因子XIa是一种参与调控凝血的血浆丝氨酸蛋白酶。由于凝血是 调节生物体内环境平衡的必需和重要的部分，因此异常凝血也会产生 有害的作用。例如，血栓形成是血管内或心腔内血凝块形成或出现的 原因。这种血凝块可沉积在血管内阻塞循环，并引发心脏病发作或中 风。血栓栓塞性疾病是工业化世界中致命和致残的最主要原因。
凝血在体内是由组织因子(TF)与因子VII(FVII)结合产生因 子VIIa(FVIIa)而引发的。所产生的TF：FVIIa复合物使因子IX(FIX) 和因子X(FX)活化，从而导致产生因子Xa(FXa)。所产生的FXa 在该通路被组织因子通路抑制剂(TFPI)关闭之前催化凝血酶原转化 为少量的凝血酶。然后，凝血过程被催化量的凝血酶通过反馈活化因 子V、VIII和XI进一步推进(Walsh，P.N.Thromb.Haemostasis.1999， 82，234-242)。因子XIa在该扩大回路推进中起着关键的作用，因此成 为抗血栓形成治疗中引人注目的靶标。
另一种引发凝血的途径可以在血液接触人工表面时(例如在血液 透析、′体外循环′心血管手术、血管嫁接、细菌败血症期间)被启动。 这一过程也被称作为接触活化。表面吸附因子XII导致因子XII分子 发生构象改变，从而促进蛋白水解活性因子XII分子(因子XIIa和 因子XIIf)的活化。因子XIIa(或XIIf)具有很多靶蛋白，包括血 浆激肽释放酶原和因子XI。活性血浆激肽释放酶进一步活化因子XII， 导致扩大接触活化。接触活化是一种表面介导的过程，参与部分血栓 形成和炎症的调节，并且至少部分由溶纤性-、补偿性-、激肽原/激肽- 和其他体液性和细胞性通路介导(参见综述，Coleman，R.Contact Activation Pathway，Hemostasis and Thrombosis中的p103-122， Lippincott Williams & Wilkins 2001；Schmaier A.H.Contact Activation，Thrombosis and Hemorrhage中的p105-128，1998)。
因子XI是一种类似胰蛋白酶的丝氨酸蛋白酶的酶原，其以相对 较低的浓度存在于血浆中。内在R369-I370键处蛋白水解的活化产生 一条长链(369氨基酸)和一条短链(238氨基酸)。后者包含一个典 型的类似胰蛋白酶的催化三重态(H413、D464和S557)。相信因子 XI被凝血酶的活化会在带负电荷的表面上发生，最有可能在活化的血 小板表面上发生。血小板含有活化的因子XI的高亲合(0.8nM)特异 位点(130-500/血小板)。活化后，因子XIa保持与表面结合，并将 因子IX识别为其正常的大分子底物(Galiani，D.Trends Cardiovasc. Med.2000，10，198-204)。
除上述反馈活化机制以外，凝血酶活化凝血酶激活的纤溶抑制剂 (TAFI)，一种血浆羧肽酶，其裂解碳端赖氨酸并使精氨酸残基留在 纤维蛋白上，降低纤维蛋白的促进组织型纤溶酶原活化剂(tPA)依 赖型纤溶酶原活化的能力。在FXIa抗体的存在下，血凝块的溶解可 以不依赖于血浆TAFI浓度而进行得更快(Bouma，B.N.等，Thromb. Res.2001，101，329-354)。因此，预期因子XIa抑制剂具有抗凝和溶 纤的作用。
遗传证据表明正常的内环境平衡不需要因子XI，暗示因子XI机 制比竞争性抗血栓形成机制具有更优越的安全特征。与甲型血友病(因 子VIII缺陷)或乙型血友病(因子IX缺陷)相比，因子XI基因突变 造成因子XI缺陷(血友病丙)，结果仅导致轻度至中度的流血体质， 主要特征是术后或外伤后出血，很少出现自发性出血。术后出血大多 发生在具有高浓度内源性溶纤活性的组织(例如，口腔和泌尿生殖系 统)内。大多数情况下是在没有任何之前流血史的情况下由于术前 APTT(内在系统)的延长而被意外地鉴定出来的。
以下事实进一步支持了XIa抑制作为抗凝治疗的提高了的安全 性：不具有可检测量因子XI蛋白的因子XI敲出小鼠经历正常的发育， 并具有正常的寿命期限。没有发现自发出血的证据。APTT(内在系统) 以基因剂量依赖的方式延长。有趣的是，即使在对凝血系统进行剧烈 刺激(尾部横断)之后，出血时间与野型和杂合型杂交相比也没有显 著的延长。(Gailiani，D.Frontiers in Bioscience 2001，6，201-207； Gailiani，D.等，Blood Coagulation and Fibrinolysis 1997，8，134-144)。 将这些观测结果联系起来，表明高水平抑制因子XIa将被很好地耐受。 这与其他凝血因子基因靶向试验形成了反差。
体内因子XI的活化可以通过与Cl抑制剂或α1抗胰蛋白酶形成 的复合物进行测定。在对50名急性心肌梗塞(AMI)患者的研究中，大 约25％的患者具有高于正常范围的复合物ELISA值。这些研究可以 被看作为至少在AMI患者的亚群中因子XI的活化有助于凝血酶的形 成的证据(Minnema，M.C.等，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2000， 20，2489-2493)。另一研究在冠状动脉硬化的程度和与α1抗胰蛋白酶 复合的因子XIa之间确立了正相关关系(Murakami，T.等，Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995，15，1107-1113)。在又一研究中，因子XI水平 高于90％患者的，静脉血栓形成的风险将升高2.2倍(Meijers，J.C.M. 等，N.Engl.J.Med.2000，342，696-701)。
血浆激肽释放酶是一种类似胰蛋白酶的丝氨酸蛋白酶的酶原，其 在血浆中以35至50μg/mL的浓度存在。其基因结构与因子XI的相 似，总体上，血浆激肽释放酶的氨基酸序列与因子XI具有58％的同 源性。因子XIIa引起的内在I389-R390键处蛋白水解的活化产生一 条长链(371氨基酸)和一条短链(248氨基酸)。激肽释放酶的活性 位点含于短链上。血浆激肽释放酶的短链与蛋白酶抑制剂反应，包括 α2巨球蛋白和Cl抑制剂。有趣的是，在高分子量激肽原(HMWK)的 存在下，肝素显著地加速了抗凝血酶III对血浆激肽释放酶的抑制。 在血液中，大多数血浆激肽释放酶以HMWK复合物的形式循环。激 肽释放酶裂解HMWK以释放缓激肽。缓激肽的释放导致血管通透性 提高和血管舒张增强(参见综述，Coleman，R.Contact Activation Pathway，Hemostasis and Thrombosis中的p103-122，Lippincott Williams & Wilkins 2001；Schmaier A.H.Contact Activation， Thrombosis and Hemorrhage中的p105-128，1998)。
所报道的抑制因子XIa的蛋白质或多肽被公开于WO01/27079 中。然而，在制药中采用小分子有机化合物更具优势，例如小分子化 合物通常具有更好的口服生物利用度以及制备制剂的相容性，与大分 子蛋白或多肽相比更有利于药物的释放。因子XIa的小分子抑制剂被 公开于U.S.专利申请公报US20040235847A1和US专利申请公报 US20040220206A1中。
并且，仍然需要发现与已知丝氨酸蛋白酶抑制剂相比具有改善的 药理学特性的新化合物。例如，优选发现具有改进的因子XIa的抑制 活性以及相对于其他丝氨酸蛋白酶对XIa具有选择性的新化合物。并 且，优选发现具有改进的血浆激肽释放酶抑制活性以及相对于其他丝 氨酸蛋白酶对血浆激肽释放酶具有选择性的新化合物。还需要和优选 发现在下列但不局限于下列的一个或多个方面具有优势和改善的特性 的化合物：(a)药物特性；(b)剂量要求；(c)减少血液浓度峰-至-谷 特征的因素；(d)增加受体部位活性药物浓度的因素；(e)减小临床 药物-药物相互作用倾向性的因素；(f)减少有害副作用可能性的因 素；和(g)改善生产成本或可行性的因素。

发明概述
本发明提供新的五元杂环衍生物及其类似物，其可用作为丝氨酸 蛋白酶特别是因子XIa和/或血浆激肽释放酶的选择性抑制剂，或者 其立体异构体或药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物。
本发明还提供制备本发明化合物或者其立体异构体或药学上可接 受的盐、溶剂化物或前体药物形式的方法和中间体。
本发明还提供药物组合物，其包含一种药学上可接受的载体和治 疗有效量的至少一种本发明化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化 物或前体药物形式。
本发明还提供一种调节凝血级联和/或接触活化系统的方法，包含 向需要这种治疗的宿主给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或者 其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物形式。
本发明还提供一种治疗血栓栓塞性疾病的方法，包含向需要这种 治疗的宿主给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或者其药学上可 接受的盐、溶剂化物或前体药物形式。
本发明还提供一种治疗炎性疾病紊乱的方法，包含向需要这种治 疗的宿主给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或者其药学上可接 受的盐、溶剂化物或前体药物形式。
本发明还提供新的五元杂环衍生物及其类似物，用于治疗。
本发明还提供五元杂环衍生物及其类似物的用途，用于制备治疗 血栓栓塞性疾病的药物。
本发明还提供五元杂环衍生物及其类似物的用途，用于制备治疗 炎性疾病的药物。
基于本发明人对目前要求保护的本发明新化合物、或者其药学上 可接受的盐或前体药物形式是有效的因子XIa的抑制剂和/或血浆激 肽释放酶的抑制剂这一发现，完成了这些以及其它实施方案，其在下 述详细说明中将变得很明显。
发明详述
在第一个方面中，本发明尤其包括式(I)化合物：

或者其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前 体药物，其中：
A为被0-1个R1和0-3个R2取代的C3-10碳环，或者包含碳原 子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-至12-元杂环，其中所 述杂环被0-1个R1和0-3个R2取代；前提是当A为含有一个或多 个氮原子的杂环时，则A不通过A环上的任何氮原子连接在L上；
L为-C(O)NR10-，-NR10C(O)-，-CH2C(O)NR10-，-CH2NR10C(O)-， -C(O)NR10CH2-，-NR10C(O)CH2-，-S(O)2NR10-，-NR10S(O)2-， -CH2S(O)2NR10-，-CH2NR10S(O)2-，-S(O)2NR10CH2-，-NR10S(O)2CH2-， -CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2NR7-，-NR7CH2-，-CH2CH2NR7-， -NR7CH2CH2，-CH2NR7CH2-，-CH2O-，-OCH2-，-CH2S(O)p-，-S(O)pCH2-， -CH2CH2O-，-OCH2CH2-，-CH2OCH2-，-CH2CH2S(O)p-，-S(O)pCH2CH2-， -CH2S(O)pCH2-，-CH2C(O)，-CH2C(O)CH2-，-CH2CH2C(O)-，-C(O)CH2CH2-，或 -C(O)CH2-；
R1每次出现时独立地为-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、 -C(＝NH)NH2、-C(O)NR8R9、-S(O)pNR8R9、-(CH2)rNR7R8、- (CH2)rNR7CO2Ra、-CH2NH2、-CH2NH(C1-3烷基)、-CH2N(C1-3烷基)2、 -CH2CH2NH2、-CH2CH2NH(C1-C3烷基)、-CH2CH2N(C1-3烷基)2、- CH(C1-4烷基)NH2、-C(C1-4烷基)2NH2、-C(＝NR8a)NR7R8、- NHC(＝NR8a)NR7R8、＝NR8、-NR8CR8(＝NR8)、F、Cl、Br、I、OCF3、 CF3、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、CN、1-NH2-1-环丙基、或者被0-1 个R1a取代的C1-6烷基；
R1a为H、-C(＝NR8a)NR7R8、-NHC(＝NR8a)NR7R8、-NR8CH(＝NR8a)、 -NR7R8、-C(O)NR8R9、F、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、-NR9SO2NR8R9、 -NR8SO2Rc、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基、或者-(CF2)rCF3；
R2每次出现时独立地为H、＝O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、 CHF2、CN、NO2、ORa、SRa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7R8、 -C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、-S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2Rc、-S(O)Rc、- S(O)2Rc、被0-2个R2a取代的C1-6烷基、被0-2个R2a取代的C2-6烯 基、被0-2个R2a取代的C2-6炔基、被0-3个R2b取代的-(CH2)r-C3-10 碳环、或者-(CH2)r-5-至10-元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p 的杂原子的杂环，其中所述杂环被0-3个R2b取代；
R2a每次出现时独立地为H、F、Cl、Br、I、＝O、＝NR8、CN、 OCF3、CF3、ORa、SRa、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR7C(O)Rb、- S(O)pNR8R9、-NR8SO2Rc、-S(O)Rc、或者-S(O)2Rc；
R2b每次出现时独立地为H、F、Cl、Br、I、＝O、＝NR8、CN、NO2、 ORa、SRa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7R8、-C(O)NR7R8、 -NR7C(O)Rb、-S(O)2NR8R9、-S(O)2Rc、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2Rc、 -(CF2)rCF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷 基、或者C1-4卤代烷氧基-；
另外，当R1和R2基团取代在相邻的环原子上时，它们可以与其 所连接的环原子一起形成5-至7-元包含碳原子和0-4个选自N、O、 和S(O)p的杂原子的碳环或杂环，其中所述的碳环或杂环被0-2个R2b 取代；
R3为-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rC(O)NR8(CH2)sCO2R3b、- (CH2)rCO2R3b、被0-3个R3a和0-1个R3d取代的-(CH2)r-C3-10碳环、 或者-(CH2)r-5-至10-元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的 杂原子的杂环，其中所述杂环被0-3个R3a和0-1个R3d取代；
R3a每次出现时独立地为＝O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、NO2、 CN、-(CH2)rOR3b、-(CH2)rSR3b、-(CH2)rNR7R8、C(＝NR8a)NR8R9、- NHC(＝NR8a)NR7R8、-NR8CR8(＝NR8a)、-(CH2)rNR8C(O)R3b、＝NR8、- (CH2)rNR8C(O)R3b、-(CH2)rNR8C(O)2R3b、-(CH2)rS(O)pNR8R9、- (CH2)rNR8S(O)pR3c、-S(O)pR3c、-S(O)pR3c、-C(O)-C1-C4烷基、- (CH2)rCO2R3b、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rOC(O)NR8R9、-NHCOCF3、 -NHSO2CF3、-SO2NHR3b、-SO2NHCOR3c、-SO2NHCO2R3c、- CONHSO2R3c、-NHSO2R3c、-CONHOR3b、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷 氧基-、被R3d取代的C1-6烷基、被R3d取代的C2-6烯基、被R3d取代 的C26炔基、被0-1个R3d取代的C3-6环烷基、被0-3个R3d取代的 -(CH2)r-C3-10碳环、或者-(CH2)r-5-至10-元包含碳原子和1-4个选自 N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0-3个R3d取代；
另外，当两个R3a基团位于相邻的原子上时，它们可以与其所连 接的原子一起形成被0-2个R3d取代的C3-10碳环、或者5-至10-元包 含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述 杂环被0-2个R3d取代；
R3b每次出现时独立地为H、被0-2个R3d取代的C1-6烷基、被 0-2个R3d取代的C2-6烯基、被0-2个R3d取代的C2-6炔基、被0- 3个R3d取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或者-(CH2)r-5-至10-元包含碳原子 和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0 -3个R3d取代；
R3c每次出现时独立地为被0-2个R3d取代的C1-6烷基、被0-2 个R3d取代的C2-6烯基、被0-2个R3d取代的C2-6炔基、被0-3个 R3d取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或者-(CH2)r-5-至10-元包含碳原子和1 -4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0-3 个R3d取代；
R3d每次出现时独立地为H、＝O、-(CH2)rORa、F、Cl、Br、CN、 NO2、-(CH2)rNR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7C(O)Rb、 -C(O)NR8R9、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2Rc、-S(O)pRc、- (CF2)rCF3、被0-2个Re取代的C1-6烷基、被0-2个Re取代的C2-6烯 基、被0-2个Re取代的C2-6炔基、被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳 环、或者-(CH2)r-5-至10-元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p 的杂原子的杂环，其中所述杂环被0-3个Rd取代；
R4为H、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、NO2、 -C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR7C(O)Rb、 -S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0-2个R4a取代 的C1-6烷基、被0-2个R4a取代的C2-6烯基、被0-2个R4a取代的C2-6 炔基、被0-3个R4b取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或者-(CH2)r-5-至10- 元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中 所述杂环被0-3个R4b取代；
R4a每次出现时独立地为H、F、＝O、C1-6烷基、ORa、SRa、CF3、 CN、NO2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7R8、-C(O)NR8R9、 -NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)2Rc、-S(O)Rc、或者-S(O)2Rc；
R4b每次出现时独立地为H、＝O、＝NR8、F、Cl、Br、I、ORa、 SRa、CN、NO2、CF3、-SO2Rc、-NR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、 -NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、C1-6烷基、C2-6烯 基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、或者C1-4卤代烷氧基-；
另外，当R3和R4基团位于相邻的原子上时，它们可以一起形成 被0-2个R3d取代的C3-10碳环、或者5-至10-元包含碳原子和1-4 个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0-2个R3d 取代；
R6为H；
R7每次出现时独立地为H、C1-6烷基、-(CH2)n-C3-10碳环、-(CH2)n-(5- 至10-元杂芳基)、-C(O)Rc、-CHO、-C(O)2Rc、-S(O)2Rc、-CONR8Rc、 -OCONHRc、-C(O)O-(C1-4烷基)OC(O)-(C1-4烷基)、或者-C(O)O-(C1-4 烷基)OC(O)-(C6-10芳基)；其中所述烷基、碳环、杂芳基和芳基任选被 0-2个Rf取代；
R8每次出现时独立地为H、C1-6烷基、或者-(CH2)r-苯基、或者- (CH2)n-5-至10-元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原 子的杂环，其中所述烷基、苯基和杂环任选被0-2个Rf取代；
另外，当R7和R8基团连接在相同的氮原子上时，其结合在一起 形成5-至10-元包含碳原子和0-2个另外的选自N、O、和S(O)p的 杂原子的杂环，其中所述杂环被0-2个Rd取代；
R8a每次出现时独立地为H、OH、C1-6烷基、C1-4烷氧基、(C6-10 芳基)-C1-4烷氧基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-(5-至10-元杂芳基)、-C(O)Rc、 -C(O)2Rc、-C(O)O-(C1-4烷基)OC(O)-(Cl-4烷基)、或者-C(O)O-(C1-4烷 基)OC(O)-(C6-10芳基)；其中所述苯基、芳基、杂芳基任选被0-2个 Rf取代；
R9每次出现时独立地为H、C1-6烷基、或者-(CH2)r-苯基；  其中 所述烷基和苯基任选被0-2个Rf取代；
R9a每次出现时独立地为H、C1-6烷基、或者-(CH2)n-苯基；
另外，当R8和R9连接在相同的氮原子上时，其结合在一起形成 5-至10-元包含碳原子和0-2个另外的选自N、O、和S(O)p的杂原子 的杂环，其中所述杂环被0-2个Rd取代；
R10每次出现时独立地为H、被0-3个R10a取代的C1-6烷基、被 0-3个R10a取代的C2-6烯基、被0-3个R10a取代的C2-6炔基、被0 -3个Rd取代的(CH2)r-C3-10碳环、或者-(CH2)r-5-至10-元包含碳原子 和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0 -3个Rd取代；
R10a每次出现时独立地为H、＝O、C1-4烷基、ORa、SRa、F、CF3、 CN、NO2、-C(O)ORa、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、- S(O)pNR8R9、-NR8SO2Rc-、-S(O)Rc、或者-S(O)2Rc；
R11为C1-4卤代烷基、-(CH2)rC(O)NR8R9、被0-3个R11a取代的 C1-6烷基、被0-3个R11a取代的C2-6烯基、被0-3个R11a取代的C2-6 炔基、被0-3个R11b取的-(CR14R15)r-C3-10碳环、或者-(CR14R15)r-5- 至10-元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环， 其中所述杂环被0-3个R11b取代；
R11a每次出现时独立地为H、＝O、C1-4烷基、ORa、CF3、SRa、 F、CN、NO2、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、- NR8S(O)pRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)pRc、C3-6环烷基、C1-4卤代 烷基、C1-4卤代烷氧基-、被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或者 -(CH2)r-5-至10-元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原 子的杂环，并被0-3个Rd取代；
R11b每次出现时独立地为H、＝O、＝NR8、ORa、F、Cl、Br、CN、 NO2、CF3、OCF3、OCHF2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-SORc、-SO2Rc、 -NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、-NR8C(O)2Rc、-S(O)pNR8R9、- NR8S(O)pRc、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-4卤代 烷基、C1-4卤代烷氧基-、被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或者 -(CH2)r-5-至10-元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原 子的杂环，其中所述杂环被0-3个Rd取代；
另外，当两个R11b基团为位于相邻原子上的取代基时，它们可以 与其所连接的原子一起形成5-至7-元包含碳原子和1-4个选自N、 O、和S(O)p的杂原子的杂环，并被0-2个Rg取代；
R14和R15每次出现时独立地为H、F、或者C1-4烷基；
或者，R14与R15结合形成＝O；
Ra每次出现时独立地为H、CF3、C1-6烷基、-(CH2)r-C3-7环烷基、 -(CH2)r-C6-10芳基、或者-(CH2)r-5-至10-元包含碳原子和1-4个选自 N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述环烷基、芳基和杂环基团 任选被0-2个Rf取代；
Rb每次出现时独立地为CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、被0 -3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或者-(CH2)r-5-至10-元包含碳原 子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被 0-3个Rd取代；
Rc每次出现时独立地为CF3、被0-2个Rf取代的C1-6烷基、被 0-2个Rf取代的C3-6环烷基、C6-10芳基、5-至10-元杂芳基、(C6-10芳 基)-C1-4烷基、或者(5至10元杂芳基)-C1-4烷基，其中所述芳基和杂芳 基基团任选被0-3个Rf取代；
Rd每次出现时独立地为H、＝O、＝NR8、ORa、F、Cl、Br、I、 CN、NO2、-NR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR8C(O)Ra、 -C(O)NR7R8、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2-C1-4烷基、- NR8SO2CF3、-NR8SO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯 基、-(CF2)rCF3、被0-2个Re取代的C1-6烷基、被0-2个Re取代的 C2-6烯基、或者被0-2个Re取代的C2-6炔基；
Re每次出现时独立地为＝O、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、- NR8R9、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR8C(O)Ra、-C(O)NR7R8、 -SO2NR8R9、NR8SO2NR8R9、-NR8SO2-C1-4烷基、-NR8SO2CF3、-NR8SO2- 苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基、或者-(CF2)rCF3；
Rf每次出现时独立地为H、＝O、-(CH2)r-ORg、F、Cl、Br、I、 CN、NO2、-NR9aR9a、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-NR9aC(O)Rg、-C(O)NR9aR9a、 -SO2NR9aR9a、-NR9aSO2NR9aR9a、-NR9aSO2-C1-4烷基、-NR9aSO2CF3、 -NR9aSO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基、-(CF2)rCF3、 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、或者-(CH2)n-苯基；
Rg每次出现时独立地为H、C1-6烷基、或者-(CH2)n-苯基；
n每次出现时选自0、1、2、3和4；
p每次出现时选自0、1和2；
r每次出现时选自0、1、2、3和4；以及
s每次出现时选自1、2、3和4；
前提是：
(a)当L为-C(O)NH-时，R3不为2，4-二氯苯基、4-硝基苯基或者 五氟苯基；
(b)当L为-C(O)NH-时，R11不为-CH2-(3-吲哚基)、- (CH2)4NHCO2(t-Bu)或者-(CH2)4NH2。
在第二个方面中，本发明包括式(I)化合物，在第一个方面的范 围内，其中：
L为-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-CH2CONR10-、或者-NR10COCH2-；
R3为-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rC(O)NR8(CH2)sCO2R3b、- (CH2)rCO2R3b、被0-3个R3a和0-1个R3d取代的-(CH2)r-苯基、被 0-3个R3a和0-1个R3d取代的-(CH2)r-萘基、被0-3个R3a和0-1 个R3d取代的-(CH2)r-茚满基、或者-(CH2)r-5-至10-元包含碳原子和1 -4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0-3 个R3a和0-1个R3d取代；
R4为H、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、NO2、- C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、 -NR8S(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0-2个R4a取代的C1-6烷基、 被0-2个R4a取代的C2-6烯基、被0-2个R4a取代的C2-6炔基、被0 -2个R4b取代的苯基、或者5-10元包含碳原子和1-4个选自N、O、 和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0-3个R4b取代；
R10每次出现时独立地为H、被0-2个R10a取代的C1-6烷基、被 0-2个Rd取代的-(CH2)r-苯基、或者-(CH2)r-5-10元包含碳原子和1- 4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0-2个 Rd取代；以及
R11为C1-4卤代烷基、-(CH2)r-CONR8R9、被0-2个R11a取代的 C1-6烷基、被0-2个R11a取代的C2-6烯基、被0-2个R11a取代的C2-6 炔基、被0-3个R11b取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或者-(CH2)r-5-至10- 元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中 所述杂环被0-3个R11b取代；
在第三方面中，本发明包括式(I)化合物，在第一个方面的范围 内，其中：
R1每次出现时独立地为F、Cl、Me、Et、-NH2、-C(＝NH)NH2、 -C(O)NH2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2NHCO2Bn、- CH2NHCO2(t-Bu)、-CH(Me)NH2、-C(Me)2NH2、-NHEt、-NHCO2(t- Bu)、-NHCO2Bn、-SO2NH2、ORa、或者-CH2R1a；
R3为-CO2H、-CO2Me、-C(O)NHCH2CO2H、-C(O)NHCH2CO2Et、 -C(O)NH2、-C(O)NHMe、-C(O)NHBn、被0-2个R3a和0-1个R3d 取代的-(CH2)r-苯基、被0-2个R3a和0-1个R3d取代的萘基、被0 -2个R3a和0-1个R3d取代的茚满基、或者-(CH2)r-5至10元包含碳 原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环 被0-2个R3a和0-1个R3d取代；
R4为H、F、Cl、Br、CF3、OMe、NH2、CO2H、CO2Me、CO2Et、 -CONR8R9、被0-2个R4a取代的C1-6烷基、被0-2个R4b取代的苯 基、或者5-10元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子 的杂环，其中所述杂环被0-3个R4b取代；
R10每次出现时独立地为H、Me、苄基、苯乙基、-CH2CH2CO2H、 -CH2CH2CO2Me、-CH2CH2CO2Et、-CH2CH2CONH2、或者- CH2CH2CONHCH2CH2Ph；以及
R11为C1-6烷基、-CH2CONR8R9、-CH2CH2CONR8R9、-CH2OBn、 -CH2SBn、被0-2个R11b取代的-(CH2)r-C3-7环烷基、被0-2个R11b取 代的-(CH2)r-苯基、被0-2个R11b取代的-(CH2)r-萘基、或者-(CH2)r-5- 10元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其 中所述杂环被0-2个R11b取代。
在第四个方面中，本发明包括式(II)化合物：

或者其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前 体药物，在第一个方面的范围内，其中：
A被0-1个R1和0-2个R2取代，并选自：C3-7环烷基、苯基、 萘基、1，2，3，4-四氢萘基、吡啶基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并异唑 基、异喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、喹唑啉 基、1H-喹唑啉-4-酮基、2H-异喹啉-1-酮基、3H-喹唑啉-4-酮基、3，4- 二氢-2H-异喹啉-1-酮基、2，3-二氢异吲哚啉酮基和酞嗪基 (phthalazinyl)；
L为-C(O)NH-或者-NHC(O)-；
R1每次出现时独立地为F、Cl、Me、Et、-NH2、-C(＝NH)NH2、 -C(O)NH2、-CH2NH2、-CH2NHCO2Bn、-CH2NHCO2(t-Bu)、- CH(Me)NH2、-CMe2NH2、-NHEt、-NHCO2(t-Bu)、-NHCO2Bn、- SO2NH2、ORa、或者-CH2R1a；
R3为-CO2H、-CO2Me、-C(O)NHCH2CO2H、-C(O)NHCH2CO2Et、 -C(O)NH2、-C(O)NHMe、-C(O)NHBn、被0-2个R3a取代的苯基、 被0-2个R3a取代的萘基、被0-2个R3a取代的茚满基、或者5-至10- 元包含碳原子和1-2个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中 所述杂环被0-2个R3a取代；
R4为H、F、Cl、Br、OMe、NH2、CF3、CO2H、CO2Me、CO2Et、 被0-2个R4a取代的C1-6烷基、被0-2个R4b取代的苯基、或者5-10 元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中 所述杂环被0-2个R4b取代；
R11为C1-6烷基、-CH2CONR8R9、-CH2CH2CONR8R9、-CH2OBn、 -CH2SBn、被0-2个R11b取代的-(CH2)r-C3-7环烷基、被0-2个R11b 取代的-(CH2)r-苯基、被0-2个R11b取代的-(CH2)r-萘基、或者被0- 2个R11b取代的-(CH2)r-5-至10-元杂芳基，并选自噻唑基、唑基、 三唑基、四唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚 基、异吲哚基、吲哚啉基(indolinyl)、异吲哚啉基、苯并咪唑基、苯 并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基和四氢异喹啉基；以及
R11b每次出现时独立地为H、F、Cl、Br、CF3、OMe、OEt、O(i-Pr)、 OCF3、OCHF2、CN、OPh、OBn、NO2、-NH2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、 -C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、-NR8C(O)2Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、 -SO2Rc、C1-C4-烷基、Ph、或者Bn；
另外，当两个R11b基团为位于相邻原子上的取代基时，它们可以 与其所连接的原子一起形成5-至7-元包含碳原子和1-4个选自N、 O、和S(O)p的杂原子的杂环，并被0-2个Rg取代；
在第五个方面中，本发明包括式(II)化合物：

或者其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前 体药物，在第一个方面的范围内，其中：
A为4-CH2NH2-环己基、4-CO2Me-环己基、4-CONH2-环己基、 4-NHCO2(t-Bu)-环己基、4-NHCO2Bn-环己基、苯基、4-Me-苯基、3- OMe-苯基、4-CH2NH2-苯基、3-CONH2-苯基、4-CONH2-苯基、3-脒 基-苯基、4-脒基-苯基、2-F-4-Me-苯基、2-Bn-4-CH2NH2-苯基、4- SO2NH2-苯基、2-F-5-OMe-苯基、2-F-4-Cl-苯基、2-F-4-CH2NH2-苯基、 2-F-4-CONH2-苯基、2-Cl-4-CONH2-苯基、2-Et-4-CH2NH2-苯基、2- NHEt-4-CH2NH2-苯基、2-OMe-4-CONH2-苯基、3-OMe-4-CONH2-苯 基、1，2，3，4-四氢萘-2-基、3-Cl-噻吩-2-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲 唑-6-基、3-NH2-吲唑-6-基、3-NH2-吲唑-5-基、1-Me-3-NH2-吲唑-6-基、 3-NH2-苯并异唑-6-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基、1，2，3，4-四氢异喹 啉-3-基、2-COPh-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基、2-CO2Bn-1，2，3，4-四氢异 喹啉-3-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-1-酮-6-基、2H-异喹啉-1-酮-6-基、异 喹啉-6-基、1-NH2-异喹啉-6-基、1-NH2-3-Me-异喹啉-6-基、1-NH2- 5，6，7，8-四氢异喹啉-6-基、4-NH2-喹唑啉-7-基、3H-喹唑啉-4-酮-7-基、

R3为CO2H、CO2Me、-C(O)NHCH2CO2H、-C(O)NHCH2CO2Et、 -C(O)NH2、-C(O)NHMe、-C(O)NHBn、苯基、苯乙基、-(CH＝CH)- 苯基、3-联苯基、4-联苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、1-萘基、2-萘基、 3-NH2-苯基、3-NMe2-苯基、4-OPh-苯基、4-OBn-苯基、4-(t-丁氧甲 基)-苯基、4-SO2Me-苯基、3-CN-苯基、4-CN-苯基、3-F-苯基、4-F- 苯基、3-Cl-苯基、4-Cl-苯基、3-Br-苯基、4-Br-苯基、3-OH-苯基、4-OH- 苯基、2-OMe-苯基、3-OMe-苯基、4-OMe-苯基、3-CF3-苯基、4-CF3- 苯基、3-CO2H-苯基、4-CO2H-苯基、3-CO2Me-苯基、4-CO2Me-苯基、 3-CH2CO2H-苯基、4-CH2CO2H-苯基、4-CH2CO2Me-苯基、3-CH2CO2Et- 苯基、4-CH2CO2Et-苯基、3-CONH2-苯基、4-CONH2-苯基、3- CH2CONH2-苯基、4-CH2CONH2-苯基、4-CONHMe-苯基、4-CONMe2- 苯基、4-脒基-苯基、3-NHCOMe-苯基、4-NHCOMe-苯基、4-NHCO2Me- 苯基、4-SO2NH2-苯基、3-NHSO2Me-苯基、4-NHSO2Me-苯基、2，4- 二氟-苯基、3-F-4-CN-苯基、3-CN-5-F-苯基、3-F-4-CONH2-苯基、3- CO2H-4-CN-苯基、3-NMe2-4-CN-苯基、3-Ph-4-CONH2-苯基、4-(2- 氧代-1-哌啶子基)-苯基、噻唑-2-基、4-CO2Me-噻唑-2-基、4-CONH2- 噻唑-2-基、1-Bn-吡唑-4-基、5-Ph-唑-2-基、5-CONH2-噻吩-2-基、 5-CO2H-噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、6-NH2-吡啶-3- 基、苯并咪唑-2-基、1-Me-苯并咪唑-2-基、苯并唑-2-基、苯并噻唑- 2-基、3-NH2-苯并异唑-6-基、3-NH2-苯并异唑-5-基、吲唑-5-基、 吲唑-6-基、3-NH2-吲唑-5-基、3-OH-吲唑-5-基、3-NH2-吲唑-6-基、3- NH2-4-F-吲唑-6-基、3-NH2-5-F-吲唑-6-基、3-NH2-7-F-吲唑-6-基、4- 亚氨基-3，4-二氢-2H-酞嗪-1-酮-7-基、3-(5-四唑基)-苯基、2，3-二氢-异 吲哚-1-酮-6-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-8-基、异喹啉-5-基、2H- 异喹啉-1-酮-6-基、2，4-二氨基喹唑啉-7-基、或者4-NH2-喹唑啉-7-基；
R4为H、Me、Br、Cl、CF3、CO2H、CO2Me、CO2Et、苯基、3-F-4-CN- 苯基、或者3-NH2-6-吲唑基；以及
R11为Me、新戊基、环己基甲基、-CH2CH2CONHBn、- CH2CH2CONH(CH2CH2Ph)、-CH2CH2CON(Me)Bn、苄基、苯乙基、 2-Me-苄基、3-Me-苄基、4-Me-苄基、2-F-苄基、3-F-苄基、4-F-苄基、 2-Cl-苄基、3-Cl-苄基、4-Cl-苄基、2-Br-苄基、3-Br-苄基、4-Br-苄基、 3-CF3-苄基、4-CF3-苄基、2-NH2-苄基、3-NH2-苄基、2-NO2-苄基、3- NO2-苄基、4-NO2-苄基、3-OMe-苄基、4-OMe-苄基、3-OCF2H-苄基、 2-OCF3-苄基、3-OCF3-苄基、2-OPh-苄基、3-OPh-苄基、2-OBn-苄 基、3-OBn-苄基、4-OBn-苄基、4-COPh-苄基、3-CO2H-苄基、3-CO2Me- 苄基、3-NHAc-苄基、2-NHCOPh-苄基、2-NHCOBn-苄基、3-NHCOBn- 苄基、3-N(Me)COPh-苄基、3-(-NHCOCH2CH2Ph)-苄基、2-NHSO2Ph- 苄基、3-NHSO2Ph-苄基、3-[SO2N(Me)Ph]-苄基、3-[N(Me)SO2Ph]-苄 基、3-[CONH(i-Bu)]-苄基、3-[CONH(t-Bu)]-苄基、3-[CONH(异戊基)]- 苄基、3-[CONH(2-Me-Ph)]-苄基、3-[CONH(3-Me-Ph)]-苄基、3- [CONH(4-Me-Ph)]-苄基、3-[CONH(4-F-Ph)]-苄基、3-[CONH(1-萘基)]- 苄基、3-(CONHBn)-苄基、3-[CONH(4-Cl-Bn)]-苄基、3-[CONH(4- OMe-Bn)]-苄基、3-[CONHCH2CH2Ph]-苄基、3-[CONHCH2CH2(4- OMe-Ph)]-苄基、3-[CONHCH2CH2(2-Cl-Ph)]-苄基、3- [CONHCH2CH2(3-Cl-Ph)]-苄基、3-[CONHCH2CH2(4-Cl-Ph)]-苄基、 3-[CONH(CH2)3Ph]-苄基、3-[CONMe2]-苄基、3-[CON(Me)(Et)]-苄基、 3-[CON(Me)(i-Pr)]-苄基、3-[CON(Me)(i-Bu)]-苄基、3-[CON(Me)Ph]- 苄基、3-[CON(Me)(3-Me-Ph)]-苄基、3-[CON(Me)(4-Me-Ph)]-苄基、 3-[CON(Me)Bn]-苄基、3-[CON(Me)(3-Cl-Bn)]-苄基、3-[CON(Me)(4- Cl-Bn)]-苄基、3-[CON(Me)(CH2CH2Ph)]-苄基、3-[CON(Et)Ph]-苄基、 3-[CO(1-哌啶子基)]-苄基、3-[CO(4-Ph-1-哌啶子基)]-苄基、3- [CO(1，2，3，4-四氢异喹啉子基(isoquinolino))]-苄基、2-Ph-苄基、3-Ph- 苄基、4-Ph-苄基、3-苯乙基-苄基、-CH2OBn、-CH2SBn、1-萘甲基、 2-萘甲基、噻唑-4-基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4- 基甲基、1-Bn-咪唑-4-基甲基、苯并噻唑-2-基甲基、

在第六个方面中，本发明包括式(II)化合物：

或者其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前 体药物，在第一个方面的范围内，其中：
R3为3-NH2-吲唑-5-基、3-OH-吲唑-5-基、3-NH2-苯并异唑-6- 基、3-NH2-苯并异唑-5-基、吲唑-5-基、吲唑-6-基、3-NH2-吲唑-6- 基、3-NH2-4-F-吲唑-6-基、3-NH2-5-F-吲唑-6-基、3-NH2-7-F-吲唑-6- 基、异喹啉-5-基、喹啉-5-基、喹啉-8-基、2H-异喹啉-1-酮-6-基、2，4- 二氨基喹唑啉-7-基、或者4-NH2-喹唑啉-7-基。
在第七个方面中，本发明包括式(IIa)化合物，在第六个方面的 范围内，其中：
L为-C(O)NR10-或者-NR10C(O)-；
R1每次出现时独立地为F、Cl、Me、Et、-NH2、-C(＝NH)NH2、 -C(O)NH2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2NHCO2Bn、- CH2NHCO2(t-Bu)、-CH(Me)NH2、-C(Me)2NH2、-NHEt、-NHCO2(t- Bu)、-NHCO2Bn、-SO2NH2、ORa、或者-CH2R1a；
R4为H、F、Cl、Br、OMe、NH2、CF3、CO2H、CO2Me、CO2Et、 -CONR8R9、被0-2个R4a取代的C1-6烷基、被0-2个R4b取代的苯 基、或者5-10元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原 子的杂环，其中所述杂环被0-3个R4b取代；
R10每次出现时独立地为H、Me、苄基、苯乙基、-CH2CH2CO2H、 -CH2CH2CO2Me、-CH2CH2CO2Et、-CH2CH2CONH2、或者- CH2CH2CONHCH2CH2Ph；
R11为C1-C6烷基、-CH2CONR8R9、-CH2CH2CONR8R9、-CH2OBn、 -CH2SBn、被0-2个R11b取代的-(CH2)r-C3-7环烷基、被0-2个R11b 取代的-(CH2)r-苯基、被0-2个R11b取代的-(CH2)r-萘基、或者- (CH2)r-5-10元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的 杂环，其中所述杂环被0-2个R11b取代；以及
R11b每次出现时独立地为H、F、Cl、Br、CF3、OMe、OEt、O(i-Pr)、 OCF3、OCHF2、CN、OPh、OBn、NO2、-NH2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、 -C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、-N8CO2Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、 -SO2Rc、C1-C4-烷基、Ph、或者Bn。
在第八个方面中，本发明包括式(II)化合物，在第七个方面的 范围内，其中：
A被0-1个R1和0-2个R2取代，并选自：C3-7环烷基、苯基、 萘基、1，2，3，4-四氢萘基、吡啶基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并异唑 基、异喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、喹唑啉 基、1H-喹唑啉-4-酮基、2H-异喹啉-1-酮基、3H-喹唑啉-4-酮基、3，4- 二氢-2H-异喹啉-1-酮基、2，3-二氢异吲哚啉酮基、和酞嗪基；以及
R10为H。
在第九个方面中，本发明包括式(II)化合物，在第八个方面的 范围内，其中：
A为4-CH2NH2-环己基、4-CO2Me-环己基、4-CONH2-环己基、 4-NHCO2(t-Bu)-环己基、4-NHCO2Bn-环己基、苯基、4-Me-苯基、3- OMe-苯基、4-CH2NH2-苯基、3-CONH2-苯基、4-CONH2-苯基、3-脒 基-苯基、4-脒基-苯基、2-F-4-Me-苯基、2-Bn-4-CH2NH2-苯基、4- SO2NH2-苯基、2-F-5-OMe-苯基、2-F-4-Cl-苯基、2-F-4-CH2NH2-苯基、 2-F-4-CONH2-苯基、2-Cl-4-CONH2-苯基、2-Et-4-CH2NH2-苯基、2- NHEt-4-CH2NH2-苯基、2-OMe-4-CONH2-苯基、3-OMe-4-CONH2-苯 基、1，2，3，4-四氢萘-2-基、3-Cl-噻吩-2-基、吲哚-5-基、吲哚-5-基、吲 唑-5-基、吲唑-6-基、3-NH2-吲唑-6-基、3-NH2-吲唑-5-基、1-Me-3-NH2- 吲唑-6-基、3-NH2-苯并异唑-6-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基、1，2，3，4- 四氢异喹啉-3-基、2-COPh-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基、2-CO2Bn-1，2，3，4- 四氢异喹啉-3-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-1-酮-6-基、2H-异喹啉-1-酮-6- 基、异喹啉-6-基、1-NH2-异喹啉-6-基、1-NH2-3-Me-异喹啉-6-基、1- NH2-5，6，7，8-四氢异喹啉-6-基、4-NH2-喹唑啉-7-基、3H-喹唑啉-4-酮-7- 基、

R4为H、Me、Br、Cl、CF3、CO2H、CO2Me、CO2Et、苯基、3-F-4-CN- 苯基、或者3-NH2-6-吲唑基；以及
R11为Me、新戊基、环己基甲基、-CH2CH2CONHBn、- CH2CH2CONH(CH2CH2Ph)、-CH2CH2CON(Me)Bn、苄基、苯乙基、 2-Me-苄基、3-Me-苄基、4-Me-苄基、2-F-苄基、3-F-苄基、4-F-苄基、 2-Cl-苄基、3-Cl-苄基、4-Cl-苄基、2-Br-苄基、3-Br-苄基、4-Br-苄基、 3-CF3-苄基、4-CF3-苄基、2-NH2-苄基、3-NH2-苄基、2-NO2-苄基、3- NO2-苄基、4-NO2-苄基、3-OMe-苄基、4-OMe-苄基、3-OCF2H-苄基、 2-OCF3-苄基、3-OCF3-苄基、2-OPh-苄基、3-OPh-苄基、2-OBn-苄 基、3-OBn-苄基、4-OBn-苄基、4-COPh-苄基、3-CO2H-苄基、3-CO2Me- 苄基、3-NHAc-苄基、2-NHCOPh-苄基、2-NHCOBn-苄基、3-NHCOBn- 苄基、3-N(Me)COPh-苄基、3-(-NHCOCH2CH2Ph)-苄基、2-NHSO2Ph- 苄基、3-NHSO2Ph-苄基、3-[SO2N(Me)Ph]-苄基、3-[N(Me)SO2Ph]-苄 基、3-[CONH(i-Bu)]-苄基、3-[CONH(t-Bu)]-苄基、3-[CONH(异戊基)]- 苄基、3-[CONH(2-Me-Ph)]-苄基、3-[CONH(3-Me-Ph)]-苄基、3- [CONH(4-Me-Ph)]-苄基、3-[CONH(4-F-Ph)]-苄基、3-[CONH(1-萘基)]- 苄基、3-(CONHBn)-苄基、3-[CONH(4-Cl-Bn)]-苄基、3-[CONH(4- OMe-Bn)]-苄基、3-[CONHCH2CH2Ph]-苄基、3-[CONHCH2CH2(4- OMe-Ph)]-苄基、3-[CONHCH2CH2(2-Cl-Ph)]-苄基、3- [CONHCH2CH2(3-Cl-Ph)]-苄基、3-[CONHCH2CH2(4-Cl-Ph)]-苄基、 3-[CONH(CH2)3Ph]-苄基、3-[CONMe2]-苄基、3-[CON(Me)(Et)]-苄基、 3-[CON(Me)(i-Pr)]-苄基、3-[CON(Me)(i-Bu)]-苄基、3-[CON(Me)Ph]- 苄基、3-[CON(Me)(3-Me-Ph)]-苄基、3-[CON(Me)(4-Me-Ph)]-苄基、 3-[CON(Me)Bn]-苄基、3-[CON(Me)(3-Cl-Bn)]-苄基、3-[CON(Me)(4- Cl-Bn)]-苄基、3-[CON(Me)(CH2CH2Ph)]-苄基、3-[CON(Et)Ph]-苄基、 3-[CO(1-哌啶子基)]-苄基、3-[CO(4-Ph-1-哌啶子基)]-苄基、3- [CO(1，2，3，4-四氢异喹啉子基)]-苄基、2-Ph-苄基、3-Ph-苄基、4-Ph-苄 基、3-苯乙基-苄基、-CH2OBn、-CH2SBn、1-萘甲基、2-萘甲基、噻 唑-4-基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、1-Bn- 咪唑-4-基甲基、苯并噻唑-2-基甲基、

在第十个方面中，本发明包括式(II)化合物，在第八个方面的 范围内，其中：
A为4-CH2NH2-环己基、4-NHCO2(t-Bu)-环己基、4-NHCO2Bn- 环己基、或者1-NH2-5，6，7，8-四氢异喹啉-6-基；
L为-C(O)NH-或者NHC(O)-；
R3为吲唑-5-基、吲唑-6-基、3-NH2-吲唑-5-基、3-OH-吲唑-5-基、 3-NH2-吲唑-6-基、3-NH2-4-F-吲唑-6-基、3-NH2-5-F-吲唑-6-基、3- NH2-7-F-吲唑-6-基、或者4-NH2-喹唑啉-7-基；
R4为H、Me、F、Br、Cl、或者CF3；以及
R11为被0-2个R11b取代的苄基。
在第十一个方面中，本发明包括式(II)化合物，在第十个方面 的范围内，其中：
A为4-CH2NH2-环己基；
L为-C(O)NH-；以及
R3为3-NH2-吲唑-6-基或者4-NH2-喹唑啉-7-基。
在第十二个方面中，本发明包括式(II)化合物：

或者其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前 体药物，在第一个方面的范围内，其中：
A被0-2个R1和0-1个R2取代，并选自：C3-7环烷基、苯基、 萘基、1，2，3，4-四氢萘基、吡啶基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并异唑 基、异喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、喹唑啉 基、1H-喹唑啉-4-酮基、2H-异喹啉-1-酮基、3H-喹唑啉-4-酮基、3，4- 二氢-2H-异喹啉-1-酮基、2，3-二氢异吲哚啉酮基、和酞嗪基；
L为-C(O)NR10-或者-NR10C(O)-；
R3为-(CH2)r-5至10-元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p 的杂原子的杂环，其中所述杂环被0-3个R3a和0-1个R3d取代。
R4为H、F、Cl、Br、OMe、NH2、CF3、CO2H、CO2Me、CO2Et、 -CONR8R9、被0-2个R4a取代的C1-6烷基、被0-2个R4b取代的苯 基、或者5-10元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子 的杂环，其中所述杂环被0-3个R4b取代；以及
R11为被0-2个R11b取代的苄基。
在另一方面中，本发明包括式(II)化合物，在第十二个方面的 范围内，其中：
R3为-(CH2)r-9至10-元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p 的杂原子的二环杂环，其中所述杂环被0-3个R3a取代。
在第十三个方面中，本发明包括式(II)化合物：

