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羧酰胺化合物及它们作为钙蛋白酶抑制剂的用途

阅读：780发布：2021-03-30

专利汇可以提供羧酰胺化合物及它们作为钙蛋白酶抑制剂的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及新的羧酰胺化合物及它们在制药中的用途。所述羧酰胺化合物是钙蛋白酶(钙依赖性半胱氨酸蛋白酶)的抑制剂。因此，本发明也涉及这些羧酰胺化合物在治疗与升高的钙蛋白酶活性相关的障碍中的应用。所述羧酰胺化合物是通式(I)的化合物、其互变异构体和其药学上合适的盐，其中R1、R2、R3a、R3b、R4、Q、Y、A和X具有权利要求书和说明书中所给出的含义。具体地说，所述化合物具有通式(Ia)和(Ib)，包括其互变异构体和其药学上合适的盐，其中R1、r、R2b、R3a、R3b、R4、Y和X具有权利要求书中所给出的含义。在这些化合物中，优选其中Y为CH2-CH2、CH2-CH2-CH2、N(Ry#)-CH2、N(Ry#)-CH2-CH2或CH＝CH-CH＝部分的化合物，所述各基团任选具有1或2个被相同或不同的基团Ry置换的H 原子，其中Ry和Ry#具有权利要求书中所给出的含义。，下面是羧酰胺化合物及它们作为钙蛋白酶抑制剂的用途专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种式I的羧酰胺化合物：
其中表示单键或，如果R4不存在，则表示双键；
R1为氢、C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基，其中所提及的最后3个基团可被部分或完全卤化和/或具有1、2或3个取代基R1a，
C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后两个基团的环烷基部分中的CH2基团可被O、NH或S置换，或者两个相邻的C原子可形成双键，其中所述环烷基部分还可具有1、2、3或4个基团R1b，
芳基、杂芳基、芳基-C1-C6-烷基、芳基-C2-C6-烯基、杂芳基-C1-C4-烷基或杂芳基-C2-C6-烯基，其中所提及的最后6个基团中的芳基和杂芳基可以是未取代的或带有1、
2、3或4个相同或不同的基团R1c；其中
R1a彼此独立地选自OH、SH、COOH、CN、OCH2COOH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-卤代烷基硫基、COORa1、CONRa2Ra3、SO2NRa2Ra3、-NRa2-SO2-Ra4、NRa2-CO-Ra5、SO2-Ra4和NRa6Ra7；
R1b彼此独立地选自OH、SH、COOH、CN、OCH2COOH、卤素、任选具有1、2或3个取代基R1d的苯基，
C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基硫基，其中所提及的最后3个取代基中的烷基部分可被部分或完全卤化和/或具有1、2或3个取代基R1a，
COORb1、CONRb2Rb3、SO2NRb2Rb3、NRb2-SO2-Rb4、NRb2-CO-Rb5、SO2-Rb4和NRb6Rb7，另外两个R1b基团可一起形成C1-C4-亚烷基基团，或者与环烷基的相邻C原子键合的2个R1b基团可与它们所键合的碳原子一起也形成苯环；
R1c彼此独立地选自OH、SH、卤素、NO2、NH2、CN、COOH、OCH2COOH、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基硫基，其中所提及的最后4个取代基中的烷基部分可被部分或完全卤化和/或具有1、2或3个取代基R1a，
C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-环烷基氧基，其中所提及的最后三个基团的环烷基部分可具有1、2、3或4个R1b基团，和其中所述环烷基部分中的1或2个CH2-基团可被O、NH或S置换，
芳基、杂芳基、O-芳基、O-CH2-芳基，其中所提及的最后三个基团在芳基部分中是未取代的或可带有1、2、3或4个基团R1d，
COORc1、CONRc2Rc3、SO2NRc2Rc3、NRc2-SO2-Rc4、NRc2-CO-Rc5、SO2-Rc4，
-(CH2)p-NRc6Rc7，其中p＝0、1、2、3、4、5或6，和
O-(CH2)q-NRc6Rc7，其中q＝2、3、4、5或6；其中
Ra1、Rb1和Rc1彼此独立地为H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R1a的C1-C6-烷基，或
C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3
1d
个取代基R ，
a2 b2 c2 1a
R 、R 和R 彼此独立地为H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R的C1-C6-烷基，或
C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3
1d
个取代基R ，和
a3 b3 c3
R 、R 和R 彼此独立地为H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基
1a
R 的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、
1d
2或3个取代基R ，或
a2 a3 b2 b3 c2 c3
两个基团R 和R ，或者R 和R ，或者R 和R 与N原子一起形成任选取代的3-7元
含氮杂环，所述含氮杂环还可任选具有1、2或3个不同或相同的选自O、N、S的杂原子作为环成员，
a4 b4 c4 1a
R 、R 和R 彼此独立地为C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R 的C1-C6-烷基，或
C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3
1d
个取代基R ，和
a5 b5 c5 a1 b1 c1
R 、R 和R 彼此独立地具有对R 、R 和R 所述的含义之一，
a6 b6 c6
R 、R 和R 彼此独立地为H、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、具有1、
1a
2或3个取代基R 的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、CO-C1-C6-烷基、CO-O-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基、芳基、杂芳基、O-芳基、OCH2-芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基-C1-C4-烷基、CO-芳基、CO-杂芳基、CO-(芳基-C1-C4-烷基)、CO-(杂芳基-C1-C4-烷基)、CO-O-芳基、CO-O-杂芳基、CO-O-(芳基-C1-C4-烷基)、CO-O-(杂芳基-C1-C4-烷基)、SO2-芳基、SO2-杂芳基、SO2-(芳基-C1-C4-烷基)或SO2-(杂芳基-C1-C4-烷基)，其中所提
1d
及的最后18个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R ，和a7 b7 c7 1a
R 、R 和R 彼此独立地为H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R的C1-C6-烷基，或
C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3
1d a6 a7 b6 b7 c6 c7
个取代基R ，或者两个基团R 和R ，或者R 和R ，或者R 和R 与N原子一起形成任选取代的3-7元含氮杂环，所述含氮杂环还可任选具有1、2或3个不同或相同的选自O、N和
1b 1c
S的杂原子作为环成员，或与相邻C原子键合的两个基团R 或R 与它们所键合的C原子一起形成4、5、6或7元任选取代的碳环或任选取代的杂环，所述杂环具有1、2或3个不同或相同的选自O、N和S的杂原子作为环成员；
1d
R 选自卤素、OH、SH、NO2、COOH、C(O)NH2、CHO、CN、NH2、OCH2COOH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-卤代烷基硫基、CO-C1-C6-烷基、CO-O-C1-C6-烷基、NH-C1-C6-烷基、NHCHO、NH-C(O)C1-C6-烷基和SO2-C1-C6-烷基或与相
1d
邻碳原子键合的两个基团R 可一起形成-O-Alk″-O-部分，其中Alk″为线性C1-C2-链烷二基，其是未取代的或其中1或2个氢原子可被氟、氯或甲基置换；
2
R 为C3-C7-环烷基，其中所述环烷基部分中的CH2基团可被O、NH或S置换，或者两个
2a
相邻的C原子可形成双键，其中所述环烷基部分可另外具有1、2、3或4个R 基团，芳基或
2b
杂芳基，其中芳基和杂芳基可以是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的R 基团，其中
2a 1b
R 具有对R 所给出的含义之一，和
2b 1c
R 具有对R 所给出的含义之一；
3a 3b
R 和R 彼此独立地为羟基或C1-C4-烷氧基，或与它们所键合的碳原子一起为C＝O
3
或C＝NR ；或
3a 3b
R 和R 一起形成S-Alk-S、O-Alk-S或O-Alk-O部分，其中Alk为线性C2-C5-链烷二基，其可以是未取代的或被1、2、3或4个选自C1-C4-烷基或卤素的基团取代；
3
R 为H、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基、C2-C6-烯氧基、C3-C6-环烷基氧基或C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基氧基；
4
R 不存在或表示氢；
A为C＝O、S(＝O)或S(＝O)2；
Q为单键或Alk′-Z部分，其中
2 q
Z与R 键合并且选自单键、O、S、S(＝O)、S(＝O)2和NR，其中
q
R 选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基；
Alk′为线性C1-C3-链烷二基，其中1、2或3个氢原子可被C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基或卤素置换；
x1 x2 x3 x4 x2 x3
X为氢或式C(＝O)-O-R 、C(＝O)-NR R 、C(＝O)-N(R )-(C1-C6-亚烷基)-NR R
x4 x2 x3
或C(＝O)-N(R )NR R 的基团，其中
x1 xa
R 为氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R 的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后6个基团中的烷基、烯xa
基、烷氧基、炔基、环烷基、杂环烷基是未取代的或具有1、2或3个取代基R ，或芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后4个基团中的芳基和杂芳xd
基是未取代的或具有1、2或3个取代基R ，
x2 xa
R 为H、OH、CN、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R 的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、CO-C1-C6-烷基、CO-O-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基，其中所提及的最后10个基团中的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环xa
烷基是未取代的或具有1、2或3个取代基R ，
芳基、O-芳基、O-CH2-芳基、杂芳基、O-CH2-杂芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基-C1-C4-烷基、CO-芳基、CO-杂芳基、CO-(芳基-C1-C4-烷基)、CO-(杂芳基-C1-C4-烷基)、CO-O-芳基、CO-O-杂芳基、CO-O-(芳基-C1-C4-烷基)、CO-O-(杂芳基-C1-C4-烷基)、SO2-芳基、SO2-杂芳基、SO2-(芳基-C1-C4-烷基)或SO2-(杂芳基-C1-C4-烷基)，其中所提及的最后19个基团xd x3
中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R ，和R 为H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤xa
代烷基、具有1、2或3个取代基R 的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后6个基团中的烷基、烯基、烷氧基、炔基、环烷基、杂环烷基是未取代的或xa
具有1、2或3个取代基R ，芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所xd
提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R ，或x2 x3
两个基团R 和R 与N原子一起形成3-7元含氮杂环，所述含氮杂环还可任选具有1、xb
2或3个不同或相同的选自O、N、S的杂原子作为环成员，和其可具有1、2或3个取代基R ，x4 xa
R 为H、OH、CN、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R 的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、CO-C1-C6-烷基、CO-O-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基，其中所提及的最后9个基团中的烷基、烯基、烷氧基、炔基、环烷基、杂环烷基是未取代xa
的或具有1、2或3个取代基R ，
芳基、O-芳基、O-CH2-芳基、杂芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基-C1-C4-烷基、CO-芳基、CO-杂芳基、CO-(芳基-C1-C4-烷基)、CO-(杂芳基-C1-C4-烷基)、CO-O-芳基、CO-O-杂芳基、CO-O-(芳基-C1-C4-烷基)、CO-O-(杂芳基-C1-C4-烷基)、SO2-芳基、SO2-杂芳基、SO2-(芳基-C1-C4-烷基)或SO2-(杂芳基-C1-C4-烷基)，其中所提及的最后18个基团中的xd
芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R ，和
xa 1a xb 1b xd
其中R 具有对R 所给出的含义之一，R 具有对R 所给出的含义之一，和R 具有对
1d
R 所给出的含义之一；
y#
Y为CH2、CH2-CH2、CH2CH2CH2、N(R )-CH2或
y# 4
N(R )-CH2-CH2或，如果R 不存在，则Y为CH＝CH-CH＝部分，其中在6个上述部分中，y
1或2个氢原子可被基团R 置换，
y
R 彼此独立地选自氢、OH、SH、卤素、NO2、NH2、CN、CF3、CHF2、CH2F、O-CF3、O-CHF2、O-CH2F、COOH、OCH2COOH、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基硫基，ya
其中所提及的最后4个基团可被部分或完全卤化和/或具有1、2或3个取代基R ，C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-环烷基-O，其中所提及的最后三个yb
基团中的环烷基部分可具有1、2、3或4个R 基团，和其中所述环烷基部分中的1或2个CH2-基团可被O、NH或S置换，
芳基、杂芳基、O-芳基、CH2-芳基、O-CH2-芳基，其中所提及的最后4个基团在芳基部分yd
中是未取代的或可带有1、2、3或4个基团R ，
y1 y2 y3 y2 y3 y4 y5 y4
COOR 、CONR R 、SO2NR R 、-NH-SO2-R ，NH-CO-R 、SO2-R ，
y6 y7 y6 y7
-(CH2)p-NR R ，其中p＝0、1、2、3、4、5或6，和O-(CH2)q-NR R ，其中q＝2、3、4、5或
6；
其中
ya 1a
R 具有对R 所给出的含义之一，
yb 1b
R 具有对R 所给出的含义之一，
yd 1d
R 具有对R 所给出的含义之一，
y1 c1
R 具有对R 所给出的含义之一，
y2 c2
R 具有对R 所给出的含义之一，
y3 c3
R 具有对R 所给出的含义之一，
y4 c4
R 具有对R 所给出的含义之一，
y5 c5
R 具有对R 所给出的含义之一，
y6 c6
R 具有对R 所给出的含义之一，和
y7 c7
R 具有对R 所给出的含义之一；
y#
R 彼此独立地选自氢、NH2、CN、CF3、CHF2、CH2F、O-CF3、O-CHF2、O-CH2F、OCH2COOH、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基硫基，其中所提及的最ya
后4个基团可被部分或完全卤化和/或具有1、2或3个取代基R ，
C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-环烷基-O，其中所提及的最后三个yb
基团中的环烷基部分可具有1、2、3或4个R 基团，和其中所述环烷基部分中的1或2个CH2-基团可被O、NH或S置换，芳基、杂芳基、O-芳基、CH2-芳基、O-CH2-芳基，其中所提及yd
的最后4个基团在芳基部分中是未取代的或可带有1、2、3或4个基团R ，
y1 y2 y3 y2 y3 y4 y5 y4
COOR 、CONR R 、SO2NR R 、-NH-SO2-R ，NH-CO-R 、SO2-R ，
y6 y7 y6 y7
-(CH2)p-NR R ，其中p＝0、1、2、3、4、5或6，和O-(CH2)q-NR R ，其中q＝2、3、4、5或
6，
和其互变异构体和其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1中要求的羧酰胺化合物，其中A为C＝O。
3.如权利要求1或2中要求的羧酰胺化合物，其中Q为CH2或CH2CH2。
1
4.如前述权利要求中任一项要求的羧酰胺化合物，其中R 选自：
1a
C3-C10-烷基，其是未取代的或可被部分或完全卤化和/或具有1、2或3个取代基R ，苯基-C1-C4-烷基和杂芳基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后2个基团中的苯基和杂芳
1c
基可以是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R 。
2
5.如前述权利要求中任一项要求的羧酰胺化合物，其中R 为苯基，所述苯基是未取代
2b
的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R 。
x2 x3
6.如前述权利要求中任-项要求的羧酰胺化合物，其中式I中的X为C(＝O)-NR R
基团，其中
x2 xa
R 为H、OH、CN、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R 的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3xd
个取代基R ，和
x3 xa
R 为H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基或具有1、2或3个取代基R 的C1-C6-烷基，或x2 x3
NR R 为以下结构式的含氮杂环：
其中Rx5为氢或具有权利要求1中对Rxb所给出的含义。
7.如权利要求6中要求的羧酰胺化合物，其中X为C(O)-NH2。
8.如权利要求6中要求的羧酰胺化合物，其中X为C(O)-NHRx22，其中Rx22为CN、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基Rxa的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后
4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基Rxd。
9.如权利要求8中要求的羧酰胺化合物，其中Rx22为C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、苯基-C1-C4-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基Rxd，和杂芳基为5元或6元杂芳族基团，其具有作为环成员的1或2个选自O、S和N的杂原子。
10.如前述权利要求中任一项要求的羧酰胺化合物，其中R3a和R3b为羟基或与它们所键合的碳原子一起为C＝O。
11.如前述权利要求中任一项要求的羧酰胺化合物，其中R4为氢。
12.如权利要求11中要求的羧酰胺化合物，其中带有基团R4的碳原子主要具有R-构型。
13.如前述权利要求中任一项要求的羧酰胺化合物，其相当于式I-a或式I-b、其互变异构体和其药学上合适的盐，
1 2b 3a 3b 4
其中X、Y、R、R 、R 、R 和R 具有上述含义，和其中r为0、1、2、3或4。
14.如前述权利要求中任一项要求的羧酰胺化合物，其相当于式I-A、其互变异构体和其药学上合适的盐，
1 2 3a 3b y
其中X、Q、R、R、R 、R 和R 具有上述含义，n为0、1或2，q为2或3，和星号(*)表示手性的中心。
15.如权利要求14中要求的羧酰胺化合物，其中q为2。
16.如权利要求1-13中任一项要求保护的羧酰胺化合物，其相当于式I-B、其互变异构体和其药学上合适的盐，
1 2 3a 3b y y#
其中X、Q、R、R、R 、R 、R 和R 具有上述含义，n为0、1或2，s为1或2，和星号(*)表示手性的中心。
17.如权利要求14-16中任一项要求保护的羧酰胺化合物，其中用星号表示的碳原子主要具有R-构型。
18.如权利要求1-13中任一项要求保护的羧酰胺化合物，其相当于式I-C、其互变异构体和药学上合适的盐，
1 2 3a 3b y
其中X、Q、R、R、R 、R 和R 具有上述含义，n为0、1或2。
2
19.如权利要求14-18中任一项要求保护的羧酰胺化合物，其中Q为CH2和R 为苯基，
2b
所述苯基是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R 。
20.如权利要求14-19中任一项要求保护的羧酰胺化合物，其中Q为CH2。
21.如权利要求14-19中任一项要求保护的羧酰胺化合物，其中Q为CH2CH2。
1
22.如权利要求14-21中任一项要求保护的羧酰胺化合物，其中R 选自：
1a
C3-C10-烷基，其是未取代的或可被部分或完全卤化和/或具有1、2或3个取代基R ，苯基-C1-C4-烷基和杂芳基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后2个基团中的苯基和杂芳
1c
基可以是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R 。
x2
23.如权利要求14-21中任一项要求保护的羧酰胺化合物，其中X为C(O)-NHR ，其中x2 xa
R 为氢、CN、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R 的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所xd
提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R 。
3a 3b
24.如权利要求14-23中任一项要求保护的羧酰胺化合物，其中R 和R 为羟基或与它们所键合的碳原子一起为C＝O。
25.如前述权利要求中任一项要求的羧酰胺化合物，其选自：
(1)N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，(2)N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(3-氯苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，
(3)N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(4-氟苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，
(4)N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(3-甲氧基苄基)-5-氧代吡咯
烷-2-羧酰胺，
(5)N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(3-三氟甲基-苄基)-5-氧代吡
咯烷-2-羧酰胺，
(6)N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(3-氟苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，
(7)N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-[2-(三氟甲氧基)-苄
基]吡咯烷-2-羧酰胺，
(8)N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(萘-1-基甲基)-5-氧代吡咯
烷-2-羧酰胺，
(9)N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(萘-2-基甲基)-5-氧代吡咯
烷-2-羧酰胺，
(10)N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苄
基]吡咯烷-2-羧酰胺，
(11)N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-6-氧代哌啶-2-羧酰胺，(12)N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-苯基吡咯烷-2-羧酰
胺，
(13)N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(3-氰基苄基)-5-氧代吡咯
烷-2-羧酰胺，
(14)N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-[2-(三氟甲基)苄
基]-吡咯烷-2-羧酰胺，
(15)N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-4-甲基-5-氧代吡咯
烷-2-羧酰胺，
(16)1-苄基-N-{3，4-二氧代-1-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]丁-2-基}-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，
(17)1-苄基-N-[4-(乙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基]-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，
(18)N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(3，5-二甲氧基苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，
(19)N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-(吡啶-4-基甲基)吡
咯烷-2-羧酰胺，
(20)N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(3，5-二氟苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，
(21)1-苄基-N-(4-(甲基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，
(22)1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(丙基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯
烷-2-羧酰胺，
(23)1-苄基-N-(4-(环丙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯
烷-2-羧酰胺，
(24)1-苄基-N-(4-(异丁基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯
烷-2-羧酰胺，
(25)1-苄基-N-(4-(环丁基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯
烷-2-羧酰胺，
(26)1-苄基-N-(4-(甲氧基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯
烷-2-羧酰胺，
(27)1-苄基-N-(3，4- 二氧代 -1-苯基-4-(2-( 吡啶 -2-基 )乙基氨基 )丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，
(28)1-苄基-N-(3，4- 二氧代 -1-苯基-4-(3-( 吡啶 -2-基 )丙基氨基 )丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，
(29)1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(3-苯基丙基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡
咯烷-2-羧酰胺，
(30)1-苄基-N-(4-(乙基(甲基)氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡
咯烷-2-羧酰胺，
(31)1-苄基-N-(4-(2-氯苄基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯
烷-2-羧酰胺，
(32)N-(4-(环丙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-(2-(三氟甲
基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺，
(33)N-(4-(乙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-(2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺，
(34)N-(4-(苄基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-(2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺，
(35)N-(4-(异丙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-(2-(三氟甲
基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺，
(36)N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(2-(吡啶-2-基)乙基氨基)丁-2-基)-5-氧
代-1-(2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺，
(37)N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(3-(吡啶-2-基)丙基氨基)丁-2-基)-5-氧
代-1-(2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺，
(38)N-(4-(乙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲
基)苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，
(39)N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(吡啶-2-基甲基氨基)丁-2-基)-1-(2-甲氧
基-6-(三氟甲基)苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，
(40)N-(4-(苄基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲
基)苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，
(41)N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(2-(吡啶-2-基)乙基氨基)丁-2-基)-5-氧
代-1-(2-(三氟甲氧基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺，
(42)1-(2-氯苄基)-N-(4-(环丙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，
(43)1-(2-氯苄基)-N-(4-(乙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，
(44)N-(4-(环丙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(2，6-二氟苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，
(45)1-(2，6-二氟苄基)-N-(4-(乙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，
(46)N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基]吡咯烷-2-羧酰胺，
(47)N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-(2，6-二氟苄基)吡咯烷-2-羧酰胺，
(48)1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(2-苯基乙基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡
咯烷-2-羧酰胺，
(49)N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-3-苄基-1-甲基-2-氧代咪唑
烷-4-羧酰胺，
(50)N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-6-氧代-1，6-二氢吡
啶-2-羧酰胺，
(51)N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-苄基异噻唑烷-3-羧酰胺1，1-二氧化物，和
其互变异构体和其药学上可接受的盐。
26.如前述权利要求中任一项要求的羧酰胺化合物，其选自：
(1)1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(噻唑-5-基甲基氨基)丁-2-基)-5-氧代
吡咯烷-2-羧酰胺，
(2)N-(4-(苯并[d]噻唑-2-基甲基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-苄
基-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，
(3)1-苄基-N-(4-吗啉代-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰
胺，
(4)N-(4-(乙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-(4-(三氟甲基)
苄基)吡咯烷-2-羧酰胺，
(5)1-苄基-N-(4-(环己基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯
烷-2-羧酰胺，
(6)N-(4-(2-苯甲酰基肼基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，
(7)N-(4-(环丙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺，
(8)1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(噻唑-2-基甲基氨基)丁-2-基)-5-氧代
吡咯烷-2-羧酰胺，
(9)1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(噻吩-2-基甲基氨基)丁-2-基)-5-氧代
吡咯烷-2-羧酰胺，
(10)N-(4-(环丙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(2，6-二氯苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，
(11)1-(2，6-二氯苄基)-N-(4-(乙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，
(12)1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(吡啶-4-基甲基氨基)丁-2-基)-5-氧
代吡咯烷-2-羧酰胺，
(13)1-苄基-N-(4-( 唑-2-基甲基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代
吡咯烷-2-羧酰胺，
(14)1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(苯基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯
烷-2-羧酰胺，
(15)N-(4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基
丁-2-基)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，
(16)1-苄基-N-(4-(4-氟苄基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯
烷-2-羧酰胺，
(17)1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(4-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，
(18)1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲基氨基)
丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，
(19)1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基氨基)
丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，
(20)1-苄基-N-(3，4- 二氧代 -1-苯基-4-(2-( 噻吩 -3-基 )乙基氨基 )丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，
(21)1-苄基-N-(4-(呋喃-2-基甲基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，
(22)1-苄基-N-(4-(2-苄基肼基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯
烷-2-羧酰胺，
(23)N-(4-(环丙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，和
其互变异构体和其药学上可接受的盐。
27.用作药物的如前述权利要求中任一项要求的羧酰胺化合物、其互变异构体和其药学上合适的盐。
28.一种药物，其包含至少一种如权利要求1-26中任一项要求保护的羧酰胺化合物、其互变异构体或其药学上合适的盐。
29.用于治疗与升高的钙蛋白酶活性相关的障碍、缺损或病症的如权利要求1-26中任一项要求保护的羧酰胺化合物、其互变异构体和其药学上合适的盐。
30.用于治疗选自以下的障碍、缺损或病症的如权利要求1-26中任一项要求保护的羧酰胺化合物、其互变异构体和其药学上合适的盐：神经变性性障碍或缺损、因涉及慢性脑供血不足、局部缺血或创伤所致的神经变性性障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、多发性硬化和伴随的对神经系统的损害、癫痫、疼痛、感染性疾病例如疟疾、慢通道先天性肌无力综合征、通过线粒体途径的兴奋性毒性DNA断裂、心脏缺血后对心脏的损害、骨骼肌损害、肌营养不良、营养不良的肌肉中的坏死过程、由平滑肌细胞的增殖所致的损害、冠状动脉血管痉挛、脑血管痉挛、黄斑变性、眼的白内障、血管成形术后血管的再狭窄、与升高的白介素-I、TNF或Aβ水平相关的障碍或缺损。
31.用于治疗选自以下的障碍、缺损或病症的如权利要求1-26中任一项要求保护的羧酰胺化合物：肾缺血和肾病后对肾脏的损害，例如肾小球性肾炎或糖尿病性肾病。
32.用于肿瘤及其转移瘤的化疗的如权利要求1-26中任一项要求保护的羧酰胺化合物、其互变异构体和其药学上合适的盐。
33.用于治疗HIV患者的如权利要求1-26中任一项要求保护的羧酰胺化合物、其互变异构体和其药学上合适的盐。
34.一种用于治疗性和/或预防性治疗需要治疗的哺乳动物的方法，即通过给予有效量的至少一种如权利要求1-26中任一项要求保护的化合物以治疗如权利要求30、31、32或
33中任一项所述的疾病、病症或缺损。

说明书全文

羧酰胺化合物及它们作为钙蛋白酶抑制剂的用途

[0001] 本发明涉及新的羧酰胺化合物及它们在制药中的用途。羧酰胺化合物是钙蛋白酶(calpain)(钙依赖性半胱氨酸蛋白酶)的抑制剂。因此，本发明也涉及这些羧酰胺化合物
在治疗与升高的钙蛋白酶活性相关的障碍中的应用。

[0002] 钙蛋白酶是细胞内的来自半胱氨酸蛋白酶组的蛋白水解酶类，并存在于许多细胞中。这种钙蛋白酶被升高的钙浓度所激活，其中在被微摩尔(μM)浓度的钙离子激活的钙
蛋白酶I或μ-钙蛋白酶和被毫摩尔(mM)浓度的钙离子激活的钙蛋白酶II或m-钙蛋
白酶之间有明显差别。目前，研究表明还存在更多的钙蛋白酶同工酶(M.E.Saez等；Drug
Discovery Today 2006，11(19/20)，第917-923页；K.Suzuki等，Biol.Chem.Hoppe-Seyler
1995，376(9)，第523-529页)。

[0003] 钙蛋白酶在多种生理过程中起重要的作用。这些过程包括不同的调节蛋白(例如蛋白激酶C)、细胞骨架蛋白(例如MAP 2和血影蛋白)和肌蛋白的切割，类风湿性关节
炎中的蛋白质降解，血小板激活中的蛋白质，神经肽代谢，有丝分裂中的蛋白质，和以下文献中列举出的其它蛋白质：M.J.Barrett等，Life Sci.1991，48，第1659-69页；K.Wang等，Trends in Pharmacol.Sci.1994，15，第412-419页。

[0004] 在多种病理生理过程中，例如在以下的病理生理过程中已检测到升高的钙蛋白酶水平：心(例如心肌梗死)、肾、肺、肝或中枢神经系统(例如脑卒中)的局部缺血、炎症、肌营养不良、眼的白内障、糖尿病、HIV、对中枢神经系统的损伤(例如大脑创伤)、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、多发性硬化等(参见K.K.Wang，同上)和感染性疾病(例如疟疾)(I.M.Medana等，Neuropath.and Appl.Neurobiol.2007，33，第179-192页)。推测在
这些疾病和总体或持续升高的细胞内钙水平之间存在联系。这会导致钙依赖性过程变得过
度激活和不再受到正常生理控制。钙蛋白酶的相应过度激活也可触发许多病理生理过程。

[0005] 由于这个原因，因此假定钙蛋白酶的抑制剂能够用于治疗这些疾病。这一假定得到了许多研究的证实。因此，Seung-Chyul Hong等，Stroke 1994，25(3)，第663-669页，和R.T.Bartus等，Neurological Res.1995，17，第249-258页，证明了钙蛋白酶抑制剂在
例如在脑卒中之后所发生的急性神经变性性缺损(impairment)或局部缺血中具有神经保
护作用。K.E.Saatman等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1996，93，第3428-3433页，描述了在实验性大脑创伤后，钙蛋白酶抑制剂也改善了从记忆行为缺陷和神经运动受损中的恢复。
C.L.Edelstein等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1995，92，第7662-6页，发现钙蛋白酶抑制
剂对缺氧损害的肾脏具有保护作用。Yoshida，Ken Ischi等，Jap.Circ.J.1995，59(1)，第
40-48页，指出钙蛋白酶抑制剂在因局部缺血或再灌注产生的心脏损害后具有有利的作用。
钙蛋白酶抑制剂BDA-410能延迟疟疾发病机制的小鼠模型中疟疾感染的进展，如X.Li等，
Mol.Biochem.Parasitol.2007，155(1)，第26-32页所述。

[0006] 最近的研究已经表明，在钙蛋白酶抑制蛋白(calpastatin)转基因动物中，钙蛋白酶天然抑制物的表达显著地减弱了活化钙蛋白酶在下列情况中的病理生理作用：由
J.Peltier等，J.Am.Soc.Nephrol.2006，17，第3415-3423页所述的实验性肾小球性肾炎，血管紧张素II诱发的高血压中的心血管重塑，由J.S.Groshong等，J.Clin.Invest.2007，
117(10)，第2903-2912页所述的慢通道先天性肌无力综合征中受损的突触传递，由
J.Takano等，J.Biol.Chem.2005，280(16)，第16175-16184页所述的通过线粒体途径的兴
奋性毒性DNA断裂，和由M.J.Spencer等，Hum.Mol.Gen.2002，11(21)，第2645-2655页所述的营养不良的肌肉中的坏死过程。

[0007] 在最近几年已经表明，阿尔茨海默病发展中所涉及的许多重要的蛋白质的功能和代谢两者都被钙蛋白酶调节。各种各样的外来影响，例如兴奋性毒素、氧化应激，或者(or else)淀粉样蛋白的作用都导致神经细胞中钙蛋白酶的过度激活，引起作为级联的CNS特
异性激酶cdk5的调节异常，随后引起所谓的τ(tau)蛋白的过度磷酸化。尽管τ蛋白的
实际任务包含稳定微管并因此稳定细胞骨架，但是磷酸化τ蛋白不再能够完成此功能；细
胞骨架瓦解，物质的轴突运输被削弱，因而最终造成神经细胞变性(G.Patrick等，Nature
1999，402，第615-622页；E.A.Monaco等，Curr.Alzheimer Res.2004，1(1)，第33-38页)。
磷酸化τ蛋白的蓄积还导致了所谓的神经原纤维缠结(NFTs)的形成，这种神经原纤维缠
结的形成同公知的淀粉样蛋白斑块一起代表了阿尔茨海默病的病理标志。在例如脑卒中后
的其它(神经)变性性疾病、脑部炎症、帕金森综合征(Parkinsonism)、正常压力的脑积水
和克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease)中也都观察到τ蛋白中的
类似变化，这些变化一般被认为是τ蛋白病(tauopathy)的重要特征。

[0008] 借助钙蛋白酶抑制蛋白(钙蛋白酶的一种特异性的和天然的抑制物)，在转基因小鼠中证明了钙蛋白酶涉及神经变性性过程(Higuchi等；J.Biol.Chem.2005，280(15)，第
15229-15237页)。在多发性硬化的小鼠模型中，借助钙蛋白酶抑制剂来明显地缓解急性
自身免疫性脑脊髓炎的临床体征是可行的(F.Mokhtarian等；J.Neuroimmunology 2006，
180，第135-146页)。已进一步表明，钙蛋白酶抑制剂在一方面阻断Ab诱发的神经元变性
(Park等；J.Neurosci.2005，25，第5365-5375页)，而在另一方面减少β-淀粉样蛋白前体蛋白(βAPP)的释放(J.Higaki等，Neuron 1995，14，第651-659页)。根据此背景，具有
足够CNS利用度的钙蛋白酶抑制剂代表了一种新的通常用于治疗所述神经变性性障碍和
特别是阿尔茨海默病的治疗原理。

[0009] 白介素-1α的释放同样地被钙蛋白酶抑制剂抑制(N.Watanabe等，Cytokine1994，6(6)，第597-601页)。另外还发现，钙蛋白酶抑制剂显示对肿瘤细胞的细胞毒效应
(E.Shiba 等，20th Meeting Int.Ass.Breast Cancer Res.，Sendai Jp.，1994，25.-28.Sept.，Int.J.Oncol.S(Suppl.)，1994，381)。

[0010] 最近还显示了钙蛋白酶涉及HIV。因此，证明了HIV诱发的神经毒性是由钙蛋白酶介导的(O′Donnell等；J.Neurosci.2006，26(3)，第981-990页)。还已经显示出钙蛋
白酶参与HIV病毒的复制(Teranishi等；Biochem.Biophys.Res.Comm.2003，303(3)，第
940-946页)。

[0011] 最近的研究指出，钙蛋白酶对所谓的伤害感受即疼痛知觉起作用。在疼痛的多种临床前相关模型中，例如在大鼠的热致痛觉过敏(Kunz等，Pain 2004，110，第409-418页)中，在紫杉醇诱发的神经病变(Wang等；Brain 2004，127，第671-679页)中和在急性和慢
性炎症过程(Cuzzocrea等；American Journal of Pathololgy 2000，157(6)，第2065-2079页)中，钙蛋白酶抑制剂都显示出明显的有益效果。

[0012] 最近还显示，钙蛋白酶参与肾脏疾病例如慢性肾脏疾病(例如糖尿病性肾病)的发展。因此，由Y.Shi等人在动物模型中证明了天然的钙蛋白酶抑制剂calpastatin(钙蛋
白酶抑制蛋白)在肾缺血再灌注期间被下调(Am.J.Physiol.Renal Physiol.2000，279，第
509-517页)。此外，A.Dnyanmote等，Toxicology and Applied Pharmacology 2006，215，第
146-157页，已经表明在急性肾衰竭模型中，通过钙蛋白酶抑制蛋白的过量表达抑制钙蛋白酶能减慢DCVC所致的肾损伤的进程。另外，Peltier等人已经证明，在实验性肾小球性肾
炎中，钙蛋白酶活化和分泌促进了肾小球损伤(J.Am.Soc.Nephrol.2006，17，第3415-3423页)。还已经显示，钙蛋白酶抑制剂降低由肾缺血-再灌注引起的肾功能异常和损伤，因此
可用于提高肾脏对与主动脉血管手术或肾移植相关的肾损伤的耐受性(P.Chatterjee等，
Biochem.Pharmacol.2005，7，第1121-1131页)。

[0013] 钙蛋白酶抑制剂的更多可能应用详细描述于M.E.Saez等，Drug DiscoveryToday 2006，11(19/20)，第917-923页；N.O.Carragher，Curr.Pharm.Design 2006，12，第
615-638页；K.K.Wang等，Drugs of the Future 1998，23(7)，第741-749页；和Trends in Pharmacol.Sci.1994，15，第412-419页。

[0014] 至于迄今所描述的钙蛋白酶抑制剂，在不可逆的和可逆的抑制剂以及肽和非肽抑制剂之间有一般性区别。

[0015] 不可逆的抑制剂通常都是烷基化物质。它们具有以下缺点：它们首先在身体内无选择性地起反应和/或是不稳定的。因此，相应的抑制剂常常显示出不需要的副作用，例如毒性，因此其应用明显受到限制。不可逆的抑制剂包括例如环氧化物类(例如E64)、α-卤
代酮类和二硫化物类。

[0016] 大量已知的可逆的钙蛋白酶抑制剂都是具体衍生自二肽或三肽的肽醛类，例如Z-Val-Phe-H(MDL 28170)。在结构上衍生自醛类的衍生物和前药也有描述，尤其是相应的
缩醛类和半缩醛类(例如羟基四氢呋喃类、羟基唑烷类、羟基吗啉类等)，而且有亚胺类
或腙类。然而，在生理条件下，肽醛类和相关的化合物通常具有以下缺点：由于其反应性，它们经常是不稳定的，都被快速地代谢并倾向于发生非特异性反应，这些同样都可能引起毒
性效应(J.A.Fehrentz和B.Castro，Synthesis 1983，第676-78页)。

[0017] 在最近几年，在胺部分具有β-酮基功能并能抑制钙蛋白酶的大量非肽羧酰胺已有描述。举例来说，WO-98/16512描述了其氨基被4-哌啶羧酸化合物酰胺化的
3-氨基-2-氧代羧酸衍生物。WO-99/17775描述了被喹啉羧酸酰胺化的类似化合物。
WO 98/25883、WO 98/25899和WO-99/54294描述了其氨基被取代苯甲酸酰胺化的3-氨
基-2-氧代羧酸衍生物。WO-99/61423描述了其氨基被带有四氢喹啉/异喹啉和2，3-二
氢吲哚/异吲哚残基的芳族羧酸酰胺化的3-氨基-2-氧代羧酸衍生物。其中芳族羧酸
残基带有任选通过连接基(linker)连接的杂环烷基或(杂)芳基的类似化合物描述于
WO-99/54320、WO-99/54310、WO-99/54304和WO-99/54305。同样，WO-08/080969描述了
在吡啶环的2位通过氮原子连接到取代吡唑上的3-氨基-2-氧代羧酸衍生物的烟酰胺。
WO-03/080182描述了上述酰胺化合物在治疗肺病中的应用。其中所提及的非肽钙蛋白酶抑
制剂同样具有许多缺点，特别是相对于有关的半胱氨酸蛋白酶(例如各种组织蛋白酶)来
说，具有低选择性或没有选择性，这些同样可能导致不需要的副作用。

