发明领域
[0001] 本发明涉及为
磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂和毒蕈
碱M3受体拮抗剂的新化合物。更具体地，本发明涉及如下所述的式(I)的化合物，制备这样的化合物的方法，包含它们的组合物及其
治疗用途。
[0002] 发明背景
[0003] 慢性阻塞性
肺疾病(COPD)是呼吸病，其特征在于进行性的不完全可逆的气流受限，与对有毒颗粒或气体的异常肺
炎症应答相关。
[0004] 由于这一原因，支气管松弛和炎症应答抑制代表治疗COPD的机理性方法，其改善例如呼吸困难，哮鸣，胸部紧迫感，咳嗽和粘液分泌这样的症状，改善
健康状态并且减轻恶化。
[0005] 目前，针对COPD的药物疗法的选择分成2个一般类别：支气管扩张药(β2-肾上腺素受体激动剂，抗毒蕈碱药和甲基黄嘌呤类)和抗炎药(糖皮质类固醇和选择性磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂)。
[0006] 支气管扩张药是用于症状缓解的最新主要治疗依据。
[0007] 作为抗胆碱能支气管扩张药，毒蕈碱M3拮抗剂的效能基于如下事实：COPD患者中气流变窄的主要可逆要素是在一些病理性情况中由支气管神经节后迷走神经传出释放至气道平滑肌的乙酰胆碱(ACh)增加。因此，拮抗毒蕈碱受体处的Ach的作用的化合物能够抵抗支气管收缩且由此改善这些患者中的肺功能。
[0008] 毒蕈碱拮抗剂阻断Ach在毒蕈碱受体处的作用。目前，存在5种已知的毒蕈碱受体亚型(M1-M5)；人气道平滑肌包含M1，M2和M3受体。M1受体有利于通过副交感神经节的神经传递，且在人气道中的粘膜下腺上微弱地表达。M2受体位于平滑肌
纤维上。一些研究已经启示介导例如β激动剂这样的化合物的腺苷酸环化酶导致的气道平滑肌松弛抑制的M2的微小作用。此外，在投射到气道平滑肌和产生粘液的细胞的神经节后副交感神经上发现了突触前M2受体。这些突触前M2自体受体提供
负反馈机制，当受到刺激时，其抑制Ach进一步释放。已知突触后M3受体介导
呼吸道中的平滑肌收缩和粘液分泌，使得它们成为COPD的症状缓解的主要目标。因此，在气道中，毒蕈碱拮抗剂的主要作用是支气管扩张和通过阻断ACh-诱导的在副交感神经系统中的作用减少粘液分泌。
[0009] 由于毒蕈碱受体的分布，所以结合呼吸道外部的毒蕈碱受体的全身可利用的活性剂存在产生不需要的
副作用的可能性，例如心动过速，
口腔干燥，尿潴留和便秘。然而，口腔干燥是最常见的全身抗胆碱能副作用，其与抗毒蕈碱拮抗剂的应用相关，这是全身阻断M1和M3受体的结果，最可能的严重全身作用是心动过速，这是因阻断心脏M2受体导致的。
[0010] 经批准用于治疗COPD的吸入抗胆碱能抗毒蕈碱药包括异丙托溴铵( )，
氧托溴铵( )和噻托溴铵( )。异丙托铵和氧
托品是短效活性剂。相反，噻托溴铵是唯一目前销售用于COPD的长效抗毒蕈碱剂(LAMA)，经证实其适合于每日一次作为干粉施用。几种其他较新的LAMAs新近注册用于治疗COPD，包括阿地溴铵和格隆溴铵或目前处于III期研发中，包括芜地溴铵(umeclidinium)。
[0011] 尽管支气管扩张药可十分有效地改善症状，但是它们无法解决潜在的慢性炎症或气道结构的改变。
[0012] 使用作为抗炎药的糖皮质
激素的标准治疗已经证实效能有限。然而，在目前研发的抗炎药中，经证实PDE4抑制剂通过其升高cAMP
水平的能
力有效地减弱各种炎症细胞应答。
[0013] PDE4是在中性粒细胞和T细胞中表达的主要的PDE，这启示PDE4抑制剂有效地控制COPD中的炎症。抑制炎症细胞中的PDE4影响各种特异性应答，例如促炎介体包括细胞因子和
活性氧的产生和/或释放，其中在模拟哮喘和COPD以及炎性肠病，特应性皮炎，
银屑病和类
风湿性关节炎的一些方面的动物模型中充分记录了效能。
[0014] 选择性PDE4抑制剂罗氟司特( )是经批准的用于治疗与慢性支气管炎和恶化病史相关的COPD的磷酸二酯酶-4抑制剂。罗氟司特抑制小鼠中的COPD的吸烟模型中的肺部炎症和肺气肿。在COPD患者中，在4周内给予的口服罗氟司特显著地减少了痰中的中性粒细胞数量(达36％)和CXCL8浓度。在临床试验中，在12个月内给予的罗氟司特(500mg，每日1次)将COPD患者的肺功能改善至较小的程度，但在减轻恶化或改善
生活质量方面几乎没有影响。更近来，已经证实罗氟司特在具有存在频繁恶化和粘液分泌过多的严重疾病的患者中显著地改善FEV 1(约50ml)和减轻恶化(约15％)。罗氟司特在添加到沙美特罗或噻托溴铵中时提供临床有益性，且由此可以用作具有严重疾病的患者中的额外治疗。
[0015] 然而，迄今为止PDE4抑制剂的临床应用因发生与机理相关的副作用而受阻，所述副作用包括头痛，恶心和呕吐，它们通常限制了最大耐受剂量。这一问题可以通过吸入递送和设计具有潜在的更有利治疗窗的化合物来克服。
[0016] 由于支气管松弛和炎症应答抑制代表治疗COPD的机理性方法，所以毒蕈碱M3拮抗作用与选择性PDE4抑制作用的组合可以产生一类新的药物，其在一种分子中合并了支气管扩张和抗炎特性，这在处置COPD中打开了新的视
角。
[0017] 本发明通过提供本发明的化合物解决了上述举出的需求。
[0018] 发明概述
[0019] 本发明涉及作为磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂和毒蕈碱M3受体拮抗剂起作用的化合物，制备所述化合物的方法，包含它们的组合物及其治疗用途。
[0020] 具体地，本发明涉及式(I)的化合物，
[0021]
[0022] 其中
[0023] W选自芳基和杂芳基；
[0024] R1是氢或选自：卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)卤代烷基，羟基，-SO2NR6R7，-CN，-NR8SO2R9，-NR6R7，-CONR6R7和-NR8COR9，且其中(C1-C4)烷基任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自(C3-C7)环烷基，羟基和-NR6R7，且其中(C1-C4)烷氧基任选地被一个或多个卤素或基团(C3-C7)环烷基取代，其中
[0025] R6是氢或(C1-C6)烷基；
[0026] R7是氢或(C1-C6)烷基；
[0027] R8是氢或(C1-C6)烷基；
[0028] R9是氢或(C1-C6)烷基；
[0029] n是1-3的整数；
[0030] R2是氢或选自：卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)卤代烷基，羟基，-SO2NR10R11，-CN和-NR12SO2R13，且其中(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基任选地被一个基团(C3-C7)环烷基取代；
[0031] R10是氢或(C1-C6)烷基；
[0032] R11是氢或(C1-C6)烷基；
[0033] R12是氢或(C1-C6)烷基；
[0034] R13是氢或(C1-C6)烷基；
[0035] m是1-3的整数；
[0036] p是0或1；
[0037] L1是基团(CH2)t，其中t是0或1-3的整数；
[0038] L2是选自(CH2)q(其中q是1-3的整数)，邻-、间-、对-苄基，邻-、间-和对-亚甲氧基-苄基的基团，其中苄基的
碳链
原子连接至氮原子；
[0039] R3和R4不同或相同且独立地选自：
[0040] -H；
[0041] -(C3-C7)环烷基羰基；
[0042] -(C1-C6)烷基，其任选地被一个或多个选自(C3-C7)环烷基或(C5-C7)环烯基的取代基取代；
[0043] -(C1-C6)卤代烷基；
[0044] -(C3-C7)环烷基；
[0045] -(C5-C7)环烯基；
[0046] -(C2-C6)烯基；和
[0047] -(C2-C6)炔基；
[0048] 或R3和R4与互相连接的原子一起形成与带有-OR3和-OR4的苯基部分稠合的式(r)的2,2-二氟-1,3-二氧戊环环，其中星号表示与这样的苯基环共有的碳原子：
[0049]
[0050] R5选自：CN，NO2，CF3和卤原子；
[0051] k是1-3的整数；且
[0052] A是含氮基团，其可以为：
[0053] -基团(a)，其为-(CH2)s-NR14R15，其中s是1-4的整数，且R14和R15独立地是氢或(C1-C4)烷基；或
[0054] -基团(b)，其为饱和单环，二环或三环杂环环系，其任选地被一个或两个基团R16取代，所述基团R16在每次出现时独立地是(C1-C4)烷基或苄基；
[0055] 其吡啶环上的N氧化物，氘代衍生物及药学上可接受的盐和
溶剂合物。
[0056] 本发明还包括式(I)的化合物的吡啶环上的相应N-氧化物。
[0057] 本发明还包括式(I)的化合物的相应氘代衍生物，其中至少一个氢原子被相应的氘原子取代。
[0058] 本发明还包括其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
[0059] 本文所用的术语”药学上可接受的盐”是指式(I)的化合物或其在吡啶环上的相应N-氧化物的衍生物，其中母体化合物适当地通过将任意的游离酸或碱性基团(如果存在)转
化成相应的与通常预作为药学上可接受的任意碱或酸的加成盐而被修饰。
[0060] 所述盐的适合的实例由此可以包括碱性残基例如
氨基和
无机酸或
有机酸残基例如羧基的无机酸或有机酸的加成盐。
[0061] 可以适当地用于制备本发明中的盐的无机碱的阳离子包含碱金属或碱土金属例如
钾，钠，
钙或镁的离子。
[0062] 通过使作为碱起作用的主要化合物与无机酸或有机酸反应成盐得到的那些包含，例如
盐酸盐，
氢溴酸盐，
硫酸盐，
磷酸盐，乙酸盐，甲磺酸盐，樟脑磺酸盐，
草酸盐，
马来酸盐，富马酸盐，
琥珀酸盐和
柠檬酸盐。
[0063]
有机化学领域技术人员可以理解，许多有机化合物可以与其中它们反应或它们从其中沉淀或结晶的溶剂形成配合物。这些配合物称作“溶剂合物”。本发明化合物的药学上可接受的溶剂合物属于本发明的范围。
[0064] 本发明范围内还包括式(I)的化合物，其吡啶环上的N-氧化物或药学上可接受的盐或溶剂合物的多晶型物和晶型。
[0065] 在本发明任意方面中定义的下文式(I)，(IA)，(IB)，(IC)，(ID)，(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Id)和(I)'的化合物，其吡啶环上的相应N-氧化物，对映异构体，非对映异构体，其药学上可接受的盐和溶剂合物及其多晶型物或晶型(除了化学方法中所述的中间体化合物之外)称作“本发明的化合物”。
[0066] 本发明还包括制备本发明化合物的方法。
[0067] 本发明还提供单独的本发明化合物或其与另一种活性成分的组合与一种或多种药学上可接受的载体的混合物的药物组合物。
[0068] 在另一个方面，本发明提供本发明的化合物作为药剂的用途。
[0069] 在一个方面，本发明提供本发明的化合物在制备药剂中的用途。
[0070] 特别地，本发明提供本发明的化合物在
预防和/或治疗任意疾病中的用途，其中抑制PDE4活性与毒蕈碱M3受体拮抗作用是期望的。
[0071] 特别地，可以施用单独的本发明化合物或其与其他活性成分的组合，以预防和/或治疗特征在于气道阻塞的呼吸道疾病，例如哮喘和COPD。在一个实施方案中，可以施用本发明的化合物以预防和/或治疗COPD。
[0072] 在另一个方面，本发明提供本发明的化合物在制备用于预防和/或治疗任意疾病的药剂中的用途，其中抑制PDE4活性与毒蕈碱M3受体拮抗作用是期望的。
[0073] 本发明还提供用于预防和/或治疗任意疾病的方法，其中抑制PDE4活性与毒蕈碱M3受体拮抗作用是期望的，该方法包括对有这样治疗需要的患者施用
治疗有效量的本发明的化合物。
[0074] 本发明的另一个方面提供适合的吸入装置，其包含本发明化合物的药物组合物，所述装置可以相应地选自单剂量或多剂量
干粉吸入器，压力定量吸入器或
雾化器，特别是软雾雾化器(soft mis t nebul izer)。
[0075] 本发明的另一个方面提供药盒，其包含单独的或与一种或多种活性成分的组合的本发明化合物的药物组合物和装置，所述装置可以是单剂量或多剂量干粉吸入器、定量吸入器或雾化器。
[0076] 定义
[0077] 本文所用的术语“卤原子”包括氟，氯，溴和碘，优选氯。
[0078] 本文所用的术语“(C1-Cx)烷基”，在x是大于1的整数的情况下，是指直链和支链烷基，其中组分碳原子的数目是在1至x的范围内。具体的烷基是甲基，乙基，正丙基，异丙基和叔丁基。
[0079] 类似的，术语“(C1-Cx)亚烷基”是指二价(C1-Cx)烷基基团，其中(C1-Cx)烷基如上述所定义。
[0080] 术语“(C1-Cx)烷氧基”，在x是大于1的整数的情况下，是指直链和支链烷氧基，其中组分碳原子的数目是在1至x的范围内。具体的烷氧基是甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基和叔丁氧基。
[0081] 表述“(C1-Cx)卤代烷基”是指上面定义的“(C1-Cx)烷基”基团，其中一个或多个氢原子被一个或多个卤原子替代，所述卤原子可以彼此相同或不同。
[0082] 因此，所述(C1-C6)卤代烷基的非限制性实例可以包括卤代的烷基，多卤代的烷基和全卤代的烷基(其中所有氢原子被卤原子替代)，例如三氟甲基或二氟甲基。
[0083] 术语“(C3-Cy)环烷基”，在y是大于或等于3的整数的情况下，是指包含3至y个环碳原子的饱和环状
烃基。非限制性实例包括：环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。
[0084] 衍生出的表述“(C3-Cy)杂环烷基”是指单环(C3-Cy)环烷基，其中至少一个环碳原子被杂原子(例如N，NH，S或O)替代。(C3-Cy)杂环烷基的非限制性实例以吡咯烷基，噻唑烷基，哌嗪基，哌啶基，吗啉基，硫吗啉基，氮杂环
丁烷基为代表。
[0085] 类似的，术语“(C3-Cy)亚杂环烷基”是指二价(C3-Cy)杂环烷基基团，其中(C3-Cy)杂环烷基如上述所定义。
[0086] 表述“(C3-Cy)环烷基羰基”是指(C3-Cy)环烷基CO-基团，其中基团“(C3-Cy)环烷基”具有上述定义的含义。
[0087] 术语“(C2-C6)烯基”是指具有一个或多个双键的，处于顺式或反式构型的，直链或支链，共轭或未共轭的碳链，其中原子数是在2至6的范围内。
[0088] 术语“(C5-Cz)环烯基”，在z是大于或等于5的整数的情况下，是指包含5至z个环碳原子和一个或多个双键的环状烃基。
[0089] 术语“(C2-C6)炔基”是指具有一个或多个三键的直链或支链碳链，其中原子数是在2至6的范围内。
[0090] 术语“芳基”是指具有6-10个环原子的单环或二环环系，其中至少一个环是芳族的。
[0091] 表述“杂芳基”表示具有5-11个环原子的单环或二环系，其中至少一个环是芳族的，且其中至少一个环原子是杂原子(例如N，NH，S或O)。
[0092] 适合的芳基或5,6-元杂芳基单环环系的非限制性实例包括，例如苯，噻吩，吡咯，吡唑，咪唑，三唑，四唑，异噁唑，噁唑，异噻唑，噻唑，吡啶，呋喃衍生的残基等。
[0093] 适合的芳基或杂芳基二环环系的非限制性实例包括
萘，亚联苯，嘌呤，喋啶，苯并咪唑，苯并三唑，喹啉，异喹啉，吲哚，异吲哚，吲唑，苯并噻吩，二氢苯并二噁英，二氢苯并二氧杂环庚三烯，苯并噁嗪残基等。
[0094] 本文中使用的表述“杂环环系”是指任选取代的单环，二环或三环环系，其可以是饱和的，部分不饱和的或不饱和的(C3-C7)杂环烷基或具有5-11个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子是杂原子(例如N，S或O)。
[0095] “杂环环系”的非限制性实例以吡咯烷基，咪唑烷基，哌嗪基，哌啶基，奎宁环基，8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基或去羟基东莨菪碱残基为代表，它们均任选地在氮原子上被(C1-C4)烷基或苄基取代。
[0096] 发明详述
[0097] 本发明涉及一类作为磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂和毒蕈碱M3受体拮抗剂起作用的化合物。
[0098] 本发明涉及式(I)的衍生物，其吡啶环上的N-氧化物，氘代衍生物及药学上可接受的盐和溶剂合物，
[0099]
[0100] 其中R1，R2，R3，R4，R5，A，W，L1，L2，m，n，p和k如上述所定义。
[0101] 本领域技术人员显而易见的是，式(I)的化合物至少包含一个立体中心，即由碳原子(1)表示，由此作为光学立体异构体存在：
[0102]
[0103] 如果本发明的化合物具有至少一个立体中心，则它们由此可以作为对映异构体存在。如果本发明的化合物具有两个或多个立体中心，则它们也可以作为非对映异构体存在。应理解，所有这样的异构体及其任意比例的混合物均包括在本发明范围内。
[0104] 在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I)'的化合物，其为如上述所定义的式(I)的化合物，其中碳(1)的绝对构型如下所示：
[0105]
[0106] 以基于基团优先性的Cahn-Ingold-Prelog命名法为
基础指定碳(1)的绝对构型。
[0107] 在一个优选的实施方案中，对于式(I)的化合物，在碳(1)的绝对构型为(S)。
[0108] 如果式(I)的化合物具有第二个立体中心，则它们作为至少4种非对映异构体存在；其4种立体异构体包含在本发明范围内。
[0109] 在一个实施方案中，当A是如下文所定义的式(i)的化合物时，式(I)的化合物可以作为至少4种如下报道的非对映异构体(Ia)，(Ib)，(Ic)和(Id)存在，它们均包含在本发明范围内：
[0110]
[0111]
[0112] 在一个实施方案中，提供如上述报道的式(Ic)的化合物。
[0113] 应理解，上下文中对式(I)的化合物所述的所有优选基团或实施方案可以彼此组合且适用于式(IA)，(IB)，(IC)，(ID)，(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Id)和(I)'的化合物，也可以在细节上做必要的修正。
[0114] 在一个实施方案中，本发明提供式(IA)的化合物，其为式(I)化合物的吡啶环上的N-氧化物，其氘代衍生物及药学上可接受的盐和溶剂合物：
[0115]
[0116] 其中R1，R2，R3，R4，R5，A，W，L1，L2，m，n，p和k如上述所定义。
[0117] 在一个实施方案中，4-吡啶基环具有两个为卤原子的R5取代基。在另一个优选的实施方案中，这样的R5取代基是在吡啶环的3和5上的两个氯原子。
[0118] 在一个实施方案中，R4选自(C1-C6)卤代烷基和(C1-C6)烷基。
[0119] 在一个实施方案中，R3选自(C3-C7)环烷基和(C1-C6)烷基，其任选地被(C3-C7)环烷基取代。
