作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的新磺酰胺哌嗪衍生物及其药物用途
阅读：786发布：2022-04-29
专利汇可以提供作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的新磺酰胺哌嗪衍生物及其药物用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及通式(I)化合物及其可药用的盐、前药、 水 合物或 溶剂 合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、m、n如本文所定义，其作为JAK激酶和蛋白酪 氨 酸激酶 抑制剂 单独或与1种或多种其他的有药物活性的化合物联合用于 预防 、 治疗 或改善 疾病 及其并发症，所述的疾病包括例如 银 屑病、特应性皮炎、酒渣鼻、狼疮、多发性硬化症、类 风 湿性关节炎、I型糖尿病、哮喘、癌症、自身免疫性甲状腺病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、阿尔茨海默病、白血病、眼部疾病如糖尿病性 视网膜 病和黄斑变性，以及其它 自身免疫性疾病 和其中希望进行免疫抑制的适应症，例如在器官移植中。，下面是作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的新磺酰胺哌嗪衍生物及其药物用途专利的具体信息内容。
1.通式I的化合物及其可药用的盐、前药、水合物或溶剂合物，
其中
m是0，1或者2；
n是2或者4；
R1选自氢、卤素、氰基、-NH2、-SO2NH2、-SONH2和-CONH2；
或者R1选自烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂环基-、R1aO-、R1aS-、(R1a)2N-、R1b-C(＝O)N(R1c)-、R1bO-C(＝O)N(R1c)-、R1bO-C(＝O)-、(R1b)2N-C(＝O)N(R1c)-、R1b-S(＝O)2N(R1c)-和(R1b)2N-S(＝O)2N(R1c)-，它们各自可以任选被一个或多个R1d取代；
R1a是氢；
或者R1a在每次出现时独立地选自烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂环基-，它们各自可以任选被一个或多个R1e取代；
或者在2个R1a与相同N连接的情况中，它们可以与它们所连接的N原子一起形成可以任选被一个或多个R1e取代的杂环；
R1b和R1c在每次出现时独立地选自氢、烷基-、杂烷基-、环烷基-和杂环基-，它们各自可以任选被一个或多个R1e取代；
或者在2个R1b与相同N连接的情况中，它们可以与它们所连接的N原子一起形成可以任选被一个或多个R1e取代的杂环；
R1d和R1e在每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-CONH2、(C1-C4)烷基-、杂烷基-、(C3-C6)环烷基-、杂环基-、R1fO-、R1fS-、(R1f)2N-、R1fO-C(＝O)-、(R1f)2N-C(＝O)-、R1f-C(＝O)N(R1f)-、R1fO-C(＝O)N(R1f)-、(R1f)2N-C(＝O)N(R1f)-、R1f-C(＝O)O-、(R1f)2N-C(＝O)O-、(R1f)2N-S(＝O)2-和R1f-S(＝O)2N(R1f)-；
R1f在每次出现时独立地选自氢、烷基-、杂烷基-、环烷基-和杂环基-；
或者在其中2个R1f与相同N连接的情况中，它们可以与它们所连接的N原子一起形成杂环；
R2在每次出现时独立地为共价键或烷基-或杂烷基-，其中任意2个R2与相同C环原子连接，并且所述的2个R2与该C环原子一起形成碳环或者杂环，因此总是形成螺环哌嗪；
R3在每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、氧代、烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂环基-、R3aO-、R3aS-、(R3a)2N-、R3a-C(＝O)-、R3aO-C(＝O)-、(R3a)2N-C(＝O)-、R3a-C(＝O)N(R3b)-、R3aO-C(＝O)N(R3b)-、R3a-C(＝O)O-、(R3a)2N-C(＝O)O-、R3a-S(＝O)-、R3a-S(＝O)2-、(R3a)2N-S(＝O)2-和R3a-S(＝O)2N(R3b)-；
R3a和R3b在每次出现时独立地选自氢、烷基-、杂烷基-、环烷基-和杂环基-
或者在其中2个R3a与相同N连接的情况中，它们可以与它们所连接的N原子一起形成杂环；
R4和R5在每次出现时独立地选自烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、环烯基-、环炔基-、杂环基-、环烷基烷基-、杂环基烷基、烷基环烷基-、烷基杂环基-、芳基-、杂芳基-、芳基烷基-、芳氧基烷基-、杂芳基烷基-、杂芳氧基烷基-、R6O-L-、R6S-L-、(R6)2N-L-、R6-C(＝O)-L-、R6O-C(＝O)-L-、(R6)2N-C(＝O)-L-、R6-C(＝O)N(R6)-L-、R6O-C(＝O)N(R6)-L-、(R6)2N-C(＝O)N(R6)-L-、R6-C(＝O)O-L-、(R6)2N-C(＝O)O-L-、R6-S(＝O)2-L-、(R6)2N-S(＝O)2-L-、R6-S(＝O)2N(R6)-L-和(R6)2N-S(＝O)2N(R6)-L，它们各自可以任选被一个或多个R7取代；
或者R4和R5能够与它们所连接的N原子一起形成可以任选被一个或多个R7取代的杂环；
或者R4和R5能够独立地是氢；
L在每次出现时独立地选自烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、环烯基-、环炔基-、杂环基-、环烷基烷基-、杂环基烷基、烷基环烷基-、烷基杂环基-、芳基-、杂芳基-、芳基烷基-、芳氧基烷基-、杂芳基烷基-和杂芳氧基烷基-；
或者当R4或R5选自R6O-L-时，L也能够是键；
R6在每次出现时独立地选自氢、烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、芳基-、芳基烷基-和杂芳基-、环烷基烷基-，它们各自可以任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2和-O(C1-C4)的取代基取代；
或者在其中2个R6与相同N连接的情况中，它们可以与它们所连接的N原子一起
形成可以任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2和-CONH2的取代基取代的杂环；
R7 在 每 次 出 现 时 独 立 地 选 自 卤 素、氰 基、羟 基、三 氟 甲 基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2和＝CH2，
或者R7选自烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、环烯基-、环炔基-、杂环基-、环烷基烷基-、杂环基烷基、烷基环烷基-、烷基杂环基-、芳基-、杂芳基-、芳基烷基-、烷氧基-、芳氧基烷基-、杂芳基烷基-、杂芳氧基烷基-、R8O-L-、R8S-L-、(R8)2N-L-、R8-C(＝O)-L-、R8O-C(＝O)-L-、(R8)2N-C(＝O)-L-、R8-C(＝O)N(R8)-L-、R8O-C(＝O)N(R8)-L-、(R8)2N-C(＝O)N(R8)-L-、R8-C(＝O)O-L-、(R8)2N-C(＝O)O-L-、R8-S(＝O)2-L-、(R8)2N-S(＝O)2-L-、R8-S(＝O)2N(R8)-L-和(R8)2N-S(＝O)2N(R8)-L
它们各自可以任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧
代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2和-CONH2的取代基取代；
R8在每次出现时独立地选自氢、烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、环烷基烷基-、杂环基烷基-、芳基-、芳基烷基-、杂芳基-、和杂芳基烷基-，它们各自可以任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2和-CONH2的取代基取代；
或者在其中2个R8与相同N连接的情况中，它们可以与它们所连接的N原子一起
形成可以任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2和-CONH2的取代基取代的杂环。
条件是当R1是氢、并且m是0、并且n是2、并且2个R2与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环、并且R4是甲基时，R5不选自氰基乙基或者环己基；
和条件是当R1是氢、并且m是0、并且n是2、并且2个R2与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环、并且R5是甲基时，R4不选自氰基乙基或者环己基；
和条件是当R1是氢、并且m是0、并且n是2、并且2个R2与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环、并且R4是乙基时，R5不是乙基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R4和R5之一选自(C1-C2)烷基-、杂烷基-、(C2-C4)链烯基-、(C2-C4)炔基-、(C3-C8)环烷基-、环烯基-、环炔基-、杂环基-、环烷基(C1-C4)烷基-、杂环基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基(C3-C8)环烷基-、(C1-C4)烷基杂环基-、芳基-、杂芳基-、芳基(C1-C4)烷基-、芳氧基(C1-C4)烷基-、杂芳基(C1-C4)烷基-、杂芳氧基(C1-C4)烷基-、R6O-L-、R6S-L-、(R6)2N-L-、R6-C(＝O)-L-、R6O-C(＝O)-L-、(R6)2N-C(＝O)-L-、R6-C(＝O)N(R6)-L-、R6O-C(＝O)N(R6)-L-、(R6)2N-C(＝O)N(R6)-L-、R6-C(＝O)O-L-、(R6)2N-C(＝O)O-L-、R6-S(＝O)2-L-、(R6)2N-S(＝O)2-L-、R6-S(＝O)2N(R6)-L-和(R6)2N-S(＝O)2N(R6)-L，它们各自可以任选被一个或多个R7取代；
和其中其他的R4或者R5选自(C3-C5)烷基-、杂烷基-、(C2-C4)链烯基-、(C2-C4)炔基-、(C3-C5)环烷基-、环烯基-、环炔基-、杂环基-、环烷基(C1-C4)烷基-、杂环基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基(C3-C8)环烷基-、(C1-C4)烷基杂环基-、芳基-、杂芳基-、芳基(C1-C4)烷基-、芳氧基(C1-C4)烷基-、杂芳基(C1-C4)烷基-、杂芳氧基(C1-C4)烷基-、R6O-L-、R6S-L-、(R6)2N-L-、R6-C(＝O)-L-、R6O-C(＝O)-L-、(R6)2N-C(＝O)-L-、R6-C(＝O)N(R6)-L-、R6O-C( ＝ O)N(R6)-L-、(R6)2N-C( ＝ O)N(R6)-L-、R6-C(＝ O)O-L-、(R6)2N-C( ＝ O)O-L-、R6-S(＝O)2-L-、(R6)2N-S(＝O)2-L-、R6-S(＝O)2N(R6)-L-和(R6)2N-S(＝O)2N(R6)-L，它们各自可以任选被一个或多个R7取代；
或者R4和R5能够与它们所连接的N原子一起形成可以任选被一个或多个R7取代的杂环；
或者R4和R5能够独立地是氢。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中m是0或1。
4.根据权利要求1-3的化合物，其中m是0。
5.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中n是2。
6.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R1选自氢、-NH2、-SO2NH2、-SONH2和-CONH2。
7.根据权利要求6的化合物，其中R1是氢。
8.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1选自(R1a)2N-、R1b-C(＝O)N(R1c)-、R1bO-C( ＝ O)N(R1c)-、R1bO-C( ＝ O)-、(R1b)2N-C( ＝ O)N(R1c)-、R1b-S( ＝ O)2N(R1c)- 和(R1b)2N-S(＝O)2N(R1c)-，它们各自可以任选被一个或多个R1d取代。
9.根据权利要求8的化合物，其中R1a是氢。
10.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中每一个R2在每次出现时独立地选自
11.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R2是
12.根据权利要求10-11的化合物，其中m＝0，且其中R1是氢。
13.根据权利要求1-3和5-11的化合物，其中R3在每次出现时独立地选自氰基、羟基、氧代、(C1-C4)烷基-、杂烷基-、和R3aO-。
14.根据权利要求1或3-13的化合物，其中R4和R5在每次出现时独立地选自(C1-C5)烷基-、杂烷基-、(C3-C8)环烷基-、杂环基-、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基-、杂环基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基(C3-C8)环烷基-、(C1-C4)烷基杂环基-、芳基-、杂芳基-、芳基(C1-C4)烷基-、芳氧基(C1-C4)烷基-、杂芳基(C1-C4)烷基-、杂芳氧基(C1-C4)烷基-、R6O-L-、R6S-L-、(R6)2N-L-、R6O-C(＝O)-L-、(R6)2N-C(＝O)-L-、R6-C(＝O)N(R6)-L-、R6O-C(＝O)N(R6)-L-、(R6)2N-C(＝O)N(R6)-L-、R6-C(＝O)O-L-、(R6)2N-C(＝O)O-L-、R6-S(＝O)2-L-、(R6)2N-S(＝O)2-L-、R6-S(＝O)2N(R6)-L-和(R6)2N-S(＝O)2N(R6)-L，它们各自可以任选被一个或多个R7取代。
15.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R4和R5中至少之一选自杂烷基-、杂环基(C1-C4)烷基-、芳基(C1-C4)烷基-和杂芳基(C1-C4)烷基-，其中所述的杂烷基-、杂环基(C1-C4)烷基-、芳基(C1-C4)烷基-和杂芳基(C1-C4)烷基-被一个或多个R7取代。
16.根据权利要求15的化合物，其中R4和R5中至少之一是苄基。
17.根据权利要求1-14的化合物，其中R4和R5中至少之一选自R6O-L-、R6S-L-、(R6)2N-L-、R6-C( ＝ O)-L-、R6O-C( ＝ O)-L-、(R6)2N-C( ＝ O)-L-、R6-C( ＝ O)N(R6)-L-、R6O-C( ＝ O)N(R6)-L-、(R6)2N-C( ＝ O)N(R6)-L-、R6-C(＝ O)O-L-、(R6)2N-C( ＝ O)O-L-、R6-S(＝O)2-L-、(R6)2N-S(＝O)2-L-、R6-S(＝O)2N(R6)-L-和(R6)2N-S(＝O)2N(R6)-L-，它们各自可以任选被一个或多个R7取代；其中L在每次出现时独立地选自杂环基-、杂环基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基杂环基-、芳基(C1-C4)烷基-和杂芳基(C1-C4)烷基-。
18.根据权利要求1-14的化合物，其中R4和R5中之一选自二氧代硫杂环戊烷基甲基、二氧代硫杂环戊烷基乙基、二氧代硫杂环己烷基甲基和二氧代硫杂环己烷基乙基。
19.根据权利要求18的化合物，其中R4和R5中之一是二氧代硫杂环戊烷基甲基。
20.根据权利要求18的化合物，其中R4和R5中之一是二氧代硫杂环己烷基甲基。
21.根据权利要求17的化合物，其中R4和R5中至少之一选自R6-C(＝O)-L-、R6-S(＝O)2-L-或者(R6)2N-S(＝O)2-L-，其可以任选被一个或多个R7取代；其中L选自杂环基-、杂环基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基杂环基-、芳基(C1-C4)烷基-和杂芳基(C1-C4)烷基-。
22.根据权利要求21的化合物，其中L选自哌啶基甲基、吡咯烷基甲基、苄基和吖丁啶基；并且其中R6选自氢、甲基、乙基、丙基、环丙基甲基、羟甲基、羟乙基、氰基乙基、氰基丙基。
23.根据权利要求21-22的化合物，其中R6-C(＝O)-L-、R6-S(＝O)2-L-和(R6)2N-S(＝O)2-L-被至少2个氟取代。
24.根据权利要求1-14的化合物，其中R4和R5中之一选自杂环基(C1-C4)烷基和
(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基，其中所述的杂环基(C1-C4)烷基和(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基被2个或更多个R7取代；其中至少2个R7是氟。
25.根据权利要求24的化合物，其中R4和R5中之一选自环丙基甲基、环丁基甲基、环己基甲基和吡咯烷基甲基。
26.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中R4和R5能够与它们所连接的N原子一起形成可以任选被一个或多个R7取代的杂环。
27.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中R4是氢。
28.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中R5是氢。
29.根据权利要求1-25中任一项的化合物，其中R4是甲基。
30.根据权利要求1-25中任一项的化合物，其中R5是甲基。
31.根据权利要求1-14的化合物，其中L在每次出现时独立地选自(C1-C4)烷基-、杂烷基-、(C3-C8)环烷基-、杂环基-、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基-、杂环基(C1-C4)烷基，烷基(C3-C8)环烷基-、(C1-C4)烷基杂环基-、芳基(C1-C4)烷基-和杂芳基(C1-C4)烷基-。
32.根据权利要求1和3-14中任一项的化合物，其中R4和R5独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、异戊基、戊基、苄基、丁炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环氧丙烷基、苯基、苯基丙基、苯乙基、吡啶基甲基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基丙基、环己基甲基、环己基乙基、立方烷基甲基、四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基甲基、吗啉基乙基、二氧代硫杂环戊烷基甲基、二氧代硫杂环戊烷基乙基、二氧代硫杂环己烷基、二氧代硫杂环己烷基甲基、二氧代硫杂环己烷基乙基、吖丁啶基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、吡唑基甲基、吡唑基乙基、吡咯基乙基、异 唑基甲基、异 唑基乙基、咪唑基乙基、R6O-C(＝O)-L-、R6-C(＝O)N(R6)-L-、R6O-L-、(R6)2N-C(＝O)-L-、(R6)2N-L-、(R6)2N-S(＝O)2-L-、R6-S(＝O)2-L-、R6-C(＝O)-L-，它们各自可以任选被一个或多个R7取代；和其中L选自甲基、乙基、丙基、呋喃基甲基、苄基、吖丁啶基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基；
和其中R6独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丁基、叔丁基、苯基、苄基、三氟甲基、环丙基甲基，R6各自可以任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2和-CONH2、-O(C1-C4)的取代基取代。
33.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R7在每次出现时独立地选自氟、氯、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2和＝CH2。
34.根据权利要求1-22和25-32中任一项的化合物，其中R7选自(C1-C4)烷基-、杂烷基-、(C2-C4)炔基-、(C3-C8)环烷基-、杂环基-、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基-、杂环基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基(C3-C8)环烷基-、(C1-C4)烷基杂环基-、芳基(C1-C4)烷基-、R8O-、R8S-、(R8)2N-、R8O-C(＝O)-、(R8)2N-C(＝O)-、R8-C(＝O)N(R8)-、R8O-C(＝O)N(R8)-、(R8)2N-C(＝O)N(R8)-、R8-C(＝O)O-、(R8)2N-C(＝O)O-、R8-S(＝O)2-、(R8)2N-S(＝O)2-、R8-S(＝O)2N(R8)-和(R8)2N-S(＝O)2N(R8)-，它们各自可以任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2和-CONH2的取代基取代。
35.根据权利要求34的化合物，其中R7选自甲基、叔丁基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、二氧代硫杂环戊烷基、二氧代硫杂环己烷基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、苄基、R8O-C(＝O)-、R8O-、(R8)2N-C(＝O)-和(R8)2N-，它们各自可以任选被一个或多个选自氟、氯、氰基、羟基、三氟甲基和氧代的取代基取代；
和其中R8选自甲基、乙基和苯基。
36.根据权利要求1-34的化合物，其中R8在每次出现时独立地选自氢、(C1-C4)烷基-、杂烷基-、(C3-C6)环烷基-、杂环基-、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基-、杂环基(C1-C4)烷基-、芳基-、芳基(C1-C4)烷基-、杂芳基-和杂芳基(C1-C4)烷基-，它们各自可以任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2和-CONH2的取代基取代。
37.根据前述权利要求中任一项的化合物，其选自
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸酰胺，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸甲基酰胺，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸苯乙基-酰胺，
4-[4-(咪唑-1-磺酰基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧
啶，
N-甲基-N-(吡咯烷-3-基甲基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
甲酸盐形式的N-甲基-N-(4-哌啶基甲基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，
8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
甲酸盐形式的N-甲基-N-(3-哌啶基甲基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，
8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
甲酸盐形式的N-[[(2S)-4，4-二氟吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，
3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-环丁基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[(1，1-二氧代硫杂环戊烷-3-基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，
8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[(1，1-二氧代硫杂环己烷-4-基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，
8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-(2-氰基乙基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛
烷-8-磺酰胺，
N-(环氧丙烷-3-基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-苄氧基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
(NZ)-N-[(4-甲氧基苯基)亚甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-(吖丁啶-3-基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺
[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-甲基-N-[[(2R)-吡咯烷-2-基]甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，
8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
甲酸盐形式的N-甲基-N-[[(2S)-吡咯烷-2-基]甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧
啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]氨基甲酸叔丁基酯，
4-{4-[苯乙基-(3-苯基-丙基)-氨磺酰基]-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基}-吡
咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸环丙基甲基-苯乙基-酰胺，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸环丁基甲基-苯乙基-酰胺，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(2-氧
代-丁基)-苯乙基-酰胺，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(3-羟
基-丙基)-苯乙基-酰胺，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸异丁基-苯乙基-酰胺，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸苯乙基-丙基-酰胺，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸环己基甲基-苯乙基-酰胺，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸二苯乙基酰胺，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸氰基甲
基-苯乙基-酰胺，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(4-氰基-丁基)-苯乙基-酰胺，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸苯乙基-(四氢-吡喃-2-基甲基)-酰胺，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(2-甲氧
基-乙基)-苯乙基-酰胺，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸丁-2-炔
基-苯乙基-酰胺，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸苯乙
基-(2-吡唑-1-基-乙基)-酰胺，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(2-羟
