一般方面
氯沙坦(或氯沙坦钾)为一种血管紧张素II受体拮抗剂(AT1型)。其为 口服有效，且通过作用于肾素-血管紧张素系统参与调节高血压。
其结构式如下：
{2-丁基-4-氯-1-[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯甲基]-1H-咪唑-5-基}甲 醇。
存在药学有效的和可接受的该产品的某些盐或酯。因此，在整个本说 明书中，术语“氯沙坦”表示氯沙坦本身和/或至少一种其盐、酯或其它的 药学可接受的形式。
氯沙坦可以与利尿药(双氢氯噻嗪)组合，或与任意其它具有心血管活 性的药物组合，以增加其功效，
特别地，氯沙坦被用于治疗下述病理：
●原发性动脉高压，
●治疗在患有蛋白尿的2型糖尿病情况下的肾机能不全，
●降低患有左心室肥大的高血压患者的心血管发病率和死亡率(通常 与噻嗪类利尿剂组合)，
●充血性心功能不全，
●肾移植患者的红细胞增多。
口服给药氯沙坦在细胞色素P450酶系中经过广泛的首过代谢。其部 分地转变为一种羧酸(EXP3174)，一种比母体分子氯沙坦更有效的活性代 谢物，因此，氯沙坦被视为前药。
上文给出的“氯沙坦”的定义可有利地由WO-A-03/035039(第3页第 28行至第4页第18行)中提及的那些进行补充。
基于本说明书，术语“氯沙坦”表示其药学可接受形式的至少任一种， 包括其代谢物。
问题
对于任意的药物剂型，尤其对于氯沙坦的口服剂型，治疗的质量和再 现性的保证是主要要求。
然而，可能出现如下现象：氯沙坦的某些口服药物剂型不能满足该要 求，因此，对于以相同剂量口服给药的相同治疗剂型，某些患者受益于足 够和有效的治疗保护，而某些其它的患者不能得到适当的治疗，和/或更 严重地，成为危险副作用的受害者。
氯沙坦的这些口服药物剂型产生不稳定的血浆特征，不能保证一种对 所有患者都为均匀的、有效的和可耐受的治疗方法。
对于可每天给药一次或多次的立即释放口服药物剂型(IRF)可观察到 这些严重的缺点。
特别地，已经观察到，在给药氯沙坦的口服IR药物剂型后，对于5％ 至25％的患者，获得的血浆浓度特征导致大振幅的早期血浆浓度峰值，而 对于大多数患者，获得的血浆浓度特征导致血浆浓度峰值(Cmax)出现更迟 并具有较小振幅。这一特性显著的差异可将患者分成两类群体：具有“快 速”特征的群体(Pr)，和具有“缓慢”特征的另一群体(Ps)。
具有过早和大量释放该抗高血压药氯沙坦的这一高变异性可带来严 重的后果。
首先，具有非常大振幅的早期浓度峰值的患者将遭受严重的低血压。
第二，在两次给药期间的末了，极低的氯沙坦浓度水平反映出在峰值 后血浆浓度的早期降低。因此，在经受相当于峰值的过高的氯沙坦浓度之 后，快速群体患者Pr将在两次给药期间末治疗不足。
最后，该高变异性使得医师限制处方剂量，某些患者不能得到正确的 治疗。
也可防止药物有用的低剂量剂型的确立或行政批准：
●事实为：由于对于现有技术已知的剂型存在上述提及的变异性，证 实不可能以一种满足注册管理局(双盲临床研究对安慰剂或参照组显示出 统计上显著差异)的要求的方式来证明，低剂量剂型对于特定人群例如孩子 具有治疗价值；
●这类未解决的问题的另一个实例为用于治疗弱表达型高血压的低剂 量抗高血压药，对此患者可显示出低血压的偶然发作，例如立位低血压： 它可由低剂量ARB剂型经由偶然的过量释放(假若其不会造成危险)显现， 会加重低血压发作的危险。
因此，获得氯沙坦的有用的口服药物剂型，特别是获得每日给药剂型 是有益的，其可以避免两种患者存在的血浆浓度特征的不稳定性。换言之， 所述药物剂型产生均一的血浆浓度特征，而没有氯沙坦的大量和/或早期和 /或快速释放是有利的。因此，该目的不同于寻找延缓释放氯沙坦的剂型。
而且，ARB，特别是氯沙坦，通常以片剂按每日一次口服给药。然而， 证实这种治疗不理想。特别地，已知很难或根本不能获得动脉压的预期控 制，或者以不能再现的方式获得。偶尔也观察到副作用。
潜在的问题特别地为下述(1，2，3)的：
1)在大多数患者中，剂量为50mg或100mg，每日一次。然而，某些 作者[The Angiotensin II type 1 receptor antagonists：a new class of antihypertensive drugs，Bauer等，Arch.Inter.Med.1995，155，13， p1361-1368]描述了每天摄入两次，每次剂量50mg，比单次摄入100mg 剂量更有效。
因此，对于约20％的患者，每日摄入例如100mg不能有效地治疗， 每日摄入两次剂量(两次，每次50mg)是必需的。
该单次每日给药的效果减弱可通过如下事实解释：在口服给药氯沙坦 后患者的动脉压与活性代谢物E-3174的血浆浓度密切相关。然而，在单 次日剂量摄入后仅12小时，活性剂E-3174的血浆浓度已经非常低。特别 地，E-3174的血浆浓度的降低出现在剂量摄入的2至4小时内；此外，该 降低为快速的：E-3174的半衰期为6-9小时。
因此，推荐给药该药物每日两次。然而，通常可接受的是，每日摄入 几次的剂量没有在根据患者的顺应性和治疗功效所最期望的剂量中。
因此，想要获得具有减缓释放氯沙坦的剂型，其延长了生物吸收时间， 且可使药物每日仅给药一次。然而，现有技术中已知的这些剂型造成了在 下文列出的问题。
2)确保治疗安全是抗高血压药比如氯沙坦的主要挑战。理由为其对于 获得设计成如下的口服药物具有根本的重要性：一旦摄取，其包含的有效 成分释放进入胃肠道，且在其吸收窗中生物吸收，否则，有效成分剂量未 被正确吸收就随着肠道运动排出。因此，其不能产生预期的治疗效果。就 氯沙坦而言，吞服片剂的患者的动脉压没有降低，其相当大地增加了梗塞 形成的危险，因此，其将患者的生命置于危险中。
文献描述了延缓释放的胃保留的氯沙坦片剂。所述片剂在胃中膨胀至 一定大小，当幽门关闭时(即，在进食的状态下)，防止了其胃排空。因此， 所述有效成分在其吸收窗的上游逐渐释放，所述吸收窗位于小肠的上部。 因此，其可正确地被吸收。
然而，对于不可忽略的部分患者，幽门的关闭可能是不稳定的。而且， 如果患者没有严格地遵循剂量规定，并在幽门关闭前的进餐前或进餐开始 时摄入片剂，吞服的片剂有可能没有停留在胃中，其尚未在其生物吸收窗 的上游释放氯沙坦，就被快速地排出了。
因此，这些延缓释放的胃保留剂型是不可靠的，因为氯沙坦不一定是 生物可吸收的，无论患者是否处于进食或禁食状态。
因此，对于减缓释放口服剂型关键的是能保证一旦摄入口服药物，氯 沙坦就被生物吸收，无论患者是否处于进食或禁食状态。
3)在氯沙坦的减缓释放剂型中出现了另一个问题。该有效成分的水溶 性随着pH变化而极大变化(参见下述第12页的表)。
现在，在禁食状态下，胃的pH为1.4，而在进餐后，其为5。因此， 在氯沙坦的减缓释放剂型中，氯沙坦的释放或者取决于pH(肠溶衣)，或者 取决于有效成分的溶解性，其释放动力学可根据所述患者是否禁食而变 化。
因此，理想状态为获得一种氯沙坦的口服药物剂型：
■其导致均一的血浆浓度特征，而没有大量和/或早期和/或快速释放 氯沙坦；
■其可以每天给药一次；
■其比立即释放的″每天摄入一次″剂型更有效；
■其为一旦摄入口服药物剂型，其包含的有效成分释放进入胃肠道， 在胃肠吸收窗中生物吸收，无论患者处于进食或禁食状态下，即，其通过 限制(或甚至消除)了个体间胃排空变异性的有害效应而获得了良好的血浆 浓度再现性。
■而且，克服了与pH相关的氯沙坦溶解性变异性问题。
现有技术
单片口服药物剂型和多微粒口服药物剂型是已知的。
单片剂型
专利申请WO-A-98/24411描述了一种使用丁螺环酮的治疗方法，其包 括口服给药一种立即释放盖仑剂型(例如片剂或胶囊)，所述剂型包括丁螺 环酮和足量的萘法唑酮，从而增加了丁螺环酮的生物利用度，且降低了其 的清除、代谢物的形成以及药代动力学参数的变异性。萘法唑酮与丁螺环 酮的这种组合被认为克服了不能通过在US-B-5431922中公开的丁螺环 酮的控制/延缓释放制剂解决的问题，其具有引起高水平的药代动力学参数 变异性的主要缺点(参见WO-A-98/24411的第3页第7至16行)。
