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作为蛋白激酶抑制剂的吡咯并嘧啶

阅读：820发布：2021-01-07

专利汇可以提供作为蛋白激酶抑制剂的吡咯并嘧啶专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且具有结构式(I)的化合物和其生理上可接受的盐是丝 氨 酸/苏氨酸和酪氨酸激酶活性 抑制剂 。其活性被这些化合物抑制的几种激酶与免疫学,过度增殖或血管生成过程有关。这些化合物可以缓解其中血管生成或内皮细胞过度增殖是病因的病症。这些化合物可以用于 治疗 癌症,过度增殖 疾病 , 风 湿性关节炎,免疫系统疾病,移植排异,和 炎症 。，下面是作为蛋白激酶抑制剂的吡咯并嘧啶专利的具体信息内容。

1.如下结构式表示的化合物 和其药用盐，其中
A环是六员芳香环或五或六员杂芳香环，A环非强制性地被一个或 多个下列取代基取代：取代或未取代的脂族基，卤素，取代或未取代 的芳香基，取代或未取代的杂芳香基，取代或未取代的环烷基，取代 或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳烷基，取代或未取代的杂芳 烷基，氰基，硝基，-NR4R5，-C(O)2H，-OH，取代或未取代的烷氧羰 基，-C(O)2-卤代烷基，取代或未取代的烷硫基醚，取代或未取代的 烷基亚砜，取代或未取代的烷基砜，取代或未取代的芳硫基醚，取代 或未取代的芳基亚砜，取代或未取代的芳基砜，取代或未取代的烷基 羰基，-C(O)-卤代烷基，取代或未取代的脂族醚，取代或未取代的 芳香醚，取代或未取代的甲酰胺，四唑基，三氟甲磺酰胺基，三氟甲 基羰基氨基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的烷基酰胺基，取 代或未取代的芳基酰胺基，-NR95C(O)R95，取代或未取代的苯乙烯基和 取代或未取代的芳烷基酰胺基，其中R95是脂族基或芳香基；   L是-O-；-S-；-S(O)-；-S(O)2-；-N(R)-；-N(C(O)OR)-；-N(C(O)R)-；-N(SO2R)；   -CH2O-；-CH2S-；-CH2N(R)-；-CH(NR)-；-CH2N(C(O)R))-；-CH2N(C(O)OR)-  ；-CH2N(SO2R)-；-CH(NHR)-；-CH(NHC(O)R)-；-CH(NHSO2R)-；   -CH(NHC(O)OR)-；-CH(OC(O)R)-；-CH(OC(O)NHR)-；-CH＝CH-；   -C(＝NOR)-；-C(O)-；-CH(OR)-；-C(O)N(R)-；-N(R)C(O)-；-N(R)S(O)-；   -N(R)S(O)2-；-OC(O)N(R)-；-N(R)C(O)N(R)-；-NRC(O)O-；-S(O)N(R)-；   -S(O)2N(R)-；N(C(O)R)S(O)-；N(C(O)R)S(O)2-；-N(R)S(O)N(R)-；   -N(R)S(O)2N(R)-；-C(O)N(R)C(O)-；-S(O)N(R)C(O)-；-S(O)2N(R)C(O)-；   -OS(O)N(R)-；-OS(O)2N(R)-；-N(R)S(O)O-；-N(R)S(O)2O-；-N(R)S(O)C(O)-；   -N(R)S(O)2C(O)-；-SON(C(O)R)-；-SO2N(C(O)R)-；-N(R)SON(R)-；   -N(R)SO2N(R)-；-C(O)O-；-N(R)P(OR’)O-；-N(R)P(OR’)-；   -N(R)P(O)(OR’)O-；-N(R)P(O)(OR’)-；-N(C(O)R)P(OR’)O-；   -N(C(O)R)P(OR’)-；-N(C(O)R)P(O)(OR’)O-or-N(C(O)R)P(OR’)-， 其中R和R’各自独立地是-H，酰基，取代或未取代的脂族基，取代 或未取代的芳香基，取代或未取代的杂芳香基，或取代或未取代的环 烷基；或
L是-RbN(R)S(O)2-，-RbN(R)P(O)-，或-RbN(R)P(O)O-，其 中Rb是亚烷基，当其与所连接的磺酰胺，次膦酰胺，或膦酰胺基一起时 形成与A环稠合的五或六员环；或
L表示下列结构式之一：
其中R85与次膦酰胺，或膦酰胺一起是5-，6-，或7-员芳香， 杂芳香或杂环烷基环系；
R1是取代的脂族基团，取代的环烷基，取代的双环烷基，取代的环 烯基，非强制性取代的芳香基，非强制性取代的杂芳香基，非强制性取 代的杂芳烷基，非强制性取代的杂环烷基，非强制性取代的杂双环烷基， 非强制性取代的烷基氨基，非强制性取代的芳基氨基，非强制性取代的 -S(O)2-烷基或非强制性取代的-S(O)2-环烷基，-C(O)-烷基或非强制 性取代的-C(O)-烷基，条件是当R1是脂族基或环烷基时，R1排除性地不 被一个或多个选自由羟基和低级烷基醚组成的取代基取代，条件是脂 族基排除性地不被一个或多个脂族基取代，其中一个或多个取代基选 自：取代或未取代的脂族基，取代或未取代的芳香基，取代或未取代的 杂芳香基，取代或未取代的芳烷基，取代或未取代的杂芳烷基，取代 或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳香 醚，取代或未取代的脂族醚，取代或未取代的烷氧羰基，取代或未取 代的烷基羰基，取代或未取代的芳基羰基，取代或未取代的杂芳基羰 基，取代或未取代的芳氧羰基，-OH，取代或未取代的氨基羰基，肟，取 代或未取代的氮杂双环烷基，杂环烷基，氧代基，醛，取代或未取代的 烷基磺酰胺基，取代或未取代的芳基磺酰胺基，取代或未取代的双环 烷基，取代或未取代的杂双环烷基，氰基，-NH2，烷基氨基，脲基，硫脲 基和-B-E；
B是取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或 未取代的芳香基，取代或未取代的杂芳香基，亚烷基，氨基烷基，亚烷 基羰基，或氨基烷基羰基；
E是取代或未取代的氮杂环烷基，取代或未取代的氮杂环烷基羰 基，取代或未取代的氮杂环烷基磺酰基，取代或未取代的氮杂环烷基 烷基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的杂芳基羰基，取代或 未取代的杂芳基磺酰基，取代或未取代的杂芳烷基，取代或未取代的 烷基磺酰胺基，取代或未取代的芳基磺酰胺基，取代或未取代的双环 烷基，取代或未取代的脲基，取代或未取代的硫脲基或取代或未取代 的芳基；
R2是-H，取代或未取代的脂族基团，取代或未取代的环烷基，卤 素，-OH，氰基，取代或未取代的芳香基团，取代或未取代的杂芳香 基团，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳烷基，取代或未 取代的杂芳烷基，-NR4R5，或-C(O)NR4R5；
R3是取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳香基团，取代或 未取代的杂芳香基团，取代或未取代的杂环烷基；
条件是当R3是取代或未取代的脂族基，取代或未取代的烯基时，L 是
-SN(R)-，-S(O)N(R)-，-S(O)2N(R)-，-N(R)S-，
-N(R)S(O)-，-N(R)S(O)2-，-N(R)SN(R’)-，-N(R)S(O)N(R’)-，
or-N(R)S(O)2N(R’)-
条件是当L是-O-，-CH2NR-，-C(O)NR-或-NRC(O)-，而R3 是氮杂环烷基或氮杂杂芳基时，j是0；并且
当L是-O-且R3是苯基时，j是0；
R4，R5和氮原子一起形成3，4，5，6或7-员取代或未取代的杂 环烷基，取代或未取代的杂双环烷基或取代或未取代的杂芳香基；或
R4和R5各自独立地是-H，氮杂双环烷基，取代或未取代的烷基或 Y-Z；
Y选自-C(O)-，-(CH2)p-，-S(O)2-，-C(O)O-，-SO2NH-，-CONH-， -(CH2)pO-，(CH2)pNH-，(CH2)pS-，(CH2)pS(O)-，和(CH2)pS(O)2-组成的一 组；
p是0至6的整数；
Z是-H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的氨基，取代或未取 代的芳基，取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环烷基；和
j是0至6的整数。
2.权利要求1的化合物，其中R3选自取代或未取代的苯基，取代或 未取代的萘基，取代或未取代的吡啶基，取代或未取代的噻吩基，取 代或未取代的苯并三唑基，取代或未取代的四氢吡喃基，取代或未取 代的四氢呋喃基，取代或未取代的二氧六环，取代或未取代的二氧戊 环，取代或未取代的喹啉，取代或未取代的噻唑，取代或未取代的异 恶唑，取代或未取代的环戊基，取代或未取代的苯并呋喃，取代或未 取代的苯并噻吩，取代或未取代的咪唑，取代或未取代的吡咯，取代 或未取代的嘧啶基，取代或未取代的吲哚基，取代或未取代的苯并异 恶唑基，取代或未取代的苯并异噻唑，取代或未取代的苯并噻唑，取 代或未取代的苯并恶唑，取代或未取代的苯并咪唑，取代或未取代的 苯并恶二唑，取代或未取代的苯并噻二唑，取代或未取代的异喹啉基， 取代或未取代的喹喔啉基，取代或未取代的吲哚或取代或未取代的吡 唑。
3.权利要求2的化合物，其中R3被一个或多个选自如下的取代基取 代：F，Cl，Br，I，CH3，NO2，OCF3，OCH3，CN，-CHO，CO2CH3，CF3， 叔丁基，吡啶基，吡啶氧基，取代或未取代的恶唑基，取代或未取代的 噻唑基，取代或未取代的苄基，取代或未取代的苯氧基，取代或未取 代的苯基，取代或未取代的氨基，羧基，取代或未取代的四唑基，苯乙 烯基，-S(O)x-(取代或未取代的芳基)，-S(O)x-其中x＝0，1，2-(取代或 未取代的杂芳基)，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的杂环烷基， 炔基，-C(O)NRfRg，Rc和CH2ORc；
Rf，Rg和氮原子一起形成3-，4-，5-，6-或7-员取代或未取代的杂 环烷基，取代或未取代的杂双环烷基或取代或未取代的杂芳基；或
Rf和Rg各自独立地是-H，取代或未取代的脂族基或取代或未取代 的芳香基；和
Rc是氢，或取代或未取代的烷基或取代或未取代的芳基； -W-(CH2)t-NRdRe，-W-(CH2)t-O-烷基，-W-(CH2)t-S-烷基，-W-(CH2)t-OH； 或-W-(CH2)t-ORf；
t是0至6的整数；
W是化学键或-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，或-NRk-；
Rk是-H或烷基；和
Rd，Re和与其连接的氮原子一起形成3-，4-，5-，6-或7-员取代或 未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂双环烷基；或
Rd和Re各自独立地是-H，烷基，烷酰基或-K-D；
K是-S(O)2-，-C(O)-，-C(O)NH-，-C(O)2-，或直接键连；
D是取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取 代的芳烷基，取代或未取代的杂芳香基，取代或未取代的杂芳烷基， 取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的 氨基，取代或未取代的氨基烷基，取代或未取代的氨基环烷基，COORi， 或取代或未取代的烷基；和
Ri是取代或未取代的脂族基或取代或未取代的芳香基。
4.权利要求3的化合物，其中R3是取代或未取代的苯基。
5.权利要求1的化合物，其中A环是取代或未取代的苯基，取代或未 取代的噻吩基，取代或未取代的萘基，取代或未取代的吡啶基，或取代 或未取代的吲哚。
6.权利要求5的化合物，其中A环被一个或多个选自如下的取代基取 代：F，Cl，Br，I，CH3，NO2，OCF3，OCH3，CN，CO2CH3，CF3，叔丁基，吡啶基， 取代或未取代的恶唑基，取代或未取代的苄基，取代或未取代的苯磺 酰基，取代或未取代的苯氧基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的 氨基，羧基，取代或未取代的四唑基，苯乙烯基，-S-(取代或未取代的 芳基)，-S-(取代或未取代的杂芳基)，取代或未取代的杂芳基，取代或 未取代的杂环烷基，炔基，-C(O)NRfRg，Rc和CH2ORc； Rf，Rg和氮原子一起形成3-，4-，5-，6-或7-员取代或未取代的杂环烷 基，取代或未取代的杂双环烷基或取代或未取代的杂芳基；或
Rf和Rg各自独立地是-H，取代或未取代的脂族基或取代或未取代 的芳香基；和
Rc是氢，或取代或未取代的烷基或取代或未取代的芳基； -W-(CH2)t-NRdRe，-W-(CH2)t-O-烷基，-W-(CH2)t-S-烷基，-W-(CH2)t-OH； 或-W-(CH2)t-ORf；
t是0至6的整数；
W是化学键或-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，或-NRk-；
Rk是-H或烷基；和
Rd，Re和与其连接的氮原子一起形成3-，4-，5-，6-或7-员取代或 未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂双环烷基；或
Rd和Re各自独立地是-H，烷基，烷酰基或-K-D；
K是-S(O)2-，-C(O)-，-C(O)NH-，-C(O)2-，或直接键连；
D是取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取 代的芳烷基，取代或未取代的杂芳香基，取代或未取代的杂芳烷基， 取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的 氨基，取代或未取代的氨基烷基，取代或未取代的氨基环烷基，COORi， 或取代或未取代的烷基；和
Ri是取代或未取代的脂族基或取代或未取代的芳香基。
7.权利要求6的化合物，其中A环是取代或未取代的苯基。
8.权利要求1的化合物，其中R1是下式基团 其中m是0至3的整数。
9.权利要求1的化合物，其中R1是下式基团 其中： m是0至3的整数； t是1至6的整数； R8，R9和氮原子一起形成3-，4-，5-，6-或7-员取代或未取代的杂环烷 基，取代或未取代的杂芳香基，或取代或未取代的杂双环烷基；或 R8和R9各自独立地是-H，氮杂双环烷基，氮杂环烷基或Y2-Z2； Y2是-C(O)-，-(CH2)q-，-S(O)2-，-C(O)O-，-SO2NH-，-CONH-， -(CH2)qO-，(CH2)qNH-，(CH2)qS-，(CH2)qS(O)-，和(CH2)qS(O)2-； q是0至6的整数； Z2是取代或未取代的烷基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的芳 基，取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环烷基。
10.权利要求1的化合物，其中R1是下式基团 其中： m是0至3的整数； t是1至6的整数； R8，R9和氮原子一起形成3-，4-，5-，6-或7-员取代或未取代的杂环烷 基，取代或未取代的杂芳香基，或取代或未取代的杂双环烷基；或 R8和R9各自独立地是-H，氮杂双环烷基，氮杂环烷基或Y2-Z2； Y2是-C(O)-，-(CH2)q-，-S(O)2-，-C(O)O-，-SO2NH-，-CONH-， -(CH2)qO-，(CH2)qNH-，(CH2)qS-，(CH2)qS(O)-，和(CH2)qS(O)2-； q是0至6的整数； Z2是取代或未取代的烷基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的芳 基，取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环烷基； R77是-OR78，或-NR79R80； R78是-H或取代或未取代的脂族基团； R79，R80和氮原子一起形成3-，4-，5-，6-或7-员取代或未取代的杂环烷 基，取代或未取代的杂芳香基，或取代或未取代的杂双环烷基；或 R79和R80各自独立地是-H，氮杂双环烷基，氮杂环烷基或Y3-Z3； Y3选自-C(O)-，-(CH2)q-，-S(O)2-，-C(O)O-，-SO2NH-，-CONH-， -(CH2)qO-，(CH2)qNH-，(CH2)qS-，(CH2)qS(O)-，和(CH2)qS(O)2-； q是0至6的整数； Z3是-H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的 芳基，取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环烷基。
11.权利要求1的化合物，其中R1是下式基团 其中： v是1至3的整数；和 R10是-H，氮杂双环烷基，杂环烷基或Y2-Z2； Y2是-C(O)-，-(CH2)q-，-S(O)2-，-C(O)O-，-SO2NH-，-CONH-， -(CH2)qO-，(CH2)qNH-，(CH2)qS-，(CH2)qS(O)-，和(CH2)qS(O)2-； q是0至6的整数； Z2是取代或未取代的烷基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的芳 基，取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环烷基。
12.权利要求1的化合物，其中R1是下式基团 其中： m是0至3的整数； R10是-H，氮杂双环烷基，杂环烷基或Y2-Z2； Y2是-C(O)-，-(CH2)q-，-S(O)2-，-C(O)O-，-SO2NH-，-CONH-， -(CH2)qO-，(CH2)qNH-，(CH2)qS-，(CH2)qS(O)-，和(CH2)qS(O)2-； q是0至6的整数；和 Z2是-H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的 芳基，取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环烷基；和 R11表示一个或多个独立地选自由氢，羟基，氧代基，取代或未取代的脂 族基，取代或未取代的芳香基，取代或未取代的杂芳香基，取代或未 取代的烷氧羰基，取代或未取代的烷氧基烷基，取代或未取代的氨基 羰基，取代或未取代的烷基羰基，取代或未取代的芳基羰基，取代或 未取代的杂芳基羰基，取代或未取代的氨基烷基和取代或未取代的芳 烷基组成的一组取代基，条件是与氮原子相邻的碳原子不被羟基取 代。
13.权利要求1的化合物，其中R1是下式基团 其中： R10是H，氮杂双环烷基，杂环烷基或Y2-Z2； Y2是-C(O)-，-(CH2)q-，-S(O)2-，-C(O)O-，-SO2NH-，-CONH-， -(CH2)qO-，(CH2)qNH-，(CH2)qS-，(CH2)qS(O)-，和(CH2)qS(O)2-； q是0至6的整数；和 Z2是-H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的 芳基，取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环烷基。
14.权利要求1的化合物，其中R1是下式基团 其中： r是1至6的整数；和 R8，R9和氮原子一起形成3-，4-，5-，6-或7-员取代或未取代的杂环烷 基，取代或未取代的杂芳香基，或取代或未取代的杂双环烷基；或 R8和R9各自独立地是-H，氮杂双环烷基，氮杂环烷基或Y2-Z2； Y2是-C(O)-，-(CH2)q-，-S(O)2-，-C(O)O-，-SO2NH-，-CONH-， -(CH2)qO-，(CH2)qNH-，(CH2)qS-，(CH2)qS(O)-，和(CH2)qS(O)2-； q是0至6的整数； Z2是取代或未取代的烷基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的芳 基，取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环烷基。
15.权利要求1的化合物，其中R1是下式基团 其中： w是0至4的整数； t是0至6的整数； u是0或1； R12是氢或取代或未取代的烷基； R8，R9和氮原子一起形成3-，4-，5-，6-或7-员取代或未取代的杂环烷 基，取代或未取代的杂芳香基，或取代或未取代的杂双环烷基；或 R8和R9各自独立地是-H，氮杂双环烷基，氮杂环烷基或Y2-Z2； Y2是-C(O)-，-(CH2)q-，-S(O)2-，-C(O)O-，-SO2NH-，-CONH-， -(CH2)qO-，(CH2)qNH-，(CH2)qS-，(CH2)qS(O)-，和(CH2)qS(O)2-； q是0至6的整数； Z2是-H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的 芳基，取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环烷基。
16.权利要求1的化合物，其中R1是下式基团 其中： w是0至4的整数； t是0至6的整数； u是0或1； R12是氢或取代或未取代的烷基； R8，R9和氮原子一起形成3-，4-，5-，6-或7-员取代或未取代的杂环烷 基，取代或未取代的杂芳香基，或取代或未取代的杂双环烷基；或 R8和R9各自独立地是-H，氮杂双环烷基，氮杂环烷基或Y2-Z2； Y2是-C(O)-，-(CH2)q-，-S(O)2-，-C(O)O-，-SO2NH-，-CONH-， -(CH2)qO-，(CH2)qNH-，(CH2)qS-，(CH2)qS(O)-，和(CH2)qS(O)2-； q是0至6的整数； Z2是-H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的 芳基，取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环烷基。
17.权利要求14的化合物，其中R8，R9和氮原子一起形成下式的杂环 烷基 其中： R13，R14，R15，R16，R17，R18R19和R20各自独立地是低级烷基或氢；或 取代基R13和R14；R15和R16；R17和R18；或R19和R20中的至少一对一起是 氧原子；或 R13和R15中的至少一个是氰基，CONHR21，COOR21，CH2OR21或CH2NR21(R22)； R21，R22和氮原子一起形成3-，4-，5-，6-或7-员取代或未取代的杂环烷 基，取代或未取代的杂芳香基，或取代或未取代的杂双环烷基；或 R21和R22各自独立地是-H，氮杂双环烷基，氮杂环烷基或Y3-Z3； Y3选自-C(O)-，-(CH2)q-，-S(O)2-，-C(O)O-，-SO2NH-，-CONH-， -(CH2)qO-，(CH2)qNH-，(CH2)qS-，(CH2)qS(O)-，和(CH2)qS(O)2-； q是0至6的整数； Z3是-H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的 芳基，取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环烷基； X是-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-CH2-，-CH(OR23)-或NR23； R23是-H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代 的芳烷基，-C(NH)NH2，-C(O)R24，或-C(O)OR24； R24是氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基或取代或未取代 的芳烷基；和 u是0或1。
18.权利要求14的化合物，其中R8，R9和氮原子一起形成下式的杂环 烷基 其中： R25和R26各自独立地是氢或低级烷基；或 R25和R26一起是氧原子；和 R21，R22和氮原子一起形成3-，4-，5或6员取代或未取代的杂环烷基， 或 R21和R22各自独立地是-H，氮杂双环烷基，氮杂环烷基或Y3-Z3； Y3选自-C(O)-，-(CH2)s-，-S(O)2-，-C(O)O-，-SO2NH-，-CONH-， -(CH2)sO-，(CH2)sNH-，(CH2)sS-，(CH2)sS(O)-，和(CH2)sS(O)2-； s是0至6的整数；和 Z3是-H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的 芳基，取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环烷基； i是1至6的整数； t是0至6的整数。
19.权利要求14的化合物，其中R8，R9和氮原子一起形成下式的杂环 烷基 其中： i是1至6的整数；和 R27是CH2OH，C(O)NR24R28或COOR24； R24和R28各自独立地是氢或取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基 或取代或未取代的芳烷基。
20.权利要求14的化合物，其中R8，R9和氮原子一起形成下式的杂环 烷基 其中： R29是-Cl，取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，或取代或未取 代的芳烷基，羧酸，氰基，C(O)OR30，CH2OR30，CH2NR21R22或C(O)NR21R22； R30是-H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代 的芳烷基，取代或未取代的杂环烷基或杂环芳基；h R21，R22和氮原子一起形成3-，4-，5或6员取代或未取代的杂环烷基， 或 R21和R22各自独立地是-H，氨杂双环烷基，氮杂环烷基或Y3-Z3； Y3选自-C(O)-，-(CH2)t-，-S(O)2-，-C(O)O-，-SO2NH-，-CONH-， -(CH2)tO-，(CH2)tNH-，(CH2)tS-，(CH2)tS(O)-，和(CH2)tS(O)2-； t是0至6的整数；和 Z3是-H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的 芳基，取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环烷基。
21.权利要求14的化合物，其中R8，R9的至少一个是式Y3-D，其中D 是下式 其中： Y3选自-C(O)-，-(CH2)t-，-S(O)2-，-C(O)O-，-SO2NH-，-CONH-， -(CH2)tO-，(CH2)tNH-，(CH2)tS-，(CH2)tS(O)-，和(CH2)tS(O)2-； t是0至6的整数； T是-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-CH2-，-CH(OR24)-或-N(R24)-； R24是氢或取代或未取代的烷基，芳基或芳烷基；和 x是0，1或2。
22.权利要求14的化合物，其中R8和R9的至少一个是式Y3-N(R31)R32， 其中： Y3选自-C(O)-，-(CH2)t-，-S(O)2-，-C(O)O-，-SO2NH-，-CONH-， -(CH2)tO-，(CH2)tNH-，(CH2)tS-，(CH2)tS(O)-，和(CH2)tS(O)2-； t是0至6的整数； R31和R32各自独立地是取代或未取代的羧基烷基，取代或未取代的烷氧 羰基烷基，取代或未取代的羟基烷基，取代或未取代的烷基磺酰基， 取代或未取代的烷基羰基或取代或未取代的氰基烷基； R31和R32，与氮原子一起形成5-或6-员杂环烷基，取代或未取代的杂芳 香基或取代或未取代的杂双环烷基。
23.权利要求15的化合物，其中R8，R9和氮原子一起形成下式的杂环 烷基 其中 R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19和R20各自独立地是低级烷基或氢；或 取代基R13和R14；R15和R16；R17和R18；或R19和R20中的至少一对一起是 氧原子；或 R13和R15中的至少一个是氰基，CONHR21，COOR21，CH2OR21或CH2NR21(R22)； R21，R22和氮原子一起形成3-，4-，5-，6-或7-员取代或未取代的杂环烷 基，取代或未取代的杂芳香基，或取代或未取代的杂双环烷基；或 R21和R22各自独立地是-H，氮杂双环烷基，氮杂环烷基或Y3-Z3； Y3选自-C(O)-，-(CH2)s-，-S(O)2-，-C(O)O-，-SO2NH-，-CONH-， -(CH2)sO-，(CH2)sNH-，(CH2)sS-，(CH2)sS(O)-，和(CH2)sS(O)2-； s是0至6的整数；和 Z3是-H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的 芳基，取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环烷基； X是-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-CH2-，-CH(OR23)-或NR23； R23是-H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代 的芳烷基，-C(NH)NH2，-C(O)R24，或-C(O)OR24； R24是氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基或取代或未取代 的芳烷基；和 y是0或1。
24.权利要求15的化合物，其中R8，R9和氮原子一起形成下式的杂环 烷基 其中： R25和R26各自独立地是氢或低级烷基；或 R25和R26一起是氧原子；和 R21，R22和氮原子一起形成3-，4-，5或6员取代或未取代的杂环烷基， 或 R21和R22各自独立地是-H，氮杂双环烷基，氮杂环烷基或Y3-Z3； Y3选自-C(O)-，-(CH2)s-，-S(O)2-，-C(O)O-，-SO2NH-，-CONH-， -(CH2)sO-，(CH2)sNH-，(CH2)sS-，(CH2)sS(O)-，和(CH2)sS(O)2-； s是O至6的整数；和 Z3是-H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的 芳基，取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环烷基； r是1至6的整数；和 z是0至6的整数。
25.权利要求15的化合物，其中R8，R9和氮原子一起形成下式的杂环 烷基 其中： i是1至6的整数；和 R27是CH2OH，C(O)NR24R28或COOR24； R24和R28各自独立地是氢或取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基 或取代或未取代的芳烷基。
26.权利要求15的化合物，其中R8，R9和氮原子一起形成下式的杂环 烷基 其中： R29是取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的 芳烷基，羧酸，氰基，C(O)OR30，CH2OR30，CH2NR21R22或C(O)NR21R22； R30是-H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代 的芳烷基，取代或未取代的杂环烷基或杂环芳基；和 R21，R22和氮原子一起形成3-，4-，5或6员取代或未取代的杂环烷基， 或 R21和R22各自独立地是-H，氮杂双环烷基，氮杂环烷基或Y3-Z3； Y3选自-C(O)-，-(CH2)s-，-S(O)2-，-C(O)O-，-SO2NH-，-CONH-， -(CH2)sO-，(CH2)sNH-，(CH2)sS-，(CH2)sS(O)-，和(CH2)sS(O)2-； s是0至6的整数；和 Z3是-H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的 芳基，取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环烷基。
27.权利要求15的化合物，其中R8，R9的至少一个是式Y3-D，其中D 是下式 其中： Y3选自-C(O)-，-(CH2)s-，-S(O)2-，-C(O)O-，-SO2NH-，-CONH-， -(CH2)sO-，(CH2)sNH-，(CH2)sS-，(CH2)sS(O)-，和(CH2)sS(O)2-； s是0至6的整数； T是-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-CH2-，-CH(OR)-或-N(R33)-； R33是氢或取代或未取代的烷基，芳基或芳烷基，-C(NH)NH2，-C(O)R34， 或-C(O)OR34； R34是氢或取代或未取代的烷基，芳基或芳烷基；和 x是0，1或2。
28.权利要求15的化合物，其中R8和R9的至少一个是式Y3-N(R31)R32， 其中： Y3选自-C(O)-，-(CH2)s-，-S(O)2-，-C(O)O-，-SO2NH-，-CONH-， -(CH2)sO-，(CH2)sNH-，(CH2)sS-，(CH2)sS(O)-，和(CH2)sS(O)2-； s是0至6的整数； R31和R32各自独立地是取代或未取代的羧基烷基，取代或未取代的烷氧 羰基烷基，取代或未取代的羟基烷基，取代或未取代的烷基磺酰基， 取代或未取代的烷基羰基或取代或未取代的氰基烷基； R31和R32与氮原子一起形成5-或6-员杂环烷基，取代或未取代的杂芳 香基或取代或未取代的杂双环烷基。
29.权利要求12的化合物，其中Z2是式N(R35)R36，其中R35和R36各自 独立地是氢，烷基，烷氧羰基，烷氧基烷基，羟基烷基，氨基羰基，氰基， 烷基羰基或芳烷基。
30.权利要求12的化合物，其中Z2是下式 其中： 各个X1独立地是CH或N；和 R37是氢，氰基或取代或未取代的烷基，取代或未取代的烷氧羰基，取 代或未取代的烷氧基烷基，取代或未取代的羟基烷基，取代或未取代 的氨基羰基，取代或未取代的烷基羰基或取代或未取代的芳烷基。
31.权利要求12的化合物，其中Z2是下式 其中 g是0至3的整数； T是-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，CH2-，-CH(OR34)-或-N(R34)-； R34是氢或取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基或取代或未取代 的芳烷基；和 R37是氢，氰基或取代或未取代的烷基，取代或未取代的烷氧羰基，取 代或未取代的烷氧基烷基，取代或未取代的羟基烷基，取代或未取代 的氨基羰基，取代或未取代的烷基羰基或取代或未取代的芳烷基。
32.权利要求12的化合物，其中Z2是下式 其中 g是0至3的整数；和 R37是氢，氰基或取代或未取代的烷基，取代或未取代的烷氧羰基，取 代或未取代的烷氧基烷基，取代或未取代的羟基烷基，取代或未取代 的氨基羰基，取代或未取代的烷基羰基或取代或未取代的芳烷基。
33.权利要求12的化合物，其中Z2是下式 其中 T是-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，CH2-，-CH(OR34)-或-N(R34)-； R34是氢或取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基或取代或未取代 的芳烷基；和 R37是氢，氰基或取代或未取代的烷基，取代或未取代的烷氧羰基，取 代或未取代的烷氧基烷基，取代或未取代的羟基烷基，取代或未取代 的氨基羰基，取代或未取代的烷基羰基或取代或未取代的芳烷基。
34.权利要求12的化合物，其中Z2是下式 其中： R37是氢，氰基或取代或未取代的烷基，取代或未取代的烷氧羰基，取 代或未取代的烷氧基烷基，取代或未取代的羟基烷基，取代或未取代 的氨基羰基，取代或未取代的烷基羰基或取代或未取代的芳烷基；和 R38是氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烷氧羰基，取代或未 取代的烷氧基烷基，取代或未取代的氨基羰基，全卤烷基，取代或未取 代的烯基，取代或未取代的烷基羰基或取代或未取代的芳烷基。
35.权利要求1的化合物，其中R1是下式基团 其中 u是0或1； R39，R40，R41，R42，R43，R44，R45和R46各自独立地是甲基或氢；或 取代基R39和R40；R36和R37；R38和R39，R40和R41的至少一对一起是氧原子； 和 R47是H，氮杂双环烷基，杂环烷基或Y2-Z2； Y2选自-C(O)-，-(CH2)q-，-S(O)2-，-C(O)O-，-SO2NH-，-CONH-， -(CH2)qO-，(CH2)qNH-，(CH2)qS-，(CH2)qS(O)-，和(CH2)qS(O)2-； q是0至6的整数； Z2是-H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的 芳基，取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环烷基；或 R47是下式基团 其中： y是0或1； R48，R49，R50，R52，R53，R54和R55各自独立地是甲基或氢；或 取代基R48和R49；R50和R51；R52和R53；或R54和R55的至少一对一起是氧原 子；和 R56是-H，氮杂双环烷基，杂环烷基或Y3-Z3； Y3选自-C(O)-，-(CH2)t-，-S(O)2-，-C(O)O-，-SO2NH-，-CONH-， -(CH2)tO-，(CH2)tNH-，(CH2)tS-，(CH2)tS(O)-，和(CH2)tS(O)2-； t是0至6的整数；和 Z3是-H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的 芳基，取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环烷基。
36.权利要求1的化合物，其中R1是下式基团 其中 e，f，h，u和y独立地是0或1； R57，R58，R59，R60，R61，R62，R63，R64，R65和R66各自独立地是甲基或氢；或 取代基R57和R58；R59和R60；R61和R62；或R63和R64的至少一对一起是氧原 子；和 R67是H，氮杂双环烷基，杂环烷基或Y2-Z2； Y2选自-C(O)-，-(CH2)p-，-S(O)2-，-C(O)O-，-SO2NH-，-CONH-， -(CH2)pO-，(CH2)pNH-，(CH2)pS-，(CH2)pS(O)-，和(CH2)pS(O)2-； p是0至6的整数； Z2是-H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的 芳基，取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环烷基；或 R67是下式基团 其中： d是0或1； R68，R69，R70，R71，R72，R73，R74和R75各自独立地是低级烷基或氢；或 取代基R68和R69；R70和R71；R72和R73；R74和R75的至少一对一起是氧原子； 和 R76是-H，氮杂双环烷基，杂环烷基或Y3-Z3； Y3选自-C(O)-，-(CH3)p-，-S(O)2-，-C(O)O-，-SO2NH-，-CONH-， -(CH2)pO-，(CH2)pNH-，(CH2)pS-，(CH2)pS(O)-，和(CH2)pS(O)2-； p是0至6的整数；和 Z3是-H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的 芳基，取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环烷基。
37.权利要求1的化合物，其中R2是-H。
38.权利要求1的化合物，其中L是-O-，-NHSO2R-，-NC(O)O-，或 NHC(O)-。
39.抑制蛋白激酶的方法，包括施用权利要求1的化合物或其生理上 可接受的盐，前药或生物活性代谢物。
40.权利要求39的方法，其中所述的蛋白激酶选自KDR，FGFR- 1，PDGFRα，IGF-1R，c-Met，F1t-1，TIE-2，Lck，Src，fyn，Lyn，Blk，和 yes。
41.权利要求39的方法，其中所述的蛋白激酶活性影响过度增殖疾 病。
42.权利要求39的方法，其中所述的蛋白激酶活性影响血管生成，血 管高渗透性，免疫应答或炎症。
43.治疗具有由蛋白激酶活性介导疾病的患者的方法，所述的方法包 括对患者施用治疗有效量的如权利要求1定义的化合物或其生理上可 接受的盐，前药或生物活性代谢物的步骤。
44.权利要求43的方法，其中所述的蛋白激酶选自KDR，FGFR- 1，PDGFRα，IGF-1R，c-Met，Flt-1，TIE-2，Lck，Src，fyn，Lyn，Blk，和 yes。
45.权利要求43的方法，其中的由蛋白激酶介导的病症是过度增殖 性疾病。
46.权利要求43的方法，其中所述的蛋白激酶活性影响血管生成，血 管高渗透性，免疫应答或炎症反应。
47.权利要求43的方法，其中蛋白激酶是蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶或 蛋白酪氨酸激酶。
48.权利要求43的方法，其中由蛋白激酶介导的病症是一种或多种 溃疡。
49.权利要求48的方法，其中溃疡是由细菌或真菌感染引起的；或者 溃疡是Mooren溃疡；或者溃疡是溃疡性眼病症状。
50.权利要求43的方法，其中由蛋白激酶介导的病症是Lyme病，脓 毒病，或被单纯性疱疹，带状疱疹，人免疫缺损病毒，原生动物，弓形体 病或副痘病毒感染。
51. 权利要求43的方法，其中由蛋白激酶介导的病症是Hippel Lindau病，类天疱疮，牛皮癣，Paget’s病或多囊肾病。
52.权利要求43的方法，其中由蛋白激酶介导的病症是纤维变性，肉 瘤，硬变，甲状腺炎，高粘度综合征系，Osler-Weber-Rendu病，慢性 闭塞性肺病，气喘，渗出，腹水，胸膜渗漏，腹膜渗漏，肺水肿，脑水肿或 烧伤后的水肿，创伤，放射，中风，缺氧或局部缺血。
53.权利要求43的方法，其中由蛋白激酶介导的病症是卵巢过度刺 激综合征，子痫前期，月经过多，或子宫內膜异位。
54.权利要求43的方法，其中由蛋白激酶介导的病症是慢性炎症， 全身性红斑狼疮，肾小球性肾炎，滑膜炎，肠炎，Crohn’s病，风湿性关 节炎和骨关节炎，多发性硬化和移植排异反应。
55.权利要求43的方法，其中由蛋白激酶介导的病症是镰形细胞贫 血。
56.权利要求43的方法，其中由蛋白激酶介导的病症是眼病。
57.权利要求56的方法，其中的眼病是眼和黄斑水肿，眼新血管病， 巩膜炎，放射角膜切开，眼色素层炎，vitritis，近视，眼溃疡，慢性视 网膜脱离，后-激光并发症，结膜炎，Stargardt’s病和Eales病，以及视 网膜病和黄斑退化。
58.权利要求43的方法，其中由蛋白激酶介导的病症是心血管病。
59.权利要求58的方法，其中由蛋白激酶介导的病症是动脉粥样硬 化，再狭窄，血管闭塞和颈动脉阻塞病。
60.权利要求43的方法，其中由蛋白激酶介导的病症是癌症。
61.权利要求60的方法，癌症是实体肿瘤，肉瘤，成纤维细胞瘤，骨瘤， 黑瘤，成视网膜细胞瘤，横纹肌肉瘤，成胶质细胞瘤，成神经细胞瘤，恶 性畸胎瘤，血细胞癌，和恶性腹水。
62.权利要求61的方法，其中癌症是Kaposi’s肉瘤，Hodgkin’s病， 淋巴瘤，骨髓瘤或白血病.
63.权利要求43的方法，  其中由蛋白激酶介导的病症是Crow- Fukase(POEMS)综合征和糖尿病症。
64.权利要求63的方法，其中糖尿病症是胰岛素-依赖性糖尿病青光 眼，糖尿病性视网膜病和微血管病。
65.降低患者生育力的方法，所述的方法包括对患者施用治疗有效量 的如权利要求1定义的化合物或其生理上可接受的盐，前药或生物活 性代谢物的步骤。
66.权利要求43的方法，其中式I化合物或其生理上可接受的盐，前 药或生物活性代谢物以有效促进血管生成或血管发生的量给药。
67.权利要求66的方法，其中蛋白激酶是Tie-2。
68.权利要求66的方法，其中式I化合物或其生理上可接受的盐， 前药或生物活性代谢物与前血管生成生长因子联合给药。
69.权利要求68的方法，其中前血管生成生长因子选自VEGF，VEGF- B，VEGF-C，VEGF-D，VEGF-E，HGF，FGF-1，FGF-2，其衍生物和抗独特 型抗体。
70.权利要求66的方法，其中蛋白激酶介导的病症是贫血，局部缺血， 心肌梗塞，移植排斥，创伤，坏疽或坏死。
71.权利要求43的方法，其中蛋白激酶活性与T细胞活化，B细胞活 化，乳房细胞脱粒，单细胞活化，炎症反应增强或其联合。
72.选自如下的一组化合物： 顺式-5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-吡咯烷基环己-1-基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基胺， 反式-5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-吡咯烷基环己-1-基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基胺， 顺式-5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-哌啶子基环己-1-基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基胺盐酸盐， 反式-5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-哌啶子基环己-1-基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基胺， 反式-7-(4-二甲基氨基环己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3- d]嘧啶-4-基胺， 顺式-7-(4-二甲基氨基环己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3- d]嘧啶-4-基胺， 5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-哌啶基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺， 5-(4-苯氧基苯基)-7-(3-吡咯烷基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺 二盐酸盐， 顺式-7-[4-(4-异丙基哌嗪子基)环己基]-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺， 反式-7-[4-(4-异丙基哌嗪子基)环己基]-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺， 顺式-7-{4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪子基]环己基}-5-(4-苯氧基苯 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺， 反式-7-{4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪子基]环己基}-5-(4-苯氧基苯 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺， 顺式-7-[4-(4-乙基哌嗪子基)环己基]-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-4-基胺， 反式-7-[4-(4-乙基哌嗪子基)环己基]-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-4-基胺， 顺式-7-[4-(4-异丙基哌嗪子基)环己基]-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺三马来酸盐， 反式-7-[4-(4-异丙基哌嗪子基)环己基]-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺三马来酸盐， 顺式-7-{4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪子基]环己基}-5-(4-苯氧基苯 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺三马来酸盐， 反式-7-{4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪子基]环己基}-5-(4-苯氧基苯 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺三马来酸盐， 反式-7-{4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪子基]环己基}-5-(4-苯氧基苯 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺三马来酸盐， 顺式-7-(4-{[3-(1H-1-咪唑基)丙基]氨基}环己基)-5-(4-苯氧基苯 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺三马来酸盐， 反式-7-(4-{[3-(1H-1-咪唑基)丙基]氨基}环己基)-5-(4-苯氧基苯 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺三马来酸盐， 顺式-7-[4-(二甲基氨基)环己基]-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基胺二马来酸盐， 反式-5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-哌啶子基环己基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-4-基胺二马来酸盐， 反式-5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-四氢-1H-1-吡咯基环己基)-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-4-基胺二马来酸盐， 顺式-5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-哌嗪子基环己基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-4-基胺三马来酸盐， 反式-5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-哌嗪子基环己基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-4-基胺三马来酸盐， 7-[3-(4-甲基哌嗪子基)环戊基]-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基胺三马来酸盐， 反式-7-[3-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-4-基胺， 反式-7-[3-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-4-基胺三马来酸盐， 反式-7-[3-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-4-基胺三盐酸盐， 顺式-7-[3-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-4-基胺三马来酸盐， 顺式-7-[3-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-4-基胺三盐酸盐， 反式-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-7-[4-(4-哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺三马来酸盐， 顺式-N-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}2-甲氧基苯基)氨基甲酸苄基酯三马来酸盐， 反式-N-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}2-甲氧基苯基)氨基甲酸苄基酯三马来酸盐， 反式-N1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}2-甲氧基苯基)苯甲酰胺， 反式-N1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}2-甲氧基苯基)苯甲酰胺三马来酸盐， 顺式-N1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺， 反式-N1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺， 顺式-N1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺三马来酸盐， 反式-N1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺三马来酸盐， 反式-N1-(4-4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基-2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺三马来酸盐， 顺式-2-(4-4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基苯氧基)-6-[(3-甲氧基丙基)氨基]苄腈三马来酸 盐， 反式-2-(4-4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基苯氧基)-6-[(3-甲氧基丙基)氨基]苄腈三马来酸 盐， 顺式-2-氨基-6-(4-4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基苯氧基)苄腈三马来酸盐， 反式-2-氨基-6-(4-4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基苯氧基)苄腈三马来酸盐， 顺式-2-(4-4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基苯氧基)-6-[(4-甲基苯基)硫基]苄腈三马来酸盐， 反式-2-(4-4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基苯氧基)-6-[(4-甲基苯基)硫基]苄腈三马来酸盐， 顺式-2-(4-4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基苯氧基)-6-(2-吡啶硫基)苄腈三马来酸盐， 反式-2-(4-4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基苯氧基)-6-(2-吡啶硫基)苄腈三马来酸盐， 顺式-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]- 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺三马来酸盐， 反式-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]- 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺三马来酸盐， 顺式-N1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-4-氟-1-苯磺酰胺三马来酸盐， 反式-N1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-4-氟-1-苯磺酰胺三马来酸盐， N1-4-[4-氨基-7-(1-苄基-4-哌啶基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5- 基]-2-氟苯基-4-氟-1-苯磺酰胺， N1-4-[4-氨基-7-(1-苄基-4-哌啶基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5- 基]-2-氟苯基-2，3-二氯-1-苯磺酰胺， N1-4-[4-氨基-7-(4-哌啶基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-2-氟 苯基-4-氟-1-苯磺酰胺， N1-4-[4-氨基-7-(1-甲酰基-4-哌啶基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5- 基]-2-氟苯基-4-氟-1-苯磺酰胺， N1-4-[4-氨基-7-1-[(1-甲基-1H-4-咪唑基)磺酰基]-4-哌啶基-7H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-氟苯基]-4-氟-1-苯磺酰胺二马来酸 盐， N1-[4-(4-氨基-7-1-[(1，2-二甲基-1H-4-咪唑基)磺酰基]-4-哌啶 基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-氟苯基]-4-氟-1-苯磺酰胺， N1-[4-(4-氨基-7-1-[(1，3-二甲基-1H-5-吡唑基)羰基]-4-哌啶基- 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-氟苯基]-4-氟-1-苯磺酰胺， N1-(4-{4-氨基-7-[1-(2-吡啶基羰基)-4-哌啶基]-7H-吡咯并[2，3- d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-4-氟-1-苯磺酰胺， N1-4-(4-氨基-7-{4-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基})-2-氟苯基)-4-氟-1-苯磺酰胺三马来酸盐， 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2-(三氟甲氧基)-1-苯磺酰胺三马来 酸盐， 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-5-氯-2-噻吩磺酰胺苯磺酰胺三马来 酸盐， 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2-氯-4-氟-1-苯磺酰胺苯磺酰胺三 马来酸盐， 反式-N1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基-2，3-二氯-1-苯磺酰胺三马来酸盐， 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2-氯-4-氟-1-苯磺酰胺三马来酸盐， 顺式-N-1-(4-4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基-2-氟苯基)-2，5-二氟-1-苯磺酰胺三马来酸盐， 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2，6-二氟-1-苯磺酰胺三马来酸盐， 反式-N-4-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-4-磺酰胺三马来 酸盐， 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2，3，4-三氟-1-苯磺酰胺三马来酸 盐， 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2-硝基-1-苯磺酰胺三马来酸盐， 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2-氟-1-苯磺酰胺三马来酸盐， 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2，4，6-三氯-1-苯磺酰胺三马来酸 盐， 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2，6-二氯-1-苯磺酰胺三马来酸盐， 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2-氯-1-苯磺酰胺三马来酸盐， 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-3-氟-1-苯磺酰胺二马来酸盐， 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-5-氯-2-噻吩磺酰胺二马来酸盐， 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-4-溴-2，6-二氟-1-苯磺酰胺三马来 酸盐， 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-3-氯-4-氟-1-苯磺酰胺三马来酸盐， 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2-碘-1-苯磺酰胺三马来酸盐， 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2-(三氟甲氧基)-1-苯磺酰胺三马来 酸盐， 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2，3-二氯-1-苯磺酰胺三马来酸盐， 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2-氯-6-甲基-1-苯磺酰胺三马来酸 盐， 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2-氯-4-氰基-1-苯磺酰胺三马来酸 盐， 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2，3，4-三氟-1-苯磺酰胺三马来酸 盐， 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-3，4-二氟-1-苯磺酰胺三马来酸盐， 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-4-溴-2-氟-1-苯磺酰胺三马来酸盐， 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-5-溴-2-噻吩磺酰胺三马来酸盐， 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2，4-二氯-1-苯磺酰胺三马来酸盐， 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2，3，4-三氯-1-苯磺酰胺三马来酸 盐， 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-3-溴-5-氯-2-噻吩磺酰胺三马来酸 盐， 顺式-N4-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-4-磺酰胺三马来 酸盐， 顺式-N4-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-2，1，3-苯并恶二唑-4-磺酰胺三马来 酸盐， 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2，5-二氯-1-噻吩磺酰胺三马来酸 盐， 顺式-N4-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-(7-氯-2，1，3-苯并噻二唑)-4-磺酰 胺三马来酸盐， 顺式-N4-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-(7-甲基-2，1，3-苯并噻二唑)-4-磺 酰胺三马来酸盐， 顺式-N4-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-(5-甲基-2，1，3-苯并噻二唑)-4-磺 酰胺三马来酸盐， 顺式-N4-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-(5-氯-2，1，3-苯并噻二唑)-4-磺酰 胺三马来酸盐， 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-3-氯-2-甲基-1-苯磺酰胺三马来酸 盐， 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2-溴-1-苯磺酰胺三马来酸盐， 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2，5-二溴-3，6-二氟-1-苯磺酰胺三 马来酸盐， 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2，3-二氯-1-苯磺酰胺三马来酸盐， 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-(2-硝基苯基)甲磺酰胺三马来酸盐， 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2-硝基-1-苯磺酰胺三马来酸盐， 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2-氟-1-苯磺酰胺三马来酸盐， 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2，4，6-三氯-1-苯磺酰胺三马来酸 盐， 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2，6-二氯-1-苯磺酰胺三马来酸盐， 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2-氯-1-苯磺酰胺三马来酸盐， 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-3-氟-1-苯磺酰胺二马来酸盐， 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-4-溴-2，5-二氟-1-苯磺酰胺三马来 酸盐， 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-3-氯-4-氟-1-苯磺酰胺三马来酸盐， 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2-碘-1-苯磺酰胺三马来酸盐， 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2，3-二氯-1-苯磺酰胺三马来酸盐， 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2-氯-6-甲基-1-苯磺酰胺三马来酸 盐， 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2-氯-4-氰基-1-苯磺酰胺三马来酸 盐， 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-3，4-二氟-1-苯磺酰胺三马来酸盐， 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-4-溴-2-氟-1-苯磺酰胺三马来酸盐， 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-5-溴-2-噻吩磺酰胺三马来酸盐， 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2，4-二氯-1-苯磺酰胺三马来酸盐， 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2，3，4-三氯-1-苯磺酰胺三马来酸 盐， 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-3-溴-5-氯-2-噻吩磺酰胺三马来酸 盐， 反式-N4-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-4-磺酰胺三马来 酸盐， 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2，5-二氯-1-噻吩磺酰胺三马来酸 盐， 反式-N4-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-(7-氯-2，1，3-苯并噻二唑)-4-磺酰 胺三马来酸盐， 反式-N4-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-(7-甲基-2，1，3-苯并噻二唑)-4-磺 酰胺三马来酸盐， 反式-N4-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-(5-甲基-2，1，3-苯并噻二唑)-4-磺 酰胺三马来酸盐， 反式-N4-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-(5-氯-2，1，3-苯并噻二唑)-4-磺酰 胺三马来酸盐， 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-3-氯-2-甲基-1-苯磺酰胺三马来酸 盐， 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2-溴-1-苯磺酰胺三马来酸盐， 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2，5-二溴-3，6-二氟-1-苯磺酰胺三 马来酸盐， 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-(2-硝基苯基)甲磺酰胺三马来酸 盐。

说明书全文

发明背景

至少有400种酶被确定为蛋白激酶。这些酶催化靶蛋白底物的磷 酰化反应。磷酰化反应一般是使磷酸基从ATP转移到蛋白底物上的反 应。靶底物中磷酸基转移到其上面的特定结构是酪氨酸，丝氨酸或苏 氨酸残基。因为这些氨基酸残基是磷酰基转移的靶结构，所以这些蛋 白激酶常常被称为酪氨酸激酶或丝氨酸、苏氨酸激酶。

蛋白质酪氨酸激酶。蛋白质酪氨酸激酶(PTK)是催化细胞蛋白 质中的特定酪氨酸残基磷酸化的酶。这些底物蛋白质(经常是酶自身) 的翻译后修饰可用作分子开关，用于调节细胞增殖，激活或分化(参见 例如Schlessinger和Ulrich，1992，神经元9：383-391)。已在很 多疾病中观察到异常或过量的PTK活性，所述疾病包括良性和恶性增 殖性疾病以及由免疫系统不恰当的激活引起的疾病(例如自身免疫 病)，同种异体移植排斥和移植物抗受试者疾病。另外，内皮细胞特异 性受体PTK，如KDR和Tie-2介导血管生成过程，因此参与支持癌症 和其它涉及不恰当血管化的疾病(例如糖尿病性视网膜病，由与年龄相 关的斑点退化引起的脉络膜新血管生成，牛皮癣，关节炎，早熟视网 膜病，婴儿血管瘤)的进程。

酪氨酸激酶可以是受体-型(具有细胞外，跨膜和细胞内结构域)或 非-受体型(完全是细胞内的)。

受体酪氨酸激酶(RTK)。RTK包括一大群具有多种多样生物活性的跨 膜受体。目前，至少已鉴定出19种不同的RTK亚族。受体酪氨酸激酶 (RTK)家族包括对多种细胞类型的生长和分化至关重要的受体 (Yarden和Ullrich，生物化学年评，57：433-478，1988；Ullrich 和Schlessinger，细胞，61：243-254，1990)。RTK的固有功能经配 体结合被激活，导致受体和多个细胞底物磷酸化，继而导致多个细胞 反应(Ullrich & Schlessinger，细胞，61：203-212，1990)。因此， 受体酪氨酸激酶介导的信号转导由与特定生长因子(配体)的细胞外相 互作用起始，接下来一般是受体二聚体化，內在蛋白质酪氨酸激酶活 性的刺激和受体转磷酸作用。籍此产生细胞内信号转导分子的结合位 点，与一系列便于适当细胞反应(例如细胞分裂，分化，代谢作用，细 胞外微环境的变化)的胞质信号分子形成复合物(例见Schlessinger 和Ulrich，1992，神经元9：1-20)。