[0018] WO-07/016589和WO-08/106130描述了在3-位上带有N-酰化2-吡咯烷羧基酰氨基的2-氧代羧酸衍生物。同时公开了它们在丙型肝炎病毒感染治疗中的应用。

[0019] 因此，本发明是基于提供抑制钙蛋白酶、特别是选择性地抑制钙蛋白酶、甚至在低血清浓度下选择性地抑制钙蛋白酶的化合物的目的。具体地说，预计所述化合物对钙蛋白酶的抑制显示出高选择性，即根本不或仅在较高浓度下才抑制其它的半胱氨酸蛋白酶，例
如组织蛋白酶。

[0020] 这个目的和其它目的通过下述通式I的羧酰胺化合物、其互变异构体和其药学上合适的盐而实现：

[0021]

[0022] 其中表示单键或，如果R4不存在，则表示双键；

[0023] R1为氢、C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基，其中所提及的最后3个基团可被1a
部分或完全卤化和/或具有1、2或3个取代基R ，

[0024] C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后两个基团的环烷基部分中的CH2基团可被O、NH或S置换，或者两个相邻的C原子可形成双键，其中所述环1b
烷基部分还可具有1、2、3或4个基团R ，芳基、杂芳基(hetaryl)、芳基-C1-C6-烷基、芳
基-C2-C6-烯基、杂芳基-C1-C4-烷基或杂芳基-C2-C6-烯基，其中所提及的最后6个基团中
1c
的芳基和杂芳基可以是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R ；其中

[0025] R1a彼此独立地选自OH、SH、COOH、CN、OCH2COOH、

[0026] C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、

[0027] C1-C6-烷基硫基、C1-C6-卤代烷基硫基、COORa1、

[0028] CONRa2Ra3、SO2NRa2Ra3、-NRa2-SO2-Ra4、NRa2-CO-Ra5、SO2-Ra4和NRa6Ra7，

[0029] R1b彼此独立地选自OH、SH、COOH、CN、OCH2COOH、卤素、任选具有1、2或3个取代基1d
R 的苯基，

[0030] C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基硫基，其中所提及的最后3个取代基中的烷1a
基部分可被部分或完全卤化和/或具有1、2或3个取代基R ，

[0031] COORb1、CONRb2Rb3、SO2NRb2Rb3、NRb2-SO2-Rb4、NRb2-CO-Rb5、SO2-Rb4和NRb6Rb7，[0032] 另外两个R1b基团可一起形成C1-C4-亚烷基基团，或者与环烷基的相邻C原子键合1b
的2个R 基团可与它们所键合的碳原子一起也形成苯环，

[0033] R1c彼此独立地选自OH、SH、卤素、NO2、NH2、CN、COOH、OCH2COOH、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基硫基，其中所提及的最后4个取代基中的烷基1a
部分可被部分或完全卤化和/或具有1、2或3个取代基R ，

[0034] C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-环烷基氧基，其中所提及的最后1b
三个基团的环烷基部分可具有1、2、3或4个R 基团，和其中所述环烷基部分中的1或2个
CH2-基团可被O、NH或S置换，

[0035] 芳基、杂芳基、O-芳基、O-CH2-芳基，其中所提及的最后三个基团在芳基部分中是1d
未取代的或可带有1、2、3或4个基团R ，

[0036] COORc1、CONRc2Rc3、SO2NRc2Rc3、NRc2-SO2-Rc4、NRc2-CO-Rc5、SO2-Rc4，

[0037] -(CH2)p-NRc6Rc7，其中p＝0、1、2、3、4、5或6，和O-(CH2)q-NRc6Rc7，其中q＝2、3、4、5或6；其中

[0038] Ra1、Rb1和Rc1彼此独立地为H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代1a
基R 的C1-C6-烷基，或

[0039] C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或31d
个取代基R ，

[0040] Ra2、Rb2和Rc2彼此独立地为H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代1a
基R 的C1-C6-烷基，或

[0041] C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或31d
个取代基R ，和

[0042] Ra3、Rb3和Rc3彼此独立地为H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代1a
基R 的C1-C6-烷基，或

[0043] C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或31d
个取代基R ，或

[0044] 两个基团Ra2和Ra3，或者Rb2和Rb3，或者Rc2和Rc3与N原子一起形成3-7元任选取代的含氮杂环，所述含氮杂环还可任选具有1、2或3个不同或相同的选自O、N、S的杂原子
作为环成员，

[0045] Ra4、Rb4和Rc4彼此独立地为C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基1a
R 的C1-C6-烷基，或

[0046] C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或31d
个取代基R ，和

[0047] Ra5、Rb5和Rc5彼此独立地具有对Ra1、Rb1和Rc1所给出的含义之一，

[0048] Ra6、Rb6和Rc6彼此独立地为H、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、具有1a
1、2或3个取代基R 的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、CO-C1-C6-烷基、CO-O-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基、芳基、杂芳基、O-芳基、OCH2-芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基-C1-C4-烷基、CO-芳基、CO-杂芳基、CO-(芳基-C1-C4-烷基)、CO-(杂芳基-C1-C4-烷
基)、CO-O-芳基、CO-O-杂芳基、CO-O-(芳基-C1-C4-烷基)、CO-O-(杂芳基-C1-C4-烷基)、SO2-芳基、SO2-杂芳基、SO2-(芳基-C1-C4-烷基)或SO2-(杂芳基-C1-C4-烷基)，其中所提
1d
及的最后18个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R ，和

[0049] Ra7、Rb7和Rc7彼此独立地为H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代1a
基R 的C1-C6-烷基，或

[0050] C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或31d
个取代基R ，或

[0051] 两个基团Ra6和Ra7，或者Rb6和Rb7，或者Rc6和Rc7与N原子一起形成3-7元任选取代的含氮杂环，所述含氮杂环还可任选具有1、2或3个不同或相同的选自O、N和S的杂原
子作为环成员，

[0052] 或者与相邻C原子键合的两个基团R1b或R1c与它们所键合的C原子一起形成4、5、6或7元任选取代的碳环或任选取代的杂环，所述杂环具有1、2或3个不同或相同的选自
O、N和S的杂原子作为环成员；

[0053] R1d选自卤素、OH、SH、NO2、COOH、C(O)NH2、CHO、CN、NH2、OCH2COOH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-卤代烷基硫基、CO-C1-C6-烷基、CO-O-C1-C6-烷基、NH-C1-C6-烷基、NHCHO、NH-C(O)C1-C6-烷基和
1d
SO2-C1-C6-烷基或与相邻碳原子键合的两个基团R 可一起形成-O-Alk″-O-部分，其中
Alk″为线性C1-C2-链烷二基，其是未取代的或其中1或2个氢原子可被氟、氯或甲基置换，例如Alk″为CH2、CF2、CHF、CHCH3或C(CH3)2，特别是CH2；

[0054] R2为C3-C7-环烷基，其中所述环烷基部分中的CH2基团可被O、NH或S置换，或者2a
两个相邻的C原子可形成双键，其中所述环烷基部分可另外具有1、2、3或4个R 基团，

[0055] 芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基可以是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不2b
同的R 基团；其中

[0056] R2a具有对R1b所给出的含义之一，和

[0057] R2b具有对R1c所给出的含义之一；

[0058] R3a和R3b彼此独立地为羟基或C1-C4-烷氧基，或与它们所键合的碳原子一起为C3
＝O或C＝NR ；或

[0059] R3a和R3b一起形成S-Alk-S、O-Alk-S或O-Alk-O部分，其中Alk为线性C2-C5-链烷二基，其可以是未取代的或被1、2、3或4个选自C1-C4-烷基或卤素的基团取代；

[0060] R3为H、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基、C2-C6-烯氧基、C3-C6-环烷基氧基或C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基氧基；

[0061] R4不存在或表示氢；

[0062] A为C＝O、S(＝O)或S(＝O)2；

[0063] Q为单键或Alk′-Z部分，其中

[0064] Z与R2键合并且选自单键、O、S、S(＝O)、S(＝O)2和NRq，其中Rq选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基；

[0065] Alk′为线性C1-C3-链烷二基，其中1、2或3个氢原子可被C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基或卤素置换；

[0066] X为氢或式C( ＝O)-O-Rx1、C( ＝O)-NRx2Rx3、C( ＝O)-N(Rx4)-(C1-C6- 亚烷x2 x3 x4 x2 x3基)-NR R 或C(＝O)-N(R )NR R 的基团，其中

[0067] Rx1为氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基Rxa的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后6个基团中的烷基、烯
xa
基、烷氧基、炔基、环烷基、杂环烷基是未取代的或具有1、2或3个取代基R ，或芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后4个基团中的芳基和杂芳xd
基是未取代的或具有1、2或3个取代基R ，

[0068] Rx2为H、OH、CN、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基Rxa的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、CO-C1-C6-烷基、CO-O-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基，其中所提及的最后10个基团中的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环xa烷基是未取代的或具有1、2或3个取代基R ，

[0069] 芳基、O-芳基、O-CH2-芳基、杂芳基、O-CH2-杂芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基-C1-C4-烷基、CO-芳基、CO-杂芳基、CO-(芳基-C1-C4-烷基)、CO-(杂芳基-C1-C4-烷
基)、CO-O-芳基、CO-O-杂芳基、CO-O-(芳基-C1-C4-烷基)、CO-O-(杂芳基-C1-C4-烷基)、SO2-芳基、SO2-杂芳基、SO2-(芳基-C1-C4-烷基)或SO2-(杂芳基-C1-C4-烷基)，其中所提
xd
及的最后19个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R ，和

[0070] Rx3为H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基Rxa的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后6个基团中的烷基、烯基、烷xa
氧基、炔基、环烷基、杂环烷基是未取代的或具有1、2或3个取代基R ，芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代
xd
的或具有1、2或3个取代基R ，或

[0071] 两个基团Rx2和Rx3与N原子一起形成3-7元含氮杂环，所述含氮杂环还可任选具有1、2或3个不同或相同的选自O、N、S的杂原子作为环成员，其还可具有1、2或3个取代
xb
基R ，

[0072] Rx4为H、OH、CN、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基Rxa的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、CO-C1-C6-烷基、CO-O-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基，其中所提及的最后9个基团中的烷基、烯基、烷氧基、炔基、环烷基、杂环烷基是未取代xa的或具有1、2或3个取代基R ，

[0073] 芳基、O-芳基、O-CH2-芳基、杂芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基-C1-C4-烷基、CO-芳基、CO-杂芳基、CO-(芳基-C1-C4-烷基)、CO-(杂芳基-C1-C4-烷基)、CO-O-芳基、CO-O-杂芳基、CO-O-(芳基-C1-C4-烷基)、CO-O-(杂芳基-C1-C4-烷基)、SO2-芳基、SO2-杂芳基、SO2-(芳基-C1-C4-烷基)或SO2-(杂芳基-C1-C4-烷基)，其中所提及的最后18个基团中的
xd
芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R ，和

[0074] 其中Rxa具有对R1a所给出的含义之一、Rxb具有对R1b所给出的含义之一，和Rxd具1d
有对R 所给出的含义之一；

[0075] Y为CH2、CH2-CH2、CH2-CH2-CH2、N(Ry#)-CH2或N(Ry#)-CH2-CH2或，如果R4不存在、那y么Y为CH＝CH-CH＝部分，其中在6个上述部分中，1或2个氢原子可被基团R 置换，

[0076] Ry彼此独立地选自氢、OH、SH、卤素、NO2、NH2、CN、CF3、CHF2、CH2F、O-CF3、O-CHF2、O-CH2F、COOH、OCH2COOH、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基ya硫基，其中所提及的最后4个基团可被部分或完全卤化和/或具有1、2或3个取代基R ，
C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-环烷基-O，其中所提及的最后三个基团中yb
的环烷基部分可具有1、2、3或4个R 基团，和其中所述环烷基部分中的1或2个CH2-基
团可被O、NH或S置换，

[0077] 芳基、杂芳基、O-芳基、CH2-芳基、O-CH2-芳基，其中所提及的最后4个基团在芳基yd部分中是未取代的或可带有1、2、3或4个基团R ，

[0078] COORy1、CONRy2Ry3、SO2NRy2Ry3、-NH-SO2-Ry4，NH-CO-Ry5、SO2-Ry4，

[0079] -(CH2)p-NRy6Ry7，其中p＝0、1、2、3、4、5或6，和O-(CH2)q-NRy6Ry7，其中q＝2、3、4、5或6；

[0080] 其中

[0081] Rya具有对R1a所给出的含义之一，

[0082] Ryb具有对R1b所给出的含义之一，

[0083] Ryd具有对R1d所给出的含义之一，

[0084] Ry1具有对Rc1所给出的含义之一，

[0085] Ry2具有对Rc2所给出的含义之一，

[0086] Ry3具有对Rc3所给出的含义之一，

[0087] Ry4具有对Rc4所给出的含义之一，

[0088] Ry5具有对Rc5所给出的含义之一，

[0089] Ry6具有对Rc6所给出的含义之一，和

[0090] Ry7具有对Rc7所给出的含义之一；

[0091] Ry#彼此独立地选自氢、NH2、CN、CF3、CHF2、CH2F、O-CF3、O-CHF2、O-CH2F、OCH2COOH、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基硫基，其中

[0092] 所提及的最后4个基团可被部分或完全卤化和/或具有1、2或3个取代基Rya，

[0093] C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-环烷基-O，其中所提及的最后三yb个基团中的环烷基部分可具有1、2、3或4个R 基团，和其中所述环烷基部分中的1或2个
CH2-基团可被O、NH或S置换，

[0094] 芳基、杂芳基、O-芳基、CH2-芳基、O-CH2-芳基，其中所提及的最后4个基团在芳基yd部分中是未取代的或可带有1、2、3或4个基团R ，

[0095] COORy1、CONRy2Ry3、SO2NRy2Ry3、-NH-SO2-Ry4，NH-CO-Ry5、SO2-Ry4，

[0096] -(CH2)p-NRy6Ry7，其中p＝0、1、2、3、4、5或6，和O-(CH2)q-NRy6Ry7，其中q＝2、3、4、5或6。

[0097] 因此，本发明涉及通式I的羧酰胺化合物、它们的互变异构体和羧酰胺化合物I的药学上合适的盐。

[0098] 式I的本发明羧酰胺化合物、它们的盐和它们的互变异构体甚至在低浓度下有效地抑制钙蛋白酶。另外，它们的区别在于：对钙蛋白酶的抑制与例如组织蛋白酶B、组织蛋白酶K、组织蛋白酶L和组织蛋白酶S等其它的半胱氨酸蛋白酶相比较具有高选择性。

[0099] 因此，式I的本发明羧酰胺化合物、它们的盐和它们的互变异构体特别适合于治疗生物体(creatures)，尤其是人类生物体的与升高的钙蛋白酶活性相关的障碍
(disorder)和病症(condition)。

[0100] 因此，本发明也涉及式I的羧酰胺化合物、它们的互变异构体和它们的药学上合适的盐在制备药物、特别是适合于治疗与升高的钙蛋白酶活性相关的障碍或病症的药物中
的用途。

[0101] 本发明还涉及一种药物、特别是适合于治疗与升高的钙蛋白酶活性相关的障碍或病症的药物。所述药物包含至少一种如本文所述的式I的羧酰胺化合物、所述化合物I的
互变异构体或药学上合适的盐。

[0102] 式I的羧酰胺化合物可以呈β-酮基化合物的形式，即式I的化合物中的基团R3a3b
和R 与它们所键合的碳原子一起形成羰基，如流程A的左边结构式所示。本发明的化合物
3a 3b
也可以呈水合物的形式，即基团R 和R 各自为OH，如流程A的右边结构式所示。流程A中
1 2 4
的R、R、R、Q、X、A和Y均具有上述含义。

[0103] 流程A：

[0104]3a 3b 3a 3b

[0105] (I)对于R /R ＝O (I)对于R ＝R ＝OH

[0106] 在水存在时，尤其是在生理条件下，在混合物中通常既存在β-酮基形式又存在水合物形式。

[0107] 若在以下结构式和说明书中仅给出了β-酮基形式，那么意欲也包括水合物及其具有β-酮基形式的混合物，除非另有说明。所述水合物和β-酮基形式同等地适合作为
钙蛋白酶抑制剂。
3a 3b

[0108] 当R 和R 与它们所键合的碳原子一起形成羰基时，式I的本发明羧酰胺化合物也能够形成互变异构体。所述互变异构体同等地适合作为钙蛋白酶抑制剂。

[0109] 所提及的互变异构体的具体实例是式I-T的化合物：

[0110]

[0111] 式I-T中的R1、R2、R4、Q、A、X和Y具有上述含义。

[0112] 式I的本发明羧酰胺化合物与具有伯胺或氨的烷醇或亚胺一起也可形成半缩醛(hemiacetals)、半缩酮(hemiketals)、缩醛(acetals)或缩酮(ketals)。这些化合物同等
3a 3b
地适合作为钙蛋白酶抑制剂，因为它们是化合物I的前药，其中CR R 为羰基(即C＝O)
3a 3b
或C(OH)2。相应地，根据本发明所述也可以使用其中一个或两个基团R 和R 为衍生自烷
醇的基团且尤其是C1-C4-烷氧基的化合物。

[0113] 本文所用的术语前药是指在代谢条件下转化成式I化合物的化合物。除了上3a 3b
述半缩醛、半缩酮、缩醛和缩酮之外，化合物I的前药还包括其中R 和R 一起形成基团
O-Alk-O、S-Alk-O或S-Alk-S的式I化合物，其中Alk为线性C2-C5-链烷二基，所述基团可
以是未取代的或被1、2、3或4个选自C1-C4-烷基或卤素的基团取代，对于这样的基团，实例包括O(CH2)2O、O(CH2)5O、O(CH2)4O、S(CH2)2O、S(CH2)5O、S(CH2)4O等。化合物I的更多前药
3a 3b 3 3
包括其中R 和R 与碳原子一起形成基团C＝NR 的式I化合物，其中R 选自H、C1-C6-烷
基、C1*C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基、C2-C6-烯氧基、C3-C6-环烷基氧基、C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基氧基。在代谢条件下，上述前药被转化成式
3a 3b 3a 3b
I的相应β-酮基化合物(CR R 为C＝O)或被转化成其水合物(CR R 为C(OH)2)。同样
3a 3b
地，其中R 和R 为C1-C4-烷氧基的化合物可用作前药。

[0114] 使用式I的羧酰胺化合物、它们的互变异构体或它们的前药的药学上合适的盐，尤其是与生理上耐受的有机酸或无机酸的酸加成盐是同等可行的。合适的生理上耐受的
有机酸或无机酸的实例是盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、具有1-12个碳原子的有机磺酸例如C1-C4-烷基磺酸(例如甲烷磺酸)、环脂肪族磺酸(例如S-(+)-10-樟脑磺酸)和芳
族磺酸(例如苯磺酸和甲苯磺酸)、二-和三-羧酸、和具有2-10个碳原子的羟基羧酸，
例如草酸、丙二酸、马来酸、富马酸、粘酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、羟基乙酸和己二酸，以及顺式-和反式-肉桂酸、呋喃-2-羧酸和苯甲酸。更多合适的酸描述于“Fortschritte der
Arzneimittelforschung”，第10卷，第224页以及下列文献等等， Verlag，
Basel and Stuttgart，1966。式I化合物的生理上耐受的盐可以呈一盐、二盐、三盐或四盐的形式，含义是它们可包含每个式I分子1、2、3或4个上述酸分子。所述酸分子可以它们
的酸性形式或作为阴离子存在。

[0115] 本发明的化合物可以呈非对映体的混合物形式，或其中两种非对映体之一是丰富的非对映体的混合物形式，或基本非对映体纯的化合物形式(非对映体过量de＞90％)。
所述化合物优选呈基本非对映体纯的化合物形式(非对映体过量de＞90％)。此外，本发
明的化合物I还可呈对映体的混合物形式(例如作为外消旋体)，或其中两种对映体之一是
丰富的对映体的混合物形式，或基本上呈对映体纯的化合物(对映体过量ee＞90％)。然
1
而，本发明的化合物相对于带有基团R 的碳原子构型经常倾向于差向异构化，使得相对于
该碳原子经常获得混合物，或相对于该C原子表现出均一构型的化合物在生理条件下形成
混合物。然而，相对于对映体和非对映体的其它立构中心和与其相关的存在，优选使用对映
4
体纯或非对映体纯的化合物。具体地说，其中表示单键的式I化合物将在带有R 的碳
原子上具有手性中心。

[0116] 在本说明书正文中，除非另有说明，否则术语“烷基”、“烷氧基”、“烷基硫基”、“卤代烷基”、“卤代烷氧基”、“卤代烷基硫基”、“烯基”、“炔基”、“亚烷基”和由其衍生的基团总是分别包括非支链和支链的“烷基”、“烷氧基”、“烷基硫基”、“卤代烷基”、“卤代烷氧基”、“卤代烷基硫基”、“烯基”、“炔基”和“亚烷基”。

[0117] 前缀Cn-Cm-表示烃单元中碳的相应数目。除非另有说明，否则卤化取代基优选具有1-5个相同或不同的卤原子，尤其是氟原子或氯原子。在说明书正文中，除非另有说明，否则C0-亚烷基或(CH2)0或类似的表达是指单键。

[0118] 术语“卤素”在所有情况下都是指氟、溴、氯或碘，特别是氟、氯或溴。

[0119] 其它含义的实例是：

[0120] 烷基，和例如在烷氧基、烷基硫基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或烷氧基烷基中的烷基部分：具有一个或多个C原子例如1-4、1-6或1-10个碳原子的饱和直链或支链烃基，例如C1-C6-烷基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、
4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，
3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基。在本发明的一个实施方案中，烷基
表示小的烷基基团，例如C1-C4-烷基。在本发明的另一个实施方案中，烷基表示较大的烷基基团，例如C5-C10-烷基。

[0121] 卤代烷基：如上所述的通常具有1-6个或1-4个C原子、其氢原子部分或完全地被卤原子(例如氟、氯、溴和/或碘)置换的烷基，例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、
2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、五氟乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2，2-二氟丙基、
2，3-二氟丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、2，3-二氯丙基、2-溴丙基、3-溴丙基、3，3，3-三氟丙基、3，3，3-三氯丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、七氟丙基、1-(氟甲基)-2-氟乙基、1-(氯甲基)-2-氯乙基、1-(溴甲基)-2-溴乙基、4-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基和九氟丁基。

[0122] 环烷基，和例如在环烷氧基或环烷基-C1-C6-烷基中的环烷基部分：具有三个或更多个C原子例如3、4、5、6或7个碳环成员的单环饱和烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

[0123] 烯基，和例如在芳基-(C2-C6)-烯基中的烯基部分：具有两个或更多个C原子例如2-4、2-6或2-10个碳原子和在任何位置上的一个双键的单不饱和直链或支链烃基，例如
C2-C6-烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、
1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲
基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁
烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙
烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯
基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲
基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊
烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，
1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、
2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁
烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、
2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲
基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。

[0124] 炔基：具有两个或更多个C原子例如2-4、2-6或2-10个碳原子和在任何位置上但不相邻的一个或两个叁键的直链或支链烃基，例如C2-C6-炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、
2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁
炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔
基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲
基-2-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、
2，2-二甲基-3-丁炔基、3，3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、
2-乙基-3-丁炔基、1-乙基-1-甲基-2-丙炔基。

[0125] 烷氧基或例如在烷氧基烷基中的烷氧基部分：

[0126] 通过O原子连接的如上定义的具有优选1-6或1-4个C原子的烷基：例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1，1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，
2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、
1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基或1-乙基-2-甲基丙氧基。

[0127] 卤代烷氧基：如上所述的烷氧基，其中这些基团的氢原子被卤原子部分或完全置换，即，例如C1-C6-卤代烷氧基，例如氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、二氯氟甲氧基、氯二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、
2-氯-2，2-二氟乙氧基、2，2-二氯-2-氟乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、五氟乙氧基、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2，2-二氟丙氧基、2，3-二氟丙氧基、2-氯丙氧基、3-氯丙氧基、2，3-二氯丙氧基、2-溴丙氧基、3-溴丙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、3，3，3-三氯丙氧基、2，2，3，3，
3-五氟丙氧基、七氟丙氧基、1-(氟甲基)-2-氟乙氧基、1-(氯甲基)-2-氯乙氧基、1-(溴
甲基)-2-溴乙氧基、4-氟丁氧基、4-氯丁氧基、4-溴丁氧基、九氟丁氧基、5-氟-1-戊氧
基、5-氯-1-戊氧基、5-溴-1-戊氧基、5-碘-1-戊氧基、5，5，5-三氯-1-戊氧基、十一氟
戊氧基、6-氟-1-己氧基、6-氯-1-己氧基、6-溴-1-己氧基、6-碘-1-己氧基、6，6，6-三
氯-1-己氧基或十二氟己氧基，特别是氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基或2，2，2-三氟乙氧基。

[0128] 烷氧基烷基：通常具有1-4个C原子的烷基，其中一个氢原子被通常具有1-6或1-4个C原子的烷氧基置换。其实例是CH2-OCH3、CH2-OC2H5、正丙氧基甲基、CH2-OCH(CH3)2、正丁氧基甲基、(1-甲基丙氧基)甲基、(2-甲基丙氧基)甲基、CH2-OC(CH3)3、2-(甲氧基)乙
基、2-(乙氧基)乙基、2-(正丙氧基)乙基、2-(1-甲基乙氧基)乙基、2-(正丁氧基)乙基、
2-(1-甲基丙氧基)乙基、2-(2-甲基丙氧基)乙基、2-(1，1-二甲基乙氧基)乙基、2-(甲
氧基)丙基、2-(乙氧基)丙基、2-(正丙氧基)丙基、2-(1-甲基乙氧基)丙基、2-(正丁氧
基)丙基、2-(1-甲基丙氧基)丙基、2-(2-甲基丙氧基)丙基、2-(1，1-二甲基乙氧基)丙
基、3-(甲氧基)丙基、3-(乙氧基)丙基、3-(正丙氧基)丙基、3-(1-甲基乙氧基)丙基、
3-(正丁氧基)丙基、3-(1-甲基丙氧基)丙基、3-(2-甲基丙氧基)丙基、3-(1，1-二甲基乙
氧基)丙基、2-(甲氧基)丁基、2-(乙氧基)丁基、2-(正丙氧基)丁基、2-(1-甲基乙氧基)
丁基、2-(正丁氧基)丁基、2-(1-甲基丙氧基)丁基、2-(2-甲基丙氧基)丁基、2-(1，1-二
甲基乙氧基)丁基、3-(甲氧基)丁基、3-(乙氧基)丁基、3-(正丙氧基)丁基、3-(1-甲基
乙氧基)丁基、3-(正丁氧基)丁基、3-(1-甲基丙氧基)丁基、3-(2-甲基丙氧基)丁基、
3-(1，1-二甲基乙氧基)丁基、4-(甲氧基)丁基、4-(乙氧基)丁基、4-(正丙氧基)丁基、
4-(1-甲基乙氧基)丁基、4-(正丁氧基)丁基、4-(1-甲基丙氧基)丁基、4-(2-甲基丙氧
基)丁基、4-(1，1-二甲基乙氧基)丁基等。

[0129] 烷基硫基：通过S原子连接的如上定义的优选具有1-6或1-4个C原子的烷基，例如甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基等。

[0130] 卤代烷基硫基：通过S原子连接的如上定义的优选具有1-6或1-4个C原子的卤代烷基，例如氟甲基硫基、二氟甲基硫基、三氟甲基硫基、2-氟乙基硫基、2，2-二氟乙基硫基、2，2，2-三氟乙基硫基、五氟乙基硫基、2-氟丙基硫基、3-氟丙基硫基、2，2-二氟丙基硫基、2，3-二氟丙基硫基和七氟丙基硫基。

[0131] 芳基：单、双或三环芳族烃基，例如苯基或萘基，尤其是苯基。

[0132] 杂环基：可以是饱和或部分不饱和的且通常具有3、4、5、6、7或8个环原子的杂环基团，通常，除碳原子作为环成员以外，环原子中的1、2、3或4个，特别是1、2或3个是杂原子例如N、S或O。

[0133] 具体地说，饱和的杂环的实例是：

[0134] 杂环烷基：即，通常具有3、4、5、6或7个环原子的饱和的杂环基团，通常，除碳原子作为环成员以外，环原子中的1、2或3个是杂原子例如N、S或O。这些包括例如：

[0135] C-键合的、3-4元饱和环，例如

[0136] 2-氧杂环丙烷基、2-氧杂环丁烷基、3-氧杂环丁烷基、2-氮杂环丙烷基、3-硫杂环丁烷基、1-氮杂环丁烷基、2-氮杂环丁烷基。

[0137] C-键合的、5元饱和环，例如

[0138] 四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、四氢吡咯-2-基、四氢吡咯-3-基、四氢吡唑-3-基、四氢吡唑-4-基、四氢异唑-3-基、四氢异
唑-4-基、四氢异唑-5-基、1，2-氧硫杂环戊烷-3-基、1，2-氧硫杂环戊烷-4-基、
1，2-氧硫杂环戊烷-5-基、四氢异噻唑-3-基、四氢异噻唑-4-基、四氢异噻唑-5-基、1，
2-二硫杂环戊烷-3-基、1，2-二硫杂环戊烷-4-基、四氢咪唑-2-基、四氢咪唑-4-基、四
氢唑-2-基、四氢唑-4-基、四氢唑-5-基、四氢噻唑-2-基、四氢噻唑-4-基、四氢噻
唑-5-基、1，3-二氧杂环戊烷-2-基、1，3-二氧杂环戊烷-4-基、1，3-氧硫杂环戊烷-2-基、
1，3-氧硫杂环戊烷-4-基、1，3-氧硫杂环戊烷-5-基、1，3-二硫杂环戊烷-2-基、1，3-二硫杂环戊烷-4-基、1，3，2-二氧杂硫杂环戊烷-4-基。

[0139] C-键合的、6元饱和环，例如：

[0140] 四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氢噻喃-2-基、四氢噻喃-3-基、四氢噻喃-4-基、1，3-二氧杂环己烷-2-基、
1，3-二氧杂环己烷-4-基、1，3-二氧杂环己烷-5-基、1，4-二氧杂环己烷-2-基、1，3-二硫杂环己烷-2-基、1，3-二硫杂环己烷-4-基、1，3-二硫杂环己烷-5-基、1，4-二硫杂环己烷-2-基、1，3-氧硫杂环己烷-2-基、1，3-氧硫杂环己烷-4-基、1，3-氧硫杂环己烷-5-基、
1，3-氧硫杂环己烷-6-基、1，4-氧硫杂环己烷-2-基、1，4-氧硫杂环己烷-3-基、1，2-二硫杂环己烷-3-基、1，2-二硫杂环己烷-4-基、六氢嘧啶-2-基、六氢嘧啶-4-基、六氢嘧
啶-5-基、六氢吡嗪-2-基、六氢哒嗪-3-基、六氢哒嗪-4-基、四氢-1，3- 嗪-2-基、
四氢-1，3- 嗪-4-基、四氢-1，3- 嗪-5-基、四氢-1，3- 嗪-6-基、四氢-1，3-噻
嗪-2-基、四氢-1，3-噻嗪-4-基、四氢-1，3-噻嗪-5-基、四氢-1，3-噻嗪-6-基、四氢-1，
4-噻嗪-2-基、四氢-1，4-噻嗪-3-基、四氢-1，4- 嗪-2-基、四氢-1，4- 嗪-3-基、
四氢-1，2- 嗪-3-基、四氢-1，2- 嗪-4-基、四氢-1，2- 嗪-5-基、四氢-1，2-
嗪-6-基。

[0141] N-键合的、5元饱和环，例如：

[0142] 四氢吡咯-1-基、四氢吡唑-1-基、四氢异唑-2-基、四氢异噻唑-2-基、四氢咪唑-1-基、四氢唑-3-基、四氢噻唑-3-基。

[0143] N-键合的、6元饱和环，例如：

[0144] 哌啶-1-基、六氢嘧啶-1-基、六氢吡嗪-1-基、六氢-哒嗪-1-基、四氢-1，3-嗪-3-基、四氢-1，3-噻嗪-3-基、四氢-1，4-噻嗪-4-基、四氢-1，4- 嗪-4-基、四氢-1，
2- 嗪-2-基。

[0145] 通常具有4、5、6或7个环原子的不饱和的杂环基团，其中除碳原子作为环成员以外，通常环原子中的1、2或3个是杂原子例如N、S或O。这些包括例如：

[0146] C-键合的、部分不饱和的5元环，例如：

[0147] 2，3-二氢呋喃-2-基、2，3-二氢呋喃-3-基、2，5-二氢呋喃-2-基、2，5-二氢呋喃-3-基、4，5-二氢呋喃-2-基、4，5-二氢呋喃-3-基、2，3-二氢噻吩-2-基、2，3-二氢噻吩-3-基、2，5-二氢噻吩-2-基、2，5-二氢噻吩-3-基、4，5-二氢噻吩-2-基、4，5-二
氢噻吩-3-基、2，3-二氢-1H-吡咯-2-基、2，3-二氢-1H-吡咯-3-基、2，5-二氢-1H-吡
咯-2-基、2，5-二氢-1H-吡咯-3-基、4，5-二氢-1H-吡咯-2-基、4，5-二氢-1H-吡
咯-3-基、3，4-二氢-2H-吡咯-2-基、3，4-二氢-2H-吡咯-3-基、3，4-二氢-5H-吡
咯-2-基、3，4-二氢-5H-吡咯-3-基、4，5-二氢-1H-吡唑-3-基、4，5-二氢-1H-吡
唑-4-基、4，5-二氢-1H-吡唑-5-基、2，5-二氢-1H-吡唑-3-基、2，5-二氢-1H-吡
唑-4-基、2，5-二氢-1H-吡唑-5-基、4，5-二氢异唑-3-基、4，5-二氢异唑-4-基、
4，5-二氢异唑-5-基、2，5-二氢异唑-3-基、2，5-二氢异唑-4-基、2，5-二氢异
唑-5-基、2，3-二氢异唑-3-基、2，3-二氢异唑-4-基、2，3-二氢异唑-5-基、4，5-二氢异噻唑-3-基、4，5-二氢异噻唑-4-基、4，5-二氢异噻唑-5-基、2，5-二氢异噻唑-3-基、
2，5-二氢异噻唑-4-基、2，5-二氢异噻唑-5-基、2，3-二氢异噻唑-3-基、2，3-二氢异噻唑-4-基、2，3-二氢异噻唑-5-基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基、4，5-二氢-1H-咪唑-4-基、
4，5-二氢-1H-咪唑-5-基、2，5-二氢-1H-咪唑-2-基、2，5-二氢-1H-咪唑-4-基、2，5-二氢-1H-咪唑-5-基、2，3-二氢-1H-咪唑-2-基、2，3-二氢-1H-咪唑-4-基、4，5-二氢
唑-2-基、4，5-二氢唑-4-基、4，5-二氢唑-5-基、2，5-二氢唑-2-基、2，5-二氢
唑-4-基、2，5-二氢唑-5-基、2，3-二氢唑-2-基、2，3-二氢唑-4-基、2，3-二氢
唑-5-基、4，5-二氢噻唑-2-基、4，5-二氢噻唑-4-基、4，5-二氢噻唑-5-基、2，5-二氢噻唑-2-基、2，5-二氢噻唑-4-基、2，5-二氢噻唑-5-基、2，3-二氢噻唑-2-基、2，3-二氢噻唑-4-基、2，3-二氢噻唑-5-基、1，3-二氧杂环戊烯-2-基、1，3-二氧杂环戊烯-4-基、1，
3-二硫杂环戊二烯-2-基、1，3-二硫杂环戊二烯-4-基、1，3-氧硫杂环戊二烯-2-基、1，
3-氧硫杂环戊二烯-4-基、1，3-氧硫杂环戊二烯-5-基。

