含有羰基化合物的药物及其用途
专利汇可以提供含有羰基化合物的药物及其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及式(I)化合物用于 预防 和/或 治疗 血栓栓塞性 疾病 的用途，其中D、E、G、W、X、Y、T、R1和R2具有 权利要求 1中所表明的含义。，下面是含有羰基化合物的药物及其用途专利的具体信息内容。
1、式I化合物以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体 异构体，包括它们各种比例的混合物在制备用于预防和治疗血栓栓塞 性疾病和/或由于手术的结果而引起的血栓形成、具有增强血栓形成倾 向的遗传引起的疾病、动脉和静脉血管系统疾病、心机能不全、心房 纤维性颤动、血栓形成倾向、耳鸣和/或脓毒症的药物方面的用途，
其中
R1和R2各自彼此独立地表示H、＝O、Hal、A、乙炔基、OR3、 N(R3)2、NO2、CN、N3、COOR3、CON(R3)2、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n -Het、-[C(R4)2]n-环烷基、-OCOR3、-OCON(R3)2、NR3COA或 者NR3SO2A，
R1和R2还一起表示具有0～3个N、O和/或S原子的双环或者螺 环键接的3～7元碳环或者杂环，
R3表示H、A、H-C≡C-CH2-、CH3-C≡C-CH2-、-CH2 -CH(OH)-CH2OH、-CH2-CH(OH)-CH2NH2、-CH2-CH(OH) -CH2Het’、-[C(R4)2]n-Ar’、-[C(R4)2]n-Het’、-[C(R4)2]n-环烷 基、-[C(R4)2]n-COOA或者-[C(R4)2]nN(R4)2，
R4表示H或者A，
W表示N、CR3或者sp2-杂化的碳原子，
E与W合起来表示具有0～3个N原子、0～2个O原子和/或0～ 2个S原子的3～7元饱和碳环或者杂环，
其中可以含有双键，
D表示具有0～4个N、O和/或S原子的单环或者双环、芳香碳环 或者杂环，其未被取代或者被Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3 或者CON(R3)2单取代或者多取代，
G表示-[C(R4)2]n-、-[C(R4)2]nNR3-、-[C(R4)2]nO-、- [C(R4)2]nS-或者-[C(R4)＝C(R4)]n-，
X表示-[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-，-[C(R4)2]nNR3CO[C(R4)2]n-， -[C(R4)2]nNR3[C(R4)2]n-，-[C(R4)2]nO[C(R4)2]n-， -[C(R4)2]nCO[C(R4)2]n-或-[C(R4)2]nCOO[C(R4)2]n-，
Y表示亚烷基、环亚烷基、Het-二基或者Ar-二基，
T表示具有0～4个N、O和/或S原子的单环或者二环、饱和或者 不饱和的碳环或者杂环，其被＝O、＝S、＝NR3、＝N-CN、＝N-NO2、 ＝NOR3、＝NCOR3、＝NCOOR3或者＝NOCOR3单取代或者二取代，并 且可以进一步被R3、Hal、A、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het、- [C(R4)2]n-环烷基、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、 NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2NR3和/或S(O)nA单 取代、二取代或者三取代，
A表示具有1～10个碳原子的非支链或者支链烷基，其中一个或者 两个CH2基团可以被O或S原子替换和/或被-CH＝CH-基团替换和/ 或此外1～7个H原子还可以被F替换，
Ar表示苯基、萘基或者联苯基，它们各自未被取代或者被Hal、A、 OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、 NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2、S(O)nA、-[C(R4)2]n-COOR3或者- O[C(R4)2]o-COOR3单取代、二取代或者三取代，
Ar’表示苯基、萘基或者联苯基，它们各自未被取代或者被Hal、 A、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、 NR4CON(R4)2、NR4SO2A、COR4、SO2N(R4)2、S(O)nA、-[C(R4)2]n -COOR4或者-O[C(R4)2]o-COOR4单取代、二取代或者三取代，
Het表示具有1～4个N、O和/或S原子的单环或者二环、饱和、 不饱和或者芳香杂环，其可以未被取代或者被Hal、A、-[C(R4)2]n- Ar、-[C(R4)2]n-Het’、-[C(R4)2]n-环烷基、OR3、N(R3)2、 NR3CON(R3)2、NO2、CN、-[C(R4)2]n-COOR3、-[C(R4)2]n- CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3 SO2NR3、S(O)mA和/或羰基 氧单取代、二取代或者三取代，
Het’表示具有1～4个N、O和/或S原子的单环或者二环、饱和、 不饱和或者芳香杂环，其可以未被取代或者被羰基氧、＝S、＝N(R4)2、 Hal、A、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、 NR4CON(R4)2、NR4SO2A、COR4、SO2NR4和/或S(O)nA单取代或者二 取代，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1或者2，
o表示1、2或者3。
2、根据权利要求1的用途，其中所述手术选自胸腔手术、腹部区 域中的手术、整形外科介入、臀和膝关节替换手术、CABG(冠状动脉 旁路移植术)、人造心脏瓣膜替换术、使用心肺机进行的手术、血管手 术、器官移植手术和使用中央静脉导管进行的手术。
3、根据权利要求1的化合物的根据权利要求1或者2的用途，其 中
D表示具有0～4个N、O和/或S原子的单环或者二环、芳香碳环 或者杂环，其未被取代或者被Hal单取代或者二取代，
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括 它们各种比例的混合物。
4、根据权利要求1～3一项或者多项的化合物的用途，其中
D表示苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或者咪唑基，它们各自被 Hal单取代或者二取代，
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括 它们各种比例的混合物。
5、根据权利要求1～4一项或者多项的化合物的用途，其中
R1和R2各自彼此独立地表示H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、 具有1、2、3、4、5或者6个碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、 烯丙氧基、NHCOA、NHSO2A、OCH2COOA或者OCH2COOH，
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括 它们各种比例的混合物。
6、根据权利要求1～5一项或者多项的化合物的用途，其中
G表示(CH2)n、(CH2)nNH-、-CH＝CH-或者-CH＝CH-CH＝CH-，
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括 它们各种比例的混合物。
7、根据权利要求1～6一项或者多项的化合物的用途，其中
X表示-[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-，
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括 它们各种比例的混合物。
8、根据权利要求1～7-项或者多项的化合物的用途，其中
X表示-CONH-或者-CON(CH2COOA)-，
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括 它们各种比例的混合物。
9、根据权利要求1～8一项或者多项的化合物的用途，其中
Y表示亚环烷基、Het-二基或者Ar-二基，
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括 它们各种比例的混合物。
10、根据权利要求1～9一项或者多项的化合物的用途，其中
Y表示吡啶二基、哌啶二基、亚环己基或者亚苯基，其未被取代 或者被A、OA、Cl、F、COOCH3、COOH、苯氧基或者氨基羰基单 取代或者二取代，
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括 它们各种比例的混合物。
11、根据权利要求1～10一项或者多项的化合物的用途，其中
T表示具有1至2个N和/或O原子的单环、饱和或者不饱和杂环， 其被＝O、＝S或者＝NH单取代或者二取代，并且可以被Hal、A和/或 OA单取代或者二取代，
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括 它们各种比例的混合物。
12、根据权利要求1～11一项或者多项的化合物的用途，其中
T表示哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、吡啶-1-基、吗啉-4-基、 哌嗪-1-基、1，3-唑烷-3-基、哒嗪-2-基、吡嗪-1-基、氮 杂环庚烷-1-基、2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基、咪唑烷基、噻唑基 或者[1，4]氧杂氮杂环庚烷基，它们各自被＝O或者＝NH单取代或者二取 代，并且其中所述基团还可以被Hal、A和/或OA单取代或者二取代；
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括 它们各种比例的混合物。
13、根据权利要求1～2一项或者多项的化合物的用途，其中
Ar表示未被取代或者被Hal、A、OA、SO2A、COOR2、SO2NH2、 CN、COOA、COOH或者苯氧基单取代或者二取代的苯基；
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括 它们各种比例的混合物。
14、根据权利要求1～13一项或者多项的化合物的用途，其中
D表示具有0～4个N、O和/或S原子的单环或者二环、芳香碳环 或者杂环，其未被取代或者被Hal单取代或者二取代，
R1和R2各自彼此独立地表示H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、 具有1、2、3、4、5或者6个碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、 烯丙氧基、NHCOA、NHSO2A、OCH2COOA或者OCH2COOH，
R1和R2还合起来表示螺环键接的3～6元碳环，
R3表示H、A、苯基、苄基或者[C(R4)2]nCOOA，
R4表示H或者A，
W表示N、CR3或者sp2-杂化的碳原子，
E与W合起来表示具有0～3个N原子、0～2个O原子和/或0～ 2个S原子的3～7元饱和碳环或者杂环，
其中可以含有双键，
G表示(CH2)n、(CH2)nNH-、-CH＝CH-或者-CH＝CH-CH＝CH-，
X表示-[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-，
Y表示亚环烷基、Het-二基或者Ar-二基，
Ar表示未被取代或者被Hal、A、OA、SO2A、COOR2、SO2NH2、 CN、COOA、COOH或者苯氧基单取代或者二取代的苯基；
T表示具有1至2个N和/或O原子的单环饱和或者不饱和杂环， 其被＝O、＝S或者＝NH单取代或者二取代，并且可以被Hal、A和/或 OA单取代或者二取代，
A表示具有1～10个碳原子并且其中1～7个H原子可以被F原子 替换的非支链或者支链烷基，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1或者2，
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括 它们各种比例的混合物。
15、根据权利要求1～14一项或者多项的化合物的用途，其中
D表示苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或者咪唑基，它们各自被 Hal单取代或者二取代，
R1和R2各自彼此独立地表示H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、 具有1、2、3、4、5或者6个碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、 烯丙氧基、NHCOA、NHSO2A、OCH2COOA或者OCH2COOH，
R1和R2还合起来表示螺环键接的3～6元碳环，
R3表示H、A或者CH2COOA，
R4表示H或者A，
W表示N、CR3或者sp2-杂化的碳原子，
E与W合起来表示具有0～3个N原子、0～2个O原子和/或0～ 2个S原子的3～7元饱和碳环或者杂环，
其中可以含有双键，
G表示(CH2)n、(CH2)nNH-、-CH＝CH-或者-CH＝CH-CH＝CH-，
X表示-CONH-或者-CON(CH2COOA)-，
Y表示吡啶二基、哌啶二基、亚环己基或者亚苯基，所述亚苯基 未被取代或者被A、OA、Cl、F、COOCH3、COOH、苯氧基或者氨 基羰基单取代或者二取代，
T表示哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、吡啶-1-基、吗啉-4-基、 哌嗪-1-基、1，3-唑烷-3-基、哒嗪-2-基、吡嗪-1-基、氮 杂环庚烷-1-基、2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基、咪唑烷基、噻唑基 或者[1，4]氧杂氮杂环庚烷基，它们各自被＝O或者＝NH单取代或者二取 代，并且其中所述基团还可以被Hal、A和/或OA单取代或者二取代，
A表示具有1～10个碳原子并且其中1～7个H原子可以被F原子 替换的非支链或者支链烷基，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1或者2，
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括 它们各种比例的混合物。
16、根据权利要求1～15一项或者多项的化合物的用途，其中
D表示苯基、吡啶基或者噻吩基，它们各自被Hal单取代或者二 取代，
R1表示H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5 或者6个碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、-OCOR3、 NHCOA或者NHSO2A，
R2表示H、＝O、OH、OA或者具有1、2、3、4、5或者6个碳原 子的烷基，
R1和R2还合起来表示螺环键接的3～6元碳环，
R3表示H或者A，
R4表示H或者A，
表示吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、唑烷-3，4- 或者-3，5-二基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氢-1H-吡咯-1，5- 二基、[1，3]-二氧戊环-4，5-二基、[1，3]-嗪烷-3，4-二基、哌嗪 -1，4-二基、四氢呋喃-3，4-二基或者氮杂环丁烷-1，2-二基，
G表示(CH2)n或者(CH2)nNH-，
X表示CONH，
Y表示未被取代或者被甲基、三氟甲基、乙基、丙基、Cl或者F 单取代或二取代的1，3-或者1，4-亚苯基，
T表示哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、1H-吡啶-1-基、吗啉- 4-基、哌嗪-1-基、1，3-唑烷-3-基、2H-哒嗪-2-基、吡嗪 -1-基、氮杂环庚烷-1-基或者2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基，它们 各自被羰基氧单取代或者二取代，
A表示具有1～10个碳原子并且其中1～7个H原子可以被F原子 替换的非支链或者支链烷基，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1或者2；
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括 它们各种比例的混合物。
17、根据权利要求1～16一项或者多项的化合物的用途，其中
D表示苯基、吡啶基或者噻吩基，它们各自被Hal单取代或者二 取代，
R1表示H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5 或者6个碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、-OCOR3、 NHCOA或者NHSO2A，
R2表示H、＝O、OH、OA或者具有1、2、3、4、5或者6个碳原 子的烷基，
R1和R2还合起来表示螺环键接的3～6元碳环，
R3表示H或者A，
R4表示H或者A，
表示吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、唑烷-3，4- 或者-3，5-二基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氢-1H-吡咯-1，5- 二基、[1，3]-二氧戊环-4，5-二基、[1，3]-嗪烷-3，4-二基、哌嗪 -1，4-二基、四氢呋喃-3，4-二基或者氮杂环丁烷-1，2-二基，
G表示(CH2)n或者(CH2)nNH-，
X表示CONH，
Y表示未被取代或者被甲基、三氟甲基、乙基、丙基、Cl或者F 单取代或二取代的1，3-或者1，4-亚苯基，
T表示被羰基氧单取代或者二取代的吗啉-4-基，
A表示具有1～10个碳原子并且其中1～7个H原子可以被F原子 替换的非支链或者支链烷基，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1或者2；
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括 它们各种比例的混合物。
18、根据权利要求1～17一项或者多项的化合物的用途，其中
X表示-[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-或者-[C(R4)2]nCO[C(R4)2]n-，
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括 它们各种比例的混合物。
19、根据权利要求1～18一项或者多项的化合物的用途，其中
X表示CONH或者COCH2，
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括 它们各种比例的混合物。
20、根据权利要求1～19一项或者多项的化合物的用途，其中
D表示苯基、吡啶基或者噻吩基，它们各自被Hal单取代或者二 取代，
R1表示H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5 或者6个碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、-OCOR3、 NHCOA或者NHSO2A，
R2表示H、＝O、OH、OA或者具有1、2、3、4、5或者6个碳原 子的烷基，
R1和R2还合起来表示螺环键接的3～6元碳环，
R3表示H或者A，
R4表示H或者A，
表示吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、唑烷-3，4- 或者-3，5-二基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氢-1H-吡咯-1，5- 二基、[1，3]-二氧戊环-4，5-二基、[1，3]-嗪烷-3，4-二基、哌嗪 -1，4-二基、四氢呋喃-3，4-二基或者氮杂环丁烷-1，2-二基，
G表示(CH2)n或者(CH2)nNH-，
X表示CONH或者COCH2，
Y表示未被取代或者被甲基、三氟甲基、乙基、丙基、Cl或者F 单取代或二取代的1，3-或者1，4-亚苯基，
T表示被羰基氧单取代或者二取代的吗啉-4-基，
A表示具有1～10个碳原子并且其中1～7个H原子可以被F原子 替换的非支链或者支链烷基，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1或者2，
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括 它们各种比例的混合物。
21、根据权利要求1～20一项或者多项的化合物的用途，其中
D表示苯基、吡啶基或者噻吩基，它们各自被Hal单取代或者二 取代，
R1表示H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5 或者6个碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、-OCOR3、 NHCOA、NHSO2A、H-C≡C-CH2-、CH3-C≡C-CH2-O-、 -O-CH2-CH(OH)-CH2OH、-O-CH2-CH(OH)-CH2NH2或者 -O-CH2-CH(OH)-CH2Het’，
R2表示H、＝O、OH、OA或者具有1、2、3、4、5或者6个碳原 子的烷基，
R1和R2还合起来表示螺环键接的3～6元碳环，
R3表示H或者A，
R4表示H或者A，
表示吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、唑烷-3，4- 或者-3，5-二基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氢-1H-吡咯-1，5- 二基、[1，3]-二氧戊环-4，5-二基、[1，3]-嗪烷-3，4-二基、哌嗪 -1，4-二基、四氢呋喃-3，4-二基或者氮杂环丁烷-1，2-二基，
G表示(CH2)n或者(CH2)nNH-，
X表示CONH或者COCH2，
Y表示未被取代或者被甲基、三氟甲基、乙基、丙基、Cl或者F 单取代或二取代的1，3-或者1，4-亚苯基，
T表示被羰基氧单取代或者二取代的吗啉-4-基，
Het’表示具有1～3个N和/或O原子的饱和3～6元杂环，其可以 未被取代或者被羰基氧、Hal、A、OH、NH2、NO2、CN、COOA或 者CONH2单取代或者二取代，
A表示具有1～10个碳原子并且其中1～7个H原子可以被F原子 替换的非支链或者支链烷基，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1或者2，
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括 它们各种比例的混合物。
22、根据权利要求1～21一项或者多项的化合物的用途，其中
D表示苯基、吡啶基或者噻吩基，它们各自被Hal单取代或者二 取代，
R1表示乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、CH3-C≡C-CH2-O-、 -O-CH2-CH(OH)-CH2OH、-O-CH2-CH(OH)-CH2NH2或者 -O-CH2-CH(OH)-CH2Het’，
R2表示H或者OH，
R1和R2还合起来表示螺环键接的3～6元碳环，
R3表示H或者A，
R4表示H或者A，
表示吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、唑烷-3，4- 或者-3，5-二基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氢-1H-吡咯-1，5- 二基、[1，3]-二氧戊环-4，5-二基、[1，3]-嗪烷-3，4-二基、哌嗪 -1，4-二基、四氢呋喃-3，4-二基或者氮杂环丁烷-1，2-二基，
G表示(CH2)n或者(CH2)nNH-，
X表示CONH、CO、COO或者COCH2，
Y表示未被取代或者被甲基、三氟甲基、乙基、丙基、Cl或者F 单取代或二取代的1，3-或者1，4-亚苯基，
T表示哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、1H-吡啶-1-基、吗啉- 4-基、哌嗪-1-基、1，3-唑烷-3-基、2H-哒嗪-2-基、吡嗪 -1-基、氮杂环庚烷-1-基或者2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基，它们 各自被羰基氧或者OA单取代或者二取代，
Het’表示具有1～3个N和/或O原子的饱和3～6元杂环，其可以 未被取代或者被羰基氧、Hal、A、OH、NH2、NO2、CN、COOA或 者CONH2单取代或者二取代，
A表示具有1～10个碳原子并且其中1～7个H原子可以被F原子 替换的非支链或者支链烷基，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1或者2，
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括 它们各种比例的混合物。
23、根据权利要求1～22一项或者多项的化合物的用途，其中
D表示苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或者咪唑基，它们各自被 Hal单取代或者二取代，
R1表示H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5 或者6个碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、NHCOA、 NHSO2A、OCH2COOA或者OCH2COOH，
R2表示H、＝O、OH、OA或者具有1、2、3、4、5或者6个碳原 子的烷基，
R1和R2还合起来表示螺环键接的3～6元碳环，
R3表示H或者A，
R4表示H或者A，
表示吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、唑烷-3，4- 或者-3，5-二基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氢-1H-吡咯-1，5- 二基、[1，3]-二氧戊环-4，5-二基、[1，3]-嗪烷-3，4-二基、哌嗪 -1，4-二基、四氢呋喃-3，4-二基或者氮杂环丁烷-1，2-二基，
G表示(CH2)n、(CH2)nNH-、-CH＝CH-或者-CH＝CH-CH＝CH-，
X表示CONH、COCH2或者-CON(CH2COOA)-，
Y表示吡啶二基、哌啶二基、亚环己基或者亚苯基，所述亚苯基 未被取代或者被A、OA、Cl、F、COOCH3、COOH、苯氧基或者氨 基羰基单取代或者二取代，
T表示被羰基氧单取代或者二取代的吗啉-4-基，
A表示具有1～10个碳原子并且其中1～7个H原子可以被F原子 替换的非支链或者支链烷基，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1或者2，
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括 它们各种比例的混合物。
24、根据权利要求1的化合物的根据权利要求1或者2的用途，其 中所述化合物选自：
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-氟-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-三氟甲基-4-(3-氧代吗啉 -4-基)苯基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(R)-哌啶-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1- 基)苯基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1- 基)苯基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(R)-2，5-二氢吡咯-1，2-二甲酰胺，
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(R)-1-(5-氯噻吩-2- 羰基)吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(R)-1-(5-氯 噻吩-2-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺，
N-3-[(4-氯苯基)]-N’-4-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(R)-唑烷-3，4-二甲酰胺，
N-3-[(4-氯苯基)]-N’-4-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4 -基)苯基]}-(R)-唑烷-3，4-二甲酰胺，
N-3-[(4-氯苯基)]-N’-4-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(4R，5S)-5-甲基唑烷-3，4-二甲酰胺，
N-3-[(4-氯苯基)-N’-4-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(4R，5S)-5-甲基唑烷-3，4-二甲酰胺，
N-3-[(4-氯苯基)]-N’-4-{{4-(2-氧代-2H-吡啶-1- 基)苯基]}-(R)-唑烷-3，4-二甲酰胺，
N-3-[(4-氯苯基)]-N’-4-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1- 基)苯基]}-(4R，5S)-5-甲基唑烷-3，4-二甲酰胺，
N-3-[(4-氯苯基)]-N’-4-{[3-氟-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(4R，5S)-5-甲基唑烷-3，4-二甲酰胺，
N-3-[(4-氯苯基)]-N’-4-{[3-氯-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(4R，5S)-5-甲基唑烷-3，4-二甲酰胺，
N-3-[(4-氯苯基)]-N’-4-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4 -基)苯基]}-(4R，5R)-5-甲基唑烷-3，4-二甲酰胺，
N-3-[(4-氯苯基)]-N’-4-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1- 基)苯基]}-(4R，5S)-5-甲基唑烷-3，4-二甲酰胺，
N-3-[(4-氯苯基)]-N’-4-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1- 基)苯基]}-(R)-唑烷-3，4-二甲酰胺，
N-3-[(4-氯苯基)]-N’-4-{[3-氯-4-(2-氧代-2H-吡啶 -1-基)苯基]}-(R)-唑烷-3，4-二甲酰胺，
N-3-[(4-氯苯基)]-N’-4-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(S)-噻唑烷-3，4-二甲酰胺，
N-3-[(4-氯苯基)]-N’-4-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(S)-1，1-二氧代-1λ6-噻唑烷-3，4-二甲酰胺，
N-3-[(4-氯苯基)]-N’-4-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4 -基)苯基]}-(S)-噻唑烷-3，4-二甲酰胺，
N-3-[(4-氨苯基)]-N’-4-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4 -基)苯基]}-(S)-1，1-二氧代-1λ6-噻唑烷-3，4-二甲酰胺，
N-3-[(4-氯苯基)]-N’-4-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1- 基)苯基]}-(R)-噻唑烷-3，4-二甲酰胺，
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-3-(5-氯噻吩-2-羰基) 唑烷-5-甲酰胺，
N-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-3-(5-氯噻吩- 2-羰基)唑烷-5-甲酰胺，
N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-3-(5-氯噻吩-2 -羰基)唑烷-5-甲酰胺，
1-N-[(5-氯吡啶-2-基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶 -1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(5-氯吡啶-2-基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(5-氯吡啶-2-基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪 -1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(5-氯吡啶-2-基)]-2-N-{[3-氟-4-(2-氧代- 2H-吡啶-1-基)苯基])-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(5-氯吡啶-2-基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶 -1-基)苯基]}-(R)-4，4-二甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(5-氯吡啶-2-基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(R)-4，4-二甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1- 基)苯基]}-(R)-4，4-二甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1- 基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代吡嗪-1-基)苯基]} -(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶 -1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-氟-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(2R，3R)-3-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-氟-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(2R，3S)-3-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4S)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -3，4-二羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4S)-4-叠氮基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4S)-4-氨基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-叠氮基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-氨基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4S)-4-乙酰氨基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-乙酰氨基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4S)-4-甲基磺酰氨基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-甲基磺酰氨基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-丙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-烯丙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