基-乙基)-苯乙基-酰胺，
{苯乙基-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺
酰基]-氨基}-乙酸乙基酯，
7-(7H-吡 咯并[2，3-d] 嘧啶-4- 基)-4，7-二 氮杂- 螺[2.5]辛 烷-4-磺 酸
[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯乙基-酰胺，
7-(7H-吡 咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)-4，7-二 氮杂- 螺[2.5]辛 烷-4-磺 酸
[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯乙基-酰胺，
N-苄基-2-{苯乙基-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]
辛烷-4-磺酰基]-氨基}-乙酰胺，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸甲基-(3-苯基-丙基)-酰胺，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(2-环己
基-乙基)-甲基-酰胺，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸甲基-(2-氧代-2-苯基-乙基)-酰胺，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(3-氰
基-苄基)-甲基-酰胺，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(2-氰
基-苄基)-甲基-酰胺，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸环己基甲基-甲基-酰胺，
7-(7H-吡 咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)-4，7-二 氮杂 -螺[2.5]辛 烷-4-磺 酸
[2-(4-氟-苯基)-乙基]-甲基-酰胺，
7-(7H-吡 咯并 [2，3-d]嘧啶 -4-基)-4，7-二 氮杂 -螺[2.5]辛 烷-4-磺 酸
[2-(3-氟-苯基)-乙基]-甲基-酰胺，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸甲基-(2-吡咯-1-基-乙基)-酰胺，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸甲基-(3-甲基-丁基)-酰胺，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸甲基-吡
啶-2-基甲基-酰胺，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸[3-(4-氰基-苯基)-丙基]-甲基-酰胺，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸[3-(3-氰基-苯基)-丙基]-甲基-酰胺，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸甲基-(2-苯氧基-乙基)-酰胺，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸[2-(3，
5-二甲基-异 唑-4-基)-乙基]-甲基-酰胺，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(3-氰
基-丙基)-苯乙基-酰胺，
{甲基-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酰
基]-氨基}-乙酸甲基酯，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(3-氰
基-丙基)-甲基-酰胺，
N，N-二甲基-2-{甲基-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酰基]-氨基}-乙酰胺，
N-(环丙基甲基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-(环丁基甲基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-环戊基-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛
烷-8-磺酰胺，
N-[(4，4-二氟环己基)甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-甲基-N-(2-苯基丙基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(四氢吡喃-2-基甲基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[[5-(二甲基氨磺酰基)-2-呋喃基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧
啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-甲基-N-(2-吡唑-1-基乙基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-甲基-N-[(3-甲基异 唑-5-基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，
8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-(异 唑-5-基甲基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂
螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[2-(2-氰基苯氧基)乙基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-(环戊基甲基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-(2-环戊基乙基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺
[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[2-(1，1-二氧代硫杂环戊烷-3-基)乙基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧
啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[(1，1-二氧代硫杂环己烷-3-基)甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧
啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[(2-氟苯基)甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[(3-氟苯基)甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[(4-氟苯基)甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-5，
8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-5，
8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-(2-环丙基乙基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺
[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-甲基-N-[(4-甲基磺酰基苯基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，
8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[(4-叔丁基环己基)甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[(3，3-二氟环丁基)甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[(2，2-二氟环丙基)甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-甲基-N-[(4-亚甲基环己基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-甲基-N-[(3-氧代环丁基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(四氢吡喃-4-基甲基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-[(3-氨磺酰基苯基)甲基]-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-[(4-氨磺酰基苯基)甲基]-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[[1-(二氟甲基)-3H-吡唑-3-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧
啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[[1-(2，2-二氟乙基)-3H-吡唑-3-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(4-氰
基-苄基)-甲基-酰胺，
4-[4-(哌啶-1-磺酰基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧
啶，
1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酰基]-哌啶-4-甲腈，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸甲基-苯
基-酰胺，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(2-氰
基-乙基)-环丙基-酰胺，
1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酰基]-哌啶-3-甲腈，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸[2-(3，
4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸苄基-甲
基-酰胺，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸二甲基酰胺，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸异丙基酰胺，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸苯乙
基-(3-苯基-丙基)-酰胺，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(2-羟
基-乙基)-酰胺，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸二-(2-羟基-乙基)-酰胺，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(3-氰
基-丙基)-酰胺，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸二-(3-氰基-丙基)-酰胺，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(3-氰
基-丙基)-(3-苯基-丙基)-酰胺，
7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸甲基-苯
乙基-酰胺，
N-异丙基-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛
烷-8-磺酰胺，
N-乙基-N-异丙基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛
烷-8-磺酰胺，
N-(氰基甲基)-N-异丙基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-(2-羟乙基)-N-异丙基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-环丁基-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛
烷-8-磺酰胺，
N-环丁基-N-乙基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛
烷-8-磺酰胺，
N-(氰基甲基)-N-环丁基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-环丁基-N-(2-羟乙基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-(3-氰基丙基)-N-环丁基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺
[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-环丁基-N-(2-甲氧基乙基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-环丁基-N-(2-咪唑-1-基乙基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-环丁基-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-环丁基-N-(2-吗啉代乙基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-(1-氰基乙基)-N-环丁基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺
[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-(氰基甲基)-N-(2-羟乙基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-(2-羟乙基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-(3-氰基丙基)-N-(2-羟乙基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-(2-羟乙基)-N-(2-苯氧基乙基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-甲基-N-(环氧丙烷-3-基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-(氰基甲基)-N-(环氧丙烷-3-基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-(3-氰基丙基)-N-(环氧丙烷-3-基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-(环氧丙烷-3-基)-N-(2-苯氧基乙基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，
8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-(2-羟乙基)-N-(环氧丙烷-3-基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-(1-氰基乙基)-N-(环氧丙烷-3-基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-甲基-N-[(1-丙基磺酰基吡咯烷-3-基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧
啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-甲基-N-[(1-甲基磺酰基吡咯烷-3-基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧
啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[[1-(2-甲氧基乙基磺酰基)吡咯烷-3-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，
3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[[1-(3-氰基丙基磺酰基)吡咯烷-3-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[[1-(环丙基甲基磺酰基)吡咯烷-3-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[[1-(3-羟基丙酰基)吡咯烷-3-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧
啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[[1-(3-羟基丁酰基)吡咯烷-3-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧
啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-甲基-N-[(1-丙酰基吡咯烷-3-基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，
8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[[1-(3-氰基丙酰基)吡咯烷-3-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧
啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[[1-(2，3-二羟基丙酰基)吡咯烷-3-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[(1-甲酰基吡咯烷-3-基)甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，
8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
3，3，3-三氟-N-甲基-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]丙酰胺，
4，4-二氟-N-甲基-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]环己烷甲酰胺，
4，4，4-三氟-N-甲基-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]丁酰胺，
N-甲基-1，1-二氧代-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]硫杂环戊烷-3-甲酰胺，
2-(1，1-二氧代硫杂环己烷-4-基)-N-甲基-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧
啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]乙酰胺，
3-(1，1-二氧代硫杂环戊烷-3-基)-N-甲基-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧
啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]丙酰胺，
2-(1，1-二氧代硫杂环戊烷-3-基)-N-甲基-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧
啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]乙酰胺，
N-甲基-1，1-二氧代-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]硫杂环己烷-4-甲酰胺，
N-甲基-1，1-二氧代-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]硫杂环己烷-3-甲酰胺，
N-甲基-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]环戊烷甲酰胺，
2-环戊基-N-甲基-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]乙酰胺，
3-环戊基-N-甲基-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]丙酰胺，
N-环丙基-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛
烷-8-磺酰胺，
N-(2-氰基乙基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-5，
8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-(1-甲基丁基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛
烷-8-磺酰胺，
N-环戊基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N，N-二(氰基甲基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N，N-二苄基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-苄基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，N-[(4，4-二氟环己基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[(4，4-二氟环己基)甲基]-N-乙基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N，N-二[(4，4-二氟环己基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[[1-(3-羟基丙酰基)-4-哌啶基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧
啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[[1-(3-氰基丙酰基)-4-哌啶基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧
啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[[1-(3-氰基丙酰基)-3-哌啶基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧
啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[[1-(3-羟基丙酰基)-3-哌啶基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧
啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[[(2S)-4，4-二氟-1-(3-羟基丙酰基)吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡
咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[[(2S)-1-(3-氰基丙酰基)-4，4-二氟-吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[[(2S)-4，4-二氟-1-甲酰基-吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，
3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-甲基-N-[(1-甲基磺酰基-4-哌啶基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧
啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[[1-(3-氰基丙基磺酰基)-4-哌啶基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-甲基-N-[(1-甲基磺酰基-3-哌啶基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧
啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[[1-(3-氰基丙基磺酰基)-3-哌啶基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[[(2S)-4，4-二氟-1-甲基磺酰基-吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[[(2S)-1-(3-氰基丙基磺酰基)-4，4-二氟-吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲
基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[[(2S)-1-(环丙基甲基磺酰基)-4，4-二氟-吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲
基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[(1，1-二氧代硫杂环戊烷-3-基)甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧
啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-(氰基甲基)-N-[(1，1-二氧代硫杂环戊烷-3-基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[(1，1-二氧代硫杂环戊烷-3-基)甲基]-N-(2-羟乙基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[(1，1-二氧代硫杂环己烷-4-基)甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧
啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-(氰基甲基)-N-[(1，1-二氧代硫杂环己烷-4-基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[(1，1-二氧代硫杂环己烷-4-基)甲基]-N-(2-羟乙基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-(2-氰基乙基)-N-(氰基甲基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[(1，1-二氧代硫杂环戊烷-3-基)甲基]-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧
啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]乙酰胺，
N-[(1，1-二氧代硫杂环己烷-4-基)甲基]-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧
啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]乙酰胺，
N-苄氧基-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛
烷-8-磺酰胺，
N-[[(2S)-1-苄基吡咯烷-2-基]甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]甲酰胺，
N-[(4-氰基立方烷-1-基)甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，
8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[1-(2-羟基乙酰基)吖丁啶-3-基]-N-甲基-5-(7H-吡 咯并[2，3-d]嘧
啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[1-(3-羟基丙酰基)吖丁啶-3-基]-N-甲基 -5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧
啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-甲基-N-(1-甲基磺酰基吖丁啶-3-基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，
8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-甲基-N-[[(2R)-1-甲基磺酰基吡咯烷-2-基]甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧
啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[[(2R)-1-(3-氰基丙基磺酰基)吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，
3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-甲基-N-[[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧
啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-甲基-N-[[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧
啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[[(2R)-1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[[(2R)-1-(2，3-二羟基丙酰基)吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，
3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[[(2R)-1-(3-氰基丙酰基)吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[[(2R)-1-甲酰基吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧
啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[[(2R)-1-(2-氰基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[[(2R)-1-(3-羟基丙酰基)吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[[(2S)-1-甲酰基吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧
啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[[(2S)-1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[[(2S)-1-(3-羟基丙酰基)吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-甲基-N-[[(2S)-1-甲基磺酰基吡咯烷-2-基]甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧
啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，和
N-(3-甲基磺酰基丙基)-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]氨基甲酸叔丁基酯。
38.药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一项的化合物或其可药用盐、水合物或溶剂合物，以及可药用的载体或赋形剂。
39.根据权利要求38的组合物，其进一步包含另一种有治疗活性的化合物。
40.根据权利要求1-37中任意一项的化合物，其用于治疗。
41.根据权利要求1-37中任意一项的化合物，其用于预防、治疗和/或改善免疫系统的疾病、例如自身免疫性疾病。
42.根据权利要求41的化合物，其用于预防、治疗和/或改善皮肤病，例如银屑病、酒渣鼻、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、I型糖尿病以及糖尿病并发症、哮喘、特应性皮炎、癌症、自身免疫性甲状腺病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、阿尔茨海默病、白血病、眼部疾病如糖尿病性视网膜病和黄斑变性，以及其它自身免疫性疾病。
43.根据权利要求41的化合物，其用于预防、治疗和/或改善皮肤疾病或病症，所述的皮肤疾病或病症选自增殖性和炎性皮肤病症、银屑病、癌症、表皮炎症、脱发、皮肤萎缩、类固醇诱导的皮肤萎缩、皮肤老化、光皮肤老化、痤疮、皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、瘙痒和湿疹。
44.根据权利要求1-37中任意一项的化合物在制备用于免疫系统疾病、例如自身免疫性疾病的预防、治疗和/或改善的药物中的用途。
45.根据权利要求44的用途，其用于制备预防、治疗和/或改善下述疾病的药物：皮肤病，例如银屑病、酒渣鼻、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、I型糖尿病以及糖尿病并发症、哮喘、特应性皮炎、癌症、自身免疫性甲状腺病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、阿尔茨海默病、白血病、眼部疾病如糖尿病性视网膜病和黄斑变性，以及其它自身免疫性疾病。
46.根据权利要求44-45中任意一项的用途，其中所述药物进一步包含另一种有治疗活性的化合物。
47.根据权利要求1-37中任意一项的化合物，其用作能够调控蛋白酪氨酸激酶的JAK家族的蛋白酪氨酸激酶活性的抗炎剂。
48.根据权利要求47的化合物，其用作能够调控JAK1、JAK2、JAK3或TYK2蛋白酪氨酸激酶的活性的抗炎剂。
49.根据权利要求47-48中任意一项的化合物，其用于治疗、改善或预防非传染性炎性或自身免疫性疾病或病症，其中非传染性炎性病或病症选自急性炎性疾病如急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、变态反应、过敏反应、脓毒症或移植物抗宿主疾病、或者慢性炎性疾病如骨关节炎、痛风、银屑病关节炎、肝硬化、多发性硬化、或者眼部疾病或病症如非传染性(例如过敏性)结膜炎、眼色素层炎、虹膜炎、角膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎、交感性眼炎、睑缘炎、干燥性角结膜炎或免疫性角膜移植排斥，自身免疫性疾病或病症选自自身免疫性胃炎、艾迪生病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎、慢性特发性荨麻疹、慢性免疫性多发性肾病、糖尿病、糖尿病性肾病、重症肌无力、寻常性天疱疮、恶性贫血、原发性胆汁性肝硬化、系统性红斑狼疮和甲状腺眼病。
50.预防、治疗或改善免疫系统疾病、例如自身免疫性疾病的方法，所述的方法包含向对其有需求的患者给予有效量的根据权利要求1-37中任意一项的化合物。
51.根据权利要求50的方法，其预防、治疗或改善皮肤病，例如银屑病、酒渣鼻、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、I型糖尿病以及糖尿病并发症、哮喘、特应性皮炎、癌症、自身免疫性甲状腺病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、阿尔茨海默病、白血病、眼部疾病如糖尿病性视网膜病和黄斑变性，以及其它自身免疫性疾病。
作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的新磺酰胺哌嗪衍生物及其药
物用途
发明领域
[0001] 本发明涉及作为蛋白酪氨酸激酶如Janus激酶的抑制剂的化合物，以及涉及用于治疗的所述化合物、包含所述化合物的药物组合物、包括给需要其的患者施用有效量的所述化合物的治疗疾病的方法、以及所述化合物在制备药物中的用途。
[0002] 发明背景
[0003] 本发明涉及作为蛋白酪氨酸激酶如Janus激酶(也称为JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)的抑制剂的新化合物。所述化合物可用于治疗与Janus激酶活性相关的疾病，包括例如银屑病、特应性皮炎、酒渣鼻、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、I型糖尿病和糖尿病并发症、哮喘、癌症、自身免疫性甲状腺病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、阿尔茨海默病、白血病、眼部疾病如糖尿病性视网膜病和黄斑变性，以及其它自身免疫性疾病和其中希望得到免疫抑制(例如在器官移植中)的适应症。
[0004] 蛋白酪氨酸激酶是催化三磷酸腺苷的末端磷酸转移到蛋白质底物中的酪氨酸残基的酶家族。蛋白质底物上的酪氨酸残基的磷酸化导致调控各种细胞内过程如免疫系统细胞的生长、分化和活化的细胞内信号的转导。由于T-细胞和B-细胞以及其它免疫系统细胞如单核细胞和巨噬细胞的活化在很多炎性病症和其它免疫系统障碍(如自身免疫性疾病)中有牵涉，所以蛋白酪氨酸激酶活性的调节显示是一种吸引人的控制炎性疾病的途径。已经识别了大量蛋白酪氨酸激酶，它们可以是受体蛋白酪氨酸激酶如胰岛素受体或非受体蛋白酪氨酸激酶。
[0005] 蛋白酪氨酸激酶JAK1、JAK2、JAK3和TYK2在免疫应答中所涉及的细胞的增殖和功能的细胞因子依赖性调控中起重要作用。它们在响应于经由受到白细胞介素受体刺激所进行的酪氨酸磷酸化的活化的信号转导中是关键的。(1)Schindler C.等人JAK-STAT信号传导：从干扰素到细胞因子(JAK-STAT signaling：from interferons to cytokines)。J.Biol.Chem2007；282(28)：20059；2)O’Shea J.J.靶向于Jak/STAT通道从而进行免疫抑制(Targeting the Jak/STAT pathway for immunosuppression)Ann.Rheum.Dis.2004；
63Suppl2：ii67；3)Schindler C.Series introduction.人类疾病中的JAK-STAT信号传导(JAK-STAT signaling in human disease)。J.Clin.Invest.2002；109(9)：1133)。
63Suppl2：ii67；3)Schindler C.Series introduction.人类疾病中的JAK-STAT信号传导(JAK-STAT signaling in human disease)。J.Clin.Invest.2002；109(9)：1133)。
[0006] 虽然JAK1、JAK2和TYK2是遍在表达的，但是JAK3在造血细胞中优势表达。
[0007] JAK1在生物应答的介导中发挥关键作用，JAK1是广泛表达的，其与数种主要的细胞因子受体家族相关联。它在通过IL-2受体家族(IL-2、IL-4、IL-7R、IL-9R、IL-15R和IL-21R)、IL-4受体家族(IL-4R、IL-13R)、gp130受体家族的成员和II类细胞因子受体进行的信号转导中有牵涉。
[0008] JAK2在通过数种单链受体(包括Epo-R、GHR、PRL-R)、IL-3受体家族、gp130受体家族和II类受体细胞因子家族进行的信号转导中有牵涉。因此，JAK2在Epo、IL-3、GM-CSF、IL-5和IFNγ的信号转导中起关键作用。JAK2敲除小鼠显示出胚胎致死表型。
[0009] JAK3在通过采用I型细胞因子受体家族(例如IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21)的共有γ链的受体进行的信号转导中有牵涉。XSCID患者群体已经被识别出具有降低水平的JAK3蛋白质或具有共有γ链的遗传缺陷，这提示免疫抑制应当起因于经由JAK3途径的信号阻断。动物研究已经提示，JAK3不仅在B和T淋巴细胞成熟中起关键作用，而且JAK3对于维持T细胞功能是组成性需要的。经由这种新机制的免疫活性的调控可证明在治疗T细胞增殖性障碍如免疫系统疾病、特别是自身免疫性疾病中是有用的。
[0010] TYK2在I型干扰素、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23信号转导中有牵涉。已经记载了具有TYK2缺陷的人类患者，该患者患有特征为高-IgE-样综合征的原发性免疫缺陷疾病并具有病毒、细菌和真菌所致的多个机会致病菌感染。因为已经发现II-23在很多慢性炎性病症中起重要作用，所以TYK2抑制剂理所当然地在治疗受IL-23影响的疾病中可以是非常有效的。
[0011] 因此，Janus激酶的抑制剂被预期在治疗其中牵涉这些激酶的炎性和非传染性自身免疫性疾病中显示出功效。
[0012] 还可以理解，本发明的化合物可用作其它激酶如负责T、B和其它免疫细胞中受体介导的信号转导的Src家族激酶(Src、Yes、Fyn、Lyn、Fgr、Blk、Lck和/或Hck)；Raf-1/Ras；MAP激酶信号转导途径；负责免疫细胞活化的Syk和ZAP70激酶的抑制剂。
[0013] WO1999065908A1、WO1999065909A1和WO2001042246A2公开了作为蛋白酪氨酸激酶如Janus激酶3的抑制剂和可作为免疫抑制剂用于治疗的吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物。
[0014] WO2003022214A3公开了用于治疗血栓形成的哌嗪和高哌嗪化合物。
[0015] WO2004035740A3公开了调节IL-12生成的芳香族双环杂环。
[0016] WO2004099205A1公开了作为激酶抑制剂的氮杂吲哚化合物。
[0017] WO2005112938A3公开了IL-12生成的二盐氮-杂芳基抑制剂。
[0018] WO2005051393A1公开了通过施用吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物来治疗动脉粥样硬化的方法。
[0019] WO2005060972A2公开了采用吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物来治疗或预防慢性、急性或超急性器官移植排斥的方法。
[0020] WO2006096270A1公开了可用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并嘧啶类。
[0021] WO2006069080A2公开了可用于治疗与Janus激酶活性相关的疾病的吡咯并[2，3-d]吡啶-4-基胺和吡咯并[2，3b]嘧啶-4-基胺。
[0022] WO2006127587A1公开了可用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并嘧啶类。
[0023] WO2007077949A1公开了可用于治疗或预防各种免疫疾病的杂环Janus激酶3抑制剂。
[0024] WO2007117494A1公开了可用作Janus激酶抑制剂的脱氮杂嘌呤。
[0025] WO2007104944A1公开了具有HSP90抑制活性和可用于治疗尤其是癌症的吡咯并嘧啶衍生物。
[0026] WO2008128072A3公开了作为AXL激酶抑制剂可用于治疗癌症或过度增殖性障碍的杂环化合物。
[0027] WO2009021169A2公开了可用作激酶抑制剂的杂环化合物。
[0028] US2004/0058922A1公开了作为蛋白酪氨酸激酶如Janus激酶3的抑制剂和可作为免疫抑制剂用于治疗的吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物。
[0029] US2005/0130954A1公开了用于治疗过度增殖性疾病如癌症的AKT蛋白激酶抑制剂。
[0030] US2006/0189638A1公开了4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物以及它们用于例如治疗过度增殖性障碍的用途。
[0031] 发明概述
[0032] 发明人已经出人意料地发现，一类新化合物对Janus激酶受体JAK1、JAK2、JAK3和TYK2中的一种或多种呈现出高的抑制活性。
[0033] 还可以理解，本发明的化合物可用作其它激酶如负责T、B和其它免疫细胞中受体介导的信号转导的Src家族激酶(Src、Yes、Fyn、Lyn、Fgr、Blk、Lck和/或Hck)；Raf-1/Ras；MAP激酶信号转导途径；负责免疫细胞活化的Syk和ZAP70激酶的抑制剂，因此在治疗其中牵涉这些激酶的炎性和非传染性自身免疫性疾病中显示出功效。
[0035] 一些本发明的化合物的特定优点是它们显示出高的系统清除率。
[0036] 一些本发明的化合物的优点是它们显示出低的系统清除率。
[0037] 与已知的结构相关化合物相比，一些本发明的化合物表现出改善的JAK激酶抑制活性。
[0038] 因此，本发明涉及通式I的化合物：
[0039]
[0040] 及其可药用的盐、前药、水合物或溶剂合物，其中
[0041] m是0，1或者2；
[0042] n是2或者4；
[0043] R1选自氢、卤素、氰基、-NH2、-SO2NH2、-SONH2和-CONH2；
[0044] 或者R1选自烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂环基-、R1aO-、R1aS-、(R1a)2N-、R1b-C(＝O)N(R1c)-、R1bO-C(＝O)N(R1c)-、R1bO-C(＝O)-、(R1b)2N-C(＝O)N(R1c)-、R1b-S(＝O)2N(R1c)-和(R1b)2N-S(＝O)2N(R1c)-，它们各自可以任选被一个或多个R1d取代；
[0045] R1a是氢；
[0046] 或者R1a在每次出现时独立地选自烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂环基-，它们各自可以任选被一个或多个R1e取代；
[0047] 或者在2个R1a与相同N连接的情况中，它们可以与它们所连接的N原子一起形成可以任选被一个或多个R1e取代的杂环；
[0048] R1b和R1c在每次出现时独立地选自氢、烷基-、杂烷基-、环烷基-和杂环基-，它们各自可以任选被一个或多个R1e取代；
[0049] 或者在2个R1b与相同N连接的情况中，它们可以与它们所连接的N原子一起形成可以任选被一个或多个R1e取代的杂环；
[0050] R1d和R1e在每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-CONH2、烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂环基-、R1fO-、R1fS-、(R1f)2N-、R1fO-C(＝O)-、(R1f)2N-C(＝O)-、R1f-C(＝ O)N(R1f)-、R1fO-C( ＝O)N(R1f)-、(R1f)2N-C( ＝O)N(R1f)-、R1f-C( ＝ O)O-、(R1f)2N-C(＝O)O-、(R1f)2N-S(＝O)2-和R1f-S(＝O)2N(R1f)-；
[0051] R1f在每次出现时独立地选自氢、烷基-、杂烷基-、环烷基-和杂环基-；
[0052] 或者在其中2个R1f与相同N连接的情况中，它们可以与它们所连接的N原子一起形成杂环；
[0054] R3在每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、氧代、烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂环基-、R3aO-、R3aS-、(R3a)2N-、R3a-C(＝O)-、R3aO-C(＝O)-、(R3a)2N-C(＝O)-、R3a-C(＝O)N(R3b)-、R3aO-C(＝O)N(R3b)-、R3a-C(＝O)O-、(R3a)2N-C(＝O)O-、R3a-S(＝O)-、R3a-S(＝O)2-、(R3a)2N-S(＝O)2-和R3a-S(＝O)2N(R3b)-；
[0055] R3a和R3b在每次出现时独立地选自氢、烷基-、杂烷基-、环烷基-和杂环基-[0056] 或者在其中2个R3a与相同N连接的情况中，它们可以与它们所连接的N原子一起形成杂环；
[0057] R4和R5在每次出现时独立地选自烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、环烯基-、环炔基-、杂环基-、环烷基烷基-、杂环基烷基、烷基环烷基-、烷基杂环基-、芳基-、杂芳基-、芳基烷基-、芳氧基烷基-、杂芳基烷基-、杂芳氧基烷基-、R6O-L-、R6S-L-、(R6)2N-L-、R6-C( ＝ O)-L-、R6O-C( ＝ O)-L-、(R6)2N-C( ＝ O)-L-、R6-C( ＝ O)N(R6)-L-、R6O-C( ＝ O)N(R6)-L-、(R6)2N-C( ＝ O)N(R6)-L-、R6-C(＝ O)O-L-、(R6)2N-C( ＝ O)O-L-、R6-S(＝O)2-L-、(R6)2N-S(＝O)2-L-、R6-S(＝O)2N(R6)-L-和(R6)2N-S(＝O)2N(R6)-L，它们各自可以任选被一个或多个R7取代；
[0058] 或者R4和R5能够与它们所连接的N原子一起形成可以任选被一个或多个R7取代的杂环；
[0059] 或者R4和R5能够独立地是氢；
[0060] L在每次出现时独立地选自烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、环烯基-、环炔基-、杂环基-、环烷基烷基-、杂环基烷基、烷基环烷基-、烷基杂环基-、芳基-、杂芳基-、芳基烷基-、芳氧基烷基-、杂芳基烷基-和杂芳氧基烷基-；
[0061] 或者当R4或者R5选自R6O-L-时，L也能够是键；
[0062] R6在每次出现时独立地选自氢、烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、芳基-、芳基烷基-和杂芳基-、环烷基烷基-，它们各自可以任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2和-O(C1-C4)的取代基取代；
[0063] 或者在其中2个R6与相同N连接的情况中，它们可以与它们所连接的N原子一起形成可以任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2和-CONH2的取代基取代的杂环；
[0064] R7 在 每 次 出 现 时 独 立 地 选 自 卤 素、氰 基、羟 基、三 氟 甲 基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2和＝CH2，
[0065] 或者R7选自烷基-、杂烷基-、链烯基-、)炔基-、环烷基-、环烯基-、环炔基-、杂环基-、环烷基烷基-、杂环基烷基、烷基环烷基-、烷基杂环基-、芳基-、杂芳基-、芳基烷基-、烷氧基-、芳氧基烷基-、杂芳基烷基-、杂芳氧基烷基-、R8O-L-、R8S-L-、(R8)2N-L-、R8-C(＝O)-L-、R8O-C(＝O)-L-、(R8)2N-C(＝O)-L-、R8-C(＝O)N(R8)-L-、R8O-C(＝O)N(R8)-L-、(R8)2N-C(＝O)N(R8)-L-、R8-C(＝O)O-L-、(R8)2N-C(＝O)O-L-、R8-S(＝O)2-L-、(R8)2N-S(＝O)2-L-、R8-S(＝O)2N(R8)-L-和(R8)2N-S(＝O)2N(R8)-L
[0066] 它们各自可以任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2和-CONH2的取代基取代；
[0067] R8在每次出现时独立地选自氢、烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、环烷基烷基-、杂环基烷基-、芳基-、芳基烷基-、杂芳基-、和杂芳基烷基-，它们各自可以任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2和-CONH2的取代基取代；
[0068] 或者在其中2个R8与相同N连接的情况中，它们可以与它们所连接的N原子一起形成可以任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2和-CONH2的取代基取代的杂环。
[0069] 条件是当R1是氢、并且m是0、并且n是2、并且2个R2与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环、并且R4是甲基时，R5不选自氰基乙基或者环己基；
[0070] 和条件是当R1是氢、并且m是0、并且n是2、并且2个R2与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环、并且R5是甲基时，R4不选自氰基乙基或者环己基；
[0071] 和条件是当R1是氢、并且m是0、并且n是2、并且2个R2与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环、并且R4是乙基时，R5不是乙基。
[0072] 发明详述
[0073] 定义
[0074] 术语“烃基团”是指仅含有氢和碳原子的基团，它可以含有一个或多个碳-碳双键和/或三键，并且它可以包含与支链或直链部分组合的环状部分。所述的烃包含1-20个碳原子，优选包含1-12个或1-10个、例如1-6个、例如1-4个、例如1-3个、例如1-2个碳原子。该术语包括如下文所述的烷基、链烯基、环烷基、环烯基、炔基和芳基。
[0075] 在本文中，术语“烷基”是指当从烃中除去一个氢原子时获得的基团。所述的烷基可以是支链或直链的，并且包含1-20个、优选1-10个、例如2-6个、例如3-4个、例如1-2个、例如1-3个、例如1-4个、例如1-5个、例如2-3个、例如2-4个、例如2-5个、例如3-5个、例如3-6个碳原子。该术语包括亚类正烷基(n-烷基)、仲和叔烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基和异己基。
[0076] 在本文中，术语“(Ca-Cb)烷基”(其中a和b是整数)是指支链或直链的具有从a到b个碳原子的烷基基团，例如1-5或者1-4、例如1-4或者1-3个碳原子。因此，例如当a是1并且b是5时，该术语包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和异戊基。
[0077] 术语“亚烷基”是指直链或支链的二价饱和脂肪族烃基，其优选具有1至6个、更优选1至3个碳原子。该术语的实例有诸如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚正丙基(-CH2CH2CH2-)、亚异丙基(-CH2CH(CH3)-)或(-CH(CH3)CH2-)等的基团。
[0078] 术语“环烷基”是指包含3-20个碳原子、优选3-10个碳原子、特别是3-8个碳原子、例如3-6个碳原子、例如4-5个碳原子、例如3-5个碳原子的饱和环烷烃基团，其包括多环基团，例如双环或三环基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
[0079] 术语“亚环烷基”是指二价的如本文所定义的环烷基。
[0080] 术语“链烯基”是指包含2-20个碳原子、优选2-10个、特别是2-6个碳原子、例如2-4个碳原子并且在至少1个位置、优选1至2个位置上具有双键不饱和态的烃基团，例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、壬烯基或己烯基。包括在该术语内的有顺式和反式异构体或这些异构体的混合物。
[0081] 术语“亚烯基”是指直链或支链的并且在至少1个位置、优选1至2个位置上具有双键不饱和态的二价脂肪族烃基，其优选具有2至6个、更优选2至4个碳原子。该术语的实例有诸如亚乙烯基(-CH＝CH-)、亚丙烯基(-CH＝CHCH2-)、亚-1-丁烯基(-CH＝CHCH2CH2-)或亚-2-丁烯基(-CH2CH＝CHCH2-)等的基团。