[0148] C-键合的、部分不饱和的6元环，例如：

[0149] 2H-3，4-二氢吡喃-6-基、2H-3，4-二氢吡喃-5-基、2H-3，4-二氢吡喃-4-基、2H-3，4-二氢吡喃-3-基、2H-3，4-二氢吡喃-2-基、2H-3，4-二氢噻喃-6-基、2H-3，4-二氢噻喃-5-基、2H-3，4-二氢噻喃-4-基、2H-3，4-二氢噻喃-3-基、2H-3，4-二氢噻喃-2-基、
1，2，3，4-四氢吡啶-6-基、1，2，3，4-四氢吡啶-5-基、1，2，3，4-四氢吡啶-4-基、1，2，3，
4-四氢吡啶-3-基、1，2，3，4-四氢吡啶-2-基、2H-5，6-二氢吡喃-2-基、2H-5，6-二氢吡喃-3-基、2H-5，6-二氢吡喃-4-基、2H-5，6-二氢吡喃-5-基、2H-5，6-二氢吡喃-6-基、
2H-5，6-二氢噻喃-2-基、2H-5，6-二氢噻喃-3-基、2H-5，6-二氢噻喃-4-基、2H-5，6-二氢噻喃-5-基、2H-5，6-二氢噻喃-6-基、1，2，5，6-四氢吡啶-2-基、1，2，5，6-四氢吡啶-3-基、1，2，5，6-四氢吡啶-4-基、1，2，5，6-四氢吡啶-5-基、1，2，5，6-四氢吡啶-6-基、
2，3，4，5-四氢吡啶-2-基、2，3，4，5-四氢吡啶-3-基、2，3，4，5-四氢吡啶-4-基、2，3，4，
5-四氢吡啶-5-基、2，3，4，5-四氢吡啶-6-基、4H-吡喃-2-基、4H-吡喃-3-基、4H-吡
喃-4-基、4H-噻喃-2-基、4H-噻喃-3-基、4H-噻喃-4-基、1，4-二氢吡啶-2-基、1，4-二
氢吡啶-3-基、1，4-二氢吡啶-4-基、2H-吡喃-2-基、2H-吡喃-3-基、2H-吡喃-4-基、
2H-吡喃-5-基、2H-吡喃-6-基、2H-噻喃-2-基、2H-噻喃-3-基、2H-噻喃-4-基、2H-噻
喃-5-基、2H-噻喃-6-基、1，2-二氢吡啶-2-基、1，2-二氢吡啶-3-基、1，2-二氢吡
啶-4-基、1，2-二氢吡啶-5-基、1，2-二氢吡啶-6-基、3，4-二氢吡啶-2-基、3，4-二氢吡啶-3-基、3，4-二氢吡啶-4-基、3，4-二氢吡啶-5-基、3，4-二氢吡啶-6-基、2，5-二氢吡啶-2-基、2，5-二氢吡啶-3-基、2，5-二氢吡啶-4-基、2，5-二氢吡啶-5-基、2，5-二氢吡啶-6-基、2，3-二氢吡啶-2-基、2，3-二氢吡啶-3-基、2，3-二氢吡啶-4-基、2，3-二氢吡啶-5-基、2，3-二氢吡啶-6-基、2H-5，6-二氢-1，2- 嗪-3-基、2H-5，6-二氢-1，2-
嗪-4-基、2H-5，6-二氢-1，2- 嗪-5-基、2H-5，6-二氢-1，2- 嗪-6-基、2H-5，6-二
氢-1，2-噻嗪-3-基、2H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-4-基、2H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-5-基、
2H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-6-基、4H-5，6-二氢-1，2- 嗪-3-基、4H-5，6-二氢-1，2-
嗪-4-基、4H-5，6-二氢-1，2- 嗪-5-基、4H-5，6-二氢-1，2- 嗪-6-基、4H-5，6-二
氢-1，2-噻嗪-3-基、4H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-4-基、4H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-5-基、
4H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-6-基、2H-3，6-二氢-1，2- 嗪-3-基、2H-3，6-二氢-1，2-
嗪-4-基、2H-3，6-二氢-1，2- 嗪-5-基、2H-3，6-二氢-1，2- 嗪-6-基、2H-3，6-二
氢-1，2-噻嗪-3-基、2H-3，6-二氢-1，2-噻嗪-4-基、2H-3，6-二氢-1，2-噻嗪-5-基、
2H-3，6-二氢-1，2-噻嗪-6-基、2H-3，4-二氢-1，2- 嗪-3-基、2H-3，4-二氢-1，2-
嗪-4-基、2H-3，4-二氢-1，2- 嗪-5-基、2H-3，4-二氢-1，2- 嗪-6-基、2H-3，4-二
氢-1，2-噻嗪-3-基、2H-3，4-二氢-1，2-噻嗪-4-基、2H-3，4-二氢-1，2-噻嗪-5-基、
2H-3，4-二氢-1，2-噻嗪-6-基、2，3，4，5-四氢哒嗪-3-基、2，3，4，5-四氢哒嗪-4-基、
2，3，4，5-四氢哒嗪-5-基、2，3，4，5-四氢哒嗪-6-基、3，4，5，6-四氢哒嗪-3-基、3，4，5，
6-四氢哒嗪-4-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-3-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-4-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-5-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-6-基、1，2，3，6-四氢哒嗪-3-基、1，2，3，6-四氢哒嗪-4-基、
4H-5，6-二氢-1，3- 嗪-2-基、4H-5，6-二氢-1，3- 嗪-4-基、4H-5，6-二氢-1，3-
嗪-5-基、4H-5，6-二氢-1，3- 嗪-6-基、4H-5，6-二氢-1，3-噻嗪-2-基、4H-5，6-二
氢-1，3-噻嗪-4-基、4H-5，6-二氢-1，3-噻嗪-5-基、4H-5，6-二氢-1，3-噻嗪-6-基、
3，4，5-6-四氢嘧啶-2-基、3，4，5，6-四氢嘧啶-4-基、3，4，5，6-四氢嘧啶-5-基、3，4，5，
6-四氢嘧啶-6-基、1，2，3，4-四氢吡嗪-2-基、1，2，3，4-四氢吡嗪-5-基、1，2，3，4-四氢嘧啶-2-基、1，2，3，4-四氢嘧啶-4-基、1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基、1，2，3，4-四氢嘧啶-6-基、
2，3-二氢-1，4-噻嗪-2-基、2，3-二氢-1，4-噻嗪-3-基、2，3-二氢-1，4-噻嗪-5-基、2，
3-二氢-1，4-噻嗪-6-基、2H-1，3- 嗪-2-基、2H-1，3- 嗪-4-基、2H-1，3- 嗪-5-基、
2H-1，3- 嗪-6-基、2H-1，3-噻嗪-2-基、2H-1，3-噻嗪-4-基、2H-1，3-噻嗪-5-基、
2H-1，3-噻嗪-6-基、4H-1，3- 嗪-2-基、4H-1，3- 嗪-4-基、4H-1，3- 嗪-5-基、
4H-1，3- 嗪-6-基、4H-1，3-噻嗪-2-基、4H-1，3-噻嗪-4-基、4H-1，3-噻嗪-5-基、
4H-1，3-噻嗪-6-基、6H-1，3- 嗪-2-基、6H-1，3- 嗪-4-基、6H-1，3- 嗪-5-基、
6H-1，3- 嗪-6-基、6H-1，3-噻嗪-2-基、6H-1，3- 嗪-4-基、6H-1，3- 嗪-5-基、
6H-1，3-噻嗪-6-基、2H-1，4- 嗪-2-基、2H-1，4- 嗪-3-基、2H-1，4- 嗪-5-基、2H-1，
4- 嗪-6-基、2H-1，4-噻嗪-2-基、2H-1，4-噻嗪-3-基、2H-1，4-噻嗪-5-基、2H-1，
4-噻嗪-6-基、4H-1，4- 嗪-2-基、4H-1，4- 嗪-3-基、4H-1，4-噻嗪-2-基、4H-1，4-噻
嗪-3-基、1，4-二氢哒嗪-3-基、1，4-二氢哒嗪-4-基、1，4-二氢哒嗪-5-基、1，4-二氢哒嗪-6-基、1，4-二氢吡嗪-2-基、1，2-二氢吡嗪-2-基、1，2-二氢吡嗪-3-基、1，2-二氢吡嗪-5-基、1，2-二氢吡嗪-6-基、1，4-二氢嘧啶-2-基、1，4-二氢嘧啶-4-基、1，4-二氢嘧啶-5-基、1，4-二氢嘧啶-6-基、3，4-二氢嘧啶-2-基、3，4-二氢嘧啶-4-基、3，4-二氢嘧啶-5-基或3，4-二氢嘧啶-6-基。

[0150] N-键合的、部分不饱和的5元环，例如：

[0151] 2，3-二氢-1H-吡咯-1-基、2，5-二氢-1H-吡咯-1-基、4，5-二氢-1H-吡唑-1-基、2，5-二氢-1H-吡唑-1-基、2，3-二氢-1H-吡唑-1-基、2，5-二氢异唑-2-基、
2，3-二氢异唑-2-基、2，5-二氢异噻唑-2-基、2，3-二氢异唑-2-基、4，5-二氢-1H-咪唑-1-基、2，5-二氢-1H-咪唑-1-基、2，3-二氢-1H-咪唑-1-基、2，3-二氢唑-3-基、
2，3-二氢噻唑-3-基。

[0152] N-键合的、部分不饱和的6元环，例如：

[0153] 1，2，3，4-四氢吡啶-1-基、1，2，5，6-四氢吡啶-1-基、1，4-二氢吡啶-1-基、1，2-二氢吡啶-1-基、2H-5，6-二氢-1，2- 嗪-2-基、2H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-2-基、2H-3，
6-二氢-1，2- 嗪-2-基、2H-3，6-二氢-1，2-噻嗪-2-基、2H-3，4-二氢-1，2- 嗪-2-基、
2H-3，4-二氢-1，2-噻嗪-2-基、2，3，4，5-四氢哒嗪-2-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-1-基、
1，2，5，6-四氢哒嗪-2-基、1，2，3，6-四氢哒嗪-1-基、3，4，5，6-四氢嘧啶-3-基、1，2，3，
4-四氢吡嗪-1-基、1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基、1，2，3，4-四氢嘧啶-3-基、2，3-二氢-1，
4-噻嗪-4-基、2H-1，2- 嗪-2-基、2H-1，2-噻嗪-2-基、4H-1，4- 嗪-4-基、4H-1，4-噻
嗪-4-基、1，4-二氢哒嗪-1-基、1，4-二氢吡嗪-1-基、1，2-二氢吡嗪-1-基、1，4-二氢嘧啶-1-基或3，4-二氢嘧啶-3-基。

[0154] 杂芳基(Hetaryl)：5元或6元芳族杂环基团，除碳原子作为环成员以外，其通常还具有1、2、3或4个氮原子或选自氧和硫的杂原子及任选1、2或3个氮原子作为环成员：例如

[0155] C-键合的、5元杂芳族基团，其具有1、2、3或4个氮原子或选自氧和硫杂原子及如果适宜的话，具有1、2或3个氮原子作为环成员，例如：

[0156] 2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、异唑-3-基、异唑-4-基、异唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、唑-2-基、唑-4-基、唑-5-基、噻唑-2-基、噻
唑-4-基、噻唑-5-基、1，2，3- 二唑-4-基、1，2，3- 二唑-5-基、1，2，4- 二唑-3-基、
1，2，4，- 二唑-5-基、1，3，4- 二唑-2-基、1，2，3-噻二唑-4-基、1，2，3-噻二唑-5-基、
1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑基-2-基、1，2，3-三唑-4-基、
1，2，4-三唑-3-基、四唑-5-基。

[0157] C-键合的、6元杂芳族基团，其具有1、2、3或4个氮原子作为环成员，例如：

[0158] 吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、1，3，5-三嗪-2-基、1，2，4-三嗪-3-基、1，2，4-三嗪-5-基、1，2，4-三嗪-6-基、1，2，4，5-四嗪-3-基。

[0159] N-键合的、5元杂芳族基团，其具有1、2、3或4个氮原子作为环成员，例如：

[0160] 吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、四唑-1-基。

[0161] 杂环基也包括具有上述5元或6元杂环之一及另一个与其稠合的饱和、不饱和或芳族碳环的双环杂环，例如苯、环己烷、环己烯或环己二烯环或另一个与其稠合的5元
或6元杂环，其中后者同样可以是饱和的、不饱和的或芳族的。这些包括例如喹啉基、异
喹啉基、吲哚基、吲嗪基(indolizynyl)、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[b]噻唑基、苯并唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基。包含稠合苯环的5-6元杂芳族化合
物的实例包括二氢吲哚基、二氢吲嗪基、二氢异吲哚基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、色烯基(chromenyl)和色满基(chromanyl)。

[0162] 芳基烷基：通过亚烷基、特别是通过亚甲基、1，1-亚乙基或1，2-亚乙基连接的如上定义的芳基，例如苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。

[0163] 芳基烯基：通过亚烯基，特别是通过1，1-乙烯基、1，2-乙烯基或1，3-丙烯基连接的如上定义的芳基，例如2-苯基乙烯-1-基和1-苯基乙烯-1-基。

[0164] 环烷氧基：通过氧原子连接的如上定义的环烷基，例如环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基或环己基氧基。

[0165] 环烷基烷基：通过亚烷基，特别是通过亚甲基、1，1-亚乙基或1，2-亚乙基连接的如上定义的环烷基，例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基。

[0166] 杂环基烷基和杂芳基烷基：通过亚烷基，特别是通过亚甲基、1，1-亚乙基或1，2-亚乙基连接的如上定义的杂环基或杂芳基。

[0167] 在本发明的正文中，表达方式“任选取代的”意指相应部分被取代或具有1、2或3个，特别是1个选自以下的取代基：卤素、C1-C4-烷基、OH、SH、CN、CF3、O-CF3、
COOH、O-CH2-COOH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基硫基、C3-C7-环烷基、COO-C1-C6-烷基、
CONH2、CONH-C1-C6-烷基、SO2NH-C1-C6-烷基、CON-(C1-C6-烷基)2、SO2N-(C1-C6-烷基)2、NH-SO2-C1-C6-烷基、NH-CO-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基、O-苯基、O-CH2-苯基、CONH-苯基、SO2NH-苯基、CONH-杂芳基、SO2NH-杂芳基、SO2-苯基、NH-SO2-苯基、NH-CO-苯基、NH-SO2-杂芳基和NH-CO-杂芳基，其中所提及的最后11个基中的苯基和杂芳基是未取代的或可具有
1、2或3个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基。

[0168] 关于它们作为钙蛋白酶抑制剂的用途，变量R1、R2、R4、Q、A、Y和X优选具有下述含义，其中，这些既考虑它们本身又考虑它们彼此的组合时代表式I化合物的特殊实施方案：

[0169] R1 C1-C10-烷基，优选C3-C10-烷基，其可被部分或完全卤化和/或具有1、2或3个1a
取代基R ，特别是未取代的C1-C10-烷基，特别是未取代的C3-C10-烷基或部分或完全卤化和
1a
/或具有1、2或3个取代基R 的C3-C10-烷基，

[0170] C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，具体是C3-C7-环烷基甲基、1-(C3-C7-环烷基)乙基或1b
2-(C3-C7-环烷基)乙基，其中所述环烷基部分可具有1、2、3或4个基团R ，非常具体是环
己基甲基，

[0171] 苯基-C1-C4-烷基和杂芳基-C1-C4-烷基，特别是苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、杂芳基甲基、1-杂芳基乙基、2-杂芳基乙基例如噻吩基甲基、吡啶基甲基，其中所提及的最1c
后的基团中的苯基和杂芳基可以是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R 。

[0172] 在这些化合物中，优选的是这样的通式I的化合物，其中R1为未取代的或可被部1a
分或完全卤化和/或具有1、2或3个取代基R 的C3-C10-烷基，特别是C3-C10-烷基和最优
选的是C3-C8-烷基。

[0173] 同样在这些化合物中，优选的是这样的通式I的化合物，其中R1为苯基-C1-C4-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后2个基团中的苯基和杂芳基是未取代的或带有
1c
1、2、3或4个相同或不同的基团R 。在杂芳基-C1-C4-烷基中，杂芳基部分优选是吡啶基或噻吩基。

[0174] 在一个特别优选的实施方案中，R1为苯基-C1-C4-烷基和最优选的是苄基，其中苯1c
基-C1-C4-烷基或苄基中的苯环是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R 。

[0175] 就此而论，R1a、R1b和R1c，若存在时，具有上述含义。具体地说：

[0176] R1a为C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基；

[0177] R1b为卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基；和[0178] R1c为卤素、C1-C4- 烷基、C1-C4-卤代烷基、OH、SH、CN、COOH、O-CH2-COOH、C1-C6-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C6-烷基硫基、C3-C7-环烷基、COO-C1-C6-烷基、CONH2、CONH-C1-C6-烷基、SO2NH-C1-C6-烷基、CON-(C1-C6-烷基)2、SO2N-(C1-C6-烷基)2、NH-SO2-C1-C6-烷基、NH-CO-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基，

[0179] O-苯基、O-CH2-苯基、CONH-苯基、SO2NH-苯基、CONH-杂芳基、SO2NH-杂芳基、SO2-苯基、NH-SO2-苯基、NH-CO-苯基、NH-SO2-杂芳基、NH-CO-杂芳基，其中所提及的最后11个基团中的苯基和杂芳基是未取代的或可具有1、2或3个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基，

[0180] -(CH2)p-NRc6Rc7，其中p＝0、1、2、3、4、5或6，特别是0，和

[0181] -O-(CH2)q-NRc6Rc7，其中q＝2、3、4、5或6，特别是2，其中Rc6、Rc7彼此独立地为氢或C1-C6-烷基，或与它们所键合的氮原子一起为吗啉、哌啶、吡咯烷、吖丁啶或哌嗪残基，其中所提及的最后5个基团是未取代的或可带有1、2、3或4个选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基的基团。

[0182] R1c特别为卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基，尤其是C1-C2-氟烷基例如CF3、CHF2、CH2F，特别是CF3、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基，尤其是C1-C2-氟烷氧基例如O-CF3、O-CHF2或O-CH2F，特别是OCF3。

[0183] R2特别为：

[0184] 芳基或杂芳基，其中所提及的最后2个基团中的芳基和杂芳基可以是未取代的或2b
带有1、2、3或4个相同或不同的基团R 。

[0185] 在这些化合物中，优选的是这样的通式I化合物：其中R2选自芳基和杂芳基，特别地选自苯基、萘基、噻吩基和吡啶基，和最优选地选自苯基和萘基，其中芳基和杂芳基(或苯基、萘基、噻吩基和吡啶基)可以是未取代的或带有1、2、3或4个，特别是1或2个相同2b
或不同的基团R 。

[0186] 就此而论，R2b，若存在时，具有上述含义。具体地说：

[0187] R2b为卤素、C1-C4-烷基、OH、SH、CN、CF3、O-CF3、COOH、O-CH2-COOH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基硫基、C3-C7-环烷基、COO-C1-C6-烷基、CONH2、CONH-C1-C6-烷基、SO2NH-C1-C6-烷基、CON-(C1-C6-烷基)2、SO2N-(C1-C6-烷基)2、NH-SO2-C1-C6-烷基、NH-CO-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基、O-苯基、O-CH2-苯基、CONH-苯基、SO2NH-苯基、CONH-杂芳基、SO2NH-杂芳基、SO2-苯基、NH-SO2-苯基、NH-CO-苯基、NH-SO2-杂芳基、NH-CO-杂芳基，其中所提及的最后11个基团中的苯基和杂芳基是未取代的或可具有1、2或3个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基，

[0188] -(CH2)p-NRc6Rc7，其中p＝0、1、2、3、4、5或6，特别是0，和，

[0189] -O-(CH2)q-NRc6Rc7，其中q＝2、3、4、5或6，特别是2，其中Rc6、Rc7彼此独立地为氢或C1-C6-烷基，或与它们所键合的氮原子一起为吗啉、哌啶、吡咯烷、吖丁啶或哌嗪残基，其中所提及的最后5个基团是未取代的或可带有1、2、3或4个选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基的基团。

[0190] R3a、R3b特别为OH或基团CR3aR3b为羰基，其中后者为最优选的。

[0191] Q为单键或Alk′-Z部分，其中

[0192] Z与R2键合且优选选自单键、O、S和NRq，其中Rq选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基；和

[0193] Alk′优选为线性C1-C3-链烷二基。

[0194] 特别优选的是其中Q为单键、CH2或CH2-CH2且特别是CH2或CH2-CH2的式I化合物。

[0195] X为C(＝O)-NRx2Rx3基团，其中Rx2和Rx3具有上述含义之一。在这些化合物中，优选的是下述化合物，其中：

[0196] Rx2为H、OH、CN、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基Rxa的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或
xd x2 xa
3个取代基R 。具体地说，R 为氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1或2个取代基R
的C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基。

[0197] Rx3为H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基或具有1、2或3个取代基Rxa的C1-C6-烷基。x3 xa
具体地说，R 为氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1或2个取代基R 的C1-C6-烷基。
x3
R 非常特别优选地为氢。

[0198] 同样优选的式I的化合物是其中NRx2Rx3基团为下式含氮杂环的那些化合物：

[0199]

[0200] 其中Rx5为氢或具有对Rxb所给出的含义。具体地说，Rx5为C1-C6-烷基、xa
C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R 的C1-C6-烷基，或C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷
基，或COO-C1-C6-烷基、CONH2、CONH-C1-C6-烷基、SO2NH-C1-C6-烷基、CON-(C1-C6-烷基)2、SO2N-(C1-C6-烷基)2、NH-SO2-C1-C6-烷基、CONH-苯基、SO2NH-苯基、CONH-杂芳基、SO2NH-杂芳基，其中所提及的最后4个基团中的苯基和杂芳基是未取代的或可具有1、2或3个选自
卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基。具体地x5 x2 x3
说，R 为氢或C1-C4-烷基。在这个实施方案中，基团NR R 优选为吗啉-4-基。

[0201] 在本发明的一个特别优选的实施方案中，X为C(O)-NH2。

[0202] 在本发明的另一个特别优选的实施方案中，X为C(O)-NHRx22，其中Rx22优选选自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷氧基、苯
xd
基(其中苯基是未取代的或被一个、两个或三个基团R 取代)、苯基-C1-C4-烷基(其中
xd
苯基-C1-C4-烷基的苯基部分是未取代的或被一个、两个或三个基团R 取代)、杂芳基、
C3-C7-环烷基和C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基。在本发明的另一个特别优选的实施方案中，X
x22 x22
为C(O)-NHR ，其中R 为C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中杂环
基为5元、6元或7元杂环基团，所述杂环基团具有作为环成员的1或2个选自O、S和N的
杂原子且杂芳基为5元或6元杂芳族基团，所述杂芳族基团具有作为环成员的1或2个选
自O、S和N的杂原子，并且其中杂芳基-C1-C4-烷基的杂芳基部分是未取代的或被一个、两
xd
个或三个基团R 取代。C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基的优选实例是四氢呋喃-2-基甲基或
四氢呋喃-2-基乙基。杂芳基-C1-C4-烷基的优选实例是吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲
基、吡啶-4-基甲基、吡啶-2-基乙基、吡啶-3-基乙基、吡啶-4-基乙基、吡啶-2-基丙基、吡啶-3-基丙基、吡啶-4-基丙基、噻吩-2-基甲基、噻吩-2-基乙基、呋喃-2-基甲基、呋
喃-2-基乙基、唑(oxazo)-2-基甲基、唑-2-基乙基、噻唑-5-基甲基、噻唑-2-基甲
基、噻唑-5-基乙基、噻唑-2-基乙基、噻唑-4-基甲基、噻唑-4-基甲基、苯并噻唑-2-基
甲基或苯并噻唑-2-基乙基。

[0203] 特别是Rx22为C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、杂环烷基-C1-C4-烷基、苯基、苯基-C1-C4-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后3个基团中的苯基和杂芳基是未
xd
取代的或具有1、2或3个取代基R ，杂芳基为5元或6元杂芳族基团，所述芳族基团具有
作为环成员的1或2个选自O、S和N的杂原子且杂环基为5元、6元或7元杂环基团，所述
xd
杂环基团具有作为环成员的1或2个选自O、S和N的杂原子。R 优选为卤素(例如氯或
氟)、C1-C4-卤代烷基，尤其是C1-C2-氟烷基(例如三氟甲基)或C1-C4-烷基(例如甲基或
xd
乙基)或与相邻C原子键合的两个基团R 形成-O-CH2-O-部分。

[0204] 特别优选的是这样的式I化合物，其中Rx22为甲基、乙基、环丙基、环丁基、环己基、苄基、2-氯苄基、4-三氟甲基苄基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、吡啶-2-基甲基、吡啶-2-基乙基、吡啶-2-基丙基、吡啶-4-基甲基、噻吩-2-基甲基、呋喃-2-基甲基、唑-2-基甲基、噻唑-5-基甲基、噻唑-2-基甲基、苯并噻唑-2-基
甲基、唑-2-基甲基或四氢呋喃-2-基。

[0205] 在本发明的另一个实施方案中，X为C(＝O)-N(Rx4)NRx2Rx3，其中Rx4优选为氢或x3 x2
C1-C6-烷基，尤其是氢。在这个实施方案中，R 优选为氢。R 优选为CO-芳基，尤其是苯甲酰基或芳基-C1-C4-烷基，尤其是苄基。

[0206] 在本发明的另一个实施方案中，X为氢。

[0207] 在本发明的另一个实施方案中，X为C(O)ORx1，其中Rx1具有上述含义。具体地说，x1 xaR 为C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R 的C1-C6-烷基，或C3-C7-环
烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基链，其中所提及的最后4个基团中xd
的芳基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基R 。

[0208] 就此而论，Rxa具有上述含义且特别是OH、C1-C4-烷氧基，或C1-C4-卤代烷氧基。就xd此而论，R 具有上述含义且优选为F、Cl、OH、COOH、C(O)NH2、CN、NH2、OCH2COOH、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基硫基、C1-C4-卤代烷基硫基、CO-C1-C4-烷基、CO-O-C1-C4-烷基、NH-C1-C4-烷基、NH-C(O)C1-C4-烷基或SO2-C1-C4-烷基。

[0209] A选自C＝O、S(＝O)和S(＝O)2。

[0210] 在本发明的一个优选的实施方案中，A为C＝O。

[0211] R4为氢。在本发明的一个优选的实施方案中，带有基团R4的碳原子主要具有R-构型。

[0212] 在本发明的另一个优选的实施方案中，R4是不存在的。

[0213] Y为CH2-CH2、CH2CH2CH2、N(Ry#)-CH2或N(Ry#)-CH2-CH2部分或，如果R4是不存在的，y那么Y为CH＝CH-CH＝部分，所述各基团可具有1或2个被基团R 置换的氢原子，其中基
y y#
团R(它们可以是相同或不同的)和基团R 具有上述含义之一。

[0214] 在本发明的一个优选的实施方案中，Y为CH2-CH2或CH2CH2CH2部分和特别优选的是y yCH2-CH2部分，所述各基团可具有1或2个被基团R 置换的氢原子，其中基团R 可以是相同
或不同的，各自具有上述含义之一。

[0215] 在本发明的另一个优选的实施方案中，Y为N(Ry#)-CH2或N(Ry#)-CH2-CH2部分，所y y述各基团可具有1或2个被基团R 置换的氢原子，其中基团R(它们可以是相同或不同的)
y# y# y#
和基团R 具有上述含义之一。优选地，N(R )-CH2和N(R )-CH2-CH2分别通过氮原子与变
量A键合。

[0216] 在本发明的一个优选的实施方案中，Y为CH＝CH-CH＝部分，其可具有1或2个y y
被基团R 置换的氢原子，其中基团R 可以是相同或不同的，各自具有上述含义之一。

[0217] 包括变量Y的式I的环状基团优选具有0、1或2个相同或不同的不是氢的取代基y y y
R 且更优选0或1个不是氢的取代基R。特别优选的是式I的化合物，其中所有取代基R
都是氢。

[0218] 若取代基Ry存在且不是氢，那么它优选选自OH、F、Cl、NH2、CN、CF3、CHF2、O-CF3、O-CHF2、O-CH2F、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C1-C6-烷基氨基、C1-C6-二烷基氨基、吡咯烷基、y2 y3 y2 y3哌啶基、吗啉基、咪唑基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、CONR R 、SO2NR R 、y4 y6 y7 y5 y2 y3 y4 y5 y6
NH-SO2-R 、-(CH2)p-NR R 、NH-CO-R ，其中p为0、1、2、3、4或5，和其中R 、R 、R 、R 、R 、y7
R 具有上述含义，优选下面所提及的优选含义，且特别是H和C1-C6-烷基，

[0219] 苯基、苄基和O-苄基，其中所提及的最后3基团中的苯环可具有1、2或3个选自以下的取代基：卤素、OH、SH、NO2、COOH、C(O)NH2、CHO、CN、NH2、OCH2COOH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-卤代烷基硫基、CO-C1-C6-烷基、CO-O-C1-C6-烷基、NH-C1-C6-烷基、NHCHO、NH-C(O)C1-C6-烷基和SO2-C1-C6-烷基。

[0220] 具体地说，不是氢的Ry为OH、F、Cl、NH2、CN、CF3、CHF2、O-CF3、O-CHF2、O-CH2F、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C1-C6-烷基氨基、C1-C6-二烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、咪唑基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、CONH-C1-C6-烷基、SO2N(C1-C6-烷基)2、NH-SO2-C1-C6-烷基、NH-CO-C1-C6-烷基、(CH2)p-N(C1-C6-烷基)2，其中p为2、3或4。

[0221] 不是氢的Ry特别优选为F、Cl、CN、CF3、CHF2、O-CF3、O-CHF2、O-CH2F或C1-C3-烷基。

[0222] 若取代基Ry#存在且不是氢，那么它优选选自NH2、CN、CF3、CHF2、O-CF3、O-CHF2、O-CH2F、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C1-C6-烷基氨基、C1-C6-二烷基氨基、吡咯烷基、哌y2 y3 y2 y3啶基、吗啉基、咪唑基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、CONR R 、SO2NR R 、y4 y6 y7 y5 y2 y3 y4 y5 y6
NH-SO2-R 、-(CH2)p-NR R 、NH-CO-R ，其中p为0、1、2、3、4或5，和其中R 、R 、R 、R 、R 、y7
R 具有上述含义，优选下面所提及的优选含义，且特别是H和C1-C6-烷基，

[0223] 苯基、苄基和O-苄基，其中所提及的最后3基团中的苯环可具有1、2或3个选自以下的取代基：卤素、OH、SH、NO2、COOH、C(O)NH2、CHO、CN、NH2、OCH2COOH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-卤代烷基硫基、CO-C1-C6-烷基、CO-O-C1-C6-烷基、NH-C1-C6-烷基、NHCHO、NH-C(O)C1-C6-烷基和SO2-C1-C6-烷基。

[0224] 具体地说，不是氢的Ry#为NH2、CN、CF3、CHF2、O-CF3、O-CHF2、O-CH2F、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C1-C6-烷基氨基、C1-C6-二烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、咪唑基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、CONH-C1-C6-烷基、SO2N(C1-C6-烷基)2、NH-SO2-C1-C6-烷基、NH-CO-C1-C6-烷基、(CH2)p-N(C1-C6-烷基)2，其中p为2、3或4。

[0225] 不是氢的Ry#特别优选为CF3、CHF2或C1-C3-烷基。

[0226] 更优选的是式I化合物，其中：

[0227] Y为CH2-CH2或CH2-CH2-CH2部分，所述各基团任选具有1或2个被相同或不同的基y
团R 置换的H原子，

[0228] Q为单键、CH2或CH2-CH2部分，

[0229] A为C＝O，

[0230] R1为苯基-C1-C4-烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R1c，[0231] R2为苯基或萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基2b
团R 取代，

[0232] X为CONH2或CONHRx22，和

[0233] R3a和R3b各自为OH或基团CR3aR3b为羰基。

[0234] 还更优选的是式I化合物，其中：

[0235] Y为CH2-CH2或CH2-CH2-CH2部分，所述各基团任选具有1或2个被相同或不同的基y
团R 置换的H原子，

[0236] Q为单键、CH2或CH2-CH2部分，

[0237] A为C＝O，

[0238] R1为C3-C8-烷基，

[0239] R2为苯基或萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基2b
团R 取代，

[0240] X为CONH2或CONHRx22，和

[0241] R3a和R3b各自为OH或基团CR3aR3b为羰基。

[0242] 还更优选的是式I的化合物，其中：

[0243] Y为CH2-CH2或CH2-CH2-CH2部分，所述各基团任选具有1或2个被相同或不同的基y
团R 置换的H原子，

[0244] Q为单键、CH2或CH2-CH2部分，

[0245] A为C＝O，

[0246] R1为苯基-C1-C4-烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R1c，[0247] R2为苯基或萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基2b
团R 取代，

[0248] X为C(＝O)-N(Rx4)NRx2Rx3，和

[0249] R3a和R3b各自为OH或基团CR3aR3b为羰基。

[0250] 还更优选的是式I的化合物，其中：

[0251] Y为CH2-CH2或CH2-CH2-CH2部分，所述各基团任选具有1或2个被相同或不同的基y
团R 置换的H原子，

[0252] Q为单键、CH2或CH2-CH2部分，

[0253] A为C＝O，

[0254] R1为C3-C8-烷基，

[0255] R2为苯基或萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基2b
团R 取代，

[0256] X为C(＝O)-N(Rx4)NRx2Rx3，和

[0257] R3a和R3b各自为OH或基团CR3aR3b为羰基。

[0258] 还更优选的是式I的化合物，其中：

[0259] Y为N(Ry#)-CH2或N(Ry#)-CH2-CH2部分，所述各基团任选具有1或2个被相同或不y
同的基团R 置换的H原子，

[0260] Q为单键、CH2或CH2-CH2部分，

[0261] A为C＝O，

[0262] R1为苯基-C1-C4-烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R1c，[0263] R2为苯基或萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基2b
团R 取代，

[0264] X为CONH2或CONHRx22，和

[0265] R3a和R3b各自为OH或基团CR3aR3b为羰基。

[0266] 还更优选的是式I的化合物，其中：

[0267] Y为N(Ry#)-CH2或N(Ry#)-CH2-CH2部分，所述各基团任选具有1或2个被相同或不y y# y#
同的基团R 置换的H原子，其中N(R )-CH2和N(R )-CH2-CH2分别优选通过氮原子与变量A
键合，

[0268] Q为单键、CH2或CH2-CH2部分，

[0269] A为C＝O，

[0270] R1为C3-C8-烷基，

[0271] R2为苯基或萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基2b
团R 取代，

[0272] X为CONH2或CONHRx22，和

[0273] R3a和R3b各自为OH或基团CR3aR3b为羰基。

[0274] 还更优选的是式I的化合物，其中：

[0275] Y为CH＝CH-CH＝部分，任选具有1或2个被相同或不同的基团Ry置换的H原子，

[0276] Q为单键、CH2或CH2-CH2部分，

[0277] A为C＝O，

[0278] R1为苯基-C1-C4-烷基，其是未取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R1c，[0279] R2为苯基或萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基2b
团R 取代，

[0280] X为CONH2或CONHRx22，和

[0281] R3a和R3b各自为OH或基团CR3aR3b为羰基。

[0282] 还更优选的是式I的化合物，其中：

[0283] Y为CH＝CH-CH＝部分，任选具有1或2个被相同或不同的基团Ry置换的H原子，

[0284] Q为单键、CH2或CH2-CH2部分，

[0285] A为C＝O，

[0286] R1为C3-C8-烷基，

[0287] R2为苯基或萘基，其中苯基和萘基可以是未取代的或被1或2个相同或不同的基2b
团R 取代，

[0288] X为CONH2或CONHRx22，和

[0289] R3a和R3b各自为OH或基团CR3aR3b为羰基。

[0290] 除非另有说明，否则基团Rya、Ryb、Ryd、Ra1、Rb1、Rc1、Ry1、Ra2、Rb2、Rc2、Ry2、Ra3、Rb3、Rc3、y3 a4 b4 c4 y4 a5 b5 c5 y5 a6 b6 c6 y6 a7 b7 c7 y7R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 彼此优选独立地具有下述含义之一：

[0291] Rya：C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基。

[0292] Ryb：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基。

[0293] Ryd：F、Cl、OH、COOH、C(O)NH2、CN、NH2、OCH2COOH、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基硫基、C1-C4-卤代烷基硫基、CO-C1-C4-烷基、CO-O-C1-C4-烷基、NH-C1-C4-烷基、NH-C(O)C1-C4-烷基或SO2-C1-C4-烷基。

[0294] Ra1、Rb1、Rc1、Ry1彼此独立地为：氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂芳基甲基，其中所提及的最后4个基团中的苯基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。

[0295] Ra2、Rb2、Rc2、Ry2彼此独立地为：氢、C1-C6-烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂芳基甲基，其中所提及的最后4个基团中的苯基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。

[0296] Ra3、Rb3、Rc3、Ry3彼此独立地为：氢或C1-C6-烷基，

[0297] 或者Ra2同Ra3(和同样地，Rb2同Rb3、Rc2同Rc3和Ry2同Ry3)与它们所键合的氮原子一起为吗啉、哌啶、吡咯烷、吖丁啶或哌嗪残基，其中所提及的最后5个基团是未取代的或可带有1、2、3或4个基团，所述基团选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基。

[0298] Ra4、Rb4、Rc4、Ry4彼此独立地为：C1-C6-烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂芳基甲基，其中所提及的最后4个基团中的苯基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。

[0299] Ra5、Rb5、Rc5、Ry5彼此独立地为：氢、C1-C6-烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂芳基甲基，其中所提及的最后4个基团中的苯基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。

[0300] Ra6、Rb6、Rc6、Ry6彼此独立地为：氢、C1-C6-烷基、苯基、苄基、杂芳基和杂芳基甲基，其中所提及的最后4个基团中的苯基和杂芳基是未取代的或具有1、2或3个取代基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。

[0301] Ra7、Rb7、Rc7、Ry7彼此独立地为：氢或C1-C6-烷基，

[0302] 或者Ra6同Ra7(和同样地，Rb6同Rb7、Rc6同Rc7和Ry6同Ry7)与它们所键合的氮原子一起为吗啉、哌啶、吡咯烷、吖丁啶或哌嗪残基，其中所提及的最后5个基团是未取代的或可带有1、2、3或4个基团，所述基团选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基。

[0303] 在式I的本发明羧酰胺化合物中，优选的是那些对应于通式Ia的化合物：

[0304]

[0305] 其中X、Y、R1、R3a、R3b、R4和R2b具有上述含义、特别是所提及的那些优选含义，和r为0-4的整数，优选0-2的整数和特别是0-1的整数。在式Ia中，变量Y优选为CH2-CH2、y# y#
CH2-CH2-CH2、N(R )-CH2、N(R )-CH2-CH2或CH＝CH-CH＝部分，所述各基团任选具有1或2
y
个且优选1个被相同或不同的基团R 置换的H原子。还优选的是Ia的互变异构体、其药
学上合适的盐和其互变异构体。

[0306] 另外，在式I的本发明羧酰胺化合物中，优选的是那些对应于通式Ib的化合物：

[0307]

[0308] 其中X、Y、R1、R3a、R3b、R4和R2b具有上述含义、特别是所提及的那些优选含义，和r为0-4的整数，优选0-2的整数和特别是0-1的整数。在式Ib中，变量Y优选为CH2-CH2、y# y#
CH2-CH2-CH2、N(R )-CH2、N(R )-CH2-CH2或CH＝CH-CH＝部分，所述各基团任选具有1或2
y
个且优选1个被相同或不同的基团R 置换的H原子。还优选的是Ib的互变异构体、其药
学上合适的盐和其互变异构体。

