新方法
阅读：702发布：2020-08-06
专利汇可以提供新方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且提供了选择性 水 通道蛋白 抑制剂 ，例如水通道蛋白‑4或水通道蛋白‑2抑制剂，例如一些苯基苯甲酰胺化合物在 治疗 或 预防 移植排斥和用于 心脏手术 期间心脏保护中的用途。提供了选择性水通道蛋白抑制剂，例如水通道蛋白‑4(AQP4)或水通道蛋白‑2(AQP2)抑制剂在治疗或预防移植排斥和用于心脏手术期间心脏保护中的用途。，下面是新方法专利的具体信息内容。
1.用于治疗或预防移植排斥、抑制移植的生物材料排斥或者预防、治疗或控制由于移植而发生的水肿的方法，包括对有此需要的患者施用有效量的苯基苯甲酰胺，例如有效量的式I化合物：
其中R1、R2、R3、R4和R5选自H、卤素、卤代C1-4烷基(例如三氟甲基)和氰基；并且R6是H；
或其药学上可接受的盐、前药{例如，其中R6是生理学上可水解和可接受的酰基(例如乙酰基)或是生理学上可水解和可接受的膦酰基(-PO3)，其可以被取代，例如二苄基膦酰基(-P(＝O)(OCH2C6H5)2)或未被取代(-P(＝O)(OH)2)}或其药学上可接受的盐前药(例如-PO32-Q+Q+或-PO32-Q2+，其中Q是药学上可接受的阳离子)。
2.用于治疗或预防移植排斥、抑制移植的生物材料排斥或者预防、治疗或控制由于移植而发生的水肿的方法，包括对有此需要的患者施用有效量的水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白、例如AQP4的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如AQP4抑制剂，其中水通道蛋白抑制剂是苯基苯甲酰胺，例如如权利要求1中所述的式I化合物。
3.用于治疗或预防移植排斥、抑制移植的生物材料排斥或者预防、治疗或控制由于移植而发生的水肿的方法，包括对有此需要的患者施用水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白、例如AQP4的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如AQP4抑制剂，其用量有效抑制水通道蛋白、例如AQP4，其中水通道蛋白抑制剂是苯基苯甲酰胺，例如如权利要求1中所述的式I化合物。
4.用于抑制患有移植排斥的患者的水通道蛋白、抑制水通道蛋白来抑制移植的生物材料排斥或者抑制水通道蛋白来预防、治疗或控制由于移植而发生的水肿的方法，包括对有此需要的患者施用水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白、例如AQP4的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如AQP4抑制剂，其用量有效抑制水通道蛋白、例如AQP4，其中水通道蛋白抑制剂是苯基苯甲酰胺，例如如权利要求1中所述的式I化合物。
5.用于处理细胞、组织或器官供体的方法，包括在取出细胞、组织或器官之前和/或之后对供体施用有效量的苯基苯甲酰胺，例如有效量的如权利要求1中所述的式I化合物。
6.生物材料保存，例如细胞、组织或器官保存的方法，包括使生物材料接触苯基苯甲酰胺，例如如权利要求1中所述的式I化合物。
7.生物材料保存，例如细胞、组织或器官保存的方法，包括使生物材料接触有效量的水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白、例如AQP4的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如AQP4抑制剂，其中水通道蛋白抑制剂是苯基苯甲酰胺，例如如权利要求1中所述的式I化合物。
8.生物材料保存，例如细胞、组织或器官保存的方法，包括使生物材料接触水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白、例如AQP4的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如AQP4抑制剂，其用量有效抑制水通道蛋白，其中水通道蛋白抑制剂是苯基苯甲酰胺，例如如权利要求
1中所述的式I化合物。
9.抑制水通道蛋白以保存生物材料，例如细胞、组织或器官保存的方法，包括使生物材料接触有效量的水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白、例如AQP4的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如AQP4抑制剂，其用量有效抑制水通道蛋白，其中水通道蛋白抑制剂是苯基苯甲酰胺，例如如权利要求1中所述的式I化合物。
10.心脏手术期间保护心脏的方法，包括使心脏接触苯基苯甲酰胺，例如如权利要求1中所述的式I化合物。
11.权利要求1-4任一项的方法，包括治疗或预防移植排斥。
12.权利要求1-4任一项的方法，包括移植的生物材料排斥。
13.权利要求1-4任一项的方法，包括预防、治疗或控制由于移植而发生的水肿。
14.权利要求1-13任一项的方法，其中苯基苯甲酰胺如美国专利公开号2010/0274051中所述。
15.权利要求1-13任一项的方法，其中苯基苯甲酰胺如美国专利号7,626,042或7,700,
655中所述。
16.权利要求1-13任一项的方法，其中R1选自三氟甲基、氯、氟和溴；R3和R5是相同的或不同的并且选自三氟甲基、氯、氟和溴；并且R2和R4均为H。
17.权利要求16的方法，其中R1选自氯和溴；R3和R5均为三氟甲基；并且R2、R4和R6均为H，例如，其中式I化合物选自：
18.权利要求1-13任一项的方法，其中R6是乙酰基。
19.权利要求1-13任一项的方法，其中R1选自氯和溴；R3和R5均为三氟甲基；并且R2和R4是H，并且R6是乙酰基，例如，其中式I化合物选自：
20.权利要求17的方法，其中式I化合物是：
21.权利要求1-13任一项的方法，其中R1、R3和R5各自是氯，并且R2、R4和R6各自是H。
22.权利要求1-13任一项的方法，其中R1、R3和R5各自是三氟甲基，并且R2、R4和R6各自是H。
23.权利要求1-13任一项的方法，其中R6是C1-4酰基(例如乙酰基)。
24.权利要求1-13任一项的方法，其中R6是氨基酸残基。
25.权利要求1-13任一项的方法，其中R6是5-6-元非芳族杂环-羰基，例如5-6-元非芳族杂环-羰基，其包含至少一个氮原子作为所述杂环的环构成原子(环形成原子)并且在氮原子处与羰基结合。
26.权利要求1-13任一项的方法，其中R6是N,N-二取代的氨基甲酰基，其中所述氨基甲酰基的2个取代基可以彼此与所连接的氮原子一起合并成可以被取代的含氮的杂环基。
27.权利要求1-13任一项的方法，其中R6是(吗啉-4-基)羰基。
28.权利要求1-13任一项的方法，其中R6是膦酰基(-PO3)，其可以被取代，例如二苄基膦酰基(-P(＝O)(OCH2C6H5)2)或未被取代(-P(＝O)(OH)2)。
29.权利要求28的方法，其中R6是,,P(＝O)(OH)2。
30.权利要求29的方法，其中式I的前药是二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯：
或其药学上可接受的盐。
31.权利要求30的方法，其中将二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯的药学上可接受的盐溶于药学上可接受的溶液中。
32.权利要求28的方法，其中式I的前药是：
33.权利要求28或30的方法，其中式I的药学上可接受的盐前药是式Ia化合物：
其中R7和R8之一是OH，并且另一个是O-Q+，或者R7和R8均为O-Q+，其中Q+各自独立地是药学上可接受的阳离子。
34.权利要求33的方法，其中R7和R8之一是OH，并且另一个是O-Q+。
35.权利要求33的方法，其中R7和R8均为O-Q+。
36.权利要求33-35任一项的方法，其中Q+各自独立地是Na+或K+。
37.权利要求36的方法，其中Q+各自是Na+。
38.权利要求37的方法，其中式Ia的药学上可接受的盐前药是：
39.权利要求37的方法，其中式Ia的药学上可接受的盐前药是：
40.权利要求33-35任一项的方法，其中Q+各自独立地是任选取代的铵或亚胺 例如+ + +
质子化单-和/或多-羟基烷基胺，例如H3NR20 、H2NR20R21 、HNR20R21R22 ，其中R20、R21和R22各自独立地为C1-8-烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如C2-烷基，例如-CH3)，其任选被一个或多个-OH取代(例如任选被1-8个-OH，例如1、2、3、4、5或6个-OH取代)，例如质子化三(羟基甲基)氨基甲烷、质子化葡甲胺、质子化二甲基乙醇胺、质子化二乙胺、质子化二乙基乙醇胺和/或质子化二乙醇胺)，例如前述的任一项，其中任选取代的铵或亚胺 具有6、7、8、9或
10与11，例如6、7、8或9与10，例如7与9，例如8与9之间的pKa。
41.权利要求40的方法，其中Q+各自是质子化三(羟基甲基)氨基甲烷，例如权利要求34的方法，其中式Ia化合物是
例如权利要求40的方法，其中式Ia化合物是
42.权利要求33-41任一项的方法，其中将式Ia溶于药学上可接受的溶液中。
43.权利要求31或42的方法，其中
的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM。
44.权利要求31或42的方法，其中
的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM。
45.权利要求1-13任一项的方法，其中式I化合物是：
46.权利要求1-13任一项的方法，其中苯基苯甲酰胺是：
47.权利要求1-5或10-46任一项的方法，包括施用从0.1或0.25mg至2.0g的式I化合物。
48.权利要求1-5或10-47任一项的方法，包括施用从0.1或0.25mg至2.0g的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药。
49.权利要求1-5或10-48任一项的方法，包括施用从0.1或0.25mg至2.0g的
或其药学上可接受的盐；或包括施用
或其药学上可接受的盐，其用量足以提供从0.1或0.25mg至2.0g的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺。
50.权利要求1-5或10-49任一项的方法，包括施用药学上可接受的溶液，该溶液包含溶于其中的
或其药学上可接受的盐。
51.权利要求1-5或10-50任一项的方法，包括施用药学上可接受的溶液，该溶液包含
0.1或0.25mg至2.0g的如方法2.23-2.31的任一项中所述的式Ia化合物
或包括施用如方法2.23-2.31的任一项中所述的式Ia化合物
其用量足以提供从0.1或0.25mg至2.0g的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺。
52.权利要求1-5或10-51任一项的方法，包括施用药学上可接受的溶液，该溶液包含溶于其中的如方法2.23-2.31的任一项中所述的式Ia
53.权利要求49-52任一项的方法，其中
的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM。
54.权利要49-52求任一项的方法，其中
的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM。
55.权利要求1-5或10-54任一项的方法，包括施用剂量为从0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的水通道蛋白。
56.权利要求1-5或10-55任一项的方法，包括施用式I的药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，其用量足以提供剂量为从0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的式I化合物。
57.权利要求1-5或10-56任一项的方法，包括施用剂量为从0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药(例如二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯)或药学上可接受的盐前药(例如如方法1.23-1.31的任一项中所述的式Ia)。
58.权利要求1-5或10-57任一项的方法，包括施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-
2-羟基苯甲酰胺的前药或药学上可接受的盐前药，例如二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯或如方法1.23-1.31的任一项中所述的式Ia，其用量足以提供剂量为从0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-
2-羟基苯甲酰胺。
59.权利要求1-5或10-58任一项的方法，包括施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-
2-羟基苯甲酰胺的前药或药学上可接受的盐前药，例如二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯或如方法1.23-1.31的任一项中所述的式Ia，其用量足以提供剂量为从0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-
2-羟基苯甲酰胺。
60.权利要求1-5或10-59任一项的方法，包括施用
或药学上可接受的盐，其用量足以提供剂量为从0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或
15mg/kg的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺。
61.权利要求1-5或10-60任一项的方法，包括施用如方法1.23-1.31的任一项中所述的其用量足以提供剂量为从0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺。
62.权利要求1-4或11-61任一项的方法，其中移植排斥是由于自体移植而发生的。
63.权利要求1-4或11-61任一项的方法，其中移植排斥是由于同系移植而发生的。
64.权利要求1-4或11-61任一项的方法，其中移植排斥是由于同基因移植而发生的。
65.权利要求1-4或11-61任一项的方法，其中移植排斥是由于同种异体移植而发生的。
66.权利要求1-4或11-61任一项的方法，其中移植排斥是由于异种移植而发生的。
67.权利要求1-4或11-66任一项的方法，其中移植排斥是由于细胞移植物而发生的，所述细胞移植例如造血干细胞移植、淋巴细胞移植或胰岛细胞移植，例如造血干细胞移植，例如淋巴细胞移植，例如胰岛细胞移植。
68.权利要求1-4或11-66任一项的方法，其中移植排斥是由于组织移植而发生的。
69.权利要求68的方法，其中组织是骨、腱、软骨、结缔组织、皮肤、角膜、巩膜、心脏瓣膜、神经和血管。
70.权利要求1-4或11-66任一项的方法，其中移植排斥是由于器官或其部分移植而发生的。
71.权利要求70的方法，其中器官是肾。
72.权利要求70的方法，其中器官是肝。
73.权利要求70的方法，其中器官是胰腺。
74.权利要求70的方法，其中器官是肺。
75.权利要求70的方法，其中器官是心脏。
76.权利要求70的方法，其中器官是胸腺。
77.权利要求70的方法，其中器官是肠。
78.权利要求70的方法，其中器官是子宫。
79.权利要求1-4或11-66任一项的方法，其中移植排斥是由于面部、四肢(例如手)、眼、气管、肌肉或食道移植而发生的。
80.上述权利要求任一项的方法，其中移植排斥是超急性或加速排斥，例如超急性排斥，例如加速排斥。
81.权利要求1-4或11-66任一项的方法，其中移植排斥是急性排斥。
82.权利要求1-4或11-66任一项的方法，其中移植排斥是慢性排斥。
83.上述权利要求任一项的方法，其中水通道蛋白是AQP4。
84.上述权利要求任一项的方法，其中水通道蛋白是AQP2。
85.权利要求1-5或10-84任一项的方法，其中通过口服，例如片剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂等施用水通道蛋白抑制剂。
86.权利要求85的方法，其中通过口服施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法1.20、1.21或
1.23-1.34的任一项中所述。
87.权利要求1-5或10-84任一项的方法，其中通过非肠道施用水通道蛋白抑制剂。
88.权利要求87的方法，其中通过非肠道施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法1.20、1.21或1.23-1.34的任一项中所述。
89.权利要求87或88的方法，其中通过注射施用水通道蛋白抑制剂。
90.权利要求87-89任一项的方法，其中通过注射施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法
1.20、1.21或1.23-1.34的任一项中所述。
91.权利要求87-90任一项的方法，其中通过静脉内施用水通道蛋白抑制剂。
92.权利要求87-91任一项的方法，其中通过静脉内施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-
5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法
1.20、1.21或1.23-1.34的任一项中所述。
93.权利要求87-90任一项的方法，其中通过肌内，例如IM推注和/或IM输注，例如IM推注，然后是IM输注施用水通道蛋白抑制剂。
94.权利要求87-90或93任一项的方法，其中通过肌内施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法1.20、1.21或1.23-1.34的任一项中所述。
95.权利要求87-94任一项的方法，其中输注，例如IV或IM历经10或30分钟至72小时施用。
96.权利要求1-5或11-95任一项的方法，包括同时或依次施用另外的用于移植排斥的治疗。
97.权利要求1-5或11-96任一项的方法，包括同时或依次施用免疫抑制剂(例如皮质类固醇(例如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、氢化可的松、地塞米松)、神经钙蛋白抑制剂(例如环孢素、他克莫司)、嘌呤代谢抑制剂(例如硫唑嘌呤、麦考酚酸吗乙酯)、雷帕霉素(例如西罗莫司、依维莫司)、免疫抑制性Ig(例如抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白、抗-Tac抗体)、单克隆抗体(mAb)(例如OKT3、抗-IL-2受体单克隆抗体(例如巴利昔单抗、达克珠单抗))或抑制T-细胞共刺激途径的活性剂(例如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)-IgG1融合蛋白，贝拉西普)或其组合。
98.权利要求1-5或11-97任一项的方法，还包括使用非骨髓根除的移植前治疗(例如使用环磷酰胺、胸腺辐射、抗胸腺细胞球蛋白或环孢素或其组合)诱导嵌合状态。
99.权利要求1-5或11-98任一项的方法，还包括全身辐射。
100.权利要求1-5或10-99任一项的方法，其中患者是人。
101.上述权利要求任一项的方法，其中方法1、1.6-1.20或1.11-1.31、方法2、2.6-1.20或2.22-2.31、方法3、3.6-3.20或3.22-3.31、方法4、4.6-4.20或4.22-4.31的任一项中鉴定的任意化合物的起效相当快速。
102.权利要求1-4或11-101任一项的方法，包括在移植之前施用水通道蛋白抑制剂。
103.权利要求1-4或11-102任一项的方法，包括在移植的同时施用水通道蛋白抑制剂。
104.权利要求1-4或11-103任一项的方法，包括在移植后施用水通道蛋白抑制剂。
105.权利要求104的方法，其中在移植后施用水通道蛋白抑制剂6个月或以下，例如5个月或以下，例如4个月或以下，例如3个月或以下，例如2个月或以下，例如1个月或以下，例如
3周或以下，例如2周或以下，例如1周或以下。
新方法
[0001] 本申请要求2014年11月13日提交的美国临时申请号62/079,541和2014年11月14日提交的美国临时申请号62/080,241的优先权和权益，将上述文献各自的内容以其完整的形式并入本文作为参考。
[0002] 领域
[0004] 背景
[0005] 水通道蛋白是作为介导水流进出细胞的分子水通道起作用的细胞膜蛋白质。尽管存在一定程度的水被动扩散或渗透通过细胞膜，但是水快速和选择性转运进出细胞涉及水通道蛋白。这些水通道选择性地引导水分子进出细胞，同时阻断离子和其它溶质通过，由此保护细胞的膜电位。水通道蛋白实际上在所有生命形式中被发现，从细菌到植物，再到动物。在人体中，它们在遍在体内的细胞中被发现。
[0006] 移植是从供体到受体的细胞、组织或器官的转移(植入)。移植受体面临一生的免疫抑制治疗和由于排斥而损失新器官的风险。此外，免疫抑制剂抑制所有免疫应答，并且促成移植后并发症，包括由于爆发性感染导致的死亡。虽然在移植过程中已经进行了改进，但移植后排斥仍然是常见的并发症。移植排斥发生在移植受体的免疫系统攻击移植器官或组织时。
[0008] 仍然需要促进患者中的细胞、组织和器官移植耐受的方法。此外，仍然需要组织和器官的保存方法。
[0009] 简述
[0011] 还提供了用于治疗或预防移植排斥和心脏手术期间保护心脏的方法，该方法对有此需要的患者施用有效量的水通道蛋白抑制剂，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物：
[0012]
[0013] 其中R1、R2、R3、R4和R5选自H、卤素、卤代C1-4烷基(例如三氟甲基)和氰基；并且[0014] R6是H；
[0015] 或其药学上可接受的盐、前药{例如，其中R6是生理学上可水解和可接受的酰基(例如乙酰基)或是生理学上可水解和可接受的膦酰基(-PO3)，其可以被取代，例如二苄基膦酰基(-P(＝O)(OCH2C6H5)2)或未被取代(-P(＝O)(OH)2)}或其药学上可接受的盐前药(例如-PO32-Q+Q+或-PO32-Q2+，其中Q是药学上可接受的阳离子)。
[0016] 还提供了选择性水通道蛋白抑制剂，例如水通道蛋白-4或水通道蛋白-2抑制剂在细胞、组织或器官保存中的用途。
[0017] 还提供了细胞、组织或器官保存的方法，该方法包括使细胞、组织或器官接触水通道蛋白抑制剂，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物：
[0018]
[0019] 其中R1、R2、R3、R4和R5选自H、卤素、卤代C1-4烷基(例如三氟甲基)和氰基；并且[0020] R6是H；
[0021] 或其药学上可接受的盐、前药{例如，其中R6是生理学上可水解和可接受的酰基(例如乙酰基)或是生理学上可水解和可接受的膦酰基(-PO3)，其可以被取代，例如二苄基膦酰基(-P(＝O)(OCH2C6H5)2)或未被取代(-P(＝O)(OH)2)}或其药学上可接受的盐前药(例2- + + 2- 2+
如-PO3 QQ或-PO3 Q ，其中Q是药学上可接受的阳离子)。
如-PO3 QQ或-PO3 Q ，其中Q是药学上可接受的阳离子)。
[0024] 图1描绘了心脏同种异体移植排斥模型的结果。
[0025] 图2显示以冷储存方式维持在林格溶液中8小时的心脏中的凋亡细胞与维持在APQ4-抑制剂补充的林格溶液中的心脏中的凋亡细胞的比较。
[0026] 图3显示维持在未补充的林格溶液中的心脏与维持在补充的林格溶液中的心脏的比较。
[0027] 详细描述
[0028] 如下优选实施方案的描述本身仅为示例性的，并且绝不旨在限定本发明、其应用或用途。
[0029] 据报道水通道蛋白-4(AQP4)在哺乳动物心脏中以mRNA和蛋白质水平上被发现。水通道蛋白-2(AQP2)是肾收集管处水运动的主要途径。据报道，几种AQP在肺和气道中表达：微血管内皮中的AQP1，气道上皮中的AQP3和AQP4，和I型肺泡上皮细胞、粘膜下腺腺泡和气道上皮细胞亚组中的AQP5。据报道，AQP0、AQP1、AQP4、AQP8和AQP9均在肝细胞中以mRNA和蛋白质水平表达。
[0031] 移植期间器官的损伤发生在两个阶段。
[0032] 第一是热缺血期，其包括从循环到供体器官中断到器官用低温保存溶液冲洗的时间。第二是冷缺血期，其发生在器官在移植到受体之前被保存在低温状态时。
[0033] 细胞膜对化学和水的渗透性的稳定性取决于脂双层的完整性和温度、pH和摩尔渗透压浓度的控制。器官缺血和保存可能破坏这些关系。降低温度可能导致膜稳定性改变，并且可能改变膜结合酶的功能。低温诱导的膜结构变化可能增加渗透性，这有助于细胞膨胀。高渗器官保存溶液可以使这些改变最小化。
[0034] 钠-钾腺苷三磷酸酶(Na-K ATPase)维持细胞的离子组成。由于缺乏三磷酸腺苷(ATP)产生和由于缺血期间的厌氧代谢而过度产生氢离子，泵可能被破坏。当钠-钾ATPase泵瘫痪时，钾离开细胞并且将其浓度梯度向下扩散到胞外空间，而通常在细胞中保持低浓度的钠进入。如果未经检查，这种离子移位可能导致细胞膨胀和细胞破裂。具有类似于细胞内部环境的电解质组成的保存溶液可使渗透梯度最小化。
[0035] 移植物可以是患者自身的组织(自体移植物，例如骨、骨髓和皮肤移植物)、遗传上相同的(同系的(syngeneic)[单卵孪生之间])供体组织(同基因移植物(isografts))、遗传上不同的供体组织(同种异体移植物(allografts)或同种移植物(homografts))或来自不同物种的移植物(异种移植物(xenografts)或异种移植物(heterografts))。移植的组织可以是细胞(如造血干细胞[HSC]、淋巴细胞和胰岛细胞移植物)、器官的部分或节段(如肝或肺叶移植物和皮肤移植物)或整个器官(如心脏或肾移植物)。
[0036] 同种异体移植受体具有移植排斥的风险；受体的免疫系统将移植物识别为异物并试图破坏它。排斥可能是超急性的、加速性的、急性的和/或慢性的。
[0038] 加速排斥包括在移植后3至5天发生的排斥，并且由预先存在的对移植物抗原的非补体固定抗体引起。加速排斥可以通过有或无血管变化的细胞浸润在组织病理学上表征。
[0039] 急性排斥包括移植后的移植物破坏，其可能由T细胞介导的对同种异体移植组织相容性抗原的迟发性超敏反应引起。急性排斥可能由新生抗移植物T细胞应答介导，而不是预先存在的抗体介导。移植后约5天可能发生急性排斥。急性排斥的特征可能是具有不同程度的出血、水肿和坏死的单核细胞浸润。血管完整性可以维持，尽管血管内皮可能是主要靶点。
[0040] 慢性排斥包括移植物功能障碍，通常没有发热，典型地发生在移植后的几个月到几年，但有时在数周内。可能有多种原因，包括早期抗体介导的排斥、手术附近的缺血和再灌注损伤、药物毒性、感染和血管因素(例如高血压、高脂血症)。由平滑肌细胞和胞外基质组成的新内膜的增殖(移植动脉粥样硬化)可能会逐渐并最终阻塞血管腔，导致移植物的斑块缺血和纤维化。
[0041] 不旨在受理论的约束，推定如果在移植时对移植器官的损伤可以最小化，则这降低了后续排斥的风险，包括急性和/或慢性排斥。因此，预防急性或慢性排斥将包括在移植期间采取的行动，以及随后施用对于特异性控制淋巴细胞应答施用的免疫抑制剂和/或抗炎剂。
[0042] 心脏手术，例如心脏直视手术，是另一种情况，其中组织经历缺氧和缺血的风险。典型的心脏直视手术过程涉及心脏的延长停跳以及患者与心肺机的连接，从而为血液进行人工泵送和气体交换。此外，手术过程本身也可能暂时破坏用氧气供应心肌(例如冠状动脉)的小血管中的血液流动。因此，心脏直视手术期间心肌易受缺氧损伤的影响。这类损伤可能会影响患者完全恢复的机会。不受理论约束，推定心脏直视手术期间缺血损伤的最小化将改善患者的结果和生存。因此，认为水通道蛋白抑制剂，例如式I的苯基苯甲酰胺的应用改善接受心脏手术的患者的存活。
[0043] 水肿是多余流体在流体隔室中的积聚。细胞(细胞水肿)、组织内细胞间(间质性水肿)或体内潜在的空间可能发生积聚。细胞水肿可能是由于水进入细胞引起的，导致它们膨胀。这可能是因为细胞周围流体的重量克分子渗透浓度降低而引起的，如低渗流体超负荷或胞内流体的重量克分子渗透浓度增加，如降低细胞膜钠泵活性的条件，从而允许细胞内钠离子浓度增加。在本文公开的方法的具体实施方案中，水肿是指细胞水肿。
[0044] 在本文公开的方法的具体实施方案中，“有效抑制水通道蛋白的量”或“有效抑制所述水通道蛋白的量”不是具有对NF-κB活化的抑制作用的量。
[0045] 本文所用的“同时”是指活性剂同时或在同一组合物中施用。在一些实施方案中，同时施用所述化合物。在一些实施方案中，在同一组合物中施用所述化合物。
[0046] 在一个实施方案中，提供了用于治疗或预防移植排斥、抑制移植的生物材料排斥或者预防、治疗或控制由于移植而发生的水肿的方法(方法1)，该方法包括在移植之前和/或之后对有此需要的患者施用有效量的苯基苯甲酰胺，例如有效量的式I化合物：
[0047]
[0048] 其中R1、R2、R3、R4和R5选自H、卤素、卤代C1-4烷基(例如三氟甲基)和氰基；并且[0049] R6是H；
[0050] 或其药学上可接受的盐、前药{例如，其中R6是生理学上可水解和可接受的酰基(例如乙酰基)或是生理学上可水解和可接受的膦酰基(-PO3)，其可以被取代，例如二苄基膦酰基(-P(＝O)(OCH2C6H5)2)或未被取代(-P(＝O)(OH)2)}或其药学上可接受的盐前药(例如-PO32-Q+Q+或-PO32-Q2+，其中Q是药学上可接受的阳离子)，
[0051] 例如，
[0052] 1.1.方法1，包括治疗或预防移植排斥。
[0053] 1.2.方法1，包括抑制移植的生物材料排斥。
[0054] 1.3.方法1，包括预防、治疗或控制由于移植而发生的水肿。
[0056] 1.5.方法1以及以下的任一项，其中苯基苯甲酰胺如美国专利号7,626,042或7,700,655中所述，这两篇文献以其完整的形式并入本文作为参考。
[0057] 1.6.方法1或1.1-1.3的任一项，其中R1选自三氟甲基、氯、氟和溴；R3和R5是相同的或不同的并且选自三氟甲基、氯、氟和溴；并且R2和R4均为H。
[0058] 1.7.方法1.6，其中R1选自氯和溴；R3和R5均为三氟甲基；并且R2、R4和R6均为H，例如，其中式I化合物选自：
[0059]
[0060] 1.8.方法1、1.1-1.3或1.6的任一项，其中R6是H或乙酰基，例如H，例如乙酰基。
[0061] 1.9.方法1、1.1-1.3或1.6的任一项，其中R1选自氯和溴；R3和R5均为三氟甲基；并且R2和R4是H，并且R6是乙酰基，例如，其中式I化合物选自：
[0062]
[0063] 1.10.方法1.7，其中式I化合物是：
[0064]
[0065] 1.11.方法1.6，其中R1、R3和R5各自是氯，并且R2、R4和R6各自是H。
[0066] 1.12.方法1.6，其中R1、R3和R5各自是三氟甲基，并且R2、R4和R6各自是H。
[0067] 1.13.方法1、1.1-1.3或1.6的任一项，其中R6是C1-4酰基(例如乙酰基)。
[0068] 1.14.方法1、1.1-1.3或1.6的任一项，其中R6是氨基酸残基。
[0069] 1.15.方法1、1.1-1.3或1.6的任一项，其中R6是5-6-元非芳族杂环-羰基，例如5-6-元非芳族杂环-羰基，其包含至少一个作为所述杂环的环构成原子(环形成原子)的氮原子并且在氮原子处与羰基结合，例如，其中所述5-6-元非芳族杂环选自1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基团和1-哌嗪基，并且所述杂环可以被一个或多个取代基取代，所述的取代基例如独立地选自烷基、烷基-氧基-羰基和羧基；例如，其中R6是(吗啉-4-基)羰基。