[0082] 术语“环烯基”是指包含3-20个碳原子、通常包含3-10个碳原子、例如3-8个碳原子、例如4-6个碳原子的单-、二-、三-或四个不饱和键的非芳香族环烃基、包括多环基团，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基。
[0083] 术语“亚环烯基”是指二价的如本文所定义的环烯基。
[0084] 术语“炔基”是指包含1-5个C-C三键和2-20个碳原子的烃基，烷烃链通常包含2-10个碳原子、特别是2-6个碳原子、例如2-4个碳原子，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。
[0085] 术语“亚炔基”是指直链或支链的并且在至少1个位置、优选1至2个位置上具有三键不饱和态的二价脂肪族烃基，其优选具有2至6个、更优选2至4个碳原子。该术语的实例有诸如亚乙炔基(-CC-)、亚丙炔基(-CCCH2-)、亚-1-丁炔基(-CCCH2CH2-)或亚-2-丁炔基(-CH2CCCH2-)等的基团。
[0086] 术语“环炔基”是指包含3-20个碳原子、通常包含3-10个碳原子、例如3-8个碳原子、例如4-6个碳原子并且在至少1个位置、优选1至2个位置上具有三键不饱和态的单-、二-、三-或四元不饱和非芳香族环烃基、包括多环基团，例如环丙炔基、环丁炔基、环戊炔基或环己炔基。
[0087] 术语“亚环炔基”是指二价的如上文定义的环炔基。
[0088] 术语“杂环”和“杂环基”是指具有单环或多个稠合环、包括稠合桥环系统和螺环系统并且具有包括1至4个杂原子在内的3-15个环原子的饱和或不饱和基团，例如1-5个碳原子和1-3个杂原子、例如1-4个碳原子和1-3个杂原子、例如1-5个碳原子和1-2个杂原子、例如1-5个碳原子和1个杂原子。这些环原子选自氮、硫和氧，其中在稠合环系统中，环中的一个或多个可以是环烷基、芳基或杂芳基，条件是连接点是经由非芳香族环的。在一个实施方案中，杂环基团的氮和/或硫原子任选被氧化以提供N-氧化物、-S(O)-或-SO2-部分。其实例包括四氢呋喃基、吡咯烷基、二氧戊环基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、二氧代硫杂环戊烷基、二氧代硫杂环己烷基、环氧丙烷基、或者吖丁啶基。
[0089] 术语“杂环烯基”是指包含1-6个、优选1-3个选自O、N或S的杂原子的如上文所定义的环烯基、包括多环基团，其任选与碳环稠合，例如四氢吡喃醇。
[0090] 术语“杂环基烷基”是指经由如本文定义的烷基连接的如本文定义的杂环基。
[0091] 术语“芳基”是指包含6-20个碳原子、例如6-14个碳原子、优选6-12、例如6-10个碳原子的芳香族碳环，特别是5-或6-元环，任选与至少一个芳香族环稠合，例如苯基、萘基、联苯基、蒽基、茚基或茚满基。
[0092] 术语“芳基烷基”和“芳基环烷基”是指分别经由如本文定义的烷基或环烷基连接的如本文定义的芳基。
[0093] 术语“杂芳基”包括任选与碳环或杂环稠合的杂环芳香族环的基团，其包含1-6个杂原子(选自O、S和N)和1-20个碳原子、例如1-5个杂原子和1-10个碳原子、例如1-5个杂原子和1-6个碳原子、例如1-5个杂原子和1-3个碳原子，特别是具有1-4个或1-2个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元环，或者具有1-4个杂原子的任选稠合的双环，其中至少一个环是芳香族的。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、四唑基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、吡唑基、 唑基、 二唑基、噻吩基、1，2，4-三唑基、异 唑基、噻吩基、吡嗪基、嘧啶基、[1，2，3]三唑基、异噻唑基、咪唑并[2，
1-b]噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或吡咯基。
1-b]噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或吡咯基。
[0094] 术语“芳氧基”是指-O-芳基，其中芳基如本文所定义，例如包括苯氧基、萘氧基等。
[0095] 术语“烷氧基”是指-O-烷基、-O-链烯基-和-O-炔基-，其中烷基、链烯基和炔基如本文所定义。
[0096] 术语“卤素”是指来自元素周期表的第7主族的取代基，优选氟、氯和溴。
[0097] 术语“氨基”指基团-NH2。
[0098] 术语“氨基烷基”是指式一烷基-NH2基团，其中烷基表示如上文指示的亚烷基、亚环烷基，例如氨基亚烷基、氨基亚环乙基等。
[0099] 术语“芳基氨基”是指式-NR2基团，其中R是如上文指出的芳基，例如苯基氨基。
[0100] 术语“芳基氨基烷基”是指经由如本文所定义的烷基连接的如本文所定义的芳基氨基。
[0101] 术语“烷硫基”是指式-S-R的基团，其中R是如上文所指的烷基。
[0102] 术语“氧代”是指通过双键连接的氧原子：
[0103]
[0104] 术语“二氧代硫杂环戊烷基”是指如下结构的基团：
[0105]
[0106] 术语“二氧代硫杂环己烷基”是指如下结构的基团：
[0107]
[0108] 术语“可药用盐”是指通过使包含碱性部分的式I化合物与适宜的无机或有机酸反应而制得的盐，所述的无机或有机酸例如是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、半乳糖二酸、乳酸、马来酸、L-苹果酸、苯二甲酸、柠檬酸、丙酸、苯甲酸、戊二酸、葡糖酸、D-葡糖醛酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、丙二酸、酒石酸、苯磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲苯磺酸、氨基磺酸或富马酸。包含酸性部分的式I化合物的可药用盐也可以通过与适宜碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化银、氨等反应来制备。
[0109] 术语“溶剂合物”是指通过化合物如式I化合物与溶剂如醇、甘油或水之间的相互作用形成的物质，其中所述的物质是固体形式。当水是溶剂时，所述的物质被称为水合物。
[0110] 除非另有指出，否则通过命名官能团的末端部分随后以指向连接点的相邻官能团来达到本文未明确定义的取代基命名。例如，基团“芳基烷氧羰基”指基团(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。
[0111] 术语“JAK1”用于指在免疫细胞中高度表达的JAK(Janus蛋白酪氨酸激酶)家族的蛋白酪氨酸激酶，在免疫细胞中它对于通过IL-2受体家族(IL-2、IL-4、IL-7R、IL-9R、IL-15R和IL-21R)、IL-4受体家族(IL-4R、IL-13R)、gp130受体家族的成员和II类细胞因子受体进行的信号转导而言是重要的。
[0112] 术语“JAK2”用于指在免疫细胞中高度表达的JAK(Janus蛋白酪氨酸激酶)家族的蛋白酪氨酸激酶，在免疫细胞中它对于很多细胞因子和生长因子、包括促炎细胞因子Epo、IFN-γ、IL-3、IL-5和GM-CSF的信号转导下游而言是重要的。
[0113] 术语“JAK3”用于指在免疫细胞中高度表达的JAK(Janus蛋白酪氨酸激酶)家族的蛋白酪氨酸激酶，在免疫细胞中它对于很多细胞因子和生长因子、包括促炎细胞因子IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21的信号转导下游而言是重要的。
[0114] 术语“TYK2”用于指JAK(Janus蛋白酪氨酸激酶)家族的蛋白酪氨酸激酶，TYK2涉及I型干扰素、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23的信号转导。
[0115] 式I化合物的实施方案
[0116] 本发明的实施方案提供式I化合物及其可药用的盐、前药、水合物或溶剂合物，[0117] 其中
[0118] m是0，1或者2；
[0119] n是2或者4；
[0120] R1选自氢、卤素、氰基、-NH2、-SO2NH2、-SONH2和-CONH2；
[0121] 或者R1选自烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂环基-、R1aO-、R1aS-、(R1a)2N-、R1b-C(＝O)N(R1c)-、R1bO-C(＝O)N(R1c)-、R1bO-C(＝O)-、(R1b)2N-C(＝O)N(R1c)-、R1b-S(＝O)2N(R1c)-和(R1b)2N-S(＝O)2N(R1c)-，它们各自可以任选被一个或多个R1d取代；
[0122] R1a是氢；
[0123] 或者R1a在每次出现时独立地选自烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂环基-，它们各自可以任选被一个或多个R1e取代；
[0124] 或者在2个R1a与相同N连接的情况中，它们可以与它们所连接的N原子一起形成可以任选被一个或多个R1e取代的杂环；
[0125] R1b和R1c在每次出现时独立地选自氢、烷基-、杂烷基-、环烷基-和杂环基-，它们各自可以任选被一个或多个R1e取代；
[0126] 或者在2个R1b与相同N连接的情况中，它们可以与它们所连接的N原子一起形成可以任选被一个或多个R1e取代的杂环；
[0127] R1d和R1e在每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-CONH2、烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂环基-、R1fO-、R1fS-、(R1f)2N-、R1fO-C(＝O)-、(R1f)2N-C(＝O)-、R1f-C(＝O)N(R1f)-、R1fO-C( ＝O)N(R1f)-、(R1f)2N-C( ＝O)N(R1f)-、R1f-C(＝ O)O-、(R1f)2N-C(＝O)O-、(R1f)2N-S(＝O)2-和R1f-S(＝O)2N(R1f)-；
[0128] R1f在每次出现时独立地选自氢、烷基-、杂烷基-、环烷基-和杂环基-；
[0129] 或者在其中2个R1f与相同N连接的情况中，它们可以与它们所连接的N原子一起形成杂环；
[0130] R2在每次出现时独立地为共价键或烷基-或杂烷基-，其中任意2个R2与相同C环原子连接，并且所述的2个R2与该C环原子一起形成碳环或者杂环，因此总是形成螺环哌嗪；
[0131] R3在每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、氧代、烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂环基-、R3aO-、R3aS-、(R3a)2N-、R3a-C(＝O)-、R3aO-C(＝O)-、(R3a)2N-C(＝O)-、R3a-C(＝O)N(R3b)-、R3aO-C(＝O)N(R3b)-、R3a-C(＝O)O-、(R3a)2N-C(＝O)O-、R3a-S(＝O)-、R3a-S(＝O)2-、(R3a)2N-S(＝O)2-和R3a-S(＝O)2N(R3b)-；
[0132] R3a和R3b在每次出现时独立地选自氢、烷基-、杂烷基-、环烷基-和杂环基-[0133] 或者在其中2个R3a与相同N连接的情况中，它们可以与它们所连接的N原子一起形成杂环；
[0134] R4和R5在每次出现时独立地选自烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、环烯基-、环炔基-、杂环基-、环烷基烷基-、杂环基烷基、烷基环烷基-、烷基杂环基-、芳基-、杂芳基-、芳基烷基-、芳氧基烷基-、杂芳基烷基-、杂芳氧基烷基-、R6O-L-、R6S-L-、(R6)2N-L-、R6-C( ＝ O)-L-、R6O-C( ＝ O)-L-、(R6)2N-C( ＝ O)-L-、R6-C( ＝ O)N(R6)-L-、R6O-C( ＝ O)N(R6)-L-、(R6)2N-C( ＝ O)N(R6)-L-、R6-C(＝ O)O-L-、(R6)2N-C( ＝ O)O-L-、R6-S(＝O)2-L-、(R6)2N-S(＝O)2-L-、R6-S(＝O)2N(R6)-L-和(R6)2N-S(＝O)2N(R6)-L，它们各自可以任选被一个或多个R7取代；
[0135] 或者R4和R5能够与它们所连接的N原子一起形成可以任选被一个或多个R7取代的杂环；
[0136] 或者R4和R5能够独立地是氢；
[0137] L在每次出现时独立地选自烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、环烯基-、环炔基-、杂环基-、环烷基烷基-、杂环基烷基、烷基环烷基-、烷基杂环基-、芳基-、杂芳基-、芳基烷基-、芳氧基烷基-、杂芳基烷基-和杂芳氧基烷基-；
[0138] R6在每次出现时独立地选自氢、烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、芳基-、芳基烷基-和杂芳基-，它们各自可以任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2和-CONH2的取代基取代；
[0139] 或者在其中2个R6与相同N连接的情况中，它们可以与它们所连接的N原子一起形成可以任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2和-CONH2的取代基取代的杂环；
[0140] R7 在 每 次 出 现 时 独 立 地 选 自 卤 素、氰 基、羟 基、三 氟 甲 基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2和-CONH2，
[0141] 或者R7选自烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、环烯基-、环炔基-、杂环基-、环烷基烷基-、杂环基烷基、烷基环烷基-、烷基杂环基-、芳基-、杂芳基-、芳基烷基-、烷氧基-、芳氧基烷基-、杂芳基烷基-、杂芳氧基烷基-、R8O-L-、R8S-L-、(R8)2N-L-、R8-C(＝O)-L-、R8O-C(＝O)-L-、(R8)2N-C(＝O)-L-、R8-C(＝O)N(R8)-L-、R8O-C(＝O)N(R8)-L-、(R8)2N-C(＝O)N(R8)-L-、R8-C(＝O)O-L-、(R8)2N-C(＝O)O-L-、R8-S(＝O)2-L-、(R8)2N-S(＝O)2-L-、R8-S(＝O)2N(R8)-L-和(R8)2N-S(＝O)2N(R8)-L
[0142] 它们各自可以任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2和-CONH2的取代基取代；
[0143] R8在每次出现时独立地选自氢、烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、环烷基烷基-、杂环基烷基-、芳基-、芳基烷基-、杂芳基-、和杂芳基烷基-，它们各自可以任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2和-CONH2的取代基取代；
[0144] 或者在其中2个R8与相同N连接的情况中，它们可以与它们所连接的N原子一起形成可以任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2和-CONH2的取代基取代的杂环。
[0145] 本发明的另一个实施方案提供式I化合物及其可药用的盐、前药、水合物或溶剂合物，
[0146] 其中
[0147] m是0，1或者2；
[0148] n是2或者4；
[0149] R1选自氢、卤素、氰基、-NH2、-SO2NH2、-SONH2和-CONH2；
[0150] 或者R1选自(C1-C4)烷基-、杂烷基-、(C3-C6)环烷基-、杂环基-、R1aO-、R1aS-、(R1a)2N-、R1b-C(＝O)N(R1c)-、R1bO-C(＝O)N(R1c)-、R1bO-C(＝O)-、(R1b)2N-C(＝O)N(R1c)-、R1b-S(＝O)2N(R1c)-和(R1b)2N-S(＝O)2N(R1c)-，它们各自可以任选被一个或多个R1d取代；
[0151] R1a是氢；
[0152] 或者R1a在每次出现时独立地选自(C1-C4)烷基-、杂烷基-、(C3-C6)环烷基-、杂环基-，它们各自可以任选被一个或多个R1e取代；
[0153] 或者在2个R1a与相同N连接的情况中，它们可以与它们所连接的N原子一起形成可以任选被一个或多个R1e取代的杂环；
[0154] R1b和R1c在每次出现时独立地选自氢、(C1-C4)烷基-、杂烷基-、(C3-C6)环烷基-和杂环基-，它们各自可以任选被一个或多个R1e取代；
[0155] 或者在2个R1b与相同N连接的情况中，它们可以与它们所连接的N原子一起形成可以任选被一个或多个R1e取代的杂环；
[0156] R1d和R1e在每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-CONH2、(C1-C4)烷基-、杂烷基-、(C3-C6)环烷基-、杂环基-、R1fO-、R1fS-、(R1f)2N-、R1fO-C(＝O)-、(R1f)2N-C(＝O)-、R1f-C(＝O)N(R1f)-、R1fO-C(＝O)N(R1f)-、(R1f)2N-C(＝O)N(R1f)-、R1f-C(＝O)O-、(R1f)2N-C(＝O)O-、(R1f)2N-S(＝O)2-和R1f-S(＝O)2N(R1f)-；
[0157] R1f在每次出现时独立地选自氢、(C1-C4)烷基-、杂烷基-、(C3-C6)环烷基-和杂环基-；
[0158] 或者在其中2个R1f与相同N连接的情况中，它们可以与它们所连接的N原子一起形成杂环；
[0159] R2在每次出现时独立地为共价键或(C1-C4)烷基-或杂烷基-基团，其中任意2个R2与相同C环原子连接，并且所述的2个R2与该C环原子一起形成碳环或者杂环，因此总是形成螺环哌嗪；
[0160] R3在每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、氧代、(C1-C4)烷基-、杂烷基-、(C3-C6)环烷基-、杂环基-、R3aO-、R3aS-、(R3a)2N-、R3a-C(＝O)-、R3aO-C(＝O)-、(R3a)2N-C(＝O)-、R3a-C(＝O)N(R3b)-、R3aO-C(＝O)N(R3b)-、R3a-C(＝O)O-、(R3a)2N-C(＝O)O-、R3a-S(＝O)-、R3a-S(＝O)2-、(R3a)2N-S(＝O)2-和R3a-S(＝O)2N(R3b)-；
[0161] R3a和R3b在每次出现时独立地选自氢、(C1-C4)烷基-、杂烷基-、(C3-C6)环烷基-和杂环基-
[0162] 或者在其中2个R3a与相同N连接的情况中，它们可以与它们所连接的N原子一起形成杂环；
[0163] R4和R5在每次出现时独立地选自(C1-C5)烷基-、杂烷基-、(C2-C4)链烯基-、(C2-C4)炔基-、(C3-C8)环烷基-、环烯基-、环炔基-、杂环基-、环烷基(C1-C4)烷基-、杂环基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基(C3-C8)环烷基-、(C1-C4)烷基杂环基-、芳基-、杂芳基-、芳基(C1-C4)烷基-、芳氧基(C1-C4)烷基-、杂芳基(C1-C4)烷基-、杂芳氧基(C1-C4)烷基-、R6O-L-、R6S-L-、(R6)2N-L-、R6-C(＝O)-L-、R6O-C(＝O)-L-、(R6)2N-C(＝O)-L-、R6-C(＝O)N(R6)-L-、R6O-C(＝O)N(R6)-L-、(R6)2N-C(＝O)N(R6)-L-、R6-C(＝O)O-L-、(R6)2N-C(＝O)O-L-、R6-S(＝O)2-L-、(R6)2N-S(＝O)2-L-、R6-S(＝O)2N(R6)-L-和(R6)2N-S(＝O)2N(R6)-L，它们各自可以任选被一个或多个R7取代；
[0164] 或者R4和R5能够与它们所连接的N原子一起形成可以任选被一个或多个R7取代的杂环；
[0165] 或者R4和R5能够独立地是氢；
[0166] L在每次出现时独立地选自(C1-C4)烷基-、杂烷基-、(C2-C4)链烯基-、(C2-C4)炔基-、(C3-C8)环烷基-、环烯基-、环炔基-、杂环基-、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基-、杂环基烷基、(C1-C4)烷基(C3-C8)环烷基-、(C1-C4)烷基杂环基-、芳基-、杂芳基-、芳基(C1-C4)烷基-、芳氧基(C1-C4)烷基-、杂芳基(C1-C4)烷基-和杂芳氧基(C1-C4)烷基-；
[0167] 或者当R4或者R5选自R6O-L-时，L也能够是键；
[0168] R6在每次出现时独立地选自氢、(C1-C4)烷基-、杂烷基-、(C2-C4)链烯基-、(C2-C4)炔基-、(C3-C6)环烷基-、杂环基-、芳基-、芳基(C1-C4)烷基-和杂芳基-、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基-，它们各自可以任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2和-O(C1-C4)的取代基取代；
[0169] 或者在其中2个R6与相同N连接的情况中，它们可以与它们所连接的N原子一起形成可以任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2和-CONH2的取代基取代的杂环；
[0170] R7 在 每 次 出 现 时 独 立 地 选 自 卤 素、氰 基、羟 基、三 氟 甲 基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2和＝CH2，
[0171] 或者R7选自(C1-C4)烷基-、杂烷基-、(C2-C4)链烯基-、(C2-C4)炔基-、(C3-C8)环烷基-、环烯基-、环炔基-、杂环基-、(C3-C8)环烷基烷基-、杂环基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基(C3-C8)环烷基-、(C1-C4)烷基杂环基-、芳基-、杂芳基-、芳基(C1-C4)烷基-、烷氧基-、芳氧基(C1-C4)烷基-、杂芳基(C1-C4)烷基-、杂芳氧基(C1-C4)烷基-、R8O-L-、R8S-L-、(R8)2N-L-、R8-C(＝O)-L-、R8O-C(＝O)-L-、(R8)2N-C(＝O)-L-、R8-C(＝O)N(R8)-L-、R8O-C(＝O)N(R8)-L-、(R8)2N-C(＝O)N(R8)-L-、R8-C(＝O)O-L-、(R8)2N-C(＝O)O-L-、R8-S(＝O)2-L-、(R8)2N-S(＝O)2-L-、R8-S(＝O)2N(R8)-L-和(R8)2N-S(＝O)2N(R8)-L
[0172] 它们各自可以任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2和-CONH2的取代基取代；
[0173] R8在每次出现时独立地选自氢、(C1-C4)烷基-、杂烷基-、(C2-C4)链烯基-、(C2-C4)炔基-、(C3-C6)环烷基-、杂环基-、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基-、杂环基(C1-C4)烷基-、芳基-、芳基(C1-C4)烷基-、杂芳基-、和杂芳基(C1-C4)烷基-，它们各自可以任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2和-CONH2的取代基取代；
[0174] 或者在其中2个R8与相同N连接的情况中，它们可以与它们所连接的N原子一起形成可以任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2和-CONH2的取代基取代的杂环；
[0175] 条件是当R1是氢、并且m是0、并且n是2、并且2个R2与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环、并且R4是甲基时，R5不选自氰基乙基或者环己基；
[0176] 和条件是当R1是氢、并且m是0、并且n是2、并且2个R2与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环、并且R5是甲基时，R4不选自氰基乙基或者环己基；
[0177] 和条件是当R1是氢、并且m是0、并且n是2、并且2个R2与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环、并且R4是乙基时，R5不是乙基。
[0178] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中m是0或者1。
[0179] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中m是0。
[0180] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中n是2。
[0181] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中R1选自氢、-NH2、-SO2NH2、-SONH2和-CONH2。
[0182] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中R1是氢。
[0183] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中R1选自(R1a)2N-、R1b-C(＝O)N(R1c)-、R1bO-C( ＝ O)N(R1c)-、R1bO-C( ＝ O)-、(R1b)2N-C( ＝ O)N(R1c)-、R1b-S( ＝ O)2N(R1c)- 和(R1b)2N-S(＝O)2N(R1c)-，它们各自可以任选被一个或多个R1d取代。
[0184] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中R1a是氢。
[0185] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中每一个R2在每次出现时独立地选自[0186]
[0187] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中R2是
[0188]
[0189] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中m＝0，并且其中R1是氢。
[0190] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中R3在每次出现时独立地选自氰基、羟基、氧代、烷基-、杂烷基-和R3aO-。
[0191] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中R3在每次出现时独立地选自氰基、羟基、氧代、(C1-C4)烷基-、杂烷基-和R3aO-。
[0192] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中R4和R5在每次出现时独立地选自烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂环基-、环烷基烷基-、杂环基烷基、烷基环烷基-、烷基杂环基-、芳基-、杂芳基-、芳基烷基-、芳氧基烷基-、杂芳基烷基-、杂芳氧基烷基-、R6O-L-、R6S-L-、(R6)2N-L-、R6-C( ＝ O)-L-、R6O-C( ＝ O)-L-、(R6)2N-C( ＝ O)-L-、R6-C( ＝ O)N(R6)-L-、R6O-C( ＝ O)N(R6)-L-、(R6)2N-C( ＝ O)N(R6)-L-、R6-C(＝ O)O-L-、(R6)2N-C( ＝ O)O-L-、R6-S(＝O)2-L-、(R6)2N-S(＝O)2-L-、R6-S(＝O)2N(R6)-L-和(R6)2N-S(＝O)2N(R6)-L，它们各自可以任选被一个或多个R7取代。
[0193] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中R4和R5在每次出现时独立地选自(C1-C5)烷基-、杂烷基-、(C3-C8)环烷基-、杂环基-、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基-、杂环基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基(C3-C8)环烷基-、(C1-C4)烷基杂环基-、芳基-、杂芳基-、芳基(C1-C4)烷基-、芳氧基(C1-C4)烷基-、杂芳基(C1-C4)烷基-、杂芳氧基(C1-C4)烷基-、R6O-L-、R6S-L-、(R6)2N-L-、R6O-C(＝O)-L-、(R6)2N-C(＝O)-L-、R6-C(＝O)N(R6)-L-、R6O-C(＝O)N(R6)-L-、(R6)2N-C(＝O)N(R6)-L-、R6-C(＝O)O-L-、(R6)2N-C(＝O)O-L-、R6-S(＝O)2-L-、(R6)2N-S(＝O)2-L-、R6-S(＝O)2N(R6)-L-和(R6)2N-S(＝O)2N(R6)-L，它们各自可以任选被一个或多个R7取代。
[0194] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中R4和R5能够与它们所连接的N原子一起形成可以任选被一个或多个R7取代的杂环。
[0195] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中R4是氢。
