1.一种包含多肽链的结合蛋白，其中所述多肽链包含VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n，其中；
VD1是第一个重链可变结构域；
VD2是第二个重链可变结构域；
C是重链恒定结构域；
X1是接头，条件是其不是CH1；
X2是Fc区；且
n为0或1；
其中所述结合蛋白能够结合选自下述的一对抗原：TNF和PGE2、NGF和PGE2、IL-17A
和PGE2、IL-1b和PGE2、IL-6和PGE2、IL-6R和PGE2、VEGF和PGE2、Aβ(seq.1)和PGE2、
Aβ(seq.2)和PGE2、Aβ(seq.3)和PGE2、IL-18和PGE2、PGE2和PGE2、IL-15和PGE2、S1P
和PGE2、EGFR(seq.1)和PGE2、EGFR(seq.2)和PGE2、以及IGFR和PGE2。
2.根据权利要求1的结合蛋白，其中VD1和VD2包含选自下述的氨基酸序列：SEQ ID
NOs：28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、
76、78、80、82、84、87、90、110和112。
3.一种包含多肽链的结合蛋白，其中所述多肽链包含VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n，其中；
VD1是第一个轻重链可变结构域；
VD2是第二个轻重链可变结构域；
C是轻链恒定结构域；
X1是接头，条件是其不是CH1；
X2不含Fc区；且
n为0或1；
其中所述结合蛋白能够结合选自下述的一对抗原：TNF和PGE2、NGF和PGE2、IL-17A
和PGE2、IL-1b和PGE2、IL-6和PGE2、IL-6R和PGE2、VEGF和PGE2、Aβ(seq.1)和PGE2、
Aβ(seq.2)和PGE2、Aβ(seq.3)和PGE2、IL-18和PGE2、PGE2和PGE2、IL-15和PGE2、S1P
和PGE2、EGFR(seq.1)和PGE2、EGFR(seq.2)和PGE2、以及IGFR和PGE2。
4.根据权利要求3的结合蛋白，其中所述VD1和VD2轻链可变结构域包含选自下述的
氨基酸序列：SEQ ID NOs：29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、
65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、88、91、111和113。
5.根据权利要求1或3的结合蛋白，其中n为0。
6.一种包含第一个和第二个多肽链的结合蛋白，其中所述第一个多肽链包含第一个
VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n，其中
VD1是第一个重链可变结构域；
VD2是第二个重链可变结构域；
C是重链恒定结构域；
X1是接头，条件是它不是CH1；且
X2是Fc区；且
其中所述第二个多肽链包含第二个VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n，其中
VD1是第一个轻链可变结构域；
VD2是第二个轻链可变结构域；
C是轻链恒定结构域；
X1是接头，条件是它不是CH1；
X2不包含Fc区；且
n为0或1，其中所述结合蛋白能够结合选自下述的一对抗原：TNF和PGE2、NGF和PGE2、
IL-17A和PGE2、IL-1b和PGE2、IL-6和PGE2、IL-6R和PGE2、VEGF和PGE2、Aβ(seq.1)
和PGE2、Aβ(seq.2)和PGE2、Aβ(seq.3)和PGE2、IL-18和PGE2、PGE2和PGE2、IL-15和
PGE2、S1P和PGE2、EGFR(seq.1)和PGE2、EGFR(seq.2)和PGE2、以及IGFR和PGE2。
7.根据权利要求6的结合蛋白，其中所述VD1和VD2重链可变结构域包含选自下述的
氨基酸序列：SEQ ID NOs：28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、
64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、87、90、110和112，且其中所述VD1和VD2轻链可变结构域包含选自下述的氨基酸序列：SEQ ID NOs：29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、