专利USB-6248359公开了一种使用奥昔布宁来治疗尿失禁的多片系 统。该系统包括在一个短时期内(例如小于6小时)释放奥昔布宁的第一药 片和在一个延长的时间内(18至24小时)释放奥昔布宁的第二药片。用奥 昔布宁治疗后，该系统表现为能补偿个体间的变异性。例如，这些片剂由 各自包含奥昔布宁药芯和几层包衣的药片组成。
WO-A-98/24411和US-B-6248359的单片剂型不涉及氯沙坦。
多微粒剂型
专利申请PCT WO-A-96/11675描述了用于口服给药的药用和/或营养 有效成分(AP)的微胶囊，其具有小于或等于1000μm的尺寸。这些微胶囊 由用包衣材料包衣的颗粒组成，所述包衣材料本身由成膜聚合物(乙基纤维 素)、疏水性增塑剂(蓖麻油)、表面活性剂和/或润滑剂(硬脂酸镁)和含氮聚 合物(聚乙烯吡咯烷酮∶PVP)的混合物组成。这些微胶囊的特征在于其具 有在小肠内长时间(至少5小时)停留的能力，其使在其驻留时间期间，AP 的吸收经过的时间比在小肠内天然传送时间长。
专利申请PCT WO-A-03/030878描述了一种用于延迟、控制和定时释 放AP的系统，其特征在于具有引发AP释放的双重机理：″时间-依赖性″ 释放，其在胃中在受控时间后在pH不改变的情况下引发，和“pH-依赖性” 释放，当盖仑制剂剂型进入肠后其由pH的增加引发。这些具有直径为200 至600微米的微胶囊的特征在于包衣膜为基于Eudragit类聚合物A和疏 水性化合物B的组合，例如具有的熔点为40至90℃，B/A之比为0.2至 1.5的植物蜡(Lubritab)。
所有这些已知的口服药物剂型都不能提供符合下述的保证：血浆浓度 特征的个体间再现性，消除了早期和大量的释放的危险和在两次剂量摄入 之间的全部时间间隔内的治疗覆盖。
因此，改进了所述口服剂型。
因此，根据发明人的学识，现有技术缺乏能提供开始解决导致不稳定 血浆特征的口服药物剂型这一问题的任意技术方案。

基于这些观察结果，本发明人自己设定了下述目的：
本发明的主要目的为克服现有技术的不足和缺点。
本发明的另一个主要目的为提议用于控制氯沙坦释放的方式(包含氯 沙坦的包衣或基质)在口服药物剂型中的新用途，以满足至少一种上述目 的，特别是降低了血浆特征的个体间变异性。
本发明的另一个主要目的为提出口服药物剂型的新用途，所述口服药 物剂型包含用于控制氯沙坦释放的方式，所述方式为包含氯沙坦的包衣或 基质，以满足至少一种上述目的。
本发明的另一个主要目的是提议用于控制氯沙坦释放的方式(包含氯 沙坦的包衣或基质)在口服药物剂型中的新用途，以降低给药后最大血浆的 个体间标准偏差。
本发明的另一个主要目的是提议口服药物剂型的新用途，所述口服药 物剂型包含用于控制氯沙坦释放的方式，所述方式为包含氯沙坦的包衣或 基质类型，以降低给药后血浆特征的个体间变异性，特别是降低最大血浆 浓度的个体间标准偏差。
本发明的一个主要目的是提供一种氯沙坦的口服药物剂型，使用其获 得了相对于现有技术中提出的，不同患者的更均匀的和更可再现的治疗性 质。
本发明的另一个主要目的为提出了用于降低血浆特征的最大浓度 Cmax的个体间标准偏差的方法。
本发明的另一个主要目的是提出了一种氯沙坦的口服药物剂型，其降 低了已知氯沙坦的口服药物剂型的血浆特征的个体间变异性，特别地为了 避免出现两种血浆特征：“快速”特征的危险群体Pr和“缓慢”特征的群 体Ps。
本发明的另一个主要目的为提出用于降低乃至消除快速群体Pr的方 法。
本发明的另一个主要目的是提供一种氯沙坦的口服药物剂型，其能提 供治疗安全性方面的保证：消除了某些患者过早和/或大量的和/或快速释 放氯沙坦的危险，和在两次剂量摄入之间整个时间间隔内的治疗覆盖。
本发明的另一个主要目的是提供一种氯沙坦的口服药物剂型，其使患 者不冒氯沙坦的血浆浓度过高的任何风险，从而使患者免受任何药物相关 的事故。
本发明的另一个主要目的是提出了一种降低氯沙坦的血浆浓度的峰/ 谷比例的方法。
本发明的另一个主要目的是提供一种氯沙坦的口服药物剂型，一旦将 其摄取，能将包含的氯沙坦释放进入胃肠道，且在其吸收窗中生物吸收。
本发明的另一个主要目的是提供一种氯沙坦的口服药物剂型，其可以 每天给药一次，其至少与目前使用的立即释放的每日一次剂型同样有效。
本发明的另一个主要目的是提供一种氯沙坦的口服药物剂型，当每天 给药一次时，其例如对于超过80％的患者为治疗有效的。
本发明的另一个主要目的是提供一种氯沙坦的口服药物剂型，其具有 不依赖于氯沙坦剂量的体外溶出特征。
本发明的另一个主要目的是提供一种氯沙坦的口服药物剂型，其具有 与氯沙坦的预期治疗剂量无关的相同重量组成。
本发明的另一个主要目的是提供一种氯沙坦的口服药物剂型，其可以 每天给药一次，其适于吞服有困难的患者，尤其是对于不仅不能吞服而且 需要根据他们的体重调整给药剂量的孩子或婴儿。
本发明的另一个主要目的是提供一种氯沙坦的口服药物剂型，其可以 每天给药一次，且提供了将氯沙坦与一种或多种有效成分在同一口服剂型 混合的可能性，且可以容易地和独立地调节各种有效成分的释放时间。
本发明的另一个主要目的是提供一种氯沙坦的口服药物剂型，其可每 天给药一次，且限制了由氯沙坦局部浓度过高引起的组织病变的危险。
本发明的另一个主要目的是提供了一种氯沙坦的口服药物剂型，其可 每天给药一次，而且，尽管氯沙坦在水中的溶出度变异性与pH相关，但 是氯沙坦根据相同的动力学释放，无论所述患者是否禁食。
本发明的另一个主要目的为提供一种氯沙坦的口服药物剂型，其可存 在于各种盖仑剂型中，特别地包括：片剂、小药囊、可饮混悬液、胶囊等。
本发明的另一个主要目的是提供一种治疗方法，其包括使用一种满足 至少一种上述治疗目的的口服药物剂型。
上述所有目的的改善参照氯沙坦的立即释放口服药物剂型。
发明概述
在上下文中，申请人：
～认识到：
■氯沙坦的溶解性作为胃的pH的函数而极大变化，
■胃的pH具有很大差别，其来源是可变的，取决于多种无法控制 的参数，特别是：进食或禁食状体、个体间差异、影响这些胃肠条件 的药物的作用等。
～提出假说：不同患者的治疗质量的非再现性可能与氯沙坦的溶解性 与胃pH相关有关，所述pH为相同个体内和不同个体的剂量摄入时间相 关的变量。
～和，最后，设想一种限制乃至消除该相关性的技术方案，该方案为 推荐使用包含氯沙坦的包衣或基质，其能够降低乃至消除快速血浆特征群 体Pr且能够避免氯沙坦过早和/或大量和/或快速释放而与胃酸度无关， 其具有降低血浆特征的个体间变异性的性质。在这种情况下，首先，对于 某一类的患者，通过预防口服给药氯沙坦的有害作用改善了治疗的安全， 第二，促进了治疗效果。
因此，本发明实现了上述目的，其中，通过提议：
■包含氯沙坦的包衣或基质在口服药物剂型中的用途，所述包衣或基 质能使氯沙坦控制释放，口服给药该剂型至个体样本，无论所述个体为进 食或禁食状态，都会引起Cmax的个体间标准偏差减小，相对于以相同剂 量给药至相同个体样本的氯沙坦的立即释放药物剂型，其能确保药物剂型 的效果和治疗安全的较低的变异性；和/或
■包含氯沙坦的包衣或基质在制备口服药物剂型中的用途，所述包衣 或基质能使氯沙坦控制释放，在口服给药该剂型至个体样本后，无论所述 个体为进食或禁食状态，都会引起Cmax的个体间标准偏差减小，相对于 以相同剂量给药至该相同个体样本的氯沙坦的立即释放药物剂型，其能确 保较低的药物功效和安全的变异性。
因此，通过参照临床试验定义了本发明，其中在试验条件下，将所述 药物剂型口服给药至个体样本，所述试验条件可以为在下述实施例中给出 的那些。该临床试验通过在试验条件下获得的特定药代动力学特性定义了 本发明。然而，本发明并不限于在这些参照的临床试验条件下进行实施。
根据本发明的用途可降低乃至消除不同个体的血浆浓度特征的不稳 定性，在这种情况下，以避免：
●首先，避免了AP的过早释放，从而，避免了血浆浓度过高伴有的副 作用，和
●第二，避免了两次剂量摄入之间的任何可能缺少的治疗覆盖。
因此，根据本发明开发和突出的技术作用不是释放时间的延长，而是 降低了对患者不利的治疗变异性。因此，本发明可确保较好的效果和更大 的治疗安全。
本发明还提出了一种新颖的氯沙坦的减缓释放的口服药物剂型，其可 以是在上述用途中应用的其中的一种，且通过权利要求31或32限定。
有利地是，将该药物剂型设计成一旦摄入，当它们到达胃中时所述微 单位可分散和个体化，其能确保在进食或禁食状态下微单位的均匀的和逐 步的胃排空，从而，最终在胃肠的生物吸收窗中释放氯沙坦。