[0196] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中R5是氢。
[0197] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中L在每次出现时独立地选自烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂环基-、环烷基烷基-、杂环基烷基、烷基环烷基-、烷基杂环基-。
[0198] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中L在每次出现时独立地选自(C1-C4)烷基-、杂烷基-、(C3-C8)环烷基-、杂环基-、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基-、杂环基(C1-C4)烷基、烷基(C3-C8)环烷基-、(C1-C4)烷基杂环基-、芳基(C1-C4)烷基-和杂芳基(C1-C4)烷基-。
[0199] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中R4和R5独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、异戊基、戊基、苄基、丁炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环氧丙烷基、苯基、苯基丙基、苯乙基、吡啶基甲基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基丙基、环己基甲基、环己基乙基、立方烷基甲基、四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基甲基、吗啉基乙基、二氧代硫杂环戊烷基甲基、二氧代硫杂环戊烷基乙基、二氧代硫杂环己烷基、二氧代硫杂环己烷基甲基、二氧代硫杂环己烷基乙基、吖丁啶基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、吡唑基甲基、吡唑基乙基、吡咯基乙基、异 唑基甲基、异 唑基乙基、咪唑基乙基、R6O-C(＝O)-L-、R6-C(＝O)N(R6)-L-、R6O-L-、(R6)2N-C(＝O)-L-、(R6)2N-L-、(R6)2N-S(＝O)2-L-、R6-S(＝O)2-L-、R6-C(＝O)-L-，它们各自可以任选被一个或多个R7取代；并且其中L选自甲基、乙基、丙基、呋喃基甲基、苄基、吖丁啶基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基；
[0200] 和其中R6独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丁基、叔丁基、苯基、苄基、三氟甲基、环丙基甲基，R6各自可以任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、SO2NH2、-SONH2和-CONH2、-O(C1-C4)的取代基取代。
[0201] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中R4和R5独立地选自氢、甲基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、异戊基、戊基、苄基、丁炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环氧丙烷基、苯基、苯基丙基、苯乙基、吡啶基甲基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基丙基、环己基甲基、环己基乙基、立方烷基甲基、四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基甲基、吗啉基乙基、二氧代硫杂环戊烷基甲基、二氧代硫杂环戊烷基乙基、二氧代硫杂环己烷基、二氧代硫杂环己烷基甲基、二氧代硫杂环己烷基乙基、吖丁啶基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、吡唑基甲基、吡唑基乙基、吡咯基乙基、异 唑基甲基、异 唑基乙基、咪唑基乙基、R6O-C(＝O)-L-、R6-C(＝O)N(R6)-L-、R6O-L-、(R6)2N-C(＝O)-L-、(R6)2N-L-、(R6)2N-S(＝O)2-L-、R6-S(＝O)2-L-、R6-C(＝O)-L-，它们各自可以任选被一个或多个R7取代；并且其中L选自甲基、乙基、丙基、呋喃基甲基、苄基、吖丁啶基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基；
[0202] 和其中R6独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丁基、叔丁基、苯基、苄基、三氟甲基、环丙基甲基，R6各自可以任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、SO2NH2、-SONH2和-CONH2、-O(C1-C4)的取代基取代。
[0203] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中R7在每次出现时独立地选自氟、氯、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、SO2NH2、-SONH2、-CONH2和＝CH2。
[0204] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中R7选自烷基-、杂烷基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、环烷基烷基-、杂环基烷基、烷基环烷基-、烷基杂环基-、芳基烷基-、R8O-、R8S-、(R8)2N-、R8O-C(＝ O)-、(R8)2N-C( ＝O)-、R8-C(＝ O)N(R8)-、R8O-C(＝ O)N(R8)-、(R8)2N-C(＝O)N(R8)-、R8-C(＝O)O-、(R8)2N-C(＝O)O-、R8-S(＝O)2-、(R8)2N-S(＝O)2-、R8-S(＝O)2N(R8)-和(R8)2N-S(＝O)2N(R8)-，它们各自可以任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、SO2NH2、-SONH2和-CONH2的取代基取代。
[0205] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中R7选自甲基、叔丁基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、二氧代硫杂环戊烷基、二氧代硫杂环己烷基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、苄基、R8O-C(＝O)-、R8O-、(R8)2N-C(＝O)-和(R8)2N-，它们各自可以任选被一个或多个选自氟、氯、氰基、羟基、三氟甲基和氧代的取代基取代；
[0206] 和其中R8选自甲基、乙基和苯基。
[0207] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中R7在每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、SO2NH2、-SONH2和-CONH2。
[0208] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中R7选自烷基-、杂烷基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、环烷基烷基-、杂环基烷基、烷基环烷基-、烷基杂环基-、R8O-、R8S-、(R8)2N-、R8O-C( ＝ O)-、(R8)2N-C( ＝ O)-、R8-C( ＝ O)N(R8)-、R8O-C( ＝ O)N(R8)-、(R8)2N-C( ＝O)N(R8)-、R8-C(＝ O)O-、(R8)2N-C( ＝ O)O-、R8-S( ＝ O)2-、(R8)2N-S( ＝ O)2-、R8-S( ＝O)2N(R8)-和(R8)2N-S(＝O)2N(R8)-，它们各自可以任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、SO2NH2、-SONH2和-CONH2的取代基取代；
[0209] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中R7选自(C1-C4)烷基-、杂烷基-、(C2-C4)炔基-、(C3-C8)环烷基-、杂环基-、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基-、杂环基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基(C3-C8)环烷基-、(C1-C4)烷基杂环基-、芳基(C1-C4)烷基-、R8O-、R8S-、(R8)2N-、R8O-C(＝O)-、(R8)2N-C(＝O)-、R8-C(＝O)N(R8)-、R8O-C(＝O)N(R8)-、(R8)2N-C(＝O)N(R8)-、R8-C(＝ O)O-、(R8)2N-C( ＝ O)O-、R8-S( ＝ O)2-、(R8)2N-S( ＝ O)2-、R8-S( ＝O)2N(R8)-和(R8)2N-S(＝O)2N(R8)-，它们各自可以任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、SO2NH2、-SONH2和-CONH2的取代基取代。
[0210] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中R8在每次出现时独立地选自氢、烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂环基-、环烷基烷基-、杂环基烷基-、芳基-、芳基烷基-、杂芳基-、和杂芳基烷基-，它们各自可以任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、SO2NH2、-SONH2和-CONH2的取代基取代。
[0211] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中R8在每次出现时独立地选自氢、(C1-C4)烷基-、杂烷基-、(C3-C6)环烷基-、杂环基-、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基-、杂环基(C1-C4)烷基-、芳基-、芳基(C1-C4)烷基-、杂芳基-、和杂芳基(C1-C4)烷基-，它们各自可以任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、SO2NH2、-SONH2和-CONH2的取代基取代。
[0212] 本发明的实施方案提供式化合物，其中R4和R5之一选自(C1-C2)烷基-、杂烷基-、(C2-C4)链烯基-、(C2-C4)炔基-、(C3-C8)环烷基-、环烯基-、环炔基-、杂环基-、环烷基(C1-C4)烷基-、杂环基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基(C3-C8)环烷基-、(C1-C4)烷基杂环基-、芳基-、杂芳基-、芳基(C1-C4)烷基-、芳氧基(C1-C4)烷基-、杂芳基(C1-C4)烷基-、杂芳氧基(C1-C4)烷基-、R6O-L-、R6S-L-、(R6)2N-L-、R6-C(＝O)-L-、R6O-C(＝O)-L-、(R6)2N-C(＝O)-L-、R6-C(＝O)N(R6)-L-、R6O-C(＝O)N(R6)-L-、(R6)2N-C(＝O)N(R6)-L-、R6-C(＝O)O-L-、(R6)2N-C(＝O)O-L-、R6-S(＝O)2-L-、(R6)2N-S(＝O)2-L-、R6-S(＝O)2N(R6)-L-和(R6)2N-S(＝O)2N(R6)-L，它们各自可以任选被一个或多个R7取代；
[0213] 和其中其他的R4或R5选自(C3-C5)烷基-、杂烷基-、(C2-C4)链烯基-、(C2-C4)炔基-、(C3-C5)环烷基-、环烯基-、环炔基-、杂环基-、环烷基(C1-C4)烷基-、杂环基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基(C3-C8)环烷基-、(C1-C4)烷基杂环基-、芳基-、杂芳基-、芳基(C1-C4)烷基-、芳氧基(C1-C4)烷基-、杂芳基(C1-C4)烷基-、杂芳氧基(C1-C4)烷基-、R6O-L-、R6S-L-、(R6)2N-L-、R6-C(＝O)-L-、R6O-C(＝O)-L-、(R6)2N-C(＝O)-L-、R6-C(＝O)N(R6)-L-、R6O-C( ＝ O)N(R6)-L-、(R6)2N-C( ＝ O)N(R6)-L-、R6-C(＝ O)O-L-、(R6)2N-C( ＝ O)O-L-、R6-S(＝O)2-L-、(R6)2N-S(＝O)2-L-、R6-S(＝O)2N(R6)-L-和(R6)2N-S(＝O)2N(R6)-L，它们各自可以任选被一个或多个R7取代；
[0214] 或者R4和R5能够与它们所连接的N原子一起形成可以任选被一个或多个R7取代的杂环；
[0215] 或者R4和R5能够独立地是氢；
[0216] 本发明的实施方案提供式化合物，其中R4和R5至少之一选自杂烷基-、杂环基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基-和杂芳基(C1-C4)烷基-，其中所述的杂烷基-、杂环基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基-和杂芳基(C1-C4)烷基-被一个或多个R7取代；
[0217] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中R4和R5至少之一是被一个或多个R7取代的苄基。
[0218] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中R4和R5至少之一选自R6O-L-、R6S-L-、(R6)2N-L-、R6-C( ＝ O)-L-、R6O-C( ＝ O)-L-、(R6)2N-C( ＝ O)-L-、R6-C( ＝ O)N(R6)-L-、R6O-C( ＝ O)N(R6)-L-、(R6)2N-C( ＝ O)N(R6)-L-、R6-C(＝ O)O-L-、(R6)2N-C( ＝ O)O-L-、R6-S(＝O)2-L-、(R6)2N-S(＝O)2-L-、R6-S(＝O)2N(R6)-L-和(R6)2N-S(＝O)2N(R6)-L-，它们各自可以任选被一个或多个R7取代；其中L在每次出现时独立地选自杂环基-、杂环基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基杂环基-、芳基(C1-C4)烷基-和杂芳基(C1-C4)烷基-。
[0219] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中R4和R5之一选自二氧代硫杂环戊烷基甲基、二氧代硫杂环戊烷基乙基、二氧代硫杂环己烷基甲基和二氧代硫杂环己烷基乙基。
[0220] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中R4和R5之一是二氧代硫杂环戊烷基甲基。
[0221] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中R4和R5之一是二氧代硫杂环己烷基甲基。
[0222] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中R4和R5至少之一选自R6-C(＝O)-L-、R6-S(＝O)2-L-或者(R6)2N-S(＝O)2-L-，其可以任选被一个或多个R7取代；其中L选自杂环基-、杂环基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基杂环基-、芳基(C1-C4)烷基-和杂芳基(C1-C4)烷基-。
[0223] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中R4和R5至少之一选自R6-C(＝O)-L-、R6-S(＝O)2-L-或者(R6)2N-S(＝O)2-L-，其可以任选被一个或多个R7取代；其中L选自哌啶基甲基、吡咯烷基甲基、苄基和吖丁啶基；并且其中R6选自氢、甲基、乙基、丙基、环丙基甲基、羟甲基、羟乙基、氰基乙基、氰基丙基。
[0224] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中R6-C(＝O)-L-、R6-S(＝O)2-L-或者(R6)2N-S(＝O)2-L-被至少2个氟取代；并且其中L选自哌啶基甲基、吡咯烷基甲基、苄基和吖丁啶基；并且其中R6选自氢、甲基、乙基、丙基、环丙基甲基、羟甲基、羟乙基、氰基乙基、氰基丙基。
[0225] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中R4和R5之一选自杂环基(C1-C4)烷基和(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基，和其中所述的杂环基(C1-C4)烷基和(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基被2个或更多个R7取代；其中至少2个R7是氟。
[0226] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中R4和R5之一选自环丙基甲基、环丁基甲基、环己基甲基和吡咯烷基甲基，和其中所述的环丙基甲基、环丁基甲基、环己基甲基和吡咯烷基甲基被2个或更多个R7取代；其中至少2个R7是氟。
[0227] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中R4是甲基。
[0228] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中R5是甲基。
[0229] 本发明的实施方案提供式I化合物，其选自：
[0230] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸酰胺，[0231] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸甲基酰胺，
[0232] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸苯乙基-酰胺，
[0233] 4-[4-(咪唑-1-磺酰基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，
[0234] N-甲基-N-(吡咯烷-3-基甲基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0235] 甲酸盐形式的N-甲基-N-(4-哌啶基甲基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0236] 甲酸盐形式的N-甲基-N-(3-哌啶基甲基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0237] 甲酸盐形式的N-[[(2S)-4，4-二氟吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0238] N-环丁基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0239] N-[(1，1-二氧代硫杂环戊烷-3-基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0240] N-[(1，1-二氧代硫杂环己烷-4-基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0241] N-(2-氰基乙基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0242] N-(环氧丙烷-3-基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0243] N-苄氧基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0244] (NZ)-N-[(4-甲氧基苯基)亚甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0245] N-(吖丁啶-3-基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0246] N-甲 基 -N-[[(2R)-吡 咯 烷-2- 基] 甲 基 ]-5-(7H-吡 咯 并 [2，3-d] 嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0247] 甲酸盐形式的N-甲基-N-[[(2S)-吡咯烷-2-基]甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0248] N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]氨基甲酸叔丁基酯，
[0249] 4-{4-[苯乙基-(3-苯 基-丙基)-氨磺 酰基]-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基}-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯，
[0250] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸环丙基甲基-苯乙基-酰胺，
[0251] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸环丁基甲基-苯乙基-酰胺，
[0252] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(2-氧代-丁基)-苯乙基-酰胺，
[0253] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(3-羟基-丙基)-苯乙基-酰胺，
[0254] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸异丁基-苯乙基-酰胺，
[0255] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸苯乙基-丙基-酰胺，
[0256] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸环己基甲基-苯乙基-酰胺，
[0257] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸二苯乙基酰胺，
[0258] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸氰基甲基-苯乙基-酰胺，
[0259] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(4-氰基-丁基)-苯乙基-酰胺，
[0260] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸苯乙基-(四氢-吡喃-2-基甲基)-酰胺，
[0261] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(2-甲氧基-乙基)-苯乙基-酰胺，
[0262] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸丁-2-炔基-苯乙基-酰胺，
[0263] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸苯乙基-(2-吡唑-1-基-乙基)-酰胺，
[0264] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(2-羟基-乙基)-苯乙基-酰胺，
[0265] {苯乙基-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酰基]-氨基}-乙酸乙基酯，
[0266] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯乙基-酰胺，
[0267] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯乙基-酰胺，
[0268] N-苄基-2-{苯乙基-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酰基]-氨基}-乙酰胺，
[0269] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸甲基-(3-苯基-丙基)-酰胺，
[0270] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(2-环己基-乙基)-甲基-酰胺，
[0271] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸甲基-(2-氧代-2-苯基-乙基)-酰胺，
[0272] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(3-氰基-苄基)-甲基-酰胺，
[0273] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(2-氰基-苄基)-甲基-酰胺，
[0274] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸环己基甲基-甲基-酰胺，
[0275] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-甲基-酰胺，
[0276] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸[2-(3-氟-苯基)-乙基]-甲基-酰胺，
[0277] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸甲基-(2-吡咯-1-基-乙基)-酰胺，
[0278] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸甲基-(3-甲基-丁基)-酰胺，
[0279] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸甲基-吡啶-2-基甲基-酰胺，
[0280] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸[3-(4-氰基-苯基)-丙基]-甲基-酰胺，
[0281] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸[3-(3-氰基-苯基)-丙基]-甲基-酰胺，
[0282] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸甲基-(2-苯氧基-乙基)-酰胺，
[0283] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸[2-(3，5-二甲基-异 唑-4-基)-乙基]-甲基-酰胺，
[0284] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(3-氰基-丙基)-苯乙基-酰胺，
[0285] {甲基-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酰基]-氨基}-乙酸甲基酯，
[0286] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(3-氰基-丙基)-甲基-酰胺，
[0287] N，N-二甲基-2-{甲基-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酰基]-氨基}-乙酰胺，
