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异噁唑烷衍生物

阅读：855发布：2021-03-06

专利汇可以提供异噁唑烷衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及新的糖皮质类固醇系列抗炎和抗过敏化合物，制备所述化合物的方法，包含所述化合物的药物组合物，其组合和 治疗 用途 。更具体地，本发明涉及是异唑烷衍 生物 的糖皮质类固醇类。，下面是异噁唑烷衍生物专利的具体信息内容。

1.通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐
其中
R1是-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，其中n和n’各自独立地是0、1或2；
Z是-O-；
R3选自：
-H、卤素、OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和(C1-C6)烷基羰基，其中所述(C1-C6)烷基是直链的或支链的；
R2是
-(CH2)mR6，其中R6选自芳基和杂芳基，它们中的每一个任选地被一个或多个选自下述基团的取代基取代：氧代、OH、卤素、CN，其中m是0，并且
X和Y是氟原子，
其中所述芳基是单环或双环或三环体系，其具有6-20个环原子，且其中至少一个环是芳族环，并且所述杂芳基是单环、双环或三环体系，其具有5-20个环原子，其中至少一个环是芳族环，且其中至少一个环原子是选自N、S或O的杂原子。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中立体性碳具有在通式(I’)中所示的立体化学
3.化合物，所述化合物是：
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(3,3-二甲基-丁基)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-8-(4-氟-苄基)-5-羟基-
6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-噻吩-2-基甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-8-呋喃-2-基甲基-5-羟基-
6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(2-乙基-丁基)-4b,12-二氟-5-羟基-
6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
3-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,6b,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-8-基甲基]-苯甲酸甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-环己基甲基-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-
7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-(4-甲基硫烷基-苄基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,
12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-((R,S)-仲丁基)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-环戊基甲基-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-
7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
4-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,6b,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-8-基甲基]-苯甲酸叔丁酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苄基)-4b,12-二氟-5-羟基-
6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-(1-丙基-丁基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-叔丁基-苄基)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-(4-丙基-苄基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-环己基-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-(3-甲基-丁基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-(5-甲基硫烷基-噻吩-2-基甲基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,
10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(1-乙基-2-甲基-丙基)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-((S)-2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,
12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-丁氧基-苄基)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(2-环己基-乙基)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-((S)-2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,
10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-二环[2.2.1]庚-2-基-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-(3-吡啶-3-基-丙基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,
12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-(3,3,3-三氟-丙基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-8-(2-咪唑-1-基-乙基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,
12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b-(R)-氟-12-氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-喹啉-5-基甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-噻唑-2-基甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
甲磺酸2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苄基)-4b,12-二氟-
5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-基]-2-氧代-乙酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-6b-乙酰基-8-(4-氯-苄基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-
8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苄基)-4b,12-二氟-5-羟基-
4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(3,3-二甲基-丁基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-8-(4-氟-苄基)-5-羟基-
4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-噻吩-2-基甲基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-8-呋喃-2-基甲基-5-羟基-
4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-8-(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-
7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-8-(4-甲氧基-苄基)-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-
8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-8-(3-甲基-丁基)-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-环戊基甲基-4b,12-二氟-5-羟基-4a,
6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(4-丙基-苄基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-8-(3-甲基-苄基)-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(5-氯-噻吩-2-基甲基)-4b,12-二氟-
5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-8-(4-甲基-苄基)-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-叔丁基-苄基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-
8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(2-苯基硫烷基-乙基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(1-丙基-丁基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(2-苯氧基-乙基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-
8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(5-氯-呋喃-2-基甲基)-4b,12-二氟-
5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-环己基-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(2-乙基-丁基)-4b,12-二氟-5-羟基-
4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-叔-丁氧基-苄基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-丁氧基-苄基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-
8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-8-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-
7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-8-(5-甲基硫烷基-噻吩-2-基甲基)-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(1-乙基-2-甲基-丙基)-4b,12-二氟-
5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(3,3,3-三氟-丙基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-环丙基甲基-4b,12-二氟-5-羟基-4a,
6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(2-环己基-乙基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-
8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-二环[2.2.1]庚-2-基-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-8-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苄基)-4b,12-二氟-5-羟基-
4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-(2-氧代-[1,3]二氧杂环戊烷-4-基)酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苄基)-4b,12-二氟-5-羟基-
4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸甲氧基-甲基-酰胺；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-噻吩-2-基甲基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-8-(4-氟-苄基)-5-羟基-
4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-8-(4-氟-苄基)-5-羟基-
4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸氰基甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-噻吩-2-基甲基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸氰基甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-8-呋喃-2-基甲基-5-羟基-
4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-8-(4-氟-苄基)-5-羟基-
4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-噻吩-2-基甲基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(3,3-二甲基-丁基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(5-甲基-噻吩-2-基-甲基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-
7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-8-(4-甲氧基-苄基)-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-
8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-8-(3-甲基-丁基)-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-环戊基甲基-4b,12-二氟-5-羟基-4a,
6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(4-丙基-苄基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-8-(3-甲基-苄基)-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-((S)-氟甲基)酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(5-氯-噻吩-2-基-甲基-)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-
7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-8-(4-甲基-苄基)-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-叔丁基-苄基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-
8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(2-苯基硫烷基-乙基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(1-丙基-丁基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(2-苯氧基-乙基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-
8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(5-氯-呋喃-2-基-甲基-)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-
7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-环己基-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(2-乙基-丁基)-4b,12-二氟-5-羟基-
4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-叔-丁氧基-苄基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-丁氧基-苄基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-
8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-8-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-
7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-(5-甲基硫烷基-噻吩-2-基甲基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-((S)-1-乙基-2-甲基-丙基)-4b,12-二氟-
5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(3,3,3-三氟-丙基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-环丙基甲基-4b,12-二氟-5-羟基-4a,
6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(2-环己基-乙基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-
8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-二环[2.2.1]庚-2-基-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-8-((S)-
1-甲基-1H-吲哚-3-基-甲基)-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-6b-(2-氟-乙酰基)-5-羟基-4a,6a-二甲基-8-(4-甲基-苄基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-6b-(2-氟-乙酰基)-5-羟基-4a,6a-二甲基-8-噻吩-2-基甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-6b-(2-氟-乙酰基)-8-(4-氟-苄基)-5-羟基-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-
7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-6b-(2-氟-乙酰基)-8-呋喃-2-基甲基-5-羟基-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-6b-(2-氟-乙酰基)-5-羟基-8-(4-甲氧基-苄基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-环戊基甲基-4b,12-二氟-6b-(2-氟-乙酰基)-5-羟基-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(3,3-二甲基-丁基)-4b,12-二氟-6b-(2-氟-乙酰基)-5-羟基-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(5-氯-噻吩-2-基甲基)-4b,12-二氟-
6b-(2-氟-乙酰基)-5-羟基-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-8-[4-(2-羟基-乙氧基)-苄基]-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,
10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-苯基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-
6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-对甲苯基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-喹啉-6-基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-
7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-吡啶-3-基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-
7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-间-甲苯基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-
7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-8-(4-氟-苯基)-5-羟基-6b-((S)-2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(3-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-
6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-(4-三氟甲基-苯基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-8-(3-氟-苯基)-5-羟基-6b-((S)-2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-邻-甲苯基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-
7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-3-甲基-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-((S)-2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,
12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,
11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(3,4-二氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-溴-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-
6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
4-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-4b-氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,
6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,6b,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-8-基]-苄腈；
