本发明涉及包含至少一种取代的甲醇化合物和至少一种非甾体抗 炎药(NSAID)的活性物质组合(an active substance combination)，包含 所述活性物质组合的药物，包含所述活性物质组合的药物制剂，以及 所述活性物质组合在制备药物方面的用途。

非甾体抗炎药如乙酰水杨酸或双氯芬酸经常被用来治疗轻度至中 度的疼痛和发烧。这类化合物的止痛作用源于它们对前列腺素酶生成 的抑制。

在将来源于细胞膜脂质的二十碳四烯酸转化为前列腺素以及其它 类花生酸类的过程中，环加氧酶是关键酶。

环加氧酶以两种不同的同工型存在，其特征在于不同的表达模 式。环加氧酶-1在身体的许多细胞中是组成型表达，其主要负责生产 为正常生理功能服务的类花生酸类。

在炎症期间，环加氧酶-2表达被诱导，并且在健康的生物体中被 认为是负责生产为正常生理功能服务的类花生酸类。

现已开发出了许多非甾体抗炎药，其表现出对环加氧酶-1和/或环 加氧酶-2的抑制。但是，对患者给予包含这些化合物的药物通常伴随 有不希望的副作用。

与化合物(显示对环加氧酶-1的特异性或平衡环加氧酶-1和环加氧 酶-2的抑制)施用有关的典型副作用是胃肠副作用如胃粘膜损伤。

虽然在较小程度上，在用第一代环加氧酶-2抑制剂、即与环加氧 酶-1相比显示出更强的对环加氧酶-2的抑制作用的化合物进行治疗的 过程中，这些副作用也存在。

如果在治疗中使用对环加氧酶-2具有更高选择性的抑制剂，虽然 可以进一步降低不希望的胃肠副作用，但是第二代或更高代的这些所 谓的环加氧酶-2抑制剂将伴随有其它不希望的副作用，特别是患心血 管疾病(如水肿、压力过高或心动过速)的风险增加。

因此，本发明的一个目的是提供一种药物，其与包含本领域已知 的非甾体抗炎药(NSAIDS)的药物相比，具有类似的或甚至改善的药理 学效力，特别是止痛效力。优选地，所述药物不应表现出现有技术已 知的那些药物的不希望的副作用，或者至少在频率或程度上更小。

现已令人吃惊地发现，如果一种或多种非甾体抗炎药与一种或多 种如下通式I的取代的甲醇化合物联合给药，将获得类似的或改善的药 理学效力，特别是止痛效力。

结果，可以减少所给予的NSAID组分的剂量，并且在用这样的化 合物给药时典型相关的不希望的副作用在频率和程度上均可降低。

因此，本发明的一方面涉及活性物质组合，其包含

(A)至少一种通式I的取代甲醇化合物，

R1表示氢原子、线性或分枝烷基、线性或分枝链烯基、任选至少 单取代的脂环族基团，其可以含有至少一个氮原子作为环成员、或苯 基，

R2表示氢原子、含任选至少一个氮原子作为环成员的脂环族基 团，其可以被线性或分枝烷基至少单取代和/或其可以通过线性或分枝 亚烷基连接，NR3R4-部分，其通过线性或分枝亚烷基连接，或NR5R6- 部分，其通过线性或分枝亚烷基连接，

R3和R4，可相同或不同，表示线性或分枝烷基或未取代的苄基，

R5和R6与相连的氮原子一起表示饱和的、未取代的、含任选至少 一个其它杂原子作为环成员的杂环基，

X表示任选至少单取代的苯基或任选至少单取代的噻吩基，其中 在每种情况下该取代基选自线性或分枝烷基、线性或分枝烷氧基、至 少部分卤代的线性或分枝烷基、或卤原子，

Y表示杂芳基，其含有一个或多个氮原子作为环成员并且其是未 取代的或至少被一个或多个取代基至少单取代，所述的取代基互相独 立地选自：卤原子、线性或分枝烷基、未取代的苄基、通过线性或分 枝C1-4-亚烷基连接的氰基(ciano)、通过线性或分枝C1-4-亚烷基连接的 羧基、通过线性或分枝C1-4-亚烷基连接的甲氧羰基、通过线性或分枝 C1-4-亚烷基连接的羟基、通过线性或分枝C1-4-亚烷基连接的氨基、通 过线性或分枝C1-4-亚烷基连接的(C1-4)二烷基氨基、和脂环族基团，其 含有一个或多个氮原子作为环成员并且其通过线性或分枝C1-4-亚烷基 连接，或Y表示未取代的杂芳基，其含有两个氮原子作为环成员并且 其与饱和的、含一个甲基取代的氮原子作为环成员的脂环族基团稠 合，

任选以它的立体异构体之一、优选对映异构体或非对映异构体、它的 外消旋体的形式或以至少两种它的立体异构体(优选对映异构体和/或 非对映异构体)的任何混合比的混合物的形式存在，或其相应的生理学 上可接受的盐，或其相应的溶剂合物，和

(B)至少一种非甾体抗炎药(NSAID)。

优选地，本发明的活性物质组合包含一种或多种上面所给出的通 式I的取代甲醇化合物，其中R1表示氢原子、线性或分枝C1-4烷基、 线性或分枝C2-4链烯基、5-或6-元脂环族基团，其可以含有至少一个氮 原子作为环成员和/或其可以至少被线性或分枝C1-4烷基单取代，或苯 基；优选氢原子、线性或分枝C1-4烷基、乙烯基、环己基、N-甲基-哌 啶基或苯基，以及其它取代基R2-R6、X和Y具有上面所给出的含义， 任选以它的立体异构体之一、优选对映异构体或非对映异构体、它的 外消旋体的形式或以至少两种它的立体异构体(优选对映异构体和/或 非对映异构体)的任何混合比的混合物的形式存在，或其相应的盐，或 其相应的溶剂合物。

还优选本发明的活性物质组合包含一种或多种上面所给出的通式 I的取代甲醇化合物，其中R2表示氢原子、含任选至少一个氮原子作 为环成员的5-或6-元脂环族基团，其可以至少被线性或分枝C1-4-烷基 单取代和/或其可以通过线性或分枝C1-4-烷基连接，NR3R4-部分，其通 过线性或分枝C1-4亚烷基连接，或NR5R6-部分，其通过线性或分枝C1-4 亚烷基连接；优选氢原子、含任选至少一个氮原子作为环成员的5-或 6-元脂环族基团，其可以至少被线性或分枝C1-4-烷基单取代和/或其可 以通过线性或分枝C1-4-亚烷基连接，NR3R3-部分，其通过线性或分枝 C2-3亚烷基连接，或NR5R6-部分，其通过线性或分枝C2-3亚烷基连接， 以及其余的取代基R1、R3-R6、X和Y具有上面所给出的含义，任选以 它的立体异构体之一、优选对映异构体或非对映异构体、它的外消旋 体的形式或以至少两种它的立体异构体(优选对映异构体和/或非对映 异构体)的任何混合比的混合物的形式存在，或其相应的盐，或其相应 的溶剂合物。

在本发明的另一种优选实施方案中，本发明的活性物质组合包含 一种或多种上面所给出的通式I的取代甲醇化合物，其中R3和R4，可 相同或不同，互相独立地表示线性或分枝C1-4烷基或未取代的苄基， 优选线性或分枝C1-4烷基，以及其余的取代基R1、R2、R5、R6、X和 Y具有上面所给出的含义，任选以它的立体异构体之一、优选对映异 构体或非对映异构体、它的外消旋体的形式或以至少两种它的立体异 构体(优选对映异构体和/或非对映异构体)的任何混合比的混合物的形 式存在，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。

还优选本发明的活性物质组合包含一种或多种上面所给出的通式 I的取代甲醇化合物，其中R5和R6与桥连氮原子一起表示饱和的、未 取代的、含有任选至少一个氧原子作为环成员的5-或6-元杂环基，以 及其余的取代基R1-R4、X和Y具有上面所给出的含义，任选以它的立 体异构体之一、优选对映异构体或非对映异构体、它的外消旋体的形 式或以至少两种它的立体异构体(优选对映异构体和/或非对映异构体) 的任何混合比的混合物的形式存在，或其相应的盐，或其相应的溶剂 合物。

还优选本发明的活性物质组合包含一种或多种上面所给出的通式 I的取代甲醇化合物，其中X表示任选至少单取代的苯基或任选至少单 取代的噻吩基，其中在每种情况下该取代基独立地选自线性或分枝C1-4 烷基、线性或分枝C1-4烷氧基、至少部分氟化的线性或分枝C1-4烷基、 氟原子、氯原子和溴原子；优选表示任选至少单取代的苯基或任选至 少单取代的噻吩基，其中在每种情况下该取代基独立地选自甲基、甲 氧基、三氟甲基、氟原子、氯原子和溴原子，以及其余的取代基R1-R6 和Y具有上面所给出的含义，任选以它的立体异构体之一、优选对映 异构体或非对映异构体、它的外消旋体的形式或以至少两种它的立体 异构体(优选对映异构体和/或非对映异构体)的任何混合比的混合物的 形式存在，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。

还优选本发明的活性物质组合包含一种或多种上面所给出的通式 I的取代甲醇化合物，其中Y表示选自下面的唑基

a)通式(a)的吡唑：

其中R7表示线性或分枝C1-12烷基、苄基或下式的基团：

其中n＝1或2，和

R8表示氢原子、甲基或卤原子，优选氢原子、甲基、溴原子或氯 原子，

b)下面通式的咪唑

其中R9表示氢原子、C1-12烷基、苄基或通式(b1)的基团：

                      R10-(CH2)n-

                         (b1)

