具有毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂活性的化合物
阅读：485发布：2021-02-20
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1.通式I化合物
其中
Q是式Q1，Q2，Q3，Q4，Q5或Q6的基团
Z是H或OH；
Y选自Y’和Y1，其是下式的二价基团
其中
A1和A2独立地是不存在或选自(C1-C12)亚烷基，(C3-C8)亚环烷基和(C3-C8)亚杂环烷基，其任选由一个或多个取代基取代，所述取代基选自(C1-C6)烷基，(C1-C6)芳基烷基和(C1-C6)杂芳基烷基；
B是不存在或选自(C3-C8)亚环烷基，(C3-C8)亚杂环烷基，亚芳基，亚杂芳基或是式B1的基团，
其任选由一个或多个基团取代，所述基团选自卤素，腈，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)芳基烷基；
C是不存在或选自-O-，-CO-，-OC(O)-，-C(OO)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-N(R7)-，-N(CO)R7-，-N(CO)NHR7-，-N(SO2)R7-或下述基团C1-C18之一：
其中R7是H或选自线性或支化的(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)杂环烷基，芳基，(C1-C6)芳基烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基和杂芳基且R8是(C1-C8)烷氧羰基；
D是不存在或选自(C1-C12)亚烷基，-C(CH3)2-，亚芳基，(C2-C12)亚烯基，亚杂芳基，(C3-C8)亚杂环烷基和(C2-C6)亚炔基；
n是0或1至3的整数；
E是不存在或选自-O-，-NR7-，-OC(O)-和-S-；
G是亚芳基或亚杂芳基，其任选由一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子，-OH，氧代(=O)，-SH，-NO2，-CN，-CON(R6)2，-NH2，-NHCOR6，-CO2R6，(C1-C10)烷基硫烷基，(C1-C10)烷基亚磺酰基，(C1-C10)烷基磺酰基，(C1-C10)烷基，芳基，卤代芳基，杂芳基和(C1-C10)烷氧基；
R1和R2独立地是H或选自(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)杂环烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基，杂芳基(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，其任选由一个或多个卤素原子或(C1-C8)烷基取代，或R1和R2可以与它们结合至的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基，其中R1和R2不同时是H；
M是-O-或-N(R3)-；
R3是H或选自(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，芳基和杂芳基；
R4是式J1，J2，J3，J4或J5基团
R5是式K基团
其中p是0或1至4的整数；q是0或1至4的整数；
P是不存在或选自由O，S，SO，SO2，CO，NR6CH=CH，N(R6)SO2，N(R6)COO，N(R6)C(O)，SO2N(R6)，CO(O)N(R6)和C(O)N(R6)组成的二价基团；
W选自H，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，芳基和杂芳基，其任选由一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子，-OH，氧代(=O)，-SH，-NO2，-CN，-CON(R6)2，-NH2，-NHCOR6，-CO2R6，(C1-C10)烷基硫烷基，(C1-C10)烷基亚磺酰基，(C1-C10)烷基磺酰基，(C1-C10)烷基和(C1-C10)烷氧基；
-
X 是生理学上可接受的阴离子；
R6是H或选自(C1-C10)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)炔基，(C2-C6)烯基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，杂芳基和芳基，其任选由一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子，-OH，氧代(=O)，-SH，-NO2，-CN，-CONH2，-COOH，(C1-C10)烷氧羰基，(C1-C10)烷基硫烷基，(C1-C10)烷基亚磺酰基，(C1-C10)烷基磺酰基，(C1-C10)烷基和(C1-C10)烷氧基；
及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1的化合物，其中B是不存在或选自(C3-C8)亚环烷基，(C3-C8)亚杂环烷基，亚芳基和亚杂芳基；C是不存在或选自-O-，-CO-，-OC(O)-，-C(OO)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，和-N(R7)-，其中R7是H或选自(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)杂环烷基，芳基和杂芳基；G是亚芳基或亚杂芳基，其任选由一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子，-OH，氧代(=O)，-SH，-NO2，-CN，-CON(R6)2，-NH2，-NHCOR6，-CO2R6，(C1-C10)烷基硫烷基，(C1-C10)烷基亚磺酰基，(C1-C10)烷基磺酰基，(C1-C10)烷基和(C1-C10)烷氧基且其中Q，Z，A1，A2，D，E，G，R1，R2，M，R4和R6如权利要求1所定义。
3.根据权利要求2的化合物，其中Q是Q1
Z是-OH，A1是不存在或选自(C3-C8)亚杂环烷基和(C1-C12)亚烷基，A2是不存在或(C1-C6)亚烷基，B是不存在或亚芳基，C是不存在，D是不存在或选自(C1-C12)亚烷基，亚杂芳基和亚芳基，E是不存在或是-O-，G是亚芳基，其任选由一个或多个卤素原子取代。
4.根据权利要求3的化合物，其中A1是不存在或选自亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基，亚戊基，亚己基，亚庚基，亚辛基和亚壬基，A2是不存在或选自亚甲基和亚噁二唑基，B选自亚苯基和亚环己基或是不存在，C是不存在，D是不存在或选自亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基，亚戊基，亚己基，亚庚基，亚辛基，亚壬基，亚苯基和亚噁二唑基；G选自氟-亚联苯基和亚苯基。
5.根据权利要求4的化合物，其中A1选自亚乙基，亚戊基，亚己基，亚庚基，亚辛基和亚壬基，D是不存在，R1是H，R2选自苯基，联苯基，萘基，吡啶基，二氟苯基，甲基苯基，氟苯基和噻吩基，M是-N(H)-，R4是式J1基团
或J3
或J4
或J5
其中R5是式K基团，其中p是0或1，P是不存在或是CO，q是不存在或是1而W是H
或选自(C1-C6)烷基和芳基。
6.根据权利要求2的化合物，其中Q是Q3
Z是H，A1是不存在或是(C1-C12)亚烷基，A2是不存在，B是不存在，C是不存在，D是不存在或(C1-C12)亚烷基，E是-O-，G是亚芳基。
7.根据权利要求6的化合物，其中A1是不存在或选自亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基，亚戊基，亚己基，亚庚基，亚辛基和亚壬基，A2是不存在，B是不存在，C是不存在，D是不存在或选自亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基，亚戊基，亚己基，亚庚基，亚辛基和亚壬基；G是亚苯基。
8.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2独立地是H或选自(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)杂环烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基，杂芳基(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，其任选由一个或多个卤素原子或(C1-C8)烷基取代，或R1和R2可以与它们连接至的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基，其中R1和R2不同时是H；M是-O-或-N(R3)-；
R3是H或选自(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，芳基和杂芳基；R4是式J1，J2，J3，J4或J5基团
R5是式K基团
其中p是0或1至4的整数；q是0或1至4的整数；P是不存在或选自-O-，-
S-，-S(O)-，-S(O2)-，-C(O)-，-N(R6)-，-CH=CH-，-N(R6)S(O2)-，-N(R6)CO(O)-，-N(R6)C(O)-，-SO2N(R6)-，-CO(O)N(R6)-和-C(O)N(R6)-；W选自(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，芳基和杂芳基，其任选由一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子，-OH，氧代(=O)，-SH，-NO2，-CN，-CON(R6)2，-NH2，-NHCOR6，-CO2R6，(C1-C10)烷基硫烷基，(C1-C10)烷基亚磺酰基，(C1-C10)烷基磺酰基，(C1-C10)烷基和(C1-C10)烷氧基；R6选自H，(C1-C10)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C8)环烷基，杂芳基和芳基；G，Y，Z和Q如权利要求1所定义。
9.根据权利要求8的化合物，其中R1和R2独立地是H或选自(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，芳基和杂芳基，其任选由一个或多个卤素原子或(C1-C8)烷基取代，或R1和R2可以与它们结合至的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基，其中R1和R2不同时是H；M是-N(R3)-；R3是H；R4是式J1基团
或J3
或J4
其中R5是式K基团，其中p是0，P是不存在，q是1和W是H或选自(C1-C6)烷基和芳
基。
10.根据权利要求9的化合物，其中W是H或苯基；R1是H，R2选自苯基，联苯基，萘基，噻吩基，吡啶基，二氟苯基，甲基苯基和氟苯基；M是-N(H)-；R4选自奎宁环基，苄基哌啶基，甲基哌啶基，苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基和氮鎓二环[2.2.2]辛烷基。
11.根据权利要求1的化合物，其中Q是式Q1，Q2，Q3，Q4，Q5或Q6基团，Z是H或OH；
Y1是下式基团
其中A1是(C1-C12)亚烷基；C是不存在或选自-O-，-CO-，-OC(O)-或是式C1-C18基团，其中R7是H或选自线性或支化的(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)杂环烷基，芳基，(C1-C6)芳基烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基和杂芳基而R8是(C1-C8)烷氧羰基；B是不存在或选自(C3-C8)亚环烷基和亚芳基；D是不存在或选自(C1-C12)亚烷基，-C(CH3)2-，亚杂芳基和亚芳基；n是0或1至2的整数；E是-O-；G是亚芳基或亚杂芳基，其任选由一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子，-OH，氧代(=O)，-SH，-NO2，-CN，-CON(R6)2，-NH2，-NHCOR6，-CO2R6，(C1-C10)烷基硫烷基，(C1-C10)烷基亚磺酰基，(C1-C10)烷基磺酰基，(C1-C10)烷基，芳基，卤代芳基，杂芳基和(C1-C10)烷氧基；R1，R2，M和R4如权利要求1所定义。
12.根据权利要求11的化合物，其中A1选自亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基，亚戊基和亚己基；C是不存在或选自-O-，-CO-，-OC(O)-，C11，C13，C14，C16，C17，C18，其中R7是H或选自甲基，乙基和异丙基和C15，其中n是0或1而R8是乙氧基羰基；B是不存在或选自亚苯基，亚哌啶基，亚环丙基，亚环己基，吡啶二基，呋喃二基，噁唑二基，其任选由一个或多个卤素取代；D是不存在或选自亚甲基，-C(CH3)2-，亚苯基和亚噁二唑基；n是0或1至2的整数；E是-O-；G选自亚苯基和亚联苯基，其任选由一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟，苯基和2-噻吩基。
13.根据权利要求1的化合物，其是
(R)-奎宁环-3-基(3-(9-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)
乙基氨基)壬基氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯；
(R)-奎宁环-3-基(3-(8-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)
乙基氨基)辛基氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯；
(R)-奎宁环-3-基(3-(7-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)
乙基氨基)庚基氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯；
(R)-奎宁环-3-基(3-(6-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)
乙基氨基)己基氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯；
(R)-奎宁环-3-基(3-(5-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)
乙基氨基)戊基氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯；
1-苄基哌啶-4-基(3-(9-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)
乙基氨基)壬基氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯；
1-甲基哌啶-4-基(3-(9-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)
乙基氨基)壬基氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯；
8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基(3-(9-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧
代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)壬基氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯；
(R)-奎宁环-3-基(4-(9-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)
乙基氨基)壬基氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯；
(R)-奎宁环-3-基(3-(9-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)
乙基氨基)壬基氧基)苯基)(噻吩-2-基)甲基氨基甲酸酯；
(R)-奎宁环-3-基联苯基-4-基(3-(9-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二
氢喹啉-5-基)乙基氨基)壬基氧基)苯基)甲基氨基甲酸酯；
(R)-奎宁环-3-基(3-(9-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)
乙基氨基)壬基氧基)苯基)(萘-1-基)甲基氨基甲酸酯；
(R)-奎宁环-3-基联苯基-3-基(3-(9-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二
氢喹啉-5-基)乙基氨基)壬基氧基)苯基)甲基氨基甲酸酯；
(R)-奎宁环-3-基(3-(9-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)
乙基氨基)壬基氧基)苯基)(吡啶-2-基)甲基氨基甲酸酯；
(R)-奎宁环-3-基(3,5-二氟苯基)(3-(9-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二
氢喹啉-5-基)乙基氨基)壬基氧基)苯基)甲基氨基甲酸酯；
(R)-奎宁环-3-基(3,4,5-二氟苯基)(3-(9-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧
代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)壬基氧基)苯基)甲基氨基甲酸酯
(R)-奎宁环-3-基(3-(9-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)
乙基氨基)壬基氧基)苯基)(邻-甲苯基)甲基氨基甲酸酯；
(R)-奎宁环-3-基(3-(9-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)
乙基氨基)壬基氧基)苯基)(间-甲苯基)甲基氨基甲酸酯；
(R)-奎宁环-3-基(3-(9-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)
乙基氨基)壬基氧基)苯基)(对-甲苯基)甲基氨基甲酸酯；
(R)-奎宁环-3-基(4-二氟苯基)(3-(9-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二
氢喹啉-5-基)乙基氨基)壬基氧基)苯基)甲基氨基甲酸酯；
(R)-奎宁环-3-基(3-氟苯基)(3-(9-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢
喹啉-5-基)乙基氨基)壬基氧基)苯基)甲基氨基甲酸酯；
(R)-奎宁环-3-基(3-氯苯基)(3-(9-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢
喹啉-5-基)乙基氨基)壬基氧基)苯基)甲基氨基甲酸酯；
(R)-奎宁环-3-基(环己基(3-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢
喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)苯基)甲基)氨基甲酸酯；
(R)-奎宁环-3-基((3-((6-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹
啉-5-基)乙基)氨基)己基)氧基)苯基)(噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸酯；
(R)-奎宁环-3-基((3-((6-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹
啉-5-基)乙基)氨基)己基)氧基)苯基)(噻吩-3-基)甲基)氨基甲酸酯
(R)-奎宁环-3-基(3-(9-(2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噻唑-7-基)乙
基氨基)壬基氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯；
(R)-奎宁环-3-基(3-(4-(2-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹
啉-5-基)乙基氨基)乙基)苄氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯；
(R)-奎宁环-3-基(3-(2-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)
乙基氨基)乙基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯；
(3R)-3-((3-(6-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨
基)己基氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酰基氧基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷；
(R)-奎宁环-3-基(3-(3-(2-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹
啉-5-基)乙基氨基)乙基)苄氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯甲酸盐；
(3R)-3-((((3-((4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)
乙基)氨基)乙基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧
代-2-苯基乙基)奎宁环-1-鎓；
(3R)-3-((((3-氯苯基)(3-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹
啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)苯基)甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯
基乙基)奎宁环-1-鎓；
(3R)-3-((((3-溴-5-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)
乙基)氨基)壬基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯
基乙基)奎宁环-1-鎓；
(R)-奎宁环-3-基(2-氯-3-(9-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹
啉-5-基)乙基氨基)壬基氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯；
(R)-奎宁环-3-基((2,6-二氟-3-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二
氢喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯；
(R)-奎宁环-3-基((2-溴-5-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹
啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯；
(3R)-3-((((2-氯-3-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)
乙基)氨基)壬基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯
基乙基)奎宁环-1-鎓；
(3R)-3-((((2,6-二氟-3-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹
啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧
代-2-苯基乙基)奎宁环-1-鎓；
(3R)-3-((((2-溴-5-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)
乙基)氨基)壬基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯
基乙基)奎宁环-1-鎓；
(3R)-3-((((3-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)
氨基)壬基)氧基)-4-甲基苯基)(苯基)甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯
基乙基)奎宁环-1-鎓；
(R)-奎宁环-3-基((3-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹
啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)-4-甲氧基苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯；
(R)-奎宁环-3-基((3-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹
啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)-5-甲氧基苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯；
(3R)-3-((((3-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙
基)氨基)壬基)氧基)-4-甲氧基苯基)(苯基)甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧
代-2-苯基乙基)奎宁环-1-鎓；
(3R)-3-((((3-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙
基)氨基)壬基)氧基)-5-甲氧基苯基)(苯基)甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧
代-2-苯基乙基)奎宁环-1-鎓；
(3R)-3-((((5-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)
氨基)壬基)氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)(苯基)甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧
代-2-苯基乙基)奎宁环-1-鎓；
(R)-奎宁环-3-基(3-(9-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)
乙基氨基)壬基氧基)-5-(噻吩-2-基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯；
(3R)-3-((((3-((3-(4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)
乙基)氨基)丁氧基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧
代-2-苯基乙基)奎宁环-1-鎓；
(3R)-3-((((3-((3-(4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)
乙基)氨基)丁氧基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(2-苯
氧基乙基)奎宁环-1-鎓；
(3R)-3-((((3-((3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)
乙基)氨基)戊基)氧基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧
代-2-苯基乙基)奎宁环-1-鎓；
(3R)-3-((((3-((3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)
乙基)氨基)戊基)氧基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(2-苯
氧基乙基)奎宁环-1-鎓；
(R)-奎宁环-3-基(3-氟苯基)(3-(6-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢
喹啉-5-基)乙基氨基)己基氧基)苯基)甲基氨基甲酸酯；
(3R)-3-((((3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙
基)氨基)戊基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(4-苯基丁基)奎
宁环-1-鎓；
(R)-奎宁环-3-基(3-氟苯基)(3-(3-(2-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二
氢喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)苄氧基)苯基)甲基氨基甲酸酯；
(3R)-3-((((3-氟苯基)(3-((3-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹
啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苄基)氧基)苯基)甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧
代-2-苯基乙基)奎宁环-1-鎓；
(3R)-3-((((3-((4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙
基)氨基)甲基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯
基乙基)奎宁环-1-鎓；
(R)-奎宁环-3-基(3-((4'-(2-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹
啉-5-基)乙基氨基)乙基)联苯基-3-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯；
(R)-奎宁环-3-基((3-((4-((4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹
啉-5-基)乙基)氨基)丁基)氨基甲酰基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲
酸酯；
(R)-奎宁环-3-基(3-(4-(3-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹
啉-5-基)乙基氨基)丙基氨基甲酰基)苄氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯；
(3R)-3-((((3-((4-((3-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)
乙基)氨基)丙基)氨基甲酰基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酰基)氧
基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)奎宁环-1-鎓；
4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基
4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯；
5-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)戊基
4-((3-(苯基(((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯；
6-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)己基
4-((3-(苯基(((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯；
7-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)庚基
4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯；
4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)
苄基4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲
酸酯；
4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙
基)苯基4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)
苯甲酸酯；
4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)
苯基4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲
酸酯
4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙
基)苄基4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)
苯甲酸酯；
(3R)-3-((((3-((4-(1-((4-(((R)-2-羟 基-2-(8- 羟 基-2- 氧 代-1,2- 二 氢 喹啉-5-基)乙基)氨基)丁氧基)羰基)环丙基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨
基甲酰基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)奎宁环-1-鎓；
(R)-奎宁环-3-基(3-(2-(3'-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹
啉-5-基)乙基氨基)甲基)联苯基-4-基)乙氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯；
(R)-奎宁环-3-基(3-(2-(3'-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹
啉-5-基)乙基氨基)甲基)联苯基-4-基)乙氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯；
6-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)己基
2-(3-(苯基(((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基氨基)甲基)苯氧基)乙酸酯；
(R)-奎宁环-3-基((3-((6-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹
啉-5-基)乙基)氨基)己基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯；
(R)-奎宁环-3-基((3-((6-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹
啉-5-基)乙基)氨基)己基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯；
(3R)-3-((((3-((6-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙
基)氨基)己基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯基
乙基)奎宁环-1-鎓；
(3R)-3-((((3-((6-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙
基)氨基)己基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯基
乙基)奎宁环-1-鎓；
4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基
4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯；
4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基
4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯；
5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基
2-(3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)乙酸酯；
4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基
2-(3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)乙酸酯；
5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基
2-甲基-2-(3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)丙酸酯；
4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基
2-甲基-2-(3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)丙酸酯；
5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基
2,2-二甲基-3-(3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)丙酸
酯；
4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基
1-(2-(3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)乙酰基)哌
啶-4-甲酸酯；
4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙
基)苄基2-(3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)乙酸酯；
(R)-奎宁环-3-基((3-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹
啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)-4-甲基苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯；
(R)-奎宁环-3-基((3-溴-5-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹
啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯；
(R)-奎宁环-3-基((5-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹
啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)(苯基)甲基)氨基甲酸
酯；
(R)-奎宁环-3-基((2-溴-3-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹
啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯；
(R)-奎宁环-3-基((3'-氟-5-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢
喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)(苯基)甲基)氨基甲
酸酯；
(R)-奎宁环-3-基((3-((3-(4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹
啉-5-基)乙基)氨基)丁氧基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯；
(R)-奎宁环-3-基((3-((3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹
啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯；
(3R)-3-(((环己基(3-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹
啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)苯基)甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯
基乙基)奎宁环-1-鎓；
(3R)-3-((((3-((6-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)
氨基)己基)氧基)苯基)(噻吩-2-基)甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯
基乙基)奎宁环-1-鎓；