或者其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前 体药物，在第一个方面的范围内，其中：
A被0-1个R1和0-2个R2取代，并选自：C3-7环烷基、苯基、 萘基、1，2，3，4-四氢萘基、吡啶基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并异唑 基、异喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、喹唑啉 基、1H-喹唑啉-4-酮基、2H-异喹啉-1-酮基、3H-喹唑啉-4-酮基、3，4- 二氢-2H-异喹啉-1-酮基、2，3-二氢异吲哚啉酮基、和酞嗪基；
L为-C(O)NR10-或者-NR10C(O)-；
R3为被0-3个R3a和0-1个R3d取代的-(CH2)r-苯基、被0-3 个R3a和0-1个R3d取代的-(CH2)r-萘基、或者被0-3个R3a和0-1 个R3d取代的-(CH2)r-茚满基；
R4每次出现时独立地为H、Me、Br、Cl、CF3、CO2H、CO2Me、 CO2Et、苯基、3-F-4-CN-苯基、或者3-NH2-6-吲唑基；  以及
R11为被0-2个R11b取代的苄基。
在另一个方面中，本发明包括式(II)化合物，其
在第十三个方面中，其中
R3是被0-3个R3a取代的-(CH2)r-苯基。
在第十四个方面中，本发明包括式(III)化合物，

或者其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前 体药物，在第一个方面的范围内，其中：
R3a每次出现时独立地为＝O、F、Cl、Br、Me、CN、OH、NH2、 OMe、O(t-Bu)、OBn、CF3、CO2H、CO2Me、-CH2CO2H、-CH2CO2Me、 -CH2CO2Et、-NHCOMe、-CONH2、-CH2CONH2、-CONHMe、- CONMe2、-C(＝NH)NH2、-NR7R8、-SO2Me、-SO2NH2、Ph、或者2- 氧代-哌啶-1-基；
R3d为H或者C1-4烷基；
R10每次出现时独立地为H、被0-2个R10a取代的C1-6烷基、被 0-2个Rd取代的-(CH2)r-苯基、或者-(CH2)r-5-10元包含碳原子和1 -4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0-2 个Rd取代；以及
R11为C1-4卤代烷基、-(CH2)r-CONR8R9、被0-2个R11a取代的 C1-6烷基、被0-2个R11a取代的C2-6烯基、被0-2个R11a取代的C2-6 炔基、被0-3个R11b取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或者-(CH2)r-5-10元 包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所 述杂环被0-3个R11b取代；
在第十五个方面中，本发明包括式(III)化合物，在第十四个方 面的范围内，其中：
R1每次出现时独立地为-NH2、-C(＝NH)NH2、-C(O)NH2、- CH2NH2、-CH(Me)NH2、-C(Me)2NH2、或者-CH2CH2NH2；
R10为H、Me、苄基、或者苯乙基；以及
R11为Me、被0-1个R11b取代的-(CH2)r-苯基、或者-(CH2)r-5-10 元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂芳基，其 中所述杂环被0-1个R11b取代。
在第十六个方面中，本发明包括式(IV)化合物：

或者其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前 体药物，在第一个方面的范围内，其中：
A为被1个R1取代的环己基、被1个R1取代的苯基、被1个R1 取代的吡啶基、被1个R1取代的萘基、被1个R1取代的苯并异唑 基、或者被0-1个R1取代的异喹啉基；
L为-C(O)NH-、-C(O)NMe-、-C(O)N(苄基)-、-C(O)N(苯乙基)-、 -NHC(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NHCH2-、或者- NHC(O)CH2-；
R1每次出现时独立地为-NH2、-C(＝NH)NH2、-C(O)NH2、或者- CH2NH2；
R3a为F、Cl、Br、Me、CN、OMe、CF3、CO2H、CO2Me、CO2Et、 -CH2CO2H、-CH2CO2Me、-CH2CO2Et、CONH2、-CONHMe、- CON(Me)2、-CH2CONH2、或者-C(＝NH)NH2；
R6为H；
R10为H、Me、苄基、或者苯乙基；以及
R11为Me、被0-1个R11b取代的-(CH2)r-苯基、或者被0-1个 R11b取代的-(CH2)r-5-10元杂芳基，并且选自噻唑基、咪唑基、吡啶 基和苯并噻唑基。
在第十七个方面中，本发明包括式(IV)化合物，在第十六个方 面的范围内，其中：
A为4-CH2NH2-环己基或者4-脒基-苯基；以及
R3a每次出现时独立地为CO2H、CO2Me、-CH2CO2H、-CH2CO2Et、 -CONH2、或者-CH2CONH2。
在第十八个方面中，本发明特别包括式(V)化合物：

或者其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前 体药物，其中：
A为被0-1个R1和0-3个R2取代的C3-10碳环、或者5-至12- 元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中 所述杂环被0-1个R1和0-3个R2取代；前提是当A为含有1个或 多个氮原子的杂环时，A不通过A环上的任何氮原子连接在L上。
X1、X2、和X3独立地为CR3、CR4、CR4R5、O、S(O)p、N、NR3、 NR6、或者C(O)；前提是环上不存在S-S、S-O、或O-O键；
前提是 不是
Z为-C(R11)(R12)-、-C(R11)(R12)-(CH2)-、-NR13-、或者-NR13CH2-； L为-C(O)NR10-，-NR10C(O)-，-CH2C(O)NR10-，-CH2NR10C(O)-， -C(O)NR10CH2-，-NR10C(O)CH2-，-S(O)2NR10-，-NR10S(O)2-， -CH2S(O)2NR10-，-CH2NR10S(O)2-，-S(O)2NR10CH2-，-NR10S(O)2CH2-， -CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2NR7-，-NR7CH2-，-CH2CH2NR7-， -NR7CH2CH2，-CH2NR7CH2-，-CH2O-，-OCH2-，-CH2S(O)p-，-S(O)pCH2-， -CH2CH2O-，-OCH2CH2-，-CH2OCH2-，-CH2CH2S(O)p-，-S(O)pCH2CH2-， -CH2S(O)pCH2-，-CH2C(O)，-CH2C(O)CH2-，-CH2CH2C(O)-，-C(O)CH2CH2-，或 -C(O)CH2-；
R1每次出现时独立地为-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、- C(＝NH)NH2、-C(O)NR8R9、-S(O)pNR8R9、-(CH2)rNR7R8、- (CH2)rNR7C(O)ORa、-CH2NH2、-CH2NH(C1-3烷基)、-CH2N(C1-3烷基)2、 -CH2CH2NH2、-CH2CH2NH(C1-3烷基)、-CH2CH2N(C1-3烷基)2、-CH(C1-4 烷基)NH2、-C(C1-4烷基)2NH2、-C(＝NR8a)NR7R8、-NHC(＝NR8a)NR7R8、 ＝NR8、-NR8CR8(＝NR8a)、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、-(CH2)rORa、 -(CH2)rSRa、CN、1-NH2-1-环丙基、或者被0-1个R1a取代的C1-6烷 基；
R1a为H、-C(＝NR8a)NR7R8、-NHC(＝NR8a)NR7R8、-NR8CH(＝NR8a)、 -NR7R8、-C(O)NR8R9、F、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、-NR9SO2NR8R9、 -NR8SO2Rc、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基、或者-(CF2)rCF3；
R2每次出现时独立地为H、＝O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CHF2、 CN、NO2、ORa、SRa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7R8、- C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、-S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2Rc、-S(O)Rc、- S(O)2Rc、被0-2个R2a取代的C1-6烷基、被0-2个R2a取代的C2-6 烯基、被0-2个R2a取代的C2-6炔基、被0-3个R2b取代的-(CH2)r- C3-10碳环、或者-(CH2)r-5-至10-元包含碳原子和1-4个选自N、O、 和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0-3个R2b取代；
R2a每次出现时独立地为H、F、Cl、Br、I、＝O、＝NR8、CN、 OCF3、CF3、ORa、SRa、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR7C(O)Rb、- S(O)pNR8R9、-NR8SO2Rc、-S(O)Rc、或者-S(O)2Rc；
R2b每次出现时独立地为H、F、Cl、Br、I、＝O、＝NR8、CN、NO2、 ORa、SRa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7R8、-C(O)NR7R8、 -NR7C(O)Rb、-S(O)2NR8R9、-S(O)2Rc、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2Rc、 -(CF2)rCF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷 基、或者C1-4卤代烷氧基；
另外，当R1和R2基团取代在相邻环原子上时，它们可以与其所 连接的环原子一起形成5-至7-元包含碳原子和0-4个选自N、O、 和S(O)p的杂原子的碳环或杂环，其中所述碳环或杂环被0-2个R2b 取代；
R3每次出现时独立地为-(CH2)rC(O)NR8R9、- (CH2)rC(O)NR8(CH2)sCO2R3b、-(CH2)rCO2R3b、被0-3个R3a和0-1 个R3d取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或者-(CH2)r-5-至10-元包含碳原子和 1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0-3 个R3a和0-1个R3d取代；
R3a每次出现时独立地为＝O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、NO2、 CN、-(CH2)rOR3b、-(CH2)rSR3b、-(CH2)rNR7R8、C(＝NR8a)NR8R9、- NHC(＝NR8a)NR7R8、-NR8CR8(＝NR8a)、-(CH2)rNR8C(O)R3b、＝NR8、- (CH2)rNR8C(O)R3b、-(CH2)rNR8C(O)2R3b、-(CH2)rS(O)pNR8R9、- (CH2)rNR8S(O)pR3c、-S(O)pR3c、-S(O)pR3c、-C(O)-C1-4烷基、- (CH2)rCO2R3b、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rOC(O)NR8R9、-NHCOCF3、 -NHSO2CF3、-SO2NHR3b、-SO2NHCOR3c、-SO2NHCO2R3c、- CONHSO2R3b、-NHSO2R3c、-CONHOR3b、C1-4卤代烷基、C1-4卤代 烷氧基-、被R3d取代的C1-6烷基、被R3d取代的C2-6烯基、被R3d取 代的C2-6炔基、被0-1个R3d取代的C3-6环烷基、被0-3个R3d取代 的-(CH2)r-C3-10碳环、或者-(CH2)r-5-至10-元包含碳原子和1-4个选 自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0-3个R3d取 代；
另外，当两个R3a基团位于相邻原子上时，它们可以与其所连接 的原子一起形成被0-2个R3d取代的C3-10碳环、或者5-至10-元包含 碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂 环被0-2个R3d取代；
R3b每次出现时独立地为H、被0-2个R3d取代的C1-6烷基、被 0-2个R3d取代的C2-6烯基、被0-2个R3d取代的C2-6炔基、被0-3 个R3d取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或者-(CH2)r-5-至10-元包含碳原子 和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0 -3个R3d取代；
R3c每次出现时独立地为被0-2个R3d取代的C1-6烷基、被0-2 个R3d取代的C2-6烯基、被0-2个R3d取代的C2-6炔基、被0-3个R3d 取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或者-(CH2)r-5-至10-元包含碳原子和1-4 个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0-3个R3d 取代；
R3d每次出现时独立地为H、＝O、-(CH2)rORa、F、Cl、Br、CN、 NO2、-(CH2)rNR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7C(O)Rb、 -C(O)NR8R9、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2Rc、-S(O)pRc、- (CF2)rCF3、被0-2个Re取代的C1-6烷基、被0-2个Re取代的C2-6 烯基、被0-2个Re取代的C2-6炔基、被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10 碳环、或者-(CH2)r-5-至10-元包含碳原子和1-4个选自N、O、和 S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0-3个Rd取代；
R4每次出现时独立地为H、＝O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、 ORa、SRa、CN、NO2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7R8、- C(O)NR8R9、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)Rc、- S(O)2Rc、被0-2个R4a取代的C1-6烷基、被0-2个R4a取代的C2-6 烯基、被0-2个R4a取代的C2-6炔基、被0-3个R4b取代的-(CH2)r- C3-10碳环、或者-(CH2)r-5-至10-元包含碳原子和1-4个选自N、O、 和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0-3个R4b取代；
R4a每次出现时独立地为H、F、＝O、C1-6烷基、ORa、SRa、CF3、 CN、NO2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7R8、-C(O)NR8R9、 -NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)2Rc、-S(O)Rc、或者-S(O)2Rc；
R4b每次出现时独立地为H、＝O、＝NR8、F、Cl、Br、I、ORa、 SRa、CN、NO2、CF3、-SO2Rc、-NR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、 -NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、C1-6烷基、C2-6烯 基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、或者C1-4卤代烷氧基-；
另外，当R3和R4基团位于相邻原子上时，其可以一起形成被0 -2个R3d取代的C3-10碳环、或者5-至10-元包含碳原子和1-4个选 自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0-2个R3d取 代；
R5每次出现时独立地为H、F、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、NO2、 -C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、 -S(O)pNR8R9、-NR8S(O)2Rc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0-2个R5a取代 的C1-6烷基、被0-2个R5a取代的C2-6烯基、被0-2个R5a取代的C2-6 炔基、被0-3个R5b取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或者-(CH2)r-5-10元 包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所 述杂环被0-3个R5b取代；
R5a每次出现时独立地为H、＝O、ORa、SRa、F、Cl、Br、I、CF3、 OCF3、CN、NO2、-NR7R8、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、- S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2Rc、-S(O)Rc、或者-S(O)2Rc；
R5b每次出现时独立地为H、＝O、＝NR8、F、Cl、Br、I、ORa、 SRa、CN、NO2、CF3、-SO2Rc、-NR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、 -NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR7C(O)Rb、-S(O)2NR8R9、-S(O)2Rc、C1-6烷 基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、或者C1-4卤代 烷氧基-；
R6每次出现时独立地为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-CH2ORa、 -C(O)Rc、-C(O)2Rc、-S(O)2Rc、或者被0-3个Rd取代的-(CH2)r-苯基；
R7每次出现时独立地为H、C1-6烷基、-(CH2)n-C3-10碳环、- (CH2)n-(5-10元杂芳基)、-C(O)Rc、-CHO、-C(O)2Rc、-S(O)2Rc、- CONR8Rc、-OCONHRc、-C(O)O-(C1-4烷基)OC(O)-(C1-4烷基)、或者- C(O)O-(C1-4烷基)OC(O)-(C6-10芳基)；其中所述的烷基、碳环、杂 芳基和芳基任选被0-2个Rf取代；
R8每次出现时独立地为H、C1-6烷基、或者-(CH2)r-苯基、或者- (CH2)n-5-10元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的 杂环；其中所述烷基、苯基和杂环任选被0-2个Rf取代；
另外，当R7和R8连接在同一氮原子上时，其结合在一起形成5- 至10-元包含碳原子和0-2个另外的选自N、O、和S(O)p的杂原子 的杂环，其中所述杂环被0-2个Rd取代；
R8a每次出现时独立地为H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(C6-10 芳基)-C1-4烷氧基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-(5-10元杂芳基)、-C(O)Rc、 -C(O)2Rc、-C(O)O-(C1-4烷基)OC(O)-(C1-4烷基)、或者-C(O)O-(C1-4烷 基)OC(O)-(C6-10芳基)；其中所述苯基、芳基和杂芳基任选被0-2个 Rf取代；
R9每次出现时独立地为H、C1-6烷基、或者-(CH2)n-苯基；其中 所述烷基和苯基任选被0-2个Rf取代；
R9a每次出现时独立地为H、C1-6烷基、或者-(CH2)n-苯基；
另外，当R8和R9连接在同一氮原子上时，其结合在一起形成5- 至10-元包括碳原子和0-2个另外的选自N、O、和S(O)p的杂原子 的杂环，其中所述杂环被0-2个Rd取代；
R10每次出现时独立地为H、被0-3个R10a取代的C1-6烷基、被 0-3个R10a取代的C2-6烯基、被0-3个R10a取代的C2-6炔基、被0- 3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或者-(CH2)r-5至10-元包含碳原子和 1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0-3 个Rd取代；
R10a每次出现时独立地为H、＝O、C1-4烷基、ORa、SRa、F、CF3、 CN、NO2、-C(O)ORa、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、- S(O)pNR8R9、-NR8SO2Rc-、-S(O)Rc、或者-S(O)2Rc；
R11为C1-4卤代烷基、-(CH2)rC(O)NR8R9、被0-3个R11a取代的 C1-6烷基、被0-3个R11a取代的C2-6烯基、被0-3个R11a取代的C2-6 炔基、被0-3个R11b取代的-(CR14R15)r-C3-10碳环、或者-(CR14R15)r-5 至10-元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环， 其中所述杂环被0-3个R11b取代；
R11a每次出现时独立地为H、＝O、C1-4烷基、ORa、CF3、SRa、F、 CN、NO2、NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、- NR8S(O)pRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)pRc、C3-6环烷基、C1-4卤代 烷基、C1-4卤代烷氧基-、被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或 者-(CH2)r-5-至10-元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂 原子的杂环，并被0-3个Rd取代；
R11b每次出现时独立地为H、＝O、＝NR8、ORa、F、Cl、Br、CN、 NO2、CF3、OCF3、OCHF2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-SORc、-SO2Rc、 -NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、-NR8C(O)2Rc、-S(O)pNR8R9、- NR8S(O)pRc、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-4卤代 烷基、C1-4卤代烷氧基-、被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或 者-(CH2)r-5-10元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原 子的杂环，其中所述杂环被0-3个Rd取代；
另外，当两个R11b基团为位于相邻原子上的取代基时，它们可以 与其所连接的原子一起形成5-至7-元包含碳原子和1-4个选自N、 O、和S(O)p的杂原子的杂环，并被0-2个Rg取代；
R12每次出现时独立地为H、F或者C1-4烷基；
R13每次出现时独立地为H、C1-6烷基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-(5- 10元杂芳基)、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-CONR8Rc、-OCONR8Rc、-S(O)2Rc、 -C(O)O-(C1-4烷基)-OC(O)-(C1-4烷基)、或者-C(O)O-(C1-4烷基)- OC(O)-(C6-10芳基)；其中所述烷基、苯基、杂芳基、芳基任选被0-2 个Rf取代；
R14和R15每次出现时独立地为H、F、或者C1-4烷基；
另外R14可以与R15结合在一起形成＝O；
Ra每次出现时独立地为H、CF3、C1-6烷基、-(CH2)r-C3-7环烷基、 -(CH2)r-C6-10芳基、或者-(CH2)r-5-至10元包含碳原子和1-4个选自 N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述环烷基、芳基和杂芳基基 团任选被0-2个Rf取代；
Rb每次出现时独立地为CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、被0 -3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或者-(CH2)r-5-10元包含碳原子和 1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0-3 个Rd取代；
Rc每次出现时独立地为CF3、被0-2个Rf取代的C1-6烷基、被 0-2个Rf取代的C3-6环烷基、C6-10芳基、5-至10-元杂芳基、(C6-10芳 基)-C1-4烷基、或者(5-至10-元杂芳基)-C1-4烷基，其中所述芳基和杂 芳基基团任选被0-3个Rf取代；
Rd每次出现时独立地为H、＝O、＝NR8、ORa、F、Cl、Br、I、 CN、NO2、-NR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR8C(O)Ra、 -C(O)NR7R8、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2-C1-4烷基、- NR8SO2CF3、-NR8SO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯 基、-(CF2)rCF3、被0-2个Re取代的C1-6烷基、被0-2个Re取代的 C2-6烯基、或者被0-2个Re取代的C2-6炔基；
Re每次出现时独立地为＝O、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、- NR8R9、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR8C(O)Ra、-C(O)NR7R8、 -SO2NR8R9、NR8SO2NR8R9、-NR8SO2-C1-4烷基、-NR8SO2CF3、-NR8SO2- 苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基、或者-(CF2)rCF3；
Rf每次出现时独立地为H、＝O、-(CH2)r-ORg、F、Cl、Br、I、 CN、NO2、-NR9aR9a、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-NR9aC(O)Rg、-C(O)NR9aR9a、 -SO2NR9aR9a、-NR9aSO2NR9aR9a、-NR9aSO2-C1-4烷基、-NR9aSO2CF3、 -NR9aSO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基、-(CF2)rCF3、 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、或者-(CH2)n-苯基；
Rg每次出现时独立地为H、C1-6烷基、或者-(CH2)n-苯基；
n每次出现时选自0、1、2、3和4；
p每次出现时选自0、1和2；
r每次出现时选自0、1、2、3和4；和
s每次出现时选自1、2、3和4；
前提是：
(a)当基团 是
i.并且当L为-NHC(O)-时，R14不与R15结合在一起形成＝O；
ii.并且当L为-C(O)NH-且A为苯基时，R1不为-NHC(O)H；
(b)当基团 是
i.并且当L为-NHC(O)-且R3与R4结合形成与噻唑稠合的苯环 时，苯环被至少一个R3a取代；
ii.并且当L为-C(O)NH-，且A为苯基时，R1不为-NHC(O)H； 以及
(c)A不为取代或未取代的唑啉酮、噻吩、二唑或呋喃。
在第十九个方面中，本发明包括式(V)化合物，在第十八个方 面的范围内，其中：
A为被0-1个R1和0-3个R2取代的C3-8环烷基、被0-1个R1 和0-3个R2取代的C4-8环烯基、被0-1个R1和0-3个R2取代的 苯基、被0-1个R1和0-3个R2取代的萘基、或者5-至10-元包含 碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂 环被0-1个R1和0-3个R2取代；前提是当A为含有一个或多个氮 原子的杂环时，A不通过A环上的任何氮原子连接在L上；
Z为-C(R11)(R12)-；
L为-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-CH2C(O)NR10-、-CH2NR10C(O)-、 -C(O)NR10CH2-、或者-NR10C(O)CH2-；
R3每次出现时独立地为-(CH2)rC(O)NR8R9、- (CH2)rC(O)NR8(CH2)sCO2R3b、-(CH2)rCO2R3b、被0-2个R3a和0-1 个R3d取代的-(CH2)r-C3-8环烷基、被0-3个R3a和0-1个R3d取代的 -(CH2)r-苯基、被0-3个R3a和0-1个R3d取代的-(CH2)r-萘基、被0 -3个R3a和0-1个R3d取代的-(CH2)r-茚满基、或者-(CH2)r-5-10元 包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所 述杂环被0-3个R3a和0-1个R3d取代；
R4为H、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、NO2、- C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、 -NR8S(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0-2个R4a取代的C1-6烷基、 被0-2个R4a取代的C2-6烯基、被0-2个R4a取代的C2-6炔基、被 0-2个R4b取代的苯基、或者5-10元包含碳原子和1-4个选自N、 O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0-3个R4b取代；
R6每次出现时独立地为H、C1-6烷基、-CH2ORa、-C(O)Rc、- C(O)2Rc、或者被0-3个Rd取代的-(CH2)r-苯基；
R10每次出现时独立地为H、被0-3个R10a取代的C1-6烷基、被 0-3个Rd取代的-(CH2)r-苯基、或者-(CH2)r-5-10元包含碳原子和1 -4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0-3 个Rd取代；以及
R11为C1-4卤代烷基、-(CH2)rC(O)NR8R9、被0-3个R11a取代的 C1-6烷基、被0-3个R11a取代的C2-6烯基、被0-3个R11a取代的C2-6 炔基、被0-3个R11b取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或者-(CH2)r-5-10元 包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所 述杂环被0-3个R11b取代；
在第二十个方面中，本发明包括式(V)化合物，在第十八个方 面的范围内，其中：
A为被0-1个R1和0-2个R2取代的C5-6环烷基、被0-1个R1 和0-2个R2取代的C5-6环烯基、被0-1个R1和0-3个R2取代的 苯基、被0-1个R1和0-3个R2取代的萘基、或者5-至10-元包含 碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂 环被0-1个R1和0-3个R2取代；前提是当A为含有一个或多个氮 原子的杂环时，A不通过A环上的任何氮原子连接在L上；
R3每次出现时独立地为-(CH2)rC(O)NR8R9、- (CH2)rC(O)NR8(CH2)sCO2R3b、-(CH2)rCO2R3b、被0-3个R3a和0-1 个R3d取代的-(CH2)r-苯基、被0-3个R3a和0-1个R3d取代的-(CH2)r- 萘基、被0-3个R3a和0-1个R3d取代的-(CH2)r-茚满基、或者- (CH2)r-5-10元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的 杂环，其中所述杂环被0-3个R3a和0-1个R3d取代；和
R6每次出现时独立地为H或者C1-6烷基。
在第二十一个方面中，本发明包括式(V)化合物，在第十八个 方面的范围内，其中：
基团 选自：

和
在第二十二个方面中，本发明包括式(V)化合物，在第十八个 方面的范围内，其中：
基团 选自：
和
在第二十三个方面中，本发明包括式(V)化合物，在第十八个 方面的范围内，其中：
A被0-1个R1和0-2个R2取代，并选自：C3-7环烷基、苯基、 萘基、1，2，3，4-四氢萘基、吡啶基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并异唑 基、异喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、喹唑啉 基、1H-喹唑啉-4-酮基、2H-异喹啉-1-酮基、3H-喹唑啉-4-酮基、3，4- 二氢-2H-异喹啉-1-酮基、2，3-二氢异吲哚啉酮基和酞嗪基；
基团 选自：
和
Z为-CH(R12)-；
L为-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-CH2C(O)NR10-、-CH2NR10C(O)-、 -C(O)NR10CH2-、或者-NR10C(O)CH2-；
R3每次出现时独立地为-(CH2)rC(O)NR8R9、- (CH2)rC(O)NR8(CH2)sCO2R3b、-(CH2)rCO2R3b、被0-3个R3a和0-1 个R3d取代的-(CH2)r-苯基、被0-3个R3a和0-1个R3d取代的-(CH2)r- 萘基、被0-3个R3a和0-1个R3d取代的-(CH2)r-茚满基、或者- (CH2)r-5-10元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的 杂环，并且被0-3个R3a和0-1个R3d取代；
R4每次出现时独立地为H、＝O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CN、 NO2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR7C(O)Rb、- S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0-2个R4a取代 的C1-6烷基、被0-2个R4a取代的C2-6烯基、被0-2个R4a取代的C2-6 炔基、被0-2个R4b取代的苯基、或者5-10元包含碳原子和1-4个 选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，并被0-3个R4b取代；
R6为H、C1-6烷基、或者被0-3个Rd取代的-(CH2)r-苯基；
R10每次出现时独立地为H、被0-2个R10a取代的C1-6烷基、被 0-2个Rd取代的-(CH2)r-苯基、或者-(CH2)r-5-10元包含碳原子和1 -4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0-2 个Rd取代；以及
R12每次出现时独立地为H、F或者Me。
在另一方面中，本发明包括式(V)化合物，在第二十二个方面 的范围内，其中：
基团 为
在第二十四个方面中，本发明包括式(VI)化合物：

或者其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前 体药物，在第十八个方面的范围内，其中：
R3为-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)sC(O)NR8(CH2)rCO2R3b、- (CH2)rCO2R3b、被0-3个R3a和0-1个R3d取代的-(CH2)r-苯基、被 0-2个R3a取代的-(CH2)r-萘基、被0-2个R3a取代的-(CH2)r-茚满基、 或者-(CH2)r-5-10元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂 原子的杂环，其中所述杂环被0-3个R3a和0-1个R3d取代；
R6每次出现时独立地为H、C1-6烷基、-CH2ORa、-C(O)Rc、- C(O)2Rc、或者被0-3个Rd取代的-(CH2)r-苯基；
R10每次出现时独立地为H、被0-3个R10a取代的C1-6烷基、被 0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或者-(CH2)r-5-10元包含碳原子 和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0 -3个Rd取代；以及
R11为C1-4卤代烷基、-(CH2)rC(O)NR8R9、被0-3个R10a取代的 C1-6烷基、被0-3个R11a取代的C2-6烯基、被0-3个R11a取代的C2-6 炔基、被0-3个R11b取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或者-(CH2)r-5-10元 包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所 述杂环被0-3个R11b取代；
在第二十五个方面中，本发明包括式(VI)化合物，在第二十四 个方面的范围内，其中：
R1每次出现时独立地为F、Cl、Me、Et、-NH2、-C(＝NH)NH2、 -C(O)NH2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2NHCO2Bn、- CH2NHCO2(t-Bu)、-CH(Me)NH2、-CMe2NH2、-NHEt、-NHCO2(t-Bu)、 -NHCO2Bn、-SO2NH2、ORa、或者-CH2R1a；
R3为-CO2H、-CO2Me、-C(O)NHCH2CO2H、-C(O)NHCH2CO2Et、 -C(O)NH2、-C(O)NHMe、-C(O)NHBn、被0-2个R3a和0-1个R3d 取代的-(CH2)r-苯基、被0-2个R3a和0-1个R3d取代的萘基、被0 -2个R3a和0-1个R3d取代的茚满基、或者-(CH2)r-5至10-元包含 碳原子和1-2个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂 环被0-2个R3a和0-1个R3d取代；
R6为H；
R10每次出现时独立地为H、Me、苄基、苯乙基、-CH2CH2CO2H、 -CH2CH2CO2Me、-CH2CH2CO2Et、-CH2CH2CONH2、或者- CH2CH2CONHCH2CH2Ph；以及
R11为C1-6烷基、-CH2CONR8R9、-CH2CH2CONR8R9、-CH2OBn、 -CH2SBn、被0-2个R11b取代的-(CH2)r-C3-7环烷基、被0-2个R11b 取代的-(CH2)r-苯基、被0-2个R11b取代的-(CH2)r-萘基、或者- (CH2)r-5-10元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的 杂环，其中所述杂环被0-2个R11b取代；
在第二十六个方面中，本发明包括式(VII)化合物：

或者其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物 或前体药物，在第十八个方面的范围内，其中：
A被0-2个R1和0-1个R2取代，并选自：C3-7环烷基、苯基、 萘基、1，2，3，4-四氢萘基、吡啶基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并异唑 基、异喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、喹唑啉 基、1H-喹唑啉-4-酮基、2H-异喹啉-1-酮基、3H-喹唑啉-4-酮基、3，4- 二氢-2H-异喹啉-1-酮基、2，3-二氢异吲哚啉酮基和酞嗪基；
L为-C(O)NH-或者-NHC(O)-；
R1每次出现时独立地为F、Cl、Me、Et、-NH2、-C(＝NH)NH2、 -C(O)NH2、-CH2NH2、-CH2NHCO2Bn、-CH2NHCO2(t-Bu)、- CH(Me)NH2、-CMe2NH2、-NHEt、-NHCO2(t-Bu)、-NHCO2Bn、- SO2NH2、ORa、或者-CH2R1a；
R3为-CO2H、-CO2Me、-C(O)NHCH2CO2H、-C(O)NHCH2CO2Et、 -C(O)NH2、-C(O)NHMe、-C(O)NHBn、被0-2个R3a取代的苯基、 被0-2个R3a取代的萘基、被0-2个R3a取代的茚满基、或者5-至10- 元包含碳原子和1-2个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中 所述杂环被0-2个R3a取代；
R4为H、F、Cl、Br、CF3、CO2H、CO2Me、CO2Et、被0-2 个R4a取代的C1-6烷基、被0-2个R4b取代的苯基、或者5-10元包 含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述 杂环被0-2个R4b取代；
R11为C1-6烷基、-CH2CONR8R9、-CH2CH2CONR8R9、-CH2OBn、 -CH2SBn、被0-2个R11b取代的-(CH2)r-C3-7环烷基、被0-2个R11b 取代的-(CH2)r-苯基、被0-2个R11b取代的-(CH2)r-萘基、或者被0- 2个R11b取代的-(CH2)r-5-至10-元杂芳基，并选自噻唑基、唑基、 三唑基、四唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚 基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、 喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基和四氢异喹啉基；以及
R11b每次出现时独立地为H、F、Cl、Br、CF3、OMe、OEt、O(i-Pr)、 OCF3、OCHF2、CN、OPh、OBn、NO2、-NH2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、 -C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、-NR8C(O)2Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、 -SO2Rc、C1-C4-烷基、Ph、或者Bn；
另外，当两个R11b基团为位于相邻原子上的取代基时，它们可以 与其所连接的原子一起形成5-至7-元包含碳原子和1-4个选自N、 O、和S(O)p的杂原子的杂环，并被0-2个Rg取代。
在第二十七个方面中，本发明包括式(V)化合物，在第二十六 个方面的范围内，其中：
A为4-CH2NH2-环己基或4-脒基-苯基；以及
R3为苯基、3-CN-苯基、4-CN-苯基、3-Br-苯基、4-Br-苯基、3- OMe-苯基、4-OMe-苯基、3-CF3-苯基、4-CF3-苯基、3-CO2H-苯基、 4-CO2H-苯基、4-CO2Me-苯基、4-CH2CO2H-苯基、4-CH2CO2Me-苯 基、3-CONH2-苯基、4-CONH2-苯基、4-CONHMe-苯基、4-CON(Me)2- 苯基、4-CH2CONH2-苯基、4-脒基-苯基、或者2，4-二氟-苯基。
在第二十八个方面中，本发明尤其包括一种治疗血栓栓塞性或炎 性疾病的方法，该方法包含：向需要治疗的患者给药治疗有效量的至 少一种式(I)化合物：

或者其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前 体药物，其中：
A为被0-3个R1和0-1个R2取代的C3-C10碳环，或者包含碳 原子和1-4个选自N，O和S(O)p的杂原子的5-至12-元杂环，其中所 述杂环被0-3个R1和0-1个R2取代；
L为-C(O)NR10-，-NR10C(O)-，-CH2C(O)NR10-，-CH2NR10C(O)-， -C(O)NR10CH2-，-NR10C(O)CH2-，-S(O)2NR10-，-NR10S(O)2-， -CH2S(O)2NR10-，-CH2NR10S(O)2-，-S(O)2NR10CH2-，-NR10S(O)2CH2-， -CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2NR7-，-NR7CH2-，-CH2CH2NR7-， -NR7CH2CH2，-CH2NR7CH2-，-CH2O-，-OCH2-，-CH2S(O)p-，-S(O)pCH2-， -CH2CH2O-，-OCH2CH2-，-CH2OCH2-，-CH2CH2S(O)p-，-S(O)pCH2CH2-， -CH2S(O)pCH2-，-CH2C(O)，-CH2C(O)CH2-，-CH2CH2C(O)-，-C(O)CH2CH2-，或 -C(O)CH2-；
R1每次出现时独立地为-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)、2 -C(＝NH)NH2、-C(O)NR8R9、-S(O)pNR8R9、-(CH2)rNR7R8、- (CH2)rNR7CO2Ra、-CH2NH2、-CH2NH(C1-3烷基)、-CH2N(C1-3烷基)2、 -CH2CH2NH2、-CH2CH2NH(C1-C3烷基)、-CH2CH2N(C1-3烷基)2、- CH(C1-4烷基)NH2、-C(C1-4烷基)2NH2、-C(＝NR8a)NR7R8、- NHC(＝NR8a)NR7R8、＝NR8、-NR8CR8(＝NR8a)、F、Cl、Br、I、OCF3、 CF3、-(CH2)rORa、-(CH2)rSRa、CN、1-NH2-1-环丙基、或者被0-1 个R1a取代的C1-6烷基；
R1a为H、-C(＝NR8a)NR7R8、-NHC(＝NR8a)NR7R8、-NR8CH(＝NR8a)、 -NR7R8、-C(O)NR8R9、F、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、-NR9SO2NR8R9、 -NR8SO2Rc、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基、或者-(CF2)rCF3；
R2每次出现时独立地为H、＝O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、 CHF2、CN、NO2、ORa、SRa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7R8、 -C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、-S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2Rc、-S(O)Rc、- S(O)2Rc、被0-2个R2a取代的C1-6烷基、被0-2个R2a取代的C2-6烯 基、被0-2个R2a取代的C2-6炔基、被0-3个R2b取代的-(CH2)r-C3-10 碳环、或者-(CH2)r-5-至10-元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p 的杂原子的杂环，其中所述杂环被0-3个R2b取代；
R2a每次出现时独立地为H、F、Cl、Br、I、＝O、＝NR8、CN、 OCF3、CF3、ORa、SRa、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR7C(O)Rb、- S(O)pNR8R9、-NR8SO2Rc、-S(O)Rc、或者-S(O)2Rc；
R2b每次出现时独立地为H、F、Cl、Br、I、＝O、＝NR8、CN、NO2、 CF3、ORa、SRa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7R8、-C(O)NR7R8、 -NR7C(O)Rb、-S(O)2NR8R9、-S(O)2Rc、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2Rc、 -(CF2)rCF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷 基、或者C1-4卤代烷氧基-；
另外，当R1和R2基团取代在相邻的环原子上时，它们可以与其 所连接的环原子一起形成5-至7-元包含碳原子和0-4个选自N、O、 和S(O)p的杂原子的碳环或杂环，其中所述的碳环或杂环被0-2个R2b 取代；
R3为F、Cl、Br、-(CH2)rC(O)NR8R9、- (CH2)rC(O)NR8(CH2)sCO2R3b、-(CH2)rCO2R3b、被0-3个R3a和0-1 个R3d取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或者-(CH2)r-5-至10-元包含碳原子 和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0 -3个R3a和0-1个R3d取代；
R3a每次出现时独立地为＝O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、NO2、 CN、-(CH2)rOR3b、SR3b、-(CH2)rNR7R8、C(＝NR8a)NR8R9、- NHC(＝NR8a)NR7R8、-NR8CR8(＝NR8a)、-(CH2)rNR8C(O)R3b、＝NR8、- (CH2)rNR8C(O)R3b、-(CH2)rNR8C(O)2R3b、-(CH2)rS(O)pNR8R9、- (CH2)rNR8S(O)pR3c、-S(O)pR3c、-S(O)pR3c、C1-C4烷基-C(O)-、- (CH2)rCO2R3b、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rOC(O)NR8R9、-NHCOCF3、 -NHSO2CF3、-SO2NHR3b、-SO2NHCOR3c、-SO2NHCO2R3c、- CONHSO2R3c、-NHSO2R3c、-CONHOR3b、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷 氧基-、被R3d取代的C1-6烷基、被R3d取代的C2-6烯基、被R3d取代 的C2-6炔基、被0-1个R3d取代的C3-6环烷基、被0-3个R3d取代的 -(CH2)r-C3-10碳环、或者-(CH2)r-5-至10-元包含碳原子和1-4个选自 N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0-3个R3d取代；
另外，当两个R3a基团位于相邻的原子上时，它们可以与其所连 接的原子一起形成被0-2个R3d取代的C3-10碳环、或者5-至10-元包 含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述 杂环被0-2个R3d取代；
R3b每次出现时独立地为H、被0-2个R3d取代的C1-6烷基、被 0-2个R3d取代的C2-6烯基、被0-2个R3d取代的C2-6炔基、被0- 3个R3d取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或者-(CH2)r-5-至10-元包含碳原子 和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0 -3个R3d取代；
R3c每次出现时独立地为被0-2个R3d取代的C1-6烷基、被0-2 个R3d取代的C2-6烯基、被0-2个R3d取代的C2-6炔基、被0-3个 R3d取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或者-(CH2)r-5-至10-元包含碳原子和1 -4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0-3 个R3d取代；
R3d每次出现时独立地为H、＝O、-(CH2)rORa、F、Cl、Br、CN、 NO2、-(CH2)rNR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7C(O)Rb、 -C(O)NR8R9、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2Rc、-S(O)pRc、- (CF2)rCF3、被0-2个Re取代的C1-6烷基、被0-2个Re取代的C2-6烯 基、被0-2个Re取代的C2-6炔基、被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳 环、或者-(CH2)r-5-至10-元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p 的杂原子的杂环，其中所述杂环被0-3个Rd取代；
R4为H、＝O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、 NO2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7R8、-C(O)NR8R9、- NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0 -2个R4a取代的C1-6烷基、被0-2个R4a取代的C2-6烯基、被0-2 个R4a取代的C2-6炔基、被0-3个R4b取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或者 -(CH2)r-5-至10-元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原 子的杂环，其中所述杂环被0-3个R4b取代；
R4a每次出现时独立地为H、F、＝O、C1-6烷基、ORa、SRa、CF3、 CN、NO2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7R8、-C(O)NR8R9、 -NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)2Rc、-S(O)Rc、或者-S(O)2Rc；
R4b每次出现时独立地为H、＝O、＝NR8、F、Cl、Br、I、ORa、 SRa、CN、NO2、CF3、-SO2Rc、-NR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、 -NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、C1-6烷基、C2-6烯 基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、或者C1-4卤代烷氧基-；
另外，当R3和R4基团位于相邻的原子上时，它们可以一起形成 被0-2个R3d取代的C3-10碳环、或者5-至10-元包含碳原子和1-4 个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0-2个R3d 取代；
R6每次出现时独立地为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-CH2ORa、 -C(O)Rc、-C(O)2Rc、-S(O)2Rc、或者被0-3个Rd取代的-(CH2)r-苯基；
R7每次出现时独立地为H、C1-6烷基、-(CH2)n-C3-10碳环、-(CH2)n-(5- 至10-元杂芳基)、-C(O)Rc、-CHO、-C(O)2Rc、-S(O)2Rc、-CONR8Rc、 -OCONHRc、-C(O)O-(C1-4烷基)OC(O)-(C1-4烷基)、或者-C(O)O-(C1-4 烷基)OC(O)-(C6-10芳基)；其中所述烷基、碳环、杂芳基和芳基任选被 0-2个Rf取代；
R8每次出现时独立地为H、C1-6烷基、或者-(CH2)n-苯基、或者- (CH2)n-5-至10-元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原 子的杂环，其中所述烷基、苯基和杂环任选被0-2个Rf取代；
另外，当R7和R8基团连接在相同的氮原子上时，其结合在一起 形成5-至10-元包含碳原子和0-2个另外的选自N、O、和S(O)p的 杂原子的杂环，其中所述杂环被0-2个Rd取代；
R8a每次出现时独立地为H、OH、C1-6烷基、C1-4烷氧基、(C6-10 芳基)-C1-4烷氧基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-(5-至10-元杂芳基)、-C(O)Rc、 -C(O)2Rc、-C(O)O-(C1-4烷基)OC(O)-(C1-4烷基)、或者-C(O)O-(C1-4烷 基)OC(O)-(C6-10芳基)；其中所述苯基、芳基和杂芳基任选被0-2个 Rf取代；
R9每次出现时独立地为H、C1-6烷基、或者-(CH2)r-苯基；  其中 所述烷基和苯基任选被0-2个Rf取代；
R9a每次出现时独立地为H、C1-6烷基、或者-(CH2)n-苯基；
另外，当R8和R9连接在相同的氮原子上时，其结合在一起形成 5-至10-元包含碳原子和0-2个另外的选自N、O、和S(O)p的杂原子 的杂环，其中所述杂环被0-2个Rd取代；
R10每次出现时独立地为H、被0-3个R10a取代的C1-6烷基、被 0-3个R10a取代的C2-6烯基、被0-3个R10a取代的C2-6炔基、被0 -3个Rd取代的(CH2)r-C3-10碳环、或者-(CH2)r-5-至10-元包含碳原子 和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0 -3个Rd取代；
R10a每次出现时独立地为H、＝O、C1-4烷基、ORa、SRa、F、CF3、 CN、NO2、-C(O)ORa、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、- S(O)pNR8R9、-NR8SO2Rc-、-S(O)Rc、或者-S(O)2Rc；
R11为C1-4卤代烷基、-(CH2)rC(O)NR8R9、被0-3个R11a取代的 C1-6烷基、被0-3个R11a取代的C2-6烯基、被0-3个R11a取代的C2-6 炔基、被0-3个R11b取代的-(CR14R15)r-C3-10碳环、或者-(CR14R15)r-5- 至10-元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环， 其中所述杂环被0-3个R11b取代；
R11a每次出现时独立地为H、＝O、C14烷基、ORa、CF3、SRa、 F、CN、NO2、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、- NR8S(O)pRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)pRc、C3-6环烷基、C1-4卤代 烷基、C1-4卤代烷氧基-、被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或者 -(CH2)r-5-至10-元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原 子的杂环，并被0-3个Rd取代；
R11b每次出现时独立地为H、＝O、＝NR8、ORa、F、Cl、Br、CN、 NO2、CF3、OCF3、OCHF2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-SORc、-SO2Rc、 -NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、-NR8C(O)2Rc、-S(O)pNR8R9、- NR8S(O)pRc、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-4卤代 烷基、C1-4卤代烷氧基-、被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或者 -(CH2)r-5-10元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子 的杂环，其中所述杂环被0-3个Rd取代；
另外，当两个R11b基团为位于相邻原子上的取代基时，它们可以 与其所连接的原子一起形成5-至7-元包含碳原子和1-4个选自N、 O、和S(O)p的杂原子的杂环，并被0-2个Rg取代；
R14和R15每次出现时独立地为H、F、或者C1-4烷基；
或者，R14与R15结合形成＝O；
Ra每次出现时独立地为H、CF3、C1-6烷基、-(CH2)r-C3-7环烷基、 -(CH2)r-C6-10芳基、或者-(CH2)r-5-至10-元包含碳原子和1-4个选自 N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述环烷基、芳基和杂环基团 任选被0-2个Rf取代；
Rb每次出现时独立地为CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、被0 -3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或者-(CH2)r-5-至10-元包含碳原 子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被 0-3个Rd取代；
Rc每次出现时独立地为CF3、被0-2个Rf取代的C1-6烷基、被 0-2个Rf取代的C3-6环烷基、C6-10芳基、5-至10-元杂芳基、(C6-10芳 基)-C1-4烷基、或者(5至10元杂芳基)-C1-4烷基，其中所述芳基和杂芳 基基团任选被0-3个Rf取代；
Rd每次出现时独立地为H、＝O、＝NR8、ORa、F、Cl、Br、I、 CN、NO2、-NR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR8C(O)Ra、 -C(O)NR7R8、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2-C1-4烷基、- NR8SO2CF3、-NR8SO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯 基、-(CF2)rCF3、被0-2个Re取代的C1-6烷基、被0-2个Re取代的 C2-6烯基、或者被0-2个Re取代的C2-6炔基；
Re每次出现时独立地为＝O、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、- NR8R9、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR8C(O)Ra、-C(O)NR7R8、 -SO2NR8R9、NR8SO2NR8R9、-NR8SO2-C1-4烷基、-NR8SO2CF3、-NR8SO2- 苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基、或者-(CF2)rCF3；
Rf每次出现时独立地为H、＝O、-(CH2)r-ORg、F、Cl、Br、I、 CN、NO2、-NR9aR9a、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-NR9aC(O)Rg、-C(O)NR9aR9a、 -SO2NR9aR9a、-NR9aSO2NR9aR9a、-NR9aSO2-C1-4烷基、-NR9aSO2CF3、 -NR9aSO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基、-(CF2)rCF3、 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、或者-(CH2)n-苯基；
Rg每次出现时独立地为H、C1-6烷基、或者-(CH2)n-苯基；
n每次出现时选自0、1、2、3和4；
p每次出现时选自0、1和2；
r每次出现时选自0、1、2、3和4；以及
s每次出现时选自1、2、3和4。
在第二十九个方面中，本发明提供一种治疗血栓栓塞性或炎性疾 病的方法，该方法包含：向需要治疗的患者给药治疗有效量的至少一 种式(I)化合物，在第二十八个方面的范围内，其中：
L为-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-CH2CONR10-、或者-NR10COCH2-；
R3为-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rC(O)NR8(CH2)sCO2R3b、- (CH2)rCO2R3b、被0-3个R3a和0-1个R3d取代的-(CH2)r-苯基、被 0-3个R3a和0-1个R3a取代的-(CH2)r-萘基、被0-3个R3a和0-1 个R3d取代的-(CH2)r-茚满基、或者-(CH2)r-5-10元包含碳原子和1-4 个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0-3个R3a 和0-1个R3d取代；
R4为H、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、NO2、- C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、 -NR8S(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0-2个R4a取代的C1-6烷基、 被0-2个R4a取代的C1-6烯基、被0-2个R4a取代的C2-6炔基、被0 -2个R4b取代的苯基、或者5-10元包含碳原子和1-4个选自N、O、 和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0-3个R4b取代；
R6为H、C1-6烷基、-CH2ORa或者被0-3个Rd取代的-(CH2)r-苯 基；
R10每次出现时独立地为H、被0-2个R10a取代的C1-6烷基、被 0-2个Rd取代的-(CH2)r-苯基、或者-(CH2)r-5-10元包含碳原子和1- 4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0-2个 Rd取代；以及
R11为C1-4卤代烷基、-(CH2)r-CONR8R9、被0-2个R11a取代的 C1-6烷基、被0-2个R11a取代的C2-6烯基、被0-2个R11a取代的C2-6 炔基、被0-3个R11b取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或者-(CH2)r-5-10元 包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所 述杂环被0-3个R11b取代。
在第三十个方面中，本发明提供一种治疗血栓栓塞性或炎性疾病 的方法，包含：向需要治疗的患者给药治疗有效量的至少一种式(I) 化合物，在第二十八个方面的范围内，其中：
R1每次出现时独立地为F、Cl、Me、Et、-NH2、-C(＝NH)NH2、 -C(O)NH2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2NHCO2Bn、- CH2NHCO2(t-Bu)、-CH(Me)NH2、-C(Me)2NH2、-NHEt、-NHCO2(t- Bu)、-NHCO2Bn、-SO2NH2、ORa、或者-CH2OR1a；
R3为-CO2H、-CO2Me、-C(O)NHCH2CO2H、-C(O)NHCH2CO2Et、 -C(O)NH2、-C(O)NHMe、-C(O)NHBn、被0-2个R3a和0-1个R3d 取代的-(CH2)r-苯基、被0-2个R3a和0-1个R3d取代的萘基、被0 -2个R3a和0-1个R3d取代的茚满基、或者-(CH2)r-5至10元包含碳 原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环 被0-2个R3a和0-1个R3d取代；
R4为H、F、Cl、Br、OMe、NH2、CF3、CO2H、CO2Me、CO2Et、 -CONR8R9、被0-2个R4a取代的C1-6烷基、被0-2个R4b取代的苯 基、或者5-10元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子 的杂环，其中所述杂环被0-3个R4b取代；
R6为H、Me、苄基或者苯乙基；
R10每次出现时独立地为H、Me、苄基、苯乙基、-CH2CH2CO2H、 -CH2CH2CO2Me、-CH2CH2CO2Et、-CH2CH2CONH2、或者- CH2CH2CONHCH2CH2Ph；以及
R11为C1-6烷基、-CH2CONR8R9、-CH2CH2CONR8R9、-CH2OBn、 -CH2SBn、被0-2个R11b取代的-(CH2)r-C3-7环烷基、被0-2个R11b取 代的-(CH2)r-苯基、被0-2个R11b取代的-(CH2)r-萘基、或者-(CH2)r-5- 10元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其 中所述杂环被0-2个R11b取代。
在第三十一个方面中，本发明提供一种治疗血栓栓塞性或炎性疾 病的方法，包含：向需要治疗的患者给药治疗有效量的至少一种式(II) 化合物：