其中n是2、3或4，以及R10表示哌啶基、苯基、氰基、羟基、羧基、 氨基、二甲氨基或甲酯基，

和

下式的咪唑：

以及其余的取代基R1-R6和X具有上面所给出的含义，任选以它的立 体异构体之一、优选对映异构体或非对映异构体、它的外消旋体的形 式或以至少两种它的立体异构体(优选对映异构体和/或非对映异构体) 的任何混合比的混合物的形式存在，或其相应的盐，或其相应的溶剂 合物。

在本发明的更优选实施方案中，本发明的活性物质组合包含一种 或多种上面所给出的通式I的取代甲醇化合物，其中

R1表示氢原子；线性或分枝C1-4烷基；线性或分枝C2-4链烯基； 5-或6-元脂环族基团；其可以含有1或2个氮原子作为环成员和/或其 可以被1、2、3或4个相同的或不同的线性或分枝C1-4烷基取代；或 苯基；

R2表示氢原子；含有任选1、2或3个氮原子作为环成员的5-或6- 元脂环族基团；其可以被1、2、3或4个相同的或不同的线性或分枝 C1-4-烷基取代和/或其可以通过线性或分枝C1-4-烷基连接；NR3R4-部 分，其通过线性或分枝C1-4亚烷基连接；或NR5R6-部分，其通过线性 或分枝C1-4亚烷基连接；

R3和R4，可相同或不同，互相独立地表示线性或分枝C1-4烷基； 或未取代的苄基；

R5和R6与桥连的氮原子一起表示饱和的、未取代的、含任选一个 氧原子作为环成员的5-或6-元杂环基；

X表示苯基，其可以被1、2、3、4或5个取代基取代，或噻吩基， 其可以被1、2或3个取代基取代，其中在每种情况下所述的取代基可 以独立地选自线性或分枝C1-4烷基、线性或分枝C1-4烷氧基、至少部 分氟化的线性或分枝C1-4烷基、氟原子、氯原子和溴原子；和

Y表示选自下面的唑基

a)通式(a)的吡唑：

其中R7表示线性或分枝C1-12烷基、苄基或下式的基团：

其中n＝1或2，和

R8表示氢原子、甲基或卤原子，优选氢原子、甲基、溴原子或氯 原子，

b)下面通式的咪唑

其中R9表示氢原子、C1-12烷基、苄基或通式(b1)的基团：

                          R10-(CH2)n-

                             (b1)

其中n是2、3或4，以及R10表示哌啶基、苯基、氰基、羟基、羧基、 氨基、二甲氨基或甲酯基，

和

下式的咪唑：

任选以它的立体异构体之一、优选对映异构体或非对映异构体、它的 外消旋体的形式或以至少两种它的立体异构体(优选对映异构体和/或 非对映异构体)的任何混合比的混合物的形式存在，或其相应的盐，或 其相应的溶剂合物。

在本发明的尤其更优选实施方案中，本发明的活性物质组合包含 一种或多种上面所给出的通式I的取代甲醇化合物，其中

R1表示氢原子；线性或分枝C1-4烷基；乙烯基；环己基；N-甲基- 哌啶基；或苯基；

R2表示氢原子；含有任选1、2或3个氮原子作为环成员的5-或6- 元脂环族基团，其可以被1、2、3或4个相同的或不同的线性或分枝 C1-4-烷基取代，和/或其可以通过线性或分枝C1-4-烷基连接；NR3R4-部 分，其通过线性或分枝C1-4亚烷基连接；或NR5R6-部分，其通过线性 或分枝C1-4亚烷基连接；

R3和R4，可相同或不同，互相独立地表示线性或分枝C1-4烷基；

R5和R6与桥连的氮原子一起表示饱和的、未取代的、含任选一个 氧原子作为环成员的5-或6-元杂环基；

X表示苯基，其可以被1、2、3、4或5个取代基取代，或噻吩基， 其可以被1、2或3个取代基取代，其中在每种情况下所述的取代基可 以独立地选自甲基、甲氧基、三氟甲基、氟原子、氯原子和溴原子；

Y表示选自下面的唑基

a)通式(a)的吡唑：

其中R7表示线性或分枝C1-12烷基、苄基或下式的基团：

其中n＝1或2，和

R8表示氢原子、甲基或卤原子，优选氢原子、甲基、溴原子或氯 原子，

b)下面通式的咪唑

其中R9表示氢原子、C1-12烷基、苄基或通式(b1)的基团：

                          R10-(CH2)n-

                             (b1)

其中n是2、3或4，以及R10表示哌啶基、苯基、氰基、羟基、羧基、 氨基、二甲氨基或甲酯基，

和

下式的咪唑：

任选以它的立体异构体之一、优选对映异构体或非对映异构体、它的 外消旋体的形式或以至少两种它的立体异构体(优选对映异构体和/或 非对映异构体)的任何混合比的混合物的形式存在，或其相应的盐，或 其相应的溶剂合物。

在本发明的另一更特别优选的实施方案中，本发明的活性物质组 合包含一种或多种通式I的取代甲醇化合物，

其中

R1表示氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、 正丁基、乙烯基、环己基、N-甲基-哌啶基或苯基，

R2表示氢原子、二甲氨基乙基、吡咯烷基乙基、哌啶基乙基、甲 基-苄基-氨基乙基、吗啉基乙基、二异丙氨基乙基、二甲基氨基丙基、 哌啶基丙基、吡咯烷基丙基、吗啉基丙基、N-甲基-2-哌啶基、N-乙基 -2-哌啶基、N-丙基-2-哌啶基、N-甲基-2-吡咯烷基、N-乙基-2-吡咯烷基、 N-丙基-2-吡咯烷基或2-二甲氨基乙基-1-甲基，

X表示苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2-氯-苯基、 3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-三氟甲基 -苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基 -苯基、4-甲氧基-苯基、3，4，5-三-甲氧基-苯基、3，4-二氯-苯基、2，4-二 氯-苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、3-甲基-噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、 5-溴-噻吩-2-基或4-溴-噻吩-2-基，

Y表示选自下面的唑基

a)通式(a)的吡唑：

其中

R7表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，

R8表示氢原子、甲基、溴原子或氯原子，

b)下面通式的咪唑

其中R9表示氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丁基、正丁基、仲丁基、 叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十 一烷基、正十二烷基、苄基或通式(b1)的基团：

                        R10-(CH2)n-

                            (b1)

其中n是2、3或4，以及R10表示哌啶基、苯基、氰基、羟基、羧基、 氨基、二甲氨基或甲酯基，

和

(c)下式的咪唑：

在本发明的最特别优选的实施方案中，本发明的活性物质组合包 含一种或多种选自下面的取代甲醇化合物作为组分(A)：

[1]2-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-咪唑，

[2]2-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基苄基}-1-甲基-1H-咪唑，

[3]2-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-咪唑，

[4]2-{3-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-咪唑，

[5]2-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基苄基}-1-甲基-1H-咪唑，

[6]2-{4-氟-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基苄基}-1-甲基-1H-咪唑，

[7]2-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基-3-(三氟甲基)苄基}-1-甲基- 1H-咪唑，

[8]2-{3-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基苄基}-1-甲基-1H-咪唑，

[9]2-{3-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-丙基苄基}-1-甲基-1H-咪唑，

[10]1-丁基-2-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基苄基}-1H-咪 唑，

[11]2-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基-4-甲氧基苄基}-1-甲基-1H- 咪唑，

[12]2-{3-氯-α-甲基-α-[2-(N-吡咯烷基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-咪 唑，

[13]2-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-丙基-3，4，5-三甲氧基苄基}-1-十 二烷基-1H-咪唑，

[14]1-丁基-2-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-4-(三氟甲基)苄基}-1H-咪 唑，

[15]1-甲基-2-{α-甲基-α-[2-(N-哌啶基)乙氧基]-3-(三氟甲基)苄基}- 1H-咪唑，

[16]2-{α-环己基-3，4-二氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基- 1H-咪唑，

[17]2-{3，4-二氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-丙基苄基}-1-甲基-1H- 咪唑，

[18]2-{3，4-二氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基苄基}-1-甲基-1H- 咪唑，

[19]2-{3，4-二氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-咪唑，

[20]2-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基苄基}-1-[2-(N-哌啶基) 乙基]-1H-咪唑，

[21]2-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基苄基}-1-[2-(N-哌啶基) 丙基]-1H-咪唑，

[22]1-(3-氰基丙基)-2-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基}-1H-咪 唑，

[23]2-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-(N-甲基-4-哌啶基)苄基}-1- 甲基-1H-咪唑，

[24]1-苄基-2-{α-[2-(N-苄基-N-甲基氨基)乙氧基]-4-氯苄基}-1H-咪 唑，

[25]2-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基苄基}-7-甲基-6，7，8，9-四 氢-1H-咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂，

[26]2-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基}-7-甲基-6，7，8，9-四氢-1H- 咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂，

[27]1-丁基-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑，

[28]5-{α-(4-氯苯基)-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡 唑，

[29]1-丁基-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-3，4，5-三甲氧基苄基}-1H-吡 唑，

