技术领域
[0001] 本
发明涉及一种含有
磷酸化糖的功能性皮肤外用剂。本发明还涉及一种皮肤保湿作用、改善皮肤紧致性和光泽作用、细胞活化作用或增白作用极好的皮肤外用剂。本发明还涉及一种从作为制剂的
稳定性、安全性等
角度综合来看极好的皮肤外用剂。
背景技术
[0002] 皮肤由于老化、紫外线照射、
活性氧等的影响失去其最初的保
水性,也失去收缩性和柔韧性。皮肤保水性的下降导致在皮肤上形成皱纹,使得外貌上变差,还导致皮肤干燥和皮肤粗糙。此外,在
疾病例如过敏性和特应性皮炎的
治疗过程中改善皮肤保水性也是非常重要的。
[0003] 例如由于细胞老化(例如,产生真皮的细胞外基质的细胞数量减少和细胞活性降低)以及
胶原蛋白的减少和变性,产生皱纹。
[0004] 常规地,已经应用胶原蛋白、透明质酸或
抗坏血酸来
预防皮肤皱纹的形成。当期望保湿作用时使用甘油。然而,这些方法在应用时会留下油腻感并且不能产生令人满意的效果。此外,作为处理方法中的一种,还使用视黄酸和例如羟基乙酸的α-羟基酸。但是它们需要以会引起发炎等的高掺合量掺入。因此,它们不能长期使用。
[0005] 在包括掺入矿物质的
化妆品和准药品(quasi-drug)例如乳液、润肤液、霜、香波和洁面用品的皮肤外用剂中,有许多含有各种无机矿物盐、
海水或深海水作为矿物源和
保湿剂的产品。
[0006] 因此,矿物质是重要的因素,例如,缺镁常常导致皮肤
瘙痒和皮肤过敏。锌对于
合成皮肤或头发中的蛋白例如胶原蛋白是必要的,并且其具有通过刺激细胞代谢促进
伤口愈合的作用。因此,锌具有减轻
炎症例如痤疮或皮肤粗糙的作用。缺锌引起皮肤粗糙、痤疮、脱发等。缺
钙导致皮肤代谢缓慢,并导致失去皮肤紧致性。因此,对皮肤来说,矿物质是非常重要的成分。
[0007] 加入高浓度的无机矿物盐通过与产品中的其它成分反应引起例如 显色和沉淀的问题。因此,无机矿物盐以低浓度包含于化妆品中,并且因此,无机矿物盐自身的作用很小,不能充分地满足所期望的效果。此外,施用高浓度的无机矿物盐有时候会导致起皮肤刺激、不舒服的感觉和例如皮肤粗糙的问题。
[0008] 存在一些已知的使用海水本身的化妆品,但是其中的矿物质含量太低,而不能充分地利用矿物质的作用。尝试以较高浓度利用海水中的矿物质。然而,在日本特许
专利公开No.2001-48738(专利文献1)中,干燥海水,并且因此需要除去
氯化钠。
[0009] 已经将各种黑素生成
抑制剂用于皮肤增白或预防皮肤变暗以及预防或改善由于过度暴露于紫外光引起的色斑、雀斑、黄褐斑等。黑素生成抑制剂的典型例子包括氢醌、熊果苷、抗坏血酸及其衍
生物、曲酸等。
[0010] 抗坏血酸、氢醌和曲酸非常弱并且对热和氧化不稳定,尤其是在水中,由此存在例如随着时间的流逝在皮肤外用剂中由于其降解而引起的着色问题。此外,它们的两种衍生物,抗坏血酸磷酸镁和在氢醌的酚基上β-键合
葡萄糖的熊果苷对热和氧化的稳定性得到改善,但是其效果仍然不是令人满意的。
[0011] 专利文献1:日本特许专利公开No.2001-48738(第1~6页)
[0012] 专利文献2:日本特许专利公开No.8-104696(第1~27页)
[0013] 专利文献3:日本特许专利公开No.60-78912(第1~5页)
[0014] 专利文献4:日本特许专利公开No.3-94692(第1~12页)
[0015] 专利文献5:日本特许专利公开No.3-130299(第1~15页)
[0016] 专利文献6:日本特许专利公开No.3-47163(第1~28页)
[0017] 专利文献7:日本特许专利公开No.4-134048(第1~9页)
[0018] 专利文献8:用于反对的日本专利公开No.7-121853(第1~3页)
发明内容
[0019] 本发明所解决的问题
[0020] 需要开发一种有效的皮肤外用剂,所述皮肤外用剂可以预防皮肤老化、给出实际上有效的皱纹处理方法、安全地用于皮肤并且安全地将所希望的稳定地溶于所述皮肤外用剂中的矿物质供应给皮肤。
[0021] 如上所述,已经进行了许多研究,目的是改善皮肤保湿效果和增白效果。然而,这些是不够的。目的是提供一种皮肤外用剂,所述皮肤外用剂可以产生通过常规产品不能实现的皮肤状况的改善、抗衰老作用、保湿作用和增白作用。
[0022] 本发明意在解决上述问题,并且本发明的一个目的是提供一种优异的皮肤外用剂。
[0023] 解决问题的方式
[0024] 本
发明人在上述情况下进行广泛的研究,结果最后发现磷酸化糖,尤其是磷酸化糖的矿物盐,通过增强皮肤
成纤维细胞产生胶原蛋白的能
力,具有保湿作用以及改善皮肤紧致性和皱纹、皮肤干燥和皮肤粗糙的显著作用,并且发现掺入高浓度的磷酸化糖(包含矿物盐)不会产生油腻感,这导致完成本发明。磷酸化糖矿物盐自身具有吸水性。因此,当施加到皮肤上时,它们不仅将其自身的水分供给皮肤,而且防止水分从皮肤
蒸发,由此防止皮肤干燥并表现出保湿作用。此外,磷酸化糖对所述细胞起作用,以刺激胶原蛋白的产生,由此具有通过预防皱纹形成得到润湿的皮肤和调理皮肤结构的作用。
[0025] 为了解决上述问题,本发明人进行广泛的研究,结果最后还发现磷酸化糖和特定成分(在下文中,也称为“辅助成分”)的联用能进一步增强这些成分的作用。具体地,本发明人发现能进一步增强具有保湿作用或抗皮肤衰老作用的成分的作用。此外,磷酸化糖的保湿作用改善表皮状况并
加速皮肤代谢。由于改善了表皮状况,因此辅助成分容易地发挥其固有的作用。此外,由于磷酸化糖的作用得到的辅助成分的稳定性使辅助成分的活性持续长时间并使作用增强。本发明人已发现,磷酸化糖和例如增白剂的联用起到显著的增白作用,这导致本发明的完成。
[0026] 将磷酸化糖掺到例如化妆品、准药品或药品的皮肤外用剂(例如乳液、润肤液、霜、化妆营养水、粉底、面膜、香波或洁面用品)中,得到具有改善的保湿作用和促进产生胶原蛋白作用的皮肤外用剂。可以组合具有多种不同矿物质的磷酸化糖(磷酸化糖矿物盐),或者可以使用具有单一类型的矿物质的磷酸化糖(磷酸化糖矿物盐)。此外,与其它保湿剂或促进产生胶原蛋白的成分的联用更有效。所述其它保湿剂或促进产生胶原蛋白的成分的例子包括抗坏血酸磷酸镁、抗坏血酸磷酸钠、抗坏 血酸
硫酸酯、抗坏血酸糖苷、抗坏血酸钠、抗坏血酸单
硬脂酸酯、
抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸硫酸酯二钠、抗坏血酸钙、甘油、丙二醇、1,3-丁二醇、dl-吡咯烷
酮羧酸钠、乳酸钠、山梨醇、透明质酸钠、透明质酸、尿素、胶原蛋白、海洋胶原蛋白、葡萄糖、霍霍巴油、
氨基酸、异黄酮、神经酰胺、洋甘菊提取物、丝胶蛋白、聚乙二醇、二甲醚、蚕丝丝胶蛋白、紫草根提取物、日本当归提取物、
橄榄油、海藻糖、芦荟提取物、海藻提取物、迷迭香油、德国洋甘菊提取物、乳酸、红藻提取物、鳄梨提取物、丝瓜液、黄芩根提取物、紫草根提取物、桑白皮提取物、水芹提取物、肥皂草提取物、鼠尾草提取物、甘氨酸、半胱氨酸、香草提取物、角鲨烷、
蜂王浆提取物、乳酸菌
发酵提取物、米提取物、传统的日本和中国药用
植物提取物等。磷酸化糖矿物盐与一种或更多种其它保湿剂或促进产生胶原蛋白的成分联用给出增强彼此作用的协同效应。具体地,磷酸化糖矿物盐和抗坏血酸的联用起到极好的协同效应。
[0027] 因此,本发明的要点涉及一种皮肤外用剂,其特征在于所述皮肤外用剂包含磷酸化糖和至少一种选自以下物质的化合物:抗坏血酸及其衍生物、除抗坏血酸之外的维生素、糖和糖衍生物、氨基酸及其衍生物、多元醇、酚及其衍生物、胶原蛋白、羟基羧酸及其盐、羟基水杨酸糖苷、羟基水杨酸脂肪族酯糖苷、羟基
肉桂酸及其衍生物、咖啡酸及其衍生物、生药提取物、天然提取物、胎盘提取物、油溶性甘草提取物、神经酰胺、神经酰胺类似物、粗糖提取物、糖蜜提取物、菌丝体培养物及其提取物、尿素、扁柏酚、硫磺、
壬二酸甘油酯、深水、
碱性单纯
温泉水、紫外线吸收剂、细胞活化剂、抗
氧化剂以及其它保湿剂、酪氨酸酶抑制剂、内皮素拮抗剂、α-促黑素(α-MSH)抑制剂、α-熊果苷、熊果苷及其盐和衍生物、抗坏血酸及其衍生物、基于
鞣花酸的化合物及其碱金属盐、曲酸及其衍生物、间苯二酚衍生物、去甲二氢愈创木酸、替普瑞酮、尿囊素、氨乙基化合物、亚烷基二胺羧酸衍生物、甜菜碱衍生物、酰基甲基
牛磺酸、常春藤苷、匙羹藤皂苷、甜菜皂苷、γ-吡隆糖苷、联苯化合物、亚硫酸氢钠、纤连蛋白、
植物提取物以及用在增白剂中的其它成分等。
[0028] 为了实现上述目的,本发明提供例如下面的物质:
[0029] (项目1)
[0030] 一种皮肤外用剂,其包含磷酸化糖。
[0031] (项目2)
[0032] 根据项目1的皮肤外用剂,其中所述磷酸化糖是磷酸化糖无机盐。
[0033] (项目3)
[0034] 根据项目1的皮肤外用剂,其中所述磷酸化糖是钙盐、镁盐、
钾盐、锌盐、
铁盐或钠盐。
[0035] (项目4)
[0036] 根据项目1的皮肤外用剂,其还包含保湿剂。
[0037] (项目5)
[0038] 根据项目2的皮肤外用剂,其还包含保湿剂。
[0039] (项目6)
[0040] 根据项目4的皮肤外用剂,其中所述磷酸化糖是钙盐、镁盐、
钾盐、锌盐、铁盐或钠盐。
[0041] (项目7)
[0042] 根据项目5或6的皮肤外用剂,其中所述保湿剂是抗坏血酸或抗坏血酸衍生物。 [0043] (项目8)
[0044] 一种皮肤外用剂,其包含磷酸化糖和第二成分,其中所述第二成分选自保湿剂、增白成分、紫外线吸收剂、抗炎剂、细胞活化剂和抗氧化剂。
[0045] (项目9)
[0046] 根据项目8的皮肤外用剂,其中所述第二成分是保湿剂,并且所述保湿剂选自抗坏血酸及其衍生物、除抗坏血酸之外的维生素、吡哆醇衍生物、α-生育酚衍生物、泛酸衍生物、糖及糖衍生物、氨基酸及其衍生物、多元醇、酚及其衍生物、胶原蛋白、羟基羧酸及其盐、羟基水杨酸糖苷、羟基水杨酸脂肪族酯糖苷、羟基肉桂酸及其衍生物、咖啡酸及其衍生物、生药提取物、天然提取物、胎盘提取物、油溶性甘草提取物、神经酰胺、神经酰胺类似物、粗糖提取物、糖蜜提取物、菌丝体培养物及其提取物、尿素、扁柏酚、硫磺、壬二酸甘油酯及其衍生物、维生素E烟酸酯和二氯
醋酸二异丙胺、深海水以及碱性单纯温泉水。
[0047] (项目10)
[0048] 根据项目8的皮肤外用剂,其中所述第二成分是增白成分,所述增白成分选自酪氨酸酶抑制剂、内皮素拮抗剂、α-MSH抑制剂、α-熊果苷、熊果苷及其盐和衍生物、抗坏血酸及其衍生物、基于鞣花酸的化合物及其碱金属盐、曲酸及其衍生物、间苯二酚衍生物、去甲二氢愈创木酸、替普瑞酮、尿囊素、氨乙基化合物、亚烷基二胺羧酸衍生物、甜菜碱衍生物、酰基甲基牛磺酸、常春藤苷、匙羹藤皂苷、甜菜皂苷、γ-吡隆糖苷、联苯化合物、亚硫酸氢钠、纤连蛋白以及植物提取物。
[0049] (项目11)
[0050] 根据项目8的皮肤外用剂,其中所述第二成分是紫外线吸收剂,所述紫外线吸收剂选自基于苯
甲酸的紫外线吸收剂(对氨基
苯甲酸(在下文中,缩写为PABA)、PABA单甘油酯、N,N-二丙氧基-PABA乙酯、N,N-二乙氧基-PABA乙酯、N,N-二甲基-PABA乙酯、N,N-二甲基-PABA丁酯、N,N-二甲基-PABA戊酯和N,N-二甲基-PABA辛酯);基于
邻氨基苯甲酸的紫外线吸收剂(N-乙酰基邻氨基苯甲酸高 酯);基于水杨酸的紫外线吸收剂(水杨酸戊酯、水杨酸 酯、水杨酸高 酯、水杨酸辛酯、水杨酸苯酯、水杨酸苄酯和水杨酸对异丙醇苯酯);基于肉桂酸的紫外线吸收剂(肉桂酸辛酯、4-异丙基肉桂酸乙酯、2,5-二异丙基肉桂酸甲酯、2,4-二异丙基肉桂酸乙酯、2,4-二异丙基肉桂酸甲酯、对甲氧基肉桂酸丙酯、对甲氧基肉桂酸异丙酯、对甲氧基肉桂酸异戊酯、对甲氧基肉桂酸异丙酯、对甲氧基肉桂酸异戊酯、对甲氧基肉桂酸辛酯(对甲氧基肉桂酸-2-乙基己酯)、对甲氧基肉桂酸-2-乙氧基乙酯、对甲氧基肉桂酸环己酯、α-氰基-β-苯基肉桂酸乙酯、α-氰基-β-苯基肉桂酸-2-乙基己酯和单-2-乙基己酰基-二对甲氧基肉桂酸甘油酯);基于二苯甲酮的紫外线吸收剂(2,4-二羟基二苯甲酮、2,2′-二羟基-4-甲氧基二苯甲酮、2,2′-二羟基-4,4′-二甲氧基二苯甲酮、2,2′,4,4′-四羟基二苯甲酮、2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮、
2-羟基-4-甲氧基-4′-甲基二苯甲酮、2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮-5-磺酸盐、4-苯基二苯甲酮、4′-苯基-二苯甲酮-2-羧酸2-乙基己酯、2-羟基-4-正辛氧基二苯甲酮和
4-羟基-3-羧基二苯甲酮);以及其它紫外线吸收剂(3-(4′-甲基亚苄基)-d,l-樟脑、
3-亚苄基-d,l-樟脑、尿刊酸、尿刊酸乙酯、2-苯基-5-甲基苯并噁唑、2,2′-羟基-5-甲基苯基苯并三唑、2-(2′-羟基-5′-叔辛基苯基)苯并三唑、2-(2′-羟基-5′-甲基苯基)苯并三唑、二苄连氮、 二茴香酰基甲烷、4-甲氧基-4′-叔丁基二苯甲酰基甲烷以及5-(3,3-二甲基-2-亚降
冰片基)-3-戊-2-酮)。
[0051] (项目12)
[0052] 根据项目8的皮肤外用剂,其中所述第二成分是细胞活化剂,所述细胞活化剂选自辅酶Q10(CoQ10)脱氧核糖核酸及其盐;腺苷酸衍生物例如腺苷三磷酸和腺苷一磷酸、及其盐;核糖核酸及其盐;环腺苷酸(AMP)、环
鸟苷酸(GMP)、黄素腺嘌呤核苷酸、鸟嘌呤、腺嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、黄嘌呤及其衍生物;咖啡因、茶碱及其盐;视黄醇及视黄醇衍生物例如棕榈酸视黄醇酯和醋酸视黄醇酯;视黄
醛及视黄醛衍生物例如脱氢视黄醛;类胡萝卜素例如胡萝卜素和A族维生素;硫胺及硫胺盐例如
盐酸硫胺和硫酸硫胺;核黄素及核黄素盐例如核黄素醋酸酯;吡哆醇及吡哆醇盐例如盐酸吡哆醇和二辛酸吡哆醇酯;黄素腺嘌呤核苷酸;氰钴胺素;叶酸;烟酸及烟酸衍生物例如烟酸酰胺和烟酸苄酯;B族维生素例如胆碱;γ-亚麻酸及其衍生物;二十
碳五烯酸及其衍生物;雌二醇、其衍生物及盐;以及
有机酸例如羟基乙酸、
琥珀酸、乳酸和水杨酸、其衍生物及盐。
[0053] (项目13)