或者其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前 体药物，在第二十八个方面的范围内，其中：
A被0-1个R1和0-2个R2取代，并选自：C3-7环烷基、苯基、 萘基、1，2，3，4-四氢萘基、吡啶基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并异唑 基、异喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、喹唑啉 基、1H-喹唑啉-4-酮基、2H-异喹啉-1-酮基、3H-喹唑啉-4-酮基、3，4- 二氢-2H-异喹啉-1-酮基、2，3-二氢异吲哚啉酮基和酞嗪基；
L为-C(O)NH-、-C(O)NMe-、-C(O)N(苄基)-、-C(O)N(苯乙基)-、 -NHC(O)-、-S(O)2NH-、-CH2C(O)NH-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、 或者-NHC(O)CH2-；
R1每次出现时独立地为F、Cl、Me、Et、-NH2、-C(＝NH)NH2、 -C(O)NH2、-CH2NH2、-CH2NHCO2Bn、-CH2NHCO2(t-Bu)、- CH(Me)NH2、-CMe2NH2、-NHEt、-NHCO2(t-Bu)、-NHCO2Bn、- SO2NH2、ORa、或者-CH2R1a；
R3为-CO2H、-CO2Me、-C(O)NHCH2CO2H、-C(O)NHCH2CO2Et、 -C(O)NH2、-C(O)NHMe、-C(O)NHBn、被0-2个R3a取代的苯基、 被0-2个R3a取代的萘基、被0-2个R3a取代的茚满基、或者5-至10- 元包含碳原子和1-2个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中 所述杂环被0-2个R3a取代；
R4为H、F、Cl、Br、OMe、NH2、CF3、CO2H、CO2Me、CO2Et、 被0-2个R4a取代的C1-6烷基、被0-2个R4b取代的苯基、或者5-10 元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中 所述杂环被0-2个R4b取代；
R11为C1-6烷基、-CH2CONR8R9、-CH2CH2CONR8R9、-CH2OBn、 -CH2SBn、被0-2个R11b取代的-(CH2)r-C3-7环烷基、被0-2个R11b 取代的-(CH2)r-苯基、被0-2个R11b取代的-(CH2)r-萘基、或者被0- 2个R11b取代的-(CH2)r-5-至10-元杂芳基，并选自噻唑基、唑基、 三唑基、四唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚 基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、 喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基和四氢异喹啉基；以及
R11b每次出现时独立地为H、F、Cl、Br、CF3、OMe、OEt、O(i-Pr)、 OCF3、OCHF2、CN、OPh、OBn、NO2、-NH2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、 -C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、-NR8C(O)2Rc、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、 -SO2Rc、C1--C4-烷基、Ph、或者Bn；
另外，当两个R11b基团为位于相邻原子上的取代基时，它们可以 与其所连接的原子一起形成5-至7-元包含碳原子和1-4个选自N、 O、和S(O)p的杂原子的杂环，并被0-2个Rg取代；
在第三十二个方面中，本发明特别提供一种治疗血栓栓塞性或炎 性疾病的方法，包含：向需要治疗的患者给药治疗有效量的至少一种 式(V)化合物：

或者其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前 体药物，其中：
A为被0-3个R1和0-1个R2取代的C3-10碳环、或者5-至10- 元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中 所述杂环被0-3个R1和0-1个R2取代；
X1、X2、和X3独立地为CR3、CR4、CR4R5、O、S(O)p、N、NR3、 NR6、或者C(O)；前提是环上不存在S-S、S-O、或O-O键；
前提是 不是
Z为-C(R11)(R12)-、-C(R11)(R12)-(CH2)-、-NR13-、或者-NR13CH2-；
L为-C(O)NR10-，-NR10C(O)-，-CH2C(O)NR10-，-CH2NR10C(O)-， -C(O)NR10CH2-，-NR10C(O)CH2-，-S(O)2NR10-，-NR10S(O)2-， -CH2S(O)2NR10-，-CH2NR10S(O)2-，-S(O)2NR10CH2-，-NR10S(O)2CH2-， -CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2NR7-，-NR7CH2-，-CH2CH2NR7-， -NR7CH2CH2，-CH2NR7CH2-，-CH2O-，-OCH2-，-CH2S(O)p-，-S(O)pCH2-， -CH2CH2O-，-OCH2CH2-，-CH2OCH2-，-CH2CH2S(O)p-，-S(O)pCH2CH2-， -CH2S(O)pCH2-，-CH2C(O)，-CH2C(O)CH2-，-CH2CH2C(O)-，-C(O)CH2CH2-，或 -C(O)CH2-；
R1每次出现时独立地为-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、- C(＝NH)NH2、-C(O)NR8R9、-S(O)pNR8R9、-(CH2)rNR7R8、- (CH2)rNR7C(O)ORa、-CH2NH2、-CH2NH(C1-3烷基)、-CH2N(C1-3烷基)2、 -CH2CH2NH2、-CH2CH2NH(C1-3烷基)、-CH2CH2N(C1-3烷基)2、-CH(C1-4 烷基)NH2、-C(C1-4烷基)2NH2、-C(＝NR8a)NR7R8、-NHC(＝NR8a)NR7R8、 ＝NR8、-NR8CR8(＝NR8a)、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、-(CH2)rORa、 -(CH2)rSRa、CN、1-NH2-1-环丙基、或者被0-1个R1a取代的C1-6烷 基；
R1a为H、-C(＝NR8a)NR7R8、-NHC(＝NR8a)NR7R8、-NR8CH(＝NR8a)、 -NR7R8、-C(O)NR8R9、F、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、-NR9SO2NR8R9、 -NR8SO2Rc、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基、或者-(CF2)rCF3；
R2每次出现时独立地为H、＝O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CHF2、 CN、NO2、ORa、SRa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7R8、- C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、-S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2Rc、-S(O)Rc、- S(O)2Rc、被0-2个R2a取代的C1-6烷基、被0-2个R2a取代的C2-6 烯基、被0-2个R2a取代的C2-6炔基、被0-3个R2b取代的-(CH2)r- C3-10碳环、或者-(CH2)r-5-至10-元包含碳原子和1-4个选自N、O、 和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0-3个R2b取代；
R2a每次出现时独立地为H、F、Cl、Br、I、＝O、＝NR8、CN、 OCF3、CF3、ORa、SRa、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR7C(O)Rb、- S(O)pNR8R9、-NR8SO2Rc、-S(O)Rc、或者-S(O)2Rc；
R2b每次出现时独立地为H、F、Cl、Br、I、＝O、＝NR8、CN、NO2、 CF3、ORa、SRa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7R8、-C(O)NR7R8、 -NR7C(O)Rb、-S(O)2NR8R9、-S(O)2Rc、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2Rc、 -(CF2)rCF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷 基、或者C1-4卤代烷氧基；
另外，当R1和R2基团取代在相邻环原子上时，它们可以与其所 连接的环原子一起形成5-至7-元包含碳原子和0-4个选自N、O、 和S(O)p的杂原子的碳环或杂环，其中所述碳环或杂环被0-2个R2b 取代；
R3每次出现时独立地为F、Cl、Br、-(CH2)rC(O)NR8R9、- (CH2)rC(O)NR8(CH2)sCO2R3b、-(CH2)rCO2R3b、被0-3个R3a和0-1 个R3d取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或者-(CH2)r-5-至10-元包含碳原子 和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0 -3个R3a和0-1个R3d取代；
R3a每次出现时独立地为＝O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、NO2、 CN、-(CH2)rOR3b、SR3b、-(CH2)rNR7R8、C(＝NR8a)NR8R9、- NHC(＝NR8a)NR7R8、-NR8CR8(＝NR8a)、-(CH2)rNR8C(O)R3b、＝NR8、- (CH2)rNR8C(O)R3b、-(CH2)rNR8C(O)2R3b、-(CH2)rS(O)pNR8R9、- (CH2)rNR8S(O)pR3c、-S(O)pR3c、-S(O)pR3c、C1-4烷基-C(O)-、- (CH2)rCO2R3b、-(CH2)rC(O)NR8R9、-(CH2)rOC(O)NR8R9、-NHCOCF3、 -NHSO2CF3、-SO2NHR3b、-SO2NHCOR3c、-SO2NHCO2R3c、- CONHSO2R3c、-NHSO2R3c、-CONHOR3b、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷 氧基-、被R3d取代的C1-6烷基、被R3d取代的C2-6烯基、被R3d取代 的C2-6炔基、被0-1个R3d取代的C3-6环烷基、被0-3个R3d取代的 -(CH2)r-C3-10碳环、或者-(CH2)r-5-至10-元包含碳原子和1-4个选自 N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0-3个R3d取代；
另外，当两个R3a基团位于相邻原子上时，它们可以与其所连接 的原子一起形成被0-2个R3d取代的C3-10碳环、或者5-至10-元包含 碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂 环被0-2个R3d取代；
R3b每次出现时独立地为H、被0-2个R3d取代的C1-6烷基、被 0-2个R3d取代的C2-6烯基、被0-2个R3d取代的C2-6炔基、被0-3 个R3d取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或者-(CH2)r-5-至10-元包含碳原子 和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0 -3个R3d取代；
R3c每次出现时独立地为被0-2个R3d取代的C1-6烷基、被0-2 个R3d取代的C2-6烯基、被0-2个R3d取代的C2-6炔基、被0-3个R3d 取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或者-(CH2)r-5-至10-元包含碳原子和1-4 个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0-3个R3d 取代；
R3d每次出现时独立地为H、＝O、-(CH2)rORa、F、Cl、Br、CN、 NO2、-(CH2)rNR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7C(O)Rb、 -C(O)NR8R9、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2Rc、-S(O)pRc、- (CF2)rCF3、被0-2个Re取代的C1-6烷基、被0-2个Re取代的C2-6 烯基、被0-2个Re取代的C2-6炔基、被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10 碳环、或者-(CH2)r-5-至10-元包含碳原子和1-4个选自N、O、和 S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0-3个Rd取代；
R4每次出现时独立地为H、＝O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、 ORa、SRa、CN、NO2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7R8、- C(O)NR8R9、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)Rc、- S(O)2Rc、被0-2个R4a取代的C1-6烷基、被0-2个R4a取代的C2-6 烯基、被0-2个R4a取代的C2-6炔基、被0-3个R4b取代的-(CH2)r- C3-10碳环、或者-(CH2)r-5-至10-元包含碳原子和1-4个选自N、O、 和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0-3个R4b取代；
R4a每次出现时独立地为H、F、＝O、C1-6烷基、ORa、SRa、CF3、 CN、NO2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7R8、-C(O)NR8R9、 -NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、-NR8S(O)2Rc、-S(O)Rc、或者-S(O)2Rc；
R4b每次出现时独立地为H、＝O、＝NR8、F、Cl、Br、I、ORa、 SRa、CN、NO2、CF3、-SO2Rc、-NR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、 -NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、C1-6烷基、C2-6烯 基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、或者C1-4卤代烷氧基-；
另外，当R3和R4基团位于相邻原子上时，可以一起形成被0-2 个R3d取代的C3-10碳环、或者5-至10-元包含碳原子和1-4个选自N、 O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0-2个R3d取代；
R5每次出现时独立地为H、F、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、NO2、 -C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、 -S(O)pNR8R9、-NR8S(O)2Rc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0-2个R5a取代 的C1-6烷基、被0-2个R5a取代的C2-6烯基、被0-2个R5a取代的C2-6 炔基、被0-3个R5b取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或者-(CH2)r-5-10元 包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所 述杂环被0-3个R5b取代；
R5a每次出现时独立地为H、＝O、ORa、SRa、F、Cl、Br、I、CF3、 OCF3、CN、NO2、-NR7R8、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、- S(O)2NR8R9、-NR8S(O)2Rc、-S(O)Rc、或者-S(O)2Rc；
R5b每次出现时独立地为H、＝O、＝NR8、F、Cl、Br、I、ORa、 SRa、CN、NO2、CF3、-SO2Rc、-NR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、 -NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR7C(O)Rb、-S(O)2NR8R9、-S(O)2Rc、C1-6烷 基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、或者C1-4卤代 烷氧基-；
R6每次出现时独立地为H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-CH2ORa、 -C(O)Rc、-C(O)2Rc、-S(O)2Rc、或者被0-3个R3d取代的-(CH2)r-苯 基；
R7每次出现时独立地为H、C1-6烷基、-(CH2)n-C3-10碳环、- (CH2)n-(5-10元杂芳基)、-C(O)Rc、-CHO、-C(O)2Rc、-S(O)2Rc、- CONR8Rc、-OCONHRc、-C(O)O-(C1-4烷基)OC(O)-(C1-4烷基)、或者- C(O)O-(C1-4烷基)OC(O)-(C6-10芳基)；其中所述的烷基、碳环、杂 芳基和芳基任选被0-2个Rf取代；
R8每次出现时独立地为H、C1-6烷基、或者-(CH2)r-苯基、或者- (CH2)n-5-10元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的 杂环；其中所述烷基、苯基和杂环任选被0-2个Rf取代；
另外，当R7和R8连接在同一氮原子上时，其结合在一起形成5- 至10-元包含碳原子和0-2个另外的选自N、O、和S(O)p的杂原子 的杂环，其中所述杂环被0-2个Rd取代；
R8a每次出现时独立地为H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(C6-10 芳基)-C1-4烷氧基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-(5-10元杂芳基)、-C(O)Rc、 -C(O)2Rc、-C(O)O-(C1-4烷基)OC(O)-(C1-4烷基)、或者-C(O)O-(C1-4烷 基)OC(O)-(C6-10芳基)；其中所述苯基、芳基和杂芳基任选被0-2个 Rf取代；
R9每次出现时独立地为H、C1-6烷基、或者-(CH2)n-苯基；  其中 所述烷基和苯基任选被0-2个Rf取代；
R9a每次出现时独立地为H、C1-6烷基、或者-(CH2)n-苯基；
另外，当R8和R9连接在同一氮原子上时，其结合在一起形成5- 至10-元包含碳原子和0-2个另外的选自N、O、和S(O)p的杂原子 的杂环，其中所述杂环被0-2个Rd取代；
R10每次出现时独立地为H、被0-3个R10a取代的C1-6烷基、被 0-3个R10a取代的C2-6烯基、被0-3个R10a取代的C2-6炔基、被0- 3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或者-(CH2)r-5至10-元包含碳原子 和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0 -3个Rd取代；
R10a每次出现时独立地为H、＝O、C1-4烷基、ORa、SRa、F、CF3、 CN、NO2、-C(O)ORa、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、- S(O)pNR8R9、-NR8SO2Rc-、-S(O)Rc、或者-S(O)2Rc；
R11为C1-4卤代烷基、-(CH2)rC(O)NR8R9、被0-3个R11a取代的 C1-6烷基、被0-3个R11a取代的C2-6烯基、被0-3个R11a取代的C2-6 炔基、被0-3个R11b取代的-(CR14R15)r-C3-10碳环、或者-(CR14R15)r-5 至10-元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环， 其中所述杂环被0-3个R11b取代；
R11a每次出现时独立地为H、＝O、C1-4烷基、ORa、CF3、SRa、F、 CN、NO2、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、- NR8S(O)pRc、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)pRc、C3-6环烷基、C1-4卤代 烷基、C1-4卤代烷氧基-、被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或 者-(CH2)r-5-至10-元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂 原子的杂环，并被0-3个Rd取代；
R11b每次出现时独立地为H、＝O、＝NR8、ORa、F、Cl、Br、CN、 NO2、CF3、OCF3、OCHF2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-SORc、-SO2Rc、 -NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)Rb、-NR8C(O)2Rc、-S(O)pNR8R9、- NR8S(O)pRc、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-4卤代 烷基、C1-4卤代烷氧基-、被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或 者-(CH2)r-5-10元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原 子的杂环，其中所述杂环被0-3个Rd取代；
另外，当两个R11b基团为位于相邻原子上的取代基时，它们可以 与其所连接的原子一起形成5-至7-元包含碳原子和1-4个选自N、 O、和S(O)p的杂原子的杂环，并被0-2个Rg取代；
R12每次出现时独立地为H、F或者C1-4烷基；
R13每次出现时独立地为H、C1-6烷基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-(5- 10元杂芳基)、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-CONR8Rc、-OCONR8Rc、-S(O)2Rc、 -C(O)O-(C1-4烷基)-OC(O)-(C1-4烷基)、或者-C(O)O-(C1-4烷基)- OC(O)-(C6-10芳基)；其中所述烷基、苯基、杂芳基、芳基任选被0-2 个Rf取代；
R14和R15每次出现时独立地为H、F、或者C1-4烷基；
另外R14可以与R15结合在一起形成＝O；
Ra每次出现时独立地为H、CF3、C1-6烷基、-(CH2)r-C3-7环烷基、 -(CH2)r-C6-10芳基、或者-(CH2)r-5-至10元包含碳原子和1-4个选自 N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述环烷基、芳基和杂芳基基 团任选被0-2个Rf取代；
Rb每次出现时独立地为CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、被0 -3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或者-(CH2)r-5-10元包含碳原子和 1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0-3 个Rd取代；
Rc每次出现时独立地为CF3、被0-2个Rf取代的C1-6烷基、被 0-2个Rf取代的C3-6环烷基、C6-10芳基、5-至10-元杂芳基、(C6-10芳 基)-C1-4烷基、或者(5-至10-元杂芳基)-C1-4烷基，其中所述芳基和杂 芳基基团任选被0-3个Rf取代；
Rd每次出现时独立地为H、＝O、＝NR8、ORa、F、Cl、Br、I、 CN、NO2、-NR7R8、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR8C(O)Ra、 -C(O)NR7R8、-SO2NR8R9、-NR8SO2NR8R9、-NR8SO2-C1-4烷基、- NR8SO2CF3、-NR8SO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯 基、-(CF2)rCF3、被0-2个Re取代的C1-6烷基、被0-2个Re取代的 C2-6烯基、或者被0-2个Re取代的C2-6炔基；
Re每次出现时独立地为＝O、ORa、F、Cl、Br、I、CN、NO2、- NR8R9、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NR8C(O)Ra、-C(O)NR7R8、 -SO2NR8R9、NR8SO2NR8R9、-NR8SO2-C1-4烷基、-NR8SO2CF3、-NR8SO2- 苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基、或者-(CF2)rCF3；
Rf每次出现时独立地为H、＝O、-(CH2)r-ORg、F、Cl、Br、I、 CN、NO2、-NR9aR9a、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-NR9aC(O)Rg、-C(O)NR9aR9a、 -SO2NR9aR9a、-NR9aSO2NR9aR9a、-NR9aSO2-C1-4烷基、-NR9aSO2CF3、 -NR9aSO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基、-(CF2)rCF3、 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、或者-(CH2)n-苯基；
Rg每次出现时独立地为H、C1-6烷基、或者-(CH2)n-苯基；
n每次出现时选自0、1、2、3和4；
p每次出现时选自0、1和2；
r每次出现时选自0、1、2、3和4；以及
s每次出现时选自1、2、3和4；
在第三十三个方面中，本发明提供一种治疗血栓栓塞性或炎性疾 病的方法，包含：向需要治疗的患者给药治疗有效量的至少一种式(V) 化合物，在第三十二个方面的范围内，其中：
A为被0-1个R1和0-3个R2取代的C3-8环烷基、被0-1个R1 和0-3个R2取代的C4-8环烯基、被0-1个R1和0-3个R2取代的 苯基、被0-1个R1和0-3个R2取代的萘基、或者5-至10-元包含 碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂 环被0-1个R1和0-3个R2取代；
Z为-C(R11)(R12)-；
L为-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-CH2C(O)NR10-、-CH2NR10C(O)-、 -C(O)NR10CH2-、或者-NR10C(O)CH2-；
R3每次出现时独立地为F、Cl、Br、-(CH2)rC(O)NR8R9、- (CH2)rC(O)NR8(CH2)sCO2R3b、-(CH2)rCO2R3b、被0-2个R3a和0-1 个R3d取代的-(CH2)r-C3-8环烷基、被0-3个R3a和0-1个R3d取代的 -(CH2)r-苯基、被0-3个R3a和0-1个R3d取代的-(CH2)r-萘基、被0 -3个R3a和0-1个R3d取代的-(CH2)r-茚满基、或者-(CH2)r-5-10元 包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所 述杂环被0-3个R3a和0-1个R3d取代；
R4为H、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORa、SRa、CN、NO2、- C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR7C(O)Rb、-S(O)pNR8R9、 -NR8S(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0-2个R4a取代的C1-6烷基、 被0-2个R4a取代的C2-6烯基、被0-2个R4a取代的C2-6炔基、被 0-2个R4b取代的苯基、或者5-10元包含碳原子和1-4个选自N、 O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0-3个R4b取代；
R6每次出现时独立地为H、C1-6烷基、-CH2ORa、-C(O)Rc、- C(O)2Rc、或者被0-3个Rd取代的-(CH2)r-苯基；
R10每次出现时独立地为H、被0-3个R10a取代的C1-6烷基、被 0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或者-(CH2)r-5-10元包含碳原子 和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0 -3个Rd取代；以及
R11为C1-4卤代烷基、-(CH2)rC(O)NR8R9、被0-3个R11a取代的 C1-6烷基、被0-3个R11a取代的C2-6烯基、被0-3个R11a取代的C2-6 炔基、被0-3个R11b取代的-(CH2)r-C3-10碳环、或者-(CH2)r-5-10元 包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所 述杂环被0-3个R11b取代；
在第三十四个方面中，本发明提供一种治疗血栓栓塞性或炎性疾 病的方法，包含：向需要治疗的患者给药治疗有效量的至少一种式(V) 化合物，在第三十二个方面的范围内，其中：
A为被0-1个R1和0-2个R2取代的C5-6环烷基、被0-1个R1 和0-2个R2取代的C5-6环烯基、被0-1个R1和0-3个R2取代的 苯基、被0-1个R1和0-3个R2取代的萘基、或者5-至10-元包含 碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂 环被0-1个R1和0-3个R2取代；
R3每次出现时独立地为F、Cl、Br、-(CH2)rC(O)NR8R9、- (CH2)rC(O)NR8(CH2)sCO2R3b、-(CH2)rCO2R3b、被0-3个R3a和0-1 个R3d取代的-(CH2)r-苯基、被0-3个R3a和0-1个R3d取代的-(CH2)r- 萘基、被0-3个R3a和0-1个R3d取代的-(CH2)r-茚满基、或者- (CH2)r-5-10元包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的 杂环，其中所述杂环被0-3个R3a和0-1个R3d取代；
R6每次出现时独立地为H或者C1-6烷基。
在第三十五个方面中，本发明提供一种治疗血栓栓塞性或炎性疾 病的方法，包含：向需要治疗的患者给药治疗有效量的至少一种式(V) 化合物，在第三十二个方面的范围内，其中：
基团 选自：

和
在第三十六个方面中，本发明提供一种治疗血栓栓塞性或炎性疾 病的方法，包含：向需要治疗的患者给药治疗有效量的至少一种式(V) 化合物，在第三十二个方面的范围内，其中：
基团 选自：
和
在第三十七个方面中，本发明提供一种治疗血栓栓塞性或炎性疾 病的方法，包含：向需要治疗的患者给药治疗有效量的至少一种式 (III)化合物，在第三十二个方面的范围内，其中：
A被0-1个R1和0-2个R2取代，并选自：C3-7环烷基、苯基、 萘基、1，2，3，4-四氢萘基、吡啶基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并异唑 基、异喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、喹唑啉 基、1H-喹唑啉-4-酮基、2H-异喹啉-1-酮基、3H-喹唑啉-4-酮基、3，4- 二氢-2H-异喹啉-1-酮基、2，3-二氢异吲哚啉酮基和酞嗪基；
基团 选自：
和
Z为-CH(R12)-；
L为-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、-CH2C(O)NR10-、-CH2NR10C(O)-、 -C(O)NR10CH2-、或者-NR10C(O)CH2-；
R3每次出现时独立地为F、Cl、Br、-(CH2)rC(O)NR8R9、- (CH2)rC(O)NR8(CH2)sCO2R3b、被0-3个R3a和0-1个R3d取代的- (CH2)r-苯基、被0-3个R3a和0-1个R3d取代的-(CH2)r-萘基、被0 -3个R3a和0-1个R3d取代的-(CH2)r-茚满基、或者-(CH2)r-5-10元 包含碳原子和1-4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，并且被 0-3个R3a和0-1个R3d取代；
R4每次出现时独立地为H、＝O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、CN、 NO2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NR7R8、-C(O)NR8R9、-NR7C(O)Rb、- S(O)pNR8R9、-NR8S(O)pRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、被0-2个R4a取代 的C1-6烷基、被0-2个R4a取代的C2-6烯基、被0-2个R4a取代的C2-6 炔基、被0-2个R4b取代的苯基、或者5-10元包含碳原子和1-4个 选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，并被0-3个R4b取代；
R6为H、C1-6烷基、或者被0-3个Rd取代的-(CH2)r-苯基；
R10每次出现时独立地为H、被0-2个R10a取代的C1-6烷基、被 0-2个Rd取代的-(CH2)r-苯基、或者-(CH2)r-5-10元包含碳原子和1- 4个选自N、O、和S(O)p的杂原子的杂环，其中所述杂环被0-2个 Rd取代；以及
R12每次出现时独立地为H、F或者Me；
在另一方面中，本发明提供一种治疗血栓栓塞性或炎性疾病的方 法，包含：向需要治疗的患者给药治疗有效量的至少一种式(III)化 合物，在第二十八个方面的范围内，其中：
基团 是
在另一方面中，L为-C(O)NR10-或者-NR10C(O)-；
在另一方面中，L为-C(O)NR10-；
在另一方面中，L为-NR10C(O)-；
在另一方面中，L为-C(O)NH-或者-NHC(O)-；
在另一方面中，L为-C(O)NH-；
在另一方面中，L为-NHC(O)-。
在另一方面中，本发明提供选自所例示的实施例的化合物或者其 立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物。
在另一实施方案中，本发明提供一种新的药物组合物，其包含： 药学上可接受的载体和治疗有效量的本发明化合物或者其立体异构 体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物形式。
在另一实施方式中，本发明提供一种制备本发明化合物或者其立 体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物形 式的新方法。
在另一实施方式中，本发明提供一种用于制备本发明化合物或者 其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药 物形式的新中间体。
在另一实施方式中，本发明提供一种药物组合物，其进一步包含 其他治疗剂(们)，选自钾通道开放剂、钙通道阻断剂、钠氢交换抑 制剂、抗心律失常药、抗动脉粥样硬化药、抗凝剂、抗血栓形成药物、 prothrombolytic agents、纤维蛋白原拮抗剂、利尿剂、抗高血压药、 ATP酶抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、抗糖尿 病药、抗炎药、抗氧化剂、血管生成调节剂、抗骨质疏松药、激素替 代治疗剂、激素受体调节剂、口服避孕药、抗肥胖药、抗抑郁药、抗 焦虑药、抗精神病药、抗增生药、抗肿瘤药、抗溃疡和胃食管回流疾 病药物、生长激素药物和/或生长激素促泌剂、甲状腺拟似物、抗感染 药、抗病毒药、抗菌剂、抗真菌剂、降胆固醇/降脂药物和脂型治疗药、 以及模仿局部缺血预处理和/或心肌昏迷的药物、或者它们的组合。
在另一实施方式中，本发明提供一种药物组合物，其进一步包含 其他治疗剂(们)，选自抗心律失常药、抗高血压药、抗凝剂、抗血 小板药、凝血酶抑制剂、血栓溶解剂、纤维蛋白溶解剂、钙通道阻断 剂、降胆固醇/降脂药物，或它们的组合。
在另一实施方式中、本发明提供一种药物组合物，其进一步包含 其他治疗剂(们)，选自：华法林、普通肝素、低分子量肝素、合成 戊糖类、水蛭素、阿加曲班、阿斯匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、 消炎痛、甲灭酸盐、双嘧达莫、屈昔康、双氯芬酸、苯磺唑酮、吡 罗昔康、噻氯匹啶、氯吡格雷、替罗非班、埃替非巴肽、阿昔单抗、 美拉加群、希美加群、二硫酸水蛭素(disulfatohirudin)、组织纤溶 酶原活化剂、改性组织纤溶酶原活化剂、阿尼普酶、尿激酶和链激酶、 或者它们的组合。
在一个优选的实施方式中，本发明提供一种药物组合物，其中其 他治疗剂为选自ACE抑制剂、AT-1受体拮抗剂、ET受体拮抗剂、ET/A II双重受体拮抗剂和血管肽酶(vasopepsidase)抑制剂的抗高血压药； 选自IKur抑制剂的抗心律失常药；选自抗凝剂的抗血栓形成药物， 其中抗凝剂选自凝血酶抑制剂、其他因子XIa的抑制剂、其他激肽释 放酶抑制剂、因子VIIa抑制剂和因子Xa抑制剂；和选自GPIIb/IIIa 阻断剂、P2Y1和P2Y12拮抗剂、血栓素受体拮抗剂和阿斯匹林的抗血 小板药；或者它们的组合。
在一个优选的实施方式中，本发明提供一种药物组合物，其中其 他治疗剂(们)为一种抗血小板药或者它们的组合。
在一个优选的实施方式中，本发明提供一种药物组合物，其中其 他治疗剂为该抗血小板药氯吡格雷。
在另一实施方式中，本发明提供一种调节凝血级联和/或接触活化 系统的方法，包含向需要这种治疗的患者给药治疗有效量的至少一种 本发明化合物或者其立体异构、互变异构体、药学上可接受的盐、溶 剂化物或前体药物形式。
在另一实施方式中，本发明提供一种治疗血栓栓塞性疾病的新方 法，包含向需要这种治疗的患者给药治疗有效量的至少一种本发明化 合物或者其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物 或前体药物形式。
在另一实施方式中，本发明提供一种新方法，其中血栓栓塞性疾 病选自动脉心血管血栓栓塞性疾病、静脉心血管血栓栓塞性疾病、动 脉脑血管血栓栓塞性疾病和静脉脑血管血栓栓塞性疾病。
在另一个实施方式中，本发明提供一种新方法，其中血栓栓塞性 疾病选自不稳定心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、初 次心肌梗死、再发性心肌梗死、局部缺血性猝死、一过性局部缺血发 作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深 静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞症、冠状动脉血栓形成、脑 动脉血栓形成、脑栓塞症、肾栓塞症、肺栓塞症以及下列原因导致的 血栓形成：(a)人工瓣膜或其他植入物、(b)留置导管、(c)斯坦特支 架、(d)心肺旁路、(e)血液透析、和(f)其他使血液暴露于人工表 面促使血栓形成的操作。
在另一实施方式中，本发明提供一种治疗炎性疾病的方法，包含： 向需要这种治疗的患者给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或者 其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药 物形式。
在另一实施方式中，本发明提供一种方法，其中炎性疾病选自脓 血症、急性呼吸窘迫综合征和全身炎性反应综合征。
在另一实施方式中，本发明提供一种对需要血栓栓塞性疾病治疗 的患者进行治疗的新方法，包含：以治疗血栓栓塞性疾病有效量给予 本发明化合物或者其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、 溶剂化物或前体药物形式。
在另一实施方式中，本发明提供一种对需要炎性疾病治疗的患者 进行治疗的方法，包含：以治疗炎性疾病有效量给予本发明化合物或 者其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前体 药物形式。
在另一个实施方式中，本发明提供一种新制造制品，包含：
(a)第一容器；
(b)置于第一容器中的药物组合物，其中组合物包含：第一治 疗剂，包含：本发明化合物或者其立体异构体、互变异构体、药学上 可接受的盐、溶剂化物或前体药物形式；以及
(c)一本说明该药物组合物可用于治疗血栓栓塞性和/或炎性疾 病的包装说明书(insert)。
在另一个优选的实施方式中，本发明提供一种新的制造制品，进 一步包含：
(d)第二容器，
其中构件(a)和(b)置于第二容器中，构件(c)位于第二容 器之内或之外。
在另一个实施方式中，本发明提供一种新的制造制品，包含：
(a)第一容器；
(b)置于第一容器中的药物组合物，其中组合物包含：第一治 疗剂，包含：本发明化合物或者其立体异构体、互变异构体、药学上 可接受的盐、溶剂化物或前体药物形式；以及
(c)一本说明该药物组合物可以与第二治疗剂组合使用治疗血 栓栓塞性和/或炎性疾病的包装说明书(insert)。
在另一个优选的实施方式中，本发明提供一种新的制造制品，其 进一步包含：
(d)第二容器，
其中构件(a)和(b)置于第二容器中，构件(c)位于第二容 器之内或之外。
在另一实施方式中，本发明提供一种新方法，包含：以治疗血栓 栓塞性和/或炎性疾病有效量给予本发明化合物或者其立体异构体、互 变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物形式。
在另一实施方式中，本发明提供一种本发明化合物或者其立体异 构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物形式， 其用于治疗。
在另一实施方式中，本发明还提供本发明化合物或者其立体异构 体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物形式的应 用，用于制备治疗血栓栓塞性和/或炎性疾病的药物。
本发明可以在不背离其精神和本质属性的前提下被概括成其他特 定的形式。本发明包括此处讲解的所有本发明优选方案的组合。应当 理解本发明的任何和所有的实施方式可以结合任何其他实施方式或实 施方式们来说明其他更优选的实施方式们。还应当理解优选实施方式 的各单个要素是其本身独立的优选实施方式。并且，任何实施方式的 要素将会与来自任何实施方式的任何和所有其他要素结合来说明另一 实施方式。
定义
本发明化合物可以具有一个或多个不对称中心。除非另有说明， 本发明化合物的所有手性(对映体和非对映体)和外消旋形式均包括 在本发明范围内。许多烯烃、C＝N双键等的几何异构体也可能存在于 本发明化合物中，所有这种稳定的异构体均在本发明的考虑范围内。 因此，本发明化合物可以是被分离的光学活性形式或者外消旋形式。 本领域熟知怎样制备光学活性形式，例如通过拆分外消旋形式或者由 光学活性原料合成。结构的所有手性(对映体的和非对映体的)和外 消旋形式以及所有几何异构体形式都是被考虑的，除非对特定立体化 学或异构体形式另有特别说明。所列示或描述的化合物的所有互变异 构体也被考虑是本发明的一部分。
优选本发明化合物的分子量低于约500、550、600、650、700、750 或800克每摩尔。优选分子量低于约800g每摩尔。更优选分子量低 于约750g每摩尔。进一步更优选分子量低于约700g每摩尔。
这里使用的术语“烷基”或“亚烷基”是指包括具有特定数目碳 原子的支链和直链饱和脂族烃基团。例如，“C1-C10烷基”或者“C1-10 烷基”(或者亚烷基)是指包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、 C9和C10烷基。另外，例如“C1-6烷基”指具有1-6个碳原子的烷基。 烷基基团可以是未取代的或者取代的，从而其一个或多个氢原子被另 一化学基团置换。烷基基团的例子包括但不局限于甲基(Me)、乙基 (Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、 叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)等。
“烯基”或者“亚烯基”是指包括直链或支链构型的烃链，其可 在链的任何稳定的位置出现一个或多个碳碳双键。例如“C2-6烯基”(或 亚烯基)是指包括C2、C3、C4、C5和C6烯基基团。烯基的例子包括 但不局限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊 烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯 基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基等。
“炔基”或者“亚炔基”是指包括直链或支链构型的烃链，其可 以在链的任何稳定位置具有一个或多个碳碳叁键。例如，“C2-6炔基” (或者亚炔基)是指包括C2、C3、C4、C5和C6炔基基团；如乙炔基、 丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
“卤代”或者“卤素”包括氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”指支链 和直链的具有一个或多个卤素的取代基。卤代烷基的例子包括但不局 限于CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2C5等。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”、是指-O-烷基基团。“C1-6烷氧基” (或烷基氧基)是指包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。烷氧基 的例子包括但不局限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(如正丙氧基和异丙 氧基)和丁氧基等。类似地，“烷硫基”或者“硫基硫代烷氧基 (thioalkoxy)”表示如上所定义的具有所示碳原子数的烷基，其通过硫 桥连接；例如甲基-S-、乙基-S-等。
“卤代烷氧基”或者“卤代烷基氧基”表示如上所定义的具有所 示碳原子数的卤代烷基，其通过氧桥连接；例如，“C1-6卤代烷氧基” 是指包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤代烷氧基基团。卤代烷氧基的 例子包括但不局限于三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基等。 类似地，“卤代烷硫基”或者“硫代卤代烷氧基(thiohaloalkoxy)”表 示如上所定义的具有所示碳原子数的卤代烷基，其通过硫桥连接；例 如三氟甲基-S-、五氟乙基-S-等。
术语“环烷基”是指成环的烷基基团，包括单、二或多环环系。 C3-7环烷基是指包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基基团。环烷基的例 子包括但不局限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片烷基等。
这里使用的“碳环”或者“碳环残基”是指任何稳定的3-、4-、5-、 6-或7-元单环或双环或者7-、8-、9-、10-、11-、12-或13-元双环或三 环，其任意一者均可为饱和的、部分不饱和的、不饱和的或者芳香的。 这种碳环的例子包括但不局限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、 环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛 基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0] 二环癸烷、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、 蒽基和四氢萘基(萘满)。如上所示，桥环也包括在碳环的定义范围 内(例如[2.2.2]二环辛烷)。除非另有说明，优选的碳环为环丙基、环 丁基、环戊基、环己基、苯基和茚满基。当使用术语“碳环”时，其 含义包括“芳基”。当一个或多个碳原子连接两个不相邻的碳原子时， 即产生桥环。优选的桥为一个或两个碳原子。需要指出的是桥总是将 单环转变成三环。当一个环被桥连时，环上所引用的取代基也可以出 现在桥上。
“芳基”基团是指单环或多环芳香烃类，包括例如苯基、萘基、 菲基等。芳基部分是公知的，并且描述于例如Hawley’s Condensed Chemical Dictionary(13 ed.)，R.J.Lewis，ed.J.Wiley & Sons，Inc.， New York(1997)中。芳基基团可以是取代的或者未取代的。
这里使用的术语“杂环”或“杂环基团”是指稳定的5、6或7 元单环或双环或者7、8、9、10、11、12、13或14元双环杂环，其 为饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，并且由碳原子和1、2、3 或4个独立地选自N、O和S的杂原子构成；并且包括其中任何如上 所定义的杂环与苯环稠合的任何双环基团。氮和硫杂原子可任选被氧 化(即N→O和S(O)p)。氮原子可以是取代的或者未取代的(即N或 者NR，其中R为H，或者如果定义了的话，是另一取代基)。杂环 可以在能够形成稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基相连。如 果形成的化合物稳定的话，此处所述杂环可以在碳原子或氮原子上被 取代。杂环上的氮可任选被季铵化。优选当杂环中的S和O原子总数 超过1时，则这些杂原子相互之间不相邻。优选杂环中的S和O原子 总数不超过1。当使用术语“杂环”时，其含义包括杂芳基。
杂环的例子包括但不局限于吖啶基(acridinyl)、吖辛因基 (azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯 并唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、 苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并 二氢吡喃基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪、 二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、 咪唑基、1H-吲唑基、假吲哚基(indolenyl)、吲哚啉基(indolinyl)、 吲哚嗪基(indolizinyl)、吲哚基、3H-吲哚基、吲哚满二酮基(isatinoyl)、 异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚 基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异唑基、异唑并吡 啶基、亚甲基二氧苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、二唑基、 1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、 唑烷基、唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、 吩噻嗪基、phenoxathinyl、吩嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌 啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、 吡唑烷基、呲唑啉基、呲唑基、哒嗪基、吡啶并唑、呲啶并咪唑、 吡啶并噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、 2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎 宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1，2，5- 噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4- 噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、 噻吩并咪唑基、苯硫基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5- 三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。还包括含有例如上述杂环的稠环和 螺环化合物。
优选的5-至10-元杂环包括但不局限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、 吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲 哚基、四唑基、异唑基、吗啉基、唑基、唑烷基、四氢呋喃基、 噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H- 吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并 异唑基、苯并唑基、羟吲哚基、苯并唑啉基、苯并噻唑基、苯 并异噻唑基、吲哚满二酮基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉 基、四氢喹啉基、异唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡 啶基、噻唑并吡啶基、唑并吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基。
优选的5-至6-元杂环包括但不局限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、 吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲 哚基、四唑基、异唑基、吗啉基、唑基、唑烷基、四氢呋喃基、 噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。还包括含有例如上 述杂环的稠环和螺环化合物。
这里使用的术语“芳香杂环基团”或者“杂芳基”是指稳定的单 环和多环芳香烃，其包括至少一个杂原子环成员如硫、氧或氮。杂芳 基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、 喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、 唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异唑基、吡唑基、 三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑 基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧戊环基、苯并二烷等。杂芳 基可以是取代的或未取代的。氮原子可以是取代的或未取代的(即N 或NR，其中R为H，或者如果定义了的话，是另一取代基)。氮和 硫杂原子可任选被氧化(即N→O和S(O)p)。需要指出的是芳香杂环 上的S和O原子总数不超过1。桥环也包括在杂环的定义范围内。当 一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳或氮原子 时，即产生桥环。优选的桥包括但不局限于一个碳原子、两个碳原子、 一个氮原子、两个氮原子和碳氮基团。需要指出的是桥总是将单环转 变成三环。当一个环被桥连时，环上所引用的取代基也可以出现在桥 上。
术语“抗衡离子”用于表示小的、带负电荷的离子种类例如氯化 物、溴化物、氢氧化物、乙酸盐和硫酸盐。
这里所用的术语“取代的”是指一个或多个氢原子被非氢基团置 换，前提是保持正常的化合价并且取代能产生稳定的化合物。当取代 基为酮基(即＝O)时，则原子上的2个氢被置换。酮基取代基不出现 在芳香残基上。当指出环系(例如碳环或杂环)被羰基或双键取代时， 是指羰基或双键为环的一部分(即在环内)。
当任何变量(例如R2a、R2b等)在化合物的任何组成或结构式中 出现多于一次时，其在每次出现时的定义独立于所有其他出现时的其 定义。这样，例如，当1个基团表明被0-3个R2b取代时，则所述基 团可任选被至多三个R2b基团取代，并且每次出现时R2b独立地选自 R2b的定义。并且，取代基和/或变量的结合也是允许的，只要这种结 合的结果能形成稳定的化合物。
当取代基上的键显示穿过连接两个环原子的键时，则这种取代基 可以键合在环上的任何原子上。当取代基以不指明该取代基用于键连 所给出结构式化合物的其他部分的原子的方式列出时，则这种取代基 可以通过该取代基上的任何原子键连。取代基和/或变量的结合是允许 的，只要这种结合的结果能形成稳定的化合物。
当在5-至8-元环结构中使用虚线环时，这表明该环结构可以是饱 和的、部分饱和的或者不饱和的。
这里所使用的术语胺的“保护基团”是指有机合成领域任何已知 的可用于保护胺基团的基团，其对酯还原剂、双取代肼、R4-M和R7- M、亲核试剂、肼还原剂、活化剂、强碱、位阻胺碱和环化剂是稳定 的。这种符合这些标准的胺保护基团包括在Greene and Wuts， “Protective Groups in Organic Synthesis”John Wiley & Sons，New York(1991)和“The Peptides：Analysis，Synthesis，Biology，Vol.3， Academic Press，New York(1981)中所列出的那些，它们所公开的内容 以参考的方式被引入到本发明中。胺保护基团的例子包括但不局限于 以下基团：(Fmoc)；(1)酰基型例如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲 酰基和对甲苯磺酰基；(2)芳香族氨基甲酸酯型例如苄氧羰基(Cbz) 和取代的苄氧羰基、1-(对-联苯)-1-甲基乙氧羰基和9-芴基甲氧羰基 (Fmoc)；(3)脂族氨基甲酸酯型例如叔丁氧羰基(Boc)、乙氧羰基、 二异丙基甲氧羰基和烯丙氧羰基；(4)氨基甲酸环烷基酯型例如环戊 基氧基羰基和金刚烷基氧基羰基；(5)烷基型例如三苯甲基和苄基； (6)三烷基硅烷例如三甲基硅烷；(7)含有硫醇型例如苯硫基羰基和 二硫杂琥珀酰基；和(8)烷基型例如三苯甲基、甲基和苄基；和取 代的烷基型例如2，2，2-三氯乙基、2-苯乙基和叔丁基；和三烷基硅烷 型如三甲基硅烷。
短语“药学上可接受的”这里用于指在合理(sound)的医学判 断范围内，适合用于与人类和动物组织接触而不产生过度的毒性、刺 激、变态反应或者其它问题或并发症，具有合理利益/风险比例的化合 物、材料、组合物和/或剂型。
术语“药学上可接受的盐”是指这里所述化合物的酸或碱盐。药 学上可接受的盐的例子包括但不局限于碱性残基如胺的无机或有机酸 盐；酸性残基例如羧酸的碱盐或有机盐；等。本发明化合物的药学上 可接受的盐可以通过使游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的合 适的碱或酸在水或有机溶剂或两者的混合物中反应而制备。通常，优 选非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适盐的列表参 见Remington’s Pharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，p1418，其公开的内容以参考的方式被整 体并入到本发明中。药学上可接受的盐的例子包括但不局限于碱性残 基如胺的无机或有机盐；酸性残基如羧酸的碱或有机盐；等等。药学 上可接受的盐包括母体化合物的常规无毒盐或季铵盐，其由无毒的无 机或有机酸形成。这种常规无毒的盐包括那些来源于无机酸的盐，例 如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；由有机酸制备的 盐，所述有机酸如醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹 果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、草酰乙酸、苯乙 酸、谷氨酸、安息香酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、 富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。
另外，式I化合物可以具有前药形式。任何在体内转化形成生物 活性药物(即式I化合物)的化合物均是本发明范围和精神内的前药。 各种形式的前药在本领域是公知的。这些前药衍生物的例子参见：
a)Design of Prodrugs，edited by H.Bundgaard，(Elsevier，1985)，and Methods in Enzymology，Vol.42，at pp.309-396，edited by K.Widder，et.al.(Academic Press，1985)；
b)A Textbook of Drug Design and Development，edited by Krosgaard-Larsen and H.Bundgaard，Chapter 5，“Design and Application of Prodrugs，”by H. Bundgaard，at pp.113-191(1991)；
c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，Vol.8，p.1-38(1992)；
d)H.Bundgaard，et al.，Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol.77，p.285 (1988)；and
e)N.Kakeya，et.al.，Chem Phar Bull.，Vol.32，p.692(1984).
前药的制备是本领域公知的，并且描述于例如Medicinal Chemistry：Principles and Practice，F.D.King编著，The Royal Society of Chemistry，Cambridge，UK，1994，其以参考的方式被整体并入到 本发明中。
这里还提供放射标记的本发明化合物，即其中一个或多个所述原 子被该原子的放射性同位素取代(例如，C被13C或14C取代；氢的 同位素包括氚和氘)。这些化合物具有很多潜在的应用，例如作为标 准品和试剂用于测定潜在药物结合靶蛋白或受体的能力，或者使体内 或体外结合到生物受体的本发明化合物成像。
本发明化合物在其制备之后优选被分离和纯化以获得含有本发明 化合物重量含量等于或大于98％、优选99％的组合物(“基本上纯 的”)，然后如本发明所述进行应用或制剂。这种“基本上纯的”化合 物在此也被考虑作为本发明的一部分。
“稳定化合物”和“稳定结构”是指在从反应混合物中进行达到 有用程度的纯度的分离过程中，以及在配制有效的治疗剂的过程中， 能够保持足够稳定的化合物。优选本发明化合物不含N-卤、S(O)2H 或者S(O)H基团。
应当进一步理解的是本发明化合物的溶剂化物(例如水合物)也 落在本发明的范围内。溶剂化方法是本领域普遍熟知的。
这里所使用的“治疗”(“treating”或“treatment”)含盖了对哺 乳动物特别是人的疾病状态的治疗，并包括(a)预防哺乳动物疾病 状态的出现，特别是这些哺乳动物处于易感染疾病状态但还没有被诊 断为已经感染的情况；(b)抑制疾病状态，即阻止其发展；和/或(c) 缓解疾病状态，即使疾病状态消退。
“治疗有效量”是指当单独或组合给药时包含能够有效抑制因子 XIa和/或血浆激肽释放酶的本发明化合物的量。“治疗有效量”也指 包括能够有效抑制因子XIa和/或血浆激肽释放酶的所请求保护的化 合物的组合的量。化合物的组合优选为协同作用的组合。如例如Chou and Talalay，Adv.Enzyme Regul.1984，22：27-55中所述，当组合给药 的化合物效果(在这里即对因子XIa和/或血浆激肽释放酶的抑制作 用)比作为单剂单独给药的化合物加和效果更好时，即产生了协同作 用。通常，协同效果可在化合物的次佳浓度下最明显地表现出来。协 同作用可以是基于组合的组分与单独组分相比降低的细胞毒性、增加 的抗血栓形成和/或抗炎效果，或者其他有益效果。
本发明进一步包括包含一种或多种本发明化合物和药学上可接受 的载体的组合物。“药学上可接受的载体”是指在本领域普遍接受用 于向动物特别是哺乳动物释放生物活性药物的介质。药学上可接受的 载体根据本领域普通技术人员能力范围内的许多因素进行配制。这些 包括但不限于：待配制的活性剂的类型和性质；包含药剂的组合物所 给予的对象；组合物的预定给药途径；靶标的治疗适应症。药学上可 接受的载体包括含水或非水液体介质，以及各种固体和半固体剂型。 这种载体可包括很多不同的成分和添加剂以及活性药物，将这些添加 成分包括在制剂中可出于各种原因，例如稳定活性药物，粘合剂等， 其是本领域普通技术人员所熟知的。有关合适的药学上可接受的载体 及其选择所涉及的因素的描述已发现于许多现有易于获得的文献来源 中，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，其以参考的方式被整体并入 到本发明中。
合成
本发明化合可以通过有机合成领域技术人员已知的许多方法进行 制备。本发明的化合物可以采用下述方法和合成有机化学领域已知的 合成方法，或者本领域技术人员所了解的上述方法的演变方法进行合 成。优选的方法包括但不局限于下述方法。反应在适合于所用试剂和 原料并适合于所实现的转化的溶剂中进行。有机合成领域的技术人员 知道分子中存在的官能团应当与所计划的转化相一致。这些有时候需 要判定改变合成步骤的顺序或者选择一个特定的方法路线替代另一方 法路线以获得所需的本发明化合物。并且，在下述合成方法的说明中， 应当理解所有建议的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温 度、实验持续时间以及后处理方法，均被进行选择，以成为该反应的 标准条件，这是本领域技术人员很容易想到的。有机合成领域的技术 人员知道，分子各部分所存在的官能团必须与所建议的试剂和反应相 匹配。这种取代基与反应条件相匹配的限制对于本领域技术人员来说 是显而易见的，因而必须使用交替的方法。
还应当想到在本领域设计任何合成路线的另一主要考虑因素是对 用于保护本发明所述化合物上存在的活性官能团的保护基团(们) (PG)的明智选择。为培训的从业者阐述许多选择对象的权威记载有 Greene和WutS(Protective Groups In Organic Synthesis，Wiley- Interscience，第3版，1999)。
这里所引用的参考文献于是以参考的方式被整体并入到本发明 中。
用于合成本发明化合物的咪唑化合物可以通过如合成路线1所概 括的一般方法合成(Con tour-Galcera等，Bioorg.Med.Chem.Lett. 2001，11(5)，741-745)。将合适保护的或衍生的α氨基酸[1；Y＝R10(PG)N- 或Y＝AC(O)N(R10)-]或者丙二酸衍生物[1；Y＝烷基-OC(O)-]溶于合适 的溶剂例如乙醇/水(1∶1)中，用碱例如碳酸铯处理以生成铯盐。将盐分 离并再次混悬在合适的溶剂如二甲基甲酰胺中，并与α-溴酮2化合， 生成酮酯3。另外，还可以通过在相同的溶剂(例如二甲基甲酰胺)中 生成用于烷基化步骤的1的铯盐，而使酮酯3(X＝芳基或杂芳基)的生 成可以在单个反应器中进行。
具有结构4的咪唑可通过在合适的溶剂如二甲苯类中，在过量乙 酸铵的存在下加热酮酯3至回流，并用迪安-斯达克榻分水器除水而生 成。咪唑的生成还可以通过采用微波加热使酮酯3与乙酸铵在合适的 溶剂如二甲苯或乙醇或溶剂的结合如二甲基甲酰胺与乙醇(1∶1)中化合 而生成。当Y＝R10(PG)N-时，胺上的保护基被除去以准备进行胺的 酰化，其列于合成路线18中。例如，当保护基为BOC部分时，采用 强酸如三氟乙酸在合适的溶剂如二氯甲烷中将胺脱保护得到化合物 5，其中Y′＝R10HN-。当Y＝烷基-OCO-时，可以通过将酯溶于合适 的溶剂如甲醇中，并用碱如氢氧化钠水溶液处理酯而将其水解得到5， 其中Y＝-CO2H。
进一步将官能团结合到咪唑环上可以通过在合适的溶剂如二氯甲 烷或氯仿中使用例如溴或N-溴代琥珀酰亚胺溴化咪唑环的C-5碳而实 现，从而获得化合物6和9。另外，C-5碳还可以在合适的溶剂如二 氯甲烷、乙腈或氯仿中使用例如N-氯代琥珀酰亚胺进行氯化以获得化 合物7和10。
溴化的咪唑6和9提供合适的官能团用于本领技术人员已知的采 用各种钯催化交叉偶合方法进行的进一步加工，例如Tsuji所描述 的方法(Palladium Reagents and Catalysts：New Perspectives for the 21st Century，John Wiley & Sons，Ltd.，2004)。举例来说，采用Zhong 等人(Org.Lett.2004，6，929-931)和Bellina等人(Synthesis 2004，15， 2419-2440)的改变方法来应用Suzuki偶合方案，其中在碱，通常为三 元磷酸钾或碳酸钠，和钯催化剂，通常为二-(三-叔丁基膦)钯(0)、三-(二 亚苄基-丙酮)钯(0)或四-(三苯基膦)钯(0)的存在下，在合适的溶剂如甲 苯或1，4-二氧六环中，采用常规或者微波加热方法加热至80-110℃， 使溴化物6或9与硼酸化合，得到结构8和11，其中X＝芳基或杂芳 基。
合成路线1