[0070] 1.16.方法1、1.1-1.3或1.6的任一项，其中R6是N,N-二取代的氨基甲酰基，其中所述氨基甲酰基的2个取代基可以彼此与所连接的氮原子一起合并成可以被取代的含氮的杂环基。
[0071] 1.17.方法1、1.1-1.3或1.6的任一项，其中R6是(吗啉-4-基)羰基。
[0072] 1.18.方法1、1.1-1.3或1.6的任一项，其中R6是膦酰基(-PO3)，其可以被取代，例如二苄基膦酰基(-P(＝O)(OCH2C6H5)2)或未被取代(-P(＝O)(OH)2)。
[0073] 1.19.方法1.18，其中R6是,,P(＝O)(OH)2。
[0074] 1.20.方法1.19，其中式I的前药是二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯：
[0075]
[0076] 或其药学上可接受的盐。
[0077] 1.21.方法1.20，包括施用药学上可接受的溶液，其包含溶于其中的二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯的药学上可接受的盐，例如，其中药学上可接受的溶液包括无菌注射用水、包含葡萄糖的无菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)、包含苄醇的无菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化钠)或乳酸盐林格溶液，例如无菌注射用水，例如包含氯化钠的无菌溶液。
[0078] 1.22.方法1.18，其中式I的前药是：
[0079]
[0080] 1.23.方法1.18，其中式I的药学上可接受的盐前药是式Ia化合物：
[0081]
[0082] 其中R7和R8之一是OH，并且另一个是O-Q+，或者R7和R8均为O-Q+，其中Q+各自独立地是药学上可接受的阳离子。
[0083] 1.24.方法1.23，其中R7和R8之一是OH，并且另一个是O-Q+。
[0084] 1.25.方法1.23，其中R7和R8均为O-Q+。
[0085] 1.26.方法1.23-1.25的任一项，其中Q+各自独立地是Na+或K+。
[0086] 1.27.方法1.26，其中Q+各自是Na+。
[0087] 1.28.方法1.27，其中式Ia的药学上可接受的盐前药是：
[0088]
[0089] 1.29.方法1.27，其中式Ia的药学上可接受的盐前药是：
[0090]
[0091] 1.30.方法1.23-1.25的任一项，其中Q+各自独立地是任选取代的铵或亚胺 例如质子化吗啉、单-或二-质子化哌嗪、质子化苯乙苄胺(benethamine)、单-或二-质子化苄星青霉素(benzathine)、三甲基甘氨酸、单或二-质子化氯普鲁卡因、单或二-质子化海巴明(hydrabamine)、单或二-质子化氨基酸(例如单-或二-质子化精氨酸或者单-或二-质子化赖氨酸)或质子化单-和/或多-羟基烷基胺，例如(HO)nR9NH3+、[(HO)nR9]2NH2+或[(HO)nR9]3NH+，其中R9各自独立地是C1-8-烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)，并且n是0；或R9各自独立地是C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如,,CH2,,CH2,,，例如,,C(CH2)3,,，例如一个R9是,,CH3，并且另一个R9是,,(CH2)6,,)，并且n各自独立地是1-8(例如1、2、3、4、5或6)，例如质子化三(羟基甲基)氨基甲烷、质子化葡甲胺、质子化二甲基乙醇胺、质子化二乙胺、质子化二乙基乙醇胺和/或质子化二乙醇胺)，例如上述的任一项，其中任选取代的铵或亚胺 具有6、7、8、9或10与11、例如6、7、8或9与10、例如7与9，例如8与9之间的pKa。
[0092] 1.31.方法1.30，其中Q+各自是质子化三(羟基甲基)氨基甲烷。
[0093] 1.32.方法1.23-1.31的任一项，包括施用药学上可接受的溶液，该溶液包含溶于其中的式Ia，例如，其中药学上可接受的溶液包括无菌注射用水、包含葡萄糖的无菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)、包含苄醇的无菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化钠)或乳酸盐林格溶液，例如无菌注射用水，例如包含氯化钠的无菌溶液。
[0094] 1.33.方法1.21或1.32，其中
[0095]
[0096] 的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
[0097] 1.34.方法1.21或1.32，其中
[0098]
[0099] 的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
[0100] 1.35.方法1或1.1-1.3的任一项，其中式I化合物是：
[0101]
[0102] 1.36.方法1或1.1-1.3的任一项，其中苯基苯甲酰胺是：
[0103]
[0104] 1.37.方法1以及以下的任一项，包括施用从0.1或0.25mg至2.0g的苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或
1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从
25至300或350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、
400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或
1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约
350mg；或包括施用药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，其用量足以提供从
0.1或0.25mg至2.0g的苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如其用量足以提供从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、
1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或
2g，例如从5至500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、
450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至
10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg。
1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从
25至300或350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、
400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或
1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约
350mg；或包括施用药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，其用量足以提供从
0.1或0.25mg至2.0g的苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如其用量足以提供从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、
1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或
2g，例如从5至500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、
450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至
10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg。
[0105] 1.38.方法1以及以下的任一项，包括施用从0.1或0.25mg至2.0g的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、
125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或
350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或
1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或
20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg；或包括施用药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，其用量足以提供从0.1或0.25mg至2.0g的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如其用量足以提供从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或
600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或
1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至
500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、
200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约
35mg，例如约350mg。
125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或
350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或
1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或
20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg；或包括施用药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，其用量足以提供从0.1或0.25mg至2.0g的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如其用量足以提供从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或
600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或
1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至
500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、
200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约
35mg，例如约350mg。
[0106] 1.39.方法1以及以下的任一项，包括施用从0.1或0.25mg至2.0g的
[0107]
[0108] 或其药学上可接受的盐，例如从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或
350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、
550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg；或包括施用
350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、
550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg；或包括施用
[0109]
[0110] 或其药学上可接受的盐，其用量足以提供从0.1或0.25mg至2.0g的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如其用量足以提供从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、
200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约
35mg，例如约350mg。
200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约
35mg，例如约350mg。
[0111] 1.40.方法1以及以下的任一项，包括施用药学上可接受的溶液，例如无菌注射用水、包含葡萄糖的无菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)、包含苄醇的无菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化钠)或乳酸盐林格溶液，例如无菌注射用水，例如包含氯化钠的无菌溶液，所述溶液包含溶于其中的
[0112]
[0113] 或其药学上可接受的盐。
[0114] 1.41.方法1以及以下的任一项，包括施用从0.1或0.25mg至2.0g的如方法1.23-1.31的任一项中所述的式Ia化合物
[0115]
[0116] 例如从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、
100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至
300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至
200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至
10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg；或包括施用如方法1.23-
1.31的任一项中所述的式Ia化合物
100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至
300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至
200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至
10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg；或包括施用如方法1.23-
1.31的任一项中所述的式Ia化合物
[0117]
[0118] 其用量足以提供从0.1或0.25mg至2.0g的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如其用量足以提供从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至
500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或
350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、
550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg。
500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或
350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、
550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg。
[0119] 1.42.方法1以及以下的任一项，包括施用药学上可接受的溶液，例如无菌注射用水、包含葡萄糖的无菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)、包含苄醇的无菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化钠)或乳酸盐林格溶液，例如无菌注射用水，例如包含氯化钠的无菌溶液，所述溶液包含溶于其中的如方法1.23-1.31的任一项中所述的式Ia
[0120]
[0121] 1.43.方法1.39-1.42的任一项，其中
[0122]
[0123] 的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
[0124] 1.44.方法1.39-1.42的任一项，其中
[0125]
[0126] 的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
[0127] 1.45.方法1以及以下的任一项，包括施用剂量为从0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的苯基苯甲酰胺、例如式I化合物、例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如剂量为从
0.05至1或5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。
0.05至1或5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。
[0128] 1.46.方法1以及以下的任一项，包括施用式I、例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，其用量足以提供剂量为从0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的式I化合物、例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如剂量为从0.05至1或5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。
[0129] 1.47.方法1以及以下的任一项，包括施用剂量为从0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药(例如二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯)或其药学上可接受的盐前药(例如方法1.23-1.31任一项中所述的式Ia)，例如剂量为从0.05至1或5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。
[0130] 1.48.方法1以及以下的任一项，包括施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯或方法1.23-1.31任一项中所述的式Ia，其用量足以提供剂量为从0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如剂量为从0.05-1或5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。
[0131] 1.49.方法1以及以下的任一项，包括施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯或方法1.23-1.31任一项中所述的式Ia，其用量足以提供剂量为从0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如剂量为从0.05至1或5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。
[0132] 1.50.方法1以及以下的任一项，包括施用
[0133]
[0134] 或其药学上可接受的盐，其用量足以提供剂量为从0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如剂量为从0.05至1或5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。
[0135] 1.51.方法1以及以下的任一项，包括施用方法1.23-1.31任一项中所述的
[0136]
[0137] 其用量足以提供剂量为从0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如剂量为从0.05至1或5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。
[0138] 1.52.方法1以及以下的任一项，其中排斥或水肿，例如移植排斥，例如水肿是由于自体移植而发生的。
[0139] 1.53.方法1或1.1-1.51的任一项，其中排斥或水肿，例如移植排斥，例如水肿是由于同系移植(syngeneic graft)而发生的。
[0140] 1.54.方法1或1.1-1.51的任一项，其中排斥或水肿，例如移植排斥，例如水肿是由于同基因移植(isograft)而发生的。
[0141] 1.55.方法1或1.1-1.51的任一项，其中排斥或水肿，例如移植排斥，例如水肿是由于同种异体移植而发生的。
[0142] 1.56.方法1或1.1-1.51的任一项，其中排斥或水肿，例如移植排斥，例如水肿是由于异种移植而发生的。
[0143] 1.57.方法1以及以下的任一项，其中排斥或水肿，例如移植排斥，例如水肿是由于细胞移植而发生的，例如造血干细胞移植、淋巴细胞移植或胰岛细胞移植，例如造血干细胞移植，例如淋巴细胞移植，例如胰岛细胞移植。
[0144] 1.58.方法1或1.1-1.56的任一项，其中排斥或水肿，例如移植排斥，例如水肿是由于组织移植而发生的。
[0146] 1.60.方法1或1.1-1.56的任一项，其中排斥或水肿，例如移植排斥，例如水肿是由于器官或其部分移植而发生的。
[0147] 1.61.方法1.60，其中器官是肾。
[0148] 1.62.方法1.60，其中器官是肝。
[0149] 1.63.方法1.60，其中器官是胰腺。
[0150] 1.64.方法1.60，其中器官是肺。
[0151] 1.65.方法1.60，其中器官是心脏。
[0152] 1.66.方法1.60，其中器官是胸腺。
[0153] 1.67.方法1.60，其中器官是肠。
[0154] 1.68.方法1.60，其中器官是子宫。
[0155] 1.69.方法1或1.1-1.56的任一项，其中排斥或水肿，例如移植排斥，例如水肿是由于面部、四肢(例如手)、眼、气管、肌肉或食道移植而发生的。
[0156] 1.70.方法1以及以下的任一项，其中移植排斥是超急性或加速排斥，例如超急性排斥，例如加速排斥。
[0157] 1.71.方法1或1.1-1.69的任一项，其中移植排斥是急性排斥。
[0158] 1.72.方法1或1.1-1.69的任一项，其中移植排斥是慢性排斥。
[0159] 1.73.方法1以及以下的任一项，其中水通道蛋白是AQP4。
[0160] 1.74.方法1以及以下的任一项，其中水通道蛋白是AQP2。
[0161] 1.75.方法1以及以下的任一项，其中通过口服施用苯基苯甲酰胺，例如式I化合物、例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如通过片剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂等。
[0162] 1.76.方法1.75，其中通过口服施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法1.20、1.21或1.23-1.34的任一项中所述的。
[0163] 1.77.方法1或1.1-1.74的任一项，其中通过非肠道施用苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药。
[0164] 1.78.方法1.77，其中通过非肠道施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法1.20、1.21或1.23-1.34的任一项中所述的。
[0165] 1.79.方法1.77或1.78，其中通过注射，例如通过皮下、肌内、静脉内或鞘内，例如通过肌内或静脉内，例如通过皮下、肌内、静脉内或鞘内推注施用苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药。
[0166] 1.80.方法1.77-1.79的任一项，其中通过注射，例如通过皮下、肌内、静脉内或鞘内，例如通过肌内或静脉内，例如通过皮下、肌内、静脉内或鞘内推注施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法1.20、1.21或1.23-1.34的任一项中所述的。
[0167] 1.81.方法1.77-1.80的任一项，其中通过静脉内，例如IV推注和/或IV输注，例如IV推注，然后IV输注施用苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药。
[0168] 1.82.方法1.77-1.81的任一项，其中通过静脉内，例如IV推注和/或IV输注，例如IV推注，然后IV输注施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法1.20、1.21或1.23-1.34的任一项中所述的。
[0169] 1.83.方法1.77-1.80的任一项，其中通过肌内，例如IM推注和/或IM输注，例如IM推注，然后IM输注施用苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药。
[0170] 1.84.方法1.77-1.80或1.83的任一项，其中通过肌内，例如IM推注和/或IM输注，例如IM推注，然后IM输注施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法1.20、1.21或1.23-1.34的任一项中所述的。
[0171] 1.85.方法1.77-1.84的任一项，其中输注例如IV或IM历经10或30分钟至72小时施用，例如30分钟至24小时，例如30分钟至12小时，例如30分钟至8小时，例如30分钟至6小时，例如30分钟至4小时，例如30分钟至2小时，例如30分钟至1小时。
[0172] 1.86.方法1以及以下的任一项，包括同时或依次施用另外的针对移植排斥的治疗。
[0173] 1.87.方法1以及以下的任一项，包括同时或依次施用免疫抑制剂(例如皮质类固醇(例如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、氢化可的松、地塞米松)、神经钙蛋白抑制剂(例如环孢素、他克莫司)、嘌呤代谢抑制剂(例如硫唑嘌呤、麦考酚酸吗乙酯)、雷帕霉素(例如西罗莫司、依维莫司)、免疫抑制性Ig(例如抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白、抗-Tac抗体)、单克隆抗体(mAb)(例如OKT3、抗-IL-2受体单克隆抗体(例如巴利昔单抗、达克珠单抗))或抑制T-细胞共刺激途径的活性剂(例如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)-IgG1融合蛋白，贝拉西普)或其组合。
[0174] 1.88.方法1以及以下的任一项，还包括使用非骨髓根除移植前处理(例如使用环磷酰胺、胸腺辐射、抗胸腺细胞球蛋白(antithymocte globulin)或环孢素或其组合)诱导嵌合状态。
[0175] 1.89.方法1以及以下的任一项，还包括全身辐射。
[0176] 1.90.方法1以及以下的任一项，其中患者是人。
[0177] 1.91.方法1以及以下的任一项，其中方法1、1.6-1.20或1.22-1.31任一项中鉴定的任意化合物的起效是相当快速的。
[0178] 1.92.方法1以及以下的任一项，包括在移植前，例如移植前12小时或以下、例如8小时或以下、例如6小时或以下、例如3小时或以下、例如2小时或以下、例如1小时或以下、例如30分钟或以下、例如10或5分钟或以下施用苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法1.20、1.21或1.23-1.34的任一项中所述的。
[0179] 1.93.方法1以及以下的任一项，包括在移植的同时施用苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法1.20、1.21或1.23-1.34的任一项中所述的。
[0180] 1.94.方法1以及以下的任一项，包括在移植后施用苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法1.20、1.21或1.23-1.34的任一项中所述的。
[0181] 1.95.方法1.94，其中在移植后施用AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法1.20、1.21或1.23-1.34的任一项中所述的，例如包括施用通过溶解二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯和三(羟基甲基)氨基甲烷来制备的药学上可接受的溶液6个月或以下，例如5个月或以下，例如4个月或以下，例如3个月或以下，例如2个月或以下，例如1个月或以下，例如3周或以下，例如2周或以下，例如1周或以下。
[0182] 1.96.方法1以及以下的任一项，其中患者是移植物供体。
[0183] 1.97.方法1或1.1-1.95的任一项，其中患者是移植物受体。
[0184] 在另一个实施方案中，提供了用于治疗或预防移植排斥、抑制移植的生物材料排斥或者预防、治疗或控制由于移植而发生的水肿的方法(方法2)，包括对有此需要的患者施用有效量的水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白、例如AQP4的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如AQP4抑制剂，其中水通道蛋白抑制剂是苯基苯甲酰胺，例如式I化合物：
[0185]
[0186] 其中R1、R2、R3、R4和R5选自H、卤素、卤代C1-4烷基(例如三氟甲基)和氰基；并且[0187] R6是H；
[0188] 或其药学上可接受的盐、前药{例如，其中R6是生理学上可水解和可接受的酰基(例如乙酰基)或是生理学上可水解和可接受的膦酰基(-PO3)，其可以被取代，例如二苄基膦酰基(-P(＝O)(OCH2C6H5)2)或未被取代(-P(＝O)(OH)2)}或其药学上可接受的盐前药(例如-PO32-Q+Q+或-PO32-Q2+，其中Q是药学上可接受的阳离子)，例如，
[0189] 2.1.方法2，包括治疗或预防移植排斥。
[0190] 2.2.方法2，包括抑制移植的生物材料排斥。
[0191] 2.3.方法2，包括预防、治疗或控制由于移植而发生的水肿。
[0192] 2.4.方法2或以下的任一项，其中苯基苯甲酰胺如美国专利公开号2010/0274051中所述。
[0193] 2.5.方法2以及以下的任一项，其中苯基苯甲酰胺如美国专利号7,626,042或7,700,655中所述。
[0194] 2.6.方法2或2.1-2.3的任一项，其中R1选自三氟甲基、氯、氟和溴；R3和R5是相同的或不同的并且选自三氟甲基、氯、氟和溴；并且R2和R4均为H.