具有SH2(src同源性-2)或磷酸酪氨酸结合(PTB)结构域的蛋白质 以高亲和性与激活的酪氨酸激酶受体及其底物结合以将信号传播至细 胞内。这两个结构域识别磷酸酪氨酸(Fantl等，1992，细胞， 69：413-423；Songyang等，1994，分子细胞生物学，14：2777-2785； Songyang等，1993，细胞，72：767-778；和Koch等，1991，科学， 252：668-678；Shoelson，Curr.Opin.Chem.Biol(1997)，1(2)， 227-234；Cowburn，Curr.Opin.Struct.Biol.(1997)，7(6)， 835-838)。已鉴定出几个与受体酪氨酸激酶(RTK)结合的细胞内底物 蛋白质。可将它们分为两个大组：(1)具有催化结构域的底物；和(2) 缺乏该结构域但可用作衔接子并与具有催化活性的分子结合的底物 (Songyang等，1993，细胞，72：767-778)。受体或蛋白质与其底物 的SH2或PTB结构域之间的相互作用的特异性由紧接磷酸化酪氨酸残 基周围的氨基酸残基决定。例如，SH2结构域和特定受体上磷酸酪氨 酸残基周围的氨基酸序列之间的结合亲和性差异与所观察到的其底物 磷酸化分布图的差异相关(Songyang等，1993，细胞，72：767-778)。 观察结果表明各个受体酪氨酸激酶的功能不仅仅由其表达模式和配体 的可利用性决定，也由被特定受体激活的下游信号转导途径阵列以及 那些刺激的时间选择和维持时间的长短决定。因此，磷酸化提供了重 要的调节步骤，可以决定由特定的生长因子受体以及分化因子受体所 征集的信号途径的选择性。

据认为诸如FGFR-1，PDGFR，TIE-2和c-Met的几种受体酪氨酸激 酶和与其结合的生长因子对血管生成起作用，但其中的一些可间接促 进血管生成(Mustonen和Alitalo，细胞生物学杂志，129：895-898， 1995)。一种这样的受体酪氨酸激酶(已知为“胎肝激酶1”(FLK-1)) 是III型RTK亚类的成员。人FLK-1的另一个名称是“含有激酶插入 结构域的受体”(KDR)(Terman等，癌基因6：1677-83，1991)。 FLK-1/KDR的另一个名称是“血管內皮细胞生长因子受体2” (VEGFR-2)，因为它以高亲和性与VEGF结合。鼠FLK-1/VEGFR-2也被 称为NYK(Oelrichs等，癌基因8(1)：11-15，1993)。已分离出编码 小鼠，大鼠和人FLK-1的DNA，已报道了核苷酸和编码的氨基酸序列 (Matthews等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，88：9026-30，1991； Terman等，1991，文献同上；Terman等，Biochem.Biophys.Res. Comm.187：1579-86，1992；Sarzani等，文献同上；和Millauer 等，细胞，72：835-846，1993)。多项研究(例如Millauer等，文献 同上所报道的)表明VEGF和FLK-1/KDR/VEGFR-2是配体-受体对，它 们在血管内皮细胞增殖，血管形成和快速生长(分别被称为血管发生和 血管生成)中起着重要作用。

另一种被称为“fms-样酪氨酸激酶-1”(Flt-1)的III型RTK亚类 与FLK-1/KDR相关(DeVries等，科学，255：989-991，1992；Shibuya 等，癌基因，5：519-524，1990)。Flt-1的另一个名称是“血管内皮 细胞生长因子受体1”(VEGFR-1)。目前，已发现FLK-1/KDR/VEGFR- 2和Flt-1/VEGFR-1亚族的成员主要在内皮细胞上表达。这些亚类的 成员被血管内皮细胞生长因子(VEGF)配体家族的成员特异性刺激 (Klagsburn和D’Amore，细胞因子&生长因子评论7：259-270， 1996)。相对于与FLK-1/KDR的结合而言，血管内皮细胞生长因子(VEGF) 以较高的亲和性与Flt-1结合，并且对血管內皮细胞有促分裂作用 (Terman等，1992，文献同上；Mustonen等，文献同上；DeVries等， 文献同上)。据信在血管发育过程中Flt-1是內皮结构的形成所必需 的。Flt-1的表达与小鼠胚胎中的早期血管发育相关，并与创伤愈合 过程中的新血管生成相关(Mustonen和Alitalo，文献同上)。Flt-1 在单核细胞，破骨细胞和成骨细胞以及成人组织，如肾小球中的表达 显示出该受体的另一个功能，该功能与细胞生长不相关(Mustonen和 Alitalo，文献同上)。

如上文所述，最新证据表明：VEGF对正常和病理性血管生成起着刺 激作用(Jakeman等，内分泌学，133：848-859，1993；Kolch等，乳 腺癌研究和治疗，36：139-155，1995；Ferrara等，內分泌评论， 18(1)；4-25，1997；Ferrara等，血管生成的调节(由L.D.Goldberg 和E.M.Rosen编)，209-232，1997)。另外，VEGF还参与控制和增 强血管的通透性(Connolly等，生物化学杂志，264：20017-20024， 1989；Brown等，血管生成的调节(由L.D.Goldberg和E.M.Rosen 编)，233-269，1997)。已报道了由mRNA的另一种剪接产生的不同形 式的VEGF，包括Ferrara等(细胞生物化学杂志，47：211-218，1991) 描述的4种形式。Ferrara等，文献同上已鉴定出分泌型VEGF和主要 与细胞结合的VEGF，已知该蛋白质以由二硫键连接的二聚体形式存 在。

最近，已鉴定出几种相关的VEGF同系物。然而，仍未阐明它们在 正常生理和疾病过程中的作用。另外，在很多组织中，VEGF家族的成 员经常与VEGF共同表达，它们通常能与VEGF形成异二聚体。该特性 可能会改变异二聚体的受体特异性和生物学作用，并使下文所述的其 特异性功能的阐明进一步复杂化(Korpelainen和Alitalo，细胞生物 学最新观点，159-164，1998和其中提及的参考文献)。

胎盘生长因子(PIGF)具有与VEGF序列显著同源的氨基酸序列 (Park等，生物化学杂志，269：25646-54，1994；Maglione等，癌 基因8：925-31，1993)。关于VEGF，由mRNA的另一种剪接方式产生 了不同种的PIGF，该蛋白质以二聚体的形式存在(Park等，文献同 上)。PIGF-1和PIGF-2以高亲和性与Flt-1结合，PIGF-2也倾向于 结合neuropilin-1(Migdal等，生物化学杂志，273(35)：22272- 22278)，它们都不与FLK-1/KDR结合(Park等，文献同上)。据报道 当VEGF以低浓度(据称是由于异二聚体形成所致)存在时，PIGF可以 增强血管通透性和VEGF对內皮细胞的促分裂作用(Park等，文献同 上)。

VEGF-B以两种同种型(167和185个残基)出现，它似乎也能结合 Flt-1/VEGFR-1。它在通过调制尿激酶型纤溶酶激活物和纤溶酶激活 物抑制剂1的表达和活性以调节细胞外基质降解，细胞粘附和迁移方 面起作用(Pepper等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(1998)， 95(20)：11709-11714)。

VEGF-C起初是作为主要由淋巴内皮细胞表达的VEGFR-3/Flt-4配 体被克隆的。经完全加工的VEGF-C也结合KDR/VEGFR-2，并能刺激体 外內皮细胞的增殖和迁移以及体内模型的血管生成(Lymboussaki等， 美国病理学杂志，1998，153(2)：395-403；Witzenbichler等，美国 病理学杂志，1998，153(2)，381-394)。转基因过量表达VEGF-C仅 导致淋巴管增殖和扩张，而不会对血管产生影响。与VEGF不同的是， VEGF-C的表达不能被低氧诱导(Ristimaki等，生物化学杂志，1998， 273(14)，8413-8418)。

最新发现的VEGF-D在结构上与VEGF-C非常相似。据报道，VEGF- D至少能结合并激活两种VEGFR，即VEGFR-3/Flt-4和KDR/VEGFR-2。 起初，它是作为成纤维细胞的c-fos诱导型促分裂原被克隆的，它主 要在肺和皮肤的间充质细胞内表达(Achen等，Proc.Natl.Acad. Sci.U.S.A.1998，95(2)，548-553和其中提及的参考文献)。

关于VEGF，据称在Miles试验中，当注射至皮肤组织时，VEGF-C 和VEGF-D能在体内诱导血管通透性的增加(PCT/US97/14696； WO98/07832，Witzenbichler等，文献同上)。这些配体在调制血管 高通透性和表达该配体的组织中的内皮细胞反应方面的生理学作用和 意义仍不明确。

最近报道了一种由病毒编码的新型血管內皮细胞生长因子VEGF- E(NZ-7VEGF)，它优先利用KDR/Flk-1受体并具有强有力的促分裂活 性，而不含有与肝素结合的结构域(Meyer等，EMBO J.1999，18(2)， 363-374；Ogawa等，生物化学杂志，1998，273(47)，31273- 31282)。VEGF-E序列与哺乳动物VEGF具有25％同源性，并由副痘病 毒Orf病毒(OV)编码。副痘病毒会感染绵羊和山羊，偶尔也会感染人， 产生伴随血管生成的损害。VEGF-E是约为20kDa的二聚体，它不含碱 性结构域，对肝素也无亲和性，但具有所有哺乳动物VEGF中都存在的 特征性半胱氨酸结基元，令人惊奇的是，它还具有类似于VEGF-A与肝 素-结合的VEGF165同种型的效力和生物活性，即这两种因子都能刺 激体外组织因子(TF)释放，培养的血管內皮细胞的增殖，趋化性和快 速生长，和体內血管生成。与VEGF165一样，VEGF-E能以高亲和性与 VEGF受体-2(KDR)结合，导致受体自身磷酸化，游离的细胞內Ca2+浓 度双相增加，与VEGF165相反的是VEGF-E不与VEGF受体-1(Flt-1) 结合。

根据不断发现的其它VEGF和VEGFR同系物以及配体和受体异二聚 体化的先例，所述VEGF同系物的作用包括形成VEGF配体异二聚体， 和/或使受体异二聚体化，或与仍未被发现的VEGFR结合 (Witzenbichler等，文献同上)。另外，最新的报道表明 neuropilin-1(Migdal等，文献同上)或VEGFR-3/Flt- 4(Witzenbichler等，文献同上)或除KDR/VEGFR-2以外的受体可能 参与诱导血管通透性(Stacker，S.A.，Vitali，A.，Domagala，T.， Nice，E.，和Wilks，A.F.，“血管生成和癌症”会议，美国癌症研 究会，1998年1月，Orlando，FL；Williams，Diabetelogia 40：S118-120(1997))。

Tie-2(TEK)是最近发现的內皮细胞特异性受体酪氨酸激酶家族 的成员，它参与必要的 血管生成过程，例如血管分支，快速生长，重新制作模型，成熟和稳 定。Tie-2是第一个哺乳动物受体酪氨酸激酶，已鉴定出它的激动剂 配体(例如刺激受体自身磷酸化和信号转导的angiopoietin 1(“Ang1”))和拮抗剂配体(例如angiopoietin2(“Ang2”))。对Tie-2 及其配体的表达进行的敲除和转基因操作表明：对Tie-2信号在空间 和时间上进行严格的控制是新血管系统适当发育所必需的。最新的模 型表明通过Ang1配体刺激Tie-2激酶直接参与新血管的分支，快速 生长和长出，周围內皮细胞的征集和相互作用支持对维持血管完整和 诱导疾病被遏制状态至关重要的细胞。Tie-2的Ang1刺激的缺乏或通 过Ang2抑制Tie-2自身磷酸化(在血管退化位点以高水平产生)会导 致血管结构和基质接触的损失，导致内皮细胞死亡，尤其是在缺乏生 长/存活刺激时更是如此。然而，这种情况更加复杂，因为最近已报道 了至少两种另外的Tie-2配体(Ang3和Ang4)，已阐明多种激动剂和 拮抗剂形式的angiopoietin异寡聚体化，籍此修饰它们的活性的能 力。因此，靶向Tie-2配体-受体相互作用作为抗血管生成的治疗方法 较为不利，优选使用激酶抑制策略。

Tie-2可溶性细胞外结构域(“ExTek”)可以破坏乳腺肿瘤异种移植 和肺转移模型和肿瘤细胞-介导的眼新血管生成中肿瘤血管系统的建 立。通过腺病毒感染，可在啮齿动物中体內产生mg/ml水平的ExTek 达7至10天，而无有害的副作用。这些结果表明在正常健康的动物中 破坏Tie-2信号途径能被较好地耐受。针对ExTek的Tie-2抑制反应 可能是螯合配体和/或产生具有全长Tie-2的非生产性异二聚体的后 果。

最近，已发现人关节炎关节的血管滑液关节翳中Tie-2表达显著上 调，这与不适当的新血管生成作用一致。这一发现表明Tie-2在类风 湿性关节炎的进展中起作用。已在人静脉畸形疾病中鉴定出产生组成 型激活的Tie-2形式的点突变。因此，Tie-2抑制剂可用于治疗这种 疾病，并可用于其它不适当新血管生成的情况。

非-受体酪氨酸激酶。非-受体酪氨酸激酶代表缺乏细胞外和跨膜序 列的细胞酶的集合。目前，已鉴定出超过24个独立的非受体酪氨酸激 酶，其包括11个亚族(Src，Frk，Btk，Csk，Abl，Zap70，Fes/Fps， Fak，Jak，Ack和LIMK)。目前，非受体酪氨酸激酶的Src亚族由最 大数目的PTK组成，其包括Src，Yes，Fyn，Lyn，Lck，Blk，Hck，Fgr 和Yrk。该酶的Src亚族与癌症发生和免疫应答相关。有关非受体酪 氨酸激酶的更详细的讨论可参见Bohlen，1993，癌基因8：2025- 2031(列入本文作为参考)。

已发现很多酪氨酸激酶(不论是RTK还是非受体酪氨酸激酶)参与细 胞信号途径，所述途径与多种病理状态，包括癌症，牛皮癣和其它过 度增殖性疾病或过度免疫应答相关。

开发能调制PTK的化合物。鉴于PTK在控制，调节和调制细胞增殖， 与异常细胞增殖相关的疾病和紊乱方面推测的重要性，人们使用多种 方法进行了很多尝试以鉴定出受体和非-受体酪氨酸激酶“抑制剂”， 所述方法包括使用突变的配体(美国专利4,966,849)，可溶性受体和 抗体(申请号WO94/10202；Kendall & Thomas，1994，Proc.Natl. Acad.Sci.90：10705-09；Kim等，1993，自然362：841-844)，RNA 配体(Jellinek等，生物化学33：10450-56；Takano等，1993，细 胞分子生物学4：358A；Kinsella等，1992，Exp.Cell Res.199：56-62；Wright等，1992，细胞生理学杂志，152：448-57) 和酪氨酸激酶抑制剂(WO 94/03427；WO 92/21660；WO 91/15495；WO 94/14808；美国专利5,330,992；Mariani等，1994，Proc.Am. Assoc.Cancer Res.35：2268)。

最近，已尝试鉴定可用作酪氨酸激酶抑制剂的小分子。例如，双单 环，双环或杂环芳基化合物(PCT WO 92/20642)和亚乙烯基-氮杂吲哚 衍生物(PCT WO 94/14808)通常被描述为酪氨酸激酶抑制剂。苯乙烯 基化合物(美国专利5,217,999)，苯乙烯基-取代的吡啶基化合物(美 国专利5,302,606)，某些喹唑啉衍生物(EP申请号0566 266 Al； Expert Opin。Ther.Pat.(1998)，8(4)：475-478)，硒杂吲哚和 硒化物(PCT WO 94/03427)，三环多羟基化合物(PCT WO 92/21660) 和苄基膦酸化合物(PCT WO 91/15495)被描述为可用作能治疗癌症的 酪氨酸激酶抑制剂的化合物。苯胺基噌啉(PCT WO97/34876)和喹唑 啉衍生的化合物(PCT WO97/22596；PCT WO97/42187)被描述为血管 生成和血管通透性的抑制剂。

另外，还尝试鉴定可用作丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的小分子。例 如，双(吲哚基马来酰亚胺)化合物被描述为能抑制特定的PKC丝氨酸/ 苏氨酸激酶同种型，在VEGF-相关疾病中，所述同种型的信号转导功 能与改变的血管通透性有关(PCT WO97/40830；PCT WO97/40831)。 Plk-1激酶抑制剂

Plk-1是丝氨酸/苏氨酸激酶，它是细胞周期进程的重要调节剂。它 在有丝分裂纺锤体装置的装配和动态功能方面起着重要作用。已知 Plk-1和相关的激酶与其它细胞周期调节剂，如细胞周期蛋白-依赖型 激酶的激活和灭活密切相关。高水平的Plk-1表达与细胞增殖活性相 关。经常能在多种来源的恶性肿瘤中发现Plk-1。Plk-1的抑制剂有 望通过破坏涉及有丝分裂纺锤体和不适当激活的细胞周期蛋白-依赖 型激酶来阻断癌细胞增殖。 Cdc2/细胞周期蛋白B激酶抑制剂(Cdc2也称为cdkl)

Cdc2/细胞周期蛋白B是另一种属于细胞周期蛋白-依赖型激酶 (cdks)家族的丝氨酸/苏氨酸激酶。这些酶参与细胞周期进程的多个时 期之间的重要转换。据信失控的细胞增殖(癌症的标志)依赖于这些细 胞中升高的cdk活性。通过cdc2/细胞周期蛋白B激酶抑制剂抑制癌 细胞中升高的cdk活性能抑制增殖，并可恢复对细胞周期进程的正常 控制。

调节CDK的激活是复杂的，但需要联合CDK和调节亚单位细胞周期 蛋白家族的成员(Draetta，细胞生物学趋势，3：287-289(1993)； Murray和Kirschner，自然，339：275-280(1989)；Solomon等，细 胞的分子生物学，3：13-27(1992))。通过激活和灭活CDK亚单位的 磷酸化可进行另一种水平的调节(Draetta，细胞生物学趋势， 3：287-289(1993))；Murray和Kirsclmer，自然，339：275- 280(1989)；Solomon等，细胞的分子生物学，3：13-27(1992)； Ducommun等，EMBO J，10：3311-3319(1991)；Gautier等，自然 339：626-629(1989)；Gould和Nurse，自然，342：3945(1989)；Krek 和Nigg，EMBO J，10：3331-3341(1991)；Solomon等，细胞， 63：1013-1024(1990))。同等激活和灭活不同的细胞周期蛋白/CDK 复合物是细胞周期正常进程所必需的(Pines，生化科学趋势， 18：195-197(1993)；Sheir，细胞，73：1059-1065(1993))。必不 可少的G1-S和G2-M转换由不同细胞周期蛋白/CDK活性的激活控制。 据认为在G1期中，细胞周期蛋白D/CDK4和细胞周期蛋白E/CDK2介 导S-期的开始(Matsushima等，分子&细胞生物学，14：2066-2076 (1994)；Ohtsubo和Roberts，科学，259：1908-1912(1993)；Quelle 等，基因&发育，7：1559-1571(1993)；Resnitzky等，分子&细胞生 物学，14：1669-1679(1994))。经过S-期的进程需要细胞周期蛋白 A/CDK2的活性(Girard等，细胞，67：1169-1179(1991)；Pagano 等，EMBO J，11：961-971(1992)；Rosenblatt等，Proc.Natl.Acad. Sci.USA，89：2824-2828(1992)；Walker和Maller，自然， 354：314-317(1991)；Zindy等，生物化学&生物物理学研究通讯， 182：1144-1154(1992))，而细胞周期蛋白A/cdc2(CDK1)和细胞周期 蛋白B/cdc2的激活是中期开始所必需的(Draetta，细胞生物学趋势， 3：287-289(1993)；Murray和Kirschner，自然，339：275-280 (1989)；Solomon等，细胞的分子生物学，3：13-27(1992)；Girard 等，细胞，67：1169-1179(1991)；Pagano等，EMBO J，11：961- 971(1992)；Rosenblatt等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA， 89：282-2828(1992)；Walker和Maller，自然，354：314-317(1991)； Zindy等，生物化学&生物物理学研究通讯，182：1144-1154 (1992))。因此，CDK调节的失控无疑是过度增殖性疾病和癌症中的多 发事件(Pines，细胞生物学最新观点，4：144-148(1992)；Lees，细 胞生物学最新观点，7：773-780(1995)；Hunter和Pines，细胞， 79：573-582(1994))。

参与介导或维持疾病状态之激酶的抑制剂代表着这些疾病的新疗 法。所述激酶的例子包括但不限于：(1)抑制癌症中的c-Src(Brickell， Critical Reviews in Oncogenesis，3：401406(1992)； Courtneidge，癌症生物学研讨会，5：236-246(1994)，raf(Powis， 药物学&治疗剂，62：57-95(1994))和细胞周期蛋白-依赖型激酶 (CDK)1，2和4(Pines，细胞生物学最新观点，4：144-148(1992)； Lees，细胞生物学最新观点，7：773-780(1995)；Hunter和Pines， 细胞，79：573-582(1994))，(2)抑制再狭窄中的CDK2或PDGF-R激 酶(Buchdunger等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，92：225-2262 (1995))，(3)抑制Alzheimers中的CDK5和GSK3激酶(Hosoi等，生 物化学杂志(东京)，117：741-749(1995)；Aplin等，神经化学杂志， 67：699-707(1996)，(4)抑制骨质疏松中的c-Src激酶(Tanaka等， 自然，383：528-531(1996)，(5)抑制2型糖尿病中的GSK-3激酶 (Borthwick等，生物化学&生物物理学研究通讯，210：738-745 (1995)，(6)抑制炎症中的p38激酶(Badger等，药物学和实验治疗 剂杂志，279：1453-1461(1996))，(7)抑制涉及血管生成之疾病中的 VEGF-R 1-3和TIE-1和-2激酶(Shawver等，今日药物发现，2：50- 63(1997))，(8)抑制病毒感染中的UL97激酶(He等，病毒学杂志， 71：405411(1997))，(9)抑制骨和造血疾病中的CSF-1R激酶(Myers 等，生物有机&药物化学通讯，7：421-424(1997)，和(10)抑制自身 免疫病和移植排斥中的Lck激酶(Myers等，生物有机&药物化学通讯， 7：417-420(1997))。

另外，当某些激酶未被错误调节，但却是维持疾病状态所必需时， 这些激酶的抑制剂可用于治疗疾病。此时，抑制激酶活性可以治愈或 减轻这些疾病。例如，诸如人乳头瘤病毒的很多病毒破坏细胞周期并 使细胞进入细胞周期的S-期(Vousden，FASEBJ，7：8720879 (1993))。在病毒感染之后通过抑制必需的S-期起始活性，如CDK2来 防止细胞进入DNA合成可以通过防止病毒复制而破坏病毒生命周期。 可使用相同的原理保护身体的正常细胞免受周期-特异性化学治疗剂 的毒性(Stone等，癌症研究，56：3199-3202(1996)；Kohn等，细 胞生物化学杂志，54：44-452(1994))。抑制CDK 2或4可以防止进 入正常细胞周期，并限制对S-期，G2或有丝分裂起作用的细胞毒素的 毒性。另外，已证明CDK2/细胞周期蛋白E活性可调节NF-kB。抑制 CDK2活性可刺激NF-kB-依赖型基因表达(通过与p300共激活物相互 作用而介导的事件)(Perkins等，科学，275：523-527(1997))。NF-kB 调节涉及炎症反应的基因(如造血生长因子，趋化因子和白细胞粘附分 子)(Baeuerle和Henkel，免疫学年评，12：141-179(1994))，并可 参与抑制细胞内的细胞凋亡信号(Beg和Baltimore，科学， 274：782-784(1996)；Wang等，科学，274：784-787(1996)；Van Antwerp等，科学，274：787-789(1996))。因此，抑制CDK2可经由 涉及NF-kB的机制抑制由细胞毒药物诱导的细胞凋亡。由此表明抑制 CDK2活性也可用于NF-kB调节在疾病病原学中起作用的其它场合。其 它例子包括真菌感染：曲霉病是无免疫能力之患者的常见感染 (Armstrong，临床传染病，16：1-7(1993))。抑制曲霉属激酶 Cdc2/CDC28或Nim A(Osmani等，EMBOJ，10：2669-2679(1991)； Osmani等，细胞，67：283-291(1991))可导致真菌受抑制或死亡， 改善患有这些感染之患者的治疗效果。

因此，必需鉴定有效的小化合物，该化合物应能通过调制受体和非 受体酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶的活性特异性抑制信号转导和细胞 增殖，从而调节和调制异常或不适当的细胞增殖，分化或代谢。尤其 是，鉴定特异性抑制酪氨酸激酶之功能的方法和化合物是有利的，所 述酪氨酸激酶是血管生成过程或导致浮肿，腹水，渗漏，渗出和大分 子外渗和基质沉积以及相关疾病的血管高通透性的形成所必需的。

发明提要

本发明提供式I化合物 和其药用盐。

在式I中，A环是六员芳香环或五或六员杂芳香环。A环非强制性 地被一个或多个下列取代基取代：取代或未取代的脂族基，卤素，取 代或未取代的芳香基，取代或未取代的杂芳香基，取代或未取代的环 烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳烷基，取代或未 取代的杂芳烷基，氰基，硝基，-NR4R5，-C(O)2H，-OH，取代或未取 代的烷氧羰基，-C(O)2-卤代烷基，取代或未取代的烷硫基醚，取代 或未取代的烷基亚砜，取代或未取代的烷基砜，取代或未取代的芳硫 基醚，取代或未取代的芳基亚砜，取代或未取代的芳基砜，取代或未 取代的烷基羰基，-C(O)-卤代烷基，取代或未取代的脂族醚，取代 或未取代的芳香醚，取代或未取代的甲酰胺，四唑基，三氟甲磺酰胺 基，三氟甲基羰基氨基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的烷基 酰胺基，取代或未取代的芳基酰胺基，-NR95C(O)R95，取代或未取代的 苯乙烯基和取代或未取代的芳烷基酰胺基，其中R95是脂族基或芳香 基。

L是下列连接基之一：

                                  -O-；-S-；-S(O)-；-S(O)2-；-N(R)-；   -N(C(O)OR)-；-N(C(O)R)-；-N(SO2R)-；-CH2O-；-CH2S-；-CH2N(R)-；-CH(NR)-；   -CH2N(C(O)R))-；-CH2N(C(O)OR)-；-CH2N(SO2R)-；-CH(NHR)-；-CH(NHC(O)R)-；   -CH(NHSO2R)-；-CH(NHC(O)OR)-；-CH(OC(O)R)-；-CH(OC(O)NHR)-；-CH＝CH-；   -C(＝NOR)-；-C(O)-；-CH(OR)-；-C(O)N(R)-；-N(R)C(O)-；-N(R)S(O)-；-N(R)S(O)2-；   -OC(O)N(R)-；-N(R)C(O)N(R)-；-NRC(O)O-；-S(O)N(R)-；-S(O)2N(R)-；   N(C(O)R)S(O)-；N(C(O)R)S(O)2-；-N(R)S(O)N(R)-；-N(R)S(O)2N(R)-；   -C(O)N(R)C(O)-；-S(O)N(R)C(O)-；-S(O)2N(R)C(O)-；-OS(O)N(R)-；-OS(O)2N(R)-；   -N(R)S(O)O-；-N(R)S(O)2O-；-N(R)S(O)C(O)-；-N(R)S(O)2C(O)-；-SON(C(O)R)-；   -SO2N(C(O)R)-；-N(R)SON(R)-；-N(R)SO2N(R)-；-C(O)O-；-N(R)P(OR’)O-；   -N(R)P(OR’)-；-N(R)P(O)(OR’)O-；-N(R)P(O)(OR’)-；-N(C(O)R)P(OR’)O-；   -N(C(O)R)P(OR’)-；-N(C(O)R)P(O)(OR’)O-or-N(C(O)R)P(OR’)-.R和R’各自独立地是-H，酰基，取代或未取代的脂族基，取代或未 取代的芳香基，取代或未取代的杂芳香基，或取代或未取代的环烷基。

另外，L是-RbN(R)S(O)2-，-RbN(R)P(O)-，或-RbN(R)P(O)O-。Rb是亚烷基，当其与所连接的磺酰胺，次膦酰胺，或膦酰胺基一起时 形成与A环稠合的五或六员环。

另外，L表示下列结构式之一； R85与次膦酰胺，或膦酰胺一起是5-，6-，或7-员芳香，杂芳 香或杂环烷基环系。

在式I中，R1是取代的脂族基团，取代的环烷基，取代的双环烷基， 取代的环烯基，非强制性取代的芳香基，非强制性取代的杂芳香基，非 强制性取代的杂芳烷基，非强制性取代的杂环烷基，非强制性取代的杂 双环烷基，非强制性取代的烷基氨基，非强制性取代的芳基氨基，非强 制性取代的-S(O)2-烷基或非强制性取代的-S(O)2-环烷基，-C(O)-烷 基或非强制性取代的-C(O)-烷基。

R1可以被一个或多个取代基取代。优选地，R1被下列取代基取代： 取代或未取代的脂族基，取代或未取代的芳香基，取代或未取代的杂 芳香基，取代或未取代的芳烷基，取代或未取代的杂芳烷基，取代或 未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳香醚， 取代或未取代的脂族醚，取代或未取代的烷氧羰基，取代或未取代的 烷基羰基，取代或未取代的芳基羰基，取代或未取代的杂芳基羰基， 取代或未取代的芳氧羰基，-OH，取代或未取代的氨基羰基，肟，取代或 未取代的氮杂双环烷基，杂环烷基，氧代基，醛，取代或未取代的烷基 磺酰胺基，取代或未取代的芳基磺酰胺基，取代或未取代的双环烷基， 取代或未取代的杂双环烷基，氰基，-NH2，烷基氨基，脲基，硫脲基和-B- E取代。

B是取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或 未取代的芳香基，取代或未取代的杂芳香基，亚烷基，氨基烷基，亚烷 基羰基，或氨基烷基羰基。

E是取代或未取代的氮杂环烷基，取代或未取代的氮杂环烷基羰 基，取代或未取代的氮杂环烷基磺酰基，取代或未取代的氮杂环烷基 烷基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的杂芳基羰基，取代或 未取代的杂芳基磺酰基，取代或未取代的杂芳烷基，取代或未取代的 烷基磺酰胺基，取代或未取代的芳基磺酰胺基，取代或未取代的双环 烷基，取代或未取代的脲基，取代或未取代的硫脲基或取代或未取代 的芳基。

但是，当R1是脂族基或环烷基时，R1排除性地不能被一个或多个选 自由羟基和低级烷基醚组成的一组取代基取代。另外，杂环烷基不是 2-苯基-1，3-二恶烷-5-基，并且脂族基排除性地不能被一个或多个脂 族基取代。

在式I中，R2是-H，取代或未取代的脂族基团，取代或未取代的 环烷基，卤素，-OH，氰基，取代或未取代的芳香基团，取代或未取 代的杂芳香基团，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的芳烷基， 取代或未取代的杂芳烷基，-NR4R5，或-C(O)NR4R5。

在式I中，R3是取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳香基 团，取代或未取代的杂芳香基团，取代或未取代的杂环烷基。

在式I中，R4，R5和氮原子一起形成3，4，5，6或7-员取代或 未取代的杂环烷基，取代或未取代的杂双环烷基或取代或未取代的杂 芳香基。

另外，R4和R5各自独立地是-H，氮杂双环烷基，取代或未取代的 烷基或Y-Z。

Y是-C(O)-，-(CH2)p-，-S(O)2-，-C(O)O-，-SO2NH-，-CONH-， -(CH2)pO-，(CH2)pNH-，(CH2)pS-，(CH2)pS(O)-，和(CH2)pS(O)2-。

p是0至约6的整数。

Z是取代或未取代的烷基，取代或未取代的氨基，取代或未取代 的芳基，取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环烷基。

j是0至6的整数。

但是，当L是-CH2NR-，-C(O)NR-或-NRC(O)-，而R3 是氮杂环烷基或氮杂杂芳基时，j是0。另外，当L是-O-且R3是苯 基时，j是0。

本发明化合物可用作丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶抑制剂。特别是 本发明化合物可用作对于过度增殖性疾病，尤其是癌症和血管生成过 程很重要的酪氨酸激酶的抑制剂。例如，这些化合物中的某些是诸如 KDR，Flt-1，FGFR，PDGFR，c-Met，TIE-2或IGF-1-R受体激酶的抑制 剂。因为这些化合物中的某些是抗血管生成剂，因此当血管生成是一 个重要因素时，它们是用于抑制病症发展的重要物质。本发明的某些 化合物作为丝氨酸/苏氨酸激酶如PKCs，erk，MAP激酶，MAP激酶激 酶，MAP激酶激酶激酶，cdks，plk-1或Raf-1的抑制剂是有效的。这 些化合物可用于治疗癌症，过度增殖性疾病。另外，某些化合物是非 受体激酶如Src(例如，Ick，blk和lyn)，Tec，Csk，jak，Map，Nik和Syk 族激酶的有效抑制剂。这些化合物可用于治疗癌症，过度增殖性疾病 和免疫疾病。

当在VEGF-相关的刺激存在下，或与其协同应用时，本发明某些 化合物是选择性的TIE-2激酶抑制剂，它们可能是抗血管生成剂(尤 其是与一种或多种VEGFR抑制剂联合)，或前血管生成剂。以这种方 式，这类抑制剂可以被用于促进治疗血管生成，从而治疗例如，局部 缺血，梗塞或闭塞，或促进创伤愈合。

本发明提供抑制酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶的激酶活性的 方法，包括对所述的激酶施用其浓度足以抑制所述激酶的酶活性的式I 所示的化合物。

本发明还包括这些化合物在包含药用有效量的上述化合物和药用 载体或赋形剂的药物组合物中的用途。这些药物组合物可以对个体给 药从而减缓或停止在血管生成类疾病中血管生成的进程，或治疗水 肿，渗漏，渗出或腹水，和其它与血管高渗透性有关的疾病。某些药 物组合物可以对个体给药，通过抑制丝氨酸/苏氨酸激酶如 cdks，plk-1，erk等治疗癌症和过度增殖性疾病。 发明详述

第一优选组的式I化合物中取代基的定义在下面给出。

优选地，L是-NRSO2-，-SO2NR-，-NRC(O)-或-C(O)NR-，-NH-，-NR-或-O-。

优选地，R3是取代或未取代的苯基，取代或未取代的萘基，取代或 未取代的吡啶基，取代或未取代的噻吩基，取代或未取代的苯并三唑 基，取代或未取代的四氢吡喃基，取代或未取代的四氢呋喃基，取代 或未取代的二氧六环，取代或未取代的二氧戊环，取代或未取代的喹 啉，取代或未取代的噻唑，取代或未取代的异恶唑，取代或未取代的 环戊基，取代或未取代的苯并呋喃，取代或未取代的苯并噻吩，取代 或未取代的咪唑，取代或未取代的吡咯，取代或未取代的嘧啶基，取 代或未取代的吲哚基，取代或未取代的苯并异恶唑基，取代或未取代 的苯并异噻唑，取代或未取代的苯并噻唑，取代或未取代的苯并恶唑， 取代或未取代的苯并咪唑，取代或未取代的苯并恶二唑，取代或未取 代的苯并噻二唑，取代或未取代的异喹啉基，取代或未取代的喹喔啉 基，取代或未取代的吲哚或取代或未取代的吡唑。另外，R3是取代或未 取代的脂族基，取代或未取代的烯基，条件是L是-SN(R)-， -S(O)N(R)-，-S(O)2N(R)-，-N(R)S-，-N(R)S(O)-，-N(R)S(O)2-， -N(R)SN(R’)-，-N(R)S(O)N(R’)-，或-N(R)S(O)2N(R’)-。

在另一方案中，R3是取代或未取代的苯基。

R3可以被一个或多个取代基取代。对于R3优选的取代基有 F，Cl，Br，I，CH3，NO2，OCF3，OCH3，CN，-CHO，CO2CH3，CF3，叔丁基，吡啶基， 吡啶氧基，取代或未取代的恶唑基，取代或未取代的噻唑基，取代或未 取代的苄基，取代或未取代的苯氧基，取代或未取代的苯基，取代或 未取代的氨基，羧基，取代或未取代的四唑基，苯乙烯基，-S(O)x-(取 代或未取代的芳基)，-S(O)x-其中x＝0，1，2-(取代或未取代的杂芳基)， 取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的杂环烷基，炔基， -C(O)NRfRg，Rc和CH2ORc。

Rf，Rg和氮原子一起形成3-，4-，5-，6-或7-员取代或未取代的杂 环烷基，取代或未取代的杂双环烷基或取代或未取代的杂芳基。

另外，Rf和Rg各自独立地是-H，取代或未取代的脂族基或取代或 未取代的芳香基。

Rc是氢，或取代或未取代的烷基或取代或未取代的芳基； -W-(CH2)t-NRdRe，-W-(CH2)t-O-烷基，-W-(CH2)t-S-烷基，-W-(CH2)t-OH。

t是0至约6的整数。

W是化学键或-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，或-NRk-。

Rk是-H或烷基。

Rd，Re和与其连接的氮原子一起形成3-，4-，5-，6-或7-员取代或 未取代的杂环烷基或取代或未取代的杂双环烷基。

另外，Rd和Re各自独立地是-H，烷基，烷酰基或-K-D。

K是-S(O)2-，-C(O)-，-C(O)NH-，-C(O)2-，或直接键连。

D是取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取 代的芳烷基，取代或未取代的杂芳香基，取代或未取代的杂芳烷基， 取代或未取代的环烷基，取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的 氨基，取代或未取代的氨基烷基，取代或未取代的氨基环烷基，COORi， 或取代或未取代的烷基。

Ri是取代或未取代的脂族基或取代或未取代的芳香基。

对子R3更优选取代基是F，Cl，Br，I，氰基，硝基，OCF3，CH3，和 CF3。

优选地，A环是取代或未取代的苯基，取代或未取代的噻吩基，取 代或未取代的萘基，取代或未取代的吡啶基，或取代或未取代的吲 哚。在一个方案中，A环是取代或未取代的苯基。

A环可以被一个或多个取代基取代。对于A环优选的取代基有 F，Cl，Br，I，CH3，NO2，OCF3，OCH3，CN，CO2CH3，CF3，叔丁基，吡啶基，取 代或未取代的恶唑基，取代或未取代的苄基，取代或未取代的苯磺酰 基，取代或未取代的苯氧基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的氨 基，羧基，取代或未取代的四唑基，苯乙烯基，-S-(取代或未取代的芳 基)，-S-(取代或未取代的杂芳基)，取代或未取代的杂芳基，取代或未 取代的杂环烷基，炔基，-C(O)NRfRg，Rc和CH2ORc。Rf，Rg和Rc如上定义。

A环更优选地被F，Cl，和硝基取代。

R2优选地是氢。

在另一方案中，R1是下式基团 m是0至约3的整数。

在另一方案中，R1是下式基团 m，t如上定义。R8，R9和氮原子一起形成3-，4-，5-，6-或7-员取代或未 取代的杂环烷基，取代或未取代的杂芳香基，或取代或未取代的杂双环 烷基。另外，R8和R9各自独立地是-H，氮杂双环烷基，氮杂环烷基或 Y2-Z2。Y2是-C(O)-，-(CH2)q-，-S(O)2-，-C(O)O-，-SO2NH-，-CONH-， -(CH2)qO-，(CH2)qNH-，(CH2)qS-，(CH2)qS(O)-，和(CH2)qS(O)2-。q是0至 约6的整数。Z2是取代或未取代的烷基，取代或未取代的氨基，取代 或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的杂环烷 基。

在另一方案中，R1是下式基团 m，t，R8和R9如上定义。s是0至6的整数。q是0至6的整数。R77 是-OR78，或-NR79R80。R78是-H或取代或未取代的脂族基团。R79，R80和氮 原子一起形成3-，4-，5-，6-或7-员取代或未取代的杂环烷基，取代或 未取代的杂芳香基，或取代或未取代的杂双环烷基。另外，R79和R80各 自独立地是-H，氮杂双环烷基，氮杂环烷基或Y3-Z3。Y3选自-C(O)-， -(CH2)q-，-S(O)2-，-C(O)O-，-SO2NH-，-CONH-，-(CH2)qO-，(CH2)qNH-，(CH2)qS-，(CH2)qS(O)-，和(CH2)qS(O)2-。Z3是H，取代或未 取代的烷基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的芳基，取代或未 取代的杂芳基或取代或未取代的杂环烷基。

在另一方案中，R1是下式基团 v是1至约3的整数。R10是-H，氮杂双环烷基，杂环烷基或Y2-Z2。Y2 和Z2如前定义。

在另一方案中，R1是下式基团 m和R10如前定义。R11表示一个或多个独立地选自由氢，羟基，氧代基， 取代或未取代的脂族基，取代或未取代的芳香基，取代或未取代的杂 芳香基，取代或未取代的烷氧羰基，取代或未取代的烷氧基烷基，取 代或未取代的氨基羰基，取代或未取代的烷基羰基，取代或未取代的 芳基羰基，取代或未取代的杂芳基羰基，取代或未取代的氨基烷基和 取代或未取代的芳烷基组成的一组取代基，条件是与氮原子相邻的碳 原子不被羟基取代。

在另一方案中，R1是下式基团 R10如前定义。

在另一方案中，R1是下式基团 r是1至约6的整数。R8和R9如前定义。

在另一方案中，R1是下式基团 R8，R9和t如前定义。w是0至4的整数。u是0或1。 R12是氢或取代或未取代的烷基。

在另一方案中，R1是下式基团 w，t，R10，R12如前定义。

在另一方案中，当R1是I(g)或I(H)时，R8，R9和氮原子一起形成下 式的杂环烷基 u如前定义。R13，R14，R15，R16，R17，R18、R19和R20各自独立地是低级烷基或 氢。另外，取代基R13和R14；R15和R16；R17和R18；或R19和R20中的至少 一对一起是氧原子。另外，R13和  R15中的至少一个是氰 基，CONHR21，COOR21，CH2OR21或CH2NR21(R22)。R21，R22和氮原子一起形成 3-，4-，5-，6-或7-员取代或未取代的杂环烷基，取代或未取代的杂芳 香基，或取代或未取代的杂双环烷基。另外，R21和R22各自独立地是- H，氮杂双环烷基，氮杂环烷基或Y3-Z3；Y3和Z3如前定义。X是-O-， -S-，-SO-，-SO2-，-CH2-，-CH(OR23)-或NR23。R23是-H，取代或未取代的烷 基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳烷基，-C(NH)NH2， -C(O)R24，或-C(O)OR24。R24是氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的 芳基或取代或未取代的芳烷基。

在另一方案中，R8，R9和氮原子一起形成下式的杂环烷基

t，R21和R22如前定义。R25和R26各自独立地是氢或低级烷基。另 外，。R25和R26一起是氧原子。i是1至6的整数。

在另一方案中，R8，R9和氮原子一起形成下式的杂环烷基 i如前定义。R27是CH2OH，C(O)NR24R28或COOR24。R24和R28如前定义。

在另一方案中，R8，R9和氮原子一起形成下式的杂环烷基 R29是取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，或取代或未取代的 芳烷基，羧酸，氰基，C(O)OR30，CH2OR30，CH2NR21R22或C(O)NR21R22。R30是 取代或未取代的烷基2取代或未取代的芳基，或取代或未取代的芳烷基， 取代或未取代的杂环烷基或杂环芳基。R21和R22如前定义。

在另一方案中，R8，R9是式Y3-D，其中D是下式 Y3如前定义。x是0，1或2。T是-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-， -CH2-，-CH(OR24)-或-N(R24)-。R24如前定义。

在另一方案中，R8和R9的至少一个是式Y3-N(R31)R32，Y3如前定 义。R31和R32各自独立地是取代或未取代的羧基烷基，取代或未取代的 烷氧羰基烷基，取代或未取代的羟基烷基，取代或未取代的烷基磺酰 基，取代或未取代的烷基羰基或取代或未取代的氰基烷基。另外，R31 和R32与氮原子一起形成5-或6-员杂环烷基，取代或未取代的杂芳香 基或取代或未取代的杂双环烷基。

在另一方案中，当R1是I(e)时，Z2是式N(R35)R36。R35和R36各自独 立地是氢，烷基，烷氧羰基，烷氧基烷基，羟基烷基，氨基羰基，氰基，烷 基羰基或芳烷基。

在另一方案中，当R1是I(e)时，Z2是下式 各个X1独立地是CH或N。R37是氢，氰基或取代或未取代的烷基，取代 或未取代的烷氧羰基，取代或未取代的烷氧基烷基，取代或未取代的 羟基烷基，取代或未取代的氨基羰基，取代或未取代的烷基羰基或取 代或未取代的芳烷基。

在另一方案中，当R1是I(e)时，Z2是下式 g是0至约3的整数。T如前定义。R37是氢，氰基或取代或未取代的烷 基，取代或未取代的烷氧羰基，取代或未取代的烷氧基烷基，取代或 未取代的羟基烷基，取代或未取代的氨基羰基，取代或未取代的烷基 羰基或取代或未取代的芳烷基。

在另一方案中，当R1是I(e)时，Z2是下式 g和R37是如前定义的未取代芳烷基。

在另一方案中，当R1是I(e)时，Z2是下式 T，g和R37如前定义。

在另一方案中，当R1是I(e)时，Z2是下式 R37如前定义。R38是氢，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烷氧羰 基，取代或未取代的烷氧基烷基，取代或未取代的氨基羰基，全卤烷基， 取代或未取代的烯基，取代或未取代的烷基羰基或取代或未取代的芳 烷基。

在另一方案中，R1是下式基团 u如前定义。R39，R40，R41，R42，R43，R44，R45和R46各自独立地是甲基或氢。 另外，取代基R39和R40；R36和R37；R38和R39的至少一对。另外，R40和R41 一起是氧原子。R47是H，氮杂双环烷基，杂环烷基或Y2-Z2。Y2和Z2如前 定义。另外，R47是下式基团 y是0或1。R48，R49，R50，R52，R53，R54和R55各自独立地是甲基或氢。另外， 取代基R48和R49；R50和R51；R52和R53；或R54和R55的至少一对一起是氧原 子。R56是-H，氮杂双环烷基，杂环烷基或Y3-Z3。Y3和Z3如前定义。

在另一方案中，R1是下式基团 e，f，h，u和y独立地是0或1。R57，R58，R59，R60，R61，R62，R63，R64，R65和R66 各自独立地是甲基或氢。另外，取代基R57和R58；R59和R60；R61和R62；或 R63和R64的至少一对一起是氧原子。R67是H，氮杂双环烷基，杂环烷基或 Y2-Z2。Y2和Z2如前定义。另外，R67是下式基团 d是0或1。R68，R69，R70，R71，R72，R73，R74和R75各自独立地是低级烷基或 氢。另外，取代基R68和R69；R70和R71；R72和R73；R74和R75的至少一对一起 是氧原子。R76是-H，氮杂双环烷基，杂环烷基或Y3-Z3。Y3和Z3如前定 义。

本文的芳香基团包括碳环系(例如苄基和肉桂基)和稠多环芳香环 系(例如萘基和1，2，3，4-四氢萘基)。芳香基团在本文也称为芳香基。

本文所用的杂芳香基团包括杂芳基环系(例如噻吩基，吡啶基，吡 唑基，异恶唑基，噻二唑基，恶二唑基，吲唑基，呋喃基，吡咯基，咪唑， 吡唑，三唑，嘧啶，吡嗪，噻唑，异恶唑，异噻唑，四唑，或恶二唑)和其中 碳环芳香环，碳环非芳香环或杂环与一个或多个其它杂环稠合的芳香 环系(例如苯并(b)噻吩，苯并咪唑，苯并恶唑基，苯并噻唑基，苯并噻 二唑基，苯并恶二唑基，吲哚，四氢吲哚，氮杂吲哚，吲唑，咪唑并吡啶， 嘌呤，吡咯并[2，3-d]嘧啶，吡唑并[3，4-d]嘧啶)和其N-氧化物。

本文所用的芳烷基是通过具有1至约6个碳原子的脂族基与化合 物连接的芳香取代基。

本文所用的杂芳烷基是通过具有1至约6个碳原子的脂族基与化 合物连接的杂芳香取代基。

本文所用的杂环烷基是具有3至8个原子的非芳香环系，并包括至 少一个杂原子，如氮，氧，或硫。

本文所用的酰基是-C(O)NRxRz，-C(O)ORx，-C(O)Rx，其中Rx和Rz各 自独立地是-H，取代或未取代的脂族基或取代或未取代的芳香基团。

本文所用的脂族基团包括直链，支链或环状完全饱和的或含有一 个或多个不饱和单元的C1-C8烃基。“低级烷基”是具有1至6个碳原 子的饱和脂族基。

式I化合物可以存在与药用酸所盐。本发明包括这类盐。这类盐 的例子包括盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，甲磺酸盐，硝酸盐，马来酸盐，乙 酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，酒石酸盐[例如(+)酒石酸盐，(-)-酒石酸 盐或其混合物包括外消旋混合物]，琥珀酸盐，苯甲酸盐和与氨基酸如 谷氨酸的盐。这些盐可以通过本专业已知的方法制备。

某些具有酸性取代基的式I化合物可以存在与药用碱的盐。本发 明包括这类盐。这类盐的例子包括钠盐，钾盐，赖氨酸盐和精氨酸盐。 这些盐可以通过本专业已知的方法制备。

某些式I化合物可以存在多于一种晶型，本发明包括各种晶型和 其混合物。

某些式I化合物和其盐也以溶剂化物，例如水合物形式存在，本发 明包括各种溶剂化物和其混合物。

某些式I化合物可以含有一个或多个手性中心，并以不同的光学 活性形式存在。当式I化合物含有一个手性中心时，化合物存在两种对 映体形式，本发明包括这两种对映体和对映体的混合物，如外消旋混合 物。对映体可以通过本专业已知的方法拆分，例如通过形成可以例如， 通过结晶分开的非对映体盐；形成可以例如通过结晶，气-液色谱或液 相色谱分开的非对映体衍生物或配合物；一种对映体与对映体-专一试 剂的选择性反应，例如酶催化酯化；或在手性环境下的气-液或气相色 谱，例如脂族手性载体例如结合有手性配体的硅胶或者在手性溶剂存 在下。应该理解，当所需的对映体通过上述分离工艺之一转化为另一化 学本体时，需要另一步骤来释放所需的对映体形式。另外，特定的对映 体可以通过用光学活性试剂，底物，催化剂或溶剂，不对称合成，或通过 不对称转移将一种对映体转化为另一种。

当式I化合物含有多于一个手性中心时，可以存在非对映体形 式。非对映体对可以通过本专业已知的方法，例如色谱或结晶而分离， 而各对中的单个对映体可以如上所述分离。本发明包括式I化合物的 各种非对映体和其混合物。

某些式I化合物可以存在不同的互变异构形式或不同的几何异构 体，本发明包括式I化合物的各种互变异构体和/或几何异构体，和其 混合物。

某些式I化合物可以存在不同的可被分离的稳定构象形式。由于 不对称单键，例如因为立体位阻或环张力而限制旋转的扭力不对称，使 得不同构象的分离成为可能。本发明包括式I化合物的各种构象异构 体和其混合物。

