本发明是针对式(IA)化合物

其中：
R1为芳基、杂芳基或C5-C15环烷基，各视情况独立被一至三个取代基取代， 其中R1的各取代基独立地为C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8 环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5- 炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、C1-C5烷酰 基、芳酰基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、氨基羰基氧基、 C1-C5烷氨基羰基氧基、C1-C5二烷氨基羰基氧基、C3-C5环烷氨基羰基 氧基、C1-C5烷酰氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、 氨基磺酰基、C1-C5烷氨基磺酰基、C1-C5二烷氨基磺酰基、卤素、羟基、 氧代、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基或氨基，其中氮原子 是视情况独立被C1-C5烷基或芳基单-或二取代；或脲基，其中任一个氮 原子视情况可独立被C1-C5烷基或C3-C5环烷基取代；或C1-C5烷硫基， 其中硫原子视情况可被氧化成亚砜或砜，
其中R1的各取代基视情况可独立被一至四个取代基取代，取代基选 自芳基或杂环基，其中杂环视情况可独立被羟基、卤素、甲基或二 烷氨基取代；C1-C5烷氧羰基、甲基、甲氧基、卤素、羟基、氧代、 氰基或氨基，其中氮原子视情况可独立被C1-C5烷基或C1-C3二烷基 氨类或芳基单-或二取代；或脲基，其中任一个氮原子视情况可独立 被C1-C5烷基取代；氨基磺酰基或肟，其中氧原子视情况可被C1-C5 烷基或苄基取代；
R2与R3各独立地为氢、C1-C5烷基或C5-C15芳烷基，或R2与R3和其共同连 接的碳原子一起，形成C3-C8螺环烷基环，或
R1与R2当一起为苯并二氢吡喃基或二氢苯并呋喃基，则视情况可被以下基 团取代，C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8环烷基、杂环基、 芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰 基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨 基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷氨基羰基氧基、C1-C5二烷氨基羰基氧 基、C1-C5烷酰氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、氨基 磺酰基、C1-C5烷氨基磺酰基、C1-C5二烷氨基磺酰基、卤素、羟基、羧 基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、硝基或氨基， 其中氮原子视情况可独立地被C1-C5烷基单-或二取代；或脲基，其中任 一个氮原子视情况可独立地被C1-C5烷基取代；或C1-C5烷硫基，其中硫 原子视情况可被氧化成亚砜或砜；
R4为羰基或亚甲基，视情况独立地被一至两个选自C1-C3烷基、羟基及卤素 的取代基取代；
R5为吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、哌啶、1H-吡啶-4-酮、1H-吡啶-2-酮、 1H-亚吡啶-4-基胺、1H-亚喹啉-4-基胺、吡喃、四氢吡喃、1，4-二氮杂环 庚烷、2，5-二氮杂双环并[2.2.1]庚烷、2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氮杂_、 二氢喹啉、四氢喹啉、5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-4-酮、四氢异喹啉、十氢异 喹啉、2，3-二氢-1H-异吲哚、2，3-二氢-1H-吲哚、苯并二氢吡喃、1，2，3，4- 四氢喹喔啉、1，2-二氢吲唑-3-酮、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪、4H-苯并[1，4] 噻嗪、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪、1，2-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮、3，4- 二氢苯并[1，4]噁嗪-4-酮、3H-喹唑啉-4-酮、3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、1H- 噌啉-4-酮、1H-喹唑啉-4-酮、1H-[1，5]二氮杂萘-4-酮、5，6，7，8-四氢-1H-[1，5] 二氮杂萘-4-酮、2，3-二氢-1H-[1，5]二氮杂萘-4-酮、1，2-二氢吡啶并 [3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮、吡咯并[3，4-c]吡啶-1，3-二酮、1，2-二氢吡咯并[3，4-c] 吡啶-3-酮或四氢[b][1，4]二氮杂环庚烷酮基团，各视情况独立被一至三个 取代基取代，
其中R5的各取代基独立地为C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8 环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5 炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基、 烷氨基羰基、二烷氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷氨基羰基氧基、 C1-C5二烷氨基羰基氧基、C1-C5烷酰氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5 烷基磺酰基氨基、C1-C5烷氨基磺酰基、C1-C5二烷氨基磺酰基、卤素、 羟基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、硝 基或氨基，其中氮原子视情况可独立被C1-C5烷基单-或二取代；或脲基， 其中任一个氮原子视情况可独立被C1-C5烷基取代；或C1-C5烷硫基， 其中硫原子视情况可被氧化成亚砜或砜，
其中R5的各取代基视情况可独立被一至三个选自以下的取代基取 代：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧羰基、酰基、芳基、苄基、 杂芳基、杂环基、卤素、羟基、氧代、氰基、氨基，其中氮原子视 情况可独立被C1-C5烷基单-或二取代；或脲基，其中任一个氮原子 视情况可独立被C1-C5烷基取代；或三氟甲基；且
X为羟基或氨基，其中氮原子视情况可独立被C1-C5烷基单-或二取代， 或其互变异构体、前体药物、溶剂合物或盐。
本发明另一方面包括式(IA)化合物，其中：
R1为苯基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、二氢吲哚基、吲哚基、苯并[1，3] 间二氧杂环戊烯、二氢苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑、苯并异噁唑、 苯并吡唑、苯并咪唑、噻吩基、喹啉基、四氢喹啉酮、四氢萘啶酮、二 氢色烯、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，各视情况独立地被一至三个取代基 取代，
其中R1的各取代基是独立为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3 烷氧基、C2-C3烯氧基、C1-C3烷酰基、C1-C3烷氧羰基、C1-C3烷酰氧基、 卤素、羟基、酰基、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、硝基或C1-C3烷硫 基，其中硫原子视情况可被氧化成亚砜或砜，
其中R1的各取代基视情况可独立被选自甲基、甲氧基、卤素、羟基、 氧代、氰基或氨基的取代基取代；
R2与R2各独立地为氢、C1-C3烷基、苄基或苯乙基，或R2与R3和其共同连 接的碳原子一起，形成C3-C6螺环烷基环；且
R4为CH2，
或其互变异构体、前体药物、溶剂合物或盐。
本发明的又一方面包括式(IA)化合物，其中：
R1为苯基、吡啶基、二氢苯并呋喃基或苯并呋喃基，各视情况独立地被一至 三个取代基取代，
其中R1的各取代基独立地为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、 溴、羟基、三氟甲基、酰基、氧代、C1-C5烷硫基，其中硫原子视情况 可被氧化成亚砜或砜，或氰基；
R2与R3各独立地为甲基，或R2与R3和其共同连接的碳原子一起，形成螺环 丙基环；且
R4为CH2，
或其互变异构体、前体药物、溶剂合物或盐。
本发明的又一方面包括式(IA)化合物，其中：
R1为苯基、二氢苯并呋喃基或苯并呋喃基，各视情况独立地被一至三个取代 基取代，
其中R1的各取代基独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3 烷氧基、C2-C3烯氧基、C1-C3烷酰基、C1-C3烷氧羰基、C1-C3烷酰氧基、 卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、硝基或C1-C3烷硫基，其中硫原 子视情况可被氧化成亚砜或砜；且
R2与R3各独立地为氢或C1-C3烷基，
或其互变异构体、前体药物、溶剂合物或盐。
本发明的一方面包括式(IA)化合物，其中：
R5为吗啉、硫代吗啉、哌嗪、哌啶、1H-吡啶-4-酮、吡喃、四氢吡喃、二氢 喹啉、四氢喹啉、苯并二氢吡喃、1，2，3，4-四氢喹喔啉、3，4-二氢-2H-苯 并[1，4]噁嗪、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪、1，2-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮、 3，4-二氢苯并[1，4]噁嗪-4-酮、3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、3，4-二氢-2H-萘-1- 酮、1H-噌啉-4-酮、1H-喹唑啉-4-酮、1H-[1，5]二氮杂萘-4-酮、2，3-二氢 -1H-[1，5]二氮杂萘-4-酮、3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮、1，2-二氢吡啶并 [3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮、吡咯并[3，4-c]吡啶-1，3-二酮、四氢[b][1，4]二氮杂_ 酮或1，2-二氢吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮，各视情况独立地被一至三个取代 基取代，
其中R5的各取代基独立地为C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8 环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5 炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基、 烷氨基羰基、二烷氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷氨基羰基氧基、 C1-C5二烷氨基羰基氧基、C1-C5烷酰氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5 烷基磺酰基氨基、C1-C5烷氨基磺酰基、C1-C5二烷氨基磺酰基、卤素、 羟基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、硝 基或氨基，其中氮原子视情况可独立被C1-C5烷基单-或二取代；或脲基， 其中任一个氮原子视情况可独立被C1-C5烷基取代；或C1-C5烷硫基， 其中硫原子视情况可被氧化成亚砜或砜，
其中R5的各取代基视情况可独立被一至三个取代基取代，取代基选 自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、羟基、氧代、氰基、氨基或三 氟甲基，
或其互变异构体、前体药物、溶剂合物或盐。
下列是为根据本发明式(IA)的代表性化合物：

















































  或其互变异构体、前体药物、溶剂合物或盐。
优选的式(IA)化合物包括下列：
4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2，6-二甲基哌嗪-1-甲 醛；
2-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2- 甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-醇；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2- 醇；
2-(2，3-二氢苯并[1，4]噁嗪-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊 烷-2-醇；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基哌啶-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-噌啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4- 酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2，3-二氢-1H-喹啉-4- 酮；
1-[4-(4-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-氟-4-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(4-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-苯基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉 -4-酮；
1-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉 -4-酮；
1-[4-(5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹 啉-4-酮；
1-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉 -4-酮；
1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]-二氮杂萘-4- 酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-2，4-二甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]二氮杂萘-4- 酮；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1-氧代-2，3-二氢-1H-1λ4-苯并[1，4]噻 嗪-4-基甲基)戊烷-2-醇；
1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4- 酮；
1-[4-(6-溴苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H- 喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羟基-4-(4-羟基联苯基-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-{4-[5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-羟苯基]-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基}-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4- 酮；
1-{4-[5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲氧苯基]-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基}-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]二氮杂萘-4- 酮；
1-[2-羟基-4-(5-甲烷磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-1H-[1，5]二氮杂萘-4-酮；
1-[2-羟基-4-甲基-4-(3-吡啶-3-基苯基)-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-吗啉-4-基甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉 -4-酮；
1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹 啉-4-酮；
1-[2-羟基-4-(5-羟甲基-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
4-甲氧基-3-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基] 苯甲醛；
1-[4-(5-[1，3]二氧杂环己烷-2-基-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4- 酮；
1-[4-(5-呋喃-3-基-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4- 酮；
1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹唑啉-4-酮；
1-[2-羟基-4-(4-甲氧基联苯-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-乙酰基-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[3，3，3-三氟-2-(6-氟-4-甲基苯并二氢吡喃-4-基甲基)-2-羟丙基]-1H-喹啉-4- 酮；
1-[4-{3-[1-(苄氧基亚氨基)乙基]苯基}-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹 啉-4-酮；
1-[4-(3-环丙烷羰基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-乙酰基-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-(2-羟基-4-{3-[1-(甲氧基亚氨基)乙基]苯基}-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹 啉-4-酮；
1-[4-(5-溴-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-(2-羟基-4-{3-[1-(羟亚氨基)乙基]苯基}-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4- 酮；
1-[4-(5-溴-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3，5-二甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-{2-羟基-4-甲基-4-[3-(2-甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基)苯基]-2-三氟甲基戊 基}-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-羟甲基-3，5- 二甲基-1H-吡啶-4-酮；
1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]二氮杂 萘-4-酮；
1-[2-羟基-4-(3-羟甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-[1，3]二氧杂环己烷-2-基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹 啉-4-酮；
1-[4-(3-乙酰基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-{4-[3-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹 啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶 -4-酮；
1-{2-羟基-4-[3-(1-羟乙基)苯基]-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基-1H- 吡啶-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-羟甲基-3，5-二甲基 -1H-吡啶-4-酮；
3-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯甲醛；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-羟甲基-3，5-二甲基 -1H-吡啶-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-羟甲基-1H-喹啉-4- 酮；
1-[4-(3-溴苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-7-羟基-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-1H-喹啉-4- 酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-羟甲基-1H-喹啉-4- 酮；
6-氯-1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2-二氟甲氧基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-(4-联苯-3-基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮；
6-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-{2-羟基-4-甲基-4-[3-(2-氧代丙氧基)苯基]-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羟基-4-(3-异丙氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-乙氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，5-二甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羟基-4-(3-羟苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羟基-4-(3-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，2-二氢吲唑-3-酮；
7-氟-1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶-4- 酮；
7-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-(2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基己基)-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3，4-二甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
8-氟-1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
6-氟-1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-{4-(5-氟-2-(2-氧代丙氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉 -4-酮；
7-氯-1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-异丙氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2-苄氧基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
8-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
6-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羟基-4-(5-甲烷磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羟基-4-(5-甲烷亚磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羟基-4-甲基-4-(5-甲硫基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1H- 喹啉-4-酮；
7-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-氟-4-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-硝基-5-三氟甲基 -1H-吡啶-2-酮；
3-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-三氟甲基-1H- 吡啶-2-酮；
2-(2，3-二氢吲哚-1-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-醇；
1-[2-羟基-4-甲基-4-(3-吗啉-4-基甲基苯基)-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
{4-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]哌嗪-1-基}呋喃-2-基甲 酮；
1-[2-羟基-4-(5-甲烷磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮；
2-[4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基]-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯 基)-4-甲基戊烷-2-醇；
{4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]哌嗪-1-基}呋喃-2-基 甲酮；
1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4- 酮；
1-[2-羟基-4-(2-羟基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-[1，3]二氧杂环己烷-2-基-4-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4- 酮；
1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，4-二甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-氟-4-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4- 酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，2-二氢吲唑-3-酮；
2-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷 -2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基甲 基)戊烷-2-醇；
2-(2，3-二氢苯并[1，4]噻嗪-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊 烷-2-醇；
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，4-二氢-2H-喹喔 啉-1-基}乙酮；
1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4- 酮；
1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹 啉-4-酮；
1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4- 酮；
1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4- 酮；
1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4- 酮；及
碳酸4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基] 苯酯甲酯，
或其互变异构体、前体药物、溶剂合物或盐。
更优选的式(IA)化合物包括下列：
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2- 醇；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基哌啶-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4- 酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2，3-二氢-1H-喹啉-4- 酮；
1-[4-(4-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(4-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-苯基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉 -4-酮；
1-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉 -4-酮；
1-[4-(5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹 啉-4-酮；
1-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉 -4-酮；
1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]二氮杂萘-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-2，4-二甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；
1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4- 酮；
1-[4-(6-溴苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H- 喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羟基-4-(4-羟基联苯基-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-{4-[5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-羟苯基]-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基}-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4- 酮；
1-{4-[5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲氧苯基]-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基}-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羟基-4-甲基-4-(3-吡啶-3-基苯基)-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
4-甲氧基-3-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基] 苯甲醛；
1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4- 酮；
1-[4-(5-呋喃-3-基-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4- 酮；
1-[2-羟基-4-(4-甲氧基联苯-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-乙酰基-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[3，3，3-三氟-2-(6-氟-4-甲基苯并二氢吡喃-4-基甲基)-2-羟丙基]-1H-喹啉-4- 酮；
1-(4-{3-[1-(苄氧基亚氨基)乙基]苯基}-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹 啉-4-酮；
1-[4-(5-乙酰基-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-(2-羟基-4-{3-[1-(甲氧亚氨基)乙基]苯基}-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉 -4-酮；
1-[4-(5-溴-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-(2-羟基-4-{3-[1-(羟亚氨基)乙基]苯基}-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4- 酮；
1-[4-(5-溴-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3，5-二甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-{2-羟基-4-甲基-4-[3-(2-甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基)苯基]-2-三氟甲基戊 基}-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]二氮杂 萘-4-酮；
1-[4-(3-[1，3]二氧杂环己烷-2-基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹 啉-4-酮；
1-{4-[3-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹 啉-4-酮；
1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基-1H- 吡啶-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-羟甲基-3，5-二甲基 -1H-吡啶-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-羟甲基-1H-喹啉-4- 酮；
1-[4-(3-溴苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-1H-喹啉-4- 酮；
6-氯-1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2-二氟甲氧基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-(4-联苯-3-基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羟基-4-(3-异丙氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-乙氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，5-二甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羟基-4-(3-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，2-二氢吲唑-3-酮；
7-氟-1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶-4- 酮；
7-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-(2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基己基)-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-硐；
1-[4-(3，4-二甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
8-氟-1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
6-氟-1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
7-氯-1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-异丙氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
8-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
6-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羟基-4-(5-甲烷磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羟基-4-甲基-4-(5-甲硫基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1H- 喹啉-4-酮；
7-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
3-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-三氟甲基-1H- 吡啶-2-酮；
1-[2-羟基-4-(5-甲烷磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4- 酮；
1-[2-羟基-4-(2-羟基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-[1，3]二氧杂环己烷-2-基-4-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-1H-喹啉-4-酮；
2-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2- 甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-醇；
2-(2，3-二氢苯并[1，4]噁嗪-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊 烷-2-醇；
1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]二氮杂萘-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，4-二甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-氟-4-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4- 酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，2-二氢吲唑-3-酮；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1-氧代-2，3-二氢-1H-1λ4-苯并[1，4]噻 嗪-4-基甲基)戊烷-2-醇；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-羟甲基-3，5-二甲基 -1H-吡啶-4-酮；
1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹 啉-4-酮；
1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4- 酮；
1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4- 酮；及
1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4- 酮，
或其互变异构体、前体药物、溶剂合物或盐。
本发明亦提供一种制造式(IV)化合物的方法

其中R1，R2，R3，R5及X均如上文定义，且R4为-CH2-，此方法包括：
(a)使式(II)酯与一适当的还原剂在适当溶剂中进行反应，以形成式(III)二醇

(b)使式(III)二醇与磺酰氯R′SO2Cl反应，以形成式(IV)磺酸酯

(c)使式(IV)中间物与适当的碱反应，以形成式(V)的环氧化物

和
(d)使式(V)的环氧化物与所要的R5H反应，以形成式(IA)化合物

此外，本发明亦提供一种制造式(IA)化合物的方法

其中R1，R2，R3，R5及X均如上文定义，且R4为-C(O)-，这方法包括：
(a)使式(II)酯进行水解，以产生式(X)羧酸

(b)使式(X)羧酸与R5H偶合，以提供所要的式(I)化合物

本发明是针对式(IB)化合物

其中：
R1为芳基、杂芳基或C5-C15环烷基，各视情况独立地被一至三个取代基取代， 其中R1的各取代基独立地为C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8 环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5 炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、C1-C5烷酰 基、芳酰基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、氨基羰基氧基、 C1-C5烷氨基羰基氧基、C1-C5二烷氨基羰基氧基、C1-C5烷酰氨基、C1-C5 烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷氨基磺酰 基、C1-C5二烷氨基磺酰基、卤素、羟基、氧代、羧基、氰基、三氟甲 基、三氟甲氧基、硝基或氨基，其中氮原子视情况可独立被C1-C5烷基 或芳基单-或二取代；或脲基，其中任一个氮原子视情况可独立被C1-C5 烷基取代；或C1-C5烷硫基，其中硫原子视情况可被氧化成亚砜或砜，
其中R1的各取代基视情况可独立地被一至三个选自以下的基团取 代：芳基或杂环基，(其中杂环视情况独立地被羟基、卤素、甲基、 二烷氨基取代)；甲基、甲氧基、卤素、羟基、氧代、氰基或氨基， 其中氮原子视情况可独立被C1-C5烷基或C1-C3二烷基胺类或芳基 单-或二取代；或脲基，其中任一个氮原子视情况可独立被C1-C5烷 基取代；氨基磺酰基、肟，其中氧原子视情况可被C1-C5烷基或苄 基取代；
R2与R3各独立地为氢、C1-C5烷基或C5-C15芳烷基，或R2与R3和彼等共同 连接的碳原子一起，形成C3-C8螺环烷基环，或R1与R2当一起采用时， 为苯并二氢吡喃基或二氢苯并呋喃基，视情况被以下基团取代，C1-C5 烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧 羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、氨基羰 基氧基、C1-C5烷氨基羰基氧基、C1-C5二烷氨基羰基氧基、C1-C5烷酰氨 基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-C5 烷氨基磺酰基、C1-C5二烷氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、氧代、氰基、 三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、硝基或氨基，其中氮原子视情 况可独立被C1-C5烷基单-或二取代；或脲基，其中任一个氮原子视情况 可独立被C1-C5烷基取代；或C1-C5烷硫基，其中硫原子视情况可被氧化 成亚砜或砜；
R4为羰基或亚甲基，视情况独立地被一至两个选自C1-C3烷基、羟基及卤素 的取代基取代；
R5为吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、哌啶、1H-吡啶-4-酮、1H-吡啶-2-酮、 1H-亚吡啶-4-基胺、1H-亚喹啉-4-基胺、吡喃、四氢吡喃、1，4-二氮杂环 庚烷、2，5-二氮杂双环并[2.2.1]庚烷、2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]二氮杂_、 二氢喹啉、四氢喹啉、5，6，7，8-四氢-1H-喹啉-4-酮、四氢异喹啉、十氢异 喹啉、2，3-二氢-1H-异吲哚、2，3-二氢-1H-吲哚、苯并二氢吡喃、1，2，3，4- 四氢喹喔啉、1，2-二氢吲唑-3-酮、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪、4H-苯并[1，4] 噻嗪、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪、1，2-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮、3，4- 二氢苯并[1，4]噁嗪-4-酮、3H-喹唑啉-4-酮、3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、1H- 噌啉-4-酮、1H-喹唑啉-4-酮、1H-[1，5]二氮杂萘-4-酮、5，6，7，8-四氢-1H-[1，5] 二氮杂萘-4-酮、2，3-二氢-1H-[1，5]二氮杂萘-4-酮、1，2-二氢吡啶并 [3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮、吡咯并[3，4-c]吡啶-1，3-二酮、1，2-二氢吡咯并[3，4-c] 吡啶-3-酮或四氢[b][1，4]二氮杂_酮，各视情况独立地被一至三个取代基 取代，
其中R5的各取代基独立地为以下基团：C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5 炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧 基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨 基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷氨基羰基 氧基、C1-C5二烷氨基羰基氧基、C1-C5烷酰氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、 C1-C5烷基磺酰基氨基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5烷氨基磺酰基、卤 素、羟基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、 硝基或氨基，其中氮原子视情况可独立被C1-C5烷基单-或二取代；或脲 基，其中任一个氮原子视情况可独立被C1-C5烷基取代；或C1-C5烷硫基， 其中硫原子视情况可被氧化成亚砜或砜。
其中R5的各取代基视情况独立地被一至三个选自以下的取代基取 代，C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧羰基、酰基、苄基、杂芳 基、杂环基、卤素、羟基、氧代、氰基、氨基、其中氮原子是视情 况可独立被C1-C5烷基单-或二取代；或脲基，其中任一个氮原子视 情况可独立被C1-C5烷基或三氟甲基取代；且
R6为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳环、杂环基、芳基、杂芳 基、碳环-C1-C8烷基、羧基、烷氧羰基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8 卤烷基、杂环基-C1-C8烷基、杂芳基-C1-C8烷基、碳环-C2-C8烯基、芳基 -C2-C8烯基、杂环基-C2-C8烯基或杂芳基-C2-C8烯基，各视情况独立地被 一至三个取代基取代，
其中R6的各取代基独立地为以下基团：C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5 炔基、C3-C8环烷基、苯基、C1-C5烷氧基、苯氧基、C1-C5烷酰基、芳酰 基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基氧基、C1-C5烷氨基羰基 氧基、C1-C5二烷氨基羰基氧基、氨基羰基、C1-C5烷氨基羰基、C1-C5 二烷氨基羰基、C1-C5烷酰氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰基 氨基、C1-C5烷氨基磺酰基、C1-C5二烷氨基磺酰基、卤素、羟基、羧基、 氰基、氧代、三氟甲基、硝基、氨基，其中氮原子视情况可独立被C1-C5 烷基单-或二取代；或脲基，其中任一个氮原子视情况可独立被C1-C5烷 基取代；或C1-C5烷硫基，其中硫原子视情况可被氧化成亚砜或砜，
其中R6不能为三氟甲基，
X为羟基或氨基，其中氮原子视情况可独立被C1-C5烷基单-或二取代， 或其互变异构体、前体药物、溶剂合物或盐。
本发明的另一方面包括式(IB)化合物，其中：
R1为苯基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、二氢吲哚基、吲哚基、苯并[1，3] 二氧杂环戊烯、二氢苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑、苯并异噁唑、 苯并吡唑、苯并咪唑、噻吩基、喹啉基、四氢喹啉酮、四氢萘啶酮、二 氢色烯、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，各视情况独立地被一至三个取代基 取代，
其中R1的各取代基是独立为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3 烷氧基、C2-C3烯氧基、C1-C3烷酰基、C1-C3烷氧羰基、C1-C3烷酰氧基、 卤素、羟基、酰基、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、硝基或C1-C3烷硫 基，其中硫原子是视情况可被氧化成亚砜或砜，
其中R1的各取代基视情况可独立被选自甲基、甲氧基、卤素、羟基、 氧代、氰基或氨基的取代基取代；
R2与R3各独立地为氢、C1-C3烷基、苄基或苯乙基，或R2与R3和其共同连 接的碳原子一起，形成C3-C6螺环烷基环；
R4为CH2；且
R6为C1-C5烷基、C2-C5烯基、C3-C6环烷基、苯基、C3-C6环烷基-C1-C3烷基、 苯基-C1-C3烷基、苯基-C1-C3卤烷基、C3-C6环烷基-C2-C3烯基、苯基 -C2-C3烯基，各视情况可独立被一至三个取代基取代，
其中R6的各取代基独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3 烷氧基、氨基羰基、C1-C3烷氨基羰基、C1-C3二烷氨基羰基、卤素、羟 基、氧代、羧基、氰基、三氟甲基、硝基或C1-C3烷硫基，其中硫原子 视情况可被氧化成亚砜或砜，
其中R6不能为三氟甲基，
或其互变异构体、前体药物、溶剂合物或盐。
本发明的又一方面包括式(IB)化合物，其中：
R1为苯基、吡啶基、二氢苯并呋喃基或苯并呋喃基，各视情况可独立地被一 至三个取代基取代，
其中R1的各取代基独立地为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、 羟基、三氟甲基、酰基、氧代、C1-C5烷硫基，其中硫原子是视情况可被 氧化成亚砜或砜，或氰基；
R2与R3各独立地为甲基，或R2与R3和其共同连接的碳原子一起，形成螺环 丙基环；且
R4为CH2，
或其互变异构体、前体药物、溶剂合物或盐。
本发明还有另一方面包括式(IB)化合物，其中：
R1为苯基、二氢苯并呋喃基或苯并呋喃基，各视情况独立地被一至三个取代 基取代，
其中R1的各取代基独立地为C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3 烷氧基、C2-C3烯氧基、C1-C3烷酰基、C1-C3烷氧羰基、C1-C3烷酰氧基、 卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、硝基或C1-C3烷硫基，其中硫原 子是视情况被氧化成亚砜或砜；且
R2与R3独立为氢或C1-C3烷基，
或其互变异构体、前体药物、溶剂合物或盐。
本发明的一方面包括式(IB)化合物，其中：
R5为吗啉、硫代吗啉、哌嗪、哌啶、1H-吡啶-4-酮、吡喃、四氢吡喃、二氢 喹啉、四氢喹啉、苯并二氢吡喃、1，2，3，4-四氢喹喔啉、3，4-二氢-2H-苯 并[1，4]噁嗪、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪、1，2-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮、 3，4-二氢苯并[1，4]噁嗪-4-酮、3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮、3，4-二氢-2H-萘 -1-酮、1H-噌啉-4-酮、1H-喹唑啉-4-酮、1H-[1，5]二氮杂萘-4-酮、2，3-二 氢-1H-[1，5]二氮杂萘-4-酮、3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮、1，2-二氢吡啶并 [3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮、吡咯并[3，4-c]吡啶-1，3-二酮、四氢[b][1，4]二氮杂_ 酮或1，2-二氢吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮，各视情况可独立被一至三个取代 基取代，
其中R5的各取代基独立地为C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8 环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5 炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基、 烷氨基羰基、二烷氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷氨基羰基氧基、 C1-C5二烷氨基羰基氧基、C1-C5烷酰氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5 烷基磺酰基氨基、C1-C5烷氨基磺酰基、C1-C5二烷氨基磺酰基、卤素、 羟基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、硝 基或氨基，其中氮原子是视情况独立被C1-C5烷基单-或二取代；或脲基， 其中任一个氮原子视情况可独立被C1-C5烷基取代；或Cx-C5烷硫基，其 中硫原子是视情况可独立被氧化成亚砜或砜，
其中R5的各取代基视情况可独立地一至三个取代基取代，取代基选 自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、羟基、氧代、氰基、氨基或三 氟甲基；且
R6为C1-C5烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基-或苄基，各视情况独立被 一至三个取代基取代，
其中R6的各取代基独立地为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲 基或羟基，
其中R6不能为三氟甲基，
或其互变异构体、前体药物、溶剂合物或盐。
下列为根据本发明式(IB)的代表性化合物：


