发明领域

本发明属于眼科学领域。其多方面地涉及用于从眼睛优选以基本 上连续的层分离或悬提角膜上皮，将透镜或其它适宜的眼内或医学装 置放置于上皮膜下的装置和方法，以及通过这些方法所得的结构。去 上皮(de-epithelialization)装置通常使用非切割性分离器或剥离 器，其用于在眼睛中上皮和角膜间质(鲍曼氏层)间天然存在的解理 面分离上皮，尤其在透明板区中分离上皮。分离器或剥离器可含有于 剥离步骤期间在解理表面或界面处滚动或振动(或同时滚动和振动) 的结构。可将分离的上皮从眼球表面悬提或剥离而形成上皮瓣或囊。 然后可在屈光处理或将眼内透镜(或其它上皮下装置)置于眼睛上后 将上皮置回角膜上。上皮下装置可包括多种合成、天然或复合聚合物 材料。将上皮组织置回上皮下装置上或前角膜表面上的步骤能促进上 皮的愈合。

                      发明背景

屈光手术涉及一组改变眼睛的天然光学或聚焦能力的手术操作步 骤。这些改变降低了需要依赖眼镜或接触透镜才能获得清晰视力的个 体对眼镜或接触透镜需要。人眼中大部分的聚焦能力是由屈光率发生 最大改变的气-液界面的曲率所决定的。该弯曲界面是角膜的外表面。 该界面的屈光力大约占眼睛全部放大率的70％。形成我们所看到影像 的光线在其聚焦于视网膜上而形成影像前要经过角膜，前房，晶状体 和玻璃体。正是该弯曲的，气-角膜界面的放大能力使得屈光手术可 用于以外科手术方法矫正视力缺陷。

最初的屈光手术方法通过使角膜曲率变平来矫正近视。最早大规 模成功的方法为放射状角膜切开术(radial keratotomy(RK))。RK 在二十世纪70年代期间和二十世纪80年代早期得到广泛的应用，该 方法是在角膜周边做放射性切口。这些切口使得周边角膜向外俯曲， 从而使角膜中心区变平。该方法很简单，因此得以流行，然而其并不 能降低个体对眼镜或接触透镜的依赖性。

在RK时期中又发展了表层角膜镜片术(epikeratophakia)，这 是一种具有很多缺点并失败的方法。现在，其基本上是学术异例。表 层角膜镜片术通过在角膜上植入保存的角膜组织薄层而为角膜外曲率 提供新曲率。将角膜冻干的冻干法是用于表层角膜镜片术的保存方 法。组织并非无细胞化，但其一般无活性。在冻干过程期间，还可使 角膜具有特定的曲率。

经外科手术将表层角膜镜片术的透镜置于眼中。从要置放表层角 膜镜片术透镜的位置完全移去上皮后，在角膜中做环状360°切口。 将该透镜周边嵌入环状切口中并通过连续缝合法将其固定。表层角膜 镜片术存在一些问题：1)在宿主间质成纤维细胞定植于透镜前，透 镜保持混浊，而定植可能需要数月；2)在移行上皮能经切割位点长 于透镜表面上前，该阻断的上皮是感染病源灶；和3)手术位点上的 上皮愈合有时会移入透镜和宿主角膜间。近年来，表层角膜镜片术的 用途受到限制。现在其用于不能耐受陡峭接触透镜的儿科无晶状体患 者。

已有大量工业研究试图制备合成性表层角膜镜片术移植物，称为 合成epilens中合成高嵌体。已进行的合成表层角膜镜片术的发展的 目的在于制备可行的屈光性产品(即用于大量生产和操作的质量控制 的足够原材料)。已经使用了不同的合成聚合物(羟乙基甲基丙烯酸 酯、聚氧化乙烯、lidofilcon、聚乙烯醇)。这些材料的水凝胶通常 不具有易助于上皮细胞生长和附着在这些合成表面上的表面。这是合 成高嵌体的一个主要缺陷。上皮细胞不能充分的在这些透镜上愈合。 任何表层角膜镜片术方法的成功都要依赖于上皮创伤愈合以及上皮覆 盖于没有被上皮覆盖的表面，通常至少是植入物表面。

前述那些合成透镜存在的另一个问题是其不能良好地附着于眼球 表面。进行常规缝合非常困难而且使用生物胶也存在缺陷。胶在角膜 中不具有理想的生物相容性。

最后，这些水凝胶的渗透性非常有限。表面上的活性上皮细胞不 能得到足够的营养。角膜上皮营养流从房水经角膜流出至上皮细胞。 最后，发展适宜的合成表层角膜镜片术的透镜的工业努力失败了。

在二十世纪90年代中期，激光雕刻角膜的方法取得足够的成功， 该方法开始取代放射状角膜切开术。第一代角膜激光消融术称为屈光 性角膜切除术(photorefractive keratectomy(PRK))。在PRK中， 将融蚀性激光(ablative laser)(例如，准分子激光)聚焦在角膜 上以在表面中雕刻新曲率。在PRK中，在获得新外表面曲面时，会破 坏上皮。在随后的手术后期间，上皮必须生长或愈合回位。由于上皮 裸露且融蚀的角膜疼痛，因此该上皮愈合期对多数患者来说是很成问 题的。而且最初很难视物，而该“复原时间”可能持续数日至一周或 更长时间。

PRK角膜激光消融术随后的变化形式，LASIK，已经非常普及。LASIK 法也称为激光原位角膜磨镶术(Laser In situ Kefatomileusis， LASEK)，在公众认知中其与激光视觉矫正(laser vision correction) 同义。在LASIK中，从角膜表面经外科手术切去角膜(80～150微米 厚)的外部的一部分(弦样透镜形部分)。这通过称为显微角膜刀的 装置进行。显微角膜刀是从角膜表面切去一个环状瓣(该环状瓣的一 个边缘保留折叶结构)的装置。将该瓣返折，然后将融蚀性(激发二 聚体)激光用于除去或改变该暴露的手术层的部分。将瓣放回。当将 该瓣放回时，由于瓣与激光改变的表面相一致，因此角膜获得了新曲 率。在该步骤中，不会除去和损伤上皮细胞。上皮细胞仅在该瓣的边 缘被切削。当将瓣放回角膜床上时，上皮愈合回切割位点。其基本上 不需要复原时间且效果几乎是即时的。由于手术时间非常短(每只眼 睛需要15分钟)且由于其持久而确切的效果，LASIK近年来被认为是 实施屈光手术的首选方式。