为了本发明的目的，术语“分散和个体化”指当氯沙坦基微单位在摄 入后就到达胃中时，它们并未陷于基质中。一旦所述微单位到达胃中，其 分散在胃中(例如在小于两分钟)。
发明详述
上文给出的“氯沙坦”的定义可有利地由在WO-A-03/035039中(第3 页第28行至第4页第18行)提及的进行补充。
在本说明书中，术语“立即释放”指通过大多数氯沙坦在相对短时间 内通过立即释放剂型(IRF)释放，例如：
■口服摄入后，至少80％在一小时内，优选在三十分钟内在体内释放；
■或者在体外溶出试验中，在1.4至7.4之间的任意pH下，至少80％ 的氯沙坦在1小时内，优选在30分钟内释放；
在本说明书中，研究中的所有溶出特征为根据European Pharmacopea 第4版中称为“固体口服剂型的溶出试验”的指示进行：在37℃和在100 rpm搅拌的SINK条件下进行第II类溶出试验。
这些IRF的实例包括吞服的标准片、可分散片、咀嚼片、小药囊和胶 囊。
在本说明书中，术语“控制释放”表示由口服药物剂型释放氯沙坦， 这种在体内进行的释放与胃的pH无关，按照比参照IRF*的“立即释放” 制剂更慢的速率进行。这些控制释放制剂可包括，例如速释相和缓释相。 控制释放制剂是本领域众所周知的：参见，例如Remington：The science and practice of pharmacy，19th edition，Mack publishing Co.Pennsylvania， USA。所述控制释放可特别地为缓释和/或控释，或者为延迟释放。
在本说明书中，术语“减缓释放(modified release)”表示由药物制剂 释放氯沙坦，这种释放以比参照IRF＊的“立即释放”制剂更慢的速率进 行，所述立即释放制剂例如吞服的标准片或胶囊。这种减缓释放制剂可包 括，例如速释相和缓释相。这种减缓释放制剂是本领域众所周知的：参见， 例如Remington：The science and practice of pharmacy，19th edition，Mack publishing Co.Pennsylvania，USA。
本发明考虑的药代动力学参数为在下述方式中定义的。在将所述药物 剂型口服给药至N个个体样本后，测定每个患者的个体血浆浓度特征，根 据该特征描绘出常规的个体药代动力学参数：Tmax、Cmax、C24h：
Tmax为血浆浓度达到其最大值Cmax的时间，
C24h为给药后24小时的血浆浓度。
根据这些个体参数，本领域技术人员按常规计算出这些参数的平均值 及其标准偏差。有关这些参数讨论的更详细描述将在如下书中发现： Pharmacokinetics and Pharmacodynamic Data Analysis 3rd ed.，J.Gabrelsson 等，Kristianstads Bocktryckeri AB，Sweden，2000。
胃的pH为从pH 1.2至pH 5.5的pH范围内本质可变的值。尤其为进 食或禁食状态下的相同个体以及不同个体可观察到该变化。此外，用药物 治疗的某些患者“人工”地改变了胃的pH。例如，用质子泵抑制剂(例如 奥美拉唑)或抗酸剂时就是这种情况。
申请人认识到，溶解性在很大程度上取决于胃的pH的氯沙坦会导致 不同患者的不稳定的血浆浓度特征。
申请人不能对该现象提供充分的解释，可提出的是该血浆浓度特征的 变异性由氯沙坦的溶解性随着胃的pH变化而变化所引起。该现象的原因 为，为了被吸收，氯沙坦首先必须是溶解的。因此，该溶解步骤在很大程 度上取决于胃的pH。因此，对于相同剂量的氯沙坦，根据患者胃的pH， 在某些患者中，氯沙坦会完全地和快速地溶解，或者，相反地，在其他患 者中，其不溶于胃中。
因此，可以设想，对于溶解性在很大程度上取决于胃的pH(参见下表) 的氯沙坦，溶解性以及最终血浆浓度特征在不同个体中存在较大差别，且 对于相同个体，存在一天与另一天的差别。
  pH   在37℃下的溶解性g/l   1.4   1   2.0   0.6   3.0   0.10   4.5   0.12   5.0   0.3
  6.0   1.2   6.8   10   8.5   ＞550
因此，如在下文实施例7中显示的，向20名个体样本给药100mg剂 量的氯沙坦的常规IRF导致Cmax在不同个体中按系数＞10(70至800ng/ml) 变化。
该血浆浓度特征的不稳定性可如在参照实施例中通过两种特征群体 的出现来反映：快速群体(Pr)和缓慢群体(Ps)。
对于快速群体，氯沙坦的过早释放具有三个非常不利的后果：
(a)快速群体的患者经受危险的副作用，比如低血压，其与氯沙坦的 早期血浆浓度过高有关。
(b)这些危险的存在会导致规定剂量受到限制，其可使某些患者丧失 了充分的治疗。
(c)对于快速特征，血浆浓度在两次给药之间的时间间隔末非常低。 因此，这些患者的治疗覆盖不足。
为了本发明的目的，术语“快速群体Pr”表示在给药氯沙坦的IRF后， 进食状态下的所有个体的Tmax小于1.5小时。对于该快速群体Pr，氯沙 坦的最大血浆浓度较早达到，通常获得高值。
因此，本发明的基本要素之一在于使用或建议包含氯沙坦的口服药物 剂型的用于治疗目的的用途，所述氯沙坦容纳于包衣或基质中，所述包衣 或基质设计成使得氯沙坦控制释放，因此，口服给药该剂型至个体样本， 无论所述个体为进食或禁食状态，都会引起Cmax的个体间标准偏差减小， 相对于以相同剂量给药至该相同个体样本氯沙坦的立即释放药物剂型，其 能确保药物剂型的效果和治疗安全的较低的变异性。
标准偏差减小因子(f)定义为IRF*剂型的Cmax的标准偏差与本发明 用途相关的剂型的相应标准偏差之比。
优选地，Cmax的个体间标准偏差的减小因子(f)为：f≥1.2，优选f≥ 1.75，并且更优选f为2.5至20之间。
所述包衣或所述基质在制备口服药物剂型中的用途也是本发明的目 标。
与所述用途相关的口服药物剂型也是本发明的一个完全成熟的 (fledged)目的。
因此，申请人发现，将氯沙坦用控制释放膜包衣，或者将氯沙坦包含 在控制释放基质中，可消除或降低氯沙坦不同个体的释放特征的不稳定 性。
本发明对最佳化氯沙坦的用途显得特别重要，其可单独地每天给药一 次，但其具有所述血浆特征的不规律性。因此，本发明的目标主要不是延 长释放时间，而首先是降低了对患者不利的治疗变异性。因此，本发明可 确保较好的效果和治疗安全。
总之，申请人创造性的信誉主要基于如下事实：其清楚地认识和解决 了氯沙坦根据胃的pH和胃的pH变异性溶解变异性的问题。从这些无形 的因素开始，申请人提出了用于限制这些因素影响的已知的一般方法的新 的和创造性的用途。这些方法为用于氯沙坦的包衣膜或包含物基质。即使 在患者胃的pH使氯沙坦的溶解性高的情况下，它们防止了在胃中快速和 早期释放。
根据本发明的另一个有利的方案，所述药物剂型可以利用所有类型的 一个或多个剂量单位(例如片剂、胶囊、粉剂或溶液剂的体积单位)每日给 药，不包括包含每剂摄入几种片剂的系统，其中这些片剂的至少一种为具 有快速释放有效成分(小于6小时)的片剂，且这些片剂的至少一种为具有 延缓释放相同有效成分(18至24小时)的片剂。
利用在氯沙坦颗粒上包衣和/或将氯沙坦包含在基质中能减弱氯沙坦 的溶解性与pH相关的变化。因此，当在pH为1至3之间时，溶解性改变 了10倍，根据本发明用途的制剂能获得与时间T(以小时计)相关的氯沙坦 的体外释放特征(D，％)，其很少依赖于pH或根本不依赖pH(参见附图2)。
有利地，所述包衣或基质设计成使其能使氯沙坦控制释放，首先避免 了氯沙坦的任何过早的和/或大量的和/或快速的释放和随后氯沙坦的任何 有害的血浆浓度过高，其次其能确保两次剂量摄入之间的治疗覆盖。
根据依照本发明的用途，所述的药物剂型的包衣或基质设计成使口服 给药个体样本该剂型能引起代谢物EXP3174的血浆特征的平均峰/谷调幅 小于接受相同剂量的氯沙坦的立即释放剂型的相同个体样本产生的代谢 物EXP3174的平均峰/谷调幅。
为了本发明的目的，血浆浓度特征的峰/谷调幅通过代谢物EXP3174 的比率Cmax/C24h来定义。
根据本发明的用途，所述的药物剂型的包衣或基质设计成使口服给药 个体样本该剂型能引起代谢物EXP3174的血浆特征的峰/谷调幅的变异性 小于接受相同剂量的氯沙坦的立即释放剂型的相同个体样本产生的代谢 物EXP3174的峰/谷调幅的变异性。