优选的式(IB)化合物包括：
1-[2-环丙基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；与
1-[2-二氟甲基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮， 或其互变异构体、前体药物、溶剂合物或盐。
本发明也提供一种制造式(IB)化合物的方法

其中R1，R2，R3，R5，R6及X均如上文定义，且R4为-CH2-，此方法包括：
(a)使式(IA)化合物与适当碱在适当溶剂中反应，以形成式(IIB)酮

(b)使式(IIB)酮与有机金属试剂反应，以形成式(IB)化合物

在本发明的另一方面，根据本发明的化合物是被配制成药物组合物，其 包含有效量，较佳为药学上有效量的本发明化合物，或其互变异构体、前体 药物、溶剂合物或盐，及药学上可接受的赋形剂或载剂。
本发明对患者也提供一种调制糖皮质激素受体功能的方法，此方法包括 对患者投以有效量的本发明化合物，或其互变异构体、前体药物、溶剂合物 或盐。
本发明进一步对需要治疗的患者提供一种治疗因糖皮质激素受体功能 所引起的疾病状态或症状的方法，该方法包括对患者给以有效量的药物上可 接受的根据本发明化合物，或其互变异构体、前体药物、溶剂合物或盐。
此外，本发明也对需要治疗的患者提供一种治疗疾病状态或症状的方 法，该疾病状态或症状选自：II型糖尿病、肥胖、心血管疾病、高血压、动 脉硬化、神经病学疾病、肾上腺与垂体肿瘤及青光眼，该方法包括对患者投 予有效量的药物上可接受的根据本发明化合物，或其互变异构体、前体药物、 溶剂合物或盐。
本发明对需要治疗的患者提供一种治疗其特征为炎性、过敏性或增生性 过程的疾病的方法，该方法包括对该患者投予有效量的药物上可接受的根据 本发明的化合物，或其互变异构体、前体药物、溶剂合物或盐。在本发明的 一优选实施方案中，疾病的特征为炎性、过敏性或增生性过程的疾病，它选 自：(i)肺病；(ii)风湿疾病或自身免疫疾病或关节疾病；(ii)过敏性疾病；(iv) 脉管炎疾病；(v)皮肤病；(vi)肾病；(vii)肝病；(viii)肠胃疾病；(ix)直肠病学疾 病；(x)眼睛疾病；(xi)耳朵、鼻子及咽喉(ENT)区的疾病；(xii)神经病学疾病； (xiii)血液疾病；(xiv)肿瘤疾病；(xv)内分泌疾病；(xvi)器官和组织移植与移植 物-对-宿主的疾病；(xvii)休克的严重状态；(xviii)取代治疗；及(xix)炎性产生 的疼痛。在本发明的另一项优选实施方案中，疾病特征为炎性、过敏性或增 生性过程，其选自：I型糖尿病、骨关节炎、归-伯二氏(Guillain-Barre)综合症、 因经皮经管腔冠状血管造形术后的再狭窄、阿耳滋海默氏疾病、急性与慢性 疼痛、动脉粥样硬化、再灌注损伤、骨吸性疾病、充血性心衰竭、心肌梗塞、 热损伤、创伤续发的多重器官伤害、急性脓性脑膜炎、坏死性小肠结肠炎、 及与血液透析、白细胞电泳及粒细胞输注有关联的综合症。
本发明进一步对需要治疗的患者提供治疗上文所提及的疾病状态或症 状的方法，这些方法包括相继或同时对患者投予：(a)有效量的药物上可接受 的本发明化合物，或其互变异构体、前体药物、溶剂合物或盐；与(b)药学上 可接受的糖皮质激素。
本发明进一步提供一种在试样中检测糖皮质激素受体功能的方法，其包 括：(a)使试样与选择量的本发明化合物或其互变异构体、前体药物、溶剂合 物或盐接触；与(b)检测试样中结合至糖皮质激素受体的本发明化合物或其互 变异构体、前体药物、溶剂合物或盐的量。在本发明的一个优选实施方案中， 根据本发明的化合物或其互变异构体、前体药物、溶剂合物或盐是以可检测 的标记物进行标识，该标记选自：放射性标记、萤光标记、化学萤光标记、 发色团及旋转标记。
本发明也提供一种使试样或患者中的糖皮质激素受体分布成像的方法， 这方法包括：(a)使试样接触或对患者投予具有可检测标记物的本发明化合物 或其互变异构体、前体药物、溶剂合物或盐；(b)检测试样中，具有可检测结 合到糖皮质激素受体的根据本发明化合物或其互变异构体、前体药物、溶剂 合物或盐的空间分布与量，使用成像装置以获得影像；及(c)显示试样中结合 至糖皮质激素受体的具有可检测标记物的根据本发明化合物或其互变异构 体、前体药物、溶剂合物或盐的空间分布与量。在本发明的一个较佳实施方 案中，成像装置是选自：放射性闪烁摄影法、核磁共振成像(MRI)、经计算 的X射线断层照相术(CT扫描)或阳电子发射X射线断层照相术(PET)。
本发明也提供一种在试样中用于活体外诊断测定糖皮质激素受体功能 的套合，其包含：(a)诊断上有效量的根据本发明化合物或其互变异构体、前 体药物、溶剂合物或盐；与(b)关于该诊断套合的使用说明书。
发明详述
所使用术语与惯用法的定义
于本文中未特别定义的术语，应给予由熟悉本技艺的在公开范围与上下 文中所给予的意义。但是，除非有相反的指定，否则当用于本专利说明书与 所附的权利要求书中时，下列术语是具有所指示的意义和下列惯用法。
A.化学命名法、术语及惯用法
在下文所定义的基团、原子团或部分基团中，碳原子数经常被指定在基 团之前，例如，C1-C10烷基是意谓具有1至10个碳原子的烷基。应用于任何 含碳基团的“低碳”一词，是意谓含有1至8个碳原子的基团，按对该基团 的适当方式(意即环状基团必须具有至少3个原子，以构成环)。一般而言， 对包含两个或多个亚基团的基团而言，最后指称的基团是为基团连接点，例 如“烷芳基”是意谓式Alk-Ar-的单价基团，而“芳烷基”是意谓式Ar-Alk- 的单价基团(其中Alk为烷基，而Ar为芳基)。再者，在其中二价基团为适当 的情况下指称的单价基团的术语的使用，将被解释为指称个别二价基团，且 反之亦然。除非另有指明，否则术语控制与习用稳定原子价的习用定义，是 在所有化学式与基团中被假设并得到。
术语“烷基”或“烷基基团”是意谓支链或直链饱和脂族烃单价基团。 此术语是以下列基团为例，譬如甲基、乙基、正-丙基、1-甲基乙基(异丙基)、 正-丁基、正-戊基、1，1-二甲基乙基(叔-丁基)等。其可缩写成“烷(Alk)”。
术语“烯基”或“烯基基团”是意谓支链或直链脂族烃单价基团，含有 至少一个碳-碳双键。此术语是以下列基团为例，譬如乙烯基、丙烯基、正- 丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正-戊烯基、庚烯基、辛烯基、癸烯基 等。
术语“炔基”或“炔基基团”是意谓支链或直链脂族烃单价基团，含有 至少一个碳-碳三键。此术语是以下列基团为例，如乙炔基、丙炔基、正-丁 炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正-戊炔基、庚炔基、辛炔基、癸炔基等。
术语“亚烷基”或“亚烷基基团”是意谓支链或直链饱和脂族烃二价基 团，具有所指定的碳原子数。此术语是以下列基团为例，譬如亚甲基、亚乙 基、亚丙基、正-亚丁基等，并可替代地且相当于本文中表示为-(烷基)-。
术语“亚烯基”或“亚烯基基团”是意谓支链或直链脂族烃二价基团， 具有所指定碳原子数及至少一个碳-碳双键。此术语是以下列基团为例，譬如 亚乙烯基、亚丙烯基、正-亚丁烯基等，并可替代地且相当于本文中表示为-(烯 基)-。
术语“亚炔基”或“亚炔基基团”是意谓支链或直链脂族烃二价基团， 含有至少一个碳-碳三键。此术语是以下列基团为例，如亚乙炔基、亚丙炔基、 正-亚丁炔基、2-亚丁炔基、3-甲基亚丁炔基、正-亚戊炔基、亚庚炔基、亚辛 炔基、亚癸炔基等，并可替代地且相当于本文中表示为-(炔基)-。
术语“烷氧基”或“烷氧基基团”是意谓式AlkO-单价基团，其中Alk 为烷基。此术语是以下列基团为例，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、 丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基等。
术语“芳氧基”或“芳氧基基团”是意谓式ArO-单价基团，其中Ar为 芳基。此术语是以下列基团为例，如苯氧基、萘氧基等。
“氧代”一词是意谓式(＝O)的经双重结合的二价氧基团，例如，被“氧 代”取代的烷基之一实例为式Alk-C(O)-Alk基团，其中每一个Alk为烷基。
术语“烷羰基”、“烷羰基基团”、“烷酰基”或“烷酰基基团”是意谓式 AlkC(O)-单价基团，其中Alk为烷基或氢。
术语“芳基羰基”、“芳基羰基基团”、“芳酰基”或“芳酰基基团”是意 谓式ArC(O)-单价基团，其中Ar为芳基。
术语“酰基”或“酰基基团”是意谓式RC(O)-单价基团，其中R为取 代基，它选自氢或有机取代基。举例的取代基包括烷基、芳基、芳烷基、环 烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基等。因此，这些术语包括烷羰基与芳基羰 基。
术语“酰基氨基”或“酰基氨基基团”是意谓式RC(O)N(R)-单价基团， 其中每一个R为选自氢或取代基的取代基。
术语“烷氧羰基”或“烷氧羰基基团”是意谓式AlkO-C(O)-单价基团， 其中Alk为烷基。举例的烷氧羰基包括甲氧羰基、乙氧羰基、叔-丁氧羰基等。
术语“芳氧基羰基”或“芳氧基羰基基团”是意谓式ArO-C(O)-单价基 团，其中Ar为芳基。
术语“烷羰基氧基”或“烷羰基氧基基团”或“烷酰氧基”或“烷酰氧 基基团”是意谓式AlkC(O)O-单价基团，其中Alk为烷基。
术语“芳基羰基氧基”或“芳基羰基氧基基团”或“芳酰基氧基”或“芳 酰基氧基基团”是意谓式ArC(O)O-单价基团，其中Ar为芳基。
术语“烷氨基羰基氧基”或“烷氨基羰基氧基基团”是意谓式R2NC(O)O-单价基团，其中每一个R是独立为氢或低碳烷基。
术语“烷氧羰基氨基”或“烷氧羰基氨基基团”是意谓式ROC(O)NH-单价基团，其中R为低碳烷基。
术语“烷羰基氨基”或“烷羰基氨基基团”或“烷酰氨基”或“烷酰氨 基基团”是意谓式AlkC(O)NH-单价基团，其中Alk为烷基。举例的烷羰基氨 基包括乙酰氨基(CH3C(O)NH-)。
术语“烷氨基羰基氧基”或“烷氨基羰基氧基基团”是意谓式 AlkNHC(O)O-单价基团，其中Alk为烷基。
术语“氨基”或“氨基基团”是意谓-NH2基团。
术语“烷氨基”或“烷氨基基团”是意谓式(Alk)NH-单价基团，其中Alk 为烷基。举例的烷氨基包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁基氨基、叔-丁基氨 基等。
术语“二烷氨基”或“二烷氨基基团”是意谓式(Alk)(Alk)N-单价基团， 其中每一个Alk独立地为烷基。举例的二烷氨基包括二甲氨基、甲基乙氨基、 二乙氨基、二丙基氨基、乙基丙氨基等。
术语“经取代的氨基”或“经取代的氨基基团”是意谓式-NR2单价基团， 其中每一个R是独立为选自氢或特定取代基的取代基(但其中两个R不能均 为氢)。举例的取代基包括烷基、烷酰基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、 杂芳基、杂芳烷基等。
术语“烷氧羰基氨基”或“烷氧羰基氨基基团”是意谓式AlkOC(O)NH-单价基团，其中Alk为烷基。
术语“脲基”或“脲基基团”是意谓式R2NC(O)NH-单价基团，其中每 一个R独立地为氢或烷基。
术语“卤素”或“卤素基团”是意谓氟、氯、溴或碘。
“卤代”一词是意谓该基团的一个或多个氢原子被卤素基团所置换。
术语“卤烷基”或“卤烷基基团”是意谓支链或直链饱和脂族烃单价基 团，其中一个或多个氢原子各独立地被卤原子置换。此术语是以下列基团为 例，如氯甲基、1，2-二溴乙基、1，1，1-三氟丙基、2-碘丁基、1-氯-2-溴-3-氟戊 基等。
术语“硫基”、“硫基基团”、“硫醚”或“硫醚基基团”是意谓式-S-二价 基团。
术语“烷硫基”或“烷硫基基团”是意谓式AlkS-单价基团，其中Alk 为烷基。举例的基团包括甲硫基、乙硫基、正-丙硫基、异丙硫基、正-丁硫 基等。
术语“芳基硫基”或“芳基硫基基团”是意谓式ArS-单价基团，其中 Ar为芳基。
术语“亚磺酰基”、“亚磺酰基基团”、“亚硫酰基”或“亚硫酰基基团” 是意谓式-SO-二价基团。
术语“磺酰基”或“磺酰基基团”是意谓式-SO2-二价基团。
术语“磺酰基氨基”或“磺酰基氨基基团”是意谓式-SO2NR-二价基团， 其中R为氢或取代基。
术语“氨基磺酰基”或“氨基磺酰基基团”是意谓式NR2SO2-单价基团， 其中R各独立地为氢或取代基。
术语“碳环”或“碳环族基团”是意谓稳定脂族3-至15-员单环状或多 环状单价或二价基团，仅由碳与氢原子构成，其可包含一个或多个稠合的或 桥接的环，优选为5-至7-员单环状或7-至10-员双环状环。除非另有指明， 否则碳环可在任何造成稳定结构的碳原子处连接，且若经取代，则可在任何 造成稳定结构的适当碳原子处经取代。这术语包括环烷基(包括螺环烷基)、 亚环烷基、环烯基、亚环烯基、环炔基及亚环炔基等。
术语“环烷基”或“环烷基团”是意谓稳定脂族饱和的3-至15-员单环 状或多环状单价基团，它仅由碳与氢原子组成，其可包含一个或多个稠合的 或桥接的环，优选为5-至7-员的单环状或7-至10-员的双环状环。除非另有 指明，否则环烷基环可在任何造成稳定结构的碳原子处连接，且若经取代， 则可在任何造成稳定结构的适当碳原子处经取代。举例的环烷基包括环丙基、 环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、降冰片烷基、 金钢烷基、四氢萘基(四氢化萘)、1-十氢萘基、双环并[2.2.2]辛烷基、1-甲基 环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等。
术语“环烯基”或“环烯基基团”是意谓稳定脂族3-至15-员单环状或 多环状单价基团，其具有至少一个碳-碳双键且仅由碳与氢原子组成，其可包 含一个或多个稠合的或桥接的环，优选为5-至7-员单环状或7-至10-员双环 状环。除非另有指明，否则环烯基环可在任何造成稳定结构的碳原子处连接， 且若经取代，则可在任何造成稳定结构的适当碳原子处经取代。举例的环烯 基包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基、环癸烯基、 降冰片烯基、2-甲基环戊烯基、2-甲基环辛烯基等。
术语“环炔基”或“环炔基基团”是意谓稳定脂族8-至15-员单环状或 多环状单价基团，其具有至少一个碳-碳三键且仅由碳与氢原子组成，其可包 含一个或多个稠合或桥接的环，优选为8-至10-员单环状或12-至15-员双环 状环。除非另有指明，否则环炔基环可在任何造成稳定结构的碳原子处连接， 且若经取代，则可在任何造成稳定结构的适当碳原子处经取代。举例的环炔 基包括、环辛炔基、环壬炔基、环癸炔基、2-甲基环辛炔基等。
术语“亚环烷基”或“亚环烷基基团”是意谓稳定饱和脂族3-至15-员 单环状或多环状二价基团，它仅由碳与氢原子组成，其可包含一个或多个稠 合的或桥接的环，优选为5-至7-员单环状或7-至10-员双环状环。除非另有 指明，否则环烷基环可在任何造成稳定结构的碳原子处连接，且若经取代， 则可在任何造成稳定结构的适当碳原子处经取代。举例的亚环烷基包括亚环 戊基等。
术语“亚环烯基”或“亚环烯基基团”是意谓稳定的脂族5-至15-员单 环状或多环状二价基团，具有至少一个碳-碳双键且仅由碳与氢原子组成，其 可包含一或多个稠合的或桥接的环，优选为5-至7-员单环状或7-至10-员双 环状环。除非另有指明，否则亚环烯基环可在任何造成稳定结构的碳原子处 连接，且若经取代，则可在任何造成稳定结构的适当碳原子处经取代。举例 的亚环烯基包括亚环戊烯基、亚环己烯基、亚环庚烯基、亚环辛烯基、亚环 壬烯基、亚环癸烯基、亚降冰片烯基、2-甲基亚环戊烯基、2-甲基亚环辛烯 基等。
术语“亚环炔基”或“亚环炔基基团”是意谓稳定的脂族8-至15-员单 环状或多环状的二价基团，具有至少一个碳-碳三键且仅由碳与氢原子构成， 其可包含一个或多个稠合的或桥接的环，优选为8-至10-员单环状或12-至15- 员双环状环。除非另有指明，否则亚环炔基环可在任何造成稳定结构的碳原 子处连接，且若经取代，则可在任何造成稳定结构的适当碳原子处经取代。 举例的亚环炔基包括亚环辛炔基、亚环壬炔基、亚环癸炔基、2-甲基亚环辛 炔基等。
术语“芳基”或“芳基基团”是意谓6至14个碳原子的芳族碳环状单 价或二价基团，具有单环(例如苯基或亚苯基)或多重缩合环(例如萘基或蒽 基)。除非另有指明，否则芳基环可在任何造成稳定结构的适当碳原子处连接， 且若经取代，则可在任何造成稳定结构的适当碳原子处经取代。举例的芳基 包括苯基、萘基、蒽基、菲基、二氢化茚基、茚基、联苯基等。其可缩写为 “Ar”。
术语“杂芳基”或“杂芳基基团”是意谓稳定芳族5-至14-员单环状或 多环状单价或二价基团，其可包含一或多个稠合的或桥接的环，优选为5-至 7-员单环状或7-至10-员双环基团，在环中具有一至四个杂原子，独立选自氮、 氧及硫，其中任何硫杂原子可视情况被氧化，且任何氮杂原子可视情况被氧 化或季铵化。除非另有指明，否则杂芳基环可在任何造成稳定结构的适当杂 原子或碳原子处连接，且若经取代，则可在任何造成稳定结构的适当杂原子 或碳原子处经取代。举例且优选的杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑 基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、 四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、中氮茚基、 氮杂中氮茚基、吲哚基、氮杂吲哚基、二氮杂吲哚基、二氢吲哚基、二氢氮 杂吲哚基、异吲哚基、氮杂异吲哚基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、呋喃并 嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并哒嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢呋喃并吡啶 基、二氢呋喃并嘧啶基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩 并吡嗪基、噻吩并哒嗪基、二氢苯并噻吩基、二氢噻吩并吡啶基、二氢噻吩 并嘧啶基、吲唑基、氮杂吲唑基、二氮杂吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶 基、苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、苯并噁唑基、噁唑并吡啶 基、噁唑并嘧啶基、苯并异噁唑基、嘌呤基、苯并二氢吡喃基、氮杂苯并二 氢吡喃基、喹嗪基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、二氢异 喹啉基、四氢异喹啉基、噌啉基、氮杂噌啉基、2，3-二氮杂萘基、氮杂2，3- 二氮杂萘基、喹唑啉基、氮杂唑啉基、喹喔啉基、氮杂喹喔啉基、1，5-二氮 杂萘基、二氢1，5-二氮杂萘基、四氢1，5-二氮杂萘基、喋啶基、咔唑基、吖 啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、苯并[1，3]二氧杂环己烷、二氢苯并咪 唑酮等。
术语“杂环”、“杂环基团”、“杂环基”或“杂环基基团”是意谓稳定非 芳族5-至14-员单环状或多环状、单价或二价环，其可包含一个或多个稠合 的或桥接的环，优选为5-至7-员单环状或7-至10-员双环状环，在环中具有 一至三个杂原子，其独立地选自氮、氧及硫，其中任何硫杂原子可视情况被 氧化，且任何氮杂原子可视情况被氧化或季铵化。除非另有指明，否则杂环 基环可在任何造成稳定结构的适当杂原子或碳原子处连接，且若经取代，则 可在任何造成稳定结构的适当杂原子或碳原子处经取代。举例且优选的杂环 包括吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗 啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、四氢呋喃基、六氢嘧啶基、 六氢哒嗪基等。
“本发明化合物”一词与相当的表达是意欲包含如本文中所述的式(I)化 合物，包括其互变异构体、前体药物、盐，特别是药学上可接受的盐，与溶 剂合物及水合物，在本文中是如此允许的。通常且优选的，本发明化合物与 指称本发明化合物的化学式，应理解仅包括其稳定化合物，并排除其不稳定 化合物，即使不稳定化合物可能被认为是字面上由化合物化学式所包含的。 同样地，对中间物的指称，无论其本身是否请求专利权，是意欲包含其盐与 溶剂合物，在本文中是如此允许的。为清楚起见，特定例证，在文内如此允 许，有时表示在本文中，但这些例证当文内如此允许时仅仅为说明性，而并 非要排除其他例证。
术语“选用”或“视情况”是意谓随后所述的事件或状况可以或不可以 发生，且该描述是包括其中发生该事件或状况的情况，及其中未发生的情况。 例如，“视情况取代的芳基”是意谓芳基可以或不可以取代，且说明文是包括 经取代的芳基与未具有取代基的芳基两者。
术语“稳定化合物”或“稳定结构”是意谓化合物有足够强度以由反应 混合物中保存，分离至有用的纯度，且可配制成有效治疗或诊断制剂。例如， 具有“悬空价键”或为碳阴离子的化合物并非是包含在本发明内的化合物。
“经取代”一词是意谓在基团或部分基团的一个原子上的任一个或多个 氢，无论是否特别指定，是被选自取代基所指示基团取代，其条件是不会超 过该原子的正常价且此取代导致稳定的化合物。若对一个取代基的键结是被 显示横越连接环中两个原子的键结，则此种取代基可结合至环上的任何原子。 当列示的取代基，未指示此种取代基结合至化合物的其余部分所通过的原子 时，则这种取代基可通过这取代基中的任何原子结合。例如，当取代基为哌 嗪基、哌啶基或四唑基时，除非另有指定，否则此种哌嗪基、哌啶基或四唑 基可通过在这种哌嗪基、哌啶基或四唑基中的任何原子，而结合至本发明化 合物的其余部分。一般而言，当任何取代基或基团在任何组成或化合物中出 现超过一次时，其在各情况下的定义是与其在各其他情况下的定义无关。因 此，例如，若显示一种基团被0至2个R5基团取代，则这基团是视情况被至 高两个R5基团取代，且R5在各情况下是独立选自可能R5的定义列表。但是， 取代基及/或变数的这种组合，只有在此种组合造成稳定化合物下才允许。
在特殊实施方案中，“约”或“大约”的术语是意谓在所给定数值或范 围的20％内，优选为10％内，且更佳为5％内。
本文中所述各反应的产率是以理论产率的百分比表示。
B.盐、前体药物、衍生物及溶剂合物术语与惯用法
术语“前体药物”或“前体药物衍生物”是意谓其在显示其药理学作用 之前，经受至少某种生物转变的母体化合物或活性药物物质以共价方式结合 的衍生物或载剂。一般而言，此种前体药物具有代谢方式的可分裂基团，并 在活体内迅速转变，以产生母体化合物，例如通过血液中的水解作用，且一 般包括母体化合物的酯类与酰胺类似物。前体药物是以改良的化学稳定性、 改良的患者接纳性与适应性、改良的生物利用率、延长的作用期、改良的器 官选择性、改良的配方(例如增加的氢溶解度)及/或减少的副作用(例如毒性) 的目的而配制。通常，前体药物本身具有微弱或没有生物学活性，并在一般 条件下为稳定的。前体药物可使用现有技术中已知方法，容易地由母体化合 物制备，如在以下所描述的， 药物设计与发展的教科书，Krogsgaard-Larsen 与H.Bundgaard(编著)，Gordon & Breach，1991，特别是第5章：“前体药物的 设计与应用”； 前体药物的设计，H.Bundgaard(编著)，Elsevier，1985； 前体药 物：局部与眼睛药物传输，K.B.Sloan(编著)，Marcel Dekker，1998；酶学方法， K.Widder等人(编著)，第42卷，科学出版社，1985，特别是第309-396页； Burger氏药物化学与药物发现，第5版，M.Wolff(编著)，John Wiley & Sons， 1995，特别是第1卷与第172-178页及第949-982页； 作为新颖传输系统的 前体药物，T.Higuchi与V.Stella(编著)，Am.Chem.Soc.，1975； 在药物设计中 的生物可逆载剂，E.B.Roche(编著)，Elsevier，1987，其每一件都以其全文引 入本文供参考。
于本文中使用的“药学上可接受的前体药物”一词是意谓本发明化合物 的前体药物，其是在安全可靠药学判断的范围内，适用于与人类及低等动物 的组织接触，而没有不当的毒性、刺激性、过敏性应答等，伴随着合理利益/ 风险比，并对于其所意欲的用途有效，以及在可能的情况下为两性离子形式。
“盐”一词是意谓母体化合物的离子形式，或母体化合物与适当的酸或 碱间的反应产物，以制造母体化合物的酸性盐或碱盐。本发明化合物的盐可 通过习用化学方法，由含有碱性或酸性部分基团的母体化合物合成。通常， 盐是通过使自由态碱或酸的母体化合物与化学计量或与过量可形成所要盐的 无机或有机酸或碱，在适当溶剂或各种溶剂组合物中反应而制成。
“药学上可接受的盐”一词，是意谓本发明化合物的盐，其是在安全可 靠医学判断的范围内并适用于与人类及低等动物的组织接触，而无不当的毒 性、刺激性、过敏性应答等，伴随着合理利益/风险比，一般为水或油的可溶 性或可分散性，并对于其所要的用途有效。此术语包括药学上可接受的酸加 成盐及药学上可接受的碱加成盐。当本发明化合物可以自由态碱与盐形式使 用时，于实用上，此盐形式的使用是相当于此碱形式的使用。适当盐的目录 可参阅例如S.M.Birge等人，J.Pharm.Sci.，1977， 66，第1-19页，其在此以其 全文列于本文供参考。
“药学上可接受的酸加成盐”一词是意谓保持自由态碱的生物有效性与 性质的盐类，且其在生物学上或相反是不期望的，与无机酸类形成，譬如盐 酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、磷酸等，及与有机酸类形成， 譬如醋酸、三氯醋酸、三氟醋酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯 磺酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、丁酸、樟脑酸、樟脑横酸、肉桂酸、柠 檬酸、二葡萄糖酸、乙烷磺酸、谷氨酸、乙醇酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、 己酸、甲酸、富马酸、2-羟基乙烷磺酸(羟乙磺酸)、乳酸、马来酸、羟基马来 酸、苹果酸、丙二酸、苯乙醇酸、1，3，5-三甲苯磺酸、甲烷磺酸、萘磺酸、烟 酸、2-萘磺酸、草酸、双羟萘酸、果胶酯酸、苯基醋酸、3-苯基丙酸、苦味 酸、三甲基乙酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、 酒石酸、对-甲苯磺酸、十一烷酸等。
“药学上可接受的碱加成盐”一词是意谓保持自由态酸的生物有效性与 性质的盐类，且其在生物学上或相反是不期望的，与无机碱类形成，譬如氨， 或铵或金属阳离子譬如钠、钾、锂、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等的氢氧 化物、碳酸盐或重碳酸盐。特佳的为铵、钾、钠、钙、及镁盐。由药学上可 接受的有机无毒碱衍生的盐，包括以下的盐，伯、仲及叔胺类，季胺化合物， 取代的胺类，包括天然存在的经取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂， 譬如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、异丙胺、三丙胺、三 丁胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己基胺、 赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡碱、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄 糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、四甲基铵 化合物、四乙基铵化合物、吡啶、N，N-二甲苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、 二环己基胺、二苄胺、N，N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺、N，N′-二苄基乙二 胺、聚胺树脂等。特佳的有机无毒碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、 二环己基胺、胆碱及咖啡因。
“溶剂合物”一词是意谓化合物与一种或多个溶剂分子的物理缔合作 用，或通过溶质(例如式(I)化合物)与溶剂例如水、乙醇或醋酸所形成各种化 学计量的复合物。此种物理缔合作用可涉及不同程度的离子性与共价键结， 包括氢键。在某些情况下，溶剂合物能够分离，例如当一或多个溶剂分子结 合入结晶性固体的晶格中时。一般而言，所选择的溶剂不会干扰溶质的生物 学活性。溶剂合物包括溶液相与可分离的溶剂合物两者。代表性溶剂合物包 括水合物、乙醇化物、甲醇化物等。
“水合物”一词是意谓其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。
如下文所讨论的本发明化合物，包括其自由态碱或酸，其盐、溶剂合物 及前体药物，并在其结构中可包含经氧化的硫原子或季铵化的氮原子，虽然 并未明确地陈述或显示，特别是药学上可接受的形式。此种形式，特别是药 学上可接受的形式，是意欲由所附的权利要求书所包含。
C.异构体术语与惯用法
“异构体”一词是意谓具有相同原子数与种类，且因此是相同分子量， 但关于原子在空间中的排列或组态却不同的化合物。此术语包括立体异构体 与几何异构体。
“立体异构体”或“光学异构体”的术语是意谓稳定异构体，其具有至 少一个手性原子或限制性旋转，而导致垂直不对称平面(例如某些联苯类、丙 二烯类及螺化合物)，并可使平面偏振光旋转。由于不对称中心及其他化学结 构存在于本发明的化合物中，其可导致立体异构现象，故本发明是要包括其 立体异构体及其混合物。本发明化合物及其盐包含不对称碳原子，且因此可 以以单一立体异构体、外消旋体、及以对映异构体与非对映异构体的混合物 存在。通常，这种化合物制成外消旋混合物。但是，若需要，则这种化合物 可被制备或分离成纯的立体异构体，即成为个别对映异构体或非对映异构体， 或成为富含立体异构体的混合物。如在下文中更详细地讨论的，化合物的个 别立体异构体是以下述方式制成，通过从含有所要对映中心的光学活性起始 物质合成，或通过制备对映异构性产物的混合物，接着进行分离或解析，如 转化成非对映异构体的混合物，接着使用对映性解析剂进行分离或再结晶、 层析技术，或在对映性层析柱上直接分离对映异构体。特定立体化学的起始 化合物是无论由市购可得，或通过下文所述的方法制成，及通过现有技术中 所习知的技术解析。
“对映异构体”一词是意谓一对彼此为不可重叠的镜像的立体异构体。
“非对映立体异构体”或“非对映异构体”的术语是意谓不为彼此的镜 像的光学异构体。
“外消旋混合物”或“外消旋物”的术语是意谓含有相等部分的个别对 映异构体的混合物。
“非外消旋混合物”一词是意谓含有不相等部分的个别对映异构体的混 合物。
“几何异构体”一词是意谓稳定异构体，其是由于环绕双键(例如顺式-2- 丁烯与反式-2-丁烯)或在环状结构(例如顺式-1，3-二氯环丁烷与反式-1，3-二氯 环丁烷)中，受限制的旋转自由度所造成的结果。由于碳-碳双(烯烃)键、C＝N双键、环状结构等可存在于本发明化合物中，故本发明是要包括由于环绕这 些双键及在这些环状结构中的取代基排列所造成的每一种不同的稳定几何异 构体及其混合物。取代基与异构体是使用顺/反惯用法，或使用E或Z系统表 示，其中“E”一词是意谓该双键在相反侧上的较高序取代基，而“Z”一词 是意谓该双键在同一侧上的较高序取代基。E与Z异构现象的充分讨论提供 于J.March， 高等有机化学：反应、机制及结构，第4版，John Wiley & Sons， 1992中，其以其全文列入本文供参考。数种下述实施例是表示单一E异构体、 单一Z异构体及E/Z异构体的混合物。E与Z异构体的测定可通过分析方法 进行，如x-射线结晶学、1H NMR及13C NMR。
本发明的一些化合物可以以一种以上的互变异构体形式存在。如上文所 述，本发明的化合物包括所有这些互变异构体。
在现有技术中已知，化合物的生物学与药理学活性对化合物的立体化学 很敏感。因此，例如，对映异构体经常展示显著不同的生物学活性，包括药 物动力学性质上的差异，包括新陈代谢作用、蛋白质结合等，与药理学性质 上的差异，包括所显示的活性类型，活性、毒性程度等。因此，熟知本技术 的将明了的是，一种对映异构体相对于另一种对映异构体而富含时，或当与 另一种对映异构体分离时，可更具有活性或可展示有利作用。此外，熟知本 技术的将知道如何从这公开内容与现有技术的知识，分离、富集或选择性地 制备本发明化合物的对映异构体。
因此，虽然可使用药物的外消旋形式，但其经常比投予等量对映异构纯 的药物较少有效性；事实上，在某些情况中，一种对映异构体可为药理学上 惰性，且仅只是充作简易稀释剂而已。例如，虽然布洛芬(ibuprofen)先前已经 以外消旋物投药，但已证实只有布洛芬的S-异构体是有效作为消炎剂(但是， 在布洛芬情况下，虽然R-异构体为隋性，但其是在活体内被转化成S-异构体， 因此，该药物的外消旋形式的作用迅速性低于纯S-异构体)。再者，对映异构 体的药理学活性可具有不同的生物学活性。例如，S-青霉胺为用于慢性关节 炎的治疗剂，而R-青霉胺却有毒性。事实上，一些经纯化的对映异构体具有 胜过外消旋物的优点，正如已报告的，与外消旋混合物比较，经纯化的个别 异构体具有更快速的经皮穿透速率。参阅美国专利5,114,946与4,818,541。
因此，若一种对映异构体比另一种对映异构体在药理学上更具有活性、 更低毒性或在身体中具有优选的处置，则优先投予该对映异构体将为治疗上 更有利。因此，接受治疗的患者是曝露于较低总剂量的药物，并曝露于低剂 量的可能有毒或为另一种对映异构体的抑制剂的对映异构体。
纯的对映异构体或所要对映异构体过量(ee)的混合物或对映异构体纯度 的制备，是由以下许多方法之一或多种完成，熟知本技术的已知的(a)对映异 构体的分离或解析或(b)对映选择性合成或其组合。这些解析方法一般是倚赖 于手性辨识，且包括例如使用手性固定相的层析、对映选择性宿主-寄生物的 复合、使用手性辅助剂的解析或合成、对映选择性的合成、酶催与非酶催的 动力学解析或自发性对映选择性结晶化作用。这种方法是一般性地揭示于手 性分离技术：实用方法(第2版)，G.Subramanian(编著)，Wiley-VCH，2000； T.E.Beesley与R.P.W.Scott， 手性层析，John Wiley & Sons，1999；及Satinder Ahuja， 通过层析的手性分离，Am.Chem.Soc.，2000。再者，对于对映异构体 过量或纯度的定量有同样熟知的方法，例如GC、HPLC、CE或NMR，及对 于绝对构型与构象的指定，例如CD ORD、X-射线结晶学或NMR。
一般，化学结构或化合物的所有互变异构形式与异构形式及混合物，无 论是个别几何异构体或立体异构体或外消旋或非外消旋混合物，都是所要的， 除非在化合物名称或结构中明确地指示特定立体化学或异构形式。
D.药物投药与诊断及治疗术语与惯用法
“患者”一词包括人类与非人类的哺乳动物。
“有效量”一词是意谓根据本发明化合物的量，在其被投予或使用的环 境中，它是足以达到所要的作用或结果。根据本文，有效量一词可包括或与 药学上有效量或诊断上有效量同义。
术语“药学上有效量”或“治疗上有效量”是意谓根据本发明化合物的 量，当其被投予有需要的患者时，足以达到该化合物对其具有利用性的疾病 状态、症状或病症的有效治疗。此种量是足以引起研究人员或临床家所寻求 的组织、全身或患者的生物学或药学应答。构成治疗上有效量的根据本发明 化合物量，是根据一些因素而改变，如化合物及其生物学活性、用于投药的 组合物、投药时间、投药途径、化合物的排泄速率、治疗延续时间、被治疗 疾病状态或病症的类型及其严重性、与本发明化合物组合或同时使用的药物， 及患者的年龄、体重、一般健康状态、性别及饮食。此种治疗上有效量照例 可由一般熟知本技术的，以其自有的知识、现有技术及本揭示内容而作决定。
“诊断上有效量”一词是意谓根据本发明化合物的量，当其使用于诊断 方法、装置或检测时，是足以达到该诊断方法、装置或检测所必须的所要诊 断效果或所要生物学活性。此种量是足以在诊断方法、装置或检测中引出生 物学或医学应答，其可包括在患者或在活体外或活体内的组织或系统中的生 物学或医学应答，其是为研究人员或临床专家所寻求的。构成诊断上有效量 的根据本发明化合物的量，是根据一些因素而改变，譬如化合物及其生物学 活性，所使用的诊断方法、装置或检测，用于投药的组合物、投药时间、投 药途径、化合物排泄速率、投药延续时间、与本发明化合物组合或同时使用 的药物及其他化合物，以及若患者为诊断投药的对象，则患者的年龄、体重、 一般健康状态、性别及饮食。此种诊断上有效量照例可由一般熟知本技术者， 以其自有知识、现有技术及本公开内容而决定。
“调制”一词是意谓化合物改变糖皮质激素受体功能的能力，例如通过 结合至及刺激或抑制糖皮质激素受体功能性应答。
于描述本发明化合物的文中，“调制剂”一词是意谓调制糖皮质激素受 体功能的化合物。因此，调制剂是包括但不限于激动剂、部分激动剂、拮抗 剂及部分拮抗剂。
于描述本发明化合物的文中，“激动剂”一词是意谓当结合至糖皮质激 素受体时，会提高或增加糖皮质激素受体功能的化合物。因此，激动剂包括 部分激动剂与完全激动剂。
于描述本发明化合物的文中，“完全激动剂”一词是意谓所唤起来自糖 皮质激素受体的最大刺激回应的化合物，即使当有多余(未被占用)的糖皮质 激素受体存在时亦然。
于描述本发明化合物的文中，“部分激动剂”一词是意谓不能够唤起来 自糖皮质激素受体的最大刺激应答的化合物，即使在足以使存在的糖皮质激 素受体饱和的浓度下亦然。
于描述本发明化合物的文中，“拮抗剂”一词是意谓直接或间接抑制或 压抑糖皮质激素受体功能的化合物。因此，拮抗剂包括部分拮抗剂与完全拮 抗剂。
于描述本发明化合物的文中，“完全拮抗剂”一词是意谓唤起来自糖皮 质激素受体的最大抑制应答的化合物，即使当有多余(未被占用)的糖皮质激 素受体存在时亦然。
于描述本发明化合物的文中，“部分拮抗剂”一词是意谓不能够唤起来 自糖皮质激素受体的最大抑制应答的化合物，即使在足以使存在的糖皮质激 素受体饱和的浓度下亦然。
“进行治疗”或“治疗作业”的术语是意谓患者中疾病状态的治疗，且 包括：
(i)预防疾病状态在患者中发生，特别是，当这种患者是遗传上或其他 方面易于患这疾病状态，但尚未被诊断为具有该疾病时；
(ii)抑制或改善患者的疾病状态，即遏制或减慢其发展；或
(iii)减轻患者的疾病状态，即引起该疾病状态的退化或治愈。
制造式(IA)化合物的一般合成方法
本发明也提供制造式(I)化合物的方法。在所有图式中，除非另有指定， 否则下文化学式中的R1至R5将具有上述本发明式(I)中R1至R5的意义。于 制备本发明化合物中使用的中间物无论是市购可得，或通过熟知本技术的已 知的方法而易于制备。
最适宜反应条件与反应时间可根据所使用的特定反应物而改变。除非另 有指明，否则溶剂、温度、压力及其他反应条件可容易地由一般熟知本技术 者进行选择。特定程序在实验的实例中提供。通常，若需要，反应进展可通 过薄层层析法(TLC)监测，而中间物与产物可在硅胶上通过层析法及/或通过 再结晶作用而纯化。
式(IA)化合物可通过方案I中所概述的方法制备。
式(IA)化合物，其中R4为-CH2-，可通过方案I中所概述的方法制备。