异丁酸{(3R，5R)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-5-[4-(3-氧代 吗啉-4-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-3-基}酯，
丙酸{(3R，5R)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-5-[4-(3-氧代吗 啉-4-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-3-基}酯，
乙酸{(3R，5R)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-5-[4-(3-氧代吗 啉-4-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-3-基}酯，
N-4-[(4-氯苯基)]-N’-5-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -[1，3]-二氧戊环-4，5-二甲酰胺，
N-4-[(4-氯苯基)]-N’-5-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4 -基)苯基]}-[1，3]-二氧戊环-4，5-二甲酰胺，
N-4-[(4-氯苯基)]-N’-5-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1- 基)苯基]}-[1，3]-二氧戊环-4，5-二甲酰胺，
N-4-[(4-氯苯基)]-N’-5-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -[1，3]-二氧戊环-2，2-二甲基-4，5-二甲酰胺，
N-4-[(4-氯苯基)]-N’-5-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4 -基)苯基]}-[1，3]-二氧戊环-2，2-二甲基-4，5-二甲酰胺，
N-4-[(4-氯苯基)]-N’-5-{[4-(2-氧代-1H-吡啶-1- 基)苯基]}-[1，3]-二氧戊环-2，2-二甲基-4，5-二甲酰胺，
1-N-[4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -1-BOC-哌嗪-1，2-二甲酰胺，
1-N-[4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} 哌嗪-1，2-二甲酰胺，
1-N-[4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -[1，3]-嗪烷-3，4-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4S)-4-乙炔基-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
N-6-[(4-氨苯基)]-N’-7-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -4-氧杂-6-氮杂螺[2.4]庚烷-6，7-二甲酰胺，
1-N-[(6-氯吡啶-3-基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶 -1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(6-氯吡啶-3-基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪 -1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(2R，4S)-4-乙酰氨基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4S)-4-丁基磺酰氨基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(R)-4-氧代吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(2R，4S)-4-氨基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(S)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[2-(4-氯苯 基)乙酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-(4-氯苯甲酰 基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1- 基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1- 基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4S)-4-(2-甲基丙酰基-氨基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-(1-1H-吲哚 -3-基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-(1-1H-吲哚 -6-基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-1H-吡啶-1- 基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-1H-吡啶-1- 基)苯基]}-(2R，4S)-4-乙炔基-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1- 基)苯基]}-(2R，4S)-4-乙炔基-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1- 基)苯基]}-4，4-二氟-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶 -1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶 -1-基)苯基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶 -1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
2-N-[(4-氯苯基)]-1-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
2-N-[(4-氯苯基)]-1-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(S)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-3-甲氧基-2H- 吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-3-甲氧基-2H- 吡啶-1-基)苯基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
N-(4-氨苯基)-(R)-1-{2-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基] 乙酰基}吡咯烷-2-甲酰胺，
N-(4-氯苯基)-(S)-1-{2-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]乙 酰基}吡咯烷-2-甲酰胺，
N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-1-{2-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯 基]乙酰基}-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-(4-氯苯基)-(2R，4S)-1-{2-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯 基]乙酰基}-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-(4-氯苯基)-(2S，4R)-1-{2-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯 基]乙酰基}-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-(4-氯苯基)-(S)-1-{2-[4-(2-氧代-1H-吡啶-1- 基)苯基]乙酰基}吡咯烷-2-甲酰胺，
N-(4-氯苯基)-(S)-1-{2-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯 基]乙酰基}吡咯烷-2-甲酰胺，
N-(4-氯苯基)-(R)-1-{2-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯 基]乙酰基}吡咯烷-2-甲酰胺，
N-(4-氯苯基)-(R)-1-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰基] 吡咯烷-2-甲酰胺，
N-(4-氯苯基)-(R)-1-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯氧基羰基] 吡咯烷-2-甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1- 基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-氟-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-(丙-2-炔基氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-(丁-2-炔基氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-(2，3-二羟基丙氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)吡咯烷-1，2-二 甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-(2-氧代唑烷-5-基甲氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰 胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-(3-氨基-2-羟基丙氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-1H-吡嗪-1- 基)苯基]}-(R)-2，5-二氢吡咯-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-1 H-吡啶-1- 基)苯基]}-(R)-2，5-二氢吡咯-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-氟-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(R)-2，5-二氢吡咯-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(R)-2，5-二氢吡咯-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2S，3S)-3-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氨苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2S，4S)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-甲氧基羰基-4-(3-氧代吗 啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-3-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-羧基-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(2R，4R)-3-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，3S，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氨苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(2R，4R)-4-烯丙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(2R，4R)-4-(丙-2-炔基氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(2R，4S)-4-(丙-2-炔基氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-(甲氧基羰基甲氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-(羧基甲氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-溴苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(2R，4R)-4-(2，3-二羟基丙氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{N-甲氧基羰基甲基-N-[4-(3 -氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲 酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)环己- 1-基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)苯 基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(2-亚氨基吡咯烷 -1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-[4-{2-[(E)-cyanimino]咪唑烷- 1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-亚氨基-5-甲基噻唑-3 -基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氨基羰基-4-(3-氧代吗啉 -4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5- 氯噻吩-2-基)丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-噻 吩-3-基丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(2E，4E)-5- 苯基戊-2，4-二烯基酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5- 甲基呋喃-2-基)丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-噻 吩-2-基丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E) -3-(5-氯噻吩-2-基)丙烯酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E) -3-(5-氯噻吩-2-基)丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(4- 氯苯基)丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(3，4 -二氯苯基)丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(4- 氯苯基)丙烯酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(3，4 -二氯苯基)丙烯酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-1H -咪唑-4-基丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5- 氯噻吩-2-基)丙烯酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5- 氯呋喃-2-基)丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5- 氯呋喃-2-基)丙烯酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(4- 氯苯基)丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(3，4 -二氯苯基)丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5- 氯呋喃-2-基)丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5- 氯噻吩-2-基)丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E) -3-(4-氯苯基)丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E) -3-(3，4-二氯苯基)丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E) -3-(5-氯呋喃-2-基)丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E) -3-(5-氯呋喃-2-基)丙烯酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E) -3-(4-氯苯基)丙烯酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E) -3-(3，4-二氯苯基)丙烯酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E) -3-(4-氯苯基)丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E) -3-(3，4-二氨苯基)丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E) -3-(5-氯呋喃-2-基)丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E) -3-(5-氯噻吩-2-基)丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-1H -咪唑-4-基丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E) -3-1H-咪唑-4-基丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E) -3-1H-咪唑-4-基丙烯酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E) -3-1H-咪唑-4-基丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E) -3-吡啶-3-基丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-吡 啶-3-基丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E) -3-吡啶-3-基丙烯酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E) -3-吡啶-3-基丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-吡 啶-3-基丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-吡 啶-3-基丙烯酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-吡 啶-4-基丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-吡 啶-4-基丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-1H -咪唑-4-基丙烯酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(4- 溴噻吩-2-基)丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(4- 溴噻吩-2-基)丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5- 溴噻吩-2-基)丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5- 溴噻吩-2-基)丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-(4-氨苯基)-(R)-1-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰基] 吡咯烷-2-甲酰胺，
N-(4-氯苯基)-(S)-1-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰基]吡 咯烷-2-甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(5-氧代-[1，4]氧杂氮杂环庚 烷-4-基)苯基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(5-氧代-[1，4]氧杂氮杂环庚 烷-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-((S)-2-甲基-3-氧代吗啉 -4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-((S)-2-甲基-3-氧代吗啉 -4-基)苯基])-(2R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-((R)-2-甲基-3-氧代吗啉 -4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-((R)-2-甲基-3-氧代吗啉 -4-基)苯基]}-(2R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)-2- 苯氧基苯基]}-(2R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-((R)-2-甲基-3- 氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-N’-3-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯 基]}哌啶-1，3-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-N’-3-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4 -基)苯基]}哌啶-1，3-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代-[1，4]氧杂氮杂环庚 烷-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-甲基-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括 它们各种比例的混合物。
25、根据权利要求1的吡咯烷羧酸衍生物的根据权利要求1或者2 的用途，其中所述吡咯烷羧酸衍生物选自：
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-[(1′-甲基-[1，4′]联哌啶-4-基)] -(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-[(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶 -4-基)]-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-[(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶 -4-基)-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-4-羟基-2-(4-吡啶-4-基哌嗪 -1-羰基)吡咯烷-1-甲酰胺，
N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-4-羟基-2-[4-(2-甲氧基苯基)哌 嗪-1-羰基]吡咯烷-1-甲酰胺，
N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羰基] -4-羟基吡咯烷-1-甲酰胺，
N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-4-羟基-2-[4-羟基-4-(4-甲氧 基苯基)哌啶-1-羰基]吡咯烷-1-甲酰胺，
N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-4-羟基-2-(4-吡啶-2-基哌嗪 -1-羰基)吡咯烷-1-甲酰胺，
N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶- 1-羰基]-4-羟基吡咯烷-1-甲酰胺，
N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-2-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)哌 嗪-1-羰基]-4-羟基吡咯烷-1-甲酰胺，
N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-4-羟基-2-[4-(1-甲基哌啶-4- 基)哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-(2-二甲基氨基乙氧基)-4- 吗啉-4-基苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-[(2-乙氧基-4-吗啉-4-基苯 基)]-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-[(4-吗啉-4-基-2-丙氧基苯 基)]-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括 它们各种比例的混合物。
26、根据权利要求1的环戊烷羧酸衍生物的根据权利要求1或者2 的用途，其中所述环戊烷羧酸衍生物选自：
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(rac)-2-[3-(4-氯苯基) 脲基]环戊烷甲酰胺，
N-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(rac)-2-[3-(4 -氯苯基)脲基]环戊烷甲酰胺，
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括 它们各种比例的混合物。
27、根据权利要求1或者2的用途，化合物为1-N-[(4-氯苯基)] -2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯 烷-1，2-二甲酰胺，
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括 它们各种比例的混合物。
28、根据权利要求1～27中一项或者多项的化合物的用途，用于 与至少一种其它药物活性成分联用。
29、根据权利要求28的用途，其中所述其它药物活性成分选自下 组：
抗血栓形成药物，
抗心律失常药，
避孕药，
磷酸二酯酶V抑制剂。
30、根据权利要求29的用途，其中所述抗血栓形成药物选自维生 素K拮抗物、肝素化合物、凝血细胞聚集抑制剂、酶、其它抗血栓形 成试剂、血小板糖蛋白受体(IIb/IIIa)拮抗剂、凝血烷拮抗剂、凝 血细胞粘着抑制剂。
31、根据权利要求30的用途，其中所述维生素K拮抗物选自双香 豆素、苯茚二酮、华法林、苯丙香豆醇、醋硝香豆醇、双香豆素乙酸 乙酯、氯茚二酮、二苯茚酮、噻氯香豆素。
32、根据权利要求30的用途，其中所述肝素化合物选自肝素、抗 凝血酶III、达肝素、依诺肝素、那屈肝素、帕肝素、瑞肝素、达那肝 素、亭扎肝素、舒洛地特。
33、根据权利要求30的用途，其中所述凝血细胞聚集抑制剂选自 地他唑、氯克罗孟、吡考他胺、氯吡格雷、噻氯匹定、乙酰基水杨酸、 双嘧哌胺醇、calcium carbassalate、依前列醇、吲哚布芬、伊洛前列素、 阿昔单抗、替罗非班、阿洛泼林、埃替非巴肽。
34、根据权利要求30的用途，其中所述酶选自链激酶、阿替普酶、 阿尼普酶、尿激酶、血纤维蛋白溶酶、纤维蛋白酶、瑞替普酶、沙芦 普酶。
35、根据权利要求30的用途，其中所述其它抗血栓形成剂选自去 纤苷、地西卢定、来匹卢定。
36、根据权利要求30的用途，其中所述凝血烷拮抗剂选自雷马 曲班、equalen钠、塞曲司特。
37、根据权利要求29的用途，其中所述抗心律失常药选自下组：
a)奎尼丁、达舒平、阿吗灵、地他义铵，
b)利多卡因、美西律、苯妥英、妥卡尼，
c)丙胺苯丙酮、氟卡胺，
d)美托洛尔、艾司洛尔、心得安、阿替洛尔、心得平，
e)胺碘达隆、甲磺胺心定，
f)地尔硫卓、维拉帕米、加洛帕米，
g)腺苷、间羟异丙肾上腺素、异丙托品，
h)强心苷。
38、根据权利要求29的用途，其中所述避孕药选自去氧孕烯、乙 酸甲羟孕酮、左炔诺孕酮、依托孕烯、庚酸炔诺酮。
39、根据权利要求29的用途，其中所述PDE V抑制剂选自下组：
a)西地那非、他达那非、伐地那非，
b)WO 99/55708中所述的式I化合物，
c)WO 99/28325中所述的式I化合物。
40、一种药物，其包含1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧 代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺和/ 或其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括其各种 比例的混合物，和其它药物活性成分，其选自抗血栓形成药物、抗心 律失常药、避孕药、磷酸二酯酶V抑制剂。
41、根据权利要求40的药物，其中所述抗血栓形成药物选自维生 素K拮抗物、肝素化合物、凝血细胞聚集抑制剂、酶、其它抗血栓形 成试剂、血小板糖蛋白受体(IIb/IIIa)拮抗剂、凝血烷拮抗剂、凝 血细胞粘着抑制剂。
42、根据权利要求41的药物，其中所述维生素K拮抗物选自双香 豆素、苯茚二酮、华法林、苯丙香豆醇、醋硝香豆醇、双香豆素乙酸 乙酯、氯茚二酮、二苯茚酮、噻氯香豆素。
43、根据权利要求41的药物，其中所述肝素化合物选自肝素、抗 凝血酶III、达肝素、依诺肝素、那屈肝素、帕肝素、瑞肝素、达那肝 素、亭扎肝素、舒洛地特。
44、根据权利要求41的药物，其中所述凝血细胞聚集抑制剂选自 地他唑、氯克罗孟、吡考他胺、氯吡格雷、噻氯匹定、乙酰基水杨酸、 双嘧哌胺醇、calcium carbassalate、依前列醇、吲哚布芬、伊洛前列素、 阿昔单抗、替罗非班、阿洛泼林、埃替非巴肽。
45、根据权利要求41的药物，其中所述酶选自链激酶、阿替普酶、 阿尼普酶、尿激酶、血纤维蛋白溶酶、纤维蛋白酶、瑞替普酶、沙芦 普酶。
46、根据权利要求41的药物，其中所述其它抗血栓形成剂选自去 纤苷、地西卢定、来匹卢定。
47、根据权利要求40的药物，其中所述抗心律失常药选自下组：
a)奎尼丁、达舒平、阿吗灵、地他义铵，
b)利多卡因、美西律、苯妥英、妥卡尼，
c)丙胺苯丙酮、氟卡胺，
d)美托洛尔、艾司洛尔、心得安、阿替洛尔、心得平，
e)胺碘达隆、甲磺胺心定，
f)地尔硫卓、维拉帕米、加洛帕米，
g)腺苷、间羟异丙肾上腺素、异丙托品，
h)强心苷。
48、根据权利要求40的药物，其中所述避孕药选自去氧孕烯、乙 酸甲羟孕酮、左炔诺孕酮、依托孕烯、庚酸炔诺酮。
49、根据权利要求40的药物，其中所述PDE V抑制剂选自下组：
a)西地那非、他达那非、伐地那非，
b)WO 99/55708中所述式I化合物，
c)WO 99/28325中所述式I化合物。
50、化合物，其选自下组的化合物：
a)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4S)-4-(4-氨基苯氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
b)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-亚氨基-5-甲基- [1，3，4]噻二唑-3-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲 酰胺，
c)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-亚氨基-5-甲基- [1，3，4]噻二唑-3-基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲 酰胺，
d)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-亚氨基-5-甲基- [1，3，4]噻二唑-3-基)苯基]}-(2R，4R)-4-异丙氧基吡咯烷-1，2-二 甲酰胺，
e)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