4-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,6b,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-8-基]-苯甲酰胺；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-(4-三氟甲氧基-苯基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,
12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
甲磺酸4-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,6b,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-8-基]-苯酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-环己基-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-(4-噻吩-2-基-苯基)4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
4-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,6b,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-8-基]-苯甲酸甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-8-(4-甲磺酰基-苯基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
3-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,6b,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-8-基]-苄腈；
4-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,6b,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-8-基]-苯磺酰胺；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-环丙基-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-叔丁基-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
N-{4-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,6b,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-8-基]-苯基}-甲酰胺；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,
12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(3-溴-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-
6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-苯并噻唑-6-基-4b,12-二氟-5-羟基-
6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-8-(4-羟基-苯基三氟甲磺酸酯)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,
10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(3-环丙基-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-(4-哌啶-4-基甲基-苯基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,
11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-苯基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-
4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-
4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-间-甲苯基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-邻-甲苯基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-对甲苯基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(3-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-
4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-8-(4-氟-苯基)-5-羟基-
4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-8-(3-氟-苯基)-5-羟基-
4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(4-三氟甲基-苯基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-苯基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-
4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-间-甲苯基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-邻-甲苯基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-对甲苯基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(3-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-
4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-8-(4-氟-苯基)-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-((S)-氟甲基)酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-8-(3-氟-苯基)-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-((S)-氟甲基)酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(4-三氟甲基-苯基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-6b-(2-氟-乙酰基)-5-羟基-4a,6a-二甲基-8-苯基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-
8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-6b-(2-氟-乙酰基)-5-羟基-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
甲磺酸2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-
5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-基]-2-氧代-乙酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-6b-(2-氯-乙酰基)-8-(4-氯-苯基)-4b,
12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-
4a,6a-二甲基-6b-(2-甲基硫烷基-乙酰基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,
12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-
4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸氯甲基硫代酸酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-
4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸环丙基甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-
4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸氰基甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-
4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸氨甲酰基甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-
4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸2,2,2-三氟-乙酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-
4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸2-氟-乙酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-
4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氰基甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-
4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-(2-氟-乙基)酯；
4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,
6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-(2,2,2-三氟-乙基)酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-
4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氨甲酰基甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-
4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-丙-2-炔酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-
4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-环丁酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-
4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-(2-氧代-丙基)酯；
4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,
6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-
4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸氰基甲基-甲基-酰胺；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-
4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-6b-乙酰基-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-
8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-
4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸1,1-二甲基-丙-2-炔酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-
4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸1,1-二甲基-烯丙酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(3,3-二甲基-丁基)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-8-(4-氟-苄基)-5-羟基-
6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-噻吩-2-基甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-8-呋喃-2-基甲基-5-羟基-
6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(2-乙基-丁基)-4b,12-二氟-5-羟基-
6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
3-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,6b,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-8-基甲基]-苯甲酸甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-环己基甲基-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-
7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-(4-甲基硫烷基-苄基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,
12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-((R,S)-仲丁基)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-环戊基甲基-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-
7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
4-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,6b,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-8-基甲基]-苯甲酸叔丁酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苄基)-4b,12-二氟-5-羟基-
6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
甲磺酸2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苄基)-4b,12-二氟-
5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-基]-2-氧代-乙酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-6b-乙酰基-8-(4-氯-苄基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-
8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苄基)-4b,12-二氟-5-羟基-
4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(3,3-二甲基-丁基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-8-(4-氟-苄基)-5-羟基-
4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-噻吩-2-基甲基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-8-呋喃-2-基甲基-5-羟基-
4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苄基)-4b,12-二氟-5-羟基-
4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-(2-氧代-[1,3]二氧杂环戊烷-4-基)酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苄基)-4b,12-二氟-5-羟基-
4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸甲氧基-甲基-酰胺；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-噻吩-2-基甲基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-8-(4-氟-苄基)-5-羟基-
4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-8-(4-氟-苄基)-5-羟基-
4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸氰基甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-噻吩-2-基甲基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸氰基甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-8-呋喃-2-基甲基-5-羟基-
4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-8-(4-氟-苄基)-5-羟基-
4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-噻吩-2-基甲基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(3,3-二甲基-丁基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-6b-(2-氟-乙酰基)-5-羟基-4a,6a-二甲基-8-(4-甲基-苄基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-6b-(2-氟-乙酰基)-5-羟基-4a,6a-二甲基-8-噻吩-2-基甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-6b-(2-氟-乙酰基)-8-(4-氟-苄基)-5-羟基-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-
7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-6b-(2-氟-乙酰基)-8-呋喃-2-基甲基-5-羟基-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-6b-(2-氟-乙酰基)-5-羟基-8-(4-甲氧基-苄基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-环戊基甲基-4b,12-二氟-6b-(2-氟-乙酰基)-5-羟基-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(3,3-二甲基-丁基)-4b,12-二氟-6b-(2-氟-乙酰基)-5-羟基-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(5-氯-噻吩-2-基甲基)-4b,12-二氟-
6b-(2-氟-乙酰基)-5-羟基-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-8-[4-(2-羟基-乙氧基)-苄基]-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,
10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-苯基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-
6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-苯基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-
4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-苯基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
或其药学上可接受的盐。
4.一种药物组合物，其包含在权利要求1-3中的任一项中定义的化合物和一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
5.在权利要求1-3中的任一项中定义的化合物与一种或多种活性成分的组合，所述活性成分选自下述类别：β2-激动剂、抗毒蕈碱剂、皮质类固醇、促分裂原活化蛋白激酶抑制剂、核因子κ-B激酶亚基β抑制剂、人嗜中性粒细胞弹性酶抑制剂、磷酸二酯酶4抑制剂、白三烯调节剂、非甾类抗炎剂和粘液调节剂。
6.在权利要求1-3中的任一项中定义的化合物在制备药物中的用途。
7.在权利要求1-3中的任一项中定义的化合物在制备用于预防和/或治疗其中涉及炎症细胞数量、活性和运动减少的任意疾病的药物中的用途。
8.在权利要求1-3中的任一项中定义的化合物在制备用于预防和/或治疗呼吸性疾病的药物中的用途。
9.在权利要求1-3中的任一项中定义的化合物在制备用于预防和/或治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病的药物中的用途。
10.一种装置，其包含根据权利要求4所述的药物组合物，所述药物组合物可以是单剂量或多剂量干粉吸入器、定量吸入器或软雾型雾化器。

说明书全文

异噁唑烷衍生物

技术领域

[0001] 本发明涉及新的糖皮质类固醇（glucocorticosteroid）系列抗炎和抗过敏化合物，所述化合物的制备方法，包含所述化合物的药物组合物，其组合和治疗用途。更具体地，本发明涉及是异 唑烷衍生物的糖皮质类固醇类。

背景技术

[0002] 皮质类固醇是有效的抗炎剂，其能够减少炎症细胞的数量、活性和运动。
[0003] 它们一般用来治疗宽范围的慢性和急性炎性病症，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、变应性鼻炎、类风湿性关节炎、炎性肠病和自身免疫疾病。
[0004] 皮质类固醇通过糖皮质激素（glucocorticoid）受体(GR)介导其效果。皮质类固醇结合至GR诱导其核易位（translocation），其又经由DNA-结合依赖性(例如反式激活)和DNA-结合非依赖性(例如反式表达)机理来影响许多下游通路。
[0005] 用于治疗肺部的慢性炎性病症比如哮喘和COPD的皮质类固醇目前通过吸入给予。运用吸入式皮质类固醇(ICS)的优势之一是能够在作用位点直接递送药物，限制全身性负面效果，从而引起更快速的临床应答和较高的治疗比率。
[0006] 尽管ICS治疗能够提供重要益处，尤其在哮喘方面，但是重要的是最小化ICS全身性暴露，所述ICS全身性暴露导致可以与慢性给药有关的不希望副作用的出现和恶化。此外，目前在临床实践上可获得的ICS的受限作用持续时间导致亚最优的疾病管理。既然吸入器技术是靶向肺部的关键点，调节皮质类固醇分子骨架上的取代基对于优化药代动力学和药效学特性是重要的，其降低口部生物利用度，将药理学活性仅限制在肺中(前药和软药(soft drugs))并且增加全身性清除。另外，肺中的长期持续ICS活性是高度希望的，因为每日给药一次ICS会允许降低给药频率，从而基本上改善患者顺从性，作为结果改善疾病管理和控制。总之，医学上迫切需要研发具有改善的药代动力学和药效学特征的ICS。
[0007] 糖皮质激素类异 唑烷衍生物描述于例如：WO 2006/005611、GB 1578446和“Synthesis and topical anti-inflammatory activity of some steroidal[16α,17α-d]isoxazolidines”(J.Med.Chem.,25,1492-1495,1982)中。
[0008] 一些糖皮质激素异 唑烷衍生物还描述于共同未决的专利申请WO 2011/029547中。
[0009] 令人惊奇地，已经发现，本发明的化合物显示出改善的可开发性（developability）、药代动力学或药效动力学特征，诸如全身性暴露、选择性、效能和作用持续时间。