                        方案I
如方案I中所示，使其中R′为Me或Et的式(II)酯的中间物，以适当还 原剂，如氢化锂铝(LiAlH4)，在适当溶剂如四氢呋喃(THF)或乙醚(Et2O)中还 原，以产生式(III)的1，2-二醇。然后，使此二醇与试剂，例如R′SO2Cl(R′＝甲 基或对-甲苯基)，其将形成脱离基L，与式(III)的伯醇反应。适当的脱离基为 例如磺酸酯，如甲烷磺酸酯或甲苯磺酸酯(IV，L为-SO2CH3或-SO2(对-甲苯 基))。可使中间物(IV)分离或就地与碱如碳酸钾反应，以产生环氧化物(V)。 环氧化物(V)与所要的R5H的反应，提供所要的式(IA)产物。反应可通过将 R5H与环氧化物(V)在适当溶剂如DME中加热，或通过将R5H与环氧化物(V) 一起在溶剂中，于有适当碱如EtOH中的乙醇钠存在下加热以进行。
式(II)中间物可通过在现有技术中已知的方法制备。两种程序示于方案 II中。

                          方案II
对于将进行Friedel-Crafts烷基化作用的R1基团，可使带有CF3且其中 R′为Me或Et的丙酮酸酯(VI)，与带有R2及将变成R3的烯烃基团(＝CH-R″) 的溴基甲基烯烃(VII)反应，于有锰与路易士酸如氯化锌存在下，在适当溶剂 如THF中，以产生2-羟基酯(VIII)。R1使用此中间物(VIII)进行Friedel-Crafts 烷基化作用，于适当路易士酸如氯化铝的存在下，提供化合物 (II)(R3＝-CH2R″)。或者，可进行以带有CF3的丙酮酸酯(VI)及带有R1、R2及 R3的乙基镁卤化物(IX)的Grignard反应，以提供所要的式(II)中间物。
其中R4为-C(O)-的化合物可如方案III中所示，容易地由中间物(II)制备。

                          方案III
如方案III中所示，中间物(II)的水解作用，例如通过与含水碱如氢氧化 钾，与适当共溶剂如甲醇一起回流，以提供羧酸(X)。所形成的羧酸(X)可与 R5H，在本技术中熟知的标准偶合条件下偶合(参阅，例如M.Bodanszky， 肽 合成的实务(Springer-Verlag：1984)其以其全文列于本文供参考)。例如，可使 羧酸(X)与R5H通过以1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)， 接着以1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)处理，在适当溶剂如DMF中而进行偶 合。
式(IB)化合物可通过方案IV中所概述的方法制备

其中R1，R2，R3，R5，R6及X均如上文定义，且R4为-CH2-，这方法 包括：
(a)使式(IA)化合物与适当碱在适当溶剂中进行反应，以形成式(IIB)的酮

(b)使式(IIB)酮与有机金属试剂反应，以形成式(IB)化合物

为使本发明更充分被了解，故提出下述实施例。这些实施例是为达到说 明本发明实施方案的目的，而不是以任何方式被解释为限制本发明的范围， 正如熟知本技术者所明了的，特定试剂或条件可针对个别化合物，按需要而 修改。所使用的起始物质或为市购可得，或容易地由熟知本技术者制自市购 可得的物质。
实验性实施例
实施例1：2-(2，6-二甲基吗啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯 基)-4-甲基戊烷-2-醇盐酸盐的合成