(3R)-3-((((3-氟苯基)(3-((6-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹
啉-5-基)乙基)氨基)己基)氧基)苯基)甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯
基乙基)奎宁环-1-鎓；
(3R)-3-((((3-((6-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)
氨基)己基)氧基)苯基)(噻吩-3-基)甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯
基乙基)奎宁环-1-鎓；
(3R)-3-((((3-((4-((4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)
乙基)氨基)丁基)氨基甲酰基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酰基)氧
基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)奎宁环-1-鎓；
(3R)-3-((((3-((7-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙
基)氨基)庚基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯基
乙基)奎宁环-1-鎓；
(3R)-3-((((3-((7-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙
基)氨基)庚基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(3-苯基丙基)奎
宁环-1-鎓；
(3R)-3-((((3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙
基)氨基)戊基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯基
乙基)奎宁环-1-鎓；
4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基
1-(4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)
环戊烷羧酸酯；
4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基
1-(4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)
环己烷羧酸酯；
4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基
2-甲基-2-(4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲
基)苯基)丙酸酯；
8-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)辛基
3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸酯；
9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基
3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸酯；
7-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)庚基
3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸酯；
6-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)己基
3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸酯；
5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基
3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸酯；
4-((4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁
基)氨基甲酰基)苄基3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸
酯；
4-(N-(4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)
丁基)氨磺酰基)苄基3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸
酯；
4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙
基)苄基3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸酯；
4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基
4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)甲基)苯甲
酸酯；
(2S)-4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁
基3-苯基-2-(4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)
甲基)苯甲酰氨基)丙酸酯；
(R)-奎宁环-3-基((3-((3-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢
喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)(苯基)
甲基)氨基甲酸酯；
(R)-奎宁环-3-基((5-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹
啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)吡啶-3-基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯；
(R)-奎宁环-3-基((3-氟苯基)(5-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二
氢喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸酯；
4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基
2-氯-4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯
甲酸酯；
4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基
2-氟-4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯
甲酸酯；
4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基
6-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)烟酸酯；
4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基
5-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)呋喃-2-甲
酸酯
4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基
2-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)噁唑-4-甲
酸酯
4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基
3-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯；
5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基
2-(3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)乙酸酯；
5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基
2-(3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)乙酸酯；
5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)己基
2-(3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)乙酸酯；
5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)己基
2-(3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)乙酸酯；
(R)-奎宁环-3-基((3-((4-((3-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹
啉-5-基)乙基)氨基)丙基)氨基甲酰基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲
酸酯；
(R)-奎宁环-3-基((3-((4-((3-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹
啉-5-基)乙基)氨基)乙基)氨基甲酰基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲
酸酯；
(R)-奎宁环-3-基((3-((4-(乙基(3-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二
氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丙基)氨基甲酰基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨
基甲酸酯；
(R)-奎宁环-3-基((3-((4-((3-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹
啉-5-基)乙基)氨基)丙基)(甲基)氨基甲酰基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)
氨基甲酸酯；
(R)-奎宁环-3-基((3-((4-((3-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹
啉-5-基)乙基)氨基)丙基)(异丙基)氨基甲酰基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲
基)氨基甲酸酯；
(1R,4R)-4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)
丁基4-((4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)
苯甲酰氨基)甲基)环己烷羧酸酯；
(2S)-甲基4-((2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)
氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-氧代-2-(4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰
基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酰氨基)丁酸酯；
((1R,4R)-4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨
基)甲基)环己基)甲基4-((3-(苯基(((奎宁环-4-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧
基)甲基)苯甲酸酯；
2-((4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁
基)氨基)-2-氧代乙基4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)
苯氧基)甲基)苯甲酸酯；
2-((3-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丙
基)氨基)-2-氧代乙基4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)
苯氧基)甲基)苯甲酸酯；
2-(4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁
氧基)-2-氧代乙基4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧
基)甲基)苯甲酸酯；
2-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊
基)氧基)-2-氧代乙基4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)
苯氧基)甲基)苯甲酸酯；
2-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙氧
基)乙基4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)
苯甲酸酯；
2-(4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁氧
基)乙基4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)
苯甲酸酯；
2-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊
基)氧基)-2-氧代乙基4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)
苯氧基)甲基)苯甲酸酯；
2-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙氧
基)乙基4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)
苯甲酸酯；
2-(4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁氧
基)乙基4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)
苯甲酸酯；
3-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙
基)苄基4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)
苯甲酸酯；
3-(3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)丙基
4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯
甲酸酯；
4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基
4-(2-(3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)乙基)苯甲酸
酯；
4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基
4-(5-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸酯；
4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基
4-((4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)哌
啶-1-基)甲基)苯甲酸酯；
2-(4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁氧
基)乙基4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)
苯甲酸酯；
4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙
基)苄基4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)
苯甲酸酯；
2-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙氧
基)乙基4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)
苯甲酸酯；
4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基
2-氯-4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯
甲酸酯；
4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基
2-氟-4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯
甲酸酯。
14.药物组合物，包含如权利要求1-13中任一项所定义的式I化合物，以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
15.根据权利要求1-13中任一项的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗支气管阻塞性疾病或炎性疾病，优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
16.如权利要求1-13中任一项所定义的式I化合物与一种或多种活性成分的组合，所述活性成分选自由下述组成的类别：皮质类固醇，P38MAP激酶抑制剂，IKK2抑制剂，HNE抑制剂，PDE4抑制剂，白细胞三烯调节剂，NSAIDs和粘液调节剂。
17.通过吸入给予的根据权利要求14的药物组合物，比如可吸入粉剂、含推进剂的计量气雾剂或不含推进剂的可吸入配制剂。
18.包括根据权利要求17的药物组合物的装置，其可以是单剂量或多剂量干粉吸入器、定量吸入器和软雾雾化器。
19.本发明也涉及通过结晶相应非对映体的盐来制备两种对映体形式的通式XXXIV化合物的方法，
所述非对映体的盐是通过外消旋混合物与对映体纯的羧酸成盐获得的，其中E，G和R2如权利要求1所定义。
具有毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂活性
的化合物
技术领域
背景技术
[0002] 一般地，用支气管扩张药来治疗肺病比如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。熟知类别的支气管扩张药包括β-2肾上腺素能受体激动剂，比如沙丁胺醇，非诺特罗，福莫特罗和沙美特罗。这些化合物一般通过吸入给予。
[0003] 又一熟知类别的支气管扩张药包括毒蕈碱受体拮抗剂(抗胆碱能化合物)，比如异丙托铵和噻托溴铵。这些化合物一般也通过吸入给予。
[0004] β-2激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂的吸入配制剂均是哮喘和COPD的治疗中有价值的药剂，由于它们使紧缩的气道松弛的能力，两类药剂均提供症状缓解。两类药剂的支气管扩张药效果可加合的观察促进了对两种药剂的组合的研究。在1975年，已显示将两种成分比如非诺特罗和异丙托溴铵组合于单一气雾剂中能实现有益效果。这促进了异丙托溴铵的固定剂量组合的开发，其首先与非诺特罗组合(Berodual，1980年引入)，然后与沙丁胺醇组合(Combivent，1994年引入)。
[0005] 最近，长效毒蕈碱拮抗剂和长效β-2激动剂两者的可获得性促进了这些试剂的组合的开发。例如，WO00/69468公开药物组合物，其含有毒蕈碱受体拮抗剂比如噻托溴铵，和β-2肾上腺素能受体激动剂比如富马酸福莫特罗或沙美特罗，而WO2005/115467公开一种组合，其包含β-2激动剂和M3毒蕈碱受体的拮抗剂即3(R)-(2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷的盐。
[0006] 开发固定剂量组合的备择途径是鉴定组合毒蕈碱拮抗作用和β-2激动活性的分子。实际上，同时具有β-2肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂活性的化合物是高度希望的，原因是这种双功能化合物会通过两种独立的作用机理提供支气管扩张，同时具有单一的分子药代动力学。
[0007] 这类化合物描述于一些专利申请中，比如WO2004/074246，WO2004/074812，WO2005/051946，WO2006/023457，WO2006/023460，WO2010/123766和WO2011/048409。
发明内容
[0009] 本发明涉及充当毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂的通式I化合物，它们的制备方法，包含它们的组合物，治疗用途和与其它药物活性成分的组合，所述其它药物活性成分是例如目前用于治疗呼吸系统障碍的那些，例如皮质类固醇，P38MAP激酶抑制剂，IKK2，HNE抑制剂，PDE4抑制剂，白细胞三烯调节剂，NSAIDs和粘液调节剂。
[0010] 发明详述
[0011] 尤其是，本发明涉及通式I化合物
[0012]
[0013] 其中
[0014] Q是式Q1，Q2，Q3，Q4，Q5或Q6的基团
[0015]
[0016] Z是H或OH；
[0017] Y选自Y’和Y1，其是下式的二价基团
[0018]
[0019] 其中
[0020] A1和A2独立地是不存在或选自(C1-C12)亚烷基，(C3-C8)亚环烷基和(C3-C8)亚杂环烷基，其任选由一个或多个取代基取代，所述取代基选自(C1-C6)烷基，芳基(C1-C6)烷基和杂芳基(C1-C6)烷基；
[0021] B是不存在或选自(C3-C8)亚环烷基，(C3-C8)亚杂环烷基，亚芳基，亚杂芳基或是式B1的基团，
[0022]
[0023] 其任选由一个或多个基团取代，所述基团选自卤素，腈，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基和芳基(C1-C6)烷基；
[0024] C是不存在或选自-O-，-CO-，-OC(O)-，-C(OO)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-和-N(R7)-，或是下述基团C1-C18之一：
[0025]
[0026] 其中R7是H或选自线性或支化的(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)杂环烷基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基和杂芳基而R8是(C1-C8)烷氧羰基；
[0027] D是不存在或选自(C1-C12)亚烷基，-C(CH3)2-，亚芳基，(C2-C12)亚烯基，亚杂芳基，(C3-C8)亚杂环烷基和(C2-C6)亚炔基；
[0028] n是0或1至3的整数；
[0029] E是不存在或选自-O-，-NR7-，-OC(O)-和-S-；
[0030] G是亚芳基或亚杂芳基，其任选由一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子，-OH，氧代(=O)，-SH，-NO2，-CN，-CON(R6)2，-NH2，-NHCOR6，-CO2R6，(C1-C10)烷基硫烷基，(C1-C10)烷基亚磺酰基，(C1-C10)烷基磺酰基，(C1-C10)烷基，芳基，卤代芳基，杂芳基和(C1-C10)烷氧基；
[0031] R1和R2独立地是H或选自(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)杂环烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基，杂芳基(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，其任选由一个或多个卤素原子或(C1-C8)烷基取代，或R1和R2可以与它们结合至的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基，其中R1和R2不同时是H；
[0032] M是-O-或-N(R3)-；
[0033] R3是H或选自(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，芳基和杂芳基；
[0034] R4是式J1，J2，J3，J4或J5基团
[0035]
[0036] R5是式K基团
[0037]
[0038] 其中p是0或1至4的整数；q是0或1至4的整数；
[0039] P是不存在或选自由O，S，SO，SO2，CO，NR6CH=CH，N(R6)SO2，N(R6)COO，N(R6)C(O)，SO2N(R6)，CO(O)N(R6)和C(O)N(R6)组成的二价基团；
[0040] W选自H，(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，芳基和杂芳基，其任选由一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子，-OH，氧代(=O)，-SH，-NO2，-CN，-CON(R6)2，-NH2，-NHCOR6，-CO2R6，(C1-C10)烷基硫烷基（sulfanyl），(C1-C10)烷基亚磺酰基，(C1-C10)烷基磺酰基，(C1-C10)烷基和(C1-C10)烷氧基；
[0041] X-是生理学上可接受的阴离子；
[0042] R6是H或选自(C1-C10)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C2-C6)炔基，(C2-C6)烯基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，杂芳基和芳基，其任选由一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子，-OH，氧代(=O)，-SH，-NO2，-CN，-CONH2，-COOH，(C1-C10)烷氧羰基，(C1-C10)烷基硫烷基，(C1-C10)烷基亚磺酰基，(C1-C10)烷基磺酰基，(C1-C10)烷基和(C1-C10)烷氧基；
[0043] 及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0044] 措辞"(C1-Cx)烷基"是指直链或支化的链的烷基，其中碳原子数是1至x。基团的实例是甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，戊基，己基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基等。
[0045] 以类似方式，措辞"(C1-Cx)亚烷基"是指二价基团，比如亚甲基，亚乙基，亚正丙基，亚异丙基，亚叔丁基，亚戊基，亚己基，亚辛基，亚壬基，亚癸基，亚十一烷基，亚十二烷基等。
[0046] 措辞"(C1-C6)卤代烷基"是指上述"(C1-C6)烷基"基团，其中一个或多个氢原子用一个或多个能够相互相同或不同的卤素原子替换。
[0047] 所述(C1-C6)卤代烷基的实例包括卤化的、多卤化的和完全卤化的烷基，其中氢原子中的一个或多个用卤素原子替换，例如三氟甲基基团。
[0048] 措辞"(C1-C10)烷基硫烷基"，"(C1-C10)烷基亚磺酰基"或"(C1-C10)烷基亚磺酰基"分别指烷基-S-，烷基-SO-或烷基-SO2-基团。
[0049] 措辞"羟基(C1-C6)烷基"是指-烷基-OH基团。
[0050] 措辞"(C2-Cx)烯基"是指直链或支化的碳链，具有一个或多个双键，其中碳原子数是1至x。所述基团的实例包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，辛烯基，壬烯基，癸烯基，十一烯基，十二烯基等。
[0051] 以类似方式，措辞"(C2-Cx)亚烯基"是指二价基团，比如亚乙烯基，亚丙烯基，亚丁烯基，亚戊烯基，亚己烯基，亚庚烯基，亚辛烯基，亚壬烯基，亚癸烯基，亚十一烯基，亚十二烯基等。
[0052] 措辞"(C2-Cx)炔基"是指直链或支化的具有一个或多个三键的碳链，其中碳原子数为1至x。所述基团的实例包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基等。
[0053] 以类似方式，措辞"(C2-Cx)亚炔基"是指二价基团，比如亚乙炔基，亚丙炔基，亚丁炔基，亚戊炔基，亚己炔基等。
[0054] 措辞"(C1-C10)烷氧基"是指烷基-氧基(例如烷氧基)基团，烷基部分如上文所定义。所述基团的实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己基氧基等。
[0055] 措辞"(C3-C8)环烷基"是指一或二-环脂族烃基团，具有3至8个碳原子。实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，二环[2.2.1]庚-2-基等。
[0056] 措辞"(C3-C8)杂环烷基"是指(C3-C8)环烷基，其中至少一个环碳原子用杂原子或杂芳族基团(例如N，NH，S或O)替换。实例包括奎宁环基，吡咯烷基，哌啶基，氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基和氮鎓二环[2.2.2]辛烷基等。
[0057] 类似地，措辞"(C3-C8)亚环烷基"和"(C3-C8)亚杂环烷基"是指二价基团，分别比如亚环丙基，亚环丁基，亚环戊基，亚环己基，亚环庚基，亚二环[2.2.1]庚-2-基和亚奎宁环基，亚吡咯烷基，亚哌啶基，亚氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基，亚氮鎓二环[2.2.2]辛烷基等。
[0058] 术语"芳基"是指一、二或三环环系，其具有5至20个，优选5至15环原子，且其中至少一个环是芳族的。
[0059] 措辞"杂芳基"是指具有5至20个环原子，优选5至15个环原子的一环、二环或三环系统，其中至少一个环是芳族并且其中至少一个碳环原子是杂原子或杂芳族基团(例如N，NH，S或O)。
[0060] 适宜的芳基或杂芳基单环系统的实例包括例如噻吩，苯，吡咯，吡唑，咪唑，异噁唑，噁唑，异噻唑，噻唑，吡啶，咪唑烷，呋喃残基等。
[0061] 适宜的芳基或杂芳基双环系统的实例包括萘，亚联苯基（biphenylene），嘌呤，蝶啶，苯并三唑，喹啉，异喹啉，吲哚，异吲哚，苯并噻吩，二氢苯并二氧杂环己二烯，二氢茚，二氢苯并二氧杂环庚二烯（dihydrobenzo dioxepin），苯并噁嗪残基等。
[0062] 适宜的芳基或杂芳基三环系统的实例包括芴残基以及前述的杂芳基双环系统的苯并稠合衍生物。
[0063] 类似地，措辞"亚芳基"和"亚杂芳基"是指二价基团，比如亚苯基，亚联苯基和亚噻吩基。
[0064] 措辞"芳基(C1-C6)烷基"，"杂芳基(C1-C6)烷基"和"(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基"是指分别被一个或多个如前文所定义的芳基、杂芳基或(C3-C8)环烷基取代的"(C1-C6)烷基"。
[0065] 芳基(C1-C6)烷基的实例包括三苯基甲基。
[0066] 只要在式I化合物中存在碱性氨基或季铵基团的情况下，则可以存在生理学上可接受的阴离子，其选自氯化物，溴化物，碘化物，三氟乙酸盐，甲酸盐，硫酸盐，磷酸盐，甲磺酸盐，硝酸盐，马来酸盐，乙酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，草酸盐，琥珀酸盐，苯甲酸盐，对-甲苯磺酸盐，双羟萘酸盐和萘二磺酸盐。类似地，在酸性基团比如COOH基团存在下，则可以存在相应的生理学阳离子盐，例如包括碱金属或碱土金属离子。
[0067] 明显的是，通式I化合物可以含有不对称中心。因此，本发明也包括任意的旋光立体异构体、非对映异构体及其任意比例的混合物。
[0068] 尤其是，连接至R1，R2，G和M基团的碳原子，取决于前文报告的那些当中向R1和R2提供的含义，可以代表手性中心。
[0069] 在一种实施方式中，构型是(S)。
[0070] 在又一实施方式中，该手性中心的绝对构型优选是(R)。
[0071] 在又一优选实施方式中，描述于本发明的通式I化合物作为非对映异构体的混合物存在。
[0072] 在又一实施方式中，在通式I化合物中R4是式J1，J2或J5基团的情况下
[0073]
[0074] 星号标记的碳原子代表手性中心。
[0075] 在优选的实施方式中，该手性中心具有(R)构型。
[0076] 应理解下文对于式I化合物描述的全部优选的基团或实施方式可以作必要的修正地相互组合并应用。
[0077] 化合物的第一优选组是通式I，其中Q是式Q1，Q2，Q3，Q4，Q5或Q6基团。
[0078]
[0079] Z是H或OH；
[0080] Y是下式基团
[0081]
[0082] 其中
[0083] A1和A2各自独立地是不存在或选自(C1-C12)亚烷基，(C3-C8)亚环烷基和(C3-C8)亚杂环烷基；B是不存在或选自(C3-C8)亚环烷基，(C3-C8)亚杂环烷基，亚芳基和亚杂芳基；C是不存在或选自-O-，-CO-，-OC(O)-，-C(OO)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-和-N(R7)-，其中R7是H或选自(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)杂环烷基，芳基，芳基(C1-C8)烷基，(C1-C8)烷氧基(C1-C8)烷基和杂芳基；D是不存在或选自(C1-C12)亚烷基，亚芳基，(C2-C12)亚烯基，亚杂芳基，(C3-C8)亚杂环烷基和(C2-C6)亚炔基；n是0；E是不存在或选自-O-，-NR7-和-S-；
G是亚芳基或亚杂芳基，其任选由一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子，-OH，氧代(=O)，-SH，-NO2，-CN，-CON(R6)2，-NH2，-NHCOR6，-CO2R6，(C1-C10)烷基硫烷基，(C1-C10)烷基亚磺酰基，(C1-C10)烷基磺酰基，(C1-C10)烷基，芳基，卤代芳基，杂芳基和(C1-C10)烷氧基；R1，R2，M，R4和R6如前文所定义。
G是亚芳基或亚杂芳基，其任选由一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子，-OH，氧代(=O)，-SH，-NO2，-CN，-CON(R6)2，-NH2，-NHCOR6，-CO2R6，(C1-C10)烷基硫烷基，(C1-C10)烷基亚磺酰基，(C1-C10)烷基磺酰基，(C1-C10)烷基，芳基，卤代芳基，杂芳基和(C1-C10)烷氧基；R1，R2，M，R4和R6如前文所定义。
[0084] 在该第一组中更优选的是通式I化合物，其中Q是Q1
[0085]
[0086] Z是-OH，A1是不存在或选自(C3-C8)亚杂环烷基和(C1-C12)亚烷基，A2是不存在或选自(C1-C6)亚烷基，B是不存在或亚芳基，C是不存在，D是不存在或选自(C1-C12)亚烷基，亚杂芳基和亚芳基，n是0，E是不存在或是-O-，G是亚芳基，其任选由一个或多个卤素原子取代。
[0087] 在该组中还更优选的是通式I化合物，其中A1是不存在或选自亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基，亚戊基，亚己基，亚庚基，亚辛基和亚壬基，A2是不存在或选自亚甲基和亚噁二唑基，B选自亚苯基和亚环己基或是不存在，C是不存在，D是不存在或选自亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基，亚戊基，亚己基，亚庚基，亚辛基，亚壬基，亚苯基和亚噁二唑基；n是0，G选自氟-亚联苯基和亚苯基。
[0088] 该组中甚至还更优选的是通式I化合物，其中A1选自亚乙基，亚戊基，亚己基，亚庚基，亚辛基和亚壬基，D是不存在，n是0，R1是H，R2选自苯基，联苯基，萘基，吡啶基，二氟苯基，甲基苯基，氟苯基和噻吩基，M是-N(H)-，R4是式J1基团
[0089]
[0090] 或J3
[0091]
[0092] 或J4
[0093]
[0094] 或J5
[0095]
[0096] 其中R5是式K基团，其中p是0或1，P是不存在或是CO，q是不存在或是1而W是H或选自(C1-C6)烷基和芳基。
[0097] 又一组优选通式I化合物是，其中Q是Q3
[0098]
[0099] Z是H，A1是不存在或是(C1-C12)亚烷基，A2是不存在，B是不存在，C是不存在，D是不存在或(C1-C12)亚烷基，E是-O-，G是亚芳基。
[0100] 在该组中更优选的是通式I化合物，其中A1是不存在或选自亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基，亚戊基，亚己基，亚庚基，亚辛基和亚壬基，A2是不存在，B是不存在，C是不存在，D是不存在或选自亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基，亚戊基，亚己基，亚庚基，亚辛基和亚壬基；n是0，G是亚苯基。
[0101] 该组中还更优选的是通式I化合物，其中A1是亚壬基，A2，B和C是不存在，D是不存在，n是0，R1是H，R2是苯基，M是-N(H)-而R4是J1。
[0102] 化合物的又一优选组是通式I，其中R1和R2独立地是H或选自(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)杂环烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基，杂芳基(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，其任选由一个或多个卤素原子或(C1-C8)烷基取代，或R1和R2可以与它们连接至的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基，其中R1和R2不同时是H；M是-O-或-N(R3)-；R3是H或选自(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，芳基和杂芳基；R4是式J1，J2，J3，J4或J5基团
[0103]
[0104] R5是式K基团
[0105]
[0106] 其中p是0或1至4的整数；q是0或1至4的整数；P是不存在或选自-O-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-，-C(O)-，-N(R6)-，-CH=CH-，-N(R6)S(O2)-，-N(R6)CO(O)-，-N(R6)C(O)-，-SO2N(R6)-，-CO(O)N(R6)-和-C(O)N(R6)-；W选自(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，芳基和杂芳基，其任选由一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子，-OH，氧代(=O)，-SH，-NO2，-CN，-CON(R6)2，-NH2，-NHCOR6，-CO2R6，(C1-C10)烷基硫烷基，(C1-C10)烷基亚磺酰基，(C1-C10)烷基磺酰基，(C1-C10)烷基和(C1-C10)烷氧基；R6选自H，(C1-C10)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C3-C8)环烷基，杂芳基和芳基；G，Y，Z和Q如前文所定义。
[0107] 该组中更优选的是通式I化合物，其中R1和R2独立地是H或选自(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，芳基和杂芳基，其任选由一个或多个卤素原子或(C1-C8)烷基取代，或R1和R2可以与它们结合至的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基，其中R1和R2不同时是H；M是-N(R3)-；R3是H；R4是式J1基团
[0108]
[0109] 或J3
[0110]
[0111] 或J4
[0112]
[0113] 其中R5是式K基团，其中p是0，P是不存在，q是1而W是H或选自(C1-C6)烷基和芳基。
[0114] 该组中还更优选的是通式I化合物，其中W是H或苯基；R1是H，R2选自苯基，联苯基，萘基，噻吩基，吡啶基，二氟苯基，甲基苯基和氟苯基；M是-N(H)-；R4选自奎宁环基，苄基哌啶基，甲基哌啶基，苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基和氮鎓二环[2.2.2]辛烷基。
[0115] 第二组优选化合物是通式I，其中Q是式Q1，Q2，Q3，Q4，Q5或Q6基团。
[0116]
[0117] Z是H或OH；
[0118] Y1是下式基团
[0119]
[0120] 其中
[0121] A1是(C1-C12)亚烷基；C是不存在或选自-O-，-CO-，-OC(O)-或是式C1-C18基团[0122]
[0123] 其中R7是H或选自线性或支化的(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)杂环烷基，芳基，(C1-C6)芳基烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基和杂芳基和R8是(C1-C8)烷氧羰基；B是不存在或选自(C3-C8)亚环烷基，亚芳基和亚杂芳基，其任选由一个或多个基团取代，所述基团选自卤素，腈，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基和芳基(C1-C6)烷基；D是不存在或选自(C1-C12)亚烷基，-C(CH3)2-，亚杂芳基和亚芳基；n是0或1至2的整数；E是-O-；G是亚芳基或亚杂芳基，其任选由一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子，-OH，氧代(=O)，-SH，-NO2，-CN，-CON(R6)2，-NH2，-NHCOR6，-CO2R6，(C1-C10)烷基硫烷基，(C1-C10)烷基亚磺酰基，(C1-C10)烷基磺酰基，(C1-C10)烷基，芳基，卤代芳基，杂芳基和(C1-C10)烷氧基；R1，R2，M和R4如前文所定义。
