专利汇可以提供一种枸橼酸托烷司琼原料药及原料药和注射液的制备工艺专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种枸橼酸托烷司琼 原料药 ,及枸橼酸托烷司琼原料药和注射液的制备工艺,属于化学制药领域,在托烷司琼成盐过程中采用枸橼酸作为酸根;枸橼酸托烷司琼化学名为:[(1αH,5αH)-8-甲基-氮杂二环-(3,2,1)辛基-3α-]-1H-吲哚-3- 甲酸 酯枸橼酸盐;分子式:C23H28N2O9。在托烷司琼成盐过程中将托烷司琼溶于 乙醇 ,加入枸橼酸的乙醇溶液,搅匀后,静置至析出所需的固体,过滤出粗品枸橼酸托烷司琼;将其加热溶于蒸馏 水 ,加 活性炭 回流脱色,过滤后冷却静置,析出白色结晶;过滤, 滤饼 抽干后再次用蒸馏水重结晶二次,得精制枸橼酸托烷司琼;经临床研究表明,枸橼酸托烷司琼注射液与进口 盐酸 托烷司琼注射液相比,具有相似的疗效和安全性。,下面是一种枸橼酸托烷司琼原料药及原料药和注射液的制备工艺专利的具体信息内容。
1.一种枸橼酸托烷司琼原料药的制备工艺,其特征在于制备工艺如下:
(1)、酰化反应
在反应瓶中加入二氧六环和吡啶,冰水浴冷却下搅拌,滴加三氯乙酰氯,加完搅拌反应完全以后撤去冰浴,在30℃一次性加入吲哚,于室温搅拌反应1.5-2.5小时;将反应液倒入冰水中,析出黄色颗粒状固体,静置后滤出固体,得出化合物,用水充分洗涤干燥后,用于下一步反应;
(2)、碱水解反应
将上述化合物放入反应瓶,加水和氢氧化钠,于110℃搅拌反应3.5-4.5小时,反应液加活性炭脱色过滤,冷却后用4mol/L盐酸酸化至pH2,静置后过滤,滤饼用水洗涤后抽干,滤饼用4mol/L氢氧化钠水溶液溶解,再次加活性炭脱色过滤后,用4mol/L盐酸酸化至pH2,静置后过滤出固体,滤饼用水充分洗涤后干燥,即得;
(3)、酰氯化反应
干燥的三吲哚甲酸和氯化亚砜于室温搅拌反应,反应完全后,减压回收过量的氯化亚砜后,抽干得深红色粉状化合物,未进一步纯化,直接溶解于无水四氢呋喃,进行下一步反应;
(4)、加氢还原
托品酮溶于无水乙醇,加少量新鲜的活性雷氏镍作催化剂在室温、常压下氢化,至氢气不再吸收为止,静置后过滤去除催化剂,回收溶剂后,水泵减压蒸馏,在128~
135℃/20mmHg条件下,收集溜份,冷却固化得白色化合物;
(5)、酯化反应
托品醇溶于无水四氢呋喃,在冰水冷却搅拌下,加入三乙胺,然后一次加入化合物的无水四氢呋喃溶液,室温搅拌0.5小时,过滤去除不溶性固体三乙胺盐酸盐,滤液减压回收溶液后,油状残留物用适量盐酸水溶液提取,加活性炭脱色,过滤,滤液用碳酸钾碱化,析出油状物,用二氯甲烷分三次提取,无水碳酸钾干燥;过滤去除干燥剂,滤液回收溶剂,残留物用甲苯重结晶一次,得类白色固体状粗品化合物托烷司琼;
(6)、成盐、精制
在托烷司琼成盐过程中将托烷司琼溶于乙醇,加入枸橼酸的乙醇溶液,搅匀后,静置至析出所需的固体,过滤出粗品枸橼酸托烷司琼;
粗品枸橼酸托烷司琼加热溶于蒸馏水,加活性炭回流脱色,过滤后冷却静置,析出白色结晶;过滤,滤饼抽干后再次用蒸馏水重结晶二次,得精制枸橼酸托烷司琼;
枸橼酸托烷司琼原料药含量98.5%以上、杂质小于1%、有机残留物含三氯甲烷小于
0.005%,含二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、吡啶、甲苯均小于0.01%,含乙醇小于0.1%,水分小于1.0%。
2.根据权利要求1所述的一种枸橼酸托烷司琼原料药的制备工艺,其特征在于制备工艺如下:
(1)、酰化反应
在三口烧瓶中加入二氧六环6.5~7.5份和吡啶0.9~1.7份,冰水浴冷却下搅拌,在
0.5小时内滴加三氯乙酰氯1.5~2.5份,加完搅拌反应0.5小时以后撤去冰浴,在30℃一次性加入吲哚0.7~1.4份,于室温搅拌反应2小时;将反应液倒入冰水中,析出黄色颗粒状固体,静置后滤出固体,得出化合物,用水充分洗涤干燥后,用于下一步反应;
(2)、碱水解反应
将上述化合物放入烧瓶,加水12~16份和氢氧化钠1.5~3份,于110℃搅拌反应4小时,反应液加活性炭0.1~0.2份脱色过滤,冷却后用4mol/L盐酸酸化至pH2,静置后过滤,滤饼用水洗涤后抽干,滤饼用4mol/L氢氧化钠水溶液溶解,再次加活性炭脱色过滤后,用4mol/L盐酸酸化至pH2,静置后过滤出固体,滤饼用水充分洗涤后干燥,即得;
