一种双层复合型硬脑膜及其制备方法
专利汇可以提供一种双层复合型硬脑膜及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种双层复合硬脑膜及其制备方法，首先采用交联剂对医用纯化猪真皮进行改性，制得基质层；采用涂覆法将可降解高分子膜液涂覆于基质层上、经 水 洗、干燥，制得具有双层结构的复合型硬脑膜。该硬脑膜修复材料柔韧性好，具有良好的 力 学性能、 生物 相容性 、 生物降解 性，可有效地防止 脑脊液 渗漏和脑组织粘连。相对于 静电纺丝 技术，涂覆法大大提高了基底层和防渗层之间的 剥离强度 ，该硬脑膜修复材料具有良好的应用前景。，下面是一种双层复合型硬脑膜及其制备方法专利的具体信息内容。
1.一种双层复合型硬脑膜，其特征在于，该脑硬膜满足以下关键性能指标：
（1）外观：白色或接近白色，无异味；
（2）水分：≤30.0%（质量分数），按照《中华人民共和国药典》（2010年版）三部附录Ⅸ H水分测定法规定的方法进行；
（3）抗张强度：≥5.0Mpa，将硬脑膜样品剪成哑铃棒状，在温度 25℃，相对湿度 50%的标准环境下进行空气调节 48h后使用万能拉力机进行测试，按照GB/T1040-2006方法进行；
（4）断裂伸长率：≥10%，将硬脑膜样品剪成哑铃棒状，在温度 25℃，相对湿度 50%的标准环境下进行空气调节 48h后使用万能拉力机进行测试，按照GB/T2918-1998方法进行；
（5）剥离强度：≥0.343kN/m，参照 GB/T 2792-1998 方法进行；
（6）重金属含量：≤10μg/ml，按照《中华人民共和国药典》（2010年版）二部附录Ⅸ E重金属检查法规定的方法进行；
（7）灰分：≤2%（质量分数），按照《中华人民共和国药典》（2010年版）二部附录Ⅸ K灰分测定法规定的方法进行；
（8）防脑脊液渗漏时间：＞180h，采用面革防水测定仪进行动态防水性检测，曲挠幅度为 15%，曲挠频率为 30 次/min；
（9）羟脯氨酸含量：应不小于氨基酸总含量的5%（质量分数），参照Wossner法检测羟脯氨酸含量；
（10）降解时间：应不少于120d，按照GB/T 16886.6-1997医疗器械生物学评价第6部分：植入后局部反应试验中肌肉植入试验方法进行；
（11）体外细胞毒性：细胞毒性反应不大于1级，按照GB/T 16886.5-2003规定的细胞毒性评价方法进行；
（12）致敏试验：应无迟发型超敏反应，按照GB/T 16886.10-2005刺激与迟发型超敏反应试验中的规定方法进行；
（13）皮内刺激：原发性刺激PⅡ应小于0.4，按照GB/T16886.10-2005刺激与迟发型超敏反应试验中的规定方法进行。
2.如权利要求1所述的双层复合型硬脑膜的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）基质层的制备
医用纯化猪真皮的改性：将100重量份的医用纯化猪真皮放入不锈钢转鼓中，加入常温100~500重量份的0.01~0.1mol/L的磷酸盐缓冲液，浸泡1~3h后，用0.25M的Na2CO3-NaHCO3缓冲液调节转鼓中液体的pH至8.5~10.5，加入5~20重量份的异氰脲酸三缩水甘油酯，启动转鼓，反应10~20h，反应温度为30~42℃；
水洗：称取100重量份的上述改性后的医用纯化猪真皮，加入不锈钢转鼓中，加入常温水200~400重量份，水洗10~30min，弃去废液，如此重复水洗3~6次；加入常温水200~400重量份，水洗30~60min，弃去废液，如此重复水洗2~5次；加入常温水200~400重量份，水洗
60~90min，弃去废液，如此重复水洗1~4次；
沥水、冷冻干燥：沥水6~10h后，冷冻干燥，制得基质材料；
（2）防渗层膜液的制备