[0195] 2.7.方法2.6，其中R1选自氯和溴；R3和R5均为三氟甲基；并且R2、R4和R6均为H，例如，其中式I化合物选自：
[0196]
[0197] 2.8.方法2、2.1-2.3或2.6的任一项，其中R6是H或乙酰基，例如H，例如乙酰基。
[0198] 2.9.方法2、2.1-2.3或2.6的任一项，其中R1选自氯和溴；R3和R5均为三氟甲基；并且R2和R4是H，并且R6是乙酰基，例如，其中式I化合物选自：
[0199]
[0200] 2.10.方法2.7，其中式I化合物是：
[0201]
[0202] 2.11.方法2.6，其中R1、R3和R5各自是氯，并且R2、R4和R6各自是H。
[0203] 2.12.方法2.6，其中R1、R3和R5各自是三氟甲基，并且R2、R4和R6各自是H。
[0204] 2.13.方法2、2.1-2.3或2.6的任一项，其中R6是C1-4酰基(例如乙酰基)。
[0205] 2.14.方法2、2.1-2.3或2.6的任一项，其中R6是氨基酸残基。
[0206] 2.15.方法2、2.1-2.3或2.6的任一项，其中R6是5-6-元非芳族杂环-羰基，例如5-6-元非芳族杂环-羰基，其包含至少一个作为所述杂环的环构成原子(环形成原子)的氮原子并且在氮原子处与羰基结合，例如，其中所述5-6-元非芳族杂环选自1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基团和1-哌嗪基，并且所述杂环可以被一个或多个取代基取代，例如所述取代基独立地选自烷基、烷基-氧基-羰基和羧基；例如，其中R6是(吗啉-4-基)羰基。
[0207] 2.16.方法2、2.1-2.3或2.6的任一项，其中R6是N,N-二取代的氨基甲酰基，其中所述氨基甲酰基的2个取代基可以彼此与所连接的氮原子一起合并成可以被取代的含氮的杂环基。
[0208] 2.17.方法2、2.1-2.3或2.6的任一项，其中R6是(吗啉-4-基)羰基。
[0209] 2.18.方法2、2.1-2.3或2.6的任一项，其中R6是膦酰基(-PO3)，其可以被取代，例如二苄基膦酰基(-P(＝O)(OCH2C6H5)2)或未被取代(-P(＝O)(OH)2)。
[0210] 2.19.方法2.18，其中R6是,,P(＝O)(OH)2。
[0211] 2.20.方法2.19，其中式I的前药是二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯：
[0212]
[0213] 或其药学上可接受的盐。
[0214] 2.21.方法2.20，包括施用药学上可接受的溶液，该溶液包含溶于其中的二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯的药学上可接受的盐，例如，其中药学上可接受的溶液包括无菌注射用水、包含葡萄糖的无菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)、包含苄醇的无菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化钠)或乳酸盐林格溶液，例如无菌注射用水，例如包含氯化钠的无菌溶液。
[0215] 2.22.方法2.18，其中式I的前药是：
[0216]
[0217] 2.23.方法2.18，其中式I的药学上可接受的盐前药是式Ia化合物：
[0218]
[0219] 其中R7和R8之一是OH，并且另一个是O-Q+，或者R7和R8均为O-Q+，其中Q+各自独立地是药学上可接受的阳离子。
[0220] 2.24.方法2.23，其中R7和R8之一是OH，并且另一个是O-Q+。
[0221] 2.25.方法2.23，其中R7和R8均为O-Q+。
[0222] 2.26.方法2.23-2.25的任一项，其中Q+各自独立地是Na+或K+。
[0223] 2.27.方法2.26，其中Q+各自是Na+。
[0224] 2.28.方法2.27，其中式Ia的药学上可接受的盐前药是：
[0225]
[0226] 2.29.方法2.27，其中式Ia的药学上可接受的盐前药是：
[0227]
[0228] 2.30.方法2.23-2.25的任一项，其中Q+各自独立地是任选取代的铵或亚胺 例如质子化吗啉、单-或二-质子化哌嗪、质子化苯乙苄胺、单-或二-质子化苄星青霉素、三甲基甘氨酸、单或二-质子化氯普鲁卡因、单或二-质子化海巴明、单或二-质子化氨基酸(例如单-或二-质子化精氨酸或单-或二-质子化赖氨酸)或质子化单-和/或多-羟基烷基胺，例如(HO)nR9NH3+、[(HO)nR9]2NH2+或[(HO)nR9]3NH+，其中R9各自独立地是C1-8-烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)，并且n是0或R9各自独立地是C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如,,CH2,,CH2,,，例如,,C(CH2)3,,，例如一个R9是,,CH3，并且另一个R9是,,(CH2)6,,)，并且n各自独立地是1-8(例如1、2、3、4、5或6)，例如质子化三(羟基甲基)氨基甲烷、质子化葡甲胺、质子化二甲基乙醇胺、质子化二乙胺、质子化二乙基乙醇胺和/或质子化二乙醇胺)，例如上述的任一项，其中任选取代的铵或亚胺 具有6、7、8、9或
10与11、例如6、7、8或9与10、例如7与9、例如8与9之间的pKa。
10与11、例如6、7、8或9与10、例如7与9、例如8与9之间的pKa。
[0229] 2.31.方法2.30，其中Q+各自是质子化三(羟基甲基)氨基甲烷。
[0230] 2.32.方法2.23-2.31的任一项，包括施用药学上可接受的溶液，该溶液包含溶于其中的式Ia，例如，其中药学上可接受的溶液包括无菌注射用水、包含葡萄糖的无菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)、包含苄醇的无菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化钠)或乳酸盐林格溶液，例如无菌注射用水，例如包含氯化钠的无菌溶液。
[0231] 2.33.方法2.21或2.32，其中
[0232]
[0233] 的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
[0234] 2.34.方法2.21或2.32，其中
[0235]
[0236] 的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
[0237] 2.35.方法2或2.1-2.3的任一项，其中式I化合物是：
[0238]
[0239] 2.36.方法2或2.1-2.3的任一项，其中苯基苯甲酰胺是：
[0240]
[0241] 2.37.方法2以及以下的任一项，包括施用从0.1或0.25mg至2.0g的水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或
350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、
550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg；或包括施用其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，其用量足以提供从0.1或0.25mg至
2.0g的水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如其用量足以提供从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或
20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至
50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg。
350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、
550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg；或包括施用其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，其用量足以提供从0.1或0.25mg至
2.0g的水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如其用量足以提供从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或
20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至
50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg。
[0242] 2.38.方法2以及以下的任一项，包括施用从0.1或0.25mg至2.0g的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、
125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或
350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或
1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或
20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg；或包括施用药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，其用量足以提供从0.1或0.25mg至2.0g的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如其用量足以提供从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或
600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或
1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至
500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、
200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约
35mg，例如约350mg。
125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或
350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或
1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或
20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg；或包括施用药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，其用量足以提供从0.1或0.25mg至2.0g的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如其用量足以提供从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或
600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或
1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至
500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、
200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约
35mg，例如约350mg。
[0243] 2.39.方法2以及以下的任一项，包括施用从0.1或0.25mg至2.0g的
[0244]
[0245] 或其药学上可接受的盐，例如从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或
350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、
550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg；或包括施用
350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、
550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg；或包括施用
[0246]
[0247] 或其药学上可接受的盐，其用量足以提供从0.1或0.25mg至2.0g的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如其用量足以提供从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、
200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约
35mg，例如约350mg。
200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约
35mg，例如约350mg。
[0248] 2.40.方法2以及以下的任一项，包括施用药学上可接受的溶液，例如无菌注射用水、包含葡萄糖的无菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)、包含苄醇的无菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化钠)或乳酸盐林格溶液，例如无菌注射用水，例如包含氯化钠的无菌溶液，所述溶液包含溶于其中的
[0249]
[0250] 或其药学上可接受的盐。
[0251] 2.41.方法2以及以下的任一项，包括施用从0.1或0.25mg至2.0g的如方法2.23-2.31的任一项中所述的式Ia化合物
[0252]
[0253] 例如从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、
100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至
300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至
200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至
10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg；或包括施用如方法2.23-
2.31的任一项中所述的式Ia化合物
100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至
300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至
200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至
10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg；或包括施用如方法2.23-
2.31的任一项中所述的式Ia化合物
[0254]
[0255] 其用量足以提供从0.1或0.25mg至2.0g的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如其用量足以提供从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至
500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或
350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、
550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg。
500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或
350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、
550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg。
[0256] 2.42.方法2以及以下的任一项，包括施用药学上可接受的溶液，例如无菌注射用水、包含葡萄糖的无菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)、包含苄醇的无菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化钠)或乳酸盐林格溶液，例如无菌注射用水，例如包含氯化钠的无菌溶液，所述溶液包含溶于其中的如方法2.23-2.31的任一项中所述的式Ia
[0257]
[0258] 2.43.方法2.39-2.42的任一项，其中
[0259]
[0260] 的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2-250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或
1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
[0261] 2.44.方法2.39-2.42的任一项，其中
[0262]
[0263] 的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
[0264] 2.45.方法2以及以下的任一项，包括施用剂量为0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如剂量为从0.05至1或
5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。
5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。
[0265] 2.46.方法2以及以下的任一项，包括施用式I的药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，其用量足以提供剂量为从0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如剂量为从0.05至1或5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。
[0266] 2.47.方法2以及以下的任一项，包括施用剂量为从0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药(例如二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯)或药学上可接受的盐前药(例如如方法2.23-2.31的任一项中所述的式Ia)，例如剂量为从0.05至1或5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。
[0267] 2.48.方法2以及以下的任一项，包括施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯或如方法2.23-2.31的任一项中所述的式Ia，其用量足以提供剂量为从0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如剂量为从0.05至1或5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。
[0268] 2.49.方法2以及以下的任一项，包括施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯或如方法2.23-2.31的任一项中所述的式Ia，其用量足以提供剂量为从0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如剂量为从0.05至1或5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。
[0269] 2.50.方法2以及以下的任一项，包括施用
[0270]
[0271] 或其药学上可接受的盐，其用量足以提供剂量为从0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的剂量，例如剂量为从0.05至1或5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。
[0272] 2.51.方法2以及以下的任一项，包括施用如方法2.23-2.31的任一项中所述的
[0273]
[0274] 其用量足以提供剂量为从0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如剂量为从0.05至1或5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。
[0275] 2.52.方法2以及以下的任一项，其中排斥或水肿，例如移植排斥，例如水肿是由于自体移植而发生的。
[0276] 2.53.方法2或2.1-2.51的任一项，其中排斥或水肿，例如移植排斥，例如水肿是由于同系移植而发生的。
[0277] 2.54.方法2或2.1-2.51的任一项，其中排斥或水肿，例如移植排斥，例如水肿是由于同基因移植而发生的。
[0278] 2.55.方法2或2.1-2.51的任一项，其中排斥或水肿，例如移植排斥，例如水肿是由于同种异体移植而发生的。
[0279] 2.56.方法2或2.1-2.51的任一项，其中排斥或水肿，例如移植排斥，例如水肿是由于异种移植而发生的。
[0280] 2.57.方法2以及以下的任一项，其中排斥或水肿，例如移植排斥，例如水肿是由于细胞移植，例如造血干细胞移植、淋巴细胞移植或胰岛细胞移植，例如造血干细胞移植，例如淋巴细胞移植，例如胰岛细胞移植而发生的。
[0281] 2.58.方法2或2.1-2.56的任一项，其中排斥或水肿，例如移植排斥，例如水肿是由于组织移植而发生的。
[0282] 2.59.方法2.58，其中组织是骨、腱、软骨、结缔组织、皮肤、角膜、巩膜、心脏瓣膜、神经或血管。
[0283] 2.60.方法2或2.1-2.56的任一项，其中排斥或水肿，例如移植排斥，例如水肿是由于器官或其部分移植而发生的。
[0284] 2.61.方法2.60，其中器官是肾。
[0285] 2.62.方法2.60，其中器官是肝。
[0286] 2.63.方法2.60，其中器官是胰腺。
[0287] 2.64.方法2.60，其中器官是肺。
[0288] 2.65.方法2.60，其中器官是心脏。
[0289] 2.66.方法2.60，其中器官是胸腺。
[0290] 2.67.方法2.60，其中器官是肠。
[0291] 2.68.方法2.60，其中器官是子宫。
[0292] 2.69.方法2或2.1-2.56的任一项，其中排斥或水肿，例如移植排斥，例如水肿是由于面部、四肢(例如手)、眼、气管、肌肉或食道移植而发生的。
[0293] 2.70.方法2以及以下的任一项，其中移植排斥是超急性或加速排斥，例如超急性排斥，例如加速排斥。
[0294] 2.71.方法2或2.1-2.69的任一项，其中移植排斥是急性排斥。
[0295] 2.72.方法2或2.1-2.69的任一项，其中移植排斥是慢性排斥。
[0296] 2.73.方法2以及以下的任一项，其中水通道蛋白是AQP4。
[0297] 2.74.方法2以及以下的任一项，其中水通道蛋白是AQP2。
[0298] 2.75.方法2以及以下的任一项，其中通过口服，例如片剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂等施用水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药。
[0299] 2.76.方法2.75，其中通过口服施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法2.20、2.21或2.23-2.34的任一项中所述。
[0300] 2.77.方法2或2.1-2.74的任一项，其中通过非肠道施用水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药。
[0301] 2.78.方法2.77，其中通过非肠道施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法2.20、2.21或2.23-2.34的任一项中所述。
[0302] 2.79.方法2.77或2.78，其中通过注射，例如通过皮下、肌内、静脉内或鞘内，例如通过肌内或静脉内，例如通过皮下、肌内、静脉内或鞘内推注施用水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药。
[0303] 2.80.方法2.77-2.79的任一项，其中通过注射，例如通过皮下、肌内、静脉内或鞘内，例如通过肌内或静脉内，例如通过皮下、肌内、静脉内或鞘内推注施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法2.20、2.21或2.23-2.34的任一项中所述。
[0304] 2.81.方法2.77-2.80的任一项，其中通过静脉内，例如IV推注和/或IV输注，例如IV推注，然后IV输注施用水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药。
[0305] 2.82.方法2.77-2.81的任一项，其中通过静脉内，例如IV推注和/或IV输注，例如IV推注，然后IV输注施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法2.20、2.21或2.23-2.34的任一项中所述。
[0306] 2.83.方法2.77-2.80的任一项，其中通过肌内，例如IM推注和/或IM输注，例如IM推注，然后IM输注施用水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药。
[0307] 2.84.方法2.77-2.81或2.83的任一项，其中通过肌内，例如IM推注和/或IM输注，例如IM推注，然后IM输注施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法2.20、2.21或2.23-2.34的任一项中所述。
[0308] 2.85.方法2.77-2.84的任一项，其中输注，例如IV或IM历经10或30分钟至72小时，例如30分钟至24小时，例如30分钟至12小时，例如30分钟至8小时，例如30分钟至6小时，例如30分钟至4小时，例如30分钟至2小时，例如30分钟至1小时施用。
[0309] 2.86.方法2以及以下的任一项，包括同时或依次施用另外的用于移植排斥的治疗。
[0310] 2.87.方法2以及以下的任一项，包括同时或依次施用免疫抑制剂(例如皮质类固醇(例如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、氢化可的松、地塞米松)、神经钙蛋白抑制剂(例如环孢素、他克莫司)、嘌呤代谢抑制剂(例如硫唑嘌呤、麦考酚酸吗乙酯)、雷帕霉素(例如西罗莫司、依维莫司)、免疫抑制性Ig(例如抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白、抗-Tac抗体)、单克隆抗体(mAb)(例如OKT3、抗-IL-2受体单克隆抗体(例如巴利昔单抗、达克珠单抗))或抑制T-细胞共刺激途径的活性剂(例如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)-IgG1融合蛋白，贝拉西普)或其组合。
[0311] 2.88.方法2以及以下的任一项，还包括使用非骨髓根除移植前治疗诱导嵌合状态(例如使用环磷酰胺、胸腺辐射、抗胸腺细胞球蛋白或环孢素或其组合)。
[0312] 2.89.方法2以及以下的任一项，还包括全身辐射。
[0313] 2.90.方法2以及以下的任一项，其中患者是人。
[0314] 2.91.方法2以及以下的任一项，其中方法2、2.6-2.20或2.22-2.31任一项中鉴定的任意化合物的起效是相当快速的。
[0315] 2.92.方法2以及以下的任一项，包括在移植前，例如在移植前12小时或以下，例如8小时或以下，例如6小时或以下，例如3小时或以下，例如2小时或以下，例如1小时或以下，例如30分钟或以下，例如10或5分钟或以下施用水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法2.20、2.21或2.23-2.34的任一项中所述。
[0316] 2.93.方法2以及以下的任一项，包括在移植的同时施用水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法2.20、2.21或2.23-2.34的任一项中所述。
[0317] 2.94.方法2以及以下的任一项，包括在移植后施用水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法2.20、2.21或2.23-2.34的任一项中所述。
[0318] 2.95.方法2.94，其中在移植后施用水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法2.20、2.21或2.23-2.34的任一项中所述，例如包括施用通过溶解二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯和三(羟基甲基)氨基甲烷制备的药学上可接受的溶液6个月或以下，例如5个月或以下，例如4个月或以下，例如3个月或以下，例如2个月或以下，例如1个月或以下，例如3周或以下，例如2周或以下，例如1周或以下。
[0319] 2.96.方法2以及以下的任一项，其中患者是移植供体。
[0320] 2.94.方法2以及以下的任一项，其中患者是移植受体。
[0321] 2.98.方法2以及以下的任一项，其中例如在移植之前和/或之后施用水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法2.20、2.21或2.23-2.34的任一项中所述。
[0322] 在一个实施方案中，提供了用于治疗或预防移植排斥、抑制移植的生物材料排斥或者预防、治疗或控制由于移植而发生的水肿的方法(方法3)，包括对有此需要的患者施用水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白例如AQP4的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如AQP4抑制剂，其用量有效抑制水通道蛋白，例如AQP4，其中水通道蛋白抑制剂是苯基苯甲酰胺，例如式I化合物：
[0323]
[0324] 其中R1、R2、R3、R4和R5选自H、卤素、卤代C1-4烷基(例如三氟甲基)和氰基；并且[0325] R6是H；
[0326] 或药学上可接受的盐、前药{例如，其中R6是生理学上可水解和可接受的酰基(例如乙酰基)或是生理学上可水解和可接受的膦酰基(-PO3)，其可以被取代，例如二苄基膦酰基(-P(＝O)(OCH2C6H5)2)或未被取代(-P(＝O)(OH)2)}或其药学上可接受的盐前药(例如-PO32-Q+Q+或-PO32-Q2+，其中Q是药学上可接受的阳离子)，
[0327] 例如，
[0328] 3.1.方法3，包括治疗或预防移植排斥。
[0329] 3.2.方法3，包括抑制移植的生物材料排斥。
[0330] 3.3.方法3，包括预防、治疗或控制由于移植而发生的水肿。
[0331] 3.4.方法3以及以下的任一项，其中苯基苯甲酰胺如美国专利公开号2010/0274051中所述。
[0332] 3.5.方法3以及以下的任一项，其中苯基苯甲酰胺如美国专利号7,626,042或7,700,655中所述。
[0333] 3.6.方法3或3.1-3.3的任一项，其中R1选自三氟甲基、氯、氟和溴；R3和R5是相同的或不同的并且选自三氟甲基、氯、氟和溴；并且R2和R4均为H。
[0334] 3.7.方法3.6，其中R1选自氯和溴；R3和R5均为三氟甲基；并且R2、R4和R6均为H，例如，其中式I化合物选自：
[0335]
[0336] 3.8.方法3、3.1-3.3或3.6的任一项，其中R6是H或乙酰基，例如H，例如乙酰基。
[0337] 3.9.方法3、3.1-3.3或3.6的任一项，其中R1选自氯和溴；R3和R5均为三氟甲基；并且R2和R4是H，并且R6是乙酰基，例如，其中式I化合物选自：
[0338]
[0339] 3.10.方法3.7，其中式I化合物是：
[0340]
[0341] 3.11.方法3.6，其中R1、R3和R5各自是氯，并且R2、R4和R6各自是H。
[0342] 3.12.方法3.6，其中R1、R3和R5各自是三氟甲基，并且R2、R4和R6各自是H。
[0343] 3.13.方法3、3.1-3.3或3.6的任一项，其中R6是C1-4酰基(例如乙酰基)。
[0344] 3.14.方法3、3.1-3.3或3.6的任一项，其中R6是氨基酸残基。
[0345] 3.15.方法3、3.1-3.3或3.6的任一项，其中R6是5-6-元非芳族杂环-羰基，例如5-6-元非芳族杂环-羰基，其包含至少一个作为所述杂环的环构成原子(环形成原子)的氮原子并且在氮原子处与羰基结合，例如，其中所述5-6-元非芳族杂环选自1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基团和1-哌嗪基，并且所述杂环可以被一个或多个取代基取代，所述的取代基例如独立地选自烷基、烷基-氧基-羰基和羧基；例如，其中R6是(吗啉-4-基)羰基。
[0346] 3.16.方法3、3.1-3.3或3.6的任一项，其中R6是N,N-二取代的氨基甲酰基，其中所述氨基甲酰基的2个取代基可以彼此与所连接的氮原子一起合并成可以被取代的含氮的杂环基。
[0347] 3.17.方法3、3.1-3.3或3.6的任一项，其中R6是(吗啉-4-基)羰基。
[0348] 3.18.方法3、3.1-3.3或3.6的任一项，其中R6是膦酰基(-PO3)，其可以被取代，例如二苄基膦酰基(-P(＝O)(OCH2C6H5)2)或未被取代(-P(＝O)(OH)2)。
[0349] 3.19.方法3.18，其中R6是,,P(＝O)(OH)2。
[0350] 3.20.方法3.19，其中式I的前药是二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯：
[0351]
[0352] 或其药学上可接受的盐。
[0353] 3.21.方法3.20，包括施用药学上可接受的溶液，该溶液包含溶于其中的二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯的药学上可接受的盐，例如，其中药学上可接受的溶液包括无菌注射用水、包含葡萄糖的无菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)、包含苄醇的无菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化钠)或乳酸盐林格溶液，例如无菌注射用水，例如包含氯化钠的无菌溶液。
[0354] 3.22.方法3.18，其中式I的前药是：
[0355]
[0356] 3.23.方法3.18，其中式I的药学上可接受的盐前药是式Ia化合物：
[0357]
[0358] 其中R7和R8之一是OH，并且另一个是O-Q+，或者R7和R8均为O-Q+，其中Q+各自独立地是药学上可接受的阳离子。
[0359] 3.24.方法3.23，其中R7和R8之一是OH，并且另一个是O-Q+。
[0360] 3.25.方法3.23，其中R7和R8均为O-Q+。
[0361] 3.26.方法3.23-3.25的任一项，其中Q+各自独立地是Na+或K+。
[0362] 3.27.方法3.26，其中Q+各自是Na+。
[0363] 3.28.方法3.27，其中式Ia的药学上可接受的盐前药是：
[0364]
[0365] 3.29.方法3.27，其中式Ia的药学上可接受的盐前药是：
[0366]
[0367] 3.30.方法3.23-3.25的任一项，其中Q+各自独立地是任选取代的铵或亚胺 例如质子化吗啉、单-或二-质子化哌嗪、质子化苯乙苄胺、单-或二-质子化苄星青霉素、三甲基甘氨酸、单或二-质子化氯普鲁卡因、单或二-质子化海巴明、单或二-质子化氨基酸(例如单-或二-质子化精氨酸或单-或二-质子化赖氨酸)或质子化单-和/或多-羟基烷基胺，例如(HO)nR9NH3+、[(HO)nR9]2NH2+或[(HO)nR9]3NH+，其中R9各自独立地是C1-8-烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)，并且n是0或R9各自独立地是C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如,,CH2,,CH2,,，例如,,C(CH2)3,,，例如一个R9是,,CH3，并且另一个R9是,,(CH2)6,,)，并且n各自独立地是1-8(例如1、2、3、4、5或6)，例如质子化三(羟基甲基)氨基甲烷、质子化葡甲胺、质子化二甲基乙醇胺、质子化二乙胺、质子化二乙基乙醇胺和/或质子化二乙醇胺)，例如上述的任一项，其中任选取代的铵或亚胺 具有6、7、8、9或
10与11、例如6、7、8或9与10、例如7与9、例如8与9之间的pKa。
10与11、例如6、7、8或9与10、例如7与9、例如8与9之间的pKa。
[0368] 3.31.方法3.30，其中Q+各自是质子化三(羟基甲基)氨基甲烷。
[0369] 3.32.方法3.23-3.31的任一项，包括施用药学上可接受的溶液，该溶液包含溶于其中的式Ia，例如，其中药学上可接受的溶液包括无菌注射用水、包含葡萄糖的无菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)、包含苄醇的无菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化钠)或乳酸盐林格溶液，例如无菌注射用水，例如包含氯化钠的无菌溶液。
[0370] 3.33.方法3.21或3.32，其中
[0371]
[0372] 的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
[0373] 3.34.方法3.21或3.32，其中
[0374]
[0375] 的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
[0376] 3.35.方法3或3.1-3.3的任一项，其中式I化合物是：
[0377]
[0378] 3.36.方法3或3.1-3.3的任一项，其中苯基苯甲酰胺是：
[0379]
[0380] 3.37.方法3以及以下的任一项，包括施用从0.1或0.25mg至2.0g的水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或
350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、