发明内容

[0010] 本发明涉及糖皮质类固醇系列抗炎和抗过敏化合物，所述化合物的制备方法，包含所述化合物的药物组合物，治疗用途和与用于治疗呼吸障碍的其它药物活性成分的组合，所述其它药物活性成分包括β2-激动剂、抗毒蕈碱剂、皮质类固醇、促分裂原活化蛋白激酶(P38MAP激酶)抑制剂、核因子κ-B激酶亚基β(IKK2)抑制剂、人嗜中性粒细胞弹性酶(HNE)抑制剂、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂、白三烯调节剂、非甾类抗炎剂(NSAID)和粘液调节剂。
[0011] 发明详述
[0012] 具体地，本发明涉及通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐
[0013]
[0014] 其中
[0015] R1是-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3其中n和n’各自独立地是0、1或2；
[0016] Z是单键，或选自-S-、-O-和-OC(R4R5)-；
[0017] R3选自：
[0018] -H、卤素、CN、OH、CONH2、(C1-C6)烷基、(C2-C4)烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C4)炔基和(C1-C6)烷基磺酰基和(C1-C6)烷基羰基；
[0019] -NR4R5，其中R4和R5独立地选自：(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；
[0020] -(C3-C8)环烷基、(C3-C8)杂环烷基、芳基和杂芳基，它们中的每一个任选地被一个或多个卤素原子或氧代基团或CN基团取代；和
[0021] R2选自：
[0022] -直链或支链(C1-C8)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基，其任选地被一个或多个CN基团或卤素原子取代；
[0023] --(CH2)mR6，其中R6选自(C3-C8)环烷基、(C3-C8)杂环烷基、芳基、(C1-C6)芳基烷基、芳氧基、芳硫基和杂芳基，它们中的每一个任选地被一个或多个选自下述基团的取代基取代：氧代、OH、卤素、CN、NH2、CONH2、NO2、NHC(O)H、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)卤代烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羧基、(C1-C6)烷基磺酰基和(C1-C6)烷基硫烷基（sulfanyl）、(C1-C6)烷氧基磺酰基、(C1-C6)卤代烷基磺酰氧基、氨基磺酰基、(C3-C8)环烷基、(C3-C6)杂环烷基和杂芳基，其中m是0或1-3的整数，并且
[0024] X和Y独立地是H或卤素，
[0025] 前提条件是，当R1是基团-CH2OH且R2是(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基时，那么X和Y是氟原子。
[0026] 在本说明书中，除非另外提供，术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘原子。
[0027] 表述“线性”和“直链”具有相同的含义。
[0028] 术语“(C1-C6)烷基”、“(C1-C8)烷基”或“(C1-C15)烷基”表示直链或支链烷基，其中碳原子的数目分别是1-6、1-8或1-15。所述基团的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、乙基-丁基、丙基-丁基、甲基-丁基、乙基-甲基-丙基、十六烷基等。
[0029] 表述“(C2-C6)烯基”表示具有一个或多个双键的直链或支链碳链，其中碳原子的数目为2-6。所述基团的例子包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
[0030] 表述“(C2-C6)炔基”表示具有一个或多个三键的直链或支链碳链，其中碳原子的数目为1-6。所述基团的例子包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
[0031] 表述“(C1-C6)烷基羧基”表示烷基-COO基团。
[0032] 术语“(C1-C6)烷氧基”表示烷基-氧基(例如烷氧基)基团，其中烷基部分如上所定义。所述基团的例子因而可以包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
[0033] 表述“(C1-C6)烷氧基羰基”和“(C1-C6)羟基烷氧基”分别表示烷氧基-CO-和(OH)烷氧基-基团。
[0034] 表述“(C1-C6)卤代烷基”和“(C1-C6)卤代烷氧基”表示上述的“(C1-C6)烷基”和“(C1-C6)烷氧基”基团，其中一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子替代，所述卤素原子可以彼此相同或不同。
[0035] 所述(C1-C6)卤代烷基和(C1-C6)卤代烷氧基的例子因而可以包括卤代的、多卤代的和全卤代（其中所有氢原子被卤素原子替代）的烷基和烷氧基，例如三氟甲基或三氟甲氧基。
[0036] 表述“(C3-C8)环烷基”表示具有3-8个碳原子的单环或双环脂族烃基。例子包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环[2.2.1]庚-2-基等。
[0037] 表述“(C3-C8)杂环烷基”表示这样的(C3-C8)环烷基，其中至少一个环碳原子被杂原子或杂芳族基团(例如N、NH、S或O)替代。
[0038] 表述“芳基”表示单环或双环或三环体系，其具有6-20个、优选6-15个环原子，且其中至少一个环是芳族环。
[0039] 表述“(C1-C6)芳基烷基”表示进一步被芳基取代的(C1-C6)烷基。
[0040] 表述“芳氧基”和“芳硫基”分别表示芳基-氧基-和芳基-S-基团，其中芳基部分如上所定义。
[0041] 表述“(C1-C6)烷基硫烷基”和“(C1-C6)烷基磺酰基”分别表示烷基-S-和烷基-SO2-基团。
[0042] 术语“(C1-C6)卤代烷基磺酰氧基”表示卤代烷基-SO2(O)-基团。
[0043] 表述“氨基磺酰基”表示NH2S(O2)-。
[0044] 表述“杂芳基”表示单环、双环或三环体系，其具有5-20个、优选5-15个环原子，其中至少一个环是芳族环，且其中至少一个碳环原子是杂原子或杂芳族基团(例如N、NH、S或O)。
[0045] 合适的芳基或杂芳基单环体系的例子包括，例如，噻吩、苯、吡咯、吡唑、咪唑、异唑、 唑、异噻唑、噻唑、吡啶、咪唑烷、呋喃残基（radical）等。
[0046] 合适的芳基或杂芳基二环体系的例子包括萘、亚联苯、嘌呤、喋啶、苯并三唑、喹啉、异喹啉、吲哚、异吲哚、苯并噻吩、二氢苯并二氧杂环己烯（dioxin）、二氢苯并二氧杂环庚二烯（dioxepine）、噻唑、苯并 嗪残基等。
[0047] 合适的芳基或杂芳基三环体系的例子包括芴残基以及前述杂芳基二环体系的苯并稠合的衍生物。
[0048] 表述“线性”和“直链”具有相同的含义。
[0049] 本领域技术人员显而易见，通式(I)的化合物至少在位置4a、4b、5、6a、6b、9a、10a、10b处含有不对称中心，并因此可以作为许多光学立体异构体及其混合物存在。
[0050] 因此，本发明也涉及所有这些形式及其混合物。
[0051] 优选的化合物是这样的通式(I)的化合物：其中立体性（stereogenic）碳原子的立体化学如下面式(I’)所示，以基于基团优先性的Cahn-Ingold-Prelog命名法为基础，指定绝对构型，
[0052]
[0053] 并且其中R1和R2的含义如上面所定义。
[0054] 在一个优选实施方案中，对于式(I’)的化合物，在不对称中心处的绝对构型是：在4a处为(S)，在4b处为(R)，在5处为(S)，在6a处为(S)，在6b处为(R)，在9a处为(S)，在10a处为(S)，在10b处为(S)和在12处为(S)。
[0055] 通式(I)的化合物可以形成酸加成盐，特别是与药学上可接受的酸形成酸加成盐。
[0056] 式(I)的化合物（因而也包括式(I’)的那些）的药学上可接受的酸加成盐包括下述酸的盐：无机酸，例如氢卤酸诸如氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸；硝酸、硫酸、磷酸；和有机酸，例如脂族单羧酸诸如甲酸、乙酸、三氟乙酸和丙酸；脂族羟基酸诸如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸；二羧酸诸如马来酸、富马酸、草酸或琥珀酸；芳族羧酸诸如苯甲酸；芳族羟基酸和磺酸。
[0057] 这些盐可以通过已知的成盐操作从式(I)或(I’)的化合物制备。
[0058] 在一个优选的实施方案中，在本发明的化合物中，X和Y中的至少一个是卤素原子，m是0，且R6是任选地被取代的芳基、(C3-C8)环烷基或杂芳基。在一个更优选的实施方案中，X和Y二者独立地是卤素原子，且m是0，且R6是任选地被取代的芳基、(C3-C8)环烷基或杂芳基。在一个更优选的实施方案中，X和Y二者是氟，且m是0，且R6是任选地被取代的芳基、(C3-C8)环烷基或杂芳基。
[0059] 在一个优选的实施方案中，在本发明的化合物中，m是0，R6是任选地被取代的芳基、(C3-C8)环烷基或杂芳基，R1是-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，其中n是1，Z是单键，n’是0，且R3是-OH，或者R1是-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，其中n是0，Z是-S-，n’是1，且R3是卤素原子，或者R1是-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，其中n是0，Z是键，n’是1，且R3选自：卤素原子、CN、CONH2、(C1-C6)卤代烷基和(C1-C6)烷基羰基。在一个更优选的实施方案中，R1是-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，其中n是0，Z是-S-，n’是1，且R3是卤素原子，或者R1是-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，其中n是0，Z是键，n’是1和R3是卤素原子。
[0060] 在一个优选的实施方案中，在本发明的化合物中，R1选自：甲基、羟基、羟基甲基、N-甲氧基-N-甲基氨基、N-甲基-N-氰基甲基、氯甲基、氟甲基、氟甲氧基、氟乙氧基、氯甲氧基、氰基甲基、甲基硫烷基、甲基硫烷基甲基、环丙基甲氧基、氟乙基硫烷基、三氟乙基硫烷基、环丁基硫烷基、氰基甲氧基和下式(h)、(h’)、(h”’)、(i)、(i’)、(l)、(l’)、(l”)或(l”’)的基团
[0061]
[0062] 在一个优选的实施方案中，在本发明的化合物中，R2选自：环己基、乙基-丁基、苯基-丙基、苯氧基-乙基、氨基-羰基-苯基、氨基-磺酰基-苯基、溴-苯基、氰基-苯基、环丙基-苯基、甲氧基-苄基、丙基-丁基、甲基-丁基、叔丁基-苄基、甲基-苄基、二氯-苯基、氯-呋喃-2-基-甲基、氯-噻吩-2-基-甲基、苯基硫烷基-乙基、环己基、环戊基甲基、乙基-2-甲基-丙基、4-氯-3-三氟甲基-苯基、4-氯-3-甲基-苯基、三氟-丙基、3,3-二甲基-丁基、氟-苄基、噻吩-2-基甲基、呋喃-2-基甲基、乙基-甲基-丙基、乙基-丁基、甲氧基-羰基-苯基、甲氧基-羰基-苄基、环己基甲基、环己基苯基、甲基硫烷基-苄基、甲基硫烷基噻吩基、仲丁基、环戊基甲基、叔丁氧基-苄基、叔丁氧基-羰基-苄基、吡啶、噻唑-4-基、噻唑-2-基-甲基、 唑-2-基、咪唑-1-基-乙基、环己基-乙基、吡啶-3-基-丙基、呋喃-3-基、1H-吲哚-3-基甲基、1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基、喹啉-7-基甲基、苯并噻唑-2-基甲基、二环[2.2.1]庚-2-基、丙基苄基、喹啉-5-基甲基、苯并呋喃-3-基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯（dioxol）-5-基、甲基-1H-吲哚-2-基、甲基-1H-吲哚-3-基甲基、甲基-磺酰基-苯基、甲基-1H-咪唑-4-基甲基、1H-咪唑-2-基甲基、氯-苯基、甲苯基、氯-苄基、羟基-苄基、噻吩-2-基甲基、呋喃-2-基甲基、甲基-苄基、甲氧基-苄基、丁氧基-苄基、环戊基甲基、氯-噻吩-2-基甲基、甲基-噻吩-2-基-甲基、二环庚基、咪唑基乙基、4-哌啶-4-基-甲基-苯基和下式(t)、(t’)、(t”)或(t”’)的基团[0063]
[0064] 优选的通式(I)或(I’)的化合物具有式(IA)，其中X和Y是氟，n是0或1，n’是0或1；Z是单键，或选自-S-、-O-和-OC(R4R5)；R3选自：H、卤素、OH、-CN、CONH2、-NR4R5、(C1-C6)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基和任选地被取代的单环(C3-C8)杂环烷基；且基团R2、R4、R5是如上面关于式(I)的化合物所定义。
[0065] 其它优选的通式(I)或(I’)的化合物具有式(IB)，其中X和Y是氟，R1是-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，其中n是1，Z是单键，n’是0，且R3是-OH；且基团R2是如上面关于式(I)的化合物所定义。
[0066] 优选的通式(I)或(I’)的化合物具有式(IC)，其中X和Y是氟，m是0，且R6是任选地被取代的芳基或杂芳基，使得R2代表任选地被取代的芳基或杂芳基；且R1是如上面关于式(I)的化合物所定义。
[0067] 在一个优选的实施方案中，在式(IC)的化合物中，R2是任选地被取代的苯基。
[0068] 在另一个优选的实施方案，在式(IC)的化合物中，R2是任选地被取代的杂芳基。
[0069] 根据在本申请中描述的类似的操作和方法，可以得到下述式(IC)的化合物：
[0070] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并（pentaleno）[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸（carbothioic acid）S-氟甲酯；
[0071] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-噻唑-4-基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0072] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-8- 唑-2-基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0073] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-8-呋喃-3-基-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0074] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-苯并呋喃-3-基-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0075] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0076] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-8-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0077] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0078] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-对甲苯基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0079] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-8-(4-甲氧基-苯基)-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0080] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-邻-甲苯基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0081] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(3-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0082] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-间-甲苯基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0083] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-8-(3-甲氧基-苯基)-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯。
[0084] 在一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(ID)的化合物及其药学上可接受的盐[0085]
[0086] 其中
[0087] R1是-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，其中n和n’各自独立地是0、1或2；
[0088] Z是单键，或选自-S-和-O-；
[0089] R3选自：
[0090] -H、卤素、CN、CONH2、OH、直链或支链(C1-C15)烷基、(C1-C6)卤代烷基和(C1-C6)烷基磺酰基；
[0091] -NR4R5，其中R4和R5独立地选自：(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；
[0092] -(C3-C8)环烷基、(C3-C8)杂环烷基、芳基和杂芳基，它们中的每一个任选地被一个或多个卤素原子或氧代基团取代；
[0093] R2选自：
[0094] -直链或支链(C1-C8)烷基；
[0095] --(CH2)mR6，其中R6是(C3-C8)环烷基，其中m是0或1-3的整数。
[0096] 式(ID)的化合物的例子包括：
[0097] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-环戊基甲基-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0098] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-环己基-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
[0099] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-环己基-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯。
[0100] 根据在本申请中描述的类似的操作和方法，可以得到下述式(ID)的化合物：
[0101] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(2-环己基-乙基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0102] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-二环[2.2.1]庚-2-基-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯。
[0103] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(IE)的化合物及其药学上可接受的盐
[0104]
[0105] 其中
[0106] R1是-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，其中n和n’各自独立地是0、1或2；
[0107] Z是单键，或选自-S-和-O-；
[0108] R3选自：
[0109] -H、卤素、CN、OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和(C1-C6)烷基磺酰基；
[0110] -NR4R5，其中R4和R5独立地选自：(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；
[0111] -(C1-C6)烷基；
[0112] -(C3-C8)环烷基、(C3-C8)杂环烷基、芳基和杂芳基，它们中的每一个任选地被一个或多个卤素原子或氧代基团取代；
[0113] 且
[0114] R2是直链或支链(C1-C8)烷基。
[0115] 式(IE)的化合物的例子包括：
[0116] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(2-乙基-丁基)-4b,12-二氟-6b-(2-氟-乙酰基)-5-羟基-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
[0117] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-(1-丙基-丁基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
[0118] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-8-(3-甲基-丁基)-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0119] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-(3-甲基-丁基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
[0120] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(1-丙基-丁基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0121] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-(1-丙基-丁基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
[0122] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-(3-甲基-丁基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
[0123] (4aS,4bR,5S,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(1-乙基-2-甲基-丙基)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-((S)-2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,
11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
[0124] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-8-(3-甲基-丁基)-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
[0125] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(1-丙基-丁基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
[0126] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(2-乙基-丁基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
[0127] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(1-乙基-2-甲基-丙基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸；
[0128] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-8-(3-甲基-丁基)-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0129] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(1-丙基-丁基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0130] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(2-乙基-丁基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0131] (4aS,4bR,5S,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-((S)-1-乙基-2-甲基-丙基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯。
[0132] 根据在本申请中描述的类似的操作和方法，可以得到本发明的下述式(IE)的化合物：
[0133] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(1-乙基-2-甲基-丙基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯。
