具有毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂活性的化合物
阅读：243发布：2021-02-27
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1.通式I的化合物
其中
Q是下式的基团
Y选自Y2和Y1，其是下式的二价基团
其中
A1和A2独立地为不存在或选自(C1-C12)亚烷基，(C3-C8)亚环烷基和(C3-C8)亚杂环烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷基和杂芳基(C1-C6)烷基；
B为不存在或选自(C3-C8)亚环烷基，(C3-C8)亚杂环烷基，亚芳基或亚杂芳基，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自-OH，卤素，-CN，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)卤代烷氧基和芳基(C1-C6)烷基；
C为不存在或选自-O-，-C(O)-，-OC(O)-，-(O)CO-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-和-N(R7)-，或是下述基团C1-C23之一：
其中R7在每次出现时独立地为H或选自直链或支链(C1-C8)烷基，芳基(C1-C6)烷基，芳基硫烷基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)杂环烷基，芳基和杂芳基；
D为不存在或选自(C1-C12)亚烷基，(C2-C12)亚烯基，(C2-C6)亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，(C3-C8)亚环烷基，(C3-C8)亚杂环烷基；所述亚芳基，亚杂芳基，(C3-C8)亚环烷基和(C3-C8)亚杂环烷基任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自-OH，卤素，-CN，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)卤代烷氧基和芳基(C1-C6)烷基；
n在每次出现时独立地为0或1至3的整数；
m在每次出现时独立地为1至3的整数；
E为不存在或选自-O-，-NR7-，-NR7-C(O)-，-C(O)-NR7-，-OC(O)-，-C(O)-(CH2)n-O-；-NR7-C(O)-(CH2)n-O-，-NR7-C(O)-NR7-和-S-；
G是亚芳基或亚杂芳基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子，-OH，氧代(＝O)，-SH，-NO2，-CN，-CON(R6)2，-NH2，-NHCOR6，-CO2R6，(C1-C10)烷基硫烷基，(C1-C10)烷基亚磺酰基，(C1-C10)烷基磺酰基，(C1-C10)烷基，芳基，卤代芳基，杂芳基和(C1-C10)烷氧基；
R1选自(C3-C8)环烷基，(C3-C8)杂环烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基，杂芳基(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素，(C1-C8)烷基和(C1-C10)烷氧基；
s为0或1至3的整数；
R2是含氮基团，其可以选自：
-基团(a)，其为-NR3R4，其中R3和R4独立地为氢或(C1-C4)烷基；和
-式J1，J2，J3，J4或J5的基团(b)
R5是式K的基团
其中p是0或1至4的整数；q是0或1至4的整数；
P为不存在或选自由O，S，SO，SO2，CO，NR6CH＝CH，N(R6)SO2，N(R6)COO，N(R6)C(O)，SO2N(R6)，OC(O)N(R6)和C(O)N(R6)组成的二价基团；
W选自H，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，芳基和杂芳基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子，-OH，氧代(＝O)，-SH，-NO2，-CN，-CON(R6)2，-NH2，-NHCOR6，-CO2R6，(C1-C10)烷基硫烷基，(C1-C10)烷基亚磺酰基，(C1-C10)烷基磺酰基，(C1-C10)烷基和(C1-C10)烷氧基；
R6在每次出现时独立地为H或选自(C1-C10)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)炔基，(C2-C6)烯基，(C3-C8)环烷基，杂芳基和芳基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子，-OH，氧代(＝O)，-SH，-NO2，-CN，-CONH2，-COOH，(C1-C10)烷氧基羰基，(C1-C10)烷基硫烷基，(C1-C10)烷基亚磺酰基，(C1-C10)烷基磺酰基，(C1-C10)烷基和(C1-C10)烷氧基；
及其药学上可接受的盐或溶剂合物。
2.根据权利要求1的化合物，其中R2是式J3的基团：
R5是式K的基团，其中p为0或1，P为不存在或为CO，q为不存在或为1且W为H或选自(C1-C6)烷基和芳基。
3.根据权利要求2的化合物，其中R5是甲基或苄基。
4.根据权利要求1的化合物，其中G是亚芳基且R1是芳基，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素，(C1-C8)烷基和(C1-C10)烷氧基。
5.根据权利要求4的化合物，其中A1和A2独立地为不存在或选自亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基，亚戊基，亚己基，亚庚基，亚辛基和亚壬基，G是亚苯基，且R1是苯基，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素，(C1-C8)烷基和(C1-C10)烷氧基。
6.根据权利要求1的化合物，其中E是-O-或-C(O)-(CH2)n-O-或-NR7-C(O)-(CH2)n-O-；G是亚苯基，其中E在间位连接到苯基环G上，且R1是苯基，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素，(C1-C8)烷基或(C1-C10)烷氧基基团。
7.根据权利要求1的化合物，其中R2是选自J1，J2或J5的含氮基团
且所有其他变量如权利要求1中所定义。
8.根据权利要求1的化合物，其中碳(1)的绝对构型如下所示：
R1，R2，s，Q，Y和G如权利要求1中所定义，及其药学上可接受的盐或溶剂合物。
9.根据权利要求1的化合物，其中
Y是下式的二价基团
A2为不存在，且A1独立地选自(C1-C12)亚烷基，其为亚甲基，亚乙基，亚正丙基，亚异丙基，亚丁基，亚戊基，亚己基，亚辛基；
B为不存在或选自为亚哌啶基的(C3-C8)亚杂环烷基，为亚苯基的亚芳基，和为吡啶二基或吡唑二基的亚杂芳基；B任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自-OH，为氟、氯、溴的卤素，-CN，为甲基的(C1-C6)烷基，为甲氧基、乙氧基、异丙氧基的(C1-C6)烷氧基，为三氟甲基的(C1-C6)卤代烷基，和为三氟甲氧基的(C1-C6)卤代烷氧基；
C为不存在或选自-O-，-C(O)-，或为以下基团之一：C1，C2，C4，C7，C8，C9，C10，C12，C13，C14，C15，C16，C17，C18，C19，C20，C21，C22，C23；
其中R7在每次出现时独立地为H或选自为甲基、乙基的(C1-C8)烷基和为苄基的芳基(C1-C6)烷基；
D为不存在或选自为对亚苯基或间亚苯基的亚芳基，为环己烷二基的(C3-C8)亚环烷基，为哌啶二基、吡咯烷二基或氮杂环丁烷二基的(C3-C8)亚杂环烷基；
n在每次出现时独立地为0或1至3的整数；
m在每次出现时独立地为1至3的整数；
E为不存在或选自-O-，为-NH-的-NR7-，为-NH-C(O)-的-NR7-C(O)-，为-C(O)-NH-的-C(O)-NR7-，为-C(O)-CH2-O-的-C(O)-(CH2)nO-，和为-NH-C(O)-CH2-O-的-NR7-C(O)-(CH2)n-O-；
G是亚芳基，其为间亚苯基或对亚苯基；
R1选自噻吩基，环己基，环戊基和苯基，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自氟，甲基，乙基和甲氧基；
s是0，1或2；
R2是含氮基团，其可以选自：
-基团(a)，其是-NR3R4，其中R3和R4是甲基；和
-式J1，J2，J3，J4或J5的基团(b)，其中
R5是甲基或苄基，
及其药学上可接受的盐或溶剂合物。
10.根据权利要求1的化合物，其选自：
2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-(对甲苯基)乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
2-(4-氟苯基)-2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-
5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
2-(3-氟苯基)-2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-
5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-(间甲苯基)乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
2-(2-氯苯基)-2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-
5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-(邻甲苯基)乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
2-(2-乙基苯基)-2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-(噻吩-2-基)乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
2-环己基-2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
2-(3-乙基苯基)-2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酸(R)-奎宁环-3-基酯；
2-环戊基-2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)乙酸(R)-奎宁环-3-基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(R)-2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯；
(R)-2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸2-(二甲基氨基)乙基酯；
(R)-2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸2-(二甲基氨基)乙基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(R)-1-甲基吡咯烷-3-基酯；
(R)-2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(R)-1-甲基吡咯烷-3-基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸1-甲基哌啶-4-基酯；
(R)-2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸1-甲基哌啶-4-基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯；
(R)-2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(R)-1-甲基哌啶-3-基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸1-甲基氮杂环丁烷-3-基酯；
(R)-2-羟基-2-(3-((6-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)己基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-((7-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)庚基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-((6-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)己基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-((8-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)辛基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-((1-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-((4-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-哌啶-1-羰基)苄基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(R)-2-羟基-2-(3-(2-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰氨基)乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-((3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-哌啶-1-羰基)苄基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(3-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰氨基)丙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰氨基)乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
2-羟基-2-(3-(2-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)乙基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
2-羟基-2-(3-(2-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰氨基)乙基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-((1-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-
4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-((1-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-((4-((3-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丙基)氨基甲酰基)苄基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(R)-2-羟基-2-(3-((4-((3-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丙基)氨基甲酰基)苄基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-(3-((3-(苄基(3-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丙基)氨基甲酰基)苄基)氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
2-羟基-2-(3-(4-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯甲酰氨基)苯基)-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯；
2-羟基-2-(3-((4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基)氨基甲酰基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
2-羟基-2-(3-((4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基)氨基甲酰基)苯基)-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯；
2-羟基-2-(3-((4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基)氨基甲酰基)苯基)-2-苯基乙酸(R)-1-甲基吡咯烷-3-基酯；
2-羟基-2-(3-((3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙基)氨基甲酰基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
2-羟基-2-(4-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
2-羟基-2-(4-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯；
2-羟基-2-(4-((4-((4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)甲基)苄基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
2-羟基-2-(3-((((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)羰基)氨基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
2-羟基-2-(3-(5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊酰氨基)苯基)-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯；
2-羟基-2-(3-(3-(3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙基)脲基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)丙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-2-甲氧基苯甲酰氨基)丙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(3-(6-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)烟酰氨基)丙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-(3-(3-(3-乙氧基-4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)丙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-(3-(3-(2-氟-4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)丙氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-3-异丙氧基苯甲酰氨基)丙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-(3-(3-(2-氯-4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-(3-(3-(2-氟-4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-5-甲氧基苯甲酰氨基)丙氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-(3-(3-(2-氯-4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-5-甲氧基苯甲酰氨基)丙氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(3-(5-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)吡啶酰氨基)丙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-(3-(3-(2,3-二氟-4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-(S)-2-羟基-2-(3-(3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)丙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-
4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-((4-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(4-羟基-6-氧代-5,6-二氢萘-1-基)乙基)氨基)乙基)哌啶-1-羰基)苄基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-((4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-3-甲氧基苯基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-
4-基)甲基酯；
(S)-2-(3-(2-((2-氟-4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-5-甲氧基苯基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-((4-((4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰氨基)甲基)苄基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-((4-((4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)甲基)苄基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-((4-((4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-2-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苄基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-((4-((4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)苄基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-((2-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(4-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(4-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-((2-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(4-((4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(((1R,4S)-4-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)环己基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)环丁基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(9-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-2-氧代乙氧基)苯基)-
2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-((1-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-((1-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(((R)-1-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(((S)-1-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰基)哌啶-3-基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(((S)-1-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(((R)-1-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰基)哌啶-3-基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-((S)-3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-
5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-((S)-3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-
5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-((3aR,6aR)-5-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-((R)-3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-
5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-((R)-3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-
5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-((3aS,6aS)-5-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-((1-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-3-甲氧基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-
2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(9-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-3-甲氧基苯甲酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(4-((4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(9-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-2-甲氧基苯甲酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-((1-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-2-甲氧基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-
2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-(3-(2-(乙基(2-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-((2-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-
5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-((3-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-
5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰氨基)丙基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(4-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-(3-(2-(苄基(2-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰氨基)环丁基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(4-((4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-
5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(((1R,4S)-4-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰氨基)环己基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-((1-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-
5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰基)哌啶-4-基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(4-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰氨基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(6-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(7-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(9-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-2-氧代乙氧基)苯基)-
2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(2-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(((1-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-
5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(6-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(9-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)-2-氧代乙氧基)苯基)-
2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(9-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-((1-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-
5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(3-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰氨基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-((2-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-
5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(((R)-1-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(((R)-1-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰基)哌啶-3-基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(((S)-1-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰基)哌啶-3-基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(((S)-1-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-((S)-3-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰氨基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-((S)-3-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-((R)-3-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-((3aR,6aR)-1-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-((3aS,6aS)-1-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-((R)-3-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰氨基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-((4-(((1R,3S)-3-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰氨基)环丁基)氨基甲酰基)苄基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-((4-(9-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-
5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苄基)氧基)苯基)-
2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-((4-(6-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-
5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)苄基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-((4-(7-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-
5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羰基)苄基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-((4-(4-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-
5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)苄基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-((4-(2-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-
5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)苄基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-((4-(6-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-
5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羰基)苄基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-((4-(9-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-
5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-羰基)苄基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-((4-(9-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-
5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-羰基)苄基)氧基)苯基)-
2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-((4-(((1R,3S)-3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)环丁基)氨基甲酰基)苄基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-((4-(((1R,3S)-3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)环丁基)氨基甲酰基)苄基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-((4-((2-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)乙基)氨基甲酰基)苄基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-((4-((2-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)氨基甲酰基)苄基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(3-羟基-4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-
1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)环丁基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-
2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(2-氟-4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)环丁基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-3-甲基苯甲酰氨基)环丁基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-2-甲氧基苯甲酰氨基)环丁基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-
2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)环丁基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-
2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(3-氟-4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)环丁基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(2-氯-4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)环丁基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(2,3-二氟-4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)环丁基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-羟基-
2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(3-氯-4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)环丁基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(2-溴-4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)环丁基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(2-氯-4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-5-甲氧基苯甲酰氨基)环丁基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)环丁基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(2-氟-4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)环丁基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(3-乙氧基-4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)环丁基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-羟基-