为了本发明的目的，血浆浓度特征的峰/谷调调幅的变异性通过代谢 物EXP3174的比率Cmax/C24h的标准偏差来定义。
获得的血浆特征更加均匀。个体变异性降低了。
以值得注意的方式，本发明也提出：
包含氯沙坦的包衣或基质在包含氯沙坦的口服药物剂型中的用途， 所述包衣或基质控释氯沙坦的释放，使口服给药个体样本(例如在进食状态 下)该药物剂型会导致个体血浆特征的降低或消失，所述个体血浆特征的 Tmax从小于或等于1小时，且优选地小于或等于1.5小时，有利地到个体 血浆特征的Tmax大于1小时，且优选地大于1.5小时，相对于以相同剂 量给药相同个体样本(例如在进食状态下)氯沙坦的立即释放药物剂型，其 能确保药物剂型的效果和治疗安全的较低的变异性；
或者包含氯沙坦的包衣或基质在制备药物剂型中的用途，所述包衣 或基质控释氯沙坦的释放，口服给药个体样本(例如在进食状态下)后，该 药物剂型会导致个体血浆特征的降低或消失，所述个体血浆特征的Tmax 从小于或等于1小时，且优选地小于或等于1.5小时，有利地到个体血浆 特征的Tmax大于1小时，且优选地大于1.5小时，相对于以相同剂量给 药相同个体样本(例如在进食状态下)氯沙坦的立即释放药物剂型，其能确 保药物剂型的效果和治疗安全的较低的变异性；
在一些患者中，例如大于或等于十五名，且优选地大于或等于20名， 在相同条件和相同剂量的氯沙坦下，比较根据本发明使用的氯沙坦的控制 释放剂型和立即释放剂型(IRF*)，特别是其标准偏差的药代动力学参数。
根据一个变型，本发明也涉及：
■包含氯沙坦的包衣或基质在包含氯沙坦的口服药物剂型中的用途， 相对于以相同剂量给药至该相同个体样本氯沙坦的立即释放药物剂型 IRF*，，其降低给药该药物剂型至个体样本期间血浆特征的变异性，相对 于以相同剂量给药至该相同个体样本氯沙坦的立即释放药物剂型IRF*，其 确保了该药物剂型的效果和治疗安全的较低的变异性；
■或者包含氯沙坦的包衣或基质在制备口服药物剂型中的用途，相对 于以相同剂量给药至该相同个体样本氯沙坦的立即释放药物剂型IRF*，其 引起给药该药物剂型至个体样本期间血浆特征的变异性的降低，相对于以 相同剂量给药至该相同个体样本氯沙坦的立即释放药物剂型IRF*，其能 确保该药物剂型的效果和治疗安全的较低的变异性；
根据本发明的用途，目标药物剂型可包含微单位形式的氯沙坦，其可 特别地为：
■微粒，其单独由包含氯沙坦的药芯组成，其用至少一层能使氯沙坦 控制释放的包衣层包衣(在下文也称为包衣的微粒)；
■和/或微丸，其单独由基质组成，所述基质包含氯沙坦，且能使氯沙 坦控制释放(在下文也称为基质微丸)；
■和/或立即释放的氯沙坦微丸。
根据本发明的用途，目标口服药物剂型可以为本领域技术人员已知的 任意剂型，即，特别地为胶囊、小药囊、包含氯沙坦微单位的混悬液或片 剂。
这些片剂可以为
■(i)包含氯沙坦微单位的片剂，
■(ii)或者不含微粒和/或微丸的片剂，所述微粒单独由包含氯沙坦的药 芯组成，其用能使氯沙坦控制释放的至少一层包衣层包衣，所述微粒单独 由包含氯沙坦且能使氯沙坦控制释放的基质组成。
这些片剂(ii)可以为骨架片或各自为糖衣片。
氯沙坦微单位(控制释放的包衣微粒和/或基质微丸或立即释放的微丸) 的平均直径(Dm，以μm表示)优选小于1000，优选在50至800之间，更 优选在50至500之间。
有利地，根据本发明的用途，预期的口服药物剂型能够在剂量摄入之 后获得定义为下述的血浆特征：
                      Cmax/C24h≤Cmax*/C24h*
优选             1.5×Cmax/C24h≤Cmax*/C24h*
并且更优选       2.0×Cmax/C24h≤Cmax*/C24h*
其中
℃24h表示在剂量摄入后24小时，氯沙坦的活性代谢物EXP3174的 平均血浆浓度，
℃24h*表示在如C24h的相同条件下，用包含相同剂量的氯沙坦的参 照物立即释放口服药物剂型获得的EXP3174的平均血浆浓度，
℃max表示在剂量摄入后EXP3174的平均最大血浆浓度，
℃max*表示在如Cmax的相同条件下，用包含相同剂量的氯沙坦的参 照物立即释放口服药物剂型获得的EXP3174的平均最大血浆浓度，
根据第一个实施方式，所述口服药物剂型包括包衣或基质微丸，且具 有的体外溶出特征[D％(t)]能使给药后至释放70％的氯沙坦结束时的时间 t(70％)为1至24小时，优选2至12小时，并且更优选2至8小时。
根据该第一个实施方式的一个有利特征，对于时间t为2小时至t(70％) 之间，优选地在1小时至t(70％)之间的任意值，溶出的(释放的)氯沙坦的 百分比[D％(t)]≥35×t/t(70％)。
优选地，根据第一个实施方式的口服药物剂型的特征在于在溶出实验 中，氯沙坦的体外释放速率与pH无关。
更特别相关的pH值为在胃中的生理学pH，例如从1至7。
根据第一个实施方式的微粒的各个包衣或各个基质的组合物有利地 相当于下述两个A族和B之一：
A族A-1-至少一种不溶于胃肠液的成膜聚合物(P1)，存在比例(固体重 量％)为相对于包衣组合物总质量的50至90，优选50至80，其特别地包 含至少一种水不溶性纤维素衍生物；
A-2-至少一种含氮聚合物(P2)，其存在比例(固体重量％)为相对于包衣 组合物总质量的2至25，优选5至15，且由至少一种聚丙烯酰胺和/或一 种聚-N-乙烯酰胺和/或一种聚N-乙烯内酰胺组成；
A-3-至少一种增塑剂，存在比例(固体重量％)为相对于包衣组合物总 质量的2至20，优选为4至15的固体重量，且由下列化合物中的至少一 种组成：甘油酯类、邻苯二甲酸类、柠檬酸酯类、癸二酸酯类、鲸蜡醇酯 类、蓖麻油；
A-4-至少一种表面活性剂和/或润滑剂，存在比例(固体的重量％)为相 当于包衣组合物总重量的2至20，优选4至15，且选自阴离子表面活性 剂和/或非离子型表面活性剂和/或润滑剂；所述试剂可包括上述的产品的 仅一种或其混合物。
化合物A-1、A-2、A-3和A-4的实例为下述引用的：
A-1：乙基纤维素和/或醋酸纤维素；
A-2：聚丙烯酰胺和/或聚乙烯吡咯烷酮；
A-3：蓖麻油；
A-4：脂肪酸优选硬脂酸和/或油酸的碱金属或碱土金属盐、脱水山梨 醇的聚氧乙烯酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、硬脂酸盐，优选硬脂酸钙、硬 脂酸镁、硬脂酸铝或硬脂酸锌。
B族：
B1-至少一种在胃肠液中不溶的成膜聚合物，
B2-至少一种水溶性聚合物，
B3-至少一种增塑剂，
B4-和任选地至少一种表面活性剂/润滑剂，其优选地由至少一种阴离 子表面活性剂和/或至少一种非离子表面活性剂组成。
化合物B 1、B2、B3和B4的实例为下述引用的：
B1：
水不溶性纤维素衍生物，特别优选乙基纤维素和/或醋酸纤维素，
丙烯酸衍生物，
聚醋酸乙烯酯，
及其混合物。
B2：
水溶性纤维素衍生物，
聚丙烯酰胺，
聚-N-乙烯酰胺，
聚-N-乙烯内酰胺，
聚乙烯醇(PVA)，
聚氧乙烯(POE)，
聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(后者为优选的)，
及其混合物；
B3：
甘油及其酯，优选下述亚类：乙酰化甘油酯、单硬脂酸甘油酯、三乙 酸甘油酯、甘油三丁酸酯，
邻苯二甲酸酯，优选下述亚类：邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙 酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二辛酯，
柠檬酸酯，优选下述亚类：乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、 柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯，
癸二酸酯，优选下述亚类：癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯，
己二酸酯，
壬二酸酯，
苯甲酸酯，
植物油，
富马酸酯，优选富马酸二乙酯，
苹果酸酯，优选苹果酸二乙酯，