[0288] N-(环丙基甲基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0289] N-(环丁基甲基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0290] N-环戊基-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0291] N-[(4，4-二氟环己基)甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0292] N-甲基-N-(2-苯基丙基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0293] N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(四氢吡喃-2-基甲基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0294] N-[[5-(二甲基氨磺酰基)-2-呋喃基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0295] N-甲基-N-(2-吡唑-1-基乙基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0296] N-甲基-N-[(3-甲基 异 唑-5-基)甲 基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0297] N-(异 唑-5-基甲基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0298] N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0299] N-[2-(2-氰基苯氧基)乙基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0300] N-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0301] N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0302] N-(环戊基甲基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0303] N-(2-环戊基乙基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0304] N-[2-(1，1-二氧代硫杂环戊烷-3-基)乙基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0305] N-[(1，1-二氧代硫杂环己烷-3-基)甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0306] N-[(2-氟苯基)甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0307] N-[(3-氟苯基)甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0308] N-[(4-氟苯基)甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0309] N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0310] N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0311] N-(2-环丙基乙基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0312] N-甲基-N-[(4-甲基磺酰基苯基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0313] N-[(4-叔丁基环己基)甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0314] N-[(3，3-二氟环丁基)甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0315] N-[(2，2-二氟环丙基)甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0316] N-甲基-N-[(4-亚甲基环己基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0317] N-甲基-N-[(3-氧代环丁基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0318] N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(四氢吡喃-4-基甲基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0319] N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-[(3-氨磺酰基苯基)甲基]-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0320] N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-[(4-氨磺酰基苯基)甲基]-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0321] N-[[1-(二氟甲基)-3H-吡唑-3-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0322] N-[[1-(2，2-二氟乙基)-3H-吡唑-3-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0323] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(4-氰基-苄基)-甲基-酰胺，
[0324] 4-[4-(哌啶-1-磺酰基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，
[0325] 1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酰基]-哌啶-4-甲腈，
[0326] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸甲基-苯基-酰胺，
[0327] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(2-氰基-乙基)-环丙基-酰胺，
[0328] 1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酰基]-哌啶-3-甲腈，
[0329] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺，
[0330] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸苄基-甲基-酰胺，
[0331] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸二甲基酰胺，
[0332] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸异丙基酰胺，
[0333] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸苯乙基-(3-苯基-丙基)-酰胺，
[0334] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
[0335] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸二-(2-羟基-乙基)-酰胺，
[0336] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(3-氰基-丙基)-酰胺，
[0337] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸二-(3-氰基-丙基)-酰胺，
[0338] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(3-氰基-丙基)-(3-苯基-丙基)-酰胺，
[0339] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸甲基-苯乙基-酰胺，
[0340] N-异丙基-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0341] N-乙基-N-异丙基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0342] N-(氰基甲基)-N-异丙基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0343] N-(2-羟乙基)-N-异丙基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0344] N-环丁基-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0345] N-环丁基-N-乙基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0346] N-(氰基甲基)-N-环丁基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0347] N-环丁基-N-(2-羟乙基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0348] N-(3-氰基丙基)-N-环丁基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0349] N-环丁基-N-(2-甲氧基乙基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0350] N-环丁基-N-(2-咪唑-1-基乙基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0351] N-环丁基-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0352] N-环丁基-N-(2-吗啉代乙基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0353] N-(1-氰基乙基)-N-环丁基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0354] N-(氰基甲基)-N-(2-羟乙基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0355] N-(2-羟乙基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0356] N-(3-氰基丙基)-N-(2-羟乙基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0357] N-(2-羟乙基)-N-(2-苯氧基乙基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0358] N-甲基-N-(环氧丙烷-3-基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0359] N-(氰基甲基)-N-(环氧丙烷-3-基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0360] N-(3-氰基丙基)-N-(环氧丙烷-3-基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0361] N-(环 氧丙 烷-3- 基)-N-(2-苯 氧 基乙 基)-5-(7H- 吡咯 并[2，3-d] 嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0362] N-(2-羟乙基)-N-(环氧丙烷-3-基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0363] N-(1-氰基乙基)-N-(环氧丙烷-3-基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0364] N-甲基-N-[(1-丙基磺酰基吡咯烷-3-基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0365] N-甲基-N-[(1-甲基磺酰基吡咯烷-3-基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0366] N-[[1-(2-甲氧基乙基磺酰基)吡咯烷-3-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0367] N-[[1-(3-氰基丙基磺酰基)吡咯烷-3-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0368] N-[[1-(环丙基甲基磺酰基)吡咯烷-3-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0369] N-[[1-(3-羟基丙酰基)吡咯烷-3-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0370] N-[[1-(3-羟基丁酰基)吡咯烷-3-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0371] N-甲基-N-[(1-丙酰基吡咯烷-3-基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0372] N-[[1-(3-氰基丙酰基)吡咯烷-3-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0373] N-[[1-(2，3-二羟基丙酰基)吡咯烷-3-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0374] N-[(1-甲酰基吡咯烷-3-基)甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0375] 3，3，3-三氟-N-甲基-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]丙酰胺，
[0376] 4，4-二氟-N-甲基-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]环己烷甲酰胺，
[0377] 4，4，4-三氟-N-甲基-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]丁酰胺，
[0378] N-甲基-1，1-二氧代-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]硫杂环戊烷-3-甲酰胺，
[0379] 2-(1，1-二氧代硫杂环己烷-4-基)-N-甲基-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]乙酰胺，
[0380] 3-(1，1-二氧代硫杂环戊烷-3-基)-N-甲基-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]丙酰胺，
[0381] 2-(1，1-二氧代硫杂环戊烷-3-基)-N-甲基-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]乙酰胺，
[0382] N-甲基-1，1-二氧代-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]硫杂环己烷-4-甲酰胺，
[0383] N-甲基-1，1-二氧代-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]硫杂环己烷-3-甲酰胺，
[0384] N-甲基-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]环戊烷甲酰胺，
[0385] 2-环戊基-N-甲基-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]乙酰胺，
[0386] 3-环戊基-N-甲基-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]丙酰胺，
[0387] N-环丙基-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0388] N-(2-氰基乙基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0389] N-(1-甲基丁基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0390] N-环戊基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0391] N，N-二(氰基甲基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0392] N，N-二苄基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0393] N-苄基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0394] N-[(4，4-二氟环己基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0395] N-[(4，4-二氟环己基)甲基]-N-乙基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0396] N，N-二[(4，4-二氟环己基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0397] N-[[1-(3-羟基丙酰基)-4-哌啶基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0398] N-[[1-(3-氰基丙酰基)-4-哌啶基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0399] N-[[1-(3-氰基丙酰基)-3-哌啶基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0400] N-[[1-(3-羟基丙酰基)-3-哌啶基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0401] N-[[(2S)-4，4-二氟-1-(3-羟 基丙 酰基) 吡咯烷 -2-基]甲基]-N- 甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0402] N-[[(2S)-1-(3-氰基丙酰基)-4，4-二氟-吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0403] N-[[(2S)-4，4-二氟-1-甲酰基-吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0404] N-甲基-N-[(1-甲基磺酰基-4-哌啶基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0405] N-[[1-(3-氰基丙基磺酰基)-4-哌啶基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0406] N-甲基-N-[(1-甲基磺酰基-3-哌啶基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0407] N-[[1-(3-氰基丙基磺酰基)-3-哌啶基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0408] N-[[(2S)-4，4-二氟-1-甲基磺酰基-吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0409] N-[[(2S)-1-(3-氰基丙基磺酰基)-4，4-二氟-吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0410] N-[[(2S)-1-(环丙基甲基磺酰基)-4，4-二氟-吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0411] N-[(1，1-二氧代硫杂环戊烷-3-基)甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0412] N-(氰基甲基)-N-[(1，1-二氧代硫杂环戊烷-3-基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0413] N-[(1，1-二氧代硫杂环戊烷-3-基)甲基]-N-(2-羟乙基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0414] N-[(1，1-二氧代硫杂环己烷-4-基)甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0415] N-(氰基甲基)-N-[(1，1-二氧代硫杂环己烷-4-基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0416] N-[(1，1-二氧代硫杂环己烷-4-基)甲基]-N-(2-羟乙基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0417] N-(2-氰基乙基)-N-(氰基甲基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0418] N-[(1，1-二氧代硫杂环戊烷-3-基)甲基]-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]乙酰胺，
[0419] N-[(1，1-二氧代硫杂环己烷-4-基)甲基]-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]乙酰胺，
[0420] N-苄氧基-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0421] N-[[(2S)-1-苄基吡咯烷-2-基]甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0422] N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]甲酰胺，
[0423] N-[(4-氰基 立方 烷-1-基)甲 基]-N-甲基-5-(7H-吡 咯并[2，3-d] 嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0424] N-[1-(2-羟基乙酰基)吖丁啶-3-基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0425] N-[1-(3-羟基丙酰基)吖丁啶-3-基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0426] N-甲基-N-(1-甲 基磺 酰基吖 丁啶-3-基 )-5-(7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0427] N-甲基-N-[[(2R)-1-甲基磺酰基吡咯烷-2-基]甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0428] N-[[(2R)-1-(3-氰基丙基磺酰基)吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0429] N-甲基-N-[[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0430] N-甲基-N-[[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0431] N-[[(2R)-1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0432] N-[[(2R)-1-(2，3-二羟基丙酰基)吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0433] N-[[(2R)-1-(3-氰基丙酰基)吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0434] N-[[(2R)-1-甲酰基吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0435] N-[[(2R)-1-(2-氰基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0436] N-[[(2R)-1-(3-羟基丙酰基)吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0437] N-[[(2S)-1-甲酰基吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0438] N-[[(2S)-1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0439] N-[[(2S)-1-(3-羟基丙酰基)吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0440] N-甲基-N-[[(2S)-1-甲基磺酰基吡咯烷-2-基]甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，
[0441] N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺，或
[0442] N-(3-甲基磺酰基丙基)-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]氨基甲酸叔丁基酯。
[0443] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中化合物是7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸氰基甲基-苯乙基-酰胺。
[0444] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中化合物是7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸甲基-苯乙基-酰胺。
[0445] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中化合物是N-(氰基甲基)-N-苯乙基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺。
[0446] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中化合物是N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-[(4-氨磺酰基苯基)甲基]-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺。
[0447] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中化合物是N-[(4，4-二氟环己基)甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺。
[0448] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中化合物是N-[[(2S)-1-(环丙基甲基磺酰基)-4，4-二氟-吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺。
[0449] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中化合物是N-甲基-N-苯乙基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺。
[0450] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中化合物是4，4-二氟-N-甲基-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]环己烷甲酰胺。
[0451] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中化合物是N-[[(2S)-1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺。
[0452] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中化合物是N-[[(2S)-4，4-二氟吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺；甲酸。