[0120] 在另一个实施方案中，R3和R4与互相连接的原子一起形成与带有-OR3和-OR4的苯基部分稠合的式(r)的2,2-二氟-1,3-二氧戊环环，其中星号表示与这样的苯基环共有的碳原子：
[0121]
[0122] 在另一个实施方案中，R4是(C1-C6)卤代烷基，且R3是被(C3-C7)环烷基取代的(C1-C6)烷基。
[0123] 在另一个实施方案中，R3是(C1-C6)烷基，且R4是(C1-C6)烷基。
[0124] 在一个实施方案中，提供式(I)的化合物，其中根据式(IB)，4-吡啶基环在3和5位上被两个氯原子取代：
[0125]
[0126] 其中R1，R2，R3，R4，A，W，L1，L2，m，n和p如上述所定义；其吡啶环上的相应N-氧化物，氘代衍生物及药学上可接受的盐和溶剂合物。
[0127] 在另一个实施方案中，提供一组如下式(IC)所示的式(I)的化合物：
[0128]
[0129] 其中R1，R2，R5，A，W，L1，L2，m，n，p和k如上述所定义；其吡啶环上的相应N-氧化物及药学上可接受的盐和溶剂合物。
[0130] 在另一个实施方案中，提供一组如下式(ID)所示的式(I)的化合物：
[0131]
[0132] 其中R1，R2，R5，A，W，L1，L2，m，n，p和k如上述所定义；其吡啶环上的相应N-氧化物及药学上可接受的盐和溶剂合物。
[0133] 在另一个实施方案中，提供一组如下式(IE)所示的式(I)的化合物：
[0134]
[0135] 其中L2和L1位于它们所连接的苯环上的邻位，间位或对位上；
[0136] L1选自基团(CH2)t，其中t是0或1-3的整数；
[0137] L2是选自(CH2)q(其中q是1-3的整数)，间-、对-苄基，间-和对-亚甲氧基-苄基的基团，其中苄基的碳链原子连接至氮原子，而相应的芳族碳原子或亚甲基碳原子连接至苯基；
[0138] 且其中R1，R2，R5，A，W，m，n，p和k如上述所定义；其吡啶环上的相应N-氧化物及药学上可接受的盐和溶剂合物。
[0139] 在一个实施方案中，A是由式(i)，(i i)，(i i i)或(iv)的基团表示的基团(b)：
[0140]
[0141] 其中
[0142] f＝1，2或3；
[0143] g＝1，2或3。
[0144] 在另一个实施方案中，A是由式(i)的基团表示的基团(b)：
[0145]
[0146] 根据一个实施方案，本发明提供选自如下列表的化合物：
[0147] 3-[(4-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯
甲酸(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0148] 3-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]
苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0149] 3-[(3-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0150] 3-[(2-甲氧基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0151] 3-[(3-甲氧基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0152] 3-[(4-甲氧基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0153] 4-[(N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0154] 4-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0155] 4-[(4-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0156] 4-[(2-甲氧基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0157] 4-[(3-甲氧基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0158] 4-[(2-甲基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0159] 3-[(N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0160] 3-[(N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基苯胺基)甲基]苯甲酸[(1R)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0161] 4-[(3-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0162] 4-[(3-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1R)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0163] 4-[(4-甲氧基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0164] 4-[(4-甲氧基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1R)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0165] 3-[(N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基苯胺基)甲基]苯甲酸[2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0166] 3-溴-5-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0167] 2-[4-[(N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基苯胺基)甲基]苯基]乙酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0168] 2-[4-[(N-[(3R)-奎宁 环 基]氧 基羰 基 苯胺 基)-甲 基]苯 基]乙 酸[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；
[0169] 2-[4-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯基]乙酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0170] 3-[(3-氯-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0171] 3-[(2,3-二氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0172] 3-[(2,5-二氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0173] 3-[(3-甲基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0174] 3-[[N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-3-(三氟甲基)苯胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0175] 3-[(2-甲基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0176] 3-[(3-氰基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0177] 3-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]-苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-苯基]乙基]酯；
[0178] 3-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]-苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基-苯
基]乙基]酯；
[0179] 3-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基-苯基]乙基]酯；
[0180] 3-[(3-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]-苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-苯基]乙基]酯；
[0181] 3-[(3-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]-苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基-苯
基]乙基]酯；
[0182] 3-[(3-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]-苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基-苯基]乙基]酯；
[0183] 4-[(2-甲氧基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]-苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-苯基]乙基]酯；
[0184] 4-[(2-甲氧基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]-苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基-苯
基]乙基]酯；
[0185] 4-[(2-甲氧基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]-苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基-苯基]乙基]酯；
[0186] 4-[(2,3-二氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0187] 4-[(2,4-二氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0188] 4-[(2,5-二氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0189] 4-[(2,5-二氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0190] 4-[(3-甲基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0191] 4-[(3-甲基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0192] 4-[(3-氰基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0193] 2-氟-4-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0194] 2-氟-4-[(N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0195] 3-氟-5-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0196] 3-氟-4-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0197] 3-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-(三氘代甲氧
基)苯基]乙基]酯；
[0198] 3-[(3-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-(三氘代甲氧
基)苯基]乙基]酯；
[0199] 4-[(2-甲氧基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-(三氘代甲氧
基)苯基]乙基]酯；
[0200] 4-[[2-吡啶基-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-氨基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0201] 4-[[2-吡啶基-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-氨基]甲基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧-吡
啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；
[0202] 4-[[3-吡啶基-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-氨基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0203] 3-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]-苯甲酸[(1S)-1-[3-(环戊氧 基)-4-(二氟甲氧 基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧 -吡
啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；
[0204] 4-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]-苯甲酸[(1S)-1-[3-(环戊氧 基)-4-(二氟甲氧 基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧 -吡
啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；
[0205] 3-[[3-[(N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基苯胺基)甲基]苯氧基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0206] 4-[[3-[(N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基苯胺基)甲基]苯氧基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0207] 3-[[4-[(N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基苯胺基)甲基]苯氧基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0208] 4-[[4-[(N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基苯胺基)甲基]苯氧基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0209] 4-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧-吡
啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；
[0210] 4-[[2-吡啶基-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-氨基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基-苯
基]乙基]酯；
[0211] 4-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-(三氘代甲氧
基)苯基]乙基]酯；
[0212] 4-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]-苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基-苯基]乙基]酯；
[0213] 4-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]-苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基-苯基]乙基]酯；
[0214] 4-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]-苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基-苯
基]乙基]酯；
[0215] 2-氟-5-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0216] 4-[2-(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)乙基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0217] 4-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0218] 3-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0219] 3-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]-5-甲基-苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0220] 2-[3-[(N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基苯胺基)甲基]-苯基]乙酸[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧-吡
啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；
[0221] 2-[3-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯基]乙酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0222] 4-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]-苯甲酸[(1R)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；
[0223] 4-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]-苯甲酸[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；
[0224] 3-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1R)-1-[3,4-双(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]
酯；
[0225] 3-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-1-[3,4-双(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]
酯；
[0226] 4-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1R)-1-[3,4-双(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]
酯；
[0227] 4-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-1-[3,4-双(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]
酯；
[0228] 4-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1R)-1-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)
乙基]酯；
[0229] 4-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)
乙基]酯；
[0230] 3-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1R)-1-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)
乙基]酯；
[0231] 3-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1R)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；
[0232] 4-[[2-吡啶基-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-氨基]甲基]苯甲酸[(1R)-1-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)
乙基]酯；
[0233] 4-[[2-吡啶基-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-氨基]甲基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)
乙基]酯；
[0234] 4-[[3-吡啶基-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-氨基]甲基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)
乙基]酯；
[0235] 4-[[3-吡啶基-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-氨基]甲基]苯甲酸[(1R)-1-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)
乙基]酯；
[0236] 4-[[3-吡啶基-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-氨基]甲基]-苯甲酸[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；
[0237] 4-[[3-吡啶基-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-氨基]甲基]-苯甲酸[(1R)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；
[0238] 4-[[2-吡啶基-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-氨基]甲基]-苯甲酸[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；
[0239] 4-[[2-吡啶基-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-氨基]甲基]-苯甲酸[(1R)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；
[0240] 3-[(2-氯-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0241] 3-[(2,4-二氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0242] 4-氟-3-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0243] 4-氟-3-[(N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0244] 4-[(2-氟-4-甲氧基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0245] 4-[[2-(二氟甲氧基)-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0246] 4-[(2-氟-6-甲氧基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0247] 4-[(2-羟基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0248] 4-[(3-羟基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0249] 4-[[(5-氟-3-吡啶基)-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-氨基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0250] 4-[[(4-氟-2-吡啶基)-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-氨基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0251] 4-[[3-(二甲基氨基甲酰基)-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0252] 4-[[(2-甲氧基-3-吡啶基)-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-氨基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]
酯；
[0253] 4-[[(5-甲氧基-3-吡啶基)-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-氨基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]
酯；
[0254] 4-[[(6-羟基-3-吡啶基)-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-氨基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0255] 4-[(2-氰基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0256] 4-[[3-吡啶基-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-氨基]甲基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧-吡
啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；
[0257] 4-[[3-吡啶基-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-氨基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-异丙氧基-苯
基]乙基]酯；
[0258] 4-[[3-吡啶基-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-氨基]甲基]苯甲酸[1-[3-(环丙基甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；
[0259] 4-[[3-吡啶基-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-氨基]甲基]苯甲酸[1-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基-苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；
[0260] 4-[3-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0261] 3-[3-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0262] 4-[4-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0263] 3-[4-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0264] 4-[[[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-噻唑-2-基-氨基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0265] 4-[[1H-吲唑-7-基-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-氨基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0266] 4-[[1H-吲唑-7-基-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-氨基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0267] 4-[[1H-吲哚-7-基-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-氨基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0268] 4-[(2-羟基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧-吡
啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；
[0269] 3-[(2-羟基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧-吡
啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；
[0270] 4-[[3-(二氟甲基)-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0271] 4-[(3-氟-5-羟基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0272] 4-[(2-甲氧基-3-羟基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]
酯；
[0273] 4-[(2-甲基-3-羟基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0274] 4-[(2-氯-5-羟基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0275] 4-[(2-氟-5-羟基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0276] 4-[(5-羟基-2-甲基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0277] 4-[(2-氯-3-羟基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0278] 3-[(3-羟基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0279] 3-[(2,6-二氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0280] 3-[(3-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧-吡
啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；
[0281] 3-[[2-吡啶基-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-氨基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0282] 4-[(2-氯-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0283] 4-[(2,6-二氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0284] 3-[[3-吡啶基-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-氨基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0285] 3-[(2-氟-4-羟基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0286] 3-[(4-羟基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0287] 3-[[4-(甲磺酰氨基)-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0288] 3-[(3-叔丁基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0289] 4-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]-苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-丙氧基-苯基]乙基]酯；
[0290] 4-[(3-吡啶基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]-苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-[4-(二氟甲氧基)-3-丙氧基-苯基]乙基]酯；
[0291] 3-[[3-(甲磺酰氨基)-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0292] 4-[[4-(甲磺酰氨基)-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0293] 4-[[2-(环丙基甲氧基)-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]
酯；
[0294] 4-[[2-(环丙基甲氧基)-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]
酯；
[0295] 4-[(2-氟-6-羟基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0296] 4-[[3-(羟基甲基)-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0297] 4-[(2-氨基甲酰基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0298] 4-[(2,3-二羟基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0299] 4-[(2,3-二羟基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0300] 4-[[[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-(1H-四唑-5-基)氨基]甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯；
[0301] 3-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧-吡
啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；
[0302] 3-[(N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]-苯甲酸[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯；
[0303] 2-羟基-3-[(2-羟基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧-吡
啶-1-鎓-4-基)乙基]酯
[0304] 及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
[0305] 在本发明的一个方面，提供制备本发明化合物的方法。
[0306] 式(I)的化合物可以根据方案A或方案B中报道的一般合成路线或按照方案A和方案B的方法，从适当修饰的
试剂(可由本领域技术人员得到)起始和/或按照本领域技术人员易于确定的适当
修改的方法得到。
[0307] 在方案A中，涉及具体的合成方案(S1/A-S7/A)，且在方案B中，涉及具体的合成方案(S1/B-S3/B)，它们更好地详细描述在如下段落中。
[0308] 方案A
[0309]
[0310] 可以使用的并且描述在方案A中的方法不应被视为限制可用于制备本发明化合物的合成方法的范围。
[0311] 在如下方案中，除非另有指示，否则对于式(II)-(XIII)的化合物，基团R1，R2，R3，R4，R5，A，m，n和k具有对上述式(I)的化合物所述相同的含义。
[0312] 可以根据如下报道的方案S1/A(S1/A)，通过如下报道的式(III)的化合物与式(II)的适合的化合物的反应来制备式(Ie)的化合物，即式(I)的化合物，其为吡啶环上的N-氧化物形式，且其中L1不存在(即L1是(CH2)t，且t是0)，且L2是CH2。
[0313] 方案1/A(S1/A)
[0314]
[0315] 典型反应条件包括使式(III)的化合物与式(II)的化合物在适合的溶剂例如DMF中，在偶合剂例如EDC/DMAP或HATU的存在下，在适合的
温度例如室温(或环境)温度或40℃下反应。
[0316] 可以根据如下的方案2/A(S2/A)，通过如下报道的式(IV)的化合物的反应来制备式(III)的化合物。
[0317] 方案2/A(S2/A)
[0318]
[0319] 典型反应条件包括在适合的溶剂例如THF/MeOH/水中，在适合的碱例如氢氧化锂的存在下，在适合的温度例如室温或40℃下
水解式(IV)的化合物。
[0320] 可以根据如下的方案3/A(S3/A)，通过如下报道的式(VI I I)的化合物与式(V)的适合的化合物的反应来制备式(IV)的化合物。
[0321] 方案3/A(S3/A)
[0322]
[0323] 典型反应条件包括使式(VIII)的化合物与式(V)的化合物在适合的溶剂例如THF或吡啶中，在适合的碱例如LHMDS或吡啶和任选的催化剂例如DMAP的存在下，在适合的温度例如室温(或环境)温度或0℃或40℃或50℃下反应。
[0324] 可以根据方案4/A(S4/A)，通过如下报道的式(X)的化合物与式(IX)的适合的化合物的反应来制备式(VIII)的化合物。
[0325] 方案4/A(S4/A)
[0326]
[0327] 典型反应条件包括使式(X)的化合物与式(IX)的化合物在适合的溶剂例如DCM中，在酸例如乙酸的存在下，在还原条件下，例如使用
硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢化钠或通过催化氢化，并且使用任选的催化剂例如DMAP，在适合的温度例如室温(或环境)温度或0℃或40℃或50℃下反应。
[0328] 可以根据方案5(S5)，通过如下报道的式(XI)的化合物的反应来制备式(II)的化合物。
[0329] 方案5(S5)
[0330]
[0331] 典型反应条件包括使式(XI)的化合物与适合的
氧化剂，例如mCPBA或过氧化氢或过苯甲酸或过乙酸，在适合的溶剂例如DCM或氯仿中，在适合的温度例如室温(或环境)温度下反应。
[0332] 可以根据方案6(S6)，通过如下报道的式(XIII)的化合物与式(XII)的适合的化合物的反应来制备式(XI)的化合物。
[0333] 方案6(S6)
[0334]
[0335] 典型反应条件包括使式(XIII)的化合物与式(XII)的化合物在适合的溶剂例如THF或其他
非质子溶剂中，在碱例如LHMDS或类似的强碱的存在下，在适合的温度例如-78℃下反应。
[0336] 可以根据方案7(S7)，通过如下报道的式(VI)的化合物与式(VI I)的化合物的反应来制备式(V)的化合物。
[0337] 方案7(S7)
[0338]
[0339] 典型反应条件包括使式(VI)的化合物与式(VII)的化合物在适合的溶剂例如MeCN中，在适合的温度例如0℃下反应。
[0340] 方案B
[0341]
[0342] 可以使用的并且描述在方案B中的方法不应被视为限制可用于制备本发明的化合物的合成方法的范围。
[0343] 在如下方案中，除非另有指示，否则对于式(II)，(V)，(IX)，(XV)，(XVI)，(XVII)的化合物，基团R1，R2，R3，R4，R5，A，m，n和k具有对上述式(I)的化合物所述相同的含义。
[0344] 可以根据如下报道的方案S1/B(S1/B)，通过如下报道的式(XV)的化合物与式(V)的适合的化合物的反应来制备式(Ie)的化合物，即式(I)的化合物，其为吡啶环上的N-氧化物形式，且其中L1不存在(即L1是(CH2)t，且t是0)，且L2是CH2。
[0345] 方案1/B(S1/B)
[0346]
[0347] 典型反应条件包括使式(XV)的化合物与式(V)的化合物在适合的溶剂例如THF或吡啶或CH3CN中，在高温下，典型地在70℃-150℃反应。
[0348] 可以根据方案2/B(S2/B)，通过如下报道的式(XVI)的化合物与式(IX)的适合的化合物的反应来制备式(XV)的化合物。
[0349] 方案2/B(S2/B)
[0350]
[0351] 典型反应条件包括使式(XVI)的化合物与式(IX)的化合物在适合的溶剂例如醇溶剂或DCM或THF中，在酸例如乙酸的存在下，在还原条件下，例如使用硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢化钠或通过催化氢化，并且使用任选的催化剂例如DMAP，在适合的温度例如室温(或环境)温度或0℃或40℃或50℃下反应。
[0352] 可以根据如下的方案3/B(S3/B)，通过如下报道的式(XVII)的化合物与式(II)的化合物的反应制备式(XVI)的化合物。
[0353] 方案3/B(S3/B)
[0354]
[0355] 典型反应条件包括使式(XVIII)的化合物与式(II)的化合物在适合的溶剂例如DMF中，在偶合剂例如EDC/DMAP或HATU的存在下，在适合的温度例如室温(或环境)温度或40℃下反应。
[0356] 当对通过本领域技术人员公知的任意适当变化形式的适当的调节敏感时，所述方法是特别有利的，以便得到任意期望的本发明的化合物。这样的变化形式包含在本发明范围内。
[0357] 综上所述，本领域技术人员显而易见，任意所述基团可以照此存在或以任意适当被保护的形式存在。
[0358] 特别地，存在于式(II)-(XVII)的化合物上并且可能产生不需要的副反应和副产物的官能团需要适当地被保护，然后进行烷基化，酰化，偶合，氧化或磺酰化。同样，可以在完成所述反应时进行对那些相同被保护基团的脱保护。
[0359] 在本发明中，除非另有指示，否则术语“保护基”表示适合于保护基所结合的团功能的保护基。典型地，保护基用于保护氨基，羟基或羧基官能团。适合的保护基由此可以包括，例如苄基，苄基羰基，叔丁氧基羰基，烷基或苄基酯类等，它们是本领域技术人员众所周知的[对于一般参考文献，参见T.W.Green；Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley，N.Y.1999)]。
[0360] 同样，可以根据常用于有机合成化学的极为众所周知的方法对任意所述基团例如包括羰基，羟基或氨基进行选择性保护和脱保护。
[0361] 可以根据文献中可利用且本领域技术人员众所周知的方法制备式(I)的化合物的4-吡啶基环上的N-氧化物及其实施方案。例如，可以通过将式(I)的化合物或其实施方案溶于CH2Cl2或CHCl3，然后向得到的溶液中添加氧化剂例如间-氯过苯甲酸(mCPBA)制备它们。可以使用的其他氧化剂式过氧化氢，过苯甲酸和过乙酸。
[0362] 或者，特别地，对于那些包含对氧化敏感的官能团的化合物，通过在引入另外的官能团之前进行氧化步骤(例如如上述报道的在式(IX)的化合物上)制备相应的N-氧化物。
[0363] 在一个优选的实施方案中，制备式的化合物(I)的方法或其实施方案以式(II)的化合物的吡啶环上的N-氧化物为原料进行，由此能够制备式(I)的化合物或其实施方案，为吡啶环上的N-氧化物形式。
[0364] 式(I)的化合物或其吡啶环上的N-氧化物的任选的成盐可以通过将游离酸或氨基适当地转化成相应的药学上可接受的盐来进行。也是在这种情况中，用于本发明的化合物的任选的成盐的操作条件均属于本领域技术人员的知识范围。
[0365] 从上述所有描述中，本领域技术人员应显而易见，可以便利地修改上述方法，即用于制备本发明适合的化合物的其任意的变化形式综述，以便使反应条件适合于具体要求，例如，就此而言，可以通过选择适合的缩合剂，溶剂和保护基来进行。
[0366] 使用与上述方案1中报道的类似的方法可以得到如下化合物：
[0367] 本发明也提供了与一种或多种药学上可接受的载体混合的本发明化合物的药物组合物，所述载体例如在Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook，XVII Ed.，Mack Pub.，N.Y.，U.S.A.中描述的那些。
[0368] 本发明的化合物的施用可以根据患者需要来进行，例如，口服施用，经鼻施用，胃肠外施用(皮下，静脉内，肌肉内，胸骨内和通过输注)，吸入施用，直肠施用，
阴道施用，表面施用，局部施用，透皮施用和眼施用。可以将各种固体口服剂型用于施用本发明的化合物，包括例如片剂，囊形片，胶囊，囊片，颗粒，锭剂和散装粉末等固体形式。可以将本发明的化合物单独施用，或与本领域已知的各种药学上可接受的载体，稀释剂(例如
蔗糖，甘露醇，乳糖，
淀粉)和赋形剂组合施用，所述赋形剂包括，但不限于助悬剂，增溶剂，缓冲剂，
粘合剂，崩解剂，
防腐剂，
着色剂，
调味剂，
润滑剂等。定时释放胶囊，片剂和凝胶剂对于本发明化合物的施用也是有利的。
[0369] 还可以将各种液体口服剂型用于施用本发明的化合物，包括水性和非水性溶液，乳剂，混悬剂，糖浆剂和酏剂。这些剂型还可以包含本领域已知的适宜的惰性稀释剂(如水)以及本领域已知的适宜的赋形剂(如防腐剂，润湿剂，
甜味剂，调味剂)以及用于乳化和/或悬浮本发明的化合物的试剂。例如，可以以等渗无菌溶液的形式静脉内注射本发明的化合物。其他制剂也是可能的。
[0370] 通过将化合物与适合的赋形剂例如可可脂，水杨酸盐和聚乙二醇混合，可以制备用于本发明化合物的直肠给施用的栓剂。
[0371] 用于阴道施用的制剂可以为乳膏剂，凝胶，糊剂，
泡沫或喷雾剂形式，其除了活性成分之外还包含如本领域已知这样的适合的载体。
[0372] 对于局部施用，药物组合物可以为适合施用至
皮肤，眼，
耳或鼻的乳膏剂，
软膏剂，搽剂，洗剂，乳剂，混悬剂，凝胶，溶液，糊剂，粉剂，喷雾剂和滴剂的形式。局部施用还可以包括通过例如
透皮贴剂方式进行的透皮施用。
[0373] 对于治疗呼吸道疾病，根据本发明的化合物优选地通过吸入来施用。
[0374] 可吸入的制剂包括可吸入的散剂，包含推进剂的定量气雾剂或不含推进剂的可吸入制剂，它们都可以通过适合的装置来递施用，所述适合的装置可以相应地选自干粉吸入器，压力定量吸入器或雾化器。
[0375] 对于作为干粉施用，可以使用根据
现有技术已知的单或多剂量吸入器。在该情况下，该粉末可以填充在明胶，塑料或其他胶囊，药筒或泡罩
包装中或在贮库中。
[0376] 可以将通常无毒且对本发明化合物是化学惰性的稀释剂或载体(例如乳糖)或适于改善可吸收分数(respirable fraction)的任意其他添加剂加入到粉末化的本发明的化合物中。
[0377] 包含推进气体(如氢氟烷烃)的吸入气雾剂可以包含溶液或分散形式的本发明的化合物。推进剂驱动的制剂还可以包含其他成分，例如共溶剂，稳定剂或任选的其他赋形剂。
[0378] 包含本发明化合物的不含推进剂的可吸入制剂可以是在水性，醇性或水醇性介质中的溶液或混悬剂形式，且它们可以通过从现有技术已知的喷射或
超声雾化器或通过软薄雾雾化器例如 来递送。
[0379] 本发明的化合物可以作为唯一活性剂来施用，或与其他药物活性成分的组合(combination)来施用，所述其他药物活性成分包括目前用于治疗呼吸障碍的那些，例如，β2-激动剂，抗毒蕈碱药，皮质类固醇，丝裂原激活蛋白激酶类(P38MAP激酶)抑制剂，核因子κ-B激酶亚单位β(IKK2)抑制剂，人嗜中性细胞弹性蛋白酶(HNE)抑制剂，磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，白三烯调节剂，非甾体抗炎药(NSAIDs)和粘液调节剂。
[0380] 本发明还提供本发明化合物与β2-激动剂的组合，所述β2-激动剂选自卡莫特罗，维兰特罗(vilanterol)(GSK-642444)，茚达特罗，米维特罗，阿福特罗，福莫特罗，沙丁胺醇，左旋沙丁胺醇，特布他林，AZD-3199，奥达特罗(BI-1744-CL)，abediterol(LAS-100977)，班布特罗，异丙肾上腺素，丙卡特罗，克仑特罗，瑞普特罗，非诺特罗和ASF-1020及其盐。
[0381] 本发明还提供本发明化合物与皮质类固醇的组合，所述皮质类固醇选自丙酸氟替卡松，糠酸氟替卡松，二丙酸倍氯米松，环索奈德，布地奈德，GSK 685698，GSK 870086。
[0382] 本发明还提供本发明化合物与抗毒蕈碱剂的组合，所述抗毒蕈碱剂选自aclidinium，噻托溴铵，异丙托铵，曲司氯铵(trospium)，
葡萄糖吡喀和氧托品盐。
[0383] 本发明还提供本发明化合物与PDE4抑制剂的组合，所述PDE4抑制剂选自 AN-2728，AN-2898，CBS-3595，apremilast，ELB-353，KF-66490，K-34，LAS-37779，IBFB-211913，AWD-12-281，西潘茶碱，西洛司特，罗氟司特，BAY19-8004和SCH-351591，AN-6415，indus-82010，TPI-PD3，ELB-353，CC-11050，GSK-256066，奥米司特，OX-914，替托司特，MEM-1414和RPL-554。
[0384] 本发明还提供本发明化合物与P38MAP激酶抑制剂的组合，所述P38MAP激酶抑制剂选自塞马莫德，他美莫德，吡非尼
酮，PH-797804，GSK-725，minokine和洛吡莫德及其盐。
[0385] 在一个优选的实施方案中，本发明提供本发明化合物与IKK2抑制剂的组合。
[0386] 本发明还提供本发明化合物与HNE抑制剂的组合，所述HNE抑制剂选自AAT，ADC-7828，Aeriva，TAPI，AE-3763，KRP-109，AX-9657，POL-6014，AER-002，AGTC-0106，respriva，AZD-9668，zemaira，AAT IV，PGX-100，弹力素，SPHD-400，α1抗胰蛋白酶C和吸入的α1抗胰蛋白酶。
[0387] 本发明还提供本发明化合物与白三烯调节剂的组合，所述白三烯调节剂选自孟鲁司特，扎鲁司特和普仑司特。
[0388] 本发明还提供本发明化合物与NSAID的组合，所述NSAID选自布洛芬和酮洛芬。
[0389] 本发明还提供本发明化合物与粘液调节剂的组合，所述粘液调节剂选自INS-37217，地夸磷索，西贝那德，CS-003，他奈坦，DNK-333，MSI-1956和吉非替尼。
[0390] 本发明的化合物的剂量取决于多种因素，包括要治疗的具体疾病，症状的严重性，施用途径，剂量间隔
频率，使用的具体化合物，化合物的效能，毒理学特性和药代动力学特性。
[0391] 有利地，可以在例如0.001至1000mg/天，优选0.1至500mg/天的剂量，施用本发明的化合物。
[0392] 当通过吸入途径施用它们时，本发明的化合物的剂量有利地被包含在0.01至20mg/天之间，优选0.1至10mg/天之间。
[0393] 优选地，可以施用单独的或与其他活性成分的组合的本发明化合物，用于预防和/或治疗任意阻塞性呼吸疾病例如哮喘，慢性支气管炎和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
[0394] 但是，可以施用本发明的化合物用于预防和/或治疗其中需要抑制PDE4或拮抗M3的任何疾病。所述疾病包括：变态
反应性疾病状态例如特应性皮炎，荨麻疹，变应性鼻炎，变应性结膜炎，春季结膜炎，嗜酸性粒细胞性肉芽肿，银屑病，炎症性关节炎，类风湿性关节炎，脓毒性休克，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，心肌和脑的
再灌注损伤，慢性肾小球肾炎，内毒素性休克，囊性纤维化，动脉
再狭窄，动脉粥样硬化，角化病，类风湿性脊柱炎，骨关节炎，热病，糖尿病，尘肺病，毒性和变应性
接触性湿疹，特应性湿疹，脂溢性湿疹，单纯苔藓，晒伤，肛
门与生殖器区域的
瘙痒，斑秃，肥大性疤痕，盘状红斑狼疮，系统性红斑狼疮，毛囊和广泛区域的脓皮病，内源性和外源性的痤疮，红斑痤疮，贝切特病，类过敏性紫癜肾炎，炎性肠病，白血病，多发性硬化，胃肠道疾病，自身免疫疾病等。
[0395] 它们还包括神经病学和
精神病学病症，例如阿尔茨海默氏病，多发性硬化，肌侧索硬化(amylolaterosclerosis，ALS)，多系统萎缩(MSA)，
精神分裂症，
帕金森病，亨廷顿病，皮克病，
抑郁症，中风和脊髓损伤。
[0396] 现在将通过下述非限制性
实施例进一步描述本发明。实施例
[0397] 缩写
[0398] EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)盐酸盐；DMAP＝4-二甲基氨基吡啶；DMF＝二甲基甲酰胺；EtOAc＝乙酸乙酯；RT＝室温；THF＝四氢呋喃；DCM＝二氯甲烷；MeOH＝甲醇；EtOH＝
乙醇；LHMDS＝双(三甲基甲
硅烷基)氨基锂；m-CPBA＝间-氯过氧苯甲酸；LC-MS＝液相色谱法/质谱法；HPLC＝高效液相色谱法；MPLC＝中压液相色谱法；SFC＝
超临界流体色谱法；HATU＝(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲铵六氟磷酸盐。
[0399] 一般实验细节
[0400] 分析方法
[0401] 液相色谱法-质谱法
[0402] 方法1
[0403] 使用Waters 2795 Alliance HT HPLC与Waters 2996