[0309] 另外，在式I的本发明羧酰胺化合物中，优选的是那些对应于通式I-A的化合物：

[0310]

[0311] 其中X、Q、R1、R2、R3a、R3b和Ry具有上述含义、特别是所提及的那些优选含义，变量n为0、1或2，优选0或1，和变量q为2或3，优选2。在式1-A中，Q优选为单键、CH2或2
CH2-CH2部分和特别优选为CH2或CH2-CH2部分。变量R 优选为苯基，所述苯基是未取代的或
2b
带有1-4，优选1-2个相同或不同的基团R 。在式I-A的优选化合物中，用星号表示的碳原
子主要具有R-构型。还优选的是I-A的互变异构体、其药学上合适的盐和其互变异构体。

[0312] 在式I-A的化合物中，用星号表示的碳原子(*)是手性中心。因此，对于该手性中心，化合物I-A可具有R-构型或S-构型。将含有几乎等量的其中该中心具有R-构型的化
合物和其中该中心具有S-构型的化合物的I-A的立体异构体混合物命名为rac-化合物，
而将其中一种构型明显占优势的化合物分别命名为R-化合物和S-化合物。

[0313] 式I-A的化合物的优选实例包含：

[0314] (1)rac-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0315] (2)(2R)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0316] (3)(2S)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0317] (4)rac-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(3-氯苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0318] (5)(2R)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(3-氯苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0319] (6)(2S)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(3-氯苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0320] (7)rac-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(4-氟苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[0321] (8)(2R)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(4-氟苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0322] (9)(2S)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(4-氟苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0323] (10)rac-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(3-甲氧基苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[0324] (11)(2R)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(3-甲氧基苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0325] (12)(2S)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(3-甲氧基苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0326] (13)rac-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(3-三氟甲基-苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0327] (14)(2R)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(3-三氟甲基-苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0328] (15)(2S)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(3-三氟甲基-苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0329] (16)rac-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(3-氟苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0330] (17)(2R)-N-(4-氨基-3，4-氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(3-氟苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0331] (18)(2S)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(3-氟苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0332] (19)rac-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-[2-(三氟甲氧基)苄基]吡咯烷-2-羧酰胺，

[0333] (20)(2R)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-[2-(三氟甲氧基)苄基]吡咯烷-2-羧酰胺，

[0334] (21)(2S)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-[2-(三氟甲氧基)苄基]吡咯烷-2-羧酰胺，

[0335] (22)rac-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(萘-1-基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0336] (23)(2R)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(萘-1-基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0337] (24)(2S)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(萘-1-基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0338] (25)rac-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(萘-2-基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0339] (26)(2R)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(萘-2-基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0340] (27)(2S)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(萘-2-基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0341] (28)rac-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苄基]吡咯烷-2-羧酰胺，

[0342] (29)(2R)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苄基]吡咯烷-2-羧酰胺，

[0343] (30)(2S)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苄基]吡咯烷-2-羧酰胺，

[0344] (31)rac-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-6-氧代哌啶-2-羧酰胺，

[0345] (32)(2R)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-6-氧代哌啶-2-羧酰胺，

[0346] (33)(2S)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-6-氧代哌啶-2-羧酰胺，

[0347] (34)rac-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-苯基吡咯烷-2-羧酰胺，

[0348] (35)(2R)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-苯基吡咯烷-2-羧酰胺，

[0349] (36)(2S)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-苯基吡咯烷-2-羧酰胺，

[0350] (37)rac-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(3-氰基苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[0351] (38)(2R)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(3-氰基苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0352] (39)(2S)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(3-氰基苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0353] (40)rac-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-[2-(三氟甲基)苄基]吡咯烷-2-羧酰胺，

[0354] (41)(2R)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-[2-(三氟甲基)苄基]吡咯烷-2-羧酰胺，

[0355] (42)(2S)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-[2-(三氟甲基)苄基]吡咯烷-2-羧酰胺，

[0356] (43)(2RS，4S)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0357] (44)(2R，4S)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0358] (45)(2S，4S)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0359] (46)rac-1-苄基-N-{3，4-二氧代-1-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]丁-2-基}-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0360] (47)(2R)-1-苄基-N-{3，4-二氧代-1-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]丁-2-基}-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0361] (48)(2S)-1-苄基-N-{3，4-二氧代-1-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]丁-2-基}-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0362] (49)rac-1-苄基-N-[4-(乙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基]-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0363] (50)(2R)-1-苄基-N-[4-(乙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基]-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0364] (51)(2S)-1-苄基-N-[4-(乙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基]-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0365] (52)rac-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(3，5-二甲氧基苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0366] (53)(2R)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(3，5-二甲氧基苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0367] (54)(2S)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(3，5-二甲氧基苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0368] (55)rac-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-2-羧酰胺，

[0369] (56)(2R)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-2-羧酰胺，

[0370] (57)(2S)-N-(4-氨基-3，4-氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-2-羧酰胺，

[0371] (58)rac-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(3，5-二氟苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0372] (59)(2R)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(3，5-二氟苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0373] (60)(2S)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(3，5-二氟苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0374] (61)rac-1-苄基-N-(4-(甲基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0375] (62)(2R)-1-苄基-N-(4-(甲基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0376] (63)(2S)-1-苄基-N-(4-(甲基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0377] (64)rac-1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(丙基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0378] (65)(2R)-1-苄基-N-(3，4-氧代-1-苯基-4-(丙基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0379] (66)(2S)-1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(丙基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0380] (67)rac-1-苄基-N-(4-(环丙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0381] (68)(2R)-1-苄基-N-(4-(环丙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0382] (69)(2S)-1-苄基-N-(4-(环丙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0383] (70)rac-1-苄基-N-(4-(异丁基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0384] (71)(2R)-1-苄基-N-(4-(异丁基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0385] (72)(2S)-1-苄基-N-(4-(异丁基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0386] (73)rac-1-苄基-N-(4-(环丁基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0387] (74)(2R)-1-苄基-N-(4-(环丁基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0388] (75)(2S)-1-苄基-N-(4-(环丁基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0389] (76)rac-1-苄基-N-(4-(甲氧基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0390] (77)(2R)-1-苄基-N-(4-(甲氧基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0391] (78)(2S)-1-苄基-N-(4-(甲氧基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0392] (79)rac-1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(2-(吡啶-2-基)乙基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0393] (80)(2R)-1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(2-(吡啶-2-基)乙基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0394] (81)(2S)-1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(2-(吡啶-2-基)乙基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0395] (82)rac-1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(3-(吡啶-2-基)丙基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0396] (83)(2R)-1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(3-(吡啶-2-基)丙基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0397] (84)(2S)-1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(3-(吡啶-2-基)丙基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0398] (85)rac-1-苄基-N-(3，4- 二氧代 -1-苯基-4-(3- 苯基丙基氨基 )丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0399] (86)(2R)-1-苄基-N-(3，4- 二氧代 -1-苯基-4-(3- 苯基丙基氨基 )丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0400] (87)(2S)-1-苄基-N-(3，4- 二氧代 -1-苯基-4-(3- 苯基丙基氨基 )丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0401] (88)rac-1-苄基 -N-(4-(乙基( 甲基) 氨基 )-3，4-二氧代 -1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0402] (89)(2R)-1-苄基-N-(4-(乙基( 甲基 )氨基 )-3，4-二氧代 -1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0403] (90)(2S)-1-苄基-N-(4-(乙基( 甲基 )氨基 )-3，4-二氧代 -1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0404] (91)rac-1-苄基-N-(4-(2-氯苄基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0405] (92)(2R)-1-苄基-N-(4-(2-氯苄基氨基)-3，4-氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0406] (93)(2S)-1-苄基-N-(4-(2-氯苄基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0407] (94)rac-N-(4-(环丙基氨基)-3，4- 二氧代 -1-苯基丁 -2-基)-5- 氧代-1-(2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺，

[0408] (95)(2R)-N-(4-(环丙基氨基)-3，4-二氧代-1- 苯基丁-2-基)-5- 氧代-1-(2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺，

[0409] (96)(2S)-N-(4-(环丙基氨基)-3，4-二氧代-1- 苯基丁-2-基)-5- 氧代-1-(2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺，

[0410] (97)rac-N-(4-(乙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-(2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺，

[0411] (98)(2R)-N-(4-(乙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-(2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺，

[0412] (99)(2S)-N-(4-(乙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-(2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺，

[0413] (100)rac-N-(4-(苄基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-(2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺，

[0414] (101)(2R)-N-(4-(苄基氨基)-3，4- 二氧代 -1-苯基丁-2- 基)-5- 氧代-1-(2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺，

[0415] (102)(2S)-N-(4-(苄基氨基)-3，4- 二氧代 -1-苯基丁-2- 基)-5- 氧代-1-(2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺，

[0416] (103)rac-N-(4-(异丙基氨基)-3，4-二氧代-1- 苯基丁-2-基)-5- 氧代-1-(2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺，

[0417] (104)(2R)-N-(4-(异丙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代v-1-(2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺，

[0418] (105)(2S)-N-(4-(异丙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2- 基)-5-氧代-1-(2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺，

[0419] (106)rac-N-(3，4-二氧代 -1-苯基 -4-(2-(吡啶 -2-基 )乙基氨基 )丁-2-基)-5-氧代-1-(2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺，

[0420] (107)(2R)-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(2-(吡啶-2- 基)乙基氨基 )丁-2-基)-5-氧代-1-(2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺，

[0421] (108)(2S)-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(2-(吡啶-2- 基)乙基氨基 )丁-2-基)-5-氧代-1-(2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺，

[0422] (109)rac-N-(3，4-二氧代 -1-苯基 -4-(3-(吡啶 -2-基 )丙基氨基 )丁-2-基)-5-氧代-1-(2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺

[0423] (110)(2R)-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(3-(吡啶-2- 基)丙基氨基 )丁-2-基)-5-氧代-1-(2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺，

[0424] (111)(2S)-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(3-(吡啶-2- 基)丙基氨基 )丁-2-基)-5-氧代-1-(2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺，

[0425] (112)rac-N-(4-(乙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0426] (113)(2R)-N-(4-(乙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0427] (114)(2S)-N-(4-(乙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0428] (115)rac-N-(3，4- 二氧代 -1- 苯基 -4-( 吡啶 -2- 基甲基氨基 )丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0429] (116)(2R)-N-(3，4- 二氧代 -1- 苯基 -4-( 吡啶 -2- 基甲基氨基 )丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0430] (117)(2S)-N-(3，4- 二氧代 -1- 苯基 -4-( 吡啶 -2- 基甲基氨基 )丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0431] (118)rac-N-(4-(苄基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0432] (119)(2R)-N-(4-(苄基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0433] (120)(2S)-N-(4-(苄基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0434] (121)rac-N-(3，4-二氧代 -1-苯基 -4-(2-(吡啶 -2-基 )乙基氨基 )丁-2-基)-5-氧代-1-(2-(三氟甲氧基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺，

[0435] (122)(2R)-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(2-(吡啶-2- 基)乙基氨基 )丁-2-基)-5-氧代-1-(2-(三氟甲氧基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺，

[0436] (123)(2S)-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(2-(吡啶-2- 基)乙基氨基 )丁-2-基)-5-氧代-1-(2-(三氟甲氧基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺，

[0437] (124)rac-1-(2-氯苄基)-N-(4-(环丙基氨基)-3，4-二氧代-1- 苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0438] (125)(2R)-1-(2-氯苄基)-N-(4-(环丙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0439] (126)(2S)-1-(2-氯苄基)-N-(4-(环丙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0440] (127)rac-1-(2-氯苄基 )-N-(4-(乙基氨基)-3，4- 二氧代 -1- 苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0441] (128)(2R)-1-(2-氯苄基)-N-(4-( 乙基氨基 )-3，4-二氧代 -1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0442] (129)(2S)-1-(2-氯苄基)-N-(4-( 乙基氨基 )-3，4-二氧代 -1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0443] (130)rac-N-(4-(环丙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(2，6-二氟苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0444] (131)(2R)-N-(4-(环丙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(2，6-二氟苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0445] (132)(2S)-N-(4-(环丙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(2，6-二氟苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0446] (133)rac-1-(2，6-二氟苄基)-N-(4-(乙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0447] (134)(2R)-1-(2，6-二氟苄基)-N-(4-(乙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0448] (135)(2S)-1-(2，6-二氟苄基)-N-(4-(乙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0449] (136)rac-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基]吡咯烷-2-羧酰胺，

[0450] (137)(2R)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基]吡咯烷-2-羧酰胺，

[0451] (138)(2S)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基]吡咯烷-2-羧酰胺，

[0452] (139)rac-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-(2，6-氟苄基)吡咯烷-2-羧酰胺，

[0453] (140)(2R)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-(2，6-二氟苄基)吡咯烷-2-羧酰胺，

[0454] (141)(2S)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-(2，6-二氟苄基)吡咯烷-2-羧酰胺，

[0455] (142)rac-1-苄基-N-(3，4- 二氧代 -1-苯基-4-(2- 苯基乙基氨基 )丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0456] (143)(2R)-1-苄基-N-(3，4- 二氧代-1- 苯基-4-(2-苯基乙基氨基 )丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0457] (144)(2S)-1-苄基-N-(3，4- 二氧代-1- 苯基-4-(2-苯基乙基氨基 )丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[0458] (145)rac-1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(噻唑-5-基甲基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0459] (146)(2R)-1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(噻唑-5-基甲基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[0460] (147)(2S)-1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(噻唑-5-基甲基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0461] (148)rac-N-(4-(苯并[d]噻唑-2-基甲基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0462] (149)(2R)-N-(4-(苯并[d]噻唑-2-基甲基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0463] (150)(2S)-N-(4-(苯并[d]噻唑-2-基甲基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0464] (151)rac-1-苄基-N-(4-吗啉代-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0465] (152)(2R)-1-苄基-N-(4-吗啉代-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0466] (153)(2S)-1-苄基-N-(4-吗啉代-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0467] (154)rac-N-(4-(乙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺，

[0468] (155)(2R)-N-(4-(乙基氨基)-3，4- 二氧代 -1-苯基丁-2- 基)-5- 氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺，

[0469] (156)(2S)-N-(4-(乙基氨基)-3，4- 二氧代 -1-苯基丁-2- 基)-5- 氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺，

[0470] (157)rac-1-苄基-N-(4-(环己基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0471] (158)(2R)-1-苄基-N-(4-(环己基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0472] (159)(2S)-1-苄基-N-(4-(环己基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0473] (160)rac-N-(4-(2-苯甲酰基肼基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0474] (161)(2R)-N-(4-(2-苯甲酰基肼基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0475] (162)(2S)-N-(4-(2-苯甲酰基肼基)-3，4二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0476] (163)rac-N-(4-(环丙基氨基)-3，4-二氧代-1- 苯基丁-2-基)-5- 氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺，

[0477] (164)(2R)-N-(4-(环丙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2- 基)-5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺，

[0478] (165)(2S)-N-(4-(环丙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2- 基)-5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺，

[0479] (166)rac-1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(噻唑-2-基甲基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0480] (167)(2R)-1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(噻唑-2-基甲基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0481] (168)(2S)-1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(噻唑-2-基甲基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0482] (169)rac-1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(噻吩-2-基甲基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0483] (170)(2R)-1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(噻吩-2-基甲基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0484] (171)(2S)-1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(噻吩-2-基甲基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0485] (172)rac-N-(4-(环丙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(2，6-二氯苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0486] (173)(2R)-N-(4-(环丙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(2，6-二氯苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0487] (174)(2S)-N-(4-(环丙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(2，6-二氯苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0488] (175)rac-1-(2，6-二氯苄基)-N-(4-(乙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0489] (176)(2R)-1-(2，6-二氯苄基)-N-(4-(乙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0490] (177)(2S)-1-(2，6-二氯苄基)-N-(4-(乙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0491] (178)rac-1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(吡啶-4-基甲基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0492] (179)(2R)-1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(吡啶-4-基甲基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0493] (180)(2S)-1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(吡啶-4-基甲基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0494] (181)rac-1-苄基-N-(4-( 唑-2-基甲基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0495] (182)(2R)-1-苄基-N-(4-( 唑-2-基甲基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0496] (183)(2S)-1-苄基-N-(4-( 唑-2-基甲基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0497] (184)rac-1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(苯基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0498] (185)(2R)-1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(苯基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0499] (186)(S)-1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(苯基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0500] (187)rac-N-(4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0501] (188)(2R)-N-(4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0502] (189)(2S)-N-(4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0503] (190)rac-1-苄基-N-(4-(4-氟苄基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0504] (191)(2R)-1- 苄基 -N-(4-(4- 氟苄基氨基 )-3，4- 二氧代-1- 苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0505] (192)(2S)-1- 苄基 -N-(4-(4- 氟苄基氨基 )-3，4- 二氧代-1- 苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0506] (193)rac-1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(4-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0507] (194)(2R)-1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(4-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0508] (195)(2S)-1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(4-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0509] (196)rac-1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0510] (197)(2R)-1-苄基-N-(3，4-氧代-1-苯基-4-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0511] (198)(2S)-1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0512] (199)rac-1-苄基-N-(3，4-氧代-1-苯基-4-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0513] (200)(2R)-1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0514] (201)(2S)-1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0515] (202)rac-1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(2-(噻吩-3-基)乙基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0516] (203)(2R)-1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(2-(噻吩-3-基)乙基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0517] (204)(2S)-1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(2-(噻吩-3-基)乙基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0518] (205)rac-1-苄基-N-(4-(呋喃-2-基甲基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0519] (206)(2R)-1-苄基-N-(4-(呋喃-2-基甲基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0520] (207)(2S)-1-苄基-N-(4-(呋喃-2-基甲基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0521] (208)rac-1-苄基-N-(4-(2-苄基肼基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0522] (209)(2R)-1-苄基-N-(4-(2-苄基肼基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0523] (210)(2S)-1-苄基-N-(4-(2-苄基肼基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，

[0524] (211)rac-N-(4-(环丙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[0525] (212)(2R)-N-(4-(环丙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，和

[0526] (213)(2S)-N-(4-(环丙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺。

[0527] 另外，在式I的本发明羧酰胺化合物中，优选的是那些对应于通式I-B的化合物：

[0528]

[0529] 其中X、Q、R1、R2、R3a、R3b、Ry和Ry#具有上述含义、特别是所提及的那些优选含义，变量n为0、1或2，优选0或1，和变量s为1或2，优选1。在式1-B中，Q优选为单键、CH22
或CH2-CH2部分和特别优选为CH2或CH2-CH2部分。变量R 优选为苯基，所述苯基是未取代
2b
的或带有1-4，优选1-2个相同或不同的基团R 。在优选的式I-B化合物中，用星号表示的
碳原子主要具有R-构型。还优选的是I-B的互变异构体、其药学上合适的盐和其互变异构
体。

[0530] 在式I-B的化合物中，用星号表示的碳原子(*)是手性中心。因此，对于该手性中心，化合物I-B可具有R-构型或S-构型。将含有几乎等量的其中该中心具有R-构型的化
合物和其中该中心具有S-构型的化合物的I-A的立体异构体混合物命名为rac-化合物，
而将其中一种构型明显占优势的化合物分别命名为R-化合物和S-化合物。

[0531] 式I-B的化合物的优选实例包含：

[0532] rac-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-3-苄基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酰胺，

[0533] (4R)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-3-苄基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酰胺，

[0534] (4S)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-3-苄基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酰胺。

[0535] 另外，在式I的本发明羧酰胺化合物中，优选的是那些对应于通式I-C的化合物：

[0536]

[0537] 其中X、Q、R1、R2、R3a、R3b和Ry具有上述含义、特别是所提及的那些优选含义，变量n为0、1或2且优选0或1。在式1-C中，Q优选为单键、CH2或CH2-CH2部分和特别优选CH22
或CH2-CH2部分。变量R 优选为苯基，所述苯基是未取代的或带有1-4，优选1-2个相同或
2b
不同的基团R 。还优选的是I-C的互变异构体、其药学上合适的盐和其互变异构体。

[0538] 式I-C的化合物的优选实例包含：

[0539] N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-羧酰胺。

[0540] 其中Y为CH2-CH2、A为SO2且Q为CH2的式I化合物的优选实例包含：

[0541] N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-苄基异噻唑烷-3-羧酰胺1，1-二氧化物，

[0542] (3R)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-苄基异噻唑烷-3-羧酰胺1，1-二氧化物，和

[0543] (3S)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-苄基异噻唑烷-3-羧酰胺1，1-二氧化物。

[0544] 再进一步，在式I-A的本发明羧酰胺化合物中，优选的是对应于通式Ia-A、Ia-B或Ia-C的化合物：

[0545]

[0546]y y# 2b 1 3a 3b

[0547] 其中n、q、s、r、R、R 、R 、X、R、R 和R 具有上述含义、特别是所提及的那些优选含义。

[0548] 再进一步，在式I-B的本发明羧酰胺化合物中，优选的是对应于通式Ib-A、Ib-B或IB-C的化合物：

[0549]

[0550] 其中n、q、r、s、Ry、Ry#、R2b、X、R1、R3a和R3b具有上述含义、特别是所提及的那些优选含义。

[0551] 通式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、I-B″.R和I-C′的化合物(其示于以下表1-228中且其中CR3aR3b为羰基官能团或
C(OH)2基团)、和它们的互变异构体、前药和药学上可接受的盐本身就代表了本发明的优选实施方案。式I-A′.rac、I-A″.rac、I-B′.rac和I-B″.rac描绘了在用星号表示的碳
原子上主要具有用Z字形线条表示的R/S-构型的羧酰胺化合物I-A和I-B。另一方面，式
I-A′.R、I-A″.R、I-B′.R和I-B″.R描绘了在相应的碳原子上主要具有用短画楔形线
条(dashed-wedged line)表示的R-构型的羧酰胺化合物I-A和I-B。星号表示立构中心。
以下表A中所列出的R1和R2的含义代表了本发明的实施方案，它们彼此同样独立地为优选
的，且尤其是在组合情况下。

[0552]

[0553]

[0554]

[0555] 表1

[0556] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为氨基甲酰基，R′和R 分别
1 2
为氢，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0557] 表2

[0558] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为氨基甲酰基，R′和R 分别
1 2
为CH3，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0559] 表3

[0560] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为氨基甲酰基，R′和R 分别
1 2
为CN，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0561] 表4

[0562] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C＝O，X为氨基甲酰基，R′为Cl，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种
情况下都对应于表A的同一行。

[0563] 表5

[0564] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C＝O，X为氨基甲酰基，R′为F，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种
情况下都对应于表A的同一行。

[0565] 表6

[0566] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为-C(O)NHCH3，R′和R 分别
1 2
为氢，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0567] 表7

[0568] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为-C(O)NHCH3，R′和R 分别
1 2
为CH3，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0569] 表8

[0570] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为-C(O)NHCH3，R′和R 分别
1 2
为CN，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0571] 表9

[0572] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C＝O，X为-C(O)NHCH3，R′为Cl，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种
情况下都对应于表A的同一行。

[0573] 表10

[0574] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C＝O，X为-C(O)NHCH3，R′为F，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种
情况下都对应于表A的同一行。

[0575] 表11

[0576] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3 y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R Rb)为C(OH)2，X为氨基甲酰基，R′和R 分别
1 2
为氢，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0577] 表12

[0578] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为氨基甲酰基，R′和R 分别
1 2
为CH3，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0579] 表13

[0580] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为氨基甲酰基，R′和R 分别
1 2
为CN，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0581] 表14

[0582] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C(OH)2，X为氨基甲酰基，R′为Cl，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每
种情况下都对应于表A的同一行。

[0583] 表15

[0584] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C(OH)2，X为氨基甲酰基，R′为F，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种
情况下都对应于表A的同一行。

[0585] 表16

[0586] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为-C(O)NHCH3，R′和R 分别
1 2
为氢，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0587] 表17

[0588] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为-C(O)NHCH3，R′和R 分别
1 2
为CH3，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0589] 表18

[0590] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为-C(O)NHCH3，R′和R 分别
1 2
为CN，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0591] 表19

[0592] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C(OH)2，X为-C(O)NHCH3，R′为Cl，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每
种情况下都对应于表A的同一行。

[0593] 表20

[0594] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C(OH)2，X为-C(O)NHCH3，R′为F，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种
情况下都对应于表A的同一行。

[0595] 表21

[0596] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为氨基甲酰基，R′和R 分别
1 2
为氢，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0597] 表22

[0598] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为氨基甲酰基，R′和R 分别
1 2
为CH3，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0599] 表23

[0600] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为氨基甲酰基，R′和R 分别
1 2
为CN，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0601] 表24

[0602] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C＝O，X为氨基甲酰基，R′为Cl，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种
情况下都对应于表A的同一行。

[0603] 表25

[0604] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C＝O，X为氨基甲酰基，R′为F，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情
况下都对应于表A的同一行。

[0605] 表26

[0606] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为-C(O)NHCH3，R′和R 分别
1 2
为氢，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0607] 表27

[0608] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为-C(O)NHCH3，R′和R 分别
1 2
为CH3，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0609] 表28

[0610] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为-C(O)NHCH3，R′和R 分别
1 2
为CN，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0611] 表29

[0612] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C＝O，X为-C(O)NHCH3，R′为Cl，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种
情况下都对应于表A的同一行。

[0613] 表30

[0614] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C＝O，X为-C(O)NHCH3，R′为F，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情
况下都对应于表A的同一行。

[0615] 表31

[0616] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为氨基甲酰基，R′和R 分别
1 2
为氢，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0617] 表32

[0618] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为氨基甲酰基，R′和R 分别
1 2
为CH3，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0619] 表33

[0620] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为氨基甲酰基，R′和R 分别
1 2
为CN，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0621] 表34

[0622] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C(OH)2，X为氨基甲酰基，R′为Cl，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种
情况下都对应于表A的同一行。

[0623] 表35

[0624] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C(OH)2，X为氨基甲酰基，R′为F，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种
情况下都对应于表A的同一行。

[0625] 表36

[0626] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为-C(O)NHCH3，R′和R 分别
1 2
为氢，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0627] 表37

[0628] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为-C(O)NHCH3，R′和R 分别
1 2
为CH3，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0629] 表38

[0630] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为-C(O)NHCH3，R′和R 分别
1 2
为CN，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0631] 表39

[0632] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C(OH)2，X为-C(O)NHCH3，R′为Cl，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种
情况下都对应于表A的同一行。

[0633] 表40

[0634] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C(OH)2，X为-C(O)NHCH3，R′为F，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种
情况下都对应于表A的同一行。

[0635] 表41

[0636] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为氨基甲酰基，R′和R 分别
1 2
为氢，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0637] 表42

[0638] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为氨基甲酰基，R′和R 分别
1 2
为CH3，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0639] 表43

[0640] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为氨基甲酰基，R′和R 分别
1 2
为CN，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0641] 表44

[0642] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C＝O，X为氨基甲酰基，R′为Cl，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在
每种情况下都对应于表A的同一行。

[0643] 表45

[0644] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C＝O，X为氨基甲酰基，R′为F，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每
种情况下都对应于表A的同一行。

[0645] 表46

[0646] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为-C(O)NHCH3，R′和R 分别
1 2
为氢，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0647] 表47

[0648] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为-C(O)NHCH3，R′和R 分别
1 2
为CH3，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0649] 表48

[0650] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为-C(O)NHCH3，R′和R 分别
1 2
为CN，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0651] 表49

[0652] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C＝O，X为-C(O)NHCH3，R′为Cl，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在
每种情况下都对应于表A的同一行。

[0653] 表50

[0654] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C＝O，X为-C(O)NHCH3，R′为F，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每
种情况下都对应于表A的同一行。

[0655] 表51

[0656] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为氨基甲酰基，R′和R 分别
1 2
为氢，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0657] 表52

[0658] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为氨基甲酰基，R′和R 分别
1 2
为CH3，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0659] 表53

[0660] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为氨基甲酰基，R′和R 分别
1 2
为CN，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0661] 表54

[0662] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C(OH)2，X为氨基甲酰基，R′为Cl，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在
每种情况下都对应于表A的同一行。

[0663] 表55

[0664] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C(OH)2，X为氨基甲酰基，R′为F，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在
每种情况下都对应于表A的同一行。

[0665] 表56

[0666] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为-C(O)NHCH3，R′和R 分别
1 2
为氢，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0667] 表57

[0668] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为-C(O)NHCH3，R′和R 分别
1 2
为CH3，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0669] 表58

[0670] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为-C(O)NHCH3，R′和R 分别
1 2
为CN，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0671] 表59

[0672] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C(OH)2，X为-C(O)NHCH3，R′为Cl，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在
每种情况下都对应于表A的同一行。

[0673] 表60

[0674] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C(OH)2，X为-C(O)NHCH3，R′为F，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在
每种情况下都对应于表A的同一行。

[0675] 表61

[0676] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为-C(O)NH环丙基，R′和R
1 2
分别为氢，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0677] 表62

[0678] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为-C(O)NH环丙基，R′和R
1 2
分别为CH3，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0679] 表63

[0680] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为-C(O)NH环丙基，R′和R
1 2
分别为CN，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0681] 表64

[0682] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C＝O，X为-C(O)NH环丙基3，R′为Cl，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合
在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0683] 表65

[0684] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C＝O，X为-C(O)NH环丙基，R′为F，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在
每种情况下都对应于表A的同一行。

[0685] 表66

[0686] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为-C(O)NH环丙基，R′和R
1 2
分别为氢，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0687] 表67

[0688] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为--C(O)NH环丙基，R′和R
1 2
分别为CH3，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0689] 表68

[0690] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为-C(O)NH环丙基，R′和R
1 2
分别为CN，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0691] 表69

[0692] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C(OH)2，X为-C(O)NH环丙基，R′为Cl，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合
在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0693] 表70

[0694] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C(OH)2，X为-C(O)NH环丙基，R′为F，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在
每种情况下都对应于表A的同一行，

[0695] 表71

[0696] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为-C(O)NH环丙基，R′和R
1 2
分别为氢，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0697] 表72

[0698] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为-C(O)NH环丙基，R′和R
1 2
分别为CH3，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0699] 表73

[0700] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为-C(O)NH环丙基，R′和R
1 2
分别为CN，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0701] 表74

[0702] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C＝O，X为-C(O)NH环丙基，R′为Cl，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在
每种情况下都对应于表A的同一行。

[0703] 表75

[0704] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C＝O，X为-C(O)NH环丙基，R′为F，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每
种情况下都对应于表A的同一行。

[0705] 表76

[0706] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为-C(O)NH环丙基，R′和R
1 2
分别为氢，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0707] 表77

[0708] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为-C(O)NH环丙基，R′和R
1 2
分别为CH3，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0709] 表78

[0710] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为-C(O)NH环丙基，R′和R
1 2
分别为CN，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0711] 表79

[0712] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C(OH)2，X为-C(O)NH环丙基，R′为Cl，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在
每种情况下都对应于表A的同一行。

[0713] 表80

[0714] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C(OH)2，X为-C(O)NH环丙基，R′为F，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在
每种情况下都对应于表A的同一行。

[0715] 表81

[0716] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为-C(O)NH环丙基，R′和R
1 2
分别为氢，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0717] 表82

[0718] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为-C(O)NH环丙基，R′和R
1 2
分别为CH3，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0719] 表83

[0720] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为-C(O)NH环丙基，R′和R
1 2
分别为CN，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0721] 表84

[0722] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C＝O，X为-C(O)NH环丙基，R′为Cl，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组
合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0723] 表85

[0724] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C＝O，X为-C(O)NH环丙基，R′为F，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合
在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0725] 表86

[0726] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH环丙基，R′和R 分
1 2
别为氢，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0727] 表87

[0728] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH环丙基，R′和R 分
1 2
别为CH3，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0729] 表88

[0730] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH环丙基，R′和R 分
1 2
别为CN，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0731] 表89

[0732] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH环丙基，R′为Cl，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组
合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0733] 表90

[0734] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH环丙基，R′为F，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合
在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0735] 表91

[0736] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(苄基)，R′和R 分
1 2
别为氢，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0737] 表92

[0738] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(苄基)，R′和R 分
1 2
别为CH3，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0739] 表93

[0740] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(苄基)，R′和R 分
1 2
别为CN，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0741] 表94

[0742] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(苄基)，R′为Cl，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在
每种情况下都对应于表A的同一行。

[0743] 表95

[0744] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(苄基)，R′为F，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在
每种情况下都对应于表A的同一行。

[0745] 表96

[0746] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(苄基)，R′和R
1 2
分别为氢，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0747] 表97

[0748] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(苄基)，R′和R
1 2
分别为CH3，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0749] 表98

[0750] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(苄基)，R′和R
1 2
分别为CN，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0751] 表99

[0752] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(苄基)，R′为Cl，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在
每种情况下都对应于表A的同一行。

[0753] 表100

[0754] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(苄基)，R′为F，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在
每种情况下都对应于表A的同一行。

[0755] 表101

[0756] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(苄基)，R′和R 分
1 2
别为氢，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0757] 表102

[0758] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(苄基)，R′和R 分
1 2
别为CH3，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0759] 表103

[0760] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(苄基)，R′和R 分
1 2
别为CN，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0761] 表104

[0762] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(苄基)，R′为Cl，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在
每种情况下都对应于表A的同一行。

[0763] 表105

[0764] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(苄基)，R′为F，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每
种情况下都对应于表A的同一行。

[0765] 表106

[0766] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(苄基)，R′和R
1 2
分别为氢，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0767] 表107

[0768] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(苄基)，R′和R
1 2
分别为CH3，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0769] 表108

[0770] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(苄基)，R′和R
1 2
分别为CN，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0771] 表109

[0772] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(苄基)，R′为Cl，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在
每种情况下都对应于表A的同一行。

[0773] 表110

[0774] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(苄基)，R′为F，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每
种情况下都对应于表A的同一行。

[0775] 表111

[0776] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(苄基)，R′和R 分
1 2
别为氢，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0777] 表112

[0778] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(苄基)，R′和R 分
1 2
别为CH3，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0779] 表113

[0780] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(苄基)，R′和R 分
1 2
别为CN，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0781] 表114

[0782] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(苄基)，R′为Cl，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合
在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0783] 表115

[0784] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(苄基)，R′为F，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合
在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0785] 表116

[0786] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(苄基)，R′和R
1 2
分别为氢，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0787] 表117

[0788] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(苄基)，R′和R
1 2
分别为CH3，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0789] 表118

[0790] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y y#
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(苄基)，R′和R
1 2
分别为CN，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0791] 表119

[0792] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(苄基)，R′为Cl，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组
合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0793] 表120

[0794] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(苄基)，R′为F，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合
在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0795] 表121

[0796] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为氢，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同
一行。

[0797] 表122

[0798] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为CH3，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的
同一行。

[0799] 表123

[0800] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为CN，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同
一行。

[0801] 表124

[0802] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1
C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，R′为Cl，Q为单键，和化合物中R 和
2
R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0803] 表125

[0804] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，R′为F，Q为单键，和化合物中R 和R
的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0805] 表126

[0806] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为氢，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同
一行。

[0807] 表127

[0808] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为CH3，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的
同一行。

[0809] 表128

[0810] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为CN，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同
一行。

[0811] 表129

[0812] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1
C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，R′为Cl，Q为单键，和化合物中R 和
2
R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0813] 表130

[0814] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1
C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，R′为F，Q为单键，和化合物中R 和
2
R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0815] 表131

[0816] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为氢，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同
一行。

[0817] 表132

[0818] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为CH3，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同
一行。

[0819] 表133

[0820] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为CN，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同
一行。

[0821] 表134

[0822] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，R′为Cl，Q为CH2，和化合物中R 和R
的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0823] 表135

[0824] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，R′为F，Q为CH2，和化合物中R 和R
的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0825] 表136

[0826] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为氢，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同
一行。

[0827] 表137

[0828] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为CH3，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同
一行。

[0829] 表138

[0830] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为CN，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同
一行。

[0831] 表139

[0832] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1
C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，R′为Cl，Q为CH2，和化合物中R 和
2
R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0833] 表140

[0834] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，R′为F，Q为CH2，和化合物中R 和R
的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0835] 表141

[0836] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为氢，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的
同一行。

[0837] 表142

[0838] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为CH3，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A
的同一行。

[0839] 表143

[0840] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.3a 3b
rac、I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(4-三氟甲基苄
y y# 1 2
基)，R′和R 分别为CN，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于
表A的同一行。

[0841] 表144

[0842] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1
C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，R′为Cl，Q为CH2-CH2，和化合物中R
2
和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0843] 表145

[0844] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1
C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，R′为F，Q为CH2-CH2，和化合物中R
2
和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0845] 表146

[0846] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为氢，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的
同一行。

[0847] 表147

[0848] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为CH3，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A
的同一行。

[0849] 表148

[0850] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.3a 3b
rac、I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(4-三氟甲基苄
y y# 1 2
基)，R′和R 分别为CN，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于
表A的同一行。

[0851] 表149

[0852] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1
C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，R′为Cl，Q为CH2-CH2，和化合物中R
2
和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0853] 表150

[0854] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1
C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(4-三氟甲基苄基)，R′为F，Q为CH2-CH2，和化合物中R
2
和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0855] 表151

[0856] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为氢，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同
一行。

[0857] 表152

[0858] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为CH3，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的
同一行。

[0859] 表153

[0860] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为CN，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同
一行。

[0861] 表154

[0862] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1
C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，R′为Cl，Q为单键，和化合物中R 和
2
R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0863] 表155

[0864] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，R′为F，Q为单键，和化合物中R 和R
的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0865] 表156

[0866] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为氢，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同
一行。

[0867] 表157

[0868] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为CH3，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的
同一行。

[0869] 表158

[0870] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为CN，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同
一行。

[0871] 表159

[0872] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1
C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，R′为Cl，Q为单键，和化合物中R 和
2
R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0873] 表160

[0874] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1
C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，R′为F，Q为单键，和化合物中R 和
2
R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0875] 表161