另一种合成咪唑核的方法如合成路线2所示。将合适保护的β-氨 基醛12、乙二醛三聚物的二水合物13以及氨在合适的溶剂如甲醇中 于室温下一起搅拌进行化合。将所得咪唑14溶于合适的溶剂如氯仿 中，用例如N-溴代琥珀酰亚胺溴化。还可以使用其它溴化试剂如溴， 并且可以使用其它适合于溴化条件的溶剂如二氯甲烷或四氯化碳。采 用由例如1，4-二氧六环和水组成的双相溶剂体系，在相转移催化剂如 四丁铵硫酸氢盐的存在下，将4，5-二溴咪唑15用还原剂如亚硫酸氢钠 进行处理。如此制备的单-溴化物16可以在合适的溶剂如1，4-二氧六 环或甲苯中与适当官能化的芳基硼酸或杂芳基硼酸化合，并按照前文 所引用的Zhong等和Bellini等的改良的方法，在高温下用由例如钯(I) 三-叔丁基膦溴化物二聚体和三元磷酸钾组成的试剂组合进行处理。其 他可用于Suzuki偶合方法的试剂组合有钯三-(二亚苄基-丙酮)钯(0)、 三-(叔丁基)-四-氟硼酸盐以及三元磷酸钾。除去胺上的保护基准备 用于制备胺的酰化，其列于合成路线17中。例如，当保护基为BOC 部分时，采用强酸如三氟乙酸在合适的溶剂如二氯甲烷中将胺脱保护 得到二-TFA盐形式的胺18。
合成路线2

合成咪唑环的另一种备选方法如合成路线3所示。将3，3-二溴- 1，1，1-三氟丙-2-酮(19)与乙酸铵在合适的溶剂如水中加热至90℃，然 后加入适当保护的醛12进行化合。如此制得的三氟甲基咪唑提供用 于合成化合物24所示的C-5三氟甲基类似物的中间体，其中X＝CF3。 这些化合物可以通过上述合成路线1和2所示的方法获得。另外，三 氟甲基部分可以在使用例如甲醇钠的强碱性条件下进行水解以获得邻 位酯，其被水解成甲酯21，其中X＝-CO2CH3。该中间体可以通过已 经在合成路线1和2中说明的方法进行应用以获得化合物如24，其中 X＝-CO2CH3。
合成路线3

采用本领域技术人员已知的方法能够容易地制得市场上不能获得 的苯环上带有取代基的苯丙氨酸类似物。有关从甘氨酸开始合成这种 类似物权威的方法的综述参见Maruoka和Ooi(Chem.Rev.2003，103， 3013-3028)。
某些市场上不能获得的2-溴苯乙酮类似物可以从市场上可获得的 起始原料开始合成。例如，2-(4-(2-溴乙酰基)苯基)乙酸乙酯(27：R3a＝ R3b＝H)可以如合成路线4所示而制备。将2，4′-二溴苯乙酮(25：R3a＝ R3b＝H)和溴代乙酸乙酯(26)溶于适宜溶剂如四氢呋喃中，按照Gossen 等的方法(Chem.Commun.2001，669-670)在高温下用试剂组合如钯 (II)乙酸盐、三-(1-萘基)膦和三元磷酸钾进行处理。将中间体2-(4-乙 酰苯基)乙酸乙酯(27)溶于合适的溶剂如氯仿中并用溴化试剂如溴 处理进行溴化得到2-(4-(2-溴乙酰基)苯基)乙酸乙酯(28)。这一反应 顺序也可以用于制备含有适应于所述反应顺序的官能团的其他化合物 28区域异构体和类似物。
合成路线4

存在于最终结构上的某些官能团，由于与合成路线1-3所示的 咪唑的形成不相容，因而必须在咪唑环形成之后引入到结构上。这种 官能团的例子包括但不局限于氨基甲酰基、氨基吲唑基、氨基苯并异 唑基和氨基喹唑啉基(quinazolinoyl)(参见合成路线5和6)。
氨基甲酰基，如合成路线5中的结构29中所示，可以按照Katritzky 等(Synthesis 1989，12，949-50)的方法，通过使用例如碳酸钾、过氧化 氢以及作为溶剂的DMSO水解腈而引入到最终结构上。当腈位于咪 唑环的对位时，反应混合物中必须加入氧化镁。脒基基团，如结构31 中所示，可以通过Pinner反应和随后的氨解反应(ammonolysis)引 入到最终结构上。另外，腈28可以在碱例如三乙胺的存在下与盐酸 羟胺化合制得偕胺肟32，其在与乙酸酐进行乙酰化后，可用各种方法 还原，所述方法包括但不局限于使用例如钯碳和氢进行催化氢化 (Judkins等，Syn.Comm.1996，26，4351-4367)，或者使用活性金属如 锌。举例子说，合成路线5的结构28中所示的前体氰基可以在单独 的反应中采用4-(2-溴-乙酰基)-苄腈、3-(2-溴-乙酰基)苄腈或2-(2-溴- 乙酰基)-苄腈作为合成路线1中所述的BrCH2C(O)X试剂而引入到中 间结构(们)上。
合成路线5

氨基吲唑、氨基苯并异唑和氨基喹唑啉官能团可以使用如结构 33(合成路线6)中所示的包含带有邻氟腈的苯环的常规中间体引入 到最终结构上。氨基-吲唑官能团(34)通过例如在合适的溶剂如正丁醇 中加热33与肼一水合物而制得。加热可以通过常规加热方法或者微 波辐射进行，使邻氟腈转化成氨基吲唑所需的温度取决于邻氟腈与咪 唑环之间的区域异构关系。通常，当腈位于咪唑环的对位时，氨基吲 唑的形成需要160℃的温度。氨基喹唑啉(35)通过将邻氟腈(33)与甲脒 乙酸盐和其他合适盐的形式在合适的溶剂如二甲基乙酰胺或二甲基甲 酰胺中加热至约140℃化合而制得。邻氟腈至氨基苯并异唑(36) 的转化可以通过氟腈33与乙酰氧基异羟肟酸在碱例如碳酸钾的存在 下化合而实现。
合成路线6

含有邻氟腈的α溴酮类的一般合成方法如合成路线7所示。将合 适取代的溴代氟代苯甲酸(37)用例如氰化锌和钯(0)四-(三苯基膦)在合 适的溶剂如二甲基甲酰胺中加热至90℃，转化成相应的腈38。将如 此制得的腈38依次在合适的溶剂如含有几滴DMF的二氯甲烷中用草 酰氯处理，然后在合适的溶剂或溶剂组合如乙腈和己烷中用三甲基甲 硅烷基重氮甲烷处理。分离中间体重氮酮，并用氢溴酸和乙酸处理得 到α溴酮39。
合成路线7

另外，溴酮39可以由合适取代的含溴化物的邻氟腈(40，合成 路线8)合成，将其依次用三丁基-(1-甲氧基乙烯基)锡烷和钯催化剂 如二-(三苯基膦)-二氯-钯(II)在合适的溶剂如甲苯中加热至回流进行处 理，接着用盐酸水溶液通常以5％(w/v)的浓度进行处理。将获得甲基 酮41在合适的溶剂如氯仿或二氯甲烷中与溴化合制得溴酮39。合成 路线7和8所示以外的制备39的另外合成路线是本领域技术人员可 以想到的，其取决于市场上可获得的碳环上所含R3a和R3b可能组合 的区域异构体。
合成路线8

如合成路线9所示，另一不同的化学转化顺序可供合成另一用于 制备本发明化合物的咪唑类化合物的区域异构体。将含合适取代基的 α-溴酮42与甲酸钠在合适的溶剂如乙醇中加热至回流进行化合。将 如此制得的酮酯43溶于溶剂例如乙醇中，并在碱例如碳酸氢钠的存 在下与合适取代的脒44(X＝芳基或杂芳基)化合。如此形成的咪唑45 与合成路线1-3所示的咪唑类化合物相比具有相反的区域构型。为 制备氨基的乙酰化，如上所述进行胺保护基PG的去除，得到氨基咪 唑46。
合成路线9

用于制备本发明化合物的苯并咪唑化合物可以按照合成路线10 所示的一般方法合成。将合适保护的氨基酸和适当取代的苯二胺22 溶于溶剂例如吡啶中，并用酰胺键形成试剂如BOP-试剂处理。将反 应混合物加热至80℃进行闭环，形成苯并咪唑23。如上所述除去胺 上的保护基，以制备用于如以下合成路线17所示的胺的酰化。
合成路线10

可用于合成本发明化合物的2-和4-位具有取代基的唑类化合物 的一般合成方法如合成路线6所示。将合适保护的氨基酸1和β-酮胺 50(X＝芳基或杂芳基)溶于合适的溶剂如吡啶中，并用酰胺偶合试剂如 BOP试剂在室温下进行处理。将如此形成的酮酰胺51溶于合适的溶 剂如DMF中，并用氯氧化亚磷(phosphorous oxychloride)在高温 下处理该溶液进行脱水(Sow等，J.Org.Chem.1990，55，386)。将 唑52脱保护，以制备用于胺53的酰化，如合成路线17所示。
合成路线11

用于合成本发明化合物的合适官能化的三唑类化合物可以按照合 成路线12所示的方法合成。将适当保护的氨基酸1和肼溶于合适的 溶剂如吡啶中，并用酰胺键形成试剂进行处理。将所得叠氮酸54用 适当取代的亚氨酸酯55(X＝芳基或杂芳基)进行缩合。当亚氨酸酯为盐 酸盐的形式时，需要加入碱例如三乙胺。可以使用溶剂如乙腈。将如 此形成的三唑56脱保护得到胺57，其用于以下的合成路线17。例如， 当保护基为BOC部分时，胺用三氟乙酸在二氯甲烷中脱保护得到二- TFA盐形式的胺53。
合成路线12

用于合成本发明化合物的适当取代的吡唑类化合物可以采用如合 成路线13所示的方法合成(Shunsaku Ohta等，Chem.Pharm.Bull. 1981，29(10)，2762)。将适当取代的β-酮酯58(X＝芳基或杂芳基)溶于 合适的溶剂中，将酯用例如氢氧化钠进行水解。将酸溶于合适的溶剂 如甲醇和THF中，然后加入乙醇镁，形成β酮酸59的镁盐(60)。在 一个单独的反应顺序中，将适当保护的氨基酸1(Y＝R10N(PG)-)的羧酸 用例如羰基二咪唑进行活化得到活化氨基酸61(在此示例中LG＝咪唑 -1-基)。将化合物60和61在合适的溶剂如DMF中化合得到β二酮62。 将62用肼在高温下进行处理得到吡唑63。当64的氨基被CBz部分 保护时，保护基可以通过使用例如钯碳和元素氢催化氢化而除去，得 到胺64。
合成路线13

用于合成本发明化合物的取代三唑酮类化合物的一般形成方法如 合成路线14所示。将合适取代的被保护的β-氨基腈65用醇的钠盐例 如甲醇钠处理形成亚胺酸酯66。将亚氨酸酯66与合适取代的肼67(X＝ 芳基或杂芳基)反应形成氨基脒68(Yanagisawa等，J.Med.Chem.1984， 27(7)，849)。将68用二-活化羰基如羰基二咪唑(LG＝咪唑-1-基)处理得 到三唑酮69。对69的氨基进行脱保护，准备用于氮的酰化，如合成 路线17所示。例如，当胺被CBz部分保护时，保护基可以通过使用 例如钯碳和氢进行催化氢化，或者也可以通过用HBr在HOAC或纯 TFA中进行处理而除去，得到胺70。
合成路线14

4-位被稠合的环杂环取代的咪唑类化合物的合成如合成路线15所 示。适当保护和官能化的4-三氟甲基咪唑71可以按照合成路线3所 示的化学方法获得。将咪唑71溶于合适的溶剂如甲醇中，并在碱例 如甲醇钠的存在下进行加热。将如此形成的甲酯72溶于合适的溶剂 例如四氢呋喃中，并与邻位被羟基、氨基、单烷基氨基或巯基取代的 苯胺47化合。所用的苯胺可以具有另外的本领域技术人员已知与反 应条件相适应的取代基R3a和R3e。将两反应物用质子酸例如对-甲苯 磺酸处理以进行苯胺的加成和随后的环合及脱水，形成稠合的杂环 74。除去胺上的保护基以准备用于如合成路线17所示的胺的酰化。 当保护基为BOC部分时，采用强酸如三氟乙酸或HCl在合适的溶剂 如二氯甲烷或二氧六环中使胺脱保护，得到二-TFA盐形式的胺75。
合成路线15

用于合成本发明化合物的噻唑-2-基咪唑衍生物可如合成路线16 所示制备。将合适取代的酯76和β氨基硫醇如半胱氨酸甲酯77在合 适的溶剂如四氢呋喃中用质子酸如樟脑磺酸处理进行化合。其它具有 与这些条件相适应的官能团的β氨基硫醇可用于此反应。将所得噻唑 烷78用例如二氧化锰氧化成噻唑79。其它合适的氧化剂如2，3-二氯- 5，6-二氰基-1，4-苯醌也可以用于此步骤中。将79的氨基脱保护准备用 于酰化。例如，当保护基为BOC部分时，采用强酸如三氟乙酸在合 适的溶剂如二氯甲烷中将胺脱保护，得到二-TFA盐形式的胺80。
合成路线16

每一条上述反应路线1-3和9-16均生成一种杂环，其含有在 标准酰胺键偶合条件下适合与合适取代的羧酸例如N-Boc-凝血酸或4- 氰基苯甲酸反应的氨基烷基侧链(合成路线17A)。可以使用通常用于 这种转化的试剂组合，其包括但不局限于：BOP-试剂和吡啶；EDCI、 HOAt、N-甲基吗啉；或EDCI、HOBt、N-甲基吗啉。适合于这种转 化的溶剂包括但不局限于吡啶、THF和二甲基甲酰胺。还可以使用溶 剂组合，例如适合达到所用试剂溶解度的比例的二氯甲烷和DMF。 另一方面，合成路线1-3和9-16所得的胺可以采用本领域技术人员已 知的方法与合适取代的烷基化试剂或磺酰卤反应。应当想到，采用本 领域已知的方法对合成路线17中获得的化合物进行其他脱保护步骤 和进一步的官能团处理将会获得其他本发明化合物。
另外，当杂环含有带侧链的脂族羧酸时，酰胺键的形成可以通过 用此处所述试剂组合与合适取代的胺或苯胺反应而实现(合成路线 17B)。
合成路线17A和17B

合适取代的羧酸(A-CO2H)被用于如合成路线17A所示的酰胺偶 合中。这些羧酸许多是市场上可以获得的。对于市场上不能获得的羧 酸的情况，其可以采用本领域已知的方法，由相应的溴化物87、醇85、 醛88或酯89制备，如合成路线18所示。R1和R2基团可以采用本领 域已知的方法进一步处理以提供另外的本发明化合物。例如，氰基可 用作为R1，其可以用合适的还原剂被还原成CH2NH2，或者通过与羟 胺反应，然后采用以上所述的方法进行钯催化氢化而转化成脒。
合成路线18

当A为异喹啉部分时，可采用改善后的US2004/0077865中的方 法。在合适的溶剂如DMF中加热2-甲基苄腈衍生物90和1-(叔丁氧 基)-N，N，N′，N′-四甲基甲二胺得到烯胺91。将烯胺91和2，4-二甲氧基 苄胺在DMPU中于高温下缩合得到1-亚氨基-1，2-二氢异喹啉骨架， 随后水解得到92。在TFA中于高温下用苯甲醚将92脱苄基得到1-氨 基-异喹啉93。当A为5，6，7，8-四氢异喹啉部分时，采用改善后的 McEachern等的方法(J.Org.Chem.2002，67，7890)。将酸92转化为 酯94。在TFA中于高温下用苯甲醚将94脱苄基，并用乙酰氯和三乙 胺进行乙酰化得到95。在TFA的存在下通过氧化铂氢化得到1-氨基- 5，6，7，8-四氢异喹啉。用NaOH将酯进行皂化，并在酸性条件下使酰胺 水解得到96。
合成路线19

当A为4-氨基喹唑啉部分时，按照改善后的Lam的方法，在DMA 中加热适当取代的邻氟苄腈97和甲脒乙酸盐或乙脒乙酸盐(Lam，P.Y. S.等，J.Med.Chem.2003，46，4405.)，得到4-氨基喹唑啉98和99。 在碱性条件下使酯皂化，得到100和101。
合成路线20