将10~40重量份的Ⅰ型胶原溶于六氟异丙醇中，4℃搅拌30min~90min，再加入90~60重量份的聚己内酯和聚左旋乳酸共混物（P(LLA-CL)），两者的重量比为1:9~9:1，配制成总质量比为5%的溶液，P(LLA-CL)与Ⅰ型胶原重量比为60:40~90:10；
（3）双层复合型硬脑膜的构建
涂覆：采用涂膜器将上述制备好的防渗层膜液涂覆于基质材料上，待溶液挥发1~3h后，进行下一次涂覆，如此重复 6~10次；
称重：称取涂覆过的基质材料100重量份；
水洗：将称重后的材料加入不锈钢转鼓中，加入常温水200~400重量份，水洗
10~30min，弃去废液，如此重复水洗3~6次；加入常温水200~400重量份，水洗30~60min，弃去废液，如此重复水洗2~5次；加入常温水200~400重量份，水洗60~90min，弃去废液，如此重复水洗1~4次；
真空干燥：将水洗后的半成品置于20~40℃真空干燥箱中干燥4~8h；
60
包装灭菌：将采用Co 所产生的γ射线或环氧乙烷进行消毒灭菌，成型包装，即制得双层复合型硬脑膜。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的聚左旋乳酸和聚己内酯的数均分子量均为80000。
一种双层复合型硬脑膜及其制备方法
技术领域
背景技术
为预防脑、脊髓与周围组织发生粘连，防治脑脊液漏和感染，并为神经组织提供容纳和保护作用，必须进行及时有效的硬膜修补术。据资料统计，有10%~30%的脑外科手术都需要实施硬脑膜修补。因此，制备一种综合性能优良的硬脑膜修复材料已成当务之急。
（2）材料自身不具有防水密封的特点，导致硬脑膜修复材料在使用过程中出现脑脊液渗漏或发生粘连；
（3）材料在体内无法降解或降解时间过快，耐酶解性能较弱，降解速度与新生硬脑膜生长速度无法匹配；
（4）材料缺乏生物活性，促进细胞生长和新生硬脑膜形成的能力弱。
发明内容
水洗：称取100重量份的改性后的医用纯化猪真皮，加入不锈钢转鼓中，加入常温水
200~400重量份，水洗10~30min，弃去废液，如此重复水洗3~6次；加入常温水200~400重量份，水洗30~60min，弃去废液，如此重复水洗2~5次；加入常温水200~400重量份，水洗
60~90min，弃去废液，如此重复水洗1~4次；
沥水、冷冻干燥：沥水6~10h后，冷冻干燥，制得基质材料；
（2）防渗层膜液的制备
将10~40重量份的Ⅰ型胶原溶于六氟异丙醇中，4℃搅拌30min~90min。再加入90~60重量份的聚己内酯和聚左旋乳酸共混物（P(LLA-CL)），两者的重量比为1:9~9:1，配制成总质量比为5%的溶液，P(LLA-CL)与Ⅰ型胶原重量比为60:40~90:10；
（3）双层复合型硬脑膜的构建
涂覆：采用涂膜器将上述制备好的防渗层膜液涂覆于基质材料上，待溶液挥发1~3h后，进行下一次涂覆，如此重复 6~10次；
称重：称取涂覆过的基质材料100重量份；
水洗：将称重后的材料加入不锈钢转鼓中，加入常温水200~400重量份，水洗
10~30min，弃去废液，如此重复水洗3~6次；加入常温水200~400重量份，水洗30~60min，弃去废液，如此重复水洗2~5次；加入常温水200~400重量份，水洗60~90min，弃去废液，如此重复水洗2~5次；
真空干燥：将水洗后的半成品置于20~40℃真空干燥箱中干燥4~8h；
60
包装灭菌：将采用Co 所产生的γ射线或环氧乙烷进行消毒灭菌，成型包装，即制得双层复合型硬脑膜。
（2）水分：≤30.0%（质量分数），按照《中华人民共和国药典》（2010年版）三部附录Ⅸ H水分测定法规定的方法进行；
（3）抗张强度：≥5.0Mpa，将硬脑膜样品剪成哑铃棒状，在温度 25℃，相对湿度 50%的标准环境下进行空气调节 48h后使用万能拉力机进行测试，按照GB/T1040-2006方法进行；