[0134] 在一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(IF)的化合物及其药学上可接受的盐[0135]
[0136] 其中
[0137] R1是-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，其中n是1，且n’是0；
[0138] -Z是单键；
[0139] -R3是氟原子；
[0140] R2选自：
[0141] -直链或支链(C1-C8)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基，其任选地被一个或多个CN基团取代；
[0142] --(CH2)mR6，其中R6选自(C3-C8)环烷基、(C3-C8)杂环烷基、芳基、芳氧基、芳硫基和杂芳基，它们中的每一个任选地被一个或多个选自下述基团的取代基取代：氧代、OH、卤素、CN、NH2、NO2、直链或支链(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基、(C1-C6)羟基烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羧基、芳硫基和(C1-C6)烷基硫烷基，其中m是0或1-3的整数；
[0143] 前提条件是，R2不是4-氯-苄基。
[0144] 具体地，本发明涉及通式(IG)的化合物及其药学上可接受的盐
[0145]
[0146] 其中
[0147] R1是-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，其中n是1，且n’是0；
[0148] -Z是单键；
[0149] -R3是氟原子；
[0150] R2选自：
[0151] -直链或支链(C1-C8)烷基；
[0152] --(CH2)mR6，其中R6选自(C3-C8)环烷基、芳基和杂芳基，它们中的每一个任选地被一个或多个选自下述基团的取代基取代：卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基和(C1-C6)烷基硫烷基，其中m是0或1-3的整数；
[0153] 前提条件是，R2不是4-氯-苄基。
[0154] 在一个优选的实施方案中，在式(IG)的化合物中，R2是(C1-C8)烷基或-(CH2)mR6，其中m是1，且R6是任选地被取代的杂芳基。
[0155] 用与在实施例中描述的操作类似的操作可以得到的式(IG)的其它化合物如下：
[0156] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-6b-(2-氟-乙酰基)-5-羟基-4a,6a-二甲基-8-(4-甲基-苄基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
[0157] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(2-乙基-丁基)-4b,12-二氟-6b-(2-氟-乙酰基)-5-羟基-4a,6a-二甲基4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
[0158] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-6b-(2-氟-乙酰基)-5-羟基-4a,6a-二甲基-8-苯基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
[0159] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-6b-(2-氟-乙酰基)-5-羟基-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮。
[0160] 在一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(IH)的化合物及其药学上可接受的盐[0161]
[0162] 其中
[0163] R1是-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，其中n是0，且n’是1；
[0164] -Z是-S-；
[0165] -R3是氟原子；
[0166] R2选自：
[0167] -直链或支链(C1-C8)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基，其任选地被一个或多个CN基团或卤素原子取代；
[0168] --(CH2)mR6，其中R6选自(C3-C8)环烷基、(C3-C8)杂环烷基、芳基、芳氧基、芳硫基和杂芳基，它们中的每一个任选地被一个或多个选自下述基团的取代基取代：氧代、OH、卤素、CN、NH2、NO2、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)卤代烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、芳基、(C1-C6)羟基烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羧基、芳硫基和(C1-C6)烷基硫烷基，其中m是0或1-3的整数；
[0169] 前提条件是，R2既不是4-氯-苄基，也不是丙基-苯。
[0170] 具体地，本发明涉及通式(IL)的化合物及其药学上可接受的盐
[0171]
[0172] 其中
[0173] R1是-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，其中n是0，且n’是1；
[0174] -Z是-S-；
[0175] -R3是氟原子；
[0176] R2选自：
[0177] -直链或支链(C1-C8)烷基，其任选地被一个或多个卤素原子取代；
[0178] --(CH2)mR6，其中R6选自(C3-C8)环烷基、芳基、芳氧基、芳硫基和杂芳基，它们中的每一个任选地被一个或多个选自下述基团的取代基取代：卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)卤代烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基和(C1-C6)烷基硫烷基，其中m是0或1-3的整数；
[0179] 前提条件是，R2既不是4-氯-苄基，也不是丙基-苯。
[0180] 在一个优选的实施方案中，在式(IL)的化合物中，R2是-(CH2)mR6，m是1，且R6是任选地被取代的芳基或杂芳基。
[0181] 用与在实施例中描述的操作类似的操作得到的其它化合物如下：
[0182] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(5-甲基-噻吩-2-基-甲基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0183] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-8-(4-甲氧基-苄基)-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0184] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-8-(3-甲基-丁基)-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0185] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-环戊基甲基-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0186] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(4-丙基-苄基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0187] (4aS,4bR,5S,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-8-(3-甲基-苄基)-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-((S)-氟甲基)酯；
[0188] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(5-氯-噻吩-2-基-甲基-)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0189] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-8-(4-甲基-苄基)-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0190] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-叔丁基-苄基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0191] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(2-苯基硫烷基-乙基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0192] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(1-丙基-丁基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0193] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(2-苯氧基-乙基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0194] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(5-氯-呋喃-2-基-甲基-)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0195] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-环己基-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0196] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(5-甲基-噻吩-2-基-甲基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0197] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-8-(4-甲氧基-苄基)-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0198] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-8-(3-甲基-丁基)-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0199] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-环戊基甲基-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0200] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(4-丙基-苄基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0201] (4aS,4bR,5S,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-8-(3-甲基-苄基)-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-((S)-氟甲基)酯；
[0202] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(5-氯-噻吩-2-基-甲基-)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0203] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-8-(4-甲基-苄基)-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0204] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-叔丁基-苄基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0205] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(2-苯基硫烷基-乙基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0206] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(1-丙基-丁基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0207] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(2-苯氧基-乙基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0208] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(5-氯-呋喃-2-基-甲基-)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0209] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-环己基-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0210] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(2-乙基-丁基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0211] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-叔-丁氧基-苄基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0212] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-丁氧基-苄基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0213] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-8-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0214] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-(5-甲基硫烷基-噻吩-2-基甲基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0215] (4aS,4bR,5S,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-((S)-1-乙基-2-甲基-丙基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0216] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(3,3,3-三氟-丙基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0217] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-环丙基甲基-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0218] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(2-环己基-乙基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0219] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-二环[2.2.1]庚-2-基-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0220] (4aS,4bR,5S,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-8-((S)-1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0221] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-间-甲苯基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0222] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-邻-甲苯基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0223] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-对甲苯基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0224] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(3-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0225] (4aS,4bR,5S,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-8-(4-氟-苯基)-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-((S)-氟甲基)酯；
[0226] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0227] (4aS,4bR,5S,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-8-(3-氟-苯基)-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-((S)-氟甲基)酯；
[0228] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(4-三氟甲基-苯基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯。
[0229] 根据在本申请中描述的类似的操作和方法，可以得到下述化合物：
[0230] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(1-乙基-2-甲基-丙基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0231] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-丙基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0232] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0233] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-噻唑-4-基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0234] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-8- 唑-2-基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0235] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-噻唑-2-基甲基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0236] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-8-(2-咪唑-1-基-乙基)-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯
[0237] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(2-环己基-乙基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0238] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(3-吡啶-3-基-丙基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0239] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-8-呋喃-3-基-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0240] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-8-(1H-吲哚-3-基甲基)-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-
7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0241] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-喹啉-7-基甲基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0242] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-苯并噻唑-2-基甲基-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0243] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-二环[2.2.1]庚-2-基-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0244] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-喹啉-5-基甲基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0245] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-喹啉-2-基甲基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0246] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-苯并呋喃-3-基-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0247] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0248] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-8-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0249] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0250] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0251] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-8-(1H-咪唑-2-基甲基)-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-
7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0252] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0253] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-对甲苯基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0254] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-8-(4-甲氧基-苯基)-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0255] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-邻-甲苯基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0256] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(3-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0257] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-间-甲苯基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯；