2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)环丁基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(2-氟-4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-5-甲氧基苯甲酰氨基)环丁基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-3-异丙氧基苯甲酰氨基)环丁基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(5-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)吡啶酰氨基)环丁基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(6-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)烟酰氨基)环丁基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(2-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯基)乙酰氨基)环丁基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(4-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-(((1R,4S)-4-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)哌啶-1-羰基)环己基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(2-((2-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-((1-(1-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-
5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-((1-((4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰基)氨基乙酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-((1-((4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-3-甲氧基苯甲酰基)氨基乙酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-((1-((4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰基)氨基乙酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-((1-((4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-2-甲氧基苯甲酰基)氨基乙酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-((1-(5-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)哌啶-1-羰基)噻吩-2-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-((1-((1R,4S)-4-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)哌啶-1-羰基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙氧基)苯基)-2-苯基乙酸1-苄基哌啶-4-基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙氧基)苯基)-2-苯基乙酸((R)-1-苄基吡咯烷-3-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙氧基)苯基)-2-苯基乙酸((S)-1-苄基吡咯烷-3-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-环丁基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(R)-1-苄基吡咯烷-3-基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(S)-1-苄基吡咯烷-3-基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-(3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙氧基)苯基)-2-苯基乙酸1-苄基氮杂环丁烷-3-基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-((4-((3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯基)脲基)甲基)苄基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸1-苄基哌啶-4-基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-((4-((3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-3-甲氧基苯基)脲基)甲基)苄基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸1-苄基哌啶-4-基酯；
(S)-2-羟基-2-(3-((4-((3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-2-甲氧基苯基)脲基)甲基)苄基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸1-苄基哌啶-4-基酯；
及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
11.药物组合物，包含如权利要求1-9任一项中所定义的式I化合物与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
12.权利要求11的药物组合物，通过吸入给药，例如可吸入粉末，含抛射剂的计量气溶胶或不含抛射剂的可吸入制剂。
13.如权利要求1-10中所定义的式I化合物，用于预防和/或治疗支气管阻塞性疾病或炎性疾病，优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
14.权利要求1-10任一项中所定义的式I化合物与一种或多种活性成分的组合，所述活性成分选自由下述组成的类别：皮质类固醇，P38MAP激酶抑制剂，IKK2抑制剂，HNE抑制剂，PDE4抑制剂，白三烯调节剂，NSAIDs和粘液调节剂。
15.包括权利要求14的药物组合物的装置，其可以是单剂量或多剂量干粉吸入器、定量吸入器和软雾雾化器。
具有毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂活性的化
合物
技术领域
背景技术
[0002] 一般地，用支气管扩张药来治疗肺病比如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。一类众所周知的支气管扩张药包括β-2肾上腺素能受体激动剂，比如沙丁胺醇，非诺特罗，福莫特罗和沙美特罗。这些化合物一般通过吸入给予。
[0003] 另一类众所周知的支气管扩张药包括毒蕈碱受体拮抗剂(抗胆碱能化合物)，比如异丙托铵和噻托溴铵。这些化合物一般也通过吸入给予。
[0004] β-2激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂的吸入配制剂均是哮喘和COPD的治疗中有价值的药剂，由于它们使紧缩的气道松弛的能力，两类药剂均提供症状缓解。两类药剂的支气管扩张药效果可加合的观察促进了对两种药剂的组合的研究。在1975年，已显示将两种成分比如非诺特罗和异丙托溴铵组合于单一气雾剂中能实现有益效果。这促进了异丙托溴铵的固定剂量组合的开发，其首先与非诺特罗组合(Berodual，1980年引入)，然后与沙丁胺醇组合(Combivent，1994年引入)。
[0005] 最近，长效毒蕈碱拮抗剂和长效β-2激动剂两者的可获得性促进了这些试剂的组合的开发。例如，WO00/69468公开药物组合物，其含有毒蕈碱受体拮抗剂比如噻托溴铵，和β-2肾上腺素能受体激动剂比如富马酸福莫特罗或沙美特罗，而WO2005/115467公开一种组合，其包含β-2激动剂和M3毒蕈碱受体的拮抗剂即3(R)-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷的盐。
[0006] 开发固定剂量组合的备择途径是鉴定组合毒蕈碱拮抗作用和β-2激动活性的分子。实际上，同时具有β-2肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂活性的化合物是高度希望的，原因是这种双功能化合物会通过两种独立的作用机理提供支气管扩张，同时具有单一的分子药代动力学。
[0007] 这类化合物描述于一些专利申请中，比如WO2004/074246，WO2004/074812，WO2005/051946，WO2006/023457，WO2006/023460，WO2010/123766，WO2011/048409和共同未决的专利申请WO2012/168349，WO2012/168359，WO2014/086924，WO2014/086927。
[0008] 目前发现某些特定的羟基乙酸芳基酯或羟基乙酸杂芳基酯衍生物，除同时具有β-2肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂活性之外，还具有升高的对M3毒蕈碱受体的亲和力和长期持续的支气管扩张活性。
[0009] 发明简述
[0010] 本发明涉及同时充当毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂的通式I化合物、其制备方法、包含它们的组合物、治疗用途和与其他药物活性成分的组合，所述其他药物活性成分是例如目前用于治疗呼吸系统障碍的那些，例如皮质类固醇，P38MAP激酶抑制剂，IKK2，HNE抑制剂，PDE4抑制剂，白三烯调节剂，NSAIDs和粘液调节剂。
[0011] 发明详述
[0012] 尤其是，本发明涉及通式化合物
[0013]
[0014] 其中
[0015] Q是下式的基团
[0016]
[0017] Y选自Y2和Y1，其是下式的二价基团
[0018]
[0019] 其中
[0020] A1和A2独立地为不存在或选自(C1-C12)亚烷基，(C3-C8)亚环烷基和(C3-C8)亚杂环烷基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷基和杂芳基(C1-C6)烷基；
[0021] B为不存在或选自(C3-C8)亚环烷基，(C3-C8)亚杂环烷基，亚芳基或亚杂芳基，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自-OH，卤素，-CN，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)卤代烷氧基和芳基(C1-C6)烷基；
[0022] C为不存在或选自-O-，-C(O)-，-OC(O)-，-(O)CO-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-和-N(R7)-，或是下述基团C1-C23之一：
[0023]
[0024]
[0025] 其中R7在每次出现时独立地为H或选自直链或支链(C1-C8)烷基，芳基(C1-C6)烷基，芳基硫烷基(sulfanyl)，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)杂环烷基，芳基和杂芳基；
[0026] D为不存在或选自(C1-C12)亚烷基，(C2-C12)亚烯基，(C2-C6)亚炔基，亚芳基，亚杂芳基，(C3-C8)亚环烷基，(C3-C8)亚杂环烷基；所述亚芳基，亚杂芳基，(C3-C8)亚环烷基和(C3-C8)亚杂环烷基任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自-OH，卤素，-CN，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)卤代烷氧基和芳基(C1-C6)烷基；
[0027] n在每次出现时独立地为0或1至3的整数；
[0028] m在每次出现时独立地为1至3的整数；
[0029] E为不存在或选自-O-，-NR7-，-NR7-C(O)-，-C(O)-NR7-，-OC(O)-，-C(O)-(CH2)n-O-；-NR7-C(O)-(CH2)n-O-，-NR7-C(O)-NR7-和-S-；
[0030] G是亚芳基或亚杂芳基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子，-OH，氧代(＝O)，-SH，-NO2，-CN，-CON(R6)2，-NH2，-NHCOR6，-CO2R6，(C1-C10)烷基硫烷基，(C1-C10)烷基亚磺酰基，(C1-C10)烷基磺酰基，(C1-C10)烷基，芳基，卤代芳基，杂芳基和(C1-C10)烷氧基；
[0031] R1选自(C3-C8)环烷基，(C3-C8)杂环烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基，杂芳基(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素，(C1-C8)烷基和(C1-C10)烷氧基；
[0032] s为0或1至3的整数；
[0033] R2是含氮基团，其可以选自：
[0034] -基团(a)，其为-NR3R4，其中R3和R4独立地为氢或(C1-C4)烷基；和
[0035] -式J1，J2，J3，J4或J5的基团(b)
[0036]
[0037] R5是式K的基团
[0038]
[0039] 其中p是0或1至4的整数；q是0或1至4的整数；
[0040] P为不存在或选自由O，S，SO，SO2，CO，NR6CH＝CH，N(R6)SO2，N(R6)COO，N(R6)C(O)，SO2N(R6)，OC(O)N(R6)和C(O)N(R6)组成的二价基团；
[0041] W选自H，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，芳基和杂芳基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素原子，-OH，氧代(＝O)，-SH，-NO2，-CN，-CON(R6)2，-NH2，-NHCOR6，-CO2R6，(C1-C10)烷基硫烷基，(C1-C10)烷基亚磺酰基，(C1-C10)烷基磺酰基，(C1-C10)烷基和(C1-C10)烷氧基；
[0042] R6在每次出现时独立地为H或选自(C1-C10)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)炔基，(C2-C6)烯基，(C3-C8)环烷基，杂芳基和芳基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子，-OH，氧代(＝O)，-SH，-NO2，-CN，-CONH2，-COOH，(C1-C10)烷氧基羰基，(C1-C10)烷基硫烷基，(C1-C10)烷基亚磺酰基，(C1-C10)烷基磺酰基，(C1-C10)烷基和(C1-C10)烷氧基；
[0043] 及其药学上可接受的盐或溶剂合物。
[0044] 本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指根据本发明的化合物，其通过将任何游离酸或碱性基团(如果存在的话)转化成通常用作药学上可接受的任何碱或酸的相应加成盐而获得。
[0048] 许多有机化合物可以与在其中它们反应或从其中它们被沉淀或结晶的溶剂形成配合物，称为“溶剂合物”。本发明化合物的药学上可接受的溶剂合物在本发明的范围内。
[0049] 包括在本发明范围内的还包括式(I)化合物的多晶型物和结晶形式，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
[0050] 本文所用的术语“卤素”，“卤素”或“卤素原子”包括氟，氯，溴和碘，优选氯或氟，独立地指这些原子中的一个或多个。
[0051] 措辞“(C1-Cx)烷基”是指直链或支链的烷基，其中碳原子数是1至x，优选1至6，由此是指(C1-C6)烷基。实例是甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，戊基，己基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基等。
[0052] 措辞“(C1-Cx)亚烷基”是指二价基团，其中碳原子数是1至x，优选1至6，由此是指(C1-C6)亚烷基，比如亚甲基，亚乙基，亚正丙基，亚异丙基，亚正丁基，亚叔丁基，亚戊基，亚己基，亚辛基，亚壬基，亚癸基，亚十一烷基，亚十二烷基等。上述二价基团也可以是指甲烷二基，乙烷二基，正丙烷二基，丙烷-1,2-二基等。
[0053] 措辞“(C1-C6)卤代烷基”是指上述“(C1-C6)烷基”基团，其中一个或多个氢原子用一个或多个能够相互相同或不同的卤素原子替换。实例包括卤化的、多卤化的和完全卤化的烷基，其中氢原子中的一个或多个用卤素原子替换，例如三氟甲基基团。
[0054] 措辞“羟基(C1-C6)烷基”同样地是指-烷基-OH基团。
[0055] 措辞“(C1-C10)烷基硫烷基”，“(C1-C10)烷基亚磺酰基”或“(C1-C10)烷基亚磺酰基”分别指烷基-S-，烷基-SO-或烷基-SO2-基团。
[0056] 措辞“(C2-Cx)烯基”是指直链或支化的碳链，具有一个或多个双键，其中碳原子数是1至x。实例包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，辛烯基，壬烯基，癸烯基，十一烯基，十二烯基等。
[0057] 措辞“(C2-Cx)亚烯基”是指二价基团，比如亚乙烯基，亚丙烯基，亚丁烯基，亚戊烯基，亚己烯基，亚庚烯基，亚辛烯基，亚壬烯基，亚癸烯基，亚十一烯基，亚十二烯基等。
[0058] 措辞“(C2-Cx)炔基”是指直链或支化的具有一个或多个三键的碳链，其中碳原子数为1至x。实例包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基等。
[0059] 措辞“(C2-C6)亚炔基”是指二价基团，比如亚乙炔基，亚丙炔基，亚丁炔基，亚戊炔基，亚己炔基等；通常称为乙炔二基，丙炔二基，丁炔二基等。
[0060] 措辞“(C1-Cx)烷氧基”是指烷基-氧基(即烷氧基)基团，烷基部分如上文所定义，其中碳原子数是1至x。实例包括甲氧基(即CH3O-)，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己基氧基等。
[0061] 措辞“(C1-C6)卤代烷氧基”是指其中一个或多个氢原子被一个或多个可相同或不同的卤素原子替代的上述“(C1-C6)烷氧基”。
[0062] 实例包括其中一个或多个氢原子被卤素原子替代的卤代，多卤代和完全卤代的烷氧基，例如三氟甲氧基。
[0063] 措辞“(C1-C10)烷氧基羰基”是指(C1-C10)烷氧基C(O)-基团。实例包括甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基，异丙氧基羰基等。
[0064] 措辞“(C3-C8)环烷基”是指一或二-环脂族烃基团，具有3至8个碳原子。实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，二环[2.2.1]庚-2-基等。
[0065] 措辞“(C3-C8)杂环烷基”是指饱和或部分饱和的单环(C3-C8)环烷基，其中至少一个环碳原子用杂原子或杂芳族基团(例如N，NH，S或O)替换。实例包括奎宁环基，吡咯烷基，哌啶基，氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基和氮鎓二环[2.2.2]辛烷基，[1.2.3.6]四氢吡啶-1基等。
[0066] 措辞“(C3-C8)亚环烷基”和“(C3-C8)亚杂环烷基”是指二价基团。术语亚环烷基是指饱和环烷烃二基和部分饱和的单环基团，例如环烯烃二基。实例是二价基团，例如分别为亚环丙基，亚环丁基，亚环戊基，亚环己基，亚环庚基，亚二环[2.2.1]庚-2-基和亚奎宁环基，亚吡咯烷基，亚哌啶基，亚氮杂二环[3.2.1]辛-3-基，亚氮鎓二环[2.2.2]辛基，[1.2.3.6]四氢吡啶-[1,4]二基等。上述二价基团也可以称为环丙烷二基，环丁烷二基，环戊烷二基，环己烷二基，环庚烷二基，二环[2.2.1]庚烷二基和奎宁环二基，吡咯烷二基，哌啶二基，氮杂二环[3.2.1]辛烷二基，氮鎓二环[2.2.2]辛二基，[1.2.3.6]四氢吡啶-[1.4]二基等。
[0067] 术语“芳基”是指一、二或三环环系，其具有5至20个，优选5至15，更优选5至8环原子，且其中至少一个环是芳族的。
[0068] 措辞“杂芳基”是指具有5至20个环原子，优选5至15个环原子的一环、二环或三环系统，其中至少一个环是芳族并且其中至少一个碳环原子是杂原子或杂芳族基团(例如N，NH，S或O)。
[0069] 适宜的芳基或杂芳基单环系统的实例包括例如噻吩，苯，吡咯，吡唑，咪唑，异噁唑，噁唑，异噻唑，噻唑，吡啶，咪唑烷，呋喃残基等。
[0070] 适宜的芳基或杂芳基双环系统的实例包括萘，亚联苯基(biphenylene)，嘌呤，蝶啶，苯并三唑，喹啉，异喹啉，吲哚，异吲哚，苯并噻吩，二氢苯并二氧杂环己二烯，二氢茚，二氢苯并二氧杂环庚二烯(dihydrobenzo dioxepin)，苯并噁嗪残基等。
[0071] 适宜的芳基或杂芳基三环系统的实例包括芴残基以及前述的杂芳基双环系统的苯并稠合衍生物。
[0072] 措辞“亚芳基”和“亚杂芳基”是指二价基团，例如亚苯基，亚联苯基和亚噻吩基。这些基团通常也被称为“芳二基(arenediyl)”或“杂芳二基”。例如邻亚苯基也被称为苯-1,2-二基，对亚苯基也称为苯-1,4-二基，间亚苯基也被称为苯-1,3-二基。
[0073] 措辞“芳基(C1-C6)烷基”，“杂芳基(C1-C6)烷基”和“(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基”是指分别被一个或多个如前文所定义的芳基、杂芳基或(C3-C8)环烷基取代的“(C1-C6)烷基”。
[0074] 芳基(C1-C6)烷基的实例包括三苯基甲基。
[0075] 措辞“芳基硫烷基”，“芳基亚磺酰基”或“芳基磺酰基”分别表示芳基-S-，芳基-SO-或芳基-SO2-基团。优选的芳基是实例是苯基-S-，苯基-SO-或苯基-SO2-。
[0076] 措辞“卤代芳基”是指上述“芳基”基团，其中一个或多个氢原子被一个或多个可以彼此相同或不同的卤素原子替代。
[0077] 如本文所用，氧代部分由(O)表示作为其他常见表示的替代物，例如(＝O)。因此，就通式而言，本文中羰基优选表示为-C(O)-作为其他常见表示的替代，例如-CO-，-(CO)-或-C(＝O)-。
[0078] 一般来说，括号内的基团是侧基，不包括在链中，并且当认为有用时，使用括号来帮助消除线性化学式的歧义；例如，磺酰基-SO2-也可以表示为-S(O)2-以消除相对于亚磺酸基-S(O)O-的歧义。
[0079] 只要在如上所述的式I化合物中存在碱性氨基或季铵基团的情况下，则可以存在生理学上可接受的阴离子，其选自氯化物，溴化物，碘化物，三氟乙酸盐，甲酸盐，硫酸盐，磷酸盐，甲磺酸盐，硝酸盐，马来酸盐，乙酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，草酸盐，琥珀酸盐，苯甲酸盐，对-甲苯磺酸盐，双羟萘酸盐和萘二磺酸盐。类似地，在酸性基团比如-COOH基团存在下，则可以存在相应的生理学阳离子盐，例如包括碱金属或碱土金属离子。
[0080] 通式(I)的化合物含有至少两个立体中心。因此，本发明还包括任何比例的任何光学立体异构体，非对映异构体及其混合物。
[0081] 特别地，与R1，-OH，G和C＝O基团连接的碳原子(2)和与Q，-OH和分子的其余部分连接的碳原子(1)表示立体中心。
[0082]
[0083] 因此，具有至少两个立体中心的根据本发明的化合物由此可以作为至少四种非对映异构体存在。当根据本发明的化合物具有多于两个的立体中心时，它们将作为2n个非对映异构体存在(其中n在此表示立体中心的数目)。应当理解，所有这些异构体及其任何比例的混合物都包含在本发明的范围内。
[0084] 在优选的实施方案中，本发明涉及式(I)'化合物，其是如上定义的式(I)化合物，其中碳(1)的绝对构型如下所示：
[0085]
[0087] 在优选的实施方案中，对于式(I)化合物，碳(1)的绝对构型为(R)。
[0088] 如已经提到的，式(I)化合物可以作为至少四种如下所示的非对映异构体(Ia)，(Ib)，(Ic)和(Id)存在，其包含在本发明的范围内；当分子中存在第三立体中心时，每种非对映异构体(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Id)可以由相应的差向异构体的混合物构成。
[0089]
[0090] 进一步优选的实施方案涉及式(Ia)或(Ib)化合物，其分别是如上所定义的式(I)化合物，其中碳(1)的绝对构型为(R)和碳(2)的绝对构型为(R)；或者其中碳(1)的绝对构型为(R)和碳(2)的绝对构型为(S)。
[0092] 第一优选实施方案涉及通式I的化合物，其中R2是式J3的基团：
[0093]
[0094] R5是式K的基团，其中p为0或1，P为不存在或为CO，q为不存在或为1且W为H或选自(C1-C6)烷基和芳基，并且所有其他变量如上所定义。
[0095] 在更优选的实施方案中，R2是式J3的基团，R5是甲基或苄基，并且所有其他变量如上所定义。
[0096] 在另一个优选的实施方案中，G是亚芳基，R1是芳基，任选地被一个或多个独立地选自卤素，(C1-C8)烷基和(C1-C10)烷氧基的基团取代。
[0097] 在另一个优选的实施方案中，A1和A2独立地不存在或选自亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基，亚戊基，亚己基，亚庚基，亚辛基和亚壬基，G是亚苯基，并且R1是苯基，任选地被一个或多个独立地选自(C1-C8)烷基和(C1-C10)烷氧基的基团取代，并且所有其他变量如上所定义。
[0098] 在该第一优选实施方案中，当R1是被一个或多个独立地选自卤素，(C1-C8)烷基和(C1-C10)烷氧基的基团取代的苯基时，优选R1在对位和/或间位被取代。
[0099] 在另一个优选的实施方案中，E是-O-或-C(O)-(CH2)n-O-或-NR7-C(O)-(CH2)n-O-；G是亚苯基，其中E在间位连接到苯基环G上，R1是苯基，任选地被一个或多个选自卤素，(C1-C8)烷基或(C1-C10)烷氧基的基团取代。
[0100] 该另一个优选实施方案中，当R1为被一个或多个选自卤素，(C1-C8)烷基或(C1-C10)烷氧基的基团取代的苯基时，优选R1在对位和/或间位被取代。
[0101] 在该另一个优选实施方案中，最优选的化合物是其中Y是Y2的式(I)的化合物；
[0102] A2不存在，A1独立地选自(C1-C12)亚烷基，其为亚甲基，亚乙基，亚正丙基，亚丁基，亚戊基，亚己基，亚庚基，亚辛基；
[0103] B不存在或选自(C3-C8)亚杂环烷基(其为亚哌啶基)，亚芳基(其为亚苯基)和亚杂芳基(其为吡啶二基)；B任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：-OH，卤素(其为氟，氯，溴)，(C1-C6)烷氧基(其为甲氧基，乙氧基，异丙氧基)，(C1-C6)卤代烷基(其为三氟甲基)和(C1-C6)卤代烷氧基(其为三氟甲氧基)；
[0104] C不存在或选自-C(O)-，或者是以下基团之一：C1，C2，C7，C8，C9，C10，C12，C13，C14，C15，C16，C17,C18，C19，C20，C21，C23；其中R7是H；
[0105] D为不存在或选自亚芳基(其为对亚苯基或间亚苯基)，(C3-C8)亚环烷基(其为环己烷二基)，(C3-C8)亚杂环烷基(其为哌啶二基，吡咯烷二基，氮杂环丁烷二基)；
[0106] n在每次出现时独立地为0或1,2或3的整数；
[0107] m在每次出现时独立地为1,2或3的整数；
[0108] E为不存在或选自-O-，-C(O)-(CH2)n-O-(其为-C(O)-CH2-O-)；-NR7-C(O)-(CH2)n-O-(其为-NH-C(O)-CH2-O-)；
[0109] G是亚芳基，其为间亚苯基；
[0110] R1选自噻吩基，环己基或苯基，任选地在对位和/或间位被一个或多个独立地选自氟，甲基，乙基的基团取代；
[0111] s是1；
[0112] R2是J3，其中R5是苄基，
[0113] 及其药学上可接受的盐或溶剂合物。
[0114] 第二组优选的化合物是通式I，其中R2是选自J1，J2或J5的含氮基团
[0115]
[0116] 并且所有其他变量如上所定义。
[0117] 特别优选的式(I)化合物是其中Y是下式的二价基团的那些
[0118]
[0119] A2不存在，A1独立地选自(C1-C12)亚烷基，其为亚甲基，亚乙基，亚正丙基，亚异丙基，亚丁基，亚戊基，亚己基，亚庚基，亚辛基；
[0120] B不存在或选自(C3-C8)亚杂环烷基(其为亚哌啶基)，亚芳基(其为亚苯基)或亚杂芳基(其为吡啶二基，亚吡唑-二基)；B任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：-OH，卤素(其为氟，氯，溴)，-CN，(C1-C6)烷基(其为甲基)，(C1-C6)烷氧基(其为甲氧基，乙氧基，异丙氧基)，(C1-C6)卤代烷基(其为三氟甲基)和(C1-C6)卤代烷氧基(其为三氟甲氧基)；
[0121] C不存在或选自-O-，-C(O)-，或者是以下基团之一：C1，C2，C4，C7，C8，C9，C10，C12，C13，C14，C15，C16，C17，C18，C19，C20，C21，C22，C23；
[0122] 其中R7在每次出现时独立地为H或选自(C1-C8)烷基(其为甲基，乙基)和芳基(C1-C6)烷基(其为苄基)；
[0123] D为不存在或选自亚芳基(其为对亚苯基或间亚苯基)，(C3-C8)亚环烷基(其为环己烷二基)，(C3-C8)亚杂环烷基(其为哌啶二基，吡咯烷二基，氮杂环丁烷二基)；
[0124] n在每次出现时独立地为0或1至3的整数；
[0125] m在每次出现时独立地为1至3的整数；
[0126] E为不存在或选自-O-，-NR7-(其为-NH-)，-NR7-C(O)-(其为-NH-C(O)-)，-C(O)-NR7-(其为-C(O)-NH-)，-C(O)-(CH2)n-O-(其为-C(O)-CH2-O-)；-NR7-C(O)-(CH2)n-O-(其为-NH-C(O)-CH2-O-)；
[0127] G是亚芳基，其为间亚苯基或对亚苯基；
[0128] R1选自噻吩基，环己基，环戊基和苯基，其任选地被一个或多个独立地选自氟，甲基，乙基和甲氧基的基团取代；
[0129] s是0，1或2；
[0130] R2是含氮基团，其可以选自：
[0131] -基团(a)，其为-NR3R4，其中R3和R4是甲基；和
[0132] -式J1，J2，J3，J4或J5的基团(b)，其中
[0133] R5是甲基或苄基，
[0134] 及其药学上可接受的盐或溶剂合物。
[0135] 本发明还涉及通式I化合物的制备方法。
[0136] 本发明还提供式I化合物单独的或与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂组合的或混合的药物组合物。
[0137] 本发明还提供式I化合物用于制备药物的用途。
[0138] 在又一方面中，本发明提供式I化合物用于预防和/或治疗任意支气管阻塞性疾病或炎性疾病，优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病(COPD)的用途。
[0139] 在又一方面中，本发明提供式I化合物制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗任何支气管阻塞性疾病或炎性疾病，优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
[0140] 本发明还提供用于预防和/或治疗任意支气管阻塞性疾病或炎性疾病，优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病(COPD)的方法，其包括向有需要的受试者给予治疗有效量的通式I化合物。
[0141] 本发明还提供适于吸入给药的药物组合物。
[0142] 可吸入制剂包括可吸入粉末，含抛射剂(propellant)的计量气雾剂(metering aerosol)或不含抛射剂的可吸入配制剂。
[0144] 本发明还涉及试剂盒，其包括式I化合物单独或与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂组合或混合的药物组合物，以及可以是包含所述组合或混合物的单剂量或多剂量干粉吸入器、定量吸入器和软雾雾化器的装置。
[0145] 根据具体实施方式，本发明提供报告如下的化合物：
[0146]
[0147]
[0148]
[0149]
[0150]
[0151]
[0152]
[0153]
[0154]
[0155]
[0156]
[0157]
[0158]
[0159]
[0160]
[0161]
[0162]
[0163]
[0164]
[0165]
[0166]
[0167]
[0168] 用下述一般方法和程序或者通过使用本领域普通技术人员容易获得的其他信息，本发明化合物能够制备自容易获得的原料。尽管本文可以展示或描述本发明的具体实施方式，本领域技术人员将认识到全部实施方式或方面都能够用本文描述的方法或用其他已知的方法、试剂和原料来制备。当在给定典型的或优选的过程条件(也即反应温度、时间、反应物摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，还能够使用其他过程条件。虽然最佳反应条件可以取决于所用的特定反应物或溶剂变化，所述条件能够容易地由本领域技术人员通过常规优化程序加以确定。
[0169] 通式I化合物可以根据下述合成方案制备。
[0170]
[0171]
[0172] 制备式I化合物的一般方法
[0173] 式I化合物是其中Y是式Y1或Y2的二价基团的化合物。尽管基团Y1和Y2是不同的，但是用于合成其中Y是Y1或Y2的I化合物的方法是类似的并且主要取决于存在于连接基Y中的官能团。对于Y2所描述的以下合成通过微小修改可以延伸到Y1。
[0175] 除了已经描述的那些方法之外，式I化合物的合成可能需要保护潜在的反应性官能团。相容的保护基(PG)的实例及其特定的保护和脱保护方法描述于“Protecting groups in organic Synthesis”中，T.W.Green和P.Wutz(Wiley-Interscience publication，1999)。化合物I可以例如通过使通式化合物与式XIV化合物反应来制备。该还原氨基化反应可以按照文献中描述的几种不同方案进行。例如，可以使用还原剂如NaBH4，NaCNBH3或NaB(AcO)3H在溶剂如甲醇，乙醇，四氢呋喃(THF)或二氯甲烷(DCM)中进行。在添加还原剂之前预先形成亚胺可能是有用的。反应在室温下(RT)下平稳地进行1至12小时。
[0176] 在已知的用于制备酯的缩合条件下，通过化合物XI与式HO-(CH2)s-R2的化合物的反应，可容易地制备中间体XII。反应在非质子极性溶剂如DCM，THF或DMF中，在缩合剂如EDC，DCC，HATU存在下，在室温下或更高温度下平稳地发生。或者，酸XI可以转化成相应的氯化物(例如使用DMC中的COCl2)或咪唑(imidazolide)(使用在DCM或DMF中的CDI)，然后用HO-(CH2)s-R2处理。
[0177] 通过使用碱性氢氧化物在极性溶剂如以适当的比例与水混合的MeOH，EtOH和THF中进行的酯VIII的皂化，可以容易地获得中间体XI。反应在室温下进行，但更高的温度可以加速反应，其可在30分钟至过夜的时间内完成。
[0178] 式VIII化合物的合成可以以多种不同的方式实现，这都取决于存在于G中的官能团。例如，其可以通过化合物VII与化合物III的反应来获得。在n大于零且E为-O-的情况下，反应是众所周知的酚的烷基化。离去基团LG可以容易地通过使两种化合物在极性溶剂例如但不限于ACN或DMF中在室温下或更高温度下反应一个或多个小时而被置换。
[0179] 相同的反应条件可以用于使用式III化合物将化合物II转化为IV。
[0180] 式VII化合物可以通过向诸如VI或II的含酮化合物中加入格氏试剂(或其他金属衍生物)来获得。选择两种可能的反应之一取决于合适的格氏试剂或其产生的前体的可可获得性。VI到VII的转化可以在溶剂如Et2O或THF中低于0℃的温度下进行。反应通常是平稳的，并且在室温下静置时在从一到过夜的时间段内完成。相同的反应条件可用于IV与V的反应，得到VIII。
[0181] 在本发明的另一个实施方案中，中间体VIII可以用于使用不同方法制备I。
[0182] 将第一个VIII脱保护，得到醛，其可以在上述用于将XIII转化成I的还原氨基化条件下容易地与式XIV化合物反应。然后在如制备XI所述的酸性或碱性水性条件下水解所得到的式IX的酯，得到可在酯形成条件下与式HO-(CH2)s-R2化合物反应的X。
[0183] 例如在式X的化合物中OH和NH部分的存在可以影响酯I的形成，因为这些官能团可与HO-(CH2)s-R2中的OH竞争。因此，为了将X转化为I，使用其中OH和NH是被合适的保护基团保护的中间体是值得考虑进行的所述反应。为了甲硅烷基醚用于OH和氨基甲酸酯用于NH是众所周知的保护基团的原因，其选择不应限于它们，因为它通常取决于分子的复杂性和Y中其他官能团的存在，所述其他官能团与引入或除去保护基团所需的反应条件可能不相容。
[0184] 类似的考虑适用于含有酚OH的部分Q。此外，在这种情况下，其反应性可以建议其保护以避免任何竞争性反应和副产物的形成。苄基是合适的保护基。用于制备I的具体反应顺序可能因情况不同而不同，本领域技术人员将容易认识到适当的顺序，其必须根据连接基Y的结构进行评估。
[0185] 在本发明的另一个实施方案中，在连接基Y中具有酯部分的化合物I可以通过在用于制备酯的缩合反应条件下用化合物XXIX处理化合物XXVIII来制备，其中A2用OH官能化。在已知的用于从羧酸和胺起始制备酰胺的反应条件下，使化合物XXVIII与化合物XXIX反应，其中A2被-NR7取代，可以制备式I化合物，其中C等于C1。使用类似的方法，使用具有能够一起反应形成C含义之一的正确官能团的中间体，可以合成式I化合物，其中C具有所引用的其他含义之一。
[0186] 化合物XXVIII可以通过化合物XXV与其结构式取决于连接基Y的结构的合适的中间体的反应来获得。一个实例是制备其中E为-O-的式I化合物，其可以用化合物XXVII处理化合物XXV而容易地获得，其中LG离去基团例如氯，溴或磺酸酯。烷基化反应可以在极性溶剂如DCM，ACN或DMF中，在室温下或更高温度下，在可以催化反应的碱存在下进行。
[0187] 化合物XXV可以通过已经描述的用于将XI转化为XII的酯形成反应从XXX获得。化合物XXX通过水解酯的标准反应容易地从化合物VII获得。
[0188] 化合物VII，XXX和XXV都是用于制备式I化合物的单一立体异构体的合适的中间体。例如，这三种中间体的异构体的混合物可以通过手性色谱分离来分离。在例如R2是对映异构体纯的J1，J2或J5的情况下，化合物XXV是能够通过常规色谱分离的非对映异构体的混合物。
[0189] 存在于VII中的立体中心的绝对构型在用于将VII转化为最终化合物I的合成途径中保持未被改变。
[0190] 在另一个实施方案中，化合物I可以按照不同的合成方法制备，其中化合物XX在过渡金属催化的交叉偶联反应条件下与化合物XXII反应，然后还原双键–(CH)2-，得到其中n＝2的式I化合物。或者，其可以通过化合物XVII与化合物XXIII在上述用于化合物II与化合物III的反应的条件下反应来制备。
[0191] 中间体XX和XVII可以分别通过化合物XIV在分别由化合物XIX和XVIII开始的上述用于化合物XIII与XIV的反应的还原氨基化条件下反应来制备。或者，化合物XX和XVII可以通过化合物XIV与化合物XXI和XX在通过化合物VII与化合物III的反应制备化合物VIII的烷基化条件下烷基化而分别制备。
[0192] 化合物XIV可以通过简单还原叠氮化物XV得到。反应可以通过在钯催化剂存在下进行催化氢化来实现。反应在极性溶剂如甲醇或乙醇中，在氢气气氛下或在氢转移条件下，使用例如1,4-环己二烯或1-甲基1,4-环己二烯作为氢源来进行。反应在室温下进行。如果其在氢转移条件下进行，则可能需要较高的温度。或者，转化可以在Staudinger反应条件下完成。
[0193] 可以通过公知的烷基溴与碱性叠氮化物的亲核取代，从XXIV容易地制备叠氮化物XV。反应在50-80℃的温度下并且在极性溶剂例如DMF或NMP中进行，可以通过碱性碘化物的存在加速反应。
[0194] 在另一个实施方案中，化合物XVII可以通过使中间体XXIV与胺XXV反应来制备。该反应是胺的常见烷基化，其中离去基团LG(通常为氯，溴或硫酸酯)被亲核试剂置换，如胺XXV本身或在胺部分被保护的胺XXV。在文献中描述了几种进行通常在高于室温的温度下在极性溶剂中发生的反应的方法。
[0195] 其中s为0且R2为J1，J2或J5的式I化合物包含三个立体中心，如下所示(其中例如J＝J2)，具有符号*。因此式I的结构的特征在于不同的立体异构体。
[0196]
[0197] 理论上可以通过色谱分离通过使所需中间体的外消旋混合物反应而获得的混合物来获得每种非对映异构体。很明显，这种方法不方便，它只能用于分离含有很少非对映异构体的混合物。
[0198] 在更方便的方法中，可以在上述反应中仅使用对映异构体纯的中间体来完成每种单一立体异构体的合成。
[0199] 用于制备其中R2为J1，J2或J5的化合物I所需的对映异构体纯的醇可商购。
[0200] 在WO2005/092861(被WO2007/107228引用)中描述了其中LG是溴的单一对映异构体纯化合物XXIV的制备。
[0201] 本发明还提供化合物I与一种或多种药学上可接受的载体混合的药物组合物，例如描述于Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook，XVII Ed.，Mack Pub.，N.Y.，U.S.A的那些。
[0202] 本发明化合物的给药可以根据患者需要实现，例如经口，经鼻，经肠胃外(经皮下、经静脉内、经肌肉内、胸骨内和通过输注)，吸入，直肠，阴道，局部，区域，经皮，和通过眼给药。
[0203] 能够用于给予本发明化合物的各种固体口服剂型包括比如片剂，软胶囊，胶囊，囊片，颗粒剂，糖锭和整装粉剂(bulk powder)的固体形式。本发明化合物能够单独给予或与各种药学上可接受的载体，稀释剂(比如蔗糖，甘露醇，乳糖，淀粉)和已知赋形剂相组合给予，其包括助悬剂，增溶剂，缓冲剂，粘合剂，崩解剂，防腐剂，着色剂，香料，润滑剂等。时间释放胶囊、片剂和凝胶在给予本发明化合物中也是有利的。
[0204] 各种液体口服剂型也能够用于给予本发明化合物，包括水溶液和非水溶液，乳液，悬浮液，糖浆剂和酏剂。所述剂型还能够含有适宜的已知惰性稀释剂比如水，适宜的已知赋形剂比如防腐剂，润湿剂，甜味剂，香料，以及用于乳化和/或悬浮本发明化合物的试剂。本发明化合物可以进行注射，例如经静脉内以等渗无菌溶液形式注射。也可能含有其他制剂。
[0205] 用于直肠给药本发明化合物的栓剂能够通过将化合物与适宜的赋形剂比如可可油、水杨酸类和聚乙二醇混合而制备。
[0206] 用于阴道给药的配制剂能够呈霜剂，凝胶，糊剂，泡沫或喷雾配制剂形式，其除了活性成分之外还含有已知的适宜载体。
[0207] 为了局部给药，药物组合物能够呈适于向皮肤、眼、耳或鼻的霜剂，软膏剂，搽剂，洗剂，乳液，悬浮液，凝胶，溶液，糊剂，粉末，喷雾剂和滴剂形式。局部给药还可以牵涉经由装置比如透皮贴剂的经皮给药。
[0208] 为了治疗呼吸道疾病，本发明的化合物优选通过吸入给予。
[0209] 可吸入制剂包括可吸入粉末，含抛射剂的计量气雾剂或不含抛射剂的可吸入配制剂。
[0210] 为了作为无水粉末给予，可以使用已知的单剂量或多剂量吸入剂。在此情况下，可将粉末充入明胶、塑料或其他胶囊、药筒或泡罩包装中或储库中。
[0211] 可以向粉化的本发明化合物加入一般对本发明化合物非毒性且化学惰性的稀释剂或载体，例如乳糖或适于改善可呼吸分数(respirable fraction)的任何其他添加剂。
[0212] 含有抛射剂气体比如氢氟烷烃的吸入气雾剂可以含有溶液形式或分散形式的本发明化合物。抛射剂-驱动的配制剂还可以含有其他成分比如共溶剂、稳定剂和任选地其他赋形剂。
[0214] 本发明化合物可以作为唯一活性剂给予或与其他药物活性成分组合给予，所述其他药物活性成分包括呼吸系统障碍的治疗中目前使用的那些，例如皮质类固醇，P38MAP激酶抑制剂，IKK2，HNE抑制剂，PDE4抑制剂，白三烯调节剂，NSAIDs和粘液调节剂。