在大量屈光手术实践中以及在某些学术中心中正在评测的最新技 术是称为激光上皮瓣下角膜磨镶术(Laser Assisted Subepithelial Keratomileusis(LASEK))的方法。在LASEK中，“瓣”仅由上皮制 成。将该上皮层以与LAS IK类似的方法从角膜上取下。仅将融蚀性激 光聚焦于裸露角膜的表面上(以与PRK所实施的同样的方式)。然而， 该上皮瓣是完整的，即，上皮未受破坏。在形成角膜的重弯曲前部后， 仅需将其卷回位，因此其复原时间比PRK要短的多。LASEK的当前方 法的效果虽不如LASIK，但其效果要好于PRK。

角膜上皮是厚度通常约为50μm的多层上皮结构。其为非角质化 的。虽然外部细胞实际上为鳞状的，但其为有生命力的细胞。基底上 皮细胞为立方形的且位于称为鲍曼氏层的结构上的间质表面上。基底 细胞层通常约为1mil厚(0.001”)。基底细胞产生的角蛋白与覆盖 物即，皮肤中产生的相同。基底上皮细胞表达角蛋白5和14且其具 有分化为能产生角蛋白6和9的角膜上皮鳞状上皮细胞的潜能。角膜 上皮具有多种重要特性：1)其为透明的；2)其具有非透过性；3) 其是对外部因子的屏障；和4)其为高度神经支配的器官。来自角膜 的神经直接支配上皮，因此，该器官的缺损会产生疼痛。

上皮细胞由称为桥粒的跨膜分子而侧侧相附着。另一跨膜蛋白， 半桥粒，与7型胶原连接且存在于基底上皮细胞的基底外侧面上。半 桥粒将上皮锚定于下面的间质胶原部分。上皮和角膜间质之间的接合 处被称为基底膜带(basement membrane zone(BMZ))。

在实施LASEK时，在上皮上置或形成一个物理孔(well)，然后 选择注入20％乙醇和平衡盐溶液。与溶液接触使得上皮细胞失去在BMZ 处的附着，最可能是通过破坏该细胞群部分。然后通过例如，用Weck 棉球以与在画布上画条带类似的方式推动上皮，使上皮凸起。然后融 蚀露出的角膜间质胶原部分而重塑其表面。然后将变弱的上皮卷回位 作为绷带。然而，该“绷带”不能将上皮复原至起始位置，即，其不 能保持上皮的完整性，因此降低了其透明度、对水的不可透过性和屏 障功能。而且，上皮附着于角膜间质表面的能力被削弱。

Klopotek的美国专利No.6,099,541和6,030,398公开了用于切 割层角膜上皮而为LASIK或其它整形方法准备眼睛的显微角膜刀装置 和方法。如果替换上皮，可用外科手术将其贴上。

所引用的文献均未显示或提示在本文中公开的本发明。

                      发明概述

本发明书描述了用于在眼睛上制备上皮瓣的方法和装置。所述方 法被设计成能在不用也提起下面的角膜组织的情况下制备瓣。本发明 包括从其下支持性角膜结构上悬提通常为连续层的上皮的非切割性机 械装置和方法。将上皮分层器用于制备上皮瓣，该上皮瓣将分别被置 回或放置在植入物上眼内透镜上或在屈光手术方法如LASEK的位点 上。

植入物可以是屈光透镜或衍射装置或其它装置(如给药装置)， 一般包括一种或多种合成聚合物材料。

上皮分层器可以是机械性的。机械分层器通过施加剥离性非切割 性机械力而从眼球前表面悬提通常为连续层的上皮。机械分层器特别 包括钝头分离器和基于金属丝的分离器，该基于金属丝的分离器含有 能被动或主动施用于眼睛的金属丝。所述金属丝依赖于所述变化形式 可在剥离时旋转或也可不旋转。

对上皮实施加热处理(例如，通过暴露于热水或加热的金属丝) 或施加振荡性或振动性力通常会增强分离过程。

                      附图简介

图1A是用于矫正近视的透镜植入物的侧横截面图。

图1B是用于矫正无晶状体的透镜植入物的侧横截面图。

图1C是用于矫正老花眼的透镜植入物的前视图。

图1D是用于矫正老花眼的透镜植入物的侧横截面图。

图1E是包含菲涅耳型透镜部分的透镜植入物的前视图。

图1F是包含菲涅耳型透镜部分的透镜植入物的侧横截面图。

图2A是角膜上皮上吸引器的侧横截面图。

图2B是用于接触角膜上皮的吸引器环的底视图。

图2C是包含用于支撑上皮的密孔板的吸引器的变化形式的侧横 截面图。

图2D是图2C装置的底视图。

图2E是包括用于支撑上皮的输送插入体的吸引器的变化形式的 侧横截面图。

图2F是图2E装置的底视图。

图2G是图2A的吸引器所形成的吸引水疱的侧横截面图。

图3A是从角膜间质分离上皮的金属丝的侧横截面图。

图3C显示了多种金属丝横截面和构造。

图3D和3E显示了金属丝结构的旋转以分离上皮。

图3F显示了多金属丝的金属丝结构的多种构造。

图3G显示了主要用于旋转金属丝分离器组件的具有粗糙表面的 金属丝结构。

图3H显示了非螺旋性盘绕的分层器金属丝。

图4A显示了分离器的两种轭状物构造。

图4B显示了将分离器施用于角膜的途径。

图4C显示了分离器的倾斜式轭状物构造。

图4D显示了分离器的旋转式轭状物构造。

图4E显示了图4D倾斜式轭状物构造的侧视图。

图5A显示了用于限制或控制分离器在角膜上的途径的钩的局部 剖视图。

图5B显示了图5A钩的特写图。

图5C显示了置于眼睛上的图5A钩的侧剖视图。

图5D和5E显示了图5A钩的两个透视图。

图5F显示了图5A位于眼睛上的钩和上皮刻痕器。

图6A是通过钝性剥离悬提部分上皮的弯刮铲的侧横截面图。

图6B是悬提部分上皮的注入的流体或凝胶的侧横截面图。

图6C显示了许多钝头分离器及其在去上皮过程中的潜在移动。

图7A显示了在部分角膜上皮上用于悬提上皮的充满化学组合物 的孔的侧横截面图。

图7B显示了在部分角膜上皮上的用于悬提上皮的含有化学组合 物的吸收垫的侧横截面图。

图8A显示了悬提和分离了上皮和间质表面的眼球表面。

图8B显示了分离的上皮的近视图。

图8C显示了分离的上皮的更近视图。

图8D显示了眼球的残留间质表面的视图。

                      发明详述

如本作者前面所述，本文描述了用于将上皮下装置(例如，眼内 透镜)导入上皮下面和通常在前角膜面上，用于悬提上皮以用于将那 些上皮下装置置于角膜上或用于其它外科手术方法，和用于将上皮组 织置回在植入的上皮下装置或外科手术位点上的方法。下述的用于从 角膜表面悬提上皮的装置是与通过某些上皮下装置与替换的上皮接触 而形成的结构相同。