f)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4S)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
g)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2S，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
h)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯 基]}-(2S，4S)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括其 各种比例的混合物。
51、一种药物，其包含至少一种根据权利要求50所述的化合物和 /或其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括其各种 比例的混合物，和如果需要的话，还含有赋形剂和/或辅助剂。
52、根据权利要求50的化合物和/或其生理学上可接受的盐、盐和 溶剂化物在制备用于治疗血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中 风、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、偏头痛、肿瘤、肿 瘤疾病和/或肿瘤转移、用于预防和治疗血栓栓塞性疾病和/或由于手术 的结果而引起的血栓形成、具有增强血栓形成倾向的遗传引起的疾 病、动脉和静脉血管系统疾病、心机能不全、心房纤维性颤动、血栓 形成倾向、耳鸣和/或脓毒症的药物方面的用途。
技术领域
本发明涉及式I化合物以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐 和立体异构体，包括它们各种比例的混合物在制备用于预防和治疗血 栓栓塞性疾病和/或由于手术的结果而引起的血栓形成、具有增强血栓 形成倾向的遗传引起的疾病、动脉和静脉血管系统疾病、心机能不全、 心房纤维性颤动、血栓形成倾向、耳鸣和/或脓毒症的药物方面的用途：
其中
R1和R2各自彼此独立地表示H、＝O、Hal、A、乙炔基、OR3、 N(R3)2、NO2、CN、N3、COOR3、CON(R3)2、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n -Het、-[C(R4)2]n-环烷基、-OCOR3、NR3COA或者NR3SO2A，
R1和R2还合起来表示具有0～3个N、O和/或S原子的双环或者 螺环键接的3～7元碳环或者杂环，
R3表示H、A、H-C≡C-CH2-、CH3-C≡C-CH2-、-CH2 -CH(OH)-CH2OH、-CH2-CH(OH)-CH2NH2、-CH2-CH(OH) -CH2Het’、-[C(R4)2]n-Ar’、-[C(R4)2]n-Het’、-[C(R4)2]n-环烷 基、-[C(R4)2]n-COOA或者-[C(R4)2]nN(R4)2，
R4表示H或者A，
W表示N、CR3或者sp2-杂化的碳原子，
E与W合起来表示具有0～3个N原子、0～2个O原子和/或0～ 2个S原子的3～7元饱和碳环或者杂环，
其中可以含有双键，
D表示具有0～4个N、O和/或S原子的单环或者双环、芳香碳环 或者杂环，其未被取代或者被Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3 或者CON(R3)2单取代或者多取代，
G表示-[C(R4)2]n-、-[C(R4)2]nNR3-、-[C(R4)2]nO-、- [C(R4)2]nS-或者-[C(R4)＝C(R4)]n-，
X表示-[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-，-[C(R4)2]nNR3CO[C(R4)2]n-，
-[C(R4)2]nNR3[C(R4)2]n-，-[C(R4)2]nO[C(R4)2]n-，
-[C(R4)2]nCO[C(R4)2]n-或-[C(R4)2]nCOO[C(R4)2]n-，
Y表示亚烷基、亚环烷基、Het-二基或者Ar-二基，
T表示具有0～4个N、O和/或S原子的单环或者二环、饱和或者 不饱和的碳环或者杂环，其被＝O、＝S、＝NR3、＝N-CN、＝N-NO2、 ＝NOR3、＝NCOR3、＝NCOOR3或者＝NOCOR3单取代或者二取代，并 且可以进一步被R3、Hal、A、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het、- [C(R4)2]n-环烷基、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、 NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2NR3和/或S(O)nA单 取代、二取代或者三取代，
A表示具有1～10个碳原子的非支链或者支链烷基，其中一个或者 两个CH2基团可以被O或S原子替换和/或被-CH＝CH-基团替换和/ 或此外1～7个H原子还可以被F替换，
Ar表示苯基、萘基或者联苯基，它们各自未被取代或者被Hal、A、 OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、 NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2、S(O)nA、-[C(R4)2]n-COOR3或者- O[C(R4)2]o-COOR3单取代、二取代或者三取代，
Ar’表示苯基、萘基或者联苯基，它们各自未被取代或者被Hal、 A、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、 NR4CON(R4)2、NR4SO2A、COR4、SO2N(R4)2、S(O)nA、-[C(R4)2]n -COOR4或者-O[C(R4)2]o-COOR4单取代、二取代或者三取代；
Het表示具有1～4个N、O和/或S原子的单环或者二环、饱和、 不饱和或者芳香杂环，其可以未被取代或者被Hal、A、-[C(R4)2]n- Ar、-[C(R4)2]n-Het’、-[C(R4)2]n-环烷基、OR3、N(R3)2、 NR3CON(R3)2、NO2、CN、-[C(R4)2]n-COOR3、-[C(R4)2]n- CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3 SO2NR3、S(O)mA和/或羰基 氧单取代、二取代或者三取代，
Het’表示具有1～4个N、O和/或S原子的单环或者二环、饱和、 不饱和或者芳香杂环，其可以未被取代或者被羰基氧、＝S、＝N(R4)2、 Hal、A、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、NR4COA、 NR4CON(R4)2、NR4SO2A、COR4、SO2NR4和/或S(O)nA单取代或者二 取代，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1或者2，
o表示1、2或者3。
本发明的目的是寻找式I化合物的新用途，特别是那些可以用于制 备药物的化合物。
式I化合物及其盐具有非常有价值的的药理学性能，同时具有良好 的耐药性。特别是，它们表现出因子Xa-抑制性能并且因此可以用于 抵抗和预防血栓栓塞性疾病，例如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、 炎症、中风、心绞痛、血管成形术后的再狭窄和间歇性跛行。
根据本发明的式I化合物还可以是血液凝固级联中凝血因子VIIa 因子、IXa因子和凝血酶的抑制剂。
背景技术
其它羧酰胺衍生物公开于WO02/48099和WO02/57236中，其它 吡咯烷衍生物描述于WO02/100830中。
其它杂环衍生物公开于WO03/045912中。
式I化合物的抗血栓形成作用和抗凝血作用归因于其对活化凝血 蛋白酶(已知为Xa因子)的抑制作用，或对其它活化丝氨酸蛋白酶(比 如VIIa因子、IXa因子或者凝血酶)的抑制作用。
Xa因子是参与复杂血液凝固过程的蛋白酶之一。Xa因子促进凝血 酶原转化为凝血酶。凝血酶将纤维蛋白原分裂为纤维蛋白单体，这些 单体在交联后初步促进血栓形成。凝血酶的活化可以导致血栓栓塞性 疾病的发生。然而，凝血酶的抑制作用可以抑制参与血栓形成的纤维 蛋白的形成。
凝血酶的抑制作用可以通过例如G.F.Cousins等人，Circulation 1996，94，1705-1712中公开的方法进行测量。
由此，抑制Xa因子可以防止凝血酶的形成。
式I化合物及其盐通过抑制因子Xa参与血液凝固过程并由此抑制 血栓的形成。
根据本发明的化合物对Xa因子的抑制作用以及抗凝血活性和抗 血栓形成活性的测量可以通过常规的体外或者体内方法进行确定。适 宜的方法描述于例如，J.Hauptmann等人，在Thrombosis and Haemostasis 1990，63，220-223中。
Xa因子的抑制作用可以通过例如T.Hara等人，Thromb. Haemostas.1994，71，314-319中的方法进行测量。
凝血因子VIIa与组织因子结合后启动凝固级联的外源性部分，并 且凝血因子VIIa促进X因子活化从而给出Xa因子。因此，VIIa因子 的抑制作用防止Xa因子的形成并且由此防止随后凝血酶的形成。
式I化合物对VIIa因子的抑制作用以及抗凝血活性和抗血栓形成 活性的测量可以通过常规的体外或者体内方法进行确定。例如，H.F. Ronning等人在Thrombosis Research 1996，84，73-81中描述了测量 VIIa因子的抑制作用的常规方法。
凝血因子IXa在内源性的凝固级联中产生并且同样参与X因子的 活化从而给出Xa因子。因此，抑制IXa因子可以以不同方式防止Xa 因子的形成。
式I化合物对IXa因子的抑制作用以及抗凝血活性和抗血栓形成 活性的测量可以通过常规的体外或者体内方法进行确定。例如，J. Chang等人，在Journal of Biological Chemistry 1998，273，12089- 12094中描述了一种适宜的方法。
式I化合物还可以用于治疗肿瘤、肿瘤疾病和/或肿瘤转移。
T.Taniguchi和N.R.Lemoine在Biomed.Health Res.(2000)， 41(Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer)，57-59中已经指出 了组织因子TF/VIIa因子与多种类型癌症的发展之间的相关性。
以下列出的出版物描述了TF-VII和Xa因子抑制剂对多种类型 肿瘤的抗肿瘤作用：
K.M.Donnelly et al.in Thromb.Haemost.1998；79：1041-1047；
E.G.Flscher et al.in J.Clin.Invest.104：1213-1221(1999)；
B.M.Mueller et al.in J.Clin.Invest.101：1372-1378(1998)；
M.E.Bromberg et al.in Thromb.Haemost.1999；82：88-92。
式I化合物可以在人类和兽医学中用作药物活性组分，特别是用于 治疗和预防血栓栓塞性疾病，例如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、 炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、静脉血栓 形成、肺栓塞、动脉血栓形成、心肌局部缺血、不稳定心绞痛和基于 血栓形成的中风。
式I化合物还用于治疗或预防动脉硬化疾病，比如冠状动脉疾病、 脑动脉疾病或者外周动脉疾病。
在心肌梗塞中式I化合物还与其它溶解血栓剂组合使用，进一步用 于预防血栓溶解、经皮经腔血管成形术(PTCA)和冠状动脉旁路手术 操作后的再闭塞。
式I化合物还另外在显微外科中用于防止再次形成血栓，另外还作 为与人造器官有关的抗凝血剂或者在血液透析中作为抗凝血剂。
式I化合物还进一步用于清洁导管以及患者体内的医疗辅助器 中，或者用作保存血液、血浆以及其它体外血液制品的抗凝血剂。所 述化合物还用于其中血液凝固对疾病过程产生重要作用或者血液凝固 代表了继发性病理学根源的疾病中，如，例如癌症(包括癌症转移)、 炎性疾病(包括关节炎)和糖尿病。
式I化合物此外还被用来治疗偏头痛(F.Morales-Asin等人， Headache，40，2000，45-47)。
抗凝血剂在耳鸣治疗中的用途由R.Mora等人描述于 International Tinnitus Journal(2003)，9(2)，109-111中。
在所述疾病的治疗中，式I化合物还与其它血栓溶解活性化合物组 合使用，如，与例如“组织血纤维蛋白溶酶原活化剂”t-PA、改性t -PA、链激酶或者尿激酶组合使用。根据本发明的化合物在其它所述 物质给药的同时、或之前或之后给药。
为了防止血栓形成的复发，特别优选与阿斯匹林同时给药。
发明内容
优选这些用途，其中所述手术选自胸腔手术、腹部区域中的手术、 整形外科介入的手术、臀和膝关节替换手术、CABG(冠状动脉旁路移 植术)、人造心脏瓣膜替换术、使用心肺机进行的手术、血管手术、器 官移植手术和使用中央静脉导管进行的手术。
本发明还涉及式I化合物在制备用于预防和治疗成年人和儿童血 栓栓塞性疾病和/或血栓形成的药物方面的用途。
式I化合物及其盐的制备方法的特征为：
a)为了制备式I化合物，其中
W表示N和
G表示NH，
使式II化合物
其中
R1、R2、E、X、Y和T具有权利要求1中所述的含义，
和W表示N，
与式III化合物反应，
D-N＝C＝O III
其中
D具有权利要求1中所述的含义，
或者
b)为了制备式I化合物，其中
X表示-[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-，
使式IV化合物
HNR3-[C(R4)2]n-Y-T IV
其中R3、n、Y和T具有权利要求1中所述的含义，
与式V化合物反应，
其中
L表示Cl、Br、I或者游离或者反应性官能团修饰的OH基团，和
R1、R2、R4、D、E、G、W和n具有权利要求1中所述的含义，
或者
c)为了制备式I化合物，其中W表示N，
使式II化合物
其中
R1、R2、E、X、Y和T具有权利要求1中所述的含义，
和W表示N，
与式VI化合物反应，
D-G-CO-L VI
其中D和G具有权利要求1中所述的含义，和
L表示Cl、Br、I或者游离的或者反应性官能修饰的OH基团，
和/或
将式I的碱或者酸转化为它的一种盐。
式I还包括这些化合物的旋光体(立体异构体)、对映异构体、外 消旋物、非对映异构体和水合物以及溶剂化物。术语“化合物的溶剂 化物”意指将惰性溶剂分子加合到所述化合物上，这由于它们的相互 吸引力而形成。溶剂化物为，例如单水合物或二水合物或者醇化物。
术语“药学上可用的衍生物”意指，例如，式I化合物的盐以及所 谓的前药化合物。
术语“前药衍生物”意指，用例如烷基、或者酰基基团、糖或者 寡肽修饰的式I化合物，它们在有机体内迅速裂解，从而形成活性化合 物。
这些前药衍生物还包括根据本发明的化合物的可生物降解的聚合 物衍生物，如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述。
式I化合物还包括式I化合物的混合物，例如两种非对映异构体的 混合物，例如比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或者1∶1000 的混合物。
特别优选立体异构化合物的混合物。
根据本发明，优选选自以下的吡咯烷-羧酸衍生物的用途：
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-[(1’-甲基-[1，4’]联哌啶-4-基)] -(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-[(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶 -4-基)]-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-[(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶 -4-基)]-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-4-羟基-2-(4-吡啶-4-基哌嗪 -1-羰基)吡咯烷-1-甲酰胺，
N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-4-羟基-2-[4-(2-甲氧基苯基)哌 嗪-1-羰基]吡咯烷-1-甲酰胺，
N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羰基] -4-羟基吡咯烷-1-甲酰胺，
N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-4-羟基-2-[4-羟基-4-(4-甲氧 基苯基)哌啶-1-羰基]吡咯烷-1-甲酰胺，
N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-4-羟基-2-(4-吡啶-2-基哌嗪 -1-羰基)吡咯烷-1-甲酰胺，
N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶- 1-羰基]-4-羟基吡咯烷-1-甲酰胺，
N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-2-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)哌 嗪-1-羰基]-4-羟基吡咯烷-1-甲酰胺，
N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-4-羟基-2-[4-(1-甲基哌啶-4- 基)哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-甲酰胺；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-(2-二甲基氨基乙氧基)-4- 吗啉-4-基苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-[(2-乙氧基-4-吗啉-4-基苯 基)]-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-[(4-吗啉-4-基-2-丙氧基苯 基)]-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括 它们各种比例的混合物。
本发明还涉及选自以下的环戊烷羧酸衍生物的用途：
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(rac)-2-[3-(4-氯苯基) 脲基]环戊烷甲酰胺，
N-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(rac)-2-[3-(4 -氯苯基)脲基]环戊烷甲酰胺，
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括 它们各种比例的混合物。
根据本发明，特别优选以下化合物的用途：
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括 它们各种比例的混合物.
对于所有出现多于一次的基团，比如，例如为A，它们的含义彼 此独立。
在上下文中，除非另外明确说明，基团或者参数D、E、G、W、 X、Y、T、R1和R2具有式I中所述的含义。
A表示非支链(直链)或者支链并且具有1、2、3、4、5、6、7、 8、9或者10个碳原子的烷基。A优选表示甲基，此外还表示乙基、丙 基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或者叔丁基，此外还表示戊基、1 -甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二 甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2 -甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二 甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3 -二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、 1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基或者1，2，2-三甲基丙基， 此外优选，例如三氟甲基。
A非常特别优选表示具有1、2、3、4、5或者6个碳原子的烷基， 优选表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁 基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或者1，1，1-三氟乙基。
环烷基优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基。
亚烷基优选为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或者亚 己基，另外表示支链亚烷基。
优选R1和R2各自彼此独立地表示，例如H、＝O、COOR3、OH、 OA、NH2、具有1、2、3、4、5或者6个碳原子的烷基、N3、乙炔基、 乙烯基、烯丙氧基、NHCOA、NHSO2A、OCH2COOA或者 OCH2COOH。
R1优选表示H、＝O、COOR3(比如，例如为COOA)、OH、OA、 NH2、具有1、2、3、4、5或者6个碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯 基、烯丙氧基、-OCOR3(比如，例如为甲基羰氧基)、NHCOA(比 如，例如为乙酰氨基)或者NHSO2A(比如，例如为甲基磺酰氨基)； OCH2COOA，比如，例如为OCH2COOCH3；或者OCH2COOH。
R2优选表示H、＝O、OH、OA(比如，例如为甲氧基)或者具有 1、2、3、4、5或者6个碳原子的烷基。
在进一步优选的实施方案中，R1表示H、＝O、COOR3、OH、OA、 NH2、具有1、2、3、4、5或者6个碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯 基、烯丙氧基、-OCOR3、NHCOA、NHSO2A、H-C≡C-CH2-、 CH3-C≡C-CH2-O-、-O-CH2-CH(OH)-CH2OH、-O-CH2 -CH(OH)-CH2NH2、-O-CH2-CH(OH)-CH2Het’、 OCH2COOCH3或者OCH2COOH；
R2表示H、＝O、OH、OA或者具有1、2、3、4、5或者6个碳原 子的烷基；
Het’表示具有1～3个N和/或O原子的饱和3～6元杂环，其可以 未被取代或者被羰基氧、Hal、A、OH、NH2、NO2、CN、COOA或 者CONH2单取代或者二取代。
在另一优选的实施方案中，
R1表示乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、CH3-C≡C-CH2-O-、 -O-CH2-CH(OH)-CH2OH、-O-CH2-CH(OH)-CH2NH2、- O-CH2-CH(OH)-CH2Het’、OCH2COOCH3或者OCH2COOH，
R2表示H、A或者OH，
Het’表示具有1～3个N和/或O原子的饱和3～6元杂环，其可以 未被取代或者被羰基氧、Hal、A、OH、NH2、NO2、CN、COOA或 者CONH2单取代或者二取代。
在另一优选的实施方案中，
R1表示乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、CH3-C≡C-CH2-O-、 -O-CH2-CH(OH)-CH2OH、-O-CH2-CH(OH)-CH2NH2、- O-CH2-CH(OH)-CH2Het’、OCH2COOCH3或者OCH2COOH，
R2表示H、A或者OH，
Het’表示具有1～3个N和/或O原子的饱和3～6元杂环，其可以 未被取代或者被羰基氧单取代或二取代。
就此方面，Het’非常特别优选表示吡咯烷、哌啶或者唑烷，它们 各自未被取代或者被羰基氧单取代。
R1和R2还一起表示具有0～3个N、O和/或S原子的3～6元碳环 或者杂环，它螺环或者双环键接(稠合)至 环系统上。
在此，所述3～6元碳环或者杂环为，例如苯基、环丙基、环丁基、 环戊基、环己基、吡啶基、咪唑基、哌啶基或者1，3-二氧戊环基。
R1和R2特别是合起来表示螺环键接至 环系统上的3～6元 碳环。在此，所述3～6元碳环优选为环丙基、环丁基、环戊基或者环 己基。
R3优选表示H或者A，此外还表示苯基、苄基或者 [C(R4)2]nCOOA，比如，例如为CH2COOCH3。
R4优选表示H或者A，非常特别优选表示H。
COR2、COR3和COR4为，例如CHO或者-COA。
优选-COA(酰基)为乙酰基、丙酰基，此外还表示丁酰基、戊 酰基、己酰基或者，例如苯甲酰基。
Hal优选为F、Cl或Br，但是还表示I。
Ar表示，例如苯基、o-、m-或者p-甲苯基、o-、m-或者p -乙基苯基、o-、m-或者p-丙基苯基、o-、m-或者p-异丙基 苯基、o-、m-或者p-叔丁基苯基、o-、m-或者p-羟基苯基、o -、m-或者p-硝基苯基、o-、m-或者p-氨基苯基、o-、m-或 者p-(N-甲基氨基)苯基、o-、m-或者p-(N-甲基氨基羰基)苯基、 o-、m-或者p-乙酰氨基苯基、o-、m-或者p-甲氧基苯基、o-、 m-或者p-乙氧基苯基、o-、m-或者p-乙氧基羰基苯基、o-、m -或者p-(N，N-二甲基氨基)苯基、o-、m-或者p-(N，N-二甲基 氨基羰基)苯基、o-、m-或者p-(N-乙基氨基)苯基、o-、m-或 者p-(N，N-二乙基氨基)苯基、o-、m-或者p-氟苯基、o-、m- 或者p-溴苯基、o-、m-或者p-氯苯基、o-、m-或者p-(甲基 磺酰氨基)苯基、o-、m-或者p-(甲基磺酰基)苯基、o-、m-或者 p-苯氧基苯基，此外优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或者3，5 -二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或者3，5-二氯苯基、 2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或者3，5-二溴苯基、2，4-或者2，5 -二硝基苯基、2，5-或者3，4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、 3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氮-、2-氨基 -5-氯-或者2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N，N-二甲基氨基 -或者3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基、2，3-二氨基苯基、2，3，4 -、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或者3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三甲氧基 苯基、2-羟基-3，5-二氯苯基、p-碘苯基、3，6-二氯-4-氨基苯 基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、 3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰氨 基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4 -乙酰氨基苯基或者2，5-二甲基-4-氯苯基。
Ar优选表示，例如未被取代或者被Hal、A OR2、OR3、SO2A、 COOR2或者CN单取代、二取代或者三取代的苯基。
Ar特别优选表示，例如，未被取代或者被Hal、A、OA、苯氧基、 SO2A、、SO2NH2、COOR2或者CN单取代或者二取代的苯基，比如， 例如为苯基、2-甲基磺酰基苯基、2-氨基磺酰基苯基、苯氧基苯基、 2-、3-或者4-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基、 3-氟-4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-甲 氧基苯基、3-氰基苯基、4-乙氧羰基苯基、甲氧羰基苯基、羧基苯 基或者氨基羰基苯基。
Ar非常特别优选表示未被取代的苯基、4-氯苯基或者2-甲磺酰 基苯基。
G特别优选表示(CH2)n、(CH2)nNH-、-CH＝CH-或者-CH＝CH -CH＝CH-。
X特别优选表示-CONH-或者-CON(CH2COOA)-。
Y优选表示亚环烷基、Het-二基或者Ar-二基，特别优选表示未 被取代或者被A、OA、Cl、F、COOCH3、COOH、苯氧基或者氨基 羰基单取代或者二取代的1，4-亚苯基，此外还表示吡啶二基(优选吡 啶-2，5-二基)、哌啶二基或者亚环己基。
Y特别是表示吡啶二基、哌啶二基、亚环己基或未被取代或者被 A、OA、Cl、F、COOCH3、COOH、苯氧基或者氨基羰基单取代或者 二取代的亚苯基。
Het表示，例如2-或者3-呋喃基、2-或者3-噻吩基、1-、2 -或者3-吡咯基、1-、2-、4-或者5-咪唑基、1-、3-、4-或 者5-吡唑基、2-、4-或者5-唑基、3-、4-或者5-异唑基、 2-、4-或者5-噻唑基、3-、4-或者5-异噻唑基、2-、3-或者 4-吡啶基、2-、4-、5-或者6-嘧啶基，此外优选表示1，2，3-三 唑-1-、-4-或者-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或者-5-基、 1-或者5-四唑基、1，2，3-二唑-4-或者-5-基、1，2，4-二唑 -3-或者-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或者-5-基、1，2，4-噻二唑 -3-或者-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或者-5-基、3-或者4-哒 嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或者7-吲哚基、4- 或者5-异吲哚基、1-、2-、4-或者5-苯并咪唑基、1-、3-、4 -、5-、6-或者7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或者7-苯并 唑基、3-、4-、5-、6-或者7-苯并异唑基、2-、4-、5-、 6-或者7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或者7-苯并异噻唑基、 4-、5-、6-或者7-苯并-2，1，3-二唑基、2-、3-、4-、5-、 6-、7-或者8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或者8-异 喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或者8-噌啉基、2-、4-、5-、 6-、7-或者8-喹唑啉基、5-或者6-喹喔啉基、2-、3-、5-、 6-、7-或者8-2H-苯并[1，4]嗪基，进-步优选表示1，3-苯并间 二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑 -4-或者-5-基或者2，1，3-苯并二唑-5-基。
所述杂环基团还可以部分或者完全得到氢化。
由此，Het还可以表示，例如，2，3-二氢-2-、-3-、-4-或 者-5-呋喃基、2，5-二氢-2-、-3-、-4-或者-5-呋喃基、四 氢-2-或者-3-呋喃基、1，3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或者-3 -噻吩基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或者-5-吡咯基、 2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或者-5-吡咯基、1-、2-或 者3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或者-4-咪唑基、2，3-二氢-1 -、-2-、-3-、-4-或者-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或者 -4-吡唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-或者-4-吡啶基、1，2，3，4 -四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或者-6-吡啶基、1-、 2-、3-或者4-哌啶基、2-、3-或者4-吗啉基、四氢-2-、-3 -或者-4-吡喃基、1，4-二烷基、1，3-二烷-2-、-4-或者- 5-基、六氢-1-、-3-或者-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4 -或者-5-嘧啶基、1-、2-或者3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-、 -2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或者-8-喹啉基、1，2，3，4 -四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或者-8 -异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或者8-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]嗪基，进一步优选2，3-亚甲基二氧基苯基、3，4-亚甲基二氧基 苯基、2，3-亚乙基二氧基苯基、3，4-亚乙基二氧基苯基、3，4-(二氟 亚甲基二氧基)苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-或者-6-基、2，3-(2- 氧代亚甲基二氧基)苯基或者还可以是3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧 杂(dioxepin)-6-或者-7-基，进一步优选2，3-二氢苯并呋喃 基或者2，3-二氢-2-氧代-呋喃基。
Het’优选表示，例如，2-或者3-呋喃基、2-或者3-噻吩基、1 -、2-或者3-吡咯基、1-、2-、4-或者5-咪唑基、1-、3-、 4-或者5-吡唑基、2-、4-或者5-唑基、3-、4-或者5-异 唑基、2-、4-或者5-噻唑基、3-、4-或者5-异噻唑基、2-、3 -或者4-吡啶基、2-、4-、5-或者6-嘧啶基，进一步优选1，2，3 -三唑-1-、-4-或者-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或者-5 -基、1-或者5-四唑基、1，2，3-二唑-4-或者-5-基、1，2，4- 二唑-3-或者-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或者-5-基、1，2，4-噻 二唑-3-或者-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或者-5-基、3-或者4 -哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或者7-吲哚基、 4-或者5-异吲哚基、1-、2-、4-或者5-苯并咪唑基、1-、3-、 4-、5-、6-或者7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或者7-苯 并唑基、3-、4-、5-、6-或者7-苯并异唑基、2-、4-、5 -、6-或者7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或者7-苯并异噻 唑基、4-、5-、6-或者7-苯并-2，1，3-二唑基、2-、3-、4-、 5-、6-、7-或者8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或者8 -异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或者8-噌啉基、2-、4-、5 -、6-、7-或者8-喹唑啉基、5-或者6-喹喔啉基、2-、3-、5 -、6-、7-或者8-2H-苯并[1，4]嗪基，进一步优选1，3-苯并间 二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑 -4-或者-5-基或者2，1，3-苯并二唑-5-基。