(3)、酰氯化反应
干燥的三吲哚甲酸0.85~1.5份和氯化亚砜12~16份于室温搅拌反应18小时,减压回收过量的氯化亚砜后,抽干得深红色粉状化合物,为进一步纯化,直接溶解于无水四氢呋喃0.1~0.2份,进行下一步反应;
(4)、加氢还原
托品酮0.5~0.8份溶于无水乙醇2.2~3.2份,加少量新鲜的活性雷氏镍0.5~
0.8份作催化剂在室温、常压下氢化,至氢气不再吸收为止,静置后过滤去除催化剂,回收溶剂后,水泵减压蒸馏,在128~135℃/20mmHg条件下,收集溜份,冷却固化得白色化合物
0.45~0.65份;
(5)、酯化反应
托品醇0.45~0.65份溶于无水四氢呋喃1.8~2.4份,在冰水冷却搅拌下,加入三乙胺0.5~0.8份,然后一次加入化合物的无水四氢呋喃溶液,室温搅拌0.5小时,过滤去除不溶性固体三乙胺盐酸盐,滤液减压回收溶液后,油状残留物用适量盐酸水溶液提取,加活性炭脱色,过滤,滤液用碳酸钾碱化,析出油状物,用二氯甲烷3~4份分三次提取,无水碳酸钾干燥;过滤去除干燥剂,滤液回收溶剂,残留物用甲苯3.5~4.5份重结晶一次,得类白色固体状粗品化合物托烷司琼;
(6)、成盐、精制
将托烷司琼0.35~0.48份溶于乙醇2.5~3.5份,将枸橼酸0.25~0.37份溶于乙醇2.5~3.5份,再将托烷司琼乙醇溶液和枸橼酸乙醇溶液合并,搅匀后,静置过夜,析出固体,过滤出粗品枸橼酸托烷司琼;
粗品枸橼酸托烷司琼加热溶于蒸馏水2.0~3.0份,加活性炭0.1~0.15份回流脱色,过滤后冷却静置,析出白色结晶;过滤,滤饼抽干后再次用蒸馏水重结晶,得精制枸橼酸托烷司琼0.3~0.5份。
3.根据权利要求1或2所述的一种枸橼酸托烷司琼原料药的制备工艺,其特征在于制备工艺如下:
(1)、酰化反应
在三口烧瓶中加入二氧六环6.7~7.2份和吡啶1~1.6份,冰水浴冷却下搅拌,在
0.5小时内滴加三氯乙酰氯1.8~2.1份,加完搅拌反应0.5小时以后撤去冰浴,在30℃一次性加入吲哚0.9~1.1份,于室温搅拌反应2小时;将反应液倒入冰水中,析出黄色颗粒状固体,静置后滤出固体,得出化合物,用水充分洗涤干燥后,用于下一步反应;
(2)、碱水解反应
将上述化合物放入烧瓶,加水13~15份和氢氧化钠1.8~2.2份,于110℃搅拌反应
4小时,反应液加活性炭0.14~0.17份脱色过滤,冷却后用4mol/L盐酸酸化至pH2,静置后过滤,滤饼用水洗涤后抽干,滤饼用4mol/L氢氧化钠水溶液溶解,再次加活性炭脱色过滤后,用4mol/L盐酸酸化至pH2,静置后过滤出固体,滤饼用水充分洗涤后干燥,即得;
(3)、酰氯化反应
干燥的三吲哚甲酸0.9~1.3份和氯化亚砜13.5~14.5份于室温搅拌反应18小时,减压回收过量的氯化亚砜后,抽干得深红色粉状化合物,为进一步纯化,直接溶解于无水四氢呋喃0.13~0.16份,进行下一步反应;
(4)、加氢还原
托品酮0.6~0.7份溶于无水乙醇2.5~3份,加少量新鲜的活性雷氏镍0.6~0.7份作催化剂在室温、常压下氢化,至氢气不再吸收为止,静置后过滤去除催化剂,回收溶剂后,水泵减压蒸馏,在128~135℃/20mmHg条件下,收集溜份,冷却固化得白色化合物0.5~
0.6份;
(5)、酯化反应
托品醇0.5~0.6份溶于无水四氢呋喃2~2.3份,在冰水冷却搅拌下,加入三乙胺
0.6~0.75份,然后一次加入化合物的无水四氢呋喃溶液,室温搅拌0.5小时,过滤去除不溶性固体三乙胺盐酸盐,滤液减压回收溶液后,油状残留物用适量盐酸水溶液提取,加活性炭脱色,过滤,滤液用碳酸钾碱化,析出油状物,用二氯甲烷3.2~3.7份分三次提取,无水碳酸钾干燥;过滤去除干燥剂,滤液回收溶剂,残留物用甲苯3.9~4.4份重结晶一次,得类白色固体状粗品化合物托烷司琼;
(6)、成盐、精制
将托烷司琼0.38~0.46份溶于乙醇2.8~3.2份,将枸橼酸0.28~0.35份份溶于乙醇2.8~3.2份,再将托烷司琼乙醇溶液和枸橼酸乙醇溶液合并,搅匀后,静置过夜,析出固体,过滤出粗品枸橼酸托烷司琼;
粗品枸橼酸托烷司琼加热溶于蒸馏水2.2~2.7份,加活性炭0.11~0.14份回流脱色,过滤后冷却静置,析出白色结晶;过滤,滤饼抽干后再次用蒸馏水重结晶,得精制枸橼酸托烷司琼0.35~0.5份。
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