                      方法步骤

同样，如本作者前面所述，术语“表层角膜镜片术”一般指将供 体角膜组织(间质)植于眼球表面上，其基本上位于原来的前角膜表 面和多层上皮之间。而合成表层角膜镜片术是指将合成材料(代替供 体角膜间质)用于完全相同的方法步骤中。我已经观察到任何表层角 膜镜片术方法的成功都要依赖于上皮创伤愈合以及上皮覆盖于非上皮 被覆表面(即植入物表面)。

非上皮表面上的上皮创伤愈合要依赖上皮细胞的功能。所谓“愈 合性”上皮细胞在功能上和表型上与内稳态上皮细胞(通常位于未损 伤上皮中)不同。

内稳态上皮细胞(其在基底细胞层以缓慢的速度增殖并最终分化 为子代细胞)。被推向上皮表面在基底细胞层，上皮细胞的一个主要 功能是为下面的间质提供粘附作用，而另一主要功能是生成更多的上 皮细胞。其为非蛋白水解性、非重塑性的且仅提供于维持状态。

另一方面，愈合性上皮细胞在表型和功能上与内稳态上皮细胞不 同。愈合性上皮细胞进行移行并对其移行的基质进行改造。愈合性上 皮细胞溶解其细胞间连接(桥粒)并生成用于运动能力的肌动蛋白丝。 除移行外，愈合性上皮细胞从活性基质中再吸收/溶解无活性基质。 如此，这些细胞生成蛋白酶(例如，间质胶原酶，纤溶酶原激活剂和 基质金属蛋白酶)。

在经典的表层角膜镜片术步骤中，存在能将上皮细胞从静止的内 稳态转化为代谢活性重塑的直接刺激。该直接刺激就是表层角膜镜片 术装置上的上皮缺失。在经典的表层角膜镜片术步骤中，一个基本的 要求是装置表面能够抵抗蛋白水解并被识别为正常组织。如果装置表 面不具有这些特性，则移行上皮可或者破坏该表面或者保持转化为再 吸收性重塑机械装置。这就是上皮缺乏的直接结果。

通过使用本发明的将上皮组织置回植入上皮下装置上或外科手术 位点上的方法，可将上皮保持在内稳态。上皮细胞功能的有害改变可 得以避免。

上面所使用的意在将细胞保持在内稳态的外科方法称为层状角膜 切除术(lamellar keratotomy)，可采用间质显微角膜刀实施。间质 显微角膜刀的原型是Barraquer显微角膜刀，其是一种由Dr.Jose Barraquer研制的装置。该装置包括自动化切割系统，该系统在角膜 体上以定向的切割平面进行切割，以制备包括角膜和上皮的组织的盘 或瓣。

自LASIK出现开始，显微角膜刀分离变成普通的方法。由于LASIK 能在上皮下切穿角膜，故LASIK能将上皮保持于内稳态。用激光消融 术重构得到的手术层。近来，已经制备了水凝胶透镜，这特别意指可 采用其它(非消融性)装置改造手术层。实际上，完整的正常上皮降 低了LASIK方法中的疼痛感觉是激光屈光被公众广泛接受的主要原 因。

我所描述的方法的一个方面是，如所需的，即使用于与如LASIK 的所述最低限度分离植入/外科方法联合时也可保持上皮细胞的原始 状态。然而，我的方法避免了现有一般LASIK方法的一些问题，其中 之一为通过悬提上皮并将其保持在内稳态而切入角膜间质的侵入性， 攻击性和不可逆的方法。应当认识到，在一般的LASIK方法中，一经 在角膜间质中做切口，则该切口将或者保持裂开或将明显地形成不透 明纤维疤痕。每一方面都是不可逆的。很明显，“较好的”薄层角膜 切开术能产生“较薄的”间质瓣或盘。我的方法制备了被认为是纯的 上皮瓣，其“分离”平面位于基底上皮细胞的前细胞层下和在前角膜 间质胶原I和胶原III上。本人将制备纯上皮瓣的方法称为上皮分层。

通过上皮分层可以生成用于植入上皮下装置的外科手术空间。可 采用化学、热或机械装置和下述方法实施上皮的分层。模拟上皮分层 的一般病理过程是发疱。渗透性发疱(1M NaCl)能获得在基板(透 明板)处的分离，其能导致纯上皮瓣。吸引发疱还能促进能导致纯上 皮瓣的疱。还可以将拉力施加于基板而在透明板处实施分离。由于透 明板是附着的“最弱的连接”，沿着基底膜的力可导致沿透明板的钝 性分离。机械探针或流体的导入能用于获得钝性剥离而生成上皮瓣。

上皮瓣一经制备，即将“适宜的”上皮下装置置于分层的角膜表 面上。可选择适宜的上皮下装置来缓解多种疾病：近视屈光矫正、远 视屈光矫正或甚至老花眼矫正。前表面曲率的改变一般通过产生更平 的角膜表面而矫正近视。

可通过上皮下装置提供更陡峭角膜表面实施近视矫正。曲率改变 联合例如，提供中心陡峭曲率改变和装置边缘较平曲率的装置可用于 治疗老花眼。仅依赖曲率改变而提供视力矫正的装置通常是光学上透 明的。依赖衍射光学的透镜可含有不透明或半透明区。

基于衍射的、眼内、上皮下装置使用能产生相长干扰的衍射模式。 多焦点的衍射光学模式可用于治疗老花眼矫正或矫正存在的单纯屈光 不正。衍射光学模式可通过将其印在上皮下装置上而被导入分层角膜 的表面。其整体效果与角膜表面的“磨针术(tattooing)”模式相同。

从功能上来说，选用本发明的方法的上皮下装置(结构设计和材 料两方面)能使基本上稳定的营养流和代谢物从眼睛前房越过角膜至 活性上皮。该流能使装置的长期连续起作用。下面描述了适宜的材料。

因为此前开发涉及合成表层角膜镜片术装置的方法的努力没有涉 及将上皮组织置于装置本身的表面上，装置的底物化学性具有巨大的 重要性，因为其提供了蛋白水解稳定的(非可降解的)化学性，其允 许粘附和，更重要的，愈合性上皮细胞的移行。