所述杂环基团还可以部分或者完全得到氢化。
由此，Het’还可以为，例如，2，3-二氢-2-、-3-、-4-或者 -5-呋喃基、2，5-二氢-2-、-3-、-4-或者-5-呋喃基、四氢 -2-或者-3-呋喃基、1，3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或者-3 -噻吩基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或者-5-吡咯基、 2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或者-5-吡咯基、1-、2-或 者3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或者-4-咪唑基、2，3-二氢-1 -、-2-、-3-、-4-或者-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或者 -4-吡唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-或者-4-吡啶基、1，2，3，4 -四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或者-6-吡啶基、1-、 2-、3-或者4-哌啶基、2-、3-或者4-吗啉基、四氢-2-、-3 -或者-4-吡喃基、1，4-二烷基、1，3-二烷-2-、-4-或者- 5-基、六氢-1-、-3-或者-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4 -或者-5-嘧啶基、1-、2-或者3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-、 -2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或者-8-喹啉基、1，2，3，4 -四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或者-8 -异喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或者8-3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]嗪基，进一步优选2，3-亚甲基二氧基苯基、3，4-亚甲基二氧基 苯基、2，3-亚乙基二氧基苯基、3，4-亚乙基二氧基苯基、3，4-(二氟 亚甲基二氧基)苯基、2，3-二氢苯并呋喃-5-或者-6-基、2，3-(2- 氧代亚甲基二氧基)苯基或者还表示3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂 -6-或者-7-基，进-步优选2，3-二氢苯并呋喃基或者2，3-二氢 -2-氧代呋喃基。
T优选表示具有1至2个N和/或O原子的单环或者二环、饱和或 者不饱和杂环，其被＝O、＝S、＝NR2、＝N-CN、＝N-NO2、＝NOR2、 ＝NCOR2、＝NCOOR2或者＝NOCOR2单取代或者二取代，并且还可以 进一步被Hal、A或者OA单取代或者二取代。
在另一实施方案中，T优选表示，例如2-亚氨基哌啶-1-基、2 -亚氨基吡咯烷-1-基、2-亚氨基-1H-吡啶-1-基、3-亚氨基 吗啉-4-基、4-亚氨基-1H-吡啶-1-基、2，6-二亚氨基哌啶-1 -基、2-亚氨基哌嗪-1-基、2，6-二亚氨基哌嗪-1-基、2，5-二 亚氨基吡咯烷-1-基、2-亚氨基-1，3-唑烷-3-基、3-亚氨基 -2H-哒嗪-2-基、2-亚氨基氮杂环庚烷-1-基、2-羟基-6-亚 氨基哌嗪-1-基或者2-甲氧基-6-亚氨基哌嗪-1-基。
T表示，特别是，具有1至2个N和/或O原子的单环饱和或者不 饱和杂环，其被＝O、＝S或者＝NH单取代或者二取代，并且可以进一 步被Hal、A和/或OA单取代或者二取代。
T特别优选表示哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、吡啶-1-基、吗 啉-4-基、哌嗪-1-基、1，3-唑烷-3-基、哒嗪-2-基、吡嗪 -1-基、氮杂环庚烷-1-基、2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基、咪唑烷 基、噻唑基或者[1，4]氧杂氮杂环庚烷基(oxazepanyl)，它们各自被＝O 或者＝NH单取代或者二取代，并且其中所述基团还可以被Hal、A和/ 或OA单取代或者二取代；非常特别优选3-氧代吗啉-4-基。
T还进一步优选表示2-氧代-3-甲氧基-1H-吡啶-1-基。
D优选表示苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、吡咯基或 者咪唑基，它们各自被Hal单取代或者二取代，特别优选苯基、吡啶 基、噻吩基、呋喃基或者咪唑基，它们各自被Hal单取代或者二取代。
基团 优选表示吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、哌啶 -1，3-二基、唑烷-3，4-或者-3，5-二基、噻唑烷-3，4-二基、2，5 -二氢-1H-吡咯-1，5-二基、[1，3]-二氧戊环-4，5-二基、[1，3]- 嗪烷(oxazinan)-3，4-二基、哌嗪-1，4-二基、四氢呋喃-3，4- 二基或者氮杂环丁烷-1，2-二基。
所述式I化合物可具有一个或多个手性中心，并且因此可以以各种 立体异构体形式存在。式I包括所有这些形式。
据此，本发明特别涉及其中至少一个所述基团具有如上所述优选 含义之一的那些式I化合物的用途。一些优选的化合物组可以由以下子 式Ia～Iw表示，这些子式与式I一致并且其中没有更详细指定的基团 具有如式I情形中所给出的意义，但是其中：
在Ia中，D表示具有0～4个N、O和/或S原子的单环或者二环、 芳香碳环或者杂环，其未被取代或者被Hal单取代或者二取代；
在Ib中，D为苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或者咪唑基，它们 各自被Hal单取代或者二取代；
在Ic中，R1和R2各自彼此独立地表示H、＝O、COOR3、OH、 OA、NH2、具有1、2、3、4、5或者6个碳原子的烷基、N3、乙炔基、 乙烯基、烯丙氧基、NHCOA、NHSO2A、OCH2COOA或者 OCH2COOH；
在Id中，G表示(CH2)n、(CH2)nNH-、-CH＝CH-或者-CH＝CH -CH＝CH-；
在Ie中，X表示-[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-；
在If中，X表示-CONH-或者-CON(CH2COOA)-；
在Ig中，Y表示亚环烷基、Het-二基或者Ar-二基；
在Ih中，Y表示吡啶二基、哌啶二基、亚环己基或者1，4-亚苯基， 所述1，4-亚苯基未被取代或者被A、OA、Cl、F、COOCH3、COOH、 苯氧基或者氨基羰基单取代或者二取代；
在Ii中，T表示具有1至2个N和/或O原子的单环饱和或者不饱 和杂环，其被＝O、＝S或者＝NH单取代或者二取代，并且可以被Hal、 A和/或OA单取代或者二取代；
在Ij中，T表示哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、吡啶-1-基、吗 啉-4-基、哌嗪-1-基、1，3-唑烷-3-基、哒嗪-2-基、吡嗪 -1-基、氮杂环庚烷-1-基、2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基、咪唑烷 基、噻唑基或者[1，4]氧杂氮杂环庚烷基，它们各自被＝O或者＝NH单取 代或者二取代，并且其中所述基团还可以被Hal、A和/或OA单取代 或者二取代；
在Ik中：Ar表示未被取代或者被Hal、A、OA、SO2A、COOR2、 SO2NH2、CN、COOA、COOH或者苯氧基单取代或者二取代的苯基；
在Il中，D表示具有0～4个N、O和/或S原子的单环或者二环、 芳香碳环或者杂环，其未被取代或者被Hal单取代或者二取代，
R1和R2各自彼此独立地表示H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、 具有1、2、3、4、5或者6个碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、 烯丙氧基、NHCOA、NHSO2A、OCH2COOA或者OCH2COOH，
R1和R2还合起来表示螺环键接的3～6元碳环，
R3表示H、A、苯基、苄基或者[C(R4)2]nCOOA，
R4表示H或者A，
W表示N、CR3或者sp2-杂化的碳原子，
E与W合起来表示具有0～3个N原子、0～2个O原子和/或0～ 2个S原子的3～7元饱和碳环或者杂环，
其中可以含有双键，
G表示(CH2)n、(CH2)nNH-、-CH＝CH-或者-CH＝CH-CH＝CH -，
X表示-[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-，
Y表示亚环烷基、Het-二基或者Ar-二基，
Ar表示未被取代或者被Hal、A、OA、SO2A、COOR2、SO2NH2、 CN、COOA、COOH或者苯氧基单取代或者二取代的苯基，
T表示具有1至2个N和/或O原子的单环饱和或者不饱和杂环， 其被＝O、＝S或者＝NH单取代或者二取代，并且可以被Hal、A和/或 OA单取代或者二取代，
A表示具有1～10个碳原子并且其中1～7个H原子可以被F原子 替换的非支链或者支链烷基，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1或者2；
在Im中，D表示苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或者咪唑基，它 们各自被Hal单取代或者二取代，
R1和R2各自彼此独立地表示H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、 具有1、2、3、4、5或者6个碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、 烯丙氧基、NHCOA、NHSO2A、OCH2COOA或者OCH2COOH，
R1和R2还合起来表示螺环键接的3～6元碳环，
R3表示H、A或者CH2COOA，
R4表示H或者A，
W表示N、CR3或者sp2-杂化的碳原子，
E与W合起来表示具有0～3个N原子、0～2个O原子和/或0～ 2个S原子的3～7元饱和碳环或者杂环，
其中可以含有双键，
G表示(CH2)n、(CH2)nNH-、-CH＝CH-或者-CH＝CH-CH＝CH -，
X表示-CONH-或者-CON(CH2COOA)-，
Y表示吡啶二基、哌啶二基、亚环己基或者亚苯基，所述亚苯基 未被取代或者被A、OA、Cl、F、COOCH3、COOH、苯氧基或者氨 基羰基单取代或者二取代，
T表示哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、吡啶-1-基、吗啉-4-基、 哌嗪-1-基、1，3-唑烷-3-基、哒嗪-2-基、吡嗪-1-基、氮 杂环庚烷-1-基、2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基、咪唑烷基、噻唑基 或者[1，4]氧杂氮杂环庚烷基，它们各自被＝O或者＝NH单取代或者二取 代，并且其中所述基团还可以被Hal、A和/或OA单取代或者二取代；
A表示具有1～10个碳原子并且其中1～7个H原子可以被F原子 替换的非支链或者支链烷基，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1或者2；
在In中，D表示苯基、吡啶基或者噻吩基，它们各自被Hal单取 代或者二取代，
R1表示H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5 或者6个碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、-OCOR3、 NHCOA或者NHSO2A，
R2表示H、＝O、OH、OA或者具有1、2、3、4、5或者6个碳原 子的烷基，
R1和R2还合起来表示螺环键接的3～6元碳环，
R3表示H或者A，
R4表示H或者A，
表示吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、唑烷-3，4- 或者3，5-二基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氢-1H-吡咯-1，5-二 基、[1，3]-二氧戊环-4，5-二基、[1，3]-嗪烷-3，4-二基、哌嗪- 1，4-二基、四氢呋喃-3，4-二基或者氮杂环丁烷-1，2-二基，
G表示(CH2)n或者(CH2)nNH-，
X表示CONH，
Y表示未被取代或者被甲基、三氟甲基、乙基、丙基、Cl或者F 单取代或二取代的1，3-或者1，4-亚苯基，
T表示哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、1H-吡啶-1-基、吗啉- 4-基、哌嗪-1-基、1，3-唑烷-3-基、2H-哒嗪-2-基、吡嗪 -1-基、氮杂环庚烷-1-基或者2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基，它们 各自被羰基氧单取代或者二取代，
A表示具有1～10个碳原子并且其中1～7个H原子可以被F原子 替换的非支链或者支链烷基，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1或者2；
在Io中，D表示苯基、吡啶基或者噻吩基，它们各自被Hal单取 代或者二取代，
R1表示H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5 或者6个碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、-OCOR3、 NHCOA或者NHSO2A，
R2为H、＝O、OH、OA或者具有1、2、3、4、5或者6个碳原子 的烷基，
R1和R2还合起来表示螺环键接的3～6元碳环，
R3表示H或者A，
R4表示H或者A，
表示吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、唑烷-3，4- 或者-3，5-二基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氢-1H-吡咯-1，5- 二基、[1，3]-二氧戊环-4，5-二基、[1，3]-嗪烷-3，4-二基、哌嗪 -1，4-二基、四氢呋喃-3，4-二基或者氮杂环丁烷-1，2-二基，
G表示(CH2)n或者(CH2)nNH-，
X表示CONH，
Y表示未被取代或者被甲基、三氟甲基、乙基、丙基、Cl或者F 单取代或二取代的1，3-或者1，4-亚苯基，
T表示被羰基氧单取代或者二取代的吗啉-4-基，
A表示具有1～10个碳原子并且其中1～7个H原子可以被F原子 替换的非支链或者支链烷基，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1或者2；
在Ip中，X表示-[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-或者- [C(R4)2]nCO[C(R4)2]n-；
在Iq中，X表示CONH或者COCH2；
在Ir中，D表示苯基、吡啶基或者噻吩基，它们各自被Hal单取 代或者二取代，
R1表示H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5 或者6个碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、-OCOR3、 NHCOA或者NHSO2A，
R2表示H、＝O、OH、OA或者具有1、2、3、4、5或者6个碳原 子的烷基，
R1和R2还合起来表示螺环键接的3～6元碳环，
R3表示H或者A，
R4表示H或者A，
表示吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、唑烷-3，4- 或者3，5-二基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氢-1H-吡咯-1，5-二 基、[1，3]-二氧戊环-4，5-二基、[1，3]-嗪烷-3，4-二基、哌嗪- 1，4-二基、四氢呋喃-3，4-二基或者氮杂环丁烷-1，2-二基，
G表示(CH2)n或者(CH2)nNH-，
X表示CONH或者COCH2，
Y表示未被取代或者被甲基、三氟甲基、乙基、丙基、Cl或者F 单取代或二取代的1，3-或者1，4-亚苯基，
T表示被羰基氧单取代或者二取代的吗啉-4-基，
A表示具有1～10个碳原子并且其中1～7个H原子可以被F原子 替换的非支链或者支链烷基，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1或者2；
在Is中，D表示具有0～4个N、O和/或S原子的单环或者二环、 芳香碳环或者杂环，其未被取代或者被Hal单取代或者二取代，
R1和R2各自彼此独立地表示H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、 具有1、2、3、4、5或者6个碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、 烯丙氧基、-OCOR3、NHCOA或者NHSO2A，
R1和R2还合起来表示螺环键接的3～6元碳环，
R3表示H或者A，
R4表示H或者A，
W表示N、CR3或者sp2-杂化的碳原子，
E与W合起来表示具有0～3个N原子、0～2个O原子和/或0～ 2个S原子的3～7元饱和碳环或者杂环，
其中可以含有双键，
G表示(CH2)n或者(CH2)nNH-，
X表示-[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-或者-[C(R4)2]nCO[C(R4)2]n -，
Y表示Ar-二基，
Ar表示未被取代或者被Hal、A、OA、SO2A、COOR2、SO2NH2 或者CN单取代或者二取代的苯基，
T表示被羰基氧单取代或者二取代的吗啉-4-基，
A表示具有1～10个碳原子并且其中1～7个H原子可以被F原子 替换的非支链或者支链烷基，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1或者2；
在It中，D表示苯基、吡啶基或者噻吩基，它们各自被Hal单取 代或者二取代，
R1表示H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5 或者6个碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、-OCOR3、 NHCOA、NHSO2A、CH3-C≡C-CH2-O-、-O-CH2-CH(OH) -CH2OH、-O-CH2-CH(OH)-CH2NH2或者-O-CH2-CH(OH) -CH2Het’，
R2表示H、＝O、OH、OA或者具有1、2、3、4、5或者6个碳原 子的烷基，
R1和R2还合起来表示螺环键接的3～6元碳环，
R3表示H或者A，
R4表示H或者A，
表示吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、唑烷-3，4- 或者3，5-二基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氢-1H-吡咯-1，5-二 基、[1，3]-二氧戊环-4，5-二基、[1，3]-嗪烷-3，4-二基、哌嗪- 1，4-二基、四氢呋喃-3，4-二基或者氮杂环丁烷-1，2-二基，
G表示(CH2)n或者(CH2)nNH-，
X表示CONH或者COCH2，
Y表示未被取代或者被甲基、三氟甲基、乙基、丙基、Cl或者F 单取代或二取代的1，3-或者1，4-亚苯基，
T表示被羰基氧单取代或者二取代的吗啉-4-基，
Het’表示具有1～3个N和/或O原子的饱和3～6元杂环，其未被 取代或者被羰基氧、Hal、A、OH、NH2、NO2、CN、COOA或者CONH2 单取代或者二取代，
A表示具有1～10个碳原子并且其中1～7个H原子可以被F原子 替换的非支链或者支链烷基，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1或者2；
在Iu中，D表示苯基、吡啶基或者噻吩基，它们各自被Hal单取 代或者二取代，
R1表示H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5 或者6个碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、-OCOR3、 NHCOA、NHSO2A、H-C≡C-CH2-、CH3-C≡C-CH2-O-、 -O-CH2-CH(OH)-CH2OH、-O-CH2-CH(OH)-CH2NH2或者 -O-CH2-CH(OH)-CH2Het’，
R2表示H、＝O、OH、OA或者具有1、2、3、4、5或者6个碳原 子的烷基，
R1和R2还合起来表示螺环键接的3～6元碳环，
R3表示H或者A，
R4表示H或者A，
表示吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、唑烷-3，4- 或者3，5-二基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氢-1H-吡咯-1，5-二 基、[1，3]-二氧戊环-4，5-二基、[1，3]-嗪烷-3，4-二基、哌嗪- 1，4-二基、四氢呋喃-3，4-二基或者氮杂环丁烷-1，2-二基，
G表示(CH2)n或者(CH2)nNH-，
X表示CONH、COCH2、CO或者COO，
Y表示未被取代或者被甲基、三氟甲基、乙基、丙基、Cl或者F 单取代或二取代的1，3-或者1，4-亚苯基，
T表示被羰基氧单取代或者二取代的吗啉-4-基，
Het’表示具有1～3个N和/或O原子的饱和3～6元杂环，其未被 取代或者被羰基氧、Hal、A、OH、NH2、NO2、CN、COOA或者CONH2 单取代或者二取代，
A表示具有1～10个碳原子并且其中1～7个H原子可以被F原子 替换的非支链或者支链烷基，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1或者2；
在Iv中，D表示苯基、吡啶基或者噻吩基，IV们各自被Hal单取 代或者二取代，
R1表示乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、CH3-C≡C-CH2-O-、 -O-CH2-CH(OH)-CH2OH、-O-CH2-CH(OH)-CH2NH2或者 -O-CH2-CH(OH)-CH2Het’，
R2表示H或者OH，
R1和R2还合起来表示螺环键接的3～6元碳环，
R3表示H或者A，
R4表示H或者A，
表示吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、唑烷-3，4- 或者3，5-二基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氢-1H-吡咯-1，5-二 基、[1，3]-二氧戊环-4，5-二基、[1，3]-嗪烷-3，4-二基、哌嗪- 1，4-二基、四氢呋喃-3，4-二基或者氮杂环丁烷-1，2-二基，
G表示(CH2)n或者(CH2)nNH-，
X表示CONH、CO、COO或者COCH2，
Y表示未被取代或者被甲基、三氟甲基、乙基、丙基、Cl或者F 单取代或二取代的1，3-或者1，4-亚苯基，
T表示哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、1H-吡啶-1-基、吗啉- 4-基、哌嗪-1-基、1，3-唑烷-3-基、2H-哒嗪-2-基、吡嗪 -1-基、氮杂环庚烷-1-基或者2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基，它们 各自被羰基氧或者OA单取代或者二取代，
Het’表示具有1～3个N和/或O原子的饱和3～6元杂环，其未被 取代或者被羰基氧、Hal、A、OH、NH2、NO2、CN、COOA或者CONH2 单取代或者二取代，
A表示具有1～10个碳原子并且其中1～7个H原子可以被F原子 替换的非支链或者支链烷基，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1或者2；
在Iw中，D表示苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或者咪唑基，它 们各自每个被Hal单取代或者二取代，
R1表示H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5 或者6个碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、NHCOA、 NHSO2A、OCH2COOA或者OCH2COOH，
R2表示H、＝O、OH、OA或者具有1、2、3、4、5或者6个碳原 子的烷基，
R1和R2还合起来表示螺环键接的3～6元碳环，
R3表示H或者A，
R4表示H或者A，
为吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、唑烷-3，4-或 者3，5-二基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氢-1H-吡咯-1，5-二基、 [1，3]-二氧戊环-4，5-二基、[1，3]-嗪烷-3，4-二基、哌嗪-1，4- 二基、四氢呋喃-3，4-二基或者氮杂环丁烷-1，2-二基，
G表示(CH2)n、(CH2)nNH-、-CH＝CH-或者-CH＝CH-CH＝CH -，
X表示CONH、COCH2或者-CON(CH2COOA)-，
Y表示吡啶二基、哌啶二基、亚环己基或者亚苯基，所述亚苯基 未被取代或者被A、OA、Cl、F、COOCH3、COOH、苯氧基或者氨 基羰基单取代或者二取代，
T表示被羰基氧单取代或者二取代的吗啉-4-基，
A表示具有1～10个碳原子并且其中1～7个H原子可以被F原子 替换的非支链或者支链烷基，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1或者2；
以及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括 它们各种比例的混合物。
此外，式I化合物及其制备原料都通过自身已知的方法进行制备， 如文献(例如在标准操作中，比如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，Georg-Thieme-Verrlag，Stuttgart)中所述，在 已知并且适用于所述反应的反应条件下准确进行。在这里也可以使用 本身已知方法的变体进行，不过在此没有对其进行更详细地叙述。
如果期望，还可以就地形成所述原料，从而无需将它们从反应混 合物中分离，而是立即进一步转化为式I化合物。
式II、III、IV、V和VI的原料化合物通常是已知的。如果它们是 新化合物，它们也可以通过自身已知的方法进行制备。
式I化合物可以优选通过使式II化合物与式III化合物反应得到制 备。
该反应通常在惰性溶剂中，在酸结合剂存在下进行，所述酸结合 剂优选为碱金属或者碱土金属的氢氧化物、-碳酸盐或者-碳酸氢 盐，或者碱金属或者碱土金属的其它弱酸盐，优选钾、钠、钙或者铯。 还可以有利地向其中加入有机碱(比如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或 者喹啉)或者过量的式II的苯酚组分或者过量的式III的烷基化衍生 物。取决于应用的条件，反应时间为几分钟至14天，反应温度为约0 ℃～150℃，通常为20℃～130℃。
适宜的惰性溶剂的实例为烃，比如己烷、石油醚、苯、甲苯或者 二甲苯；氯代烃，比如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或 者二氯甲烷；醇，比如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或者叔 丁醇；醚，比如乙醚、异丙醚、四氢呋喃(THF)或者二氧六环；二 醇醚，比如乙二醇单甲醚或者乙二醇单乙醚(Methylglykol或 Ethylglykol)、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，比如丙酮或者丁 酮；酰胺，比如乙酰胺、二甲基乙酰胺、或者二甲基甲酰胺(DMF)； 腈，比如乙腈；亚砜，比如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，比 如甲酸或者乙酸；硝基化合物，比如硝基甲烷或者硝基苯；酯，比如 乙酸乙酯；或者所述溶剂的混合物。
此外，式I化合物可以优选通过使式IV化合物与式V化合物反应 进行制备。
该反应通常在如上所述的惰性溶剂和条件下进行。
在式V化合物中，L优选表示Cl、Br、I或者游离或反应性修饰 的OH基团，比如，例如活化的酯、咪唑化物(imidazolide)或者具有 1～6个碳原子的烷基磺酰基氧基(优选甲基磺酰氧基或者三氟甲基磺 酰氧基)或者具有6～10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基磺酰氧 基或者对-甲苯基磺酰氧基)。
在一般的酰基化反应中活化羧基的此类基团描述于文献(例如， 在标准操作，比如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie， Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中。
活化的酯有利地就地得到形成，例如通过加入HOBt或者N-羟 基琥珀酰亚胺得到形成。
反应通常在惰性溶剂中、在酸结合剂(优选为有机碱，比如为 DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或者喹啉)存在下或者在过量式V 的羧基组分存在下进行。
还可以有利地向其中加入碱金属或者碱土金属氢氧化物、碳酸盐 或者碳酸氢盐或者其它碱金属或碱土金属的弱酸盐，优选为钾、钠、 钙或者铯。
取决于所应用的条件，反应时间为几分钟至14天，和反应温度为 约-30℃～140℃，通常为-10℃～90℃，特别是约0℃～约70℃。
适宜的惰性溶剂为上述那些惰性溶剂。
此外，式I化合物可以优选通过使式II化合物与式VI化合物反应 进行制备。
该反应通常在如上所述的惰性溶剂和条件下进行。
在式VI化合物中，L优选表示Cl、Br、I或者游离或反应性修饰 的OH基团，比如，例如活化的酯、咪唑化物或者具有1～6个碳原子 的烷基磺酰基氧基(优选甲基磺酰氧基或者三氟甲基磺酰氧基)或者 具有6～10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基磺酰氧基或者对-甲 苯基磺酰氧基)。
此外，式I化合物优选可以通过以下方式进行制备：使式D-NH2 化合物(其中D具有权利要求1中所述的含义)与氯甲酸酯衍生物(例 如，4-硝基苯基氯甲酸酯)反应，从而得到氨基甲酸酯中间体，随后 使该化合物与式II化合物反应。
该反应在如上所述的条件下进行。
此外，式I化合物还可以通过以下方式获得：用溶剂分解或者氢解 试剂处理式I化合物的官能化衍生物，从而游离出式I化合物。
优选用于溶剂分解或者氢解的原料是与式I相一致，但是含有相应 的受保护氨基和/或羟基而不是一个或者多个游离氨基和/或羟基的化 合物。优选那些化合物带有氨基保护基而不是键接至N原子的H原 子，特别是那些带有R’-N基团而不是HN基团的化合物，其中R’表 示氨基保护基，和/或那些带有羟基保护基而不是羟基H原子的化合 物，例如，那些与式I一致但是带有-COOR″基团而不是-COOH基 团的化合物，其中R″表示羟基保护基。
在原料分子上，还可以存在许多相同或者不同的受保护的氨基和/ 或羟基。如果存在的保护基彼此不同，那么在多数情况下可以对它们 进行选择性地裂解。
术语“氨基保护基”是一般性已知的，是指适用于防止(阻断) 氨基参与化学反应、但是在期望的化学反应在分子其它位置已经进行 之后易于被除去的基团。所述基团一般为，特别是未被取代或者被取 代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或者芳烷基。由于所述氨基保护基在 期望的反应(或者反应序列)之后被除去，因此它们的类型和大小并 非至关重要的；然而，优选具有1～20个碳原子，特别是具有1～8个 碳原子的保护基。术语“酰基”应当结合本发明方法理解为其广义含 义。它包括由脂族、芳脂族、芳香或者杂环羧酸或者磺酸衍生得到的 酰基，并且特别是烷氧基羰基、芳氧基羰基和尤其是芳烷氧基羰基。 上述酰基的实例为烷酰基，比如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基， 比如苯乙酰基；芳酰基，比如苯甲酰基或甲苯甲酰基；芳氧基烷酰基， 比如POA；烷氧基羰基，比如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧 羰基、BOC(叔丁氧羰基)、2-碘乙氧羰基；芳基烷氧基羰基，比如 CBZ(“苄氧羰基”)、4-甲氧基苄氧羰基、FMOC；芳基磺酰基，比 如Mtr。优选氨基保护基为BOC和Mtr，另外优选为CBZ、Fmoc、 苄基和乙酰基。
术语“羟基保护基”也是一般性已知的，是指适用于防止羟基参 与化学反应、但是在期望的化学反应在分子其它位置已经进行之后易 于被除去的基团。所述基团一般为上述未被取代或者被取代的芳基、 芳烷基或者酰基，此外还可以为烷基。羟基保护基的本性和大小并不 是至关重要的，因为它们在期望的化学反应或者反应序列之后会被再 次除去；优选所述基团是具有1～20个，特别是1～10个碳原子的保 护基。羟基保护基的实例尤其是苄基、4-甲氧基苄基、p-硝基苯甲 酰基、p-甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中特别优选苄基和叔丁基。
式I化合物可以由它们的官能化衍生物游离得到(取决于所应用的 保护基)，例如使用强酸(有利地使用TFA或者高氯酸)，而且也可以 使用其它强无机酸(比如盐酸或者硫酸)、强有机羧酸(比如三氯乙酸) 或者磺酸(比如苯磺酸或者对甲苯磺酸)。也可以存在其它惰性溶剂， 但是并不总是需要其它惰性溶剂。优选适宜的惰性溶剂为有机溶剂， 例如羧酸(比如乙酸)、醚(比如四氢呋喃或者二氧六环)、酰胺(比 如DMF)、卤代烃(比如二氯甲烷)，此外还可以为醇(比如甲醇、乙 醇或者异丙醇)和水。上述溶剂的混合物也是适宜的。优选过量使用 TFA而不加入其它溶剂，优选高氯酸以乙酸与70％高氯酸的混合物的 形式进行应用，其中以9∶1的比例使用。用于裂解的反应温度有利地为 约0～约50℃，优选15～30℃(室温)。
所述BOC、OBut和Mtr基团可以，例如，优选使用TFA的二氯 甲烷溶液或者使用大约3～5N HCl的二氧六环溶液在15～30℃下进行 裂解，和FMOC基团可以使用大约5～50％的二甲胺、二乙胺或者哌 啶的DMF溶液在15～30℃下进行裂解。
可以氢解除去的保护基(例如CBZ、苄基或者从其二唑衍生物 中游离脒基)可以，例如在催化剂(例如，重金属催化剂，比如钯， 有利地承载在比如碳的载体上)存在下通过氢气处理得到裂解。在此， 适宜的溶剂为如上所述的那些溶剂，特别是，例如醇(比如甲醇或者 乙醇)或者酰胺(比如DMF)。氢解通常在约0～100℃的温度和在约1～ 200 bar的压力下进行，优选在20～30℃和1～10bar下进行。例如， 在5～10％浓度酸Pd/C的甲醇溶液中或者在甲醇/DMF中，在20～30 ℃下，在Pd/C上使用甲酸铵(而不是氢)，CBZ基团的氢解可以得到 充分完成。