在8.5克(49.9毫摩尔)三氟甲基丙酮酸乙酯、6.6克(120毫摩尔)锰及0.65 克(4.8毫摩尔)氯化锌在40毫升THF中经温热至回流的混合物内，添加200 微升(2毫摩尔)1-溴-2-甲基丙烯。30分钟后，于1小时期间内，滴加30毫升 THF中的9.13毫升(90.5毫摩尔)1-溴-2-甲基丙烯。添加后，使混合物回流1 小时，然后冷却至0℃，并以150毫升饱和氯化铵水溶液与100毫升醋酸乙 酯(EtOAc)稀释。分离有机相，并以三份100毫升EtOAc萃取水层。将合并 的有机层以两份50毫升饱和氯化铵水溶液，接着以两份50毫升盐水洗涤， 以硫酸镁(MgSO4)脱水干燥，过滤，及在真空中浓缩。使粗制残留物以硅胶 层析纯化，以EtOAc-己烷(5∶95)洗脱，而得5.9克(52％)2-羟基-4-甲基-2-三氟 甲基戊-4-烯酸乙酯。
于5.9克(26.1毫摩尔)的上文2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊-4-烯酸乙酯在 30毫升4-氟基苯甲醚中的混合物内，以数份添加5.2克(39.4毫摩尔)氯化铝。 在第一次添加时，混合物成为放热，且转变成黑色，并以冰水浴冷却。将混 合物搅拌3天，然后倒入200毫升冰冷的1N HCl水溶液中，并以三份150 毫升EtOAc萃取。将合并的有机层以50毫升1N盐酸水溶液，三份50毫升 盐水洗涤，以硫酸镁脱水干燥，过滤，及在真空中浓缩。使粗制残留物以硅 胶层析法纯化，以EtOAc-己烷(1∶9，然后2∶8，接着3∶7，然后4∶6)洗脱，而 得6.6克(71％)4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯。
于100毫升无水THF中的4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲 基戊酸乙酯(10.07克)内，在0-5℃下，分批添加1.3克氢化锂铝。使混合物慢 慢温热至室温，并搅拌两天。以1.3毫升水、1.3毫升15％NaOH水溶液及 3.9毫升水使反应淬灭。使混合物经过硅藻土过滤，以乙醚稀释，以水、盐水 洗涤，并以硫酸镁脱水干燥。于真空中移除挥发性物质。将产物4-(5-氟-2- 甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊烷-1，2-二醇进一步进行，而无需进一步纯化。
在4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊烷-1，2-二醇(8.15克)与吡啶 (21.2毫升)在50毫升二氯甲烷(CH2Cl2)中的溶液内，在0℃-5℃下，滴加甲烷 磺酰氯(2.63毫升)。使混合物温热至室温，搅拌过夜，并添加甲醇(80毫升) 与K2CO3(36.2克)。将混合物搅拌4小时，以乙醚稀释，以水、稀HCl及盐 水洗涤，并以硫酸镁脱水干燥。于真空中移除挥发性物质，提供残留物，使 其通过急骤式硅胶层析纯化，使用己烷中的5％EtOAc作为洗脱剂。收集富 含产物的洗脱部分，并于真空中移除挥发性物质，提供2-[2-(5-氟-2-甲氧苯 基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基环氧乙烷。
将2-[2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基环氧乙烷(0.219克)与 2-6-二甲基吗啉(0.26毫升)在2毫升无水DMF中的混合物，于100℃下加热2 小时，冷却至室温，以乙醚稀释，以水及盐水洗涤，并以硫酸镁脱水干燥。 在真空中移除挥发性物质，提供一种油，使其溶于约15毫升乙醚中，并添加 二噁烷中的HCl。于真空中移除挥发性物质，并将所形成的固体以乙醚研制， 并在真空中干燥，得到标题化合物，熔点133℃-135℃。
实施例2：2-(2，3-二氢苯并[1，4]噁嗪-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧 苯基)-4-甲基戊烷-2-醇盐酸盐的合成

使2-[2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基环氧乙烷(参阅实施例 1)(0.139克)与3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪(0.76克)的混合物溶于约5毫升二氯 甲烷中，并添加0.55克急骤式硅胶(flash silicagel)。于真空中移除挥发性物质， 并使残留物在150℃下微波处理60秒，且施加至急骤式硅胶柱上。以EtOAc- 己烷(1∶10)洗脱，并于真空中浓缩富含产物的洗脱部分，提供残留物，使其溶 于乙醚中。添加二噁烷中的HCl。于真空中移除挥发性物质，并以乙醚研制 残留物。使所形成的固体在真空中干燥，提供标题化合物，熔点98℃-99℃。
实施例3：1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H- 喹啉-4-酮的合成

使2-[2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基环氧乙烷(参阅实施例 1)(0.21克)与4-羟基喹啉(0.105克)及乙醇钠(在EtOH中的21重量％)在4毫 升无水EtOH中的混合物，于85℃下加热6小时，冷却至室温，以EtOAc与 醋酸稀释，以水及盐水洗涤，并以硫酸镁脱水干燥。于真空中移除挥发性物 质，提供一种残留物，使其以急骤式硅胶纯化，使用EtOAc作为洗脱剂。于 真空中浓缩富含产物的洗脱部分，提供标题化合物，熔点170℃-172℃。
实施例4：2-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯 基)-4-甲基戊烷-2-醇的合成

将2-[2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基环氧乙烷(参阅实施例 1)(54.4毫克)与四氢喹喔啉(124.8毫克)在DMF(0.6毫升)中的溶液，于100℃ 下加热6小时。将所形成的混合物以乙醚稀释，以水与饱和氯化钠水溶液洗 涤，以硫酸钠脱水干燥，过滤，及在真空中浓缩。使残留物通过制备的TLC 纯化(以25％乙醚-苯洗脱)，而得标题化合物，为透明油(31.2毫克)。
实施例5：1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-3，4-二氢-2H- 喹喔啉-1-基甲基)戊烷-2-醇的合成

于2-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲 基戊烷-2-醇(实施例4)(18.6毫克)在乙腈(3毫升)中的溶液内，添加甲醛溶液 (37％w/w水溶液，300微升)，接着加入氰基硼氢化钠(13.8毫克)。于室温下 30分钟后，添加醋酸(50.4微升)。将所形成的混合物搅拌3小时，以饱和碳 酸氢钠水溶液使反应淬灭，并以二氯甲烷萃取三次。使合并的有机相以硫酸 钠脱水干燥，过滤，并于真空中移除挥发性物质。使残留物通过制备的TLC 纯化(以25％EtOAc-己烷洗脱)，而得标题化合物，为淡黄色油(16.6毫克)。
实施例6：1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-硫代吗啉-4-基甲基戊 烷-2-醇的合成

将2-[2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基环氧乙烷(参阅实施例 1)(130毫克)与硫代吗啉(84.6微升)在二甲基甲酰胺(1毫升)中的溶液，于100 ℃下加热15小时。将所形成的混合物以乙醚稀释，以水与饱和氯化钠水溶液 洗涤，以硫酸钠脱水干燥过滤，并于真空中移除挥发性物质。使残留物通过 硅胶柱层析纯化，使用2％EtOAc-己烷作为洗脱剂。于真空中浓缩富含产物 的洗脱部分，提供标题化合物，为透明油(161毫克)。
实施例7：1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1-氧代-1λ4-硫代吗 啉-4-基甲基戊烷-2-醇的合成

于1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-硫代吗啉-4-基甲基戊烷-2- 醇(实施例6)(34毫克)在MeOH(1.5毫升)中的溶液内，添加过碘酸钠(20毫克) 在水(1.5毫升)中的溶液。于室温下21小时后，将另一份过碘酸钠(7毫克)添 加至不完全反应中。将所形成的混合物搅拌15小时，于真空中浓缩，以水稀 释，并以乙醚萃取两次。将合并的有机相以盐水洗涤，以硫酸钠脱水干燥， 过滤，及在真空中浓缩。使残留物通过硅胶柱层析纯化，以50％至70％醋酸 乙酯-己烷洗脱，而得标题化合物，为白色固体(29毫克)，熔点135℃-136℃。
实施例8：2-(1，1-二氧代-λ6-硫代吗啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲 氧苯基)-4-甲基戊烷-2-醇的合成

于1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-硫代吗啉-4-基甲基戊烷-2- 醇(实施例6)(65毫克)在CH2Cl2(2毫升)中的溶液内，添加过氧化氢(30％w/w 水溶液，46.8微升)在三氟醋酸(0.5毫升)中的溶液。将所形成的混合物搅拌 3.5天，以饱和碳酸氢钠水溶液使反应淬灭，并以乙醚萃取两次。将合并的有 机相以饱和氯化钠水溶液洗涤，以硫酸镁脱水干燥，过滤，及在真空中浓缩。 使残留物通过制备的TLC纯化(以50％醋酸乙酯-己烷加上0.2％三乙胺洗 脱)，而得标题化合物，为透明油(13.1毫克)。
实施例9：2-(2，3-二氢苯并[1，4]噻嗪-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧 苯基)-4-甲基戊烷-2-醇的合成

将2-[2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基环氧乙烷(118毫克)与 3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪(H.I.El-Subbagh等人，Arch.Pharm.Med.Chem.， 1999， 332，第19-24页)(122毫克)在二甲基甲酰胺(1毫升)中的溶液，于140 ℃下加热73小时。将所形成的混合物以乙醚稀释，以饱和碳酸氢钠水溶液、 水及盐水洗涤，以硫酸镁脱水干燥，过滤，及在真空中浓缩。使残留物通过 使用层析圆盘(chromatotron)的径向层析法进行纯化(以0至1％醋酸乙酯-己烷 洗脱)，而得标题化合物，为白色固体(53.5毫克)，熔点103℃-104℃。
实施例10：2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯 基)-4-甲基戊烷-2-醇的合成

将2-[2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基环氧乙烷(98.7毫克) 与2，6-二甲基哌嗪(77.2毫克)在二甲基甲酰胺(1毫升)中的溶液，在100℃下 加热5小时。将所形成的混合物以乙醚稀释，以水与盐水洗涤，以硫酸钠脱 水干燥，过滤，及在真空中浓缩。使残留物以硅胶的柱层析进行纯化(以 1∶98.5∶0.5甲醇-二氯甲烷-三乙胺洗脱)，而得标题化合物，为白色固体(97.3 毫克)，熔点61℃-62℃。
实施例11：1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-2，6-二甲基哌嗪-1-基}乙酮的合成

在2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基 戊烷-2-醇(18毫克)在二氯甲烷(1毫升)中的溶液内，添加吡啶(55.8微升)，接 着加入醋酸酐(43.4微升)。将所形成的混合物搅拌过夜，以饱和碳酸氢钠溶 液使反应淬灭，并以二氯甲烷萃取两次。使合并的有机相以硫酸钠脱水干燥， 过滤，及在真空中浓缩。使残留物通过以硅胶的柱层析进行纯化(以50％醋 酸乙酯-己烷洗脱)，而得标题化合物，为透明油(20毫克)。
实施例12：4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2，6- 二甲基哌嗪-1-甲醛的合成

于2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基 戊烷-2-醇(20毫克)在二氯甲烷(1毫升)中的溶液内，在0℃下，添加吡啶(60.7 微升)，接着加入甲酸酐(2M，在二氯甲烷中，0.5毫升)(甲酸酐是刚通过将一 当量的1，3-二异丙基碳化二亚胺缓慢添加至二氯甲烷中的2当量甲酸内而新 制成的。将所形成的悬浮液搅拌1小时，并过滤)。将所形成的混合物搅拌过 夜，历经20小时，经过棉花填充柱过滤，倒入半饱和的碳酸氢钠水溶液中， 并以二氯甲烷萃取两次。使合并的有机相以硫酸镁脱水干燥，过滤，及在真 空中浓缩。使残留物通过在硅胶上的柱层析，进行纯化(以5％甲醇-二氯甲烷 洗脱)，而得标题化合物，为透明油(19.3毫克)。
实施例13：4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，4- 二氢-1H-喹喔啉-2-酮的合成

将2-[2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基环氧乙烷(105毫克)与 3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(R.E.TenBrink等人，J.Med.Chem.，1994， 37，第 758-768页)(267毫克)在二甲基甲酰胺(0.75毫升)中的溶液，于140℃下加热 45小时。将所形成的混合物倒入水中，并以乙醚萃取两次。将合并的有机相 以盐水洗涤，以硫酸镁脱水干燥，过滤，及在真空中浓缩。使残留物通过以 硅胶的柱层析进行纯化(以30％醋酸乙酯-己烷洗脱)，而得标题化合物，为淡 黄色固体(67.8毫克)，熔点69℃-71℃。
实施例14：4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1-甲 基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮的合成

将2-[2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基环氧乙烷(98.8毫克) 与1-甲基-3，4-二氢-1H-喹喔啉-2-酮(按照类似于关于3，4-二氢-1H-喹喔啉-2- 酮所述的程序，以少量区域异构体制备；R.E.TenBrink等人，J.Med.Chem.， 1994， 37，第758-768页)(165毫克)在二甲基甲酰胺(0.75毫升)中的溶液，于 140℃下加热60小时。将所形成的混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，并以乙 醚萃取两次。使合并的有机相以硫酸镁脱水干燥，过滤，及在真空中浓缩。 使残留物通过以硅胶的柱层析进行纯化(以20％醋酯乙酯-己烷洗脱)，而得标 题化合物，为淡黄色固体(16.2毫克)，熔点132℃-134℃。
实施例15：1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-羟 甲基-1H-喹啉-4-酮的合成

将4-羟基喹啉(5.0克)、氢氧化钠水溶液(1M，42毫升)及甲醛溶液(在水 中的37％，6毫升)的混合物于45℃下加热18.5小时。将反应混合物过滤， 以2N HCl(21毫升)酸化，并以醋酸乙酯萃取。通过急冷水层，以得到4-羟基 -3-羟甲基喹啉(2.0克)的白色固体产物。
于2-[2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基环氧乙烷(344毫克)与 4-羟基-3-羟甲基喹啉(412毫克)在无水乙醇(2.5毫升)中的悬浮液内，添加乙 醇钠(在乙醇中的21重量％溶液，439微升)。于85℃下加热17小时后，将 反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并以醋酸乙酯萃取两次。使合并的 有机相以硫酸钠脱水干燥，过滤，及在真空中浓缩。使残留物通过以硅胶的 柱层析进行纯化(以80％-100％醋酸乙酯-己烷洗脱)，而得标题化合物，为白 色固体(405毫克)，熔点183℃-184℃。
实施例16：1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲 氧基甲基-1H-喹啉-4-酮的合成

于1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-羟甲基-1H- 喹啉-4-酮(51.5毫克)与氧化银(I)(127毫克)在乙腈(3毫升)中的悬浮液内，添 加碘代甲烷(68.5微升)。于50℃下加热15小时后，过滤反应混合物，并于真 空中浓缩。使残留物通过以硅胶的柱层析进行纯化(以50％-70％醋酸乙酯- 己烷洗脱)，而得标题化合物，为白色固体(37.5毫克)。
实施例17：1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-(4-亚氨基-4H-喹啉-1-基甲 基)-4-甲基戊烷-2-醇的合成

将4-氨基喹啉(H.Shinkai等人，J.Med.Chem.，2000， 43，第4667-4677 页)(251毫克)、氯代三苯甲烷(533毫克)及三乙胺(266微升)在二氯甲烷(5毫 升)中的混合物，在室温下搅拌24小时。然后，将反应混合物倒入饱和碳酸 氢钠溶液中，并以二氯甲烷萃取两次。使合并的有机相以硫酸钠脱水干燥， 过滤，及在真空中浓缩。使残留物通过以硅胶的柱层析进行纯化(以50％醋 酸乙酯-己烷洗脱)，获得喹啉-4-基三苯甲基胺，为淡黄色泡沫体(610毫克)。
于喹啉-4-基三苯甲基胺(428毫克)在无水二甲亚砜(3.4毫升)与四氢呋喃 (0.6毫升)中的悬浮液内，以一次添加氢化钠(在矿油中的60％分散液，44.3 毫克)。30分钟后，添加2-[2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基环氧 乙烷(292毫克)，并将混合物搅拌3小时。将混合物倒入半饱和的氯化铵水溶 液中，并以醋酸乙酯萃取两次。将合并的有机相以水、盐水洗涤，以硫酸钠 脱水干燥，过滤，及在真空中浓缩。使残留物通过以硅胶的柱层析进行纯化(以 0.2％三乙胺-醋酸乙酯洗脱)，而得喹啉-4-基三苯甲基胺与产物1，1，1-三氟 -4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-[4-(三苯甲基亚氨基)-4H-喹啉-1-基甲基]戊烷 -2-醇(480毫克)的2∶1混合物，可继续使用而无需进一步纯化。
于1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-[4-(三苯甲基亚氨基)-4H-喹 啉-1-基甲基]戊烷-2-醇(470毫克)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液内，添加三氟 醋酸(2毫升)。2小时后，添加另一份的三氟醋酸(1毫升)，并将混合物再搅 拌4小时。通过缓慢添加饱和碳酸氢钠溶液使反应淬灭，并以醋酸乙酯萃取 两次。使合并的有机相以硫酸钠脱水干燥，过滤，及在真空中浓缩。使残留 物通过以硅胶的柱层析进行纯化(以8至10％甲醇-二氯甲烷洗脱)，而得标题 化合物(84.2毫克)，熔点137℃-140℃。
实施例18：1-[2-羟基-4-甲基-4-(3-吗啉-4-基甲基苯基)-2-三氟甲基戊 基]-1H-喹啉-4-酮的合成

于3-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯 甲醛(0.05克，0.12毫摩尔)、二氯乙烷(3.0毫升)及醋酸(0.09毫升，1.46毫摩 尔)在冰浴中的溶液内，添加吗啉(0.26毫升，3.00毫摩尔)。使溶液温热至室 温，并搅拌0.5小时。添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.06克，0.30毫摩尔)，并将 反应物于室温下搅拌3.0小时后，使溶液分配在EtOAc和3％NH4OH(3毫升) 中。以EtOAc萃取水相。将合并的有机层以盐水洗涤，以硫酸镁脱水干燥， 过滤，及在真空中蒸发溶剂。使产物由急骤式层析柱，以EtOAc/己烷洗脱， 并于真空中浓缩，得1-[2-羟基-4-甲基-4-(3-吗啉-4-基甲基苯基)-2-三氟甲基戊 基]-1H-喹啉-4-酮，为无色固体(0.03克，45％)。
实施例19：1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H- 喹唑啉-4-酮的合成

将2-[2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基环氧乙烷(500毫克)与 2-氨基苯甲酰胺(1.17克)在二甲基甲酰胺(2.5毫升)中的溶液，于140℃下加热 19.5小时。将所形成的混合物以乙醚稀释，以水与饱和盐水洗涤，以硫酸钠 脱水干燥，过滤，及在真空中浓缩。使残留物通过以硅胶的柱层析进行纯化(以 15至30％醋酸乙酯-己烷洗脱)获得2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2- 三氟甲基戊基氨基]苯甲酰胺，为白色泡沫体(447毫克)。
于2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基氨基]苯甲酰胺 (106毫克)在三甲基原甲酸酯(6毫升)中的溶液内，添加三氟醋酸(0.1毫升)。 1.5小时后，于真空中浓缩反应混合物。使残留物通过以硅胶的柱层析进行纯 化(以70％醋酸乙酯-己烷洗脱)，而得标题化合物，为白色固体(82毫克)，熔 点118℃-121℃。
实施例20：1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H- 噌啉-4-酮的合成

于2-[2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基环氧乙烷(216毫克)与 噌啉-4-醇(V.G.Chapoulaud等人，Tetrahedron，2000， 56，第5499-5507页)(216 毫克)在无水乙醇(1.2毫升)中的悬浮液内，添加乙醇钠(在乙醇中的21重量％ 溶液，276微升)。于85℃下加热16小时后，将反应混合物以醋酸乙酯稀释， 以硫酸钠脱水干燥，过滤，及在真空中浓缩。使残留物通过制备的TLC纯化 (以40％醋酸乙酯-己烷洗脱)，而得标题化合物，为淡黄色固体(26毫克)，熔 点122℃-123℃。
实施例21：1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-2-羟甲基-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮的合成

将(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲醇(1.0克)与无水氯化锂(0.76毫克) 在二甲基甲酰胺(10毫升)中的混合物于回流下加热43小时。然后添加氢氧化 钠溶液(10％w/v，30毫升)，并将所形成的溶液以乙醚萃取两次。以1N HCl(21 毫升)中和水相，并于真空下移除挥发性物质。使所形成的固体通过以硅胶的 柱层析进行纯化(以10％甲醇-二氯甲烷洗脱)将富含产物的洗脱部分合并，于 真空中浓缩，并以氯仿-乙腈(4∶1)研制，而得产物2-羟甲基-3，5-二甲基吡啶-4- 醇，为白色固体(0.78克)。
于7-[1，1-二甲基-2-(2-三氟甲基环氧乙烷基)乙基]-2，3-二氢苯并呋喃(30.0 毫克)与2-羟甲基-3，5-二甲基吡啶-4-醇(32.2毫克)在无水乙醇(0.25毫升)中的 悬浮液内，添加乙醇钠(在乙醇中的21重量％溶液，39.0微升)。于85℃下加 热18小时后，将反应混合物以醋酸乙酯稀释，以硫酸钠脱水干燥，过滤，及 在真空中浓缩。使残留物通过以硅胶的柱层析进行纯化(以4％至7％甲醇-二 氯甲烷洗脱)，而得标题化合物，为白色固体(10.4毫克)，熔点160℃-162℃。
实施例22：1-[2-羟基-4-(5-甲烷磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2- 三氟甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮的合成

于碘化三甲基氧化锍(trimethylsulfoxonium iodide)(1.36克)在无水二甲亚 砜(7.7毫升)中的悬浮液内，添加氢化钠(在矿油中的60％分散液，246毫克)。 将所形成的溶液于室温下搅拌30分钟，然后滴加至1，1，1-三氟-4-甲基-4-(5- 甲硫基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)戊烷-2-酮(1.63克)在无水二甲亚砜(6.5毫升) 中的溶液内。2小时后，添加水(100毫升)，并将所形成的混合物以三份100 毫升乙醚萃取。将合并的有机相以水洗涤两次，以盐水洗涤，以硫酸镁脱水 干燥，过滤，及在真空中浓缩，而得7-[1，1-二甲基-2-(2-三氟甲基环氧乙烷基) 乙基]-5-甲硫基-2，3-二氢苯并呋喃，为透明油(1.64克)，可使用而无需进一步 纯化。
于7-[1，1-二甲基-2-(2-三氟甲基环氧乙烷基)乙基]-5-甲硫基-2，3-二氢苯 并呋喃(535毫克)在乙腈(30毫升)与水(10毫升)中的溶液内，添加过碘酸钠 (1.03克)，接着加入氯化钌(III)(1毫克)。2小时后，将反应混合物以水稀释， 并以醋酸乙酯萃取。使合并的有机相以硫酸镁脱水干燥，过滤，及浓缩，而 得7-[1，1-二甲基-2-(2-三氟甲基环氧乙烷基)乙基]-5-甲烷磺酰基-2，3-二氢苯并 呋喃，为黄褐色固体(568毫克)，可使用而无需进一步纯化。
于7-[1，1-二甲基-2-(2-三氟甲基环氧乙烷基)乙基]-5-甲烷磺酰基-2，3-二 氢苯并呋喃(51.0毫克)与3，5-二甲基吡啶-4-醇(B.Boduszek等人，Synthesis， 1979，第452-453页)(34毫克)在无水乙醇(0.40毫升)中的悬浮液内，添加乙 醇钠(在乙醇中的21重量％溶液，52.0微升)。于85℃下加热16小时后，将 反应混合物以醋酸乙酯稀释，以硫酸钠脱水干燥，过滤，及在真空中浓缩。 使残留物通过以硅胶的柱层析进行纯化(以4％甲醇-二氯甲烷洗脱)，而得标 题化合物，为白色固体(47毫克)，熔点150℃-152℃。
实施例23：1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，2- 二氢吲唑-3-酮的合成

于2-[2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基环氧乙烷(0.29克)与 1，2-二氢吲唑-3-酮(0.17克)在无水二甲亚砜(1毫升)中的溶液内，添加钠双(三 甲基硅烷基)酰胺(1.0M，在四氢呋喃中，1.0毫升)。14天后，将反应混合物 以醋酸乙酯稀释，并以水洗涤两次。使有机相以硫酸钠脱水干燥，过滤，及 在真空中浓缩。使残留物通过制备的TLC纯化(以1％乙醇-二氯甲烷洗脱)， 获得1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，2-二氢吲唑-3- 酮，为白色固体(91毫克)，熔点141℃-144℃。
实施例24：1-[2-环丙基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基戊基]-1H-喹 啉-4-酮的合成

于1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮 (2.25克，5.14毫摩尔)在DMF(40毫升)中的溶液内，添加碳酸钾(2.13克，154 毫摩尔)，接着在密封反应容器中加热至120℃，历经14小时。将溶液以300 毫升乙醚稀释，以一份200毫升饱和碳酸氢钠、三份100毫升水、一份100 毫升盐水洗涤，以无水亚硫酸钠(Na2SO3)脱水干燥，及在真空中浓缩。使粗 制物质通过急骤式柱层析纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，而得1-[4-(5-氟-2-甲氧苯 基)-4-甲基-2-氧代戊基]-1H-喹啉-4-酮，为褐色泡沫体(1.07克，57％)。

使装有氯化铈(0.27克，1.08毫摩尔)的经烘箱干燥的圆底烧瓶，于真空 及140℃下干燥1小时，接着在室温下，真空再干燥14小时。将烧瓶以隔片 密封，于真空下抽气，并充入氩气。添加THF(3毫升)，并使浆液声处理1 小时，获得黄色悬浮液。于此浆液中，添加已溶于1毫升THF中的1-[4-(5- 氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-氧代戊基]-1H-喹啉-4-酮(0.20克，0.54毫摩尔)，而 导致形成深褐色溶液。将其在室温下搅拌1小时，接着于0℃下添加环丙基 溴化镁(2.18毫升，0.5摩尔/升)。将反应物于此温度下搅拌3小时，接着通过 添加饱和氯化铵(10.0毫升)使反应淬灭，而造成白色沉淀物的形成。过滤两 相系统，并分离水层。将有机层以一份25毫升盐水洗涤，以无水亚硫酸钠脱 水干燥，过滤，并于真空中蒸发溶剂，得黄色油。于硅胶上通过急骤式层析， 使用EtOAc-己烷混合物作为洗脱剂，获得纯产物1-[2-环丙基-4-(5-氟-2-甲氧 苯基)-2-羟基-4-甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮(2.0毫克，1％)。
实施例25：1-[2-羟基-4-(3-羟甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹 啉-4-酮的合成