51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、88、91、111和113。
8.根据权利要求1、3或6的结合蛋白，其中X1或X2是选自SEQ ID NOs 1-26的氨基
酸序列。
9.根据权利要求6的结合蛋白，其中所述结合蛋白包含两个第一个多肽链和两个第二
个多肽链。
10.根据权利要求1、3或6的结合蛋白，其中所述Fc区选自天然序列Fc区和变体序列
Fc区。
11.根据权利要求10的结合蛋白，其中所述Fc区选自来自IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、
IgA、IgM、IgE和IgD的Fc区。
12.根据权利要求1、3或6的结合蛋白，其中所述第一个多肽链的VD1和所述第二个多
肽链的VD1分别从相同的第一个和第二个亲本抗体或其抗原结合部分获得。
13.根据权利要求1、3或6的结合蛋白，其中所述第一个多肽链的VD1和所述第二个多
肽链的VD1分别从不同的第一个和第二个亲本抗体或其抗原结合部分获得。
14.根据权利要求1、3或6的结合蛋白，其中所述第一个多肽链的VD2和所述第二个多
肽链的VD2分别从相同的第一个和第二个亲本抗体或其抗原结合部分获得。
15.根据权利要求1、3或6的结合蛋白，其中所述第一个多肽链的VD2和所述第二个多
肽链的VD2分别从不同的第一个和第二个亲本抗体或其抗原结合部分获得。
16.根据权利要求13到15任一项的结合蛋白，其中所述第一个和所述第二个亲本抗体
结合所述抗原上的不同表位。
17.根据权利要求13到15任一项的结合蛋白，其中所述第一个亲本抗体或其抗原结合
部分结合所述第一个抗原，其结合能力不同于所述第二个亲本抗体或其抗原结合部分结合
所述第二个抗原的能力。
18.根据权利要求13到15任一项的结合蛋白，其中所述第一个亲本抗体或其抗原结合
部分结合所述第一个抗原，其结合亲和力不同于所述第二个亲本抗体或其抗原结合部分结
合所述第二个抗原的亲和力。
19.根据权利要求13到15任一项的结合蛋白，其中所述第一个亲本抗体或其抗原结合
部分以及所述第二个亲本抗体或其抗原结合部分，选自人抗体、CDR嫁接的抗体和人源化抗体。
20.根据权利要求13到15任一项的结合蛋白，其中所述第一个亲本抗体或其抗原结
合部分以及所述第二个亲本抗体或其抗原结合部分，选自Fab片段；F(ab′)2片段；包含由铰链区的二硫键连接的2个Fab片段的二价片段；由VH和CH1结构域组成的Fd片段；由
抗体单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段；dAb片段；分离的互补性决定区(CDR)；单链抗
体；以及双抗体。
21.根据权利要求1、3或6的结合蛋白，其中所述结合蛋白具有至少一个由所述第一个
亲本抗体或其抗原结合部分或所述第二个亲本抗体或其抗原结合部分表现的所需特性。
22.根据权利要求2的结合蛋白，其中所述所需特性选自一个或多个抗体参数。
23.根据权利要求21的结合蛋白，其中所述抗体参数选自抗原特异性、对抗原的亲和
力、能力、生物学功能、表位识别、稳定性、可溶性、生产效率、免疫原性、药物代谢动力学、生物利用率、组织交叉反应性、以及直向同源抗原结合。
24.一种包含四个多肽链的能够结合两个抗原的结合蛋白，其中两个多肽链包含
VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n，其中
VD1是第一个重链可变结构域；
VD2是第二个重链可变结构域；
C是重链恒定结构域；
X1是接头，条件是它不是CH1；且
X2是Fc区；且
其中两个多肽链包含VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n，其中
VD1是第一个轻链可变结构域；
VD2是第二个轻链可变结构域；
C是轻链恒定结构域；
X1是接头，条件是它不是CH1；
X2不包含Fc区；且
n为0或1；其中所述VD1和VD2重链可变结构域包含选自下述的氨基酸序列：SEQ ID
NOs：28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、