某些式I化合物可以存在两性离子形式，本发明包括式I化合物的 各种两性离子形式和其混合物。

优选的式I化合物有： 顺式-5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-吡咯烷基环己-1-基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基胺 反式-5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-吡咯烷基环己-1-基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基胺 顺式-5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-哌啶子基环己-1-基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基胺盐酸盐 反式-5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-哌啶子基环己-1-基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基胺 反式-7-(4-二甲基氨基环己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3- d]嘧啶-4-基胺 顺式-7-(4-二甲基氨基环己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3- d]嘧啶-4-基胺 5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-哌啶基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺 5-(4-苯氧基苯基)-7-(3-吡咯烷基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺 二盐酸盐 顺式-7-[4-(4-异丙基哌嗪子基)环己基]-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺 反式-7-[4-(4-异丙基哌嗪子基)环己基]-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺 顺式-7-{4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪子基]环己基}-5-(4-苯氧基苯 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺 反式-7-{4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪子基]环己基}-5-(4-苯氧基苯 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺 顺式-7-[4-(4-乙基哌嗪子基)环己基]-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-4-基胺 反式-7-[4-(4-乙基哌嗪子基)环己基]-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-4-基胺 顺式-7-[4-(4-异丙基哌嗪子基)环己基]-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺三马来酸盐 反式-7-[4-(4-异丙基哌嗪子基)环己基]-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺三马来酸盐 顺式-7-{4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪子基]环己基}-5-(4-苯氧基苯 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺三马来酸盐 反式-7-{4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪子基]环己基}-5-(4-苯氧基苯 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺三马来酸盐 反式-7-{4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪子基]环己基}-5-(4-苯氧基苯 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺三马来酸盐 顺式-7-(4-{[3-(1H-1-咪唑基)丙基]氨基}环己基)-5-(4-苯氧基苯 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺三马来酸盐 反式-7-(4-{[3-(1H-1-咪唑基)丙基]氨基}环己基)-5-(4-苯氧基苯 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺三马来酸盐 顺式-7-[4-(二甲基氨基)环己基]-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基胺二马来酸盐 反式-5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-哌啶子基环己基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-4-基胺二马来酸盐 反式-5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-四氢-1H-1-吡咯基环己基)-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-4-基胺二马来酸盐 顺式-5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-哌嗪子基环己基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-4-基胺三马来酸盐 反式-5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-哌嗪子基环己基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-4-基胺三马来酸盐 7-[3-(4-甲基哌嗪子基)环戊基]-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基胺三马来酸盐 反式-7-[3-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-4-基胺 反式-7-[3-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-4-基胺三马来酸盐 反式-7-[3-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-4-基胺三盐酸盐 顺式-7-[3-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-4-基胺三马来酸盐 顺式-7-[3-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-4-基胺三盐酸盐 反式-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-7-[4-(4-哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺三马来酸盐 顺式-N-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}2-甲氧基苯基)氨基甲酸苄基酯三马来酸盐 反式-N-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}2-甲氧基苯基)氨基甲酸苄基酯三马来酸盐 反式-N1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}2-甲氧基苯基)苯甲酰胺 反式-N1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}2-甲氧基苯基)苯甲酰胺三马来酸盐 顺式-N1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺 反式-N1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺 顺式-N1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺三马来酸盐 反式-N1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺三马来酸盐 反式-N1-(4-4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基-2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺三马来酸盐 顺式-2-(4-4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基苯氧基)-6-[(3-甲氧基丙基)氨基]苄腈三马来酸 盐 反式-2-(4-4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基苯氧基)-6-[(3-甲氧基丙基)氨基]苄腈三马来酸 盐 顺式-2-氨基-6-(4-4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基苯氧基)苄腈三马来酸盐 反式-2-氨基-6-(4-4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基苯氧基)苄腈三马来酸盐 顺式-2-(4-4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基苯氧基)-6-[(4-甲基苯基)硫基]苄腈三马来酸盐 反式-2-(4-4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基苯氧基)-6-[(4-甲基苯基)硫基]苄腈三马来酸盐 顺式-2-(4-4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基苯氧基)-6-(2-吡啶硫基)苄腈三马来酸盐 反式-2-(4-4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基苯氧基)-6-(2-吡啶硫基)苄腈三马来酸盐 顺式-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]- 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺三马来酸盐 反式-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]- 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺三马来酸盐 顺式-N1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-4-氟-1-苯磺酰胺三马来酸盐 反式-N1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-4-氟-1-苯磺酰胺三马来酸盐 N1-4-[4-氨基-7-(1-苄基-4-哌啶基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5- 基]-2-氟苯基-4-氟-1-苯磺酰胺 N1-4-[4-氨基-7-(1-苄基-4-哌啶基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5- 基]-2-氟苯基-2，3-二氯-1-苯磺酰胺 N1-4-[4-氨基-7-(4-哌啶基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-2-氟 苯基-4-氟-1-苯磺酰胺 N1-4-[4-氨基-7-(1-甲酰基-4-哌啶基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5- 基]-2-氟苯基-4-氟-1-苯磺酰胺 N1-4-[4-氨基-7-1-[(1-甲基-1H-4-咪唑基)磺酰基]-4-哌啶基-7H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-氟苯基]-4-氟-1-苯磺酰胺二马来酸盐 N1-[4-(4-氨基-7-1-[(1，2-二甲基-1H-4-咪唑基)磺酰基]-4-哌啶 基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-氟苯基]-4-氟-1-苯磺酰胺 N1-[4-(4-氨基-7-1-[(1，3-二甲基-1H-5-吡唑基)羰基]-4-哌啶基- 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-氟苯基]-4-氟-1-苯磺酰胺 N1-(4-{4-氨基-7-[1-(2-吡啶基羰基)-4-哌啶基]-7H-吡咯并[2，3- d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-4-氟-1-苯磺酰胺 N1-4-(4-氨基-7-{4-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基})-2-氟苯基)-4-氟-1-苯磺酰胺三马来酸盐 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2-(三氟甲氧基)-1-苯磺酰胺三马来 酸盐 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-5-氯-2-噻吩磺酰胺苯磺酰胺三马来 酸盐 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2-氯-4-氟-1-苯磺酰胺苯磺酰胺三 马来酸盐 反式-N1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基-2，3-二氯-1-苯磺酰胺三马来酸盐 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2-氯-4-氟-1-苯磺酰胺三马来酸盐 顺式-N-1-(4-4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基-2-氟苯基)-2，5-二氟-1-苯磺酰胺三马来酸盐 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2，6-二氟-1-苯磺酰胺三马来酸盐 反式-N-4-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-4-磺酰胺三马来 酸盐 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2，3，4-三氟-1-苯磺酰胺三马来酸盐 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2-硝基-1-苯磺酰胺三马来酸盐 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2-氟-1-苯磺酰胺三马来酸盐 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2，4，6-三氯-1-苯磺酰胺三马来酸盐 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2，6-二氯-1-苯磺酰胺三马来酸盐 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2-氯-1-苯磺酰胺三马来酸盐 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-3-氟-1-苯磺酰胺二马来酸盐 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-5-氯-2-噻吩磺酰胺二马来酸盐 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-4-溴-2，6-二氟-1-苯磺酰胺三马来 酸盐 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-3-氯-4-氟-1-苯磺酰胺三马来酸盐 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2-碘-1-苯磺酰胺三马来酸盐 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2-(三氟甲氧基)-1-苯磺酰胺三马来 酸盐 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2，3-二氯-1-苯磺酰胺三马来酸盐 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2-氯-6-甲基-1-苯磺酰胺三马来酸 盐 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2-氯-4-氰基-1-苯磺酰胺三马来酸 盐 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2，3，4-三氟-1-苯磺酰胺三马来酸盐 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-3，4-二氟-1-苯磺酰胺三马来酸盐 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-4-溴-2-氟-1-苯磺酰胺三马来酸盐 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-5-溴-2-噻吩磺酰胺三马来酸盐 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2，4-二氯-1-苯磺酰胺三马来酸盐 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2，3，4-三氯-1-苯磺酰胺三马来酸盐 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-3-溴-5-氯-2-噻吩磺酰胺三马来酸 盐 顺式-N4-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-4-磺酰胺三马来 酸盐 顺式-N4-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-2，1，3-苯并恶二唑-4-磺酰胺三马来 酸盐 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2，5-二氯-1-噻吩磺酰胺三马来酸盐 顺式-N4-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-(7-氯-2，1，3-苯并噻二唑)-4-磺酰 胺三马来酸盐 顺式-N4-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-(7-甲基-2，1，3-苯并噻二唑)-4-磺 酰胺三马来酸盐 顺式-N4-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-(5-甲基-2，1，3-苯并噻二唑)-4-磺 酰胺三马来酸盐 顺式-N4-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-(5-氯-2，1，3-苯并噻二唑)-4-磺酰 胺三马来酸盐 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-3-氯-2-甲基-1-苯磺酰胺三马来酸 盐 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2-溴-1-苯磺酰胺三马来酸盐 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2，5-二溴-3，6-二氟-1-苯磺酰胺三 马来酸盐 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2，3-二氯-1-苯磺酰胺三马来酸盐 顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-(2-硝基苯基)甲磺酰胺三马来酸盐 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2-硝基-1-苯磺酰胺三马来酸盐 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2-氟-1-苯磺酰胺三马来酸盐 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2，4，6-三氯-1-苯磺酰胺三马来酸盐 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2，6-二氯-1-苯磺酰胺三马来酸盐 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2-氯-1-苯磺酰胺三马来酸盐 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-3-氟-1-苯磺酰胺二马来酸盐 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-4-溴-2，5-二氟-1-苯磺酰胺三马来 酸盐 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-3-氯-4-氟-1-苯磺酰胺三马来酸盐 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2-碘-1-苯磺酰胺三马来酸盐 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2，3-二氯-1-苯磺酰胺三马来酸盐 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2-氯-6-甲基-1-苯磺酰胺三马来酸 盐 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2-氯-4-氰基-1-苯磺酰胺三马来酸 盐 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-3，4-二氟-1-苯磺酰胺三马来酸盐 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-4-溴-2-氟-1-苯磺酰胺三马来酸盐 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-5-溴-2-噻吩磺酰胺三马来酸盐 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2，4-二氯-1-苯磺酰胺三马来酸盐 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2，3，4-三氯-1-苯磺酰胺三马来酸盐 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-3-溴-5-氯-2-噻吩磺酰胺三马来酸 盐 反式-N4-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-4-磺酰胺三马来 酸盐 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2，5-二氯-1-噻吩磺酰胺三马来酸盐 反式-N4-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-(7-氯-2，1，3-苯并噻二唑)-4-磺酰 胺三马来酸盐 反式-N4-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-(7-甲基-2，1，3-苯并噻二唑)-4-磺 酰胺三马来酸盐 反式-N4-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-(5-甲基-2，1，3-苯并噻二唑)-4-磺 酰胺三马来酸盐 反式-N4-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-(5-氯-2，1，3-苯并噻二唑)-4-磺酰 胺三马来酸盐 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-3-氯-2-甲基-1-苯磺酰胺三马来酸 盐 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2-溴-1-苯磺酰胺三马来酸盐 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-2，5-二溴-3，6-二氟-1-苯磺酰胺三 马来酸盐 反式-N-1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-(2-硝基苯基)甲磺酰胺三马来酸盐

本发明化合物具有抗血管生成性质。这些抗血管生成性质是因为 至少部分抑制对于血管生成过程很重要的蛋白酪氨酸激酶。为此，这些 化合物可以用作抗关节炎，动脉粥样硬化，再狭窄，牛皮癣，血管瘤，心 肌血管生成，冠状或脑血管侧突，局部缺血性淋巴血管生成，局部缺血/ 再灌注损伤，创伤，消化道溃疡螺旋菌相关的疾病，病毒引起的血管生 成性疾病，骨折，Crow-Fukase综合征(POEMS)，子痫前期，月经过多，猫 抓热，潮红，青光眼和视网膜病如与糖尿病性视网膜病，早熟的视网膜 病有关的疾病，或与年龄有关的黄斑变性之类病症的活性剂。另外，这 些化合物中的某些可以用作抗固体肿瘤，恶性腹水，von Hippel Lindau病，红细胞生成癌和过度增殖性疾病如甲状腺增生(尤其是 Grave’s病)，和囊肿(如卵巢基质的多血管，多囊卵巢综合征的特征 (Stein-Leventhal综合征)和多囊肾病)的活性剂。

而且，这些化合物中的某些可以用作烧伤，慢性肺病，中风，息肉， 过敏症，慢性和过敏性炎症，延迟型超敏反应，卵巢过度刺激综合征，脑 瘤型脑水肿，恐高症，外伤或缺氧引起的脑或肺水肿，眼或黄斑水肿，腹 水，肾小球性肾炎和其它以血管高渗透性，渗漏，渗出，蛋白外渗，或水 肿为表现的疾病的活性剂。这些化合物也可用于治疗其中蛋白外渗导 致纤维蛋白和细胞外基质沉积，促进基质增生(例如瘢痕瘤，纤维变性， 硬变和腕管综合征)的疾病。过多VEGF产生加强了炎症如单核细胞补 充和激活。本发明的化合物也可用于治疗炎症如肠炎(IBD)和Crohn’s 病。

VEGF’s是专一已知导致血管高渗透性和水肿形成的血管生长因 子。实际上，与许多其它生长因子的表达或给药有关的血管高渗透性和 生长似乎是由VEGF产生而介导的。炎性胞质分裂刺激VEGF产生。缺 氧导致许多组织中VEGF的明显上调，此后情况包括梗塞，闭塞，局部缺 血，贫血，或典型地引起VEGF/VPF介导的应答的循环损伤。常常伴随 血细胞渗出的血管高渗透性，相关水肿，阉割的皮交换和大分子外渗可 以导致过量基质沉积，异常的基质增生，纤维变性，等等。此后，VEGF介 导的高渗透性可以明确地归结于这些病因的失调。

因为胚泡植入，胎盘发展和胚胎生成是血管生成依赖性的，本发明 某些化合物可用作避孕剂和抗受精剂。

设想上述疾病由包括KDR/VEGFR-2和/或flt-1/VEGFR-1和/或 TIE-2酪氨酸激酶的蛋白酪氨酸激酶活性介导到某些的程度。通过抑 制这些酪氨酸激酶的活性，所列出的疾病进程被抑制，因为该病症的血 管生成或相关高渗透性成分被严重消减。通过其对特异性酪氨酸激酶 的选择性，本发明某些化合物的作用导致副作用的最小化，而这些副作 用在使用选择性较小的酪氨酸激酶抑制剂时会存在。本发明某些化合 物也是FGFR，PDGFR，c-Met和IGF-1-R的有效抑制剂。这些受体激酶 可以直接或间接地在各种疾病中强化血管生成和过度增殖应答，此后 其抑制可以抵抗疾病的进程。

本发明化合物对蛋白激酶具有抑制活性。即，这些化合物通过蛋白 激酶调节信号传导。本发明化合物抑制丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶类 的蛋白激酶。特别是，这些化合物选择性地抑制KDR/FLK-1/VEGFR-2 酪氨酸激酶的活性。本发明某些化合物也抑制其它酪氨酸激酶如 flt-1/VEGFR-1，TIE-2，FGFR，PDGFR，IGF-1-R，c-Met，Src-亚族激 酶如Lck，Src，fyn，yes等等的活性。另外，本发明某些化合物明显地 抑制在细胞增生和细胞循环进程中扮演关键角色的丝氨酸/苏氨酸激 酶如PKC，MAP激酶，erk，CDKs，plk-1，或Raf-1。本发明一般化合物对 特定蛋白激酶的效力和特异性常常可以通过取代基(即，R1，R2，R3，A和 环1)性质，数量和排列的改变和构象限制而改变和最佳化。另外，某些 化合物的代谢物也具有明显的蛋白激酶抑制活性。

当对需要这类化合物的个体给药时，本发明化合物在这些个体内 抑制血管高渗透性和水肿形成。据信，这些化合物通过抑制与血管高渗 透性和水肿形成有关的KDR酪氨酸激酶的活性而发挥作用。KDR酪氨 酸激酶也被称为FLK-1酪氨酸激酶，NYK酪氨酸激酶或VEGFR-2酪氨酸 激酶。当血管內皮细胞生长因子(VEGF)或其它活化配体(如VEGF- C，VEGF-D，VEGF-E或HIV Tat蛋白)与处于血管內皮细胞表面的KDR 酪氨酸激酶受体结合时，KDR酪氨酸激酶被激活。随着这类KDR酪氨酸 激酶的激活，血管的高渗透性就发生了，液体从血流中流出血管壁进入 间质空间，从而形成水肿区。血细胞渗出常常伴随着此反应。类似地， 过度的血管高渗透性可以扰乱在关键组织和器官(例如，肺和肾)中穿 过内皮的正常分子交换，从而引起大分子外渗和沉积。随着对被认为加 速随后血管生成过程的KDR刺激的急性反应，延长的KDR酪氨酸激酶刺 激导致血管内皮细胞的增生和趋化性和新血管形成。通过抑制KDR酪 氨酸激酶活性，通过阻断活化配体的产生，通过阻断活化配体与KDR酪 氨酸激酶受体结合，通过防止受体二聚和磷酸转移作用，通过抑制KDR 酪氨酸激酶的酶活性(抑制酶的磷酸化功能)或一些其它中断其下游信 号的机制(D。Mukhopedhyay等，癌症研究，58：1278-1284(1998)和 其参考文献)，高渗透性和相关的外渗，随后的水肿形成和基质沉积，和 血管生成反应，可以被抑制和最小化。

一组优选的本发明化合物具有抑制KDR酪氨酸激酶活性而不明显 抑制Flt-1酪氨酸激酶活性(Flt-1酪氨酸激酶也称为VEGFR-1酪氨酸 激酶)。KDR酪氨酸激酶和Flt-1酪氨酸激酶两者分别通过VEGF与KDR 酪氨酸激酶受体和Flt-1酪氨酸激酶受体结合而被激活。某些优选的 本发明化合物是专一的，因为它们只抑制被活化配体激活的一种 VEGF-受体酪氨酸激酶(KDR)，而不抑制由某些活化配体激活的其它受 体酪氨酸激酶，如Flt-1。这样的话，某些优选的本发明化合物在其酪 氨酸激酶抑制活性方面是选择性的。

在一个方案中，本发明提供治疗病人的蛋白激酶-介导的病症，包 括对病人施用治疗或预防有效量的一种或多种式I化合物。

“蛋白激酶-介导的病症”是医学症状，如疾病或其它不好的生理 状态，其产生和发展至少部分依赖于至少一种蛋白激酶的活性。蛋白激 酶可以是，例如，蛋白酪氨酸激酶或蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。

被治疗的患者可以是任何动物，并且优选地是哺乳动物，如家畜或 牲畜。更优选地，患者是人。

“治疗有效量”是完全或部分抑制病症的进程，或至少部分缓解病 症的一种或多种症状的式I化合物或两种或多种这类化合物组合的 量。治疗有效量也可以是预防有效量。治疗有效量将取决于患者的体 重和性别，被治疗的病症，病情和所需的结果。对于给定的患者，治疗有 效量可以通过本专业已知的方法确定。

本发明的方法可用于治疗蛋白激酶-介导的病症，如任何上述病 症。在一个方案中，蛋白激酶-介导的病症的特征是讨厌的血管生成， 水肿，或基质沉积。例如，该病症可以是-种或多种溃疡，如由细菌或真 菌感染引起的溃疡，Mooren溃疡和溃疡性结肠炎。该病症也可以是由 微生物感染引起的，如Lyme病，脓毒病，脓毒性休克或被单纯性疱疹， 带状疱疹，人免疫缺损病毒，原生动物，弓形体病或副痘病毒感染；血管 生成疾病，如Hippel Lindau病，多囊肾病，类天疱疮，Paget’s病和牛 皮癣；再生性疾病，如子宫內膜异位，卵巢过度刺激综合征，子痫前期或 月经过多；纤维性和水肿性病症，如肉瘤，纤维变性，硬变，甲状腺炎，高 粘度综合征系，Osler-Weber-Rendu病，慢性闭塞性肺病，气喘，烧伤后 的水肿，创伤，放射，中风，缺氧或局部缺血；或炎症/免疫学病症，如系 统性红斑狼疮，慢性炎症，肾小球性肾炎，滑膜炎，肠炎，Crohn’s病，风 湿性关节炎，骨关节炎，多发性硬化和移植排异反应。合适的蛋白激酶- 介导的病症也包括镰形细胞贫血，骨质疏松症，骨硬化病，肿瘤-引起的 血钙过多和骨迁移。其它可用本发明方法治疗的蛋白激酶-介导的病症 包括眼病如眼和黄斑水肿，眼新血管病，巩膜炎，放射角膜切开，眼色素 层炎，vitritis，近视，眼溃疡，慢性视网膜脱离，后-激光并发症，结膜 炎，Stargardt’s病和Eales病，以及视网膜病和黄斑退化。

本发明化合物也可用于治疗心血管病如动脉粥样硬化，再狭窄，血 管闭塞和颈动脉阻塞病。

本发明化合物也可用于治疗癌症相关的指征如固体肿瘤，肉瘤(尤 其是Ewing’s瘤和骨瘤)，视网膜瘤，横纹肌肉瘤，成神经细胞瘤，血细 胞癌，包括白血病和淋巴瘤，肿瘤引起的胸膜或心包渗出，和恶性腹 水。

本发明化合物也可用于治疗Crow-Fukase(POEMS)综合征和糖尿 病症如青光眼，糖尿病性视网膜病和微血管病。

激酶的Src，Tec，Jak，Map，Csk，NFkB和Syk族在免疫功能的调节 中扮演关键角色。Src族现在包括 Fyn，Lck，Fgr，Fes，Lyn，Src，Yrk，Fyk，Yes，Hck，和Blk。现在理解Syk 族只包括Zap和Syk。TEC族包括Tec，Btk，Rlk和Itk。激酶的Janus 族与生长因子原炎性胞质分裂信号经多个受体的传导有关。  虽然BTK 和ITK作为激酶Tec族的成员在免疫学中扮演较少被认识的角色，但其 通过抑制剂的调节作用可以证明治疗优点。Csk族现在被认为包括Csk 和Chk。激酶的RIP，IRAK-2，NIK，p38MAP激酶，Jnk，IKK-1和IKK-2 与关键的原炎性胞质分裂，如TNF和IL-1信号传导途径有关。由于其 抑制这些激酶一种或多种的能力，式I化合物可以作为免疫调节剂，用 于保持同种移植，治疗自身免疫失调和治疗脓毒病，脓毒性休克。由于 其调节T细胞，B细胞，乳腺细胞，单细胞和中性白细胞的迁移或活化， 这些化合物可被用于治疗诸如免疫疾病和脓毒病的疾病。移植排异的 预防，即受试者抗实体器官移植物，或移植物抗受试者骨髓的排异预防， 受到现有免疫抑制剂毒性的限制，并从改进治疗指数的有效药物获得 好处。基因靶实验已经证实了Src在破骨细胞生物学中的主要角色， 该细胞对骨吸收有反应。由于其调节Src的能力，式I化合物也可用于 治疗骨质疏松症，骨硬化病，Paget’s病，肿瘤-引起的血钙过多和骨迁 移。

许多蛋白激酶已经被证明为原癌基因。染色体断裂(在染色体5的 ltk激酶断裂点)，如在Abl基因的情况下由BCR(Philadelphia染色 体)的易位，在诸如c-Kit或EGFR情况下的截短，或突变(例如Met)导 致调节异常蛋白的产生，使其从原癌基因转化为癌基因产物。在其它肿 瘤中，癌变由自分泌或旁分泌配体/生长因子受体相互作用驱动。src- 族激酶成员典型地与下游信号传导有关，从而加强癌变，它们本身可以 通过超表达或突变而变为癌基因。通过抑制这些蛋白的激酶活性，疾病 进程可以被破坏。血管再狭窄可能与FGF和/或PDGF-促进的平滑肌和 內皮细胞增生有关。FGFR，PDGFR，IGF1-R和c-Met的体內配体刺激是 原血管生成的，并强化血管生成依赖性疾病。单独或联合抑制 FGFr，PDGFr，c-Met，或IGFl-R激酶活性可能是抑制这些现象的有效 战略。因此，抑制正常或异常的c-kit，c-met，c-fms，src-族成员， EGFr，erbB2，erbB4，BCR-Abl，PDGFr，IGF1-R和其它受体或胞质酪氨 酸激酶的激酶活性的式I化合物可能在治疗良性和肿瘤增生疾病中有 价值。

在许多病症(例如，早期实体肿瘤和转移，Kaposi’s瘤，风湿性关节 炎，由于不良的眼新血管化引起的失明，牛皮癣和动脉粥样硬化)中，疾 病进程依持续的血管生成而定。多肽生长因子常常由疾病组织或相关 的炎性细胞产生，而其相应的内皮细胞特异性受体酪氨酸激酶(例 如，KDR/VEGFR-2，flt-1/VEGF-1，Tie-2/Tek和Tie)对于刺激内皮细 胞生长，迁移，器官化，必要的新功能性脉管系统的区分和确定是很重 要的。作为VEGF的血管渗透性因子活性在介导血管高渗透性方面的结 果，VEHFR激酶的VEGF-刺激也被认为在肿瘤腹水，脑和肺水肿形成，胸 膜和心包渗出，延迟型过敏反应，创伤，烧伤，局部缺血之后的，组织水 肿和器官机能障碍，糖尿病并发症，子宫內膜异位，成年性呼吸窘迫综 合征(ARDS)，后心肺旁路相关的第血压和高渗透性，眼水肿导致青光 眼或异常新相关形成致盲中扮演重要角色。除VEGF之外，最近确定的 VEGF-C和VEGF-D，和病毒编码的VEGF-E或HIV-Tat蛋白经VEGFR激 酶的刺激也能引起血管高渗透性反应。KDR/VEGFR-2和Tie-2也在选 定群的生血干细胞中表达。该群中的某些成员是多性能的，并且可以用 生长因子刺激，异化为內皮细胞，并参与血管发生的血管生成过程。为 此，这些已经被称为內皮祖先细胞(EPCs)(J.Cln.Investig.103： 1231-1236(1999))。在一些祖先中，Tie-2可以在其恢复，粘结，调节 和演变中扮演角色(血液，4317-4317(1997))。根据式I的某些可以 阻断內皮细胞特异性激酶的药剂可以抑制与这些条件有关的疾病进 程。

Tie-2拮抗剂配体(Ang-2)的血管失衡被认为在內皮中诱导“塑 料”状态。在高VEGF水平存在下，可以产生强的血管生成反应；但是， 在没有VEGF或VEGF-相关的刺激时，可以发生frank管退化和内皮细 胞凋亡(基因和发育，13：1055-1066(1999))。以类似的方式，Tie- 2激酶抑制剂可以分别在有或没有VEGF-相关的刺激存在下是前血管 生成的或抗血管生成的。因此，Tie-2抑制剂可以与适当的前血管生成 刺激，如VEGF用于在诸如创伤，梗塞和局部缺血的情况下促进治疗血 管生成。

式I化合物或其盐或含有治疗有效量该化合物的药物组合物可被 用于治疗蛋白激酶介导的病症，例如如前所述的良性和赘生的增生性 疾病和免疫系统疾病。例如，这类疾病包括自身免疫性疾病，如风湿性 关节炎，甲状腺炎，1型糖尿病，多发性硬化，肉瘤病，肠炎，Crohn’s 病，重症肌无力和全身性红斑狼疮；牛皮癣，器官移植排异(例如肾排异， 移植受试者病)，良性和赘生的增生性疾病，人类癌症如肺癌，乳腺癌， 胃癌，膀胱癌，结肠癌，胰腺癌，卵巢癌，前列腺癌和直肠癌，和血癌(白 血病和淋巴癌)，和与讨厌的血管形成有关的疾病，例如糖尿病型视网 膜病，早熟的视网膜病，由于与年龄有关的黄斑消退的脉络膜新血管形 成，和人类婴儿的血管瘤。另外，这类抑制剂可以由于治疗与VEGF介导 的水肿，腹水，渗出，和渗出液有关的病症，包括，例如黄斑水肿，脑水肿， 急性肺损伤和成人呼吸窘迫综合征(ARDS)。

本发明化合物也可用于预防上述疾病。

设想上述疾病由包括VEGF受体(例如KDR，flt-1和/或Tie-2)的 蛋白酪氨酸激酶活性介导到明显的程度。通过抑制这些酪氨酸激酶的 活性，所列出的疾病进程被抑制，因为该病症的血管生成或相关高渗透 性成分被严重消减。通过其对特异性酪氨酸激酶的选择性，本发明某些 化合物的作用导致副作用的最小化，而这些副作用在使用选择性较小 的酪氨酸激酶抑制剂时会存在。

本发明另一方面提供用作医药，尤其是作为蛋白激酶活性例如酪 氨酸激酶活性，丝氨酸和苏氨酸激酶活性的抑制剂的如前定义的式I 化合物。本发明还一方面提供如前定义的式I化合物在生产用于抑制 蛋白激酶活性的医药中的用途。

在本发明中，可用下列定义：

“生理上可接受的盐”指保持游离碱的生物效力和性质，通过与无 机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸或有机酸如芳基磺酸，羧酸，有机 磷酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，乳酸，酒石酸，马来酸等等 反应所得的盐。

“烷基”指饱和脂肪烃，包括具有1至6个碳原子的直链或支链基 团，或具有3至6个碳原子的环状烃基。

“烷氧基”指“O-烷基”，其中“烷基”如上定义。 药物制剂

本发明化合物可以本身或者以与合适的载体或赋形剂混合的药物 组合物以治疗或改善血管高渗透性，水肿和相关疾病的剂量对病人给 药。这些化合物的混合物也可以以简单混合物或者以配制的药物组合 物对病人给药。治疗有效剂量还指足以对新血管形成，过度增殖性疾病 进程，水肿，VEGF-相关的高渗透性和/或VEGF-相关的低血压产生预防 或缓解作用的化合物量。用于配制和给药本申请化合物的技术可以在 “Remington’s Pharmaceutical Sciences，”Mack Publishing Co.， Easton，PA，最近的版本中找到。

给药途径

合适的给药途径可以，例如，包括口服，滴眼，直肠，经粘膜，局部， 或盲肠给药；肠胃外输送，包括肌內，皮下，髓內注射，以及鞘內，直接心 室內，静脉内，腹膜內，鼻內，或眼内注射。

另外，也可以局部而非全身的方式给药化合物，例如直接往水肿区 注射化合物，通常是以储存或缓释制剂给药。

而且，可以在靶药物输送系统，例如，在用内皮细胞-特异性抗体包 被的脂质体内给药。 组合物/制剂

本发明的药物组合物可以用已知的方法生产，例如，通过常规混合， 溶解，造粒，制丸，研末，乳化，胶囊化，捕集或冻干法。

用于本发明中的药物组合物可以用常规方式，用一种或多种生理 上可接受的载体包括促进活性化合物加工的赋形剂和辅助剂配制成可 药用的制剂。合适的制剂取决于所选择的给药途径。

对于注射，本发明的药剂可以被配制成水溶液，优选在生理上可共 容的缓冲液，如Hanks’s溶液，Ringer’s溶液，或生理盐水缓冲液中的 溶液。对于经髓內给药，与被渗透的屏障相适应的渗透剂被用于制剂 中。这类渗透剂是本专业公知的。

为了口服给药，化合物可以被容易地通过使活性化合物与本专业 公知的药用载体结合而配制。这类载体可以使本发明化合物配制成片 剂，小丸，糖丸，胶囊，液体，凝胶，糖浆，浆状物，悬浮液等，由被治疗的 病人口服摄入。口服的药物制剂可以通过将活性化合物与固体赋形剂 结合，非强制性地研磨产生的混合物，加入辅助剂之后，如果需要，加 工颗粒的混合物，得到片剂或糖丸芯。合适的赋形剂有，特别是，填充剂 如糖类，包括乳糖，蔗糖，甘露糖醇，或山梨糖醇；纤维素制剂如，例如， 玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素， 羟基丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，和/或聚乙烯基吡咯烷酮 (PVP)。如果需要，加入崩解剂，如交联聚乙烯基吡咯烷酮，琼脂，或藻 酸或其盐如藻酸钠。

糖丸芯用合适的包衣装配。为此，可以使用浓糖溶液，该溶液非强 制性地含有阿拉伯胶，滑石，聚乙烯基吡咯烷酮，carbopol胶，聚乙二 醇，和/或二氧化钛，生漆溶液，和合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料 或颜料可以被加入片剂或糖丸包衣中用于区分和特性化活性化合物剂 量的不同结合。

可用于口服的药物制剂包括由明胶制造的push-fit胶囊，以及由 明胶和增塑剂，如甘油或山梨糖醇制造的密封软胶囊。push-fit胶囊 可以含有与填充剂如乳糖，黏合剂如淀粉，和/或乳化剂如滑石或硬脂 酸镁，和非强制性地稳定剂混合的活性成分。化合物可以配制成用于通 过注射，例如大丸剂注射或连续灌注肠胃外给药。用于注射的制剂可以 以单位剂量形式存在，例如在安瓿中或在多剂量容器中，加入防腐剂。 该组合物可以采取诸如在油或水性载体中的悬浮液，溶液或乳化液的 形式，并可以含有诸如悬浮剂，稳定剂和/或分散剂的配制剂。

用于肠胃外给药的药物制剂包括水溶形式活性化合物的水溶液。 另外，活性化合物的悬浮液可以制成油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶 剂或载体包括脂肪油如蓖麻油，或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或三甘油 酸酯，或脂质体。含水注射液或悬浮液可以含有增加悬浮液黏性的物质， 如羧甲基纤维素钠，山梨糖醇，或葡聚糖。非强制性地，悬浮液也可以含 有合适的稳定剂或增加化合物溶解性的药剂，从而制备高度浓缩的溶 液。

另外，活性成分在使用之前可以是与合适的载体，例如无菌的无热 原水配制的粉末形式。

化合物也可以被配制成直肠用组合物，如栓剂或保留灌肠剂，例如， 含有普通栓剂基如可可脂或其它甘油酯。

除前面所述的制剂外，化合物也可以被配制成储存制剂。这类长时 间作用制剂可以通过植入给药(例如皮下或肌内或通过肌内注射)。因 此，例如，化合物可以用合适的聚合物或疏水物质配制(例如在合适的 油中的乳化液)或与离子交换树脂配制，或难溶衍生物，例如难溶盐配 制。

用于本发明疏水化合物的药用载体的例子是共溶剂体系，包括苄 基醇，非极性表面活性剂，水-混溶性有机聚合物，和水相。共溶剂体系 可以是VPD-共溶剂体系。VPD是3％w/v苄基醇，8％w/v非极性表面活性 剂聚山梨酸酯80，和65％w/v聚乙二醇300，在绝对乙醇中加至体积。 VPD-共溶剂体系(VPD：5W)由用5％糊精水溶液1∶1稀释的VPD组成。 该共溶剂体系能够很好地溶解疏水化合物，并在全身给药时产生低毒 性。自然，共溶剂体系可以有相当大的变化而不破坏其溶解性和毒性特 征。而且，共溶剂成分的同一性可以变化：例如，其它低毒性非极性表面 活性剂可以被用于代替聚山梨酸酯80；聚乙二醇的级分大小可以变化； 其它生物共容聚合物可以代替聚乙二醇，例如聚乙烯基吡咯烷酮；其它 糖或多糖可以取代糊精。

可以使用疏水药用化合物的其它输送系统。脂质体和乳化液是疏 水药物输送载体的已知例子。某些有机溶剂如二甲亚砜也可被使用， 尽管其毒性较大。另外，化合物可以用缓释系统输送，如含有治疗剂的 固体疏水聚合物的半渗透基块。各种缓释物质已经确定并且是本专业 技术人员已知的。根据其化学性质，缓释胶囊可以在几周直至100天。 根据治疗剂的化学性质和生物学稳定性，也可以使用其它用于蛋白稳 定的战略。

药物组合物也可以包括合适的固体或凝胶相载体或赋形剂。这类 载体或赋形剂的例子包括但不限于碳酸钙，磷酸钙，各种糖，淀粉，纤维 素衍生物，明胶，和诸如聚乙二醇的聚合物。

许多本发明化合物可以是与药学上共容的抗衡离子的盐。药学上 共容的盐可以与许多酸，包括但不限于盐酸，硫酸，乙酸，乳酸，酒石酸， 苹果酸，琥珀酸等等形成。盐与相应的游离碱形式相比，在水或其它质 子性溶剂中有更大溶解性。 有效剂量

适用于本发明的药物组合物包括其中含有有效量活性成分实现目 的的组合物。更具体地，治疗有效量指能有效预防病症的发展或减轻存 在的症状。有效量的确定在本专业技术人员的能力之內。

对于用于本发明方法中的任何化合物，治疗有效剂量可以从细胞 分析开始估计。例如，剂量可以在细胞和动物模型中配制，以实现循环 浓度范围，包括在细胞分析中测定的IC50(即，实现给定蛋白激酶活性 一半最大抑制的试验化合物浓度)。在一些情况下，需要在3至5％血清 白蛋白存在下测定IC50，因为这类测定接近血浆蛋白与化合物的结合 效果。这类信息可以用于更精确地测定在人体內的有用剂量。而且， 用于全身给药的最优选化合物在完整的细胞中以在血浆中安全的水平 有效地抑制蛋白激酶信号。

治疗有效剂量指导致病人症状改善的化合物量。这类化合物的毒 性和治疗效力可以通过在细胞培养或实验动物中的标准药学过程测定， 例如，用于测定最大耐受剂量(MTD)和ED50(50％最大响应的有效剂 量)。在毒性和治疗效果之间的剂量比治疗指数，它可以以MTD和ED50 之间的比例表达。显示高治疗指数的化合物是优选的。从这些细胞培 养分析和动物研究所得的数据可被用于配制用于人体內的剂量范围。 这类化合物的剂量优选地取决于包括具有小毒性或无毒性的ED50的循 环浓度范围。该剂量可以在此范围內根据所用的剂形和所用的给药途 径变化。具体的制剂，给药途径和剂量可以由具体医师根据病情选择。 (参见例如Fingl等，1975，在“治疗剂的药理学基础”，Ch.l pl)。 在治疗危象时，接近MTD的急性大丸剂或灌注给药需要得到快速响 应。

剂量和间隔可以被个别调节以提供使活性部分的血浆浓度足以保 持激酶调节作用，或最小有效浓度(MEC)。MEC将对于各化合物变化， 但可以从体外数据估计；例如，用本文所述的分析实现50-90％蛋白激 酶抑制需要的浓度。需要实现MEC的剂量将取决于个体的特征和给药 途径。但是，HPLC分析或生物试验可被用于测定血浆浓度。

剂量间隔也可以用MEC值测定。化合物将用使血浆水平超过10- 90％的时间，优选30-90％，最优选50-90％的模式给药，直至达到所需的 症状改善。在局部给药或选择性摄取的情况下，药物的有效局部浓度可 能与血浆浓度无关。

当然，被给药组合物的量将取决于被治疗的受试者，受试者重量， 病情，给药方式和主治医师的判断。 包装

如果需要，组合物存在于可以含有活性成分的一个或多个单位剂 型的包装，或调剂装置中。该包装可以例如包括金属或塑料箔，如发泡 包装。包装，或调剂装置可以附有给药装置。包含配制于共容药用载体 中的本发明化合物也可以被制备，放置于适当的容器中，并标记治疗的 适应症。

在一些制剂中，以非常小的尺寸，例如通过流体能量磨所得的颗粒 形式使用化合物是有益的。

本发明化合物在生产药物组合物中的用途由如下叙述说明。在该 叙述中，术语“活性化合物”指本发明的任何化合物，但特别是在一个 实施例中的最终产物。 a)胶囊

在胶囊的制备中，10份重的活性化合物和240份重的乳糖可以被 分散并掺混。混合物可以被填充到硬胶囊中，各胶囊含有单位剂量或单 位剂量的一部分活性化合物。 b)片剂

可以从下列成分制备片剂 重量份数 活性化合物               10 乳糖                  190 玉米淀粉              22 聚乙烯基吡咯烷酮       10 硬脂酸镁              3

活性化合物，乳糖和一些淀粉可以被分散，掺混，产生的混合物可 以用聚乙烯基吡咯烷酮的乙醇溶液造粒。干燥的颗粒可以与硬脂酸镁 和剩余的淀粉掺混。然后将混合物在压片机內压制，给出各含有有单位 剂量或单位剂量的一部分活性化合物的片剂。 c)肠衣片剂

可以通过上面(b)所述的方法制备片剂。该片剂可以用20％纤维素 乙酸酯苯二甲酸酯和3％苯二甲酸二乙酯在乙醇∶二氯甲烷(1∶1)中的 溶液以普通方法包肠衣。 d)栓剂

在栓剂的制备中，100份重的活性化合物可以被掺入1300份重的 三甘油酯栓剂基中，使混合物形成各含有治疗有效量的活性成分的栓 剂。

在本发明的组合物中，如果需要，活性化合物可以与其他可共容的 药理活性成分结合。例如，本发明化合物可以与一种或多种其他抑制或 预防VEGF或血管生产素产生，减弱对VEGF或血管生产素的细胞内反 应，阻断细胞內信号传递，抑制血管高渗透性，减轻炎症，或抑制或预防 水肿或新血管形成的药剂联合给药。本发明化合物可以在之前，之后或 者与其他药剂同时给药，只要给药过程是合适的。其他药剂包括但不限 于消炎或消水肿甾类，NSAIDS，ras抑制剂，抗-TNF剂，抗-IL1剂，抗组 胺剂，PAF-拮抗剂，COX-1抑制剂，COX-2抑制剂，NO合成酶抑制 剂，Akt/PTB抑制剂，IGF-1R抑制剂，PKC抑制剂和PI3激酶抑制剂。 本发明化合物和其他药剂要么累加性地作用，要么协同新地作用。因此， 抑制血管生成，血管高渗透性和/或抑制水肿形成的物质这类联合给药 与其他物质单独给药相比，可以大大减轻过度增殖疾病，血管生成，血 管高渗透性或水肿的有害作用。在与抗增生或细胞毒性化疗联合治疗 恶性疾病时，预先进行高温治疗，大量供氧或放射治疗。

本发明也包括使用式I化合物作为医药。

本发明另一方面提供式I化合物或其盐在生产用于治疗哺乳动物， 尤其是人类血管高渗透性，血管生成-依赖性疾病，增生性疾病和/或免 疫系统疾病的药物中的用途。

本发明也提供治疗哺乳动物，尤其是人类血管高渗透性，血管生成 -依赖性疾病，增生性疾病和/或免疫系统疾病的方法，该方法包括对需 要治疗的哺乳动物，尤其是人类施用治疗有效量的式I化合物。

化合物在抑制这些蛋白激酶中的体外效力可以通过下面详细给出 的方法测定。

化合物的效力可以通过由试验化合物相对于对照的外源性底物 (例如，合成的肽(Z.Songyang等，自然，373：536-539)的磷酰化抑 制量测定。 用杆状病毒体系生产KDR酪氨酸激酶

人KDR细胞内区域(aa789-1354)的编码序列用从HUVEC细胞分离 的cDNAs经PCR产生。聚-His6序列被引入此蛋白的N-端。该片断在 Xba1和Not1位点被克隆到转染的载体pVL1393。重组杆状病毒(BV) 用BaculoGold转染试剂(PharMingen)经共转染产生。重组BV被噬 斑纯化并经Western分析校准。对于蛋白生产，SF-9细胞在2×106ml 的SF-900-II培养基中生长，并以每个细胞(MOI)0.5个斑形成单位感 染。在感染后48小时收获细胞。 KDR的纯化

表达(His)6KDR(aa789-1354)的SF-9细胞通过将50ml Triton X-100裂解缓冲液(20mM Tris，pH 8.0，137mM NaCl，10％甘油，1％ Triton X-100，1mM PMSF，10μg/ml抑蛋白酶肽，1μg/ml亮抑蛋白 酶肽)加入从1L细胞培养物所得的细胞丸而裂解。裂解液在4℃于 Sorval SS-34转子中以19000rpm离心30分钟。将细胞裂解液用于 5ml NiCl2螯合琼脂糖凝胶柱，用50mM HEPES，pH7.5，0.3M NaCl平 衡。KDR用含有0.25M咪唑的相同缓冲液洗脱。柱级分用测量激酶活 性的SDS-PAGE和ELISA试验(下面)分析。纯化的KDR被交换到25mM HEPES，pH7.5，25mM NaCl，5mM DTT缓冲液中并在-80℃贮存。 人Tie-2激酶生产和纯化

人Tie-2细胞内区域(aa775-1124)的编码序列用从作为模板的人 胎盘分离的cDNAs经PCR产生。聚-His6序列被引入此蛋白的N-端， 该构建在Xba1和Not1位点被克隆到转染的载体pVL1393。重组BV 用BaculoGold转染试剂(PharMingen)经共转染产生。重组BV被噬 斑纯化并经Western分析校准。对于蛋白生产，SF-9昆虫细胞在2× 106ml的SF-900-II培养基中生长，并以0.5的MOI感染。用于筛选 的His-标记激酶的纯化与对于KDR所述的类似。 人Flt-1酪氨酸激酶生产和纯化

使用杆状病毒表达载体pVL1393(Phar Mingen，Los Angeles， CA)。编码聚His6的核苷酸序列被放置在编码人Flt-1整个细胞内激 酶区(氨基酸786-1338)的核苷酸区的5’位。编码激酶区的核苷酸序列 从HUVEC细胞分离的cDNAs库经PCR产生。组氨酸残基使得蛋白分亲 和性纯化类似于KDR和ZAP70。 EGFR酪氨酸激酶源

EGFR从Sigma购买(Cat#E-3641；500单位/50μl)，而EGF配体 从Oncogene Research Products/calbiochem获得(Cat#PF011- 100)。 ZAP70的表达

使用的杆状病毒表达载体是pVL1393(Phar Mingen，Los Angeles， CA)。编码氨基酸M(H)6 L VPR9S的核苷酸序列被放置在编码整个 ZAP70(氨基酸1-619)的核苷酸区的5’位。编码ZAP70编码区的核苷 酸序列用从Jurkat无限增殖的T-细胞分离的cDNAs库经PCR产生。 组氨酸残基使得蛋白(见下文)能够亲和性纯化。L VPR9S桥构成由凝 血酶蛋白裂解的识别序列，能够从酶中除去亲和性标记。SF-9昆虫细 胞以多重0.5感染来感染，并在感染后48小时收获。 ZAP70的提取和纯化

SF-9细胞通过在由20mM Tris，pH 8.0，137mM NaCl，10％甘油，1％ Tri ton X-100，1mM PMSF，1μg/ml亮抑蛋白酶肽，10μg/ml抑蛋白 酶肽和1mM原钒酸钠组成的缓冲液中裂解。可溶性的裂解液用于螯合 琼脂糖凝胶HiTrap柱(Pharmacia)，用50mM HEPES，pH7.5，0.3M NaCl平衡。融合蛋白用25mM咪唑洗脱。将酶贮存在50mM HEPES， pH7.5，50mM NaCl和5mM DTT缓冲液中。 蛋白激酶源

Lck，Fyn，Scr，Blk，Csk，和Lyn，和其截短的形式可以购买(例如从 Upstate Biotechnology Inc.(Saranac Lake，N.Y)和Santa Cruz Biotechnology Inc.(Santa Cruz，Ca.))，或用常规的方法从已知的 天然或重组的来源提纯。

对于PTKs的酶联免疫吸附试验(ELISA)

酶联免疫吸附试验(ELISA)被用于检测和测量酪氨酸激酶活性的 存在。ELISA根据在例如，Voller等，1980，“酶联免疫吸附试验，” 在：临床免疫学手册，第2版，由Rose和Friedman，pp 359-371美 国微生物学学会，Wasgington，D.C.编辑，中所述的已知方案进行。

所公开的方案适于测定特异性PTK的活性。例如，进行ELISA实验 的优选方案在下面给出。这些测定化合物活性的方案适合于受体PTK 族，和非受体酪氨酸激酶的方案的适应性变化在本专业技术人员的能 力范围內。为了测定抑制剂选择性，通用的PTK底物(例如聚(Glu4Tyr) 的无规聚合物，20000-50000MW)与ATP(典型地5μM)以大约两倍于表 观Km的浓度一起在试验中应用。

下列过程被用于分析本发明化合物对KDR，Fit-1，Tie- 2，EGFR，FGFR，PDGFR，IGF-1-R，c-Met，Lck，Blk，Csk，Src，Lyn， Fyn和ZAP70酪氨酸激酶活性的抑制作用： 缓冲液和溶液： PGTPoly(Glu，Tyr)4∶1 在-20℃贮存粉末。将粉末溶于磷酸缓冲的盐水(PBS)得到50mg/ml溶 液。在-20℃贮存1ml等分试样。当制板时，在Gibco PBS中稀释至 250μg/ml。 反应缓冲液：100mM Hepes，20mM MgCl2，4mM MnCl2，5mM DTT，0.02％ BSA，200μM NaVO4，pH 7.10 ATP：在-20℃贮存100mM等分试样。在水中稀释至20μM 洗涤缓冲液：含0.1％Tween 20的PBS 抗体稀释缓冲液：PBS中的0.1％牛血清白蛋白(BSA) TMB底物：在使用之前混合TMB底物和过氧化物溶液9∶1，或使用 Neogen的K-Blue底物 终止溶液：1M磷酸 过程 1.板的制备： 在PBS中将PGT储液(50mg/ml，冷冻)稀释至250μg/ml。在Corning 修饰的平底高亲和力ELISA板(Corning#25805-96)的每孔加入 125μl。在空白对照孔中加入125μlPBS。用密封带盖住并在37℃温育 过夜。用250μl洗涤缓冲液洗涤1次，在干燥温育器中于37℃干燥约2 小时。在密封的包內于4℃贮存涂覆的板直至使用。 2.酪氨酸激酶反应： -在20％的DMSO水溶液中以4倍的浓度制备抑制剂溶液。 -制备反应缓冲液 -制备酶溶液，使所需的单位为50μl，例如对于KDR，制成1ng/μl，在反 应中每孔总共50ng。贮存在冰上。 -从100mM水中的储液制造4份20μM的ATP溶液。贮存在冰上 -每孔加入50μl酶溶液(根据激酶的特异活性，典型地为5-50ng酶/ 孔) -加入25μl 4×抑制剂 -加入25μl用于抑制剂分析的4×ATP -在室温温育10分钟 -通过每孔加入50加入25μl 0.05N Hcl终止反应 -洗板 **反应的最终浓度：5μM ATP，5％DMSO 3.抗体结合 -将1mg/ml PY20-HRP(Pierce)抗体(磷酰酪氨酸抗体)的等分试样通 过两步稀释(100×，然后200×)在0.1％BSA的PBS溶液中稀释至 50ng/ml -每孔加入100μl Ab。在室温温育1小时。在4℃温育1小时。 -洗涤4×板 4.着色反应 -制备TMB底物，并且每孔加入100μl -在650nm检测OD，直至达到0.6 -用1M磷酸终止。在板读数计上振动。 -立即在450nm读取OD

最佳温育时间和酶反应条件随酶制备而轻微变化，各批凭经验测 定。

对于Lck，在类似的分析条件下所用的反应缓冲液是100mM MOPSO，pH 6.5，4mM MnCl2，20 mM MgCl2，5mM DTT，0.2％BSA，200mM NaVO4。

式I化合物在治疗与已确定的，包括上面未提到的，和未确定的被 式I化合物抑制的蛋白酪氨酸激酶有关的疾病方面有治疗作用。所有 在本文举例的化合物在50mM或更低浓度都明显地抑制FGFR， PDGFR，KDR，Tie-2，Lck，Fyn，Lyn或Src。一些本发明化合物也在50mM 或更低浓度都明显地抑制其它酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶如 cdc2(cdc1)。 cdc2源

人重组酶和分析缓冲液可以购买(New England Biolabs， Beverly，MA.USA)，或用常规的方法从已知的天然或重组的来源提 纯。

cdc2分析

所用的方案是由购买的试剂提供，很少改变。简单地说，反应在用 新鲜300μM ATP(31μCi/ml)和30μg/ml组蛋白IIIss型最终浓度补充 的，由50mM Tris pH 7.5，100mM NaCl，1mM EGTA，2mM DTT，0.01％Brij， 5％DMSO和10mM MgCl2组成的缓冲液(商品缓冲液)中进行。体积为80μl 含有酶单位的反应在有或没有抑制剂存在下于25℃进行20分钟。通 过加入120μl 10％乙酸终止反应。通过将混合物点在磷酸纤维素纸上， 接着各用75mM磷酸3洗涤5分钟而从未掺入的标记物分离出底物。在 液体闪烁计存在下通过β计数器计数。

某些本发明化合物在低于50μM的浓度明显地抑制Cdc2。 PKC激酶源

PKC的催化亚基可以商购(Calbiochem)。 PKC激酶试验

按照公开的方法(Yasuda，I.，kirshimoto，A.，Tanaka，S.， Tominaga，M.，Sakurai，A.，Nishizuka，Y.生物化学和生物物理 学研究通讯3：166，1220-1227(1990))进行放射活性激酶试验。简 单地说，所有反应都在，由50mM Tris-HCl pH 7.5，10mM MgCl2，2mM DTT，1mM EGTA，100μM ATP，8μM肽，5％DMSO和33P ATP(Ci/mM)组成 的缓冲液中进行。将化合物和酶在反应器中混合，通过加入ATP和底物 混合物启动反应。通过加入10μL终止缓冲液(5mM ATP在75mM磷酸 中的溶液)终止反应，一部分混合物被点在磷酸纤维素滤纸上。所点的 样品在室温下在75mM磷酸中5至15分钟內洗涤3次。通过液体闪烁 计数器将掺入的放射标记物定量。 Erk2酶源

重组的鼠酶和分析缓冲液可以购买(New England Biolabs， Beverly，MA.USA)，或用常规的方法从已知的天然或重组的来源提 纯。

Erk2酶分析

简单地说，反应在用新鲜300μM ATP(31μCi/ml)和30μM髓鞘质碱 性蛋白补充的，由50mM Tris pH 7.5，1mM EGTA，2mM DTT，0.01％Brij， 5％DMSO和10mM MgCl2组成的缓冲液(商品缓冲液)中，在提供者推荐的 条件下进行。掺入放射活性物试验的反应体积和方法如对于PKC(上面) 所述。 T-细胞激活的体外模型

对于由促细胞分裂原或抗原的激活，T-细胞被诱导分泌IL-2，支 持其随后的增生相的一种生长因子。因此，可以测量原代T-细胞或作 为用于T-细胞激活代替物的适当T-细胞系的IL-2的产生或细胞增 生。这些试验都在文献中详细描述过，其参数也都作成文献(最新免疫 学方法，Vol 2，7.10.1-7.11.2中)

简单地说，T-细胞可以通过与同种异体刺激素细胞共培养，一种称 之为单向混合的淋巴细胞反应被激活。反应者和刺激者外周血单核细 胞通过每个生产者指导的Ficoll-Hypaque梯度(Pharmacia)提纯。刺 激细胞通过用丝裂霉素C(Sigma)或γ射线治疗而有丝分裂失活。反应 者和刺激者细胞在有或没有试验化合物存在下，以2∶1的比例共培 养。典型地，105个反应者与5×104个刺激者混合并平铺(200μl体积) 在U型底微滴板(Costar Scientific)上。细胞在用热失活的胎牛血 清(Hyclone Laboratories)或从雄性供体所得的人体混合的AB血 清，5×10-5M 2巯基乙醇和0.5％DMSO补充的RPMI 1640中培养，在收 获之前(典型地为3天)，培养物用0.5μCi 3H胸腺嘧啶(Amersham)脉 冲一天。培养物被收获(Betaplate harvester，Wallac)，通过液体闪 烁器(Betaplate，Wallac)评价同位素的摄取。

相同的培养体系可以用于通过测量IL-2的生产评价T-细胞的激 活。培养启动18至24小时后，除去上清液，通过按照生产者的指导进 行ELISA(R和D体系)测量IL-2浓度。 T-细胞激活的体內模型