[0215] 本发明化合物的剂量取决于各种因素，包括待治疗的特定疾病，症状的严重性，给药途径，剂量间隔的频率，所用的特定化合物，化合物的效力、毒理学特征和药代动力学特征。
[0216] 有利地，式I化合物能够例如以0.001至1000mg/天，优选0.1至500mg/天的剂量给予。
[0217] 在式I化合物通过吸入途径给予的情况下，它们优选以0.001至500mg/天，优选0.1至200mg/天的剂量提供。
[0218] 可以给予式I化合物，用于预防和/或治疗支气管阻塞性疾病或炎性疾病，比如哮喘，慢性支气管炎，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，支气管高反应性，咳嗽，气肿或鼻炎；泌尿学障碍比如尿失禁，尿频，膀胱痉挛，慢性膀胱炎和活动过度的膀胱(OAB)；胃肠道障碍比如肠综合征，痉挛结肠炎，憩室炎，消化性溃疡，胃肠能动性或胃酸分泌；口干；瞳孔散大，心动过速；眼干预性心血管障碍比如迷走神经性诱导的窦性心动过缓。
[0219] 本发明现在通过下述实施例的方式进一步描述。
[0220] 用于合成最终通式I化合物的中间体化合物通过下文描述的制备方法而获得。
[0221] 中间体的制备和实施例
[0222] 化合物的化学名称是使用Structure To Name Enterprise 10.0CambridgeSoft生成的用于所有最终化合物名称，或使用ChemDraw Professional 15生成的用于中间体名称。
[0223] 缩写
[0224] Et2O＝乙醚；Et3N＝三乙胺；DCE＝1,2-二氯乙烷；TEA＝三乙胺；DCC＝N,N'-二环己基碳二亚胺；HOBt＝羟基苯并三唑；HATU＝(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲铵六氟磷酸盐；EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；DMAP＝4-二甲基氨基吡啶；DMF＝二甲亚砜；EtOAc＝乙酸乙酯；RT＝室温；THF＝四氢呋喃；DCM＝二氯甲烷；MeOH＝甲醇；EtOH＝乙醇；LHMDS＝二(三甲基甲硅烷基)氨基锂；m-CPBA＝间-氯过氧基苯甲酸；TFA＝三氟乙酸；LC-MS＝液相色谱/质谱；HPLC＝高压液相色谱；MPLC＝中压液相色谱；SFC＝超临界色谱。
[0225] 一般实验细节
[0226] NMR表征：
[0227] 在400MHz(质子频率)下操作的Varian MR-400光谱仪上进行1H-NMR光谱，其装备有：用于反向检测的自屏蔽z-梯度线圈5mm 1H/nX宽带探针头，氘数字锁定通道单元，具有发射机偏移频移的正交数字检测单元。
[0228] 或者，否则使用在400MHz操作的Bruker仪器(Bruker Avance400MHz或Bruker Avance III 400MHz)，其在大约室温下使用所述溶剂，除非另有说明。
[0229] 在所有情况下，NMR数据与提出的结构一致。化学位移以相对于作为内标的三甲基硅烷(TMS)的δ值(单位ppm)表示。耦合常数(J值)以赫兹(Hz)给出，并且使用以下缩写报告多重性(s＝单重峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，nd＝未确定)。
[0230] LC/UV/MS分析方法
[0231] 估计LC/MS保留时间受±0.5min的实验误差的影响。
[0232] 方法1-2-3-4:
[0233] 装配有UV(PDA检测器)和质谱仪(Acquity QDa Detector)的LC-UV-MS仪器(Waters Acquity UPLC系统)。UV采集范围210-400nm。MS采集范围110-1200amu。
[0234] LC-UV
[0235] 洗脱液A：水/ACN 95/5(0.05％HCOOH)，洗脱液B：ACN/水95/5(0.05％HCOOH)[0236] 流速：1mL/min
[0237] 柱温：40℃
[0238] 梯度1:
[0239]时间(min) ％A ％B
0.00 99 1
1.50 0.1 99.9
1.90 0.1 99.9
2.00 99 1
0.00 99 1
1.50 0.1 99.9
1.90 0.1 99.9
2.00 99 1
[0240] 梯度2:
[0241]时间(min) ％A ％B
0.00 99 1
3.50 0.1 99.9
3.90 0.1 99.9
4.00 99 1
0.00 99 1
3.50 0.1 99.9
3.90 0.1 99.9
4.00 99 1
[0242] 方法:
[0243]方法 梯度 柱
1 梯度1 Acquity UPLC BEH C18 1.7um 50x2.1mm
2 梯度1 Acquity UPLC CSH C18 1.7um 50x2.1mm
3 梯度2 Kinetex UPLC C8 1.7um 50x2.1mm
4 梯度2 Acquity UPLC CSH C18 1.7um 50x2.1mm
1 梯度1 Acquity UPLC BEH C18 1.7um 50x2.1mm
2 梯度1 Acquity UPLC CSH C18 1.7um 50x2.1mm
3 梯度2 Kinetex UPLC C8 1.7um 50x2.1mm
4 梯度2 Acquity UPLC CSH C18 1.7um 50x2.1mm
[0244] MS仪器：Waters ZQ(或等同物)
[0245] 极性ES
[0247] 锥孔电压(V)25.00
[0248] 萃取电压(Extractor)(V)3.00
[0249] RF透镜(V)0.1
[0250] 极性ES-
[0251] 毛细管电压(kV)3.40
[0252] 锥孔电压(V)24.00
[0253] 萃取电压(Extractor)(V)2.00
[0254] RF透镜(V)0.2
[0255] 源温度(℃)130
[0256] 脱溶剂温度(℃)400
[0257] 锥孔气体流速(L/Hr)80
[0258] 脱溶剂气体流速(L/Hr)800
[0259] 质量范围：60至1200
[0260] 扫描时间(sec)：0.4
[0261] 方法5
[0262] 装配有UV(PDA检测器)和质谱仪(Waters TQS检测器)的LC-UV-MS仪器(Waters Acquity UPLC系统)。UV采集范围210-400nm。MS采集范围100-1000amu ESI+和ESI-。
[0263] 溶剂:
[0264] A％ HCOONH4缓冲液0,025M pH 3
[0265] B％ ACN+0.1％HCOOH
[0266] 流速(ml/min) 0.5mL/min
[0267] 停止时间(mins) 10min
[0268] 柱温 55℃
[0269] UV采集范围(nm):254
[0270] 进样体积(μl):2
[0271] 柱:Kinetex 1.7u C8 100A 100x2.1mm
[0272] 梯度:
[0273]时间(min) ％A ％B
0.00 99 1
0.5 99 1
3 70 30
6.5 50 50
7.5 20 80
8 20 80
8.1 99 1
10 99 1
0.00 99 1
0.5 99 1
3 70 30
6.5 50 50
7.5 20 80
8 20 80
8.1 99 1
10 99 1
[0274] 方法6
[0275] 10cm_Formic_ACE 3C18AR_HPLC_CH3CN
[0276] HPLC设置
[0277] 溶剂：-乙腈(远UV级)和0.1％(V/V)甲酸
[0278] 水(高纯度，通过PureLab Ultra单元)和0.1％甲酸
[0279] 柱：-Hichrom ACE 3C18-AR混合模式柱100x4.6mm
[0280] 流速：-1ml/min
[0281] 梯度:
[0282]
[0283]
[0284] 进样0.2-10ul。
[0285] 最大压力设置400bar。
[0288] 方法7
[0289] 15cm_Formic_Ascentic_HPLC_CH3CN
[0290] HPLC设置
[0291] 溶剂：-乙腈(远UV级)和0.1％(V/V)甲酸
[0292] 水(高纯度，通过PureLab Ultra单元)和0.1％甲酸
[0293] 柱：-Supelco， Express C18或Hichrom Halo C18，2.7μm C18，150x4.6mm。
[0294] 流速：-1ml/min
[0295] 梯度:
[0296]时间(min) ％A ％B
0.00 96 4
3 96 4
9 0 100
13.6 0 100
13.7 96 4
15 96 4
0.00 96 4
3 96 4
9 0 100
13.6 0 100
13.7 96 4
15 96 4
[0297] 进样0.2-10ul。
[0298] 最大压力设置400bar。
[0299] 仪器：Agilent 1100，二元泵，Agilent采样器和Agilent DAD检测器
[0300] 二极管阵列检测：(300nm，带宽200nm；参考450nm，带宽100nm)
[0301] 方法8
[0302] 10cm_ESCI_Formic_MeCN
[0303] HPLC设置
[0304] 溶剂：-乙腈(远UV级)和0.1％(V/V)甲酸
[0305] 水(高纯度，通过PureLab Ultra单元)和0.1％甲酸
[0306] 柱：-Phenomenex Luna 5μC18(2)，100x4.6mm。(加防护盒)
[0307] 流速：-2ml/min
[0308] 梯度:
[0309]时间(min) ％A ％B
0.00 95 5
3.5 5 95
5.5 5 95
5.6 95 5
6.5 95 5
0.00 95 5
3.5 5 95
5.5 5 95
5.6 95 5
6.5 95 5
[0310] 注射2-7ul(浓度～0.2-1mg/ml)。
[0311] UV检测，通过HP或Waters DAD
[0312] 起始范围(nm)210结束范围(nm)400范围间隔(nm)4.0
[0313] 从DAD数据中提取其他波长迹线。
[0314] 任选的ELS检测使用Polymer Labs ELS-1000。
[0315] MS检测：Micromass ZQ，单四极杆LC-MS或Quattro Micro LC-MS-MS。
[0316] 流量分配器给予大约300ul/min至质谱
[0317] MS数据扫描范围(m/z)
[0318] 起始(m/z)100
[0319] 结束(m/z)650或1500，当需要时
[0320] 具有+ve/-ve转换
[0321] 电离常规是ESCI的一个选项，它从单次运行中提供ESI和APCI数据。
[0322] 典型的ESI电压和温度为：
[0323] 源120-150C 3.5KV毛细管 25V锥孔
[0324] 典型的APCI电压和温度为：
[0325] 源140-160C 17uA电晕 25V锥孔
[0326] 方法9.HPLC-AB
[0327] -HPLC，具有UV-Vis或DAD检测器
[0328] -柱：Waters Symmetry C18，3.9x150mm，5.0μm
[0329] 洗脱液:
[0330] -(A)0,1％甲酸-水溶液
[0331] -(B)0,1％甲酸-ACN溶液
[0332] -进样体积：3μL
[0333] -流速：1.0ml/min
[0334] 梯度:
[0335]时间(min) ％A ％B
0.00 95 5
3 95 5
9 83 17
15 83 17
25 20 80
27 20 80
28 95 5
30 95 5
0.00 95 5
3 95 5
9 83 17
15 83 17
25 20 80
27 20 80
28 95 5
30 95 5
[0336] 柱室:
[0337] -柱温：25℃
[0338] -分析时间：30min
[0339] 检测器：-波长：220nm
[0340] 方法10.手性-HPLC
[0341] 装置:
[0342] -HPLC，具有UV-Vis或DAD检测器
[0343] -柱：Chiralpak IC，4,6mmx250mmx 5um
[0344] 洗脱液:
[0345] -(A)IPA+0.1％TFA
[0346] -(B)己烷+0.1％TFA
[0347] 自动采样器：
[0348] -注射体积:3μL
[0349] 泵:
[0350] -流速：1.0ml/min
[0351] -90％B
[0352] 柱室:
[0353] -柱烘箱温度：25℃
[0354] -分析时间：30min
[0355] 检测器：
[0356] -波长：220nm
[0357] 方法11
[0358] 10cm_Formic_AQ
[0359] UPLC设置
[0360] 溶剂：-B乙腈(远UV级)和0.1％(V/V)甲酸
[0361] A水(高纯度，通过PureLab Option单元)和0.1％甲酸
[0362] 柱：-Acquity UPLC HSS C18 1.8um 100x 2.1mm。(加防护盒)
[0363] 流速：-0.5ml/min
[0364] 梯度:
[0365]时间(min) ％A ％B
0.00 95 5
1.2 95 5
3.5 0 100
4.9 0 100
5 95 5
6 95 5
0.00 95 5
1.2 95 5
3.5 0 100
4.9 0 100
5 95 5
6 95 5
[0366] 注射0.5-2ul
[0367] UV检测，通过Waters DAD
[0368] 起始范围(nm)210 结束范围(nm)400 分辨率(nm)1.2
[0369] MS检测：Waters SQD2，单四级杆UPLC-MS
[0370] MS数据扫描范围(m/z)
[0371] 起始(m/z)100
[0372] 结束(m/z)700或1500，当需要时
[0373] 具有+ve/-ve转换
[0374] 离子化是ESI。
[0375] ESI电压和温度:
[0376] 源150C 3.5KV毛细管电压 25V锥孔电压
[0377] 方法12
[0378] 10cm_Bicarb_AQ
[0379] UPLC设置
[0380] 溶剂：-乙腈(远UV等级)
[0381] 水(高纯度，通过PureLab Option单元)，具有10mM碳酸氢铵(碳酸氢铵)
[0382] 柱：-Acquity UPLC BEH Shield RP18 1.7um 100x 2.1mm。(加防护盒)
[0383] 流速：-0.5ml/min
[0384] 梯度：-A：水/碱 B：MeCN/碱
[0385]时间 A％ B％
0.00 95 5
1.20 95 5
3.5 0 100
4.90 0 100
5.00 95 5
6.00 95 5
0.00 95 5
1.20 95 5
3.5 0 100
4.90 0 100
5.00 95 5
6.00 95 5
[0386] 典型注射0.5-2ul(浓度～0.2-1mg/ml)。
[0387] UV检测，通过Waters DAD
[0388] 起始范围(nm)210 结束范围(nm)400 分辨率(nm)1.2
[0389] 从DAD数据中提取其他波长迹线。
[0390] MS检测：Waters SQD2，单四极杆UPLC-MS
[0391] 流量分配器给予大约300ul/min至质谱
[0392] MS数据扫描范围(m/z)
[0393] 起始(m/z)100
[0394] 结束(m/z)700或1500，当需要时
[0395] 具有+ve/-ve转换
[0396] 制备型反相HPLC条件
[0397] 制备型HPLC
[0398] Waters Micromass ZQ/样品管理器2767
[0400] 柱：XTerra Prep MS C18柱(5μm，19x 150mm，Waters)
[0401] 流速：20ml/min，具有MS检测
[0402] UV波长：254nm
[0403] 流动相：溶剂A(水:MeCN:HCOOH 95:5:0.05)；溶剂B(水:MeCN:HCOOH 5:95:0.05)[0404] 梯度:
[0405]时间(min) ％A ％B
0.00 100.0 0.00
1.00 100 0.00
10.00 0.00 100.0
11.00 0.00 100.0
12.00 100.0 0.00
0.00 100.0 0.00
1.00 100 0.00
10.00 0.00 100.0
11.00 0.00 100.0
12.00 100.0 0.00
[0406] 在没有描述起始原料的制备的情况下，这些是可商购的，在文献中已知的，或者本领域技术人员可以使用标准程序容易地获得的。
[0407] 使用Isolera MPLC系统(由Biotage制造)，使用预填充硅胶或反相柱(由Biotage提供)进行快速色谱。
[0408] 以下实施例中描述的许多化合物已经由立体化学纯的原料制备，例如95％ee。
[0409] 基于在拆分的起始材料立体中心的绝对构型在任何后续反应条件下保持的假定，指认其中所指出的实施例化合物的立体化学。
[0410] 在随后的步骤中，在每个起始材料之后，有时提供化合物编号。这只是为了帮助熟练的化学家提供。起始材料可能不一定是从所提到的批次制备的。
[0411] 当参考使用“相似的”或“类似的”方法时，如本领域技术人员将理解的，这样的方法可能涉及微小的变化，例如反应温度，试剂/溶剂量，反应时间，后处理条件或色谱纯化条件。
[0412] (R)-5-(2-氨基-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮盐酸盐的制备
[0413]
[0414] 步骤1：8-(苄基氧基)-5-(2-溴乙酰基)喹啉-2(1H)-酮
[0415]
[0416] 在1.5小时内，向5-乙酰基-8-(苄基氧基)喹啉-2(1H)-酮(19.4g，66.4mmol)的无水THF(240mL)和无水甲醇(165mL)溶液中逐滴添加四正丁基三溴化铵(54.5g，113.0mmol)的无水THF(130mL)溶液。在室温下搅拌所得溶液过夜，随后不加热地减压浓缩。将残余物重新溶于甲醇(200mL)。在冰冷却下加入饱和氯化铵水溶液(390mL)。过滤所得悬浮液，将固体用水洗涤，并在真空下空气干燥。将固体悬浮于DCM和甲醇(1:1v/v，100mL)，持续90分钟。将固体通过过滤收集，用DCM洗涤，并空气干燥，得到标题化合物(18.0g，73％)。
[0417] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.07(s，1H)，8.51(d，J＝10.0Hz，1H)，7.94-7.83(m，1H)，7.60(d，J＝7.5Hz，2H)，7.44-7.27(m，4H)，6.79-6.65(m，1H)，5.53-5.39(s，2H)，4.93(s，2H)。
[0418] 步骤2：(R)-8-(苄基氧基)-5-(2-溴-1-羟基乙基)-喹啉-2(1H)-酮
[0419]
[0420] 将8-(苄基氧基)-5-(2-溴乙酰基)喹啉-2(1H)-酮(26.0g，69.9mmol)和(R)-3,3-二苯基-1-甲基四氢-3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧杂氮杂硼杂环戊二烯(oxazaborole)(21.3g，76.8mmol)与甲苯(×3)共沸，然后在氮气氛下悬浮于无水THF(400mL)。将悬浮液冷却至-20℃(外部温度)，在3小时内通过注射器泵加入硼烷二甲硫醚(borane dimethyl sulfide)复合物溶液(45.4mL，90.8mmol，2.0M THF溶液)。在加入完成之后，搅拌反应混合物1小时，随后用甲醇(25mL)淬灭。在20分钟内将反应温热至室温。减压浓缩混合物，将残余物悬浮于盐酸水溶液(500mL，1M溶液)，并在室温下搅拌18小时。在该时间之后，将固体通过过滤收集，用水(3×100mL)洗涤。将固体部分溶于乙酸乙酯，在回流下加热2小时。将剩余固体通过热过滤除去，蒸发滤液，得到标题化合物。将从热乙酸乙酯收集的固体再次部分溶于乙酸乙酯，在回流下加热2小时，然后过滤，提供含有纯产品的滤液。重复该过程再多四次。从乙酸乙酯和石油醚重结晶经合并的固体，得到标题化合物(20.0g，76％)。
[0421] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.68(s，1H)，8.19(d，J＝9.9Hz，1H)，7.58(d，J＝7.5Hz，2H)，7.41-7.36(m，2H)，7.34-7.29(m，1H)，7.23-7.19(m，2H)，6.57(d，J＝9.8Hz，
1H)，5.94(d，J＝4.7Hz，1H)，5.31(s，2H)；5.25-5.19(m，1H)，3.71-3.58(m，2H)。
1H)，5.94(d，J＝4.7Hz，1H)，5.31(s，2H)；5.25-5.19(m，1H)，3.71-3.58(m，2H)。
[0422] 步骤3：(R)-8-(苄基氧基)-5-(2-溴-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)喹啉-2(1H)-酮
[0423]
[0424] 在0℃下，将2,6-卢剔啶(6.9mL，59.5mmol)加入(R)-8-(苄基氧基)-5-(2-溴-1-羟基乙基)喹啉-2(1H)-酮(10.1g，27.0mmol)的DCM(100mL)溶液。搅拌反应混合物5分钟，然后在15分钟内滴加三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(13.0mL，56.8mmol)。在0℃下搅拌混合物30分钟，随后在RT过夜。在该时间之后，将反应用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用DCM(×3)萃取。干燥(硫酸镁)经合并的有机萃取物，并过滤和减压浓缩。将异己烷(500mL)加入到粗物质中，过滤收集所得固体。从乙酸乙酯和石油醚(40:60)中重结晶固体，得到标题化合物(11.3g，85％)。
[0425] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.19(s，1H)，8.23(dd，J＝9.9，4.4Hz，1H)，7.43(d，J＝4.6Hz，5H)，7.17(dd，J＝8.3，4.5Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.2，4.4Hz，1H)，6.71(dd，J＝9.9，
3.7Hz，1H)，5.18(d，J＝4.5Hz，3H)，3.63-3.56(m，1H)，3.49(dd，J＝10.4，4.8Hz，1H)，0.88(t，J＝4.4Hz，9H)，0.14(d，J＝4.4Hz，3H)，-0.11(d，J＝4.4Hz，3H)。
3.7Hz，1H)，5.18(d，J＝4.5Hz，3H)，3.63-3.56(m，1H)，3.49(dd，J＝10.4，4.8Hz，1H)，0.88(t，J＝4.4Hz，9H)，0.14(d，J＝4.4Hz，3H)，-0.11(d，J＝4.4Hz，3H)。
[0426] 步骤4：(R)-5-(2-叠氮基-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-8-(苄基氧基)喹啉-2(1H)-酮
[0427]
[0428] 将(R)-8-(苄基氧基)-5-(2-溴-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-喹啉-2(1H)-酮(10.0g，20.5mmol)溶于DMF(180mL)和水(20mL)。按顺序地加入碘化钠(3.39g，22.6mmol)和叠氮化钠(1.47g，22.6mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至全部固体形成溶液。在80℃下加热溶液40小时，然后冷却至室温并用乙酸乙酯稀释(300mL)。将化合物用水、盐水(×2)洗涤，并将有机萃取物干燥(硫酸镁)，过滤和减压浓缩。将粗残余物用异己烷研磨，得到期望的化合物(8.16g，88％)。未经进一步纯化用于以下步骤。
[0429] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.19(s，1H)，8.18(d，J＝9.9Hz，1H)，7.45-7.36(m，5H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，7.04(d，J＝8.3Hz，1H)，6.70(dd，J＝9.9，2.2Hz，1H)，5.19-5.13(m，
3H)，3.48(dd，J＝12.7，8.1Hz，1H)，3.26(dd，J＝12.7，3.8Hz，1H)，0.89(s，9H)，0.14(s，
3H)，-0.11(s，3H)。
3H)，3.48(dd，J＝12.7，8.1Hz，1H)，3.26(dd，J＝12.7，3.8Hz，1H)，0.89(s，9H)，0.14(s，
3H)，-0.11(s，3H)。
[0430] 步骤5：(R)-5-(2-氨基-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮盐酸盐
[0431]
[0432] 向(R)-5-(2-叠氮基-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-8-(苄基氧基)喹啉-2(1H)-酮(4.50g，10.0mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入10％钯/碳(4.50g)，然后加入1-甲基-1,4-环己二烯(11.0mL，97.9mmol)。将反应升温至60℃，然后在60℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却并通过硅藻土垫过滤。滤饼用另外的乙醇洗涤，滤液在减压下蒸发。将残余物从异丙醇(×2)蒸发并溶解在异丙醇(30mL)中。加入HCl-二噁烷(4M，50mL，200mmol)，将反应混合物在室温下搅拌18小时。将所得悬浮液过滤，滤饼用乙醚洗涤，固体在P2O5存在下真空干燥，得到标题化合物(1.65g，62％)。
[0433] 1H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.71(d，J＝9.8Hz，1H)，6.57(d，J＝8.2Hz，1H)，6.31(d，J＝8.2Hz，1H)，6.02(dd，J＝9.8，6.5Hz，1H)，4.58(dd，J＝9.6，3.5Hz，1H)，2.47-2.31(m，2H)。
[0434] 制备实施例1的化合物的一般方案-方案1
[0435]
[0436] 实施例1
[0437] 2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯(化合物1)
[0438]
[0439] 步骤1：2-(3-(苄基氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸乙基酯
[0440]
[0441] 在-78℃下，在20分钟内向苯甲酰基甲酸乙基酯(1.78g，10.0mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液中逐滴添加3-苄基氧基苯基溴化镁(1.0M的THF溶液，11.0mL，11.0mmol)溶液。使反应混合物缓慢温热至室温，并在室温下搅拌18小时。将反应混合物用10％HCl水溶液淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并将滤液减压蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(洗脱液-100％异己烷至12:1异己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(2.23g，62％)。
[0442] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.44-7.23(m，11H)，7.13-7.09(m，1H)，7.05-7.04(m，1H)，6.95-6.92(m，1H)，5.04(s，2H)，4.34-4.32(m，2H)，4.23(s，1H)，1.28-1.25(m，3H)。
[0443] 步骤2：2-羟基-2-(3-羟基苯基)-2-苯基乙酸乙基酯
[0444]
[0445] 将10％Pd-C(2.0g)加入到2-(3-(苄基氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸乙基酯(2.22g，6.13mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中。5分钟后，加入1-甲基-1,4-环己二烯(3.5mL，31.1mmol)，将反应混合物小心加热至70℃。[小心-气体剧烈放出]。将反应混合物在该温度下加热30分钟，使反应混合物冷却。将悬浮液过滤，滤饼用另外的乙醇洗涤。将滤液减压蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(洗脱液-100％异己烷至4:1异己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(1.20g，72％)。
[0446] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.44-7.42(m，2H)，7.36-7.29(m，3H)，7.22-7.19(m，1H)，7.02-6.99(m，1H)，6.93-6.92(m，1H)，6.80-6.78(m，1H)，4.81(s，1H)，4.35-4.27(m，2H)，
4.23(s，1H)，1.30-1.26(m，3H)。
4.23(s，1H)，1.30-1.26(m，3H)。
[0447] 步骤3：2-(3-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)丁氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸乙基酯[0448]
[0449] 向2-羟基-2-(3-羟基苯基)-2-苯基乙酸乙基酯(1.19g，4.38mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(0.907g，6.57mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入2-(4-氯丁基)-1,3-二氧戊环(0.78mL，5.25mmol)。将反应混合物在80℃下加热42小时。向反应混合物中加入10％硫酸氢钾水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并将滤液减压蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(洗脱液-100％异己烷至4:
1异己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(1.07g，61％)。
1异己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(1.07g，61％)。
[0450] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.44-7.42(m，2H)，7.34-7.31(m，3H)，7.25-7.21(m，1H)，7.02-6.98(m，2H)，6.85-6.82(m，1H)，4.88-4.86(m，1H)，4.35-4.30(m，2H)，4.22(s，1H)，
3.97-3.83(m，6H)，1.83-1.71(m，4H)，1.61-1.59(m，2H)，1.28-1.22(m，3H)。
3.97-3.83(m，6H)，1.83-1.71(m，4H)，1.61-1.59(m，2H)，1.28-1.22(m，3H)。
[0451] 步骤4：2-(3-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)丁氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸[0452]
[0453] 向2-(3-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)丁氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸乙基酯(1.06g，2.65mmol)在乙醇(10mL)中的搅拌溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌72小时。反应混合物用10％硫酸氢钾水溶液处理，用DCM(×2)和乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用无水硫酸镁干燥，并将滤液减压蒸发，得到标题化合物(1.09g，>100％)。
[0454] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.44-7.42(m，2H)，7.34-7.31(m，3H)，7.25-7.21(m，1H)，7.02-6.98(m，2H)，6.85-6.82(m，1H)，4.88-4.86(m，1H)，4.10-3.83(m，6H)，1.83-1.71(m，
4H)，1.61-1.55(m，2H)。
4H)，1.61-1.55(m，2H)。
[0455] 步骤5：4-(对甲苯磺酰基氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[0456]
[0457] 在0℃下在氮气下，向4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(5.0g，23.2mmol)在无水吡啶(18.5mL)中的搅拌溶液中一次性加入对甲苯磺酰氯(4.87g，25.55mmol)。将反应在0℃下搅拌100分钟，然后升温至室温。18小时后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯(×3)萃取。将合并的有机萃取液用1M盐酸水溶液(×2)，盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并减压蒸发，得到标题化合物，为黄色固体(7.87g，91％)。
[0458] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，4.15-4.07(m，2H)，3.85(d，J＝6.5Hz，2H)，2.68-2.60(m，2H)，2.46(s，3H)，1.88-1.78(m，1H)，
1.66-1.59(m，2H)，1.44(s，9H)，1.16-1.04(m，2H)。
1.66-1.59(m，2H)，1.44(s，9H)，1.16-1.04(m，2H)。
[0459] 步骤6：4-((2-(3-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)丁氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[0460]
[0461] 向2-(3-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)丁氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1.0g，2.69mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(0.558g，4.04mmol)。10分钟后，添加4-(对甲苯磺酰基氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.29g，3.50mmol)，并将所得混合物在80℃下加热18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水(两次)洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发滤液。将残余物通过快速柱色谱法(洗脱液-100％异己烷至4:1异己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(1.42g，93％)。
[0462] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.44-7.42(m，2H)，7.34-7.31(m，3H)，7.25-7.21(m，1H)，7.02-6.98(m，2H)，6.85-6.82(m，1H)，4.88-4.86(m，1H)，4.19-3.83(m，11H)，2.60(m，2H)，
1.88-1.71(m，4H)，1.61-1.58(m，3H)，1.54-1.46(m，11H)，1.26-1.24(m，2H)。
1.88-1.71(m，4H)，1.61-1.58(m，3H)，1.54-1.46(m，11H)，1.26-1.24(m，2H)。
[0463] 步骤7：2-(3-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)丁氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸哌啶-4-基甲基酯盐酸盐
[0464]
[0465] 将HCl的二噁烷溶液(4M，10mL)添加到4-((2-(3-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)丁氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.40g，2.46mmol)中，将混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸发溶剂，残余物未经纯化直接用于下一步。
[0466] 步骤8：2-(3-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)丁氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯
[0467]
[0468] 向2-(3-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)丁氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸哌啶-4-基甲基酯盐酸盐在乙腈(15mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.683mL，4.91mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟。加入苯甲醛(0.325mL，3.20mmol)，并将混合物再搅拌30分钟。向该混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.04g，4.91mmol)，然后加入乙酸(0.562mL，9.82mmol)。将所得混合物在室温下搅拌72小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用10％碳酸钾水溶液和盐水洗涤。将有机相干燥，并减压蒸发滤液。将残余物通过快速柱色谱法(洗脱液-100％DCM至25:1DCM/甲醇)纯化，得到标题化合物(0.804g，58％)。
[0469] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.42-7.38(m，2H)，7.35-7.19(m，9H)，7.00-6.94(m，2H)，6.83(ddd，J＝8.2，2.5，0.9Hz，1H)，5.30(s，2H)，4.88-4.83(m，1H)，4.22(s，1H)，4.15-4.06(m，2H)，4.01-3.80(m，6H)，3.45(s，2H)，2.81(d，J＝11.3Hz，2H)，1.92-1.66(m，6H)，1.70-
1.46(m，3H)，1.28-1.13(m，2H)。
1.46(m，3H)，1.28-1.13(m，2H)。
[0470] 步骤9：(化合物1)
[0471] 向2-(3-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)丁氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯(0.390g，0.70mmol)在THF(4mL)中的搅拌溶液中加入10％盐酸水溶液(8mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。向混合物中加入10％碳酸钾水溶液，然后用乙酸乙酯萃取(2次)。将合并的有机相干燥，并将滤液减压蒸发。将残余物溶于甲醇(3mL)中，并加入到(R)-5-(2-氨基-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮盐酸盐(0.193g，0.60mmol，纯度80％)和三乙胺(0.167mL，1.20mmol)在甲醇(3mL)中的预搅拌(10分钟)混合物中。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.254g，1.20mmol)，随后加入乙酸(0.137mL，2.39mmol)。将反应混合物再搅拌1小时。将反应混合物用异丁醇稀释并用水洗涤。水相用另外的异丁醇萃取。将合并的异丁醇萃取液减压蒸发。残余物通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物(1)。
[0472] 如在实施例1中所述制备以下化合物，其中用相应的市售获得的取代的苯甲酰基甲酸乙基酯替代步骤1中的苯甲酰基甲酸乙基酯。如果不能获得所需的取代的苯甲酰基乙酸乙基酯，则根据方案2和方法1使用适当的格氏试剂制备它。
[0473]
[0474]
[0475]
[0476]
[0477]
[0478]
[0479] 方案2
[0480]
[0481] 方法1
[0482] 3-甲基苯甲酰基甲酸乙基酯的制备
[0483]
[0484] 将草酸二乙基酯(5g，32.2mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液冷却至-78℃，然后在25分钟内逐滴添加3-甲基苯基溴化镁(0.5M，在THF中，75mL，37.5mmol)的溶液。将反应混合物在-78℃下保持30分钟，然后将混合物升温至室温。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后冷却至0℃。加入10％盐酸水溶液，然后加入乙酸乙酯。将混合物剧烈搅拌30分钟，除去有机相。水相用另外的乙酸乙酯萃取，并将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发滤液，并将残余物通过快速柱色谱法(洗脱液-100％异己烷至5:1异己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(3.0g，49％)。
[0485] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.81-7.79(m，2H)，7.48-7.46(m，1H)，7.45-7.37(m，1H)，4.44(m，2H)，2.42(s，3H)，1.42(m，3H)。
[0486] 实施例2
[0487] 2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酸(R)-奎宁环-3-基酯(化合物12)
[0488]
[0489] 步骤1：2-(3-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)丁氧基)苯基)-2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸
[0490]
[0491] 如在实施例1步骤1至4中所述制备标题化合物，其中用4-甲氧基苯甲酰基甲酸乙基酯替代在步骤1中的苯甲酰基甲酸乙基酯。
[0492] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ7.34(d，J＝8.9Hz，2H)，7.16(dd，J＝8.2，8.2Hz，1H)，6.98(d，J＝7.2Hz，2H)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H)，6.80-6.75(m，1H)，4.78(dd，J＝4.7，4.7Hz，
1H)，3.87-3.72(m，9H)，1.75-1.57(m，4H)，1.51-1.44(m，2H)。
1H)，3.87-3.72(m，9H)，1.75-1.57(m，4H)，1.51-1.44(m，2H)。
[0493] 步骤2：2-(3-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)丁氧基)苯基)-2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸(R)-奎宁环-3-基酯
[0494]