[0876] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为氢，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同
一行。

[0877] 表162

[0878] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为CH3，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同
一行。

[0879] 表163

[0880] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为CN，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同
一行。

[0881] 表164

[0882] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，R′为Cl，Q为CH2，和化合物中R 和R
的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0883] 表165

[0884] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，R′为F，Q为CH2，和化合物中R 和R
的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0885] 表166

[0886] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为氢，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同
一行。

[0887] 表167

[0888] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为CH3，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同
一行。

[0889] 表168

[0890] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为CN，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同
一行。

[0891] 表169

[0892] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1
C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，R′为Cl，Q为CH2，和化合物中R 和
2
R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0893] 表170

[0894] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1 2
C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，R′为F，Q为CH2，和化合物中R 和R
的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0895] 表171

[0896] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为氢，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的
同一行。

[0897] 表172

[0898] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为CH3，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A
的同一行。

[0899] 表173

[0900] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.3a 3b
rac、I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(吡啶-4-基甲
y y# 1 2
基)，R′和R 分别为CN，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于
表A的同一行。

[0901] 表174

[0902] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1
C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，R′为Cl，Q为CH2-CH2，和化合物中R
2
和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0903] 表175

[0904] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1
C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，R′为F，Q为CH2-CH2，和化合物中R
2
和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0905] 表176

[0906] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为氢，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的
同一行。

[0907] 表177

[0908] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为CH3，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A
的同一行。

[0909] 表178

[0910] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.3a 3b
rac、I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(吡啶-4-基甲
y y# 1 2
基)，R′和R 分别为CN，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于
表A的同一行。

[0911] 表179

[0912] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1
C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，R′为Cl，Q为CH2-CH2，和化合物中R
2
和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0913] 表180

[0914] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R和I-C′的化合物，其中基团3a 3b y 1
C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(吡啶-4-基甲基)，R′为F，Q为CH2-CH2，和化合物中R
2
和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0915] 表181

[0916] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(苯基丙基)，R′和
y# 1 2
R 分别为H，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0917] 表182

[0918] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(苯基丙基)，R′和
y# 1 2
R 分别为H，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0919] 表183

[0920] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(苯基丙基)，R′和
y# 1 2
R 分别为H，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0921] 表184

[0922] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(苯基丙基)，R′和
y# 1 2
R 分别为H，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0923] 表185

[0924] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(苯基丙基)，R′和
y# 1 2
R 分别为H，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0925] 表186

[0926] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(苯基丙基)，R′和
y# 1 2
R 分别为H，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0927] 表187

[0928] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(苯基丙基)，R′和
y# 1 2
R 分别为CH3，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0929] 表188

[0930] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(苯基丙基)，R′和
y# 1 2
R 分别为CH3，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0931] 表189

[0932] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(苯基丙基)，R′和
y# 1 2
R 分别为CH3，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一
行。

[0933] 表190

[0934] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(苯基丙基)，R′和
y# 1 2
R 分别为CH3，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0935] 表191

[0936] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(苯基丙基)，R′和
y# 1 2
R 分别为CH3，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一行。

[0937] 表192

[0938] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b y
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(苯基丙基)，R′和
y# 1 2
R 分别为CH3，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一
行。

[0939] 表193

[0940] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(吡啶-2-基丙基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为H，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同
一行。

[0941] 表194

[0942] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(吡啶-2-基丙基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为H，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一
行。

[0943] 表195

[0944] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(吡啶-2-基丙基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为H，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的
同一行。

[0945] 表196

[0946] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(吡啶-2-基丙基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为H，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同
一行。

[0947] 表197

[0948] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(吡啶-2-基丙基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为H，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一
行。

[0949] 表198

[0950] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(吡啶-2-基丙基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为H，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的
同一行。

[0951] 表199

[0952] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(吡啶-2-基丙基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为CH3，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的
同一行。

[0953] 表200

[0954] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(吡啶-2-基丙基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为CH3，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同
一行。

[0955] 表201

[0956] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(吡啶-2-基丙基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为CH3，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A
的同一行。

[0957] 表202

[0958] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(吡啶-2-基丙基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为CH3，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的
同一行。

[0959] 表203

[0960] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(吡啶-2-基丙基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为CH3，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同
一行。

[0961] 表204

[0962] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(吡啶-2-基丙基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为CH3，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A
的同一行。

[0963] 表205

[0964] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(吡啶-3-基丙基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为H，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同
一行。

[0965] 表206

[0966] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(吡啶-3-基丙基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为H，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一
行。

[0967] 表207

[0968] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(吡啶-3-基丙基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为H，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的
同一行。

[0969] 表208

[0970] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(吡啶-3-基丙基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为H，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同
一行。

[0971] 表209

[0972] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(吡啶-3-基丙基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为H，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一
行。

[0973] 表210

[0974] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(吡啶-3-基丙基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为H，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的
同一行。

[0975] 表211

[0976] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(吡啶-3-基丙基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为CH3，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的
同一行。

[0977] 表212

[0978] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(吡啶-3-基丙基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为CH3，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同
一行。

[0979] 表213

[0980] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(吡啶-3-基丙基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为CH3，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A
的同一行。

[0981] 表214

[0982] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(吡啶-3-基丙基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为CH3，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的
同一行。

[0983] 表215

[0984] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(吡啶-3-基丙基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为CH3，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同
一行。

[0985] 表216

[0986] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(吡啶-3-基丙基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为CH3，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A
的同一行。

[0987] 表217

[0988] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(吡啶-4-基丙基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为H，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同
一行。

[0989] 表218

[0990] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(吡啶-4-基丙基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为H，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一
行。

[0991] 表219

[0992] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(吡啶-4-基丙基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为H，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的
同一行。

[0993] 表220

[0994] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(吡啶-4-基丙基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为H，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同
一行。

[0995] 表221

[0996] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(吡啶-4-基丙基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为H，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同一
行。

[0997] 表222

[0998] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(吡啶-4-基丙基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为H，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的
同一行。

[0999] 表223

[1000] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(吡啶-4-基丙基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为CH3，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的
同一行。

[1001] 表224

[1002] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(吡啶-4-基丙基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为CH3，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同
一行。

[1003] 表225

[1004] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C＝O，X为C(O)NH(吡啶-4-基丙基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为CH3，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A
的同一行。

[1005] 表226

[1006] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(吡啶-4-基丙基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为CH3，Q为单键，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的
同一行。

[1007] 表227

[1008] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(吡啶-4-基丙基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为CH3，Q为CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A的同
一行。

[1009] 表228

[1010] 式I-A′.rac、I-A′.R、I-A″.rac、I-A″.R、I-B′.rac、I-B′.R、I-B″.rac、3a 3b
I-B″.R和I-C′的化合物，其中基团C(R R )为C(OH)2，X为C(O)NH(吡啶-4-基丙基)，
y y# 1 2
R′和R 分别为CH3，Q为CH2-CH2，和化合物中R 和R 的组合在每种情况下都对应于表A
的同一行。

[1011] 表A

[1012]编号 R1 R2
A-1 正丁基苯基
A-2 正丁基 2-甲基苯基
A-3 正丁基 2-甲氧基苯基
A-4 正丁基 2-氯苯基
A-5 正丁基 2-氟苯基
A-6 正丁基 2-三氟甲基苯基
A-7 正丁基 2-三氟甲氧基苯基
A-8 正丁基 3-甲基苯基
A-9 正丁基 3-甲氧基苯基
A-10 正丁基 3-氯苯基
A-11 正丁基 3-氟苯基
A-12 正丁基 3-三氟甲基苯基
A-13 正丁基 3-三氟甲氧基苯基
A-14 正丁基 3-氰基苯基
A-15 正丁基 3-[(苯基甲基)氧基]苯基
A-16 正丁基 3-吗啉-4-基苯基
A-17 正丁基 3-吡咯烷-1-基苯基
A-18 正丁基 4-甲基苯基

[1013]编号 R1 R2
A-19 正丁基 4-(1-甲基乙基)苯基
A-20 正丁基 4-甲氧基苯基
A-21 正丁基 4-氯苯基
A-22 正丁基 4-氟苯基
A-23 正丁基 4-三氟甲基苯基
A-24 正丁基 4-二乙基氨基苯基
A-25 正丁基 4-[(二乙基氨基)甲基]苯基
A-26 正丁基 4-氰基苯基
A-27 正丁基 4-(哌啶-1-基)苯基
A-28 正丁基 4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基
A-29 正丁基 4-吡咯烷-1-基苯基
A-30 正丁基 4-(1H-咪唑-1-基)苯基
A-31 正丁基 4-吗啉-4-基苯基
A-32 正丁基 2，4-二氟苯基
A-33 正丁基 2，6-二氟苯基
A-34 正丁基 3，5-二氟苯基
A-35 正丁基 2，4-二氯苯基
A-36 正丁基 2，6-二氯苯基
A-37 正丁基 3，5-二氯苯基
A-38 正丁基 2，4-二甲氧基苯基
A-39 正丁基 2，6-二甲氧基苯基
A-40 正丁基 3，5-甲氧基苯基
A-41 正丁基 2-氯-4-氟苯基
A-42 正丁基 2-氯-4-吗啉-4-基苯基
A-43 正丁基 2-氟-4-吗啉-4-基苯基
A-44 正丁基萘-1-基

[1014]编号 R1 R2
A-45 正丁基萘-2-基
A-46 正丁基吡啶-2-基
A-47 正丁基吡啶-4-基
A-48 正丁基噻吩-2-基
A-49 正丁基 2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基
A-50 异丁基苯基
A-51 异丁基 2-甲基苯基
A-52 异丁基 2-甲氧基苯基
A-53 异丁基 2-氯苯基
A-54 异丁基 2-氟苯基
A-55 异丁基 2-三氟甲基苯基
A-56 异丁基 2-三氟甲氧基苯基
A-57 异丁基 3-甲基苯基
A-58 异丁基 3-甲氧基苯基
A-59 异丁基 3-氯苯基
A-60 异丁基 3-氟苯基
A-61 异丁基 3-三氟甲基苯基
A-62 异丁基 3-三氟甲氧基苯基
A-63 异丁基 3-氰基苯基
A-64 异丁基 3-[(苯基甲基)氧基]苯基
A-65 异丁基 3-吗啉-4-基苯基
A-66 异丁基 3-吡咯烷-1-基苯基
A-67 异丁基 4-甲基苯基
A-68 异丁基 4-(1-甲基乙基)苯基
A-69 异丁基 4-甲氧基苯基
A-70 异丁基 4-氯苯基

[1015]编号 R1 R2
A-71 异丁基 4-氟苯基
A-72 异丁基 4-三氟甲基苯基
A-73 异丁基 4-二乙基氨基苯基
A-74 异丁基 4-[(二乙基氨基)甲基]苯基
A-75 异丁基 4-氰基苯基
A-76 异丁基 4-(哌啶-1-基)苯基
A-77 异丁基 4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基
A-78 异丁基 4-吡咯烷-1-基苯基
A-79 异丁基 4-(1H-咪唑-1-基)苯基
A-80 异丁基 4-吗啉-4-基苯基
A-81 异丁基 2，4-二氟苯基
A-82 异丁基 2，6-二氟苯基
A-83 异丁基 3，5-二氟苯基
A-84 异丁基 2，4-二氯苯基
A-85 异丁基 2，6-二氯苯基
A-86 异丁基 3，5-二氯苯基
A-87 异丁基 2，4-二甲氧基苯基
A-88 异丁基 2，6-二甲氧基苯基
A-89 异丁基 3，5-二甲氧基苯基
A-90 异丁基 2-氯-4-氟苯基
A-91 异丁基 2-氯-4-吗啉-4-基苯基
A-92 异丁基 2-氟-4-吗啉-4-基苯基
A-93 异丁基萘-1-基
A-94 异丁基萘-2-基
A-95 异丁基吡啶-2-基
A-96 异丁基吡啶-4-基

[1016]编号 R1 R2
A-97 异丁基噻吩-2-基
A-98 异丁基 2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基
A-99 苄基苯基
A-100 苄基 2-甲基苯基
A-101 苄基 2-甲氧基苯基
A-102 苄基 2-氯苯基
A-103 苄基 2-氟苯基
A-104 苄基 2-三氟甲基苯基
A-105 苄基 2-三氟甲氧基苯基
A-106 苄基 3-甲基苯基
A-107 苄基 3-甲氧基苯基
A-108 苄基 3-氯苯基
A-109 苄基 3-氟苯基
A-110 苄基 3-三氟甲基苯基
A-111 苄基 3-三氟甲氧基苯基
A-112 苄基 3-氰基苯基
A-113 苄基 3-[(苯基甲基)氧基]苯基
A-114 苄基 3-吗啉-4-基苯基
A-115 苄基 3-吡咯烷-1-基苯基
A-116 苄基 4-甲基苯基
A-117 苄基 4-(1-甲基乙基)苯基
A-118 苄基 4-甲氧基苯基
A-119 苄基 4-氯苯基
A-120 苄基 4-氟苯基
A-121 苄基 4-三氟甲基苯基
A-122 苄基 4-二乙基氨基苯基

[1017]编号 R1 R2
A-123 苄基 4-[(二乙基氨基)甲基]苯基
A-124 苄基 4-氰基苯基
A-125 苄基 4-(哌啶-1-基)苯基
A-126 苄基 4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基
A-127 苄基 4-吡咯烷-1-基苯基
A-128 苄基 4-(1H-咪唑-1-基)苯基
A-129 苄基 4-吗啉-4-基苯基
A-130 苄基 2，4-二氟苯基
A-131 苄基 2，6-二氟苯基
A-132 苄基 3，5-二氟苯基
A-133 苄基 2，4-二氯苯基
A-134 苄基 2，6-二氯苯基
A-135 苄基 3，5-二氯苯基
A-136 苄基 2，4-二甲氧基苯基
A-137 苄基 2，6-二甲氧基苯基
A-138 苄基 3，5-二甲氧基苯基
A-139 苄基 2-氯-4-氟苯基
A-140 苄基 2-氯-4-吗啉-4-基苯基
A-141 苄基 2-氟-4-吗啉-4-基苯基
A-142 苄基萘-1-基
A-143 苄基萘-2-基
A-144 苄基吡啶-2-基
A-145 苄基吡啶-4-基
A-146 苄基噻吩-2-基
A-147 苄基 2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基
A-148 4-氯苄基苯基

[1018]编号 R1 R2
A-149 4-氯苄基 2-甲基苯基
A-150 4-氯苄基 2-甲氧基苯基
A-151 4-氯苄基 2-氯苯基
A-152 4-氯苄基 2-氟苯基
A-153 4-氯苄基 2-三氟甲基苯基
A-154 4-氯苄基 2-三氟甲氧基苯基
A-155 4-氯苄基 3-甲基苯基
A-156 4-氯苄基 3-甲氧基苯基
A-157 4-氯苄基 3-氯苯基
A-158 4-氯苄基 3-氟苯基
A-159 4-氯苄基 3-三氟甲基苯基
A-160 4-氯苄基 3-三氟甲氧基苯基
A-161 4-氯苄基 3-氰基苯基
A-162 4-氯苄基 3-[(苯基甲基)氧基]苯基
A-163 4-氯苄基 3-吗啉-4-基苯基
A-164 4-氯苄基 3-吡咯烷-1-基苯基
A-165 4-氯苄基 4-甲基苯基
A-166 4-氯苄基 4-(1-甲基乙基)苯基
A-167 4-氯苄基 4-甲氧基苯基
A-168 4-氯苄基 4-氯苯基
A-169 4-氯苄基 4-氟苯基
A-170 4-氯苄基 4-三氟甲基苯基
A-171 4-氯苄基 4-二乙基氨基苯基
A-172 4-氯苄基 4-[(二乙基氨基)甲基]苯基
A-173 4-氯苄基 4-氰基苯基
A-174 4-氯苄基 4-(哌啶-1-基)苯基

[1019]编号 R1 R2
A-175 4-氯苄基 4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基
A-176 4-氯苄基 4-吡咯烷-1-基苯基
A-177 4-氯苄基 4-(1H-咪唑-1-基)苯基
A-178 4-氯苄基 4-吗啉-4-基苯基
A-179 4-氯苄基 2，4-二氟苯基
A-180 4-氯苄基 2，6-二氟苯基
A-181 4-氯苄基 3，5-二氟苯基
A-182 4-氯苄基 2，4-二氯苯基
A-183 4-氯苄基 2，6-二氯苯基
A-184 4-氯苄基 3，5-二氯苯基
A-185 4-氯苄基 2，4-二甲氧基苯基
A-186 4-氯苄基 2，6-二甲氧基苯基
A-187 4-氯苄基 3，5-二甲氧基苯基
A-188 4-氯苄基 2-氯-4-氟苯基
A-189 4-氯苄基 2-氯-4-吗啉-4-基苯基
A-190 4-氯苄基 2-氟-4-吗啉-4-基苯基
A-191 4-氯苄基萘-1-基
A-192 4-氯苄基萘-2-基
A-193 4-氯苄基吡啶-2-基
A-194 4-氯苄基吡啶-4-基
A-195 4-氯苄基噻吩-2-基
A-196 4-氯苄基 2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基
A-197 4-甲氧基苄基苯基
A-198 4-甲氧基苄基 2-甲基苯基
A-199 4-甲氧基苄基 2-甲氧基苯基
A-200 4-甲氧基苄基 2-氯苯基

[1020]编号 R1 R2
A-201 4-甲氧基苄基 2-氟苯基
A-202 4-甲氧基苄基 2-三氟甲基苯基
A-203 4-甲氧基苄基 2-三氟甲氧基苯基
A-204 4-甲氧基苄基 3-甲基苯基
A-205 4-甲氧基苄基 3-甲氧基苯基
A-206 4-甲氧基苄基 3-氯苯基
A-207 4-甲氧基苄基 3-氟苯基
A-208 4-甲氧基苄基 3-三氟甲基苯基
A-209 4-甲氧基苄基 3-三氟甲氧基苯基
A-210 4-甲氧基苄基 3-氰基苯基
A-211 4-甲氧基苄基 3-[(苯基甲基)氧基]苯基
A-212 4-甲氧基苄基 3-吗啉-4-基苯基
A-213 4-甲氧基苄基 3-吡咯烷-1-基苯基
A-214 4-甲氧基苄基 4-甲基苯基
A-215 4-甲氧基苄基 4-(1-甲基乙基)苯基
A-216 4-甲氧基苄基 4-甲氧基苯基
A-217 4-甲氧基苄基 4-氯苯基
A-218 4-甲氧基苄基 4-氟苯基
A-219 4-甲氧基苄基 4-三氟甲基苯基
A-220 4-甲氧基苄基 4-二乙基氨基苯基
A-221 4-甲氧基苄基 4-[(二乙基氨基)甲基]苯基
A-222 4-甲氧基苄基 4-氰基苯基
A-223 4-甲氧基苄基 4-(哌啶-1-基)苯基
A-224 4-甲氧基苄基 4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基
A-225 4-甲氧基苄基 4-吡咯烷-1-基苯基
A-226 4-甲氧基苄基 4-(1H-咪唑-1-基)苯基

[1021]编号 R1 R2
A-227 4-甲氧基苄基 4-吗啉-4-基苯基
A-228 4-甲氧基苄基 2，4-二氟苯基
A-229 4-甲氧基苄基 2，6-氟苯基
A-230 4-甲氧基苄基 3，5-二氟苯基
A-231 4-甲氧基苄基 2，4-二氯苯基
A-232 4-甲氧基苄基 2，6-二氯苯基
A-233 4-甲氧基苄基 3，5-二氯苯基
A-234 4-甲氧基苄基 2，4-二甲氧基苯基
A-235 4-甲氧基苄基 2，6-二甲氧基苯基
A-236 4-甲氧基苄基 3，5-二甲氧基苯基
A-237 4-甲氧基苄基 2-氯-4-氟苯基
A-238 4-甲氧基苄基 2-氯-4-吗啉-4-基苯基
A-239 4-甲氧基苄基 2-氟-4-吗啉-4-基苯基
A-240 4-甲氧基苄基萘-1-基
A-241 4-甲氧基苄基萘-2-基
A-242 4-甲氧基苄基吡啶-2-基
A-243 4-甲氧基苄基吡啶-4-基
A-244 4-甲氧基苄基噻吩-2-基
A-245 4-甲氧基苄基 2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基
A-246 环己基甲基苯基
A-247 环己基甲基 2-甲基苯基
A-248 环己基甲基 2-甲氧基苯基
A-249 环己基甲基 2-氯苯基
A-250 环己基甲基 2-氟苯基
A-251 环己基甲基 2-三氟甲基苯基
A-252 环己基甲基 2-三氟甲氧基苯基

[1022]编号 R1 R2
A-253 环己基甲基 3-甲基苯基
A-254 环己基甲基 3-甲氧基苯基
A-255 环己基甲基 3-氯苯基
A-256 环己基甲基 3-氟苯基
A-257 环己基甲基 3-三氟甲基苯基
A-258 环己基甲基 3-三氟甲氧基苯基
A-259 环己基甲基 3-氰基苯基
A-260 环己基甲基 3-[(苯基甲基)氧基]苯基
A-261 环己基甲基 3-吗啉-4-基苯基
A-262 环己基甲基 3-吡咯烷-1-基苯基
A-263 环己基甲基 4-甲基苯基
A-264 环己基甲基 4-(1-甲基乙基)苯基
A-265 环己基甲基 4-甲氧基苯基
A-266 环己基甲基 4-氯苯基
A-267 环己基甲基 4-氟苯基
A-268 环己基甲基 4-三氟甲基苯基
A-269 环己基甲基 4-二乙基氨基苯基
A-270 环己基甲基 4-[(二乙基氨基)甲基]苯基
A-271 环己基甲基 4-氰基苯基
A-272 环己基甲基 4-(哌啶-1-基)苯基
A-273 环己基甲基 4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基
A-274 环己基甲基 4-吡咯烷-1-基苯基
A-275 环己基甲基 4-(1H-咪唑-1-基)苯基
A-276 环己基甲基 4-吗啉-4-基苯基
A-277 环己基甲基 2，4-二氟苯基
A-278 环己基甲基 2，6-二氟苯基

[1023]编号 R1 R2
A-279 环己基甲基 3，5-二氟苯基
A-280 环己基甲基 2，4-二氯苯基
A-281 环己基甲基 2，6-二氯苯基
A-282 环己基甲基 3，5-二氯苯基
A-283 环己基甲基 2，4-二甲氧基苯基
A-284 环己基甲基 2，6-二甲氧基苯基
A-285 环己基甲基 3，5-二甲氧基苯基
A-286 环己基甲基 2-氯-4-氟苯基
A-287 环己基甲基 2-氯-4-吗啉-4-基苯基
A-288 环己基甲基 2-氟-4-吗啉-4-基苯基
A-289 环己基甲基萘-1-基
A-290 环己基甲基萘-2-基
A-291 环己基甲基吡啶-2-基
A-292 环己基甲基吡啶-4-基
A-293 环己基甲基噻吩-2-基
A-294 环己基甲基 2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基
A-295 2-噻吩基甲基苯基
A-296 2-噻吩基甲基 2-甲基苯基
A-297 2-噻吩基甲基 2-甲氧基苯基
A-298 2-噻吩基甲基 2-氯苯基
A-299 2-噻吩基甲基 2-氟苯基
A-300 2-噻吩基甲基 2-三氟甲基苯基
A-301 2-噻吩基甲基 2-三氟甲氧基苯基
A-302 2-噻吩基甲基 3-甲基苯基
A-303 2-噻吩基甲基 3-甲氧基苯基
A-304 2-噻吩基甲基 3-氯苯基

[1024]编号 R1 R2
A-305 2-噻吩基甲基 3-氟苯基
A-306 2-噻吩基甲基 3-三氟甲基苯基
A-307 2-噻吩基甲基 3-三氟甲氧基苯基
A-308 2-噻吩基甲基 3-氰基苯基
A-309 2-噻吩基甲基 3-[(苯基甲基)氧基]苯基
A-310 2-噻吩基甲基 3-吗啉-4-基苯基
A-311 2-噻吩基甲基 3-吡咯烷-1-基苯基
A-312 2-噻吩基甲基 4-甲基苯基
A-313 2-噻吩基甲基 4-(1-甲基乙基)苯基
A-314 2-噻吩基甲基 4-甲氧基苯基
A-315 2-噻吩基甲基 4-氯苯基
A-316 2-噻吩基甲基 4-氟苯基
A-317 2-噻吩基甲基 4-三氟甲基苯基
A-318 2-噻吩基甲基 4-二乙基氨基苯基
A-319 2-噻吩基甲基 4-[(二乙基氨基)甲基]苯基
A-320 2-噻吩基甲基 4-氰基苯基
A-321 2-噻吩基甲基 4-(哌啶-1-基)苯基
A-322 2-噻吩基甲基 4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基
A-323 2-噻吩基甲基 4-吡咯烷-1-基苯基
A-324 2-噻吩基甲基 4-(1H-咪唑-1-基)苯基
A-325 2-噻吩基甲基 4-吗啉-4-基苯基
A-326 2-噻吩基甲基 2，4-二氟苯基
A-327 2-噻吩基甲基 2，6-二氟苯基
A-328 2-噻吩基甲基 3，5-二氟苯基
A-329 2-噻吩基甲基 2，4-二氯苯基
A-330 2-噻吩基甲基 2，6-二氯苯基

[1025]编号 R1 R2
A-331 2-噻吩基甲基 3，5-二氯苯基
A-332 2-噻吩基甲基 2，4-二甲氧基苯基
A-333 2-噻吩基甲基 2，6-二甲氧基苯基
A-334 2-噻吩基甲基 3，5-二甲氧基苯基
A-335 2-噻吩基甲基 2-氯-4-氟苯基
A-336 2-噻吩基甲基 2-氯-4-吗啉-4-基苯基
A-337 2-噻吩基甲基 2-氟-4-吗啉-4-基苯基
A-338 2-噻吩基甲基萘-1-基
A-339 2-噻吩基甲基萘-2-基
A-340 2-噻吩基甲基吡啶-2-基
A-341 2-噻吩基甲基吡啶-4-基
A-342 2-噻吩基甲基噻吩-2-基
A-343 2-噻吩基甲基 2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基
A-344 吡啶-3-基甲基苯基
A-345 吡啶-3-基甲基 2-甲基苯基
A-346 吡啶-3-基甲基 2-甲氧基苯基
A-347 吡啶-3-基甲基 2-氯苯基
A-348 吡啶-3-基甲基 2-氟苯基
A-349 吡啶-3-基甲基 2-三氟甲基苯基
A-350 吡啶-3-基甲基 2-三氟甲氧基苯基
A-351 吡啶-3-基甲基 3-甲基苯基
A-352 吡啶-3-基甲基 3-甲氧基苯基
A-353 吡啶-3-基甲基 3-氯苯基
A-354 吡啶-3-基甲基 3-氟苯基
A-355 吡啶-3-基甲基 3-三氟甲基苯基
A-356 吡啶-3-基甲基 3-三氟甲氧基苯基

[1026]编号 R1 R2
A-357 吡啶-3-基甲基 3-氰基苯基
A-358 吡啶-3-基甲基 3-[(苯基甲基)氧基]苯基
A-359 吡啶-3-基甲基 3-吗啉-4-基苯基
A-360 吡啶-3-基甲基 3-吡咯烷-1-基苯基
A-361 吡啶-3-基甲基 4-甲基苯基
A-362 吡啶-3-基甲基 4-(1-甲基乙基)苯基
A-363 吡啶-3-基甲基 4-甲氧基苯基
A-364 吡啶-3-基甲基 4-氯苯基
A-365 吡啶-3-基甲基 4-氟苯基
A-366 吡啶-3-基甲基 4-三氟甲基苯基
A-367 吡啶-3-基甲基 4-二乙基氨基苯基
A-368 吡啶-3-基甲基 4-[(二乙基氨基)甲基]苯基
A-369 吡啶-3-基甲基 4-氰基苯基
A-370 吡啶-3-基甲基 4-(哌啶-1-基)苯基
A-371 吡啶-3-基甲基 4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基
A-372 吡啶-3-基甲基 4-吡咯烷-1-基苯基
A-373 吡啶-3-基甲基 4-(1H-咪唑-1-基)苯基
A-374 吡啶-3-基甲基 4-吗啉-4-基苯基
A-375 吡啶-3-基甲基 2，4-二氟苯基
A-376 吡啶-3-基甲基 2，6-二氟苯基
A-377 吡啶-3-基甲基 3，5-二氟苯基
A-378 吡啶-3-基甲基 2，4-二氯苯基
A-379 吡啶-3-基甲基 2，6-二氯苯基
A-380 吡啶-3-基甲基 3，5-二氯苯基
A-381 吡啶-3-基甲基 2，4-二甲氧基苯基
A-382 吡啶-3-基甲基 2，6-二甲氧基苯基

[1027]编号 R1 R2
A-383 吡啶-3-基甲基 3，5-二甲氧基苯基
A-384 吡啶-3-基甲基 2-氯-4-氟苯基
A-385 吡啶-3-基甲基 2-氯-4-吗啉-4-基苯基
A-386 吡啶-3-基甲基 2-氟-4-吗啉-4-基苯基
A-387 吡啶-3-基甲基萘-1-基
A-388 吡啶-3-基甲基萘-2-基
A-389 吡啶-3-基甲基吡啶-2-基
A-390 吡啶-3-基甲基吡啶-4-基
A-391 吡啶-3-基甲基噻吩-2-基
A-392 吡啶-3-基甲基 2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基

[1028] 通式I的本发明化合物及用于制备它们的所需原材料可按类似于有机化学的已知方法来制备，所述已知方法如有机化学的标准著作中所描述的，例如
Houben-Weyl，″Methoden der Organischen Chemie″，Thieme-Verlag Stuttgart；Jerry March″Advanced Organic Chemistry″，第5版，Wiley & Sons及其中引用的文献；和
R.Larock，″Comprehensive Organic Transformations″，第2版，Weinheim 1999及其
中引用的文献。通式I的本发明化合物最好按照下述方法和/或实验部分中所述方法来制
备。

[1029] 在下文中，变量R1、R2、Q和X具有上述含义，变量W代表二基(diradical)：

[1030]4

[1031] 其中R、Y和A如本文中定义并且其中*表示与Q的连接点，而#表示与羰基的连接点。

[1032] 式I的化合物可以按照类似于WO 99/54305和WO 2008/080969中描述的流程和方法来制备。

[1033] 流程1：

[1034]

[1035] 如流程1所示，在第一个步骤i)中，羧酸II通过与氨基醇III反应而转变成相应的羟基酰胺IV，就此而论，通常使用常规的肽偶联方法，如以下文献中所描述的：例如
R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publisher，1989，第972-976页，或Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，第4版，E5，第V章。可能最好是首先将羧酸II活化。为此目的，举例来说，在羟基苯并三唑(HOBt)、硝基苯酚、五氟苯酚、
2，4，5-三氯苯酚或N-羟基琥珀酰亚胺存在下，使羧酸II与碳二亚胺例如二环己基碳二亚
胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)反应，得到活化酯IIa。除
了使用二环己基碳二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)之
外，还可选择的是使用六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
(HATU)。最好还可以在碱(例如叔胺)存在下制备活化酯IIa。活化酯IIa随后与式III
的氨基醇或其氢卤酸盐反应，得到羟基酰胺IV。正常情况下在无水惰性溶剂例如氯化碳氢
化合物(例如二氯甲烷或二氯乙烷)、醚(例如四氢呋喃或1，4-二烷)或羧酰胺(例如
N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮)中进行该反应。步骤i)通
常是在-20℃至+25℃的温度范围内进行。

[1036] 接着，在第二个步骤ii)中，使羟基酰胺化合物IV氧化成羧酰胺化合物I。各种常规的氧化反应对此都是合适的(参见R.C.Larock，Comprehensive Organic
Transformations，VCH Publisher，1989，第604页以及下列文献等)，例如，Swern氧化和Swern类似氧化(T.T.Tidwell，Synthesis 1990，第857-870页)或Pfitzner-Moffatt氧
化。合适的氧化剂是二甲亚砜(DMSO)与二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基
丙基)碳二亚胺的组合、二甲亚砜与吡啶-SO3复合物的组合或二甲亚砜与乙二酰氯的组
合、次氯酸钠/TEMPO(S.L.Harbenson等，J.Med.Chem.1994，37，2918-2929)和高价碘试剂如2-碘酰基苯甲酸(IBX)(J.Org.Chem.1995，60，7272)、戴斯·马丁(Dess-Martin)试剂
(J.Org.Chem.1983，48，4155)或聚合物支持的IBX(H.S Jang，Tetrahedron Lett.2007，48，
3731-3734)。根据所使用的氧化剂，羟基酰胺化合物IV的氧化是在-50至+25℃的温度下
进行。

[1037] 如果市场上无法获得氨基醇III，那么它可以通过文献(对于氨基羟基羧酸衍生物，参见例如S.L.Harbenson等，J.Med.Chem.1994，37，2918-2929或J.P.Burkhardt等，
Tetrahedron Lett.1988，29，3433-3436)中公开的方法来制备或者通过WO 2008/08969中
描述的方法和步骤来制备。

[1038] 羧酸II可根据流程2制备，即在一般的惯用条件下，用酸或碱水解羧酸酯V。水解优选用碱例如碱金属或碱土金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾在含水介质
或在水和有机溶剂例如醇(例如甲醇或乙醇)、醚(例如四氢呋喃或二烷)的混合物中，
在室温或升高的温度例如25-100℃下进行。

[1039] 流程2：

[1040]

[1041] 在流程2中，R2、Q和W具有上述含义。在式V中，R′为例如烷基、芳基或芳基烷基，优选C1-C6-烷基或苄基。

[1042] 一般而言，式II的羧酸或式V的酯是市售可获得的的或可使用环闭合的标准反应或使用适宜的原料通过烷基化或芳基化的通用方法来制备，如流程3、5和6中所示。

[1043] 流程3：

[1044]

[1045] 在流程3中，T为氢或如前面定义的变量R′，且LG代表离去基团例如卤素，如果A为CO、SO或SO2的话，或者如果A为CO、OH、OR″、O(C)O)R″′、卤素或N-咪唑(R″例如
为如下所述的活性酯的活化基团且R″′为例如烷基、芳基或芳基烷基)。就A-LG为CO-OH
而论，可能最好是首先使用标准方法将羧酸VI活化。为此目的，在羟基苯并三唑(HOBt)、
硝基苯酚、五氟苯酚、2，4，5-三氯苯酚或N-羟基琥珀酰亚胺存在下，使羧酸VI例如与碳二亚胺例如二环己基碳二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)反
应，得到活化酯VIa，活化酯VIa通常环化成所需化合物V。代表性的环化反应描述于例如
H.McAlonan等，Tetrahedron Asymmetry 1995，6(1)，239-244；S.Marchalin等，Synthetic Communications 1998，28(19)，3619-3624；B.Debnathet al.，Internet E1ectronic
Journal of Molecular Design 2005，4(6)，393-412；S.Samanta 等，Bioorganic &
Medicinal Chemistry 2004，12(6)，1413-1423；K.Srikanth等，Bioorganic & Medicinal Chemistry 2002，10(7)，2119-2131；和D.Goswamiet al.，Pharmazie 2001，56(5)，366-371中。

[1046] 其中Q为如上定义的Alk′-Z部分且Y为CH2-CH2、CH2-CH2-CH2或CH＝CH-CH＝的式VI′化合物可根据流程4所示的合成法来制备：

[1047] 流程4：

[1048]

[1049] 在流程4中，PG是合适的保护基，Q′代表Alk′-Z部分，其中Alk′为Alk-亚甲基。如流程4所示，2-氨基羧酸衍生物VII通过使用还原剂如NaBH4与醛VIII进行还原
性胺化而转变成仲胺VI′。该反应可在一个步骤的方法中完成，或者，通过先形成离析物
(educts)VII和VIII的席夫碱(Schiff base)，然后还原而在两个独立的步骤中完成。适
宜的式VII的原料(例如谷氨酸)可以购得或者通过公知的方法制得。

[1050] 或者，其中Q为如上定义的Alk′-Z部分的式V羧酸酯可以按照在流程5中概述的方法来制备，即使用标准方法，使前体IX的氨基烷基化。

[1051] 流程5：

[1052]

[1053] 在流程5中，变量LG′代表离去基团，例如卤素、甲苯磺酸基或三氟甲磺酸基。一般而言，有机碱或无机碱，例如三乙胺、DIPEA、KOtBu、K2CO3、Cs2CO3或NaH的存在是必需的。作为一个实例，具有取代基Q-R2为苄基的酯V可以通过如下方法获得：在室温下，使相应的仲胺IX与苄基溴X在碳酸钾存在下在DMF中反应。前体IX转变的代表性方法例如描述于T.Simandan等，Synth Commun 1996，26(9)，1827；P.Cauliez等，J.Heterocyclic Chem.1991，28(4)，1143-1146；R.F.Menezes 等，Tetrahedron Lett.1989，30(25)，
3295-3298；T.Itoh 等，Tetrahedron 2003，59(19)，3527-3536，和 Tetrahedron 2001，
57(34)，7277-7289中。

[1054] 其中Q为单键且R2为芳基或杂芳基的式V化合物，下文称为式V′化合物，可使用过渡金属-催化的C-N偶联反应并使用酯IX′和(杂)芳基化合物X′来制备，如流程6
所示。

[1055] 流程6：

[1056]

[1057] 在流程6中，LG″代表离去基团如卤素或三氟甲磺酸基，其已知在过渡金属-催化的反应中是可替换的。变量V代表所需要的互补基团并且通常为氢。对于这些反应，合
适的催化剂是例如钯络合物(包括Pd(0)或Pd(II))和膦配体(例如4，5-双(二苯基膦
基)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos))，例如Guram等，Angew.Chem.Int.Ed.Eng.1995，34，1348中所述。或者，Cu(I)络合物例如Cu(1，10-菲咯啉(phenantroline))(PPh3)Br也可用来催
化这些反应，例如得自Gujadhur等，Org.Lett.2001，2，4315。除了催化剂以外，根据流程3所述的反应一般也包括碱(例如叔丁醇钾或碳酸铯)，且通常在升高的温度下进行。

