发明背景

肥胖是影响无数美国人的一种疾病。最近的统计数据表明超过理 想体重20％的被界定为肥胖，而20-30％的成年男人和30-40％的成年 妇女属于肥胖者。即使适度肥胖也增加了过早死亡、糖尿病、高血压、 动脉粥样硬化、胆囊疾病，甚至某些种类的癌症的风险(Olefsky，J.M. 1994哈里森的内科学原理，446-452)。因此，人们一直都在不断地 探索减肥的有效方法。

尽管今天有许多不同的治疗养生法可以用来在短期内或暂时减轻 体重，但是一旦治疗终止，多数患者的体重又会快速增长。限制热卡 是大多数减肥治疗法的主要目标。其基本原则是如果摄入的食物少于 能量消耗，那么储存的卡路里就会主要以脂肪的形式被消耗。然而， 一旦日常饮食的养生法被打破，体重很快就会恢复。

其他的治疗养生法是建立在增加新陈代谢的原则上。通过增加新 陈代谢，卡路里被烧掉了，因此就减轻了体重。然而，这些治疗通常 都有副作用，尤其是那些涉及到使用非处方和处方药品的。而且，一 旦治疗终止，这些治疗法也经常导致体重的快速增加，除非改变导致 体重增加的行为。在营养补充治疗法的情况下，尽管给产品添加了改 善味道的物质，但是味道差还是经常出现的问题。

人们还试图使用外科介入来减肥，即把胃部的尺寸减小，这样就 会产生一种胃被充满了的感觉，导致食欲和食物摄入的降低。其中一 种方法是将膨胀气球这样的机械装置放置在胃里。但是，这样的侵入 性方法并未被经常使用。

使用草药植物的提取物来控制体重也已经被描述过了。例如，含 有高浓度活性成分咖啡因的草药瓜拉那(亚马逊香无患子)已经被混 合到减肥制品中(Hurel，J-P.1993，FR 2712 191-A1)。咖啡因被认为 是具有药理学效能的中枢神经系统兴奋剂，而且就其加快新陈代谢速 率来说是许多减肥产品的一种主要成分。然而，单独使用这样的产品 只能产生临时效果，随着治疗的停止，体重就会立即增加。类似的是， 普鲁内特(FR 2687 548 A1)使用瓜拉那作为短期减肥的营养补品。 最后，Primez(比利时专利100593A7)描述了称为石松子的一种植 物活性混合物，它含有瓜拉那和其他植物提取物，包括海葱、麻黄和 白桦，它们可以被摄取，被当作面霜或洗液使用，或被注射以减轻体 重。有人建议使用石松子减慢胃的排空，同时改善肠运输及肠排泄。 然而，并没有临床数据来支持这一建议。

现在已经发现一种精选的草药提取物的混合物能减轻体重，其中 至少有一种提取物含有咖啡因，至少有一种提取物能控制胃排空。

发明概述

本发明的目的是提供一种含有精选的草药提取物的混合物的组合 物，所述混合物通过抑制胃排空和使新陈代谢速率增加而减轻患者的 体重。

本发明的另一个目的是提供一种减轻患者体重的方法，该方法包 括给患者服用一种含有能抑制胃排空和加快新陈代谢速率的精选的草 药提取物的混合物的组合物。

发明的详细描述

食物周期性地从胃里排入小肠，被称为胃排空，是由胃壁的肌肉 收缩造成的。这些肌肉受到刺激胃肌肉收缩并使胃与十二指肠之间的 括约肌张开的颅内迷走神经支配。本发明涉及一种组合物，该组合物 含有一种精选的草药提取物的混合物，其中至少有一种草药提取物抑 制胃排空。因为通过胃内粘膜层的营养摄入极低，所以由于这些组合 物而导致的食物在胃里保留期的延长对最终营养素的摄入并没有可辨 别的作用。然而，抑制胃排空导致了食欲的降低，也因此降低了食物 的摄入量。本发明的组合物还包含至少一种能够通过足量浓度的咖啡 因的存在而改变新陈代谢速率的草药提取物。在通过使用本发明的组 合物来抑制患者的胃排空的同时，增加患者新陈代谢速率就能导致体 重的减轻。从植物中提取的活性成分以通过延迟胃排空来控制营养素 的摄入的方式被用作天然营养补品。同时，人们了解的通过增强新陈 代谢促进体重减轻的植物提取物被混入。因此，本发明的组合物提供 了一种精选的草药提取物的混合物，它已经在临床研究中表明对体重 的减轻是有效的。