550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg；或包括施用药学上可接受的盐、前药或其药学上可接受的盐前药，其用量足以提供从0.1或0.25mg至
2.0g的水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如其用量足以提供从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或
20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至
50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg。
350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、
550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg；或包括施用药学上可接受的盐、前药或其药学上可接受的盐前药，其用量足以提供从0.1或0.25mg至
2.0g的水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如其用量足以提供从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或
20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至
50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg。
[0381] 3.38.方法3以及以下的任一项，包括施用从0.1或0.25mg至2.0g的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、
125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或
350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或
1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或
20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg；或包括施用药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，其用量足以提供从0.1或0.25mg至2.0g的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如其用量足以提供从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或
600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或
1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至
500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、
200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约
35mg，例如约350mg。
125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或
350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或
1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或
20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg；或包括施用药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，其用量足以提供从0.1或0.25mg至2.0g的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如其用量足以提供从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或
600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或
1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至
500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、
200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约
35mg，例如约350mg。
[0382] 3.39.方法3以及以下的任一项，包括施用从0.1或0.25mg至2.0g的
[0383]
[0384] 或其药学上可接受的盐，例如从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或
350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、
550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg；或包括施用
350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、
550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg；或包括施用
[0385]
[0386] 或其药学上可接受的盐，其用量足以提供从0.1或0.25mg至2.0g的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如其用量足以提供从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、
200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约
35mg，例如约350mg。
200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约
35mg，例如约350mg。
[0387] 3.40.方法3以及以下的任一项，包括施用药学上可接受的溶液，例如无菌注射用水、包含葡萄糖的无菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)、包含苄醇的无菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化钠)或乳酸盐林格溶液，例如无菌注射用水，例如包含氯化钠的无菌溶液，所述溶液包括溶于其中的
[0388]
[0389] 或其药学上可接受的盐。
[0390] 3.41.方法3以及以下的任一项，包括施用从0.1或0.25mg至2.0g的如方法3.23-3.31的任一项中所述的式Ia化合物
[0391]
[0392] 例如从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、
100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至
300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至
200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至
10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg；或包括施用如方法3.23-
3.31的任一项中所述的式Ia化合物
100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至
300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至
200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至
10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg；或包括施用如方法3.23-
3.31的任一项中所述的式Ia化合物
[0393]
[0394] 其用量足以提供从0.1或0.25mg至2.0g的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如其用量足以提供从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至
500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或
350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、
550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg。
500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或
350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、
550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg。
[0395] 3.42.方法3以及以下的任一项，包括施用药学上可接受的溶液，例如无菌注射用水、包含葡萄糖的无菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)、包含苄醇的无菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化钠)或乳酸盐林格溶液，例如无菌注射用水，例如包含氯化钠的无菌溶液，所述溶液包含溶于其中的如方法3.23-3.31的任一项中所述的式Ia
[0396]
[0397] 3.43.方法3.39-3.42的任一项，其中
[0398]
[0399] 的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
[0400] 3.44.方法3.39-3.42的任一项，其中
[0401]
[0402] 的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
[0403] 3.45.方法3以及以下的任一项，包括施用剂量为从0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如剂量为从0.05至1或5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。
[0404] 3.46.方法3以及以下的任一项，包括施用式I的药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，其用量足以提供剂量为从0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的剂量，例如剂量为从0.05至1或5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、5、
10、20或50mg/kg。
10、20或50mg/kg。
[0405] 3.47.方法3以及以下的任一项，包括施用剂量为从0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或药学上可接受的盐、前药(例如二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯)或其药学上可接受的盐前药(例如如方法3.23-3.31的任一项中所述的式Ia)，例如剂量为从0.05至1或5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。
[0406] 3.48.方法3以及以下的任一项，包括施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯或如方法3.23-3.31的任一项中所述的式Ia，其用量足以提供剂量为从0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如剂量为从0.05至1或5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。
[0407] 3.49.方法3以及以下的任一项，包括施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯或如方法3.23-3.31的任一项中所述的式Ia，其用量足以提供剂量为从0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如剂量为从0.05至1或5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。
[0408] 3.50.方法3以及以下的任一项，包括施用
[0409]
[0410] 或其药学上可接受的盐，其用量足以提供剂量为从0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如剂量为从0.05至1或5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。
[0411] 3.51.方法3以及以下的任一项，包括施用如方法3.23-3.31的任一项中所述的
[0412]
[0413] 其用量足以提供剂量为从0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如剂量为从0.05至1或5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。
[0414] 3.52.方法3以及以下的任一项，其中排斥或水肿，例如移植排斥，例如水肿是由于自体移植而发生的。
[0415] 3.53.方法3或3.1-3.51的任一项，其中排斥或水肿，例如移植排斥，例如水肿是由于同系移植而发生的。
[0416] 3.54.方法3或3.1-3.51的任一项，其中排斥或水肿，例如移植排斥，例如水肿是由于同基因移植而发生的。
[0417] 3.55.方法3或3.1-3.51的任一项，其中排斥或水肿，例如移植排斥，例如水肿是由于同种异体移植而发生的。
[0418] 3.56.方法3或3.1-3.51的任一项，其中排斥或水肿，例如移植排斥，例如水肿是由于异种移植而发生的。
[0419] 3.57.方法3以及以下的任一项，其中排斥或水肿，例如移植排斥，例如水肿是由于细胞移植，例如造血干细胞移植、淋巴细胞移植或胰岛细胞移植，例如造血干细胞移植，例如淋巴细胞移植，例如胰岛细胞移植而发生的。
[0420] 3.58.方法3或3.1-3.56的任一项，其中排斥或水肿，例如移植排斥，例如水肿是由于组织移植而发生的。
[0421] 3.59.方法3.58，其中所述组织是骨、腱、软骨、结缔组织、皮肤、角膜、巩膜、心脏瓣膜、神经或血管。
[0422] 3.60.方法3或3.1-3.51的任一项，其中排斥或水肿，例如移植排斥，例如水肿是由于器官或其部分移植而发生的。
[0423] 3.61.方法3.60，其中器官是肾。
[0424] 3.62.方法3.60，其中器官是肝。
[0425] 3.63.方法3.60，其中器官是胰腺。
[0426] 3.64.方法3.60，其中器官是肺。
[0427] 3.65.方法3.60，其中器官是心脏。
[0428] 3.66.方法3.60，其中器官是胸腺。
[0429] 3.67.方法3.60，其中器官是肠。
[0430] 3.68.方法3.60，其中器官是子宫。
[0431] 3.69.方法3或3.1-3.51的任一项，其中排斥或水肿，例如移植排斥，例如水肿是由于面部、四肢(例如手)、眼、气管、肌肉或食道移植而发生的。
[0432] 3.70.方法3以及以下的任一项，其中排斥或水肿，例如移植排斥，例如水肿是超急性或加速排斥，例如超急性排斥，例如加速排斥。
[0433] 3.71.方法3或3.1-3.69的任一项，其中移植排斥是急性排斥。
[0434] 3.72.方法3或3.1-3.69的任一项，其中移植排斥是慢性排斥。
[0435] 3.73.方法3以及以下的任一项，其中水通道蛋白是AQP4。
[0436] 3.74.方法3以及以下的任一项，其中水通道蛋白是AQP2。
[0437] 3.75.方法3以及以下的任一项，其中通过口服，例如片剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂等施用水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药。
[0438] 3.76.方法3.75，其中通过口服施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法3.20、3.21或3.23-3.34的任一项中所述。
[0439] 3.77.方法3或3.1-3.74的任一项，其中通过非肠道施用水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药。
[0440] 3.78.方法3.77，其中通过非肠道施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法3.20、3.21或3.23-3.34的任一项中所述。
[0441] 3.79.方法3.77或3.78，其中通过注射，例如通过皮下、肌内、静脉内或鞘内，例如通过肌内或静脉内，例如通过皮下、肌内、静脉内或鞘内推注施用水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药。
[0442] 3.80.方法3.77-3.79的任一项，其中通过注射，例如通过皮下、肌内、静脉内或鞘内，例如通过肌内或静脉内，例如通过皮下、肌内、静脉内或鞘内推注施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法3.20、3.21或3.23-3.34的任一项中所述。
[0443] 3.81.方法3.77-3.80的任一项，其中通过静脉内，例如IV推注和/或IV输注，例如IV推注，然后IV输注施用水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药。
[0444] 3.82.方法3.77-3.81的任一项，其中通过静脉内，例如IV推注和/或IV输注，例如IV推注，然后IV输注施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法3.20、3.21或3.23-3.34的任一项中所述。
[0445] 3.83.方法3.77-3.80的任一项，其中通过肌内，例如IM推注和/或IM输注，例如IM推注，然后IM输注施用水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药。
[0446] 3.84.方法3.77-3.81或3.83的任一项，其中通过肌内，例如IM推注和/或IM输注，例如IM推注，然后IMs输注施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法3.20、3.21或3.23-3.34的任一项中所述。
[0447] 3.85.方法3.77-3.84的任一项，其中输注，例如IV或IM历经10或30分钟至72小时，例如30分钟至24小时，例如30分钟至12小时，例如30分钟至8小时，例如30分钟至6小时，例如30分钟至4小时，例如30分钟至2小时，例如30分钟至1小时施用。
[0448] 3.86.方法3以及以下的任一项，包括同时或依次施用另外的用于移植排斥的治疗。
[0449] 3.87.方法3以及以下的任一项，包括同时或依次施用免疫抑制剂(例如皮质类固醇(例如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、氢化可的松、地塞米松)、神经钙蛋白抑制剂(例如环孢素、他克莫司)、嘌呤代谢抑制剂(例如硫唑嘌呤、麦考酚酸吗乙酯)、雷帕霉素(例如西罗莫司、依维莫司)、免疫抑制性Ig(例如抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白、抗-Tac抗体)、单克隆抗体(mAb)(例如OKT3、抗-IL-2受体单克隆抗体(例如巴利昔单抗、达克珠单抗))或抑制T-细胞共刺激途径的活性剂(例如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)-IgG1融合蛋白，贝拉西普)或其组合。
[0450] 3.88.方法3以及以下的任一项，还包括使用非骨髓根除的移植前治疗(例如使用环磷酰胺、胸腺辐射、抗胸腺细胞球蛋白或环孢素或其组合)诱导嵌合状态。
[0451] 3.89.方法3以及以下的任一项，还包括全身辐射。
[0452] 3.90.方法3以及以下的任一项，其中患者是人。
[0453] 3.91.方法3以及以下的任一项，其中方法3、3.6-3.20或3.22-3.31任一项中鉴定的任意化合物的起效是相当快速的。
[0454] 3.92.方法3以及以下的任一项，包括在移植前，例如在移植前12小时或以下，例如8小时或以下，例如6小时或以下，例如3小时或以下，例如2小时或以下，例如1小时或以下，例如30分钟或以下，例如10或5分钟或以下施用水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法3.20、3.21或3.23-3.34的任一项中所述。
[0455] 3.93.方法3以及以下的任一项，包括在移植的同时施用水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法3.20、3.21或3.23-3.34的任一项中所述。
[0456] 3.94.方法3以及以下的任一项，包括在移植后施用水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法3.20、3.21或3.23-3.34的任一项中所述。
[0457] 3.95.方法3.94，其中在移植后施用水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法3.20、3.21或3.23-3.34的任一项中所述，例如包括施用通过溶解二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯和三(羟基甲基)氨基甲烷制备的药学上可接受的溶液6个月或以下，例如5个月或以下，例如4个月或以下，例如3个月或以下，例如2个月或以下，例如1个月或以下，例如3周或以下，例如2周或以下，例如1周或以下。
[0458] 3.96.方法3以及以下的任一项，其中患者是移植供体。
[0459] 3.97.方法3以及以下的任一项，其中患者是移植受体。
[0460] 3.98.方法3以及以下的任一项，其中例如在移植之前和/或之后施用水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法3.20、3.21或3.23-3.34的任一项中所述。
[0461] 在另一个实施方案中，提供了抑制患有移植排斥的患者的水通道蛋白、抑制水通道蛋白以抑制移植的生物材料排斥，或抑制水通道蛋白用于预防、治疗或控制由于移植而发生的水肿的方法(方法4)，包括对有此需要的患者施用水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白、例如AQP4的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如AQP4抑制剂，其用量有效抑制水通道蛋白，例如AQP4，其中水通道蛋白抑制剂是苯基苯甲酰胺，例如式I化合物：
[0462]
[0463] 其中R1、R2、R3、R4和R5选自H、卤素、卤代C1-4烷基(例如三氟甲基)和氰基；并且[0464] R6是H；
[0465] 或其药学上可接受的盐、前药{例如，其中R6是生理学上可水解和可接受的酰基(例如乙酰基)或是生理学上可水解和可接受的膦酰基(-PO3)，其可以被取代，例如二苄基膦酰基(-P(＝O)(OCH2C6H5)2)或未被取代(-P(＝O)(OH)2)}或其药学上可接受的盐前药(例如-PO32-Q+Q+或-PO32-Q2+，其中Q是药学上可接受的阳离子)，
[0466] 例如，
[0467] 4.1.方法4，包括抑制患有移植排斥的患者的水通道蛋白。
[0468] 4.2.方法4，包括抑制水通道蛋白以抑制移植的生物材料的排斥。
[0469] 4.3.方法4，包括抑制水通道蛋白用于预防、治疗或控制由于移植而发生的水肿。
[0470] 4.4.方法4以及以下的任一项，其中苯基苯甲酰胺是如美国专利公开号2010/0274051中所述。
[0471] 4.5.方法4以及以下的任一项，其中苯基苯甲酰胺是如美国专利号7,626,042或7,700,655中所述。
[0472] 4.6.方法4或4.1-4.3的任一项，其中R1选自三氟甲基、氯、氟和溴；R3和R5是相同的或不同的并且选自三氟甲基、氯、氟和溴；并且R2和R4均为H。
[0473] 4.7.方法4.6，其中R1选自氯和溴；R3和R5均为三氟甲基；并且R2、R4和R6均为H，例如，其中式I化合物选自：
[0474]
[0475] 4.8.方法4、4.1-4.3或4.6的任一项，其中R6是H或乙酰基，例如H，例如乙酰基。
[0476] 4.9.方法4、4.1-4.3或4.6的任一项，其中R1选自氯和溴；R3和R5均为三氟甲基；并且R2和R4是H，并且R6是乙酰基，例如，其中式I化合物选自：
[0477]
[0478] 4.10.方法4.7，其中式I化合物是：
[0479]
[0480] 4.11.方法4、4.1-4.3或4.6的任一项，其中R1、R3和R5各自是氯，并且R2、R4和R6各自是H。
[0481] 4.12.方法4、4.1-4.3或4.6的任一项，其中R1、R3和R5各自是三氟甲基，并且R2、R4和R6各自是H。
[0482] 4.13.方法4、4.1-4.3或4.6的任一项，其中R6是C1-4酰基(例如乙酰基)。
[0483] 4.14.方法4、4.1-4.3或4.6的任一项，其中R6是氨基酸残基。
[0484] 4.15.方法4、4.1-4.3或4.6的任一项，其中R6是5-6-元非芳族杂环-羰基，例如5-6-元非芳族杂环-羰基，其包括至少一个作为所述杂环的环构成原子(环形成原子)的氮原子并且在氮原子处与羰基结合，例如，其中所述5-6-元非芳族杂环选自1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基团和1-哌嗪基，并且所述杂环可以被一个或多个取代基取代，所述的取代基例如独立地选自烷基、烷基-氧基-羰基和羧基；例如，其中R6是(吗啉-4-基)羰基。
[0485] 4.16.方法4、4.1-4.3或4.6的任一项，其中R6是N,N-二取代的氨基甲酰基，其中所述氨基甲酰基的2个取代基可以彼此与所连接的氮原子一起合并成可以被取代的含氮的杂环基。
[0486] 4.17.方法4、4.1-4.3或4.6的任一项，其中R6是(吗啉-4-基)羰基。
[0487] 4.18.方法4、4.1-4.3或4.6的任一项，其中R6是膦酰基(-PO3)，其可以被取代，例如二苄基膦酰基(-P(＝O)(OCH2C6H5)2)或未被取代(-P(＝O)(OH)2)。
[0488] 4.19.方法4.18，其中R6是,,P(＝O)(OH)2。
[0489] 4.20.方法4.19，其中式I的前药是二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯：
[0490]
[0491] 或其药学上可接受的盐。
[0492] 4.21.方法4.20，包括施用药学上可接受的溶液，该溶液包含溶于其中的二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯的药学上可接受的盐，例如，其中药学上可接受的溶液包括无菌注射用水、包含葡萄糖的无菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)、包含苄醇的无菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化钠)或乳酸盐林格溶液，例如无菌注射用水，例如包含氯化钠的无菌溶液。
[0493] 4.22.方法4.18，其中式I的前药是：
[0494]
[0495] 4.23.方法4.18，其中式I的药学上可接受的盐前药是式Ia化合物：
[0496]
[0497] 其中R7和R8之一是OH，并且另一个是O-Q+，或者R7和R8均为O-Q+，其中Q+各自独立地是药学上可接受的阳离子。
[0498] 4.24.方法4.23，其中R7和R8之一是OH，并且另一个是O-Q+。
[0499] 4.25.方法4.23，其中R7和R8均为O-Q+。
[0500] 4.26.方法4.23-4.25的任一项，其中Q+各自独立地是Na+或K+。
[0501] 4.27.方法4.26，其中Q+各自是Na+。
[0502] 4.28.方法4.27，其中式Ia的药学上可接受的盐前药是：
[0503]
[0504] 4.29.方法4.27，其中式Ia的药学上可接受的盐前药是：
[0505]
[0506] 4.30.方法4.23-4.25的任一项，其中Q+各自独立地是任选取代的铵或亚胺 例如质子化吗啉、单-或二-质子化哌嗪、质子化苯乙苄胺、单-或二-质子化苄星青霉素、三甲基甘氨酸、单或二-质子化氯普鲁卡因、单或二-质子化海巴明、单或二-质子化氨基酸(例如单-或二-质子化精氨酸或单-或二-质子化赖氨酸)或质子化单-和/或多-羟基烷基胺，例如(HO)nR9NH3+、[(HO)nR9]2NH2+或[(HO)nR9]3NH+，其中R9各自独立地是C1-8-烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)，并且n是0或R9各自独立地是C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如,,CH2,,CH2,,，例如,,C(CH2)3,,，例如一个R9是,,CH3，并且另一个R9是,,(CH2)6,,)，并且n各自独立地是1-8(例如1、2、3、4、5或6)，例如质子化三(羟基甲基)氨基甲烷、质子化葡甲胺、质子化二甲基乙醇胺、质子化二乙胺、质子化二乙基乙醇胺和/或质子化二乙醇胺)，例如上述的任一项，其中任选取代的铵或亚胺 具有6、7、8、9或
10与11、例如6、7、8或9与10、例如7与9、例如8与9之间的pKa。
10与11、例如6、7、8或9与10、例如7与9、例如8与9之间的pKa。
[0507] 4.31.方法4.30，其中Q+各自是质子化三(羟基甲基)氨基甲烷。
[0508] 4.32.方法4.23-4.31的任一项，包括施用药学上可接受的溶液，该溶液包含溶于其中的式Ia，例如，其中药学上可接受的溶液包括无菌注射用水、包含葡萄糖的无菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)、包含苄醇的无菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化钠)或乳酸盐林格溶液，例如无菌注射用水，例如包含氯化钠的无菌溶液。
[0509] 4.33.方法4.21或4.32，其中
[0510]
[0511] 的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
[0512] 4.34.方法4.21或4.32，其中
[0513]
[0514] 的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
[0515] 4.35.方法4或4.1-4.3的任一项，其中式I化合物是：
[0516]
[0517] 4.36.方法4或4.1-4.3的任一项，其中苯基苯甲酰胺是：
[0518]
[0519] 4.37.方法4以及以下的任一项，包括施用从0.1或0.25mg至2.0g的水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或
350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、
550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg；或包括施用药学上可接受的盐、前药或其药学上可接受的盐前药，其用量足以提供从0.1或0.25mg至
2.0g的水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如其用量足以提供从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或
20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至
50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg。
350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、
550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg；或包括施用药学上可接受的盐、前药或其药学上可接受的盐前药，其用量足以提供从0.1或0.25mg至
2.0g的水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如其用量足以提供从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或
20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至
50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg。
[0520] 4.38.方法4以及以下的任一项，包括施用从0.1或0.25mg至2.0g的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、
125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或
350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或
1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或
20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg；或包括施用药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，其用量足以提供从0.1或0.25mg至2.0g的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如其用量足以提供从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或
600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或
1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至
500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、
200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约
35mg，例如约350mg。
125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或
350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或
1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或
20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg；或包括施用药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，其用量足以提供从0.1或0.25mg至2.0g的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如其用量足以提供从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或
600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或
1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至
500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、
200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约
35mg，例如约350mg。
[0521] 4.39.方法4以及以下的任一项，包括施用从0.1或0.25mg至2.0g的
[0522]
[0523] 或其药学上可接受的盐，例如从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或
350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、
550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg；或包括施用
350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、
550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg；或包括施用
[0524]
[0525] 或其药学上可接受的盐，其用量足以提供从0.1或0.25mg至2.0g的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如其用量足以提供从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、
200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约
35mg，例如约350mg。
200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约
35mg，例如约350mg。
[0526] 4.40.方法4以及以下的任一项，包括施用药学上可接受的溶液，例如无菌注射用水、包含葡萄糖的无菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)、包含苄醇的无菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化钠)或乳酸盐林格溶液，例如无菌注射用水，例如包含氯化钠的无菌溶液，所述溶液包含溶于其中的
[0527]
[0528] 或其药学上可接受的盐。
[0529] 4.41.方法4以及以下的任一项，包括施用从0.1或0.25mg至2.0g的如方法4.23-4.31的任一项中所述的式Ia化合物
