苯基丙氨酸衍生物及其作为非肽GLP-1受体调节剂的用途
阅读：272发布：2020-11-04
专利汇可以提供苯基丙氨酸衍生物及其作为非肽GLP-1受体调节剂的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本文提供的是非肽GLP-1受体调节剂化合物，例如式I的非肽GLP-1受体调节剂化合物，包含此类化合物的药物组合物，及其制备方法。还提供的是其用于 治疗 代谢性病症的方法。，下面是苯基丙氨酸衍生物及其作为非肽GLP-1受体调节剂的用途专利的具体信息内容。
1.一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；
其中：
A是C3-8碳环基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；
E是键、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、亚芳基、亚杂芳基、亚碳环基、亚杂环基；附带条件是E不是4-氧代-亚咪唑烷基；
3 1a 1a
L 是键、–C(O)–、–C(O)O–、–OC(O)–、–C(O)NR -、–NR C(O)–、–O–、–OC(O)
1a 1a
O–、–OC(O)NR -、-NR C(O)O–、–OS(O)–、–S(O)O–、–OS(O)2–、–S(O)2O–、–OS(O)
1a 1a 1a 1a 1a 1a 1d 1a 1d
NR -、-NR S(O)O–、–OS(O)2NR -、-NR S(O)2O–、-NR -、-NR C(O)NR -、-NR S(O)NR -、
1a 1d 1a 1a 1a 1a
-NR S(O)2NR -、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NR -、-NR S(O)-、-S(O)2NR -或-NR S(O)2-；
3 3 6
附带条件是(a)E和L 不同时均为键；和(b)当LE一起是-O-时，R 不是碘代基或苯甲酰氧基；
m是0、1、2、3或4的整数；
1
L 是选自由以下组成的组的羧酸盐生物电子等排体：CH2OH、-CONH2、-CO2H、-P(O)(OH)2、-P(OH)2、四唑基或3-羟基异噁唑基；
2 5 5 5 5 5
L 是 CH2N(R)-、-N(R)CH2-、-N(R)-、-O-、-S-、-C(O)NR-、-NRC(O)-、-CH2C(O)
5 5 5 5 5
NR -、-NRC(O)CH2-、-CH=CH-C(O)NR -、-NRC(O)–CH=CH–、–C ≡ C–C(O)NR –
5 5 5 5 5 5 5a
、-NRC(O)–C≡C–、–S(O)NR–、-NRS(O)–、–S(O)2NR–、-NRS(O)2–、-NRC(O)NR –
5 5a 5 5a 5 5a 5 5
、-NRS(O)2NR –、–CH2NRS(O)2NR –、-NRS(O)2NR CH2–、-NRC(O)–亚烷基、-NRS(O)–
5 5 5 5
亚烷基、-NRS(O)2–亚烷基、-NRC(O)–亚烯基、-NRS(O)–亚烯基或-NRS(O)2-亚烯基；
2
或作为另外的选择；或作为另外的选择，L 和V或W，与它们连接的其它原子一起，形成5-至
3 1 2
8-元任选取代的碳环基或杂环基；或作为另外的选择，V或W和连接R、L 和L 的碳原子，与它们连接的其它原子一起，形成5-至8-元任选取代的碳环基或杂环基；
U、V、W、X和Y各自独立地是C、CH或N；且U、V、W、X和Y，与V和W连接的碳原子一起，形成芳族6-元环；附带条件是U、V、W、X和Y中的至多3个是N或NH；
1 2 3
R、R 和R 选自(i)、(ii)、(iii)和(iv)：
1 2 3
(i)R、R 和R 各自独立地是(a)氢、卤代基或氰基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、
1a 1a
C3-8碳环基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)
1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1a
NR R 、–C(NR )NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )
1b 1c 1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a
NR R 、–OS(O)R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–OS(O)2NR R 、-NR R 、-NR C(O)
1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a
R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)NR R 、-NR C(=NR )NR R 、-NR S(O)
1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a
R 、-NR S(O)2R 、-NR S(O)NR R 、-NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)
1b 1c 1b 1c
NR R 或–S(O)2NR R ；
1 2 3 1 2
(ii)R 或R 与R 形成双键；且R 和R 中的另一个如(i)中那样被选择；
1 2 3
(iii)R、R 和R 中的两个连在一起以形成C3-8碳环基或3-至8-元杂环基；且第三个如(i)中那样被选择；及
3
(iv)R 和V或W，与它们连接的其它原子一起，形成C5-8碳环基或5-至8-元杂环基；且
1 2
R 和R 如(i)中那样被选择；
4
R 是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环
4 5
基；或作为另外的选择，R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂环基；
5 5a
R 和R 各自独立地是氢、C1-6烷基、–C(O)–C1-6烷基；C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、
4 5
C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或作为另外的选择，R 和R 连在一起以形成杂环基；
6
R 是氰基、卤代基、叠氮基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-14
1a 1a 1b 1c 1a
芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂环基、–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )
1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c
NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)
1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a
R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–OS(O)2NR R 、-NR R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)
1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a
OR 、-NR C(O)NR R 、-NR C(=NR )NR R 、-NR S(O)R 、-NR S(O)2R 、-NR S(O)
1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1b 1c
NR R 、-NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 、或–S(O)2NR R ；
1 2 3 1 2
当U、V、W、X和Y各自独立地是C或CH；R、R 和R 是氢；L 是–CONH2或–CO2H；L
5 4 3
是-NRC(O)–；且R 是–杂芳基–芳基时；那么A-L-E-是氰基基团；
1a 1b 1c 1d
R 、R 、R 和R 各自独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-14芳基、
1a 1c 1b
C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或R 和R 与它们连接的C和N原子一起形成杂环基；或R
1c
和R 与它们连接的N原子一起形成杂环基；
1 2 3 4 5 5a 6 1a 1b 1c 1d
其中R、R、R、R、R、R 、R、R 、R 、R 、R 、A和E中的每个烷基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、碳环基、亚碳环基、芳基、亚芳基、芳烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环基和亚杂环基任选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个Q独立地选自
(a)氰基、卤代基、叠氮基和硝基；
(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，a
其各自进一步任选地被一个或多个，在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个取代基Q取代；及
a a b c a b c a a
(c)–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NRR、–C(NR)NRR、–OR、–OC(O)R、–OC(O)
a b c a b c a a b c
OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–b c b c a d a d a b c a d b c a
OS(O)2NRR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)NRR、-NRC(=NR)NRR、-NRS(O)d a d a b c a b c a a a b c
R、-NRS(O)2R、-NRS(O)NRR、-NRS(O)2NRR、–SR、–S(O)R、–S(O)2R、–S(O)NRRb c a b c d
和–S(O)2NRR，其中R、R、R 和R 各自独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，各自任选地被一个或多个，在一个a b c
实施方案中，一个、两个、三个或四个取代基Q 取代；或(iii)R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个，在一个实施方案中，一个、两个、三个或a
四个取代基Q 取代；及
a
其中每个Q 独立地选自由以下组成的组：(a)氰基、卤代基和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6e
烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；及(c)-C(O)R、-C(O)e f g e f g e e e f g e f g
OR、-C(O)NRR、-C(NR)NRR、-OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NRR、–OC(=NR)NRR、–e e f g f g f g e h e f e
OS(O)R、–OS(O)2R、–OS(O)NRR、–OS(O)2NRR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)f g e h f g e h e h e f g e f g e
NRR、-NRC(=NR)NRR、-NRS(O)R、-NRS(O)2R、-NRS(O)NRR、-NRS(O)2NRR、-SR、-S(O)e e f g f g e f g h
R、-S(O)2R、-S(O)NRR 和-S(O)2NRR ；其中R、R、R 和R 各自独立地是(i)氢；(ii)C1-6f
烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rg
和R 与它们连接的N原子一起形成杂环基。
2.根据权利要求1所述的化合物，具有式(II)或(III)的结构：
3 6 1 2 3 1 2 4
其中A、L、R、E、m、Y、U、V、W、X、R、R、R、L、L 和R 与如权利要求1所定义的相同。
3.根据权利要求2所述的化合物，具有式(IIa)、(IIb)、(IIIa)或(IIIb)的结构：
其中A、L3、R6、E、m、Y、U、V、W、X、R1、R2、R3、L1、L2和R4与如权利要求2所定义的相同。
4.根据权利要求1所述的化合物，具有式(IV)的结构：
其中，
3 6 1 2 3 1 2 4
A、L、R、E、R、R、R、L、L 和R 与如权利要求1所定义的相同；
m是零、1、2或3；
2
n是零、1、2或3；当n为零时，L 直接连接至邻近X的碳原子以形成5-元环；及
(IIc)中的U、V和X独立地是CH或N。
3
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中-L-E–具有以下结构：
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中
E是5-元亚杂芳基或6-元亚杂环基；及
3 1a 1a
L 是 键 或 –C(O)–、–C(O)O–、–OC(O)–、–C(O)NR -、–NR C(O)–、–OC(O)
1a 1d 1a 1a
O–、-NR C(O)NR -、–OC(O)NR -、-NR C(O)O–、–OS(O)–、–S(O)O–、–OS(O)2–、–
1a 1a
S(O)2O–、–S(O)2NR -或-NR S(O)2–。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中A是任选地被一个或多个取代基Q取代的C3-8碳环基或C6-14芳基，其中每个Q独立地选自
(a)氰基、卤代基、叠氮基和硝基；及
a a b c a b c a a
(c)–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NRR 、–C(NR)NRR 、-OR 、-OC(O)R 、-OC(O)a b c a b c a a b c b c b c
OR、-OC(O)NRR、-OC(=NR)NRR、-OS(O)R、-OS(O)2R、-OS(O)NRR、-OS(O)2NRR、-NRR、-a d a d a b c a d b c a d a d a
NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)NRR、-NRC(=NR)NRR、-NRS(O)R、-NRS(O)2R、-NRS(O)b c a b c a a a b c b c a b c
NRR、-NRS(O)2NRR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)NRR 和-S(O)2NRR，其中R、R、R 和d
R 各自独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，各自任选地被一个或多个，在一个实施方案中，一个、两个、三个或四a b c
个取代基Q 取代；或(iii)R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂环基，所述杂环基任选a
地被一个或多个，在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个取代基Q 取代。
1 2
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R 和R 均是氢。
3
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R 是氢或C1-6烷基。
2 4
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中–L–R 选自由以下组成的
5 5 5 5
组：-NRS(O)2–C1-6烷基、-NRC(O)CH2–C3-7碳环基、-NRC(O)CH2–C6-14芳基、-NRC(O)CH2–
5 5 5 5
杂芳基、-NRC(O)CH2–杂环基、-N(R)–C3-7碳环基、-N(R)–C6-14芳基、-N(R)–杂芳
5 5 5 5
基、-N(R)–杂环基、-NRC(O)–CH=CH-C3-7碳环基、-NRC(O)–CH=CH-C6-14芳基、-NRC(O)–
5 5 5
CH=CH–杂芳基、-NRC(O)–CH=CH–杂环基、NRC(O)–C≡C–C3-7碳环基、NRC(O)–
5 5 5
C≡C–C6-14芳基、-NRC(O)–C≡C–杂芳基、-NRC(O)–C≡C–杂环基、–CH2N(R)–C3-8
5 5 5 5
碳环基、–CH2N(R)–C6-14芳基、–CH2N(R)–杂芳基、–CH2N(R)–杂环基、-NRC(O)–C3-7
5 5 5a 5 5a
碳 环 基、-NRS(O)2–C3-7碳 环 基、-NRC(O)NR -C3-7 碳 环 基、-NRS(O)2NR -C3-7碳 环
5 5 5 5a 5 5a
基、-NRC(O)–C6-14芳基、-NRS(O)2–C6-14芳基、-NRC(O)NR -C6-14芳基、-NRS(O)2NR -C6-14
5 5 5 5a 5 5a
芳基、-NRC(O)–杂芳基、-NRS(O)2–杂芳基、-NRC(O)NR -杂芳基、-NRS(O)2NR -杂芳
5 5 5 5a 5 5a
基、-NRC(O)–杂环基、-NRS(O)2-杂环基、-NRC(O)NR -杂环基和-NRS(O)2NR -杂环基，其中C1-6烷基、C3-7碳环基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基中的每个任选地被一个或多个取代基Q取代。
5 5a
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R 和R 各自独立地是氢、C1-6烷基或–C(O)–C1-6烷基，其中每个C1-6烷基任选地被一个或多个取代基Q取代。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中由U、V、W、X和Y形成的6-元环是苯基、吡啶、嘧啶或哌啶。
6
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中m是1或2；且R 是(i)氰基
或卤代基；或(ii)C1-6烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。
14.根据权利要求1所述的化合物，具有式(VI)的结构：
其中：
R3是氢或C1-6烷基；
A是C3-8碳环基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；
–L3–E–是C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、亚芳基、亚碳环基、亚杂芳基、亚杂环基、-NR1aC(O)–亚芳基–、-NR1aC(O)–亚杂芳基–、-NR1aC(O)–亚杂环基–、-NR1aS(O)2–亚芳基-、-NR1aS(O)2–亚杂芳基–、-NR1aS(O)2–亚杂环基–、–C(O)–、–C(O)O–、–OC(O)–、–C(O)NR1a-或-NR1aC(O)-；
U、V、W、X和Y与V和W连接的碳原子一起，形成完全饱和或不饱和的6-元环；
L1是CH2OH、-CONH2、-CO2H、P(O)(OH)2、P(OH)2、四唑基或3-羟基异噁唑基；
L2 是 -NR5C(O)–、-NR5S(O)–、-NR5S(O)2– 或 -NR5S(O)2NR5a-、-NR5C(O)– 亚 烷基、-NR5S(O)–亚烷基、-NR5S(O)2–亚烷基、-NR5C(O)–亚烯基、-NR5S(O)–亚烯基或-NR5S(O)2-亚烯基；或作为另外的选择，L2和V或W，与它们连接的其它原子一起，形成
5-至8-元任选取代的碳环基或杂环基；
4
R 是C1-6烷基、C3-7碳环基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；
6
R 和m与如权利要求1所定义的相同；及
1 2 3 1 2
当U、V、W、X和Y各自独立地是C或CH；R、R 和R 是氢；L 是–CONH2或–CO2H；L
5 4 3
是-NRC(O)–；且R 是–杂芳基–芳基时；那么A–L–E–是氰基基团；
3 5
当A是芳基、杂芳基、碳环基或杂环基；-L–E–是杂芳基、-NRC(O)–杂芳基
5 2 5 5 4
或-NRC(O)–杂环基；和–L–是-NRC(O)–或-NRS(O)2–时；那么R 是取代的芳基或取代的杂芳基，其中所述取代基是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
3 5 5a 6 1a 1b 1c 1d
其中R、R、R 、R、R 、R 、R 、R 、A和E中的每个烷基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、碳环基、芳基、亚芳基、芳烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环基和亚杂环基任选地被一个或多个如权利要求1所定义的取代基Q取代；
4
其中R 中的每个烷基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、碳环基、芳基、亚芳基、芳烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环基和亚杂环基任选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个Q独立地选自如下的(a)、(b)和(c)：
(a)氰基、卤代基、叠氮基和硝基；
(b)C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个，在一个实施方案中，一a
个、两个、三个或四个取代基Q 取代；及
a a b c a b c a a
(c)–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NRR、–C(NR)NRR、–OR、–OC(O)R、–OC(O)
a b c a b c a a b c
OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–b c b c a d a d a b c a d b c a
OS(O)2NRR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)NRR、-NRC(=NR)NRR、-NRS(O)d a d a b c a b c a a a b c
R、-NRS(O)2R、-NRS(O)NRR、-NRS(O)2NRR、–SR、–S(O)R、–S(O)2R、–S(O)NRRb c a b c d
和–S(O)2NRR，其中R、R、R 和R 各自独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，各自任选地被一个或多个，在一个a b c
实施方案中，一个、两个、三个或四个取代基Q 取代；或(iii)R 和R 与它们连接的N原子a
一起形成任选地被一个或多个取代基Q 取代的杂环基；
3 a
当–L–E-是–C(O)–时，那么A是C6-14芳基，其被任选地被一个或多个取代基Q 取代的C6-14芳基取代；
3 1a 1a
当–L–E–是-NR C(O)–亚杂芳基–或-NR C(O)–亚杂环基–时，那么A是C6-14a
芳基或杂芳基，其被任选地被一个或多个取代基Q 取代的C6-14芳基取代。
15.根据权利要求14所述的化合物，具有式(VIa)或(VIb)的结构：
其中A、L3、R6、E、m、Y、U、V、W、X、R3、L1、L2和R4与如权利要求14所定义的相同。
16.根据权利要求14或15所述的化合物，其中-L3-E-具有以下结构：
17.根据权利要求14所述的化合物，具有式(VII)或(VIII)的结构：
3 6 3 1 2 4
其中A、L、R、E、m、Y、U、V、W、X、R、L、L 和R 与如权利要求14所定义的相同。
18.根据权利要求17所述的化合物，具有式(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)或(VIIIb)的结构：
3 6 3 1 2 4
其中A、L、R、E、m、Y、U、V、W、X、R、L、L 和R 与如权利要求17所定义的相同。
19.根据权利要求14-18中任一项所述的化合物，其中Y、U、V、W和X独立地是CH或CH2。
3
20.根据权利要求14、15和17至19中任一项所述的化合物，其中A–L-E–选自由以下组成的组：碳环基–C≡C–、芳基-C≡C–、杂芳基–C≡C–、杂环基–C≡C–、碳环基–亚杂芳基-、芳基-亚杂芳基–、杂芳基–亚杂芳基–、杂环基–亚杂芳基–、芳基–C(O)O–、杂芳基-C(O)O–、芳基-S(O)2O-、杂芳基-S(O)2O-、芳基C(O)-、芳
1a 1a 1a
基-NR C(O)-亚杂芳基-、杂芳基-NR C(O)-亚杂环基-、芳基-NR C(O)–亚杂芳基–或
1a
杂芳基-NR C(O)–亚杂环基–。
21.根据权利要求14-20中任一项所述的化合物，其中
2 5 5 5 5 5a
L 是-NRC(O)-、-NRS(O)-、-NRS(O)2-或-NRS(O)2NR –；及
4
R 是C1-6烷基、C3-7碳环基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基。
22.根据权利要求14或17所述的化合物，具有式(IX)的结构：
其中
3
A–L-E–选自由以下组成的组：碳环基–C≡C–、芳基–C≡C–、杂芳基–C≡C–、杂环基–C≡C–、碳环基–亚杂芳基–、芳基–亚杂芳基–、杂芳基–亚杂芳基–、杂环基–亚杂芳基–、芳基–C(O)O–、杂芳基–C(O)O–、芳基–S(O)2O–、杂芳
1a 1a
基–S(O)2O–、芳基–C(O)–、芳基-NR C(O)–亚杂芳基–、杂芳基-NR C(O)–亚杂环
1a 1a
基–、芳基-NR C(O)–亚杂芳基–或杂芳基-NR C(O)–亚杂环基–；
2 5 5 5 5 5 5a
L 是-NRC(O)–、-NRC(O)CH2-、-NRS(O)–、-NRS(O)2–或-NRS(O)2NR -；及
4
R 是C1-6烷基、C3-7碳环基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基。
23.根据权利要求22所述的化合物，具有式(IXa)或(IXb)的结构：
3 6 3 1 2 4
其中A、L、R、E、m、R、L、L 和R 与如权利要求22所定义的相同。
24.根据权利要求14所述的化合物，具有式(X)的结构：
其中
3 6 3 1 2 4
A、L、R、E、R、L、L 和R 与如权利要求14所定义的相同；
m是零、1、2或3；
n是零、1、2或3；
U、V和X独立地是CH或N。
25.根据权利要求14-24中任一项所述的化合物，其无激动剂活性。
26.根据权利要求1所述的化合物，具有式(XII)的结构：
其中：
R3是氢或C1-6烷基；
A是C3-8碳环基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；
–L3-E-是C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、亚芳基、亚碳环基、亚杂芳基、亚杂环基、-C(O)-亚杂芳基、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR1a-或-NR1aC(O)-；
U、V、W、X和Y独立地是CH、CH2或N；
L1是–CH2OH、–CONH2、–CO2H、–P(O)(OH)2、-P(OH)2、四唑基或3-羟基异噁唑基；
L2 是 -N(R5)CH2–、-N(R5)–、–O–、–S–、-NR5C(O)–、–CH2NR5C(O)–、-NR5C(O)CH2–、-NR5C(O)–CH=CH–、-NR5C(O)–C≡C–、-NR5S(O)–、-NR5S(O)2–或-NR5C(O)NR5a–；
或作为另外的选择，L2和V或W，与它们连接的其它原子一起，形成5-至8-元任选取代的碳环基或杂环基；或作为另外的选择，V或W和连接R3、L1和L2的碳原子，与它们连接的其它原子一起，形成5-至8-元任选取代的碳环基或杂环基；
R6和m与如权利要求1所定义的相同；
R4是–R4a-Rq或-R4b；
R4a是C3-7亚碳环基、C6-14亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基；
Rq是C3-7碳环基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环基；
R4b是C3-7碳环基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；
3 6 q 3
其中R、R、R、A和-L-E-中的每个烷基、亚烯基、亚炔基、碳环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基、亚芳基、亚碳环基、亚杂芳基和亚杂环基任选地被一个或多个如权利要求1所定义的取代基Q取代；
4a 4b
其中R 中的每个亚碳环基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基和R 中的每个碳环基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个Q独立地选自：
(a)氰基、卤代基、叠氮基和硝基；
(b)C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个，在一个实施方案中，一a
个、两个、三个或四个取代基Q 取代；及
a a b c a b c a a
(c)–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NRR、–C(NR)NRR、–OR、–OC(O)R、–OC(O)
a b c a b c a a b c
OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–b c b c a d a d a b c a d b c a
OS(O)2NRR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)NRR、-NRC(=NR)NRR、-NRS(O)d a d a b c a b c a a a b c
R、-NRS(O)2R、-NRS(O)NRR、-NRS(O)2NRR、–SR、–S(O)R、–S(O)2R、–S(O)NRRb c a b c d
和–S(O)2NRR，其中R、R、R 和R 各自独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，各自任选地被一个或多个，在一个a b c
实施方案中，一个、两个、三个或四个取代基Q 取代；或(iii)R 和R 与它们连接的N原子a
一起形成任选地被一个或多个取代基Q 取代的杂环基。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中
3 1a 1a 4
当–L–E-是C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、–C(O)NR -或-NR C(O)–时；那么R
4a q
是–R -R。
28.根据权利要求26所述的化合物，具有式(XIIa)或(XIIb)的结构：
其中A、L3、R6、E、m、Y、U、V、W、X、R3、L1、L2和R4与如权利要求26所定义的相同。
29.根据权利要求26所述的化合物，具有式(XIII)或(XIV)的结构：
其中A、L3、R6、E、m、R3、L1、L2和R4与如权利要求26所定义的相同。
30.根据权利要求29所述的化合物，具有式(XIIIa)、(XIIIb)、(XIVa)或(XIVb)的结构：
3 6 3 1 2 4
其中A、L、R、E、m、R、L、L 和R 与如权利要求29所定义的相同。
3
31.根据权利要求26至30中任一项所述的化合物，其中A-L-E-是芳基-C2-6亚烯基、
1a
芳基-C2-6亚炔基、芳基-亚杂芳基-、芳基–C(O)O–、芳基–OC(O)–、芳基–C(O)NR –、
1a
芳基-NR C(O)-或亚杂环基–C(O)–亚杂芳基-。
6
32.根据权利要求26至31中任一项所述的化合物，其中m是1或2；且R 是(i)氰基或卤代基；或(ii)C1-6烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。
33.根据权利要求26至32中任一项所述的化合物，其中
3
A–L-E–是芳基–C2-6亚烯基、芳基–C2-6亚炔基、芳基–亚杂芳基–、芳基–C(O)
1a 1a
O–、芳基–OC(O)–、芳基–C(O)NR -、芳基-NR C(O)–或亚杂环基–C(O)–亚杂芳基–；
2 5 5 5 5 5
L 是 -N(R)CH2–、-N(R)–、–O–、–S–、-NRC(O)–、–CH2NRC(O)–、-NRC(O)
5 5 5 5 5 5a
CH2–、-NRC(O)–CH=CH–、-NRC(O)–C≡C–、-NRS(O)–、-NRS(O)2–或-NRC(O)NR –；
及
4 4a q
R 是–R -R。
34.根据权利要求26所述的化合物，具有式(XV)的结构：
其中
3 1a 1a
–L–E-是亚芳基、亚杂芳基、–C(O)O–、–OC(O)–、–C(O)NR -或-NR C(O)–；
A是芳基或杂芳基；
U、V和X独立地是C或CH；
n是零、1或2；及
2 5 5
L 是-NRC(O)-或-NRS(O)2-。
35.根据权利要求26至34中任一项所述的化合物，其无敏化剂活性。
36.根据权利要求1所述的化合物，在2、5或10μM的浓度时具有A、B或C的激动剂活性水平和A、B或C的敏化剂活性水平。
37.根据权利要求36所述的化合物，具有A或B的激动剂活性水平和A或B的敏化剂活性水平。
38.根据权利要求36所述的化合物，其选自由表3A中的化合物163至227组成的组。
39.根据权利要求14所述的化合物，其选自由表2A中的化合物228至327组成的组。
40.根据权利要求26所述的化合物，其选自由表1A中的化合物1至162组成的组。
41.一种药物组合物，包含根据权利要求1至40中任一项所述的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。
42.根据权利要求41所述的药物组合物，还包含额外治疗剂。
43.一种调节胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体的活性的方法，包括将有效量的根据权利要求1至40中任一项所述的化合物与含有GLP-1受体的细胞接触。
44.一种治疗受试者中与GLP-1相关的疾患或疾病或者其一种或多种症状的方法，包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至40中任一项所述的化合物。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述疾患或疾病选自由以下组成的组：代谢性病症、糖尿病、肥胖症、高脂血症、心血管疾病及其组合。
46.一种用于增加受试者的胰岛素分泌的方法，包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至40中任一项所述的化合物。
47.一种用于降低受试者的胃动力的方法，包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至40中任一项所述的化合物。
48.一种用于延缓受试者的胃排空的方法，包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至40中任一项所述的化合物。
49.一种用于降低受试者的血浆胰高血糖素水平的方法，包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至40中任一项所述的化合物。
50.一种用于抑制受试者的膳食胰高血糖素分泌的方法，包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至40中任一项所述的化合物。
51.一种用于减少受试者的食物摄取的方法，包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至40中任一项所述的化合物。
52.一种用于降低受试者的食欲的方法，包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至40中任一项所述的化合物。
53.根据权利要求44至52中任一项所述的方法，其中与额外治疗剂共施用根据权利要求1至40中任一项所述的化合物。
苯基丙氨酸衍生物及其作为非肽GLP-1受体调节剂的用途
[0001] 相关申请的交叉引用本申请要求2010年2月2日提交且标题为“PHENYLALANINE DERIVATIVES AND THEIR
USE AS NON-PEPTIDE GLP-1RECEPTOR MODULATORS”的国际申请No.PCT/CN2010/000141的
权益，其内容为了所有目的由此通过引用以其整体并入。
发明领域
USE AS NON-PEPTIDE GLP-1RECEPTOR MODULATORS”的国际申请No.PCT/CN2010/000141的
权益，其内容为了所有目的由此通过引用以其整体并入。
发明领域
[0003] 背景
[0004] 糖尿病是日益增长的流行病，在有效的药物治疗未解决之前预计至2025年其将影响超过3亿人。2型糖尿病占所有病例的90-95％。持续升高的血糖水平引起的并发症
包括心血管疾病、肾病变、神经病变和视网膜病。目前的糖尿病治疗与多种有害副作用相
关，包括低血糖症和体重增加。此外，2型糖尿病的现有治疗不能治愈该疾病仅是延长时间
直至患者需要胰岛素疗法。
包括心血管疾病、肾病变、神经病变和视网膜病。目前的糖尿病治疗与多种有害副作用相
关，包括低血糖症和体重增加。此外，2型糖尿病的现有治疗不能治愈该疾病仅是延长时间
直至患者需要胰岛素疗法。
[0005] 胰高血糖素样肽-1(GLP-1)为肠内分泌细胞响应于营养摄取而分泌的30氨基酸激素。GLP-1通过血液循环行进并与胰脏上的GLP-1受体结合，引起胰岛素分泌增加。此
外，已显示GLP-1可降低胃排空，其可降低被释放至血液循环的葡萄糖的量。这些作用联合
在一起降低血糖水平。因此，GLP-1的生物学活性机制表明其可为2型糖尿病治疗的具有
吸引力的疗法。GLP-1也具有治疗肥胖症的潜力。若干 研究已显示外周或脑室内(ICV)施
用GLP-1可降低动物模型中的食物摄取。在肥胖、糖尿病患者中连续5天给予GLP-1的人
体研究导致食物摄取降低和体重降低。然而，由于其半衰期特别短(T1/2~1-2min)，GLP-1并
未被研发成治疗剂(Holst,Gastroenterology 1994,107,1848-1855)。其可被二肽基蛋白
酶(DPP-IV)迅速降解，因此在N-端将该肽的长度缩短了2个氨基酸并使其失活。
外，已显示GLP-1可降低胃排空，其可降低被释放至血液循环的葡萄糖的量。这些作用联合
在一起降低血糖水平。因此，GLP-1的生物学活性机制表明其可为2型糖尿病治疗的具有
吸引力的疗法。GLP-1也具有治疗肥胖症的潜力。若干 研究已显示外周或脑室内(ICV)施
用GLP-1可降低动物模型中的食物摄取。在肥胖、糖尿病患者中连续5天给予GLP-1的人
体研究导致食物摄取降低和体重降低。然而，由于其半衰期特别短(T1/2~1-2min)，GLP-1并
未被研发成治疗剂(Holst,Gastroenterology 1994,107,1848-1855)。其可被二肽基蛋白
酶(DPP-IV)迅速降解，因此在N-端将该肽的长度缩短了2个氨基酸并使其失活。
[0006] 因此，对用于治疗各种代谢性疾病例如糖尿病、肥胖症和代谢综合征的GLP-1受体调节剂有需求。
[0007] 发明概述
[0008] 在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物：
[0009]
[0010] 或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；
[0011] 其中：
[0014] L3是键、–C(O)–、–C(O)O–、–OC(O)–、-C(O)NR1a-、–NR1aC(O)–、–O–、–1a 1a
OC(O)O–、–OC(O)NR -、-NR C(O)O–、–OS(O)–、–S(O)O–、-OS(O)2-、-S(O)2O–、-OS(O)
1a 1a 1a 1a 1a 1a 1d 1a 1d
NR -、-NR S(O)O-、-OS(O)2NR -、-NR S(O)2O–、-NR –、-NR C(O)NR -、-NR S(O)NR -、-
1a 1d 1a 1a 1a 1a
NR S(O)2NR -、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NR -、-NR S(O)-、-S(O)2NR -或-NR S(O)2-；附
3 3 6
带条件是(a)E和L 不同时均为键；和 (b)当L–E一起是–O–时，R 不是碘代基或苯甲
酰氧基；
OC(O)O–、–OC(O)NR -、-NR C(O)O–、–OS(O)–、–S(O)O–、-OS(O)2-、-S(O)2O–、-OS(O)
1a 1a 1a 1a 1a 1a 1d 1a 1d
NR -、-NR S(O)O-、-OS(O)2NR -、-NR S(O)2O–、-NR –、-NR C(O)NR -、-NR S(O)NR -、-
1a 1d 1a 1a 1a 1a
NR S(O)2NR -、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NR -、-NR S(O)-、-S(O)2NR -或-NR S(O)2-；附
3 3 6
带条件是(a)E和L 不同时均为键；和 (b)当L–E一起是–O–时，R 不是碘代基或苯甲
酰氧基；
[0015] m是0、1、2、3或4的整数；
[0017] L2是–CH2N(R5)–、-N(R5)CH2–、-N(R5)–、–O–、–S–、–C(O)NR5–、-NR5C(O)–5 5 5 5
、–CH2C(O)NR–、-NRC(O)CH2–、–CH=CH–C(O)NR–、-NRC(O)–CH=CH–、–C≡C–C(O)
5 5 5 5 5 5 5
NR–、-NRC(O)–C≡C–、–S(O)NR–、-NRS(O)–、–S(O)2NR–、-NRS(O)2–、-NRC(O)
5a 5 5a 5 5a 5 5a 5
NR –、-NRS(O)2NR –、–CH2NRS(O)2NR –、-NRS(O)2NR CH2–、-NRC(O)– 亚 烷
5 5 5 5
基、-NRS(O)–亚烷基、-NRS(O)2–亚烷基、-NRC(O)–亚烯基、-NRS(O)–亚烯基
5 2
或-NRS(O)2–亚烯基；或作为另外的选择；或作为另外的选择，L 和V或W，与它们连接的
其它原子一起，形成5-至8-元任选取代的碳环基或杂环基；或作为另外的选择，V或W和
3 1 2
连接R、L 和L 的碳原子，与它们连接的其它原子一起，形成5-至8-元任选取代的碳环基
或杂环基；
、–CH2C(O)NR–、-NRC(O)CH2–、–CH=CH–C(O)NR–、-NRC(O)–CH=CH–、–C≡C–C(O)
5 5 5 5 5 5 5
NR–、-NRC(O)–C≡C–、–S(O)NR–、-NRS(O)–、–S(O)2NR–、-NRS(O)2–、-NRC(O)
5a 5 5a 5 5a 5 5a 5
NR –、-NRS(O)2NR –、–CH2NRS(O)2NR –、-NRS(O)2NR CH2–、-NRC(O)– 亚 烷
5 5 5 5
基、-NRS(O)–亚烷基、-NRS(O)2–亚烷基、-NRC(O)–亚烯基、-NRS(O)–亚烯基
5 2
或-NRS(O)2–亚烯基；或作为另外的选择；或作为另外的选择，L 和V或W，与它们连接的
其它原子一起，形成5-至8-元任选取代的碳环基或杂环基；或作为另外的选择，V或W和
3 1 2
连接R、L 和L 的碳原子，与它们连接的其它原子一起，形成5-至8-元任选取代的碳环基
或杂环基；
[0018] U、V、W、X和Y各自独立地是C、CH或N；且U、V、W、X和Y，与V和W连接的碳原子一起，形成芳族6-元环；附带条件是U、V、W、X和Y中的至多3个是N或NH；
[0019] R1、R2和R3选自(i)、(ii)、(iii)和(iv)：
[0020] (i)R1、R2和R3各自独立地是(a)氢、卤代基或氰基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔1a 1a
基、C3-8碳环基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–
1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1a
C(O)NR R 、–C(NR )NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、-OC(O)NR R 、-OC(=NR )
1b 1c 1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a
NR R 、-OS(O)R 、-OS(O)2R 、OS(O)NR R 、-OS(O)2NR R 、-NR R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)
1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a
OR 、-NR C(O)NR R 、-NR C(=NR )NR R 、-NR S(O)R 、 -NR S(O)2R 、-NR S(O)
1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1b 1c
NR R 、-NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ；
基、C3-8碳环基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R 、–C(O)OR 、–
1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1a
C(O)NR R 、–C(NR )NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)OR 、-OC(O)NR R 、-OC(=NR )
1b 1c 1a 1a 1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a
NR R 、-OS(O)R 、-OS(O)2R 、OS(O)NR R 、-OS(O)2NR R 、-NR R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)
1d 1a 1b 1c 1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a
OR 、-NR C(O)NR R 、-NR C(=NR )NR R 、-NR S(O)R 、 -NR S(O)2R 、-NR S(O)
1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1a 1b 1c 1b 1c
NR R 、-NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ；
[0021] (ii)R1或R2与R3形成双键；且R1和R2中的另一个如(i)中那样被选择；
[0022] (iii)R1、R2和R3中的两个连在一起以形成C3-8碳环基或3-至8-元杂环基；且第三个如(i)中那样被选择；及
[0023] (iv)R3和V或W，与它们连接的其它原子一起，形成C5-8碳环基或5-至8-元杂环1 2
基；且R 和R 如(i)中那样被选择；
基；且R 和R 如(i)中那样被选择；
[0024] R4是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂4 5
环基；或作为另外的选择，R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂环基；
环基；或作为另外的选择，R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂环基；
[0025] R5和R5a各自独立地是氢、C1-6烷基、–C(O)–C1-6烷基；C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳4 5
环基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或作为另外的选择，R 和R 连在一起以形成杂环基；
环基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或作为另外的选择，R 和R 连在一起以形成杂环基；
[0026] R6是氰基、卤代基、叠氮基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-14芳1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c
基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂环基、–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )NR R 、–
1a 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a
OR 、–OC(O)R 、-OC(O)OR 、-OC(O)NR R 、-OC(=NR )NR R 、-OS(O)R 、-OS(O)2R 、-OS(O)
1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1d
NR R 、-OS(O)2NR R 、-NR R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)NR R 、-NR C(=NR )
1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a
NR R 、-NR S(O)R 、-NR S(O)2R 、-NR S(O)NR R 、-NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–
1a 1b 1c 1b 1c
S(O)2R 、–S(O)NR R 、或–S(O)2NR R ；
基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂环基、–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )NR R 、–
1a 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a
OR 、–OC(O)R 、-OC(O)OR 、-OC(O)NR R 、-OC(=NR )NR R 、-OS(O)R 、-OS(O)2R 、-OS(O)
1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1d
NR R 、-OS(O)2NR R 、-NR R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)NR R 、-NR C(=NR )
1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a
NR R 、-NR S(O)R 、-NR S(O)2R 、-NR S(O)NR R 、-NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–
1a 1b 1c 1b 1c
S(O)2R 、–S(O)NR R 、或–S(O)2NR R ；
[0027] 当U、V、W、X和Y各自独立地是C或CH；R1、R2和R3是氢；L1是-CONH2或-CO2H；L25 4 3
是-NRC(O)-；且R 是-杂芳基-芳基时；那么A-LE-是氰基基团；
是-NRC(O)-；且R 是-杂芳基-芳基时；那么A-LE-是氰基基团；
[0028] R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-141a 1c
芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或R 和R 与它们连接的C和N原子一起形成杂环基；
1b 1c
或R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂环基；
芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或R 和R 与它们连接的C和N原子一起形成杂环基；
1b 1c
或R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂环基；
[0029] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R5a、R6、R1a、R1b、R1c、R1d、A和E中的每个烷基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、碳环基、亚碳环基、芳基、亚芳基、芳烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环基和亚杂环基任选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个Q独立地选自
[0030] (a)氰基、卤代基、叠氮基和硝基；
[0031] (b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自进一步任选地被一个或多个，在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个取代a基Q 取代；及
[0032] (c)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(NRa)NRbRc、-ORa、–OC(O)Ra、–a b c a b c a a b c
OC(O)OR、–OC(O)NRR、–OC(=NR)NRR 、–OS(O)R、–OS(O)2R 、–OS(O)NRR、–
b c b c a d a d a b c a d b c a
OS(O)2NRR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)NRR、-NRC(=NR)NRR、-NRS(O)
d a d a b c a b c a a a b c
R、-NRS(O)2R、-NRS(O)NRR、-NRS(O)2NRR、–SR、–S(O)R、–S(O)2R、–S(O)NRR
b c a b c d
和–S(O)2NRR，其中R、R、R 和R 各自独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔
基、C3-7碳环基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，各自任选地被一个或多个，在一个a b c
实施方案中，一个、两个、三个或四个取代基Q 取代；或(iii)R 和R 与它们连接的N原子
一起形成杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个，在一个实施方案中，一个、两个、三个或a
四个取代基Q 取代；及
OC(O)OR、–OC(O)NRR、–OC(=NR)NRR 、–OS(O)R、–OS(O)2R 、–OS(O)NRR、–
b c b c a d a d a b c a d b c a
OS(O)2NRR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)NRR、-NRC(=NR)NRR、-NRS(O)
d a d a b c a b c a a a b c
R、-NRS(O)2R、-NRS(O)NRR、-NRS(O)2NRR、–SR、–S(O)R、–S(O)2R、–S(O)NRR
b c a b c d
和–S(O)2NRR，其中R、R、R 和R 各自独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔
基、C3-7碳环基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，各自任选地被一个或多个，在一个a b c
实施方案中，一个、两个、三个或四个取代基Q 取代；或(iii)R 和R 与它们连接的N原子
一起形成杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个，在一个实施方案中，一个、两个、三个或a
四个取代基Q 取代；及
[0033] 其中每个Qa独立地选自由以下组成的组：(a)氰基、卤代基和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；及(c)-C(O)e e f g e f g e e e f g
R、-C(O)OR、-C(O)NRR、 –C(NR)NRR、–OR、–OC(O)R、–OC(O)OR、–OC(O)NRR、–
e f g e e f g f g f g e
OC(=NR)NRR、–OS(O)R、–OS(O)2R、–OS(O)NRR、–OS(O)2NRR、-NRR、-NRC(O)
h e f e f g e h f g e h e h e
R、-NRC(O)OR、-NRC(O)NRR、-NRC(=NR)NRR、-NRS(O)R、-NRS(O)2R、-NR S(O)
f g e f g e e e f g f g e f
NRR、-NRS(O)2NRR、–SR、–S(O)R、–S(O)2R、–S(O)NRR 和–S(O)2NRR ；其中R、R、
g h
R 和R 各自独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-14芳基、C7-15f g
芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂环基。
R、-C(O)OR、-C(O)NRR、 –C(NR)NRR、–OR、–OC(O)R、–OC(O)OR、–OC(O)NRR、–
e f g e e f g f g f g e
OC(=NR)NRR、–OS(O)R、–OS(O)2R、–OS(O)NRR、–OS(O)2NRR、-NRR、-NRC(O)
h e f e f g e h f g e h e h e
R、-NRC(O)OR、-NRC(O)NRR、-NRC(=NR)NRR、-NRS(O)R、-NRS(O)2R、-NR S(O)
f g e f g e e e f g f g e f
NRR、-NRS(O)2NRR、–SR、–S(O)R、–S(O)2R、–S(O)NRR 和–S(O)2NRR ；其中R、R、
g h
R 和R 各自独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-14芳基、C7-15f g
芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂环基。
[0034] 在另一个实施方案中，本发明提供了包含本发明化合物和一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物。
[0035] 在另一个实施方案中，本发明提供了调节胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体的活性的方法，其包括将效量的本发明化合物与含有GLP-1受体的细胞接触。