[0054] 根据项目8的皮肤外用剂,其中所述第二成分是抗氧化剂,所述抗氧化剂选自A族维生素、其衍生物及盐,例如视黄醇、脱氢视黄醇、醋酸视黄醇酯、棕榈酸视黄醇酯、视黄醛、视黄酸和维生素A油;类胡萝卜素及其衍生物例如α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、γ-胡萝卜素、隐黄素、虾青素和岩藻黄质;B族维生素、其衍生物及盐,例如吡哆醇、吡哆醛、吡哆醛-5-磷酸酯和吡哆胺;C族维生素、其衍生物及盐,例如抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸硬脂酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸二棕榈酸酯和抗坏血酸磷酸镁;D族维生素、其衍生物及盐,例如麦角钙化甾醇、胆钙化醇和1,2,5-二羟基-胆钙化醇;E族维生素、其衍生物及盐,例如α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、δ-生育三烯酚、生育酚乙酸酯和生育酚烟酸酯;trolox(特洛丝,一种
水溶性维生素E类似物)、其衍生物及盐;二羟基
甲苯、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、α-硫辛酸、脱氢硫辛酸、谷胱甘肽、其衍生物及盐;尿酸;异抗坏血酸、其衍生物及盐,例如异抗坏血酸和异抗坏血酸钠;
没食子酸、其衍生物及盐, 例如没食子酸和没食子酸丙酯;芸香苷、其衍生物及盐,例如芸香苷和α-糖基-芸香苷;
色氨酸、其衍生物及盐;组氨酸、其衍生物及盐;半胱氨酸衍生物及其盐,例如N-乙酰基半胱氨酸、N-乙酰基高半胱氨酸、N-辛酰基半胱氨酸和N-乙酰基半胱氨酸甲酯;胱氨酸衍生物及其盐,例如N,N′-二乙酰基胱氨酸二甲酯、N,N′-二辛酰基胱氨酸二甲酯和N,N′-二辛酰基高胱氨酸二甲酯;肌肽、其衍生物及盐;高肌肽、其衍生物及盐;鹅肌肽、其衍生物及盐;carcinin(β-丙氨酰基组胺)、其衍生物及盐;含有组氨酸和/或色氨酸和/或组胺的二肽或三肽衍生物及其盐;类黄酮例如二氢黄酮、黄酮、花色素苷、花色素、
黄酮醇、栎精、栎素、杨梅黄酮、漆树黄酮、金缕梅
单宁、
儿茶素、表儿茶素、没食子儿茶素、表没食子儿茶素、表儿茶素没食子酸酯和表没食子儿茶素没食子酸酯;鞣酸、咖啡酸、阿魏酸、原儿茶酸、查
耳酮、米谷酚、鼠尾草酚、芝麻酚、芝麻素、芝麻酚林、姜酮、姜黄素、四氢姜黄素、丁香酰胺(clovamide)、脱氧丁香酰胺(deoxyclovamide)、姜烯酚、辣椒素、香草酰胺、鞣花酸、溴酚、黄素玻璃纸(flavoglassine)、蛋白黑素、核黄素、核黄素丁酸酯、黄素单核苷酸、黄素腺嘌呤核苷酸、泛醌、泛醇、甘露醇、胆红素、胆固醇、依布硒啉、硒代蛋氨酸、
血浆铜蓝蛋白、转铁蛋白、乳铁蛋白、
白蛋白、胆红素、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、金属硫蛋白、O-膦酰基-吡哆(pyridoxylidene)罗丹明;以及在U.S.专利No.5,594,012中描述的N-(2-羟基苄基)氨基酸、其衍生物及盐和N-(4-吡哆(pyridoxyl)亚甲基)氨基酸、其衍生物及盐。
[0055] (项目14)
[0056] 根据项目8的皮肤外用剂,其中所述第二成分是抗炎剂,所述抗炎剂选自氧化锌、硫磺及其衍生物;
甘草酸、其衍生物及盐,例如
甘草酸、甘草酸二钾和甘草酸单铵;甘草亭酸、其衍生物及盐,例如β-甘草亭酸、甘草亭酸硬脂醇酯和3-琥珀酰氧基甘草亭酸二钠;氨甲环酸、软骨素硫酸、甲芬那酸、保泰松、吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、尿囊素、愈创蓝油
烃、其衍生物及盐;以及各种
微生物、植物和动物的提取物。
[0057] (项目15)
[0058] 根据项目8的皮肤外用剂,其中所述磷酸化糖是磷酸化糖无机盐。
[0059] (项目16)
[0060] 根据项目8的皮肤外用剂,其中所述磷酸化糖是钙盐、镁盐、钾盐、锌盐、铁盐或钠盐。
[0061] 发明效果
[0062] 根据本发明的皮肤外用剂具有通过提供保湿作用而致使皮肤湿润以及通过促进胶原蛋白的产生而预防皱纹形成的优点。此外,当使用磷酸化糖无机盐时,所述皮肤外用剂可以稳定地将最佳浓度的溶解状态的最佳类型的矿物质供给皮肤。
[0063] 在根据本发明的皮肤外用剂中,包含磷酸化糖、磷酸化糖矿物盐或磷酸化糖与选自钙、镁、钾、锌、铁和钠中的至少一种矿物质结合的物质以及各种辅助成分。这些磷酸化糖甚至在单独使用时在保湿作用以及作为细胞活化剂的制剂的稳定性和安全性方面也是极好的。这些不同的辅助成分协同地增强这些磷酸化糖的内在作用。因此,根据本发明的皮肤外用剂显著地改善皮肤保湿作用、预防衰老作用、细胞活化作用或增白作用;所述皮肤外用剂作为制剂在稳定性和安全性方面极好,因此,在化妆品和医疗应用中非常有用。 具体实施方式
[0064] 在下文中,将更详细地描述本发明。
[0065] (1.磷酸化糖)
[0066] 根据本发明的皮肤外用剂含有磷酸化糖。如本
说明书中所用的术语“磷酸化糖”是指在分子中具有至少一个磷酸基的糖。磷酸化糖中的磷酸基的数量没有具体限制,但是优选每磷酸化糖分子10个或更少,更优选每磷酸化糖分子5个或更少。更优选地,磷酸化糖中的磷酸基数量是每磷酸化糖分子1、2或3个,尤其优选每磷酸化糖分子1或2个。 [0067] 磷酸化糖中的糖的聚合度优选为2或更大,更优选为3或更大。磷酸化糖中的糖的聚合度优选为100或更小、更优选90或更小、更优选80或更小、更优选70或更小、更优选60或更小、更优选50或更小、更优选40或更小、更优选30或更小、更优选20或更小、更优选10或更小、更优选9或更小、更优选8或更小、更优选7或更小、更优选6或更小并且尤其优选5或更小。
[0068] 磷酸化糖的分子量优选为400或更大、更优选500或更大、更优选 600或更大并且尤其优选700或更大。磷酸化糖的分子量优选为1,000,000或更小、更优选100,000或更小、更优选10,000或更小、尤其优选2,000或更小,并且在一个实施方案中是1,000或更小。
[0069] 本说明书中所用的“中性糖”是指没有结合任何磷酸基的糖。磷酸化糖可以处于游离形式、解离形式或处于盐状态。优选地,磷酸化糖为无机盐形式。磷酸化糖优选为磷酸化糖无机盐,更优选为钙盐、镁盐、钾盐、锌盐、铁盐或钠盐。本发明中使用的磷酸化糖优选为在日本特许专利公开No.8-104696中描述的磷酸化糖。具体地,可以通过将磷酸化糖矿物盐掺入到皮肤外用剂中来开发具有有效产生胶原蛋白能力和保湿作用的皮肤外用剂。 [0070] 磷酸化糖的糖部分可以是任何糖。所述糖部分优选选自葡聚糖、还原葡聚糖、甘露聚糖、右旋糖苷、琼脂、环糊精、岩藻多糖、吉兰糖胶、刺槐豆胶、瓜尔胶、罗望子胶和黄原胶。优选葡聚糖或还原葡聚糖。在本文中还原葡聚糖是还原端醛还原为其相应醇的葡聚糖。还原葡聚糖例如通过氢化将葡聚糖的醛还原为醇而得到。
[0071] 葡聚糖或还原葡聚糖的聚合度,即葡萄糖残基的数量,优选为2或更多、更优选3或更多。葡萄糖残基的数量优选为100或更少、更优选90或更少、更优选80或更少、更优选70或更少、更优选60或更少、更优选50或更少、更优选40或更少、更优选30或更少、更优选20或更少、更优选10或更少、更优选9或更少、更优选8或更少、更优选7或更少、更优选6或更少并且尤其优选5或更少。
[0072] 本说明书中所用的术语“还原的磷酸化糖”是指具有还原端上的醛被还原为醇的结构的磷酸化糖。
[0073] 由于磷酸化糖的磷酸基带有负电荷,所以其可以结合到例如带正电的
原子和分子。也就是说,磷酸化糖可以结合到任何带正电的无机离子。应注意,在本说明书中无机离子也被称为矿物质。
[0074] 在本说明书中,术语“磷酸化糖无机盐”是指机盐形式的磷酸化糖。磷酸化糖无机盐可以是碱金属盐、碱土金属盐或过渡金属盐。优选为已知对人体几乎没有
副作用的无机离子。可以是例如钙盐、钾盐、锌盐、铁盐、钠盐或其它盐。
[0075] 无机离子的数量没有具体限制。存在于磷酸化糖中的所有磷酸基都 可以结合到无机离子,或者仅仅其中的一部分结合到无机离子。在一个磷酸化糖分子中,磷酸化糖可以具有仅仅一个、两个、三个或更多个无机离子。优选地,在一个磷酸化糖分子中,磷酸化糖具有20个或更少的无机离子、更优选10个或更少的无机离子。
[0076] 已知磷酸化糖钙盐具有使
牙齿再矿物质化的作用、促进钙吸收的作用以及改善味觉的作用。然而,根本不知道当将磷酸化糖无机盐施加到皮肤外用剂例如化妆品中时,制剂具有保湿作用和促进胶原蛋白产生的作用。
[0077] 在一个优选实施方案中,磷酸化糖是糖部分为葡聚糖或还原葡聚糖的那些,并且其中每一个葡聚糖分子结合至少一个磷酸。在再一个优选实施方案中,磷酸化糖是糖部分为葡聚糖或还原葡聚糖的那些,并且其中葡聚糖或还原葡聚糖结合一个或两个磷酸基。 [0078] 在又一个优选实施方案中,磷酸化糖是糖部分为葡聚糖或还原葡聚糖的那些,并且其中葡聚糖由3~5个α-1,4-键合的葡萄糖组成;并且葡聚糖或还原葡聚糖结合一个磷酸基。
[0079] 在又一个优选实施方案中,磷酸化糖是糖部分为葡聚糖或还原葡聚糖的那些,其中葡聚糖或还原葡聚糖由2~8个α-1,4-键合的葡萄糖组成,并且葡聚糖或还原葡聚糖结合一个或两个磷酸基。
[0080] 在又一个优选实施方案中,磷酸化糖是糖部分为葡聚糖或还原葡聚糖的那些,其中葡聚糖或还原葡聚糖具有作为主链的α-1,4-键合的葡萄糖和作为
侧链的α-1,6-或α-1,4-键合的葡萄糖。
[0081] 在本发明中使用的磷酸化糖可以用作一种纯化合物或用作多种物质的混合物。当根据日本特许专利公开No.8-104696中描述的方法制备时得到混合物。所述混合物可以原样使用,或者可以在制备纯化合物之后,选择使用仅仅一种化合物。磷酸化糖发挥其极好的性能,与是否以一种物质使用或作为混合物使用无关。
[0082] 这样的磷酸化糖是在对皮肤的安全性和作为药物对时间的稳定性方面极好的化合物。
[0083] 相对于皮肤外用剂的总量,磷酸化糖的掺混量优选为约0.01wt%或更多、更优选为约0.05wt%或更多、更优选为约0.1wt%或更多。相对于皮肤外用剂的总量,磷酸化糖的掺混量优选为约30wt%或更少、更 优选为约20wt%或更少、更优选为约10wt%或更少。 [0084] 可以通过例如使已知的糖磷酸化制备磷酸化糖。在日本特许专利公开No.8-104696中记载了一种制备磷酸化糖的方法。
[0085] 用于磷酸化糖的原料多糖包括葡聚糖、还原葡聚糖、甘露聚糖、右旋糖苷、琼脂、环糊精、岩藻多糖、吉兰糖胶、刺槐豆胶、瓜尔胶、罗望子胶和黄原胶。在下文中,将描述使用葡聚糖的情况。优选制备结合许多磷酸基的
淀粉,例如一般的天然植物淀粉,优选天然
马铃薯淀粉。还优选使用化学改性淀粉。此外,也可以使用化学地结合磷酸基的糖。在马铃薯淀粉中,在3位和6位上许多磷酸基通过酯键结合到其葡萄糖成分。磷酸基主要存在于支链淀粉中。
[0086] 在一个优选实施方案中,当糖是葡聚糖时,可以通过含磷酸基的淀粉或含磷酸基的化学改性淀粉的降解得到磷酸化糖。
[0087] 在一个优选实施方案中,允许淀粉降解酶、糖基转移酶、α-糖苷酶或它们中的一种或更多种的组合(除α-糖苷酶单独使用外)对含磷酸基的淀粉或含磷酸基的化学改性淀粉起作用。
[0088] 在一个优选实施方案中,上述淀粉降解酶是α-淀粉酶、β-淀粉酶、葡糖淀粉酶、异淀粉酶、支链淀粉酶和新支链淀粉酶中的一种或更多种的组合。在一个更优选的实施方案中,上述糖基转移酶是环糊精葡聚糖转移酶。
[0089] 在一个优选实施方案中,在上述制备方法中,允许糖基转移酶对磷酸化糖起作用。上述糖基转移酶是环糊精葡聚糖转移酶。
[0090] 例如通过用碱土金属盐或铁盐处理磷酸化糖或磷酸化糖衍生物制备磷酸化糖衍生物。
[0091] (2.第二成分)
[0092] 除磷酸化糖之外,根据本发明的皮肤外用剂还可以包含第二成分(在本说明书中也称为辅助成分)。磷酸化糖与至少一种辅助成分的联用使得皮肤外用剂在增强皮肤保湿效果、缓解皮肤干燥和皮肤粗糙、改善皮肤弹性和紧致性方面得到改善并且皮肤外用剂的增白作用得到改善。在下文中,将描述用在本发明中的辅助成分。
[0093] 除了下面的作用之外,这些辅助成分具有稳定性或作为药物改善安 全性的作用。如果与磷酸化糖组合,在下面描述的掺混量范围内使用,那么任何辅助成分都不影响皮肤外用剂中的磷酸化糖,并且得到在对时间稳定性方面良好的制剂并起到高保湿和增白作用。可以根据所期望的效果增加或减少掺混量。应注意,可以使用如下描述的至少一种辅助成分,即可以单独使用一种辅助成分,也可以组合使用两种或更多种辅助成分。 [0094] 第二成分优选选自保湿剂、增白成分、紫外线吸收剂、抗炎剂、细胞活化剂和抗氧化剂。
[0095] (2.1保湿剂)
[0096] 在本说明书中,术语“保湿剂”是指用于使皮肤、毛发等保湿和防止皮肤、毛发等干燥的高吸收性物质或具有诱导胶原蛋白作用的化合物。
[0097] 保湿剂的例子包括:抗坏血酸及其衍生物、除抗坏血酸之外的维生素、吡哆醇衍生物、α-生育酚衍生物、泛酸衍生物、糖及糖衍生物、氨基酸及其衍生物、多元醇、酚及其衍生物、胶原蛋白、羟基羧酸及其盐、羟基水杨酸糖苷、羟基水杨酸脂肪族酯糖苷、羟基肉桂酸及其衍生物、咖啡酸及其衍生物、生药提取物、天然提取物、胎盘提取物、油溶性甘草提取物、神经酰胺、神经酰胺类似物、粗糖提取物、糖蜜提取物、菌丝体培养物及其提取物、尿素、扁柏酚、硫磺、壬二酸甘油酯及其衍生物、维生素E烟酸酯和二氯醋酸二异丙胺、深海水以及碱性单纯温泉水。
[0098] 抗坏血酸及其衍生物的例子包括单烷基抗坏血酸酯例如抗坏血酸单硬脂酸酯、抗坏血酸单棕榈酸酯和抗坏血酸单油酸酯;抗坏血酸单酯衍生物例如抗坏血酸单磷酸酯和抗坏血酸-2-硫酸酯;抗坏血酸二酯衍生物例如抗坏血酸二硬脂酸酯、抗坏血酸二棕榈酸酯、抗坏血酸二油酸酯和抗坏血酸二磷酸酯;抗坏血酸三烷基酯例如抗坏血酸三硬脂酸酯、抗坏血酸三棕榈酸酯和抗坏血酸三油酸酯;抗坏血酸三酯衍生物例如抗坏血酸三磷酸酯、抗坏血酸糖苷例如抗坏血酸-2-糖苷等。特别地,L-抗坏血酸,通常称为维生素C,具有细胞呼吸作用、活化酶的作用、通过其强还原作用形成胶原蛋白的作用并且具有减少黑色素的作用。相对于皮肤外用剂的总量,抗坏血酸及其衍生物的掺混量优选为约0.01wt%或更多,虽然没有具体的上限,但是优选为例如约10wt%或更少。
[0099] 除抗坏血酸之外的维生素包括天然提取物、视黄醇、视黄醛(维生素 A1)、脱氢视黄醛(维生素A2)、胡萝卜素、番茄红素(维生素A原)、盐酸硫胺、硫酸硫胺(维生素B1)、核黄素(维生素B2)、泛酸(维生素B5)、吡哆醇(维生素B6)、氰钴胺素(维生素B12)、叶酸、烟酸、泛酸、生物素、胆碱、肌醇、麦角钙化甾醇(维生素D2)、胆钙化醇(维生素D3)、双氢速甾醇、E族维生素例如生育酚及其衍生物和泛醌、K族维生素例如植物甲