化合物的体内效力可以用已知直接测量T-细胞激活或T-细胞已 经被证明为效应子的动物模型进行试验。T-细胞可以在体內通过T-细 胞受体与单克隆抗-CD3抗体(Ab)恒定区部分的连接作用而激活。在此 模型中，BALB/c小鼠在放血前2小时腹膜內给子10μg抗-CD3 Ab。在 抗-CD3 Ab给药1小时之前，用单剂量化合物预处理接受试验药物的 动物。通过ELISA测量促炎细胞因子干扰素-γ(INF-γ)和肿瘤坏死因子 -α(TNF-α)的血清浓度(T-细胞激活指示剂)。类似的模型利用以特异 性抗原(如匙孔嘁血蓝蛋白(KLH))进行体内T细胞引发，接着以相同 抗原再次对染色淋巴结细胞进行体外攻击。如上所述，测定细胞因子 的产生以评估培养细胞的激活状态。简单地说，在第0天，用100微 克用完全弗氏佐剂(CFA)乳化的KLH皮下免疫C57BL/6小鼠。在免疫 前1天，随后在免疫后1，2和3天用化合物预处理动物。在第4天收 集染色的淋巴结，以6×106个细胞/ml的密度在组织培养基(添加有热 灭活的胎牛血清(Hyclone Laboratories)5×10-5M 2-巯基乙醇和 0.5％DMSO)中将淋巴结细胞培养24小时和48小时。然后经ELISA评 估培养物上清液中的自泌T细胞生长因子白细胞介素-2(IL-2)和/或 IFN-γ水平。

也可以在人疾病的动物模型中检测前导化合物。例如实验性自身 免疫脑脊髓炎(EAE)和胶原诱导的关节炎(CIA)动物模型。已描述过大 鼠和小鼠的EAE模型，该模型模拟人多发性硬化的表征(参见FASEB J. 5：2560-2566，1991；鼠模型：Lab.Invest.4(3)：278，1981；啮 齿类动物模型：免疫学杂志，146(4)：1163-8，1991)。简单地说，用 髓鞘质碱性蛋白质(MBP)乳剂或其神经发生肽衍生物和CFA免疫小鼠 或大鼠。加入细菌毒素，如百日咳博德特氏杆菌以诱导急性疾病。通 过经MBP/肽免疫之动物的T细胞过继转移诱导复发/减轻疾病。

可在DBA/1小鼠中通过用II型胶原免疫诱导CIA(免疫学杂 志：142(7)：2237-2243)。早在抗原攻击后10天，小鼠即产生关节炎 的征兆，在免疫后长达90天内对关节炎症状进行评分。在EAE和CIA 模型中，可以预防性地或在疾病开始时施用化合物。有效的药物应能 降低严重性和/或发病率。

本发明的某些化合物可以降低这些模型中的关节炎的严重性和发 病率，因为这些化合物能抑制一种或多种血管生成受体PTK和/或参与 介导炎症反应的蛋白激酶(如lck)。

也可在小鼠同种异体模型，如皮肤(参见免疫学年评，10：333-58， 1992；移植：57(12)：1701-1706，1994)或心脏(Am.J. Anat：113：273，1963)中检测化合物。简单地说，将C57BL/6小鼠的 全厚皮肤移植物移植至BALB/c小鼠。从第6天开始每天检查移植物是 否被排斥。在小鼠新生心脏移植模型中，C57BL/6小鼠的新生心脏被 异位移植至成年CBA/J小鼠的耳廓。移植后4至7天心脏开始跳动， 使用解剖显微镜寻找跳动的停止以肉眼评估排斥。 细胞受体PTK试验

使用下列细胞试验测定本发明的不同化合物对KDR/VEGFR2的活 性和作用水平。可使用本领域众所周知的技术，沿着相同的思路为其 它酪氨酸激酶设计利用特异性配体刺激物的类似受体PTK试验。

Western印迹测定的人脐静脉內皮细胞(HUVEC)中由VEGF-诱导的 KDR磷酸化：

1.HUVEC细胞(得自集中的供体)购自Clonetics(San Diego，CA) 并根据厂商说明进行培养。此试验仅使用早期的几代(3-8代)。使用 完全EBM培养基(Clonetics)，在100mm培养皿(组织培养用Falcon； Becton Dickinson；Plymouth，英国)中培养细胞。

2.为了评价化合物的抑制活性，用胰蛋白酶消化细胞，并以 0.5-1.0×105个细胞/孔的密度接种于6-孔聚簇板(Costar； Cambridge，MA)的每孔中。

3.接种后3至4天，板被90-100％铺满。从所有孔中除去培养基， 用5至10ml PBS冲洗细胞，与5ml不含添加物的EBM基本培养基(即 血清饥饿)保温18至24小时。

4.在1ml EBM培养基中的细胞内加入连续稀释的抑制剂(终浓度 为25μM，5μM或1μM)，于37℃保温1小时。然后在含2ml EBM培养 基的所有孔中加入人重组VEGF165(R & D Systems)至终浓度为 50ng/m1，并于37℃保温10分钟。使用未经处理或仅用VEGF处理的 对照细胞评估背景磷酸化和VEGF诱导的磷酸化。

然后用5至10ml含有1mM正钒酸钠(Sigma)的冷PBS冲洗所有的 孔，刮下细胞并在200微升含有蛋白酶抑制剂(PMSF 1mM，抑蛋白酶 肽1μg/ml，胃酶抑制剂1μg/ml，亮抑蛋白酶肽1μg/ml，钒酸钠1mM， 氟化钠1mM)和1μg/mlDNA酶的RIPA缓冲液(50mM Tris-HCl，pH7， 150mM NaCl，1％NP-40，0.25％脱氧胆酸钠，1mM EDTA)中裂解细胞(所 有化合物均得自Sigma Chemical Company，St Louis，MO)。以 14,000rpm的转速离心裂解物以除去核。

然后通过加入冷(-20℃)乙醇(2倍体积)最少1小时或至多过夜 以沉淀等量蛋白质。在含有5％2-巯基乙醇的Laemli样品缓冲液 (BioRad；Hercules，CA)中重建沉淀物并煮沸5分钟。通过聚丙烯酰 胺凝胶电泳(6％，1.5mm Novex，San Deigo，CA)分辨蛋白质并使用 Novex系统转移至硝酸纤维素膜上。用牛血清白蛋白(3％)封闭之后， 于4℃用抗-KDR多克隆抗体(C20，Santa Cruz Biotechnology；Santa Cruz，CA)或用抗磷酸酪氨酸单克隆抗体(4G10，Upstate Biotechnology，Lake Placid，NY)探测蛋白质过夜。洗涤并与HRP- 缀合的山羊抗-兔或山羊抗-小鼠IgG的F(ab)2保温1小时之后，使用 发射化学发光(ECL)系统(Amersham Life Sciences，Arlington Height，IL)肉眼观察带。本发明的某些例子以低于50μM的浓度显著 抑制细胞VEGF-诱导的KDR酪氨酸激酶磷酸化。 体內子宫水肿模型

该试验测定了化合物抑制小鼠在用雌激素刺激之后的前几个小时 发生的子宫重量急剧增加的能力。已知子宫重量早期增加可能是由子 宫血管系统通透性增加引起的水肿所致。Cullinan-Bove和Koss(内 分泌学(1993)，133：829-837)阐明了雌激素刺激的子宫水肿与子宫 中VEGF mRNA表达增加在时间上的密切关系。使用针对VEGF的中和 单克隆抗体证实了这些结果，所述抗体能显著降低雌激素刺激之后子 宫重量的急剧增加(WO 97/42187)。因此，该系统可用作体內抑制VEGF 信号转导和相关高通透性和水肿的模型。 材料：作为冻干粉末所有激素均购自Sigma(St.Louis，MO)或Cai Biochem(La Jolla，CA)，并根据厂商说明进行制备。 载体成分(DMSO，Cremaphor EL)购自Sigma(St.Louis，MO)。 小鼠(Balb/c，8至12周龄)购自Taconic(Germantown，NY)，并根 据惯用的动物关怀和使用委员会指南在无病原体的动物房中进行圈 养。 方法： 第1天：给Balb/c小鼠腹膜內(i.p.)注射12.5个单位怀孕的母马血 清促性腺素(PMSG)。 第3天：给小鼠腹膜内注射15个单位的人绒毛膜促性腺素(hCG)。 第4天：将小鼠随机分成5至10组，根据溶解性和载体，经腹膜內， 静脉內或p.o.途径，以1-100mg/kg的剂量施用试验化合物。载体对 照组仅接受载体，留下两组不经处理。

30分钟后，给实验组，载体组和1个未经处理组腹膜内注射17- 雌二醇(500μg/kg)。2至3小时之后，通过吸入二氧化碳处死动物。 沿中线切开之后，分离出各个子宫，紧靠宫颈下方并在子宫和输卵管 的连接处切割以摘下子宫。小心除去脂肪和结缔组织，在称重(湿重) 之前不要破坏子宫的完整性。通过在两层滤纸之间用1升盛满水的玻 璃瓶挤压以吸干子宫中的流体，在吸干水分之后给子宫称重(干重)。 湿重和干重之间的差值即为子宫中的流体含量。将处理组的平均流体 含量与未处理或载体处理组的相比较。通过Student’s试验测定显著 性。使用未经刺激的对照组监测雌二醇反应。

结果表明当通过多种途径全身施用本发明的某些化合物时能抑制 水肿形成。

身为血管生成受体酪氨酸激酶抑制剂的本发明的某些化合物也在 新血管生成的Matrigel植入模型中显示出活性。Matrigel新血管生 成模型涉及皮下植入的细胞外基质清晰的“marble”内新血管形成， 所述新血管生成是由产生前血管生成因子的肿瘤细胞的存在诱导的 (例见Passaniti，A等，Lab.Investig(1992)，67(4)，519-528； Anat.Rec，1997，249(1)，63-73；国际癌症杂志，1995，63(5)， 694-701；Vasc.Biol.1995，15(11)，1857-6)。优选将该模型保 留3至4天，终点包括从未用抑制剂处理的动物中除去移植物抗对照 之后进行新血管生成的肉眼观察/显象评分，显微镜微血管密度测定和 血红蛋白的定量测定(Drabkin法)。此模型也可使用bFGF或HGF作为 刺激物。

能抑制一种或多种癌基因，原癌基因或增殖-依赖型蛋白激酶或血 管生成受体PTK的本发明的某些化合物也能抑制小鼠中原发性鼠，大 鼠或人异种移植肿瘤的生长，或抑制鼠模型中的肿瘤转移。 举例

现在描述式I化合物的制备方法。这些方法形成本发明的另一方 面。该方法优选地在大气压下进行。

式I化合物可以通过下式化合物 其中R1，R2，R3，L和A环如前定义，与甲酰胺在50至250℃的温度范围， 非强制性地在例如4-二甲基氨基吡啶催化剂存在下缩合而制备。

式I化合物可以通过式(III)化合物 其中Rx是溴或碘，与下列化合物之一： R3B(OH)2，R3SnCH3或式IV表示的化合物 其中R3如上定义，在催化剂例如钯(O)化合物如Pd(Ph3)4存在下反应而 制备。

其中R1表示烷基或芳烷基的式I化合物可以通过使式(V)化合物 其中R2和R3如前定义，用其中R1表示烷基或芳烷基，而X’表示离去基， 例如卤原子，甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基的式R1X’化合物烷基化而制 备。

其中R1表示非强制性取代的环状醚，如四氢呋喃基或四氢吡喃基 的式I化合物可以通过使式VI化合物 其中R2和R3如前定义，用其中X’如前定义，R1表示非强制性取代的环 状醚的式R1X’化合物烷基化而制备。

其中R1表示环状醚，如非强制性被甲酰基取代的四氢呋喃基或四 氢吡喃基的式I化合物可以通过使式VI化合物用其中R1表示通过本 专业技术人员已知的方法，例如缩醛(参见例如四面体通讯， 30(46)，1989，6259-6262)保护的甲酰基非强制性取代的环状醚的式 R1X化合物烷基化，接着脱保护而制备。其中R1表示环状醚，如被(非强 制性取代的氨基)甲基取代的四氢呋喃基或四氢吡喃基的化合物可以 通过使其中R1表示被甲酰基取代的环状醚化合物还原性氨基化而制 备。

其中R1表示非强制性取代的呋喃基，噻吩基或吡咯基的式I化合 物可以通过4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶与合适的杂芳基硼酸 在铜盐催化剂，例如醋酸铜(II)存在下，在反应物的溶剂，例如卤代溶 剂，如二氯甲烷存在下，在干燥剂，例如4_分子筛存在下，在有机碱，例 如三乙胺或吡啶存在下，在0-50℃的温度范围，优选室温进行反应而 制备。(对于条件，参见四面体通讯，(1998)，Vol.39：2942-2944，和 其参考文献，该论文的全文引作本文参考)。这些化合物可以通过本专 业已知的方法调配，给出其中R1表示被甲酰基取代的呋喃基，噻吩基或 吡咯基的式I化合物。在这些化合物中，甲酰基可以通过本专业已知的 方法制备性氨基化，给出其中R1表示被氨基甲基取代的呋喃基，噻吩基 或吡咯基的式I化合物。另外，其中R1表示呋喃基，噻吩基或吡咯基 的中间体可以进行Mannich反应，给出中R1表示被氨基甲基取代的呋 喃基，噻吩基或吡咯基的中间体。

式I化合物可以通过使式VII化合物 其中R1，R2，R3，L和A环如前定义，而Ry表示离去基，例如卤原子或苯氧 基，与氨或铵盐，例如醋酸铵，在15-250℃的温度范围，优选地在压力 器中反应而制备。

其中R2表示氯，溴或碘的式I化合物可以通过使式VIII化合物 其中R1，R2，R3，L和A环如前定义，与卤化剂，例如碘化剂，例如N-碘代 琥珀酰亚胺，或溴化剂，例如N-溴代琥珀酰亚胺，或氯化剂，例如N-氯 代琥珀酰亚胺反应而制备。

其中-L-R3表示-NHC(O)R3的式I化合物可以通过使式IX化合物 其中R1，R2，R3，L和A环如前定义，而Y表示被保护的胺，与其中Rx表示 离去基，例如氯原子的式R3CORx的化合物反应而制备。另外，其中Y表 示卤原子，例如氯的式IX化合物可以与式R3CORx的化合物反应，其产物 与氨反应给出式I化合物。类似的方法可以用于制备其中-L-R3是 -NRSO2R3的式I化合物。类似的方法可被用于制备其中-L-R3是-NRCO2-R3或-NRCONR’的化合物，R和R’如前定义。

其中-L-R3是-OSO2-的式I化合物可以通过使式X化合物 其中R1，R2和A环如前定义，与式R4SO2Rx的化合物反应而制备。

式I化合物然后可以从这类中间体按照后面所述的图解2或图解2 的变通方法制备。

式II化合物可以如图解1所示制备，其中IPA表示丙-2-醇。

图解I

本专业技术人员应该理解，式I化合物可以通过已知的化学反应 转化为其它式化合物。例如，烷氧基可以被裂解给出羟基，而硝基可以 被还原为胺，胺又可以被酰化，磺酰化或磷酰化，而N-酰基化合物可以 被水解为胺。其中-L-是S的式I化合物可以通过本专业技术人员已知 的方法被氧化给出其中-L-分别表示SO和SO2的式I化合物。

式III化合物是可以购买到的，或者通过本专业技术人员已知的 方法制备。

其中R2表示氢的式V化合物可以如图解2所示制备。其氨基可以 在最后步骤之前被保护，然后在图解2的最后步骤之后，通过本专业技 术人员已知的方法脱保护。其中R2不是氢的式V化合物可以通过类似 的方法制备(参见药物化学杂志，(1990)，33，1984)。

                         图解2

在图解2中，(A环)-L-R3在胺化之前可以首先被偶合。而如前定 义的取代基R1在进行任何步骤之前都可以存在。

其中Ry是-Cl的式VII化合物可以如图解3所示制备。

                    图解3

其中(A环)-L-R3不存在的化合物可以如图解4和如药物化学杂志， (1998)，31：390和其所引用的参考文献所述制备。其中(A环)-L-R3 不是氢的化合物可以通过类似的方法制备。

                     图解4

式VII化合物可以通过类似于制备式V化合物的方法，偶合5-碘 化合物而制备。

R1可以通过在图解5和6中给出的方法修饰。在图解5和6中，P 表示保护基

图解5 图解6

本专业技术人员应该理解，在取代基与所述方法之一中已经被修 饰过的官能团相同，或相似的情况下，这些取代基在该方法进行之前需 要保护，在过程后脱保护。否则的话，竞争性副反应就会发生。可以使 用另一上述方法，其中取代基没有干扰。合适的保护基和其加入和除去 方法的例子可以在T.W.Green，John Wiley和Sons，1981出版的 教科书“有机合成的保护基”中找到。例如，合适的胺保护基是甲酰 基或乙酰基。

下列实施例化合物用在上面概括的一般制备方法制备： 实施例1：N-(4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸苄基酯 a)四氢-2H-4-吡喃基三氟甲磺酸酯

将吡啶(1.7ml，20.97mmol)加入四氢-2H-4-吡喃醇 (2ml，20.97mmol)的二氯甲烷(16ml)溶液中。将烧瓶浸入冰水浴中， 并在10分钟內滴加三氟甲磺酸酐(3.6ml，20.97mmol)的二氯甲烷 (7ml)溶液。20分钟后，将反应混合物过滤，固体用小量二氯甲烷洗 涤。合并的滤液用水，1.0N HCl，水和盐水洗涤。有机层被干燥(硫酸 镁)并过滤。蒸发溶剂给出四氢-2H-4-吡喃基三氟甲磺酸酯。1H

NMR(CDCl3)δ1.99(m，2H)，2.11(m，2H)，3.58(m，2H)，3.96(m，2H)，5.17

(m，1H). b)4-氯-5-碘-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶

在0℃，将4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(3.0g，10.73mmol) 以小批量加入氢化钠(0.891g，22.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(40ml) 溶液中。加完后，移走冰浴，产生的混合物被搅拌30分钟。滴加四氢- 2H-4-吡喃基三氟甲磺酸酯，混合物在室温搅拌24小时。将混合物倒 入冰水(100ml)中，过滤收集固体，通过重结晶纯化，给出4-氯-5-碘- 7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。

1H NMR(CDCl3)δ2.06(m，2H)，3.63(m，2H)， 4.16(m，2H)，5.00(m，1H)，7.45(s，1H)，8.61(s，1H).LC/MS(MH+＝364) c)N-(4-(4-氯-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5- 基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯

将N-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷- 2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(1.66g，4.75mmol)在水中通过超声波 在真空脱气1分钟。将4-氯-5-碘-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶(1.1g，3.17mmol)，四(三苯膦)钯(O)(0.22g，0.19mmol)， 碳酸钠(0.8g，7.60mmol)和1，2-二甲氧基乙烷(30ml)加入含水混合 物中。产生的悬浮液再次脱气2分钟，然后在85℃加热24小时。使反 应混合物冷却至室温，并将溶剂蒸发。残余物被溶于乙酸乙酯。有机层 被洗涤和干燥(硫酸镁)。固体通过快速硅胶柱层析纯化，用庚烷/乙酸 乙酯(7∶3)作流动相，给出N-(4-(4-氯-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯。

1H NMR(CDCl3)δ1.55(s，9H)，2.10(m，4H)，3.66(m，2H)，3.92(s，3H)，4.16

(m，2H)，5.05(m，1H)，7.06(m，2H)，7.14(s，1H)，7.32(s，1H)，8.13(br.d，J＝8

 Hz，1H)，8.64(s，1 H).LC/MS(MH+＝459) d)4-(4-氯-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2- 甲氧基苯胺

在0℃将10％三氟乙酸的二氯甲烷(50ml)溶液加入N-(4-(4-氯- 7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基) 氨基甲酸叔丁基酯中。20分钟后，移走冰浴，产生的溶液在室温搅拌4 小时。除去溶剂，残余物溶于二氯甲烷。加入饱和碳酸氢钠水溶液，分 开两层。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸 镁)，过滤并浓缩。将固体通过硅胶垫纯化，用庚烷/乙酸乙酯(3∶2)作 流动相，给出4-(4-氯-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -5-基)-2-甲氧基苯胺。

1H NMR(CDCl3)δ2.09(m，4H)，2.51(br.s，NH2)，3.66(m，

2H)，3.91(s，3H)，4.16(m，2H)，5.05(m，1H)，6.79(d，J＝8 Hz，2H)，6.93(d，J＝8

Hz，1H)，6.98(s，1H)，7.28(s，1H)，8.63(s，1H).LC/MS(MH+＝359) e)  5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7H-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-胺

在压力管中将氢氧化铵(25ml)加入4-(4-氯-7-四氢-2H-4-吡喃 基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯胺(0.73g，2.03mmol) 的二恶烷(25ml)溶液中。将压力管密封并在122℃加热2天。将管冷 却至室温，并蒸发溶剂。加入乙酸乙酯，有机层被洗涤，干燥(硫酸镁)， 过滤并浓缩，给出5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7H-四氢-2H-4-吡喃基 -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺。

1H NMR(DMSO-d6)δ1.87(m，2H)，2.11(m，2H)，3.52

(m，2H)，3.79(s，3H)，3.99(m，2H)，4.87(m，3H)，6.02(br.s，NH2)，6.73(d，J＝8

Hz，2H)，6.77(d，J＝8 Hz，1H)，6.88(s，1H)，7.33(s，1H)，8.10(s，1H).LC/MS

(MH+＝340) f)N-(4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5- 基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸苄基酯

在0℃，搅拌下，于氮气氛中将氯甲酸苄基酯(16μL，0.110mmol)滴 加到5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7H-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-胺(25mg，0.074mmol)的吡啶(0.7ml)和二氯甲烷 (0.7ml)溶液中。10分钟后，移走冰水浴，产生的混合物被搅拌4小时。 将溶剂蒸发，残余物通过制备性TLC纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作 流动相，给出N-(4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸苄基酯。1HNMR(CDCl3)δ2.07(m， 4H)，3.65(m，2H)，3.9(s，3H)，4.13(m，2H)，4.97(m，1H)，5.23(s，2H)，6.96(s，

1H)，7.03(s，1H)，7.08(d，J＝8Hz，1H)，7.42(m，6H)，8.20(br.s，J＝8 Hz，1H).

8.32(s，1H).LC/MS(MH+＝474). 实施例2：N-(4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸新戊基酯

在0℃，搅拌下，于氮气氛中将氯甲酸新戊基酯(13μL，0.110mmol) 滴加到5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7H-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-胺(25mg，0.074mmol)的吡啶(0.7ml)和二氯甲烷 (0.7ml)溶液中。10分钟后，移走冰水浴，产生的混合物被搅拌4小时。 将溶剂蒸发，残余物通过制备性TLC纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作 流动相，给出N-(4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸新戊基酯。

1H NMR(CDCl3)δ1.00(s，3H)，2.07(m，4H)，3.65(m，

2H)，3.91(s，2H)，3.94(s，3H)，4.13(m，2H)，4.97(m，1H)，5.18(s，2H)，6.97(s，

1H)，7.03(s，1H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，7.25(s，1H)，8.19(br.s，J＝8Hz，1H).8.33

(s，1H).LC/MS(MH+＝454). 实施例3：N-(4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸苯基酯

将5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7H-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.294mmol)溶于二氯甲烷(2ml)。加入吡 啶(2ml)接着加入氯甲酸苯基酯(44μL，0.353mmol)。搅拌3小时后， 加入另外44μL苯基甲磺酰氯，反应混合物被搅拌过夜。除去溶剂，残 余物通过制备性LC/MS纯化，给出N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃 基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸苯基酯。

                             1H NMR(CDCl3-d)6 2.09(m，4H)，3.66(m，2H)，   3.98(s，3H)，4.16(m，2H)，4.98(m，1H)，5.24(s，2H)，7.09(m，3H)，7.23(m，4H)，   7.41(m，2H)，7.62(s，1H)，8.20(bd，J＝7.80Hz，1H)，8.33(s，1H).LC/MS MH+＝460. 实施例4：N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸四氢-2H-4-吡喃基酯4-硝基 苯基四氢-2H-4-吡喃基碳酸酯

将四氢-2H-4-吡喃醇(1.0ml，10.5mmol)与4-甲基吗啉(2.0ml) 在二氯甲烷(20ml)中混合。往反应混合物中慢慢加入4-硝基氯甲酸酯 (1.98g，9.82mmol)。搅拌5小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释。有 机层用水，1.0N HCl，饱和碳酸氢钠，盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸 发。粗产物通过快速硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/庚烷(4∶1)作流动相， 给出4-硝基苯基四氢-2H-4-吡喃基碳酸酯(1.5g，5.62mmol)。   1H NMR(CDCl3-d)δ1.87(m，2H)，2.06(m，2H)，3.58(m，2H)，3.98(m，2H)，4.97   (m，1H)，7.40(d，J＝9.0Hz，2H)，8.30(d，J＝9.0Hz，2H). a)N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5- 基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸四氢-2H-4-吡喃基酯

将5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7H-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-胺(57mg，0.168mmol)和4-硝基苯基四氢-2H-4-吡喃 基碳酸酯(90mg，0.336mmol)在吡啶(1ml)中混合。搅拌5小时后，加入 另外90mg4-硝基苯基四氢-2H-4-吡喃基碳酸酯，反应混合物被搅拌2 天。除去溶剂，残余物通过制备性薄层色谱纯化，给出N-[4-(4-氨基- 7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基] 氨基甲酸四氢-2H-4-吡喃基酯(30mg，0.064mmol)。1H NMR(CDCl3-d)δ

1.78(m，4H)，2.08(m，4H)，3.60(m，4H)，3.94(s，3H)，3.97(m，2H)，4.15(m，

2H)，4.98(m，2H)，5.23(s，2H)，6.78(s，1H)，7.04(s，1H)，7.07(d，J＝8.3Hz，

1H)，8.16(bd，J＝7.90Hz，1H)，8.33(s，1H).LC/MS MH+＝468. 实施例5：N-(4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸3-吡啶甲基酯盐酸盐 a)  (3-吡啶甲基)碳酸4-硝基苯基酯

将4-硝基氯甲酸酯(2.49g，12.3mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液在 冰水浴中冷却。慢慢加入3-吡啶基甲醇(1.0ml，10.3mmol)和4-甲基 吗啉(2.0ml，18.5mmol)。20分钟后，移走冰水浴，使反应混合物温热 至室温。30分钟后，加入乙酸乙酯并将反应混合物过滤。滤液用水，饱 和碳酸氢钠，盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发给出(3-吡啶甲基)碳 酸4-硝基苯基酯。

1H NMR(CDCl-d)δ7.38(m，3H)，7.79(m，1H)，8.28(d，

J＝9.09Hz，2H)，8.65(m，1H)，8.72(s，1H). b)N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5- 基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸3-吡啶甲基酯

将5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7H-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-胺(25mg，0.074mmol)溶于二氯甲烷(0.7ml)。加入吡 啶(0.7ml)接着加入4-硝基苯基(3-吡啶甲基)碳酸酯 (30mg，0.110mmol)。100℃加热过夜后，除去溶剂，残余物通过制备性 LC/MS纯化，给出N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸3-吡啶甲基酯 (12mg，0.025mmol)。1H NMR(CDCl3-d)δ2.08(m，

4H)，3.65(m，2H)，3.92(s，3H)，4.15(m，2H)，4.96(m，1H)，5.26(s，2H)，5.54

(bs，2H)，6.97(s，1H)，7.04(s，1H)，7.08(d，J＝8.2Hz，1H)，7.35(m，2H)，7.79(d，

J＝7.8Hz，1H)，8.15(m，1H)，8.29(s，1H)，8.61(s，1H)，8.71(s，1H).LC/MS

MH+＝475 c)N-(4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5- 基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸3-吡啶甲基酯盐酸盐

将N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -5-基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸3-吡啶甲基酯(12mg，0.025mmol)溶 于乙酸乙酯(2.0ml)。慢慢加入1.0N HCl的乙醚(1ml)溶液。在氮气 中过滤收集沉淀，给出N-(4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸3-吡啶甲基酯盐酸盐 (13mg，0.25mmol)。                                          1H NMR

(DMSO-d6)δ1.91(m，2H)，2.17(m，2H)，3.54(m，2H)，3.87(s，3H)，4.03(m，

2H)，4.97(m，1H)，5.23(s，2H)，7.05(d，J＝8.2Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.51(m，

1H)，7.81(d，J＝8.2Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.95(m，1H)，8.42(s，1H)，8.60(s，1H)，

8.71(s，1H)，8.82(s，1H).LC/MS MH+＝475. 实施例6：N-(4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸2-吗啉代乙基酯盐酸盐

将N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -5-基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸苯基酯(25mg，0.054mmol)在吡啶 (0.7ml)中与2-吗啉-1-乙醇(0.1ml)混合。将反应混合物在100℃加 热过夜。除去溶剂，残余物通过制备性逆相HPLC纯化，给出N-(4-(4- 氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基 苯基)氨基甲酸2-吗啉代乙基酯盐酸盐(24mg，0.045mmol)。

                                                             1H NMR(DMSO-

d6)δ1.88(m，2H)，2.16(m，2H)，3.55(m，8H)，3.90(s，3H)，4.03(m，4)，4.49(m，

2H)，4.92(m，1H)，7.07(m，1H)，7.15(s，1H)，7.65(bs，2H)，7.84(s，1H)，8.45(s，

1H)，8.75(s，1H)10.95(bs，1H).LC/MS MH+＝497. 实施例7：N-(4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸(4-溴-1，3-噻唑-5-基)甲基酯 a)  2，4-二溴-1，3-噻唑-5-甲醛

将1，3-噻唑-2，4-二酮(3.52g，30mmol)和三溴氧磷 (43g，150mmol)与二甲基甲酰胺(2.56ml，34mmol)混合。然后将混合 物在75℃加热1小时，并在100℃加热5小时。冷却至室温后，将混合 物加入冰水(500ml)中，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用饱和碳 酸氢钠洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发，给出的褐色固体用石油醚洗 涤。蒸发溶剂给出2，4-二溴-1，3-噻唑-5-甲醛(1.74g，6.42mmol)。

       1H NMR(CDCl3-d)δ9.90(S，1H). b)(2，4-二溴-1，3-噻唑-5-基)甲醇

将2，4-二溴-1，3-噻唑-5-甲醛(1.74g，6.42mmol)在0℃溶于甲 醇(70ml)。以小批量加入硼氢化钠(0.244g，6.42mmol)。10分钟后移 走冰水浴，并将混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂，并加入饱和氯化 铵。加入1.0N氢氧化钠将pH调节至10。水层用乙酸乙酯萃取。合并 的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残余物通过快速柱层 析纯化，给出(2，4-二溴-1，3-噻唑-5-基)甲醇(0.946g，3.47mmol)。

      1H NMR(CDCl3-d)δ 2.11(bs，1H)δ4.79(S，2H). c)(4-溴-1，3-噻唑-5-基)甲醇

使(2，4-二溴-1，3-噻唑-5-基)甲醇(0.94g，3.44mmol)，碳酸钠 三水合物(1.34g)和Pd/C(10％，0.07g)在甲醇(33ml)中混合。产生的 混合物在60psi氢化2天。将固体经硅藻土垫过滤。蒸发溶剂，残余物 通过快速柱层析纯化，给出(4-溴-1，3-噻唑-5-基)甲醇 (0.32g，2.78mmol)。

1H NMR(CDCl3-d)δ 2.29(bs，1H)δ 4.86(s，2H)，8.72(s，1H). d)N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5- 基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸(4-溴-1，3-噻唑-5-基)甲基酯

将N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -5-基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸苯基酯(28mg，0.061mmol)在吡啶 (0.5ml)中与(4-溴-1，3-噻唑-5-基)甲醇(50mg，0.434mmol)混合。将 反应混合物在100℃加热过夜。除去溶剂，残余物通过制备性逆相HPLC 纯化，给出N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸(4-溴-1，3-噻唑-5-基)甲基 酯。                                              1H NMR(CDCl-d)δ2.07(m，

4H)，3.65(m，2H)，3.92(s，3H)，4.13(m，2H)，4.98(m，1H)，5.35(s，1H)，5.40(s，

2H)，6.97(s，1H)，7.04(s，1H)，7.09(m，1H)，7.35(s，1H)，8.17(s，1H)，8.32(s，

1H)，8.78(s，1H).LC/MS MH+＝481. 实施例8：N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸四氢-3-呋喃基酯

将N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -5-基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸苯基酯(30mg，0.065mmol)在吡啶 (0.5ml)中与四氢-3-呋喃甲醇(0.05ml)混合。将反应混合物在100℃ 加热过夜。除去溶剂，残余物通过制备性逆相HPLC纯化，给出N-[4- (4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲 氧基苯基]氨基甲酸四氢-3-呋喃基酯(14mg，0.031mmol)。

                             1H NMR(CDCl-d)δ2.07(m，6H)，3.66(m，2H)，

3.96(m，7H)，4.13(m，2H)，4.98(m，1H)，5.26(s，2H)，5.40(m，1H)，6.97(s，1H)，

7.04(s，1H)，7.08(d，J＝8.2Hz，1H)，7.26(s，1H)，8.30(s，1H)，8.32(s，1H).LC/MS

MH+＝455. 实施例9和10：N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸1，3-二恶烷-5-基酯

N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶- 5-基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸1，3-二氧戊环-4-基甲基酯

将N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -5-基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸苯基酯(30mg，0.065mmol)在吡啶 (0.5ml)中与甘油缩甲醛(0.05ml)混合。将反应混合物在100℃加热过 夜。除去溶剂，残余物通过制备性逆相HPLC纯化，给出N-[4-(4-氨基 -7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基] 氨基甲酸1，3-二恶烷-5-基酯(2mg，0.004mmol)。

                             1H NMR(CDCl-d)δ2.06(m，4H)，3.66(m，2H)，

3.92(m，3H)，4.07(m，6H)，4.79(m，1H)，4.83(d，J＝6.3Hz，1H)，4.96(m，1H)，

5.04(d，J＝6.3Hz，1H)，6.15(vbs，2H)，6.96(s，1H)，7.05(m，2H)，7.53(s，1H)，8.15

(d，J＝8.2Hz，1H)，8.22(s，1H).LC/MS MH+＝471 和N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5- 基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸1，3-二氧戊环-4-基甲基酯 (6.0mg，0.013mmol)。

                                               1H NMR(CDCl-d)δ2.06(m，

4H)，3.66(m，2H)，3.75(m，1H)，3.92(m，3H)，4.03(m，1H)，4.13(m，1H)，4.34(m，

2H)，4.94(s，1H)，4.97(m，1H)，5.10(s，1H)，5.32 (bs，2H)，6.97(s，1H)，7.03(m，

2H)，7.06(d，J＝8.2Hz，1H)，7.38(s，1H)，8.15(d，J＝7.9Hz，1H)，8.31(s，1H).LC/MS

MH+＝471. 实施例11：N-(4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸2-吡啶甲基酯盐酸盐

将N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -5-基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸苯基酯(30mg，0.065mmol)在吡啶 (0.5ml)中与2-吡啶基甲醇(0.05ml)混合。将反应混合物在100℃加 热过夜。除去溶剂，残余物通过制备性逆相LC/MS纯化，给出N-(4-(4- 氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基 苯基)氨基甲酸2-吡啶甲基酯(11mg，0.023mmol)。将固体溶于乙酸乙 酯(2ml)，慢慢加入1.0N HCl的乙醚(0.1ml)溶液。在氮气中过滤收集 沉淀，给出N-(4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸2-吡啶甲基酯盐酸盐 (12mg，0.023mmol)。

                                   1H NMR(DMSO-d6)δ1.92(m，2H)，2.16(m，

2H)，3.55(m，2H)，3.89(s，3H)，4.02(m，2H)，4.91(m，1H)，5.23(s，2H)，7.05(d，

J＝8.2Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.37(m，1H)，7.53(d，J＝7.8Hz，1H)，7.87(m，3H)，

8.42(s，1H)，8.57(d，J＝4.2Hz，1H)，8.85(s，1H).LC/MS MH+＝475. 实施例12：N-(4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸4-吡啶甲基酯盐酸盐

将N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -5-基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸苯基酯(30mg，0.065mmol)在吡啶 (0.5ml)中与4-吡啶基甲醇(0.05ml)混合。将反应混合物在100℃加 热过夜。除去溶剂，残余物通过制备性逆相LC/MS纯化，给出N-(4-(4- 氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基 苯基)氨基甲酸4-吡啶甲基酯(11mg，0.023mmol)。将固体溶于乙酸乙 酯(2ml)，慢慢加入1.0N HCl的乙醚(0.1ml)溶液。在氮气中过滤收集 沉淀，给出N-(4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸4-吡啶甲基酯盐酸盐 (12mg，0.023mmol)。

                                    1H NMR(DMSO-d6)δ1.91(m，2H)，2.16(m，

2H)，3.55(m，2H)，3.90(s，3H)，4.03(m，2H)，4.92(m，1H)，5.34(s，2H)，7.06(d，

J＝8.2Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.73(m，1H)，7.81(m，1H)，7.87(s，1H)，8.46(s，1H)，

8.76(d，J＝5.6Hz，1H)，9.05(s，1H).LC/MS：MH+＝475. 实施例13：N-(4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸(5-甲基-3-异恶唑基)甲基酯

将N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -5-基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸苯基酯(30mg，0.065mmol)在吡啶 (0.5ml)中与(5-甲基-3-异恶唑基)甲醇(0.05ml)混合。将反应混合物 在100℃加热过夜。除去溶剂，残余物通过制备性逆相LC/MS纯化，给 出N-(4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5- 基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸(5-甲基-3-异恶唑基)甲基酯 (18mg，0.038mmol)。                                                   1H NMK

(CDCl-d)δ 2.06(m，4H)，2.44(s，3H)，3.64(m，2H)，3.91(s，3H)，4.13(m，2H)，4.96

(m，1H)，5.26(s，2H)，6.12(s，1H)，6.95(s，1H)，7.06(m，2H)，7.39(s，1H)，8.17(bs，

1H)，8.21(s，1H).LC/MS：MH+479. 实施例14：N-(4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸[(2S)-5-氧代四氢-1H-2-吡咯 基]甲基酯

将N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -5-基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸苯基酯(30mg，0.065mmol)在吡啶 (0.5ml)中与(5S)-5-(羟甲基)四氢-1H-2-吡咯酮(0.05ml)混合。将 反应混合物在100℃加热过夜。除去溶剂，残余物通过制备性逆相 LC/MS纯化，给出N-(4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸[(2S)-5-氧代四氢-1H- 2-吡咯基]甲基酯(10mg，0.021mmol)。

1H NMR(CDCl-d)δ1.90(m，1H)，2.06(m，4H)，2.34(m，1H)，2.41(m，2H)，3.64

(m，2H)，3.94(s，3H)，4.04(m，2H)，4.14(m，2H)，4.98(m，1H)，5.33(m，3H)，

6.10(s，1H)，6.98(s，1H)，7.04(s，1H)，7.09(m，1H)，7.31(s，1H)，8.11(bs，1H)，8.32

(s，1H).LC/MS：MH+481. 实施例15：N-(4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸4-氨基苄基酯 a)N-(4-(羟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁基酯

将(4-氨基苯基)甲醇(1.23g，10mmol)和二异丙基乙基胺 (2.6ml，15mmol)在二氯甲烷(50ml)中与重碳酸二叔丁基酯 (2.62g，12mmol)混合。混合物在室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯，有机 层用水，1.0N HCl，饱和碳酸氢钠，水，盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸 发。粗产物通过快速柱层析纯化，用乙酸乙酯/庚烷(2∶3)洗脱，给出 N-(4-(羟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁基酯(2.16g，9.67mmol)。

               1H NMR(CDCl-d)δ1 52(s，9H)，4.63(s，2H)，6.47(bs，1H)，7.30    (d，8.5Hz，2H)，7.36(d，8.5Hz，2H). b)N-(4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5- 基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸4-氨基苄基酯

将N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -5-基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸苯基酯(51mg，0.111mmol)在吡啶 (0.8ml)中与N-(4-(羟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁基酯 (119mg，0.533mmol)混合。将反应混合物在100℃加热过夜。除去溶 剂，残余物通过制备性逆相LC/MS纯化，给出N-(4-(4-氨基-7-四氢- 2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲 酸4-氨基苄基酯(9mg，0.015mmol)。                                     1H NMR

(CDCl-d)δ1.52(s，1H)，2.08(m，4H)，3.65(m，2H)，3.90(s，3H)，4.14(m，2H)，

4.97(m，1H)，5.17(s，2H)，5.37(bs，1H)，6.55(s，1H)，6.95(s，1H)，7.03(s，1H)，

7.06(m，1H)，7.31(s，1H)，7.38(m，3H)，8.16(bs，1H)，8.30(s，1H).LC/MS：

MH+589. 实施例16：N1-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]苯甲酰胺

将5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7H-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-胺(80mg，0.236mmol)溶于二氯甲烷(2.0ml)。加入吡 啶(2.0ml)接着加入苯甲酰氯(41μL，0.353mmol)。室温搅拌2小时后， 除去溶剂，残余物溶于1ml DMSO，加入甲醇(1ml)，形成沉淀。过滤收集 固体，给出N1-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]苯甲酰胺(64mg，0.144mmol)。

                                                1H NMR(CDCl3-d)δ2.12(m，

4H)，3.67(m，2H)，3.99(s，3H)，4.17(m，2H)，4.99(m，1H)，7.03(s，1H)，7.04(s，

1H)，7.14(d，J＝8.2Hz，1H)，7.53(m，3H)，7.94(d，J＝7.8Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.58

(s，1H)，8.63(d，J＝8.2Hz，1H).LC/MS：MH+＝444 实施例17：N2-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]-2-吡啶甲酰胺

将5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7H-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-胺(80mg，0.236mmol)溶于二氯甲烷(2.0ml)。加入吡 啶(2.0ml)接着加入2-吡啶甲酰氯盐酸盐(63mg，0.353mmol)。室温搅 拌2小时后，除去溶剂，残余物溶于1ml DMSO，加入甲醇(1ml)，形成沉 淀。过滤收集固体，给出N2-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]-2-吡啶甲酰胺 (84mg，0.189mmol)。

                                                 1H NMR(CDCl3-d)δ2.12(m，

4H)，3.67(m，2H)，4.03(s，3H)，4.14(m，2H)，5.00(m，1H)，5.37(s，1H)，7.04(s，

1H)，7.09(s，1H)，7.14(d，J＝8.2Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.92(m，1H)，8.33(s，1H)，

8.70(d，J＝8.2Hz，1H)，10.62(s，1H).LC/MS：MH+＝445. 实施例18：N5-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]-1，3-二甲基-1H-5-吡唑甲酰胺

将5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7H-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-胺(80mg，0.236mmol)溶于二氯甲烷(2.0ml)。加入吡 啶(2.0ml)接着加入2-吡啶甲酰氯盐酸盐(63mg，0.353mmol)。室温搅 拌2小时后，除去溶剂，残余物溶于1ml DMSO，加入甲醇(1ml)，形成沉 淀。过滤收集固体，给出N5-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]-1，3-二甲基-1H-5-吡唑甲 酰胺(30mg，0.065mmol)。

1H NMR(CDCl3-d)δ2.11(m，4)，2.32(s，3H)，3.66(m，2H)，3.99(s，3H)，

4.13(m，2H)，4.17(s，3H)，4.99(m，1H)，5.22(bs，2H)，6.46(s，1H)，7.03(s，1H)，

7.07(s，1H)，7.12(d，J＝8.2Hz，1H)，8.33(2，2H)，8.49(d，J＝8.2Hz，1H).LC/MS：

MH+＝462. 实施例19：N1-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]-2，2-二甲基丙酰胺

将5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7H-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-胺(50mg，0.147mmol)溶于二氯甲烷(1.5ml)。加入吡 啶(1.5ml)接着加入2，2-二丙酰氯(31mg，0.221mmol)。室温搅拌2小 时后，除去溶剂，残余物溶于1ml DMSO，加入甲醇(1ml)，形成沉淀。过 滤收集固体，给出N1-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]-2，2-二甲基丙酰胺 (27mg，0.064mmol)。

                                                                1H NMR(CDCl3-

d)δ1.35(s，9H)，2.09(m，4H)，3.66(m，2H)，3.96(s，3H)，4.13(m，2H)，4.97(m，

1H)，5.46(bs，2H)，6.98(s，1H)，7.04(s，1H)，7.07(d，J＝8.2Hz，1H)，8.15(s，1H)，

8.29(s，1H)，8.49(d，J＝8.2Hz，1H).LC/MS：MH+＝424. 实施例20：N1-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]-1-环戊烷甲酰胺

将5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7H-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-胺(50mg，0.147mmol)溶于二氯甲烷(1.5ml)。加入吡 啶(1.5ml)接着加入1-环戊烷甲酰氯(31mg，0.221mmol)。室温搅拌2 小时后，除去溶剂，残余物溶于1ml DMSO，加入甲醇(1ml)，形成沉淀。 过滤收集固体，给出N1-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]-1-环戊烷甲酰胺 (33mg，0.076mmol)。                                          1H NMR(CDCl3-

d)δ1.66(m，2H)，1.81(m，2H)，1.95(m，4H)，2.06(m，4H)，2.77(m，1H)，3.65(m，

2H)，3.94(s，3H)，4.15(m，2H)，4.96(m，1H)，5.37(bs，2H)，6.98(s，1H)，7.03(s，

1H)，7.07(d，J＝8.2Hz，1H)，7.84(s，1H)，8.30(s，1H)，8.49(d，J＝8.2Hz，1H).

LC/MS：MH+＝437. 实施例21：N1-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]-1-环戊烷甲酰胺

将5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7H-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-胺(50mg，0.147mmol)溶于二氯甲烷(1.5ml)。加入吡 啶(1.5ml)接着加入3-苯基丙酰氯(37mg，0.221mmol)。室温搅拌2小 时后，除去溶剂，残余物溶于1ml DMSO，加入甲醇(1ml)，形成沉淀。过 滤收集固体，给出N1-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]-1-环戊烷甲酰胺 (7mg，0.015mmol)。

                                                            1H NMR(CDCl3-d)

δ2.07(m，4H)，2.75(m，2H)，3.09(m，2H)，3.65(m，2H)，3.88(s，3H)，4.13(m，2H)，

4.96(m，1H)，5.97(bs，2H)，6.93(s，1H)，7.05(m，2H)，7.26(m，5H)，7.70(s，1H)，

8.24(s，1H)，8.46(d，J＝8.2Hz，1H).LC/MS：MH+＝472. 实施例22：5-(4-苯氧基苯基)-7-(3-四氢呋喃基)-7H-吡咯并[2，3- d]嘧啶-4-基胺 a)在0℃搅拌下，于氮气氛中将甲苯磺酰氯(12.0g)分批加入3-羟基 四氢呋喃(5.0g)在吡啶(100ml)中的混合物中。混合物在0℃搅拌2 小时，然后温热至室温。混合物在室温搅拌72小时。将混合物冷却至 0℃，加入5M盐酸(200ml)。混合物用乙酸乙酯萃取，合并的乙酸乙酯 萃取液用2M盐酸洗涤，然后用盐水洗涤，然后干燥，过滤并蒸发，给出 3-甲苯磺酰氧基四氢呋喃油状物。 b)在氮气氛中搅拌下，将氢化钠(120mg，60％的矿物油中的分散液) 加入4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(906mg)和 二甲基甲酰胺(30ml)的溶液中。将混合物搅拌30分钟，然后在搅拌下 加入3-甲苯磺酰氧基四氢呋喃(750mg)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液。 将混合物在95℃加热18小时，然后真空蒸发。残余物分配在乙酸乙酯 和水之间。分出乙酸乙酯层，干燥并蒸发，给出的残余胶状物用乙醚研 制，给出5-(4-苯氧基苯基)-7-(3-四氢呋喃基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-4-基胺m.p.196-196.5℃。 实施例23：5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-四氢呋喃基)-7H-吡咯并[2，3- d]嘧啶-4-基胺

类似于实施例1的方式，使4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶与4-甲苯磺酰氧基四氢吡喃反应，快速柱层析之后给 出5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-四氢呋喃基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶- 4-基胺，m.p.193-193.5℃。 实施例24：4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7-[4-(N-叔丁氧羰基)四氢异 恶唑基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺 a)在0℃于氮气氛中搅拌下将重碳酸二叔丁基酯(4.56g)加入4-羟 基四氢异恶唑(2.4g)和三乙胺(4.2g)的四氢呋喃(100ml)溶液中。混 合物在室温下搅拌72小时，然后过滤。减压蒸发滤液，给出N-(叔丁氧 羰基)-4-羟基四氢异恶唑油状物，将其直接用于本实施例的下步。 b)将a)的产物(3.6g)在吡啶(50ml)中于0℃，在氮气氛中搅拌，然后 在搅拌下于0℃分批加入甲苯磺酰氯(3.62g)。将混合物在0℃搅拌1 小时，然后于18小时內温热至室温。减压除去吡啶，加入乙酸乙酯 (50ml)和柠檬酸(50ml 1M水溶液)。分出有机层并用1M柠檬酸溶液洗 涤，然后用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发，给出的油状物通过快速柱层析 纯化，用含有20-30％乙酸乙酯，b.p40-60℃的石油醚作流动相。收集 合适的级分，合并给出N-(叔丁氧羰基)-4-甲苯磺酰氧基四氢异恶 唑，m.p.63-65℃。 c)在搅拌下，0℃于氮气氛中将4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶(1.0g)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液滴加到氢化钠 (0.145g，60％的矿物油分散液)的二甲基甲酰胺(60ml)悬浮液中。将混 合物在0℃搅拌1小时，然后加入b)的产物(1.25g)。将混合物在100 ℃加热3小时，然后冷却至室温，用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取，给出油 状物。将该油状物用乙酸乙酯研制，过滤收集所得的固体，给出4-氨基 -5-(4-苯氧基苯基)-7-[4-(N-叔丁氧羰基)四氢异恶唑基]-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-4-基胺，m.p.162-163℃。 实施例25：5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-四氢异恶唑基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基胺二盐酸盐