于3-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯 甲醛(20.0毫克，0.05毫摩尔)在甲醇(0.50毫升)与THF(0.50毫升)中的溶液内， 添加NaBH4(20.0毫克，0.48毫摩尔)。将反应容器密封，并搅拌45分钟。在 真空中蒸发溶剂，并使灰白色固体再溶于EtOAc与水中，并转移至分液漏斗。 以两份10毫升EtOAc萃取水层，并将合并的有机层以一份10毫升盐水洗涤， 以硫酸镁脱水干燥，过滤，及在真空中蒸发溶剂，而得白色泡沫体。层析此 物质(6％MeOH/CH2Cl2，0.5％NH4OH)，而得所要的化合物1-[2-羟基-4-(3-羟 甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮，为白色泡沫体(6.6毫克， 36％)。
实施例26：1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲 基-1H-喹啉-4-酮的合成

将苯胺(10.7克)与草丙酸二乙酯(21.7毫升)在75毫升二氯甲烷中的混合 物于回流下加热过夜，冷却至室温，以1N HCl、水、盐水洗涤，并以硫酸镁 脱水干燥。于真空中移除挥发性物质，并将残留物(2-甲基-3-(苯亚氨基)琥珀 酸二乙酯)进行下一步操作而无需另外纯化。

将2-甲基-3-(苯亚氨基)琥珀酸二乙酯(2.42克)在硅油(7毫升)中的混合物 于240℃-245℃下加热20分钟，并通过蒸馏移除乙醇，冷却至室温，以己烷 稀释，并过滤。使固体(3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸乙酯)于真空中干 燥。产量：0.91克。

将3-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-2-羧酸乙酯(1.42克)与NaOH水溶液(18.4 毫升，1N溶液)的混合物于回流下加热3小时，冷却至室温，以浓HCl酸化， 过滤，并使固体于真空中干燥。使固体(1.1克)悬浮于10毫升硅油中，并在 260℃-265℃下加热10分钟，冷却至室温，以己烷稀释，并过滤。使固体(3- 甲基-1H-喹啉-4-酮)于真空中干燥。

将3-甲基-1H-喹啉-4-酮(0.76克)、2-[2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-甲基丙基]-2- 三氟甲基环氧乙烷(0.089克)及乙醇中的乙醇钠(0.18毫升，21重量％溶液)在 2毫升无水乙醇中的混合物，于85℃下加热12小时，冷却至室温，并于真空 中移除大部分挥发性物质。将残留物以乙醚与甲醇稀释，并以水及盐水洗涤， 及以硫酸镁脱水干燥。使残留物通过急骤式硅胶层析纯化，使用醋酸乙酯作 为洗脱剂。使富含产物的洗脱部分于真空中浓缩，并干燥，而得1-[4-(5-氟-2- 甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮。熔点＞225 ℃。
实施例27：1-[4-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-1H-喹啉-4-酮的合成

将1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮 (0.053克)、碘代乙烷(0.011毫升)及粉末状碳酸钾(0.090克)在1毫升无水DMF 中的混合物于80℃下加热18小时，冷却至室温，并以水稀释，及过滤。使 固体以急骤式硅胶层析纯化，使用醋酸乙酯作用洗脱剂。于真空中浓缩富含 产物的洗脱部分，提供1-[4-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-1H-喹啉-4-酮。熔点195℃-196℃。
实施例28：1-[4-(2-二氟甲氧基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-1H-喹啉-4-酮的合成

将1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮 (0.05克)、2-氯-2，2-二氟醋酸甲酯(0.014毫升)及碳酸铯(0.195克)在1.5毫升 DMF中的混合物于60℃下加热20小时，冷却至室温，以醋酸乙酯稀释，并 以醋酸水溶液、水及盐水洗涤。使残留物通过反相HPLC纯化，使用乙腈/ 水作为洗脱剂。于真空中浓缩富含产物的洗脱部分，提供1-[4-(2-二氟甲氧基 -5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮。熔点150℃-155℃。
实施例29：1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基 戊基]-1H-喹啉-4-酮的合成

于2-甲氧苯基溴化镁溶液(131毫升，65.7毫摩尔，在THF中的0.5M溶 液)中，在0℃下，添加CuI(12.5克，65.7毫摩尔)。使反应混合物温热至室温， 并搅拌1小时。添加4-甲基-1，1，1-三氟戊-3-烯-2-酮(10.0克，65.74毫摩尔)(通 过PCT国际申请案WO 03/082280实例10中的程序制成)在乙醚(200毫升) 中的溶液，并将反应混合物搅拌过夜。以饱和氯化铵水溶液(50毫升)使反应 淬灭，并以三份300毫升醋酸乙酯萃取。将合并的有机层以水及盐水洗涤， 以硫酸镁脱水干燥，过滤，及在真空中浓缩。使残留物通过硅胶层析纯化， 使用己烷中的0％-5％醋酸乙酯作为洗脱剂。于真空中浓缩富含产物的洗脱 部分，获得14克(82％)1，1，1-三氟-4-(2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-酮。

使N-溴基琥珀酰亚胺(6.84克，38.42毫摩尔)、过氧化苯甲酰(催化剂量) 及1，1，1-三氟-4-(2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-酮(10.0克，38.42毫摩尔)在四氯 化碳CCl4(120毫升)中的混合物回流两天。于冷却后，将溶液以水(60毫升) 与1.0M NaOH(60毫升)洗涤，以硫酸钠脱水干燥(Na2SO4)，及在真空中浓缩， 获得1，1，1-三氟-4-(5-溴-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-酮与起始物质，为3∶1混合 物(13.0克)。

内鎓盐储备溶液的制备：
于30毫升无水DMSO中的碘化三甲基氧化硫鎓(8.0克，36.3毫摩尔) 内，分次添加NaH(1.46克，36.35毫摩尔；在矿油中的60％分散液)。将混 合物搅拌30分钟。
环氧化物的形成：
于1，1，1-三氟-4-(5-溴-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-酮(5克，14.7毫摩尔) 在5毫升无水DMSO中的溶液内，在室温下，于5分钟内，添加14.6毫升 亚烷基化合物储备溶液(17.3毫摩尔)。2小时后，以水与乙醚使反应淬灭。以 乙醚萃取水层。将合并的有机层以水及盐水洗涤，以硫酸镁脱水干燥，过滤， 及在真空中浓缩，而得2-[2-(5-溴-2-甲氧苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基环氧乙 烷，为暗黄色油。

将2-[2-(5-溴-2-甲氧苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基环氧乙烷(5.0克，14.2 毫摩尔)、4-羟基喹啉(3.08克，21.2毫摩尔)及乙醇钠(在乙醇中的21重量％ 溶液，5.3毫升，14.2毫摩尔)在乙醇(120毫升)中的混合物于85℃下加热14 小时。以水使反应淬灭，并于真空中浓缩，以移除大部分乙醇。将残留物以 二氯甲烷稀释，并以半饱和的碳酸氢钠(NaHCO3)洗涤，以硫酸镁脱水干燥， 过滤，并在真空中浓缩。产物由乙醚-己烷中沉淀，得到1-[4-(5-溴-2-甲氧苯 基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮(5.2克，73％产率)。

将1-[4-(5-溴-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮 (0.2克，0.4毫摩尔)、3-噻吩硼酸(77毫克，0.6毫摩尔)、碳酸钠(Na2CO3；85 毫克，0.8毫摩尔)在DME-MeOH-DMF(1∶1.5∶0.5；3.0毫升)中的混合物搅拌10 分钟，并添加Pd(PPh3)4(46.2毫克，0.04毫摩尔)。使混合物于120℃下微波 处理15分钟，冷却至室温，并经过Celite_助滤剂过滤。将残留物以EtOAc(20 毫升)稀释，并以NaOH水溶液(1.0M，10毫升)、水及盐水洗涤，及以硫酸钠 脱水干燥，并于真空中移除挥发性物质。然后，使残留物通过硅胶层析，和 通过反相HPLC纯化，以产生60毫克(30％)1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3- 基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮，为白色泡沫体。
实施例30：1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-1H-喹啉-4-酮的合成

于1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H- 喹啉-4-酮(32毫克，0.06毫摩尔)在二氯甲烷(1毫升)中的溶液内，在0℃及氩 大气下，添加BBr3(0.06毫升，0.6毫摩尔)。使混合物温热至室温，搅拌3小 时，冷却至0℃，搅拌2天，并以甲醇(5毫升)使反应淬灭。于真空中移除挥 发性物质，并以醋酸乙酯(10毫升)稀释残留物，以饱和碳酸氢钠水溶液(5毫 升)与盐水(5毫升)洗涤，及以硫酸镁脱水干燥。在真空中移除挥发性物质， 并使残留物通过反相HPLC纯化，以得1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-噻吩基苯基)-4- 甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮(20毫克，68％)。
实施例31：1-[2-羟基-4-(4-甲氧基联苯-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-1H-喹啉-4-酮的合成

将1-[4-(5-溴-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮 (200毫克，0.4毫摩尔)、Pd(OAc)2(9毫克，0.04毫摩尔)、DCyBPP((2-二环己 基膦基)联苯基，28毫克，0.08毫摩尔)、KF(93毫克，1.6毫摩尔)在甲苯/THF(3/2 毫升)中的混合物，于室温下以苯基硼酸(98毫克，0.8毫摩尔)处理。将反应 混合物于室温下搅拌过夜，并经过Celite_助滤剂过滤。将残留物以EtOAc(20 毫升)稀释，以NaOH水溶液(1.0M，10毫升)、水及盐水(10毫升)洗涤。使有 机相以硫酸钠脱水干燥，过滤，及在真空中蒸发溶剂。使残留物以硅胶层析， 然后通过反相HPLC纯化，提供1-[2-羟基-4-(4-甲氧基联苯-3-基)-4-甲基-2- 三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮，为白色固体。
实施例32：1-[4-(5-乙酰基-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-1H-喹啉-4-酮的合成

使1-[4-(5-溴-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮 (200毫克，0.4毫摩尔)、1-乙烯基氧基丁烷(0.26毫升，2.0毫摩尔)、Pd(OAc)2(5 毫克，0.02毫摩尔)、1，3-双(二苯基膦基)丙烷(DPPP)(10.5毫克，0.03毫摩尔)、 K2CO3(66.34毫克，0.48毫摩尔)及水(0.1毫升)在DMF(1毫升)中的混合物， 于122℃下微波处理1小时。于冷却后，将混合物倒入5毫升5％HCl中，搅 拌30分钟，并以三份10毫升醋酸乙酯萃取。将合并的有机层以10％K2CO3水溶液洗涤，并干燥。使残留物以硅胶层析，然后通过反相HPLC纯化，以 产生50毫克(27％产率)1-[4-(5-乙酰基-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基 戊基]-1H-喹啉-4-酮，为白色固体。
实施例33：3-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-5-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮的合成

将3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-醇(135毫克，0.68毫摩尔)在1毫升EtOH中 的混合物添加至0.13毫升乙醇中的1M乙醇钠溶液内，并在密封小玻瓶中加 热至85℃，历经5分钟。使混合物冷却至室温，添加2-[2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2- 甲基丙基]-2-三氟甲基环氧乙烷，并将混合物在密封小玻瓶中加热至85℃过 夜。在真空中移除挥发性物质，并将残留物以水稀释，并以EtOAc萃取。将 有机萃液合并，以硫酸钠脱水干燥，并在真空中浓缩。使残留物于PLC板上 纯化(己烷-EtOAc(8∶2))，而得125毫克3-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4- 甲基-2-三氟甲基戊基]-5-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮，为固体。
实施例34：1-{4-[3-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-三氟 甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮的合成

使3-溴苯乙酮(9.9毫升，0.075摩尔)、氰基醋酸甲酯(9.8毫升，0.112毫 摩尔，1.5当量)、苄胺(0.87毫升，0.008摩尔，0.1当量)及醋酸(4.3毫升)在 110毫升甲苯中的溶液回流过夜，并共沸移除水。使反应物于真空中浓缩， 并经由急骤式层析纯化，使用己烷/醋酸乙酯梯度液，以洗脱产物(Z)-3-(3-溴 苯基)-2-氰基丁-2-烯酸甲酯。产量：14.13克(67％)。
于Soxlet萃取纯化的CuI(14.28克，0.075摩尔，1.5当量)在150毫升无 水乙醚中经急冷(0℃)的悬浮液内，添加甲基锂(84.4毫升，0.135摩尔，2.7 当量)在乙醚中的1.6M溶液。将混合物搅拌10分钟，冷却至-25℃，并逐滴 添加(Z)-3-(3-溴苯基)-2-氰基丁-2-烯酸甲酯(14.13克，0.05摩尔)在150毫升无 水乙醚中的溶液。将混合物于-25℃下搅拌30分钟，温热至室温，并搅拌过 夜。以饱和氯化铵溶液使反应淬灭，并以醋酸乙酯萃取。将合并的有机物质 以盐水洗涤，以硫酸钠脱水干燥，过滤，及在真空中浓缩，而得褐色油。使 油通过急骤式层析纯化，使用己烷-醋酸乙酯梯度液，获得3-(3-溴苯基)-2-氰 基-3-甲基丁酸甲酯。产量：8.88克(60％)。
使3-(3-溴苯基)-2-氰基-3-甲基丁酸甲酯(8.88克，28.6毫摩尔)与氯化钠 (4.69克，80.2毫摩尔，2.8当量)在74毫升二甲亚砜与3.5毫升水中的混合物 回流过夜。使反应物冷却，并以盐水稀释，及以醋酸乙酯萃取。将合并的有 机层以水及盐水洗涤，以硫酸钠脱水干燥，过滤，及在真空中浓缩，而得油， 使其通过急骤式层析纯化。使用己烷-醋酸乙酯梯度液，以洗脱产物。汇集产 物洗脱液部分，并于真空中浓缩，而得深褐色油3-(3-溴苯基)-3-甲基丁腈。 产量：5.1克(75％)。
在3-(3-溴苯基)-3-甲基丁腈(5.1克，21毫摩尔)在无水二氯甲烷(94毫升) 中的混合物内，在-78℃下，逐滴添加氢化二异丁基铝(1M，在二氯甲烷中)。 将反应物搅拌1小时，慢慢温热至室温，并以饱和的Rochelle氏盐的水溶液 使反应淬灭，且以醋酸乙酯萃取。将合并的有机物质以盐水洗涤，以硫酸钠 脱水干燥，过滤，及在真空中浓缩而得油状物。使此油通过急骤式层析纯化， 使用己烷-醋酸乙酯梯度液，以洗脱3-(3-溴苯基)-3-甲基丁醛。
在3-(3-溴苯基)-3-甲基丁醛(3.1克，12.8毫摩尔)在三甲基(三氟甲基)硅 烷在THF(25.7毫升，12.8毫摩尔)中的0.5M溶液内，在2分钟内，添加氟化 四丁基铵(2.6毫升，在THF中的1M溶液)。将混合物搅拌30分钟，并添加 另外10.3毫升氟化四丁基铵的1M溶液。将混合物以水稀释，并以醋酸乙酯 萃取。将合并的有机物质以盐水洗涤，以硫酸钠脱水干燥，过滤，及在真空 中浓缩。使残留物通过急骤式层析以纯化，使用己烷-醋酸乙酯梯度液，以洗 脱4-(3-溴苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊烷-2-醇。产量：2.048克(51％)。
在4-(3-溴苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊烷-2-醇(2.05克 6.58毫摩尔)在二氯 甲烷(33毫升)中的溶液内，添加Dess-Martin过碘烷(3.9克，9.2毫摩尔)。将 混合物搅拌48小时，然后于真空中浓缩。将残留物以己烷稀释，并过滤。使 滤液在真空中浓缩，并通过急骤式层析以纯化，使用己烷-醋酸乙酯梯度液， 以洗脱产物4-(3-溴苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊烷-2-酮。产量：68毫克(34％)。
在4-(3-溴苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊烷-2-酮(68毫克，2.2毫摩尔)在2.9 毫升无水DMSO中的溶液内，在5分钟内，添加碘化三甲基氧化硫鎓的内鎓 盐溶液(3.3毫升，0.8M DMSO溶液，制自15毫升无水DMSO中的2.66克(12.1 毫摩尔)碘化三甲基氧化硫鎓，并分批添加483毫克在矿油中的60％NaH(12.1 毫摩尔)，并老化30分钟)。将混合物搅拌2小时，并以水与醋酸乙酯使反应 淬灭。将有机相以水及盐水洗涤，并以硫酸钠脱水干燥。于真空中移除挥发 性物质，提供黄色油2-[2-(3-溴苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基环氧乙烷，可使 用而无需进一步纯化。
将2-[2-(3-溴苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基环氧乙烷、4-羟基喹啉(2当量) 及乙醇钠(在乙醇中的21重量％溶液，1当量)在乙醇中的混合物，于85℃下 加热14小时，以水使反应淬灭，及在真空中浓缩，以移除大部分乙醇。以半 饱和碳酸氢钠的水溶液与二氯甲烷稀释残留物。使有机相以硫酸钠脱水干燥， 过滤，及在真空中浓缩。使残留物通过急骤式层析以纯化，使用醋酸乙酯- 己烷梯度液，并浓缩富含产物的洗脱部分，获得1-[4-(3-溴苯基)-2-羟基-4-甲 基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮。
使1-[4-(3-溴苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮(30毫 克，0.064毫摩尔)、3，5-二甲基异噁唑-4-硼酸(9毫克，0.064毫摩尔，1当量)、 双二氯基三苯基膦基钯(II)(催化量)及碳酸铯(21毫克，0.064毫摩尔)在1.1毫 升乙二醇二甲基醚-水-乙醇(7∶3∶2)中的混合物进行脱气，密封在小玻瓶中，并 于160℃下照射(微波)两次，历经300秒。使反应物冷却至室温，并通过Celite_ 助滤剂过滤。将滤液以水稀释，并以乙醚萃取。将合并的有机层以盐水洗涤， 并以硫酸钠脱水干燥。于真空中移除挥发性物质，得残留物，使其通过HPLC 纯化，而得1-{4-[3-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基 戊基}-1H-喹啉-4-酮。
实施例35：1-[4-(3-环丙烷羰基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H- 喹啉-4-酮的合成

于得自2-(3-溴苯基)-[1，3]二氧杂环己烷的格利雅试剂溶液(52.6毫升， 0.25M，在THF中，13.1毫摩尔)中，在0℃下添加碘化铜(I)(25克，13.1毫 摩尔)。45分钟后，添加1，1，1-三氟-4-甲基戊-3-烯-2-酮(2克，13.1毫摩尔)， 并使反应混合物慢慢温热至室温，并搅拌过夜。以饱和氯化铵水溶液使混合 物淬灭，并以醋酸乙酯萃取。将合并的有机层以饱和氯化钠水溶液洗涤，以 硫酸钠脱水干燥，及在真空中浓缩。将残留物以己烷研制，并过滤。于真空 中浓缩滤液，获得4-(3-[1，3]二氧杂环己烷-2-基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊烷-2- 酮。
于4-(3-[1，3]二氧杂环己烷-2-基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊烷-2-酮(1克，3 毫摩尔)在4.1毫升无水DMSO中的溶液内，在5分钟内，添加碘化三甲基氧 化硫鎓的内鎓钠盐(3.0毫升，在DMSO中的0.8M溶液)。将反应物搅拌2小 时，并以水与醋酸乙酯使反应淬灭。将有机层以水及盐水洗涤，并以硫酸钠 脱水干燥。于真空中移除挥发性物质，得到2-{3-[1，1-二甲基-2-(2-三氟甲基 环氧乙烷基)乙基]苯基}-[1，3]二氧杂环己烷，为黄色油。
将2-{3-[1，1-二甲基-2-(2-三氟甲基环氧乙烷基)乙基]苯基}-[1，3]二氧杂 环己烷(0.910克，2.75毫摩尔)、4-羟基喹啉(806毫克，5.55毫摩尔)及乙醇钠 (在乙醇中的21重量％溶液，1.03毫升，2.7毫摩尔)在乙醇(7.7毫升)中的混 合物加盖，并于85℃下加热14小时。以水使混合物淬灭，并于真空中浓缩， 以移除大部分乙醇。以半饱和碳酸氢钠溶液与二氯甲烷稀释残留物。使有机 层以硫酸钠脱水干燥，并于真空中浓缩。使残留物通过急骤式层析以纯化， 使用醋酸乙酯-己烷作为洗脱剂。使富含产物的洗脱部分于真空中浓缩成 1-[4-(3-[1，3]二氧杂环己烷-2-基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹 啉-4-酮。
将1-[4-(3-[1，3]二氧杂环己烷-2-基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-1H-喹啉-4-酮(0.99克，2.09毫摩尔)、乙醇(66毫升)、水(13.2毫升)及吡 锭对-甲苯磺酸(262毫克，1.04毫摩尔)的混合物于回流下加热3小时，冷却 至室温，及在真空中浓缩以移除乙醇。以醋酸乙酯及水稀释残留物。以醋酸 乙酯萃取水层。将合并的有机层以饱和碳酸氢钠水溶液及盐水洗涤，并以硫 酸钠脱水干燥。于真空中移除挥发性物质，获得3-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二 甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯甲醛。产量：77毫克(89％)。
于3-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯 甲醛(0.10克，0.24毫摩尔)在无水四氢呋喃(5毫升)中，并在冰/异丙醇浴中冷 却的溶液内，逐滴添加环丙基溴化镁(0.71毫升，在THF中的0.84M溶液， 0.6毫摩尔)。使混合物慢慢温热至室温，以饱和氯化铵溶液使反应淬灭，及 以醋酸乙酯萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，以硫酸钠脱水干燥，及在真 空中浓缩。将残留物与肼树脂在THF中的混合物搅拌数小时，并过滤。于真 空中移除挥发性物质，得到醇1-{4-[3-(环丙基羟甲基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2- 三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮。
将1-{4-[3-(环丙基羟甲基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹 啉-4-酮(26毫克，0.057毫摩尔)与MnO2(5毫克，0.57毫摩尔)在二氯甲烷(2 毫升)中的混合物于室温及氩气氛下搅拌48小时，并在CELITE_助滤剂上过 滤。于真空中浓缩滤液，并使残留物通过反相HPLC纯化，而得1-[4-(3-环丙 烷羰基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮。产量：9毫克(35 ％)。
实施例36a与36b：1-(2-羟基-4-{3-[1-(羟亚氨基)乙基]苯基}-4-甲基-2- 三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮与1-(2-羟基-4-{3-[1-(甲氧亚氨基)乙基]苯基}-4- 甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮的合成