草药植物提取物已被评定并已被发现对挑选和混入到本发明为达 到控制的、持久的减肥而制成的组合物中是合适的。这些草药植物提 取物包括布枯属(短叶布枯，卵叶布枯，长叶布枯)、马鞭草属(马 鞭草，V.Jamaicensis，V.Lappulacae，V.Hesitate，V.Urticifolia，V. Sinuata)、达米阿那(Tumera diffusa var.aphrodisiaca，T.opifera，T. ulmifoliei)，瓜拉那(亚马逊香无患子)、巴拉圭茶(冬青属植物 paraguarensis，I.Vomitora，I.Dahoon)、柯拉子(柯拉子nitida，C.vera)， 以及人参属(人参，西洋参)。每一种草药的活性成分列于表1：

                                表1                           精选草药的活性成分     草药 活性成分     布枯 布枯樟脑挥发油，布枯酚     马鞭草 马鞭草苷(糖苷，腺苷，精油，鞣酸，卵黄蛋白，emulin)     达米阿那 醚类，萜类(a-蒎烯，桉树脑，对异丙基甲苯酚(p-cymol)， 倍半萜)，松香脂，苦凤梨，鞣酸，弹性树胶，硬蛋白， 淀粉，熊果苷     瓜拉那 咖啡因，其他黄嘌呤(四甲基黄嘌呤，可可硷，茶硷， 鞣酸)     巴拉圭茶 咖啡因     柯拉子 咖啡因     人参 三萜式皂甙

本领域的技术人员很清楚的是，具有这些活性成分的其他草药提 取物也能被选出来，用在本发明的组合物中。混入本发明的组合物的 草药提取物是根据本领域的技术人员所熟知和常用的方法获得的。

含有一种精选的草药提取物的混合物的本发明的组合物在双盲控 制临床试验中被用于患者。所试验的混合物包括瓜拉那、达米阿那和 巴拉圭茶。瓜拉那是从生长在巴西和委内瑞拉的亚马逊香无患子的种 子中提取的生面团。它含有3-6％的咖啡因，5-8.5％的鞣酸，7.8％的松 香脂，2-3％的脂肪，0.06％皂甙，5-6％的淀粉，和1.5％的着色剂。巴 拉圭茶是生长在巴西、阿根廷和巴拉圭的巴拉圭茶的一种提取物。它 含有1-1.5％的咖啡因，4-10％的鞣酸，3％的松香脂和脂肪。达米阿那 是从生长在加利福尼亚、墨西哥、巴西和玻利维亚的一种叫作Turnera diffusa var.aphrodisiaca的植物的叶子中获得的。它含有香精油、松香 和鞣酸。所获得的这些提取物是粉状的。其成分被混合在一起，并被 制成胶囊。每个胶囊含有95毫克瓜拉那，112毫克巴拉圭茶，以及36 毫克达米阿那的提取物。该研究的受试者是20个在其他方面很健康 的人，抱怨轻微到适中的体重偏重，其体重指数(BMI)是每平米25 到30千克。在研究进行期间，没有一个受试者服用任何药物或滋补 品。所有的人都简要签署了一份协议，并同意进行试验。

在这个双盲安慰剂控制试验中，受试者被随机分到A组和B组。 在这20天里A组受试者服用试验胶囊，而B组受试者则服用安慰剂 (含有乳糖的水衣(water coated)胶囊)。受试者每天吃三顿饭，而且 被指示每顿饭前10-15分钟用一大杯水(250毫升)服用2个胶囊。 每个受试者用计时表记录胃满感觉所用的时间。受试者还被要求注意 任何副作用。在第一期20天的试验结束后的第三天，重复该程序， 但B组的受试者服用试验胶囊，A组的受试者服用安慰剂胶囊。所有 的受试者都完成了试验。

在第一阶段接受安慰剂胶囊的B组的受试者报告平均60分钟的 胃满感觉(从55到65分钟)。在第二阶段，当服用试验混合制品时， 该组感觉胃满的平均时间为36分钟(从33到41分钟)。这些平均 数值在统计上略有差异(p＜0.01)。因此，研究表明采用所述草药提 取物的混合物的治疗从统计上看明显减少了胀满感觉的时间。