草酸酯，优选草酸二乙酯，
琥珀酸酯，优选琥珀酸二丁酯，
丁酸酯，
鲸蜡醇酯，
水杨酸，
丙二酸酯，优选丙二酸二乙酯，
蓖麻油(这是特别优选的)，
及其混合物；
B4：
脂肪酸优选硬脂酸和/或油酸的碱金属或碱土金属盐，
聚氧乙烯油，优选地聚氧乙烯氢化蓖麻油，
聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，
聚氧乙烯脱水山梨醇酯，
聚氧乙烯蓖麻油衍生物，
硬脂酸酯，优选硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝或硬脂酸锌，
硬脂酰富马酸酯，优选硬脂酰富马酸钠，
山萮酸甘油酯，
及其混合物。
优选地，所述包衣由一个包衣层组成，其质量占微粒总质量的1％至 50％重量，优选5％至40％重量。
WO-A-03/084518中给出了获得根据本发明的第一个实施方式的微粒 的组合物和方法的其它详述和实例，其内容以引用方式合并入本说明书。
为了进一步定性和定量有关族A1&A2的包衣组合物的详细描述，可 分别参照欧洲专利EP-B-0709087和专利申请WO-A-2004/010984，其内 容以引用方式合并入本说明书。
根据第二个实施方式，所述口服药物剂型首先包括包衣微粒和/或基质 微丸，且使得：
○氯沙坦的释放受两个不同引发机理的控制，一种是基于pH变化，另 一种使氯沙坦在胃中保持一段预定的停留时间后释放；
○在1.4的恒定pH下，所述溶出特征包括具有持续时间小于或等于7 小时，优选小于或等于5小时，并且更优选为1至5小时的迟滞期，
○且从pH 1.4至pH 7.0导致释放期开始，而没有任何延迟时间。
有利地，根据该第二个方式的口服药物剂型具有如下显示的在体外溶 出试验中测定的溶出特征：
○小于20％的氯沙坦在pH 1.4下2小时后释放；
○至少50％的氯沙坦在pH 1.4下16小时后释放。
根据另一个优选的特征，根据该第二个方式的口服药物剂型包括控制 释放的氯沙坦微粒，其引发pH值为6.0至6.5，且包括端点值。
有利地，根据第二个实施方式的控制释放的氯沙坦微粒具有下述特定 的特征：
-使氯沙坦控制释放的包衣或基质包括复合材料
○包括：
-至少一种亲水性聚合物I，其带有在中性pH下能电离的
基团，
-至少一种疏水性化合物II；
○表示的质量分数(相对于微粒总质量的％)≤40；和
-它们的平均直径为小于1000μm，优选为50至800μm，更优选为50 至500μm。
根据另一个有利的特征，使氯沙坦控制释放的包衣或基质复合材料 I-II为：
-重量比II/I为0.2至1.5，优选0.5至1.0，
-和疏水性化合物II选自在固态下为晶状的产品，其熔点TfII≥40℃， 优选地TfII≥50℃，并且更优选地40℃≤TfII≤90℃。
根据一个优选的实施方式，所述亲水性聚合物I选自：
-I.a(甲基)丙烯酸的共聚物和(甲基)丙烯酸的烷基酯及其混合物；
-I.b纤维素衍生物，优选醋酸纤维素、纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素 琥珀酸盐及其混合物，并且更优选羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙 甲基纤维素乙酸酯和羟丙甲基纤维素琥珀酸酯及其混合物；
-及其混合物。
更优选地，聚合物I为(甲基)丙烯酸的共聚物和(甲基)丙烯酸的烷基 酯(例如C1-C6烷基)。这些共聚物为，例如售自公司Rhm Pharma Polymers，注册商标Eudragit的系列L和S(例如EudragitL100、S100、 L30D-55和L100-55)。这些共聚物为阴离子的肠溶共聚物，其在大于胃 pH的pH值下可溶于水介质中。
仍根据优选的实施方式，化合物II选自下述产品组：
II.a植物蜡，单独或互混使用；
II.b氢化植物油，单独或互混使用；
II.c至少一种脂肪酸的甘油基单-和/或二-和/或三酯物；
II.d至少一种脂肪酸的甘油基单酯、二酯和三酯物的混合物；
II.e及其混合物。
更加优选地，化合物II选自下述产品组：氢化棉籽油、氢化豆油、氢 化棕榈油、山萮酸甘油酯、氢化蓖麻油、三硬脂精、三棕榈精、三肉豆蔻 精(trimyristine)、黄蜡、用作栓剂基质的硬的脂质或脂肪、无水乳制脂肪、 羊毛脂、棕榈酰硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、月桂基聚乙二醇甘油酯、 鲸蜡醇、聚甘油基二异硬脂酸酯、二甘醇单硬脂酸酯、硬脂酸乙二醇酯、 ω3及其任意混合物。
优选地选自下述产品组：氢化棉籽油、氢化豆油、氢化棕榈油、山萮 酸甘油酯、氢化蓖麻油、三硬脂精、三棕榈精(tripalmitine)、三肉豆蔻精 (trimyristine)及其任意混合物。
在实践中，非限制地，化合物II优选地选自：
-以下述商品名销售的产品：Dynasan、Cutina、Hydrobase、Dub、 Castorwax、Croduret、Compritol、Sterotex、Lubritab、Apifil、 Akofine、Softtisan、Hydrocote、Livopol、Super Hartolan、MGLA、 Corona、Protalan、Akosoft、Akosol、Cremao、Massupol、Novata、 Suppocire、Wecobee、Witepsol、Lanolin、Incromega、Estaram、 Suppoweiss、Gelucire、Precirol、Emulcire、Plurol diisostéarique、 Geleol、Hydrine、Monthyle及其混合物；
-以及选自符号如下的添加剂组：E 901、E 907、E 903及其混合物；
-和优选地选自以下述商品名销售的产品组：DynasanP60、 Dynasan114、Dynasan116、Dynasan118、CutinaHR、Hydrobase 66-68、DubHPH、Compritol888、SterotexNF、SterotexK、Lubritab 及其混合物。
根据本发明的另一个有利的特征，能使氯沙坦控制释放的包衣或基质 不含滑石。
有利地，除主要组分I和II之外，微粒的包衣或基质还包括本领域技 术人员已知的其它标准成分，特别地比如：
○染料，
○增塑剂，例如癸二酸二丁酯，
○亲水性化合物，例如纤维素及其衍生物或聚乙烯吡咯烷酮及其衍生 物，
○及其混合物。
非限制地，根据一个更优选的实施方式，所述被包衣的控制释放的氯 沙坦微粒的包衣层仅包括一层复合包衣薄膜I-II。
WO-A-03/030878中给出了获得根据本发明的第二实施方式的微粒的 组合物和方法的其它详细描述和实例，其内容以引用方式并入本说明书。
在数量上，所述包衣单层可代表例如不超过40％，且优选地不超过30％ 重量的微粒。包衣的这种限定的含量能产生盖仑制剂单元，其分别包含高 剂量的氯沙坦，而没有超过有关禁止吞服的粒径。从而，无容置疑地提高 了治疗的顺应性和治疗的成功性。
根据第三个实施方式，口服药物剂型包括至少两种微粒。每种控制释 放的氯沙坦微粒可以与上述的第一个或第二个实施方式一致。
根据第二个实施方式与第三个实施方式组合的一个变型-2i-，在根据 本发明的用途中使用的口服药物剂型包括至少两类具有不同溶出特征的 微粒，至少一类的pH值为在1.4至7.4之间。
根据第二个实施方式与第三个实施方式组合的一个变型-2ii-，在根据 本发明的用途中使用的口服药物剂型包括至少两种控制释放的氯沙坦微 粒，其具有各自不同的引发pH值。
根据第二个实施方式与第三个实施方式组合的另一个变型-2iii-，在根 据本发明的用途中使用的口服药物剂型包括至少两种控制释放的氯沙坦 微粒，其具有各自不同的引发时间。
根据第四个实施方式，在根据本发明中使用的口服药物剂型包括至少 一种控制释放的氯沙坦微粒和至少一种立即释放的氯沙坦微粒；
根据第二个实施方式和第四个实施方式组合的一个变型-2iv-，在根据 本发明的用途中使用的口服药物剂型包括：
→至少一种立即释放的氯沙坦微丸；
→至少一种控制释放的氯沙坦微粒P1，和
→至少一种控制释放的氯沙坦微粒P2，