[0495] 向2-(3-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)丁氧基)苯基)-2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸(0.200g，0.50mmol)的THF(20mL)溶液中加入羰基二咪唑(0.105g，0.65mmol)，将反应混合物加热回流2小时。将反应混合物冷却至室温，加入(R)-奎宁环醇(0.215g，1.69mmol)。将反应混合物加热回流72小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用10％碳酸钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤液在减压下蒸发，粗物质未经纯化用于下一步。
[0496] 步骤3：(化合物12)
[0497] 如在实施例1步骤9中所述制备标题化合物(12)。
[0498]
[0499] 实施例3
[0500] 2-环戊基-2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)-苯基)乙酸(R)-奎宁环-3-基酯(化合物12A)
[0501]
[0502] 步骤1：2-(3-(苄基氧基)苯基)-2-氧代乙酸乙基酯
[0503]
[0504] 如在方法1中所述制备标题化合物。
[0505] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ7.57-7.52(m，3H)，7.49-7.39(m，5H)，7.37-7.32(m，1H)，5.21(s，2H)，4.42(q，J＝7.1Hz，2H)，1.33(dd，J＝7.2，7.2Hz，3H)。
[0506] 步骤2：2-(3-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)丁氧基)苯基)-2-环戊基-2-羟基乙酸[0507]
[0508] 如在实施例1步骤1至4中所述制备标题化合物，其中用2-(3-(苄基氧基)苯基)-2-氧代乙酸乙基酯和环戊基溴化镁分别替代步骤1中的苯甲酰基甲酸乙基酯和3-苄基氧基苯基溴化镁。
[0509] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ7.34(d，J＝8.9Hz，2H)，7.16(dd，J＝8.2，8.2Hz，1H)，6.98(d，J＝7.2Hz，2H)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H)，6.80-6.75(m，1H)，4.78(dd，J＝4.7，4.7Hz，
1H)，3.87-3.72(m，9H)，1.75-1.57(m，4H)，1.51-1.44(m，2H)。
1H)，3.87-3.72(m，9H)，1.75-1.57(m，4H)，1.51-1.44(m，2H)。
[0510] 步骤3：2-环戊基-2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)乙酸(R)-奎宁环-3-基酯(化合物12A)
[0511]
[0512] 如在实施例2步骤2和3中所述制备标题化合物，得到标题化合物(12A)。
[0513]
[0514] 对映体纯中间体1和2的一般制备方案-方案3
[0515]
[0516] 方法2
[0517] (S)-2-羟基-2-(3-羟基苯基)-2-苯基乙酸和(R)-2-羟基-2-(3-羟基苯基)-2-苯基乙酸的制备
[0518]
[0519] 步骤1：(3-溴苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
[0520]
[0521] 将3-溴苯酚(100.00g，580mmol)和咪唑(78.70g，1.16mmol)在DCM(1.2L)中的溶液逐滴加入到冷却(冰/NaCl浴)的叔丁基二甲基甲硅烷基氯(95.83g，630mmol)的DCM(100mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水、盐水洗涤，并减压蒸发有机相。将残余物通过快速柱色谱法(洗脱液-100％异己烷至5:1异己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题产物(163.7g，99％)。
[0522] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12-7.10(m，2H)，7.03(ddd，J＝2.2，1.4，0.8Hz，1H)，6.81-6.76(m，1H)，1.00(s，9H)，0.22(s，6H)。
[0523] 步骤2：2-氧代-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯
[0524]
[0525] 将苯甲酰基甲酸(50.00g，0.33mol)溶于氯仿(400mL)中，并在室温下逐滴添加草酰氯(40.02mL，0.47mol)。将反应混合物搅拌1小时，减压蒸发溶剂。将残余物溶于氯仿(305mL)中并冷却至0℃。逐滴添加3-(R)-奎宁环醇(50.83g，0.40mmol)在氯仿(200mL)中的溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，用10％碳酸钾水溶液淬灭。将有机层分离，用水(2x)、盐水(3x)洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发滤液，得到标题化合物(77.2g，89％)。
[0526] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.01-7.95(m，2H)，7.84-7.77(m，1H)，7.68-7.61(m，2H)，5.15-5.05(m，1H)，3.26(dd，J＝14.7，8.2Hz，1H)，2.79-2.58(m，5H)，2.13-2.04(m，
1H)，1.72-1.53(m，3H)，1.42-1.33(m，1H)。
1H)，1.72-1.53(m，3H)，1.42-1.33(m，1H)。
[0527] 步骤3：2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯
[0528]
[0529] 在氩气下将镁屑(8.58g，0.36mol，1.5eq)和碘(催化剂)悬浮于无水THF(460mL)中，加入(3-溴苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(88.01g，0.306mol，1.2eq)的无水THF(175mL)溶液。将反应混合物在回流下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后在-75℃下在2小时内通过注射泵逐滴加入到2-氧代-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯(66.2g，0.26mol，1当量)的无水THF(660mL)溶液中。将反应混合物温热至室温，然后搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，用饱和氯化铵水溶液(500mL)淬灭。用乙酸乙酯萃取反应混合物，将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发滤液。将残余物通过快速柱色谱法(洗脱液-100％DCM至20:1DCM/甲醇)纯化，得到标题产物(66.2g，78.5％)。
[0530] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.37-7.28(m，5H)，7.25-7.20(m，1H)，7.01-6.95(m，1H)，6.83-6.76(m，2H)，6.60(s，1H)，4.84-4.78(m，1H)，3.12-3.06(m，1H)，2.65-2.56(m，
3H)，2.48-2.37(m，2H)，1.90-1.80(m，1H)，1.59-1.42(m，2H)，1.36-1.30(m，1H)，1.21-1.12(m，1H)，0.92-0.89(m，9H)，0.12(d，J＝1.0Hz，6H)。
3H)，2.48-2.37(m，2H)，1.90-1.80(m，1H)，1.59-1.42(m，2H)，1.36-1.30(m，1H)，1.21-1.12(m，1H)，0.92-0.89(m，9H)，0.12(d，J＝1.0Hz，6H)。
[0531] 步骤4：2-羟基-2-(3-羟基苯基)-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯
[0532]
[0533] 将2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯(93.72g，200mmol)溶于THF(937mL)中，加入TBAF*3H2O(69.54g，11.5mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。蒸发THF，将所得粗品溶于乙酸乙酯中，用0.5M盐酸(3×
350mL)洗涤。将合并的水层用碳酸氢钠中和(至pH8)。将所得沉淀物过滤，得到26.05g HPLC
100％(51.9:48.1)。水层(滤液)用乙酸乙酯(3×1L)洗涤，将合并的有机层浓缩，得到所需产物(38.64g，收率55.6，75:25比例)。
350mL)洗涤。将合并的水层用碳酸氢钠中和(至pH8)。将所得沉淀物过滤，得到26.05g HPLC
100％(51.9:48.1)。水层(滤液)用乙酸乙酯(3×1L)洗涤，将合并的有机层浓缩，得到所需产物(38.64g，收率55.6，75:25比例)。
[0534] 方法10.手性-HPLC
[0535] 第一非对映异构体rt 12.18min
[0536] 第二非对映异构体rt 12.87min
[0537] 步骤5：(S,R)-和(R,R)-奎宁环-3-基2-羟基-2-(3-羟基苯基)-2-苯基乙酸酯[0538]
[0539] 将2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯(26g，1:1的比例)通过快速柱色谱法(25g SiO2/1g粗品，洗脱液：DCM；丙酮；TEA；7:
2.5:0.5)纯化，得到
2.5:0.5)纯化，得到
[0540] i)(S)-2-羟基-2-(3-羟基苯基)-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯(7.00g，de＝99.2％)。
[0541] 方法9HPLC-AB：tR 12.1min。
[0542] ii)(R)-2-羟基-2-(3-羟基苯基)-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯(1.7g，de＝95％)。
[0543] 方法9HPLC-AB：tR 12.5min。
[0544] 未知立体中心的绝对构型由单晶X-射线衍射指认。
[0545] 步骤6：(S)-2-羟基-2-(3-羟基苯基)-2-苯基乙酸
[0546]
[0547] 在0℃下，逐滴添加(S)-2-羟基-2-(3-羟基苯基)-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯(28.24g，79.91mmol)的甲醇(282.40mL，10体积溶液。将反应混合物加热回流并搅拌30分钟。蒸发溶剂，将反应混合物用1M盐酸调节至pH-8，并用乙酸乙酯(2×100mL)洗涤。水层用1M盐酸酸化至pH 4-5，并用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)，浓缩，然后在35℃下真空干燥3天，得到标题化合物(17.58g，收率90％)。
[0548] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.12(bs，1H)，9.33(bs，1H)，7.41-7.25(m，5H)，7.14-7.07(m，1H)，6.84-6.78(m，2H)，6.69-6.64(m，1H)。
[0549] 方法10手性HPLC：tR 12.95min。
[0550] 对映体纯中间体3和4的一般制备方案-方案4
[0551]
[0552] 方法3
[0553] 4-((2-(3-(苄基氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)甲基)哌啶-1-甲酸(S)-叔丁基酯和4-((2-(3-(苄基氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)甲基)哌啶-1-甲酸(R)-叔丁基酯的制备
[0554] 步骤1：2-(3-(苄基氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸
[0555]
[0556] 向2-(3-(苄基氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸乙基酯(如在实施例1步骤1中所述)(20.3g，56.1mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(20mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后减压除去溶剂。用1M盐酸水溶液将pH调节至1，然后用乙酸乙酯(×2)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发滤液，得到标题产物(18.4g，98％)。
[0557] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ7.45-7.23(m，11H)，7.02(dd，J＝2.1，2.1Hz，1H)，6.98-6.93(m，2H)，5.05(s，2H)，3.34(s，1H)。
[0558] 步骤2：4-((2-(3-(苄基氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[0559]
[0560] 向2-(3-(苄基氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(10.1g，30.2mmol)在DMF(100mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(5.0g，36.2mmol)。10分钟后，加入4-(对甲苯磺酰基氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(如在实施例1步骤5中所述)(11.1g，30.2mmol)并将所得混合物在80℃下加热18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水(×2)洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发滤液。将残余物通过快速柱色谱法(洗脱液-100％异己烷至4:1异己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(9.51g，59％)。
[0561] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.42-7.24(m，11H)，7.08(dd，J＝2.1，2.1Hz，1H)，6.99(d，J＝7.8Hz，1H)，6.93(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，5.02(s，2H)，4.21(s，1H)，4.12-4.03(m，4H)，2.63-2.57(m，2H)，1.79-1.69(m，1H)，1.50-1.40(m，11H)，1.09-0.89(m，2H)。
[0562] 步骤3：(S)-4-((2-(3-(苄基氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯和(R)-4-((2-(3-(苄基氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[0563]
[0564] 通过手性SFC分离4-((2-(3-(苄基氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
[0565] SFC方法:
[0566] 仪器：Waters Prep 100
[0567] 柱：YMC Amylose-C
[0568] 洗脱剂：30/70异丙醇/CO2，流速100ml/min，120巴和40℃。
[0569]
[0570] 实施例4
[0571] (S)-2-羟基-2-(3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯(化合物13)
[0572]
[0573] 步骤1：(S)-2-(3-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)丁氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸4-(1,3-二氧戊环-2-基)丁基酯
[0574]
[0575] 向(S)-2-羟基-2-(3-羟基苯基)-2-苯基乙酸(1.90g，7.78mmol)在DMF(30mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(3.22g，23.3mmol)。向该混合物中加入2-(4-氯丁基)-1,3-二氧戊环(2.89mL，19.45mmol)，将反应混合物在85℃加热72小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水(×2)洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发滤液。将残余物通过快速柱色谱法(洗脱液-100％异己烷至1:1异己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(2.8g，72％)。
[0576] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ7.33(d，J＝4.1Hz，6H)，6.89-6.85(m，3H)，6.57(s，1H)，4.78(dd，J＝4.8，4.8Hz，1H)，4.69(dd，J＝4.8，4.8Hz，1H)，4.14(dd，J＝6.4，6.4Hz，
2H)，3.93-3.71(m，10H)，1.74-1.44(m，10H)，1.32-1.16(m，2H)。
2H)，3.93-3.71(m，10H)，1.74-1.44(m，10H)，1.32-1.16(m，2H)。
[0577] 步骤2：(S)-2-(3-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)丁氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸[0578]
[0579] 向(S)-2-(3-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)丁氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸4-(1,3-二氧戊环-2-基)丁基酯(2.8g，5.59mmol)在THF(25mL)中的搅拌溶液中加入2M氢氧化钠(25mL)水溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发有机溶剂。含水残余物用乙醚洗涤，并用1M盐酸水溶液将水相的pH调节至5。将混合物用乙酸乙酯萃取，并将有机相用水和盐水(×2)洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥，并将滤液减压蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(洗脱液-100％异己烷至1:1异己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(1.46g，
70％)。
70％)。
[0580] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ7.45-7.25(m，6H)，7.01-6.96(m，2H)，6.91-6.88(m，1H)，6.40(br s，1H)，4.83(dd，J＝4.8，4.8Hz，1H)，3.98-3.78(m，6H)，1.81-1.62(m，4H)，
1.57-1.49(m，2H)。
1.57-1.49(m，2H)。
[0581] 步骤3：(S)-2-(3-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)丁氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯
[0582]
[0583] 向(S)-2-(3-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)丁氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(0.119g，0.32mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中加入羰基二咪唑(0.078g，0.48mmol)，并将混合物在50℃加热30分钟。加入N-苄基哌啶-4-甲醇(0.098g，0.32mmol)的DMF(0.5mL)溶液，并将混合物在50℃加热18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水(×2)洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发滤液。残余物通过反相柱色谱法纯化，得到标题化合物(0.075g，38％)。
[0584] 1H NMR(400MHz，CDCl3,)；δ7.42-7.38(m，2H)，7.35-7.19(m，9H)，7.00-6.94(m，2H)，6.83(ddd，J＝8.2，2.5，0.9Hz，1H)，5.30(s，2H)，4.88-4.83(m，1H)，4.22(s，1H)，4.15-
4.06(m，2H)，4.01-3.80(m，6H)，3.45(s，2H)，2.81(d，J＝11.3Hz，2H)，1.92-1.66(m，6H)，
1.70-1.46(m，3H)，1.28-1.13(m，2H)。
4.06(m，2H)，4.01-3.80(m，6H)，3.45(s，2H)，2.81(d，J＝11.3Hz，2H)，1.92-1.66(m，6H)，
1.70-1.46(m，3H)，1.28-1.13(m，2H)。
[0585] 步骤4：(化合物13)
[0586] 如在实施例1步骤9中所述制备标题化合物(13)
[0587]
[0588] 如在实施例4中所述制备以下化合物，其中在步骤1中使用2-羟基-2-(3-羟基苯基)-2-苯基乙酸的相关(R)或(S)立体异构体并用所需的商业上可获得的胺替代步骤3中的N-苄基哌啶-4-甲醇。
[0589]
[0590]
[0591]
[0592]
[0593]
[0594]
[0595]
[0596] 如在实施例4中所述制备以下化合物，其中用在步骤1中使用的2-羟基-2-(3-羟基苯基)-2-苯基乙酸的相关的(R)或(S)立体异构体和合适的烷基化试剂替代步骤1中的2-(4-氯丁基)-1,3-二氧戊环。
[0597]
[0598]
[0599]
[0600]
[0601] 方法4
[0602]
[0603] (R)-4-(((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酸的制备
[0604]
[0605] 步骤1：(R)-5-(2-氨基-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-8-(苄基氧基)喹啉-2(1H)-酮
[0606]
[0607] 向(R)-5-(2-叠氮基-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-8-(苄基氧基)喹啉-2(1H)-酮(3.83g，8.5mmol)在THF/水(30mL/1mL)中的溶液中加入聚合物负载的三苯基膦(7.3g，1.4mmol/g负载量，10.2mmol)。将反应混合物在无搅拌下加热回流18小时。将悬浮液过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，减压蒸发滤液，得到标题化合物。该物质未经纯化直接用于下一步。
[0608] 步骤2：(R)-4-(((2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基)甲基)苯甲酸甲基酯
[0609]
[0610] 向(R)-5-(2-氨基-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-8-(苄基氧基)喹啉-2(1H)-酮(2.9g，6.83mmol)和4-甲酰基苯甲酸甲基酯(1.23g，7.49mmol)在DCM(30mL)中的搅拌混合物中加入无水硫酸镁，并将混合物在室温下搅拌18小时。将悬浮液通过无水硫酸镁的塞子过滤，滤饼用另外的DCM洗涤，滤液在减压下蒸发。将残余物溶于甲醇(30mL)中，将混合物冷却至0℃。分批加入硼氢化钠(0.517g，13.7mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。除去冷却剂，并将混合物在室温下再搅拌2小时。混合物用10％碳酸钾水溶液淬灭，用DCM(×2)萃取。合并的DCM萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并将滤液减压蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(洗脱液-100％DCM至25:1DCM/甲醇)纯化，得到标题化合物(3.26g，
83％)。
83％)。
[0611] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.51(s，1H)，8.20(d，J＝9.9Hz，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，2H)，7.52(d，J＝7.2Hz，2H)，7.36-7.31(m，4H)，7.29-7.25(m，1H)，7.15(d，J＝
8.3Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，6.46(d，J＝9.9Hz，1H)，5.23(s，2H)，5.13(dd，J＝4.7，
7.2Hz，1H)，3.80-3.78(m，3H)，3.73(s，2H)，2.72(dd，J＝7.8，12.0Hz，1H)，2.63-2.55(m，
1H)，0.77(s，9H)，0.00(s，3H)，-0.21(s，3H)。
8.3Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，6.46(d，J＝9.9Hz，1H)，5.23(s，2H)，5.13(dd，J＝4.7，
7.2Hz，1H)，3.80-3.78(m，3H)，3.73(s，2H)，2.72(dd，J＝7.8，12.0Hz，1H)，2.63-2.55(m，
1H)，0.77(s，9H)，0.00(s，3H)，-0.21(s，3H)。
[0612] 步骤3：(R)-4-(((2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲基酯
[0613]
[0614] 向(R)-4-(((2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基)甲基)苯甲酸甲基酯(3.25g，5.67mmol)在DCM(25mL)中的搅拌溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(1.49g，6.83mmol)的DCM(5mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌18小时。减压蒸发溶剂，残余物通过快速柱色谱法(洗脱液-100％异己烷至3:2异己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(2.84g，75％)。
[0615] LCMS(方法11)；Rt 4.33min；M+1 673.4
[0616] 步骤4：(R)-4-(((2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯甲酸
[0617]
[0618] 向(R)-4-(((2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)-氨基)甲基)苯甲酸甲基酯(2.84g，4.22mmol)在甲醇(10mL)中的搅拌溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(10mL)。然后将反应混合物在室温下搅拌18小时。减压蒸发溶剂，残余物在DCM和10％硫酸氢钾水溶液之间分配。除去有机相，并用另外的DCM萃取水相。合并的DCM萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发滤液，得到标题化合物(2.58g，93％)。
[0619] LCMS(方法11)；Rt 4.05min；M+1 659
[0620] 步骤5：(R)-4-(((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酸
[0621]
[0622] 在惰性氮气气氛下，将10％钯碳(2g)加入到(R)-4-(((2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯甲酸(2.06g，3.12mmol)在乙醇(25mL)中的搅拌溶液中。加入1-甲基-1,4-环己二烯(1.75mL，15.6mmol)，将反应混合物小心地加热至回流[小心-气体剧烈放出]。将反应混合物加热回流1小时。过滤悬浮液，滤饼用另外的乙醇洗涤，减压蒸发滤液，得到标题化合物(1.66g，94％)。
[0623] LCMS(方法11)；Rt 3.61min；M+1 569.5。
[0624] 还以同样的方式制备了：
[0625] (R)-4-(((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸
[0626]
[0627] 从4-甲酰基-3-甲氧基苯甲酸甲基酯起始。
[0628] LCMS方法11；Rt 3.75min；ES+599.4
[0629] (R)-4-(((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-2-甲氧基苯甲酸
[0630]
[0631] 从4-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲基酯起始。
[0632] LCMS方法11；Rt 3.61；ES+599.4
[0633] (R)-4-(((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-2-氟苯甲酸
[0634]
[0635] 从2-氟-4-甲酰基苯甲酸甲基酯起始。
[0636] LCMS方法11；Rt 3.64；ES+587.3
[0637] (R)-4-(((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸
[0638]
[0639] 从3-氟-4-甲酰基苯甲酸甲基酯起始。
[0640] LCMS方法11；Rt 3.70；ES+587.4
[0641] (R)-4-(((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-3-甲基苯甲酸
[0642]
[0643] 从4-甲酰基-3-甲基苯甲酸甲基酯起始。
[0644] LCMS方法11；Rt 3.70；ES+587.4
[0645] (R)-2-(4-(((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯基)乙酸
[0646]
[0647] 从2-(4-甲酰基苯基)乙酸甲基酯起始。
[0648] LCMS方法12；Rt 2.93；ES+583.4
[0649] (R)-4-(((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸
[0650]
[0651] 从3-三氟甲基-4-甲酰基苯甲酸甲基酯起始。
[0652] LCMS方法11；Rt 3.79；ES+637.3
[0653] 3-三氟甲基-4-甲酰基苯甲酸甲基酯的合成
[0654] 向4-甲基-3-三氟甲基苯甲酸(1.71g，8.37mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入碳酸钾(1.39g，10.1mmol)，将反应混合物在室温下搅拌5分钟。加入碘甲烷(0.78mL，12.5mmol)，将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水(×2)洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发滤液，得到4-甲基-3-三氟甲基苯甲酸甲基酯。将该物质溶于四氯化碳(10mL)中，依次用N-溴代琥珀酰亚胺(2.74g，
15.4mmol)和过氧化苯甲酰(催化剂)处理，并在80℃下加热18小时。将混合物冷却并用水稀释。将混合物倒入疏水玻璃料(frit)中，减压蒸发溶剂，得到4-(二溴甲基)-3-三氟甲基苯甲酸甲基酯。将该物质溶于丙酮/水(25mL/5mL)中，加入硝酸银(2.38g，14.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌72小时。悬浮液通过硅藻土垫过滤，滤液用乙酸乙酯稀释。溶液用水和盐水洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物溶于丙酮/水(25mL/5mL)中，加入硝酸银(2.38g，14.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。悬浮液通过硅藻土垫过滤，滤液用乙酸乙酯稀释。溶液用水和盐水洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(洗脱液-100％的己烷至8:1的己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(0.537g，33％)。
15.4mmol)和过氧化苯甲酰(催化剂)处理，并在80℃下加热18小时。将混合物冷却并用水稀释。将混合物倒入疏水玻璃料(frit)中，减压蒸发溶剂，得到4-(二溴甲基)-3-三氟甲基苯甲酸甲基酯。将该物质溶于丙酮/水(25mL/5mL)中，加入硝酸银(2.38g，14.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌72小时。悬浮液通过硅藻土垫过滤，滤液用乙酸乙酯稀释。溶液用水和盐水洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物溶于丙酮/水(25mL/5mL)中，加入硝酸银(2.38g，14.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。悬浮液通过硅藻土垫过滤，滤液用乙酸乙酯稀释。溶液用水和盐水洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(洗脱液-100％的己烷至8:1的己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(0.537g，33％)。
[0655] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.46-10.45(m，1H)，8.46(s，1H)，8.35(d，J＝8.2Hz，1H)，8.20(d，J＝8.2Hz，1H)，4.00(s，3H)。
[0656] (R)-4-(((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-2,3-二氟苯甲酸
[0657]
[0658] 由2,3-二氟-4-甲酰基苯甲酸甲基酯(按照3-三氟甲基-4-甲酰基苯甲酸甲基酯所述的方法制备)起始。
[0659] LCMS(10cm_Formic_Aq)；Rt 3.66；ES+605/607。
[0660] (R)-4-(((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-3-乙氧基苯甲酸
[0661]
[0662] 由3-乙氧基-4-甲酰基苯甲酸乙基酯起始。
[0663] LCMS方法11；Rt 3.76；ES+613.7。
[0664] 3-乙氧基-4-甲酰基苯甲酸乙基酯的合成。
[0665] 向4-甲酰基-3-羟基苯甲酸(1.0g，6.02mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入碳酸钾(2.49g，18.1mmol)和乙基碘(2.82g，18.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌72小时。将反应混合物减压浓缩，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机萃取物用盐水(×2)洗涤，倒入疏水玻璃料中，减压蒸发溶剂。将残余物通过快速柱色谱法(洗脱液-100％的异己烷至4:1的异己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(1.41g，100％)。
[0666] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.55(s，1H)，7.87(d，J＝8.3Hz，1H)，7.66(d，J＝8.3Hz，2H)，4.40(q，J＝7.2Hz，2H)，4.23(q，J＝7.0Hz，2H)，1.51(dd，J＝6.9，6.9Hz，3H)，1.41(dd，J＝7.1，7.1Hz，3H)。
[0667] (R)-4-(((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-3-异丙氧基苯甲酸
[0668]
[0669] 由3-异丙氧基-4-甲酰基苯甲酸异丙氧基酯(如3-乙氧基-4-甲酰基苯甲酸乙基酯所制备)起始。
[0670] LCMS方法11；Rt 3.82；ES+627.6。
[0671] (R)-6-(((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)烟酸
[0672]
[0673] 由6-甲酰基烟酸甲基酯起始。
[0674] LCMS方法12；Rt 2.83；ES+570.4
[0675] (R)-4-(((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸
[0676]
[0677] 由2-氟-4-甲酰基-5-甲氧基苯甲酸甲基酯起始。
[0678] LCMS方法11；Rt 3.66；ES+617.6。
[0679] 2-氟-4-甲酰基-5-甲氧基苯甲酸甲基酯的合成。
[0680] 向2-氟-5-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲基酯(0.576g，2.91mmol)在四氯化碳(20mL)中的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.57g，3.2mmol)和过氧化苯甲酰(cat)。将反应混合物在70℃加热6小时，然后冷却。过滤悬浮液，减压蒸发滤液。将残余物溶于DCM中，用水、1M硫代硫酸钠水溶液洗涤，并将有机相通过疏水玻璃料。将滤液减压浓缩，残余物通过快速柱色谱法(洗脱液-100％异己烷至4:1的异己烷/乙酸乙酯)纯化，得到4-(溴甲基)-2-氟-5-甲氧基苯甲酸甲基酯(0.591g，2.13mmol)。将该物质溶于乙腈(20mL)中，用吡啶N-氧化物(0.203g，
2.13mmol)和氧化银(I)(0.247g，1.07mmol)处理，将混合物在室温下搅拌18小时。悬浮液通过硅藻土垫过滤，滤垫用另外的乙腈洗涤。将滤液蒸发，将残余物溶于DCM中。将DCM溶液用水洗涤，然后通过疏水玻璃料，并蒸发溶剂。将残余物通过快速柱色谱法(洗脱液-100％异己烷至4:1异己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(0.230g，37％)。
2.13mmol)和氧化银(I)(0.247g，1.07mmol)处理，将混合物在室温下搅拌18小时。悬浮液通过硅藻土垫过滤，滤垫用另外的乙腈洗涤。将滤液蒸发，将残余物溶于DCM中。将DCM溶液用水洗涤，然后通过疏水玻璃料，并蒸发溶剂。将残余物通过快速柱色谱法(洗脱液-100％异己烷至4:1异己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(0.230g，37％)。
[0681] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.45-10.44(m，1H)，7.39-7.52(m，2H)，3.98(s，3H)，3.97(s，3H)。
[0682] (R)-(4-氨基-2-甲氧基苄基)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯
[0683]
[0684] 由2-甲氧基-4-硝基苯甲醛起始。
[0685] LCMS方法11；Rt 3.57min；ES+570.4
[0686] (R)-(4-氨基-5-氟-2-甲氧基苄基)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯
[0687]
[0688] 由5-氟-2-甲氧基-4-硝基苯甲醛起始。
[0689] LCMS方法12；Rt 3.60min；ES+588.5
[0690] 方法4A
[0691]
[0692] (R)-5-(((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)吡啶甲酸
[0693]
[0694] 向(R)-(2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)((6-溴吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(如在方法4中所述，在步骤2中使用2-溴-5-甲酰基吡啶制备)(1.47g，2.12mmol)在甲苯(50mL)的溶液中加入甲酸苯基酯(1.03g，8.47mmol)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.294g，0.24mmol)，添加三乙胺(0.59mL，4.24mmol)，并将混合物用氮气脱气15分钟。加入乙酸钯(0.057g，0.25mmol)，将混合物在80℃下加热18小时。添加另外的甲酸苯基酯(1.03g，8.47mmol)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.294g，0.24mmol)，三乙胺(0.59mL，4.24mmol)和乙酸钯(0.057g，0.25mmol)，并将反应在80℃下再加热24小时。将反应混合物在减压下蒸发至初始体积的约
1/3，然后用乙酸乙酯稀释。有机相用水、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液在减压下蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(洗脱液-100％异己烷至100％乙酸乙酯)纯化，得到主要组分。将该物质溶于甲醇(20mL)中，加入2M氢氧化钠水溶液(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物浓缩并加入水。水溶液用乙醚洗涤，然后将水的pH调至5。水溶液用DCM(×3)萃取，并将合并的DCM萃取液通过疏水玻璃料并减压蒸发。将残余物溶于乙醇(30mL)中，加入10％Pd-C(0.064g)，然后加入1-甲基-1,4-环己二烯(0.282g，3.00mmol)。将反应混合物加热至回流并加热回流3小时。过滤反应混合物，减压蒸发滤液，得到标题化合物(0.314g，26％)。