[0036] 在另一个实施方案中，本发明提供了治疗受试者中与GLP-1相关的疾患、疾病和/或病症或者其一种或多种症状的方法，其包括向所述受试者施用有效量的本发明化合物。
[0037] 详述
[0038] 本发明合物产生生物活性，包括但不限于，调节GLP-1受体的活性，如本文数据所表明的。因此，此类化合物可被本领域普通技术人员用于多种应用。例如，本文所述的化合
物可用于例如治疗与GLP-1受体的活性相关的任何病患或疾病。
物可用于例如治疗与GLP-1受体的活性相关的任何病患或疾病。
[0039] 定义:
[0040] 为了促进理解本文所阐述的公开内容，以下定义多个术语。通常，本文所用的命名法和本文所述的有机化学、医药化学和药理学中的实验室程序是众所周知的且本领域常用
的那些。除非另有定义，否则本文所述的所有技术和科学术语一般具有与本公开所属领域
的普通技 术人员通常所理解的含义相同的含义。
的那些。除非另有定义，否则本文所述的所有技术和科学术语一般具有与本公开所属领域
的普通技 术人员通常所理解的含义相同的含义。
[0041] 术语“一(a)”和“一(an)”不意指对数量的限定，而是意指存在至少一个所提及的事物。术语“一(a)”和“一(an)”可与“一个或多个”或“至少一个”交换使用。术语“或”或者“和/或”用作功能词语以指示一起或单独地采用两个词语或表述。术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”被理解为开放式术语(即，意指“包括但不限于”)。涉及相同组分或性质的所有范围的端点被包含在内并且独立可结合的。
[0042] 术语“约(about)”或“大约(approximately)”意指特定值的可接受误差，如通过本领域普通技术人员确定的，其部分地取决于如何测量或确定该值。在某些实施方案中，术
语“约”或“大约”意指在1、2、3或4个标准差之内。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”意指在50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.05%的给定值或范围之内。
语“约”或“大约”意指在1、2、3或4个标准差之内。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”意指在50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.05%的给定值或范围之内。
[0043] 术语“本发明化合物”、“这些化合物”、“此类化合物”、“所述化合物”和“本化合物”是指本文公开的结构式例如式(I’)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XV)或其任何亚属所包括的化合物，包括在这些式或其结构在本文公开的任何亚属内的任何具体化合物，即种类。化合物可由其化学结构和/或化学名确
定。当化学结构和化学名相矛盾时，化学结构限定化合物的身份。而且，本发明化合物可调
节，即抑制或增强GLP-1受体的生物学活性，并且由此在本文被称为“调节剂”或“GLP-1受
体调节剂”。式(I’)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XV)或其任何亚属的化合物(包括在这些式或其任何亚属内的任何种类)是示例
性的“调节剂”。
定。当化学结构和化学名相矛盾时，化学结构限定化合物的身份。而且，本发明化合物可调
节，即抑制或增强GLP-1受体的生物学活性，并且由此在本文被称为“调节剂”或“GLP-1受
体调节剂”。式(I’)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XV)或其任何亚属的化合物(包括在这些式或其任何亚属内的任何种类)是示例
性的“调节剂”。
[0044] 本文所述的化合物可包含一个或多个手性中心和/或双键并且由此可以立体异构体例如双键异构体(即，几何异构体例如E和Z)、对映体或非对映体存在。本发明包括分
离的立体异构形式(例如对映体 纯的异构体、E和Z异构体等)以及手性纯度或E和Z的
百分比不同的立体异构体的混合物(包括外消旋混合物、非对映体混合物以及E和Z异构
体的混合物)中的每一种。因此，本文描述的化学结构包括所示化合物的所有可能的对映
体和立体异构体(包括立体异构纯的形式(例如，几何纯的、对映体纯的或非对映体纯的)
以及对映体混合物和立体异构体混合物)。可使用本领域技术人员已知的分离技术或手性
合成技术将对映体混合物和立体异构体混合物拆分成其组成对映体或立体异构体。本发明
包括分离的立体异构形式以及手性纯度不同的立体异构体的混合物(包括外消旋混合物)
中的每一种。其还可包括各种非对映体。其它结构可看似描述具体异构体，但其仅仅为了
方便，并且不意图将本发明限制于所述的烯烃异构体。当化学名不指定化合物的异构形式
时，其指示化合物的可能异构形式或那些异构形式的混合物中的任何一种。
离的立体异构形式(例如对映体 纯的异构体、E和Z异构体等)以及手性纯度或E和Z的
百分比不同的立体异构体的混合物(包括外消旋混合物、非对映体混合物以及E和Z异构
体的混合物)中的每一种。因此，本文描述的化学结构包括所示化合物的所有可能的对映
体和立体异构体(包括立体异构纯的形式(例如，几何纯的、对映体纯的或非对映体纯的)
以及对映体混合物和立体异构体混合物)。可使用本领域技术人员已知的分离技术或手性
合成技术将对映体混合物和立体异构体混合物拆分成其组成对映体或立体异构体。本发明
包括分离的立体异构形式以及手性纯度不同的立体异构体的混合物(包括外消旋混合物)
中的每一种。其还可包括各种非对映体。其它结构可看似描述具体异构体，但其仅仅为了
方便，并且不意图将本发明限制于所述的烯烃异构体。当化学名不指定化合物的异构形式
时，其指示化合物的可能异构形式或那些异构形式的混合物中的任何一种。
[0045] 在某些实施方案中，“旋光的”和”对映体活性的”是指分子集合，其具有不少于约50%、不少于约70%、不少于约80%、不少于约90%、不少于约91%、不少于约92%、不少于
约93%、不少于约94%、不少于约95%、不少于约96%、不少于约97%、不少于约98%、不少于约
99%、不少于约99.5%或不少于约99.8%的对映体过量。在某些实施方案中，化合物包含按所
述的外消旋化合物的总重计约95%或以上的一种对映体和约5%或以下的另一种对映体。
约93%、不少于约94%、不少于约95%、不少于约96%、不少于约97%、不少于约98%、不少于约
99%、不少于约99.5%或不少于约99.8%的对映体过量。在某些实施方案中，化合物包含按所
述的外消旋化合物的总重计约95%或以上的一种对映体和约5%或以下的另一种对映体。
[0046] 在描述旋光性化合物时，前缀R和S被用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。(+)和(-)被用于表示化合物的旋光性，即，旋光性化合物旋转偏振光平面的方向。(-)前
缀指定化合物是左旋的，即，化合物使偏振光平面向左或逆时针方向旋转。(+)前缀指定化
合物是右旋的，即，化合物使偏振光平面向右或顺时针方向旋转。然而，旋光性的符号(+)
和(-)与分子的绝对构型R和S无关。短语“单一对映体、对映体混合物、非对映体混合物
或其同位素变型(isotopic variant)；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药”具有
与短语“本文提及的化合物的单一对映体、对映体混合物、非对映体混合物或同位素变型； 或本文提及的化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药、或者本文提及的化合物的单
一对映体、对映体混合物、非对映体混合物或同位素变型”相同的含义。
缀指定化合物是左旋的，即，化合物使偏振光平面向左或逆时针方向旋转。(+)前缀指定化
合物是右旋的，即，化合物使偏振光平面向右或顺时针方向旋转。然而，旋光性的符号(+)
和(-)与分子的绝对构型R和S无关。短语“单一对映体、对映体混合物、非对映体混合物
或其同位素变型(isotopic variant)；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药”具有
与短语“本文提及的化合物的单一对映体、对映体混合物、非对映体混合物或同位素变型； 或本文提及的化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药、或者本文提及的化合物的单
一对映体、对映体混合物、非对映体混合物或同位素变型”相同的含义。
[0047] 化合物还可以数种互变异构形式存在，并且本文对一种互变异构体的描述仅仅为了方便，还被理解为包括所示形式的其它互变异构体。因此，本文描述的化学结构包括所示
化合物的所有可能互变异构形式。本文所用的术语“互变异构体”是指很容易彼此转变以使
它们可共同平衡存在的异构体。例如，酮和烯醇是一个化合物的两种互变异构体形式。在
另一实例中，取代的1,2,4-三唑衍生物可以如下所示的至少三种互变异构体形式存在：
化合物的所有可能互变异构形式。本文所用的术语“互变异构体”是指很容易彼此转变以使
它们可共同平衡存在的异构体。例如，酮和烯醇是一个化合物的两种互变异构体形式。在
另一实例中，取代的1,2,4-三唑衍生物可以如下所示的至少三种互变异构体形式存在：
[0048] RT1 是 H 或 任 选 取 代 的 烷 基RT2是任选取代的芳基
[0049] 术语“同位素变型”是指在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的同位素的化合物。在某些实施方案中，含有非天然比例的一个或多个同位素的化合物的
“同位素变型”包括但不限于氢(1H)、氘(2H)、氚(3H)、碳-11(11C)、碳-12(12C),碳-13(11c)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、氟-18(18F)、磷-31(31P)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-35(35S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-36(36Cl)、氯-37(37Cl)、溴 -79(79Br)、溴-81(81Br)、碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘-127(127I)、碘-129(129I)和碘-131(131I)。在某些实施方案中，化合物的“同位素变型”呈稳定的形
式，其是非放射性的。在某些实施方案中，含有非天然比例的一种或多种同位素的化合
物的“同位素变型”包括但不限于氢(1H)、氘(2H)、碳-12(12C),碳-13(11c)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、磷-31(31P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)和碘-127(127I)。在 某些实施方案中，化合物的“同位素变型”呈不稳定形式，即，是放射性的。在某些实施方案中，含有非天然比例的一种或多种同位素的化合物的“同位素变
3 11 14 13 14 15
型”包括但不限于氚(H)、碳-11( C)、碳-14( C)、氮-13( N)、氧-14( O)、氧-15( O)、
18 32 33 35 36 123 125
氟-18( F)、磷-32( P)、磷-33( P)、硫-35( S)、氯-36( Cl)、碘-123( I)、碘-125( I)、
129 131 2
碘-129( I)和碘-131( I)。其应理解，在如本文提供的化合物中，任何氢例如可以是 H，
11c 15 18
或任何碳例如可以是 ，或任何氮例如可以是 N且任何氧可以是 O，其中根据本领域技术
人员的判断是可行的。在某些实施方案中，化合物的“同位素变型”含有非天然比例的氘。 [0050] 对本发明化合物的描述受本领域技术人员已知的化学键合的原理的限制。因此，
其中基团可被许多取代基中的一个或多个取代，选择此类取代以便遵守化学键合的原理并
且得到并非内在不稳定的和/或对本领域普通技术人员而言已知的有可能在环境条件例
如水性、中性和数种已知生理条件下不稳定的化合物。例如，遵照对本领域普通技术人员而
言已知的化学键合，杂环基或杂芳基经由环杂原子连接至分子的剩余部分，由此避免内在
不稳定的化合物。
“同位素变型”包括但不限于氢(1H)、氘(2H)、氚(3H)、碳-11(11C)、碳-12(12C),碳-13(11c)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、氟-18(18F)、磷-31(31P)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-35(35S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-36(36Cl)、氯-37(37Cl)、溴 -79(79Br)、溴-81(81Br)、碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘-127(127I)、碘-129(129I)和碘-131(131I)。在某些实施方案中，化合物的“同位素变型”呈稳定的形
式，其是非放射性的。在某些实施方案中，含有非天然比例的一种或多种同位素的化合
物的“同位素变型”包括但不限于氢(1H)、氘(2H)、碳-12(12C),碳-13(11c)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、磷-31(31P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)和碘-127(127I)。在 某些实施方案中，化合物的“同位素变型”呈不稳定形式，即，是放射性的。在某些实施方案中，含有非天然比例的一种或多种同位素的化合物的“同位素变
3 11 14 13 14 15
型”包括但不限于氚(H)、碳-11( C)、碳-14( C)、氮-13( N)、氧-14( O)、氧-15( O)、
18 32 33 35 36 123 125
氟-18( F)、磷-32( P)、磷-33( P)、硫-35( S)、氯-36( Cl)、碘-123( I)、碘-125( I)、
129 131 2
碘-129( I)和碘-131( I)。其应理解，在如本文提供的化合物中，任何氢例如可以是 H，
11c 15 18
或任何碳例如可以是 ，或任何氮例如可以是 N且任何氧可以是 O，其中根据本领域技术
人员的判断是可行的。在某些实施方案中，化合物的“同位素变型”含有非天然比例的氘。 [0050] 对本发明化合物的描述受本领域技术人员已知的化学键合的原理的限制。因此，
其中基团可被许多取代基中的一个或多个取代，选择此类取代以便遵守化学键合的原理并
且得到并非内在不稳定的和/或对本领域普通技术人员而言已知的有可能在环境条件例
如水性、中性和数种已知生理条件下不稳定的化合物。例如，遵照对本领域普通技术人员而
言已知的化学键合，杂环基或杂芳基经由环杂原子连接至分子的剩余部分，由此避免内在
不稳定的化合物。
[0051] 本发明化合物常具有可电离的基团以使能够制备成盐。在那种情况下，无论在哪里提及化合物，本领域应理解还可使用药学上可接受的盐。这些盐可以是包括无机酸或有
机酸的酸加成盐或者在本发明化合物的酸性形式的情况下该盐可由无机碱或有机碱制备。
通常，化合物被制备成或用作药学上可接受的盐，被制备成药学上可接受的酸或碱的加成
物。适合的药学上可接受的酸和碱是本领域熟知的，例如用于形成酸加成盐的盐酸、硫酸、
氢溴酸、乙酸、乳酸、柠檬酸或酒石酸，和用于形成碱性盐的氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铵、咖啡因、各种胺等。用于制备适当盐的方法在本领域中是确定的。在某些情况下，化合物
可包含酸性和碱性官能团两者，要是这样的话，它们可具有两种离子化基团且还没有净电
荷。用于制备药学上可接受的盐及其制剂的标准方法是本领域熟知的，并且在各种参考文
献(包括例如"Remington:The Science and Practice of Pharmacy"，A.Gennaro编著，
第20版，Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia,PA)公开。
机酸的酸加成盐或者在本发明化合物的酸性形式的情况下该盐可由无机碱或有机碱制备。
通常，化合物被制备成或用作药学上可接受的盐，被制备成药学上可接受的酸或碱的加成
物。适合的药学上可接受的酸和碱是本领域熟知的，例如用于形成酸加成盐的盐酸、硫酸、
氢溴酸、乙酸、乳酸、柠檬酸或酒石酸，和用于形成碱性盐的氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铵、咖啡因、各种胺等。用于制备适当盐的方法在本领域中是确定的。在某些情况下，化合物
可包含酸性和碱性官能团两者，要是这样的话，它们可具有两种离子化基团且还没有净电
荷。用于制备药学上可接受的盐及其制剂的标准方法是本领域熟知的，并且在各种参考文
献(包括例如"Remington:The Science and Practice of Pharmacy"，A.Gennaro编著，
第20版，Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia,PA)公开。
[0052] 本文所用的“溶剂化物”意指通过溶剂化作用(溶剂分子与溶质的分子或离子的组合)形成的化合物或由溶质离子或分子即本发明化合物与一种或多种溶剂分子组成的
聚集体。当水为溶剂时，相应的溶剂化物是“水合物”。水合物的实例包括但不限于，半水合物、单水合物、二水合物、三水合物、六水合物等。本领域普通技术人员应理解，本发明的药学上可接受的盐和/或前药还可以溶剂化物形式存在。溶剂化物通常经由水合作用(其是
本化合物的制备的部分)或通过本发明的无水化合物的天然吸湿而形成。
聚集体。当水为溶剂时，相应的溶剂化物是“水合物”。水合物的实例包括但不限于，半水合物、单水合物、二水合物、三水合物、六水合物等。本领域普通技术人员应理解，本发明的药学上可接受的盐和/或前药还可以溶剂化物形式存在。溶剂化物通常经由水合作用(其是
本化合物的制备的部分)或通过本发明的无水化合物的天然吸湿而形成。
[0053] 术语“酯”意指其中分子的任何-COOH官能被-COOR官能替代的本化合物的任何酯，其中该酯的R部分是形成稳定的酯部分的任何含碳基团，包括但不限于烷基、烯基、炔
基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基及其取代的衍生物。本发明化合物的可水解酯是羧基以可水解酯基团的形式存在的化合物。即，这些酯是药学上可接
受的且体内可水解成相应羧酸。这些酯可以是常见的酯，包括低级烷酰基氧基烷基酯，例
如特戊酰基氧基甲基和1-特戊酰基氧基乙酯；低级烷氧基羰基烷基酯，例如甲氧基羰基氧
基甲酯、1-乙氧基羰基氧基乙酯和1-异丙基羰基氧基乙酯；低级烷氧基甲酯，例如甲氧基
甲酯、内酯基酯、苯并呋喃酮基酯、硫代苯并呋喃酮基酯；低级烷酰基氨基甲酯，例如乙酰基氨基甲酯。还可使用其它酯，例如苄基酯和氰基甲酯。这些酯的其它实例包括：(2,2-二甲
基-1-氧基丙基氧基)甲酯；(1RS)-1-乙酰氧基乙酯、2-[(2-甲基丙基氧基)羰基]-2-戊
烯基酯、1-[[(1-甲基乙氧基)羰基]-氧基]乙酯；异丙基氧基羰基氧基乙酯、(5-甲
基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯、1-[[(环己基氧基)羰基]氧基]乙酯；
3,3-二甲基-2-氧代丁基酯。对本领域技术人员而言明显的是，本发明化合物的可水解酯
可通过使用常规方法在所述化合物的游离羧基处形成。代表性酯包括特戊酰基氧基甲酯、
异丙基氧基羰基氧基乙酯和(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯。
基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基及其取代的衍生物。本发明化合物的可水解酯是羧基以可水解酯基团的形式存在的化合物。即，这些酯是药学上可接
受的且体内可水解成相应羧酸。这些酯可以是常见的酯，包括低级烷酰基氧基烷基酯，例
如特戊酰基氧基甲基和1-特戊酰基氧基乙酯；低级烷氧基羰基烷基酯，例如甲氧基羰基氧
基甲酯、1-乙氧基羰基氧基乙酯和1-异丙基羰基氧基乙酯；低级烷氧基甲酯，例如甲氧基
甲酯、内酯基酯、苯并呋喃酮基酯、硫代苯并呋喃酮基酯；低级烷酰基氨基甲酯，例如乙酰基氨基甲酯。还可使用其它酯，例如苄基酯和氰基甲酯。这些酯的其它实例包括：(2,2-二甲
基-1-氧基丙基氧基)甲酯；(1RS)-1-乙酰氧基乙酯、2-[(2-甲基丙基氧基)羰基]-2-戊
烯基酯、1-[[(1-甲基乙氧基)羰基]-氧基]乙酯；异丙基氧基羰基氧基乙酯、(5-甲
基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯、1-[[(环己基氧基)羰基]氧基]乙酯；
3,3-二甲基-2-氧代丁基酯。对本领域技术人员而言明显的是，本发明化合物的可水解酯
可通过使用常规方法在所述化合物的游离羧基处形成。代表性酯包括特戊酰基氧基甲酯、
异丙基氧基羰基氧基乙酯和(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯。
[0054] 术语“前药”是指药学上活性的化合物的前体，其中前体自身可以或可以不是药学上活性的但是在施用后通过代谢或以其它方式被转化成药学上活性的目标化合物
或药物。例如，前药可以是药学上活性的化合物的酯、醚或酰胺形式。对于各种药物，各
种类型的前药已被制备且公开。参见，例如Bundgaard,H.和Moss,J.,J.Pharm.Sci.78：
122-126(1989)。因此，本领域普通技术人员已知如何用常用的有机合成技术来制备这些前
药。
或药物。例如，前药可以是药学上活性的化合物的酯、醚或酰胺形式。对于各种药物，各
种类型的前药已被制备且公开。参见，例如Bundgaard,H.和Moss,J.,J.Pharm.Sci.78：
122-126(1989)。因此，本领域普通技术人员已知如何用常用的有机合成技术来制备这些前
药。
[0055] “保护基”是指当与分子中的反应性官能团连接时掩蔽、减少或预防官能团的反应性的一群原子。保护基的实例可记载于Green等人，“Protective Groups in Organic
Chemistry”，(Wiley，第2版，1991)和Harrison等人，“Compendium of Synthetic Organic Methods”,Vols.1-8(John Wiley and Sons,1971-1996)。代表性氨基保护基包括但不限于，甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄基氧基羰基(“CBZ”)、叔丁氧基羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(“SES”)、三苯甲基和取代的三苯甲
基、烯丙基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基(“FMOC”)、硝基-藜芦基氧基羰基(“NVOC”)
等。代表性羟基保护基包括但不限于，羟基被酰化或烷基化的羟基保护基，例如苄基醚和三
苯甲基醚以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
Chemistry”，(Wiley，第2版，1991)和Harrison等人，“Compendium of Synthetic Organic Methods”,Vols.1-8(John Wiley and Sons,1971-1996)。代表性氨基保护基包括但不限于，甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄基氧基羰基(“CBZ”)、叔丁氧基羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(“SES”)、三苯甲基和取代的三苯甲
基、烯丙基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基(“FMOC”)、硝基-藜芦基氧基羰基(“NVOC”)
等。代表性羟基保护基包括但不限于，羟基被酰化或烷基化的羟基保护基，例如苄基醚和三
苯甲基醚以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
[0057] “赋形剂”或“载体”是指化合物与之一起施用的稀释剂、佐剂或媒介物。术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的赋形剂”、“生理学上可接受的载体”或“生理学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或包囊材料。在一个实施方案中，每一种组分是“药学上可接受的”，其含义是与药物制剂的其它成分相容并且适用于与人和动物的组织 或器官接触而不需过量毒性、刺激性、过敏反应、免疫原性或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。参见，Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 第 21 版；Lippincott Williams&Wilkins：
Philadelphia,PA,2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients,第6版；Rowe等人编
著；The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association：2009；
Handbook of Pharmaceutical Additives,第3版；Ash和Ash编著；Gower Publishing
Company：2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation,第2版；Gibson编著；
CRC Press LLC：Boca Raton,FL,2009。
Philadelphia,PA,2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients,第6版；Rowe等人编
著；The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association：2009；
Handbook of Pharmaceutical Additives,第3版；Ash和Ash编著；Gower Publishing
Company：2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation,第2版；Gibson编著；
CRC Press LLC：Boca Raton,FL,2009。
[0058] “有效量”或“治疗有效量”是当向患者施用化合物时达到有益结果的本化合物的量，或作为另外的选择，具有所需的体内或体外活性的化合物的量。在增殖性病症的情况
下，有益临床结果包括与缺少治疗相比，与疾病或病症相关的的症状的程度或严重度的减
轻和/或患者的寿命和/或生活质量的增加。例如，对于癌症受试者而言，“有益临床结果”
包括与缺少治疗相比，肿瘤质量减少、肿瘤生长速度减少、转移减少、与癌症相关的症状的
严重度减轻和/或受试者寿命增加。向受试者施用的化合物的精确量将取决于疾病或疾患
的类型和严重度以及取决于患者的特征，例如一般健康、年龄、性别、体重和对烟雾的耐受
性。其还将取决于增殖性病症的程度、严重度和类型。本领域技术人员将能够确定适当的
剂量，取决于这些和其它因素。
下，有益临床结果包括与缺少治疗相比，与疾病或病症相关的的症状的程度或严重度的减
轻和/或患者的寿命和/或生活质量的增加。例如，对于癌症受试者而言，“有益临床结果”
包括与缺少治疗相比，肿瘤质量减少、肿瘤生长速度减少、转移减少、与癌症相关的症状的
严重度减轻和/或受试者寿命增加。向受试者施用的化合物的精确量将取决于疾病或疾患
的类型和严重度以及取决于患者的特征，例如一般健康、年龄、性别、体重和对烟雾的耐受
性。其还将取决于增殖性病症的程度、严重度和类型。本领域技术人员将能够确定适当的
剂量，取决于这些和其它因素。
[0059] 如本文所用的，术语“烷基”、“烯基”和“炔基”包括直链、支链和环状单价烃基，及这些基的组合(当它们未被取代时其仅含有C和H)，且“烷基”是指此类饱和单价烃基，“烯基”是指此类单价烃基(其含有一个或多个，在一个实施方案中，一个至五个，在另一个实
施方案中，一个碳-碳双键)，且“炔基”是指直链或支链单价烃基(其含有一个或多个，在
一个实施方案中，一个至五个，在另一个实施方案中，一个碳-碳三键)。有时在本文描述
每个此类基团中碳原子的总数，例如当基团可含有至多十个碳原子时其可呈示为1-10C或
C1-C10或C1-10(或C1-C10或C1-10)。当允许杂原子(通常为N、O和S)替代碳原 子(如在
杂烷基基团中)时，例如描述该基团的数目(尽管仍写成例如C1-C6)表示该基团中的碳原
子的数目加上作为替代所述环或链的主链中的碳原子所包括的此类杂原子的数目的总数。
当包括环时，应理解该基团含有至少三个碳原子，因为3-元环是环的最小尺寸。烷基、烯基
和炔基基团通常任选地被取代至这样的程度，即此类取代通过化学方法是有意义的。
施方案中，一个碳-碳双键)，且“炔基”是指直链或支链单价烃基(其含有一个或多个，在
一个实施方案中，一个至五个，在另一个实施方案中，一个碳-碳三键)。有时在本文描述
每个此类基团中碳原子的总数，例如当基团可含有至多十个碳原子时其可呈示为1-10C或
C1-C10或C1-10(或C1-C10或C1-10)。当允许杂原子(通常为N、O和S)替代碳原 子(如在
杂烷基基团中)时，例如描述该基团的数目(尽管仍写成例如C1-C6)表示该基团中的碳原
子的数目加上作为替代所述环或链的主链中的碳原子所包括的此类杂原子的数目的总数。
当包括环时，应理解该基团含有至少三个碳原子，因为3-元环是环的最小尺寸。烷基、烯基
和炔基基团通常任选地被取代至这样的程度，即此类取代通过化学方法是有意义的。
[0060] 烷基可任选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。例如，C1-6烷基是指1至6个碳原子的直链饱和单价烃基或3至6个碳原子的支链饱和单价烃基。在某些实施方案中，
烷基是具有1至20个(C1-20)、1至15个(C1-15)、1至10个(C1-10)或1至6个(C1-6)碳原子
的直链饱和单价烃基或具有3至20个(C3-20)、3至15个(C3-15)、3至10个(C3-10)或3至6
个(C3-6)碳原子的支链饱和单价烃基。如本文所用的，直链C1-6和支链C3-6烷基基团也被称
为“低级烷基”。烷基基团的实例包括但不限于，甲基、乙基、丙基(包括所有异构形式)、正丙基、异丙基、丁基(包括所有异构形式)、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(包括所有异构形式)和己基(包括所有异构形式)。
烷基是具有1至20个(C1-20)、1至15个(C1-15)、1至10个(C1-10)或1至6个(C1-6)碳原子
的直链饱和单价烃基或具有3至20个(C3-20)、3至15个(C3-15)、3至10个(C3-10)或3至6
个(C3-6)碳原子的支链饱和单价烃基。如本文所用的，直链C1-6和支链C3-6烷基基团也被称
为“低级烷基”。烷基基团的实例包括但不限于，甲基、乙基、丙基(包括所有异构形式)、正丙基、异丙基、丁基(包括所有异构形式)、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(包括所有异构形式)和己基(包括所有异构形式)。
[0061] 烯基可任选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。术语“烯基”包括具有“顺式”或“反式”构型或其混合物或作为另外的选择“Z”或“E”构型或其混合物的基，如本领域普通技术人员所理解的。例如，C2-6烯基是指2至6个碳原子的直链不饱和单价烃基或3
至6个碳原子的支链不饱和单价烃基。在某些实施方案中，烯基是2至20个(C2-20)、2至15
个(C2-15)、2至10个(C2-10)或2至6个(C2-6)碳原子的直链单价烃基或3至20个(C3-20)、
3至15个(C3-15)、3至10个(C3-10)或3至6个(C3-6)碳原子的支链单价烃基。烯基基团的
实例包括但不限于，乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基和4-甲基丁烯基。
至6个碳原子的支链不饱和单价烃基。在某些实施方案中，烯基是2至20个(C2-20)、2至15
个(C2-15)、2至10个(C2-10)或2至6个(C2-6)碳原子的直链单价烃基或3至20个(C3-20)、
3至15个(C3-15)、3至10个(C3-10)或3至6个(C3-6)碳原子的支链单价烃基。烯基基团的
实例包括但不限于，乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基和4-甲基丁烯基。
[0062] 炔基可任选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。例如，C2-6炔基是指2至6个碳原子的直链不饱和单价烃基或3至6个碳原 子的支链不饱和单价烃基。在某些实施
方案中，炔基是2至20个(C2-20)、2至15个(C2-15)、2至10个(C2-10)或2至6个(C2-6)碳
原子的直链单价烃基或3至20个(C3-20)、3至15个(C3-15)、3至10个(C3-10)或3至6个
(C3-6)碳原子的支链单价烃基。炔基基团的实例包括但不限于，乙炔基(-C≡CH)、丙炔基
(包括所有异构形式，例如，1-丙炔基(-C≡CCH3)和炔丙基(-CH2C≡CH))、丁炔基(包
括所有异构形式，例如，1-丁炔-1-基和2-丁炔-1-基)、戊炔基(包括所有异构形式，例
如，1-戊炔-1-基和1-甲基-2-丁炔-1-基)和己炔基(包括所有异构形式，例如，1-己
炔-1-基)。
方案中，炔基是2至20个(C2-20)、2至15个(C2-15)、2至10个(C2-10)或2至6个(C2-6)碳
原子的直链单价烃基或3至20个(C3-20)、3至15个(C3-15)、3至10个(C3-10)或3至6个
(C3-6)碳原子的支链单价烃基。炔基基团的实例包括但不限于，乙炔基(-C≡CH)、丙炔基
(包括所有异构形式，例如，1-丙炔基(-C≡CCH3)和炔丙基(-CH2C≡CH))、丁炔基(包
括所有异构形式，例如，1-丁炔-1-基和2-丁炔-1-基)、戊炔基(包括所有异构形式，例
如，1-戊炔-1-基和1-甲基-2-丁炔-1-基)和己炔基(包括所有异构形式，例如，1-己
炔-1-基)。
[0063] 术语“环烷基”、“环烯基”和“环炔基”作为提及这些单价烃基(当它们是环状时)被“烷基”、“烯基”和“炔基”所包括的。术语“环烷基”是指环状单价烃基，其可任选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。在一个实施方案中，环烷基基团可以是饱和或不饱和但非芳族的和/或桥接的和/或非桥接的和/或稠合的双环基团。在某些实施方案中，环烷
基具有3至20个(C3-20)、3至15个(C3-15)、3至10个(C3-10)或3至7个(C3-7)碳原子。环
烷基基团的实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚烯基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、十氢萘基和金刚烷基。 [0064] 术语“任选取代的”意图表示基团或取代基，例如烷基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、四唑基、亚杂芳基、杂芳基-烷基、杂环基、亚杂环基和杂环基-烷基基团，可被一个或多个取代基Q取代，其各自独立地选自，例如(a)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自进一步任选地被a
一个或多个，在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个取代基Q 取代；和(b)卤代基、氰a a b c a b c a a
基(-CN)、硝基(-NO2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(NR)NRR、-OR、-OC(O)R、-OC(O)
a b c a b c a a b c b c b c
OR、-OC(O)NRR、-OC(=NR)NRR、-OS(O)R、-OS(O)2R、-OS(O)NRR、-OS(O)2NRR、-NRR、-N
a d a d a b c a d b c a d a d a
RC(O)R、 -NRC(O)OR、-NRC(O)NRR、-NRC(=NR)NRR、-NRS(O)R、-NRS(O)2R、-NRS(O)
b c a b c a a a b c b c a
NRR、-NRS(O)2NRR、–SR、–S(O)R、–S(O)2R、–S(O)NRR 和–S(O)2NRR，其中每个R、
b c d
R、R 和R 独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，各自任选地被一个或多个，在一个实施方案中，一个、两个、三个a b c
或四个取代基Q 取代；或(iii)R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基，其
a
任选地取代被一个或多个，在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个取代基Q 取代。如
本文所用的，除非另有指定，可被取代的所有基团是“任选取代的”。
基具有3至20个(C3-20)、3至15个(C3-15)、3至10个(C3-10)或3至7个(C3-7)碳原子。环
烷基基团的实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚烯基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、十氢萘基和金刚烷基。 [0064] 术语“任选取代的”意图表示基团或取代基，例如烷基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、四唑基、亚杂芳基、杂芳基-烷基、杂环基、亚杂环基和杂环基-烷基基团，可被一个或多个取代基Q取代，其各自独立地选自，例如(a)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自进一步任选地被a
一个或多个，在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个取代基Q 取代；和(b)卤代基、氰a a b c a b c a a
基(-CN)、硝基(-NO2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(NR)NRR、-OR、-OC(O)R、-OC(O)
a b c a b c a a b c b c b c
OR、-OC(O)NRR、-OC(=NR)NRR、-OS(O)R、-OS(O)2R、-OS(O)NRR、-OS(O)2NRR、-NRR、-N
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RC(O)R、 -NRC(O)OR、-NRC(O)NRR、-NRC(=NR)NRR、-NRS(O)R、-NRS(O)2R、-NRS(O)
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NRR、-NRS(O)2NRR、–SR、–S(O)R、–S(O)2R、–S(O)NRR 和–S(O)2NRR，其中每个R、
b c d
R、R 和R 独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，各自任选地被一个或多个，在一个实施方案中，一个、两个、三个a b c
或四个取代基Q 取代；或(iii)R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基，其
a
任选地取代被一个或多个，在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个取代基Q 取代。如
本文所用的，除非另有指定，可被取代的所有基团是“任选取代的”。
[0065] 在一个实施方案中，每个Qa独立地选自由以下组成的组：(a)氰基、卤代基和硝基；和(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳e e f g e f g e
基和杂环基；及(c)–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NRR、–C(NR)NRR、–OR、–OC(O)
e e f g e f g e e f g
R、–OC(O)OR、–OC(O)NRR、–OC(=NR)NRR、–OS(O)R、–OS(O)2R、–OS(O)NRR、–
f g f g e h e h e f g e h f g e
OS(O)2NRR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)NRR、-NRC(＝NR)NRR、-NRS(O)
h e h e f g e f g e e e f g
R、-NRS(O)2R、-NRS(O)NRR、-NRS(O)2NRR、–SR、–S(O)R、–S(O)2R、–S(O)NRR
f g e f g h
和–S(O)2NRR ；其中每个R、R、R 和R 独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔
f g
基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基。
基和杂环基；及(c)–C(O)R、–C(O)OR、–C(O)NRR、–C(NR)NRR、–OR、–OC(O)
e e f g e f g e e f g
R、–OC(O)OR、–OC(O)NRR、–OC(=NR)NRR、–OS(O)R、–OS(O)2R、–OS(O)NRR、–
f g f g e h e h e f g e h f g e
OS(O)2NRR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)NRR、-NRC(＝NR)NRR、-NRS(O)
h e h e f g e f g e e e f g
R、-NRS(O)2R、-NRS(O)NRR、-NRS(O)2NRR、–SR、–S(O)R、–S(O)2R、–S(O)NRR
f g e f g h
和–S(O)2NRR ；其中每个R、R、R 和R 独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔
f g
基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基。
[0066] “乙炔(Acetylene)”取代基是含有至少一个碳-碳三键且任选地被如适用于烷基基团的本文所述的基团取代的2-10C炔基基团；在一些实施方案中，炔基基团具有下
a a
式-C≡C-R，其中R 是H或C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8
炔基、C2-C8杂炔基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C7-C12芳基
烷基或C6-C12杂芳基烷基。
a a
式-C≡C-R，其中R 是H或C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8
炔基、C2-C8杂炔基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C7-C12芳基
烷基或C6-C12杂芳基烷基。
[0067] 每个Ra基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤代基、=O、=N-CN、=N-OR’、=NR’、OR’、NR’2、SR’、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’CONR’2、NR’CSNR’2、NR’C(=NR’)NR’2、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’2、OOCR’、COR’和NO2，其中每个R’独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C1-C6酰基、C2-C6杂酰基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C7-12芳基烷基或C6-12杂芳基烷基，其各自任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自卤代
基、CN、C1-C4烷基、C2-C4杂烷基、C1-C6酰基、C1-C6杂酰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨
基、二(C1-C4烷基)氨基、羟基、氨基和=O；并且其中两个R’可连接以形成任选地含有至多
a a
三个选自N、O和S的杂原子的3-7元环。在一些实施方案中，-C≡C-R 的R 是H或Me。
基、CN、C1-C4烷基、C2-C4杂烷基、C1-C6酰基、C1-C6杂酰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨
基、二(C1-C4烷基)氨基、羟基、氨基和=O；并且其中两个R’可连接以形成任选地含有至多
a a
三个选自N、O和S的杂原子的3-7元环。在一些实施方案中，-C≡C-R 的R 是H或Me。
[0068] “杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”等被类似地限定于相应烃基(烷基、烯基和炔基)基团，但是‘杂’术语是指在主链残基中含有1-3个O、S或N杂原子或其组合的基团；因此相应烷基、烯基或炔基基团的至少一个碳原子被指定杂原子之一替代以分别形成杂烷基、
杂烯基或杂炔基基团。烷基、烯基和炔基基团的杂形式的典型和优选大小通常与相应烃基
基团相同，并且可存在于杂形式上的取代基与上文对于烃基基团所述的取代基相同。由于
化学稳定性，其还被理解为除非另有指定，否则此类基团不包括两个以上的连续杂原子，氧
代基团存在N或S上(如在硝基或磺酰基基团中)除外。
杂烯基或杂炔基基团。烷基、烯基和炔基基团的杂形式的典型和优选大小通常与相应烃基
基团相同，并且可存在于杂形式上的取代基与上文对于烃基基团所述的取代基相同。由于
化学稳定性，其还被理解为除非另有指定，否则此类基团不包括两个以上的连续杂原子，氧
代基团存在N或S上(如在硝基或磺酰基基团中)除外。
[0069] 类似地，“杂环基”可用于描述含有作为环成员的至少一个杂原子(通常选自N、O和S)并且经由环原子与分子连接的非芳族环状基团，其可以是C(碳连接的)或N(氮连接
的)；且“杂环基烷基”可用于描述通过连接基与另一个分子连接的此类基团。杂环基可完
全饱和或部分饱和，但非芳族的。适用于环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基基团的
大小和取代基与上文对于烷基基团所述的相同。杂环基基团通常含有作为环成员的1、2或
3个选自N、O和S的杂原子；且N或S可被通常存在于杂环系统中的这些原子上的基团取
代。如本文所用 的，这些原子还包括含有一个双键或两个的环，只要所连接的环不是芳族
的。取代的环烷基和杂环基基团还包括与芳族环或杂芳族环稠合的环烷基环或杂环状环，
条件是该基团的连接点是针对环烷基环或杂环基环而不是针对芳族/杂芳族环。
的)；且“杂环基烷基”可用于描述通过连接基与另一个分子连接的此类基团。杂环基可完
全饱和或部分饱和，但非芳族的。适用于环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基基团的
大小和取代基与上文对于烷基基团所述的相同。杂环基基团通常含有作为环成员的1、2或
3个选自N、O和S的杂原子；且N或S可被通常存在于杂环系统中的这些原子上的基团取
代。如本文所用 的，这些原子还包括含有一个双键或两个的环，只要所连接的环不是芳族
的。取代的环烷基和杂环基基团还包括与芳族环或杂芳族环稠合的环烷基环或杂环状环，
条件是该基团的连接点是针对环烷基环或杂环基环而不是针对芳族/杂芳族环。
[0070] 像烷基基团一样，本文所述的环烷基和杂环基基团可被取代至这样的程度，即被其化合价和稳定性考虑所允许，本领域技术人员非常清楚这一点。环烷基和杂环基环或环
系统的取代基包括本文所述的适合放置在烷基基团上的取代基。
系统的取代基包括本文所述的适合放置在烷基基团上的取代基。
[0071] 如本文所用的，“酰基”包括包含在羰基碳原子的两个可用的化合价位置之一连接的烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基的基团，并且杂酰基是指其中至少一个碳而不是羰基
碳已被N、O和S的杂原子替代的相应基团。因此，杂酰基包括例如,-C(=O)OR和–C(=O)
NR2以及–C(=O)-杂芳基。
碳已被N、O和S的杂原子替代的相应基团。因此，杂酰基包括例如,-C(=O)OR和–C(=O)
NR2以及–C(=O)-杂芳基。
[0072] 酰基和杂酰基基团与任何基团或分子键合，它们通过羰基碳原子的开放价连接至任何基团或分子。通常，它们是C1-C8酰基基团，其包括甲酰基、乙酰基、特戊酰基和苯甲酰基以及C2-C8杂酰基基团，其包括甲氧基乙酰基、乙氧基羰基和4-吡啶酰基。烃基基团、芳
基基团及包含酰基或杂酰基基团的此类基团的杂形式可被本文所述的取代基取代，如一般
适用于酰基或杂酰基基团的相应组分中的每一个的取代基。
基基团及包含酰基或杂酰基基团的此类基团的杂形式可被本文所述的取代基取代，如一般
适用于酰基或杂酰基基团的相应组分中的每一个的取代基。
[0073] 术语“芳基”是指含有至少一个芳族碳环的单价单环芳族基团和/或单价多环芳族基团。在某些实施方案中，芳基具有6至20个(C6-20)、6至15个(C6-15)或6至10个(C6-10)
环原子。芳基基团的实例包括但不限于，苯基、萘基、芴基、薁基、蒽基、菲基、芘基、联苯基和联三苯基。芳基还是指二环或三环碳环，其中环之一是芳族的且其它环可以是饱和的、部分
不饱和的或芳族的，例如二氢萘基、茚基、茚满基或四氢萘基(四氢化萘基)。在某些实施方
案中，芳基可任选地被一个 或多个本文所述的取代基Q取代。
环原子。芳基基团的实例包括但不限于，苯基、萘基、芴基、薁基、蒽基、菲基、芘基、联苯基和联三苯基。芳基还是指二环或三环碳环，其中环之一是芳族的且其它环可以是饱和的、部分
不饱和的或芳族的，例如二氢萘基、茚基、茚满基或四氢萘基(四氢化萘基)。在某些实施方
案中，芳基可任选地被一个 或多个本文所述的取代基Q取代。
[0074] 类似地，“杂芳族”和“杂芳基”是指含有作为环成员的一个或多个选自O、S和N的杂原子的此类单环或稠合二环环系统。杂原子的包含允许5-元环和6-元环中的芳香性。典型的杂芳族系统包括单环C5-C6芳族基例如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、四嗪基和咪唑基以及通过将这些单环基团中的一个与苯基环或与杂芳族单环基团中的任一个稠合以形成C8-C10二环基团而
形成的稠合二环部分，例如吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、异喹啉基,喹啉基,
苯并噻唑基、苯并呋喃基、吡唑并吡啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基等。根据整个环系统中的电子分布具有芳族性的特征的任何单环或稠环二环系统被包括在此定义中。其还包括
二环基团，该二环基团中至少所述的与分子的剩余部分直接连接的环具有芳族性的特征。
通常，环系统含有5-12个环成员原子以及至多四个选自N、O和S的杂原子。通常，该单环
杂芳基含有5-6个环成员和至多三个此类杂原子，以及该二环杂芳基含有8-10个环成员和
至多四个此类杂原子。杂原子在此类环中的数目和放置与熟知的对芳族性和稳定性的限制
一致，其中稳定性需要在暴露于水下足够稳定而不快速降解的杂芳族基。
形成的稠合二环部分，例如吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、异喹啉基,喹啉基,
苯并噻唑基、苯并呋喃基、吡唑并吡啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基等。根据整个环系统中的电子分布具有芳族性的特征的任何单环或稠环二环系统被包括在此定义中。其还包括
二环基团，该二环基团中至少所述的与分子的剩余部分直接连接的环具有芳族性的特征。
通常，环系统含有5-12个环成员原子以及至多四个选自N、O和S的杂原子。通常，该单环
杂芳基含有5-6个环成员和至多三个此类杂原子，以及该二环杂芳基含有8-10个环成员和
至多四个此类杂原子。杂原子在此类环中的数目和放置与熟知的对芳族性和稳定性的限制
一致，其中稳定性需要在暴露于水下足够稳定而不快速降解的杂芳族基。
[0075] 芳基和杂芳基部分可被多种取代基(包括C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C1-C8酰基及这些基团的杂形式)取代，其每一个自身可被进一步取代；芳基
和杂芳基部分的其它取代基包括卤代基、OR、NR2、SR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCSNR2、NRC(=NR)NR2、NRCOOR、NRCOR、CN、C≡CR、COOR、CONR2、OOCR、COR和NO2，其中每个R独立地是H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C3-C8
杂环基、C4-C10杂环基烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12杂芳
基烷基，且每个R被任选地取代，如上文对于烷基基团所述。当然，在芳基或杂芳基基团上
的 取代基基团可被如适用于此类取代基的每个类型或该取代基的每个组分的本文所述的
基团进一步取代。因此，例如，芳基烷基取代基可在芳基部分上被如对于芳基基团而言典型
的本文所述的取代基取代，且其可被在烷基部分上被如对于芳基基团而言典型或适用于烷
基基团的本文所述的取代基进一步取代。当取代基基团在同一或相邻原子上含有两个R基
团(例如，-NR2或-NR-C(O)R)时，两个R基团可任选地与它们所连接的取代基基团中的原
子合在一起以形成具有5-8个环成员的环，其可如对于R自身所允许地被取代，且可含有作
为环成员的额外的杂原子(N、O或S)。
和杂芳基部分的其它取代基包括卤代基、OR、NR2、SR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCSNR2、NRC(=NR)NR2、NRCOOR、NRCOR、CN、C≡CR、COOR、CONR2、OOCR、COR和NO2，其中每个R独立地是H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C3-C8
杂环基、C4-C10杂环基烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12杂芳
基烷基，且每个R被任选地取代，如上文对于烷基基团所述。当然，在芳基或杂芳基基团上
的 取代基基团可被如适用于此类取代基的每个类型或该取代基的每个组分的本文所述的
基团进一步取代。因此，例如，芳基烷基取代基可在芳基部分上被如对于芳基基团而言典型
的本文所述的取代基取代，且其可被在烷基部分上被如对于芳基基团而言典型或适用于烷
基基团的本文所述的取代基进一步取代。当取代基基团在同一或相邻原子上含有两个R基
团(例如，-NR2或-NR-C(O)R)时，两个R基团可任选地与它们所连接的取代基基团中的原
子合在一起以形成具有5-8个环成员的环，其可如对于R自身所允许地被取代，且可含有作
为环成员的额外的杂原子(N、O或S)。
[0076] 类似地，“芳基烷基”和“杂芳基烷基”是指通过连接基团例如亚烷基(包括取代的或未取代的、饱和或不饱和的、环状或非环状连接基)与其连接点键合的芳族和杂芳族
环系统。通常，连接基是C1-C8烷基或其杂形式。这些连接基还可包括羰基基团，因此使它
们能够以酰基或杂酰基部分形式提供取代基。芳基烷基或杂芳基烷基基团中的芳基或杂芳
基环可被上文对于芳基基团所述相同的取代基取代。优选地，芳基烷基基团包括任选地被
上文对于芳基基团所定义的基团和未被取代或被一个或两个C1-C4烷基基团或杂烷基基
团取代的C1-C4亚烷基取代的苯基环，其中烷基或杂烷基基团可任选地被环化以形成环例
如环丙烷、二氧戊环或氧杂环戊烷。类似地，杂芳基烷基基团优选包括任选地被上文所述的
基团(如对于芳基基团典型的取代基)和未被取代或被一个或两个C1-C4烷基基团或杂烷
基基团取代的C1-C4亚烷基取代的C5-C6单环杂芳基基团，或其包括任选取代的苯基环或
C5-C6单环杂芳基和未被取代或被一个或两个C1-C4烷基或杂烷基基团取代的C1-C4亚杂
烷基，其中所述烷基或杂烷基基团可任选地被环化以形成环例如环丙烷、二氧戊环或氧杂
环戊烷。
环系统。通常，连接基是C1-C8烷基或其杂形式。这些连接基还可包括羰基基团，因此使它
们能够以酰基或杂酰基部分形式提供取代基。芳基烷基或杂芳基烷基基团中的芳基或杂芳
基环可被上文对于芳基基团所述相同的取代基取代。优选地，芳基烷基基团包括任选地被
上文对于芳基基团所定义的基团和未被取代或被一个或两个C1-C4烷基基团或杂烷基基
团取代的C1-C4亚烷基取代的苯基环，其中烷基或杂烷基基团可任选地被环化以形成环例
如环丙烷、二氧戊环或氧杂环戊烷。类似地，杂芳基烷基基团优选包括任选地被上文所述的
基团(如对于芳基基团典型的取代基)和未被取代或被一个或两个C1-C4烷基基团或杂烷
基基团取代的C1-C4亚烷基取代的C5-C6单环杂芳基基团，或其包括任选取代的苯基环或
C5-C6单环杂芳基和未被取代或被一个或两个C1-C4烷基或杂烷基基团取代的C1-C4亚杂
烷基，其中所述烷基或杂烷基基团可任选地被环化以形成环例如环丙烷、二氧戊环或氧杂
环戊烷。
[0077] 当芳基烷基或杂芳基烷基基团被描述成任选取代的时，取代基可在烷基或杂烷基部分或在该基团的芳基或杂芳基部分上。任选地存在于烷基或杂烷基部分上的取代基与通
常上文对于烷基基团所述的取代基相同；任选地存在于芳基或杂芳基部分的取代基与通常
上文对于 芳基基团所述的取代基相同。
常上文对于烷基基团所述的取代基相同；任选地存在于芳基或杂芳基部分的取代基与通常
上文对于 芳基基团所述的取代基相同。
[0078] 本文所用的“芳基烷基”基团是烃基基团(如它们是未取代的)，且被环和亚烷基或类似连接基中碳原子的总数目所描述。因此苄基基团是C7-芳基烷基基团，且苯基乙基
是C8-芳基烷基。
是C8-芳基烷基。
[0079] 上文所述的“杂芳基烷基”是指包含通过连接基团连接的芳基基团的部分，并且与“芳基烷基”的不同之处在于芳基部分的至少一个环原子或连接基团的一个原子是选自N、O
和S的杂原子。杂芳基烷基基团在本文根据环和所组合的连接基中的原子的总数被描述，
并且它们包括通过杂烷基连接基连接的芳基基团；通过烃基连接基例如亚烷基连接的杂芳
基基团；和通过杂烷基连接基连接的杂芳基基团。因此，例如C7-杂芳基烷基将包括吡啶基
甲基、苯氧基和N-吡咯基甲氧基。
和S的杂原子。杂芳基烷基基团在本文根据环和所组合的连接基中的原子的总数被描述，
并且它们包括通过杂烷基连接基连接的芳基基团；通过烃基连接基例如亚烷基连接的杂芳
基基团；和通过杂烷基连接基连接的杂芳基基团。因此，例如C7-杂芳基烷基将包括吡啶基
甲基、苯氧基和N-吡咯基甲氧基。
[0080] 本文所用的“亚烷基”、“亚烯基”或“亚炔基”各自是指烷基、烯基或炔基的二价烃基基团；因为其是二价的，所以其可连接两个其它基团在一起。例如，“亚烷基”是指–(CH2)n-，“亚烯基”是指–(CH=CH)n-，且“亚炔基”是指–(C≡C)n–，其中n是整数，且优选n是1至8，然而当被指定时，亚烷基或亚烯基还可被其它基团取代，并且可以具有其它长度，并
且开放价不必在链的相反端。因此–CH(Me)-和–C(Me)2-还可被称为亚烷基，如可以是
环状基团例如环丙-1，1-二基。当亚烷基或亚烯基基团被取代时，取代基包括通常存在于
本文所述的烷基或烯基基团上的那些。类似地，“亚芳基”、亚杂芳基”、“亚碳环基”或“亚杂环基”是指相应二价“芳基”、“杂芳基”、“碳环基”或“杂环基”。