[0258] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-8-(3-甲氧基-苯基)-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯。
[0259] 用与在实施例中描述的操作类似的操作得到的其它化合物如下：
[0260] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-(1-丙基-丁基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
[0261] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-叔丁基-苄基)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,
12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
[0262] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-(4-丙基-苄基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
[0263] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-环己基-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
[0264] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-(3-甲基-丁基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮。
[0265] 在一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(IM)的化合物及其药学上可接受的盐[0266]
[0267] 其中
[0268] R1是-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，其中n是0，且n’是1；
[0269] Z是单键；
[0270] R3是-OH；
[0271] R2选自：
[0272] -直链或支链(C1-C8)烷基；
[0273] --(CH2)mR6，其中R6选自(C3-C8)环烷基，其中m是0或1-3的整数。
[0274] 在一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(IN)的化合物及其药学上可接受的盐[0275]
[0276] 其中
[0277] R1是-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，其中n是0，且n’是1；
[0278] Z是单键；
[0279] R3是-OH；
[0280] R2是-(CH2)mR6，其中R6是任选地被一个或多个选自下述基团的取代基取代的芳基：卤素、CN、CONH2、NHC(O)H、直链或支链(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、直链或支链(C1-C6)卤代烷基、直链或支链(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基磺酰基、(C1-C6)卤代烷基磺酰氧基、(C3-C8)环烷基、(C3-C6)杂环烷基、氨基磺酰基、杂芳基，且m是0。
[0281] 用与在实施例中描述的操作类似的操作得到的其它化合物如下：
[0282] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-(1-丙基-丁基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
[0283] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-环己基-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
[0284] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-(3-甲基-丁基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
[0285] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-对甲苯基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
[0286] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-间-甲苯基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a菲-2-酮；
[0287] (4aS,4bR,5S,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-8-(4-氟-苯基)-5-羟基-6b-((S)-2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
[0288] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(3-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
[0289] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-(4-三氟甲基-苯基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
[0290] (4aS,4bR,5S,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-8-(3-氟-苯基)-5-羟基-6b-((S)-2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
[0291] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-邻-甲苯基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
[0292] (4aS,4bR,5S,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-3-甲基-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-((S)-2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
[0293] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,
10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
[0294] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(3,4-二氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,
12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
[0295] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-溴-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
[0296] 4-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-4b-氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,6b,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-8-基]-苄腈；
[0297] 4-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,6b,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-8-基]-苯甲酰胺；
[0298] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-(4-三氟甲氧基-苯基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
[0299] 甲磺酸4-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,6b,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-8-基]-苯酯；
[0300] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-环己基-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,
12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
[0301] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-(4-噻吩-2-基-苯基)4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
[0302] 4-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,6b,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-8-基]-苯甲酸甲酯；
[0303] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-8-(4-甲磺酰基-苯基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
[0304] 3-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,6b,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-8-基]-苄腈；
[0305] 4-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,6b,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-8-基]-苯磺酰胺；
[0306] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-环丙基-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,
12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
[0307] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-叔丁基-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,
12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
[0308] N-{4-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,6b,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-8-基]-苯基}-甲酰胺；
[0309] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-(3-三氟甲基-苯基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
[0310] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-(3-三氟甲氧基-苯基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
[0311] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(3-溴-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
[0312] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-苯并噻唑-6-基-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
[0313] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-8-(4-羟基-苯基三氟甲磺酸酯（trifluoromethansulfonate）)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,
1-a]菲-2-酮；
[0314] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(3-环丙基-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,
12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
[0315] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-(4-哌啶-4-基甲基-苯基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮。
[0316] 在一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(IN’)的化合物及其药学上可接受的盐
[0317]
[0318] 其中
[0319] R1是-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，其中n是0，且n’是1；
[0320] Z是单键；
[0321] R3是-OH；
[0322] R2是-(CH2)mR6，其中R6是杂芳基，且m是0。
[0323] 用与在实施例中描述的操作类似的操作得到的其它化合物如下：
[0324] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-喹啉-6-基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
[0325] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-吡啶-3-基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮；
[0326] (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-苯并噻唑-6-基-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮。
[0327] 应当理解，本发明涵盖了上文所述的具体的和优选的基团和实施方案的所有组合。
[0328] 在下文中，将式(I)、(I’)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IF)、(IG)、(IH)、(IL)、(IM)、(IN)的化合物和它们的药学上可接受的盐和溶剂合物称作“本发明的化合物”。
[0329] 本发明的优选化合物的例子是：
[0330]
[0331]
[0332]
[0333]
[0334]
[0335]
[0336]
[0337]
[0338]
[0339]
[0340]
[0341] 用与在实施例中描述的操作类似的操作得到的其它优选的通式(I)的化合物如下：
[0342]
[0343]
[0344] 根据在本申请中描述的类似的操作和方法，可以得到下表列出的本发明的优选化合物：
[0345]
[0346]
[0347] 本发明也提供了药物组合物，其包含本发明的化合物（原样或作为药学上可接受的盐）和一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
[0348] 本发明的化合物可以作为唯一活性剂施用，或与其它药物活性成分联合施用，所述其它药物活性成分包括目前用于治疗呼吸障碍的那些，例如β2-激动剂、抗毒蕈碱剂、皮质类固醇、促分裂原活化蛋白激酶(P38MAP激酶)抑制剂、核因子κ-B激酶亚基β(IKK2)抑制剂、人嗜中性粒细胞弹性酶(HNE)抑制剂、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂、白三烯调节剂、非甾类抗炎剂(NSAID)和粘液调节剂。
[0349] 本发明也提供了本发明的化合物（原样或作为药学上可接受的盐）与β2-激动剂的组合，所述β2-激动剂选自：卡莫特罗、GSK-642444、茚达特罗、米维特罗、阿福特罗、福莫特罗、沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、特布他林、AZD-3199、BI-1744-CL、LAS-100977、班布特罗、异丙肾上腺素、丙卡特罗、克仑特罗、瑞普特罗、非诺特罗和ASF-1020及其盐。
[0350] 本发明也提供了本发明的化合物（原样或作为药学上可接受的盐）与抗毒蕈碱剂的组合，所述选自：阿地铵(aclidinium)、噻托溴铵、异丙托铵、曲司铵(trospium)、格隆铵(glycopyrronium)和氧托品盐。
[0351] 本发明也提供了本发明的化合物（原样或作为药学上可接受的盐）与PDE4抑制剂的组合，所述PDE4抑制剂选自：AN-2728、AN-2898、CBS-3595、apremilast、ELB-353、KF-66490、K-34、LAS-37779、IBFB-211913、AWD-12-281、西潘茶碱、西洛司特、罗氟司特、BAY19-
8004和SCH-351591、AN-6415、indus-82010、TPI-PD3、ELB-353、CC-11050、GSK-256066、奥米司特、OX-914、替托司特、MEM-1414和RPL-554。
[0352] 本发明也提供了本发明的化合物（原样或作为药学上可接受的盐）与P38MAP激酶抑制剂的组合，所述P38MAP激酶抑制剂选自：塞马莫德、他美莫德、吡非尼酮、PH-797804、GSK-725、minokine和洛吡莫德及其盐。
[0353] 在一个优选的实施方案中，本发明提供了本发明的化合物与IKK2抑制剂的组合。
[0354] 本发明也提供了本发明的化合物与HNE抑制剂的组合，所述HNE抑制剂选自：AAT、ADC-7828、Aeriva、TAPI、AE-3763、KRP-109、AX-9657、POL-6014、AER-002、AGTC-0106、respriva、AZD-9668、zemaira、AAT IV、PGX-100、弹力素（elafin）、SPHD-400、prolastin C和prolastin吸入剂。
[0355] 本发明也提供了本发明的化合物（原样或作为药学上可接受的盐）与白三烯调节剂的组合，所述白三烯调节剂选自：孟鲁司特、扎鲁司特和普仑司特。
[0356] 本发明也提供了本发明的化合物（原样或作为药学上可接受的盐）与NSAID的组合，所述NSAID选自：布洛芬和酮洛芬。
[0357] 本发明也提供了本发明的化合物（原样或作为药学上可接受的盐）与粘液调节剂的组合，所述粘液调节剂选自：INS-37217、地夸磷索、西贝那德、CS-003、他奈坦、DNK-333、MSI-1956和吉非替尼。
[0358] 本发明也提供了用作药物的本发明的化合物。
[0359] 本发明也涉及本发明的化合物在体外和/或在体内减少炎症细胞数量、活性和运动的用途。
[0360] 本发明也涉及本发明的化合物，其用于预防或治疗其中牵涉炎症细胞数量、活性和运动减少的任何疾病。
[0361] 在本发明其它方面，提供本发明的化合物用于预防和/或治疗其中牵涉炎症细胞数量、活性和运动减少的任何疾病的用途。
[0362] 具体地，本发明的化合物可以单独地或与一种或多种活性成分联合地施用，用于预防和/或治疗以气道阻塞为特征的呼吸道疾病诸如哮喘和COPD。
[0363] 在又一方面，本发明提供了本发明的化合物用于制备预防和/或治疗其中牵涉炎症细胞数量、活性和运动减少的任何疾病的药物的用途。
[0364] 此外，本发明提供了预防和/或治疗其中牵涉炎症细胞数量、活性和运动减少的任何疾病的方法，所述方法包括给需要需要这种治疗的患者施用治疗有效量的本发明的化合物。
[0365] 本发明也提供了适于通过吸入、注射、经口或鼻内给药的本发明的化合物的药物制剂。
[0366] 可吸入制剂包括可吸入粉末，含推进剂的定量式气雾剂或不含推进剂的可吸入配制剂。
[0367] 本发明也涉及包含本发明的化合物的装置，其可以是单剂量或多剂量干粉吸入器、定量吸入器或雾化器，尤其是软雾(soft mist)型雾化器。
[0368] 本发明也涉及试剂盒，其包括本发明的化合物单独或与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂组合或与其混合的药物组合物，以及装置，其可以是单剂量或多剂量干粉吸入器、定量吸入器或雾化器。
[0369] 可以根据多种合成步骤制备本发明的化合物，所述步骤根据常规方法和技术实现或者描述在下文中。
[0370] 在一个方面，本发明提供了用于制备本发明的化合物及其中间体的方法。
[0371] 本发明也涉及用于制备通式(I’)的化合物（其中R1=-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，n和n’=0，Z和R3如上面所定义）的方法，所述方法包括：将通式(VI)的化合物的6b位处的2-羟基乙酰基部分的羟基转化成通式(XI)的化合物的离去基团(LG)
[0372]
[0373] 其中所述LG可以被亲核基团替代，或其中，在C21羟基部分上引入LG以后，可以进行氧化还原反应，以得到对应的甲酮。
[0374] 本发明也涉及用于制备通式(I’)的化合物（其中R1=-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，n和n’=0，Z和R3如上面所定义）的方法，所述方法包括：
[0375] -使式(VI)的化合物反应，以得到通式(XII)的化合物
[0376]
[0377] -用1当量或多当量的酸活化剂、然后用亲核试剂处理式(XII)的化合物。
[0378] 本发明也涉及用于制备通式(I’)的化合物（其中R1=-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，其中n=n’=0，Z=S和R3如上面所定义）的方法，所述方法包括：
[0379] -使式(VI)的化合物在氧化条件下反应，以得到通式(XII)的中间体
[0380] -将其转化成通式(XIII)的化合物
[0381]
[0382] -将式(XIII)的化合物烷基化。
[0383] 本发明也涉及用于制备通式(VI)的化合物的方法
[0384]
[0385] 所述方法包括：
[0386] -使通式(IV)的化合物与N-四氢吡喃基羟胺(HO-NH-THP)反应，
[0387]
[0388] 以制备式(V)的化合物
[0389]
[0390] -式(V)的化合物的任选进一步官能化，和
[0391] -去保护。
[0392] 本发明也涉及用于制备通式(VI)的化合物的方法，所述方法包括：
[0393] -使式(VII)的化合物
[0394]
[0395] 与式(X)的化合物反应
[0396]
[0397] 本发明也涉及用于制备通式(VI)的化合物的方法，所述方法包括：
[0398] -使式(VII)的化合物与N-四氢吡喃基羟胺(HO-NH-THP)反应，以得到式(VIII)的化合物
[0399]
[0400] -保护式(VIII)的化合物，以得到式(IX)的化合物
[0401]
[0402] -式(IX)的化合物的任选的进一步官能化，和
[0403] -去保护。
[0404] 本发明也涉及用于制备通式(I’)的化合物（其中R1=-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，n和n’=0，Z=O和R3=Ac）的方法，所述方法包括：使通式(IV)的中间体与式(X)的羟胺反应。
[0405] 本发明也涉及用于制备通式(I’)的化合物（其中R1=-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，n=0，n’=1，R3=F）的方法，所述方法包括：
[0406] -使化合物(VII)与甲磺酰氯和DIPEA在无水乙腈中反应；
[0407] -四正丁基氟化铵(TBAF)和KI的原位加入，和
[0408] -得到的中间体(XV)与HO-NH-THP的环加成反应
[0409]
[0410] 本发明也涉及用于制备通式(I’)的化合物（其中R1=-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，其中n=1，n’=0，Z=O，R3=H和X=Cl，如在方案中所述）的方法，其中使式(I’)的化合物（其中n=1，n’=
0，Z=O，R3=Ac和X=H）与甲磺酰氯在有碱存在下反应，以得到式(XIV)的化合物
[0411]
[0412] 使式(XIV)的化合物与氯化剂反应，并在通过碱处理水解乙酰酯以后，得到前述通式(I’)的化合物。
[0413] 在本发明的优选实施方案中，本文所述的所有方法用这样的化合物和中间体进行：其中X和Y是氟。
[0414] 从所有上述内容，本领域技术人员显而易见，通过选择具有适当的立体化学构型的起始原料，可以得到任一种可能的式(I)立体异构体。
[0415] 在方案1中描述的用于制备式(I’)的化合物的一些方法也可以应用于式(I)的化合物。
[0416]
[0417]