[1058] 另外，还可通过使其中X为COOH的式I化合物与式NH(Rx4)NRx2Rx3的肼化合物或x4 x2 x3 x4
式NH(R )-(C1-C6-亚烷基)-NR R 的二胺反应，来制备其中X为-C(O)N(R )-(C1-C6-亚烷
x2 x3 x4 x2 x3 x2 x3 x4
基)-NR R 或-C(O)N(R )NR R 的式I化合物，其中R 、R 和R 具有上述含义。采用对
类似于流程1中步骤i)的偶联反应所述方法，可以进行该反应。

[1059] 或者，也可根据流程7制备式I化合物，其中X为-C(O)-NRx2Rx3、-C(O)-N(Rx4)-(C1-x2 x3 x4 x2 x3C6-亚烷基)-NR R 或-C(O)-N(R )-NR R 。

[1060] 流程7：

[1061]

[1062] 如流程7所示，在第一个步骤i)中，将根据流程1制得的式IVa羧酸酯(R″″为例如烷基、芳基或芳基烷基，优选C1-C6-烷基或苄基)水解成相应的羧酸IVb，在步骤ii)
x2 x3 x4
中，使用如上所述的常规偶联方法，使该相应的羧酸IVb与胺HNR R 、HN(R )-(C1-C6-亚烷x2 x3 x4 x2 x3
基)-NR R 或HN(R )-NR R 反应生成通式IV的酰胺。最终的氧化(步骤iii)按以上概
述的方法来完成。

[1063] 此外，例如，在碱(例如三乙胺)存在下，通过使衍生自2，3-二氨基丙酸或2，y#
4-二氨基丁酸的相应前体与光气或其等价物反应，可以制备其中Y为N(R )-CH2或
y#
N(R )-CH2-CH2部分的式V、IX或IX′的咪唑烷酮衍生物。可以使用已建立好的标准程序，
y#
在该环闭合反应之前或之后引入不是氢的取代基R 。用于合成化合物VI′和VI的路线的
合适原料，除了所提及的二氨基酸前体之外，还有它们具有两个不同的或仅一个氨基保护
基的衍生物(derivate)。
1

[1064] 根据本发明的一个方面，与带有化合物I的基团R 的碳原子连接的氢原子可被下1 2 3a 3b 4
式I-D所示的氘原子所置换。式I-D中的R、R、R 、R 、R、A、Y、Q和X具有上述含义。

[1065]

[1066] 式I-D的化合物可以按照类似于以下文献描述的方法来制备：F.Maltais等，J.Med.Chem.2009，52(24)，7993-8001(DOI 10.1021/jm901023f)。在所述位置上的氘化度通常超过80％，优选超过90％和特别是超过95％。氘化的式I-D化合物常常比式I的对应
物(counterpart)对抗外消旋化作用显示出明显较高的稳定性，这可能是由于动力学同位
素效应所致(参见F.Maltais等，J.Med.Chem.2009，52(24)，7993-8001)。

[1067] 反应混合物按常规方式进行后处理，例如通过与水混合，分离各相，并且在适当的时候，通过色谱法纯化粗产物。中间体和最终产物在某些情况下导致产生呈无色或浅褐色粘性油状物的形式，其不含有挥发物或者在减压下和在中等升高的温度下纯化。如果中间
体和最终产物作为固体获得，那么也可以通过重结晶或消化进行纯化。

[1068] 如果通过上述路线无法获得各化合物I，那么它们可以通过将其它的化合物I衍生化来制备。

[1069] 本发明的化合物对于钙蛋白酶的抑制表现出极低的Ki值，因此允许在低血清水平下有效抑制钙蛋白酶，尤其是钙蛋白酶I。本发明的化合物对于钙蛋白酶的抑制通常表现出Ki值在体外为＜600nM，特别是＜100nM和尤其是＜50nM。因此，本发明的化合物特别
适合于治疗与升高的钙蛋白酶活性相关的障碍。

[1070] 另外，本发明的化合物都是选择性的钙蛋白酶抑制剂，即其它半胱氨酸蛋白酶例如组织蛋白酶B、组织蛋白酶K、组织蛋白酶L或组织蛋白酶S的抑制仅在明显高于钙蛋白
酶抑制所必需的浓度下才发生。相应地，本发明的化合物应当显示出明显低于现有领域化
合物的副作用，后者对于钙蛋白酶的抑制是明显没有选择性的并照样抑制其它的半胱氨酸
蛋白酶。

[1071] 根据本发明优选的化合物对于组织蛋白酶B的抑制相应地具有选择性，表示为对组织蛋白酶B抑制的Ki与对钙蛋白酶抑制的Ki之比值为＞5，优选＞10和特别是＞30。

[1072] 根据本发明优选的化合物对于组织蛋白酶K的抑制相应地具有选择性，表示为对组织蛋白酶K抑制的Ki与对钙蛋白酶抑制的Ki之比值为＞5，优选＞10和特别是＞30。

[1073] 根据本发明优选的化合物对于组织蛋白酶L的抑制相应地具有选择性，表示为对组织蛋白酶L抑制的Ki与对钙蛋白酶抑制的Ki之比值为＞5，优选＞10和特别是＞30。

[1074] 根据本发明优选的化合物对于组织蛋白酶S的抑制相应地具有选择性，表示为对组织蛋白酶S抑制的Ki与对钙蛋白酶抑制的Ki之比值为＞10，优选＞30和特别是＞100。

[1075] 另外，本发明化合物的特征为在人细胞的细胞溶质(cytosole)中改善的稳定性，这对它们的良好总体代谢稳定性有明显的促进作用。例如通过将本发明化合物的溶液与来
自特定物种(例如大鼠、狗、猴或人)肝脏的细胞溶质(cytosole)一起孵育并测定所述化
合物在这些条件下的半衰期，可以测得细胞溶质的稳定性。有可能从较大的半衰期得出化
合物代谢稳定性得到改善的结论。在人肝脏的细胞溶质存在下的稳定性是特别有价值的，
因为它使得预测人肝脏内化合物的代谢性降解成为可能。具有增强的细胞溶质稳定性的化
合物因此很可能在肝脏内以降低的速率被降解。肝脏内较慢的代谢性降解进而可以导致身
体内化合物的更高和/或更长效的浓度(有效水平)，致使本发明化合物的消除半衰期增
加。增加的和/或更长效的有效水平可导致化合物在治疗或预防多种钙蛋白酶依赖性疾病
中的功效更好。另外，改善的代谢稳定性还可导致口服给药后的生物利用度增加，因为化合物在被吸收进入肠道后，就会减少在肝脏内的代谢性降解(称为首过效应)。增加的口服生
物利用度可能因为化合物的浓度(有效水平)增加了而导致化合物在口服给药后的功效更
好。

[1076] 相应地，由于其改善的细胞溶质稳定性，因此在延长的期限后，本发明的化合物仍然留在细胞溶质内，即细胞溶质的清除减少，所以应当显示出提高的人药代动力学特征。

[1077] 根据本发明优选的化合物在人肝脏的细胞溶质内相应地具有≤30μl/min/mg，特别是≤15μl/min/mg的细胞溶质清除率。

[1078] 根据本发明化合物的改善的细胞溶质稳定性可能主要是由于它们对醛酮还原酶(aldo-keto reductases，AKRs)的敏感性降低，醛酮还原酶介导具有羰基的化合物在人和
猴的肝脏细胞溶质内的代谢性降解所致。因此，式I的酮酰胺的AKR催化的还原作用应当
明显小于不太稳定的酮酰胺。所以，母体化合物即式I的酮酰胺(ketamide)的浓度与源自
酮酰胺的代谢物即羟酰胺的浓度之比是本发明化合物的稳定性的度量。

[1079] 因此，根据本发明优选的化合物在与人肝细胞一起孵育4小时后的羟酰胺代谢物与其相应的母体式I化合物的浓度比为≤5、特别是≤2和尤其是≤0.5。

[1080] 由于它们对钙蛋白酶的抑制效应以及它们对钙蛋白酶与其它的半胱氨酸蛋白酶相比的选择性，式I的本发明化合物、它们的互变异构体和它们的药学上合适的盐特别适
合于治疗与升高的钙蛋白酶活性相关的障碍或病症，例如在一开始就引述的现有技术中所
描述的。

[1081] 与升高的钙蛋白酶活性相关的障碍特别是神经变性性障碍，尤其是那些发生在慢性脑供血不足、局部缺血(脑卒中)或创伤例如大脑创伤所致的神经变性性障碍，和阿尔茨
海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化和亨廷顿舞蹈病等神经变性性障碍，还有多发性硬化和与其相关的对神经系统的损害，尤其是对视神经(视神经炎)和控制眼球运动的神经的
损害等神经变性性障碍。相应地，本发明的优选实施方案涉及神经变性性障碍，尤其是人的上述神经变性性障碍的治疗，以及涉及式I的本发明化合物、它们的互变异构体和它们的
药学上合适的盐在制备用于治疗这些障碍的药物中的用途。

[1082] 与升高的钙蛋白酶活性相关的障碍也包括癫痫。相应地，本发明的优选实施方案涉及人的癫痫的治疗，以及涉及式I的本发明化合物、它们的互变异构体和它们的药学上
合适的盐在制备用于治疗癫痫的药物中的用途。

[1083] 与升高的钙蛋白酶活性相关的障碍或病症也包括疼痛和疼痛性病症。相应地，本发明的优选实施方案涉及哺乳动物，尤其是人的疼痛和疼痛性病症的治疗，以及涉及式I
的本发明化合物、它们的互变异构体和它们的药学上合适的盐在制备用于治疗疼痛和疼痛
性病症的药物中的用途。

[1084] 与升高的钙蛋白酶活性相关的障碍或病症也包括心脏缺血后对心脏的损害、肾缺血后对肾脏的损害、骨骼肌损害、肌营养不良、通过平滑肌细胞的增殖引起的损害、冠状动脉血管痉挛、脑血管痉挛、黄斑变性、眼的白内障或血管成形术后血管的再狭窄。相应地，本发明的优选实施方案涉及哺乳动物，尤其是人的与心脏缺血后对心脏的损害、肾缺血后对
肾脏的损害、骨骼肌损害、肌营养不良、通过平滑肌细胞的增殖引起的损害、冠状动脉血管痉挛、脑血管痉挛、黄斑变性、眼的白内障或血管成形术后血管的再狭窄相关的疾病或病症的治疗，以及涉及式I的本发明化合物、它们的互变异构体和它们的药学上合适的盐在制
备用于治疗这些障碍的药物中的用途。

[1085] 还已经表明，钙蛋白酶的抑制带来对肿瘤细胞的细胞毒效应。相应地，本发明的化合物适合于肿瘤及其转移瘤的化疗。因此，本发明的优选实施方案涉及式I的本发明化合物、它们的互变异构体和它们的药学上合适的盐在肿瘤和转移瘤的疗法中的用途，以及涉
及它们在制备用于肿瘤和转移瘤疗法的药物中的用途。

[1086] 还已经发现，多种与HIV疾病相关的缺损(impairment)，尤其是神经损害(HIV所致的神经毒性)是由钙蛋白酶介导的，因此钙蛋白酶的抑制将使得这样的缺损得以治疗或
缓解。相应地，式I的本发明化合物、它们的互变异构体和它们的药学上合适的盐适合于治疗HIV患者。因此，本发明的优选实施方案涉及式I的本发明化合物、它们的互变异构体和
它们的药学上合适的盐在治疗HIV感染患者，尤其是治疗由HIV所致的神经毒性引起的那
些缺损中的用途，以及涉及它们在制备用于治疗HIV患者的药物中的用途。

[1087] 还已经发现，白介素-I、TNF或β-淀粉样蛋白肽(Aβ或Aβ-肽)的释放可被钙蛋白酶抑制剂降低或完全抑制。相应地，与升高的白介素-I、TNF或Aβ水平相关的缺损或
障碍可以使用式I的本发明化合物、它们的互变异构体和它们的药学上合适的盐来治疗。
因此，本发明的优选实施方案涉及式I的本发明化合物、它们的互变异构体、它们的前药和它们的药学上可接受的盐在治疗与升高的白介素-I、TNF或Aβ水平相关的缺损或障碍例
如风湿病、类风湿性关节炎中的用途，以及涉及它们在制备用于治疗此类缺损或障碍的药
物中的用途。

[1088] 通式(I)的化合物的区别还特别在于良好的代谢稳定性。例如通过将该化合物的溶液与来自特定物种(例如大鼠、狗或人)的肝脏微粒体一起孵育并测定所述化合物在
这些条件下的半衰期，可以测得化合物的代谢稳定性(RS Obach，Curr Opin Drug Discov Devel.2001，4，36-44)。有可能从较大的半衰期得出化合物代谢稳定性得到改善的结论。
在人的肝脏微粒体存在下的稳定性是特别有价值的，因为它使得预测人肝脏内化合物的代
谢性降解成为可能。具有增加的代谢稳定性的化合物因此很可能在肝脏内被更缓慢地降解
(在肝脏微粒体试验中测得的)。肝脏内较慢的代谢性降解可以导致身体内化合物的更高
和/或更长效的浓度(有效水平)，致使本发明化合物的消除半衰期增加。增加和/或更长
效的有效水平可导致化合物在治疗或预防多种钙蛋白酶依赖性疾病中的功效更好。另外，
改善的代谢稳定性还可导致口服给药后的生物利用度增加，因为化合物在被吸收进入肠道
后，就会减少在肝脏内的代谢性降解(称为首过效应)。增加的口服生物利用度可能因为化
合物的浓度(有效水平)增加了而导致化合物在口服给药后的功效更好。

[1089] 式I的本发明化合物与现有技术中公开的式I的羧酰胺化合物相比的区别还在于在患者或相关动物模型中，表现出改善的药理学活性，使得可以将预后声明用于治疗。

[1090] 本发明也涉及药物组合物(即药物)，其包含至少一种式I的本发明化合物或其互变异构体或药学上合适的盐及适宜的一种或多种合适的药用载体。

[1091] 所述药用载体根据药用形式和所需的给药方式进行选择。

[1092] 通式I的本发明化合物、它们的互变异构体和这些化合物的药学上合适的盐都可以用来制备用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、局部、气管内、鼻内、经皮或直肠给药的药物组合物，并将所述药物组合物以与常规的药用载体混合的单位剂量形式给予动物或人以
预防或治疗上述缺损或疾病。

[1093] 合适的单位剂量形式包括用于口服给药的形式(例如片剂、明胶胶囊剂、散剂、颗粒剂)和用于口服摄入的溶液剂或混悬剂，用于舌下、口颊、气管内或鼻内给药的形式，气雾剂、植入剂，皮下、肌内或静脉内给药的形式和直肠给药的形式。

[1094] 本发明的化合物可以用于局部给药的乳膏剂、软膏剂或洗剂。

[1095] 为了达到所需要的预防或治疗效果，活性基础成分的剂量可以在每kg体重每天0.01mg和50mg之间变动。

[1096] 各单位剂量可包含0.05-5000mg，优选1-1000mg的活性成分以及适当的药用载体。该单位剂量可以一天给予1-5次，使得给予0.5-25000mg，优选1-5000mg的日剂量。

[1097] 如果将固体组合物制成片剂的形式，那么将主药成分与药用载体例如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅或类似物质混合。

[1098] 片剂可以用蔗糖、纤维素衍生物或其它合适的物质包衣或用别的方法进行处理，以便显示延长或延迟的活性并且以便连续地释放预定量的活性基础成分。

[1099] 通过将活性成分与增量剂混合并将所得混合物装入软或硬的明胶胶囊剂中，可以获得明胶胶囊剂形式的制剂。

[1100] 糖浆剂或酏剂形式的制剂或以滴剂形式给药的制剂可包含活性成分以及与其一起的甜味剂(优选为无卡路里的)，作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯，
矫味剂和合适的着色剂。

[1101] 水分散的散剂或颗粒剂可包含活性成分及与其混合的分散剂、润湿剂或助悬剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、和甜味剂或味觉改善剂。

[1102] 直肠给药可通过使用栓剂来实现，所述栓剂用在直肠温度下融化的粘合剂(例如可可脂或聚乙二醇)来制备。胃肠外给药可通过使用包含药理合适的分散剂和/或润湿剂
(例如丙二醇或聚乙二醇)的水性混悬剂、等渗盐溶液或无菌注射液来实现。

[1103] 活性基础成分也可以配制成微胶囊剂或脂质体/中心体，如果合适的话，加有一种或多种载体或添加剂。

[1104] 除了通式I的化合物、它们的互变异构体或它们的药学上合适的盐以外，本发明的组合物还可包含对上述缺损或疾病的治疗可以有益的活性基础成分。

[1105] 本发明因此还涉及药物组合物，其中同时存在多种活性基础成分，其中至少一种是本发明的化合物。

[1106] 本发明的化合物也包括其中一个或多个原子已被其稳定的非放射性同位素置换(例如氢原子被氘置换)的那些化合物。

[1107] 稳定的同位素(例如氘、13C、15N、18O)是非放射性同位素，其与相应原子的通常丰富的同位素相比含有一个额外中子。氘化化合物一直在药物研究中使用，以通过评价非氘化母体化合物的作用机制和代谢途径来研究化合物的体内代谢命运(Blake等，J.Pharm.
Sci.64，3，367-391(1975))。这样的代谢研究在安全、有效的治疗药物的设计中是重要的，或者是因为要将体内活性化合物给予患者或者是因为由母体化合物产生的代谢物证明是
有毒的或致癌的(Foster等，药物研究进展(Advances in Drug Research)，第14卷，第
2-36 页，Academic press，London，1985；Kato 等，J.Labeled Comp.Radiopharmaceut.，
36(10)：927-932(1995)；Kushner等，Can.J.Physiol.Pharmacol.，77，79-88(1999)。

[1108] 重原子的掺入、特别是用氘取代氢可以产生同位素效应，这种同位素效应可改变药物的药代动力学。这种效应通常是不明显的，如果标记是位于分子的代谢惰性位置上的
话。

[1109] 药物的稳定同位素标记可以改变其理化性质，例如pKa和脂质稳定性。这些变化可能沿着药物通过机体的通路上在不同的步骤影响药物的命运。吸收、分布、代谢或排泄都可以被改变。吸收和分布是主要依赖于物质的分子大小和亲脂性的过程。这些效应和改变
都可以影响药物分子的药效学反应(pharmacodynamic response)，如果同位素取代影响参
与配体受体间相互作用的区域的话。

[1110] 药物代谢可以产生巨大的同位素效应，如果氘原子的化学键断裂是此过程中的限速步骤的话。尽管稳定同位素标记分子的一些物理性质与未标记的分子不相同，但是其化
学性质和生物学特性是相同的，其中一个重要的例外是：因为重同位素的质量增加，涉及重同位素和另一原子的任何键都将强于轻同位素和该原子之间的同一键。在这种键的断裂是
限速步骤的任何反应中，分子与重同位素的反应将进行得较慢，这是由于“动力学同位素效应”所致。涉及使C--D键断裂的反应可能比涉及使C--H键断裂的类似反应慢高达700％。
如果C--D键不参与导致产生代谢物的任何步骤，那么对改变药物的行为可能没有任何作
用。如果将氘置于参与药物代谢的位点上，那么将仅仅观测到同位素效应，如果C--D键的
断裂是限速步骤的话。有证据表明，脂肪族C--H键的裂解可发生在任何时候，通常是在被
混合功能氧化酶氧化催化的时候，氢被氘置换将会导致可观察到的同位素效应。这对于理
解下述过程也是重要的：氘在代谢位点上的掺入能减慢其在未被氘取代的碳原子上受攻
击产生的另一代谢物变成主要途径的代谢点的速率，这一过程称为“代谢转换(metabolic switching)”。

[1111] 氘示踪剂，例如氘标记的药物和剂量，在某些情况下重复，数千毫克的重水也可用于所有年龄的健康人，包括新生儿和孕妇，还没有报导一例出事(例如Pons G和Rey E，Pediatrics 1999 104：633；Coward W A等，Lancet 1979 7：13；Schwarcz H P，Control.Clin.Trials 1984 5(4Suppl)：573；Rodewald L E等，J.Pediatr.1989 114：885；Butte N F等，Br.J.Nutr.1991 65：3；MacLennan A H等，Am.J.Obstet Gynecol.1981 139：948)。
因此，显而易见的是，例如在本发明化合物代谢期间释放的任何氘都不会有健康风险。

[1112] 氢在哺乳动物中的重量百分数(约9％)和氘的自然丰度(约0.015％)表明，70kg人在正常情况下含有接近1克的氘。此外，在哺乳动物(包括啮齿动物和狗)中，至多
约15％的正常氢被氘置换会产生效应并能维持数天到数周的期限，而且极少观察到副作用
(Czajka D M和Finkel A J，Ann.N.Y.Acad.Sci.1960 84：770；Thomson J F，Ann.New York Acad.Sci 1960 84：736；Czakja D M等，Am.J.Physiol.1961 201：357)。较高的氘浓度，通常为过量20％，可能对动物有毒性。然而，在人的体液中高达15％-23％的氢被氘急性
置换(acute replacement)尚未发现引起毒性(Blagojevic N等，″中子俘获疗法的剂量
测定和治疗计划(Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy)″，
Zamenhof R，Solares G和Harling O编著，1994.Advanced Medical Publishing，Madison Wis.第125-134页；Diabetes Metab.23：251(1997))。

[1113] 化合物中存在的氘量增加到超过其自然丰度时被称为富集或氘-富集。富集量的实例包括从约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、
67、71、75、79、84、88、92、96到约100mol％。

[1114] 特定的有机化合物中存在的氢对与氘交换有着不同的能力。某些氢原子在生理条件下容易互换，并且如果被氘原子置换，那么预期在给予患者后，它们将容易地交换质子。
某些氢原子通过含氘酸例如D2SO4/D2O的作用可以交换氘原子。作为一种选择，在本发明化合物的合成期间，在各种组合中都可以掺入氘原子。某些氢原子是不容易交换氘原子的。然而，在本发明化合物的构建期间，在剩余位置上的氘原子可因氘化起始原料或中间体的使
用而掺入。

[1115] 本发明的氘化和氘丰富的化合物可以通过使用文献中所述的已知方法来制备。使用相应的氘化和任选其它的含同位素试剂和/或中间体来合成本文中描述的化合物，或者
援引本领域已知的标准合成方案来将同位素原子引入到化学结构中，就可以实现这样的
方法。有关的程序和中间体公开于例如Lizondo，J等，Drugs Fut，21(11)，1116(1996)；
Brickner，S J 等，J Med Chem，39(3)，673(1996)；Mallesham，B 等，Org Lett，5(7)，
963(2003)；PCT公布文本WO1997010223、WO2005099353、WO1995007271、WO2006008754；
美国专利号7538189、7534814、7531685、7528131、7521421、7514068、7511013；和美国专利申请公布号20090137457、20090131485、20090131363、20090118238、20090111840、
20090105338、20090105307、20090105147、20090093422、20090088416、20090082471；这些方法都通过引用结合到本文中。

[1116] 下面的实施例说明本发明而不是对本发明的限制。根据对反应的处理和后处理，通式I的化合物以羰基形式的混合物和相应的水合物存在。这些物质在惰性溶剂中用HCl
处理一般就可转变成纯的羰基化合物。

[1117] 制备实施例

[1118] I.通式II的结构单元(building blocks)的制备

[1119] 下面的结构单元II是可市售获得的的：

[1120] (R)-1-苄基-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸和(S)-1-苄基-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸。

[1121] 实施例A：

[1122] (R)-1-(3-甲氧基-苄基)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸

[1123] 向 (R)-2- 氨基戊二酸 ( 纯度 99 ％；1000mg，6.37mmol) 的 6.37ml2NNaOH(13,46mmol)的溶液中加入3-甲氧基苯甲醛(0,827ml；925mg，6.37mmol)的1.8ml
乙醇，并将所得混合物在室温下搅拌过夜以允许亚胺形成。随后加入NaBH4(309mg；
8,07mmol)，导致产生轻微放热反应(温度升高到大约40℃)，通过在室温下搅拌完成反
应。然后，混合物用水稀释并用甲基叔丁基醚(MTBE)萃取两次。用浓HCl把水层酸化至
pH 3。然后，将所得沉淀物滤出、用水洗涤两次和在减压下干燥。使所得到的为白色固体
的(R)-2-(3-甲氧基苄基氨基)戊二酸(1,075g，4,02mmol；收率：60％)通过在乙醇中回
流加热3小时而环化。在减压下蒸发溶剂，得到所需产物(R)-1-(3-甲氧基-苄基)-5-氧
代-吡咯烷-2-羧酸(1.06g；收率：100％)，为白色固体。

[1124] ESI-MS[M+H]+＝250.1

[1125] 实施例B到实施例Q的化合物按类似于上述制备实施例A的方式来制备。

[1126] 实施例B：

[1127] (R)-1-(3-氯-苄基)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸

[1128] ESI-MS[M+H]+＝254.1，256.2。

[1129] 实施例C：

[1130] (R)-1-(4-氟-苄基)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸

[1131] ESI-MS[M+H]+＝238.1。

[1132] 实施例D：

[1133] (R)-1-(3，5-二氟-苄基)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸

[1134] ESI-MS[M+H]+＝256.1。

[1135] 实施例E：

[1136] (R)-1-(3-三氟甲基-苄基)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸

[1137] ESI-MS[M+H]+＝288.1。

[1138] 实施例F：

[1139] (R)-1-(3-氟-苄基)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸

[1140] ESI-MS[M+H]+＝238.1。

[1141] 实施例G：

[1142] (R)-1-(2-三氟甲氧基-苄基)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸

[1143] ESI-MS[M+H]+＝304.1。

[1144] 实施例H：

[1145] (R)-1-(3-三氟甲氧基-苄基)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸

[1146] ESI-MS[M+H]+＝304.1。

[1147] 实施例I：

[1148] (R)-1-萘-1-基甲基-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸

[1149] ESI-MS[M+H]+＝270.1。

[1150] 实施例J：

[1151] (R)-1-萘-2-基甲基-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸

[1152] ESI-MS[M+H]+＝270.1。

[1153] 实施例K：

[1154] (R)-5-氧代-1-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-2-羧酸

[1155] ESI-MS[M+H+]＝221.1。

[1156] 实施例L：

[1157] (R)-1-(3，5-二甲氧基-苄基)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸

[1158] ESI-MS[M+H+]＝280.1。

[1159] 实施例M：

[1160] (R)-1-苄基-6-氧代-哌啶-2-羧酸

[1161] ESI-MS[M+H]+＝234.1。

[1162] 实施例N：

[1163] (R)-5-氧代-1-(2-(三氟甲氧基)苄基)吡咯烷-2-羧酸

[1164] ESI-MS[M+H+]＝304.1。

[1165] 实施例O：

[1166] (R)-1-(2-氯苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸

[1167] ESI-MS[M+H]+＝254.1。

[1168] 实施例P：

[1169] (R)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸

[1170] ESI-MS[M+H]+＝318.1。

[1171] 实施例Q：

[1172] (R)-1-(2，6-二氟苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸

[1173] ESI-MS[M+H]+＝256.1。

[1174] 实施例R：

[1175] (R)-5-氧代-1-(2-三氟甲基-苄基)-吡咯烷-2-羧酸

[1176] 向(R)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸乙酯(D-焦谷氨酸乙酯；纯度99％；1403mg，8.84mmol)的20ml DMF 1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯(纯度96％；2200mg，8.84mmol)的
溶液中，加入K2CO3(3660mg，26.5mmol)和少量的各KI和18-冠-6，并将混合物在80℃下加
热6小时。随后将混合物倒入水中并用MTBE萃取三次。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥
和在减压下除去溶剂。色谱法(在硅胶上，使用二氯甲烷和二氯甲烷/MeOH(99∶1))，得
+
到(R)-5-氧代-1-(2-三氟甲基-苄基)-吡咯烷-2-羧酸乙酯(410mg，ESI-MS[M+H] ＝
316.1；收率：12％)，其通过在室温下、在15ml乙醇和1,56mL 2N NaOH(水溶液)的溶液中
搅拌过夜而水解成相应的羧酸盐。蒸发溶剂，然后向残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取，再用浓HCl把水层酸化至pH 3，用二氯甲烷萃取，用MgSO4干燥合并的有机层，在减压下除去
溶剂，得到所需产物，为白色泡沫状物。

[1177] ESI-MS[M+H]+＝288.1。

[1178] 实施例S：

[1179] (R)-1-(3-氰基-苄基)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸

[1180] 标题化合物按类似于上述制备实施例R的方式来制备。

[1181] ESI-MS[M+H]+＝245.1。

[1182] 实施例T：

[1183] (R)-5-氧代-1-苯基-吡咯烷-2-羧酸

[1184] 在氮气氛下，将(R)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸乙酯(2760mg，17.56mmol)、溴苯(2.034ml，3030mg，19.32mmol)、Pd2(dba)3(402mg，0.439mmol)、Cs2CO3(8580mg，26.3mmol)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos，254mg，0.439mmol)在70ml二
烷中的混合物在100℃下搅拌6小时。由于该时间之后仅完成部分反应，因此再加入
Pd2(dba)3(402mg，0.439mmol)、Cs2CO3(2860mg，8.77mmol) 和 Xantphos(254mg，0.439mmol)并在100℃下再继续搅拌6小时。然后反应混合物通过一个短的硅藻土(celite)柱进行过
滤，在减压下除去溶剂，将留下的残余物溶于乙酸乙酯，依次用饱和NaHCO3水溶液和柠檬酸水溶液洗涤(各3次)，然后用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，在减压下蒸发溶剂，所获得的残余物通过柱色谱法纯化(在硅胶上，使用二氯甲烷)，得到(R)-5-氧代-1-苯基吡
+
咯烷-2-羧酸乙酯，为褐色油状物(715mg，3.07mmol；收率：17％；ESI-MS[M+H] ＝234.1)。
通过在室温下、在4ml乙醇和1,84ml 2N NaOH(水溶液)的溶液中搅拌过夜而实现皂化成
相应的羧酸盐。随后蒸发溶剂，再加入水，用MTBE萃取(3次)，用浓HCl把水层酸化至pH
3，用二氯甲烷萃取(3次)，用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥和在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为浅褐色粉末(0.5g；收率：79％)。

[1185] ESI-MS[M+H]+＝206.1。

[1186] 实施例U：

[1187] (R)-3-苄基-1-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-羧酸

[1188] 向(R)-1-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-羧酸苄酯(1000mg，4.27mmol)的11ml DMF的溶液中加入氢化钠(129mg，5.12mmol)，导致产生轻微放热反应(温度升高到大约27℃)
并形成浑浊溶液。在室温下搅拌1小时后，加入(溴甲基)苯(0,609ml，876mg，5,12mmol)，再次导致产生轻微放热反应(温度升高到大约29℃)。在搅拌过夜后，将反应混合物倒入水
中，再用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层依次用10％柠檬酸溶液洗涤、两次用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥后在减压下除去溶剂。柱色谱法(在硅胶上，使用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇98/2)，得到(R)-3-苄基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸苄酯(425mg，
+
1.38mmol，收率：31％，ESI-MS[M+H] ＝325.1)，通过在室温下、在2.7ml的THF和1,44mL的
2N NaOH的混合物中搅拌过夜而转变成相应的羧酸盐。向反应混合物中加入水，再用MTBE
萃取。随后用2M HCl把水层酸化至pH 3，再用二氯甲烷萃取三次。然后，合并的有机层用
盐水洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下除去溶剂。得到标题化合物，为无色油状物，静置时随着时间的流逝固化(245mg，收率：75％)。

[1189] ESI-MS[M+H]+＝235.1。

[1190] 实施例V：

[1191] (2R，4S)-1-苄基-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸

[1192] 在-10℃，向(R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-羧酸(1000mg，4.56mmol)的55ml THF的溶液中缓慢地加入10.03ml 1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的THF(10.03mmol)溶液，并
在该温度下继续搅拌1小时。随后加入碘甲烷(0.284ml，647mg，4.56mmol)的9ml THF(轻
微放热反应)，通过在室温下搅拌过夜完成反应。用2M HCl把褐色反应混合物酸化，用乙酸乙酯萃取三次。然后，合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下蒸发溶剂。得到标题化合物，为褐色油状物，其无需进一步纯化便直接在下一步骤进行反应(890mg的原材
料，收率：84％)。

[1193] ESI-MS[M+H]+＝234.1。

[1194] 实施例W：

[1195] 2-苄基-1，1-二氧代-异噻唑烷-3-羧酸

[1196] 向1，1-二氧代-异噻唑烷-3-羧酸(纯度97％；1040mg，6.11mmol)的15ml DMF的溶液中加入(溴甲基)苯(纯度98％；1.85ml，2660mg，15.27mmol)和K2CO3(2350mg，
18.3mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。随后将反应混合物倒入水中，再用MTBE萃取三
次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥和在减压下除去溶剂。色谱法(在硅胶上，使
用二氯甲烷)，得到2-苄基-1，1-二氧代-异噻唑烷-3-羧酸苄酯(1000mg，2.9mmol；收
+
率：47％；ESI-MS[M+H] ＝346.1)。通过在室温下、在20ml乙醇和2.46mL 2N NaOH的溶液
中搅拌过夜而实现皂化成相应的羧酸盐，随后升温至50℃达2小时。蒸发溶剂后加水，用乙酸乙酯萃取，然后在减压下除去水，用异丙醇处理，得到分离的标题化合物的钠盐(880mg；
含有一些NaOH)，为白色无定形粉末。

[1197] ESI-MS[M+H]+＝256.0。

[1198] 实施例X：

[1199] 1-苄基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-羧酸

[1200] 向6-羟基甲基吡啶酸(2500mg，17.97mmol)的37.75ml DMF悬浮液中加入(溴甲基)苯(6450mg，37.7mmol)和Cs2CO3(12300mg，37.7mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜
(薄层色谱法表明几乎完全转变形成两种产物，可能是O-烷基化和N-烷基化)。将反应混
合物倒入水中，再用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层依次用饱和NaHCO3水溶液(2次)、
水、10％柠檬酸溶液(2次)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥后在减压下除去溶剂。柱色谱法
(在硅胶上，使用二氯甲烷/庚烷(3∶1)，然后二氯甲烷和二氯甲烷/MeOH(99∶1))，得到
+
6-苄基氧基-吡啶-2-羧酸苄酯(3030mg，9.41mmol，收率：53％；ESI-MS[M+]H ＝320.1)
和1-苄基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-羧酸苄酯(含有少量杂质；1920mg，6.01mmol，收
+
率：34％；ESI-MS[M+H]＝320.1)。后一化合物通过在10.3ml乙醇和5.17mL 2N NaOH水
溶液的溶液中在室温下搅拌3小时而水解成相应的羧酸盐。向反应混合物中加入水，然后
用乙酸乙酯萃取(3次)。用2M HCl把水层酸化至pH 3，然后用二氯甲烷萃取三次。合并
的有机层用盐水洗涤后经Na2SO4干燥。此后，在减压下除去溶剂，得到标题产物，为浅褐色粉末(1230mg，收率：89％)。

[1201] ESI-MS[M+H]+＝230.1。

[1202] 实施例Y和实施例Z的化合物可按类似于上述制备实施例A的方式来制备。

[1203] 实施例Y：

[1204] (R)-5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酸

[1205] ESI-MS[M+H]+＝493.2。

[1206] 实施例Z：

[1207] (R)-1-(2，6-二氯苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸

[1208] ESI-MS[M+H]+＝493.2。

[1209] II.通式I化合物的制备

[1210] 实施例1：

[1211] (2R)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1212] 1.1(2R)-N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1213] 在5℃，向(R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-羧酸(475mg，2.167mmol)在15ml THF和0.5ml DMF的混合物中的溶液中依次加入1-羟基苯并三唑(365mg，2.383mmol)、3-氨
基-2-羟基-4-苯基丁酰胺(421mg，2.167mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二
亚胺盐酸盐(EDC；457mg，2.383mmol)和DIPEA(0.416mL；308mg，2.383mmol)。在室温下搅拌过夜后，在减压下蒸发溶剂，向留下的残余物中加入水，在约5℃下搅拌30分钟后，将沉淀物滤出。在减压下干燥，得到标题化合物，为灰白色粉末(786mg；收率：92％)，其无需进一步纯化便可直接用于下一步骤。

[1214] ESI-MS[M+H]+＝396.2。

[1215] HPLC分析揭示出分离所述化合物为非对映体(diasteromer)的混合物。

[1216] 1.2(2R)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1217] 将EDC(1543mg，8.05mmol)和2，2-二氯乙酸(0.446ml；696mg，5.4mmol)加入到(2R)-N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-羧
酰胺(400mg，1.012mmol)的8ml无水二甲亚砜(DMSO)溶液中，导致产生轻微的放热反应
(40℃)。在室温下搅拌过夜后，加入乙酸乙酯和水，将所形成的沉淀物滤出，留下的有机层在减压下浓缩至干。将沉淀物和所得残余物合并，加水并在约5℃下搅拌30分钟后，将所形成的沉淀物滤出后在减压下干燥。得到标题化合物，为灰白色粉末(243mg，收率：61％)。

[1218] ESI-MS[M+H]+＝394.2；

[1219] 1H-NMR(400MHz DMSO)，δ[ppm]：8.62(d，1H)，8.09 和 8.11(2s，1H)，7.85(s，1H)，7.18-7.34(m，8H)，7.12(d，1H)，7.01(d，1H)，5.15-5.26(m，1H)，4.83和4.74(2d，1H)，
3.84-3.88(m，1H)，3.48和3.34(2d，1H被水部分地叠合)，3.15-3.21(m，1H)。2.71-2.78(m，
1H)，2.18-2.32(m，2H)，1.98-2.15(m，1H)，1.67-1.74和1.48-1.55(2m，1H)。

[1220] 1H-NMR分析表明非对映体的比率约为1∶1。

[1221] 下列实施例的化合物按类似于制备实施例1的方式来制备：

[1222] 实施例2：

[1223] (2S)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1224] (S)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-羧酸与3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺的偶联之后，使所得羟酰胺中间体氧化成相应的酮酰胺。