且开放价不必在链的相反端。因此–CH(Me)-和–C(Me)2-还可被称为亚烷基，如可以是
环状基团例如环丙-1，1-二基。当亚烷基或亚烯基基团被取代时，取代基包括通常存在于
本文所述的烷基或烯基基团上的那些。类似地，“亚芳基”、亚杂芳基”、“亚碳环基”或“亚杂环基”是指相应二价“芳基”、“杂芳基”、“碳环基”或“杂环基”。
[0081] 一般而言，包含在取代基中的任何烷基、烯基、炔基、酰基或芳基或芳基烷基基团或这些基团中的一个的任何杂形式自身可任选地被额外取代基取代。如果不以其它方式描
x
述取代基，那么这些取代基的性质与对于初级取代基自身所述的性质类似。因此，在例如R
x
是烷基的实施方案的情况下，这个烷基可任选地被如对于R 的实施方案所列的剩余的取代
基取代，其中这具有化学含义，且其中这不削弱 对于烷基本身提供的大小限制；例如，被烷基或烯基取代的烷基将只是扩大这些实施方案的碳原子的上限，并且不被包括。然而，被芳
基、氨基、烷氧基、=O等取代的烷基将包括在本发明的范围之内，且这些取代基基团的原子
不包括在用于描述烷基、烯基等正被描述的基团的数目内。当未指定取代基的数目时，每个
此类烷基、烯基、炔基、酰基或芳基基团可根据其可用化合价被许多取代基取代；特别地，这些基团中的任一个例如可在任何或所有其可用化合价处被氟原子取代。
x
述取代基，那么这些取代基的性质与对于初级取代基自身所述的性质类似。因此，在例如R
x
是烷基的实施方案的情况下，这个烷基可任选地被如对于R 的实施方案所列的剩余的取代
基取代，其中这具有化学含义，且其中这不削弱 对于烷基本身提供的大小限制；例如，被烷基或烯基取代的烷基将只是扩大这些实施方案的碳原子的上限，并且不被包括。然而，被芳
基、氨基、烷氧基、=O等取代的烷基将包括在本发明的范围之内，且这些取代基基团的原子
不包括在用于描述烷基、烯基等正被描述的基团的数目内。当未指定取代基的数目时，每个
此类烷基、烯基、炔基、酰基或芳基基团可根据其可用化合价被许多取代基取代；特别地，这些基团中的任一个例如可在任何或所有其可用化合价处被氟原子取代。
[0082] 本文所用的“杂形式”是指基团例如烷基、芳基或酰基的衍生物，其中指定碳环基团的至少一个碳原子已被选自N、O和S的杂原子替代。因此，烷基、烯基、炔基、酰基、芳基和芳基烷基的杂形式分别是杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂酰基、杂芳基和杂芳基烷基。应理解，不超过两个的N、O或S原子通常依次连接，其中氧代基团连接于N或S以形成硝基或磺酰
基基团除外。
基基团除外。
[0083] 本文所用的“卤代基”、“卤素”或“卤化物”包括氟代、氯代、溴代和碘代。常优选氟代和氯代。
[0084] 本文所用的“氨基”是指NH2，但是其中氨基被描述为“取代的”或“任选取代的”，术语包括NR’R”，其中每个R’和R”独立地是H或烷基、烯基、炔基、酰基、芳基或芳基烷基基团或这些基团中的一个的杂形式，并且烷基、烯基、炔基、酰基、芳基或芳基烷基基团中的每一个或这些基团中的一个的杂形式任选地被如适用于相应基团的本文所述的取代基取。术语还包括其中R’和R”与它们所连接的N合在一起以形成3-8元环，其可以是饱和的、不
饱和的或芳族的并且其含有作为环成员的1-3个独立地选自N、O和S的杂原子，并且其任
选地被如适用于烷基基团的取代基取代，或者，如果NR’R”是芳族基，则其任选地被如对于杂芳基基团而言典型的取代基取代。
饱和的或芳族的并且其含有作为环成员的1-3个独立地选自N、O和S的杂原子，并且其任
选地被如适用于烷基基团的取代基取代，或者，如果NR’R”是芳族基，则其任选地被如对于杂芳基基团而言典型的取代基取代。
[0085] 如本文所用的，术语“碳环”、“碳环基”或“碳环的”是指在环中仅 含有碳原子的环状环，而术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”是指包含杂原子的环。碳环基或杂环基可以是完全饱和的或部分饱和的，但是非芳族的。例如，碳环基包括环烷基。碳环和杂环结构包括具有单环、二环或多环系统的化合物；且此类系统可混合芳族环、杂环和碳环。根据与正
描述的化合物的剩余部分连接的环描述混合环系统；例如，1,2,3,4-四氢萘-1-基将被任
选取代的环烷基或碳环基团包括，而基团1,2,3,4-四氢萘-6-基将包括在任选取代的芳族
基团之内。
描述的化合物的剩余部分连接的环描述混合环系统；例如，1,2,3,4-四氢萘-1-基将被任
选取代的环烷基或碳环基团包括，而基团1,2,3,4-四氢萘-6-基将包括在任选取代的芳族
基团之内。
[0086] 如本文所用的，术语“杂原子”是指不是碳或氢的任何原子，例如氮、氧或硫。当其是链或环的主链或骨架的部分时，杂原子必须是至少二价的，且通常将选自N、O、P和S。
[0087] 杂环和杂芳基的示例性实例包括但不限于四氢呋喃、1,3-二氧戊环、2,3-二氢呋喃、吡喃、四氢吡喃、苯并呋喃、异苯并呋喃、1,3-二氢-异苯并呋喃、异噁唑、4,5-二氢异噁唑、哌啶、吡咯烷、吡咯烷-2-酮、吡咯、吡啶、嘧啶、八氢-吡咯并[3,4b]吡啶、哌嗪、吡嗪、吗啉、硫代吗啉、咪唑、咪唑烷2,4-二酮、1,3-二氢苯并咪唑-2-酮、吲哚、噻唑、苯并噻唑、噻二唑、噻吩、四氢噻吩1,1-二氧化物、二氮杂卓、三唑、胍、二氮杂二环[2.2.1]庚烷、
2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷、2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-β-咔啉、环氧乙烷、氧杂环丁
烷、四氢吡喃、二噁烷、内酯、氮丙啶、氮杂环丁烷、哌啶、内酰胺，并且还可包括杂芳基。杂芳基的其它示例性实例包括但不限于呋喃、吡咯、吡啶、嘧啶、咪唑、苯并咪唑和三唑。
2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷、2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-β-咔啉、环氧乙烷、氧杂环丁
烷、四氢吡喃、二噁烷、内酯、氮丙啶、氮杂环丁烷、哌啶、内酰胺，并且还可包括杂芳基。杂芳基的其它示例性实例包括但不限于呋喃、吡咯、吡啶、嘧啶、咪唑、苯并咪唑和三唑。
[0088] 术语“杂芳基”是指含有至少一个芳族环的单价单环芳族基或单价多环芳族基，其中至少一个芳族环在环中含有一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子。杂芳基基团通
过芳族环与分子的剩余部分键合。杂芳基基团的每个环可含有一个或两个O原子、一个或
两个S原子、和/或一个至四个N原子，条件是杂原子在每个环中的总数是四个或以下并
且每个环含有至少一个碳原子。在某些实施方案中，杂芳基具有5至20个、5至15个或5
至10个环原子。单环杂芳基基 团的实例包括但不限于，呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基和三唑基。二环杂芳基基团的实例包括但不限于，苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲嗪基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基和噻吩并吡啶基。三环杂芳基基团的实例包括但不限于，吖啶基、苯并吲哚
基、咔唑基、二苯并呋喃基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、菲啶基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和呫吨基。在某些实施方案中，杂芳基还可任选地被一个或多个本文所述的
取代基Q取代。
过芳族环与分子的剩余部分键合。杂芳基基团的每个环可含有一个或两个O原子、一个或
两个S原子、和/或一个至四个N原子，条件是杂原子在每个环中的总数是四个或以下并
且每个环含有至少一个碳原子。在某些实施方案中，杂芳基具有5至20个、5至15个或5
至10个环原子。单环杂芳基基 团的实例包括但不限于，呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基和三唑基。二环杂芳基基团的实例包括但不限于，苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲嗪基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基和噻吩并吡啶基。三环杂芳基基团的实例包括但不限于，吖啶基、苯并吲哚
基、咔唑基、二苯并呋喃基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、菲啶基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和呫吨基。在某些实施方案中，杂芳基还可任选地被一个或多个本文所述的
取代基Q取代。
[0089] 术语“亚杂芳基”是指含有至少一个芳族环的二价单环芳族基或二价多环芳族基，其中至少一个芳族环在环中含有一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子。亚杂芳基基团
的每个环可含有一个或两个O原子、一个或两个S原子、和/或一个至四个N原子，条件是
杂原子在每个环中的总数是四个或以下并且每个环含有至少一个碳原子。在某些实施方案
中，亚杂芳基具有5至20个、5至15个或5至10个环原子。单环亚杂芳基基团的实例包
括但不限于，亚呋喃基、亚咪唑基、亚异噻唑基、亚异噁唑基、亚噁二唑基、亚噁二唑基、亚噁唑基、亚吡嗪基、亚吡唑基、亚哒嗪基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡咯基、亚噻二唑基、亚噻唑基、亚噻吩基、亚四唑基、亚三嗪基和亚三唑基。二环亚杂芳基基团的实例包括但不限于，亚苯并呋喃基、亚苯并咪唑基、亚苯并异噁唑基、亚苯并吡喃基、亚苯并噻二唑基、亚苯并噻唑基、亚苯并噻吩基、亚苯并三唑基、亚苯并噁唑基、亚呋喃并吡啶基、亚咪唑并吡啶基、亚咪唑并噻唑基、亚吲嗪基、亚吲哚基、亚吲唑基、亚异苯并呋喃基、亚异苯并噻吩基、亚异吲哚基、亚异喹 啉基、亚异噻唑基、亚萘啶基、亚噁唑并吡啶基、亚酞嗪基、亚蝶啶基、亚嘌呤基、亚吡啶并吡啶基、亚吡咯并吡啶基、亚喹啉基、亚喹喔啉基、亚喹唑啉基、亚噻二唑并嘧啶基和亚噻吩并吡啶基。三环亚杂芳基基团的实例包括但不限于，亚吖啶基、亚苯并吲哚基、亚
咔唑基、亚二苯并呋喃基、亚萘嵌间二氮杂苯基、亚菲咯啉基、亚菲啶基、亚吩吡嗪基、亚吩嗪基、亚吩噻嗪基、亚吩噁嗪基和亚呫吨基。在某些实施方案中，亚杂芳基还可任选地被一
个或多个本文所述的取代基Q取代。
的每个环可含有一个或两个O原子、一个或两个S原子、和/或一个至四个N原子，条件是
杂原子在每个环中的总数是四个或以下并且每个环含有至少一个碳原子。在某些实施方案
中，亚杂芳基具有5至20个、5至15个或5至10个环原子。单环亚杂芳基基团的实例包
括但不限于，亚呋喃基、亚咪唑基、亚异噻唑基、亚异噁唑基、亚噁二唑基、亚噁二唑基、亚噁唑基、亚吡嗪基、亚吡唑基、亚哒嗪基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚吡咯基、亚噻二唑基、亚噻唑基、亚噻吩基、亚四唑基、亚三嗪基和亚三唑基。二环亚杂芳基基团的实例包括但不限于，亚苯并呋喃基、亚苯并咪唑基、亚苯并异噁唑基、亚苯并吡喃基、亚苯并噻二唑基、亚苯并噻唑基、亚苯并噻吩基、亚苯并三唑基、亚苯并噁唑基、亚呋喃并吡啶基、亚咪唑并吡啶基、亚咪唑并噻唑基、亚吲嗪基、亚吲哚基、亚吲唑基、亚异苯并呋喃基、亚异苯并噻吩基、亚异吲哚基、亚异喹 啉基、亚异噻唑基、亚萘啶基、亚噁唑并吡啶基、亚酞嗪基、亚蝶啶基、亚嘌呤基、亚吡啶并吡啶基、亚吡咯并吡啶基、亚喹啉基、亚喹喔啉基、亚喹唑啉基、亚噻二唑并嘧啶基和亚噻吩并吡啶基。三环亚杂芳基基团的实例包括但不限于，亚吖啶基、亚苯并吲哚基、亚
咔唑基、亚二苯并呋喃基、亚萘嵌间二氮杂苯基、亚菲咯啉基、亚菲啶基、亚吩吡嗪基、亚吩嗪基、亚吩噻嗪基、亚吩噁嗪基和亚呫吨基。在某些实施方案中，亚杂芳基还可任选地被一
个或多个本文所述的取代基Q取代。
[0090] 术语“杂环基”或“杂环的”是指含有至少一个非芳族环的单价单环非芳族环系统或单价多环环系统，其中非芳族环原子中的一个或多个是独立地选自O、S和N的杂原子；且
剩余环原子是碳原子。在某些实施方案中，杂环基或杂环基团具有3至20个、3至15个、3
至10个、3至8个、4至7个或5至6个环原子。杂环基基团通过非芳族环与分子的剩余部
分键合。在某些实施方案中，杂环基是单环、二环、三环或四环环系统，其可以是稠合的或桥接的，并且其中氮或硫原子可任选地氧化，氮原子可任选地季铵化，并且一些环可以是部分
或完全饱和的或芳族的。杂环基可在任何杂原子或碳原子处连接至主要结构，这导致产生
稳定的化合物。此类杂环基团的实例包括但不限于，氮杂环庚烷基、苯并二噁烷基、苯并间
二氧杂环戊烯基、苯并呋喃酮基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、苯并噻喃基、苯并噁嗪基、β-咔啉基、色满基、色酮基、噌啉基、香豆素基、十氢异喹啉基、二氢苯并异噻嗪基、二氢苯并异噁嗪基、二氢呋喃基、二氢异吲哚基、二氢吡喃基、二氢吡唑基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氧戊环基、1,4-二噻烷基、呋喃酮基、咪唑烷基、咪唑啉基、吲哚啉基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异色满基、异香豆素基、异吲哚啉基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、噁唑烷酮基、噁唑烷基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、 四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、硫吗啉基、噻唑烷基、四氢喹啉基和1,3,5-三噻烷基。在某些实施方案中，杂环还可任选地被一个
或多个本文所述的取代基Q取代。
剩余环原子是碳原子。在某些实施方案中，杂环基或杂环基团具有3至20个、3至15个、3
至10个、3至8个、4至7个或5至6个环原子。杂环基基团通过非芳族环与分子的剩余部
分键合。在某些实施方案中，杂环基是单环、二环、三环或四环环系统，其可以是稠合的或桥接的，并且其中氮或硫原子可任选地氧化，氮原子可任选地季铵化，并且一些环可以是部分
或完全饱和的或芳族的。杂环基可在任何杂原子或碳原子处连接至主要结构，这导致产生
稳定的化合物。此类杂环基团的实例包括但不限于，氮杂环庚烷基、苯并二噁烷基、苯并间
二氧杂环戊烯基、苯并呋喃酮基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、苯并噻喃基、苯并噁嗪基、β-咔啉基、色满基、色酮基、噌啉基、香豆素基、十氢异喹啉基、二氢苯并异噻嗪基、二氢苯并异噁嗪基、二氢呋喃基、二氢异吲哚基、二氢吡喃基、二氢吡唑基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氧戊环基、1,4-二噻烷基、呋喃酮基、咪唑烷基、咪唑啉基、吲哚啉基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异色满基、异香豆素基、异吲哚啉基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、噁唑烷酮基、噁唑烷基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、 四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、硫吗啉基、噻唑烷基、四氢喹啉基和1,3,5-三噻烷基。在某些实施方案中，杂环还可任选地被一个
或多个本文所述的取代基Q取代。
[0091] 术语“亚杂环基”是指含有至少一个非芳族环的二价单环非芳族环系统或二价多环环系统，其中一个或多个非芳族环原子是独立地选自O、S和N的杂原子；且剩余环原子
是碳原子。在某些实施方案中，亚杂环基基团具有3至20个、3至15个、3至10个、3至8
个、4至7个或5至6个环原子。在某些实施方案中，亚杂环基是单环、二环、三环或四环环
系统，其可以是稠合的或桥接的，并且其中氮或硫原子可任选地氧化，氮原子可任选地季铵
化，并且一些环可以是部分或完全饱和的或芳族的。在某些实施方案中，亚杂环基可在任何
杂原子或碳原子处连接至主要结构，这导致产生稳定的化合物。此类亚杂环基基团的实例
包括但不限于，亚氮杂环庚三烯基、亚苯并二噁烷基、亚苯并间二氧杂环戊烯基、亚苯并呋
喃酮基、亚苯并吡喃酮基、亚苯并吡喃基、亚苯并四氢呋喃基、亚苯并四氢噻吩基、亚苯并噻喃基、亚苯并噁嗪基、β-亚咔啉基、亚色满基、亚色酮基、亚噌啉基、亚香豆素基、亚十氢异喹啉基、亚二氢苯并异噻嗪基、亚二氢苯并异噁嗪基、亚二氢呋喃基、亚二氢异吲哚基、亚二氢吡喃基、亚二氢吡唑基、亚二氢吡嗪基、亚二氢吡啶基、亚二氢嘧啶基、亚二氢吡咯基、亚二氧戊环基、1,4-亚二噻烷基、亚呋喃酮基、亚咪唑烷基、亚咪唑啉基、亚吲哚啉基、亚异苯并四氢呋喃基、亚异苯并四氢噻吩基、亚异色满基、亚异香豆素基、亚异吲哚啉基、亚异噻唑烷基、亚异噁唑烷基、亚吗啉基、亚八氢吲哚基、亚八氢异吲哚基、亚噁唑烷酮基、亚噁唑烷基、亚环氧乙烷基、亚哌嗪基、亚哌啶基、4-亚哌啶酮基、亚吡唑烷基、亚吡唑啉基、亚吡咯烷基、亚吡咯啉基、亚奎宁环基、亚四氢呋喃基、亚四氢异喹啉基、亚四氢吡喃基、亚四氢噻吩基、亚硫吗啉基、亚噻唑烷基、亚四氢喹啉基和1,3,5-亚三噻烷基。在某些实施方案中，杂
环还可任选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。
是碳原子。在某些实施方案中，亚杂环基基团具有3至20个、3至15个、3至10个、3至8
个、4至7个或5至6个环原子。在某些实施方案中，亚杂环基是单环、二环、三环或四环环
系统，其可以是稠合的或桥接的，并且其中氮或硫原子可任选地氧化，氮原子可任选地季铵
化，并且一些环可以是部分或完全饱和的或芳族的。在某些实施方案中，亚杂环基可在任何
杂原子或碳原子处连接至主要结构，这导致产生稳定的化合物。此类亚杂环基基团的实例
包括但不限于，亚氮杂环庚三烯基、亚苯并二噁烷基、亚苯并间二氧杂环戊烯基、亚苯并呋
喃酮基、亚苯并吡喃酮基、亚苯并吡喃基、亚苯并四氢呋喃基、亚苯并四氢噻吩基、亚苯并噻喃基、亚苯并噁嗪基、β-亚咔啉基、亚色满基、亚色酮基、亚噌啉基、亚香豆素基、亚十氢异喹啉基、亚二氢苯并异噻嗪基、亚二氢苯并异噁嗪基、亚二氢呋喃基、亚二氢异吲哚基、亚二氢吡喃基、亚二氢吡唑基、亚二氢吡嗪基、亚二氢吡啶基、亚二氢嘧啶基、亚二氢吡咯基、亚二氧戊环基、1,4-亚二噻烷基、亚呋喃酮基、亚咪唑烷基、亚咪唑啉基、亚吲哚啉基、亚异苯并四氢呋喃基、亚异苯并四氢噻吩基、亚异色满基、亚异香豆素基、亚异吲哚啉基、亚异噻唑烷基、亚异噁唑烷基、亚吗啉基、亚八氢吲哚基、亚八氢异吲哚基、亚噁唑烷酮基、亚噁唑烷基、亚环氧乙烷基、亚哌嗪基、亚哌啶基、4-亚哌啶酮基、亚吡唑烷基、亚吡唑啉基、亚吡咯烷基、亚吡咯啉基、亚奎宁环基、亚四氢呋喃基、亚四氢异喹啉基、亚四氢吡喃基、亚四氢噻吩基、亚硫吗啉基、亚噻唑烷基、亚四氢喹啉基和1,3,5-亚三噻烷基。在某些实施方案中，杂
环还可任选地被一个或多个本文所述的取代基Q取代。
[0092] 术语“受试者”或“患者”是指动物，包括但不限于灵长类动物(例 如，人)、奶牛、猪、绵羊、山羊、马、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“受试者”或“患者”在本文可交换使用，例如关于哺乳动物受试者，例如人受试者，在一个实施方案中，人。
[0093] 术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指包括减轻、取消或预防病症、疾病或疾患和/或一种或多种与病症、疾病或疾患相关的症状；或减轻、根除或预防病症、疾病或疾患的病因。术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指包括延缓和/或阻止病症、疾病或疾患的发作，和/或其伴随症状；
阻扰受试者获得病症、疾病或疾患；或减轻受试者获得病症、疾病或疾患的风险。
阻扰受试者获得病症、疾病或疾患；或减轻受试者获得病症、疾病或疾患的风险。
[0094] 化合物的实施方案:
[0095] 本发明化合物可调节GLP-1受体的活性，例如该化合物可用作GLP-1受体的激动剂或敏化剂或可具有双重活性，即兼作为GLP-1受体的激动剂和敏化剂。
[0096] 在一个实施方案中，本发明提供了式(I’)的化合物：
[0097]
[0098] 或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；
[0099] 其中：
[0100] A是C3-8碳环基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；
[0101] E是键、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、亚芳基、亚杂芳基、亚碳环基、亚杂环基；附带条件是E不是4-氧代-亚咪唑烷基；
[0102] L3是键、–C(O)–、–C(O)O–、–OC(O)–、–C(O)NR1a-、–NR1aC(O)–、–O–、–1a 1a
OC(O)O–、–OC(O)NR -、-NR C(O)O–、–OS(O)–、–S(O)O–、–OS(O)2-、–S(O)2O–、–
1a 1a 1a 1a 1a 1a 1d 1a
OS(O)NR -、-NR S(O)O–、–OS(O)2NR -、-NR S(O)2O–、-NR -、-NR C(O)NR -、-NR S(O)
1d 1a 1d 1a 1a
NR -、-NR S(O)2NR -、–S–、–S(O)–、–S(O)2–、–S(O)NR -、-NR S(O)–、–
1a 1a 3 3
S(O)2NR -或-NR S(O)2–；附带条件是(a)E和L不同时均为键；和(b)当L–E一起是–O–
6
时，R 不是碘代基或苯甲酰氧基；
OC(O)O–、–OC(O)NR -、-NR C(O)O–、–OS(O)–、–S(O)O–、–OS(O)2-、–S(O)2O–、–
1a 1a 1a 1a 1a 1a 1d 1a
OS(O)NR -、-NR S(O)O–、–OS(O)2NR -、-NR S(O)2O–、-NR -、-NR C(O)NR -、-NR S(O)
1d 1a 1d 1a 1a
NR -、-NR S(O)2NR -、–S–、–S(O)–、–S(O)2–、–S(O)NR -、-NR S(O)–、–
1a 1a 3 3
S(O)2NR -或-NR S(O)2–；附带条件是(a)E和L不同时均为键；和(b)当L–E一起是–O–
6
时，R 不是碘代基或苯甲酰氧基；
[0103] m是0、1、2、3或4的整数；
[0104] L1是羧酸盐生物电子等排体；
[0105] L2是–CH2N(R5)–、-N(R5)CH2–、-N(R5)–、–O–、–S–、–C(O)NR5–、-NR5C(O)–5 5 5 5
、–CH2C(O)NR–、-NRC(O)CH2–、–CH=CH–C(O)NR–、-NRC(O)–CH=CH–、–C≡C–C(O)
5 5 5 5 5 5 5
NR–、-NRC(O)–C≡C–、–S(O)NR–、-NRS(O)–、–S(O)2NR–、-NRS(O)2–、-NRC(O)
5a 5 5a 5 5a 5 5a 5
NR –、-NRS(O)2NR –、–CH2NRS(O)2NR –、-NRS(O)2NR CH2–、-NRC(O)– 亚 烷
5 5 5 5
基、-NRS(O)–亚烷基、-NRS(O)2–亚烷基、-NRC(O)–亚烯基、-NRS(O)–亚烯基
5 2
或-NRS(O)2-亚烯基；或作为另外的选择；或作为另外的选择，L 和V或W，与它们连接的其
它原子一起，形成5-至8-元任选取代的碳环基或杂环基；或作为另外的选择，V或W和连
3 1 2
接R、L 和L 的碳原子，与它们连接的其它原子一起，形成5-至8-元任选取代的碳环基或
杂环基；
、–CH2C(O)NR–、-NRC(O)CH2–、–CH=CH–C(O)NR–、-NRC(O)–CH=CH–、–C≡C–C(O)
5 5 5 5 5 5 5
NR–、-NRC(O)–C≡C–、–S(O)NR–、-NRS(O)–、–S(O)2NR–、-NRS(O)2–、-NRC(O)
5a 5 5a 5 5a 5 5a 5
NR –、-NRS(O)2NR –、–CH2NRS(O)2NR –、-NRS(O)2NR CH2–、-NRC(O)– 亚 烷
5 5 5 5
基、-NRS(O)–亚烷基、-NRS(O)2–亚烷基、-NRC(O)–亚烯基、-NRS(O)–亚烯基
5 2
或-NRS(O)2-亚烯基；或作为另外的选择；或作为另外的选择，L 和V或W，与它们连接的其
它原子一起，形成5-至8-元任选取代的碳环基或杂环基；或作为另外的选择，V或W和连
3 1 2
接R、L 和L 的碳原子，与它们连接的其它原子一起，形成5-至8-元任选取代的碳环基或
杂环基；
[0106] U、V、W、X和Y各自独立地是C、CH、CH2,N或NH；且U、V、W、X和Y，与V和W连接的碳原子一起，形成完全饱和、部分饱和或不饱和的6-元环；附带条件是U、V、W、X和Y中的
至多3个是N或NH；
至多3个是N或NH；
[0107] R1、R2和R3选自(i)、(ii)、(iii)和(iv)：
[0108] (i)R1、R2和R3各自独立地是(a)氢、卤代基或氰基；(b)C1-6烷 基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)
1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a
R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)
1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1b 1c
OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–
1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1d
OS(O)2NR R 、-NR R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)NR R 、-NR C(=NR )
1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a
NR R 、-NR S(O)R 、-NR S(O)2R 、-NR S(O)NR R 、-NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–
1a 1b 1c 1b 1c
S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ；
1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a
R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )NR R 、–OR 、–OC(O)R 、–OC(O)
1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a 1b 1c
OR 、–OC(O)NR R 、–OC(=NR )NR R 、–OS(O)R 、–OS(O)2R 、–OS(O)NR R 、–
1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1d
OS(O)2NR R 、-NR R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)NR R 、-NR C(=NR )
1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a
NR R 、-NR S(O)R 、-NR S(O)2R 、-NR S(O)NR R 、-NR S(O)2NR R 、–SR 、–S(O)R 、–
1a 1b 1c 1b 1c
S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ；
[0109] (ii)R1或R2与R3形成双键；而R1和R2中的另一个如(i)中那样被选择；
[0110] (iii)R1、R2和R3中的两个连在一起以形成C3-8碳环基或3-至8-元杂环基；且第三个如(i)中那样被选择；及
[0111] (iv)R3和V或W，与它们连接的其它原子一起，形成C5-8碳环基或5-至8-元杂环1 2
基；且R 和R 如(i)中那样被选择；
基；且R 和R 如(i)中那样被选择；
[0112] R4是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂4 5
环基；或作为另外的选择，R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂环基；
环基；或作为另外的选择，R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂环基；
[0113] R5和R5a各自独立地是氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基；C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、4 5
C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或作为另外的选择，R 和R 连在一起以形成杂环基；
C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或作为另外的选择，R 和R 连在一起以形成杂环基；
[0114] R6是氰基、卤代基、叠氮基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-14芳1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c
基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂环基、–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )NR R 、–
1a 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a
OR 、–OC(O)R 、-OC(O)OR 、-OC(O)NR R 、-OC(=NR )NR R 、-OS(O)R 、-OS(O)2R 、-OS(O)
1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c
NR R 、-OS(O)2NR R 、-NR R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)NR R 、
1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1b 1c
-NR C(=NR )NR R 、-NR S(O)R 、-NR S(O)2R ,-NR S(O)NR R 、-NR S(O)2NR R 、–
1a 1a 1a 1b 1c 1b 1c
SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ；
基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂环基、–C(O)R 、–C(O)OR 、–C(O)NR R 、–C(NR )NR R 、–
1a 1a 1a 1b 1c 1a 1b 1c 1a 1a
OR 、–OC(O)R 、-OC(O)OR 、-OC(O)NR R 、-OC(=NR )NR R 、-OS(O)R 、-OS(O)2R 、-OS(O)
1b 1c 1b 1c 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c
NR R 、-OS(O)2NR R 、-NR R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)OR 、-NR C(O)NR R 、
1a 1d 1b 1c 1a 1d 1a 1d 1a 1b 1c 1a 1b 1c
-NR C(=NR )NR R 、-NR S(O)R 、-NR S(O)2R ,-NR S(O)NR R 、-NR S(O)2NR R 、–
1a 1a 1a 1b 1c 1b 1c
SR 、–S(O)R 、–S(O)2R 、–S(O)NR R 或–S(O)2NR R ；
[0115] R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-141a 1c
芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或R 和R 与它们邻接的C和N原子一起形成杂环基；
1b 1c
或R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂环基；
芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或R 和R 与它们邻接的C和N原子一起形成杂环基；
1b 1c
或R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂环基；
[0116] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R5a、R6、R1a、R1b、R1c、R1d、A和E中的每个烷基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、碳环基、亚碳环基、芳基、亚芳基、芳烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环基和亚杂环基任选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个Q独立地选自
[0117] (a)氰基、卤代基、叠氮基和硝基；
[0118] (b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自进一步任选地被一个或多个，在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个取代a基Q 取代；及
[0119] (c)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(NRa)NRbRc、-ORa、–OC(O)Ra、–a b c a b c a a b c
OC(O)OR、–OC(O)NRR、–OC(=NR)NRR、–OS(O)R 、–OS(O)2R、-OS(O)NRR、-OS(
b c b c a d a d a b c a d b c a
O)2NRR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)NRR、-NRC(=NR)NRR、-NRS(O)
d a d a b c a b c a a a b c
R、-NRS(O)2R、-NRS(O)NRR、-NRS(O)2NRR、–SR、–S(O)R、–S(O)2R、–S(O)NRR
b c a b c d
和–S(O)2NRR，其中R、R、R 和R 各自独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔
基、C3-7碳环基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，各自任选地被一个或多个，在一个a b c
实施方案中，一个、两个、三个或四个取代基Q 取代；或(iii)R 和R 与它们连接的N原子
一起形成杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个，在一个实施方案中，一个、两个、三个或a
四个取代基Q 取代；及
OC(O)OR、–OC(O)NRR、–OC(=NR)NRR、–OS(O)R 、–OS(O)2R、-OS(O)NRR、-OS(
b c b c a d a d a b c a d b c a
O)2NRR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)NRR、-NRC(=NR)NRR、-NRS(O)
d a d a b c a b c a a a b c
R、-NRS(O)2R、-NRS(O)NRR、-NRS(O)2NRR、–SR、–S(O)R、–S(O)2R、–S(O)NRR
b c a b c d
和–S(O)2NRR，其中R、R、R 和R 各自独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔
基、C3-7碳环基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，各自任选地被一个或多个，在一个a b c
实施方案中，一个、两个、三个或四个取代基Q 取代；或(iii)R 和R 与它们连接的N原子
一起形成杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个，在一个实施方案中，一个、两个、三个或a
四个取代基Q 取代；及
[0120] 其中每个Qa独立地选自由以下组成的组：(a)氰基、卤代基和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；及(c)–C(O)e e f g e f g e e e f g
R、–C(O)OR、–C(O)NRR、–C(NR)NRR、–OR、–OC(O)R、–OC(O)OR、–OC(O)NRR、–
e f g e e f g f g f g e
OC(=NR)NRR、–OS(O)R、–OS(O)2R、–OS(O)NRR、–OS(O)2NRR、-NRR、-NRC(O)
h e f e f g e h f g e h e h e
R、-NRC(O)OR、-NRC(O)NRR、-NRC( ＝ NR)NRR、-NRS(O)R、-NRS(O)2R、-NRS(O)
f g e f g e e e f g f g e f
NRR、-NRS(O)2NRR、–SR、–S(O)R、–S(O)2R、–S(O)NRR 和–S(O)2NRR ；其中R、R、
g h
R 和R 各自独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-14芳基、C7-15f g
芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂环基。
R、–C(O)OR、–C(O)NRR、–C(NR)NRR、–OR、–OC(O)R、–OC(O)OR、–OC(O)NRR、–
e f g e e f g f g f g e
OC(=NR)NRR、–OS(O)R、–OS(O)2R、–OS(O)NRR、–OS(O)2NRR、-NRR、-NRC(O)
h e f e f g e h f g e h e h e
R、-NRC(O)OR、-NRC(O)NRR、-NRC( ＝ NR)NRR、-NRS(O)R、-NRS(O)2R、-NRS(O)
f g e f g e e e f g f g e f
NRR、-NRS(O)2NRR、–SR、–S(O)R、–S(O)2R、–S(O)NRR 和–S(O)2NRR ；其中R、R、
g h
R 和R 各自独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-14芳基、C7-15f g
芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂环基。
[0121] 在式(I’)的一个实施方案中，该化合物具有结构式(I)：
[0122]
[0123] 其中，U、V、W、X和Y各自独立地是C、CH或N；且U、V、W、X和Y，与V和W连接的碳3 6 1 2 3 1 2 4
原子一起，形成芳族6-元环。A、L、R、E、m、Y、U、V、W、X、R、R、R、L、L 和R 与如式(I’)中所定义的相同。
原子一起，形成芳族6-元环。A、L、R、E、m、Y、U、V、W、X、R、R、R、L、L 和R 与如式(I’)中所定义的相同。
[0124] 式(I)或(I’)的化合物或其任何亚属包括激动剂、敏化剂和双重作用化合物(激动剂和敏化剂两者)。在一个实施方案中，双重作用化合物在2、5或10μM的浓度下具有
A、B或C的激动剂活性水平和A、B或C的敏化剂活性水平。在另一个实施方案中，双重作
用化合物在2、5或10μM的浓度下具有A或B的激动剂活性水平和A或B的敏化剂活性水
平。用于测定激动剂或敏化剂活性的方案在本申请的以下实施例中描述。双重作用化合物
的某些特定实施方案包括表3A中的示例性化合物228至327。
A、B或C的激动剂活性水平和A、B或C的敏化剂活性水平。在另一个实施方案中，双重作
用化合物在2、5或10μM的浓度下具有A或B的激动剂活性水平和A或B的敏化剂活性水
平。用于测定激动剂或敏化剂活性的方案在本申请的以下实施例中描述。双重作用化合物
的某些特定实施方案包括表3A中的示例性化合物228至327。
[0125] 在式(I)的一个实施方案中，羧酸盐生物电子等排体选自由以下组成的组：–CH2OH、
[0126]7 8
[0127] 其中R 和R 各自独立地是氢或任选取代的选自以下的成员：烷基、烯基、杂烷基、碳环基和杂环基。
[0128] 在式(I)的另一个实施方案中，羧酸盐生物电子等排体是–CH2OH、–CONH2、–CO2H、-P(O)(OH)2、–P(OH)2、四唑基或3-羟基异噁唑基。
[0129] 在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物具有式(Ia)或(Ib)的结构：
[0130]
[0131] 其中A、L3、R6、E、m、Y、U、V、W、X、R1、R2、R3、L1、L2和R4与如式(I)中所定义的相同。
[0132] 在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物具有式(II)或(III)的结构：
[0133]
[0134] 其中A、L3、R6、E、m、Y、U、V、W、X、R1、R2、R3、L1、L2和R4如式(I)中所定义的相同。 [0135] 在本发明的一个实施方案中，式(II)或(III)的化合物具有式(IIa)、(IIb)、(IIIa)或(IIIb)的结构：
[0136]3 6 1 2 3 1 2 4
[0137] 其中A、L、R、E、m、Y、U、V、W、X、R、R、R、L、L 和R 如式(I)中所定义的相同。 [0138] 在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物具有式(IV)的结构：
[0139]3 6 1 2 3 1 2 4
[0140] 其中，A、L、R、E、R、R、R、L、L 和R 如式(I)中所定义的相同；m是零、1、2或2
3；n是零、1、2或3；当n是零时，L 直接连接至邻近X的碳原子以形成5-元环；且(IIc)
中的U、V和X独立地是CH或N。
3；n是零、1、2或3；当n是零时，L 直接连接至邻近X的碳原子以形成5-元环；且(IIc)
中的U、V和X独立地是CH或N。
[0141] 在本发明的一个实施方案中，式(IV)的化合物具有式(IVa)或(IVb)的结构：
[0142]
[0143] 其中A、L3、R6、E、m、Y、U、V、W、X、R1、R2、R3、L1、L2和R4如式(IV)中所定义的相同。 [0144] 在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物具有式(V)的结构：
[0145]
[0146] 其中，3 6 1 2 3 1 4
[0147] A、L、R、E、R、R、R、L 和R 如式(I)中所定义的相同；m是零、1、2或3；(IId)中的2 5 5 5
U、V、W、X、Y独立地是N、NH、CH或CH2；(IId)中的L 是–CH2N(R)–、-N(R)CH2–、-N(R)–
5 5 5 5
、–O–、–S–、–C(O)NR–、-NRC(O)–、–CH2C(O)NR–、-NRC(O)CH2–、–CH=CH–C(O)
5 5 5 5 5 5 5 5a
NR–、-NRC(O)–CH=CH-、–S(O)NR–、-NRS(O)–、-S(O)2NR-、-NRS(O)2-、-NRC(O)NR
5 5a 5 5a 5 5a 5 5a
-、-NRS(O)2NR -、-CH2NRS(O)2NR -或-NRS(O)2NR CH2-；且R 和R 如式(I)中所定义的相
同。
U、V、W、X、Y独立地是N、NH、CH或CH2；(IId)中的L 是–CH2N(R)–、-N(R)CH2–、-N(R)–
5 5 5 5
、–O–、–S–、–C(O)NR–、-NRC(O)–、–CH2C(O)NR–、-NRC(O)CH2–、–CH=CH–C(O)
5 5 5 5 5 5 5 5a
NR–、-NRC(O)–CH=CH-、–S(O)NR–、-NRS(O)–、-S(O)2NR-、-NRS(O)2-、-NRC(O)NR
5 5a 5 5a 5 5a 5 5a
-、-NRS(O)2NR -、-CH2NRS(O)2NR -或-NRS(O)2NR CH2-；且R 和R 如式(I)中所定义的相
同。
[0148] 在本发明的一个实施方案中，式(V)的化合物具有结构式(Va)或(Vb)：
[0149]
[0150] 其中A、L3、R6、E、m、Y、U、V、W、X、R1、R2、R3、L1、L2和R4如式(V)中所定义的相同。 [0151] 在式(I’)、(I)或其任何亚属的一个实施方案中，-L3–E–是C2-6亚烯基、C2-6亚1a 1a
炔基、亚芳基、亚碳环基、亚杂芳基、亚杂环基、-NR C(O)–亚芳基-、-NR C(O)–亚杂芳
1a
基–、-NR C(O)–亚杂环基-、–C(O)–亚芳基–、–C(O)–亚杂芳基–、–C(O)–亚
1a 1a
杂环基–、–C(O)–、–C(O)O–、–OC(O)–、–C(O)NR -、-NR C(O)–、–O–、–OC(O)
1a 1a
O–、–OC(O)NR -、-NR C(O)O–、–OS(O)–、–S(O)O–、–OS(O)2–、–S(O)2O–、–OS(O)
1a 1a 1a 1a 1a 1a 1d 1a
NR -、-NR S(O)O–、–OS(O)2NR -、-NR S(O)2O–、-NR -、-NR C(O)NR -、-NR S(O)
1d 1a 1d 1a 1a
NR -、-NR S(O)2NR -、–S–、–S(O)–、–S(O)2-、–S(O)NR -、-NR S(O)–、–
1a 1a
S(O)2NR -或-NR S(O)2–。
炔基、亚芳基、亚碳环基、亚杂芳基、亚杂环基、-NR C(O)–亚芳基-、-NR C(O)–亚杂芳
1a
基–、-NR C(O)–亚杂环基-、–C(O)–亚芳基–、–C(O)–亚杂芳基–、–C(O)–亚
1a 1a
杂环基–、–C(O)–、–C(O)O–、–OC(O)–、–C(O)NR -、-NR C(O)–、–O–、–OC(O)
1a 1a
O–、–OC(O)NR -、-NR C(O)O–、–OS(O)–、–S(O)O–、–OS(O)2–、–S(O)2O–、–OS(O)
1a 1a 1a 1a 1a 1a 1d 1a
NR -、-NR S(O)O–、–OS(O)2NR -、-NR S(O)2O–、-NR -、-NR C(O)NR -、-NR S(O)
1d 1a 1d 1a 1a
NR -、-NR S(O)2NR -、–S–、–S(O)–、–S(O)2-、–S(O)NR -、-NR S(O)–、–
1a 1a
S(O)2NR -或-NR S(O)2–。
[0152] 在式(I’)、(I)或其任何亚属的另一实施方案中，–L3-E-具有以下结构：
[0153]
[0154]
[0155] 在式(I’)、(I)或其任何亚属的一个实施方案中，E是5-元亚杂芳基或6-元亚3 1a 1a
杂环基；且L 是键或–C(O)–、–C(O)O–、–OC(O)–、–C(O)NR -、-NR C(O)–、–OC(O)
1a 1d 1a 1a
O–、-NR C(O)NR -、–OC(O)NR -、-NR C(O)O–、–OS(O)–、–S(O)O–、–OS(O)2–、–
1a 1a
S(O)2O-、–S(O)2NR -或-NR S(O)2–。
杂环基；且L 是键或–C(O)–、–C(O)O–、–OC(O)–、–C(O)NR -、-NR C(O)–、–OC(O)
1a 1d 1a 1a
O–、-NR C(O)NR -、–OC(O)NR -、-NR C(O)O–、–OS(O)–、–S(O)O–、–OS(O)2–、–
1a 1a
S(O)2O-、–S(O)2NR -或-NR S(O)2–。
[0156] 在式(I’)、(I)或其任何亚属的一个实施方案中，A是C3-8碳环基或C6-14芳基，其任选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个Q独立地选自
[0157] (a)氰基、卤代基、叠氮基和硝基；和
[0158] (c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–b c a b c a a b c b c b c aOC(O)NRR、-OC(=NR)NRR、-OS(O)R、-OS(O)2R、-OS(O)NRR、-OS(O)2NRR、-NRR、-NR
d a d a b c a d b c a d a d a
C(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)NRR、-NRC(=NR)NRR、-NRS(O)R、-NRS(O)2R、-NRS(O)
b c a b c a a a b c b c a b c
NRR、-NRS(O)2NRR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)NRR 和-S(O)2NRR，其中R、R、R 和
d
R 各自独 立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，各自任选地被一个或多个，在一个实施方案中，一个、两个、三个或a b c
四个取代基Q 取代；或(iii)R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂环基，所述杂环基任
a
选地被一个或多个，在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个取代基Q 取代。
d a d a b c a d b c a d a d a
C(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)NRR、-NRC(=NR)NRR、-NRS(O)R、-NRS(O)2R、-NRS(O)
b c a b c a a a b c b c a b c
NRR、-NRS(O)2NRR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)NRR 和-S(O)2NRR，其中R、R、R 和
d
R 各自独 立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，各自任选地被一个或多个，在一个实施方案中，一个、两个、三个或a b c
四个取代基Q 取代；或(iii)R 和R 与它们连接的N原子一起形成杂环基，所述杂环基任
a
选地被一个或多个，在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个取代基Q 取代。
[0159] 在式(I’)、(I)或其任何亚属的一个实施方案中，R1和R2均是氢。
[0160] 在式(I’)、(I)或其任何亚属的一个实施方案中，R3是氢或C1-6烷基。
[0161] 在式(I’)、(I)或其任何亚属的一个实施方案中，–L2-R4选自由以下组成的5 5 5 5
组：-NRS(O)2–C1-6烷基、-NRC(O)CH2–C3-7碳 环基、-NRC(O)CH2–C6-14芳基、-NRC(O)
5 5 5 5
CH2–杂芳基、-NRC(O)CH2–杂环基、-N(R)–C3-7碳环基、-N(R)–C6-14芳基、-N(R)–
5 5 5
杂芳基、-N(R)–杂 环基、-NRC(O)–CH=CH–C3-7碳环基、-NRC(O)–CH=CH–C6-14芳
5 5 5
基、-NRC(O)–CH=CH–杂芳基、-NRC(O)–CH=CH–杂环基、NRC(O)–C≡C–C3-7碳环
5 5 5
基、NRC(O)–C≡C–C6-14芳基、-NRC(O)–C≡C–杂芳基、-NRC(O)–C≡C–杂环
5 5 5 5
基、–CH2N(R)–C3-8碳环基、–CH2N(R)–C6-14芳基、–CH2N(R)–杂芳基、–CH2N(R)–
5 5 5 5a
杂 环 基、-NRC(O)–C3-7 碳 环 基、-NRS(O)2–C3-7 碳 环 基、-NRC(O)NR –C3-7 碳 环
5 5a 5 5 5
基、-NRS(O)2NR –C3-7碳 环 基、-NRC(O)–C6-14芳 基、-NRS(O)2–C6-14芳 基、-NRC(O)
5a 5 5a 5 5 5
NR –C6-14芳基、-NRS(O)2NR –C6-14芳基、-NRC(O)–杂芳基、-NRS(O)2–杂芳基、-NRC(O)
5a 5 5a 5 5 5
NR -杂芳基、-NRS(O)2NR -杂芳基、-NRC(O)–杂环基、-NRS(O)2-杂环基、-NRC(O)
5a 5 5a
NR -杂环基和-NRS(O)2NR -杂环基，其中C1-6烷基、C3-7碳环基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基各自任选地被一个或多个取代基Q取代。
组：-NRS(O)2–C1-6烷基、-NRC(O)CH2–C3-7碳 环基、-NRC(O)CH2–C6-14芳基、-NRC(O)
5 5 5 5
CH2–杂芳基、-NRC(O)CH2–杂环基、-N(R)–C3-7碳环基、-N(R)–C6-14芳基、-N(R)–
5 5 5
杂芳基、-N(R)–杂 环基、-NRC(O)–CH=CH–C3-7碳环基、-NRC(O)–CH=CH–C6-14芳
5 5 5
基、-NRC(O)–CH=CH–杂芳基、-NRC(O)–CH=CH–杂环基、NRC(O)–C≡C–C3-7碳环
5 5 5
基、NRC(O)–C≡C–C6-14芳基、-NRC(O)–C≡C–杂芳基、-NRC(O)–C≡C–杂环
5 5 5 5
基、–CH2N(R)–C3-8碳环基、–CH2N(R)–C6-14芳基、–CH2N(R)–杂芳基、–CH2N(R)–
5 5 5 5a
杂 环 基、-NRC(O)–C3-7 碳 环 基、-NRS(O)2–C3-7 碳 环 基、-NRC(O)NR –C3-7 碳 环
5 5a 5 5 5
基、-NRS(O)2NR –C3-7碳 环 基、-NRC(O)–C6-14芳 基、-NRS(O)2–C6-14芳 基、-NRC(O)
5a 5 5a 5 5 5
NR –C6-14芳基、-NRS(O)2NR –C6-14芳基、-NRC(O)–杂芳基、-NRS(O)2–杂芳基、-NRC(O)
5a 5 5a 5 5 5
NR -杂芳基、-NRS(O)2NR -杂芳基、-NRC(O)–杂环基、-NRS(O)2-杂环基、-NRC(O)
5a 5 5a
NR -杂环基和-NRS(O)2NR -杂环基，其中C1-6烷基、C3-7碳环基、C6-14芳基、杂芳基、杂环基各自任选地被一个或多个取代基Q取代。
[0162] 在式(I’)、(I)或其任何亚属的一个实施方案中，R5和R5a各自独立 地是氢、C1-6烷基或–C(O)–C1-6烷基，其中每个C1-6烷基任选地被一个或多个取代基Q取代。
[0163] 在式(I’)、(I)或其任何亚属的一个实施方案中，由U、V、W、X和Y形成的6-元环是苯基、吡啶、嘧啶或哌啶。
[0164] 在式(I’)、(I)或其任何亚属的一个实施方案中，m是1或2；且R6是(i)氰基或卤代基；或(ii)C1-6烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。
[0165] 在式(I)的一个实施方案中，本发明化合物具有式(VI)的结构：
[0166]
[0167] 其中：3
[0168] R 是氢或C1-6烷基；
[0169] A是C3-8碳环基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；3
[0170] –L–E–是C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、亚芳基、亚碳环基、亚杂芳基、亚杂环1a 1a 1a 1a
基、-NR C(O)–亚芳基–、-NR C(O)–亚杂芳基–、-NR C(O)–亚杂环基–、-NR S(O)2–
1a 1a
亚芳基-、-NR S(O)2-亚杂芳基–、-NR S(O)2-亚杂环基–、–C(O)–、–C(O)O–、–
1a 1a
OC(O)–、–C(O)NR -或-NR C(O)-；
基、-NR C(O)–亚芳基–、-NR C(O)–亚杂芳基–、-NR C(O)–亚杂环基–、-NR S(O)2–
1a 1a
亚芳基-、-NR S(O)2-亚杂芳基–、-NR S(O)2-亚杂环基–、–C(O)–、–C(O)O–、–
1a 1a
OC(O)–、–C(O)NR -或-NR C(O)-；
[0171] U、V、W、X和Y，与V和W连接的碳原子一起，形成完全饱和或不饱和的6-元环；
[0172] L1是-CH2OH、-CONH2、-CO2H、P(O)(OH)2、P(OH)2、四唑基或3-羟基异噁唑基；
[0173] L2 是 -NR5C(O)–、-NR5S(O)–、-NR5S(O)2– 或 -NR5S(O)2NR5a–、-NR5C(O)– 亚5 5 5 5
烷基、-NRS(O)–亚烷基、-NRS(O)2–亚烷基、-NRC(O)–亚烯基、-NRS(O)–亚烯基
5 2
或-NRS(O)2-亚烯基；或作为另外的选择，L 和V或W，与它们连接的其它原子一起，形成
5-至8-元任选取代的碳环基或杂环基；
烷基、-NRS(O)–亚烷基、-NRS(O)2–亚烷基、-NRC(O)–亚烯基、-NRS(O)–亚烯基
5 2
或-NRS(O)2-亚烯基；或作为另外的选择，L 和V或W，与它们连接的其它原子一起，形成
5-至8-元任选取代的碳环基或杂环基；
[0174] R4是C1-6烷基、C3-7碳环基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；
[0176] 当U、V、W、X和Y各自独立地是C或CH；R1、R2和R3是氢；L1是–CONH2或–CO2H；2 5 4 3
L 是-NRC(O)–；且R 是–杂芳基–芳基时；那么A–L–E–是氰基基团；
L 是-NRC(O)–；且R 是–杂芳基–芳基时；那么A–L–E–是氰基基团；
[0177] 当A是芳基、杂芳基、碳环基或杂环基；–L3–E-是杂芳基、-NR5C(O)–杂芳基5 2 5 5 4
或-NRC(O)–杂环基；且–L-是-NRC(O)–或-NRS(O)2–时；那么R 是取代的芳基或
取代的杂芳基，其中所述取代基是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
或-NRC(O)–杂环基；且–L-是-NRC(O)–或-NRS(O)2–时；那么R 是取代的芳基或
取代的杂芳基，其中所述取代基是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
[0178] 其中R3、R5、R5a、R6、R1a、R1b、R1c、R1d、A和E中的每个烷基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、碳环基、芳基、亚芳基、芳烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环基和亚杂环基任选地被一个或多个如权利要求1所定义的取代基Q取代；
[0179] 其中R4中的每个烷基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、碳环基、芳基、亚芳基、芳烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环基和亚杂环基任选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个Q独立地选自如下的(a)、(b)和(c)：
[0180] (a)氰基、卤代基、叠氮基和硝基；
[0181] (b)C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个， 在一个实施方案a中，一个、两个、三个或四个取代基Q 取代；及