萘醌(维生素K1)、甲基萘醌(维生素K2)、甲萘醌(维生素K3)和甲萘氢醌(维生素K4)以及必要的
脂肪酸(维生素F)、肉碱、γ-米谷酚、
乳清酸、P族维生素(芸香苷、圣草枸橼苷、陈皮苷)和维生素U。希望的是视黄醇、视黄醛(维生素A1)、脱氢视黄醛(维生素A2)、胡萝卜素、番茄红素(维生素A原)、吡哆醇、泛醌、K族维生素例如植物甲萘醌(维生素K1)和甲基萘醌(维生素K2)、陈皮苷(维生素P)及其衍生物(例如α-葡糖基-陈皮苷)。这些维生素可以单独掺混或者通过适当的选择以两种或更多种物质的组合掺混。除抗坏血酸之外的维生素的掺混量可以变化并且没有具体限定,但是相对于皮肤外用剂的总量,可以优选为约0.001wt%或更多,更优选约10.0wt%或更少。
[0100] 吡哆醇衍生物包括吡哆醛、吡哆胺、5′-磷酸吡哆醇、5′-磷酸吡哆醛、5′-磷酸吡哆胺、磷酸吡哆醛、吡哆酸等。相对于皮肤外用剂的总量,吡哆醇衍生物的掺混量优选为约0.001wt%或更多,更优选为约0.01wt%或更多。相对于皮肤外用剂的总量,吡哆醇衍生物的掺混量优选为约5wt%或更少,更优选为约3wt%或更少。
[0101] α-生育酚衍生物为例如维E酸的酯、视黄酸-α-生育酚酯。在这种情况下,α-生育酚是DL-α-生育酚、D-α-生育酚或含有D-α-生育酚的天然生育酚混合物。维A酸是视黄酸(全反式视黄酸)、13-顺式视黄酸、11-顺式视黄酸、9-顺式视黄酸或这些异构体的混合物。特别地,优选DL-α-生育酚和全反式视黄酸的酯。
[0102] 泛酸衍生物包括泛酰巯基乙胺-S-磺酸盐、4′-磷酸泛酰巯基乙胺-S-磺酸盐、泛酰胺乙硫醇、吡喃葡糖基泛酸等。这些不仅可以以游离酸的形式使用,而且可以以盐的形式使用。所述盐广泛地包括有机和
无机酸盐。优选碱金属盐和碱土金属盐。相对于皮肤外用剂的总量,泛酸衍生物的掺混量优选为约0.001wt%或更多,更优选约0.1wt%或更多。相对于皮肤外用剂的总量,泛酸衍生物的掺混量优选为约5wt%或更少,更优选约3wt%或更少。
[0103] 糖及糖衍生物包括麦芽糖醇、麦芽三糖、甘露醇、
蔗糖、赤藓糖醇、葡萄糖、果糖、淀粉
水解物、麦芽糖、木糖醇、氢化淀粉水解物、D-甘油醛、二羟基丙酮、D-赤藓糖、D-赤藓酮糖、D-苏糖、赤藓糖醇、L-阿糖、D-木糖、L-来苏糖、D-阿糖、D-核糖、D-核酮糖、D-木酮糖、L-木酮糖、D-葡萄糖、D-塔罗糖、D-伪果糖、D-半乳糖、D-果糖、L-半乳糖、L-甘露糖、D-塔格糖、庚醛糖、庚糖(heplose)、辛酮糖、2-脱氧-D-核糖、6-脱氧-L-半乳糖、6-脱氧-L-甘露糖、D-半乳糖胺、唾液酸、氨基
硼酸(aminouronic acid)、胞壁酸、D-葡糖醛酸、D-甘露糖醛酸、L-古罗糖醛酸、D-半乳糖醛酸、L-
艾杜糖醛酸、蔗糖、龙胆三糖(guntianose)、伞形糖、乳糖、车前糖、异剪秋罗糖(isolychnose)、α,α-海藻糖、
棉子糖、剪秋罗糖(lychnose)、umbilicin(ウンビリシン)、水苏糖、毛蕊糖、黏多糖类例如壳多糖和壳多糖降解物、透明质酸、4-硫酸软骨素、6-硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸粘液素、charonin sulfate(カロニン硫酸)、硫酸角质、肝素、甲壳质及其盐;以及葡糖胺类及其衍生物,例如葡糖胺、葡糖胺-6-磷酸酯和葡糖胺-6-硫酸酯。通常,已知含有氨基酸的多糖对活的生物体的平滑移动有作用并且通过
覆盖细胞和组织的表面保护它们免受外部环境的影响。根据适当的选择,掺混这些糖及糖衍生物成分中的一种或两种或更多种。掺混量根据所用的糖及糖衍生物的种类变化并且没有具体限制。通常,相对于皮肤外用剂的总量,糖及糖衍生物的掺混量为约0.01wt%或更多且约5wt%或更少。
[0104] 氨基酸及其衍生物用来恢复老化的或变硬的表皮的
锁水性能。氨基酸及其衍生物包括中性氨基酸,例如甘氨酸、丝氨酸、胱氨酸、丙氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、缬氨酸、苯基丙氨酸、甲硫氨酸、亮氨酸、酪氨酸、脯氨酸、异亮氨酸、色氨酸和羟基脯氨酸;酸性氨基酸,例如天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺和谷氨酸;以及碱性氨基酸,例如精氨酸、组氨酸和赖氨酸。氨基酸衍生物包括酰基肌氨酸及其盐、酰基谷氨酸及其盐、酰基-β-丙氨酸及其盐、谷胱甘肽、吡咯烷酮羧酸及其盐;寡肽,例如谷胱甘肽、肌肽、短杆菌肽S、短杆菌酪肽A、短杆菌酪肽B;以及γ-氨基丁酸、γ-氨基-β-羟基丁酸及其盐。当氨基酸及其衍生物的掺混量过少时,所得的皮肤温热效果可能较弱,另一方面,当氨基酸及其衍生物的掺混量过多时,在所得的效果方面可能没有改善并且可能变得难以防止氨基酸变性。相对于皮肤外用剂的总量,氨基酸及其衍生物的掺混量优选为约0.01wt%或更多,更优选为约0.05wt%或更多。相对于皮肤外用剂的总量,氨基酸及其衍生物的掺混量优选为约20wt%或更少,更优选为约10wt%或更少。
[0105] 多元醇包括二羟基多元醇,例如乙二醇、三亚甲基二醇、四亚甲基二醇、丙二醇、二丙二醇、1,3-丁二醇、1,2-丁二醇、2,3-丁二醇、1,2-戊二醇、亚戊基二醇、2-丁烯-1,4-二醇、己二醇和辛二醇;三羟基多元醇,例如甘油、三羟甲基丙烷和1,2,6-己三醇;四羟基多元醇,例如季戊四醇;五羟基多元醇,例如木糖醇和果糖;六羟基多元醇,例如山梨醇和甘露醇;多元醇,例如氢化的淀粉水解物;多元醇
聚合物,例如二乙二醇、三乙二醇、聚丙二醇、四乙二醇、二甘油、聚乙二醇、三甘油、四甘油和聚甘油;聚环氧烷烃醚,例如POE-四氢糠醇、POP-丁基醚、POP/POE-丁基醚、三聚环氧丙烷甘油醚、POP-甘油醚、POP/POE-二甘油醚、POP-甘油醚磷酸和POP/POE-季戊四醇醚等。相对于皮肤外用剂的总量,多元醇的掺混量优选为约0.01wt%或更多。对于多元醇的掺混量没有具体上限,但是优选为约10wt%或更少。
[0106] 酚及其衍生物包括氢醌糖苷、氢醌单乙基醚、氢醌单正丙基醚、氢醌单正丁基醚、氢醌单正十六烷基醚、氢醌单正十八烷基醚、对乙基酚、对正丙基酚、对正丁基酚、对叔丁基酚、对异丙基酚、对十六烷基酚、对十八烷基酚、4-异丙基邻苯二酚单丁酯、4-异丙基邻苯二酚单十七烷基酯等。相对于皮肤外用剂的总量,酚及其衍生物的掺混量优选为约0.01wt%或更多,更优选为约0.1wt%或更多。相对于皮肤外用剂的总量,酚及其衍生物的掺混量优选为约20wt%或更少,更优选为约10wt%或更少。
[0107] 胶原蛋白包括从
哺乳动物的皮、
腱、骨、血管、结缔组织、胶原纤维等中提取的胶原蛋白;鱼类胶原蛋白(皮或鳞片提取物);可溶性胶原蛋白;胶原蛋白水解物溶液;水解胶原蛋白的乙酯;水解胶原蛋白的十六烷基酯等。相对于皮肤外用剂的总量,胶原蛋白的掺混量优选为约0.01wt%或更多。胶原蛋白的掺混量没有具体上限,但是优选为1.0wt%或更少。
[0108] 羟基羧酸及其盐包括羟基乙酸、乳酸、苹果酸、
酒石酸、
柠檬酸、水杨酸、甲羟戊酸、甲羟戊酸内酯等,并且其盐包括诸如钠、钾和镁的金属盐以及诸如三
乙醇胺和2-氨基-甲基-1,3-丙二醇的有机盐等。相对于皮肤外用剂的总量,羟基羧酸及其盐的掺混量优选为约0.0001wt% 或更多,更优选为约0.001wt%或更多。相对于皮肤外用剂的总量,羟基羧酸及其盐的掺混量优选为约5wt%或更少,更优选为约3wt%或更少。
[0109] 羟基水杨酸糖苷和羟基水杨酸脂肪族酯的糖苷由通式1、2和3表示。在酸性催化剂存在下,通过使羟基水杨酸或羟基水杨酸脂肪族酯与乙酰化的糖例如五乙酰基葡萄糖(或乙酰溴代糖,例如乙酰溴代葡萄糖)反应可以得到这些糖苷。相对于皮肤外用剂的总量,羟基水杨酸糖苷或羟基水杨酸脂肪族酯的糖苷的掺混量优选为约0.001wt%或更多,更优选为约0.1wt%或更多。相对于皮肤外用剂的总量,羟基水杨酸糖苷或羟基水杨酸脂肪族酯的糖苷的掺混量优选为约20wt%或更少,更优选为约7wt%或更少。
[0110] (式1)
[0111] 通式1
[0112]
[0113] (式2)
[0114] 通式2
[0115]
[0116] (式3)
[0117] 通式3
[0118]
[0119] 式1~3中,R1是氢原子或具有1~20个碳的饱和或不饱和、直链或支化的烃基;R2是糖残基。
[0120] 上述糖苷的具体例子包括3-β-D-吡喃葡萄糖氧基水杨酸、3-β-D-吡喃葡萄糖氧基水杨酸甲酯、3-β-D-吡喃葡萄糖氧基水杨酸乙酯、3-β-D-吡喃葡萄糖氧基水杨酸丙酯、3-β-D-吡喃葡萄糖氧基水杨酸异丙酯、4-β-D-吡喃葡萄糖氧基水杨酸、4-β-D-吡喃葡萄糖氧基水杨酸甲酯、4-β-D-吡喃葡萄糖氧基水杨酸乙酯、4-β-D-吡喃葡萄糖氧基水杨酸丙酯、4-β-D-吡喃葡萄糖氧基水杨酸异丙酯、5-β-D-吡喃葡萄糖氧基水杨酸、5-β-D-吡喃葡萄糖氧基水杨酸甲酯、5-β-D-吡喃葡萄糖氧基水杨酸乙酯、5-β-D-吡喃葡萄糖氧基水杨酸丙酯、5-β-D-吡喃葡萄糖氧基水杨酸异丙酯、6-β-D-吡喃葡萄糖氧基水杨酸、6-β-D-吡喃葡萄糖氧基水杨酸甲酯、6-β-D-吡喃葡萄糖氧基水杨酸乙酯、
6-β-D-吡喃葡萄糖氧基水杨酸丙酯、6-β-D-吡喃葡萄糖氧基水杨酸异丙酯、2-β-D-吡喃葡萄糖氧基-3-羟基苯甲酸、2-β-D-吡喃葡萄糖氧基-3-羟基苯甲酸甲酯、2-β-D-吡喃葡萄糖氧基-3-羟基苯甲酸乙酯、2-β-D-吡喃葡萄糖氧基-3-羟基苯甲酸丙酯、
2-β-D-吡喃葡萄糖氧基-3-羟基苯甲酸异丙酯、2-β-D-吡喃葡萄糖氧基-4-羟基苯甲酸、2-β-D-吡喃葡萄糖氧基-4-羟基苯甲酸甲酯、2-β-D-吡喃葡萄糖氧基-4-羟基苯甲酸乙酯、2-β-D-吡喃葡萄糖氧基-4-羟基苯甲酸丙酯、2-β-D-吡喃葡萄糖氧基-4-羟基苯甲酸异丙酯、2-β-D-吡喃葡萄糖氧基-5-羟基苯甲酸、2-β-D-吡喃葡萄糖氧基-5-羟基苯甲酸甲酯、2-β-D-吡喃葡萄糖氧基-5-羟基苯甲酸乙酯、2-β-D-吡喃葡萄糖氧基-5-羟基苯甲酸丙酯、2-β-D-吡喃葡萄糖氧基-5-羟基苯甲酸异丙酯等。
[0121] 可以通过已知方法制备这些醚化合物,例如相应的醇与烷基卤化物的直接酯化法、在
路易斯酸催化剂存在下相应的醇和烯烃的加成反应、在碱性催化剂存在下在相应的醇与烷基卤化物的加成反应中得到的烯丙基醚的还原法、由相应的醇与醛或酮制备的醛缩醇或酮缩醇的还原法等。相对于皮肤外用剂的总量,醚化合物的掺混量优选为约0.01wt或 更多,更优选为约0.01wt%或更多,更优选为约0.1wt%或更多。相对于皮肤外用剂的总量,醚化合物的掺混量优选为约50wt%或更少,更优选为约20wt%或更少,更优选为约10wt%或更少。
[0122] 羟基肉桂酸及其衍生物包括对阔马酸、含有对阔马酸的羟基肉桂酸和咖啡酸等。相对于皮肤外用剂的总量,羟基肉桂酸及其衍生物的掺混量优选为约0.001wt%或更多,更优选为约0.1wt%或更多。相对于皮肤外用剂的总量,羟基肉桂酸及其衍生物的掺混量优选为约5wt%或更少,更优选为约3wt%或更少。
[0123] 相对于皮肤外用剂的总量,咖啡酸及其衍生物的掺混量优选为约0.001wt%或更多,更优选为约0.1wt%或更多。相对于皮肤外用剂的总量,咖啡酸及其衍生物的掺混量优选为约5wt%或更少,更优选为约3wt%或更少。
[0124] 生药提取物包括桑(桑皮)、芍药根、黄芩根、洋甘菊、日本独活、迷迭香、老颧草、紫草根、茶叶、葛根、丁香、甘草、枇杷、较好的橙皮、人参、芍药根、山楂、麦
门冬、生姜、松果、厚朴、儿茶、黄芩根、芦荟、药属葵、绣线菊、豆瓣菜、金鸡纳皮、紫草、赛茛菪、希蒙得木、獐牙菜、西洋蓍草(Achillea millefolium Linn′e(菊科))等,类似地可以使用其提取物。在本发明中,生药及其提取物是指上述生药的整个植物、根、叶、花或
种子的细粉末(根据需要进行干燥);通过用水和/或
有机溶剂浸渍并萃取并且滤出残留物所得的提取液;从通过移除溶剂得到的提取液体或其细粉末获得的物质;以及从上述提取液体或通过用适当的溶剂溶解、分散或稀释而移除溶剂的物质获得的那些。相对于皮肤外用剂的总量,生药提取物的掺混量优选为约0.0001wt%或更多,更优选为约0.01wt%或更多。相对于皮肤外用剂的总量,生药提取物的掺混量优选为约20wt%或更少,更优选为约10wt%或更少。 [0125] 天然提取物包括通过用
有机溶剂、醇、多元醇、水或含水乙醇萃取或水解植物和动物、微生物及其部分得到的天然提取物。所述植物和动物、微生物及其部分包括
酵母例如酵母菌;细菌;人脐带、酵母、源自牛乳的蛋白、蚕、小麦、大豆、牛血、猪血、鸡冠、杏仁、可可豆、澳洲坚果、橄榄、生姜、玉米、菩提树、松树、薄荷、牛蒡、芝麻、西梅、蕺菜、绿竹、山茶、葡萄柚、锦葵、大米、鳄梨、仙人掌、熏衣草、向日葵、日本扁柏、芝麻、百合、柑桔、玫瑰、金虎尾、黄瓜、大米、牛 油果油、白桦、番茄、蒜、金缕梅、丝瓜、葎草、桃、杏、柠檬、猕猴桃、蕺菜、辣椒、槐、羊
蹄、日本萍蓬草、鼠尾草、蓍、锦葵、川芎、獐牙菜、百里香、桦、问荆、丝瓜、栗子、虎耳草、山金车、百合、槐蒿、黄柏、红花、栀子果实、枣、柑橘、薏苡仁、栀子、花柏、春黄菊、蜂花、枇杷、孪叶苏木等。相对于皮肤外用剂的总量,天然提取物的掺混量优选为约0.001wt%或更多,优选为约10wt%或更少。
[0126] 胎盘提取物包括通过用水和/或有机溶剂浸渍并提取例如人、猴子、牛、猪、羊或鼠的动物胎盘并且滤出残留物得到的提取液体;从通过移除溶剂得到的提取液体或其细粉末获得的物质;从上述提取液体或通过用适当的溶剂溶解、分散或稀释而移除溶剂的物质获得的那些。具体地,这些物质可以作为水溶性和油溶性胎盘提取物购得。相对于皮肤外用剂的总量,胎盘提取物的掺混量优选为约0.001wt%或更多,更优选为约0.1wt%或更多。相对于皮肤外用剂的总量,胎盘提取物的掺混量优选为约5wt%或更少,更优选为约3wt%或更少。
[0127] 油溶性甘草提取物包括用提取溶剂(例如,低级一元醇例如甲醇和乙醇或液态多元醇例如甘油、丙二醇或1,3-丁二醇)提取的豆科多年生草本植物甘草(学名:Glycyrrhiza glabra Linne)的提取物。其制备方法没有具体限制。例如,在低温、室温或高温下用各种合适的溶剂提取。优选的提取法的例子是通过在加热2~10小时下用乙醇提取、过滤提取物、再静置滤液2~3天使得滤液陈化、然后再次过滤的方法。如果需要,可以在加热下提取滤液,然后浓缩干燥。由此得到的油溶性甘草提取物是具有特殊气味的咖啡色物质。在许多情况下可以原样使用油溶性甘草提取物,但是如果需要的话,可以使用在不削弱提取物功效的范围内纯化处理例如除味和脱色之后的所述提取物。例如,作为用于纯化处理的手段,可以使用活性碳柱。可以选择并使用提取物质通常采用的任何纯化手段。