二极管阵列检测器进行LC-MS，所述Waters 2996二极管阵列检测器偶联使用Phenomenex Luna C18(2)柱(5μm，100×4.6mm+防护柱)的Micromass ZQ单四极杆质谱仪，线性梯度为5-95％乙腈/水(每个流动相中包含0.1％甲酸)，3.5分钟内，保持在95％2.0分钟。
[0404] 方法2
[0405] 使用Waters 2795Alliance HT HPLC与Waters 2996二极管阵列检测器进行LC-MS，所述Waters 2996二极管阵列检测器偶联使用Waters Xterra MS C18柱(5μm，100×4.6mm+防护柱)的Micromass ZQ单四极杆质谱仪，最初保持在5％乙腈/水(每个水性流动相中包含10mM碳酸氢铵)0.5分钟，然后在3.5分钟内保持在5-95％的线性梯度，然后保持在95％1.5分钟。
[0406] NMR
[0407] 除非另有描述，否则在400MHz，在约室温使用Bruker仪器操作进行1H
核磁共振(NMR)波谱法。在所有情况中，NMR数据均与提出的结构一致。使用用于主峰命名的常规缩写给出特征性化学位移(δ)：例如s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；dd，双重双重峰；dt，双重三重峰；m，多重峰；br＝宽峰。
[0408] 制备型反相HPLC条件
[0409] 制备型HPLC-方法1
[0410] Waters Micromass ZQ/样品处理器2767
[0412] 柱：XTerra Prep MS C18柱(5μm，19×150mm，Waters)
[0413] 流速：20ml/min，使用MS检测
[0415] 流 动 相：溶 剂 A(水 :MeCN:HCOOH 95:5:0.05)；溶 剂 B(水 :MeCN：HCOOH5:95:0.05)
[0416] 梯度：
[0417]时间(min) ％A ％B
0.00 100.0 0.00
1.00 100 0.00
10.00 0.00 100.0
11.00 0.00 100.0
12.00 100.0 0.00
[0418] 使用上述方法或本领域技术人员已知的适当修改方法。
[0419] 化合物制备
[0420] 如果未描述原料的制备，则它们是商购的，文献中已知的或易于由本领域技术人员使用标准方法得到的。如果认为按照与上述实施例或中间体“类似地”或“相似地”制备化合物，则本领域技术人员可以理解，反应时间，试剂的当量数和温度可以因每一特定反应而改变，且必要或期望的是使用不同的后处理或纯化技术。
[0421] 快速色谱法涉及硅胶色谱法并且使用Isolera MPLC系统(Biotage制造)，预填充的硅胶柱(Biotage提供)或使用常规玻璃柱色谱法进行。
[0422] 在如下方法中，在每一原料后，典型地提供了涉及的化合物编号。提供它仅是对普通化学技术人员的辅助。原料不一定由所涉及的分批方法制备。
[0423] 如下实施例中的许多化合物由立体化学纯的原料例如95％ee制备。
[0424] 实施例中化合物的立体化学(如果指示)指定为如下推定：在任意随后反应条件自始至终维持的原料的拆分的立体中心的绝对构型。
[0425] 中间体1
[0426] 氯甲酸(R)-奎宁环-3-基酯盐酸盐(I-1)
[0427]
[0428] 在0℃向搅拌的(R)-3-奎宁环醇(2.5g，19.66mmol)在乙腈(200mL)中的溶液中滴加氯甲酸三氯甲酯(3.06mL，25.57mmol)，将该混合物在0℃搅拌1小时。然后将该反应混合物在RT搅拌16小时，然后
真空除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体(4.39g，98％)。1
[0429] H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.29(s，1H)，4.05-3.95(m，1H)，3.43(t，J ＝10.8Hz，1H)，3.12(m，3H)，3.10-2.95(m，1H)，2.79(d，J ＝ 13.3Hz，1H)，2.12-2.02(m，1H)，
1.98(m，J＝3.4Hz，1H)，1.89-1.78(m，1H)，1.75-1.59(m，2H)。
[0430] 中间体2
[0431] 3-(((4-氟苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(I-2)
[0432]
[0433] 向搅拌的3-甲酰基苯甲酸甲酯(0.5g，3.046mmol)在无水DCM(15mL)中的溶液中加入4-氟苯胺(0.303mL，3.198mmol)，然后加入
冰醋酸(0.174mL，3.046mmol)。将该反应体系在室温搅拌64小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.614g，7.615mmol)。将该反应体系在室温搅拌2小时。加入水使反应停止，用DCM稀释该混合物。用盐水洗涤有机层，使其通过疏水性玻璃料(frit)，真空除去溶剂，得到标题化合物，为红色油状物(0.805g，定量收率)。
[0434] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.04(s，1H)，7.95(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.56(d，J ＝7.7Hz，1H)，7.42(t，J ＝ 7.7Hz，1H)，6.91-6.82(m，2H)，6.58-6.51(m，2H)，4.35(s，2H)，
4.06-3.94(br s，1H)，3.91(s，3H)。LCMS(方法2)：[MH+]＝260，在3.56min。
[0435] 通过对中间体2所描述的类似方法合成如下中间体：
[0436]
[0437] (接续)
[0438]
[0439]
[0440] (接续)
[0441]
[0442]
[0443] 中间体17
[0444] (R)-3-(((4-氟苯基)((奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)-甲基)苯甲酸甲酯(I-17)
[0445]
[0446] 在0℃在N2气氛中向搅拌的3-(((4-氟苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.3g，1.157mmol)在无水吡啶(6mL)中的溶液中一次加入氯甲酸(R)-奎宁环-3-基酯盐酸盐(0.314g，1.39mmol)。在0℃搅拌1小时后，将该反应体系温至室温。25分钟后，再加入氯甲酸(R)-奎宁环-3-基酯(0.314g，1.39mmol)，将该反应体系在室温搅拌18小时。通过添加10％碳酸钾水溶液使反应停止，用乙酸乙酯(×3)萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，干燥(硫酸钠)，过滤，真空除去溶剂，得到红色油状物。通过硅胶柱色谱法纯化粗物质，依次用乙酸乙酯，10％甲醇的乙酸乙酯溶液，5％7N甲醇氨的乙酸乙酯溶液和10％7N甲醇氨的乙酸乙酯溶液洗脱，得到标题化合物，为黄色油状物(0.471g，98％)。
[0447] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.96-7.88(m，2H)，7.46-7.36(m，2H)，7.12-6.94(m，4H)，4.87(s，2H)，4.81-4.75(m，1H)，3.90(s，3H)，3.25-3.16(m，1H)，2.80-2.54(m，5H)，
1.99-1.92(m，1H)，1.68-1.32(m，4H)。
[0448] 通过对中间体17所描述的类似方法合成如下中间体：
[0449]
[0450] (接续)
[0451]
[0452]
[0453] (接续)
[0454]
[0455]
[0456] 中间体28
[0457] (R)-3-(((2-氟苯基)((奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)-甲基)苯甲酸甲酯(I-28)
[0458]
[0459] 在0℃在N2气氛中向搅拌的3-(((2-氟苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.3g，1.157mmol)在无水吡啶(6mL)中的溶液中加入4-(二甲基氨基)吡啶(0.014g，
0.116mmol)，然后一次加入氯甲酸(R)-奎宁环-3-基酯盐酸盐(0.314g，1.39mmol)。在0℃搅拌1小时后，将该反应体系温至室温。2.5小时后，再加入氯甲酸(R)-奎宁环-3-基酯(0.628g，2.777mmol)，将该反应体系在室温搅拌65小时。通过添加10％碳酸钾水溶液使反应停止，用乙酸乙酯(×3)萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，干燥(硫酸钠)，过滤，真空除去溶剂，得到棕色油状物。通过硅胶柱色谱法纯化粗物质，依次用乙酸乙酯，5％甲醇的乙酸乙酯溶液，5％7N甲醇氨的乙酸乙酯溶液和10％7N甲醇氨的乙酸乙酯溶液洗脱，得到标题化合物，为黄色油状物(0.349g，73％)。
[0460] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97-7.86(m，2H)，7.53-7.45(m，1H)，7.37(t，J＝ 7.7Hz，1H)，7.27-7.19(m，1H)，7.16-6.96(m，3H)，4.90-4.74(m，3H)，3.89(s，3H)，3.24-3.14(m，1H)，2.84-2.53(m，5H)，1.96-1.83(m，1H)，1.66-1.36(m，3H)，1.33-1.13(m，
1H)。
[0461] 通过对中间体28所描述的类似方法合成如下中间体：
[0462]
[0463] (接续)
[0464]
[0465] 中间体32/A(I-32/A)
[0466] (S)-3,5-二氯-4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物
[0467]
[0468] 步骤1：(R,S)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇(I-32/Aa)的制备
[0469] 在氩气气氛中将3,5-二氯-4-甲基吡啶(54g，331mmol)溶于干THF(480mL)，在-78℃用
干冰/丙酮浴冷却。滴加LHMDS 1N THF溶液(331mL，331mmol)，保持在-78°温度下。将该混合物在-78°搅拌1h。此后，滴加3,4-二甲氧基苯甲
醛(50g，301mmol)在干THF(120mL)中的溶液，保持温度在-78℃下。当添加完成时，在RT温热该混合物。
[0470] 将该反应体系倾入冰和水(1L)，将该混合物搅拌至大量沉淀形成为止。过滤固体，溶于乙酸乙酯(500mL)，用Na2SO4干燥，真空
蒸发溶剂。使粗产物在CHCl3/己烷中结晶。过滤沉淀，用己烷洗涤，在40℃真空干燥8h，得到55g标题化合物(45％收率)。在40℃真空蒸发母液，溶于乙酸乙酯(200mL)，用200mL水萃取。用Na2SO4干燥有机溶液，在40℃真空蒸发溶剂。使粗产物在CHCl3/己烷中结晶，又得到15g标题产物(70％总收率)。
[0471] 步 骤 2：(R)-2-(6- 甲 氧 基 萘 -2- 基 ) 丙 酸 (R,S)-2-(3,5- 二 氯 吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基)酯(I-32/Ab)的制备
[0472] 将(R,S)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇(50g，152mmol)，(R)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸(38.6g，168mmol)，DMAP(20.5g，168mmol)和EDC(43.8g，229mmol)溶于DMF(300mL)，将该反应混合物在RT搅拌2h。此后，加入水(500mL)，将该溶液搅拌至沉淀完全出现为止。过滤固体，溶于DCM(500mL)。用HCl 1N水溶液(2×500mL)，饱和NaHCO3水溶液(500mL)洗涤有机溶液，用Na2SO4干燥。真空蒸发溶剂，在EtOH(300mL)中超声处理固体残余物，
研磨1h。通过过滤收集得到的沉淀，在40℃真空干燥4h，得到79g(99％收率)的标题化合物，为非对映异构体混合物。
[0473] 步 骤 3：(R)-(2-(6- 甲 氧 基 萘 -2- 基 ) 丙 酸 (S)-2-(3,5- 二 氯 吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基)酯(I-32/Ac)的制备
[0474] 将(R)-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸(R,S)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基)酯(非对映异构体混合物，79g，146mmol)溶于CHCl3(100mL)，缓慢地加入MeOH(30mL)至持续的乳白色，将该混合物在RT静置2h。通过过滤收集形成的固体，用CHCl3/MeOH(70mL/20mL)溶剂系统重结晶，得到35g期望的化合物(收率88％，ee98％)。
手性HPLC分析：Chiralcel OD柱，10μm，250×4.6mm；流速＝0.8ml/min；洗脱液＝己烷：
异丙醇97/3；Rt＝42.33min；
[0475] 1H NMR(600MHz， 氯 仿 -d)δppm 8.04(s，2H)，7.67(d，J ＝ 8.79Hz，1H)，7.58(d，J ＝ 8.52Hz，1H)，7.53(m，1H)，7.12-7.20(m，3H)，6.95(dd，J ＝ 8.24，1.92Hz，
1H)，6.78-6.88(m，2H)，6.14(dd，J ＝ 10.44，4.12Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.88(s，3H)，
3.78-3.81(m，4H)，3.55(dd，J ＝ 13.73，10.44Hz，1H)，3.14(dd，J ＝ 13.60，4.26Hz，1H)，
1.44(d，J＝7.14Hz，3H)。
[0476] 步骤4：(S)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇(I-32/Ad)的制备
[0477] 将(R)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸(S)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基)酯(30g，56mmol)溶于MeOH，缓慢地加入
甲苯。向该混悬液中缓慢地加入叔丁醇钾。将该混合物在RT搅拌24h。用水(500mL)稀释该反应体系，用CHCl3(500mL)萃取水性混合物。用Na2SO4干燥有机层，真空蒸发溶剂。使残余物从CHCl3(100mL)和己烷(20mL)中结晶。浓缩母液，使用类似方法重结晶，得到第二批期望的化合物。总计得到16g标题化合物(87％收率)。手性HPLC分析；Chiralcel OD柱，10μm，250×4.6mm；流速＝0.8ml/min；洗脱液＝己烷：异丙醇95/5；Rt＝58.03min； (c＝
0.506，甲醇)；1H NMR(400MHz，丙酮)δppm 8.47(s，2H)，6.96-7.15(m，1H)，6.87(m，2H)，
4.93-5.21(m，1H)，4.50(d，J＝3.97Hz，1H)，3.78(s，6H)，3.44(dd，J＝12.79，8.38Hz，1H)，
3.22(dd，J＝13.01，5.51Hz，1H)。MS/ESI+[MH]+：328.19
[0478] 步骤5：(S)-3,5-二氯-4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(I-32/A)的制备
[0479] 将(S)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇(4g，12mmol)溶于乙酸乙酯，向该溶液中加入m-CPBA。将该混合物在RT搅拌5h。通过过滤收集形成的固体，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得到1.72g(S)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇(41％收率)。手性HPLC分析：Chiralcel OD柱，10μm，250×4.6mm；流速＝0.8ml/min；洗脱液＝己烷：异丙醇60/40；Rt＝22.16min； (c＝0.253，
甲醇/CHCl31：1)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.15(s，2H)，6.99(m，1H)，6.79-6.88(m，
2H)，5.03(dd，J＝8.50，5.32Hz，1H)，3.75-3.98(m，6H)，3.42(dd，J＝13.57，8.56Hz，1H)，+
3.19(dd，J＝13.51，5.32Hz，1H)，2.06-2.15(m，1H)；MS/ESI+[MH]：344
[0480] 中间体I-32/B，I-32/C，I-32/D，I-32/E，I-32/F
[0481] 下表中报道的外消旋醇中间体如
专利申请WO2009/018909中所述或可以按照上述方法得到(仅步骤1后进行步骤5)，用适合的3,4-二烷氧基
苯甲醛取代3,4-二甲氧基苯甲醛：
[0482] 外消旋醇中间体的表
[0483]
[0484] (接续)
[0485]
[0486]
[0487] 中间体32/G(I-32/G)
[0488] (S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物
[0489]
[0490] 可以按照专利申请WO2010/089107中所述的方法得到中间体I-32/G。
[0491] 中间体32/H(I-32/H)
[0492] (S)-3,5-二氯-4-(2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物
[0493]
[0494] 步骤1：(S)-3,5-二氯-4-(2-(4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(I-32/I)
[0495] 将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(5g，11.90mmol)加入到100mL 37％HCl中，在室温搅拌约3min，得到黄色溶液。
[0496] 再搅拌3min后，将该溶液倾入NaOH(48g)的水(500mL)溶液。
[0497] 向红色溶液中添加1M HCl至pH 1。过滤棕色固体，用水洗涤，与热EtOH(50mL)一起研磨。在r.t.搅拌1h后，过滤固体，用EtOH洗涤，在40C真空干燥，得到2.4标题化合物。MS/ESI+[MH]+：366