适宜的惰性溶剂的实例为烃，比如己烷、石油醚、苯、甲苯或者 二甲苯；氯代烃，比如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、三氟甲 基苯、氯仿或者二氯甲烷；醇，比如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、 正丁醇或者叔丁醇；醚，比如乙醚、异丙醚、四氢呋喃(THF)或者 二氧六环；二醇醚，比如乙二醇单甲醚或者乙二醇单乙醚(Methylglykol 或Ethylglykol)、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，比如丙酮或者 丁酮；酰胺，比如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP) 或者二甲基甲酰胺(DMF)；腈，比如乙腈；亚砜，比如二甲亚砜 (DMSO)；二硫化碳；羧酸，比如甲酸或者乙酸；硝基化合物，比如 硝基甲烷或者硝基苯；酯，比如乙酸乙酯；或者所述溶剂的混合物。
可以对酯进行皂化，例如，在水、水/THF或者水/二氧六环中使用 乙酸或者使用NaOH或者KOH，在0～100℃的温度下进行皂化。
可以按照常规方式，使用酰基氯或者酸酐对游离氨基进行进一步 酰基化，或者使用未被取代或者被取代的烷基卤化物对游离氨基进行 进一步烷基化或者使其与CH3-C(＝NH)-OEt反应，所述反应有利地 在惰性溶剂中(比如二氯甲烷或者THF)和/或在碱(比如三乙胺或者 吡啶)存在下，在-60～+30℃的温度下进行。
药用盐以及其它形式
所述式I化合物可以以其最终非盐形式进行应用。另一方面，本发 明还涉及以其药学上可接受的盐形式的本发明化合物的应用，所述药 学上可接受的盐可以由各种有机和无机酸和碱通过本领域已知的方法 衍生得到。在大多数情况下，式I化合物的药学上可接受的盐形式通过 常规方法进行制备。如果式I化合物含有羧基，那么它的一种适宜的盐 可以通过以下方式形成：使该化合物与适宜的碱反应，从而得到相应 的碱加成盐。所述碱为，例如，碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢 氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，比如氢氧化钡和氢氧化钙； 碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，比如哌啶、二乙 醇胺和N-甲基谷氨酰胺。式I化合物的铝盐同样包括在内。在某些式 I化合物的情形中，其酸加成盐可以通过用药学上可接受的有机和无机 酸处理这些化合物而得到形成，所述有机和无机酸例如为卤化氢(比 如氯化氢、溴化氢或者碘化氢)、其它无机酸及其相应的盐(比如，硫 酸盐、硝酸盐或者磷酸盐等等)和烷基-和单芳基磺酸盐(比如，乙 磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐)，以及其它有机酸及其相应的盐(比 如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、 苯甲酸盐、水杨酸盐和抗坏血酸盐等等)。据此，式I化合物药学上可 接受的酸加成盐包括但不限于以下：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精 氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(Besylat)、硫酸氢盐、亚 硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化 物、氯代苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二 氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、 galacterate(由粘酸得到)、半乳糖醛酸盐、glucoheptanoate、葡糖酸 盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸 盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘 化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳二酸盐、苹果酸盐、马 来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸酯、甲基苯甲酸盐、 磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、pamoat、 梳酸酯(pectinate)、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、 膦酸盐、酞酸盐。
此外，式I化合物的碱盐包括但不限于铝、铵、钙、铜、铁(III)、 铁(II)、锂、镁、锰(III)、锰(II)、钾、钠和锌盐。在上述盐中，优 选铵盐；碱金属盐优选钠和钾盐，和碱土金属盐优选钙和镁盐。衍生 于药学上可接受的有机无毒碱的式I化合物的盐包括，伯胺盐、仲胺盐 和叔胺盐、取代胺盐，还包括天然存在的取代胺盐、环胺盐和碱性离 子交换树脂盐，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、 N，N′-二苄基乙二胺(苄星青霉素)、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、 2-二乙氨基乙醇、2-二甲基氨基-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基 吗啉、N-乙基-哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺、异丙基胺、 利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌 啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲 胺、三丙胺和三(羟甲基)甲胺(氨基丁三醇)，但这并不意指表示对其的 限制。
包含碱性含氮基团的本发明式I化合物可以使用以下试剂进行季 铵化，比如(C1-C4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯 化物、溴化物和碘化物；二(C1-C4)烷基硫酸盐，例如二甲基、二乙基 和二戊基硫酸盐；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂 基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；和芳基(C1-C4) 烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴。式I化合物的水溶性和油溶性化 合物都可以使用上述盐进行制备。
上述药用盐优选包括但不限于乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、 柠檬酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、 氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦 酸盐、特戊酸盐、磷酸钠盐、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒 石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇。
式I的碱性化合物的酸加成盐通过以下方式进行制备：使游离碱形 式的化合物与充分量的期望的酸接触，从而以常规方式形成盐。所述 游离碱可以通过使该盐形式与碱接触和以常规方式分离该游离碱而得 到再生。就某些物理性能而言，游离碱形式在某些方面与其相应的盐 形式不同，比如在极性溶剂中的溶解度；然而，基于本发明的目的， 所述盐在其它方面相当于其相应的游离碱形式。
如上所述，式I化合物的药学上可接受的碱加成盐与金属或者胺形 成，比如碱金属和碱土金属或者有机胺。优选金属为钠、钾、镁和钙。 优选有机胺为N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、 乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
式I的酸性化合物的碱加成盐通过以下方式进行制备：使游离酸形 式的化合物与充分量的期望的碱接触，从而以常规方式形成盐。所述 游离酸可以通过使该盐形式与酸接触和以常规方式分离该游离酸而得 到再生。就某些物理性能而言，游离酸形式在某些方面与其相应的盐 形式不同，比如在极性溶剂中的溶解度；然而，基于本发明的目的， 所述盐在其它方面相当于其相应的游离酸形式。
如果式I化合物含有多于一个能够形成上述类型的药学上可接受 的盐的基团，那么式I还包括多重盐。一般的多重盐形式包括但不限 于，例如，二酒石酸盐、双乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺盐、二磷 酸盐、二钠和三盐酸盐。
关于如上所述，可以看出术语“药学上可接受的盐”在本发明中 是指包括以其盐之一的形式的式I化合物的活性成分，特别是同游离形 式的活性成分或者先前使用的活性成分的任何其它盐形式相比，如果 所述盐形式能够对活性成分产生改良的药物动力学性能时。所述活性 成分的药学上可接受的盐形式还可以对此活性成分首次提供先前活性 成分不具备的期望的药物动力学性能，并且关于其在体内的治疗效 能，甚至可以对此活性成分的药效学具有正影响。
由于其分子结构，式I化合物可以为手性化合物，据此可以以各种 对映异构形式存在。因此，它们可以以外消旋或者旋光活性形式存在。
由于根据本发明化合物的外消旋物或者立体异构体的药物活性可 能会不同，因此可以合意地使用对映异构体。在这些情形中，可以通 过本领域熟练技术人员熟知的化学或者物理方法将最终产品或者甚至 是中间体分离为对映异构化合物，或者甚至在合成中使用所述对映异 构化合物。
在外消旋胺的情形中，其非对映异构体由其混合物通过与旋光拆 分试剂反应得到形成。适宜的拆分试剂的实例为光学活性酸，比如R 和S形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、 苹果酸、乳酸、适当N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或者 N-苯磺酰基脯氨酸)或者各种光学活性的樟脑磺酸。还可以有利地在 旋光拆分试剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或 者其它烃类衍生物或者固定在硅胶上的手性衍生的甲基丙烯酸酯聚合 物)的辅助下，进行色谱对映异构体拆分。用于此目的的适宜洗脱液 为水或者醇溶剂混合物，比如，例如为己烷/异丙醇/乙腈，例如其比例 为82∶15∶3。
另外，本发明还涉及根据权利要求1～27中一项或者多项的化合 物联合至少一种其它药物活性成分的应用。
所述其它药物活性成分优选选自抗血栓形成药物、抗心律失常 药、避孕药、磷酸二酯酶V抑制剂。
优选所述抗血栓形成药物选自维生素K拮抗物、肝素化合物、凝 血细胞聚集抑制剂、酶、Xa因子抑制剂、VIIa因子抑制剂、其它抗血 栓形成药物、血小板糖蛋白受体(IIb/IIIa)拮抗剂、凝血烷拮抗剂、 凝血细胞粘连抑制剂。
优选所述维生素K拮抗物选自双香豆素、苯茚二酮、华法林、苯 丙香豆醇、醋硝香豆醇、双香豆素乙酸乙酯、氯茚二酮、二苯茚酮、 噻氯香豆素。
优选所述肝素化合物选自肝素、抗凝血酶III、达肝素、依诺肝素、 那屈肝素、帕肝素、瑞肝素、达那肝素、亭扎肝素、舒洛地特。
优选所述凝血细胞聚集抑制剂选自地他唑、氯克罗孟、吡考他胺、 氯吡格雷、噻氯匹定、乙酰基水杨酸、双嘧哒英、calcium carbassalate、 依前列醇、吲哚布芬、伊洛前列素、阿昔单抗、替罗非班、阿洛泼林、 埃替非巴肽。
优选所述酶选自链激酶、阿替普酶、阿尼普酶、尿激酶、血纤维 蛋白溶酶、纤维蛋白酶、瑞替普酶、沙芦普酶。
优选其它抗血栓形成剂选自去纤苷、地西卢定、来匹卢定。
优选所述凝血烷拮抗剂选自雷马曲班、equalen sodium、塞曲司 特。
优选抗心律失常药选自：
a)奎尼丁、达舒平、阿吗灵、地他义铵，
b)利多卡因、脉律定、苯妥英、妥卡尼，
c)丙胺苯丙酮、氟卡胺，
d)美托洛尔、艾司洛尔、心得安、阿替洛尔、心得平，
e)胺碘达隆、甲磺胺心定，
f)地尔硫卓、维拉帕米、加洛帕米，
g)腺苷、间羟异丙肾上腺素、异丙托品，
h)强心苷。
优选所述避孕药选自去氧孕烯、乙酸甲羟孕酮、左炔诺孕酮、依 托孕烯、庚酸炔诺酮。
优选PDE V抑制剂选自：
a)西地那非(Viagra)，他达那非(Cialis)、伐地那非(Levitra)，
b)WO99/55708中所述的式I化合物
其中
R1、R2各自彼此独立地表示H、A、OA、OH或者Hal，
R1和R2还合起来表示具有3～5个碳原子的亚烷基、-O-CH2 -CH2-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-O-或者-O-CH2-CH2 -O-，
X表示被R7单取代的R4、R5或者R6，
R4表示具有1～10个碳原子的直链或者支链亚烷基，其中一个或 者两个CH2基团可以被-CH＝CH-基团替换，
R5表示具有5～12个碳原子的环烷基或者环烷基亚烷基，
R6表示苯基或者苯甲基，
R7表示COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或者CN，
A表示具有1～6个C原子的烷基，和
Hal表示F、Cl、Br或者I，
和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂化物，
c)WO99/28325中所述的式I化合物
其中
R1、R2各自彼此独立地表示H、A或者Hal，其中基团R1或者R2 中的一个基团≠H，
R1和R2还合起来表示具有3～5个碳原子的亚烷基，
R3、R4各自彼此独立地表示H、A、OH、OA或者Hal，
R3和R4还合起来表示具有3～5个碳原子的亚烷基，-O-CH2 -CH2、-O-CH2-O-或者-O-CH2-CH2-O-，
X表示被R7单取代的R5或者R6，
R5表示具有1～10个碳原子的直链或者支链亚烷基，其中一个或 者两个CH2-基团可以被-CH＝CH-基团替换，或者-C6H4-(CH2)m -，
R6表示具有6～12个C原子的环烷基亚烷基，
R7表示COOH、COOA、CONH2、CONHA、CON(A)2或者CN，
A表示具有1～6个C原子的烷基，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
m表示1或者2，和
n表示0、1、2或者3，
和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂化物。
此外，优选抗血栓形成药物为抑制血小板聚集的血小板糖蛋白受 体(IIb/IIIa)拮抗剂。
优选的化合物描述于，例如EP0623615B1第2页或者EP0741 133A2第2页第2行至第4页第56行中。
此外，本发明的主题还涉及药物，其包含1-N-[(4-氯苯基)]-2 -N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基-吡咯烷 -1，2-二甲酰胺和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异 构体，包括其各种比例的混合物，和其它选自抗血栓形成药物、抗心 律失常药、避孕药、磷酸二酯酶V抑制剂的药物活性成分。
优选的其它药物活性成分如上所述。
这些组合物可以在人类或者兽医学中用作药物。
药物制剂可以以剂量单元的形式进行给药，在每个剂量单元中含 有预定量的活性成分。取决于进行治疗的疾病症状、给药途径和患者 的年龄、体重和状态，所述单元可以含有，例如0.5mg～1g根据本发 明的化合物，优选1mg～700mg，特别优选5mg～100mg，或者所述 药物制剂可以以剂量单元的形式进行给药，在每个剂量单元中含有预 定量的活性成分。优选所述剂量单元制剂为含有活性成分的如上所述 的日剂量或者部分剂量或者其相应部分的那些。此外，这种类型的药 物制剂可以利用药物领域通常熟知的方法进行制备。
所述药物制剂可以通过任何适宜途径给药，例如通过口服(包含 颊或者舌下)、直肠、鼻、局部(包含颊、舌下或者经皮)、阴道或者 胃肠外(包含皮下、肌内、静脉内或者真皮内)途径给药方法。上述 制剂可以使用药物领域所有已知的方法进行制备，例如，通过将该活 性成分与赋形剂(们)或者辅助剂(们)组合进行制备。
适宜于口服给药的药用制剂可以作为分离的单元给药，比如，例 如为胶囊或者片剂；粉剂或者粒剂；水或者非水液体的液剂或者混悬 剂；食用泡沫或者泡沫食品；或者水包油液体乳剂或者油包水液体乳 剂。
因此，例如在以片剂或者胶囊形式口服给药的情形中，活性成分 组分可以与口服、无毒和药学上可接受的惰性赋形剂组合，所述赋形 剂比如，例如为乙醇、甘油和水等等。粉剂通过将化合物粉碎至适宜 细小尺寸并且将其与以类似方式粉碎的药物赋形剂混合进行制备，所 述赋形剂比如，例如为可食用碳水化合物，比如，例如为淀粉或者甘 露醇。食用香料、防腐剂、分散剂和染料同样可以存在。
胶囊通过制备如上所述的粉末混合物并且随即将其装填入成形明 胶壳内得到制造。可以在装填操作之前将助流剂和润滑剂，比如，例 如为高度分散的硅酸、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或者固态聚乙二醇， 加入到粉末混合物中。为了改善胶囊被服用后的药物利用度，同样可 以将崩解剂或者增溶剂，比如，例如为琼脂、碳酸钙或者碳酸钠加入 其中。
此外，如果期望或者需要，同样可以将适宜的粘合剂、润滑剂和 崩解剂以及染料结合入所述混合物中。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、 天然蔗糖(比如，例如为葡萄糖或者β-乳糖)、由玉米制造的甜味剂、 天然和合成橡胶(比如，例如为阿拉伯胶、西黄蓍胶或者海藻酸钠)、 羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡等等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸 钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠和氯化钠等等。所述崩 解剂包含但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土和黄原胶等等。所 述片剂通过例如以下方法进行配制：制备粉末混合物，粒化或者干压 该混合物，加入润滑剂和崩解剂并且压制整个混合物，从而得到片剂。 粉末混合物通过以下方式进行制备：将以适宜方式粉碎的化合物与如 上所述稀释剂或者碱以及任选与粘合剂(比如，例如为羧甲基纤维素、 藻酸盐、明胶或者聚乙烯吡咯烷酮)、溶解阻滞剂(比如，例如为石蜡)、 吸收促进剂(比如，例如为季盐)和/或吸收剂(比如，例如为皂土、 高岭土或者磷酸氢二钙)混合。所述粉末混合物可以通过以下方式进 行粒化：用粘合剂将其润湿，所述粘合剂比如，例如为糖浆、浆糊、 阿卡迪亚胶水或者纤维素或聚合物物质的溶液，并且将其挤压通过筛 网。作为另一种粒化方法，可以使粉末混合物通过造片机，从而使得 结块被不均匀粒化成形，从而形成颗粒。为了防止颗粒粘住片剂铸件 塑模，可以通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或者矿物油对所述颗粒 进行润滑。然后对该润滑混合物进行压制，从而给出片剂。还可以将 所述活性成分与能自由流动的惰性赋形剂联合，然后直接对其进行压 制从而得到片剂，不需要进行粒化或者压干步骤。可以存在由虫胶防 水层、糖层或者聚合材料层和石蜡光泽层组成的透明或者不透明的防 护层。为了能够区分不同的剂量单元，可以将染料加入到这些包衣中。
可以将口服流体，比如，例如液剂、糖浆剂和酏剂制备成剂量单 元的形式，从而使得给定量中包括预定量的化合物。糖浆剂可以通过 将适宜的食用香料溶解在化合物水溶液中得到制备，酏剂使用无毒的 醇类载体进行制备。混悬剂可以通过将化合物分散在无毒载体中得到 配制。同样可以将增溶剂和乳化剂(比如，例如为乙氧基化异硬脂醇 和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂和食用香料添加剂(比例，例如为薄荷 油或者天然甜味料或者糖精或者其它人工甜味料等等)加入其中。
任选，可以将口服给药的剂量单位制剂密封入微胶囊中。该制剂 还可以通过一定方法进行制备，使得药物释放被延长或者延迟，比如， 例如通过将颗粒物质包衣或者嵌入聚合物、蜡等等之中的方法。
所述式I化合物及其盐、溶剂化物和生理学官能衍生物和其它活性 成分还可以以脂质体分配系统的形式给药，比如，例如小单层囊、大 单层囊和多层囊。脂质体可以由各种磷脂形成，比如，例如胆固醇、 十八胺或者磷脂酰胆碱。
式I化合物及其盐、溶剂化物和生理学官能衍生物和其它活性成分 还可以使用单克隆抗体作为连接化合物分子的个体载体进行递送。还 可以将该化合物与作为目标药物载体的可溶性聚合物联结在一起。上 述聚合物可以包括被棕榈酰基团取代的聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚 物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬酰氨基苯酚或者聚 环氧乙烷聚赖氨酸。此外，可以将本发明化合物结合到一类适于实现 药物控制释放的可生物降解的聚合物上，可生物降解的聚合物例如聚 乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡 喃、聚氰基丙烯酸酯和交联的或者两性的水凝胶嵌段共聚物。
为了与受者表皮扩大、紧密接触，可以将适宜于透过皮肤给药的 药用制剂作为独立的膏剂给药。由此，例如，所述活性成分可以通过 电离子透入疗法由膏剂释放，如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986) 中一般所述的。
可以将适宜于局部给药的药用化合物配制成膏剂、乳膏剂、混悬 剂、洗剂、粉剂、液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或者油剂。
为了治疗眼睛或者其它外部组织(例如口和皮肤)，优选将所述制 剂施用作局部膏剂或者乳膏剂。在配制膏剂的情形中，可以将所述活 性组分与石蜡膏用底物或者与水互溶膏用底物一起使用。另外，可以 将活性组分与水包油膏用基剂或者油包水基剂一起配制，从而给出乳 膏剂。
适宜于局部施用到眼睛的药用制剂包含滴眼剂，其中将活性组分 溶解或者悬浮在适宜的载体中，特别是水溶剂中。
适宜于在口中局部应用的药用制剂包括锭剂、软锭剂和漱口药。
适宜于直肠给药的药用制剂可以以栓剂或者灌肠剂的形式给药。
其中载体物质是固体的适宜于鼻内给药的药用制剂含有粗粉末， 所述粗粉末的粒径例如为20～500微米，该制剂以用鼻吸气的方式给 药，即通过鼻部通道从保持在接近鼻子的包含粉末的容器迅速吸入给 药。使用液体作为载体物质的以鼻喷入或者滴鼻剂给药的适宜制剂包 括活性成分水溶液或者油溶液。
适宜于通过吸入给药的药用制剂包括细碎微粒粉末或者雾，所述 细碎微粒粉末或者雾可以通过各种类型的加压泡罩用雾化器、喷雾器 或者粉末喷射器生成。
适宜于阴道给药的药用制剂可以作为阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、 凝胶剂、糊剂、泡沫或者喷雾制剂给药。
适宜于胃肠外给药的药用制剂包含水和无水的无菌注射液剂，其 中包括抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和溶质，通过此手段使得该制剂与 进行治疗的受者血液进行等渗；以及水和无水的无菌混悬剂，其中可 以包含悬浮介质和增稠剂。可以将该制剂放在单个剂量或者多个剂量 的容器中，例如密封的安瓿剂和管形瓶中，并且可以将其贮存为冷冻 干燥(冻干的)状态，从而使得，在就在使用之前才仅仅需要加入无 菌载体液体(例如，为了注射用水)。
按照处方制备的注射液剂和混悬剂可以由无菌粉剂、粒剂和片剂 进行制备。
很明显，除了上述特别陈述的组分之外，根据制剂的具体类型， 该制剂还可以包括其它本领域常用的试剂；因此，例如，适用于口服 给药的制剂可以包括食用香料。
式I化合物和其它活性成分的治疗有效量取决于一系列因素，包 括，例如动物的年龄和体重、需要治疗的准确疾病状况以及它的严重 程度、制剂的性质和给药途径，并且最终由治疗医生或者兽医确定。 然而，本发明化合物的有效量通常为0.1～100mg/kg受者(哺乳动物) 体重/天，并且特别典型地是1～10mg/kg体重/天。由此，体重70kg 的成年哺乳动物每天的实际用量通常为70～700mg，其中该量可以以 单一剂量每天给药或者通常每天分为一系列份剂量(比如，例如分为 两次、三次、四次、五次或者六次)给药，从而使得总的日剂量相同。 可以将其盐或者溶剂化物或者生理学官能衍生物的有效量确定为根据 本发明化合物自身的有效量的分数。
本发明主题还涉及选自以下的化合物：
a)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4S)-4-(4-氨基苯氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
b)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-亚氨基-5-甲基- [1，3，4]噻二唑-3-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲 酰胺，
c)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-亚氨基-5-甲基- [1，3，4]噻二唑-3-基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲 酰胺，
d)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-亚氨基-5-甲基- [1，3，4]噻二唑-3-基)苯基]}-(2R，4R)-4-异丙氧基吡咯烷-1，2-二 甲酰胺，
e)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
f)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4S)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
g)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2S，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
h)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯 基]}-(2S，4S)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它 们所有比例的混合物。
本发明的主题还涉及药物，其包含至少一种选自以下的化合物：
a)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4S)-4-(4-氨基苯氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
b)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-亚氨基-5-甲基- [1，3，4]噻二唑-3-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲 酰胺，
c)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-亚氨基-5-甲基- [1，3，4]噻二唑-3-基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲 酰胺，
d)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-亚氨基-5-甲基- [1，3，4]噻二唑-3-基)苯基]}-(2R，4R)-4-异丙氧基吡咯烷-1，2-二 甲酰胺，
e)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
f)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4S)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
g)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2S，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
h)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯 基]}-(2S，4S)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
和/或药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它 们所有比例的混合物，和任选包含赋形剂和/或辅助剂。
所述化合物是有效的Xa因子抑制剂。
由此，本发明的主题还涉及选自以下的化合物：
a)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4S)-4-(4-氨基苯氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
b)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-亚氨基-5-甲基- [1，3，4]噻二唑-3-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲 酰胺，
c)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-亚氨基-5-甲基- [1，3，4]噻二唑-3-基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲 酰胺，
d)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-亚氨基-5-甲基- [1，3，4]噻二唑-3-基)苯基]}-(2R，4R)-4-异丙氧基吡咯烷-1，2-二 甲酰胺，
e)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
f)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4S)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
g)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2S，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
h)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯 基]}-(2S，4S)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
和/或其生理学上可接受的盐、盐和溶剂化物，
在制备用于治疗血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、 心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、偏头痛、肿瘤、肿瘤疾 病和/或肿瘤转移，
用于预防和治疗血栓栓塞性疾病和/或由于手术的结果而引起的血 栓形成、具有增强血栓形成倾向的遗传引起的疾病、动脉和静脉血管 系统疾病、心机能不全、心房纤维性颤动、血栓形成倾向、耳鸣和/或 脓毒症的药物方面的用途。
在上下文中，所有的温度都表示为℃。在以下实施例中，“常规后 处理”是指“如果需要，将水加入其中，如果需要，取决于最终产品 的结构，将pH值设定为2～10，用乙酸乙酯或者二氯甲烷对混合物进 行萃取，分离，所得有机相用硫酸钠干燥并进行蒸发，在硅胶上通过 色谱法和/或通过结晶对产品进行纯化。在硅胶上的Rf值；洗脱液： 乙酸乙酯/甲醇9∶1。
质谱(MS)：EI(电子碰撞离子化)M+
FAB(快速原子轰击)(M+H)+
ESI(电喷射离子化)(M+H)+(除非另有说明)
具体实施方式
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺(″A1″)类似于以下方案进行制备：
1.1将0.8g(5.2mmol)1-羟基苯并三唑水合物、1.12g(5.2 mmol)D-Boc-脯氨酸、2g(10.4mmol)N-(3-二甲基氨基丙基) -N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(DAPECI)和1.26ml N-甲基吗啉顺 序加入到1.0g(5.2mmol)4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮的25ml二 甲基甲酰胺溶液中，并且在室温下将所得溶液搅拌12小时。随后，在 真空下将上述反应溶液蒸干，将所得残余物吸收于10ml 5％浓度碳酸 氢钠溶液中，并且用10ml乙酸乙酯将该碳酸氢钠溶液提取两次，每次 用10ml。在合并的有机相用硫酸钠进行干燥和将溶剂脱除之后，将所 得固体残余物与20ml乙醚一起研磨，从而得到1.4g为白色粉末的2 -[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁 酯；ESI 390。
1.2将40ml 4N盐酸的二氧六环溶液加入到1.4g(3.60mmol)2 -[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 的20ml二氧六环溶液中，并且在室温下将所得混合物搅拌12小时。 随后，在抽吸下将沉淀滤出，并且用10ml二氧六环和10ml乙醚对其 进行顺序洗涤，在真空下对其进行干燥，从而得到1.1g为白色粉末的 N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸化物；ESI 290。
1.3将95mg(0.61mmol)4-氯苯基异氰酸酯加入到200mg(0.61 mmol)N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸化 物和1ml三乙胺的5ml二氯甲烷溶液中，并且在室温下将上述反应溶 液搅拌2小时。随后，上述反应溶液用5ml 1N盐酸和5ml水进行洗 涤，并且用硫酸钠对二氯甲烷溶液进行干燥。在真空下脱除溶剂之后， 在乙醇/乙醚中对所得粗产品进行重结晶，从而得到120mg为白色粉末 的标题化合物(“A1”)；ESI 443；m.p.227.6°。
类似获得以下化合物：