掺混量取决于例如所用的提取物的品质。在特定情况下,相对于皮肤外用剂的总量,油溶性甘草提取物的掺混量优选为约0.0001wt%或更多,更优选为约0.001wt%或更多。在特定情况下,相对于皮肤外用剂的总量,油溶性甘草提取物的掺混量优选为约5wt%或更少,更优选为约3wt%或更少。
[0128] 神经酰胺和神经酰胺类似物对皮肤具有保湿、
软化、增白、抗炎、抗氧化、促进血液流动等作用。神经酰胺由通式4表示。神经酰胺类似 物由通式5、6、7、8和9表示。可以单独使用一种或更多种类型的神经酰胺和一种或更多种类型的神经酰胺类似物,或者以两种或更多种类型组合使用。相对于皮肤外用剂的总量,神经酰胺和神经酰胺类似物的掺混量优选为约0.01wt%或更多,更优选为约0.05wt%或更多,更优选为约0.1wt%或更多。相对于皮肤外用剂的总量,神经酰胺和神经酰胺类似物优选为约50wt%或更少,更优选为约20wt%或更少,更优选为约10wt%。当掺混量在上述范围内时,所述皮肤外用剂具有极好的使用感、保湿作用、皮肤粗糙的预防和改善以及稳定性。
[0129] (式4)
[0130] 通式4
[0131]
[0132] (式5)
[0133] 通式5
[0134]
[0135] (式6)
[0136] 通式6
[0137]
[0138] (式7)
[0139] 通式7
[0140]
[0141] (式8)
[0142] 通式8
[0143]
[0144] (式9)
[0145] 通式9
[0146]
[0147] 在通式4中,R3和R4相同或不同,并且是具有8~26个碳的羟基取代或未取代的直链或支化、饱和或不饱和的烃基。在通式5中,R5是具有10~26个碳的直链或支化、饱和或不饱和的烃基;R6是具有9~25个碳的直链或支化、饱和或不饱和的烃基;Y和Z中的每一个是氢原子或羟基;a是0或1;c是0~4的整数;并且b和d中的每一个是0~3的整数。在通式6中,R7和R8可以相同或不同,并且是具有1~ 40个碳的直链或支化、饱和或不饱和的烃基,并且所述烃基可以是羟基化的;R9是具有1~6个碳的直链或支化亚烷基,或是单键;R10是氢原子、具有1~12个碳的直链或支化烷氧基或2,3-二羟基丙氧基;并且当R9是单键时,R10是氢原子。在通式7中,R7a是具有4~40个碳的烃基,其中所述烃基可以是羟基化的;R9a是具有3~6个碳的直链或支化亚烷基;并且R10b是具有1~12个碳的直链或支化烷氧基。在通式8中,R7、R8、R8a和R9a与上述那些相同。在通式9中,R7、R8和R9与上述那些相同;R10b是氢原子、具有1~12个碳的直链或支化烷氧基或2,3-二羟基丙氧基;并且当R9是单键时,R10b是氢原子。
[0148] 由通式R11-O-(X-O)n-R12表示的醚化合物具有提高根据本发明的皮肤外用剂的
经皮吸收性能的作用,并且不刺激皮肤。在该通式中,R11和R12可以相同或不同,并且是具有1~12个、优选2~22个、更优选3~20个碳的直链、支化或环状烷基;R11和R12中的至少一个优选为在两个或更多个位、尤其是两个位上带支链,并且具体包括甲基、丁基、正丁基、正癸基、正十二烷基、正十四烷基、正十八烷基、正二十烷基、正二十四烷基、1-甲基丙基、3-甲基己基、2-甲基十七烷基、1,3-二甲基丁基、1,3-二甲基戊基、环戊基基团等。X是具有1~12个、优选1~8个碳的亚烷基,具体包括亚甲基、亚乙基、亚丁基基团等。R11、R12和X的总碳数基本上为10~32个、优选12~28个。n是0或1,优选为0。
[0149] 粗糖提取物是带褐色的色素成分。其干燥粉末是吸湿性的,并具有轻微的烧焦味和轻微的苦味。在日本特许专利公开No.60-78912中记载了制备方法。具体地,通过将粗糖(原糖)或糖蜜(在从原糖制备糖的过程中产生的副产物)溶于适量水中、使其与附着剂例如非极性的基于聚苯乙烯的
树脂附着剂
接触以
吸附色素成分、清洗该附着剂以彻底除去糖成分、用含水乙醇以20%或更高的浓度洗脱附着在附着剂上的色素成分以及通过浓缩、
冷冻干燥或蒸发干燥和根据需要重结晶纯化所洗脱的物质来制备。相对于皮肤外用剂的总量,粗糖提取物的掺混量优选为约0.01wt%或更多,更优选为约0.1wt%或更多。相对于皮肤外用剂的总量,粗糖提取物的掺混量优选为约10wt%或更少,更优选为约5wt%或更少。 [0150] 糖蜜提取物的主要成分是寡糖。通过用低级醇例如甲醇或乙醇对糖 蜜进行冷或热浸渍、随后过滤、浓缩并使其脱色得到糖蜜提取物。相对于皮肤外用剂的总量,糖蜜提取物的掺混量优选为约0.01wt%或更少,更优选为约0.1wt%或更多。相对于皮肤外用剂的总量,糖蜜提取物的掺混量优选为约10wt%或更多,更优选为约5wt%或更多。
[0151] 菌丝体培养物或其提取物是菌丝体例如蘑菇或灵芝在适当培养基中的培养物。在液体培养情况下可以是培养液,或者在固体培养情况下可以是通过
粉碎所得的根据需要干燥的菌丝体得到的细粉末。菌丝体培养物提取物是指通过用水和/或有机溶剂对上述菌丝体的培养液、菌丝体或其细粉末进行浸提并滤出残留物得到的提取物;从通过移除溶剂得到的提取液或其细粉末中获得的物质;或者从上述提取液或通过用适当的溶剂溶解、分散或稀释而移除溶剂的物质获得的那些。相对于皮肤外用剂的总量,菌丝体培养物的掺混量优选为约0.001wt%或更多,更优选为约0.1wt%或更多。相对于皮肤外用剂的总量,菌丝体培养物的掺混量优选为约5wt%或更少,更优选为约3wt%或更少。
[0152] 相对于皮肤外用剂的总量,尿素的掺混量优选为约0.1wt%或更多,更优选为约1.0wt%或更多。相对于皮肤外用剂的总量,尿素的掺混量优选为约20wt%或更少,更优选为约10wt%或更少。
[0153] 相对于皮肤外用剂的总量,扁柏酚的掺混量优选为约0.001wt%或更多,更优选为约0.1wt%或更多。相对于皮肤外用剂的总量,扁柏酚的掺混量优选为约5wt%或更少,更优选为约3wt%或更少。
[0154] 相对于皮肤外用剂的总量,硫磺的掺混量为约0.001wt%或更多,更优选为约0.1wt%或更多。相对于皮肤外用剂的总量,硫磺的掺混量为约5wt%或更少,更优选为约
3wt%或更少。
[0155] 壬二酸甘油酯及其衍生物包括壬二酸甘油酯、壬二酸等。相对于皮肤外用剂的总量,壬二酸甘油酯及其衍生物的掺混量优选为约0.001wt%或更多,更优选为约0.1wt%或更多。相对于皮肤外用剂的总量,壬二酸甘油酯及其衍生物的掺混量优选为约5wt%或更少,更优选为约3wt%或更少。
[0156] 维生素E烟酸酯和二氯醋酸二异丙胺具有促进血液流动的作用和活化细胞作用,加速皮肤代谢和预防由紫外线损害造成的皮肤老化。相对于皮肤外用剂的总量,维生素E烟酸酯的掺混量优选为约0.01wt%或 更多,并优选为约5wt%或更少。相对于皮肤外用剂的总量,二氯醋酸二异丙胺的掺混量优选为约0.01wt%或更多,并优选为约5wt%或更少。 [0157] 深海水是从海洋的海平面以下200m或更深的区域得到的海水。深海水的特征在于其
温度恒定低,具有富营养性并且是干净的。相对于皮肤外用剂的总量,深海水的掺混量优选为约0.05wt%或更多,更优选为约0.5wt%或更多。相对于皮肤外用剂的总量,深海水的掺混量优选为约30wt%或更少,更优选为约10wt%或更少。
[0158] 碱性单纯温泉水是指温度为25℃或更高的温泉水,其中固体成分和游离碳酸的含量低于1,000mg/1kg水,pH为8.5或更高,但低于10。相对于皮肤外用剂的总量,碱性单纯温泉水的掺混量优选为约0.05wt%或更多,更优选为约0.5wt%或更多。相对于皮肤外用剂的总量,碱性单纯温泉水的掺混量优选为约30wt%或更少,更优选为约10wt%或更少。 [0159] (2.2增白成分)
[0160] 本说明书中使用的术语“增白成分”是指当用于具有增加的黑色素的皮肤区域时能够安全地诱导黑色素减少的成分。
[0161] 增白剂的例子包括:酪氨酸酶抑制剂、内皮素拮抗剂、α-MSH抑制剂、α-熊果苷、熊果苷及其盐和衍生物、抗坏血酸及其衍生物、基于鞣花酸的化合物及其碱金属盐、曲酸及其衍生物、间苯二酚衍生物、去甲二氢愈创木酸、替普瑞酮、尿囊素、氨乙基化合物、亚烷基二胺羧酸衍生物、甜菜碱衍生物、酰基甲基牛磺酸、常春藤苷、匙羹藤皂苷、甜菜皂苷、γ-吡隆糖苷、联苯化合物、亚硫酸氢钠、纤连蛋白、植物提取物以及酚及其衍生物。 [0162] 将源自培养物的匀浆的透明溶液或其干物质用作酪氨酸酶抑制剂。通过用含有附加的包括植物
激素(例如生长素和细胞分裂素)的植物生长调节物质的培养基诱导来自长春花(Catharanthus roseus L.)的培养细胞(细胞或组织片,例如长春花的籽苗(小植物)的根、胚轴、子叶、成熟的根、茎、叶柄、花和花粉)的愈伤组织,或者利用根瘤
土壤杆菌、发根土壤杆菌从长春花的培养细胞形成根瘤组织,并且在含有氢醌-α-D-葡萄糖的培养基(例如Murashige和Skoog培养基、Linsmaier和Skoog 培养基、White培养基、Gamborg培养基、Nitsch培养基、Heller培养基、Schenk和Hildebrand培养基、Nitsch-Nitsch培养基或Kohlenbach和Schmidt培养基)中培养该愈伤组织或根瘤组织得到培养物。掺混量可以是表现出所希望的抗酪氨酸酶活性的量。
[0163] 内皮素拮抗剂是BE-18257等(日本特许专利公开No.3-94692)、WS7338等(日本特许专利公开No.3-130299)、蒽醌衍生物WS7338等(日本特许专利公开No.3-47163)和TAN-1415等(日本特许专利公开No.4-134048)。相对于皮肤外用剂的总量,内皮素拮抗剂的掺混量优选为约0.001wt%,更优选为约0.05wt%或更多。相对于皮肤外用剂的总量,内皮素拮抗剂的掺混量优选为约10wt%或更少,更优选为约5wt%或更少。
[0164] α-MSH抑制剂是指抑制与黑色素合成密切相关的α-促黑细胞激素产生的物质。相对于皮肤外用剂的总量,α-MSH抑制剂的掺混量优选为约0.001wt%或更多,更优选为约0.05wt%或更多。相对于皮肤外用剂的总量,α-MSH抑制剂的掺混量优选为约30wt%或更少,更优选为约10wt%或更少。
[0165] α-熊果苷、熊果苷、其盐及衍生物的例子包括α-熊果苷、熊果苷、α-熊果苷-α-葡糖苷和α-熊果苷-α-麦芽苷。相对于皮肤外用剂的总量,α-熊果苷、熊果苷、其盐及衍生物的掺混量优选为约0.001wt%或更多,更优选为约0.05wt%或更多。相对于皮肤外用剂的总量,α-熊果苷、熊果苷、其盐及衍生物的掺混量优选为约10wt%或更少,更优选为约3wt%或更少。
[0166] 用作增白剂的抗坏血酸及其衍生物的例子包括抗坏血酸单烷基酯例如抗坏血酸单硬脂酸酯、抗坏血酸单棕榈酸酯和抗坏血酸单油酸酯;抗坏血酸单酯衍生物例如抗坏血酸单磷酸酯和抗坏血酸-2-硫酸酯;抗坏血酸二酯衍生物例如抗坏血酸二硬脂酸酯、抗坏血酸二棕榈酸酯、抗坏血酸二油酸酯和抗坏血酸二磷酸酯;抗坏血酸三烷基酯例如抗坏血酸三硬脂酸酯、抗坏血酸三棕榈酸酯和抗坏血酸三油酸酯;抗坏血酸三酯衍生物例如抗坏血酸三磷酸酯、抗坏血酸糖苷例如抗坏血酸-2-糖苷等。具体地,L-抗坏血酸,通常称为维生素C,具有细胞呼吸作用、酶活化作用、通过其强还原作用形成胶原蛋白的作用以及减少黑色素的作用。相对于皮肤外用剂的总量,抗坏血酸及其衍生物的掺混量优选为约0.01 wt%或更多。抗坏血酸及其衍生物的掺混量没有具体上限,但是优选为约10wt%或更少。 [0167] 基于鞣花酸的化合物及其碱金属盐是用于改善本发明皮肤外用剂的长期储存稳定性的那些,由通式10表示。基于鞣花酸的化合物的碱金属盐包括Na和K盐。相对于皮肤外用剂的总量,基于鞣花酸的化合物及其碱金属盐的掺混量优选为约0.001wt%或更多,更优选为约0.05wt%或更多。相对于皮肤外用剂的总量,基于鞣花酸的化合物及其碱金属盐的掺混量优选为约30wt%或更少,更优选为约10wt%或更少。
[0168] (式10)
[0169] 通式10
[0170]
[0171] 在式10中,R13、R14、R15和R16是氢原子、具有1~20个碳的烷基(例如甲基、乙基、丙基等)、具有1~20个碳原子的酰基(例如乙酰基、丙酰基等)、由-(CmH2m-O)nH(m是2或3,n为1或更大的整数,尤其优选为5~40)表示的聚环氧烷基(例如,聚环氧乙烷基和聚环氧丙烷基)或由通式11表示的糖残基,并且它们可以彼此相同或不同。R17是氢原子、羟基或具有1~8个碳的烷氧基。
[0172] (式11)
[0173] 通式11
[0174]
[0175] 基于鞣花酸的化合物及其碱金属盐包括鞣花酸、3,4-二邻甲基鞣花酸、3,3′-二邻甲基鞣花酸、3,3′,4-三邻甲基鞣花酸、3,3′,4,4′-四邻甲基-5-甲氧基鞣花酸、3-邻乙基-4-邻甲基-5-羟基鞣花酸、长生苷及其碱金属盐。可以从天然产物例如草莓、刺
云实(Caesalupinia Spinosa)、桉树、苹果、日本马桑、放射松、熊果、石榴、余甘子、乌桕叶、盐肤木叶、儿茶钩藤、儿茶、化香叶、诃子提取物、旱莲木、拳参蓼、南紫薇、山乌桕根、山乌桕叶、重阳木、Weiderich Lythrum salicaria、草地老颧草、飞扬草、柠檬桉叶、霸王鞭、番石榴、番石榴皮、芒果、五倍子、乌墨果、乌墨皮、余甘子根、余甘子皮、余甘子叶、龙牙草根、番石榴叶、乌桕根皮、SHIDOKON(中药名)、CHINSYUSO(中药名)和老颧草中得到这些基于鞣花酸的化合物。
[0176] 曲酸及其衍生物包括曲酸;曲酸糖苷;单酯,例如曲酸单丁酸酯、曲酸单癸酸酯、曲酸单棕榈酸酯、曲酸单硬脂酸酯、曲酸单肉桂酸酯和曲酸单苯甲酸酯;二酯,例如曲酸二丁酸酯、曲酸二棕榈酸酯、曲酸二硬脂酸酯和曲酸二油酸酯等。相对于皮肤外用剂的总量,曲酸及其衍生物的掺混量优选为约0.001wt%或更多,更优选为约0.05wt%或更多,更优选为约0.01wt%或更多。相对于皮肤外用剂的总量,曲酸及其衍生物的掺混量优选为约30wt%或更少,更优选为约10wt%或更少,更优选为约5wt%或更少。
[0177] 间苯二酚衍生物具有促进血液流动的作用和活化细胞作用,防止表皮干燥、促进皮肤代谢和预防由紫外线损害造成的表皮老化。其具体例子包括4-乙基间苯二酚、4-正丁基间苯二酚、4-正己基间苯二酚、4- 异戊基间苯二酚等。相对于皮肤外用剂的总量,间苯二酚衍生物的掺混量优选为约0.0001wt%或更多,更优选为约0.01wt%或更多。相对于皮肤外用剂的总量,间苯二酚衍生物的掺混量优选为约20wt%或更少,优选为约10wt%或更少。