[0498] 步骤2：S)-3,5-二氯-4-(2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(I-32/H)
[0499] 将(S)-3,5-二氯-4-(2-(4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(2g，5.46mmol)溶于DMF(16mL)，然后加入K2CO3(2g，14.47mmol)和碘甲烷(1.72g，12.12mmol)，将该混合物在r.t.搅拌4h。将该混合物倾入200mL水，过滤，用水洗涤，在40℃真空干燥。
[0500] 得到1.98g黄白色固体。
[0501] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.53(s，2H)，7.08-7.13(m，2H)，7.01(t，J ＝75.00Hz，1H)，6.88(dd，J＝7.94，1.76Hz，1H)，5.64(d，J＝4.41Hz，1H)，4.77-4.94(m，1H)，
3.81(s，3H)，3.17(d，J＝8.38Hz，1H)，3.05(d，J＝5.73Hz，1H)
[0502] MS/ESI+[MH]+：380
[0503] 中间体I-32/J，I-32/K，I-32/L，I-32/M，I-32/N
[0504] 可以按照上述对中间体32/H所述的方法，通过使中间体I-32/I与适合的烷基化试剂反应得到下表中报道的中间体I-32/J，I-32/K，I-32/L，I-32/M，I-32/N。
[0505]
[0506] (接续)
[0507]
[0508]
[0509] 还按照与中间体2类似的方式制备如下中间体I-33至I-52：
[0510]
[0511] (接续)
[0512]
[0513] (接续)
[0514]
[0515] (接续)
[0516]
[0517] 中间体53
[0518] 3-溴-5-甲酰基苯甲酸甲酯(I-53)
[0519]
[0520] 在0℃向3-甲酰基苯甲酸甲酯(5.0g，30.5mmol)在浓硫酸(50mL)中的溶液中一次加入N-溴琥珀酰亚胺(5.4g，30.5mmol)。温至室温后，将该反应混合物搅拌2天，然后倾入400mL冰/水。一旦冰融化，则用DCM(2×400mL)萃取水相。使合并的有机相通过疏水性玻璃料。真空除去溶剂，通过硅胶色谱法纯化残余物，用0-10％EtOAc的异己烷溶液洗脱，得到标题化合物，为油状物，在静置时
固化(4.6g，63％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.02(s，1H)，8.45(t，J＝1.5Hz，1H)，8.41(t，J＝1.7Hz，1H)，8.20(t，J＝1.7Hz，1H)，
3.98(s，3H)。
[0521] 中间体54
[0522]
[0523] 2-(4-甲酰基苯基)乙酸乙酯(I-54)
[0524]
[0525] 向螺旋帽试管中加入(4-甲酰基苯基)硼酸(450mg，3mmol)，溴乙酸乙酯(0.22mL，2mmol)，碳酸钾(830mg，6mmol)，Pd2(dba)3(46mg，0.05mmol)，三-1-萘基膦(62mg，
0.15mmol)，H2O(0.5mL)和THF(4.5mL)。用氮气给该混合物脱气5min，然后加热至65℃18h。
将该反应体系冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(2×50mL)洗涤。通过相分离器过滤有机相，真空除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化残余物，用0-20％EtOAc的异己烷溶液洗脱，得到2-(4-甲酰基苯基)乙酸乙酯，为无色油状物(327mg，57％)。
[0526] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.99(s，1H)，7.83(d，J ＝ 8.0Hz，2H)，7.45(d，J ＝8.0Hz，2H)，4.19-4.12(m，2H)，3.70(s，2H)，1.28-1.20(m，3H)。LCMS(方法1)：[MH+]＝193，在3.58min。
[0527] 中间体55
[0528]
[0529] 4-((4-甲酰基苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(I-55)
[0530]
[0531] 向4-羟基苯甲醛(244.2mg，2mmol)和碳酸铯(445mg，1.36mmol)在无水DMF(8mL)中的混悬液中加入4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(481mg，2.1mmol)。将得到的混合物在室温搅拌24h，此后，减压浓缩该混合物。使得到的粗产物分配在二氯甲烷(30mL)与水(10mL)之间。通过相分离器过滤该混合物，用二氯甲烷洗涤，真空除去溶剂，得到标题化合物，为黄白色固体(520mg，96％)。
[0532] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.89(s，1H)，8.08-8.06(m，2H)，7.86-7.83(m，2H)，7.51-7.49(m，2H)，7.07-6.98(m，2H)，5.23(s，2H)，3.93(s，3H)。LCMS(方 法 1)：[MH+] ＝
271，在4.12min。
[0533] 通过与I-55相同的方法合成如下中间体：
[0534]
[0535] 通过对中间体2所述的方法合成如下中间体(I-57至I-61)：
[0536]
[0537] (接续)
[0538]
[0539]
[0540] 中间体62
[0541]
[0542] 4-((3-((苯基氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(I-62)
[0543] 步骤1：3-((苯基氨基)甲基)
苯酚(I-62a)的制备
[0544]
[0545] 向3-羟基苯甲醛(1.05g，8.6mmol)和苯胺(821μL，9.0mmol)在二氯甲烷(35mL)中的溶液中加入乙酸(516μL，9.0mmol)。将该反应混合物在室温搅拌24h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.55g，21.5mmol)，将该反应体系在室温搅拌24h。加入水以使反应停止，用二氯甲烷稀释该反应混合物。用盐水洗涤有机层，使其通过疏水性玻璃料，真空除去溶剂，得到标题化合物，为棕色油状物(1.7g，定量收率)。1
[0546] H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25-7.15(m，3H)，6.94-6.92(m，1H)，6.85(s，1H)，6.74-6.69(m，2H)，6.63-6.60(m，2H)，4.71(brs，1H)，4.29(s，2H)，4.11(brs，1H)。LCMS(方法1)：[MH+]＝200，在3.48min。
[0547] 步骤2：4-((3-((苯基氨基)甲基)苯氧基)-甲基)苯甲酸甲酯(I-62b)的制备[0548]
[0549] 向3-((苯基氨基)甲基)苯酚(398mg，2mmol)和碳酸铯(651mg，2mmol)在无水DMF(8mL)中的混悬液中加入4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(481mg，2.1mmol)。将得到的混合物在室温搅拌22h，此后，真空除去溶剂。使残余物分配在二氯甲烷(30mL)与水(10mL)之间。使该混合物通过相分离器，用二氯甲烷洗涤，真空除去溶剂，得到棕色油状物。通过硅胶色谱法纯化粗物质，用25％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到标题化合物，为黄色油状物(133mg，19％)。
[0550] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.04-8.02(m，2H)，7.48(d，J ＝ 8.0Hz，2H)，7.27-7.14(m，3H)，7.00-6.97(m，2H)，6.88-6.85(m，1H)，6.73-6.69(m，1H)，6.63-6.60(m，
2H)，5.10(s，2H)，4.30(s，2H)，4.03(brs，1H)，3.90(s，3H)。
[0551] 通过与I-62相同的方法合成如下中间体：
[0552]
[0553] 中间体64
[0554] 3-氟-5-(((2-氟苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(I-64)
[0555]
[0556] 将3-氟-5-甲基苯甲酸甲酯(1.0g，5.95mmol)，N-溴琥珀酰亚胺(1.27g，7.14mmol)和二苯甲酰基过氧化物(145mg，0.60mmol)在CHCl3(50mL)中的化合物加热至回流6h。冷却至室温后，用饱和NaHCO3水溶液(50mL)使该反应混合物猝灭，分离各层。用饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤有机相，然后通过疏水性玻璃料。真空除去溶剂，将残余物不经任何进一步纯化直接用于下一步。向残余物中加入2-氟苯胺(0.23mL，2.41mmol)和碳酸钾(454mg，3.29mL)的DMF(5.5mL)溶液。将该混合物在室温搅拌18h，然后分配在EtOAc(30mL)与水(20mL)之间。分离各层，用EtOAc(3×30mL)萃取水相。用盐水(20mL)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥。过滤该混合物，真空除去溶剂。用SCX柱纯化残余物，用MeOH洗涤，用3-10％NH3的DCM溶液洗脱。再通过硅胶色谱法纯化，用0-20％EtOAc的异己烷溶液洗脱，得到3-氟-5-(((2-氟苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(CD6)，为黄色油状物(133mg，2步内8.1％)。
[0557] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.85(s，1H)，7.63-7.59(m，1H)，7.30(d，J ＝ 9.2Hz，1H)，7.00ddd，J ＝ 11.8，8.0，1.4Hz，1H)，6.93(t，J ＝ 7.8Hz，1H)，6.68-6.61(m，1H)，
6.59-6.51(m，1H)，4.43(s，2H)，3.92(s，3H)。LCMS(方法1)：[MH+]＝278，在4.37min。
[0558] 使用上述用于I-64的方法合成如下化合物。
[0559]
[0560] 中间体66
[0561] 2-氟-4-[(2-氟苯胺基)甲基]苯甲酸甲酯(I-66)
[0562]
[0563] 向2-氟苯胺(0.12mL，1.2mmol)和碳酸钾(207mg，1.5mL)在DMF(5mL)中的混合物中加入4-(溴甲基)-2-氟-苯甲酸甲酯(247mg，1mmol)。将该混合物加热至60℃18h。真空除去溶剂。使该混合物分配在DCM(15mL)与水(15mL)之间，分离各层，使有机相通过疏水性玻璃料。真空除去溶剂，将残余物不经任何进一步纯化直接用于下一步。LCMS(方法
2)：[MH+]＝278，在3.60min。
[0564] 通过与I-66类似的方法合成如下中间体：
[0565]
[0566] 中间体68
[0567] 3-氟-5-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸甲酯(I-68)
[0568]
[0569] 将3-氟-5-(((2-氟苯基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(133mg，0.48mmol)和氯甲酸(R)-奎宁环-3-基酯盐酸盐(163mg，0.72mmol)在无水CH3CN(6mL)中的混悬液在
微波照射下加热至100℃30min。冷却至室温后，用EtOAc(30mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释该混合物。分离各层，用Na2SO4干燥有机相。过滤该混合物，真空除去溶剂，得到标题化合物，将其不经任何进一步纯化用于下一步。
[0570] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.75-7.65(m，1H)，7.61(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，7.29-7.20(m，2H)，7.14-7.03(m，3H)，4.85(s，2H)，4.82-4.74(m，1H)，3.90(s，3H)，
3.28-3.11(m，1H)，2.83-2.46(m，5H)，2.03-1.96(m，1H)，1.69-1.57(m，1H)，1.56-1.45(m，
1H)，1.37-1.25(m，1H)，1.25-1.13(m，1H)。LCMS(方法2)[MH+]＝431，在3.36min[0571] 使用上述用于I-68的方法合成如下化合物(I-69至I-92)。
[0572]
[0573]
[0574] (接续)
[0575]
[0576] (接续)
[0577]
[0578] (接续)
[0579]
[0580]
[0581] (接续)
[0582]
[0583]
[0584] (接续)
[0585]
[0586]
[0587] 实施例1
[0588] 3-[(4-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)-乙基]酯
[0589]
[0590] 向搅拌的(R)-3-(((4-氟苯基)((奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.471g，1.144mmol)在四氢呋喃(5.8mL)和甲醇(5.8mL)中的溶液中加入一水合氢氧化锂(0.096g，2.29mmol)的水(2.3mL)溶液。将该反应体系在室温快速地搅拌
18小时。使用冰浴冷却该混合物，通过滴加浓盐酸(0.46mL，5.52mmol)
酸化。将该混合物温至室温，然后真空除去溶剂(3×甲苯共沸混合物，然后是2×乙腈共沸混合物)，在
40℃真空烘箱干燥，得到淡黄色固体。将该粗物质溶于二甲基甲酰胺(5mL)，加入到搅拌的(S)-3,5-二氯-4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(0.394g，
1.144mmol)在二甲基甲酰胺(12mL)中的混悬液中。向得到的溶液中加入4-(二甲基氨基)吡啶(0.0699g，0.572mmol)，然后加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.439g，2.288mmol)，将该反应体系在室温搅拌18小时。真空除去大部分二甲基甲酰胺，使残余物分配在乙酸乙酯与饱和
碳酸氢钠水溶液之间。用盐水(×2)洗涤有机层，真空除去溶剂，得到黄白色固体。使用SCX-2柱部分纯化粗物质，依次用1:1:1甲醇:乙腈:水，甲醇和2.3M甲醇氨洗脱。最终通过制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(0.199g，24％)。
[0591] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.42(s，1H)，8.13(s，2H)，7.97-7.91(m，1H)，7.87(s，1H)，7.46-7.35(m，2H)，7.03-6.95(m，6H)，6.86(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.27(dd，J ＝ 9.9，
4.5Hz，1H)，4.94-4.78(m，3H)，3.90(s，3H)，3.88(s，3H)，3.69(dd，J ＝ 14.0，9.7Hz，1H)，
3.38-3.26(m，2H)，2.93-2.61(m，5H)，2.12-2.06(m，1H)，1.82-1.72(m，1H)，1.71-1.59(m，
1H)，1.58-1.31(m，2H)。LCMS(方法1)：[MH+]＝724，在2.81min。
[0592]
[0593]
[0594]
[0595]
[0596]
[0597]
[0598]
[0599]
[0600]
[0601]
[0602]
[0603]
[0604]
[0605]
[0606]
[0607]
[0608]
[0609]
[0610]
[0611]
[0612]
[0613]
[0614]
[0615]
[0616]
[0617]
[0618]
[0619]
[0620]
[0621]
[0622]
[0623]
[0624]
[0625]
[0626]
[0627]
[0628]
[0629] 实施例73
[0630] 3-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]-5-甲基-苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯甲
酸盐
[0631]
[0632] 将3-溴-5-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]
酯
甲酸盐(98mg，0.20mmol)，三甲基环硼氧烷(methylboroxine)(0.03mL，0.20mmol)和Pd(PPh3)4(23mg，0.02mmol)在10％二噁烷水溶液(2.5mL)中的混合物在微波照射下加热至160℃5min。冷却至室温后，用0.30mL的2N HCl中和该反应混合物，使其通过C盐，用EtOAc(50mL)洗涤。真空除去溶剂，将残余物与甲苯一起共沸，得到白色泡沫体，将其再溶于DMF(2mL)。然后加入(S)-3,5-二氯-4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(76mg，0.22mmol)，然后加入4-(二甲基氨基)-吡啶(12mg，0.10mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(77mg，0.40mmol)，将得到的混合物在室温搅拌18h。
使该反应混合物分配在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空除去溶剂。通过制备型HPLC纯化残余物，得到3-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]-5-甲基-苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡
啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯(19mg)，为白色固体。