[0530]
[0531] 例如从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、
100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至
300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至
200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至
10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg；或包括施用如方法4.23-
4.31的任一项中所述的式Ia化合物
100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至
300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至
200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至
10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg；或包括施用如方法4.23-
4.31的任一项中所述的式Ia化合物
[0532]
[0533] 其用量足以提供从0.1或0.25mg至2.0g的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如其用量足以提供从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至
500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或
350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、
550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg。
500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或
350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、
550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg。
[0534] 4.42.方法4以及以下的任一项，包括施用药学上可接受的溶液，例如无菌注射用水、包含葡萄糖的无菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)、包含苄醇的无菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化钠)或乳酸盐林格溶液，例如无菌注射用水，例如包含氯化钠的无菌溶液，所述溶液包含溶于其中的如方法4.23-4.31的任一项中所述的式Ia
[0535]
[0536] 4.43.方法4.39-4.42的任一项，其中
[0537]
[0538] 的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
[0539] 4.44.方法4.39-4.42的任一项，其中
[0540]
[0541] 的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
[0542] 4.45.方法4以及以下的任一项，包括施用剂量为从0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如剂量为从0.05至1或5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。
[0543] 4.46.方法4以及以下的任一项，包括施用式I的药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，其用量足以提供剂量为从0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如剂量为从0.05至1或5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。
[0544] 4.47.方法4以及以下的任一项，包括施用剂量为从0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或药学上可接受的盐、前药(例如二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯)或其药学上可接受的盐前药(例如如方法4.23-4.31的任一项中所述的式Ia)，例如剂量为从0.05至1或5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。
[0545] 4.48.方法4以及以下的任一项，包括施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯或如方法4.23-4.31的任一项中所述的式Ia，其用量足以提供剂量为从0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如剂量为从0.05至1或5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。
[0546] 4.49.方法4以及以下的任一项，包括施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的前药或药学上可接受的盐前药，例如二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯或如方法4.23-4.31的任一项中所述的式Ia，其用量足以提供剂量为从0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如剂量为从0.05至1或5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为从1至2、
3、4、5、10、20或50mg/kg。
3、4、5、10、20或50mg/kg。
[0547] 4.50.方法4以及以下的任一项，包括施用
[0548]
[0549] 或其药学上可接受的盐，其用量足以提供剂量为从0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的剂量，例如剂量为从0.05至1或5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。
[0550] 4.51.方法4以及以下的任一项，包括施用如方法4.23-4.31的任一项中所述的
[0551]
[0552] 其用量足以提供剂量为从0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如剂量为从0.05至1或5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。
[0553] 4.52.方法4以及以下的任一项，其中排斥或水肿，例如移植排斥，例如水肿是由于自体移植而发生的。
[0554] 4.53.方法4或4.1-4.51的任一项，其中排斥或水肿，例如移植排斥，例如水肿是由于同系移植而发生的。
[0555] 4.54.方法4或4.1-4.51的任一项，其中排斥或水肿，例如移植排斥，例如水肿是由于同基因移植而发生的。
[0556] 4.55.方法4或4.1-4.51的任一项，其中排斥或水肿，例如移植排斥，例如水肿是由于同种异体移植而发生的。
[0557] 4.56.方法4或4.1-4.51的任一项，其中排斥或水肿，例如移植排斥，例如水肿是由于异种移植而发生的。
[0558] 4.57.方法4以及以下的任一项，其中排斥或水肿，例如移植排斥，例如水肿是由于细胞移植而发生的，例如造血干细胞移植、淋巴细胞移植或胰岛细胞移植，例如造血干细胞移植，例如淋巴细胞移植，例如胰岛细胞移植。
[0559] 4.58.方法4或4.1-4.56的任一项，其中排斥或水肿，例如移植排斥，例如水肿是由于组织移植而发生的。
[0560] 4.59.方法4.58，其中组织是骨、腱、软骨、结缔组织、皮肤、角膜、巩膜、心脏瓣膜、神经或血管。
[0561] 4.60.方法4或4.1-4.56的任一项，其中排斥或水肿，例如移植排斥，例如水肿是由于器官或其部分移植而发生的。
[0562] 4.61.方法4.60，其中器官是肾。
[0563] 4.62.方法4.60，其中器官是肝。
[0564] 4.63.方法4.60，其中器官是胰腺。
[0565] 4.64.方法4.60，其中器官是肺。
[0566] 4.65.方法4.60，其中器官是心脏。
[0567] 4.66.方法4.60，其中器官是胸腺。
[0568] 4.67.方法4.60，其中器官是肠。
[0569] 4.68.方法4.60，其中器官是子宫。
[0570] 4.69.方法4或4.1-4.56的任一项，其中排斥或水肿，例如移植排斥，例如水肿是由于面部、四肢(例如手)、眼、气管、肌肉或食道移植而发生的。
[0571] 4.70.方法4以及以下的任一项，其中移植排斥是超急性或加速排斥，例如超急性排斥，例如加速排斥。
[0572] 4.71.方法4或4.1-4.69的任一项，其中移植排斥是急性排斥。
[0573] 4.72.方法4或4.1-4.69的任一项，其中移植排斥是慢性排斥。
[0574] 4.73.方法4以及以下的任一项，其中水通道蛋白是AQP4。
[0575] 4.74.方法4以及以下的任一项，其中水通道蛋白是AQP2。
[0576] 4.75.方法4以及以下的任一项，其中通过口服，例如片剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂等施用水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药。
[0577] 4.76.方法4.75，其中通过口服施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法4.20、4.21或4.23-4.34的任一项中所述。
[0578] 4.77.方法4或4.1-4.74的任一项，其中通过非肠道施用水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药。
[0579] 4.78.方法4.77，其中通过非肠道施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法4.20、4.21或4.23-4.34的任一项中所述。
[0580] 4.79.方法4.77或4.78，其中通过注射，例如通过皮下、肌内、静脉内或鞘内，例如通过肌内或静脉内，例如通过皮下、肌内、静脉内或鞘内推注施用水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药。
[0581] 4.80.方法4.77-4.79的任一项，其中通过注射，例如通过皮下、肌内、静脉内或鞘内，例如通过肌内或静脉内，例如通过皮下、肌内、静脉内或鞘内推注施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法4.20、4.21或4.23-4.34的任一项中所述。
[0582] 4.81.方法4.77-4.80的任一项，其中通过静脉内，例如IV推注和/或IV输注，例如IV推注，然后IV输注施用水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药。
[0583] 4.82.方法4.77-4.81的任一项，其中通过静脉内，例如IV推注和/或IV输注，例如IV推注，然后IV输注施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法4.20、4.21或4.23-4.34的任一项中所述。
[0584] 4.83.方法4.77-4.80的任一项，其中通过肌内，例如IM推注和/或IM输注，例如IM推注，然后IM输注施用水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药。
[0585] 4.84.方法4.77-4.81或4.83的任一项，其中通过肌内，例如IM推注和/或IM输注，例如IM推注，然后IM输注施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法4.20、4.21或4.23-4.34的任一项中所述。
[0586] 4.85.方法4.77-4.84的任一项，其中输注，例如IV或IM历经10或30分钟至72小时，例如30分钟至24小时，例如30分钟至12小时，例如30分钟至8小时，例如30分钟至6小时，例如30分钟至4小时，例如30分钟至2小时，例如30分钟至1小时施用。
[0587] 4.86.方法4以及以下的任一项，包括同时或依次施用另外的用于移植排斥的治疗。
[0588] 4.87.方法4以及以下的任一项，包括同时或依次施用免疫抑制剂(例如皮质类固醇(例如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、氢化可的松、地塞米松)、神经钙蛋白抑制剂(例如环孢素、他克莫司)、嘌呤代谢抑制剂(例如硫唑嘌呤、麦考酚酸吗乙酯)、雷帕霉素(例如西罗莫司、依维莫司)、免疫抑制性Ig(例如抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白、抗-Tac抗体)、单克隆抗体(mAb)(例如OKT3、抗-IL-2受体单克隆抗体(例如巴利昔单抗、达克珠单抗))或抑制T-细胞共刺激途径的活性剂(例如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)-IgG1融合蛋白，贝拉西普)或其组合。
[0589] 4.88.方法4以及以下的任一项，还包括使用非骨髓根除的移植前治疗(例如使用环磷酰胺、胸腺辐射、抗胸腺细胞球蛋白或环孢素或其组合)诱导嵌合状态。
[0590] 4.89.方法4以及以下的任一项，还包括全身辐射。
[0591] 4.90.方法4以及以下的任一项，其中患者是人。
[0592] 4.91.方法4以及以下的任一项，其中方法4、4.6-4.20或4.22-4.31任一项中鉴定的任意化合物的起效是相当快速的。
[0593] 4.92.方法4以及以下的任一项，包括在移植前，例如在移植前12小时或以下，例如8小时或以下，例如6小时或以下，例如3小时或以下，例如2小时或以下，例如1小时或以下，
30分钟或以下，例如10或5分钟或以下施用水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法4.20、4.21或4.23-4.34的任一项中所述。
30分钟或以下，例如10或5分钟或以下施用水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法4.20、4.21或4.23-4.34的任一项中所述。
[0594] 4.93.方法4以及以下的任一项，包括在移植的同时施用水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法4.20、4.21或4.23-4.34的任一项中所述。
[0595] 4.94.方法4以及以下的任一项，包括在移植后施用水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法4.20、4.21或4.23-4.34的任一项中所述。
[0596] 4.95.方法4.94，其中在移植物后施用水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法4.20、4.21或4.23-4.34的任一项中所述，例如包括施用通过溶解二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯和三(羟基甲基)氨基甲烷制备的药学上可接受的溶液6个月或以下，例如5个月或以下，例如4个月或以下，例如3个月或以下，例如2个月或以下，例如1个月或以下，例如3周或以下，例如2周或以下，例如1周或以下。
[0597] 4.96.方法2或3或2.1-2.95的任一项，其中患者是移植供体。
[0598] 4.97.方法2或3或2.1-2.95的任一项，其中患者是移植受体。
[0599] 4.98.方法4以及以下的任一项，其中例如在移植之前和/或之后施用水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法4.20、4.21或4.23-4.34的任一项中所述。
[0600] 还提供了如上所述的苯基苯甲酰胺，例如式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如式Ia，N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯，其用于治疗或预防移植排斥，抑制移植的生物材料的排斥，或者预防、治疗或控制由于移植而发生的水肿，例如，用于方法1、1.1以及以下任一项中。
[0601] 还提供了如上所述的苯基苯甲酰胺，例如式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如式Ia，N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯，其用于制备治疗或预防移植排斥，抑制移植的生物材料的排斥，或者预防、治疗或控制由于移植而发生的水肿，例如用于方法1、1.1以及以下任一项中的药物。
[0602] 还提供了药物组合物，其包含如上所述的苯基苯甲酰胺，例如式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如式Ia，N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯与药学上可接受的稀释剂或载体组合，该药物组合物用于治疗或预防移植排斥，抑制移植的生物材料的排斥，或者预防、治疗或控制由于移植而发生的水肿，例如用于方法1、1.1以及以下任一项中。
[0603] 还提供了水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白、例如AQP4的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如AQP4抑制剂，其中水通道蛋白抑制剂是如上所述的苯基苯甲酰胺，例如式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如式Ia，N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯，其用于治疗或预防移植排斥，抑制移植的生物材料的排斥，或者预防、治疗或控制由于移植而发生的水肿，例如用于方法2、2.1以及以下任一项中。
[0604] 还提供了水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白、例如AQP4的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如AQP4抑制剂，其中水通道蛋白抑制剂是如上所述的苯基苯甲酰胺，例如式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如式Ia，N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯，其用于制备治疗或预防移植排斥，抑制移植的生物材料的排斥，或者预防、治疗或控制由于移植而发生的水肿，例如用于方法2、2.1以及以下任一项中的药物。
[0605] 还提供了药物组合物，其包含水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白、例如AQP4的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如AQP4抑制剂，其中水通道蛋白抑制剂是如上所述的苯基苯甲酰胺，例如式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如式Ia，N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯与药学上可接受的稀释剂或载体组合，该药物组合物用于治疗或预防移植排斥，抑制移植的生物材料的排斥，或者预防、治疗或控制由于移植而发生的水肿，例如用于方法2、2.1以及以下任一项中。
[0606] 还提供了以有效抑制水通道蛋白的量的如上所述的苯基苯甲酰胺，例如式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如式Ia，N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯在治疗或预防移植排斥，抑制移植的生物材料的排斥，或者预防、治疗或控制由于移植而发生的水肿，例如用于方法3、3.1以及以下任一项中的用途。
[0607] 还提供了以有效抑制水通道蛋白的量的如上所述的苯基苯甲酰胺，例如式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如式Ia，N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯在制备用于治疗或预防移植排斥，抑制移植的生物材料的排斥，或者预防、治疗或控制由于移植而发生的水肿，例如用于方法3、3.1以及以下任一项中的药物中的用途。
[0608] 还提供了药物组合物，其包含有效抑制水通道蛋白的量的如上所述的苯基苯甲酰胺，例如式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如式Ia，N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯与药学上可接受的稀释剂或载体组合，该药物组合物用于治疗或预防移植排斥，抑制移植的生物材料的排斥，或者预防、治疗或控制由于移植而发生的水肿，例如用于方法3、3.1以及以下任一项中的用途。
[0609] 还提供了使用如上所述的方法，例如方法1、1.1以及以下、方法2、2.1以及以下、方法3、3.1以及以下、方法4、4.1以及以下的方法，用如上所述的苯基苯甲酰胺，例如式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如式Ia，N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯处理细胞、组织或器官供体的方法，例如，提供了用于处理细胞、组织或器官供体的方法(方法A)，包括在取出细胞、组织或器官之前和/或之后对供体施用有效量的苯基苯甲酰胺，例如有效量的式I化合物：
[0610]
[0611] 其中R1、R2、R3、R4和R5选自H、卤素、卤代C1-4烷基(例如三氟甲基)和氰基；并且[0612] R6是H；
[0613] 或其药学上可接受的盐、前药{例如，其中R6是生理学上可水解和可接受的酰基(例如乙酰基)或是生理学上可水解和可接受的膦酰基(-PO3)，其可以被取代，例如二苄基膦酰基(-P(＝O)(OCH2C6H5)2)或未被取代(-P(＝O)(OH)2)}或其药学上可接受的盐前药(例如-PO32-Q+Q+或-PO32-Q2+，其中Q是药学上可接受的阳离子)，
[0614] 例如，
[0615] A.1.方法A以及以下，其中苯基苯甲酰胺是如美国专利公开号2010/0274051中所述。
[0616] A.2.方法A或A.1，其中苯基苯甲酰胺是如美国专利号7,626,042或7,700,655中所述。
[0617] A.3.方法A，其中R1选自三氟甲基、氯、氟和溴；R3和R5是相同的或不同的并且选自三氟甲基、氯、氟和溴；并且R2和R4均为H.
[0618] A.4.方法A.3，其中R1选自氯和溴；R3和R5均为三氟甲基；并且R2、R4和R6均为H，例如，其中式I化合物选自：
[0619]
[0620] A.5.方法A或A.3，其中R6是H或乙酰基，例如H，例如乙酰基。
[0621] A.6.方法A或A.3，其中R1选自氯和溴；R3和R5均为三氟甲基；并且R2和R4是H，并且R6是乙酰基，例如，其中式I化合物选自：
[0622]
[0623] A.7.方法A.4，其中式I化合物是：
[0624]
[0625] A.8.方法A.3，其中R1、R3和R5各自是氯，并且R2、R4和R6各自是H。
[0626] A.9.方法A.3，其中R1、R3和R5各自是三氟甲基，并且R2、R4和R6各自是H。
[0627] A.10.方法A或A.3，其中R6是C1-4酰基(例如乙酰基)。
[0628] A.11.方法A或A.3，其中R6是氨基酸残基。
[0629] A.12.方法A或A.3，其中R6是5-6-元非芳族杂环-羰基，例如5-6-元非芳族杂环-羰基，其包含至少一个作为所述杂环的环构成原子(环形成原子)的氮原子并且在氮原子处与羰基结合，例如，其中所述5-6-元非芳族杂环选自1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基团和1-哌嗪基，并且所述杂环可以被一个或多个取代基取代，所述的取代基例如独立地选自烷基、烷基-氧基-羰基和羧基；例如，其中R6是(吗啉-4-基)羰基。
[0630] A.13.方法A或A.3，其中R6是N,N-二取代的氨基甲酰基，其中所述氨基甲酰基的2个取代基可以彼此与所连接的氮原子一起合并成可以被取代的含氮的杂环基。
[0631] A.14.方法A或A.3，其中R6是(吗啉-4-基)羰基。
[0632] A.15.方法A或A.3，其中R6是膦酰基(-PO3)，其可以被取代，例如二苄基膦酰基(-P(＝O)(OCH2C6H5)2)或未被取代(-P(＝O)(OH)2)。
[0633] A.16.方法A.15，其中R6是,,P(＝O)(OH)2。
[0634] A.17.方法A.16，其中式I的前药是二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯：
[0635]
[0636] 或其药学上可接受的盐。
[0637] A.18.方法A.17，包括施用药学上可接受的溶液，该溶液包含溶于其中的二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯的药学上可接受的盐，例如，其中所述药学上可接受的溶液包括无菌注射用水、包含葡萄糖的无菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)、包含苄醇的无菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化钠)或乳酸盐林格溶液，例如无菌注射用水，例如包含氯化钠的无菌溶液。
[0638] A.19.方法A.15，其中式I的前药是：
[0639]
[0640] A.20.方法A.15，其中式I的药学上可接受的盐前药是式Ia化合物：
[0641]
[0642] 其中R7和R8之一是OH，并且另一个是O-Q+，或者R7和R8均为O-Q+，其中Q+各自独立地是药学上可接受的阳离子。
[0643] A.21.方法A.20，其中R7和R8之一是OH，并且另一个是O-Q+。
[0644] A.22.方法A.20，其中R7和R8均为O-Q+。
[0645] A.23.方法A.20-A.22的任一项，其中Q+各自独立地是Na+或K+。
[0646] A.24.方法A.23，其中Q+各自是Na+。
[0647] A.25.方法A.24，其中式Ia的药学上可接受的盐前药是：
[0648]
[0649] A.26.方法A.24，其中式Ia的药学上可接受的盐前药是：
[0650]
[0651] A.27.方法A.20-A.22的任一项，其中Q+各自独立地是任选取代的铵或亚胺 例如质子化吗啉、单-或二-质子化哌嗪、质子化苯乙苄胺、单-或二-质子化苄星青霉素、三甲基甘氨酸、单或二-质子化氯普鲁卡因、单或二-质子化海巴明、单或二-质子化氨基酸(例如单-或二-质子化精氨酸或单-或二-质子化赖氨酸)或质子化单-和/或多-羟基烷基胺，例如(HO)nR9NH3+、[(HO)nR9]2NH2+或[(HO)nR9]3NH+，其中R9各自独立地是C1-8-烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)，并且n是0，或者R9各自独立地是C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如,,CH2,,CH2,,，例如,,C(CH2)3,,，例如一个R9是,,CH3，并且另一个R9是,,(CH2)6,,)，并且n各自独立地是1-8(例如1、2、3、4、5或6)，例如质子化三(羟基甲基)氨基甲烷、质子化葡甲胺、质子化二甲基乙醇胺、质子化二乙胺、质子化二乙基乙醇胺和/或质子化二乙醇胺)，例如上述的任一项，其中任选取代的铵或亚胺 具有6、7、8、9或10与11、例如6、7、8或9与10、例如7与9、例如8与9之间的pKa。
[0652] A.28.方法A.27，其中Q+各自是质子化三(羟基甲基)氨基甲烷。
[0653] A.29.方法A.20-A.28的任一项，包括施用药学上可接受的溶液，该溶液包含溶于其中的式Ia，例如，其中药学上可接受的溶液包括无菌注射用水、包含葡萄糖的无菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)、包含苄醇的无菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化钠)或乳酸盐林格溶液，例如无菌注射用水，例如包含氯化钠的无菌溶液。
[0654] A.30.方法A.18或A.29，其中
[0655]
[0656] 的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
[0657] A.31.方法A.18或A.29，其中
[0658]
[0659] 的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
[0660] A.32.方法A，其中式I化合物是：
[0661]
[0662] A.33.方法A，其中苯基苯甲酰胺是：
[0663]
[0664] A.34.方法A以及以下的任一项，包括施用从0.1或0.25mg至2.0g的苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或
1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从
25至300或350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、
400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或
1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约
350mg；或包括施用药学上可接受的盐、前药或其药学上可接受的盐前药，其用量足以提供从0.1或0.25mg至2.0g的苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-
5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如其用量足以提供从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或
0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或
1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从
25至300或350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、
400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或
1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约
350mg。
1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从
25至300或350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、
400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或
1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约
350mg；或包括施用药学上可接受的盐、前药或其药学上可接受的盐前药，其用量足以提供从0.1或0.25mg至2.0g的苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-
5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如其用量足以提供从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或
0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或
1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从
25至300或350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、
400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或
1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约
350mg。
[0665] A.35.方法A以及以下的任一项，包括施用从0.1或0.25mg至2.0g的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、
125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或
350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或
1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或
20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg；或包括施用药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，其用量足以提供从0.1或0.25mg至2.0g的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如其用量足以提供从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或
600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或
1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至
500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、
200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约
35mg，例如约350mg。
125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或
350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或
1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或
20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg；或包括施用药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，其用量足以提供从0.1或0.25mg至2.0g的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如其用量足以提供从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或
600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或
1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至
500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、
200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约
35mg，例如约350mg。
[0666] A.36.方法A以及以下的任一项，包括施用从0.1或0.25mg至2.0g的
[0667]
[0668] 或其药学上可接受的盐，例如从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或
350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、
550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg；或包括施用
350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、
550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg；或包括施用
[0669]
[0670] 或其药学上可接受的盐，其用量足以提供从0.1或0.25mg至2.0g的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如其用量足以提供从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、
200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约
35mg，例如约350mg。
200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约
35mg，例如约350mg。
[0671] A.37.方法A以及以下的任一项，包括施用药学上可接受的溶液，例如无菌注射用水、包含葡萄糖的无菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)、包含苄醇的无菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化钠)或乳酸盐林格溶液，例如无菌注射用水，例如包含氯化钠的无菌溶液，所述溶液包含溶于其中的
[0672]
[0673] 或其药学上可接受的盐。
[0674] A.38.方法A以及以下的任一项，包括施用从0.1或0.25mg至2.0g的如方法A.20-A.28的任一项中所述的式Ia化合物
[0675]
[0676] 例如从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、
100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至