[1225] 1H-NMR(400MHz DMSO)，δ[ppm]：8.61(d，1H)，8.08 和 8.10(2s，1H)，7.84(s，1H)，7.18-7.34(m，8H)，7.12(d，1H)，7.01(d，1H)，5.15-5.26(m，1H)，4.83和 4.74(2d，1H)，
3.84-3.88(m，1H)，3.48和3.35(2d，1H被水部分地叠合)，3.15-3.21(m，1H)，2.71-2.78(m，
1H)，2.18-2.32(m，2H)，1.98-2.15(m，1H)，1.67-1.74和1.48-1.55(2m，1H)；

[1226] ESI-MS[M+H]+＝394.2。

[1227] 实施例3：

[1228] (2R)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(3-氯苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1229] (R)-1-(3-氯-苄基)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸与3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺的偶联和所得羟酰胺中间体氧化成相应的酮酰胺。

[1230] ESI-MS[M+H]+＝428.2，430.2。

[1231] 实施例4：

[1232] N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-羧酰胺

[1233] 1-苄基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-2-羧酸与3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺的偶联和所得羟酰胺中间体氧化成相应的酮酰胺。

[1234] 1H-NMR(400MHz DMSO)，δ[ppm]：9.32(d，1H)，8.09(s，1H)，7.83(s，1H)，7.45(dd，1H)，7,16-7,28(m，10H)，6.50(d，1H)，6.17(d，1H)，5.32-5.36(m，1H)，5.08 和 4.98(2d，
2H)，3.19和2.74(2dd，2H)；

[1235] ESI-MS[M+H]+＝404.2。

[1236] 实施例5：

[1237] (2R)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(4-氟苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1238] (R)-1-(4-氟-苄基)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸与3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺的偶联和所得羟酰胺中间体氧化成相应的酮酰胺。

[1239] 1H-NMR(400MHz DMSO)，δ[ppm]：8.63(d，1H)，8.09 和 8.11(2s，1H)，7.84 和7,85(2s，1H)，7.01-7.32(m，9H)，5.15-5.23(m，1H)，4.77和4.67(2d，1H)，3.87和3.83(2d，
1H)，3.51和 3.36(2d，1H被水部分地叠合 )，3.15-3.21(m，1H)，2.70-2.77(m，1H)，
2.17-2.33(m，2H)，1.98-2.15(m，1H)，1.66-1.74和1.47-1.56(2m，1H)；

[1240] ESI-MS[M+H]+＝412.2。

[1241] 实施例6：

[1242] (2R)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(3-甲氧基苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1243] (R)-1-(3-甲氧基-苄基)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸与3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺的偶联和所得羟酰胺中间体氧化成相应的酮酰胺。

[1244] ESI-MS[M+H]+＝424.2。

[1245] 实施例7：

[1246] (2R)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(3-三氟甲基-苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1247] (R)-1-(3-三氟甲基-苄基)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸与3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺的偶联和所得羟酰胺中间体氧化成相应的酮酰胺。

[1248] ESI-MS[M+H]+＝462.2。

[1249] 实施例8：

[1250] (2R)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(3-氟苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1251] (R)-1-(3-氟-苄基)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸与3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺的偶联和所得羟酰胺中间体氧化成相应的酮酰胺。

[1252] ESI-MS[M+H]+＝412.1。

[1253] 实施例9：

[1254] (2R)-N-(4-氨基-3，4-氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-[2-(三氟甲氧基)-苄基]吡咯烷-2-羧酰胺

[1255] (R)-1-(2-三氟甲氧基-苄基)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸与3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺的偶联和所得羟酰胺中间体氧化成相应的酮酰胺。

[1256] ESI-MS[M+H]+＝478.1。

[1257] 实施例10：

[1258] N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-2-苄基异噻唑烷-3-羧酰胺1，1-二氧化物

[1259] 2-苄基-1，1-二氧代-异噻唑烷-3-羧酸的钠盐与3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺的偶联和所得羟酰胺中间体氧化成相应的酮酰胺。

[1260] ESI-MS[M+H]+＝430.1。

[1261] 实施例11：

[1262] (2R)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(萘-1-基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1263] (R)-1-萘-1-基甲基-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸与3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺的偶联和所得羟酰胺中间体氧化成相应的酮酰胺。

[1264] ESI-MS[M+H]+＝444.2。

[1265] 实施例12：

[1266] (2R)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(萘-2-基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1267] (R)-1-萘-2-基甲基-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸与3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺的偶联和所得羟酰胺中间体氧化成相应的酮酰胺。

[1268] ESI-MS[M+H]+＝444.2。

[1269] 实施例13：

[1270] (2R)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)-苄基]-吡咯烷-2-羧酰胺

[1271] (R)-1-(3-三氟甲氧基-苄基)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸与3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺的偶联和所得羟酰胺中间体氧化成相应的酮酰胺

[1272] ESI-MS[M+H]+＝478.1。

[1273] 实施例14：

[1274] (2R)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-6-氧代哌啶-2-羧酰胺

[1275] (R)-1-苄基-6-氧代-哌啶-2-羧酸与3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺的偶联和所得羟酰胺中间体氧化成相应的酮酰胺。

[1276] ESI-MS[M+H]+＝408.2。

[1277] 实施例15：

[1278] (2R)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-苯基吡咯烷-2-羧酰胺

[1279] (R)-5-氧代-1-苯基-吡咯烷-2-羧酸与3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺的偶联和所得羟酰胺中间体氧化成相应的酮酰胺。

[1280] ESI-MS[M+H]+＝380.2。

[1281] 实施例16：

[1282] (2R)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(3-氰基苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1283] (R)-1-(3-氰基-苄基)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸与3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺的偶联和所得羟酰胺中间体氧化成相应的酮酰胺。

[1284] ESI-MS[M+H]+＝419.1。

[1285] 实施例17：

[1286] (2R)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-[2-(三氟甲基)苄基]-吡咯烷-2-羧酰胺

[1287] (R)-5-氧代-1-(2-三氟甲基-苄基)-吡咯烷-2-羧酸与3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺的偶联和所得羟酰胺中间体氧化成相应的酮酰胺。

[1288] ESI-MS[M+H]+＝462.1。

[1289] 实施例18：

[1290] (4R)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-3-苄基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酰胺

[1291] (R)-3-苄基-1-甲基-2-氧代-咪唑烷-4-羧酸与3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺的偶联和所得羟酰胺中间体氧化成相应的酮酰胺。

[1292] ESI-MS[M+H]+＝409.2。

[1293] 实施例19：

[1294] (2R，4S)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1295] (2R，4S)-1-苄基-4-甲基-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸与3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺的偶联和所得羟酰胺中间体氧化成相应的酮酰胺。

[1296] ESI-MS[M+H]+＝408.1。

[1297] 实施例20：

[1298] (2R)-1-苄基-N-{3，4-二氧代-1-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]丁-2-基}-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1299] 20.1 3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基-丁酸乙酯

[1300] 在5℃，向(R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-羧酸(2440mg，11.13mmol)在24mlTHF和4ml DMF的混合物中的溶液中依次加入1-羟基苯并三唑(1875mg，12.24mmol)、3-氨
基-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯(2485mg，11.13mmol；制备描述于WO 98/25883，第24页的实
施例8a)、EDC(2347mg，12.24mmol)和DIPEA(6.41mL；4750mg，36.7mmol)。在室温下搅拌过夜后，在减压下浓缩反应混合物，加水后，所得混合物用乙酸乙酯萃取三次。有机层依次用饱和NaHCO3水溶液(2次)、10％柠檬酸水溶液(3次)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥后在减压
下除去溶剂。得到标题化合物，为黄色油状物(4550mg，收率：96％)，其无需进一步纯化便可直接用于下一步骤。

[1301] ESI-MS[M+H]+＝425.2。

[1302] 20.2 3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸在室温下，将溶于13ml乙醇的3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基
丁酸乙酯(4550mg，来自前面步骤22.1的原料；最大10.72mmol)用6.43ml 2N NaOH水溶液
处理过夜。为了完成反应，将混合物加热至50℃达2小时。加水后，再MTBE萃取(3次)。
用2M HCl把水层酸化至pH 3后，用二氯甲烷萃取三次。然后，合并的二氯甲烷层依次用水
和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂。得到标题化合物，为浅褐色粉末(2450mg，收率：58％)。

[1303] ESI-MS[M+H]+＝397.2。

[1304] 20.3 (2R)-1-苄基-N-(3-羟基-4-氧代-1-苯基-4-(吡啶-2-基甲基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1305] 将3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸(300mg，0.757mmol)和吡啶-2-基甲胺(94μl，98mg，0.908mmol)溶于13ml二氯甲烷中并冷却
至5℃。在该温度下，依次加入1-羟基苯并三唑水合物(127mg，0.832mmol)、EDC(160mg，
0.832mmol)和三乙胺(1.58ml，127mg，1135mmol)。在室温下搅拌过夜后，在减压下浓缩反应混合物，加水后，混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层依次用饱和NaHCO3水溶液
和盐水洗涤，经Na2SO4干燥后在减压下除去溶剂。柱色谱法(在硅胶上，使用二氯甲烷/
MeOH(97/3)，然后二氯甲烷/MeOH(95/5))，得到标题化合物(125mg，收率：34％)，为白色粉末。

[1306] ESI-MS[M+H]+＝487.2。

[1307] 20.4 (2R)-1-苄基-N-{3，4-二氧代-1-苯基-4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]丁-2-基}-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1308] 按实施例1步骤1.2中所述的方法，将(2R)-1-苄基-N-(3-羟基-4-氧代-1-苯基-4-(吡啶-2-基甲基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺转变成相应的酮酰胺。

[1309] ESI-MS[M+H]+＝485.2。

[1310] 实施例21：

[1311] (2R)-1-苄基-N-[4-(乙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基]-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1312] 3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基-丁酸与乙胺的偶联和所得羟酰胺中间体氧化成相应的酮酰胺。

[1313] ESI-MS[M+H]+＝422.2。

[1314] 实施例22：

[1315] (2R)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(3，5-二甲氧基苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1316] (R)-1-(3，5-二甲氧基-苄基)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸与3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺的偶联和所得羟酰胺中间体氧化成相应的酮酰胺。

[1317] ESI-MS[M+H]+＝454.2；

[1318] 1H-NMR(400MHz DMSO)，δ[ppm]：8.60-8.57(m，1H)，8.03(d，1H，J ＝ 9.0Hz)，7.12(d，1H，J ＝ 4.8Hz)，7.29-7.18(m，5H)，6.39-6.22(m，3H)，5.22-5.17(m，1H)，4.75(d，
0.5H，J ＝ 15.2Hz)，4.70(d，0.5H，J ＝ 14.8Hz)，3.94-3.89(m，1H)，3.40(d，0.5H，J ＝
15.2Hz)，3.31-2.26(d，0.5H，隐藏在溶剂峰之下)，3.19-3.14(m，1H)，3.81-2.66(m，1H)，
2.32-1.99(m，3H)，1.74-1.69(m，0.5H)，1.55-1.50(m，0.5H)。

[1319] 1H-NMR分析表明非对映体的比率约为1∶1。

[1320] 实施例23：

[1321] (2R)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-(吡啶-4-基甲基)-吡咯烷-2-羧酰胺

[1322] (R)-5-氧代-1-吡啶-4-基甲基-吡咯烷-2-羧酸与3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺的偶联和使用戴斯·马丁(Dess Martin)试剂将所得羟酰胺中间体氧化成相应的酮
酰胺。

[1323] ESI-MS[M+H]+＝395.1。

[1324] 实施例24：

[1325] (2R)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(3，5-二氟苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1326] (R)-1-(3，5-二氟-苄基)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸与3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺的偶联和所得羟酰胺中间体氧化成相应的酮酰胺。

[1327] ESI-MS[M+H]+＝430.2；

[1328] 1H-NMR(500MHz DMSO)，δ[ppm]：8.66-8.63(m，1H)，8.07(d，1H，J ＝ 5.0Hz)，7.82(s，1H)，7.28-7.11(m，6H)，6.87(s，0.5H)，6.86(s，0.5H)，6.79(s，0.5H)，6.78(s，
0.5H)，5.22-5.19(m，1H)，4.77(d，0.5H，J ＝ 20.0Hz)，4.77(d，0.5H，J ＝ 20.0Hz)，
3.99-3.96(m，1H)，3.62(d，0.5H，J＝15.0Hz)，3.47(d，0.5H，J＝15.0Hz)，3.20-3.16(m，
1H)，2.78-2.75(m，1H)，2.31-2.11(m，3H)，1.76(m，0.5H)，1.56(m，0.5H)。

[1329] 1H-NMR分析表明非对映体的比率约为1∶1.

[1330] 实施例25到实施例35的下列化合物按类似于合成(2R)-1-苄基-N-(3-羟基-4-氧代-1-苯基-4-(吡啶-2-基甲基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺
(实施例20.3)后再按实施例1步骤1.2所述方法氧化成相应的酮酰胺的方式来制备。

[1331] 实施例25：

[1332] (2R)-1-苄基-N-(4-(甲基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1333] 3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸与甲胺的偶联和所得羟酰胺中间体氧化成相应的酮酰胺。

[1334] ESI-MS[M+H]+＝408.2。

[1335] 1H-NMR(500MHz，DMSO)非对映体的～1.5∶1混合物：δ[ppm]：8.71-8.68(m，1H)，8.65-8.63(m，1H)，7.36-7.03(m，10H)，5.26-5.19(m，1H)，4.86(d，0.6H)，4.76(d，
0.4H)，3.92-3.88(m，1H)，3.52(d，0.6H)，3.37(d，0.4H)，3.24-3.15(m，1H)，2.80-2.75(m，
1H)，2.72-2.70(m，3H)，2.31-2.22(m，2H)，2.15-2.05(m，1H)，1.75-1.72(m，0.4H)，
1.58-1.53(m，0.6H)。

[1336] 实施例26：

[1337] (2R)-1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(丙基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1338] 3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基-丁酸与丙胺的偶联和所得羟酰胺中间体氧化成相应的酮酰胺。

[1339] ESI-MS[M+H]+＝436.2。

[1340] 1H-NMR(500MHz，DMSO)非对映体的～2∶1混合物：δ[ppm]：8.83-8.81(m，1H)，8.69-8.67(m，1H)，7.37-7.04(m，10H)，5.29-5.22(m，1H)，4.86(d，0.7H)，4.77(d，0.3H)，
3.93-3.91(m，1H)，3.53(d，1H)，3.23-3.13(m，3H)，2.82-2.77(m，1H)，2.29-2.23(m，2H)，
2.12-2.06(m，1H)，1.57-1.49(m，3H)，0.98-0.86(m，3H)。

[1341] 实施例27：

[1342] (2R)-1-苄基-N-(4-(环丙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1343] 3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸与环丙胺的偶联和所得羟酰胺中间体氧化成相应的酮酰胺。

[1344] ESI-MS[M+H]+＝434.2。

[1345] 1H-NMR(500MHz，DMSO)非对映体的～1∶1混合物：δ[ppm]：8.86-8.83(m，1H)，8.69-8.67(m，1H)，7.36-7.04(m，10H)，5.26-5.18(m，1H)，4.86(d，0.5H)，4.77(d，
0.5H)，3.91-3.89(m，1H)，3.52(d，0.5H)，3.39-3.35(d，0.5H，隐藏在溶剂信号之下)，
3.23-3.19(m，1H)，2.84-2.74(m，2H)，2.33-2.21(m，2H)，2.17-2.01(m，1H)，1.76-1.70(m，
0.5H)，1.59-1.52(m，0.5H)，0.72-0.59(m，4H)。

[1346] 实施例28：

[1347] (2R)-1-苄基-N-(4-(异丁基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1348] 3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基-丁酸与异丁胺的偶联和所得羟酰胺中间体氧化成相应的酮酰胺。

[1349] ESI-MS[M+H]+＝450.2。

[1350] 1H-NMR(500MHz，DMSO)非对映体的～1∶1混合物：δ[ppm]：8.81-8.78(m，1H)，8.68-8.67(m，1H)，7.33-7.03(m，10H)，5.30-5.22(m，1H)，4.86(d，0.5H)，4.76(d，0.5H)，
3.92-3.91(m，1H)，3.26-3.16(m，1H)，3.08-2.94(m，2H)，2.86-2.74(m，1H)，2.36-2.05(m，
3.5H)，1.88-1.70(m，2H)，1.52-1.61(m，0.5H)，0.95-0.83(m，6H)。

[1351] 实施例29：

[1352] (2R)-1-苄基-N-(4-(环丁基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1353] 3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸与环丁胺的偶联和所得羟酰胺中间体氧化成相应的酮酰胺。

[1354] ESI-MS[M+H]+＝448.2。

[1355] 1H-NMR(500MHz，DMSO)非对映体的～2∶1混合物：δ[ppm]：9.05-9.03(m，1H)，8.70-8.68(m，1H)，7.36-7.03(m，10H)，5.21-5.15(m，1H)，4.85(d，0.7H)，4.75(d，0.3H)，
4.31-4.25(m，1H)，3.91-3.88(m，1H)，3.50(d，0.7H)，3.38-3.33(d，0.3H，隐藏在溶剂信号之下)，3.21-3.17(m，1H)，2.79-2.74(m，1H)，2.29-2.04(m，6H)，1.72-1.53(m，4H)。

[1356] 实施例30：

[1357] (2R)-1-苄基-N-(4-(甲氧基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1358] 3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸与O-甲基羟胺的偶联和使用2-碘酰基苯甲酸(IBX)将所得羟酰胺中间体氧化成相应的酮酰胺：

[1359] 将IBX(293mg，0.472mmol)加入到(2R)-1-苄基-N-(3-羟基-4-(甲氧基氨基)-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺(143mg，0.337mmol)的
DMSO(5mL)溶液中。搅拌2小时后，加入更多的IBX(105mg，0.169mmol)后，继续搅拌过夜。
加入饱和NaHCO3水溶液，反应混合物用水和DCM稀释。分离有机层，水层用DCM萃取。合
并的有机层用水洗涤后干燥(MgSO4)。将所得粗产物溶于最小量的DCM中，再加入乙醚。将
所形成的沉淀物分离后真空干燥。得到标题化合物，为无色固体(12mg，8％)。

[1360] ESI-MS[M+H]+＝424.2。

[1361] 1H-NMR(500MHz，DMSO)单一非对映体，绝对构型未测定：δ[ppm]：8.24-8.22(m，1H)，7.31-7.22(m，9H)，7.02-7.00(m，2H)，5.52-5.47(m，1H)，4.74-4.70(m，1H)，
3.95-3.93(m，1H)，3.65(s，3H)，2.70-2.44(m，2H，隐藏在溶剂信号之下)，2.36-2.09(m，
4H)，1.79-1.72(m，1H)。

[1362] 实施例31：

[1363] (2R)-1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(2-(吡啶-2-基)乙基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1364] 3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸与2-(吡啶-2-基)乙胺的偶联和所得羟酰胺中间体氧化成相应的酮酰胺。

[1365] ESI-MS[M+H]+＝499.2。

[1366] 1H-NMR(500MHz，DMSO)非对映体的～1∶1混合物：δ[ppm]：8.84-8.79(m，1H)，8.59-8.56(m，1H)，8.47-8.46(m，1H)，7.69-7.65(m，1H)，7.31-7.19(m，10H)，7.12-7.10(m，
1H)，7.01-6.99(m，1H)，5.27-5.18(m，1H)，4.82(d，0.5H)，4.73(d，0.5H)，3.89-3.86(m，
1H)，3.56-3.47(m，3H)，3.15-3.11(m，1H)，2.96-2.92(m，2H)，2.74-2.69(m，1H)，
2.30-2.19(m，2H)，2.11-2.01(m，1H)，1.72-1.70(m，0.5H)，1.55-1.51(m，0.5H)。

[1367] 实施例(Exampel)32：

[1368] (2R)-1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(3-(吡啶-2-基)丙基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1369] 3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基-丁酸与3-(吡啶-2-基)丙-1-胺的偶联和所得羟酰胺中间体氧化成相应的酮酰胺。

[1370] ESI-MS[M+H]+＝513.2。

[1371] 1H-NMR(500MHz，DMSO)非对映体的～4∶3混合物：δ[ppm]：8.84-8.79(m，1H)，8.61-8.59(m，1H)，8.45-8.43(m，1H)，7.67-7.63(m，1H)，7.31-7.14(m，10H)，7.11(d，
1H)，7.00(d，1H)，5.27-5.18(m，1H)，4.82(d，0.6H)，4.73(d，0.4H)，3.89-3.86(m，1H)，
3.50(d，0.6H)，3.35(d，0.4H)，3.21-3.16(m，3H)，2.78-2.70(m，3H)，2.29-1.99(m，3H)，
1.91-1.84(m，2H)，1.73-1.68(m，0.4H)，1.55-1.49(m，0.6H)。

[1372] 实施例33：

[1373] (2R)-1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(3-苯基丙基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1374] 3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基-丁酸与3-苯基丙-1-胺的偶联和所得羟酰胺中间体氧化成相应的酮酰胺。

[1375] ESI-MS[M+H]+＝512.3。

[1376] 1H-NMR(500MHz，DMSO)非对映体的～4∶3混合物：δ[ppm]：8.89-8.85(m，1H)，8.70-8.67(m，1H)，7.36-6.98(m，15H)，5.30-5.21(m，1H)，4.86(d，0.6H)，4.76(d，0.4H)，
3.89-3.86(m，1H)，3.53(d，0.6H)，3.24-3.05(m，3H)，2.82-2.67(m，1H)，2.64-1.53(m，2H)，
2.33-2.05(m，3H)，1.84-1.71(m，2.4H)，1.59-1.54(m，0.6H)。

[1377] 实施例34：

[1378] (2R)-1-苄基-N-(4-(乙基(甲基)氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1379] 3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸与N-甲基乙胺的偶联和所得羟酰胺中间体氧化成相应的酮酰胺。

[1380] ESI-MS[M+H]+＝436.2。

[1381] 1H-NMR(500MHz，DMSO)非对映体的～2∶1混合物：δ[ppm]：8.82-8.79(m，1H)，7.35-7.22(m，8H)，7.10-7.08(m，1.5H)，7.01-7.00(m，0.5H)，4.90-4.87(m，1H)，
4.82-4.75(m，1H)，3.86-3.84(m，1H)，3.44-3.19(m，4H)，2.99-2.87(m，4H)，2.37-2.17(m，
2H)，2.14-2.04(m，1H)，1.67-1.60(m，0.3H)，1.53-1.43(m，0.6H)，1.16-1.05(m，3H)。

[1382] 实施例35：

[1383] (2R)-1-苄基-N-(4-(2-氯苄基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1384] 3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸与(2-氯苯基)甲胺的偶联和所得羟酰胺中间体氧化成相应的酮酰胺。

[1385] ESI-MS[M+H]+＝518.2。

[1386] 1H-NMR(500MHz，DMSO) 非对映体的～ 1∶1 混合物：δ[ppm]：9.36(brs，1H)，8.76-8.75(m，1H)，7.47-7.05(m，14H)，5.29-5.19(m，1H)，4.89-4.86(m，0.5H)，
4.78-4.75(m，0.5H)，3.92(brs，1H)，3.57-3.52(d，0.5H)，3.38-3.32(0.5H 隐藏在溶剂信号之下)，3.25-3.23(m，1H)，2.87-2.83(m，1H)，2.53-2.51(m，1H)，2.35-2.05(m，4H)，
1.76-1.71(m，0.5H)，1.58-1.55(m，0.5H)。

[1387] 实施例36：

[1388] (2R)-N-(4-(环丙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-(2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺

[1389] 36.1 2-羟基-3-((R)-5-氧代-1-(2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-4-苯基丁酸

[1390] 标题化合物按类似于实施例20步骤20.1和20.2中所述的合成

[1391] 3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯后再皂化得到3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸的方式来制
备。

[1392] ESI-MS[M+H]+＝465.1。

[1393] 36.2 (2R)-N-(4-(环丙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-(2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺

[1394] 2-羟基-3-((R)-5-氧代-1-(2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-4-苯基丁酸与环丙胺的偶联和所得羟酰胺中间体氧化成相应的酮酰胺。

[1395] ESI-MS[M+H]+＝502.2。

[1396] 1H-NMR(500MHz，DMSO)非对映体的～3∶1混合物：δ[ppm]：8.78-8.77(m，1H)，8.60-8.57(m，1H)，7.76-7.50(m，4H)，7.35-7.18(m，5H)，5.27-5.22(m，1H)，4.99-4.90(m，
1H)，4.00-3.98(m，1H)，3.90-3.81(m，1H)，3.20-3.16(m，1H)，2.82-2.69(m，2H)，
2.35-2.15(m，3H)，1.84-1.80(m，0.3H)，1.62-1.55(m，0.7H)，0.70-0.61(m，4H)。

[1397] 实施例37：

[1398] (2R)-N-(4-(乙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-(2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺

[1399] 2-羟基-3-((R)-5-氧代-1-(2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-4-苯基丁酸与乙胺的偶联和所得羟酰胺中间体氧化成相应的酮酰胺。

[1400] ESI-MS[M+H]+＝490.2。

[1401] 1H-NMR(500MHz，DMSO)非对映体的～2∶1混合物：δ[ppm]：8.74-8.72(m，1H)，8.60-8.57(m，1H)，7.75-7.50(m，4H)，7.34-7.17(m，5H)，5.28-5.24(m，1H)，4.98-4.90(m，
1H)，4.00-3.99(m，1H)，3.88(d，0.7H)，3.83(d，0.3H)，3.20-3.16(m，3H)，2.79-2.70(m，
1H)，2.34-2.13(m，3H)，1.84-1.80(0.3H)，1.60-1.56(m，0.7H)，1.10-1.06(m，3H)。

[1402] 实施例38：

[1403] (2R)-N-(4-(苄基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-(2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺

[1404] 2-羟基-3-((R)-5-氧代-1-(2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-4-苯基丁酸与苯基甲胺的偶联和所得羟酰胺中间体氧化成相应的酮酰胺。

[1405] ESI-MS[M+H]+＝552.2。

[1406] 1H-NMR(500MHz，DMSO)非对映体的～3∶2混合物：δ[ppm]：9.26-9.25(m，1H)，8.64-8.60(m，1H)，7.75-7.48(m，3H)，7.35-7.16(m，11H)，5.27-5.21(m，1H)，4.94(t，1H)，
4.37-4.34(m，2H)，4.01-4.00(m，1H)，3.89-3.81(m，1H)，3.21-3.14(m，1H)，2.83-2.72(m，
1H)，2.36-2.13(m，3H)，1.81-1.77(0.4H)，1.61-1.54(m，0.6H)。

[1407] 实施例39：

[1408] (2R)-N-(4-(异丙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-(2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺

[1409] 2-羟基-3-((R)-5-氧代-1-(2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-4-苯基丁酸与丙-2-胺的偶联和所得羟酰胺中间体氧化成相应的酮酰胺。

[1410] ESI-MS[M+H]+＝504.2。

[1411] 1H-NMR(500MHz，DMSO)非对映体的～1∶1混合物：δ[ppm]：8.64-8.60(m，2H)，7.77-7.49(m，3H)，7.35-7.18(m，6H)，5.30-5.23(m，1H)，4.99-4.91(m，1H)，4.02-3.80(m，
3H)，3.19-3.16(m，1H)，3.79-3.70(m，1H)，2.35-2.26(m，3H)，1.85-1.81(0.5H)，
1.59-1.55(m，0.5H)，1.15-1.12(m，6H)。

[1412] 实施例40：

[1413] (2R)-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(2-(吡啶-2-基)乙基氨基)丁-2-基)-5-氧代-1-(2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺

[1414] 2-羟基-3-((R)-5-氧代-1-(2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-4-苯基丁酸与2-(吡啶-2-基)乙胺的偶联和所得羟酰胺中间体氧化成相应的酮酰胺。

[1415] ESI-MS[M+H]+＝567.2。

[1416] 1H-NMR(500MHz，DMSO)非对映体的～1∶1混合物：δ[ppm]：8.84-8.81(m，1H)，8.58-8.54(m，1H)，8.51-8.50(m，1H)，7.74-7.59(m，3H)，7.53-7.48(m，1H)，7.34-7.15(m，
8H)，5.28-5.24(m，1H)，4.97-4.90(m，1H)，4.00-3.97(m，1H)，3.89(d，0.7H)，3.83(d，
0.3H)，3.60-3.46(m，2H)，3.15-3.09(m，1H)，2.98-2.95(m，2H)，2.76-2.65(m，1H)，
2.34-2.13(m，3H)，1.84-1.80(m，0.3H)，1.60-1.55(m，0.7H)。

[1417] 实施例41：

[1418] (2R)-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(3-(吡啶-2-基)丙基氨基)丁-2-基)-5-氧代-1-(2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺

[1419] 2-羟基-3-((R)-5-氧代-1-(2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-4-苯基丁酸与3-(吡啶-2-基)丙-1-胺的偶联和所得羟酰胺中间体氧化成相应的酮酰胺。

[1420] ESI-MS[M+H]+＝581.2。

[1421] 1H-NMR(500MHz，DMSO)非对映体的～1∶1混合物：δ[ppm]：8.84-8.83(m，1H)，8.61-8.58(m，1H)，8.48-8.47(m，1H)，7.74-7.58(m，3H)，7.52-7.48(m，1H)，7.34-7.17(m，
8H)，5.28-5.25(m，1H)，4.98-4.90(m，1H)，4.01-3.99(m，1H)，3.90(d，0.6H)，3.83(d，
0.4H)，3.23-3.13(m，2H)，2.80-2.70(m，3H)，2.54-2.52(m，1H)，2.33-2.15(m，3H)，
1.93-1.80(m，2.4H)，1.60-1.56(m，0.6H)。

[1422] 实施例42：

[1423] (2R)-N-(4-(乙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1424] 42.1 2-羟基-3-((R)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-4-苯基丁酸

[1425] 标题化合物按类似于实施例20步骤20.1和20.2中所述的合成3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯后再皂化得到3-((R)-1-苄
基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸的方式来制备。

[1426] ESI-MS[M+H]+＝495.2。

[1427] 42.2 (2R)-N-(4-(乙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1428] 2-羟基-3-((R)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-4-苯基丁酸与乙胺的偶联和所得羟酰胺中间体氧化成相应的酮酰胺。

[1429] ESI-MS[M+H]+＝520.2。

[1430] 1H-NMR(500MHz，DMSO)非对映体的～1∶1混合物：δ[ppm]：8.79-8.70(m，1H)，8.32-8.31(m，1H)，7.52-7.46(m，1H)，7.33-7.16(m，7H)，5.45-5.41(m，0.5H)，
5.20-5.17(m，0.5H)，4.93-4.86(m，1H)，3.99-3.95(m，1H)，3.71(s，2H)，3.40(s，
3H)，3.23-3.13(m，2H)，2.76-2.70(m，1H)，2.15-2.11(m，1H)，2.04-1.96(m，1.5H)，
1.89-1.80(m，1H)，1.41-1.37(m，0.5H)，1.11-1.04(m，3H)。

[1431] 实施例43：

[1432] (2R)-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(吡啶-2-基甲基氨基)丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1433] 2-羟基-3-((R)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-4-苯基丁酸与吡啶-2-基甲胺的偶联和所得中间体羟酰胺氧化成相应的酮酰胺。

[1434] ESI-MS[M+H]+＝583.2。

[1435] 1H-NMR(500MHz，DMSO)非对映体的～3∶4混合物：δ[ppm]：9.32-9.22(m，1H)，8.53-8.51(m，1H)，8.37-8.33(m，1H)，7.80-7.74(m，1H)，7.53-7.47(m，1H)，7.35-7.19(m，
9H)，5.47-5.41(m，0.5H)，5.24-5.19(m，0.5H)，4.95-4.87(m，1H)，4.50-4.45(m，2H)，
3.99(d，1H)，3.73(s，3H)，3.26-3.15(m，1H)，2.82-2.61(m，1H)，2.18-1.91(m，3H)，
1.90-1.77(m，1H)，1.45-1.39(m，1H)。

[1436] 实施例44：

[1437] (2R)-N-(4-(苄基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1438] 2-羟基-3-((R)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-4-苯基丁酸与苯基甲胺的偶联和所得中间体羟酰胺氧化成相应的酮酰胺。

[1439] ESI-MS[M+H]+＝582.3。

[1440] 1H-NMR(500MHz，DMSO)非对映体的～1∶1混合物：δ[ppm]：9.39-9.31(m，1H)，8.40-8.36(m，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.37-7.19(m，12H)，5.46-5.43(m，0.5H)，
5.22-5.18(m，0.5H)，4.95-4.88(m，1H)，4.39-4.35(m，2H)，4.99(d，1H)，3.72(s，
3H)，3.41-3.38(m，1H，隐藏在溶剂信号之下)，3.22-3.16(m，1H)，2.81-2.76(m，1H)，
2.14-2.11(m，1H)，2.04-1.96(m，1.5H)，1.87-1.77(m，1H)。1.41-1.40(m，0.5H)。

[1441] 实施例45：

[1442] (2R)-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(2-(吡啶-2-基)乙基氨基)丁-2-基)-5-氧代-1-(2-(三氟甲氧基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺

[1443] 45.1 2-羟基-3-((R)-5-氧代-1-(2-(三氟甲氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-4-苯基丁酸

[1444] 标题化合物按类似于实施例20步骤20.1和20.2中所述的合成3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯后再皂化得到3-((R)-1-苄
基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸的方式来制备。

[1445] ESI-MS[M+H]+＝481.1。

[1446] 45.2 (2R)-N-(3，4-二氧代 -1-苯基-4-(2-( 吡啶-2-基 )乙基氨基 )丁-2-基)-5-氧代-1-(2-(三氟甲氧基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺

[1447] 2-羟基-3-((R)-5-氧代-1-(2-(三氟甲氧基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-4-苯基丁酸与2-(吡啶-2-基)乙胺的偶联和所得中间体羟酰胺氧化成相应的酮酰
+
胺；ESI-MS[M+H] ＝583.2。

[1448] 1H-NMR(500MHz，DMSO)非对映体的～3∶2混合物：δ[ppm]：8.86-8.84(m，1H)，8.59-8.57(m，1H)，8.50-8.49(m，1H)，7.72-7.69(m，1H)，7.46-7.12(m，11H)，5.29-5.25(m，
1H)，4.89-4.82(m，1H)，3.93-3.86(m，1H)，3.72(d，0.6H)，3.65(d，0.4H)，3.60-3.49(m，
2H)，3.17-3.12(m，1H)，3.01-2.91(m，2H)，2.76-2.70(m，1H)，2.33-2.07(m，3H)，
1.79-1.74(m，0.4H)，1.59-1.53(m，0.6H)。

[1449] 实施例46：

[1450] (2R)-1-(2-氯苄基)-N-(4-(环丙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1451] 46.1 3-((R)-1-(2-氯苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸

[1452] 标题化合物按类似于实施例20步骤20.1和20.2中所述的合成3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯后再皂化得到3-((R)-1-苄
基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸的方式来制备。

[1453] ESI-MS[M+H]+＝431.1。

[1454] 46.2 (2R)-1-(2-氯苄基)-N-(4-(环丙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1455] 3-((R)-1-(2-氯苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸与环丙胺的偶联和所得中间体羟酰胺氧化成相应的酮酰胺。

[1456] ESI-MS[M+H]+＝468.2。

[1457] 1H-NMR(500MHz，DMSO)非对映体的～3∶2混合物：δ[ppm]：8.85-8.84(m，1H)，8.67-8.66(m，1H)，7.48-7.11(m，9H)，5.27-5.21(m，1H)，4.86-4.78(m，1H)，3.99-3.96(m，
1H)，3.79(d，0.6H)，3.70(d，0.4H)，3.22-3.19(m，1H)，2.82-2.74(m，2H)，2.33-2.12(m，
3H)，1.80-1.76(m，0.4H)，1.60-1.56(m，0.6H)，0.71-0.55(m，4H)。

[1458] 实施例47：

[1459] (2R)-1-(2-氯苄基)-N-(4-(乙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1460] 3-((R)-1-(2-氯苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸与乙胺的偶联和所得中间体羟酰胺氧化成相应的酮酰胺。

[1461] ESI-MS[M+H]+＝456.2。

[1462] 1H-NMR(500MHz，DMSO)非对映体的～1∶1混合物：δ[ppm]：8.81-8.79(m，1H)，8.67-8.64(m，1H)，7.49-7.09(m，9H)，5.26-5.24(m，1H)，4.83(d，0.5H)，4.78(d，
0.5H)，4.02-3.98(m，1H)，3.81-3.35(m，2H，隐藏在溶剂信号之下 )，3.23-3.17(m，
2H)，2.79-2.73(m，1H)，2.32-2.11(m，3H)，1.79-1.76(m，0.5H)，1.59-1.55(m，0.5H)，
1.10-1.07(m，3H)。

[1463] 实施例48：

[1464] (2R)-N-(4-(环丙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(2，6-二氟苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1465] 48.1 3-((R)-1-(2，6-二氟苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸

[1466] 标题化合物按类似于实施例20步骤20.1和20.2中所述的合成3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯后再皂化得到3-((R)-1-苄
基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸的方式来制备。

[1467] ESI-MS[M+H]+＝433.1。

[1468] 48.2 (2R)-N-(4-(环丙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(2，6-二氟苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1469] 3-((R)-1-(2，6-二氟苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸与环丙胺的偶联和所得中间体羟酰胺氧化成相应的酮酰胺。

[1470] ESI-MS[M+H]+＝470.2。

[1471] 1H-NMR(500MHz，DMSO)非对映体的～3∶2混合物：δ[ppm]：8.85-8.81(m，1H)，8.64-8.60(m，1H)，7.43-6.98(m，8H)，5.28-5.19(m，1H)，4.86-4.76(m，1H)，3.97-3.80(m，
2H)，3.24-3.16(m，1H)，2.81-2.72(m，2H)，2.25-2.00(m，3H)，1.77-1.73(m，0.6H)，
1.50-1.46(m，0.4H)，0.70-0.55(m，4H)。