采用本发明的上皮分层和置换方法，需要材料表面化学性促进理 想的细胞粘附环境的要求并不明显。一般而言，本人相信所选的材料 仅具有足够的生物学“惰性”，因此并不足以造成外源体反应。LASIK 方法已经在临床上证明了“游离”薄层角膜瓣不需要为了非常有效的 矫正视力而被粘附于切割的手术层。事实上，LASIK方法成功的改进 之处依赖于外科医生从手术层悬提瓣的能力。默认的角膜瓣附着于手 术层足以保持LASIK方法的有效性。

一般而言，所述方法涉及以下步骤：从角膜间质前表面分离上皮， 通常希望使用下述装置中的一种，以制备基本上连续的层，并带有瓣 (或可以是囊)形状或与眼睛相连的铰状连接，在所述位点施用上皮 下透镜或其它植入物装置，以及在植入物外表面再施用至少部分所述 上皮。虽然由于放置健康上皮瓣而产生的多数生理学益处在使用不借 助瓣或铰连与眼睛相连的置回上皮时将产生效果，但是如果将上皮保 持为瓣或囊，则上述优势更佳且方法自身更容易由外科医生(资深和 新手)和由非外科医生实施。

                      上皮下装置

所述方法适用的上皮下装置包括能矫正或提高视力或单纯在某些 方面改变使用者视觉，或通过改变眼睛焦距的天然范围以形成远视或 显微效果的装置或植入物。适宜的装置或植入物还可用于其它医疗或 美容原因，例如，用于给药或用作绷带或改变眼睛颜色。当然，眼内 矫正性植入物在手术原则下可以是屈光性或衍射性的。

因为上皮层自身具有较小的屈光性，适宜的眼内矫正性植入物可 具有通常与软性接触透镜大小和构造相似的物理形状。这些植入物(置 于角膜之上及置回的上皮瓣之下)辅助角膜曲率，从而矫正异常病症 如散光、近视、远视、老花眼和无晶状体。

这些眼内植入物透镜的外直径在功能上适于实施所需矫正，所述 外直径通常小于约25mm，可以是10～15mm，或甚至更小如5～10mm。 而且，透镜的厚度在功能上适于实施所需矫正。眼内植入物的厚度通 常小于300μm，通常为5～200μm，通常为5～100μm。

图1A显示了适用于近视患者的透镜植入物(10)，其在中心具有 其前曲率被压平的通常为圆形的区域(12)。在对无晶状体的矫正中， 可使用如图1B所示的适宜透镜(14)。所述透镜具有相对较厚的中心 (16)和较薄的周边(18)。而且，一般而言，此处描述的形状与在 所谓的“软性”接触透镜中发现的那些相同，可从与选用于矫正特定 眼疾病的透镜的总体外形相关联的技术中得到指导。

图1C和1D显示了同样可用于矫正老花眼的透镜。特别地，为治 疗老花眼，透镜(20)同样具有与装置中心毗邻的通常不透明的环状 区域(22)。开放中心(open center)(24)优选具有plano透镜特 性且其有效直径低于约1.5mm，优选约0.5～1.5mm，和最优选0.75 mm～1.75mm。开放中心(24)或中心区或“针孔”的直径通常被成 形且选择，以小于日光中宿主眼睛的瞳孔直径。这会产生屈光性“针 孔”效应，由此增长了眼睛的整体有效焦距并将眼睛适应的需要最小 化。双焦点透镜设计也可被并入，例如，同心环、环形区域或环的段 或扇区，或步进衍射性。

图1D显示了如图1C所示的透镜(20)的侧横截面图，与角膜(26) 的前表面相邻以说明该变化形式的特点。通常选择不透明环状环(22) 的外径(28)，以便使其在弱光条件下小于虹膜(34)中瞳孔(32) 的直径(30)。这样，眼睛角膜和晶状体和发明的透镜以入射光同时 通过不透明环(24)的中心和(而更重要地是)不透明环(22)的周 边的方式联合作用，从而能在弱光环境下矫正光线。

环状环(22)可以多种方式位于透镜植入物上，例如，通过放置 适宜的染料，即，通过“墨针术(TATTOOING)”，或通过在后表面上 放置基本上不透明的例如，Dacron网等生物相容性部件以滤过光线。 挤压，由多种组件组装透镜，着色，染色或任何其它方法放置所需模 式基于本说明书均为适宜的。环状环(22)的另一种放置方法包括置 于透镜的前表面上。环状环(22)自身优选为相当不透明的，例如， 透过低于约80％的入射可见光，但也可以选择较低程度的不透明或通 过利用有色光屈光等方法将入射有色光转变为可见范围而矫正其它病 症如色盲症。

其它屈光性植入物设计也是适宜的。图1E和1F分别显示了可用 作置回上皮下植入物的Fresnel样透镜植入物(34)的前和侧横截面 图。具有三角形横截面的圆状环(36)协同折射入射光以形成最终的 影像。虽然所显示的环(36)没有遮盖物，但放置具有适当屈光率的 遮盖物以为上皮提供光滑表面也包含在本发明的范围之内。

虽然大多屈光性设计通常在形状上为圆形的，本人的方法可以在 如美国专利No.6,228,113中所述的通常为矩形角膜镶嵌的其它形状 的情况下使用。

植入物的衍射性设计也是适用的。例如，包括具有采用已知制备 衍射性表面的技术所制备的光影响(light-affecting)表面的透镜 元件的衍射性透镜设计是适用的。通常，透镜元件(或聚合物表面中 的槽或适当布置的丝状元件的集合)含有具有不同的接近可见光的波 长的相邻表面尺寸的光影响表面。

               上皮下植入物材料组合物

适用于这些上皮下装置的材料种类繁多。装置或植入物可包括， 基本上由或由任何特别如下述的和本文其它地方所述的材料构成。

多种类型的材料都是适用的。例如，亲水性聚合物、疏水性聚合 物、能形成水凝胶的聚合物、生物聚合物、多孔聚合物和多孔陶瓷和 玻璃。通常，适于用作接触透镜的聚合组合物适用于本发明所述方法。 传统的软性透镜通常是主要衍生自多种亲水性单体或聚合物的水凝 胶，其已经进行交联或通过某些其它机制，如通过导入结晶性或通过 改变相对疏水性/亲水性特性的方法使之在水中不溶解。所述聚合物 一般包含高于45％的水，在35℃下其Dk值为8-25(×10-11cm2/sec) (ml O2/ml mmHg)。另一类软性透镜组合物包括高于其玻璃化温度(Tg) 的疏水性聚合物系统，例如，硅酮弹性体。

本人优选形成水凝胶的聚合物组合物，因为其具有转送或携带大 量流体和营养物等越过透镜厚度至上皮层的良好能力。物理聚合物共 混物或合金、复合聚合物结构、倾向于增强上皮细胞生长等的被覆或 处理的聚合物均是适用的。