[30]1-丁基-5-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基苄基}-1H-吡 唑，

[31]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑，

[32]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基苄基}-1-甲基-1H-吡唑，

[33]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-3，4，5-三甲氧基苄基}-1-甲基-1H-吡 唑，

[34]1-甲基-5-{α-[2-(N-吡咯烷基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑，

[35]1-甲基-5-{α-[2-(N-吗啉基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑，

[36]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基-3，4，5-三甲氧基苄基}-1-甲 基-1H-吡唑，

[37]4-溴-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑，

[38]1，3-二甲基-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基苄基}-1H-吡 唑，

[39]1，3-二甲基-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑，

[40]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-甲基苄基}-1-甲基-1H-吡唑，

[41]4-氯-5-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑，

[42]5-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑，

[43]5-{3-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑，

[44]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-4-甲基苄基}-1-甲基-1H-吡唑，

[45]5-{2-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑，

[46]1-甲基-5-{α-[2-(N-哌啶基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑，

[47]1-甲基-5-{α-[2-(N-丙基-2-哌啶基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑，

[48]5-{α-[2-(N-乙基-2-哌啶基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑，

[49]1-甲基-5-{α-[2-(N-甲基-2-吡咯烷基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑，

[50]5-{α-[2-(二异丙氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑，

[51]1-甲基-5-{α-[2-(N-甲基-2-哌啶基)乙氧基]苄基}-1H-吡唑，

[52]2-{4-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基苄基}-1-甲基-1H-咪 唑，

[53]2-{3-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]苄基}-1-甲基-1H-咪唑，

[54]2-{4-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-乙基苄基}-1-甲基-1H-咪 唑，

[55]2-{α-丁基-3-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]苄基}-1-甲基-1H-咪 唑，

[56]2-{α-环己基-4-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]苄基}-1-甲基-1H-咪 唑，

[57]2-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-4-氟-α-甲基苄基}-1-甲基-1H-咪 唑，

[58]2-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基-3-(三氟甲基)苄基}-1-甲基- 1H-咪唑，

[59]2-{2-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基苄基}-1-甲基-1H-咪 唑，

[60]2-{3-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基苄基}-1-甲基-1H-咪 唑，

[61]2-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基-3，4，5-三甲氧基苄基}-1-甲 基-1H-咪唑，

[62]2-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基-4-甲氧基苄基}-1-甲基-1H- 咪唑，

[63]2-{4-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]苄基}-1-甲基-1H-咪唑，

[64]2-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-3，4，5-三甲氧基苄基}-1-甲基-1H-咪 唑，

[65]2-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基-4-(三氟甲基)苄基}-1-甲基- 1H-咪唑，

[66]2-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-3-(三氟甲基)苄基}-1-甲基-1H-咪 唑，

[67]2-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-4-(三氟甲基)苄基}-1-甲基-1H-咪 唑，

[68]2-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-4-甲氧基苄基}-1-甲基-1H-咪唑，

[69]2-{α-丁基-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-3-(三氟甲基)苄基}-1-甲基- 1H-咪唑，

[70]1-丁基-2-{4-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基苄基}-1H-咪 唑，

[71]1-丁基-2-{α-丁基-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-3，4，5-三甲氧基苄 基}-1H-咪唑，

[72]1-丁基-2-{α-丁基-2-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]苄基}-1H-咪 唑，

[73]1-丁基-2-{α-丁基-2，4-二氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]苄基}-1H- 咪唑，

[74]1-丁基-2-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-4-(三氟甲基)苄基}-1H-咪 唑，

[75]2-{4-氯-α-[3-(N-哌啶基)丙氧基]苄基}-1-甲基-1H-咪唑，

[76]1-甲基-2-{α-甲基-α-[3-(N-哌啶基)丙氧基]-4-(三氟甲基)苄基}- 1H-咪唑，

[77]2-{α-丁基-2-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]苄基}-1-甲基-1H-咪 唑，

[78]2-{α-丁基-3，4-二氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]苄基}-1-甲基-1H- 咪唑，

[79]2-{3，4-二氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基苄基}-1-甲基-1H- 咪唑，

[80]2-{3，4-二氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]苄基}-1-甲基-1H-咪唑，

[81]2-{α-环己基-3，4-二氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]苄基}-1-甲基- 1H-咪唑，

[82]2-{4-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基苄基}-α-[2-(N-哌啶基) 乙基]-1H-咪唑，

[83]2-{4-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基苄基}-1-[2-(N-哌啶基) 丙基]-1H-咪唑，

[84]2-{4-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-(N-甲基-4-哌啶基)苄基}-1- 甲基-1H-咪唑，

[85]1-丁基-5-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]苄基}-1H-吡唑，

[86]1-丁基-5-{4-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基苄基}-1H-吡 唑，

[87]5-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑，

[88]5-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基苄基}-1-甲基-1H-吡唑，

[89]1，3-二甲基-5-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-α-甲基苄基}-1H-吡 唑，

[90]1，3-二甲基-5-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]苄基}-1H-吡唑，

[91]5-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]-2-甲基苄基}-1-甲基-1H-吡唑，

[92]5-氯-5-{4-氯-α-[3-(二甲氨基)丙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑，

[93]1-甲基-5-{α-[3-(N-哌啶基)丙氧基]苄基}-1H-吡唑，

[94]1-甲基-5-{α-[3-(N-吡咯烷基)丙氧基]苄基}-1H-吡唑，

[95]4-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑，

[96]4-{4-氯-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基苄基}-1-甲基-1H-吡 唑，

[97]4-{4-氯-α-[2-(N-丙基-2-哌啶基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡 唑，

[98]4-{4-氯-α-[2-(N-甲基-2-哌啶基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡 唑，

[99]4-{4-氯-α-[2-(N-乙基-2-哌啶基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡 唑，

[100]4-{4-氯-α-[2-(二异丙氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑，

[101]4-{4-氯-α-[2-(N-甲基-2-吡咯烷基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡 唑，

[102]4-{α-[3-(二甲氨基)丙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑，

[103]4-{4-氯-α-[3-(N-吗啉基)丙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑，

[104]4-{4-氯-α-[3-(N-吡咯烷基)丙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑，