1/3，然后用乙酸乙酯稀释。有机相用水、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液在减压下蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(洗脱液-100％异己烷至100％乙酸乙酯)纯化，得到主要组分。将该物质溶于甲醇(20mL)中，加入2M氢氧化钠水溶液(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物浓缩并加入水。水溶液用乙醚洗涤，然后将水的pH调至5。水溶液用DCM(×3)萃取，并将合并的DCM萃取液通过疏水玻璃料并减压蒸发。将残余物溶于乙醇(30mL)中，加入10％Pd-C(0.064g)，然后加入1-甲基-1,4-环己二烯(0.282g，3.00mmol)。将反应混合物加热至回流并加热回流3小时。过滤反应混合物，减压蒸发滤液，得到标题化合物(0.314g，26％)。
[0695] LCMS方法11；Rt 3.37min；ES+570.6
[0696] 还用这种方法准备了：
[0697] (R)-4-(((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酸
[0698]
[0699] 由4-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲醛起始。
[0700] LCMS方法12；Rt 3.02min；ES+653.5。
[0701] (R)-4-(((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-2-氟-3-甲氧基苯甲酸
[0702]
[0703] 由4-溴-3-氟-2-甲氧基苯甲醛起始
[0704] LCMS方法12；Rt 3.02min；ES+653.5。
[0705] 方法4B
[0706]
[0707] (R)-4-(((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-3-氯苯甲酸
[0708]
[0709] 步骤1：(R)-5-(2-氨基-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
[0710]
[0711] 向(R)-5-(2-叠氮基-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-8-(苄基氧基)喹啉-2(1H)-酮(8.5g，18.9mmol)在乙醇(120mL)中的溶液中加入10％钯/炭(8.5g)，然后加入1-甲基-1,4-环己二烯(21mL，186.9mmol)，将反应混合物加热至60℃1小时。将反应冷却至室温，并过滤悬浮液。滤饼用另外的乙醇洗涤，并将滤液减压蒸发。残余物用异己烷研磨，通过过滤回收固体，随后在真空下干燥，得到标题化合物(5.55g，88％)。
[0712] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.22(d，J＝9.8Hz，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91(d，J＝7.9Hz，1H)，6.63(d，J＝9.3Hz，1H)，5.03(dd，J＝4.9，4.9Hz，1H)，3.04-2.93(m，2H)，0.92-0.85(m，9H)，0.20(s，3H)，-0.18(s，3H)。
[0713] 步骤2：(R)-4-(((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-3-氯苯甲酸
[0714]
[0715] 如在制备4中使用步骤3和5制备标题化合物。
[0716] LCMS方法11；Rt 3.76；ES+603.3/605.4。
[0717] 还以同样的方式制备了：
[0718] (R)-4-(((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-2-氯苯甲酸
[0719]
[0720] 由2-氯-4-甲酰基苯甲酸甲基酯起始。
[0721] LCMS方法11；Rt 3.70；ES+603.3/605.4
[0722] (R)-4-(((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-2-氯-5-甲氧基苯甲酸
[0723]
[0724] 由2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯甲酸苯基酯起始。
[0725] LCMS方法11；Rt 3.88；ES+633.5/635.6
[0726] 2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯甲酸苯基酯的合成
[0727] 向4-溴-2-甲氧基苯甲醛(1.0g，4.56g)在乙腈(15mL)中的搅拌溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(0.731g，5.48mmol)，将反应混合物在80℃下加热18个小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水(×2)洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发溶剂。将残余物溶于甲苯(20mL)中，并加入甲酸苯基酯(2mL，18.3mmol)，4,5-双(二苯基膦基)-9,
9-二甲基呫吨(0.642g，1.11mmol)，三乙胺(1.27mL，9.13mmol)，并将混合物用氮气脱气15分钟。加入乙酸钯(0.122g，0.54mmol)，将混合物在80℃下加热18小时。将反应混合物在减压下蒸发至初始体积的约1/3，然后用乙酸乙酯稀释。有机相用水、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并将滤液在减压下蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(洗脱液-100％异己烷至
100％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(0.554g，42％)。
9-二甲基呫吨(0.642g，1.11mmol)，三乙胺(1.27mL，9.13mmol)，并将混合物用氮气脱气15分钟。加入乙酸钯(0.122g，0.54mmol)，将混合物在80℃下加热18小时。将反应混合物在减压下蒸发至初始体积的约1/3，然后用乙酸乙酯稀释。有机相用水、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并将滤液在减压下蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(洗脱液-100％异己烷至
100％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(0.554g，42％)。
[0728] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.47(s，1H)，7.93(s，1H)，7.58(s，1H)，7.46-7.31(m，5H)，4.02(s，3H)。
[0729] 方法5
[0730] (R)-4-(2-((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酸的制备
[0731]
[0732] 步骤1：(R)-8-(苄基氧基)-5-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((4-羟基苯乙基)氨基)乙基)喹啉-2(1H)-酮
[0733]
[0734] 向(R)-8-(苄基氧基)-5-(2-溴-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)喹啉-2(1H)-酮(1.0g，2.05mmol)在NMP(2mL)中的化合物中加入酪胺(1.41g，10.2mmol)。将混合物在80℃下加热18小时。混合物用乙酸乙酯稀释，依次用10％硫酸氢钾水溶液和盐水(×2)洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥，减压蒸发滤液，得到标题化合物(2.58g，93％)。
[0735] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.30-9.30(m，1H)，8.27(d，J＝9.9Hz，1H)，7.46-7.38(m，6H)，7.08(d，J＝8.3Hz，1H)，6.97(dd，J＝4.8，8.4Hz，3H)，6.71(d，J＝8.5Hz，2H)，6.65(d，J＝9.9Hz，1H)，5.16(s，2H)，5.14-5.07(m，1H)，2.97-2.82(m，3H)，2.78-2.68(m，3H)，1.65(br s，1H)，0.82(s，9H)，0.00(s，3H)，-0.22(s，3H)。
[0736] 步骤2：(R)-(2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(4-羟基苯乙基)氨基甲酸叔丁基酯
[0737]
[0738] 向(R)-8-(苄基氧基)-5-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-((4-羟基苯乙基)氨基)乙基)喹啉-2(1H)-酮(6.0g，11.02mmol)在DCM(75mL)中的搅拌溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(2.18g，16.5mmol)在DCM(15mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸发溶剂，残余物通过快速柱色谱法(洗脱液-100％异己烷至3:2异己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(6.30g，89％)。
[0739] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6，100℃)；δ9.94-9.92(m，1H)，8.74(s，1H)，8.29(d，J＝9.9Hz，1H)，7.56(d，J＝7.2Hz，2H)，7.44-7.35(m，3H)，7.24(d，J＝8.3Hz，1H)，7.14(d，J＝
8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，6.70-6.67(m，2H)，6.56(d，J＝9.9Hz，1H)，5.31(s，3H)，
3.37-3.23(m，4H)，2.66-2.55(m，2H)，1.39(s，9H)，0.86(s，9H)，0.04(s，3H)，-0.13(s，3H)。
8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，6.70-6.67(m，2H)，6.56(d，J＝9.9Hz，1H)，5.31(s，3H)，
3.37-3.23(m，4H)，2.66-2.55(m，2H)，1.39(s，9H)，0.86(s，9H)，0.04(s，3H)，-0.13(s，3H)。
[0740] 步骤3：三氟甲磺酸(R)-4-(2-((2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙基)苯基酯
[0741]
[0742] 在0℃下，向(R)-(2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(4-羟基苯乙基)氨基甲酸叔丁基酯(6.3g，9.78mmol)在DCM(100mL)中的冷却溶液中加入三乙胺(2.72mL，19.56mmol)，然后加入2-[N,N-双(三氟甲磺酰基)氨基]-5-氯吡啶(4.21g，10.76mmol)，并将混合物在0℃下搅拌2小时。除去冷却剂，向反应混合物中加入2M氢氧化钠水溶液(25mL)，将混合物搅拌15分钟。分离有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，将滤液减压蒸发，得到标题化合物(7.3g，96％)。
[0743] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6，100℃)；δ8.74(s，1H)，8.29(d，J＝9.9Hz，1H)，7.56(d，J＝7.2Hz，2H)，7.44-7.35(m，3H)，7.24(d，J＝8.3Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，6.70-6.67(m，2H)，6.56(d，J＝9.9Hz，1H)，5.31(s，3H)，2.96(s，4H)，2.66-2.55(m，2H)，1.39(s，9H)，0.86(s，9H)，0.04(s，3H)，-0.13(s，3H)。
[0744] 步骤4：(R)-4-(2-((2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙基)苯甲酸苯基酯
[0745]
[0746] 向三氟甲磺酸(R)-4-(2-((2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙基)苯基酯(7.29g，9.4mmol)在甲苯(75mL)中的溶液中加入甲酸苯基酯(4mL，37.57mmol)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(1.3g，2.25mmol)，三乙胺(2.61mL，18.81mmol)，并将混合物用氮气脱气15分钟。加入乙酸钯(0.242g，1.12mmol)，并将混合物在80℃下加热6小时。将反应混合物减压蒸发至初始体积的约1/3，然后用乙酸乙酯稀释。有机相用水、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并将滤液减压蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(洗脱液-100％异己烷至100％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(4.5g，64％)。
[0747] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6，100℃)；δ9.98-9.96(m，1H)，8.29(d，J＝9.9Hz，1H)，8.05(d，J＝8.3Hz，2H)，7.56(d，J＝7.2Hz，2H)，7.51-7.46(m，2H)，7.43-7.27(m，8H)，7.24(s，1H)，7.17(d，J＝8.3Hz，1H)，6.57(d，J＝9.9Hz，1H)，5.35(d，J＝1.9Hz，1H)，5.32(s，2H)，
3.49-3.34(m，4H)，2.90-2.80(m，2H)，1.39(s，9H)，0.87(s，9H)，0.06(s，3H)，-0.12(s，3H)。
3.49-3.34(m，4H)，2.90-2.80(m，2H)，1.39(s，9H)，0.87(s，9H)，0.06(s，3H)，-0.12(s，3H)。
[0748] 步骤5：(R)-4-(2-((2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙基)苯甲酸
[0749]
[0750] 向(R)-4-(2-((2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙基)苯甲酸苯基酯(4.5g，6.0mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(30mL)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将溶剂在减压下蒸发至初始体积的一半，然后用水(25mL)稀释。将所得混合物用2M盐酸水溶液酸化至pH3，然后用乙酸乙酯(×3)萃取。合并的有机相依次用水，盐水(25ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸发，得到标题化合物(4g，100％)。材料直接用于下一步。
[0751] 步骤6：(R)-4-(2-((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酸
[0752]
[0753] 向(R)-4-(2-((2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙基)苯甲酸(4g，5.95mmol)的乙醇(100mL)溶液中加入10％Pd-C(2g)和1-甲基-1,4-环己二烯(3.29ml，29.76mmol)，并将混合物在80℃下加热3.5小时。反应混合物通过硅藻土过滤，并将硅藻土用另外的乙醇洗涤。减压蒸发滤液，得到标题化合物(3.5g，100％)。
[0754] 方法6
[0755] (R)-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯的制备
[0756]
[0757] 步骤1：(R)-8-(苄基氧基)-5-(2-(((1-苄基哌啶-4-基)甲基)氨基)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)喹啉-2(1H)-酮
[0758]
[0759] 向(R)-8-(苄基氧基)-5-(2-溴-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)喹啉-2(1H)-酮(2.39g，4.90mmol)在NMP(4mL)中的混合物中加入(1-苄基哌啶-4-基)甲胺(5g，24.5mmol)。将混合物在80℃下加热18小时。混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水(×2)和盐水(×2)洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥，蒸发滤液。将残余物通过快速柱色谱法(洗脱液-
100％DCM至40:1DCM/7M NH3/MeOH)纯化，得到标题化合物(2.65g，88％)。
100％DCM至40:1DCM/7M NH3/MeOH)纯化，得到标题化合物(2.65g，88％)。
[0760] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.19-9.15(m，1H)，8.30-8.28(s，1H)，7.43-7.41(m，5H)，7.31(d，J＝4.4Hz，5H)，7.12(d，J＝8.3Hz，1H)，7.00(d，J＝8.3Hz，1H)，6.66(d，J＝9.9Hz，
1H)；5.16(s，2H)，5.15-5.10(m，1H)，3.49(s，2H)，2.95-2.84(m，3H)，2.71(dd，J＝4.0，
12.2Hz，1H)，2.56-2.43(m，2H)，1.94(dd，J＝11.7，11.7Hz，2H)，1.51-1.39(m，2H)，1.30-
1.22(m，3H)，0.87(s，9H)，0.06(s，3H)，-0.19(s，3H)。
1H)；5.16(s，2H)，5.15-5.10(m，1H)，3.49(s，2H)，2.95-2.84(m，3H)，2.71(dd，J＝4.0，
12.2Hz，1H)，2.56-2.43(m，2H)，1.94(dd，J＝11.7，11.7Hz，2H)，1.51-1.39(m，2H)，1.30-
1.22(m，3H)，0.87(s，9H)，0.06(s，3H)，-0.19(s，3H)。
[0761] 步骤2：(R)-(2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)((1-苄基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯
[0762]
[0763] 向(R)-8-(苄基氧基)-5-(2-(((1-苄基哌啶-4-基)甲基)氨基)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)喹啉-2(1H)-酮(2.65g，4.33mmol)在DCM(25mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(1.13g，5.18mmol)的DCM(5ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时。减压蒸发溶剂，残余物通过快速柱色谱法(洗脱液-100％DCM至30:1DCM/7M NH3/MeOH)纯化，得到标题化合物(2.83g，92％)。
[0764] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6，100℃)；δ9.96(s，1H)，8.30(d，J＝9.9Hz，1H)，7.55(d，J＝7.3Hz，2H)，7.42-7.21(m，9H)，7.14(d，J＝8.3Hz，1H)，6.55(d，J＝9.9Hz，1H)，5.40-5.33(m，1H)，5.30(s，2H)，3.44(s，2H)，3.38(d，J＝6.1Hz，2H)，3.12-2.97(m，2H)，2.95(s，2H)，2.78-2.73(m，2H)，2.00-1.88(m，2H)，1.40(s，10H)，1.22-1.09(m，2H)，0.87(s，9H)，0.06(s，3H)，-0.13(s，3H)。
[0765] 步骤3：(R)-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯
[0766]
[0767] 向(R)-(2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)((1-苄基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(2.80g，4.33mmol)在乙醇(30mL)中的搅拌溶液中加入10％Pd/C(2.8g)和1-甲基-1,4-环己二烯(4.86mL，43.3mmol)。将反应混合物加热至回流[小心-气体剧烈放出]并加热回流1小时。过滤悬浮液，减压蒸发滤液，得到标题化合物(2.26g，98％)。
[0768] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6，100℃)；δ8.26(d，J＝9.9Hz，1H)，7.05(d，J＝8.2Hz，1H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，6.53-6.49(m，1H)，5.37-5.35(m，1H)，3.22(d，J＝12.8Hz，2H)，3.08(ddd，J＝7.0，14.3，17.8Hz，2H)，2.83-2.72(m，2H)，1.84-1.76(m，1H)，1.71-1.61(m，2H)，
1.43-1.41(m，14H)，0.87-0.85(m，9H)，0.02(s，3H)，-0.14(d，J＝2.1Hz，3H)。
1.43-1.41(m，14H)，0.87-0.85(m，9H)，0.02(s，3H)，-0.14(d，J＝2.1Hz，3H)。
[0769] 还通过这种方法准备了：
[0770] (R)-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)(2-(哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯
[0771]
[0772] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6，90℃)；δ8.26(d，J＝9.9Hz，1H)，7.05(d，J＝8.2Hz，1H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，6.53-6.49(m，1H)，5.37-5.35(m，1H)，3.40-3.30(m，2H)，3.25-3.10(m，2H)，3.00-2.90(m，2H)，2.50-2.40(m，2H)，1.60-1.55(m，2H)，1.45(s，9H)，1.40-1.30(m，2H)，1.20-0.95(m，3H)，0.87-0.85(m，9H)，0.02(s，3H)，-0.14(d，J＝2.1Hz，3H)。
[0773] 方法7
[0774] (S)-4-((3-(2-((1-苄基哌啶-4-基)甲氧基)-1-羟基-2-氧代-1-苯基乙基)苯氧基)甲基)苯甲酸盐酸盐的制备
[0775]
[0776] 步骤1：(S)-4-((2-羟基-2-(3-羟基苯基)-2-苯基乙酰氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[0777]
[0778] 向(S)-2-羟基-2-(3-羟基苯基)-2-苯基乙酸(10.69g，43.77mmol)在DMF(30mL)中的搅拌溶液中加入碳酸氢钾(8.76g，87.5mmol)，并将混合物在室温下搅拌10分钟。加入4-(对甲苯磺酰基氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(如在实施例1，步骤5中所述)(16.17g，43.77mmol)在DMF(55mL)中的溶液，并将反应混合物在60℃加热27小时。用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠水溶液(×2)，盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发滤液，并将残余物通过快速柱色谱法(洗脱液-100％异己烷至2:3异己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(13.42g，
69％)。
69％)。
[0779] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ9.35(s，1H)，7.33(d，J＝4.4Hz，4H)，7.31-7.26(m，1H)，7.12(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.77-6.73(m，2H)，6.69-6.66(m，1H)，6.50(s，1H)，4.07-
3.99(m，2H)，3.87(d，J＝11.4Hz，2H)，2.68-2.63(m，2H)，1.76-1.67(m，1H)，1.48(d，J＝
12.0Hz，2H)，1.38(s，9H)，1.10-0.83(m，2H)。
3.99(m，2H)，3.87(d，J＝11.4Hz，2H)，2.68-2.63(m，2H)，1.76-1.67(m，1H)，1.48(d，J＝
12.0Hz，2H)，1.38(s，9H)，1.10-0.83(m，2H)。
[0780] 步骤2：(S)-2-羟基-2-(3-羟基苯基)-2-苯基乙酸哌啶-4-基甲基酯盐酸盐[0781]
[0782] 向(S)-4-((2-羟基-2-(3-羟基苯基)-2-苯基乙酰氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(7.07g，16.01mmol)的1,4-二噁烷(20mL)溶液中加入HCl-二噁烷(4M，80mL)溶液，并将反应混合物在室温下搅拌1小时30分钟。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(5.9g，97％)。
[0783] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ9.38(s，1H)，8.69-8.68(m，1H)，8.39(s，1H)，7.34(d，J＝4.0Hz，4H)，7.32-7.27(m，1H)，7.13(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.78-6.74(m，2H)，6.70-6.67(m，1H)，6.52(s，1H)，4.02(d，J＝6.5Hz，2H)，3.21(d，J＝12.4Hz，2H)，2.86-2.77(m，
2H)，1.92-1.84(m，1H)，1.68(d，J＝13.9Hz，2H)，1.35-1.25(m，2H)。
2H)，1.92-1.84(m，1H)，1.68(d，J＝13.9Hz，2H)，1.35-1.25(m，2H)。
[0784] 步骤3：(S)-2-羟基-2-(3-羟基苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯[0785]
[0786] 向(S)-2-羟基-2-(3-羟基苯基)-2-苯基乙酸哌啶-4-基甲基酯盐酸盐(5.9g，15.61mmol)在DCM(160mL)中的搅拌悬浮液中加入苯甲醛(2.38mL，23.4mmol)，并在30℃下搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.62g，31.2mmol)，并将反应混合物在30℃下搅拌2小时。加入另外的三乙酰氧基硼氢化钠(1.65g，7.8mmol)，将混合物在30℃下搅拌18小时。
将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并除去有机相。水相用另外的DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液减压蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(洗脱液-100％DCM至9:1DCM/甲醇)纯化，得到标题化合物(13.42g，69％)。
将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并除去有机相。水相用另外的DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并将滤液减压蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(洗脱液-100％DCM至9:1DCM/甲醇)纯化，得到标题化合物(13.42g，69％)。
[0787] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ9.33(s，1H)，7.34-7.25(m，9H)，7.11(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.76-6.73(m，2H)，6.68-6.65(m，1H)，6.48(s，1H)，5.77(s，1H)，3.99(d，J＝
6.3Hz，2H)，3.40(s，2H)，2.72(d，J＝11.4Hz，2H)，1.86-1.79(m，2H)，1.54-1.43(m，3H)，
1.12(q，J＝11.8Hz，2H)。
6.3Hz，2H)，3.40(s，2H)，2.72(d，J＝11.4Hz，2H)，1.86-1.79(m，2H)，1.54-1.43(m，3H)，
1.12(q，J＝11.8Hz，2H)。
[0788] 步骤4：(S)-4-((3-(2-((1-苄基哌啶-4-基)甲氧基)-1-羟基-2-氧代-1-苯基乙基)苯氧基)甲基)苯甲酸叔丁基酯
[0789]
[0790] 向(S)-2-羟基-2-(3-羟基苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯(1.23g，2.84mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(0.785g，5.69mmol)，并将混合物在室温下搅拌5分钟。加入4-(溴甲基)苯甲酸叔丁基酯(0.924g，6.83mmol)，将反应混合物在40℃加热8小时。用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠水溶液(×2)，盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发滤液，并将残余物通过快速柱色谱法(洗脱液-100％DCM至7:3DCM/甲醇)纯化，得到标题化合物(1.89g，100％)。
[0791] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30-7.23(m，11H)，6.97-6.91(m，3H)，6.60(s，1H)，5.15(s，2H)，3.98(d，J＝6.3Hz，2H)，3.39(s，
2H)，2.74-2.68(m，2H)，1.85-1.77(m，2H)，1.55(s，9H)，1.53-1.43(m，3H)，1.18-1.06(m，
2H)。
2H)，2.74-2.68(m，2H)，1.85-1.77(m，2H)，1.55(s，9H)，1.53-1.43(m，3H)，1.18-1.06(m，
2H)。
[0792] 步骤5：(S)-4-((3-(2-((1-苄基哌啶-4-基)甲氧基)-1-羟基-2-氧代-1-苯基乙基)苯氧基)甲基)苯甲酸盐酸盐
[0793]
[0794] 向(S)-4-((3-(2-((1-苄基哌啶-4-基)甲氧基)-1-羟基-2-氧代-1-苯基乙基)苯氧基)甲基)苯甲酸叔丁基酯(1.89g，3.04mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中加入HCl-二噁烷(4M，15mL)溶液，反应混合物在室温下搅拌18小时。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(1.83g，100％)。
[0795] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ7.95(d，J＝8.3Hz，2H)，7.52(d，J＝8.3Hz，4H)，7.48-7.44(m，3H)，7.32(dd，J＝3.4，3.4Hz，6H)，6.99-6.90(m，3H)，6.64(s，1H)，5.15(s，2H)，
4.24-4.19(m，2H)，4.00(d，J＝6.4Hz，2H)，3.28(s，1H)，3.06(s，1H)，2.90-2.88(m，2H)，
1.82(s，1H)，1.71(d，J＝13.2Hz，2H)，1.44(d，J＝11.7Hz，2H)。
4.24-4.19(m，2H)，4.00(d，J＝6.4Hz，2H)，3.28(s，1H)，3.06(s，1H)，2.90-2.88(m，2H)，
1.82(s，1H)，1.71(d，J＝13.2Hz，2H)，1.44(d，J＝11.7Hz，2H)。
[0796] 方法8
[0797] (S)-3-((3-(2-((1-苄基哌啶-4-基)甲氧基)-1-羟基-2-氧代-1-苯基乙基)苯氧基)甲基)苯甲酸盐酸盐的制备
[0798]
[0799] 如方法7中所述制备标题化合物，其中用与3-(溴甲基)苯甲酸叔丁基酯替代步骤4中的4-(溴甲基)苯甲酸叔丁基酯。
[0800] 方法9
[0801] (S)-2-(3-(2-((1-苄基哌啶-4-基)甲氧基)-1-羟基-2-氧代-1-苯基乙基)苯氧基)乙酸盐酸盐的制备
[0802]
[0803] 如方法7中所述制备标题化合物，其中用溴乙酸叔丁基酯替代步骤4中的4-(溴甲基)苯甲酸叔丁基酯。
[0804] 方法10
[0805] (S)-2-羟基-2-苯基-2-(3-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯盐酸盐的制备
[0806]
[0807] 如方法7中所述制备标题化合物，其中用4-(对甲苯磺酰基氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(如在实施例1步骤5中所述)替代步骤4中的4-(溴甲基)苯甲酸叔丁基酯。
[0808] 方法11
[0809] (S)-2-(3-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯2,2,2-三氟乙酸盐的制备
[0810]
[0811] 步骤1：(S)-3-((3-(2-((1-苄基哌啶-4-基)甲氧基)-1-羟基-2-氧代-1-苯基乙基)苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
[0812]
[0813] 如方法7中所述制备标题化合物，其中用3-(溴甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯替代步骤4中的4-(溴甲基)苯甲酸叔丁基酯。
[0814] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ7.35-7.21(6H)，6.89(dd，J＝6.3，6.3Hz，3H)，6.60(s，1H)，4.06-3.89(m，6H)，3.82(d，J＝6.8Hz，2H)，3.71(d，J＝7.2Hz，2H)，3.65-3.54(m，4H)，
3.40(s，2H)，2.95-2.86(m，1H)，2.71(d，J＝11.8Hz，2H)，1.83(dd，J＝11.4，11.4Hz，2H)，
1.53-1.43(m，2H)，1.38(s，9H)，1.22-1.08(m，2H)。
3.40(s，2H)，2.95-2.86(m，1H)，2.71(d，J＝11.8Hz，2H)，1.83(dd，J＝11.4，11.4Hz，2H)，
1.53-1.43(m，2H)，1.38(s，9H)，1.22-1.08(m，2H)。
[0815] 步骤2：(S)-2-(3-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯2,2,2-三氟乙酸盐
[0816]
[0817] 向(S)-3-((3-(2-((1-苄基哌啶-4-基)甲氧基)-1-羟基-2-氧代-1-苯基乙基)苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(0.388g，0.65mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。在减压下蒸发溶剂，标题化合物未经进一步纯化用于后续步骤。
[0818] 方法12
[0819] (S)-2-(3-(3-氨基丙氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯盐酸盐的制备
[0820]
[0821] 如方法7中所述制备标题化合物，其中用3-(溴丙基)氨基甲酸叔丁基酯替代步骤4中的4-(溴甲基)苯甲酸叔丁基酯。
[0822] 方法13
[0823] (R)-2-(3-(3-氨基乙氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯盐酸盐的制备
[0824]
[0825] 如方法7中所述制备标题化合物，其中用(R)-2-羟基-2-(3-羟基苯基)-2-苯基乙酸替代步骤1中的(S)-2-羟基-2-(3-羟基苯基)-2-苯基乙酸并用(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯替代步骤4中的4-(溴甲基)苯甲酸叔丁基酯。
[0826] 方法14
[0827] 2-(3-(2-氨基乙基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯的制备[0828]
[0829] 步骤1：4-((2-羟基-2-(3-羟基苯基)-2-苯基乙酰氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[0830]
[0831] 向4-((2-(3-(苄基氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(18.4g，34.6mmol)在乙醇(300mL)中的搅拌溶液中加入10％Pd/C(4.6g)和1-甲基-1,4-环己二烯(19.6mL，173.2mmol)。将反应混合物加热回流2小时。将悬浮液通过硅藻土过滤，并将滤液减压蒸发，得到标题产物(15.5g，100％)。
[0832] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.41-7.30(m，6H)，7.20(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.87(s，1H)，6.80(dd，J＝2.1，8.0Hz，1H)，4.22(s，1H)，4.10(d，J＝5.9Hz，2H)，4.08-
4.02(m，2H)，3.75-3.69(m，1H)，2.68-2.57(m，2H)，1.83-1.74(m，1H)，1.69-1.55(m，1H)，
1.49(d，J＝12.7Hz，1H)，1.40(s，9H)，1.21-1.04(m，1H)。
4.02(m，2H)，3.75-3.69(m，1H)，2.68-2.57(m，2H)，1.83-1.74(m，1H)，1.69-1.55(m，1H)，
1.49(d，J＝12.7Hz，1H)，1.40(s，9H)，1.21-1.04(m，1H)。
[0833] 步骤2：4-((2-羟基-2-苯基-2-(3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)乙酰氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[0834]
[0835] 如方法5步骤3中所述制备标题化合物，其中用4-((2-羟基-2-(3-羟基苯基)-2-苯基乙酰氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯替代(R)-(2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(4-羟基苯乙基)氨基甲酸叔丁基酯。该产品直接用于下一步。
[0836] 步骤3：2-羟基-2-苯基-2-(3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)乙酸哌啶-4-基甲基酯盐酸盐
[0837]
[0838] 如方法7步骤2中所述制备标题化合物。
[0839] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ7.57(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，7.49-7.46(m，2H)，7.41-7.31(m，6H)，7.05(s，1H)，4.06(d，J＝6.7Hz，2H)，3.21(d，J＝12.4Hz，2H)，2.85-2.75(m，
2H)，1.93-1.85(m，1H)，1.69-1.60(m，2H)，1.36-1.25(m，2H)。
2H)，1.93-1.85(m，1H)，1.69-1.60(m，2H)，1.36-1.25(m，2H)。
[0840] 步骤4：2-羟基-2-苯基-2-(3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯
[0841]
[0842] 如方法7步骤3中所述制备标题化合物。
[0843] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.52(d，J＝7.9Hz，1H)，7.44-7.39(m，2H)，7.37-7.21(m，11H)，4.33(s，1H)，4.12(d，J＝6.8Hz，2H)，3.49(s，2H)，3.46(s，2H)，2.82(d，J＝11.5Hz，
2H)，1.92-1.84(m，2H)，1.52-1.44(m，1H)，1.27-1.15(m，2H)。
2H)，1.92-1.84(m，2H)，1.52-1.44(m，1H)，1.27-1.15(m，2H)。
[0844] 步骤5：2-(3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯
[0845]
[0846] 将2-羟基-2-苯基-2-(3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯(1.56g，2.77mmol)，N-[2-(三氟甲硼烷基)(trifluoroboranuidyl)乙基]氨基甲酸叔丁酯钾(0.7g，2.79mmol)，乙酸钯(II)(0.09g，0.41mmol)，RuPhos(0.39g，0.83mmol)和碳酸铯(2.92g，8.3mmol)在甲苯/水(30mL，3:1)中的混合物用氮气彻底脱气，然后在95℃下加热16小时。将反应混合物在DCM和盐水之间分配。有机相通过疏水玻璃料，滤液在减压下蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(洗脱液-100％己烷至100％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(1.21g，78％)。
[0847] 步骤6：(2-(3-(2-氨基乙基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸1-苄基哌啶-4-基)甲基酯盐酸盐
[0848]
[0849] 如方法7步骤2中所述制备标题化合物。
[0850] 方法15
[0851] (S)-2-(3-((4-(氨基甲基)苄基)氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸1-苄基哌啶-4-基酯二盐酸盐的制备
[0852]
[0853] 如方法7中所述制备标题化合物，其中用(4-(溴甲基)苄基)氨基甲酸叔丁基酯替代步骤4中的4-(溴甲基)苯甲酸叔丁基酯。
[0854] 实施例5