[0418] 用于制备本发明的化合物的操作
[0419] 根据具体实施方案，取决于取代基R1和R2的性质，本发明化合物可以根据描述于方案1中的不同路线制备。
[0420] 路线A1-将通式(IV)的化合物与N-四氢吡喃基羟胺(HO-NH-THP)反应以制备式(V)的化合物，其能够在质子溶剂诸如EtOH中在80至100℃温度方便地进行。THP保护基团在反应条件下直接裂解。
[0421] 使用常规方法(J.Med.Chem.,379-388,1995;J.C.S.Chem.Comm.,256-257,1985)，可以用烷基卤、酰卤、异氰酸酯、氨基甲酰氯或磺酰氯将这些化合物进一步官能化，提供通式(VI)的化合物。这些反应通常在溶剂诸如二氯甲烷(DCM)或四氢呋喃(THF)中进行并且在室温(RT)至回流的温度下进行。可能需要碱诸如三乙胺或二异丙基乙胺来促进反应。与芳基卤的反应可以按已知的铜催化异 唑烷N-芳基化进行(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2834,2005)。乙酰基酯可以用醇脱乙酰化的标准条件容易地水解，例如在适宜溶剂(例如甲醇或乙醇)中将化合物用碱诸如氢氧化钠或氢氧化钾或碳酸钾处理。该反应通常在室温1至5小时时段内进行，获得通式(VI)的化合物。
[0422] 通式(IV)的化合物可以根据报告于文献中的标准操作方便地制备。例如它们可以通过将通式(III)的化合物用碱诸如乙酸钾处理来制备。该反应通常在适宜极性溶剂诸如二甲基甲酰胺(DMF)中进行并且一般在80至110℃的温度进行0.5至4小时。
[0423] 式(III)的化合物可以通过已知方法，起始于通式(II)的化合物容易地制备自已知化合物(J.Med.Chem.1982,25,1492-1495)。
[0424] 路线A2-可替换地，通式(VI)的化合物可以这样制备：首先在低聚甲醛存在下将式(VII)的化合物与式(X)的化合物反应，使用异 唑烷形成的已知操作进行硝酮（nitrones）环加成(J.Med.Chem.,25,1492-1495,1982)。该反应在供质子溶剂诸如乙醇于
80至100℃的温度方便地进行。式(X)羟胺是可商购的或可以用本领域技术人员熟知的操作容易地制备，例如将肟用还原剂诸如硼烷吡啶复合物（complex）还原(J.Med.Chem.,40,
1955-1968,1997)或将O-四氢吡喃基羟胺与适宜的烷基化剂诸如烷基卤反应
(Chem.Pharm.Bull.,46,966-972,1998)。
[0425] 式(VII)的化合物可以通过水解式(IV)的化合物制备。该反应优选通过将化合物(IV)用酶诸如来自南极假丝酵母(Candida Antarctica)的固定化脂肪酶(Sigma Aldrich)处理来进行(Tetrahedron,50,13165-13172,1994)。
[0426] 路线A3-通式(VIII)的化合物可以起始于将式(VII)的化合物与HO-NH-THP反应来制备。该反应可以在二 烷或在质子溶剂诸如EtOH中于80至100℃的温度方便地进行的。THP保护基团在反应条件下直接裂解。获得的(VIII)能够通过在适宜溶剂诸如DCM或THF中于0℃至室温的温度用二氢吡喃处理方便且选择性地保护，获得式(IX)的化合物。反应在
0.5至3小时的时间内完成。式(IX)的化合物可以用烷基卤、酰卤、异氰酸酯、氨基甲酰氯或磺酰氯进一步官能化，如路线A1所述。THP保护基团能够通过在适宜溶剂诸如THF或二 烷中将受保护的中间体用HCl处理容易地除去。该反应通常在室温进行1至15小时，得到通式(VI)的化合物。
[0427] 路线A-将通式(VI)的化合物的6b位处的2-羟基乙酰基部分的羟基转化为通式(XI)的化合物的离去基团(LG)能够这样进行：在适宜溶剂诸如吡啶中，将式(VI)的化合物用甲磺酰氯或对-甲苯磺酰氯处理(March的″Advanced Organic Chemistry″，Wiley-Interscience)。该反应通常在室温进行1至5小时。
[0428] 通式(XI)的化合物的LG可以用亲核试剂诸如卤素阴离子、醇、硫醇、硫代酸、胺、酰胺和碳负离子容易地替代(J.Org.Chem.,1042,1999;J.Steroid.Biochem.13,311-322,1980)，获得通式(I)和(I’)的化合物，其中R1=-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，n和n’=0，Z和R3如上面所定义。该反应通常在适宜的溶剂诸如DCM、THF或二甲基甲酰胺(DMF)中于0至80℃温度在
1-5小时内进行，并且可以用碱诸如碳酸钠或碳酸钾或氢化钠来促进。在C21羟基部分上引入LG(例如甲磺酸酯)以后，可以进行氧化还原反应，例如借助于过量的碘化钠，以得到对应的甲酮。通过修饰所述亲核取代反应引入的部分，可以将得到的产物进一步官能化。
[0429] 路线B-在熟知氧化条件下反应式(VI)的化合物，获得通式(XII)的中间体。该反应通常在适宜溶剂诸如THF中，在无机碱诸如氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液存在下，在敞开的空气中于室温进行12至48小时。
[0430] 路线B1-将式(XII)的中间体转化为通式(I)和(I’)的化合物，其中R1=-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，n和n’=0，Z和R3如上面所定义：用1当量或多当量的酸活化剂诸如羰基二咪唑或HATU处理酸(XII)。反应通常在适宜的极性溶剂诸如DMF中于0至80℃的温度进行1-2小时。经活化的酸可以与亲核试剂诸如醇、硫醇、硫代酸和胺反应。反应可以用碱诸如碳酸钠或碳酸钾、氢化钠来促进并且在0至20℃的温度进行1至24小时。
[0431] 可替换地，式(XII)的中间体可以在熟知条件下，在适宜溶剂诸如DCM中用草酰氯转化为相应酰氯。活化的中间体可以与亲核试剂诸如醇、硫醇、硫代酸、胺和碳负离子诸如烷基、芳基和杂芳基铜酸盐（cuprate）或报告于文献中的其它金属有机化合物反应，从而用于将酰氯转化为相应酮。
[0432] 还可以如下将式(XII)的中间体转化成通式(I)和(I’)的化合物，其中R1=-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，n和n’=0，Z=O和R3如上面所定义：用碱诸如碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯和三乙胺在合适的溶剂诸如DMF或乙腈中在0-20℃温度处理酸(XII)。有时，这些烷基化反应可以在有KI存在下被铜盐诸如碘化亚铜促进。通过修饰所述亲核取代反应引入的部分，可以将得到的产物进一步官能化。
[0433] 路线B2-将式(XII)的中间体转化为通式(XIII)的化合物：将酸(XII)与羰基二咪唑或HATU反应，随后与硫代乙酸钠和/或无水硫化氢反应。反应通常这样进行：在0至20℃温度，将预先形成的盐在反应溶剂中的溶液加入活化酸的溶液中，或者直接加入固体无水硫氢化钠（sodium hydrogen sulfide）中。将容易地形成的硫代酸中间体(XIII)原位与烷基化试剂诸如溴烷烃反应，得到通式(I)和(I’)硫代酸酯，其中R1=-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，n和n’=0，Z=S和R3如上面所定义。选择适宜的溴烷烃诸如溴氯甲烷，使得可以制备式(I)和(I’)的化合物，R1=-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，n和n’=0，Z=S和R3如上面所定义，其可以进一步被修饰。例如，将其中R3是氯甲基的这些化合物与碘化钾反应，随后用氟化银处理，使得可以制备式(I)和(I’)的化合物，其中R3=氟甲基。这些反应是本领域技术人员众所周知的
(J.Med.Chem.,37,3717-3729,1994)。可替换地，可以将硫代酸中间体(XIII)原位与溴氟甲烷的DMF溶液反应，顺利地得到式(I)和(I’)的化合物，其中R3=氟甲基。
[0434] 路线C-用硝酮环加成形成异 唑烷的已知操作，在低聚甲醛存在下将通式(IV)的中间体与式(X)羟胺反应。该反应在供质子溶剂诸如乙醇中方便地进行。反应在高温例如60至85℃方便地进行，得到通式(I)和(I’)的化合物，其中R1=-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，其中n=
1，n’=0，Z=O和R3=Ac。
[0435] 通式(XIV)的中间体可以这样制备：在适宜溶剂诸如DMF中，在碱诸如吡啶存在下，用甲磺酰氯处理通式(I)和(I’)的化合物（其中R1=-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，其中n=1，n’=0，Z=O，R3=Ac和X=H）。反应在80至100℃的温度进行1至5小时。
[0436] 在起始于相应烯烃制备氯醇（chlorohydrine）的熟知条件下反应式(XIV)的化合物，获得通式(I’)的化合物，其中R1=-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，其中n=1，n’=0，Z=O，R3=H和X=Cl。该反应涉及使用氯化剂，诸如N-氯代琥珀酰亚胺或二氯-5,5-二甲基乙内酰脲，并且由酸诸如高氯酸促进。反应通常在极性溶剂诸如THF中，于0至20℃进行1至4小时。式(XIV)的化合物的乙酰基酯可以用醇脱乙酰化的标准条件容易地水解：例如将化合物用碱诸如在溶剂诸如甲醇或乙醇中的碳酸钠或碳酸钾处理。该反应通常在低温0至20℃进行0.5至2小时。
[0437] 路线D-用已知的操作，将通式(VI)的中间体与酰氯反应。反应在作为溶剂的DCM中于碱诸如三乙胺存在下在室温下方便地进行20至50小时。该操作得到式(I’)的化合物，其中R1=-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3,n=1,n’=0,Z=O,R3如上面所定义。
[0438] 路线E-使化合物(VII)与甲磺酰氯和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)在无水乙腈中反应。然后，氟原子的引入能够方便地进行：原位加入四正丁基氟化铵(TBAF)和KI，加热8至20小时。在低聚甲醛存在下，在描述于路线C的已知条件下，将获得的中间体(XV)与式(X)羟胺进行环加成反应，得到通式(I’)的化合物，其中R1=-(CH2)n-Z-(CH2)n’-R3，n=0，n’=1，R3=F和R2如上面所定义。
[0439] 式(X)的羟胺是商购可得的，或者可以根据不同的合成路线来制备，其中的一些路线是本领域技术人员众所周知的。
[0440] 在本发明的一个方面，提供了用于制备式(X)的羟胺的合成路线，如方案3所示。
[0441] 方案3
[0442]
[0443] 路线F-在有三乙胺存在下将通式(XVI)的化合物与盐酸羟胺(NH2OH HCl)反应以制备式(XVII)的肟，其可以方便地在DCM溶剂中在室温至50℃温度进行。
[0444] 用还原剂例如硼烷吡啶复合物和HCl在极性质子溶剂诸如乙醇中在室温可以将这些化合物[通式(XVII)的肟]还原成通式(Xa)的羟胺，其中Rx和Ry可以在本发明范围内具有不同的含义(Tetrahedron1992,第47卷,N°17,3557-3570;J.Med.Chem.1997,40,1955-1968)。通式(XVI)的化合物是商购可得的，或者可以通过众所周知的操作(例如Swern氧化:
J.A.C.S.,2005,127,29,10396)氧化通式(XVIII)的化合物得到。
[0445] 路线G-可替换地，可以如下制备通式(Xa)的化合物：使用众所周知的操作(J.A.C.S.2000,122,18,4522;Tetrahedron1999,55,41,12069)，使活化的通式(XIX)的化合物（其中LG是合适的离去基团，例如卤离子(Cl、Br或I)、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或其它离去基团）与O-四氢吡喃基羟胺(NH2OTHP)反应以产生式(XX)的中间体，随后进行THP保护基的去保护。该取代反应方便地在DMF、乙醇或乙腈溶剂中在有不同种类的碱诸如K2CO3或DIPEA存在下并在室温至80℃温度进行。通式(XIX)的化合物可以是商购可得的，或者可以起始于通式(XVIII)的醇来制备，并通过本领域技术人员众所周知的操作将羟基转化成合适的离去基团。例如，在DCM中用甲磺酰氯和TEA可以方便地从醇(XVIII)得到甲磺酸酯(Organic Letters2002,vol.4,N°15,2485)。
[0446] 路线H-通式(Xb)的羟胺（其中R2是任选地被取代的芳基或杂芳基）可以从对应的硝基-芳基或硝基-杂芳基化合物开始制备。例如，在极性质子溶剂诸如乙醇中用BiCl3和KBH4在室温可以方便地将硝基化合物(XXI)还原成羟胺(Synthetic Communications1997,第27卷,N°20,3497-3504)。可替换地，通过在适当的溶剂混合物诸如乙醇和二氯甲烷中在有拉尼镍存在下用肼还原硝基化合物(XXI)，可以方便地得到芳基或杂芳基羟胺(Xb)(Synthesis1984,11,938-941)。在该操作中，必须控制温度在0和10℃之间。最后，得到通式(Xb)化合物的另一种方便的还原方法是，在不同的极性溶剂诸如丙酮或乙醇中用Zn和NH4Cl还原化合物(XXI)(Tetrahedron Letters2005,第46卷,N°35,5913-5918;Joc1982,47,7,1171)。
[0447] 路线L-可替换地，使用本领域技术人员容易明白的方法，通过羟胺对芳基或杂芳基贫电子的（electron-poor）氯化物或氟化物的亲核芳族取代，可以制备出如上定义的通式(Xb)的芳基或杂芳基羟胺。例如，用在乙醇中的含水羟胺还原通式(XXII)的化合物，其中Y是合适的离去基团诸如氯或氟(J.Med.Chem.2009,52,19,5974)，可以得到通式(Xb)的羟胺。该反应在回流下进行6-10小时的时间。不同的方法(WO2006/74187；(2006)；(A2)英语)需要在极性质子溶剂诸如异丙醇中使合适的芳基或杂芳基贫电子的氯化物或氟化物与盐酸羟胺反应。该反应可以方便地在微波加热下在130℃温度进行15-25小时的时间。
[0448] 有利地，本发明化合物可以例如以包括0.001至1000mg/天，优选0.1至500mg/天的剂量施用。
[0449] 在通过吸入途径施用的情况下，本发明的化合物的剂量有利地包括0.01至20mg/天，优选0.1至10mg/天。
[0450] 优选地，本发明化合物可以单独或与其它活性成分相组合地施用用于预防和/或治疗任何阻塞性呼吸疾病诸如哮喘，慢性支气管炎和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
[0451] 然而，可以施用本发明化合物用于预防和/或治疗其中牵涉炎症细胞数量、活性和运动减少的任何疾病。
[0452] 所述疾病的例子包括：牵涉炎症的疾病诸如哮喘和其它过敏性疾患，COPD，急性鼻炎；逆向急性移植排斥和所选自身免疫障碍的急性恶化，骨髓移植中的移植物抗宿主病；自身免疫障碍诸如风湿样关节炎和其它关节炎；皮肤病症诸如系统性红斑狼疮，全身性皮肤肌炎，银屑病；炎性肠病，炎性眼病，自身免疫血液学障碍，和多发性硬化的急性恶化；肾、肝、心脏和其它器官移植； 急性眼部综合征，内源性葡萄膜炎，特应性皮炎，炎性肠病，和肾病综合征；霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤，多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病(CLL)；与CLL有关的自身免疫性溶血性贫血和凝血细胞减少；白血病和恶性淋巴瘤。
[0453] 优选地，可以施用本发明化合物用于预防和/或治疗呼吸疾病诸如从轻度至急性严重的哮喘和COPD病症。
[0454] 本发明现在用下述非限制性实施例进一步描述。
[0455] 在记载的实验操作中，可能使用下述缩写：TEA=三乙胺；DCM=二氯甲烷；RT=室温；AcOEt=乙酸乙酯；DMF=N，N-二甲基甲酰胺；DMSO=二甲基亚砜；HATU=O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐（tetramethyluronium hexafluorophosphate）。
[0456] 实施例1
[0457]
[0458] 制备乙酸(8S,9S,10R,13S,14S,17R)-17-(2-乙酰氧基-乙酰基)-10,13-二甲基-3,11-二氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊二烯并（cyclopenta）[a]菲-17-基酯(中间体2)
[0459] 在0℃，向乙酸2-((10R,13S,17R)-17-羟基-10,13-二甲基-3,11-二氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代-乙酯(中间体
1)(2g,4.99mmol)和对甲苯磺酸(PTSA)(200mg,1.051mmol)在乙酸(5ml)中的悬浮液中，在
10分钟内缓慢加入三氟乙酸酐(5ml,35.4mmol)。在0℃搅拌20分钟之后，将反应混合物在室温搅拌3小时。
[0460] 将反应混合物倾倒入冰/水(130ml)，所得混合物用DCM(2×100ml)和AcOEt(2×100ml)萃取。合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并浓缩。粗制产物通过在硅胶上的快速色谱法进行纯化，用DCM至DCM AcOEt 50:50梯度洗脱，得到标题化合物(2.64g，定量收率)。
[0461] LC-MS(ESI POS):445.2(MH+)
[0462] 制备乙酸(8S,9S,10R,13S,14S,17R)-17-(2-乙酰氧基-乙酰基)-11-羟基-10,13-二甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基酯(中间体3)
[0463] 向冰冷的中间体2(2.64g,5.97mmol)在THF(15ml)和MeOH(15.00ml)中的溶液中，在2.5小时时段内分份加入硼氢化钠(221mg,5.84mmol)。将反应混合物倾倒入1N HCl和冰(150ml)中。形成的沉淀用AcOEt(3×100ml)萃取，合并的有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩。粗制物质通过在硅胶上的快速色谱法进行纯化，用DCM至DCM/AcOEt40:60梯度洗脱，得到标题化合物(1.21g，45.6%收率)。
[0464] 1H NMR(300MHz,氯仿-d)ppm7.28(d,1H),6.30(dd,1H),6.05(t,1H),4.92(d,1H),4.69(d,1H),4.48-4.58(m,1H),2.75-2.91(m,1H),2.61(m,1H),2.37(ddd,1H),2.18-2.21(m,3H),2.09-2.28(m,3H),2.07(s,3H),1.74-1.98(m,3H),1.51-1.70(m,1H),1.48(s,3H),
1.26-1.39(m,2H),1.11-1.19(m,1H),1.05(s,3H)
[0465] LC-MS(ESI POS):445.2(MH+)
[0466] 实施例2
[0467]
[0468] 制备乙酸2-((6S,8S,9R,10S,11S,13S,14S)-6,9-二氟-11-羟基-10,13-二甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代-乙酯(中间体5)
[0469] 在氮气氛下，向丁酸(9R,10S,11S,13S,17R)-17-(2-乙酰氧基-乙酰基)-9-氯-11-羟基-10,13-二甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基酯(中间体4)(2.48g,4.88mmol)在无水DMF(60ml)中的溶液中，加入乙酸钾(3.83g，39.0mmol)，在100℃搅拌反应混合物1.5小时。将冷却的反应混合物倾至冰和盐水(200ml)中，水层用AcOEt(3×150ml)萃取。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，浓缩，提供2.55g的粗制标题化合物，将其不经进一步纯化地用于后续步骤。
[0470] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6):ppm7.29(dd,1H),6.99(dd,1H),6.29(dd,1H),5.98-6.15(m,1H),5.68(dddd,1H),5.56(dd,1H),5.10(d,1H),4.92(d,1H),3.98-4.23(m,1H),
2.56-2.83(m,1H),2.26-2.44(m,3H),2.14-2.26(m,1H),2.09(s,3H),1.71-1.87(m,1H),
1.55-1.65(m,2H),1.53(s,3H),1.15(s,3H)。
[0471] LC-MS(ESI POS):421.97(MH+)
[0472] 制备(6S,8S,9R,10S,11S,13S,14S)-6,9-二氟-11-羟基-17-(2-羟基-乙酰基)-10,13-二甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十氢-环戊二烯并[a]菲-3-酮(中间体6)[0473] 向(中间体5)(2.55g,6.06mmol)在乙醇(100ml)中的溶液中，加入南极假丝酵母脂肪酶(2U/mg)(510mg，6.06mmol)，在37℃搅拌反应混合物过夜。过滤反应混合物，用甲醇洗涤，残余物通过在硅胶上的快速色谱法进行纯化，用DCM/AcOEt90:10至DCM/AcOEt 50:50梯度洗脱，提供1.62g的标题化合物(70.6%收率)。
[0474] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6):ppm7.29(dd,1H),6.87(dd,1H),6.29(dd,1H),6.09-6.17(m,1H),5.67(dddd,1H),5.53(dd,1H),4.77(t,1H),4.44(dd,1H),4.26(dd,1H),4.04-
4.15(m,1H),2.56-2.79(m,1H),2.39(dd,1H),2.25-2.35(m,2H),2.09-2.25(m,1H),1.76(td,1H),1.55-1.66(m,2H),1.53(s,3H),1.17(s,3H)。
[0475] LC-MS(ESI POS):379.99(MH+)
[0476] 列于表1中的中间体7和8按照对中间体5和6的预先描述起始于中间体3来制备。
[0477] 表1
[0478]
[0479] 实施例3
[0480]
[0481] 制备(6S,8S,9R,10S,11S,13S,14S)-17-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙酰基)-6,9-二氟-11-羟基-10,13-二甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3-酮(中间体9)
[0482] 向6(300mg,0.793mmol)在无水DMF(12ml)中的溶液中，加入咪唑(135mg,1.982mmol)和吡啶(0.321ml,3.96mmol)，随后加入叔丁基二甲基氯硅烷(263mg,
1.744mmol)。将反应物在室温搅拌2小时。转化是彻底的。
[0483] 将反应物用AcOEt稀释并用水洗涤，用AcOEt萃取水层2次，然后将合并的萃取物经硫酸钠干燥，并蒸发。经由色谱柱在硅胶上纯化粗制物(DCM,DCM/AcOEt8:1)，得到365mg(93%收率)。
[0484] LC-MS(ESI POS):493.1(MH+)
[0485] 实施例4
[0486]
[0487] 制备(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(3,3-二甲基-丁基)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮(化合物10)
[0488] 将6(1.3g,3.44mmol)、N-(3,3-二甲基丁基)羟胺(826mg,7.05mmol)和低聚甲醛(0.650g,21.64mmol)在乙醇(50ml)中的混合物回流过夜。蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法(DCM/MeOH98:2)纯化粗制物，得到化合物9(1.56g,3.07mmol,89%收率)。
[0489] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.25(dd,1H)6.29(dd,1H)6.11(s,1H)5.49-5.79(m,1H)5.44(d,1H)4.77(t,1H)4.48(dd,1H)4.12-4.24(m,1H)4.12(dd,1H)3.43-3.60(m,1H)
3.31-3.43(m,1H)2.54-2.72(m,3H)2.08-2.34(m,2H)1.80-2.01(m,2H)1.51-1.71(m,3H)
1.49(s,3H)1.18-1.46(m,3H)0.86(s,9H)0.81(s,3H)
[0490] LC-MS(ESI POS):508.26MH+
[0491] [α]D25=+131.4(c0.213;CHCl3)
[0492] 如前面关于化合物10所述，通过中间体6、8或9与合适的羟胺或盐酸羟胺的环加成，制备在表2中列出的化合物。
[0493] 通过硅胶柱色谱法或制备型HPLC，纯化最终的化合物。
[0494] 表2
[0495]
[0496]
[0497]
[0498]
[0499]
[0500]
[0501]
[0502]
[0503] 实施例5
[0504]
[0505] 制备甲磺酸2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苄基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-基]-2-氧代-乙酯(化合物39)
[0506] 在氮气氛下，向21(200mg,0.365mmol)在无水吡啶(8ml)中的溶液中，加入甲磺酰氯(0.057ml,0.730mmol)。搅拌3小时后，加入另外的甲磺酰氯(0.057ml,0.730mmol)。将反应混合物在室温搅拌另外1小时。