将实施例3的产物(0.29g)溶于二氯甲烷(8ml)，然后在0℃搅拌， 同时加入三氟乙酸(2.0ml)。使混合物温热至室温并在室温搅拌2小 时。将混合物用碳酸氢钠溶液碱化，并用二氯甲烷萃取，给出的油状物 通过快速柱层析纯化，用乙酸乙酯然后是乙酸乙酯/甲醇(9∶1)作流动 相。收集合适的级分并合并，然后蒸发，给出的固体被溶于乙酸乙酯， 然后用氯化氢乙醚溶液(3.0ml，1M溶液)处理。过滤收集所得的固体， 用乙醚洗涤并在45℃真空干燥2小时，给出5-(4-苯氧基苯基)-7-(4- 四氢异恶唑基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺二盐酸盐，m.p.208 ℃(分解)。 实施例26：2-[(4-(4-氨基-7-(3-四氢呋喃基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基)苯氧基]苄基醇 a)在0℃，氮气氛中将4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(5.0g)加 入氢化钠(0.79g 60％的矿物油分散液)的N，N-二甲基甲酰胺(100ml) 溶液中。混合物被搅拌直至氢气停止逸出。在0℃加入3-甲苯磺酰氧 基四氢呋喃(4.65g)，然后使混合物温热至90℃。混合物在室温搅拌2 小时，然后室温搅拌过夜。小心地加入水(100ml)，混合物用乙酸乙酯 萃取，给出4-氯-5-碘-7-(3-四氢呋喃基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧 啶，m.p.184-186℃。 b)在氮气氛中，搅拌下，将4-碘苯酚(25.0g)，2-氟苯甲醛(14.14g)， 碳酸钾(31.5g)和二甲基甲酰胺(500ml)的混合物在120℃加热15小 时。将混合物冷却至室温并过滤。往滤液中加入水，混合物用乙酸乙酯 萃取，给出的固体用热己烷(500ml)研制。倾析上清液，将残余的胶状 物冷却。过滤收集沉淀的固体，给出2-(4-碘苯氧基)苯甲醛，m.p. 84.5-86℃。 c)使甲苯(250ml)脱氧，然后氮气化30分钟。将2-(4-碘苯氧基)苯 甲醛(6.46g)，六甲基二锡(10.0g)和四(三苯膦)钯(O)(1.4g)加入甲 苯中。使混合物在氮气中回流搅拌7小时。使混合物冷却至室温然后 过滤。将滤液蒸发，残余物通过快速硅胶柱层析纯化，用3％乙酸乙酯 /b.p.40-60℃的石油醚作流动相，给出2-(4-三甲基锡烷基苯氧基)苯 甲醛油状物。 d)将c)的产物(1.80g)，b)的产物(1.76g)，三(二亚苄基丙酮)二钯 (228mg)，三苯基胂(383mg)和二甲基甲酰胺(75ml)的混合物在氮气中 于65℃搅拌70小时。使混合物冷却至室温并用水淬灭。将混合物用 乙酸乙酯萃取，给出的残余物通过快速硅胶柱层析纯化，用增量的30- 50％乙酸乙酯/b.p.40-60℃的石油醚作流动相，给出的固体用乙醚研 制并过滤，给出2-[(4-(4-氯-7-(3-四氢呋喃基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基)苯氧基]苯甲醛固体。 e)使d)的产物(360mg)溶于甲醇(5ml)，并在0℃搅拌下加入硼氢化 钠(65mg)。使混合物温热至室温，并在此温度搅拌1小时。混合物用 稀氢氧化钠溶液淬灭，然后减压蒸发，给出的残余物用乙酸乙酯萃取， 给出2-[(4-(4-氯-7-(3-四氢呋喃基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基) 苯氧基]苄基醇。 f)将e)的产物(280mg)，1，4-二恶烷(15ml)和浓氨水 (15ml，S.G.0.88)的混合物在压力器中于120℃加热20小时。使混合 物冷却至室温并减压除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，水洗，然后干 燥，过滤并蒸发，给出的油状物通过快速硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/ 甲醇(9∶1)作流动相，给出2-[(4-(4-氨基-7-(3-四氢呋喃基)-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]苄基醇玻璃状固体，m.p.92-96℃。 实施例27：2-[4-(4-氨基-7-(3-四氢呋喃基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧 啶-5-基)苯氧基]-N，N-二乙基苄基胺 a)在小瓶(5ml)中将三乙酰氧基硼氢化钠(264mg)加入2-[(4-(4-氯 -7-(3-四氢呋喃基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]苯甲醛 (330mg)和二乙胺(121mg)在1，2-二氯乙烷中的混合物，并将小瓶的隔 膜密封。使混合物在室温搅拌20小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液 (5ml)淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取，给出2-[4-(4-氯-7-(3-四氢呋 喃基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]-N，N-二乙基苄基胺。 b)将a)的产物(280mg)，浓氨水(10ml，S.G.0.88)和1，4-二恶烷 (10ml)的混合物在压力器中于120℃加热16小时。使混合物冷却至室 温并减压除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，水洗，然后干燥，过滤并蒸 发，给出的油状物通过快速硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/甲醇(9∶1) 作流动相，给出2-[4-(4-氨基-7-(3-四氢呋喃基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基)苯氧基]-N，N-二乙基苄基胺，m.p.107-110℃。 实施例28：2-[4-(4-氨基-7-(3-四氢呋喃基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧 啶-5-基)苯氧基]苄腈 a)在氮气氛中，搅拌下，将2-氟苄腈(28.8g)，4-溴苯酚(36.9g)，碳酸 钾(58.9g)和二甲基甲酰胺(30ml)的混合物在120℃加热5小时。将混 合物在室温放置过夜，然后分配在乙酸乙酯和水之间。分出有机层，水 洗，干燥并蒸发，给出的油状物放置固化。该固体用b.p.40-60℃的石 油醚研制并过滤，给出2-(4-溴苯氧基)苄腈。 b)使步骤a)的产物(5.57g)，六甲基二锡(10.0g)和四(三苯膦)钯 (O)(1.4g)和脱气过的甲苯(250ml)的混合物在氮气中于110℃加热搅 拌4.5小时。使混合物在室温放置18小时，然后滤过硅藻土垫。将该 垫用乙酸乙酯洗涤，合并的滤液和洗出液被蒸发至于。残余物通过快速 硅胶柱层析纯化，用2％至5％的b.p.40-60℃的石油醚/乙醚作流动相， 给出2-(4-三甲基锡烷基苯氧基)苄腈。 c)使4-氯-5-碘-7-(3-四氢呋喃基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.80g，如实 施例5所述制备)，和步骤b)的产物(1.23g)的混合物反应，然后以类似 于实施例5d)的方式处理，给出2-[4-(4-氯-7-(3-四氢呋喃基)-7H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]苄腈。 d)将步骤c)的产物(470mg)，浓氨水(33ml，S.G.0.88)和1，4-二恶烷 (33ml)的混合物一起在压力器中于120℃加热18小时，然后类似于实 施例5处理，给出2-[4-(4-氨基-7-(3-四氢呋喃基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]苄腈，m.p.201-203℃。 实施例29：2-[4-(4-氨基-7-(3-四氢呋喃基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧 啶-5-基)苯氧基]苯甲醛 a)类似于实施例2，使3-甲苯磺酰氧基四氢呋喃(1.84g)与5-(4-苄 氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(2.9g)用氢化钠 (0.30g，60％的矿物油分散液)和二甲基甲酰胺(40ml)反应，只是使混 合物在90℃加热4.5小时，给出5-(4-苄氧基苯基)-7-(3-四氢呋喃 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺固体。 b)使步骤a)的产物(6.0g)，10％Pd/C(3.0g)，甲酸铵(4.9g)和乙醇 (500ml)的混合物在氮气中于蒸汽浴上搅拌2小时。将混合物冷却并 过滤，蒸发溶剂。使滤液浓缩至-半体积并过滤，给出的固体被证明为 4-[4-氨基-7-(3-四氢呋喃基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]苯 酚，m.p.257-259℃。 c)将4-[4-氨基-7-(3-四氢呋喃基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基] 苯酚(2.55g)，2-氟苯甲醛(1.07g)，碳酸钾(2.13g)和二甲基甲酰胺 (80ml)的混合物在氮气中于120℃加热搅拌5小时。将混合物冷却至 室温，用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取，给出2-[4-(4-氨基-7-(3-四氢呋 喃基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]苯甲醛，m.p.185-187 ℃。 实施例30：4-[4-氨基-5-(4-苯氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基] 四氢呋喃-3-醇

在氮气氛中，搅拌下将氢化钠(120mg 60％矿物油分散液)加入4- 氨基-5-(4-苯氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(902mg)和二甲基甲酰胺 (30ml)的溶液中。将混合物搅拌30分钟，然后加入3，6-二氧杂双环 [3.1.0]己烷(300mg)，混合物被温热至80℃。将混合物放置64小时， 然后减压蒸发。残余物用水研制，给出一油状胶。加入乙醚，混合物被 快速搅拌30分钟，过滤收集给出的固体并用甲醇洗涤。将固体丢弃。 滤液产生的第二茬固体用乙醇重结晶，给出4-[4-氨基-5-(4-苯氧 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]四氢呋喃-3-醇，m.p.234.5- 235.5℃。 实施例31：5-[4-(2-吗啉代甲基苯氧基)苯基]-7-(3-四氢呋喃基)- 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺

将2-[4-(4-氨基-7-(3-四氢呋喃基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶- 5-基)苯氧基]苯甲醛(0.15g)，吗啉(64mg)，三乙酰氧基硼氢化钠 (117mg)和1，2-二氯乙烷(5ml)的混合物在室温搅拌18小时。加入饱 和碳酸氢钠水溶液，将混合物滤过EMPORE_柱。使滤液蒸发，残余物溶 于二氯甲烷(5ml)，然后加入聚合物结合的三(2-氨基乙基)胺(0.3g) 和2滴冰醋酸，混合物在室温搅拌过夜。滤出聚合物并用二氯甲烷洗涤， 然后用甲醇洗涤。合并的有机滤液和洗出液被减压蒸发，给出的油状物 用乙醚/乙酸乙酯研制并温热至固体溶解，然后使溶液在冰上冷却并过 滤，给出5-[4-(2-吗啉代甲基苯氧基)苯基]-7-(3-四氢呋喃基)-7H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺，m.p.169-171℃。 实施例32：5-[4-(2-哌啶基甲基苯氧基)苯基]-7-(3-四氢呋喃基)- 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺

类似于实施例10，使2-[4-(4-氨基-7-(3-四氢呋喃基)-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]苯甲醛(0.15g)与哌啶(63mg)反应，给 出5-[4-(2-哌啶基甲基苯氧基)苯基]-7-(3-四氢呋喃基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基胺，m.p.76-78℃(玻璃状泡沫)。 实施例33：5-{4-[2-(2-甲氧基乙基)氨基甲基苯氧基]苯基}-7-(3- 四氢呋喃基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺

类似于实施例10，使2-[4-(4-氨基-7-(3-四氢呋喃基)-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]苯甲醛(0.15g)与2-甲氧基乙基胺 (56mg)一起反应，给出5-{4-[2-(2-甲氧基乙基)氨基甲基苯氧基]苯 基}-7-(3-四氢呋喃基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺，m.p.66-68 ℃(玻璃状泡沫)。 实施例34：4-[4-(4-氨基-7-(3-四氢呋喃基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧 啶-5-基)苯氧基]苄基醇 a)类似于实施例9，使4-[4-氨基-7-(3-四氢呋喃基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基]苯酚与4-氟苯甲醛反应，给出4-[4-(4-氨基-7- (3-四氢呋喃基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]苯甲醛。 b)  将步骤a)的产物(0.35g)溶于甲醇(10ml)，并在0℃往此溶液中加 入硼氢化钠(32mg)。将混合物温热至室温，并在此温度搅拌10分钟。 加入1，2-二氯乙烷(4ml)增溶。混合物在室温搅拌18小时，然后加入 冰醋酸(1ml)，混合物被减压蒸发。残余物分配在乙酸乙酯和饱和碳酸 钠水溶液之间。分出乙酸乙酯，干燥，过滤并蒸发，给出4-[4-(4-氨基 -7-(3-四氢呋喃基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]苄基 醇，m.p.92-95℃。 实施例35：5-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-7-(3-四氢呋喃基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基胺

将4-[4-氨基-7-(3-四氢呋喃基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基] 苯酚(0.59g)，4-氟苯基硼酸(0.56g)，醋酸铜(II)(0.36g)，三乙胺 (1.01g)，二氯甲烷(20ml)和活化的磨碎的4分子筛(0.5g)的混合物 在干燥的氮气氛中搅拌64小时。使反应混合物滤过小的预洗的硅胶垫， 并用二氯甲烷(200ml)洗脱，然后乙酸乙酯(250ml)洗脱，最后用乙酸 乙酯/甲醇9∶1(250ml)洗脱。将二氯甲烷和乙酸乙酯级分合并，通过快 速硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/甲醇作流动相，给出5-[4-(4-氟苯氧 基)苯基]-7-(3-四氢呋喃基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺，m.p. 198-199℃。 实施例36：5-[4-(4-吗啉代甲基苯氧基)苯基]-7-(3-四氢呋喃基)- 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺

类似于实施例10，使4-[4-(4-氨基-7-(3-四氢呋喃基)-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]苯甲醛(336mg)，和吗啉(146mg)反应， 给出5-[4-(4-吗啉代甲基苯氧基)苯基]-7-(3-四氢呋喃基)-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-4-基胺，m.p.142-144℃。 实施例37：5-[4-(3-吗啉代甲基苯氧基)苯基]-7-(3-四氢呋喃基)- 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺 a)  将4-[4-氨基-7-(3-四氢呋喃基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基] 苯酚(0.297g)与3-甲酰基苯基硼酸类似于实施例14反应，给出4- [4-(4-氨基-7-(3-四氢呋喃基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧 基]苯甲醛。 b)使步骤a)的产物(100mg)和吗啉(44mg)-起用与实施例10所述 类似的试剂和条件反应，给出5-[4-(3-吗啉代甲基苯氧基)苯基]-7- (3-四氢呋喃基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺，m.p.83-85℃。 实施例38：2-[4-(4-氨基-7-(3-四氢呋喃基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧 啶-5-基)苯氧基]-6-(2-(4-吡啶基)乙基氨基)苄腈

将4-[4-氨基-7-(3-四氢呋喃基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基] 苯酚(0.517g)，2-氟-6-(2-(4-吡啶基)乙基氨基)苄腈(0.42g)，碳酸 钾(0.48g)和二甲基甲酰胺(20ml)的混合物在氮气中加热8小时。使 混合物冷却，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取，给出的固体用乙酸乙酯 重结晶，给出的固体通过快速硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯然后乙酸乙 酯/甲醇(9∶1，8∶1，4∶1)洗脱，给出2-[4-(4-氨基-7-(3-四氢呋喃 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]-6-(2-(4-吡啶基)乙基氨 基)苄腈，m.p.212-213℃。 实施例39：2-[4-(4-氨基-7-(3-四氢呋喃基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧 啶-5-基)苯氧基]-6-(3-咪唑-1-基)丙基氨基苄腈

将4-[4-氨基-7-(3-四氢呋喃基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基] 苯酚(0.49g)，2-氟-6-(3-咪唑-1-基)丙基氨基苄腈，碳酸钾(0.45g) 和二甲基甲酰胺类似于实施例17反应，给出2-[4-(4-氨基-7-(3-四 氢呋喃基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]-6-(3-咪唑-1-基) 丙基氨基苄腈，m.p.110℃(玻璃状泡沫)。 实施例40：4-氨基-6-溴-5-(4-苯氧基苯基)-7-(3-四氢呋喃基)-7H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶 a)将4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(302mg) 溶于二甲基乙酰胺(10ml)和二氯甲烷(50ml)，然后用N-溴代丁二酰亚 胺(178mg)在二氯甲烷(10ml)中处理。使混合物在室温搅拌16小时。 将混合物减压蒸发，残余物用水研制，给出的固体被过滤收集并干燥， 给出4-氨基-6-溴-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，m.p. 282-283℃。 b)将步骤a)的产物(1.14g)在干燥的二甲基甲酰胺(30ml)中的混合 物在氮气中搅拌，同时加入氢化钠(120mg 60％的矿物油分散液)。接着 加入3-甲苯磺酰氧基四氢呋喃(0.8g)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液。混 合物在90℃加热过夜。使混合物减压蒸发，残余物用水研制，过滤收集 给出的固体，干燥，给出的固体通过溶于乙醇，加入水至浊点并过滤而 纯化。将滤液减压蒸发，给出的残余物通过快速硅胶柱层析纯化，给出 4-氨基-6-溴-5-(4-苯氧基苯基)-7-(3-四氢呋喃基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶，m.p.205-206℃。 实施例41：2-[4-(4-氨基-7-(3-四氢呋喃基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧 啶-5-基)苯氧基]-6-(3-甲氧基丙基氨基)苄腈

类似于实施例17，使4-[4-氨基-7-(3-四氢呋喃基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基]苯酚(0.65g)，2-氟-6-(3-甲氧基丙基氨基)苄腈 (0.46g)，碳酸钾(0.61g)和二甲基甲酰胺(40m1)在氮气中于120℃加 热8小时，给出2-[4-(4-氨基-7-(3-四氢呋喃基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基)苯氧基]-6-(3-甲氧基丙基氨基)苄腈，m.p.183-184℃。 实施例42：2-[4-(4-氨基-7-(4-四氢吡喃基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧 啶-5-基)苯氧基]苄腈 a)使5-(4-苄氧基苯基)-7-(四氢吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-4-基胺(2.83g)，10％Pd/C  (1.41g)，甲酸铵(2.31g)和乙醇 (250ml)的混合物在氮气中加热回流1.5小时。使混合物冷却至室温， 过滤，然后将滤液冷却并过滤。将滤液蒸发给出4-[4-氨基-7-(4-四氢 吡喃基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]苯酚。 b)在小瓶中，将温热的4-[4-氨基-7-(4-四氢吡喃基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基]苯酚(0.082g)二甲基甲酰胺(3.4ml)溶液加入2- 氟苄腈(80mg)和碳酸钾(76mg)的混合物中。小瓶用氮气冲洗并密封。 混合物在120℃振动6小时，然后冷却至室温16小时。混合物用水 (11ml)稀释，然后用乙酸乙酯萃取，给出2-[4-(4-氨基-7-(4-四氢吡 喃基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]苄腈，m.p.125℃(软 化)。

类似于前面实施例的方法，通过4-[4-氨基-7-(4-四氢吡喃基)- 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]苯酚与合适的腈反应制备实施例43-48 的化合物，只是混合物一起振动的周期最高达到48小时。反应监测原 料的消失和加热适当的时间。 实施例49：从2-氟-6-(3-(咪唑-1-基)丙基氨基)苄腈制备2-[4-(4- 氨基-7-(4-四氢吡喃基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]-6- (3-咪唑-1-基)丙基氨基苄腈。 实施例50：2-[4-(4-氨基-7-(4-四氢吡喃基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧 啶-5-基)苯氧基]-6-(2-吗啉代乙氧基)苄腈。 实施例51：从2-氟-6-(2-(4-吡啶基)乙基氨基)苄腈制备2-[4-(4- 氨基-7-(4-四氢吡喃基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]-6- (2-(4-吡啶基)乙基氨基)苄腈，m.p.120-123℃(玻璃体)。 实施例52：从2-氟-6-(3-甲氧基丙基氨基)苄腈制备2-[4-(4-氨基 -7-(4-四氢吡喃基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]-6-(3-甲 氧基丙基氨基)苄腈，m.p.205-207℃。 实施例53：从2，5-二氟苄腈制备2-[4-(4-氨基-7-(4-四氢吡喃 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]-5-氟苄腈，m.p.216-217 ℃。 实施例54-101 -般方法

在表1中列出的胺的部分(相对于所用的酯为9摩尔当量，重量范 围47.5mg至184.5mg)被称量并加入分开的小瓶中，将甲醇(1ml)加 入各瓶中。2-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7- 基乙酸乙酯(1摩尔当量)在甲醇和三乙胺混合物(4ml，甲醇与三乙胺 的比例是23.1∶1v/v)中的溶液。反应混合物在60-65℃振动36小时。 在50℃减压除去甲醇和三乙胺3小时，往各小瓶中加入水(3ml)，接着 加入二氯甲烷(3ml)。将小瓶搅拌15秒，然后放置18小时。将混合物 倒入EMPORE_(10mm/6ml)萃取盘筒，收集二氯甲烷相并在50℃蒸发3 小时。在处理期间，放置18小时时，观察到固体在小瓶内分出。随后将 各筒内的水层用压缩空气使其通过。将二氯甲烷(4ml)加入各萃取筒。 各滤液在50℃减压蒸发3小时。所需的产物要么在原始二氯甲烷萃取 液中发现，在这种情况，它们被标明在液体中存在，要么在不溶的固体 中发现，被称为在固体中发现。某些产物在两相都被发现。这些相在表 1中标明。

各样品通过LCMS分析，并且在各种情况下，靶离子被发现。各产物 的停留时间在表1中给出。所用的条件在下面给出。

柱：        5μm hypersil BDS c18(100×2.1mm)

流动相：    0.1M醋酸铵[pH 4.55]：乙腈(梯度-见

                    下面)

条件：      10-100％乙腈8分钟

(梯度)      100％乙腈1分钟

            100-10％乙腈2分钟

            (总分析运行时间11分钟)

流速：      1ml/分钟(在MS中没有分裂)

波长范围：        250-320nm

注射体积：          20μ

MS方法：          APCI11H

离子化            APcI+ve/-ve

质量范围          100-700m/z

锥形电压             20。

类似于实施例54-101，表2中列出的胺分别与2-[4-氨基-5-(4- 苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]丙酸乙酯反应，分别给出 在实施例102-146中列出的产物。处理和分析条件与实施例54-101 所用的相同。在各种情况下，通过LCMS发现靶离子。 胺序 号 名称 相 RT/min产物 54 乙醇胺 固体 3.44 55 d1-2-氨基-1-丙醇 固体 3.58 56 1-氨基-2-丙醇 固体 3.56 57 2-甲氧基乙胺 液体 3.78 58 3-氨基-1-丙醇 两相 3.50 59 (S)-(+)-2-氨基-1-丙醇 两相 3.58 60 (R)-(-)-1-氨基-2-丙醇 两相 3.56 61 N，N-二甲基乙二胺 两相 3.31 62 (+/-)-2-氨基-1-丁醇 固体 3.77 63 1-氨基-2-丁醇 两相 3.77 64 3-氨基-1，2-丙二醇 固体 3.32 65 (S)-3-氨基-1，2-丙二醇 固体 3.32 66 (R)-3-氨基-1，2-丙二醇 固体 3.32 67 1-甲基哌嗪 两相 3.28 68 N，N-二甲基-1，3-丙二胺 液体 3.29 69 N2，N2-二甲基-1，2-丙二 胺 两相 3.37 70 1-甲基氨基-2-丙基胺 液体 3.44 71 dl-2-氨基-3-甲基-1-丁 醇 固体 3.98 72 N-{2-[1-(N-吗啉)-1-氧 代]乙基}哌嗪 液体 3.56 73 2-氨基-2-甲基-1-丙醇 两相 3.86 74 2-氨基-2-甲基-1，3-丙二 醇 两相 3.49 75 2-(2-氨基乙氧基)乙醇 两相 3.47 76 1-(2-氨基乙基)吡咯烷 液体 3.40 77 N-甲基高哌嗪 液体 3.32 78 1-氨基-1-环戊烷甲醇 两相 4.16 79 2-氨基环己醇 固体 3.98 80 N，N-二乙基乙二胺 液体 3.44 81 N-(3-羟基丙基)乙二胺 两相 3.24 82 2-((2-氨基乙基)硫基)乙 醇 两相 3.69 83 2-(2-氨基乙基)吡啶 液体 3.89 84 3-(2-氨基乙基)吡啶 液体 3.79 85 N-(3-氨基丙基)咪唑 液体 3.37 86 1-[2-(N-吗啉)乙基]哌嗪 液体 3.39 87 2-(氨基甲基)-1-乙基吡咯 烷 两相 3.48 88 1-(2-氨基乙基)哌啶 两相 3.49 89 1-吡咯烷丙胺 液体 3.37 90 (R)-(+)-2-氨基甲基-1- 乙基吡咯烷 两相 3.48 91 4-(2-氨基乙基)吗啉 两相 3.39 92 3-二乙基氨基丙胺 两相 3.43 93 N，N-二甲基新戊烷二胺 两相 3.47 94 1-哌嗪羧酸乙酯 液体 4.34 95 2-(氨基甲基)-2-乙基- 1，3-丙二醇 两相 3.69 96 1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷 酮 两相 3.68 97 1-哌啶丙胺 液体 3.46 98 4-(3-氨基丙基)吗啉 液体 3.33 99 N，N-二异丙基乙二胺 液体 3.59 100 N，N-双(3-氨基丙基)甲胺 液体 3.03 101 三(2-氨基乙基)胺 液体 3.01

所制备的化合物在下面给出。 实施例54：4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基 -N-(2-羟基乙基)乙酰胺 实施例55：4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基 -N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺 实施例56：4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基 -N-(2-羟基丙基)乙酰胺 实施例57：4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基 -N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺 实施例58：4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基 -N-(3-羟基丙基)乙酰胺 实施例59：(S)-4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基-N-(1-羟基丙-2-基)乙酰胺 实施例60：(R)-4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基-N-(2-羟基丙基)乙酰胺 实施例61：4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基 -N-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]乙酰胺 实施例62：4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基 -N-(1-羟基丁-2-基)乙酰胺 实施例63：4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基 -N-(2-羟基丁基)乙酰胺 实施例64：4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基 -N-(2，3-二羟基丙基)乙酰胺 实施例65：(S)-4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基-N-(2，3-二羟基丙基)乙酰胺 实施例66：(R)-4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基-N-(2，3-二羟基丙基)乙酰胺 实施例67：4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基 -N，N-(3-氮杂五亚甲基)乙酰胺 实施例68：4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基 -N-[3-(N，N-二甲基氨基)丙基]乙酰胺 实施例69：4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基 -N-[1-(N，N-二甲基氨基)丙-2-基]乙酰胺 实施例70：4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基 -N-[2-(N，N-二甲基氨基)丙基]乙酰胺 实施例71：4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基 -N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)乙酰胺 实施例72：7-{2-[4-(2-吗啉-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙 基}-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺 实施例73：4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基 -N-(1-羟基-3-甲基丙-2-基)乙酰胺 实施例74：4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基 -N-(1，3-二羟基-2-甲基丙-2-基)乙酰胺 实施例75：4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基 -N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]乙酰胺 实施例76：4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基 -N-[2-(吡咯-1-基)乙基]乙酰胺 实施例77：4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基 -N，N-(3-氮杂六亚甲基)乙酰胺 实施例78：4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基 -N-[1-(羟基甲基)环戊基]乙酰胺 实施例79：4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基 -N-(2-羟基环己基)乙酰胺 实施例80：4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基 -N-[2-(N，N-二乙基氨基)乙基]乙酰胺 实施例81：4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基 -N-[2-(3-羟基丙基氨基)乙基]乙酰胺 实施例82：4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基 -N-[2-(2-羟基乙硫基)乙基]乙酰胺 实施例83：4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基 -N-[2-(吡啶-2-基)乙基]乙酰胺 实施例84：4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基 -N-[2-(吡啶-3-基)乙基]乙酰胺 实施例85：4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基 -N-[3-(咪唑-1-基)丙基]乙酰胺 实施例86：7-{2-[4-(2-吗啉基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-5- (4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺 实施例87：4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基 -N-(N-乙基吡咯烷-2-基)甲基乙酰胺 实施例88：4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基 -N-(2-哌啶基乙基)乙酰胺 实施例89：4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基 -N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]乙酰胺 实施例90：(R)-4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基-N-(N-乙基吡咯烷-2-基)甲基乙酰胺 实施例91：4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基 -N-(2-吗啉基乙基)乙酰胺 实施例92：4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基 -N-[3-(N，N-二乙基氨基)丙基]乙酰胺 实施例93：4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基 -N-[3-(N，N-二乙基氨基)-2，-二甲基丙基]乙酰胺 实施例94：7-[2-(4-乙氧羰基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5-(4-苯氧 基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺 实施例95：4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基 -N-[2，2-双(羟甲基)丁基]乙酰胺 实施例96：4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基 -N-[3-(2-吡咯烷酮-1-基)丙基]乙酰胺 实施例97：4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基 -N-(3-哌啶基丙基)乙酰胺 实施例98：4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基 -N-(3-吗啉基丙基)乙酰胺 实施例99：4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基 -N-(3-羟基-1-甲基丙-2-基)乙酰胺 实施例100：4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7- 基-N-[3-(N-3-氨基丙基，N-甲基)氨基丙基]乙酰胺 实施例101：4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7- 基-N-[N-双(2-氨基乙基)氨基乙基]乙酰胺 胺的序   号         名称     相  RT/min产     物   102     乙醇胺     两相     3.68   103     dl-2-氨基-1-丙醇     两相     3.78   104     1-氨基-2-丙醇     两相     3.81     105       2-甲氧基乙胺    两相     4.08     106       3-氨基-1-丙醇    两相     3.73     107      (S)-(+)-2-氨基-1-丙醇    两相     3.78     108      (R)-(+)-1-氨基-2-丙醇    液体     3.81     109      N，N-二甲基乙二胺    液体     3.50     110      (+/-)-2-氨基-1-丁醇    两相     3.96     111      1-氨基-2-丁醇    两相     4.06     112      3-氨基-1，2-丙二醇    两相     3.52     113     (S)-3-氨基-1，2-丙二醇    两相     3.53     114     (R)-3-氨基-1，2-丙二醇    两相     3.53     115     N，N-二甲基-1，3-丙二胺    液体     3.47     116     N2，N2-二甲基-1，2-丙二胺    液体     3.57     117     1-二甲基氨基-2-丙胺    液体     3.67     118     D1-2-氨基-3-甲基-1-丁醇    两相     4.15     119     2-(2-氨基乙基氨基)乙醇    液体     3.40     120     2-氨基-2-甲基-1-丙醇    两相     4.17     121     2-氨基-2-甲基-1，3-丙二              醇    两相     3.76     122     2-(2-氨基乙氧基)乙醇    液体     3.71     123     1-(2-氨基乙基)吡咯烷    两相     3.61     124     1-氨基-1-环戊烷甲醇    两相     4.48     125     2-氨基环己醇    两相     4.19     126     N，N-二乙基乙二胺    两相     3.68     127     N-(3-羟基丙基)乙二胺    两相     3.42     128     2-((2-氨基乙基)硫基)乙              醇    液体     3.94     129     2-(2-氨基乙基)吡啶    液体     4.13     130     3-(2-氨基乙基)吡啶    两相     4.05     131     N-(3-氨基丙基)咪唑    液体     3.58     132 2-(2-氨基乙基氨基)-1-甲 基吡咯烷     两相     3.56     133 2-(氨基甲基)-1-乙基吡咯 烷     两相     3.70     134 1-(2-氨基乙基)哌啶     两相     3.70     135 1-吡咯烷丙胺     两相     3.60     136 (R)-(+)-2-(氨基甲基)-1- 乙基吡咯烷     两相     3.70     137 4-(2-氨基乙基)吗啉     两相     3.63     138 3-二乙基氨基丙胺     两相     3.64     138 N，N-二甲基新戊烷二胺     两相     3.68     140 2-(氨基甲基)-2-乙基- 1，3-丙二醇     两相     3.94     141 1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷 酮     液体     3.91     142 1-哌啶丙胺     两相     3.70     143 4-(3-氨基丙基)吗啉     液体     3.53     144 N，N-二异丙基乙二胺     液体     3.86     145 N，N-双(3-氨基丙基)甲胺     固体     3.21     146 三(20氨基乙基)胺     两相     3.17 实施例102：1-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-N-(2-羟基乙基)丙酰胺 实施例103：1-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-N-(1-羟基丙-2-基)丙酰胺 实施例104：1-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-N-(2-羟基丙基)丙酰胺 实施例105：1-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-N-(2-甲氧基乙基)丙酰胺 实施例106：1-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-N-(3-羟基丙基)丙酰胺 实施例107：(S)-1-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-7-基]-N-(1-羟基丙-2-基)丙酰胺 实施例108：(R)-]-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-7-基]-N-(2-羟基丙基)丙酰胺 实施例109：1-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-N-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]丙酰胺 实施例110：1-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-N-(1-羟基丁-2-基)丙酰胺 实施例11 1：1-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-N-(2-羟基丁基)丙酰胺 实施例112：1-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-N-(2，3-二羟基丙基)丙酰胺 实施例113：(S)-1-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-7-基]-N-(2，3-二羟基丙基)丙酰胺 实施例114：(R)-1-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-7-基]-N-(2，3-二羟基丙基)丙酰胺 实施例115：1-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-N-[3-(N，N-二甲基氨基)丙基]丙酰胺 实施例116：1-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-N-[2-(N，N-二甲基氨基)丙基]丙酰胺 实施例117：1-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-N-[1-(N，N-二甲基氨基)丙-2-基]丙酰胺 实施例118：1-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-N-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)丙酰胺 实施例119：1-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-N-[2-(2-羟基乙基氨基)乙基]丙酰胺 实施例120：1-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)丙酰胺 实施例121：1-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-N-(1，3-二羟基-2-甲基丙-2-基)丙酰胺 实施例122：1-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]丙酰胺 实施例123：1-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]丙酰胺 实施例124：1-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-N-[1-(羟基甲基)环戊基]丙酰胺 实施例125：1-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-N-(2-羟基环己基)丙酰胺 实施例126：1-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-N-[2-(N，N-二乙基氨基)乙基]丙酰胺 实施例127：1-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-N-[2-(3-羟基丙基氨基)乙基]丙酰胺 实施例128：1-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-N-[2-(2-羟基乙硫基)乙基]丙酰胺 实施例129：1-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]丙酰胺 实施例130：1-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]丙酰胺 实施例131：1-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-N-[3-(咪唑-1-基)丙基]丙酰胺 实施例132：1-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-N-[2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙基]丙酰胺 实施例133：1-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-N-[(N-乙基吡咯烷-2-基)甲基]丙酰胺 实施例134：1-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-N-(2-哌啶基乙基)丙酰胺 实施例135：1-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-N-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]丙酰胺 实施例136：(R)-1-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-7-基]-N-[(N-乙基吡咯烷-2-基)甲基]丙酰胺 实施例137：1-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-N-(2-吗啉基乙基)丙酰胺 实施例138：1-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-N-[3-(N，N-二乙基氨基)丙基]丙酰胺 实施例139：1-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-N-[3-(N，N-二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]丙酰胺 实施例140：1-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-N-[2，2-双(羟甲基)丁基]丙酰胺 实施例141：1-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-N-[3-(2-吡咯烷酮-1-基)丙基]丙酰胺 实施例142：1-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-N-(3-哌啶基丙基)丙酰胺 实施例143：1-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-N-(3-吗啉基丙基)丙酰胺 实施例144：1-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-N-[2-(N，N-二异丙基氨基)乙基]丙酰胺 实施例145：1-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-N-[3-(N-3-氨基丙基，N-甲基)氨基丙基]丙酰胺 实施例146：1-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-N-[N-双(2-氨基乙基)氨基乙基]丙酰胺 实施例147：1-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]丁內酯 a)在0℃，氮气氛中搅拌下，将4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶(1.0g)加入氢化钠(0.158g 60％的矿物油分散液)在二 甲基甲酰胺(70ml)中的混合物。混合物在0℃搅拌1小时，然后在0℃ 搅拌下滴加α-溴-γ-丁內酯(0.60g)的二甲基甲酰胺(6ml)溶液。混合 物在室温搅拌18小时，然后用水(100ml)淬灭。混合物用乙酸乙酯萃 取。合并的萃取液被干燥并蒸发，给出2-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]丁內酯油状物，直接用于b)。 b)  将N，N-二甲基乙二胺(5.0ml)加入a)的产物(1.2g)和吡啶-2-酮 (50mg)的甲苯(100ml)溶液中。混合物在100℃加热2小时，然后减压 蒸发至干。将残余物悬浮于乙酸乙酯，并用水洗涤。有机萃取液然后用 5M盐酸(3×50ml)萃取，酸性萃取液用乙酸乙酯洗涤，然后在0℃用6M 氢氧化钠碱化，然后用乙酸乙酯反萃取，再用二氯甲烷反萃取。将合并 的有机萃取液干燥，过滤并蒸发，给出的油状物用乙酸乙酯/乙醚结晶， 给出2-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基] 丁内酯，m.p.178-179℃。 实施例148：2-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]丙酸乙酯

将氢化钠(120mg，在矿物油中60％的分散液)加入4-氨基-5-(4-苯 氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(906mg)在干燥的二甲基甲酰胺 (30ml)中的混合物中，并将混合物在氮气中于室温搅拌30分钟。经注 射器在10分钟內滴加2-溴丙酸乙酯(543mg)的干燥DMF(10ml)溶液。 混合物在室温搅拌2小时，然后放置18小时。使混合物真空蒸发，残余 物用水洗涤，给出的固体用乙醚研制，给出2-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]丙酸乙酯，m.p.139-140℃。 实施例149：N-(2-二甲基氨基乙基)-2-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)丙酰胺

将2-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基] 丙酸乙酯(425mg)，N，N-二甲基乙二胺(2ml)和甲醇(20ml)的混合物加 热回流18小时，同时放出二氧化碳。将混合物冷却并过滤，滤液用水 (50ml)稀释并与乙醚一起搅拌。将混合物放置18小时，过滤收集沉淀 的固体，用水洗涤，然后乙醚洗涤，干燥给出N-(2-二甲基氨基乙基)- 2-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)丙酰 胺，m.p.163-164℃。 实施例150：2-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]乙酸乙酯

将4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(906mg)， 氢化钠(120mg，在矿物油中60％的分散液)和干燥二甲基甲酰胺(30ml) 的混合物在氮气中于室温搅拌30分钟。在0-5℃和5分钟内加入溴代 乙酸乙酯(0.5g)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液。将混合物在室温搅拌30 分钟，然后放置18小时。将混合物真空蒸发，残余物用水和乙醚研制。 过滤收集所得的固体，用水洗涤，然后乙醚洗涤，给出2-[4-氨基-5- (4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]乙酸乙酯，m.p.161- 161.3℃。 实施例151-156 一般方法

将2-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基] 乙酸乙酯(194mg)在62℃加热，并与10摩尔当量在下面列出的合适的 胺在甲醇(12ml)中一起搅拌18小时，处理后给出下列化合物： 实施例151

从2-羟基乙基-1，1-二(羟甲基)乙胺得到N-[2-羟基乙基-1，1-二 (羟甲基)]-2-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶- 7-基]乙酰胺，m.p.222-223℃。 实施例152

从2-(哌嗪-1-基)乙胺得到N-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-2-[4-氨基 -5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]乙酰胺，m.p. 222-223℃。 实施例153

从2-吗啉基乙胺得到N-(2-吗啉基乙基)-2-[4-氨基-5-(4-苯氧 基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]乙酰胺，m.p.164-165℃。 实施例154

从3-(1-咪唑基)丙基胺得到N-[3-(1-咪唑-1-基)丙基]-2-[4- 氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]乙酰胺，m.p. 170-171℃。 实施例155

从1-(N-乙基吡咯烷-2-基)甲基胺得到N-(N-乙基吡咯烷-2-基甲 基)-2-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]乙 酰胺，m.p.122-122.5℃。 实施例156

从2-(2-羟基乙氧基)乙胺得到N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-2- [4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]乙酰胺， m.p.145-147℃。 实施例157：2-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]丙酸

将2-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基] 丙酸乙酯(201mg)，氢氧化钾水溶液(4ml的2M溶液)和甲醇(20ml)的 混合物沸腾回流1小时。将混合物减压浓缩至5ml左右，然后用水 (30ml)稀释。将混合物趁热过滤，将滤液冷却，然后用稀乙酸酸化直至 沉淀出现。将混合物在热板上加热，直至所得到的凝胶变为细的固体。 过滤收集固体，给出2-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3- d]嘧啶-7-基]丙酸，m.p.239.5-241℃。 实施例158：4-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]丁酸乙酯

将5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(1.5g)溶 于DMF(30ml)并用氢化钠(0.22g在矿物油中60％分散液)处理，然后用 4-溴丁酸乙酯(1.08g)的DMF(15ml)溶液以类似于实施例95的方式处 理，给出4-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7- 基]丁酸乙酯，m.p.104-104.5℃。 实施例159：乙基2-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-7-基]甲酰胺

以类似于实施例97的方式，5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基胺(1.0g)，氢化钠(1.032g 60％的矿物油分散 液)，2-溴乙酰胺(0.55g)和二甲基甲酰胺(50m1)一起反应，处理后给 出的固体用异丙醇重结晶，给出乙基2-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)- 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]甲酰胺，m.p.232-233℃。 实施例160：2-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-2-甲基丙酰胺

在搅拌下将4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 (200mg)溶于1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-(1H)-嘧啶酮(1.5ml)，并 在室温下加入氢氧化钠(0.158g)，并将混合物搅拌15分钟。加入2- 溴-2-甲基丙酰胺(0.5g)，混合物在无水气氛中于室温剧烈搅拌18小 时，然后再加入2-溴-2-甲基丙酰胺(0.15g)，并再搅拌24小时。将水 (3ml)加入反应混合物，并用稀盐酸(5M)一起调节pH至0。该悬浮液被 加入水(60ml)，混合物在室温放置18小时。过滤收集固体，用水充分 洗涤，在50℃真空干燥。固体通过制备性HPLC(逆向)纯化。收集合适 的级分并合并，用二氯甲烷萃取。蒸发二氯甲烷给出2-[4-氨基-5-(4- 苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲基丙酰胺，m.p. 227-228℃。 实施例161：4-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]N-(2-二甲基氨基乙基)丁酰胺

将4-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基] 丁酸乙酯(100mg)在30ml甲醇中的混合物与0.6ml 2-二甲基氨基乙 基胺一起加热回流18小时。将混合物减压蒸发，残余物与2-二甲基氨 基乙胺(10ml)一起在蒸汽浴中加热18小时。减压除去过量的胺。将 水加入残余物中，过滤混合物给出4-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]N-(2-二甲基氨基乙基)丁酰胺。

通过相同的酯与列出的合适的胺反应，以类似于实施例108的方 式制备实施例162，163和164的化合物。 实施例165

从3-(1-咪唑基)丙胺制备4-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]N-[3-(1-咪唑基)丙基]丁酰胺 实施例166

从2-吗啉基乙胺制备4-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7-基]N-(2-吗啉基乙基)丁酰胺 实施例167

从3-吗啉基丙胺制备4-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7-基]N-(3-吗啉基丙基)丁酰胺 原料的制备 a)  搅拌下将叔丁基胺(15ml)加入2-溴-4’-苯氧基苯乙酮(12.7g，根 据Tetrahedron Letters，1993，34，3177使4’-苯氧基苯乙酮溴化 制备)的丙-2-醇溶液，混合物在80℃加热3小时。使混合物冷却至0 ℃，加入浓盐酸(10ml)。悬浮液在室温搅拌18小时，过滤收集固体，给 出4’-苯氧基-2-(叔丁基氨基)苯乙酮盐酸盐(3.75g)，m.p.210-212 ℃。 1)将4’-苯氧基-2-(叔丁基氨基)苯乙酮盐酸盐(3.75g)一次加入乙 醇钠(通过将钠(93mg)溶于乙醇(50ml)而制备)，混合物在40℃于氮气 中搅拌30分钟。 2)在分开的烧瓶中将钠(331mg)溶于乙醇(50ml)并加入丙二腈 (858mg)。溶液在室温搅拌5分钟，然后将此溶液一次加入在步骤(1) 所得的4’-苯氧基-2-(叔丁基氨基)苯乙酮溶液中，排除沉淀的氯化 钠。产生的混合物在50℃加热3小时，然后在80℃加热2小时。减压 除去溶剂，产生的油状物分配在水和乙酸乙酯之间。分出有机相，干燥 并蒸发，给出黑色固体。将此固体溶于热乙醇，并用水研制，过滤并干燥 给出2-氨基-3-氰基-4-(4-苯氧基苯基)-1-(叔丁基)吡咯。 b)将2-氨基-3-氰基-4-(4-苯氧基苯基)-1-(叔丁基)吡咯(1.9g)， 甲酰胺(30ml)和4-二甲基氨基吡啶(10mg)的混合物在180℃加热6小 时。使混合物冷却至室温，并加入水，产生黑色固体。过滤收集固体， 用水洗涤，然后在乙醇中沸腾，热过滤收集不溶物并干燥。固体通过制 备性硅胶柱HPLC纯化，用二氯甲烷/丙-2-醇/乙醇，98∶1∶1作流动相， 给出7-叔丁基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺 (4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7(叔丁基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶)，m.p. 157-158℃。

                  1H NMR(d6 DMSO)δ8.15(1H，s)，7.50-7.35(4H，m)，7.30 (1H，s)，7.15(1H，t)，7.10(4H，m)，6.05(2H，brs)，1.75 (9H，s). c)  将4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7(叔丁基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶 (5.8g)，冰醋酸(55ml)和氢溴酸(55ml 48％溶液)在氮气中沸腾回流18 小时。使混合物冷却并过滤收集。该固体用甲醇洗涤，然后用乙醚洗涤， 给出4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶氢溴酸盐， m.p.288-292℃。通过与稀氢氧化钠溶液(100ml 5％w/v溶液)和乙醇 (60ml)在搅拌下一起温热转化为游离碱，并蒸馏除去溶剂。将混合物冷 却，过滤收集固体并用水洗涤，给出5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基胺，m.p.272℃。 实施例168：7-环戊烷磺酰基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-4-基胺

在氮气中，搅拌下将氢化钠(0.132g 60％矿物油分散液)加入5- (4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(1.0g)的干燥二甲 基甲酰胺(30ml)溶液中。混合物被搅拌30分钟，然后滴加环戊烷磺酰 氯(0.558g，如J.O.C.1952，17，1529-1533所述制备)的干燥二甲 基甲酰胺(5ml)溶液。使混合物放置72小时，然后真空蒸发。残余物 用水研制并过滤，给出的固体用水充分洗涤，然后与乙酸乙酯一起搅拌， 然后过滤。滤液通过快速硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯作流动相。收集 合适的级分，给出7-环戊烷磺酰基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基胺，m.p.188-188.5℃。 实施例169：5-(4-苯氧基苯基)-7-(8-苯二甲酰亚氨基辛基)-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺

在氮气中搅拌下，将氢化钠(120mg 60％矿物油分散液)加入5-(4- 苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(906mg)的干燥二甲基 甲酰胺(30ml)溶液中。混合物在氮气中搅拌30分钟，然后加入N-(8- 溴辛基)苯二甲酰亚胺(1.4g)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液。使混合物在 氮气中于室温搅拌18小时，然后分配在水和乙酸乙酯之间。分出乙酸 乙酯层，通过快速硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯作流动相，给出5-(4- 苯氧基苯基)-7-(8-苯二甲酰亚氨基辛基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶- 4-基胺，m.p.85-86℃。 实施例170：7-(8-氨基辛基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-4-基胺二盐酸盐二水合物

将5-(4-苯氧基苯基)-7-(8-苯二甲酰亚氨基辛基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基胺(1.0g)，水合肼(1.0ml)和乙醇(40ml)的混合物 沸腾回流2小时，放出二氧化碳。混合物被冷却18小时，过滤收集沉淀 的固体并丢弃。将滤液减压蒸发，残余物被溶于乙酸乙酯，干燥，然后通 过滴加浓盐酸的异丙醇溶液处理，直至没有沉淀形成。使混合物放置过 夜，然后丢弃上清液，半固体残余物用乙酸乙酯研制，给出7-(8-氨基 辛基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺二盐酸盐 二水合物，m.p.120℃。 实施例171：N-{2-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-7-基]乙基}苯二甲酰亚胺

以类似于实施例468的方式，但在90℃再加热3小时，使5-(4-苯 氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶与2-溴乙基苯二甲酰亚胺反应，给 出N-{2-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基] 乙基}苯二甲酰亚胺，m.p.111-112℃。 实施例172：7-(2-氨基乙基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-4-基胺盐酸盐

以类似于实施例469的方式，将上面实施例的产物用水合肼处理， 给出7-(2-氨基乙基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶- 4-基胺盐酸盐，m.p.284-285℃。 实施例173：7-异丙基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶- 4-基胺

在氮气中，搅拌下将异丁酰氯(1.8g)滴加到5-(4-苯氧基苯基)- 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(4.32g)，干燥二甲基甲酰胺(200ml) 和干燥吡啶(2ml)的混合物中。混合物在室温下搅拌1小时并真空蒸 发。残余物分配在水和乙酸乙酯之间。分出乙酸乙酯，干燥并蒸发，所 得的残余物用甲苯重结晶，给出7-异丙基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺，m.p.160.5-161℃。 实施例174：5-(4-苯氧基苯基)-7-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8-基)- 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺

在室温搅拌下将氢化钠(0.26g 60％矿物油分散液)加入5-(4-苯 氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(1.94g)的二甲基甲酰胺 (50ml)溶液中。将混合物搅拌直至氢气停止逸出，然后加入8-甲苯磺 酰氧基-1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷(2.0g，如US 4360531所述从1，4-二 氧杂螺[4，5]癸烷-8-酮(根据J.Med.Chem.1992，2246制备)制 备)。混合物在氮气中于120℃加热5小时，冷却至室温，用水淬灭，并 用乙酸乙酯萃取，给出的残余物通过快速硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯， 接着用含有最高达6％的增加量的甲醇的乙酸乙酯洗脱，给出5-(4-苯 氧基苯基)-7-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -4-基胺，m.p.193-194℃。 实施例175：4-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]环己酮

将上面实施例的产物(500mg)，丙酮(20ml)和3M盐酸(10ml)在氮 气中于室温搅拌20分钟。然后将混合物在60℃加热1小时，然后减压 除去丙酮。残余物用5M氢氧化钠水溶液碱化，然后用乙酸乙酯萃取， 给出的固体用乙醚研制并过滤，给出4-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)- 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环己酮，m.p.252-254℃。 实施例176和177：顺式-5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-吗啉基环己-1- 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺，和反式-5-(4-苯氧基苯基)-7- (4-吗啉基环己-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺

将三乙酰氧基硼氢化钠(42mg)和冰醋酸(18mg)加入上面实施例 的产物(120mg)和吗啉(31mg)的1，2-二氯乙烷溶液。混合物在40℃搅 拌2小时，然后加入另一批吗啉(0.15g)和三乙酰氧基硼氢化钠 (0.21g)。混合物在室温搅拌20小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗 涤。将混合物滤过EMPORE_筒，滤液用3M盐酸萃取。酸性萃取液用5M 氢氧化钠溶液碱化，并用二氯甲烷萃取，给出的残余物通过硅胶层析纯 化，给出顺式-5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-吗啉基环己-1-基)-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-4-基胺，和反式-5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-吗啉基环 己-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。 实施例178和179：顺式-7-(4-N-乙氧羰基)哌嗪-1-基环己基)-(4- 苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺，和反式-7-(4-N-乙氧 羰基)哌嗪-1-基环己基)-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶- 4-基胺

以类似于上面实施例的方式，使4-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)- 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环己酮(1.0g纯度40％的物质所得的 0.4g)和1-乙氧羰基哌啶(158mg)在三乙酰氧基硼氢化钠(296mg)存在 下，在含有冰醋酸(60mg)的二氯甲烷(15ml)中一起反应，处理和层析 后给出顺式-7-(4-N-乙氧羰基)哌嗪-1-基环己基)-(4-苯氧基苯基)- 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺，和反式-7-(4-N-乙氧羰基)哌嗪-1- 基环己基)-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。 实施例180：2-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]吡啶-3-腈

将5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(906mg) 与2-氯烟酰腈(510mg)在氢化钠(150mg)的二甲基甲酰胺(30ml)悬浮 液存在下于100℃反应5小时，处理后给出2-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]吡啶-3-腈，m.p.242-242.5℃。 实施例181：7-[3-(氨基甲基)吡啶-2-基]-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺二马来酸盐

将上面实施例的产物(468mg)，用氨(200ml)饱和的乙醇和 Raney_镍(2ml)在氮气中，26巴的压力，于80℃振动6小时，然后室温 放置68小时。将混合物过滤，残余物用乙醇充分洗涤。减压蒸发滤液， 残余物溶于乙酸乙酯并过滤。往滤液中分批加入溶于乙酸乙酯(20ml) 的马来酸(135mg)，直至不再有沉淀出现。混合物被温热并倾析，得到 残余量的胶状物。将胶状物进一步与乙酸乙酯一起加热并倾析。使合 并的乙酸乙酯萃取液冷却，过滤收集沉淀的固体，给出7-[3-(氨基甲 基)吡啶-2-基]-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺 二马来酸盐，m.p.131-134℃。 实施例182：3-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷

将氢化钠(168mg，60％矿物油分散液)加入5-(4-苯氧基苯基)-7H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(770mg)在二甲基甲酰胺(30ml)中的混合 物。在氮气中搅拌下加入3-甲磺酰氧基-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1] 辛烷(900mg，如J.A.C.S.1958，80，4679所述制备)的二甲基甲 酰胺(10ml)溶液。使混合物在75℃温热5小时(室温放置7天)。减压 除去溶剂。往残余物中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取，给出的残余物 通过快速硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/甲醇(50∶50)作流动相除去原 料，然后用乙酸乙酯/甲醇/三乙胺(5∶5∶1)作流动相洗脱产物。合并合 适的级分，蒸发，给出的固体用乙醚研制，过滤给出3-[4-氨基-5-(4- 苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-8-甲基-8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷。 实施例183和184：顺式-7-(N-甲基高哌嗪-1-基环己基)-5-(4-苯氧 基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺和反式-7-(N-甲基高哌嗪- 1-基环己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺

以类似于实施例176和177的方式，使4-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环己酮(1.0g纯度40％的物质所得 的0.4g)，N-甲基高哌嗪(1 14mg)，三乙酰氧基硼氢化钠(296mg)，冰醋 酸(60mg)和1，2-二氯乙烷(15ml)一起反应。过滤后，将滤液蒸发，残余 物通过硅胶层析纯化，给出顺式-7-(N-甲基高哌嗪-1-基环己基)-5- (4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺和反式-7-(N-甲基 高哌嗪-1-基环己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4- 基胺。 实施例185和186：顺式-7-(N-甲基哌嗪-1-基环己基)-5-(4-苯氧基 苯基)-7-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺和反式-7-(N-甲基哌嗪-1-基环 己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺

以类似于前面实施例的方式，使N-甲基哌嗪(100mg)与相同量的 环己酮衍生物和其它试剂反应，给出顺式-7-(N-甲基哌嗪-1-基环己 基)-5-(4-苯氧基苯基)-7-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺和反式-7-(N- 甲基哌嗪-1-基环己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶- 4-基胺。 实施例187：3-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-环戊烷-1-酮

将3-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7- 基]-环戊烷-1-醇(100mg)，活性二氧化锰(500mg)和二氯甲烷(100mg) 的混合物在室温搅拌18小时，过滤后给出3-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环戊烷-1-酮的二氯甲烷溶液，直 接用于下面的实施例。 实施例188：顺式-7-(3-吗啉基环戊-1-基)-5-(4-苯氧基苯基)-7-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺和反式-7-(3-吗啉基环戊-1-基)-5-(4-苯 氧基苯基)-7-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺

将吗啉(45mg)加入上面实施例所得的溶液中，接着加入三乙酰氧 基硼氢化钠(151mg)和冰醋酸(47mg)。混合物在室温于氮气中搅拌18 小时，在此期间将二氯甲烷蒸发。加入四氢呋喃(100ml)，混合物再搅 拌8小时。将混合物处理，给出顺式-7-(3-吗啉基环戊-1-基)-5-(4- 苯氧基苯基)-7-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺和反式-7-(3-吗啉基环 戊-1-基)-5-(4-苯氧基苯基)-7-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。 实施例189：3-(4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基)环戊基N-(2-吗啉基乙基)氨基甲酸酯盐酸盐 a)  在0℃往3-(4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基)环戊醇(20mg)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入N-甲基吗啉(7ml)， 混合物被搅拌20分钟。移走冷却浴，加入4-硝基苯基氯甲酸酯 (12.5mg)，产生的混合物在室温搅拌过夜。混合物用二氯甲烷稀释，用 水，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机溶液用硫酸镁干燥并蒸发给 出粗产物。 b)将步骤a)粗产物的二氯甲烷溶液加入2-吗啉基乙胺(0.2ml)，混 合物在室温搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机 相被干燥，过滤并蒸发，给出的粗产物通过制备性HPLC纯化，给出3- (4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基 N-(2-吗啉基乙基)氨基甲酸酯。 c)将步骤b)的产物溶于乙酸乙酯(2ml)，往溶液中通入氯化氢气体2 分钟。形成沉淀并继续搅拌10分钟。将溶剂蒸发并加入水将固体溶 解。冻干给出3-(4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基)环戊基N-(2-吗啉基乙基)氨基甲酸酯盐酸盐固体。 实施例190：3-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-环戊基2-氨基乙酸酯盐酸盐 a)使3-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7- 基]-环戊醇(50mg，0.129mmol)和  N-叔丁氧羰基甘氨酸 (34mg，0.194mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中混合。加入1-(3-二 甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(31mg，0.155mmol)和4-二甲 基氨基吡啶(16mg，0.129mmol)。产生的混合物在氮气中于室温搅拌24 小时。将反应混合物倒入冰水并用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用盐水 洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发。固体通过快速硅胶层析纯化，用乙酸 乙酯作流动相，给出3-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3- d]嘧啶-7-基]-环戊基2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙酸酯。其结构通过1H NMR证实。 b)将3-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7- 基]-环戊基2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙酸酯(39mg，0.072mmol)溶于乙 酸乙酯(2.5ml)。通入氯化氢气体1分钟。将烧瓶加盖，再将溶液搅拌 30分钟。加入乙醚并形成沉淀。过滤收集固体，给出3-[4-氨基-5-(4- 苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环戊基2-氨基乙酸酯盐 酸盐。其结构通过1H NMR和LC/MS(MH+＝444)证实。 实施例191：3-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-环戊基(2S)-2-氨基-3-甲基丁酸酯盐酸盐 a)将(2S)-1-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基丁酸2，5-二氧代-2，5- 二氢-1H-1-吡咯羧酸酐(114mg，0.362mmol)加入3-[4-氨基-5-(4-苯 氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环戊醇(66mg，0.171mmol) 的二氯甲烷(1ml)溶液。反应混合物在氮气中于室温搅拌24小时。将 反应混合物用乙酸乙酯洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发。固体通过快 速硅胶层析纯化，用乙酸乙酯作流动相，给出3-[4-氨基-5-(4-苯氧基 苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环戊基(2S)-2-[(叔丁氧羰基) 氨基]丁酸酯。其结构通过1H NMR和LC/MS(MH+＝586)证实。 b)将3-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7- 基]-环戊基(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]丁酸酯(35mg，0.060mmol)溶 于乙酸乙酯(2.5ml)。通入氯化氢气体1分钟。将烧瓶加盖，再将溶液 搅拌30分钟。加入乙醚并形成沉淀。过滤收集固体，给出33-[4-氨基 -5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环戊基(2S)-2- 氨基-3-甲基丁酸酯盐酸盐。其结构通过1H NMR和LC/MS(MH+＝486)证 实。 实施例192：3-(4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基)环戊基N-(2-吗啉基乙基)氨基甲酸酯盐酸盐 a)在0℃搅拌下于氮气中将N-甲基吗啉(0.007ml，0.062mmol)滴加 到氯甲酸4-硝基苯基酯(12.5mg，0.062mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液 中。20分钟后，移走冰水浴，使混合物温热至室温。往混合物中加入 3-(4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊醇 (20mg，0.052mmol)，产生的溶液被搅拌24小时。反应混合物用二氯甲 烷稀释，并用水，饱和碳酸氢钠，和盐水洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)， 过滤并蒸发，给出：3-(4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-7-基)环戊基(4-硝基苯基)碳酸酯。其结构通过1H NMR证实。 b)将3-(4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基) 环戊基(4-硝基苯基)碳酸酯(0.052mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液加入 2-吗啉基乙胺(0.2ml)。产生的混合物在氮气中于室温搅拌24小时。 反应混合物用乙酸乙酯稀释并洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发。固体 通过制备性HPLC纯化，给出3-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-7-基]环戊基N-(2-吗啉基乙基)氨基甲酸酯。其结构 通过1H NMR和LC/MS(MH+＝543)证实。 c)将3-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基] 环戊基N-(2-吗啉基乙基)氨基甲酸酯(10mg，0.018mmol)溶于乙酸乙 酯(2.5ml)。往溶液中通入氯化氢气体2分钟，形成沉淀。将烧瓶加盖， 溶液再搅拌10分钟。过滤收集固体，给出3-(4-氨基-5-(4-苯氧基苯 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)环戊基N-(2-吗啉基乙基)氨基甲 酸酯盐酸盐。其结构通过1H NMR和LC/MS(MH+＝543)证实。 原料的制备 a)在搅拌下将叔丁基胺(15ml)加入2-溴-4’-苯氧基苯乙酮(12.7g， 根据Tetrahedron Letters，1993，34，3177使4’-苯氧基苯乙酮溴 化制备)的丙-2-醇溶液，混合物在80℃加热3小时。使混合物冷却至0 ℃，加入浓盐酸(10ml)。悬浮液在室温搅拌18小时，过滤收集固体，给 出4’-苯氧基-2-(叔丁基氨基)苯乙酮盐酸盐(3.75g)，m.p.210-212 ℃。 b)1)将4’-苯氧基-2-(叔丁基氨基)苯乙酮盐酸盐(3.75g)一次加入 乙醇钠(通过将钠(93mg)溶于乙醇(50ml)而制备)，混合物在40℃于氮 气中搅拌30分钟。 2)在分开的烧瓶中将钠(331mg)溶于乙醇(50ml)并加入丙二腈 (858mg)。溶液在室温搅拌5分钟，然后将此溶液一次加入在步骤(1) 所得的4’-苯氧基-2-(叔丁基氨基)苯乙酮溶液中，排除沉淀的氯化 钠。产生的混合物在50℃加热3小时，然后在80℃加热2小时。减压 除去溶剂，产生的油状物分配在水和乙酸乙酯之间。分出有机相，干燥 并蒸发，给出黑色固体。将此固体溶于热乙醇，并用水研制，过滤并干燥 给出2-氨基-3-氰基-4-(4-苯氧基苯基)-1-(叔丁基)吡咯。 c)将2-氨基-3-氰基-4-(4-苯氧基苯基)-1-(叔丁基)吡咯(1.9g)， 甲酰胺(30ml)和4-二甲基氨基吡啶(10mg)的混合物在180℃加热6小 时。使混合物冷却至室温，并加入水，产生黑色固体。过滤收集固体， 用水洗涤，然后在乙醇中沸腾，热过滤收集不溶物并干燥。固体通过制 备性硅胶柱HPLC纯化，用二氯甲烷/丙-2-醇/乙醇，98∶1∶1作流动相， 给出7-叔丁基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺 (4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7(叔丁基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶)，m.p. 157-158℃。

                      1H NMR(d6 DMSO)δ8.15(1H，s)，7.50-7.35(4H，m)，7.30

(1H，s)，7.15(1H，t)，7.10(4H，m)，6.05(2H，brs)，1.75(9H，s). d)将4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7(叔丁基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶 (5.8g)，冰醋酸(55ml)和氢溴酸(55ml 48％溶液)在氮气中沸腾回流18 小时。使混合物冷却并过滤收集。该固体用甲醇洗涤，然后用乙醚洗涤， 给出4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶氢溴酸盐， m.p.288-292℃。通过与稀氢氧化钠溶液(100ml 5％w/v溶液)和乙醇 (60ml)在搅拌下一起温热转化为游离碱，并蒸馏除去溶剂。将混合物冷 却，过滤收集固体并用水洗涤，给出5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基胺。 e)将5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(600mg) 和四(三苯膦)钯(40ml)和干燥的二甲亚砜(30ml)混合物在冰水浴上 于氮气中搅拌，然后在0℃于氮气中经注射器加入环戊二烯一环氧化物 (200mg)的四氢呋喃(10ml)溶液。混合物在室温(避光)搅拌66小时， 然后减压除去四氢呋喃，往残余物中加入水。混合物被放置18小时， 然后用乙酸乙酯萃取，给出的残余物通过快速硅胶柱层析纯化，用乙酸 乙酯/工业甲基化酒精(9∶1)作流动相，给出4-[4-氨基-5-(4-苯氧基 苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环戊-2-烯醇油状物。其结构通 过1H NMR和质谱证实。 f)将4-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7- 基]-环戊-2-烯醇(110mg)在乙醇(20ml)中用氢气在大气压下氢化，用 10％Pd/C(50mg)作催化剂。滤除催化剂，滤液被蒸发，给出3-[4-氨基 -5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环戊醇油状物。 其结构通过1H NMR和质谱证实。 实施例193：顺式-5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-吡咯烷基环己-1-基)- 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺 反式-5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-吡咯烷基环己-1-基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基胺

在氮气氛中搅拌下，将4-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7-基]-环戊酮(2.34g，5.9mmol)的1，2-二氯乙烷 (250ml)加入吡咯烷(1.25g，17.6mmol)和冰醋酸(1.00ml，17.6mmol)， 产生的混合物在室温搅拌30分钟。一次加入三乙酰氧基硼氢化钠 (1.87，8.8mmol)，产生的混合物被搅拌70小时。混合物用2M盐酸(2 ×200ml)萃取。合并的萃取液用二氯甲烷(300ml)洗涤，用12.5M氢氧 化钠水溶液使其成碱性，用二氯甲烷(3×200ml)萃取。合并的萃取液 用硫酸钠干燥，通过用Biotage 40S柱层析纯化，用乙酸乙酯/三乙胺 (95∶5)和乙酸乙酯/三乙胺/甲醇(85；10∶5)作流动相，给出顺式-5- (4-苯氧基苯基)-7-(4-吡咯烷基环己-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -4-基胺(0.65g，1.4mmol)，熔点101-104℃，LC/MS Hypersil BDS c18(100×201mm)0.1M醋酸铵/乙腈，10-100％乙腈8分钟)：MH+454 tr＝3.56分钟和 反式-5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-吡咯烷基环己-1-基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基胺(0.93g，2.1mmol)，熔点183-185℃，LC/MS Hypersil BDS c18(100×201mm)0.1M醋酸铵/乙腈，10-100％乙腈8 分钟)：MH+454 tr＝3.68分钟 实施例194：顺式-5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-哌啶基环己-1-基)-7H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺盐酸盐 反式-5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-哌啶基环己-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-4-基胺

在氮气氛中搅拌下，将4-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7-基]-环戊酮(2.34g，5.9mmol)的1，2-二氯乙烷 (250ml)加入哌啶(1.50g，17.6mmol)和冰醋酸(1.00ml，17.6mmol)， 产生的混合物在室温搅拌30分钟。一次加入三乙酰氧基硼氢化钠 (1.87，8.8mmol)，产生的混合物被搅拌70小时。混合物用2M盐酸(2 ×200ml)萃取。合并的萃取液用二氯甲烷(300ml)洗涤，用12.5M氢氧 化钠水溶液使其成碱性，用二氯甲烷(3×200ml)萃取。合并的萃取液 用硫酸钠干燥，通过用Biotage 40S柱层析纯化，用乙酸乙酯/三乙胺 (95∶5)作流动相，给出顺式-5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-哌啶基环己- 1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(0.23g)清亮的油状物，LC/MS Hypersil BDS c18(100×201mm)0.1M醋酸铵/乙腈，10-100％乙腈8 分钟)：MH+468 tr＝3.67分钟和 反式-5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-哌啶基环己-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-4-基胺米色固体(193mg，0.4mmol)，熔点192-195℃，LC/MS Hypersil BDS c18(100×201mm)0.1M醋酸铵/乙腈，10-100％乙腈8 分钟)：MH+468 tr＝3.71分钟 实施例195：将顺式-5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-哌啶基环己-1-基)- 7H--吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺溶于乙酸乙酯(50ml)，用乙醚(50ml) 稀释，并用1M氯化氢的乙醚溶液处理，直至不再有沉淀出现。收集产生 的固体，用绝对乙醇重结晶，给出顺式-5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-哌啶 基环己-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺盐酸盐无色固体 (75mg，0.2mmol)，熔点185-189℃。 实施例196：反式-7-(4-二甲基氨基环己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺 顺式-7-(4-二甲基氨基环己基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3- d]嘧啶-4-基胺

在氮气氛中，将4-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3- d]嘧啶-7-基]环己酮(3.24g，8.1mmol)的二氯甲烷(1000ml)溶液加入 N-甲基哌嗪(1.20g，12.0mmol)和冰醋酸(0.69ml，12.0mmol)，产生的 溶液在室温搅拌10分钟。一次加入三乙酰氧基硼氢化钠 (1.70，8.0mmol)，产生的混合物被搅拌6小时。以相同的规模重复加 入，产生的溶液被搅拌70小时。溶液用2M盐酸(2×300ml)萃取。合 并的萃取液用二氯甲烷(300ml)洗涤，用880氨水溶液使其成碱性，用 乙酸乙酯(3×250ml)萃取。合并的萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，硫 酸钠干燥，通过用Biotage 40S柱层析纯化，用乙酸乙酯/甲醇/三乙胺 (8∶1∶1)作流动相，给出顺式-7-(4-二甲基氨基环己基)-5-(4-苯氧 基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺米色固体(220mg，0.5mmol)， 熔点180-182℃，LC/MS Hypersil BDS c18(100×201mm)0.1M醋酸 铵/乙腈，10-100％乙腈8分钟)：MH+428 tr＝3.43分钟

将柱子用乙酸乙酯/甲醇/三乙胺(4∶1∶1，500ml)淋洗，减压除去 溶剂。残余物被溶于二氯甲烷(200ml)，通过用Biotage 40M柱层析 纯化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1至7∶3)洗脱，给出反式-5-(4-苯氧基苯 基)-7-(4-哌啶基环己-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺米色固 体(320mg，0.75mmol)，熔点207.5-210℃，LC/MS Hypersil BDS c18(100×201mm)0.1M醋酸铵/乙腈，10-100％乙腈8分钟)：MH+428 tr＝3.48分钟

R-(+)-4-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7-(3-四氢呋喃基)-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶。 实施例197：4-{(S)-四氢呋喃-3-基}甲苯磺酸酯

在0℃往(S)-3-羟基四氢呋喃(2.0g，23mmol)的吡啶(40ml)溶液 中滴加甲苯磺酰氯(4.8g，25mmol)。将溶液在0℃搅拌1小时，然后在 室温过夜。真空蒸发吡啶，残余物分配在乙酸乙酯和饱和柠檬酸水溶液 之间(各200ml)。水层用乙酸乙酯(2×200ml)萃取，合并的有机相被干 燥(硫酸钠)，过滤并蒸发，给出油状物(4.5，85％)。

                               1H NMR(CDCl3，250 MHz)：7.78(2H，d)， 7.35(2H，d)，5.12(1H，m)，3.76-3.93(4H，m)，2.45(3H，s)，2.01-2.20(2H，m).

搅拌下，在氮气中往4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3- d]嘧啶(4.83g，16mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(80ml)悬浮液中加入 60％的氢化钠矿物油分散液(0.75g，19mmol)，混合物在室温搅拌30分 钟。产生的黑色固体用  4-{(S)-四氢呋喃-3-基}甲苯磺酸酯 (4.20g，18mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液的2ml等分试样处 理。产生的溶液在室温搅拌30分钟，然后在95℃搅拌18小时。使溶 液冷却至室温，然后倒入冰水(200ml)中。水层用乙酸乙酯(3×200ml) 萃取。合并的有机萃取液用水(4×150ml)洗涤，硫酸钠干燥，减压除去 溶剂。残余物与二氯甲烷(1000ml)一起温热直至得到溶液，冷却至室 温，通过用Biotage 40M柱层析纯化，用乙酸乙酯/三乙胺(95∶5)，然后 乙酸乙酯/三乙胺/甲醇(90∶5∶5)作流动相，给出R-(+)-4-[4-氨基- 5-(4-苯氧基苯基)-7-(3-四氢呋喃基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶米色 固体(4.35g，12mmol)，熔点165-166℃，LC/MS Hypersil BDSc18(100 ×2.1mm)0.1M醋酸铵/乙腈，10-100％乙腈8分钟)：MH+373 tr＝4.44 分钟。[α]D＋20.5±0.6(二氯甲烷，22.6C) 实施例198：5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-哌啶基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧 啶-4-基胺 N-叔丁氧羰基哌啶醇

在0℃往N-叔丁氧羰基哌啶酮(10.0g，50mmol)的甲醇(100ml)溶 液中滴加硼氢化钠(1.9g，50mmol)。在0℃搅拌1小时，然后在室温搅 拌20小时。用2N氢氧化钠(20ml)淬灭，蒸发溶剂，将残余物分配在乙 酸乙酯和水之间(各100ml)。用乙酸乙酯(3×100ml)萃取水层，并用盐 水和水(1×100ml)洗涤合并的有机层。干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，给 出N-叔丁氧羰基哌啶醇无色油状物(10.5g，100％)。在20％乙酸乙酯/ 己烷中的Rf＝0.05(高锰酸钾显色)。IR(薄膜)：3428，2939，1693 cm-1。 实施例199：4-[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基-1-哌啶羧酸叔丁基酯

在0℃，氮气中往N-叔丁氧羰基哌啶醇(10。5g，0.052mol)的吡啶 (150ml)溶液中滴加甲苯磺酰氯(9.94g，0.052mol)。在0℃搅拌2小 时。温热至室温，并在室温搅拌过夜。蒸发溶剂并分配在柠檬酸溶液 (1M，100ml)和乙酸乙酯(200ml)之间。用乙酸乙酯(1×100ml)萃取酸 层，并用柠檬酸溶液(1M，2×100ml)，盐水(100ml)和水(100ml)洗涤合 并的有机层。干燥(硫酸钠)，过滤并蒸发，给出的油状物通过快速柱层 析纯化，用10％乙酸乙酯/环己烷然后15％乙酸乙酯/环己烷洗脱，在F- 30-68给出4-[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基-1-哌啶羧酸叔丁基酯白色 固体(11.0g，60％)，在20％乙酸乙酯/环己烷中的Rf＝0.17。

                                       1H NMR(CDCl3，250MHz)：δ7.79 (2H，d)，7.34(2H，d)，4.67(1H，m)，3.58(2H，m)，3.27(2H，m)，2.45(3H，s)，1.59- 1.83(4H，m)，1.43(9H，s) 实施例200：4-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-1-哌啶羧酸叔丁基酯

在氮气中于0℃往4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶(2.0g，6.6mmol)的干燥DMF(100ml)溶液中加入氢化钠 (0.264，60％分散液，6.6mmol)，反应混合物被温热至室温并搅拌1小 时。加入4-[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基-1-哌啶羧酸叔丁基酯 (2.34g，6.6mmol)，产生的溶液在95℃加热72小时。通过小心地加入 水(150ml)淬灭反应。用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，并用水(4×100ml) 和盐水(2×100ml)洗涤.有机溶液被干燥(硫酸钠)，过滤并蒸发，给出 的固体被吸收到硅胶上，通过快速硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯，然后 5％甲醇/乙酸乙酯作洗脱剂，在F13-22给出4-[4-氨基-5-(4-苯氧基 苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-1-哌啶羧酸叔丁基酯 (1.0g，31％)白色固体，m.p.168-169.5℃。在10％乙酸乙酯/甲醇中 的Rf＝0.4。

                     1H NMR(d6DMSO，250MHz)：δ8.14(1H，s)，7.38- 7.49(5H，m)，7.07-7.23(5H，m)，6.14(2H，bs)，4.76(1H，m)，4.11(2H，m)，2.93 (2H，m)，1.92-2.02(4H，m)，1.43(9H，s).质谱.C28H31O3N5(485.2430).IR (KBr圆片)：3059，1695，1588，1235cm-1 实施例201：5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-哌啶基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧 啶-4-基胺

在0℃往4-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-1-哌啶羧酸叔丁基酯(0.69g，1.4mmol)的干燥二氯甲烷(25ml) 溶液中加入TFA(5ml)。将溶液在室温搅拌20小时并蒸发溶剂。加入 氢氧化钠溶液(5N，10ml)，产生的胶状物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。 用盐水(1×50ml)洗涤。干燥，过滤并浓缩，给出的固体用乙醚研制并 过滤，给出5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-哌啶基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧 啶-4-基胺(433258)白色固体(500mg，91％)。M.pt 209-211℃。在1∶1 乙酸乙酯∶甲醇中的Rf＝0.1。

                           1H NMR(d6DMSO，250MHz)8.13(1H，s)，7.36- 7.48(4H，m)，7.29(1H，s)，7.04-7.16(5H，m)，5.80(2H，bs)，4.64(1H，m)，3.10(2H， m)，2.80(1H，bs)，2.67(2H，m)，1.94(4H，m).质谱.C23H23ON5(385.1902).IR (KBr圆片)：3278，1620，1585，1490，1245cm-1 实施例202：5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-哌啶基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧 啶-4-基胺二盐酸盐

往5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-哌啶基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶- 4-基胺(433258)(200mg)的乙酸乙酯/甲醇(15ml，1∶1)溶液中加入乙 醚。HCl溶液(1.0M，3ml)。产生的白色沉淀在氮气流中过滤，真空蒸发 6小时，给出5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-哌啶基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧 啶-4-基胺二盐酸盐(1.4水合物)白色固体(120mg)，熔点304℃(分 解)。

                               1H NMR(D2O，250MHz)8.48(1H，s)，7.69(1H， s)，7.50-7.58(4H，m)，7.18-7.34(5H，m)，5.16(1H，m)，3.81(2H，d)，3.46(2H，m)， 2.49(4H，m).).IR(KBr圆片)：3937，1657.1231cm-1 实施例203：3-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-1-吡咯烷羧酸叔丁基酯 N-叔丁氧羰基吡咯烷-3-醇

在0℃往吡咯烷-3-醇(10.0g，0.11mol)的二氯甲烷(200ml)溶液 中加入三乙胺(22.2g，30.5ml，0.22mol)，接着加入重碳酸二叔丁基酯 (28.8g，0.13mol)。温热至室温并在室温搅拌过夜。用饱和柠檬酸水 溶液(150ml)淬灭，用水，盐水和水(各1×100ml)洗涤有机层。将有机 层干燥(硫酸钠)，过滤并蒸发，给出N-叔丁氧羰基吡咯烷-3-醇(20.0g， 93％粗产率)金色油状物。 实施例204：3-[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基-1-吡咯烷羧酸叔丁基酯

在0℃，氮气中往N-叔丁氧羰基吡咯烷-3-醇(19.8g，0.106mol) 的吡啶(200ml)溶液中滴加甲苯磺酰氯(22.3g，0.117mol)。在0℃搅 拌2小时。温热至室温，并在室温搅拌过夜。将吡啶真空蒸发，残余物 分配在乙酸乙酯和柠檬酸溶液(各200ml)之间。合并的有机层被干燥 (硫酸钠)，过滤并蒸发，给出的油状物通过快速柱层析纯化，用10％乙 酸乙酯/环己烷作洗脱剂，在F-40-85给出油状物，将该油状物溶于小 体积的环己烷/乙醚(5∶1，50ml)，冷却并用小勺刮擦诱导结晶。将产生 的固体过滤，给出3-[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基-1-吡咯烷羧酸叔丁 基酯(10.5g，29％)白色固体。在乙酸乙酯/环己烷中的Rf＝0.13。

                                   1H NMR(CDCl3，250MHz)：7.79(2H，d)，7.35

(2H，d)，5.04(1H，m)，3.43(4H，m)，2.46(3H，s)，2.03-2.20(2H，bm)，1.43(9H，s)

在氮气中于0℃往4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶(2.0g，6.6mmol)的干燥DMF(120ml)溶液中加入氢化钠 (0.264，60％分散液，6.6mmol)，反应混合物被温热至室温并搅拌1小 时。滴加3-[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基-1-吡咯烷羧酸叔丁基酯 (2.25g，6.6mmol)，产生的溶液在95℃加热72小时。用水淬灭并用乙 酸乙酯(4×100ml)萃取，用水(4×100ml)和盐水(2×100ml)洗涤。有 机溶液被干燥(硫酸钠)，过滤并蒸发，给出的固体被吸收到硅胶上，通 过快速硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯，然后5％甲醇/乙酸乙酯作洗脱剂， 在F17-25给出3-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧 啶-7-基]-1-吡咯烷羧酸叔丁基酯(1.0g，32％)白色固体，m.p.168- 170℃。在9∶1的乙酸乙酯∶甲醇中的Rf＝0.46。

                                   1H NMR(d6DMSO，250MHz)：8.17(1H， s)，7.38-7.50(5H，m)，6.19(2H，bs)，5.31(1H，m)，3.77(1H，m)，3.42-3.60(3H，m)， 2.38(2H，m)，1.40(9H，s).质谱.471.2250(C27H29O3N5)IR(KBr圆片)：3130， 1683，1585，1404，1245cm-1 实施例205：5-(4-苯氧基苯基)-7-(3-吡咯烷基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-4-基胺

在0℃往3-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-1-吡咯烷羧酸叔丁基酯(0.8g，1.7mmol)的干燥二氯甲烷 (25ml)溶液中加入三氟乙酸(5ml)。将溶液在室温搅拌20小时并蒸发 溶剂。加入氢氧化钠溶液(5N，10ml)，产生的胶状物用乙酸乙酯(3× 50ml)萃取。用盐水(1×75ml)洗涤。干燥，过滤并浓缩，给出的固体用 乙醚研制并过滤，给出5-(4-苯氧基苯基)-7-(3-吡咯烷基)-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-4-基胺白色固体(0.5g，79％)。M.pt 182-184℃。在 1∶1乙酸乙酯∶甲醇中的Rf＝0.15。

                        1H NMR(d6DMSO，250MHz)：8.14(1H，s)，7.37- 7.50(5H，m)，7.05-7.18(5H，m)，6.14(2H，bs)，5.23(1H，m)，3.09-3.27(2H，m)， 2.83-2.98(2H，m)，2.19-2.33(1H，m)，1.88-2.01(1H，m).质谱.371.1758 (C22H21ON5).IR(KBr圆片)：3106，1585，1489，1232cm-1 实施例206：5-(4-苯氧基苯基)-7-(3-吡咯烷基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-4-基胺二盐酸盐

往5-(4-苯氧基苯基)-7-(3-吡咯烷基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -4-基胺(200mg)的乙酸乙酯/甲醇(2∶1，20ml)溶液中加入乙醚。HCl溶液(1.0M，3ml)。产生的白色沉淀在氮气流中过滤，真空蒸发6小时， 给出5-(4-苯氧基苯基)-7-(3-吡咯烷基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶- 4-基胺二盐酸盐(0.4水合物)白色固体(190mg)，熔点298℃(分解)。 IR(KBr片)：2909，1658，1249cm-1 实施例207：7-全氢-1-吡咯烷基(pyrrolizinyl)-5-(4-苯氧基苯 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺二盐酸盐 a)  全氢-1-吡咯烷醇 如Schnekenburger J，Briet E，Arch.Pharm.(Wienheim) 310，152-160(1977)所述制备。 b)全氢-1-吡咯烷基甲磺酸酯

将全氢-1-吡咯烷醇(0.5g，3.94mmol)和三乙胺 (0.60g，5.91mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物在0℃氮气中搅拌。 加入甲磺酰氯(0.68，5.91mmol)，然后使混合物温热至室温并搅拌8小 时。加入饱和氯化铵(10ml)，二氯甲烷(25ml)和饱和碳酸氢钠水溶液 (10ml)。有机层用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发滤液，给出残余物。该 物通过快速硅胶层析纯化，用庚烷/乙酸乙酯(1∶3)作洗脱剂，给出全 氢-1-吡咯烷基甲磺酸酯(0.54g)：

                      1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.96(m，1H)，3.61(m， 1H)，2.9-3.3(m，6H)，2.35(m，1H)，1.55-2.25(m，6H). c)7-全氢-1-吡咯烷基(pyrrolizinyl)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-4-基胺二盐酸盐

将5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺 (0.49g，1.62mmol)和60％氢化钠在油中的分散液(100mg，2.43mmol) 在DMF中的混合物在氮气中于室温搅拌15分钟。混合物在100℃加热 18小时，然后冷却至室温。再加入60％氢化钠在油中的分散液 (100mg，2.43mmol)并继续加热2小时。使混合物冷却至室温，减压除 去溶剂。残余物被分配在水(10ml)和二氯甲烷(30ml)之间。有机层用 硫酸镁干燥，过滤并减压从滤液中除去溶剂。产生的残余物通过制备性 C-18 RP HPLC纯化，给出150mg白色固体，将其溶于乙酸乙酯(10ml)， 并用1N氯化氢乙醚溶液处理，给出7-全氢-1-吡咯烷基 (pyrrolizinyl)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基 胺二盐酸盐白色固体：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.52(s，1H)， 7.95(s，1H)，7.02-7.58(m，1H)，5.38(m，1H0，4.40(m，1H)，1.9-3.9(m，10H)； (Hypersil HSC18，5μm，100A，250×4.6mm；25-100％乙腈-0.1M

醋酸铵10min，1ml/min)tr＝7.62min；MS：MH+412. 实施例208：7-(2-甲基全氢环戊烷并[c]吡咯-5-基)-5-(4-苯氧基苯 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺二盐酸盐 a)2-甲基全氢环戊烷并[c]吡咯-5-醇 如Schnekenburger J，Briet E，Arch.Pharm.(Wienheim)301，341 (1968)所述制备。 b)4-氯-5-碘-7-(2-甲基全氢环戊烷并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶

将4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.38g，1.36mmol)，2-甲 基全氢环戊烷并[c]吡咯-5-醇(0.23g，1.63mmol)和三苯膦 (0.71g，2.72mmol)在四氢呋喃(20ml)中的混合物用二乙基偶氮二羧 酸酯(0.474g，2.72mmol)处理，并在室温搅拌2小时。减压除去溶剂， 残余物分配在二氯甲烷(30ml)和水(10ml)之间。有机层用饱和氯化钠 水溶液(10ml)洗涤，然后硫酸镁干燥，然后过滤，将滤液减压蒸发，给 出残余物。将残余物通过快速硅胶层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(8∶2) 作流动相，给出4-氯-5-碘-7-(2-甲基全氢环戊烷并[c]吡咯-5-基)- 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.25g)：                                       1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.62(s，1H)，7.44(s，1H)，7.26(s，2H)，5.36(m，1H)， 2.88(m，2H)，2.68(m，2H)，2.43(m，2H)，2.36(s，3H)，2.06-2.02(m，4H)；TLC (二氯甲烷/甲醇18：2)Rf＝0.29；RP-HPLC(Hypersil HS C18，5μm， 100A，250×4.6mm；25-100％乙腈-0.1M醋酸铵10min， 1ml/min)tr＝6.50min；MS：MH+403. c)7-(2-甲基全氢环戊烷并[c]吡咯-5-基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺二盐酸盐

将4-氯-5-碘-7-(2-甲基全氢环戊烷并[c]吡咯-5-基)-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶(0.25g，0.622mmol)，4-苯氧基苯基硼酸 (0.16g，0.746mmol)，四(三苯膦)钯(0.043g，0.037mmol)和碳酸钠 (0.172g，1.62mmol)的混合物在乙二醇二甲醚(8ml)和水(4ml)混合物 中氮气中于90℃加热18小时。将混合物冷却至室温，减压除去溶剂。 残余物被分配在水(10ml)和二氯甲烷(30ml)之间。分层，有机层用硫 酸镁干燥，过滤并减压浓缩滤液至残余物(0.354g)。将该物溶于1，4- 二恶烷(10ml)和浓(28％)氢氧化铵(10ml)。混合物在封管中于120℃ 加热20小时，然后冷却至室温。减压蒸发溶剂，然后通过硅胶柱层析纯 化，用二氯甲烷/甲醇(7∶3)作洗脱剂，给出7-(2-甲基全氢环戊烷并[c] 吡咯-5-基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺 (0.05g)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)显示两组峰，对应于所需化合物 的顺式和反式异构体                                                   δ10.6- 10.8(bs，1H)，8.49(s，lH)，6.99-7.98(m，11H)，5.39and 5.48(m，1H)，2-3.8(m， 10H)；PH 454098：RP-HPLC(Hypersil HS C18，5μm，100A，250×4.6mm；25- 100％乙腈-0.1M醋酸铵10min，1ml/min)tr＝7.53min；MS： MH+426. 通过将游离碱溶于10ml 1N盐酸并冻干制备7-(2-甲基全氢环戊烷并 [c]吡咯-5-基)-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺 的二盐酸盐。 实施例209：顺式和反式-7-[4-(N-叔丁氧羰基-1S，4S-2，5-二氮杂 [2.2.1]庚基)环己基]-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶- 4-基胺

将4-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7- 基]-1-环己烷酮(0.67g，1.68mmol)在二氯甲烷(40ml)中的悬浮液用 (1S，4S)-(-)-2，5-二氮杂[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯 (1.0g，5.04mmol)和冰醋酸(0.30g，5.04mmol)在室温处理1小时。随 后加入Na(OAc)3BH(0.46g，2.17mmol)并在80℃搅拌8天。往冷却的 反应溶液中加入碳酸氢钠(0.377g，10.08mmol)水(15ml)溶液，并搅拌 15分钟。分层，有机层用水和盐水(各3×100ml)洗涤。水层用二氯甲 烷萃取，合并有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。固体通过快速硅胶柱 层析，(2L，6％甲醇/二氯甲烷，然后2L 10％甲醇/5％氢氧化铵二氯甲烷 溶液)，给出： 实施例210：顺式-7-[4-(N-叔丁氧羰基-1S，4S-2，5-二氮杂[2.2.1] 庚基)环己基]-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺 (605mg，64％)

   1H NMR(d6DMSO，400 MHz)：δ8.13(1H，s)，7.39-7.49(4H，m)，7.32 (1H，m)，7.07-7.17(5H，m)，6.09(2H，bs)，4.63(1H，m)，4.15(1H，m)，3.30-3.70 (2H，m)，3.03-3.08(2H，m)，2.80-2.90(1H，m)，2.70-2.75(1H，m)，2.29-2.35，(1H， m)，2.09-2.21(1H，m)，1.81-1.93(4H，m)，1.60-1.80(4H，m)，1.39(9H，m). HPLC/MS：Perkin Elmer Pecosphere C18，3μM，33×4.6，3.5 ml/min100-100％ 50mM醋酸铵至乙腈4.5分钟，C36H44N6O3(581.2)，95％. 实施例211：反式-7-[4-(N-叔丁氧羰基-1S，4S-2，5-二氮杂[2.2.1] 庚基)环己基]-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺 (183mg，20％)

  1H NMR(d6DMSO，400 MHz)：δ8.13(1H，s)，7.39-7.47(5H，m)，7.15- 7.17(1H，m)，7.07-7.11(4H，m)，6.10(2H，bs)，4.62(1H，m)，4.1-4.2(1H，m)，3.71 (1H，bs)，3.03(2H，m)，2.35(2H，m)，1.93-2.01(6H，m)，1.60-1.68(2H，m)，1.40 (9H，s).HPLC/MS Perkin Elmer Pecosphere C18，3μM，33×4.6，3.5ml/min100- 100％50mM醋酸铵至乙腈4.5分钟，C30H36N6O(581.2)， 99％. 实施例212：顺式-N1-{4-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7基]环己基}-N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺三马来酸 盐 反式-N1-{4-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7 基]环己基}-N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺三马来酸盐

将4-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7- 基]-1-环己烷酮(1.0g，2.51mmol)，N，N，N’-三甲基乙二胺 (0.77g，7.54mmol)和乙酸(0.45g，7.54mmol)在1，2-二氯乙烷(50ml) 中的混合物在室温下于氮气中搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠 (0.69g，3.26mmol)，混合物在室温搅拌18小时。加入水(20ml)和碳酸 氢钠(1.26g，15.1mmol)，混合物被搅拌1小时，滤过硅藻土垫，将该垫 用二氯甲烷(75ml)洗涤。将滤液转移到分液漏斗中并分层。有机层用 硫酸镁干燥，过滤，将滤液减压蒸发。顺式和反式异构体通过快速硅胶 层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(7∶3)作洗脱剂，给出顺式-N1-{4-[4-氨 基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7基]环己基}- N1，N2-三甲基-1，2-乙二胺(0.442g)和反式-N1-{4-[4-氨基-5-(4- 苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7基]环己基}-N1，N2-三甲基- 1，2-乙二胺(0.336g)。将顺式-N1-{4-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)- 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7基]环己基}-N1，N2-三甲基-1，2-乙二胺 (0.44g，0.909mmol)溶于温热的乙酸乙酯(100ml)，然后加入马来酸 (0.32g，2.73mmol)的乙酸乙酯(30ml)溶液。产生的盐在烧瓶的底部和 侧面形成油状残余物。倒出上清液，残余物溶于水并冻干给出顺式- N1-{4-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7基]环 己基}-N1，N2-三甲基-1，2-乙二胺三马来酸盐(0.55g)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.22(s，1H)，7.41-7.50(m，5H)，7.08-7.19(m，5H)， 6.5(bs，2H)，6.15(s，6H)，4.78(m，1H)，3.28(m，2H)，3.00(m，2H)，2.80(m，1H)， 2.79(s，6H)，2.50(s，3H)，2.1 9(m，2H)，1.99(m，2H)，1.78(m，4H)；RP-HPLC (Hyoersil CPS，5μm，100A，250×4.6mm；25-100％乙腈-0.1M醋酸铵

        10min，1ml/min)tr＝9.27min；MS：MH+ 485.

以相同的方式从游离碱制备反式-N1-{4-[4-氨基-5-(4-苯氧基 苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7基]环己基}-N1，N2-三甲基-1，2-乙 二胺三马来酸盐：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 8.20(s，1H)，7.41-7.48(m，5H)，7.08-7.19(m，5H)，6.45(bs，2H)，6.15(s，6H)，4.62 (m，1H)，2.9-3.3(m，5H)，2.74(s，6H)，2.56(s，3H)，1.9-2.2(m，6H)，1.73(m，2H)； RP-HPLC(Hypersil CPS，5μm，100A，250×4.6mm；25-100％乙腈-0.1M

醋酸铵10min，1ml/min)tr＝8.17min；MS：MH+485.

以类似于顺式-N1-{4-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7基]环己基}-N1，N2-三甲基-1，2-乙二胺的方式制备下 列化合物 实施例214：顺式-7-[4-(4-异丙基哌嗪基)环己基]-5-(4-苯氧基苯 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4胺：

                                  1H NMR(d6DMSO，400MHz)：δ8.13(1H， s)，7.39-7.50(4H，m)，7.28(1H，s)，7.07-7.16(5H，m)，6.08(2H，bs)，4.67(1H，m)， 2.49-2.67(9H，m)，2.06-2.16(5H，m)，1.70-1.72(2H，m)，1.53-1.59(2H，m)，0.97 (d，J＝6.5Hz，6H).质谱.C31H38N6O(511.2).HPLC：(Hypersil HS C18， 5μm，254nm，250×4.6mm；25-100％乙腈-0.1N醋酸铵10 min，1ml/min)tr＝7.817min.，99％TLC：Rfin90％CH2Cl2/MeOH＝0.30(UV 可见的). 实施例215：反式-7-[4-(4-异丙基哌嗪基)环己基]-5-(4-苯氧基苯 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4胺：

                                      1H NMR(d6DMSO，400MHz)：δ8.13(1H，

s)，7.40-7.47(5H，m)，7.08-7.18(5H，m)，6.08(2H，bs)，4.53(1H，m)，2.45-2.55(9H，

m)，2.17-2.20(1H，m)，1.86-1.96(6H，m)，1.44-1.49(2H，m)，0.97(d，J＝5.5Hz，

6H).质谱.C31H38N6O(511.2).HPLC：(Hypersil HS C18，5μm，254nm，250

×4.6mm；25-100％乙腈-0.1N醋酸铵10min，1ml/min)

tr＝7.367min.，91％TLC：Rf  90％CH2Cl2/MeOH＝0.21(UV可见的). 实施例216：顺式-7-{4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪基]环己基}-5-(4- 苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4胺：

                                                    1H NMR(d6DMSO，400 MHz)：δ8.13(1H，s)，7.39-7.50(4H，m)，7.27(1H，s)，7.07-7.11(5H，m)，6.09(2H， bs)，4.68(1H，m)，3.42(2H，t，J＝5.9 Hz)，3.22(3H，s)，2.43-2.55(9H，m)，2.03-2.16 (6H，m)，1.60-1.71(2H，m)，1.52-1.59(2H，m).质谱.C31H38N6O2(527.2). HPLC：(Hypersil HS C18，5μm，254nm，250×4.6mm；25-100％乙腈-0.1N

醋酸铵10min，1ml/min)tr＝7.317min，95％TLC：Rf在90％ CH2Cl2/MeOH＝0.22(UV可见的). 实施例217：反式-7-{4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪基]环己基}-5-(4- 苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4胺：

                                                  1H NMR(d6DMSO，400 MHz)：δ8.13(1H，s)，7.39-7.47(5H，m)，7.07-7.16(5H，m)，6.09(2H，bs)，4.55 (1H，m)，3.36-3.42(2H，m)，3.23(3H，s)，2.33-2.55(11H，m)，1.90-1.96(6H，m)， 1.44-1.47(2H，m).质谱.C31H38N6O2(527.2).HPLC：(Hypersil HS C18， 5μm，254nm，250×4.6mm；25-100％乙腈-0.1N醋酸铵10 min，1ml/min)tr＝7.200min，99％TLC：Rfin90％CH2Cl2/MeOH＝0.31(UV 可见的)。 实施例218：顺式-7-[4-(4-乙基哌嗪基)环己基]-5-(4-苯氧基苯 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4胺：

   1H NMR(d6DMSO，400MHz)：δ8.23(1H，s)，7.41-7.49(4H，m)，7.07- 7.17(6H，m)，6.57(2H，bs)，6.20(5H，s)，4.77(1H，m)，2.04-2.13(8H，m)，1.61-1.77 (5H，m)，1.21(3H，t)。HPLC(Waters delta pack C18，150×3.9mm；5-95％

乙腈-0.1M醋酸铵30min，1ml/min)tr＝13.851，100％， 反式-7-[4-(4-乙基哌嗪基)环己基]-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4胺：

     1H NMR(d6DMSO，400MHz)：δ8.19(1H，s)，7.40-7.47(4H，m)，7.19 (1H，m)，7.08-7.19(5H，m)，6.40(2H，bs)，6.18(6H，s)，4.95(1H，m)，3.17(2H，bs)， 2.98(2H，bs)，2.69(2H，bs)，1.94-2.01(8H，m)，1.54-1.57(2H，d，J＝7.5Hz)，1.17 (3H，t).HPLC(Waters delta pack C18，150×3.9mm；5-95％乙腈-0.1M

醋酸铵30min，1ml/min)tr＝13.701，96％.

以类似于反式-N1-{4-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7基]环己基}-N1，N2-三甲基-1，2-乙二胺三马来酸盐的 反式制备下列化合物： 实施例219：顺式-7-[4-(4-异丙基哌嗪基)环己基]-5-(4-苯氧基苯 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4胺三马来酸盐：

                                                 1H NMR(d6DMSO，400MHz)： δ8.23(1H，s)，7.40-7.49(5H，m)，7.07-7.19(5H，m)，6.55(2H，bs)，6.16(6H，s)， 4.74(1H，m)，3.26(6H，bs)，2.04-2.49(13H，m)，1.63-1.75(5H，m)，1.25(d，J＝6.6 Hz，6H).质谱.C31H38N6O(511.1).HPLC：(Hypersil HS C18，5μm，254nm， 250×4.6mm；25-100％乙腈-0.1N醋酸铵10min，1 ml/min)tr＝7.967min，99％ 实施例220：反式-7-[4-(4-异丙基哌嗪基)环己基]-5-(4-苯氧基苯 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4胺三马来酸盐：

                                          1H NMR(d6DMSO，400MHz)： δ8.20(1H，s)，7.40-7.65(5H，m)，7.08-7.19(5H，m)，6.46(2H，bs)，6.14(6H，s)， 4.60(1H，m)，2.50-3.45(17H，m)，1.95-2.02(5H，m)，1.56-1.59(2H，m)，1.20(d，J＝ 6.5Hz，6H).质谱.C31H38N6O(511.2).HPLC：(Hypersil HS C18，5μm，254 nm，250×4.6mm；25-100％乙腈-0.1N醋酸铵10min，1 ml/min)tr＝7.733 min，90％ 实施例221：顺式-7-{4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪基]环己基}-5-(4- 苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4胺三马来酸盐：

                                                            1H NMR(d6 DMSO，400 MHz)：δ8.23(1H，s)，7.41-7.49(5H，m)，7.07-7.19(5H，m)，6.55(2H， bs)，6.16(6H，s)，4.75(1H，m)，3.62(2H，m)，3.30(3H，s)，3.17(6H，bs)，2.50(9H， m)，2.02-2.16(5H，m)，1.74(5H，m).质谱.C31H38N6O2(527.2).HPLC： (Hypersil HS C18，5μm，254nm，250×4.6mm；25-100％乙腈-0.1N

醋酸铵10min，1ml/min)tr＝7.750min，99％ 实施例222：反式-7-{4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪基]环己基}-5-(4- 苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4胺三马来酸盐：

                                                               1H NMR(d6 (DMSO，400 MHz)：δ8.21(1H，s)，7.41-7.48(5H，m)，7.08-7.17(5H，m)，6.53(2H， bs)，6.17(6H，s)，4.61(1H，m)，3.45(3H，s)，2.50-3.56(19H，m)，1.99-2.08(6H，m)， 1.64(2H，m).质谱.C31H38N6O2(527.2).HPLC：(Hypersil HS C18，5μm，254 nm，250×4.6mm；25-100％乙腈-0.1N醋酸铵10min，1 ml/min)tr＝7.383min，99％ 实施例223：顺式-N1-{4-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7基]环己基}-N2，N2-二甲基-1，2-乙二胺三马来酸盐 反式-N1-{4-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7 基]环己基}-N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺三马来酸盐：

                                                                1H NMR (DMSO-d6，400MHz)δ8.19(s，1H)，7.40-7.49(m，5H)，7.08-7.19(m，5H)，6.35(bs， 2H)，6.13(s，6H)，4.78(m，1H)，3.15-3.45(m，5H)，2.74(s，6H)，1.8-2.25(m，8H)； RP-HPLC(Hypersil CPS，5μm，100A，250×4.6mm；25-100％乙腈-0.1M

   醋酸铵10min，1ml/min)tr＝8.90min；MS：MH+471. 实施例224：反式-N1-{4-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7基]环己基}-N2，N2-二甲基-1，2-乙二胺二马来酸盐：

 1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.5(bs，1H)，8.26(s，1H)，7.41-7.55(m，5H)， 7.08-7.19(m，5H)，6.7(bs，2H)，6.16(s，2H)，4.63(m，1H)，3.12-3.55(m，5H)，2.85 (s，3H)，2.27(m，2H)，1.99-2.05(m，4H)，1.67-1.75(m，2H)；RP-HPLC(Hypersil CPS，5μm，100A，250×4.6mm；25-100％乙腈-0.1M醋酸铵

10min，1ml/min)tr＝8.6min；MS：MH+471. 实施例225：顺式-7-(4-{[3-(1H-1-咪唑基)丙基]氨基}环己基)-5- (4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺三马来酸盐 反式-7-(4-{[3-(1H-1-咪唑基)丙基]氨基}环己基)-5-(4-苯氧基苯 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺二马来酸盐 实施例227：顺式-7-(4-{[3-(1H-1-咪唑基)丙基]氨基}环己基)-5- (4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺三马来酸盐1H NMR (DMSO-d6，400MHz)δ8.78 (bs，1H)，8.48(bs，2H)，8.18(s，1H)，7.66(s，1H)，7.55 (s，1H)，7.41-7.49(m，5H)，7.08-7.19(m，5H)，6.33(bs，2H)，6.12(s，6H)，4.78(m， 1H)，4.27(t，2H)，2.99(m，3H)，1.8-2.25(m，10H)；RP-HPLC(Hypersil CPS，5μm， 100A，250×4.6mm；25-100％乙腈-0.1M醋酸铵10min， 1ml/min)tr＝9.07min；MS：MH+508 实施例228：反式-7-(4-{[3-(1H-1-咪唑基)丙基]氨基}环己基)-5- (4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺二马来酸盐

                                                                   1H NMR (DMSO-d6，400MHz)δ8.76(bs，1H)，8.51(bs，2H)，8.18(s，1H)，7.66(s，1H)，7.55 (s，1H)，7.40-7.47(m，5H)，7.08-7.21(m，5H)，6.3(bs，2H)，6.11(s，4H)，4.60(m， 1H)，4.26(t，2H)，3.14(m，1H)，2.97(m，2H)，1.9-2.25(m，8H)，1.53-1.61(m，2H)； RP-HPLC(Hypersil CPS，5μm，100A，250×4.6mm；25-100％乙腈-0.1M

   醋酸铵10min，1ml/min)tr＝8.72min；MS：MH+508. 实施例229：顺式-7-[4-(二甲基氨基)环己基]-5-(4-苯氧基苯基)- 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4胺二马来酸盐：

  1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.06(bs，1H)，8.2(s，1H)，7.41-7.50(m， 5H)，7.08-7.19(m，5H)，6.4(bs，2H)，6.13(s，4H)，4.83(m，1H)，3.34(m，1H)，2.88 (s，6H)，2.10-2.17(m，4H)，1.88-1.99(m，4H)；RP-HPLC(Hypersil HS C-18，5μm， 100A，250×4.6mm；25-100％乙腈-0.1M醋酸铵10min， 1ml/min)tr＝7.38 min；MS：MH+ 428. 实施例230：反式-5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-哌啶基环己基)-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-4胺二马来酸盐：

  1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.92(bs，1H)，8.18(s，1H)，7.4-7.5(m， 5H)，7.08-7.19(m，5H)，6.3(bs，2H)，6.13(s，4H)，4.63(m，1H)，3.15-3.5(m，3H)， 2.9-3.1(m，2H)，1.16-2.18(m，14H)；RP-HPLC(Hypersil HS C-18，5μm，100A， 250×4.6mm；25-100％乙腈-0.1M醋酸铵10min，1ml/min )tr＝7.98min；MS：MH+468. 反式-5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-四氢-1H-1-吡咯基环己基)-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-4胺二马来酸盐：

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.54(bs，1H)，5.18(s，1H)，7.40-7.47(m， 5H)，7.08-7.18(m，5H)，6.3(bs，1H)，6.12(s，4H)，4.63(m，1H)，3.1-3.55(m，5H)， 2.24(m，2H)，2.00(m，6H)，1.86(m，2H)，1.67(m，2H)；RP-HPLC (Hypersil HS C- 18，5μm，100A，250×4.6mm；25-100％乙腈-0.1M醋酸铵 10min，1ml/min)tr＝7.82 min；MS：MH+ 454. 实施例231：顺式-7-[4-(4-甲基-1，4-二氮杂吖庚因-1-基)环己 基]-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4胺二盐酸盐 反式-7-[4-(4-甲基-1，4-二氮杂吖庚因-1-基)环己基]-5-(4-苯氧基 苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4胺二盐酸盐

顺式-7-[4-(4-甲基-1，4-二氮杂吖庚因-1-基)环己基]-5-(4-苯 氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4胺二盐酸盐

                                                       1H NMR(DMSO-d6， 400MHz)δ11.7(d，1H)，11.38(d，1H)，8.57(s，1H)，8.34(d，1H)，7.42-7.51(m， 4H)，7.03-7.20(m，5H)，4.93(m，1H)，4.7(bs，2H)，3.4-3.99(m，9H)，2.8(s，3H)， 1.86-2.57(10H)；RP-HPLC(Hypersil HS C-18，5μm，100A，250×4.6mm；25- 100％乙腈-0.1M醋酸铵10min，1ml/min)tr＝7.67min；MS： MH+ 497.  反式-7-[4-(4-甲基-1，4-二氮杂吖庚因-1-基)环己基]-5-(4-苯氧基 苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4胺二盐酸盐

                                                     1H NMR(DMSO-d6， 400MHz)δ11.94(d，1H)，11.52(d，1H)，8.56(s，1H)，7.8(s，1H)，7.42-7.51(m， 4H)，7.10-7.20(m，5H)，4.76(1H，m)＜3.2-4.0(m，9H)，2.80(s，3H)，1.78-2.4(m， 10H)；RP-HPLC(Hypersil HS C-18，5μm，100A，250×4.6mm；25-100％ 乙腈-0.1M醋酸铵10min，1ml/min)tr＝7.42min；MS：MH+ 实施例232：顺式-5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-哌嗪基环己基)-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-4胺三马来酸盐 反式-5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-哌嗪基环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧 啶-4胺三马来酸盐 a)  顺式和反式4-{4-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3- d]嘧啶-7-基]环己基}-1-哌嗪羧酸叔丁基酯 实施例233：顺式4-{4-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7-基]环己基}-1-哌嗪羧酸叔丁基酯

                                                      1H NMR(DMSO-d6， 400MHz)δ8.14(s，1H)，7.3-7.5(m，6H)，7.077.16(m，5H)，6，1(bs，2H)，4.69(m， 1H)，3.2-3.4(4H，m)，2.38(m，4H)，2.0-2.25(m，5H)，1.5-1.8(m，4H)，1.41(s，9H)； RP-HPLC(Hypersil HS C-18，5μm，100A，250×4.6mm；25-100％乙腈-0.1 M醋酸铵10min，1ml/min)tr＝13.60min. 反式4-{4-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7- 基]环己基}-1-哌嗪羧酸叔丁基酯

                                 1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.13(s， 1H)，7.40-7.47(m，6H)，7.08-7.16(m，5H)，6.1(bs，2H)，4.55(m，1H)，3.34(m，4H)， 2.35-2.51(m，3H)，1.89-1.99(m，6H)，1.38-1.49(m，4H)，1.39(s，9H)；RP-HPLC (Hypersil HS C-18，5μm，100A，250×4.6mm；25-100％乙腈-0.1M

醋酸铵10min，1ml/min)tr＝10.40min. b)顺式-5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-哌嗪基环己基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-4胺三马来酸盐

将顺式4-{4-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧 啶-7-基]环己基}-1-哌嗪羧酸叔丁基酯(1.85g，3.27mmol)用20％三 氟乙酸/二氯甲烷溶液(60ml)处理，并在室温搅拌30分钟。减压除去 溶剂，将残余物分配在二氯甲烷(200ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(30ml) 之间。有机溶液用硫酸镁干燥，过滤，将滤液蒸发为残余物(1.55g)。 将一批此物(1.0g，2.15mmol)溶于温热的乙酸乙酯(220ml)，然后用马 来酸(0.75g，0.44mmol)在温热的乙酸乙酯(75ml)中处理。使混合物冷 却至室温，然后过滤收集固体并干燥，给出顺式-5-(4-苯氧基苯基)- 7-(4-哌嗪基环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4胺三马来酸盐 (1.15g)白色固体：

            1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.5(bs，1H)，8.23(s，1H)，7.41- 7.51(m，5H)，7.08-7.19(m，5H)，6.65(bs，2H)，6.16(s，6H)，4.74(m，1H)，1.16-3.2 (m，17H)；RP-HPLC(Hypersil CPS，5μm，100A，250×4.6mm；25-100％

乙腈-0.1M醋酸铵10min，1ml/min)tr＝8.63min；MS：MH+469. c)反式-5-(4-苯氧基苯基)-7-(4-哌嗪基环己基)-7H-吡咯并[2，3- d]嘧啶-4胺三马来酸盐

    1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.22(s，iH)，7.41-7.51(m，5H)，7.08-7.19 (m，5H)，6.6(bs，2H)，6.16(s，6H)，4.58(m，1H)，1.4-3.2(m，17H)；RP-HPLC (Hypersil HS C-18，5μm，100A，250×4.6mm；25-100％乙腈-0.1M

醋酸铵10min，1ml/min)tr＝8.08min；MS：MH+469. 实施例234：7-[3-(4-甲基哌嗪基)环戊基]-5-(4-苯氧基苯基)-7H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-4胺三盐酸盐

3-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环 戊烷-1-醇(2.14g，0.0055mol)在11二氯甲烷中与12g活性二氧化锰 一起搅拌5小时，过滤并将新鲜二氧化锰(8g)加入滤液中。再搅拌17 小时后，将混合物过滤并直接使用。HPLC/MS显示有原料和3-[4-氨基 -5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环戊烷酮 62.7％，tr4.38分钟。将二氯甲烷溶液与1.0g N-甲基哌嗪(0.01mol) 和乙酸(0.6g，0.01mol)一起搅拌15分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化 钠(0.89g，0.0042mol)。2小时后，加入1.0g N-甲基哌嗪，0.6g乙酸 和0.89g三乙酰氧基硼氢化钠，并将混合物搅拌17小时。再加入2.0g N-甲基哌嗪，1.2g乙酸和1.2g三乙酰氧基硼氢化钠，并搅拌3天，给出 的混合物被减压蒸发。残余物用水(200ml)和6M盐酸(50ml)处理，然 后用乙酸乙酯洗涤(丢弃)，并用过量氨水碱化。混合物用乙酸乙酯萃取， 并将萃取液干燥(硫酸钠)，然后通过快速层析纯化，用9∶1乙酸乙酯∶ 乙醇洗脱，除去杂质，接着用8∶1∶1乙酸乙酯∶乙醇∶三乙胺洗脱产物。 减压除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯并用马来酸的乙酸乙酯溶液处 理，在80℃减压干燥后给出7-[3-(4-甲基哌嗪基)环戊基]-5-(4-苯 氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4胺三盐酸盐(444395)的乙酸乙 酯1.4溶剂化物(0.95g，0.001mol)，熔点168-170℃(分解)。 实施例235：[4-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯 基](苯基)-甲醇

将硼氢化钠(0.052g，0.0013mol)加入[4-(4-氨基-7-环戊基- 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基](苯基)-甲酮(0.1g，0.00026mol) 的四氢呋喃(4ml)溶液中，接着加入Amberlyst-15H+。混合物在室温下 氮气中搅拌15分钟，滤过硅藻土垫并减压除去溶剂。残余物通过制备 性RP-HPLC(Rainin，Hypersil C18，8μm，100A，25cm；5％-85％乙腈 -0.1醋酸铵，20分钟，21ml/min)纯化，给出[4-(4-氨基-7-环戊基- 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基](苯基)-甲醇 (0.005g，0.000013mol)：

    1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.12(s，1H)，7.31(m，10H)，6.01(br，2H)， 5.91(d，1H)，5.75(d，1H)，5.06(m，1H)，2.10(br，2H)，1.88(br，4H)，1.67(br，2H) RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％乙腈-0.1M

醋酸铵20min，1mL/min)Rt16.74 min.MH+385 实施例236：反式-7-[3-(4-甲基哌嗪基)环己基]-5-(4-苯氧基苯 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺三马来酸盐

反式-7-[3-(4-甲基哌嗪基)环己基]-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(1.30g，0.0027mol)在300ml温热乙酸乙酯 中用马来酸(0.94g，0.0081mol)在100ml乙酸乙酯中的溶液处理，使 其冷却。收集无色固体，用乙酸乙酯洗涤，在90℃/3mbar干燥至恒重， 给出1.85g(0.0022mol)反式-7-[3-(4-甲基哌嗪基)环己基]-5-(4- 苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺三马来酸盐与0.18mol乙 酸乙酯的溶剂化物，m.p.189℃(分解)。 实施例237：反式-7-[3-(4-甲基哌嗪基)环己基]-5-(4-苯氧基苯 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺三盐酸盐

反式-7-[3-(4-甲基哌嗪基)环己基]-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(0.36g，0.00075mol)在25ml温热异丙醇中 用0.225ml 12M盐酸(0.0027mol)在2ml异丙醇中的溶液处理，悬浮液 简单地加热至沸腾，然后减压除去挥发物。产生的无色固体在84℃/5 mbar干燥至恒重，给出反式-7-[3-(4-甲基哌嗪基)环己基]-5-(4-苯 氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺三盐酸盐(444626)与1mol 水和0.25mol异丙醇的溶剂化物(0.25g，0.0004mol)，m.p.304-306 ℃(分解)。 实施例238：顺式-7-[3-(4-甲基哌嗪基)环己基]-5-(4-苯氧基苯 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺三马来酸盐

顺式-7-[3-(4-甲基哌嗪基)环己基]-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(1.45g，0.0030mol)在乙酸乙酯中用 1.05g(0.0091mol)马来酸处理，在90℃/3mbar干燥至恒重后，给出 2.15g顺式-7-[3-(4-甲基哌嗪基)环己基]-5-(4-苯氧基苯基)-7H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺三马来酸盐与0.14mol乙酸乙酯和0.5mol 水(0.0025mol)的溶剂化物，m.p.186℃(分解)。 实施例239：顺式-7-[3-(4-甲基哌嗪基)环己基]-5-(4-苯氧基苯 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺三盐酸盐

顺式-7-[3-(4-甲基哌嗪基)环己基]-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(0.80g，0.0017mol)在异丙醇中用0.5ml 12M 盐酸(0.006mol)处理。产生的固体被过滤，给出顺式-7-[3-(4-甲基哌 嗪基)环己基]-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺三盐 酸盐吸湿性固体，在80℃/3mbar干燥至恒 重，(0.75g，0.OO11mol)，m.p.224.5-226.5℃(分解)。 实施例240：反式-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-7-[4-(4-甲基哌嗪基) 环己基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺三马来酸盐

将3-苯氧基甲苯(2.5g，0.0136mol)和N-溴代丁二酰亚胺 (2.54g，0.0142mol)的混合物在乙腈(20ml)中于氮气中搅拌2.5小 时。减压除去溶剂。将四氯化碳加入残余物中，滤出产生的固体。将滤 液浓缩，给出4-溴-3-甲基苯基苯基醚黄色油状物(3.5g，0.0133mol)：

    1H NMR(氯仿  -d，400MHz)δ7.45(d，1H)，7.33(m，2H)，7.12(t， 1H)，7.00(d，2H)，6.89(s，1H)，6.71(d，1H)，2.34(s，3H)RP-HPLC(Hypersil C18， 5μim，250×4.6mm；25％-100％over23min with 0.1M醋酸铵， 1mL/min)Rt14.72min.