本发明的其他特征在以下对示例性的实施方式的说明过程中将变 得很明显，提供示例性的实施方式是为了对本发明进行举例说明，而 不是用来对其进行限定的。
具体实施方案
实施例
除非另有说明，溶液的比例表现的是体积关系。NMR化学位移(δ) 以每百万的份数报道。快速色谱法按照Still的方法在硅胶上进行(Still， W.C.等，J.Org.Chem.1978，43，2923)。
在整篇说明书中，所用的下述化学试剂缩写含义如下：
HOAc或AcOH＝乙酸
Bn＝苄基
Bu＝丁基
t-Bu＝叔丁基
Boc＝叔丁氧羰基
BOP试剂＝苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)六氟磷酸盐
Brine＝饱和氯化钠水溶液
CSA＝樟脑磺酸
DMF二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲亚砜
EDCI＝1-(3-(二甲氨基)丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐
Et＝乙基
EtOH＝乙醇
EtOAc＝乙酸乙酯
Me＝甲基
MeOH＝甲醇
NaOAc＝乙酸钠
OAc＝乙酸基
Ph＝苯基
Pr＝丙基
i-Pr＝异丙基
i-PrOH＝异丙醇
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
℃＝摄氏度
atm＝大气压
conc.＝浓的
eq＝当量
h或hr＝小时
g＝克
mg＝毫克
L＝升
mL＝毫升
μL＝微升
mmol＝毫摩尔
M＝摩尔
meq＝毫当量
Min＝分钟
MW＝分子量
mp＝熔点
rt或RT＝室温
sat或sat′d＝饱和的
ESI＝电喷射离子化质谱
HPLC＝高效液相色谱
MS＝质谱
LC/MS＝液相色谱质谱联用
HRMS＝高分辩质谱
NMR＝核磁共振光谱
TLC＝薄层色谱
“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”是本领域技术人员熟知的 立体化学名词。式I化合物的某一立体异构体可能显示比其他立体异 构体更优越的活性。因此，式I化合物的每一种立体异构体都被认为 是本发明的一部分。当需要时，可以通过以下方法实现外消旋物质的 分离：采用手性柱的HPLC，或者采用例如Wilen，S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 1972，308中所述的拆分剂 或对映体纯的酸和碱的拆分方法。式I的手性化合物还可以采用例如 Jacobsen，E.Acc.Chem.Res.2000，33，421-431中所述的手性催化剂 或手性配体，或者采用其他不对称合成领域的技术人员熟知的对映-和 非对映-选择性反应和试剂直接合成。
以下的实施例已采用此处公开的方法制备、分离和表征。以下实 施例例示了本发明范围的一部分，而不是用于对本发明范围进行限 定。
实施例1
(S)-4-carbamimidoyl-N-(2-苯基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)苯甲酰 胺，二(三氟乙酸酸)盐
步骤A：2-苯基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸(S)-叔丁 酯：
向L-N-(Boc)-苯丙氨酸(750mg，3.77mmo1)的EtOH/H2O(1∶1， 7.4ml)溶液中加入Cs2CO3(650mg，1.89mmol)。将反应物在室温下 搅拌1小时。真空除去溶剂，并将所得的盐混悬于DMF(4.7ml)中。 一次性加入2-溴代苯乙酮(1.0g，3.77mmol)，并将反应物在室温下 搅拌1.5小时。过滤反应除去CsBr。将固体用DMF洗涤。将合并的 洗涤液和滤液在真空下浓缩，得到黄色固体(650mg)。将粗中间体置 于装有迪安-斯达克榻分水器的烧瓶中，并溶于二甲苯(10ml)中。 向烧瓶中加入NH4OAc(2.64g，30mmol)，并将反应物加热回流3小 时。将反应物冷却至室温，真空除去溶剂。将残留物重新溶于EtOAc 中，并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并 蒸馏至干，得到780mg所需产物(产率57％)。MS 364.2(M+H)+。
另外，将酮酯中间体和10当量NH4OAc溶于乙醇中，在密封管 中通过微波辐射加热至160℃并维持30分钟。将反应物冷却至室温， 真空蒸馏除去乙醇，将残留物再次溶于EtOAc中。将有机层用1/2饱 和的盐水洗涤(2次)，用MgSO4干燥，并蒸发至干。如此生产的粗 产物足够纯，可以用于进行下一步骤。
步骤B：(S)-2-苯基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺二-三氟乙酸盐： 将实施例1步骤A中的产物(100mg，0.28mmol)溶于CH2Cl2(2.8ml)中， 并用纯TFA(0.2ml，10％v/v)处理。将反应物在室温下搅拌16小时。 真空除去溶剂和TFA。将残留物再溶于甲醇中。真空除去溶剂，将所 得残留物再次溶于MeOH中，并真空蒸馏除去溶剂，得到124mg(产 率92％)粗胺的二-TFA盐。MS 262.2(M-H)-。
步骤C：(S)-4-carbamimidoyl-N-(2-苯基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基) 乙基)苯甲酰胺，二-三氟乙酸盐：将实施例1步骤B中的产物(124mg， 0.25mmol)和4-脒基苯甲酸盐酸盐(94mg，0.47mmol)溶于无水吡啶(2ml) 中。加入BOP试剂(249mg，0.56mmol)，将反应物在室温下搅拌16 小时。真空除去溶剂，并将残留物再溶解于含0.1％TFA的 MeOH/H2O(9∶1)中。将溶液过滤，通过制备HPLC分离标题化合物， 得到9.2mg所需产物(产率3％)。
1H-NMR(500MHz，d4-MeOH)δ3.37(dd，J＝8.5和 13Hz，1H)，3.46(dd，J＝8.5和13Hz，1H)，5，48(app t，J＝8.2Hz，1H)，7.14-7.21 (m，5H)，7.34-7.41(m，3H)，7.56(m，2H)，7.68(s，1H)，7.80(d， J＝8.2Hz)，7.96(d，J ＝8.2Hz，2H)：C25H23N5O的HRMS(M+H)+，m/z计算值：410.1981，实测值：
410.1974.
实施例2
(S)-4-(氨基甲基)-N-(2-苯基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)环己烷甲酰 胺，二-三氟乙酸酸盐。
步骤A：(S)-(4-((2-苯基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)氨甲酰基) 环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯：将实施例1步骤B中的产物(75mg， 0.15mmol)和N-(Boc)-对氨甲基环己烷羧酸(tranexamic acid)(75mg， 0.29mmol)溶于吡啶(1.7ml)中。加入BOP试剂(152mg，0.344mmol)， 将反应物在室温下搅拌12小时。将反应物用水稀释，并用EtOAc萃 取。将合并的有机层用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸 馏。将粗产物不进一步纯化而用于下一步骤。MS 503.2(M+H)+。
另外，将实施例1步骤B中的产物用1.0当量的N-Boc-对氨甲基 环己烷羧酸、1.2当量的HOAt、5.0当量的N-甲基吗啉和1.2当量的 EDCI进行偶合。将胺、N-Boc-对氨甲基环己烷羧酸和HOAt溶于DMF 中。再加入N-甲基吗啉，接着加入EDCI。将反应物在室温下搅拌2 和16小时。将反应物用EtOAc稀释，用1/2饱和盐水洗涤(4-6次)， 用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，得到粗产物。
步骤B：(S)-4-(氨基甲基)-N-(2-苯基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基) 环己烷甲酰胺，二-三氟乙酸盐。将实施例2步骤A的产物(100mg)溶 于30％TFA的CH2Cl2溶液(2.0ml)中。将反应物在室温下搅拌3小时。 再将反应物用甲苯稀释并真空干燥。将残留物再次溶于甲苯中，并将 溶液蒸发至干。将粗产物再溶于含有0.1％TFA的MeOH/H2O(9∶1)中， 通过制备HPLC分离标题化合物(46mg二-TFA盐，产率49％)。
1H-NMR(500MHz，d4-MeOH)δ1.02-1.11(m，2H)，1.32-1.45(m，2H)，1.54-1.61 (m，1H)，1.80(br d，J＝12.1Hz，1H)，1.86(br d，J＝11.5Hz，3H)，2.28(dt，J＝12.1， 3.30Hz，1H)，2.77(d，J＝7.15Hz，2H)，3.28-3.33(dd，1H，用CH3OH观察 峰)，3.38(dd，J＝13.5，8.0Hz)，5.31(t，J＝8.25Hz，1H)，7.18(d，J＝7.15Hz，2H)， 7.22-7.30(m，3H)，7.43-7.50(m，3H)，7.62(app d，J＝6.6Hz，2H)，7.75(s，1H)：MS 403.2(M+H)+.
实施例25
(S)-2-(4-(2-(1-(4-(氨基甲基)环己基甲酰氨基)-2-苯乙基)-1H-咪唑-4-基) 苯基)乙酸乙酯，二-三氟乙酸盐
步骤A：4-乙酰基-苯乙酸乙酯：将溴乙酸乙酯(1.70g，10.2mmol)、 三-(1-亚萘基)膦(379mg，0.93mmol)和磷酸三钾(10.8g，51mmol)置于 烧瓶中。将烧瓶抽真空并回充氩气。将4-乙酰苯基硼酸(2.0g，12.2mmol) 的无水THF(40ml)溶液加入到烧瓶中。将反应物在室温下搅拌16小 时。将反应物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤 并蒸发至干。将残留物预吸附在SiO2上，将产物用SiO2色谱分离， 得到616mg(29％)4-乙酰苯乙酸乙酯。MS 207.1(M+H)+。
步骤B：2-(4-(2-溴乙酰基)苯基)乙酸乙酯：将实施例25步骤A 中的4-乙酰基-苯乙酸乙酯(489mg，2.4mmol)溶于CH2Cl2中。滴加溴 (379mg，2.4mmol)。将反应物在室温下搅拌16小时。将反应物由铁 锈红脱色至浅黄色。真空蒸发溶剂，得到680mg(99％)2-(4-(2-溴乙酰 基)苯基)乙酸乙酯的浅黄色油。产物不进一步纯化而用于下一步骤。 MS为等强度的287.0和289.0(M+H)+。
步骤C：(S)-2-(4-(2-(1-(叔丁氧羰基)-2-苯乙基)-1H-咪唑-4-基)苯 基)乙酸乙酯：将N-(Boc)-苯丙氨酸(633mg，2.38mmol)溶于DMF(2.0ml) 中。将Cs2CO3(775mg，1.19mmol)一次性加入到烧瓶中，将反应物搅 拌1小时。将实施例25步骤B中的2-(4-(2-溴乙酰基)苯基)乙酸乙酯 (680mg，2.38mmol)的DMF(2.0ml)溶液加入到反应容器中，将反应物 在室温下搅拌16小时。过滤出固体，并用DMF冲洗。合并有机层并 蒸发至干。将残留物再溶于EtOAc中，并用1∶1的水和盐水溶液洗涤， 用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到1.03g淡褐色固体。将固体再溶于 二甲苯(14ml)中。加入NH4OAc(3.42g，44mmol)，并将烧瓶装上迪安 -斯达克榻分水器。将反应物加热回流5小时除水。将反应物冷却至室 温，真空除去溶剂。将残留物再溶于EtOAc中，并用水和盐水洗涤， 用MgSO4干燥，过滤并蒸馏，得到951mg(96％)的淡褐色固体。MS： 450.1(M+H)+。
步骤D：(S)-2-(4-(2-(1-氨基-2-苯乙基)-1H-咪唑-4-基)苯基)乙酸乙 酯：将实施例25步骤C中的产物(951mg，2.12mmol)按照实施例1 步骤B所述的方法进行处理，得到1.14g(100％)的暗褐色玻璃状物， 其不进一步纯化而用于下一步骤。MS：333.1(M-NH2)+。
步骤E：(S)-2-(4-(2-(1-(4-((叔丁氧羰基)甲基)环己烷甲酰氨基)-2- 苯乙基)-1H-咪唑-4-基)苯基)乙酸乙酯：将实施例25步骤D中的产物 (729mg，1.26mmol)、N-(Boc)-对氨甲基环己烷羧酸(325mg，1.26mmol) 和HOAt(206mg，1.51mmol)溶于DMF(6.3ml)中。加入N-甲基吗啉 (637mg，6.3mmol)，接着加入EDCI(289mmol，1.51mmol)。将反应 物在室温下搅拌16小时，用EtOAc稀释，用1∶1的水和盐水的混合 物洗涤，MgSO4干燥，过滤并蒸馏，得到732mg(99％)产物，其不进 一步纯化而用于下一步骤。MS 589.1(M+H)+。
步骤F：(S)-2-(4-(2-(1-(4-(氨基甲基)环己基甲酰氨基)-2-苯乙基)- 1H-咪唑-4-基)苯基)乙酸乙酯，二-三氟乙酸盐：将实施例25步骤E 中的产物(99mg，0.17mmol)按照实施例1步骤B所述的方法用TFA 处理。将产物用制备HLPC分离，得到61mg(50％)标题化合物二-TFA 盐。
1H-NMR(500MHz，d4-MeOH)δ1.02-1.11 (m，2H)，1.24(t，J＝7.15Hz，3H)，132-1.45(m，2H)，1.53-1.61(m，1H)，1.80(dr d，J ＝12.6Hz，1H)，1.86(br d，J＝11.0Hz，3H)，2.28(tt，J＝12.4，3.0Hz，1H)，2.775(d， J＝7.15Hz，2H)，3.28-3.32(dd，被MeOH峰掩蔽)，3.38(dd，J＝13.5，8.0Hz， 1H)，3.70(s，2H)，4.145(q，J＝7.15Hz，2H)，5.31(t，J＝8.5Hz，1H)，7.175(d，J＝ 7.15Hz，2H)，7.22-7.30(m，3H)，7.41(d，J＝8.25，2H)，7.59(d，J＝8.25Hz；2H)， 7.74(s，1H).C29H36N4O3的HRMS(M+H)+，m/z计算值：489.2866，实测值：489.2861.
实施例26
(S)-2-(4-(2-(1-(4-(氨基甲基)环己基甲酰氨基)-2-苯乙基)-1H-咪唑-4-基) 苯基)乙酸，二-三氟乙酸盐
将实施例25中的(S)-2-(4-(2-(1-(4-(氨基甲基)环己烷甲酰氨基)-2- 苯乙基)-1H-咪唑-4-基)苯基)乙酸乙酯二-三氟乙酸盐(30mg，0.042mmol) 溶于MeOH(2ml)中，并用1N的NaOH(0.2ml)处理。将反应物在室温 下搅拌16小时。真空除去溶剂，将残留物再溶于含0.1％TFA的 MeOH/H2O(9∶1)中，并通过制备HPLC纯化，得到22mg标题化合物 作为其二-TFA盐(产率76％)。
1H-NMR(500MHz，d4-MeOH)δ1.02-1.11(m，1H)，1.31-1.45(m，2H)， 1.53-1.61(m，1H)，1.79(br d，J＝12.1Hz，1H)，1.865(br d，J＝12.1Hz，3H)，2.28(tt， J＝3.2和12.1Hz，1H)，2.77(d，J＝7.15Hz，2H)，3.28-3.32(dd，MeOH 峰掩蔽)，3.375(dd，J＝8.0和13.4Hz，1H)，3.67(s，2H)，5.31(t，J＝8.25Hz， 1H)，7.175(d，J＝6.6Hz，2H)，7.22-7.30(m，3H)，7.42(d，J＝8.25Hz，2H)，7.59(d，J ＝8.25Hz，2H)，7.74(s，1H).C27H32N4O3的HRMS(M+H)+，m/z计算值：461.2553， 实测值：461.2572.
实施例27
(S)-4-(氨甲基)-N-{1-[(4-氨甲酰甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基乙基}- 环己烷甲酰胺，二-三氟乙酸盐
步骤A：(S)-2-(4-(2-(1-(4-((叔丁氧羰基)甲基)环己烷甲酰氨基)-2- 苯乙基)-1H-咪唑-4-基)苯基)乙酸：将实施例25步骤E中的产物 (200mg，0.34mmol)溶于MeOH(3ml)中，并用1N的NaOH(0.34ml) 处理。将反应物在室温下搅拌16小时。真空除去溶剂。将残留物再 溶于含0.1％TFA的MeOH/H2O(9∶1)中。将产物用制备HPLC分离 (90mg，47％)。MS 561.1(M+H)+。
步骤B：(S)-(4-((1-(4-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基)-1H-咪唑-2基)- 2-苯乙基)氨基甲酰基)环己基)甲基氨基甲酸-叔丁基酯：将实施例27 步骤A中的产物(33mg，0.060mmol)和HOAt(9.7mg，0.071mmol)溶 于DMF(1ml)中。依次加入N-甲基吗啉(18.2mg，0.18mmol)和 EDCI(13.6mg，0.071mmol)。将反应物在室温下搅拌30分钟。加入 浓氨水(由Pasteur移液管加入5滴)，并使反应物在室温下搅拌16小 时。将反应物用EtOAc稀释，并用1∶1的水和盐水的混合物(5x)、1N HCl 水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空干燥。将残留物再 溶于含0.1％TFA的MeOH/H2O(9∶1)中，产物用制备HPLC分离， 得到9mg(22％)。MS 560.1(M+H)+。
步骤C：(S)-N-(1-(4-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯基)-1H-咪唑-2-基)- 2-苯乙基)-4-(氨基甲基)-环己烷甲酰胺，二(三氟乙酸)盐：将实施例 27步骤B的产物(9mg，0.016mmol)按照实施例1步骤B中所述的方 法用TFA处理，得到标题化合物(11mg，99％)。
1H-NMR(500MHz，d4-MeOH)δ1.02-1.11(m，2H)，1.28- 1.44(m，2H)，1.57(m，1H)，1.79(br d，J＝12.6Hz，1H)，1.85(br d，J＝11Hz，3H)， 2.28(tt，J＝3.0，12.1Hz，1H)，2.77(d，J＝7.15Hz，2H)，3.28-3.32(dd，被MeOH 掩蔽)，3.375(dd，J＝8.0，13.0Hz，1H)，3.57(s，2H)，5.31(t，J＝8.2Hz，1H)，7.175 (d，J＝7.2Hz，2H)，7.22-7.30(m，3H)，7.43(d，J＝8.2Hz，2H)，7.59(d，J＝8.2Hz， 2H)，7.74(s，1H)；C27H33N5O2的HRMS(M+H)+，m/z计算值：460.2713，实测值： 460.2714.
实施例28
4-(2-((S)-1-(反式-4-(氨基甲基)环己烷甲酰氨基)-2-苯乙基)-1H-咪唑-4- 基)苯甲酰胺，二-三氟乙酸盐
步骤A：反式-4-(((S)-1-(4-(4-氨基甲酰苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-苯 乙基)氨基甲酰基)环己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯：将按照实施例1步 骤A-B和实施例2步骤A的方法由2-溴-4′-氰基苯乙酮制得的(反式- 4-(((S)-1-(4-(4-氰基苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-苯乙基)氨基甲酰基)环己基) 甲基氨基甲酸叔丁基酯(117mg，0.22mmol)溶于DMSO(2ml)中，并在 氩气下用K2CO3(90.0mg，0.65mmol)处理。将30％的H2O2水溶液 (0.8ml，2.4mmol)和氧化镁(44mg，1.11mmol)依次加入到反应物中。 将反应物在室温下搅拌4小时。将反应物用EtOAc稀释，用1N的HCl 和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。分离出黄色固体产物 (109mg，产率90％)。MS 546.3(M+H)+。
步骤B：4-(2-((S)-1-(反式-4-(氨基甲基)环己基甲酰氨基)-2-苯乙 基)-1H-咪唑-4-基)苯甲酰胺，二-三氟甲基乙酸盐：将实施例28步骤 A中的产物(109mg，0.20mmol)按照实施例2步骤B所述的方法用TFA 处理。通过制备HLPC分离产物，得到17.3mg标题化合物(20％)。
1HNMR(500MHz，d4-MeOH)δ 0.36(m，2H)，0.68(m，2H)，0.87(m，1H)，1.14(m，3H)，2.07(d，J＝7.15Hz，2H)， 2.63(m，2H)，4.61(t，J＝8.25Hz，1H)，6.47(d，J＝7.15Hz，2H)，6.53(t，J＝7.42 Hz，1H)，6.58(t，J＝7.15Hz，2H)，7.04(d，J＝8.25Hz，2H)，7.14(s，1H)，7.28(d，J ＝8.25Hz，2H)；C26H31N5O2的HRMS(M+H)+，m/z计算值：446.2556，实测值： 446.2570.
实施例29
3-(2-((S)-1-(4-(氨基甲基)环己烷甲酰氨基)-2-苯乙基)-1H-咪唑-4-基)苯 甲酰胺，二-三氟乙酸盐
标题化合物通过合适地使用实施例28中所述的方法合成。
1HNMR(500MHz，d4-MeOH)δ1.06(m，2 H)，1.39(m，2H)，1.57(m，1H)，1.80(d，J＝12.10Hz，1H)，1.86(d，J＝11.55Hz，3 H)，2.28(tt，J＝12.10，3.30Hz，2H)，2.77(d，J＝7.15Hz，2H)，3.34(d，J＝8.25Hz， 1H)，3.39(dd，J＝13.40，8.25Hz，1H)，3.98(s，1H)，5.34(t，J＝8.25Hz，1H)，7.19 (d，J＝6.60Hz，2H)，7.24(t，J＝7.15Hz，1H)，7.29(t，J＝7.15Hz，2H)，7.60(t，J＝ 7.70Hz，1H)，7.82(m，J＝5.50Hz，2H)，7.93(d，J＝8.25Hz，1H)8.18(s，1H)；MS 446.2(M+H)+.
实施例30
4-(2-((S)-1-(反式-4-(氨基甲基)环己基甲酰氨基)-2-苯乙基)-1H-咪唑-4- 基)-N-甲基苯甲酰胺，二-三氟乙酸盐
步骤A：4-(2-((S)-1-(反式)-4-((叔丁氧羰基)甲基)环己基甲酰氨 基)-2-苯乙基)-1H-咪唑-4-基)苯甲酸：将采用实施例1步骤A-B和实 施例2步骤A的方法由2-溴-4′-羧基甲基苯乙酮制备的4-(2-((S)-1-(反 式-4-((叔丁氧羰基)甲基)环己烷甲酰氨基)-2-苯乙基)-1H-咪唑-4-基)苯 甲酸甲酯(162mg，0.28mmol)溶于MeOH(5ml)和EtOAc(1ml)中。依 次加入1N NaOH(2ml)和氧化镁(112mg，2.8mmol)，并将混合物在室 温下搅拌5小时。将溶剂真空蒸发至干。将残留物用水稀释并用1N HCl 处理。将所得溶液用EtOAc稀释，用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤 并蒸发，得75mg(产率60％)透明玻璃状物。MS 548.0(M+H)+。
步骤B：(反式)-4-(((S)-1-(4-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-咪唑-2- 基)-2-苯乙基)氨基甲酰基)环己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯：按照实施 例2步骤B中所述的条件，用HOBt替换HOAt，将实施例30步骤 A中的产物(45mg，0.08mmol)和甲胺(0.2ml，0.09mmol)进行处理。所 得黄色油(44.0mg，产率93％)不进一步纯化而用于下一步骤。MS 560.1(M+H)+。
步骤C：4-(2-((S)-1-(反式)-4-(氨基甲基)环己烷甲酰氨基)-2-苯乙 基)-1H-咪唑-4-基)-N-甲基苯甲酰胺，二-三氟乙酸盐：将实施例30步 骤B中的产物(44.0mg，0.079mmol)按照实施例2步骤B所述的方法 用TFA处理。将所得残留物再溶于含0.1％TFA的MeOH/H2O(9∶1) 中，并用制备HPLC分离，得到1.0mg标题化合物(3％)。
1HNMR(500MHz，d4-MeOH)δ1.05(m， 1H)，1.39(ddd，J＝30.24，12.92，3.02Hz，1H)，1.55(m，J＝12.10Hz，1H)，1.79(m， 1H)，1.86(d，J＝11.00Hz，1H)，2.26(m，1H)，2.77(d，J＝7.15Hz，1H)，2.92(s，1 H)，3.15(m，1H)，3.3(m，2H)，5.29(t，J＝8.25Hz，1H)，7.16(d，J＝7.15Hz，1H)， 7.23(t，J＝7.15Hz，1H)，7.28(t，J＝7.15Hz，1H)，7.72(d，J＝8.25Hz，1H)，7.86 (s，1H)，7.92(d，J＝8.80Hz，1H)；C27H33N5O2的HRMS(M+H)+，m/z计算值： 460.2713，实测值：460.2735.
实施例31
(S)-4-(2-(1-反式-(4-(氨基甲基)环己烷甲酰氨基)-2-苯乙基)-1H-咪唑-4- 基)-N，N-二甲基苯甲酰胺，二-三氟乙酸盐
标题化合物通过合适地使用合成实施例30所述的方法进行合成。
1HNMR(500MHz，d4- MeOH)δ1.06(m，2H)，1.39(m，2H)，1.57(m，1H)，1.81(d，J＝14.85Hz，1H)， 1.86(d，J＝10.45Hz，3H)，2.28(tt，J＝12.30，3.30Hz，1H)，2.77)(d，J＝7.15Hz，2 H)，3.01(s，3H)，3.12(s，3H)，3.39(dd，J＝13.30，8.24Hz，1H)，5.31(t，J＝8.25Hz， 1H)，7.18(d，J＝7.15Hz，2H)，7.24(t，J＝7.15Hz，1H)，7.29(t，J＝7.42Hz，2H)， 7.55(d，J＝8.25Hz，2H)，7.72(d，J＝8.25Hz，2H)，7.85(s，1H)；C28H35N5O2的 HRMS(M+H)+，m/z计算值：474.2870，实测值：474.2875.
实施例32
反式-N-((S)-1-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-苯乙基)-4- (氨基甲基)环己烷甲酰胺，三-三氟乙酸盐
步骤A：(S)-2-苯基-1-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸 叔丁基酯：向溶于3ml水中的乙酸钠(0.88g，6.44mmol)溶液中加入1，1- 二溴三氟丙酮(0.87g，3.22mmol)。将混合物在N2下于90℃加热30分 钟。将其冷却至0℃，加入溶于15ml甲醇的(S)-(-)-2-(叔-丁氧羰基氨 基)-3-苯基丙醛(1.73g，2.93mmol)溶液，再加入浓氢氧化铵(4ml浓溶 液)。将所得混合物在氮气下于室温搅拌12小时。除去溶剂，并加入 水。过滤沉淀，然后再溶于EtOAc中。将EtOAc溶液用盐水洗涤， Na2SO4干燥，然后过滤。浓缩滤液，得到0.80g所需产物的灰白色固 体(产率76.9％)。MS，356.30(M+H)+。
步骤B：(S)-2-苯基-1-(4-(三甲氧甲基)-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲 酸叔丁基酯：将实施例32步骤A中的产物(0.1g，0.4mmol)溶于 MeOH(2ml)中，并用NaOMe(25％wt的甲醇溶液，1.7ml，7.4mmol) 处理。将反应混合物在密封管中采用微波辐射于100℃下加热5分钟。 冷却至室温后，真空除去溶剂，将残留物溶于EtOAc(15ml)中。将溶 液用H2O、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干，得到褐 色胶状物(0.15g)。MS 392.1(M+H)+。
步骤C：(反式-4-(((S)-1-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-咪唑-2-基)- 2-苯乙基)氨基甲酰基)环己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯：将实施例32步 骤B中的粗中间体溶于THF(2ml)。将1，2-苯二胺(41mg，0.38mmol) 和对甲苯磺酸一水合物(7.3mg，0.038mmol)加入到反应物。将反应物 在室温下搅拌6小时，然后真空除去溶剂。将残留物溶于EtOAc中， 并用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸 发至干。将残留物用快速色谱纯化(硅胶，0-100％EtOAc的己烷溶液 梯度)，得到59mg(37％)黄色固体。C23H26N5O2[M+H]+的HRMS m/z 计算值：404.2087。实测值404.2079。
步骤D：反式-N-((S)-1-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2- 苯乙基)-4-(氨基甲基)环己烷甲酰胺，二-三氟乙酸盐：将实施例32步 骤C中的产物(59mg，0.15mmol)溶于CH2Cl2(0.7ml)中，并用纯的 TFA(0.3ml，30％v/v)处理。将反应物在室温下搅拌1小时。真空除 去溶剂和TFA。将残留物再溶于DMF(1ml)中。加入Et3N(0.073ml， 0.53mmol)、N-Boc-对氨甲基环己烷羧酸(42mg，0.16mmol)， HOBt(0.03g，0.23mmol)和EDCI(43mg，0.23mmol)，并将反应物在 室温下搅拌4小时。加入EtOAc(15ml)，接着加入H2O(10ml)。将分 离的有机相用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。将 残留物溶于CH2Cl2(0.7ml)中，并用纯的TFA(0.3ml，30％v/v)处理。 在室温下反应40分钟后，将反应物浓缩。通过制备HPLC纯化，得 到66mg(56％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ0.99-1.09(m，2H)，1.27-1.49(m，2 H)，1.54-1.60(m，1H)，1.69-1.72(m，1H)，1.82-1.85(m，3H)，2.16-2.23(m，1H)， 2.76 (d，J＝7.0Hz，2H)，3.20(dd，J＝8.8，13.6Hz，1H)，3.46(dd，J＝6.6，13.6Hz，1 H)，5.35(dd，J＝7.0，8.8Hz，1H)，7.16-7.26(m，5H)，7.54-7.58(m，2H)，7.72-7.76 (m，2H)，8.04(s，1H)；C26H31N6O[M+H]+的HRMS m/z计算值：443.2559.
实测值443.2545.
列于表2的实施例33-35通过合适地使用用于实施例32所述的方 法类似地合成。
实施例36
2-(2-((S)-1-(反式-4-(氨基甲基)环己烷甲酰氨基)-2-苯乙基)-1H-咪唑-4- 基)噻唑-4-甲酸甲酯，二-三氟乙酸盐
步骤A：2-(2-((S)-1-(叔-丁氧羰基)-2-苯乙基)-1H-咪唑-4-基)-4，5- 二氢噻唑-4-甲酸甲酯：将实施例32步骤A中所制备的(S)-2-苯基-1- (4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(0.43g，1.21mmol) 溶于MeOH(5ml)。加入NaOMe(25％wt的MeOH溶液，5.5ml， 24.2mmol)。将反应混合物在60℃下加热42小时，然后冷却至室温。 真空除去溶剂，将残留物溶于EtOAc(50ml)中。将溶液用水、盐水洗 涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干，得到褐色胶状物(0.54g)。将 一部分粗中间体(0.19g)溶于THF(5ml)中。向反应物中加入L-半胱氨 酸甲酯盐酸盐(0.073g，0.43mmol)和CSA(0.01g，0.043mmol)。将反 应物在室温下搅拌22小时，然后真空除去溶剂。将残留物通过快速 色谱纯化，得到0.022g所需产物(12％)黄色固体。MS 431.08(M+1)+。
步骤B：2-(2-((S)-1-(叔-丁氧羰基)-2-苯乙基)-1H-咪唑-4-基)噻唑- 4-甲酸甲酯：将实施例36步骤A中的产物(0.022g，0.051mmol)溶于 甲苯(1ml)中，并用MnO2(0.067g，0.77mmol)处理。将反应物在室温 下搅拌5小时。将反应混合物过滤，滤饼用EtOAc洗涤。将合并的 滤液浓缩至干。将残留物用快速色谱纯化，得到0.017g三唑(78％)白 色固体。C21H25N4O5S[M+H]+的HRMS m/z计算值：429.1597。实测 值429.1586。
步骤C：2-(2-((S)-1-(反式-4-(氨基甲基)环己烷甲酰氨基)-2-苯乙 基)-1H-咪唑-4-基)噻唑-4-甲酸甲酯，二-三氟乙酸盐：将实施例36步 骤B中的产物通过与实施例32步骤D中所述的相同的方法用TFA脱 保护，并与N-(Boc)-对氨甲基环己烷羧酸进行偶合，然后脱保护，通 过制备HPLC纯化后得到标题化合物(0.014g，50％)。
1HNMR(400MHz， CD3OD)δ0.96-1.10(m，2H)，1.27-1.47(m，2H)，1.51-1.61(m，1H)，1.72-1.89(m， 4H)，2.18-2.28(m，1H)，2.76(d，J＝7.0Hz，2H)，3.25-3.35(m，2H)，3.94(s，3H)， 5.31(t，J＝7.9Hz，1H)，7.17-7.28(m，5H)，7.98(s，1H)，8.43(s，1H)；C24H30Cl2N5O3S (M+H)+的HRMS m/z计算值：468.2069.实测值468.2063.
实施例37
2-((S)-1-(反式-4-(氨基甲基)环己烷甲酰氨基)-2-苯乙基)-1H-咪唑-4-甲 酸甲酯，二-三氟乙酸盐
步骤A：(S)-2-(1-氨基-2-苯乙基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯：将实施例 32步骤B中生成的产物(492mg，1.43mmol)按照用于实施例1步骤B 所述的方法进行处理，得到350mg产物(99％)。MS 244.22(M-1)-。
步骤B：2-((S)-1-反式)-4-((叔丁氧羰基)甲基)环己烷甲酰氨基)-2- 苯乙基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯：将实施例37步骤A中生成的产物 (350mg，1.4mmol)按照用于实施例2步骤A所述的方法与N-(Boc)-对 氨甲基环己烷羧酸偶合，得到290mg产物(43％)。MS 485.22(M+H)+。
步骤C：2-((S)-1-(反式-4-(氨基甲基)环己烷甲酰氨基)-2-苯乙基)- 1H-咪唑-4-甲酸甲酯，二-三氟乙酸盐  将实施例37步骤B中生成的 产物(290mg，0.60mmol)按照用于实施例2步骤B所述的方法进行处 理，得到标题化合物(138mg，49％)。
1HNMR(500MHz，d4-MeOH)δ1.05 (ddd，J＝12.51，8.66，4.12Hz，3H)1.36(ddd，J＝29.14，12.65，3.30Hz，3H)1.56 (dd，J＝7.15，3.85Hz，1H)1.75(d，J＝12.10Hz，1H)1.84(dd，J＝10.17，2.47Hz，4 H)2.21(m，1H)2.63(d，J＝9.35Hz，1H)2.76(d，J＝7.15Hz，3H)3.24(dd，J＝ 7.97，2.47Hz，3H)3.88(s，4H)5.24(t，J＝7.97Hz，1H)7.12(d，J＝7.15Hz，3H) 7.20(t，J＝7.15Hz，1H)7.25(m，3H)7.86(s，1H)；MS 385.33(M+H)+.
实施例38
2-((S)-1-(反式-4-(氨基甲基)环己烷甲酰氨基)-2-苯乙基)-1H-咪唑-4-甲 酸，二-三氟乙酸盐
步骤A：2-((S)-1-(反式)-4-((叔丁氧羰基)甲基)环己烷甲酰氨基)-2- 苯乙基)-1H-咪唑-4-甲酸：将实施例37步骤B中的产物(290mg， 0.62mmol)溶于MeOH(2ml)和1 N的NaOH(4ml)的溶液中，并在室温 下搅拌72小时。蒸发溶剂至干。将残留物用水稀释，并用1N HCl处 理。将所得溶液用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，再用MgSO4干燥， 过滤并蒸发，得到138g酸(49％)。MS 471.05(M+1)+。
步骤B：2-((S)-1-(反式-4-(氨基甲基)环己烷甲酰氨基)-2-苯乙基)- 1H-咪唑-4-甲酸，二-三氟乙酸盐：将实施例38步骤A的产物(50mg， 0.11mmol)按照实施例2步骤B所述的方法用TFA处理。将所得残留 物再溶于含0.1％TFA的MeOH/H2O(9∶1)中，并通过制备HPLC分 离，得到17.1mg标题化合物(44％)。
1HNMR(500MHz，d4-MeOH)δ0.93(m，3H)，1.24 (m，3H)，2.12(m，1H)，2.64(d，J＝6.87Hz，3H)，2.73(s，1H)，2.86(s，1H)，3.13 (dd，J＝13.75，8.25Hz，1H)，3.2(m，2H)，7.01(d，J＝6.87Hz，3H)，7.11(d，J＝7.33 Hz，1H)，7.15(t，J＝7.33Hz，3H)，7.81(s，1H)；C20H26N4O3的HRMS(M+H)+， m/z计算值：371.2083，实测值：71.2072.
实施例39
2-(2-((S)-1-(反式-4-(氨基甲基)环己烷甲酰氨基)-2-苯乙基)-1H-咪唑-4- 甲酰氨基)乙酸乙酯，二-三氟乙酸盐
步骤A：2-(2-((S)-1-(反式-4-((叔丁氧羰基)甲基)环己烷甲酰氨基)- 2-苯乙基)-1H-咪唑-4-甲酰氨基)乙酸乙酯：将实施例38步骤A产物 (30.0mg，0.06mmol)和2-氨基乙酸乙酯(10mg，0.09mmol)按照实施例 2步骤A中所述的条件，用HOBt(10mg，0.09mmol)替换HOAt进行 处理。所得黄色油(33.0mg，产率97％)不进一步纯化而用于下一步骤。 MS 556.45(M+H)+。
步骤B：2-(2-((S)-1-(反式-4-(氨基甲基)环己烷甲酰氨基)-2-苯乙 基)-1H-咪唑-4-甲酰氨基)乙酸乙酯，二-三氟乙酸盐：将实施例39步 骤A的产物(33.0mg，0.06mmol)按照实施例1步骤B所述的方法用TFA 处理。将所得残留物再溶于含0.1％TFA的MeOH/H2O(9∶1)中，并通 过制备HPLC分离，得到2.0mg标题化合物(7％)。
1HNMR(500MHz，d4-MeOH)δ1.03(m，3H)，1.27(t，J＝7.15 Hz，4H)，1.37(m，3H)，1.56(m，2H)，1.72(d，J＝13.20Hz，1H)，1.83(dd，J＝8.80， 3.85Hz，4H)，2.20(m，1H)，2.76(d，J＝7.15Hz，3H)，3.19(dd，J＝13.75，8.25Hz， 1H)，3.25(m，2H)，4.10(s，3H)，4.20(q，J＝7.15Hz，3H)，5.25(t，J＝7.70Hz，1H)， 7.16(t，J＝7.15Hz，3H)，7.19(d，J＝7.15Hz，1H)，7.24(t，J＝7.15Hz，3H)，7.67(s，1 H)：C24H33N5O4的HRMS(M+Na)+，m/z计算值：478.2403，实测值：478.2453.
实施例42
2-((S)-1-(反式-4-(氨基甲基)环己烷甲酰氨基)-2-苯乙基)-1H-苯并[d]咪 唑-5-甲酸甲酯，二-三氟乙酸盐
步骤A：(S)-2-(1-(叔丁氧羰基)-2-苯乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸 甲酯：向L-N-(Boc)-苯丙氨酸(265mg，1.0mmole)和BOP试剂(464mg， 1.0mmole)的吡啶(10ml)溶液中加入3，4-二氨基苯甲酸甲酯(166mg， 1.0mmole)。将反应混合物在80℃下搅拌3天。真空除去溶剂。将残 留物再溶于EtOAc中。将溶液用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过 滤并蒸发至干。将粗产物通过制备HPLC纯化，得到178mg酰胺 (45％)。MS 340.2(M+H)+。
步骤B：(S)-2-(1-氨基-2-苯乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯：将 实施例42步骤A中生成的产物(178mg，0.45mmol)按照实施例1步 骤B所述的方法用TFA处理，得到180mg胺(76％)。MS 296.2(M+H)+。
步骤C：2-((S)-1-(反式-4-((叔丁氧羰基)甲基)环己烷甲酰氨基)-2- 苯乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯：将实施例42部分B中生成的产 物(178mg，0.34mmol)按照实施例2步骤A所述的方法与N-(Boc)-对 氨甲基环己烷羧酸偶合，得到75mg所需产物(41％)。MS 535.5(M+H)+。
步骤D：2-((S)-1-(反式-4-(氨基甲基)环己烷甲酰氨基)-2-苯乙基)- 1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯，二-三氟乙酸盐：将实施例42步骤C中 生成的产物(15mg，0.028mmol)按照实施例2步骤B所述的方法用TFA 处理，得到12mg标题化合物(65％)。
1H-NMR(500MHz， d4-MeOH)δ1.04-1.10(m，2H)，1.29-1.42(m，2H).1.52-1.60(m，1H)，1.75(m，1H)， 1.83-1.86(m，3H)，2.27-2.29(m，1H)，2.77，(d，J＝7.15Hz，2H)，3.45(m，2H)，3.96 (s，3H)，5.48(t，J＝8.25Hz，1H)，7.22-7.26(m，5H)，7.80(d，J＝7.0Hz，1H)，8.19 (dd，J＝7.0Hz，1.2Hz，1H)，8.36(s，1H)；MS 435.3(M+H)+.
实施例43
2-((S)-1-(反式-4-(氨基甲基)环己烷甲酰氨基)-2-苯乙基)-1H-苯并[d]咪 唑-5-甲酸，二-三氟乙酸盐
步骤A：2-((S)-1-(反式-4-((叔丁氧羰基)甲基)环己烷甲酰氨基)-2- 苯乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸：采用实施例38步骤A所述的条件， 但例外的是用乙醇替换甲醇，将实施例42步骤C中的化合物(50mg， 0.093mmol)进行水解，得到38mg酸(78％)。MS 521.3(M+H)+。
步骤B：2-((S)-1-(反式-4-(氨基甲基)环己烷甲酰氨基)-2-苯乙基)- 1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸，二-三氟乙酸盐：将实施例43步骤A中的化 合物(15mg，0.029mmol)采用实施例2步骤B所述的方法转化成标题 产物(12mg，64％)。
1H- NMR(400MHz，d4-MeOH)δ1.04-1.10(m，2H)，1.29-1.42(m，2H)，1.56(m，1H)， 1.75(m，1H)，1.83-1.86(m，3H)，2.27-2.28(m，1H)，2.77(d,J＝7.03Hz，2H)，3.43 (d，J＝8.34Hz，2H)，5.48(t，J＝8.12Hz，1H)，7.22-7.26(m，5H)，7.80(d，J＝8.78 Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.35Hz和1.3Hz，1H)，8.36(s，1H)；MS 421.2(M+H)+.
实施例44
2-((S)-1-(反式-4-(氨基甲基)环己烷甲酰氨基)-2-苯乙基)-1H-苯并[d]咪 唑-5-甲酰胺，二-三氟乙酸盐
步骤A：(反式-4-(((S)-1-(5-氨基甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2- 苯乙基)氨基甲酰基)环己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯：将实施例43步 骤A的化合物(23mg，0.044mmol)置于实施例1步骤C所述的条件中， 例外的是用氢氧化铵替换4-脒基苯甲酸盐酸盐，得到18mg所需产物(79 ％)。MS 520.0(M+H)+。
步骤B：2-((S)-1-(反式-4-(氨基甲基)环己烷甲酰氨基)-2-苯乙基)- 1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，二-三氟乙酸盐：将实施例44步骤A的化 合物(18mg，0.034mmol)按照实施例2步骤B的条件用TFA处理，得 到8mg标题化合物(36％)。
1H-NMR(500MHz，d4-MeOH)δ1.04-1.10(m，2H)，1.29-1.42 (m，2H)，1.56(m，1H)，1.75(m，1H)，1.83-1.86(m，3H)，2.27-2.28(m，1H)，2.77(d， J＝7.14Hz，2H)，3.43(d，J＝7.70Hz，2H)，5.48(t，J＝8.24Hz，1H)，7.22-7.27(m， 5H)，7.80(d，J＝8.78Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.79Hz，1.64Hz，1H)，8.25(s，1H)；MS 420.2(M+H)+.
实施例45
2-(2-((S)-1-(反式-4-(氨基甲基)环己烷甲酰氨基)-2-苯乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-5-基)乙酸乙酯，二-三氟乙酸盐
步骤A：2-(4-氨基-3-硝基苯基)乙酸乙酯：向4-(氨基苯基)乙酸乙 酯(538mg，3.0mmole)的乙酸(20ml)溶液中加入硝酸(90％，420mg， 6mmole)。将反应混合物在100℃下搅拌4小时。然后将反应物冷却 至室温。真空除去部分乙酸。将残留物用EtOAc稀释。将溶液的pH 用10％的NaOH调节至8-9。将其用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥， 过滤并蒸发。将粗产物通过硅胶色谱分离，得到128mg(产率20％)亮 黄色固体。其不进一步纯化而用于下一步骤。
步骤B：2-(3，4-二氨基苯基)乙酸乙酯：向混悬于2ml MeOH的10％ 钯碳(15mg)混悬液中加入实施例45步骤A的产物(128mg)溶于 MeOH(8ml)的溶液。将反应混合物在一大气压氢气下于室温搅拌4小 时。过滤催化剂。向滤液中加入1N HCl(0.1ml)，然后将溶剂蒸发至 干，得到130mg粗产物HCl盐(产率86％)。MS 195.2(M+H)+。
步骤C：(S)-2-(2-(1-(叔-丁氧羰基)-2-苯乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5- 基)乙酸乙酯：将实施例45步骤B的产物(130mg，0.49mmol)和L-N- (Boc)-苯丙氨酸(130mg，0.49mmol)按照实施例42步骤A所述的条件 进行处理，得到210mg所需产物(产率100％)。MS 424.3(M+H)+。
步骤D：2-(2-((S)-1-(反式-4-((氨基甲基)环己烷甲酰氨基)-2-苯乙 基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酸乙酯，二-三氟乙酸盐：将实施例45步 骤C的产物按照实施例2步骤A所述的方法用TFA处理，然后与N- (Boc)-对氨甲基环己烷羧酸偶合，得到所需产物，将其按照实施例2 步骤B所述的条件用TFA处理，得到标题化合物。
MS 463.43(M+H)+.1H-NMR(500MHz，d4-MeOH)δ1.05(m， 2H)，1.24(t，J＝3.30Hz，3H)，1.35(m，2H)，1.56(m，1H)，1.78(br d，J＝12.65Hz， 1H)，1.86(m，3H)，2.28(m，1H)，2.77(d，J＝7.15Hz，2H)，3.31(s，2H)，3.42(d，J＝ 7.70Hz，2H)，3.84(s，2H)，4.16(q，J＝7.15Hz，2H)，5.46(t，J＝8.25Hz，1H)，7.23 (m，5H)，7.51(d，J＝8.80Hz，1H)，7.68(d，J＝8.80Hz，2H)；MS 463.4(M+H)+.
实施例46
2-(2-((S)-1-(反式-4-(氨基甲基)环己烷甲酰氨基)-2-苯乙基)-1H-苯并[d] 咪唑-5-基)乙酸，二-三氟乙酸盐
将实施例45步骤D的产物用LiOH水解，然后按照实施例2步 骤B所述的条件用TFA处理，得到标题化合物。
MS 435.4(M+H)+.1H-NMR(500MHz，d4-MeOH)δ1.05 (m，2H)，1.35(m，2H)，1.55(m，1H)，1.78(br d，J＝12.10Hz，1H)，1.86(m，3H)，2.28 (m，1H)，2.77(d，J＝6.60Hz，2H)，3.31(s，2H)，3.42(d，J＝8.25Hz，2H)，3.82(s，2 H)，5.46(t，J＝8.25Hz，1H)，7.23(m，5H)，7.52(d，J＝8.24Hz，1H)，7.67(d，J＝ 8.25Hz，2H)；MS 435.4(M+H)+.
实施例47
反式-N-((S)-1-(5-(2-氨基-2-氧代乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-苯乙 基)-4-(氨基甲基)环己烷甲酰胺，二-三氟乙酸盐
该化合物采用实施例44合成中所述相同的方法由实施例45步骤 D的产物制备。
1H-NMR (500MHz，d4-MeOH)δ1.06(m，2H)，1.35(m，2H)，1.55(m，1H)，1.78(br d，J＝ 11.86Hz，1H)，1.86(m，3H)，2.28(m，1H)，2.77(d，J＝7.03Hz，2H)，3.31(s，2H)， 3.42(d，J＝8.35Hz，2H)，3.70(s，2H)，5.46(t，J＝8.35Hz，1H)，7.23(m，5H)，7.52 (d，J＝8.35Hz，1H)，7.67(d，J＝8.325Hz，2H)；MS 434.3(M+H)+.
实施例48
反式-4-(氨基甲基)-N-((S)-2-苯基-1-(5-苯基唑-2-基)乙基)环己烷甲酰 胺，二-三氟乙酸盐
步骤A：(S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-N-(2-氧代-2-苯 基乙基)-3-苯基丙酰胺：将N-邻苯二甲酰-L-苯丙氨酸(290mg，1mmol) 和2-氨基苯乙酮(171mg，1mmol)溶于10ml吡啶中。加入Bop试剂 (470mg，1.1mmol)。将混合物在氮气下于室温搅拌12小时。除去溶 剂。将残留物溶于EtOAc中，并用水和饱和NaHCO3洗涤。将有机 层用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到412mg产物(产率100％)。MS 413.2(M+H)+。
步骤B：(S)-2-(2-苯基-1-(5-苯基唑-2-基)乙基)异吲哚啉-1，3-二 酮：将实施例48步骤A的产物(412mg，1mmol)溶于DMF中，并按 照Robert Dow等(J.Org.Chem.，1990，55，386)所述的方法在90 ℃下用氯氧化亚磷(460mg，3mmol)进行处理，得到160mg(产率41％) 产物。MS 395.2(M+H)+。
步骤C：(S)-2-苯基-1-(5-苯基唑-2-基)乙胺：将实施例48步骤 B的产物(160mg，0.4mmol)的EtOH(10ml)溶液加入到肼(39mg， 1.2mmol)中。将反应混合物回流2小时。将其冷却至室温。真空除去 EtOH。将残留物再溶于二氯甲烷中。过滤除去未溶解的固体。浓缩 滤液，得到95mg产物黄色固体(产率90％)。MS 265.1(M+H)+。
步骤D：反式-4-(氨甲基)-N-((S)-2-苯基-1-(5-苯基唑-2-基)乙基) 环己烷甲酰胺，二-三氟乙酸盐：通过依次使用实施例2步骤A和步 骤B所述的方法将实施例48步骤C的产物(95mg，0.35mmol)转化成 标题化合物(26％)。
1H-NMR(500MHz，d4-MeOH)δ1.04-1.10(m，2H)，1.29-1.42(m，2H)， 1.56(m，1H)，1.75(m，1H)，1.83-1.86(m，3H)，2.22(m，1H)，2.77(d，J＝7.14Hz， 2H)，3.20(m，1H)，3.33(m，1H)，5.41(m，1H)，7.22-7.27(m，5H)，7.34(t，J＝7.15 Hz，1H)，7.42(m，3H)，7.63-7.65(d，J＝8.25Hz，2H)；MS 404.3(M+H)+.
实施例49
反式-4-(氨基甲基)-N-((S)-2-苯基-1-(5-苯基-2H-1，2，4-三唑-3-基)乙基) 环己烷-甲酰胺，二-三氟乙酸盐
步骤A：(S)-2-苯基-1-(5-苯基-2H-1，2，4-三唑-3-基)乙基氨基甲酸 叔丁基酯：采用实施例1步骤C所述的条件将L-N-(Boc)-苯丙氨酸 (265mg，1mmole)和肼(64mg，2mmol)化合，生成279mg叠氮酸(产 率100％)。MS 280.1(M+H)+。向叠氮酸(279mg，1.0mmole)和 Et3N(161mg，1.6mmole)的乙腈(10ml)溶液中加入苯亚氨酸乙酯盐 酸盐(278mg，1.5mmole)。将反应物加热回流24小时。将反应物冷却 至室温，并用EtOAc稀释。将混合物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干 燥，过滤并真空蒸发至干。将粗产物通过制备HPLC纯化，得到154mg 油(产率42％)。MS 365.2(M+H)+。
步骤B：反式-4-(氨基甲基)-N-((S)-2-苯基-1-(5-苯基-2H-1，2，4-三 唑-3-基)乙基)环己烷-甲酰胺，二-三氟乙酸盐：通过依次使用实施例1 步骤B、实施例2步骤A和部分B所述的方法将实施例49步骤A的 产物(154mg，0.42mmol)转化成标题化合物(28％)。
1H-NMR(400MHz，d4-MeOH)δ1.02-1.06(m，2H)， 1.29-1.42(m，2H)，1.56(m，1H)，1.75(m，1H)，1.83-1.86(m，3H)，2.21(m，1H)，2.77 (d，J＝7.03Hz，2H)，3.18-3.21(m，1H)，3.31(m，1H)，5.42(t，J＝8.12Hz，1H)，7.22- 7.26(m，5H)，7.51-7.52(m，3H)，7.96-7.98(m，2H)；MS 404.2(M+H)+.
实施例50
反式-4-(氨基甲基)-N-((S)-2-苯基-1-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)乙基)环己烷 甲酰胺，二-三氟乙酸盐
步骤A：3-氧代-3-苯基丙酸：向苯甲酰乙酸乙酯(2.88g，15mmol) 的EtOH(30ml)溶液中加入1N NaOH(30ml)。将反应混合物在室温下 搅拌72小时。将其冷却至0℃，并用1N HCl酸化。减压除去EtOH。 将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的二氯甲烷溶液用盐水洗涤，用 Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到浅黄色固体(600mg，24％)。MS 165.1(M+H)+。
步骤B：(S)-3，5-二氧代-1，5-二苯基戊-2-基氨基甲酸苄酯：向实 施例50步骤A的产物(600mg，3.65mmol)的THF(20ml)和MeOH(20ml) 溶液中加入乙醇镁(417mg，3.65mmol)。将混合物在室温下搅拌4小 时。减压除去溶剂。将粗产物溶于DMF(2ml)中，并将其加入到已在 室温下搅拌2小时的DMF(4ml)中的N-CBZ-L-苯丙氨酸(800mg， 2.68mmol)和1，1′-羰基二咪唑(520mg，3.21mmol)混合物中。将所得混 合物在室温下搅拌过夜。将其用EtOAc稀释，用稀HCl、水和盐水 洗涤，并用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过制备HPLC 纯化，得到产物(140mg，13％)。MS 402.1(M+H)+。
步骤C：((S)-2-苯基-1-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)乙基氨基甲酸苄基 酯：向实施例50步骤B的产物(32mg，0.08mmol)的EtOH(3ml)溶液 中加入水合肼(3mg，0.09mmol)。将反应混合物在60℃下加热3小时。 真空除去EtOH，得到所需产物(0.32mg，100％)。MS 398.1(M+H)+。
步骤D：(S)-2-苯基-1-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)乙胺：向实施例50 步骤C产物的MeOH溶液(3ml)中加入10％Pd/C(5mg)。将反应混合 物在氢气下于室温搅拌4小时。过滤除去催化剂。将粗混合物通过制 备HPLC纯化，得到所需产物(12mg，57％)。MS 262.2(M-H)-。
步骤E：反式-4-(氨甲基)-N-((S)-2-苯基-1-(3-苯基-1H-吡唑-5-基) 乙基)环己烷甲酰胺，二-三氟乙酸盐：将实施例50步骤D的产物 (12mg，0.046mmol)通过依次采用实施例2步骤A和步骤B所述的方 法转化成标题化合物(11mg，46％)。
1H-NMR(500MHz，d4-MeOH)δ1.02-1.06(m，2H)，1.30-1.33(m， 1H)，1.43-1.46(m，1H)，1.56(m，1H)，1.64(m，1H)，1.83(m，3H)，2.16-2.18(m，1H)， 2.75(d，J＝7.03Hz，2H)，3.08-3.10(m，1H)，3.27(m，1H)，5.35(t，J＝8.12Hz，1H)， 6.61(s，1H)，7.22(m，1H)，7.23(m，4H)，7.35-7.36(t，J＝7.15Hz，1H)，7.41-7.44(t，J ＝7.70Hz，2H)，7.69-7.71(d，J＝7.15Hz，2H)；MS403.1(M+H)+.
实施例51
反式-4-(氨基甲基)-N-((S)-1-(5-氧代-1-苯基-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3- 基)-2-苯乙基)-环己烷甲酰胺，二-三氟乙酸盐
步骤A：(S)-1-(5-氧代-1-苯基-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-苯 乙基氨基羧酸苄酯：将(S)-N-CBZ-苯丙氨酸腈(140mg，0.5mmol)和甲 醇钠(13mg，0.24mmol)的MeOH(4ml)溶液在30℃下搅拌3小时。加 入乙酸(1mg，0.2mmol)，然后加入苯肼(108mg，1mmol)。将反应混 合物在室温下搅拌18小时。将混合物冷却至0℃，然后过滤除去固体。 将MeOH溶液通过硅胶色谱纯化，得到黄色油，将其溶于THF(6ml) 中，再加入1，1′-羰基二咪唑(68mg，0.42mmole)。将混合物加热回流 48小时。将反应物冷却至室温，用CH2Cl2稀释，用水和盐水洗涤， Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到38mg(66％)产物，为红色固体。 MS 413.2(M-H)-。
步骤B：反式-4-(氨基甲基)-N-((S)-1-(5-氧代-1-苯基-4，5-二氢-1H- 1，2，4-三唑-3-基)-2-苯乙基)-环己烷甲酰胺，二-三氟乙酸盐：将实施例 51步骤A的产物(38mg，0.09mmol)通过依次应用实施例50步骤D和 实施例2步骤A和步骤B的方法转化成标题化合物(8mg，17％)。
1H-NMR(500MHz，d4- MeOH)δ1.02-1.06(m，2H)，1.30-1.33(m，1H)，1.43-1.46(m，1H)，1.56(m，1H)， 1.67(m，1H)，1.81-1.86(m，3H)，2.16-2.18(m，1H)，2.75(d，J＝7.15Hz，2H)，3.08- 3.10(m，1H)，3.31(m，1H)，5.15-5.17(m，1H)，7.19-7.21(m，2H)，7.27-7.28(m，4H)， 7.40-7.43(t，J＝7.97Hz，2H)，7.85-7.87(d，J＝7.69Hz，2H)；MS 420.1(M+H)+.
实施例52
反式-4-(氨基甲基)-N-((S)-2-苯基-1-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)乙基)环己烷 -甲酰胺，二-三氟乙酸盐
步骤A：(S)-2-苯基-1-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)乙基氨基甲酸苄基 酯：将(S)-4-溴-3-氧代-1-苯基丁-2-基氨基甲酸苄酯(376mg，1.0mmole) 和甲酸钠(68mg，1.0mmole)的EtOH(15ml)溶液加热回流14小时。 将苄脒(240mg，1.5mmole)和碳酸氢钠(400mg，4.7mmole)加入到反应 中。将反应混合物再加热回流24小时。将反应物冷却至室温，并真 空干燥。将残留物再溶于EtOAc中，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干 燥，过滤，并真空浓缩。将粗产物用硅胶纯化，得到33mg(产率8％)。 MS 398.1(M+H)+。
步骤B：反式-4-(氨基甲基)-N-((S)-2-苯基-1-(2-苯基-1H-咪唑-4-基) 乙基)环己烷-甲酰胺，二-三氟乙酸盐：将实施例52步骤A的产物 (33mg，0.083mmol)通过依次应用实施例50步骤D和实施例2步骤A 和步骤B的方法转化成标题化合物(5mg，产率12％)。
1H-NMR(400MHz，d4- MeOH)δ1.02-1.06(m，2H)，1.30-1.33(m，1H)，1.43-1.46(m，1H)，1.56(m，1H)， 1.67(m，1H)，1.83(m，3H)，2.16-2.18(m，1H)，2.75(d，J＝7.03Hz，2H)，3.08-3.10 (m，1H)，3.31(m，1H)，5.34-5.36(m，1H)，7.22-7.29(m，5H)，7.51(s，1H)，7.62-7.68 (m，3H)，7.87-7.89(m，2H)；MS 403.3(M+H)+.
实施例53
N-(4-carbamimidoyl苯基)-3-苯基-2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)丙酰胺，二 -三氟乙酸盐
步骤A：2-苄基-3-甲氧基-3-氧代丙酸：将苄基丙二酸(19.4g，0.10 mol)溶于180ml MeOH中。将混合物在冰浴中冷却，并向其中经30 分钟滴加亚硫酰氯(7.3ml，0.10mol)。将混合物在氮气下于冰浴中搅 拌30分钟，然后在室温下搅拌30分钟。除去溶剂，将残留物溶于 NaHCO3水溶液中。将碱性溶液用EtOAc萃取以除去二-酯并弃去。 然后将水溶液用HCl水溶液酸化至pH5，并用EtOAc萃取。将EtOAc 萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩，得到7.2g 2-苄基-3- 甲氧基-3-氧代丙酸(35％)。MS 209.24(M+H)+。
步骤B：3-苯基-2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)丙酸甲酯：将实施例53 步骤A的产物(1.04g，5.0mmol)溶于EtOH(13ml)中，加入 Cs2CO3(0.81g，2.5mmol)的H2O(13ml)溶液。将反应混合物在氮气下 于室温搅拌1小时。真空除去溶剂，将所得盐混悬于DMF(20ml)中。 一次性加入2-溴苯乙酮(1.3g，6.6mmol)，再将反应物在氮气下于室温 搅拌2小时。过滤反应物除去CsBr。将固体用DMF洗涤。将合并的 洗涤液和滤液真空浓缩，得到黄色固体。将粗中间体置于装有迪安-斯 达克榻分水器的烧瓶中，并溶于二甲苯(40ml)。将NH4OAc(7.78g， 100mmol)加入到烧瓶中，将反应物加热回流3小时。将反应物冷却至 室温，真空除去溶剂。将残留物再溶于EtOAc中，用饱和NaHCO3 水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过快速色谱 纯化(硅胶EtOAc/己烷)，得到600mg所需产物(39％)。MS 307.29(M+H)+。
步骤C：3-苯基-2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)丙酸：将实施例53步骤 B的产物(350mg，1.14mmol)溶于9ml EtOH中，并加入1N NaOH(3ml)。将混合物在氮气下于室温搅拌30分钟。将HCl水溶液 加入到反应混合物中，直到pH达到5。过滤所形成的固体，并干燥， 得到284mg所需产物(85％)。MS 293.33(M+H)+。
步骤D：N-(4-carbamimidoyl苯基)-3-苯基-2-(4-苯基-1H-咪唑-2- 基)丙酰胺二TFA盐：将实施例53步骤C的产物(40mg，0.14mmo1) 和4-脒基苄脒盐酸盐(48mg，0.16mmol)溶于无水吡啶(2ml)中。加入 BOP试剂(90mg，0.16mmol)，将反应物在氮气下于室温搅拌48小时。 真空除去溶剂。将残留物再溶于含0.1％TFA的CH3OH/H2O(9∶1)中， 并通过反相HPLC纯化(C18，28×100mm，MeOH/H2O/0.1％TFA， 梯度)，得到15mg标题化合物(产率17％)。
1H-NMR(400MHz，d4- MeOH)δ3.33(dd，J＝13.40，9.45Hz，1H)，3.52(dd，J＝13.62，7.03Hz，1H)，4.54 (dd，J＝9.23，7.03Hz，1H)，7.12(m，5H)，7.39(m，3H)，7.57(d，J＝6.59Hz，2H)， 7.70(m，3H)，7.76(m，2H).C25H24N5O的HRMS(M+H)+，m/z计算值：410.1981， 实测值：410.2001.