[0633] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.42(s，1H)，8.11(s，2H)，7.71(d，J ＝ 9.9Hz，2H)，7.32-7.20(m，3H)，7.13-7.03(m，2H)，7.01-6.95(m，2H)，6.85(d，J＝8.2Hz，1H)，6.24(dd，J ＝ 9.6，4.4Hz，1H)，4.92-4.86(m，1H)，4.81(s，2H)，3.90(s，3H)，3.88(s，3H)，3.68(dd，J ＝ 13.9，9.8Hz，1H)，3.33(dd，J ＝ 13.4，4.3Hz，1H)，3.28(dt，J ＝ 8.5，3.3Hz，1H)，
2.88-2.80(m，3H)，2.75(d，J ＝ 15.2Hz，1H)，2.70-2.63(m，1H)，2.35(s，3H)，2.08(s，1H)，
1.80-1.68(m，1H)，1.68-1.56(m，1H)，1.49-1.38(m，1H)，1.38-1.28(m，1H)。LCMS(方法1)：
[MH+]＝738，在2.8min。
[0634] 实施例74
[0635] 2-[3-[(N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基苯胺基)甲基]苯基]乙酸[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧-吡
啶-1-鎓-4-基)乙基]酯甲酸盐
[0636] 步骤1：2-[3-(溴甲基)苯基]乙酸乙酯(E/74a)的制备
[0637]
[0638] 用氩气给乙腈(30mL)脱气5min，然后加入间-甲苯基乙酸乙酯(2mL，2mmol)，NBS(1.9g，10.7mmol)和过氧化苯甲酰(266mg，1.1mmol)。将得到的混合物加热至70℃18h。冷却至室温后，真空除去溶剂，使残余物分配在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠水溶液之间。用盐水洗涤有机层，使其通过疏水性玻璃料，真空除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化残余物，用
0-50％DCM的异己烷溶液洗脱，得到2-[3-(溴甲基)苯基]乙酸乙酯(2.23g，77％)。
1
[0639] H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.32-7.22(m，4H)，4.47(s，2H)，4.18-4.09(m，2H)，3.63(s，2H)，1.58-1.23(m，3H)。
[0640] 步骤2：2-[3-[(N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯基]乙酸乙酯(E/74b)的制备
[0641]
[0642] 将2-[3-(溴甲基)苯基]乙酸乙酯(600mg，2.33mmol)，苯胺(202mg，2.21mmol)和碳酸钾(420mg，3.04mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物加热至90℃18h。冷却至室温后，过滤该反应体系，真空除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，用盐水(3×20mL)洗涤。使有机相通过疏水性玻璃料，真空除去溶剂。将粗物质溶于乙腈(5mL)，加入氯甲酸(R)-奎宁环-3-基酯盐酸盐(530mg，2.35mmol)。将得到的混合物在微波照射下加热至100℃30min。真空除去溶剂，使残余物分配在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间。用盐水洗涤有机层，使其通过疏水性玻璃料。真空除去溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，依次用乙酸乙酯，10％甲醇的乙酸乙酯溶液和10％7N甲醇氨的乙酸乙酯溶液洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(331mg，35％)。
[0643] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.31-7.23(m，4H)，7.21-7.14(m，5H)，4.85(s，2H)，4.81-4.77(m，1H)，4.15-4.09(m，2H)，3.56(s，2H)，3.22-3.16(m，1H)，2.74-2.68(m，5H)，
2.04-1.95(m，1H)，1.63-1.62(m，1H)，1.61-1.60(m，1H)，1.53-1.50(m，1H)，1.27-1.20(m，
4H)。
[0644] 步骤3：2-[3-[(N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基苯胺基)甲基]苯基]乙酸[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧-吡
啶-1-鎓-4-基)乙基]酯甲酸盐(实施例74)的制备
[0645]
[0646] 向2-[3-[(N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基苯胺基)甲基]苯基]乙酸乙酯(150mg，0.35mmol)在THF(2.5mL)和甲醇(2.5mL)中的溶液中加入1M氢氧化锂水溶液(0.8mL)。将该混合物在室温搅拌18h，然后用浓HCl酸化至pH＝2。真空除去溶剂，将残余物依次与甲苯和乙腈一起共沸，然后真空烘箱干燥。然后将上述得到的
羧酸溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)乙醇(148mg，0.35mmol)，然后加入4-(二甲基氨基)-吡啶(21mg，0.175mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(136mg，
0.70mmol)。将得到的混合物在室温搅拌18h。真空除去溶剂，然后使残余物分配在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间。用盐水洗涤有机层，使其通过疏水性玻璃料，真空除去溶剂。
将残余物溶于DMSO(1.5mL)，通过制备型HPLC纯化，得到2-[3-[(N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基苯胺基)甲基]苯基]-乙酸[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯甲酸(10mg)，为白色固体。
[0647] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.38(s，1H)，8.04(s，2H)，7.31-7.21(m，5H)，7.15-7.05(m，5H)，6.89-6.86(m，2H)，6.61(t，J ＝ 75.6Hz，1H)，6.02(dd，J ＝ 4.4，
10.0Hz，1H)，5.00-4.98(m，1H)，4.85-4.80(m，2H)，3.82-3.74(m，2H)，3.59-3.50(m，2H)，
3.48-3.38(m，2H)，3.15(dd，J＝4.4，14.0Hz，1H)，3.08-2.93(m，4H)，2.71(dd，J＝10.0，
14.0Hz，1H)，2.23-2.21(m，1H)，1.90-1.83(m，1H)，1.82-1.73(m，1H)，1.58-1.46(m，2H)，
1.28-1.21(m，1H)，0.68-0.63(m，2H)，0.37-0.33(m，2H)。LCMS(方法1)：[MH+]＝796，在
3.07min。
[0648] 实施例75
[0649] 2-[3-[(2-氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯基]乙酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯
[0650]
[0651] 按照与实施例74类似的方式，使用2-[3-[(2-氟N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基苯胺基)甲基]苯基]乙酸乙酯和(S)-3,5-二氯-4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(S)-3,5-二氯-4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物作为中间体制备该化合物。
[0652] 1H N MR(400MHz，CDCl3)：δ8.03(s，2H)，7.25-6.99(m，8H)，6.83-6.78(m，3H)，6.03(dd，J ＝ 9.6，4.8Hz，1H)，4.82-4.79(m，3H)，3.86(s，3H)，3.80(s，3H)，3.57-3.49(m，
2H)，3.48-3.44(m，1H)，3.20-3.16(m，2H)，2.72-2.61(m，5H)，1.98-1.86(m，1H)，
1.68-1.53(m，1H)，1.57-1.44(m，1H)，1.37-1.22(m，1H)，1.21-1.13(m，1H)。LCMS(方法1)：
[MH+]＝738，在2.74min。
[0653] 按照类似方式，通过使适合的外消旋醇中间体(中间体32/D，32/E，32/F)与适合的由相应的甲酯(中间体23，28，90，91)原位得到的酸反应合成如下化合物。
[0654]
[0655]
[0656]
[0657]
[0658]
[0659]
[0660]
[0661]
[0662]
[0663] 中间体93
[0664] 3-甲酰基苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯
[0665]
[0666] 将(S)-3,5-二氯-4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化物(0.688g，2mmol)，3-甲酰基苯甲酸(0.300g，2mmol)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.767g，4mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.122g，1mmol)在无水DCM(30mL)中的溶液在RT搅拌21h。使该反应混合物分配在饱和NaHCO3水溶液(20mL)与DCM(10mL)之间，通过相分离器过滤。真空除去溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化粗物质，用1：1DCM：EtOAc洗脱，得到标题化合物，为黄白色固体(0.863g，91％)。
1
[0667] H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.08(s，1H)，8.54(t，J ＝ 1.7Hz，1H)，8.27(dt，J＝ 7.8，1.5Hz，1H)，8.14(s，2H)，8.09(dt，J ＝ 7.7，1.5Hz，1H)，7.63(t，J ＝ 7.7Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.00(d，J＝2.1Hz，1H)，6.87(d，J＝8.3Hz，1H)，6.33(dd，J＝9.7，4.6Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.88(s，3H)，3.76(dd，J＝14.0，9.8Hz，1H)，3.39(dd，J＝
14.0，4.6Hz，1H)。LCMS(方法1)：[MH+]＝476，在3.55min。
[0668] 按照与中间体93类似的方法，通过使适合的醇中间体I-32(I-32/A-I-32/N)与适合的甲酰基苯甲酸反应合成如下中间体：
[0669]
[0670]
[0671] (接续)
[0672]
[0673]
[0674] (接续)
[0675]
[0676] 中间体105
[0677] 3-[(2- 氯 苯 胺 基 ) 甲 基 ] 苯 甲 酸 [(1S)-2-(3,5- 二 氯 -1- 氧 - 吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯
[0678]
[0679] 向[(1S)-3-甲酰基苯甲酸2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯(332mg，0.697mmol)和2-氯苯胺(0.077mL，0.732mmol)在无水DCM(3.5mL)中的溶液中加入乙酸(0.042mL，0.732mmol)。将该混合物在室温搅拌24小时。加入NaBH(OAc)3(369mg，1.74mmol)，将该混合物在室温搅拌24h。添加水(2.5mL)之后，将该混合物在室温搅拌1h。使该反应混合物通过相分离器，真空除去溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化粗物质，用1:1DCM：EtOAc洗脱，得到标题化合物，为白色固体(274mg，67％)。
[0680] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.08(s，2H)，8.04(s，1H)，7.93(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.56(d，J ＝ 7.7Hz，1H)，7.42(t，J ＝ 7.7Hz，1H)，7.29(dd，J ＝ 7.9，1.5Hz，1H)，
7.11-7.05(m，1H)，7.01(dd，J ＝ 8.2，1.9Hz，1H)，6.97(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，6.85(d，J ＝
8.2Hz，1H)，6.67(td，J ＝ 7.6，1.4Hz，1H)，6.54(dd，J ＝ 8.2，1.4Hz，1H)，6.29(dd，J ＝
10.0，4.4Hz，1H)，4.86-4.81(m，1H)，4.47(d，J ＝ 5.6Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.88(s，3H)，
3.70(dd，J＝13.9，10.0Hz，1H)，3.32(dd，J＝14.0，4.4Hz，1H)。
[0681]
[0682]
[0683]
[0684]
[0685]
[0686]
[0687]
[0688]
[0689]
[0690]
[0691]
[0692]
[0693]
[0694] 实施例94
[0695] 3-[(2-氯-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯
[0696]
[0697] 将3-[(2- 氯 苯 胺 基) 甲 基 ]苯 甲 酸[(1S)-2-(3,5- 二 氯 -1-氧 - 吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯(72mg，0.123mmol)和氯甲酸(R)-奎宁环-3-基酯盐酸盐(138mg，0.612mmol)在无水CH3CN(1mL)中的混悬液在80℃在微波照射下加热3min。冷却至室温后，真空除去溶剂。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到标题化合物，为黄色固体(47.8mg，53％)。1H NMR(400MHz，DMSO，在125℃)：δ8.23(s，2H)，7.84(br s，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.46-7.39(m，2H)，7.36(t，J＝7.6Hz，1H)，7.26-7.17(m，2H)，7.10-7.06(m，1H)，6.96(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，6.95-6.88(m，2H)，6.21(dd，J ＝ 8.9，
4.8Hz，1H)，4.76(br s，2H)，4.65-4.60(m，1H)，3.72(s，6H)，3.56(dd，J＝14.2，9.1Hz，1H)，
3.32(dd，J ＝ 14.2，4.9Hz，1H)，3.05-2.97(m，1H)，2.61-2.45(m，5H)，1.80-1.74(m，1H)，
1.55-1.45(m，1H)，1.45-1.35(m，1H)，1.28-1.17(m，1H)，1.15-1.04(m，1H)。LCMS(方法1)：
[MH+]＝742，在2.77min。
[0698]
[0699]
[0700]
[0701]
[0702]
[0703]
[0704]
[0705]
[0706]
[0707]
[0708]
[0709]
[0710]
[0711]
[0712]
[0713]
[0714]
[0715]
[0716]
[0717] 实施例132
[0718] 3-[(3-羟基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯甲酸
盐
[0719] 步骤1：3-((三甲基甲硅烷基)氧基)苯胺的制备
[0720]
[0721] 向3-氨基苯酚(0.67g，6.15mmol)和六甲基二硅氮烷(10mL)的混合物中加入催化量的浓硫酸(0.05mL)，将该混合物回流加热18h。冷却该混合物，真空除去过量的溶剂。与乙醚一起研磨，得到沉淀，过滤，真空蒸发滤液。通过硅胶柱纯化粗物质，用0-100％EtOAc的异己烷溶液洗脱，得到标题产物，为红棕色流动性油状物(0.782g，70％)。1
[0722] H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.26(s，1H)，7.00(t，J ＝ 7.99Hz，1H)，6.34-6.20(m，3H)，3.60(s，2H)，0.28-0.21(m，9H)。LCMS(方法2)：[MH+]＝182，在3.28min。
[0723] 步骤2：3-[(3-三甲基甲硅烷氧基苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯的制备
[0724]
[0725] 将3-甲酰基苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯(0.34g，0.71mmol)和3-((三甲基甲硅烷基)氧基)苯胺(0.136g，0.75mmol)在DCM(5mL)中的混合物在RT搅拌20h。加入NaBH(OAc)3(0.38g，1.79mmol)，然后加入乙酸(0.043mL)，0.75mmol)，将该反应混合物在室温再搅拌4h。用DCM(10mL)稀释该反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤。再用DCM(10mL)萃取水相，合并有机相，通过相分离器柱过滤，真空除去溶剂，得到3-[(3-三甲基甲硅烷氧基苯胺基)-甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯
基)乙基]酯和3-[(3-羟基苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡
啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯的化合物，为白色固体(457mg，定量)。
[0726] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.10(t，J ＝ 7.61Hz，2H)，8.03(s，1H)，7.92(d，J ＝7.97Hz，1H)，7.57(d，J＝7.54Hz，1H)，7.44-7.38(m，1H)，7.04-6.95(m，3H)，6.86(dd，J＝
8.20，4.03Hz，1H)，6.32-6.19(m，3H)，6.10(t，J ＝ 2.27Hz，1H)，4.35(s，2H)，4.07(s，1H)，
3.91-3.86(m，6H)，3.70(dd，J ＝ 13.97，9.67Hz，1H)，3.34(dd，J ＝ 13.97，4.56Hz，1H)，
0.20(s，9H)。LCMS(方法1)：[MH+]＝569，在3.59min。
[0727] 步骤3：3-[(3-羟基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯甲酸盐的制备
[0728]
[0729] 将上述得到的部分混合物(0.29g，0.45mmol)和氯甲酸(R)-奎宁环-3-基酯盐酸盐(0.112g，0.50mmol)在CH3CN(5mL)中在80℃在微波中加热6min。用EtOAc(20mL)稀释该混合物，用水(10mL)萃取。通过添加饱和NaHCO3水溶液(10mL)碱化水相，用EtOAc(3×20mL)萃取，合并有机萃取物，通过相分离器管理，真空除去溶剂。通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物的甲酸盐，为浅棕色固体(0.135g，47％)。
[0730] 1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.52(s，2H)，8.20(s，1H)，7.91-7.82(m，2H)，7.54-7.45(m，2H)，7.12(t，J ＝ 7.96Hz，1H)，7.04-6.91(m，3H)，6.71-6.58(m，3H)，
6.21(dd，J ＝ 9.60，4.32Hz，1H)，4.96-4.85(m，2H)，4.70-4.65(m，1H)，3.78-3.72(m，7H)，
3.68-3.54(m，1H)，3.32(dd，J ＝ 16.44，-0.02Hz，1H)，3.24-3.05(m，1H)，2.61(d，J ＝
9.20Hz，4H)，1.85(s，1H)，1.60-1.42(m，2H)，1.31(s，1H)，1.17(s，1H)。LCMS( 方 法 1)：
[MH+]＝722，在2.63min。
[0731] 实施例133
[0732] 3-[(2,6-二氟-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯
[0733]
[0734] 向3-甲酰基苯甲酸[(1S)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]酯(167mg，0.35mmol)和2,4-二氟苯胺(47.4mg，0.367mmol)在无水DCM(1.5mL)中的溶液中加入乙酸(0.021mL，0.367mmol)。将该混合物在室温搅拌72h。加入NaBH(OAc)3(185mg，0.875mmol)，将该混合物在室温搅拌24h。在添加水(1.25mL)之后，将该混合物在室温搅拌10min。通过相分离器过滤该反应混合物，真空除去溶剂。将粗物质(82mg，0.139mmol)和氯甲酸(R)-奎宁环-3-基酯盐酸盐(157mg，0.696mmol)在无水CH3CN(1.1mL)中的溶液在80℃在微波照射下加热3min。冷却至室温后，真空除去溶剂。通过1
制备型HPLC纯化粗物质，得到标题化合物，为淡黄色固体(56.5mg，55％)。H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.12(s，2H)，7.95-7.87(m，2H)，7.48(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.34(t，J ＝ 7.9Hz，
1H)，7.26-7.17(m，1H)，7.02-6.95(m，2H)，6.94-6.83(m，3H)，6.26(dd，J ＝ 9.8，4.5Hz，
1H)，4.93-4.76(m，3H)，3.90(s，3H)，3.88(s，3H)，3.69(dd，J＝14.0，9.8Hz，1H)，3.33(dd，J ＝ 14.2，4.4Hz，1H)，3.30-3.24(m，1H)，2.90-2.77(m，3H)，2.71(d，J ＝ 15.7Hz，1H)，
2.67-2.59(m，1H)，2.11-2.04(m，1H)，1.77-1.67(m，1H)，1.67-1.55(m，1H)，1.47-1.37(m，
1H)，1.37-1.27(m，1H)。LCMS(方法2)：[MH+]＝742，在3.22min。
[0735]
[0736]
[0737]
[0738]
[0739]
[0740]
[0741]
[0742]
[0743]
[0744]
[0745]
[0746]
[0747] 实施例157
[0748] 2-羟基-3-[(2-羟基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧-吡
啶-1-鎓-4-基)乙基]酯甲酸盐
[0749] 步骤1：2-(苄氧基)-3-甲酰基苯甲酸甲酯的制备
[0750]
[0751] 将3-甲酰基-2-羟基苯甲酸甲酯(640mg，3.56mmol)，K2CO3(982mg，7.12mmol)和苄基溴(0.63mL，5.34mmol)在DMF(3mL)中的淤浆在室温搅拌16h，用EtOAc(100mL)和水(40mL)稀释。分离各层，用MgSO4干燥有机相。过滤和真空浓缩后，通过硅胶色谱法纯化残余物，用0-15％EtOAc的异己烷溶液洗脱，得到标题化合物，为白色固体(598mg，62％)。
[0752] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.22(s，1H)，8.11(dd，J＝7.7，1.9Hz，1H)，7.98(dd，J＝7.7，1.9Hz，1H)，7.41-7.30(m，5H)，7.29-7.22(m，1H)，5.11(s，2H)，3.90(s，3H)。
[0753] LCMS(方法1)：[MH+]＝271，在4.19min。
[0754] 步骤2：2-苄氧基-3-甲酰基-苯甲酸[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯的制备
[0755]
[0756] 在0℃向2-(苄氧基)-3-甲酰基苯甲酸甲酯(598mg，2.21mmol)在THF(4mL)中的溶液中加入MeOH(2mL)和4N NaOH溶液(1.10mL，4.43mmol)，将该反应混合物搅拌30min。然后在0℃加入2N HCl，以便将pH调整至～2。真空浓缩后，将残余物与甲苯一起共沸至干。将粗固体溶于DMF(4.4mL)。向一半该溶液(2.2mL，1.1mmol)中加入(S)-3,5-二氯-4-(2-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羟基乙基)吡啶1-氧化
物(553mg，1.32mmol)，4-(二甲基氨基)-吡啶(67mg，0.55mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(422mg，2.2mmol)，将得到的混合物在室温搅拌4h。用DCM(100mL)稀释该反应混合物，用饱和NaHCO3洗涤有机相(2×50mL)。用疏水性玻璃料分离各相，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用0-100％EtOAc的异己烷溶液洗脱，得到标题化合物，为白色固体(784mg，2步内54％)。
[0757] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.16(s，1H)，8.13(s，2H)，8.07(dd，J ＝ 7.9，1.6Hz，1H)，8.02-7.99(m，2H)，7.35-7.28(m，3H)，7.26-7.21(m，2H)，7.15(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，
7.05-6.99(m，2H)，6.60(t，J＝75.3Hz，1H)，6.31(dd，J＝9.2，5.0Hz，1H)，4.98-4.90(m，
2H)，3.89-3.80(m，2H)，3.66(dd，J ＝ 14.1，9.2Hz，1H)，3.35(dd，J ＝ 13.9，5.1Hz，1H)，
0.92-0.82(m，1H)，0.66-0.58(m，2H)，0.37-0.30(m，2H)。
[0758] LCMS(方法2)：[MH+]＝657，在4.33min。
[0759] 步骤3：3-甲酰基-2-羟基-苯甲酸[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯的制备
[0760]
[0761] 在0℃将TFA(0.4mL) 谨慎地加入到2- 苄氧基-3-甲酰基-苯甲酸[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧-吡
啶-1-鎓-4-基)乙基]酯(116mg，0.18mmol)在甲苯(0.8mL)中的溶液中。将得到的混合物在0℃搅拌50min。用DCM(20mL)和饱和NaHCO3(20mL)稀释该溶液。用疏水性玻璃料分离各层，真空浓缩有机相，将残余物与甲苯一起共沸至干。将黄色树胶状物(120mg)不经进一步纯化用于下一步。
[0762] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.20(s，1H)，10.38(s，1H)，8.15(s，2H)，8.00(d，J ＝7.4Hz，1H)，7.29-7.22(m，2H)，7.24-6.98(m，3H)，6.60(t，J ＝ 75.3Hz，1H)，6.30(dd，J ＝
9.8，4.3Hz，1H)，3.90(d，J ＝ 7.0Hz，2H)，3.72(dd，J ＝ 14.2，9.9Hz，1H)，3.35(dd，J ＝
14.2，4.3Hz，1H)，1.35-1.23(m，1H)，0.69-0.62(m，2H)，0.40-0.34(m，2H)。LCMS(方法2)：
[MH+]＝568，在4.08min。
[0763] 步骤4：2-羟基-3-[(2-羟基苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯的制备
[0764]
[0765] 将3-甲酰基-2-羟基-苯甲酸[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯(800mg，1.41mmol)，MeOH(5mL)AcOH(0.5mL)和2-氨基苯酚(184mg，1.69mmol)的溶液在室温搅拌16h，然后一次添加NaBH3(CN)(444mg，7.05mmol)。将得到的混合物在室温搅拌3h，真空你所至得到粘性粉红色油状物。将残余物不经进一步纯化用于下一步。LCMS(方法2)：[MH+]＝661，在3.68min。
[0766] 步骤5：2-羟基-3-[(2-羟基-N-[(3R)-奎宁环-3-基]氧基羰基-苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯甲酸盐的制备
[0767]
[0768] 向2-羟基-3-[(2-羟基苯胺基)甲基]苯甲酸[(1S)-1-[3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-1-鎓-4-基)乙基]酯(250mg，
0.38mmol)在CH3CN(6mL)中的溶液中一次加入氯甲酸(R)-奎宁环-3-基酯盐酸盐(150mg，
0.66mmol)。将得到的淤浆在室温搅拌1h，真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物，为淡黄色固体(130mg，42％)。
[0769] 1H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.74-9.51(m，2H)，8.42(s，2H)，7.76(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.13-7.04(m，3H)，6.99-6.86(m，3H)，6.93(t，J＝75Hz，1H)，
6.84(t，J＝7.6Hz，1H)，6.73(d，J＝7.6Hz，1H)，6.52(t，J＝7.9Hz，1H)，6.11-6.04(m，
1H)，4.92-4.53*(m，1H)， (m，1H)，3.79(d，J ＝ 6.9Hz，2H)，3.50(dd，
J ＝ 14.5，9.4Hz，1H)，3.22(dd，J ＝ 14.7，4.8Hz，1H)，3.00-2.91(m，1H)，2.59-2.39(m，
3H)，2.39-2.24(m，2H)，1.77-1.70*(m，1H)， (m，1H)，1.49-1.38(m，1H)，
1.37-1.29(m，1H)，1.11-0.98(m，3H)，0.45-0.39(m，2H)，0.23-0.18(m，2H)，和*是指不同的旋转异构体(任意指定的)。LCMS(方法1)：[MH+]＝814，在3.04min。
[0770] 本发明化合物的药理学活性
[0771] PDE4抑制活性的体外测定
[0772] 可以根据下文报道的方案之一确定本发明化合物PDE4抑制活性的体外测定：
[0773] PDE4B2HTRF测定：
[0774] 使用得自Perkin Elmer的LANCE Ultra cAMP均匀时间分辨
荧光共振
能量转移(TR-FRET)测定法检测PDE4B2活性。本测定法基于铕(Eu)
螯合物-标记的cAMP示踪物与TM样品cAMP之间对用ULight 染料标记的cAMP-特异性单克隆
抗体(mAb)上结合位点的竞争性。测定在384-孔小体积培养板中以10μl体积进行。将人重组PDE4B2(80pM)与3nM cAMP一起在包含1×HBSS，5mM HEPES，3mM MgCl2，0.1％BSA，pH 7.4与或不与试验的化合物的缓冲液中温育2h。通过添加500μM IBMX有效地终止酶反应，所述500μM IBMX存在于合TM
并的终止/检测缓冲液中，该缓冲液包含铕(Eu)螯合物-标记的cAMP示踪物和用ULight染料标记的cAMP-特异性单克隆抗体(mAb)。然后将样品再温育1h，然后用EnVision读出器在340nm激发和665nm和615nm发射处读取培养板。使用非线性拟合程序，根据竞争曲线确定IC50值。
[0775] PDE4无细胞测定方案
[0776] 在U937人单核细胞上清液细胞裂解物中测定PDE4活性。基本上如在Torphy TJ等人J.Pharmacol.Exp.Ther.1992；263：1195-1205中所述，培养，
收获细胞和制备上清液级分。
[0777] 在37℃，5％CO2下在包含GlutaMAXTM-I培养基的RPMI 1640中培养U937细胞，所TM述GlutaMAX -I培养基补充有10％胎
牛血清和100μg/ml Pen-strep(Gibco)。
[0778] 收获细胞，并通过在冷PBS中离心(150×g,8min)洗涤2次。以20×106个细胞/ml的终浓度将洗涤过的细胞再悬浮于冷Krebs-Ringer-Henseleit缓冲液中，并超声处理。在15000×g离心20min以后，合并上清液，分成等分试样，并在-80℃储存。
[0779] 通过测定cAMP从温育混合物中的消失，确定细胞上清液中的PDE4活性。
[0780] 试验化合物的浓度范围为10-12M至10-6M。通过酶热灭活(在100℃保持2.5分钟)来停止反应，并按照提供商的
说明书，使用得自PerkinElmer的‘LANCE cAMP Assay’，确定残余的cAMP含量。
[0781] 结果：表示为试验化合物产生cAMP消失的50％抑制的摩尔浓度的平均值±标准差(IC50)。
[0782] 假定在没有抑制剂存在下的cAMP消失为100％且在热灭活样品中的cAMP消失为0％，计算PDE4活性的抑制百分比。
[0783] 当用上述报道的方案之一测试时，本发明有代表性的化合物展示出低于100nM的IC50。
[0784] M3拮抗作用的体外测定
[0785] 可以根据下文报道的方案之一确定本发明化合物M3拮抗作用的体外测定：
[0787] 将得自Perkin Elmer的人M3受体膜(15μg/孔)与0.52nM东莨菪碱甲基氯化物[N-甲基-3H]与或不与试验的化合物或饱和浓度的阿托品(5μM)一起温育，以测定非特异性结合。测定在96-孔聚丙烯培养板中以250μl体积进行。所用的测定缓冲液是50mM Tris-HCl，154mM NaCl(pH 7.4)。DMSO的最终测定浓度为0.5％(v/v)。密封培养板，在室温在轨道
振荡器(慢速)上温育2h。使用过滤平台在用0.5％聚乙烯亚胺(v/v)预处理的96-孔unifilter GF/C滤板上收获膜，用200μl测定缓冲液洗涤4次。干燥培养板，然后添加50μl microscint-0，然后用Trilux Microbeta闪烁计数器读取。使用非线性曲线拟合程序根据竞争曲线确定IC50。用Cheng和Prusoff方程根据IC50值计算Ki值。
[0788] M3结合测定：
[0789] 用不含Ca++/Mg++的磷酸缓冲盐水收获表达人M3-受体(Swissprot P20309)的CHO-K1克隆细胞，并且通过以1500rpm离心3min收集。将沉淀重新混悬于冰冷缓冲液A(15mM Tris-HCl pH 7.4，2mM MgCl2，0.3mM EDTA，1mM EGTA)，并且用PBI politron匀化(设定在5，15s)。通过在4℃以40000g两次连续离心20min收集粗膜级分，通过用缓冲剂A的洗涤步骤分离。最终将得到的沉淀重新混悬于缓冲液B(75mMTris HCl pH 7.4，12.5mM MgCl2，0.3mM EDTA，1mM EGTA，250mM蔗糖)，并且将等分试样储存在-80℃下。
[0790] 在实验的当天，将冷冻的膜重新混悬于缓冲液C(50mM Tris-HCl pH 7.4，