在80℃，氮气氛中，将4-溴-3-甲基苯基苯基醚黄色油状物(2.0g， 0.00775mol)，[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷 的复合物(l∶1)(0.16g，0.OO019mol)和醋酸钾(1.9g，0.01938mol)的 混合物在N，N-二甲基甲酰胺(65ml)中加热22小时。使混合物冷却至 室温，减压除去溶剂。将二氯甲烷加入残余物中，产生的固体通过滤过 硅藻土垫除去。将滤液浓缩为黑色混合物，通过快速硅胶层析纯化，用 乙酸乙酯/正庚烷(3∶97)作流动相，给出3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基苯基醚(1.05g，0.00338mol)；

    1H NMR(氯仿-d，400MHz)δ7.73(d，1H)，7.33(m，2H)，7.08(t， 1H)，7.01(d，2H)，6.79(d，2H)，2.51(s，3H)，1.34(s，12H)TLC(乙酸乙酯/n- 庚烷＝3∶97)Rf0.28 将4-氯-7-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶(20g，47.7mmol)和6N HCl(aq)(60ml，360mmol)在四氢呋喃 和丙酮(600ml)中的混合物在室温下于氮气氛中搅拌17小时。减压除 去溶剂，将6N HCl(aq)(20ml)，四氢呋喃(60ml)，丙酮(300ml)加入混 合物中。混合物在室温于氮气氛中搅拌4.5小时。减压除去溶剂，黄色 残余物用水洗涤，给出4-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7- 基)-1-环己烷酮(12.3g，32.7mmol)。RP-HPLC(Hypersil C18， 5μm，250×4.6mm；25％-100％，15分钟，0.05M醋酸铵，1ml/min)Rt 10.20min。

将4-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-1-环己烷酮 (5.6g，14.9mmol)，N-甲基哌嗪(3.3ml，29.8mmol)，乙酸 (2.6ml，44.7mmol)，和原甲酸三甲酯(9.9ml，89.4mmol)在二氯乙烷 (100ml)中的混合物在氮气中于室温搅拌1小时。将三乙酰氧基硼氢 化钠(14.2g，67.05mmol)加入混合物中，并在氮气中于室温搅拌18小 时。减压除去溶剂。将残余物分配在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯 之间。水相进一步用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥。 减压除去溶剂，残余物通过快速硅胶层析纯化，用三乙胺/二氯甲烷 (2∶98)，接着用甲醇/三乙胺/二氯甲烷(2∶3∶95)作流动相，给出反式- 4-氯-5-碘-7-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 (1.7g，3.7mmol)。

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.63(s，1H)，8.12(s，1H)，4.63 (br，1H)，2.15(s，3H)，1.94(br，6H)，1.45(br，2H)RP-HPLC(Hypersil C18，5μm， 250×4.6mm；25％-100％  15 min with 0.05 M  醋酸铵，1mL/min) Rt6.17 min.

在压力器中将反式-4-氯-5-碘-7-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]- 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.89g，1.9mmol)在浓氢氧化铵(40ml)和二 恶烷(40ml)中于120℃加热18小时。使混合物冷却至室温，减压除去 溶剂。将残余物分配在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间。水相再 用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压除 去溶剂，给出反式-5-碘-7-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-胺(0.35g，0.8mmol)。  RP-HPLC(Hypersil C18， 5μm，250×4.6mm；25％-100％，15分钟，0.1M醋酸铵，1ml/min)Rt 4.01min.MS：MH+ 441

将反式-5-碘-7-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-4-胺(0.347g，0.000788mol)，3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基- 1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基苯基醚(0.27g，0.000867mol)，四 (三苯膦)钯(0)(0.054g，0.000047mol)，和碳酸钠 (0.209g，0.00197mol)在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)和水(10ml)中的 混合物在氮气氛中于80℃加热16小时。使混合物冷却至室温，减压除 去溶剂。将残余物分配在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间。水相 再用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用盐水洗涤，硫酸钠干燥。减压 除去溶剂，残余物通过快速硅胶层析纯化，用三乙胺/二氯甲烷(5∶95)， 接着甲醇/三乙胺/二氯甲烷(3∶5∶92)作流动相，给出反式-5-(2-甲基 -4-苯氧基苯基)-7-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-4-胺(0.367g，0.000757mol)。使反式-5-(2-甲基-4-苯氧基苯 基)-7-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺 (0.367g，0.000757mol)溶于回流的乙醇(10ml)，加入预热的马来酸 (0.264g，0.00227mol)的乙醇(5ml)溶液。将混合物回流15分钟，冷却 至室温，过滤收集沉淀，用冷乙醇洗涤，干燥，给出反式-5-(2-甲基-4- 苯氧基苯基)-7-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -4-胺三马来酸盐(0.153g，0.000181mol)：

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)8.22(s，1H)，7.42(m，3H)，7.25(d，1H)，7.17 (t，1H)，7.09(d，2H)，7.02(s，1H)，6.89(d，1H)，6.16(s，6H)，4.58(m，1H)，3.3(br， 9H)，2.68(s，3H)，2.22(s，3H)，2.01(br，6H)，1.57(br，2H)RP-HPLC(Hypersil C18，5μm，250×4.6mm；25％-100％  23min with 0.1 M  醋酸铵 1mL/min)Rt7.30 min.MS：MH+ 497 实施例241：3-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]环戊基2-氨基乙酸酯盐酸盐

将3-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基] 环戊醇(50mg，0.129mmol)，2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙酸 (34mg，0.194mmol)，1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸 盐(31mg，0.155mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(16mg，0.129mmol)在 DMF(1ml)中的混合物在氮气中搅拌24小时。将混合物倒入冰水中。 水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过 滤并蒸发。残余物通过快速柱层析纯化，用乙酸乙酯作流动相，给出 3-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环戊基 2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙酸酯(39mg，0.072mmol)。HPLC： tr＝19.22min.(Delta-Pack，C-18，5μm，300A，3.9×150mm；5-85％乙 腈-0.1M醋酸铵，20分钟，1ml/min)

将3-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基] 环戊基2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙酸酯(39mg，0.072mmol)溶于乙酸乙 酯(2.5ml)。将氯化氢气体通入溶液3分钟。反应混合物再搅拌30分 钟。加入乙醚，氮气中通过过滤收集沉淀，给出3-[4-氨基-5-(4-苯氧 基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环戊基2-氨基乙酸酯盐酸盐 (39mg)白色固体。

                                        1H NMR (DMSO-d6)δ2.20(m，5H)，2.67(m，1H)，3.83(s，2H)，5.25(m，1H)，5.31(m，1H)， 7.14(m，2H)，7.43，(m，1H)，7.50(m，1H)，7.68(m，1H)，8.26(bs，2H)，8.40(s，1H). LC/MS：MH+＝444，tr＝2.25 min.(Pecospher，3C-18，3um，4.6×33 mm；0-100％

乙腈    -0.1 M    醋酸铵    5min，3.5ml/min) 实施例242：3-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]环戊基N-(2-吗啉基乙基)氨基甲酸酯盐酸盐

将4-硝基氯甲酸酯(12.5mg，0.062mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液在 冰水浴上冷却。慢慢加入4-甲基吗啉(7μl，0.062mmol)。20分钟后， 移走冰水浴，使反应混合物温热至室温。加入3-[4-氨基-5-(4-苯氧基 苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-1-环戊醇(20mg，0.052mmol)， 并将反应混合物搅拌4天。反应混合物用二氯甲烷稀释。有机层用水， 饱和碳酸氢钠，盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发，给出黄色固体。将 该黄色固体的二氯甲烷(1ml)溶液加入2-吗啉-1-乙胺(0.2ml)中。室 温搅拌过夜后，反应混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用水(3次)，盐水 洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗产物通过HPLC纯化，给出3-[4-氨 基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环戊基N-(2- 吗啉基乙基)氨基甲酸酯(17mg，0.021mmol)。

                   1H NMR(CDCl3-d)δ 2.08(m， 4H)，2.43(m，7H)，2.73(m，1H)，3.29(m，2H)，3.67，(m，4H)，5.28(m，5H)，7.09(m， 6H)，7.40(m，4H)，8.30(s，1H).LC/MS：MH+＝543，tr＝2.13 min.(Pecospher，3C- 18，3um，4.6×33mm；0-100％   乙腈  -0.1 M   醋酸铵   5 min，3.5 ml/min).

将3-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基] 环戊基N-(2-吗啉基乙基)氨基甲酸酯(10mg，0.0184mmol)溶于乙酸乙 酯(2.5ml)。将氯化氢气体通入溶液3分钟。反应混合物再搅拌30分 钟。加入乙醚，氮气中通过过滤收集沉淀，给出3-[4-氨基-5-(4-苯氧 基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环戊基N-(2-吗啉基乙基)氨 基甲酸酯盐酸盐白色固体。

                              1H NMR(DMSO-d6：)δ 1.99(m，4H)，2.55(m，2H)，3.32(m，12H)，5.08(m，1/2H)，5.19(m，1/2H)，7.16(m， 5H)，7.45，(m，5H)，8.26(s，1H).LC/MS：MH+＝543，tr＝2.16 min.(Pecospher，3C- 18，3um，4.6×33mm；0-100％  乙腈    -0.1 M    醋酸铵   5 min，3.5 ml/min). 实施例243：4-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]环己醇

搅拌下将硼氢化钠(500mg，13mmol)-次加入4-[4-氨基-5-(4-苯 氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环己-1-酮 (780mg，2.0mmol)的甲醇(500ml)溶液中，混合物在氮气中搅拌1小时， 然后放置过夜。减压除去溶剂，残余物分配在2M氢氧化钠水溶液 (100ml)和二氯甲烷(100ml)之间。分出有机层，水层再用二氯甲烷(2 ×100ml)萃取。合并的有机萃取液用水(150ml)洗涤，碳酸钾干燥，通 过用Biotage 40S柱层析纯化，用乙酸乙酯/三乙胺(98∶2至95∶5)和 乙酸乙酯/乙醇(95∶5)作流动相，给出4-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环己醇白色固体 (750mg，1.9mmol)，熔点：199-200℃。LC/MS：Hypersil BDS c18(100 ×2.1mm)0.1M醋酸铵/乙腈，10-100％乙腈，8分钟)MH+401，tr＝4.12 分钟。 实施例244 N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5- 基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸苯基酯

将4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.294mmol)溶于二氯甲烷(2ml)。加入吡 啶(2ml)，接着加入氯甲酸苯基酯(44μl，0.353mmol)。搅拌3分钟后， 再加入44μl苯基甲磺酰氯，反应混合物被搅拌过夜。除去溶剂，残余 物通过制备性LC/MS纯化，给出N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基 -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸苯基酯 (52mg，0.113mmol)。

                                1H NMR(CDCl3-d)δ2.09(m， 4H)，3.66(m，2H)，3.98(s，3H)，4.16(m，2H)，4.98(m，1H)，5.24(s，2H)，7.09(m ，3H)，7.23(m，4H)，7.41(m，2H)，7.62(s，1H)，8.20(bd，J＝7.80 Hz，1H)，8.33(s， 1H).LC/MS MH+＝460. 实施例245 四氢-2H-4-吡喃基N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸酯4-硝基苯基四氢- 2H-4-吡喃基碳酸酯

将四氢-2H-4-吡喃醇(1.0ml，10.5mmol)与4-甲基吗啉(2.0ml) 在二氯甲烷(20ml)中混合。往反应混合物中慢慢加入4-硝基氯甲酸酯 (1.98g，9.82mmol)。搅拌5小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释。有 机层用水，1.0N HCl，饱和碳酸氢钠，盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸 发。粗产物通过快速硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/庚烷(4∶1)作流动相， 给出4-硝基苯基四氢-2H-4-吡喃基碳酸酯(1.5g，5.62mmol)。 1H NMR(CDCl3-d)δ1.87(m，2H)，2.06(m，2H)，3.58(m，2H)，3.98(m，2H)，4.97 (m，1H)，7.40(d，J＝9.0Hz，2H)，8.30(d，J＝9.0Hz，2H). a)N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5- 基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸四氢-2H-4-吡喃基酯

将5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7H-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-胺(57mg，0.168mmol)和4-硝基苯基四氢-2H-4-吡喃 基碳酸酯(90mg，0.336mmo1)在吡啶(1ml)中混合。搅拌5小时后，加入 另外90mg 4-硝基苯基四氢-2H-4-吡喃基碳酸酯，反应混合物被搅拌2 天。反应混合物在70℃加热2小时。除去溶剂，残余物通过制备性薄 层色谱纯化，给出N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸四氢-2H-4-吡喃基酯 (30mg，0.064mmol)。

                                  1H NMR(CDCl3-d)δ1.78 (m，4H)，2.08(m，4H)，3.60(m，4H)，3.94(s，3H)，3.97(m，2H)，4.15(m，2H)，4.98 (m，2H)，5.23(s，2H)，6.78(s，1H)，7.04(s，1H)，7.07(d，J-8.3 Hz，1H)，8.16(bd， J＝7.90 Hz，1H)，8.33(s，1H).LC/MS MH+＝468. 实施例246：N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸3-吡啶甲基酯盐酸盐 a)(3-吡啶甲基)碳酸4-硝基苯基酯

将4-硝基氯甲酸酯(2.49g，12.3mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液在 冰水浴中冷却。慢慢加入3-吡啶基甲醇(1.0ml，10.3mmol)和4-甲基 吗啉(2.0ml，18.5mmol)。20分钟后，移走冰水浴，使反应混合物温热 至室温。30分钟后，加入乙酸乙酯并将反应混合物过滤。滤液用水，饱 和碳酸氢钠，盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发给出(3-吡啶甲基)碳 酸4-硝基苯基酯(1.52g，5.54mmol)。

                            1H NMR(CDCl-d)δ7.38(m，3H)， 7.79(m，1H)，8.28(d，J＝9.09Hz，2H)，8.65(m，1H)，8.72(s，1H). b)N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5- 基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸3-吡啶甲基酯

将5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7H-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-胺(25mg，0.074mmol)溶于二氯甲烷(0.7ml)。加入吡 啶(0.7ml)接着加入4-硝基苯基(3-吡啶甲基)碳酸酯 (30mg，0.110mmol)。100℃加热过夜后，除去溶剂，残余物通过制备性 LC/MS纯化，给出N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸3-吡啶甲基酯 (12mg，0.025mmol)。              1H NMR(CDCl3-d)δ2.08(m，

4H)，3.65(m，2H)，3.92(s，3H)，4.15(m，2H)，4.96(m，1H)，5.26(s，2H)，5.54(bs，

2H)，6.97(s，1H)，7.04(s，1H)，7.08(d，J＝8.2Hz，1H)，7.35(m，2H)，7.79(d，

J＝7.8Hz，1H)，8.15(m，1H)，8.29(s，1H)，8.61(s，1H)，8.71(s，1H).LC/MS

MH+＝475 c)N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5- 基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸3-吡啶甲基酯盐酸盐

将N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -5-基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸3-吡啶甲基酯(12mg，0.025mmol)溶 于乙酸乙酯(2.0m1)。慢慢加入1.0N HCl的乙醚(1ml)溶液。在氮气 中过滤收集沉淀，给出N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸3-吡啶甲基酯盐酸盐 (13mg，0.25mmol)。                        1H NMR(DMSO-d6)

δ1.91(m，2H)，2.17(m，2H)，3.54(m，2H)，3.87(s，3H)，4.03(m，2H)，4.97(m，1H)，

5.23(s，2H)，7.05(d，J＝8.2Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.51(m，1H)，7.81(d，J＝8.2Hz，

1H)，7.84(s，1H)，7.95(m，1H)，8.42(s，1H)，8.60(s，1H)，8.71(s，1H)，8.82(s，1H).

LC/MS MH+＝475. 实施例247：N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸2-吗啉代乙基酯盐酸盐

将N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -5-基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸苯基酯(25mg，0.054mmol)在吡啶 (0.7m1)中与2-吗啉-1-乙醇(0.1ml)混合。将反应混合物在100℃加 热过夜。除去溶剂，残余物通过制备性逆相HPLC纯化，给出N-[4-(4- 氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基 苯基]氨基甲酸2-吗啉代乙基酯盐酸盐(24mg，0.048mmol)。

                                        1H NMR(DMSO-

d6)δ1.88(m，2H)，2.16(m，2H)，3.55(m，8H)，3.90(s，3H)，4.03(m，4H)，4.49(m，

2H)，4.92(m，1H)，7.07(m，1H)，7.15(s，1H)，7.65(bs，2H)，7.84(s，1H)，8.45(s，

1H)，8.75(s，1H)10.95(bs，1H).LC/MS MH+＝497. 实施例248：N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸(4-溴-1，3-噻唑-5-基)甲基酯 a)2，4-二溴-1，3-噻唑-5-甲醛

将1，3-噻唑-2，4-二酮(3.52g，30mmol)和三溴氧磷 (43g，150mmol)与二甲基甲酰胺(2.56ml，34mmol)混合。然后将混合 物在75℃加热1小时，并在100℃加热5小时。冷却至室温后，将混合 物加入冰水(500ml)中，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用饱和碳 酸氢钠洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发，给出的褐色固体用石油醚洗 涤。蒸发溶剂给出2，4-二溴-1，3-噻唑-5-甲醛(1.74g，6.42mmol)。 1H NMR(CDCl3-d)δ9.90(S，1H)。 b)(2，4-二溴-1，3-噻唑-5-基)甲醇

将2，4-二溴-1，3-噻唑-5-甲醛(1.74g，6.42mmol)在0℃溶于甲 醇(70ml)。以小批量加入硼氢化钠(0.244g，6.42mmol)。10分钟后移 走冰水浴，并将混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂，并加入饱和氯化 铵。加入1.0N氢氧化钠将pH调节至10。水层用乙酸乙酯萃取。合并 的有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残余物通过快速柱层 析纯化，给出(2，4-二溴-1，3-噻唑-5-基)甲醇(0.946g，3.47mmol)。 1H NMR(CDCl3-d)δ2.11(bs，1H)，4.79(S，2H) c)(4-溴-1，3-噻唑-5-基)甲醇

使(2，4-二溴-1，3-噻唑-5-基)甲醇(0.94g，3.44mmol)，碳酸钠 三水合物(1.34g)和Pd/C(10％，0.07g)在甲醇(33ml)中混合。产生的 混合物在60psi氢化2天。将固体经硅藻土垫过滤。蒸发溶剂，残余物 通过快速柱层析纯化，给出(4-溴-1，3-噻唑-5-基)甲醇 (0.32g，2.78mmol)。 1H NMR(CDCl3-d)δ2.29(bs，1H)，4.86(S，2H)，8.72(s，1H)。 d)N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5- 基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸(4-溴-1，3-噻唑-5-基)甲基酯

将N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -5-基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸苯基酯(28mg，0.061mmol)在吡啶 (0.5ml)中与(4-溴-1，3-噻唑-5-基)甲醇(50mg，0.434mmol)混合。将 反应混合物在100℃加热过夜。除去溶剂，残余物通过制备性逆相 LC/MS纯化，给出N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸(4-溴-1，3-噻唑-5-基) 甲基酯。                       1H NMR(CDCl-d)δ2.07(m，4H)，3.65(m，2H)， 3.92(s，3H)，4.13(m，2H)，4.98(m，1H)，5.35(s，1H)，5.40(s，2H)，6.97(s，1H)，7.04 (s，1H)，7.09(m，1H)，7.35(s，1H)，8.17(s，1H)，8.32(s，1H)，8.78(s，1H).LC/MS MH+＝481. 实施例249： N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5- 基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸四氢-3-呋喃基酯

将N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -5-基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸苯基酯(30mg，0.065mmol)在吡啶 (0.5ml)中与四氢-3-呋喃甲醇(0.05ml)混合。将反应混合物在100℃ 加热过夜。除去溶剂，残余物通过制备性逆相HPLC纯化，给出N-[4- (4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲 氧基苯基]氨基甲酸四氢-3-呋喃基酯(14mg，0.031mmol)。

                     1H NMR(CDCl-d)δ2.07(m，6H)，3.66(m，2H)，3.96(m，7H)，4.13 (m，2H)，4.98(m，1H)，5.26(s，2H)，5.40(m，1H)，6.97(s，1H)，7.04(s，1H)，7.08(d， J＝8.2Hz，1H)，7.26(s，1H)，8.30(s，1H)，8.32(s，1H).LC/MS MH+＝455. 实施例250：N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸1，3-二恶烷-5-基酯

N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶- 5-基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸1，3-二氧戊环-4-基甲基酯

将N-[4-(4-氨基-7-氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -5-基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸苯基酯(30mg，0.065mmol)在吡啶 (0.5ml)中与甘油缩甲醛(0.05ml)混合。将反应混合物在100℃加热过 夜。除去溶剂，残余物通过制备性逆相HPLC纯化，给出N-[4-(4-氨基 -7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基] 氨基甲酸1，3-二恶烷-5-基酯(2mg，0.004mmol)。

                            1H NMR(CDCl-d)δ2.06(m，4H)， 3.66(m，2H)，3.92(m，3H)，4.07(m，6H)，4.79(m，1H)，4.83(d，J＝6.3Hz，1H)，4.96 (m，1H)，5.04(d，J＝6.3Hz，1H)，6.15(vbs，2H)，6.96(s，1H)，7.05(m，2H)，7.53(s， 1H)，8.15(d，J＝8.2Hz，1H)，8.22(s，1H).LC/MS MH+＝471 和N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5- 基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸1，3-二氧戊环-4-基甲基酯 (6.0mg，0.013mmol)。                            1H NMR(CDCl-d) δ2.06(m，4H)，3.66(m，2H)，3.75(m，1H)，3.92(m，3H)，4.03(m，1H)，4.13(m， 1H)，4.34(m，2H)，4.94(s，1H)，4.97(m，1H)，5.10(s，1H)，5.32(bs，2H)，6.97(s， 1H)，7.03(m，2H)，7.06(d，J＝8.2Hz，1H)，7.38(s，1H)，8.15(d，J＝7.9Hz，1H)，8.31 (s，1H).IC/MS MH+＝471. 实施例251：N-(4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸2-吡啶甲基酯盐酸盐

将N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -5-基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸苯基酯(30mg，0.065mmol)在吡啶 (0.5ml)中与2-吡啶基甲醇(0.05ml)混合。将反应混合物在100℃加 热过夜。除去溶剂，残余物通过制备性逆相LC/MS纯化，给出N-(4-(4- 氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基 苯基)氨基甲酸2-吡啶甲基酯(11mg，0.023mmol)。将固体溶于乙酸乙 酯(2ml)，慢慢加入1.0N HCl的乙醚(0.1ml)溶液。在氮气中过滤收集 沉淀，给出N-(4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸2-吡啶甲基酯盐酸盐 (12mg，0.023mmol)。

               1H NMR(DMSO-d6)δ1.92(m，2H)，2.16(m，2H)，3.55(m，2H)，3.89

(s，3H)，4.02(m，2H)，4.91(m，1H)，5.23(s，2H)，7.05(d，J＝8.2Hz，1H)，7.14(s，

1H)，7.37(m，1H)，7.53(d，J＝7.8Hz，1H)，7.87(m，3H)，8.42(s，1H)，8.57(d，

J＝4.2Hz，1H)，8.85(s，1H).LC/MS MH+＝475. 实施例252： N-(4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5- 基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸4-吡啶甲基酯盐酸盐

将N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -5-基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸苯基酯(30mg，0.065mmol)在吡啶 (0.5ml)中与4-吡啶基甲醇(0.05ml)混合。将反应混合物在100℃加 热过夜。除去溶剂，残余物通过制备性逆相LC/MS纯化，给出N-(4-(4- 氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基 苯基)氨基甲酸4-吡啶甲基酯(11mg，0.023mmol)。将固体溶于乙酸乙 酯(2ml)，慢慢加入1.0N HCl的乙醚(0.1ml)溶液。在氮气中过滤收集 沉淀，给出N-(4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸4-吡啶甲基酯盐酸盐 (12mg，0.023mmol)。                                 1H NMR(DMSO-

d6)δ1.91(m，2H)，2.16(m，2H)，3.55(m，2H)，3.90(s，3H)，4.03(m，2H)，4.92(m，

1H)，5.34(s，2H)，7.06(d，J＝8.2Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.73(m，1H)，7.81(m，1H)，

7.87(s，1H)，8.46(s，1H)，8.76(d，J＝5.6Hz，1H)，9.05(s，1H).LC/MS：MH+＝475. 实施例253：N-(4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸(5-甲基-3-异恶唑基)甲基酯

将N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -5-基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸苯基酯(30mg，0.065mmol)在吡啶 (0.5ml)中与(5-甲基-3-异恶唑基)甲醇(0.05ml)混合。将反应混合物 在100℃加热过夜。除去溶剂，残余物通过制备性逆相LC/MS纯化，给 出N-(4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5- 基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸(5-甲基-3-异恶唑基)甲基酯 (18mg，0.038mmol)。                                    1H NMR (CDCl-d)δ2.06(m，4H)，2.44(s，3H)，3.64(m，2H)，3.91(s，3H)，4.13(m，2H)，4.96 (m，1H)，5.26(s，2H)，6.12(s，1H)，6.95(s，1H)，7.06(m，2H)，7.39(s，1H)，8.17(bs， 1H)，8.21(s，1H).LC/MS：MH+479. 实施例254：N-(4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸[(2S)-5-氧代四氢-1H-2-吡咯 基]甲基酯

将N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -5-基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸苯基酯(30mg，0.065mmol)在吡啶 (0.5ml)中与(5S)-5-(羟甲基)四氢-1H-2-吡咯酮(0.05ml)混合。将 反应混合物在100℃加热过夜。除去溶剂，残余物通过制备性逆相 LC/MS纯化，给出N-(4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸[(2S)-5-氧代四氢-1H- 2-吡咯基]甲基酯(10mg，0.021mmol)。

1H NMR(C)Cl-d)δ1.90(m，1H)，2.06(m，4H)，2.34(m，1H)，2.41(m，2H)，3.64

(m，2H)，3.94(s，3H)，4.04(m，2H)，4.14(m，2H)，4.98(m，1H)，5.33(m，3H)，

6.10(s，1H)，6.98(s，1H)，7.04(s，1H)，7.09(m，1H)，7.31(s，1H)，8.11(bs，1H)，8.32

(s，1H).LC/MS：MH+481. 实施例255：N-(4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸4-氨基苄基酯 a)N-(4-(羟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁基酯

将(4-氨基苯基)甲醇(1.23g，10mmol)和二异丙基乙基胺 (2.6ml，15mmol)在二氯甲烷(50ml)中与重碳酸二叔丁基酯 (2.62g，12mmol)混合。混合物在室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯，有机 层用水，1.0NHCl，饱和碳酸氢钠，水，盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸 发。粗产物通过快速柱层析纯化，用乙酸乙酯/庚烷(2∶3)洗脱，给出 N-(4-(羟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁基酯(2.16g，9.67mmol)。

                                       1HNMR(CDCl-d)δ1.52 (s，9H)，4.63(s，2H)，6.47(bs，1H)，7.30(d，8.5Hz，2H)，7.36(d，8.5Hz，2H). b)N-(4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5- 基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸4-氨基苄基酯

将N-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -5-基)-2-甲氧基苯基]氨基甲酸苯基酯(51mg，0.111mmol)在吡啶 (0.8ml)中与N-(4-(羟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁基酯 (119mg，0.533mmol)混合。将反应混合物在100℃加热过夜。除去溶 剂，残余物通过制备性逆相LC/MS纯化，给出N-(4-(4-氨基-7-四氢- 2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲 酸4-氨基苄基酯(9mg，0.015mmol)。

                    1H NMR(CDCl-d)δ1.52(s，1H)，2.08(m，4H)，3.65(m，2H)， 3.90(s，3H)，4.14(m，2H)，4.97(m，1H)，5.17(s，2H)，5.37(bs，1H)，6.55(s，1H)， 6.95(s，1H)，7.03(s，1H)，7.06(m，1H)，7.31(s，1H)，7.38(m，3H)，8.16(bs，1H)， 8.30(s，1H).LC/MS：MH+ 589. 实施例256：N1-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3- d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]苯甲酰胺

将5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7H-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-胺(80mg，0.236mmol)溶于二氯甲烷(2.0ml)。加入吡 啶(2.0ml)接着加入苯甲酰氯(41μL，0.353mmol)。室温搅拌2小时后， 除去溶剂，残余物溶于1mlDMSO，加入甲醇(1ml)，形成沉淀。过滤收集 固体，给出N1-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]苯甲酰胺(64mg，0.144mmol)。

                                1H NMR(CDCl3-d)δ2.12(m，

4H)，3.67(m，2H)，3.99(s，3H)，4.17(m，2H)，4.99(m，1H)，7.03(s，1H)，7.04(s，

1H)，7.14(d，J＝8.2Hz，1H)，7.53(m，3H)，7.94(d，J＝7.8Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.58

(s，1H)，8.63(d，J＝8.2Hz，1H).LC/MS：MH+＝444 实施例257：N2-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3- d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]-2-吡啶甲酰胺

将5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7H-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-胺(80mg，0.236mmol)溶于二氯甲烷(2.0ml)。加入吡 啶(2.0ml)接着加入2-吡啶甲酰氯盐酸盐(63mg，0.353mmol)。室温搅 拌2小时后，除去溶剂，残余物溶于1ml DMSO，加入甲醇(1ml)，形成沉 淀。过滤收集固体，给出N2-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]-2-吡啶甲酰胺 (84mg，0.189mmol)。

                                  1H NMR(CDCl3-d)δ2.12(m， 4H)，3.67(m，2H)，4.03(s，3H)，4.14(m，2H)，5.00(m，1H)，5.37(s，1H)，7.04(s， 1H)，7.09(s，1H)，7.14(d，J＝8.2Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.92(m，1H)，8.33(s，1H)， 8.70(d，J＝8.2Hz，1H)，10.62(s，1H).LC/MS：MH+＝445. 实施例258：N5-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3- d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]-1，3-二甲基-1H-5-吡唑甲酰胺

将5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7H-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-胺(80mg，0.236mmol)溶于二氯甲烷(2.0ml)。加入吡 啶(2.0ml)接着加入2-吡啶甲酰氯盐酸盐(63mg，0.353mmol)。室温搅 拌2小时后，除去溶剂，残余物溶于1ml DMSO，加入甲醇(1ml)，形成沉 淀。过滤收集固体，给出N5-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]-1，3-二甲基-1H-5-吡唑甲 酰胺(30mg，0.065mmol)。

1H NMR(CDCl3-d)δ2.11(m，4H)，2.32(s，3H)，3.66(m，2H)，3.99(s，3H)，

4.13(m，2H)，4.17(s，3H)，4.99(m，1H)，5.22(bs，2H)，6.46(s，1H)，7.03(s，1H)，

7.07(s，1H)，7.12(d，J＝8.2Hz，1H)，8.33(2，2H)，8.49(d，J＝8.2Hz，1H).LC/MS：

MH+＝462. 实施例259：N1-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3- d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]-2，2-二甲基丙酰胺

将5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7H-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-胺(50mg，0.147mmol)溶于二氯甲烷(1.5ml)。加入吡 啶(1.5ml)接着加入2，2-二丙酰氯(31mg，0.221mmol)。室温搅拌2小 时后，除去溶剂，残余物溶于1ml DMSO，加入甲醇(1ml)，形成沉淀。过 滤收集固体，给出N1-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]-2，2-二甲基丙酰胺 (27mg，0.064mmol)。                                      1H NMR(CDCl3-

d)δ1.35(s，9H)，2.09(m，4H)，3.66(m，2H)，3.96(s，3H)，4.13(m，2H)，4.97(m，

1H)，5.46(bs，2H)，6.98(s，1H)，7.04(s，1H)，7.07(d，J＝8.2Hz，1H)，8.15(s，1H)，

8.29(s，1H)，8.49(d，J＝8.2Hz，1H).LC/MS：MH+＝424. 实施例260：N1-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3- d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]-1-环戊烷甲酰胺

将5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7H-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-胺(50mg，0.147mmol)溶于二氯甲烷(1.5ml)。加入吡 啶(1.5ml)接着加入1-环戊烷甲酰氯(31mg，0.221mmol)。室温搅拌2 小时后，除去溶剂，残余物溶于1ml DMSO，加入甲醇(1ml)，形成沉淀。 过滤收集固体，给出N1-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]-1-环戊烷甲酰胺 (33mg，0.076mmol)。

                                                1H NMR(CDCl3- d)δ1.66(m，2H)，1.81(m，2H)，1.95(m，4H)，2.06(m，4H)，2.77(m，1H)，3.65(m， 2H)，3.94(s，3H)，4.15(m，2H)，4.96(m，1H)，5.37(bs，2H)，6.98(s，1H)，7.03(s， 1H)，7.07(d，J＝8.2Hz，1H)，7.84(s，1H)，8.30(s，1H)，8.49(d，J＝8.2Hz，1H). LC/MS：MH+＝437. 实施例261：N1-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并[2，3- d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]-1-环戊烷甲酰胺

将5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7H-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-胺(50mg，0.147mmol)溶于二氯甲烷(1.5ml)。加入 吡啶(1.5ml)接着加入3-苯基丙酰氯(37mg，0.221mmol)。室温搅拌2 小时后，除去溶剂，残余物溶于1ml DMSO，加入甲醇(1ml)，形成沉淀。 过滤收集固体，给出N1-[4-(4-氨基-7-四氢-2H-4-吡喃基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]-1-环戊烷甲酰胺 (7mg，0.015mmol)。

                                                1H NMR(CDCl3-d) δ2.07(m，4H)，2.75(m，2H)，3.09(m，2H)，3.65(m，2H)，3.88(s，3H)，4.13(m，2H)， 4.96(m，1H)，5.97(bs，2H)，6.93(s，1H)，7.05(m，2H)，7.26(m，5H)，7.70(s，1H)， 8.24(s，1H)，8.46(d，J＝8.2Hz，1H).LC/MS：MH+＝472. 用下列工艺合成实施例262-267的化合物： a)顺式-5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7-[4-(4-甲基哌嗪基)环己 基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(0.25g，0.575mmol)，吡啶(2.5ml) 和二氯甲烷(2.5ml)的混合物用合适的酰氯(0.862mmol)处理，然后在 室温下于氮气氛中搅拌1小时。减压除去溶剂，残余物通过制备性逆向 色谱纯化。将化合物(280mg，0.460mmol)溶于热乙酸乙酯(25ml)，然后 用溶于乙酸乙酯(10ml)的马来酸(160mg，1.38mmol)处理，使混合物冷 却至室温，然后搅拌1小时。过滤收集固体并干燥，给出化合物的三马 来酸盐(370mg)。

用线性梯度的25-100％乙腈/0.1M醋酸铵10分钟内于1ml/min在 HypersilHSC18柱((5μm，100A)250×4.6mm)上得到在表中所列出的 分析性RP-HPLC RT。停留时间以“TR”表示，质谱分子量以“MH+”表 示。   实施例262 RT 6.62 MH+576.3   梯度a   实施例265 RT6.85 MH+540.2   梯度a   实施例263 RT 7.7 MH+608.2   梯度a   实施例266 RT 8.15 MH+608.2   梯度a   实施例264 RT 14.23 MH+588.3   梯度b   实施例267 RT 8.15 MH+642.3 一般成盐工艺：

将反式-N-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-甲氧基苯基)氨基甲酸苄基酯溶于乙酸乙酯 并用马来酸(280mg)处理。产生的固体在氮气流中过滤并真空干燥4 小时，给出反式-N-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-甲氧基苯基)氨基甲酸苄基酯三马来酸盐 (580mg)乳白色固体。

M.pt.158℃(dec.)1H NMR(d6DMSO，400 MHz)：8.74(1H，s)，8.27(1H，s)， 7.78(1H，d)，7.35-7.77(5H，m)，7.10(1H，s)，7.04(1H，s)，6.16(6H，s)，5.17(2H，s)， 4.74(1H，m)，3.82(3H，s)，3.23(5H，m)，2.78(3H，s)，2.51(3H，m)，2.41(1H，s)， 2.09(4H，m)，1.70(4H，m).HPLC：(5to 95％CH3CN in 0.1 N醋酸铵水溶液

                 20min.)tr＝13.30 min，94％. 以类似的方式制备下列盐。LCMS条件描述如下。

                LSMS数据：Perkin Elmer

                Pecosphere C18，3mM，33

                ×4.6，3.5 ml/min 100-

                100％50mM

                醋酸铵至乙腈    4.5

                分钟

                    结构    保留时间MH+ 2.92    497.1 3.02    497.2 2.64    481.2 2.7     481.2 实施例268：顺式和反式-N1-(4-4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环 己基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基-2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺

在0℃，氮气流中往4-[4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己 基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-1-环己烷酮(0.8g，2.3mmol)的 吡啶/二氯甲烷(1∶2.5，45ml)溶液中加入氢化肉桂基氯 (0.57g，3.4mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液。将溶液在0℃搅拌2小时。 溶液用饱和柠檬酸溶液(50ml)淬灭，有机层用饱和柠檬酸水溶液(2× 50ml)洗涤。干燥，过滤并浓缩，给出褐色泡沫体(1.0g)。将其溶于二 氯甲烷(100ml)，加入N-甲基哌嗪(0.63g，6.3mmol)和乙酸 (0.38g，6.3mmol)。在氮气中分批加入三乙酰氧基硼氢化钠 (0.67g，3.15mmol)，化合物在室温搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液 (50ml)淬灭，并用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并的有机相被干燥(硫 酸钠)，过滤并蒸发，给出的淤渣通过快速硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷 /甲醇(100/0至50/50以5％的增量)洗脱。将对应于较快流出的级分 合并，给出顺式-N1-(4-4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基-2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺(0.26g)玻 璃体。将其溶于乙酸乙酯(5ml)并加入马来酸(160mg)的乙酸乙酯(2ml) 溶液。产生的固体被过滤，给出顺式-N1-(4-4-氨基-7-[4-(4-甲基哌 嗪子基)环己基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基-2-甲氧基苯基)-3-苯 基丙酰胺三马来酸盐(260mg)白色固体。分析性LC/MS条件：柱： Pecosphere，C18，3μm，33×4.6mm，洗脱剂：0％B/A至100％B/A，4.5 分钟(B：乙腈，A：50mM醋酸铵缓冲液，pH 4.5)，3.5mL/min. (rt＝2.86mins，568.4)。

将对应于较慢流出物的级分合并，给出反式-N1-(4-4-氨基-7- [4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基-2-甲氧 基苯基)-3-苯基丙酰胺(0.11g)玻璃体。将其溶于乙酸乙酯(5ml)并加 入马来酸(68mg)的乙酸乙酯(2ml)溶液。产生的固体被过滤，给出反式 -N1-(4-4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基-2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺三马来酸盐(94mg)白色固 体。分析性LC/MS条件：柱：Pecosphere，C18，3μm，33×4.6mm，洗 脱剂：0％B/A至100％B/A，4.5分钟(B：乙腈，A：50mM醋酸铵缓冲液，pH 4.5)，3.5mL/min.(rt＝2.68mins，568.2)。

将4-[4-氨基-5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧 啶-7-基]-1-环己烷酮(2.25g，6.5mmol)，乙酸(1.17g，19.5mmol)和 N-甲基哌嗪(1.95g，19.5mmol)溶于二氯甲烷(200ml)。分批加入三乙 酰氧基硼氢化钠(2.07g，9.75mmol)，混合物在室温搅拌过夜。加入饱 和碳酸氢钠水溶液(150ml)，水层用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并的 有机相用水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并蒸发，给出的半固体通过快速 硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(0％甲醇至50％甲醇以5％的增量)洗 脱。将对应于较快流出的级分合并，蒸发给出顺式-5-(4-氨基-3-甲氧 基苯基)-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶- 4-胺(1.2g，43％)乳白色固体。

                 1H NMR(d6-DMSO)：δ8.1(1H，s)，7.11(1H，s)，6.87(1H，s)，6.79 (1H，d)，6.05(2H，bs)，4.80(2H，bs)，4.64(1H，m)，4.08(1H，m)，3.82(3H，s)，3.17 (2H，m)，2.37(6H，m)，2.2 1(3H，s)，2.08(4H，m)，1.70(2H，m)，1.53(2H，m). HPLC(rt＝11.24 min，97.6％).

将对应于较慢流出的级分合并，蒸发给出反式-5-(4-氨基-3-甲 氧基苯基)-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -4-胺(0.4g，14％)白色固体。

       1H NMR(d6-DMSO)：δ8.10(1H，s)，7.26(1H，s)，6.87(1H，s)，6.77 (1H，d)，6.71(1H，d)，6.05(2H，bs)，4.79(2H，s)，4.52(1H，m)，3.81(3H，s)，3.35 (1H，m)，2.50(5H，m)，2.31(5H，m)，2.14(1H，m)，1.97(6H，m)，1.45(2H，m). HPLC(rt＝10.13 min，97.9％).