[105]2-(α-羟基苄基)-1H-咪唑，

[106]2-(4-氯-α-羟基苄基)-1H-咪唑，

[107]2-(4-氯-α-羟基苄基)-1-甲基-1H-咪唑，

[108]2-(3-氯-α-羟基苄基)-1-甲基-1H-咪唑，

[109]2-(4-氟-α-羟基苄基)-1-甲基-1H-咪唑，

[110]2-[α-羟基-3-(三氟甲基)苄基]-1-甲基-1H-咪唑，

[111]2-[α-羟基-4-(三氟甲基)苄基]-1-甲基-1H-咪唑，

[112]2-(α-羟基-3，4，5-三甲氧基苄基)-1-甲基-1H-咪唑，

[113]2-(3，4-二氯-α-羟基苄基)-1-甲基-1H-咪唑，

[114]1-丁基-2-[α-羟基-4-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑，

[115]1-丁基-2-(3，4-二氯-α-羟基苄基)-1H-咪唑，

[116]1-丁基-2-(4-氨-α-羟基苄基)-1H-咪唑，

[117]1-丁基-2-(α-羟基-3，4，5-三甲氧基苄基)-1H-咪唑，

[118]1-十二烷基-2-(α-羟基-3，4，5-三甲氧基苄基)-1H-咪唑，

[119]2-(α-丁基-3-氯-α-羟基苄基)-1-甲基-1H-咪唑，

[120]2-(3-氯-α-羟基-α-甲基苄基)-1-甲基-1H-咪唑，

[121]2-(4-氯-α-羟基-α-甲基苄基)-1-甲基-1H-咪唑，

[122]2-[4-氯-α-羟基-α-(N-甲基-4-哌啶基)苄基]-1-甲基-1H-咪唑，

[123]2-(4-氯-α-乙基-α-羟基苄基)-1-甲基-1H-咪唑，

[124]2-(α-丁基-4-氯-α-羟基苄基)-1-甲基-1H-咪唑，

[125]2-(α-环己基-4-氯-α-羟基苄基)-1-甲基-1H-咪唑，

[126]2-(2-氯-α-羟基-α-甲基苄基)-1-甲基-1H-咪唑，

[127]2-(α-丁基-2-氯-α-羟基苄基)-1-甲基-1H-咪唑，

[128]2-[α-羟基-α-甲基-3-(三氟甲基)苄基]-1-甲基-1H-咪唑，

[129]2-[α-丁基-α-羟基-3-(三氟甲基)苄基]-1-甲基-1H-咪唑，

[130]2-[α-环己基-α-羟基-3-(三氟甲基)苄基]-1-甲基-1H-咪唑，

[131]2-[α-羟基-α-甲基-4-(三氟甲基)苄基]-1-甲基-1H-咪唑，

[132]2-(4-氟-α-羟基-α-甲基苄基)-1-甲基-1H-咪唑，

[133]2-(α-羟基-α-甲基-4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-咪唑，

[134]2-(3，4-二氯-α-羟基-α-甲基苄基)-1-甲基-1H-咪唑，

[135]2-(α-丁基-3，4-二氯-α-羟基苄基)-1-甲基-1H-咪唑，

[136]2-(α-环己基-3，4-二氯-α-羟基苄基)-1-甲基-1H-咪唑，

[137]2-(α-羟基-α-甲基-3，4，5-三甲氧基苄基)-1-甲基-1H-咪唑，

[138]1-丁基-2-(4-氯-α-羟基-α-甲基苄基)-1H-咪唑，

[139]1-丁基-2-(α-丁基-4-氯-α-羟基苄基)-1H-咪唑，

[140]1-丁基-2-[4-氯-α-羟基-α-(N-甲基-4-哌啶基)苄基]-1H-咪唑，

[141]1-丁基-2-(α-丁基-α-羟基-3，4，5-三甲氧基苄基)-1H-咪唑，

[142]1-丁基-2-(α-丁基-2-氯-α-羟基苄基)-1H-咪唑，

[143]1-丁基-2-[α-乙基-α-羟基-3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑，

[144]1-丁基-2-(α-丁基-2，4-二氯-α-羟基苄基)-1H-咪唑，

[145]2-(4-氯-α-羟基-α-甲基苄基)-1-[2-(N-哌啶基)乙基]-1H-咪唑，

[146]2-(4-氯-α-羟基-α-甲基苄基)-1-(3-二甲氨基丙基)-1H-咪唑，

[147]2-(α-丁基-α-羟基-3，4，5-三甲氧基苄基)-1-十二烷基-1H-咪 唑，

[148]1-苄基-2-[α-丁基-α-羟基-3-(三氟甲基)苄基]-1H-咪唑，

[149]1-苄基-2-(4-氯-α-羟基-α-甲基苄基)-1H-咪唑，

[150]1-(2-氰基乙基)-2-(4-氯-α-羟基苄基)-1H-咪唑，

[151]1-(3-氨基丙基)-2-(4-氯-α-羟基苄基)-1H-咪唑，

[152]3-[2-(3-氯-α-羟基苄基)-1H-咪唑-1-基]丙酸，

[153]2-(4-氯-α-羟基苄基)-1-(3-羟基丙基)-1H-咪唑，

[154]3-[2-(3-氯-α-羟基苄基)-1H-咪唑-1-基]甲基-丙酸酯，

[155]2-(α-羟基苄基)-1-(3-羟基丙基)-1H-咪唑，

[156]2-(α-羟基-4-甲基苄基)-1-(3-羟基丙基)-1H-咪唑，

[157]2-(α-羟基-4-甲氧基苄基)-1-(3-羟基丙基)-1H-咪唑，

[158]2-(3，4-二氯-α-羟基苄基)-1-(3-羟基丙基)-1H-咪唑，

[159]3-{2-(α-羟基苄基)-1H-咪唑-1-基}甲基-丙酸酯，

[160]2-(4-氯-α-羟基苄基)-1-(4-羟基丁基)-1H-咪唑，

[161]1-(3-氰基丙基)-2-(4-氯-α-羟基苄基)-1H-咪唑，

[162]4-[2-(4-氯-α-羟基苄基)-1H-咪唑-1-基]丁酸，

[163]4-[2-(4-氯-α-羟基苄基)-1H-咪唑-1-基]-甲基丁酸酯，

[164]1-丁基-5-(α-羟基苄基)-1H-吡唑，

[165]5-(4-氯-α-羟基苄基)-1-甲基-1H-吡唑，

[166]5-(α-羟基-3，4，5-三甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吡唑，

[167]1-丁基-5-(α-羟基-3，4，5-三甲氧基苄基)-1H-吡唑，

[168]4-溴-5-(α-羟基苄基)-1-甲基-1H-吡唑，

[169]5-[α-(4-氯苯基)-α-羟基苄基]-1-甲基-1H-吡唑，

[170]1-丁基-5-(4-氯-α-羟基-α-甲基苄基)-1H-吡唑，

[171]5-(α-羟基-α-甲基苄基)-1-甲基-1H-吡唑，

[172]5-(α-羟基-α-甲基-3，4，5-三甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吡唑，

[173]1，3-二甲基-5-(α-羟基-α-甲基苄基)-1H-吡唑，

[174]1-丁基-5-(α-羟基-α-乙烯基苄基)-1H-吡唑，

[175]1-丁基-5-(4-氯-α-羟基-α-乙烯基苄基)-1H-吡唑，

[176]4-氯-5-(α-羟基苄基)-1-甲基-1H-吡唑，

[177]5-(α-羟基-2-甲基苄基)-1-甲基-1H-吡唑，

[178]5-(3-氯-α-羟基苄基)-1-甲基-1H-吡唑，

[179]5-(α-羟基-4-甲基苄基)-1-甲基-1H-吡唑，

[180]5-(2-氯-α-羟基苄基)-1-甲基-1H-吡唑，

[181]5-(α-羟基-4-甲氧基苄基)-1-甲基-1H-吡唑，

[182]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，

[183]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑柠 檬酸盐

[184]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-3-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡唑，

[185]2-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-咪唑，

[186]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-3-甲基-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H- 吡唑，

[187]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-5-甲基-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H- 吡唑，

[188]5-{5-溴-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡 唑，

[189]5-{4-溴-α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡 唑，

[190]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-α-甲基-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H- 吡唑，

[191]5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑柠檬酸盐，

[192](±)-5-{α-[2-(二甲氨基)-1-(甲基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡 唑，

[193](±)-5-{α-[2-(二甲氨基)-1-(甲基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡 唑，

[194](+)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡 唑，

[195](-)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡 唑，

[196](+)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡 唑柠檬酸盐，

[197](-)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡 唑柠檬酸盐，

[198](+)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡 唑-D-二甲苯酰基酒石酸盐，

[199](-)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]-2-噻吩基甲基}-1-甲基-1H-吡 唑-D-二甲苯酰基酒石酸盐，

[200](+)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑柠檬酸 盐，

[201](-)-5-{α-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基}-1-甲基-1H-吡唑柠檬酸 盐，

[202]5-(α-羟基-2-噻吩基甲基)-1-甲基-1H-吡唑，

[203]5-(α-羟基-3-甲基-2-噻吩基甲基)-1-甲基-1H-吡唑，

[204]5-(α-羟基-5-甲基-2-噻吩基甲基)-1-甲基-1H-吡唑，

[205]5-(5-溴-α-羟基-2-噻吩基甲基)-1-甲基-1H-吡唑，

[206]5-(4-溴-α-羟基-2-噻吩基甲基)-1-甲基-1H-吡唑，和

[207]5-(α-羟基-α-甲基-2-噻吩基甲基)-1-甲基-1H-吡唑。

通式I的取代甲醇化合物、它们的立体异构体、相应的盐和相应的 溶剂合物的制备可以通过例如在下列参考文献中所述的试剂和方法完 成：EP 0 289 380、US 5,017,596、WO 99/52525(US 6,410,582)和WO 99/07684(US 6,118,009)中的试剂和方法。所述化合物的旋光拆分方法， 即各个立体异构体的制备或分离方法，被描述于，例如，WO 99/02500(US 6,187,930)和WO 97/20817(US 5,849,931)中。这些出版物 的相应部分在此通过援引被并入本文，成为本公开内容的一部分。

上面所给的通式I的取代甲醇化合物的生理学上可接受的盐可以 通过本领域技术人员已知的常规方法获得。上面所给出的通式I的这些 取代甲醇化合物的优选的药学上可接受的盐是柠檬酸盐或二甲苯酰基 酒石酸盐。通常，还包括无机酸或有机酸的加成盐类，例如，草酸盐、 酒石酸盐、柠檬酸盐和氢醌硫酸盐。此外，在此所述的术语″盐″应被 理解为包括本发明活性物质组合的活性化合物的任何形式，其以离子 形式或带电荷形式存在并与相应的抗衡离子(阳离子或阴离子)偶合或 存在于溶液中。术语″盐″还包括本发明活性物质组合的活性化合物与 其它离子或分子的配合物，特别是通过离子相互作用形成的配合物。

在本发明的上下文中，特别地，术语″生理学上可接受的盐″被理 解为包括与生理学上可容忍的酸形成的盐，也就是具体的活性化合物 与生理学上可容忍的无机或有机酸类形成的盐-尤其是如果在人体和/ 或哺乳动物上使用的话-或与至少一种生理学上可容忍的离子(优选无 机的，优选阳离子)形成的盐-尤其是如果在人体和/或哺乳动物上使用 的话。具体酸类的生理学上可容忍的盐的实例是盐酸、氢溴酸、硫酸、 甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富 马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、1，1-二氧代-1，2-二氢-6-苯并[d]异噻唑- 3-酮(糖精酸)、一甲基癸二酸、5-氧代-脯氨酸、己烷-1-磺酸、烟酸、2-、 3-或4-氨基苯甲酸、2，4，6-三甲基-苯甲酸、α-硫辛酸、N-乙酰甘氨酸、 乙酰水杨酸、马尿酸和/或天冬氨酸的盐。具体碱类的生理学上可容忍 的盐的实例是碱金属和碱土金属和/或与{NHxR4-x]+-离子形式的盐，其 中x是0、1、2、3或4，以及R表示线性或分枝的C1-4烷基。

关于本发明的活性物质组合的组分A的化合物，优选的盐类是生 理学上可容忍的酸类的盐。

对于组分A的具体化合物，特别优选的盐是柠檬酸盐。

根据本发明的组分(B)，非甾体抗炎药还包括这些药物的相应的盐 类和相应的溶剂合物。组分(B)的这些化合物的生理学上可接受的盐类 和溶剂合物可以通过本领域技术人员已知的常规方法获得。