实施例54
N-(3-carbamimidoyl苯基)-3-苯基-2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)丙酰胺，二 -三氟乙酸盐
标题化合物采用与实施例53所述相同的方法制备。
NMR(400MHz，d4-MeOH)δ3.42(dd，J＝13.62，9.23Hz，1H)， 3.61(dd，J＝13.62，7.03Hz，1H)，4.61(dd，J＝9.01，7.25Hz，1H)，7.24(m，5H)， 7.51(m，5H)，7.66(d，J＝7.91Hz，2H)，7.77(m，2H)，8.19(s，1H)；MS 410.20， (M+H)+.
实施例55
反式-N-(4-(氨基甲基)环己基)-3-苯基-2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)丙酰 胺，二-三氟乙酸盐
步骤A：(反式-4-氨基环己基)甲基氨基甲酸苄酯：将反式-4-氨甲 基环己基氨基甲酸叔丁酯(344mg，1.5mmol)溶于CH2Cl2(7ml)中，并 在冰浴中冷却。加入三乙胺(0.21ml，1.5mmol)，然后滴加氯甲酸苄酯 (0.22ml，1.5mmol)。将反应混合物在氮气下于室温搅拌2小时。将反 应混合物用CH2Cl2稀释，并用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤， 并浓缩，得到白色固体。将固体溶于10ml 4N HCl-二氧六环中，并在 室温下搅拌10分钟。除去溶剂。所述的残基在真空中干燥至得到350mg 的所述的所需白色固体形式的产物(78％)。MS 263.36(M+H)+。
步骤B：(反式-4-(3-苯基-2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)丙酰氨基)环己 基)甲基氨基甲酸苄酯：将实施例55步骤A的产物(75mg，0.25mmol) 和实施例53步骤C的产物(60mg，0.21mmol)溶于无水吡啶(5ml)中。 加入BOP试剂(115mg，0.26mmol)，将反应物在氮气下于室温搅拌4 小时。真空除去溶剂。将残留物再溶于EtOAc中，并用水和盐水洗 涤，用Na2SO4干燥，浓缩并通过快速色谱纯化(EtOAc/己烷)，得到50mg 所需产物(44％)。MS 537.32(M+H)+。
步骤C：N-(反式-4-(氨甲基)环己基)-3-苯基-2-(4-苯基-1H-咪唑-2- 基)丙酰胺，二-三氟乙酸盐：将实施例55步骤B的产物(50mg， 0.093mmol)溶于MeOH(8ml)中，并加入催化量的10％Pd/C。将混合 物置于1大气压氢气下4小时。将其通过Celite过滤，并用MeOH 洗涤。将滤液浓缩，并通过反相HPLC纯化，得到33mg标题化合物 (56％)。
1H-NMR(400MHz，d4-MeOH)δ0.92-1.22(m，4H)，1.59(m，1H)，1.70- 1.88(m，4H)，2.69(m，2H)，3.21(m，1H)，3.35(m，1H)，3.50(m，1H)，4.32(t，J＝ 8.35Hz，1H)，7.12-7.32(m，5H)，7.38-7.54(m，3H)，7.66(d，J＝7.03Hz，2H)，7.75 (s，1H).MS 403.39(M+H)+.
实施例56
4-(2-(1-(4-carbamimidoyl苯氨基)-1-氧代-3-苯丙-2-基)-1H-咪唑-4-基) 苯甲酰胺，二-三氟乙酸盐
步骤A：2-(4-(4-氰基苯基)-1H-咪唑-2-基)-3-苯基丙酸甲酯：将实 施例53步骤A的2-苄基-3-甲氧基-3-氧代丙酸(5.0g，24.0mmol)溶于 EtOH(40ml)中，并加入Cs2CO3(4.0g，12.0mmol)的H2O(40ml)溶液。 将反应混合物在氮气下于室温搅拌1小时。真空除去溶剂，将所得盐 混悬于DMF(85ml)中。一次性加入4-(2-溴乙酰基)苄腈(5.4g， 24.0mmol)，再将反应物在氮气下于室温搅拌4小时。过滤反应物除 去CsBr。将固体用DMF洗涤。将合并的洗涤液和滤液真空浓缩，得 到黄色固体。将粗中间体置于装有迪安-斯达克榻分水器的烧瓶中，并 溶于二甲苯(200ml)中。将NH4OAc(38.9g，500mmol)加入到烧瓶中， 将反应物加热回流3小时。将反应物冷却至室温，真空除去溶剂。将 残留物再溶于EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用 Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过快速色谱纯化(硅胶EtOAc/己烷)， 得到2.4所需产物(30％)。MS 332.27(M+H)+。
步骤B：2-(4-(4-氨甲酰基苯基)-1H-咪唑-2-基)-3-苯基丙酸：将实 施例56步骤A的产物(0.99g，3.0mmol)溶于10ml DMSO中。加入碳 酸钾(1.24g，9.0mmol)。将混合物冷却至0-5℃，加入30％H2O2(3.18ml 30％的水溶液)，再加入氧化镁(0.24g，15mmol)。卸去冷浴装置，将 混合物在氮气下于室温搅拌4小时。过滤混合物除去无机物。向滤液 中加入水(30ml)，将所得混合物在室温下搅拌40分钟。将混合物用1N HCl酸化至pH5。过滤形成的沉淀并干燥，得到0.67g酸(67％)。MS 336.30(M+H)+。
步骤C：4-(2-(1-(4-carbamimidoyl苯基氨基)-1-氧代-3-苯基丙基- 2-基)-1H-咪唑-4-基)苯甲酰胺，二-三氟乙酸盐：将实施例56步骤B 的酸(55mg，0.16mmol)和4-脒基苄脒盐酸盐(58mg，0.34mmol)溶于 无水吡啶(3ml)中。加入BOP试剂(108mg，0.24mmol)，将反应物在 氮气下于室温搅拌48小时。真空除去溶剂。将残留物再溶于含0.1％ TFA的CH3OH/H2O(9∶1)中，并通过反相HPLC纯化 (MeOH/H2O/0.1％TFA，梯度)，得到11mg标题化合物(10％)。
1H- NMR(400MHz，d4-MeOH)δ3.34(m，1H)，3.49(m，1H)，4.29(t，J＝7.91Hz，1 H)，7.17(m，1H)，7.22(m，4H)，7.56(s，1H)，7.78(m，6H)，7.89(m，2H).C26H25N6O2 的HRMS(M+H)+，m/z计算值：453.2039，实测值：453.2025.
实施例57
4-(2-(1-(1-氨基异喹啉-6-基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-1H-咪唑-4-基) 苯甲酰胺，二-三氟乙酸盐
将实施例56步骤B中的2-(4-(4-氨基甲酰基苯基)-1H-咪唑-2-基)- 3-苯丙酸(36mg，0.11mmol)和6-氨基异喹啉-1-基氨基甲酸叔丁酯 (18mg，0.050mmol)溶于无水吡啶(3ml)中。加入BOP试剂(50mg， 0.11mmol)，将反应物在氮气下于60℃搅拌3小时，然后在室温下搅 拌48小时。真空除去溶剂。将残留物再溶于EtOAc(1ml)和4N HCl- 二氧六环(1ml)中，并在室温下搅拌1.5小时。将混合物浓缩，然后再 溶于含0.1％TFA的CH3OH/H2O(9∶1)中，并通过反相HPLC纯化 (MeOH/H2O/0.1％TFA，梯度)，得到6.0mg标题化合物(17％)。
1H-NMR(400MHz，MeOH- d4)δ3.45(m，1H)，3.63(m，1H)，4.62(dd，J＝7.03Hz，1H)，7.14(d，J＝7.03Hz，1 H)，7.26(m，5H)，7.53(d，J＝7.03Hz，1H)，7.79(d，J＝8.35Hz，2H)，7.85(dd，J＝ 9.23，2.20Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.99(d，J＝8.35Hz，2H)，8.33(d，J＝1.76Hz，1H)， 8.38(d，J＝8.79Hz，1H).MS 477.3(M+H)+.
实施例58
4-(2-(1-(异喹啉-6-基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯甲 酰胺，二-三氟乙酸盐
标题化合物采用与实施例57所述相同的方法制备。
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ3.36(d，J＝ 7.47Hz，1H)，3.51(d，J＝8.35Hz，1H)，4.31(t，J＝7.91Hz，1H)，7.15(m，1H)， 7.23(d，J＝6.59Hz，4H)，7.54(s，1H)，7.65(dd，J＝8.79，2.20Hz，2H)，7.74(d，J＝ 6.15Hz，1H)，7.80(d，J＝8.79Hz，2H)，7.89(m，2H)，8.03(d，J＝9.23Hz，1H)，8.35 (m，1H)，9.10(s，1H).
实施例59
4-(2-(4-(4-carbamimidoyl苯基)-1H-咪唑-2-基)-3-苯基丙酰氨基)苯甲 酰胺，二-三氟乙酸盐
步骤A：2-(4-(4-氰基苯基)-1H-咪唑-2-基)-3-苯基丙酸：将实施例 56步骤A中的2-(4-(4-氰基苯基)-1H-咪唑-2-基)-3-苯基丙酸甲酯 (60mg，0.20mmol)溶于4ml EtOH中。加入NaOH(1.5ml 1N的水溶 液)，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。将混合物用1N HCl酸化至 pH5。过滤形成的沉淀并干燥，得到40mg酸(63％)。MS 318.3(M+H)+。
步骤B：4-(2-(4-(4-氰基苯基)-1H-咪唑-2-基)-3-苯基丙酰氨基)苯 甲酰胺：将实施例59步骤A的酸(100mg，0.32mmol)、三乙胺(150μL， 1.2mmol)和BOP试剂(210mg，0.48mmol)溶于THF(9ml)中。将混合 物在室温下搅拌15分钟，然后加入4-氨基苯甲酰胺(47mg， 0.35mmol)。将所得混合物在氮气下于70℃加热1小时。浓缩混合物， 然后再溶于EtOAc中。将其用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩， 并通过快速色谱纯化(硅胶，EtOAc/己烷)，得到45mg所需产物(32％)。 MS 436.3(M+H)+。
步骤C：4-(2-(4-(4-carbamimidoyl苯基)-1H-咪唑-2-基)-3-苯基丙 酰氨基)苯甲酰胺，二-三氟乙酸盐：将盐酸羟胺(72mg，1.0mmol)溶于 DMSO(1ml)中，然后加入三乙胺(0.14ml，10当量)。将混合物搅拌5 分钟，然后滤出沉淀。将滤液加入到实施例59步骤B的产物(28mg， 0.064mmol)中，将混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入4-氨基苯 甲酰胺(47mg，0.35mmol)。将所得混合物在氮气下于65℃加热1.5小 时。将其冷却，并加入水。过滤所形成的沉淀并干燥。然后将固体溶 于CH2Cl2(3ml)中，并加入乙酸酐(13μL)。将反应混合物在氮气下于 室温搅拌1.5小时。除去CH2Cl2，将残留物溶于MeOH-HOAc(3ml 10∶1 的溶液)中。加入Pd/C(10％，18mg)，并将混合物置于氢气球环境下 3小时。将其通过Celite过滤，浓缩，然后再溶于含0.1％TFA的 CH3OH/H2O(9∶1)中，并通过反相HPLC纯化(MeOH/H2O/0.1％TFA， 梯度)，得到8.0mg标题化合物(18％)。
1H- NMR(400MHz，MeOH-d4)δ3.37(m，1H)，3.45(m，1H)，4.24(t，J＝7.91Hz，1H)， 7.16(m，1H)，7.22(m，4H)，7.62(d，J＝8.79Hz，3H)，7.80(m，4H)，7.94(d，J＝ 8.79，2H).MS 453.4(M+H)+.
实施例60
4-(2-(1-(4-carbamimidoyl苄氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-1H-咪唑-4- 基)苯甲酰胺，二-三氟乙酸盐
将实施例56步骤B的酸与4-氰基苄胺按照实施例59步骤B的 方法偶合。然后将氰基采用实施例59步骤C的方法转化成相应的苄 脒。
MS 467.22(M+H)+.1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ3.37 (dd， J＝13.62，8.35Hz，1H)，3.53(m，1H)，4.37(d，J＝15.82Hz，1H)，4.55(m，2H)， 7.22(m，2H)，7.29(m，5H)，7.71(d，J＝8.35Hz，2 H)，7.79(d，J＝8.79Hz，2H)，7.91 (s，1H)，7.99(d，J＝8.35Hz，2H).
实施例61
N-(4-carbamimidoyl苯基)-4-苯基-3-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)丁酰胺，二 -三氟乙酸盐
该化合物按照与实施例53所述相同的方法采用2-苄基琥珀酸作 为起始原料制备。
MS 424.21(M+ H)+.1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δ3.107(d，J＝3.95Hz，1H)，3.15(m，1H)， 3.25(dd，J＝13.40，6.37Hz，1H)，3.95(m，1H)，7.12(d，J＝6.95Hz，2H)，7.25(m，3 H)，7.46(m，3H)，7.61(d，J＝7.03Hz，2H)，7.69(s，1H)，7.75(m，4H).
实施例62
4-(氨基甲基)-N-((S)-1-(4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-苯乙基)环己 烷-甲酰胺，二-三氟乙酸盐
步骤A：(S)-1-(1H-咪唑-2-基)-2-苯乙基氨基甲酰叔丁酯：将(S)-1- 氧代-3-苯基丙-2-基氨基甲酸-叔丁酯(5.08g，20.4mmol)和乙二醛三聚 物二水合物(2.2g，10.1mmol)溶于无水MeOH(30ml)中。加入氨的甲 醇溶液(2.0M，45.6ml，92.4mmol)，将反应物在室温下搅拌48小时。 真空除去溶剂。将所得油用EtOAc稀释，用盐水洗涤，MgSO4干燥， 过滤并真空蒸馏，得到1.4g(47％)白色固体。MS 288.15(M+H)+。
步骤B：(S)-1-(4，5-二溴-1H-咪唑-2-基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯： 将实施例62步骤A的产物(510mg，1.8mmol)溶于氯仿(10ml)中，并 在室温下用NBS(600mg，3.38mmol)处理。将反应物搅拌1小时。真 空除去溶剂，将粗产物采用硅胶色谱纯化，得到510mg(64％)白色固 体。MS 445.91(M+H)+。
步骤C：(S)-1-(4-溴-1H-咪唑-2-基)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯：将 实施例62步骤B的产物(821mg，2.38mmol)溶于1，4二氧六环(8ml) 和水(2ml)的混合物中。加入亚硫酸钠(3.00g，23.8mmol)和硫酸氢四 丁铵(2.01g，5.95mmol)。将反应在100℃下搅拌48小时。将反应物用 EtOAc稀释，然后滤出固体。将滤液用盐水洗涤，用MgSO4干燥， 过滤并蒸发至干。将粗品通过硅胶色谱纯化，得到200mg(24％)白色 固体。MS 366.3(M+H)+。
步骤D：(S)-1-(4-溴-1H-咪唑-2-基)-2-苯基乙胺：将实施例62步 骤C的产物(560mg，1.53mmol)按照实施例1步骤B的方法用TFA 处理，得到含过量TFA的490mg粗产物黄色油。粗产物不进一步处 理而用于下一步反应。MS 268.3(M+H)+。
步骤E：((1S，4r)-4-(((S)-1-(4-溴-1H-咪唑-2-基)-2-苯乙基)氨基甲 酰基)环己基)甲基氨基甲酸叔丁基酯：将实施例62步骤D的产物 (494mg，1.86mmol)和N-Boc-对氨甲基环己烷羧酸(480mg，1.8mmol) 采用实施例2步骤A的条件进行处理。所得白色固体(780mg，产率83 ％)不进一步纯化而用于下一步骤。MS 503.28(M+H)-。
步骤F：((1S，4r)-4-(((S)-1-(4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-苯 乙基)氨基甲酰基)环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯：将实施例62步骤E 的产物(30.0mg，0.059mmol)称重并置于含有3-甲氧基苯基硼酸(11mg， 0.07mmol)和K3PO4(38mg，0.177mmol)的管状瓶中。将固体溶于1，4 二氧六环(0.5ml)中。加入钯(I)三叔丁基膦溴化物二聚体(19mg， 0.024mmol)，并将管状瓶在氩气下密封。将反应物采用微波辐射在110 ℃下加热1小时。将反应物冷却至室温，并滤出固体。收集滤液并真 空干燥。含起始原料杂质的粗产物直接用于下一步骤。MS 433.22(M +H)+。
步骤G：4-(氨基甲基)-N-((S)-1-(4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基)- 2-苯乙基)环己烷-甲酰胺，二-三氟乙酸盐：将实施例62步骤F中的 产物(30mg，0.059mmol)按照实施例1步骤B所述的方法用TFA处理。 将产物用制备HLPC分离，得到6.00mg(24％)标题化合物。
1HNMR(500MHz， d4-MeOH)δ1.07(m，2H)1.16(dd，J＝12.37，3.57Hz，1H)1.27(d，J＝15.40Hz，1 H)1.39(m，2H)1.57(m，2H)1.80(d，J＝12.10Hz，1H)1.86(d，J＝11.00Hz，3H) 1.94(d，J＝11.00Hz，1H)2.26(m，2H)2.77(d，J＝7.15Hz，2H)2.83(d，J＝7.15 Hz，1H)3.37(m，1H)3.78(s，1H)3.85(s，3H)5.30(t，J＝8.25Hz，1H)6.63(m，1 H)6.81(m，1H)6.81(m，1H)7.19(m，4H)7.24(t，J＝7.42Hz，1H)7.28(m，3H) 7.39(m，1H)7.76(s，1H)：MS 433.22(M+H)+.
表2中所列的实施例63-65和89通过合适的应用实施例62所述 的方法或者由本领域技术人员对这些方法进行简单地延伸类似地合 成。
实施例66
反式-3-(2-((S)-1-(4-(氨基甲基)环己烷甲酰氨基)-2-苯基乙基)-1H-咪唑- 4-基)-苯甲酸，二-三氟乙酸盐
将实施例7的产物(85mg，0.18mmol)按照实施例26所述的方法 水解。将粗产物再溶于含0.1％TFA的MeOH/H2O(9∶1)中，并蒸发至 干，得到86mg(71％)标题化合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ0.92(m，2 H)，1.18(m，2H)，1.48(m，1H)，1.64(d，J＝12.60Hz，1H)，1.77(d，J＝11.00Hz，3 H)，2.15(t，J＝12.10Hz，1H)，2.61(m，2H)，3.23(m，1H)，3.42(m，J＝5.50Hz，1 H)，5.37(bs，1H)，7.21(t，J＝6.32Hz，1H)，7.27(m，3H)，7.63(t，J＝7.42Hz，1H)， 8.00(m，3H)，8.15(d，J＝6.60Hz，1H)，8.39(s，1H)；C26H30N4O3的HRMS (M+H)+，m/z计算值：447.2396，实测值：447.2407.
实施例67和68
4-(2-((S)-1-(反式-4-(氨基甲基)环己烷甲酰氨基)-2-苯乙基)-1H-咪唑-4- 基)苯甲酸甲酯，二-三氟乙酸盐(67)和4-(2-((S)-1-(反式-4-(氨基甲基) 环己烷-甲酰氨基)-2-苯基乙基)-1H-咪唑-4-基)苯甲酸，二-三氟乙酸盐 (68)
步骤A：(S)-4-(2-(1-(叔丁氧羰基)-2-苯基乙基)-1H-咪唑-4-基)苯甲 酸乙酯：产物(8.5g，两步产率97％)通过合适地应用实施例1步骤A 所述的条件由L-N-(Boc)-苯丙氨酸(3.99g，20mmol)、Cs2CO3(3.25g， 10mg)、4-(2-溴乙酰基)苯甲酸乙酯(5.4g，20mmol)和乙酸铵(31g， 400mmol)合成。MS 436.1(M+1)+。
步骤B：4-(2-((S)-1-(反式-4-(氨基甲基)环己烷甲酰氨基)-2-苯乙 基)-1H-咪唑-4-基)苯甲酸乙酯，二-三氟乙酸盐：将步骤A的产物 (220mg，0.48mmol)依次按照实施例1步骤B和实施例2步骤A和步 骤B的方法进行处理，得到200mg产物(三步产率56％)。MS 334.2(M-H)-。
步骤C：实施例67和68：将步骤B的产物(200mg，0.28mmol) 溶于含0.1％TFA的MeOH/H2O(9∶1)(2ml)中。将溶液的pH用1N的 NaOH水溶液调节至12-14。将反应物在室温下搅拌16小时。向溶液 中加入TFA，直到其pH＝1，产物通过制备HPLC分离，得到66mg 实施例67(34％)和34mg实施例68(18％)。
实施例67的数据：
1H-NMR(500MHz，d4-MeOH)δ1.06(m，2 H)，1.38(m，2H)，1.57(m，1H)，1.80(d，J＝11.55Hz，1H)，1.86(d，J＝11.55Hz，3 H)，2.28(tt，J＝12.10，3.30Hz，1H)，2.77(d，J＝6.60Hz，2H)，3.33(d，J＝8.25Hz， 1H)，3.38(dd，J＝13.20，8.00Hz，1H)，3.93(s，3H)，5.33(t，J＝8.25Hz，1H)，7.18 (d，J＝7.15Hz，2H)，7.23(t，J＝7.15Hz，1H)，7.29(t，J＝7.15Hz，2H)，7.77(d，J＝ 8.80Hz，2H)，7.89(s，1H)，8.11(d，J＝8.80Hz，2H)；C27H32N4O3的HRMS(M+H)+， m/z计算值：461.2523，实测值：461.2570.
实施例68的数据：
1H-NMR(500MHz，d4-MeOH)δ1.06(m，2 H)，1.39(m，2H)，1.57(m，1H)，1.80(d，J＝12.10Hz，1H)，1.86(d，J＝11.55Hz，3 H)，2.28(tt，J＝12.10，3.30Hz，1H)，2.77(d，J＝7.15Hz，2H)，3.33(d，J＝8.25Hz， 1H)，3.39(dd，J＝13.50，8.25Hz，1H)，5.33(t，J＝8.25Hz，1H)，7.19(d，J＝7.15 Hz，2H)，7.24(t，J＝7.15Hz，1H)，7.29(t，J＝7.15Hz，2H)，7.76(d，J＝8.25Hz，2 H)，7.89(s，1H)，8.12(d，J＝8.80Hz，2H)；C26H30N4O3的HRMS(M+H)+，m/z计算值： 447.2396，实测值：447.2397.
实施例69
反式-N-((S)-1-(4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-1H-咪唑-2-基)-2-苯乙基)-4- (氨基甲基)-环己烷甲酰胺，二-三氟乙酸盐
将实施例65的产物(10mg，0.022mmol)溶于1-丁醇中。加入肼 (66mg，1.32mmol)，将反应混合物在密封管中通过微波辐射加热至118 ℃，持续4.5小时。将反应物冷却至室温，并再搅拌8小时。真空除 去溶剂和过量的肼。将产物再溶于含0.1％TFA的MeOH/H2O(9∶1)中。 真空除去溶剂，得到标题化合物(8.8mg，59％)。C26H31N7O的 HRMS(M+H)+，m/z计算值：458.2668，实测值：458.2650。
实施例70
反式-4-(氨基甲基)-N-苄基-N-((S)-2-苯基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基) 环己烷甲酰胺，二-三氟乙酸盐
步骤A：(S)-N-苄基-2-苯基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙胺：将实 施例1步骤B的产物(33mg，0.1mmol)和苯甲醛(16mg，0.15mmol)溶 于CH2Cl2(4ml)中。加入NaBH(OAc)3(32mg，0.15mmol)，再加入几 滴HOAc。将反应物在室温下搅拌48小时。将反应物用CH2Cl2稀释， 并用水和盐水洗涤。将其用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发，得到42mg 粗产物。MS 354.5(M+H)+。
步骤B：反式-4-(氨基甲基)-N-苄基-N-((S)-2-苯基-1-(4-苯基-1H- 咪唑-2-基)乙基)环己烷甲酰胺，二-三氟乙酸盐：按照与实施例2步骤 A-B所述相同的方法将实施例70步骤A的产物转化成标题化合物。
1H-NMR(500MHz，d4-MeOH) δ0.95(m，2H)，1.25(m，1H)，1.60(m，3H)，1.80(m，3H)，2.49(t，J＝8.52Hz，1H)， 2.72(d，J＝7.15Hz，2H)，3.53(d，J＝3.30Hz，2H)，4.80(m，2H)，6.14(t，J＝ 8.25Hz，1H)，7.00-7.53(m，16H).MS 493.20(M+H)+.
表5中所列的实施例71-74和实施例85通过合适的应用实施例70 所述的方法或者由本领域技术人员对实施例70所述的方法进行简单 地延伸而合成。
实施例77
反式-4-氨基甲基-环己烷甲酸[2-苯基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]- 酰胺，二-三氟乙酸盐
步骤A：{4-[2-苯基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基氨基甲酰基]-环 己基-甲基-氨基甲酸苯酯  将实施例55步骤A的产物(36mg，0.1mmol) 溶于THF/DMF(2∶1，6ml)中，并冷却至0℃。将二环已基-碳化二亚 胺(162mg，0.1mmol)加入到溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌1小 时。加入实施例1步骤B的产物(33mg，0.1mmol)，将反应物升温至 50℃维持5小时。将反应物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水和盐 水洗涤(3×)，用Na2SO4干燥，过滤并真空干燥。通过制备HPLC分 离标题化合物，得到27mg(40％)无色固体。MS 552.1(M+H)+。
步骤B：4-氨基甲基-环己烷甲酸[2-苯基-1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)- 乙基]-酰胺：将实施例77步骤A的产物(27mg，0.04mmol)采用实施 例50步骤C的方法转化成最终产物(16mg，75％)。
1H-NMR(500MHz，d4-MeOH)δ1.09(m，2H)， 1.19(m，2H)，1.57(m，1H)，1.81(m，2H)1.92(m，2H)，2.76(d，J＝6.60Hz，2H)， 3.25(m，1H)，3.35(m，2H)，5.21(t，J＝7.42Hz，1H)，7.16(d，J＝7.15Hz，2H)，7.24- 7.29(m，3H)，7.44-7.49(m，3H)，7.65(d，J＝8.24Hz，2H)，7.72(s，1H).MS 418.1 (M+1)+.
实施例82
(S)-4-[2-[1-[4-(氨基甲基)环己烷甲酰氨基]氨基]-2-苯乙基]-4-(溴-1H-咪 唑-5-基)-苯甲酰胺
步骤A：(4-{1-[5-溴-4-(4-氨基甲酰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基- 乙基氨基甲酰基}-环己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯：将实施例28步骤A 的产物(70mg，0.13mmol)溶于CHCl3(10ml)中，并用溴(21mg，0.13mmol) 处理。搅拌16小时后，将反应物真空蒸发至干，得到93mg(＞99％)产 物。MS 625.3/627.3(1∶1；M+H)+。
步骤B：4-(2-{1-[(4-氨基甲基-环己烷羰基)-氨基]-2-苯基-乙基}-5- 溴-1H-咪唑-4-基)-苯甲酰胺：实施例82步骤A的粗产物(93mg， 0.13mmol)采用实施例2步骤B所述的方法转化成标题化合物 (35.8mg，36％)。
1H-NMR(500MHz， d4-MeOH)δ1.38(m，1H)1.57(m，1H)1.76(d，J＝12.65Hz，1H)1.85(d，J＝9.90 Hz，3H)2.23(dt，J＝12.10，3.30Hz，1H)2.77(d，J＝7.15Hz，2H)3.20(dd，J＝ 13.20，8.25Hz，1H)3.26(dd，J＝13.30，7.70Hz，1H)5.23(t，J＝7.97Hz，1H)7.17 (d，J＝7.15Hz，2H)7.21(d，J＝7.15Hz，1H)7.26(t，J＝7.15Hz，2H)7.75(d，J＝ 8.80.Hz，2H)7.95(d，J＝8.80Hz，2H).MS 524.3/526.3(1∶1；M+H)+.
实施例107
(S)-4-[2-[1-[4-(氨基甲基)环己烷甲酰氨基]-2-苯基乙基]-4-(三氟甲基)- 1H-咪唑-5-基]-苯甲酰胺，二-三氟乙酸盐
步骤A：反式-{4-[(S)-1-(4-溴-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-2-苯基- 乙基氨基甲酰基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯：通过依次合适地应 用实施例1步骤B、实施例2步骤A和实施例82步骤A的方法将实 施例32步骤A的产物转化成标题化合物。MS：573.3/575.3(M+1)+。
步骤B：反式-(4-{(S)-1-[4-(4-氨基甲酰基-苯基)-5-三氟甲基-1H-咪 唑-2-基]-2-苯基-乙基氨基甲酰基}-环己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯：将 实施例107步骤A的产物(47mg，0.069mmol)、4-氨基甲酰基苯基-硼 酸(30mg，0.18mmol)、K3PO4(75mg，0.35mmol)和Pd(PPh3)4(22mg) 一起加入到6ml 1，4-二氧六环中。将混合物在密封管中用微波在110 ℃下加热1.5小时。除去溶剂。将残留物溶于EtOAc中，并用水和盐 水洗涤。将其用MgSO4干燥，浓缩，并用快速色谱纯化(硅胶，EtOAc/ 己烷)，得到25mg所需产物。MS：614.4(M+1)+。
步骤C：反式-4-(2-{(S)-1-[(4-氨基甲基-环己基羰基)-氨基]-2-苯基 -乙基}-5-三氟甲基-1H-咪唑-4-基)-苯甲酰胺，二-三氟乙酸盐：实施例 107步骤B的产物通过合适地应用实施例2步骤B所述的方法转化成 实施例107(15mg)。
MS：514.3(M+1)+.1MR(400MHz，d4-MeOH)δ1.04(m， 2H)，1.39(m，2H)，1.57(m，1H)，1.82(m，4H)，2.21(m，1H)，2.76(d，J＝7.03Hz， 2H)，3.20(m，2H)，5.25(m，1H)，7.20(m，5H)，7.50(d，J＝8.35Hz，2H)，7.93(d，J＝ 8.79Hz，2H).
实施例108
N-{(S)-1-[4-(4-carbamimidoyl-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-苯甲 酰胺
将盐酸羟胺(10当量)溶于DMSO(1ml)中，加入三乙胺(10当量)。 将混合物搅拌5分钟，然后过滤除去盐酸三乙胺。将实施例178步骤 A的化合物(80mg)加入到滤液中，将混合物在65℃下加热1-1.5小 时。将反应物冷却至室温，用约10ml水稀释，收集所得沉淀，用水 洗涤并干燥，得到偕胺肟中间体(73mg，84％)。m/z 426.4(M+H)+。将 该物质混悬于二氯甲烷(10ml)中，加入乙酸酐(0.040ml)。将混合物在 氩气下于室温搅拌20分钟，然后蒸发至干。将残留物溶于甲醇 /HOAc(10∶1)的混合物中，加入10％Pd/C，将混合物在1大气压H2 下搅拌2小时。过滤除去催化剂，蒸发滤液，残留物通过制备C18 HPLC 纯化，得到标题化合物二TFA盐(65mg，60％)。
1HNMR(400MHz，MeOH-D4)δ3.41-3.59 (m，2H)5.53(t，J＝8.13Hz，1H)7.20-7.31(m，5H)7.46(t，J＝7.69Hz，2H)7.56(t， J＝7.47Hz，1H)7.84(d，J＝7.03Hz，2H)7.87-7.95(m，5H)m/z 410.2(M+H)+
实施例109
反式-5-(2-{(S)-1-[(4-氨基甲基-环己烷羰基)-氨基]-2-苯基-乙基}-1H-咪 唑-4-基)-2-氰基-苯甲酸，二-三氟乙酸盐
步骤A：5-乙酰基-2-氰基-苯甲酸甲酯：将三氟甲磺酸酐(10g， 35.4mmol)滴加到冷的(-40℃)5-乙酰基-2-羟基苯甲酸甲酯(6.9g， 35.4mmol)和DIPEA(5.3g，42.5mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液中。将反 应物升温至-10℃，并搅拌16小时。再将反应物升温至室温，真空蒸 发至干，再溶于EtOAc中，将有机层用1/2饱和盐水洗涤，用MgSO4 干燥，过滤并真空蒸发。将部分粗三氟甲磺酸酯(5.01g，15.3mmol)溶 于DMF(40ml)中。将钯(0)四(三苯基膦)(1.3g，1.1mmol)和氰化锌 (2.16g，18.4mmol)加入到烧瓶中，将混合物加热至90℃保持2.5小时。 将反应物冷却至室温，并与1∶1的浓NH4OH和水的溶液(160ml)一起 搅拌。将所得混悬液用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用1/2饱和 盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸馏。标题化合物通过SiO2 色谱分离，得到439mg(14％)白色固体。MS 221.1(M+NH4)+。
步骤B：5-(2-溴-乙酰基)-2-氰基-苯甲酸甲酯：将实施例109步骤 A的产物(107mg，0.53mmol)溶于CH2Cl2(5ml)中，并用溴(84mg， 0.53mmol)处理。3小时后，溶液的颜色由铁锈红色变成黄色，表明反 应已经完成。将反应物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4 干燥，过滤并真空蒸发，得到160mg(＞99％)无色固体。
1HNMR(500 MHz，CDCl3)δ4.05(s，3H)4.47(s，2H)7.97(d，J＝7.70Hz，1H)8.26(m，1H) 8.69(s，1H).
步骤C：(S)-2-{[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-环己基羰基]-氨基}-3- 苯基-丙酸：将4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-环己烷甲酸(1.7g，6.6mmol) 和乙基苯丙氨酸盐酸盐(2.0g，6.6mmol)溶于DMF(30ml)中，并与 HOAt(0.5M溶于DMF的溶液，16ml，8mmol)和4-甲基吗啉(2.33g， 23mmol)化合。向该混合物中加入EDCI(1.76g，9.2mmol)。将反应物 在室温下搅拌12小时，用EtOAc稀释，用1/2饱和盐水洗涤几次， 用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，得到2.8g(99％)无色固体，将其溶 于MeOH(30ml)中，并用1N NaOH(19ml)在室温下处理3小时。真 空除去MeOH，将残留物再溶于水中。将水溶液用1N HCl酸化至pH 1，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并真 空浓缩，得到2.5g(95％)标题化合物游离酸。MS 403.0(M+H+)。
步骤D：5-[2-((S)-1-{[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-环己基羰基]-氨 基}-2-苯基-乙基)-1H-咪唑-4-基]-2-氰基-苯甲酸乙酯：将实施例109步 骤B的产物(149mg，0.53mmol)和实施例109步骤D的产物(214mg， 0.53mmol)按照实施例1步骤A所述的方法化合，得到73.6mg(24％) 标题化合物。MS 584.4(M-H+)-。
步骤E：5-(2-{(S)-1-[(4-氨基甲基-环己基羰基)-氨基]-2-苯基-乙 基}-1H-咪唑-4-基)-2-氰基-苯甲酸：将实施例109步骤B的产物 (149mg，0.53mmol)和实施例109步骤D的产物(214mg，0.53mmol) 按照实施例1步骤A所述的方法化合，得到73.6mg(24％)标题化合物。 MS 584.4(M-H+)。
步骤F：5-(2-{(S)-1-[(4-氨基甲基-环己基羰基)-氨基]-2-苯基-乙 基}-1H-咪唑-4-基)-2-氰基-苯甲酸：将实施例109步骤E的产物(13mg， 0.022mmol)溶于无水MeOH中，并冷却至0℃。向溶液中吹入无水氨 气约15分钟，然后将反应容器盖紧，并将反应物在室温下搅拌24小 时。向反应物鼓入氮气，并蒸发至干。将粗产物溶于10％TFA的CH2Cl2 溶液(v/v)中，并在室温下搅拌16小时。真空蒸发溶剂和TFA。将粗 产物再溶于含0.1％TFA的MeOH/H2O(9∶1)中。通过制备HPLC分 离出标题化合物，为无色玻璃状物，获得2.0mg(19％)。
1HNMR(500MHz，d4-MeOH)□1.06(m， 2H)1.39(m，2H)1.57(m，1H)1.79(d，J＝12.10Hz，1H)1.86(d，J＝12.10Hz，3 H)2.26(m，1H)2.77(d，J＝6.60Hz，2H)3.33(d，J＝8.25Hz，2H)5.32(t，J＝7.97 Hz，1H)7.1 9(d，J＝6.60Hz，2H)7.22(m，1H)7.28(t，J＝7.15Hz，3H)7.92(s，2 H)8.09(d，J＝7.70Hz，1H)8.13(s，1H).MS 472.3(M+H+)+.
实施例113
(S)-N-[1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-溴-1H-咪唑-2-基]-2-苯乙基]-4-(氨 基甲基)-反式-环己烷甲酰胺，二-三氟乙酸盐
除了用实施例82步骤A的方法替换实施例120步骤D的方法以 外，通过合适地应用实施例120所述的方法合成实施例113。
1HNMR(500 MHz，d4-MeOH)δ1.05(m，2H)1.39(m，2H)1.57(m，1H)1.75(bd，J＝12.10Hz，1 H)1.85(bd，J＝13.20Hz，3H)2.22(m，1H)2.77(d，J＝7.15Hz，2H)3.16(dd， J＝13.20，8.25Hz，1H)3.24(dd，J＝13.20，7.40Hz，1H)5.21(t，J＝7.97Hz，1H)7.18 (m，3H)7.25(t，J＝7.42Hz，2H)7.47(d，J＝9.90Hz，1H)7.70(s，1H)7.92(d， J＝8.25Hz，1H).MS：536(M+H+)+.
实施例114
(S)-5-[4-(氨基甲酰基苯基]-2-[1-[4-(氨基甲基)环己烷甲酰氨基]-2-苯乙 基]-1H-咪唑-4-甲酸甲酯，二-三氟乙酸盐
步骤A：2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-2-苯基-乙基)-3H-咪唑-4-甲 酸甲酯：将实施例32步骤B的化合物(0.42g，1.07mmol)溶于MeOH(8ml) 中，并加入TFA(0.8ml)。将反应混合物在氮气下于室温搅拌30分钟。 加入NaHCO3水溶液，并除去MeOH。将水相用CH2Cl2萃取。将CH2Cl2 溶液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后浓缩，得到黄色泡沫物(0.40g)。 LC/MS：346.4(M+1)+。
步骤B：5-溴-2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-2-苯基-乙基)-3H-咪唑-4- 甲酸甲酯：将实施例114步骤A的产物(1.2g，纯度83％，0.28mmol) 溶于CHCl3(20ml)中，并加入NBS(0.93g，0.41mmol)。将混合物在氮 气下于室温搅拌1.5小时。将其用CHCl3稀释，并用水和盐水洗涤。 然后将其用MgSO4干燥并浓缩，得到白色固体(0.79g)。MS： 424.4/426.2(M+1)+。
步骤C：反式-5-溴-2-((S)-1-{[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-环己烷 羰基]-氨基}-2-苯基-乙基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯：实施例114步骤B的 产物通过依次应用实施例1步骤B和实施例2步骤A所述的方法转化 成标题化合物。LC/MS：563.3(M+1)+。
步骤D：反式-2-{(S)-1-[(4-氨基甲基-环己基羰基)-氨基]-2-苯基-乙 基}-5-(4-氨基甲酰基-苯基)-3H-咪唑-4-甲基甲酯，二-三氟乙酸盐：实 施例114步骤C的产物通过依次应用实施例107步骤B和实施例2步 骤B所述的方法转化成实施例114。
1HNMR(400MHz， d4-MeOH)δ1.05(m，2H)，1.39(m，2H)，1.57(m，1H)，1.81(m，4H)，2.23(m，1H)， 2.77(d，J＝7.03Hz，2H)，3.24(m，2H)，3.82(s，3H)，5.28(t, J＝7.91Hz，1H)，7.21 (m，5H)，7.76(d，J＝8.35Hz，2H)，7.94(d，J＝8.35Hz，2H).
实施例117
(S)-N-[1-[4-[4-(氨基甲酰基)苯基]-1H-咪唑-2-基]-2-苯乙基]-4-(氨基甲 基)-苯甲酰胺
该化合物通过合适地应用实施例28所述的方法制备。
MS：440.2(M+1)+.1HNMR(400MHz，d4- MeOH)δ3.53(m，2H)，4.19(s，2H)，5.55(m，1H)，7.27(m，5H)，7.57(m，2H)，7.77 (m，2H)，7.80-8.02(m，5H).
实施例118
4-氨基甲基-N-{(S)-1-[4-(4-氨基甲酰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙 基}-2-氟-苯甲酰胺
实施例118通过合适地应用实施例28所述的方法制备。
MS：458.2(M+1)+.1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ3.47 (dd，J＝13.84和8.13Hz，2H)，4.18(s，2H)，5.59(t，J＝7.91Hz，1H)，7.29(m，7H)， 7.77(m，3H)，7.89(s，1H)，7.98(d，J＝8.79Hz，2H).
实施例119
反式-2-{(S)-1-[(4-氨基甲基-环己基羰基)-氨基]-2-苯基-乙基}-5-(4-羧基 -苯基)-3H-咪唑-4-甲酸，二-三氟乙酸盐
将实施例114的产物用LiOH/THF水解得到实施例119。
MS：491.4(M+1)+.1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ1.05 (dd，J＝12.52和4.17Hz，2H)，1.39(m，2H)，1.57(m，1H)，1.85(m，4H)，2.23(m， 1H)，2.77(d，J＝7.03Hz，2H)，3.23(m，2H)，5.29(t，J＝7.91Hz，1H)，7.21(m，5H)， 7.81(d，J＝8.35Hz，2H)，8.06(d，J＝8.79Hz，2H).
实施例120
(S)-N-[1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯乙基]-4-(氨 基甲基)-反式-环己烷甲酰胺，二-三氟乙酸盐
步骤A：4-氰基-3-氟苯甲酸：将4-溴-3-氟苯甲酸(7.5g，0.034mol)、 Zn(CN)2(4.0g，0.034mol)和Pd(PPh3)4(3.95g，0.0034mol)一起加入到 60ml DMF(脱气)中。将混合物在氮气下于90℃加热3小时。将其冷 却至室温，并过滤除去不溶的无机盐(弃去)。将滤液用水稀释，并用 EtOAc萃取。将EtOAc混合物用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，然 后浓缩，得到4.5g纯度为90％的所需产物。这些物质不进一步纯化 而用于下一步骤。
1H-NMR(500 MHz，d4-MeOH)δ7.82(m，1H)，7.90(m，3H)，7.56(d，J＝10.0Hz，1H)，7.68(s， 1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，1H).
步骤B：4-(2-溴乙酰基)-2-氟苄腈：将4-氰基-3-氟苯甲酸(4.0g 90％纯度的物质，0.02mol)溶于CH2Cl2(50ml)中。经15分钟向其中 滴加草酰氯(2.3ml，0.026mol)。将反应混合物在氮气下于室温搅拌1 小时，然后加热回流1小时。除去溶剂，将残留物再溶于CH3CN(50ml) 中。这种溶液冷却至-15℃，并且向它滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷 (11.5ml 2.0M，在己烷中)，在20分钟内进行。将所得混合物在氮气 下于-15℃搅拌1小时。向其中经20分钟滴加HBr的HOAc溶液 (4.25ml，33％wt)，并将反应混合物在-15℃下搅拌20分钟。除去溶 剂，将残留物溶于EtOAc中，用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，然 后浓缩，得到3.2g所需产物。
MS：240.1，242.1，(M+H)+.1H-NMR(400MHz，d4-MeOH)δ2.42(s，2H)， 7.76-7.85(m，3H).
步骤C：(S)-1-(4-(4-氰基-3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-苯乙基氨基 甲酸叔丁基酯：将4-(2-溴乙酰基)-2-氟苄腈(3.2g，0.013mol)，L-Boc- 苯丙氨酸(3.5g，0.013mol)和Cs2CO3(2.6g，0.008mol)一起加入到 DMF(20ml)中。将所得混合物在氮气下于15℃搅拌1小时。将其用 100ml EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，并通 过快速色谱纯化(120g×2硅胶，10-55％EtOAc的己烷溶液)，得到 3.5g所需酯。LC/MS：425.3。然后将该物质与乙酸铵(12g)化合，并 混悬于二甲苯(100ml)中。将混合物在装有迪安-斯达克榻分水器的烧 瓶中在氮气下于150℃加热2.5小时。除去二甲苯。将残留物溶于EtOAc 中，并用水和盐水洗涤。将其用MgSO4干燥，浓缩，并通过快速色 谱纯化(120g×2硅胶，15-70％EtOAc的己烷溶液)，得到2.2g所 需的咪唑。
MS：407(M+H)+.1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.39(s，9H)，3.30(m，2H)，4.86(d，J＝6.59Hz，1H)，5.32(d，J＝7.47Hz，1H)，7.14- 7.24(m，6H)，7.53-7.61(m，3H).
步骤D：(S)-1-(5-氯-4-(4-氰基-3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-苯乙基 氨基甲酸叔丁基酯：将实施例120步骤C的产物(2.2g，5.4mmol)和N- 氯琥珀酰亚胺(0.80g，6.7mmol)一起加入到CH3CN(100ml)中。将混合 物在氮气下加热回流7小时。除去溶剂，将残留物溶于EtOAc中。 将其用水、NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后浓缩， 得到2.4g泡沫状物。
MS：441.3，(M+H)+.1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(s，9H)，3.23(m， 2H)，4.89(m，1H)，5.46(d，J＝7.03Hz，1H)，7.07(d，J＝6.15Hz，2H)，7.25-7.26(m， 5H)，7.54(m，1H).
步骤E：4-(2-((S)-1-氨基-2-苯乙基)-5-氯-1H-咪唑-4-基)-2-氟苄腈： 将实施例120步骤D的产物(0.20g，0.45mmol)在氮气下与CH2Cl2(6ml) 和TFA(1.5ml)一起搅拌0.5小时。除去溶剂。将残留物真空干燥，得 到0.26g二-TFA盐。
MS：340.94，(M+H)+.1H-NMR(400MHz，d4-MeOH)δ3.33(m，2H)，4.56(dd，J＝ 8.57，6.37Hz，1H)，7.12(d，J＝6.59Hz，2H)，7.25-7.30(m，3H)，7.67(m，2H)，7.81 (m，1H).
步骤F：反式-(4-{(S)-1-[5-氯-4-(4-氰基-3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]- 2-苯基-乙基-氨甲酰基}-环己基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯：将Boc-对氨 甲基环己烷羧酸(0.14g，0.54mmol)、Bop试剂(0.24g，0.54mmol)和 TEA(0.38ml，2.7mmol)一起加入到10ml THF中。将混合物在氮气下 于室温搅拌15分钟，然后加入实施例120步骤E的产物(0.26g， 0.45mmol)。将所得混合物在氮气下于75℃加热15分钟。将反应混合 物冷却至室温，并除去溶剂。将残留物溶于EtOAc中，并用水和盐 水洗涤。将其用MgSO4干燥，浓缩，并通过快速色谱纯化(40g硅胶， 10-100％EtOAc的己烷溶液)，得到0.21g所需产物。
MS：580.3， (M+H)+.1H-NMR(400MHz，d4-MeOH)δ0.94(m，2H)，1.25-1.37(m，4H)，1.42(s， 9H)，1.76-1.79(m，3H)，2.15(m，1H)，2.85(m，2H) 3.20-3.30(m，2H) 5.17(m，1H)， 7.16-7.23(m，5H)，7.67-7.80(m，3H).
步骤G：反式-4-氨基甲基-环己烷甲酸{(S)-1-[5-氯-4-(4-氰基-3-氟 苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-酰胺：将实施例120步骤F的产物 (0.21g，0.36mmol)在氮气下与CH2Cl2(8ml)和TFA(2ml)一起搅拌0.5 小时。除去溶剂。将残留物真空干燥，得到0.25g二-TFA盐。MS：480.3， (M+H)+。
步骤H：反式-4-氨基甲基-环己烷甲酸{[S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑- 6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-酰胺，二-三氟乙酸盐：将实 施例120步骤G的产物(0.21g，0.36mmol)和肼一水合物(0.69ml)一起 加入到8ml正丁醇中。将混合物在氮气下于120℃加热1小时。除去 溶剂。将残留物通过反相HPLC纯化，得到0.14g标题化合物为二-TFA 盐。
MS：492.3，(M+H)+.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.82-0.84 (m，2H)，1.11-1.22(m，2H)，1.36(m，1H)，1.52(m，1H)，1.61-1.70(m，3H)，2.02(m， 1H)，2.52-2.61(m，2H)，2.94-3.09(m，2H)，5.15(m，1H)，7.13-7.20(m，5H)，7.77- 8.27(m，3H).
实施例121
N-((S)-1-(4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基)-2-苯乙基)-4-(氨 基甲基)苯甲酰胺，二-三氟乙酸盐
实施例121通过合适地应用实施例120所述的方法制得，其中使 用4-((叔-丁氧基氨基甲酰基)甲基)苯甲酸替代实施例120步骤F中的 Boc-对氨甲基环己烷羧酸。
MS：486.3，(M+H)+.1HNMR(500MHz，d4-MeOH)δ3.33- 3.35(m，2H)，4.18(s，2H)，5.44(t，J＝7.42Hz，1H)，7.22-7.25(m，5H)，7.52-7.55 (m，3H)，7.72(s，1H)7.88(d，J＝8.25Hz，2H)，7.97(d，J＝8.80Hz，1H).
实施例122
3-氨基-N-((S)-1-(4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基)-2-苯乙 基)-1H-吲唑-6-甲酰胺，二-三氟乙酸盐
步骤A：(S)-1-(4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基}-S-氯-1H-咪唑-2-基)-2-苯 乙基氨基甲酸叔丁基酯：实施例120步骤D的产物(0.52g，1.2mmol) 通过合适地应用实施例120步骤H所述的方法转化成氨基吲唑。MS： 453.3(M+H)+。
步骤B：6-(2-((S)-1-氨基-2-苯乙基)-5-氯-1H-咪唑-4-基)-1H-吲唑- 3-胺：实施例122步骤A产物上的Boc保护基按照实施例120步骤G 所述的方法用TFA除去。LC/MS：353.1(M-H)+。
步骤C：N-((S)-1-(4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基)-2- 苯乙基)-4-氰基-3-氟苯甲酰胺：将实施例122步骤B的产物采用实施 例120步骤F所述的方法与4-氰基-3-氟苯甲酸偶合。MS： 500.3(M+H)+。
步骤D：3-氨基-N-((S)-1-(4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑- 2-基)-2-苯乙基)-1H-吲唑-6-甲酰胺，二-三氟乙酸盐：实施例122步骤 C的产物采用实施例120步骤H所述的方法转化成实施例122。
MS：510.3(M-H)-.1HNMR(400MHz， d4-MeOH)δ3.37(m，2H)，5.45(t，J＝7.42Hz，1H)，7.23-7.27(m，5H)，7.54-7.58 (m，2H)，7.72(s，1H)，7.86(s，1H)，7.91-7.97(m，2H).
实施例123
3-氨基-N-((S)-1-(4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基)-2-苯乙 基)苯并[d]异唑-6-甲酰胺，二-三氟乙酸盐
实施例122步骤D的产物用乙酰异羟肟酸和碳酸钾在DMF中转 化成氨基苯并异唑。
MS：513.1(M+1)+.1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ3.37(m，2H)，5.44(t，J＝7.42 Hz，1H)，7.23-7.27(m，5H)，7.54(d，J＝8.79Hz，1H)，7.68(d，J＝8.24Hz，1H)，7.72 (8，1H)，7.82(d，J＝8.24Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.97(d，J＝8.79Hz，1H).
实施例124
N-((S)-1-(4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基)-2-苯乙基)-4-(氨 基甲基)-2-氟苯甲酰胺，二-三氟乙酸盐
实施例124通过合适地应用实施例120所述的方法制备，其中使 用4-氰基-2-氟苯甲酸替代实施例120步骤F中的Boc-对氨甲基环己 烷羧酸。氰基基团采用(Boc)2O/NiCl2/NaBH4在MeOH中于0℃下还 原。通过合适地应用实施例2步骤B所述的方法进行TFA脱保护后， 分离出标题化合物二-TFA盐。
MS：504.1，(M+H)+.1H-NMR(400 MHz，d4-MeOH)63.34(m，2H)，4.18(s，2H)，5.44(t，J＝7.42Hz，1H)，7.20-7.27 (m，5H)，7.33-7.35(m，2H)，7.54(dd，J＝8.34Hz和1.31Hz，1H)，7.75(m，2H)， 7.97(d，J＝9.22Hz，1H).
实施例128
N-((S)-1-(4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基)-2-苯乙基)-4-氯- 2-氟苯甲酰胺，二-三氟乙酸盐
实施例128通过合适地应用实施例120的方法类似地制备，其中 使用4-氯-2-氟苯甲酸代替实施例120步骤F中所用的Boc-对氨甲基 环己烷羧酸。
MS：509.3，(M+H)+.1H-NMR(500 MHz，d4-MeOH)δ3.34(m，2H)，5.44(t，J＝7.42Hz，1H)，7.21-7.34(m，7H)，7.53 (dd，J＝8.79Hz和1.1Hz，1H)，7.66(t，J＝8.24Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.99(d，J＝ 8.79Hz，1H).
实施例129
N-((S)-1-(4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基)-2-苯乙基)-2-氟- 5-甲氧基苯甲酰胺，二-三氟乙酸盐
实施例121通过合适地应用实施例120所述的方法类似地制备， 其中使用2-氟-5-甲氧基苯甲酸代替实施例120步骤F中的Boc-对氨 甲基环己烷羧酸。
MS：505.3，(M+H)+. 1H-NMR(500MHz，d4-MeOH)δ334(m，2H)，3.78(s，3H)，5.44(t，J＝7.42Hz， 1H)，7.06(m，1H)，7.12(m，1H)，7.19(m，1H)，7.23-7.27(m，5H)，7.55(dd，J＝8.79 Hz和1.1Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.98(d，J＝8.79Hz，1H).
实施例130
(S)-4-[2-[(1-[4-(氨基甲基)环己烷甲酰氨基]-2-苯乙基]-4-氯-1H-咪唑-5- 基]-苯甲酰胺，二-三氟乙酸盐
将实施例28步骤A的产物应用实施例120步骤D所述的方法在 室温下用NCS/CHCl3进行氯化。然后采用实施例2步骤B的方法除 去Boc基团，得到最终产物，为二-TFA盐。
MS：506.2(M+1)+.1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ 1.05(m，2H)，1.38(m，2H)，1.56(m，1H)，1.75(m，1H)，1.85(d，J＝10.55Hz，3H)， 2.20(m，1H)，2.76(d，J＝7.03Hz，2H)，3.17(m，2H)，5.20(t，J＝7.91Hz，1H)，7.21 (m，5H)，7.73(d，J＝8.79Hz，2H)，7.92(d，J＝8.79Hz，2H).
实施例131
反式-环己烷-1，4-二甲酸1-酰胺4-({(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5- 氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-酰胺)，二-三氟乙酸盐
实施例131通过合适地应用实施例120的方法类似地制备，其中 使用4-反式-(甲氧羰基)环己烷甲酸代替实施例120步骤F中的Boc- 对氨甲基环己烷羧酸。中间体甲酯通过依次应用实施例26步骤A和 实施例44步骤A的方法转化成酰胺。
MS：506.2，(M+H)+。1HNMR(500MHz，d4-MeOH)δ1.33- 1.38(m，1H)，1.45-1.48(m，3H)，1.72(m，1H)1.88(m，3H)，2.18-2.23(m，2H)，3.17( m，1H)，3.26(m，1H)，5.21(t，J＝7.42Hz，1H)，7.19(m，3H)，7.25(m，2H)，7.52(dd， J＝8.24Hz和1.1Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.99(d，J＝8.24Hz，1H).
实施例132
(S)-N-[1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯乙基]-1，4- 苯二甲酰胺，二-三氟乙酸盐
实施例132通过合适地应用实施例120所述的方法制备，其中使 用4-氨基甲酰基-苯甲酸替代实施例120步骤F中的Boc-对氨甲基环 己烷羧酸。
MS：500.1，(M+H)+.1H- NMR(500MHz，d4-MeOH)δ3.34(m，2H)，5.44(t，J＝7.42Hz，1H)，7.24-7.26(m， 5H)，7.54(dd，J＝8.79和1.1Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.89(d，J＝8.3Hz，2H)，7.95 (d，J＝8.3Hz，2H)，7.97(d，J＝8.79Hz，1H).
实施例135
(S)-4-[2-[1-[4-(氨基甲基)环己烷甲酰氨基]-2-苯乙基]-4-苯基-1H-咪唑- 5-基]-苯甲酰胺，二-三氟乙酸盐
实施例28步骤A的产物通过合适地应用实施例82步骤A的方 法转化成(4-{(S)-1-[5-溴-4-(4-氨基甲酰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基- 乙基氨基甲酰基}-环己基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯。然后将该化合物 通过合适地应用实施例107步骤B所述的条件与苯基硼酸偶合。采用 实施例2步骤B的方法用TFA脱除Boc保护基团，得到实施例135， 为二-TFA盐。
MS：522.4(M+1)+.1HNMR (400MHz，d4-MeOH)δδ1.07(m，2H)，1.42(m，2H)，1.59(m，1H)，1.85(m，4H)， 2.30(m，1H)，2.78(d，J＝6.59Hz，2H)，3.41(m，2H)，5.32(t，J＝8.13Hz，1H)，7.29 (m，7H)，7.44(m，2H)，7.90(d，J＝8.35Hz，2H).
实施例136
1-氨基-N-((S)-1-(4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基)-2-苯乙 基)-异喹啉-6-甲酰胺，二-三氟乙酸盐
该化合物通过依次应用实施例147步骤F和实施例120步骤F所 述的方法采用实施例147步骤D的1-氨基异喹啉-6-甲酸和实施例120 步骤E的产物制备。
MS：523.2(M+1)+.1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ3.39(dd， J＝15.82，7.91Hz，2H)，5.48(t，J＝7.91Hz，1H)，7.25-7.27(m，6H)，7.52(d，J＝ 10.11Hz，1H)，7.61(d，J＝7.03Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.96(d，J＝8.35Hz，1H)，8.08 (dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.49(d，J＝8.79Hz，1H).
实施例137
1-氨基-N-((S)-1-(4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基)-2-苯乙 基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-6-甲酰胺，二-三氟乙酸盐
实施例137通过合适地应用实施例120步骤H的方法由实施例147 步骤F的产物制备。
MS：527.3 (M+1)+.1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ2.44(m，2H)，2.76(m，2H)，2.88(m，1H)， 3.21(m，2H)，3.34(m，2H)5.29(m，1H)，6.66(t，J＝7.9Hz，1H)，7.24(m，5H)，7.56 (m，2H)，7.73(s，1H)，7.97(d，J＝7.9Hz，1H).
实施例138
2-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-N-((S)-1-(4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H- 咪唑-2-基)-2-苯乙基)乙酰胺，二-三氟乙酸盐
该化合物通过合适地应用实施例122所述的方法制备，其中使用 2-(4-氰基-3-氟苯基)乙酸被4-氰基-3-氟苯甲酸代替。
MS：526.3(M+1)+.1HNMR(400 MHz，d4-MeOH)δ3.17(m，1H)，3.26(m，1H)，3.69(d，J＝5.71Hz，2H)，5.26(t，J＝ 7.03Hz，1H)，7.02(d，J＝8.34Hz，1H)，7.16(m，5H)，7.26(s，1H)，7.52(d，J＝8.79 Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.81(d，J＝8.34Hz，1H)，7.97(d，J＝8.79Hz，1H).