而且P1和P2的各自引发pH值相差至少0.5个pH单位，优选至少0.8 个pH单位，并且更优选至少0.9个pH单位。
有利地，各种控制释放的氯沙坦微粒的各自引发pH值为在5和7之 间。
根据第二个实施方式和第四个实施方式组合的一个变型-2v-，在根据 本发明的用途中使用的口服药物剂型包括：
→至少一种立即释放的氯沙坦微丸；
→至少一种控制释放的氯沙坦微粒P1’，其引发pH值等于5.5； 和
→至少一种控制释放的氯沙坦微粒P2’，其引发pH值为6至6.5 之间，且包括端点值。
第二个实施方式的变型-2iv-和-2v-的种类P1、P2、P1’和P2’包括根 据第二个实施方式获得的控制释放的氯沙坦微粒。
为了阐述本发明的变型，根据该变型立即释放的氯沙坦微单位存在于 在根据本发明的用途中使用的口服药物剂型中，可以指出的是，这些变型 相当于该药物剂型包括例如至少一种立即释放的氯沙坦微丸的情况。
当根据第一个实施方式中使用的口服药物剂型包括控制释放的氯沙 坦微粒时，根据如FDA directive SUPAC-MR-Modified Release Solid Oral Dosage Forms中所示计算得到的相似因子f2，所述微粒在pH 1至pH 5之 间的溶出特征类似，即，其为f2≥50％。
在根据本发明的用途中应用的口服药物剂型可包括至少一种不同于 氯沙坦的有效成分。毫无差别地，缩写AP将在下文中表示一种或多种不 同于氯沙坦的有效成分。
AP的体内或体外释放可以是立即的或控制的。AP可包含在立即释放 AP的微丸型的微单位中或控制释放AP的微粒中。
该AP可以特别地选自利尿剂、β-阻滞剂、抑制剂、钠通道阻滞剂、α- 阻滞剂、α-β-阻滞剂、血管扩张剂、α-拮抗剂和肾上腺素神经元阻滞剂。
为了进一步详述有关这些其他有效成分，可参照例如WO-A-03/035 039的第4页第19行至第4页第31行。
上述目标包衣的微粒可具有几种结构。
因此，根据包衣微粒结构的第一种形式，至少某些口服药物剂型的控 制释放的氯沙坦微粒各自包括：
→一个包含氯沙坦的药芯，和
→至少一层覆盖所述药芯的包衣，其使所述氯沙坦控制释放。
因此，根据包衣微粒结构的第二种形式，至少某些口服药物剂型的所 述控制释放的氯沙坦微粒各自包括：
→药芯，其包括：
○一个中性药芯，和
○至少一个活性层，其包含氯沙坦且包衣所述中性药芯，
→和至少一个覆盖所述药芯的包衣，其使氯沙坦控制释放。
有利地，氯沙坦在微单位中的比例(表示为相对于微单位总质量的固体 重量百分数)为5至80，优选10至70，并且更优选15至70。
根据一种可能性，立即释放的氯沙坦微丸为控制释放的氯沙坦微粒的 未包衣药芯。
如之前所示，本发明涉及那些通常如上所述的特定组的口服药物剂 型。特定组的药物剂型为包括由包衣的氯沙坦微粒形成的微单位。每种特 定组的各种药物剂型为如在权利要求31或32中表征的氯沙坦的减缓释放 口服药物剂型。
如权利要求31所述的药物剂型设计成一旦摄入微单位，当它们到达 胃时，微单位分散和个体化，无论在进食或禁食状态下，其能确保微单位 均匀的和逐步的胃排空，从而最终在其胃肠生物吸收窗释放氯沙坦。
在如权利要求31或32的药物剂型的说明书上下文中：
●所述微单位表示：
○用至少一层能使氯沙坦减缓释放的包衣层包衣的微粒，和
○立即释放的氯沙坦微丸；
○不含单独由包括氯沙坦且使氯沙坦控制释放的基质(在下文中也 称为基质微丸)组成的微粒；
●表述“分散和个体化”指当氯沙坦基微单位在摄入后进入胃中时，它 们并未陷于基质中。一旦所述微单位到达其中它们就分散在胃中(例如，在 小于两分钟内)。
如权利要求31或32的药物剂型的优点特别地为下述的：
-可以每天给药一次的氯沙坦的该口服药物剂型，确保一旦该口服药 物剂型被摄入，能将包含的氯沙坦释放进入胃肠道，且在其吸收窗中生物 吸收；
-可以每天给药一次的氯沙坦的该口服药物剂型，确保一旦该口服药 物剂型被摄入，其包含的氯沙坦将不会不被释放地经过其生物吸收窗前；
-可以每天给药一次的氯沙坦的该口服药物剂型，确保一旦该口服药 物剂型被摄入，其包含的氯沙坦将被释放，而与幽门的开或关状态无关；
-可以每天给药一次的氯沙坦的该口服药物剂型，与目前使用的立即 释放的每天一次剂型至少等效；
-可以每天给药一次的氯沙坦的该口服药物剂型，不存在或仅很少存 在下述现象：胃排空和氯沙坦的最终体内吸收及其活性代谢物E3174的个 体间差异性。
-氯沙坦的该口服药物剂型为治疗学有效的，例如当每天给药一次时， 超过80％的患者有效；
-可以每天给药一次并包含减缓释放的氯沙坦微单位的氯沙坦的该口 服药物剂型，具有这些微单位的小粒径(50-1000μm)和大量(例如每份剂量 数千个)的优点，其允许逐步的和很好受控的胃排空，与患者摄入食物无关；
-可以每天给药一次的氯沙坦的该口服药物剂型，可增加氯沙坦的 Tmax以及血浆氯沙坦浓度高于血浆基准氯沙坦浓度的时期，氯沙坦在血 浆基准氯沙坦浓度下治疗无效；
-氯沙坦的该口服药物剂型的体外溶出特征与氯沙坦的剂量无关；
-氯沙坦的该口服药物剂型可具有相同的重量组成，与其包含的氯沙 坦的剂量无关；
-可以每天给药一次的氯沙坦的该口服药物剂型适于吞服有困难的患 者，尤其是对于不仅不能吞服而且需要随他们的体重调整给药剂量的孩子 或婴儿；
-可以每天给药一次的氯沙坦的该口服药物剂型，提供了将氯沙坦与 一种或多种其它有效成分混合成同一口服剂型的可能性，这些多种有效成 分的各自释放时间可易于调节，而与彼此无关；
-可每天给药一次的氯沙坦的该口服药物剂型，尽管氯沙坦在水中溶 出度变异性与pH有关，其可根据相同的动力学释放，无论所述患者是否 禁食；
-氯沙坦的该口服药物剂型可存在于各种盖仑剂型中，特别地包括： 片剂、小药囊、可饮混悬液、胶囊等。
-根据本发明的口服盖仑剂型由大量(例如从约一千至几千)的微单位 (氯沙坦微粒或微丸)组成，这一多重性从统计学上确保了遍及整个胃肠道 的氯沙坦传输动力学的良好再现性，因此，确保了生物利用度的良好控制 和较好的功效；
-使用具有不同的减缓释放特征的微粒混合物能产生如下释放特征： 具有几个释放波形，或者利用适当地调节各种组成分率确保了恒定水平的 氯沙坦的血浆浓度；
-降低了对胃排空变异性的敏感性，因为在大量颗粒上发生的胃排空 是统计学上更可再现的；
-避免了组织与高剂量氯沙坦(“剂量倾泻”)的接触。特别地，每个 微单位仅包含非常少量的氯沙坦。因此，这克服了由于腐蚀性的氯沙坦的 局部浓度过高使组织病变的危险；
-该药物剂型没有引起氯沙坦的任何降解，保留了初始氯沙坦的多 晶型；
-当适宜时，50至1000μm的粒径以及它们的包衣的特性使微单位增 加了它们在胃肠道上部的传输时间，其能确保增加了氯沙坦在其吸收窗之 前通过的时间，从而使氯沙坦的生物利用度最大化。
优选地，至少一些如权利要求31或32所述的该药物剂型的微单位为 各自由药芯组成的微粒，所述药芯包含氯沙坦且用至少一层能使氯沙坦减 缓释放的包衣层包衣。
关于如权利要求31或32所述的药物剂型的微粒类型的微单位，应该 注意到，能控制氯沙坦减缓释放的包衣包括基本上药学可接受的赋形剂。
对于权利要求31或32所述的药物剂型的至少某些微单位，其由立即 释放的氯沙坦微丸组成也是非常有利的。
优选地，如权利要求31或32所述的药物剂型的特征在于：在剂量摄 入后活性代谢物E3174的作为时间(T)函数的血浆浓度曲线下面积(AUC) 的变异性CV(％)为在相同条件下剂量摄入包含相同剂量的氯沙坦的参照 物立即释放口服药物剂型后活性代谢物E3174的作为时间(T)函数的血浆 浓度曲线下面积(AUC*)的相应变异性CV*(％)的小于或等于200％，优选 150％，并且更优选120％，即CV≤2.0×CV*，CV≤1.5×CV*，且优选的 CV≤1.2×CV*。
药代动力学参数CV和AUC为本领域技术人员熟知的。
根据本发明的氯沙坦的减缓释放剂型与IRF*的比较，特别是参数CV 和CV*、AUC和AUC*的比较是在相同的条件下和在相同的氯沙坦剂量下， 以统计学显著的方式进行的。
在本说明书中涉及的所有体外溶出特征是根据European pharmacopea，第4版，名称为：“Test of the dissolution of solid oral forms”： 在保持在37℃的SINK条件和以100rpm搅拌下进行的II型溶出度试验进 行的。