水凝胶组合物通常包括亲水性聚合物，或者包括一定量的在合成 时倾向于吸收水而不是产生溶解的疏水性聚合物。例如，亲水性聚合 物可由单体或大分子单体合成，如：羟基取代的C1-C4-烷基丙烯酸酯 和甲基丙烯酸酯的单体，包括羟乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)、羟乙基 丙烯酸酯或羟基丙基丙烯酸酯，丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-单-和N， N-二-C1-C4-烷基丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺，其烷基部分可被羟基取 代，羟基取代的C1-C4-烷基乙烯醚、烯丙醇、醋酸乙烯酯、共含有3～ 5碳原子的烯键不饱和羧酸，例如丙烯酸或甲基丙烯酸、N-乙烯基吡 咯烷酮和N-丙烯酰吗啉、亲水性大分子单体包括乙烯基官能化的 (viny1functionalized)聚乙烯醇、聚环氧烷(例如，聚环氧乙烷) 或N-乙烯基吡咯烷酮均聚物或共聚合物，其或许含有一个或多个烯键 不饱和双键。HEMA和N-乙烯基吡咯烷酮的venerable聚合物或共聚 物或这些聚合物的共聚物或其与甲基丙烯酸甲酯或丙烯酸的共聚物 (如可通过将这些单体在适宜的催化剂存在下加热进行催化聚合而制 备)包含在适宜的形成水凝胶的聚合物类中。参见美国专利 4,693,715；5,300,116和5,458,819。

美国专利No.5,786,434公开了适宜的水凝胶，吸水性软性接触 透镜材料，其由通过聚合15～40重量％的N，N-二烷基甲基丙烯酰胺 或N，N-二烷基丙烯酰胺，10～30重量％的N-乙烯基内酰胺和30～70 重量％的二(含硅烷基)富马酸的单体混合物而制备的共聚物组成。

如任选取代的聚(烯基)乙二醇(例如，那些在每个烯基单位中 含有至多7个碳原子的，特别是聚乙二醇或聚丙二醇)之类多孔剂 (Porogen)可在聚合期间加入，以(如有需要)在最终聚合物中提 供气孔。

多数所述聚合物可通过如下方法进行改性以促进细胞生长，所述 方法例如为，使下面的亲水性单体(使用交联剂)与包含磺基基团的 单体如具有磺基基团的烯键不饱和的2～18C化合物或其适宜盐的单 体进行共聚，所述化合物例如为甲代烯丙基磺酸、苯乙烯磺酸、磺丙 基甲基丙烯酸酯、磺丙基丙烯酸酯，2-丙烯酰胺基-2-甲基丙烷磺酸、 乙烯基磺酸或它们盐如甲代烯丙基磺酸钠、苯乙烯磺酸钠、磺丙基甲 基丙烯酸钾或磺丙基丙烯酸钾。

其它支持细胞生长的聚合物系统包括如美国专利4,440,918、 4,818,801和5,994,133中所示的聚全氟代聚醚以及如美国专利 No.6,225,367中所示的聚全氟代烷基聚醚。如果有特别需要的话，这 些聚合物和此处所述的其它聚合物可物理地或化学地制成多孔材料。

包括天然聚合物和疏水性单体的水凝胶也是可接受的。美国专利 No.5,632,773中公开了一种这样的聚合物，其是与疏水性聚合物共价 结合的胶原的组合物，其中单体具有低于甲基丙烯酸甲酯的部分极 性。

可以使用生物聚合物如胶原I、胶原III、胶原IV、明胶、交联 肝素、交联透明质酸、硫酸软骨素(chondroitin sulfate)、纤连蛋 白、层粘连蛋白等。

其它非水凝胶聚合物如聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯等也是适用的， 特别是在用于增强细胞生长或使流体输送时。美国专利No.4,607,617 教导了在接触透镜中使用聚砜。例如，美国专利No.6,176,580公开 了硅酮弹性体、包括美国专利5,371,147、5,314,960和5,057,578 中所述的那些的含硅酮的大分子单体、水凝胶、含有硅酮的水凝胶等 和它们的组合的用途。表面包括硅氧烷或硅氧烷官能团如聚二甲基硅 氧烷大分子单体，甲基丙烯酰氧丙基聚烷基硅氧烷，及其混合物、硅 酮水凝胶或水凝胶，如etafilcon A。

如5,713,957中所示的微孔非水凝胶包括丙烯酸、聚烯烃、含氟 聚合物、硅酮、苯乙烯、乙烯、聚酯、聚氨酯、聚碳酸酯、纤维素或 蛋白如基于胶原的材料的聚合物和共聚合物是适用的。

                    上皮悬提装置

对于任何被覆表面如皮肤、呼吸道上皮、消化道上皮和角膜，都 有上皮细胞层附着于下面的基底膜。当将上皮从其基底膜和下面的胶 原组织分离时，会形成上皮下疱。一般而言，直径小于1mm的大体 分离被称为圆盘小泡化(vesiculation)，而直径大于1mm的分离会 形成真正的疱。

角膜上皮的连续层可通过对前表面，或对基底细胞层，或对基底 细胞层和鲍曼层(“透明板”)间的连接施加多种机械力而从前眼球表 面分离或悬提。如本发明书所使用的，术语“连续的”是指“不间断 的”。如本发明书所使用的术语“机械力”是指由人，器械或装置产 生的任何物理力。机械力的实例包括吸力、剪切力和钝力。

通过上皮分层器将机械力施加于上皮如角膜上皮。如本发明书所 使用的，术语“上皮分层器”是指通过施加机械力而从基底膜上分离 上皮的任何器械或装置。还可以通过将能诱导上皮与下面的间质发生 分离的化学组合物与前眼球表面接触而从前眼球表面上分离或悬提上 皮。

                    机械上皮分层器

在机械上皮分层器的第一个变化形式中，分层器是如图2A中所 示的吸引器。吸引器(100)包括含有上皮接触面(112)和真空源(114) 的吸引室(110)。吸引室(110)和真空源(114)处于真空相通状态 并可通过如连接器或软管之类连接装置连接。

吸引室(110)可以是任何形状的，但一般而言是与眼球前表面 相一致的半球杯或杯状。吸引室的壁(116)可由可变形的材料制成 且为透明的，以便在将吸引器置于眼球前表面时能够看到上皮(118)。 吸引器还可具有优选为环形的上皮接触面(120)，而其也可使用任何 所需形状，不过无论如何，其形状要在功能上提供与上皮表面适宜的 真空密封。图2B显示了图2A的上皮接触面(120)的下视图。该环 (120)可用如金属、聚合物、和弹性体，或其混合物的材料制备。