根据本发明的活性物质组合的组分(B)的合适非甾体抗炎药 (NSAIDS)，给予患者的合适剂量以及它们的制备方法对本领域技术人 员来说是熟知的，见例如E.Friderichs，T.Christoph和H. Buschmann，″Analgesics and Antipyretics″，Ullmann′s Encyclopedia of Industrial Chemistry，Sixth Edition，Wiley-VCH Verlag GmbH， Weinheim，Germany 2000，pages 3-24 and H.Buschmann，T. Christoph，E.Friderichs，C.Maul，B.Sundermann(Editiors)， ″Analgesics-From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application″，1.Edition 2002-Part 11-pages 13-126 Wiley-VCH Verlag，Weinheim，Germany。这些出版物的各自部分在此通过援引 被并入成为本公开内容的一部分。

优选地，本发明的活性物质组合包含具有环加氧酶-1和/或环加氧 酶-2抑制活性的化合物，其选自阿西美辛、乙酰水杨酸、丁苯羟酸、 双氯芬酸、二氟尼酸、乙柳酰胺、依托芬那酯、联苯丁酮酸、非诺洛 芬、非普拉宗、氟布芬(Flobufen)、氟芬那酸、氟比洛芬、布洛芬、吲 哚美辛、伊索昔康、酮基保泰松、酮洛芬、酮咯酸、氯那唑酸、氯诺 昔康、甲氯芬那酸、甲芬那酸、安乃近、苯丁吡唑酮、萘丁美酮、萘 普生、尼氟灭酸、奥沙普嗪、羟保泰松、扑热息痛、芬尼定(Phenidine)、 苯基保泰松、吡罗昔康、丙帕他莫、异丙安替比林、水杨酰胺、舒林 酸、替诺昔康、噻洛芬酸、甲苯酰吡咯乙酸、塞来昔布、依托度酸、 艾托考昔(Etoricoxib)、美洛昔康、尼美舒利、帕瑞考昔(Parecoxib)、 洛芬昔布(Rofecoxib)、伐地考昔(Valdecoxib)和其生理学上可接受的 盐。

更优选地，本发明的药理学活性物质组合包含作为组分(B)的一种 或多种非甾体抗炎药，其选自表现出环加氧酶-1特异性抑制或平衡环 加氧酶-1和环加氧酶-2抑制的化合物-典型地被本领域技术人员称为环 加氧酶-1抑制剂-和第一代环加氧酶-2抑制剂。

优选地，这样的环加氧酶-1-抑制剂可以选自阿西美辛、乙酰水杨 酸、丁苯羟酸、双氯芬酸、二氟尼酸、乙柳酰胺、依托芬那酯、联苯 丁酮酸、非诺洛芬、非普拉宗、氟布芬、氟芬那酸、氟比洛芬、布洛 芬、吲哚美辛、伊索昔康、酮基保泰松、酮洛芬、酮咯酸、氯那唑酸、 氯诺昔康、甲氯芬那酸、甲芬那酸、安乃近、苯丁吡唑酮、萘丁美酮、 萘普生、尼氟灭酸、奥沙普嗪、羟保泰松、扑热息痛、芬尼定、苯基 保泰松、吡罗昔康、丙帕他莫、异丙安替比林、水杨酰胺、舒林酸、 替诺昔康、噻洛芬酸、甲苯酰吡咯乙酸和其生理学上可接受的盐。

对本发明来说，第一代环加氧酶-2抑制剂是那些与环加氧酶-1相 比，对环加氧酶-2的选择性小于或等于对环加氧酶-1选择性的100倍 的化合物，其中所述的选择性根据在L.Cullen等人，JPET，Vol.287， 578-582，1998和A.Hiermann等人，Inflamm.Res.，Vol.47，421-427， 1998中所述的方法进行测定。这些出版物的各自部分在此通过援引被 并入成为本公开内容的一部分。

合适的第一代环加氧酶-2抑制剂可以优选选自依托度酸、美洛昔 康、尼美舒利和其生理学上可接受的盐。

特别优选地，本发明的活性物质组合包含作为组分(B)的选自环加 氧酶-1抑制剂的一种或多种非甾体抗炎药，其中上述的那些环加氧酶 -1抑制剂可以优选存在。特别优选地，所述的活性物质组合包含作为 组分(b)的一种或多种选自下列的环加氧酶-1抑制剂：乙酰水杨酸、双 氯芬酸、布洛芬、萘普生和其生理学上可接受的盐。

该活性物质组合的组分间的摩尔比可以在宽范围内改变。优选 地，在本发明的活性物质组合中，组分(A)对组分(B)的摩尔比在1∶10- 10∶1的范围之内，更优选在1∶4-4∶1的范围之内。

在本发明的活性物质组合中，作为组分(B)的许多非甾体抗炎药已 知以生理学上可接受的盐类形式存在，特别是具有一个或多个酸基的 那些。优选地，这些化合物的这样的生理学上可接受的盐类可以选自 碱金属盐和碱土金属盐，碱金属盐优选钾或钠盐。组分(B)的化合物和 组分(A)的化合物可以各自以两种或多种不同盐类的混合物的形式存 在。

组分(A)的许多甲醇类化合物和组分(B)的许多NSAIDs可以以其相 应的醚、酯或其它衍生物的形式存在。所有这些化合物都包括在本发 明内。组分(A)和(B)的化合物的这样的合适的醚类、酯类和其它衍生物 以及它们的制备方法对本领域技术人员来说是熟知的。

如果组分(A)的活性化合物包含至少一个碱性基团以及组分(B)的 活性化合物包含至少一个酸性基团或反之亦然，那么两组分可以至少 部分地相互形成盐。该盐可以根据本领域技术人员熟知的常规方法， 任选地提纯和/或任选地分离来制备，例如通过将两组分溶解在合适的 溶剂中，蒸发该溶剂并随后提纯，例如通过层析法提纯。各自的盐还 可以就地形成，即在将活性物质组合配制成具体的剂型期间形成。

因此，在本发明的另一优选实施方案中，组分(A)和组分(B)至少部 分地以在这两个组分间形成的盐的形式存在。

优选地，组分(A)和组分(B)以1∶1盐的形式存在于本发明的活性物 质组合中，其中所述的1∶1盐类可以优选选自

(a)R-(+)-5-[α-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-1-甲基-1H-吡唑萘普生 盐(naproxenate)(R-(+)-西唑来汀(Cizolirtine)萘普生盐)，

(b)S-(-)-5-[α-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-1-甲基-1H-吡唑萘普生盐 (S-(-)-西唑来汀萘普生盐)，

(c)R-(+)-5-[α-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-1-甲基-1H-吡唑双氯酚酸 盐(diclofenacate)(R-(+)-西唑来汀双氯酚酸盐)，

(d)S-(-)-5-[α-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-1-甲基-1H-吡唑双氯酚酸 盐(R-(+)-西唑来汀双氯酚酸盐)，

(e)R-(+)-5-[α-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-1-甲基-1H-吡唑S-(+)-布 洛芬盐(ibuprofenate)(R-(+)-西唑来汀S-(+)-布洛芬盐)和

(f)S-(-)-5-[α-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-1-甲基-1H-吡唑S-(+)布洛 芬盐(R-(+)-西唑来汀S-(+)-布洛芬盐)。

本发明的活性物质组合适合于给予人类，包括婴儿、儿童和成年 人，以及适合于给予动物。

优选地，在24小时的期间内，施用于患者的组分(A)的化合物的总 量，按游离化合物计算，不超过800mg。

如果各化合物单独施用，组分(B)的化合物的总量，也按游离化合 物计算，优选不超过典型施用的日剂量。各种NSAIDS的合适剂量是 本领域技术人员熟知的，例如从上面给出的各个出版物中可以知道。

优选地，本发明的活性物质组合包含按上面所定义的摩尔比的组 分(A)和(B)，并且每日施用的最大剂量在上面给出的范围内。

药学活性物质，特别是镇痛药，有时会成为滥用的对象。例如， 过量服用这种止痛药可能被用于自杀企图中。

因此，在本发明的另一种优选实施方案中，所述的活性物质组合 还包含作为组分(C)的一种或多种适于降低、优选预防组分(A)和/或组 分(B)的活性物质的滥用的物质。

如果这样的抗滥用剂(anti-abuse agents)存在于本发明的活性物质 组合中，那么它们以这样的一种形式被包括在内，即它们或者根本不 释放，或者以这样一种方法被包括在内，使得如果活性物质组合根据 规定的施用途径给予患者的话，它们不起抗滥用作用。

但是，如果本发明的活性物质组合或-分离后-其组分之一单独通过 一种不是所指定的给药途径施用的话，那么所述的抗滥用剂将发挥它 的作用，并因此减少、优选预防滥用。

用于减少、优选预防这些药理学活性组分滥用的合适物质包括： 厌恶剂(aversive agents)如苦味剂、刺激剂、催吐剂、致吐剂和胶凝剂， 其中这些抗滥用剂的一类的两种代表物或抗滥用剂的不同类型的两种 或多种代表物可以包括在本发明的活性物质组合中，以预防、优选至 少减少各种滥用。

例如，本发明的活性物质组合的滥用可以通过包含催吐药来减 少、优选预防。以这样一种方式选择所述催吐药的剂量，使得如果活 性物质组合以设定的预防和/或治疗各自疾病的剂量给药时，所述的催 吐药将不起催吐作用。然而，如果所述剂量超过某一限制值，该限制 剂量被认为对患者有害时，那么催吐剂的累积剂量将发挥其催吐作 用。