根据第一个实施方式，如在权利要求31或32所述的药物剂型具有的 体外溶出特征能使：70％的氯沙坦在给药后1至24小时之间，优选在2 至12小时之间，并且更优选在2至8小时之间释放。
有利地，在第一个实施方式中，如权利要求31或32中所述的药物剂 型的特征在于在溶出试验中氯沙坦的体外释放速率与pH无关。
更特别地相关的pH值为胃生理学的pH值，例如从1至7的那些。
如在第一个实施方式中权利要求31所述的药物剂型的值得注意性质 对氯沙坦更加有益，因为已知氯沙坦在水中的溶解性极大地取决于pH， 如已在上文提及的。
在第一个实施方式中，如权利要求31或32所述的用于包衣(包衣膜) 微粒的组合物有利地与上述定义的两个族A和B之一一致。
在第一个实施方式中，如权利要求31或32所述的用于微粒的包衣(包 衣膜)与如上所述用于本发明微单位的通族的那些一致。
有关在第一个实施方式中，为获得如权利要求31或32所述的这些微 粒的组合物和方法的详述和实例，以及有关A族的包衣组合物的定性和定 量数据，情况也是如此。
根据第二个实施方式，如权利要求31所述的药物剂型是如此以至：
→氯沙坦的释放受两种单独的引发机制控制，一种是基于pH变化， 另一种使AP在胃中保持一段预定的停留时间后释放；
→在1.4的恒定pH下，所述溶解特征包括具有持续时间小于或等 于7小时，优选小于或等于5小时，并且更优选为1至5小时的迟滞期，
且从pH 1.4至pH 7.0会引起释放期开始，而没有迟滞时间。
为了更详细地说明第二个实施方式，参考本发明通族的微单位的第二 个实施方式的上述说明。
类似地，每个情形都可直接转换，且适于如权利要求31或32所述的 药物剂型，所述情形已经在上文中指出，其与本发明通族的微单位相关， 所述微单位来自“第三个实施方式”至根据其“立即释放的氯沙坦微丸为减 缓释放的氯沙坦微粒的未包衣的药芯”的可能性。
氯沙坦存在几种晶形，其中之一对于药物活性特别关键，即晶形I。 重要的是保持后者。因此，根据本发明用于制备药物剂型的方法能保持氯 沙坦的初始晶形。在本发明的药物剂型中，例如，至少50％的氯沙坦为其 晶形I。
关于制备本发明的包衣的微粒，其涉及本领域技术人员能理解的微囊 化技术，其中的原理由C.Duverney和J.P.Benoit在“L’actualitéchimique”， 1986年12月的文章中概括。更特别地，考虑中的技术为用包衣膜微囊化， 导致与基质系统相反的个体化的“储库”系统。
更详细的描述可参考专利EP-B-0953359。
制备本发明微粒必需的所需粒度标准的氯沙坦颗粒可以为纯的氯沙 坦晶体和/或存在至少一种标准粘合剂和/或用于改进氯沙坦的固有溶出度 特征的试剂的情况下经受经由本领域的常规方法之一预处理的晶体，所述 常规方法例如制粒法。氯沙坦可以，例如经由本领域技术人员已知的方法， 例如在流化空气床中的“喷雾包衣”技术沉积在药芯上，或通过湿粒法、压 缩法、挤压-滚圆等形成。
有利地，在根据本发明的用途中使用的口服药物剂型为单次每日口服 剂量的剂型，所述剂量包含1000至500000个含有氯沙坦的微单位。
更特别地，在根据本发明的用途中使用的口服药物剂型可以是单次每 日口服剂量的剂型，所述剂量包含1000至500000个控制释放的氯沙坦微 粒。
根据本发明的口服药物剂型可以以控制释放的氯沙坦微粒的粉剂小 药囊、控制释放的氯沙坦微粒的液体悬浮液、可能包含控制释放的氯沙坦 微粒的片剂、或包含控制释放的氯沙坦微粒的胶囊提供。
本发明的一个目的也是如在根据本发明的用途的上下文中所述的及 本身与预期的用途无关的口服药物剂型。
根据另一个目的，本发明涉及如上定义的控制释放的氯沙坦微粒和如 上定义的任选的立即释放的氯沙坦微粒在制备微粒药用或饮食用口服盖 仑剂型中用途，所述口服盖伦剂型优选为有利地为口可分散的片剂剂型， 或粉剂或胶囊。
根据另一个目的，本发明涉及如上定义的控制释放的氯沙坦微粒和/ 或微丸和如上定义的任选的立即释放的氯沙坦微丸在制备治疗学安全的 微粒状口服药物剂型中的用途，所述剂型设计成一旦摄取了所述药物剂 型，当它们到达胃时其包括的微粒可分散和个体化，这使得这些微粒遭受 均匀的和逐步的胃排空，无论所述患者在剂量摄入期间为进食或禁食状 态，从而确保了氯沙坦在其胃肠生物可吸收窗中的释放，其参与降低氯沙 坦的血浆特征的变异性。
根据另一个目的，本发明涉及如上定义的包衣微粒和/或基质微丸本 身。
根据其它目的，本发明涉及：
■用于治疗高血压的治疗方法，其特征在于其包括以优选地单次每日 口服剂量给药在如上定义的根据本发明的用途中使用的药物剂型；
■用于人类或动物口服治疗的可再现的方法，其特征在于其基本上包 括口服给药包括氯沙坦的药物剂型，所述氯沙坦包含在包衣或基质中，所 述包衣或基质包括氯沙坦且使所述氯沙坦控制释放，因此，口服给药该剂 型至个体样本，无论所述个体为进食或禁食状态，都会引起Cmax的个体 间标准偏差减小，相对于以相同剂量给药至相同个体样本氯沙坦的立即释 放药物剂型，其能确保药物功效和治疗学安全的较低的变异性。
■用于人类或动物口服治疗的可再现的方法，其特征在于，该方法基 本上在于口服给药包括氯沙坦的药物剂型，所述氯沙坦包含在包衣或基质 中，所述包衣或基质赋予该药物剂型这样的性质，使得口服给药该剂型至 个体样本，无论所述个体为进食或禁食状态，都会引起个体血浆特征的降 低或消失，所述个体血浆特征的Tmax从小于或等于1小时，且优选地小 于或等于1.5小时，有利地到个体血浆特征的Tmax大于1小时，且优选 地大于1.5小时，相对于给药相同个体样本立即释放氯沙坦药物剂型，其 能确保药物剂型的效果和治疗安全的较低变异性；
■用于人类或动物口服治疗的可再现的方法，其特征在于其基本上包 括口服给药包括氯沙坦的药物剂型，所述氯沙坦包含在包衣或基质中，相 对于给药至相同个体样本氯沙坦的立即释放的药物剂型，降低了给药个体 样本该药物剂型期间血浆特征的变异性，其能确保药物剂型的功效和治疗 安全的较低的变异性；
■用于人类或动物口服治疗的可再现的方法，其特征在于其基本上包 括口服给药包含氯沙坦的药物剂型，氯沙坦的溶解度取决于胃的pH，氯 沙坦包含在包衣或基质中且能赋予该药物剂型这样的性质，以使得口服给 药该剂型至个体样本，能导致Tmax的个体间变化系数的降低，相对于给 药至该相同个体样本相同剂量的氯沙坦立即释放药物剂型，其能确保药物 剂型的功效和治疗安全的较低的变异性。

○图1表示根据实施例2的控制释放的氯沙坦微粒在pH 6.8下的体外 溶出特征；
○图2表示根据实施例2的控制释放的氯沙坦微粒在pH 1.4、4.5和 6.8下的体外溶出特征；
○图3表示根据实施例2的控制释放的氯沙坦微粒在pH 6.8下的体外 溶出特征，氯沙坦的剂量为10至200mg之间；
○图4表示根据实施例3的控制释放的氯沙坦微粒在pH 1.4和6.8下 的体外溶出特征；
○图5表示根据实施例4的控制释放的氯沙坦微粒在pH 1.4和6.8下 的体外溶出特征；
○图6表示根据实施例4的控制释放的氯沙坦微粒在pH 1.4下的体外 溶出特征，氯沙坦的剂量为10至200mg之间；
○图7表示根据实施例5的控制释放的氯沙坦微粒在pH 6.8下的体外 溶出特征；
○图8表示在给药制剂C1后氯沙坦的个体药代动力学特征，所述制 剂C1没有包括在本发明的上下文中。图8中将会注意到快速群体Pr和缓 慢群体Ps的存在。
○图9表示在给药制剂C1后EXP3174的个体药代动力学特征，所述 制剂C1没有包括在本发明的上下文中。图9中将会注意到快速群体Pr和 缓慢群体Ps的存在。
○图10表示在给药根据实施例2的制剂M1后氯沙坦的个体药代动力 学特征，所述制剂M1包括在本发明的上下文中。将注意到该制剂M1导 致血浆浓度特征的单个缓慢群体Ps。
○图11表示给药根据实施例2的制剂M1后EXP3174的个体药代动 力学特征；
○图12表示给药根据实施例4的制剂M2后氯沙坦的个体药代动力学 特征；
○图13表示给药根据实施例4的制剂M2后EXP3174的个体药代动 力学特征；
在全部附图中，溶出特征与作为以小时计的时间(t)函数的溶出的氯沙 坦的重量百分数(D)相一致。

在下述实施例中，赋形剂为如其商品名表示的。其与化学名称的对应 参见下表：