[0124] 在该第二组中更优选的是通式I化合物，其中Q是Q1
[0125]
[0126] Z是-OH，A1选自(C1-C12)亚烷基和(C3-C8)亚杂环烷基；C是不存在或选自-O-，-CO-，-OC(O)-，C11，C13，C14，C16，C17，C18，其中R7是H或线性或支化的(C1-C8)烷基，C7，其中R7是H和C15，其中R8是(C1-C8)烷氧羰基；B是不存在或选自(C3-C8)亚环烷基，(C3-C8)亚杂环烷基，亚芳基和亚杂芳基，其任选由一个或多个卤素取代；D是不存在或选自(C1-C12)亚烷基，-C(CH3)2-，亚芳基和亚杂芳基；n是0或1至2的整数；E是-O-；G是亚芳基，其任选由一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子，芳基和杂芳基。
[0127] 在该组中还更优选的是通式I化合物，其中A1选自亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基，亚戊基和亚己基；C是不存在或选自-O-，-CO-，-OC(O)-，C11，C13，C14，C16，C17，C18，其中R7是H或选自甲基，乙基，异丙基和C15，其中n是0或1而R8是乙氧基羰基；B是不存在或选自亚苯基，亚哌啶基，亚环丙基，亚环己基，吡啶二基（piridinediyl），呋喃二基（furanediyl）和噁唑二基，其任选由一个或多个卤素取代；D是不存在或选自亚甲基，-C(CH3)2-，亚苯基和亚噁二唑基；n是0或1至2的整数；E是-O-；G选自亚苯基和亚联苯基，其任选由一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟，苯基和2-噻吩基。
[0128] 在该组中甚至还更优选的是通式I化合物，其中A1选自亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基，亚戊基和亚己基；C是不存在或选自-O-，-CO-，-OC(O)-，C11，C13，C14，C16，C17，C18，其中R7是H或选自甲基，乙基和异丙基和C15，其中n是0或1而R8是乙氧基羰基；B是不存在或选自亚苯基，亚哌啶基，亚环丙基，亚环己基，吡啶二基，呋喃二基和噁唑二基，其任选由一个或多个卤素取代；D是不存在或选自亚甲基，-C(CH3)2-，亚苯基和亚噁二唑基；n是0或1至2的整数；E是-O-；G选自亚苯基和亚联苯基，其任选由一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟，苯基和2-噻吩基；R1是H，R2选自苯基，环己基，氟苯基和氯苯基，M是-N(H)-，R4是式J1基团
[0129]
[0130] 或J3
[0131]
[0132] 或J4
[0133]
[0134] 或J5
[0135]
[0136] 其中R5是式K基团
[0137]
[0138] 其中p是0或1，P是不存在或是CO，q是不存在或是1而W是H或选自(C1-C6)烷基和芳基。
[0139] 该组中甚至还更优选的是通式I化合物，其中A1选自亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基，亚戊基和亚己基；C是不存在或选自-O-，-CO-，-OC(O)-，C11，C13，C14，C16，C17和C18，其中R7是H或选自甲基，乙基和异丙基和C15，其中n是0或1而R8是乙氧基羰基；B是不存在或选自亚苯基，亚哌啶基，亚环丙基，亚环己基，吡啶二基，呋喃二基和噁唑二基，其任选由一个或多个卤素取代；D是不存在或选自亚甲基，-C(CH3)2-，亚苯基和亚噁二唑基；n是1；E是-O-；G是亚苯基，其任选由一个或多个取代基取代，所述取代基选自苯基和2-噻吩基；R1是H，R2选自苯基，环己基，氟苯基和氯苯基，M是-N(H)-，R4是式J1或J5基团，其中R5是式K基团，其中p是0或1至4的整数；q是0或1至4的整数；P是不存在或选自-O-和-C(O)-；W是芳基；G，Y，Z和Q如前文所定义。
[0140] 本发明也涉及制备通式I化合物的方法，该方法包括将通式XIX化合物
[0141]
[0142] 与通式XX化合物反应
[0143]
[0144] 本发明也涉及制备通式I化合物的方法
[0145]
[0146] 该方法包括，在过渡金属催化的交叉偶联反应条件下，将通式XXVII化合物[0147]
[0148] 与式XXIX化合物反应
[0149]
[0150] 本发明也涉及制备通式I化合物的方法，该方法包括将通式XXIV化合物
[0151]
[0152] 与式XXX化合物反应
[0153]
[0154] 本发明也涉及制备通式I化合物的方法，其中R4是J5
[0155]
[0156] 该方法包括将相应的式I叔胺前体，其中R5是J1-J4基团
[0157]
[0158] 与式XXXI化合物反应
[0159]
[0160] 本发明也涉及制备通式I化合物的方法，其中M是-NR3-，该方法包括将通式XV化合物
[0161]
[0162] 用通式XVII化合物处理
[0163]
[0164] 本发明也涉及制备通式I化合物的方法，其中M是-NR3-，该方法包括将通式XXXIX化合物
[0165]
[0166] 用通式XL化合物处理，随后除去保护基团(PG)
[0167]
[0168] 本发明也涉及通过结晶相应的非对映体盐来制备2种对映体形式的通式XXXIV化合物的方法
[0169]
[0170] 所述非对映体盐是通过外消旋混合物与对映体纯的羧酸成盐获得的。
[0171] 本发明也提供式I化合物单独的或与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂组合的或混合的药物组合物。
[0172] 本发明也提供式I化合物用于制备药物的用途。
[0173] 在又一方面中，本发明提供式I化合物用于预防和/或治疗任意支气管阻塞性疾病或炎性疾病，优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病(COPD)的用途。
[0174] 在又一方面中，本发明提供式I化合物制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗任何支气管阻塞性疾病或炎性疾病，优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
[0175] 本发明还提供用于预防和/或治疗任意支气管阻塞性疾病或炎性疾病，优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺疾病(COPD)的方法，其包括向有需要的受试者给予治疗有效量的通式I化合物。
[0176] 本发明也提供适于吸入给药的药物组合物。
[0177] 可吸入制剂包括可吸入粉末，含推进剂的计量气雾剂（metering aerosol）或不含推进剂的可吸入配制剂。
[0179] 本发明也涉及试剂盒，其包括式I化合物单独或与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂组合或混合的药物组合物，以及可以是包含通式I化合物的单剂量或多剂量干粉吸入器、定量吸入器和软雾雾化器的装置。
[0180] 根据具体实施方式，本发明提供报告如下化合物：
[0181]
[0182]
[0183]
[0184]
[0185]
[0186]
[0187]
[0188]
[0189] 用下述一般方法和程序或者通过使用本领域普通技术人员容易获得的其它信息，本发明化合物能够制备自容易获得的原料。尽管本文可以展示或描述本发明的具体实施方式，本领域技术人员将认识到全部实施方式或方面都能够用本文描述的方法或通过使用本领域技术人员已知的其它方法、试剂和原料来制备。还应认识到，除非另有说明，在给定典型的或优选的过程条件(也即反应温度、时间、反应物摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，还能够使用其它过程条件。虽然最佳反应条件可以取决于所用的特定反应物或溶剂变化，所述条件能够容易地由本领域技术人员通过常规优化程序加以确定。
[0190] 通式I化合物可以根据下述合成方案制备。
[0191]
[0192]
[0193] 制备式I化合物的一般程序
[0195] 在A1是不存在而B是亚环烷基，亚杂环烷基或式B1基团的情况下，原样或保护的羰基部分必须考虑位于基团B上。
[0196] 除了已经描述的那些方法之外，通式I化合物的合成还可能需要保护潜在反应性官能团。在上述情况下，相容的保护基团(PG)及其特定保护和脱保
护 方 法 的 实 例 描 述 于T.W.Green 和P.Wutz的 "Protective Groups in Organic Synthesis"(Wiley-Interscience publication,1999)。通式I化合物能够这样制备：例如将通式XIX化合物与通式XX化合物反应。该还原胺化反应能够以描述于文献中和本领域技术人员熟知的下述数种不同方案来进行。例如，其能够在溶剂比如甲醇，乙醇，四氢呋喃(THF)或二氯甲烷(DCM)中，用还原剂比如NaBH4，NaCNBH3或NaBAcO3H来进行。有用的是在加入还原剂之前获得亚胺。反应在室温下(RT)1至12小时内平稳地进行。
护 方 法 的 实 例 描 述 于T.W.Green 和P.Wutz的 "Protective Groups in Organic Synthesis"(Wiley-Interscience publication,1999)。通式I化合物能够这样制备：例如将通式XIX化合物与通式XX化合物反应。该还原胺化反应能够以描述于文献中和本领域技术人员熟知的下述数种不同方案来进行。例如，其能够在溶剂比如甲醇，乙醇，四氢呋喃(THF)或二氯甲烷(DCM)中，用还原剂比如NaBH4，NaCNBH3或NaBAcO3H来进行。有用的是在加入还原剂之前获得亚胺。反应在室温下(RT)1至12小时内平稳地进行。
[0197] 通式XIX中间体能够通过将通式XIV化合物与通式XVII化合物反应而容易地制备。反应在RT或更低的温度，在溶剂比如DCM或吡啶中，在1-16小时内平稳地发生，获得式XVIII化合物，其能够在酸性水溶液中容易地脱保护，获得通式XIX化合物。
[0198] 通式XVII化合物是可商购的或能够这样制备：在溶剂比如DCM，THF或乙腈(ACN)中，于RT或更低的温度，在0.5至12小时期间内，将通式XVI醇与例如双光气反应，获得通式XVII化合物，其中离去基团LG是氯。另选地，通式XVI醇能够与例如碳酰二咪唑(CDI)反应，获得相同中间体，其中LG是咪唑。带有其它已知LGs的其它可能中间体能够如文献中的描述来制备。
[0200] 另选地，通式XV化合物能够这样制备：经由在氢气氛下或氢转移条件下氢化，还原叠氮化物式XIV。反应在醇中于RT或更高的温度发生，且在1至12小时内停止。备择还原方法可以是Staudinger反应，其牵涉将叠氮化物首先用例如三苯基膦处理，随后用水水解亚氨基正膦中间体。该反应在RT于水可混合的溶剂比如THF中发生。于-40℃或更低的温度使用强还原剂比如THF或醚中的LiAlH4能容易地允许进行所需的化合物XIV至XV的转化。
[0201] 叠氮化物XIV通过与二苯基磷酰基叠氮化物反应得自式XII化合物。反应在高沸点溶剂比如甲苯或二甲苯中，在强碱比如但不限于1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)存在下，在80至120℃的温度进行，并且其在12至24小时内完成。另选地，式XII中间体的羟基部分能够转化为适宜的离去基团(LG)比如甲磺酰基、甲苯磺酰基或卤素，然后在极性溶剂比如乙腈、DMF或N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中于RT或更高的温度与碱性叠氮化物反应。
[0202] 通式XV化合物，其中R3是烷基，能够制备自式XV化合物，其中R3是氢：用适宜的醛或酮还原胺化。反应能够在对从式XIX和XX化合物制备式I化合物所描述的相同反应条件下进行。另选地，能够考虑在本领域技术人员熟知的标准反应条件下用烷基卤、烷基甲苯磺酸酯或甲磺酸酯对胺进行烷基化，来实现所描述的转化。
[0203] 通式I化合物，其中M是-O-，能够这样制备：将通式XII化合物用通式XVII化合物处理。反应在非质子溶剂比如THF、DCM或DMF中发生，并且需要使用强碱比如烷基锂或氢化钠。其在0℃或更低的温度于1至12小时期间内快速进行。反应能够用通式XVII化合物或另选类似化合物进行，在所述类似化合物中氯原子用又一通常的离去基团比如咪唑或对-硝基苯酚取代，其是制备有机不对称碳酸酯或氨基甲酸酯的典型反应物。
[0204] 通式XII中间体能够以数种不同方式制备。例如，它们能够制备自通式VII化合物和通式V醛的反应，通式VII化合物中E是-O-或-S-，而通式V醛中D是用羟基官能化的，其能够在标准Mitsunobu条件下方便地反应。反应在溶剂比如THF或N-甲基-吗啉(NMM)中，于-10℃至RT的温度进行，并且在1至24小时内完成。其在偶氮二羧酸二乙基酯(DEAD)或偶氮二羧酸二异丙基酯(DIAD)和有机膦比如三苯基膦存在下进行。
[0205] 通式VII醇是可商购的或能够通过加入式VI格氏试剂制备自式II化合物。通常，反应在非质子溶剂比如醚或THF中，于RT或更低的温度进行，且在0.5至12小时内完成。另选地，其能够这样制备：用还原剂比如但不限于NaBH4还原通式II化合物，其中R2不是氢，在该情况中获得式VII化合物，其中R1是氢。反应在溶剂比如甲醇、乙醇或THF中进行，且在1至12小时期间内完成。相似的合成方案能够用于从通式IV或XI化合物制备中间体XII。
[0206] 本领域技术人员清楚的是，通式VII或XII化合物的制备能够经由逆转格氏反应实现：在上文描述的相同反应条件下，将式G-MgBr的格氏试剂与式R1C(O)R2化合物反应。
[0207] 如果反应用双官能格氏试剂比如BrMg-R1-R2-MgBr对通式XIII化合物进行，则能够获得通式XII化合物，其中R1和R2连接成环。相似合成的方案能够用于从通式VIII化合物制备式VII中间体，其中R1和R2连接成环。
[0208] 按照类似从式VII化合物制备式XII化合物的描述的途径，通式IV化合物，其中E是-O-或-S-，能够制备自通式II化合物。另选地，通式IV化合物能够这样获得：将通式II化合物用通式III化合物烷基化，其中LG是适宜的离去基团比如甲苯磺酰基、甲磺酰基或卤素。通常，反应在极性溶剂比如乙腈或DMF中进行，在碱比如碱性碳酸盐、碳酸氢盐或有机碱存在下发生，并且在1至24小时期间内完成。
[0209] 通式XII化合物，其中D是亚烯基或亚炔基，n是0而E是不存在，能够这样制备：在将式VI格氏试剂加入式II化合物所描述的相同反应条件下，反应式XI化合物。
[0210] 制备式XI化合物能够这样实现：在过渡金属催化的交叉偶联反应条件下，将通式X化合物或类似物，其中溴被碘或三氟甲磺酸酯取代，与通式IX化合物反应。如本领域技术人员已知，大量方案、试剂和催化剂能够方便地用来实现所希望的转化。很清楚的是，式XI化合物，其中n是0，E是不存在而D是亚烯基或亚炔基，能够容易地氢化，获得式IV化合物，其中D是衍生自不饱和键还原的烷基。
[0211] 另选地，通式I化合物，其中M是-O-，能够这样制备：将通式XXXIX化合物用通式XL化合物处理。
[0212] 在本发明又一实施方式中，通式I化合物能够按照不同的合成的途径制备，其中在过渡金属催化的交叉偶联反应条件下将通式XXVII化合物与式XXIX化合物反应。另选地，其能够这样制备：在上文将式II化合物与式III化合物反应所描述的条件下，将式XXIV化合物与式XXX化合物反应。
[0213] 式XXVII和XXIV中间体能够这样制备：在上文对将式XIX化合物与式XX化合物反应、将式XXVI化合物与式XXIII化合物反应所分别描述的还原胺化条件下，反应式XXII化合物。另选地，式XXVII和XXIV化合物能够这样制备：在上文对将化合物II于化合物III反应来制备化合物IV所描述的烷基化条件下，将式XXII化合物分别用式XXVIII和式XXV化合物烷基化。
[0214] 通式XXII化合物能够这样获得：用苯基环上任选经取代的苄基胺打开环氧化物中间体XXI。反应能够纯净地(neat)进行或在高沸点溶剂比如甲苯、二甲苯、异丙醇或丁醇中进行，且发生在80至120℃的温度。经典热量加热（thermal heating）或微波加热有效地驱动反应，以在1至24小时内完成。
[0215] 在本发明的额外实施方式中，式I化合物，其中R4是J5或特征是季铵盐的又一基团，能够这样制备：将相应的式I叔胺前体，其中R5是J1-J4，与式XXXI化合物反应。反应在RT或更高的温度，于溶剂比如DCM、乙腈、甲醇或AcOEt中，在1至24小时期间内平稳进行。
[0216] 在本发明的又一实施方式中，通式XXIV化合物能够这样制备：将通式XXXII中间体与通式XXXIII胺反应。该反应是胺的一般烷基化，其中离去基团LG(通常氯、溴或硫酸酯)被亲核物质比如胺XXXIII替代，其中R3是H或烷基，其能够提高选择性并能够在反应之后除去。文献中描述了实施该反应的数种方法，其通常于高于室温的温度发生在极性溶剂中。
[0217] 对于本领域技术人员明显的是，通式I化合物，其中R4是J1或J2含有如下用符号＊指出的3个立构中心。这意指式I的结构存在8个不同的立体异构体。
[0218]
[0219] 理论上，各非对映异构体能够通过混合物的色谱分离获得，所述混合物通过反应所需中间体的外消旋混合物而获得。很清楚的是，该途径并不方便并且其仅能用于分离含有少数非对映异构体的混合物。
[0220] 在更方便的途径中，各单个立体异构体的合成能够通过在上述反应中仅用对映体纯的中间体来实现。
[0221] 制备通式I化合物，其中R4是J1，J2或J5，所需要的对映体纯的醇是可商购的。
[0222] 制备单个对映体纯的通式XXXII化合物，其中LG是溴，描述于WO2005/080324，US2005-2222128，WO2004/032921，US2005/215590和WO2005/092861(WO2007/107228中引用)。通过在适宜溶剂中，于催化环氧化物形成的碱存在下加热前体(其中Z是氧)，该化合物能够容易地转化为环氧化物XXI。
[0223] 对映体纯的通式XXXV化合物能够这样获得：手性色谱分离外消旋混合物或起始自对映体纯的通式XXXIV胺化合物。由于式XXXIV中间体化合物含有碱性基团，有可能通过结晶非对映体盐获得2种对映体，所述非对映体盐是通过外消旋混合物用对映体纯的羧酸成盐而获得的。用于该意图的广泛使用的羧酸是例如扁桃酸，酒石酸及其衍生物。将碱XXXIV溶于适宜的极性溶剂中，然后用羧酸处理导致2种非对映异构体盐之一沉淀。可能需要重复该程序数次，以获得所希望水平的光学纯度。
[0224] 另 选 地，按 照 例 如 描 述 于 文 献 中 的 途 径 (Tetrahedron：Asymmetry13(2002)303-310)，式XXXIV胺能够经由对映选择性合成获得，其中将式II醛，其中R2是H，首先用对映体纯的叔丁基亚磺酰亚胺（sulfiniimide）处理，然后用R2MgBr或R2Li(其中R2不是H)处理，随后水解中间体导致形成对映体富集的式XXXIV化合物，其能够原样使用或进一步纯化以提高光学纯度。
[0225] 可获的式XXXIV胺能够容易地在上述反应条件下进一步衍生化。例如，在为将式II化合物用式III化合物烷基化所描述的条件下，其能够用经保护的式III醛处理，获得通式XXXVI化合物。氨基基团的脱保护和式XVII化合物的反应实现通式XVIII化合物的制备。
[0226] 另选地，通式I化合物能够这样制备：将通式XXXIX化合物与通式XL化合物偶联，获得通式I化合物，其中C是-OCO-。该酯能够在本领域技术人员熟知的不同反应条件下获得。反应需要用反应物比如DCC、EDC、HBTU HATU将酸XXXIX活化，或者可以将其转化为相应酰氯。经活化的酯能够在DCM、吡啶或其它非极性溶剂中与式XL醇平稳反应。
[0227] 式XXXIX化合物能够这样制备：起始自XXXV，经由用式XXXVII化合物烷基化，脱保护和与式XVII化合物反应。该转化的反应条件描述于上文且在文献中有充分描述。如上文对与式XL化合物的反应所描述，酸XXXIX能够容易地与式XLI化合物反应，获得式XVIII化合物。
[0228] 通式XL化合物能够这样制备：在对将通式XXXII化合物与通式XXXIII化合物反应所描述的反应条件下，将通式XXXII化合物与式PG-NH-A1-B-A2-OH胺反应。
[0229] 对于上述全部，通式I化合物的合成能够按照数种不同途径进行。尤其是，必须注意所需的反应次序强烈依赖连接体Y和Y1的性质和连接体上存在的官能团。上文提供的用于制备其中C是-OCO-的式I化合物的实例可以体现本发明的该方面。
[0230] 用于表征本发明化合物的LCMS方法A、B和C描述如下：
[0231] 方法A(IS10cm_ESCI_甲酸_MeCN)
[0232] HPLC设置
[0233]
[0234] 典型注射2-7μl
[0235] UV检测经由HP或Waters DAD进行。
[0236] 开始范围(nm)210结束范围(nm)400范围间隔(nm)4.0
[0237] 任选的ELS检测，使用Polymer Labs ELS-1000。
[0238] MS检测：Micromass ZQ，单四极LC-MS设备。
[0239] MS数据的扫描范围(m/z)
[0240] 开始(m/z)100
[0241] 结束(m/z)650或1000，需要时
[0242] 具有+ve/-ve转换
[0244] 方法B(IS15cm_甲酸_ASCENTIS_HPLC_CH3CN)
[0245] HPLC设置
[0246]
[0247] 典型注射0.2-10ul
[0248] 最大压力设置400巴。
[0251] 方法C(IS10cm_ESCI_甲酸_MeCN)
[0252] HPLC设置
[0253]
[0254] 典型注射0.2-10μl
[0255] 最大压力设置400巴。
[0256] 设备：Agilent1100，二元泵，Agilent采样器和Agilent DAD检测器。
[0257] 二极管阵列检测：(300nm，带宽200nm；参考450nm，带宽
[0258] 本发明也提供式I化合物与一种或多种药学上可接受的载体混合的药物组合物，例如描述于Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook，XVII Ed.，Mack Pub.，N.Y.，U.S.A的那些。
[0259] 本发明化合物的给药可以根据患者需要实现，例如经口，经鼻，经肠胃外(经皮下、经静脉内、经肌肉内、胸骨内和通过输注)，吸入，直肠，阴道，局部，区域，经皮，和通过眼给药。
[0260] 能够用于给予本发明化合物的各种固体口服剂型包括比如片剂，软胶囊，胶囊，囊片，颗粒剂，糖锭和整装粉剂(bulk powder)的固体形式。本发明化合物能够单独给予或与各种药学上可接受的载体，稀释剂(比如蔗糖，甘露醇，乳糖，淀粉)和已知赋形剂相组合给予，其包括助悬剂，增溶剂，缓冲剂，粘合剂，崩解剂，防腐剂，着色剂，香料，润滑剂等。时间释放胶囊、片剂和凝胶在给予本发明化合物中也是有利的。
[0261] 各种液体口服剂型也能够用于给予本发明化合物，包括水溶液和非水溶液，乳液，悬浮液，糖浆剂和酏剂。所述剂型还能够含有适宜的已知惰性稀释剂比如水，适宜的已知赋形剂比如防腐剂，润湿剂，甜味剂，香料，以及用于乳化和/或悬浮本发明化合物的试剂。本发明化合物可以进行注射，例如经静脉内以等渗无菌溶液形式注射。也可能含有其它制剂。
[0262] 用于直肠给药本发明化合物的栓剂能够通过将化合物与适宜的赋形剂比如可可油、水杨酸类和聚乙二醇混合而制备。
[0263] 用于阴道给药的配制剂能够呈霜剂，凝胶，糊剂，泡沫或喷雾配制剂形式，其除了活性成分之外还含有已知的适宜载体。
[0264] 为了局部给药，药物组合物能够呈适于向皮肤、眼、耳或鼻的霜剂，软膏剂，搽剂，洗剂，乳液，悬浮液，凝胶，溶液，糊剂，粉末，喷雾剂和滴剂形式。局部给药还可以牵涉经由装置比如透皮贴剂的经皮给药。
[0265] 为了治疗呼吸道疾病，根据本发明的化合物优选通过吸入给予。
[0266] 可吸入制剂包括可吸入粉末，含推进剂的计量气雾剂或不含推进剂的可吸入配制剂。
[0268] 可以向粉化的本发明化合物加入一般对本发明化合物非毒性且化学惰性的稀释剂或载体，例如乳糖或适于改善可呼吸分数（respirable fraction）的任何其它添加剂。
[0269] 含有推进剂气体比如氢氟烷烃的吸入气雾剂可以含有溶液形式或分散形式的本发明化合物。推进剂-驱动的配制剂还可以含有其它成分比如共溶剂、稳定剂和任选地其它赋形剂。
[0270] 包含本发明化合物的不含推进剂的可吸入配制剂可以呈水、醇或水/醇介质中的溶液或悬浮液的形式并且它们可以通过已知自现有技术的喷射雾化器或超声雾化器或者通过软雾雾化器比如 递送。
[0271] 本发明化合物可以作为唯一活性剂给予或与其它药物活性成分组合给予，所述其它药物活性成分包括呼吸系统障碍的治疗中目前使用的那些，例如皮质类固醇，P38MAP激酶抑制剂，IKK2，HNE抑制剂，PDE4抑制剂，白细胞三烯调节剂，NSAIDs和粘液调节剂。
[0272] 本发明化合物的剂量取决于各种因素，包括待治疗的特定疾病，症状的严重性，给药途径，剂量间隔的频率，所用的特定化合物，化合物的效力、毒理学特征和药代动力学特征。
[0273] 有利地，式I化合物能够例如以0.001至1000mg/天，优选0.1至500mg/天的剂量给予。
[0274] 在式I化合物通过吸入途径给予的情况下，它们优选以0.001至500mg/天，优选0.1至200mg/天的剂量提供。
[0275] 可以给予式I化合物，用于预防和/或治疗支气管阻塞性疾病或炎性疾病，比如哮喘，慢性支气管炎，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，支气管高反应性，咳嗽，气肿或鼻炎；泌尿学障碍比如尿失禁，尿频，膀胱痉挛，慢性膀胱炎和活动过度的膀胱(OAB)；胃肠道障碍比如肠综合征，痉挛结肠炎，憩室炎，消化性溃疡，胃肠能动性或胃酸分泌；口干；瞳孔散大，心动过速；眼干预性心血管障碍比如迷走神经性诱导的窦性心动过缓。
[0276] 本发明现在通过下述实施例的方式进一步描述。
[0277] 用于合成最终通式I化合物的中间体化合物通过下文描述的制备方法而获得。
[0278] 制备9-溴壬醛
[0279]
[0280] 在RT，将悬浮于DCM(250mL)的吡啶鎓氯铬酸盐(38.7g，180mmol)和二氧化硅60A(39g，颗粒尺寸35-70微米)搅拌45分钟。一批加入9-溴壬烷醇(26.7g，120mmol)，在RT搅拌悬浮液18小时。反应混合物过滤通过C盐塞，所得滤液减压浓缩提供标题化合物(28.0g，>100%)。该物质不加进一步纯化地用于后续步骤。
[0281] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.77(s，1H)，3.41(t，2H)，2.43(t，2H)，1.90-1.80(m，2H)，1.63(s，2H)，1.43(s，2H)，1.32(s，6H)。
[0282] 制备2-(8-溴辛基)-1,3-二氧杂环戊烷
[0283]
[0284] 在回流下，将甲苯(210mL)中的9-溴壬醛(28.0g，设定120mmol)，乙二醇(33.6mL，600mmol)和对-甲苯磺酸(2.7g，13mmol)加热20小时。反应冷却至RT，用饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)淬灭。所得混合物用二乙醚(2×500mL)萃取。经合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)，水(300mL)，盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压蒸发，提供标题化合物(25.2g，79%)。
[0285] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.84(t，J=4.8Hz，1H)，3.95-3.78(m，4H)，3.43-3.37(m，2H)，1.90-1.79(m，2H)，1.69-1.54(m，2H)，1.42(s，3H)，1.32(s，7H)。
[0286] 另选地，9-溴壬醛能如下制备：
[0287] 在15分钟内，向冷却的(-78℃)草酰氯(11.66g，92mmol)的DCM(250mL)溶液加入二甲亚砜(DMSO)(13.0mL，183mmol)的DCM(50mL)溶液。再过5分钟之后，在15分钟内，滴加9-溴壬烷醇(10.25g，45.9mmol)的DCM(50mL)溶液。在该温度搅拌所得反应混合物45分钟。加入三乙胺(32mL，230mmol)，在该温度搅拌反应混合物10分钟。除去冷却剂，让其温热至RT。在RT搅拌反应混合物40分钟，然后用水稀释。除去有机相，用10%硫酸氢钾水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)。过滤悬浮液，减压蒸发滤液，提供标题化合物。
[0288] 全部其它1,3-二氧杂环戊烷(也即2-(7-溴庚基)-1,3-二氧杂环戊烷；2-(6-溴己基)-1,3-二氧杂环戊烷；2-(5-溴戊基)-1,3-二氧杂环戊烷和2-(4-溴丁基)-1,3-二氧杂环戊烷)也通过相同方法制备。
[0289] 制备8-(苄氧基)-5-(2-溴乙酰基)喹啉-2(1H)-酮
[0290]
[0291] 在1.5小时内，向5-乙酰基-8-(苄氧基)喹啉-2(1H)-酮(19.4g，66.4mmol)的无水THF(240mL)和无水甲醇(165mL)溶液滴加四正丁基三溴化铵(54.5g，113.0mmol)的无水THF(130mL)溶液。在RT下搅拌所得溶液过夜，随后不加热地减压浓缩。将残余物重新溶于甲醇(200mL)。在冰冷却下加入饱和氯化铵水溶液(390mL)。过滤所得悬浮液，固体用水洗涤，减压空气干燥。将固体悬浮于DCM和甲醇(1:1v/v，100mL)，持续90分钟。过滤收集固体，用DCM洗涤，空气干燥，提供标题化合物(18.0g，73%)。
[0292] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.07(s，1H)，8.51(d，J=10.0Hz，1H)，7.94-7.83(m，1H)，7.60(d，J=7.5Hz，2H)，7.44-7.27(m，4H)，6.79-6.65(m，1H)，5.53-5.39(s，2H)；
4.93(s，2H)
4.93(s，2H)
[0293] 制备(R)-8-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羟基乙基)-喹啉-2(1H)-酮
[0294]
[0295] 将8-(苄 氧基)-5-(2-溴 乙 酰基)喹 啉-2(1H)-酮(26.0g，69.9mmol) 和(R)-3,3-二苯基-1-甲基四氢-3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧杂氮杂硼杂环戊二烯（oxazaborole）(21.3g，76.8mmol)与甲苯(×3)共沸，然后在氮气氛下悬浮于无水THF(400mL)。将悬浮液冷却至-20℃(外部温度)，在3小时内通过注射器泵加入硼烷二甲基硫化合物（borane dimethyl sulfide）复合物溶液(45.4mL，90.8mmol，2.0M THF溶液)。
在加入完成之后，搅拌反应混合物1小时，随后用甲醇(25mL)淬灭。在20分钟内将反应温热至RT。减压浓缩混合物，将残余物悬浮于盐酸水溶液(500mL，1M溶液)，在RT搅拌18小时。在该时间之后，过滤收集固体，用水(3×100mL)洗涤。将固体部分溶于乙酸乙酯，在回流下加热2小时。剩余固体通过热过滤除去，蒸发滤液，提供标题化合物。将从热乙酸乙酯收集的固体再次部分溶于乙酸乙酯，在回流下加热2小时，然后过滤，提供含有纯产品的滤液。重复该过程再多四次。从乙酸乙酯和石油醚重结晶经合并的固体，提供标题化合物(20.0g，76%)。
在加入完成之后，搅拌反应混合物1小时，随后用甲醇(25mL)淬灭。在20分钟内将反应温热至RT。减压浓缩混合物，将残余物悬浮于盐酸水溶液(500mL，1M溶液)，在RT搅拌18小时。在该时间之后，过滤收集固体，用水(3×100mL)洗涤。将固体部分溶于乙酸乙酯，在回流下加热2小时。剩余固体通过热过滤除去，蒸发滤液，提供标题化合物。将从热乙酸乙酯收集的固体再次部分溶于乙酸乙酯，在回流下加热2小时，然后过滤，提供含有纯产品的滤液。重复该过程再多四次。从乙酸乙酯和石油醚重结晶经合并的固体，提供标题化合物(20.0g，76%)。
[0296] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.68(s，1H)；8.19(d，J=9.9Hz，1H)；7.58(d，J=7.5Hz，2H)；7.41-7.36(m，2H)；7.34-7.29(m，1H)；7.23-7.19(m，2H)；6.57(d，J=9.8Hz，1H)；5.94(d，J=4.7Hz，1H)；5.31(s，2H)；5.25-5.19(m，1H)；3.71-3.58(m，2H)。
[0297] 制备(R)-8-(苄氧基)-5-(2-溴-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)喹啉-2(1H)-酮
[0298]
[0299] 在0℃，将2,6-卢剔啶(6.9mL，59.5mmol)加入(R)-8-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羟基乙基)喹啉-2(1H)-酮(10.1g，27.0mmol)的DCM(100mL)溶液。搅拌反应混合物5分钟，然后在15分钟内滴加叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(13.0mL，56.8mmol)。在0℃搅拌混合物30分钟，随后在RT过夜。在该时间之后，反应用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用DCM(×3)萃取。干燥(硫酸镁)经合并的有机萃取物，过滤和减压浓缩。将异己烷(500mL)加入粗制物质，过滤收集所得固体。从乙酸乙酯和石油醚(40：60)重结晶固体，提供标题化合物(11.3g，85%)。
[0300] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.19(s，1H)，8.23(dd，J=9.9，4.4Hz，1H)，7.43(d，J=4.6Hz，5H)，7.17(dd，J=8.3，4.5Hz，1H)，7.03(dd，J=8.2，4.4Hz，1H)，6.71(dd，J=9.9，3.7Hz，1H)，5.18(d，J=4.5Hz，3H)，3.63-3.56(m，1H)，3.49(dd，J=10.4，4.8Hz，1H)，0.88(t，J=4.4Hz，9H)，0.14(d，J=4.4Hz，3H)，-0.11(d，J=4.4Hz，3H)。
[0301] 制备(R)-5-(2-叠氮基-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-8-(苄氧基)喹啉-2(1H)-酮
[0302]
[0303] 将(R)-8-(苄氧基)-5-(2-溴-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-喹啉-2(1H)-酮(5.0g，10.2mmol)溶于二甲基甲酰胺(90mL)和水(10mL)。按顺序地加入碘化钠(1.7g，11.3mmol)和叠氮化钠(0.7g，11.3mmol)。在RT搅拌反应混合物直至全部固体形成溶液。在80℃加热溶液40小时，然后冷却至RT和用水稀释(300mL)。水层用DCM萃取，干燥(硫酸镁)经合并的有机萃取物，过滤和减压浓缩。粗制残余物自乙酸乙酯和异己烷重结晶，提供所希望的化合物(3.6g，78%)。不加进一步纯化地用于后续步骤。
[0304] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.19(s，1H)，8.18(d，J=9.9Hz，1H)，7.45-7.36(m，4H)，7.20(d，J=8.3Hz，1H)，7.04(d，J=8.3Hz，1H)，6.70(dd，J=9.9，2.2Hz，1H)，5.19-5.13(m，
3H)，3.48(dd，J=12.7，8.1Hz，1H)，3.26(dd，J=12.7，3.8Hz，1H)，0.89(s，9H)，0.14(s，
3H)，-0.11(s，3H)。
3H)，3.48(dd，J=12.7，8.1Hz，1H)，3.26(dd，J=12.7，3.8Hz，1H)，0.89(s，9H)，0.14(s，
3H)，-0.11(s，3H)。
[0305] 制备(R)-5-(2-氨基-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮甲酸盐
[0306]
[0307] 将 活 性 炭 载 钯（palladium on activated carbon）(0.4g，10%w/w) 加 至(R)-5-(2-叠氮基-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-8-(苄氧基)喹啉-2(1H)-酮(2.05g，4.60mmol)和甲酸铵(2.87g，63mmol)的甲醇(50mL)悬浮液。反应混合物在80℃加热1小时。如果在该时间之后反应仍未达到完成，则将反应混合物过滤通过C盐，用甲醇洗涤。将反应混合物浓缩至大约50mL，然后加入甲酸铵(2.87g，63.0mmol)和活性炭载钯(0.40g，10%w/w)。在80℃加热反应混合物20分钟，然后过滤通过C盐，用水洗涤。减压浓缩反应混合物。所得固体用水洗涤，与乙酸乙酯研磨，通过过滤收集，提供标题化合物(1.32g，86%)。
[0308] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.34(s，1H)，8.31-8.22(m，1H)，7.03(d，J=8.1Hz，1H)，6.98-6.90(m，1H)，6.53(d，J=9.9Hz，1H)，5.13(t，J=6.0Hz，1H)，3.18(s，1H)，
2.84-2.73(m，2H)，0.83(s，9H)，0.06(s，3H)，-0.17(s，3H)。
2.84-2.73(m，2H)，0.83(s，9H)，0.06(s，3H)，-0.17(s，3H)。
[0309] 制备(R)-5-(2-氨基-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
[0310]
[0311] 向冰冷的(R)-5-(2-叠氮基-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-8-(苄氧基)喹啉-2(1H)-酮(5.77g，12.8mmol)和活性炭载钯(5.8g，含水10%w/w)的乙醇(50mL)悬浮液滴加1,4-环己二烯(12.0mL，126mmol)。在该温度搅拌30分钟之后，除去冷却剂，用30℃水浴替换。在该温度搅拌反应1小时。过滤悬浮液，滤饼用额外的乙醇洗涤。将滤液减压蒸发至干。所得固体悬浮于乙腈，搅拌1小时。过滤悬浮液，将所得固体减压空气干燥，提供标题化合物(2.90g，87%)。
[0312] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.43(d，J=10Hz，1H)，7.18(d，J=8.0Hz，1H)，7.08(d，J=8.4Hz，1H)，6.68(d，J=10Hz，1H)，5.14(m，1H)，2.84-2.82(m，2H)，0.96(s，9H)，0.19(s，3H)，0.00(s，3H)。
[0313] 制备(R)-5-(2-氨基-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮盐酸盐
[0314]
[0315] 将(R)-5-(2-氨基-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮甲酸盐(0.23g，0.61mmol)溶于盐酸(5mL，4M二噁烷溶液)和甲醇(5mL)。在RT搅拌反应混合物16小时，随后真空浓缩。所得残余物用乙酸乙酯洗涤，在真空炉中干燥
18小时，提供标题化合物(0.15g，99%)。
18小时，提供标题化合物(0.15g，99%)。
[0316] 1H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.71(d，J=9.8Hz，1H)，6.57(d，J=8.2Hz，1H)，6.31(d，J=8.2Hz，1H)，6.02(dd，J=9.8，6.5Hz，1H)，4.58(dd，J=9.6，3.5Hz，1H)，2.47-2.31(m，2H)。
[0317] 制备(R)-奎宁环-3-基氯甲酸酯（carbonochloridate）盐酸盐
[0318]
[0319] 在0℃，向搅拌中的(R)-3-奎宁环醇(2.5g，19.66mmol)的乙腈(200mL)溶液滴加三氯甲基氯甲酸酯(3.06mL，25.57mmol)，搅拌1小时。在RT搅拌反应混合物16小时，随后减压浓缩，提供标题化合物(4.39g，98%)。
[0320] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.29(s，1H)，4.05-3.95(m，1H)，3.43(t，J=10.78Hz，1H)，3.12(m，3H)，3.10-2.95(m，1H)，2.79(d，J=13.27Hz，1H)，2.12-2.02(m，1H)，1.98(m，J=3.36Hz，1H)，1.89-1.78(m，1H)，1.75-1.59(m，2H)。
[0321] 制备1-苄基哌啶-4-基氯甲酸酯盐酸盐
[0322]
[0323] 标题化合物如上文对(R)-奎宁环-3-基氯甲酸酯的描述而制备，提供标题化合物(0.6g，99%)，将其不加进一步纯化地使用。
[0324] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.33(s，1H)，7.60(d，J=13.85Hz，2H)，7.47-7.44(m，3H)，4.27(dd，J=16.57，5.30Hz，2H)，3.66-3.56(m，1H)，3.28(d，J=12.34Hz，1H)，3.12(s，
2H)，2.91(q，J=11.35Hz，1H)，1.94(d，J=13.65Hz，2H)，1.77-1.62(m，2H)。
2H)，2.91(q，J=11.35Hz，1H)，1.94(d，J=13.65Hz，2H)，1.77-1.62(m，2H)。
[0325] 制备1-甲基哌啶-4-基氯甲酸酯盐酸盐
[0326]
[0327] 标题化合物如上文对(R)-奎宁环-3-基氯甲酸酯的描述而制备，提供标题化合物(0.42g，90%)，将其不加进一步纯化地使用。
[0328] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.63(s，1H)；3.93-3.89(m，1H)，3.36-3.27(m，1H)，3.19-3.04(m，2H)，2.97-2.86(m，1H)，2.70-2.63(m，3H)，2.00-1.85(m，2H)，1.76-1.61(m，
2H)。
2H)。