根据本发明的物质组合的组分(C)，合适的抗滥用剂、合适的剂量 以及将它们混入药物制剂中的方法对本领域技术人员来说是熟知的， 例如可参见WO 03/013476和WO 99/32120。这些出版物的各自部分在 此通过援引被并入成为本公开内容的一部分。

在另一方面，本发明涉及包含本发明的活性物质组合和任选至少 一种其它活性物质和/或任选至少一种助剂的药物。

优选地，本发明的药物适合于治疗疼痛，其中所述的疼痛优选选 自神经性疼痛(neuropathic pain)、急性疼痛、慢性疼痛、术后疼痛、慢 性腰背痛、丛集性头痛(cluster headaches)、疱疹神经痛、假肢痛、中 枢性疼痛、牙痛、抵抗性疼痛(resistant pain)、内脏痛、手术疼痛、骨 损伤疼痛、阵痛和分娩时的疼痛、源于烧伤的疼痛、源于晒伤的疼痛、 产后痛、偏头痛、心绞痛、泌尿生殖道相关的疼痛、由膀胱炎引起的 疼痛和伤害性疼痛；用于预防和/或治疗神经源性炎症，用于预防和/ 或治疗尿失禁，用于预防和/或治疗抑郁症，用于预防和/或治疗炎症和 /或用于预防和/或治疗与炎症有关的疾病，其中所述的与炎症有关的疾 病可以优选选自关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节 炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、少年关节炎、风湿热、与流感或其 它病毒感染有关的症状、普通感冒、腰背痛、颈痛、痛经、头痛、牙 痛、扭伤、过劳、肌炎、神经痛、滑膜炎、痛风、强直性脊柱炎、粘 液囊炎、水肿、牙处理(dental procedures)后的炎症、血管疾病、偏头 痛、结节性动脉外膜炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、Hodkin’s disease、 sclerodoma、I型糖尿病、重症肌无力、肉状瘤病、肾病综合征、贝切 特氏综合征、多发性肌炎、龈炎、过敏症(hypersensivity)、结膜炎、损 伤后出现的肿胀和心肌缺血，用于预防和/或治疗哮喘，用于预防和/ 或治疗支气管炎，用于预防和/或治疗腱炎，用于预防和/或治疗粘液囊 炎，用于预防和/或治疗与皮肤有关的状况，其中所述与皮肤有关的状 况可以优选选自牛皮癣、湿疹、烧伤和皮炎，用于预防和/或治疗胃肠 道疾病，其中所述胃肠道疾病可以优选选自炎性肠疾病、克罗恩氏病、 胃炎、过敏症肠综合征和溃疡性结肠炎，或用于治疗发烧，或用于预 防和/或治疗癌症或与癌症有关的疾病，其中所述癌症或有关疾病可以 优选选自脑癌、骨癌、上皮细胞衍生的肿瘤形成(上皮癌)、基底细胞癌、 腺癌、胃肠癌、唇癌、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰脏癌、卵巢癌、子 宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、鳞状上皮细胞癌、前列腺癌、肾细 胞癌以及其它已知的在整个身体作用于上皮细胞的癌症，用于预防和/ 或治疗息肉，用于预防和/或治疗血管生成介导的疾病，优选选自转移 (metastasis)、角膜移植排斥、眼新血管形成、视网膜新血管形成、糖 尿病性视网膜病、晶状体后纤维组织增生、新生血管性青光眼、胃溃 疡、婴儿性血管瘤(infantile hemaginomas)、鼻咽的血管纤维瘤、骨无 血管性坏死(avascular necrosis of the bone)和子宫内膜异位。

更优选地，本发明的药物适合于治疗疼痛，其中所述的疼痛优选 选自神经性疼痛、急性疼痛、慢性痛、术后疼痛、慢性腰背痛、丛集 性头痛、疱疹神经痛、假肢痛、中枢性疼痛、牙痛、抵抗性疼痛、内 脏痛、手术疼、骨损伤疼痛、阵痛和分娩期间的疼痛、源于烧伤的疼 痛、源于晒伤的疼痛、产后痛、偏头痛、心绞痛、与泌尿生殖道有关 的疼痛、膀胱炎引起的疼痛和伤害性疼痛，用于预防和/或治疗炎症和/ 或用于预防和/或治疗与炎症有关的疾病，其中所述的与炎症有关的疾 病可以优选选自关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节 炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、少年关节炎、风湿热、与流感或其 它病毒感染有关的症状、普通感冒、腰背痛、颈痛、痛经、头痛、牙 痛、扭伤、过劳、肌炎、神经痛、滑膜炎、痛风、强直性脊柱炎、粘 液囊炎、水肿、牙处理后的炎症、血管疾病、偏头痛、结节性动脉外 膜炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、Hodkin’s disease、sclerodoma、I 型糖尿病、重症肌无力、肉状瘤病、肾病综合征、贝切特氏综合症、 多发性肌炎、龈炎、过敏症、结膜炎、损伤后出现的肿胀和心肌缺血 和/或用于预防和/或治疗尿失禁。

本领域技术人员可以理解，本发明的活性物质组合的组分(A)和(B) 彼此可以同时或依次施用，其中在每种情况下组分(A)和(B)可以通过相 同的或不同的施用途径施用，例如口服或胃肠外。优选地，组分(A)和 (B)一次以相同的施用形式同时施用。

本发明的另一方面涉及本发明的活性物质组合在制备用于治疗疼 痛的药物中的应用，其中所述的疼痛优选选自神经性疼痛、急性疼痛、 慢性痛、术后痛、慢性腰背痛、丛集性头痛、疱疹神经痛、假肢痛、 中枢性疼痛、牙痛、抵抗性疼痛、内脏痛、手术痛、骨损伤疼痛、阵 痛和分娩期间的疼痛、源于烧伤的疼痛、源于晒伤的疼痛、产后痛、 偏头痛、心绞痛、与泌尿生殖道有关的疼痛、膀胱炎引起的疼痛和伤 害性疼痛，用于预防和/或治疗尿失禁，用于预防和/或治疗神经源性炎 症，用于预防和/或治疗抑郁症，用于预防和/或治疗炎症和/或用于预防 和/或治疗与炎症有关的疾病，其中所述的与炎症有关的疾病可以优选 选自关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节病(spondyloarthropathies)、 痛风性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、少年关节炎、风湿热、 与流感或其它病毒感染有关的症状、普通感冒、腰背痛、颈痛、痛经、 头痛、牙痛、扭伤、过劳、肌炎、神经痛、滑膜炎、痛风、强直性脊 柱炎、粘液囊炎、水肿、牙处理后的炎症、血管疾病、偏头痛、结节 性动脉外膜炎(periarteritis nodosa)、甲状腺炎、再生障碍性贫血、 Hodkin’s disease、sclerodoma、I型糖尿病、重症肌无力、肉状瘤病、 肾病综合征、贝切特氏综合征、多发性肌炎、龈炎、过敏症、结膜炎、 损伤后出现的肿胀和心肌缺血，用于预防和/或治疗哮喘，用于预防和/ 或治疗支气管炎，用于预防和/或治疗腱炎，用于预防和/或治疗粘液囊 炎，用于预防和/或治疗与皮肤有关的状况，其中所述的与皮肤有关的 状况可以优选选自牛皮癣、湿疹、烧伤和皮炎，用于预防和/或治疗胃 肠道疾病，其中所述的胃肠道疾病可以优选选自炎性肠疾病、克罗恩 氏病、胃炎、过敏症肠综合征和溃疡性结肠炎，或用于治疗发烧，或 用于预防和/或治疗癌症或与癌症有关的疾病，其中所述的癌症或有关 疾病可以优选选自脑癌、骨癌、上皮细胞衍生的肿瘤形成(上皮癌)、基 底细胞癌、腺癌、胃肠癌、唇癌、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰脏癌、 卵巢癌、子宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、鳞状上皮细胞癌、前列 腺癌、肾细胞癌以及其它已知的在整个身体作用于上皮细胞的癌症， 用于预防和/或治疗息肉，用于预防和/或治疗血管生成介导的疾病，优 选选自转移、角膜移植排斥、眼新血管形成、视网膜新血管形成、糖 尿病性视网膜病、晶状体后纤维组织增生、新生血管性青光眼、胃溃 疡、婴儿性血管瘤、鼻咽的血管纤维瘤、骨无血管性坏死和子宫内膜 异位。

本发明的活性物质组合在制备用于治疗疼痛的药物中的用途，其 中所述的疼痛优选选自神经性疼痛、急性疼痛、慢性痛、术后痛、慢 性腰背痛、丛集性头痛、疱疹神经痛、假肢痛、中枢性疼痛、牙痛、 抵抗性疼痛、内脏痛、手术痛、骨损伤疼痛、阵痛和分娩期间的疼痛、 源于烧伤的疼痛、源于晒伤的疼痛、产后痛、偏头痛、心绞痛、与泌 尿生殖道有关的疼痛、膀胱炎引起的疼痛和伤害性疼痛，用于预防和/ 或治疗炎症和/或用于预防和/或治疗与炎症有关的疾病，其中所述的与 炎症有关的疾病可以优选选自关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节病、 痛风性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、少年关节炎、风湿热、 与流感或其它病毒感染有关的症状、普通感冒、腰背痛、颈痛、痛经、 头痛、牙痛、扭伤、过劳、肌炎、神经痛、滑膜炎、痛风、强直性脊 柱炎、粘液囊炎、水肿、牙处理后的炎症、血管疾病、偏头痛、结节 性动脉外膜炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、Hodkin’s disease、 sclerodoma、I型糖尿病、重症肌无力、肉状瘤病、肾病综合征、贝切 特氏综合征、多发性肌炎、龈炎、过敏症、结膜炎、损伤后出现的肿 胀和心肌缺血，和/或用于预防和/或治疗尿失禁是特别优选的。