[0182] (c)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(NRa)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–a b c a b c a a b c
OC(O)OR、–OC(O)NRR、–OC(=NR)NRR 、–OS(O)R、–OS(O)2R 、–OS(O)NRR、–
b c b c a d a d a b c a d b c a
OS(O)2NRR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)NRR、-NRC(=NR)NRR、-NRS(O)
d a d a b c a b c a a a b c
R、-NRS(O)2R、-NRS(O)NRR、-NRS(O)2NRR、–SR、–S(O)R、–S(O)2R、–S(O)NRR
b c a b c d
和–S(O)2NRR，其中R、R、R 和R 各自独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔
基、C3-7碳环基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，各自任选地被一个或多个，在一个a b c
实施方案中，一个、两个、三个或四个取代基Q 取代；或(iii)R 和R 与它们连接的N原子
a
一起形成任选地被一个或多个取代基Q 取代的杂环基；
OC(O)OR、–OC(O)NRR、–OC(=NR)NRR 、–OS(O)R、–OS(O)2R 、–OS(O)NRR、–
b c b c a d a d a b c a d b c a
OS(O)2NRR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)NRR、-NRC(=NR)NRR、-NRS(O)
d a d a b c a b c a a a b c
R、-NRS(O)2R、-NRS(O)NRR、-NRS(O)2NRR、–SR、–S(O)R、–S(O)2R、–S(O)NRR
b c a b c d
和–S(O)2NRR，其中R、R、R 和R 各自独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔
基、C3-7碳环基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，各自任选地被一个或多个，在一个a b c
实施方案中，一个、两个、三个或四个取代基Q 取代；或(iii)R 和R 与它们连接的N原子
a
一起形成任选地被一个或多个取代基Q 取代的杂环基；
[0183] 当–L3–E–是–C(O)–时，那么A是C6-14芳基，其被任选地被一个或多个取代a
基Q 取代的C6-14芳基取代；
基Q 取代的C6-14芳基取代；
[0184] 当-L3–E–是-NR1aC(O)–亚杂芳基–或-NR1aC(O)–亚杂环基–时，那么A是a
C6-14芳基或杂芳基，其被任选地被一个或多个取代基Q 取代的C6-14芳基取代。
C6-14芳基或杂芳基，其被任选地被一个或多个取代基Q 取代的C6-14芳基取代。
[0185] 在式(VI)的一个实施方案中，化合物具有式(VIa)或(VIb)的结构：
[0186]
[0187] 其中A、L3、R6、E、m、Y、U、V、W、X、R3、L1、L2和R4与如式(VI)中所定义的相同。 [0188] 在式(VI)或其任何亚属的一个实施方案中，-L3-E-具有以下结构：
[0189]
[0190] 在式(VI)的一个实施方案中，化合物具有式(VII)或(VIII)的结构：
[0191]
[0192] 其中A、L3、R6、E、m、Y、U、V、W、X、R3、L1、L2和R4 与如式(VI)中所定义的相同。 [0193] 在式(VII)或(VIII)的一个实施方案中，化合物具有式(VIIa)、(VIIb)、(VIIIa)或(VIIIb)的结构：
[0194]
[0195] 其中A、L3、R6、E、m、Y、U、V、W、X、R3、L1、L2和R4与如式(VI)中所定义的相同。 [0196] 在式(VI)或其任何亚属的一个实施方案中，Y、U、V、W和X独立地是CH或CH2。
[0197] 在式(VI)或其任何亚属的一个实施方案中，A–L3-E–选自由以下组成的组：碳环基–C≡C–、芳基–C≡C–、杂芳基–C≡C–、杂环基–C≡C–、碳环基–亚杂芳
基–、芳基–亚杂芳基–、杂芳基–亚杂芳基–、杂环基–亚杂芳基–、芳基–C(O)O–、
1a
杂芳基–C(O)O–、芳基-S(O)2O–、杂芳基S(O)2O–、芳基-C(O)-、芳基-NR C(O)-亚杂芳
1a 1a 1a
基-、杂芳基-NR C(O)-亚杂环基-、芳基-NR C(O)-亚杂芳基-或杂芳基-NR C(O)-亚杂
环基-。
基–、芳基–亚杂芳基–、杂芳基–亚杂芳基–、杂环基–亚杂芳基–、芳基–C(O)O–、
1a
杂芳基–C(O)O–、芳基-S(O)2O–、杂芳基S(O)2O–、芳基-C(O)-、芳基-NR C(O)-亚杂芳
1a 1a 1a
基-、杂芳基-NR C(O)-亚杂环基-、芳基-NR C(O)-亚杂芳基-或杂芳基-NR C(O)-亚杂
环基-。
[0198] 在式(VI)或其任何亚属的一个实施方案中，L2是-NR5C(O)-、-NR5S(O)-、-NR5S(O)25 5a 4
-或-NRS(O)2NR -；且R 是C1-6烷基、C3-7碳环基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基。
-或-NRS(O)2NR -；且R 是C1-6烷基、C3-7碳环基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基。
[0199] 在式(VI)或其任何亚属的一个实施方案中，化合物具有式(IX)的 结构：
[0200]
[0201] 其中A–L3-E–选自由以下组成的组：碳环基–C≡C–、芳基–C≡C–、杂芳基–C≡C–、杂环基–C≡C–、碳环基–亚杂芳基-、芳基–亚杂芳基–、杂芳基–亚
杂芳基–、杂环基–亚杂芳基–、芳基–C(O)O–、杂芳基–C(O)O–、芳基–S(O)2O–、杂
1a 1a
芳基–S(O)2O–、芳基–C(O)–、芳基-NR C(O)–亚杂芳基–、杂芳基-NR C(O)–亚杂
1a 1a 2 5
环基–、芳基-NR C(O)–亚杂芳基–或杂芳基-NR C(O)–亚杂环基–；L 是-NRC(O)–
5 5 5 5 5a 4
、-NRC(O)CH2–、-NRS(O)–、-NRS(O)2–或-NRS(O)2NR –；且R 是C1-6烷基、C3-7碳环基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基。
杂芳基–、杂环基–亚杂芳基–、芳基–C(O)O–、杂芳基–C(O)O–、芳基–S(O)2O–、杂
1a 1a
芳基–S(O)2O–、芳基–C(O)–、芳基-NR C(O)–亚杂芳基–、杂芳基-NR C(O)–亚杂
1a 1a 2 5
环基–、芳基-NR C(O)–亚杂芳基–或杂芳基-NR C(O)–亚杂环基–；L 是-NRC(O)–
5 5 5 5 5a 4
、-NRC(O)CH2–、-NRS(O)–、-NRS(O)2–或-NRS(O)2NR –；且R 是C1-6烷基、C3-7碳环基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基。
[0202] 在式(IX)的一个实施方案中，化合物具有式(IXa)或(IXb)的结构：
[0203]
[0204] 其中A、L3、R6、E、m、R3、L1、L2和R4如式(IX)中所定义的相同。
[0205] 在式(VI)的一个实施方案中，化合物具有式(X)的结构：
[0206]3 6 3 1 2 4
[0207] 其中A、L、R、E、R、L、L 和R 与如式(VI)中所定义的相 同；m是零、1、2或3；n是零、1、2或3；U、V和X独立地是CH或N。
[0208] 在式(VI)的一个实施方案中，化合物具有式(XI)的结构：
[0209]
[0210] 其中A、L3、R6、E、R3、L1、L2和R4与如式(VI)中所定义的相同；m是零、1、2或3；U、V、W、X独立地是CH或CH2。
[0211] 式(VI)的化合物具有如本申请的下面描述的示例性数据所示的敏化剂活性。在式(VI)及其任何亚属的一个实施方案中，化合物无激动剂活性。所谓“无激动剂活性”，是
指当使用本申请的下面实施例中所描述的生物测定方案在5、10或20μM的浓度下测试时
激动剂活性水平低于D。在某些特定实施方案中，敏化剂化合物包括下表2A中的示例性化
合物163至227。
指当使用本申请的下面实施例中所描述的生物测定方案在5、10或20μM的浓度下测试时
激动剂活性水平低于D。在某些特定实施方案中，敏化剂化合物包括下表2A中的示例性化
合物163至227。
[0212] 在式(I)的一个实施方案中，化合物具有式(XII)的结构：
[0213]
[0214] 其中：
[0215] R3是氢或C1-6烷基；
[0216] A是C3-8碳环基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；
[0217] -L3-E-是C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、亚芳基、亚碳环基、亚杂芳基、亚杂环1a 1a
基、-C(O)-亚杂芳基、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR - 或-NR C(O)–；
基、-C(O)-亚杂芳基、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR - 或-NR C(O)–；
[0218] U、V、W、X和Y独立地是CH、CH2或N；
[0219] L1是–CH2OH、–CONH2、–CO2H、–P(O)(OH)2、-P(OH)2、四唑基或3-羟基异噁唑基； [0220] L2是-N(R5)CH2–、-N(R5)–、–O–、–S–、-NR5C(O)–、–CH2NR5C(O)–、-NR5C(O)5 5 5 5 5 5a
CH2–、-NRC(O)–CH=CH–、-NRC(O)–C≡C–、-NRS(O)–、-NRS(O)2–或-NRC(O)NR -；
2
或作为另外的选择，L 和V或W，与它们连接的其它原子一起，形成5-至8-元任选取代的
3 1 2
碳环基或杂环基；或作为另外的选择，V或W和连接R、L 和L 的碳原子，与它们连接的其
它原子一起，形成5-至8-元任选取代的碳环基或杂环基；
CH2–、-NRC(O)–CH=CH–、-NRC(O)–C≡C–、-NRS(O)–、-NRS(O)2–或-NRC(O)NR -；
2
或作为另外的选择，L 和V或W，与它们连接的其它原子一起，形成5-至8-元任选取代的
3 1 2
碳环基或杂环基；或作为另外的选择，V或W和连接R、L 和L 的碳原子，与它们连接的其
它原子一起，形成5-至8-元任选取代的碳环基或杂环基；
[0221] R6和m与如权利要求1所定义的相同；
[0222] R4是–R4a-Rq或-R4b；
[0223] R4a是C3-7亚碳环基、C6-14亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基；
[0224] Rq是C3-7碳环基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环基；
[0225] R4b是C3-7碳环基、C6-14芳基、杂芳基或杂环基；
[0226] 其中R3、R6、Rq、A和-L3-E-中的每个烷基、亚烯基、亚炔基、碳环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基、亚芳基、亚碳环基、亚杂芳基和亚杂环基任选地被一个或多个如权利要求1中所定义的取代基Q取代；
[0227] 其中R4a中的每个亚碳环基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基和R4b中的每个碳环基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个Q独立地选自：
[0228] (a)氰基、卤代基、叠氮基和硝基；
[0229] (b)C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个，在一个实施方案a中，一个、两个、三个或四个取代基Q 取代；及
[0230] (c)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(NRa)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–a b c a b c a a b c
OC(O)OR、–OC(O)NRR、–OC(=NR)NRR 、–OS(O)R、–OS(O)2R 、–OS(O)NRR、–
b c b c a d a d a b c a d b c a
OS(O)2NRR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)NRR、-NRC(=NR)NRR、-NRS(O)
d a d a b c a b c a a a b c
R、-NRS(O)2R、-NRS(O)NRR、-NRS(O)2NRR、–SR、–S(O)R、–S(O)2R、–S(O)NRR
b c a b c d
和–S(O)2NRR，其中R、R、R 和R 各自独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔
基、C3-7碳环基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，各自任选地被一个或多个，在一个a b c
实施方案中，一个、两个、三个或四个取代基Q 取代；或(iii)R 和R 与它们连接的N原子
a
一起形成任选地被一个或多个取代基Q 取代的杂环基。
OC(O)OR、–OC(O)NRR、–OC(=NR)NRR 、–OS(O)R、–OS(O)2R 、–OS(O)NRR、–
b c b c a d a d a b c a d b c a
OS(O)2NRR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)NRR、-NRC(=NR)NRR、-NRS(O)
d a d a b c a b c a a a b c
R、-NRS(O)2R、-NRS(O)NRR、-NRS(O)2NRR、–SR、–S(O)R、–S(O)2R、–S(O)NRR
b c a b c d
和–S(O)2NRR，其中R、R、R 和R 各自独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔
基、C3-7碳环基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，各自任选地被一个或多个，在一个a b c
实施方案中，一个、两个、三个或四个取代基Q 取代；或(iii)R 和R 与它们连接的N原子
a
一起形成任选地被一个或多个取代基Q 取代的杂环基。
[0231] 在式(XII)的一个实施方案中，当–L3-E-是C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、–C(O)1a 1a 4 4a q
NR -或-NR C(O)–时；那么R 是-R -R。
NR -或-NR C(O)–时；那么R 是-R -R。
[0232] 在式(XII)的一个实施方案中，化合物具有式(XIIa)或(XIIb)的结构：
[0233]3 6 3 1 2 4
[0234] 其中A、L、R、E、m、Y、U、V、W、X、R、L、L 和R 如式(XII)中所定义的相同。
[0235] 在式(XII)的一个实施方案中，化合物具有式(XIII)或(XIV)的结构：
[0236]
[0237] 其中A、L3、R6、E、m、R3、L1、L2和R4如式(XII)中所定义的相同。
[0238] 在式(XIII)或(XIV)的一个实施方案中，化合物具有式(XIIIa)、(XIIIb)、(XIVa)或(XIVb)的结构：
[0239]
[0240] 其中A、L3、R6、E、m、R3、L1、L2和R4如式(XII)中所定义的相同。
[0241] 在式(XII)及其任何亚属的一个实施方案中，A-L3-E-是芳基-C2-6亚烯基、芳基-C2-6亚炔基、芳基-亚杂芳基-、芳基-C(O)O-、芳基–OC(O)–、芳基–C(O)NR1a-、芳
基-NR1aC(O)-或亚杂环基-C(O)–亚杂芳基-。
基-NR1aC(O)-或亚杂环基-C(O)–亚杂芳基-。
[0242] 在式(XII)及其任何亚属的一个实施方案中，m是1或2；且R6是(i)氰基或卤代基；或(ii)C1-6烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。
[0243] 在式(XII)及其任何亚属的一个实施方案中，A–L3-E–是芳基–C2-6亚烯基、芳基–C2-6亚炔基、芳基–亚杂芳基–、芳基–C(O)O–、芳基–OC(O)–、芳基–C(O)NR1a–、芳基-NR1aC(O)–或亚杂环基–C(O)–亚杂芳基–；L2是-N(R5)CH2–、-N(R5)–、–O–
、–S–、-NR5C(O)–、–CH2NR5C(O)–、-NR5C(O)CH2–、-NR5C(O)–CH=CH–、-NR5C(O)–C≡C–、-NR5S(O)–、-NR5S(O)2–或-NR5C(O)NR5a-；且R4是–R4a-Rq。
、–S–、-NR5C(O)–、–CH2NR5C(O)–、-NR5C(O)CH2–、-NR5C(O)–CH=CH–、-NR5C(O)–C≡C–、-NR5S(O)–、-NR5S(O)2–或-NR5C(O)NR5a-；且R4是–R4a-Rq。
[0244] 在式(XII)的一个实施方案中，化合物具有式(XV)的结构：
[0245]
[0246] 其中，–L3–E–是亚芳基、亚杂芳基、–C(O)O–、–OC(O)–、–C(O)NR1a–1a 2
或-NR C(O)–；A是芳基或杂芳基；U、V和X独立地是C或CH；n是零、1或2；且L
5 5
是-NRC(O)–或-NRS(O)2-。
或-NR C(O)–；A是芳基或杂芳基；U、V和X独立地是C或CH；n是零、1或2；且L
5 5
是-NRC(O)–或-NRS(O)2-。
[0247] 在式(XII)及其任何亚属的一个实施方案中，化合物无敏化剂活性。
[0248] 式(XII)的化合物具有如本申请的下面描述的示例性数据所示的激动剂活性。在式(XII)及其任何亚属的一个实施方案中，化合物无敏化剂活性。所谓“无敏化剂活性”，是指当使用本申请的下面实施例中所描述的生物测定方案在5、10或20μM的浓度下测试时
敏化剂活性水平低于D。在某些特定实施方案中，敏化剂化合物包括下表1A中的示例性化
合物1至162。
敏化剂活性水平低于D。在某些特定实施方案中，敏化剂化合物包括下表1A中的示例性化
合物1至162。
[0249] 本文提供的化合物还可以前药形式提供，其是化合物例如式I化合物的功能衍生物且易体内转化成母体化合物。前药通常是有用的，因为在一些情况下，它们可
比母体化合物更易于施用。它们可以例如通过口服施用是生物可利用的，而母体化合
物通过口服施用不是生物 可利用的。药物组合物中的前药还可具有与母体化合物相
比提高的溶解度。前药可通过各种机理(包括酶促方法和代谢水解)被转化成母体
药 物。 参 见，Harper,Progress in Drug Research 1962,4,221-294；Morozowich等
人，于 Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs；
Roche编著,APHA Acad.Pharm.Sci.：1977；Gangwar等人，Des.Biopharm.Prop.Prodrugs
Analogs,1977,409-421；Bundgaard,Arch.Pharm.Chem.1979,86,1-39；Farquhar 等 人，
J.Pharm.Sci.1983,72,324-325；Wernuth，于Drug Design:Fact or Fantasy；Jolles等
人编著；Academic Press：London,1984；pp 47-72；Design of Prodrugs；Bundgaard等
人编著；Elsevier：1985；Fleisher等人，Methods Enzymol.1985,112,360-381；Stella
等人，Drugs 1985,29,455-473；Bioreversible Carriers in Drug Design,Theory and
Application；Roche 编 著；APHA Acad.Pharm.Sci.：1987；Bundgaard,Controlled Drug
Delivery1987,17,179-96；Waller 等 人，Br.J.Clin.Pharmac.1989,28,497-507；Balant
等 人，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.1990,15,143-53；Freeman 等 人，J.Chem.
Soc.,Chem.Commun.1991,875-877；Bundgaard,Adv.Drug Delivety Rev.1992,8,1-38；
Nathwani 和 Wood,Drugs 1993,45,866-94；Friis 和 Bundgaard、Eur.J.Pharm.
Sci.1996,4,49-59；Fleisher 等 人，Ady.Drug Delivery Rrv.1996,19,115-130；
Sinhababu 和 Thakker,Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,241-273；Taylor，Adv.Drug
Delivery Rev.1996,19,131-148；Gaignault 等 人，Pract.Med.Chem.1996,671-696；
Browne,Clin.Neuropharmacol.1997,20,1-12；Valentino 和 Borchardt,Drug Discovery
Today 1997,2,148-155；Pauletti 等 人，Adv.Drug.Delivery Rev.1997,27,235-256；
Mizen 等 人，Pharm.Biotech.1998,11,345-365；Wiebe 和 Knaus,Adv.Drug Delivery
Rev.1999,39,63-80；Tan 等 人，Adv.Drug Delivery Rev.1999,39,117-151；Balimane
和 Sinko,Adv.Drug Delivery Rev.1999,39,183-209；Wang 等 人，Curr.Pharm.Design
1999,5,265-287；Han 等 人，AAPS Pharmsci.2000,2,1-11；Asgharnejad，于 Transport
Processes in Pharmaceutical Systems；Amidon 等 人 编 著；Marcell Dekker：2000；
pp 185-218；Sinha 等 人，Pharm.Res.2001,18,557-564；Anand 等 人，Expert Opin.
Biol.Ther.2002,2,607-620；Rao,Resonace 2003,19-27；Sloan 等 人，Med.Res.
Rev.2003,23,763-793；Patterson等 人，Curr.Pharm.Des.2003,9,2131-2154；Hu,IDrugs
2004,7,736-742；Robinson 等 人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2004,101,14527-14532；
Erion 等 人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2005,312,554-560；Fang 等 人，Curr.Drug
Discov.Technol.2006,3,211-224；Stanczak 等 人，Pharmacol.Rep.2006,58,599-613；
Sloan 等 人，Pharm.Res.2006,23,2729-2747；Stella 等 人，Adv.Drug Deliv.
Rev.2007,59,677-694；Gomes 等 人，Molecules 2007,12,2484-2506；Krafz 等 人，
ChemMedChem 2008,3,20-53；Rautio等人，AAPS J.2008,10,92-102；Rautio等人，Nat.
Rev.Drug.Discov.2008,7,255-270；Pavan等人，Molecules,2008,13,1035-1065；Sandros
等人，Molecules 2008,13,1156-1178；Singh等人，Curr.Med.Chem.2008,15,1802-1826；
Onishi 等 人，Molecules,2008,13,2136-2155；Huttunen 等 人，Curr.Med.
Chem.2008,15,2346-2365；和Serafin等人，Mini Rev.Med.Chem.2009,9,481-497。
比母体化合物更易于施用。它们可以例如通过口服施用是生物可利用的，而母体化合
物通过口服施用不是生物 可利用的。药物组合物中的前药还可具有与母体化合物相
比提高的溶解度。前药可通过各种机理(包括酶促方法和代谢水解)被转化成母体
药 物。 参 见，Harper,Progress in Drug Research 1962,4,221-294；Morozowich等
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Roche编著,APHA Acad.Pharm.Sci.：1977；Gangwar等人，Des.Biopharm.Prop.Prodrugs
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J.Pharm.Sci.1983,72,324-325；Wernuth，于Drug Design:Fact or Fantasy；Jolles等
人编著；Academic Press：London,1984；pp 47-72；Design of Prodrugs；Bundgaard等
人编著；Elsevier：1985；Fleisher等人，Methods Enzymol.1985,112,360-381；Stella
等人，Drugs 1985,29,455-473；Bioreversible Carriers in Drug Design,Theory and
Application；Roche 编 著；APHA Acad.Pharm.Sci.：1987；Bundgaard,Controlled Drug
Delivery1987,17,179-96；Waller 等 人，Br.J.Clin.Pharmac.1989,28,497-507；Balant
等 人，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.1990,15,143-53；Freeman 等 人，J.Chem.
Soc.,Chem.Commun.1991,875-877；Bundgaard,Adv.Drug Delivety Rev.1992,8,1-38；
Nathwani 和 Wood,Drugs 1993,45,866-94；Friis 和 Bundgaard、Eur.J.Pharm.
Sci.1996,4,49-59；Fleisher 等 人，Ady.Drug Delivery Rrv.1996,19,115-130；
Sinhababu 和 Thakker,Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,241-273；Taylor，Adv.Drug
Delivery Rev.1996,19,131-148；Gaignault 等 人，Pract.Med.Chem.1996,671-696；
Browne,Clin.Neuropharmacol.1997,20,1-12；Valentino 和 Borchardt,Drug Discovery
Today 1997,2,148-155；Pauletti 等 人，Adv.Drug.Delivery Rev.1997,27,235-256；
Mizen 等 人，Pharm.Biotech.1998,11,345-365；Wiebe 和 Knaus,Adv.Drug Delivery
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和 Sinko,Adv.Drug Delivery Rev.1999,39,183-209；Wang 等 人，Curr.Pharm.Design
1999,5,265-287；Han 等 人，AAPS Pharmsci.2000,2,1-11；Asgharnejad，于 Transport
Processes in Pharmaceutical Systems；Amidon 等 人 编 著；Marcell Dekker：2000；
pp 185-218；Sinha 等 人，Pharm.Res.2001,18,557-564；Anand 等 人，Expert Opin.
Biol.Ther.2002,2,607-620；Rao,Resonace 2003,19-27；Sloan 等 人，Med.Res.
Rev.2003,23,763-793；Patterson等 人，Curr.Pharm.Des.2003,9,2131-2154；Hu,IDrugs
2004,7,736-742；Robinson 等 人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2004,101,14527-14532；
Erion 等 人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2005,312,554-560；Fang 等 人，Curr.Drug
Discov.Technol.2006,3,211-224；Stanczak 等 人，Pharmacol.Rep.2006,58,599-613；
Sloan 等 人，Pharm.Res.2006,23,2729-2747；Stella 等 人，Adv.Drug Deliv.
Rev.2007,59,677-694；Gomes 等 人，Molecules 2007,12,2484-2506；Krafz 等 人，
ChemMedChem 2008,3,20-53；Rautio等人，AAPS J.2008,10,92-102；Rautio等人，Nat.
Rev.Drug.Discov.2008,7,255-270；Pavan等人，Molecules,2008,13,1035-1065；Sandros
等人，Molecules 2008,13,1156-1178；Singh等人，Curr.Med.Chem.2008,15,1802-1826；
Onishi 等 人，Molecules,2008,13,2136-2155；Huttunen 等 人，Curr.Med.
Chem.2008,15,2346-2365；和Serafin等人，Mini Rev.Med.Chem.2009,9,481-497。
[0250] 化合物的效用：
[0251] 在另一方面，本发明提供了调节胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体的活性的方法。该方法包括将有效量的本发明化合物与含有GLP-1受体的细胞接触。该方法可以在体外或
体内进行。
体内进行。
[0252] 在一个实施方案中，本文提供的是治疗与GLP-1受体相关的疾患或疾病的方法。该方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的本发明化合物。
[0253] 在一个实施方案中，本文提供的是用于治疗或预防受试者的代谢性病症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物，例如式I的化合物，包括其单
一对映体、对映体混合物、非对映体混合物或同位素变型；或其药学上可接受的盐、溶剂化
物或其前 药。
一对映体、对映体混合物、非对映体混合物或同位素变型；或其药学上可接受的盐、溶剂化
物或其前 药。
[0254] 在另一个实施方案中，本文提供的是用于治疗、预防或改善受试者的代谢性病症的一种或多种症状的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物，例如
式I的化合物，包括其单一对映体、对映体混合物、非对映体混合物或同位素变型；或其药
学上可接受的盐、溶剂化物或其前药。
式I的化合物，包括其单一对映体、对映体混合物、非对映体混合物或同位素变型；或其药
学上可接受的盐、溶剂化物或其前药。
[0255] 在某些实施方案中，所述代谢性病症是1型糖尿病或肥胖症。
[0256] 在又一个实施方案中，本文提供的是用于治疗或预防受试者的糖尿病的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物，例如式I的化合物，包括其单一
对映体、对映体混合物、非对映体混合物或同位素变型；或其药学上可接受的盐、溶剂化物
或其前药。
对映体、对映体混合物、非对映体混合物或同位素变型；或其药学上可接受的盐、溶剂化物
或其前药。
[0257] 在又一个实施方案中，本文提供的是用于治疗、预防或改善受试者的糖尿病的一种或多种症状的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物，例如式I
的化合物，包括其单一对映体、对映体混合物、非对映体混合物或同位素变型；或其药学上
可接受的盐、溶剂化物或其前药。
的化合物，包括其单一对映体、对映体混合物、非对映体混合物或同位素变型；或其药学上
可接受的盐、溶剂化物或其前药。
[0258] 在又一个实施方案中，本文提供的是用于增加受试者的胰岛素分泌的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物，例如式I的化合物，包括其单一对映
体、对映体混合物、非对映体混合物或同位素变型；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其
前药。
体、对映体混合物、非对映体混合物或同位素变型；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其
前药。
[0259] 在又一个实施方案中，本文提供的是用于降低受试者的胃动力的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物，例如式I的化合物，包括其单一对映体、对
映体混合物、非对映体混合物或同位素变型；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药。 [0260] 在又一个实施方案中，本文提供的是用于延缓受试者的胃排空的方法，包括向所
述受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物，例如 式I的化合物，包括其单一对映体、
对映体混合物、非对映体混合物或同位素变型；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前
药。
映体混合物、非对映体混合物或同位素变型；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药。 [0260] 在又一个实施方案中，本文提供的是用于延缓受试者的胃排空的方法，包括向所
述受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物，例如 式I的化合物，包括其单一对映体、
对映体混合物、非对映体混合物或同位素变型；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前
药。
[0261] 在又一个实施方案中，本文提供的是用于降低受试者的血浆胰高血糖素水平的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物，例如式I的化合物，包括其单
一对映体、对映体混合物、非对映体混合物或同位素变型；或其药学上可接受的盐、溶剂化
物或其前药。
一对映体、对映体混合物、非对映体混合物或同位素变型；或其药学上可接受的盐、溶剂化
物或其前药。
[0262] 在又一个实施方案中，本文提供的是用于抑制受试者的膳食胰高血糖素分泌的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物，例如式I的化合物，包括其单
一对映体、对映体混合物、非对映体混合物或同位素变型；或其药学上可接受的盐、溶剂化
物或其前药。
一对映体、对映体混合物、非对映体混合物或同位素变型；或其药学上可接受的盐、溶剂化
物或其前药。
[0263] 在又一个实施方案中，本文提供的是用于降低受试者的食物摄取的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物，例如式I的化合物，包括其单一对映体、
对映体混合物、非对映体混合物或同位素变型；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前
药。
对映体混合物、非对映体混合物或同位素变型；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前
药。
[0264] 在又一个实施方案中，本文提供的是用于降低受试者的食欲的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物，例如式I的化合物，包括其单一对映体、对映
体混合物、非对映体混合物或同位素变型；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药。
体混合物、非对映体混合物或同位素变型；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药。
[0265] 在又一个实施方案中，本文提供的是用于治疗或预防受试者的肥胖症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物，例如式I的化合物，包括其单一
对映体、对映体混合物、非对映体混合物或同位素变型；或其药学上可接受的盐、溶剂化物
或其前药。
对映体、对映体混合物、非对映体混合物或同位素变型；或其药学上可接受的盐、溶剂化物
或其前药。
[0266] 在又一个实施方案中，本文提供的是用于治疗或预防受试者的高脂血症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的本文公开的化 合物，例如式I的化合物，包括其单
一对映体、对映体混合物、非对映体混合物或同位素变型；或其药学上可接受的盐、溶剂化
物或其前药。
一对映体、对映体混合物、非对映体混合物或同位素变型；或其药学上可接受的盐、溶剂化
物或其前药。
[0267] 在再一个实施方案中，本文提供的是用于治疗或预防受试者的心血管疾病的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物，例如式I的化合物，包括其
单一对映体、对映体混合物、非对映体混合物或同位素变型；或其药学上可接受的盐、溶剂
化物或其前药。
单一对映体、对映体混合物、非对映体混合物或同位素变型；或其药学上可接受的盐、溶剂
化物或其前药。
[0268] 在一个实施方案中，所述受试者是哺乳动物。在另一个实施方案中，所述受试者是人。取决于待治疗的疾病和受试者的疾患，本文提供的化合物或组合物可通过口服、胃肠外
(例如，肌内、腹膜内、静脉内、ICV、池内注射或输注、皮下注射或植入物)、吸入、鼻、阴道、直肠、舌下或局部(例如，经皮或区域性)施用途径进行施用并且可单独或与适用于每种施
用途径的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物一起配制在适合的剂量单位中。还提供的是
贮库制剂中的本文提供的化合物或组合物的施用，在预定的时间段内释放该贮库制剂中的
活性成分。
(例如，肌内、腹膜内、静脉内、ICV、池内注射或输注、皮下注射或植入物)、吸入、鼻、阴道、直肠、舌下或局部(例如，经皮或区域性)施用途径进行施用并且可单独或与适用于每种施
用途径的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物一起配制在适合的剂量单位中。还提供的是
贮库制剂中的本文提供的化合物或组合物的施用，在预定的时间段内释放该贮库制剂中的
活性成分。
[0269] 在治疗、预防或改善本文所述的疾患、病症或疾病的一种或多种症状中，适当的剂量水平一般为约0.001至100mg/kg患者体重每天(mg/kg每天)、约0.01至约75mg/kg每
天、约0.1至约50mg/kg每天、约0.5至约25mg/kg每天或约1至约20mg/kg每天，其可以
单个或多个剂量施用。在此范围内，剂量可以是0.005至0.05、0.05至0.5或0.5至5.0、
1至15、1至20或1至50mg/kg每天。在某些实施方案中，剂量水平为约0.001至100mg/
kg每天。在某些实施方案中，剂量水平为约0.01至约75mg/kg每天。在某些实施方案中，
剂量水平为约0.1至约50mg/kg每天。在某些实施方案中，剂量水平为约0.5至约25mg/kg
每天。在某些实施方案中，剂量水平为约1至约20mg/kg每天。
天、约0.1至约50mg/kg每天、约0.5至约25mg/kg每天或约1至约20mg/kg每天，其可以
单个或多个剂量施用。在此范围内，剂量可以是0.005至0.05、0.05至0.5或0.5至5.0、
1至15、1至20或1至50mg/kg每天。在某些实施方案中，剂量水平为约0.001至100mg/
kg每天。在某些实施方案中，剂量水平为约0.01至约75mg/kg每天。在某些实施方案中，
剂量水平为约0.1至约50mg/kg每天。在某些实施方案中，剂量水平为约0.5至约25mg/kg
每天。在某些实施方案中，剂量水平为约1至约20mg/kg每天。
[0270] 对于口服施用，药物组合物可以含有1.0至1,000mg的活性成分、特别是约1、约5、约10、约15、约20、约25、约50、约75、约100、约150、约200、约250、约300、约400、约
500、约600、约750、约800、约900和约1,000mg的活性成分的片剂的形式提供，用于向待治
疗的患者症状性调节剂量。组合物按1至4次每天(包括一次、两次、三次和四次每天)的
方案来施用。在某些实施方案中，组合物可以每次治疗1-3片的方案来施用。
500、约600、约750、约800、约900和约1,000mg的活性成分的片剂的形式提供，用于向待治
疗的患者症状性调节剂量。组合物按1至4次每天(包括一次、两次、三次和四次每天)的
方案来施用。在某些实施方案中，组合物可以每次治疗1-3片的方案来施用。
[0271] 然而，应理解，对于任何特定患者的具体剂量水平和给药频率可以是不同的且将取决于多种因素，包括所用的具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用长度、年龄、
体重、一般健康、性别、饮食、施用方式和时间、排泄速率、药物联合、特定疾患的严重度和经历治疗的主体。
体重、一般健康、性别、饮食、施用方式和时间、排泄速率、药物联合、特定疾患的严重度和经历治疗的主体。
[0272] 在某些实施方案中，本文提供的化合物是非肽GLP-1激动剂。在某些实施方案中，本文提供的化合物是非肽GLP-1部分激动剂。在某些实施方案中，本文提供的化合物是非
肽GLP-1敏化剂。在某些实施方案中，本文提供的化合物是GLP-1受体而不是GLP-2或高
血糖素受体的选择性激动剂。
肽GLP-1敏化剂。在某些实施方案中，本文提供的化合物是GLP-1受体而不是GLP-2或高
血糖素受体的选择性激动剂。
[0273] 在某些实施方案中，本文提供的化合物活化GLP-1受体。在某些实施方案中，本文提供的化合物活化GLP-1受体而不与GLP-1竞争。在某些实施方案中，本文提供的化合物活
化GLP-1受体而不与天然GLP-1竞争。在某些实施方案中，本文提供的化合物活化GLP-1受
体而不在竞争结合测定中与GLP-1竞争。在某些实施方案中，本文提供的化合物活化GLP-1
受体而不在竞争结合测定中与天然GLP-1竞争。
化GLP-1受体而不与天然GLP-1竞争。在某些实施方案中，本文提供的化合物活化GLP-1受
体而不在竞争结合测定中与GLP-1竞争。在某些实施方案中，本文提供的化合物活化GLP-1
受体而不在竞争结合测定中与天然GLP-1竞争。
[0274] 在某些实施方案中，本文提供的化合物活化人GLP-1受体。在某些实施方案中，本文提供的化合物活化人GLP-1受体而不与人GLP-1竞争。在某些实施方案中，本文提供的
化合物活化人GLP-1 受体而不与天然人GLP-1竞争。在某些实施方案中，本文提供的化合
物活化人GLP-1受体而不在竞争结合测定中与人GLP-1竞争。在某些实施方案中，本文提
供的化合物活化人GLP-1受体而不在竞争结合测定中与天然人GLP-1竞争。
化合物活化人GLP-1 受体而不与天然人GLP-1竞争。在某些实施方案中，本文提供的化合
物活化人GLP-1受体而不在竞争结合测定中与人GLP-1竞争。在某些实施方案中，本文提
供的化合物活化人GLP-1受体而不在竞争结合测定中与天然人GLP-1竞争。
[0275] 组合物和施用途径:
[0276] 在另一方面，本发明提供了药物组合物(即，制剂)。药物组合物可包含与至少一个药学上可接受的赋形剂或载体掺混的式(I’)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XV)或其任何亚属中的任一个的化合物(包括这些式或
其任何亚属内的任何种类)。通常，组合物包含至少两种药学上可接受的赋形剂或载体。
其任何亚属内的任何种类)。通常，组合物包含至少两种药学上可接受的赋形剂或载体。
[0277] 尽管本发明的组合物和方法将通常人患者的治疗，但是它们还可用于兽医学以治疗类似或相同的疾病。组合物可例如用于治疗哺乳动物，包括但不限于灵长类动物和家养
哺乳动物。本发明的组合物包括一种或多种化合物的几何异构体和旋光异构体，其中每种
化合物是异构体的外消旋混合物或一种或多种纯化异构体。
哺乳动物。本发明的组合物包括一种或多种化合物的几何异构体和旋光异构体，其中每种
化合物是异构体的外消旋混合物或一种或多种纯化异构体。
[0278] 适合用于本发明的药物组合物包括其中活性成分以实现预期目的有效量包含的组合物。有效量的确定在本领域技术人员的能力范围内，尤其鉴于本文提供的详细公开。
[0279] 适合的赋形剂是本领域技术人员熟知的，并且本文提供适合的赋形剂的非限定性实例。特定赋形剂是否适用于掺入药物组合物或剂型中取决于本领域熟知的多种因素，包
括但不限于施用方法。例如，口服剂型例如片剂可包含不适合用于胃肠外剂型的赋形剂。特
定赋形剂的适合性还可取决于剂型中的具体活性成分。例如，一些赋形剂例如乳糖或当暴
露于水时可加速活性成分的分解。包含伯胺或仲胺的活性成分对此类加速分解特别敏感。
因此，本文提供的是含有极少量(如果有的话)的乳糖其它单-或二-糖的药物组合物和
剂型。如本文所用 的，术语“不含乳糖”意指不足以大幅度增加活性成分的降解速率的存
在(如果有的话)的乳糖的量。在一个实施方案中，不含乳糖组合物包含本文提供的活性
成分、粘合剂/填充剂、和润滑剂。在另一个实施方案中，不含乳糖剂型包含活性成分、微晶纤维素、预胶凝淀粉和硬脂酸镁。
括但不限于施用方法。例如，口服剂型例如片剂可包含不适合用于胃肠外剂型的赋形剂。特
定赋形剂的适合性还可取决于剂型中的具体活性成分。例如，一些赋形剂例如乳糖或当暴
露于水时可加速活性成分的分解。包含伯胺或仲胺的活性成分对此类加速分解特别敏感。
因此，本文提供的是含有极少量(如果有的话)的乳糖其它单-或二-糖的药物组合物和
剂型。如本文所用 的，术语“不含乳糖”意指不足以大幅度增加活性成分的降解速率的存
在(如果有的话)的乳糖的量。在一个实施方案中，不含乳糖组合物包含本文提供的活性
成分、粘合剂/填充剂、和润滑剂。在另一个实施方案中，不含乳糖剂型包含活性成分、微晶纤维素、预胶凝淀粉和硬脂酸镁。
[0280] 本文提供的化合物可单独施用与一种或多种本文提供的其它化合物联合施用。包含本文提供的化合物，例如式I的化合物(包括其单一对映体、外消旋混合物、非对映
体混合物或同位素变型；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药)的药物组合物可
被配制在用于口服、胃肠外和局部施用的各种剂型中。药物组合物还可被配制成调节释
放剂型，包括延时释放、缓慢释放、延长释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、加速释放、快速释放、靶向释放、程序化释放和胃潴留剂型。这些剂型可根据本领域技术人员已知的常
规方法和技术来制备(参见，Remington:The Science and Practice of Pharmacy，同
上；Modified-Release Drug Delivery Technology，第2版；Rathbone等人编著；Marcel
Dekker，Inc.：New York,NY,2008)。
体混合物或同位素变型；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药)的药物组合物可
被配制在用于口服、胃肠外和局部施用的各种剂型中。药物组合物还可被配制成调节释
放剂型，包括延时释放、缓慢释放、延长释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、加速释放、快速释放、靶向释放、程序化释放和胃潴留剂型。这些剂型可根据本领域技术人员已知的常
规方法和技术来制备(参见，Remington:The Science and Practice of Pharmacy，同
上；Modified-Release Drug Delivery Technology，第2版；Rathbone等人编著；Marcel
Dekker，Inc.：New York,NY,2008)。
[0281] 在一个实施方案中，在用于口服施用的剂型中提供药物组合物，所述剂型包含本文提供的化合物，例如式I的化合物(包括其单一对映体、外消旋混合物、非对映体混合物
或同位素变型；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药)；和一种或多种药学上可接受
的赋形剂或载体。
或同位素变型；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药)；和一种或多种药学上可接受
的赋形剂或载体。
[0282] 在另一个实施方案中，在用于胃肠外施用的剂型中提供药物组合物，所述剂型包含本文提供的化合物，例如式I的化合物(包括其单一对映体、外消旋混合物、非对映体混
合物或同位素变型；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药)；和一种或多种药学上可
接受的赋形剂或载体。
合物或同位素变型；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药)；和一种或多种药学上可
接受的赋形剂或载体。
[0283] 在又一个实施方案中，在用于局部施用的剂型中提供药物组合 物，所述剂型包含本文提供的化合物，例如式I的化合物(包括其单一对映体、外消旋混合物、非对映体混合
物或同位素变型；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药)；和一种或多种药学上可接
受的赋形剂或载体。
物或同位素变型；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药)；和一种或多种药学上可接
受的赋形剂或载体。
[0284] 本文提供的药物组合物可以单位剂量形式或多剂量形式提供。本文所用的单位剂量形式是指适用于向人和动物受试者施用且如本领域已知的那样单独地被包装的物理上
离散的单位。每个单位剂量含有足以产生预期疗效的预定量的活性成分，以及所需的药用
载体或赋形剂。单位剂型的实例包括安瓿、注射器和单独包装的片剂和胶囊。例如，在包装
的片剂或胶囊中，100mg单位剂量含有约100mg的活性成分。单位剂量形式可以其分数或倍
数施用。多剂量形式是包装在单个容器中以分离的单位剂量形式施用的多个相同的单位剂
量形式。多剂量形式的实例包括片剂或胶囊的小瓶、瓶或者品脱或加仑的瓶。
离散的单位。每个单位剂量含有足以产生预期疗效的预定量的活性成分，以及所需的药用
载体或赋形剂。单位剂型的实例包括安瓿、注射器和单独包装的片剂和胶囊。例如，在包装
的片剂或胶囊中，100mg单位剂量含有约100mg的活性成分。单位剂量形式可以其分数或倍
数施用。多剂量形式是包装在单个容器中以分离的单位剂量形式施用的多个相同的单位剂
量形式。多剂量形式的实例包括片剂或胶囊的小瓶、瓶或者品脱或加仑的瓶。
[0285] 本文提供的药物组合物可单次施用或以一定时间间隔多次施用。要理解的是，精确剂量和治疗持续时间可随待治疗的患者的年龄、体重和状况而变化，并且可使用已知的
测试方案或通过从体内或体外测试或诊断数据外推由经验确定。进一步要理解的是，对于
任何特定个体，具体给药方案应根据个体需要和施用制剂或监督制剂的施用的人的职业判
断随时间进行调节。
测试方案或通过从体内或体外测试或诊断数据外推由经验确定。进一步要理解的是，对于
任何特定个体，具体给药方案应根据个体需要和施用制剂或监督制剂的施用的人的职业判
断随时间进行调节。
[0286] 在某些实施方案中，本文提供的药物组合物被配制成胶囊，每粒胶囊包含100mg本文提供的化合物(活性成分)，例如，作为活性成分的式I的化合物(包括其单一对映体、
外消旋混合物、非对映体混合物或同位素变型；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前
药)；150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁。在某些实施方案中，胶囊通过填充标准两件
式硬明胶胶囊来制备，每粒胶囊具有粉状活性成分(100mg)、乳糖(150mg)、纤维素(50mg)
和硬脂酸镁(6mg)。
外消旋混合物、非对映体混合物或同位素变型；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前
药)；150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁。在某些实施方案中，胶囊通过填充标准两件
式硬明胶胶囊来制备，每粒胶囊具有粉状活性成分(100mg)、乳糖(150mg)、纤维素(50mg)
和硬脂酸镁(6mg)。
[0287] 在某些实施方案中，本文提供的药物组合物被配制成软胶囊胶 囊，每粒胶囊包含100mg本文提供的化合物(活性成分)，例如，作为活性成分的式I的化合物(包括其单一
对映体、外消旋混合物、非对映体混合物或同位素变型；或其药学上可接受的盐、溶剂化物
或其前药)；和可消化的油，在一个实施方案中，大豆油、棉子油或橄榄油。在某些实施方案中，软胶囊胶囊通过将活性成分在可消化的油中的混合物注入明胶以形成软明胶胶囊来制
备，每粒胶囊含有100毫克的活性成分。
对映体、外消旋混合物、非对映体混合物或同位素变型；或其药学上可接受的盐、溶剂化物
或其前药)；和可消化的油，在一个实施方案中，大豆油、棉子油或橄榄油。在某些实施方案中，软胶囊胶囊通过将活性成分在可消化的油中的混合物注入明胶以形成软明胶胶囊来制
备，每粒胶囊含有100毫克的活性成分。
[0288] 在某些实施方案中，本文提供的药物组合物被配制成片剂，每片包含100mg本文提供的化合物(活性成分)，例如，作为活性成分的式I的化合物(包括其单一对映体、外消
旋混合物、非对映体混合物或同位素变型；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药)；
0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。片剂可
通过本领域技术人员已知的任何方法来制备。
旋混合物、非对映体混合物或同位素变型；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药)；
0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。片剂可
通过本领域技术人员已知的任何方法来制备。
[0289] 在某些实施方案中，本文提供的药物组合物被配制成注射剂，其包含在10体积%的丙二醇中的11.5重量%的本文提供的化合物(活性成分)，例如作为活性成分的式I的
化合物(包括其单一对映体、外消旋混合物、非对映体混合物或同位素变型；或其药学上可
接受的盐、溶剂化物或其前药)。在某些实施方案中，注射剂可通过将1.5重量%的活性成
分搅拌于10体积%丙二醇中来制备。
化合物(包括其单一对映体、外消旋混合物、非对映体混合物或同位素变型；或其药学上可
接受的盐、溶剂化物或其前药)。在某些实施方案中，注射剂可通过将1.5重量%的活性成
分搅拌于10体积%丙二醇中来制备。
[0290] 在某些实施方案中，本文提供的药物组合物被配制成用于口服施用的混悬剂，每5mL混悬剂包含100mg极细的本文提供的化合物(活性成分)，例如作为活性成分的式I
的化合物(包括其单一对映体、外消旋混合物、非对映体混合物或同位素变型；或其药学上
可接受的盐、溶剂化物或其前药)；100mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨醇溶液
USP和0.025mL香草醛。
的化合物(包括其单一对映体、外消旋混合物、非对映体混合物或同位素变型；或其药学上
可接受的盐、溶剂化物或其前药)；100mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨醇溶液
USP和0.025mL香草醛。
[0291] A.口服施用
[0292] 用于口服施用的本文提供的药物组合物可以用于口服施用的固 体、半固体或液体剂型提供。如本文所用的，口服施用还包括颊、舌和舌下施用。适合的口服剂型包括但不
限于，片剂、fastmelt(速溶片)、咀嚼片、胶囊、糖衣丸(dragee)、丸剂、贴剂(strip)、锭剂(troche)、糖锭剂(lozenge)、软锭剂(pastille)、扁囊剂(cachet)、小丸(pellet)、含药口香糖(medicated chewing gum)、整装粉剂(bulk powder)、泡腾粉末或非泡腾粉末或颗粒、
口腔喷雾剂(oral mist)、溶液剂、乳剂、混悬剂、糯米纸囊剂(wafer)、撒剂(sprinkle)、酏剂和糖浆剂。除活性成分之外，药物组合物可含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形
剂、包括但不限于粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、湿润剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料迁移抑制剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、助悬剂和分散剂、防腐剂、溶剂、非水性液体、有机酸和二氧化碳源。
限于，片剂、fastmelt(速溶片)、咀嚼片、胶囊、糖衣丸(dragee)、丸剂、贴剂(strip)、锭剂(troche)、糖锭剂(lozenge)、软锭剂(pastille)、扁囊剂(cachet)、小丸(pellet)、含药口香糖(medicated chewing gum)、整装粉剂(bulk powder)、泡腾粉末或非泡腾粉末或颗粒、
口腔喷雾剂(oral mist)、溶液剂、乳剂、混悬剂、糯米纸囊剂(wafer)、撒剂(sprinkle)、酏剂和糖浆剂。除活性成分之外，药物组合物可含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形
剂、包括但不限于粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、湿润剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料迁移抑制剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、助悬剂和分散剂、防腐剂、溶剂、非水性液体、有机酸和二氧化碳源。
[0293] 粘合剂或制粒剂赋予片剂粘着性以确保片剂在压制后保持完整。适合的粘合剂或制粒剂包括但不限于，淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶凝淀粉(例如，STARCH