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 457，m.p.147°(分解)；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-氟-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 461，m.p.155°；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 461；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-三氟甲基-4-(3-氧代吗啉 -4-基)苯基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 511，m.p.147°；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(R)-哌啶-1，2-二甲酰胺，ESI 471，m.p.140°；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1- 基)苯基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，m.p.221°；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1- 基)苯基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 438，m.p.227°；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(S)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 457；m.p.174°；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1- 基)苯基]}-4，4-二氟-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 473；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶 -1-基)苯基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 455；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-3-甲氧基-2H- 吡啶-1-基)苯基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 467。
实施例1a
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(R)-1-(5-氯噻吩-2- 羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(″AB1″)
将0.71g(4.66mmol)1-羟基苯并三唑水合物、0.76g(4.66mmol) 5-氯噻吩甲酸、1.79g(9.33mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’- 乙基碳化二亚胺盐酸盐(DAPECI)和1.13ml N-甲基吗啉顺序加入 到1.35g(4.66mmol)N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]吡咯烷-2 -甲酰胺的30ml二甲基甲酰胺溶液中，并且在室温下将所得溶液搅拌 12小时。随后，在真空下将上述反应溶液蒸干，将所得残余物吸收在 10ml 5％浓度的碳酸氢钠溶液中，并且用10ml乙酸乙酯将该碳酸氢钠 溶液提取两次，每次10ml。在合并的有机相用硫酸钠进行干燥和将溶 剂脱除之后，将所得固体残余物与20ml乙醚一起研磨，从而得到1.2g (59.4％)“AB1”，ESI 434；m.p.195°。
可以类似得到化合物：
N-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(R)-1-(5-氯 噻吩-2-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 448；m.p.113°(分解)。
实施例1b
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(R)-2，5-二氢吡咯-1，2-二甲酰胺的制备如下：
a)在氮气气氛中，将0.19g(5.1mmol)硼氢化钠(NaBH4)加 入到0.82g(2.63mmol)二苯基二硒的12ml叔丁醇悬浮液中，将此反 应混合物回流加热约一小时，直至黄色反应溶液变为无色为止。随后， 在此温度下，将1.99g(4.11mmol)(2R，4R)-4-甲磺酰氧基-2-[4 -(3-氧代吗啉-4-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(参 见实施例9.1)的12ml叔丁醇溶液滴加加入其中，然后，在搅拌的同 时将上述反应混合物回流12小时。在反应混合物已经冷却之后，在真 空下将溶剂脱除，将所得残余物吸收在20ml乙酸乙酯中，并且用20ml 水对所得溶液进行洗涤。用硫酸钠对乙酸乙酯相进行干燥并且将溶剂 脱除，从而得到1.82g(81.3％)(1R，4R)-2-[4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基氨基甲酰基]-4-苯基硒基(selanyl)吡咯烷-1-甲酸叔丁 酯，ESI 545。
b)在0℃下，将1ml 30％浓度的过氧化氢(H2O2)滴加加入到1.72 g(3.16mmol)a)制备的硒化合物和0.4ml吡啶的25ml二氯甲烷溶 液中。随后，在两小时时间内将上述反应混合物达到室温，然后将10ml 5％浓度的硫酸氢钾溶液加入其中，将各相分离，所得有机相用10ml 饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤。在用硫酸钠对有机相进行干燥和将溶剂 脱除之后，在硅胶上对所得残余物进行色谱分离，从而得到0.73g (59.7％)(R)-2-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基氨基甲酰基]-2，5- 二氢吡咯-1-甲酸叔丁酯，ESI 388。
按照类似于实施例7的方式进行进一步反应，得到1-N-[(4-氯 苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(R)-2，5-二氢吡 咯-1，2-二甲酰胺，ESI 441，m.p.245°。
以下化合物类似得到：
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-1H-吡嗪-1- 基)苯基]}-(R)-2，5-二氢吡咯-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-1H-吡啶-1- 基)苯基]}-(R)-2，5-二氢吡咯-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-氟-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(R)-2，5-二氢吡咯-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(R)-2，5-二氢吡咯-1，2-二甲酰胺。
实施例2
N-3-[(4-氯苯基)]-N’-4-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(R)-唑烷-3，4-二甲酰胺(″A2″)类似于以下方案进行制备：
2.1将1.49ml(20.0mmol)37％浓度的甲醛水溶液加入到2.10g (20.0mmol)D-丝氨酸的10ml 1N氢氧化钠水溶液中。将上述所得 溶液在5℃下放置18小时。将上述溶液加热至80℃，将6.14g(40 mmol)4-氯苯基异氰酸酯加入其中，并且在此温度下将所得混合物搅 拌一小时。对上述混合物进行冷却，并且将形成的沉淀滤出。使用1N HCl对上述所得滤液进行酸化，将形成的沉淀滤出并且对其进行干燥， 从而得到为无色固体的(R)-3-(4-氯苯基氨基甲酰基)唑烷-4-甲 酸；ESI 271。
2.2将498mg(2.60mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基 碳化二亚胺盐酸盐(DAPECI)加入到541mg(2.00mmol)(R)-3- (4-氯苯基氨基甲酰基)唑烷-4-甲酸和384mg(2.00mmol)4-(4 -氨基苯基)吗啉-3-酮的4ml二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，并且 在室温下将上述混合物搅拌18小时。将上述反应混合物加入到饱和碳 酸氢钠溶液中并且将形成的沉淀滤出，从而得到为无色固体的N-3- [(4-氯苯基)]-N’-4-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(R)-唑 烷-3，4-二甲酰胺(“A2”)；ESI 461。
以下化合物可以类似获得：
N-3-[(4-氯苯基)]-N’-4-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4 -基)苯基]}-(R)-唑烷-3，4-二甲酰胺，ESI 459；
N-3-[(4-氯苯基)]-N’-4-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(4R，5S)-5-甲基唑烷-3，4-二甲酰胺，ESI 459；
N-3-[(4-氯苯基)-N’-4-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(4R，5S)-5-甲基唑烷-3，4-二甲酰胺，ESI 473；
N-3-[(4-氯苯基)]-N’-4-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1- 基)苯基]}-(R)-唑烷-3，4-二甲酰胺，ESI 439；
N-3-[(4-氯苯基)]-N’-4-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1- 基)苯基]}-(4R，5S)-5-甲基唑烷-3，4-二甲酰胺，ESI 453；
N-3-[(4-氯苯基)]-N’-4-{[3-氟-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(4R，5S)-5-甲基唑烷-3，4-二甲酰胺，ESI 477；
N-3-[(4-氯苯基)]-N’-4-{[3-氯-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(4R，5S)-5-甲基唑烷-3，4-二甲酰胺，ESI 477；
N-3-[(4-氯苯基)]-N’-4-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4 -基)苯基]}-(4R，5R)-5-甲基唑烷-3，4-二甲酰胺，ESI 473；
N-3-[(4-氯苯基)]-N’-4-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1- 基)苯基]}-(4R，5S)-5-甲基唑烷-3，4-二甲酰胺，ESI 454；
N-3-[(4-氯苯基)]-N’-4-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1- 基)苯基]}-(R)-唑烷-3，4-二甲酰胺，ESI 440；
N-3-[(4-氯苯基)]-N’-4-{[3-氯-4-(2-氧代-2H-吡啶 -1-基)苯基]}-(R)-唑烷-3，4-二甲酰胺，ESI 473。
实施例2a
由(R)-cleonine开始，按照类似于实施例2的步骤得到：
得到以下化合物：
N-6-[(4-氯苯基)]-N’-7-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -4-氧杂-6-氮杂螺[2.4]庚烷-6，7-二甲酰胺
实施例3
N-3-[(4-氯苯基)]-N’-4-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(S)-噻唑烷-3，4-二甲酰胺(″A3″)和
N-3-[(4-氯苯基)]-N’-4-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(S)-1，1-二氧代-1λ6-噻唑烷-3，4-二甲酰胺(″A4″)类似于以下 方案进行制备：
3.1将4.54g(54.0mmol)碳酸氢钠和3.60g(27.0mmol)2(S) -噻唑烷-4-甲酸的50ml水溶液加热至80℃，并且将8.46g(54.0 mmol)4-氯苯基异氰酸酯加入其中。在此温度下将上述反应混合物搅 拌1小时。对上述混合物进行冷却，并且将形成的沉淀滤出。使用1N HCl对上述所得滤液进行酸化，将形成的沉淀滤出并且对其进行干燥， 从而得到为无色固体的(S)-3-(4-氯苯基氨基甲酰基)噻唑烷-4-甲 酸；ESI 287。
3.2将498mg(2.60mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基 碳化二亚胺盐酸盐(DAPECI)加入到573mg(2.00mmol)(S)-3-(4 -氯苯基氨基甲酰基)噻唑烷-4-甲酸和384mg(2.00mmol)4-(4 -氨基苯基)吗啉-3-酮的4ml二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，并且 在室温下将上述混合物搅拌18小时。将上述反应混合物加入到饱和碳 酸氢钠溶液中并且将形成的沉淀滤出，从而得到为无色固体的N-3- [(4-氯苯基)]-N’-4-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(S)-噻唑 烷-3，4-二甲酰胺(“A3”)；ESI 461。
3.3将1.9g过硫酸氢钾制剂(oxone)的30ml水溶液加入到450 mg(0.976mmol)“A3”的50ml甲醇悬浮液中，并且在室温下将上述 反应混合物搅拌24小时。将上述反应混合物加入到水中，将形成的沉 淀滤出并且对其进行干燥，从而得到为无色固体的N-3-[(4-氯苯基)] -N’-4-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(S)-1，1-二氧代-1λ6 -噻唑烷-3，4-二甲酰胺(“A4”)；ESI 493。
以下化合物可以类似获得：
N-3-[(4-氯苯基)]-N’-4-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4 -基)苯基]}-(S)-噻唑烷-3，4-二甲酰胺，ESI 475；
N-3-[(4-氯苯基)]-N’-4-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4 -基)苯基]}-(S)-1，1-二氧代-1λ6-噻唑烷-3，4-二甲酰胺，ESI 507；
N-3-[(4-氯苯基)]-N’-4-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1- 基)苯基]}-(R)-噻唑烷-3，4-二甲酰胺，ESI 455。
实施例4
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-3-(5-氯噻吩-2-羰基)- 唑烷-5-甲酰胺(″A5″)类似于以下方案进行制备：
4.1将1.48ml(19.9mmol)37％浓度的甲醛水溶液加入到2.00g (19.0mmol)DL-异丝氨酸的10ml 1N氢氧化钠水溶液中。将上述所 得溶液在5℃下放置18小时。在内部温度为0～5℃下，将3.46g(19.1 mmol)5-氯噻吩碳酰氯的10ml丙酮溶液滴加加入到上述溶液中。在 滴加加入期间，通过加入固体碳酸氢钠将pH值保持在7以上。当加入 完成时，使混合物升温至室温，将水加入其中并且用叔丁基甲基醚对 所得混合物进行萃取。所得水相用1N HCl进行酸化并用叔丁基甲基醚 进行萃取。用硫酸钠对此有机相进行干燥并且将其蒸发，从而得到为 无色固体的3-(5-氯噻吩-2-羰基)唑烷-5-甲酸；ESI 262。
4.2将479mg(2.50mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基 碳化二亚胺盐酸盐(DAPECI)加入到500mg(1.91mmol)3-(5-氯 噻吩-2-羰基)唑烷-5-甲酸和367mg(1.91mmol)4-(4-氨基 苯基)吗啉-3-酮的5ml二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，并且在室温 下将上述混合物搅拌18小时。将上述反应混合物加入到饱和碳酸氢钠 溶液中并且将形成的沉淀滤出，从而得到为无色固体的N-[4-(3-氧 代吗啉-4-基)苯基]-3-(5-氯噻吩-2-羰基)唑烷-5-甲酰胺 (“A5”)；ESI 436。
以下化合物可以类似获得：
N-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-3-(5-氯噻吩- 2-羰基)唑烷-5-甲酰胺，ESI 450；
N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-3-(5-氯噻吩-2 -羰基)唑烷-5-甲酰胺，ESI 430。
实施例5
1-N-[(5-氯吡啶-2-基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶 -1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺(″A6″)类 似于以下方案进行制备：
将894mg(4.43mmol)4-硝基苯基氯甲酸酯加入到570mg(4.43 mmol)2-氨基-5-氯吡啶和0.73ml(9.0mmol)吡啶的50ml二氯 甲烷溶液中，并且在室温下将上述混合物搅拌1小时。将1.49g(4.43 mmol)氯化(2R，4R)-4-羟基-2-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基) 苯基氨基甲酰基]吡咯烷和1.5ml(9.0mmol)N-乙基二异丙基胺加 入到上述所得悬浮液中，并且在室温下将所得反应混合物搅拌18小 时。对反应混合物进行蒸发，并且在硅胶柱上对所得残余物进行色谱 分离，用二氯甲烷/甲醇95∶5作为洗脱液，从而得到为无色固体的1- N-[(5-氯吡啶-2-基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基) 苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺(“A6”)，ESI 454。
以下化合物可以类似获得：
1-N-[(5-氯吡啶-2-基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 460；
1-N-[(5-氯吡啶-2-基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪 -1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 455；
1-N-[(5-氯吡啶-2-基)]-2-N-{[3-氟-4-(2-氧代- 2H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺， ESI 472；
1-N-[(5-氯吡啶-2-基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶 -1-基)苯基]}-(R)-4，4-二甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 498；
1-N-[(5-氯吡啶-2-基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(R)-4，4-二甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 504；
1-N-[(6-氯吡啶-3-基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶 -1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 454；
1-N-[(6-氯吡啶-3-基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪 -1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 455。
实施例6
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1- 基)苯基]}-(R)-4，4-二甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺(″A7″)类似于 以下方案进行制备：
6.1将12.2g(122mmol)氧化铬(VI)加入到保持在0℃的22ml 吡啶和50ml二氯甲烷混合物中，并且在同样温度下将上述混合物搅拌 30分钟。使上述溶液温热至室温，在5分钟时间内将5.00g顺式-Boc -4-羟基-D-脯氨酸的80ml二氯甲烷溶液滴加加入其中。在室温 下将其搅拌1小时之后，对上述溶液进行过滤并且将滤液蒸发。将所 得残余物分配在1N HCl和叔丁基甲基醚中。将有机相用硫酸钠进行干 燥、蒸发和在乙醚/石油醚中对其进行重结晶，从而得到为无色固体的 Boc-4-酮基-D-脯氨酸；ESI 130。
6.2将742mg(3.00mmol)2-乙氧基-1，2-二氢喹啉-1-甲 酸乙酯(EEDQ)加入到459mg(2.00mmol)Boc-4-酮基-D-脯 氨酸和372mg(2.00mmol)1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-2-酮的 25ml甲苯悬浮液中，并且在室温下将上述混合物搅拌18小时。将200 ml叔丁基甲基醚加入其中，并且将形成的沉淀滤出。将200ml石油醚 加入到滤液中，将所得的沉淀滤出，从而得到为褐色固体的(R)-4-氧 代-2-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-1 -甲酸叔丁酯；ESI 398。
6.3将10ml甲醇加入到400mg(1.01mmol)(R)-4-氧代-2 -[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲 酸叔丁酯的5ml 4N HCl的二氧六环溶液的悬浮液中，并且在室温下将 上述混合物搅拌一小时。对上述反应混合物进行蒸发，从而得到为褐 色固体的氯化(R)-4，4-二甲氧基-2-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1 -基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷；ESI 344。
6.4将0.12ml三乙胺和127mg(0.830mmol)4-氯苯基异氰酸 酯加入到250mg(0.658mmol)氯化(R)-4，4-二甲氧基-2-[4-(2 -氧代-2H-吡啶-1-基)苯基氨基甲酰基]吡咯的10ml二氯甲烷 溶液中。在室温下搅拌一小时之后，对反应混合物进行蒸发，并且在 硅胶柱上对所得残余物进行色谱分离，用二氯甲烷/甲醇95∶5作为洗脱 液，从而得到为无色固体的1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧 代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(R)-4，4-二甲氧基吡咯烷-1，2-二 甲酰胺(″A7″)；ESI 497。
实施例7
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺(″A8″)类似于以下方案进 行制备：
7.1将16g(12.86mmol)2-乙氧基-1，2-二氢喹啉-1-甲酸 乙酯(EEDQ)加入到15g(64.86mmol)顺式-N-Boc-4-羟基- D-脯氨酸和12.47g(64.86mmol)1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-2 -酮的250ml甲苯悬浮液中，并且在室温下将上述混合物搅拌18小 时。随后将沉淀的产品滤出，用50ml甲苯和50ml乙醚对其进行顺序 洗涤并且在干燥器中对其进行干燥，从而得到24.5g(93.2％)为灰白 色粉末的(2R，4R)-4-羟基-2-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基氨基 甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。ESI 406。
7.2将300ml 4N盐酸的二氧六环溶液加入到15g(37mmol) (2R，4R)-4-羟基-2-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基氨基甲酰基]吡 咯烷-1-甲酸叔丁酯的200ml二氧六环溶液中，并且在室温下将上述 混合物搅拌12小时。随后将沉淀滤出，用50ml二氧六环和50ml乙 醚对其进行洗涤并且在干燥器中对其进行干燥，从而得到12.64g (100％)为白色粉末的N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R) -4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸化物。ESI 306。
7.3将12.64g(36.98mmol)N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基] -(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐悬浮在1200ml二氯甲 烷中，并且在用冰浴进行冷却的同时将5.4ml三乙胺加入其中。随后， 在2℃下，在1.5小时时间内将5.96g(38.83mmol)4-氯苯基异氰酸 酯的100ml二氯甲烷溶液滴加加入到上述混合物中，然后，在用冰冷 却的同时再将反应溶液搅拌30分钟。然后，上述二氯甲烷溶液用100ml 1N盐酸和100ml水进行顺序洗涤，并且用硫酸钠对其进行干燥。在将 干燥剂滤出和在旋转蒸发器中将二氯甲烷溶液蒸发至原始体积的1/3 之后，将沉淀的产品滤出，用50ml石油醚洗涤并且在干燥器中对其进 行干燥，从而得到14.6g(86％)为白色粉末的1-N-[(4-氯苯基)] -2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯 烷-1，2-二甲酰胺(“A8”)，ESI 459；m.p.216℃。
以下化合物可以类似获得：
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 473；m.p. 250°；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1- 基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 453；m.p. 160°；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 477；m.p. 235°；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代吡嗪-1-基)苯基]} -(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 454；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶 -1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 471；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-氟-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(2R，3R)-3-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-氟-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(2R，3S)-3-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-氟-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-3-甲氧基-2H- 吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 483，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2S，3S)-3-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 459；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2S，4S)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 459
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-甲氧基羰基-4-(3-氧代吗 啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-3-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 517， m.p.119；通过水解得到，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-羧基-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(2R，4R)-3-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 503，m.p· 145°，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-甲氧基羰基-4-(3-氧代吗 啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，通过水 解得到
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-羧基-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺。
实施例8
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4S)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺类似于以下方案进行制 备：
8.1在0℃下，在氮气气氛中，将5.51ml(35mmol)偶氮(azo) 二甲酸二乙酯(DEAD)滴加加入到7.0g(7.26mmol)(2R，4R)-4- 羟基-2-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲 酸叔丁酯、5.77g(34.5mmol)对硝基苯甲酸和9.18g(35mmol)三 苯基膦的350ml四氢呋喃溶液中。随后，将上述反应混合物在室温下 搅拌12小时并且在真空下将其蒸干，将20ml二氯甲烷加入到所得残 余物中，二氯甲烷溶液用10ml饱和氯化钠溶液和10ml水进行顺序洗 涤，并且用硫酸钠对其进行干燥。在将干燥剂滤出并且在旋转蒸发器 中将溶剂脱除之后，将所得残余物与30ml乙醚-起进行研磨，从而得 到8.5g(88.8％)为淡黄色晶体的(2R，4S)-4-(4-硝基苯甲酰氧基) -2-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔 丁酯，ESI 555。
8.2与实施例7类似，由(2R，4S)-4-(4-硝基苯甲酰氧基)-2- [4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯得 到为浅黄色晶体的化合物4-硝基苯甲酸(3S，5R)-1-(4-氯苯基氨基 甲酰基)-5-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-3- 基酯，ESI 608。
8.3在用冰冷却的同时，将0.075ml 1N氢氧化钠溶液加入到50 mg(0.082mmol)4-硝基苯甲酸(3S，5R)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基) -5-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-3-基酯的 2ml甲醇溶液中，并且将上述反应混合物搅拌15分钟。将沉淀滤出， 用2ml甲醇洗涤并且将其干燥，从而得到35mg(93％)为无色晶体 的1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}- (2R，4S)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 459，m.p.243°(分 解)。
按照类似方法得到
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，3S，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 475，m.p. 247；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 459；m.p.253°；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -3，4-二羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺.
实施例8a
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4S)-4-乙炔基-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 483，类 似于以下方案进行制备：
以下化合物可以类似获得：
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-1H-吡啶-1- 基)苯基]}-(2R，4S)-4-乙炔基-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺， ESI 477；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1- 基)苯基]}-(2R，4S)-4-乙炔基-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺， ESI 478。
实施例9
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4S)-4-叠氮基吡咯烷-1，2-二甲酰胺(″A9″)和1-N-[(4-氯 苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4S)-4-氨基 吡咯烷-1，2-二甲酰胺(″A10″)类似于以下方案进行制备：
9.1在用冰冷却的同时，将1.3ml(16.65mmol)甲磺酰氯滴加加 入到4.5g(11.1mmol)(2R，4R)-4-羟基-2-[4-(3-氧代吗啉-4 -基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的20ml吡啶溶液中， 并且在室温下将上述反应溶液搅拌12小时。随后在真空下将吡啶脱 除，将10ml饱和柠檬酸液加入到上述所得残余物中，并且用10ml二 氯甲烷将所得酸性溶液萃取两次(每次10ml)。将有机相合并、用10ml 饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠对其进行干燥。通过过滤除去干燥 剂并且将溶剂脱除，从而得到5.4g(100％)为黄色油的(2R，4R)-4- 甲磺酰氧基-2-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷- 1-甲酸叔丁酯，ESI 484。
9.2在60℃下，将5.4g(11.7mmol)(2R，4R)-4-甲磺酰氧基- 2-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁 酯和3.69g(56.8mmol)叠氮化钠在50ml二甲基甲酰胺(DMF)中 的混合物搅拌12小时。随后，将不溶性物质滤出，并且在真空下将所 得滤液蒸干。然后，将所得残余物溶于20ml水中，用10ml二氯甲烷 对所得水溶液进行两次萃取(每次10ml)。最后，用10ml饱和氯化钠 溶液将合并的二氯甲烷提取液洗涤一次，并且用硫酸钠对其进行干 燥。通过过滤除去干燥剂并且将溶剂脱除，从而得到4.8g(100％)为 淡黄色晶体的(2R，4S)-4-叠氮基-2-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯 基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，ESI 431。