[0453] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中化合物是N-[[(2S)-4，4-二氟-1-(3-羟基丙酰基)吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺。
[0454] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中化合物是N-[(1，1-二氧代硫杂环戊烷-3-基)甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺。
[0455] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中化合物是N-甲基-N-(1-甲基磺酰基吖丁啶-3-基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺。
[0456] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中化合物是N-甲基-N-[[(2R)-1-甲基磺酰基吡咯烷-2-基]甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺。
[0457] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中化合物是N-甲基-N-[[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺。
[0458] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中化合物是N-[[(2S)-4，4-二氟-1-甲基磺酰基-吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺。
[0459] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中化合物是N-[(1，1-二氧代硫杂环己烷-4-基)甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[0460] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中化合物是N-(2-羟乙基)-N-苯乙基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺。
[0461] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中化合物是N-(环丁基甲基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺。
[0462] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中化合物是N-甲基-N-[[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺。
[0463] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中化合物是N-[[(2R)-1-(3-氰基丙酰基)吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺。
[0464] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中化合物是N-[[(2S)-1-(3-氰基丙基磺酰基)-4，4-二氟-吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺。
[0465] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中化合物是N-(氰基甲基)-N-[(1，1-二氧代硫杂环戊烷-3-基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺。
[0466] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中化合物是N-[2-(4-氟苯基)乙基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺。
[0467] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中化合物是N-(环戊基甲基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺。
[0468] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中化合物是N-[[(2R)-1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺。
[0469] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中化合物是N-甲基-N-[[(2S)-1-甲基磺酰基吡咯烷-2-基]甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺。
[0470] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中化合物是N-[[(2R)-1-(3-羟基丙酰基)吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺。
[0471] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中化合物是N-[[(2S)-4，4-二氟-1-甲酰基-吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺。
[0472] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中化合物是N-[[(2R)-1-甲酰基吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺。
[0473] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中化合物是N-[[(2R)-1-(2，3-二羟基丙酰基)吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺。
[0474] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中化合物是N-[[(2S)-1-甲酰基吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺。
[0475] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中化合物是N-[[(2S)-1-(3-羟基丙酰基)吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺。
[0476] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中化合物是N-(氰基甲基)-N-[(1，1-二氧代硫杂环己烷-4-基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺。
[0477] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中化合物是N-[(3，3-二氟环丁基)甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺。
[0478] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中化合物是N-[(4-氰基立方烷-1-基)甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺。
[0479] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中化合物是N-[[(2R)-1-(2-氰基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺。
[0480] 本发明的实施方案提供式I化合物，其中化合物是N-[[(2S)-1-(3-氰基丙酰基)-4，4-二氟-吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺。
[0481] 式I化合物可以以结晶形式直接通过从有机溶剂中浓缩或者通过从有机溶剂或所述溶剂与共溶剂(可以是有机的或无机的，例如水)的混合物中结晶或重结晶而获得。晶体可以以基本上不含溶剂的形式或者作为溶剂合物如水合物而分离。本发明涵盖所有这些结晶变体和形式以及其混合物。
[0482] 式I化合物可以包含不对称取代(手性)的碳原子和碳碳双键，其可以导致存在异构形式，例如对映异构体、非对映异构体和几何异构体。本发明涉及纯形式或其混合物形式的所有这些异构体。本发明还涉及式I化合物的所有可能的互变异构体。
[0483] 本发明的实施方案是药物组合物，其包含式I化合物或其可药用的盐、水合物或溶剂合物以及可药用的载体或赋形剂。
[0484] 本发明的实施方案是药物组合物，其包含式I化合物或其可药用的盐、水合物或溶剂合物以及可药用的载体或赋形剂，并且进一步包含另一种有治疗活性的化合物。
[0485] 在本发明的实施方案中，本发明的式I化合物可用于治疗。
[0486] 在本发明的实施方案中，本发明的式I化合物可用于治疗，例如用于治疗皮肤疾病或病症或者急性或慢性皮肤创伤病症。
[0487] 在本发明的实施方案中，皮肤疾病或病症选自增殖性和炎性皮肤病症、银屑病、癌症、表皮炎症、脱发、皮肤萎缩、类固醇诱导的皮肤萎缩、皮肤老化、光皮肤老化、痤疮、皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、瘙痒和湿疹。
[0488] 在本发明的实施方案中，本发明的式I化合物可用于预防、治疗和/或改善免疫系统疾病、特别是自身免疫性疾病。
[0489] 在本发明的实施方案中，本发明的式I化合物可用于预防、治疗和/或改善诸如以下的疾病：银屑病、酒渣鼻、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、I型糖尿病和糖尿病并发症、哮喘、特应性皮炎、癌症、自身免疫性甲状腺病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、阿尔茨海默病、白血病、眼部疾病如糖尿病性视网膜病和黄斑变性，以及其它自身免疫性疾病。
[0490] 在本发明的实施方案中，本发明的式I化合物可以用于制备预防、治疗和/或改善免疫系统疾病、例如自身免疫性疾病的药物。
[0491] 在本发明的实施方案中，本发明的式I化合物可以用于制备预防、治疗和/或改善皮肤病的药物，例如银屑病、酒渣鼻、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、I型糖尿病以及糖尿病并发症、哮喘、特应性皮炎、癌症、自身免疫性甲状腺病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、阿尔茨海默病、白血病、眼部疾病如糖尿病性视网膜病和黄斑变性，以及其它自身免疫性疾病。
[0492] 在本发明的实施方案中，本发明的式I化合物可以用于制备预防、治疗和/或改善免疫系统疾病、例如自身免疫性疾病的药物，其中该药物进一步包含另一种有治疗活性的化合物。
[0493] 在本发明的实施方案中，本发明的式I化合物可以用于制备预防、治疗和/或改善皮肤病的药物，例如银屑病、酒渣鼻、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、I型糖尿病以及糖尿病并发症、哮喘、特应性皮炎、癌症、自身免疫性甲状腺病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、阿尔茨海默病、白血病、眼部疾病如糖尿病性视网膜病和黄斑变性，以及其它自身免疫性疾病，其中该药物进一步包含另一种有治疗活性的化合物。
[0494] 在本发明的实施方案中，本发明的式I化合物可以用作能够调控蛋白酪氨酸激酶的JAK家族的蛋白酪氨酸激酶活性的抗炎剂。
[0495] 在本发明的实施方案中，本发明的式I化合物可以用作能够调控JAK1、JAK2、JAK3或TYK2蛋白酪氨酸激酶的活性的抗炎剂。
[0496] 在本发明的实施方案中，本发明的式I化合物可用于治疗、改善或预防非传染性炎性或自身免疫性疾病或病症，其中非传染性炎性疾病或病症选自急性炎性疾病如急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、变态反应、过敏反应、脓毒症或移植物抗宿主疾病、或者慢性炎性疾病如骨关节炎、痛风、银屑病关节炎、肝硬化、多发性硬化、或者眼部疾病或病症如非传染性(例如过敏性)结膜炎、眼色素层炎、虹膜炎、角膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎、交感性眼炎、睑缘炎、干燥性角结膜炎或免疫性角膜移植排斥，自身免疫性疾病或病症选自自身免疫性胃炎、艾迪生病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎、慢性特发性荨麻疹、慢性免疫性多发性肾病、糖尿病、糖尿病性肾病、重症肌无力、寻常性天疱疮、恶性贫血、原发性胆汁性肝硬化、系统性红斑狼疮和甲状腺眼病。
[0497] 本发明的实施方案提供预防、治疗或改善免疫系统疾病、例如自身免疫性疾病的方法，该方法包含向对其有需求的患者给予有效量的式I化合物。
[0498] 本发明的实施方案提供预防、治疗或改善皮肤病的方法，例如银屑病、酒渣鼻、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、I型糖尿病以及糖尿病并发症、哮喘、特应性皮炎、癌症、自身免疫性甲状腺病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、阿尔茨海默病、白血病、眼部疾病如糖尿病性视网膜病和黄斑变性，以及其它自身免疫性疾病，该方法包含向对其有需求的患者给予有效量的式I化合物。
[0500] 对于在治疗中应用，本发明的化合物通常是药物组合物或药物制剂的形式。因此，本发明涉及包含式I化合物和任选的一种或多种其它治疗活性化合物以及可药用赋形剂或溶媒的药物组合物，所述其它治疗活性化合物例如是分化剂(differentiating agents)如维生素D衍生物和全反式维甲酸；皮质类固醇如地塞米松和波尼松，化学治疗剂，抗癌剂，细胞毒性剂。赋形剂必须是“可接受的”，这意味着与组合物的其它成分相容，并且对其受者无害。
[0501] 如果治疗涉及其它治疗活性化合物的施用，对于所述化合物的有用剂量推荐参考Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，J.G.Hardman和L.E.Limbird(编辑)，McGraw-Hill1995。
[0502] 活性成分方便地占组合物重量的0.1-99.9％。
[0503] 术语“剂量单位”是指单位的、即单个的剂量，其能够被施用于患者，并且其可以被容易地处置和包装，保持作为包含活性物质本身或其与固体或液体药用稀释剂或载体的混合物的在物理上和化学上稳定的单位剂量。
[0504] 剂量单位形式的化合物可以以适当的间隔每天施用一次或多次，但是，这始终取决于患者的情况并且根据医生所开出的处方。还可以理解，在某些治疗方案中，以较长的间隔施用、例如每隔一天、每周或甚至更长间隔的施用可以是有益的。
[0505] 制剂的剂量单位方便地含有0.01mg至1000mg、优选1mg至500mg、例如5mg至100mg的式I化合物。
[0506] 制剂包括例如适于眼部(包括缓释或定时释放)、口服(包括缓释或定时释放)、经直肠、胃肠道外(包括皮下、腹膜内、肌内、关节内和静脉内)、透皮、局部、经鼻或经颊施用的形式的那些。
[0507] 制剂可以方便地以剂量单位形式呈现，可以通过药学领域熟知的任意方法、例如如Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第20版，2000中所公开的方法制备。所有方法都包括将活性成分与载体联合的步骤，载体构成了一种或多种辅助成分。通常，制剂通过将活性成分均匀地和紧密地与液体载体或精细粉碎的固体载体或此二者联合、然后在需要时将产物成形为预期制剂而制得。
[0508] 适于眼部施用的制剂可以是活性成分的无菌水性制剂，其可以是微晶形式，例如水性微晶混悬剂的形式。脂质体制剂或生物可降解的聚合物系统、例如Encyclopedia of Pharmaceutical Tehcnology，第2卷，1989中所公开的那些也可以用于呈递用于眼部施用的活性成分。
[0509] 适于局部或眼部施用的制剂包括液体或半液体制剂如搽剂、洗剂、凝胶剂、涂覆剂(applicants)、水包油或油包水乳剂如霜剂、软膏剂或糊剂；或者溶液剂或混悬剂如滴剂、玻璃体内注射剂或定时释放药物系统。
[0510] 对于局部施用，式I化合物通常可以以组合物重量的0.01至20％、例如0.1％至约10％的量存在，但是也可以以组合物的至多约50％的量存在。
[0511] 适于口服施用的本发明的制剂可以是作为胶囊剂、扁囊剂、片剂或锭剂的离散单位的形式，各自含有预定量的活性成分；粉末或颗粒的形式；在水性液体或非水性液体如乙醇或甘油中的溶液或混悬剂的形式；或者水包油乳剂或油包水乳剂的形式。这类油可以是可食用油，例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油。适于水性混悬剂的分散剂或助悬剂包括合成或天然胶如西黄蓍胶、海藻酸盐、阿拉伯胶、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、明胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆和聚乙烯吡咯烷酮。活性成分还可以以大丸剂、药糖剂或糊剂的形式施用。
[0512] 片剂可以通过将活性成分任选与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备。压制的片剂可以通过将任选与如下成分混合的自由流动形式如粉末或颗粒形式的活性成分在适宜的机器中压制来制备：粘合剂，例如乳糖、葡萄糖、淀粉、明胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等；润滑剂，例如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等；崩解剂，例如淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、交聚维酮等；或分散剂，例如聚山梨酯80。模制的片剂可以通过将粉末状活性成分与适宜载体的用惰性液体稀释剂润湿的混合物在适宜机器中模制来制备。
[0514] 适于胃肠道外施用的制剂方便地包括活性成分的无菌油性或水性制剂，其优选与接受者的血液等渗，例如等渗盐水、等渗葡萄糖溶液或缓冲溶液。该制剂可以方便地通过例如经截留细菌的过滤器过滤、向制剂中添加灭菌剂、将制剂进行照射或者将制剂进行加热来进行灭菌。例如Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第9卷，1994中所公开的脂质体制剂对于胃肠道外施用也是适宜的。
[0516] 透皮制剂可以是硬膏剂或贴剂的形式。
[0517] 适于经鼻或经颊施用的制剂包括粉末、自抛射和喷雾制剂，例如气雾剂和喷雾剂。这类制剂在例如如下文献中被更详细地公开：ModernPharmaceutics，第2版，G.S.Banker和C.T.Rhodes(编辑)，第427-432页，Marcel Dekker，纽约；Modern Pharmaceutics，第
3版，G.S.Banker和C.T.Rhodes(编辑)，第618-619页和第718-721页，Marcel Dekker，纽 约，和 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology 第 10 卷，J Swarbrick 和J.C.Boylan(编辑)，第191-221页，Marcel Dekker，纽约。
3版，G.S.Banker和C.T.Rhodes(编辑)，第618-619页和第718-721页，Marcel Dekker，纽 约，和 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology 第 10 卷，J Swarbrick 和J.C.Boylan(编辑)，第191-221页，Marcel Dekker，纽约。
[0519] 当活性成分以可药用的无毒酸或碱的盐的形式施用时，优选的盐是例如易溶于水或微溶于水的，以便获得特定的和适当的吸收速率。实施例
[0520] 制备方法
[0521] 本发明的化合物可以以合成领域的技术人员熟知的多种方法制得。式I化合物可以例如采用下文概述的反应和技术以及合成有机化学领域已知的方法或其变体来制备，如本领域技术人员所理解的那样。优选的方法包括但不限于下文所述的那些。反应在对所采用试剂和物质而言适当的并且对于所进行的转化而言适宜的溶剂中进行。而且，在下文所述的合成方法中，可以理解，所有所建议的反应条件(包括溶剂、反应气氛、反应温度、试验持续时间以及后处理操作的选择)被选择为对该反应而言标准的条件，这应当容易地被有机合成领域的技术人员所公认。不是所有落入给定类别的化合物都可以与一些所述方法中所要求的一些反应条件相容。这类与反应条件相容的对取代基的限制对于本领域技术人员而言将是显而易见的，可以使用备选的方法。
[0522] 原料是已知的或可自商业途径获得的化合物，或者可以通过本领域技术人员熟知的常规合成方法制得。
[0523] 通用操作、制备和实施例
[0524] 1H核磁共振(NMR)波谱于300MHz或600MHz记录。化学位移值(δ，单位为ppm)在指定溶剂中相对于内标四甲基硅烷(δ＝0.00)或氯仿(δ＝7.25)标准引述。DMSO-d6在含有NMR数据的列表中被简单地称为DMSO。除非引述了范围，给出了多重峰(不管是确定的(二重峰(d)、双二重峰(dd)、三重峰(t)、四重峰(q))或未确定的(m))在近似中间点的值。(br)指宽峰。所用有机溶剂通常是无水的。色谱法在Merck硅胶60(0.040-0-063mm)上进行。除非另有说明，所指的溶剂比例是v∶v。
[0525] 通篇已经使用了如下缩略语：
[0526] BOC 叔丁氧羰基
[0527] DCM 二氯甲烷
[0528] DMF N，N’-二甲基甲酰胺
[0529] DMSO 二甲基亚砜
[0530] Et 乙基
[0531] EtOAc 乙酸乙酯
[0532] EtOH 乙醇
[0533] L 升
[0534] LG 离去基团
[0535] m 毫
[0536] Me 甲基
[0537] NMR 核磁共振
[0538] Ms 甲磺酰基
[0539] PG 保护基
[0540] Ph 苯基
[0541] PybroP 溴代三(吡咯烷子基)磷 六氟磷酸盐
[0542] THF 氢呋喃
[0543] v 体积
[0544] 制备型HPLC/MS
[0545] 在具有两个Shimadzu PP150制备泵和Thermo MSQ Plus质谱仪的Dionex APS-系统上进行制备型HPLC/MS。柱：Waters XTerra C-18，150mm x 19mm，5μm；溶剂系统：A＝水(0.1％甲酸)和B＝乙腈(0.1％甲酸)；流速＝18mL/min；方法(10min)：在6分钟内由10％B至100％B、在100％B停留另外2分钟的线性梯度方法。基于相关离子的离子痕迹和PDA信号(240-400nm)收集流分。
[0546] 分析型HPLC/MS
[0547] 在由Waters Acquity UPLC、Waters Micromass LCT Premier XE质谱仪、Waters Acquity PDA组成的系统上进行分析型HPLC/MS。柱：Acquity UPLC HSS T3 1.8μm；2.1x50mm；溶剂系统：A＝10mM醋酸铵+0.1％HCOOH和B＝CH3CN+0.1％HCOOH；流速＝
0.7mL/min；方法(4.8min)：在2.6分钟内由1％B至95％B、在95％B停留1.2分钟的线性梯度方法。
0.7mL/min；方法(4.8min)：在2.6分钟内由1％B至95％B、在95％B停留1.2分钟的线性梯度方法。
[0548] 通用制备方法
[0549] 本发明的化合物能够例如通过流程1a和1b中所概括的通用方法制得，其中R1、R2、R3、R4、R5、m和n如本文所定义。
[0550] PG代表适宜的保护基(“Protective Groups in Organic Synthesis”，第3版，Greene T.W.and Wuts P.G.M.，John Wiley & Sons Inc.)，例如但不限于BOC、SEM和Ts。
[0551] LG代表适宜的离去基团，例如但不限于氟、氯、溴、碘、甲氧基、N-咪唑基-、-OMs或-OTs。
[0552]
[0553] 通式II化合物能够与磺酰胺或者取代的磺酰胺反应从而得到通式I、IIIa和IV的化合物。该用磺酰胺和磺酰胺衍生物的取代是文献中已知的(Synthesis，1983，192-194；Organic preparations and procedures international，1984，16，49-77)。
[0554] 通式IIIa和IV的化合物能够任选地用合适的保护基、例如BOC基团保护起来从而分别得到通式IIIb和V的化合物。
[0555] 使用通用路线A，能够分别将通式IIIa和IIIb的化合物衍生化为通式IV和V的化合物。通式IIIa化合物能够进一步与合适的醛反应从而得到通式结构VII的化合物。
[0556] 使用通用路线A，能够分别将通式IV和V的化合物衍生化为通式I和VI的化合物。
[0557] 通用路线A是例如通式I、IIIa、IIIb、IV和V的磺酰胺衍生物在磺酰胺部分的NH或NH2的氮处通过将所述磺酰胺与R4或R5的引入如卤化物、甲磺酸酯或者甲苯磺酸酯的合适离去基团的适宜衍生物进行反应而衍生化的路线。反应在合适的溶剂(例如二 烷)中在合适的温度(例如从0℃至180℃)进行。
[0558] 使用有机合成领域的化学家已知的标准方法(例如“Protective Groups in Organic Synthesis”，第3版.，Greene T.W.and Wuts P.G.M.，John Wiley & Sons Inc.)，能够将通式V和VI的化合物脱保护而成为通式I的化合物。
[0559] 使用有机合成领域的化学家已知的标准方法，能够将通式VII的化合物还原为通式IV的化合物。
[0560]
[0561] 在流程1b中，通式II化合物能够进一步与取代的氨磺酰基衍生物、即R4R5NSO2LG进行反应从而得到通式I和IV的化合物，其中LG例如可以是Cl。这些在例如取代的氨磺酰氯和胺之间的反应是文献中已知的(Organic preparations and procedures international，1984，16，49-77；J.Med.Chem.1999，42，1178-1192；Bio.Org.Med.Chem.Lett.2008，18，1312-1317)。
[0562] 在流程1b中，通式II化合物能够进一步与取代的氨磺酰基咪唑衍生物、即R4R5NSO2LG进行反应从而得到通式I和IV的化合物，其中LG是咪唑-N-基。这些在取代的氨磺酰基咪唑衍生物和胺之间的反应是文献中已知的(Organic preparations and procedures international，1984，16，49-77；J.Org.Chem.2003，68，115-119)。
[0563] 或者，在流程1b中，通式结构II的化合物能够与R7HNSO2LG进行反应从而得到通式VIII的化合物，其中R7是烷氧基-羰基、例如BOC或甲氧基-羰基并且其中LG例如可以是Cl。
[0564] 通式结构VIII的化合物能够使用通用路线A进一步衍生化或者使用作为有机合成领域的化学家已知的标准Mitsunobu法的路线B使其转化为通式结构IX的化合物(O.Mitsunobu等人，Bull.Chem.Soc.Japan40，935(1967)；David L.Hughes，Progress in the Mitsunobu reaction.A review，Organic Preparations and Procedures International，Vol.28，Iss.2，1996)。
[0565] 使用有机合成领域的化学家已知的标准方法，能够使通式结构IX的化合物还原从而得到通式XII化合物(US2007/191293A1，2007)。
[0566] 通式II化合物能够通过流程2中所概括的通用方法制得。
[0567]
[0568] 为了形成II的X和XI之间的反应能够在存在或不存在酸(例如HCl)或碱(例如Et3N或K2CO3)的情况下、在合适的溶剂(例如DMF、EtOH或水)中、在合适的温度(例如从室温到200℃)通过常规的加热或微波造成的加热进行。
[0569] 或者，为了形成II的X和XI之间的反应能够在存在具有合适的配位体和合适的碱的过渡金属基催化剂的情况下、在合适的溶剂中、在合适的温度(例如从室温到200℃)通过常规的加热或微波造成的加热进行。典型的过渡金属包括Pd和Cu，合适的配位体包括P-基配位体(如2，2′-二(二苯基膦基)1，1′-联萘和4，5-二-二苯基膦基-9，9-二甲基-9H-呫吨)和N-基配位体(如N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺)，合适的碱包括Cs2CO3、叔丁醇钠和K3PO4，和合适的溶剂包括二 烷和甲苯。