[0507] 将反应混合物倒入2N HCl(80ml)和冰中，并将形成的沉淀物过滤，用冷1N HCl和水洗涤；然后，将过滤的固体溶解在DCM中。将得到的有机相经无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到222mg期望的化合物74(97%收率)。
[0508] LC-MS(ESI POS):626.3(MH+)
[0509] 制备(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-6b-乙酰基-8-(4-氯-苄基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮(化合物40)
[0510] 将化合物39(308mg,0.492mmol)溶解在丙酮(12ml)中，并加入碘化钠(738mg,4.92mmol)。将反应混合物在65℃搅拌过夜。将反应混合物用AcOEt(80ml)稀释，用饱和Na2S2O3洗涤直到碘消失，然后用饱和NaHCO3洗涤。有机层经Na2SO4干燥，并蒸发，得到224mg粗制物质，将其通过制备型HPLC进行纯化，得到65mg纯化合物75(25%收率)。
[0511] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.33-7.42(m,2H),7.28-7.33(m,2H),7.26(d,1H),6.30(dd,1H),6.13(s,1H),5.48-5.80(m,1H),5.43(br.s.,1H),4.07-4.27(m,1H),3.93(d,
1H),3.74(d,1H),3.44-3.57(m,1H),3.34-3.44(m,1H),2.56-2.76(m,1H),2.05-2.36(m,
3H),1.91-2.04(m,1H),1.88(s,3H),1.52-1.69(m,3H),1.49(s,3H),1.43(dd,1H),0.79(s,
3H)
[0512] LC-MS(ESI POS):532.28(MH+)
[0513] [α]D25=+285.8(c0.11,CHCl3)
[0514] 实施例6
[0515]
[0516] 制备(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苄基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸(化合物41)
[0517] 在0℃，向化合物21(1.55g,2.83mmol)在四氢呋喃(60ml)和水(30.0ml)中的溶液中，滴入6N氢氧化钠(1.414ml,8.49mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌10min和在室温搅拌56小时。蒸发四氢呋喃，将水层酸化至pH1，并用AcOEt(100ml×3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过硅胶快速色谱法在DCM/AcOEt/HCO2H60:39.5:0.5中纯化粗制物，得到1.11g纯化合物(Rf=0.34，在DCM/AcOEt/HCO2H50:49.5:0.5中)。
[0518] LC-MS(ESI POS):534.2(MH+)
[0519] 如前面关于化合物41所述，制备在表3中列出的化合物：
[0520] 表3
[0521]
[0522]
[0523]
[0524]
[0525] 实施例7
[0526]
[0527] 制备(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苄基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-(2-氧代-[1,3]二氧杂环戊烷-4-基)酯(化合物71)
[0528] 向保持在氮下的化合物41(300mg,0.562mmol)在无水DMF(11.2ml)中的溶液中，加入HATU(235mg,0.618mmol)，随后加入N-甲基吗啉(0.062ml,0.562mmol)。将反应混合物在65℃加热40min，该时间以后，向活化酯的转化结束。将混合物冷却至室温，并逐份加入NaSH(94mg,1.685mmol)。将变成深绿色的溶液在室温搅拌20min，然后逐滴加入4-氯-1,3-二氧杂环戊烷-2-酮(206mg,1.685mmol)，随后加入KI(46.6mg,0.281mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。加入AcOEt(70ml)，并用盐水洗涤混合物；用AcOEt(2×70ml)萃取水层，并用1N HCl溶液和盐水洗涤合并的有机萃取物。有机相经Na2SO4干燥，并蒸发，得到940mg粗制物，将其经由色谱柱在硅胶上用DCM/AcOEt30:1至DCM/AcOEt5:1梯度洗脱，得到320mg期望的化合物。经由制备型HPLC(流动相:水/ACN，不含酸性添加剂)将其进一步纯化，得到140mg固体(39%收率)。1H-NMR分析揭示由碳酸酯的水解引起的醛的存在。
[0529] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.18-7.42(m,5H),6.26-6.38(m,2H),6.13(s,1H),5.45-5.80(m,2H),4.88和4.92(t,1H),4.33和4.42(dd,1H),4.09-4.24(m,1H),3.99和4.02(d,1H),3.84和3.85(d,1H),3.45-3.60(m,1H),3.34-3.45(m,1H),2.56-2.70(m,1H),1.97-
2.34(m,4H),1.52-1.91(m,4H),1.48和1.49(s,3H),0.90和0.92(s,3H)
[0530] LC-MS(ESI POS):636.35(MH+)
[0531] 实施例8
[0532]
[0533] 制备(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苄基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(化合物72)
[0534] 向保持在氮气氛下的化合物41(300mg,0.562mmol)在无水DMF(10.6ml)中的溶液中，加入HATU(235mg,0.618mmol)，随后加入N-甲基吗啉(0.062ml,0.562mmol)。将混合物在70℃搅拌40min，该时间以后，向活化酯的转化结束。将反应物冷却至室温，并加入N,O-二甲基盐酸羟胺(164mg,1.685mmol)，随后加入TEA(0.313ml,2.247mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。另外加入N,O-二甲基盐酸羟胺(164mg,1.685mmol)和TEA(0.313ml,2.247mmol)，并将混合物在65℃加热5h。转化结束。将混合物用AcOEt(60ml)稀释，并用盐水(60ml)洗涤。用AcOEt(2×60ml)萃取水层，然后用1N HCl溶液洗涤有机萃取物，经Na2SO4干燥，并蒸发。经由制备型HPLC(中性流动相)纯化粗制物(700mg)，得到96mg纯固体(30%收率)。
[0535] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.27-7.39(m,4H),7.24(dd,1H),6.29(dd,1H),6.12(s,1H),5.46-5.75(m,1H),5.36(d,1H),4.02-4.21(m,1H),3.72-3.97(m,3H),3.38-3.63(m,1H),3.29(s,3H),2.98(br.s.,3H),2.56-2.66(m,1H),2.03-2.34(m,3H),1.69-2.01(m,2H),1.51-1.68(m,2H),1.49(s,3H),1.31-1.46(m,1H),0.87(s,3H)
[0536] LC-MS(ESI POS):577.29MH+
[0537] [α]D25=+122.1(c0.134,CHCl3)
[0538] 实施例9
[0539]
[0540] 制备(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-噻吩-2-基甲基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸氟甲酯(化合物73)
[0541] 在氮气氛下，向化合物44(150mg,0.297mmol)在无水DMF(3ml)中的溶液中，加入碳酸钠(157mg,1.483mmol)。在室温搅拌20min后，将混合物冷却至0℃，并加入溴氟甲烷(0.371ml,0.742mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15min，并在室温搅拌1小时；然后，加入另外的溴氟甲烷(0.371ml,0.742mmol)在DMF中的2M溶液，并将混合物在室温搅拌46小时。将反应混合物倒入冷却的HCl溶液(1ml1N HCl和19ml水)中，并用AcOEt(3×40ml)萃取水相。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗制物质(162mg)，用DCM/AcOEt97:3至DCM/AcOEt84:16梯度洗脱，得到92mg纯化合物(58%收率;Rf=0.39，在AcOEt/DCM20:80中)。
[0542] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.39(dd,1H),7.26(dd,1H),6.76-7.02(m,2H),6.30(dd,1H),6.12(s,1H),5.76(dd,1H),5.89(dd,3H),5.53-5.73(m,1H),5.50(d,1H),4.12-4.28(m,1H),4.10(br.s.,2H),3.48-3.65(m,2H),2.56-2.70(m,1H),2.04-2.33(m,2H),
1.83-2.04(m,1H),1.54-1.83(m,2H),1.50(s,3H),1.35-1.48(m,1H),0.94(s,3H)
[0543] LC-MS(ESI POS):538.28MH+
[0544] [α]D25=+46.49(c0.111;CHCl3)
[0545] 如前面关于化合物73所述，使用合适的烷化剂，制备在表4中列出的化合物：
[0546] 表4
[0547]
[0548]
[0549] 实施例10
[0550]
[0551] 制备(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-8-呋喃-2-基甲基-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯(化合物77)
[0552] 将化合物45(453mg,0.925mmol)、HATU(387mg,1.018mmol)和N-甲基吗啉(0.102ml,0.925mmol)在无水DMF(15ml)中的混合物在氮气氛下在70℃搅拌1.5小时，LC-MS表明期望的活化酯的形成(93%转化率)。将溶液冷却至室温，并加入无水硫氢化钠(156mg,
2.78mmol)。将混合物在室温搅拌25min，然后加入2M的溴氟甲烷(1.388ml,2.78mmol)在DMF中的溶液，并将混合物在室温搅拌2小时。加入另外的溴氟甲烷(0.463ml,0.925mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。
[0553] 用AcOEt(130ml)稀释反应混合物，并用水和盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过在硅胶上的快速色谱法纯化得到的粗制的混合物(561mg)，用AcOEt/石油醚5:95至AcOEt/石油醚30:70梯度洗脱，然后用DCM洗脱，得到184mg标题化合物(37%收率;Rf=0.79，在AcOEt/DCM30:70中)。
[0554] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.54(dd,1H),7.25(dd,1H),6.26-6.41(m,3H),6.12(s,1H),5.88(dd,1H),5.78(dd,1H),5.51-5.75(m,1H),5.50(dd,1H),4.10-4.26(m,1H),3.95(s,2H),3.42-3.55(m,1H),3.33-3.42(m,1H),2.56-2.69(m,1H),2.02-2.37(m,3H),
1.90(dt,1H),1.50-1.77(m,3H),1.49(s,3H),1.40-1.48(m,1H),0.88(s,3H)
[0555] LC-MS(ESI POS):538.4(MH+)
[0556] [α]D25=+112.4(c0.145;CHCl3)
[0557] 如前面关于化合物77所述，从合适的酸衍生物开始，制备在表5中列出的化合物：
[0558] 表5
[0559]
[0560]
[0561]
[0562]
[0563]
[0564]
[0565]
[0566]
[0567] 实施例11
[0568]
[0569] 制备(6S,8S,9R,10S,11S,13S,14S)-6,9-二氟-17-(2-氟-乙酰基)-11-羟基-10,13-二甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十氢-环戊二烯并[a]菲-3-酮(中间体106)
[0570] 在氮气氛下，向化合物6(0.5g,1.321mmol)在无水乙腈(20ml)中的溶液中，加入DIPEA(0.396ml,2.246mmol)和Ms-Cl(0.155ml,1.982mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。然后，加入TBAF(2.64ml,2.64mmol)的1M THF溶液和氟化钾(0.077g，1.321mmol)，并将混合物回流加热过夜。混合物用AcOEt稀释，有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。粗制物通过在硅胶上的快速色谱法进行纯化，用石油醚/AcOEt8:2至AcOEt梯度洗脱，得到标题化合物(98%收率)。
[0571] LC-MS(ESI POS):381.3MH
[0572] 制备(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-6b-(2-氟-乙酰基)-5-羟基-4a,6a-二甲基-8-(4-甲基-苄基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮(化合物107)
[0573] 如前面关于化合物10(实施例4)所述，使中间体40与N-(4-甲基-苄基)-羟胺反应，以48%收率得到化合物107。
[0574] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.27(dd,1H),7.03-7.22(m,4H),6.30(dd,1H),6.13(s,1H),5.49-5.79(m,1H),5.45(d,1H),4.89(d,2H),4.07-4.29(m,1H),3.87(d,1H),3.76(d,1H),3.40-3.61(m,1H),3.31-3.40(m,1H),2.55-2.68(m,1H),2.28(s,3H),2.02-2.27(m,3H),1.74-1.96(m,1H),1.51-1.73(m,3H),1.49(s,3H),1.46(dd,1H),0.84(s,3H)
[0575] LC-MS(ESI POS):530.25MH+
[0576] [α]D25=+176.3(c=0.1715,CHCl3)
[0577] 如前面关于化合物41、107所述，通过中间体106与合适的羟胺或盐酸羟胺的环加成，制备在表6中列出的化合物。
[0578] 表6
[0579]
[0580]
[0581] 实施例12
[0582]
[0583] 制备(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-叔丁基-二甲基-硅氧基（sililoxy）-乙酰基)-8-[4-(2-叔丁基-二甲基-硅氧基-乙氧基)-苄基]-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮(中间体115)
[0584] 在氮气氛下，向化合物22(200mg,0.311mmol)在无水DMF(8ml)中的溶液中，加入碳酸铯(223mg,0.683mmol)、(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(135μl,0.621mmol)和碘化钾(10mg,0.066mmol)。将反应混合物在50℃加热过夜，并加入另外的碳酸铯(0.056g,0.171mmol)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(0.033ml,0.155mmol)。然后将混合物在
50℃搅拌另外8小时。用AcOEt稀释反应混合物，并用水洗涤有机相，经Na2SO4干燥并浓缩。通过在硅胶上的快速色谱法纯化残余物，用DCM至DCM/AcOEt7:3梯度洗脱，得到256mg(92%收率)。
[0585] LC-MS(ESI POS):802.4(MH+)
[0586] 制备(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-8-[4-(2-羟基-乙氧基)-苄基]-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮(化合物116)
[0587] 在0℃在氮气氛下，向化合物115(0.256g,0.319mmol)在无水THF(8ml)中的溶液中，加入氟化四丁铵(0.670ml,0.670mmol)，并将混合物在0℃搅拌1小时，并在室温搅拌1.5小时。蒸发溶剂，并通过在硅胶上的快速色谱法纯化粗制物(535mg)，以DCM/AcOEt9:1至AcOEt/EtOH9:1梯度洗脱。通过在硅胶上的快速色谱法重新纯化得到的产物，用DCM/AcOEt6:4至AcOEt/EtOH97:3梯度洗脱，得到46mg标题化合物(25%收率)。
[0588] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.26(dd,1H),7.11-7.22(m,2H),6.76-6.91(m,2H),6.30(dd,1H),6.13(s,1H),5.50-5.74(m,1H),5.43(dd,1H),4.80(t,1H),4.65(s,1H),
4.04-4.25(m,1H),3.92-4.01(m,2H),3.60-3.90(m,5H),3.32-3.56(m,2H),2.56-2.68(m,
1H),1.83-2.44(m,5H),1.51-1.68(m,3H),1.49(s,3H),1.37-1.47(m,1H),0.80(s,3H)[0589] LC-MS(ESI POS):574.39(MH+)
[0590] [α]D25=+155.8(c0.2MeOH)
[0591] 实施例13
[0592]
[0593] 制备N-(4-氯苯基)羟胺(中间体118)
[0594] 向1-氯-4-硝基苯117(1g,6.35mmol)在无水乙醇(32ml)和水(10.24ml)中的分散体中，加入氯化铋(III)(0.400g,1.269mmol)；然后，在氮气氛下，在搅拌下在水浴中逐渐加入硼氢化钾(0.514g,9.52mmol)。混合物变成黑色，并形成黑色沉淀物。在室温搅拌20分钟后，在氮气氛下，用0.5N HCl将混合物酸化至pH7，并立即用乙醚萃取。有机萃取物经Na2SO4干燥并浓缩，得到期望的羟胺(959mg)，其不经进一步纯化原样使用。
[0595] LC-MS(ESI POS):126.9(MH+)
[0596] 实施例14
[0597]
[0598] 制备乙酸2-((6S,9R,10S,11S,13S)-6,9-二氟-11-羟基-10,13-二甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代-乙酯(中间体
120)
[0599] 在氮气氛下，向丁酸(9R,10S,11S,13S,17R)-17-(2-乙酰氧基-乙酰基)-9-氯-11-羟基-10,13-二甲基-3-氧代-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-基酯(中间体119)(2.48g,4.88mmol)在无水DMF(60ml)中的溶液中，加入乙酸钾(3.83g,39.0mmol)，并将反应混合物在100℃搅拌1.5小时。将冷却的反应混合物倒入冰和盐水(200ml)中，并用AcOEt(3×150ml)萃取水层。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到2.55g粗制的标题化合物，其不经进一步纯化用于下一步。
[0600] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6):ppm7.29(dd,1H),6.99(dd,1H),6.29(dd,1H),5.98-6.15(m,1H),5.68(dddd,1H),5.56(dd,1H),5.10
[0601] (d,1H),4.92(d,1H),3.98-4.23(m,1H),2.56-2.83(m,1H),2.26-2.44(m,3H),2.14-2.26(m,1H),2.09(s,3H),1.71-1.87(m,1H),1.55-1.65(m,2H),1.53(s,3H),1.15(s,
3H)。
[0602] LC-MS(ESI POS):421.97(MH+)
[0603] 制备(6S,9R,10S,11S,13S)-6,9-二氟-11-羟基-17-(2-羟基-乙酰基)-10,13-二甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-十氢-环戊二烯并[a]菲-3-酮(中间体121)
[0604] 向(中间体120)(2.55g,6.06mmol)在乙醇(100ml)中的溶液中，加入南极假丝酵母脂肪酶(2U/mg)(510mg,6.06mmol)，并将反应混合物在37℃搅拌过夜。将反应混合物过滤，用甲醇洗涤，并通过在硅胶上的快速色谱法纯化残余物用DCM/AcOEt90:10至DCM/AcOEt50:50梯度洗脱，得到1.62g标题化合物(70.6%收率)。
[0605] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6):ppm7.29(dd,1H),6.87(dd,1H),6.29(dd,1H),6.09-6.17(m,1H),5.67(dddd,1H),5.53(dd,1H),4.77(t,1H),4.44(dd,1H),4.26(dd,1H),4.04-
4.15(m,1H),2.56-2.79(m,1H),2.39(dd,1H),2.25-2.35(m,2H),2.09-2.25(m,1H),1.76(td,1H),1.55-1.66(m,2H),1.53(s,3H),1.17(s,3H)。
[0606] LC-MS(ESI POS):379.99(MH+)
[0607] 实施例15
[0608]
[0609] 制备(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a,6a-二甲基-8-苯基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮(化合物122)
[0610] 将121、N-苯基羟胺(57.7mg,0.529mmol)和低聚甲醛(47.6mg,1.586mmol)在乙醇(6ml)中的混合物在100℃搅拌19小时。反应没有完全。加入N-苯基羟胺(20mg,0.183mmol)和低聚甲醛(27mg,0.899mmol)，并将混合物在100℃加热另外3小时。蒸发溶剂，并通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用DCM至AcOEt/MeOH/DCM9.8:0.2:90至AcOEt/MeOH/DCM29.8:0.2:70梯度洗脱，得到83mg纯化合物(63%收率;Rf=0.24在AcOEt/MeOH/DCM29:1:70中)。
[0611] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.19-7.36(m,3H),6.90-7.04(m,3H),6.28(dd,1H),6.08(s,1H),5.52-5.79(m,1H),5.51(dd,1H),4.92(t,1H),4.51(dd,1H),4.29(dd,1H),
4.17-4.24(m,1H),4.13(t,1H),3.50-3.66(m,1H),2.61-2.71(m,1H),2.57(dd,1H),2.01-
2.35(m,3H),1.51-1.82(m,4H),1.50(s,3H),0.91(s,3H)
[0612] LC-MS(ESI POS):500.17MH+
[0613] [α]D25=+71.09(c0.092;CHCl3)
[0614] 如前面关于化合物122所述，通过中间体121与合适的羟胺、盐酸羟胺或受保护的羟胺的环加成，制备在表7中列出的化合物。在最后一种情况下，对最终的化合物进行去保护反应。
[0615] 通过硅胶柱色谱法或制备型HPLC，纯化最终的化合物。
[0616] 表7
[0617]
[0618]
[0619]
[0620]
[0621]
[0622]
[0623]
[0624]
[0625]
[0626] 实施例16
[0627]
[0628] 制备(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-苯基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸(化合物158)
[0629] 在0℃，向157(733mg,1.461mmol)在四氢呋喃(12ml)中的溶液中，用空气鼓泡15分钟；然后，缓慢地滴入6N氢氧化钠(0.974ml,5.85mmol)，并在0℃用空气鼓泡另外5分钟。将反应混合物温热至室温，并将它在室温搅拌过夜。将反应混合物酸化至pH1，并蒸发四氢呋喃。用AcOEt(100ml×3)萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过硅胶快速色谱法在DCM/AcOEt/HCO2H39.5:0.5:50中纯化粗制物，得到396mg标题化合物(56%)。
[0630] LC-MS(ESI POS):486.1(MH+)
[0631] 如前面关于化合物58、158所述，制备表8中的化合物：
[0632] 表8
[0633]
[0634]
[0635] 实施例17
[0636]