将3-溴苯乙酮(10毫升，75.6毫摩尔)、乙二醇(10.1毫升，181毫摩尔) 及对-甲苯磺酸水合物(120毫升)在甲苯中的混合物加热，并共沸移除水。4 小时后，添加第二份乙二醇，并将混合物于回流下加热48小时。使反应物冷 却至室温，并以饱和碳酸氢钠溶液及盐水洗涤，及以硫酸钠脱水干燥。于真 空中移除挥发性物质，提供残留物，使其通过急骤式层析而纯化。浓缩富含 产物的洗脱部分，获得2-(3-溴苯基)-2-甲基-[1，3]二氧杂环戊烷，为透明油体。 产量：2.44克
于2-(3-溴苯基)-2-甲基-[1，3]二氧杂环戊烷(1克)在THF(5毫升)中的溶液 内，分次添加镁金属(0.2克)，并将反应物于回流下加热30分钟。使混合物 冷却至室温，并添加CuBr-DMS复合物(846毫克，4.11毫摩尔)。将混合物于 室温下搅拌3分钟，冷却至0℃，并逐滴添加20毫升THF中的1，1，1-三氟-4- 甲基戊-3-烯-2-酮(62毫克，4.11毫摩尔)。将混合物于0℃下搅拌30分钟，温 热至室温，搅拌过夜，并以氯化铵水溶液与醋酸乙酯使反应淬灭。将有机层 以盐水洗涤，以硫酸钠脱水干燥，及在真空中浓缩，而得残留物，使其通过 急骤式层析而纯化。于真空中浓缩富含产物的洗脱部分，得到0.56克1，1，1- 三氟-4-甲基-4-[3-(2-甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基)苯基]戊烷-2-酮。
于1，1，1-三氟-4-甲基-4-[3-(2-甲基-[1，3]二氧杂戊环-2-基)苯基]戊烷-2-酮 (0.56克，1.8毫摩尔)在无水DMSO(23毫升)中的溶液内，在5分钟内，添加 碘化三甲基氧化硫鎓的内鎓钠盐(2.6毫升，在DMSO中的0.8M溶液)。将混 合物搅拌2小时，以水使反应淬灭，并以醋酸乙酯萃取。将合并的有机层以 水及盐水洗涤，并以硫酸钠脱水干燥。于真空中浓缩溶液，而得黄色油体 2-{3-[1，1-二甲基-2-(2-三氟甲基环氧乙烷基)乙基]苯基}-2-甲基-[1，3]二氧杂环 戊烷，其可使用而无需进一步纯化。
将2-{3-[1，1-二甲基-2-(2-三氟甲基环氧乙烷基)乙基]苯基}-2-甲基-[1，3] 二氧杂戊环(0.514克，1.55毫摩尔)、4-羟基喹啉(0.433克，2.98毫摩尔)及乙 醇钠(在乙醇中的21重量％溶液，0.55毫升，1.49毫摩尔)在乙醇(4.2毫升) 中的混合物，于85℃下加热14小时，冷却至室温，以水使反应淬灭，及在 真空中浓缩以移除大部分乙醇。将残留物以半饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并 以二氯甲烷萃取。将有机层合并，以硫酸钠脱水干燥，及在真空中浓缩。使 残留物通过急骤式层析纯化，使用醋酸乙酯-己烷作为洗脱剂。于真空中浓缩 富含产物的洗脱部分，而得1-{2-羟基-4-甲基-4-[3-(2-甲基-[1，3]二氧杂环戊烷 -2-基)苯基]-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮。产量：0.35克
将1-{2-羟基-4-甲基-4-[3-(2-甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基)苯基]-2-三氟 甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮(0.35克，0.75毫摩尔)、乙醇(24毫升)、水(4.8毫升) 及对-甲苯磺酸吡啶鎓(95毫克，0.37毫摩尔)的混合物加热至回流，历经3小 时，冷却至室温，及在真空中浓缩以移除大部分乙醇。以醋酸乙酯及水稀释 残留物。以醋酸乙酯萃取水层。将合并的有机层以饱和碳酸氢钠水溶液及盐 水洗涤，并以硫酸钠脱水干燥。于真空中移除挥发性物质，得到1-[4-(3-乙酰 基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮。产量：0.27克(84％)。
将1-[4-(3-乙酰基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮(60 毫克，0.14毫摩尔)、碳酸钾(79毫克，0.57毫摩尔)及羟胺盐酸盐(39毫克， 0.55毫摩尔)在甲醇(1毫升)中的混合物于65℃下加热3小时，冷却至室温， 及在真空中浓缩。将残留物以水稀释，并以醋酸乙酯萃取。将合并的有机层 以盐水洗涤，以硫酸钠脱水干燥，及在真空中浓缩。使残留物通过急骤式层 析纯化，而得1-(2-羟基-4-{3-[1-(羟亚氨基)乙基]苯基}-4-甲基-2-三氟甲基戊 基)-1H-喹啉-4-酮。产量：38毫克。
将1-[4-(3-乙酰基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮(55 毫克，0.12毫摩尔)、碳酸钾(72毫克，0.52毫摩尔)及甲氧基胺盐酸盐(42毫 克，0.51毫摩尔)在1毫升甲醇中的混合物于65℃下加热3小时，冷却至室 温，并在真空中浓缩。将残留物以水稀释，并以醋酸乙酯萃取。将合并的有 机层以盐水洗涤，以硫酸钠脱水干燥，及在真空中浓缩。使残留物通过急骤 式层析纯化，而得1-(2-羟基-4-{3-[1-(甲氧亚氨基)乙基]苯基}-4-甲基-2-三氟 甲基-戊基)-1H-喹啉-4-酮。产量：48毫克。
实施例37：1-[2-羟基-4-(5-甲烷磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2- 三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮的合成

于10克(29毫摩尔)4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基 戊酸乙酯在20毫升醋酸(HOAc)中的溶液内，逐滴添加1.55毫升(30毫摩尔) 溴在10毫升HOAc中的溶液。通过质子NMR监测反应。添加另外0.5毫升 Br2。将混合物以饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并以乙醚萃取。使有机层以硫酸 镁脱水干燥，并于真空中浓缩，而得11.7克(95％)4-(5-溴-2，3-二-氢苯并呋喃 -7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊酸乙酯。
于1.25克(33毫摩尔)LiAlH4在50毫升THF中的悬浮液内，在0℃下， 逐滴添加11.7克(27.5毫摩尔)4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基 -2-三氟甲基戊酸乙酯在20毫升THF中的溶液。使反应物温热至室温，搅拌 2小时，冷却至0℃，以水，接着以1N HCl小心地使反应淬灭，并以EtOAc萃取。将有机层合并，以硫酸镁脱水干燥，并于真空中浓缩。以己烷研制残 留物，并通过过滤收集固体，而得7.6克(72％)4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7- 基)-4-甲基-2-三氟甲基戊烷-1，2-二醇。
将7.6克(20毫摩尔)4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基 戊烷-1，2-二醇与0.754克(4毫摩尔)对-甲苯磺酸单水合物在200毫升丙酮中的 混合物于室温下搅拌6天，并在真空中移除挥发性物质。使残留物溶于EtOAc中，以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，以硫酸镁脱水干燥，及在真空中浓缩。以 乙醚萃取残留物，并于真空中浓缩滤液，而得6.3克(75％)5-溴-7-[2-(2，2-二甲 基-4-三氟甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)-1，1-二甲基乙基]2，3-二氢苯并呋喃。
于1克(2.4毫摩尔)5-溴-7-[2-(2，2-二甲基-4-三氟甲基-[1，3]二氧杂环戊烷 -4-基)-1，1-二甲基乙基]-2，3-二氢苯并呋喃在20毫升THF中的溶液内，在-78 ℃下，添加1.05毫升(2.6毫摩尔)n-BuLi在己烷中的2.5M溶液。20分钟后， 添加0.255毫升(2.8毫摩尔)甲基化二硫，并使反应物温热至室温。用TLC监 测反应。使混合物冷却至-78℃，并以饱和氯化铵使反应淬灭，及以乙醚萃取。 使合并的有机层以硫酸镁脱水干燥，并于真空中浓缩，而得0.89克油体，使 其通过硅胶层析纯化，使用己烷中的5％至40％二氯甲烷作为洗脱剂。于真 空中浓缩富含产物的洗脱部分，获得0.31克(34％)7-[2-(2，2-二甲基-4-三氟甲 基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)-1，1-二甲基乙基]-5-甲硫基-2，3-二氢苯并呋喃。
将0.31克7-[2-(2，2-二甲基-4-三氟甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)-1，1-二甲 基乙基]-5-甲硫基-2，3-二氢苯并呋喃与0.015克对-甲苯磺酸(p-TsOH)单水合 物在甲醇(10毫升)中的溶液，于室温下搅拌7天，加热至回流，历经1分钟， 及在真空中移除挥发性物质。将残留物以饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并过滤。 将固体以水与己烷洗涤，并干燥，获得0.235克4-甲基(5-甲硫基-2，3-二氢苯 并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊烷-1，2-二醇。
于0.313克(0.8毫摩尔)4-甲基-4-(5-甲硫基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三 氟甲基戊烷-1，2-二醇与0.06毫升甲烷磺酰氯在10毫升MeOH/CH2Cl2中的溶 液内，在0℃下，添加0.015克(0.08毫摩尔)p-TsOH单水合物。使混合物温 热至室温，搅拌过夜，并添加另外(0.01克)p-TsOH单水合物。将混合物搅拌 3天，并于真空中浓缩。将残留物以饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并通过过滤 收集固体。将固体以水与己烷洗涤，并干燥，而得0.235克(84％)固体，使其 溶于10毫升THF中，及冷却至0℃。添加NaH(0.064克，60％油分散液)， 并使混合物温热至室温，及搅拌过夜。以饱和氯化铵水溶液(NH4Cl)使混合物 淬灭，并以乙醚萃取。使合并的有机层以硫酸镁脱水干燥，并于真空中浓缩。 使残留物于PLC板上纯化(己烷-EtOAc(95∶5))，获得0.145克7-[1，1-二甲基 -2-(2-三氟甲基环氧乙烷基)乙基]-5-甲硫基-2，3-二氢苯并呋喃。
根据实施例35，使7-[1，1-二甲基-2-(2-三氟甲基环氧乙烷基)乙基]-5-甲硫 基-2，3-二氢苯并呋喃与4-羟基喹啉及乙醇钠反应，而得1-[2-羟基-4-甲基-4-(5- 甲硫基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮。
于0.03克(0.06毫摩尔)1-[2-羟基-4-甲基-4-(5-甲硫基-2，3-二氢苯并呋喃 -7-基)-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮与0.04克(0.18毫摩尔)NaIO4在3毫升 乙腈与1毫升水中的溶液内，在室温下，添加催化量的RuCl3。将混合物搅 拌30分钟，以水稀释，并以EtOAc萃取。将有机层合并，以硫酸钠脱水干 燥，及在真空中浓缩。使残留物于PLC板上纯化，以二氯甲烷-甲醇 (CH2Cl2/MeOH，95∶5)洗脱，而得0.008克(27％)1-[2-羟基-4-(5-甲烷磺酰基-2，3- 二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮。
实施例38：1，1，1-三氟-3-(6-氟-4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)丙-2-酮的合成

将10.0克(60毫摩尔)6-氟代苯并二氢吡喃-4-酮、7.9毫升(90毫摩尔)氰 基醋酸甲酯、0.54毫升(5毫摩尔)苄胺及3毫升醋酸在100毫升甲苯中的混合 物加热至回流，并共沸移除水。于18小时后，添加另外的氰基醋酸甲酯与醋 酸。通过TLC监测反应，然后使反应物于氮气流下浓缩。残留物使用EtOAc- 己烷(1∶9)通过硅胶垫，而得3.4克(22％)氰基-[6-氟代苯并二氢吡喃-(4E/Z)-亚 基]醋酸甲酯，其为几何异构体的混合物。
于4.3克(22.6毫摩尔)碘化铜(I)在75毫升乙醚中的经急冷(0℃)的悬浮液 内，添加26毫升(41.6毫摩尔)甲基锂在乙醚中的1.6M溶液。5分钟后，使 混合物冷却至-20℃，并添加3.36克(13.6毫摩尔)氰基-[6-氟代苯并二氢吡喃 -(4E/Z)-亚基]醋酸甲酯在20毫升乙醚中的溶液。使混合物慢慢温热至室温， 并通过质子NMR监测。使反应物冷却-78℃，并以饱和氯化铵水溶液使反应 淬灭，及温热至室温。然后，经过硅藻土过滤混合物，并分离水层，以乙醚 萃取。使合并的有机层以硫酸镁脱水干燥，并于真空中浓缩，而得3.1克(86 ％)氰基-(6-氟-4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)醋酸甲酯，为非对映异构体的混合 物，可使用而无需进一步纯化。
使3.1克(11.8毫摩尔)氰基-(6-氟-4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)醋酸甲酯与 2.47克(42.4毫摩尔)氯化钠在30毫升含水DMSO中的混合物温热至回流。 反应通过TLC监测。4小时后，使反应物冷却，并以水稀释，以乙醚萃取。 将合并的有机层以四份水、盐水洗涤，以硫酸镁脱水干燥，及在真空中浓缩， 而得2.1克(87％)(6-氟-4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)乙腈，为油状物。
于2.1克(10.2毫摩尔)(6-氟-4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)乙腈在30毫升二 氯甲烷中的经急冷(-40℃)溶液内，添加11.4毫升(11.4毫摩尔)氢化二异丁基 铝在二氯甲烷中的1M溶液。使混合物温热至室温。1小时后，以最少水小 心地使混合物淬灭，以硫酸镁脱水干燥，通过硅藻土过滤，及在真空中浓缩， 而得1.7克(80％)(6-氟-4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)乙醛，为油状物，可使用而 无需进一步纯化。
于15毫升四氢呋喃中的1.7克(8.16毫摩尔)(6-氟-4-甲基苯并二氢吡喃-4- 基)乙醛与1.69毫升(11.4毫摩尔)三甲基(三氟甲基)硅烷内，添加1毫升(1毫 摩尔)氟化四丁基铵在四氢呋喃中的1M溶液。将混合物搅拌1小时，然后添 加另外9毫升(9毫摩尔)氟化四丁基铵在四氢呋喃中的1M溶液。18小时后， 使混合物于真空中浓缩，并以1N HCl水溶液稀释，及以三份50毫升乙醚萃 取。使合并的有机层以硫酸镁脱水干燥，并于真空中浓缩，而得2.4克粗制 1，1，1-三氟-3-(6-氟-4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)丙-2-醇，为非对映异构体的混合 物。使用粗制油，无需进一步纯化。
于2.4克(8.62毫摩尔)1，1，1-三氟-3-(6-氟-4-甲基苯并二氢吡喃-4-基)丙-2- 醇在20毫升二氯甲烷中的溶液内，添加11.8毫摩尔Dess-Martin过碘烷。18 小时后，将混合物吸附在硅胶上，并通过硅胶垫，以EtOAc-己烷(1∶9)洗涤， 而得1.05克(44％)标题化合物，为油状物。
下列三氟甲基酮类也通过实施例34的方法而制成：
1，1，1-三氟-3-(1-甲基二氢化茚-1-基)丙-2-酮；
1，1，-三氟-3-(6-氟苯并二氢吡喃-4-基)丙-2-酮(通过前文铜酸甲酯步骤，并 于标准氢化条件(Pd/C，H2大气)下还原双键而制成；
3-苯并二氢吡喃-4-基-1，1，1-三氟丙-2-酮；及
4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基-1，1，1-三氟-4-甲基戊烷-2-酮。
实施例39：1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基乙酮的合成

于10克苯并[1，3]二氧环戊烯-4-甲醛在200毫升THF中的经急冷(-78℃) 溶液内，通过添液漏斗，添加43.7毫升乙醚中的1.6M MeLi溶液。使反应物 慢慢温热至室温，并搅拌过夜。反应是通过TLC监测。然后，使混合物冷却 至-78℃，并以饱和氯化铵水溶液使反应淬灭，及在真空中浓缩。以EtOAc萃取残留物。使合并的有机层以硫酸镁脱水干燥，并于真空中浓缩，获得11 克1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基乙醇，为褐色油体，其在静置时结晶。
于11克1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基乙醇在100毫升THF中的溶液内， 以一份添加17.26克MnO2，并以TLC监测反应。于数小时后，TLC显示新 产物与起始物质。添加另外的MnO2。TLC显示反应仍然不完全。使混合物 通过Celite_助滤剂过滤，并于真空中浓缩，而得油体，其是部分结晶化。于 9.24毫升氯化草酰在120毫升二氯甲烷中的经急冷(-60℃)溶液内，添加15 毫升DMSO在20毫升二氯甲烷中的溶液。10分钟后，添加上述醇/酮混合物 (53毫摩尔)在20毫升二氯甲烷中的溶液。15分钟后，添加44.3毫升三乙胺。 使反应物慢慢温热至室温过夜，然后倾倒在冰上。分离有机层，并以五份100 毫升水洗涤，以盐水洗涤，以硫酸镁脱水干燥，过滤，及在真空中浓缩，而 得黄褐色固体。以己烷研制，获得9.33克标题化合物。
使1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基乙酮根据实施例34转化成其相应的三 氟甲基酮。
实施例40：2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基己酸乙酯的合成

于5克(38毫摩尔)2-苯基丙腈在50毫升DMSO中的溶液内，添加42毫 升NaHMDS在THF中的1M溶液。15分钟后，使反应冷却至0℃，并添加 4.6毫升乙基碘。反应是用TLC监测。于30分钟后，将混合物倒入水中，并 以乙醚萃取。将合并的有机物质以四份水洗涤，以盐水洗涤，以硫酸镁脱水 干燥，过滤，及在真空中浓缩，而得6.1克2-甲基-2-苯基丁腈，为油状物。
于6.1克2-甲基-2-苯基丁腈在50毫升二氯甲烷中的溶液内，在室温下， 逐滴添加57毫升DIBAI在二氯甲烷中的1M溶液。反应是用TLC监测。30 分钟后，将反应物小心地倒入100毫升1N HCl水溶液中，并分离有机层， 及在真空中浓缩。将残留物以乙醚稀释，与水层合并，并以乙醚萃取。使合 并的有机层以硫酸镁脱水干燥，并于真空中浓缩。使残留物于硅胶柱上纯化， 以醋酸乙酯-己烷(0-2％)洗脱，而得4.2克2-甲基-2-苯基丁醛，为无色油。
于7.4克(二乙氧基磷酰基)乙氧基醋酸乙酯在30毫升THF中的经急冷(0 ℃)的溶液内，添加16毫升LDA的1.8M溶液。30分钟后，通过注射器，逐 滴添加30毫升THF中的4.2克2-甲基-2-苯基丁醛。使混合物温热至室温， 以饱和氯化铵水溶液使反应淬灭，并以乙醚萃取。使合并的有机层以硫酸镁 脱水干燥，并于真空中浓缩，而得8.3克2-乙氧基-4-甲基-4-苯基己-2-烯酸乙 酯，为橙色油，且为几何异构体的混合物(2∶1)。
在8.3克2-乙氧基-4-甲基-4-苯基己-2-烯酸乙酯在25毫升醋酸中的溶液 内，添加116毫升1M硫酸水溶液(H2SO4)。将反应物于室温下搅拌数小时。 反应是以TLC监测。使反应物于100℃下温热过夜。添加另外2毫升浓硫酸 与20毫升醋酸。1小时后，使反应物冷却至室温，并以乙醚萃取。将合并的 有机物质以四份水洗涤，以盐水洗涤，以硫酸镁脱水干燥，过滤，及在真空 中浓缩，而得2.5克橙色油。质子NMR显示为较少异构体与醛的1∶1混合物。 以EtOAc萃取水层。使合并的醋酸乙酯层以硫酸镁脱水干燥，并于真空中浓 缩，而得褐色液体。NMR显示所要产物的混合物为酮酸。将混合物以200 毫升乙醇稀释，添加1毫升浓HCl，并使混合物回流过夜。使反应物冷却至 室温，并于真空中浓缩。将残留物以水稀释，并以乙醚萃取。使合并的有机 物质以硫酸镁脱水干燥，过滤，及在真空中浓缩，而得4.3克4-甲基-2-氧代 -4-苯基己酸乙酯，为橙色油。
于4.3克4-甲基-2-氧代-4-苯基己酸乙酯与3.6毫升三氟甲基三甲基硅烷 在50毫升THF中的溶液内，添加1.5毫升(0.1当量)THF中的1M TBAF。搅 拌反应物，直到由TLC得知酮酯已消耗为止。30分钟后，添加17.5毫升TBAF。 1小时后，于真空中浓缩混合物，并将残留物以1N HCl水溶液稀释，及以乙 醚萃取。使合并的有机层以硫酸镁脱水干燥，过滤，及在真空中浓缩，而得 褐色油。将残留物以己烷(混浊)稀释，以活性炭处理，经过Celite_助滤剂过 滤，及在真空中浓缩，而得3.8克2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基己酸乙酯， 为非对映异构体的混合物，为浅绿色油。
使酯类的非对映异构体混合物根据实施例1转化成其相应的环氧化物。
实施例41：6-溴-4-[1，1-二甲基-2-(2-三氟甲基环氧乙烷基)乙基]苯并[1，3] 二氧杂环戊烯的合成

在0.1克(0.35毫摩尔)4-[1，1-二甲基-2-(2-三氟甲基环氧乙烷基)乙基]苯并 [1，3]二氧杂环戊烯在5毫升THF中的溶液内，添加0.06克(0.35毫摩尔)N- 溴代琥珀酰亚胺。反应是以TLC监测。于搅拌过夜后，TLC显示起始物质与 新的稍微更极性的斑点。于真空中浓缩反应物，并将残留物以己烷稀释。过 滤所形成的悬浮液以移除不溶性物质，并使滤液在硅胶上通过层析纯化，以 醋酸乙酯-己烷(0-10％)洗脱，而得油，通过质子NMR得知为起始物质与产 物(3.5∶1)的混合物。使残留物溶于3毫升乙腈中，并添加0.06克(0.35毫摩尔)N- 溴代琥珀酰亚胺。3小时后，TLC显示反应已完成，并按上述处理，而得0.07 克(54％)6-溴-4-[1，1-二甲基-2-(2-三氟甲基环氧乙烷基)乙基]苯并[1，3]二氧杂 环戊烯，为黄色油。
实施例42：1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，3- 二氢吲哚-2-酮的合成

于42毫克(0.31毫摩尔)羟吲哚在1毫升DMF中的溶液内，添加10毫克 (0.39毫摩尔)矿油中的60％氢化钠。氢释出停止后，添加50毫克(0.17毫摩 尔)2-[2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-甲基丙基]-2-三氟甲基环氧乙烷，并使混合物温 热至75℃。反应是以TLC(醋酸乙酯-己烷(15∶85))监控。40分钟后，使混合物 冷却，并以饱和氯化铵水溶液稀释，及以三份5毫升醋酸乙酯萃取。将合并 的有机层以三份5毫升盐水洗涤，以硫酸镁脱水干燥，及在真空中浓缩。使 粗制物质于硅胶制备板上层析(2×1毫米，醋酸乙酯-己烷(15∶85))。使得由制 备板所得的物质自二氯甲烷-己烷-醚再结晶，而得14毫克标题化合物。
实施例43：1-[2-二氟甲基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基戊基]-1H- 喹啉-4-酮的合成

于4-氟基酚(25.3克)与氯化二甲基丙烯酰(25.9克)在二异丙基醚(500毫 升)中，于冰浴中冷却的溶液内，在20分钟期间逐滴添加三乙胺(35毫升)，1 小时后，将反应混合物以水及盐水洗涤，以硫酸钠脱水干燥，及在真空中蒸 发有机溶剂，获得粗制酯。于真空下蒸馏，获得二甲基丙烯酸酯4-氟苯酯 (38.20克，87％)。

于三氯化铝(18.0克)在二硫化碳(30毫升)中的经搅拌的悬浮液内，在0.5 小时内，逐滴添加二甲基丙烯酸酯-4-氟苯酯(18.0克，92.7毫摩尔)。将反应 混合物于室温下搅拌14.0小时。将反应物倾倒在冰上，并以醋酸乙酯-己烷 (1∶10，200毫升)萃取。将有机相以饱和碳酯氢钠洗涤，以无水硫酸钠脱水干 燥，及在真空中蒸发。以冷己烷研制残留物，获得无色结晶性6-氟-4，4-二甲 基苯并二氢吡喃-2-酮(13.9克，77％)。

在溶于DMSO(20.0毫升)中的6-氟-4，4-二甲基苯并二氢吡喃-2-酮(5.40 克)溶液内，在5分钟内，添加溶于水(10.0毫升)中的氢氧化钾(6.00克)溶液。 20分钟后，于15分钟内，分次添加碘化甲烷(4.0毫升)，并将混合物在室温 下搅拌14.0小时。将混合物以己烷稀释，以水洗涤，脱水干燥，过滤，及在 真空中蒸发。蒸馏产生3-甲基-3-(2-甲氧基-5-氟苯基)丁酸甲酯(4.2克，63％)。

在氮气下搅拌的氢化锂铝(0.75克)在THF(20毫升)中的悬浮液内，逐滴 添加溶于THF(10毫升)中的3-甲基-3-(2-甲氧基-5-氟苯基)丁酸甲酯(4.2克)溶 液。将混合物于室温下搅拌4小时。通过小心添加水(1毫升)使反应淬灭，并 以醚(100毫升)稀释。经过FLORISIL_选择性吸附剂过滤混合物，并于真空中 蒸发至干涸，而得3-甲基-3-(2-甲氧基-5-氟苯基)丁-1-醇，为油状物(3.30克， 89％)。

于室温下搅拌的3-甲基-3-(2-甲氧基-5-氟苯基)丁-1-醇(3.30克)在二氯甲 烷(40毫升)中的溶液内，在5分钟内，分次添加氯铬酸吡啶鎓(4.2克)。将混 合物搅拌3小时，然后经过Celite_助滤剂过滤。于真空中蒸发溶剂，并使残 留物于硅胶上以层析而分级分离(二氯甲烷-己烷(1∶3至1∶1梯度液))，获得3- 甲基-3-(2-甲氧基-5-氟苯基)丁醛油(2.5克，76％)。

在干冰/丙酮浴中经冷却的二氟甲基膦酸二乙酯(1.35克)在THF(5.0毫升) 中的溶液内，于5.0分钟内，逐滴添加LDA(5.0毫升，1.5M，在环己烷中)。 10.0分钟后，逐滴添加3-甲基-3-(2-甲氧基-5-氟苯基)丁醛(0.94克)在THF(5.0 毫升)中的溶液。再20.0分钟后，添加醋酸(1毫升)，并使混合物温热至室温。 将混合物以醋酸乙酯稀释，以水洗涤，脱水干燥，过滤，及在真空中蒸发。 使残留物于硅胶上分级分离(洗脱剂：二氯甲烷-醋酸乙酯(1∶4))，获得所要的 [1，1-二氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基戊基]膦酸二乙酯(1.15克，40％)， 为油状物，其是在以己烷处理时结晶。