76、78、80、82、84、87、90、110和112，且其中所述VD1和VD2轻链可变结构域包含选自下述的氨基酸序列：29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69、
71、73、75、77、79、81、83、85、88、91、111和113。
25.一种包含四个多肽链的能够结合两个抗原的结合蛋白，其中两个多肽链包含
VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n，其中
VD1是第一个重链可变结构域；
VD2是第二个重链可变结构域；
C是重链恒定结构域；
X1是接头，条件是它不是CH1；
X2是Fc区；且
n为0或1；且
其中两个多肽链包含VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n，其中
VD1是第一个轻链可变结构域；
VD2是第二个轻链可变结构域；
C是轻链恒定结构域；
X1是接头，条件是它不是CH1；
X2不包含Fc区；且
n为0或1；其中所述DVD-Ig结合至少一个选自下述的抗原：前列腺素E2(PGE2)、淀
粉状蛋白β(Aβ)(seq.1)、Aβ(seq.2)、Aβ(seq.3)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞
介素1β(IL-1β)、胰岛素样生长因子受体(IGFR)、白细胞介素17A(IL-17A)、白细胞介素
6(IL-6)、白细胞介素6受体(IL-6R)、白细胞介素15(IL-15)、白细胞介素18(IL-18)、神
经生长因子(NGF)、表皮生长因子受体(EGFR)(seq.1)、EGFR(seq.2)、血管内皮生长因子
(VEGF)和S1P。
26.根据权利要求1、3、6、24、或25的结合蛋白，其中所述结合蛋白对所述一个或多个
2 -1 -1 3 -1 -1 4 -1 -1
靶具有的结合速率常数(Kon)选自：至少约10M s ；至少约10M s ；至少约10M s ；至
5 -1 -1 6 -1 -1
少约10M s ；以及至少约10M s ，如通过表面等离振子共振测量的。
27.根据权利要求1、3、6、24、或25的结合蛋白，其中所述结合蛋白对所述一个或多个
-3 -1 -4 -1 -5 -1
靶具有的解离速率常数(Koff)选自：最多约10 s ；最多约10 s ；最多约10 s ；以及最
-6 -1
多约10 s ，如通过表面等离振子共振测量的。
28.根据权利要求1、3、6、24、或25的结合蛋白，其中所述结合蛋白对所述一个或多个
-7 -8 -9 -10
靶具有的解离常数(KD)选自：最多约10 M；最多约10 M；最多约10 M；最多约10 M；最多
-11 -12 -13
约10 M；最多约10 M；以及最多10 M。
29.包含根据权利要求1、3、6、24、或25任一项的结合蛋白的结合蛋白缀合物，所述结
合蛋白缀合物另外包含选自下述的试剂：免疫粘附分子、显像剂、治疗剂和细胞毒性剂。
30.根据权利要求29的结合蛋白缀合物，其中所述试剂是选自放射性标记、酶、荧光标
记、发光标记、生物发光标记、磁性标记、和生物素的显像剂。
31.根据权利要求30的结合蛋白缀合物，其中所述显像剂是选自下述的放射性标记：
3 14 35 90 99 111 125 131 177 166 153
H、C、S、Y、Tc、 In、I、 I、Lu、 Ho、和 Sm。
32.根据权利要求30的结合蛋白缀合物，其中所述试剂是选自抗代谢物、烷化剂、抗生
素、生长因子、细胞因子、抗血管生成剂、抗有丝分裂剂、蒽环类、毒素、和细胞凋亡剂的治疗或细胞毒性剂。
33.根据权利要求1、3、6、24、或25的结合蛋白，其中所述结合蛋白是结晶结合蛋白。
34.根据权利要求33的结合蛋白，其中所述晶体是无载体的药学控释晶体。
35.根据权利要求33的结合蛋白，其中所述结合蛋白具有比所述结合蛋白的可溶性配
对物更长的体内半衰期。
36.根据权利要求33的结合蛋白，其中所述结合蛋白保留生物学活性。
37.分离的核酸，其编码根据权利要求1、3、6、24、或25中任一项的结合蛋白氨基酸序
列。
38.载体，其含有根据权利要求37的分离的核酸。
39.根据权利要求38的载体，其中所述载体选自pcDNA、pTT、pTT3、pEFBOS、pBV、pJV、
pcDNA3.1 TOPO、pEF6 TOPO、和pBJ。
40.宿主细胞，其含有根据权利要求38的载体。
41.根据权利要求40的宿主细胞，其中所述宿主细胞是原核细胞。