[0178] 去甲二氢愈创木酸是通常已知作为抗氧化剂或脂氧合酶抑制剂的物质,应用到化妆品、药品等中以达到防止氧化或稳定药物的目的。相对于皮肤外用剂的总量,去甲二氢愈创木酸的掺混量优选为约0.01wt%或更多,更优选为约0.1wt%或更多。相对于皮肤外用剂的总量,去甲二氢愈创木酸的掺混量优选为约10wt%或更少,更优选为约5wt%或更少。 [0179] 替普瑞酮的化学名是香叶基香叶基丙酮。替普瑞酮具有保护和修复粘膜的作用、刺激细胞生长的作用、刺激磷脂合成的作用等。相对于皮肤外用剂的总量,替普瑞酮的掺混量优选为约0.01wt%或更多,更优选为约0.5wt%或更多,更优选为约1.0wt%或更多。相对于皮肤外用剂的总量,替普瑞酮的掺混量优选为约20wt%或更少,更优选为约10wt%或更少,更优选为约10wt%或更少。
[0180] 一直将尿囊素用作皮肤病的治疗剂并在治疗皮肤伤口、预防皮肤粗糙等中起到积极作用。尿囊素衍生物包括尿囊素二羟
铝、尿囊素氯羟铝等。相对于皮肤外用剂的总量,尿囊素和尿囊素衍生物的掺混量优选为约0.01wt%或更多,更优选为约0.1wt%或更多。相对于皮肤外用剂的总量,尿囊素和尿囊素衍生物的掺混量优选为约5wt%或更少,更优选为约3wt%或更少。
[0181] 氨乙基化合物用于预防和缓解皮肤粗糙并缓解皮肤黯淡,由NH2CH2CH2X(X是-SO2H或-SO2SH)表示。相对于皮肤外用剂的总量,氨乙基化合物的掺混量优选为约0.0001wt%或更多,更优选为约0.001wt%或更多。相对于皮肤外用剂的总量,氨乙基化合物的掺混量优选为约1.0wt%或更少并且更优选为约0.3wt%或更少是合适的。
[0182] 亚烷基二胺羧酸衍生物用于改善皮肤外用剂的储存稳定性。它们尤其优选为
乙二胺四乙酸、其碱金属盐例如Na、K和Li盐、其碱土金属盐Ca和Mg盐、其铵盐、其烷醇盐等,更优选Na盐。相对于皮肤外用剂的总量,亚烷基二胺羧酸衍生物的掺混量优选为约0.01wt%或 更多,更优选为约0.05wt%或更多。相对于皮肤外用剂的总量,亚烷基二胺羧酸衍生物的掺混量优选为约0.5wt%或更少,优选为约0.5wt%或更少。
[0183] 将甜菜碱衍生物用作经皮促进剂;并优选为由通式12表示的烷基二甲氨基酸、由通式13表示的2-烷基-1-羧甲基-1-羟乙基-2-咪唑啉、由通式14表示的N-(3-酰氨基丙基)-N,N-二甲氨基乙酸和由通式15表示的N-烷基-N,N-二甲基-3-氨基-2-羟基丙磺酸。
[0184] 将酰基甲基牛磺酸用作经皮促进剂,由通式16表示。
[0185] (式12)
[0186] 通式12
[0187]
[0188] (式13)
[0189] 通式13
[0190]
[0191] (式14)
[0192] 通式14
[0193]
[0194] (式15)
[0195] 通式15
[0196]
[0197] (式16)
[0198] 通式16
[0199]
[0200] 相对于皮肤外用剂的总量,甜菜碱衍生物和酰基甲基牛磺酸的总掺混量优选为约0.01wt%或更多,更优选为约0.1wt%或更多。相对于皮肤外用剂的总量,甜菜碱衍生物和酰基甲基牛磺酸的总掺混量优选为约30wt%或更少,优选为约20wt%或更少。
[0201] 常春藤苷包括从无患子(Sapindus mukurossi Gaertn)和木通的提取物中得到的三萜皂苷。其盐包括碱金属盐例如Na和K盐、铵盐、碱性氨基酸盐、烷醇胺盐、酯等。可以原样使用这类提取物。相对于皮肤外用剂的总量,常春藤苷及其盐的掺混量优选为约0.001wt%或更多,更优选为约0.1wt%或更多。相对于皮肤外用剂的总量,常春藤苷及其盐的掺混量优选为约20wt%或更少,更优选为约5wt%或更少。
[0202] 匙羹藤皂苷是从广东匙羹藤和起源于印度的萝摩科匙羹藤的提取物中得到的三萜皂苷。其盐包括碱金属盐例如Na和K盐、铵盐、碱性氨基酸盐、烷醇胺盐、酯和其它。可以原样使用这类提取物。相对于皮肤外用剂的总量,匙羹藤皂苷的掺混量优选为约0.001wt%或更多,更优选为约0.1wt%或更多。相对于皮肤外用剂的总量,匙羹藤皂苷的掺混量优选为约20wt%或更少,更优选为约5wt%或更少。
[0203] 甜菜皂苷是从藜科
糖用甜菜的提取物中得到的
齐墩果酸糖苷。其盐包括碱金属盐例如Na和K盐、铵盐、碱性氨基酸盐、烷醇胺盐、酯等。可以原样使用这类提取物。相对于皮肤外用剂的总量,甜菜皂苷的掺混量优选为约0.001wt%或更多,更优选为约0.1wt%或更多。相对 于皮肤外用剂的总量,甜菜皂苷的掺混量优选为约20wt%或更少,更优选为约5wt%或更少。
[0204] γ-吡隆糖苷具有预防由于阳光灼伤引起的色斑和雀斑的作用。它是由通式17表示的麦芽酚-3-O-(6′-O-芹糖基)-葡糖苷或麦芽酚-3-O-葡糖苷。例如,将通过柱色谱、制备性HPLC、薄层色谱等从葛根提取液中得到的那些等用作γ-吡隆糖苷。相对于皮肤外用剂的总量,γ-吡隆糖苷的掺混量优选为约0.00001wt%或更多,更优选为约0.0001wt%或更多。相对于皮肤外用剂的总量,γ-吡隆糖苷的掺混量优选为约2.5wt%或更少,更优选为约1wt%或更少。
[0205] (式17)
[0206] 通式17
[0207]
[0208] (其中,R23表示氢原子或 基团)
[0209] 联苯化合物具有抑制酪氨酸酶活性的作用和抑制黑色素产生的作用,由通式18和19表示。具体地,包括脱氢二甲氧甲酚、脱氢二丁香酚、四氢木兰酚等。相对于皮肤外用剂的总量,联苯化合物的掺混量优选为约0.0001wt%或更多,更优选为约0.001wt%或更多。相对于皮肤外用剂的总量,联苯化合物的掺混量优选为约20wt%或更少,更优选为约5wt%或更少。
[0210] (式18)
[0211] 通式18
[0212]
[0213] (式19)
[0214] 通式19
[0215]
[0216] 在式18和19中,R24是CH3、C2H5、C3H7、CH2OH、C3H6OH或CH2CH=CH2;R25是氢原子或具有1~8个碳的直链或支化饱和烃基。
[0217] 已知亚硫酸氢钠是有效地用于稳定皮肤外用剂中的熊果苷的物质(日本专利No.2107858),对氢醌-α-D-葡萄糖也有类似作用。将掺混量调整到氢醌-α-D-葡萄糖∶亚硫酸氢钠的重量比为1∶0.0001~1,优选为1∶0.001~0.1。
[0218] 纤连蛋白(低温不溶性球蛋白)具有改善根据本发明的氢醌-α-D-葡萄糖的增白效果的作用。相对于皮肤外用剂的总量,纤连蛋白的掺混量优选为约0.000001wt%或更多,优选为约0.1wt%或更少。
[0219] 作为增白剂的植物提取物的例子包括天门冬提取物、药属葵提取物、拳参蓼植物提取物、茵陈蒿花提取物、豌豆提取物、玫瑰果实提取物、黄芩根提取物、芒柄花提取物、海藻提取物、火棘果提取物、甘草提取物、荆棘提取物、槐根提取物、原糖提取物、网络崖豆藤或白花油 麻藤提取物、五加皮提取物、小麦胚芽提取物、细辛根提取物、山楂提取物、豆茶决明提取物、芍药提取物、白百合提取物、欧亚旋复花提取物、桑白皮提取物、大豆提取物、胎盘提取物、辽东楤木提取物、茶提取物、日本独活提取物、糖蜜提取物、野蔷薇提取物、白蔹提取物、葡萄籽提取物、水青冈提取物、Flor de Manita提取物、葎草提取物、玫瑰花提取物、皱皮木瓜提取物、虎耳草提取物、薏苡仁提取物、
罗汉果提取物等。这些提取物可以单独使用,或者适当地选择两种或更多种组合使用。相对于皮肤外用剂的总量,所述增白成分的掺混量优选为约0.01wt%或更多,优选为约10wt%或更少。
[0220] 用作增白剂的酚及其衍生物包括氢醌糖苷、氢醌单乙基醚、氢醌单正丙基醚、氢醌单正丁基醚、氢醌单正十六烷基醚、氢醌单正十八烷基醚、对乙基酚、对正丙基酚、对正丁基酚、对叔丁基酚、对异丙基酚、对十六烷基酚、对十八烷基酚、4-异丙基儿茶酚一丁酯、4-异丙基儿茶酚单十七烷基酯等。相对于皮肤外用剂的总量,酚及其衍生物的掺混量优选为约0.01wt%或更多,更优选为约0.1wt%。相对于皮肤外用剂的总量,酚及其衍生物的掺混量优选为约20wt%或更少,更优选为约10wt%或更少。
[0221] (2.3紫外线吸收剂)
[0222] 在本说明书中,术语“紫外线吸收剂”也称为有机紫外线吸收剂,是指吸收紫外线并将其转化为对人体伤害较小的红外、可见或其它光线并释放的化合物。
[0223] 可以将通常用在常规皮肤外用剂中的任何紫外线吸收剂用作紫外线吸收剂。相对于皮肤外用剂的总量,紫外线吸收剂的掺混量优选为约0.01wt%或更多,更优选0.5wt%或更多。相对于皮肤外用剂的总量,紫外线吸收剂的掺混量优选为约10wt%或更少,优选为约8wt%或更少。
[0224] 紫外线吸收剂的例子包括并选自如下物质:基于苯甲酸的紫外线吸收剂、基于邻氨基苯甲酸的紫外线吸收剂、基于水杨酸的紫外线吸收剂、基于肉桂酸的紫外线吸收剂、基于二苯甲酮的紫外线吸收剂以及其它紫外线吸收剂。
[0225] 基于苯甲酸的紫外线吸收剂包括对氨基苯甲酸(在下文中,缩写为 PABA)、PABA单甘油酯、N,N-二丙氧基-PABA乙酯、N,N-二乙氧基-PABA乙酯、N,N-二甲基-PABA乙酯、N,N-二甲基-PABA丁酯、N,N-二甲基-PABA戊酯和N,N-二甲基-PABA辛酯。
[0226] 基于邻氨基苯甲酸的紫外线吸收剂的例子包括N-乙酰基邻氨基苯甲酸高 酯。 [0227] 基于水杨酸的紫外线吸收剂的例子包括水杨酸戊酯、水杨酸 酯,水杨酸高 酯、水杨酸辛酯、水杨酸苯酯、水杨酸苄酯和水杨酸对异丙醇苯酯。
[0228] 基于肉桂酸的紫外线吸收剂的例子包括肉桂酸辛酯、4-异丙基肉桂酸乙酯、2,5-二异丙基肉桂酸甲酯、2,4-二异丙基肉桂酸乙酯、2,4-二异丙基肉桂酸甲酯、对甲氧基肉桂酸丙酯、对甲氧基肉桂酸异丙酯、对甲氧基肉桂酸异戊酯、对甲氧基肉桂酸异丙酯、对甲氧基肉桂酸异戊酯、对甲氧基肉桂酸辛酯(对甲氧基肉桂酸-2-乙基己酯)、对甲氧基肉桂酸-2-乙氧基乙酯、对甲氧基肉桂酸环己酯、α-氰基-β-苯基肉桂酸乙酯、α-氰基-β-苯基肉桂酸-2-乙基己酯和单-2-乙基己酰基-二对甲氧基肉桂酸甘油酯。
[0229] 基于二苯甲酮的紫外线吸收剂的例子包括2,4-二羟基二苯甲酮、2,2′-二羟基-4-甲氧基二苯甲酮、2,2′-二羟基-4,4′-二甲氧基二苯甲酮、2,2′,4,4′-四羟基二苯甲酮、2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮、2-羟基-4-甲氧基-4′-甲基二苯甲酮、2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮-5-磺酸盐、4-苯基二苯甲酮、4′-苯基-二苯甲酮-2-羧酸-2-乙基己酯、2-羟基-4-正辛氧基二苯甲酮和4-羟基-3-羧基二苯甲酮。
[0230] 其它紫外线吸收剂的例子包括3-(4′-甲基亚苄基)-d,l-樟脑、3-亚苄基-d,l-樟脑、尿刊酸、尿刊酸乙酯、2-苯基-5-甲基苯并噁唑、2,2′-羟基-5-甲基苯基苯并三唑、2-(2′-羟基-5′-叔辛基苯基)苯并三唑、2-(2′-羟基-5′-甲基苯基)苯并三唑、二苄连氮、二茴香酰基甲烷、4-甲氧基-4′-叔丁基二苯甲酰基甲烷以及5-(3,3-二甲基-2-亚降冰片基)-3-戊-2-酮。
[0231] (2.4抗炎剂)
[0232] 在本说明书中,术语“抗炎剂”是指具有抑制特定局部区域中的炎性过程的特性的化合物。
[0233] 抗炎剂的掺混量根据抗炎剂的类型改变,不能具体限定,但相对 于皮肤外用剂的总量,优选为约0.01wt%或更多,优选为约1wt%或更少。
[0234] 抗炎剂的例子包括如下物质:氧化锌、硫磺及其衍生物;甘草酸、其衍生物及盐,例如甘草酸、甘草酸二钾、甘草酸单铵;甘草亭酸、其衍生物及盐,例如β-甘草亭酸、甘草亭酸硬脂醇酯和3-琥珀酰氧基甘草亭酸二钠;氨甲环酸、软骨素硫酸、甲芬那酸、保泰松、吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、尿囊素、愈创蓝油烃、其衍生物及盐;以及各种微生物、植物和动物的提取物。
[0235] (2.5细胞活化剂)
[0236] 在本说明书中,术语“细胞活化剂”是指具有促进细胞生长作用的物质。 [0237] 细胞活化剂的掺混量根据细胞活化剂的类型改变,但相对于皮肤外用剂的总量通常为0.01~5wt%。
[0238] 细胞活化剂的例子包括如下:CoQ10脱氧核糖核酸及其盐;腺苷酸衍生物例如腺苷三磷酸和腺苷一磷酸、及其盐;核糖核酸及其盐;环腺苷酸、环鸟苷酸、黄素腺嘌呤核苷酸、鸟嘌呤、腺嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、黄嘌呤及其衍生物;咖啡因、茶碱及其盐;视黄醇及视黄醇衍生物例如棕榈酸视黄醇酯和醋酸视黄醇酯;视黄醛衍生物例如视黄醛和脱氢视黄醛;类胡萝卜素例如胡萝卜素和A族维生素;硫胺及硫胺盐例如盐酸硫胺和硫酸硫胺;核黄素及核黄素盐例如核黄素醋酸酯;吡哆醇及吡哆醇盐例如盐酸吡哆醇和二辛酸吡哆醇酯;黄素腺嘌呤核苷酸;氰钴胺素;叶酸;烟酸及烟酸衍生物例如烟酸酰胺和烟酸苄酯;B族维生素例如胆碱;γ-亚麻酸及其衍生物;二十碳五烯酸及其衍生物;雌二醇、其衍生物及盐;
以及有机酸例如羟基乙酸、琥珀酸、乳酸和水杨酸、其衍生物及盐。
[0239] (2.6抗氧化剂)
[0240] 在本说明书中,术语“抗氧化剂”是指为抑制产品中的成分氧化而加入的成分。 [0241] 抗氧化剂的含量根据抗氧化剂成分的类型改变,不能具体限定,但相对于皮肤外用剂的总量,优选为约0.01wt%或更多,优选为约10wt%或更少。当原样使用提取液(例如植物提取物)时,所述含量是转化 为干固体物质的量。