将草酰氯溶液(2.2毫升，2.0M，在二氯甲烷中)以二氯甲烷(3.0毫升)稀 释，并在干冰/丙酮浴中冷却。于此溶液中，逐滴添加DMSO(0.7毫升)在二 氯甲烷(2.5毫升)中的溶液。10分钟后，添加[1，1-二氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2- 羟基-4-甲基戊基]膦酸二乙酯(1.10克)在二氯甲烷(3毫升)中的溶液，并将混 合物搅拌15分钟。添加三乙胺(4.0毫升)，移除冷却浴，使反应混合物温热 至室温，并以水使反应淬灭，及以己烷稀释。分离有机层，以水洗涤，脱水 干燥，过滤，及在真空中浓缩。残留物于硅胶上通过层析纯化(洗脱剂：己烷 至己烷-醋酸乙酯(2∶1)梯度液)，而得[1，1-二氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2- 氧代戊基]膦酸二乙酯，为油状物(1.0克，91％)。

于[1，1-二氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-氧代戊基]膦酸二乙酯(1.0克) 在甲醇(12.0毫升)中的溶液内，添加氢氧化钠(0.04克)在水(1毫升)中的溶液。 将混合物于室温下搅拌30分钟。以己烷(50毫升)与水(50毫升)稀释混合物， 并分离有机相，脱水干燥，过滤，及在真空中蒸发，获得1，1-二氟-4-甲基-4-(2- 甲氧基-5-氟苯基)戊烷-2-酮(0.63克)，油状物，可使用而无需另外纯化。

在氮气下搅拌，及在冰上冷却的碘化三甲基氧化硫鎓(0.22克)在 DMSO(0.5毫升)与THF(0.5毫升)中的悬浮液内，于5分钟内，逐滴添加六甲 基二硅叠氮化钠(disilazide)(1.0毫升，1.0M，在THF中)。15分钟后，逐滴添 加1，1，-二氟-4-甲基-4-(2-甲氧基-5-氟苯基)戊烷-2-酮(0.23克)在THF(0.6毫升) 中的溶液，并使混合物于2小时内回复至室温。将混合物以己烷稀释，以水 洗涤，脱水干燥，过滤，及在真空中蒸发，而得2-[2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-甲 基丙基]-2-二氟甲基环氧乙烷，为油状物(0.25克)。

于氮气下搅拌的4-羟基喹啉与2-[2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-甲基丙基]-2-二 氟甲基环氧乙烷在DMSO(1.0毫升)中的溶液内，逐滴添加NaHMDS(1.2毫升， 1.0M，在THF中)。将混合物于室温下搅拌15天。将混合物以醋酸乙酯稀释， 以水洗涤，脱水干燥，过滤，及在真空中蒸发。以乙醚研制残留物，获得产 物1-[2-二氟甲基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮，为 结晶性固体，将其通过过滤收集，并空气干燥(77.7毫克，20％)。
实施例44：1，1，1-三氟-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-甲基戊烷-2-酮的合成

于20克4-甲基甲苯醚与1.7毫升浓硫酸的黄色溶液中，逐滴添加19.17 毫升3-氯-2-甲基丙烯。反应物变得温热，并转变成深紫色，且在20分钟后 形成沉淀物。反应是用TLC监测，显示新的较低极性产物。18小时后，将 反应物倾倒在冰上，并以乙醚萃取。使合并的有机层以硫酸镁脱水干燥，过 滤，及在真空中浓缩，以留下油。将残留物以己烷稀释，冷却至-78℃，并通 过过滤收集固体，而得14克2-(2-氯-1，1-二甲基乙基)-1-甲氧基-4-甲苯，其是 在温热至室温时溶解。于真空中浓缩滤液，而得15.5克产物与起始甲苯醚(4∶1 混合物)。
于1.87克Mg镟屑在30毫升无水乙醚中的悬浮液内，于氩气下，在水 浴中，用注射器慢慢添加1.62毫升二溴乙烷，同时将温度保持低于27℃。通 过加液漏斗，添加4克2-(2-氯-1，1-二甲基乙基)-1-甲氧基-4-甲苯与另外二溴 乙烷(1.62毫升)在20毫升乙醚中的溶液，其速率要保持内部温度低于25℃。 反应物变成绿色，且有微细沉淀物形成。1小时后，使反应物冷却至-78℃， 在底部有固体形成，停止搅拌，并通过加液漏斗添加3.98毫升三氟醋酸酐在 4毫升乙醚中的溶液，同时以手使反应物打转。使反应物温热至室温，并搅 拌回到高于-40℃。反应是用TLC监测，显示一种新的稍微更极性的产物与 起始物质。将反应物倾倒在冷1N HCl水溶液上，并以乙醚萃取。使合并的 有机层以硫酸镁脱水干燥，并于真空中浓缩。使残留物在硅胶柱上纯化，以 醋酸乙酯-己烷(0-5％)洗脱，而得1.7克1，1，1-三氟-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4- 甲基戊烷-2-酮，为透明油。
实施例45：{4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-3，4-二氢-2H-喹喔啉-基}呋喃-2-基甲酮