1500)；明胶；糖，例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然和合成胶，例如阿拉伯胶、海藻酸、藻酸盐、爱尔兰苔藓(Irish moss)提取物、panwar胶、印度胶、依莎贝果(isabgol)
壳胶浆、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯比咯烷酮(PVP)、硅酸镁铝(Veegum)、落叶松
阿拉伯半乳聚糖、西黄蓍胶粉和瓜尔胶；纤维素，例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤
维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基
甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素，例如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、
AVICEL-PH-105(FMC Corp.,Marcus Hook,PA)；及其混合物。适合的填充剂包括但不限于，
滑石、碳酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、葡聚糖、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶凝淀粉及其混合物。粘合剂或填充剂在本文提供的药物组合物中的量取决于制剂类型，并
且是本领域技术人员可容易辨别的。粘合剂或填充剂可在本文提供的药物组合物以约50
至约99重量%存在。
1500)；明胶；糖，例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然和合成胶，例如阿拉伯胶、海藻酸、藻酸盐、爱尔兰苔藓(Irish moss)提取物、panwar胶、印度胶、依莎贝果(isabgol)
壳胶浆、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯比咯烷酮(PVP)、硅酸镁铝(Veegum)、落叶松
阿拉伯半乳聚糖、西黄蓍胶粉和瓜尔胶；纤维素，例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤
维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基
甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素，例如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、
AVICEL-PH-105(FMC Corp.,Marcus Hook,PA)；及其混合物。适合的填充剂包括但不限于，
滑石、碳酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、葡聚糖、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶凝淀粉及其混合物。粘合剂或填充剂在本文提供的药物组合物中的量取决于制剂类型，并
且是本领域技术人员可容易辨别的。粘合剂或填充剂可在本文提供的药物组合物以约50
至约99重量%存在。
[0294] 适合的稀释剂包括但不限于，磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、山梨醇、 蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉和粉状糖。某些稀释剂例如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖和肌醇，当以足够量存在时，可赋予一些允许通过咀嚼在口中崩解的压制片性质。此类压制片可用作咀嚼片。稀释剂在本文提供的药物组合物中的量随制剂类型而变化，并且是本领
域技术人员可容易辨别的。
域技术人员可容易辨别的。
[0295] 适合的崩解剂包括但不限于，琼脂；膨润土；纤维素，例如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木制品；天然海绵；阳离子交换树脂；海藻酸；胶，例如瓜尔胶和Veegum HV；桔浆；交联纤维素，例如交联羧甲纤维素；交联聚合物，例如交联聚维酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，例如羟基乙酸淀粉钠；波拉克林钾；淀粉，例如玉米淀粉，马铃薯淀粉、木薯淀粉和预胶凝淀粉；粘土；校准(align)；及其混合物。崩解剂在本文提供的药物组合物随制剂类型
而变化，并且是本领域技术人员可容易辨别的。崩解剂在本文提供的药物组合物随制剂类
型而变化，并且是本领域技术人员可容易辨别的。本文提供的药物组合物可包含约0.5至
约15重量%或约1至约5重量%的崩解剂。
而变化，并且是本领域技术人员可容易辨别的。崩解剂在本文提供的药物组合物随制剂类
型而变化，并且是本领域技术人员可容易辨别的。本文提供的药物组合物可包含约0.5至
约15重量%或约1至约5重量%的崩解剂。
[0296] 适合的润滑剂包括但不限于，硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻质矿物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇类，例如山嵛酸甘油酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；月桂基硫酸钠；
滑石；氢化植物油，包括花生油、棉子油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松属(lycopodium)；二氧化硅或硅胶，例
如 200(W.R.Grace Co.,Baltimore,MD) 和CAB-O- (Cabot Co.of
Boston,MA)；及其混合物。本文提供的药物组合物可包含约0.1至约5重量%的润滑剂。
滑石；氢化植物油，包括花生油、棉子油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松属(lycopodium)；二氧化硅或硅胶，例
如 200(W.R.Grace Co.,Baltimore,MD) 和CAB-O- (Cabot Co.of
Boston,MA)；及其混合物。本文提供的药物组合物可包含约0.1至约5重量%的润滑剂。
[0297] 适合的助流剂包括但不限于，胶体二氧化硅、CAB-O- (CabotCo.ofBoston,MA)和不含石棉的滑石。适合的着色剂包括但不限于，任何经批准的、经认定的水
溶性FD&C染料和悬浮于水合氧化铝上的水不溶性FD&C染料和色淀及其混合物。色淀是这
样的组合，即通过将水溶性染料吸附至重金属的水合氧化物而产生染料的不溶性 形式。适
合的调味剂包括但不限于，从植物例如水果提取的天然香料、以及产生令人愉快的味觉的
化合物的合成掺混物，例如胡椒薄荷(peppermint)和水杨酸甲酯。适合的甜味剂包括但不
限于，蔗糖、乳糖、甘露醇、糖浆、甘油和人造甜味剂，例如糖精和阿斯巴甜。适合的乳化剂包括但不限于，明胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、膨润土和表面活性剂，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯( 20)、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯80( 80)和三乙醇胺
油酸酯。适合的助悬剂和分散剂包括但不限于，羧甲基纤维素钠、果胶、西黄蓍胶、硅酸镁铝(Veegum)、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯比咯烷酮。适合的防腐
剂包括但不限于，甘油、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。适合的湿润剂包括但不限于，丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月
桂基醚。适合的溶剂包括但不限于，甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。适用于乳剂的非水性液体
包括但不限于，矿物油和棉子油。适合的有机酸包括但不限于，柠檬酸和酒石酸。适合的二
氧化碳源包括但不限于，碳酸氢钠和碳酸钠。
溶性FD&C染料和悬浮于水合氧化铝上的水不溶性FD&C染料和色淀及其混合物。色淀是这
样的组合，即通过将水溶性染料吸附至重金属的水合氧化物而产生染料的不溶性 形式。适
合的调味剂包括但不限于，从植物例如水果提取的天然香料、以及产生令人愉快的味觉的
化合物的合成掺混物，例如胡椒薄荷(peppermint)和水杨酸甲酯。适合的甜味剂包括但不
限于，蔗糖、乳糖、甘露醇、糖浆、甘油和人造甜味剂，例如糖精和阿斯巴甜。适合的乳化剂包括但不限于，明胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、膨润土和表面活性剂，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯( 20)、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯80( 80)和三乙醇胺
油酸酯。适合的助悬剂和分散剂包括但不限于，羧甲基纤维素钠、果胶、西黄蓍胶、硅酸镁铝(Veegum)、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯比咯烷酮。适合的防腐
剂包括但不限于，甘油、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。适合的湿润剂包括但不限于，丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月
桂基醚。适合的溶剂包括但不限于，甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。适用于乳剂的非水性液体
包括但不限于，矿物油和棉子油。适合的有机酸包括但不限于，柠檬酸和酒石酸。适合的二
氧化碳源包括但不限于，碳酸氢钠和碳酸钠。
[0298] 应理解的是，很多载体和赋形剂可用于多种功能，即使在同一制剂内。
[0299] 用于口服施用的本文提供的药物组合物可以压制片、模印片、咀嚼锭剂、速溶片、多层压制片或肠溶衣片、糖衣片或薄膜包衣片。肠溶衣片是用抵抗胃酸作用但溶解或崩解
于肠中、由此保护活性成分免遭胃酸性环境破坏的物质包衣的压制片。肠溶衣包括但不限
于，脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶、和醋酸邻苯二甲酸纤维素。糖衣片是由糖衣包围的压制片，其可以在掩盖令人不愉快的味道或气味方面以及在以防片剂氧化方面
是有益的。薄膜包衣片是由薄层或薄膜的水溶性材料覆盖的压制片。薄膜衣包括但不限于，
羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和醋酸邻苯二甲酸纤维素。薄膜衣赋予与
糖衣相同的广泛特性。多层压制片是由多于一个的压制循环制备的压制片，包括分层片和
包芯片(press-coated tablet)或干压包 衣片(dry-coated tablet)。
于肠中、由此保护活性成分免遭胃酸性环境破坏的物质包衣的压制片。肠溶衣包括但不限
于，脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶、和醋酸邻苯二甲酸纤维素。糖衣片是由糖衣包围的压制片，其可以在掩盖令人不愉快的味道或气味方面以及在以防片剂氧化方面
是有益的。薄膜包衣片是由薄层或薄膜的水溶性材料覆盖的压制片。薄膜衣包括但不限于，
羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和醋酸邻苯二甲酸纤维素。薄膜衣赋予与
糖衣相同的广泛特性。多层压制片是由多于一个的压制循环制备的压制片，包括分层片和
包芯片(press-coated tablet)或干压包 衣片(dry-coated tablet)。
[0300] 片剂剂型可由粉状、结晶或颗粒形式的活性成分单独地制备，或与一种或多种本文所述的载体或赋形剂(包括粘合剂、崩解剂、控制释放聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色
剂)组合地制备。调味剂和甜味剂尤其有用于咀嚼片和锭剂的形成。
剂)组合地制备。调味剂和甜味剂尤其有用于咀嚼片和锭剂的形成。
[0301] 用于口服施用的本文提供的药物组合物可以软或硬胶囊提供，其可由明胶、甲基纤维素、淀粉或藻酸钙制备。硬明胶胶囊，也称为干充填胶囊(DFC)，由两个部分租车，一个部分在另一个部分上滑动，因此完全封装活性成分。软弹性胶囊(SEC)是软的球形壳，例
如明胶壳，其通过加入甘油、山梨醇或类似多元醇而增塑。软胶囊壳可包含防腐剂以防止
微生物生长。适合的防腐剂是本文所述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，以及山梨
酸。本文提供的液体、半固体和固体剂型可被包囊在胶囊中。适合的液体和半固体剂型包
括碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液剂和混悬剂。含有此类溶液的胶囊可如美国专
利No.4,328,245；4,409,239和4,410,545中所述的那样被制备。胶囊还通过本领域技术
人员已知的那样被包衣以便调节或维持的活性成分的溶出。
如明胶壳，其通过加入甘油、山梨醇或类似多元醇而增塑。软胶囊壳可包含防腐剂以防止
微生物生长。适合的防腐剂是本文所述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，以及山梨
酸。本文提供的液体、半固体和固体剂型可被包囊在胶囊中。适合的液体和半固体剂型包
括碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液剂和混悬剂。含有此类溶液的胶囊可如美国专
利No.4,328,245；4,409,239和4,410,545中所述的那样被制备。胶囊还通过本领域技术
人员已知的那样被包衣以便调节或维持的活性成分的溶出。
[0302] 用于口服施用的本文提供的药物组合物可以液体和半固体剂型(包括乳剂、溶液剂、混悬剂、酏剂和糖浆)提供。乳剂是两相系统，其中一种液体以小球形式分散于整个另
一种液体中，其可以是水包油或油包水的。乳剂可包括药学上可接受的非水性液体或溶剂、
乳化剂和防腐剂。混悬剂可包括药学上可接受的助悬剂和防腐剂。水性醇溶液可包括药学
上可接受的乙缩醛，例如低级烷基醛的二(低级烷基)乙缩醛，例如，乙醛缩二乙醇；和具有
一个或多个羟基的水混溶性溶剂，例如丙二醇和乙醇。酏剂是澄清的甜味的水醇溶液。糖
浆剂是浓缩的糖(例如蔗糖)的水溶液，且还可含有防腐剂。对于液体剂型，例如聚乙二醇
中的溶液可用足够量的便于测量的药学上可接受的液体载体(例如水)稀释以用于施用。
一种液体中，其可以是水包油或油包水的。乳剂可包括药学上可接受的非水性液体或溶剂、
乳化剂和防腐剂。混悬剂可包括药学上可接受的助悬剂和防腐剂。水性醇溶液可包括药学
上可接受的乙缩醛，例如低级烷基醛的二(低级烷基)乙缩醛，例如，乙醛缩二乙醇；和具有
一个或多个羟基的水混溶性溶剂，例如丙二醇和乙醇。酏剂是澄清的甜味的水醇溶液。糖
浆剂是浓缩的糖(例如蔗糖)的水溶液，且还可含有防腐剂。对于液体剂型，例如聚乙二醇
中的溶液可用足够量的便于测量的药学上可接受的液体载体(例如水)稀释以用于施用。
[0303] 其它有用的液体和半固体剂型包括但不限于，含有本文提供的活性成分和二烷基化单-或多-烷撑二醇(包括1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四乙二醇
二甲醚、聚乙二醇-350-二甲基醚、聚乙二醇-550-二甲基醚、聚乙二醇-750-二甲基醚，其
中350、550和750是指聚乙二醇的近似平均分子量)的剂型。这些制剂还可包含一种或多
种抗氧化剂，例如丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素
E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨糖醇、磷酸、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸钠、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。
二甲醚、聚乙二醇-350-二甲基醚、聚乙二醇-550-二甲基醚、聚乙二醇-750-二甲基醚，其
中350、550和750是指聚乙二醇的近似平均分子量)的剂型。这些制剂还可包含一种或多
种抗氧化剂，例如丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素
E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨糖醇、磷酸、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸钠、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。
[0305] 用于口服施用的本文提供的药物组合物可以待复溶成液体剂型的非泡腾或泡腾的、颗粒和粉末的形式提供。非泡腾颗粒或粉末中所用的药学上可接受的载体和赋形剂可
包括稀释剂、甜味剂和湿润剂。泡腾颗粒或粉末中所用的药学上可接受的载体和赋形剂可
包括有机酸和二氧化碳源。
包括稀释剂、甜味剂和湿润剂。泡腾颗粒或粉末中所用的药学上可接受的载体和赋形剂可
包括有机酸和二氧化碳源。
[0306] 所有上述剂型中均可使用着色剂和调味剂。
[0307] 用于口服施用的本文提供的药物组合物可被配制成立即释放或调节释放剂型，包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序化释放形式。
[0308] B.胃肠外施用
[0309] 本文提供的药物组合物可通过注射、输注或植入进行胃肠外施用，以用于局部或全身施用。本文所述的胃肠外施用包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、颅内、肌内、滑膜内、膀胱内和皮下施用。
[0310] 用于胃肠外施用的本文提供的药物组合物可以适用于胃肠外施用的任何剂型(包括溶液剂、混悬剂、乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米系统以及注射之前适用于液体中的溶液剂或混悬剂的固体形式)配制。此类剂型可根据药物科学领域技术人员已知的常规方法
来制备(参见，Remington :The Science and Practice of Pharmacy，同上)。
来制备(参见，Remington :The Science and Practice of Pharmacy，同上)。
[0311] 预期用于胃肠外施用的药物组合物可包括一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂，包括但不限于水性媒介物、水混溶性媒介物、非水性媒介物、阻止微生物生长的抗微
生物剂或防腐剂、稳定剂、增溶剂、等渗剂(isotonic agent)、缓冲剂(buffering agent)、抗氧化剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、湿润剂或乳化剂、络合剂、掩蔽剂或螯合剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。
生物剂或防腐剂、稳定剂、增溶剂、等渗剂(isotonic agent)、缓冲剂(buffering agent)、抗氧化剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、湿润剂或乳化剂、络合剂、掩蔽剂或螯合剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。
[0312] 适合的水性媒介物包括但不限于，水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PB S)、氯化钠注射液、林格氏注射液、等渗右旋糖注射液、无菌水注射液、右旋糖和乳酸林格氏注
射液。适合的非水性媒介物包括但不限于，植物来源的不挥发性油、蓖麻油、玉米油、棉子
油、橄榄油、花生油、胡椒薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油和椰子油的中链甘油三酯、以及棕榈仁油。适合的水混溶性媒介物包括但不限于，乙醇、1,3-丁二
醇、液体聚乙二醇(例如，聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷
酮、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜。
射液。适合的非水性媒介物包括但不限于，植物来源的不挥发性油、蓖麻油、玉米油、棉子
油、橄榄油、花生油、胡椒薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油和椰子油的中链甘油三酯、以及棕榈仁油。适合的水混溶性媒介物包括但不限于，乙醇、1,3-丁二
醇、液体聚乙二醇(例如，聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷
酮、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜。
[0313] 适合的抗微生物剂或防腐剂包括但不限于，苯酚、甲酚、汞制剂、苯甲醇、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵(例如，苄索氯铵)、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、以及山梨酸。适合的等渗剂包括但不限于，氯化钠、甘油和右旋糖。适合的缓冲剂包括但不限于，磷酸盐和柠檬酸盐。适合的抗氧化剂是本文所述的抗氧化剂，包括
亚硫酸氢盐和焦亚硫酸钠。适合的局部麻醉剂包括但不限于，牙酸普鲁卡因。适合的助悬
剂和分散剂是本文所述的那些，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯比咯烷
酮。适 合的乳化剂是本文所述的那些，包括聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯
脱水山梨糖醇单油酸酯80和三乙醇胺油酸酯。适合的掩蔽剂或螯合剂包括但不限于EDTA。
适合的pH调节剂包括但不限于，氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。适合的络合剂包括但不限
于，环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精、和
磺基丁基醚7-β-环糊精( CyDex，Lenexa，KS)。
亚硫酸氢盐和焦亚硫酸钠。适合的局部麻醉剂包括但不限于，牙酸普鲁卡因。适合的助悬
剂和分散剂是本文所述的那些，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯比咯烷
酮。适 合的乳化剂是本文所述的那些，包括聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯
脱水山梨糖醇单油酸酯80和三乙醇胺油酸酯。适合的掩蔽剂或螯合剂包括但不限于EDTA。
适合的pH调节剂包括但不限于，氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。适合的络合剂包括但不限
于，环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精、和
磺基丁基醚7-β-环糊精( CyDex，Lenexa，KS)。
[0314] 当本文提供的药物组合物被配制用于多剂量施用时，多剂量胃肠外制剂必须含有抑菌或抑真菌浓度的抗微生物剂。如本领域已知与实施，所有胃肠外制剂必须是无菌的。
[0315] 在一个实施方案中，用于胃肠外施用的药物组合物以即用型无菌溶液形式提供。在另一个实施方案中，药物组合物以在使用之前用媒介物复溶的无菌可溶性干品形式(包
括冻干粉末和皮下片剂)提供。在又一个实施方案中，药物组合物以即用型无菌混悬剂形
式提供。在又一个实施方案中，药物组合物以在使用之前用媒介物复溶的无菌不可溶性干
品形式提供。在再一个实施方案中，药物组合物以即用型无菌乳剂形式提供。
括冻干粉末和皮下片剂)提供。在又一个实施方案中，药物组合物以即用型无菌混悬剂形
式提供。在又一个实施方案中，药物组合物以在使用之前用媒介物复溶的无菌不可溶性干
品形式提供。在再一个实施方案中，药物组合物以即用型无菌乳剂形式提供。
[0316] 用于胃肠外施用的本文提供的药物组合物可被配制成立即释放或调节释放剂型，包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序化释放形式。
[0317] 用于胃肠外施用的本文提供的药物组合物可被配制成混悬液、固体、半固体或触变性液体，以作为植入贮库施用。在一个实施方案中，本文提供的药物组合物分散于固态内
部基质中，其被在体液中不可溶但允许药物组合物中的活性成分扩散至其中的外部高分子
膜包围。
部基质中，其被在体液中不可溶但允许药物组合物中的活性成分扩散至其中的外部高分子
膜包围。
[0318] 适合的内部基质包括但不限于，聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸 乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水聚合物例如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇和交联的部分水
解的聚醋酸乙烯酯。
解的聚醋酸乙烯酯。
[0319] 适合的外部高分子膜包括但不限于，聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与醋酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二甲酸乙酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯/乙烯醇三聚物
和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。
和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。
[0320] C.局部施用
[0321] 本文提供的药物组合物可被局部施用至皮肤、孔口或粘膜。本文所用的局部施用包括皮(内)、结膜、角膜内、眼内、眼、耳、经皮、鼻、阴道、尿道、呼吸系统和直肠施用。 [0322] 本文提供的药物组合物可被配制在适用于局部施用以产生局部或全身效应的
任何剂型中，包括乳剂、溶液剂、混悬剂、霜剂、凝胶剂、水凝胶、软膏剂、撒粉(dusting powder)、敷料、酏剂、洗剂、混悬剂、酊剂、糊剂、泡沫剂、薄膜、气溶胶、灌洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带剂和皮肤贴剂。本文提供的药物组合物的局部制剂还可包含脂质体、胶束、微球、纳米系统及其混合物。
任何剂型中，包括乳剂、溶液剂、混悬剂、霜剂、凝胶剂、水凝胶、软膏剂、撒粉(dusting powder)、敷料、酏剂、洗剂、混悬剂、酊剂、糊剂、泡沫剂、薄膜、气溶胶、灌洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带剂和皮肤贴剂。本文提供的药物组合物的局部制剂还可包含脂质体、胶束、微球、纳米系统及其混合物。
[0323] 适用于本文提供的局部制剂的药学上可接受的载体和赋形剂包括但不限于，水性媒介物、水混溶性媒介物、非水性媒介物、阻止微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、增溶剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、湿润剂或乳化剂、络合剂、掩蔽剂或螯合剂、渗透促进剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、增稠剂和惰性气体。
[0324] 药物组合物还可通过电穿孔、离子导入法、超声透入法、超声促 渗法或显微针TM TM
或无针注射，例如POWDERJECT (Chiron Corp.，Emeryville,CA)和BIOJECT (Bioject
Medical Technologies Inc.，Tualatin，OR)来局部施用。
或无针注射，例如POWDERJECT (Chiron Corp.，Emeryville,CA)和BIOJECT (Bioject
Medical Technologies Inc.，Tualatin，OR)来局部施用。
[0325] 本文提供的药物组合物可以软膏剂、霜剂和凝胶的形式提供。适合的软膏剂媒介物包括油质性或烃媒介物，包括豚脂、苯甲酸豚脂、橄榄油、棉子油和其它油，白矿脂；可乳化或吸收媒介物，例如亲水性矿脂、硫酸羟基硬脂精和无水羊毛脂；水可移除性媒介物，
例如亲水性软膏剂；水溶性软膏剂媒介物，包括不同分子量的聚乙二醇；乳剂媒介物，油包
水(W/O)乳剂或水包油(O/W)乳剂，包括鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸(参
见，Remington:The Science and Practice of Pharmacy，同上)。这些媒介物是润肤剂
(emollient)但一般需要添加抗氧化剂和防腐剂。
例如亲水性软膏剂；水溶性软膏剂媒介物，包括不同分子量的聚乙二醇；乳剂媒介物，油包
水(W/O)乳剂或水包油(O/W)乳剂，包括鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸(参
见，Remington:The Science and Practice of Pharmacy，同上)。这些媒介物是润肤剂
(emollient)但一般需要添加抗氧化剂和防腐剂。
[0326] 适合的霜剂基质可以是水包油或油包水的。适合的霜剂媒介物可以是可水洗的，并且含有油相、乳化剂和水相。油相也称为“内”相，一般由矿脂和脂肪醇例如鲸蜡醇或硬
脂醇组成。水相的体积通常，但不一定，超过油相，并且一般含有保湿剂(humectant)。霜剂制剂中的乳化剂可以是非离子型、阴离子型、阳离子型或两性表面活性剂。
脂醇组成。水相的体积通常，但不一定，超过油相，并且一般含有保湿剂(humectant)。霜剂制剂中的乳化剂可以是非离子型、阴离子型、阳离子型或两性表面活性剂。
[0327] 凝胶是半固体的混悬型系统。单相凝胶含有大体均匀地分布于整个液体载体中的有机大分子。适合的胶凝剂包括但不限于，交联丙烯酸聚合物，例如卡波姆、羧基聚亚烷
基和 亲水聚合物，例如聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯
醇；纤维素聚合物，例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基纤维素；胶，例如西黄蓍胶和黄原胶；藻酸钠；和明胶。为了制备均
质胶，可以添加分散剂例如醇或甘油或可通过研磨、机械混合和/或搅拌使胶凝剂分散。
基和 亲水聚合物，例如聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯
醇；纤维素聚合物，例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基纤维素；胶，例如西黄蓍胶和黄原胶；藻酸钠；和明胶。为了制备均
质胶，可以添加分散剂例如醇或甘油或可通过研磨、机械混合和/或搅拌使胶凝剂分散。
[0328] 本文提供的药物组合物可以栓剂、阴道栓剂、杆剂(bougie)、泥敷剂(poultice)或泥罨剂(cataplasm)、糊剂、粉剂、敷料、霜剂、硬膏 剂、避孕药、软膏剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、棉塞(tampon)、凝胶剂、泡沫剂、喷雾剂或灌肠剂的形式经直肠、尿道、阴道或阴道周围施用。这些剂型可使用如在Remington :The Science and Practice of Pharmacy，同上
中所述的常规工艺来制备。
中所述的常规工艺来制备。
[0329] 直肠、尿道和阴道栓剂是用于插入身体孔口的固体，其在常温下是固态但在体温下熔化或软化以在孔口内部释放活性成分。用于直肠和阴道栓剂的药学上可接受的载体包
括基质或媒介物，例如硬化剂，其与本文提供的药物组合物一起配制时产生接近体温的熔
点；和本文所述的抗氧化剂，包括亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢钠。适合的媒介物包括但不限
于，可可脂(可可豆油)、甘油-明胶、碳蜡(聚乙二醇)、鲸蜡、石蜡、白色和黄色蜡、和脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的适当混合物，以及水凝胶，例如聚乙烯醇、甲基丙烯
酸羟乙酯和聚丙烯酸。还可使用各种媒介物的组合。直肠和阴道栓剂可通过压制或模制来
制备。直肠和阴道栓剂的典型重量为约2至约3g。
括基质或媒介物，例如硬化剂，其与本文提供的药物组合物一起配制时产生接近体温的熔
点；和本文所述的抗氧化剂，包括亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢钠。适合的媒介物包括但不限
于，可可脂(可可豆油)、甘油-明胶、碳蜡(聚乙二醇)、鲸蜡、石蜡、白色和黄色蜡、和脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的适当混合物，以及水凝胶，例如聚乙烯醇、甲基丙烯
酸羟乙酯和聚丙烯酸。还可使用各种媒介物的组合。直肠和阴道栓剂可通过压制或模制来
制备。直肠和阴道栓剂的典型重量为约2至约3g。
[0330] 本文提供的药物组合物可以溶液剂、混悬剂、软膏剂、乳剂、凝胶形成溶液(gel-forming solution)、溶液用粉剂、凝胶剂、眼用嵌入剂和植入剂的形式经眼施用。
[0331] 本文提供的药物组合物可经鼻内施用或通过吸入至呼吸道来施用。药物组合物可以气溶胶或溶液的形式提供，所述气溶胶或溶液使用加压容器、泵、喷雾器、雾化器(例
如利用电水动力学产生细雾的雾化器)或喷洒器来递送，单独地或与适合的推进剂例如
1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷组合。药物组合物还可以用于吹入的单独
的或与惰性载体例如乳糖或磷脂类组合的干粉、和滴鼻剂的形式提供。对于鼻内使用，粉末
可包含生物粘附剂，包括壳聚糖或环糊精。
如利用电水动力学产生细雾的雾化器)或喷洒器来递送，单独地或与适合的推进剂例如
1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷组合。药物组合物还可以用于吹入的单独
的或与惰性载体例如乳糖或磷脂类组合的干粉、和滴鼻剂的形式提供。对于鼻内使用，粉末
可包含生物粘附剂，包括壳聚糖或环糊精。
[0332] 在加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器中使用的溶液和混悬剂可被配制成含有乙醇、水性乙醇或适用于分散、增溶本文提供的活性成分或延长释放所述活性成分的选择
性试剂；作为溶剂的推进剂； 和/或表面活性剂，例如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸或低聚
乳酸。
性试剂；作为溶剂的推进剂； 和/或表面活性剂，例如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸或低聚
乳酸。
[0333] 本文提供的药物组合物可被微粒化成适合于经吸入递送的大小，例如约50微米或以下或约10微米或以下。此类大小的颗粒可使用本领域技术人员已知的研细方法例如
螺旋式射流研磨、流体床射流研磨、形成纳米粒的超临界流体处理、高压匀浆化或喷雾干燥
来制备。
螺旋式射流研磨、流体床射流研磨、形成纳米粒的超临界流体处理、高压匀浆化或喷雾干燥
来制备。
[0334] 吸入器或吹入器中所用的胶囊、泡罩(blister)和药筒(cartridge)可被配制成含有本文提供的药物组合物的粉末混合物；适合的粉末基质，例如乳糖或淀粉；和性能调
节剂(performance modifier)，例如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁。乳糖可以是无水的或
呈一水合物的形式。其它适合的赋形剂或载体包括但不限于，葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。用于吸入/鼻内施用的本文提供的药物组合物还可包含
适合的调味剂，例如薄荷醇和左薄荷醇；和/或甜味剂，例如糖精和糖精钠。
节剂(performance modifier)，例如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁。乳糖可以是无水的或
呈一水合物的形式。其它适合的赋形剂或载体包括但不限于，葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。用于吸入/鼻内施用的本文提供的药物组合物还可包含
适合的调味剂，例如薄荷醇和左薄荷醇；和/或甜味剂，例如糖精和糖精钠。
[0335] 用于局部施用的本文提供的药物组合物可被配制成立即释放或调节释放，包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序化释放。
[0336] D.调节释放
[0337] 本文提供的药物组合物可被配制成调节释放剂型。如本文所用的，术语“调节释放”是指其中当以相同途径释放时活性成分的释放速率或位置不同于即释剂型的剂型。调
节释放剂型包括但不限于，延时释放、缓慢释放、延长释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、加速释放和快速释放、靶向释放、程序化释放和胃潴留剂型。调节释放剂型中的药物组合物
可使用本领域技术人员已知的多种调节释放装置和方法来制备，包括但不限于骨架控制释
放装置、渗透控制释放装置、多微粒控制释放装置、离子交换树脂、肠溶衣、多层包衣、微球、脂质体及其组合。活性成分的释放速率还可通过改变活性成分的颗粒大小和多晶型物来调
节。
节释放剂型包括但不限于，延时释放、缓慢释放、延长释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、加速释放和快速释放、靶向释放、程序化释放和胃潴留剂型。调节释放剂型中的药物组合物
可使用本领域技术人员已知的多种调节释放装置和方法来制备，包括但不限于骨架控制释
放装置、渗透控制释放装置、多微粒控制释放装置、离子交换树脂、肠溶衣、多层包衣、微球、脂质体及其组合。活性成分的释放速率还可通过改变活性成分的颗粒大小和多晶型物来调
节。
[0338] 调节释放的实例包括但不限于，以下文献中描述的调节释放：美国专利 No.：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；
5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；
5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,958,458；5,972,891；5,980,945；
5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；
6,267,981；6,270,798；6,375,987；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；
6,623,756；6,699,500；6,793,936；6,827,947；6,902,742；6,958,161；7,255,876；
7,416,738；7,427,414；7,485,322；Bussemer 等 人，Crit.Rev.Ther.Drug Carrier
Syst.2001,18,433-458；Modified-Release Drug Delivery Technology， 第 2 版；
Rathbone 等 人 编 著；Marcel Dekker AG：2005；Maroni 等 人，Expert.Opin.Drug
Deliv.2005,2,855-871；Shi等人，Expert Opin.Drug Deliv.2005,2,1039-1058；Polymers in Drug Delivery；Ijeoma等人编著；CRC Press LLC：Boca Raton,FL,2006；Badawy等
人，J.Pharm.Sci.2007,9,948-959；Modified-Release Drug Delivery Technology，
同 上；Conway，Recent Pat.Drug Deliv.Formul.2008,2,1-8；Gazzaniga 等 人，Eur.
J.Pharm.Biopharm.2008,68,11-18；Nagarwal等人，Curr.Drug Deliv.2008,5,282-289；
Gallardo 等 人，Pharm.Dev.Technol.2008,13,413-423；Chrzanowski,AAPS
PharmSciTech.2008,9,635-638；Chrzanowski,AAPS PharmSciTech.2008,9,639-645；
Kalantzi等人，Recent Pat.Drug Deliv.Formul.2009,3,49-63；Saigal等人，Recent Pat.
Drug Deliv.Formul.2009,3,64-70；和Roy等人，J.Control Release 2009,134,74-80。
5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；
5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,958,458；5,972,891；5,980,945；
5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；
6,267,981；6,270,798；6,375,987；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；
6,623,756；6,699,500；6,793,936；6,827,947；6,902,742；6,958,161；7,255,876；
7,416,738；7,427,414；7,485,322；Bussemer 等 人，Crit.Rev.Ther.Drug Carrier
Syst.2001,18,433-458；Modified-Release Drug Delivery Technology， 第 2 版；
Rathbone 等 人 编 著；Marcel Dekker AG：2005；Maroni 等 人，Expert.Opin.Drug
Deliv.2005,2,855-871；Shi等人，Expert Opin.Drug Deliv.2005,2,1039-1058；Polymers in Drug Delivery；Ijeoma等人编著；CRC Press LLC：Boca Raton,FL,2006；Badawy等
人，J.Pharm.Sci.2007,9,948-959；Modified-Release Drug Delivery Technology，
同 上；Conway，Recent Pat.Drug Deliv.Formul.2008,2,1-8；Gazzaniga 等 人，Eur.
J.Pharm.Biopharm.2008,68,11-18；Nagarwal等人，Curr.Drug Deliv.2008,5,282-289；
Gallardo 等 人，Pharm.Dev.Technol.2008,13,413-423；Chrzanowski,AAPS
PharmSciTech.2008,9,635-638；Chrzanowski,AAPS PharmSciTech.2008,9,639-645；
Kalantzi等人，Recent Pat.Drug Deliv.Formul.2009,3,49-63；Saigal等人，Recent Pat.
Drug Deliv.Formul.2009,3,64-70；和Roy等人，J.Control Release 2009,134,74-80。
[0339] 1.骨架控制释放装置
[0340] 调节释放剂型中的本文提供的药物组合物可使用本领域技术人员已知的骨架控制释放装置来装配。参见，Takada等人，于Encyclopedia of Controlled Drug Delivery；
Mathiowitz编著；Wiley：1999；Vol2中。
Mathiowitz编著；Wiley：1999；Vol2中。
[0341] 在某些实施方案中，调节释放剂型中的本文提供的药物组合物使用溶蚀性骨架装置来配制，所述溶蚀性骨架装置是水可溶胀的、可溶蚀的或可溶的聚合物，包括但不限于合
成聚合物、和天然存在的聚合物和衍生物，例如多糖和蛋白质。
成聚合物、和天然存在的聚合物和衍生物，例如多糖和蛋白质。
[0342] 可用于形成溶蚀性骨架的材料包括但不限于，甲壳质、壳聚糖、葡聚糖和普鲁兰糖(pullulan)；瓜尔胶、阿拉伯胶、刺梧桐胶、刺槐豆胶、西黄蓍胶、角叉菜胶、印度胶、瓜尔胶、黄原胶和菌核胶；淀粉，例如糊精和麦芽糊精；亲水胶体，例如果胶；磷脂，例如
卵磷脂；藻酸盐；丙二醇藻酸盐；明胶；胶原；纤维素，例如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤
维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、醋
酸纤维素(CA)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、醋酸丁酸纤维素(CAB)、CAP、CAT、
羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、醋酸偏苯三酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAT)
和乙基羟乙基纤维素(EHEC)；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚醋酸乙烯酯；甘油脂肪酸
酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物( Rohm
America,Inc.,Piscataway,NJ)；聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)；聚乳酸；L-谷氨酸和
L-谷氨酸乙酯的共聚物；可降解型乳酸-乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羟基丁酸；和其它丙
烯酸衍生物，例如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯和甲基丙烯酸(三甲基氨基乙基)酯氯化物的均聚物和共聚
物。
卵磷脂；藻酸盐；丙二醇藻酸盐；明胶；胶原；纤维素，例如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤
维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、醋
酸纤维素(CA)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、醋酸丁酸纤维素(CAB)、CAP、CAT、
羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、醋酸偏苯三酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAT)
和乙基羟乙基纤维素(EHEC)；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚醋酸乙烯酯；甘油脂肪酸
酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物( Rohm
America,Inc.,Piscataway,NJ)；聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)；聚乳酸；L-谷氨酸和
L-谷氨酸乙酯的共聚物；可降解型乳酸-乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羟基丁酸；和其它丙
烯酸衍生物，例如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯和甲基丙烯酸(三甲基氨基乙基)酯氯化物的均聚物和共聚
物。
[0343] 在某些实施方案中，本文提供的药物组合物与非溶蚀性骨架装置一起配制。活性成分被溶解或分散于惰性骨架中并且一旦施用，就主要通过扩散穿过惰性骨架来释放。适
合用作非溶蚀性骨架装置的材料包括但不限于，不溶性塑料制品，例如聚乙烯、聚丙烯、聚
异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-聚甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚
物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、氯乙烯与醋酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯 二甲酸乙酯、丁基橡胶、表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯
/乙烯醇三聚物、乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙
酯、天然橡胶、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷和硅酮碳酸酯共聚物；亲水聚合物，例如乙基纤维素、醋酸纤维素、交聚维酮和交联的部分水解的聚醋酸乙烯酯；和脂肪化合物，例如巴西棕
榈蜡、微晶蜡和甘油三酯。
合用作非溶蚀性骨架装置的材料包括但不限于，不溶性塑料制品，例如聚乙烯、聚丙烯、聚
异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-聚甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚
物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、氯乙烯与醋酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯 二甲酸乙酯、丁基橡胶、表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯
/乙烯醇三聚物、乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙
酯、天然橡胶、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷和硅酮碳酸酯共聚物；亲水聚合物，例如乙基纤维素、醋酸纤维素、交聚维酮和交联的部分水解的聚醋酸乙烯酯；和脂肪化合物，例如巴西棕
榈蜡、微晶蜡和甘油三酯。
[0345] 调节释放剂型中的本文提供的药物组合物可通过本领域技术人员已知的方法来制备，包括直接压片、干法或湿法制粒后压片、和熔融制粒后压片。
[0346] 2.渗透控制释放装置
[0347] 调节释放剂型中的本文提供的药物组合物可使用渗透控制释放装置(包括但不限于单室系统、双室系统、非对称膜技术(AMT))和挤压核芯系统(ECS)来装配。一般而言，
此类装置具有至少两个组分：(a)含有活性成分的核芯；和(b)具有至少一个递送孔的半渗
透性膜，其包囊核芯。半渗透性膜控制水从水性使用环境至核芯的流入以便通过挤压穿过
递送孔引起药物释放。
此类装置具有至少两个组分：(a)含有活性成分的核芯；和(b)具有至少一个递送孔的半渗
透性膜，其包囊核芯。半渗透性膜控制水从水性使用环境至核芯的流入以便通过挤压穿过
递送孔引起药物释放。
[0348] 除活性成分之外，渗透装置的核芯任选地包括渗透剂，其产生水从使用环境运输到装置核芯中的驱动力。一类渗透性是水可溶胀的亲水聚合物，其还被称为“渗透压聚合物
(osmopolymer)”和“水凝胶”。适合的作为渗透剂的水可溶胀的亲水聚合物包括但不限于，亲水性乙烯基和丙烯酸聚合物，多糖例如藻酸钙、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙
二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙烯比咯烷
酮(PVP)、交联PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、具有疏水单体例如甲基丙烯酸甲酯和
醋酸乙烯酯 的PVA/PVP共聚物、含有大PEO嵌段的亲水性聚氨酯、交联羧甲基纤维素钠、角
叉菜胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维
素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)、藻酸钠、聚卡波菲、明胶、黄原胶和羟基乙酸淀粉钠。
(osmopolymer)”和“水凝胶”。适合的作为渗透剂的水可溶胀的亲水聚合物包括但不限于，亲水性乙烯基和丙烯酸聚合物，多糖例如藻酸钙、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙
二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙烯比咯烷
酮(PVP)、交联PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、具有疏水单体例如甲基丙烯酸甲酯和
醋酸乙烯酯 的PVA/PVP共聚物、含有大PEO嵌段的亲水性聚氨酯、交联羧甲基纤维素钠、角
叉菜胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维
素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)、藻酸钠、聚卡波菲、明胶、黄原胶和羟基乙酸淀粉钠。
[0349] 其它类的渗透剂是酶原，其能够吸收水以影响跨过周围包衣的障壁的渗透压梯度。适合的酶原包括但不限于，无机盐，例如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、磷酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾和硫酸钠；糖，例如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麦芽糖、甘露糖、棉子糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇；有机酸，例如抗坏血酸、苯甲酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依他酸、谷氨酸、对甲苯磺酸、琥珀酸和酒石酸；脲；及其混合物。
[0350] 可采用不同溶出速率的渗透剂以影响初始将活性成分从剂型递送的速度。例如，TM
可使用无定形糖例如MANNOGEM EZ(SPI Pharma、Lewes,DE)提供在前几个小时期间更快的
递送以迅速产生预期疗效，并且逐渐地且不断地释放剩余量以在延长的时段维持治疗或预
防效应的预期水平。在这种情况下，以替换所代谢的和所排泄的活性成分的量的如此速率
释放活性成分。
可使用无定形糖例如MANNOGEM EZ(SPI Pharma、Lewes,DE)提供在前几个小时期间更快的
递送以迅速产生预期疗效，并且逐渐地且不断地释放剩余量以在延长的时段维持治疗或预
防效应的预期水平。在这种情况下，以替换所代谢的和所排泄的活性成分的量的如此速率
释放活性成分。
[0351] 核芯还可包括多种其它的本文所述的赋形剂和载体以增强剂型的性能或以促进稳定性或处理。
[0352] 可用于形成半渗透性膜的材料包括不同级别的丙烯酸酯类、乙烯基类、醚类、聚酰胺类、聚酯类和纤维素衍生物，其在生理学相关pH下是水可渗透的和水不溶的或对易感于
通过化学改造例如交联被赋予水不溶性。适合的可用于形成包衣的聚合物包括增塑、未增
塑和增强型醋酸纤维素(CA)、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、硝酸纤维素、醋酸丁酸纤维素(CAB)、CA氨基甲酸乙酯、CAP、CA氨基甲酸甲酯、CA琥珀酸酯、醋酸偏苯
三酸纤维素(CAT)、CA 二甲基氨基乙酸酯、CA碳酸乙酯、CA氯乙酸酯、CA草酸乙酯、CA磺
酸甲酯、CA磺酸丁酯、CA对甲苯磺酸酯、琼脂乙酸酯、直链淀粉三乙酸酯、β-葡聚糖乙酸
酯、β-葡聚糖三乙酸酯、乙醛二甲基乙酸酯、刺槐豆胶三乙酸酯、羟基化乙烯-乙酸乙烯
酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯酸)及酯和聚-(甲基丙烯酸)及酯和其共聚物、淀粉、、葡聚糖、糊精、壳聚糖、胶
原、明胶、聚烯烃类、聚醚类、聚砜类、聚醚砜类、聚苯乙烯、聚乙烯卤化物、聚乙烯酯和醚、天然蜡类和合成蜡类。
通过化学改造例如交联被赋予水不溶性。适合的可用于形成包衣的聚合物包括增塑、未增
塑和增强型醋酸纤维素(CA)、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、硝酸纤维素、醋酸丁酸纤维素(CAB)、CA氨基甲酸乙酯、CAP、CA氨基甲酸甲酯、CA琥珀酸酯、醋酸偏苯
三酸纤维素(CAT)、CA 二甲基氨基乙酸酯、CA碳酸乙酯、CA氯乙酸酯、CA草酸乙酯、CA磺
酸甲酯、CA磺酸丁酯、CA对甲苯磺酸酯、琼脂乙酸酯、直链淀粉三乙酸酯、β-葡聚糖乙酸
酯、β-葡聚糖三乙酸酯、乙醛二甲基乙酸酯、刺槐豆胶三乙酸酯、羟基化乙烯-乙酸乙烯
酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯酸)及酯和聚-(甲基丙烯酸)及酯和其共聚物、淀粉、、葡聚糖、糊精、壳聚糖、胶
原、明胶、聚烯烃类、聚醚类、聚砜类、聚醚砜类、聚苯乙烯、聚乙烯卤化物、聚乙烯酯和醚、天然蜡类和合成蜡类。
[0353] 半渗透性膜还可以是疏水性微孔膜，其中孔实质上用气体填充并且不被水性介质湿润，但对水蒸汽是可渗透的，如美国专利No.5,798,119中所公开的。此类疏水性但水蒸
汽可渗透性膜通常由以下组成：疏水性聚合物例如聚烯烃类、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚类、聚砜类、聚醚砜类、聚苯乙烯、聚乙烯卤化物、聚乙烯酯和醚、天然蜡类和合成蜡类。
汽可渗透性膜通常由以下组成：疏水性聚合物例如聚烯烃类、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚类、聚砜类、聚醚砜类、聚苯乙烯、聚乙烯卤化物、聚乙烯酯和醚、天然蜡类和合成蜡类。
[0354] 半渗透性膜上的递送孔可通过机械或激光钻孔在包衣后形成。递送孔还可通过一段水溶性材料溶蚀或通过在核芯的刻痕上的膜的较薄部分破裂而原位形成。此外，递送孔
可在包衣工艺期间形成，如在美国专利No.5,612,059和5,698,220中公开的类型的非对称
膜包衣的情况下。
可在包衣工艺期间形成，如在美国专利No.5,612,059和5,698,220中公开的类型的非对称
膜包衣的情况下。
[0355] 所释放的活性成分的总量和释放速率可实质上通过半渗透性膜的厚度和孔隙度、核芯的组成、以及递送孔的数量、大小和位置来调节。
[0356] 渗透控制释放剂型中的药物组合物还可包含额外的本文所述的常规赋形剂或载体以促进制剂的性能或处理。
[0357] 渗透控制释放剂型可根据本领域技术人员已知的常规方法和技术来制备。参见，Remington:The Science and Practice of Pharmacy， 同上；Santus和 Baker,J.