[0855] (S)-2-羟基-2-(3-((1-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯(化合物31)
[0856]
[0857] 向(R)-4-(2-((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酸(0.13g，0.23mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.066mL，0.38mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中加入HATU(0.11g，0.29mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加(S)-2-羟基-2-苯基-2-(3-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯盐酸盐(0.11g，0.19mmol)在DMF(1mL)中的溶液，将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水(×2)洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥，并将滤液减压蒸发。残余物用HCl-二噁烷(4M，15mL)的溶液处理，将反应混合物在室温下搅拌18小时。减压蒸发溶剂，并将残余物通过反相制备型HPLC纯化。得到标题化合物(31)。
[0858] 如在实施例4中所述制备以下化合物，其中相关的酸与合适的胺偶联。
[0859]
[0860]
[0861]
[0862]
[0863]
[0864]
[0865]
[0866]
[0867]
[0868]
[0869]
[0870]
[0871]
[0872]
[0873]
[0874]
[0875]
[0876]
[0877]
[0878]
[0879]
[0880]
[0881]
[0882] 实施例6
[0883] (S)-2-羟基-2-(3-((4-((3-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丙基)氨基甲酰基)苄基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯(化合物43)
[0884]
[0885] 步骤1：4-(氯甲基)-N-(3,3-二乙氧基丙基)苯甲酰胺
[0886]
[0887] 向4-(氯甲基)-苯甲酰氯(1.17g，6.21mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入3,3-二乙氧基丙-1-胺(0.914g，6.21mmol)和三乙胺1.04mL，7.77mmol)的DCM(10mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时。减压蒸发溶剂，残余物溶于乙酸乙酯。有机相用1M氢氧化钠水溶液，盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发滤液，得到标题化合物(1.83g，99％)。
[0888] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ8.45(dd，J＝5.5，5.5Hz，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(d，J＝8.3Hz，2H)，4.81(s，2H)，4.56(dd，J＝5.5，5.5Hz，1H)，3.59(ddd，J＝7.1，9.5，
14.1Hz，2H)，3.45(ddd，J＝7.1，9.5，14.1Hz，2H)，3.29(dd，J＝6.0，7.4Hz，2H)，1.79(dd，J＝6.4，13.6Hz，2H)，1.12(dd，J＝7.0，7.0Hz，6H)。
14.1Hz，2H)，3.45(ddd，J＝7.1，9.5，14.1Hz，2H)，3.29(dd，J＝6.0，7.4Hz，2H)，1.79(dd，J＝6.4，13.6Hz，2H)，1.12(dd，J＝7.0，7.0Hz，6H)。
[0889] 步骤2：(2S)-2-(3-((4-((3-乙氧基-3-丙氧基丙基)氨基甲酰基)苄基)氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯
[0890]
[0891] 如方法7步骤4中所述制备标题化合物，其中用4-(氯甲基)-N-(3,3-二乙氧基丙基)苯甲酰胺替代4-(溴甲基)苯甲酸叔丁基酯。
[0892] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ8.43(dd，J＝5.5，5.5Hz，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26-7.20(m，11H)，6.97-6.90(m，3H)，6.60(s，1H)，5.11(s，2H)，
4.56(dd，J＝5.5，5.5Hz，1H)，3.98(d，J＝6.3Hz，2H)，3.58(ddd，J＝7.1，9.5，14.1Hz，2H)，
3.48-3.38(m，5H)，2.73-2.67(m，2H)，1.85-1.76(m，3H)，1.52-1.44(m，3H)，1.12(dd，J＝
7.0，7.0Hz，6H)。
4.56(dd，J＝5.5，5.5Hz，1H)，3.98(d，J＝6.3Hz，2H)，3.58(ddd，J＝7.1，9.5，14.1Hz，2H)，
3.48-3.38(m，5H)，2.73-2.67(m，2H)，1.85-1.76(m，3H)，1.52-1.44(m，3H)，1.12(dd，J＝
7.0，7.0Hz，6H)。
[0893] 步骤3：化合物(43)
[0894] 如在实施例1步骤9中所述制备标题化合物(43)。
[0895]
[0896] 实施例7
[0897] (R)-2-羟基-2-(3-((4-((3-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丙基)氨基甲酰基)苄基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯(化合物44)
[0898]
[0899] 步骤1：4-(氯甲基)-N-(3,3-二乙氧基丙基)苯甲酰胺
[0900]
[0901] 向4-(氯甲基)-苯甲酰氯(1.17g，6.21mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入3,3-二乙氧基丙-1-胺(0.914g，6.21mmol)和三乙胺1.04mL，7.77mmol)的DCM(10mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时。减压蒸发溶剂，残余物溶于乙酸乙酯。有机相用1M氢氧化钠水溶液，盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发滤液，得到标题化合物(1.83g，99％)。
[0902] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ8.45(dd，J＝5.5，5.5Hz，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(d，J＝8.3Hz，2H)，4.81(s，2H)，4.56(dd，J＝5.5，5.5Hz，1H)，3.59(ddd，J＝7.1，9.5，
14.1Hz，2H)，3.45(ddd，J＝7.1，9.5，14.1Hz，2H)，3.29(dd，J＝6.0，7.4Hz，2H)，1.79(dd，J＝6.4，13.6Hz，2H)，1.12(dd，J＝7.0，7.0Hz，6H)。
14.1Hz，2H)，3.45(ddd，J＝7.1，9.5，14.1Hz，2H)，3.29(dd，J＝6.0，7.4Hz，2H)，1.79(dd，J＝6.4，13.6Hz，2H)，1.12(dd，J＝7.0，7.0Hz，6H)。
[0903] 步骤2：(2R)-2-(3-((4-((3-乙氧基-3-丙氧基丙基)氨基甲酰基)苄基)氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯
[0904]
[0905] 如方法7中所述制备标题化合物，其中用(R)-2-羟基-2-(3-羟基苯基)-2-苯基乙酸替代步骤1中的(S)-2-羟基-2-(3-羟基苯基)-2-苯基乙酸并用4-(氯甲基)-N-(3,3-二乙氧基丙基)苯甲酰胺替代步骤4中的4-(溴甲基)苯甲酸叔丁基酯。
[0906] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ8.43(dd，J＝5.5，5.5Hz，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26-7.20(m，11H)，6.97-6.90(m，3H)，6.60(s，1H)，5.11(s，2H)，
4.56(dd，J＝5.5，5.5Hz，1H)，3.98(d，J＝6.3Hz，2H)，3.58(ddd，J＝7.1，9.5，14.1Hz，2H)，
3.48-3.38(m，5H)，2.73-2.67(m，2H)，1.85-1.76(m，3H)，1.52-1.44(m，3H)，1.12(dd，J＝
7.0，7.0Hz，6H)。
4.56(dd，J＝5.5，5.5Hz，1H)，3.98(d，J＝6.3Hz，2H)，3.58(ddd，J＝7.1，9.5，14.1Hz，2H)，
3.48-3.38(m，5H)，2.73-2.67(m，2H)，1.85-1.76(m，3H)，1.52-1.44(m，3H)，1.12(dd，J＝
7.0，7.0Hz，6H)。
[0907] 步骤3：(化合物44)
[0908] 如在实施例1步骤9中所述制备标题化合物(44)。
[0909]
[0910]
[0911] 实施例8
[0912] (S)-2-(3-((3-(苄基(3-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丙基)氨基甲酰基)苄基)氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯(化合物45)
[0913]
[0914] 步骤1：N-(2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)-N-苄基-3-(氯甲基)苯甲酰胺
[0915]
[0916] 如在实施例5步骤1中所述制备标题化合物，其中用N-苄基-2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙胺替代3,3-二乙氧基丙-1-胺和用3-(氯甲基)苯甲酰氯替代4-(氯甲基)苯甲酰氯。
[0917] 步骤2：(S)-2-(3-((3-((2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)(苄基)氨基甲酰基)苄基)氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸3-((2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)(苄基)氨基甲酰基)苄基酯
[0918]
[0919] 如在实施例4步骤1中所述制备标题化合物，其中用N-(2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)-N-苄基-3-(氯甲基)苯甲基酰胺替代2-(4-氯丁基)-1,3-二氧戊环。
[0920] 步骤3：(化合物45)
[0921] 如在实施例4步骤2至步骤4中所述制备标题化合物(45)。
[0922]
[0923] 实施例9
[0924] 2-羟基-2-(3-(4-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯甲酰氨基)苯基)-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯二甲酸盐(化合物46)
[0925]
[0926] 步骤1：4-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)丁氧基)苯甲酸甲基酯
[0927]
[0928] 向4-羟基苯甲酸甲基酯(1g，6.57mmol)在DMF(0.509ml)中的溶液中加入K2CO3(1.045g，7.56mmol)和2-(4-溴丁基)-1,3-二氧戊环(1.649g，7.89mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜以完成。将混合物倒入饱和NaCl水溶液(25ml)中，水相用DCM(10ml×3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并真空蒸发，得到粗品，将其通过快速色谱法(硅胶，洗脱液：100％正己烷至100％AcOEt)，得到4-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)丁氧基)苯甲酸甲基酯(1.6g，5.71mmol，87％收率)。
[0929] UPLC-MS：1.07min，249[(M+H)-MeOH]+，方法2。
[0930] 步骤2：4-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)丁氧基)苯甲酸
[0931]
[0932] 向4-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)丁氧基)苯甲酸甲基酯(1.13g，4.03mmol)在THF(24ml，293mmol)中溶液中加入LiOH 1M(1.209ml，1.209mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。加入LiOH 1M(1.5ml)，混合物在室温下搅拌过周末以完成。加入NaHCO3至pH＝6-7，水相用AcOEt(10ml×3)萃取。有机相用Na2SO4干燥并真空蒸发，得到粗品，其未经进一步纯化用于以下步骤。
[0933] UPLC-MS：0.86min，267[(M+H)]+，方法2。
[0934] 步骤3：2-氧代-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯
[0935]
[0936] 在室温下滴加2-氧代-2-苯基乙酸(1g，6.66mmol)的DCM(25ml，389mmol)溶液，草酰氯(0.816ml，9.33mmol)，并将混合物搅拌20分钟。然后加入(R)-奎宁环-3-醇(0.847g，6.66mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。加入DCM(50ml)，有机相用NaHCO3饱和溶液(30ml×3)洗涤。真空蒸发有机层，得到2-氧代-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯(870mg，
3.36mmol，收率50.4％)，为油状粗品，其未经进一步纯化用于以下步骤。
3.36mmol，收率50.4％)，为油状粗品，其未经进一步纯化用于以下步骤。
[0937] UPLC-MS：0.37min，260[M+H]+，方法2。
[0938] 步骤4：2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯
[0939]
[0940] 在15℃下，向2-氧代-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯(960mg，3.70mmol)在THF(20ml，244mmol)中的溶液中滴加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基)氯化镁1M的THF(3.70ml，3.70mmol)溶液，并将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后温热至室温，并在室温下搅拌3小时。通过加入MeCN(2ml)淬灭反应并在AcOEt(200mL)和水(200mL)之间分配。将有机层用水洗涤两次，用饱和NaCl洗涤一次，用Na2SO4干燥，减压干燥，得到脱甲硅烷基化化合物。将粗品溶于DCM(20ml)中，加入二碳酸二叔丁基酯(1.117ml，4.81mmol)，DMAP(90mg，
0.740mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.838ml，4.81mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。真空蒸发DCM，得到粗品，将其通过快速色谱法(硅胶，洗脱液：DCM至1/1DCM/EtOH)纯化，得到2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯(580mg，
1.282mmol，收率34.6％)。
0.740mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.838ml，4.81mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。真空蒸发DCM，得到粗品，将其通过快速色谱法(硅胶，洗脱液：DCM至1/1DCM/EtOH)纯化，得到2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯(580mg，
1.282mmol，收率34.6％)。
[0941] UPLC-MS：0.64min，454[M+H]+，方法2。
[0942] 步骤5：2-(3-氨基苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯二盐酸盐[0943]
[0944] 向2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯(500mg，1.105mmol)在乙腈(2ml)中的溶液中加入HCl的4M的二噁烷溶液(1ml，32.9mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。真空蒸发溶剂，得到2-(3-氨基苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯二盐酸盐(493mg，1.160mmol，105％收率)，其未经进一步纯化用于以下步骤。
[0945] UPLC-MS：0.50min，426[M+H]+，方法1。
[0946] 步骤6：2-(3-(4-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)丁氧基)苯甲酰氨基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯
[0947]
[0948] 添加4-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)丁氧基)苯甲酸(324mg，1.215mmol))在DMF(5ml)中的溶液，HATU(504mg，1.326mmol)和DIPEA(212μl，1.215mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后将2-(3-氨基苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯二盐酸盐(470mg，1.105mmol)的DMF(5ml)溶液和DIPEA(386μl，2.210mmol)加入到混合物中并在室温下搅拌。
混合物通过反相色谱法(C-18硅胶，洗脱液：100％H2O/乙腈95/5+HCOOH 0.1％至100％H2O/ACN 5/95+HCOOH0.1％)纯化，得到2-(3-(4-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)丁氧基)苯甲酰氨基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯(272mg，0.453mmol，41.0％收率)。
混合物通过反相色谱法(C-18硅胶，洗脱液：100％H2O/乙腈95/5+HCOOH 0.1％至100％H2O/ACN 5/95+HCOOH0.1％)纯化，得到2-(3-(4-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)丁氧基)苯甲酰氨基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯(272mg，0.453mmol，41.0％收率)。
[0949] UPLC-MS：0.72min，601[M+H]+，方法2。
[0950] 步骤7：2-羟基-2-(3-(4-((5-氧代戊基)氧基)苯甲酰氨基)苯基)-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯
[0951]
[0952] 向2-(3-(4-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)丁氧基)苯甲酰氨基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯(272mg，0.453mmol)在乙腈(5.723ml)中的溶液中加入HCl 2M(5.6ml，11.32mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。加入NaHCO3饱和溶液至pH＝8，水相用AcOEt(50ml×2)萃取。有机相用Na2SO4干燥，真空蒸发，得到标题化合物(195mg，0.350mmol，77％收率)，其未进一步纯化用于以下步骤。
[0953] UPLC-MS：0.67min，557[M+H]+，方法2。
[0954] 步骤8：2-(3-(4-((5-(((R)-2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯甲酰氨基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯
[0955]
[0956] 向2-羟基-2-(3-(4-((5-氧代戊基)氧基)苯甲酰氨基)苯基)-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯(195mg，0.350mmol)的在1/1DCM/EtOH(4ml)中的溶液中加入(R)-5-(2-氨基-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-8-(苄基氧基)喹啉-2(1H)-酮(223mg，
0.525mmol)和乙酸(0.040ml，0.701mmol)。然后加入硫酸钠刮刀，将混合物在室温下搅拌15分钟。将三乙酰氧基硼氢化钠(371mg，1.752mmol)加入到混合物中并在室温下搅拌2小时。
加入HCl 2M(2ml)，过滤混合物，真空蒸发，得到粗品，将其通过反相色谱法(C-18硅胶，洗脱液：100％H2O/乙腈95/5+HCOOH 0.1％至100％H2O/ACN 5/95+HCOOH 0.1％)，得到2-(3-(4-((5-(((R)-2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯甲酰氨基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯(150mg，0.155mmol，44.4％收率)。
0.525mmol)和乙酸(0.040ml，0.701mmol)。然后加入硫酸钠刮刀，将混合物在室温下搅拌15分钟。将三乙酰氧基硼氢化钠(371mg，1.752mmol)加入到混合物中并在室温下搅拌2小时。
加入HCl 2M(2ml)，过滤混合物，真空蒸发，得到粗品，将其通过反相色谱法(C-18硅胶，洗脱液：100％H2O/乙腈95/5+HCOOH 0.1％至100％H2O/ACN 5/95+HCOOH 0.1％)，得到2-(3-(4-((5-(((R)-2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯甲酰氨基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯(150mg，0.155mmol，44.4％收率)。
[0957] UPLC-MS：1.43min，966[M+H]+，方法2。
[0958] 步骤9：2-(3-(4-((5-(((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯甲酰氨基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯
[0959]
[0960] 将2-(3-(4-((5-(((R)-2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯甲酰氨基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯(150mg，0.155mmol)和Pd-C 5％Enghelhart(50％水)(165mg，1.554μmol)溶于MeOH(5ml)中，并在室温下在H2气氛下搅拌2小时。将反应物通过小硅藻土垫过滤，滤液在减压下干燥，得到标题化合物(70mg，0.080mmol，51.5％收率)。
[0961] UPLC-MS：1.17min，876[M+H]+，方法4。
[0962] 步骤10(化合物46)
[0963] 向2-(3-(4-((5-(((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯甲酰氨基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯(70mg，0.080mmol)在THF(2ml)中的溶液中加入4M在二噁烷中的HCl(800μL，
3.20mmol)，并将混合物在室温下搅拌6小时，然后保持在-4度过夜，然后在室温下再搅拌6小时。加入Et2O(20ml)并真空除去两次，然后在不加热下减压蒸发残余溶剂，得到粗产物，其经反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物(46)(12mg，0.014mmol，17.59％收率)。
3.20mmol)，并将混合物在室温下搅拌6小时，然后保持在-4度过夜，然后在室温下再搅拌6小时。加入Et2O(20ml)并真空除去两次，然后在不加热下减压蒸发残余溶剂，得到粗产物，其经反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物(46)(12mg，0.014mmol，17.59％收率)。
[0964]
[0965] 实施例10
[0966] 2-羟基-2-(3-((4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基)氨基甲酰基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯二甲酸盐(化合物47)
[0967]
[0968] 步骤1：2-(3-甲酰基苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸甲基酯
[0969]
[0970] 在-20℃下，将2-氧代-2-苯基乙酸甲基酯(4.9mL，34.7mmol)在133mL无水THF中的溶液逐滴加入到40mL 1M(3-(二乙氧基甲基)苯基)溴化镁的THF(40.0mmol)溶液中，并将混合物在室温下搅拌过夜。通过加入饱和NH4Cl水溶液猝灭反应，并用EtOAc萃取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，并减压蒸发；将残余物溶于20mL 2M HCl水溶液和20mL MeCN的混合物中。将反应物在室温下搅拌2小时，然后用AcOEt和1M HCl水溶液稀释，有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发后，通过快速色谱(硅胶，洗脱液：己烷至6/4AcOEt/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(6.8g，25.2mmol，75％收率)。
[0971] UPLC-MS：0.89min，253.1[(M+H)-H2O]+，方法1。a20140911_06
[0972] 步骤2：3-(1-羟基-2-甲氧基-2-氧代-1-苯基乙基)苯甲酸
[0973]
[0974] 使2-(3-甲酰基苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸甲基酯(3.8g，14.06mmol)，K2H2PO4(3.83g，28.1mmol)，2-甲基-2-丁烯(14.89ml，141mmol)和NaClO2(2.54g，28.1mmol)在36ml的t-BuOH/水1/1中从0℃至室温反应4小时。通过加入1M HCl水溶液直至pH 6-7淬灭反应，用水稀释并用AcOEt萃取。有机层用Na2SO4干燥并蒸发至干。将粗品进行快速色谱(硅胶，洗脱液：100％DCM+0.2％AcOH至80/20DCM/EtOH+0.2％AcOH)，得到标题化合物(4.1g)。所得产物未经进一步纯化用于以下步骤。
[0975] UPLC-MS：0.79min，269.2[(M+H)-H2O]+，方法1。
[0976] 步骤3：2-羟基-2-(3-((4-氧代丁基)氨基甲酰基)苯基)-2-苯基乙酸甲基酯[0977]
[0978] 在0℃下，使3-(1-羟基-2-甲氧基-2-氧代-1-苯基乙基)苯甲酸2(2.6g，9.08mmol)和HATU(3.45g，9.08mmol)反应30min，然后加入4,4-二乙氧基丁-1-胺(2.354ml，13.62mmol)和DIEA(2.379ml，13.62mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。通过加入100mL
1M HCl水溶液淬灭反应，并搅拌1小时，然后用AcOEt萃取，有机层用Na2SO4干燥并蒸发至干。
将粗油通过快速色谱法(硅胶，洗脱液：己烷至AcOEt)纯化，得到标题化合物(2g，5.63mmol，
62.0％收率)。所得产物未经进一步纯化用于以下步骤。
1M HCl水溶液淬灭反应，并搅拌1小时，然后用AcOEt萃取，有机层用Na2SO4干燥并蒸发至干。
将粗油通过快速色谱法(硅胶，洗脱液：己烷至AcOEt)纯化，得到标题化合物(2g，5.63mmol，
62.0％收率)。所得产物未经进一步纯化用于以下步骤。
[0979] UPLC-MS：0.73min，356.1[M+H]+，方法1。
[0980] 步骤4：2-(3-((4-(((R)-2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)丁基)氨基甲酰基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸甲基酯
[0981]
[0982] 在室温下，使1(R)-5-(2-氨基-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-8-(苄基氧基)喹啉-2(1H)-酮(2.390g，5.63mmol))和2-羟基-2-(3-((4-氧代丁基)氨基甲酰基)苯基)-2-苯基乙酸甲基酯(2g，5.63mmol)在30mL DCM中与Na2SO4刮刀尖端反应10分钟，然后加入0.3mL AcOH和NaB(OAc)3H(2.39g，11.30mm)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应物过滤，干燥至初始体积的一半，用10mL THF和10mL饱和NaHCO3水溶液稀释，并加入Boc2O(2.46g，11.30mmol)。将混合物在室温下剧烈搅拌0.5小时，然后用AcOEt稀释并用饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发至干。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，DCM至AcOEt)纯化，得到标题化合物(0.9g，1.042mmol，18.51％收率)。
[0983] UPLC-MS：1.56min，864.5[M+H]+，方法1。
[0984] 步骤5：2-(3-((4-(((R)-2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)丁基)氨基甲酰基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸
[0985]
[0986] 在室温下，使2-(3-((4-(((R)-2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)丁基)氨基甲酰基)苯基)-
2-羟基-2-苯基乙酸甲基酯(0.9g，1.042mmol)和LiOH(0.125g，5.21mmol)在7mL THF/水1/1中反应1小时。通过加入0.1M HCl水溶液淬灭反应并用AcOEt萃取，有机层用0.1M HCl水溶液洗涤两次，用饱和NaCl水溶液洗涤一次，用Na2SO4干燥并蒸发至干，得到标题化合物(869mg，1.022mmol，98％收率)。
2-羟基-2-苯基乙酸甲基酯(0.9g，1.042mmol)和LiOH(0.125g，5.21mmol)在7mL THF/水1/1中反应1小时。通过加入0.1M HCl水溶液淬灭反应并用AcOEt萃取，有机层用0.1M HCl水溶液洗涤两次，用饱和NaCl水溶液洗涤一次，用Na2SO4干燥并蒸发至干，得到标题化合物(869mg，1.022mmol，98％收率)。
[0987] UPLC-MS：1.50min，850.3[M+H]+，方法1。
[0988] 步骤6：4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯
[0989]
[0990] 将哌啶-4-基甲醇(5.2g，45.1mmol)溶于60mL THF和60mL饱和NaHCO3水溶液中，然后分批加入(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸苄基酯(11.25g，45.1mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，在AcOEt和水之间分配，用1M HCl水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤两次。将有机层用Na2SO4干燥，减压蒸发，得到标题化合物(10.77g，43.2mmol，96％收率)。所得产物未经进一步纯化用于以下步骤。
[0991] UPLC-MS：0.80min，250.2[M+H]+，方法1。
[0992] 步骤7：4-((2-(3-((4-(((R)-2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)丁基)氨基甲酰基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯
[0993]
[0994] 使2-(3-((4-(((R)-2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)丁基)氨基甲酰基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(400mg，0.471mmol)和CDI(229mg，1.412mmol)在室温下反应30分钟，然后加入4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯(469mg，1.882mmol)，将反应物在60℃下搅拌2h，然后在室温下搅拌过夜。粗品在饱和NaHCO3水溶液和AcOEt之间分配，有机层用Na2SO4干燥并蒸发至干。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，洗脱液：DCM至AcOEt)纯化，得到标题化合物(110mg，0.102mmol，21.62％收率)。
[0995] UPLC-MS：1.68min，1082.6[M+H]+，方法1。
[0996] 步骤8：2-(3-((4-((叔丁氧基羰基)((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基)氨基甲酰基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸哌啶-4-基甲基酯甲酸盐
[0997]
[0998] 将4-((2-(3-((4-(((R)-2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)丁基)氨基甲酰基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯(110mg，0.102mmol)溶于1mL MeOH中，加入7.80μl HCOOH，Pd-C 10％湿(10.83mg，5.09μmol)并在氢气气球压力下在室温下氢化3小时。将反应混合物过滤并减压至干，得到标题化合物(120mg)。所得产物未经进一步纯化用于以下步骤。
[0999] UPLC-MS：0.94min，857.6[M+H]+，方法2。
[1000] 步骤9：2-(3-((4-((叔丁氧基羰基)((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基)氨基甲酰基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯
[1001]
[1002] 2-(3-((4-((叔丁氧基羰基)((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基)氨基甲酰基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸哌啶-4-基甲基酯甲酸盐(92mg，0.102mmol)和苯甲醛(13.45μl，0.132mmol)溶于1mL DCM中，并在室温下搅拌1h，然后加入7.58μl AcOH和Na(OAc)3H(28.1mg，0.132mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。需要另外1当量的醛和Na(OAc)3H以使反应完成。将反应混合物在AcOEt和饱和NaHCO3水溶液之间分配，用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤两次，有机层用Na2SO4干燥并蒸发至干，得到标题化合物(100mg)。所得产物未经进一步纯化用于下列步骤。
[1003] UPLC-MS：1.04min，946.6[M+H]+，方法2。
[1004] 步骤10：(化合物47)
[1005] 2-(3-((4-((叔丁氧基羰基)((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基)氨基甲酰基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯(100mg，0.106mmol)溶于0.5mL MeCN中并加入2mL 5M HCl水溶液。将混合物在室温下搅拌1小时，然后进行反相快速色谱(C18硅胶，洗脱液：100％A至100％B，A：水/MeCN 95/5+0.1％HCOOH，B：MeCN/水95/5+0.1％HCOOH)，得到标题化合物(47)(68mg，0.082mmol，78％收率)。
[1006]
[1007] 实施例11
[1008] 2-羟基-2-(3-((4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基)氨基甲酰基)苯基)-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯二甲酸盐(化合物48)[1009]
[1010] 步骤1：2-(3-((4-(((R)-2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)丁基)氨基甲酰基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯
[1011]
[1012] 在室温下，使如在实施例10步骤5中所述的2-(3-((4-(((R)-2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)丁基)氨基甲酰基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(150mg，0.176mmol)和CDI(57.2mg，0.353mmol)反应30分钟，然后加入(R)-奎宁环-3-醇(67.3mg，0.529mmol)，并将反应物搅拌过夜。将粗产物在饱和NaHCO3水溶液和AcOEt之间分配，有机层用水、饱和NaCl水溶液洗涤两次，用Na2SO4干燥并蒸发至干。将所得粗品进行快速色谱法(硅胶，洗脱液：从100％AcOEt至在MeOH9/1中的100％AcOEt/7N NH3)，得到标题化合物(93mg，0.097mmol，54.9％收率)。
[1013] UPLC-MS：1.13min，959.7[M+H]+，方法2。
[1014] 步骤2：2-(3-((4-((叔丁氧基羰基)((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基)氨基甲酰基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯甲酸盐
[1015]
[1016] 将2-(3-((4-(((R)-2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)丁基)氨基甲酰基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯(90mg，0.094mmol)，Pd/C(9.98mg，4.69μmol)和HCOOH(7.20μl，0.188mmol)溶于0.94mL MeOH中，并在H2气球压力下氢化2小时，直到完全脱苄基化。将反应混合物在PTFE膜上过滤并蒸发至干，得到标题化合物(95mg)。所得产物未经进一步纯化用于以下步骤。
[1017] UPLC-MS：0.95min，869.6[M+H]+，方法2。
[1018] 步骤3：(化合物48)
[1019] 标题实例以类似于实施例10，步骤10(86mg，0.094mmol)的化合物的方式制备，得到标题化合物(48)，60mg，0.080mmol，85％收率)。
[1020] UPLC-MS：3.30min(43.2％)-3.32min(56.8％)，655.1[M+H]+，方法5。
[1021]
[1022] 实施例12
[1023] 2-羟基-2-(3-((4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基)氨基甲酰基)苯基)-2-苯基乙酸(R)-1-甲基吡咯烷-3-基酯二甲酸盐(化合物49)
[1024]
[1025] 步骤1：2-(3-((4-(((R)-2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)丁基)氨基甲酰基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(R)-1-甲基吡咯烷-3-基酯
[1026]
[1027] 标题化合物以类似于实施例11步骤1的方式，由2-(3-((4-(((R)-2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)丁基)氨基甲酰基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(150mg，0.176mmol)制备，得到所需产物(93mg，0.100mmol，56.5％收率)。
[1028] UPLC-MS：1.12min，933.0[M+H]+，方法2。
[1029] 步骤2：2-(3-((4-((叔丁氧基羰基)((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基)氨基甲酰基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(R)-1-甲基吡咯烷-3-基酯
[1030]
[1031] 以与实施例11步骤2类似的方式制备标题化合物，由2-(3-((4-(((R)-2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)丁基)氨基甲酰基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(R)-1-甲基吡咯烷-3-基酯(90mg，0.092mmol)，Pd-C 10％湿(9.78mg，4.60μmol)和HCOOH(7.05μl，0.184mmol)，得到所需产物(90mg)。所得产物未经进一步纯化用于以下步骤。