[0329] 制备8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基氯甲酸酯盐酸盐
[0330]
[0331] 标题化合物如上文对(R)-奎宁环-3-基氯甲酸酯的描述而制备，提供标题化合物(0.31g，84%)，将其不加进一步纯化地使用。
[0332] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.68(s，2H)，7.47(s，3H)，4.13(d，J=6.31Hz，1H)，3.99-3.90(m，2H)，3.72(s，2H)，2.27(s，2H)，1.88(t，J=11.52Hz，6H)。
[0333]
[0334] 实施例1
[0335] (R)-奎宁环-3-基(3-(9-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)壬基氧基)苯基)(苯基)-甲基氨基甲酸酯(化合物1)
[0336]
[0337] 步骤1；(3-(8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基氧基)苯基)(苯基)甲酮
[0338]
[0339] 将2-(8-溴辛基)-1,3-二氧杂环戊烷(3.89g，14.69mmol)加入3-羟基二苯甲酮(3g，15.13mmol)和碳酸钾(4.17g，30.21mmol)在二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物。在80℃搅拌反应混合物16小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯(×3)萃取。经合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和氯化铵水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤和减压浓缩。粗制物质通过硅胶柱色谱法纯化，用0-100%乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供标题化合物(4.73g，84%)。
[0340] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.74(d，J=7.53Hz，2H)，7.69-7.66(m，1H)，7.60-7.53(m，2H)，7.46-7.43(m，1H)，7.28-7.20(m，3H)，4.77-4.71(m，1H)，4.04-3.97(m，
2H)，3.90-3.80(m，2H)，3.79-3.69(m，2H)，1.77-1.66(m，2H)，1.57-1.50(m，2H)，
1.54-1.15(m，10H)。
2H)，3.90-3.80(m，2H)，3.79-3.69(m，2H)，1.77-1.66(m，2H)，1.57-1.50(m，2H)，
1.54-1.15(m，10H)。
[0341] 步骤2；(3-(8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基氧基)苯基)(苯基)甲醇
[0342]
[0343] 在0℃，向(3-(8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基氧基)苯基)(苯基)-甲酮(4.73g，12.35mmol)的乙醇(100mL)溶液分批加入硼氢化钠(1.88g，49.42mmol)。除去冷却剂，让反应混合物温热至RT，搅拌1小时。反应混合物在0℃用水(30mL)淬灭，然后减压浓缩。将粗制物质溶于DCM，用饱和氯化铵水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤和减压浓缩，提供标题化合物(4.33g，91%)。1
[0344] H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.37(d，J=1.27Hz，2H)，7.32-7.28(m，2H)，7.23-7.16(m，2H)，6.96-6.90(m，2H)，6.75(dd，J=8.11，2.58Hz，1H)，5.85(d，J=4.08Hz，
1H)，5.65(d，J=4.05Hz，1H)，4.79-4.73(m，1H)，3.93-3.80(m，4H)，3.79-3.70(m，2H)，
1.73-1.62(m，2H)，1.59-1.51(m，2H)，1.73-0.95(m，10H)。
1H)，5.65(d，J=4.05Hz，1H)，4.79-4.73(m，1H)，3.93-3.80(m，4H)，3.79-3.70(m，2H)，
1.73-1.62(m，2H)，1.59-1.51(m，2H)，1.73-0.95(m，10H)。
[0345] 步骤3；2-(8-(3-(叠氮基(苯基)甲基)苯氧基)辛基)-1,3-二氧杂环戊烷
[0346]
[0347] 在氮气氛下，向搅拌中的(3-(8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基氧基)苯基)-(苯基)甲醇(1.63g，4.24mmol)的甲苯(10mL)溶液加入叠氮化磷酸二苯酯(1.10mL，
5.10mmol)和DBU(0.77mL，5.11mmol)。在45℃搅拌反应混合物3小时，然后在RT搅拌16小时。减压浓缩反应混合物。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用0-100%乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供不纯的标题化合物(1.11g，64%)。该物质直接用于后续步骤。
5.10mmol)和DBU(0.77mL，5.11mmol)。在45℃搅拌反应混合物3小时，然后在RT搅拌16小时。减压浓缩反应混合物。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用0-100%乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供不纯的标题化合物(1.11g，64%)。该物质直接用于后续步骤。
[0348] 步骤4；(3-(8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基氧基)苯基)(苯基)甲胺
[0349]
[0350] 在-78℃在氮气氛下，向搅拌中的2-(8-(3-(叠氮基(苯基)甲基)苯氧基)辛基)-1,3-二氧杂环戊烷(1.11g，2.71mmol)的THF(15mL)溶液滴加氢化铝锂(2.0M的THF，2.8mL，5.60mmol)溶液。在-78℃搅拌反应1小时之后，将反应混合物温热至0℃持续1小时。反应混合物用水(304mL)，2M氢氧化钠(304mL)和水(304mL×3)淬灭。加入无水硫酸镁和乙酸乙酯，过滤反应混合物，减压浓缩。粗制物质通过柱色谱法纯化，用100%异己烷至
100%DCM至25:1DCM：甲醇洗脱(0.63g，39%，基于(3-(8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基氧基)苯基)(苯基)甲醇)。
100%DCM至25:1DCM：甲醇洗脱(0.63g，39%，基于(3-(8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基氧基)苯基)(苯基)甲醇)。
[0351] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.39-7.18(m，6H)，7.00-6.91(m，2H)，6.76-6.73(m，1H)，5.17(s，1H)，4.84(t，J=4.8Hz，1H)，4.00-3.83(m，6H)，1.79-1.53(m，8H)，
1.43-1.33(m，8H)。
1.43-1.33(m，8H)。
[0352] 步骤5；(R)-奎宁环-3-基(3-(8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基氧基)-苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯
[0353]
[0354] 在0℃，向搅拌中的(3-(8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基氧基)苯基)-(苯基)-甲胺(0.62g，1.62mmol)的吡啶(10mL)溶液加入(R)-奎宁环-3-基氯甲酸酯(0.48g，2.1mmol)。在0℃搅拌反应1小时，然后让其温热至RT持续16小时。向反应混合物加水，用乙酸乙酯(×3)萃取。经合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤和减压浓缩。
粗制物质通过色谱法纯化，在KP-NH Biotage柱上用0-20%甲醇/乙酸乙酯洗脱，提供标题化合物(0.67g，78%)。
粗制物质通过色谱法纯化，在KP-NH Biotage柱上用0-20%甲醇/乙酸乙酯洗脱，提供标题化合物(0.67g，78%)。
[0355] H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.41-7.18(m，6H)，6.87-6.74(m，3H)，5.96-5.82(br m，1H)，5.32(br s，1H)，4.86-4.82(m，1H)，4.76-4.69(m，1H)，4.01-3.81(m，6H)，3.20(br s，
1H)，2.96-2.60(m，5H)，2.00(br s，1H)，1.79-1.19(m，17H)。
1H)，2.96-2.60(m，5H)，2.00(br s，1H)，1.79-1.19(m，17H)。
[0356] 步骤6；(R)-奎宁环-3-基(3-(9-氧代壬基氧基)苯基)(苯基)-甲基氨基甲酸酯
[0357]
[0358] 向搅拌中的(R)-奎宁环-3-基(3-(8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯(0.66g，1.23mmol)的THF(10mL)加入2M盐酸溶液(20mL)。在RT搅拌反应混合物3小时。向反应混合物加入10%含水碳酸钾，混合物用DCM(×3)萃取。经合并的有机萃取物倾倒通过疏水柱洗涤，减压浓缩，提供标题化合物(0.64g，定量收率)。物质不加进一步纯化地直接用于后续步骤。
[0359] 步骤7；(R)-奎宁环-3-基(3-(9-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)壬基氧基)苯基)-(苯基)甲基氨基甲酸酯
[0360] 向(R)-5-(2-氨基-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮盐酸盐(0.17g，0.66mmol)的甲醇(2.5mL)悬浮液加入三乙胺(0.18mL，1.32mmol)，在RT搅拌反应混合物
10分钟。然后，向反应混合物加入(R)-奎宁环-3-基(3-(9-氧代壬基氧基)苯基)(苯基)-甲基氨基甲酸酯(0.33g，0.66mmol)的甲醇(2.5mL)溶液，在RT搅拌反应混合物1小时。向反应混合物加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.26g，1.23mmol)，随后是乙酸(0.15mL，
2.64mmol)。在RT搅拌反应混合物16小时。加水，减压浓缩反应混合物。粗制物质通过反相制备型HPLC纯化，提供标题化合物(0.041g，9%)。
10分钟。然后，向反应混合物加入(R)-奎宁环-3-基(3-(9-氧代壬基氧基)苯基)(苯基)-甲基氨基甲酸酯(0.33g，0.66mmol)的甲醇(2.5mL)溶液，在RT搅拌反应混合物1小时。向反应混合物加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.26g，1.23mmol)，随后是乙酸(0.15mL，
2.64mmol)。在RT搅拌反应混合物16小时。加水，减压浓缩反应混合物。粗制物质通过反相制备型HPLC纯化，提供标题化合物(0.041g，9%)。
[0361] 下述化合物用为化合物1的制备所描述的程序来制备：
[0362]
[0363]
[0364] 实施例9
[0365] (R)-奎宁环-3-基(4-(9-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)壬基氧基)苯基)(苯基)-甲基氨基甲酸酯(化合物9)
[0366]
[0367] 标题化合物按实施例1制备，在步骤1中用4-羟基二苯甲酮替换3-羟基二苯甲酮。制备靶标化合物所需的额外步骤描述于实施例1的制备中。
[0368]
[0369] 实施例10
[0370] (R)-奎宁环-3-基(3-(9-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)壬基氧基)苯基)(噻吩-2-基)甲基氨基甲酸酯(化合物10)
[0371]
[0372] 步骤1；3-(8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基氧基)苯甲醛
[0373]
[0374] 向搅拌中的2-(8-溴辛基)-1,3-二氧杂环戊烷(5g，18.85mmol)的二甲基甲酰胺(100mL)溶液加入3-羟基苯甲醛(2.37g，19.42mmol)和碳酸钾(5.37g，38.83mmol)。在80℃搅拌反应混合物16小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯(×3)萃取。经合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤和减压浓缩。粗制物质通过硅胶柱色谱法纯化，用0-100%乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供标题化合物(4.66g，78%)。
[0375] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.97(s，1H)；7.46-7.40(m，2H)；7.38(d，J=2.59Hz，1H)；7.20-7.14(m，1H)；4.84(t，J=4.82Hz，1H)；4.05-3.93(m，4H)；3.89-3.81(m，2H)；
1.85-1.74(m，2H)；1.55-1.27(m，12H)。
1.85-1.74(m，2H)；1.55-1.27(m，12H)。
[0376] 步骤2；(3-(8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基氧基)苯基)(噻吩-2-基)甲醇
[0377]
[0378] 在-78℃在氮气氛下，在10分钟内向搅拌中的3-(8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基氧基)苯甲醛(1.0g，3.25mmol)的THF(30mL)溶液加入2-噻吩基溴化镁(1M THF，4.23mL，4.23mmol)溶液。在-78℃搅拌1小时之后，让反应温热至RT和搅拌16小时。反应用饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯(×3)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压浓缩。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用0-50%乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供标题化合物(1.12g，87%)。
1
1
[0379] H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.29-7.22(m，2H)，7.05-6.95(m，2H)，6.96-6.92(m，1H)，6.89(dt，J=3.58，1.09Hz，1H)，6.85-6.81(m，1H)，6.02(s，1H)，4.83(t，J=4.83Hz，1H)，
4.06-3.89(m，4H)，3.89-3.81(m，2H)，2.47(s，1H)，1.81-1.69(m，2H)，1.70-1.58(m，2H)，
1.49-1.21(m，10H)。
4.06-3.89(m，4H)，3.89-3.81(m，2H)，2.47(s，1H)，1.81-1.69(m，2H)，1.70-1.58(m，2H)，
1.49-1.21(m，10H)。
[0380] 标题化合物按实施例1中的描述制备，在步骤3中用(3-(8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基氧基)苯基)(噻吩-2-基)甲醇替换(3-(8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基氧基)苯基)(苯基)甲醇。制备靶标化合物所需的额外步骤描述于实施例1的制备中。
[0381] 下述化合物用为化合物10的制备所描述的方法学制备，采用适当格氏试剂引入适宜溴缩醛以产生可变的链长(m)
[0382]
[0383]化合物 R2 m
11 4-联苯基 8
12 萘基 8
13 3-联苯基 8
14 2-吡啶基 8
15 3,5-二氟苯基 8
16 3,4,5-三氟苯基 8
17 2-甲基苯基 8
18 3-甲基苯基 8
19 4-甲基苯基 8
20 4-氟苯基 8
1B 3-氟苯基 8
2B 3-氯苯基 8
1C 环己基 8
2C 2-噻吩基 5
3C 3-噻吩基 5
11 4-联苯基 8
12 萘基 8
13 3-联苯基 8
14 2-吡啶基 8
15 3,5-二氟苯基 8
16 3,4,5-三氟苯基 8
17 2-甲基苯基 8
18 3-甲基苯基 8
19 4-甲基苯基 8
20 4-氟苯基 8
1B 3-氟苯基 8
2B 3-氯苯基 8
1C 环己基 8
2C 2-噻吩基 5
3C 3-噻吩基 5
[0384] 实施例21
[0385] (R)-奎宁环-3-基(3-(9-(2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]噻唑-7-基)乙基氨基)壬基氧基)苯基)-(苯基)甲基氨基甲酸酯(化合物21)
[0386]
[0387] 化合物21的制备需要用7-(2-氨基乙基)-4-羟基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮氢溴酸盐(其制备描述于Organic Process Research&Development2004,8,628-642)替换实施例1步骤7中的(R)-5-(2-氨基-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮盐酸盐。制备标题化合物所需的额外步骤描述于实施例1。
[0388] 实施例22的方案
[0389]
[0390] 实施例22
[0391] (R)-奎宁环-3-基(3-(4-(2-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)苄氧基)苯基)(苯基)-甲基氨基甲酸酯(化合物22)
[0392]
[0393] 步骤1；(4-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)苯基)甲醇
[0394]
[0395] 向冷却的(0℃)4-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)苯甲酸(1.02g，4.92mmol)的无水THF(63.5mL)溶液滴加硼烷二甲基硫化物复合物的(2.0M THF，12.29mL，
24.59mmol)溶液。在该温度搅拌反应混合物5分钟，然后除去冷却剂。在RT搅拌反应混合物16小时。将反应混合物冷却至0℃，加入甲醇(1mL)。反应混合物用水和饱和碳酸氢钠水溶液稀释，然后用乙酸乙酯(×2)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压浓缩。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用0-50%乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供标题化合物(0.936g，98%)。
24.59mmol)溶液。在该温度搅拌反应混合物5分钟，然后除去冷却剂。在RT搅拌反应混合物16小时。将反应混合物冷却至0℃，加入甲醇(1mL)。反应混合物用水和饱和碳酸氢钠水溶液稀释，然后用乙酸乙酯(×2)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压浓缩。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用0-50%乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供标题化合物(0.936g，98%)。
[0396] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.29(m，4H)，5.08-5.02(m，1H)，4.67(d，J=5.97Hz，2H)，4.00-3.78(m，4H)，2.97(d，J=4.82Hz，2H)，1.61-1.58(m，1H)。
[0397] 步骤2；(3-(4-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)苄氧基)苯基)-(苯基)甲酮
[0398]
[0399] 向冷却的(0℃)(4-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)苯基)甲醇(0.45g，2.317mmol)，3-羟基二苯甲酮(0.551g，2.78mmol)和三苯基膦(0.729g，2.78mmol)的无水THF溶液滴加偶氮二羧酸二异丙基酯(1.027mL，2.78mmol)。让反应混合物温热至RT，在该温度搅拌16小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用10%含水碳酸钾、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。过滤悬浮液，减压浓缩。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用100%异己烷至25%乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供标题化合物(1.022g，>100%)。
[0400] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.82-7.76(m，2H)，7.63-7.55(m，1H)，7.51-7.16(m，10H)，5.11-5.05(m，3H)，3.98-3.92(m，2H)，3.87-3.82(m，2H)，2.98(d，J=4.8Hz，2H)。
[0401] 标题化合物按实施例1中的描述制备，在步骤2中用(3-(4-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)苄氧基)苯基)(苯基)甲酮替换(3-(8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基氧基)苯基)(苯基)甲酮。制备靶标化合物所需的额外步骤描述于实施例1。
[0402] 实施例23
[0403] (R)-奎宁环-3-基(3-(2-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯(化合物23)
[0404]
[0405] 步骤1；3-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)苯甲醛
[0406]
[0407] 向(3-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)苯基)甲醇(按实施例22制备，在步骤1中用3-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)苯甲酸替换4-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)苯甲酸；0.47g，2.42mmol)的1,4-二噁烷(8mL)溶液加入氧化锰(IV)(2.35g)。在
100℃加热所得悬浮液16小时。让反应混合物冷却，悬浮液过滤通过C盐垫。C盐垫用乙酸乙酯洗涤，减压蒸发滤液，提供标题化合物(0.352g，76%)。
100℃加热所得悬浮液16小时。让反应混合物冷却，悬浮液过滤通过C盐垫。C盐垫用乙酸乙酯洗涤，减压蒸发滤液，提供标题化合物(0.352g，76%)。
[0408] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.01(s，1H)，7.79-7.74(m，2H)，7.56(dt，J=7.6，1.5Hz，1H)，7.51-7.43(m，1H)，5.13-5.08(m，1H)，3.96-3.81(m，4H)，3.06(d，J=4.6Hz，2H)。
[0409] 标题化合物如实施例2的描述制备，在步骤2中用3-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)苯甲醛替换3-(8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基氧基)苯甲醛。制备靶标化合物所需的额外步骤描述于实施例1。
[0410] 实施例24
[0411] (3R)-3-((((3-((6-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)己基)氧基)苯基)(苯基)甲基)-氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)奎宁环-1-鎓
[0412]
[0413] 向(R)-奎宁环-3-基(3-(6-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)己基氧基)-苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯(实施例4，0.02g，
0.03mmol)的甲醇(0.5mL)溶液加入2-溴苯乙酮(0.007g，0.04mmol)的甲醇(0.5mL)溶液。在RT搅拌反应混合物1小时。加入额外的2-溴苯乙酮(0.007g，0.04mmol)，继续反应15分钟。减压蒸发溶剂。残余物通过反相制备型HPLC纯化，提供标题化合物(0.010g，
43%)。
0.03mmol)的甲醇(0.5mL)溶液加入2-溴苯乙酮(0.007g，0.04mmol)的甲醇(0.5mL)溶液。在RT搅拌反应混合物1小时。加入额外的2-溴苯乙酮(0.007g，0.04mmol)，继续反应15分钟。减压蒸发溶剂。残余物通过反相制备型HPLC纯化，提供标题化合物(0.010g，
43%)。
[0414] 实施例25
[0415] (R)-奎宁环-3-基(3-(3-(2-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)苄氧基)苯基)(苯基)-甲基氨基甲酸酯甲酸盐(化合物3B)
[0416]
[0417] 标题化合物如实施例22的描述制备，在步骤1中用3-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)苯甲酸替换4-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)苯甲酸。制备靶标
化合物所需的额外步骤描述于实施例1的制备中。
化合物所需的额外步骤描述于实施例1的制备中。
[0418] 实施例26
[0419] (3R)-3-((((3-((4-(2-(((R)-2-羟 基 -2-(8-羟 基 -2-氧 代 -1,2-二 氢 喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苄基)氧基)苯基)(苯基)-甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)奎宁环-1-鎓(化合物4B)
[0420]
[0421] 标题化合物如实施例24的描述制备，用(R)-奎宁环-3-基(3-(4-(2-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)苄氧基)苯基)(苯基)-甲基氨基甲酸酯(实施例22)替换(R)-奎宁环-3-基(3-(6-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)己基氧基)-苯基)(苯基)甲基氨基甲酸
酯。
酯。
[0422] 实施例27
[0423] (3R)-3-((((3-氯苯基)(3-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)苯基)甲基)-氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)奎宁环-1-鎓(化合物5B)
[0424]
[0425] 标题化合物如实施例24的描述制备，用((R)-奎宁环-3-基(3-氯苯基)(3-(9-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)壬基氧基)苯基)-甲基氨基甲酸酯(实施例26)替换(R)-奎宁环-3-基(3-(6-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)己基氧基)苯基)-(苯基)甲基氨基甲酸
酯。
酯。
[0426] 实施例28
[0427] (3R)-3-((((3-溴-5-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)苯基)(苯基)甲基)-氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧
代-2-苯基乙基)奎宁环-1-鎓(化合物6B)
代-2-苯基乙基)奎宁环-1-鎓(化合物6B)
[0428]
[0429] 步骤1；苄基3-溴-5-羟基苯甲酸酯
[0430]
[0431] 向搅拌中的3-溴-5-羟基苯甲酸(2g，9.22mmol)的二甲基甲酰胺(50mL)溶液加入碳酸钾(1.27g，9.21mmol)，在0℃搅拌20分钟。加入苄基溴(1.1mL，9.25mmol)，在16小时内让反应混合物温热至室温。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯(×3)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压浓缩，提供标题化合物(2.85g，定量收率)。
[0432] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.75-7.72(m，1H)；7.51-7.48(m，1H)；7.45-7.34(m，5H)；7.24-7.21(m，1H)；5.34(s，2H)
[0433] 步骤2；苄基3-((8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基)氧基)-5-溴苯甲酸酯[0434]
[0435] 向搅拌中的苄基3-溴-5-羟基苯甲酸酯(2.85g，9.22mmol)的二甲基甲酰胺(50mL)溶液加入2-(8-溴辛基)-1,3-二氧杂环戊烷(2.44g，9.21mmol)和碳酸钾(1.91g，13.8mmol)，在80℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯(×3)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压浓缩。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用0-7%乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供标题化合物(2.94g，65%)。
[0436] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.76-7.75(m，1H)；7.51-7.50(m，1H)；7.45-7.34(m，5H)；7.23-7.22(m，1H)；5.35(s，2H)；4.84(t，J=4.8Hz；1H)；4.00-3.94(m，4H)；
3.86-3.83(m，2H)；1.80-1.73(m2H)；1.68-1.63(m，2H)；1.44-1.22(m，10H)。
3.86-3.83(m，2H)；1.80-1.73(m2H)；1.68-1.63(m，2H)；1.44-1.22(m，10H)。
[0437] 步骤3；(3-((8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基)氧基)-5-溴苯基)甲醇
[0438]
[0439] 在-78℃，向苄基3-((8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基)氧基)-5-溴苯甲酸酯的四氢呋喃(30mL)溶液加入氢化铝锂的THF(2.0M，3.3mL，6.60mmol)溶液。搅拌反应混合物4小时，然后用水(0.25mL)，2M氢氧化钠(0.25mL)和水(0.75mL)淬灭。除去冷却剂，加入乙酸乙酯和硫酸镁，在室温下搅拌混合物20分钟。过滤悬浮液，用乙酸乙酯洗涤，减压浓缩滤液。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用0-17%乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供标题化合物，具有10:7的产品:原料比(1.69g，73%)。
[0440] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.08(s，1H)；6.97-6.96(m，1H)；6.84(m，1H)；4.84(t，J=4.8Hz，1H)；4.66-4.63(m，2H)；3.99-3.89(m，4H)；3.84-3.81(m，2H)；1.79-1.74(m，2H)；1.66-1.63(m，2H)；1.45-1.42(m，10H)。
[0441] 步骤4；3-((8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基)氧基)-5-溴苯甲醛
[0442]
[0443] 向搅拌中的(3-((8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基)氧基)-5-溴苯基)甲醇(1.69g，4.36mmol)的1,4-二噁烷(25mL)溶液加入氧化镁(IV)(1.90g，21.9mmol)。将反应混合物加热至100℃持续16小时。过滤悬浮液，用乙酸乙酯洗涤，减压浓缩滤液，提供标题化合物(1.25g，74%)。
[0444] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.89(s，1H)；7.56(m，1H)；7.31(m，2H)；4.85(t，J=4.8Hz，1H)；4.10-3.95(m4H)；3.86-3.83(m，2H)；1.82-1.75(m，2H)；1.69-1.63(m，2H)；1.45-1.34(m，10H)。
[0445] 步骤5；(3-((8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基)氧基)-5-溴苯基)(苯基)甲醇
[0446]
[0447] 标题化合物按实施例10步骤2的描述制备，分别用3-((8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基)氧基)-5-溴苯甲醛和苯基溴化镁替换3-(8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基氧基)苯甲醛和2-噻吩基溴化镁。
[0448] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.38-7.27(m，5H)；7.10(d，J=1.52Hz，1H)；6.95-6.91(m，1H)；6.87(s，1H)；5.74(d，J=3.46Hz，1H)；4.84(t，J=4.83Hz，1H)；
3.99-3.93(m，2H)；3.90(t，J=6.48Hz，2H)；3.87-3.81(m，2H)；2.28(d，J=4.43Hz，1H)；
1.78-1.60(m，4H)；1.37(d，J=34.79Hz，10H)。
3.99-3.93(m，2H)；3.90(t，J=6.48Hz，2H)；3.87-3.81(m，2H)；2.28(d，J=4.43Hz，1H)；
1.78-1.60(m，4H)；1.37(d，J=34.79Hz，10H)。
[0449] 步骤6；2-(8-(3-(叠氮基(苯基)甲基)-5-溴苯氧基)辛基)-1,3-二氧杂环戊烷
[0450]
[0451] 标题化合物按实施例1步骤3的描述制备，用(3-((8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基)氧基)-5-溴苯基)(苯基)甲醇替换(3-(8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基氧基)苯基)(苯基)甲醇。
[0452] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.40-7.19(m，5H)；7.11-6.91(m，1H)；6.97-6.95(m，1H)；6.78(s，1H)；5.61(s，1H)；4.84(t，J=4.83Hz，1H)；3.98-3.93(m，2H)；3.92-3.86(m，
2H)；3.88-3.82(m，2H)；1.79-1.61(m，4H)；1.53-1.25(m，10H)。
2H)；3.88-3.82(m，2H)；1.79-1.61(m，4H)；1.53-1.25(m，10H)。
[0453] 步骤7；(3-((8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基)氧基)-5-溴苯基)(苯基)甲胺
[0454]
[0455] 向搅拌中的2-(8-(3-(叠氮基(苯基)甲基)-5-溴苯氧基)辛基)-1,3-二氧杂环戊烷(1.19g，2.45mmol)在四氢呋喃(15mL)和水(0.3mL)中的反应加入三苯基膦(0.71g，2.69mmol)。将反应混合物加热至60℃持续16小时。冷却反应混合物，浓缩，通过硅胶色谱法纯化，用0-100%乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供不纯的标题化合物，是无色油状物(0.77g，
68%)。
1
68%)。
1
[0456] H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.38-7.29(m，5H)；7.11(t，J=1.55Hz，1H)；6.94-6.84(m，2H)；5.12(s，1H)；4.84(t，J=4.83Hz，1H)；3.99-3.94(m，2H)；3.93-3.81(m，
4H)；1.77-1.60(m，4H)；1.48-1.28(m，10H)。
4H)；1.77-1.60(m，4H)；1.48-1.28(m，10H)。
[0457] 步骤8；(R)-奎宁环-3-基((3-((8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基)氧基)-5-溴苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯
[0458]
[0459] 标题化合物按实施例1步骤5的描述制备，用(3-((8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基)氧基)-5-溴苯基)(苯基)-甲胺替换(3-(8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基氧基)苯基)(苯基)-甲胺。
[0460] 步骤9；(R)-奎宁环-3-基((3-溴-5-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)苯基)-(苯基)甲基)氨基甲酸酯
[0461] 标题化合物按实施例1步骤6和7的描述制备，用(R)-奎宁环-3-基((3-((8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基)氧基)-5-溴苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸
酯替换步骤6中的(R)-奎宁环-3-基(3-(8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基氧基)苯
基)(苯基)甲基氨基甲酸酯和(R)-奎宁环-3-基((3-溴-5-((9-氧代壬基)氧基)苯
基)(苯基)-甲基)氨基甲酸酯替换步骤7中的(R)-奎宁环-3-基(3-(9-氧代壬基氧
基)-苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯。
酯替换步骤6中的(R)-奎宁环-3-基(3-(8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基氧基)苯
基)(苯基)甲基氨基甲酸酯和(R)-奎宁环-3-基((3-溴-5-((9-氧代壬基)氧基)苯
基)(苯基)-甲基)氨基甲酸酯替换步骤7中的(R)-奎宁环-3-基(3-(9-氧代壬基氧
基)-苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯。
[0462] 步骤10；(3R)-3-((((3-溴-5-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)苯基)(苯基)-甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)奎宁环-1-鎓(化合物6B)
[0463]
[0464] 标 题 化 合 物 如 实 施 例 24 的 描 述 制 备，用 (R)- 奎 宁 环 -3- 基((3-溴-5-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)苯基)(苯基)甲基)-氨基甲酸酯替换(R)-奎宁环-3-基(3-(6-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)己基氧基)苯基)-(苯基)甲基氨基甲酸酯。
[0465] 实施例29
[0466] (R)-奎宁环-3-基(2-氯-3-(9-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)壬基氧基)苯基)(苯基)-甲基氨基甲酸酯(化合物7B)
[0467]
[0468] 步骤1；3-((8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基)氧基)-2-氯苯甲醛