吸引器(100)的真空源(114)通常是手动泵或机动化泵，但也 可以是注射器。由泵产生的负压量可用压力表进行监测。当使用注射 器时，通过可伸缩活塞的移动调整抽吸。

在使用时，将吸引器(100)置于前眼球表面上以接触上皮(118)。 真空由真空源(114)生成，且在由上皮接触面(120)所围成的区域 (122)上所施加的负压量足够悬提上皮连续层。如有需要，施用间 断的或连续的、平移的、振动的、或扭转的力也可增强上皮分离。

图2C-2E显示了吸引装置的其它变化形式，特别使用了装置真空 空间中的支持。在图2C和2D中，吸引装置(140)包括含有小内嵌 通道(144)的多孔或穿孔板(142)。通过进行吸引而拉住上皮瓣靠 在板(142)的。

同样的，吸引装置的变化形式(150)包括输送性插入物(152)， 其具有制备用来按需要接受上皮层而基本上不变形的下表面(154)。 可通过真空的释放而松弛上皮瓣。适宜的输送性插入物在组成上是多 种多样的。插入物可以是，例如，多孔熔结金属或聚合物。同样的， 插入物可以是网状泡沫材料或用于使真空从真空口(156)传至支持 表面的其它聚合插入物。

图2G显示了由凸起的上皮形成的上皮下疱(124)。然后，可操 作分离的上皮(126)从而制备上皮瓣。

病理学而言，当半桥粒不与基底膜附着时，上皮(118)即被悬 提。然而，与LASEK不同的是(其中上皮细胞死亡)，吸引发疱法(suction bstering)得到的上皮完整，其为基本上连续的层且有活力，即， 能够马上恢复正常的上皮功能。

在本发明之前，已知吸引发疱法仅作为皮肤中的上皮分层方法。 皮肤中的吸引发疱(suction blister)最初用作确定自身免疫皮肤 发疱病的病理生理学的实验室工具。

机械上皮分层器还可以是钝头分离器。钝头分离器具有适于置于 上皮和胶原间质组织间的非切割表面。如本说明书所使用的，术语“非 切割”是指当以正常力使用时，钝头分离器不具有切入角膜间质的能 力。本人相信本人的钝头分离器可从角膜间质层上在基底膜带中于天 然最弱附着点即透明板处，分离上皮。该由此分离的上皮不含大量的 角膜间质组织，或为了本发明的目的，当该方法用于“正常”眼睛(其 不具有由于损伤或疾病而产生的伪像)时，其仅含非大量的间质组织。 该由此分离的上皮不包含I或III型胶原，而在间质组织可发现所述 胶原。

在一个变化形式中，钝头分离器是细金属丝，该金属丝插入上皮 下，然后平行移向角膜表面从而从间质组织分离上皮。图3A显示了 金属丝(200)的侧横截面图，该金属丝插入上皮(202)和间质(204) 之间从而形成分离区(206)。该金属丝可以是连续地或不间断地旋转， 或通过“滚动”金属丝或通过以与眼球前面垂直的轴转动金属丝，例 如，如同以约与地板平行的轴旋转的叶片，或在剥离上皮(202)期 间振动。然后可将分离的上皮(208)返折或剥离以暴露下面的间质 组织(204)。

本人发现金属丝的有效直径与基底细胞层的厚度大小相近，例 如，约为1/2mil～3.5mil(0.0005～0.0035”)，而通常约为1.0mil～ 3.0mil(0.001～0.003”)，根据经验，直径约为2.0mil的圆形金 属丝为佳。另外，通过正确选择金属丝的刚度(通过调节已安装金属 丝中的张力和/或选择金属丝中材料的固有刚度)，金属丝将分离上皮 和间质层间的联接而不切割上皮或鲍曼氏层。金属丝张力的适宜范围 为15kpsi～35kpsi，或者为25kpsi～32.5kpsi，通常为25kpsi～ 30kpsi。从功能上考虑，我将这种从下面的间质分离上皮而不切割 下面间质的原纤维的能力称为“非切割性”。

参照图3A，我描述了轻微剥离间质表面(204)的金属丝分离器 (200)。虽然本人相信这是对我的方法和装置起作用的方式的精确描 述，但我并不希望受该理论的限制。然而，在使用此处所描述的金属 丝分离器时可观察到在上皮下间质的某些剥离。分离器金属丝，当以 通常与金属自身垂直的方向在上皮下跨过眼睛时，能够在金属丝分离 器的前缘从上皮上拉低或拉离间质。

基于这一认识，金属丝的横截面形状无需是圆形的以获得所述的 分离功能，而可以是任何适宜的能钝性分离角膜组织以从间质表面分 离上皮而无需移去间质组织的横截面。对于术语“金属丝”和术语“金 属丝结构”，我是指多样地包括：a)具有例如，下述横截面形状的单 股细长的材料和b)包括未织在一起、织在一起和编在一起的两股或 多股的结构。图3C中显示了单股横截面形状的实例：圆形(400)、 卵形(402)、平截卵形(404)、正方形(406)、椭圆形(408)、矩形 (410)、具有牛鼻前缘(412)的矩形，及其它。而且，形状与构建 材料和张力的组合能获得其它地方所述的“非切割”分离功能。相对 光滑的表面是这一操作所需的，且能使在间质和上皮间的移动变得容 易。

而且，金属丝自身不需要具有恒定横截面也不需要其沿长度为均 一的，只要其能实施“非切割”分离功能即可。例如，本发明的范围 包括扭转的或螺旋状的金属丝(414)，如图3C中所示的变化形式， 其具有正方形横截面。扭转的金属丝可与其它横截面变化形式如卵圆 形、椭圆形、矩形和其它非圆形的形式一起使用。卵圆形和椭圆形， 当扭转时，对眼睛是非常柔和的，并可以以使上皮上的悬提力在上皮 中心高而在中心附近位置较低的方式进行定位。

图3D，3E，和3F中显示了基于金属丝的分离器的其它变化形式， 我确信该形式对于眼睛非常柔和。这些金属丝结构由多根金属丝制 成，所述丝例如为那些具有图3C中所示横截面结构的丝。

如图3D中所示，金属丝结构(201)被动的在上皮(405)下滚 过角膜表面(403)，从而在角膜表面(403)上产生“牵力”，而不会 导致在表面上滑动摩擦。如其中显示，在分层器以自左向右的方向 (409)移动时，金属丝结构(201)以顺时针方向(407)滚过角膜 表面(403)。另一方面，如图3E中所示，可提抓上皮(405)并保持 处于紧张状态下，然后将金属丝结构(401)从角膜表面(403)上悬 提起来，或者甚至离开角膜表面(403)，从而使得金属丝结构(401) 能够从角膜上分离上皮。该变化形式具有能够增强从角膜表面上分离 上皮容易度的优势。金属丝结构的卷动被设想为能产生一系列的力， 每种力几乎垂直于所述上皮的下侧，且每种力在新金属丝卷至与上皮 接触时发生。注意，图3E嵌入物中显示了力的箭头(399)。