300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至
200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至
10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg；或包括施用如方法A.20-A.28的任一项中所述的式Ia化合物
100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至
300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至
200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至
10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg；或包括施用如方法A.20-A.28的任一项中所述的式Ia化合物
[0677]
[0678] 其用量足以提供从0.1或0.25mg至2.0g的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如其用量足以提供从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至
500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或
350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、
550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg。
500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或
350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、
550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg。
[0679] A.39.方法A以及以下的任一项，包括施用药学上可接受的溶液，例如无菌注射用水、包含葡萄糖的无菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)、包含苄醇的无菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化钠)或乳酸盐林格溶液，例如无菌注射用水，例如包含氯化钠的无菌溶液，所述溶液包含溶于其中的如方法A.20-A.28的任一项中所述的式Ia
[0680]
[0681] A.40.方法A.36-A.39的任一项，其中
[0682]
[0683] 的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
[0684] A.41.方法A.36-A.39的任一项，其中
[0685]
[0686] 的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
[0687] A.42.方法A以及以下的任一项，包括施用剂量为从0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如剂量为从
0.05至1或5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。
0.05至1或5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。
[0688] A.43.方法A以及以下的任一项，包括施用式I的药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，其用量足以提供剂量为0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如剂量为从0.05至1或5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。
[0689] A.44.方法A以及以下的任一项，包括施用剂量为从0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或药学上可接受的盐、前药(例如二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯)或其药学上可接受的盐前药(例如如方法A.20-A.28的任一项中所述的式Ia)，例如剂量为从0.05至1或5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。
[0690] A.45.方法A以及以下的任一项，包括施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯或方法A.20-A.28的任一项中所述的式Ia，其用量足以提供剂量为从0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如剂量为从0.05至1或5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。
[0691] A.46.方法A以及以下的任一项，包括施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的前药或药学上可接受的盐前药，例如二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯或方法A.20-A.28的任一项中所述的式Ia，其用量足以提供剂量为从0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如剂量为从0.05至1或5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、
5、10、20或50mg/kg。
5、10、20或50mg/kg。
[0692] A.47.方法A以及以下的任一项，包括施用
[0693]
[0694] 或药学上可接受的盐，其用量足以提供剂量为从0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如剂量为从0.05至1或5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从
0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。
0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。
[0695] A.48.方法A以及以下的任一项，包括施用如方法A.20-A.28的任一项中所述的
[0696]
[0697] 其用量足以提供剂量为从0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如剂量为从0.05至1或5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。
[0698] A.49.方法A或A.1-A.48的任一项，其中供体是组织供体。
[0699] A.50.方法A.49，其中组织是骨、腱、软骨、结缔组织、皮肤、角膜、巩膜、心脏瓣膜、神经和血管。
[0700] A.51.方法A或A.1-A.48的任一项，其中供体是器官或其部分。
[0701] A.52.方法A.51，其中器官是肾。
[0702] A.53.方法A.51，其中器官是肝。
[0703] A.54.方法A.51，其中器官是胰腺。
[0704] A.55.方法A.51，其中器官是肺。
[0705] A.56.方法A.51，其中器官是心脏。
[0706] A.57.方法A.51，其中器官是胸腺。
[0707] A.58.方法A.51，其中器官是肠。
[0708] A.59.方法A.51，其中器官是子宫。
[0709] A.60.方法A或A.1-A.48的任一项，其中供体是面部、四肢(例如手)、眼、气管、肌肉或食道供体。
[0710] A.61.方法A以及以下的任一项，其中水通道蛋白是AQP4。
[0711] A.62.方法A以及以下的任一项，其中水通道蛋白是AQP2。
[0712] A.63.方法A以及以下的任一项，其中通过口服，例如片剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂等施用苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药。
[0713] A.64.方法A.63，其中通过口服施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法A.17、A.18或A.20-A.31的任一项中所述。
[0714] A.65.方法A或A.1-1.62的任一项，其中通过非肠道施用苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药。
[0715] A.66.方法A.65，其中通过非肠道施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法A.17、A.18或A.20-A.31的任一项中所述。
[0716] A.67.方法A.65或A.66，其中通过注射，例如通过皮下、肌内、静脉内或鞘内，例如通过肌内或静脉内，例如通过皮下、肌内、静脉内或鞘内推注施用苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药。
[0717] A.68.方法A.65-1.67的任一项，其中通过注射，例如通过皮下、肌内、静脉内或鞘内，例如通过肌内或静脉内，例如通过皮下、肌内、静脉内或鞘内推注施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法A.17、A.18或A.20-A.31的任一项中所述。
[0718] A.69.方法A.65-A.68的任一项，其中通过静脉内，例如IV推注和/或IV输注，例如IV推注，然后IV输注施用苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药。
[0719] A.70.方法A.65-A.69的任一项，其中通过静脉内，例如IV推注和/或IV输注，例如IV推注，然后IV输注施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法A.17、A.18或A.20-A.31的任一项中所述。
[0720] A.71.方法A.65-A.68的任一项，其中通过肌内，例如IM推注和/或IM输注，例如IM推注，然后IM输注施用苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药。
[0721] A.72.方法A.65-A.68或A.71的任一项，其中通过肌内，例如IM推注和/或IM输注，例如IM推注，然后IM输注施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法A.17、A.18或A.20-A.31的任一项中所述。
[0722] A.73.方法A.65-A.72的任一项，其中输注，例如IV或IM历经10或30分钟至72小时，例如30分钟至24小时，例如30分钟至12小时，例如30分钟至8小时，例如30分钟至6小时，例如30分钟至4小时，例如30分钟至2小时，例如30分钟至1小时施用。
[0723] A.74.方法A以及以下的任一项，包括同时或依次施用另外的用于移植排斥的治疗。
[0724] A.75.方法A以及以下的任一项，包括同时或依次施用免疫抑制剂(例如皮质类固醇(例如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、氢化可的松、地塞米松)、神经钙蛋白抑制剂(例如环孢素、他克莫司)、嘌呤代谢抑制剂(例如硫唑嘌呤、麦考酚酸吗乙酯)、雷帕霉素(例如西罗莫司、依维莫司)、免疫抑制性Ig(例如抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白、抗-Tac抗体)、单克隆抗体(mAb)(例如OKT3、抗-IL-2受体单克隆抗体(例如巴利昔单抗、达克珠单抗))或抑制T-细胞共刺激途径的活性剂(例如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)-IgG1融合蛋白，贝拉西普)或其组合。
[0725] A.76.方法A以及以下的任一项，还包括使用非骨髓根除的移植前治疗(例如使用环磷酰胺、胸腺辐射、抗胸腺细胞球蛋白或环孢素或其组合)诱导嵌合状态。
[0726] A.77.方法A以及以下的任一项，还包括全身辐射。
[0727] A.78.方法A以及以下的任一项，其中患者是人。
[0728] A.79.方法A以及以下的任一项，其中方法A、A.3-A.17或A.19-A.28的任一项中鉴定的任意化合物的起效是相当快速的。
[0729] A.80.方法A以及以下的任一项，包括在取出细胞、组织或器官之前，例如12小时或以下，例如8小时或以下，例如6小时或以下，例如3小时或以下，例如2小时或以下，例如1小时或以下，例如30分钟或以下，例如10或5分钟或以下施用苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法A.17、A.18或A.20-A.31的任一项中所述，例如，包括施用通过溶解二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯和三(羟基甲基)氨基甲烷制备的药学上可接受的溶液。
[0730] A.81.方法A以及以下的任一项，包括在取出细胞、组织或器官的同时施用苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法A.17、A.18或A.20-A.31的任一项中所述。
[0731] A.82.方法A以及以下的任一项，包括在取出细胞、组织后施用苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法A.17、A.18或A.20-A.31的任一项中所述。
[0732] A.83.方法A.82，其中在取出细胞、组织或器官后施用AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法A.17、A.18或A.20-A.31的任一项中所述6个月或以下，例如5个月或以下，例如4个月或以下，例如3个月或以下，例如2个月或以下，例如1个月或以下，例如3周或以下，例如2周或以下，例如1周或以下。
[0733] A.84.方法A.80，其中给供体灌注苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法A.17、A.18或A.20-A.31的任一项中所述。
[0734] A.85.方法A.80或A.84，其中苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法A.17、A.18或A.20-A.31的任一项中所述的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、
100、125、150、175、200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从
5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、
10、50、500、500或1000mM。
100、125、150、175、200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从
5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、
10、50、500、500或1000mM。
[0735] A.86.方法A.80、A.84或A.85的任一项，包括同时或依次施用保存溶液，例如保存溶液还包含苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法A.17、A.18或A.20-A.31的任一项中所述。
[0736] A.87.方法A.86，其中保存溶液包含渗透活性剂(例如乳糖酸盐(lactogionate)、棉子糖、柠檬酸盐、葡糖酸盐)、电解质(Na+、K+、Ca2+、Mg2+)、H+离子缓冲剂(磷酸盐、组氨酸、N-(2-羟基乙基)-哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES)缓冲液)、胶体(例如白蛋白、羟乙基淀粉)、代谢抑制剂(例如别嘌呤醇、抗蛋白酶、氯丙嗪)、代谢物(例如腺苷、谷胱甘肽)或抗氧化剂(例如氨基类固醇、维生素E、去铁胺(得斯芬)或其组合。
[0737] A.88.方法A.86或A.87，其中保存溶液包含甘露醇。
[0738] A.89.方法A.86-A.88的任一项，其中保存溶液是Collins溶液、Euro-Collins溶液、Ross-Marshall柠檬酸盐溶液、组氨酸色氨酸酮戊二酸溶液、磷酸盐缓冲蔗糖溶液、威斯康星大学溶液、Celsior溶液、Kyoto ET溶液或IGL-1溶液，例如威斯康星大学溶液。
[0739] A.90.方法A.86-A.88的任一项，其中保存溶液是林格溶液。
[0740] A.91.方法8以及以下的任一项，其中例如在取出细胞、组织或器官之前和/或与之同时，给所述供体的细胞、组织或器官灌注苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法A.17、A.18或A.20-A.31的任一项中所述。
[0741] 还提供了如上所述的苯基苯甲酰胺，例如式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如式Ia，N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯，其用于处理细胞、组织或器官供体，例如用于方法A、A.1以及以下任一项中。
[0742] 还提供了如上所述的苯基苯甲酰胺，例如式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如式Ia，N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯，其用于制备处理细胞、组织或器官供体，例如用于方法A、A.1以及以下任一项中的药物。
[0743] 还提供了药物组合物，其包含如上所述的苯基苯甲酰胺，例如式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如式Ia，N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯与药学上可接受的稀释剂或载体组合，该药物组合物用于处理细胞、组织或器官供体，例如用于方法A、A.1以及以下任一项中。
[0744] 如上所述的苯基苯甲酰胺或其前药，例如式I或其前药、式Ia或二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯可以以游离或盐形式存在，例如作为酸或碱加成盐存在。在本说明书中，除非另有指示，否则语言，例如“式I化合物”或“式Ia化合物”或“式I或式Ia化合物”或“式I或式Ia化合物”应当被理解为涵盖任意形式的化合物，例如游离酸或碱加成盐形式。药学上可接受的盐是本领域公知的并且包括在施用剂量和形式上为生理学可接受的盐，例如三(羟基甲基)氨基甲烷盐。
[0745] 术语“前药”在本领域中是指这样一种化合物，其自身作为药物活性剂可以是有活性的或无活性的，但在生理学条件下变为转化成具有所需活性的药物化合物，例如式I化合物。典型地，这种前药转化成其活性药物涉及化学键的水解(通过化学或酶方式)，使得前药解离成活性药物和副产物。药学上可接受的前药是这样一种前药，其在期望的生物组织中以可接受的速率发生生理水解并且释放为药学上可接受的作为副产物的化合物，例如其在施用的前药时在预期剂量下无毒性。式I化合物的适合的前药包括、但不限于式I化合物，其中R6基团是生理学上可水解的和可接受的酰基或膦酰基部分。使用前药而不是活性药物的有益性可能有许多。例如，前药可能是在代谢方面更稳定的，具有改善的药代动力学(例如较低的清除率、更期望的分布体积、更期望的膜渗透性)，更期望的组织定位，更好的患者耐受性(例如副作用)，更好的药物组合物中的贮存期限或改善的制备便利性(例如成本、纯度或分析)。如果生理学可水解的前药部分自身对于电离和成盐敏感，则该前药自身可以形成盐并且这种盐可以是药学上可接受的前药盐。
[0746] 术语“患者”包括人或非人(即动物)的患者。在特别的实施方案中，本发明包括人和非人。在另一个实施方案中，本发明包括非人。在另一个实施方案中，该术语包括人。
[0747] 术语在起效方面“相当快速”是指在施用化合物后观察到响应所花费的时间为30分钟或以下，例如20分钟或以下，例如或15分钟或以下，例如10分钟或以下，例如5分钟或以下，例如1分钟或以下。
[0749] “亚烷基”是饱和烃部分，优选具有1-6个碳原子，优选具有1-4个碳原子，其可以是直链或支链的并且具有2个连接点。“C1-4-亚烷基”是具有1-4个碳原子的亚烷基。例如，C1-亚烷基是亚甲基(-CH2-)。
[0750] “羧基”是-COOH。
[0751] “羟基”是-OH。
[0752] 国际申请号PCT/US14/64441中描述了包含二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯的药物组合物(例如组合物I和1.1-1.124)、盐溶液(例如盐溶液I和1.1-1.45)和二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯的施用方法，其可以用于本文所述的方法中，例如方法1、1.1以及以下、方法2、2.1以及以下、方法3、3.1以及以下、方法4、4.1以及以下、方法A、A.1以及以下、方法5、5.1以及以下、方法6、6.1以及以下、方法7、7.1以及以下、方法8、8.1以及以下、方法9、9.1以及以下、方法10、9.1以及以下、方法11、9.1以及以下、方法12、9.1以及以下，该文献以其完整的形式并入本文作为参考。
[0753] 本文所述化合物的制备和配制方法在美国专利公开号2010/0274051A1、美国专利号7,700,655和7,626,042和国际申请号PCT/US14/64441和PCT/US14/64447中举出，这些文献各自以其完整的形式并入本文作为参考。
[0754] 例如在美国专利公开号2010/0274051和美国专利号7,700,655和7,626,042中，提供了酰化化合物的实例及其制备方法，这些文献各自以其完整的形式并入本文作为参考。
[0755] 对本发明的剂量或该剂量的施用方法没有具体限定。用于实施本发明的剂量当然取决于例如待治疗的具体疾病或病症、所用的具体化合物、施用模式和所需的疗法而不同。可以通过任意适合的途径施用化合物，包括口服、非肠道、透皮或吸入。在一些情况中，可以优选IV输注或IV推注。通常，显示在口服施用约0.01-15.0mg/kg数量级的剂量时得到令人满意的结果，例如在治疗如上所述举出的疾病方面。在更大的哺乳动物、例如人中，指示的每日口服施用剂量将相应地在约0.75至1000mg/天的范围，便利地每日施用1次或每天分2-
3次剂量或以缓释形式施用。用于口服施用的单位剂型由此例如可以包括约0.2至75或
150mg，例如约0.2或2.0至50、75、100、125、150或200mg的如上所述的苯基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如式I化合物，式Ia或二氢磷酸2-((3,
5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯，与其药学上可接受的稀释剂或载体一起。当通过注射(通过皮下、肌内或静脉内)使用药物时，剂量可以为0.25至500mg/天，通过推注或如果IV，则通过推注或输注。
3次剂量或以缓释形式施用。用于口服施用的单位剂型由此例如可以包括约0.2至75或
150mg，例如约0.2或2.0至50、75、100、125、150或200mg的如上所述的苯基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如式I化合物，式Ia或二氢磷酸2-((3,
5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯，与其药学上可接受的稀释剂或载体一起。当通过注射(通过皮下、肌内或静脉内)使用药物时，剂量可以为0.25至500mg/天，通过推注或如果IV，则通过推注或输注。
[0756] 还提供了保存生物材料，例如细胞、组织或器官的方法(方法5)，包括使生物材料，例如细胞、组织或器官，例如细胞，例如组织，例如器官，接触苯基苯甲酰胺，例如式I化合物：
[0757]
[0758] 其中R1、R2、R3、R4和R5选自H、卤素、卤代C1-4烷基(例如三氟甲基)和氰基；并且[0759] R6是H；
[0760] 或其药学上可接受的盐、前药{例如，其中R6是生理学上可水解和可接受的酰基(例如乙酰基)或是生理学上可水解和可接受的膦酰基(-PO3)，其可以被取代，例如二苄基膦酰基(-P(＝O)(OCH2C6H5)2)或未被取代(-P(＝O)(OH)2)}或其药学上可接受的盐前药(例如-PO32-Q+Q+或-PO32-Q2+，其中Q是药学上可接受的阳离子)，
[0761] 例如，
[0762] 5.1.方法5，其中苯基苯甲酰胺是如美国专利公开号2010/0274051中所述。
[0763] 5.2.方法5，其中苯基苯甲酰胺是如美国专利号7,626,042或7,700,655中所述。
[0764] 5.3.方法5，其中R1选自三氟甲基、氯、氟和溴；R3和R5是相同的或不同的并且选自三氟甲基、氯、氟和溴；并且R2和R4均为H。
[0765] 5.4.方法5.3，其中R1选自氯和溴；R3和R5均为三氟甲基；并且R2、R4和R6均为H，例如，其中式I化合物选自：
[0766]
[0767] 5.5.方法5或5.3，其中R6是H或乙酰基，例如H，例如乙酰基。
[0768] 5.6.方法5或5.3，其中R1选自氯和溴；R3和R5均为三氟甲基；并且R2和R4是H，并且R6是乙酰基，例如，其中式I化合物选自：
[0769]
[0770] 5.7.方法5.4，其中式I化合物是：
[0771]
[0772] 5.8.方法5.3，其中R1、R3和R5各自是氯，并且R2、R4和R6各自是H。
[0773] 5.9.方法5.3，其中R1、R3和R5各自是三氟甲基，并且R2、R4和R6各自是H。
[0774] 5.10.方法5或5.3，其中R6是C1-4酰基(例如乙酰基)。
[0775] 5.11.方法5或5.3，其中R6是氨基酸残基。
[0776] 5.12.方法5或5.3，其中R6是5-6-元非芳族杂环-羰基，例如5-6-元非芳族杂环-羰基，其包括至少一个作为所述杂环的环构成原子(环形成原子)的氮原子并且在氮原子处与羰基结合，例如，其中所述5-6-元非芳族杂环选自1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基团和1-哌嗪基，并且所述杂环可以被一个或多个取代基取代，所述的取代基例如独立地选自烷基、烷基-氧基-羰基和羧基；例如，其中R6是(吗啉-4-基)羰基。
[0777] 5.13.方法5或5.3，其中R6是N,N-二取代的氨基甲酰基，其中所述氨基甲酰基的2个取代基可以彼此与所连接的氮原子一起合并成可以被取代的含氮的杂环基。
[0778] 5.14.方法5或5.3，其中R6是(吗啉-4-基)羰基。
[0779] 5.15.方法5或5.3，其中R6是膦酰基(-PO3)，其可以被取代，例如二苄基膦酰基(-P(＝O)(OCH2C6H5)2)或未被取代(-P(＝O)(OH)2)。
[0780] 5.16.方法5.15，其中R6是,,P(＝O)(OH)2。
[0781] 5.17.方法5.16，其中式I的前药是二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯：
[0782]
[0783] 或其药学上可接受的盐。
[0784] 5.18.方法5.15，其中式I的前药是：
[0785]
[0786] 5.19.方法5.15，其中式I的药学上可接受的盐前药是式Ia化合物：
[0787]
[0788] 其中R7和R8之一是OH，并且另一个是O-Q+，或者R7和R8均为O-Q+，其中Q+各自独立地是药学上可接受的阳离子。
[0789] 5.20.方法5.19，其中R7和R8之一是OH，并且另一个是O-Q+。
[0790] 5.21.方法5.19，其中R7和R8均为O-Q+。
[0791] 5.22.方法5.19-5.21的任一项，其中Q+各自独立地是Na+或K+。
[0792] 5.23.方法5.22，其中Q+各自是Na+。
[0793] 5.24.方法5.23，其中式Ia的药学上可接受的盐前药是：
[0794]
[0795] 5.25.方法5.23，其中式Ia的药学上可接受的盐前药是：
[0796]
[0797] 5.26.方法5.19-5.21的任一项，其中Q+各自独立地是任选取代的铵或亚胺 例如质子化吗啉、单-或二-质子化哌嗪、质子化苯乙苄胺、单-或二-质子化苄星青霉素、三甲基甘氨酸、单或二-质子化氯普鲁卡因、单或二-质子化海巴明、单或二-质子化氨基酸(例如单-或二-质子化精氨酸或单-或二-质子化赖氨酸)或质子化单-和/或多-羟基烷基胺，例如(HO)nR9NH3+、[(HO)nR9]2NH2+或[(HO)nR9]3NH+，其中R9各自独立地是C1-8-烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)，并且n是0或R9各自独立地是C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如,,CH2,,CH2,,，例如,,C(CH2)3,,，例如一个R9是,,CH3，并且另一个R9是,,(CH2)6,,)，并且n各自独立地是1-8(例如1、2、3、4、5或6)，例如质子化三(羟基甲基)氨基甲烷、质子化葡甲胺、质子化二甲基乙醇胺、质子化二乙胺、质子化二乙基乙醇胺和/或质子化二乙醇胺)，例如上述的任一项，其中任选取代的铵或亚胺 具有6、7、8、9或
10与11、例如6、7、8或9与10、例如7与9、例如8与9之间的pKa。
10与11、例如6、7、8或9与10、例如7与9、例如8与9之间的pKa。
[0798] 5.27.方法5.26，其中Q+各自是质子化三(羟基甲基)氨基甲烷。
[0799] 5.28.方法5.19-5.27的任一项，其中式Ia被溶于溶液中。
[0800] 5.29.方法5.28，其中
[0801]
[0802] 的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
[0803] 5.30.方法5.28，其中
[0804]
[0805] 的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
[0806] 5.31.方法5，其中式I化合物是：
[0807]
[0808] 5.32.方法5，其中苯基苯甲酰胺是：
[0809]
[0810] 5.33.方法5以及以下的任一项，其中式I化合物是
[0811]
[0812] 或其药学上可接受的盐。
[0813] 5.34.方法5以及以下的任一项，其中
[0814]
[0815] 或其药学上可接受的盐的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、
200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或
50至100、200、250、300、400、500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或
1000mM。
200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或
50至100、200、250、300、400、500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或
1000mM。
[0816] 5.35.方法5以及以下的任一项，其中细胞是造血干细胞、淋巴细胞或胰岛细胞，例如造血干细胞，例如淋巴细胞，例如胰岛细胞。
[0817] 5.36.方法5或5.1-5.34的任一项，其中组织是骨、腱、软骨、结缔组织、皮肤、角膜、巩膜、心脏瓣膜、神经和血管。
[0818] 5.37.方法5或5.1-5.34的任一项，其中器官是肾。
[0819] 5.38.方法5或5.1-5.34的任一项，其中器官是肝。
[0820] 5.39.方法5或5.1-5.34的任一项，其中器官是胰腺。
[0821] 5.40.方法5或5.1-5.34的任一项，其中器官是肺。
[0822] 5.41.方法5或5.1-5.34的任一项，其中器官是心脏。
[0823] 5.42.方法5或5.1-5.34的任一项，其中器官是胸腺。
[0824] 5.43.方法5或5.1-5.34的任一项，其中器官是肠。
[0825] 5.44.方法5或5.1-5.34的任一项，其中器官是子宫。
[0826] 5.45.方法5或5.1-5.34的任一项，其中生物材料是面部、四肢(例如手)、眼、气管、肌肉或食道。
[0827] 5.46.方法5以及以下的任一项，其中水通道蛋白是AQP4。
[0828] 5.47.方法5以及以下的任一项，其中水通道蛋白是AQP2。
[0829] 5.48.方法5以及以下的任一项，其中给生物材料，例如细胞、组织或器官灌注苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药。
[0830] 5.49.方法5以及以下的任一项，还包括冷却，例如冷藏储存，例如冷却至10℃或以下，例如4℃或以下，例如3℃或以下，例如2，例如1℃或以下，例如0℃或以下，例如-6℃或以下，例如0-10℃。
[0831] 5.50.方法5以及以下的任一项，还包括低温灌注。
[0832] 5.51.方法5以及以下的任一项，包括将苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药溶于水溶液中。
[0833] 5.52.方法5.51，其中溶液还包含渗透活性剂(例如乳糖酸盐、棉子糖、柠檬酸盐、葡糖酸盐)、电解质(Na+、K+、Ca2+、Mg2+)、H+离子缓冲剂(磷酸盐、组氨酸、N-(2-羟基乙基)-哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES)缓冲剂)、胶体(例如白蛋白、羟乙基淀粉)、代谢抑制剂(例如别嘌呤醇、抗蛋白酶、氯丙嗪)、代谢物(例如腺苷、谷胱甘肽)或抗氧化剂(例如氨基类固醇、维生素E、去铁胺(得斯芬)或其组合。
[0834] 5.53.方法5.52，其中溶液还包含甘露醇。
[0835] 5.54.方法5.52或5.53，其中溶液是Collins溶液、Euro-Collins溶液、Ross-Marshall柠檬酸盐溶液、组氨酸色氨酸酮戊二酸溶液、磷酸盐缓冲蔗糖溶液、威斯康星大学溶液、Celsior溶液、Kyoto ET溶液或IGL-1溶液，例如威斯康星大学溶液。
[0836] 5.55.方法5.51或5.52，其中溶液是林格溶液。
[0837] 5.56.方法5以及以下的任一项，其中苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
[0838] 5.57.方法5以及以下的任一项，其中N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或
1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
[0839] 5.58.方法5以及以下，其中生物材料，例如细胞、组织或器官保持存活至少72小时，例如至少48小时，例如至少36小时，例如至少30小时，例如至少24小时，例如至少18小时，例如至少16小时，例如至少12小时，例如至少8小时，例如至少6小时。
[0840] 还提供了保存生物材料，例如细胞、组织或器官保存的方法(方法6)，包括使生物材料，例如细胞、组织或器官，例如细胞，例如组织，例如器官，接触有效量的水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白、例如AQP4的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如AQP4抑制剂，其中水通道蛋白抑制剂是苯基苯甲酰胺，例如式I化合物：
[0841]
[0842] 其中R1、R2、R3、R4和R5选自H、卤素、卤代C1-4烷基(例如三氟甲基)和氰基；并且[0843] R6是H；
[0844] 或其药学上可接受的盐、前药{例如，其中R6是生理学上可水解和可接受的酰基(例如乙酰基)或是生理学上可水解和可接受的膦酰基(-PO3)，其可以被取代，例如二苄基膦酰基(-P(＝O)(OCH2C6H5)2)或未被取代(-P(＝O)(OH)2)}或其药学上可接受的盐前药(例2- + + 2- 2+
如-PO3 QQ或-PO3 Q ，其中Q是药学上可接受的阳离子)，
如-PO3 QQ或-PO3 Q ，其中Q是药学上可接受的阳离子)，
[0845] 例如，
[0846] 6.1.方法6，其中苯基苯甲酰胺是如美国专利公开号2010/0274051中所述。
[0847] 6.2.方法6，其中苯基苯甲酰胺是如美国专利号7,626,042或7,700,655中所述。
[0848] 6.3.方法6，其中R1选自三氟甲基、氯、氟和溴；R3和R5是相同的或不同的并且选自三氟甲基、氯、氟和溴；并且R2和R4均为H。
[0849] 6.4.方法6.3，其中R1选自氯和溴；R3和R5均为三氟甲基；并且R2、R4和R6均为H，例如，其中式I化合物选自：
[0850]
[0851] 6.5.方法6或6.3，其中R6是H或乙酰基，例如H，例如乙酰基。
[0852] 6.6.方法6或6.3，其中R1选自氯和溴；R3和R5均为三氟甲基；并且R2和R4是H，并且是R6是乙酰基，例如，其中式I化合物选自：
[0853]
[0854] 6.7.方法6.4，其中式I化合物是：
[0855]
[0856] 6.8.方法6.3，其中R1、R3和R5各自是氯，并且R2、R4和R6各自是H。
[0857] 6.9.方法6.3，其中R1、R3和R5各自是三氟甲基，并且R2、R4和R6各自是H。
[0858] 6.10.方法6或6.3，其中R6是C1-4酰基(例如乙酰基)。
[0859] 6.11.方法6或6.3，其中R6是氨基酸残基。
[0860] 6.12.方法6或6.3，其中R6是5-6-元非芳族杂环-羰基，例如5-6-元非芳族杂环-羰基，其包括至少一个作为所述杂环的环构成原子(环形成原子)的氮原子并且在氮原子处与羰基结合，例如，其中所述5-6-元非芳族杂环选自1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基团和1-哌嗪基，并且所述杂环可以被一个或多个取代基取代，所述的取代基例如独立地选自烷基、烷基-氧基-羰基和羧基；例如，其中R6是(吗啉-4-基)羰基。
[0861] 6.13.方法6或6.3，其中R6是N,N-二取代的氨基甲酰基，其中所述氨基甲酰基的2个取代基可以彼此与所连接的氮原子一起合并成可以被取代的含氮的杂环基。
[0862] 6.14.方法6或6.3，其中R6是(吗啉-4-基)羰基。
[0863] 6.15.方法6或6.3，其中R6是膦酰基(-PO3)，其可以被取代，例如二苄基膦酰基(-P(＝O)(OCH2C6H5)2)或未被取代(-P(＝O)(OH)2)。
[0864] 6.16.方法6.15，其中R6是,,P(＝O)(OH)2.