在还有另一方面，本发明涉及包含本发明的活性物质组合和任选 的至少一种其它活性物质和/或任选的至少一种辅助物质的以不同药物 形式存在的药物制剂。

优选地，本发明的药物制剂适合于口服或肠胃外给药，更优选地， 适合于口服、静脉内、腹膜内、肌内、皮下、鞘内、直肠、经皮、经 粘膜(transmucosal)或鼻内给药。

用于口服给药的本发明的药物制剂优选选自片剂、锭剂(drageés)、 胶囊、滴剂、凝胶剂、汁液、糖浆、溶液和悬浮液。

用于口服给药的本发明的药物制剂也可以以多颗粒 (multiparticulates)的形式存在，优选小丸或粒剂，任选压缩成片剂， 填充到胶囊中或悬浮在合适的液体中。合适的液体是本领域技术人员 已知的。

本发明的药物制剂还可以-取决于它们的给药途径-含有一种或多 种本领域技术人员已知的辅助物质。本发明的药物制剂可以根据本领 域技术人员已知的标准方法制备，例如文献″Pharmaceutics：the Science of Dosage Forms″，Second Edition，Aulton，M.E.(Ed.)Churchill Livingstone，Edinburgh(2002)；″Encyclopedia of Pharmaceutical Technology″，Second Edition，Swarbrick，J.和Boylan J.C.(Eds.)， Marcel Dekker，Inc.New York(2002)；″Modern Pharmaceutics″，Fourth Edition，Banker G.S.和Rhodes C.T.(Eds.)Marcel Dekker，Inc.New York 2002和″The Theory and Practice of Industrial Pharmacy″， Lachman L.，Lieberman H.和Kanig J.(Eds.)，Lea & Febiger， Philadelphia(1986)中所列的内容。这些出版物的各自部分在此通过引 用并入并成为本公开内容的一部分。

在本发明的一种实施方案中，所述药物制剂包含的组分(A)和(B) 之一或两者至少部分地是以缓释形式存在的。

通过混入至少部分地或全部地以缓释形式存在的这些组分之一或 两者，有可能延长它们的作用时间，获得缓释形式的有益效果，例如 在血液中保持均匀的浓度。

合适的缓释形式以及制备它们的材料和方法是本领域技术人员已 知的，例如从下面文献中所列的内容中获知：Modified-Release Drug Delivery Technology″，Rathbone，M.J.Hadgraft，J.and Roberts， M.S.(Eds.)，Marcel Dekker，Inc.，New York(2002)；″Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology″，Wise，D.L.(Ed.)， Marcel Dekker，Inc.New York，(2000)；″Controlled Drug Delivery″， Vol.I，Basic Concepts，Bruck，S.D.(Ed.)，CRC Press Inc.，Boca Raton(1983)以及Takada，K.和Yoshikawa，H.，″Oral Drug delivery″，Encyclopedia of Controlled Drug Delivery，Mathiowitz， E.(Ed.)，John Wiley & Sons，Inc.，New York(1999)，Vol.2，728-742； Fix，J.，″Oral drug delivery，small intestine and colon″，Encylopedia of Controlled Drug Delivery，Mathiowitz，E.(Ed.)，John Wiley & Sons， Inc.，New York(1999)，Vol.2，698-728。这些出版物的各自部分在此通 过引用并入并成为本公开内容的一部分。如果本发明的药物制剂包含 至少部分地以缓释形式存在的组分(A)和(B)中的至少一种，那么所述的 缓释优选地可以通过使用至少一种包衣或提供包含至少一种缓释材料 的基质来实现。

所述的缓释材料优选是基于任选改性的、水不溶性的、天然的、 半合成的或合成的聚合物，或天然的、半合成的或合成的蜡或脂肪或 脂肪醇或脂肪酸，或基于前面提到的这些组分的至少两种的混合物。

用于制备缓释材料的水不溶性聚合物优选基于丙烯酸类树脂，其 优选选自聚(甲基)丙烯酸酯，特别优选聚(C1-4)烷基(甲基)丙烯酸酯类， 聚(C1-4)二烷基氨基(C1-4)烷基(甲基)丙烯酸酯类和/或共聚物或其混合 物，尤其特别优选单体摩尔比为2∶1的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的 共聚物(Eudragit NE30D)，单体摩尔比为1∶2∶0.1的丙烯酸乙酯、甲基 丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸乙酯-三甲基氯化铵的共聚物(Eudragit RS)，单体摩尔比为1∶2∶0.2的丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙 烯酸乙酯-三甲基氯化铵的共聚物(Eudragit RL)，或上述共聚物的至少 两种的混合物。这些包衣材料以30wt.％含水胶乳分散体的形式是市场 上可买到的，即Eudragit RS30D、Eudragit NE30D或Eudragit RL30D，并且本身也可以被用作包衣。

在另一种实施方案中，所述的缓释材料是基于水不溶性纤维素衍 生物，优选烷基纤维素，特别优选乙基纤维素，或纤维素酯类，例如 纤维素乙酸酯。含水乙基纤维素分散体是市场上可买到的，例如，商 标Aquacoat或Surelease。

作为天然的、半合成的或合成的蜡类、脂肪类或脂肪醇类，所述 的缓释材料可以基于巴西棕榈蜡、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、单山萮酸甘 油酯、甘油双三棕榈硬脂酸酯(glycerol ditripalmitostearate)、微晶蜡、 鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇或这些组分的至少两种的混合物。前面提到的缓 释材料的聚合物还可以包含常规的、生理学上可接受的、数量上是本 领域技术人员已知的增塑剂。

合适的增塑剂的实例是C6-C40脂肪族或芳族二羧酸和C1-C8脂族 醇的亲脂性二酯类，例如，邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、 癸二酸二丁酯或癸二酸二乙酯、亲水性或亲脂性柠檬酸酯类、例如柠 檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰三丁基酯或柠檬酸乙酰三乙 基酯、聚乙二醇类、丙二醇、甘油酯类，例如甘油三乙酸酯，Myvacet(乙 酰化的单-和二-甘油酯，C23H44O5-C25H47O7)，中链甘油三酯 (Miglyol)，油酸或所述增塑剂的至少两种的混合物。

Eudragit RS和任选Eudragit RL的含水分散体优选含有柠檬酸 三乙酯。所述的缓释材料可以包含一种或多种增塑剂，基于所使用的 聚合物的数量，增塑剂的数量例如为5-50wt.％。

所述的缓释材料还可以含有其它常规的本领域技术人员已知的辅 助物质，例如润滑剂、有色颜料或表面活性剂。

本发明的药物制剂还可以包含用肠溶衣形式包衣的组分(A)和(B) 中的至少一种，其中肠溶衣形式的溶解度是pH值的函数。因为这种包 衣，部分或全部的药物制剂可以通过胃而不溶解，并且组分(A)和/或(B) 仅在肠道中释放。所述的肠溶包衣优选在pH为5至7.5的范围内溶解。

所述的肠溶包衣可以基于本领域技术人员已知的任何肠溶材料， 例如基于单体摩尔比为1∶1的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物 (Eudragit L)，单体摩尔比为1∶2的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚 物(Eudragit S)，单体摩尔比为1∶1的甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物 (Eudragit L30D-55)，单体摩尔比为7∶3∶1的甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/ 甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit FS)，虫胶，羟丙基甲基纤维素醋酸酯 -琥珀酸酯，纤维素醋酸酯-邻苯二甲酸酯或这些组分的至少两种的混合 物，其还可以任选与上述水不溶性聚(甲基)丙烯酸酯组合使用，优选与 Eudragit NE30D和/或Eudragit RL和/或Eudragit RS组合使用。

本发明的药物制剂的包衣可以通过本领域技术人员已知的常规方 法施加，例如根据Johnson，J.L.，″Pharmaceutical tablet coating″， Coatings Technology Handbook(Second Edition)，Satas，D.和 Tracton，A.A.(Eds)，Marcel Dekker，Inc.New York，(2001)，863-866； Carstensen，T.，″Coating Tablets in Advanced Pharmaceutical Solids″， Swarbrick，J.(Ed.)，Marcel Dekker，Inc.New York(2001)，455-468； Leopold，C.S.，″Coated dosage forms for colon-specific drug delivery″， Pharmaceutical Science & Technology Today，2(5)，197-204(1999)， Rhodes，C.T.和Porter，S.C.，Coatings，in Encyclopedia of Controlled Drug Delivery.Mathiowitz，E.(Ed.)，John Wiley & Sons，Inc.，New York(1999)，Vol.1，299-311。这些出版物的各自部分在此通过引用并 入并成为本公开内容的一部分。