往顺式-5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环 己基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(30mg，0.069mmol)的吡啶 (0.5ml)溶液中加入合适的酰氯(2eq.，0.138mmol)。将容器加盖，并 在轨道振动器上振动过夜。分两批(每次1当量)加入另外两当量酰氯 (0.138mmol)，产生的混合物再次振动过夜。混合物的LCMS(微质谱- 柱：Pecosphere，C18，3μm，33×4.6mm，洗脱剂：0％B/A至100％B/A， 4.5分钟(B：乙腈，A：50mM醋酸铵缓冲液，pH 4.5)，3.5mL/min.显示 在所用的情况下都有产物存在。将溶液蒸发至于，产生的残余物再溶于 小体积的DMF，并通过逆向制备性HPLC纯化。其结构和适当的LCMS数 据在下面详细给出。

以类似于实施例268的方法制备实施例269至293的化合物。   实施例269 RT 2.61 MH+576.3   实施例270 RT 3.02 MH+570.3   实施例271 RT 2.61 MH+600.3   实施例272 RT 3.26 MH+608.3   实施例273 RT 2.74 MH+570.3   实施例274 RT 2.78 MH+558.4   实施例275 RT 3.00 MH+574.3   实施例276 RT 2.76 570.3   实施例277 RT 3.26 MH+608.3   实施例278 RT 2.94 MH+570.3   实施例279 RT 3.13 MH+604.3   实施例280 RT 3.16 580.3   实施例281 RT 2.68 MH+565.3   实施例282 RT 2.90 MH+585.3   实施例283 RT 2.84 MH+585.3   实施例284 RT 2.90 MH+576.3   实施例285 RT 2.90 MH+584.4   实施例286 RT 2.74 MH+565.6   实施例287 RT 3.06 MH+576.3   实施例288 RT 2.53 MH+575.3   实施例289 RT 3.32 MH+624.3   实施例290 RT 2.85 MH+594.4   实施例291 RT 2.76 MH+592.3   实施例292 RT 2.86 MH+583.3   实施例293 RT 2.29 MH+508.3 实施例294-301的一般合成： 方法A

将合适的哌嗪(7.60mmol)，4-[4-氨基-5-(4-氨基-3-甲氧基苯 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-1-环己烷酮(2.53mmol)，和冰醋 酸(7.60mmol)在50ml二氯甲烷中的混合物在室温搅拌1.5小时。加 入三乙酰氧基硼氢化钠(3.28mmol)，混合物在室温搅拌16小时。加入 1.35g碳酸氢钠在50ml中的溶液，混合物被搅拌1小时。分出有机相， 硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩，给出褐色油状物。通过快速硅胶层析纯 化，给出顺式和反式-7-[(4-哌嗪基)环己基]-5-(4-氨基-3-甲氧基苯 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺。 方法B

将合适的吡咯烷(7.53mmol)，4-[4-氨基-5-(4-氨基-3-甲氧基 苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-1-环己烷酮(2.51mmol)，和冰 醋酸(7.35mmol)在45ml二氯乙烷中的混合物在室温搅拌30分钟。加 入三乙酰氧基硼氢化钠(3.26mmol)，混合物在室温搅拌22小时。加入 1.35g碳酸氢钠在50ml中的溶液，混合物被搅拌1小时。分出有机相， 硫酸镁干燥，过滤，将滤液浓缩，给出褐色油状物。通过快速硅胶层析纯 化，给出顺式和反式-7-[(4-吡咯烷基)环己基]-5-(4-氨基-3-甲氧基 苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺。 成盐

往温热的吡咯并嘧啶(2.48mmol；由上面方法A或B制备)乙醇溶 液加入马来酸(7.28mmol)乙醇溶液中。溶液被冷却至室温时形成白色 沉淀。产生的固体通过过滤分离，真空干燥给出所需的三马来酸盐。用 线性梯度的25-100％乙腈/0.1M醋酸铵10分钟(梯度a)或25分钟(梯 度b)于1ml/min在Hypersil HyPurity Elite C18柱((5μm，200A)250 ×4.6mm)上得到在表中所列出的分析性RP-HPLC RT。   实施例294 RT 7.967 MH+511.1   梯度a   实施例296 RT 13.941 MH+497.1   梯度b   实施例298 RT 14.067 MH+497.1   梯度b   实施例295 RT 7.383 MH+527.2   梯度a   实施例297 RT 7.733 MH+511.2   梯度a   实施例299 RT 13.891 MH+497.1   梯度b   实施例300 RT 14.076 MH+497.1   梯度b   实施例301 RT 7.750 MH+527.2   梯度a 实施例302：顺式和反式4-[4-氨基-5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-1-羟基环己基甲基腈

将二异丙基胺(0.649g，0.0050mol)的四氢呋喃(10ml)溶液冷却 至0℃。滴加1.6M正丁基锂(3.14ml，0.0050mol)己烷溶液，保持温度 低于5℃。加完后，将混合物在0℃搅拌20分钟。使混合物冷却至-78 ℃，加入干燥的乙腈(0.175g，0.0043mol)，保持温度低于-70℃。加完 后，将混合物在-78℃搅拌20分钟，加入4-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-1-环己酮(1.000g，0.0025mmol) 四氢呋喃(10ml)和六甲基磷酰胺(10ml)溶液，保持温度低于-70℃。 加完后，将混合物在-78℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌18小时。将 混合物分配在二氯甲烷和饱和氯化铵(aq)之间。有机相用水和饱和碳 酸氢钠(aq)洗涤，硫酸镁干燥。真空除去溶剂，通过快速硅胶柱层析分 开顺式和反式异构体，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作洗脱剂，给出极性较 小的4-[4-氨基-5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -7-基]-1-羟基环己基甲基腈(0.120g，0.00027mol)和极性较大的4- [4-氨基-5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]- 1-羟基环己基甲基腈(0.170g，0.00038mol)： 极性较小的异构体： 1H NMR (DMSO-d6，400MHz)δ8.13(s，1H)，7.48(d，2H)，7.41(t，2H)，7.37(s， 1H)，7.15(t，1H)，7.093(d，2H)，7.088(d，2H)，6.11(b，2H)5.05(s，1H)，4.53-4.61 (m，1H)，2.66(s，2H)，2.18(q，2H)，1.80(t，4H)1.66(t，2H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，5μm，300A，15cm；5％-85％    乙腈  -0.1M    醋酸铵    20 min，1mL/min)Rt 15.90.MH+440. 极性较大的异构体：(可能是反式，芳基-轴，OH-轴)   1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.13(s，1H)，7.63(s，1H)，7.48(d，2H)，7.41(t，   2H)，7.15(t，1H)，7.11(d，2H)，7.08(d，2H)，6.11(b，2H)5.22(s，1H)，4.62-4.67(m，   1H)，2.98(s，2H)，1.82-1.99(m，6H)，1.65-1.73(m，2H)；RP-HPLC(Delta Pak C18，   5pm，300A，15cm；5％-85％    乙腈  -0.1M    醋酸铵    20min，   1mL/min)Rt 15.88.MH+440. 实施例303：顺式-和反式-5-(4-氨基-3-氟苯基)-7-[4-(4-甲基哌嗪 基)环己基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺 a)N-(4-溴-2-氟苯基)氨基甲酸叔丁基酯

在氮气中15分钟内将双(三甲基甲硅烷基)氨化钠溶液(1.0M THF 溶液，2.05当量，270ml，270mmol)滴加到4-溴-2-氟苯胺 (24.78g，130.4mmol)的THF(250ml)溶液中。再过15分钟后，滴加重 碳酸二叔丁基酯(1.2当量，34.12g，156.3mmol)(注：观察到轻微放 热)。反应变得非常粘稠，4小时后反应完成(t.1.c.分析，用1∶9乙酸 乙酯∶庚烷作洗脱剂)。将反应真空浓缩，残余物分配在乙酸乙酯 (300ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)之间。水层再用乙酸乙酯(2× 200ml)萃取，合并的有机层被干燥(硫酸钠)，减压浓缩。通过柱层析纯 化，用10％至15％乙酸乙酯∶庚烷梯度洗脱，给出N-(4-溴-2-氟苯基)氨 基甲酸叔丁基酯浅黄色蜡状固体(30.0g，79％)， 1H NMR(400 MHz，CDCl3)1.51(9H，s)，7.22(1H，m)，和7.24(2H，m). b)N-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯 基]氨基甲酸叔丁基酯

将N-(4-溴-2-氟苯基)氨基甲酸叔丁基酯(54.0g，0.186mmol)， 双频那醇二硼烷(1.2当量，56.8g，223.3mmol)，醋酸钾(3.0当 量，54.7g，558mmol)和PdCl2(dppf)(0.03当量，4.65g，5.58mmol)在 脱气的DMF(1L)中的溶液在80℃于氮气中加热16小时。减压除去DMF， 产生的黑色固体残余物被溶于二氯甲烷(500ml)。经硅胶垫滤出无机残 余物，滤液通过柱层析纯化，用10％至15％乙酸乙酯∶庚烷梯度洗脱，给 出黄色粘稠油状物，放置结晶，给出N-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基- 1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(56.5g，92％)，

                                               1H NMR (400 MHz，CDCl3)1.33(12 H，s)，1.53(9H，s)，6.82(1H，brs)，7.46(1H，d，J11 Hz)，7.55(1H，brd)，和8.12(1H，brt)，m/z337.2，和RP-HPLC(5 to 100％ CH3CNin 0.1N  醋酸铵水溶液            15min在1mL/min使用a Hypersil HyPurityElite C18，5m，200_250×4.6mm柱)tr＝10.16 min，90％. c)N-4-[4-氯-7-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8-基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基]-2-氟苯基氨基甲酸叔丁基酯

将4-氯-7-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧 啶(31.18g，74.41mmol)，N-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧 硼杂环戊烷-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(1.5当 量，37.6g，111.6mmol)，碳酸钠(2.5当量，19.72g，186mmol)和 Pd(PPh3)4(4mol％，3.44g，2.98mmol)在DME(1.2L)和脱气的H2O(230ml) 中的悬浮液在氮气中于80℃加热17小时。加入额外的催化剂 (1mol％，0.86g，0.74mmol)，反应混合物在80℃继续加热24小时，在 此点反应已经完成(t.l.c.分析，用3∶7乙酸乙酯∶庚烷作洗脱 剂，Rf＝0.7)。减压除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯(500ml)，经硅藻土 垫滤出无机物。滤液用10％碳酸钠水溶液(200ml)和盐水(200ml)洗涤， 干燥(硫酸镁)并真空浓缩。用1∶2乙酸乙酯∶庚烷硅胶柱层析纯化，给 出N-4-[4-氯-7-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8-基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基]-2-氟苯基氨基甲酸叔丁基酯米色固体(21.0g，56％)， 1H NMR(400MHz，CDCl3)1.55(9H，s)，1.89(4H，m)，2.07(4H，m)，4.01(4H，s)， 4.89(1H，m)，6.75(1H，brs)，7.23(1H，brs)，7.25(1H，brs)，7.34(1H，brs)， 8.14(1H，brt)，和8.64(1H，s)和RP-HPLC(5 to 100％

CH3CN在0.1 N

醋酸铵水溶液    15min在1mL/min使用a Hypersil HyPurity Elite C18，5μm，200_，250×4.6mm柱)tr＝10.48 min.，100％. d)5-(4-氨基-3-氟苯基)-7-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8-基)-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺

将N-4-[4-氯-7-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8-基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基]一2-氟苯基氨基甲酸叔丁基酯 (10.5g，20.92mmol)，氢氧化铵(28-30％，100ml)和二恶烷(100ml)的 浑浊混合物在室温下放入封管内，然后在120℃加热搅拌24小时 (t.l.c.分析，用9∶1乙酸乙酯∶庚烷作洗脱剂)。将反应真空浓缩，用 乙酸乙酯(300ml)稀释，用盐水(2×150ml)洗涤，干燥(硫酸钠)并减压 浓缩，认真地干燥给出5-(4-氨基-3-氟苯基)-7-(1，4-二氧杂螺[4，5] 癸-8-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺黄色固体(7.93g，99％)，

                                             1H NMR(400 MHz，d6-DMSO)1.74(4H，m)，1.90(2H，m)，2.06(2H，m)，3.90(4H，m)，4.64(1 H，m)，5.18(2H，brs)，6.02(2H，brs)，6.84(1H，t)，6.97(1H，d)，7.08(1H，d)， 7.26(1H，s)和8.10(1H，s)和m/z384.2(MH+). e)4-[4-氨基-5-(4-氨基-3-氟苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7- 基]-1-环己烷酮

在0℃将5M HCl(300ml)慢慢加入5-(4-氨基-3-氟苯基)-7- (1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺 (18.49g，48.28mmol)的丙酮(800ml)溶液，产生的深橙-褐色溶液在 60℃加热4小时(t.l.c.分析，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱)。减压除去 丙酮，酸层用饱和碳酸钠水溶液碱化至约pH 8。过滤收集产生的沉淀 并认真干燥，给出4-[4-氨基-5-(4-氨基-3-氟苯基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7-基]-1-环己烷酮浅褐色固体(12.67g，77％)。母液放置 也得到第二茬产物(2.01g，12％)，

1HNMR(400MHz，d6-DMSO)2.27(2H，m)，2.30(4H，brd)，2.73(2H，m)，

5.14(1H，m)，5.20(2H，brs)，6.05(2H，brs)，6.85(1H，t)，6.97(1H，dd)，7.06(1

H，dd)，7.35(1H，s)和8.12(1H，s)和m/z340.1(MH+). 顺式-和反式-5-(4-氨基-3-氟苯基)-7-[4-(4-甲基哌嗪基)环己基]- 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺 实施例304：顺式-N1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己 基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-4-氟-1-苯磺酰胺三 马来酸盐

在氮气中往4-[4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-1-环己烷酮(1.0g，2.95mmol)，N-甲基哌嗪 (3当量，0.885mmol，0.98ml)和冰醋酸(3当量，0.51ml，8.85mmol)的 二氯甲烷(50ml)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.3当 量，0.81g，3.84mmol)。将溶液搅拌18小时，然后再加入三乙酰氧基硼 氢化钠(0.40g，1.9mmol)，继续搅拌48小时。反应物被真空浓缩，分配 在二氯甲烷(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)之间。水层用二氯 甲烷(4×100ml)萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，蒸发至于，给出黄 色泡沫体(0.95g)。通过快速硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1 至5∶1)梯度洗脱。给出顺式-5-(4-氨基-3-氟苯基)-7-[4-(4-甲基哌 嗪子基)环己基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺，较高出现的成分，为 乳白色固体                                      (400mg，32   1HNMR(d6 DMSO，400MHz)1.56(3H，brt)，1.68(2H，brd)，1.99(5H，m)， 2.20(3H，s)，2.43(7H，brm)，4.65(1H，m)，5.20(2H，s)，6.01(2H，brs)，6.85(1H，t， J＝9.6Hz)，6.98(1H，dd，J＝8.0和1.6Hz)，7.10(1H，dd，J＝12.4和1.6Hz)，7.12 (1H，s)，和8.10(1H，s)和RP-HPLC(10to90％CH3CNin0.1N 醋酸铵水溶液      12min在2mL/min使用aWatersSymmetryC18，250× 4.6mm column)tr＝8.619 min.，96％ 所得的混合级分含有顺式-和反式-异构体(440mg，50∶50混合物)，另 外，较低出现的级分含有反式-5-(4-氨基-3-氟苯基)-7-[4-(4-甲基 哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺黄色固体 (110mg，9％)，                   1HNMR(d6 DMSO，400 MHz)1.94(6H，m)，2.17(3H，s)，2.33(7H，brm)，2.51(3H，m)，3.28(1H，m)，4.51 (1H，m)，5.18(2H，s)，6.01(2H，brs)，6.84(1H，t)，6.96(1H，dd)，7.04(1H，dd)，7.30 (1H，s)，和8.08(1H，s)和RP-HPLC(10 to 40％CH3CN在0.1 N 醋酸铵水溶液    12min在2mL/min使用aWatersSymmetryC18，250× 4.6mm column)tr＝7.595 min，97％ 实施例305：反式-N1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己 基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-4-氟-1-苯磺酰胺三 马来酸盐

在40℃将4-氟苯磺酰氯(45.9mg，0.236mmol)加入反式-5-(4-氨 基-3-氟苯基)-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-4-胺(100mg，0.236mmol)的吡啶(2ml)溶液中。在40℃27小时后， 反应已经完成，真空浓缩。通过硅胶柱层析纯化，用10％至50％甲醇/二 氯甲烷梯度洗脱，给出无色油状物(0.78mmol)。将产物溶于乙醇，加入 马来酸(3当量，27mg，0.233mmol)。将混合物加热至均匀，冷却结晶出 反式-N1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-4-氟-1-苯磺酰胺三马来酸盐褐色固 体(37mg，17％)，RP-HPLC(10至40％乙腈，0.1N醋酸铵水溶液，12分 钟，2ml/min，用Waters Symmetry C18，250×4.6mm柱) tr＝14.528，96％和m/z 582.0(MH+)。 实施例306：顺式-N1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己 基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-4-氟-1-苯磺酰胺

用与反式-N1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-4-氟-1-苯磺酰胺的游离碱相 同的工艺制备顺式-N1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己 基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-4-氟-1-苯磺酰胺，只 是其规模为3.36mmol。 (400mg，32％)，RP-HPLC(10至40％乙腈，0.1N醋酸铵水溶液，12分 钟，2ml/min，用Waters Symmetry C18，250×4.6mm柱) tr＝15.232，94％和m/z 582.1(MH+)。 实施例307：5-(4-氨基-3-氟苯基)-7-(1-苄基-4-哌啶基)-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-4-胺 a)7-(1-苄基-4-哌啶基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶

在氮气中于室温将偶氮二羧酸二乙酯(2.0当量，18.19g， 41.2ml，104.8mmol)在约1小时内滴加到4-氯-3-碘吡咯并[2，3-d]嘧 啶(14.55g，52.4mmol)，1-苄基-4-羟基哌啶(3.0当 量，30.06g，157.16mmol)和三苯膦(2.0当量，27.51g，104.8mmol)的 THF(730ml)溶液中。72小时后反应完成(t.l.c.分析，用1∶1乙酸乙 酯∶庚烷作洗脱剂，Rf＝0.2)。将反应物真空浓缩，加入1∶4乙酸乙酯∶ 庚烷，直至在清亮的溶液中出现沉淀。过滤收集沉淀(Ph3PO)，将滤液浓 缩，溶于乙酸乙酯(500ml)并用盐酸(1M，3×200ml)萃取。合并的酸层 用氢氧化钠水溶液(4N)碱化至pH12，然后萃取到乙酸乙酯(3×300ml) 中，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。用5∶4轻质汽油(30-60℃)∶乙酸乙酯 硅胶柱层析纯化，给出2个主要级分，第一级分含有浅黄色晶状固体产 物，用乙酸乙酯重结晶，给出7-(1-苄基-4-哌啶基)-7H-吡咯并[2，3- d]嘧啶乳白色晶状固体(5.7g，24％)；

                       1H NMR(400 MHz，CDCl3)2.02(4H，m)，2.24(2H， m)，3.06(2H，brd)，3.58(2H，s)，4.76(1H，m)，7.27(2H，m)，7.32(3H，m)，7.49 (1H，s)和8.60(1H，s)和m/z＝452.8(MH+). b)N-4-[7-(1-苄基-4-哌啶基)-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5- 基]-2-氟苯基氨基甲酸叔丁基酯

将7-(1-苄基-4-哌啶基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 (5.7g，12.6mmol)，N-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环 戊烷-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(1.5当量，18.9g，6.38mmol)，碳 酸钠(2.5当量，3.34g，31.5mmol)和 Pd(PPh3)4(4mol％，0.58g，0.5mmol)在DME(210mL)和脱气的H2O(37ml) 中的悬浮液在氮气中于80℃加热17小时(t.l.c.分析，用1∶1乙酸乙 酯∶庚烷作洗脱剂)。将反应混合物真空浓缩，溶于乙酸乙酯(400ml)并 用10％碳酸钠水溶液(3×200ml)洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)，浓缩并 通过柱层析纯化，用1∶1乙酸乙酯∶庚烷作洗脱剂，给出N-4-[7-(1-苄 基-4-哌啶基)-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-2-氟苯基氨基甲 酸叔丁基酯白色晶状固体(5.2g，9.7mmol，77％)，

                  1H NMR(400MHz，CDCl3)1.55(9H，s)，2.05(4H，m)，2.24(2H，m)， 3.06(2H，brd)，3.60(2H，s)，4.83(1H，m)，7.25(2H，m)，7.29(1H，m)，7.33(6H，m)， 8.12 (1H，brt)和8.64(1H，s). c)5-(4-氨基-3-氟苯基)-7-(1-苄基-4-哌啶基)-7H-吡咯并[2，3- d]嘧啶-4-胺

将N-4-[7-(1-苄基-4-哌啶基)-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶- 5-基]-2-氟苯基氨基甲酸叔丁基酯(5.2g，9.7mmol)，氢氧化铵水溶液 (28-30％，100ml)和1，4-二恶烷(100ml)的混合物在室温下放入封管 内，并在120℃搅拌16小时。(t.l.c.分析，用乙酸乙酯作洗脱剂)。将 反应物真空浓缩，用乙酸乙酯(300ml)稀释，盐水(2×200ml)洗涤，干 燥(硫酸钠)并减压浓缩，给出的褐色固体用乙醚(约50ml)研制，给出 5-(4-氨基-3-氟苯基)-7-(1-苄基-4-哌啶基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧 啶-4-胺乳白色固体(3.0g，74％)，

                                                   1H NMR(400 MHz，CDCl3)2.06(4H，m)，2.27(2H，m)，3.06(2H，m)，3.59(2H，br s)，3.70(2H，brs)，4.73(1H，m)，5.12(2H，s)，6.85(1H，t)，7.01(1H，s)，7.06(1H， dd)，7.10(1H，dd)，7.28(2H，m)，7.34(3H，m)和8.31(1H，s)和m.p.141-142℃ 实施例308：N1-4-[4-氨基-7-(1-苄基-4-哌啶基)-7H-吡咯并[2，3- d]嘧啶-5-基]-2-氟苯基-4-氟-1-苯磺酰胺

用与反式-N1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-4-氟-1-苯磺酰胺的游离碱相 同的工艺制备N1-4-[4-氨基-7-(1-苄基-4-哌啶基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基]-2-氟苯基-4-氟-1-苯磺酰胺，只是其规模为 6.96mmol。N1-4-[4-氨基-7-(1-苄基-4-哌啶基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基]-2-氟苯基-4-氟-1-苯磺酰胺为乳白色固体 (3.2g，80％)，m/z 575(MH+)，m.p.265-6℃。 实施例309：N1-4-[4-氨基-7-(1-苄基-4-哌啶基)-7H-吡咯并[2，3- d]嘧啶-5-基]-2-氟苯基-2，3-二氯-1-苯磺酰胺

用与上述相同的方法制备N1-4-[4-氨基-7-(1-苄基-4-哌啶 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-2-氟苯基-2，3-二氯-1-苯磺酰胺， 其规模为5.04mmol。产生的N1-4-[4-氨基-7-(1-苄基-4-哌啶基)- 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-2-氟苯基-2，3-二氯-1-苯磺酰胺为褐 色固体(1.0g，32％)，m/z 625(MH+)，RP-HPLC(5至85％乙腈，0.1N醋 酸铵水溶液，20分钟，1ml/min，用Waters Delta pack 5m C18， 300A，150×3.9mm柱)tr＝14.963，95％。 实施例310：N1-4-[4-氨基-7-(4-哌啶基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶- 5-基]-2-氟苯基-4-氟-1-苯磺酰胺

将含有N1-4-[4-氨基-7-(1-苄基-4-哌啶基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基]-2-氟苯基-4-氟-1-苯磺酰胺(2.40g，4.18mmol)，甲酸铵 (10当量，41.8mmol，2.62g)，Pd/C(10％，1.2g)和乙醇(100ml)的混合 物在剧烈搅拌下加热回流6小时，过滤并真空浓缩。将固体分配于二氯 甲烷(50ml)和水(50ml)之间。在相边界形成的褐色固体被收集并分析， 确定为N1-4-[4-氨基-7-(4-哌啶基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5- 基]-2-氟苯基-4-氟-1-苯磺酰胺(0.33g)，m/z 485(MH+)，m.p.238-9 ℃(分解)。 实施例311：N1-4-[4-氨基-7-(1-甲酰基-4-哌啶基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基]-2-氟苯基-4-氟-1-苯磺酰胺

以较小的规模(0.35mmol)进行制备N1-4-[4-氨基-7-(4-哌啶 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-2-氟苯基-4-氟-1-苯磺酰胺的工 艺，其中处理过程中合并的有机层被分离，干燥(硫酸钠)，减压除去溶 剂，给出白色油状物，通过制备性HPLC(100％ pH 4.5，50mM醋酸铵至 100％乙腈，8.5分钟，1.5分钟处于25ml/min，用Hypersil 5m BDS C18 柱，100×21.2mm柱)纯化，给出N1-4-[4-氨基-7-(1-甲酰基-4-哌啶 基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-2-氟苯基-4-氟-1-苯磺酰胺白色 固体(50mg，27％)，m/z 512.9(NH+)，RP-HPLC(5至85％乙腈，0.1N醋 酸铵水溶液，20分钟，1ml/min，用Waters Delta pack 5m C18， 300A，150×3.9mm柱)tr＝13.091，95％。 实施例312：N1-4-[4-氨基-7-1-[(1-甲基-1H-4-咪唑基)磺酰基]-4- 哌啶基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-氟苯基]-4-氟-1-苯磺酰胺 二马来酸盐

将1-甲基咪唑-4-基磺酰氯(1.1当量，0.068mmol，12.3mg)加入 5-(4-氨基-3-氟苯基)-7-(1-苄基-4-哌啶基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧 啶-4-胺(30mg，0.062mmol)和三乙胺(3当量，0.186mmol，26 l)在二 氯甲烷(1ml)中的悬浮液中，在室温搅拌24小时。将反应物真空浓缩， 分配在二氯甲烷(100ml)和水(50ml)之间，水层进一步用二氯甲烷(3 ×100ml)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过硅胶柱 层析纯化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱，给出蜡状白色固体(10mg)。将马 来酸(2当量，4mg)加入热乙醇中的产物中，冷却结晶出N1-4-[4-氨基 -7-1-[(1-甲基-1H-4-咪唑基)磺酰基]-4-哌啶基-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基)-2-氟苯基]-4-氟-1-苯磺酰胺二马来酸盐(10mg)，RP- HPLC(5至85％乙腈，0.1N醋酸铵水溶液，20分钟，1ml/min，用Waters Delta pack 5m C18，300A，150×3.9mm柱)tr＝14.186，100％min.m/z ＝629(MH+)。 实施例313：N1-[4-(4-氨基-7-1-[(1，2-二甲基-1H-4-咪唑基)磺酰 基]-4-哌啶基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-氟苯基]-4-氟-1-苯 磺酰胺

用合成N1-4-[4-氨基-7-1-[(1-甲基-1H-4-咪唑基)磺酰基]-4- 哌啶基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-氟苯基]-4-氟-1-苯磺酰胺 二马来酸盐游离碱的工艺，制备N1-[4-(4-氨基-7-1-[(1，2-二甲基- 1H-4-咪唑基)磺酰基]-4-哌啶基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2- 氟苯基]-4-氟-1-苯磺酰胺乳白色固体(9mg)，m.p.217-8℃，m/z ＝643.2(MH+)。 实施例314：N1-[4-(4-氨基-7-1-[(1，3-二甲基-1H-5-吡唑基)羰 基]-4-哌啶基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-氟苯基]-4-氟-1-苯 磺酰胺

在搅拌下，将1，3-二甲基吡唑-5-羰基氯(1.5当 量，14.8mg，0.093mmol)加入5-(4-氨基-3-氟苯基)-7-(1-苄基-4-哌 啶基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(30mg，0.062mmol)和碳酸钾(2 当量，17.1mg，0.124mmol)在N-甲基吡咯烷酮(2ml)中的悬浮液中，产 生的混合物在氮气中于室温搅拌16小时。真空除去溶剂，混合物通过 硅胶柱层析纯化，用5％甲醇/二氯甲烷作洗脱剂，给出N1-[4-(4-氨基 -7-1-[(1，3-二甲基-1H-5-吡唑基)羰基]-4-哌啶基-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基)-2-氟苯基]-4-氟-1-苯磺酰胺无色玻璃体(10mg)， RP-HPLC HPLC(100％pH 4.5，50mM醋酸铵至100％乙腈，4.5分钟，0.5 分钟处于3.5ml/min，用Perkin Elmer Pecosphere 3m C18柱，(33 ×4.6mm)柱)，tr＝2.98％min.96％，m/z＝629(MH+)。 实施例315：N1-(4-{4-氨基-7-[1-(2-吡啶基羰基)-4-哌啶基]-7H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-4-氟-1-苯磺酰胺

用与N1-[4-(4-氨基-7-1-[(1，3-二甲基-1H-5-吡唑基)羰基]- 4-哌啶基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-氟苯基]-4-氟-1-苯磺酰 胺相同的工艺制备N1-(4-{4-氨基-7-[1-(2-吡啶基羰基)-4-哌啶 基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-4-氟-1-苯磺酰胺 (12mg)，RP-HPLCHPLC(100％ pH 4.5，50mM醋酸铵至100％乙腈，4.5 分钟，0.5分钟处于3.5ml/min，用Perkin Elmer Pecosphere 3m C18柱，(33×4.6mm)柱)，tr＝2.73min.98％，m/z＝590.2(MH+)。 实施例316：N1-4-(4-氨基-7-{4-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶基]- 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基})-2-氟苯基)-4-氟-1-苯磺酰胺三马来 酸盐

将三乙酰氧基硼氢化钠(28.1mg，0.134mmol)加入N1-4-[4-氨基 -7-(4-哌啶基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-2-氟苯基-4-氟-1- 苯磺酰胺(50mg，0.103mmol)和1-甲基哌啶-4-酮(0.92ml，0.155mmol) 在冰醋酸(0.025ml)和NMP(3ml)中的溶液。反应物在室温搅拌20小 时，然后再加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.3当量)。再过24小时后，反应 完成，将其真空浓缩，分配在二氯甲烷(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液 (100ml)之间。水层再用二氯甲烷(4×100ml)萃取，合并的有机层用硫 酸镁干燥并蒸发至于。通过硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化 铵(78∶19∶3)作洗脱剂，给出褐色固体。然后通过标准方法形成三马来 酸盐，给出N1-4-(4-氨基-7-{4-[1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶基]-7H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基})-2-氟苯基)-4-氟-1-苯磺酰胺三马来酸 盐褐色固体(45mg，75％)，m/z＝582(MH+)，RP-HPLC(5至85％乙 腈，0.1N醋酸铵水溶液，20分钟，1ml/min，用Waters Delta pack 5m C18，300A，150×3.9mm柱)tr＝10.658，95％。 实施例317：N1-4-[4-氨基-7-(4-氧代环己基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基]-2-甲氧基苯基苯甲酰胺 a)在氮气中往4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 (25.0g，0.09mol)，1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8-醇(35.8g，0.0267mol) 和三苯膦(46.7g，0.178mol)的THF(1.2L)溶液加入偶氮二羧酸二乙 酯(30.9g，0.178mol)。将溶液搅拌20小时，然后蒸发大部分溶剂(残 余250ml)。然后加入乙酸乙酯(450ml)，过滤产生的固体，用乙酸乙酯 (2×50ml)洗涤，真空干燥，给出4-氯-7-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8- 基)-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(22.5g，60％)乳白色固体。

                 1H NMR(d6 DMSO，400 MHz)8.64(1H，s)，8.10 (1H，s)，4.74(1H，m)，3.90(4H，m)，2.12(2H，m)，1.91(2H，m)，1，71-1.83(4H，m). Rf in 1∶4 EtOAc：heptane＝0.12. b)将N-[2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷- 2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(8.2g，23.5mmol)，4-氯-7-(1，4-二氧 杂螺[4，5]癸-8-基)-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 (6.57g，15.7mmol)，Pd(PPh3)4(1.1g，0.93mmol)，碳酸钠 (4.16g，39.2mmol)在DME(200ml))和H2O(100ml)中的溶液在氮气中 于80℃加热20小时。产生的溶液被冷却至室温并分配在乙酸乙酯 (300ml)和水(100ml)之间。水层用乙酸乙酯(3×150ml)萃取，合并的 有机相用水(1×150ml)洗涤。有机相被干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发，留 下固体。试图溶于乙酸乙酯/庚烷(1∶4)，得到乳白色固体(2.5g)。滤 液被吸收到硅胶上，用10∶1庚烷∶乙酸乙酯，4∶1庚烷∶乙酸乙酯，1∶1 庚烷∶乙酸乙酯和4∶1乙酸乙酯∶庚烷快速硅胶柱层析纯化。合并适当 的级分，给出的白色固体用庚烷/乙酸乙酯(5∶1)研制，给出N-4-[4-氯 -7-(1，4--二-氧杂螺[4，5]癸-8-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]- 2-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁基酯固体(3.2g)，总产率71％。 1H NMR(d6 DMSO，400MHz)：8.66(1H，s)，7.93(2H，m)，7.74(1H，m)，7.19(1H， s)，7.07(1H，d)，4.81(1H，m)，3.93(4H，m)，3.91(3H，s)，2.18(2H，m)，1.99(2H， m)，1.79(4H，m)，1.48(9H，s)，HPLC(条件：5 to 95％CH3CNin 0.1 N 醋酸铵水溶液                  20 min.)tr＝21.24 min，100％. c)5-(4-氨基-3-氟苯基)-7-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8-基)-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺

将N-4-[4-氯-7-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8-基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基]-2-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁基酯 (5.7g，0.011mol)，浓氨水(100ml)和二恶烷(100ml)在压力器中于 120℃加热20小时。蒸发溶剂，残余物再置于乙酸乙酯/水 (250ml/100ml)。分出有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并蒸发，给出的固 体进行HPLC(条件：5至95％乙腈，0.1N醋酸铵水溶液，20分钟)，观察 到N-4-[4-氯-7-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8-基)-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-5-基]-2-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁基酯和5-(4-氨基-3-甲氧基 苯基)-7-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4- 胺的2∶1混合物。将混合物溶于丙酮(200ml)并在0.5小时滴加盐酸 (5N，100ml)，产生的溶液在室温下搅拌过夜，然后蒸发溶剂。酸性溶 液用2N氢氧化钠(冰冷的)碱化，并用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。合并 的有机相用水(2×100ml)洗涤。在萃取过程中沉淀出固体。该固体用 热乙酸乙酯/甲醇研制。滤除不溶物，蒸发滤液，然后将产生的固体用乙 醚/乙酸乙酯研制，给出黄色固体。原始萃取液的有机层被干燥(硫酸 钠)，过滤并蒸发。产生的固体用乙醚/乙酸乙酯(5∶1)研制，过滤给出 4-[4-氨基-5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7- 基]-1-环己烷酮黄色固体。(2.3g，总产率＝78％)。

                 1H NMR(d6 DMSO，400 MHz)：8.17(1H，s)，   7.32(1H，s)，6.88(1H，s)，6.77(1H，m)，6.73(1H，m)，6.71(1H，m)，6.07(2H，bs)，   5.14(1H，m)，3.81(3H，s)，2.72(2H，m)，2.35(4H，m)，2.18(2H，m).HPLC：(5 to   95％CH2CN in 0.1N   醋酸铵水溶液          20min.)tr＝11.24min，   95％ d)在0℃，氮气中往4-[4-氨基-5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-1-环己烷酮(0.105g，0.3mmol)的吡啶(5ml) 溶液中加入苯甲酰氯(63mg，0.45mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液。在0℃ 将溶液搅拌2小时，然后用水(5ml)淬灭，加入HCl(1N，40ml)，水层用 二氯甲烷(3×25ml)萃取。合并的有机层用水(1×30ml)洗涤。将有机 层干燥(硫酸钠)，过滤并蒸发，给出油状物，通过快速硅胶柱层析纯化， 用2％-10％甲醇/乙酸乙酯作洗脱剂，给出N1-4-[4-氨基-7-(4-氧代环 己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-2-甲氧基苯基苯甲酰胺白色固 体(00.130g，96％)。

                                      M.pt234-237℃.Rfin9： 1 EtOAc：MeOH＝0.30，HPLC：(5 to 95％CH3CNin0.1N 醋酸铵水溶液

     20 min.)tr＝14.82min，96％.1HNMR(d6 DMSO，400 MHz)：9.43 (1H，s)，8.19(1H，s)，7.94(3H，m)，7.59(4H，m)，7.18(1H，8)，7.06(1H，d，J＝8 Hz)，6.18(H，bs)，5.20(1H，m)，3.92(3H，s)，2.76(2H，m)，2.35(4H，m)，2.22(2H， m). 实施例318：N-[4-氨基-7-(4-氧代环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -5-基]-2-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁基酯

在-5℃，氮气中往4-[4-氨基-5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-1-环己烷酮(0.40g，1.15mmol)的吡啶(5ml) 和二氯甲烷10ml)溶液中加入氯甲酸苄基酯(0.29g，1.73mmol)。溶液 被温热至0℃并搅拌1小时，用水(5ml)淬灭并蒸发溶剂，残余物分配在 乙酸乙酯和水(各100ml)之间，水层用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并 的有机层被干燥(硫酸钠)，过滤并蒸发，给出的固体用乙酸乙酯/乙醚 研制，给出N-[4-氨基-7-(4-氧代环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶- 5-基]-2-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁基酯黄色固体(0.28g)。

                                M.pt 175- 176℃.Rf in 9∶1 EtOAc：MeOH＝0.24.HPLC：(5 to 95％CH3CNin0.1N 醋酸铵水溶液    20 mim)tr＝16.69 min，98％.1HNMR(d6 DMSO， 400 MHz)：8.64 (1H，s)，8.17(1H，s)，7.75(1H，d，J＝8.4 Hz)，7.50(1H，s)，7.36 (5H，m)，7.10(1H，s)，7.02(1H，d，J＝8 Hz)，6.15(2H，bs)，5.19(3H，m)，3.81(3H， s)，2.72(2H，m)，2.35(4H，m)，2.22(2H，m). 实施例319：顺式N-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]- 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}2-甲氧基苯基)氨基甲酸苄基酯三马来 酸盐和 反式-N-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}2-甲氧基苯基)氨基甲酸苄基酯三马来酸盐

在氮气中往N-[4-氨基-7-(4-氧代环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧 啶-5-基]-2-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁基酯(0.83g，1.74mmol)，N-甲 基哌嗪(0.52g，5.22mmol)和冰醋酸(0.31g，5.22mmol)的二氯乙烷 (100ml)溶液中滴加三乙酰氧基硼氢化钠(0.55g，2.61mmol)。将溶液 搅拌6小时，然后通过加入氢氧化钠(2N，20ml)淬灭。分出有机层，水 层用二氯甲烷(2×50ml)萃取。合并的有机层用盐水(1×50ml)洗涤， 干燥(硫酸钠)，过滤并蒸发，给出的油状物通过快速硅胶柱层析纯化， 用乙酸乙酯，9∶1乙酸乙酯∶甲醇，二氯甲烷和9∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱， 在F20-25给出油状物(480mg)。将此油状物溶于乙酸乙酯，并用马来 酸(280mg)在乙酸乙酯中处理。在氮气流中过滤产生的固体并真空干燥 4小时，给出顺式N-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]- 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)2-甲氧基苯基)氨基甲酸苄基酯三马来 酸盐(580mg)乳白色固体。

M.pt.158℃(dec.)1H NMR(d6 DMSO，400 MHz)：8.74(1H，s)，8.27(1H，s)， 7.78(1H，d)，7.35-7.77(5H，m)，7.10(1H，s)，7.04(1H，s)，6.16(6H，s)，5.17(2H，s)， 4.74(1H，m)，3.82(3H，s)，3.23(5H，m)，2.78(3H，s)，2.51(3H，m)，2.41(1H，s)， 2.09(4H，m)，1.70(4H，m).HPLC：(5 to 95％CH3CNin 0.1 N醋酸铵水溶液

20min.)tr＝13.30 min，94％. 在F28-45给出玻璃状泡沫体(186mg)，将其溶于乙酸乙酯(10ml)，并 用马来酸(114mg)在乙酸乙酯(3ml)中处理。产生的固体在氮气中过滤 并真空干燥4小时，给出反式-N-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基) 环己基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}2-甲氧基苯基)氨基甲酸苄基 酯三马来酸盐(250mg)乳白色固体。                    M.pt 146-148℃.HPLC：(5 to 95％CH3CN in 0.1 N  醋酸铵水溶液      20 min.)tr＝13.54 min，94.6％.1H NMR(d6DMSO，400 MHz)：8.72(1H，s)，8.25 (1H，s)，7.77(1H，d)，7.51(1H，s)，7.35(5H，m)，7.10(1H，s)，7.04(1H，d)，6.16 (6H，s)，5.17(2H，s)，4.59(1H，m)，3.86(3H，s)，2.70-3.10(11H，m)，2.50(3H，s)， 1.97(6H，m)，1.56(2H，m). 实施例320：反式-N1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己 基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}2-甲氧基苯基)苯甲酰胺

在氮气中往N1-4-[4-氨基-7-(4-氧代环己基)-7H-吡咯并[2，3- d]嘧啶-5-基]-2-甲氧基苯基苯甲酰胺(1.2g，2.66mmol)，N-甲基哌嗪 (0.80g，7.98mmol)和冰醋酸(0.48g，7.98mmol)的二氯乙烷(150ml) 溶液中滴加三乙酰氧基硼氢化钠(0.85g，3.99mmol)。将溶液在室温搅 拌过夜，然后通过加入氢氧化钠(2N，20ml)淬灭。水层用二氯甲烷(3× 50ml)萃取。合并的有机层被干燥(硫酸钠)，过滤并蒸发，给出的油状 物通过快速硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷，然后用5％甲醇/二氯甲烷至 20％甲醇/二氯甲烷以5％的增量洗脱，合并F23-36并蒸发给出乳白色固 体(0.11g)，将其溶于乙酸乙酯(10ml)，并用马来酸()在乙酸乙酯(5ml) 中处理。在氮气流中过滤产生的细固体，给出反式-N1-(4-{4-氨基- 7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}2-甲 氧基苯基)苯甲酰胺(0.108g)乳白色固体。

                                    1H NMR(d6 DMSO， 400 MHz)：9.48(1H，s)，8.28(1H，s)，7.97(3H，m)，7.53-7.63(4H，m)，7.18(1H，s)， 7.08(1H，d)，6.85(1H，bs)，6.16(6H，s)，4.61(1H，m)，3，92(3H，s)，2.70-3.11(11H， m)，2.01(7H，m)，1.58(2H，m).HPLC/MS(柱＝Pecosphere 3 C18 3μ

条件＝100％100mM醋酸铵至    100％    乙腈  over 5 min)，tr＝ 1.83min，MH+＝540.8 实施例321：顺式-N1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己 基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺和 反式-N1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-5-基}2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺 a)在0℃，氮气流中往4-[4-氨基-5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-1-环己烷酮(0.8g，2.3mmol)的吡啶(13ml) 和二氯甲烷(32ml)溶液中加入氢化肉桂酰氯(0.57g，3.4mmol)的二氯 甲烷(2ml)溶液。将溶液在0℃搅拌2小时。溶液通过加入饱和柠檬酸 溶液(50ml)淬灭，有机层用饱和柠檬酸水溶液(2×50ml)洗涤。干燥 (硫酸钠)，过滤并蒸发，给出N1-{4-[4-氨基-7-[4-(4-氧代环己基)- 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺 (1.0g，92％粗产物)褐色泡沫体。

             1H NMR(d6 DMSO，400 MHz)：9.17(1H，s)，8.18(1H，s)，8.06(1H，d)，

7.51(1H，s)，7.18-7.29(6H，m)，7.09(1H，m)，6.99(1H，d)，6.21(2H，bs)，5.18(1H，

m)，3.88(3H，s)，1.99-2.93(12H，m).HPLC：(5 to 95％CH3CN in 0.1 N

醋酸铵水溶液    20 min.)tr＝14.48 min，92.2％. c)往纯度为92％的N1-{4-[4-氨基-7-[4-(4-氧代环己基)-7H-吡咯 并[2，3-d]嘧啶-5-基]-2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺(1.0g)，N-甲基 哌嗪(0.63g，6.3mmol)，乙酸(0.38g，6.3mmol)的二氯乙烷(100ml)溶 液中在氮气中分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.67g，3.15mmol)。将溶 液在室温搅拌20小时然后通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)淬 灭。水层用二氯甲烷(3×50ml)萃取，干燥(硫酸钠)，过滤并蒸发，给出 的淤渣通过快速硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷至50％甲醇/二氯甲烷以 10％的增量洗脱。★将F84-96合并，蒸发给出顺式-N1-(4-{4-氨基- 7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2- 甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺(0.26g)乳白色泡沫状玻璃体。

                          HPLC：(5 to 95％CH3CNin 0.1 N   醋酸铵水溶液  eover20min.)tr＝12.65min，95.2％.1HNMR(d6 DMSO，   400 MHz)：9.17(1H，s)，8.14(1H，s)，8.05(1H，d)，7.28(5H，m)，7.18(1H，m)，   7.10(1H，s)，6.99(1H，d)，6.11(2H，bs)，4.67(1H，m)，3.88(3H，s)，2.90(2H，   m)，2.73(2H，m)，2.50(7H，m)，2.28(3H，s)，2.06(3H，m)，1.71(2H，m)，1.55   (2H，m).

将F121-138合并，蒸发，给出反式-N1-(4-{4-氨基-7-[4-(4-甲 基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-甲氧基苯 基)-3-苯基丙酰胺(0.11g)白色固体。                    HPLC：(5 to 95％CH3CNin 0.1 N醋酸铵水溶液      20min.)tr＝12.61 min， 96.2％.1H NMR(d6 DMSO，400 MHz)：9.16(1H，s)，8.13(1H，s)，8.04(1H，d)， 7.44(1H，s)，7.29(4H，m)，7.18(1H，m)，7.09(1H，s)，6.97(1H，d)，6.11(2H bs)， 4.53(1H，m)，3.88(3H，s)，2.93(2H，m)，2.71(2H，m)，2.50(4H，m)，2.30(5H， m)，2.14(3H，s)，1.89(6H，m)，1.46(2H，m). 取代的吡咯并嘧啶芳基磺酰胺的一般工艺如下：

5-(4-氨基-7-[4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-4-胺的0.19M吡啶溶液被加入1当量取代的芳基磺酰氯中。将 混合物加热至45℃，同时在Incubator Shaker中振动24小时。反应 混合物通过用质量调节的制备性RP-HPLC(Micromass/Gilson， Hypersil BDS C18，5μ，100×21.2mm；100-100％醋酸铵(0.05M，pH 4.5)-乙腈，12.5分钟，25ml/min)纯化。 通过上述工艺合成的化合物包括

   名称                         HPLC rt    m/z

                                  min 实施例322：反式-N-1-(4-{4-氨基-7-    3.18     648.39 [4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)- 2-(三氟甲氧基)-1-苯磺酰胺三马来酸 盐 实施例323：反式-N-1-(4-{4-氨基-7-    3.14    604.03 [4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)- 5-氯-2-噻吩磺酰胺苯磺酰胺三马来酸 盐 实施例324：反式-N-1-(4-{4-氨基-7-    3.07    616.1 [4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)- 2-氯-4-氟-1-苯磺酰胺苯磺酰胺三马来

        酸盐 实施例325：反式-N1-(4-{4-氨基-7-    3.39    632.12 [4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基- 2，3-二氯-1-苯磺酰胺三马来酸盐 实施例326：顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-   2.82    616.2 [4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)- 2-氯-4-氟-1-苯磺酰胺三马来酸盐 实施例327：顺式-N-1-(4-4-氨基-7-    2.66    600.3 [4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基-2-氟苯基)- 2，5-二氟-1-苯磺酰胺三马来酸盐 实施例328：反式-N-1-(4-{4-氨基-7-   2.53    600.3 [4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)- 2，6-二氟-1-苯磺酰胺三马来酸盐 实施例329：反式-N-4-(4-{4-氨基-7-   2.63    622.1 [4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)- 2，1，3-苯并噻二唑-4-磺酰胺三马来酸

              盐 实施例330：反式-N-1-(4-{4-氨基-7-   2.87    618.1 [4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)- 2，3，4-三氟-1-苯磺酰胺三马来酸盐 实施例331：顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-   3.13    609.1 [4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-

2-硝基-1-苯磺酰胺三马来酸盐 实施例332：顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-    2.89    582.1 [4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-

2-氟-1-苯磺酰胺三马来酸盐 实施例333：顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-    3.4     668 [4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)- 2，4，6-三氯-1-苯磺酰胺三马来酸盐 实施例334：顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-    3.04    632.1 [4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-

2，6-二氯-1-苯磺酰胺三马来酸盐 实施例335：顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-    2.94    598.1 [4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-

2-氯-1-苯磺酰胺三马来酸盐 实施例336：顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-    2.76    582.1 [4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-

3-氟-1-苯磺酰胺二马来酸盐 实施例337：顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-    3.01    604.3 [4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-

5-氯-2-噻吩磺酰胺二马来酸盐 实施例338：顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-    3.38    718.3 [4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)- 4-溴-2，6-二氟-1-苯磺酰胺三马来酸

             盐 实施例339：顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-     2.98    616.3 [4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)- 3-氯-4-氟-1-苯磺酰胺三马来酸盐 实施例340：顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-     3.02    690.3 [4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-

2-碘-1-苯磺酰胺三马来酸盐 实施例341：顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-     3.22    648.3 [4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)- 2-(三氟甲氧基)-1-苯磺酰胺三马来酸

            盐 实施例342：顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-     2.97    600.3 [4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-

2，3-二氯-1-苯磺酰胺三马来酸盐 实施例343：顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-     3.12    612.3 [4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)- 2-氯-6-甲基-1-苯磺酰胺三马来酸盐 实施例344：顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-     3.02    623.2 [4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)- 2-氯-4-氰基-1-苯磺酰胺三马来酸盐 实施例345：顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-     3.08    618.3 [4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)- 2，3，4-三氟-1-苯磺酰胺三马来酸盐 实施例346：顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-     2.98    600.3 [4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)- 3，4-二氟-1-苯磺酰胺三马来酸盐 实施例347：顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-     3.13    660.2 [4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)- 4-溴-2-氟-1-苯磺酰胺三马来酸盐 实施例348：顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-     3.16    648.1 [4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-

5-溴-2-噻吩磺酰胺三马来酸盐 实施例349：顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-     3.09    632.1 [4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-

2，4-二氯-1-苯磺酰胺三马来酸盐 实施例350：顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-     3.41    668.1 [4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)- 2，3，4-三氯-1-苯磺酰胺三马来酸盐 实施例351：顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-     3.29    683.9 [4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)- 3-溴-5-氯-2-噻吩磺酰胺三马来酸盐 实施例352：顺式-N4-(4-{4-氨基-7-      3.73    622.1 [4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)- 2，1，3-苯并噻二唑-4-磺酰胺三马来酸

         盐 实施例353：顺式-N4-(4-{4-氨基-7-       2.8     606.1 [4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-氟苯基)- 2，1，3-苯并恶二唑-4-磺酰胺三马来酸

            盐 实施例354：顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-      3.18    638 [4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)- 2，5-二氯-1-噻吩磺酰胺三马来酸盐 实施例355：顺式-N4-(4-{4-氨基-7-       2.84    640.2 [4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)- (7-氯-2，1，3-苯并噻二唑)-4-磺酰胺

        三马来酸盐 实施例356：顺式-N4-(4-{4-氨基-7-       2.89    636.2 [4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)- (7-甲基-2，1，3-苯并噻二唑)-4-磺酰

       胺三马来酸盐 实施例357：顺式-N4-(4-{4-氨基-7-       2.82    636.2 [4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)- (5-甲基-2，1，3-苯并噻二唑)-4-磺酰

       胺三马来酸盐 实施例358：顺式-N4-(4-{4-氨基-7-       2.82    656.2 [4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)- (5-氯-2，1，3-苯并噻二唑)-4-磺酰胺

      三马来酸盐 实施例359：顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-      3.01    612 [4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)- 3-氯-2-甲基-1-苯磺酰胺三马来酸盐 实施例360：顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-      2.81    644.2 [4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-

2-溴-1-苯磺酰胺三马来酸盐 实施例361：顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-      3.29    758.1 [4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)- 2，5-二溴-3，6-二氟-1-苯磺酰胺三马

          来酸盐 实施例362：顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-      2.77    632 [4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-   2，3-二氯-1-苯磺酰胺三马来酸盐 实施例363：顺式-N-1-(4-{4-氨基-7-      2.73    623.2 [4-(4-甲基哌嗪子基)环己基]-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}-2-氟苯基)-   (2-硝基苯基)甲磺酰胺三马来酸盐 一般合成 方法(a)

将4-[4-氨基-5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧 啶-7-基]-1-环己烷酮(1.0g，2.51mmol)，合适的胺(7.54mmol)和冰 醋酸(0.45g，7.54mmol)在二氯乙烷(50ml)中的混合物在室温搅拌30 分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.69g，3.26mmol)，混合物在室温搅 拌18小时。加入水(20ml)和碳酸氢钠(1.26g，15.1mmol)，混合物被搅 拌1小时。将混合物滤过硅藻土垫，该垫用二氯甲烷(75ml)洗涤。从 滤液萃取有机相，硫酸镁干燥，过滤，将滤液减压蒸发至于。顺式和反式 异构体通过快速硅胶层析纯化，用甲醇：二氯甲烷梯度洗脱。 方法(b) 合适的盐如下制备

将上述胺(0.909mmol)溶于温热的乙酸乙酯(100ml)，然后加入马 来酸(0.32g，2.73mmol)的乙酸乙酯(30ml)溶液。产生的盐在烧瓶底部 和侧面形成油状残余物。倒出上清液，残余物溶于水并冻干给出盐 方法(c)

胍被如下制备。将胺(0.536mmol)溶于DMF(5ml)并冷却至-5℃， 然后加入1-H吡唑-1-甲酰胺(95mg，0.644mmol)，接种加入二异丙基 乙胺(208mg，1.6mmol)。反应混合物在16小时内被温热至室温，然后 真空浓缩。将反应物分配在水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)之间。水相被 冻干并通过RP-HPLC纯化。 HPLC方案： 1.RP-HPLC-Hypersil HyPurity Elite C18，5mm，200A，250× 4.6mm；25-100％乙腈-0.1M醋酸铵，15分钟，1ml/min. 2.RP-HPLC-Hypersil HyPurity Elite C18，5mm，200A，250× 4.6mm；5-100％乙腈-0.1M醋酸铵，15分钟，1ml/min. 应该理解，当需要时，可以使用保护基。 下列实施例化合物用上述方法制备：

名称        合成方法HPLC-RT     m/z    其它化学

                  (min)        (MH+)

                 (方案) 实施例364：顺式-4-     c           14.56     511.7 {4-[4-氨基-5-(4-苯                (2) 氧基苯基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7-基]环 己基}-1-哌嗪甲酰亚 胺(carboximidamide) 实施例365：反式-4-         c      14.25      511.7 {4-[4-氨基-5-(4-苯                 (2) 氧基苯基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7-基]环 己基}-1-哌嗪甲酰亚

   胺 实施例366：反式-7-        a，b     8.55      519.6 (4-{甲基[2-(2-吡啶                  (2) 基)乙基]氨基}环己 基)-5-(4-苯氧基苯 基)-7H-吡咯并[2，3- d]嘧啶-4-胺三马来酸

    盐 实施例367：顺式-3-         a      10.21      472.6  通过酯的 ({4-[4-氨基-5-(4-苯                (2)              水解制备 氧基苯基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7-基]环   己基}氨基)丙酸 实施例368：3-({4-          a       6.33      472.6  通过酯的 [4-氨基-5-(4-苯氧基                 (1)             水解制备   苯基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7-基]环   己基}氨基)丙酸 实施例369：顺式-3-       a，b     10.42      500.6 ({4-[4-氨基-5-(4-苯              (1) 氧基苯基)-7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-7-基]环 己基}氨基)丙酸乙酯

二马来酸盐 一般合成 方法(d)

在0℃往氢化钠(22mg，0.553mmol)的THF(2ml)溶液中加入合适 的膦酸酯(0.553mmol)，产生的混合物在此温度搅拌20分钟，然后在室 温搅拌10分钟。将反应混合物冷却至0℃，加入4-[4-氨基-5-(4-苯 氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环己酮(200mg，0.503mmol) 的THF(10ml)溶液，产生的混合物温热至室温并搅拌16小时。真空除 去溶剂，残余物分配在乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)之间。水层再被萃 取到乙酸乙酯(3×5ml)中，合并的有机层用水(3×5ml)洗涤，干燥(硫 酸镁)并真空浓缩。通过快速硅胶柱层析纯化(中间体)或RP-HPLC(最 终产物)，给出所需的化合物。 方法(e)

如下氢化。将烯烃(0.068mmol)和10％Pd/C(12mg)在乙醇(18ml) 中的混合物在氮气(4atm)中搅拌14小时。滤出固体，将滤液真空浓 缩。通过RP-HPLC纯化给出最终化合物。 方法(f)

氢化铝锂的反应如下进行。将底物(0.19mmol)，氢化铝锂 (40mg，1.07mmol)在THF(5ml)中的混合物在室温搅拌16小时。Fieser 处理，接种通过RP-HPLC纯化给出所需的化合物。 HPLC条件：   RP-HPLC Pecosphere3 C18，33×4.6mm，3m柱；0-100％乙腈-0.1M 醋酸铵，5分钟，流速4ml/min. 应该理解，当需要时，可以使用保护基。

   名称           合成方法HPLC-RT     m/z    其它化学

                          (min)      (MH+) 实施例370：{4-[4-氨     d      3.1       422.5 基-5-(4-苯氧基苯 基)-7H-吡咯并[2，3- d]嘧啶-7-基]亚环己

基}甲基腈 实施例371：2-{4-[4-     d      3.97      497.1 氨基-5-(4-苯氧基苯 基)-7H-吡咯并[2，3- d]嘧啶-7-基]亚环己   基}乙酸叔丁基酯 实施例372：2-{4-[4-     d      3.56      469.0 氨基-5-(4-苯氧基苯 基)-7H-吡咯并[2，3- d]嘧啶-7-基]亚环己

基}乙酸乙酯 实施例373：2-{4-[4-     d      2.69      441.5  通过酯的 氨基-5-(4-苯氧基苯                              水解制备 基)-7H-吡咯并[2，3- d]嘧啶-7-基]亚环己

基}乙酸 实施例374：7-[4-(2-     f      2.11      428.5  通过氢化 氨基乙基)环己基]-5-                             铝锂还原 (4-苯氧基苯基)-7H-                              不饱和腈 吡咯并[2，3-d]嘧啶-                               制备

4-胺 实施例375：2-{4-[4-      e      2.64    443.5  通过不饱 氨基-5-(4-苯氧基苯                             和酸的氢 基)-7H-吡咯并[2，3-                             化制备 d]嘧啶-7-基]环己基}

乙酸

相关申请

本申请要求保护1998年9月18日提交的美国临时申请No. 60/100832，1998年9月18日提交的美国申请No.No.60/100833， 1998年9月18日提交的美国申请No.No.60/100834和1998年9 月18日提交的美国申请No.No.60/100946的利益，这些参考申请的 全部內容都引作本文参考。

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