[0865] 6.17.方法6.16，其中式I的前药是二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯：
[0866]
[0867] 或其药学上可接受的盐。
[0868] 6.18.方法6.15，其中式I的前药是：
[0869]
[0870] 6.19.方法6.15，其中式I的药学上可接受的盐前药是式Ia化合物：
[0871]
[0872] 其中R7和R8之一是OH，并且另一个是O-Q+，或者R7和R8均为O-Q+，其中Q+各自独立地是药学上可接受的阳离子。
[0873] 6.20.方法6.19，其中R7和R8之一是OH，并且另一个是O-Q+。
[0874] 6.21.方法6.19，其中R7和R8均为O-Q+。
[0875] 6.22.方法6.19-6.21的任一项，其中Q+各自独立地是Na+或K+。
[0876] 6.23.方法6.22，其中Q+各自是Na+。
[0877] 6.24.方法6.23，其中式Ia的药学上可接受的盐前药是：
[0878]
[0879] 6.25.方法6.23，其中式Ia的药学上可接受的盐前药是：
[0880]
[0881] 6.26.方法6.19-6.21的任一项，其中Q+各自独立地是任选取代的铵或亚胺 例如质子化吗啉、单-或二-质子化哌嗪、质子化苯乙苄胺、单-或二-质子化苄星青霉素、三甲基甘氨酸、单或二-质子化氯普鲁卡因、单或二-质子化海巴明、单或二-质子化氨基酸(例如单-或二-质子化精氨酸或单-或二-质子化赖氨酸)或质子化单-和/或多-羟基烷基胺，例如(HO)nR9NH3+、[(HO)nR9]2NH2+或[(HO)nR9]3NH+，其中R9各自独立地是C1-8-烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)，并且n是0或R9各自独立地是C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如,,CH2,,CH2,,，例如,,C(CH2)3,,，例如一个R9是,,CH3，并且另一个R9是,,(CH2)6,,)，并且n各自独立地是1-8(例如1、2、3、4、5或6)，例如质子化三(羟基甲基)氨基甲烷、质子化葡甲胺、质子化二甲基乙醇胺、质子化二乙胺、质子化二乙基乙醇胺和/或质子化二乙醇胺)，例如上述的任一项，其中任选取代的铵或亚胺 具有6、7、8、9或
10与11，例如6、7、8或9与10，例如7与9，例如8与9之间的pKa。
10与11，例如6、7、8或9与10，例如7与9，例如8与9之间的pKa。
[0882] 6.27.方法6.26，其中Q+各自是质子化三(羟基甲基)氨基甲烷。
[0883] 6.28.方法6.19-6.27的任一项，其中式Ia被溶于溶液中。
[0884] 6.29.方法6.28，其中
[0885]
[0886] 的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
[0887] 6.30.方法6.28，其中
[0888]
[0889] 的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
[0890] 6.31.方法6，其中式I化合物是：
[0891]
[0892] 6.32.方法6，其中苯基苯甲酰胺是：
[0893]
[0894] 6.33.方法6以及以下的任一项，其中式I化合物是
[0895]
[0896] 或其药学上可接受的盐。
[0897] 6.34.方法6以及以下的任一项，其中
[0898]
[0899] 或其药学上可接受的盐的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、
200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或
50至100、200、250、300、400、500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或
1000mM。
200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或
50至100、200、250、300、400、500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或
1000mM。
[0900] 6.35.方法6以及以下的任一项，其中细胞是造血干细胞、淋巴细胞或胰岛细胞，例如造血干细胞，例如淋巴细胞，例如胰岛细胞。
[0901] 6.36.方法6或6.1-6.34的任一项，其中组织是骨、腱、软骨、结缔组织、皮肤、角膜、巩膜、心脏瓣膜、神经和血管。
[0902] 6.37.方法6或6.1-6.34的任一项，其中器官是肾。
[0903] 6.38.方法6或6.1-6.34的任一项，其中器官是肝。
[0904] 6.39.方法6或6.1-6.34的任一项，其中器官是胰腺。
[0905] 6.40.方法6或6.1-6.34的任一项，其中器官是肺。
[0906] 6.41.方法6或6.1-6.34的任一项，其中器官是心脏。
[0907] 6.42.方法6或6.1-6.34的任一项，其中器官是胸腺。
[0908] 6.43.方法6或6.1-6.34的任一项，其中器官是肠。
[0909] 6.44.方法6或6.1-6.34的任一项，其中器官是子宫。
[0910] 6.45.方法6或6.1-6.34的任一项，其中生物材料是面部、四肢(例如手)、眼、气管、肌肉或食道。
[0911] 6.46.方法6以及以下的任一项，其中水通道蛋白是AQP4。
[0912] 6.47.方法6以及以下的任一项，其中水通道蛋白是AQP2。
[0913] 6.48.方法6以及以下的任一项，其中给生物材料，例如细胞、组织或器官灌注苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药。
[0914] 6.49.方法6以及以下的任一项，还包括冷却，例如冷藏储存，例如冷却至10℃或以下，例如4℃或以下，例如3℃或以下，例如2，例如1℃或以下，例如0℃或以下，例如-6℃或以下，例如0-10℃。
[0915] 6.50.方法6以及以下的任一项，还包括低温灌注。
[0916] 6.51.方法6以及以下的任一项，包括将苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药溶于水溶液中。
[0917] 6.52.方法6.51，其中溶液还包含渗透活性剂(例如乳糖酸盐、棉子糖、柠檬酸盐、葡糖酸盐)、电解质(Na+、K+、Ca2+、Mg2+)、H+离子缓冲剂(磷酸盐、组氨酸、N-(2-羟基乙基)-哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES)缓冲剂)、胶体(例如白蛋白、羟乙基淀粉)、代谢抑制剂(例如别嘌呤醇、抗蛋白酶、氯丙嗪)、代谢物(例如腺苷、谷胱甘肽)或抗氧化剂(例如氨基类固醇、维生素E、去铁胺(得斯芬)或其组合。
[0918] 6.53.方法6.52，其中溶液还包含甘露醇。
[0919] 6.54.方法6.52，其中溶液是Collins溶液、Euro-Collins溶液、Ross-Marshall柠檬酸盐溶液、组氨酸色氨酸酮戊二酸溶液、磷酸盐缓冲蔗糖溶液、威斯康星大学溶液、Celsior溶液、Kyoto ET溶液或IGL-1溶液，例如威斯康星大学溶液。
[0920] 6.55.方法6.51或6.52，其中溶液是林格溶液。
[0921] 6.56.方法6以及以下的任一项，其中苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
[0922] 6.57.方法6以及以下的任一项，其中N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或
1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
[0923] 6.58.方法6以及以下，其中生物材料，例如细胞、组织或器官保持存活至少72小时，例如至少48小时，例如至少36小时，例如至少30小时，例如至少24小时，例如至少18小时，例如至少16小时，例如至少12小时，例如至少8小时，例如至少6小时。
[0924] 还提供了保存生物材料，例如细胞、组织或器官保存的方法(方法7)，，包括使生物材料，例如细胞、组织或器官，例如细胞，例如组织，例如器官，接触水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白、例如AQP4的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如AQP4抑制剂，其用量有效抑制水通道蛋白，其中水通道蛋白抑制剂是苯基苯甲酰胺，例如式I化合物：
[0925]
[0926] 其中R1、R2、R3、R4和R5选自H、卤素、卤代C1-4烷基(例如三氟甲基)和氰基；并且[0927] R6是H；
[0928] 或其药学上可接受的盐、前药{例如，其中R6是生理学上可水解和可接受的酰基(例如乙酰基)或是生理学上可水解和可接受的膦酰基(-PO3)，其可以被取代，例如二苄基膦酰基(-P(＝O)(OCH2C6H5)2)或未被取代(-P(＝O)(OH)2)}或其药学上可接受的盐前药(例如-PO32-Q+Q+或-PO32-Q2+，其中Q是药学上可接受的阳离子)，
[0929] 例如，
[0930] 7.1.方法7，其中苯基苯甲酰胺是如美国专利公开号2010/0274051中所述。
[0931] 7.2.方法7，其中苯基苯甲酰胺是如美国专利号7,626,042或7,700,655中所述。
[0932] 7.3.方法7，其中R1选自三氟甲基、氯、氟和溴；R3和R5是相同的或不同的并且选自三氟甲基、氯、氟和溴；并且R2和R4均为H。
[0933] 7.4.方法7.3，其中R1选自氯和溴；R3和R5均为三氟甲基；并且R2、R4和R6均为H，例如，其中式I化合物选自：
[0934]
[0935] 7.5.方法7或7.3，其中R6是H或乙酰基，例如H，例如乙酰基。
[0936] 7.6.方法7或7.3，其中R1选自氯和溴；R3和R5均为三氟甲基；并且R2和R4是H，并且R6是乙酰基，例如，其中式I化合物选自：
[0937]
[0938] 7.7.方法7.4，其中式I化合物是：
[0939]
[0940] 7.8.方法7.3，其中R1、R3和R5各自是氯，并且R2、R4和R6各自是H。
[0941] 7.9.方法7.3，其中R1、R3和R5各自是三氟甲基，并且R2、R4和R6各自是H。
[0942] 7.10.方法7或7.3，其中R6是C1-4酰基(例如乙酰基)。
[0943] 7.11.方法7或7.3，其中R6是氨基酸残基。
[0944] 7.12.方法7或7.3，其中R6是5-6-元非芳族杂环-羰基，例如5-6-元非芳族杂环-羰基，其包括至少一个作为所述杂环的环构成原子(环形成原子)的氮原子并且在氮原子处与羰基结合，例如，其中所述5-6-元非芳族杂环选自1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基团和1-哌嗪基，并且所述杂环可以被一个或多个取代基取代，所述的取代基例如独立地选自烷基、烷基-氧基-羰基和羧基；例如，其中R6是(吗啉-4-基)羰基。
[0945] 7.13.方法7或7.3，其中R6是N,N-二取代的氨基甲酰基，其中所述氨基甲酰基的2个取代基可以彼此与所连接的氮原子一起合并成可以被取代的含氮的杂环基。
[0946] 7.14.方法7或7.3，其中R6是(吗啉-4-基)羰基。
[0947] 7.15.方法7或7.3，其中R6是膦酰基(-PO3)，其可以被取代，例如二苄基膦酰基(-P(＝O)(OCH2C6H5)2)或未被取代(-P(＝O)(OH)2)。
[0948] 7.16.方法7.15，其中R6是,,P(＝O)(OH)2。
[0949] 7.17.方法7.16，其中式I的前药是二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯：
[0950]
[0951] 或其药学上可接受的盐。
[0952] 7.18.方法7.15，其中式I的前药是：
[0953]
[0954] 7.19.方法7.15，其中式I的药学上可接受的盐前药是式Ia化合物：
[0955]
[0956] 其中R7和R8之一是OH，并且另一个是O-Q+，或者R7和R8均为O-Q+，其中Q+各自独立地是药学上可接受的阳离子。
[0957] 7.20.方法7.19，其中R7和R8之一是OH，并且另一个是O-Q+。
[0958] 7.21.方法7.19，其中R7和R8均为O-Q+。
[0959] 7.22.方法7.19-7.21的任一项，其中Q+各自独立地是Na+或K+。
[0960] 7.23.方法7.22，其中Q+各自是Na+。
[0961] 7.24.方法7.23，其中式Ia的药学上可接受的盐前药是：
[0962]
[0963] 7.25.方法7.23，其中式Ia的药学上可接受的盐前药是：
[0964]
[0965] 7.26.方法7.19-7.21的任一项，其中Q+各自独立地是任选取代的铵或亚胺 例如质子化吗啉、单-或二-质子化哌嗪、质子化苯乙苄胺、单-或二-质子化苄星青霉素、三甲基甘氨酸、单或二-质子化氯普鲁卡因、单或二-质子化海巴明、单或二-质子化氨基酸(例如单-或二-质子化精氨酸或单-或二-质子化赖氨酸)或质子化单-和/或多-羟基烷基胺，例如(HO)nR9NH3+、[(HO)nR9]2NH2+或[(HO)nR9]3NH+，其中R9各自独立地是C1-8-烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)，并且n是0或R9各自独立地是C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如,,CH2,,CH2,,，例如,,C(CH2)3,,，例如一个R9是,,CH3，并且另一个R9是,,(CH2)6,,)，并且n各自独立地是1-8(例如1、2、3、4、5或6)，例如质子化三(羟基甲基)氨基甲烷、质子化葡甲胺、质子化二甲基乙醇胺、质子化二乙胺、质子化二乙基乙醇胺和/或质子化二乙醇胺)，例如上述的任一项，其中任选取代的铵或亚胺 具有6、7、8、9或
10与11，例如6、7、8或9与10，例如7与9，例如8与9之间的pKa。
10与11，例如6、7、8或9与10，例如7与9，例如8与9之间的pKa。
[0966] 7.27.方法7.26，其中Q+各自是质子化三(羟基甲基)氨基甲烷。
[0967] 7.28.方法7.19-7.27的任一项，其中式Ia被溶于溶液中。
[0968] 7.29.方法7.28，其中
[0969]
[0970] 的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
[0971] 7.30.方法7.28，其中
[0972]
[0973] 的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
[0974] 7.31.方法7，其中式I化合物是：
[0975]
[0976] 7.32.方法7，其中苯基苯甲酰胺是：
[0977]
[0978] 7.33.方法7以及以下的任一项，其中式I化合物是
[0979]
[0980] 或其药学上可接受的盐。
[0981] 7.34.方法7以及以下的任一项，其中
[0982]
[0983] 或其药学上可接受的盐的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、
200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或
50至100、200、250、300、400、500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或
1000mM。
200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或
50至100、200、250、300、400、500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或
1000mM。
[0984] 7.35.方法7以及以下的任一项，其中细胞是造血干细胞、淋巴细胞或胰岛细胞，例如造血干细胞，例如淋巴细胞，例如胰岛细胞。
[0985] 7.36.方法7或7.1-7.34的任一项，其中组织是骨、腱、软骨、结缔组织、皮肤、角膜、巩膜、心脏瓣膜、神经和血管。
[0986] 7.37.方法7或7.1-7.34的任一项，其中器官是肾。
[0987] 7.38.方法7或7.1-7.34的任一项，其中器官是肝。
[0988] 7.39.方法7或7.1-7.34的任一项，其中器官是胰腺。
[0989] 7.40.方法7或7.1-7.34的任一项，其中器官是肺。
[0990] 7.41.方法7或7.1-7.34的任一项，其中器官是心脏.
[0991] 7.42.方法7或7.1-7.34的任一项，其中器官是胸腺。
[0992] 7.43.方法7或7.1-7.34的任一项，其中器官是肠。
[0993] 7.44.方法7或7.1-7.34的任一项，其中器官是子宫。
[0994] 7.45.方法7或7.1-7.34的任一项，其中生物材料是面部、四肢(例如手)、眼、气管、肌肉或食道。
[0995] 7.46.方法7以及以下的任一项，其中水通道蛋白是AQP4。
[0996] 7.47.方法7以及以下的任一项，其中水通道蛋白是AQP2。
[0997] 7.48.方法7以及以下的任一项，其中给生物材料，例如细胞、组织或器官灌注苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药。
[0998] 7.49.方法7以及以下的任一项，还包括冷却，例如冷藏储存，例如冷却至10℃或以下，例如4℃或以下，例如3℃或以下，例如2，例如1℃或以下，例如0℃或以下，例如-6℃或以下，例如0-10℃。
[0999] 7.50.方法7以及以下的任一项，还包括低温灌注。
[1000] 7.51.方法7以及以下的任一项，包括将苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药溶于水溶液中。
[1001] 7.52.方法7.51，其中溶液还包含渗透活性剂(例如乳糖酸盐、棉子糖、柠檬酸盐、葡糖酸盐)、电解质(Na+、K+、Ca2+、Mg2+)、H+离子缓冲剂(磷酸盐、组氨酸、N-(2-羟基乙基)-哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES)缓冲剂)、胶体(例如白蛋白、羟乙基淀粉)、代谢抑制剂(例如别嘌呤醇、抗蛋白酶、氯丙嗪)、代谢物(例如腺苷、谷胱甘肽)或抗氧化剂(例如氨基类固醇、维生素E、去铁胺(得斯芬)或其组合。
[1002] 7.53.方法7.52，其中溶液还包含甘露醇。
[1003] 7.54.方法7.52，其中溶液是Collins溶液、Euro-Collins溶液、Ross-Marshall柠檬酸盐溶液、组氨酸色氨酸酮戊二酸溶液、磷酸盐缓冲蔗糖溶液、威斯康星大学溶液、Celsior溶液、Kyoto ET溶液或IGL-1溶液，例如威斯康星大学溶液。
[1004] 7.55.方法7.51或7.52，其中溶液是林格溶液。
[1005] 7.56.方法7以及以下的任一项，其中苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
[1006] 7.57.方法7以及以下的任一项，其中N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或
1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
[1007] 7.58.方法7以及以下，其中生物材料，例如细胞、组织或器官保持存活至少72小时，例如至少48小时，例如至少36小时，例如至少30小时，例如至少24小时，例如至少18小时，例如至少16小时，例如至少12小时，例如至少8小时，例如至少6小时。
[1008] 还提供了抑制水通道蛋白以保存生物材料，例如细胞、组织或器官保存的方法(方法8)，包括使生物材料，例如细胞、组织或器官，例如细胞，例如组织，例如器官，接触有效量的水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白、例如AQP4的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如AQP4抑制剂，其用量有效抑制水通道蛋白，其中水通道蛋白抑制剂是苯基苯甲酰胺，例如式I化合物：
[1009]
[1010] 其中R1、R2、R3、R4和R5选自H、卤素、卤代C1-4烷基(例如三氟甲基)和氰基；并且[1011] R6是H；
[1012] 或药学上可接受的盐、前药{例如，其中R6是生理学上可水解和可接受的酰基(例如乙酰基)或是生理学上可水解和可接受的膦酰基(-PO3)，其可以被取代，例如二苄基膦酰基(-P(＝O)(OCH2C6H5)2)或未被取代(-P(＝O)(OH)2)}或其药学上可接受的盐前药(例如-PO32-Q+Q+或-PO32-Q2+，其中Q是药学上可接受的阳离子)，
[1013] 例如，
[1014] 8.1.方法8，其中苯基苯甲酰胺是如美国专利公开号2010/0274051中所述。
[1015] 8.2.方法8，其中苯基苯甲酰胺是如美国专利号7,626,042或7,700,655中所述。
[1016] 8.3.方法8，其中R1选自三氟甲基、氯、氟和溴；R3和R5是相同的或不同的并且选自三氟甲基、氯、氟和溴；并且R2和R4均为H。
[1017] 8.4.方法8.3，其中R1选自氯和溴；R3和R5均为三氟甲基；并且R2、R4和R6均为H，例如，其中式I化合物选自：
[1018]
[1019] 8.5.方法8或8.3，其中R6是H或乙酰基，例如H，例如乙酰基。
[1020] 8.6.方法8或8.3，其中R1选自氯和溴；R3和R5均为三氟甲基；并且R2和R4是H，并且R6是乙酰基，例如，其中式I化合物选自：
[1021]
[1022] 8.7.方法8.4，其中式I化合物是：
[1023]
[1024] 8.8.方法8.3，其中R1、R3和R5各自是氯，并且R2、R4和R6各自是H。
[1025] 8.9.方法8.3，其中R1、R3和R5各自是三氟甲基，并且R2、R4和R6各自是H。
[1026] 8.10.方法8或8.3，其中R6是C1-4酰基(例如乙酰基)。
[1027] 8.11.方法8或8.3，其中R6是氨基酸残基。
[1028] 8.12.方法8或8.3，其中R6是5-6-元非芳族杂环-羰基，例如5-6-元非芳族杂环-羰基，其包括至少一个作为所述杂环的环构成原子(环形成原子)的氮原子并且在氮原子处与羰基结合，例如，其中所述5-6-元非芳族杂环选自1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基团和1-哌嗪基，并且所述杂环可以被一个或多个取代基取代，所述的取代基例如独立地选自烷基、烷基-氧基-羰基和羧基；例如，其中R6是(吗啉-4-基)羰基。
[1029] 8.13.方法8或8.3，其中R6是N,N-二取代的氨基甲酰基，其中所述氨基甲酰基的2个取代基可以彼此与所连接的氮原子一起合并成可以被取代的含氮的杂环基。
[1030] 8.14.方法8或8.3，其中R6是(吗啉-4-基)羰基。
[1031] 8.15.方法8或8.3，其中R6是膦酰基(-PO3)，其可以被取代，例如二苄基膦酰基(-P(＝O)(OCH2C6H5)2)或未被取代(-P(＝O)(OH)2)。
[1032] 8.16.方法8.15，其中R6是,,P(＝O)(OH)2。
[1033] 8.17.方法8.16，其中式I的前药是二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯：
[1034]
[1035] 或其药学上可接受的盐。
[1036] 8.18.方法8.15，其中式I的前药是：
[1037]
[1038] 8.19.方法8.15，其中式I的药学上可接受的盐前药是式Ia化合物：
[1039]
[1040] 其中R7和R8之一是OH，并且另一个是O-Q+，或者R7和R8均为O-Q+，其中Q+各自独立地是药学上可接受的阳离子。
[1041] 8.20.方法8.19，其中R7和R8之一是OH，并且另一个是O-Q+。
[1042] 8.21.方法8.19，其中R7和R8均为O-Q+。
[1043] 8.22.方法8.19-8.21的任一项，其中Q+各自独立地是Na+或K+。
[1044] 8.23.方法8.22，其中Q+各自是Na+。
[1045] 8.24.方法8.23，其中式Ia的药学上可接受的盐前药是：
[1046]
[1047] 8.25.方法8.23，其中式Ia的药学上可接受的盐前药是：
[1048]
[1049] 8.26.方法8.19-8.21的任一项，其中Q+各自独立地是任选取代的铵或亚胺 例如质子化吗啉、单-或二-质子化哌嗪、质子化苯乙苄胺、单-或二-质子化苄星青霉素、三甲基甘氨酸、单或二-质子化氯普鲁卡因、单或二-质子化海巴明、单或二-质子化氨基酸(例如单-或二-质子化精氨酸或单-或二-质子化赖氨酸)或质子化单-和/或多-羟基烷基胺，例如(HO)nR9NH3+、[(HO)nR9]2NH2+或[(HO)nR9]3NH+，其中R9各自独立地是C1-8-烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)，并且n是0或R9各自独立地是C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如,,CH2,,CH2,,，例如,,C(CH2)3,,，例如一个R9是,,CH3，并且另一个R9是,,(CH2)6,,)，并且n各自独立地是1-8(例如1、2、3、4、5或6)，例如质子化三(羟基甲基)氨基甲烷、质子化葡甲胺、质子化二甲基乙醇胺、质子化二乙胺、质子化二乙基乙醇胺和/或质子化二乙醇胺)，例如上述的任一项，其中任选取代的铵或亚胺 具有6、7、8、9或
10与11、例如6、7、8或9与10、例如7与9、例如8与9之间的pKa。
10与11、例如6、7、8或9与10、例如7与9、例如8与9之间的pKa。
[1050] 8.27.方法8.26，其中Q+各自是质子化三(羟基甲基)氨基甲烷。
[1051] 8.28.方法8.19-8.27的任一项，其中式Ia被溶于溶液中。
[1052] 8.29.方法8.28，其中
[1053]
[1054] 的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
[1055] 8.30.方法8.28，其中
[1056]
[1057] 的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
[1058] 8.31.方法8，其中式I化合物是：
[1059]
[1060] 8.32.方法8，其中苯基苯甲酰胺是：
[1061]
[1062] 8.33.方法8以及以下的任一项，其中式I化合物是
[1063]
[1064] 或其药学上可接受的盐。
[1065] 8.34.方法8以及以下的任一项，其中
[1066]
[1067] 或其药学上可接受的盐的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、
200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或
50至100、200、250、300、400、500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或
1000mM。
200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或
50至100、200、250、300、400、500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或
1000mM。
[1068] 8.35.方法8以及以下的任一项，其中细胞是造血干细胞、淋巴细胞或胰岛细胞，例如造血干细胞，例如淋巴细胞，例如胰岛细胞。
[1069] 8.36.方法8或8.1-8.34的任一项，其中组织是骨、腱、软骨、结缔组织、皮肤、角膜、巩膜、心脏瓣膜、神经和血管。
[1070] 8.37.方法8或8.1-8.34的任一项，其中器官是肾。
[1071] 8.38.方法8或8.1-8.34的任一项，其中器官是肝。
[1072] 8.39.方法8或8.1-8.34的任一项，其中器官是胰腺。
[1073] 8.40.方法8或8.1-8.34的任一项，其中器官是肺。
[1074] 8.41.方法8或8.1-8.34的任一项，其中器官是心脏.