[0469]
[0470] 标题化合物按实施例10步骤1的描述制备，用2-氯-3-羟基苯甲醛替换3-羟基苯甲醛。1
[0471] H NMR(400MHz，CDCl3-d)：δ10.53(d，J=0.92Hz，1H)；7.51(d，J=7.79Hz，1H)；7.35-7.26(m，1H)；7.15(d，J=8.16Hz，1H)；4.86-4.81(m，1H)；4.09-4.02(m，2H)；
4.00-3.93(m，2H)；3.91-3.81(m，2H)；1.91-1.76(m，3H)；1.70-1.19(m，11H)。
4.00-3.93(m，2H)；3.91-3.81(m，2H)；1.91-1.76(m，3H)；1.70-1.19(m，11H)。
[0472] 步骤2；(R)-奎宁环-3-基(2-氯-3-(9-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)壬基氧基)苯基)-(苯基)甲基氨基甲酸酯(化合
物7B)
物7B)
[0473]
[0474] 标题化合物按实施例10制备，用3-((8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基)氧基)-2-氯苯甲醛替换步骤2中的3-((8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基)氧基)-苯甲醛，使用实施例1中描述的后续步骤。
[0475] 实施例30
[0476] (R)-奎宁环-3-基((2,6-二氟-3-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)苯基)-(苯基)甲基)氨基甲酸酯
(化合物8B)
(化合物8B)
[0477]
[0478] 标题化合物按照实施例29的描述制备自可商购的2,6-二氟-3-羟基苯甲醛。
[0479] 实施例31
[0480] (R)-奎宁环-3-基((2-溴-5-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)苯基)-(苯基)甲基)氨基甲酸酯(化合物9B)
[0481]
[0482] 标题化合物按实施例19的描述制备自可商购的2-溴-5-羟基苯甲醛。
[0483] 实施例32
[0484] (3R)-3-((((2-氯-3-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)苯基)(苯基)甲基)-氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧
代-2-苯基乙基)奎宁环-1-鎓(化合物10B)
代-2-苯基乙基)奎宁环-1-鎓(化合物10B)
[0485]
[0486] 标 题 化 合 物 如 实 施 例 24 的 描 述 制 备，用 (R)- 奎 宁 环 -3- 基(2-氯-3-(9-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)壬基氧基)苯基)(苯基)-甲基氨基甲酸酯(实施例31)替换(R)-奎宁环-3-基(3-(6-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)己基氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯。
[0487] 实施例33
[0488] (3R)-3-((((2,6-二氟-3-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)苯基)(苯基)甲基)-氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)奎宁环-1-鎓(化合物11B)
[0489]
[0490] 标题化合物如实施例24的描述制备，用(R)-奎宁环-3-基((2,6-二氟-3-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)
壬基)氧基)苯基)(苯基)甲基)-氨基甲酸酯(实施例30)替换(R)-奎宁环-3-基
(3-(6-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)-己基氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯。
壬基)氧基)苯基)(苯基)甲基)-氨基甲酸酯(实施例30)替换(R)-奎宁环-3-基
(3-(6-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)-己基氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯。
[0491] 实施例34
[0492] (3R)-3-((((2-溴-5-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)苯基)(苯基)甲基)-氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧
代-2-苯基乙基)奎宁环-1-鎓(化合物12B)
代-2-苯基乙基)奎宁环-1-鎓(化合物12B)
[0493]
[0494] 标 题 化 合 物 如 实 施 例 24 的 描 述 制 备，用 (R)- 奎 宁 环 -3- 基((2-溴-5-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)苯基)(苯基)甲基)-氨基甲酸酯替换(R)-奎宁环-3-基(3-(6-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)己基氧基)苯基)-(苯基)甲基氨基甲酸酯。
[0495] 实施例35
[0496] (3R)-3-((((3-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)-4-甲基苯基)(苯基)-甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)奎宁环-1-鎓(化合物13B)
[0497]
[0498] 步骤1；(3-((8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基)氧基)-4-甲基苯基)-甲醇[0499]
[0500] 向搅拌中的5-(羟基甲基)-2-甲基酚(0.57g，4.15mmol)的二甲基甲酰胺(15mL)溶液加入2-(8-溴辛基)-1,3-二氧杂环戊烷(1.00g，3.77mmol)和碳酸钾(0.63g，
4.57mmol)，于80℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯(×3)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压浓缩。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用0-7%乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供标题化合物(0.5g，41%)。
4.57mmol)，于80℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯(×3)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压浓缩。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用0-7%乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供标题化合物(0.5g，41%)。
[0501] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.06(d，J=8Hz，1H)；6.86(s，1H)；6.77(d，J=8Hz，1H)；5.10(d，J=5.6Hz，1H)；4.75(t，J=4.8Hz，1H)；4.44(d，J=5.6Hz，2H)；3.94(t，J=6.4Hz，
2H)；3.86-3.84(m，2H)；3.76-3.74(m，2H)；2.11(s，3H)；1.73(m，2H)；1.53(m，2H)；
1.35-1.30(m，10H)。
2H)；3.86-3.84(m，2H)；3.76-3.74(m，2H)；2.11(s，3H)；1.73(m，2H)；1.53(m，2H)；
1.35-1.30(m，10H)。
[0502] 步骤2；(3R)-3-((((3-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)-4-甲基苯基)(苯基)-甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)奎宁环-1-鎓(化合物13B)
[0503]
[0504] 标题化合物按实施例18步骤4至9的描述制备，用(3-((8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基)氧基)-4-甲基苯基)甲醇替换步骤4中的(3-((8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基)氧基)-5-溴苯基)甲醇，将产品用于后续步骤。
[0505] 实施例36
[0506] (R)-奎宁环-3-基((3-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)-4-甲氧基苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯(化合物14B)
[0507]
[0508] 标题化合物按实施例29的描述制备自可商购的3-羟基-4-甲氧基苯甲醛。
[0509] 实施例37
[0510] (R)-奎宁环-3-基((3-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)-5-甲氧基苯基)(苯基)-甲基)氨基甲酸酯(化合物15B)
[0511]
[0512] 步骤1；苄基3-((8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基)氧基)-5-羟基苯甲酸酯[0513]
[0514] 标题化合物按实施例28步骤1和2的描述制备，用3,5-二羟基苯甲酸替换步骤1中的5-溴-3-羟基苯甲酸，将产品用于后续步骤。
[0515] 步骤2；苄基3-((8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基)氧基)-5-甲氧基苯甲酸酯
[0516]
[0517] 向冰冷的苄基3-((8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基)氧基)-5-羟基苯甲酸酯(1.94g，4.53mmol)的二甲基甲酰胺(25mL)溶液加入碳酸钾(0.93g，6.75mmol)随后是碘甲烷(0.42mL，6.75mmol)。在16小时内，让反应混合物温热至室温，在室温下放置3天。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩，提供标题化合物(1.76g，88%)。
[0518] 1NMR(400MHz，CDCl3-d)：7.45-7.32(m，5H)；7.20-7.18(m，2H)；6.64-6.63(m，1H)；5.35(s，2H)；4.84(t，J=4.8Hz，1H)；4.10-3.92(m，4H)；3.86-3.82(m，5H)；1.80-1.73(m，
2H)；1.68-1.63(m，2H)；1.46-1.34(m，10H)。
2H)；1.68-1.63(m，2H)；1.46-1.34(m，10H)。
[0519] 步骤3；(R)-奎宁环-3-基((3-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)-5-甲氧基苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯(化合物15B)
[0520]
[0521] 标题化合物按实施例28步骤3至9的描述制备，用苄基3-((8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基)氧基)-5-甲氧基苯甲酸酯替换步骤3中的苄基3-((8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基)氧基)-5-溴苯甲酸酯，将产品用于后续步骤。
[0522] 实施例38
[0523] (3R)-3-((((3-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)-4-甲氧基苯基)(苯基)-甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)奎宁环-1-鎓(化合物16B)
[0524]
[0525] 标题化合物如实施例24的描述制备，用(R)-奎宁环-3-基((3-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)-4-甲氧基苯基)(苯基)-甲基)氨基甲酸酯(实施例36)替换(R)-奎宁环-3-基(3-(6-((R)-2-羟
基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)己基氧基)苯基)(苯基)甲
基氨基甲酸酯。
基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)己基氧基)苯基)(苯基)甲
基氨基甲酸酯。
[0526] 实施例39
[0527] (3R)-3-((((3-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)-5-甲氧基苯基)(苯基)甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)奎宁环-1-鎓(化合物17B)
[0528]
[0529] 标题化合物如实施例24的描述制备，用(R)-奎宁环-3-基((3-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)-5-甲氧基苯基)(苯基)-甲基)氨基甲酸酯(实施例36)替换(R)-奎宁环-3-基(3-(6-((R)-2-羟
基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)己基氧基)苯基)(苯基)甲
基氨基甲酸酯。
基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)己基氧基)苯基)(苯基)甲
基氨基甲酸酯。
[0530] 实施例40
[0531] (3R)-3-((((5-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-(苯基)甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)奎宁环-1-鎓(化合物18B)
[0532]
[0533] 步骤1；(R)-奎宁环-3-基((5-((8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基)氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯
[0534]
[0535] 向搅拌中的(R)-奎宁环-3-基((3-((8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基)氧基)-5-溴苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯(0.2g，0.33mmol)(在实施例28步骤8中制备)的甲苯(4mL)/水(1mL)溶液加入苯基硼酸(0.04g，0.33mmol)，碳酸钠(0.07g，0.66mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.04g，0.03mmol)。在微波中于120℃加热反应混合物30分钟。减压除去溶剂，用水稀释，用乙酸乙酯(×3)萃取。将经合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)，过滤，减压除去溶剂。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用0-10%甲醇/乙酸乙酯洗脱，提供标题化合物，是无色油状物(0.14g，71%)。
[0536] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.53(d，J=7.56Hz，2H)；7.44-7.38(m，2H)；7.38-7.27(m，6H)；7.06(s，1H)；7.01(s，1H)；6.78(s，1H)；5.95(br s，1H)；5.4(br s，1H)；
4.86-4.81(t，J=4.81Hz，1H)；4.77-4.71(m，1H)；3.99-3.92(m，4H)；3.86-3.81(m，2H)；
3.2-2.6(m，6H)；2.03(s，1H)；1.80-1.71(m，2H)；1.7-1.3(m，15H)。
4.86-4.81(t，J=4.81Hz，1H)；4.77-4.71(m，1H)；3.99-3.92(m，4H)；3.86-3.81(m，2H)；
3.2-2.6(m，6H)；2.03(s，1H)；1.80-1.71(m，2H)；1.7-1.3(m，15H)。
[0537] 步骤2；3R)-3-((((5-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)(苯基)甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)奎宁环-1-鎓(化合物18B)
[0538]
[0539] 标题化合物按实施例28步骤9和10的描述制备，用(R)-奎宁环-3-基((5-((8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基)氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯替换步骤9中的(R)-奎宁环-3-基((3-溴-5-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨
基甲酸酯，将产品用于后续步骤。
基甲酸酯，将产品用于后续步骤。
[0540] 也通过实施例40的方法来制备
[0541]
[0542]
[0543] 实施例41
[0544] (3R)-3-((((3-((3-(4-(((R)-2-羟 基 -2-(8-羟 基 -2-氧 代 -1,2-二 氢 喹啉-5-基)乙基)氨基)丁氧基)苄基)氧基)苯基)-(苯基)甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)奎宁环-1-鎓(化合物20B)
[0545]
[0546] 步骤1；(3-(3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙氧基)苯基)甲醇
[0547]
[0548] 向冰冷的3-(3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙氧基)苯甲醛(按实施例10步骤1制备)(3.08g，13.1mmol)的乙醇(66mL)溶液加入硼氢化钠(1.98g，52.4mmol)。让反应混合物温热至环境温度，在环境温度搅拌16小时。反应混合物仔细地用饱和氯化铵水溶液淬灭，用DCM萃取两次。经合并的有机相倾倒通过疏水柱，减压蒸发溶剂，提供标题化合物，是无色油状物(2.96g，95%)。
[0549] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25(m，1H)，6.93-6.88(m，2H)，6.82(m，1H)，4.93(m，1H)，4.66(m，2H)，4.02-3.92(m，4H)，3.87(m，2H)，1.96-1.77(m，5H)。
[0550] 步骤2；(R)-奎 宁环-3-基((3-((3-(4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基 -2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁氧基)苄基)-氧基)苯基)(苯基)甲基)氨
基甲酸酯
基甲酸酯
[0551]
[0552] 标题化合物如实施例22的描述制备，用(3-(3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙氧基)苯基)甲醇替换步骤2中的(4-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)苯基)甲醇。制备靶标化合物所需的额外步骤描述于实施例1的制备中。
1
1
[0553] H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.56(s，1H)；8.38(d，J=9.9Hz，1H)；7.33-7.20(m，8H)；7.07-6.85(m，7H)；6.70-6.65(m，1H)；5.87(s，1H)；5.43-5.36(m，1H)；5.03(s，2H)；
4.92(m，1H)；4.08-4.02(m，2H)；3.51-3.50(m，1H)；3.27-3.06(m，9H)；2.30-1.60(m，9H)。
4.92(m，1H)；4.08-4.02(m，2H)；3.51-3.50(m，1H)；3.27-3.06(m，9H)；2.30-1.60(m，9H)。
[0554] 步骤3；(3R)-3-((((3-((3-(4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁氧基)苄基)氧基)苯基)(苯基)-甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)奎宁环-1-鎓
[0555]
[0556] 标 题 化 合 物 如 实 施 例 24 的 描 述 制 备，用 (R)- 奎 宁 环 -3- 基((3-((3-(4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁氧基)苄基)氧基)苯基)-(苯基)甲基)氨基甲酸酯替换(R)-奎宁环-3-基
(3-(6-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)己基氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯。
(3-(6-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)己基氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯。
[0557] 实施例42
[0558] (3R)-3-((((3-((3-(4-(((R)-2-羟 基 -2-(8-羟 基 -2-氧 代 -1,2-二 氢 喹啉-5-基)乙基)氨基)丁氧基)苄基)氧基)苯基)-(苯基)甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(2-苯氧基乙基)奎宁环-1-鎓(化合物21B)
[0559]
[0560] 标题化合物如实施例24制备，用(R)-奎宁环-3-基((3-((3-(4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁氧基)苄基)氧基)苯基)-(苯基)甲基)氨基甲酸酯替换(R)-奎宁环-3-基(3-(6-((R)-2-羟基-2-(8-羟
基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)-己基氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸
酯和用β-溴苯乙醚替换2-溴苯乙酮。
基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)-己基氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸
酯和用β-溴苯乙醚替换2-溴苯乙酮。
[0561] 实施例43
[0562] (3R)-3-((((3-((3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟 基-2-氧 代-1,2-二氢 喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苄基)氧基)苯基)(苯基)-甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)奎宁环-1-鎓(化合物22B)
[0563]
[0564] 标题化合物如实施例22的描述制备，用(3-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丁基氧基)苯基)甲醇替换步骤2中的(3-(3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙氧基)苯基)甲醇。制备靶标化合物所需的额外步骤描述于实施例1和实施例44的制备中。
[0565] 实施例44
[0566] (3R)-3-((((3-((3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟 基-2-氧 代-1,2-二氢 喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苄基)氧基)苯基)-(苯基)甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(2-苯氧基乙基)奎宁环-1-鎓(化合物23B)
[0567]
[0568] 标题化合物如实施例24制备，用(R)-奎宁环-3-基((3-((3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苄基)氧基)苯基)-(苯基)甲基)氨基甲酸酯替换(R)-奎宁环-3-基(3-(6-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)-己基氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸
酯和用β-溴苯乙醚替换2-溴苯乙酮。
酯和用β-溴苯乙醚替换2-溴苯乙酮。
[0569] 实施例45
[0570] (R)-奎宁环-3-基(3-氟苯基)(3-(6-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)己基氧基)-苯基)甲基氨基甲酸酯(化合物24B)
[0571]
[0572] 步骤1；3-((5-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)戊基)氧基)苯甲醛
[0573]
[0574] 标题化合物按实施例10步骤1的描述制备，用2-(5-溴戊基)-1,3-二氧杂环戊烷替换2-(8-溴辛基)-1,3-二氧杂环戊烷。
[0575] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.99-9.92(m，1H)；7.47-7.36(m，3H)；7.19-7.13(m，1H)；4.89-4.83(m，1H)；4.04-3.82(m，6H)；1.90-1.78(m，2H)；1.74-1.65(m，2H)；
1.58-1.48(m，4H)。
1.58-1.48(m，4H)。
[0576] 步骤2；(3-((5-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)戊基)氧基)苯基)(3-氟苯基)甲醇
[0577]
[0578] 标题化合物按实施例10步骤2的描述制备，分别用3-氟苯基溴化镁和3-((5-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)戊基)氧基)苯甲醛替换2-噻吩基溴化镁和
3-(8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基氧基)苯甲醛。
1
3-(8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基氧基)苯甲醛。
1
[0579] H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.32-7.08(m，4H)；6.98-6.89(m，3H)；6.87-6.77(m，1H)；5.79-5.75(m，1H)；4.88-4.82(m，1H)；4.01-3.78(m，6H)；2.35-2.25(m，1H)；
1.82-1.65(m，4H)；1.54-1.44(m，4H)。
1.82-1.65(m，4H)；1.54-1.44(m，4H)。
[0580] 步骤3；(R)-奎宁环-3-基(3-氟苯基)(3-(6-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)己基氧基)-苯基)甲基氨基甲酸酯
[0581]
[0582] 制备标题化合物所需的额外步骤描述于实施例1步骤3至7中。
[0583] 实施例46
[0584] (3R)-3-((((3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)(苯基)-甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(4-苯基丁基)奎宁环-1-鎓(化合物25B)
[0585]
[0586] 标题化合物按实施例24制备，用(R)-奎宁环-3-基(3-(5-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)戊基氧基)苯基)(苯基)-甲
基氨基甲酸酯(实施例5)替换(R)-奎宁环-3-基(3-(6-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)-己基氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯和用
(4-溴丁基)苯替换2-溴苯乙酮。
基氨基甲酸酯(实施例5)替换(R)-奎宁环-3-基(3-(6-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)-己基氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯和用
(4-溴丁基)苯替换2-溴苯乙酮。
[0587] 实施例47
[0588] (R)-奎宁环-3-基(3-氟苯基)(3-(3-(2-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)苄氧基)-苯基)甲基氨基甲酸酯(化合物
26B)
26B)
[0589]
[0590] 步骤1；3-((3-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)苄基)氧基)苯甲醛
[0591]
[0592] 标题化合物如实施例22的描述制备，分别在步骤2中用(3-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)苯基)甲醇和用3-羟基苯甲醛替换(4-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)苯基)甲醇和3-羟基二苯甲酮。
[0593] 步骤2；(3-((3-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)苄基)氧基)苯基)(3-氟苯基)甲醇
[0594]
[0595] 标题化合物按实施例10步骤2的描述制备，分别用3-氟苯基溴化镁和3-((3-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)苄基)氧基)苯甲醛替换2-噻吩基溴化镁和
3-(8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基氧基)苯甲醛。
3-(8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基氧基)苯甲醛。
[0596] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.34-7.21(m，6H)；7.13-7.06(m，2H)；7.00(t，J=2.0Hz，1H)；6.97-6.87(m，3H)；5.77(d，J=3.5Hz，1H)；5.10-4.99(m，3H)；3.94-3.87(m，2H)；3.88-3.78(m，2H)；2.97(d，J=4.8Hz，2H)；2.35(d，J=3.5Hz，1H)。
[0597] 步骤3；(R)-奎宁环-3-基(3-氟苯基)(3-(3-(2-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)苄氧基)苯基)甲基氨基甲酸酯(化合物27B)
[0598]
[0599] 标题化合物用描述于实施例1步骤3至7的额外步骤制备。
[0600] 实施例48
[0601] (3R)-3-((((3-氟苯基)(3-((3-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苄基)氧基)苯基)-甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)奎宁环-1-鎓(化合物27B)
[0602]
[0603] 标题 化 合 物 如实 施 例24制 备，用(R)-奎 宁 环-3-基 (3-氟 苯基 )(3-(3-(2-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)苄氧基)-苯基)甲基氨基甲酸酯替换(R)-奎宁环-3-基(3-(6-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)己基氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸
酯。
酯。
[0604] 实施例49
[0605] (3R)-3-((((3-((4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苄基)氧基)苯基)(苯基)-甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)奎宁环-1-鎓(化合物28B)
[0606]
[0607] 步骤1；(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基)甲醇
[0608]
[0609] 在110℃加热对苯二甲醛(5.4g，40mmol)，对甲苯磺酸一水合物(0.4g，2mmol)和乙二醇在甲苯(80mL)中的混合物4小时。让反应混合物冷却，用饱和碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发滤液，提供油状物。将油状物溶于乙醇(200mL)，然后将反应混合物冷却至0℃。分批加入硼氢化钠(5.9g，160mmol)，在16小时内让所得反应混合物温热至环境温度。反应混合物用饱和碳酸氢钠淬灭，随后用乙酸乙酯萃取两次。经合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用100%异己烷至50%乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供标题化合物，是无色油状物(3.4g，48%)。
[0610] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.47(d，J=8Hz，2H)；7.37(d，J=8Hz，2H)；5.81(s，1H)；4.69(d，J=5.6Hz，2H)；4.14(m，2H)；4.05(m，2H)，1.83(d，J=6Hz，1H)。
[0611] 步骤2；(3-((4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苄基)氧基)苯基)-(苯基)甲酮[0612]
[0613] 标题化合物如实施例22的描述制备，用(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基)甲醇替换步骤2中的(4-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)苯基)甲醇。
[0614] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.79-7.76(m，2H)；7.58(m，1H)；7.52-7.35(m，9H)；7.20(m，1H)；5.83(s，1H)；5.13(s，2H)；4.15(m，2H)；4.06(m，2H)。
[0615] 步骤3；(R)-奎宁环-3-基((3-((4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苄基)氧基)苯基)-(苯基)甲基)氨基甲酸酯
[0616]
[0617] 标题化合物用描述于实施例1步骤3至7的额外步骤制备。
[0618] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.37(m，1H)；8.31(s，2H)；8.16(m，1H)；7.44-7.42(m，4H)；7.38-7.34(m，5H)；7.30-7.26(m，2H)；7.13(d，J=8.4Hz，1H)；7.08(s，
1H)；6.99-6.92(m，3H)；6.55(d，J=10Hz，1H)；5.87(d，J=9.6Hz，1H)；5.21(m，1H)；5.09(s，
2H)；4.72(m，1H)；3.93(s，2H)；3.32(m，1H)；2.95-2.73(m，6H)；2.06(s，1H)；1.92(s，1H)；
1.74-1.51(m，3H)
1H)；6.99-6.92(m，3H)；6.55(d，J=10Hz，1H)；5.87(d，J=9.6Hz，1H)；5.21(m，1H)；5.09(s，
2H)；4.72(m，1H)；3.93(s，2H)；3.32(m，1H)；2.95-2.73(m，6H)；2.06(s，1H)；1.92(s，1H)；
1.74-1.51(m，3H)
[0619] 步骤4；(3R)-3-((3-(4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)甲基)苄氧基)苯基)(苯基)-甲基氨基甲酰基氧基)-1-(2-氧
代-2-苯基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷
代-2-苯基乙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷
[0620]
[0621] 标题化合物如实施例24制备，用((R)-奎宁环-3-基((3-((4-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)苄基)氧基)苯基)(苯基)-甲基)氨基甲酸酯替换(R)-奎宁环-3-基(3-(6-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)己基氧基)苯基)-(苯基)甲基氨基甲酸酯。
[0622] 实施例50
[0623] (R)-奎宁环-3-基(3-((4'-(2-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)联苯基-3-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯(化合物29B)
[0624]
[0625] 步骤1；2-(4-溴苄基)-1,3-二氧杂环戊烷
[0626]
[0627] 向冷却的(0℃)4-溴苯乙基醇(3.9g，19.4mmol)的DCM(50mL)溶液加入Dess-Martin试剂(8.22g，19.4mmol)。在10分钟之后，除去冷却剂，在环境温度搅拌反应混合物2小时。反应混合物用10%含水碳酸钾淬灭，分离混合物。水相用额外DCM(×2)萃取，经合并的有机相用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用
100%异己烷至50%乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供油状物。将油状物溶于甲苯(35mL)，加入对甲苯磺酸一水合物(0.1g，0.52mmol)和乙二醇(5.3mL，94.2mmol)，在Dean和Stark条件下于回流下加热混合物2小时。减压蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯。溶液用10%含水碳酸钾洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用100%异己烷至50%乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供油状物(2.3g，49%)。
100%异己烷至50%乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供油状物。将油状物溶于甲苯(35mL)，加入对甲苯磺酸一水合物(0.1g，0.52mmol)和乙二醇(5.3mL，94.2mmol)，在Dean和Stark条件下于回流下加热混合物2小时。减压蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯。溶液用10%含水碳酸钾洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用100%异己烷至50%乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供油状物(2.3g，49%)。
[0628] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.52-7.36(m，2H)；7.19-7.06(m，2H)；5.03(t，J=4.6Hz，1H)；3.95-3.85(m，2H)；3.86-3.76(m，2H)；2.93-2.86(m，2H)。
[0629] 步骤2；(4'-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲醇[0630]
[0631] 在微波容器中，于氮气流中将2-(4-溴苄基)-1,3-二氧杂环戊烷(2.0g，8.2mmol)，3-甲酰基硼酸(2.45g，16.4mmol)，四-(三苯基膦)-钯(0)(0.763g，0.66mmol)和碳酸钠(1.74g，16.4mmol)在二噁烷/水(15mL/3mL)中的混合物脱气10分钟。密封容器，在微波中于125℃加热30分钟。倾析溶剂，固体残余物用乙酸乙酯洗涤。合并有机相，减压蒸发溶剂。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用100%异己烷至50%乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供油状物。将油状物溶于甲醇(25mL)和冷却至0℃。分批加入硼氢化钠(0.393g，