[1032] UPLC-MS：0.93min，843.7[M+H]+，方法2。
[1033] 步骤3：(化合物49)
[1034] 以与实施例10步骤10类似的方式制备标题实例，由2-(3-((4-((叔丁氧基羰基)((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基)氨基甲酰基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(R)-1-甲基吡咯烷-3-基酯甲酸盐(90mg，0.101mmol)，得到所需化合物(40mg，0.055mmol，54.8％收率)。
[1035]
[1036] 实施例13
[1037] 2-羟基-2-(3-((3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙基)氨基甲酰基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯二甲酸盐(化合物50)
[1038]
[1039] 步骤1：2-(3-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)氨基甲酰基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸甲基酯
[1040]
[1041] 在室温下，使在实施例10步骤2中得到的3-(1-羟基-2-甲氧基-2-氧代-1-苯基乙基)苯甲酸(500mg，1.747mmol)和TBTU(561mg，1.747mmol)在5mL DMF中反应5分钟，然后加入DIEA(0.305ml，1.747mmol)和(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁基酯(335mg，1.921mmol)。并将得到混合物在室温下搅拌30分钟。将反应物在0.5M HCl水溶液和AcOEt之间分配，有机相用0.5M HCl水溶液洗涤三次，用饱和NaHCO3水溶液洗涤一次，用饱和NaCl水溶液洗涤一次，用Na2SO4干燥，得到标题化合物(0.78g，1.763mmol，定量产率)。获得的产物未经进一步纯化用于以下步骤。
[1042] UPLC-MS：0.99min，465[M+Na]+，方法1。
[1043] 步骤2：2-(3-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)氨基甲酰基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸
[1044]
[1045] 在室温下，使2-(3-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)氨基甲酰基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸甲基酯(0.77g，1.740mmol)和LiOH(0.208g，8.70mmol)在11mL THF/水1/1中反应1小时，然后通过加入0.5M HCl水溶液使反应淬灭并用AcOEt萃取。有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发至干，得到标题化合物(0.61g，1.424mmol，82％收率)。
[1046] UPLC-MS：0.86min，451.1[M+Na]+，方法1。
[1047] 步骤3：2-(3-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)氨基甲酰基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯
[1048]
[1049] 在室温下，使2-(3-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)氨基甲酰基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(300mg，0.700mmol)和CDI(227mg，1.400mmol)在4.7mL DMF中反应5分钟，然后加入(1-苄基哌啶-4-基)甲醇(431mg，2.100mmol)，并将混合物在45℃下搅拌过夜。将反应物在饱和NaHCO3和AcOEt之间分配，并将蒸发后的有机相进行快速色谱(硅胶，洗脱液：
100％AcOEt至80/20AcOEt/NH3，7N，在MeOH中)，得到标题化合物(310mg，0.503mmol，71.9％收率)。获得的产物不经进一步纯化用于以下步骤。
100％AcOEt至80/20AcOEt/NH3，7N，在MeOH中)，得到标题化合物(310mg，0.503mmol，71.9％收率)。获得的产物不经进一步纯化用于以下步骤。
[1050] UPLC-MS：0.75min，616.2[M+H]+，方法2。
[1051] 步骤4：2-(3-((3-氨基丙基)氨基甲酰基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯
[1052]
[1053] 在室温下，使2-(3-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)氨基甲酰基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯(310mg，0.503mmol)在4M HCl二噁烷(8.00mmol)溶液中搅拌1小时，用另外2.5mL二噁烷稀释，然后在减压下干燥，并将残余物在Et2O中研磨，得到标题化合物(0.22g，0.374mmol，74.2％收率)，将其未经进一步纯化用于以下步骤。
[1054] UPLC-MS：0.38min，516.1[M+H]+，方法2。
[1055] 步骤5：2-(3-((3-(4-(((叔丁氧基羰基)((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙基)-氨基甲酰基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯
[1056]
[1057] 使按方法4步骤1-5得到的(R)-4-(((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酸(63mg，0.111mmol)和TBTU(35.6mg，0.111mmol)在1.1mL DMF中反应5分钟，添加2-(3-((3-氨基丙基)氨基甲酰基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯二甲酸盐(85mg，
0.144mmol)和DIEA(58.0μl，0.332mmol)，并将混合物在60℃下搅拌1小时。反应物在AcOEt和饱和NaHCO3之间分配，用水、饱和NaCl水溶液洗涤两次，有机层用Na2SO4干燥并蒸发至干。
得到的粗产物(110mg，0.103mmol，93％收率)未经进一步纯化用于以下步骤。
0.144mmol)和DIEA(58.0μl，0.332mmol)，并将混合物在60℃下搅拌1小时。反应物在AcOEt和饱和NaHCO3之间分配，用水、饱和NaCl水溶液洗涤两次，有机层用Na2SO4干燥并蒸发至干。
得到的粗产物(110mg，0.103mmol，93％收率)未经进一步纯化用于以下步骤。
[1058] UPLC-MS：1.06min，1066.2[M+H]+，方法2。
[1059] 步骤6：(化合物50)
[1060] 标题实例以与实施例10步骤10的化合物类似的方式，由2-(3-((3-(4-(((叔丁氧基羰基)((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙基)氨基甲酰基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯(108mg，0.101mmol)制备，得到标题化合物(50)(22mg，0.023mmol，23.01％收率)。
[1061]
[1062] 实施例14
[1063] 2-羟基-2-(4-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯二甲酸盐(化合物51)[1064]
[1065] 步骤1：2-(4-(苄基氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸甲基酯()
[1066]
[1067] 在0℃下在30min内，向2-氧代-2-苯基乙酸甲基酯(12.83ml，91mmol)在350mL THF中的溶液中滴加100mL 1M的(4-(苄基氧基)苯基)溴化镁(100mmol)的THF溶液，并在室温下搅拌过夜。反应物在AcOEt和饱和NaCl水溶液之间分配，有机层用Na2SO4干燥并蒸发至干。残余物在Et2O中结晶，得到标题化合物(15g，43.1mmol，47.4％收率)。
[1068] UPLC-MS：1.24min，331.2[(M+H)-H2O]+，方法1。
[1069] 步骤2：2-羟基-2-(4-羟基苯基)-2-苯基乙酸甲基酯
[1070]
[1071] 将2-(4-(苄基氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸甲基酯(5g，14.35mmol)溶于100mL乙醇/AcOEt 6/4混合物中，加入Pd-C 5％湿(3.05g，0.718mmol)，并在25psi氢气下在室温下搅拌2小时。将反应混合物在PTFE膜上过滤并蒸发至干，得到粗产物，将其在iPr2O中重结晶，得到标题化合物(2.95g，11.43mmol，79.6％收率)。
[1072] UPLC-MS：0.76min，241.1[(M+H)-H2O]+，方法1。
[1073] 步骤3：2-(4-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)丁氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸甲基酯(343-28-1)
[1074]
[1075] 在80℃下，使2-羟基-2-(4-羟基苯基)-2-苯基乙酸甲基酯(1g，3.87mmol)和2-(4-溴丁基)-1,3-二氧戊环(0.616ml，4.07mmol)在15.5mL中反应8小时，并在室温下过夜。将反应混合物在水和AcOEt之间分配，用水洗涤两次，用饱和NaCl水溶液洗涤一次。将有机层用Na2SO4干燥并蒸发至干，得到标题化合物(1.54g，3.99mmol，103％收率)。所得产物未经进一步纯化用于以下步骤。
[1076] UPLC-MS：1.12min，369.3[(M+H)-H2O]+，方法1。
[1077] 步骤4：2-羟基-2-(4-((5-氧代戊基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸甲基酯
[1078]
[1079] 将2-(4-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)丁氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸甲基酯(1.50g，3.88mmol)溶于19.4mL的ACN/1M HCl水溶液混合物中，并在室温下搅拌6小时。反应在AcOEt中分配，用水洗涤三次，用饱和NaCl水溶液洗涤一次。将有机层用Na2SO4干燥并蒸发至干，得到标题化合物(1.12g，3.27mmol，84％收率)。所得产物未经进一步纯化用于以下步骤。
[1080] UPLC-MS：1.04min，325.2[(M+H)-H2O]+，方法1。
[1081] 步骤5：2-(4-((5-(((R)-2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸甲基酯
[1082]
[1083] 在室温下，使(R)-5-(2-氨基-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-8-(苄基氧基)喹啉-2(1H)-酮(1.637g，3.86mmol)和2-羟基-2-(4-((5-氧代戊基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸甲基酯(1.10g，3.21mmol)在16mL DCM中，与硫酸钠刮刀尖端一起反应1小时，然后依次加入AcOH(0.184ml，3.21mmol)和Na(OAc)3H(1.362g，6.43mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应物冷却至0℃，之后加入TEA(0.448ml，3.21mmol)和二碳酸二叔丁基酯(0.746ml，3.21mmol)，然后将反应物在室温下再搅拌2小时。将混合物在AcOEt之间分配并用0.2M HCl水溶液洗涤三次，用水洗涤两次，用饱和NaCl水溶液洗涤一次。将有机层用Na2SO4干燥并蒸发至干，得到粗产物，将其通过快速色谱纯化(硅胶-洗脱液：己烷至己烷/THF)，得到标题化合物(1.33g，1.563mmol，48.6％收率)。
[1084] UPLC-MS：1.78min，873.7[M+Na]+，方法2。
[1085] 步骤6：2-(4-((5-(((R)-2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸
[1086]
[1087] 以与实施例10步骤5类似的方式制备标题化合物，由2-(4-((5-(((R)-2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸甲基酯(1.33g，1.563mmol)和LiOH(0.187g，7.81mmol)，得到所需产物(1.1g，1.314mmol，84％收率)。
[1088] UPLC-MS：1.68min，838.2[M+H]+，方法1。20141106_16
[1089] 步骤7：4-((2-(4-((5-(((R)-2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯
[1090]
[1091] 以与实施例10步骤7的化合物类似的方式制备其中标题化合物，由2-(4-((5-(((R)-2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(200mg，0.239mmol)，得到所需产物(98mg，0.092mmol，38.4％收率)。
[1092] UPLC-MS：3.25min，1068.5[M+H]+，方法3。
[1093] 步骤8：2-(4-((5-((叔丁氧基羰基)((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸哌啶-4-基甲基酯
[1094]
[1095] 以与实施例10步骤8类似的方式制备标题化合物，由4-((2-(4-((5-(((R)-2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酰氧基)甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯(98mg，0.092mmol)，Pd-C 10％湿(9.76mg，4.59μmol)和HCOOH(7.04μl，0.183mmol)，得到所需产物(73mg，0.082mmol，89％收率)。所得产物未经进一步纯化用于以下步骤。
[1096] UPLC-MS：1.08min，844.7[M+H]+，方法2。
[1097] 步骤9：2-(4-((5-((叔丁氧基羰基)((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯
[1098]
[1099] 以与实施例10步骤9相同的方式制备标题化合物，由2-(4-((5-((叔丁氧基羰基)((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯(73mg，0.082mmol)，苯甲醛(26.1mg，0.246mmol)，AcOH(9.39μl，0.164mmol)和NaB(OAc)3H(52.1mg，0.246mmol)，得到所需产物(77mg)。所得产物未经进一步纯化用于以下步骤。
[1100] UPLC-MS：1.17min，934.7[M+H]+，方法2。
[1101] 步骤10：(化合物51)
[1102] 以与实施例10步骤10类似的方式制备标题实例，其中从2-(4-((5-((叔丁氧基羰基)((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯(77mg，0.082mmol)，得到标题产物(51)(28mg，0.037mmol，44.4％收率)。
[1103]
[1104] 实施例15
[1105] 2-羟基-2-(4-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯二甲酸盐(化合物52)
[1106]
[1107] 步骤1：2-(4-((5-(((R)-2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯
[1108]
[1109] 以与实施例14步骤7类似的方式制备标题化合物，得到所需产物(138mg，0.146mmol，81％收率)。
[1110] UPLC-MS：1.27min，946.7[M+H]+，方法2。
[1111] 步骤2：2-(4-((5-((叔丁氧基羰基)((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯
[1112]
[1113] 以与实施例14步骤8相同的方式制备标题化合物，由2-(4-((5-(((R)-2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯(138mg，0.146mmol)，Pd-C 10％湿(15.52mg，7.29μmol)和HCOOH(11.19μl，0.292mmol)，得到所需产物(150mg)。所得产物未经进一步纯化用于以下步骤。
[1114] UPLC-MS：1.09min，856.7[M+H]+，方法2。
[1115] 步骤3：(化合物52)
[1116] 以与实施例10步骤10的化合物类似的方式制备标题实例，由2-(4-((5-((叔丁氧基羰基)((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯甲酸盐(132mg，0.146mmol)，得到标题产物(52)(68mg，0.099mmol，67.6％收率)。
[1117]
[1118] 实施例16
[1119] 2-羟基-2-(4-((4-((4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)甲基)苄基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯二甲酸盐(化合物53)
[1120]
[1121] 步骤1：2-(4-((4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苄基)氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸甲基酯
[1122]
[1123] 在80℃下，使如在实施例14步骤2中得到的2-羟基-2-(4-羟基苯基)-2-苯基乙酸甲基酯(0.5g，1.936mmol)，4-(溴甲基)苄基氨基甲酸叔丁基酯(0.581g，1.936mmol)和K2CO3(0.268g，1.936mmol)在9.7mL DMF中反应3小时。反应物在水和AcOEt之间分配，用水和饱和NaCl水溶液洗涤三次，用Na2SO4干燥并蒸发至干。将残余物通过快速柱色谱法(硅胶；洗脱液：己烷至50/50己烷/AcOEt)纯化，得到标题化合物(1.42g，93％)。
[1124] UPLC-MS：1.30min，460.0[(M+H)-H2O]+，方法2。
[1125] 步骤2：2-(4-((4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苄基)氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸
[1126]
[1127] 以与实施例10步骤5类似的方式制备标题化合物，由2-(4-((4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苄基)氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸甲基酯(0.65g，1.361mmol)和LiOH(0.163g，6.81mmol)，得到所需产物(673mg，1.452mmol，107％收率)。
[1128] UPLC-MS：2.28min，446.0[(M+H)-H2O]+，方法4。
[1129] 步骤3：2 2-(4-((4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苄基)氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯
[1130]
[1131] 以与实施例10步骤7的化合物类似的方式制备标题中间体，由2-(4-((4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苄基)氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(630mg，1.359mmol)，CDI(661mg，4.08mmol)和(1-苄基哌啶-4-基)甲醇(1116mg，5.44mmol)，得到所需产物(520mg，0.799mmol，58.8％收率)。
[1132] UPLC-MS：0.92min，651.1[M+H]+，方法2。
[1133] 步骤4：2-(4-((4-(氨基甲基)苄基)氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯二盐酸盐
[1134]
[1135] 以与实施例10步骤10相同的方式制备标题化合物，由2 2-(4-((4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苄基)氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯(520mg，0.799mmol)，得到标题化合物(357mg，0.572mmol，71.6％收率)。
[1136] UPLC-MS：0.49min，551.1[M+H]+，方法2。
[1137] 步骤5：2-(4-((4-((4-(((叔丁氧基羰基)((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)甲基)苄基)氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯
[1138]
[1139] 将如方法4步骤1-5中所述得到的(R)-4-(((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酸(50mg，0.264mmol)，2-(4-((4-(氨基甲基)苄基)氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯二盐酸盐(164mg，0.264mmol)，1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(46.3mg，
0.343mmol)，DMAP(4mg，0.033mmol)和DIEA(0.138ml，0.791mmol)在3mL DMF中搅拌5min，然后加入EDC(65.7mg，0.343mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在饱和NaHCO3水溶液和AcOEt之间分配，有机层用水和饱和NaCl水溶液洗涤三次，用Na2SO4干燥并蒸发至干，得到粗产物(292mg)。得到的粗产物未经进一步纯化用于以下步骤。
0.343mmol)，DMAP(4mg，0.033mmol)和DIEA(0.138ml，0.791mmol)在3mL DMF中搅拌5min，然后加入EDC(65.7mg，0.343mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在饱和NaHCO3水溶液和AcOEt之间分配，有机层用水和饱和NaCl水溶液洗涤三次，用Na2SO4干燥并蒸发至干，得到粗产物(292mg)。得到的粗产物未经进一步纯化用于以下步骤。
[1140] UPLC-MS：1.14min，1102.1[M+H]+，方法2。
[1141] 步骤6：(化合物53)
[1142] 以与实施例10步骤10类似的方式制备标题实例，由2-(4-((4-((4-(((叔丁氧基羰基)((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)甲基)苄基)氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯(290mg，0.263mmol)，得到标题产物(53)(62mg，0.063mmol，24.05％收率)。
[1143]
[1144] 实施例17
[1145] 2-羟基-2-(3-((((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)羰基)氨基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯二盐酸盐(化合物54)
[1146]
[1147] 步骤1：2-(3-氨基苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸甲基酯
[1148]
[1149] 将2-氧代-2-苯基乙酸甲基酯(16.4mmol，4.22g)溶于DMF(5ml，21.32mmol)中，将溶液冷却至-15℃，然后逐滴加入(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基)氯化镁(21.32ml，21.32mmol)，并将混合物保持达到室温。在氩气下将2-氧代-2-苯基乙酸甲基酯(3.5g，
21.32mmol)溶于干DMF(10ml)中，将溶液冷却至-20℃，然后逐滴加入(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基)氯化镁1.0M的THF溶液(21.32ml，21.32mmol)，将混合物保持达到室温，并再搅拌1.5小时。通过加入乙腈(20ml)淬灭反应并在AcOEt(80ml)和水(80ml)之间分配。有机层用水洗涤两次，用饱和NaCl洗涤一次，用Na2SO4干燥并减压干燥。粗品通过硅胶快速色谱法(洗脱液-从95/5己烷/AcOEt至100％AcOEt)纯化，得到标题化合物(3.73g，14.50mmol，
68％收率)。
21.32mmol)溶于干DMF(10ml)中，将溶液冷却至-20℃，然后逐滴加入(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基)氯化镁1.0M的THF溶液(21.32ml，21.32mmol)，将混合物保持达到室温，并再搅拌1.5小时。通过加入乙腈(20ml)淬灭反应并在AcOEt(80ml)和水(80ml)之间分配。有机层用水洗涤两次，用饱和NaCl洗涤一次，用Na2SO4干燥并减压干燥。粗品通过硅胶快速色谱法(洗脱液-从95/5己烷/AcOEt至100％AcOEt)纯化，得到标题化合物(3.73g，14.50mmol，
68％收率)。
[1150] UPLC-MS：0.89min，258.1[(M+H)]+，方法4。
[1151] 步骤2：(R)-(2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(5-羟基戊基)氨基甲酸叔丁基酯
[1152]
[1153] 将(R)-8-(苄基氧基)-5-(2-溴-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)喹啉-2(1H)-酮(500mg，1.024mmol)和5-氨基戊-1-醇(106mg，1.024mmol)溶于NMP(3ml)中，将溶液在氮气下在85℃下搅拌过夜。将反应混合物在AcOEt和水之间分配，有机相用水洗涤两次，有机层用Na2SO4干燥并减压蒸发，得到粗产物，将其溶于1/1THF和NaHCO3饱和溶液(6ml)中，加入二碳酸二叔丁酯(67.1mg，0.308mmol)，并将混合物在室温下加热1小时。将反应混合物在AcOEt(20ml)和水之间分配，有机相用水洗涤两次，用HCl 0.5M(20ml)洗涤一次，用盐水洗涤一次。有机层用Na2SO4干燥并减压干燥。将粗品通过硅胶快速色谱法(洗脱液-从100％己烷至20％/80％己烷/乙酸乙酯80％)纯化，得到标题化合物(76mg，0.124mmol，收率12.16％)。
[1154] UPLC-MS：2.86min，611[(M+H)]+，方法4。
[1155] 步骤3：2-(3-(((R)-10-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-8-(叔丁氧基羰基)-12,12,13,13-四甲基-2,11-二氧杂-8-氮杂-12-硅杂十四烷-1-氧代基(oyl))氨基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸甲基酯
[1156]
[1157] 将2-(3-氨基苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸甲基酯(1g，3.89mmol)溶于乙腈(12ml)中，加入氯甲酸三氯甲基酯(1.922g，9.72mmol)。将溶液在室温下搅拌7小时，然后将其真空蒸发，加入1ml DCM并再次蒸发。将残余物溶于DCM(5ml)中，加入(R)-(2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(5-羟基戊基)氨基甲酸叔丁基酯(2.374g，3.89mmol)，并将反应物在室温下搅拌6个小时。蒸发溶剂，残余物通过硅胶快速色谱法(洗脱液-己烷/乙酸乙酯从0至90％)纯化，得到标题化合物(344mg，9.9％)。
[1158] UPLC-MS：1.64min，895.4[(M+H)]+，方法2。
[1159] 步骤4：2-(3-(((R)-10-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-8-(叔丁氧基羰基)-12,12,13,13-四甲基-2,11-二氧杂-8-氮杂-12-硅杂十四烷-1-氧代基(oyl))氨基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸
[1160]
[1161] 将2-(3-(((R)-10-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-8-(叔丁氧基羰基)-12,12,13,13-四甲基-2,11-二氧杂-8-氮杂-12-硅杂十四烷-1-氧代基(oyl))氨基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸甲基酯(143mg，0.160mmol)溶于DMF(0.7ml)中，向其中滴加LiOH1N(0.320ml，0.320mmol)；将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物的pH用1N HCl水溶液调节至pH＝5。将反应混合物在AcOEt(5ml)和水之间分配，有机相用水然后用盐水洗涤两次。最后，将有机溶液用硫酸钠干燥，真空蒸发，得到标题化合物(120mg，85％)，将其原样用于以下步骤。
[1162] UPLC-MS：1.59min，880.2[(M+H)]+，方法2。
[1163] 步骤5：2-(3-(((R)-8-(叔丁氧基羰基)-10-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-12,12,13,13-四甲基-2,11-二氧杂-8-氮杂-12-硅杂十四烷-1-氧代基(oyl))氨基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯
[1164]
[1165] 将2-(3-(((R)-10-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-8-(叔丁氧基羰基)-12,12,13,13-四甲基-2,11-二氧杂-8-氮杂-12-硅杂十四烷-1-氧代基(oyl))氨基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(120mg，0.136mmol)溶于DMF(1.5ml，0.136mmol)和二(1H-咪唑-1-基)甲酮中，加入CDI(33.2mg，0.205mmol)并将混合物在室温下搅拌1小时。最后加入(1-苄基哌啶-4-基)甲醇(33.6mg，0.164mmol)，将反应物在室温下搅拌3小时。将反应混合物在AcOEt(20ml)和水之间分配；有机相用水，HCl 0.5M(20ml)和盐水洗涤两次。最后将溶液用硫酸钠干燥并真空蒸发。将残余物进行硅胶快速色谱(洗脱液-从100％AcOEt至80/20AcOEt/(NH3，7N，在MeOH中)，得到标题化合物(75mg，0.070mmol，51.5％收率)，为浅黄色泡沫状物。
[1166] UPLC-MS：2.51min，1066.6[(M+H)]+，方法4。
[1167] 步骤6：2-(3-(((R)-8-(叔丁氧基羰基)-10-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-12,12,13,13-四甲基-2,11-二氧杂-8-氮杂-12-硅杂十四烷-1-氧代基(oyl))氨基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯
[1168]
[1169] 在氮气下，将2-(3-(((R)-10-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-8-(叔丁氧基羰基)-12,12,13,13-四甲基-2,11-二氧杂-8-氮杂-12-硅杂十四烷-1-氧代基(oyl))氨基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯(150mg，0.281mmol)溶于甲醇(2ml，0.281mmol)中，然后向悬浮液中加入Pd/BaSO4(40mg，0.281mmol)，并在室温下氢气气球压力下氢化2小时。将反应混合物过滤并干燥，得到粗品标题化合物(75mg，0.153mmol，54.6％收率)，为淡黄色油状物，将其未经进一步纯化用于下一步。
[1170] UPLC-MS：2.59min，977.53[(M+H)]+，方法4。
[1171] 步骤7：(化合物54)
[1172] 将2-(3-(((R)-8-(叔丁氧基羰基)-10-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-12,12,13,13-四甲基-2,11-二氧杂-8-氮杂-12-硅杂十四烷-1-氧代基(oyl))氨基)苯基)-
2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯(30mg，0.031mmol)溶于37％的HCl(0.5ml)中，将溶液在室温下搅拌5分钟，在UPLC中起始材料完全消失。使用V10Biotage进行溶剂蒸发。将残余物在丙酮中研磨并在滤筒上过滤，得到标题化合物(54)(11mg，47％)。
2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯(30mg，0.031mmol)溶于37％的HCl(0.5ml)中，将溶液在室温下搅拌5分钟，在UPLC中起始材料完全消失。使用V10Biotage进行溶剂蒸发。将残余物在丙酮中研磨并在滤筒上过滤，得到标题化合物(54)(11mg，47％)。
[1173]
[1174] 实施例18
[1175] 2-羟基-2-(3-(5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊酰氨基)苯基)-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯二盐酸盐(化合物55)
[1176]
[1177] 步骤1：2-(3-(5-(((R)-2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基)戊酰氨基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸甲基酯[1178]
[1179] 将如在实施例17步骤1中所述得到的2-(3-氨基苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸甲基酯(500mg，1.943mmol)溶于DCM(2ml)中，加入5-溴戊酰氯(504mg，2.53mmol)，并将反应在室温下搅拌2小时。混合物用DCM(2ml)稀释，有机相用NaHCO3饱和溶液洗涤，然后用1M HCl洗涤，用盐水洗涤两次。将溶液用硫酸钠干燥并真空蒸发，得到标题化合物，为浅棕色油状物(490mg，60％)。
[1180] UPLC-MS：1.82min，404.01[(M+H)-H2O]+，方法4。
[1181] 步骤2：2-(3-(5-(((R)-2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基)戊酰氨基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸甲基酯[1182]
[1183] 将(R)-5-(2-氨基-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-8-(苄基氧基)喹啉-2(1H)-酮(376mg，0.885mmol)溶于干DMF(2ml)中。加入4-氨基丁-1-醇(0.082ml，
0.884mmol)，并将溶液在氮气下在95℃下搅拌4小时。将反应混合物在AcOEt和水之间分配，有机相用水洗涤两次。将有机层用Na2SO4干燥并减压蒸发，得到浅黄色油状物。残余物通过反相快速柱色谱法(洗脱液-在15CV下从100％A到100％B；A：水/MeCN 95/5+0.01％HCOOH；
B：水/MeCN 5/95+0.01％HCOOH)，得到标题化合物(464mg，0.607mmol，82％收率)。
0.884mmol)，并将溶液在氮气下在95℃下搅拌4小时。将反应混合物在AcOEt和水之间分配，有机相用水洗涤两次。将有机层用Na2SO4干燥并减压蒸发，得到浅黄色油状物。残余物通过反相快速柱色谱法(洗脱液-在15CV下从100％A到100％B；A：水/MeCN 95/5+0.01％HCOOH；
B：水/MeCN 5/95+0.01％HCOOH)，得到标题化合物(464mg，0.607mmol，82％收率)。
[1184] UPLC-MS：2.13min，764.01[(M+H)]+，方法4。
[1185] 步骤3：2-(3-(5-(((R)-2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)戊酰氨基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸甲基酯
[1186]
[1187] 将2-(3-(5-(((R)-2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基)戊酰氨基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸甲基酯(170mg，0.223mmol)溶于THF(1ml)中，加入二碳酸二叔丁基酯(72.8mg，0.334mmol)和NaHCO3饱和溶液(1ml，4.45mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在AcOEt(20ml)和水之间分配，有机相用水，HCl 0.5M(20ml)和盐水洗涤两次。最后，将有机溶液用硫酸钠干燥，真空蒸发，得到定量收率的标题化合物(192mg)。不需要纯化。
[1188] UPLC-MS：1.57min，864.37[(M+H)]+，方法2。
[1189] 步骤4：2-(3-(5-(((R)-2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)戊酰氨基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸
[1190]
[1191] 将2-(3-(5-(((R)-2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)戊酰氨基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸甲基酯(170mg，0.197mmol)溶于DMF(1ml)中，加入LiOH 1N(0.393ml，0.393mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物的pH用1N HCl水溶液调节至pH＝5。将反应混合物在AcOEt(5ml)和水之间分配，有机相用水然后用盐水洗涤两次。最后，将有机溶液用硫酸钠干燥，真空蒸发，得到标题化合物(170mg，90％)。不需要纯化。
[1192] UPLC-MS：1.50min，850.01[(M+H)]+，方法2。
[1193] 步骤5：2-(3-(5-(((R)-2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)戊酰氨基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯
[1194]
[1195] 将2-(3-(5-(((R)-2-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)戊酰氨基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(170mg，0.20mmol)溶于DMF(1.3ml)和二(1H-咪唑-1-基)甲酮中，加入CDI(48.6mg，0.30mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。最后加入(R)-奎宁环-3-醇(30.5mg，
0.240mmol)，将反应物在室温下搅拌3小时。将反应混合物在AcOEt(20ml)和水之间分配；有机相用水，HCl 0.5M(20ml)和盐水洗涤两次。最后将溶液用硫酸钠干燥并真空蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(洗脱液-100％AcOEt至80/20AcOEt/NH3，7N，在MeOH中)纯化，得到标题化合物(105mg，54.7％)。
0.240mmol)，将反应物在室温下搅拌3小时。将反应混合物在AcOEt(20ml)和水之间分配；有机相用水，HCl 0.5M(20ml)和盐水洗涤两次。最后将溶液用硫酸钠干燥并真空蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(洗脱液-100％AcOEt至80/20AcOEt/NH3，7N，在MeOH中)纯化，得到标题化合物(105mg，54.7％)。
[1196] UPLC-MS：1.30min，959.52[(M+H)]+，方法2。
[1197] 步骤6：2-(3-(5-((叔丁氧基羰基)((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊酰氨基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯
[1198]
[1199] 在氮气下，将2-(3-(((R)-10-(8-(苄基氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-8-(叔丁氧基羰基)-12,12,13,13-四甲基-2,11-二氧杂-8-氮杂-12-硅杂十四烷-1-氧代基(oyl))氨基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯(102mg，0.106mmol)溶于甲醇(1.5ml)中，然后向悬浮液中加入Pd/BaSO4(40mg，0.281mmol)，并在室温下在氢气气球压力下氢化2小时。将反应混合物过滤并干燥，得到2-(3-(((R)-8-(叔丁氧基羰基)-10-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-12,12,13,13-四甲基-2,11-二氧杂-8-氮杂-12-硅杂十四烷-1-氧代基(oyl))氨基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯(75mg，0.086mmol，81.1％收率)，为淡黄色油状物，将其按原样用于下一步骤，未进一步纯化。