[0242] 抗氧化剂的例子包括如下:A族维生素、其衍生物及盐,例如视黄醇、脱氢视黄醇、醋酸视黄醇酯、棕榈酸视黄醇酯、视黄醛、视黄酸和维生素A油;类胡萝卜素及其衍生物例如α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、γ-胡萝卜素、隐黄素、虾青素和岩藻黄质;B族维生素、其衍生物及盐,例如吡哆醇、吡哆醛、吡哆醛-5-磷酸酯和吡哆胺;C族维生素、其衍生物及盐,例如抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸硬脂酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸二棕榈酸酯和抗坏血酸磷酸镁;D族维生素、其衍生物及盐,例如麦角钙化甾醇、胆钙化醇和1,2,5-二羟基-胆钙化醇;E族维生素、其衍生物及盐,例如α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、δ-生育三烯酚、生育酚乙酸酯和生育酚烟酸酯;trolox、其衍生物及盐;二羟基甲苯、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、α-硫辛酸、脱氢硫辛酸、谷胱甘肽、其衍生物及盐;尿酸;异抗坏血酸、其衍生物及盐,例如异抗坏血酸和异抗坏血酸钠;没食子酸、其衍生物及盐,例如没食子酸和没食子酸丙酯;芸香苷、其衍生物及盐,例如芸香苷和α-糖基-芸香苷;色氨酸、其衍生物及盐;组氨酸、其衍生物及盐;半胱氨酸衍生物及其盐,例如N-乙酰基半胱氨酸、N-乙酰基高半胱氨酸、N-辛酰基半胱氨酸和N-乙酰基半胱氨酸甲酯;胱氨酸衍生物及其盐,例如N,N′-二乙酰基胱氨酸二甲酯、N,N′-二辛酰基胱氨酸二甲酯和N,N′-二辛酰基高胱氨酸二甲酯;肌肽、其衍生物及盐;高肌肽、其衍生物及盐;鹅肌肽、其衍生物及盐;carcinin、其衍生物及盐;含有组氨酸和/或色氨酸和/或组胺的二肽或三肽衍生物及其盐;类黄酮例如二氢黄酮、黄酮、花色素苷、花色素、黄酮醇、栎精、栎素、杨梅黄酮、漆树黄酮、金缕梅单宁、儿茶素、表儿茶素、没食子儿茶素、表没食子儿茶素、表儿茶素没食子酸酯和表没食子儿茶素没食子酸酯;鞣酸、咖啡酸、阿魏酸、原儿茶酸、查耳酮、米谷酚、鼠尾草酚、芝麻酚、芝麻素、芝麻酚林、姜酮、姜黄素、四氢姜黄素、丁香酰胺、脱氧丁香酰胺、姜烯酚、辣椒素、香草酰胺、鞣花酸、溴酚、黄素玻璃纸、蛋白黑素、核黄素、核黄素丁酸酯、黄素单核苷酸、黄素腺嘌呤核苷酸、泛醌、泛醇、甘露醇、胆红素、胆固醇、依布硒啉、硒代蛋氨酸、血浆铜蓝蛋白、转铁蛋白、乳铁蛋白、白蛋白、胆红素、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、金属硫蛋白、O-膦酰基-吡哆罗丹明;以及在U.S.专利No. 5,594,012中描述的N-(2-羟基苄基)氨基酸、其衍生物及盐和N-(4-吡哆亚甲基)氨基酸、其衍生物及盐。
[0243] 用作抗氧化剂的抗坏血酸、其衍生物及盐的例子包括抗坏血酸单烷基酯例如抗坏血酸单硬脂酸酯、抗坏血酸单棕榈酸酯和抗坏血酸单油酸酯;抗坏血酸单酯衍生物例如抗坏血酸单磷酸酯和抗坏血酸-2-硫酸酯;抗坏血酸二酯衍生物例如抗坏血酸二硬脂酸酯、抗坏血酸二棕榈酸酯、抗坏血酸二油酸酯和抗坏血酸二磷酸酯;抗坏血酸三烷基酯例如抗坏血酸三硬脂酸酯、抗坏血酸三棕榈酸酯和抗坏血酸三油酸酯;抗坏血酸三酯衍生物例如抗坏血酸三磷酸酯、抗坏血酸糖苷例如抗坏血酸-2-糖苷等。特别地,L-抗坏血酸,通常称为维生素C,具有细胞呼吸作用、酶活化作用、通过其强还原作用形成胶原蛋白的作用并且具有减少黑色素的作用。关于掺混量,当相对于皮肤外用剂的总量以0.01wt%或更多掺混并且上限值为约10wt%时,显现出效果。
[0244] (3.其它成分)
[0245] 在根据本发明的皮肤外用剂中,除上述成分外,可以根据需要适当地掺混通常用在化妆品和药品的皮肤外用剂中的其它成分。例如,所述其它添加成分是低级醇、
硅氧烷、油脂、酯油、甾醇及其衍生物、诸如烃的油性成分、油性物质、抗氧化剂、
表面活性剂、保湿剂、润湿剂、芳香剂、水、
着色剂、粉末、药、螯合剂、pH调节剂、乳化剂、增溶剂、
增稠剂、凝胶剂、
防腐剂、
杀菌剂、酸和碱、紫外线吸收剂、抗炎剂、增白剂、溶剂、角质剥脱剂、消炎剂、清凉剂、收敛剂、高分子粉末、羟基酸、维生素及其衍生物、糖及其衍生物、有机酸、酶、无机粉末等。必须以不削弱本发明效果的量和品质使用这些成分。
[0246] (4.皮肤外用剂)
[0247] 在本说明书中,术语“皮肤外用剂”是指用于皮肤的当与皮肤接触时实现所希望的作用的制剂。在连续与皮肤长时间保持接触的应用(例如,连续与皮肤保持接触1小时或更久的应用,或连续与皮肤保持接触5小时或更久的应用)中,本发明是极其有效的。 [0248] 皮肤外用剂的优选例子是化妆品制剂。
[0249] 化妆品制剂的优选例子包括护肤化妆品制剂。化妆品制剂的具体例子包括护肤化妆品制剂,例如润肤液、乳液和霜;化妆品,例如粉底、眼影、口红和腮红;毛发用化妆品制剂,滋润霜、营养水、霜、润丝膏、冷霜、
雪花膏、洗剂、面膜、凝胶、面霜、皂、洁身皂(body soap)、香波、调理剂、
染发剂、洁面用品、刮脸膏、护发霜、发乳、头发护理品、发膜、唇彩(gloss)、唇膏、粉饼等。本发明在希望保湿作用的应用中是极其有效的。例如,本发明作为护肤化妆品制剂是有效的。本发明在与皮肤长时间接触的应用中是极其有效的,而且在短时间使用后就被洗掉的应
用例如洁面用品和香波中也是有效的。
[0250] 如上所述,化妆品也包括在化妆品制剂中。化妆品分为清洁用化妆品、毛发用化妆品、
基础化妆品、彩妆用化妆品、芳香化妆品、日晒用化妆品、防晒用化妆品、指/趾甲用化妆品、眼线用化妆品、眼影用化妆品、腮红/口红用化妆品、
口腔用化妆品等。本发明在这些应用中的任一个中都是有效的。
[0251] 皮肤外用液剂可以是药或准药品。例如,可以将磷酸化糖掺混到含有药用有效成分的
软膏中。
[0252] 皮肤外用剂的优选例子包括乳液、润肤液、霜、香波、染发剂、调理剂、洁面用品、刮脸膏、洗剂、清洁油、洁身皂、皂、凝胶、面霜、口红、唇彩、唇膏、粉底、眼影、腮红、发膜、防晒化妆品、毛发用化妆制剂和口腔用化妆品。
[0253] 将磷酸化糖(尤其是磷酸化糖的无机盐)掺混到皮肤外用剂(例如,化妆品或准药品,例如乳液、润肤液、霜、香波或洁面用品)中得到增加皮肤水分和缓解诸如皮肤干燥、皮肤粗糙、过敏和特应性皮炎的症状的皮肤外用剂。根据本发明的皮肤外用剂增加皮肤水分,由此活化皮肤代谢。此外,根据本发明的皮肤外用剂在除去黑色素和由紫外线照射快速产生的活性氧方面是有效的,由此显示出增白作用,并预防皮肤损伤。根据本发明的皮肤外用剂还具有改善皮肤的阻挡功能的作用。因此,含有磷酸化糖的皮肤外用剂缓解由干燥和紫外线对皮肤造成的有害影响、改善色素沉着例如色斑或雀斑以及延缓老化现象例如黯淡、皱纹、松弛和脱发,并且此外,对丘疹、冻疮、皮疹和粟疹有效。
[0254] 根据本发明的皮肤外用剂的剂型的例子包括软膏、增稠凝胶体系、洗剂、油包水型乳状液、水包油型乳状液、固体、片剂、粉末、凝胶、摩丝和喷雾。皮肤外用剂可以是用制剂例如卸妆面膜浸渍的片状产品。
[0255] 当皮肤外用剂的剂型是洗剂、乳液或增稠凝胶体系时,在改善其效果方面,优选掺混上述成分,尤其是增稠剂、水溶性增稠剂,例如源自植物的高分子,例如阿拉伯树胶、黄蓍胶、半乳糖胶、瓜尔胶、角叉菜胶、果胶、榅桲籽(Cydonia oblonga)提取物或褐藻粉末;源自微生物的高分子,例如黄原胶、葡聚糖或茁霉多糖;源自动物的高分子,例如胶原蛋白、
酪蛋白、白蛋白或明胶;淀粉,例如羧甲基淀粉或甲基羟基淀粉;
纤维素,例如甲基纤维素、硝化纤维素、乙基纤维素、甲基羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、纤维素
硫酸盐、羟丙基纤维素、
羧甲基纤维素、结晶纤维素或纤维素粉末;乙烯型高分子,例如聚乙烯醇、聚乙烯甲醚、聚乙烯吡咯烷酮或羧基乙烯基聚合物;
丙烯酸型聚合物,例如聚丙烯酸或其盐或聚丙烯酰亚胺;有机增稠剂,例如甘草酸或海藻酸,或者无机增稠剂,例如
膨润土、hectolite、labonite、
硅酸铝镁或硅酸酐;与醇中的低级醇例如乙醇或异丙醇组合。相对于皮肤外用剂的总量,水溶性增稠剂的掺混量为0.01~5wt%,优选为优选0.1~3wt%。相对于皮肤外用剂的总量,低级醇的掺混量为0.3~35wt%。优选皮肤外用剂中的磷酸化糖与低级醇的掺混比为
3∶1~1∶3(按重量计)。
[0256] (5.皮肤外用剂的制备方法)
[0257] 可以通过已知方法制备根据本发明的皮肤外用剂。
[0258] (6.皮肤外用剂的使用方法)
[0259] 可以通过类似于常规使用的方法使用根据本发明的皮肤外用剂。可以以任意
频率例如一天一次、一天两次、一天三次等将根据本发明的皮肤外用剂施用到皮肤上。根据本发明的皮肤外用剂的施用区域也是任意的。可以根据皮肤外用剂的类型适当地选择施用区域。可以将根据本发明的皮肤外用剂施用到身体皮肤的任意区域上。所施用的区域的例子包括脸、头、臂、手、腿和脚。
[0261] 在下列实施例和试验例中使用的磷酸化糖是由日本特许专利公开No.8-104696的实施例1中记载的马铃薯淀粉制成的磷酸化糖。换句话说,所述磷酸化糖是磷酸化糖的混合物,其中分子中2~8个α-1,4-键合的葡萄糖的寡糖结合一个到两个磷酸基。所述磷酸化糖是分子中3、4和5个葡萄糖的寡糖结合一个磷酸基的磷酸化糖和分子中5、6、7和8 个葡萄糖的寡糖结合两个磷酸基的磷酸化糖的混合物。其中,结合一个磷酸基的磷酸化糖和结合两个磷酸基的磷酸化糖的摩尔比为约8∶2。
[0262] 通过在镍催化剂存在下在高温和高压下氢化磷酸化糖制备用在下列实施例中的还原的磷酸化糖。在实验室规模的试验中,通过在室温下使磷酸化糖与硼氢化钠共存约1小时可以容易地制备还原的磷酸化糖。通常可以通过在磷酸化糖酸解后等摩尔生成山梨醇和磷酸化糖容易地确定还原端的还原(Kamasaka,H.,To-o,K.,Kusaka,K.,Kuriki,T.,Kometani,T.,Hayashi,H.,and Okada,S.,Biosci.Biotech.Biochem.61,238-244,1997)。 [0263] 此外,可以将磷酸化糖和还原的磷酸化糖中的磷酸基制备为钙盐、镁盐、钾盐、钠盐或锌盐。关于钠盐的制备方法,可以通过日本特许专利公开No.8-104696的实施例1中记载的方法制备。此外,可以用
氯化钙替代该实施例中的氯化钠制备钙盐。可以用氯化镁替代该实施例中的氯化钠制备镁盐。可以用
氯化钾替代该实施例中的氯化钠制备钾盐。可以用氯化锌替代该实施例中的氯化钠制备锌盐。将由此制备的盐用在下列实施例和试验例中。
[0264] 该方法除了使用离子交换树脂之外,还可以通过用一般的
电渗析法脱盐、随后加入各种金属盐来制备磷酸化糖的各种金属盐。应注意,可以优选使用作为磷酸化寡糖钙盐由Ezaki Glico Co.,Ltd.(Osaka)出售的磷酸化糖钙盐。
[0265] (实施例1:通过含有磷酸化糖钾盐的润肤液获得保湿作用)
[0266] 制备含有0.5%磷酸化糖钾盐、2.5%甘油、1.0%聚环氧乙烷失水山梨醇单月桂酸酯、防腐剂、芳香剂和纯水的润肤液。单独地,还制备除不含磷酸化糖钾盐之外其它相同的作为对照的润肤液。将这些润肤液用于16名年龄为22~34岁的女性2个月。之后,观察其效力。使用了润肤液的所有女性均未出现皮肤问题,例如皮肤变红。此外,87.5%的使用者表示用含有磷酸化糖钾盐的润肤液感觉更湿润。
[0267] (实施例2:通过含有磷酸化糖钾盐的霜获得保湿作用)
[0268] 制备由0.1%磷酸化糖钾盐、0.2%磷酸化糖钙盐、2%蜂蜡、5.0%硬脂醇、10.0%角鲨烷、2.5%单硬脂酸甘油酯、1.0%聚环氧乙烷鲸蜡基醚、5.0%甘油、0.2%氢氧化钾、抗氧化剂和纯水组成的美容霜。将该 霜用于10名年龄为22~34岁的女性2周。之后,听取她们的感觉。结果是,不存在皮肤问题例如皮肤粗糙变得更差的受试者。此外,80%的受试者感觉湿润。
[0269] (实施例3:通过含有磷酸化糖钾盐的霜获得保湿作用)
[0270] 制备由0.2%磷酸化糖钾盐、0.2%磷酸化糖钙盐、0.2%磷酸化糖镁盐、2%蜂蜡、5.0%硬脂醇、10.0%角鲨烷、2.5%单硬脂酸甘油酯、1.0%聚环氧乙烷鲸蜡基醚、5.0%甘油、0.2%氢氧化钾、抗氧化剂和纯水组成的美容霜。将该霜用于10名年龄为22~34岁的女性2周。之后,听取她们的感觉。结果是,不存在皮肤问题例如皮肤粗糙变得更差的受试者。此外,90%的受试者感觉湿润。
[0271] (实施例4:磷酸化糖钙盐对通过人皮肤成纤维细胞产生胶原蛋白的影响) [0272] 用10%D-MEM(由Invitrogen制造)将正常的人皮肤成纤维细胞调整到
密度为4
2.5×10 个细胞/孔,并在96孔板中预培养24小时。除去培养基后,将作为试验样品的用
4%D-MEM调整到浓度为1%的磷酸化糖钙盐加到每个孔中,然后在37℃下在5%CO2下培养混合物72小时。培养完成后,测量培养基中的胶原蛋白的量。通过使用Sircol胶原蛋白测定
试剂盒(由Biocolor Ltd.制造)测量胶原蛋白的量。在未加入磷酸化糖钙盐的培养基中没有观察到胶原蛋白的产生。然而,加入1%磷酸化糖钙盐的培养基中的胶原蛋白的量为11.9μg/ml,由此观察到明显的胶原蛋白诱导。此外,当使用氯化钙时没有观察到产生胶原蛋白的诱导。
[0273] (实施例5:磷酸化糖钙盐和抗坏血酸对通过人皮肤成纤维细胞产生胶原蛋白的影响)
[0274] 用10%D-MEM(由Invitrogen制造)将正常的人皮肤成纤维细胞调整到密度为4
2.5×10 个细胞/孔,并在96孔板中预培养24小时。除去培养基后,将作为试验样品的用
4%D-MEM调整到浓度为1%的磷酸化糖钙盐和0.0044%抗坏血酸或作为对照的0.0044%抗坏血酸加到每个孔中,然后在37℃下在5%CO2下培养混合物72小时。培养完成后,测量培养基中和细胞表面上的胶原蛋白的量。通过使用Sircol胶原蛋白测定试剂盒(由Biocolor Ltd.制造)测量胶原蛋白的量。在胃蛋白酶处理后测量细胞表面上的胶原蛋白。
加入1%磷酸化糖钙盐和0.0044%抗坏血 酸的孔中的培养基中和细胞表面上的胶原蛋白的量分别为95.3μg/ml和31.4μg/ml。用于对照的仅加入抗坏血酸的培养基中和细胞表面上的胶原蛋白的量分别为55.1μg/ml和23.1μg/ml。在使用磷酸化糖钙盐和抗坏血酸组合的样品中,观察到较高的诱导胶原蛋白的作用。与通过单独使用抗坏血酸得到的那些相比,培养基中的作用为约173%,细胞表面上的作用为约136%。
[0275] (实施例6:磷酸化糖钾盐对通过人皮肤成纤维细胞产生胶原蛋白的影响) [0276] 用10%D-MEM(由Invitrogen制造)将正常的人皮肤成纤维细胞调整到密度为4
2.5×10 个细胞/孔,并在96孔板中预培养24小时。除去培养基后,将作为试验样品的用
4%D-MEM调整到浓度为1%的磷酸化糖钾盐加到每个孔中,然后在37℃下在5%CO2下培养72小时。培养完成后,测量培养基中的胶原蛋白的量。通过使用Sircol胶原蛋白测定试剂盒(由Biocolor Ltd.制造)测量胶原蛋白的量。在未加入磷酸化糖钾盐的培养基中没有观察到胶原蛋白的产生。然而,加入1%磷酸化糖钾盐的培养基中的胶原蛋白的量为