第二个变化形式为金属丝结构或金属丝的滚动动作可以是受动力 驱动的。第三个变化形式是多金属丝结构，如与图3C中所示扭转的 金属丝相关的其它地方所描述的，其不一定需要卷动。

图3F显示了金属丝结构的多种构型，例如含有两根金属丝(413)， 三根金属丝(415)，和多根金属丝(417)。结构中能够满足分离功能 的任何合理数量的金属丝(例如，3、4、5、6、7、8等)都是适用的。 可将金属丝并列放置(419)。其可被简单扭绕(421)或其可被编织 (423)而形成确定的结构。所希望的直径(425)可以是上述的“有 效的”直径。而且，希望当其移过眼睛时它们能发生卷动以分离上皮。

最后，图3G中显示了粗糙化的金属丝(427)。该表面可通过蚀 刻、喷沙等方法获得。这种去除光滑性的作法使金属丝(427)卷过 眼睛时获得了较好的装置控制性和较好的上皮分离。也可对多金属丝 结构应用粗糙化的表面。

在图3H中，显示了扭绕的金属丝的另一变化形式，其含有不均 匀的横截面和非螺旋状的扭绕方式。在图3H中，显示了含有船首状 物(prow)(418)类型的金属丝(416A)，或含有前缘(416B)的金 属丝的顶视图，其中当牵拉或推挤透明板时，其起到具有相邻肩(420) 的钝头分离器的作用，其在相邻组织区域以斜形移动。在该变化形式 中，狭窄的轴杆部分(422)以单方向(参见416C)扭绕，从而使自 透明板至金属丝(418C)的上表面(424)的距离增加。当沿透明板 移动时，该变化形式向上皮层提供了轻微的卷动运动，其外形上类似 于儿童卷动舌头。

制备金属丝的材料对分离器结构来说不是严格的，只要材料能实 施所述功能均包括在范围内。该结构的材料可以是金属的，例如钢、 不锈钢、包括镍钛记忆合金(nitinol(Ni/Ti))的高弹性合金或聚 合物，例如尼龙，聚芳酰胺，聚对苯二甲酸乙二酯和其它制备强纤维 聚合物或它们的混合物，例如，涂以PTFE涂层的金属丝。

上述多数变化形式可按照金属丝在两个位点间悬吊，或纵向预拉 张，或在将金属沿透明板牵拉时形成纵向张力的方式安装。图4A中 显示了金属丝悬带或“轭状物”的适宜的实例。轭状物(440)的第 一个实例为在两个轭状物臂(444)之间悬吊分离金属丝(442)，所 述两个轭状物臂(444)具有相当平的构型从而使得操作装置的眼睛 外科手术者能易于看见在上皮下发生的分离并易于定位用于开始分层 步骤的工具。同样的，轭状物(446)具有能够使手术者察看轴杆(450) 下的步骤和空间的臂(448)，通常还有柄，作为抓握空间等。

通常通过将金属丝在柄轴线上运动而进行移动来使用图4A中所 示的变化形式(参见图4B)—注意方向箭头(452)。已经证实了其可 以非常有效的容易地移去上皮而不造成损伤。然而，如图4C中所示， 可使用为这一目的而构建的轭状物(454)而将金属丝斜穿过透明板。 注意，图4C中显示了运动(456)的方向。

而且，金属丝(456)可按图4D和4E所示旋转。在该变化形式 中，轭状物(458)的两个臂彼此之间不固定。一个臂(460)相对于 旋转臂(462)固定。金属丝(456)与旋转臂一起以部分弧旋转从而， 至少部分地，从间质上剥离上皮。

如下面将要叙述的，使用金属丝进行的分离可使用构型forms或 “钩”来限制上皮膜与瓣的分离。金属丝分离器，如此处所述，还可 进行振动或振荡以增强分离步骤。

首先，金属丝分离器的重复运动可有助于分离步骤的速率和容易 程度。金属丝可以多种方式振动或振荡，例如，金属丝可仅在平面内 振动，通常使运动和结构处于在分离步骤期间金属丝的预期运动方向 上。在如图4A，4B，和4C中所示的变化形式中，往复运动将沿着柄 的纵轴进行。

金属丝分离组件可采用适当联接于金属丝上的振动器并沿着金属 丝的轴向振动。然而采用这样的振动要特别注意，所述振动中所述运 动具有切割角膜的较高可能性。本人发现频率为100～350Hz，200～ 325Hz，或225-275Hz，或245-255Hz的金属丝可以很好地悬提上皮。 1.5-4.5mm或2-3mm的金属丝振动的振幅是非常适用的。

振动中的金属丝的张力范围很广，例如为0kpsi～35kpsi或25 kpsi～32.5kpsi、通常为25kpsi～30kpsi。我发现当使用约0.002” 不锈钢金属丝时，这些为特别适宜的值，但当在设计这些装置以适应 此处所述的去上皮功能的限制条件时，某些试验水平也是适用的。

如其他部分所述，金属丝或金属丝结构在分离步骤期间可主动转 动或被动转动。

虽然此处的方法通常用于分离基本上完整的上皮层，即移动至分 离器金属丝前侧的上皮部分为连续的，但装置可以较不精巧的方式使 用。例如，分离器可用于移去所述膜的选定部分。事实上，当将该装 置与LASEK方法结合使用时，上皮可以以软瓣的形式移去从而使得在 任何角膜激光改造一经完成时能易于置回或复位。分离器的某些变化 形式可用于制备上皮囊。可以考虑将如美国专利No.5,777,719中所 述的眼局部解剖学系统，用于测量和矫正高度像差(higher-order aberrations)的波阵面传感系统与本方法的某些变化形式结合使用。

图5A-5E显示了适于根据情况将分离器金属丝精确定位在眼睛上 并限制分离器金属丝移动以便形成上皮瓣的钩或形状(470)。

图5A和5B显示了钩(470)的实例的透视图，除去部分剖面以 描述与普通眼睛(472)相关的下侧细节。装置的该实例使用具有真 空腔(476)的柄(474)。将真空施加于具有一对与眼睛(474)相接 触的密封脊(480，482)的密封腔(478)并使得钩(470)抓握眼睛 (474)且使钩(470)和眼睛(474)彼此固定。