Controlled Release 1995,35,1-21；Verma 等 人，Drug Development and Industrial
Pharmacy 2000,26,695-708；和Verma等人，J.Controlled Release 2002,79,7-27。
Controlled Release 1995,35,1-21；Verma 等 人，Drug Development and Industrial
Pharmacy 2000,26,695-708；和Verma等人，J.Controlled Release 2002,79,7-27。
[0358] 在某些实施方案中，本文提供的药物组合物被配制成AMT控制释放剂型，其包含包衣核芯的非对称渗透膜，所述核芯包含活性成分和其它药学上可接受的赋形剂或载体。
参见，美国专利No.5,612,059和国际专利申请公布No.WO 2002/17918。AMT控制释放剂型
可根据本领域技术人员已知的常规方法和技术来制备，包括直接压片、干法制粒、湿法制粒
和浸渍包衣方法。
参见，美国专利No.5,612,059和国际专利申请公布No.WO 2002/17918。AMT控制释放剂型
可根据本领域技术人员已知的常规方法和技术来制备，包括直接压片、干法制粒、湿法制粒
和浸渍包衣方法。
[0359] 在某些实施方案中，本文提供的药物组合物被配制成ESC控制释放剂型，其包含包衣核芯的渗透膜，所述核芯包含活性成分和羟乙基纤维素和其它药学上可接受的赋形剂
或载体。
或载体。
[0360] 3.多微粒控制释放装置
[0361] 调节释放剂型中本文提供的药物组合物可被装配成多微粒控制释放装置，其包含大量颗粒、粒子或小丸，直径范围为约10μm至约3mm、约50μm至约2.5mm或约100μm至
约1mm。此类多微粒可通过本领域技术人员已知的工艺来制备，包括湿法和干法制粒、挤出
/滚圆、碾压(roller-compaction)、熔融-凝结和通过喷雾包衣种子核芯(seed core)。
参见，例如，Multiparticulate Oral Drug Delivery；Ghebre-Sellassie编著；Marcel
Dekker：1994；和Pharmaceutical Pelletization Technology；Ghebre-Sellassie编著；
Marcel Dekker：1989。
约1mm。此类多微粒可通过本领域技术人员已知的工艺来制备，包括湿法和干法制粒、挤出
/滚圆、碾压(roller-compaction)、熔融-凝结和通过喷雾包衣种子核芯(seed core)。
参见，例如，Multiparticulate Oral Drug Delivery；Ghebre-Sellassie编著；Marcel
Dekker：1994；和Pharmaceutical Pelletization Technology；Ghebre-Sellassie编著；
Marcel Dekker：1989。
[0362] 本文所述的其它赋形剂或载体可与药物组合物掺混以有助于处理和形成多微粒。所得颗粒自身可构成多微粒装置或可被各种形成薄膜材料(例如肠溶性聚合物、水可溶胀
的且水可溶的聚合物)包衣。多微粒还可被进一步处理成胶囊或片剂。
的且水可溶的聚合物)包衣。多微粒还可被进一步处理成胶囊或片剂。
[0363] 4.靶向递送
[0364] 本文提供的药物组合物还可被配制成靶向待治疗的受试者的特定组织、受体或体内其它区域，包括基于脂质体的、基于重新包封的红细胞的、和基于抗体的递送系统。实例
包括但不限于，于美国专利No.5,709,874；5,759,542；5,840,674；5,900,252；5,972,366；
5,985,307；6,004,534；6,039,975；6,048,736；6,060,082；6,071,495；6,120,751；
6,131,570；6,139,865；6,253,872；6,271,359；6,274,552；6,316,652；和7,169,410公开的那些。
包括但不限于，于美国专利No.5,709,874；5,759,542；5,840,674；5,900,252；5,972,366；
5,985,307；6,004,534；6,039,975；6,048,736；6,060,082；6,071,495；6,120,751；
6,131,570；6,139,865；6,253,872；6,271,359；6,274,552；6,316,652；和7,169,410公开的那些。
[0365] 治疗性组合：
[0366] 本发明的化合物可单独使用或与另一种治疗剂即额外治疗剂组合使用。本发明提供了治疗相关疾患或疾病的方法，通过向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的用于治
疗所述病症的治疗剂以及向同一受试者施用治疗有效量的本发明的调节剂，即本发明化合
物。治疗剂和调节剂可被“共施用”，即一起施用，作为单独的药物组合物或掺混在单一药物组合物中。所谓的“一起施用”治疗剂和调节剂还可分开地施用，包括在不同时间和以不同
的频率。调节剂可通过任何已知途径例如口服、静脉内、肌内、经鼻等来施用；且治疗剂还可通过任何常规途径来施用。在很多实施方案中，可口服施用调节剂和治疗剂中的至少一种
和任选两种。
疗所述病症的治疗剂以及向同一受试者施用治疗有效量的本发明的调节剂，即本发明化合
物。治疗剂和调节剂可被“共施用”，即一起施用，作为单独的药物组合物或掺混在单一药物组合物中。所谓的“一起施用”治疗剂和调节剂还可分开地施用，包括在不同时间和以不同
的频率。调节剂可通过任何已知途径例如口服、静脉内、肌内、经鼻等来施用；且治疗剂还可通过任何常规途径来施用。在很多实施方案中，可口服施用调节剂和治疗剂中的至少一种
和任选两种。
[0367] 如本文所用的，术语“以组合”包括使用超过一种的治疗(例如，一种或多种预防剂和/或治疗剂)。然而，使用术语“以组合”不限定其中向患有疾病或病症的受试者施用
治疗(例如，预防剂和/或治疗剂)的次序。可在向受试者施用第二治疗(例如，预防剂或
治疗剂)之前(例如，在施用第二治疗之前5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小
时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)、在施用第二治疗同时或在施用第二治疗后(例如，在施用第二治疗后5
分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4 周、5周、6周、8周或12周)施用第一治疗(例如，预防剂
或治疗剂例如本文所述的化合物)。本文也涵盖三重治疗。
治疗(例如，预防剂和/或治疗剂)的次序。可在向受试者施用第二治疗(例如，预防剂或
治疗剂)之前(例如，在施用第二治疗之前5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小
时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)、在施用第二治疗同时或在施用第二治疗后(例如，在施用第二治疗后5
分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4 周、5周、6周、8周或12周)施用第一治疗(例如，预防剂
或治疗剂例如本文所述的化合物)。本文也涵盖三重治疗。
[0368] 如本文所用的，术语“协同的”包括本文提供的化合物和另一种治疗(例如，预防剂或治疗剂)的组合，其已用于或目前正用于预防、治疗或控制疾患、病症或疾病，其比治
疗的累加效应更有效。治疗的组合(例如，预防剂或治疗剂的组合)的协同效应允许向患
有疾患、病症或疾病的受试者使用较低剂量的一种或多种治疗和/或以较低频率施用所述
治疗。利用较低剂量的治疗(例如，预防剂或治疗剂的组合)和/或以较低频率施用所述
治疗的能力降低与向受试者施用所述治疗相关的毒性，而不降低所述治疗在预防、治疗或
控制疾患、病症或疾病的效力)。此外，协同效应可导致试剂在预防、治疗或控制疾患、病症或疾病中的效力提高。最后，治疗的组合(例如，预防剂或治疗剂的组合)的协同效应可避
免或降低不利或不需要的与使用单独治疗相关的副作用。
疗的累加效应更有效。治疗的组合(例如，预防剂或治疗剂的组合)的协同效应允许向患
有疾患、病症或疾病的受试者使用较低剂量的一种或多种治疗和/或以较低频率施用所述
治疗。利用较低剂量的治疗(例如，预防剂或治疗剂的组合)和/或以较低频率施用所述
治疗的能力降低与向受试者施用所述治疗相关的毒性，而不降低所述治疗在预防、治疗或
控制疾患、病症或疾病的效力)。此外，协同效应可导致试剂在预防、治疗或控制疾患、病症或疾病中的效力提高。最后，治疗的组合(例如，预防剂或治疗剂的组合)的协同效应可避
免或降低不利或不需要的与使用单独治疗相关的副作用。
[0369] 本文提供的化合物可与另一种治疗剂组合或交替施用，所述另一种治疗剂例如抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖症或食欲调节剂、抗高血压剂、HDL增加剂、胆固醇吸收调节剂、凝血酶抑制剂、醛固酮抑制剂、血小板聚集抑制剂、雌激素、睾酮、选择性雌激素受体调节
剂、选择性雄激素受体调节剂、化疗剂和/或5-HT3或5-HT4受体调节剂。在组合疗法中，一
起施用有效剂量的两种或更多种试剂，而在交替或序贯-步骤治疗中，依次或相继施用有
效剂量的每一种试剂。所给剂量将取决于药物的吸收、失活和排泄速率以及本领域技术人
员已知的群体因素。要认识到，剂量值也可随带减轻的疾患的严重度而变化。要进一步理
解的是，对于任何特定受试者，具体给药方案和时间表应根据个体需要和施用组合物或监
督组合物的施用的人的职业判断随时间进行调节。
剂、选择性雄激素受体调节剂、化疗剂和/或5-HT3或5-HT4受体调节剂。在组合疗法中，一
起施用有效剂量的两种或更多种试剂，而在交替或序贯-步骤治疗中，依次或相继施用有
效剂量的每一种试剂。所给剂量将取决于药物的吸收、失活和排泄速率以及本领域技术人
员已知的群体因素。要认识到，剂量值也可随带减轻的疾患的严重度而变化。要进一步理
解的是，对于任何特定受试者，具体给药方案和时间表应根据个体需要和施用组合物或监
督组合物的施用的人的职业判断随时间进行调节。
[0370] 抗糖尿病剂的适合的实例包括但不限于，胰岛素，包括胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌剂，包括磺酰脲(例如，格列吡嗪、格 列本脲或格列美脲(amaryl))；促胰
岛素磺酰脲受体配体，包括美格列奈(例如，那格列奈或瑞格列奈)；胰岛素敏化剂，包括
蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂(例如，PTP-112)；GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制
剂，包括SB-517955、SB-4195052、SB-216763、N,N-57-05441或N,N-57-05445；RXR配体，
包括GW-0791或AGN-194204；钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，包括T-1095；糖原磷
酸化酶A抑制剂，包括BAY R3401；双胍类，包括二甲双胍；α-葡萄糖苷酶抑制剂，包括阿
卡波糖；GLP-1(高血糖素样肽-1)，包括GLP-1类似物和模拟物(例如，exendin-4，艾塞
TM
那肽(exenatide)(BYTTA )或利拉鲁肽)；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，包括DPP728、
LAF237(维格列汀(vildagliptin))、MK-0431、沙格列汀(saxagliptin)或GSK23A；AGE阻
滞剂；和噻唑烷酮衍生物，包括格列酮、匹格列酮、罗格列酮或(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三
氟甲基-苯基噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-2-羧酸或非格列酮
型PPAR-激动剂(例如，GI-262570)。
岛素磺酰脲受体配体，包括美格列奈(例如，那格列奈或瑞格列奈)；胰岛素敏化剂，包括
蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂(例如，PTP-112)；GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制
剂，包括SB-517955、SB-4195052、SB-216763、N,N-57-05441或N,N-57-05445；RXR配体，
包括GW-0791或AGN-194204；钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，包括T-1095；糖原磷
酸化酶A抑制剂，包括BAY R3401；双胍类，包括二甲双胍；α-葡萄糖苷酶抑制剂，包括阿
卡波糖；GLP-1(高血糖素样肽-1)，包括GLP-1类似物和模拟物(例如，exendin-4，艾塞
TM
那肽(exenatide)(BYTTA )或利拉鲁肽)；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，包括DPP728、
LAF237(维格列汀(vildagliptin))、MK-0431、沙格列汀(saxagliptin)或GSK23A；AGE阻
滞剂；和噻唑烷酮衍生物，包括格列酮、匹格列酮、罗格列酮或(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三
氟甲基-苯基噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2,3-二氢-1H-吲哚-2-羧酸或非格列酮
型PPAR-激动剂(例如，GI-262570)。
[0371] 抗肥胖症/食欲调节剂的适合的实例包括但不限于，苯丁胺、来普汀、溴麦角环肽、右旋安非他命、安非他命、芬氟拉明、右芬氟拉明、西布曲明、右芬氟拉明、马吲哚、芬特明、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、丁氨苯丙酮、托吡酯、安非拉酮、苄非他明、苯丙醇胺、依考匹泮、麻黄碱和伪麻黄碱以及大麻素受体拮抗剂。
[0372] 制备和实例:
[0373] 本发明化合物可使用本领域技术人员已知的方法、技术和材料来合成，例 如 在 March,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 第 4 版，(Wiley 1992)；Carey 和
Sundberg,ADVANCED ORGANIC CHEMISTY 第3版，Vols.A和B(Plenum 1992)，以及Green
和Wuts,PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS第2版(Wiley 1991)中所述。可
用于制备本发明化合物及其中间体的起始材料可商购自以下来源例如Aldrich Chemical
Co.(Milwaukee,Wis.)、Sigma Chemical Co.(St. Louis,Mo.)、Maybridge(Cornwall、
England)、Asinex(Winston-Salem,NC)、ChemBridge(San Diego,CA)、ChemDiv(San
Diego,CA)、SPEC S(Delft,The Netherlands)、Timtec(Newark,DE)，或作为另外的选择可
通过熟知的合成方法(参见，例如，Harrison等人，"Compendium of Synthetic Organic
Methods",Vols.1-8(John Wiley and Sons,1971-1996)；"Beilstein Handbook of
Organic Chemistry,"Beilstein Institute of Organic Chemistry,Frankfurt,Germany；
Feiser 等 人，"Reagents for Organic Synthesis,"Volumes 1-21,Wiley
Interscience；Trost 等 人，"Comprehensive Organic Synthesis,"Pergamon
Press,1991；"Theilheimer's Synthetic Methods of Organic Chemistry,"Volumes
1-45,Karger,1991；March,"Advanced Organic Chemistry,"Wiley Interscience,1991；
Larock"Comprehensive Organic Transformations,"VCH Publishers,1989；
Paquette,"Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis," 第 3 版，John
Wiley&Sons,1995)来制备。其它用于合成本发明化合物和/或及起始材料的方法或者在本
领域中描述或者对本领域技术人员而言是显而易见的。试剂和/或保护基的替代方案可记
载于上文提供的参考文献以及本领域技术人员熟知的其它汇编中。
Sundberg,ADVANCED ORGANIC CHEMISTY 第3版，Vols.A和B(Plenum 1992)，以及Green
和Wuts,PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS第2版(Wiley 1991)中所述。可
用于制备本发明化合物及其中间体的起始材料可商购自以下来源例如Aldrich Chemical
Co.(Milwaukee,Wis.)、Sigma Chemical Co.(St. Louis,Mo.)、Maybridge(Cornwall、
England)、Asinex(Winston-Salem,NC)、ChemBridge(San Diego,CA)、ChemDiv(San
Diego,CA)、SPEC S(Delft,The Netherlands)、Timtec(Newark,DE)，或作为另外的选择可
通过熟知的合成方法(参见，例如，Harrison等人，"Compendium of Synthetic Organic
Methods",Vols.1-8(John Wiley and Sons,1971-1996)；"Beilstein Handbook of
Organic Chemistry,"Beilstein Institute of Organic Chemistry,Frankfurt,Germany；
Feiser 等 人，"Reagents for Organic Synthesis,"Volumes 1-21,Wiley
Interscience；Trost 等 人，"Comprehensive Organic Synthesis,"Pergamon
Press,1991；"Theilheimer's Synthetic Methods of Organic Chemistry,"Volumes
1-45,Karger,1991；March,"Advanced Organic Chemistry,"Wiley Interscience,1991；
Larock"Comprehensive Organic Transformations,"VCH Publishers,1989；
Paquette,"Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis," 第 3 版，John
Wiley&Sons,1995)来制备。其它用于合成本发明化合物和/或及起始材料的方法或者在本
领域中描述或者对本领域技术人员而言是显而易见的。试剂和/或保护基的替代方案可记
载于上文提供的参考文献以及本领域技术人员熟知的其它汇编中。
[0374] 本发明化合物的制备可包括保护和脱保护(例如，形成和除去乙缩醛基团)的一个或多个步骤。用于选择适合的保护基的指导可记载于例如Greene&Wuts,"Protective
Groups in Organic Synthesis,"Wiley Interscience,1999中。此外，制备可包括各种纯
化，例如柱色谱法、快速色谱法、薄层色谱法(TLC)、重结晶、蒸馏、高压液相色谱法(HPLC)等。而且，也可使用化学领域中熟知的用于鉴定和定量化学反应产品的各种技术，例如质子
1 13
和碳-13核磁共振(H和 C NMR)、红外和紫外光谱法(IR和UV)、X射线结晶学、元素分析
(EA)、HPLC和质谱法(MS)。制备还可包括化学领域熟知的保护和脱保护、纯化以及鉴定和
定量的任何其它方法。
Groups in Organic Synthesis,"Wiley Interscience,1999中。此外，制备可包括各种纯
化，例如柱色谱法、快速色谱法、薄层色谱法(TLC)、重结晶、蒸馏、高压液相色谱法(HPLC)等。而且，也可使用化学领域中熟知的用于鉴定和定量化学反应产品的各种技术，例如质子
1 13
和碳-13核磁共振(H和 C NMR)、红外和紫外光谱法(IR和UV)、X射线结晶学、元素分析
(EA)、HPLC和质谱法(MS)。制备还可包括化学领域熟知的保护和脱保护、纯化以及鉴定和
定量的任何其它方法。
[0375] 本文提供的化合物可通过本领域普通技术人员已知的方法或根据本文描述的实施例制备、分离或获得。例如式I的化合物可如流程 I中所示制备。
[0376] 将化合物I-1任选地在自由基引发剂(例如，AIBN或BPO)存在下用溴化剂(例如，NBS)溴化以产生溴化合物I-2。将化合物I-2与N-亚苄基I-3偶联，其中将基团L1任
选在碱(例如，氢氧化钠或氢氧化钾)和/或相转移催化剂(例如，四丁基溴化铵)存在下
用适合保护基PG保护以形成化合物I-4。当L1是–COOH时，适合的PG基团包括但不限于，
甲基、乙基、叔丁基或苄基，且因此L1-PG分别是–COOCH3、–COOEt、–COO-tBu或–COOBn。
在酸性条件例如HCl/THF下的脱保护收获化合物I-5。然后通过适当化学将基团R4和/或
R5引入以形成化合物I-6，包括但不限于氨基烷基化、还原胺化、酰化、磺化、脲形成或氨基甲酸酯形成。
选在碱(例如，氢氧化钠或氢氧化钾)和/或相转移催化剂(例如，四丁基溴化铵)存在下
用适合保护基PG保护以形成化合物I-4。当L1是–COOH时，适合的PG基团包括但不限于，
甲基、乙基、叔丁基或苄基，且因此L1-PG分别是–COOCH3、–COOEt、–COO-tBu或–COOBn。
在酸性条件例如HCl/THF下的脱保护收获化合物I-5。然后通过适当化学将基团R4和/或
R5引入以形成化合物I-6，包括但不限于氨基烷基化、还原胺化、酰化、磺化、脲形成或氨基甲酸酯形成。
[0377] 为形成1,2,4-噁二唑衍生物，将化合物I-6用NH2OH处理以形成N-酰氧基脒I-7。然后将化合物I-7任选地在适合碱存在下用羧酸A-COOH的活化衍生物处理以得到N-酰氧
基脒I-8。该反应中羧酸A-COOH可任选地在适合碱例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或碳酸
氢钠存在下被试剂例如N,N'-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚
胺、1,1'-羰基二咪唑或二(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酸氯活化。作为另外的选择，也可
采用酰氯、酸酐或酰基咪唑。通过脱氢任选地在碱例如吡啶、N,N-二异丙基乙胺或四丁基氟
化铵存在下将N-酰氧基脒I-8环化以形成1,2,4-噁二唑I-9。但是，在一些实施方案中，
N-酰氧基脒I-8不需要被纯化或分离。在某些实施方案中，在单个连续步骤中进行酰化和
环化，即，在单步骤中由化合物I-7形成1,2,4-噁二唑I-9。也可根据Clapp,“1,2,3-和
1,2,4-噁二唑”，Comprehensive Heterocyclic Chemistry,Vol.6,Potts编辑；Pergamon
Press：1984；pp.366-391中描述的方法制备噁二唑I-9。然后将化合物I-9的保护基PG去
除以形成化合物I-10，其可在碱性、酸性或还原条件下完成，取决于L1和PG的化学结构。
例如，当L1是-COOH时，使用氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾水溶液实现脱保护。
基脒I-8。该反应中羧酸A-COOH可任选地在适合碱例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或碳酸
氢钠存在下被试剂例如N,N'-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚
胺、1,1'-羰基二咪唑或二(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酸氯活化。作为另外的选择，也可
采用酰氯、酸酐或酰基咪唑。通过脱氢任选地在碱例如吡啶、N,N-二异丙基乙胺或四丁基氟
化铵存在下将N-酰氧基脒I-8环化以形成1,2,4-噁二唑I-9。但是，在一些实施方案中，
N-酰氧基脒I-8不需要被纯化或分离。在某些实施方案中，在单个连续步骤中进行酰化和
环化，即，在单步骤中由化合物I-7形成1,2,4-噁二唑I-9。也可根据Clapp,“1,2,3-和
1,2,4-噁二唑”，Comprehensive Heterocyclic Chemistry,Vol.6,Potts编辑；Pergamon
Press：1984；pp.366-391中描述的方法制备噁二唑I-9。然后将化合物I-9的保护基PG去
除以形成化合物I-10，其可在碱性、酸性或还原条件下完成，取决于L1和PG的化学结构。
例如，当L1是-COOH时，使用氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾水溶液实现脱保护。
[0378] 流程I
[0379]
[0380] 可通过标准化学操作将本文提供的化合物转化成另一种类似化合物。这些化学操作对本领域技术人员而言是已知的并且包括但不限于(a)去除保护基(Greene和
Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第2版；John Wiley and Sons：New
York,1991)；(b)用伯胺或仲胺、硫醇或醇替换离去基团(例如，卤化物、甲磺酸酯或甲苯
磺酸酯)以分别形成仲胺或叔胺、硫醚或醚；(c)用异氰酸酯、酰氯(或其它活化羧酸衍生
物)、烷基芳基氯甲酸酯或磺酰氯处理伯胺和仲胺以提供相应的脲、酰胺、氨基甲酸酯或磺
酰胺；和(d)使用醛还原胺化伯胺和仲胺。
Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第2版；John Wiley and Sons：New
York,1991)；(b)用伯胺或仲胺、硫醇或醇替换离去基团(例如，卤化物、甲磺酸酯或甲苯
磺酸酯)以分别形成仲胺或叔胺、硫醚或醚；(c)用异氰酸酯、酰氯(或其它活化羧酸衍生
物)、烷基芳基氯甲酸酯或磺酰氯处理伯胺和仲胺以提供相应的脲、酰胺、氨基甲酸酯或磺
酰胺；和(d)使用醛还原胺化伯胺和仲胺。
[0381] 可通过制备型手性HPLC或通过不对称合成来制备标题化合物的对映体。作为立体选择性合成的例子，可如流程II所示制备式II-8 的化合物。用NH2OH处理化合物II-1
以形成N-酰氧基脒II-2。然后任选在适合碱存在下用羧酸A-COOH的活化衍生物处理化
合物II-2，并且通过脱氢环化以形成1,2,4-噁二唑衍生物II-3，如流程1中所述。然后在
本领域技术人员已知的标准Negishi偶联条件下将化合物II-3与3-碘-α-氨基酸衍生
物II-4偶联以形成苯基丙氨酸衍生物II-5。通常将反应在催化量(5%)的钯催化剂(例
如醋酸钯)和膦配体(10%，例如P(Otol)3)下、在适合的溶剂(例如DMF)中、在环境温度
(60°C)下进行。PG2在酸性或碱性条件例如吗啉/DMF下的脱保护收获化合物II-6。然
后通过适当化学引入基团R4和/或R5以形成化合物II-7包括但不限于氨基烷基化、还原
胺化、酰化、磺化、脲形成或氨基甲酸酯形成。最后在类似于流程1中所述的条件的碱性条
件下进行保护基PG1的去除。
以形成N-酰氧基脒II-2。然后任选在适合碱存在下用羧酸A-COOH的活化衍生物处理化
合物II-2，并且通过脱氢环化以形成1,2,4-噁二唑衍生物II-3，如流程1中所述。然后在
本领域技术人员已知的标准Negishi偶联条件下将化合物II-3与3-碘-α-氨基酸衍生
物II-4偶联以形成苯基丙氨酸衍生物II-5。通常将反应在催化量(5%)的钯催化剂(例
如醋酸钯)和膦配体(10%，例如P(Otol)3)下、在适合的溶剂(例如DMF)中、在环境温度
(60°C)下进行。PG2在酸性或碱性条件例如吗啉/DMF下的脱保护收获化合物II-6。然
后通过适当化学引入基团R4和/或R5以形成化合物II-7包括但不限于氨基烷基化、还原
胺化、酰化、磺化、脲形成或氨基甲酸酯形成。最后在类似于流程1中所述的条件的碱性条
件下进行保护基PG1的去除。
[0382] 流程
[0383]
[0384] 通过以下非限定性实施例来进一步理解本公开。
[0385] 如本文所用的，不管是否明确地定义特定缩写，这些方法、流程和实施例中使用的符号和规定均与同期合成文献例如Journal of the American Chemical Society或
Journal of Biological Chemistry中使用的 符号和规定一致。明确地，但不限于，可在实
施例和整个说明书中使用下列缩写：g(克)；mg(毫克)；mL(毫升)；μL(微升)；L(升)；
mM(毫克分子的)；μM(微克分子的)；Hz(赫兹)；MHz(兆赫)；mmol(毫摩尔)；eq.(当量)；
hr或hrs(小时)；min(分钟)；MS(质谱)；NMR(核磁共振)；ESI(电喷雾电离)；HPLC(高
效液相色谱或高压液相色谱)；TLC(薄层色谱)；Ac(乙酰基)；和AcO(乙酸根)；Bn(苄
基)；nBu(丁基)；tBu(叔丁基)；Boc(叔丁氧基羰基)；Et(乙基)；Fmoc(9H-芴-9-基甲
氧基羰基)；Me(甲基)；Ph(苯基)；Pr(丙基)；iPr(异丙基)；ACN(乙腈)；CDCl3(氘化
氯仿)；DCM(二氯甲烷)；DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；DME(二甲醚)；DMSO(二甲基亚砜)；
DMSO-d6(氘化二甲基亚砜)；EtOAc(乙酸乙酯)；Et2O(乙醚)；EtOH(乙醇)；MeOH(甲
醇)；PE(石油醚)；THF(四氢呋喃)；DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)；TEA或Et3N(三乙胺)；
AcOH(乙酸)；TFA(三氟乙酸)；BOP(苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-磷鎓
六氟磷酸盐)；HATU(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)；
TBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐)；DIPC(1,3-二异丙基
碳二亚胺)；BINAP(2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘基)；BPO(苯甲酰基过氧化物)；
EDCI(3-乙基-1(N,N-二甲基)氨基丙基碳二亚胺)；HOBt(羟基苯并三唑)；Pd2(dba)3(三
(二亚苄基丙酮)二钯(0))；NBS(N-溴琥珀酰亚胺)；和TBAB(四-正丁基溴化铵)。
Journal of Biological Chemistry中使用的 符号和规定一致。明确地，但不限于，可在实
施例和整个说明书中使用下列缩写：g(克)；mg(毫克)；mL(毫升)；μL(微升)；L(升)；
mM(毫克分子的)；μM(微克分子的)；Hz(赫兹)；MHz(兆赫)；mmol(毫摩尔)；eq.(当量)；
hr或hrs(小时)；min(分钟)；MS(质谱)；NMR(核磁共振)；ESI(电喷雾电离)；HPLC(高
效液相色谱或高压液相色谱)；TLC(薄层色谱)；Ac(乙酰基)；和AcO(乙酸根)；Bn(苄
基)；nBu(丁基)；tBu(叔丁基)；Boc(叔丁氧基羰基)；Et(乙基)；Fmoc(9H-芴-9-基甲
氧基羰基)；Me(甲基)；Ph(苯基)；Pr(丙基)；iPr(异丙基)；ACN(乙腈)；CDCl3(氘化
氯仿)；DCM(二氯甲烷)；DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；DME(二甲醚)；DMSO(二甲基亚砜)；
DMSO-d6(氘化二甲基亚砜)；EtOAc(乙酸乙酯)；Et2O(乙醚)；EtOH(乙醇)；MeOH(甲
醇)；PE(石油醚)；THF(四氢呋喃)；DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)；TEA或Et3N(三乙胺)；
AcOH(乙酸)；TFA(三氟乙酸)；BOP(苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-磷鎓
六氟磷酸盐)；HATU(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)；
TBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐)；DIPC(1,3-二异丙基
碳二亚胺)；BINAP(2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘基)；BPO(苯甲酰基过氧化物)；
EDCI(3-乙基-1(N,N-二甲基)氨基丙基碳二亚胺)；HOBt(羟基苯并三唑)；Pd2(dba)3(三
(二亚苄基丙酮)二钯(0))；NBS(N-溴琥珀酰亚胺)；和TBAB(四-正丁基溴化铵)。
[0386] 对于所有下列实施例，可利用本领域技术人员已知的标准后处理和纯化方法。除非另有指出，所有温度以℃(摄氏度)表示。所有反应在室温下进行，除非另有说明。本文
的合成方法意图通过使用具体实施例来示例可适用的化学并且不只是本公开的范围。
的合成方法意图通过使用具体实施例来示例可适用的化学并且不只是本公开的范围。
[0387] 方法A
[0388] 实 施 例 1：3-{4-[5-(4- 叔 丁 氧 基 羰 基 氨 基 - 苯 基 )-[1,2,4]噁 二唑-3-基]-3-氟-苯基}-2-[(5-对甲苯基-呋喃-2-羰基)-氨基]-丙酸6
[0389]
[0390] 步骤A.4-溴甲基-2-氟-苄腈.向2-氟-4-甲基苄腈(135.0g,1.0mol)和BPO(13.5g,0.06mol)在CHCl3(800mL)中的溶液分三批加入NBS(178.0g,1mol)。将混合物
在回流下搅拌4小时。冷却至室温后，将溶液倒入饱和NaHCO3水溶液并且用CH2Cl2萃取
(3×300mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以得到
为黄色粘稠液体的标题化合物(232g)，其不经进一步纯化而直接用于下一步骤。
在回流下搅拌4小时。冷却至室温后，将溶液倒入饱和NaHCO3水溶液并且用CH2Cl2萃取
(3×300mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以得到
为黄色粘稠液体的标题化合物(232g)，其不经进一步纯化而直接用于下一步骤。
[0391] 步骤B.2-氨基-3-(4-氰基-3-氟-苯基)-丙酸乙酯。在1.0L烧瓶中，用4-(溴甲基)-2-氟苄腈(232g)和K2CO3(276g,2mol)连续处理2-(二苯基亚甲基氨基)乙酸乙
酯(267g,1.0mol)和催化剂Bu4NBr(32g,0.1mol)在CH3CN(1000mL)中的混合物。然后将
混合物在室温搅拌24小时。过滤并且浓缩混合物以得到为黄色油的3-(4-氰基-3-氟苯
基)-2-(二苯基亚甲基氨基)丙酸乙酯(400g,100%收率)。将粗品用2MHCl(600mL)的
THF(400mL)溶液处理过夜，然后用EtOAc(3×200mL)萃取。将水相用饱和Na2CO3碱化至
pH10并且用EtOAc萃取(3×200mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并
且在减压下浓缩以收获标题化合物(153g，最后三步收率为65％)。将粗品不经进一步纯化
且直接用于下一步骤。
酯(267g,1.0mol)和催化剂Bu4NBr(32g,0.1mol)在CH3CN(1000mL)中的混合物。然后将
混合物在室温搅拌24小时。过滤并且浓缩混合物以得到为黄色油的3-(4-氰基-3-氟苯
基)-2-(二苯基亚甲基氨基)丙酸乙酯(400g,100%收率)。将粗品用2MHCl(600mL)的
THF(400mL)溶液处理过夜，然后用EtOAc(3×200mL)萃取。将水相用饱和Na2CO3碱化至
pH10并且用EtOAc萃取(3×200mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并
且在减压下浓缩以收获标题化合物(153g，最后三步收率为65％)。将粗品不经进一步纯化
且直接用于下一步骤。
[0392] 步骤C.3-(4-氰基-3-氟-苯基)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基-氨基)-丙酸乙酯。在0℃、在30min内将Fmoc-Cl(185g,0.72mol)的1,4-二噁烷(300mL)溶液缓慢
滴加至2-氨基-3-(4-氰基-3-氟苯基)丙酸乙酯(153g,0.65mol)和10%NaHCO3水溶液
(600mL)在1,4-二噁烷(300mL)中的溶液。将所得溶液在室温搅拌过夜。然后将溶液浓缩
并用EtOAc萃取(3×300mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减
压下浓缩以得到为黄色粘稠液体的标题化合物(304g, 100%收率)。将粗品不经进一步纯
化而直接用于下一步骤。
滴加至2-氨基-3-(4-氰基-3-氟苯基)丙酸乙酯(153g,0.65mol)和10%NaHCO3水溶液
(600mL)在1,4-二噁烷(300mL)中的溶液。将所得溶液在室温搅拌过夜。然后将溶液浓缩
并用EtOAc萃取(3×300mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减
压下浓缩以得到为黄色粘稠液体的标题化合物(304g, 100%收率)。将粗品不经进一步纯
化而直接用于下一步骤。
[0393] 步骤D.2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-[3-氟-4-(N-羟基甲脒基)苯基]丙酸乙酯。向1-(乙氧基羰基)-2-(4-氰基-3-氟苯基)乙基氨基甲酸(9H-芴-9-基)
甲酯(304g)和NaHCO3(214g,2.56mol)在干燥乙醇(4000mL)中的悬浮液加入盐酸羟胺
(180g,2.56mol)。将混合物在回流下搅拌8小时。然后将混合物在78℃下过滤并且弃去固
体。浓缩溶液并且通过柱色谱(PE/EtOAc,3/1)纯化粗品以得到为浅黄色固体的标题化合
物。
甲酯(304g)和NaHCO3(214g,2.56mol)在干燥乙醇(4000mL)中的悬浮液加入盐酸羟胺
(180g,2.56mol)。将混合物在回流下搅拌8小时。然后将混合物在78℃下过滤并且弃去固
体。浓缩溶液并且通过柱色谱(PE/EtOAc,3/1)纯化粗品以得到为浅黄色固体的标题化合
物。
[0394] 步 骤 E.3-{4-[5-(4- 叔 丁 氧 基 羰 基 氨 基 - 苯 基 )-[1,2,4] 噁 二唑-3-基]-3-氟-苯基}-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-丙酸乙酯。在0℃
下，在30min内将草酰氯(4.27mL,48.8mol)缓慢滴加至4-羧酸苯基氨基甲酸叔丁酯
(11.6g,48.8mol)和DMF(10.2mL)的溶液。将所得溶液搅拌2小时，然后浓缩以得到酰基
氯。将残余物在甲苯(50mL)中溶解并且将溶液滴加至(9H-芴-9-基)甲基1-(乙氧基
羰基)-2-((Z)-4-脒基-3-氟苯基)-乙基氨基甲酸酯(15g,30.4mol)和吡啶(15mL)在
THF-甲苯(125mL,1:4(v/v))中的溶液。将混合物在回流下搅拌过夜。然后将混合物浓缩
并且用EtOAc萃取(3×100mL)。将合并的有机层用2NHCl(1×100mL)和盐水连续洗涤，经
无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。通过柱色谱(PE/EtOAc,6/1至2/1)纯化粗品以得
到为浅黄色固体的标题化合物(8.25g,39%收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.91(s,
1H),8.08(d,J=8.4Hz,2H),7.99(t,J=8.0Hz,1H),7.92(d,J=8.8Hz,1H),7.86(d,J=7.2Hz,2
H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),7.62(d,J=7.2Hz,2H),7.28-7.41(m,6H),4.31-4.40(m,1H),4.09
-4.27(m,3H),4.10(q,J=7.2Hz,2H),2.85-3.17(m,2H),1.50(s,9H),1.14(t,J=6.8Hz,3H)；
EI-MS(m/z)：693(M+H)+。
下，在30min内将草酰氯(4.27mL,48.8mol)缓慢滴加至4-羧酸苯基氨基甲酸叔丁酯
(11.6g,48.8mol)和DMF(10.2mL)的溶液。将所得溶液搅拌2小时，然后浓缩以得到酰基
氯。将残余物在甲苯(50mL)中溶解并且将溶液滴加至(9H-芴-9-基)甲基1-(乙氧基
羰基)-2-((Z)-4-脒基-3-氟苯基)-乙基氨基甲酸酯(15g,30.4mol)和吡啶(15mL)在
THF-甲苯(125mL,1:4(v/v))中的溶液。将混合物在回流下搅拌过夜。然后将混合物浓缩
并且用EtOAc萃取(3×100mL)。将合并的有机层用2NHCl(1×100mL)和盐水连续洗涤，经
无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。通过柱色谱(PE/EtOAc,6/1至2/1)纯化粗品以得
到为浅黄色固体的标题化合物(8.25g,39%收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.91(s,
1H),8.08(d,J=8.4Hz,2H),7.99(t,J=8.0Hz,1H),7.92(d,J=8.8Hz,1H),7.86(d,J=7.2Hz,2
H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),7.62(d,J=7.2Hz,2H),7.28-7.41(m,6H),4.31-4.40(m,1H),4.09
-4.27(m,3H),4.10(q,J=7.2Hz,2H),2.85-3.17(m,2H),1.50(s,9H),1.14(t,J=6.8Hz,3H)；
EI-MS(m/z)：693(M+H)+。
[0395] 步骤F.2-氨基-3-{4-[5-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-氟苯基}丙酸乙酯。向3-{4-[5-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-[1,2,4]
噁二唑-3-基]-3-氟苯基}-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丙 酸乙酯(8.25g,12mol)
在DMF(10mL)中的搅拌溶液加入吗啉(30mL)。将溶液在室温搅拌2小时。然后将溶液浓
缩并且用EtOAc萃取(3×100mL)。将合并的有机层用盐水连续洗涤，经无水Na2SO4干燥，
并且在减压下浓缩。通过柱色谱(PE/EtOAc,2/1)纯化粗品以得到为浅黄色固体的标题化
合 物(4.1g,72.7%收率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.91(s,1H),8.08(d,J=8.8Hz,2
H),7.99(t,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=8.8Hz,1H),7.27(d,J=8.0Hz,1H),4.02-4.08(m,2H),
3.63(t,J=6.8Hz,1H),2.85-2.99(m,2H),1.50(s,9H),1.13(t,J=6.8Hz,3H)；EI-MS(m/z)：
469(M-H)-。
噁二唑-3-基]-3-氟苯基}-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)丙 酸乙酯(8.25g,12mol)
在DMF(10mL)中的搅拌溶液加入吗啉(30mL)。将溶液在室温搅拌2小时。然后将溶液浓
缩并且用EtOAc萃取(3×100mL)。将合并的有机层用盐水连续洗涤，经无水Na2SO4干燥，
并且在减压下浓缩。通过柱色谱(PE/EtOAc,2/1)纯化粗品以得到为浅黄色固体的标题化
合 物(4.1g,72.7%收率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.91(s,1H),8.08(d,J=8.8Hz,2
H),7.99(t,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=8.8Hz,1H),7.27(d,J=8.0Hz,1H),4.02-4.08(m,2H),
3.63(t,J=6.8Hz,1H),2.85-2.99(m,2H),1.50(s,9H),1.13(t,J=6.8Hz,3H)；EI-MS(m/z)：
469(M-H)-。
[0396] 步骤G.3-{4-[5-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-氟苯基}-2-[(5-对甲苯基-呋喃-2-羰基)氨基]-丙酸乙酯。将EDCI(0.038g,0.2mmol)
和HOBt(0.033g,0.2mmol)加至5-对甲苯基-呋喃-2-羧酸(0.041g,0.2mmol)在干燥
CH2Cl2(5mL)中的溶液。将混合物搅拌0.5小时后，加入2-氨基-3-{4-[5-(4-叔丁氧基
羰基氨基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-氟苯基}-丙酸乙酯(0.094g,0.2mmol)，将
混合物在室温再搅拌5小时。将混合物在EtOAc与水之间分配。将合并的有机层用盐水洗
涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以得到粗产物，其不经进一步纯化而用于下一
步骤。
和HOBt(0.033g,0.2mmol)加至5-对甲苯基-呋喃-2-羧酸(0.041g,0.2mmol)在干燥
CH2Cl2(5mL)中的溶液。将混合物搅拌0.5小时后，加入2-氨基-3-{4-[5-(4-叔丁氧基
羰基氨基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-氟苯基}-丙酸乙酯(0.094g,0.2mmol)，将
混合物在室温再搅拌5小时。将混合物在EtOAc与水之间分配。将合并的有机层用盐水洗
涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以得到粗产物，其不经进一步纯化而用于下一
步骤。
[0397] 步 骤 H.3-{4-[5-(4- 叔 丁 氧 基 羰 基 氨 基 - 苯 基 )-[1,2,4] 噁 二唑-3-基]-3-氟-苯基}-2-[(5-对甲苯基-呋喃-2-羰基)-氨基]-丙酸A441。在0℃向
3-{4-[5-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-氟苯基}-2-[(5-对
甲苯基-呋喃-2-羰基)氨基]-丙酸乙酯在CH3OH(2mL)中的溶液加入1N NaOH水溶液。
将混合物在室温搅拌5小时。将混合物用AcOH酸化并且在减压下浓缩。通过HPLC纯化残
余物以得到为白色固体的标题化合物(0.064g,最后两步收率为51.2%)。
3-{4-[5-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-氟苯基}-2-[(5-对
甲苯基-呋喃-2-羰基)氨基]-丙酸乙酯在CH3OH(2mL)中的溶液加入1N NaOH水溶液。
将混合物在室温搅拌5小时。将混合物用AcOH酸化并且在减压下浓缩。通过HPLC纯化残
余物以得到为白色固体的标题化合物(0.064g,最后两步收率为51.2%)。
[0398] 方法A1
[0399] 实 施 例 2：3-{4-[5-(4- 叔 丁 氧 基 羰 基 氨 基 - 苯 基 )-[1,2,4]噁 二唑-3-基]-3-氟-苯基}-2-[(6-对甲苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丙酸32
[0400]
[0401] 步骤A.6-对甲苯基-吡啶-2-羧酸。将6-溴-吡啶-2-羧酸(202mg,1mmol)、4-甲基苯基硼酸(163mg,1.2mmol)和Pd(PPh3)4(25mg)在饱和NaHCO3溶液(3mL)和DME(3mL)
中的混合物在Biotage Smith合成器上于100℃下在微波中辐照2小时。TLC显示反应完
成。过滤混合物并且用水(2x 50mL)和乙醚(2x 50mL)洗涤。将有机酸和水层分离。将含
水部分的pH用1N HCl水溶液调节至约1。然后将水层用乙酸乙酯萃取(3x 60mL)。将合并
的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。将溶剂蒸发以得到标题化合物(191mg,90%收率)。
中的混合物在Biotage Smith合成器上于100℃下在微波中辐照2小时。TLC显示反应完
成。过滤混合物并且用水(2x 50mL)和乙醚(2x 50mL)洗涤。将有机酸和水层分离。将含
水部分的pH用1N HCl水溶液调节至约1。然后将水层用乙酸乙酯萃取(3x 60mL)。将合并
的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。将溶剂蒸发以得到标题化合物(191mg,90%收率)。
[0402] 步骤B.3-{4-[5-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-氟苯基}-2-[(6-对甲苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丙酸乙酯。将6-对甲苯基-吡啶-2-羧
酸(47mg,0.1mmol)、2-氨基-3-{4-[5-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-[1,2,4]噁二
唑-3-基]-3-氟苯基}丙酸乙酯(30mg)、HATU(46mg,0.12mmol)和Et3N(15mg,0.15mmol)
在二氯甲烷(5mL)中的混合物在室温搅拌过夜。TLC显示反应完成。将饱和NaHCO3水溶液
(20mL)加至混合物，并且分离有机层和水层。将含水部分用二氯甲烷萃取(2x 50mL)。将
合并的有机层用HCl(1N,2x 50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且过滤。将溶
剂蒸发以得到标题化合物(53mg,80%收率)。
酸(47mg,0.1mmol)、2-氨基-3-{4-[5-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-[1,2,4]噁二
唑-3-基]-3-氟苯基}丙酸乙酯(30mg)、HATU(46mg,0.12mmol)和Et3N(15mg,0.15mmol)
在二氯甲烷(5mL)中的混合物在室温搅拌过夜。TLC显示反应完成。将饱和NaHCO3水溶液
(20mL)加至混合物，并且分离有机层和水层。将含水部分用二氯甲烷萃取(2x 50mL)。将
合并的有机层用HCl(1N,2x 50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且过滤。将溶
剂蒸发以得到标题化合物(53mg,80%收率)。
[0403] 步骤C.3-{4-[5-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-氟苯基}-2-[(6-对甲苯基-吡啶-2-羰基)-氨基]-丙酸A437.将3-{4-[5-(4-叔丁氧基
羰基氨基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-氟苯基}-2-[(6-对甲苯基-吡啶-2-羰
基)-氨基]丙酸乙酯(53mg)和LiOH水溶 液(2N,1mL)在THF(3mL)中的溶液在室温搅拌
3小时。TLC显示反应完成。浓缩溶液，将混合物的pH用1N HCl水溶液调至约2。将水层
用乙酸乙酯萃取(3x 20mL)。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。将溶剂蒸发以
得到粗产物，其通过制备型HPLC纯化以获得为白色固体的标题化合物(27.7mg,43%收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ1.49(s,9H),2.33(s,3H),3.10-3.25(m,2H),4.83-4.88(m,1H
),7.32(d,2H),7.38(d,1H),7.43(d,1H),7.70(d,2H),7.90(d,1H),7.89-8.14(m,7H),8.86
(d,1H),9.89(s,1H)；(ESI)m/z：636(M-H)-。
羰基氨基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-氟苯基}-2-[(6-对甲苯基-吡啶-2-羰
基)-氨基]丙酸乙酯(53mg)和LiOH水溶 液(2N,1mL)在THF(3mL)中的溶液在室温搅拌
3小时。TLC显示反应完成。浓缩溶液，将混合物的pH用1N HCl水溶液调至约2。将水层
用乙酸乙酯萃取(3x 20mL)。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。将溶剂蒸发以
得到粗产物，其通过制备型HPLC纯化以获得为白色固体的标题化合物(27.7mg,43%收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ1.49(s,9H),2.33(s,3H),3.10-3.25(m,2H),4.83-4.88(m,1H
),7.32(d,2H),7.38(d,1H),7.43(d,1H),7.70(d,2H),7.90(d,1H),7.89-8.14(m,7H),8.86
(d,1H),9.89(s,1H)；(ESI)m/z：636(M-H)-。
[0404] 方法A2
[0405] 实 施 例 3：3-{4-[5-(4- 叔 丁 氧 基 羰 基 氨 基 - 苯 基 )-[1,2,4]噁 二唑-3-基]-3-氟-苯基}-2-[(5-间甲苯基-呋喃-2-羰基)-氨基]-丙酸
[0406]
[0407] 步骤A.5-间甲苯基呋喃-2-羧酸。在氮气下向3-甲基苯基硼酸(0.136g,2mmol)、5-溴呋喃-2-羧酸甲酯(0.408g,2mmol)和Na2CO3(0.424g,4mmol)在丙-2-醇(5mL)中的
溶液加入Pd(PPh3)2Cl2(0.07g)。将反应混合物在回流下搅拌5小时，然后在减压下浓缩。
将残余物用EtOAc萃取(2×5mL)。将合并的有机层用盐水洗涤并且浓缩。通过快速柱色谱
(PE/EtOAc,20/1)纯化粗品以得到无色油。将油在室温下用1N NaOH(0.5mL)的甲醇(2mL)
溶液处理0.5-1小时。然后浓缩溶液，用5N HCl酸化至pH 2-3，过滤以提供为灰色固体的
5-间甲苯基呋喃-2-羧酸(0.279g，最后两步收率为69.1%)。
溶液加入Pd(PPh3)2Cl2(0.07g)。将反应混合物在回流下搅拌5小时，然后在减压下浓缩。
将残余物用EtOAc萃取(2×5mL)。将合并的有机层用盐水洗涤并且浓缩。通过快速柱色谱
(PE/EtOAc,20/1)纯化粗品以得到无色油。将油在室温下用1N NaOH(0.5mL)的甲醇(2mL)
溶液处理0.5-1小时。然后浓缩溶液，用5N HCl酸化至pH 2-3，过滤以提供为灰色固体的
5-间甲苯基呋喃-2-羧酸(0.279g，最后两步收率为69.1%)。
[0408] 步骤B.3-{4-[5-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-氟苯基}-2-[(5-间甲苯基-呋喃-2-羰基)-氨基]-丙酸A442.使用对于化合物A441所述
的程序制备标题化合物，用5-间甲苯基呋喃-2- 羧酸替代5-对甲苯基呋喃-2-羧酸。
的程序制备标题化合物，用5-间甲苯基呋喃-2- 羧酸替代5-对甲苯基呋喃-2-羧酸。
[0409] 方法A3
[0410] 实施例4：3-{4-[5-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-氟苯基}-2-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰基氨基]-丙酸
[0411]
[0412] 步骤A.3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯甲酸乙酯。将3-溴-苯甲酸乙酯(229mg,1mmol)、4- 甲 基 哌 啶 (120mg,1.2mmol)、Pd2(dba)3(25mg)、BINAP(25mg) 和
tBuONa(130mg)在甲苯(6mL)中的混合物在90℃加热过夜。如TLC所示，反应完成后，将混
合物过滤并且在真空下浓缩滤液。然后加入乙酸乙酯(50mL)和HCl水溶液(1N,20mL)。将
含水部分用乙酸乙酯萃取(2x 50mL)。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠
干燥，并且过滤，浓缩，通过色谱法纯化以得到标题化合物(76mg,31%)。
tBuONa(130mg)在甲苯(6mL)中的混合物在90℃加热过夜。如TLC所示，反应完成后，将混
合物过滤并且在真空下浓缩滤液。然后加入乙酸乙酯(50mL)和HCl水溶液(1N,20mL)。将
含水部分用乙酸乙酯萃取(2x 50mL)。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠
干燥，并且过滤，浓缩，通过色谱法纯化以得到标题化合物(76mg,31%)。
[0413] 步骤B.3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯甲酸。将3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯甲酸甲酯(76mg)、LiOH水溶液(2N,1mL)在THF(3mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。如TLC
所示，反应完成后，浓缩溶液并且用1N HCl水溶液调至约pH 2。将水层用乙酸乙酯萃取(3x
20mL)。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩以收获标题化合物(57mg,85%)。
所示，反应完成后，浓缩溶液并且用1N HCl水溶液调至约pH 2。将水层用乙酸乙酯萃取(3x
20mL)。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩以收获标题化合物(57mg,85%)。
[0414] 步 骤 C.3-{4-[5-(4- 叔 丁 氧 基 羰 基 氨 基 - 苯 基 )-[1,2,4] 噁 二唑-3-基]-3-氟-苯基}-2-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-苯甲酰基氨基]-丙酸。按照
如实施例1中所述的程序制备标题化合物，用4-二乙基氨基-苯甲酸替代5-对甲苯基呋
喃-2-羧酸。
如实施例1中所述的程序制备标题化合物，用4-二乙基氨基-苯甲酸替代5-对甲苯基呋
喃-2-羧酸。
[0415] 方法A4
[0416] 实施例5：3-{4-[5-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-氟苯基}-2-{[1-(4-叔丁基苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-丙酸183
[0417]
[0418] 步骤A.1-(4-叔丁基苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸。在室温下向1-叔丁基-4-叠氮苯(2.0g,11.4mmol)和于二异丙基乙胺(2.2g,17.1mmol)中的丁-3-炔酸甲酯
(1.44g,17.1mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液加入CuI(0.1g)。将所得混合物搅拌2小时。
如LC-MS所示，反应完成后，浓缩混合物并且用EtOAc萃取(100mL)。在减压下浓缩合并的
有机层。将残余物用LiOH(2N,3mL)的THF(20mL)溶液处理1小时，用1N HCl酸化，并且用
EtOAc萃取(100mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩
以得到为灰色固体的标题化合物(2.1g，最后两步收率为75%)，其不经进一步纯化而直接
用于下一步骤。
(1.44g,17.1mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液加入CuI(0.1g)。将所得混合物搅拌2小时。
如LC-MS所示，反应完成后，浓缩混合物并且用EtOAc萃取(100mL)。在减压下浓缩合并的
有机层。将残余物用LiOH(2N,3mL)的THF(20mL)溶液处理1小时，用1N HCl酸化，并且用
EtOAc萃取(100mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩
以得到为灰色固体的标题化合物(2.1g，最后两步收率为75%)，其不经进一步纯化而直接
用于下一步骤。
[0419] 步 骤 B.3-{4-[5-(4- 叔 丁 氧 基 羰 基 氨 基 - 苯 基 )-[1,2,4] 噁 二唑-3-基]-3-氟-苯基}-2-{[1-(4-叔丁基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-羰基]-氨
基}-丙酸。使用如实施例1中所述的程序制备标题化合物，用1-(4-叔丁基苯
基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸替代5-对甲苯基呋喃-2-羧酸。1H-NMR(400MHz,CD3OD):.