在2-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4- 甲基-戊-2-醇(0.50g，0.117毫摩尔)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入吡啶 (0.24ml，0.129毫摩尔)和2-呋喃甲酰氯(0.012ml，0.129毫摩尔)。反应在室温 搅拌14小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用二份25ml的饱和碳氢化钠水 溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，并在真空中蒸去溶剂。用急骤柱色层(5 ％MeOH/CH2CH2)纯化，得到白色固体的主题化合物(14.5mg)。
生物学性质的评估
本发明化合物是藉由萤光偏振竞争性结合检测法，评估对类固醇受体的 结合。关于制备检测中所使用的重组糖皮质激素受体(GR)复合物的详细说 明，描述于美国专利申请案公报2003/00175503中，且其全文引入本文供参 考。经四甲基若丹明(TAMRA)标记的地塞米松探测物的制备是使用标准文献 程序完成(M.Pons等人，J.Steroid Biochem.，1985， 22，第267-273页)。
A.糖皮质激素受体竞争性结合检测
步骤1.萤光探测物的特征鉴定
首先，测量萤光探测物的最大激发与发射的波长。此种探测物的实例为 经若丹明(TAMRA)标记的地塞米松。
然后，在滴定实验中，测定探测物对类固醇受体的亲和力。探测物在检 测缓冲液中的萤光偏振值，是在SLM-8100萤光计上，使用上述激发与发射 最大值进行测量。添加表达载体溶胞产物的等份试样，并在每一次添加后测 量萤光偏振，直到不再发现偏振值的任何进一步改变为止。使用非线性最小 二平方回归分析，自所获得的关于溶胞产物结合至探测物的偏振值，计算探 测物的解离常数。
步骤2.探测物结合抑制剂的筛选
此项检测是使用萤光偏振(FP)，以定量待测化合物与经四甲基若丹明 (TAMRA)标记的地塞米松竞争结合至制自昆虫表达系统的人糖皮质激素受 体(GR)复合物的能力。检测缓冲剂为：10mM TES，50mM KCl，20mM  Na2MoO4·2H2O，1.5mM EDTA，0.04％w/v CHAPS，10％v/v甘油，1mM二硫 苏糖醇，pH7.4。使待测化合物在纯DMSO中溶解至1mM，然后在补充有10 ％v/v DMSO的检测缓冲液中进一步稀释至10x检测浓度。于96-孔聚丙烯板 中，将待测化合物以10x检测浓度，系列稀释在含10％DMSO的缓冲剂中。 结合反应混合物是在96-孔黑色Dynex微滴定板中制成，其方式是将下列检 测成份依次添加至各孔中：15微升10x待测化合物溶液，85微升以1∶170稀 释在检测缓冲液中的含GR的杆状病毒溶胞产物，及50微升15nM经TAMRA 标记的地塞米松。阳性对照组为不含有待测化合物的反应混合物；阴性对照 组(空白试验)为含有0.7μM至2μM地塞米松的反应混合物。使结合反应物于 室温下培育1小时，然后在设定至550毫微米激发与580毫微米发射，安装 有若丹明561二向色反射镜的LJL分析器中读取萤光偏振。IC50值是通过吻 合至4-参数逻辑方程的FP讯息数据的迭代非线性曲线而测得。
发现结合至糖皮质激素受体的化合物，可对黄体酮受体(PR)、雌激素受 体(ER)及矿物皮质激素受体的结合进行评估，以评估化合物对GR的选择性。 关于PR与MR的方案是与上述GR方法相同，但下列除外：将PR昆虫细胞 溶胞产物以1∶7.1稀释，而MR溶胞产物以1∶9.4稀释。PR探测物为经TAMRA 标志的米非司酮(mifepristone)，其用于最后浓度为5nM的检测中，而阴性对 照组(空白试验)为含有米非司酮在0.7μM至2μM下的反应物。
ER方案是类似于上述方案，但使用PanVera套件受体、经萤光素标志的 探测物。检测成份是在与上述相同的体积下制成，以产生用于ER为15nM， 而ES2探测物为1nM的最后检测浓度。此外，成份的添加顺序是由上述检测 修正：首先，将探测物添加至板中，接着添加受体与待测化合物。将这板在 设定至485毫微米激发与530毫微米发射，安装有萤光素505二向色反射镜 的LJL分析器中读取。
经发现结合至糖皮质激素受体的化合物可通过发明背景中所引述的检 测(C.M.Bamberger与H.M.Schulte，Eur.J.Clin.Invest.，2000， 30(补充3)6-9)， 或通过下文所述的检测，而评估反式激化作用与反式阻抑作用的解离。
B.糖皮质激素受体细胞检测
1.芳香酶在成纤维细胞中的诱导(反式激活作用的细胞检测)
地塞米松为一种对糖皮质激素受体(GR)的合成配位体，其诱导芳香酶在 人类包皮成纤维细胞中的表达。芳香酶的活性是在培养基中，通过睾酮转化 成雌二醇的进行中测量。显示结合至GR的化合物，是评估其在人类包皮成 纤维细胞中诱导芳香酶活性的能力。
在使用前5天，将人类包皮成纤维细胞(ATCC目录编号CRL-2429，名 称CCD112SK)以每孔50,000个细胞下，铺在96孔板上，在补充有10％活性 炭过滤的FBS(Clonetech目录编号SH30068)与庆大霉素(GibcoBRL生命技术 目录编号15710-064)的Iscove氏改性Dulbecco培养基(GibcoBRL生命技术目 录编号12440-053)中。在实验当天，以新培养基置换孔中的培养基。将细胞 以待测化合物处理，使最后浓度为10-5M至10-8M，而睾酮的最后浓度为300 毫微克/毫升。各孔具有100微升的总体积。试样是制成双份。对照孔包含： (a)仅接受睾酮的孔，与(b)接受睾酮加2μM地塞米松的孔，以提供芳香酶的 最大诱导作用。使板于37℃下培养过夜(15至18小时)，并在培养结束时采 集上层清液。上层清液中的雌二醇是根据制造者的说明书，使用雌二醇的 ELISA套件(由ALPCO制造，得自美国实验室产物目录编号020-DR-2693) 测量。雌二醇的量是与各孔中的ELISA信号成反比。由待测化合物诱导的芳 香酶量是以对地基米松的相对百分比表示。待测化合物的EC50值是通过非线 性曲线吻合而导出。
2.抑制成纤维细胞中的IL-6生产(反式阻抑作用的细胞检测)
人类包皮成纤维细胞在应答促炎细胞因子IL-1的刺激时产生IL-6。此炎 性应答，在通过IL-6的产生而测量时，可有效地被地塞米松抑制，其是一种 对糖皮质激素受体(GR)的合成配位体。显示对GR结合的化合物是经评估其 在人类包皮成纤维细胞中抑制IL-6生产的能力。
在使用前的当天，将人类包皮成纤维细胞(ATCC目录编号CRL-2429)以 每孔5,000个细胞铺于96孔板上，在补充有10％炭过滤的FBS(Clonetech目 录编号SH30068)与庆大霉素(GibcoBRL生命技术目录编号15710-064)的 Iscove氏改性Dulbecco培养基(GibcoBRL生命技术目录编号12440-053)中。 于第二天，以新培养基置换孔中的培养基。将细胞以IL-1(rhIL-1α，R&D系 统目录编号200-LA)处理，使最后浓度为1毫微克/毫升，并使用待测化合物 处理，使最后浓度为10-5M至10-8M，每孔的总体积为200微升。试样制成 双份。背景对照孔并未接受待测化合物或IL-1。阳性对照孔仅接受EL-1，并 表示最大(或100％)量的IL-6生产。使板于37℃下培养过夜(15至18小时)， 并在培养结束时采集上层清液。上层清液中的IL-6含量根据制造者的说明书， 通过IL-6的ELISA套件(MedSystems诊断剂GmbH，Vienna，Austria，目录 编号BMS213TEN)测得。待测化合物抑制的IL-6量是以相对于阳性对照组的 百分比表示。待测化合物的IC50值是通过非线性曲线吻合而导出。
结合至糖皮质激素受体的化合物的激动剂或拮抗剂活性的评估，可通过 任何检测法测定。
3.在大白鼠肝癌细胞中酪氨酸转氨酶(TAT)诱导作用的调节
测试化合物在大白鼠肝癌细胞中，在诱导酪氨酸转氨酶(TAT)中的激动 剂或拮抗剂活性。
使H4-II-E-C3细胞在96孔板(20,000个细胞/100微升/井)中，于含有10 ％热失活FBS与1％非必须氨基酸的MEM培养基中，培养过夜。于第二天， 将细胞以所指定浓度的地塞米松或待测化合物(已溶于DMSO中，最后DMSO 浓度0.2％)刺激18小时。将对照细胞以0.2％DMSO处理。18小时后，使细 胞溶解在含有0.1％Triton X-100的缓冲剂中，并在分光光度计检测中，使用 酪氨酸与α-酮戊二酸酯作为基质测量TAT活性。
为测量拮抗剂活性，在将待测化合物施加至细胞之前不久，通过添加地 塞米松(浓度范围3×10-9M至3×10-8M)，预刺激肝癌细胞。使用类固醇非选 择性GR/PR拮抗剂米非司酮(mifepristone)作为对照。
4.于Hela细胞中MMTV-Luc诱导作用的调节
在HeLa细胞中测试化合物，在刺激MMTV-(老鼠乳房肿瘤病毒)启动子 中的激动剂或拮抗剂活性。
使HeLa细胞以含有在萤光素酶基因(Norden，1988)前方克隆的 MMTV-LTR片段(-200至+100，相对于转录起始位点)的pHHLuc-质粒，与结 构上表达对选择性抗生素GENETICIN_有抗性的pcDNA3.1质粒(Invitrogen) 稳定地共转染。选择具有MMTV-启动子最良好诱导的克隆系，并用于进一 步实验。
使细胞在DMEM培养基中培养过夜，该培养盐没有酚红，补充有3％ CCS(经炭处理的小牛血清)，然后转移至96孔板(15,000个细胞/100微升/孔) 中。第二天，通过添加已溶于DMSO中的待测化合物或地塞米松(最后浓度 0.2％)，刺激MMTV-启动子的活化作用。对照细胞仅以DMSO处理。18小 时后，以细胞溶胞试剂(Promega，目录编号E1531)使细胞溶解，添加萤光素 酶检测试剂(Promega，目录编号E1501)，并使用发光计(BMG，Offenburg)测 量辉光发光。
为测量拮抗剂活性，在将待测化合物施加至细胞之前不久，通过添加地 塞米松(3×10-9M至3×10-8M)，预刺激MMTV-启动子。使用类固醇非选择 性GR/PR拮抗剂米非司酮作为对照。
5.在U937细胞中IL-8生产的调节
测试化合物在U-937细胞中，在GR引起的抑制LPS诱导的IL-8分泌中 的激动剂或拮抗剂活性。
使U-937细胞在含有10％CCS(经炭处理的小牛血清)的RPMI1640培养 基中培养2至4天。将细胞转移至96孔板(40,000个细胞/100微升/井)中，并 在地塞米松或待测化合物(已溶于DMSO中，最后浓度0.2％)存在或不存在 的情况下以1微克/毫升LPS(已溶于PBS中)刺激，将对照细胞以0.2％DMSO 处理。18小时后，通过ELISA，使用“OptEIA人类IL-8套组”(Pharmingen， 目录编号2654KI)，测量细胞上层清液中的IL-8浓度。
为测量拮抗剂活性，在将待测化合物施加至细胞之前不久，通过添加地 塞米松(3×10-9M至3×10-8M)，抑制LPS所诱导的IL-8分泌。使用类固醇非 选择性GR/PR拮抗剂米非司酮作为对照。
6.于HeLa细胞中ICAM-Luc表达的调节
测试化合物在HeLa细胞中，在抑制TNF-α-所引起的ICAM-启动子活 化作用中的激动剂或拮抗剂活性。
使HeLa细胞以含有在萤光素酶基因前方克隆的人类ICAM-启动子的 1.3kb片段(-1353至-9，相对于转录起始位点，Ledebur与Parks，1995)的质 粒与结构上表达对抗生素GENETICIN_的抗性的pcDNA3.1质粒(Invitrogen) 稳定地共转染。选择具有ICAM-启动子的最好诱导作用的克隆系，并用于进 一步实验。使细胞转移至96孔板(15,000个细胞/100微升/井)，在补充有3％ CCS的DMEM培养基中。第二天，通过添加10毫微克/毫升重组体TNF-α (R&D系统目录编号210-TA)，诱导ICAM-启动子的活化作用。同时，将细 胞以待测化合物或地塞米松(已溶于DMSO中，最后浓度0.2％)处理。对照 细胞仅以DMSO处理。18小时后，以细胞溶胞试剂(Promega，目录编号E1531) 使细胞溶解，添加萤光素酶检测试剂(Promega，目录编号E1501)，并使用发 光计(BMG，Offenburg)测量辉光发光。
为测量拮抗剂活性，在将待测化合物施加至细胞之前不久，通过添加地 塞米松(3×10-9M至3×10-8M)，抑制ICAM-启动子的TNF-α-引起的活化作 用。使用类固醇非选择性GR/PR拮抗剂米非司酮作为对照。
本发明的代表性化合物已在一种或多种上述检测中进行测试，且已证实 具有作为糖皮质激素受体功能调制剂的活性。例如，下列本发明的式(IA)与 式(IB)化合物已在GR结合检测中证实具有有效活性：
4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2，6-二甲基哌嗪 -1-甲醛；
2-(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5- 氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷-2-醇；
2-(2，6-二甲基吗啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊烷 -2-醇；
2-(2，3-二氢苯并[1，4]噁嗪-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲 基戊-2-醇；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基哌啶 -4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-噌啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉 -4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2，3-二氢-1H-喹 啉-4-酮；
1-[4-(4-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-氟-4-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(4-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-苯基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H- 喹啉-4-酮；
1-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H- 喹啉-4-酮；
1-[4-(5-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H- 喹啉-4-酮；
1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉 -4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]-二氮杂萘 -4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-2，4-二甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶-4- 酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]二氮杂 萘-4-酮；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1-氧代-2，3-二氢-1H-1λ4-苯并 [1，4]噻嗪-4-基甲基)戊-2-醇；
1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹 啉-4-酮；
1-[4-(6-溴苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4- 酮；
1-[2-羟基-4-(4-羟基联苯基-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4- 酮；
1-{4-[5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-羟苯基]-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基}-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉 -4-酮；
1-{4-[5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲氧苯基]-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基 戊基}-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]二氮杂 萘-4-酮；
1-[2-羟基-4-(5-甲烷磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基 戊基]-1H-[1，5]二氮杂萘-4-酮；
1-[2-羟基-4-甲基-4-(3-吡啶-3-基苯基)-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-吗啉-4-基甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H- 喹啉-4-酮；
1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羟基-4-(5-羟甲基-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4- 酮；
4-甲氧基-3-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基) 丁基]苯甲醛；
1-[4-(5-[1，3]二氧杂环己烷-2-基-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基 戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基甲基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹 啉-4-酮；
1-[4-(5-呋喃-3-基-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉 -4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹唑啉-4-酮；
1-[2-羟基-4-(4-甲氧基联苯-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4- 酮；
1-[4-(5-乙酰基-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4- 酮；
1-[3，3，3-三氟-2-(6-氟-4-甲基苯并二氢吡喃-4-基甲基)-2-羟丙基]-1H-喹啉 -4-酮；
1-(4-{3-[1-(苄氧基亚氨基)乙基]苯基}-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基)-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-环丙烷羰基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-乙酰基-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4- 酮；
1-(2-羟基-4-{3-[1-(甲氧基亚氨基)乙基]苯基}-4-甲基-2-三氟甲基戊 基)-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-溴-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-(2-羟基-4-{3-[1-(羟亚氨基)乙基]苯基}-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹 啉-4-酮；
1-[4-(5-溴-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3，5-二甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-{2-羟基-4-甲基-4-[3-(2-甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基)苯基]-2-三氟甲 基戊基}-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-羟甲基 -3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮；
1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5] 二氮杂萘-4-酮；
1-[2-羟基-4-(3-羟甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-[1，3]二氧杂环己烷-2-基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-乙酰基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-{4-[3-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基}-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基-1H- 吡啶-4-酮；
1-{2-羟基-4-[3-(1-羟乙基)苯基]-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲 基-1H-吡啶-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-羟甲基-3，5-二甲 基-1H-吡啶-4-酮；
3-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯甲 醛；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-羟甲基-3，5-二 甲基-1H-吡啶-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-羟甲基-1H-喹啉 -4-酮；
1-[4-(3-溴苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-7-羟基-1H-喹啉-4- 酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-1H-喹啉 -4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-羟甲基-1H-喹 啉-4-酮；
6-氯-1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4- 酮；
1-[4-(2-二氟甲氧基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉 -4-酮；
1-(4-联苯-3-基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮；
6-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4- 酮；
1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4- 酮；
1-{2-羟基-4-甲基-4-[3-(2-氧代丙氧基)苯基]-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉 -4-酮；
1-[2-羟基-4-(3-异丙氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-乙氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4- 酮；
1-[4-(2，5-二甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羟基-4-(3-羟苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羟基-4-(3-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，2-二氢吲唑-3- 酮；
7-氟-1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4- 酮；
1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡 啶-4-酮；
7-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4- 酮；
1-(2-羟基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基己基)-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3，4-二甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
8-氟-1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4- 酮；
6-氟-1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4- 酮；
1-{4-(5-氟-2-(2-氧代丙氧基)苯基]-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H- 喹啉-4-酮；
7-氯-1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4- 酮；
1-[4-(5-氟-2-异丙氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4- 酮；
1-[4-(2-苄氧基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4- 酮；
1-[4-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4- 酮；
8-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4- 酮；
6-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉 -4-酮；
1-[2-羟基-4-(5-甲烷磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基 戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羟基-4-(5-甲烷亚磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲 基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羟基-4-甲基-4-(5-甲硫基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊 基]-1H-喹啉-4-酮；
7-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4- 酮；
1-[4-(3-氟-4-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-硝基-5-三氟甲 基-1H-吡啶-2-酮；
3-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-三氟甲基 -1H-吡啶-2-酮；
2-(2，3-二氢吲哚-1-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2- 醇；
1-[2-羟基-4-甲基-4-(3-吗啉-4-基甲基苯基)-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4- 酮；
{4-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]哌嗪-1-基}呋喃-2- 基甲酮；
1-[2-羟基-4-(5-甲烷磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基 戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮；
2-[4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基甲基]-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲 氧苯基)-4-甲基戊烷-2-醇；
{4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]哌嗪-1-基)呋喃 -2-基甲酮；
1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹 啉-4-酮；
1-[2-羟基-4-(2-羟基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉 -4-酮；
1-[4-(3-[1，3]二氧杂环己烷-2-基-4-氟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊 基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹 啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(2，4-二甲基苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(3-氟-4-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹 啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，2-二氢吲唑-3- 酮；
2-(3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基 戊-2-醇；
1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-3，4-二氢-2H-喹喔啉-1- 基甲基)戊-2-醇；
2-(2，3-二氢苯并[1，4]噻嗪-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲 基戊-2-醇；
1-{4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，4-二氢-2H- 喹喔啉-1-基}乙酮；
1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉 -4-酮；
1-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基 -1H-喹啉-4-酮；
1-[2-羟基-4-(2-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹 啉-4-酮；
1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉 -4-酮；
1-[2-羟基-4-(2-羟基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉 -4-酮；
碳酸4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羟基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基) 丁基]苯酯甲酯；
1-[2-环丙基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；及
1-[2-二氟甲基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羟基-4-甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮。
7.抑制由成骨细胞系MG-63产生的骨钙蛋白
在使用前一天，将人类骨肉瘤MG-63细胞(ATCC目录编号CRL-1427) 以每孔20,000个细胞铺在96孔板上，在200微升99％ D-MEM/F-12(Gibco-Invitrogen，目录编号11039-021)的培养基中，其经补充1 ％青霉素与链霉素(Gibco-Invitrogen，目录编号15140-122)、10微克/毫升维 生素C(Sigma目录编号-4544)及1％炭过滤牛胎儿血清(HyClone，目录编号 SH30068.02)。第二天，以新培养基置换孔。将细胞以维生素D(Sigma，目录 编号D1530)处理，使最后浓度为10nM，并以浓度为10-6M至10-9M的待测 化合物，在每孔总体积200微升处理。试样制成双份。背景对照孔并未接受 维生素D或化合物。阳性对照孔仅接受维生素D而无化合物，且表示最大(100 ％)量的骨钙蛋白产生。使板在37℃培养器下培养48小时，并在培养结束时 采集上层清液。在上层清液中骨钙蛋白的量是根据制造者说明书，通过Glype 骨钙蛋白ELISA套件(Zymed，目录编号99-0054)测得。骨钙蛋白被待测化合 物的抑制，是以相对于阳性对照组的百分比表示。待测化合物的IC50值是通 过非直线曲线吻合导出。
下列式(IA)化合物抑制骨钙蛋白经维生素D刺激的生产：
7-氟-1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4- 酮；
1-[2-羟基-4-(5-甲烷磺酰基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基 戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H- 喹啉-4-酮；
1-(4-联苯-3-基-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮；
1-[4-(5-氟-2-羟苯基)-2-羟基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]二氮杂萘 -4-酮。
本发明也提供在患者中调节糖皮质激素受体功能的方法，其包括对该患 者投予根据本发明的化合物。若在患者中调节糖皮质激素受体功能的目的是 治疗疾病状态或症状，则投药优选包含治疗上或药学上有效量的药学上可接 受的本发明化合物。若患者中调节糖皮质激素受体功能的目的是为诊断或其 他目的(例如，为测定患者对治疗的适合性或对根据本发明化合物的各种亚治 疗剂量的敏感性)，则投药优选包含有效量的根据本发明化合物，意即，为获 得所要调制作用或程度所必须的量。
治疗用途的方法
如上文所指出，本发明化合物可用于调节糖皮质激素受体功能。在如此 进行时，这些化合物在通过糖皮质激素受体功能所引起的疾病状态与症状中 具有治疗作用或将得益于调节糖皮质激素受体功能。
因本发明化合物调节糖皮质激素受体功能，其具有极有用的消炎与抗过 敏性、免疫抑制及抗增生活性，且其可以药物而使用于患者中，特别是呈如 下文所述的医药组合物形式，以治疗疾病状态与症状。
根据本发明的激动剂化合物可以药物用于患者，以治疗下列伴随着炎 性、过敏性及/或增生过程的疾病状态或适应症：
(i)肺病：任何起源的慢性、阻塞性肺病，特别是支气管性气喘与慢性阻塞 性肺病(COPD)；成人呼吸困难综合症(ARDS)；支气管扩张；各种起源 的支气管炎；限制性肺病的所有症状，特别是过敏性小胞炎；肺水肿的 所有形式，特别是毒性肺水肿；任何起源的组织间隙肺疾病的所有形式， 例如放射肺炎；及肉样瘤病与肉芽肿病，特别是Boeck疾病。
(ii)风湿疾病或自身免疫疾病或关节疾病：风湿疾病的所有形式，尤其是风 湿性关节炎、急性风湿热及多肌痛风湿病；反应性关节炎；风湿性软组 织疾病；其他起源的炎性软组织疾病；变性关节疾病(关节病)中的关节 综合症；外伤性关节炎；任何起源的胶原病，例如全身性红斑狼疮、硬 皮病、多肌炎、皮肤炎、Sjogren综合症、Still氏病及Felty综合症；
(iii)过敏性疾病：过敏性反应的所有形式，例如血管神经性水肿、干草热、 昆虫咬，对药物、血液衍生物、对比剂等的过敏性反应，过敏性休克(过 敏性反应)、荨麻疹、血管神经性水肿及接触性皮炎；
(iv)脉管炎疾病：节结性全身动脉炎、节结性多动脉炎、颞肌动脉炎、Wegner 肉芽肿瘤、巨细胞关节炎及结节性红斑；
(v)皮肤病：特异反应性皮炎，特别是在儿童中；牛皮癣；毛发红慷疹；由 各种病因所触发的红斑疾病，例如射线、化学品、灼伤等；大水疱皮肤 病；苔癣样复征的疾病；搔痒病(例如过敏性起源)；皮脂溢的皮肤炎； 酒渣鼻；寻常天疱疮；多形性渗出性红斑；龟头炎；女阴炎；毛发掉落， 譬如以簇状秃发发生；及皮肤T细胞淋巴瘤；
(vi)肾病：肾病综合症；及所有类型的肾炎，例如肾小球硬化症；
(vii)肝病：急性肝细胞分解；各种起源的急性肝炎，例如病毒、毒性、药物 所引起的；及慢性攻击性及/或慢性间歇性肝炎；
(viii)胃肠疾病：炎性肠疾病，例如区域性肠炎(克隆氏病)、溃疡性结肠炎； 胃炎；消化性食管炎(回流性食管炎)；及其他起源的胃肠炎，例如非热 带口炎性腹泻；
(ix)直肠病学疾病：肛门湿疹；龟裂；痔疮；及自发性直肠炎；
(x)眼睛疾病：过敏性角膜炎、葡萄膜炎或虹膜炎；结膜炎；睑炎；视神经 神经炎；脉络膜炎；及交感神经性眼炎；
(xi)耳朵、鼻子及咽喉(ENT)区的疾病：过敏性鼻炎或干草热；外耳炎，例 如因接触湿疹、感染等所造成；及中耳炎；
(xii)神经病学疾病：脑水肿，特别是肿瘤相关的脑水肿；多发性硬化；急性 脑脊髓炎；脑膜炎；急性脊髓损伤；中风；及猝发的各种形式，例如点 头痉挛；
(xiii)血液疾病：后天溶血性贫血；及自发性血小板减少症；
(xiv)肿瘤疾病：急性淋巴白血病；恶性淋巴瘤；淋巴肉芽肿病；淋巴肉瘤； 外延性转移，特别是在乳房、支气管及前列腺肿瘤中；
(xv)内分泌疾病：内分泌眼病；内分泌眼眶病；甲状腺毒性危象；de Quervain 氏甲状腺炎；桥本氏甲状腺炎；Basedow氏病；肉芽肿甲状腺炎；淋巴 瘤性甲状腺肿；及Grave氏病；
(xvi)器官组织移植与移植物-对-宿主疾病；
(xvii)休克的严重状态，例如败血性休克、过敏性休克及全身性系炎性应答综 合症(SIRS)；
(xviii)以下的取代治疗：先天原发性肾上腺机能不全，例如肾上腺原的综合症； 后天原发性肾上腺机能不全，例如Addison氏病、自身免疫肾上腺炎、 感染后、肿瘤、转移等；先天续发性肾上腺机能不全，例如先天性垂体 机能减退；及后天续发性肾上腺机能不全，例如感染后、肿瘤、转移等；
(xix)炎性起源的疼痛，例如腰痛；及
(xx)各种其他疾病状态或症状，包括I型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病)、骨关 节炎、Guillain-Barre综合症、经皮经腔的冠状血管造形术后的再狭窄、 阿耳滋海默氏疾病、急性与慢性疼痛、动脉粥样硬化、再灌注损伤、骨 质吸收疾病、充血性心衰竭、心肌梗塞、热损伤、创伤续发的多重器官 伤害、急性脓性脑膜炎、坏死性小肠结肠炎，及与血液透析、白血球电 泳及粒性白细胞输血有关的综合症。
此外，根据本发明的化合物可用于治疗上文并未提及的任何其他疾病状 态或症状，其已使用、正使用或将使用合成的糖皮质激素治疗(参阅，例如 H.J.Hatz， Glucocorticoide：Immunologische Grundlagen，Pharmakologie und Therapierichtlinien[糖皮质激素：免疫学原理、药理学及治疗指引]，Stuttgart： Verlagsgesellschaft mbH，1998，其以全文列于本文供参考)。上文所提及的大 部分或所有适应征(i)至(xx)详细描述于H.J.Hatz， Glucocorticoide： Immunologische Grundlagen，Pharmakologie und Therapierichtlinien中。再者， 本发明化合物亦可用于治疗上文所列或本文中所提及或讨论以外的病症，包 括在发明背景中的。
本发明包括使用本发明化合物制备药物组合物的用途。本发明也包括使 用根据本发明化合物和药学上可接受的糖皮质激素以制备药物组合物的用 途。本发明另外包括使用根据本发明化合物结合如本文所提出的其他药物上 可接受的赋形剂及成份以制备药物组合物的用途。本发明也包括使用根据本 发明的化合物以制备如本文中所述的药物组合物的用途，该药物组合物是用 于治疗通过糖皮质激素受体功能所引起的疾病状态或症状；II型糖尿病、肥 胖、心血管疾病、高血压、动脉硬化、神经病学疾病、肾上腺与垂体肿瘤以 及青光眼；特征为炎性、过敏性或增生性过程的疾病，(i)肺病；(ii)风湿疾病 /自身免疫疾病/关节疾病；(iii)过敏性疾病；(iv)脉管炎疾病；(v)皮肤病；(vi) 肾病；(vii)肝病；(viii)胃肠疾病；(ix)直肠病学疾病；(x)眼睛疾病；(xi)耳、鼻 及喉(ENT)区域的疾病；(xii)神经性疾病；(xiii)血液疾病；(xiv)肿瘤疾病；(xv) 内分泌疾病；(xvi)器官和组织移植与移植物-对-宿主疾病；(xvii)休克的严重 状态；(xviii)取代治疗；及(xix)炎性起源的疼痛。
根据本发明的拮抗剂化合物，无论是完全拮抗剂或部分拮抗剂，都可以 以药物使用于患者，以治疗下述疾病状态或病症，但不限于：II型糖尿病(非 胰岛素依赖性糖尿病)；肥胖；心血管疾病；高血压；动脉硬化；神经病学疾 病，诸如精神病与抑郁；肾上腺与垂体肿瘤；青光眼；及以ACTH分泌肿瘤 例如垂体腺瘤为基础的Cushing综合症。特别是，本发明化合物可用于治疗 肥胖及有关于失调的脂肪酸类新陈代谢作用的所有疾病状态与适应征，譬如 高血压、动脉粥样硬化及其他心血管疾病。使用为GR拮抗剂的本发明化合 物，应为可以拮抗碳水化合物新陈代谢作用与脂肪酸类新陈代谢作用两者。 因此，本发明的拮抗剂化合物可用于治疗涉及增加的碳水化合物、蛋白质及 脂质代谢作用的所有疾病状态与症状，且包括导致分解代谢的疾病状态与症 状，例如肌肉虚弱(作为蛋白质代谢作用的实例)。
诊断用途的方法
本发明化合物也可用于诊断应用，及供商用及其他目的使用，作为竞争 性结合检测中的标准物。在这种用途中，本发明化合物可以化合物本身的形 式使用，或其通过连接放射性同位素、发光、萤光标志物或其类似物而进行 修饰，以获得放射性同位素、发光或萤光探测物，如熟知本技术的所已知， 并概述于 萤光探测物与研究化学品手册，第6版，R.P.Haugland(编著)，Eugene： 分子探测物，1996； 对生物学活性的萤光与发光探测物，W.T.Mason(编著)， San Diego：大学出版社，1993； 受体-配位体交互作用，一种实用途径， E.C.Huhne(编著)，Oxford：IRL出版社，1992，其中每一个均以其全文列于本 文供参考。
一般投药与医药组合物
当作为医药使用时，本发明化合物通常以医药组合物形式投药。这种组 合物可使用医药技术上习知的程序制成，且包含至少一种本发明化合物。本 发明化合物也可单独投药，或与佐剂组合投药，佐剂是提高本发明化合物的 稳定性，在某些实施方案中有助于含有它们的药物组合物的投药，提供增加 的溶解或分散，增加的抑制活性，提供附加的治疗等。根据本发明的化合物 可独自使用，或结合根据本发明的其他活性物质，视情况也可组合其他具有 药理学活性的物质。通常，本发明化合物是以治疗上或药物上有效量而投药， 但对诊断或其他目的而言，可以以较低量投药。
特别是，本发明化合物与糖皮质激素或皮质类固醇组合是有用的。正如 上文所指出，用于多种免疫与炎性病症的标准疗法包括投药皮质类固醇，其 具有抑制免疫与炎性应答的能力(A.P.Truhan等人，过敏反应年鉴，1989， 62， 第375-391页；J.D.Baxter，医院实践，1992， 27，第111-134页；R.P.Kimberly， Curr.Opin.Rheumatol.，1992，4，第325-331页；M.H.Weisman，Curr.Opin. Rheumatol.1995， 7，第183-190页；W.Sterry，Arch.Dermatol.Res.，1992， 284(补 充)，第S27-S29页)。虽然在治疗上是有利的，但是皮质类固醇的利用是伴 随着许多副作用，包括从温和至可能威胁生命的范围，尤其是伴随着长期及/ 或高剂量类固醇使用。因此，使得能够使用较低有效剂量的皮质类固醇的方 法和组合物(被称为“类固醇节制性作用”)，是被高度期望，以避免不想要 的副作用。本发明化合物是通过达到所要的治疗效果，同时允许使用糖皮质 激素或皮质类固醇的较低剂量及较少次数投药，而提供这种类固醇节制性作 用。
本发明化合物以纯形式或以适当药物组合物进行投药，可使用任何可接 受的药物组合物投药模式进行。因此，投药可以是例如口服、面颊方式(例如 舌下方式)、经鼻方式、非经肠方式、局部方式、经皮方式、阴道方式或直肠 方式，呈固体、半固体、冻干粉末或液体剂量形式，例如片剂、栓剂、丸剂、 软弹性与硬明胶胶囊、粉末、溶液、悬浮液或气溶胶或其类似物，优选是呈 适于简易投予精确剂量的单位剂量形式。药物组合物将一般包含习用的药物 载剂或赋形剂及作为活性剂的本发明化合物，且此外，可包含其他医疗剂、 药剂、载剂、佐剂、稀释剂、媒剂或其组合物。这种供各种模式或投药用的 药学上可接受的赋形剂、载剂或添加剂，以及制造药物组合物的方法，对本 技术人员是熟知的。此技术的状态由例如 Remington：制药科学与实践，第 20版，A.Gennaro(编著)，Lippincott Williams & Wilkins，2000； 药物添加剂手 册，Michael & Irene Ash(编著)，Gower，1995；药物赋形剂手册，A.H.Kibbe(编 著)，美国医药协会，2000；H.C.Ansel与N.G.Popovish， 医药剂量形式与药物 传输系统，第5版，Lea与Febiger，1990证实；其每一件均以其全文列于本 文供参考，以更好说明这技术的状态。
正如熟知现有技术所预期的，在特定医药配方中所使用的本发明化合物 形式是经选择(例如盐)，其具有有效配方所需要的适当物理特征(例如水溶解 度)。
适于面颊(舌下)投药的药物组合物包括片剂，其包含在矫味基料中的本 发明化合物，基料经常为蔗糖与阿拉伯胶或西黄蓍胶，以及软片剂，包含该 化合物在惰性基料中，基料如明胶与甘油或蔗糖与阿拉伯胶。
适合非经肠投药的药物组合物包括本发明化合物的无菌含水制剂。这些 制剂优选以静脉内方式投药，投药也可通过皮下、肌内或皮内注射实施。可 注射的药物配方通常基于可注射无菌盐水、磷酸盐缓冲的盐水、油质悬浮液 或现有技术中已知的其他可注射载剂，且一般是使其无菌并与血液等渗。因 此，可注射药物制剂可以以非经肠上可接受的无毒性稀释剂或溶剂中的灭菌 可注射溶液或悬浮液形式提供，溶剂包括1，3-丁二醇、水、林格氏溶液、等 渗氯化钠溶液，固定油，譬如合成甘油单酯或二酯，脂肪酸类，如油酸等。 此种可注射药物制剂是根据已知技术，使用适当分散剂或定型剂与悬浮剂调 配。本注射组合物一般含有0.1至5％w/w的本发明化合物。
供化合物的口服投药的固体剂量形式，包括胶囊、片剂、丸剂、粉末及 颗粒、对这种口服投药而言，含有本发明化合物的药学上可接受的组合物， 它通过掺入任何通常采用的赋形剂而形成，例如医药级的甘露醇、乳糖、淀 粉、预凝胶化的淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素醚衍生物、葡萄 糖、明胶、蔗糖、柠檬酸盐、棓酸丙酯等。这种固体药物制剂可包括如现有 技术中所熟知的配方，以通过任何数目的机制提供药物的长期或持续传输至 胃肠道，该机制包括但不限于由基于小肠pH值改变的剂量形式的pH敏感性 释放，片剂或胶囊的缓慢侵蚀，在胃中的滞留，这些基于配方的物理性质， 剂量形式对肠道粘膜内衬的生物粘着性，或由剂量形式的活性药物的酶释放。
供化合物口服投药的液体剂型，包括乳化液、微乳化液、溶液、悬浮液、 糖浆及酏剂，视情况在载剂中含有药物佐剂，例如水、盐水、右旋糖水溶液、 甘油、乙醇等。这些组合物也可含有其他佐剂，譬如润湿剂、乳化剂、悬浮 剂、增甜剂、矫味剂及芳香剂。
化合物的局部剂量形式，包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉末、 溶液、喷雾剂、吸入剂、眼用软膏、眼或耳用滴液、经浸渍敷料及气溶胶， 并在软膏与乳膏中，可含有适当惯用添加剂，譬如防腐剂、有助于药物穿透 的溶剂及软化剂。局部涂敷可以根据一般医疗考量而每天一次或一次以上。 再者，本发明的优选化合物可以以鼻内形式，通过局部使用适当鼻内载剂而 投药。制剂亦可含有可相容的习用载剂，如乳膏或软膏基料，及供洗剂用的 乙醇或油醇。这种载剂可以按配方的约1％至高达约98％存在，更通常可将 其形成高达制剂的约80％。
经皮投药也是可行的。适合经皮投药的药物组合物，可以适于长时间保 持与接受者的表皮层密切接触的不连续贴药呈现。为以经皮传输系统方式投 药，剂量的投药在整个剂量服法中当然是连续的，而非间歇性的。这种贴药 适当地含有本发明的化合物，在视情况选用的缓冲的、水溶液中，经溶解及/ 或分散于助剂中，或分散在聚合体中。活性化合物的适当浓度为约1％至35 ％，优选为约3％至15％。
对于通过吸入投药而言，本发明化合物可方便地以气溶胶喷雾形式，自 泵送喷雾剂装置传输，而不需要推进气体，或利用适当推进剂从加压包装或 雾化器传输，推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、四氟 乙烷、七氟丙烷、二氧化碳或其他适当气体。于任何情况下，气溶胶喷雾剂 量单位可通过提供阀，以传输经计量的量而测定，以致使所形成的经计量的 剂量吸入器(MDI)是以可重现性与受控方式，而投药本发明化合物。此种吸 入器、喷雾器或雾化器装置为现有技术中所已知，例如在PCT国际公报WO 97/12687(特别是其图6，其基于市售的RESPIMAT_雾化器)；WO 94/07607； WO 97/12683；及WO 97/20590，将其每一件都以其全文列于本文以供参考。
直肠投药可利用单位剂量栓剂进行，其中将化合物与低熔点水溶性或不 溶性固体互混，譬如脂肪类、可可油脂、甘油化明胶、氢化植物油、各种分 子量的聚乙二醇的混合物或聚乙二醇的脂肪酸酯类或其类似物。活性化合物 通常为较少成份，经常为约0.05至10重量％，而其余部分为基料成分。
在所有上述药物组合物中，本发明化合物与可接受的载剂或赋形剂一起 调配。所使用的载剂或赋形剂当然必须是可接受的，其意义是可与组合物的 其他成分相容，且必须对病患者无害。载剂或赋形剂可为固体或液体或两者， 且优选与本发明化合物一起调配制成单位剂量组合物，例如片剂，其可含有 0.05％至95％重量的活性化合物。这种载剂或赋形剂包括惰性填料或稀释剂、 粘合剂、润滑剂、崩解剂、溶解阻滞剂、吸收加速剂、吸收剂及着色剂。适 当粘结剂包括淀粉、明胶、天然糖类，譬如葡萄糖或β-乳糖，玉米增甜剂， 天然与合成胶，如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠，羧甲基纤维素、聚乙二醇、 石蜡等。润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯 化钠等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
一般而言，治疗上有效的日用剂量为每天约0.001毫克至约15毫克/公 斤体重的本发明化合物；优选为每天约0.1毫克至约10毫克/公斤体重；且最 佳为每天约0.1毫克至约1.5毫克/公斤体重。例如，对70公斤个人的投药而 言，剂量范围为每天约0.07毫克至约1050毫克的本发明化合物，优选为每 天约7.0毫克至约700毫克，且最佳为每天约7.0毫克至约105毫克。可能需 要使某种程度的常规剂量最佳化，以决定最适宜服药含量与型式。
药学上可接受的载剂与赋形剂包括所有前述添加剂及其类似物。
药物配方的实例   A.片剂   成分   每片的剂量(毫克)   活性物质   100   乳糖   140   玉米淀粉   240   聚乙烯基吡咯烷酮   15   硬脂酸镁   5   总计   500
将微细研磨过的活性物质、乳糖及一些玉米淀粉一起混合。将混合物过 筛，然后以聚乙烯基吡咯烷酮在水中的溶液湿润、捏合、湿式造粒及干燥。 将这种颗粒、其余的玉米淀粉及硬脂酸镁过筛，并一起混合。将混合物压缩， 以制造适当形状与大小的片剂。   B.片剂   成分   每片的剂量(毫克)   活性物质   80   乳糖   55   玉米淀粉   190   聚乙烯基吡咯烷酮   15   硬脂酸镁   2   微晶性纤维素   35   羧甲基淀粉钠   23   总计   400
将微细研磨过的活性物质、一些玉米淀粉、乳糖、微晶性纤维素及聚乙 烯基吡咯烷酮一起混合，将混合物过筛，并与其余玉米淀粉及水一起处理， 以形成颗粒，使其干燥与过筛。添加羧甲基淀粉钠与硬脂酸镁，并一起混合， 将混合物压缩，以形成适当大小的片剂。   C.糖衣片剂   成分   每片的剂量(毫克)   活性物质   5   乳糖   30   玉米淀粉   41.5   聚乙烯基吡咯烷酮   3   硬脂酸镁   0.5   总计   90
将活性物质、玉米淀粉、乳糖及聚乙烯基四氢吡咯烷酮充分混合，并以 水湿润。将潮湿团块推送经过具有1毫米筛目大小的筛网，于约45℃下干燥， 然后使颗粒通过相同筛网。在将硬脂酸镁一起混合后，在制片机中压缩成具 有直径6毫米的凸片剂核芯。以已知方式，使用基本上包含糖与滑石的覆盖 物，涂覆经如此制成的片剂核芯。将最后完成的糖衣片剂以蜡抛光。   D.胶囊   成分   每胶囊的量(毫克)   活性物质   50   玉米淀粉   268.5   硬脂酸镁   1.5   总计   320
将物质与玉米淀粉混合，并以水湿润。将潮湿团块过筛，并干燥。将干 燥颗粒过筛，并与硬脂酸镁混合。将最后完成的混合物装填至1号硬明胶胶 囊中。   E.安瓿瓶溶液   成分   每安瓿瓶的量   活性物质   50毫克   氯化钠   50毫克   注射用水   5毫升
使活性物质溶于水中，在其自有的pH下，或视情况在pH5.5至6.5下， 并添加氯化钠，使其成为等渗性。将所获得的溶液过滤除去热原，并将滤液 在无菌条件下转移至安瓿瓶中，然后将其消毒，并通过熔融密封。安瓿瓶含 有5毫克、25毫克及50毫克活性物质。   F.栓剂   成分   每个栓剂的量(毫克)   活性物质   50   固体脂肪   1650   总计   1700
使硬质脂肪熔解。于40℃下，使经研磨的活性物质均匀分散于其中。使 混合物冷却至38℃，并倒入经稍微冷却的栓剂模具中。   G.计量气溶胶   成分   量   活性物质   0.005   三油酸山梨酸酯   0.1   单氟三氯甲烷与二氟二氯甲烷(2∶3)   至100
将此悬浮液转移至具有计量阀的习用气溶胶容器中。每次喷雾优选是传 输50微升悬浮液。若需要，则活性物质也可以较高剂量计量(例如0.02重量 ％)。   H.吸入用粉末   成分   量   活性物质   1.0毫克   乳糖单水合物   至25毫克   I.吸入用粉末   成分   量   活性物质   2.0毫克   乳糖单水合物   至25毫克   J.吸入用粉末   成分   量   活性物质   1.0毫克   乳糖单水合物   至5毫克   K.吸入用粉末   成分   量   活性物质   2.0毫克   乳糖单水合物   至5毫克
在实施例H、I、J及K中，供吸入用的粉末是以常用方式，通过将个别 成分一起混合而制成。