[1075] 8.42.方法8或8.1-8.34的任一项，其中器官是胸腺。
[1076] 8.43.方法8或8.1-8.34的任一项，其中器官是肠。
[1077] 8.44.方法8或8.1-8.34的任一项，其中器官是子宫。
[1078] 8.45.方法8或8.1-8.34的任一项，其中生物材料是面部、四肢(例如手)、眼、气管、肌肉或食道。
[1079] 8.46.方法8以及以下的任一项，其中水通道蛋白是AQP4。
[1080] 8.47.方法8以及以下的任一项，其中水通道蛋白是AQP2。
[1081] 8.48.方法8以及以下的任一项，其中给生物材料，例如细胞、组织或器官灌注苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药。
[1082] 8.49.方法8以及以下的任一项，还包括冷却，例如冷藏储存，例如冷却至10℃或以下，例如4℃或以下，例如3℃或以下，例如2，例如1℃或以下，例如0℃或以下，例如-6℃或以下，例如0-10℃。
[1083] 8.50.方法8以及以下的任一项，还包括低温灌注。
[1084] 8.51.方法8以及以下的任一项，包括将苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药溶于水溶液中。
[1085] 8.52.方法8.51，其中溶液还包含渗透活性剂(例如乳糖酸盐、棉子糖、柠檬酸盐、葡糖酸盐)、电解质(Na+、K+、Ca2+、Mg2+)、H+离子缓冲剂(磷酸盐、组氨酸、N-(2-羟基乙基)-哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES)缓冲剂)、胶体(例如白蛋白、羟乙基淀粉)、代谢抑制剂(例如别嘌呤醇、抗蛋白酶、氯丙嗪)、代谢物(例如腺苷、谷胱甘肽)或抗氧化剂(例如氨基类固醇、维生素E、去铁胺(得斯芬)或其组合。
[1086] 8.53.方法8.52，其中溶液还包含甘露醇。
[1087] 8.54.方法8.52，其中溶液是Collins溶液、Euro-Collins溶液、Ross-Marshall柠檬酸盐溶液、组氨酸色氨酸酮戊二酸溶液、磷酸盐缓冲蔗糖溶液、威斯康星大学溶液、Celsior溶液、Kyoto ET溶液或IGL-1溶液，例如威斯康星大学溶液。
[1088] 8.55.方法8.51或8.52，其中溶液是林格溶液。
[1089] 8.56.方法8以及以下的任一项，其中苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
[1090] 8.57.方法8以及以下的任一项，其中N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、500或
1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
[1091] 8.58.方法8以及以下，其中生物材料，例如细胞、组织或器官保持存活至少72小时，例如至少48小时，例如至少36小时，例如至少30小时，例如至少24小时，例如至少18小时，例如至少16小时，例如至少12小时，例如至少8小时，例如至少6小时。
[1092] 在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗或预防移植排斥、抑制移植的生物材料排斥或者预防、治疗或控制由于移植而发生的水肿的方法(例如方法1以及以下、2以及以下、3以及以下或4以及以下的任一项的方法)，其中在移植前，根据方法5以及以下、6以及以下、7以及以下或8以及以下的任一项处理待移植的生物材料。
[1093] 还提供了在心脏手术、例如心脏直视手术期间保护心脏的方法(方法9)，包括在手术之前、期间和/或之后使有此需要的患者心脏接触苯基苯甲酰胺，例如式I化合物(如下所述)。本文所用的“保护”是指为预防或改善心脏手术期间对心脏组织发生的损害而采取的任何行为。其包括但不限于预防或改善细胞水肿、缺氧、凋亡、坏死或功能障碍，例如电传导、收缩或代谢功能障碍。
[1094] 还提供了在心脏手术、例如心脏直视手术期间保护心脏的方法(方法10)，包括在手术之前、期间和/或之后使有此需要的患者心脏接触有效量的水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白、例如AQP4的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如AQP4抑制剂，其中水通道蛋白抑制剂是苯基苯甲酰胺，例如式I化合物(如下所述)。
[1095] 还提供了在心脏手术、例如心脏直视手术期间用水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白、例如AQP4的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如AQP4抑制剂保护心脏的方法(方法11)，包括在手术之前、期间和/或之后使有此需要的患者心脏接触水通道蛋白抑制剂，其用量有效抑制水通道蛋白，其中水通道蛋白抑制剂是苯基苯甲酰胺，例如式I化合物(如下所述)。
[1096] 还提供了在心脏手术、例如心脏直视手术期间抑制水通道蛋白以保护心脏的方法(方法12)，包括在手术之前、期间和/或之后对有此需要的患者施用水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白、例如AQP4的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如AQP4抑制剂，其用量有效抑制水通道蛋白，例如AQP4，其中水通道蛋白抑制剂是苯基苯甲酰胺，例如式I化合物(如下所述)。
[1097] 用于方法9、10、11或12任一项中的式I化合物如下：
[1098]
[1099] 其中R1、R2、R3、R4和R5选自H、卤素、卤代C1-4烷基(例如三氟甲基)和氰基；并且[1100] R6是H；
[1101] 或其药学上可接受的盐、前药{例如，其中R6是生理学上可水解和可接受的酰基(例如乙酰基)或是生理学上可水解和可接受的膦酰基(-PO3)，其可以被取代，例如二苄基膦酰基(-P(＝O)(OCH2C6H5)2)或未被取代(-P(＝O)(OH)2)}或其药学上可接受的盐前药(例如-PO32-Q+Q+或-PO32-Q2+，其中Q是药学上可接受的阳离子)。
[1102] 在另一个实施方案中，还提供了如下的方法9、10、11和12：
[1103] 9.1.方法9、10、11或12的任一项，其中苯基苯甲酰胺是如美国专利公开号2010/0274051中所述。
[1104] 9.2.方法9、10、11或12的任一项，其中苯基苯甲酰胺是如美国专利号7,626,042或7,700,655中所述。
[1105] 9.3.方法9、10、11或12的任一项，其中R1选自三氟甲基、氯、氟和溴；R3和R5是相同的或不同的并且选自三氟甲基、氯、氟和溴；并且R2和R4均为H。
[1106] 9.4.方法9.3，其中R1选自氯和溴；R3和R5均为三氟甲基；并且R2、R4和R6均为H，例如，其中式I化合物选自：
[1107]
[1108] 9.5.方法9、10、11或12或9.3的任一项，其中R6是H或乙酰基，例如H，例如乙酰基。
[1109] 9.6.方法9、10、11或12或9.3的任一项，其中R1选自氯和溴；R3和R5均为三氟甲基；并且R2和R4是H，并且R6是乙酰基，例如，其中式I化合物选自：
[1110]
[1111] 9.7.方法9.4，其中式I化合物是：
[1112]
[1113] 9.8.方法9.3，其中R1、R3和R5各自是氯，并且R2、R4和R6各自是H。
[1114] 9.9.方法9.3，其中R1、R3和R5各自是三氟甲基，并且R2、R4和R6各自是H。
[1115] 9.10.方法9、10、11或12或9.3的任一项，其中R6是C1-4酰基(例如乙酰基)。
[1116] 9.11.方法9、10、11或12或9.3的任一项，其中R6是氨基酸残基。
[1117] 9.12.方法9、10、11或12或9.3的任一项，其中R6是5-6-元非芳族杂环-羰基，例如5-6-元非芳族杂环-羰基，其包括至少一个作为所述杂环的环构成原子(环形成原子)的氮原子并且在氮原子处与羰基结合，例如，其中所述5-6-元非芳族杂环选自1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基团和1-哌嗪基，并且所述杂环可以被一个或多个取代基取代，所述的取代基例如独立地选自烷基、烷基-氧基-羰基和羧基；例如，其中R6是(吗啉-4-基)羰基。
[1118] 9.13.方法9、10、11或12或9.3的任一项，其中R6是N,N-二取代的氨基甲酰基，其中所述氨基甲酰基的2个取代基可以彼此与所连接的氮原子一起合并成可以被取代的含氮的杂环基。
[1119] 9.14.方法9、10、11或12或9.3的任一项，其中R6是(吗啉-4-基)羰基。
[1120] 9.15.方法9、10、11或12或9.3的任一项，其中R6是膦酰基(-PO3)，其可以被取代，例如二苄基膦酰基(-P(＝O)(OCH2C6H5)2)或未被取代(-P(＝O)(OH)2)。
[1121] 9.16.方法9.15，其中R6是,,P(＝O)(OH)2。
[1122] 9.17.方法9.16，其中式I的前药是二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯：
[1123]
[1124] 或其药学上可接受的盐。
[1125] 9.18.方法9.17，包括在手术之前、期间和/或之后施用药学上可接受的溶液，该溶液包含溶于其中的二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯的药学上可接受的盐，例如，其中药学上可接受的溶液包括无菌注射用水、包含葡萄糖的无菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)、包含苄醇的无菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化钠)或乳酸盐林格溶液，例如无菌注射用水，例如包含氯化钠的无菌溶液。
[1126] 9.19.方法9.15，其中式I的前药是：
[1127]
[1128] 9.20.方法9.15，其中式I的药学上可接受的盐前药是式Ia化合物：
[1129]
[1130] 其中R7和R8之一是OH，并且另一个是O-Q+，或者R7和R8均为O-Q+，其中Q+各自独立地是药学上可接受的阳离子。
[1131] 9.21.方法9.20，其中R7和R8之一是OH，并且另一个是O-Q+。
[1132] 9.22.方法9.20，其中R7和R8均为O-Q+。
[1133] 9.23.方法9.20-9.22的任一项，其中Q+各自独立地是Na+或K+。
[1134] 9.24.方法9.23，其中Q+各自是Na+。
[1135] 9.25.方法9.24，其中式Ia的药学上可接受的盐前药是：
[1136]
[1137] 9.26.方法9.24，其中式Ia的药学上可接受的盐前药是：
[1138]
[1139] 9.27.方法9.20-9.22的任一项，其中Q+各自独立地是任选取代的铵或亚胺 例如质子化吗啉、单-或二-质子化哌嗪、质子化苯乙苄胺、单-或二-质子化苄星青霉素、三甲基甘氨酸、单或二-质子化氯普鲁卡因、单或二-质子化海巴明、单或二-质子化氨基酸(例如单-或二-质子化精氨酸或单-或二-质子化赖氨酸)或质子化单-和/或多-羟基烷基胺，例如(HO)nR9NH3+、[(HO)nR9]2NH2+或[(HO)nR9]3NH+，其中R9各自独立地是C1-8-烷基(例如C1-6-烷基，例如C1-4-烷基，例如-CH2CH3，例如-CH3)，并且n是0或R9各自独立地是C1-8-亚烷基(例如C1-6-亚烷基，例如C1-4-亚烷基，例如,,CH2,,CH2,,，例如,,C(CH2)3,,，例如一个R9是,,CH3，并且另一个R9是,,(CH2)6,,)，并且n各自独立地是1-8(例如1、2、3、4、5或6)，例如质子化三(羟基甲基)氨基甲烷、质子化葡甲胺、质子化二甲基乙醇胺、质子化二乙胺、质子化二乙基乙醇胺和/或质子化二乙醇胺)，例如上述的任一项，其中任选取代的铵或亚胺 具有6、7、8、9或
10与11，例如6、7、8或9与10，例如7与9，例如8与9之间的pKa。
10与11，例如6、7、8或9与10，例如7与9，例如8与9之间的pKa。
[1140] 9.28.方法9.27，其中Q+各自是质子化三(羟基甲基)氨基甲烷。
[1141] 9.29.方法9.20-9.28的任一项，包括在手术之前、期间和/或之后施用药学上可接受的溶液，该溶液包含溶于其中的式Ia，例如，其中药学上可接受的溶液包括无菌注射用水、包含葡萄糖的无菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)、包含苄醇的无菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化钠)或乳酸盐林格溶液，例如无菌注射用水，例如包含氯化钠的无菌溶液。
[1142] 9.30.方法9.18或9.29，其中
[1143]
[1144] 的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
[1145] 9.31.方法9.18或9.29，其中
[1146]
[1147] 的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
[1148] 9.32.方法9、10、11或12的任一项，其中式I化合物是：
[1149]
[1150] 9.33.方法9的任一项，其中苯基苯甲酰胺是：
[1151]
[1152] 9.34.方法9、10、11或12或9.1-9.33的任一项，包括在手术之前、期间和/或之后施用0.1或0.25mg至2.0g的苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、
150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、125、150、200、
300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或350mg，例如从
5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、
35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg；或包括在手术之前、期间和/或之后施用其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，其用量足以提供从0.1或0.25mg至2.0g的苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如其用量足以提供从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至
50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、
100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至
300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至
200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至
10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg。
150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、125、150、200、
300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或350mg，例如从
5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、
35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg；或包括在手术之前、期间和/或之后施用其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，其用量足以提供从0.1或0.25mg至2.0g的苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如其用量足以提供从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至
50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、
100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至
300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至
200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至
10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg。
[1153] 9.35.方法9、10、11或12或9.1-9.34的任一项，包括在手术之前、期间和/或之后施用0.1或0.25mg至2.0g的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或
1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从
25至300或350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、
400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或
1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约
350mg；或包括在手术之前、期间和/或之后施用药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，其用量足以提供从0.1或0.25mg至2.0g的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如其用量足以提供从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或
5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至
500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或
350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、
550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg。
1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从
25至300或350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、
400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或
1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约
350mg；或包括在手术之前、期间和/或之后施用药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，其用量足以提供从0.1或0.25mg至2.0g的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如其用量足以提供从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或
5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至
500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或
350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、
550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg。
[1154] 9.36.方法9、10、11或12或9.1-9.35的任一项，包括在手术之前、期间和/或之后施用0.1或0.25mg至2.0g的
[1155]
[1156] 或其药学上可接受的盐，例如从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或
350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、
550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg；或包括在手术之前、期间和/或之后施用
350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、
550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg；或包括在手术之前、期间和/或之后施用
[1157]
[1158] 或其药学上可接受的盐，其用量足以提供从0.1或0.25mg至2.0g的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如其用量足以提供从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、
200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约
35mg，例如约350mg。
200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约
35mg，例如约350mg。
[1159] 9.37.方法9、10、11或12或9.1-9.36的任一项，包括在手术之前、期间和/或之后施用药学上可接受的溶液，例如无菌注射用水、包含葡萄糖的无菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)、包含苄醇的无菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化钠)或乳酸盐林格溶液，例如无菌注射用水，例如包含氯化钠的无菌溶液，所述溶液包含溶于其中的
[1160]
[1161] 或其药学上可接受的盐。
[1162] 9.38.方法9、10、11或12或9.1-9.37的任一项，包括在手术之前、期间和/或之后施用0.1或0.25mg至2.0g的如方法9.20-9.28的任一项中所述的式Ia化合物
[1163]
[1164] 例如从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、
100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至
300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至
200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至
10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg；或包括在手术之前、期间和/或之后施用如方法9.20-9.28的任一项中所述的式Ia化合物
100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至500mg，例如从5至
300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或350mg，例如从25至
200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至
10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg；或包括在手术之前、期间和/或之后施用如方法9.20-9.28的任一项中所述的式Ia化合物
[1165]
[1166] 其用量足以提供从0.1或0.25mg至2.0g的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如其用量足以提供从0.1或0.25mg至75或600mg，例如从0.1或0.25或1或2或5或10或15或20mg至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2.0g，例如从5至50、75、100、125、150、200、300、350、400、500或600mg或1g、1.5g或2g，例如从5至
500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或
350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、
550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg。
500mg，例如从5至300或350mg，例如从5至200mg，例如从25至500mg，例如从25至300或
350mg，例如从25至200mg，例如从15、20、30、35、50或100至150、200、300、350、400、450、500、
550或600mg，例如从0.5或1mg至50mg，例如从0.5或1mg至20mg，例如从0.5或1mg至10mg，例如从1或2或5mg至10或20mg，例如从1或2或3或4至5mg，例如约35mg，例如约350mg。
[1167] 9.39.方法9、10、11或12或9.1-9.38的任一项，包括在手术之前、期间和/或之后施用药学上可接受的溶液，例如无菌注射用水、包含葡萄糖的无菌溶液(例如5％的葡萄糖注射液)、包含氯化钠的无菌溶液(例如0.9％氯化钠注射液)、包含苄醇的无菌溶液(例如具有苄醇的抑菌性注射用水或具有苄醇的抑菌性注射用氯化钠)或乳酸盐林格溶液，例如无菌注射用水，例如包含氯化钠的无菌溶液，所述溶液包含溶于其中的如方法9.20-9.28的任一项中所述的式Ia
[1168]
[1169] 9.40.方法9.36-9.39的任一项，其中
[1170]
[1171] 的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
[1172] 9.41.方法9.36-9.39的任一项，其中
[1173]
[1174] 的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或50至100、200、250、300、400、
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
[1175] 9.42.方法9、10、11或12或9.1-9.41的任一项，包括在手术之前、期间和/或之后施用剂量为0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如剂量为从0.05至1或5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。
[1176] 9.43.方法9、10、11或12或9.1-9.42的任一项，包括在手术之前、期间和/或之后施用式I的药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，其用量足以提供剂量为从0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如剂量为从0.05至1或5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或
20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。
20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。
[1177] 9.44.方法9、10、11或12或9.1-9.43的任一项，包括在手术之前、期间和/或之后施用剂量为0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药(例如二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯)或其药学上可接受的盐前药(例如方法1.23-1.31任一项中所述的式Ia)，例如剂量为从0.05至1或5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、
5、10、20或50mg/kg。
5、10、20或50mg/kg。
[1178] 9.45.方法9、10、11或12或9.1-9.44的任一项，包括在手术之前、期间和/或之后施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯或如方法9.20-9.28的任一项中所述的式Ia，其用量足以提供剂量为从0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如剂量为从
0.05至1或5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。
0.05至1或5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。
[1179] 9.46.方法9、10、11或12或9.1-9.45的任一项，包括在手术之前、期间和/或之后施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯或如方法9.20-9.28的任一项中所述的式Ia，其用量足以提供剂量为从0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如剂量为从
0.05至1或5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。
0.05至1或5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。
[1180] 9.47.方法9、10、11或12或9.1-9.46的任一项，包括在手术之前、期间和/或之后施用
[1181]
[1182] 或其药学上可接受的盐，其用量足以提供剂量为从0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的剂量，例如剂量为从0.05至1或5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。
[1183] 9.48.方法9、10、11或12或9.1-9.47的任一项，包括在手术之前、期间和/或之后施用如方法9.20-9.28的任一项中所述的
[1184]
[1185] 其用量足以提供剂量为从0.01或0.1或0.5mg/kg至1或5或10或15mg/kg的N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺，例如剂量为从0.05至1或5mg/kg，例如剂量为从0.05至0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、5、10或20mg/kg，例如剂量为从0.5至1、2、3、4、5或10或20mg/kg，例如剂量为从1至2、3、4、5、10、20或50mg/kg。
[1186] 9.49.方法9、10、11或12或9.1-9.48的任一项，其中水通道蛋白是AQP4。
[1187] 9.50.方法9、10、11或12或9.1-9.49的任一项，其中水通道蛋白是AQP2。
[1188] 9.51.方法9、10、11或12或9.1-9.50的任一项，其中通过口服，例如片剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂等施用苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药。
[1189] 9.52.方法9.51，其中通过口服施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或其药学上可接受的盐前药，例如如方法9.17、9.18或9.20-9.31的任一项中所述。
[1190] 9.53.方法9、10、11或12或9.1-9.51的任一项，其中通过非肠道施用苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药。
[1191] 9.54.方法9.53，其中通过非肠道施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或其药学上可接受的盐前药，例如如方法9.17、9.18或9.20-9.31的任一项中所述。
[1192] 9.55.方法9.53或9.54，其中通过注射，例如通过皮下、肌内、静脉内或鞘内，例如通过肌内或静脉内，例如通过皮下、肌内、静脉内或鞘内推注施用苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药。
[1193] 9.56.方法9.53-9.55的任一项，其中通过注射，例如通过皮下、肌内、静脉内或鞘内，例如通过肌内或静脉内，例如通过皮下、肌内、静脉内或鞘内推注施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或其药学上可接受的盐前药，例如如方法9.17、9.18或9.20-9.31的任一项中所述。
[1194] 9.57.方法9.53-9.56的任一项，其中通过静脉内，例如IV推注和/或IV输注，例如IV推注，然后IV输注施用苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药。
[1195] 9.58.方法9.53-9.57的任一项，其中通过静脉内，例如IV推注和/或IV输注，例如IV推注，然后IV输注施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或其药学上可接受的盐前药，例如如方法9.17、9.18或9.20-9.31的任一项中所述。
[1196] 9.59.方法9.53-9.56的任一项，其中通过肌内，例如IM推注和/或IM输注，例如IM推注，然后IM输注施用苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药。
[1197] 9.60.方法9.53-9.56或9.59的任一项，其中通过肌内，例如IM推注和/或IM输注，例如IM推注，然后IM输注施用N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或其药学上可接受的盐前药，例如如方法9.17、9.18或9.20-9.31的任一项中所述。
[1198] 9.61.方法9.53-9.60的任一项，其中输注，例如IV或IM历经10或30分钟至72小时，例如30分钟至24小时，例如30分钟至12小时，例如30分钟至8小时，例如30分钟至6小时，例如30分钟至4小时，例如30分钟至2小时，例如30分钟至1小时施用。
[1199] 9.62.方法9、10、11或12或9.1-9.61的任一项，其中患者是人。
[1200] 9.63.方法9、10、11或12或9.1-9.62的任一项，其中方法9、9.3-9.17或9.19-9.28任一项中鉴定的任意化合物的起效是相当快速的。
[1201] 9.64.方法9、10、11或12或9.1-9.63的任一项，包括在手术前，例如在手术前12小时或以下，例如8小时或以下，例如6小时或以下，例如3小时或以下，例如2小时或以下，例如1小时或以下，例如30分钟或以下，例如10或5分钟或以下施用苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法9.17、9.18或9.20-9.31的任一项中所述。
[1202] 9.65.方法9、10、11或12或9.1-9.64的任一项，包括在手术期间施用苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法9.17、9.18或9.20-9.31的任一项中所述。
[1203] 9.66.方法9、10、11或12或9.1-9.64的任一项，包括在手术后施用苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法9.17、9.18或9.20-9.31的任一项中所述。
[1204] 9.67.方法9.66，其中在手术后施用AQP2或AQP4抑制剂，例如苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如如方法9.17、9.18或9.20-9.31的任一项中所述，例如，包括施用通过溶解二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯和三(羟基甲基)氨基甲烷制备的药学上可接受的溶液6个月或以下，例如5个月或以下，例如4个月或以下，例如3个月或以下，例如2个月或以下，例如1个月或以下，例如3周或以下，例如2周或以下，例如1周或以下。
[1205] 9.68.方法9、10、11或12或9.1-9.67的任一项，还包括冷却心脏，例如通过在浴中灌注，例如冷却至37℃或以下，例如35℃或以下，例如33℃或以下，例如32℃或以下，例如30℃或以下。
[1206] 9.69.方法9、10、11或12或9.1-9.68的任一项，包括将苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药溶于水溶液中，将该溶液施用于患者。
[1207] 9.70.方法9.69，其中溶液还包含渗透活性剂(例如乳糖酸盐、棉子糖、柠檬酸盐、葡糖酸盐)、电解质(Na+、K+、Ca2+、Mg2+)、H+离子缓冲剂(磷酸盐、组氨酸、N-(2-羟基乙基)-哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES)缓冲剂)、胶体(例如白蛋白、羟乙基淀粉)、代谢抑制剂(例如别嘌呤醇、抗蛋白酶、氯丙嗪)、代谢物(例如腺苷、谷胱甘肽)或抗氧化剂(例如氨基类固醇、维生素E、去铁胺(得斯芬)或其组合。
[1208] 9.71.方法9.70，其中溶液还包含甘露醇。
[1209] 9.72.方法9、10、11或12或9.1-9.71的任一项，其中苯基苯甲酰胺，例如式I化合物，例如N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mM或1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或50至100、200、
250、300、400、500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
250、300、400、500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
[1210] 9.73.方法9、10、11或12或9.1-9.72的任一项，其中N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的浓度为从0.01或0.02或0.05或0.1或0.5或1或2至250mM，例如从
0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mM或
1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或50至100、200、
250、300、400、500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
0.01或0.1或0.5至1、2、5、10、15、20、25、40、50、60、75、100、125、150、175、200、250mM或
1000mM，例如从1至2、5、10、15、20、25、40、50或60mM，例如从5、10、15、20、25或50至100、200、
250、300、400、500或1000mM，例如约2、20或200mM，例如约5、10、50、500、500或1000mM。
[1211] 9.74.方法9、10、11或12或9.1-9.73，其中在手术开始前或手术之前和期间或在手术之前、期间和之后将溶液施用于患者(例如作为推注或连续输注)。
[1212] 9.75.方法9、10、11或12或9.1-9.74，其中在手术期间将心脏浸于溶液中。
[1213] 9.76.方法9、10、11或12或9.1-9.75，其中在手术期间给心脏灌注溶液。
[1214] “在手术之间、期间和/或之后”包括各自单独的及其任意的组合。例如，可以在手术之前或手术期间或手术之后施用苯基苯甲酰胺。此外，例如，可以在手术之前和期间，或者手术之前、期间和之后，或者手术期间和之后施用苯基苯甲酰胺。
[1215] 还提供了如上所述的苯基苯甲酰胺，例如式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或其药学上可接受的盐前药，例如式Ia，N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯，其用于在心脏手术、例如心脏直视手术期间保护心脏，例如用于方法9、9.1以及以下任一项中。
[1216] 还提供了如上所述的苯基苯甲酰胺，例如式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或其药学上可接受的盐前药，例如式Ia，N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯，其用于制备用于在心脏手术、例如心脏直视手术期间保护心脏，例如用于方法9、9.1以及以下任一项中的药物。
[1217] 还提供了药物组合物，其包含如上所述的苯基苯甲酰胺，例如式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如式Ia，N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯与药学上可接受的稀释剂或载体组合，该药物组合物用于在心脏手术、例如心脏直视手术期间保护心脏，例如用于方法9、9.1以及以下任一项中。
[1218] 还提供了水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白、例如AQP4的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如AQP4抑制剂，其中水通道蛋白抑制剂是如上所述的苯基苯甲酰胺，例如式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如式Ia，N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯，它们用于在心脏手术、例如心脏直视手术期间保护心脏，例如用于方法10、9.1以及以下任一项中。
[1219] 还提供了水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白、例如AQP4的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如AQP4抑制剂，其中水通道蛋白抑制剂是如上所述的苯基苯甲酰胺，例如式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如式Ia，N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯，其用于制备用于在心脏手术、例如心脏直视手术期间保护心脏，例如用于方法10、9.1以及以下任一项中的药物。
[1220] 还提供了药物组合物，其包括水通道蛋白抑制剂，例如结合水通道蛋白、例如AQP4的化合物，例如AQP2或AQP4抑制剂，例如AQP4抑制剂，其中水通道蛋白抑制剂是如上所述的苯基苯甲酰胺，例如式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如式Ia，N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯与药学上可接受的稀释剂或载体组合，该药物组合物用于在心脏手术、例如心脏直视手术期间保护心脏，例如用于方法10、9.1以及以下任一项中。
[1221] 还提供了如上所述的苯基苯甲酰胺，例如式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如式Ia，N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯，其用量有效抑制水通道蛋白，用于在心脏手术、例如心脏直视手术期间保护心脏，例如用于方法11、9.1以及以下任一项中的用途。
[1222] 还提供了如上所述的苯基苯甲酰胺，例如式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如式Ia，N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯，其用量有效抑制水通道蛋白，用于制备用于在心脏手术、例如心脏直视手术期间保护心脏，例如用于方法11、9.1以及以下任一项中的药物中的用途。
[1223] 还提供了药物组合物，其包含如上所述的苯基苯甲酰胺，例如式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或药学上可接受的盐前药，例如式Ia，N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺或二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯与药学上可接受的稀释剂或载体组合，该药物组合物用于在心脏手术、例如心脏直视手术期间保护心脏，例如用于方法11、9.1以及以下任一项中。
[1224] 作为上下文中使用的，范围用作描述该范围内的每个和所有数值的速记。可以将该范围内的任意值选作范围的端点。此外，本文引用的全部参考文献以其完整的形式并入本文作为参考。在本公开的定义与引用的参考文献中的定义出现争议的情况下，以本公开为主。
[1226] 实施例1：心脏同种异体移植排斥模型
[1227] 本公开的APQ抑制剂防止移植排斥的能力是在遗传失配的小鼠之间的腹内异位血管化心脏移植模型中确定的。比较四个条件：单独使用APQ4抑制剂、单独使用CTLA4 Ig、APQ4抑制剂与CTLA4 Ig的组合和对照。
[1228] APQ4抑制剂方案
[1229] 在手术前30分钟，给予供体小鼠(相对于是B6-C57BL/6的受体小鼠完全遗传错配的BalbC)10mg/kg IP推注的在TrisBase中的二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯。
[1230] 在取出心脏之前，用包含10μM N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的林格溶液灌注供体。从供体中取出后，将心脏在包含10μM N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺的林格溶液中在0-4℃下储存8小时(Cold Ischemic Storage)。
[1231] 在手术前30分钟，给予受体小鼠10mg/kg IP推注的在TrisBase中的二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯。然后使用血管化异位心脏移植模型将心脏移植到受体小鼠(B6小鼠)中。封闭后，受体小鼠每6小时接受10mg/kg IP注射的二氢磷酸2-((3,5-双(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-氯苯酯5天。
[1232] CTLA4 Ig方案
[1233] 受体小鼠(B6)在移植手术当天以10mg/kg施用单剂量的贝拉西普IP，以及手术后24小时的单剂量的贝拉西普IP(10mg/kg)。
[1234] 作为阴性对照，供体和受体小鼠都接受不含APQ4抑制剂和CTLA4 Ig的TrisBase的IP施用。
[1235] 结果
[1236] 监测受体小鼠，直到其心脏停止跳动。结果(图1)表明除了CTLA4 Ig治疗之外，APQ4的阻断也导致存活率显著改善。该组合显示出超过任一单独治疗方案获得的益处的协同作用。对于对照组小鼠，所有小鼠在手术后7天内死亡。使用CTLA4 Ig单独治疗导致20天后约60％的存活率，50天后约40％的存活率，以及从约60天至150天监测结束时13％的存活率。单独使用APQ4抑制剂的治疗导致20天后约30％的存活率，50天后约10％的存活率，从约60天至120天监测结束时5％的存活率。APQ4方案与CTLA4 Ig方案的组合导致约30天100％的存活率，50天后约60％的存活率，以及从约70天到150天监测结束时约45％的存活率。
[1237] 实施例2：心脏外植体试验
[1238] 本试验是用于确定来自BALB/c小鼠的外植心脏中发生的细胞凋亡程度的模型。使用补充有10μM N-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺(化合物1)或无这类补充的林格溶液灌注心脏。然后将外植的心脏放置在Cold Ischemic Storage(0-4℃)中，在其相应的缓冲液中8小时。然后给心脏拍照并且研磨以使用膜联蛋白V流式细胞术分析凋亡。膜联蛋白V用于在细胞表面标记磷脂酰丝氨酸，并且这是经历凋亡的细胞的常规标记。据发现，维持在冷藏中8小时的林格溶液中的心脏显示约46％的凋亡细胞。相反，维持在APQ4-抑制剂补充的林格溶液中的心脏仅显示出约8％的凋亡细胞。参见图2。此外，图3显示，维持在未补充的林格溶液中的心脏与维持在补充的溶液中的心脏相比显示出相当大的膨胀。
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