δ8.81(s,1H),8.27(s,1H),8.08(d,J=8.8Hz,2H),8.03(t,J=8Hz,1H),7.75(d,J=8.8Hz,2H
),7.60-7.75(m,4H),7.26(t,J=9.6Hz,2H),4.96-4.98(m,1H),3.45-3.51(m,1H),3.25-3.3
0(m,1H),1.50(s,9H),1.36(s,9H)。EI-MS(m/z)：668(M-H)-。
基}-丙酸。使用如实施例1中所述的程序制备标题化合物，用1-(4-叔丁基苯
基)-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸替代5-对甲苯基呋喃-2-羧酸。1H-NMR(400MHz,CD3OD):.
δ8.81(s,1H),8.27(s,1H),8.08(d,J=8.8Hz,2H),8.03(t,J=8Hz,1H),7.75(d,J=8.8Hz,2H
),7.60-7.75(m,4H),7.26(t,J=9.6Hz,2H),4.96-4.98(m,1H),3.45-3.51(m,1H),3.25-3.3
0(m,1H),1.50(s,9H),1.36(s,9H)。EI-MS(m/z)：668(M-H)-。
[0420] 方法A5
[0421] 实 施 例6：3-(4-(5-(4-((叔 丁 氧 基 羰 基)氨 基 )苯 基)-1,2,4-噁 二唑-3-基)-3-氟苯基)-2-(1-(3-氟-4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-碳酰胺基)丙酸40
[0422]
[0423] 步骤A.3-(4-(5-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氟苯基)-2-(1H-吡唑-4-碳酰胺基)丙酸乙酯。使用如实施例6中所述的程序制备标题化
合物，在步骤G中用1H-吡唑-4-羧酸替代5-对甲苯基-呋喃-2-羧酸。
合物，在步骤G中用1H-吡唑-4-羧酸替代5-对甲苯基-呋喃-2-羧酸。
[0424] 步骤B.3-(4-(5-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氟苯基)-2-(1-(3-氟-4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-碳酰胺基)丙酸。向3-(4-(5-(4-((叔
丁氧基羰基)氨基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氟苯基)-2-(1H-吡唑-4-碳酰胺
基)丙酸乙酯(65mg,0.1mmol)、醋酸铜(18mg)和分子筛(500mg)在THF中的搅拌溶液加入
吡啶(0.1ml)和(3-氟-4-甲基苯基)硼酸(30mg)。12h后，浓缩混合物并且通过硅胶进
行色谱分析以得到乙酯(14mg)，其如实施例1步骤H中所述用LiOH水解以得到标题化合
物。EI-MS(m/z)：674(M+H)+。
丁氧基羰基)氨基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氟苯基)-2-(1H-吡唑-4-碳酰胺
基)丙酸乙酯(65mg,0.1mmol)、醋酸铜(18mg)和分子筛(500mg)在THF中的搅拌溶液加入
吡啶(0.1ml)和(3-氟-4-甲基苯基)硼酸(30mg)。12h后，浓缩混合物并且通过硅胶进
行色谱分析以得到乙酯(14mg)，其如实施例1步骤H中所述用LiOH水解以得到标题化合
物。EI-MS(m/z)：674(M+H)+。
[0425] 方法A6
[0426] 实施例7：3-{4-[5-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-氟苯基}-2-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸65
[0427]
[0428] 步 骤 A.3-{4-[5-(4- 叔 丁 氧 基 羰 基 氨 基 - 苯 基 )-[1,2,4] 噁 二唑-3-基]-3-氟-苯基}-2-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸乙酯。在0℃将3-
氯-4-甲基-苯磺酰氯(50mg)溶解于10%Na2CO3水溶液(3mL)。然后在5min内将一当量
的2-氨基-3-{4-[5-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-氟-苯
基}-丙酸乙酯的丙酮(1.5mL)溶液滴加至混合物。在室温搅拌4小时后。用EtOAc萃取
混合物。浓缩有机层以得到标题化合物(150mg)，其不经进一步纯化而直接用于下一步骤。
氯-4-甲基-苯磺酰氯(50mg)溶解于10%Na2CO3水溶液(3mL)。然后在5min内将一当量
的2-氨基-3-{4-[5-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-氟-苯
基}-丙酸乙酯的丙酮(1.5mL)溶液滴加至混合物。在室温搅拌4小时后。用EtOAc萃取
混合物。浓缩有机层以得到标题化合物(150mg)，其不经进一步纯化而直接用于下一步骤。
[0429] 步 骤 B.3-{4-[5-(4- 叔 丁 氧 基 羰 基 氨 基 - 苯 基 )-[1,2,4] 噁 二唑-3-基]-3-氟-苯基}-2-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸。在0℃，在5min
内向3-{4-[5-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-氟-苯
基}-2-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸乙酯在丙酮(3mL)中的混合物滴加NaOH水
溶液(10%，2mL)。搅拌1.5小时后，用稀HCl水溶液将反应混合物酸化至pH 5，然后用EtOAc
萃取。浓缩有机层以得到粗化合物(约70mg)，其通过HPLC进一步纯化以得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):.δ8.12(d,J=8.8Hz,2H),7.85(t,J=8.0Hz,1H),7.76(d J=8.8H
z,2H),7.41(s,1H),7.35(m,2H),7.16(d,J=9.6Hz,2H),4.01(m,1H),3.11(m,1H),2.80(m,1H
),2.19(s,3H),1.52(s,9H)。
内向3-{4-[5-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-氟-苯
基}-2-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基氨基)-丙酸乙酯在丙酮(3mL)中的混合物滴加NaOH水
溶液(10%，2mL)。搅拌1.5小时后，用稀HCl水溶液将反应混合物酸化至pH 5，然后用EtOAc
萃取。浓缩有机层以得到粗化合物(约70mg)，其通过HPLC进一步纯化以得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):.δ8.12(d,J=8.8Hz,2H),7.85(t,J=8.0Hz,1H),7.76(d J=8.8H
z,2H),7.41(s,1H),7.35(m,2H),7.16(d,J=9.6Hz,2H),4.01(m,1H),3.11(m,1H),2.80(m,1H
),2.19(s,3H),1.52(s,9H)。
[0430] 方法A7
[0431] 实 施 例 8：3-{4-[5-(4- 叔 丁 氧 基 羰 基 氨 基 - 苯 基 )-[1,2,4]噁 二唑-3-基]-3-氟-苯基}-2-[4-(4-甲基-苄基)-哌嗪-1-磺酰基氨基]-丙酸73
[0432]
[0433] 步 骤 A.3-{4-[5-(4- 叔 丁 氧 基 羰 基 氨 基 - 苯 基 )-[1,2,4] 噁 二唑-3-基]-3-氟-苯基}-2-(2-氧代-噁唑烷-3-磺酰基氨基)-丙酸乙酯。在氮气气氛
下向装有冷却至0℃的氯磺酰异氰酸酯(338mg,2.4mmol)在二氯甲 烷(10mL)中的溶液的
100mL圆底烧瓶缓慢加入2-溴乙醇(273mg,2.2mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液以形成
反应混合物。将反应混合物搅拌40min后，在0℃将4-(3-(4-(2-(乙氧基羰基)-2-氨基
乙基)-2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(940mg,2mmol)和三乙胺
(505mg,5mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液缓慢加至反应混合物。将所得混合物在室温搅
拌30min。TLC显示反应完成。将二氯甲烷(50mL)和1N HCl水溶液(30mL)加至溶液，分
离层，并且将含水部分用二氯甲烷萃取(30mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(2x 30mL)，经
无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩以得到为黄色固体的噁唑烷酮(1.1g,89%收率)。
下向装有冷却至0℃的氯磺酰异氰酸酯(338mg,2.4mmol)在二氯甲 烷(10mL)中的溶液的
100mL圆底烧瓶缓慢加入2-溴乙醇(273mg,2.2mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液以形成
反应混合物。将反应混合物搅拌40min后，在0℃将4-(3-(4-(2-(乙氧基羰基)-2-氨基
乙基)-2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(940mg,2mmol)和三乙胺
(505mg,5mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液缓慢加至反应混合物。将所得混合物在室温搅
拌30min。TLC显示反应完成。将二氯甲烷(50mL)和1N HCl水溶液(30mL)加至溶液，分
离层，并且将含水部分用二氯甲烷萃取(30mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(2x 30mL)，经
无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩以得到为黄色固体的噁唑烷酮(1.1g,89%收率)。
[0434] 步 骤 B.3-{4-[5-(4- 叔 丁 氧 基 羰 基 氨 基 - 苯 基 )-[1,2,4] 噁 二唑-3-基]-3-氟-苯基}-2-[4-(4-甲基-苄基)-哌嗪-1-磺酰基氨基]-丙酸乙酯。将
来自步骤A的噁唑烷酮(40mg,0.065mmol)、1-(4-甲基苄基)哌嗪(24.7mg,0.13mmol)和
三乙胺(20mg,0.2mmol)在乙腈(3mL)中的混合物在85加热2.5小时。TLC显示反应完成。
浓缩溶液。将乙酸乙酯(20mL)和1N HCl水溶液(10mL)加至溶液。分离层，将含水部分用
乙酸乙酯萃取(20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(2x 20mL)，经无水硫酸钠干燥，过滤，
浓缩以得到为黄色固体的标题化合物(32mg,69%收率)。
来自步骤A的噁唑烷酮(40mg,0.065mmol)、1-(4-甲基苄基)哌嗪(24.7mg,0.13mmol)和
三乙胺(20mg,0.2mmol)在乙腈(3mL)中的混合物在85加热2.5小时。TLC显示反应完成。
浓缩溶液。将乙酸乙酯(20mL)和1N HCl水溶液(10mL)加至溶液。分离层，将含水部分用
乙酸乙酯萃取(20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(2x 20mL)，经无水硫酸钠干燥，过滤，
浓缩以得到为黄色固体的标题化合物(32mg,69%收率)。
[0435] 步 骤 C.3-{4-[5-(4- 叔 丁 氧 基 羰 基 氨 基 - 苯 基 )-[1,2,4] 噁 二唑-3-基]-3-氟-苯基}-2-[4-(4-甲基-苄基)-哌嗪-1-磺酰基氨基]-丙酸
A289。将3-{4-[5-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-氟-苯
基}-2-[4-(4-甲基-苄基)-哌嗪-1-磺酰基氨基]-丙酸乙酯(32mg,0.044mmol)和2N
LiOH水溶液(0.5mL)在THF(3mL)中的溶液在室温搅拌过夜。TLC显示反应完成。浓缩溶
液并且用1N HCl水溶液将pH调至约2。将水层用乙酸乙酯萃取(3x 20mL)。将合并的有
机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩以得到粗产物，其通过制备型HPLC纯化以提供为白色
固体的标题化合物(5.18mg,17%收率)。
A289。将3-{4-[5-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-氟-苯
基}-2-[4-(4-甲基-苄基)-哌嗪-1-磺酰基氨基]-丙酸乙酯(32mg,0.044mmol)和2N
LiOH水溶液(0.5mL)在THF(3mL)中的溶液在室温搅拌过夜。TLC显示反应完成。浓缩溶
液并且用1N HCl水溶液将pH调至约2。将水层用乙酸乙酯萃取(3x 20mL)。将合并的有
机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩以得到粗产物，其通过制备型HPLC纯化以提供为白色
固体的标题化合物(5.18mg,17%收率)。
[0436] 方法A8
[0437] 实施例9：3-{4-[5-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-氟苯基}-2-{3-[5-(4-氟苯基)-2H-吡唑-3-基]-脲基}-丙酸193
[0438]
[0439] 步 骤 A.3-{4-[5-(4- 叔 丁 氧 基 羰 基 氨 基 - 苯 基 )-[1,2,4] 噁 二唑-3-基]-3-氟-苯基}-2-{3-[5-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-脲基}-丙酸乙
酯。在0℃向碳酸二(三氯甲基)酯(189mg,0.66mmol)在二氯甲烷(12mL)和饱和NaHCO3
水溶液(0.8mL)中的溶液缓慢加入4-(3-(4-(2-(乙氧基羰基)-2-氨基乙基)-2-氟苯
基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.66mmol)在二氯甲烷(12mL)
中的溶液。然后在室温将反应混合物搅拌1小时。TLC显示反应完成。将饱和NaHCO3水
溶液(18mL)、吡啶(0.3mL)和3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(177mg,1mmol)加至反应混
合物。然后将所得混合物搅拌过夜。TLC显示反应完成。分离层，并且将含水部分用二氯
甲烷萃取(2x 50mL)。将合并的有机层连续用HCl水溶液(1N,2x 50mL)和盐水(50mL)洗
涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩以得到为黄色固体的标题化合物(343mg,51%收率)。
酯。在0℃向碳酸二(三氯甲基)酯(189mg,0.66mmol)在二氯甲烷(12mL)和饱和NaHCO3
水溶液(0.8mL)中的溶液缓慢加入4-(3-(4-(2-(乙氧基羰基)-2-氨基乙基)-2-氟苯
基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.66mmol)在二氯甲烷(12mL)
中的溶液。然后在室温将反应混合物搅拌1小时。TLC显示反应完成。将饱和NaHCO3水
溶液(18mL)、吡啶(0.3mL)和3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(177mg,1mmol)加至反应混
合物。然后将所得混合物搅拌过夜。TLC显示反应完成。分离层，并且将含水部分用二氯
甲烷萃取(2x 50mL)。将合并的有机层连续用HCl水溶液(1N,2x 50mL)和盐水(50mL)洗
涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩以得到为黄色固体的标题化合物(343mg,51%收率)。
[0440] 步 骤 B.3-{4-[5-(4- 叔 丁 氧 基 羰 基 氨 基 - 苯 基 )-[1,2,4] 噁 二唑-3-基]-3-氟-苯基}-2-{3-[5-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-脲基}-丙酸
A497。向3-{4-[5-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-氟-苯
基}-2-{3-[5-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-脲基}-丙酸乙酯(343mg,0.51mmol)和
LiOH水溶液(2N,2mL)在THF(12mL)中的溶液在室温搅拌1小时。TLC显示反应完成。浓
缩溶液并且用1N HCl水溶液将pH 调至约2。将水层用乙酸乙酯萃取(3x 50mL)。将合并
的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用制备型HPLC纯化以提供为白色固体的标题化
合物(93.5mg,28%收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.51(s,9H),3.0-3.2(m,2H),4.63(m
,1H),5.75(s,1H),6.48(s,2H),7.24-7.44(m,4H),7.7(m,3H),7.88(q,2H),8.01(t,1H),8.
07(d,2H),8.27(d,2H),9.91(s,1H)；MS(ESI)m/z：646.1(M+H)+。
A497。向3-{4-[5-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-氟-苯
基}-2-{3-[5-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-脲基}-丙酸乙酯(343mg,0.51mmol)和
LiOH水溶液(2N,2mL)在THF(12mL)中的溶液在室温搅拌1小时。TLC显示反应完成。浓
缩溶液并且用1N HCl水溶液将pH 调至约2。将水层用乙酸乙酯萃取(3x 50mL)。将合并
的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用制备型HPLC纯化以提供为白色固体的标题化
合物(93.5mg,28%收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.51(s,9H),3.0-3.2(m,2H),4.63(m
,1H),5.75(s,1H),6.48(s,2H),7.24-7.44(m,4H),7.7(m,3H),7.88(q,2H),8.01(t,1H),8.
07(d,2H),8.27(d,2H),9.91(s,1H)；MS(ESI)m/z：646.1(M+H)+。
[0441] 方法A9
[0442] 实 施 例 10：3-{4-[5-(4- 叔 丁 氧 基 羰 基 氨 基- 苯 基)-[1,2,4] 噁 二唑-3-基]-3-氟-苯基}-2-(2-哌啶-1-基-嘧啶-4-基氨基)-丙酸62
[0443]
[0444] 步 骤 A.3-{4-[5-(4- 叔 丁 氧 基 羰 基 氨 基 - 苯 基 )-[1,2,4] 噁 二唑-3-基 ]-3-氟- 苯 基}-2-(2-氯 -嘧 啶 -4-基 氨 基 )-丙 酸 乙 酯。 向2- 氨
基-3-{4-[5-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-氟苯基}丙酸乙酯
在DMF(20mL)的溶液加入碳酸钠(360mg,3.4mmol)、碘化钾(10mg)、TBAB(10mg)和2,4-二
氯-嘧啶(503mg,3.4mmol)。将混合物在50℃加热4小时。将混合物冷却至室温并且在乙
酸乙酯与水之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并且通过色谱法纯化以得到标题化合物(96mg)。
基-3-{4-[5-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-氟苯基}丙酸乙酯
在DMF(20mL)的溶液加入碳酸钠(360mg,3.4mmol)、碘化钾(10mg)、TBAB(10mg)和2,4-二
氯-嘧啶(503mg,3.4mmol)。将混合物在50℃加热4小时。将混合物冷却至室温并且在乙
酸乙酯与水之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并且通过色谱法纯化以得到标题化合物(96mg)。
[0445] 步 骤 B.3-{4-[5-(4- 叔 丁 氧 基 羰 基 氨 基 - 苯 基 )-[1,2,4] 噁 二唑-3-基]-3-氟-苯基}-2-(2-哌啶-1-基-嘧啶-4-基氨基)-丙酸A498。将
3-{4-[5-(4-叔 丁 氧 基 羰 基 氨 基- 苯 基)-[1,2,4] 噁 二 唑-3-基 ]-3-氟- 苯
基}-2-(2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丙酸乙酯(50mg,0.086mmol)和哌啶(22mg,0.26mmol)
在DMF(2mL)中的混合物在110℃加热1小时。将混合物冷却至室温并且在乙酸乙酯与水之
间分配。将合并的有机层经硫 酸钠干燥并且浓缩以得到残余物，其溶解于CH3OH(2mL)中。
在0℃加入NaOH水溶液(1N)，将混合物在室温搅拌5小时。将混合物用AcOH酸化并且在
减压下浓缩。通过HPLC纯化残余物以得到为白色固体的标题化合物(10mg)。
3-{4-[5-(4-叔 丁 氧 基 羰 基 氨 基- 苯 基)-[1,2,4] 噁 二 唑-3-基 ]-3-氟- 苯
基}-2-(2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丙酸乙酯(50mg,0.086mmol)和哌啶(22mg,0.26mmol)
在DMF(2mL)中的混合物在110℃加热1小时。将混合物冷却至室温并且在乙酸乙酯与水之
间分配。将合并的有机层经硫 酸钠干燥并且浓缩以得到残余物，其溶解于CH3OH(2mL)中。
在0℃加入NaOH水溶液(1N)，将混合物在室温搅拌5小时。将混合物用AcOH酸化并且在
减压下浓缩。通过HPLC纯化残余物以得到为白色固体的标题化合物(10mg)。
[0446] 方法A10
[0447] 实施例11：2-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯甲酰基氨基)-3-{4-[5-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-氟苯基}-丙酸3
[0448]
[0449] 步骤A.2-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯甲酰基氨基)-3-(4-氰基-3-氟-苯基)-丙酸乙酯。将EDCI(560mg,2.92mmol)加至4-叔丁氧基羰基氨基-苯甲酸(661mg,2.7mmol)在
干燥CH2Cl2(5mL)中的溶液。将混合物搅拌0.5小时后，加入2-氨基-3-(4-氰基-3-氟-苯
基)-丙酸乙酯(627mg,2.66mmol)，将混合物在室温下再搅拌5小时。将混合物在EtOAc与
水之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，并且通过硅
胶色谱法纯化以得到为白色固体的标题化合物(906mg,75%收率).
干燥CH2Cl2(5mL)中的溶液。将混合物搅拌0.5小时后，加入2-氨基-3-(4-氰基-3-氟-苯
基)-丙酸乙酯(627mg,2.66mmol)，将混合物在室温下再搅拌5小时。将混合物在EtOAc与
水之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，并且通过硅
胶色谱法纯化以得到为白色固体的标题化合物(906mg,75%收率).
[0450] 步骤B.2-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯甲酰基氨基)-3-[3-氟-4-(N-羟基甲脒基)-苯基]-丙酸乙酯。将2-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯甲酰基氨基)-3-(4-氰
基 -3- 氟- 苯 基 )- 丙 酸 乙 酯 (214mg,0.47mmol)、NH2OH.HCl(49mg 0.71mmol) 和
NaHCO3(79mg,0.94mmol)在EtOH(10mL)中的混合物在120℃的微波下加热20min，然后冷却
至室温。过滤混合物，在真空下浓缩，通过硅胶色谱法纯化以得到为白色固体的标题化合物
(170mg)。
基 -3- 氟- 苯 基 )- 丙 酸 乙 酯 (214mg,0.47mmol)、NH2OH.HCl(49mg 0.71mmol) 和
NaHCO3(79mg,0.94mmol)在EtOH(10mL)中的混合物在120℃的微波下加热20min，然后冷却
至室温。过滤混合物，在真空下浓缩，通过硅胶色谱法纯化以得到为白色固体的标题化合物
(170mg)。
[0451] 步骤C.2-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯甲酰基氨基)-3-{4-[5-(4-叔丁 氧基羰基氨基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-氟-苯基}-丙酸乙酯。将EDCI(10mg,0.05mmol)
加至4-叔丁氧基羰基氨基-苯甲酸(12mg,0.05mmol)在干燥CH2Cl2(5mL)中的溶液。将混
合物搅拌0.5小时后，加入2-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯甲酰基氨基)-3-[3-氟-4-(N-羟
基甲脒基)-苯基]-丙酸乙酯(25mg)，将混合物于密封管中在120℃下再加热1小时。将
混合物在EtOAc与水之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压
下浓缩，并且通过硅胶色谱法纯化以得到为白色固体的标题化合物(3mg)。
加至4-叔丁氧基羰基氨基-苯甲酸(12mg,0.05mmol)在干燥CH2Cl2(5mL)中的溶液。将混
合物搅拌0.5小时后，加入2-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯甲酰基氨基)-3-[3-氟-4-(N-羟
基甲脒基)-苯基]-丙酸乙酯(25mg)，将混合物于密封管中在120℃下再加热1小时。将
混合物在EtOAc与水之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压
下浓缩，并且通过硅胶色谱法纯化以得到为白色固体的标题化合物(3mg)。
[0452] 步骤D.2-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯甲酰基氨基)-3-{4-[5-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-氟-苯基}-丙酸。将2-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯
甲酰基氨基)-3-{4-[5-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-氟-苯
基}-丙酸乙酯(3mg)溶解于THF/MeOH(1mL,1/1)中。加入LiOH的水溶液(2M,0.1mL)。搅
拌30min后，将混合物用1N HCl淬灭并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，
经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，并且通过硅胶色谱法纯化以得到为白色固体的标题化
合物(3mg)。ESI-MS m/z：662.1(M+H)+。
甲酰基氨基)-3-{4-[5-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-氟-苯
基}-丙酸乙酯(3mg)溶解于THF/MeOH(1mL,1/1)中。加入LiOH的水溶液(2M,0.1mL)。搅
拌30min后，将混合物用1N HCl淬灭并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，
经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，并且通过硅胶色谱法纯化以得到为白色固体的标题化
合物(3mg)。ESI-MS m/z：662.1(M+H)+。
[0453] 方法A11
[0454] 实施例12 3-{3-氟-4-[5-(4-甲基-哌啶-1-羰基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-2-[(4'-甲基-联苯基-3-羰基)-氨基]-丙酸
[0455]
[0456] 步骤A.2-(二苯亚甲基-氨基)-3-(4-氰基-3-氟-苯基)-丙酸叔丁酯。将4-溴甲基-2-氟-苄腈(20g,0.0935mol)、(二苯亚甲基-氨基)乙酸 叔丁酯(30g,0.103mol)
和K2CO3(28g,0.2mol)在CH3CN(300mL)中的混合物搅拌3天。过滤混合物，浓缩，用NaCl水
溶液(200mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，并且通过色谱法纯化以得到标题化合物(30g,75%
收率)。
和K2CO3(28g,0.2mol)在CH3CN(300mL)中的混合物搅拌3天。过滤混合物，浓缩，用NaCl水
溶液(200mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，并且通过色谱法纯化以得到标题化合物(30g,75%
收率)。
[0457] 步骤B.2-氨基-3-(4-氰基-3-氟-苯基)-丙酸叔丁酯。向2-(二苯亚甲基-氨基)-3-(4-氰基-3-氟-苯基)-丙酸叔丁酯(42.8g,0.1mol)在THF(400mL)中的溶液加
入1N HCl水溶液(400mL,0.4mol)。将混合物搅拌1小时。TLC显示反应完成。将混合物
浓缩，用NaHCO3调至pH 10，用乙酸乙酯萃取(3x 300mL)，经MgSO4干燥，并且浓缩以得到
标题化合物(26g,98%收率)。
入1N HCl水溶液(400mL,0.4mol)。将混合物搅拌1小时。TLC显示反应完成。将混合物
浓缩，用NaHCO3调至pH 10，用乙酸乙酯萃取(3x 300mL)，经MgSO4干燥，并且浓缩以得到
标题化合物(26g,98%收率)。
[0458] 步骤C.3-(4-氰基-3-氟-苯基)-2-[(4'-甲基-联苯基-3-羰基)-氨基]-丙酸叔丁酯。向2-氨基-3-(4-氰基-3-氟-苯基)-丙酸叔丁酯(10.4g,0.04mol)和
Et3N(6.1g,0.06mol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液滴加4'-甲基-联苯基-3-碳酰氯
(8.5g,0.04mol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液。将混合物搅拌2小时。TLC显示反应完成。将
混合物用1N HCl水溶液洗涤并且浓缩以得到标题化合物(10g,56%收率)。
Et3N(6.1g,0.06mol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液滴加4'-甲基-联苯基-3-碳酰氯
(8.5g,0.04mol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液。将混合物搅拌2小时。TLC显示反应完成。将
混合物用1N HCl水溶液洗涤并且浓缩以得到标题化合物(10g,56%收率)。
[0459] 步骤D.3-[3-氟-4-(羟基-羟基亚胺基-甲基)-苯基]-2-[(4'-甲基-联苯基-3-羰基)-氨基]-丙酸叔丁酯。将3-(4-氰基-3-氟-苯基)-2-[(4'-甲基-联
苯基-3-羰基)-氨基]-丙酸叔丁酯(10g,0.02mol)、羟胺盐酸盐(7g,0.1mol)和
NaHCO3(10g,0.12mol)在乙醇(150mL)中的混合物回流过夜。TLC显示反应完成。过滤混
合物并且浓缩以得到标题化合物(10g,93%收率)。
苯基-3-羰基)-氨基]-丙酸叔丁酯(10g,0.02mol)、羟胺盐酸盐(7g,0.1mol)和
NaHCO3(10g,0.12mol)在乙醇(150mL)中的混合物回流过夜。TLC显示反应完成。过滤混
合物并且浓缩以得到标题化合物(10g,93%收率)。
[0460] 步骤E.3-(4-{2-叔丁氧基羰基-2-[(4'-甲基-联苯基-3-羰基)-氨基]-乙基}-2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-羧酸甲酯。将3-[3-氟-4-(羟基-羟基亚胺基-甲
基)-苯基]-2-[(4'-甲基-联苯基-3-羰基)-氨基]-丙酸叔丁酯(10g,0.02mol)和(氯
羰基)甲酸甲酯(5g,0.04mol)和吡啶(1mL)在甲苯(150mL)中的混合物回流过夜。TLC显
示反应完成。将NaHCO3 水溶液(80mL)加至反应混合物，分离层，将含水部分用乙酸乙酯萃
取(2x 100mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(2x 30mL)，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并且通过色谱法纯化并且重结晶以得到为白色固体的标题化合物(7g,64%收率)。
基)-苯基]-2-[(4'-甲基-联苯基-3-羰基)-氨基]-丙酸叔丁酯(10g,0.02mol)和(氯
羰基)甲酸甲酯(5g,0.04mol)和吡啶(1mL)在甲苯(150mL)中的混合物回流过夜。TLC显
示反应完成。将NaHCO3 水溶液(80mL)加至反应混合物，分离层，将含水部分用乙酸乙酯萃
取(2x 100mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(2x 30mL)，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并且通过色谱法纯化并且重结晶以得到为白色固体的标题化合物(7g,64%收率)。
[0461] 步骤F.3-{3-氟-4-[5-(4-甲基-哌啶-1-羰基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-2-[(4'-甲基-联苯基-3-羰基)-氨基]-丙酸叔丁酯。将3-(4-{2-叔丁氧基羰
基-2-[(4'-甲基-联苯基-3-羰基)-氨基]-乙基}-2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-羧
酸甲酯(50mg)和4-甲基-哌啶(13.5mg)在MeOH(3mL)中的混合物在微波反应器中于55℃
加热25min。TLC显示反应完成。浓缩混合物，加入10mL 1N HCl水溶液和20mL乙酸乙酯。
分离层，将含水部分用乙酸乙酯萃取(2x 10mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(2x 30mL)，
经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩以得到标题化合物(40mg,71.4%收率)。
基-2-[(4'-甲基-联苯基-3-羰基)-氨基]-乙基}-2-氟-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-羧
酸甲酯(50mg)和4-甲基-哌啶(13.5mg)在MeOH(3mL)中的混合物在微波反应器中于55℃
加热25min。TLC显示反应完成。浓缩混合物，加入10mL 1N HCl水溶液和20mL乙酸乙酯。
分离层，将含水部分用乙酸乙酯萃取(2x 10mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(2x 30mL)，
经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩以得到标题化合物(40mg,71.4%收率)。
[0462] 步骤G.3-{3-氟-4-[5-(4-甲基-哌啶-1-羰基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-2-[(4'-甲基-联苯基-3-羰基)-氨基]-丙酸。向3-{3-氟-4-[5-(4-甲基-哌
啶-1-羰基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-2-[(4'-甲基-联苯基-3-羰基)-氨基]-丙
酸叔丁酯(50mg)在CH2Cl2(3mL)中的溶液加入TFA(1mL)。然后将混合物在室温下搅拌过
夜。TLC显示反应完成。将反应混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化以提供为白色固体的
标题化合物(33.8mg,74%收率)。
啶-1-羰基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-2-[(4'-甲基-联苯基-3-羰基)-氨基]-丙
酸叔丁酯(50mg)在CH2Cl2(3mL)中的溶液加入TFA(1mL)。然后将混合物在室温下搅拌过
夜。TLC显示反应完成。将反应混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化以提供为白色固体的
标题化合物(33.8mg,74%收率)。
[0463] 方法A12
[0464] 实施例13：3-{4-[5-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-噻吩-2-基]-3-氟苯基}-2-[(5-对甲苯基-呋喃-2-羰基)-氨基]-丙酸
[0465]
[0466] 步骤A.3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-{[5-(4-氟-苯基)-呋喃-2-羰基]-氨基}-丙酸甲酯。使用如实施例1中所述的程序制备标题化合物，在步骤A中用2-氟-1-碘-4-甲
基-苯替代2-氟-1-氰基-4-甲基-苯。
基-苯替代2-氟-1-氰基-4-甲基-苯。
[0467] 步骤B.向3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-{[5-(4-氟-苯基)-呋喃-2-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(28mg,0.054mmol)和2-噻吩硼酸(15mg)在DMF(2mL)中的溶液加入
K2CO3(0.2mL,10%)和PdCl2(PPh3)2(9mg)。将混合物在110℃加热30min。然后将混合物
浓缩并且通过硅胶色谱法纯化以得到为白色固体的酯(28mg)。
K2CO3(0.2mL,10%)和PdCl2(PPh3)2(9mg)。将混合物在110℃加热30min。然后将混合物
浓缩并且通过硅胶色谱法纯化以得到为白色固体的酯(28mg)。
[0468] 步骤C。在0℃向于步骤B中制备的酯(176mg,0.37mmol)在HOAc(2mL)中的溶液加入NaOAc(95mg)，然后加入Br2(0.5mL,2.0M于HOAc中)。将混合物搅拌30min。将混合
物在EtOAc与饱和碳酸氢钠之间分配。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。将粗产物不经
进一步纯化而用于下一反应。
物在EtOAc与饱和碳酸氢钠之间分配。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。将粗产物不经
进一步纯化而用于下一反应。
[0469] 步骤D.向于步骤C中制备的化合物和4-N-Boc-Ph-硼酸(88mg,0.37mmol)在DMF(4mL)中的溶液加入Pd(OAc)2、P(tBu)3-BF4(3mg)和K2CO3(0,67mL,2M于H2O中)。
将混合物在120℃加热1小时。然后将混合物在EtOAc与水之间分配。干燥有机层并
且浓缩以得到为黄色固体的粗产物。将粗产物再溶解于THF/MeOH(1/1,5mL)中，滴加
LiOH(0.5mL,2.0M)。30min后，将混合物用1N HCl淬灭并且在EtOAc/水之间分配。干燥
有机层，浓缩，并且通过制备型HPLC纯化以得到为白色固体的化合物A465。ESI-MS(m/z)：
641.0(M+H)+。
将混合物在120℃加热1小时。然后将混合物在EtOAc与水之间分配。干燥有机层并
且浓缩以得到为黄色固体的粗产物。将粗产物再溶解于THF/MeOH(1/1,5mL)中，滴加
LiOH(0.5mL,2.0M)。30min后，将混合物用1N HCl淬灭并且在EtOAc/水之间分配。干燥
有机层，浓缩，并且通过制备型HPLC纯化以得到为白色固体的化合物A465。ESI-MS(m/z)：
641.0(M+H)+。
[0470] 方法A13
[0471] 实 施 例 14：3-{4-[5-(4- 叔 丁 氧 基 羰 基 氨 基- 苯 基)-[1，3,4] 噁 二唑-2-基]-3-氟苯基}-2-[(5-对甲苯基-呋喃-2-羰基)-氨基]-丙酸
[0472]
[0473] 步骤A.3-[3-氟-4-(2H-四唑-5-基)-苯基]-2-[(5-对甲苯基-呋喃-2-羰基)-氨基]-丙酸乙酯。向3-(4-氰基-3-氟-苯基)-2-[(5-对甲苯基-呋喃-2-羰基)-氨
基]-丙酸乙酯(900mg,2.14mmol)在DMF(20mL)中的溶液加入NaN3(410mg,6.43mmol)
和NH4Cl(410mg,6.43mmol)。然后将混合物在100℃搅拌约24小时。将混合物倒入50mL
H2O中，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且通过柱色谱纯化以得到标题化合物
(0.62g,62%收率)。
基]-丙酸乙酯(900mg,2.14mmol)在DMF(20mL)中的溶液加入NaN3(410mg,6.43mmol)
和NH4Cl(410mg,6.43mmol)。然后将混合物在100℃搅拌约24小时。将混合物倒入50mL
H2O中，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且通过柱色谱纯化以得到标题化合物
(0.62g,62%收率)。
[0474] 步 骤 B.3-{4-[5-(4- 叔 丁 氧 基 羰 基 氨 基 - 苯 基 )-[1,3,4] 噁 二唑-2-基]-3-氟-苯基}-2-[(5-对甲苯基-呋喃-2-羰基)-氨基]-丙酸A441。向
3-[3-氟-4-(2H-四唑-5-基)-苯基]-2-[(5-对甲苯基-呋喃-2-羰基)-氨基]-丙酸乙
酯(0.37g,0.8mmol)在THF和甲苯(20mL,1:4)中的溶液加入吡啶(1mL)和(4-氯羰基-苯
基)-氨基甲酸叔丁酯(1.2mmol)。然后将混合物回流过夜。将混合物浓缩，加入H2O(30mL)
和EtOAc(50mL)。将有机层用2N HCl、2N NaOH和盐水连续洗涤，经Na2SO4干燥，洗涤，并且
通过柱色谱纯化以得到中间体(110mg)。将中间体用2NLiOH(2mL)的THF(2mL)溶液洗涤。
将所得混合物搅拌约3小时。然后将混合物用2N HCl酸化至pH 7，用DCM萃取，经Na2SO4
干燥，过滤，浓缩，并且通过HPLC纯化以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.55(s
,9H),2.34(s,3H),3.29(m,1H),3.50(m,1H),4.97(m,1H),6.82(m,1H),7.18(m,1H),7.22(d
,J=8.0Hz,2H),7.36(m,2H),7.63(d,J=8.8Hz,2H),7.70(d,J=8.0Hz,2H),7.98(m,3H)。
3-[3-氟-4-(2H-四唑-5-基)-苯基]-2-[(5-对甲苯基-呋喃-2-羰基)-氨基]-丙酸乙
酯(0.37g,0.8mmol)在THF和甲苯(20mL,1:4)中的溶液加入吡啶(1mL)和(4-氯羰基-苯
基)-氨基甲酸叔丁酯(1.2mmol)。然后将混合物回流过夜。将混合物浓缩，加入H2O(30mL)
和EtOAc(50mL)。将有机层用2N HCl、2N NaOH和盐水连续洗涤，经Na2SO4干燥，洗涤，并且
通过柱色谱纯化以得到中间体(110mg)。将中间体用2NLiOH(2mL)的THF(2mL)溶液洗涤。
将所得混合物搅拌约3小时。然后将混合物用2N HCl酸化至pH 7，用DCM萃取，经Na2SO4
干燥，过滤，浓缩，并且通过HPLC纯化以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.55(s
,9H),2.34(s,3H),3.29(m,1H),3.50(m,1H),4.97(m,1H),6.82(m,1H),7.18(m,1H),7.22(d
,J=8.0Hz,2H),7.36(m,2H),7.63(d,J=8.8Hz,2H),7.70(d,J=8.0Hz,2H),7.98(m,3H)。
[0475] 方法A14
[0476] 实 施 例 15：3-{4-[5-(4- 叔 丁 氧 基 羰 基 氨 基- 苯 基)-[1,2,4] 噁 二唑-3-基]-3-氰基-苯基}-2-[(5-对甲苯基-呋喃-2-羰基)-氨基]-丙酸
[0477]
[0478] 在氩气下向3-{3-溴-4-[5-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-2-[(5-对甲苯基-呋喃-2-羰基)-氨基]-丙酸(34mg)和
Pd(PPh3)4(5mg)在DMF(3mL)中的溶液加入Zn(CN)2(20mg)。将混合物在120℃加热2小时。
然后将混合物在真空下浓缩并且通过硅胶色谱法纯化以得到为固体的乙酯化合物，其然后
如实施例中所述用LiOH水解以供给为黄色固体的标题化合物。EI-MS(m/z)：634.0(M+H)+。
Pd(PPh3)4(5mg)在DMF(3mL)中的溶液加入Zn(CN)2(20mg)。将混合物在120℃加热2小时。
然后将混合物在真空下浓缩并且通过硅胶色谱法纯化以得到为固体的乙酯化合物，其然后
如实施例中所述用LiOH水解以供给为黄色固体的标题化合物。EI-MS(m/z)：634.0(M+H)+。
[0479] 方法A15
[0480] 实施例16：3-{6-[5-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-2-[(4'-甲基-联苯基-3-羰基)-氨基]-丙酸
[0481]
[0482] 使用如实施例1中所述的程序制备标题化合物，在步骤A中用5-甲基-吡啶-2-甲腈替代2-氟-4-甲基苄腈。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.53(s,9H),2.31(s,3H),3
.24-3.29(m,1H),3.50-3.55(m,1H),4.86-5.01(m,1H),7.19(d,2H),7.47(m,3H),7.59-7.7
3(m,6H),7.90-7.96(m,2H),8.06-8.14(m,3H),8.62-8.63(m,1H)。
.24-3.29(m,1H),3.50-3.55(m,1H),4.86-5.01(m,1H),7.19(d,2H),7.47(m,3H),7.59-7.7
3(m,6H),7.90-7.96(m,2H),8.06-8.14(m,3H),8.62-8.63(m,1H)。
[0483] 方法B
[0484] 实施例18：(R)-3-(4-(5-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氟苯基)-2-(5-(4-异丙基苯基)呋喃-2-碳酰胺基)丙酸
[0485]
[0486] 步骤A.4-溴-2-氟-N'-羟基苯并咪唑。向4-溴-2-氟苄腈(21.82g,104mmol)和NaHCO3(13.1g,156mmol)在乙醇(100mL)和水(20mL)中的悬浮液加入盐酸羟胺
(8.68g,125mmol)。将混合物在密封管中在回流下搅拌2小时。然后将混合物冷却并且与
水混合。过滤混合物，用水洗涤并且干燥以得到为白色固体的标题化合物(24g,100%)。
(8.68g,125mmol)。将混合物在密封管中在回流下搅拌2小时。然后将混合物冷却并且与