实施例139反式-4-(2-{(S)-1-[(4-氨基甲基-环己烷羰基)-氨基]-2-苯基- 乙基}-5-溴-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-苯甲酰胺，二-三氟乙酸盐
将实施例82步骤A的产物用MeI/K2CO3/DMF甲基化。将分离 出的主要异构体采用实施例2步骤B所述的方法脱保护，得到实施例 139。
MS：538.2/540.2(M+1)+. 1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ1.04(m，2H)，1.39(m，2H)，1.56(m，1H)，1.80(m， 4H)，2.20(m，1H)，2.76(d，J＝7.03Hz，2H)，3.27(m，2H)，3.41(s，3H)，5.35(t，J＝ 7.91Hz，1H)，7.22(m，5H)，7.96(m，4H).
实施例140
4-氨基甲基-N-{(S)-1-[4-(4-氨基甲酰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙 基}-2-乙氨基-苯甲酰胺，二-三氟乙酸盐
步骤A：4-氰基-2-氟苯甲酸叔丁基酯：将4-氰基-2-氟苯甲酸(1.0g， 6.1mmol)溶于叔丁醇(9ml)和THF(3ml)中。加入Boc酸酐(2.64g， 12.1mmol)，再加入DMAP(0.24g，1.97mmol)。将所得混合物在氮气 下于室温搅拌12小时。除去溶剂。将残留物溶于EtOAc中，并用饱 和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将其用MgSO4干燥，然后浓缩，得 到油，其在真空下变成固体(1.3g)。
1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ1.59(s，9H)，7.44(dd，J＝25.71 和9.01Hz，2H)，7.95(m，1H).
步骤B：4-氰基-2-(乙氨基)苯甲酸叔丁基酯：将实施例140步骤 A的产物(0.30g，1.36mmol)和乙胺盐酸盐(0.22g，2.72mmol)一起加入 到5ml DMF中。将混合物在氮气下于50℃加热2小时。加入水，将 所得混合物用EtOAc萃取。将EtOAc萃取物用盐水洗涤，用MgSO4 干燥，然后浓缩，将残留物通过快速色谱纯化(硅胶，EtOAc/己烷)， 得到50mg所需产物。MS：247.3(M+1)+。
步骤C：4-氰基-2-(乙氨基)苯甲酸：将实施例140步骤B的产物 (50mg，0.20mmol)与5ml TFA和5ml CH2Cl2在氮气下于室温搅拌1 小时，然后在N2下加热回流1小时。除去溶剂。将残留物干燥，得 到45mg酸。
1HNMR(400MHz，d4- MeOH)δ1.28(m，3H)，3.18(m，2H)，76.75(m，1H)，6.86(s，1H)，7.95(d，J＝7.91 Hz，1H).
步骤D：(S)-4-(2-(1-(1-(4-氰基-2-(乙氨基)苯基)乙烯基氨基)-2-苯 乙基)-1H-咪唑-4-基)苯甲酰胺：将实施例140步骤C的氰基-2-(乙基 氨基)苯甲酸(40mg，0.2mmol)、Bop试剂(108mg，0.24mmol)和 Et3N(0.28ml)一起加入到5ml THF中。将混合物在室温下搅拌15分 钟，然后加入(S)-4-(2-(1-氨基-2-苯乙基)-1H-咪唑-4-基)苯甲酰胺 (107mg，0.2mmol)，其通过依次应用实施例1步骤A、实施例28步 骤A和实施例1步骤B所述的方法由N-Boc-(L)-苯丙氨酸和4-(2-溴- 乙酰基)-苄腈制得。将所得混合物在氮气下加热回流2小时。除去溶 剂。将残留物溶于EtOAc中，并用水和盐水洗涤。将其用MgSO4干 燥干燥，浓缩，并用ISCO快速色谱纯化(硅胶，EtOAc/己烷)，得到 50mg所需产物。LC/MS：479.3(M+1)+。
步骤E：4-氨基甲基-N-{(S)-1-[4-(4-氨基甲酰基-苯基)-1H-咪唑-2 基]-2-苯基-乙基}-2-乙氨基-苯甲酰胺，二-三氟乙酸盐：将实施例140 步骤D的产物溶于10ml MeOH和1ml 4N HCl的二氧六环溶液中。 加入催化量的Pd/C(10％)。将混合物置于氢气球环境下12小时。将 其通过Celite过滤，浓缩，然后用反相HPLC纯化，得到24mg二-TFA 盐。
LC/MS：483.4 (M+1)+.1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ1.22(t，J＝7.25Hz，3H)，3.18(q，J＝7.03 Hz，2H)，3.47(dd，J＝32.52和8.35Hz，2H)，4.05(s，2H)，5.50(t，J＝8.35Hz，1H)， 6.66(d，J＝7.91Hz，1H)，6.77(s，1H)，7.26(m，5H)，7.70(d，J＝7.91Hz，1H)，7.76 (d，J＝8.35Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.98(d，J＝8.35Hz，2H).
实施例142
(S)-N-(1-(4-(4-氨基甲酰苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-苯乙基)-1，2，3，4-四氢异 喹啉-6-甲酰胺
实施例142通过合适应用实施例28所述的方法制备。
MS：466.2(M+1)+.1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ3.15 (t，J＝6.37Hz，2H)，3.49(m，4H)，4.41(s，2H)，5.53(t，J＝8.35Hz，1H)，7.27(m， 6H)，7.75(m，4H)，7.88(s，1H)，7.97(d，J＝8.79Hz，2H).
实施例143
4-氨基甲基-N-{(S)-1-[4-(4-氨基甲酰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯乙 基}-2-乙基-苯甲酰胺
步骤A：4-溴-2-氯苯甲酸甲酯：将2-溴-4-氯苯甲酸(1.0g，4.25mmol) 溶于10ml MeOH中。将混合物在冰浴中冷却，再向其中滴加亚硫酰 氯(3.1ml，42.5mmol)。除去冷却浴，将混合物在氮气下于室温搅拌12 小时。除去溶剂，并真空干燥，得到1.0g无色油。LC/MS：251.1(M+1)+。
步骤B：2-氯-4-氰基苯甲酸甲酯：将实施例143步骤A的产物 (1.0g，4.0mmol)、Zn(CN)2(0.52g，4.8mmol)、Pd(PPh3)4(0.23g，0.2mmol) 一起加入到9ml DMF中。将混合物脱气，然后在90℃下加热6小时。 将水和EtOAc加入到反应混合物中。将其过滤，除去无机固体。分 层，将EtOAc层用水和盐水洗涤。将其用MgSO4干燥，浓缩，并通 过快速色谱纯化(硅胶，EtOAc/己烷)，得到0.28g所需产物。MS： 196.1(M+1)+。
步骤C：4-氰基-2-乙基苯甲酸甲酯：将实施例143步骤B的产物 (160mg，0.82mmol)、乙基硼酸(120mg，1.64mmol)、K3PO4(344mg， 1.64mmol)和Pd(PPh3)4(114mg，0.1mmol)一起加入到9ml DME中。 将混合物采用微波在150℃下加热15分钟。除去DME，并加入EtOAc。 将其用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，并通过快速色谱纯化(硅 胶，EtOAc/己烷)，得到100mg所需产物。MS：190.21(M+H+)+和 222.3(M+Na+)+。
步骤D：4-氰基-2-乙基苯甲酸：将实施例143步骤C的产物 (100mg，0.53mmol)溶于5ml EtOH中，并加入1ml 1N的NaOH水 溶液。将反应混合物在氮气下于室温搅拌2小时。加入1N的HCl水 溶液调节pH至4。除去EtOH，将混合物用EtOAc和水稀释。分离 两层。将水层用EtOAc萃取。将合并的EtOAc溶液用水和盐水洗涤， 用MgSO4干燥，并浓缩，得到90mg所需的酸。
1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ1.22(m，3H)，3.00(m，2H)，7.71(m，1H)，7.67(s， 1H)，7.92(d，J＝8.35Hz，1H).
步骤E：N-{(S)-1-[4-(4-氨基甲酰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基- 乙基}-4-氰基-2-乙基-苯甲酰胺：将实施例143步骤D的产物(90mg， 0.51mmol)、Bop试剂(265mg，0.61mmol)和三乙胺(0.42ml，1.5mmol) 一起加入到5ml THF中。将混合物在氮气下于室温搅拌15分钟，然 后加入(S)-4-(2-(1-氨基-2-苯乙基)-1H-咪唑-4-基)苯甲酰胺(365mg， 0.51mg)，其采用实施例2和28所述的方法制备。将所得混合物在75 ℃下加热70分钟。除去THF，将残留物溶于EtOAc中。将其用水和 盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，并通过快速色谱纯化(硅胶，EtOAc/ 己烷)，得到80mg所需产物。MS：464.4(M+1)+。
步骤F：4-氨基甲基-N-{(S)-1-[4-(4-氨基甲酰基-苯基)-1H-咪唑-2- 基]-2-苯基-乙基}-2-乙基-苯甲酰胺：将实施例143步骤E的产物 (70mg，0.15mmol)溶于10ml MeOH和1ml 4N HCl的二氧六环溶液 中。加入催化量的Pd/C(10％)，将混合物置于氢气球环境下6小时。 将其通过Celite过滤，并用MeOH洗涤。浓缩滤液，并通过反相HPLC 纯化，得到75mg二-TFA盐。
LC/MS：468.4(M+1)+.1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ1.08(t，J ＝7.47Hz，3H)，2.61(t，J＝7.47Hz，2H，)，3.44(dd，J＝13.62，8.35Hz，2H)，4.12(s， 2H)，5.59(t，J＝8.35Hz，1H)，7.34(m，7H)，7.80(d，J＝8.35Hz，2H)，7.89(s，1H)， 7.99(d，J＝8.35Hz，2H).
实施例144 
3-氨基-N-((S)-1-(4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基)-2-苯乙 基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺，二-三氟乙酸盐
通过合适地应用实施例120步骤H所述的方法将实施例122步骤 C的产物转化成所需的产物，其中用甲基肼替代肼。MS：526.3(M+H)+。
MS：526.3(M+H)+. 1HHNMR(400MHz，d4-MeOH)δ3.35(m，2H)，3.84(s，3H)，5.46(m，1H)，7.23(m， 5H)，7.39(d，J＝8.35Hz，2H)，7.64(s，1H)，7.72(d，J＝8.35Hz，1H)，7.79(s，1H)， 7.84(d，J＝7.91Hz，1H).
实施例147
1-氨基-N-((S)-1-(4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基)-2-苯乙 基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-6-甲酰胺，二-三氟乙酸盐
步骤A：(E)-2-(2-(二甲氨基)乙烯基)对苯二腈：将甲基对苯二腈 (1.42g，1.0mmol)和叔丁氧基二(二甲胺)甲烷(3.5g，2.0mmol)与15ml DML在氮气下于75℃加热12小时。除去DMF，并加入己烷。过滤 出所形成的沉淀，并干燥，得到1.85g所需产物。
MS：504.4，(M+H)+.1H-NMR(400MHz， d4-MeOH)δ2.95(s，6H)，5.27(d，J＝13.62Hz，1H)，7.14(m，1H)，7.42(d，J＝13.18 Hz，1H)，7.54(d，J＝7.91Hz，1H)，7.86(s，1H).
步骤B：2-(2，4-二甲氧基苄基)-1-亚氨基-1，2-二氢异喹啉-6-腈：将 实施例147步骤A的产物(1.85g，9.38mmol)和2，4-二甲氧基苄胺 (2.6ml，15.03mmol)与5ml DMPU一起在氮气下于140℃加热3小时。 将反应混合物冷却，然后加入EtOAc/己烷(1∶2)。过滤出所形成的沉 淀，并真空干燥，得到2.5g所需产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.72(s，3H，3.81(s，3H)，4.95(s， 2H)，6.10(d，J＝7.03Hz，1H，6.44(d，J＝7.91Hz，1H)，6.57(s，1H)，7.02(d，J＝8.35 Hz，1H)，7.22(d，J＝6.15Hz，1H，)7.68(d，J＝7.91Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.34(d，J＝ 7.91Hz，1H).
步骤C：2-(2，4-二甲氧基苄基)-1-亚氨基-1，2-二氢异喹啉-6-甲酸： 将实施例147步骤B的产物(2.5g，7.84mmol)与40ml MeOH-15％ NaOH(1∶1)在氮气下于90℃加热1.5小时。将反应混合物冷却并滴加 HCl水溶液，调节pH至约5。除去甲醇，然后加入EtOAc/己烷(1∶2)。 过滤出所形成的沉淀，并干燥，得到2.42g所需产物。
LC/MS：339.2，(M+H)+.1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ2.00(s，2H)，3.82(d，J＝ 9.67Hz，6H)，6.62(m，2H)，7.23(d，J＝7.91Hz，2H)，7.50(d，J＝7.03Hz，1H)，8.23 (s，1H)，8.31(s，1H)，8.42(d，J＝8.79Hz，1H).
步骤D：1-氨基异喹啉-6-甲酸：将实施例147步骤C的产物(2.12g， 6.28mmol)与17ml苯甲醚和20ml TFA在氮气下于105℃加热12小 时。除去溶剂，然后加入EtOAc/己烷(1∶2)。过滤出所形成的沉淀， 并干燥，得到1.77g TFA盐。
LC/MS：189.04，(M+H)+.1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ 7.34(d，J＝7.03Hz，1H)，7.62(d，J＝7.03Hz，1H)，8.30(d，J＝8.79Hz，1H)，8.51(d， J＝8.79Hz，1H)，8.56(s，1H).
步骤E：1-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉-6-甲酸：将实施例147步骤D 的产物(1.0g，3.31mmol)和氧化铂(87mg，0.38mmol)一起加入到21ml TFA中。将反应混合物置于氢气球环境下，然后升温至60℃持续16 小时。将混合物冷却至室温，然后通过Celite过滤除去氧化铂。除去 溶剂，残留物通过反相HPLC纯化，得到0.21g所需产物，为TFA 盐。
LC/MS：193.1，(M+H)+.1HNMR(400 MHz，d4-MeOH)δ2.00(m，1H)，2.28(m，1H)，2.57(m，2H，)2.85(m，1H)，3.02(d，J ＝7.03Hz，2H)，6.75(d，J＝6.59Hz，1H)，7.61(d，J＝6.59Hz，1H).
步骤F：1-氨基-N-((S)-1-(4-氯-5-(4-氰基-3-氟苯基)-1H-咪唑-2- 基)-2-苯乙基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-6-甲酰胺：将实施例147步骤 E(0.21g，0.67mmol)、Bop试剂(0.44g，1.0mmol)和三乙胺(0.91ml， 6.54mmol)一起加入到15ml THF中。将混合物在氮气下于室温搅拌20 分钟，然后加入实施例120步骤E的产物(0.41g，0.90mmol)。将所得 混合物在氮气下于75℃加热1小时。将反应混合物冷却，并除去溶剂。 将残留物溶于EtOAc中，并用水和盐水洗涤。将其用MgSO4干燥， 浓缩，并通过快速色谱纯化(40g硅胶，0-15％MeOH的二氯甲烷溶 液)，得到0.31g所需产物。
LC/MS：515.4，(M+H)+.1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ1.73(dd，J＝12.96，5.93 Hz，1H)，2.10(m，1H)2.39(m，1H)，2.58(m，4H)，3.22(m，2H)，5.24(t，J＝7.69Hz， 1H)，6.37(d，J＝5.27Hz，1H)，7.23(m，5H)，7.64(m，3H，)7.79(m，1H).
步骤G：步骤F产物的手性分离：将实施例147步骤F的产物通 过手性制备-HPLC分离(OD柱，30％EtOH/MeOH(1∶1)和70％含 0.15％DEA的庚烷)，得到非对映体A和非对映体B。
步骤H：(S)-1-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉-6-甲酸{(S)-1-[4-(3-氨基- 1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯乙基}-酰胺：将实施例147步 骤G的非对映体A(0.10g，0.19mmol)和肼(0.50ml)一起加入到7ml正 丁醇中。将混合物在氮气下于120℃加热1.5小时。除去溶剂。将残 留物通过反相HPLC纯化，得到0.10g所需产物，为二-TFA盐。
LC/MS：527.21，(M+H)+.1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ1.84(m，1H)，2.14(m， 1H)，2.51(m，2H)，2.72(m，3H)，3.19(m，2H)，5.24(m，1H)，6.66(d，J＝6.59Hz， 1H)，7.24(m，5H)，7.49(d，J＝8.35Hz，1H)，7.59(d，J＝6.59Hz，1H)7.69(s，1H)， 7.93(d，J＝9.23Hz，1H).
实施例155
N-((S)-1-(4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基)-2-苯乙基)- 1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲酰胺，二-三氟乙酸盐
实施例155通过合适地应用实施例120的方法制备，其中使用2- (叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲酸代替实施例120步骤F的Boc- 对氨甲基环己烷羧酸。
MS：512.2，(M+H)+.1H-NMR(400MHz，d4-MeOH)δ3.17(t， J＝6.37Hz，2H，3.35(m，2H)3.53(t，J＝6.37Hz，2H)，4.41(s，2H)，5.41(t，J＝7.91 Hz，1H)，7.22(m，5H)，7.32(d，J＝8.35Hz，1H)，7.50(d，J＝10.11Hz，1H)7.71(m， 3H)7.94(d，J＝8.35Hz，1H).
实施例157
反式-4-氨基甲基-环己烷甲酸{(S)-1-[5-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-1H-咪唑 -2-基]-3-[(吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-丙基}-酰胺，三-三氟乙酸盐
步骤A：(S)-2-苄氧羰基氨基-戊二酸5-叔丁基酯1-[2-(4-氰基-3- 氟-苯基)-2-氧代-乙基]酯：将(S)-2-苄氧羰基氨基-戊二酸5-叔丁基酯 (674mg，2mmol)、Cs2CO3(326mg，1mmol)和DMF(5ml)在室温下搅 拌0.5小时。加入1′-溴-3-氟-4-氰基苯乙酮(484mg，2mmol)的DMF(5ml) 溶液。持续搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(100ml)稀释。用10％ 的LiCl溶液洗涤三次，用MgSO4干燥，过滤并真空除去溶剂，得到 橙色油(900mg，产率91％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.77(m，3H)，7.35(m，5H)，5.52(m，1H)， 5.42(d，1H，J＝16)，5.25(d，1H，J＝16)，5.11(s，2H)，4.60(m，1H)，2.45(m，2H)， 1.44(s，9H)；MS：497(M-H+)-.
步骤B：(S)-4-苄氧羰基氨基-4-[5-(4-氰基-3-氟-苯基)-1H-咪唑-2- 基]-丁酸叔丁酯：将实施例157步骤A的中间体(900mg，1.81mmol)、 NH4OAc(1.54g，20mmol)和二甲苯(30ml)在回流温度下搅拌2.5小时。 将反应混合物冷却至环境温度。真空除去溶剂。将残留物在EtOAc 和饱和Na2CO3溶液之间分配三次。将合并的有机层用MgSO4干燥， 然后过滤。真空除去溶剂，得到橙红色油通过HPLC(0％至100％ EtOAc-己烷)后，得到橙色油(400mg，产率46％)。
1H-MR(CDCl3，400MHz)：δ10.3(s，1H)，7.59(m，4H)，7.35(m，5H)， 5.83(s，1H)，5.13(m，2H)，4.79(m，1H)，2.53(m，1H)，2.34(m，3H)，1.45(s，9H)； MS：477(M-H+)-.
步骤C：(S)-4-氨基-4-[5-(4-氰基-3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-丁酸 叔丁酯：将实施例157步骤B的中间体(400mg，0.84mmol)、10％ Pd/C(40mg)和EtOH(4ml)在氢气气氛下搅拌2小时。将反应混合物通 过Celite过滤。真空除去溶剂，得到油状物。通过HPLC(0％至10％ MeOH-CH2Cl2)后，得到浅黄色固体(189mg，产率65％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ10.3(s，1H)，7.59 (m，2H)，7.34(1，2H)，4.81(t，1H，J＝7)，2.59(m，2H)，2.28(m，2H)，1.42(s，9H)； MS：343(M-H+)-.
步骤D：反式-(S)-4-{[4-(苄氧羰基氨基-甲基)-环己基羰基]-氨基}- 4-[5-(4-氰基-3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-丁酸叔丁酯：将N-CBz-对氨甲 基环己烷羧酸(160mg，0.66mmol)、HOBt·H2O(82mg，0.61mmol)、 EDCI(117mg，0.61mmol)、(i-Pr)2NEt(388mg，0.52ml，3mmol)和 DMF(1ml)在室温下搅拌15分钟。加入实施例157步骤C的中间体 (189mg，0.55mmol)的DMF(1ml)溶液。持续搅拌24小时。将反应混 合物用EtOAc(40ml)稀释。将有机混合物用10％的LiCl溶液洗涤。 用MgSO4干燥，过滤并真空除去溶剂，得到褐色固体(330mg，产率 97％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ10.1(s，1H)，7.60(m，1H)，7.35 (m，2H)，6.97(d，1H，J＝8)，5.09(s，2H)，4.90(d，1H，J＝8)，4.81(m，1H)，3.06(t， 2H，J＝7)，2.37(m，2H)，2.27(m，1H)，1.87(m2H)，1.46(s，9H)，1.03(m，2H)； HRMS(ES+)：C34H41FN5O5的计算值：618.3092，实测值：618.3098(M+H+)+.
步骤E：反式-(S)-4-{[4-(苄氧羰基氨基-甲基)-环己基羰基]-氨基}- 4-[5-(4-氰基-3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-丁酸：将实施例157步骤D的 中间体(330mg，0.53mmol)、TFA(0.5ml)和CH2Cl2(0.5ml)在环境温度 下搅拌2小时。真空除去溶剂，得到褐色固体(300mg，产率100％)。
1H-NMR(DMSO-d6， 400MHz)：δ8.24(m，1H)，8.04(s，1H)，7.97(m，1H)，7.88(d，1H，J＝9)，7.81(d， 1H，J＝9)，7.35(m，6H)，7.25(m，1H)，5.01(s，2H)，5.0(m，1H)，3.63(m，1H)，3.13 (m，1H)，2.86(m，2H)，2.31(m，2H)，2.15(m，2H)，2.04(m1H)，1.75(m，2H)，1.27 (m，5H)，0.88(m，1H)；HRMS(ES+)：C30H33FN5O5的计算值：562.2466，实测值： 562.2453(M+H)+.
步骤F：反式-(4-{(S)-1-[5-(4-氰基-3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-[(吡 啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-丙基氨基甲酰基}-环己基甲基)-氨基甲酸苄 基酯：将实施例157步骤E的中间体(325mg，0.53mmol)、，HOBt- H2O(81mg，0.6mmol)，EDC(115mg，0.6mmol)、(i-Pr)2NEt(388mg， 0.52ml，3.0mmol)和DMF(1ml)在氮气氛围下于室温搅拌15分钟。加 入2-氨基甲基吡啶(65mg，0.6mmol)，并持续搅拌88小时。将反应混 合物用EtOAc(20ml)稀释，将有机混合物用10％的LiCl溶液(5ml)洗 涤三次。将有机层用MgSO4干燥，然后过滤。真空除去溶剂。通过 HPLC(0％至10％MeOH-CH2Cl2)后，得到浅黄色固体(40mg，产率 12％)。
1H-NMR(MeOH-d4，400MHz)：δ8.49(m，1H)，7.81(t，1H，J＝ 8)，7.73(m，2H)，7.35(m，11H)，5.08(s，1H)，4.50(s，2H)，3.37(m，4H)，2.98(d，2H， J＝7)，2.40(m，2H)，2.25(m，2H)，1.86(m，6H)，1.47(m，2H)，1.05(m，2H)；HRMS (ES+)：C36H39FN7O4的计算值：652.3048，实测值：652.3063(M+H).
步骤G：反式-4-氨基甲基-环己烷甲酸{(S)-1-[5-(4-氰基-3-氟-苯 基)-1H-咪唑-2-基]-3-[(吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-丙基}-酰胺，三- 三氟乙酸盐：将实施例157步骤F的中间体(98mg，0.15mmol)和HBr 的乙酸溶液(33％，3ml)在环境温度下搅拌21小时。真空除去溶剂， 得到油状物。通过反相HPLC(含0.1％TFA的0％至100％CH3CN-H2O) 后，得到白色固体(20mg，产率39％)。
1H-NMR(MeOH-d4，400MHz)：δ8.70(d，1H，J＝5)，8.38 (t，1H，J＝8)，8.00(s，1H)，7.80(m，5H)，5.18(t，1H，J＝6)，4.93(m，5H)，4.69(d， 1H，J＝16)，4.63(d，1H，J＝16)，2.78(d，2H，J＝7)，2.51(m，2H)，2.31(m，4H)，1.62 (m，2H)，1.45(m，4H)，1.09(m，2H)；HRMS(ES+)：C28H33FN7O2的计算值： 518.2680，实测值：518.2698(M+H).
步骤H：反式-4-氨基甲基-环己烷甲酸{(S)-1-[5-(3-氨基-1H-吲唑- 6-基)-1H-咪唑-2-基]-3-[(吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-丙基}-酰胺，三- 三氟乙酸盐：将实施例157步骤F的中间体(20mg，0.02mmol)、水合 肼(0.5ml)和n-丁醇(0.5ml)在微波装置中于120℃下加热15分钟。真 空除去溶剂，得到白色固体(10mg，产率49％)。
1H-NMR(MeOH-d4，400MHz)：δ8.48(d， 1H，J＝2)，7.80(t，1H，J＝8)，7.67(m，2H)，7.35(m，4H)，5.11(t，1H，J＝7)，4.86 (m，8H)，4.50(s，2H)，3.57(t，1H，J＝7)，2.81(d，2H，J＝7)，2.39(m，2H)，2.24(m， 4H)，1.95(m，4H)，1.53(m，2H)，0.96(t，2H，J＝7)；HRMS(ES+)：C28H36N9O2 的计算值：530.2992，实测值：530.2991(M+H)
实施例158
反式-4-氨基甲基-环己烷甲酸{(S)-1-[5-苯基-1H-咪唑-2-基]-3-[(吡啶-2- 基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-酰胺
该化合物按照实施例157步骤A至H所述的方法制备。
1H-NMR(MeOH-d4，400MHz)：δ8.30(d，1H，J＝ 8)，7.58(d，2H，J＝8)，7.43(t，1H，J＝8)，7.25(m，3H)，7.13(m，2H)，7.05(d，1H，J＝ 8)，5.40(t，1H，J＝7)，4.76(m，5H)，4.38(d，1H，J＝16)，4.30(d，1H，J＝16)，2.94 (dd，1H，J＝15，7)，2.84(dd，1H，J＝15，7)，2.43(d，2H，J＝7)，2.10(m，1H)，1.77(m， 4H)，1.34(m，4H)，0.89(m，1H)；HRMS(ES+)：的计算值：C26H33N6O2：461.2665， 实测值：461.2657(M+H).
实施例159
N-[2-(2S)-[2-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-1H-咪唑-2-基]-2-[反式-[4-(氨基 甲基)环己烷甲酰氨基]乙基]苯基]-苯乙酰胺，二-三氟乙酸盐
步骤A：反式-{4-[(S)-1-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-(2- 硝基苯基)-乙基氨基甲酰基]-环己烷甲基}-氨基甲酸叔丁酯：将L-2-硝 基-N-(Boc)-苯丙氨酸(2.24g，7.23mmol)依次按照实施例1步骤A和步 骤B以及实施例2步骤A所述的方法处理，得到3.0g(产率98％)所 需产物。MS 450(M-H)-。
步骤B：反式-(4-{(S)-2-(2-氨基-苯基)-1-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-1H- 咪唑-2-基]-乙基氨基甲酰基}-环己烷甲基)-氨基甲酸叔丁酯：将实施例 159步骤A的产物(284mg，0.48mmol)溶于乙酸(3.5ml)和5滴水中。 将铁粉(273mg，4.8mmol)加入到烧瓶中，将反应物加热至50℃维持5 小时。将反应物冷却至室温，用50ml MeOH稀释，并通过Celite过 滤。真空除去溶剂，得到265mg(产率98％)粗苯胺。MS 559(M-H)-。
步骤C：反式-{4-[(S)-1-[4-(4-氰基-3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-(2- 苯基乙酰氨基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁基 酯：将实施例159步骤B的产物(132mg，0.23mmol)和苯乙酸(40mg， 0.28mmol)溶于吡啶(0.7ml，0.71mmol)和1.5ml DMF中。将 HOBt(45mg，0.3mmol)和EDCI(60mg，0.30mmol)加入到烧瓶中，将 反应物在室温下搅拌12小时。将反应物用EtOAc稀释，用1/2饱和 盐水萃取(4-6次)，用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，得到所需产物 150mg(产率95％)。MS 677(M-H)-。
步骤E：反式-4-氨基甲基-环己烷甲酸[(S)-1-[4-(4-氰基-3-氟-苯 基)-1H-咪唑-2-基]-2-(2-苯基乙酰氨基-苯基)-乙基]-酰胺：将实施例159 步骤C的产物(150mg，0.22mmol)在实施例2步骤B所述的条件下进 行处理，并通过制备HPLC纯化(MeOH/H2O/0.1％TFA，梯度)，得 到18mg(产率14％)所需产物。MS 577(M-H)-。
步骤F：反式-4-氨基甲基-环己烷甲酸[(S)-1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6 基)-1H-咪唑-2-基]-2-(2-苯基乙酰氨基-苯基)-乙基]-酰胺，二-三氟乙 酸盐：将实施例159步骤D的产物(18mg，0.03mol)在实施例120步 骤H所述的条件下进行处理，得到2.3mg(产率11％)的实施例159。
1HNMR(500MHz，MeOH-d4)δ0.93-1.11 (m，1H)1.35(ddd，J＝58.97，12.78，3.57Hz，1H)1.48-1.62(m，1H)1.59-1.73(m， 1H)1.74-1.92(m，2H)2.10-2.31(m，1H)2.76(d，J＝7.15Hz，1H)3.75(q， J＝13.75Hz，1H)5.24(t，J＝8.25Hz，1H)7.05-7.22(m，2H)7.26-7.33(m，1H) 7.37(t，J＝6.60Hz，2H)7.63(s，1H)7.78(s，1H)7.88(d，J＝8.80Hz，1H)HRMS m/z计算值C34H39N8O2(M+H)+：591.3196实测值591.3221.
实施例162
(S)-4-(氨基甲基)-N-[1-[4-(4-氨基-7-喹唑啉基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯 乙基]-反式-环己烷甲酰胺，二-三氟乙酸盐
步骤A：(4-{(S)-1-[4-(4-氨基-喹唑啉-7-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2- 苯基-乙基氨基甲酰基}-环己基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯：将实施例120 步骤F的产物(0.53g，0.9mmol)和甲脒乙酸酯(1.5g，14.4mmol)一起加 入到20ml DMAC中。将混合物在氮气下于140℃加热8小时。再加 入一份甲脒(1.5g，14.4mmol)，将混合物再加热12小时。将混合物冷 却，并加入水。将混合物用NaHCO3水溶液调pH至7，然后将其用 EtOAc萃取。将合并的EtOAc萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥， 浓缩，并通过快速色谱纯化(120g硅胶，0-10％MeOH的CH2Cl2溶 液)，得到80g所需产物。LC/MS：604.1，606.1，(M+H)+。
步骤B：4-氨基甲基-环己烷甲酸{(S)-1-[4-(4-氨基-喹唑啉-7-基)-5- 氯-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-酰胺，二-三氟乙酸盐：将实施例162 步骤A的产物(80mg，0.13mmol)与CH2Cl2(5ml)和TFA(2ml)在氮气 下搅拌0.5小时。除去溶剂。将残留物通过反相HPLC纯化，得到75mg 所需产物，为二-TFA盐。
MS：504.4，(M+H)+.1H-NMR(400MHz，d4- MeOH)δ1.02-1.06(m，2H)，1.34-1.47(m，2H)，1.55(bs，1H)，1.75-1.90(m，4H)， 2.22(m，1H)，2.76(d，J＝7.03Hz，2H)，3.12-3.24(m，2H)，5.20(m，1H)，7.16-7.22 (m，5H)，8.00(m，1H)，8.13(s，1H)，8.34(m，1H)，8.65(s，1H).
实施例175
N-[1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基]-2-[3-(二氟甲氧基) 苯基]乙基]-4-(氨基甲基)-反式-环己烷甲酰胺，二-三氟乙酸盐
步骤A：2-(二苯亚甲基-氨基)-3-(3-二氟甲氧基-苯基)-丙酸乙酯： N-(二苯亚甲基)甘氨酸乙酯(500mg，1.87mmol)，溴化四丁基铵(63mg， 0.187mmol)和3-(二氟甲氧基)苄基溴(0.5ml，1.87mmol)置于烧瓶中。 将烧瓶抽真空并回充氩气。将无水二氯甲烷加入到烧瓶中，将反应物 在干冰丙酮浴中冷却至-78℃。在氩气下于-78℃缓慢加入2-叔丁基亚 氨基-2-二乙氨基-1，3-二甲基全氢化-1，3，2-二氮杂磷杂苯 (diazaphosphorine)(0.7ml，2.44mmol)。将反应在-78℃下搅拌30分钟， 然后升温至室温保持16小时。真空除去溶剂。将残留物预先吸附在 二氧化硅上，并将产物通过二氧化硅分离，得到700mg浅黄色油。MS 424.0(M+H)+。
步骤B：2-氨基-3-(3-二氟甲氧基-苯基)丙酸乙酯：将实施例175 步骤A的产物(700mg，1.65mmol)置于烧瓶中，并溶于THF(30ml)。 加入30％(w/v)柠檬酸(水溶液，30ml)，将反应物在室温下搅拌72小 时。将溶液用乙醚(50ml)萃取，水层采用饱和NaHCO3溶液调节pH 至6。将水溶液用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤 并蒸发，得到420mg(产率97％)透明玻璃状物。MS 260(M+H)+。
步骤C：反式-2-{[4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-环己基羰基]-氨基}-3- (3-二氟甲氧基-苯基)-丙酸乙酯：将实施例175步骤B的产物(420mg， 1.62mmol)采用实施例2步骤A所述的方法处理，得到800mg(产率97％) 白色固体。MS 497(M-H)-。
步骤D：反式-2-{[4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-环己基羰基]-氨基}-3- (3-二氟甲氧基-苯基)丙酸：将实施例175步骤C的产物(800mg， 1.6mmol)按照实施例26所述的方法处理，得到750mg白色粘稠固体。 MS 469(M-H+)-。
步骤E：反式-4-氨基甲基-环己烷甲酸[1-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6- 基)-1H-咪唑-2-基]-2-(3-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，二-三氟乙酸 盐：将实施例175步骤D的产物(284mg，0.6mmol)依次按照实施例1 步骤A、实施例2步骤B和实施例120步骤H的方法进行处理，通 过制备HPLC纯化后，得到1.1mg(产率9％)标题化合物的透明玻璃 状物。
1HNMR(500 MHz，MeOH-d4)δ0.98-1.20(m，1H)1.33(s，1H)1.49-1.65(m，1H)1.74-1.91 (m，J＝11.55Hz，1H)2.25(s，1H)2.77(d，J＝7.15Hz，1H)3.16(s，1H)3.55-3.69 (m，1H)5.34(t，J＝7.97Hz，1H)6.77(s，1H)7.00(s，1H)7.06(dd，J＝24.74，8.25 Hz，1H)7.33(t，J＝7.97Hz，1H)7.77(d，J＝8.25Hz，1H)7.84(s，1H)7.98(d， J＝8.80Hz，1H)；HRMSm/z计算值C27H32N5O3F2(M+H)+：512.2473实测值 512.2485.
实施例176
(S)-3-氨基-N-[1-[4-[4-(carbamimidoyl)苯基]-1H-咪唑-2-基]-2-苯基乙 基]-1H-吲唑-5-甲酰胺：
步骤A：4-[2-((S)-1-氨基-2-苯基-乙基)-1H-咪唑-4-基]苄腈二盐酸 盐：将按照如实施例28步骤A所述制备的{(S)-1-[4-(4-氰基苯基)-1H- 咪唑-2-基]-2-苯基乙基}氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.57mmol)溶于二氧六 环(10ml)和4N HCl的二氧六环溶液(10ml)中，再加入5ml二氧六环。 将所得混合物在氮气下于室温搅拌2-2.5小时，然后用乙醚稀释。将 所得固体用另一份乙醚研磨，并收集滤出物，用乙醚和己烷洗涤，并 干燥，得到胺二盐酸盐的淡绿色固体(0.89g，96％)。
1HNMR(500MHz，DMSO-D6)δ3.25-3.32(m，1H)3.33-3.40(m，1H) 4.60(s，1H)7.11(d，J＝7.15Hz，2H)7.16-7.29(m，3H)7.78-7.89(m，3H)7.95 (d，J＝8.25Hz，2H)8.65(s，2H).m/z289.2(M+H)+.
步骤B：3-氰基-N-{(S)-1-[4-(4-氰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基- 乙基}-4-氟-苯甲酰胺：将实施例176步骤A化合物(100mg，0.28mmol)、 3-氰基-4-氟苯甲酸(46mg，0.28mmol)、三乙胺(0.085ml，0.61mmol) 和溶于THF(5ml)的BOP(0.18g，0.4mmol)的混合物在氮气下于室温 搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取3次。将合并 的萃取物用饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过 滤并蒸发。通过硅胶色谱(己烷/EtOAc)后，得到酰胺产物(88mg，72％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.41(dd，J＝13.75，7.15Hz，1H)3.58(dd， J＝13.47，7.97Hz，1H)5.33(q，J＝7.70Hz，1H)7.01-7.09(m，1H)7.18-7.37(m，7 H)7.66(d，J＝8.25Hz，2H)7.85(d，J＝8.25Hz，2H)7.89-7.96(m，1H)7.95-8.03 (m，1H)9.74(s，1H).m/z 436.1(M+H)+.
步骤C：3-氨基-1H-吲唑-6-甲酸{(S)-1-[4-(4-氰基-苯基)-1H-咪唑- 2-基]-2-苯基-乙基)-酰胺：将实施例176步骤B的化合物(86mg， 0.20mmol)溶于正丁醇(2ml)中，加入过量的肼(0.1ml)。将混合物在密 封管中采用微波辐射于160℃下加热10分钟。将反应混合物冷却至室 温，用水稀释，并用EtOAc萃取(2×)。将合并的萃取物用水和盐 水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗氨基吲唑[m/z448.1(M+H)+] 不进行纯化而用于下一步骤。
步骤D：N-3-氨基-1H-吲唑-5-甲酸{(S)-1-[4-(4-carbamimidoyl-苯 基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}酰胺：将实施例176步骤C的化合物 溶于乙醇(8ml)中，将该溶液在冰浴中搅拌，同时向溶液中通10-15 分钟HCl(g)。然后将烧瓶盖紧，并在冰箱中放置过夜。将烧瓶升温 至室温，将内含物搅拌3-4小时，然后蒸发乙醇。将所得残留物用 乙醚研制，得到固体，过滤收集该固体，并真空干燥。将如此获得的 亚胺酯再溶于乙醇(5ml)中，并加入过量的碳酸铵(0.2g)。将混合物在 盖紧的烧瓶中于室温下搅拌48小时。将反应混合物用甲醇稀释，倾 析并蒸发至干。将残留物再溶于甲醇中，并通过制备C18 HPLC纯 化，蒸发溶剂后，得到标题脒产物二TFA盐的灰白色固体(85mg，61 ％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ3.35-3.47(m，2H)5.51(q，J＝7.15Hz，1H)7.18(t， J＝7.15Hz，1H)7.21-7.34(m，6H)7.80(d，J＝8.80Hz，1H)7.89(d，J＝8.25Hz，2 H)7.99(d，J＝8.80Hz，2H)8.03-8.15(m，1H)8.32(s，1H)8.94(s，1H)9.03(s，2 H)9.31(s，2H)11.86(s，1H).m/z 465.0(M+H)+.
实施例182
N-{(S)-1-[4-(4-carbamimidoyl-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基]-2-苯乙基}- 苯甲酰胺
步骤A：N-{(S)-1-[4-(4-氰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯乙基}-苯甲 酰胺：将实施例176步骤A的化合物(0.15g，0.42mmol)采用实施例176 步骤B的方法与苯甲酸偶合，得到标题化合物(0.12g，76％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.45-3.65(m，2H) 5.34(d，J＝8.35Hz，1H)6.82(d，J＝7.47Hz，1H)7.19-7.35(m，7H)7.40(t，J＝7.69 Hz，2H)7.45-7.56(m，1H)7.64(d，J＝7.03Hz，4H)7.86(d，J＝8.35Hz，2H).m/z 393.1(M+H)+.
步骤B：N-{(S)-1-[4-(4-氰基-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基]-2-苯基- 乙基)-苯甲酰胺：将实施例182步骤A的化合物(60mg，0.15mmol)溶 于DMF(2.5ml)中，加入碳酸钾(32mg，0.23mmol)，再加入乙基碘 (0.015ml，0.19mmol)，将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合 物用水稀释，并用EtOAc萃取(3×)。将合并的萃取物用水和盐水洗 涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残留物通过硅胶色谱分离， 得到产物(48mg，76％)。
1HNMR(400 MHz，DMSO-D6)δ1.17(t，J＝7.25Hz，3H)3.34-3.48(m，2H)3.89-4.05(m，2H) 5.46(d，J＝7.03Hz，1H)7.14(d，J＝7.03Hz，1H)7.21(t，J＝7.47Hz，2H)7.31(d， J＝7.47Hz，2H)7.41(t，J＝7.25Hz，2H)7.48(d，J＝7.03Hz，1H)7.76-7.84(m，3H) 7.88(s，1H)7.94(d，J＝8.79Hz，2H)9.08(d，J＝8.35Hz，1H).m/z 421.2(M+H)+.
步骤C：N-{(S)-1-[4-(4-carbamimidoyl-苯基)-1-乙基-1H-咪唑-2- 基]-2-苯乙基}-苯甲酰胺：将实施例182步骤B的化合物(17mg)溶于 乙醇(2ml)中，然后加入盐酸羟胺(15mg，5当量)和三乙胺(0.03ml，5 当量)。将混合物在密封管中采用微波辐射于125℃下加热15分钟。 再加入等份盐酸羟胺和三乙胺，并于120℃下再次微波辐射10分钟。 蒸发溶剂，将残留物再溶于乙酸(2ml)中，用乙酸酐(0.015ml，3当量) 处理。将溶液在室温下搅拌15分钟，然后加入锌粉(25mg，10当量) 和少量MeOH。然后将混合物在室温下搅拌过夜。将反应物通过一片 Celite过滤，将固体用MeOH洗涤。将滤液蒸发，残留物通过制备C18 HPLC纯化，得到标题化合物二-TFA盐，为白色固体(16mg，60％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.20(t，J＝7.03 Hz，3H)3.33-3.52(m，2 H)3.93-4.10(m，2H)5.49(d，J＝7.47Hz，1H)7.16(t，J＝7.47Hz，1H)7.23(t， J＝7.25Hz，2H)7.32(d，J＝7.03Hz，2H)7.43(t，J＝7.47Hz，2H)7.51(t，J＝7.47Hz， 1H) 7.84(dd，J＝7.69，5.49Hz，4H)7.95(s，1H)8.00(d，J＝8.35Hz，2H)8.92(s，2 H)9.12(d，J＝7.91Hz，1H)9.25(s，2H).m/z450.2(M+H)+.
实施例183
N1-{(S)-1-[4-(4-carbamimidoyl-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯基-乙基}-2-氟 -对苯二甲酰胺
步骤A：((S)-1-{4-[4-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯基]-1H-咪唑-2- 基}-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯：将如实施例28步骤A所述制备的 {(S)-1-[4-(4-氰基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯乙基}氨基甲酸叔丁酯(1.00 当量；2.57毫摩尔；1.00g)溶于15ml EtOH中，然后加入盐酸羟胺(12.87 毫摩尔；894.42mg)和三乙胺(12.87毫摩尔；1.79ml)。将所得溶液在 氮气下于80℃油浴中加热回流过夜。将反应物冷却至室温，并蒸发除 去EtOH。将残留物混悬于EtOAc/EtOH(约10∶1)混合物中，然后过 滤除去无机固体。将滤液再浓缩成黄色泡沫物。将残留物再溶于10ml HOAc中，并在氮气下搅拌的同时用乙酸酐(4.23mmoles；400μl)处 理。将溶液在室温下搅拌20分钟，然后在80℃油浴中加热2小时， 冷却至室温后搅拌过夜。通过旋转蒸发仪除去大部分HOAc，然后将 残留物用水稀释，并小心地加入饱和NaHCO3中和至pH约为8。用 CH2Cl2萃取3×。将合并的萃取物用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥， 过滤并蒸发至红色泡沫物。将残留物通过硅胶纯化，得到粉红褐色泡 沫产物(590mg；51.4％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.41(s，9H)2.65(s，3H) 3.28-3.44(m，2H)4.88(d，J＝7.70Hz，1H)5.23(s，1H)7.13-7.36(m，5H)7.42- 7.55(m，1H)7.88(d，J＝8.25Hz，2H)8.06(d，J＝8.25Hz，2H)9.67(s，1H).m/z 446.1(M+H)+.
步骤B：(S)-1-{4-[4-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯基]-1H-咪唑-2- 基}-2-苯基-乙胺二盐酸盐：采用实施例176步骤A的方法除去实施 例183步骤A化合物上的BOC基团，得到胺盐酸盐褐色固体，产率 46％。
1HNMR(500 MHz，CDCl3)δ2.67(s，3H)2.87(dd，13.75，9.35Hz，1H)3.44 dd，J＝13.75，4.40 Hz，1H)4.44(dd，J＝9.35，4.40Hz，1H)7.20-7.31(m，5H)7.34(t，J＝7.42Hz，3H) 7.85(s，1H)8.08(d，J＝8.80Hz，2H).m/z 346.0(M+H)+，330.0(M+H-NH3)+.
步骤C：4-氰基-2-氟-N-((S)-1-{4-[4-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)- 苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-苯基-乙基)-苯甲酰胺：将实施例183步骤B的 化合物采用实施例176步骤B的方法与4-氰基-2-氟苯甲酸偶合，得 到酰胺，产率90％。
1HNMR(500 MHz，CDCl3)δppm 2.64(s，3H)3.43(dd，J＝13.75，7.15Hz，1H)3.58(dd，J＝13.75， 7.70Hz，1H)5.38(q，J＝7.15Hz，1H)7.20-7.33(m，7H)7.42(d，J＝9.90Hz，1H) 7.54(d，J＝8.25Hz，2H)7.86(s，1H)8.05(d，J＝8.25Hz，2H)8.14(t，J＝7.70Hz，1 H)9.43(s，1H).m/z 493.1(M+H)+.
步骤D：2-氟-N1-((S)-1-{4-[4-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯基]-1H- 咪唑-2-基}-2-苯基-乙基)-对苯二甲酰胺：将实施例183步骤C的化合 物(75mg，0.15mmol)、碳酸钾(66mg，3当量)和溶于DMSO(2.5ml)的 30％过氧化氢(0.055ml，11当量)溶液的混合物在氮气中于室温搅拌过 夜。将反应混合物用水和EtOAc稀释，并进行相分离。将水相用EtOAc 再萃取(2×)。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥， 过滤并蒸馏。所得粗酰胺不进行纯化而直接使用。m/z 511.0(M+H)+。
步骤E：N1-{(S)-1-[4-(4-carbamimidoyl-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-苯 基-乙基}-2-氟-对苯二甲酰胺：将实施例183步骤D的化合物(68mg) 和10％Pd/C(35mg，湿润，Degussa)混悬于甲醇和三乙胺(4.5ml，8∶1) 的混合物中，并在1大气压H2下搅拌过夜。通过Celite过滤除去催 化剂，并用MeOH洗涤。蒸发滤液，将残留物通过制备C18 HPLC 纯化，得到标题化合物的二TFA盐，为白色固体(48mg，53％)。
1HNMR(500MHz，DMSO-D6)δppm 3.23-3.31(m，1H)3.41(dd，J＝13.75，6.60Hz，1H)5.43(q，J＝7.70Hz，1H)7.13- 7.23(m，1H)7.23-7.31(m，5H)7.59-7.66(m，2H)7.67-7.77(m，2H)7.87(t， J＝7.70Hz，2H)7.99(d，J＝8.25Hz，3H)8.13(s，1H)8.95(s，2H)8.98-9.06(m，1 H)9.27(s，2H).m/z471.0(M+H)+.
实施例188
N1-((S)-1-(4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基)-2-苯乙基)-2-氟 对苯二甲酰胺，二-三氟乙酸盐
实施例188通过合适地应用实施例120的方法类似的制备，其中 用4-氨基甲酰基-2-氟苯甲酸替代实施例120步骤F的Boc-对氨甲基 环己烷羧酸。
1H-MR(500 MHz，DMSO-d6)δ3.16(dd，J＝13.75，8.80Hz，1H)，3.30(dd，J＝13.75，6.05Hz， 1H)5.31-5.43(m，1H)，7.16-7.23(m，1H)，7.25-7.31(m，5H)，7.38(d，J＝8.80Hz， 1H)，7.55(t，J＝7.42Hz，1H)，7.62(d，J＝5.50Hz，2H)，7.65-7.76(m，2H)，7.86(d，J ＝8.80Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.97(d，J＝8.25Hz，2H)，12.05(s，1H)，12.81(s，1H).
实施例189
N1-((S)-1-(4-(4-氨基喹唑啉-7-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基)-2-苯乙基)-2-氟对 苯二甲酰胺，二-三氟乙酸盐
实施例189通过合适地应用实施例162的方法制备，但除去实施 例162步骤G，并用4-氨基甲酰基-2-氟苯甲酸替代实施例120步骤F 方法中的Boc-对氨甲基环己烷羧酸。
MS：530.01，(M+H)+.1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.14- 3.24(m，1H)，3.25-3.35(m，1H，)5.31-5.44(m，1H)，7.15-7.24(m，1H)，7.24-7.33(m， 5H)，7.54(t，J＝7.70Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.66-7.76(m，3H)，7.99(d，J＝8.80Hz， 1H)，8.13(s，2H)，8.46(d，J＝8.80Hz，1H)，8.80(s，1H)，9.07(d，J＝6.60Hz，1H)， 13.20(s，1H).
实施例190
1-氨基-N-((S)-1-(4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基)-2-苯乙 基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-6-甲酰胺，二-三氟乙酸盐
实施例190通过合适地应用实施例147步骤H的方法采用实施例 147步骤G的非对映体B类似地制备。
1H-NMR(400MHz，d4-MeOH)δ1.75(dd，J＝13.40，10.33Hz，1H)， 2.01(m，1H)，2.45(t，J＝6.37Hz，2H)，2.73(m，1H)，2.90(m，2H)，3.20(m，2H)， 5.28(m，1H)，6.69(d，J＝6.59Hz，1H)，7.25(m，5H)，7.51(d，J＝8.79Hz，1H)，7.59 (d，J＝6.59Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.95(d，J＝8.79Hz，1H).
实施例191
1-氨基-N-((S)-1-(4-(4-氨基喹唑啉-7-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基)-2-苯乙基)- 5，6，7，8-四氢异喹啉-6-甲酰胺，二-三氟乙酸盐
实施例191通过合适地应用实施例162步骤A所述的方法采用实 施例147步骤F的产物制备。
LC/MS：539.2(M+1)+.1HNMR(400 MHz，d4-MeOH)δ1.77(m，1H)，2.00(d，J＝ 3.95Hz，1H，)2.45(m，2H)，2.74(m，2H，)2.91(m，1H)，3.21(m，2H)，5.26(m，1H)， 6.67(t，J＝7.25Hz，1H)，7.23(m，5H)，7.59(t，J＝6.59Hz，1H)，8.02(m，1H)，8.16 (d，J＝4.39Hz，1H)，8.36(dd，J＝8.79和1.76Hz，1H)，8.65(s，1H).
实施例192
1-氨基-N-((S)-1-(4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑-2-基)-2-苯乙 基)-3-甲基异喹啉-6-甲酰胺，二-三氟乙酸盐
步骤A：(Z)-3-(3-溴苯基)-2-甲基丙烯酸：将3-溴苯甲醛 (benziladelhyde)(2.6g，0.014mol)和(乙氧甲酰基亚乙基)三苯基膦烷 (phosphorane)(5.6g，0.015mol)一起加入到30ml甲苯中。将混合物 在氮气下于室温搅拌24小时。除去溶剂。将残留物溶于EtOAc中， 并用水和盐水洗涤。将其用MgSO4干燥，浓缩，并通过快速色谱纯 化(硅胶，己烷/EtOAc)，得到3.7g所需的酯。MS：271.2/273.2(M+1)+。 然后将该酯溶于30ml THF和10ml水中。加入LiOH(1.32g，0.031 mol)。将混合物在氮气下于室温搅拌72小时。除去THF。将所得混 合物用水稀释，并用EtOAc萃取(弃去)。将含水混合物用HCl酸化， 并用EtOAc萃取。将EtOAc萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并 浓缩，得到白色固体(3.2g)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.12(s，3H)，7.29(m，2H)，7.47(d， J＝7.91Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.73(s，1H).
步骤B：6-溴-3-甲基异喹啉-1(2H)-酮：将实施例192步骤A的产 物(2.76g，11.45mmol)和三乙胺(3.60ml，22.90mmol)一起加入到18ml 丙酮中。将混合物冷却至0℃，然后滴加氯甲酸乙酯(1.85ml， 17.17mmol)。将反应混合物在氮气下于0-5℃搅拌1小时。向其中加 入叠氮化钠(1.34g，20.60mmol)在2ml水中的浆液。将反应混合物在 氮气下于室温搅拌过夜。除去溶剂。将残留物溶于EtOAc中，并用 水和盐水洗涤。将其用MgSO4干燥，浓缩，并且真空干燥，得到3.4g 80％纯度的所需酰基叠氮化物。将三丁胺(4.40ml，18.49mmol)和二苯 甲烷(15ml)的溶液加热至190℃。经12分钟向其中滴加酰基叠氮化物 (3.4g 80％纯度的物质，10.3mmol)的二苯甲烷(12ml)溶液。将混合物 在氮气下于220℃搅拌2小时。将其冷却至室温。使粗产物沉淀并过 滤。将其通过快速色谱纯化(120g硅胶，0-10％MeOH的二氯甲烷溶 液)，得到0.43g所需产物。
MS：238.2， 240.1(M+1)+.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.20(s，3H)，6.30(s，1H)，7.52(d，J ＝8.79Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.81(d，J＝8.35Hz，1H).
步骤C：6-溴-3-甲基异喹啉-1-胺：将三氯氧磷(2.5ml)在冰浴中冷 却，然后滴加到实施例192步骤B的产物(120mg，0.5mmol)中。将混 合物在氮气下于110℃加热1.5小时。将反应物冷却，并用水和MeOH 淬灭。然后加入更多的水。过滤出固体，并用1N的NaOH和水洗涤， 得到115mg固体。将所得固体(51mg)与1ml 13-15％的NH3的乙二醇 溶液合并。将混合物在密封管中采用微波辐射在170℃下加热20分钟。 将反应冷却，并加入水。过滤固体，并通过ISCO快速色谱纯化(硅胶， CH2Cl2/MeOH)，得到12mg所需产物。
MS：237.1/239.1 (M+1)+.1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ2.39(s，3H)，6.76(s，1H)，7.53(m，1H)， 7.81(d，J＝1.76Hz，1H)，7.98(d，J＝8.79Hz，1H).
步骤D：1-氨基-3-甲基异喹啉-6-腈：将实施例192步骤C的产物 (22mg，0.093mmol)，Zn(CN)2(12mg)、和Pd(PPh3)4(8mg)加入到2ml DMF中。将混合物在密封管中通过微波辐射在180℃下加热10分钟。 将混合物过滤，并用EtOAc洗涤。浓缩滤液，并通过快速色谱纯化(二 氧化硅，CH2Cl2/MeOH)，得到12mg所需产物。LC/MS：184.18(M+1)+。
步骤E：1-氨基-3-甲基异喹啉-6-甲酸：向实施例192步骤D的产 物(35mg)中加入4ml MeOH和4ml 15％的NaOH水溶液。将混合物 在70-85℃下加热2小时。将其浓缩，并用HCl和TFA酸化至pH＝5。 过滤固体，并通过反相制备-HPLC纯化，得到18mg TFA盐。LC/MS： 203.03(M+1)+。
步骤F：1-氨基-N-((S)-1-(4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-5-氯-1H-咪唑- 2-基)-2-苯乙基)-3-甲基异喹啉-6-甲酰胺，二-三氟乙酸盐：分别采用 实施例120步骤F和步骤H的方法将实施例192步骤E的产物和实 施例120步骤E的产物偶合，然后转化成氨基吲唑。
MS：537.0 (M+1)+.1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ2.52(s，3H)，3.41(m，2H)，5.46(t，J＝7.91 Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.23(m，5H)，7.50(d，J＝8.79Hz，1H)7.71(s，1H)，7.98(m， 2H)，8.19(s，1H)，8.43(d，J＝8.79Hz，1H).
实施例200
4-氨基甲基-环己烷甲酸{(S)-2-[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-1H-咪唑-2- 基]-1-苄基-乙基]-酰胺，二-三氟乙酸盐
该化合物按照实施例120所述的方法制备。
1HNMR(500MHz，溶剂)δ0.90-1.01(m，2H)，1.18-1.24(m，2 H)，1.42-1.50(m，1H)，1.50-1.62(m，2H)，1.68-1.79(m，2H)，2.00-2.09(m，1 H)，2.71(d，J＝7.15Hz，2H)，2.94(dd，J＝13.00，8.80Hz，2H)，3.02(dd，J＝13.00， 6.04Hz，2H)，3.13(dd，J＝15.12，10.17Hz，1H)，4.57-4.65(m，1H)，7.18-7.23(m， 1H)，7.26-7.30(m，4H)，7.47(d，J＝9.90Hz，1H)，7.74(s，1H)7.89(s，1H)，7.97 (d，J＝8.25Hz，1H).HRMS(ES+)：C27H33N7O的计算值：471.2747，实测值：472.2839 (M+H).
以下表1-6汇总了本发明中化合物的制备实施例。
表1


