42.根据权利要求41的宿主细胞，其中所述宿主细胞是大肠杆菌。
43.根据权利要求40的宿主细胞，其中所述宿主细胞是真核细胞。
44.根据权利要求43的宿主细胞，其中所述真核细胞选自原生生物细胞、动物细胞、植
物细胞和真菌细胞。
45.根据权利要求43的宿主细胞，其中所述真核细胞是选自哺乳动物细胞、禽类细胞
和昆虫细胞的动物细胞。
46.根据权利要求45的宿主细胞，其中所述宿主细胞是CHO细胞。
47.根据权利要求45的宿主细胞，其中所述宿主细胞是COS。
48.根据权利要求43的宿主细胞，其中所述宿主细胞是酵母细胞。
49.根据权利要求48的宿主细胞，其中所述酵母细胞是啤酒糖酵母。
50.根据权利要求45的宿主细胞，其中所述宿主细胞是昆虫Sf9细胞。
51.产生结合蛋白的方法，包括在足以生产结合蛋白的条件下，在培养基中培养权利要
求40-50中任一项中所述的宿主细胞。
52.根据权利要求51的方法，其中生产的50％-75％的结合蛋白是双重特异性四价结
合蛋白。
53.根据权利要求51的方法，其中生产的75％-90％的结合蛋白是双重特异性四价结
合蛋白。
54.根据权利要求51的方法，其中生产的90％-95％的结合蛋白是双重特异性四价结
合蛋白。
55.根据权利要求51的方法生产的蛋白。
56.药物组合物，包含权利要求1-36和55中任一项的结合蛋白、以及药学可接受的载
体。
57.根据权利要求56的药物组合物，另外包含至少一种另外的治疗剂。
58.根据权利要求57的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自：治疗剂，显像剂，
细胞毒性剂，血管发生抑制剂；激酶抑制剂；共刺激分子阻断剂；粘附分子阻断剂；抗细胞因子抗体或其功能片段；氨甲蝶呤；环孢菌素；雷帕霉素；FK506；可检测标记或报道分子；
TNF拮抗剂；抗风湿剂；肌肉弛缓剂，麻醉药，非类固醇消炎药(NSAID)，止痛剂，麻醉剂，镇静剂，局部麻醉剂，神经肌肉阻断剂；抗微生物剂，抗牛皮癣剂，皮质类固醇，促蛋白合成类固醇，促红细胞生成素，免疫接种，免疫球蛋白，免疫抑制剂，生长激素，激素替代药物，放射性药物，抗抑郁药，抗精神病药，刺激剂，哮喘药物治疗，β激动剂，吸入类固醇，肾上腺素或类似物，细胞因子，和细胞因子拮抗剂。
59.治疗受试者的疾病或病症的方法，其通过下述实现：给受试者施用权利要求1-36
和55中任一项的结合蛋白，从而实现治疗。
60.权利要求59的方法，其中所述病症选自类风湿性关节炎、骨关节炎、青少年慢性关
节炎、脓毒性关节炎、莱姆关节炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎、脊椎关节病、全身性红斑狼疮、Crohn氏病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、胰岛素依赖性糖尿病、甲状腺炎、哮喘、变应性疾病、牛皮癣、皮炎硬皮病、移植物抗宿主病、器官移植排斥、与器官移植相关的急性或慢性免疫性疾病、肉状瘤病、动脉粥样硬化、弥散性血管内凝血、Kawasaki氏病、Grave氏病、肾病综合征、慢性疲乏综合征、韦格纳氏肉芽肿病、过敏性紫癜、肾显微血管炎、慢性活动性肝炎、葡萄膜炎、脓毒性休克、中毒性休克综合征、脓毒病综合征、恶病质、传染病、寄生虫病、获得性免疫缺陷综合征、急性横贯性脊髓炎、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、中风、原发性胆汁性肝硬变、溶血性贫血、恶性肿瘤、心力衰竭、心肌梗死、Addison氏病、散发性多腺性I型缺乏和多腺性II型缺乏、Schmidt氏综合征、成人(急性)呼吸窘迫
综合征、秃头、斑秃、血清反应阴性关节病、关节病、Reiter氏病、牛皮癣性关节病、溃疡性结肠炎性关节病、肠病性滑膜炎、衣原体、耶尔森氏菌和沙门氏菌相关性关节病、脊椎关节病、动脉粥样化疾病/动脉硬化、特应性变态反应、自身免疫性大疱性疾病、寻常天疱疮、落叶状天疱疮、类天疱疮、线性IgA疾病、自身免疫性溶血性贫血、Coombs阳性溶血性贫血、获得性恶性贫血、青少年性恶性贫血、肌痛脑炎/Royal Free疾病、慢性粘膜皮肤念珠菌病、巨细胞性动脉炎、原发性硬化性肝炎、隐原性自身免疫性肝炎、获得性免疫缺陷病综合征、获得性免疫缺陷相关病、乙型肝炎、丙型肝炎、常见的各种免疫缺陷(常见的可变低丙种球蛋白血症)、扩张型心肌病、女性不育、卵巢衰竭、过早卵巢衰竭、纤维化肺疾病、隐原性纤维化肺泡炎、炎症后间质性肺病、间质性肺炎、结缔组织病相关性间质性肺病、混合型结缔组织病相关性肺病、全身性硬皮病相关性间质性肺病、类风湿性关节炎相关性间质性肺病、全身性红斑狼疮相关性肺病、皮肌炎/多肌炎相关性肺病、 氏病相关性肺病、强直性