水混合。过滤混合物，用水洗涤并且干燥以得到为白色固体的标题化合物(24g,100%)。
[0487] 步骤B.叔丁基-(3-(4-溴-2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)氨基甲酸酯。向4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯甲酸(8.2g,35.2mmol)在二噁烷(100mL)中的溶液分
数批加入EDCI(6.7g,35.2mmol)。将溶液在室温下搅拌20min，然后加入4-溴-2-氟-N-羟
基苯并咪唑(8.2g,35.2mmol)。将所得溶液在室温搅拌2小时，然后通过油浴加热至130℃
达4小时。将溶液用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机层用水洗涤(2次)，干燥并且通
过在减压下蒸发而浓缩。通过硅胶柱对残余物进行色谱分析(0-15%EtOAc/己烷)以提供
7.1g为白色固体的3-(4-溴-2-氟苯基)-5-环丙基-1,2,4-噁二唑。
数批加入EDCI(6.7g,35.2mmol)。将溶液在室温下搅拌20min，然后加入4-溴-2-氟-N-羟
基苯并咪唑(8.2g,35.2mmol)。将所得溶液在室温搅拌2小时，然后通过油浴加热至130℃
达4小时。将溶液用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机层用水洗涤(2次)，干燥并且通
过在减压下蒸发而浓缩。通过硅胶柱对残余物进行色谱分析(0-15%EtOAc/己烷)以提供
7.1g为白色固体的3-(4-溴-2-氟苯基)-5-环丙基-1,2,4-噁二唑。
[0488] 步骤C.(R)-甲基2-氨基-3-(4-(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氟苯基)丙酸酯。将锌粉(6g,6当量)、三甲基氯硅烷(1mL,0.5当量)和无水DMF(4mL)放置
在经氩气清洗的经火焰干燥的配有磁力搅拌器的圆底烧瓶中。将悬浮液在室温下剧烈搅拌
*
30min。停止搅拌以在1小时内使Zn 轻轻倒出。然后将三甲基氯硅烷在真空下去除。将
(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-碘丙酸甲酯(7.34g,16.5mmol,1.0当
*
量)在无水DMF(10mL)中的溶液滴加至活化无水Zn 中。将所得悬浮液在室温搅拌30min直
至经TLC判断反应已结束。将溴化物(7.15g,1.0mol当量)、催化剂Pd(OAc)2(185mg,0.05
当量)和三邻甲苯基膦(500mg,0.1当量)快速地加至Zn悬浮液中。将混合物在65℃下搅
*
拌3小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，从硅藻土用乙酸乙酯洗涤Zn。将滤液与反应混
合物合并，并且将有机层用水和盐水洗涤。将乙酸乙酯溶液经无水硫酸镁干燥，真空过滤，
并且在减压下蒸发。将粗产物与吡咯烷在DMF中反应以得到粗胺，其通过硅胶使用乙酸乙
酯/己烷作为洗脱剂进行纯化，得到为浅黄色固体的胺。 收率：53%(4.0g)。
在经氩气清洗的经火焰干燥的配有磁力搅拌器的圆底烧瓶中。将悬浮液在室温下剧烈搅拌
*
30min。停止搅拌以在1小时内使Zn 轻轻倒出。然后将三甲基氯硅烷在真空下去除。将
(R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-碘丙酸甲酯(7.34g,16.5mmol,1.0当
*
量)在无水DMF(10mL)中的溶液滴加至活化无水Zn 中。将所得悬浮液在室温搅拌30min直
至经TLC判断反应已结束。将溴化物(7.15g,1.0mol当量)、催化剂Pd(OAc)2(185mg,0.05
当量)和三邻甲苯基膦(500mg,0.1当量)快速地加至Zn悬浮液中。将混合物在65℃下搅
*
拌3小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，从硅藻土用乙酸乙酯洗涤Zn。将滤液与反应混
合物合并，并且将有机层用水和盐水洗涤。将乙酸乙酯溶液经无水硫酸镁干燥，真空过滤，
并且在减压下蒸发。将粗产物与吡咯烷在DMF中反应以得到粗胺，其通过硅胶使用乙酸乙
酯/己烷作为洗脱剂进行纯化，得到为浅黄色固体的胺。 收率：53%(4.0g)。
[0489] 步骤D.(R)-3-(4-(5-(4-(( 叔丁 氧基 羰 基)氨 基)苯 基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氟苯基)-2-(5-(4-异丙基苯基)呋喃-2-碳酰胺基)丙酸甲酯。将亚硫酸
氯(5mL)加至对异丙基苯基-呋喃-2-羧酸(1.7g,7.23mmol)并且将混合物在回流下加热
10min。然后在真空下去除过量亚硫酸氯，将所得乙酰氯加至2-氨基-3-{4-[5-(4-叔丁氧
基羰基氨基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-氟苯基}-丙酸乙酯(3g,6.58mmol)、二异
丙基乙胺(1.3g,9.87mmol)的混合物并且将混合物在室温下搅拌30min。将混合物在EtOAc
与水之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以得
到粗产物，其通过硅胶进行色谱分析以得到为黄色固体的标题化合物(2.94g)。
氯(5mL)加至对异丙基苯基-呋喃-2-羧酸(1.7g,7.23mmol)并且将混合物在回流下加热
10min。然后在真空下去除过量亚硫酸氯，将所得乙酰氯加至2-氨基-3-{4-[5-(4-叔丁氧
基羰基氨基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-氟苯基}-丙酸乙酯(3g,6.58mmol)、二异
丙基乙胺(1.3g,9.87mmol)的混合物并且将混合物在室温下搅拌30min。将混合物在EtOAc
与水之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以得
到粗产物，其通过硅胶进行色谱分析以得到为黄色固体的标题化合物(2.94g)。
[0490] 步骤E.(R)-3-(4-(5-(4-(( 叔丁 氧基 羰 基)氨 基)苯 基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氟苯基)-2-(5-(4-异丙基苯基)呋喃-2-碳酰胺基)丙酸。在0℃向
3-{4-[5-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-氟苯基}-2-[(5-4-异
丙基苯基-呋喃-2-羰基)氨基]-丙酸甲酯(2g)在CH3OH(10mL)中的溶液加入1N NaOH
水溶液。将混合物在室温搅拌5小时。将混合物用1N HCl酸化并且用乙酸乙酯萃取。将
合并的有机层在减压下浓缩以得到为白色固体的标题化合物(1.8g)。
3-{4-[5-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-3-氟苯基}-2-[(5-4-异
丙基苯基-呋喃-2-羰基)氨基]-丙酸甲酯(2g)在CH3OH(10mL)中的溶液加入1N NaOH
水溶液。将混合物在室温搅拌5小时。将混合物用1N HCl酸化并且用乙酸乙酯萃取。将
合并的有机层在减压下浓缩以得到为白色固体的标题化合物(1.8g)。
[0491] 方法B1
[0492] 实施例19:(R)-3-(4-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)乙炔基)-3-氟苯基)-2-(5-(对甲苯基)呋喃-2-碳酰胺基)丙酸
[0493]
[0494] 步骤A.(4-((4-溴-2-氟苯基)乙炔基)苯基)氨基甲酸叔丁酯。向4- 溴 -2- 氟 -1- 碘 苯 (13.35g,44.4mmol)、PdCl2(PPh)3(779mg,1.11mmol)、
CuI(211mg,1.11mmol)在DMF(50mL)中的混悬液加入Et3N(8.3mL,60mmol)，然后加入
(4-乙炔基苯基)氨基甲酸叔丁酯(8.22g,37mmol)。将混合物在60℃加热1小时。然后将
混合物冷却并且与水混合并且用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，干燥并且在减压
下浓缩。通过硅胶柱(0-15%EtOAc/己烷)对残余物进行色谱分析以提供6.1g为褐色固体
的标题化合物。
CuI(211mg,1.11mmol)在DMF(50mL)中的混悬液加入Et3N(8.3mL,60mmol)，然后加入
(4-乙炔基苯基)氨基甲酸叔丁酯(8.22g,37mmol)。将混合物在60℃加热1小时。然后将
混合物冷却并且与水混合并且用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，干燥并且在减压
下浓缩。通过硅胶柱(0-15%EtOAc/己烷)对残余物进行色谱分析以提供6.1g为褐色固体
的标题化合物。
[0495] 步骤B.(R)-3-(4-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)乙炔基)-3-氟苯基)-2-(5-(对甲苯基)呋喃-2-碳酰胺基)丙酸。按照如实施例1中所述的程序制备标
题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：0.72-0.75(m,2H)0.96-1.01(m,2H)1.50(s,9H)1.93
-1.97(m,1H)3.17-3.26(m,2H)4.68-4.75(m,1H)7.00(d,1H)7.15-7.19(m,3H)7.36-7.45(m
,2H)7.70(d,2H)7.77(d,2H)7.99(t,1H)8.06(d,2H)8.75(d,1H)9.93(s,1H)。EI-MS(m/z)：
583(M+H)+。
题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：0.72-0.75(m,2H)0.96-1.01(m,2H)1.50(s,9H)1.93
-1.97(m,1H)3.17-3.26(m,2H)4.68-4.75(m,1H)7.00(d,1H)7.15-7.19(m,3H)7.36-7.45(m
,2H)7.70(d,2H)7.77(d,2H)7.99(t,1H)8.06(d,2H)8.75(d,1H)9.93(s,1H)。EI-MS(m/z)：
583(M+H)+。
[0496] 方法B2
[0497] 实施例20:(R)-3-{4-[5-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-[1,2,4]噁 二唑-3-基]-3-氟苯基}-2-{[1-(4-叔丁基-苯基)-1H-[1，2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-丙
酸
酸
[0498]
[0499] 通过对外消旋化合物A283(2.5g)的手性拆分(利用Chirapac柱，用0.1%TFA的EtOH/THF溶液洗脱)获得标题化合物(1.2g)。
[0500] 方法B3
[0501] 实施例21：(S)-3-{4-[5-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-[1，2,4]噁二唑-3-基]-3-氟苯基}-2-{[1-(4-叔丁基苯基)-1H-[1，2,3]三唑-4-羰基]-氨基}-丙
酸
酸
[0502]
[0503] 通过对外消旋化合物A283(2.5g)的手性拆分(利用Chirapac柱，用0.1%TFA的EtOH/THF溶液洗脱)获得标题化合物(1.6g)。
[0504] 方法C
[0505] 实 施 例 22：5-[5-(4-叔 丁 氧 基 羰 基 氨 基- 苯 基)-[1,2,4] 噁 二唑-3-基]-2-[(5-对甲苯基-呋喃-2-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸
[0506]
[0507] 步骤A.5-溴-2-[(5-对甲苯基-呋喃-2-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯。向5-对甲苯基-呋喃-2-羧酸(0.66g,3.26mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入
EDC(0.70g,3.64mmol)、HOBt(10mg)、Et3N(1.0mL,0.72mmol)和2-氨基-5-溴茚满-2-羧酸
酯(1.0g,3.12mmol)(参见EP1849465)。然后将混合物搅拌过夜。将混合物用2N HCl、2N
NaOH和盐水连续洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩以获得标题化合物(0.68g,46%收率)，其
不经进一步纯化而直接用于下一步骤。
EDC(0.70g,3.64mmol)、HOBt(10mg)、Et3N(1.0mL,0.72mmol)和2-氨基-5-溴茚满-2-羧酸
酯(1.0g,3.12mmol)(参见EP1849465)。然后将混合物搅拌过夜。将混合物用2N HCl、2N
NaOH和盐水连续洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩以获得标题化合物(0.68g,46%收率)，其
不经进一步纯化而直接用于下一步骤。
[0508] 步骤B.5-氰基-2-[(5-对甲苯基-呋喃-2-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯。向5-溴-2-[(5-对甲苯基-呋喃-2-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(0.60g,1.20mmol)
在DMF(10mL)中的溶液加入CuCN(0.40g,4.5mmol)和Pd(PPh3)4(50mg)。将混合物在微波
辐射下搅拌3小时。将混合物倒入H2O(50mL)，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，
并且通过柱色谱纯化以收获标题化合物(0.45g,85%收率)。
在DMF(10mL)中的溶液加入CuCN(0.40g,4.5mmol)和Pd(PPh3)4(50mg)。将混合物在微波
辐射下搅拌3小时。将混合物倒入H2O(50mL)，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，
并且通过柱色谱纯化以收获标题化合物(0.45g,85%收率)。
[0509] 步骤C.5-(N-羟基甲脒基)-2-[(5-对甲苯基-呋喃-2-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯。向5-氰基-2-[(5-对甲苯基-呋喃-2-羰基)-氨基]-茚满-2-羧
酸乙酯(0.40g,1.00mmol)在EtOH(30mL)中的溶液加入NH2OHHCl(0.33g,5.0mmol)和
NaHCO3(0.30g,5mmol)。将混合物在回流下搅拌5小时。然后过滤混合物，浓缩，并且通过
柱色谱纯化以收获标题化合物(0.33g,77%收率)。
酸乙酯(0.40g,1.00mmol)在EtOH(30mL)中的溶液加入NH2OHHCl(0.33g,5.0mmol)和
NaHCO3(0.30g,5mmol)。将混合物在回流下搅拌5小时。然后过滤混合物，浓缩，并且通过
柱色谱纯化以收获标题化合物(0.33g,77%收率)。
[0510] 步骤D.5-[5-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-2-[(5-对甲苯基-呋喃-2-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸D4。向5-(N-羟基甲脒基)-2-[(5-对甲苯
基-呋喃-2-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(0.33g,0.8mmol)在THF和甲苯(20mL,1:4)
中的溶液加入吡啶(1mL)和(4-氯羰基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.2mmol)。将混合物在
回流下搅拌过夜。然后浓缩混合物。加入H2O(30mL)和EtOAc(50mL)。将有机层用2NHCl、2N
NaOH和盐水连续洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且通过柱色谱纯化以得到中间体(110mg)。
将中间体用2N LiOH(2mL)的THF(2mL)溶液处理。将所得溶液搅拌约3小时。然后将溶液
用2NHCl酸化至pH 7，用DCM萃取，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且通过制备型HPLC纯化
以收获标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.56(s,9H),2.36(s,3H),3.62-3.65(m,2H),
3.79-3.81(m,2H),6.82(m,1H),7.23(m,3H),7.41(d,J=4.0Hz,1H),7.66(d,J=8.8Hz,2H),7
.73(d,J=8.0Hz,2H),7.96-8.00(m,2H),8.09(d,J=8.8Hz,1H)。
基-呋喃-2-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸乙酯(0.33g,0.8mmol)在THF和甲苯(20mL,1:4)
中的溶液加入吡啶(1mL)和(4-氯羰基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.2mmol)。将混合物在
回流下搅拌过夜。然后浓缩混合物。加入H2O(30mL)和EtOAc(50mL)。将有机层用2NHCl、2N
NaOH和盐水连续洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且通过柱色谱纯化以得到中间体(110mg)。
将中间体用2N LiOH(2mL)的THF(2mL)溶液处理。将所得溶液搅拌约3小时。然后将溶液
用2NHCl酸化至pH 7，用DCM萃取，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并且通过制备型HPLC纯化
以收获标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.56(s,9H),2.36(s,3H),3.62-3.65(m,2H),
3.79-3.81(m,2H),6.82(m,1H),7.23(m,3H),7.41(d,J=4.0Hz,1H),7.66(d,J=8.8Hz,2H),7
.73(d,J=8.0Hz,2H),7.96-8.00(m,2H),8.09(d,J=8.8Hz,1H)。
[0511] 方法D
[0512] 实施例23.7-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯甲酰基)氧基)-2-((4-(叔丁基)苯基)磺酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸
[0513]
[0514] 步骤A.7-(苄基氧基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯。类似于通过Guzman,Filadel等人，Journal of Medicinal Chemistry(1984),27(5),p564的程序，
由2-氨基-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙酸开始，制备标题化合物。
由2-氨基-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙酸开始，制备标题化合物。
[0515] 步骤B.7-((4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯甲酰基)氧基)-2-((4-(叔丁基)苯基)磺酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸。
[0516] 使用如实施例6中所述的程序制备标题化合物，在步骤A中用4-叔丁基苯磺酰氯替代3-氯-2-甲基磺酰氯。EI-MS(m/z)：637(M-H)-。
[0517] 实施例24：人GLP-1受体转染的细胞测定
[0518] 胰高血糖素样肽1受体(GLP1R)是一类B Gs-偶联的膜受体，其激动剂活化腺苷酸环化酶(AC)并且提高胞内cAMP水平。反过来，高含量的第二信使可活化cAMP反应元件
结合蛋白(CREB)，其可转移至细胞核中来活化基因转录。
结合蛋白(CREB)，其可转移至细胞核中来活化基因转录。
[0519] 建立基于报告基因的筛选测定以测量化合物对GLP1R的效应。在该测定中，利用被人GLP1R质粒和多个反应元件(MRE)/cAMP反应元件(CRE)驱使的荧光素酶报告质粒短
暂转染的CHO细胞孵育化合物。一旦化合物诱导荧光素酶，其特定底物就可被活化以产生
用于测量的光信号。
暂转染的CHO细胞孵育化合物。一旦化合物诱导荧光素酶，其特定底物就可被活化以产生
用于测量的光信号。
[0520] 此测定中所用的材料包括：(i)细胞系：中国仓鼠卵巢(CHO)细胞(ATCC)；(ii)胎牛血清(FBS)(Biochrom Co.)；(iii)培养基：补充有 10%FB S的RPMI1640(Invitrogen
Co.)；(iv)LIPOFECTAMINETM2000试剂(Invitrogen Co.)；(v)质粒：pCMV- 人GLP1R和
pGL3-1905报告质粒；(vi)GLP1(7-36酰胺)肽(Sigma Co.)；和(vii)BRIGHT-GLOTM荧光
素酶测定系统(Promega Co.)
Co.)；(iv)LIPOFECTAMINETM2000试剂(Invitrogen Co.)；(v)质粒：pCMV- 人GLP1R和
pGL3-1905报告质粒；(vi)GLP1(7-36酰胺)肽(Sigma Co.)；和(vii)BRIGHT-GLOTM荧光
素酶测定系统(Promega Co.)
[0521] 此测定中所用的仪器包括：(i)Forma二氧化碳培养箱(Thermo Forma Co.)；和(ii)Flexstation 3(Molecular Device Co.)。
[0522] 转染之前，将CHO细胞以800,000/2mL/孔平铺在6-孔培养板中，并且在37℃和5%CO2下培养过夜。转染当天，使用LIPOFECTAMINETM 2000试剂用受体质粒和报告质粒转
染细胞。6小时转染后，消化细胞并且以20,000/100μL/孔接种至96孔板。14-16小时孵
育后，将转染细胞先用100μL无血清RPMI1640培养基洗涤，然后加入50μL培养基。分别
将GLP-1标准化合物和测试化合物稀释至一系列浓度，然后其以50μL/孔被添加到上述
96-孔培养板中。将细胞在37℃和5%CO2下孵育6小时。使用BRIGHT-GLOTM荧光素酶分
析系统检测荧光素酶的活性，并且用Flexstation3板读数仪进行读数。
染细胞。6小时转染后，消化细胞并且以20,000/100μL/孔接种至96孔板。14-16小时孵
育后，将转染细胞先用100μL无血清RPMI1640培养基洗涤，然后加入50μL培养基。分别
将GLP-1标准化合物和测试化合物稀释至一系列浓度，然后其以50μL/孔被添加到上述
96-孔培养板中。将细胞在37℃和5%CO2下孵育6小时。使用BRIGHT-GLOTM荧光素酶分
析系统检测荧光素酶的活性，并且用Flexstation3板读数仪进行读数。
[0523] 实施例25：敏化剂生物测定
[0524] 尽管已对GPCR研究了30多年，但是敏化剂/调节剂和最近GPCR二聚体的概念刚被确认且公认为生理学实体而不仅仅是生物化学的人为现象。胰高血糖素样肽1(GLP1)受
体属于B型GPCR家族且被其天然激动剂肽、GLP1肽活化。我们已发现当GLP1在化合物存
在下处理β细胞时，数种小分子可增加报告基因测定中的GLP1受体活性以及GLP1促胰岛
素活性。此外，在细胞系模型中，这些化合物可通过增加GLP1亲和性和效能来敏化GLP1效
应。这些发现表明GLP1敏化剂可以是用于治疗2型糖尿病和/或肥胖症的潜在候选物。
体属于B型GPCR家族且被其天然激动剂肽、GLP1肽活化。我们已发现当GLP1在化合物存
在下处理β细胞时，数种小分子可增加报告基因测定中的GLP1受体活性以及GLP1促胰岛
素活性。此外，在细胞系模型中，这些化合物可通过增加GLP1亲和性和效能来敏化GLP1效
应。这些发现表明GLP1敏化剂可以是用于治疗2型糖尿病和/或肥胖症的潜在候选物。
[0525] 建立基于报告基因的筛选测定以测量化合物对GLP1R的效应。在该测定中，利用被人GLP1R质粒和多个反应元件(MRE)/cAMP反 应元件(CRE)驱使的荧光素酶报告质粒短
暂转染的CHO细胞孵育化合物。一旦化合物诱导荧光素酶，其特定底物就可被活化以产生
用于测量的光信号。
暂转染的CHO细胞孵育化合物。一旦化合物诱导荧光素酶，其特定底物就可被活化以产生
用于测量的光信号。
[0526] 此测定中所用的材料包括：此测定中所用的材料包括：(i)细胞系：中国仓鼠卵巢(CHO)细胞(ATCC)；(ii)胎牛血清(FBS)(BiochromCo.)；(iii)培养基：补充有10%FBS的
RPMI1640(Invitrogen Co.)；(iv)LIPOFECTAMINETM 2000试剂(Invitrogen Co.)；(v)质
粒：pCMV-人GLP1R和pGL3-1905报告质粒；(vi)GLP1(7-36酰胺)肽(SigmaCo.)；和(vii)
BRIGHT-GLOTM荧光素酶测定系统(Promega Co.)
RPMI1640(Invitrogen Co.)；(iv)LIPOFECTAMINETM 2000试剂(Invitrogen Co.)；(v)质
粒：pCMV-人GLP1R和pGL3-1905报告质粒；(vi)GLP1(7-36酰胺)肽(SigmaCo.)；和(vii)
BRIGHT-GLOTM荧光素酶测定系统(Promega Co.)
[0527] 此测定中所用的仪器包括：(i)Forma二氧化碳培养箱(Thermo Forma Co.)；和(ii)Flexstation 3(Molecular Device Co.)。
[0528] 测定之前，接种CHO细胞到96孔板中。首先，在大细胞培养烧瓶中移除并弃去培养基。添加0.7ml胰蛋白酶-EDTA溶液至烧瓶中直至细胞层被分散(2-3min)，然后加入6ml
培养基并且轻轻混合。对细胞数量进行计数并且稀释到约2.5X105/ml中。将100μl细胞
悬浮液加至96孔板的每孔中。将培养板在5%CO2的37℃孵育箱中孵育过夜。在第二天，将
化合物稀释至25μM与5μM的浓度，其中培养基含有3nM GLP1并且混合。
培养基并且轻轻混合。对细胞数量进行计数并且稀释到约2.5X105/ml中。将100μl细胞
悬浮液加至96孔板的每孔中。将培养板在5%CO2的37℃孵育箱中孵育过夜。在第二天，将
化合物稀释至25μM与5μM的浓度，其中培养基含有3nM GLP1并且混合。
[0529] 然后将化合物溶液转移至40μl/孔的每孔中。测试每个数据点，每种样品进行3次。最终浓度为25μM和5μM。用100nM GLP1肽处理的细胞作为阳性对照，并且来自培养
基的细胞用作阴性对照，每种样品进行6次。然后将板在37℃和5%CO2孵育箱中孵育5~6
小时。将100μl Bright-GloTM荧光素酶底物加至每孔中，并且将板在定轨振荡器中振摇
2分钟。将溶胞产物转移至白色检测板中并且在发光测量计中测量。
基的细胞用作阴性对照，每种样品进行6次。然后将板在37℃和5%CO2孵育箱中孵育5~6
小时。将100μl Bright-GloTM荧光素酶底物加至每孔中，并且将板在定轨振荡器中振摇
2分钟。将溶胞产物转移至白色检测板中并且在发光测量计中测量。
[0530] 在我们数据分析中，我们定义信号/基底比=RLUGLP1(3nM)/RLU基底。化合物活性被定义为信号/基底比=RLU化合 物/RLU基底。敏化剂活性由C.S.E测定，其被定义为
RLU化合物/RLU GLP1(3nM)。CV应小于0.15。
RLU化合物/RLU GLP1(3nM)。CV应小于0.15。
[0531] 实施例26：胰岛素分泌测定
[0532] GLP-1经由其在β细胞上的受体以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素分泌。采用大鼠胰岛瘤细胞系(INS-1)以测试化合物对天然GLP-1受体的功效。该细胞系响应于生理学范
围的葡萄糖浓度而分泌胰岛素。
围的葡萄糖浓度而分泌胰岛素。
[0533] 此测定中所用的材料包括：(i)细胞系：INS-1胰岛瘤细胞(ATCC)；(ii)胎牛血清(FBS)(Biochrom Co.)；(iii)培养基：补充有10%FBS的RPMI1640(Invitrogen Co.)；
(iv)10mM HEPES(InvitrogenCo.)；(v)4mM L-谷氨酰胺(Invitrogen Co.)；(vi)1mM丙酮
酸钠(Invitrogen Co.)；(vii)0.1mM 2-巯基乙醇(Invitrogen Co.)；(viii)测定缓冲
液：含有114mM NaCl、4.7mM KCl、1.2mM KH2PO4、1.16mMMgSO4、20mM HEPES、2.5mM CaCl2和
25.5mM NaHCO3的HEPES平衡盐溶液(HBSS)(pH 7.4，用NaOH调节)；(ix)葡萄糖(Sigma
Co.)；(x)牛血清白蛋白(Sigma Co.)；(xi)聚赖氨酸(Sigma Co.)；(xii)GLP-1(7-36酰
胺)(Sigma Co.)；和(xiii)胰岛素ELISA试验试剂盒(Xiamen Boson Biotechnology
Co.,China)。
(iv)10mM HEPES(InvitrogenCo.)；(v)4mM L-谷氨酰胺(Invitrogen Co.)；(vi)1mM丙酮
酸钠(Invitrogen Co.)；(vii)0.1mM 2-巯基乙醇(Invitrogen Co.)；(viii)测定缓冲
液：含有114mM NaCl、4.7mM KCl、1.2mM KH2PO4、1.16mMMgSO4、20mM HEPES、2.5mM CaCl2和
25.5mM NaHCO3的HEPES平衡盐溶液(HBSS)(pH 7.4，用NaOH调节)；(ix)葡萄糖(Sigma
Co.)；(x)牛血清白蛋白(Sigma Co.)；(xi)聚赖氨酸(Sigma Co.)；(xii)GLP-1(7-36酰
胺)(Sigma Co.)；和(xiii)胰岛素ELISA试验试剂盒(Xiamen Boson Biotechnology
Co.,China)。
[0534] 此测定中所用的仪器包括：(i)Forma二氧化碳培养箱(Thermo Forma Co.)；和(ii)Flexstation 3(Molecular Device Co.)。
[0535] 第1天，将INS-1细胞以200μL培养基中的0.7-0.8x 105/孔的密度接种聚赖氨酸涂铺的96-孔板上。第3天，更换培养基。第4天，进行测定。用含有3mM葡萄糖的HBSS
洗涤INS-1细胞两次。第一次洗涤仅仅是快速的漂洗。对于第二次洗涤，将HBSS放置在细
胞上达2小时。然后将测试化合物在含有15mM葡萄糖的HBSS中稀释至一系列浓度。GLP-1
肽(100nM)用作标准对照。对于96-孔板，测试体积为100μL/孔。用测试化合物孵育细
胞1小时。将上清液抽吸到在冰上的等体积的2%BSA溶液以用于ELISA试验。使用ELISA
试剂盒检测胰岛素。于463nM在Flexstation上进行读数。
洗涤INS-1细胞两次。第一次洗涤仅仅是快速的漂洗。对于第二次洗涤，将HBSS放置在细
胞上达2小时。然后将测试化合物在含有15mM葡萄糖的HBSS中稀释至一系列浓度。GLP-1
肽(100nM)用作标准对照。对于96-孔板，测试体积为100μL/孔。用测试化合物孵育细
胞1小时。将上清液抽吸到在冰上的等体积的2%BSA溶液以用于ELISA试验。使用ELISA
试剂盒检测胰岛素。于463nM在Flexstation上进行读数。
[0536] 实施例27：竞争性结合测定
[0537] 使用同源竞争性结合测定测定测试化合物的受体亲和性(Kd)和密度(Bmax)。为了确保高水平的hGLP1受体表面表达，GLP-1受体膜制品为来自HEK-293C3细胞系的粗膜
制品，其稳定地表达人GLP1受体。对于[125I]-GLP-1，膜制品表现出0.23nM的Kd。GLP1
受体的完全激动剂exendin-4用作阳性对照。
制品，其稳定地表达人GLP1受体。对于[125I]-GLP-1，膜制品表现出0.23nM的Kd。GLP1
受体的完全激动剂exendin-4用作阳性对照。
[0538] 此测定中所用的材料包括：(i)放射性配体：[125I]GLP-1(7-36)(Perkin ElmerCo.)；(ii)exendin-4(Sigma Co.)；(iii)闪 烁 液 体：Betaplate scint(Perkin Elmer
Co.)；(iv)滤垫(filtermat)：印花样滤垫B(Perkin Elmer Co.)；(vi)样品包(Perkin
Elmer Co.)；(v) 盒：Microbeta 1450-104(Perkin Elmer Co.)；(vi) 结 合 缓 冲 液：
50mMHEPES、pH 7.4、5mM MgCl2、1mM CaCl2、2mM EDTA、0.02%Tween20，过滤且贮存在4℃；在测定当天，添加抑肽酶以制备含有5μg/mL抑肽酶的工作测定缓冲液；(vii)洗涤缓冲液：
50mM HEPES、pH 7.4、500mM NaCl、0.1%BSA和0.05%Tween 20，过滤且贮存在4℃；(viii)
滤垫封闭缓冲液：0.33%聚乙烯亚胺；和(ix)滤垫洗涤缓冲液：50mM HEPES、pH 7.4和
0.5%BSA，过滤且贮存在4℃。
Co.)；(iv)滤垫(filtermat)：印花样滤垫B(Perkin Elmer Co.)；(vi)样品包(Perkin
Elmer Co.)；(v) 盒：Microbeta 1450-104(Perkin Elmer Co.)；(vi) 结 合 缓 冲 液：
50mMHEPES、pH 7.4、5mM MgCl2、1mM CaCl2、2mM EDTA、0.02%Tween20，过滤且贮存在4℃；在测定当天，添加抑肽酶以制备含有5μg/mL抑肽酶的工作测定缓冲液；(vii)洗涤缓冲液：
50mM HEPES、pH 7.4、500mM NaCl、0.1%BSA和0.05%Tween 20，过滤且贮存在4℃；(viii)
滤垫封闭缓冲液：0.33%聚乙烯亚胺；和(ix)滤垫洗涤缓冲液：50mM HEPES、pH 7.4和
0.5%BSA，过滤且贮存在4℃。
[0539] 此测定中所用的仪器包括：(i)Microbeta Plus 1450-011(WallacCo.)；(ii)热封机1295-012(WALLAC Co.)；和(iii)细胞收获机96MachIII M(Tomtec Co.)。
[0540] 将被滴定的未标记的竞争剂在50μL结合缓冲液/孔中制备。未标记的exendin4(100nM)用作NSB对照。膜溶液在2-3μg/孔的浓度下制备，然后与竞争剂和50pM[125I]
GLP-1(7-36)组合。将混合物放在100rpm的振摇器上达10min，然后在室温下孵育60min。
在过滤之前，用20mL 0.33%聚乙烯亚胺涂铺印花样的滤垫达40-60min，然后用30mL滤垫洗
涤缓冲液洗涤。使用细胞收获机将结合反应混合物收 集在被封闭的滤垫上。然后将滤垫
干燥并且用闪烁液体密封于样品包中。热封后，将样品包放置在Microbeta滤器盒以用于
计数。
GLP-1(7-36)组合。将混合物放在100rpm的振摇器上达10min，然后在室温下孵育60min。
在过滤之前，用20mL 0.33%聚乙烯亚胺涂铺印花样的滤垫达40-60min，然后用30mL滤垫洗
涤缓冲液洗涤。使用细胞收获机将结合反应混合物收 集在被封闭的滤垫上。然后将滤垫
干燥并且用闪烁液体密封于样品包中。热封后，将样品包放置在Microbeta滤器盒以用于
计数。
[0541] 表1A、2A和3A中所列出的示例性化合物1至327通过使用上文实施例和流程中所述的方法来制备。也使用上文实施例中所述的生物测定方案测试这些化合物并且显示在
表1B、2B和3B中概述的生物活性，其中A表示不小于60%的值，B表示40至60%之间的值，
C表示20至40%的值，D表示10至20%的值，且E表示不大于10%的值。表中每种化合物
的活性被表示为在指定浓度下对照的活性的百分比。还指出，表1A、表2A和表3A中的化合
物分别对应于所测试的表1B、表2B和表3B中的化合物。例如，表1A中的化合物1对应于
所测试的表1B中的化合物1A；表2A中的化合物228对应于所测试的表2B中的化合物7A；
且表3A中的化合物162对应于所测试的表3B中的化合物11A。而且，表1B、2B和3B中的
浓度(conc.)单位为微克分子的，即μM。
表1B、2B和3B中概述的生物活性，其中A表示不小于60%的值，B表示40至60%之间的值，
C表示20至40%的值，D表示10至20%的值，且E表示不大于10%的值。表中每种化合物
的活性被表示为在指定浓度下对照的活性的百分比。还指出，表1A、表2A和表3A中的化合
物分别对应于所测试的表1B、表2B和表3B中的化合物。例如，表1A中的化合物1对应于
所测试的表1B中的化合物1A；表2A中的化合物228对应于所测试的表2B中的化合物7A；
且表3A中的化合物162对应于所测试的表3B中的化合物11A。而且，表1B、2B和3B中的
浓度(conc.)单位为微克分子的，即μM。
[0542] 表1A.仅显示激动剂活性的示例性化合物
[0543]
[0544]
[0545]
[0546]
[0547]
[0548]
[0549]
[0550]
[0551]
[0552]
[0553]
[0554]
[0555]
[0556]
[0557]
[0558]
[0559]
[0560]
[0561]
[0562]
[0563]
[0564]
[0565]
[0566]
[0567]
[0568]
[0569] 表1B.仅具有激动剂活性的化合物的生物活性
[0570]化合物 浓度 活性 化合物 浓度 活性
1A 5 A 4A 10 B
1B 3.16 A 4B 3.16 B
1C 10 A 4C 1 A
1D 3.16 C 4D 1 A
1F 5 A 4F 3.16 B
1G 10 A 4G 3.16 A
1H 3.16 A 4H 3.16 A
1I 3.16 A 4I 3.16 A
1J 3.16 A 4J 3.16 B
1K 10 A 4K 1 A
1L 3.16 A 4L 3.16 B
1M 10 A 4M 3.16 A
1N 1 A 4N 3.16 C
1O 3.16 C 4O 10 A
1P 3.16 A 4P 10 A
1Q 3.16 A 4Q 3.16 A
1R 3 C 4R 3 C
1S 10 B 4S 1 B
1T 10 B 4T 1 B
1U 1 A 4U 3 B
1V 1 B 4V 3 B
1W 3 A 4W 10 B
1X 3 B 4X 10 A
1Y 10 A 4Y 3 C
1Z 10 B 4Z 10 B
2A 10 A 5A 3 B
2B 3 B 5B 3 B
2C 3 B 5C 3 A
2D 1 B 5D 3 A
2F 10 D 5F 10 A
2G 10 B 5G 10 A
2H 10 C 5H 5 A
2I 10 B 5I 1 A
2J 3.16 A 5J 3.16 A
2K 3.16 A 5K 1 A
2L 1 A 5L 10 A
2M 3.16 A 5M 1 A
2N 3.16 A 5N 1 A
2O 10 A 5O 3.16 A
2P 10 A 5P 10 A
2Q 3.16 A 5Q 10 A
2R 3.16 A 5R 3.16 B
2S 3.16 A 5S 10 A
2T 10 A 5T 10 A
2U 10 A 5U 10 A
2V 3.16 B 5V 10 A
2W 10 A 5W 10 A
2X 10 A 5X 10 A
2Y 3.16 A 5Y 10 A
2Z 3.16 A 5Z 10 A
3A 3.16 A 6A 10 A
3B 3.16 A 6B 3.16 B
3C 10 A 6C 10 A
3D 10 A 6D 3 C
3F 3.16 C 6F 10 A
3G 3 B 6G 1 B
3H 10 C 6H 3.16 A
1A 5 A 4A 10 B
1B 3.16 A 4B 3.16 B
1C 10 A 4C 1 A
1D 3.16 C 4D 1 A
1F 5 A 4F 3.16 B
1G 10 A 4G 3.16 A
1H 3.16 A 4H 3.16 A
1I 3.16 A 4I 3.16 A
1J 3.16 A 4J 3.16 B
1K 10 A 4K 1 A
1L 3.16 A 4L 3.16 B
1M 10 A 4M 3.16 A
1N 1 A 4N 3.16 C
1O 3.16 C 4O 10 A
1P 3.16 A 4P 10 A
1Q 3.16 A 4Q 3.16 A
1R 3 C 4R 3 C
1S 10 B 4S 1 B
1T 10 B 4T 1 B
1U 1 A 4U 3 B
1V 1 B 4V 3 B
1W 3 A 4W 10 B
1X 3 B 4X 10 A
1Y 10 A 4Y 3 C
1Z 10 B 4Z 10 B
2A 10 A 5A 3 B
2B 3 B 5B 3 B
2C 3 B 5C 3 A
2D 1 B 5D 3 A
2F 10 D 5F 10 A
2G 10 B 5G 10 A
2H 10 C 5H 5 A
2I 10 B 5I 1 A
2J 3.16 A 5J 3.16 A
2K 3.16 A 5K 1 A
2L 1 A 5L 10 A
2M 3.16 A 5M 1 A
2N 3.16 A 5N 1 A
2O 10 A 5O 3.16 A
2P 10 A 5P 10 A
2Q 3.16 A 5Q 10 A
2R 3.16 A 5R 3.16 B
2S 3.16 A 5S 10 A
2T 10 A 5T 10 A
2U 10 A 5U 10 A
2V 3.16 B 5V 10 A
2W 10 A 5W 10 A
2X 10 A 5X 10 A
2Y 3.16 A 5Y 10 A
2Z 3.16 A 5Z 10 A
3A 3.16 A 6A 10 A
3B 3.16 A 6B 3.16 B
3C 10 A 6C 10 A
3D 10 A 6D 3 C
3F 3.16 C 6F 10 A
3G 3 B 6G 1 B
3H 10 C 6H 3.16 A
[0571]
[0572]
[0573]化合物 浓度 活性 化合物 浓度 活性
3I 10 B 6I 3 C
3J 10 B 6J 10 A
3K 3 C 6K 10 A
3L 1 C 6L 1 C
3M 10 C 6M 10 C
3N 3.16 C 6N 3 B
3O 1 C 6O 1 C
3P 1 B 6P 1 B
3Q 1 C 6Q 1 B
3R 3 A 6R 1 A
3S 1 A 6S 1 C
3T 10 B 6T 1 C
3U 1 C 6U 3 B
3V 3 C 6V 1 C
3W 1 B 6W 3 C
3X 3 A 6X 3 B
3Y 10 A 6Y 1 A
3Z 3 A 6Z 1 B
1E 3 B 7E 1 A
2E 3 B 8E 3 A
3E 1 B 9E 1 A
4E 3 C 10E 1 A
5E 10 A 11E 3.16 A
6E 3.16 A 12E 3.16 A
3I 10 B 6I 3 C
3J 10 B 6J 10 A
3K 3 C 6K 10 A
3L 1 C 6L 1 C
3M 10 C 6M 10 C
3N 3.16 C 6N 3 B
3O 1 C 6O 1 C
3P 1 B 6P 1 B
3Q 1 C 6Q 1 B
3R 3 A 6R 1 A
3S 1 A 6S 1 C
3T 10 B 6T 1 C
3U 1 C 6U 3 B
3V 3 C 6V 1 C
3W 1 B 6W 3 C
3X 3 A 6X 3 B
3Y 10 A 6Y 1 A
3Z 3 A 6Z 1 B
1E 3 B 7E 1 A
2E 3 B 8E 3 A
3E 1 B 9E 1 A
4E 3 C 10E 1 A
5E 10 A 11E 3.16 A
6E 3.16 A 12E 3.16 A
[0574] 表2A.仅显示敏化剂活性的示例性化合物
[0575]
[0576]
[0577]
[0578]
[0579]
[0580]
[0581]
[0582]
[0583]
[0584]
[0585]
[0586]
[0587]
[0588]
[0589]
[0590]
[0591]
[0592]
[0593]
[0594]
[0595] 表2B.敏化剂化合物的生物学活性
[0596]化合物 浓度 活性 化合物 浓度 活性
7A 10 A 9A 20 A
7B 10 A 9B 20 A
7C 10 A 9C 20 A
7D 10 B 9D 20 A
7F 10 A 9F 20 A
7G 10 A 9G 20 A
7H 10 A 9H 20 A
7I 10 A 9I 20 A
7J 10 A 9J 20 A
7K 10 A 9K 20 A
7L 10 A 9L 20 A
7M 10 A 9M 20 A
7N 10 A 9N 20 A
7O 10 A 9O 20 A
7P 10 B 9P 20 A
7Q 10 B 9Q 20 A
7R 10 A 9R 20 A
7S 10 A 9S 20 A
7T 10 B 9T 20 B
7U 10 A 9U 20 A
7V 5 B 9V 20 A
7W 20 A 9W 20 A
7X 5 B 9X 20 A
7Y 20 B 9Y 20 A
7Z 20 A 9Z 20 A
8A 20 A 10A 20 B
8B 20 A 10B 20 B
8C 20 A 10C 20 B
8D 20 A 10D 20 B
8F 20 A 10F 20 B
8G 20 A 10G 20 A
8H 20 B 10H 20 B
8I 20 B 10I 20 A
8J 20 A 10J 20 A
8K 20 B 10K 20 B
8L 20 B 10L 20 B
8M 20 B 10M 20 A
8N 20 A 10N 20 A
8O 20 A 10O 20 B
8P 20 A 10P 20 B
8Q 20 A 10Q 20 A
8R 20 A 10R 20 B
8S 20 A 10S 20 A
8T 20 A 10T 20 A
8U 20 A 10U 20 A
8V 20 B 10V 20 B
8W 20 A 10W 20 B
8X 20 A 10X 20 B
8Y 5 A 10Y 20 A
8Z 20 A 10Z 20 A
7A 10 A 9A 20 A
7B 10 A 9B 20 A
7C 10 A 9C 20 A
7D 10 B 9D 20 A
7F 10 A 9F 20 A
7G 10 A 9G 20 A
7H 10 A 9H 20 A
7I 10 A 9I 20 A
7J 10 A 9J 20 A
7K 10 A 9K 20 A
7L 10 A 9L 20 A
7M 10 A 9M 20 A
7N 10 A 9N 20 A
7O 10 A 9O 20 A
7P 10 B 9P 20 A
7Q 10 B 9Q 20 A
7R 10 A 9R 20 A
7S 10 A 9S 20 A
7T 10 B 9T 20 B
7U 10 A 9U 20 A
7V 5 B 9V 20 A
7W 20 A 9W 20 A
7X 5 B 9X 20 A
7Y 20 B 9Y 20 A
7Z 20 A 9Z 20 A
8A 20 A 10A 20 B
8B 20 A 10B 20 B
8C 20 A 10C 20 B
8D 20 A 10D 20 B
8F 20 A 10F 20 B
8G 20 A 10G 20 A
8H 20 B 10H 20 B
8I 20 B 10I 20 A
8J 20 A 10J 20 A
8K 20 B 10K 20 B
8L 20 B 10L 20 B
8M 20 B 10M 20 A
8N 20 A 10N 20 A
8O 20 A 10O 20 B
8P 20 A 10P 20 B
8Q 20 A 10Q 20 A
8R 20 A 10R 20 B
8S 20 A 10S 20 A
8T 20 A 10T 20 A
8U 20 A 10U 20 A
8V 20 B 10V 20 B
8W 20 A 10W 20 B
8X 20 A 10X 20 B
8Y 5 A 10Y 20 A
8Z 20 A 10Z 20 A
[0597]
[0598]
[0599] 表3A.兼显示激动剂和敏化剂活性的示例性化合物
[0600]
[0601]
[0602]
[0603]
[0604]
[0605]
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[0607]
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[0609] 表3B.兼有激动剂和敏化剂活性的化合物的生物学活性
[0610]
[0611]
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