40.1μg/ml,由此观察到明显的胶原蛋白诱导。此外,通过氯化钾产生的胶原蛋白诱导低至
2.2μg/ml。
[0277] (实施例7:磷酸化糖钾盐和抗坏血酸对通过人皮肤成纤维细胞产生胶原蛋白的影响)
[0278] 用10%D-MEM(由Invitrogen制造)将正常的人皮肤成纤维细胞调整到密度为4
2.5×10 个细胞/孔,并在96孔板中预培养24小时。除去培养基后,将作为试验样品的用
4%D-MEM调整到浓度为1%的磷酸化糖钾盐和0.0044%抗坏血酸或作为对照的0.0044%抗坏血酸加到每个孔中,然后在37℃下在5%CO2下培养混合物72小时。培养完成后,测量培养基中和细胞表面上的胶原蛋白的量。通过使用Sircol胶原蛋白测定试剂盒(由Biocolor Ltd.制造)测量胶原蛋白的量。在胃蛋白酶处理后测量细胞表面上的胶原蛋白。
对于加入1%磷酸化糖钾盐和0.0044%抗坏血酸的孔,培养基中和细胞表面上的胶原蛋白的量分别为119.8μg/ml和23.3μg/ml。用于对照的仅加入抗坏血酸的培养基中和细胞表面上的胶原蛋白的量分别为55.1μg/ml和23.1μg/ml。在使用磷酸化糖钾盐和抗坏血酸组合的样品中,观察到诱导胶原蛋白的作用。与通过单独使用抗坏血酸得到的那些相比,培养基中的作用为约217%,细胞表面上的 作用为约100%。
[0279] (实施例8:磷酸化糖矿物盐对通过人皮肤成纤维细胞产生胶原蛋白的影响) [0280] 用10%D-MEM(由Invitrogen制造)将正常的人皮肤成纤维细胞调整到密度为4
2.5×10 个细胞/孔,并在96孔板中预培养24小时。除去培养基后,将作为试验样品的四种样品(用4%D-MEM调整到浓度为1%的磷酸化糖钙盐、用4%D-MEM调整到浓度为1%的磷酸化糖镁盐、用4%D-MEM调整到浓度为1%的磷酸化糖钙盐和磷酸化糖镁盐的混合物以及用4%D-MEM调整到浓度为0.0044%的抗坏血酸)加到每个孔中,然后在37℃下在
5%CO2下培养72小时。培养完成后,测量培养基中的胶原蛋白的量。通过使用Sircol胶原蛋白测定试剂盒(由BiocolorLtd.制造)测量胶原蛋白的量。加入1%磷酸化糖钙盐的培养基中的胶原蛋白的量为56.25μg/ml。加入磷酸化糖镁盐的培养基中的胶原蛋白的量为61.86μg/ml。加入1%的磷酸化糖钙盐和磷酸化糖镁盐的混合物的培养基中的胶原蛋白的量为107.0μg/ml。加入抗坏血酸的培养基中的胶原蛋白的量为44.1μg/ml。在未加入上述物质的培养基中几乎未观察到胶原蛋白的产生。由这些结果证实磷酸化寡糖钙盐和磷酸化寡糖镁盐的联用非但没有降低它们的作用反而额外地导致诱导胶原蛋白的作用。此外,混合物的作用明显大于抗坏血酸的诱导作用。
[0281] (实施例9:还原的磷酸化糖钙盐和抗坏血酸对通过人皮肤成纤维细胞产生胶原蛋白的影响)
[0282] 用10%D-MEM(由Invitrogen制造)将正常的人皮肤成纤维细胞调整到密度为4
2.5×10 个细胞/孔,并在96孔板中预培养24小时。除去培养基后,将作为试验样品的用4%D-MEM调整到浓度为1%的还原的磷酸化糖钙盐和0.0044%抗坏血酸或作为对照的
0.0044%抗坏血酸加到每个孔中,然后在37℃下在5%CO2下培养混合物72小时。培养完成后,测量培养基中和细胞表面上的胶原蛋白的量。通过使用Sircol胶原蛋白测定试剂盒(由Biocolor Ltd.制造)测量胶原蛋白的量。在胃蛋白酶处理后测量细胞表面上的胶原蛋白。加入1%还原的磷酸化糖钙盐和0.0044%抗坏血酸的孔中的培养基中和细胞表面上的胶原蛋白的量分别为89.2μg/ml和23.4μg/ml。用于对照的仅加入抗坏血酸的培养基中和细胞表面上的胶原蛋白的量分别为50.1μg/ml和23.0μg/ml。在使用还 原的磷酸化糖钙盐和抗坏血酸组合的样品中,观察到较高的诱导胶原蛋白作用。与通过单独使用抗坏血酸得到的那些相比,培养基中的作用为约178%。
[0283] (实施例10:还原的磷酸化糖镁盐和抗坏血酸对通过人皮肤成纤维细胞产生胶原蛋白的影响)
[0284] 用10%D-MEM(由Invitrogen制造)将正常的人皮肤成纤维细胞调整到密度为4
2.5×10 个细胞/孔,并在96孔板中预培养24小时。除去培养基后,将作为试验样品的用4%D-MEM调整到浓度为1%的还原的磷酸化糖镁盐和0.0044%抗坏血酸或作为对照的
0.0044%抗坏血酸加到每个孔中,然后在37℃下在5%CO2下培养混合物72小时。培养完成后,测量培养基中和细胞表面上的胶原蛋白的量。通过使用Sircol胶原蛋白测定试剂盒(由Biocolor Ltd.制造)测量胶原蛋白的量。在胃蛋白酶处理后测量细胞表面上的胶原蛋白。加入1%还原的磷酸化糖镁盐和0.0044%抗坏血酸的孔中的培养基中和细胞表面上的胶原蛋白的量分别为95.3μg/ml和20.5μg/ml。用于对照的仅加入抗坏血酸的培养基中和细胞表面上的胶原蛋白的量分别为52.1μg/ml和21.3μg/ml。在使用还原的磷酸化糖镁盐和抗坏血酸组合的样品中,观察到较高的诱导胶原蛋白作用。与通过单独使用抗坏血酸得到的那些相比,培养基中的作用为约183%。
[0285] (实施例11)
[0286] 制备由0.5%磷酸化糖钾盐、0.5%磷酸化糖镁盐、2%蜂蜡、5.0%硬脂醇、10.0%角鲨烷、2.5%单硬脂酸甘油酯、1.0%聚环氧乙烷鲸蜡基醚、5.0%甘油、0.2%氢氧化钾、抗氧化剂和纯水组成的美容霜。将该霜用于10名年龄为25~35岁的女性2周。之后,听取她们的感觉。结果是,不存在皮肤问题例如皮肤粗糙变得更差的受试者。此外,88%的受试者感觉湿润。
[0287] (实施例12)
[0288] 制备由0.5%磷酸化糖镁盐、0.5%磷酸化糖钠盐、2%蜂蜡、5.0%硬脂醇、10.0%角鲨烷、2.5%单硬脂酸甘油酯、1.0%聚环氧乙烷鲸蜡基醚、5.0%甘油、0.2%氢氧化钾、抗氧化剂和纯水组成的美容霜。将该霜用于10名年龄为25~35岁的女性2周。之后,听取她们的感觉。结 果是,不存在皮肤问题例如皮肤粗糙变得更差的受试者。此外,84%的受试者感觉湿润。
[0289] (实施例13:磷酸化糖镁盐对通过人皮肤成纤维细胞产生胶原蛋白的影响) [0290] 用10%D-MEM(由Invitrogen制造)将正常的人皮肤成纤维细胞调整到密度为4
2.5×10 个细胞/孔,并在96孔板中预培养24小时。除去培养基后,将用4%D-MEM调整到浓度为1%的磷酸化糖镁盐加到每个孔中作为试验样品,然后在37℃下在5%CO2下培养混合物72小时。培养完成后,测量培养基中的胶原蛋白的量。通过使用Sircol胶原蛋白测定试剂盒(由Biocolor Ltd.制造)测量胶原蛋白的量。在未加入磷酸化糖镁盐的培养基中没有观察到胶原蛋白的产生。然而,加入1%磷酸化糖镁盐的培养基中的胶原蛋白的量为19.7μg/ml,由此观察到明显的胶原蛋白诱导。此外,当使用氯化镁时没有观察到明显的胶原蛋白产生诱导。
[0291] (实施例14:磷酸化糖镁盐和抗坏血酸对通过人皮肤成纤维细胞诱导胶原蛋白的影响)
[0292] 用10%D-MEM(由Invitrogen制造)将正常的人皮肤成纤维细胞调整到密度为4
2.5×10 个细胞/孔,并在96孔板中预培养24小时。除去培养基后,将作为试验样品的用
4%D-MEM调整到浓度为1%的磷酸化糖镁盐和0.0044%抗坏血酸或作为对照的0.0044%抗坏血酸加到每个孔中,然后在37℃下在5%CO2下培养混合物72小时。培养完成后,测量培养基中和细胞表面上的胶原蛋白的量。通过使用Sircol胶原蛋白测定试剂盒(由Biocolor Ltd.制造)测量胶原蛋白的量。在胃蛋白酶处理后测量细胞表面上的胶原蛋白。
对于加入1%磷酸化糖镁盐和0.0044%抗坏血酸的孔,培养基中和细胞表面上的胶原蛋白的量分别为83.9μg/ml和20.3μg/ml。用于对照的仅加入抗坏血酸的培养基中和细胞表面上的胶原蛋白的量分别为55.1μg/ml和23.1μg/ml。在使用磷酸化糖镁盐和抗坏血酸组合的样品中,观察到诱导胶原蛋白的作用。与通过单独使用抗坏血酸得到的那些相比,培养基中的作用为约152%。
[0293] (实施例15:还原的磷酸化糖钙盐对通过人皮肤成纤维细胞产生胶原蛋白的影响)
[0294] 用10%D-MEM(由Invitrogen制造)将正常的人皮肤成纤维细胞调整到密度为4
2.5×10 个细胞/孔,并在96孔板中预培养24小时。除去培养基后,将用4%D-MEM调整到浓度为1%的还原的磷酸化糖钙盐加到每个孔中作为试验样品,然后在37℃下在5%CO2下培养72小时。培养完成后,测量培养基中的胶原蛋白的量。通过使用Sircol胶原蛋白测定试剂盒(由Biocolor Ltd.制造)测量胶原蛋白的量。在未加入还原的磷酸化糖钙盐的培养基中没有观察到胶原蛋白的产生。然而,加入1%还原的磷酸化糖钙盐的培养基中的胶原蛋白的量为29.7μg/ml,由此观察到明显的胶原蛋白诱导。
[0295] (实施例16:还原的磷酸化糖钾盐对通过人皮肤成纤维细胞产生胶原蛋白的影响)
[0296] 用10%D-MEM(由Invitrogen制造)将正常的人皮肤成纤维细胞调整到密度为4
2.5×10 个细胞/孔,并在96孔板中预培养24小时。然后将用4%D-MEM调整到浓度为
1%的还原的磷酸化糖钾盐加到每个孔中作为试验样品,然后在37℃下在5%CO2下培养72小时。培养完成后,测量培养基中的胶原蛋白的量。通过使用Sircol胶原蛋白测定试剂盒(由Biocolor Ltd.制造)测量胶原蛋白的量。在未加入还原的磷酸化糖钾盐的培养基中没有观察到胶原蛋白的产生。然而,加入1%还原的磷酸化糖钾盐的培养基中的胶原蛋白的量为24.1μg/ml,由此观察到明显的胶原蛋白诱导。
[0297] (实施例17:还原的磷酸化糖镁盐对通过人皮肤成纤维细胞产生胶原蛋白的影响)
[0298] 用10%D-MEM(由Invitrogen制造)将正常的人皮肤成纤维细胞调整到密度为4
2.5×10 个细胞/孔,并在96孔板中预培养24小时。除去培养基后,将用4%D-MEM调整到浓度为1%的还原的磷酸化糖镁盐加到每个孔中作为试验样品,然后在37℃下在5%CO2下培养72小时。培养完成后,测量培养基中的胶原蛋白的量。通过使用Sircol胶原蛋白测定试剂盒(由Biocolor Ltd.制造)测量胶原蛋白的量。在未加入还原的磷酸化糖镁盐的培养基中没有观察到胶原蛋白的产生。然而,加入1%还原的磷酸化糖镁盐的培养基中的胶原蛋白的量为29.9μg/ml,由此观察到明显的胶原蛋白诱导。
[0299] (实施例18:磷酸化糖钙盐对通过人皮肤成纤维细胞诱导胶原蛋白的影响) [0300] 用10%D-MEM(由Dulbecco制造)将人成纤维细胞调整到密度为2.5×104个细胞/孔,并在96孔板中预培养24小时。然后将用4%D-MEM调整到浓度为0.1%的磷酸化糖钙盐加到每个孔中作为试验样品,然后在37℃下培养72小时。培养完成后,测量培养基中的胶原蛋白的量。通过使用Sircol胶原蛋白测定试剂盒(由Biocolor Ltd.制造)测量胶原蛋白的量。未加入磷酸化糖钙盐的培养基中的胶原蛋白为4.6μg/ml。然而,加入0.1%磷酸化糖钙盐的培养基中的胶原蛋白的量为17.8μg/ml,由此观察到明显的胶原蛋白诱导。
[0301] (实施例19:磷酸化糖矿物盐的保水效果)
[0302] 制备0.1%~1%的磷酸化糖矿物盐水溶液。将10μl/张纸的磷酸化糖矿物盐水溶液浸到纸盘(8mm)[由Advantech制造]中,在恒定条件下通过测量10分钟的残留水来评价保水效果。用于比较,使用0.1%透明质
酸溶液或1%甘油溶液,二者作为保水成分是公知的。将蒸馏水用作对照。所得的结果如下表所示。证实所有磷酸化糖矿物盐的保水效果均优于对照物。此外,磷酸化糖镁盐和磷酸化糖钙盐的保水效果高于0.1%透明质酸溶液或1%甘油溶液。结果如表1A所示。
[0303] (表1A)
[0304] 保水率(%)
[0305]时间 (分钟) 浓度 (%) 1分钟后的 残存率(%) 10分钟后的 残存率(%)
甘油 1.0 98.84 88.23
透明质酸 0.1 98.84 83.73
蒸馏水 - 98.84 73.28
磷酸化糖钾盐 0.1 98.84 74.12
磷酸化糖钾盐 1.0 98.84 78.18
磷酸化糖镁盐 0.1 94.26 80.16
磷酸化糖镁盐 1.0 94.26 90.49
磷酸化糖钙盐 0.1 94.26 81.46
磷酸化糖钙盐 1.0 97.14 90.53
磷酸化糖钠盐 1.0 96.72 82.22
[0306] (实施例20:润肤液)
[0307] 根据下列配方,通过常规方法制备润肤液。
[0308] (表1)
[0309] 润肤液组成
[0310]组分名称 功能 掺混量(wt%)
丙二醇 保湿剂 5.0
乙醇 14.0
POE(20)油烯基醚 0.5
2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮-5-磺酸钠 紫外线吸收剂 0.1
对羟基苯甲酸甲酯 0.1
柠檬酸 0.01
柠檬酸钠 0.1
水溶性胎盘提取物*1 保湿剂 2.0
透明质酸钠 保湿剂 0.3
还原的磷酸化糖镁盐 5.0
芳香剂 0.05
防腐剂 适量
离子交换水 余量
*1
[0311] 将源自猪的Pharconix BPS(由Ichimaru Pharcos Co.,Ltd.制造)用作水溶性胎盘提取物。
[0312] 将本发明的上述润肤液施用于志愿受试者(4名男性、6名女性,共10人,年龄为27~47岁)中的一半的面部,而将不含磷酸化糖的对比润肤液施用于剩下的另一半受试者的相同部位。将适量润肤液一天两次重复地施用于十位受试者14天。上述试验完成后30天,将受试者彼此交换,为了保持两个试验组的等同性,在与前述部位不同的部位上进行相同试验。进行双盲对照试验。
[0313] 结果是,十名受试者中的八名反映实施例润肤液在湿润感以及缓解皱纹和松弛的感觉方面比不含磷酸化糖的润肤液好得多。
[0314] (实施例21:润肤液)
[0315] 根据下列配方,通过常规方法制备润肤液。
[0316] (表2)
[0317] 润肤液组成
[0318]组分名称 功能 掺混量 (wt%)
1,3-丁二醇 保湿剂 3.0
聚环氧乙烷(20)失水山梨醇单月桂酸酯 1.0
山梨醇(70%) 保湿剂 2.0
吡咯烷酮羧酸钠溶液 3.0
乙醇 10
抗坏血酸磷酸镁 保湿剂 0.5
磷酸化糖镁盐 5.0
芳香剂 0.05
防腐剂 适量