（4）断裂伸长率：≥10%，将硬脑膜样品剪成哑铃棒状，在温度 25℃，相对湿度 50%的标准环境下进行空气调节 48h后使用万能拉力机进行测试，按照GB/T2918-1998方法进行；
（5）剥离强度：≥0.343kN/m，参照 GB/T 2792-1998 方法进行；
（6）重金属含量：≤10μg/ml，按照《中华人民共和国药典》（2010年版）二部附录Ⅸ E重金属检查法规定的方法进行；
（7）灰分：≤2%（质量分数），按照《中华人民共和国药典》（2010年版）二部附录Ⅸ K灰分测定法规定的方法进行；
（8）防脑脊液渗漏时间：＞180h，采用面革防水测定仪进行动态防水性检测，曲挠幅度为 15%，曲挠频率为 30 次/min；
（9）羟脯氨酸含量：应不小于氨基酸总含量的5%（质量分数），参照Wossner法检测羟脯氨酸含量；
（10）降解时间：应不少于120d，按照GB/T 16886.6-1997医疗器械生物学评价第6部分：植入后局部反应试验中肌肉植入试验方法进行；
（11）体外细胞毒性：细胞毒性反应不大于1级，按照GB/T 16886.5-2003规定的细胞毒性评价方法进行；
（12）致敏试验：应无迟发型超敏反应，按照GB/T 16886.10-2005刺激与迟发型超敏反应试验中的规定方法进行；
（13）皮内刺激：原发性刺激PⅡ应小于0.4，按照GB/T16886.10-2005刺激与迟发型超敏反应试验中的规定方法进行。
（2）提供了一种对胶原进行有效改性的方法，采用异氰脲酸三缩水甘油酯对医用纯化猪真皮进行交联，提高了其生物稳定性和耐酶降解性；
（3）本发明的双层复合型硬脑膜，防渗层不仅有效地防止脑脊液渗漏，加入的Ⅰ型胶原，具有诱导细胞再生功能，可促进新生硬脑膜的形成；
（4）相对于静电纺丝技术而言，采用涂覆方法制备的双层复合型硬脑膜，基质材料与防渗层结合牢固，提高基质层与防渗层的剥离强度，具有良好的实际应用前景；
（5）采用“梯度水洗法”对材料中残留的溶剂进行清洗，操作方法简单，快捷有效，便于实现产业化；
（6）本发明所制备的双层复合型硬脑膜，利用仿生学原理模拟天然硬脑膜结构，面向脑组织的聚乳酸-聚己内酯-胶原防渗层，是一层致密平整的薄膜，可有效防止脑组织粘连，克服脑脊液渗漏的缺陷，而且具有诱导成纤维细胞再生的功能；背向脑组织的基质材料具有一定的空隙结构，利于细胞的进入和增殖；
（7）本发明所制备的双层复合型硬脑膜，具有良好的力学性能，满足该类产品性能要求。
附图说明
具体实施方式
医用纯化猪真皮的改性：将100重量份的医用纯化猪真皮放入不锈钢转鼓中，加入常温100重量份的0.01mol/L的磷酸盐缓冲液，浸泡1h后，用0.25M的Na2CO3-NaHCO3缓冲液调节转鼓中液体的pH至8.5，加入5重量份的异氰脲酸三缩水甘油酯，启动转鼓，反应10h，反应温度为30℃；
水洗：称取100重量份的改性后的医用纯化猪真皮，加入不锈钢转鼓中，加入常温水
200重量份，水洗10min，弃去废液，如此重复水洗3次；加入常温水200重量份，水洗30min，弃去废液，如此重复水洗2次；加入常温水200重量份，水洗60min，弃去废液，如此重复水洗1次；
沥水、冷冻干燥：沥水1h后，冷冻干燥，制得基质材料；
（2）防渗层膜液的制备
将10重量份的Ⅰ型胶原溶于六氟异丙醇中，4℃搅拌30min。再加入90重量份的聚己内酯和聚左旋乳酸共混物（P(LLA-CL)），两者的重量比为1:9，配制成总质量比为5%的溶液，P(LLA-CL)与Ⅰ型胶原重量比为60:40；
（3）双层复合型硬脑膜的构建
涂覆：采用涂膜器将上述制备好的防渗层膜液涂覆于基质材料上，待溶液挥发1h后，进行下一次涂覆，如此重复6次；
称重：称取涂覆过的基质材料100重量份；
水洗：将称重后的材料加入不锈钢转鼓中，加入常温水200重量份，水洗10min，弃去废液，如此重复水洗3次；加入常温水200重量份，水洗30min，弃去废液，如此重复水洗2次；