10.4mmol)，在0℃搅拌反应混合物30分钟，随后在环境温度搅拌1小时。反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取两次。经合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用100%异己烷至100%乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供标题化合物(1.16g，52%)。
10.4mmol)，在0℃搅拌反应混合物30分钟，随后在环境温度搅拌1小时。反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取两次。经合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用100%异己烷至100%乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供标题化合物(1.16g，52%)。
[0632] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.58-7.45(m，4H)；7.44-7.30(m，4H)；5.09(t，J=4.8Hz，1H)；4.73(d，J=5.0Hz，2H)；3.99-3.83(m，4H)；3.00(d，J=4.8Hz，2H)；2.05-1.98(m，1H)。
[0633] 步骤3；叔丁基((3-((4'-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯
[0634]
[0635] 标题化合物按实施例22步骤2的描述制备，分别用(4'-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲醇和(3-羟基苯基)(苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯替换(4-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)苯基)甲醇和3-羟基二苯甲酮。
[0636] 步骤4；(3-((4'-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲胺盐酸盐
[0637]
[0638] 向叔丁基((3-((4'-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯(1.44g，2.6mmol)的甲醇(6.5mL)溶液加入在二噁烷(6.5mL)中的氯化氢。在环境温度搅拌反应混合物16小时。蒸发溶剂，提供标题化合物和相应二甲基缩醛的混合物。该物质不加进一步纯化地用于后续步骤。
[0639] 步 骤5；(R)- 奎 宁 环-3-基(3-((4'-(2-((R)-2- 羟 基-2-(8-羟 基-2- 氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)联苯基-3-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯(化合物29B)
[0640]
[0641] 标题化合物用描述于实施例1步骤3至7的额外步骤制备。
[0642] 制备酯和酰胺类似物的合成方案
[0643]
[0644] 实施例51
[0645] (R)-奎宁环-3-基((3-((4-((4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基)氨基甲酰基)苄基)氧基)-苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯(化合物30B)
[0646] 步骤1；4-((3-苯甲酰基苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
[0647]
[0648] 向搅拌中的3-羟基二苯甲酮(1.00g，5.04mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液加入碳酸钾(1.05g，7.61mmol)，在室温下搅拌10分钟。加入二甲基甲酰胺(5mL)中的4-溴苯甲酸甲酯(1.30g，6.05mmol)，让反应混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和减压浓缩。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用0-17%乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供标题化合物(1.64g，99%)。
[0649] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.07(d，J=8.4Hz，2H)；7.79(d，J=8.4Hz，2H)；7.61-7.57(m，1H)；7.52-7.37(m，8H)；5.18(s，2H)；3.93(s，3H)。
[0650] 步骤2；4-((3-(叠氮基(苯基)甲基)苯氧基)-甲基)苯甲酸甲酯
[0651]
[0652] 向冰冷的4-((3-苯甲酰基苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(1.62g，4.88mmol)的甲醇(20mL)悬浮液加入硼氢化钠(0.27g，7.32mmol)。在2小时内，让反应混合物温热至室温。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和减压浓缩，提供油状物。向油状物的甲苯(25mL)溶液加入叠氮化磷酸二苯酯(1.26mL，5.85mmol)和
1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(881μL，5.85mmol)。在100℃搅拌反应混合物3小时。让反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和浓缩。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用0-10%乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供标题化合物(1.62g，92%经2个步骤)。
1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(881μL，5.85mmol)。在100℃搅拌反应混合物3小时。让反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和浓缩。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用0-10%乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供标题化合物(1.62g，92%经2个步骤)。
[0653] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.05-8.03(m，2H)；7.48-7.46(m，2H)；7.39-7.25(m，6H)；6.93-6.88(m，3H)；5.67(s，1H)；5.10(s，2H)；3.92(s，3H)。
[0654] 步骤3：4-((3-(叠氮基(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸
[0655]
[0656] 向搅拌中的4-((3-(叠氮基(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(1g，2.79mmol)的甲醇(25mL)悬浮液加入2M氢氧化钠(25mL)。在室温下搅拌反应3天。向反应混合物加入四氢呋喃(10mL)，在50℃搅拌4小时，随后在室温下搅拌16小时。反应混合物用10%盐酸酸化，用二氯甲烷萃取，干燥(硫酸钠)，过滤和减压浓缩，提供标题化合物(1g，定量)。
[0657] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.10(d，J=8.09Hz，2H)；7.51(d，J=8.03Hz，2H)；7.38-7.27(m，6H)；6.95-6.88(m，3H)；5.67(s，1H)；5.12(s，2H)。
[0658] 步骤4；4-((3-(叠氮基(苯基)甲基)苯氧基)甲基)-N-(4,4-二乙氧基丁基)苯甲酰胺
[0659]
[0660] 向搅拌中的4-((3-(叠氮基(苯基)甲基)苯氧基)-甲基)苯甲酸(0.5g，1.39mmol)的二甲基甲酰胺(14mL)溶液加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二
亚胺盐酸盐(0.29g，1.53mmol)，2-羟基吡啶-N-氧化物(0.16g，1.53mmol)和三乙胺(0.49mL,3.48mmol)。在室温下搅拌反应混合物10分钟。加入4-氨基-丁醛二乙醚(0.27g，
1.67mmol)，在室温下搅拌反应混合物16小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤和减压浓缩。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用
0-100%乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供标题化合物，是无色油状物(0.51g，73%)。
1
亚胺盐酸盐(0.29g，1.53mmol)，2-羟基吡啶-N-氧化物(0.16g，1.53mmol)和三乙胺(0.49mL,3.48mmol)。在室温下搅拌反应混合物10分钟。加入4-氨基-丁醛二乙醚(0.27g，
1.67mmol)，在室温下搅拌反应混合物16小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤和减压浓缩。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用
0-100%乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供标题化合物，是无色油状物(0.51g，73%)。
1
[0661] H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.78(d，J=8.08Hz，2H)；7.46(d，J=7.94Hz，2H)；7.40-7.24(m，6H)；6.94-6.83(m，3H)；6.52(s，1H)；5.67(s，1H)；5.08(s，2H)；
4.58-4.48(m，1H)；3.72-3.62(m，2H)；3.56-3.46(m，4H)；1.83-1.69(m，4H)；1.21(t，J=7.04Hz，6H)。
4.58-4.48(m，1H)；3.72-3.62(m，2H)；3.56-3.46(m，4H)；1.83-1.69(m，4H)；1.21(t，J=7.04Hz，6H)。
[0662] 步骤5；4-((3-(氨基(苯基)甲基)苯氧基)甲基)-N-(4,4-二乙氧基丁基)苯甲酰胺
[0663]
[0664] 向4-((3-(叠氮基(苯基)甲基)苯氧基)甲基)-N-(4,4-二乙氧基丁基)苯甲酰胺(0.51g，1.03mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液加入聚合物支持的三苯基膦(3mmol/g，
0.38g，1.13mmol)和水(0.2mL)。在60℃搅拌反应混合物16小时。让反应混合物冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，减压浓缩，提供标题化合物(0.41g，83%)。
0.38g，1.13mmol)和水(0.2mL)。在60℃搅拌反应混合物16小时。让反应混合物冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，减压浓缩，提供标题化合物(0.41g，83%)。
[0665] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.76(d，J=8.04Hz，2H)；7.48(d，J=10.02Hz，2H)；7.37-7.19(m，5H)；7.03(d，J=2.34Hz，1H)；6.98(d，J=7.60Hz，1H)；6.83(d，J=2.79Hz，1H)；
6.41(s，1H)；5.18(s，1H)；5.02(s，2H)；4.56-4.50(m，1H)；3.67(dq，J=9.43，7.05Hz，2H)；
3.56-3.45(m，4H)；1.89-1.80(m，2H)；1.73(s，2H)；1.21(t，J=7.05Hz，6H)。
6.41(s，1H)；5.18(s，1H)；5.02(s，2H)；4.56-4.50(m，1H)；3.67(dq，J=9.43，7.05Hz，2H)；
3.56-3.45(m，4H)；1.89-1.80(m，2H)；1.73(s，2H)；1.21(t，J=7.05Hz，6H)。
[0666] 步骤6；(R)-奎宁环-3-基((3-((4-((4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基)氨基甲酰基)-苄基)氧基)苯基)(苯
基)甲基)氨基甲酸酯(化合物30B)
基)甲基)氨基甲酸酯(化合物30B)
[0667]
[0668] 标题化合物按实施例1步骤5至7的描述制备，在步骤5中用4-((3-(氨基(苯基)甲基)苯氧基)甲基)-N-(4,4-二乙氧基丁基)苯甲酰胺(3-(8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基氧基)苯基)-(苯基)甲胺，将产品用于后续步骤。
[0669] 实施例52
[0670] (R)-奎宁环-3-基(3-(4-(3-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)丙基氨基甲酰基)苄氧基)-苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯(化合物31B)
[0671]
[0672] 标题化合物如实施例51的描述制备，在步骤4中用3-氨基-丙醛二乙醚替换4-氨基-丁醛二乙醚，将产品用于后续步骤。
[0673] 实施例53
[0674] (3R)-3-((((3-((4-((3-(((R)-2-羟基-2-(8-羟 基-2-氧 代-1,2-二氢 喹啉-5-基)乙基)氨基)丙基)氨基甲酰基)苄基)氧基)苯基)-(苯基)甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)奎宁环-1-鎓(化合物32B)
[0675]
[0676] 标题化合物如实施例24制备，用(R)-奎宁环-3-基(3-(4-(3-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)丙基氨基甲酰基)苄氧基)
苯基)-(苯基)甲基氨基甲酸酯(实施例52)替换(R)-奎宁环-3-基(3-(6-((R)-2-羟
基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)己基氧基)苯基)(苯基)甲
基氨基甲酸酯。
苯基)-(苯基)甲基氨基甲酸酯(实施例52)替换(R)-奎宁环-3-基(3-(6-((R)-2-羟
基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)己基氧基)苯基)(苯基)甲
基氨基甲酸酯。
[0677] 实施例54
[0678] 4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)-氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲
酸酯(化合物33B)
酸酯(化合物33B)
[0679]
[0680] 步骤1；3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基4-((3-(叠氮基(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯
[0681]
[0682] 向搅拌中的3-氯丙基-1,3-二氧杂环戊烷(0.2g，1.35mmol)的二甲基甲酰胺(14mL)溶液加入4-((3-(叠氮基(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸(实施例51步骤3)(0.5g，1.39mmol)和碳酸钾(0.38g，2.78mmol)。在80℃搅拌反应16小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯(×3)萃取。有机萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤和减压浓缩。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用0-100%乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供标题化合物(0.63g，96%)。
[0683] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.53-7.43(m，2H)；7.39-7.25(m，8H)；6.92(d，J=5.57Hz，3H)；5.67(s，1H)；5.10(s，2H)；4.94(t，J=4.40Hz，1H)；4.40-4.33(t，J=6.39Hz，2H)；4.03-3.93(m，2H)；3.93-3.81(m，2H)；1.96-1.79(m，4H)。
[0684] 步骤2；4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯(化合物33B)
[0685]
[0686] 标题化合物按实施例54步骤5至6的描述制备，在步骤5中用3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基4-((3-(叠氮基(苯基)甲基)苯氧基)-甲基)苯甲酸酯替换4-((3-(叠氮基(苯基)甲基)苯氧基)甲基)-N-(4,4-二乙氧基丁基)苯甲酰胺，将产品用于后续步骤。
[0687] 下述化合物用在实施例55步骤1中的适当溴化物制备：
[0688]
[0689]化合物 溴化物 x
34B 2-(4-溴丁基)-1,3-二氧杂环戊烷 2
35B 2-(5-溴戊基)-1,3-二氧杂环戊烷 3
4C 2-(6-溴己基)-1,3-二氧杂环戊烷 4
34B 2-(4-溴丁基)-1,3-二氧杂环戊烷 2
35B 2-(5-溴戊基)-1,3-二氧杂环戊烷 3
4C 2-(6-溴己基)-1,3-二氧杂环戊烷 4
[0690] 下述化合物这样制备：用下述方案将4-((3-(叠氮基(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸(实施例51步骤3)与适当的醇偶联，将这样形成的产品用于制备实施例51的后续步骤。
[0691] 向搅拌中的4-((3-(叠氮基(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸和适当的醇(2.0当量)的DMF(0.2M)溶液加入二异丙基乙胺(1.5当量)和HATU(1.2当量)。反应混合物在60℃加热24小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用含水1M氢氧化钠、水和盐水依次洗涤。有机相在无水硫酸镁上干燥，过滤和减压浓缩。粗制残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-50%乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供需要的化合物。
[0692]
[0693]
[0694]
[0695] 实施例56
[0696] (3R)-3-((((3-((4-(1-((4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁氧基)羰基)环丙基)苄基)-氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)奎宁环-1-鎓(化合物36B)
[0697]
[0698] 步骤1；甲基1-(对-甲苯基)环丙烷羧酸酯
[0699]
[0700] 向搅拌中的1-(对-甲苯基)环丙烷羧酸(6g，34.05mmol)的甲醇(48mL)溶液加入对甲苯磺酸一水合物(0.648g，3.405mmol)。在75℃搅拌反应16小时。减压浓缩混合物，残余物在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液间分配。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(×2)，盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压浓缩，提供标题化合物，是橙色油状物(6.279g，97%)。物质不加进一步纯化地直接用于后续步骤。
[0701] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25-7.21(m，2H)；7.14-7.10(m，2H)；3.62(s，3H)；2.34(s，3H)；1.60-1.56(m，2H)；1.18-1.14(m，2H)。
[0702] 步骤2；1-(4-(溴甲基)苯基)环丙烷羧酸甲酯
[0703]
[0704] 向搅拌中的甲基1-(对-甲苯基)环丙烷羧酸酯(3g，15.77mmol)的乙腈(42mL)溶液加入N-溴代琥珀酰亚胺(2.807g，15.77mmol)，随后是过氧苯甲酰(0.164g，
0.473mmol)。在80℃搅拌反应2小时40分钟，然后让其冷却至室温。反应混合物用水稀释，用二氯甲烷(×3)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压浓缩，提供红色油状物。粗制物质通过硅胶柱色谱法纯化，用0-9%乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供标题化合物(2.478g，58%)。
0.473mmol)。在80℃搅拌反应2小时40分钟，然后让其冷却至室温。反应混合物用水稀释，用二氯甲烷(×3)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压浓缩，提供红色油状物。粗制物质通过硅胶柱色谱法纯化，用0-9%乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供标题化合物(2.478g，58%)。
[0705] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.36-7.30(m，4H)；4.49(s，2H)；3.62(s，3H)；1.63-1.59(m，2H)；1.20-1.16(m，2H)。
[0706] 步骤3；1-(4-((3-苯甲酰基苯氧基)甲基)-苯基)环丙烷羧酸甲酯
[0707]
[0708] 将1-(4-(溴甲基)苯基)环丙烷羧酸甲酯(2.478g，9.207mmol)加入3-羟基二苯甲酮(2.19g，11.05mmol)和碳酸钾(3.054g，22.10mmol)在二甲基甲酰胺(46mL)中的混合物。在60℃搅拌反应混合物16小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯(×3)萃取。经合并的有机萃取物用10%含水碳酸钾(×5)、2M NaOH(×5)、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压浓缩，提供标题化合物(3.721g，定量收率)。物质不加进一步纯化地直接用于后续步骤。1
[0709] H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.81-7.77(m，2H)；7.61-7.56(m，1H)；7.50-7.35(m，9H)；7.23-7.19(m，1H)；5.10(s，2H)；3.62(s，3H)；1.64-1.59(m，2H)；1.22-1.17(m，2H)。
[0710] 步骤4；1-(4-((3-(羟基(苯基)甲基)苯氧基)-甲基)苯基)环丙烷羧酸甲酯[0711]
[0712] 在0℃于氮气氛下，向搅拌中的1-(4-((3-苯甲酰基苯氧基)甲基)苯基)环丙烷羧酸甲酯(1.85g，4.787mmol)的甲醇(22.6mL)溶液一批加入硼氢化钠(0.181g，4.787mmol)。在0℃搅拌反应混合物1小时，然后让其温热至室温。在搅拌40分钟之后，将反应冷却至0℃，加入额外的硼氢化钠(0.091g，2.380mmol)。让反应混合物温热至室温，搅拌30分钟。反应用水(3.5mL)淬灭，过滤以除去不溶物质，然后减压浓缩。向残余物加水，用乙酸乙酯(×2)萃取。经合并的有机萃取物用10%含水碳酸钾(×2)、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压浓缩，提供标题化合物，是红色油状物(1.824g，98%)。物质不加进一步纯化地直接用于后续步骤。
[0713] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.40-7.22(m，10H)；7.05-7.03(m，1H)；6.98(d，J=7.7Hz，1H)；6.87(dd，J=8.3，2.6Hz，1H)；5.82(d，J=3.4Hz，1H)；5.02(s，2H)；3.62(s，3H)；2.20(d，J=3.6Hz，1H)；1.63-1.59(m，2H)；1.20-1.16(m，2H)。
[0714] 步骤5；1-(4-((3-(叠氮基(苯基)甲基)苯氧基)甲基)-苯基)环丙烷羧酸甲酯
[0715]
[0716] 在氮气氛下，向搅拌中的1-(4-((3-(羟基(苯基)甲基)-苯氧基)甲基)苯基)环丙烷羧酸甲酯(1.824g，4.695mmol)的甲苯(21.8mL)溶液加入叠氮化磷酸二
苯酯(1.21mL，5.635mmol)，随后是1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(0.84mL，
5.635mmol)。在100℃搅拌反应混合物3小时，然后让其冷却至室温。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(×3)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压浓缩，提供褐色油状物。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用0-14%乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供标题化合物，是无色油状物(1.214g，62%)。
苯酯(1.21mL，5.635mmol)，随后是1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(0.84mL，
5.635mmol)。在100℃搅拌反应混合物3小时，然后让其冷却至室温。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(×3)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压浓缩，提供褐色油状物。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用0-14%乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供标题化合物，是无色油状物(1.214g，62%)。
[0717] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.38-7.25(m，10H)；6.95-6.89(m，3H)；5.67(s，1H)；5.01(s，2H)；3.62(s，3H)；1.63-1.59(m，2H)；1.20-1.16(m，2H)。
[0718] 步骤6；1-(4-((3-(叠氮基(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)-环丙烷羧酸
[0719]
[0720] 向搅拌中的1-(4-((3-(叠氮基(苯基)甲基)-苯氧基)甲基)苯基)环丙烷羧酸甲酯(0.569g，1.375mmol)的甲醇(12.9mL)和四氢呋喃(5.1mL)溶液加入2M含水氢氧化钠(12.9mL)。在50℃搅拌反应3小时30分钟，然后在室温下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，在搅拌下将pH用2M盐酸水溶液调节至pH4。混合物用二氯甲烷(×3)萃取，经合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤和减压浓缩，提供标题化合物(0.552g，定量收率)。物质不加进一步纯化地直接用于后续步骤
[0721] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.39-7.24(m，10H)；6.94-6.88(m，3H)；5.67(s，1H)；5.00(s，2H)；1.69-1.65(m，2H)；1.28-1.24(m，2H)。
[0722] 步骤7；4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基1-(4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)-羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)环丙烷羧酸酯
[0723]
[0724] 标题化合物按实施例54步骤1至2的描述制备，在步骤1中用1-(4-((3-(叠氮基(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)-环丙烷羧酸替换4-((3-(叠氮基(苯基)甲基)-苯氧基)甲基)苯甲酸，将产品用于后续步骤。
[0725] 步骤8；(3R)-3-((((3-((4-(1-((4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁氧基)羰基)环丙基)-苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)奎宁环-1-鎓(化合物36B)
[0726]
[0727] 标题化合物如实施例24制备，用4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基1-(4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)-苯氧基)甲基)苯基)环丙烷羧酸酯替换(R)-奎宁环-3-基(3-(6-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)己基氧基)苯基)(苯基)-甲
基氨基甲酸酯。
基氨基甲酸酯。
[0728] 实施例57
[0729] (R)-奎宁环-3-基((3-(2-(4'-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯(化合物37B)
[0730]
[0731] 步骤1；((3-(4-溴苯乙氧基)-苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
[0732]
[0733] 标题化合物按实施例22步骤2的描述制备，用4-溴苯乙醇和(3-羟基苯基)(苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯替换(4-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)苯基)甲醇和3-羟基二苯甲酮分别。
[0734] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.44-7.39(m，2H)；7.34-7.18(m，6H)；7.16-7.11(m，2H)；6.84-6.74(m，3H)；5.86(s，1H)；5.12(s，1H)；4.15-4.08(m，2H)；3.01(t，J=6.8Hz，
2H)；1.43(s，9H)。
2H)；1.43(s，9H)。
[0735] 步骤2；(3-(4-溴苯乙氧基)苯基)(苯基)甲胺盐酸盐
[0736]
[0737] 标题化合物按实施例50步骤4的描述制备，用((3-(4-溴苯乙氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸叔丁酯替换((3-((4'-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
[0738] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.95(s，3H)；7.53-7.27(m，10H)；7.14-7.10(m，1H)；7.05-7.00(m，1H)；6.96-6.90(m，1H)；5.61-5.54(m，1H)；4.18(t，J=6.7Hz，2H)；3.02(t，J=6.7Hz，2H)。
[0739] 步骤3；(R)-奎宁环-3-基((3-(4-溴苯乙氧基)苯基)-(苯基)甲基)氨基甲酸酯
[0740]
[0741] 标题化合物按实施例1步骤5的描述制备，用(3-(4-溴苯乙氧基)苯基)(苯基)甲胺盐酸盐替换(3-(8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基氧基)苯基)(苯基)甲胺
[0742] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.45-7.39(m，2H)；7.37-7.19(m，6H)；7.16-7.10(m，2H)；6.87-6.75(m，3H)；5.90(s，1H)；5.29(s，1H)；4.75-4.68(m，1H)；4.16-4.07(m，
2H)；3.26-3.13(m，1H)；3.01(t，J=6.8Hz，2H)；2.93-2.62(m，5H)；2.02-1.96(m，1H)；
1.86-1.75(m，1H)；1.71-1.44(m，2H)；1.42-1.29(m，1H)。
2H)；3.26-3.13(m，1H)；3.01(t，J=6.8Hz，2H)；2.93-2.62(m，5H)；2.02-1.96(m，1H)；
1.86-1.75(m，1H)；1.71-1.44(m，2H)；1.42-1.29(m，1H)。
[0743] 步骤4；(R)-奎宁环-3-基((3-(2-(4'-甲酰基-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯
[0744]
[0745] 在甲苯(9.94mL)和水(2.48mL)中合并(R)-奎宁环-3-基((3-(4-溴苯乙氧基)苯基)(苯基)甲基)-氨基甲酸酯(0.40g，0.747mmol)，4-甲酰基苯基硼酸(0.123g，
0.822mmol)，碳酸钠(0.158g，1.494mmol)。混合物用氮脱气10分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.087g，0.075mmol)，在微波中于120℃加热混合物30分钟。过滤混合物，滤液分配在乙酸乙酯与水之间。干燥(硫酸钠)有机层，过滤和减压浓缩，提供褐色油状物。粗制物质用快速C18柱部分纯化，用30-60%乙腈/水洗脱，提供褐色油状物(0.174g)。物质不加进一步纯化地直接用于后续步骤。
0.822mmol)，碳酸钠(0.158g，1.494mmol)。混合物用氮脱气10分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.087g，0.075mmol)，在微波中于120℃加热混合物30分钟。过滤混合物，滤液分配在乙酸乙酯与水之间。干燥(硫酸钠)有机层，过滤和减压浓缩，提供褐色油状物。粗制物质用快速C18柱部分纯化，用30-60%乙腈/水洗脱，提供褐色油状物(0.174g)。物质不加进一步纯化地直接用于后续步骤。
[0746] 步骤5；(R)-奎宁环-3-基((3-(2-(4'-((((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)苯基)
(苯基)甲基)氨基甲酸酯
(苯基)甲基)氨基甲酸酯
[0747]
[0748] 标题化合物按实施例1步骤7的描述制备，用(R)-奎宁环-3-基((3-(2-(4'-甲酰基-[1,1'-联苯基]-4-基)乙氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯替换(R)-奎宁环-3-基(3-(9-氧代壬基氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯。
[0749] 实施例58
[0750] (R)-奎宁环-3-基(3-(2-(3'-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)甲基)联苯基-4-基)乙氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯(化合物38B)
[0751]
[0752] 标题化合物如实施例57的描述制备，在步骤4中用3-甲酰基硼酸替换4-甲酰基硼酸，将产品用于后续步骤。
[0753] 实施例59
[0754] 6-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)己基2-(3-(苯基(((R)-奎宁环-3-基氧基)-羰基氨基)甲基)苯氧基)乙酸酯(化合物39B)[0755]
[0756] 步骤1；2-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)-(苯基)甲基)苯氧基)乙酸甲酯
[0757]
[0758] 标题化合物按实施例1步骤1的描述制备，分别用(3-羟基苯基)(苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯和溴乙酸甲酯替换3-羟基二苯甲酮和2-(8-溴辛基)-1,3-二氧杂环戊烷[0759] 步骤2；2-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)(苯基)-甲基)苯氧基)乙酸
[0760]
[0761] 标题化合物按实施例56步骤6的描述制备，用2-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)(苯基)甲基)-苯氧基)乙酸甲酯替换1-(4-((3-(叠氮基(苯基)甲基)苯氧基)-甲基)苯基)环丙烷羧酸甲酯。
[0762] 步骤3；5-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)戊基2-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)(苯基)甲基)苯氧基)乙酸酯
[0763]
[0764] 标题化合物按实施例54步骤1的描述制备，分别用-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)(苯基)甲基)苯氧基)乙酸和2-(5-溴戊基)-1,3-二氧杂环戊烷4-((3-(叠氮基(苯基)甲基)苯氧基)-甲基)苯甲酸和2-(3-氯丙基)-1,3-二氧杂环戊烷。
[0765] 步骤4；6-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)己基2-(3-(苯基(((R)-奎宁环-3-基氧基)-羰基氨基)甲基)苯氧基)乙酸酯(化合物40B)
[0766]
[0767] 标题化合物按实施例53步骤3和步骤4的描述制备，在步骤3中用5-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)戊基2-(3-(((叔丁氧基羰基)-氨基)(苯基)甲基)苯氧基)乙酸酯替换((3-((4'-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲氧基)苯基)(苯基)-甲基)氨基甲酸叔丁酯，将产品用于后续步骤。
[0768] 下述化合物这样制备：使用实施例59步骤1中的适当烷基化剂，和用适当偶联伴侣替换实施例59步骤3中的2-(5-溴戊基)-1,3-二氧杂环戊烷；
[0769]
[0770]
[0771] 化合物14C的偶联伴侣，用实施例1步骤1详述的标准烷基化条件，制备自1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸和2-(3-溴丙基)-1,3-二氧杂环戊烷。
[0772] 实施例60
[0773] (R)-奎宁环-3-基((3-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)-4-甲基苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯(化合物16C)
[0774]
[0775] 标题化合物按实施例35的描述制备。
[0776] 实施例61
[0777] (R)-奎宁环-3-基((3-溴-5-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)苯基)-(苯基)甲基)氨基甲酸酯(化合物17C)
[0778]
[0779] 标题化合物按实施例28的描述制备。
[0780] 实施例62
[0781] (R)-奎宁环-3-基((5-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯(化合物18C)
[0782]
[0783] 标题化合物按实施例40的描述制备。
[0784] 实施例63
[0785] (R)-奎宁环-3-基((2-溴-3-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)苯基)-(苯基)甲基)氨基甲酸酯(化合物19C)
[0786]
[0787] 标题化合物如实施例29的描述制备，在步骤1中使用2-溴-3-羟基苯甲醛。
[0788] 实施例64
[0789] (R)-奎宁环-3-基((3'-氟-5-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)-[1,1'-联苯基]-3-基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯(化合物20C)