表2



表3













表4

  实施例编号   R3a     质谱(m/z)     (M+H)+   42   CO2Et     435.3   43   CO2H     421.2   44   CONH2     420.2   45   -CH2CO2Et     463.4   46   -CH2CO2H     435.4   47   -CH2CONH2     434.3
表5




表6

  实施例编号     R10     质谱(m/z)     (M+H)+   70     Bn     493.20

采用上述合成路线和实验方法以及有机合成领域的技术人员已知 方法的组合，可以制备如下表6所示的其他本发明化合物。
表7


















实用性
本发明化合物是因子XIa的抑制剂，适合用作为治疗或预防哺乳 动物血栓栓塞性疾病(即因子XIa相关疾病)的抗凝剂。通常，血栓 栓塞性疾病是一种由血凝块导致的循环疾病(即涉及纤维蛋白的形 成、血小板活化和/或血小板凝集的疾病)。此处所用的术语“血栓栓 塞性疾病”包括动脉心血管血栓栓塞性疾病、静脉心血管或脑血管血 栓栓塞性疾病以及心脏腔室中的血栓栓塞性疾病。此处所用的术语“血 栓栓塞性疾病”还包括选自但不局限于下列的具体病症：不稳定心绞 痛或其他急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、初次或再发性心肌 梗死、局部缺血性猝死、一过性局部缺血发作、中风、动脉粥样硬化、 外周阻塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉 炎、动脉栓塞症、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞症、 肾栓塞症、肺栓塞症以及下列原因导致的血栓形成：(a)人工瓣膜或 其他植入物、(b)留置导管、(c)斯坦特支架、(d)心肺旁路、(e)血 液透析、和(f)其他使血液接触人工表面促使血栓形成的操作。应当 注意的是血栓形成包括阻塞症(例如在使用旁路后)和再阻塞症(例如， 在经皮腔内冠状动脉成形术期间或之后)。血栓栓塞性疾病可能源于 包括但不局限于下列的病症：动脉粥样硬化、外科手术或外科手术并 发症、长期卧床、动脉纤维性颤动、先天性血栓形成倾向、癌症、糖 尿病、药物或激素作用以及妊娠并发症。本发明化合物的抗凝剂效果 被认为是由于对参与凝血级联和/或接触活化系统的丝氨酸蛋白酶的抑 制作用，更具体地说，是对以下凝血因子的抑制作用：因子XIa、因 子VIIa、因子IXa、因子Xa、血浆激肽释放酶或凝血酶。
本发明化合物也是血浆激肽释放酶的抑制剂，适合用作为治疗或 预防与接触活化系统的活化相关的疾病(即血浆激肽释放酶相关病症) 的抗炎药。通常，接触活化系统病症是一种由人工表面上的血液的活 化而引起的，包括人工瓣膜或其他植入物、留置导管、斯坦特支架、 心肺旁路、血液透析、微生物(例如细菌、病毒)或其他使血液接触人 工表面促进接触活化作用的操作、血凝决(即涉及纤维蛋白形成、血小 板活化和/或血小板凝集的疾病)。其还包括全身炎症反应综合症、脓 血症、急性呼吸窘迫综合征、遗传血管性水肿或其他遗传性或后天性 接触活化作用组分或其抑制剂(血浆激肽释放酶、因子XIIa、高分子 量激肽原、Cl-酯酶抑制剂)的缺陷。其还可包括急性和慢性关节、血 管或其他哺乳动物器官的炎症。
本发明化合物作为凝血因子XIa、VIIa、IXa、Xa、血浆激肽释 放酶或凝血酶的抑制剂的效果可以分别采用纯化的相关丝氨酸蛋白酶 和合适的合成底物进行测定。在本发明化合物不存在和存在的条件下 均进行相关丝氨酸蛋白酶对显色或荧光底物水解速率的测定。底物的 水解导致pNA(对硝基苯胺)的释放，其通过分光光度法测定405nm下 吸光率的增加而进行监测，或者导致AMC(氨甲基香豆素)的释放， 其通过荧光分光光度法测定380nm激发的460nm处发光率的增加而 进行监测。在抑制剂的存在下吸光率或荧光改变的减少表明酶的抑制 作用。这种方法是本领域技术人员已知的。该试验的结果由抑制常数 Ki表示。
因子XIa的测定在50mM包括145mM NaCl、5mM KCl和0.1％ PEG 8000(聚乙二醇；JT Baker或Fisher Scientific)的HEPES缓冲 液中于7.4的pH下进行。测定采用最终浓度为75-200pM的纯化人 因子XIa(Haematologic Technologies)和0.0002-0.00025M浓度的合成 底物S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA；Chromogenix)进行。通常，优 选的本发明化合物例如以上实施例中所述的具体化合物已被鉴定具有 活性，在因子XIa试验中显示等于或小于15μM的Ki，因此证实了 本发明化合物作为特别有效的凝血因子XIa抑制剂的有用性。更优选 的化合物具有等于或小于5μM，优选等于或小于1μM，更优选等于 或小于0.5μM的Ki。
因子VIIa的测定在0.005M氯化钙、0.15M氯化钠、0.05M含有 0.5％PEG 8000的HEPES缓冲液中于7.4的pH下进行。测定采用最 终试验浓度为2-5nM的纯化人因子VIIa(Haematologic Technologies) 或重组人因子VIIa(Novo Nordisk)、18-35nM浓度的重组可溶性组织 因子和浓度为0.001M的合成底物H-D-Ile-Pro-Arg-pNA(S-2288； Chromogenix或BMPM-2；AnaSpec)进行。通常，在因子VIIa试验 中当测试化合物显示等于或小于15μM的Ki时，其被认为具有活性。
因子IXa的测定在0.005M氯化钙、0.1M氯化钠、0.05M TRIS 碱和0.5％PEG 8000中于7.4的pH下进行。测定采用最终试验浓度 为20-100nM的纯化人因子IXa(Haematologic Technologies)和浓度为 0.0004-0.0005 M的合成底物PCIXA2100-B(CenterChem)或Pefafluor IXa3688(H-D-Leu-Ph′Gly-Arg-AMC；CenterChem)进行。通常，在 因子IXa试验中当测试化合物显示等于或小于15μM的Ki时，其被 认为具有活性。
因子Xa的测定在含有0.2M氯化钠和0.5％PEG 8000的0.1M磷 酸钠缓冲液中于7.4的pH下进行。测定采用最终试验浓度为150-1000 pM的纯化人因子Xa(Haematologic Technologies)和浓度为0.0002- 0.0003M的合成底物S-2222(Bz-Ile-Glu(γ-OMe，50％)-Gly-Arg- pNA；Chromogenix)进行。通常，在因子Xa试验中当测试化合物显 示等于或小于15μM的Ki时，其被认为具有活性。
血浆激肽释放酶的测定在含有0.2M氯化钠和0.5％PEG 8000的 0.1M磷酸钠缓冲液中于7.4的pH下进行。测定采用最终试验浓度为 200pM纯化人激肽释放酶(Enzyme Research Laboratories)和浓度为 0.00008-0.0004M的合成底物S-2302(H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA； Chromogenix)进行。计算Ki的Km值为0.00005-0.00007M。通常，在 血浆激肽释放酶试验中当测试化合物显示等于或小于15μM的Ki时， 其被认为具有活性。
凝血酶的测定在含有0.2M氯化钠和0.5％PEG 8000的0.1M磷酸 钠缓冲液中于7.4的pH下进行。测定采用最终试验浓度为200-250pM 的纯化人α凝血酶(Haematologic Technologies或Enzyme Research Laboratories))和浓度为0.0002M的合成底物S-2366(pyroGlu-Pro- Arg-pNA；Chromogenix)进行。通常，在凝血酶试验中当测试化合物 显示等于或小于15μM的Ki时，其被认为具有活性。
通常，优选的本发明化合物在至少一个上述试验中显示了等于或 小于15μM的Ki值，因此证实了本发明化合物作为凝血级联和/或接 触活化系统的有效抑制剂的有用性，并可用作为预防或治疗哺乳动物 中血栓栓塞性疾病的抗凝剂和/或作为预防或治疗哺乳动物炎性疾病的 抗炎药。
每种蛋白酶水解底物的米氏常数Km采用Lineweaver和Burk的 方法在25℃下进行。Ki值通过使蛋白酶与底物在抑制剂的存在下进行 反应而测定。使反应进行20-180分钟(取决于蛋白酶)，测定反应速率 (吸光率或荧光变化的速率对时间)。采用以下关系式计算Ki值：对 于一个结合位点的竞争性抑制剂，(vo-vs)vs＝I/Ki(1+S/Km)；或者
vs/vo＝A+((B-A)/1+((IC50/(I)n)))和
对于竞争性抑制剂，Ki＝IC50/(1+S/Km)
其中：
vo为无抑制剂存在下的对照品的速率；
vs为在抑制剂存在下的速率。
I为抑制剂的浓度。
A为保持的最小活性(通常锁定为零)；
B为保持的最大活性(通常锁定为1.0)；
n为希尔系数，是潜在抑制剂结合位点的数目和协同效应的 度量；
IC50为在试验条件下产生50％抑制效果时的抑制剂浓度；
Ki为酶：抑制剂复合物的解离常数；
S为底物的浓度；以及
Km为底物的米氏常数。
本发明化合物作为凝血因子XIa、VIIa、IXa、Xa或凝血酶的抑 制剂的效果可以采用相关的体内血栓形成模型包括体内电诱导颈动脉 血栓形成模型和体内兔动静脉旁路血栓形成模型。
体内电诱导颈动脉血栓形成模型：
本发明化合物抗血栓形成效果可在电诱导兔颈动脉血栓形成 (ECAT)模型中进行证实。在此模型中，将兔用氯胺酮(50mg/kg i.m.) 和甲苯噻嗪(10mg/kg i.m.)的混合物进行麻醉。分离出股静脉和股动脉 并插入导管。并且也分离出颈动脉，使其血流可以通过连接于流量计 的校准流量探针进行测定。将不锈钢双极钩电极置于颈动脉中，并使 其相对于流量探针位于尾部作为施加电刺激的装置。为了保护周围组 织，在电极下放置一片Parafilm封口膜。
在电刺激诱导血栓形成后，基于维持颈动脉内血流的能力，测试 化合物被认为作为抗凝剂是有效的。经股静脉连续静脉输入测试化合 物或载体，在进行电刺激之前1小时开始输入，并持续到测试结束。 采用恒定电流单位和直流激发器，给外部动脉表面施加3分钟4mA 的直接电流，诱导血栓形成。监测颈动脉血流并以分钟为单位记录阻 塞(诱导血栓形成后血流降至零)的时间。计算观测到的血流改变作为 相对于诱导血栓形成之前血流的百分比，与没有给予化合物的情况相 比，给出测试化合物效果的度量。用此信息评价ED50值-使血流增加 到对照(诱导血栓形成之前的血流)的50％的剂量，并由非线性最小二 乘回归求出。
体内兔动静脉旁路血栓形成模型：
本发明化合物抗血栓形成效果可在兔动静脉(AV)旁路血栓形成模 型中进行证实。将重2-3kg的兔用甲苯噻嗪(10mg/kg i.m.)和氯胺酮 (50mg/kg i.m.)的混合物进行麻醉。将贯注盐水的AV旁路装置连接在 股动脉和股静脉插管之间。AV旁路装置由含有一根丝线的6cm长的 聚乙烯管构成。血液将经过AV-旁路自股动脉流至股静脉。血流接触 丝线将诱导显著血栓的形成。四十分钟后，拆下旁路，将覆盖血栓的 丝线称重。在开启AV旁路之前给予测试药物或载体(i.v.、i.p.、s.c.、 或口服)。测定每试验组血栓形成的抑制百分比。采用线性回归评价ID50 值(产生50％血栓形成抑制的剂量)。
这些化合物的抗炎效果可以在采用C1-酯酶抑制剂缺陷小鼠的伊 文思蓝染料渗出试验中进行证实。在此模型中，向小鼠给予本发明的 化合物，再通过尾静脉注射伊文思蓝，通过分光光度法测定组织提取 液中蓝色染料的渗出量。
本发明化合物减轻或预防全身炎症反应综合征的能力，例如在体 外循环心血管方法中观测到的，可以在体外灌注系统中测试，或者对 于较大哺乳动物包括狗和狒狒通过体外循环手术方法测试。评价本发 明化合物有益效果的读数指标包括例如血小板损失的减少、血小板/白 细胞复合物的减少、血浆嗜中性白细胞弹性蛋白酶水平的降低、补体 因子活化的减少以及接触活化蛋白(血浆激肽释放酶、因子XII、因子 XI、高分子量激肽原、C1-酯酶抑制剂)的活化和/或消耗量的减少。
本发明化合物减轻或预防脓血症发病率和/或死亡率的有用性可以 通过向哺乳动物宿主注射细菌或病毒或其提取物和本发明化合物而进 行评价。该效果的典型读数指标包括LD50和血压维持的变化。
本发明化合物还可以用作为其它丝氨酸蛋白酶的抑制剂，特别是 人凝血酶、人血浆激肽释放酶和人纤维蛋白溶酶。由于它们的抑制作 用，表明这些化合物可用于预防或治疗生理反应，包括血液凝固、纤 维蛋白溶解、血压调节和炎症以及由上述酶催化的伤口愈合。具体地 说，本发明化合物可用作为治疗由上述丝氨酸蛋白酶的凝血酶活性提 高所引起的疾病如心肌梗塞的药物，或者在为诊断或其他商业目的由 血液制备血浆的过程中，用作为抗凝剂试剂。
本发明化合物可以单独或者与一种或多种其它治疗剂组合给药。 这些包括其他抗凝或凝血抑制药物、抗血小板或血小板抑制药物、抗 炎药、凝血酶抑制剂、或者血栓溶解或纤维蛋白溶解药物。
化合物以治疗有效的量给予哺乳动物。“治疗有效的量”是指： 当单独或与其他治疗剂组合向哺乳动物给药时，对宿主血栓栓塞性和/ 或炎性疾病病症的治疗(即预防、抑制或改善)或者疾病发展的治疗有 效的本发明化合物的量。
本发明的合物优选单独以治疗有效的量给予哺乳动物。然而，本 发明化合物还可以与如下所定义的其它治疗剂组合以治疗有效的量给 予哺乳动物。当组合给药时，化合物的组合优选但不必定是协同作用 的组合。如例如Chou and Talalay，Adv.Enzyme Regul.1984，22：27-55 中所述，当组合给药的化合物效果(在这里即为对期望靶标的抑制作 用)比作为单剂单独给药的化合物加和效果更好时，即产生了协同作 用。通常，协同效果可在化合物的次佳浓度下最明显地表现出来。协 同作用可以是基于组合组分与单独组分相比降低的细胞毒性、增加的 抗凝效果或其他有益效果。
“组合给药”或“组合治疗”是指本发明化合物和一种或多种其 它治疗剂同时给予所治疗的哺乳动物。当组合给药时，每一组分可以 在同一时间给药，或者在不同的时间点以任何顺序依次给药。这样， 每一组分可以分别给药，但是要在足够接近的时间内，以便产生所需 的疗效。
可以与本发明化合物组合给药的化合物包括但不局限于抗凝剂、 抗凝血酶药物、抗血小板药物、纤维蛋白溶解剂、降脂药、抗高血压 药和抗局部缺血药物。
可以与本发明化合物组合用药的其他抗凝药物(或凝血抑制剂)包 括华法林、肝素(普通肝素或者任何市场上可获得的低分子量肝素，例 如LOVENOXTM)、抑肽酶、合成戊糖类、直接作用的凝血酶抑制剂 包括水蛭素和阿加曲班，以及本领域已知的其他因子VIIa、VIIIa、 IXa、Xa、XIa、凝血酶、TAFI和纤维蛋白原的抑制剂。
此处所用的术语抗血小板药物(或血小板抑制剂)是指例如通过抑 制血小板凝集、粘附或颗粒分泌而抑制血小板功能的药物。这些药物 包括但不局限于各种已知的非甾体类抗炎药(NSAIDS)如阿斯匹林、布 洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲灭酸盐、屈昔康、双氯芬酸、 苯磺唑酮和吡罗昔康，包括其药学上可接受的盐或前药。在NSAIDS 中，优选阿斯匹林(乙酰水杨酸或ASA)和吡罗昔康。其他合适血小板 抑制剂包括IIb/IIIa拮抗剂(例如替罗非班、埃替非巴肽和阿昔单抗)、 血栓素-A2-受体拮抗剂(伊非曲班)、血栓素-A2-合成酶抑制剂、磷酸 二酯酶-III(PDE-III)抑制剂(例如双嘧达莫、西洛地唑)、和PDEV抑 制剂(如西地那非)及其药学上可接受的盐或前药。
此处所用的术语抗血小板药物(血小板抑制剂)意思还包括ADP(腺 苷二磷酸)受体拮抗剂，优选嘌呤能受体P2Y1和P2Y12的拮抗剂，更优 选P2Y12的拮抗剂。优选的P2Y12受体拮抗剂包括噻氯匹啶和氯吡格雷， 包括其药学上可接受的盐或前药。氯吡格雷是更优选的药物。噻氯匹 啶和氯吡格雷也是优选的化合物，因为已知其在使用时对胃肠道是温 和的。本发明化合物还可以与抑肽酶一起服用。
此处所用的术语凝血酶抑制剂(抗凝血酶药物)是指丝氨酸蛋白酶 凝血酶抑制剂。通过抑制凝血酶，各种凝血酶-介导的过程，例如凝血 酶-介导的血小板活化(也就是说例如血小板凝集、和/或纤溶酶原活化 剂抑制剂-1和/或血清素的颗粒分泌)、内皮细胞活化、炎性反应和/或 纤维蛋白的形成，将受到干扰。许多凝血酶抑制剂是本领域技术人员 已知的，这些抑制剂被考虑与本发明化合物组合使用。这些抑制剂包 括但不局限于硼酸精氨酸衍生物、硼酸多肽、肝素、水蛭素和阿加曲 班，包括其药学上可接受的盐和前药。硼酸精氨酸衍生物和硼酸多肽 包括硼酸的N-乙酰基和肽衍生物，如C-端的赖氨酸、鸟氨酸、精氨 酸、高精氨酸及其对应的异硫脲盐类似物的α氨基硼酸衍生物。此处 所用的术语水蛭素包括水蛭素的合适衍生物或类似物，这里称作为水 蛭素类似物(hirulogs)，例如二硫酸水蛭素。
此处所用术语溶解血栓的(或溶解纤维蛋白的)药物(或血栓溶解剂 或纤维蛋白溶解剂)是指溶解血凝块(血栓)的药物。这些药物包括组织 纤溶酶原活化剂(TPA，天然或重组体)及其改造型、阿尼普酶、尿激 酶、链激酶、替奈普酶(TNK)、兰替普酶(lanoteplase，nPA)、因子 VIIa抑制剂、PAI-I抑制剂(即组织纤溶酶原活化剂抑制剂的灭活剂)、 α-2-抗纤维蛋白溶酶抑制剂和甲氧苯甲酰化纤溶酶原链激酶活化剂复 合物，包括其药学上可接受的盐或前药。这里所用的术语阿尼普酶是 指甲氧苯甲酰化的纤溶酶原链激酶活化剂复合物，例如如欧洲专利申 请号No.028,489中所述，其公开的内容在此引入本文作为参考。此 处所用的术语尿激酶表示双链和单链尿激酶，后者在此也称作为尿激 酶原。
用于与本发明化合物组合使用的合适的抗心律失常药物的例子包 括：I型药物(如普罗帕酮)；II型药物(如卡维地洛和心得安)；III型 药物(如索他洛尔、多非利特、胺碘达隆、阿齐利特和伊布利特)；IV 型药物(如地尔硫卓和维拉帕米)；K+通道开放剂如IAch抑制剂和IKur 抑制剂(例如，WO01/40231中公开的化合物)。
此处所用的术语抗高血压药包括：α肾上腺素能阻断剂；β肾上 腺素能阻断剂；钙通道阻断剂(例如地尔硫卓、维拉帕米、尼非地平、 氨氯地平和mybefradil)；利尿剂(例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、 氢氟甲噻嗪、苄氟噻嗪、甲氯噻嗪、三氯噻嗪、多噻嗪、苄噻嗪、利 尿酸tricrynafen、氯噻酮、呋塞米、musolimine、布美他尼、 triamtrenene、阿米洛利、安体舒通)；血管紧张肽原酶抑制剂；血管 紧张素-转化酶(ACE)抑制剂(例如，卡托普利、赖诺普利、福森普利、 依那普利、ceranopril、西拉普利、地拉普利、喷托普利、喹那普利、 雷米普利、赖诺普利)；血管紧张素-II受体拮抗剂(例如，irbestatin、 氯沙坦、缬沙坦)；ET受体拮抗剂(例如塞塔生坦(sitaxsentan)、 atrsentan和美国专利号No.5,612,359和6,043,265中公开的化合物)； ET/A II双重拮抗剂(例如WO00/01389中公开的化合物)；中性肽链内 切酶(NEP)抑制剂；血管肽酶抑制剂(ACE/NEP双重抑制剂，例如奥 马曲拉、gemopatrilat、硝酸盐)；和β-阻断剂(例如心得安、纳多洛尔 或卡维地洛)。
用于与本发明化合物组合使用的合适强心甙的例子包括洋地黄和 毒毛旋花苷。
用于与本发明化合物组合使用的合适盐皮质激素受体拮抗剂的例 子包括安体舒通和eplirinone。
用于与本发明化合物组合使用的合适降胆固醇/降脂药物和脂型治 疗剂的例子包括HMG-CoA还原酶抑制剂(例如帕伐他汀、洛伐他汀、 阿伐他汀、辛伐他汀、氟伐地汀、NK-104(a.k.a.伊伐他汀、或尼伐他 汀或nisbastatin)和ZD-4522(a.k.a.罗苏伐他汀或atavastatin或 visastatin))；鲨烯合成酶抑制剂；贝特类(fibrates)；胆汁酸螯合剂(如 消胆胺)；ACAT抑制剂；MTP抑制剂；脂氧合酶抑制剂；胆固醇吸 收抑制剂；以及胆甾醇酯转移蛋白质抑制剂(例如CP-529414)。
用于与本发明化合物组合使用的合适的抗糖尿病药物的例子包 括：双胍类(例如二甲双胍)；葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)；胰岛素 (包括胰岛素促泌剂或胰岛素增敏剂)；氯茴苯酸类(meglitinides)(例 如瑞格列奈)；磺酰脲类(例如格列美脲、优降糖和格列吡嗪)；双胍/优 降糖复方药(例如复方盐酸二甲双胍(glucovance))；噻唑烷二酮类(例 如曲格列酮、罗格列酮和匹格列酮)；PPAR-α激动剂；PPAR-γ激动 剂；PPAR-α/γ双重激动剂、SGLT2抑制剂；脂肪酸结合蛋白(aP2) 抑制剂如WO00/59506中公开的那些，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)； 以及二肽基肽酶IV(DP4)抑制剂。
用于与本发明化合物组合使用的合适抗抑郁药的例子包括奈法唑 酮和舍曲林。
用于与本发明化合物组合使用的合适抗炎药的例子包括：泼尼 松；地塞米松；依坦西普；蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制剂；环加氧酶 抑制剂(包括NSAIDs和COX-1和/或COX-2抑制剂)；阿斯匹林；吲 哚美辛；布洛芬；吡罗昔康；萘普生；塞来考昔；和/或罗非考昔。
用于与本发明化合物组合使用的合适抗骨质疏松症药物的例子包 括阿仑磷酸盐和雷洛昔芬。
用于与本发明化合物组合使用的合适激素替代治疗剂的例子包括 雌激素(例如结合雌激素)和雌二醇。
用于与本发明化合物组合使用的合适抗肥胖药物的例子包括奥利 司他和aP2抑制剂(如WO00/59506中公开的那些)。
用于与本发明化合物组合使用的合适抗焦虑药物的例子包括地西 泮、劳拉西泮、丁螺环酮和双羟萘酸羟嗪。
用于与本发明化合物组合使用的合适抗焦虑药物的例子包括地西 泮、劳拉西泮、丁螺环酮和双羟萘酸羟嗪。
用于与本发明化合物组合使用的合适抗增生药物的例子包括环孢 菌素A、紫杉醇、阿霉素；环氧噻酮、顺铂和卡铂。
用于与本发明化合物组合使用的合适抗溃疡和胃食管回流疾病的 药物包括法莫替丁、雷尼替丁和奥美拉唑。
本发明化合物(即第一治疗剂)与至少一种其它治疗剂(即第二治疗 剂)组合给药优选能够产生比单独的化合物和药物更有效力的优点，优 选每一种都可以以较低剂量使用。较低剂量能最大限度地降低潜在的 副作用，因此具有提高的安全裕度。优选至少其中一种治疗剂以亚治 疗剂量给药。更优选所有的治疗剂以亚治疗剂量给药。亚治疗剂量是 指一种治疗剂本身不能对所治疗的病症或疾病产生所需疗效的该治疗 剂的量。协同组合是指所观察到的组合效果比单剂单独给药的总和更 好。
本发明化合物也可以用作为标准品或参照化合物，例如，在有关 抑制凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的测试 或试验中，作为质量标准或对照品。这些化合物可以以商业试剂盒提 供，用于例如有关凝血酶、因子VIla、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽 释放酶的制药研究。XIa。例如，本发明化合物可以在试验中用作为 参照，将其已知的活性与未知活性的化合物进行对比。其能使实验者 确保试验正确地进行，并提供进行对照的基础，特别是对于测试化合 物为参照化合物的衍生物的情况。当开发新的试验或方案时，根据本 发明的化合物可以用于测试其有效性。
本发明化合物还可以用于涉及凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa 和/或血浆激肽释放酶的诊断试验。例如，未知样品中凝血酶、因子 VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的存在，可以通过向含有 测试样品和任选其中一种本发明化合物的一系列溶液中加入相关的显 色底物，例如对于因子XIa，加入S2366，而进行测定。如果在含有 测试样品的溶液中观测到pNA的产生，而在本发明化合物存在下则 没有，则可以断定因子XIa的存在。
Ki值对于靶酶小于或等于0.001μM，而对其他蛋白酶大于或等 于0.1μM的非常有效和选择性的本发明化合物，还可以用于涉及血 清样品中凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的 定量诊断试验。例如，血清样品中因子XIa的量可以通过在相关显色 底物S2366和一种高效选择性的本发明因子XI抑制剂的存在下小心 地滴定蛋白酶的活性而测定。
本发明还包括一种制品。此处所用的制品是指包括但不局限于试 剂盒和包装品。本发明的制品包含：(a)第一容器；(b)置于第一容 器中的药物组合物，其中组合物包含第一治疗剂，包含本发明化合物 或其药学上可接受的盐形式；以及(c)一本指示该药物组合物可用 于治疗血栓栓塞性和/或炎性疾病(如前所定义)的包装说明书 (insert)。在另一实施方式中，包装说明书指示该药物组合物可以与第 二治疗剂组合使用(如前所定义)，以治疗血栓栓塞性和/或炎性疾病。 制品可以进一步包含：(d)第二容器，其中构件(a)和(b)置于第 二容器中，构件(c)位于第二容器之内或之外。置于第一和第二容 器内是指各容器将各物品容纳在其边界之内。
第一容器是用于容纳药物组合物的贮器(receptacle)。该容器可以 用于制造、储存、运输和/或零售/批发销售。第一容器包括瓶、罐、 小管瓶、细颈瓶、注射器、试管(例如用于乳膏剂)或任何其他用于制 备、容纳、储存或经销药品的容器。
第二容器用来容纳第一容器以及任选的包装说明书。第二容器的 例子包括但不局限于盒子(例如纸板盒或塑料盒)、板条箱、纸板箱、 袋子(例如纸袋或塑料袋)、小袋和大袋。包装说明书可以通过胶带、 胶水、钉子或其他固定方法物理性地固定在第一容器的外侧，或者其 可以放置于第二容器内，而不通过任何物理方法固定在第一容器上。 或者，包装说明书位于第二容器的外侧。当位于第二容器的外侧时， 优选包装说明书通过胶带、胶水、钉子或其他固定方法进行物理性固 定。或者，其也可以与第二容器外侧邻接或接触，而不进行物理性固 定。
包装说明书是记载有关位于第一容器中的药物组合物的信息的商 标、标签、标识物等。所记载的信息通常由管辖制品销售地的管理机 构(例如，美国食品和药品管理局)确定。优选包装说明书具体地记 载已批准的药物组合物的适应症。包装说明书可以由人们可以读取其 中或其上信息的任何材料制造。优选包装说明书是一种在其上形成了 所需信息(例如印刷或涂敷)的印刷材料(例如，纸张、塑料、纸板、 箔片、背面粘性纸张或塑料等)。
剂量和制剂
本发明化合物可以以口服剂型如片剂、胶囊(两者均包括持续释放 或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮液、糖浆 剂和乳剂进行给药。其也可以以静脉内(丸药或输液)、腹膜内、皮下 或肌内的形式进行给药，所有使用的剂型都是制药领域普通技术人员 所熟知的。它们可以单独给药，但通常与根据给药途径和标准制药实 践选择的药物载体一起给药。
本发明化合物的剂量方案当然根据已知的因素而不同，例如具体 药物的药效特征及其给药模式和途径；接受治疗者的种类、年龄、性 别、健康状况、医疗条件和体重；症状的性质和程度；同时治疗的疾 病种类；治疗频率；给药途径、患者的肾和肝功能以及所需要达到的 效果。医生或兽医可以确定和开出预防、对抗或阻止血栓栓塞性疾病 发展所需的药物的有效量。
根据一般的指导，当用于所指示的效果时，每种活性成分的日口 服剂量为约0.001至1000mg/kg体重，优选约0.01至100mg/kg体重 每日，最优选约1.0至20mg/kg/天。对于静脉给药，恒速输液期间最 优选的剂量为约1至约10mg/kg/分钟。本发明化合物可以以单一的日 剂量给药，或者总的日剂量可以以每日两次、三次或四次的分剂量给 药。
本发明化合物可以通过局部使用合适的鼻内载体而以鼻内的形式 给药，或者采用经皮皮肤贴剂通过经皮途径给药。当以经皮释药系统 形式给药时，给药剂量当然在整个剂量方案中是持续的而不是间断 的。
化合物通常与合适的药物稀释剂、赋形剂或载体(在此一起称作为 药物载体)混合给药，载体根据预定的给药剂型，即口服片剂、胶囊、 酏剂、糖浆剂等进行适当选择，并符合常规的制药实践。
例如，对于以片剂或胶囊形式口服给药，活性药物成分可以与口 服、无毒、药学上可接受的惰性载体如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、 甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸氢二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨糖醇等 组合。对于以液体形式口服给药，口服药物成分可以与任何口服、无 毒、药学上可接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等组合。此外，如果 需要或者必需，还可以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂引 入到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β- 乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶如阿拉伯胶、西黄蓍胶或海藻酸 钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括油 酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂 包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
本发明化合物还可以以脂质体释药系统形式给药，例如小单层脂 质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可以由各种磷脂如胆固醇、 硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成。
本发明化合物还可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物耦联。 这些聚合物可包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙 烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬氨酰胺苯酚或者被棕榈酰残基取代的聚氧 化乙烯-聚赖氨酸。此外，本发明化合物还可以与用于实现控制药物释 放的一类可生物降解的聚合物进行耦联，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚 乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚δ己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚 缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两性水凝胶嵌段共聚物。
适合给药的剂型(药物组合物)每剂量单位可含有约1毫克至约 100毫克活性成分。在这些药物组合物中，基于组合物的总重量，通 常可以存在用量为约0.5-95％重量的活性成分。
凝胶胶囊可以含有活性成分和粉末载体如乳糖、淀粉、纤维素衍 生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。类似的稀释剂可以用于制造压片。片剂 和胶囊都可以被制成持续释放产品，以便在数小时内提供连续释放的 药物。压片可以进行糖包衣或薄膜包衣，以屏蔽任何令人不快的味道 和防止片剂接触大气，或者进行肠溶包衣，用于选择性地在胃肠道内 崩解。
用于口服的液体剂型可以含有着色剂和调味剂，以促进患者的接 受。
通常，水、合适的油、盐水、右旋糖(葡萄糖)水溶液和相关糖溶 液以及二醇类如丙二醇或聚乙二醇是肠胃外溶液的合适载体。肠胃外 给药的溶液优选含有活性成分的水溶性盐、合适的稳定剂以及，如果 需要，缓冲物质。单独或混合的抗氧化剂如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或 抗坏血酸是合适的稳定剂。还可以使用柠檬酸及其盐以及乙二胺四乙 酸钠。此外，肠胃外溶液可以含有防腐剂如苯扎氯铵、甲基-或丙基- 对羟苯甲酸酯和氯代丁醇。
合适的药物载体记载于Remington′s Pharmaceutical Sciences， Mack Publishing Company中，其为本领域的标准参考书。
在本发明化合物与其他抗凝剂组合的情况下，日剂量可以为约0.1 至100毫克本发明化合物和约1至7.5毫克第二抗凝剂每千克患者体 重。对于片剂剂型，本发明化合物通常可以以每剂量单位约5至10 毫克的量存在，而第二抗凝剂以每剂量单位约1-5毫克的量存在。
当本发明化合物与抗血小板药物组合给药时，根据一般的指导， 通常日剂量可以约0.01至25毫克本发明化合物和约50至150毫克抗 血小板药物、优选约0.1至1毫克本发明化合物和约1-3毫克抗血小 板药物每千克患者体重。
当本发明化合物与血栓溶解剂组合给药时，通常日剂量可以为约 0.1至1毫克本发明化合物每千克患者体重，对于血栓溶解剂，单独 给药的血栓溶解剂的常规剂量，在与本发明化合物组合给药时，可以 减少约70-80％。
当两种或多种上述第二治疗剂与本发明化合物一起给药时，考虑 到治疗剂组合给药时的加和或协同效果，每种组分的常规日剂量和常 规剂型的量相对于单独给药药物的通常剂量通常可以降低。
特别是当以单一剂量单位提供时，组合的活性成分之间具有发生 化学相互作用的可能性。基于这一原因，当式I化合物与第二治疗剂 以单一剂量单位组合时，虽然活性成分混合在单一剂量单元中，但它 们被制成使活性成分之间的物理接触尽可能地少(即减少了)的形式。 例如，其中一种活性成分可以是肠溶包衣的。通过肠溶包衣其中一种 活性成分，不仅可以尽可能减少混合活性成分的相互接触，而且能够 控制其中一种组分在胃肠道内的释放，使其中一种成分不在胃中释 放，而在肠道内释放。其中一种活性成分也可以包覆一种材料，使其 实现在整个胃肠道内持续释放，并发挥尽量减少组合活性成分之间的 物理接触的作用。此外，持续释放组分还可以进一步进行肠溶包衣， 以使该组分仅在肠道内释放。组合产品的制剂还包括另一方法，其中 一种组分包覆有持续和/或肠内释放聚合物，并且其他组分也包覆一种 聚合物，例如低粘度等级的羟丙基甲基纤维素(HPMC)或其他本领域 已知的合适的材料，以进一步隔离活性组分。聚合物包衣发挥着附加 屏蔽与其他组分相互作用的作用。
一旦获悉了本发明的公开内容，则本发明的这些以及其他的使组 合产品组分的相互接触尽可能减少的方法，不管以单一剂型给药或者 是以分开的剂型以相同的方式同时给药，对于本领域技术人员来说都 是显而易见的。