脊柱炎相关性肺病、脉管炎性弥散性肺病、含铁血黄素沉着病相关性肺病、药物诱导的间质性肺病、纤维化、放射性纤维化、闭塞性细支气管炎、慢性嗜酸性肺炎、淋巴细胞性浸润性肺病、传染后间质性肺病、痛风性关节炎、自身免疫性肝炎、1型自身免疫性肝炎(传统自身免疫性或狼疮样肝炎)、2型自身免疫性肝炎(抗LKM抗体肝炎)、自身免疫介导的低血糖、
具有黑棘皮症的B型胰岛素耐受性、甲状旁腺机能减退、与器官移植相关的急性免疫性疾
病、与器官移植相关的慢性免疫性疾病、骨关节病、原发性硬化性胆管炎、1型牛皮癣、2型牛皮癣、特发性白细胞减少、自身免疫性嗜中性白细胞减少症、肾脏病NOS、肾小球肾炎、肾显微血管炎、莱姆病、盘状红斑狼疮、特发性男性不育症或NOS、精子自身免疫性、多发性硬化(所有亚型)、交感性眼炎、结缔组织病继发的肺动脉高压、Goodpasture氏综合征、结节性多动脉炎的肺表现、急性风湿热、类风湿性脊椎炎、Still氏病、全身性硬皮病、
氏综合征、Takayasu氏病/动脉炎、自身免疫性血小板减少症、特发性血小板减少症、自身免疫性甲状腺病、甲状腺机能亢进、甲状腺肿性自身免疫性甲状腺功能减退(Hashimoto氏
病)、萎缩性自身免疫性甲状腺功能减退、原发性粘液性水肿、晶状体性葡萄膜炎、原发性血管炎、白癜风急性肝病、慢性肝病、酒精性肝硬变、酒精诱导的肝损伤、胆汁郁积、特应性肝病、药物诱导的肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、变态反应和哮喘、B群链球菌(GBS)感染、精神障碍(例如，抑郁和精神分裂症)、Th2型和Th1型介导的疾病、急性和慢性痛(不同形式
的疼痛)、以及癌症例如肺、乳腺、胃、膀胱、结肠、胰、卵巢、前列腺和直肠癌以及造血恶性肿瘤(白血病和淋巴瘤)、无β脂蛋白血症、手足发绀、急性和慢性寄生或感染过程、急性
白血病、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞样白血病(AML)、急性或慢性细菌感
染、急性胰腺炎、急性肾功能衰竭、腺癌、心房(aerial)异位搏动、AIDS痴呆复征、酒精诱导的肝炎、变应性结膜炎、过敏性接触性皮炎、变应性鼻炎、同种异体移植物排斥、α-1-抗胰蛋白酶缺乏、肌萎缩性侧索硬化、贫血、心绞痛、前角细胞变性、抗cd3治疗、抗磷脂综合征、抗受体超敏反应、主动脉和周围性动脉瘤、主动脉壁夹层形成、高动脉压、动脉硬化、动静脉瘘、共济失调、心房纤维颤动(持续性或阵发性)、心房扑动、房室传导阻滞、B细胞淋巴瘤、骨移植物排斥、骨髓移植(BMT)排斥、束支传导阻滞、Burkitt氏淋巴瘤、烧伤、心律失常、心脏震晕综合征、心脏肿瘤、心肌病、心肺分流术炎症应答、软骨移植排斥、小脑皮质变性、小脑病症、紊乱性或多源性房性心动过速、化学疗法相关病症、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性酒精中毒、慢性炎性病理学、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、慢性水杨酸盐中毒、结肠直肠癌、充血性心力衰竭、结膜炎、接触性皮炎、肺源性心脏病、冠状动脉疾病、Creutzfeldt-Jakob病、培养物阴性脓毒病、囊性纤维化、细胞因子疗法相关病症、拳击员痴呆、脱髓鞘病、登革出血热、皮炎、皮肤病学状况、多尿症、糖尿病、糖尿病性动脉硬化性疾病、弥漫性Lewy小体病、扩张性充血性心肌病、基底神经节病症、中年唐氏综合征、由阻断CNS多巴胺受体的药物诱导的药物诱导的运动障碍、药物敏感性、湿疹、脑脊髓炎、心内膜炎、内分泌病、会厌炎、EB病毒感染、红斑性肢痛病、锥体外束和小脑病症、家族性嗜血性淋巴组织细胞增多症、胎儿胸腺移植排斥、Friedreich氏共济失调、功能性外周性动脉病症、真菌性脓毒病、气性坏疽病、胃溃疡、肾小球肾炎、任何器官或组织的移植物排斥、革兰氏阴性脓毒病、革兰氏阳性脓毒病、由于细胞内生物的肉芽肿、毛细胞性白血病、Hallervorden-Spatz病、hashimoto氏甲状腺炎、枯草热、心脏移植排斥、血色素沉着症、血液透析、溶血性尿毒性综合征/血栓溶解性血小板减少性紫癜、出血、