在另一种实施方案中，本发明的药物制剂含有一种或两种不仅以 缓释形式而且以非延迟(non-retarded)形式的组分(A)和(B)之一或两 者。通过与立即释放形式组合，可以获得高初始剂量，以获得快速开 始反应的有益作用。然后，来自缓释形式的缓释作用避免了该有益作 用的降低。这样的药物制剂对于治疗急性健康问题特别有用。

例如，这可以通过这样的药物制剂实现，该药物制剂具有至少一 种立即释放的包衣，该包衣包含组分(A)和(B)中的至少一种，以便在对 患者给药后能提供快速开始反应的有益作用。

例如，适合于治疗疼痛的本发明的药物制剂，除包含以缓释形式 的组分(A)和(B)外，可以优选包含以立即释放形式的组分(B)。

适合于治疗炎症和与炎症有关的疾病的本发明的药物制剂，可以 优选包含各自以立即释放形式和以缓释形式存在的组分(A)和组分 (B)。

现已令人吃惊地发现，相对于单独给予可比数量的NSAID组分， 本发明物质组合的药理学效力，特别是止痛效力，可以保持或甚至得 到改善，而典型地与NSAIDs组分有关的不希望的副作用，特别是与环 加氧酶-1抑制剂类和第一代环加氧酶-2抑制剂有关的不希望的副作用 则显著地降低。因此，本发明的活性物质组合可以利用与NSAIDs有关 的许多益处，但是没有或至少是显著减少了与使用NSAIDs有关的典型 的缺点。

药理学方法：

I.止痛活性的测定

Ia.小鼠的扭体测试

为了测定本发明的活性物质组合的止痛活性，根据E.Siegmund等 在出版物Proc.Soc.Exp.Biol.Med.1957，95，729-731中所述的方法， 使用雄性瑞士(Swiss)小白鼠(20-25g体重，从Harlan，S.Feliu de Codinas，Spain处获得)，进行扭体测试。该出版物的相应部分在此通 过引用并入并成为本公开内容的一部分。

通过腹膜内注射苯基苯醌(25ml/kg在0.02％(体积/体积)乙醇溶液 中，在5％(体积/体积)溶液中，在含0.1％重量/体积的偶氮蓝(Evan’s blue)的蒸馏水中)，并在注射后的15分钟内对扭体反应计数。在注射 所述的苯基苯醌溶液之前60分钟，经口给予待测试物质。基于对照组 的抑制为0％，计算扭体反应的抑制百分比。

Ib.小鼠的福尔马林测试

用于测定本发明活性物质组合的止痛活性的该福尔马林测试是根 据出版物T.Ohkubo e等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.1990，252， 1261-1268中所述的方法使用雄性瑞士小白鼠(20-25g体重，从 Harlan，S.Feliu de Codinas，Spain处获得)进行的。该出版物的相应 部分在此通过引用并入并成为本公开内容的一部分。

待测试物质以按重量计5％的阿拉伯胶在蒸馏水中的溶液作为赋 形剂经腹膜内对小鼠给药。15分钟后，将20微升按重量计5％的福尔 马林盐水溶液注射到该动物右爪的背部。注射福尔马林后，在急性期(即 0-5分钟，I期)和在慢性期(即15-30分钟，II期)记录舔和/或咬该注射 爪的总时间(以秒计)。

基于对照组在急性和慢性期的中值作为原发性和继发性反应的 0％抑制，计算抑制百分比。

II.大鼠致溃疡作用的测定

本发明的活性物质组合的致溃疡作用在雄性Wistar大白鼠(体重 160-200g，从Harlan，S.F eliu de Codinas，Spain处获得)中根据出版 物J.L.Wallace等人，Am.J.Psychiol.1990，259，G462-G467中所述 的方法进行测定。该出版物的相应部分在此通过引用并入并成为本公 开内容的一部分。

在测试之前，将所述的大白鼠圈养在笼中24小时，自由摄取饮用 水。接着，将待测试物质以按重量计5％的在阿拉伯胶中的悬浮液经口 给予这些大白鼠。各种待测试物质给药后3小时，通过吸入二氧化碳 处死这些大白鼠，移出胃，沿胃大弯打开，用盐水溶液洗涤并延伸成 合适的框架。通过使用Projectt 1.2图像分析仪(Projectt，Barcelona， Spain)，测定胃的溃疡面积并将它们的大小用mm2表示。

本发明通过下面的实施例进行举例说明。这些说明仅以例子的形 式给出，并不限制本发明的总体精神。

实施例：

制备活性物质组合盐的一般方法：

下列盐根据前面提到的方法进行制备：

(a)R-(+)-5-[α-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-1-甲基-1H-吡唑萘普生 盐(此后称为R-(+)-西唑来汀萘普生盐)，

(b)S-(-)-5-[α-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-1-甲基-1H-吡唑萘普生盐 (此后称为R-(-)-西唑来汀萘普生盐)，

(c)R-(+)-5-[α-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-1-甲基-1H-吡唑双氯酚酸 盐(此后称为R-(+)-西唑来汀双氯酚酸盐)，

(d)S-(-)-5-[α-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-1-甲基-1H-吡唑双氯酚酸 盐(此后称为R(+)-西唑来汀双氯酚酸盐)，

(e)R-(+)-5-[α-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-1-甲基-1H-吡唑S-(+)-布 洛芬盐(此后称为R-(+)-西唑来汀布洛芬盐)和

(f)S-(-)-5-[α-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-1-甲基-1H-吡唑S-(+)布洛 芬盐(此后称为R(+)-西唑来汀布洛芬盐)

游离碱形式的西唑来汀(259g/mol)、萘普生(252g/mol)、双氯芬酸 (273g/mol)和布洛芬(206g/mol)的分子量是类似的。因此，本实施例的 药理学测试使用相同的剂量进行，例如40mg/kg、80mg/kg或160 mg/kg。

实施例1：

活性物质组合盐(a)和(b)以及它们的各自组分，即萘普生，R- (+)5-[α-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-1-甲基-1H-吡唑(以下简称R-(+)-西 唑来汀)和S-(-)-5-[α-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-1-甲基-1H-吡唑(以下 简称S-(-)西唑来汀)被用来测试它们的止痛活性和它们的致溃疡作用。 各个结果在下表A、B和C中给出。

表A：扭体测试

  测试物质                           ％活性   ED50   剂量   (p.o.)   40mg/kg   80mg/kg   160mg/kg   萘普生   32.0   51.2   78.5   71.22   R-(+)-西   唑来汀   29.0   49.7   72.5   78.99   S-(-)-西唑   来汀   29.0   49.7   59.7   95.26   R-(+)-西   唑来汀萘   普生盐   32.0   52.0   77.3   71.29   S-(-)-西唑   来汀萘普   生盐   26.7   52.4   68.5   82.15

表B：福尔马林测试   测试物质   剂量   (mg/kg，i.p.)           ％活性   阶段I   阶段II   萘普生   40   31.5   18   R-(+)-西唑来汀   40   83   68.5   R-(+)-西唑来汀   萘普生盐   40   49   36

表C：致溃疡作用   测试物质               溃疡面积(mm2)   剂量   (mg/kg，p.o.)   80   160   萘普生   10.5   R-(+)-西唑来汀   萘普生盐   6.86

实施例2：

活性物质组合盐(c)以及它的各个组分，即钠盐形式的双氯芬酸和 R-(+)-5-[α-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-1-甲基-1H-吡唑(以下简称R-(+)- 西唑来汀)被用来测试它们的止痛活性和它们的致溃疡作用。各个结果 在下表D和E中给出。

表D：扭体测试   测试物质                        ％活性   ED50   剂量   (p.o.)   40mg/kg   80mg/kg   160mg/kg   双氯酚酸钠   19.8   54.9   84.1   75.1   R-(+)-西唑来   汀   28.9   49.7   72.5   79   R-(+)-西唑来   汀双氯酚酸   盐   14.7   57.3   72.1   84

表E：致溃疡作用   测试物质                      溃疡面积(mm2)   剂量   (mg/kg，p.o.)   40   80   160   双氯酚酸钠   3.81   13.7   R-(+)-西唑来   汀双氯酚酸   盐   2.75   7.24

实施例3：

活性物质组合盐(e)以及它的各个组分，即布洛芬或布洛芬钠和R- (+)-5-[α-[2-(二甲氨基)乙氧基]苄基]-1-甲基-1H-吡唑(以下简称R-(+)-西 唑来汀)被用来测试它们的止痛活性和它们的致溃疡作用。各个结果在 下表F和G中给出。

表F：扭体测试   测试物质                           ％活性   ED50   剂量(p.o.)   40mg/kg   80mg/kg   160mg/kg   布洛芬   19.8   47.6   62.9   102.6   R-(+)-西唑来   汀   28.9   49.7   72.5   79   R-(+)-西唑来   汀布洛芬盐   15.9   45   80.9   84.8

表G：致溃疡作用   测试物质                溃疡面积(mm2)   剂量   (mg/kg，p.o.)   80   160   布洛芬钠   5.29   R-(+)-西唑来   汀布洛芬盐   3.21

从实施例1-3中可以看出，与各非甾体抗炎药组分单独相比，本发 明的活性物质组合盐表现出类似的或者甚至改善的止痛活性，而通常 与给予这样的NSAID组分有关的致溃疡作用却显著降低。

在此方面，特别要注意的是，为了比较一定量的NSAID组分的致 溃疡作用，必须与两倍数量的活性物质组合盐所获得的数值进行比 较，因为仅一半量的盐由各NSAID组分构成。