  商品名   化学名称/专题   Cremophor RH 40   聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯   Klucel EF   羟丙基纤维素   Plasdone K29/32   聚维酮   Eudragit L100-55   聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1   Eudragit S100   聚(甲基丙烯酸，异丁烯酸甲酯)1∶2
实施例1：氯沙坦钾微丸的制备
将810g氯沙坦钾和90g的Klucel EF(Aqualon)分散在3000g的异 丙醇中。在Glatt GPCG1喷涂机中，将该混悬液喷雾在100g的中性 (Asahi-Kasei)微球上。
所得微丸的氯沙坦钾浓度为81％。
实施例2：氯沙坦钾微粒的制备
将200g的乙基纤维素(Ethocel 20 Premium/Dow)、15g的Plasdone K29/32(ISP)、10g的Cremophor RH 40(BASF)和25g的蓖麻油分散在 60％异丙醇和40％丙酮组成的混合物中。将该溶液喷雾在750g的氯沙 坦钾微丸上(在实施例1中制备)。
然后，将所得微粒置于2号尺寸的明胶胶囊中。在该实验中，每个胶 囊中氯沙坦钾的剂量设定为100mg(即165mg的微粒)。该胶囊构成了药 物的最终剂型。
在根据Pharmacopea的II型溶出度实验中，在37℃和在pH 6.8(0.05M KH2PO4/NaOH)下以100rpm搅拌来测试包含所述微粒的胶囊。参见图1。
在根据Pharmacopea的II型溶出度实验中，在37℃和在pH 1.4(HCl)； 4.5(KH2PO4/NaOH)和6.8(KH2PO4/NaOH)下以100rpm搅拌来测试包含所 述微粒的胶囊。参见图2。
发现氯沙坦的释放事实上与溶出介质的pH无关，这使得体内释放不 依赖于胃液的pH。
为了研究氯沙坦钾的剂量对溶出特征的影响，在根据Pharmacopea的 II型溶出度实验中，在37℃和在pH6.8(KH2PO4/NaOH)下以100rpm搅拌 测定有效成分的剂量为10、25、50、100、150和200mg的微粒的氯沙坦 的释放。参见图3。所述溶出特征与氯沙坦的剂量无关。
实施例3：氯沙坦钾微粒的制备
将100g的氢化棉籽油(Penwest)和150g的Eudragit(L100-55(Rhm) 溶于热异丙醇中。将该溶液喷雾在750g的氯沙坦钾微丸上(在实施例1中 制备的)。
然后，将所得微粒置于2号尺寸的明胶胶囊中。在该实验中，每个胶 囊中氯沙坦钾的剂量设定为100mg(即165mg的微粒)。该胶囊构成了药 物的最终剂型。
在根据Pharmacopea的II型溶出度实验中，在37℃和在pH 1.4(HCl) 和在6.8(0.05M KH2PO4/NaOH)下以100rpm搅拌来测试包含所述微粒的 胶囊。参见图4。
实施例4：氯沙坦钾微粒的制备
将100g的氢化棉籽油(Penwest)，50g的EudragitL100-55(Rhm)和 100g的EudragitS100(Rhm)溶于热异丙醇中。将本溶液喷雾在750g的 氯沙坦钾微丸上(在实施例1中制备的)。
然后，将所得微粒置于2号尺寸的明胶胶囊中。在该实验中，每个胶 囊中氯沙坦钾的剂量设定为100mg(即165mg的微粒)。该胶囊构成了药 物的最终剂型。
在根据Pharmacopea的II型溶出度实验中，在37℃和在pH 1.4(HCl) 和在6.8(0.05M KH2PO4/NaOH)下以100rpm搅拌来测试包含所述微粒的 胶囊。参见图5。为了研究氯沙坦钾的剂量对溶出特征的影响，在根据 Pharmacopea的II型溶出度实验中，在37℃和在pH 1.4(KH2PO4/NaOH)下 以100rpm搅拌测定有效成分的剂量为10、25、50、100、150和200mg 的微粒的氯沙坦的释放。参见图6。所述溶出特征与氯沙坦的剂量无关。
实施例5：氯沙坦钾微粒的制备
将120g的乙基纤维素(Ethocel 20Premium/Dow)、9g的Plasdone K29/32(ISP)、6g的Cremophor RH 40(BASF)和15的蓖麻油分散在由 60％异丙醇和40％丙酮组成的混合物中。将该溶液喷雾在850g的氯沙坦 钾微丸上(在实施例1中制备的)。
然后，将所得微粒置于2号尺寸的明胶胶囊中。在该实验中，每个胶 囊中氯沙坦钾的剂量设定为100mg(即145mg的微粒)。该胶囊构成了药 物的最终剂型。
在根据Pharmacopea的II型溶出度实验中，在37℃和在pH6.8(0.05M KH2PO4/NaOH)下以100rpm搅拌来测试包含所述微粒的胶囊。参见图7。
实施例6：基于氯沙坦钾微粒的片剂
使用Erweka实验室搅拌器将165g在实施例4中所得的微粒、280g 的乳糖、40g的交聚维酮和15g的硬脂酸镁混合在一起。
使用Korsch压片机制备包含500mg剂量的上述混合物的片剂。这些 片剂构成药物的最终剂型。
由此制得的片剂在pH 1.4(HCl)下的体外溶出特征与实施例4的胶囊 相同。参见图5。
可以看出氯沙坦钾的释放延迟和延缓至约10个小时的时间，其使得 在给药该药物期间增加了生物吸收时间，且最佳地符合患者的时间生物 学。
实施例7：体内数据
使用的药物剂型
100mg Cozaar片(商品名)     C1
根据实施例2的氯沙坦的药物剂型M1
根据实施例4的氯沙坦的药物剂型M2
试验说明
在正交实验研究期间，在早餐后，将实施例2和4的制剂M1和M2， 和制剂C1以100mg的剂量每天一次给药至20名健康志愿者。在时间： 给药后0-0.25-0.5-0.75-1-1.5-2-3-4-6-8-10-12-16-18-20-24-36-48小时测定 氯沙坦和EXP3174(其主要的活性代谢物)的血浆浓度。
药代动力学结果
图10、12和8中分别描述了给药M1、M2和C1后氯沙坦的个体药代 动力学特征。图11、13和9中分别描述了在给药M1、M2和C1后代谢物 EXP3174的个体药代动力学特征。
注意到未包括在本发明上下文中的制剂C1引起两种类型(快速Pr和缓 慢Ps)的氯沙坦及其代谢物EXP3174的血浆浓度特征。
也注意到制剂C1引起分配非常宽的Cmax(高标准偏差)。
另一方面，根据本发明的制剂M1和M2仅引起一种缓慢类型Ps的特 征，且引起低标准偏差的Cmax值。
给药C1、M1和M2后，对于氯沙坦的特征，个体数量分布的Tmax 小于1和1.5小时，在下表1中给出：
表1
  治疗   个体数量(％)   Tmax≤1h   Tmax≤1.5h   C1   M1   M2   2(10％)   0(0％)   0(0％)   4(20％)   0(0％)   1(5％)
发现，相对于参照制剂C1，根据本发明的制剂M1和M2能相当大地 降低具有短Tmax的个体比例。
氯沙坦(Cmax和Tmax)及其代谢物EXP3174(Cmax、Tmax、C24h、 Cmax/C24h)的平均药代动力学参数±SD为下表2中给出的。
表2
  氯沙坦   EXP3174   治疗   Cmax   (ng/mL)   Tmax   (h)   AUC0-48h   ng/(mLxh)   Cmax   (ng/mL)   Tmax   (h)   AUC0-48h   (ng/mLxh)   C24h   (ng/mL)   C24h/Cmax   C1   226±   159   3.5±   1.6   699±201   434±   176   5.7±   1.8   3265±   1067   26±14   21±14   M1   96±35   3.6±   0.8   481±136   235±   94   6.5±1   .1   2311±714   25±15   11±6   M2   118±53   4.5±   2.3   559±165   298±   125   7.4±2   .9   2748±802   29±18   13±9
发现，相对于不属于本发明的参照制剂C1，根据本发明的制剂M1和 M2可以：
a)减少Cmax值的标准偏差
b)减少平均峰/谷的调幅
c)减少峰/谷调幅的标准偏差。