肝炎(A)、希氏束心律失常、HIV感染/HIV神经病、何杰金氏病、运动过度性运动障碍、超敏反应、超敏感性肺炎、高血压、运动机能减退性运动障碍、下丘脑-垂体-肾上腺轴评价、特发性Addison氏病、特发性肺纤维化、抗体介导的细胞毒性、虚弱、婴儿型脊髓性肌萎缩、主动脉炎症、流行性感冒a、电离辐射照射、虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视神经炎、缺血性再灌注损伤、缺血性中风、青少年类风湿性关节炎、青少年脊髓性肌萎缩、卡波西氏肉瘤、肾移植排斥、军团杆菌、利什曼病、麻风病、皮层脊髓系统损伤、脂肪水肿、肝移植排斥、淋巴水肿、疟疾、恶性淋巴瘤、恶性组织细胞增多症、恶性黑素瘤、脑膜炎、脑膜炎球菌血症、代谢性/特发性、偏头痛、线粒体多系统病症、混合型结缔组织病、单克隆丙种球蛋白病、多发性骨髓瘤、多系统变性(Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager和Machado-Joseph)、重症肌无力、鸟胞内分支
杆菌、结核分支杆菌、骨髓异常增生综合征、心肌梗死、心肌缺血性病症、鼻咽癌、新生儿慢性肺病、肾炎、肾变病、神经变性疾病、神经原性I肌萎缩、嗜中性粒细胞减少性发烧、非何杰金淋巴瘤、腹主动脉及其分支闭塞、闭塞性动脉病症、okt3治疗、睾丸炎/附睾炎、睾丸炎/输精管切除术逆转操作、器官巨大症、骨质疏松症、胰移植排斥、胰癌、恶性肿瘤的肿瘤相关综合征/高钙血症、甲状旁腺移植排斥、盆腔炎症性疾病、常年性鼻炎、心包疾病、外周性动脉粥样硬化疾病、外周血管病症、腹膜炎、恶性贫血、卡氏肺囊虫性肺炎、肺炎、POEMS综合征(多发性神经病、器官巨大症、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病、和皮肤变化综合征)、灌注后综合征、泵后综合征、MI心切开术后综合征、先兆子痫、进行性核上麻痹、原发性肺动脉高压、放射治疗、Raynaud氏现象和疾病、Raynoud氏病、Refsum氏病、常规狭窄QRS心动过速、肾血管性高血压、再灌注损伤、限制性心肌病、肉瘤、硬皮病、老年性舞蹈病、Lewy小体型老年性痴呆、血清反应阴性关节病、中风、镰状细胞贫血、皮肤同种异体移植物排斥、皮肤变化综合征、小肠移植排斥、实体瘤、特殊心律失常、脊髓性共济失调、脊髓小脑变性、链球菌肌炎、小脑结构损伤、亚急性硬化性全脑炎、晕厥、心血管系统梅毒、全身性过敏反应、全身炎症反应综合征、全身发作性青少年类风湿性关节炎、T细胞或FAB ALL、毛细血管扩张、血栓闭塞性脉管炎、血小板减少症、毒性、移植物、创伤/出血、III型超敏反应、IV型超敏反应、不稳定心绞痛、尿毒症、尿脓毒病、荨麻疹、心脏瓣膜疾病、静脉曲张、血管炎、静脉疾病、静脉血栓形成、心室纤维性颤动、病毒和真菌感染、病毒性脑炎/无菌性脑膜炎、病毒相关性噬红细胞综合征、Wernicke-Korsakoff综合征、Wilson氏病、任何器官或组织的异种移
植排斥、急性冠状动脉综合征、急性特发性多神经炎、急性炎性脱髓鞘性多发性神经根性神经病、急性缺血、成人Still氏病、斑秃、过敏反应、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、动脉硬化、特应性湿疹、特应性皮炎、自身免疫性皮炎、与链球菌感染相关的自身免疫性病症、自身免疫性肠病、自身免疫性听力丧失、自身免疫性淋巴细胞增生综合征(ALPS)、自身免
疫性心肌炎、自身免疫性过早卵巢衰竭、睑炎、支气管扩张、大疱性类天疱疮、心血管病、灾变性抗磷脂综合征、乳糜泻、颈椎关节强硬、慢性缺血、疤痕性类天疱疮、具有多发性硬化风险的临床孤立综合征(cis)、结膜炎、儿童期发病性精神病、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、泪囊炎、皮肌炎、糖尿病性视网膜病、糖尿病、椎间盘突出、盘脱垂、药物诱导的免疫性溶血性贫血、心内膜炎、子宫内膜异位、眼内炎、巩膜外层炎、多形性红斑、重型多形性红斑、妊娠期类天疱疮、Guillain-Barré综合征(GBS)、枯草热、Hughes综合征、特发性帕金森氏病、特发性间质性肺炎、IgE介导的变态反应、免疫性溶血性贫血、内含体肌炎、传染性眼炎性疾病、炎性脱髓鞘疾病、炎性心脏病、炎性肾病、IPF/UIP、虹膜炎、角膜炎、干燥性角膜结膜炎、Kussmaul病或Kussmaul-Meier病、Landry氏麻痹、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、网