胃排空速率是通过闪烁照相法估算的。三位没有胃肠疾病或服用 药物的男性自愿受试者参加了这个试验。为他们提供的饭有18克豌 豆，100克炸土豆，和200毫升含有16-20Mbc 113铟-DPTA的水。 受试者在试验前禁食，而这顿饭是用5分钟吃完的。试验是在受试者 处于半站立的状态，一个γ照相机被置于前方的情况下进行的。胃里 放射性的时间过程是通过90分钟内每分钟测量某一恰当的感兴趣的 部位的放射性而确定的。在每一个受试者每天三次服用与食物混在一 起的三个药物混合物胶囊以后，试验重复进行。结果表明三个受试者 在服用了草药提取物混合制剂以后，胃排空速率明显降低。服用试验 制剂后的胃排空的halving时间为49，31和32分钟，而服用安慰剂 后分别是61，50和49分钟。

使用一个3.5兆赫曲线阵列传感器和一个采用Holt等(Holt，S.等， 1980，Gut，1：597-601)以及Bateman和Whittingham(Bateman，D.N.和 T.A.Whittingham，1982，Gut，23：524-527)对技术改进的Aloka 630标 准单位对胃进行了超声检查。通过在两个交替投影之间移动传感器进 行连续不断的扫描，一个放在传感器左弯下的斜上视图使得胃底、胃 体和胃窦能得到检查，或一个横跨上腹部的、方向稍微偏上的横视图， 用以观察幽门窦和十二指肠球部。

所有的检查都记录在录象带上，每五分钟照一次相。这一技术被 用于进一步对7个没有胃肠疾病历史的健康正常的自愿者所进行的双 盲交叉研究上。每个自愿者要进行服用试验胶囊或安慰胶囊(乳糖) 的2到8项检查，随后服用20毫升的苹果汁，15分钟后再服用400 毫升的苹果汁。投射仪能清楚地对胃的体积进行视觉上的测定。胃排 空时间(GET)是以400毫升苹果汁的消化与胃底和胃体完全排空的 时间之间的经过时间来界定的。结果被立即记下来，并且用重放录象 带进行控制。研究终止后，打破编码，GET值由一位独立分析人进行 比较。结果表明，受试者之间以及同一个受试者自身都有相当大的差 异。然而，即使有这种变异性，胃排空的延迟效果还是和服用草药提 取物混合制剂有关，这一效果在7个受试者身上很明显，并被示于表 2：

                       表2                    超声研究结果：                 胃排空时间(GET)比较   受试者  安慰剂GET(分钟) 草药提取物GET(分钟)     A     37.0       63.5     B     47.5       70.0     E     45.5       80.0     M     29.0       44.5     H     31.0       46.0     J     34.0       39.0     T     44.0       60.0     平均值     31.8       57.6

对44个健康的受试者在双盲探索研究的10天时间内用试验化合 物和安慰剂进行治疗对体重的影响被记录，并被确定下来。没有一个 受试者服用了任何药品，也没有一个受试者吃了特殊食物。患者被指 示在每一顿主餐前15分钟用一大杯水服用三个胶囊(试验化合物或 安慰剂)，并要注意不改变他们正常的饮食习惯。他们还被要求注意 副作用。在每10天一个阶段的前和后都要给受试者称体重。22位BMI 在25.1到29.5之间的受试者服用了试验胶囊，而22位BMI在24.9 到29.0之间的受试者服用了安慰剂。结果表明在22位服用安慰剂的 受试者中，体重平均降低0.3千克(SEM＝0.03)，而服用草药提取制 品的22位受试者的体重平均降低0.8千克(SEM＝0.05)。

服用草药混合物和安慰剂45天对体重的影响也在对47位患者的 双盲随机交叉研究中进行了探索。这些受试者健康，但是体重超重(BMI 在25.8到30.4之间)。他们在研究前或研究进行中没有服用任何药 品，或任何特殊食物。所有47个人的年龄都在20到60岁之间，而 且本人完全同意。在研究中，A组的24位受试者在第一阶段服用试 验胶囊。这组显示在服用草药提取制品的过程中体重平均降低5.1千 克(SEM＝0.5)。相反，安慰剂组在第一阶段体重平均只降低0.5千 克(SEM＝0.08)。

对在体重开始减轻后的12个月的体重维持做了记录，用以评估 治疗的长期有效性。参与上面不同研究的、已经减轻平均3.6千克的 22位受试者被邀请参加。每一位受试者每月返回研究中心进行体重测 量时被提供一个月试验药品。

在任何一次临床的试验中没有观察到副作用。这些实验的结果表 明了草药提取混合物对减轻人体体重的有效性。