[0790]
[0791] 标题化合物如实施例40的描述制备，在步骤1中用3-氟苯基硼酸替换苯基硼酸。
[0792] 实施例65
[0793] (R)-奎宁环-3-基((3-((3-(4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁氧基)苄基)氧基)苯基)-(苯基)甲基)氨基甲酸酯(化合物21C)
[0794]
[0795] 标题化合物按实施例42步骤2的描述制备。
[0796] 实施例66
[0797] (R)-奎宁环-3-基((3-((3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苄基)氧基)-苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯(化合物22C)
[0798]
[0799] 标题化合物按实施例44的描述制备。
[0800] 实施例67
[0801] (3R)-3-(((环己基(3-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)苯基)甲基)氨基甲酰基)-氧基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)奎宁环-1-鎓(化合物23C)
[0802]
[0803] 标题化合物如实施例24的描述制备，用化合物1C替换(R)-奎宁环-3-基(3-(6-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)己基氧
基)-苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯
基)-苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯
[0804] 实施例68
[0805] (3R)-3-((((3-((6-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)己基)氧基)苯基)(噻吩-2-基)甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)奎宁环-1-鎓(化合物24C)
[0806]
[0807] 标题化合物如实施例24的描述制备，用化合物2C替换(R)-奎宁环-3-基(3-(6-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)己基氧基)苯基)-(苯基)甲基氨基甲酸酯。
[0808] 实施例69
[0809] (3R)-3-((((3-氟苯基)(3-((6-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)己基)氧基)苯基)甲基)-氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)奎宁环-1-鎓(化合物25C)
[0810]
[0811] 标题化合物如实施例24的描述制备，用化合物24B替换(R)-奎宁环-3-基(3-(6-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)己基氧基)苯基)-(苯基)甲基氨基甲酸酯。
[0812] 实施例70
[0813] (3R)-3-((((3-((6-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)己基)氧基)苯基)(噻吩-3-基)甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)奎宁环-1-鎓(化合物26C)
[0814]
[0815] 标题化合物如实施例24的描述制备，用化合物3C替换(R)-奎宁环-3-基(3-(6-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)-己基氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯。
[0816] 实施例71
[0817] (3R)-3-((((3-((4-((4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟 基-2-氧 代-1,2-二氢 喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基)氨基甲酰基)苄基)氧基)苯基)-(苯基)甲基)氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)奎宁环-1-鎓(化合物27C)
[0818]
[0819] 标题化合物如实施例24的描述制备，用化合物31B替换(R)-奎宁环-3-基(3-(6-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)己基氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯。
[0820] 实施例72
[0821] (3R)-3-((((3-((7-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)庚基)氧基)苯基)(苯基)甲基)-氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)奎宁环-1-鎓(化合物28C)
[0822]
[0823] 标题化合物如实施例24的描述制备，用化合物3替换(R)-奎宁环-3-基(3-(6-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)己基氧基)苯基)-(苯基)甲基氨基甲酸酯。
[0824] 实施例73
[0825] (3R)-3-((((3-((7-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)庚基)氧基)苯基)(苯基)甲基)-氨基甲酰基)氧基)-1-(3-苯基丙基)奎宁环-1-鎓(化合物29C)
[0826]
[0827] 标题化合物如实施例24的描述制备，用化合物3替换(R)-奎宁环-3-基(3-(6-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)己基氧基)苯基)-(苯基)甲基氨基甲酸酯和用(3-溴丙基)苯替换溴苯乙酮。
[0828] 实施例74
[0829] (3R)-3-((((3-((5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基)氧基)苯基)(苯基)甲基)-氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)奎宁环-1-鎓(化合物30C)
[0830]
[0831] 标题化合物如实施例24的描述制备，用化合物5替换(R)-奎宁环-3-基(3-(6-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)己基氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯。
[0832] 实施例75
[0833] 4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基1-(4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)-氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯
基)环戊烷羧酸酯(化合物31C)
基)环戊烷羧酸酯(化合物31C)
[0834]
[0835] 标题化合物按实施例56步骤1至步骤7的描述制备，在步骤1中用1-(对-甲苯基)环戊烷羧酸替换1-(对-甲苯基)环丙烷羧酸。
[0836] 实施例76
[0837] 4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基1-(4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)-氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯
基)环己烷羧酸酯(化合物32C)
基)环己烷羧酸酯(化合物32C)
[0838]
[0839] 标题化合物按实施例56步骤1至步骤7的描述制备，在步骤1中用1-(对-甲苯基)环己烷羧酸替换1-(对-甲苯基)环丙烷羧酸。
[0840] 实施例77
[0841] 4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基2-甲基-2-(4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)
甲基)苯基)丙酸酯(化合物33C)
甲基)苯基)丙酸酯(化合物33C)
[0842]
[0843] 标题化合物按实施例56步骤1至步骤7的描述制备，在步骤1中用2-甲基-2-(对-甲苯基)丙酸替换1-(对-甲苯基)环丙烷羧酸。
[0844] 合成苯甲酸衍生物：
[0845]
[0846] 实施例78
[0847] 8-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)辛基3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯甲酸酯(化合物34C)
[0848]
[0849] 步骤1；3-苯甲酰基苯甲酸甲酯
[0850]
[0851] 在75℃，将搅拌中的3-苯甲酰基苯甲酸(10.0g，44.4mmol)和对-TSA(0.85g，4.39mmol)的甲醇(200mL)溶液加热18小时。让反应混合物冷却，减压蒸发溶剂。残余物在乙酸乙酯与饱和含水碳酸氢钠间分配。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发滤液，提供标题化合物(9.55g，90%)。
[0852] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.44(s，1H)；8.27(m，1H)；8.01(m，1H)；7.86(m2H)；7.61(m，2H)；7.50(m，2H)；3.94(s，3H)。
[0853] 步骤2；3-(羟基(苯基)甲基)苯甲酸甲酯
[0854]
[0855] 标题化合物按实施例1步骤2的描述制备，用3-苯甲酰基苯甲酸甲酯替换(3-(8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基氧基)苯基)(苯基)甲酮。
[0856] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.07(s，1H)；7.90(m，2H)；7.58(m，1H)；7.40-7.21(m，6H)；5.87(s，1H)；3.88(s，3H)；2.46(s，1H)。
[0857] 步骤3；3-(叠氮基(苯基)甲基)苯甲酸甲酯
[0858]
[0859] 标题化合物按实施例1步骤3的描述制备，用3-(羟基(苯基)甲基)苯甲酸甲酯替换(3-(8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基氧基)苯基)(苯基)甲醇。1
[0860] H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.09(s，1H)；7.99(m，1H)；7.50-7.20(m，7H)；5.75(s，1H)；3.93(s，3H)。
[0861] 步骤4；3-(叠氮基(苯基)甲基)苯甲酸
[0862]
[0863] 标题化合物按实施例56步骤6的描述制备，用3-(叠氮基(苯基)甲基)苯甲酸甲酯替换1-(4-((3-(叠氮基(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯基)环丙烷羧酸甲酯。
[0864] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.15(s，1H)；8.00(m，1H)；7.56(m，1H)；7.47(m，1H)，7.40-7.20(m，5H)；5.72(s，1H)。
[0865] 步骤5；7-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)庚基3-(叠氮基(苯基)甲基)苯甲酸酯[0866]
[0867] 标题化合物按实施例54步骤1的描述制备，分别用3-(7-溴庚基)-1,3-二氧杂环戊烷和3-(叠氮基(苯基)甲基)苯甲酸替换2-(3-氯丙基)-1,3-二氧杂环戊烷和4-((3-(叠氮基(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸。
[0868] 步骤6；8-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)辛基3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)-氨基)甲基)苯甲酸酯(化合物34C)
[0869]
[0870] 标题化合物按实施例54步骤2的描述制备。
[0871] 下述化合物用实施例80步骤5的适当烷基化剂制备，将产品用于后续步骤。用实施例22步骤2描述的条件，将基于醇的烷基化剂与替换(4-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)苯基)甲醇的适当的醇偶联。用实施例51步骤4描述的条件，将基于胺的烷基化剂与替换4-氨基-丁醛二乙醚的适当的胺偶联。
[0872]
[0873]
[0874] 实施例79
[0875] (2S)-4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基3-苯基-2-(4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯
氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸酯(化合物43C)
氧基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸酯(化合物43C)
[0876]
[0877] 步骤1；步骤1；N-((3-羟基苯基)(苯基)甲基)甲酰胺
[0878]
[0879] 将甲酰胺(130mL，3.3mmol)中的3-羟基二苯甲酮(25g，126.1mmol)加热至180℃，持续18小时。让反应稍稍冷却，然后倾至冰冷的水中并搅拌30分钟，过滤，用水洗涤。固体在水(60mL)和乙醇(60mL)中搅拌，加热至50℃持续1小时，然后让其冷却。过滤固体，用水洗涤，提供标题化合物(33.94g，118%)。
[0880] 1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.39-7.28(m，5H)；7.21-7.13(m，1H)；6.79(d，J=7.78Hz，1H)；6.73-6.68(m，2H)；5.45(s，1H)。
[0881] 步骤2；3-(氨基(苯基)甲基)苯酚盐酸盐
[0882]
[0883] 将甲醇(125mL)冷却至0℃，滴加乙酰氯(17.8mL)，提供2M的氯化氢甲醇溶液。在40℃，将N-((3-羟基苯基)(苯基)甲基)甲酰胺与2M氯化氢甲醇溶液搅拌1.5小时。
减压除去溶剂，将残余物重新溶于甲醇，减压除去溶剂。该过程重复三次，提供标题化合物(29.09g，97.9%)。
减压除去溶剂，将残余物重新溶于甲醇，减压除去溶剂。该过程重复三次，提供标题化合物(29.09g，97.9%)。
[0884] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.76(s，1H)；9.07(s，3H)；7.59-7.53(m，2H)；7.51-7.37(m，3H)；7.26(t，J=7.89Hz，1H)；6.99(d，J=7.75Hz，1H)；6.90(t，J=1.97Hz，1H)；
6.81(dd，J=8.10，2.32Hz，1H)；5.58(d，J=5.82Hz，1H)。
6.81(dd，J=8.10，2.32Hz，1H)；5.58(d，J=5.82Hz，1H)。
[0885] 步骤3；(3-羟基苯基)(苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯
[0886]
[0887] 将二氯甲烷(450mL)中的3-(氨基(苯基)甲基)苯酚盐酸盐(29.09g，123.4mmol)冷却至0℃，缓慢地加入二异丙基乙胺(65.9mL，370.2mmol)和二碳酸二叔丁酯(59.2g，271.5mmol)。在0℃搅拌反应2小时，然后在16小时内温热至室温。除去溶剂，化合物通过二氧化硅塞纯化，用0-20%乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供黑色油状物。向甲醇(300mL)中的该混合物加入碳酸钾(51g，370.2mmol)，在室温下搅拌16小时。过滤悬浮液，减压蒸发滤液，将残余物重新溶于乙酸乙酯(370mL)中。加入二氧化硅(73g)，搅拌悬浮液
30分钟，过滤，滤饼用额外的乙酸乙酯洗涤。蒸发滤液至干。将深色固体残余物溶于乙酸乙酯(200mL)，加入活性炭，在回流下加热悬浮液1小时。悬浮液过滤通过C盐，减压除去溶剂。将深色固体溶于二氯甲烷，加入异己烷，然后蒸发溶剂(重复3次)，提供标题化合物(34.81g，92%)。
30分钟，过滤，滤饼用额外的乙酸乙酯洗涤。蒸发滤液至干。将深色固体残余物溶于乙酸乙酯(200mL)，加入活性炭，在回流下加热悬浮液1小时。悬浮液过滤通过C盐，减压除去溶剂。将深色固体溶于二氯甲烷，加入异己烷，然后蒸发溶剂(重复3次)，提供标题化合物(34.81g，92%)。
[0888] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.36-7.16(m，6H)；6.80(d，J=7.79Hz，1H)；6.74-6.69(m，2H)；5.83(s，1H)；5.15(s，1H)；1.53-1.30(s，9H)。
[0889] 步骤4；4-((3-(((叔丁氧基羰基)氨基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
[0890]
[0891] 在室温下，将(3-羟基苯基)(苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(3.20g，10.7mmol),4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(2.70g，11.8mmol)和碳酸钾(2.20g，16.1mmol)在乙腈(54mL)中的混合物搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，残余物分配在乙酸乙酯与水之间。水相用额外的乙酸乙酯萃取，合并有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发溶剂。残余物自乙酸乙酯和异己烷重结晶，提供标题化合物(3.25g，68%)。
[0892] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.04(d，J=8.2Hz，2H)；7.46(d，J=8.2Hz，2H)；7.34-7.20(m，6H)；6.90-6.81(m，3H)；5.87(s，1H)；5.13(s，1H)；5.07(s，2H)；3.92(s，3H)；
1.44(s，9H)。
1.44(s，9H)。
[0893] 步骤5；4-((3-(氨基(苯基)甲基)苯氧基)-甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐
[0894]
[0895] 向4-((3-(((叔丁氧基羰基)氨基)-(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(3.21g，7.20mmol)的甲醇(36mL)溶液加入氯化氢/二噁烷(4M，9.0mL，36mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。减压除去溶剂，提供标题化合物(2.65g，>95%)。
[0896] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.21(s，2H)；8.03(d，J=8.1Hz，2H)；7.64(d，J=8.1Hz，2H)；7.59(d，J=7.6Hz，2H)；7.49-7.34(m，5H)；7.17(d，J=7.7Hz，1H)；7.06(dd，J=8.3，
2.4Hz，1H)；5.64(s，1H)；5.28(s，2H)；3.91(s，3H)。
2.4Hz，1H)；5.64(s，1H)；5.28(s，2H)；3.91(s，3H)。
[0897] 步骤6；4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
[0898]
[0899] 标题化合物按实施例1步骤5制备，用4-((3-(氨基(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐替换(3-(8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基氧基)苯基)(苯基)甲胺。
[0900] 步骤7；4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)-甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸
[0901]
[0902] 向搅拌中的4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(2.27g，4.50mmol)的THF(23mL)溶液加入氢氧化锂水溶液(2.0M，9.0ml，18.0mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。加入4M盐酸水溶液，将反应混合物pH调节至6。然后，混合物用10%乙酸乙酯甲醇溶液萃取(×2)，减压蒸发经合并的有机萃取物。然后，将残余物溶于乙醇，减压重新蒸发，提供标题化合物(1.85g，84%)。
[0903] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.41(d，J=9.4Hz，1H)；7.99(d，J=7.9Hz，2H)；7.58(d，J=8.0Hz，2H)；7.42-7.26(m，6H)；7.09(s，1H)；7.02-6.91(m，2H)；5.87(d，J=9Hz，
1H)；5.21(s，2H)；4.76(s，1H)；3.98-2.72(m，6H)；2.12-1.54(m，5H)。
1H)；5.21(s，2H)；4.76(s，1H)；3.98-2.72(m，6H)；2.12-1.54(m，5H)。
[0904] 步骤8；(S)-3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基2-氨基-3-苯基丙酸酯
[0905]
[0906] 标题化合物以2步制备。根据实施例10步骤1，将Boc-Phe-OH与2-(3-氯丙基)-1,3-二氧杂环戊烷反应，和根据实施例79步骤5，将随后的产品与氯化氢/二噁烷反应。
[0907] 步骤9；2S)-4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基3-苯基-2-(4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-苯甲酰氨基)丙酸酯(化合物43C)
[0908]
[0909] 标题化合物以3步制备。用实施例51步骤4描述的方法，将来自实施例79步骤7的产品与来自实施例79步骤8的产品偶联。然后，将随后的产品用于实施例1步骤6、随后实施例1步骤7的方法中。
[0910] 实施例80
[0911] (R)-奎宁环-3-基((3-((3-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯(化合物44C)
[0912]
[0913] 步骤1；4-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)苄腈
[0914]
[0915] 向搅拌中的4-(2-羟基乙基)苄腈(1.09g，7.41mmol)的DCM(20mL)溶液加入Dess-Martin高碘试剂(periodinane)(3.77g，8.84mmol)，在室温下搅拌反应混合物1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠的1:1混合物，搅拌两相混合物1小时。分离有机相，水相用额外的DCM(×3)萃取。经合并的有机萃取物用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。将粗制物质溶于甲苯(40mL)，加入乙二醇(2.29g，37.05mmol)和对-甲苯磺酸(0.14g，0.74mmol)。在Dean和Stark条件下加热混合物2小时。减压蒸发溶剂，残余物在饱和碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯间分配。除去有机相，水相用额外的乙酸乙酯(×3)萃取。
经合并的有机相用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，提供标题化合物(1.40g，99%)。
经合并的有机相用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，提供标题化合物(1.40g，99%)。
[0916] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.69-7.53(m，2H)；7.48-7.34(m，2H)；5.08(t，J=4.5Hz，1H)；3.94-3.81(m，4H)；3.03(t，J=4.5Hz，2H)。
[0917] 步骤2；4-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)-N'-羟基苯甲亚胺酰胺（hydroxybenzimidamide）
[0918]
[0919] 向4-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)苄腈(1.40g，7.41mmol)的乙醇(10mL)溶液加入50%含水羟胺(5mL)，在80℃加热所得混合物16小时。减压蒸发溶剂，残余物分配在乙酸乙酯与盐水之间。除去有机相，水相用额外的乙酸乙酯(×2)萃取。经合并的有机萃取物用含水硫酸镁干燥，减压蒸发，提供标题化合物(1.21g，73%)。
[0920] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.57(s，1H)；7.62-7.49(m，2H)；7.34-7.23(m，2H)；5.76(s，2H)；5.03-4.90(m，1H)；3.95-3.66(m，4H)；2.91(dd，J=16.6，4.9Hz，2H)。
[0921] 步骤3，((3-((3-(4-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
[0922]
[0923] 向搅拌中的4-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)-N'-羟基苯甲亚胺酰胺(0.747g，3.35mmol)和2-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)(苯基)甲基)苯氧基)乙酸(实施例59步骤2，1.0g，2.79mmol))的乙腈(5mL)溶液加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.8g，4.18mmol)。在环境温度搅拌反应混合物16小时。反应混合物用吡啶(1mL)稀释，于微波中在150℃加热30分钟。反应用饱和盐水稀释，用乙酸乙酯(×3)萃取。经合并的有机级分用硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。物质不加进一步纯化地直接用于后续步骤(1.01g，65%)。
[0924] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.04-7.96(m，2H)；7.45-7.37(m，2H)；6.96-6.88(m，3H)；5.88(s，1H)；5.29(s，2H)；5.19-5.07(m，2H)；3.98-3.80(m，4H)；3.03(d，J=4.6Hz，
2H)；1.44(s，9H)。
2H)；1.44(s，9H)。
[0925] 步骤4；(3-((3-(4-(2,2-二甲氧基乙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲胺
[0926]
[0927] 将氯化氢/二噁烷(4.0M，5mL，24mmol)加入((3-((3-(4-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.01g，1.85mmol)的甲醇(5mL)溶液，所得溶液在环境温度搅拌2小时。减压蒸发溶剂，将残余物加载于SCX-2柱。将柱用甲醇(8个柱体积)、随后氨水/甲醇洗脱。合并含有产品的级分，减压蒸发，提供标题化合物(0.796g，96%)。
[0928] 1H NMR(400MHz，CDCl3) ：δ8.02(d，J=8.0Hz，2H)；7.42-7.15(m，8H) ；7.12-7.01(m，2H)；6.88(dd，J=8.2，2.7Hz，1H)；5.34-5.27(m，2H)；5.19(s，1H)；
4.60-4.54(m，1H)；3.38-3.31(m，6H)；2.98(d，J=5.6Hz，2H)。
4.60-4.54(m，1H)；3.38-3.31(m，6H)；2.98(d，J=5.6Hz，2H)。
[0929] 步骤5；(R)-奎宁环-3-基((3-((3-(4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯(化合物44C)
[0930]
[0931] 标题化合物按实施例1步骤5、6和7的描述制备。
[0932] 实施例81
[0933] (R)-奎宁环-3-基((5-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)吡啶-3-基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯(化合物45C)
[0934]
[0935] 标题化合物如实施例10的描述制备，用5-羟基烟碱醛替换在步骤1中的3-羟基苯甲醛和苯基溴化镁替换在步骤2中的2-噻吩基溴化镁。
[0936] 实施例82
[0937] (R)-奎宁环-3-基((3-氟苯基)(5-((9-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)壬基)氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸酯
(化合物46C)
(化合物46C)
[0938]
[0939] 标题化合物如实施例10的描述制备，用5-羟基烟碱醛替换在步骤1中的3-羟基苯甲醛和3-氟苯基溴化镁替换在步骤2中的2-噻吩基溴化镁。
[0940] 合成单一的非对映异构体
[0941]
[0942] 手性实施例1
[0943] (R)-奎宁环-3-基((3-((6-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)己基)氧基)苯基)(苯基)-甲基)氨基甲酸酯(化合物41B)
[0944]
[0945] 步骤1；N-((3-羟基苯基)(苯基)甲基)甲酰胺
[0946]
[0947] 将甲酰胺(130mL，3.3mmol)中的3-羟基二苯甲酮(25g，126.1mmol)加热至180℃，持续18小时。让反应稍稍冷却，然后倾至冰冷的水中，搅拌30分钟，过滤和用水洗涤。固体在水(60mL)和乙醇(60mL)中搅拌，加热至50℃持续1小时，然后让其冷却。过滤固体，用水洗涤，提供标题化合物(33.94g，118%)。
[0948] 1H NMR(400MHz，CH3OH-d4)：δ7.39-7.28(m，5H)；7.21-7.13(m，1H)；6.79(d，J=7.78Hz，1H)；6.73-6.68(m，2H)；5.45(s，1H)。
[0949] 步骤2；3-(氨基(苯基)甲基)苯酚盐酸盐
[0950]
[0951] 将甲醇(125mL)冷却至0℃，滴加乙酰氯(17.8mL)，提供2M氯化氢甲醇溶液。在40℃，将N-((3-羟基苯基)(苯基)甲基)甲酰胺与2M氯化氢甲醇溶液搅拌1.5小时。减压除去溶剂，将残余物重新溶于甲醇，减压除去溶剂。该过程重复三次，提供标题化合物(29.09g，97.9%)
1
1
[0952] H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.76(s，1H)；9.07(s，3H)；7.59-7.53(m，2H)；7.51-7.37(m，3H)；7.26(t，J=7.89Hz，1H)；6.99(d，J=7.75Hz，1H)；6.90(t，J=1.97Hz，1H)；
6.81(dd，J=8.10，2.32Hz，1H)；5.58(d，J=5.82Hz，1H)。
6.81(dd，J=8.10，2.32Hz，1H)；5.58(d，J=5.82Hz，1H)。
[0953] 步骤2a；合成对映体纯的3-(氨基(苯基)甲基)苯酚扁桃酸盐（mandelate）(快速洗脱的对映体)
[0954] 将3-(氨基(苯基)甲基)苯酚(878g，4.4mol)溶于17.5l的iPrOH并加热至回流。向混合物滴加R-扁桃酸(737g，4.8mol)的1760ml的iPrOH溶液。回流混合物1小时，然后让其冷却至10℃(过夜)。过滤沉淀，用冷iPrOH洗涤，在真空炉中于35℃干燥。将收集的盐在95%iPrOH中回流1h，然后缓慢地冷却至70℃(结晶开始)，恒温搅拌5h。让混合物冷却至10℃过夜。过滤固体，用冷iPrOH洗涤，在真空炉中于35℃干燥。
[0955] 对游离胺(盐用碳酸氢钠处理，用AcOEt萃取，浓缩有机层)进行手性分析。
[0956] Chiralpak IC，4.6mmx250mm-(A) 乙 醇 +0.1%TEA(B) 己 烷 +0.1%TEA 流：1ml/min(10%A；90%B)
[0957] ee>99%，保留时间10.58分钟
[0958] 1H NMR(600MHz，d6-DMSO)4.65(s，1H)，5.34(s，1H)，6.70(m，1H，Ar)，6.82(m，1H，Ar)，6.86(m，1H，Ar)，7.12(m，1H，Ar)，7.18(m，1H，Ar)，7.23-7.29(m，3H，Ar)，7.33-7.38(m，4H，Ar)，7.42(m，2H，Ar)。
[0959] 将胺的样品转化为相应盐酸盐。
[0960]
[0961] 如下述步骤3的描述，将胺的样品转化为相应BOC衍生物，通过手性HPLC分析确认BOC保护的快速洗脱的对映体的相同的保留时间。
[0962] 步骤2b；合成对映体纯的3-(氨基(苯基)甲基)苯酚扁桃酸盐(缓慢洗脱的对映体)
[0963] 产品按步骤2a中的描述用S-扁桃酸制备。
[0964] ee>99%，保留时间16.37分钟
[0965] 将胺的样品转化为相应盐酸盐。
[0966]
[0967] 按下述步骤3的描述，将胺的样品转化为相应BOC衍生物，通过手性HPLC分析确认BOC保护的缓慢洗脱的对映体的相同保留时间。
[0968] 步骤3；(3-羟基苯基)(苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯
[0969]
[0970] 将二氯甲烷(450mL)中的3-(氨基(苯基)甲基)苯酚盐酸盐(29.09g，123.4mmol)冷却至0℃，缓慢地加入二异丙基乙胺(65.9mL，370.2mmol)和二碳酸二叔丁酯(59.2g，271.5mmol)。在0℃搅拌反应2小时，然后在16小时内温热至室温。除去溶剂，化合物通过二氧化硅塞纯化，用0-20%乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供黑色油状物。向甲醇(300mL)中的该混合物加入碳酸钾(51g，370.2mmol)，在室温下搅拌16小时。过滤悬浮液，减压蒸发滤液，将残余物重新溶于乙酸乙酯(370mL)。加入二氧化硅(73g)，搅拌悬浮液30分钟，过滤，滤饼用额外的乙酸乙酯洗涤。蒸发滤液至干。将深色固体残余物溶于乙酸乙酯(200mL)，加入炭，在回流下加热悬浮液1小时。将悬浮液过滤通过C盐，除去溶剂。将深色固体溶于二氯甲烷，加入异己烷，然后蒸发溶剂(重复3次)，提供标题化合物(34.81g，
92%)。
92%)。
[0971] 1H NMR(400MHz，CDCl3-d)：δ7.36-7.16(m，6H)；6.80(d，J=7.79Hz，1H)；6.74-6.69(m，2H)；5.83(s，1H)；5.15(s，1H)；1.53-1.30(s，9H)。
[0972] 步骤4；将外消旋混合物拆分为第一和第二洗脱异构体
[0973] 将 外 消 旋 混 合 物 通 过 SFC 纯 化：在25 ℃，用AD20μM250×110mm柱，将正庚烷/2-丙醇/二乙胺(60/40/0.1)作为洗脱液，流速570ml/min。从54.1g的粗制物质分离出第一洗脱对映体(Rt=4.5分钟，26.7g，>99.9%e.e.)和第二洗脱异构体(Rt=8.5-8.6分钟，23.9g，99.2e.e.)。
[0974] 步骤5；((3-((5-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)戊基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
[0975]
[0976] 将碳酸钾(0.566g，4.10mmol)加入(3-羟基苯基)(苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(衍生自第一洗脱异构体，0.614g，2.05mmol)的乙腈(6mL)溶液。在环境温度搅拌反应混合物10分钟，加入2-(5-溴戊基)-1,3-二氧杂环戊烷(0.549g，2.46mmol)。反应混合物在60℃加热20小时。让反应混合物冷却，用水和DCM稀释。将混合物倾倒通过疏水釉料（frit）过滤器，减压蒸发有机相。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用100%异己烷至10%乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供标题化合物，是无色油状物(0.503g，56%)。1
[0977] H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.34-7.13(m，6H)；6.81-6.76(m，3H)；5.85(br s，1H)；5.10(br s，1H)；4.86(t，J=4.8Hz，1H)；3.97-3.83(m，6H)；1.78-1.66(m，4H)；
1.50-1.44(m，4H)，1.30(s，9H)。
1.50-1.44(m，4H)，1.30(s，9H)。
[0978] 步骤6；(3-((6,6-二甲氧基己基)氧基)苯基)(苯基)甲胺
[0979]
[0980] 向((3-((5-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)戊基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.483g，1.10mmol)的甲醇(4mL)溶液加入氯化氢/二噁烷(4M，4mL，16mmol)。在环境温度搅拌反应7小时。减压蒸发溶剂，将残余物加载于SCX-2柱。将柱用甲醇(8个柱体积)、随后氨水/甲醇洗脱。合并含有产品的级分，减压蒸发，提供标题化合物，是无色油状物(0.322g，85%)。
[0981] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.38-7.18(m，6H)；6.94-6.92(m，2H)；6.73-6.73(m，1H)；5.17(s，1H)；4.38(t，J=5.6Hz，1H)；3.93(t，J=6.4Hz，2H)；3.32(s，6H)；1.80-1.73(m，
4H)；1.65-1.60(m，2H)；1.49-1.40(m，4H)。
4H)；1.65-1.60(m，2H)；1.49-1.40(m，4H)。
[0982] 步骤7；(R)-奎宁环-3-基((3-((6-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)己基)氧基)苯基)(苯基)-甲基)氨基甲酸酯(化合物41B)
[0983] 标题化合物用实施例1的步骤5、6和7制备。
[0984] 手性实施例2
[0985] (R)-奎宁环-3-基((3-((6-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)己基)氧基)苯基)(苯基)-甲基)氨基甲酸酯(化合物42B)
[0986]
[0987] 标题化合物按手性实施例1制备，将来自步骤4的第二洗脱异构体用于步骤5中。
[0988] 手性实施例3
[0989] (3R)-3-((((3-((6-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)己基)氧基)苯基)(苯基)甲基)-氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)奎宁环-1-鎓(化合物43B)
[0990]
[0991] 标题化合物如实施例24制备，用手性实施例1替换(R)-奎宁环-3-基(3-(6-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)己基氧基)苯基)(苯基)甲基氨基甲酸酯。
[0992] 手性实施例4
[0993] (3R)-3-((((3-((6-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)己基)氧基)苯基)(苯基)甲基)-氨基甲酰基)氧基)-1-(2-氧代-2-苯基乙基)奎宁环-1-鎓(化合物44B)
[0994]
[0995] 标题化合物如实施例24制备，用手性实施例2替换(R)-奎宁环-3-基(3-(6-((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)己基氧基)苯基)-(苯基)甲基氨基甲酸酯。
[0996] 手性实施例5
[0997] 4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)-氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲
酸酯(化合物45B)
酸酯(化合物45B)
[0998]