9.3与实施例7类似，由(2R，4S)-4-叠氮基-2-[4-(3-氧代 吗啉-4-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯得到为白色粉 末的化合物1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基) 苯基]}-(2R，4S)-4-叠氮基吡咯烷-1，2-二甲酰胺(“A9”)，ESI 459，m.p.145°。
9.4在室温下，将25mg(0.052mmol)“A9”和20.46mg(0.08 mmol)三苯基膦在0.5ml四氢呋喃和0.5ml水混合物中的溶液搅拌12 小时。在将沉淀的三苯基氧化膦滤出之后，将滤液蒸干，并且通过制 备HPLC(乙腈/水/0.1％三氟乙酸)对所得残余物进行纯化，从而得到 12mg(40％)为无色晶体的1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3- 氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4S)-4-氨基吡咯烷-1，2-二甲酰胺 (“10”)，ESI 458。
按照类似的方法得到以下化合物
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-叠氮基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 484，m.p.125°；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-氨基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 458，m.p.110°；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(2R，4S)-4-氨基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 472，m.p. 218°。
由4-氨基化合物开始，
a)与乙酰氯反应得到以下化合物
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4S)-4-乙酰氨基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-乙酰氨基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 458；
和类似地得到
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(2R，4S)-4-乙酰氨基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 514， m.p.170°；
b)与甲磺酰氯反应得到以下化合物
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4S)-4-甲基磺酰氨基吡咯烷-1，2-二甲酰胺和
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-甲基磺酰氨基吡咯烷-1，2-二甲酰胺；
c)与丁磺酰氯反应得到以下化合物
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-丁基磺酰氨基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4S)-4-丁基磺酰氨基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 592；
d)与异丁酰氯反应得到以下化合物
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4S)-4-(2-甲基丙酰基氨基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 542； m.p.169°。
实施例10
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺(″A11″)类似于以下方 案进行制备：
10.1在氮气下，将0.94ml(15.1mmol)碘代甲烷加入到1g(4.32 mmol)顺式-N-BOC-4-羟基-D-脯氨酸和3.31g(14.27mmol) 氧化银的15ml丙酮混合物中，并且在室温下将所得反应混合物搅拌48 小时。随后将沉淀滤出，并且在真空下将所得滤液蒸干，从而得到1g (89.2％)为无色油的顺式-N-BOC-4-甲氧基-D-脯氨酸甲酯， 其不需要进一步纯化即可用于以下反应中，ESI 260。
10.2将25ml甲醇、25ml水和0.28g(11.57mmol)氢氧化锂加 入到1g(3.85mmol)顺式-N-BOC-4-甲氧基-D-脯氨酸甲酯的 75ml四氢呋喃(THF)溶液中，并且在室温下将上述反应溶液搅拌5 小时。随后，在旋转蒸发器中将甲醇和THF脱除，并且通过用10ml 二氯甲烷振摇一次将水溶液提取，通过饱和柠檬酸溶液将其酸化至pH 2，用10ml二氯甲烷将所得酸性溶液提取两次(每次10ml)。用硫酸 钠对合并的有机相进行干燥并且将溶剂脱除，从而得到0.5g(53％) 为苍白色油的顺式-N-BOC-4-甲氧基-D-脯氨酸，其逐渐发生 结晶，ESI 246。
10.3类似于实施例7，由顺式-N-BOC-4-甲氧基-D-脯氨 酸得到为白色粉末的化合物1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧 代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺 (“A11”)，ESI 473，m.p.133°。
以下化合物可以类似获得：
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(2R，4R)-4-烯丙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 517， m.p.106°。
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 487，m.p.136°；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-丙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 501，m.p.106°；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-烯丙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 499，m.p.100°和 副产品；
2-N-{烯丙基-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-1-N-[(4- 氯苯基)]-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 499；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 487，m.p· 140°；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1- 基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 467，m.p· 133°；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 491，m.p· 109°；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1- 基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 468，m.p· 127°；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-氟-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 491，m.p· 99°；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶 -1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 485；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1- 基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 482， m.p.132°；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-氟-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 505，m.p· 131°；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-(丙-2-炔基氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 497， m.p.120°；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-(丁-2-炔基氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(2R，4R)-4-(丙-2-炔基氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺， ESI 515，m.p.108°；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(2R，4S)-4-(丙-2-炔基氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺， ESI 515，m.p.92°；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-(甲氧基羰基甲氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 531， m.p.106°；和由此水解得到
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-(羧基甲氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 517，m.p. 134°；
1-N-[(4-溴苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 536，m.p. 103°。
实施例11
异丁酸(3R，5R)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-5-[4-(3-氧代吗 啉-4-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-3-基酯(″A12″)类似于以下方案 进行制备：
在室温下，将0.2g(0.44mmol)“A8”和0.146ml异丁酸酐的1ml 吡啶溶液搅拌12小时。随后将10ml乙酸乙酯加入到上述反应混合物 中，并且用5ml1N盐酸和5ml饱和氯化钠溶液对上述乙酸乙酯溶液 进行顺序洗涤，用硫酸钠对其进行干燥。通过过滤除去干燥剂并且将 溶剂脱除之后，得到183mg(79.3％)为白色晶体的异丁酸(3R，5R)-1 -(4-氯苯基氨基甲酰基)-5-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基氨基甲 酰基]吡咯烷-3-基酯(“12”)，ESI 529，m.p.129°。
以下化合物可以类似获得：
丙酸(3R，5R)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-5-[4-(3-氧代吗啉 -4-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-3-基酯，ESI 515；
乙酸(3R，5R)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-5-[4-(3-氧代吗啉 -4-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-3-基酯，ESI 501，m.p.148°。
实施例12
N-4-[(4-氯苯基)]-N’-5-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -[1，3]二氧戊环-4，5-二甲酰胺类似于以下方案进行制备：
以下化合物可以类似获得：
N-4-[(4-氯苯基)]-N’-5-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4 -基)苯基]}-[1，3]二氧戊环-4，5-二甲酰胺，
N-4-[(4-氯苯基)]-N’-5-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1- 基)苯基]}-[1，3]二氧戊环-4，5-二甲酰胺，ESI 440；
N-4-[(4-氯苯基)]-N’-5-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -[1，3]二氧戊环-2，2-二甲基-4，5-二甲酰胺，ESI 474；
N-4-[(4-氯苯基)]-N’-5-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4 -基)苯基]}-[1，3]二氧戊环-2，2-二甲基-4，5-二甲酰胺，ESI 488；
N-4-[(4-氯苯基)]-N’-5-{[4-(2-氧代-1H-吡啶-1- 基)苯基]}-[1，3]二氧戊环-2，2-二甲基-4，5-二甲酰胺，ESI 468。
实施例13
类似于实施例7，通过N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1- BOC-哌嗪-2-甲酰胺与4-氯苯基异氰酸酯的反应得到化合物1- N-[4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-1- BOC-哌嗪-1，2-二甲酰胺
除去BOC基团得到
1-N-[4-氯苯基]]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -哌嗪-1，2-二甲酰胺。
4-氯苯基异氰酸酯与N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]- [1，3]嗪烷-4-甲酰胺的反应类似地得到化合物1-N-[4-氯苯基] -2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-[1，3]嗪烷-3，4-二甲 酰胺。
实施例13-1
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(R)-4-氧代吡咯烷-1，2-二甲酰胺类似于以下方案进行制备：
将0.21g(0.98mmol)氯铬酸吡啶(PCC)加入到0.3g(0.65 mmol)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(1R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺(实施例7)的15ml二氯 甲烷溶液中，并且在室温下将上述反应混合物搅拌48小时。随后将沉 淀滤出，所得滤液用20ml水洗涤三次(每次20ml)，并且用硫酸钠对 其进行干燥。在将溶剂脱除之后，通过制备HPLC对所得残余物进行 纯化，得到140mg(47％)为白色粉末的1-N-[(4-氯苯基)]-2-N -{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(R)-4-氧代吡咯烷-1，2-二 甲酰胺，ESI 457，m.p.154°。
实施例13-2
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[2-(4-氯苯 基)乙酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺类似于以下方案进行制备：
在室温下，将0.25g(1.46mmol)4-氯苯基乙酸和0.36g(1.46 mmol)2-乙氧基-1，2-二氢喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)顺序加入 到0.5g(1.46mmol)N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-4 -羟基吡咯烷-2-甲酰胺(实施例7.2)和0.2ml三乙胺的20ml甲苯 溶液中。随后，在室温下将上述所得反应混合物搅拌12小时，然后用 10ml 1N盐酸和10ml饱和碳酸氢钠溶液对其进行顺序洗涤，所得有机 相用硫酸钠进行干燥。在将溶剂脱除之后，通过制备HPLC对所得粗 产品进行纯化，得到0.31g(46.4％)为白色粉末的N-[4-(3-氧代 吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[2-(4-氯苯基)乙酰基]-4-羟基 吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 458，m.p.141°。
以下化合物可以类似获得：
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-(4-氯苯甲酰 基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 444，m.p.216°；
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-(1-1H-吲哚 -3-基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 449，m.p.283°；
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-(1-1H-吲哚 -6-基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 449，m.p.148°。
实施例13-3
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺类似于以下方 案进行制备：
将2.94g(73.5mmol)氢氧化钠的5ml水溶液加入到5g(21.62 mmol)顺式-N-Boc-4-羟基-D-脯氨酸和8.66g(43.24mmol)4 -甲苯磺酸乙酯的5ml四氢呋喃(THF)悬浮液中。在40℃下将上述 反应混合物搅拌12小时，随后在旋转蒸发器中对其进行蒸发，并且将 所得残余物吸收在10ml水中。然后，所得水溶液用10ml二氯甲烷洗 涤两次(每次10ml)并且使用2N盐酸对其进行酸化。所得酸性溶液 用20ml二氯甲烷提取三次(每次20ml)。用硫酸钠对合并的二氯甲烷 提取液进行干燥并且将溶剂脱除，从而得到4.87g(86.9％)为无色油 的顺式-N-boc-4-乙氧基-D-脯氨酸。ESI：232。
类似于实施例7，由顺式-N-boc-乙氧基-D-脯氨酸得到化合 物1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基) 苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 501， m.p.117°。
类似地得到以下化合物：
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-1H-吡啶-1- 基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 481，m.p. 209°；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 505，m.p. 187°。
实施例13-4
2-N-[(4-氯苯基)]-1-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺类似于以下方案进行制备：
将1.01g(5.00mmol)4-硝基苯基氯甲酸酯和0.404ml(5.00 mmol)吡啶加入到961mg(5.00mmol)4-(4-氨基苯基)吗啉-3- 酮的10ml二氯甲烷溶液中，并且在室温下将上述混合物搅拌1小时。 将1.31g(5.00mmol)氯化(R)-2-(4-氯苯基氨基甲酰基)吡咯烷 和2.55ml(15.0mmol)N-乙基二异丙基胺加入到悬浮液中。在室温 下将上述反应混合物搅拌12小时，然后将其蒸发，并且在硅胶柱上对 所得残余物进行色谱分离，从而得到为浅黄色固体的2-N-[(4-氯苯 基)]-1-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(R)-吡咯烷-1，2- 二甲酰胺，ESI 443。
类似地得到：
2-N-[(4-氯苯基)]-1-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(S)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 443。
实施例13-5
N-(4-氯苯基)-(R)-1-{2-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基] 乙酰基}吡咯烷-2-甲酰胺类似于以下方案进行制备：
将4.82g(19.5mmol)2-乙氧基-1，2-二氢喹啉-1-甲酸乙酯 (EEDQ)加入到2.80g(13.0mmol)N-Boc-D-脯氨酸和1.66g(13.0 mmol)4-氯苯胺的50ml甲苯悬浮液中，并且在室温下将上述混合物 搅拌3小时。将上述反应混合物过滤并且将石油醚加入到滤液中。将 形成的沉淀滤出并且对其进行干燥，从而得到为无色晶体的(R)-2-(4 -氯苯基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；ESI 325。
将4.00g(12.3mmol)(R)-2-(4-氯苯基氨基甲酰基)吡咯烷-1 -甲酸叔丁酯溶于20ml 4N HCl的二氧六环溶液中，并且在室温下将 其放置2小时。对上述反应混合物进行蒸发和干燥，从而得到为淡褐 色固体的氯化(R)-2-(4-氯苯基氨基甲酰基)吡咯烷；ESI 225。
将0.26ml(2.4mmol)4-甲基吗啉和230mg(1.2mmol)N-(3 -二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐(DAPECI)加入到 261mg(1.00mmol)氯化(R)-2-(4-氯苯基氨基甲酰基)吡咯烷和 235mg(1.00mmol)4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基乙酸的2ml DMF 溶液中，并且在室温下将上述混合物搅拌18小时。将上述反应混合物 引入到水中并且将形成的沉淀滤出，从而得到为淡褐色固体的N-(4 -氯苯基)-(R)-1-{2-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]乙酰基}吡咯 烷-2-甲酰胺；ESI 442。
类似地制得：
N-(4-氯苯基)-(S)-1-{2-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]乙 酰基}吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 442。
羧酸单元的制备
将14.6g(92.7mmol)(2-氯乙氧基)乙酰氯加入到20.0g(92.7 mmol)4-氨基苯基乙酸乙酯盐酸盐的25ml甲苯悬浮液中，并且将上 述混合物加热至沸腾达24小时。对上述反应混合物进行蒸发和干燥， 从而得到为浅黄色固体的{4-[2-(2-氯乙氧基)乙酰基氨基]苯基}乙 酸乙酯；ESI 300。
将43.4g(133mmol)碳酸铯加入到26.6g(88.8mmol){4-[2- (2-氯乙氧基)乙酰基氨基]苯基}乙酸乙酯的100ml乙腈溶液中，并且 在室温下将上述混合物搅拌18小时。将上述反应混合物过滤并且将滤 液蒸发，从而得到为浅黄色油状的[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]乙酸 乙酯；ESI 264。
将20.2g(76.8mmol)[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]乙酸乙酯溶 于3.37g氢氧化钠的40ml乙醇溶液中，并且在室温下将上述反应溶液 搅拌18小时。对反应混合物进行蒸发并且将所得残余物溶于水中，用 1N盐酸将其酸化至pH值为3。用乙酸乙酯对上述混合物进行提取， 所得有机相用硫酸钠干燥并且进行蒸发，从而得到为浅黄色固体的4 -(3-氧代吗啉-4-基)苯基乙酸；ESI 236。
以下化合物类似于实施例13-5获得：
N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-1-{2-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯 基]乙酰基}-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-(4-氯苯基)-(2R，4S)-1-{2-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯 基]乙酰基}-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-(4-氯苯基)-(2S，4R)-1-{2-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯 基]乙酰基}-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，
N-(4-氯苯基)-(S)-1-{2-[4-(2-氧代-1H-吡啶-1- 基)苯基]乙酰基}吡咯烷-2-甲酰胺，
N-(4-氯苯基)-(S)-1-{2-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯 基]乙酰基}吡咯烷-2-甲酰胺，
N-(4-氯苯基)-(R)-1-{2-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基] 乙酰基}吡咯烷-2-甲酰胺，
N-(4-氯苯基)-(R)-1-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰基] 吡咯烷-2-甲酰胺，
N-(4-氯苯基)-(R)-1-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯氧基羰 基]吡咯烷-2-甲酰胺。
实施例13-6
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-(2，3-二羟基丙氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺类似于以 下方案进行制备：
在氮气下，将1.55g(38.6mmol)氢化钠分份加入到10.3g(42 mmol)(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯 和36.34ml(420mmol)3-溴-1-丙烯的100ml二甲基甲酰胺 (DMF)溶液中，随后在室温下将上述混合物搅拌15分钟。然后将 9.73g(42mmol)氧化银分份加入到上述反应混合物中，并且在室温 下将上述反应混合物再另外搅拌12小时。对上述反应混合物进行过 滤，在真空下将滤液蒸干并且将所得残余物吸收在20ml饱和柠檬酸溶 液中。在将沉淀滤出之后，所得滤液用20ml乙酸乙酯提取两次(每次 20ml)。用硫酸钠对合并的有机相进行干燥并且将溶剂脱除，从而得到 11.6g为红棕色油的(2R，4R)-4-烯丙氧基吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔 丁基酯2-甲基酯；ESI 286。
在室温下，将6.16g(52.6mmol)N-甲基吗啉N-氧化物(NMO) 和193.7mg锇酸钾二水合物顺序加入到5g(17.52mmol)(2R，4R)-4 -烯丙氧基吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯的60ml水、 25ml丙酮和10ml叔丁醇溶液中，并且将所得混合物搅拌48小时。随 后将6.6g(52.6mmol)亚硫酸钠加入到上述反应混合物中，在室温下 再将其搅拌一小时。然后在真空下对上述反应混合物进行蒸发，将所 得残余物吸收在50ml水中，所得水溶液用20ml乙酸乙酯提取两次(每 次20ml)。用硫酸钠对合并的有机相进行干燥并且将溶剂脱除，从而 得到4.7g为浅黄色油的(2R，4R)-4-(2，3-二羟基丙氧基)吡咯烷-1，2 -二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯；ESI 320。将1.06g氢氧化锂加入到 4.6g该甲酯的40ml四氢呋喃、10ml甲醇和10ml水溶液中，并且在 室温下将该反应混合物搅拌12小时。随后在真空下对上述反应混合物 进行蒸发，将10ml饱和柠檬酸溶液加入到剩余的水溶液中，所得混合 物用20ml乙酸乙酯提取三次(每次20ml)。用硫酸钠对合并的有机相 进行干燥并且将溶剂脱除，从而得到4.3g为黄色粉末的(2R，4R)-4- (2，3-二羟基丙氧基)吡咯烷-1，2-二甲酸叔丁酯；ESI 306。类似于实 施例7，由该酸得到化合物1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧 代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-(2，3-二羟基丙氧基)吡咯烷- 1，2-二甲酰胺；ESI 533。
类似地制得：
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(2R，4R)-4-(2，3-二羟基丙氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺； ESI 551。
实施例13-7
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-(2-羟基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)吡咯烷-1，2-二 甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-(2-氧代唑烷-5-基甲氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰 胺和
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-(3-氨基-2-羟基丙氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺， ESI 532，m.p.115；
类似于以下方案进行制备：
实施例13-8
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{N-甲氧基羰基甲基-N-[4-(3 -氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲 酰胺类似于以下方案进行制备：
将61mg(2.54mmol)氢化钠加入到1g(2.31mmol)(2R，4R)-4 -甲氧基-2-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-1 -甲酸叔丁酯(类似于实施例7.1进行制备)的20ml二甲基甲酰胺溶 液中，并且在室温下将上述混合物搅拌30分钟。随后，将0.22mg(2.31 mmol)溴乙酸甲酯加入到上述反应混合物中，然后在室温下将其搅拌 12小时。然后在真空下对上述反应混合物进行蒸发，将所得残余物吸 收在20ml水中，所得水溶液用20ml二氯甲烷提取三次(每次20ml)。 用硫酸钠对合并的有机相进行干燥并且将溶剂脱除，从而得到1.1g为 黄色油的(2R，4R)-4-甲氧基-2-{甲氧基羰基甲基-[4-(3-氧代吗 啉-4-基)苯基]氨基甲酰基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；ESI(M- BOC)392。
除去BOC基团得到1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{N-甲氧基羰 基甲基-N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基- 吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 545，m.p.106°。
类似地制得化合物：
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{N-甲氧基羰基甲基-N-[2-氟 -4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2 -二甲酰胺，ESI 563，m.p.100°。
实施例13-9
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)环己- 1-基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺类似于以下方案进 行制备：
13-9.1将6.32g(40.3mmol)(2-氯乙氧基)乙酰氯加入到10g (40.3mmol)(4-氨基环己基)氨基甲酸苄酯和6.2ml三乙胺(TEA) 的300ml四氢呋喃溶液中，随后在室温下将上述混合物搅拌20小时。 然后在真空下对上述反应混合物进行蒸发，将所得残余物吸收在20ml 水中，所得水溶液用20ml乙酸乙酯提取三次(每次20ml)。在用硫酸 钠对合并的有机相进行蒸发并且将溶剂脱除之后，将所得残余物吸收 在20ml乙腈中，并且将2.3g碳酸铯加入到所得溶液中。在室温下将 上述反应混合物搅拌48小时，然后在真空下对其进行蒸发，将所得残 余物吸收在20ml水中，所得水溶液用20ml乙酸乙酯提取四次(每次 20ml)。在用硫酸钠对合并的有机相进行蒸发和将溶剂脱除之后，将所 得残余物吸收在50ml四氢呋喃中，将0.3g 5％浓度的钯/碳加入到所 得溶液中，并且对该混合物进行氢化，直至停止吸收氢气为止。随后 将催化剂滤出并且在真空下将所得滤液蒸干，从而得到1.5g为无色油 的4-(4-氨基环己基)吗啉-3-酮；ESI 199。
13-9.2类似于实施例7.3，由顺式-N-BOC-4-羟基-D-脯 氨酸和4-氯苯基(penyl)异氰酸酯得到化合物(2R，4R)-1-(4-氯苯 基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸；ESI 285；m.p.132°。
13-9.3类似于实施例7.1，由胺13-9.1和酸13-9.2得到化合 物1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)环己-1 -基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 465；m.p. 245°。