[0637] 制备(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-苯基-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氟甲酯(化合物169)
[0638] 将化合物158(396mg,0.816mmol)、HATU(341mg,0.897mmol)和N-甲基吗啉(90μl,0.816mmol)在无水DMF(5ml)中的混合物在氮气氛下在70℃搅拌4小时，LC-MS显示期望的活化酯的形成。将溶液冷却至室温，并加入无水硫氢化钠(137mg,2.447mmol)。将混合物在室温搅拌25min，然后加入2M的溴氟甲烷(1.223ml,2.447mmol)在DMF中的溶液，并将混合物在室温搅拌2小时过夜。
[0639] 将水(20ml)加入反应混合物中，并过滤形成的沉淀物。通过在硅胶上的快速色谱法纯化收集的沉淀物，用AcOEt/DCM5:95至AcOEt/DCM10:90梯度洗脱，然后进行制备型HPLC，得到39mg标题化合物(9%收率)。
[0640] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.27-7.36(m,2H),7.24(dd,1H),6.93-7.09(m,3H),6.28(dd,1H),6.08(s,1H),5.92(dd,1H),5.84(dd,1H),5.56(dd,1H),5.47-5.74(m,1H),
4.22(t,1H),4.14-4.23(m,1H),3.59(q,1H),2.64(dd,1H),2.54-2.71(m,1H),2.07-2.33(m,2H),1.94-2.07(m,1H),1.84(d,1H),1.68-1.80(m,1H),1.52-1.66(m,2H),1.50(s,3H),
0.98(s,3H)
[0641] LC-MS(ESI POS):534.17(MH+)
[0642] [α]D25=+87.4(c0.114;CHCl3)
[0643] 如前面关于化合物169所述，从合适的酸衍生物开始，制备表9中的化合物：
[0644] 表9
[0645]
[0646]
[0647]
[0648] 实施例18
[0649]
[0650] 制备(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-二氟-6b-(2-氟-乙酰基)-5-羟基-4a,6a-二甲基-8-苯基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮(化合物179)
[0651] 将106(150mg,0.394mmol)、N-苯基羟胺(86mg,0.789mmol)和低聚甲醛(71.0mg,2.366mmol)在乙醇(13ml)中的混合物在100℃搅拌20小时。另外加入N-苯基羟胺(47.3mg，
0.434mmol)和低聚甲醛(52.1mg,1.735mmol)，并将混合物在100℃加热3小时。蒸发溶剂，并通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用AcOEt/MeOH/DCM4.8:0.2:95至AcOEt/MeOH/DCM9.8:
0.2:90梯度洗脱，得到144mg期望的化合物(Rf=0.22在AcOEt/MeOH/DCM9.8:0.2:90中)。通过硅胶快速色谱法进一步纯化化合物，用DCM至DCM/AcOEt87:13梯度洗脱，得到122mg标题化合物(62%收率)。
[0652] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.27-7.34(m,2H),7.27(dd,1H),6.93-7.07(m,3H),6.28(dd,1H),6.08(s,1H),5.52(d,1H),5.49-5.74(m,1H),5.37(dd,1H),5.30(dd,1H),
4.17-4.27(m,1H),4.19(t,1H),3.56(q,1H),2.60-2.71(m,1H),2.59(dd,1H),2.11-2.32(m,2H),2.07(ddd,1H),1.80(d,1H),1.63-1.77(m,1H),1.51-1.62(m,2H),1.50(s,3H),
0.95(s,3H)
[0653] LC-MS(ESI POS):502.15MH+
[0654] [α]D25=+68.72(c0.094;CHCl3)
[0655] 如前面关于化合物179所述，通过中间体106与合适的羟胺或盐酸羟胺的环加成，制备在表10中列出的化合物。
[0656] 表10
[0657]
[0658] 实施例20
[0659]
[0660] 制备甲磺酸2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-基]-2-氧代-乙酯(化合物181)
[0661] 在0℃在氮气氛下，将甲磺酰氯(79μL,1.011mmol)加入123(450mg,0.843mmol)和DIPEA(221μL,1.264mmol)在DCM(经CaCl2干燥,20ml)中的溶液中。将混合物在室温搅拌2h。
[0662] 将混合物用DCM稀释，并用2.5%NaHCO3水溶液洗涤。用DCM萃取水相，并用盐水洗涤合并的有机物，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂。
[0663] LC-MS(ESI POS):612.2(MH+)
[0664] 制备(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-6b-(2-氯-乙酰基)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮(化合物182)
[0665] 将化合物181(195mg,0.319mmol)和氯化锂(162mg,3.82mmol)在无水DMF(6ml)中的混合物在氮下在70℃搅拌2h。
[0666] 在AcOEt和盐水之间分配该混合物，然后用AcOEt萃取水相。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂，并通过硅胶快速色谱法(洗脱液：DCM:MeOH99:1)纯化粗制物。得到固体，将其与Et2O/EtOH(95:5)一起研磨，得到标题化合物(33%收率)。
[0667] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.30-7.41(m,2H),7.27(dd,1H),6.95-7.12(m,2H),6.29(dd,1H),6.08(s,1H),5.33-5.80(m,1H),5.52(d,1H),4.70(s,2H),3.96-4.33(m,2H),
3.60(q,1H),2.55-2.70(m,2H),2.00-2.36(m,3H),1.83(d,1H),1.63-1.78(m,1H),1.28-
1.63(m,2H),1.49(s,3H),0.92(s,3H)
[0668] LC-MS(ESI POS):552.21(MH+)
[0669] [α]D25=+81.85(c0.26,CHCl3)
[0670] 实施例21
[0671]
[0672] 制备(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-6b-(2-甲基硫烷基-乙酰基)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,
10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮(化合物183)
[0673] 将化合物181(175mg,0.286mmol)和甲硫醇钠（sodium methanethiolate）(24.05mg,0.343mmol)在无水DMF(4ml)中的混合物在室温在氮气氛下搅拌3h。在AcOEt和盐水之间分配该混合物，并用AcOEt萃取水相。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂，并将残余物与乙腈一起研磨。通过硅胶快速色谱法(DCM:MeOH99:1)纯化得到的粗制物，然后将它与Et2O一起研磨，得到期望的化合物(16%收率)。
[0674] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.29-7.48(m,2H),7.26(dd,1H),6.89-7.10(m,2H),6.29(dd,1H),6.08(s,1H),5.53-5.78(m,1H),5.51(dd,1H),4.17-4.30(m,1H),4.13(t,
1H),3.70(d,1H),3.62(d,1H),3.54-3.63(m,1H),2.61(dd,1H),2.55-2.71(m,1H),2.06-
2.25(m,3H),2.04(s,3H),1.88(d,1H),1.63-1.81(m,1H),1.51-1.62(m,2H),1.50(s,3H),
0.93(s,3H)
[0675] LC-MS(ESI POS):564.24(MH+)
[0676] [α]D25=+85.92(c0.24,CHCl3)
[0677] 实施例22
[0678]
[0679] 制备(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸氯甲基硫代酸酯(化合物184)
[0680] 在氮气氛下将化合物159溶解在DMF(4ml)中；加入碳酸钾(106mg,0.769mmol)和溴氯甲烷(0.125ml,1.923mmol)，并将混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物在水和AcOEt之间分配。分离有机相，并除去溶剂。通过硅胶快速色谱法(洗脱液DCM/AcOEt95/5至9/1)纯化粗制物，得到固体，将其在Et2O中进一步研磨，得到标题化合物(23%收率)。
[0681] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.28-7.35(m,2H),7.25(dd,1H),6.83-7.04(m,2H),6.29(dd,1H),6.09(s,1H),5.95(d,1H),5.93(d,1H),5.61(dd,1H),5.47-5.78(m,1H),
4.20-4.35(m,1H),4.16(t,1H),3.63-3.81(m,1H),2.77(dd,1H),2.61-2.72(m,1H),1.96-
2.26(m,3H),1.68-1.93(m,2H),1.52-1.62(m,2H),1.50(s,3H),1.02(s,3H)
[0682] LC-MS(ESI POS):568.17(MH+)
[0683] [α]D25=+56.2(c0.3,MeOH)
[0684] 如前面关于化合物184所述，从酸159、合适的烷化剂和碱诸如Na2CO3、K2CO3或三乙胺开始，用合适的溶剂，制备在表11中的化合物：
[0685] 表11
[0686]
[0687]
[0688] 实施例23
[0689]
[0690] 制备(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-硫代甲酸S-氰基甲酯(化合物190)
[0691] 在氮气氛下，将化合物159(218mg,0.419mmol)溶解在DMF(5ml)中；加入HATU(175mg,0.461mmol)和4-甲基吗啉(50.9mg,0.503mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时。然后，加入硫氢化钠(47.0mg,0.839mmol)，混合物变成深绿色。将得到的混合物在室温搅拌1小时，加入2-溴乙腈(0.117ml,1.677mmol)，并将溶液在密闭容器中在室温搅拌过夜。用AcOEt稀释反应混合物，并将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过硅胶快速色谱法(洗脱液DCM/AcOEt95/5至9/1)纯化粗制物，得到固体，将其与Et2O一起研磨，得到期望的化合物(22%收率)。
[0692] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.32-7.45(m,2H),7.24(dd,1H),6.93-7.10(m,2H),6.28(dd,1H),6.09(s,1H),5.62(dd,1H),5.40-5.79(m,1H),4.24(t,1H),4.15-4.21(m,
1H),4.00(d,1H),3.92(d,1H),3.50-3.69(m,1H),2.56-2.71(m,2H),2.04-2.25(m,2H),
1.94-2.04(m,1H),1.77-1.87(m,1H),1.69-1.77(m,1H),1.52-1.66(m,2H),1.50(s,3H),
1.00(s,3H)
[0693] LC-MS(ESI POS):575.21(MH+)
[0694] [α]D25=+31.76(c0.25,MeOH)
[0695] 如前面关于化合物190所述，从酸159和合适的烷化剂开始，制备表12中的化合物：
[0696] 表12
[0697]
[0698]
[0699] 实施例24
[0700]
[0701] 制备(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸甲酯(化合物181)
[0702] 在氮气氛中，将159(290mg,0.558mmol)溶解在无水DMF中，加入N-甲基吗啉(73.6μL,0.669mmol)和HATU(233mg,0.614mmol)，并将混合物在室温搅拌1h。加入甲醇(250μL,6.18mmol)，并将混合物在60℃加热3小时和在室温加热过夜。加入另外的甲醇(400μL,
9.86mmol)，并将混合物在60℃搅拌4小时。用水稀释反应混合物，并通过过滤回收形成的固体。将得到的固体在乙腈中研磨，然后通过制备型HPLC(乙腈/水，不含TFA)纯化它，得到标题化合物(55mg,18.5%收率)。
[0703] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.26-7.33(m,2H),7.26(dd,1H),6.87-7.04(m,2H),6.29(dd,1H),6.09(s,1H),5.52-5.78(m,1H),5.51(dd,1H),4.16-4.25(m,1H),4.12(t,
1H),3.69(t,1H),3.65(s,3H),2.80(dd,1H),2.55-2.68(m,1H),2.18-2.26(m,1H),2.05-
2.18(m,1H),1.94-2.05(m,1H),1.78-1.92(m,1H),1.66-1.79(m,1H),1.52-1.64(m,2H),
1.50(s,3H),0.96(s,3H)
[0704] LC-MS(ESI POS):534.11(MH+)
[0705] [α]D25=+35(c0.34;MeOH)
[0706] 如前面关于化合物197所述，从酸159和合适的亲核试剂（诸如醇、胺或胺盐或金属硫醇盐）开始，制备在表13中列出的化合物：
[0707] 表13
[0708]
[0709] 实施例25
[0710]
[0711] 制备(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-6b-(2-溴-乙酰基)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮(化合物200)
[0712] 将甲磺酸181(653mg,1.067mmol)溶解在乙腈(20ml)中，加入四丁基溴化铵(344mg,1.067mmol)，并将混合物在80℃加热6小时，然后在室温加热过夜。加入另外的四丁基溴化铵(344mg，1.067mmol)，并将混合物在80℃加热另外2小时。将反应混合物在水和AcOEt之间分配。分离有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶快速色谱法(洗脱液为从8/2至
7/3的DCM/AcOEt)纯化粗制物，得到标题化合物(630mg,1.055mmol,99%收率)。
[0713] LC-MS(ESI POS):596.0(MH+)
[0714] 制备(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-6b-乙酰基-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-2-酮(化合物201)
[0715] 将190(373mg,0.625mmol)和碘化钠(937mg,6.25mmol)在丙酮(17ml)中的混合物在微波辐照下在110℃加热3小时。加入更多的碘化钠(468mg,3.12mmol)，并将混合物在微波辐照下加热另外3小时。将反应混合物在AcOEt和饱和NaS2O3溶液之间分配。将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶快速色谱法(洗脱液DCM/MeOH=99/1)、然后通过制备型HPLC(CH3CN/H2O，不含TFA)纯化粗制物，得到标题化合物(31mg,0.060mmol,10%收率)。
[0716] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.29-7.43(m,2H),7.27(dd,1H),6.94-7.08(m,2H),6.29(dd,1H),6.09(s,1H),5.52-5.75(m,1H),5.51(d,1H),4.16-4.30(m,1H),4.09(t,1H),
3.51-3.64(m,1H),2.62-2.70(m,1H),2.61(dd,2H),2.20(s,3H),2.04-2.19(m,2H),1.82(d,1H),1.59-1.74(m,1H),1.51-1.59(m,2H),1.50(s,3H),0.89(s,3H)
[0717] LC-MS(ESI POS):518.2(MH+)
[0718] [α]D25=+65.2(0.072,CHCl3)
[0719] 实施例26
[0720]
[0721] 制备(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸1,1-二甲基-丙-2-炔酯(化合物202)
[0722] 向159(450mg,0.865mmol)、Cs2CO3(282mg，0.865mmol)、碘化亚铜(I)(16.48mg,0.087mmol)和KI(230mg，1.385mmol)在无水DMF(4ml)中的混合物中，加入3-氯-3-甲基丁-
1-炔(178mg，1.731mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯，并滤出形成的固体；加入水，并用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶快速色谱法(洗脱液：
DCM/MeOH,98/2)纯化残余物，并在蒸发溶剂后，将得到的固体与Et2O一起研磨，过滤并在真空下干燥，得到标题化合物(200mg,0.341mmol,39.4%收率)。
[0723] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.22-7.35(m,2H),7.25(dd,1H),6.75-7.07(m,2H),6.28(dd,1H),6.09(s,1H),5.53-5.78(m,1H),5.51(d,1H),4.19(d,1H),4.07(t,1H),3.55-
3.80(m,1H),3.50(s,1H),2.83(dd,1H),2.54-2.61(m,1H),2.19-2.33(m,1H),1.82-2.18(m,3H),1.67-1.82(m,1H),1.63(s,3H),1.58(s,3H),1.55(m,2H),1.51(s,3H),1.03(s,3H)[0724] LC-MS(ESI POS):586.15(MH+)
[0725] [α]D25=+40.6(c0.2,DCM)
[0726] 制备(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-氯-苯基)-4b,12-二氟-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2,1-a]菲-6b-甲酸1,1-二甲基-烯丙酯(化合物203)
[0727] 将202(150mg,0.256mmol)、喹啉(9.10μL，0.077mmol)和5%Pd/BaSO4(15mg)的混合物在15psi下氢化5小时。滤出催化剂，并蒸发溶剂。通过硅胶快速色谱法(洗脱液：DCM/MeOH,98/2)、然后通过制备型HPLC(CH3CN/H2O，不含TFA)纯化残余物，得到标题化合物(37mg,0.063mmol,25%收率)。
[0728] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm7.27-7.32(m,2H),7.25(dd,1H),6.89-7.01(m,2H),6.28(dd,1H),6.09(s,1H),5.99(dd,1H),5.50-5.77(m,1H),5.48(dd,1H),5.20(dd,1H),
5.04(dd,1H),4.12-4.26(m,1H),4.05(t,1H),3.62(td,1H),2.82(dd,1H),2.55-2.69(m,
1H),2.18-2.26(m,1H),2.04-2.18(m,1H),1.84-2.04(m,2H),1.63-1.80(m,1H),1.51-1.61(m,2H),1.51(s,3H),1.48(s,3H),1.46(s,3H),1.01(s,3H)
[0729] LC-MS(ESI POS):588.23(MH+)
[0730] [α]D25=+48.4(c0.2,DCM)
[0731] 图例
[0732] *NMR
[0733] s=单峰
[0734] d=双峰
[0735] t=三重峰
[0736] q=四重峰
[0737] dd=双重双重峰
[0738] m=多重峰
[0739] br=宽峰
[0740] ESI-POS=电喷雾阳离子化
[0741] LC-MS=液相色谱法-质谱法联用
[0742] 本发明的化合物的药理学活性
[0743] 体内研究
[0744] 实施例27
[0745] 脂多糖(LPS)-诱导的肺中性白细胞增多症
[0746] 按照描述于Am.J.Respir.Crit.Care Med.Vol162.pp1455-1461,2000的经简单修饰的方法，用肺炎症急性模型对本发明描述的化合物的效能和作用持续时间进行体内评价。
[0747] 测试在Sprague-Dawley雄性大鼠(200g)上进行。
[0748] LPS的气管内滴注法引起BALF中的中性白细胞浓度的统计学显著的增加，该浓度是急性进行中的肺炎的标志。
[0749] 对于产生75%抑制(ED75剂量)的糖皮质激素剂量的评价试验，将化合物(0.01-1 μmol/Kg体重)作为悬浮液(0.2%吐温80，在NaCl0.9%中)在LPS攻击之前1小时气管内地施用。
[0750] 绘制试验化合物对LPS-诱导的肺中性白细胞增多症的抑制性效果的剂量-应答曲线，将糖皮质激素的ED50剂量当作该生物测定中效能的度量。本发明的一些代表性化合物（例如，本发明的优选化合物）的ED50剂量值为0.05至0.16μmol/Kg体重。
[0751] 在旨在评价作用持续时间的第二系列的实验中，在LPS攻击之前24h，将化合物以ED75剂量作为悬浮液气管内地施用。最有意义的化合物（interesting compound）在LPS攻击之前24小时施用的情况下是有活性的(抑制百分比高于50%)。
[0752] 体外研究
[0753] 实施例28
[0754] 糖皮质激素受体(GR)转位测试方案
[0755] 根据ASSAY Drug Devel.Technol.,4(3),263-272,2006，通过DiscoveRx(Fremont，CA)开发的酶片段互补(EFC)方法中的新的基于细胞的GR-转位测试，进行本发明化合物的GR核转位的定量测量。
[0756] 不存在糖皮质激素的情况下，糖皮质激素受体(GR)位于胞质溶胶中，其与各种蛋白包括热休克蛋白复合。
[0757] 在糖皮质激素通过细胞膜扩散进入细胞质并结合至糖皮质激素受体(GR)的情况下，其引起热休克蛋白的释放并且转位进入细胞核并在此调节基因转录。
[0758] DiscoveRx测试将b-半乳糖苷酶(b-gal)的EFC用作在工程改造的CHO-K1生物传感器细胞中GR-转位的指示。正如所设计的那样，通过使用专有组的序列添加和修饰，b-gal的酶受体(EA)片段位于细胞核中。b-gal的小肽酶供体(ED)片段直接融合至GR的C-末端，并且在不存在受体信号转导的细胞质中局域化。在结合至GR配体之后，复合物转位至细胞核，在此处完整的酶活性通过互补得以恢复并且检测到b-gal活性。
[0759] 于37℃在加湿的含有5%CO2和95%空气的气氛下，将稳定表达b-gal的NLS-酶受体片段(EA)和b-gal的GR-酶供体(ED)片段的CHO-K1细胞保持在F12培养基(Invitrogen，Carlsbad，CA)中。上述培养基含有10%FBS，2mM L-谷氨酰胺，50U/ml青霉素50μg/ml链霉素，和250μg/ml潮霉素和500μg/ml G418(Invitrogen)。
[0760] 用含有细胞膜透化剂和β-gal底物(DiscoveRx，Fremont，CA)的PathHunter检测试剂盒来测量GR-转位。全部化合物用10-11至10-6M的变化浓度来筛选。测试在48-孔(105个细胞/孔)中进行。于37℃，与筛选化合物进行温育2小时。通过自DiscoveRx提供的试剂盒加入检测缓冲剂并在室温下温育一小时来进行检测。通过用CENTRO LB960微量培养板读板器(Berthold Technologies)来检测发光。
[0761] 用Prism-版本3.0Graphpad Software(San Diego，CA)进行EC50s的统计学分析和测定。
[0762] 用GR转位试验测试的本发明的一些代表性化合物（例如，本发明的优选化合物）显示0.35nM至10nM之间的EC50。
[0763] 实施例29
[0764] 抑制LPS-诱导的RAW264.7巨噬细胞中的一氧化氮产生
[0765] 将基于巨噬细胞鼠细胞系RAW264.7的体外模型用于测试本发明皮质类固醇的抗炎效果。
[0766] 在炎性过程期间，通过可诱导的NO合成酶同种型(iNOS)产生大量一氧化氮(NO)。
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干粉吸入器和吸入装置 2020-05-19 792
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