加入常温水200重量份，水洗60min，弃去废液，如此重复水洗1次；
真空干燥：将水洗后的半成品置于20℃真空干燥箱中干燥4h；
60
包装灭菌：将采用Co 所产生的γ射线进行消毒灭菌，成型包装，即制得双层复合型硬脑膜。
医用纯化猪真皮的改性：将100重量份的医用纯化猪真皮放入不锈钢转鼓中，加入常温300重量份的0.05mol/L的磷酸盐缓冲液，浸泡2h后，用0.25M的Na2CO3-NaHCO3缓冲液调节转鼓中液体的pH至9.5，加入12重量份的异氰脲酸三缩水甘油酯，启动转鼓，反应15h，反应温度为37℃；
水洗：称取100重量份的改性后的医用纯化猪真皮，加入不锈钢转鼓中，加入常温水
300重量份，水洗20min，弃去废液，如此重复水洗5次；加入常温水300重量份，水洗45min，弃去废液，如此重复水洗4次；加入常温水300重量份，水洗75min，弃去废液，如此重复水洗3次；
沥水、冷冻干燥：沥水8h后，冷冻干燥，制得基质材料；
（2）防渗层膜液的制备
将30重量份的Ⅰ型胶原溶于六氟异丙醇中，4℃搅拌60min。再加入75重量份的聚己内酯和聚左旋乳酸共混物（P(LLA-CL)），两者的重量比为5:5，配制成总质量比为5%的溶液，P(LLA-CL)与Ⅰ型胶原重量比为75:25；
（3）双层复合型硬脑膜的构建
涂覆：采用涂膜器将上述制备好的防渗层膜液涂覆于基质材料上，待溶液挥发2h后，进行下一次涂覆，如此重复8次；
称重：称取涂覆过的基质材料100重量份；
水洗：将称重后的材料加入不锈钢转鼓中，加入常温水300重量份，水洗20min，弃去废液，如此重复水洗5次；加入常温水300重量份，水洗45min，弃去废液，如此重复水洗4次；
加入常温水300重量份，水洗75min，弃去废液，如此重复水洗3次；
真空干燥：将水洗后的半成品置于30℃真空干燥箱中干燥6h；
60
包装灭菌：将采用Co 所产生的γ射线进行消毒灭菌，成型包装，即制得双层复合型硬脑膜。
医用纯化猪真皮的改性：将100重量份的医用纯化猪真皮放入不锈钢转鼓中，加入常温500重量份的0.1mol/L的磷酸盐缓冲液，浸泡3h后，用0.25M的Na2CO3-NaHCO3缓冲液调节转鼓中液体的pH至10.5，加入20重量份的异氰脲酸三缩水甘油酯，启动转鼓，反应20h，反应温度为42℃；
水洗：称取100重量份的改性后的医用纯化猪真皮，加入不锈钢转鼓中，加入常温水
400重量份，水洗30min，弃去废液，如此重复水洗6次；加入常温水400重量份，水洗60min，弃去废液，如此重复水洗5次；加入常温水400重量份，水洗90min，弃去废液，如此重复水洗4次；
沥水、冷冻干燥：沥水10h后，冷冻干燥，制得基质材料；
（2）防渗层膜液的制备
将40重量份的Ⅰ型胶原溶于六氟异丙醇中，4℃搅拌90min。再加入60重量份的聚己内酯和聚左旋乳酸共混物（P(LLA-CL)），两者的重量比为9:1，配制成总质量比为5%的溶液，P(LLA-CL)与Ⅰ型胶原重量比为90:10；
（3）双层复合型硬脑膜的构建
涂覆：采用涂膜器将上述制备好的防渗层膜液涂覆于基质材料上，待溶液挥发3h后，进行下一次涂覆，如此重复10次；
称重：称取涂覆过的基质材料100重量份；
水洗：将称重后的材料加入不锈钢转鼓中，加入常温水400重量份，水洗30min，弃去废液，如此重复水洗6次；加入常温水400重量份，水洗60min，弃去废液，如此重复水洗5次；
加入常温水400重量份，水洗90min，弃去废液，如此重复水4次；
真空干燥：将水洗后的半成品置于40℃真空干燥箱中干燥8h；
包装灭菌：将环氧乙烷进行消毒灭菌，成型包装，即制得双层复合型硬脑膜。
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