实施例13-10
以下化合物类似于实施例7获得：
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-[(1′-甲基-[1，4′]联哌啶-4-基)] -(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 464；m.p.78°
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-[(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶 -4-基)]-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 444
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-[(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶 -4-基)-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 472；
N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-4-羟基-2-(4-吡啶-4-基哌嗪 -1-羰基)吡咯烷-1-甲酰胺，ESI 430
N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-4-羟基-2-[4-(2-甲氧基苯基)哌 嗪-1-羰基]吡咯烷-1-甲酰胺，ESI 459
N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羰基] -4-羟基吡咯烷-1-甲酰胺，ESI 447；
N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-4-羟基-2-[4-羟基-4-(4-甲氧 基苯基)哌啶-1-羰基]吡咯烷-1-甲酰胺，ESI 456；
N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-4-羟基-2-(4-吡啶-2-基哌嗪 -1-羰基)吡咯烷-1-甲酰胺，ESI 430；
N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶- 1-羰基]-4-羟基吡咯烷-1-甲酰胺，ESI 465；
N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-2-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)哌 嗪-1-羰基]-4-羟基吡咯烷-1-甲酰胺，ESI 459；
N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-4-羟基-2-[4-(1-甲基哌啶-4- 基)哌嗪-1-羰基]吡咯烷-1-甲酰胺；ESI 450；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-(2-二甲基氨基乙氧基)-4- 吗啉-4-基苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 532；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-[(2-乙氧基-4-吗啉-4-基苯 基)]-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 489；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-[(4-吗啉-4-基-2-丙氧基苯 基)]-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 504；
实施例13-11
以下化合物类似于实施例7获得：
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)苯 基]}-(2 R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 442；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(2-亚氨基吡咯烷 -1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 456；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-[4-{2-[(E)-cyanimino]咪唑烷- 1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 468；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-亚氨基-5-甲基噻唑-3 -基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 473；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氨基羰基-4-(3-氧代吗啉 -4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 502；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-羟基-2-甲基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 457。
实施例13-12
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5- 氯噻吩-2-基)丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺类似于以下方 案进行制备：
将1g(6.62mmol)5-氯-2-噻吩甲醛(carboxaldehyd)和1.38 g(13.23mmol)丙二酸的0.07ml哌啶和5ml吡啶溶液加热回流2小 时。随后使该反应溶液冷却，然后将其倾倒入20ml水中并且用2N盐 酸将其酸化至pH为1。利用抽吸将该过程中沉淀的产品滤出，在干燥 箱中在80℃下对其进行干燥，从而得到1.02g为褐色晶体的(E)-3-(5 -氯噻吩-2-基)丙烯酸，ESI 189。
类似于实施例7.1，实施例7.2化合物和(E)-3-(5-氯噻吩-2- 基)丙烯酸之间的反应得到为无色晶体的化合物N-[4-(3-氧代吗啉 -4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-氯噻吩-2-基)丙烯酰基] -4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 476，m.p.151 °。
以下化合物可以类似地获得：
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-噻 吩-3-基丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 442，m.p.137°；
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(2E，4E)-5- 苯基戊-2，4-二烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 462，m.p. 127°；
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5- 甲基呋喃-2-基)丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 440， m.p.133°；
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-噻 吩-2-基丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 442；
N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E) -3-(5-氯噻吩-2-基)丙烯酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺， ESI 508；
N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E) -3-(5-氯噻吩-2-基)丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺， ESI 494，m.p.111°；
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(4- 氯苯基)丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 470；
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(3，4 -二氯苯基)丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 504；
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(4- 氯苯基)丙烯酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 484；
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(3，4 -二氯苯基)丙烯酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 518；
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-1H -咪唑-4-基丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 426；
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5- 氯噻吩-2-基)丙烯酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 490；
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5- 氯呋喃-2-基)丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 460；
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5- 氯呋喃-2-基)丙烯酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 474；
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(4- 氯苯基)丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 498；
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(3，4 -二氯苯基)丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 532；
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5- 氯呋喃-2-基)丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 488；
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5- 氯噻吩-2-基)丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 504；
N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E) -3-(4-氯苯基)丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 488；
N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E) -3-(3，4-二氯苯基)丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 522；
N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E) -3-(5-氯呋喃-2-基)丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺， ESI 478；
N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E) -3-(5-氯呋喃-2-基)丙烯酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺， ESI 492；
N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E) -3-(4-氯苯基)丙烯酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 502；
N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E) -3-(3，4-二氯苯基)丙烯酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 536；
N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E) -3-(4-氯苯基)丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 516；
N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E) -3-(3，4-二氯苯基)丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 550；
N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E) -3-(5-氯呋喃-2-基)丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺， ESI 506；
N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E) -3-(5-氯噻吩-2-基)丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺， ESI 522；
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-1H -咪唑-4-基丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 454；
N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E) -3-1H-咪唑-4-基丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 444；
N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E) -3-1H-咪唑-4-基丙烯酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺， ESI 458；
N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E) -3-1H-咪唑-4-基丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺， ESI 472；
N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E) -3-吡啶-3-基丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 455；
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-吡 啶-3-基丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 465；
N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E) -3-吡啶-3-基丙烯酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 469；
N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E) -3-吡啶-3-基丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 483；
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-吡 啶-3-基丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 437；
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-吡 啶-3-基丙烯酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 451；
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-吡 啶-4-基丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 437；
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-吡 啶-4-基丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 465；
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-1H -咪唑-4-基丙烯酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 440；
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(4- 溴噻吩-2-基)丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 521；
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(4- 溴噻吩-2-基)丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 549；
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5- 溴噻吩-2-基)丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 521；
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5- 溴噻吩-2-基)丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 549。
实施例13-13
以下化合物类似于实施例7获得：
N-(4-氯苯基)-(R)-1-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰基] 吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 426；
N-(4-氯苯基)-(S)-1-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰基]吡 咯烷-2-甲酰胺，ESI 426；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(5-氧代-[1，4]氧杂氮杂环庚 烷-4-基)苯基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 457；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(5-氧代-[1，4]氧杂氮杂环庚 烷-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 473；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-((S)-2-甲基-3-氧代吗啉 -4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 473；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-((S)-2-甲基-3-氧代吗啉 -4-基)苯基]}-(2R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 457；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-((R)-2-甲基-3-氧代吗啉 -4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 473；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-((R)-2-甲基-3-氧代吗啉 -4-基)苯基]}-(2R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 457；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)-2- 苯氧基苯基]}-(2R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 535；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-((R)-2-甲基-3- 氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺， ESI 491；
1-N-[(4-氯苯基)]-N-3-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} 哌啶-1，3-二甲酰胺，ESI 457；
1-N-[(4-氯苯基)]-N-3-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}哌啶-1，3-二甲酰胺，ESI 471；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代-[1，4]氧杂氮杂环庚 烷-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 473；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-甲基-4-(3-氧代吗啉-4- 基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 473；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 459；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 459。
实施例13-14
以下化合物类似于实施例7获得：
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(rac)-2-[3-(4-氯苯基) 脲基]环戊烷甲酰胺，ESI 457
N-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(rac)-2-[3-(4 -氯苯基)脲基]环戊烷甲酰胺，ESI 471。
实施例13-15
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]} -(2R，4R)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 517，如 下所述进行制备：
实施例13-16
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)-苯 基]}-(2R，4S)4-(4-氨基苯氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺的制备
将1g 1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基) 苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺悬浮在40ml THF 中，并且将1.14g三苯基膦和0.6g4-硝基苯酚顺序加入其中。在冰浴 中将其冷却至0℃之后，将0.69ml偶氮二甲酸二乙酯滴加加入其中。 使该混合物温热至室温，在16小时之后，通过标准方法对其进行后处 理。通过制备色谱法之后得到470mg轻微浅黄色的1-N-[(4-氯苯 基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)-苯基]}-(2R，4S)-4-(4- 硝基苯氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺。通过在Raney镍上进行氢化，得 到410mg最终产品，ESI 551；
IC50(Xa)＝2.5×10-8M。
实施例13-17
以下所列化合物类似于实施例7获得：
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-亚氨基-5-甲基-[1，3，4] 噻二唑-3-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰 胺，三氟乙酸酯，ESI 487；IC50(Xa)＝6.1×10-9M
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-亚氨基-5-甲基-[1，3，4] 噻二唑-3-基)-苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰 胺，三氟乙酸盐，ESI 501；IC50(Xa)＝4.8×10-9M
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-亚氨基-5-甲基-[1，3，4] 噻二唑-3-基)-苯基]}-(2R，4R)-4-异丙氧基吡咯烷-1，2-二甲 酰胺，三氟乙酸盐，ESI 515；IC50(Xa)＝3×10-9M
实施例13-18
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)-苯 基]}-(2R，4R)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 541；IC50(Xa)＝9.7×10-9M
前体(2R，4R)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1- 叔丁酯的制备
将9.1g(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯悬浮在9 mlTHF中，并且将10g甲苯-4-磺酸(2，2，2-三氟乙基)酯加入其 中。随后将22.46g氢氧化铯的9ml水溶液滴加加入其中，并且将所得 反应混合物升温至40℃。16小时之后，通过标准方法对上述混合物进 行后处理，从而得到3.1g油状粗产品，其不需要进一步纯化即可用于 以下反应中。
类似于实施例7将其进一步转化为最终产品。
实施例13-19
以下所列化合物类似于实施例13-3获得：
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)-苯 基]}-(2R，4S)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 487；
IC50(Xa)＝8.7×10-7
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)-苯 基]}-(2S，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 487；
IC50(Xa)＝9×10-6
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)-苯 基]}-(2S，4S)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 487；
IC50(Xa)＝3.9×10-6
14.制备中间化合物的实施例
14.1所有下式VI化合物(其中R＝H或者甲基；n＝3、4或者5) 都可以根据以下方案进行合成。
例如，合成1-(4-氨基-2-甲基苯基)哌啶-2-酮：
14.2不带有甲基的苯基哌啶酮单元的合成：
对1-(4-氨基-2-甲基苯基)哌啶-2-酮进行制备，例如，如下 所示进行制备：
14.3 1-(4-氨基苯基)-1H-吡嗪-2-酮
14.4 1-(4-氨基-2，5-二甲基苯基)哌啶-2-酮
14.5 1-(4-氨基-3-甲基苯基)哌啶-2-酮
14.6 1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-2-酮
14.7 1-(4-氨基甲基苯基)哌啶-2-酮
14.8 2-(4-氨基苯基)-2-氮杂二环[2.2.2]辛-3-酮
14.9 1-(3-氨基-6-乙基苯基)吡咯烷-2-酮
14.10 2-(4-氨基-2-三氟甲基苯基)-2-氮杂二环[2.2.2]辛 -3-酮
14.11 1-(4-氨基-3-氯苯基)吡咯烷-2-酮
14.12 1-(4-氨基-2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮
14.13 3-(4-氨基-2-甲基苯基)-[1，3]嗪烷-2-酮
14.14 4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮
14.15 1-(4-氨基苯基)吡啶-2-酮
14.16 1-(4-氨基-2-甲基苯基)哌啶-2-酮
14.17 1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-4-酮
14.18 1-(4-氨基苯基)-4-叔丁氧羰基哌嗪-2-酮
14.19 1-(3-氨基苯基)哌啶-2-酮
14.20 1-(4-氨基苯基)-2-己内酰胺
14.21 1-(4-氨基-3-氟苯基)哌啶-2-酮
14.22 1-(4-氨基-2-氟苯基)哌啶-2-酮
14.23 1-(4-氨基-2-氟苯基)-2-己内酰胺
14.24 4-(4-氨基-2-氟苯基)-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-5-酮
14.25 4-(4-氨基-3-苯氧基苯基)吗啉-3-酮
14.26 2-[3-(4-氯苯基)脲基]环戊烷甲酸
14.27 1-(4-氯苯基氨基甲酰基)哌啶-3-甲酸
14.28 4-(4-氨基苯基)-[1，4]氧杂氮杂环庚烷-3-酮
TEMPO氧化根据以下文献进行：
L.DeLuca等人，J.Org.Chem.68，4999-5001(2003)。
14.29 4-(4-硝基苯基)吗啉-3-酮的制备：
1. 4-苯基吗啉-3-酮的制备：
将1.4g(10mmol)N-苯基乙醇胺滴加加入到1.12g(10mmol) 叔丁醇钾的10ml THF溶液中。随后，将1.27g(10mmol)氯乙酸乙 酯滴加加入到上述褐色溶液中，并且在室温下将所得混合物搅拌多个 小时。对其进行提取后处理并且在真空下对其进行干燥，从而得到1.4 g 4-苯基吗啉-3-酮粗产品。
2.4-(4-硝基苯基)吗啉-3-酮的制备：
在用冰冷却的同时，将0.6ml浓硝酸滴加加入到1g(5.64mmol) 4-苯基吗啉-3-酮的2ml浓硫酸溶液中，并且在室温下将上述混合 物再另外搅拌1小时。用水对其进行后处理并且对其进行干燥，从而 得到1.2g黄色4-(4-硝基苯基)吗啉-3-酮。
药理学数据
对受体的亲合力
表1
化合物 编号 FXa-IC50[M] ″A1″ 1.8×10-8 ″A2″ 2.7×10-5 ″AB1″ 1.8×10-6 ″A6″ 3.7×10-9
以下实施例涉及药物组合物：
实施例A：注射管形瓶剂
用2N盐酸将100g式I活性成分和5g磷酸氢二钠的3l双蒸水溶 液调节至pH值为6.5，无菌过滤，将其转移到注射管形瓶中，在无菌 条件下冷冻干燥并在无菌条件下密封。每个注射管形瓶含有5mg活性 成分。
实施例B：栓剂
将20g式I活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合 物熔融，将其倾倒入模具中并且使其冷却。每个栓剂含有20mg活性 成分。
实施例C：液剂
由1g式I活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵在940ml双蒸水中制备成溶液。将 其pH值调节为6.8，并且使溶液填充到1l，并且通过辐照对其进行灭 菌。该溶液可以以滴眼剂的形式使用。
实施例D：膏剂
在无菌条件下将500mg式I活性成分与99.5g凡士林混合。
实施例E：片剂
用常规方式对1kg式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、 0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物进行压制得到片剂，使得每片片 剂含有10mg活性成分。
实施例F：包衣片剂
类似于实施例E压制片剂，随后通过常规方法用蔗糖、马铃薯淀 粉、滑石、黄蓍胶和染料的包衣对其进行包衣。
实施例G：胶囊
用常规方法将2kg式I活性成分装入硬明胶胶囊中，使得每粒胶 囊中含有20mg活性成分。
实施例H：安瓿剂
对1kg式I活性成分的60l双蒸水溶液进行无菌过滤，将其转移 至安瓿中，在无菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下密封。每个安瓿剂 含有10mg活性成分。
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 通过齿状物将药物沉积到组织中的系统和方法 | 2020-05-16 | 90 |
| 基于静电直写与静电纺丝技术的分层血管支架成形系统及方法 | 2020-05-13 | 125 |
| 具有整体式栓子滤器的经皮腔内血管成形术设备 | 2020-05-14 | 316 |
| 用于治疗糖尿病及其并发症的二肽基肽酶-4抑制剂 | 2020-05-15 | 191 |
| 一种肺替代物及其三维打印与注射成形制造方法 | 2020-05-17 | 804 |
| 用于将药物布置在血管成形术球囊上的方法 | 2020-05-12 | 962 |
| 一种熔融直写静电纺丝制备血管支架的成形方法及成形系统 | 2020-05-16 | 196 |
| 一种熔融直写静电纺丝制备血管支架的成形方法及成形系统 | 2020-05-16 | 805 |
| 脑血管搭桥、成形手术中可吸收支架 | 2020-05-12 | 234 |
| 一次性经皮冠状动脉腔内血管成形术手术包 | 2020-05-13 | 939 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