[0999] 步骤1；3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基4-(羟基甲基)苯甲酸酯
[1000]
[1001] 向搅拌中的4-羟基甲基苯甲酸(3.33g，21.9mmol)的DMF(100mL)溶液加入碳酸钾(5.67g，41.04mmol)、随后是2-(3-溴丙基)-1,3-二氧杂环戊烷(3.0g，19.9mmol)。在80℃加热所得混合物16小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和两次盐水依次洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发滤液。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用100%异己烷至100%乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供标题化合物，是无色油状物(2.55g，48%)。
[1002] 1H NMR(400MHz，CDCl3) ：δ8.06-7.98(m，2H)；7.44(d，J=8.0Hz，2H) ；4.96-4.88(m，1H)；4.77(d，J=4.0Hz，2H)；4.36(t，J=6.4Hz，2H)；4.02-3.94(m，2H)；
3.92-3.81(m，2H)；1.96-1.80(m，4H)。
3.92-3.81(m，2H)；1.96-1.80(m，4H)。
[1003] 步骤2；3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基4-((3-(((叔丁氧基羰基)氨基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯
[1004]
[1005] 标题化合物按实施例22步骤2的描述制备，分别用3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基4-(羟基甲基)苯甲酸酯和(3-羟基苯基)(苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(来自手性实施例1步骤4的第一洗脱异构体)替换(4-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)苯基)甲醇和3-羟基二苯甲酮。
[1006] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.04-8.02(m，2H)；7.47-7.45(m，2H)；7.33-7.21(m，6H)；6.88-6.84(m，3H)；5.87(br s，1H)；5.15(brs，1H)；5.08(s，2H)；4.95-4.93(m，1H)；
4.38-4.35(m，2H)；4.10-3.97(m，2H)；3.88-3.85(m，2H)；1.94-1.90(m，2H)；1.86-1.83(m，
2H)，1.30(s，9H)。
4.38-4.35(m，2H)；4.10-3.97(m，2H)；3.88-3.85(m，2H)；1.94-1.90(m，2H)；1.86-1.83(m，
2H)，1.30(s，9H)。
[1007] 步骤3；3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基4-((3-(氨基(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯盐酸盐
[1008]
[1009] 将氯化氢/二噁烷(4.0M，6mL，24mmol)加至3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基4-((3-(((叔丁氧基羰基)氨基)(苯基)-甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯(0.756g，1.38mmol)，在环境温度搅拌所得溶液2小时。减压蒸发溶剂，提供标题化合物(0.750g，
100%)。
100%)。
[1010] 步骤4；4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯(化合物45B)
[1011]
[1012] 标题化合物用实施例1步骤5、6和7制备。
[1013] 手性实施例6
[1014] 4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)-氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲
酸酯(化合物46B)
酸酯(化合物46B)
[1015]
[1016] 标题物质按手性实施例5的描述制备，在步骤2中用(3-羟基苯基)(苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(来自手性实施例1步骤4的第二洗脱异构体)替换(3-羟基苯基)(苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(来自手性实施例1步骤4的第一洗脱异构体)。
[1017] 制备手性实施例5或手性实施例6中的关键中间体A的备择方法详述如下。下述实施例详述衍生自手性实施例1步骤4的第二洗脱异构体的用途。
[1018]
[1019] 步骤1；4-((3-(((叔丁氧基羰基)氨基)-(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯
[1020]
[1021] 标题化合物按实施例106步骤4的描述制备，用来自手性实施例1步骤4的第二洗脱异构体替换(3-羟基苯基)(苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯。1
[1022] H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.04(d，J=8.2Hz，2H)；7.46(d，J=8.2Hz，2H)；7.34-7.20(m，6H)；6.90-6.81(m，3H)；5.87(s，1H)；5.13(s，1H)；5.07(s，2H)；3.92(s，3H)；
1.44(s，9H)。
1.44(s，9H)。
[1023] 步骤2；4-((3-(((叔丁氧基羰基)氨基)(苯基)甲基)-苯氧基)甲基)苯甲酸[1024]
[1025] 标题化合物按实施例81步骤7的描述制备，用4-((3-(((叔丁氧基羰基)氨基)(苯基)甲基)苯氧基)-甲基)苯甲酸甲酯替换4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯。
1
1
[1026] H NMR(DMSO-d6)：δ7.94(3H，m)，7.54(2H，d，J=7.97Hz)，7.43(1H，d，J=7.98Hz)，7.37-7.15(5H，m)，7.02(1H，s)，6.96-6.84(2H，m)，5.79(1H，d，J=9.68Hz)，5.16(2H，s)，
1.39(9H，s)
1.39(9H，s)
[1027] 步骤3；3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基4-((3-(((叔丁氧基羰基)氨基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯
[1028]
[1029] 根据手性实施例5步骤1的方法，标题化合物制备自4-((3-(((叔丁氧基羰基)氨基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸和2-(3-氯丙基)-1,3-二氧杂环戊烷。
[1030] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.04-8.02(m，2H)；7.47-7.45(m，2H)；7.33-7.21(m，6H)；6.88-6.84(m，3H)；5.87(br s，1H)；5.15(brs，1H)；5.08(s，2H)；4.95-4.93(m，1H)；
4.38-4.35(m，2H)；4.10-3.97(m，2H)；3.88-3.85(m，2H)；1.94-1.90(m，2H)；1.86-1.83(m，
2H)，1.30(s，9H)。
4.38-4.35(m，2H)；4.10-3.97(m，2H)；3.88-3.85(m，2H)；1.94-1.90(m，2H)；1.86-1.83(m，
2H)，1.30(s，9H)。
[1031] 下述化合物用这种备择合成方法制备：起始自(3-羟基苯基)(苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯的第二洗脱异构体，在步骤1中采用适当的烷基化剂。
[1032]
[1033]
[1034]
[1035] 手性实施例7
[1036] 5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基2-(3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)-羰基)氨基)甲基)苯氧基)乙酸酯(化合
物53C)
物53C)
[1037]
[1038] 标题化合物按化合物9C的描述制备，但是起始自来自手性实施例1步骤4的第二洗脱异构体。
[1039] 手性实施例8
[1040] 5-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)戊基2-(3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)-羰基)氨基)甲基)苯氧基)乙酸酯(化合
物54C)
物54C)
[1041]
[1042] 标题化合物按化合物9C的描述制备，但是起始自来自手性实施例1步骤4的第一洗脱异构体。
[1043] 手性实施例9
[1044] 6-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)己基2-(3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)-氨基)甲基)苯氧基)乙酸酯(化合
物55C)
物55C)
[1045]
[1046] 标题化合物按实施例59的描述制备，但是起始自来自手性实施例1步骤4的第二洗脱异构体。
[1047] 手性实施例10
[1048] 6-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)己基2-(3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)-氨基)甲基)苯氧基)乙酸酯(化合
物56C)
物56C)
[1049]
[1050] 标题化合物按实施例59的描述制备，但是起始自来自手性实施例1步骤4的第一洗脱异构体。
[1051] 手性实施例11
[1052] (R)-奎宁环-3-基((3-((4-((3-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丙基)氨基甲酰基)苄基)氧基)-苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯(化合物57C)
[1053]
[1054] 步骤1；4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸
[1055]
[1056] 标题化合物按实施例79步骤4-7的描述制备，在步骤4中用来自手性实施例1步骤4的第二洗脱异构体替换外消旋的(3-羟基苯基)(苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯。
[1057] 步骤2；(R)-奎宁环-3-基((3-((4-((3,3-二乙氧基丙基)氨基甲酰基)苄基)氧基)苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸酯
[1058]
[1059] 向搅拌中的4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸(0.300g，0.57mmol)的DMF(2.5mL)溶液加入HATU(0.262g，0.69mmol)和二异丙基乙胺(0.250mL，1.43mmol)，在室温下搅拌反应混合物30分钟。加入1-氨基-3,3-二乙氧基丙烷(0.139mL，0.86mmol)，在室温下搅拌反应混合物18小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水(×2)依次洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发溶剂。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用100%异己烷至100%乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供标题化合物(0.347g，99%)，直接用于后续步骤。
[1060] 步骤3；(R)-奎宁环-3-基((3-((4-((3-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丙基)氨基甲酰基)-苄基)氧基)苯基)(苯
基)甲基)氨基甲酸酯
基)甲基)氨基甲酸酯
[1061]
[1062] 标题化合物按实施例1步骤6和步骤7的描述制备。
[1063] 下述化合物以手性实施例11的相同方式制备，在步骤2中采用适当的胺。
[1064]
[1065]
[1066]
[1067] 用于化合物59C，60C，61C，65C和66C的胺如下文的详述制备(举例说明用于化合物60C的胺)；
[1068] 在80℃，将乙腈(0.4M)中的N-苄基甲基胺(1当量)，2-(2-溴乙基)-1,3-二氧杂环戊烷(1.5当量)和碳酸钾(1.5当量)加热24小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水溶液依次洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发溶剂。残余物通过色谱法在SCX-2柱上纯化。对物质进行描述于(R)-5-(2-氨基-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮的合成中的程序。
[1069] 用于化合物62C的胺这样制备：根据实施例54步骤1的方案，将反式-4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环己烷羧酸用2-(3-氯丙基)-1,3-二氧杂环戊烷烷基化，随后根据实施例81步骤5中的方案除去保护基团。
[1070] 用于化合物63C的胺这样制备：根据手性实施例11步骤2的方案，将(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲氧基-4-氧代丁酸与2,2-二甲氧基-N-甲基乙胺偶联，随后根据实施例81步骤5中的方案除去保护基团。
[1071] 下述化合物以手性实施例11的相似方式制备，但在步骤2中采用适当的醇(在60℃加热)。
[1072]
[1073]
[1075] 制备化合物68C和69C需要的醇制备自必要的胺和羟基乙酸。
[1076] 制备化合物70C和71C需要的醇制备自必要的醇和羟基乙酸。
[1077] 制备化合物72C和73C需要的醇制备自乙二醇和必要的溴化物。
[1078] 手性实施例12
[1079] 3-(3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)-苯氧基)丙基4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯
甲酸酯(化合物75C)
甲酸酯(化合物75C)
[1080]
[1081] 步骤1；3-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)(苯基)甲基)-苯氧基)丙基苯甲酸酯[1082]
[1083] 标题化合物按实施例22步骤3的描述制备，分别用3-羟基丙基苯甲酸酯(如Organic&Biomolecular Chemistry,8(24),5505-5510;2010中的描述制备)和((3-羟基苯基)(苯基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(衍生自手性实施例1步骤4的第二洗脱异构体)替换(4-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)苯基)甲醇和3-羟基二苯甲酮。
[1084] 1H NMR(400MHz，CDCl3) ：δ8.03(d，J=7.7Hz，2H)；7.60-7.52(m，1H) ；7.48-7.40(m，2H)；7.35-7.19(m，6H)；6.85-6.76(m，3H)；5.86(s，1H)；5.13(s，1H)；
4.54-4.47(m，2H)；4.16-4.05(m，2H)；2.29-2.19(m，2H)；1.43(s，9H)。
4.54-4.47(m，2H)；4.16-4.05(m，2H)；2.29-2.19(m，2H)；1.43(s，9H)。
[1085] 步骤2；3-(3-(氨基(苯基)甲基)苯氧基)丙基苯甲酸酯盐酸盐
[1086]
[1087] 将氯化氢/二噁烷(4M，3.30mL，13.2mmol)加至3-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)(苯基)甲基)苯氧基)丙基苯甲酸酯(0.359g，0.78mmol)，在室温下搅拌所得混合物2小时。减压蒸发溶剂，提供标题化合物(0.271g，88%)。
[1088] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.95(s，3H)；7.98(d，J=7.7Hz，2H)；7.71-7.63(m，1H)；7.52(dd，J=15.3，7.6Hz，4H)；7.46-7.29(m，4H)；7.17(s，1H)；7.05(d，J=7.7Hz，1H)；
6.96(d，J=8.3Hz，1H)；5.60(s，1H)；4.47-4.40(m，2H)；4.18-4.11(m，2H)；2.24-2.16(m，
2H)。
6.96(d，J=8.3Hz，1H)；5.60(s，1H)；4.47-4.40(m，2H)；4.18-4.11(m，2H)；2.24-2.16(m，
2H)。
[1089] 步骤3；3-(3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)丙基苯甲酸酯
[1090]
[1091] 标题化合物按实施例1步骤5的描述制备，用3-(3-(氨基(苯基)甲基)苯氧基)丙基苯甲酸酯盐酸盐替换(3-(8-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)辛基氧基)苯基)(苯基)甲胺。1
[1092] H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.05-8.00(m，2H)；7.60-7.53(m，1H)；7.48-7.40(m，2H)；7.37-7.29(m，2H)；7.28-7.18(m，4H)；6.88-6.78(m，3H)；5.91(s，1H)；5.31(s，
1H)；4.72(s，1H)；4.54-4.47(m，2H)；4.16-4.06(m，2H)；3.20(s，1H)；2.93-2.63(s，4H)；
2.28-2.19(m，2H)；2.03-1.48(br，6H)。
1H)；4.72(s，1H)；4.54-4.47(m，2H)；4.16-4.06(m，2H)；3.20(s，1H)；2.93-2.63(s，4H)；
2.28-2.19(m，2H)；2.03-1.48(br，6H)。
[1093] 步骤4；(R)-奎宁环-3-基((3-(3-羟基丙氧基)苯基)-(苯基)甲基)氨基甲酸酯
[1094]
[1095] 向搅拌中的3-(3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)丙基苯甲酸酯(0.370g，0.72mmol)的甲醇(3.6mL)溶液加入氢氧化锂一水合物(0.060g，1.44mmol)的水(1.2mL)溶液。在室温下搅拌反应混合物1小时。加入额外的氢氧化锂一水合物(0.060g，1.44mmol)，在室温下再搅拌反应16小时。在40℃加热反应混合物3.5小时，让其冷却。减压蒸发溶剂，残余物分配在乙酸乙酯与水之间。水相进一步用乙酸乙酯(×2)萃取。经合并的有机萃取物用10%含水碳酸钾(×2)、饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤混合物，减压蒸发溶剂，提供标题化合物(0.275g，93%)。
[1096] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.38-7.20(m，6H)；6.83(t，J=8.5Hz，3H)；5.91(s，1H)；5.30(s，1H)；4.72(s，1H)；4.16-4.06(m，2H)；3.83(t，J=5.8Hz，2H)；3.19(s，1H)；
2.94-2.62(m，4H)；2.04-1.96(m，2H)；1.90-1.32m，7H)。
2.94-2.62(m，4H)；2.04-1.96(m，2H)；1.90-1.32m，7H)。
[1097] 步骤5；3-(3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)-甲基)苯氧基)丙基4-((1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)苯甲酸酯
[1098]
[1099] 标题化合物按手性实施例11步骤2的描述制备，分别用(R)-奎宁环-3-基((3-(3-羟基丙氧基)苯基)-(苯基)甲基)氨基甲酸酯和4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基甲基)-苯甲酸替换4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)-甲基)苯氧
基)甲基)苯甲酸和1-氨基-3,3-二乙氧基丙烷。
基)甲基)苯甲酸和1-氨基-3,3-二乙氧基丙烷。
[1100] 步骤6；3-(3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)-甲基)苯氧基)丙基4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苯甲酸酯(化合物75C)
[1101]
[1102] 标题化合物按实施例1步骤6和7的描述制备。
[1103] 手性实施例13
[1104] 4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基4-(2-(3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)-氨基)甲基)苯氧基)乙基)苯
甲酸酯(化合物76C)
甲酸酯(化合物76C)
[1105]
[1106] 标题化合物按手性实施例5制备，在步骤1中用4-(2-羟基乙基)苯甲酸替换4-羟基甲基苯甲酸并且使用(3-羟基苯基)(苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(来自手性实施例1步骤4的第二洗脱异构体)。
[1107] 手性实施例14
[1108] 4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基4-(5-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)-氨基)甲基)苯氧基)甲
基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸酯(化合物77C)
基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸酯(化合物77C)
[1109]
[1110] 步骤1；3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基4-氰基苯甲酸酯
[1111]
[1112] 标题化合物如手性实施例4步骤1的描述制备，用4-氰基苯甲酸替换4-羟基甲基苯甲酸。
[1113] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.16-8.12(m，2H)；7.77-7.73(m，2H)；4.97-4.89(m，1H)；4.44-4.36(m，2H)；4.04-3.83(m，4H)；1.97-1.88(m，2H)；1.86-1.79(m，2H)。
[1114] 步骤2；3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基4-(N'-羟基甲亚胺酰氨基（carbamimidoyl）)苯甲酸酯
[1115]
[1116] 向3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基4-氰基苯甲酸酯(1.00g，4.38mmol)的乙醇(5mL)溶液加入羟胺(50%水溶液，5mL)，在80℃加热混合物4小时。反应用饱和盐水稀释，用乙酸乙酯(×3)萃取。经合并的有机级分用硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。物质不加进一步纯化地直接用于后续步骤。
[1117] 步骤3；2-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)-(苯基)甲基)苯氧基)乙酸甲酯
[1118]
[1119] 标题化合物按实施例79步骤4的描述制备，用来自手性实施例1步骤4的第二洗脱异构体替换(3-羟基苯基)(苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯。
[1120] 步骤4；2-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)-(苯基)甲基)苯氧基)乙酸
[1121]
[1122] 标题化合物按实施例79步骤7的描述制备，用2-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)(苯基)甲基)苯氧基)-乙酸甲酯酸替换4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯。
[1123] 步骤5；3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基4-(5-((3-(((叔丁氧基羰基)-氨基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸酯
[1124]
[1125] 向2-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)(苯基)-甲基)苯氧基)乙酸(0.087g，0.34mmol)和3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基4-(N'-羟基甲亚胺酰氨基)苯甲酸酯(0.10g，0.28mmol)的乙腈(1mL)溶液加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(0.087g，0.42mmol)。在环境温度搅拌反应混合物16小时。反应混合物用吡啶稀释，于微波中在150℃加热30分钟。反应用饱和盐水稀释，用乙酸乙酯(×3)萃取。经合并的有机级分用硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。物质不加进一步纯化地直接用于后续步骤(0.142g，
87%)。
87%)。
[1126] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.16(s，4H)；7.40-7.33(m，6H)；7.00-6.88(m，3H)；5.35-5.26(m，2H)；4.97-4.92(m，1H)；4.45-4.35(m，2H)；4.04-3.93(m，2H)；3.93-3.83(m，
2H)；2.01-1.81(m，4H)；1.43(s，9H)。
2H)；2.01-1.81(m，4H)；1.43(s，9H)。
[1127] 步骤6；3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基4-(5-((3-(氨基(苯基)甲基)苯氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸酯盐酸盐
[1128]
[1129] 将氯化氢/二噁烷(4.0M，5mL，24mmol)加至3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基4-(5-((3-(((叔丁氧基羰基)氨基)(苯基)-甲基)苯氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸酯(0.237g，0.41mmol)，在环境温度搅拌所得溶液2小时。减压蒸发溶剂，提供标题化合物(0.212g，100%)。
[1130] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.05(s，3H)；8.18-8.07(m，4H)；7.50(d，J=7.6Hz，2H)；7.42-7.30(m，5H)；7.15(d，J=7.8Hz，1H)；7.10(dd，J=8.3，2.6Hz，1H)；5.71-5.53(m，
3H)；4.86-4.81(m，1H)；4.35-4.27(m，2H)；3.91-3.81(m，2H)；3.79-3.73(m，2H)；
1.86-1.68(m，4H)。
3H)；4.86-4.81(m，1H)；4.35-4.27(m，2H)；3.91-3.81(m，2H)；3.79-3.73(m，2H)；
1.86-1.68(m，4H)。
[1131] 步骤7；4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基4-(5-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲酸酯(化合物77C)
[1132]
[1133] 标题化合物用实施例1步骤5、6和7制备。
[1134] 手性实施例15
[1135] 4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基4-((4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)-羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)
哌啶-1-基)甲基)苯甲酸酯(化合物78C)
哌啶-1-基)甲基)苯甲酸酯(化合物78C)
[1136]
[1137] 步骤1；4-((3-(((叔丁氧基羰基)氨基)-(苯基)甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯
[1138]
[1139] 向搅拌中的(3-羟基苯基)(苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(来自手性实施例1步骤4的第二洗脱异构体，1.00g，3.34mmol)的DMF(15mL)溶液加入碳酸钾(0.554g，
4.01mmol)。搅拌反应混合物10分钟，加入4-((甲苯磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(根据Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,20(1),380-382;2010制备，1.48g，
3.67mmol)。在60℃加热反应混合物2天，随后在80℃加热5天。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水(×2)洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用100%异己烷至50%乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供标题化合物(1.12g，
63%)。
4.01mmol)。搅拌反应混合物10分钟，加入4-((甲苯磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(根据Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,20(1),380-382;2010制备，1.48g，
3.67mmol)。在60℃加热反应混合物2天，随后在80℃加热5天。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水(×2)洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。粗制物质通过硅胶色谱法纯化，用100%异己烷至50%乙酸乙酯/异己烷洗脱，提供标题化合物(1.12g，
63%)。
[1140] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.40-7.18(m，11H)；6.82(d，J=7.7Hz，1H)；6.79-6.73(m，2H)；5.86(s，1H)；5.13(s，3H)；4.23(s，2H)；3.76(d，J=6.3Hz，2H)；2.81(m，
2H)；1.99-1.89(m，1H)；1.82(d，J=13.1Hz，2H)；1.44(s，9H)；1.33-1.22(m，2H)。
2H)；1.99-1.89(m，1H)；1.82(d，J=13.1Hz，2H)；1.44(s，9H)；1.33-1.22(m，2H)。
[1141] 步骤2；(苯基(3-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
[1142]
[1143] 向搅拌中的4-((3-(((叔丁氧基羰基)氨基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.12g，2.11mmol)的乙醇(10mL)溶液加入10%炭载钯(0.22g)和1-甲基
1,4-环己二烯(1.18mL，10.55mmol)。将反应混合物加热至80℃持续7小时。反应混合物过滤通过C盐垫，滤垫用额外的乙醇洗涤。减压蒸发滤液，提供标题化合物(0.716g，85%)。
1,4-环己二烯(1.18mL，10.55mmol)。将反应混合物加热至80℃持续7小时。反应混合物过滤通过C盐垫，滤垫用额外的乙醇洗涤。减压蒸发滤液，提供标题化合物(0.716g，85%)。
[1144] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.38-7.17(m，6H)；6.82-6.73(m，3H)；5.86(s，1H)；5.15(s，1H)；3.78-3.68(m，2H)；3.13(d，J=12.3Hz，2H)；2.65(td，J=12.1，2.5Hz，2H)；
1.96-1.78(m，5H)；1.33-1.18(m，9H)(未观察到可相互交换)
1.96-1.78(m，5H)；1.33-1.18(m，9H)(未观察到可相互交换)
[1145] 步骤3；3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基4-((4-((3-(((叔丁氧基羰基)氨基)(苯基)甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸酯
[1146]
[1147] 向搅拌中的(苯基(3-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.335g，0.84mmol)和3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙基4-甲酰基苯甲酸酯(0.706g，
2.67mmol)的DCM(5mL)溶液加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.213g，1.01mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。反应混合物用DCM稀释，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。残余物与异己烷/二乙醚(3:1)研磨，提供标题化合物(0.286g，0.44mmol)。
2.67mmol)的DCM(5mL)溶液加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.213g，1.01mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。反应混合物用DCM稀释，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。残余物与异己烷/二乙醚(3:1)研磨，提供标题化合物(0.286g，0.44mmol)。
[1148] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.98(d，J=8.0Hz，2H)；7.39(d，J=8.0Hz，2H)；7.35-7.16(m，6H)；6.83-6.73(m，3H)；5.86(s，1H)；5.13(s，1H)；4.96-4.91(m，1H)；
4.40-4.32(m，2H)；4.00-3.95(m，2H)；3.90-3.84(m，2H)；3.76(d，J=5.8Hz，2H)；3.55(s，
2H)；2.89(d，J=11.1Hz，2H)；2.05-1.97(m，2H)；1.97-1.77(m，7H)；1.63-1.19(m，11H)。
4.40-4.32(m，2H)；4.00-3.95(m，2H)；3.90-3.84(m，2H)；3.76(d，J=5.8Hz，2H)；3.55(s，
2H)；2.89(d，J=11.1Hz，2H)；2.05-1.97(m，2H)；1.97-1.77(m，7H)；1.63-1.19(m，11H)。
[1149] 步骤4；4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基4-((4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸酯(化合物78C)
[1150]
[1151] 标题化合物按手性实施例5步骤3和4的描述制备。
[1152] 下述化合物按上文的描述制备，使用(3-羟基苯基)(苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯的第一洗脱异构体(手性实施例1步骤4)。
[1153] 手性实施例16
[1154] 2-(4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁氧基)乙基4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯(化合物79C)
[1155]
[1156] 标题化合物按化合物73C的描述制备，用(3-羟基苯基)(苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯的第一洗脱异构体。
[1157] 手性实施例17
[1158] 4-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙基)苄基4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)-氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯(化合物80C)
[1159]
[1160] 标题化合物按化合物8C的描述制备，用(3-羟基苯基)-(苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯的第一洗脱异构体。
[1161] 手性实施例18
[1162] 2-(2-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)乙氧基)乙基4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸酯(化合物81C)
[1163]
[1164] 标题化合物按化合物72C的描述制备，用(3-羟基苯基)(苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯的第一洗脱异构体。
[1165] 手性实施例19
[1166] 4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基2-氯-4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)
苯甲酸酯(化合物82C)
苯甲酸酯(化合物82C)
[1167]
[1168] 标题化合物按化合物47C的描述制备，用(3-羟基苯基)(苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯的第一洗脱异构体。
[1169] 手性实施例20
[1170] 4-(((R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基)氨基)丁基2-氟-4-((3-(苯基((((R)-奎宁环-3-基氧基)羰基)氨基)甲基)苯氧基)甲基)
苯甲酸酯(化合物83C)
苯甲酸酯(化合物83C)
[1171]
[1172] 标题化合物按化合物48C的描述制备，用(3-羟基苯基)(苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯的第一洗脱异构体。
[1173]
[1174]
[1175]
[1176]
[1177]
[1178]
[1179]
[1180]
[1181]
[1182]
[1183]
[1184]
[1185]
[1186]
[1187]
[1188]
[1189]
[1190]
[1191]
[1192]
[1193]
[1194]
[1195]
[1196]
[1197]
[1198]
[1199]
[1200]
[1201]
[1202]
[1203]
[1204]
[1205]
[1206]
[1207]
[1208]
[1209]
[1210] 图例
[1211] ＊NMR
[1212] s=单峰；d=二重峰；t=三重峰；q=四重峰；dd=双二重峰；m=多重峰；br=宽。
[1213] 生物学表征
[1214] 实施例83
[1215] M3受体放射性配体结合测试
[1216] 温育得自Perkin Elmer的人类M3受体膜(15ug/孔)：用0.52nM东莨菪碱氯甲
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