状青斑、黄斑变性、显微镜下多脉管炎、morbus bechterev、运动神经元病症、粘膜类天疱疮、多器官衰竭、重症肌无力、脊髓异常增生综合征、心肌炎、神经根障碍、神经病、非甲非乙型肝炎、视神经炎、骨质溶解、卵巢癌、少关节的JRA、周围动脉闭塞性疾病(PAOD)、周围血管疾病(PVD)、外周动脉疾病(PAD)、静脉炎、结节性多动脉炎(或结节性动脉外膜炎)、多
软骨炎、风湿性多肌病、白发症、多关节的JRA、多发性内分泌缺陷综合征、多肌炎、风湿性多肌病(PMR)、泵后综合征、原发性帕金森综合征、前列腺和直肠癌以及造血恶性肿瘤(白血
病和淋巴瘤)、前列腺炎、单纯红细胞再生障碍、原发性肾上腺机能不足、复发型视神经脊髓炎、再狭窄、风湿性心脏病、sapho(滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚和骨炎)、硬皮病、继发性淀粉样变性、休克肺、巩膜炎、坐骨神经痛、继发性肾上腺机能不足、聚硅氧烷相关的结缔组织病、sneddon-wilkinson皮肤病、关节强硬性脊椎炎、Stevens-Johnson综合征(SJS)、全身性炎症应答综合征、颞动脉炎、弓形体视网膜炎、中毒性表皮坏死松解、横贯性脊髓炎、TRAPS(肿瘤坏死因子受体，I型变态反应，II型糖尿病、荨麻疹、普通型间质性肺炎(UIP)、脉管炎、春季结膜炎、病毒性视网膜炎、Vogt-Koyanagi-Harada综合征(VKH综合征)、湿黄斑变性、伤口愈合、耶尔森氏菌和沙门氏菌相关的关节病。
61.根据权利要求60的方法，其中经由选自下述的至少一种模式进行给受试者的者
施用：肠胃外、皮下、肌内、静脉内、关节内、支气管内、腹内、囊内、软骨内、腔内、体腔内、小脑内、脑室内、结肠内、颈内、胃内、肝内、心肌内、骨内、骨盆内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、直肠内、肾内、视网膜内、脊柱内、滑膜内、胸内、子宫内、膀胱内、快速灌注、阴道、直肠、口腔含化、舌下、鼻内、和经皮。
62.生成能够结合两个抗原的双重可变结构域免疫球蛋白的方法，包括下列步骤：
a)获得能够结合第一个抗原的第一个亲本抗体或其抗原结合部分；
b)获得能够结合第二个抗原的第二个亲本抗体或其抗原结合部分；
c)构建含有VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n的第一个和第三个多肽链，其中
VD1是从所述第一个亲本抗体或其抗原结合部分获得的第一个重链可变结构域；
VD2是从所述第二个亲本抗体或其抗原结合部分获得的第二个重链可变结构域；
C是重链恒定结构域；
X1是接头，条件是它不是CH1；
X2是Fc区；且
n为0或1；以及
d)构建含有VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n的第二个和第四个多肽链，其中
VD1是从所述第一个亲本抗体或其抗原结合部分获得的第一个轻链可变结构域；
VD2是从所述第二个亲本抗体或其抗原结合部分获得的第二个轻链可变结构域；
C是轻链恒定结构域；
X1是接头，条件是它不是CH1；
X2不包含Fc区；且
n为0或1；以及
e)表达所述第一个、第二个、第三个和第四个多肽链；
从而生成能够结合所述第一个和所述第二个抗原的双重可变结构域免疫球蛋白，其中
所述结合蛋白能够结合选自下述的一对抗原：TNF和PGE2、NGF和PGE2、IL-17A和PGE2、
IL-1b和PGE2、IL-6和PGE2、IL-6R和PGE2、VEGF和PGE2、Aβ(seq.1)和PGE2、Aβ(seq.2)
和PGE2、Aβ(seq.3)和PGE2、IL-18和PGE2、PGE2和PGE2、IL-15和PGE2、S1P和PGE2、
EGFR(seq.1)和PGE2、EGFR(seq.2)和PGE2、以及IGFR和PGE2。
63.权利要求62的方法，其中所述VD1和VD2重链可变结构域包含选自下述的氨基酸
序列：SEQ ID NOs：28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、
68、70、72、74、76、78、80、82、84、87、90、110和112，且其中所述VD1和VD2轻链可变结构域包含选自下述的氨基酸序列：SEQ ID NOs：29、31、33、35、37、39、41、43、45、47、49、51、53、