离子交换水 余量
[0319] 将本发明的上述润肤液施用于志愿受试者(5名男性、5名女性,共10人,年龄为29~38岁)中的一半的面部,而将不含磷酸化糖的对比润肤液施用于剩下的另一半受试者的相同部位。将适量润肤液一天两次重复地施用于十位受试者30天。上述试验完成后30天,将受试者彼此交换,为了保持两个试验组的等同性,在与前述部位不同的部位上进行相同试验。进行双盲对照试验。
[0320] 结果是,十名受试者中的八名反映实施例润肤液在湿润感以及缓解皱纹和松弛的感觉方面比不含磷酸化糖的润肤液好得多。
[0321] (实施例22:润肤液)
[0322] 根据下列配方,通过常规方法制备润肤液。
[0323] (表3)
[0324] 润肤液组成
[0325]组分名称 功能 掺混量(wt%)
甘油 保湿剂 5.0
丙二醇 4.0
乙醇 8.0
POE(20)油烯基醚 0.5
尿囊素 抗炎剂(增白成分) 0.1
柠檬酸 0.01
柠檬酸钠 0.1
金虎尾提取物*1 保湿剂 2.0
透明质酸钠 保湿剂 2.0
磷酸化糖钾盐 5.0
芳香剂 0.05
防腐剂 适量
离子交换水 余量
[0326] *1将Nichirei Acerola Extract WB(由Nichirei Corporation制造)用作金虎尾提取物。
[0327] 将本发明的上述润肤液施用于志愿受试者(5名男性、5名女性,共10人,年龄为30~39岁)中的一半的面部,而将不含磷酸化糖的对比润肤液施用于剩下的另一半受试者的相同部位。将适量润肤液一天两次重复地施用于10位受试者14天。上述试验完成后
30天,将受试者彼此交换,为了保持两个试验组的等同性,在与前述部位不同的部位上进行相同试验。进行双盲对照试验。
[0328] 结果是,十名受试者中的六名反映实施例润肤液在湿润感以及缓解皱纹和松弛的感觉方面比不含磷酸化糖的润肤液好得多。此外,十名受试者中的六名反映实施例润肤液具有改善皮肤透明感的优越感觉。
[0329] (实施例23:乳液)
[0330] 根据下面的配方,通过常规方法制备乳液。
[0331] (表4)
[0332] 乳液组成
[0333]组分名称 功能 掺混量(wt%)
硬脂酸 3.0
鲸蜡醇 2.0
凡士林 5.0
液体
石蜡 10.0
聚环氧乙烷(10)单油酸酯 2.0
三乙醇胺 保湿剂 1.0
泛酰巯基乙胺-S-磺酸钠 保湿剂 10.0
N,N-二甲基PABA辛酯 紫外线吸收剂 5.0
氢醌一甲酯 保湿剂(增白成分) 0.01
亚硫酸氢钠 1.00
壬二酸 保湿剂 0.2
吡哆醇 细胞活化剂 0.2
磷酸化糖钠盐 5.0
芳香剂 适量
防腐剂 适量
离子交换水 余量
[0334] 将本发明的上述乳液施用于志愿受试者(5名男性、5名女性,共10人,年龄为30~46岁)中的一半的面部,而将不含磷酸化糖的对比乳液施用于剩下的另一半受试者的相同部位。将适量乳液一天两次重复地施用于10位受试者21天。上述试验完成后30天,将受试者彼此交换,为了保持两个试验组的等同性,在与前述部位不同的部位上进行相同试 验。进行双盲对照试验。
[0335] 结果是,十名受试者中的七名反映实施例乳液在湿润感以及缓解皱纹和松弛的感觉方面比不含磷酸化糖的乳液好得多。此外,十名受试者中的八名反映实施例乳液具有改善皮肤透明感的优越感觉。
[0336] (实施例24:乳液)
[0337] 根据下面的配方,通过常规方法制备乳液。
[0338] (表5)
[0339] 乳液组成
[0340]组分名称 功能 掺混量 (wt%)
霍霍巴油*1 保湿剂 4.0
橄榄油*2 2.0
角鲨烯 2.0
鲸蜡醇 2.0
单硬脂酸甘油酯 2.0
聚环氧乙烷鲸蜡基醚(20E.O) 2.5
聚环氧乙烷失水山梨醇油酸酯(20E.O) 2.0
1,3-丁二醇 保湿剂 3.0
L-抗坏血酸 保湿剂(增白成 分) 1.0
还原的磷酸化糖钾盐 5.0
芳香剂 适量
防腐剂 适量
离子交换水 余量
[0341] *1将美国产的霍霍巴油用作霍霍巴油。
[0342] *2将Olivemanon初榨橄榄油(由Nippon Olive Co.,Ltd.制造)用作橄榄 油。 [0343] 将本发明的上述乳液施用于志愿受试者(6名男性、4名女性,共10人,年龄为24~39岁)中的一半的面部,而将不含磷酸化糖的对比乳液施用于剩下的另一半受试者的相同部位。将适量乳液一天两次重复地施用于10位受试者14天。上述试验完成后30天,将受试者彼此交换,为了保持两个试验组的等同性,在与前述部位不同的部位上进行相同试验。进行双盲对照试验。
[0344] 结果是,十名受试者中的八名反映实施例乳液在湿润感以及缓解皱纹和松弛的感觉方面比不含磷酸化糖的乳液好得多。此外,十名受试者中的六名反映实施例乳液具有改善皮肤透明感的优越感觉。
[0345] (实施例25:粉)
[0346] 根据下面的配方,通过常规方法制备粉。
[0347] (表6)
[0348] 粉组成
[0349]组分名称 功能 掺混量(wt%)
氨甲环酸 抗炎成分 0.1
炉甘石 0.1
硫磺 保湿剂(抗炎成分) 0.1
油溶性甘草提取物*1 保湿剂 1.0
糊精 2.0
滑石 95.0
硬脂酸十聚甘油酯 (Decaglycel stearate) 1.0
磷酸化糖锌盐 1.0
[0350] *1将油溶性甘草提取物(由Maruzen Pharmaceuticals Co.,Ltd.制造)用作油溶性甘草提取物。
[0351] 将本发明的上述粉施用于志愿受试者(5名男性、5名女性,共10人,年龄为25~35岁)中的一半的面部,而将不含磷酸化糖的对比粉施 用于剩下的另一半受试者的相同部位。将适量粉一天两次重复地施用于十位受试者21天。上述试验完成后30天,将受试者彼此交换,为了保持两个试验组的等同性,在与前述部位不同的部位上进行相同试验。进行双盲对照试验。
[0352] 结果是,十名受试者中的六名反映实施例制剂在湿润感以及缓解皱纹和松弛的感觉方面比除不含磷酸化糖外的相同制剂好得多。
[0353] (实施例26:面膜)
[0354] 根据下面的配方,通过常规方法制备面膜。
[0355] (表7)
[0356] 凝胶型面膜组成
[0357]组分名称 功能 掺混量(wt%)
羧基乙烯基聚合物 2.0
异丙醇胺 0.2
胶态
高岭土 20.0
迷迭香提取物*1 保湿剂 0.5
氧化锌 抗炎成分 5.0
明胶 2.0
甘油 保湿剂 20.0
乙醇 15.0
磷酸化糖钙盐 5.0
芳香剂 适量
防腐剂 适量
离子交换水 余量
[0358] *1将Pharcolex迷迭香E(由Ichimaru Pharcos Co.,Ltd.制造)用作迷迭香提取物。
[0359] 将本发明的上述面膜施用于志愿受试者(6名男性、4名女性,共10人,年龄为26~38岁)中的一半的面部,而将不含磷酸化糖的对比面膜 施用于剩下的另一半受试者的相同部位。约20分钟变干后,洗掉。将适量面膜一天一次重复地施用于十位受试者14天。上述试验完成后30天,将受试者彼此交换,为了保持两个试验组的等同性,在与前述部位不同的部位上进行相同试验。进行双盲对照试验。
[0360] 结果是,十名受试者中的八名反映实施例制剂在湿润感以及缓解皱纹和松弛的感觉方面比除不含磷酸化糖外的相同制剂好。
[0361] (实施例27:面膜)
[0362] 根据下面的配方,通过常规方法制备面膜。
[0363] (表8)
[0364] 凝胶型面膜组成
[0365]组分名称 功能 掺混量(wt%)
羧基乙烯基聚合物 2.0
异丙醇胺 0.2
胶态高岭土 20.0
氧化锌 抗炎成分 5.0
明胶 2.0
甘油 保湿剂 20.0
乙醇 15.0
还原的磷酸化糖镁盐 1.0
芳香剂 适量
防腐剂 适量
离子交换水 余量
[0366] 将本发明的上述面膜施用于志愿受试者(6名男性、4名女性,共10人,年龄为26~38岁)中的一半的面部,而将不含磷酸化糖的对比面膜施用于剩下的另一半受试者的相同部位。约20分钟变干后,洗掉。将适量面膜一天一次重复地施用于十位受试者21天。
上述试验完成后30 天,将受试者彼此交换,为了保持两个试验组的等同性,在与前述部位不同的部位上进行相同试验。进行双盲对照试验。
[0367] 结果是,十名受试者中的六名反映实施例面膜在湿润感以及缓解皱纹和松弛的感觉方面比不含磷酸化糖的那些好。
[0368] (实施例28:霜)
[0369] 根据下面的配方,通过常规方法制备霜。
[0370] (表9)
[0371] 霜组成
[0372]组分名称 功能 掺混量(wt%)
丙二醇 保湿剂 5.0
蜂蜡 4.0
鲸蜡醇 5.0
还原羊毛脂 5.0
角鲨烷 36.0
单硬脂酸甘油酯 2.0
OPOE(20)失水山梨醇单月桂 酸酯 2.0
对羟基苯甲酸甲酯 0.1
对羟基苯甲酸乙酯 0.2
尿囊素 抗炎成分(增白成分) 3.0
日本独活提取物*1 保湿剂(增白成分) 0.2
粗糖提取物*2 保湿剂 1.0
替普瑞酮 增白成分 1.0
还原的磷酸化糖镁盐 1.0
芳香剂 0.1
防腐剂 适量
离子交换水 余量
[0373] *1将日本独活提取物BG-J(由Maruzen Pharmaceuticals,Co.,Ltd.制造)用作日本独活提取物。
[0374] *2根据日本特许专利公开No.60-78912中记载的方法制备所用的粗糖。
[0375] 将本发明的上述霜施用于志愿受试者(5名男性、5名女性,共10人,年龄为24~39岁)中的一半的右上臂内侧,而将不含磷酸化糖的对 比霜施用于剩下的另一半受试者的相同部位。将适量霜一天两次重复地施用于10位受试者30天。上述试验完成后30天,将受试者彼此交换,为了保持两个试验组的等同性,在与前述部位不同的部位上进行相同试验。进行双盲对照试验。
[0376] 结果是,十名受试者中的七名反映实施例霜在湿润感以及缓解皱纹和松弛的感觉方面比不含磷酸化糖的那些好。此外,十名受试者中的八名反映实施例霜具有改善皮肤透明感的优越感觉。
[0377] (实施例29:护手霜)
[0378] 根据下面的配方,通过常规方法制备护手霜。
[0379] (表10)
[0380] 护手霜组成
[0381]组分名称 功能 掺混量(wt%)
硬脂酸 8.0
棕榈酸鲸蜡酯 2.0
鲸蜡醇 3.0
羊毛脂 1.0
液体石蜡(轻) 15.0
硅油 1.0
聚环氧乙烷(20)失水山梨醇单月桂酸酯 1.0
三乙醇胺 保湿剂 1.0
丙二醇 保湿剂 5.0
山梨醇(70%) 保湿剂 2.0
磷酸化糖镁盐 1.0
芳香剂 0.1
防腐剂 适量
离子交换水 余量
[0382] [0382] 将本发明的上述护手霜施用于志愿受试者(5名男性、5名女性,共10人,年龄为27~42岁)中的一半的手背,而将不含磷酸化糖的对比护手霜施用于剩下的另一半受试者的相同部位。将适量护手霜一天两次重复地施用于10位受试者21天。上述试验完成后30天,将受试者彼此交换,为了保持两个试验组的等同性,在与前述部位不同的部位上进行相同试验。进行双盲对照试验。
[0383] 结果,十名受试者中的七名反映实施例护手霜在湿润感以及缓解皱纹和松弛的感觉方面比不含磷酸化糖的那些好。
[0384] (实施例30:头皮用化妆品制剂)
[0385] 根据下面的配方,通过常规方法制备头皮用化妆品制剂。
[0386] (表11)
[0387] 头皮用化妆品制剂(头皮处理)
[0388]组分名称 功能 掺混量(wt%)
1,3-丁二醇 保湿剂 6.0
聚乙二醇 4.0
乙醇 11.0
POE(60)氢化
蓖麻油 2.0
苛性钾 0.1
羧基乙烯基聚合物 0.2
癸基棕榈酸己酯 11.0
角鲨烷 5.0
蜂蜡 0.5
尿囊素 抗炎成分(增白成分) 4.0
防腐剂 0.2
磷酸化糖镁盐 1.0
芳香剂 0.1
离子交换水 余量
[0389] 将本发明的上述头皮用化妆品制剂施用于志愿受试者(6名男性、4名女性,共10人,年龄为26~38岁)中的一半的头皮,而将不含磷酸化糖的对比头皮用化妆品制剂施用于剩下的另一半受试者的相同部位。将1ml头皮用化妆品制剂一天一次重复地施用于10位受试者30天。上述试验完成后30天,将受试者彼此交换,为了保持两个试验组的等同性,在与前述部位不同的部位上进行相同试验。进行双盲对照试验。
[0390] 结果是,十名受试者中的六名反映实施例的头皮用化妆品制剂在湿润感以及缓解皱纹和松弛的感觉方面比不含磷酸化糖的那些好。
[0391] (实施例31:软膏)
[0392] 根据下面的配方,通过常规方法制备软膏。
[0393] (表12)
[0394] 软膏
[0395]组分名称 功能 掺混量(wt%)
凡士林 40.0
硬脂醇 15.0
漆油 15.0
POE(10)油酸酯 0.25
单硬脂酸甘油酯 0.25
尿囊素 抗炎成分(增白成分) 1.0
山梨醇 保湿剂 5.0
丙二醇 5.0
龙胆提取物*1 保湿剂 0.3
还原的磷酸化糖锌盐 6.0
防腐剂 适量
离子交换水 余量
[0396] *1将龙胆提取液BG(由Maruzen Pharmaceuticals,Co.,Ltd.制造)用作龙胆提取物。
[0397] 将本发明的上述软膏施用于志愿受试者(6名男性、4名女性,共10人,年龄为26~38岁)中的一半的手背,而将不含磷酸化糖的对比软膏施用于剩下的另一半受试者的相同部位。将适量软膏一天两次重复地施用于10位受试者14天。上述试验完成后30天,将受试者彼此交换,为了保持两个试验组的等同性,在与前述部位不同的部位上进行相同试验。进行双盲对照试验。
[0398] 作为重复使用两种软膏的结果,十名受试者中的八名反映实施例软膏在湿润感以及缓解皱纹和松弛的感觉方面比不含磷酸化糖的那些好。此外,十名受试者中的六名反映实施例软膏具有改善皮肤透明感的优越感 觉。
[0399] [0404]
[0400] 在实施例20~32中得到的皮肤外用剂均具有极好的保湿作用、较低的皮肤刺激和皮肤敏感性以及极好的时间稳定性。
[0401] (试验例1)
[0402] 通过使用除了将还原的磷酸化糖镁盐的量从1.0wt%变为0.5wt%之外与实施例9的配方相同的根据本发明的霜和除了用oligotose代替还原的磷酸化糖镁盐之外与实施例9的配方相同的对比霜进行临床试验。
[0403] 将本发明的上述霜施用于志愿受试者(6名男性、6名女性,共12人,年龄为25~55岁)中的一半(3名男性、3名女性,共6人)的右上臂内侧,而将对比霜施用于剩下的另一半受试者的相同部位。每天施用三次(每8小时),连续7天,测量水分蒸发量和
含水量。
上述临床试验完成后30天,将受试者彼此交换,为了保持两个试验组的等同性,在与前述右上臂内侧的部位不同的部位上进行相同试验。进行双盲对照试验。结果如表14所示。 [0404] (表14)