[1472] 实施例49：

[1473] (2R)-1-(2，6-二氟苄基)-N-(4-( 乙基氨基 )-3，4-二氧代 -1- 苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1474] 3-((R)-1-(2，6-二氟苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸与乙胺的偶联和所得中间体羟酰胺氧化成相应的酮酰胺。

[1475] ESI-MS[M+H]+＝458.2。

[1476] 1H-NMR(500MHz，DMSO)非对映体的～1∶1混合物：δ[ppm]：8.82-8.77(m，1H)，8.64-8.60(m，1H)，7.42-6.99(m，8H)，5.30-5.19(m，1H)，4.84(d，0.5H)，4.78(d，0.5H)，
3.97-3.92(m，1H)，3.84-3.81(m，1H)，3.23-3.15(m，3H)，2.82-2.73(m，1H)，2.24-2.00(m，
3H)，1.77-1.35(m，0.5H)，1.49-1.46(m，0.5H)，1.14-1.04(m，3H)。

[1477] 实施例50：

[1478] (2R)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基]吡咯烷-2-羧酰胺

[1479] (R)-5-氧代-1-(2-甲氧基-6-三氟甲基-苄基)-吡咯烷-2-羧酸与3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺的偶联和所得羟酰胺中间体氧化成相应的酮酰胺。

[1480] ESI-MS[M+H]+＝492.1

[1481] 实施例51：

[1482] (2R)-N-(4-氨基-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-(2，6-二氟苄基)吡咯烷-2-羧酰胺

[1483] (R)-5-氧代-1-(2，6-二氟苄基)-吡咯烷-2-羧酸与3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺的偶联和所得羟酰胺中间体氧化成相应的酮酰胺。

[1484] ESI-MS[M+H]+＝430.1

[1485] 实施例52：

[1486] (2R)-1-苄基-N-(3，4-二氧代 -1-苯基 -4-(噻唑-5-基甲基氨基 )丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1487] 3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸与C-噻唑-5-基-甲胺(5-噻唑甲胺)的偶联并按如上所述的方式将所得中间体羟酰胺氧化成相
应的酮酰胺。

[1488] ESI-MS[M+H]+＝491.1。

[1489] 1H-NMR(500MHz DMSO)非对映体的～5∶3混合物：δ[ppm]：9.47-9.46(m，1H)，9.00(s，1H)，8.71-8.70(m，1H)，7.81(s，1H)，7.34-7.04(m，10H)，5.30-5.21(m，1H)，
5.87-5.75(m，1H)，5.65-4.48(m，2H)，3.91-3.90(m，1H)，3.54-3.20(m，2H)，2.83-2.79(m，
1H)，2.33-2.01(m，3H)，1.74-1.69(m，0.3H)，1.57-1.51(m，0.5H)。

[1490] 实施例53：

[1491] (2R)-N-(4-(苯并[d] 噻唑-2- 基甲基氨基 )-3，4-二氧代-1- 苯基丁-2-基)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1492] 3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸与苯并[d]噻唑-2-基甲胺盐酸盐的偶联并按如上所述的方式将所得中间体羟酰胺氧化成相应的酮
酰胺。

[1493] ESI-MS[M+H]+＝541.2。

[1494] 1H-NMR(500MHz DMSO)，一种非对映体：δ[ppm]：9.77-9.74(m，1H)，8.74-8.73(m，1H)，8.08(d，1H)，7.98(d，1H)，7.55-7.08(m，12H)，5.27-5.22(m，1H)，4.88-4.79(m，2H)，
3.93(m，1H)，3.57-3.54(m，1H)，3.32-3.22(m，1H)，2.88-2.83(m，1H)，2.28-2.05(m，3H)，
1.59-1.56(m，1H)。

[1495] 实施例54：

[1496] (2R)-1-苄基-N-(4-吗啉代-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1497] 3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸与吗啉的偶联并按如上所述的方式将所得中间体羟酰胺氧化成相应的酮酰胺。

[1498] ESI-MS[M+H]+＝464.2。

[1499] 1H-NMR(500MHz DMSO)非对映体的～1∶2混合物：δ[ppm]：8.89-8.88(m，1H)，7.34-7.03(m，10H)，4.92-4.79(m，2H)，3.87-3.86(m，1H)，3.63-3.26(m，10H)，
2.98-2.93(m，1H)，2.33-2.11(m，3H)，1.72-1.60(m，0.3H)，1.57-1.50(m，0.6H)。

[1500] 实施例55：

[1501] (2R)-N-(4-(乙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺

[1502] 55.1 2-羟基-3-((R)-5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-4-苯基丁酸

[1503] 标题化合物按类似于制备实施例20.1中所述的3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯后再皂化得到实施例20.2中所述的
3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸的方式来制备。

[1504] ESI-MS[M+H]+＝504.2。

[1505] 55.2 (2R)-N-(4-(乙基氨基)-3，4- 二氧代-1- 苯基丁-2- 基)-5- 氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺

[1506] 2-羟基-3-((R)-5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-4-苯基丁酸与乙胺的偶联并按如上所述的方式将所得中间体羟酰胺氧化成相应的酮酰胺。

[1507] ESI-MS[M+H]+＝490.2。

[1508] 1H-NMR(500MHz DMSO)非对映体的～1∶1混合物：δ[ppm]：8.80-8.79(m，1H)，8.68-8.67(m，1H)，7.72-7.65(m，2H)，7.40-7.25(m，7H)，5.28-5.23(m，1H)，4.91-4.88(m，
0.5H)，4.79-4.76(m，0.5H)，3.95-3.94(m，1H)，3.71-3.68(m，1H)，3.55-3.52(m，
1H)，3.25-3.14(m，2H)，2.79-2.74(m，1H)，2.38-2.05(m，3H)，1.83-1.72(m，0.5H)，
1.65-1.56(m，0.5H)，1.14-1.05(m，3H)。

[1509] 实施例56：

[1510] (2R)-1-苄基-N-(4-(环己基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1511] 3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸与环己胺的偶联并按如上所述的方式将所得中间体羟酰胺氧化成相应的酮酰胺。

[1512] ESI-MS[M+H]+＝476.2。

[1513] 1H-NMR(400MHz DMSO)，非对映体的～4∶3混合物：δ[ppm]：8.64-8.57(m，2H)，7.36-7.05(m，8H)，7.16-7.14(m，1H)，7.05-7.03(m，1H)，5.31-5.21(m，1H)，4.86(d，0.6H)，
4.77(d，0.4H)，3.93-3.89(m，1H)，3.63-3.51(m，1.5H)，3.40-3.32(m，0.5H)，3.23-3.17(m，
1H)，2.82-2.76(m，1H)，2.36-2.02(m，3H)，1.74-1.59(m，6H)，1.37-1.27(m，5H)。

[1514] 实施例57：

[1515] (2R)-N-(4-(2-苯甲酰基肼基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1516] 3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸与苯甲酰基肼的偶联并按如上所述的方式将所得中间体羟酰胺氧化成相应的酮酰胺。

[1517] ESI-MS[M+H]+＝513.2。

[1518] 1H-NMR(500MHz DMSO)，非对映体的～1∶1混合物：δ[ppm]：10.86(d，1H)，10.59(d，1H)，8.70-8.67(m，1H)，7.92-7.91(m，2H)，7.1-7.09(m，13H)，5.34-5.24(m，1H)，
4.87(d，0.5H)，4.78(d，0.5H)，3.94-3.93(m，1H)，3.58(d，1H)，3.44-3.28(d，1H，隐藏在溶剂信号之下)，2.87-2.82(m，1H)，2.40-2.33(m，3H)，1.83-1.77(m，0.5H)，1.66-1.59(m，
0.5H)。

[1519] 实施例58：

[1520] (2R)-N-(4-(环丙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺

[1521] 2-羟基-3-((R)-5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺基)-4-苯基丁酸与环丙胺的偶联并按如上所述的方式将所得中间体羟酰胺氧化成相应的酮酰胺。

[1522] ESI-MS[M+H]+＝502.2。

[1523] 1H-NMR(500MHz DMSO)，非对映体的～2∶1混合物：δ[ppm]：8.84-8.83(m，1H)，8.69-8.67(m，1H)，7.71-7.65(m，2H)，7.40-7.23(m，7H)，5.23-5.20(m，1H)，4.89(d，0.6H)，
4.77(d，0.3H)，3.95-3.92(m，1H)，3.70-3.52(m，1H)，3.22-3.19(m，1H)，2.82-2.74(m，2H)，
2.34-2.09(m，3H)，1.79-1.74(m，0.3H)，1.60-1.56(m，0.6H)，0.70-0.62(m，4H)。

[1524] 实施例59：

[1525] (2R)-1-苄基-N-(3，4-二氧代 -1-苯基 -4-(噻唑-2-基甲基氨基 )丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1526] 3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸与2-氨基甲基噻唑的偶联并按如上所述的方式将所得中间体羟酰胺氧化成相应的酮酰胺。

[1527] ESI-MS[M+H+]＝491.2。

[1528] 1H-NMR(500MHz DMSO)，非对映体的～5∶3混合物：δ[ppm]：9.64-9.64(m，1H)，8.73-8.72(m，1H)，7.76-7.66(m，2H)，7.3-7.05(m，10H)，5.31-5.24(m，1H)，4.89-4.57(m，
3H)，3.93-3.92(m，1H)，3.55(d，1H)，3.24(d，1H)，2.86-2.82(m，1H)，2.33-1.98(m，3H)，
1.77-1.72(m，0.4H)，1.58-1.57(m，0.7H)。

[1529] 实施例60：

[1530] (2R)-1-苄基-N-(3，4-二氧代 -1-苯基 -4-(噻吩-2-基甲基氨基 )丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1531] 3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸与2-噻吩甲胺的偶联并按如上所述的方式将所得中间体羟酰胺氧化成相应的酮酰胺。

[1532] ESI-MS[M+H]+＝490.2。

[1533] 1H-NMR(500MHz DMSO)，非对映体的～2∶1混合物：δ[ppm]：9.44-9.42(m，1H)，8.72-8.69(m，1H)，7.44-6.98(m，13H)，5.32-5.22(m，1H)，4.91-4.75(m，1H)，4.54(s，2H)，
3.94-3.92(m，1H)，3.57-3.41(m，1H)，3.27-3.21(m，1H)，2.85-2.79(m，1H)，2.36-2.02(m，
3H)，1.81-1.69(m，0.3H)，1.63-1.49(m，0.6H)。

[1534] 实施例61：

[1535] (2R)-N-(4-(环丙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(2，6-二氯苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1536] 61.1 3-((R)-1-(2，6-二氯苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸

[1537] 标题化合物按类似于制备实施例20.1中所述的3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯后再皂化得到实施例20.2中所述的
3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸的方式来制备。

[1538] ESI-MS[M+H]+＝492.1。

[1539] 61.2 (2R)-N-(4-(环丙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(2，6-二氯苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1540] 3-((R)-1-(2，6-二氯苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸与环丙胺的偶联并按如上所述的方式将所得中间体羟酰胺氧化成相应的酮酰胺。

[1541] ESI-MS[M+H]+＝502.1。

[1542] 1H-NMR(500MHz DMSO)，非对映体的～1∶1混合物：δ[ppm]：8.85-8.81(m，1H)，8.53-8.49(m，1H)，7.47-7.23(m，8H)，5.38-5.33(m，0.5H)，5.23-5.21(m，0.5H)，
5.00-4.92(m，1H)，4.11-4.08(m，1H)，3.80-3.75(m，1H)，3.22-3.16(m，1H)，2.82-2.72(m，
2H)，2.22-1.92(m，3H)，1.81-1.78(m，0.5H)，1.47-1.43(m，0.5H)，0.73-0.63(m，4H)。

[1543] 实施例62：

[1544] (2R)-1-(2，6-二氯苄基)-N-(4-( 乙基氨基 )-3，4-二氧代 -1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1545] 3-((R)-1-(2，6-二氯苄基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸与乙胺的偶联并按如上所述的方式将所得中间体羟酰胺氧化成相应的酮酰胺。

[1546] ESI-MS[M+H]+＝490.1。

[1547] 1H-NMR(500 MHz DMSO)，非对映体的～1∶1混合物：δ[ppm]：8.82-8.79(m，1H)，8.54-8.49(m，1H)，7.47-7.24(m，8H)，5.38(ψs，0.5H)，5.23(ψs，0.5H)，5.01-4.92(m，
1H)，4.11-4.05(m，1H)，3.81-3.76(m，1H)，3.22-3.17(m，3H)，2.75(ψs，1H)，2.21-1.93(m，
3H)，1.81-1.79(m，0.5H)，1.44-1.43(m，0.5H)，1.22-1.09(m，3H)。

[1548] 实施例63：

[1549] (2R)-1-苄基-N-(3，4-二氧代 -1-苯基 -4-(吡啶-4-基甲基氨基 )丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1550] 3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸与4-(氨基甲基)吡啶的偶联并按如上所述的方式将所得中间体羟酰胺氧化成相应的酮酰胺。

[1551] ESI-MS[M+H]+＝485.2。

[1552] 1H-NMR(500MHz DMSO)，非对映体的～4∶1混合物：δ[ppm]：9.41-9.40(m，1H)，8.75-8.74(m，1H)，8.52-8.51(m，2H)，7.33-7.04(m，12H)，5.28-5.21(m，1H)，4.86(d，
0.2H)，4.76(d，0.8H)，4.40(s，2H)，3.92-3.90(m，1H)，3.55-3.52(m，1H)，2.23-3.21(m，
1H)，2.87-2.82(m，1H)，2.31-2.02(m，3H)，1.74-1.69(m，0.2H)，1.56-1.55(m，0.8H)。

[1553] 实施例64：

[1554] (2R)-1-苄基-N-(4-( 唑-2- 基甲基氨基 )-3，4-二氧代-1- 苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1555] 3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸与唑-2-基-甲胺的偶联并按如上所述的方式将所得中间体羟酰胺氧化成相应的酮酰胺。

[1556] ESI-MS[M+H]+＝475.2。

[1557] 实施例65：

[1558] (2R)-1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(苯基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1559] 3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸与苯胺的偶联并按如上所述的方式将所得中间体羟酰胺氧化成相应的酮酰胺。

[1560] ESI-MS[M+H]+＝470.2。

[1561] 1H-NMR(500MHz DMSO)，非对映体的～1∶1混合物：δ[ppm]：10.70(s，1H)，8.83(d，1H)，7.84(s，2H)，7.40-6.99(m，13H)，5.28-5.27(m，1H)，4.87(s，0.5H)，4.75(d，
0.5H)，3.92-3.90(m，1H)，3.55-3.29(m，2H)，2.92-2.87(m，1H)，2.33-2.02(m，3H)，
1.76-1.71(m，0.5H)，1.58-1.55(m，0.5H)。

[1562] 实施例66：

[1563] (2R)-N-(4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1564] 3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸与3，4-亚甲基二氧基苄胺的偶联并按如上所述的方式将所得中间体羟酰胺氧化成相应的酮酰胺。

[1565] ESI-MS[M+H]+＝528.3。

[1566] 1H-NMR(500MHz DMSO)，非对映体的～1∶1混合物：δ[ppm]：9.27(d，1H)，8.72-8.6(m，1H)，7.32-6.78(m，13H)，6.00(2xs，2H)，5.29-2.18(m，1H)，4.85(d，0.5H)，
4.75(d，0.5H)，4.33-4.31(m，2H)，3.91-3.89(m，1H)，3.56(d，0.5H)，3.38-3.35(m，
0.5H，隐藏在溶剂信号之下)，3.23-3.20(m，1H)，2.84-2.79(m，1H)，2.29-2.04(m，3H)，
1.73-1.68(m，0.5H)，1.55-1.51(m，0.5H)。

[1567] 实施例67：

[1568] (2R)-1-苄基-N-(4-(4-氟苄基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1569] 3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸与4-氟苄胺的偶联并按如上所述的方式将所得中间体羟酰胺氧化成相应的酮酰胺。

[1570] ESI-MS[M+H]+＝502.2。

[1571] 1H-NMR(500MHz DMSO)，非对映体的～3∶2混合物：δ[ppm]：9.36-9.35(m，1H)，8.72(s，1H)，7.34-7.04(m，14H)，5.29-5.22(m，1H)，4.86(d，0.6H)，4.76(d，0.4H)，
4.36(s，2H)，3.92-3.90(m，1H)，3.55-3.52(m，1H)，3.24-3.21(m，1H)，2.85-2.80(m，1H)，
2.33-2.05(m，3H)，1.74-1.69(m，0.4H)，1.55-1.53(m，0.6H)。

[1572] 实施例68：

[1573] (2R)-1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(4-(三氟甲基)苄基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1574] 3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸与4-(三氟甲基)苄胺的偶联并按如上所述的方式将所得中间体羟酰胺氧化成相应的酮酰胺。

[1575] ESI-MS[M+H]+＝552.3。

[1576] 1H-NMR(500MHz DMSO)，非对映体的～1∶1混合物：δ[ppm]：9.44-9.42(m，1H)，8.74-8.72(m，1H)，7.72-7.71(m，2H)，7.53-7.50(2H)，7.33-7.03(m，10H)，5.28-5.18(m，
1H)，4.86(d，0.5H)，4.75(d，0.5H)，4.46-4.45(m，2H)，3.91-3.89(m，1H)，3.54-3.51(m，
1H)，3.24-3.21(m，1H)，2.85-2.81(m，1H)，2.29-2.02(m，3H)，1.72-1.67(m，0.5H)，
1.57-1.48(m，0.5H)。

[1577] 实施例69：

[1578] (2R)-1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲基氨基)-丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1579] 使用六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲 (HATU)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)使3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟
基-4-苯基丁酸与(R)-(-)-四氢糠胺偶联，然后再按如上所述的方式将所得中间体羟酰胺
氧化成相应的酮酰胺。
+

[1580] ESI-MS[M+H] ＝478.2。1

[1581] H-NMR(500MHz DMSO)，非对映体的～1∶1混合物：δ[ppm]：8.77-8.65(m，2H)，7.37-7.04(m，10H)，5.33-5.23(m，1H)，4.86(d，0.5H)，4.77(d，0.5H)，3.97-3.90(m，
2H)，3.80-3.75(m，1H)，3.66-3.60(m，1H)，3.54(d，0.5H)，3.36-3.35(m，0.5H，隐藏在溶剂信号之下 )，3.27-3.18(m，3H)，2.82-2.76(m，1H)，2.34-2.16(m，2H)，2.18-2.04(m，1H)，
1.92-1.72(m，3H)，1.61-1.56(m，2H)。

[1582] 实施例70：

[1583] (2R)-1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(((S)-四氢呋喃-2-基)甲基氨基)-丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1584] 使用HATU和DIPEA使3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸与(S)-(+)-四氢糠胺偶联，然后再按如上所述的方式将所得中间体羟酰胺
氧化成相应的酮酰胺。
+

[1585] ESI-MS[M+H] ＝478.2。1

[1586] H-NMR(500MHz DMSO)，只有一种非对映体：δ[ppm]：8.75-8.66(m，2H)，7.37-7.15(m，10H)，5.26-5.22(m，1H)，4.86(d，1H)，3.98-3.90(m，2H)，3.80-3.76(m，1H)，
3.66-3.62(m，1H)，3.53(d，1H)，3.33-3.16(m，3H)，2.81-2.76(m，1H)，2.27-2.23(m，2H)，
2.12-2.02(m，1H)，1.93-1.78(m，3H)，1.61-1.52(m，2H)。

[1587] 实施例71：

[1588] (2R)-1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(2-(噻吩-3-基)乙基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1589] 使用HATU和DIPEA使3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸与2-(噻吩-3-基)乙胺盐酸盐偶联，然后再按如上所述的方式将所得中
间体羟酰胺氧化成相应的酮酰胺。

[1590] ESI-MS[M+H]+＝504.2。

[1591] 1H-NMR(500MHz DMSO)，只有一种非对映体(绝对构型未测定)：δ[ppm]：8.90(s，1H)，8.67(s，1H)，7.47-7.04(m，13H)，5.27(m，1H)，4.89.4.86(m，1H)，3.94-3.93(m，
1H)，3.56-3.42(m，3H，隐藏在溶剂信号之下)，3.19-3.17(m，1H)，2.86-2.75(m，3H)，
2.31-2.06(m，3H)，1.58-1.57(m，1H)。

[1592] 实施例72：

[1593] (2R)-1-苄基-N-(4-( 呋喃-2- 基甲基氨基 )-3，4-二氧代-1- 苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1594] 使用HATU和DIPEA使3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸与呋喃-2-基甲胺偶联，然后再按如上所述的方式将所得中间体羟酰胺氧
化成相应的酮酰胺。

[1595] ESI-MS[M+H]+＝474.2。

[1596] 1H-NMR(500MHz DMSO))，非对映体的～3∶1混合物：δ[ppm]：9.26(d，1H)，8.70(d，1H)，7.59(s，1H)，7.35-7.04(m，10H)，6.41(s，1H)，6.28(s，1H)，5.27-5.21(m，
1H)，4.86(d，0.7H)，4.76(d，0.3H)，4.42-4.32(m，2H)，3.91-3.89(m，1H)，3.53(d，
1H)，3.23-3.20(m，1H)，2.83-2.78(m，1H)，2.31-2.01(m，3H)，1.74-1.69(m，0.3H)，
1.55-1.54(m，0.7H)。

[1597] 实施例73：

[1598] (2R)-1-苄基-N-(4-(2-苄基肼基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺·三氟乙酸

[1599] 73.1 (2R)-1-苄基-N-(4-(2- 苄基肼基 )-3- 羟基-4- 氧代 -1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1600] 按类似于实施例(Expample)1步骤1.1所述方法使3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸与苄基肼二盐酸盐偶联得到相应的羟酰胺。

[1601] ESI-MS[M+H]+＝501.3。

[1602] 73.2 1-苄基-2-(3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酰基)肼羧酸叔丁酯

[1603] 将NaOH(1M的水溶液，2mL，2mmol)和二碳酸二叔丁酯(Boc2O)(144mg，0.659mmol)加入到(2R)-1-苄基-N-(4-(2-苄基肼基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺(300mg，0.599mmol)的t-BuOH(6mL)混合物中。搅拌过夜后，加水(20mL)，
混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液、水洗涤后干燥(MgSO4)。通过
快速柱色谱法纯化(梯度1-10％MeOH的DCM)，得到标题化合物(130mg，36％)。

[1604] ESI-MS[M+Na]+＝623.3，[M-Boc+H]+＝501.2。

[1605] 73.3 1-苄基-2-(3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-氧代4-苯基丁酰基)肼羧酸叔丁酯

[1606] 将IBX(189mg，0.303mmol，45wt％)加入到1-苄基-2-(3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酰基)肼羧酸叔丁酯(130mg，0,216mmol)的
DMSO(3mL)溶液中。搅拌过夜后，加入饱和NaHCO3水溶液(15mL)和水(15mL)。混合物
用EtOAc萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液、水洗涤后干燥(MgSO4)。通过快速柱
(comlumn)色谱法纯化(梯度1-10％MeOH的DCM)，得到标题化合物(110mg，85％)。

[1607] ESI-MS[M+Na]+＝621.3，[M-Boc+H]+＝499.2。

[1608] 73.4 (2R)-1-苄基-N-(4-(2-苄基肼基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺·三氟乙酸

[1609] 将三氟乙酸(TFA)(0.2mL，2.60mmol)加入到1-苄基-2-(3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-氧代-4-苯基丁酰基)肼羧酸叔丁酯(110mg，0.184mmol)的
DCM(2mL)溶液中。搅拌4小时后，真空除去溶剂，所得残余物用乙醚研磨，得到标题化合物(48mg，43％)。

[1610] ESI-MS[M+H]+＝499.2。

[1611] 实施例74：

[1612] (2R)-N-(4-(环丙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1613] 74.1 3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯

[1614] 在10℃，将Et3N(6ml，43.00mmol)加入到氯化4-乙氧基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-铵(4.7g，18.10mmol)的THF(50mL)悬浮液中。在10℃，在10分钟内加入二碳
酸二叔丁酯(4.2g，19.24mmol)的THF(30mL)溶液。使反应混合物升温到室温并搅拌过夜。
真空浓缩溶剂，残余物用DCM萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤后经MgSO4干燥。
通过快速柱色谱法(chromatograohy)纯化(DCM/MeOH)，得到标题化合物(4.5g，77％)。

[1615] ESI-MS[M+H]+＝224.1。

[1616] 74.2 4-(环丙基氨基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯

[1617] 在5℃，将EDC(8.3g，43.3mmol)、HOBT(6.6g，43.1mmol)和Et3N(7ml，50.2mmol)加入到3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-羟基-4-苯基丁酸(10.6g，35.9mmol)和环丙胺(3.3ml，47.6mmol)的DCM(300mL)混合物中。使反应混合物升温到室温并搅拌过夜。在冷却至
5℃后，再加入多一次环丙胺(2ml，28.5mmol)、EDC(5g，26.1mmol)、HOBT(4g，26.1mmol)和Et3N(3.5ml，25.1mmol)，使混合物升温到室温并继续搅拌过夜。加入DCM(300mL)，再用0.5M HCl水溶液、盐水洗涤后用MgSO4干燥。粗产物用甲基-叔丁基醚重结晶，所得晶体用正戊
烷洗涤后干燥，得到标题化合物(10.2g，85％)。

[1618] ESI-MS[M-Boc+H]+＝231.1。

[1619] 74.3 3-氨基-N-环丙基-2-羟基-4-苯基丁酰胺盐酸盐

[1620] 将HCl(4M的二烷溶液，16mL，64.00mmol)滴加到4-(环丙基氨基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(7.5g，22.43mmol)的DCM(130mL)溶液中。
搅拌5小时后，另外加入HCl(4M的二烷溶液，5mL，20.00mmol)并继续搅拌过夜。真空浓
缩溶剂后，加入甲基-叔丁基醚(200mL)。将所得沉淀物过滤，用甲基-叔丁基醚和正戊烷
洗涤后干燥，得到标题化合物(5.8g，96％)。

[1621] ESI-MS[M+H]+＝236.1。

[1622] 74.4 (2R)-N-(4-(环丙基氨基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1623] 将DIPEA(0.8ml，4.58mmol)加入到 (R)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基) 苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸(234mg，0.74mmol)和3-氨基-N-环丙基-2-羟基-4-苯基丁
酰胺盐酸盐(200mg，0.74mmol)的DCM(50mL)混合物中。搅拌10分钟后，加入HATU(337mg，
0.89mmol)并继续搅拌过夜。反应混合物用DCM稀释后，加入水。分离有机层，水层用DCM
萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤后，经MgSO4干燥。真空
除去溶剂，得到标题化合物(498mg，95％，纯度约75％)。

[1624] ESI-MS[M+H]+＝534.3。

[1625] 74.5 (2R)-N-(4-(环丙基氨基)-3，4-二氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1626] 按实施例1步骤1.2所述的方法将(2R)-N-(4-(环丙基氨基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁-2-基)-1-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)苄基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺
(498mg，95％，纯度约75％)氧化成相应的酮酰胺。

[1627] ESI-MS[M+H]+＝532.2。

[1628] 1H-NMR(500MHz DMSO))，非对映体的～1∶1混合物：δ[ppm]：8.87-8.80(m，1H)，8.35-8.32(m，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.35-7.18(m，7H)，5.46-5.42(m，0.5H)，
5.20-5.16(m，0.5H)，4.96-4.88(m，1H)，4.01-3.96(m，1H)，3.72(s，3H)，3.22-3.16(m，1H)，
2.84-2.71(m，2H)，2.16-1.81(m，4H)，1.42-1.19(m，1H)，0.72-0.62(m，4H)。

[1629] 实施例75：

[1630] (2R)-1-苄基-N-(3，4-二氧代-1-苯基-4-(2-苯基乙基氨基)丁-2-基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺

[1631] 3-((R)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-羟基-4-苯基丁酸与2-苯基乙基-1-胺的偶联和所得羟酰胺中间体氧化成相应的酮酰胺。

[1632] 钙蛋白酶和组织蛋白酶的抑制的生物学研究

[1633] 使用了下列溶液和缓冲液：

[1634] -HBS(对于40ml)：800μl 1M HEPES；2.16ml 100mM KCl；4.8ml 1M NaCl；3.59ml5％葡萄糖；60μl 1M MgSO4；400μl 100mM丙酮酸钠，28.19ml水；pH 7.2-7.5。

[1635] -裂解缓冲液(对于20ml)：400μl 1M Tris pH 8.2；2.74ml 1MNaCl；520μl0.5M EDTA；2ml 10％ triton X-100；0.8ml(＝1∶25)CompletePlus(1片/2ml H2O)；
200μl 100mM Pefabloc；13.34ml水，pH 8.2。

[1636] -TBST(10x)( 对于 11)：100mM Tris(12.1g)；1.5M NaCl(87g)；1 ％ Tween20(10g)，调整到pH 8。

[1637] I.酶的体外抑制：

[1638] 通过动力学荧光测定法(kinetic fluorescence assay)进行了相应酶活性的阻断试验(激发390nm，发射460nm)。

[1639] 采用可逆的竞争性酶抑制，通过Cheng-Prussoff关系，根据实验测定的IC50值计算出表观Ki值。上述测定条件下所用底物的Km值是：90μM(Z-Phe-Arg-AMC，组织蛋白
酶B)，10μM(Z-Gly-Pro-Arg-AMC，组织蛋白酶K)，2μM(Z-Phe-Arg-AMC，组织蛋白酶L)和
30μM(Z-Val-Val-Arg-AMC，组织蛋白酶S)。

[1640] 所给出的Ki值是基于2-4个独立的剂量-效应曲线计算的抑制常数的平均值。

[1641] 使用了下列测定：

[1642] 1.钙蛋白酶I：

[1643] 20nM钙蛋白酶 -I-从人红细胞分离的 (Calbiochem#208713)，100μM Suc-Leu-Tyr-AMC(Bachem#I-1355)作为底物，在含有62mM咪唑、0.3mM CaCl2、0.10％CHAPS、0.05％BSA、1mM DTT的缓冲液中，在pH 7.3和室温下。

[1644] 2.组织蛋白酶B：

[1645] 0.25nM组织蛋白酶B-从人肝脏分离的 (Calbiochem #219362)，100μMZ-Phe-Arg-AMC(Bachem#I-1160)作为底物，50mM MES、2mM EDTA、0.05％Brij 35、2.5mM L-半胱氨酸，pH 6.0，室温。

[1646] 3.组织蛋白酶K：

[1647] 3nM组织蛋白酶K-由来自大肠菌(E.coli)的重组人原组织蛋白酶K活化的(Calbiochem#342001)、10μM Z-Gly-Pro-Arg-AMC(Biomol #P-142)作为底物，在50mM
MES、2mM EDTA、0.05％Brij 35、2.5mML-半胱氨酸中，pH 6.0，室温。

[1648] 4.组织蛋白酶L：

[1649] 1nM组织蛋白酶 L- 从人肝脏分离的 (Calbiochem #219402)、2μMZ-Phe-Arg-AMC(Bachem #I-1160)作为底物，在50mM MES、2mM EDTA、0.05％ Brij35、2.5mM L-半胱氨酸中，pH 6.0，室温。

[1650] 5.组织蛋白酶S：

[1651] 0.5nM重组人组织蛋白酶S-来自大肠杆菌的(Calbiochem #219343)、20μMZ-Val-Val-Arg-AMC(Bachem#I-1540)作为底物，在50mM MES、2mM EDTA、0.05％Brij 35、
2.5mM L-半胱氨酸中，pH 6.0，室温。

[1652] 体外测定的结果见表1。表1中使用了下列缩写：

[1653] 在“钙蛋白酶活性”栏中，+++代表钙蛋白酶Ki(Ki(钙蛋白酶))为＜50nM，++表示50nM≤Ki(钙蛋白酶)＜100nM，和+表示100nM≤Ki(钙蛋白酶)＜600nM。

[1654] “Sel.cat.B”栏是指Ki(组织蛋白酶B)/Ki(钙蛋白酶)比值。就此而论，+++表示Ki(组织蛋白酶B)/Ki(钙蛋白酶)比值为＞30，++表示10＜Ki(组织蛋白酶B)/Ki(钙
蛋白酶)≤30，和+表示5＜Ki(组织蛋白酶B)/Ki(钙蛋白酶)≤10。

[1655] “Sel.cat.K”栏是指Ki(组织蛋白酶K)/Ki(钙蛋白酶)比值。就此而论，+++表示Ki(组织蛋白酶K)/Ki(钙蛋白酶)比率为＞30，++表示10＜Ki(组织蛋白酶B)/Ki(钙
蛋白酶)≤30，和+表示5＜Ki(组织蛋白酶K)/Ki(钙蛋白酶)≤10。

[1656] “Sel.cat.L”栏是指Ki(组织蛋白酶L)/Ki(钙蛋白酶)比值。就此而论，+++表示Ki(组织蛋白酶L)/Ki(钙蛋白酶)比率为＞30，++表示10＜Ki(组织蛋白酶B)/Ki(钙
蛋白酶)≤30，和+表示5＜Ki(组织蛋白酶L)/Ki(钙蛋白酶)≤10。

[1657] “Sel.cat.S”栏是指Ki(组织蛋白酶S)/Ki(钙蛋白酶)比值。就此而论，+++表示Ki(组织蛋白酶S)/Ki(钙蛋白酶)比率为＞100，++表示30＜Ki(组织蛋白酶B)/Ki(钙
蛋白酶)≤100，和+表示10＜Ki(组织蛋白酶S)/Ki(钙蛋白酶)≤30。

[1658] 表1：

[1659]

[1660]

[1661] II.血影蛋白molt-4试验以测定细胞钙蛋白酶抑制：

[1662] 试验设计和程序公开于Chatterjee；BMC 1998，6，第509-522页；根据血影蛋白降解百分数作为剂量的函数计算出EC50值。

[1663] 细胞培养条件：将molt-4细胞维持在含有10％FCS和50μg/ml庆大霉素的RPMITM
1640+Glutamax I培养基(Gibco)中，在37℃、5％CO2下并且一周按1∶15分传两次。

[1664] molt-4细胞的准备：将细胞洗涤、固定和溶解于HBS缓冲液中，浓度为2×107细胞/ml。

[1665] 抑制剂物质的稀释：将所有的抑制剂都溶解于DMSO中，浓度为10-2M。然后，将贮液-4按1∶15稀释在DMSO中(＝6.67×10 M)。此后，1∶15稀释的贮液分两个步骤按1∶4
-4 -5
稀释在DMSO中(＝1.67×10 M和4.17×10 M)。此后，这三种溶液按1∶50进一步稀释
-5 -6 -7
在HBS缓冲液中，得到浓度为1.33×10 M、3.36×10 M和8.34×10 M的溶液。

[1666] 试验混合物：对于每种混合物，将106细胞(见上文)加到1.5mlEppendorf管中。-5 -6
在所有情况下都向这些管中加入150μl经稀释的物质(最终浓度为10 M；2.5×10 M和
-7
6.25×10 M)并充分混合。使用阴性对照和阳性对照作为对照。在这种情况下，最初仅吸
取150μl HBS缓冲液加到细胞上。将所有的混合物都放在37℃、5％CO2下的培养箱中培
养10分钟。此后，除了阴性对照以外，在所有情况下都加入CaCl2(最终浓度为5mM)和离子
霉素(最终浓度为5μM)，充分混合后放在37C、5％CO2下的培养箱中培养30分钟。然后，
以700g离心5分钟。弃去上清液，用20μl裂解缓冲液将沉淀溶解。随后把混合物放在冰
上30-60分钟，再以15000g离心15分钟。取出上清液并加到新的Eppendorf管中。然后
在其上进行蛋白质测定，例如用MicroBCA试验(Pierce)。

[1667] SDS-PAGE电泳：将来自每种混合物的10μg总蛋白加到一支新的Eppendorf管中，在用移液管吸取相同体积的2×Tris-甘氨酸SDS样品缓冲液(Invitrogen)和1/10体
积的1M DTT之后，充分混合后于95℃加热15分钟。把溶液短暂离心后上样到6％SDS凝
胶(Invitrogen)上。在100V下用1×Tris-甘氨酸laemmli缓冲液(Biomol)下跑电泳，
直到位于标记的前沿泳带到达凝胶的底部为止。

[1668] 蛋白质印迹分析：从电泳仪上取出凝胶后按1.5A/cm2转印到位于FastBlot小室(Biometra)中的硝化纤维素上达30分钟，该硝化纤维素置于1×Tris-甘氨酸转移缓冲
液(Invitrogen)+20％甲醇中。取出该硝化纤维素滤膜，在TBST缓冲液中短暂洗涤后，在
TBST/5％奶粉中在RT(室温)下封闭1小时。然后，将经封闭的硝化纤维素与抗血影蛋白
Ab(Chemicon)(1∶10000，在TBST/5％奶粉中)一起在室温下孵育3小时或在4℃下孵育
过夜。在TBST缓冲液中洗涤硝化纤维素3次。然后，把经洗涤的纤维素与抗小鼠IgG(POD)
抗体(Sigma)(1∶10000，在TBST/5％奶粉中)一起在室温下孵育1小时。

[1669] 然后，在TBST缓冲液中洗涤硝化纤维素5次。在下一个步骤中，将5ml所制备的West Pico化学发光底物(Pierce)溶液加到滤膜上并保温5分钟。然后把
硝化纤维素从溶液中拿出来，轻轻拍干后插进显影折叠薄膜(Tropix)中。利用数字影像
分析系统(VersaDoc，Biorad)记录并定量ECL(QuantityOne)，用这些数据计算出血影蛋白
的降解百分数。用Graph-pad prism拟合波谱降解百分数作为剂量的函数，以绘制S形剂
量-效应曲线(顶端设定在100％和底端设定在0％)，再计算出EC 50％。

[1670] III测定式I化合物的细胞溶质清除试验：

[1671] 为了比较目的，将用人肝脏的细胞溶质测得的数据与用恒河猴肝脏的细胞溶质测得的数据相对比。

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