[1200] UPLC-MS：2.29min，435.1[(M+H)/2]+，方法4。
[1201] 步骤7：(化合物55)
[1202] 将2-(3-(5-((叔丁氧基羰基)((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊酰氨基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(R)-奎宁环-3-基酯(45mg，0.052mmol)溶于35％的HCl(0.7ml)中，并在室温下搅拌5分钟，在UPLC中起始材料完全消失。使用V10Biotage进行溶剂蒸发。将残余物在丙酮中研磨并在滤筒上过滤，得到标题化合物(55)(34mg，88％)。
[1203]
[1204] 实施例19
[1205] 2-羟基-2-(3-(3-(3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙基)脲基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯二甲酸盐(化合物56)
[1206]
[1207] 步骤1：2-(3-(3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)脲基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸甲基酯
[1208]
[1209] 将如在实施例17步骤1中所得到的2-(3-氨基苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸甲基酯(500mg，1.943mmol)溶于乙腈(1.5ml，1.943mmol)中，加入氯甲酸三氯甲基酯(961mg，4.86mmol)。将溶液在室温下搅拌7小时，然后将其真空蒸发，加入1ml DCM并再次蒸发。将残余物溶于DCM(3ml)中，加入(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁基酯(Aldrich，339mg，1.943mmol)。
反应在室温下搅拌1小时，几分钟后，盐充分沉淀。过滤溶剂，蒸发滤液，得到淡黄色油状标题化合物(800mg，1.749mmol，90％)。不需要进一步纯化。
反应在室温下搅拌1小时，几分钟后，盐充分沉淀。过滤溶剂，蒸发滤液，得到淡黄色油状标题化合物(800mg，1.749mmol，90％)。不需要进一步纯化。
[1210] UPLC-MS：1.15min，457.1([M+H]+)，方法2。
[1211] 步骤2：2-(3-(3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)脲基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸
[1212]
[1213] 在室温下，将2-(3-(3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)脲基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸甲基酯(200mg，0.437mmol))和LiOH(52.3mg，2.186mmol)溶于四氢呋喃(体积：1.5)/水(体积：1.5)中2小时，然后将混合物在AcOEt和HCl 0.2M之间分配。将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，用干燥Na2SO4干燥，并减压蒸发，得到2-(3-(3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)脲基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(174mg，0.393mmol，90％收率)。不需要进一步纯化。
[1214] UPLC-MS：0.93min，444.1[M+H]+，方法2。
[1215] 步骤3：2-(3-(3-(3-氨基丙基)脲基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯
[1216]
[1217] 在室温下，使2-(3-(3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)脲基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(200mg，0.451mmol)与二(1H-咪唑-1-基)甲酮(146mg，0.902mmol)反应30分钟，然后加入(1-苄基哌啶-4-基)甲醇(278mg，1.353mmol)，并在60℃下将反应物搅拌2小时，然后在室温下过夜。粗产物在饱和NaHCO3和AcOEt之间分配，有机层用Na2SO4干燥，减压干燥。粗产物经硅胶快速色谱法(硅胶，洗脱液：从100％AcOEt到80/20AcOEt/NH3，7N，在MeOH中)纯化，得到标题化合物(138mg，0.219mmol，48.5％收率)。
[1218] UPLC-MS：1.29min，630.55[M+H]+，方法4。
[1219] 步骤4：2-(3-(3-(3-氨基丙基)脲基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯二盐酸盐
[1220]
[1221] 在室温下，将2-(3-(3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)脲基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯(138mg，0.219mmol)在二噁烷/HCl 4N(1.5ml)中搅拌1小时，用另外1.5mL二噁烷稀释，然后将混合物在减压下干燥，并将残余物在Et2O中研磨，得到2-(3-((3-氨基丙基)氨基甲酰基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯，
2HCl(0.22g，0.374mmol，74.2％收率)和2-(3-((3-氨基丙基)氨基甲酰基)苯基)-2-羟基-
2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯(0.090g，0.170mmol，77.6％收率)，二者均为白色固体，未经进一步纯化用于以下步骤。
2HCl(0.22g，0.374mmol，74.2％收率)和2-(3-((3-氨基丙基)氨基甲酰基)苯基)-2-羟基-
2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯(0.090g，0.170mmol，77.6％收率)，二者均为白色固体，未经进一步纯化用于以下步骤。
[1222] UPLC-MS：0.51min，530.86[M+H]+，方法4。
[1223] 步骤5：2-(3-(3-(3-(4-(((叔丁氧基羰基)((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙基)脲基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯
[1224]
[1225] 将如方法4步骤1-5中所述得到的(R)-4-(((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酸(65.2mg，0.115mmol)和TBTU(36.6mg，0.115mmol)在1.1mL DMF中反应5分钟，然后加入2-(3-(3-(3-氨基丙基)脲基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯(90mg，0.149mmol)和DIEA(58.0μl，0.332mmol)，并将混合物在60℃下搅拌1小时。将反应物在AcOEt和饱和NaHCO3之间分配，将有机层用水，饱和NaCl水溶液洗涤两次，然后用Na2SO4干燥并蒸发至干。
所得橙色油(43.4mg，0.040mmol，35％收率)未经进一步纯化用于下一步。
所得橙色油(43.4mg，0.040mmol，35％收率)未经进一步纯化用于下一步。
[1226] UPLC-MS：1.14min，1081.24[M+H]+，方法2。
[1227] 步骤6：(化合物56)
[1228] 将2-(3-(3-(3-(4-(((叔丁氧基羰基)((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙基)脲基)苯基)-
2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯(50mg，0.046mmol)溶于乙腈(1ml)中，加入HCl5N(1ml)。混合物在室温下搅拌15分钟，然后进行反相快速色谱(C18硅胶，洗脱液：100％A至100％B，A：水/MeCN 95/5+0.1％HCOOH，B：MeCN/水95/5+0.1％HCOOH)，得到标题化合物(56)(17mg，0.020mmol，43.5％收率)。
2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯(50mg，0.046mmol)溶于乙腈(1ml)中，加入HCl5N(1ml)。混合物在室温下搅拌15分钟，然后进行反相快速色谱(C18硅胶，洗脱液：100％A至100％B，A：水/MeCN 95/5+0.1％HCOOH，B：MeCN/水95/5+0.1％HCOOH)，得到标题化合物(56)(17mg，0.020mmol，43.5％收率)。
[1229]
[1230]
[1231] 实施例20
[1232]
[1233] (S)-2-羟基-2-(3-(2-((2-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯(化合物57)
[1234]
[1235] 步骤1：(S)-2-(3-(2-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯
[1236]
[1237] 向(S)-2-(3-(2-((1-苄基哌啶-4-基)甲氧基)-1-羟基-2-氧代-1-苯基乙基)苯氧基)乙酸盐酸盐(0.20g，0.38mmol)在DMF(1.9mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(0.132mL，0.76mmol)和HATU(0.173g，0.46mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟。向该混合物中加入N-(叔丁氧基羰基)乙二胺HCl(0.061g，0.38mmol)和DIPEA(0.13mL，0.76mmol)在DMF(1.9mL)中的溶液。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用2M氢氧化钠水溶液和盐水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并将滤液在减压下蒸发，得到标题化合物(0.265g，>100％)。
[1238] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.39(dd，J＝1.9，7.7Hz，2H)，7.34-7.17(m，10H)，7.07-7.04(m，2H)，6.87(dd，J＝2.0，7.9Hz，1H)，5.07(s，1H)，4.42(s，2H)，4.14-4.07(m，4H)，
3.48(s，2H)，3.42-3.38(m，3H)，3.29-3.22(m，2H)，2.97(s，2H)，2.85-2.81(m，2H)，1.96-
1.88(m，2H)，1.67-1.56(m，1H)，1.40(s，9H)。
3.48(s，2H)，3.42-3.38(m，3H)，3.29-3.22(m，2H)，2.97(s，2H)，2.85-2.81(m，2H)，1.96-
1.88(m，2H)，1.67-1.56(m，1H)，1.40(s，9H)。
[1239] 步骤2：(S)-2-羟基-2-(3-(2-((2-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯(化合物57)
[1240]
[1241] 向(S)-2-(3-(2-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯(0.265g，0.42mmol)的搅拌溶液中加入HCl的二噁烷溶液(4M，15mL)，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂。将残余物溶于DMF(3ml)中，加入到(R)-4-(((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酸(0.20g，0.35mmol)，DIPEA(0.214mL，1.23mmol)和HATU(0.16g，0.42mmol)在DMF(2mL)中的预搅拌(15分钟)混合物中。
将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物溶于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤，并将滤液减压蒸发。将残余物溶于二噁烷(1mL)中，加入HCl-二噁烷(2mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，并将残余物通过反相制备型HPLC纯化。
将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物溶于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤，并将滤液减压蒸发。将残余物溶于二噁烷(1mL)中，加入HCl-二噁烷(2mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，并将残余物通过反相制备型HPLC纯化。
[1242] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ10.50(s，2H)，9.44(s，1H)，9.16(s，2H)，8.61(dd，J＝5.3，5.3Hz，1H)，8.30(dd，J＝5.4，5.4Hz，1H)，8.08(d，J＝9.9Hz，1H)，7.88(d，J＝8.3Hz，
2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(s，5H)，7.33(d，J＝4.5Hz，3H)，7.32-7.23(m，3H)，7.12(d，J＝8.3Hz，1H)，7.00-6.93(m，2H)，6.89(dd，J＝2.3，8.0Hz，2H)，6.67(s，1H)，6.57(d，J＝9.9Hz，1H)，6.19(s，1H)，5.36-5.32(m，1H)，4.43(s，2H)，4.30-4.23(m，4H)，4.01(d，J＝
5.0Hz，2H)，3.36-3.28(m，5H)，3.09-3.08(m，2H)，3.04-2.94(m，1H)，2.93-2.88(m，2H)，
1.78-1.66(m，3H)，1.40-1.31(m，2H)。
2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(s，5H)，7.33(d，J＝4.5Hz，3H)，7.32-7.23(m，3H)，7.12(d，J＝8.3Hz，1H)，7.00-6.93(m，2H)，6.89(dd，J＝2.3，8.0Hz，2H)，6.67(s，1H)，6.57(d，J＝9.9Hz，1H)，6.19(s，1H)，5.36-5.32(m，1H)，4.43(s，2H)，4.30-4.23(m，4H)，4.01(d，J＝
5.0Hz，2H)，3.36-3.28(m，5H)，3.09-3.08(m，2H)，3.04-2.94(m，1H)，2.93-2.88(m，2H)，
1.78-1.66(m，3H)，1.40-1.31(m，2H)。
[1243] 使用适当的胺以类似的方式制备以下化合物：
[1244]
[1245]
[1246]
[1247]
[1248]
[1249]
[1250]
[1251]
[1252]
[1253]
[1254]
[1255]
[1256]
[1257]
[1258]
[1259]
[1260] 在最终的偶联步骤中，使用适当的胺和保护的酸制备以下化合物。
[1261]
[1262]
[1263]
[1264]
[1265]
[1266] 如在实施例20中所述制备以下化合物，其中使用(R)-4-(2-((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酸(方法5中制备)替代(R)-4-(((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酸并使用适当的胺在步骤1中替代N-(叔丁氧基羰基)乙二胺HCl。
[1267]
[1268]
[1269]
[1270]
[1271]
[1272]
[1273]
[1274]
[1275]
[1276]
[1277]
[1278]
[1279]
[1280]
[1281]
[1282]
[1283]
[1284]
[1285]
[1286]
[1287]
[1288] 实施例21
[1289] (S)-2-羟基-2-(3-((4-(((1R,3S)-3-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰氨基)环丁基)氨基甲酰基)苄基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯(化合物114)
[1290]
[1291] 步骤1：(S)-2-(3-((4-(((1r,3S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基)氨基甲酰基)苄基)氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯
[1292]
[1293] 向(S)-4-((3-(2-((1-苄基哌啶-4-基)甲氧基)-1-羟基-2-氧代-1-苯基乙基)苯氧基)甲基)苯甲酸盐酸盐(0.20g，0.33mmol)在DMF(1.9mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(0.132mL，0.76mmol)和HATU(0.173g，0.46mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。向该混合物中加入反式-(3-氨基环丁基)氨基甲酸叔丁基酯盐酸盐(0.068g，0.38mmol)和DIPEA(0.13mL，0.76mmol)在DMF(1.9mL)中的溶液。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用2M氢氧化钠水溶液和盐水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并将滤液减压蒸发，得到标题化合物(0.247g，>100％)。
[1294] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ8.67(d，J＝6.9Hz，1H)，7.86(d，J＝8.3Hz，2H)，7.47(d，J＝8.3Hz，2H)，7.33-7.24(m，12H)，6.96(d，J＝5.9Hz，2H)，6.92(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.60(s，1H)，5.12(s，2H)，4.41-4.39(m，1H)，4.15-4.06(m，1H)，4.01-3.97(m，2H)，
3.39(s，2H)，2.34-2.22(m，5H)，1.82(dd，J＝11.0，11.0Hz，2H)，1.46(d，J＝12.9Hz，3H)，
1.39(s，9H)，1.37(s，1H)，1.17-1.05(m，2H)。
3.39(s，2H)，2.34-2.22(m，5H)，1.82(dd，J＝11.0，11.0Hz，2H)，1.46(d，J＝12.9Hz，3H)，
1.39(s，9H)，1.37(s，1H)，1.17-1.05(m，2H)。
[1295] 步骤2：(S)-2-羟基-2-(3-((4-(((1R,3S)-3-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰氨基)环丁基)氨基甲酰基)苄基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯(化合物114)
[1296]
[1297] 向(S)-2-(3-((4-(((1r,3S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基)氨基甲酰基)苄基)氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯(0.247g，0.34mmol)的搅拌溶液中加入HCl的二噁烷溶液(4M，15mL)，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂。将残余物溶于DMF(3ml)中，并加入到(R)-4-(2-((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酸(0.196g，
0.35mmol)，DIPEA(0.214mL，1.23mmol)和HATU(0.16g，0.42mmol)在DMF(2mL)中的预搅拌(15分钟)化合物中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤，并将滤液减压蒸发。将残余物溶于二噁烷(1mL)中，加入HCl-二噁烷(2mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，并将残余物通过反相制备型HPLC纯化。
0.35mmol)，DIPEA(0.214mL，1.23mmol)和HATU(0.16g，0.42mmol)在DMF(2mL)中的预搅拌(15分钟)化合物中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤，并将滤液减压蒸发。将残余物溶于二噁烷(1mL)中，加入HCl-二噁烷(2mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，并将残余物通过反相制备型HPLC纯化。
[1298] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ8.81(d，J＝7.1Hz，1H)，8.74(d，J＝7.1Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.22(d，J＝9.5Hz，1H)，7.94(d，J＝8.3Hz，2H)，7.87(d，J＝8.3Hz，2H)，7.54(d，J＝8.3Hz，2H)，7.37-7.28(m，13H)，7.13(d，J＝8.1Hz，1H)，7.02-6.95(m，4H)，6.57(d，J＝
9.9Hz，1H)，5.18(s，2H)，5.14(dd，J＝5.2，7.5Hz，1H)，4.66-4.57(m，2H)，4.04(d，J＝
6.3Hz，2H)，3.44(s，2H)，2.97-2.83(m，6H)，2.77(d，J＝11.1Hz，2H)，2.49(t，J＝7.1Hz，
4H)，1.88(dd，J＝9.9，11.6Hz，2H)，1.57-1.47(m，3H)，1.21-1.12(m，2H)。
9.9Hz，1H)，5.18(s，2H)，5.14(dd，J＝5.2，7.5Hz，1H)，4.66-4.57(m，2H)，4.04(d，J＝
6.3Hz，2H)，3.44(s，2H)，2.97-2.83(m，6H)，2.77(d，J＝11.1Hz，2H)，2.49(t，J＝7.1Hz，
4H)，1.88(dd，J＝9.9，11.6Hz，2H)，1.57-1.47(m，3H)，1.21-1.12(m，2H)。
[1299] 使用适当的胺以类似的方式制备以下化合物：
[1300]
[1301]
[1302]
[1303]
[1304]
[1305]
[1306]
[1307] 如在实施例20中所述制备如下化合物，其中在步骤1中使用适当的酸替代(R)-4-(((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酸和使用适当的胺替代反式-(3-氨基环丁基)氨基甲酸叔丁基酯盐酸盐。
[1308]
[1309]
[1310]
[1311]
[1312] 实施例22
[1313]
[1314] (S)-2-羟基-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(3-羟基-4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)环丁基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯(化合物127)
[1315]
[1316] 步骤1：(S)-2-(3-(2-(((1r,3S)-3-氨基环丁基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯二盐酸盐
[1317]
[1318] 如在实施例20步骤1和2中所述制备标题化合物。
[1319] 步骤2：
[1320] (S)-2-羟基-2-(3-(2-(((1R,3S)-3-(3-羟基-4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)环丁基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯(化合物127)
[1321]
[1322] 向4-甲酰基-3-羟基苯甲醛(0.103g，0.62mmol)和DIPEA(0.24mL，1.4mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入HATU(0.255g，0.67mmol)，随后加入(S)-2-(3-(2-(((1r,3S)-3-氨基环丁基)氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯二盐酸盐(0.177g，0.28mmol)的DMF(3mL)溶液，并将反应物在室温下搅拌18小时。将反应混合物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液(×2)和盐水洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，并将滤液在减压下蒸发。将残余物溶于甲醇(4mL)和三乙胺(0.056mL，0.4mmol)，并加入(R)-5-(2-氨基-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮盐酸盐(0.061g，0.19mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.136g，0.64mmol)和乙酸(0.034mL)。将反应混合物再搅拌2小时。将反应混合物用异丁醇稀释并用水洗涤。水相用另外的异丁醇萃取。将合并的异丁醇萃取液减压蒸发。残余物通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物。
[1323] 通过该方法或使用实施例20中所描述的方法(在最终的偶联步骤中使用所需的保护的酸)制备以下化合物。
[1324]
[1325]
[1326]
[1327]
[1328]
[1329]
[1330]
[1331]
[1332]
[1333]
[1334]
[1335]
[1336]
[1337] 实施例23
[1338]
[1339] (S)-2-羟基-2-(3-(2-(3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯(化合物147)。
[1340]
[1341] 步骤1：(R)-3-(4-(((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄基酯
[1342]
[1343] 向1-((苄基氧基)羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸(0.306g，1.3mmol)和DIPEA(0.266mL，1.3mmol)的DMF(10mL)溶液中加入HATU(0.494g，0.494g，1.3mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。加入(R)-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(0.531g，1.0mmol)，并将混合物再搅拌18小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用水，10％碳酸钾水溶液和盐水(×2)洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，并将滤液在减压下蒸发，得到标题化合物(0.759g，100％)。
[1344] LCMS方法11；Rt 3.80min；ES+749.6。
[1345] 步骤2：(R)-((1-(氮杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)甲基)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯
[1346]
[1347] 向(R)-3-(4-(((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄基酯(0.759g，1.0mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入10％钯碳(0.8g)和1-甲基-1,4-环己二烯(0.562mL)。将反应混合物加热回流并在回流下加热1小时。将悬浮液过滤，滤液在减压下蒸发，得到标题化合物(0.516g，84％)。
[1348] LCMS方法11；Rt 3.02min；ES+615。
[1349] 步骤3：(S)-2-羟基-2-(3-(2-(3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)哌啶-1-羰基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯(化合物147)。
[1350]
[1351] 向(R)-((1-(氮杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-基)甲基)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(0.250g，0.41mmol)和(S)-2-(3-(2-((1-苄基哌啶-4-基)甲氧基)-1-羟基-2-氧代-1-苯基乙基)苯氧基)乙酸盐酸盐(0.235g，0.45mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中加入EDC(0.11g，
0.57mmol)，HOBt(0.078g，0.58mmol)和4-DMAP(催化剂)。将反应混合物在室温下搅拌72小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水，10％碳酸钾水溶液和盐水(×2)洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，并将滤液在减压下蒸发。将残余物溶于MeCN(2mL)中，加入HCl-二噁烷(4mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，并将残余物通过反相制备型HPLC纯化。
0.57mmol)，HOBt(0.078g，0.58mmol)和4-DMAP(催化剂)。将反应混合物在室温下搅拌72小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水，10％碳酸钾水溶液和盐水(×2)洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，并将滤液在减压下蒸发。将残余物溶于MeCN(2mL)中，加入HCl-二噁烷(4mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，并将残余物通过反相制备型HPLC纯化。
[1352] 通过该方法制备以下化合物：
[1353]
[1354]
[1355]
[1356]
[1357] 实施例24
[1358]
[1359] (S)-2-羟基-2-(3-((1-(1-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酰基)哌啶-4-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯(化合物151)
[1360]
[1361] 使用与实施例22中描述的类似途径制备标题化合物，其中使用前述化合物(参见方法部分)。在最终的偶联步骤之前使用酸性脱保护步骤(如在实施例20步骤2中所述)。
[1362] 通过该方法制备以下化合物：
[1363]
[1364]
[1365]
[1366]
[1367] 实施例25
[1368]
[1369] (S)-2-羟基-2-(3-((1-(5-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)哌啶-1-羰基)噻吩-2-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-2-苯基乙酸(1-苄基哌啶-4-基)甲基酯(化合物156)
[1370]
[1371] 使用与实施例23中描述的类似途径制备标题化合物，使用前述化合物(参见方法部分)。在最终的偶联步骤之前使用碱促进的脱保护步骤(如在实施例1步骤4中所述)。
[1372] 通过该方法制备以下化合物：
[1373]
[1374]
[1375]
[1376] 实施例26
[1377]
[1378] (S)-2-羟基-2-(3-(3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙氧基)苯基)-2-苯基乙酸1-苄基哌啶-4-基酯(化合物158)
[1379]
[1380] 步骤1：(S)-2-(3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸甲基酯
[1381]
[1382] 向甲基(S)-2-羟基-2-(3-羟基苯基)-2-苯基乙酸(3.0g，11.62mmol)在DMF(11mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(3.21g，23.23mmol)，然后加入(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁基酯(3.46g，14.52mmol)在DMF(11mL)中的溶液。将反应混合物在60℃加热18小时。将反应混合物溶于乙酸乙酯中，用1M氢氧化钠水溶液(×2)，水和盐水洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，并将滤液在减压下蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(洗脱液100％异己烷至60％乙酸乙酯/异己烷)纯化，得到标题化合物(4.71g，98％)。
[1383] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ7.38-7.27(m，6H)，6.95-6.88(m，4H)，6.70(s，1H)，3.96(dd，J＝6.3，6.3Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.11(q，J＝6.5Hz，2H)，1.90-1.81(m，2H)，1.42(s，9H)。
[1384] 步骤2：(S)-2-(3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸[1385]
[1386] 向(S)-2-(3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸甲基酯(4.71g，11.34mmol)在THF/甲醇(57mL/57mL)中的搅拌溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(57mL)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将溶剂减压浓缩至1/3体积。溶液用乙醚洗涤，pH调至pH2，溶液用乙酸乙酯萃取。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发滤液，得到标题化合物(4.1g，90％)。
[1387] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ7.45-7.41(m，2H)，7.39-7.26(m，4H)，7.01-6.96(m，2H)，6.94-6.87(m，2H)，6.37(br s)，3.96(dd，J＝6.3，6.3Hz，2H)，3.14-3.07(m，2H)，1.89-
1.81(m，2H)，1.42(s，9H)。
1.81(m，2H)，1.42(s，9H)。
[1388] 步骤3：(S)-2-(3-(3-氨基丙氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸1-苄基哌啶-4-基酯二盐酸盐
[1389]
[1390] 将羰基二咪唑(0.242g，1.50mmol)加入到(S)-2-(3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸(0.20g，0.5mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌15分钟。加入1-苄基哌啶-4-醇(0.381g，1.99mmol)的DMF(0.5mL)溶液，并将反应混合物在60℃下加热18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸钠水溶液(×2)和盐水洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，并将滤液在减压下蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(洗脱液100％DCM至5％MeOH/DCM)纯化，得到主要产物。将该物质溶于二噁烷(1mL)中，并加入4M HCl的二噁烷溶液(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(0.157g，57％)。
[1391] LCMS方法11；Rt 2.35；ES+475。
[1392] 步骤4：(S)-2-羟基-2-(3-(3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)丙氧基)苯基)-2-苯基乙酸1-苄基哌啶-4-基酯(化合物158)
[1393]
[1394] 如在实施例5中所述制备标题化合物。
[1395] 根据实施例26制备以下化合物：
[1396]
[1397]
[1398]
[1399]
[1400]
[1401]
[1402]
[1403] 实施例27
[1404] (S)-2-羟基-2-(3-((4-((3-(4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯基)脲基)甲基)苄基)氧基)苯基)-2-苯基乙酸1-苄基哌啶-4-基酯(化合物166)
[1405]
[1406] 向(R)-4-(((叔丁氧基羰基)(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酸(0.337g，0.59mmol)在甲苯(5mL)中的悬浮液中加入三乙胺(0.108mL，0.77mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.153mL，0.71mmol)。将反应混合物在90℃下加热3.5小时。加入(S)-2-(3-((4-(氨基甲基)苄基)氧基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙酸1-苄基哌啶-4-基酯二盐酸盐(0.37g，0.59mmol)和三乙胺(0.165mL，
1.19mmol)的DMF(2mL)溶液，并将反应混合物在90℃下加热18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，并将滤液在减压下蒸发。将残余物溶于MeCN(1mL)中，加入HCl-二噁烷(4mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，并将残余物通过反相制备型HPLC纯化。
1.19mmol)的DMF(2mL)溶液，并将反应混合物在90℃下加热18小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，并将滤液在减压下蒸发。将残余物溶于MeCN(1mL)中，加入HCl-二噁烷(4mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，并将残余物通过反相制备型HPLC纯化。
[1407] 通过该方法制备以下化合物：
[1408]
[1409]
[1410]
[1411]
[1412] 生物学表征
[1413] 实施例28
[1414] M3受体放射性配体结合测试
[1415] 温育得自Perkin Elmer的人类M3受体膜(15ug/孔)：用0.52nM东莨菪碱氯甲烷，[N-甲基-3H]，加或不加试验化合物；或者用饱和浓度的阿托品(5μM)，用以测定非特异性结合。在96-孔聚丙烯板中，以250μl体积进行测试。所用的测试缓冲剂是50mM Tris-HCl，154mM NaCl(pH7.4)。DMSO的最终测试浓度是0.5％(v/v)。密封各板，并于室温下在轨道摇床(慢速)上温育2h。用滤器多支管(manifold)将膜收获于用0.5％聚乙烯亚胺(v/v)预处理的96-孔unifilter GF/C滤器板上，用200μl测试缓冲剂洗涤4次。干燥各板，随后加入50μl闪烁液microscint-0，密封，然后在Trilux Microbeta闪烁计数器中读数。用非线性曲线拟合程序，从竞争曲线确定IC50值。用Cheng and Prusoff公式从IC50值计算Ki值。
[1416] 本发明的化合物的M3Ki值小于50nM，其中大多数甚至小于10nM。本发明的优选化合物对于对映异构体混合物且至少对于立体中心(2)上的对映异构体纯形式(S或R)之一具有小于4nM或甚至小于3nM的Ki值。
[1417] 实施例29
[1418] β2肾上腺素受体放射性配体结合测试
[1419] 温育得自Perkin Elmer的人类β2肾上腺素受体膜(7.5ug/孔)：用0.3nM 125-碘氰基吲哚洛尔，加或不加试验化合物；或者用饱和浓度的s-普萘洛尔(2μM)，用以测定非特异性结合。在96-孔聚丙烯板中，以200μl体积进行测试。所用的测试缓冲剂是25mM HEPES，0.5％BSA(w/v)，1mM EDTA，0.02％抗坏血酸(v/v)，(pH 7.4)。DMSO的最终测试浓度是0.5％(v/v)。密封各板，在室温下于轨道摇床(慢速度)上温育1h。用滤器多支管，将各膜收获于用
0.5％聚乙烯亚胺(v/v)预处理的96-孔unifilter GF/C滤器板上，用含有10mM HEPES和
500mM NaCl的200μl洗涤缓冲剂洗涤6次。干燥各板，随后加入50μl闪烁液microscint-0，密封，然后在Trilux Microbeta闪烁计数器中读数。用非线性曲线拟合程序，从竞争曲线确定IC50值。用Cheng and Prusoff公式从IC50值计算Ki值。
0.5％聚乙烯亚胺(v/v)预处理的96-孔unifilter GF/C滤器板上，用含有10mM HEPES和
500mM NaCl的200μl洗涤缓冲剂洗涤6次。干燥各板，随后加入50μl闪烁液microscint-0，密封，然后在Trilux Microbeta闪烁计数器中读数。用非线性曲线拟合程序，从竞争曲线确定IC50值。用Cheng and Prusoff公式从IC50值计算Ki值。
[1420] 本发明的化合物的β2Ki值小于50nM，其中大多数甚至小于10nM。
[1421] 在下表中，所测试的化合物根据以下范围的结合亲和力进行分类：
[1422] +++：IC50<0.3nM
[1423] ++：IC50在0.3-3nM的范围
[1424] +：IC50>3nM
[1425]
[1426]
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