图5C显示了在密封脊(486，482)间形成密封腔(478)的钩(470) 的侧视横断面图。还可以看到真空腔(476)和密封腔(478)间的真 空通道(484)。图3C中清晰显示了导向槽(490)，其为仅部分包绕 钩(470)的通过钩(470)的槽。导向槽(490)还可如图5A和5B 中所示。

图5D和5E显示了其终端(492)靠近柄(474)的导向槽(490) 的放置范围。当将金属丝分离器导入导向槽(490)时，其在上皮中 靠近金属丝入口位点的位置分离上皮，但由于金属丝的行进不超过导 向槽的末端(492)，故其仅分离上皮瓣。

为了更精确地控制剥离的上皮瓣的形状，可使用如图5F中所示 的划线工具(scoring tool)(500)，或与如图5A和5B中所示的真 空钩结合使用。划线工具(500)可用于计算适于钩(474)的上孔(502) 的尺寸。可将适宜的档栓(504)置于划线工具(500)上或钩(474) 上以限制切割深度或上皮中的“线痕”。线痕深度应(明显地)不大 于上皮层厚度。通常为该深度的10％～90％，更通常为30％～70％是可 接受的。

最后，最好稍加热金属丝分离器，例如，可高于周边或眼内温度 1℃～5℃，以增加上皮释放的容易性。

在另一变化形式中，图6A显示了包括在角膜上皮(210)和间质 (212)间注入流体、凝胶和气体的钝头分离器的上皮分层器。可采 用针头(214)或插管注入流体或凝胶。可用于注入的流体包括盐溶 液，例如，盐溶液(如1M高渗盐水)、基于硅酮的化合物和溶液、 去垢剂溶液、CO2、N2和空气。可使用油，通常为疏水性的，例如，矿 物油和其它可注入的碳基油或硅油。经注射，流体或凝胶从间质(212) 钝性剥离或分离出上皮(210)。如有需要，在流体中附加脉冲，例如 振动运动或超声运动以便增强上皮分层。

在钝头分离器的另一变化形式中，固体器械，例如，未支持在上 皮中的分离区的每一边上的刮铲或其它机械分离器，可用作采用分离 力来从角膜间质上分离上皮的钝头分离器。图6B显示了从角膜间质 悬提连续层上皮(216)的弯刮铲(214)。分离器的刮铲变化形式的 其它实例具有如图6C中所示的动作，例如部分旋转(510)、轴向运 动(512)和振动(514)。

                    化学上皮分层器

通常使用平衡盐溶液中的20％乙醇从而移去上面的上皮来实施 LASEK方法。将20％乙醇置于眼睛上的孔中并在2～5分钟期间允许 破坏上皮的粘附功能。然而，使用20％乙醇溶液可以杀死部分上皮细 胞，妨碍了以连续层悬提的上皮的能力。在本发明的一个实施方案中， 如图7A中所示，上皮分层器包括用乙醇溶液(302)注满的孔(300)， 所述乙醇溶液具有较低的乙醇百分比(0.5％～15％)，从而使细胞丢失 最小化。通过将乙醇溶液(302)用于眼球前表面，从间质表面(306) 以连续层悬提上皮(304)。

其他化学组合物也可包括在化学上皮分层器中以便施用于眼睛。 所述组合物可以是水溶液、凝胶例如水凝胶、或固体。所述组合物可 直接施用于眼睛或以足够以连续层悬提上皮的量置于吸收垫上来进行 施用。可以使用任何类型的吸收垫，不过通常使用以所述化学组合物 浸湿的纱布垫。图7B显示了与上皮(310)接触的含有用于上皮分层 的化学组合物的吸收垫(308)。

用于上皮分层的优选的化学组合物包括发泡剂如1M高渗盐水、 乙醇、斑蝥素和CEES。还可以在施用于眼睛前将稀释剂加至该组合物 中。用于斑蝥素的适宜稀释剂为丙酮。用于CEES的适宜的稀释剂是 水或潮湿空气。典型地，与斑蝥素和CEES一样，化合物通过破坏基 底上皮细胞自身，而不损伤位于基底上皮层上的上皮细胞的方式起作 用。如果使用1M高渗盐水，基底膜复合物沿着透明板解离。通常不 会破坏基底上皮细胞。在1M高渗盐水中温育任何上皮都可实现从下 面结缔组织上纯分离上皮。

某些情况下，可能需要加热眼球前表面以加速机械或化学上皮分 层。再参照图2A，吸引器(100)可包括口或沟槽(128)，其作为温 暖眼球表面的加热流体的入口。口或沟槽(128)还可用于作为辅助 分层方法的眼科器械的入口。

本说明书所公开的上皮分层方法可与角膜重塑步骤或包括将眼内 透镜装置置于眼球表面上的方法联合使用。特别的，所公开的方法可 用于制备通常具有连接铰链的上皮瓣。然后可将适宜的眼内透镜置于 间质表面上并将上皮瓣置回于透镜上。申请PCT/US01/22633中公开 了可与本发明一同使用的一种所述适宜的眼内透镜装置，所述申请全 文引入此处作为参考。

同样地，可实施角膜重塑过程并置回角膜瓣。

而且，将振动或振荡力与上述任何上皮分层器结合使用可增强上 皮分层。上述任一方法中所用的振动力将通过激发基底膜中的分子的 共振频率(这本身将能互解上皮细胞的联结)而加速分层。

                      实施例

采用与图4A，4B，4C，4D和4E中所示相似的装置实施机械上皮 分层，其中其含有具有下垂且包括具有2mil(0.002英尺)直径的 分离金属丝的轭状物臂的轭状物组合装置。轭状物沿着手柄的轴以约 250Hz振动。将如图5A-5E中所示的钩置于新获得的(死后6小时) 猪眼睛的前表面上并施用真空。

将金属丝在上皮下穿过钩并提起上皮瓣。在残留角膜表面、提起 的上皮和瓣与角膜连接的“铰链”处提取组织学样品。图8A显示了 分离的和提起的上皮(600)，角膜(602)，和剥离终止处的联接(604)。 图8B显示了(高倍放大率下)联接(604)且还显示了钝性机械分离 的精确度：在上皮(600)的基底细胞层(606)上缺少可视的角膜， 间质组织，同样地，角膜表面(602)上无基底细胞。

图8C显示了(仍为高倍放大)分离的上皮(600)和基底细胞层 (606)。而且，即使在此放大率下，也未发现间质组织。

图8D显示了(高倍放大)角膜表面(602)和鲍曼氏层(610)。 未发现上皮细胞。

已经公开了本发明的结构和生理学特性，以及该上皮分层装置的 特定变化形式的的具体优势。然而，本发明描述方式不应理解为对本 发明范围有任何形式的限制。

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