55、57、59、61、63、65、67、69、71、73、75、77、79、81、83、85、88、91、111和113。
64.权利要求62的方法，其中所述第一个亲本抗体或其抗原结合部分以及所述第二个
亲本抗体或其抗原结合部分选自人抗体、CDR嫁接的抗体和人源化抗体。
65.权利要求62的方法，其中所述第一个亲本抗体或其抗原结合部分以及所述第二个
亲本抗体或其抗原结合部分选自Fab片段；F(ab′)2片段；包含由铰链区的二硫键连接的
2个Fab片段的二价片段；由VH和CH1结构域组成的Fd片段；由抗体单臂的VL和VH结构
域组成的Fv片段；dAb片段；分离的互补性决定区(CDR)；单链抗体；以及双抗体。
66.权利要求62的方法，其中所述第一个亲本抗体或其抗原结合部分具有至少一个由
双重可变结构域免疫球蛋白表现的所需特性。
67.权利要求62的方法，其中所述第二个亲本抗体或其抗原结合部分具有至少一个由
双重可变结构域免疫球蛋白表现的所需特性。
68.权利要求62的方法，其中所述Fc区选自天然序列Fc区和变体序列Fc区。
69.权利要求62的方法，其中所述Fc区选自来自IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgM、
IgE和IgD的Fc区。
70.权利要求66的方法，其中所述所需特性选自一个或多个抗体参数。
71.权利要求67的方法，其中所述所需特性选自一个或多个抗体参数。
72.权利要求70的方法，其中所述抗体参数选自抗原特异性、对抗原的亲和力、能力、
生物学功能、表位识别、稳定性、可溶性、生产效率、免疫原性、药物代谢动力学、生物利用率、组织交叉反应性、以及直向同源抗原结合。
73.权利要求71的方法，其中所述抗体参数选自抗原特异性、对抗原的亲和力、能力、
生物学功能、表位识别、稳定性、可溶性、生产效率、免疫原性、药物代谢动力学、生物利用率、组织交叉反应性、以及直向同源抗原结合。
74.权利要求62的方法，其中所述第一个亲本抗体或其抗原结合部分结合所述第一个
抗原，其结合亲和力不同于所述第二个亲本抗体或其抗原结合部分结合所述第二个抗原的
亲和力。
75.权利要求62的方法，其中所述第一个亲本抗体或其抗原结合部分结合所述第一个
抗原，其结合能力不同于所述第二个亲本抗体或其抗原结合部分结合所述第二个抗原的能
力。
76.生成具有所需特性的能够结合两个抗原的双重可变结构域免疫球蛋白的方法，包
括下列步骤：
a)获得第一个亲本抗体或其抗原结合部分，其能够结合第一个抗原，并具有至少一个
由双重可变结构域免疫球蛋白表现的所需特性；
b)获得第二个亲本抗体或其抗原结合部分，其能够结合第二个抗原，并具有至少一个
由双重可变结构域免疫球蛋白表现的所需特性；
c)构建包含VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n的第一个和第三个多肽链，其中；
VD1是从所述第一个亲本抗体或其抗原结合部分获得的第一个重链可变结构域；
VD2是从所述第二个亲本抗体或其抗原结合部分获得的第二个重链可变结构域；
C是重链恒定结构域；
X1是接头，条件是它不是CH1；
X2是Fc区；且
n为0或1；
d)构建包含VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n的第二个和第四个多肽链，其中；
VD1是从所述第一个亲本抗体或其抗原结合部分获得的第一个轻链可变结构域；
VD2是从所述第二个亲本抗体或其抗原结合部分获得的第二个轻链可变结构域；
C是轻链恒定结构域；
X1是接头，条件是它不是CH1；
X2不包含Fc区；且
n为0或1；
e)表达所述第一个、第二个、第三个和第四个多肽链；
从而生成具有所需特性的能够结合所述第一个和所述第二个抗原的双重可变结构域
免疫球蛋白，其中所述结合蛋白能够结合选自下述的一对抗原：TNF和PGE2、NGF和PGE2、
IL-17A和PGE2、IL-1b和PGE2、IL-6和PGE2、IL-6R和PGE2、VEGF和PGE2、Aβ(seq.1)
和PGE2、Aβ(seq.2)和PGE2、Aβ(seq.3)和PGE2、IL-18和PGE2、PGE2和PGE2、IL-15和
PGE2、S1P和PGE2、EGFR(seq.1)和PGE2、EGFR(seq.2)和PGE2、以及IGFR和PGE2。