[0570] 一般而言，PG所代表的任意的保护基(例如但不限于BOC和苄基)能够被引入并且通过有机合成领域的化学家已知的标准方法(例如“Protective Groups in Organic Synthesis”，第3版.，Greene T.W.and Wuts P.G.M.，John Wiley & Sons Inc.)除去。
[0571] 通式X和XI的化合物可自商业途径获得或者根据有机合成领域的化学家已知的标准方法通过合成转化由可自商业途径获得的分子制得。
[0572] 通式XI化合物能够例如通过单酮基哌嗪的还原制得，后者可由商业途径获得或者通过有机合成领域的化学家已知的方法制得。
[0573] 通式XI化合物能够例如通过单酮基哌嗪的衍生制得，后者可由商业途径获得或者通过有机合成领域的化学家已知的方法制得，例如通过适当取代的单酮基哌嗪的环丙烷化。
[0574] 中间体
[0575] 中间体1：
[0576] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸酰胺[0577]
[0578] 向在无水二 烷(20mL)中的4-(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1g，4.4mmol)(中间体21)加入磺酰胺(419mg，4.4mmol)。反应混合物加热至回流6小时。在溶剂真空蒸发后，粗混合物通过快速硅胶色谱法使用庚烷-＞EtOAc：MeOH(9∶1)作为洗脱剂进行纯化。
[0579] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.13(s，1H)，7.18(dd，J＝3.3，1.9Hz，1H)，7.10(s，2H)，6.59(d，J ＝ 2.9Hz，1H)，4.12-4.02(m，2H)，3.88(s，2H)，3.65-3.57(m，2H)，
1.07(s，2H)，0.82(d，J＝1.6Hz，2H)。
1.07(s，2H)，0.82(d，J＝1.6Hz，2H)。
[0580] 13C NMR(151MHz，DMSO)δ156.47，151.83，150.36，121.30，101.92，100.78，49.04，47.14，42.12，38.51，13.13。
[0581] 中间体2：
[0582] 4-(4-氨磺酰基-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯
[0583]
[0584] 将7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸酰胺(中间体1)(1.5g，4.86mmol)溶解于无水DMF(20ml)中，加入Cs2CO3(1.59g，4.86mmol)并且冷却至0℃。加入BOC2O(1.06g，4.86mmol)的无水DMF(10mL)溶液和使反应混合物升温至室温并且在室温搅拌16小时。粗混合物用水(150mL)进行处理并且用EtOAc(3x100mL)进行萃取。合并的有机相用H2O(2X50mL)、盐水(2x50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。产物通过快速硅胶色谱法使用EtOAc的庚烷溶液作为洗脱剂进行纯化。
[0585] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.47(s，1H)，7.37(d，J ＝ 4.2Hz，1H)，6.42(d，J ＝4.2Hz，1H)，5.30(s，2H)，4.19-4.05(m，2H)，3.94(s，2H)，3.82-3.67(m，2H)，1.64(s，9H)，
1.31-1.17(m，2H)，0.87(q，J＝5.6Hz，2H)。
1.31-1.17(m，2H)，0.87(q，J＝5.6Hz，2H)。
[0586] 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ157.27，153.15，153.08，147.33，122.38，104.97，103.92，84.75，50.59，47.87，43.41，39.16，28.01，13.76。
[0587] 中间体3：
[0588] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸甲基酰胺
[0589]
[0590] 将4-(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2g，8.7mmol)(中间体21)的无水吡啶(100mL)溶液冷却至0℃并且向其中滴加可自商业途径获得的甲基氨磺酰氯(419mg，8.7mmol)的无水Et2O(5mL)溶液。在完全加入之后，使反应混合物加热至室温并且然后在室温搅拌1小时。加入另外的等量的甲基氨磺酰氯(419mg，8.7mmol)的无水Et2O(5mL)溶液，并且在室温在另外1小时之后加入第三份等量的甲基氨磺酰氯(419mg，8.7mmol)的无水Et2O(5mL)溶液。粗混合物用水(150mL)进行处理并且用EtOAc(3x100mL)进行萃取。合并的有机相用H2O(2X50mL)、盐水(2x50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。在EtOH:CH2Cl2中重结晶从而得到白色晶体的标题化合物。
1
1
[0591] H NMR(300MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.14(s，1H)，7.19(d，J ＝ 2.9Hz，2H)，6.60(d，J ＝ 3.5Hz，1H)，4.13-3.98(m，2H)，3.85(s，2H)，3.63-3.47(m，2H)，2.41(d，J ＝
2.5Hz，3H)，1.12-0.96(m，2H)，0.84(dd，J＝7.0，5.1Hz，2H)。
2.5Hz，3H)，1.12-0.96(m，2H)，0.84(dd，J＝7.0，5.1Hz，2H)。
[0592] 中间体4：
[0593] 4-(4-甲基氨磺酰基-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯
[0594]
[0595] 使用中间体3代替中间体1，以与中间体2类似的方法进行制备。
[0596] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ8.31(s，1H)，7.53(d，J＝4.2Hz，1H)，7.24(q，J＝4.9Hz，1H)，6.87(d，J＝ 4.2Hz，1H)，4.08-3.97(m，2H)，3.83(s，2H)，3.63-3.47(m，2H)，2.40(d，J＝4.9Hz，3H)，1.60(s，9H)，1.01(t，J＝5.9Hz，2H)，0.84(dd，J＝4.4，2.2Hz，2H)。
[0597] 中间体5：
[0598] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸苯乙基-酰胺
[0599]
[0600] 用2-(氨磺酰基氨基)-乙基苯代替磺酰胺，以与中间体1类似的方法进行制备。
[0601] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.14(s，1H)，7.46(s，1H)，7.37-7.23(m，2H)，7.21(d，J ＝ 7.2Hz，4H)，6.58(d，J ＝ 3.3Hz，1H)，4.03(dd，J ＝ 6.2，2.8Hz，2H)，
3.82(s，2H)，3.59-3.42(m，2H)，3.00(dd，J ＝ 12.0，7.2Hz，2H)，2.74(t，J ＝ 7.4Hz，2H)，
0.98(t，J＝5.9Hz，2H)，0.87-0.74(m，2H)。
3.82(s，2H)，3.59-3.42(m，2H)，3.00(dd，J ＝ 12.0，7.2Hz，2H)，2.74(t，J ＝ 7.4Hz，2H)，
0.98(t，J＝5.9Hz，2H)，0.87-0.74(m，2H)。
[0602] 中间体6：
[0603] 4-(4-苯乙基氨磺酰基-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯
[0604]
[0605] 使用中间体5代替中间体3，以与中间体4类似的方法进行制备。
[0606] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.31(s，1H)，7.52(d，J＝4.2Hz，1H)，7.48(t，J＝5.6Hz，1H)，7.36-7.25(m，2H)，7.25-7.13(m，3H)，6.85(d，J ＝ 4.2Hz，1H)，4.18-3.90(m，2H)，
3.80(s，2H)，3.62-3.40(m，2H)，3.13-2.90(m，2H)，2.73(t，J ＝ 7.4Hz，2H)，1.60(s，9H)，
0.98(t，J＝5.9Hz，2H)，0.81(q，J＝5.3Hz，2H)。
3.80(s，2H)，3.62-3.40(m，2H)，3.13-2.90(m，2H)，2.73(t，J ＝ 7.4Hz，2H)，1.60(s，9H)，
0.98(t，J＝5.9Hz，2H)，0.81(q，J＝5.3Hz，2H)。
[0607] 中间体7：
[0608] 1-(2H-咪唑-1-磺酰基)-哌啶-3-甲腈
[0609]
[0610] 向可由商业途径获得的3-(2H-咪唑-1-磺酰基)-1-甲基-3H-咪唑-1- 三氟甲磺酸盐(0.28mmol)的无水CH3CN(1.5mL)溶液加入哌啶-3-甲腈。反应混合物在室温搅拌2小时。通过对反应混合物进行标准的制备型HPLC纯化从而获得纯的化合物。1
[0611] H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.26(s，1H)，7.19(s，1H)，3.56(dd，J ＝12.1，3.5Hz，1H)，3.32(ddd，J ＝ 19.8，9.4，5.9Hz，2H)，3.12(dd，J ＝ 11.4，8.4Hz，1H)，
2.88(td，J＝7.6，3.7Hz，1H)，2.05-1.87(m，2H)，1.75(ddt，J＝12.2，8.8，5.7Hz，2H)。
2.88(td，J＝7.6，3.7Hz，1H)，2.05-1.87(m，2H)，1.75(ddt，J＝12.2，8.8，5.7Hz，2H)。
[0612] 使用该方法获得以下化合物：
[0613] 中间体8：
[0614] 1-(咪唑-1-磺酰基)-哌啶-4-甲腈
[0615]
[0616] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.24(t，J ＝ 1.3Hz，1H)，7.18(s，1H)，3.58-3.17(m，4H)，2.80(tt，J＝6.6，4.6Hz，1H)，2.20-1.79(m，4H)。
[0617] 中间体9：
[0618] 咪唑-1-磺酸氰基甲基-环丙基-酰胺
[0619]
[0620] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，7.41(s，1H)，7.27(s，1H)，4.31(s，2H)，2.40(ddd，J＝10.2，6.6，4.0Hz，1H)，1.00(dt，J＝4.2，2.9Hz，4H)。
[0621] 中间体10：
[0622] 咪唑-1-磺酸(2-氰基-乙基)-环丙基-酰胺
[0623]
[0624] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.31(t，J ＝ 1.3Hz，1H)，7.19(s，1H)，3.58(t，J ＝ 6.7Hz，2H)，2.74(t，J ＝6.7Hz，2H)，2.31(ddd，J ＝ 12.3，6.8，3.8Hz，1H)，
1.08-0.76(m，4H)。
1.08-0.76(m，4H)。
[0625] 中间体11：
[0626] 咪唑-1-磺酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺
[0627]
[0628] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.20(s，1H)，7.65(t，J＝1.4Hz，1H)，7.15(d，J＝0.9Hz，1H)，6.85(dd，J＝9.0，5.0Hz，2H)，6.74(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，3.73(d，J＝6.6Hz，6H)，
3.43-3.34(m，2H)，2.85(s，3H)，2.76-2.64(m，2H)。
3.43-3.34(m，2H)，2.85(s，3H)，2.76-2.64(m，2H)。
[0629] 中间体12：
[0630] 咪唑-1-磺酸苄基-(2-氰基-乙基)-酰胺
[0631]
[0632] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.42-7.34(m，3H)，7.28(d，J＝1.6Hz，1H)，7.24-7.15(m，3H)，4.50(s，2H)，3.49(t，J＝7.1Hz，2H)，2.42(t，J＝7.1Hz，2H)。
[0633] 中间体13：
[0634] 1-(咪唑-1-磺酰基)-哌啶
[0635]
[0636] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.26(s，1H)，7.18(s，1H)，3.23-3.11(m，4H)，1.67(dt，J＝11.2，5.7Hz，4H)，1.58-1.44(m，2H)。
[0637] 中间体14：
[0638] 咪唑-1-磺酸甲基-苯乙基-酰胺
[0639]1
[0640] H NMR(300MHz，DMSO)δ8.19(s，1H)，7.64(t，J＝1.4Hz，1H)，7.38-7.17(m，5H)，7.14(d，J＝1.0Hz，1H)，3.40(dd，J＝8.3，6.8Hz，2H)，2.85(s，3H)，2.82-2.71(m，2H)。
[0641] 中间体15：
[0642] 4-[4-(咪唑-1-磺酰基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
[0643]
[0644] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.76(s，1H)，8.30(t，J ＝ 0.9Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.74(t，J＝1.4Hz，1H)，7.21(d，J＝3.6Hz，1H)，7.15(dd，J＝1.5，0.8Hz，1H)，6.53(d，J＝3.7Hz，1H)，3.85(dd，J＝13.4，5.9Hz，4H)，3.36(s，2H)，1.19(q，J＝5.4Hz，2H)，0.98(q，J＝5.5Hz，2H)。
[0645] 中间体16：
[0646] 4-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基氨磺酰基]-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基}-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯
[0647] 知
[0648] 中间体17：
[0649] 4-(4-{二-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-氨磺酰基}-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯
[0650]
[0651] 将4-(4-氨磺酰基-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯(中间体2)(1g，2.45mmol)溶解于无水DMF(20ml)中，加入K2CO3(1.59g，4.86mmol)并且加热至50℃。加入2-(2-溴-乙氧基)-四氢-吡喃(260mg，1.22mmol)的无水DMF(5mL)溶液并且反应混合物在50℃搅拌1小时。加入另外的0.5当量(260mg，
1.22mmol)的2-(2-溴-乙氧基)-四氢-吡喃，并且在50℃在另外1小时后加入另外的一当量。在50℃在搅拌总共3小时后加入另外的2-(2-溴-乙氧基)-四氢-吡喃(2当量，
1.04g，4.9mmol)并且反应混合物在50℃搅拌65小时。粗混合物用水(100mL)进行处理并且用EtOAc(3x100mL)进行萃取。合并的有机相用H2O(2X50mL)、盐水(2x50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。产物通过快速硅胶色谱法使用EtOAc的庚烷溶液作为洗脱剂进行纯化。
1.22mmol)的2-(2-溴-乙氧基)-四氢-吡喃，并且在50℃在另外1小时后加入另外的一当量。在50℃在搅拌总共3小时后加入另外的2-(2-溴-乙氧基)-四氢-吡喃(2当量，
1.04g，4.9mmol)并且反应混合物在50℃搅拌65小时。粗混合物用水(100mL)进行处理并且用EtOAc(3x100mL)进行萃取。合并的有机相用H2O(2X50mL)、盐水(2x50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。产物通过快速硅胶色谱法使用EtOAc的庚烷溶液作为洗脱剂进行纯化。
[0652] 中间体16：
[0653]
[0654] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.49(s，1H)，7.64(s，1H)，7.45-7.35(m，1H)，6.48-6.39(m，1H)，4.52(s，2H)，4.19-4.09(m，2H)，3.89(s，2H)，3.84(m，2H)，3.57(m，4H)，
1.66(s，9H)，1.48(d，J＝2.9Hz，3H)，1.26(m，4H)，0.90(m，4H)。
1.66(s，9H)，1.48(d，J＝2.9Hz，3H)，1.26(m，4H)，0.90(m，4H)。
[0655] 中间体17：
[0656]1
[0657] H NMR(300MHz，DMSO)δ8.32(s，1H)，7.53(d，J＝4.2Hz，1H)，6.85(d，J＝4.2Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.03(d，J ＝ 4.9Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.75(dt，J ＝ 8.6，4.4Hz，4H)，
3.62-3.29(m，12H)，1.79-1.63(m，2H)，1.60(s，9H)，1.49(m，8H)，1.06(t，J ＝ 5.7Hz，2H)，
0.86(t，J＝6.0Hz，2H)。
3.62-3.29(m，12H)，1.79-1.63(m，2H)，1.60(s，9H)，1.49(m，8H)，1.06(t，J ＝ 5.7Hz，2H)，
0.86(t，J＝6.0Hz，2H)。
[0658] 中间体18：
[0659] 4-[4-(3-氰基-丙基氨磺酰基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯
[0660] 知
[0661] 中间体19：
[0662] 4-{4-[二-(3-氰基-丙基)-氨磺酰基]-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基}-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯
[0663]
[0664] 4-(4-氨磺酰基-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯(中间体2)(112mg，0.27mmol)溶解于无水DMF(2ml)中，加入K2CO3(38mg，0.27mmol)并且冷却至0℃。加入4-溴-丁腈(40mg，0.27mmol)的无水DMF(0.5mL)溶液并且反应混合物在室温搅拌16小时。粗混合物用水(10mL)进行处理并且用EtOAc(3x10mL)进行萃取。合并的有机相用H2O(2X10mL)、盐水(2x10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。产物通过快速硅胶色谱法使用EtOAc的庚烷溶液作为洗脱剂进行纯化。
[0665] 中间体18：
[0666] 4-[4-(3-氰基-丙基氨磺酰基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯
1
1
[0667] H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.49(s，1H)，7.40(dd，J ＝ 4.2，2.0Hz，1H)，6.43(d，J ＝ 4.2Hz，1H)，4.97(t，J ＝ 6.3Hz，1H)，4.17-4.08(m，2H)，3.94(d，J ＝ 5.2Hz，2H)，3.71-3.63(m，2H)，3.33-3.23(m，2H)，2.53-2.37(m，2H)，2.02-1.86(m，2H)，1.66(s，9H)，
1.14-1.02(m，2H)，0.92(td，J＝6.9，3.9Hz，2H)。
1.14-1.02(m，2H)，0.92(td，J＝6.9，3.9Hz，2H)。
[0668] 中间体19：
[0669] 4-{4-[二-(3-氰基-丙基)-氨磺酰基]-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基}-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯1
[0670] H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.40(dd，J＝4.2，1.9Hz，1H)，6.43(d，J＝4.2Hz，1H)，4.20-4.08(m，2H)，3.94(s，2H)，3.65-3.57(m，2H)，3.34-3.22(m，4H)，2.43(t，J＝6.9Hz，4H)，2.02-1.90(m，4H)，1.66(s，9H)，1.06(t，J＝6.3Hz，2H)，0.93(t，J＝6.4Hz，
2H)。
2H)。
[0671] 中间体20：
[0672] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁基酯
[0673]
[0674] 向溶解于DMF(5ml)中的可由商业途径获得的4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.0g，6.5mmol)加入Et3N(1.3ml，9.8mmol)，然后加入可由商业途径获得的4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁基酯(1.5g，7.2mmol)。反应混合物在110℃加热16小时。在溶剂真空蒸发后，粗混合物用水(25mL)进行处理并且用EtOAc(4x30mL)进行萃取。合并的有机相用盐水(2x20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩从而得到1.5g粗品。产物通过快速硅胶色谱法使用EtOAc的庚烷溶液作为洗脱剂进行纯化。
[0675] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.70(s，1H)，8.15(s，1H)，7.18(m，1H)，6.59(m，1H)，3.90(m，2H)，3.73(m，2H)，3.62-3.53(m，2H)，1.68-1.11(m，9H)，1.01-0.57(m，5H)。
[0676] 中间体21：
[0677] 4-(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
[0678]
[0679] 向溶解于乙醚(20ml)中的7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁基酯(中间体20)(0.5g，mmol)加入HCl的二 烷(ml，M)溶液并且反应混合物在室温搅拌5小时。沉淀物通过过滤进行分离，并且用乙醚(2x5ml)洗涤。将沉淀物悬浮于THF(50ml)中并且在具有K2CO3(5克)的情况下剧烈搅拌3小时。在过滤和溶剂真空蒸发之后，获得米色化合物的产物。
[0680] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.64(s，1H)，8.09(s，1H)，7.21-7.08(m，1H)，6.53(m，1H)，3.92-3.79(m，2H)，3.71(s，2H)，2.94-2.81(m，2H)，1.29(br s，1H)，0.59-0.37(m，4H)。
[0681] 中间体21的备选合成：
[0682] 4-(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
[0683]
[0684] 向4-(4-苄基-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(中间体22)(50g，78.36mmol)的MeOH溶液加入10％Pd/C(20g)和HCOONH4(98g，783.69mmol)并且反应混合物加热至回流30分钟。反应混合物通过硅藻土床进行过滤并且用MeOH进行洗涤和进行减压浓缩。粗化合物用50％NaOH溶液(200ml)处理并且搅拌15分钟，通过过滤得到固体。并且固体用50ml水洗涤并且进行真空干燥。将粗化合物(33g)的丙酮(10倍)溶液加热至回流30分钟。将反应混合物冷却并进行过滤，固体用丙酮洗涤从而得到固体的标题化合物(29.78g，83％)。
[0685] 中间体22：
[0686] 4-(4-苄基-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
[0687]
[0688] 向搅拌的4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(29.2g，190.98mmol)水溶液加入中间体23(50g，210mmol)和K2CO3(79g，572.9mmol)并且将所得到的反应混合物加热至100℃16小时。将反应混合物冷却至室温并且进行过滤。所得到固体用乙醚洗涤从而得到标题化合物(50g，80％)。
[0689] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝11.70(br，1H)，8.10(s，1H)，7.32(m，5H)，7.14(d，1H)，6.58(d，1H)，3.95(br，4H)，3.80(br，2H)，2.82(m，2H)，0.64(m，4H)
[0690] 中间体23：
[0691] 4-苄基-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷
[0692]
[0693] 向搅拌的中间体24(96g)的THF(500mL)溶液加入4N HCl的二 烷(200mL)溶液并且所得到的反应混合物在室温搅拌16小时。反应混合物进行减压浓缩。粗品用正戊烷洗涤从而得到固体的标题化合物(75g，100％)。
[0694] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝7.4(br，5H)，4.00-4.40(br，2H)，3.00-3.80(br，6H)，0.81(br，4H)
[0695] 中间体24：
[0696] 4-苄基-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁基酯
[0697]
[0698] 向 被 冷 却 至 -78 ℃ 的EtMgBr(344mL)的 THF溶 液 加 入 Ti(OiPr)4(39g，137.93mmol)，然后加入可由商业途径获得的4-苄基-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(40g，137.93mm0l)并且所得到的反应混合物加热至回流1小时。在将反应混合物冷却至
5℃之后，加入另一份EtMgBr(344ml)和Ti(OiPr)4(39g，137.93mmol)。混合物在室温搅拌
16小时。用NH4Cl溶液使反应混合物淬灭并且搅拌15分钟和通过硅藻土床进行过滤并且用EtOAc洗涤。水层再次用EtOAc(3x)萃取。合并的EtOAc层用水洗涤和用Na2SO4干燥和减压浓缩。通过柱色谱法进行纯化从而得到固体的标题化合物(24g，58％)。
5℃之后，加入另一份EtMgBr(344ml)和Ti(OiPr)4(39g，137.93mmol)。混合物在室温搅拌
16小时。用NH4Cl溶液使反应混合物淬灭并且搅拌15分钟和通过硅藻土床进行过滤并且用EtOAc洗涤。水层再次用EtOAc(3x)萃取。合并的EtOAc层用水洗涤和用Na2SO4干燥和减压浓缩。通过柱色谱法进行纯化从而得到固体的标题化合物(24g，58％)。
[0699] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ ＝ 7.20(m，5H)，3.80(s，2H)，3.40(m，2H)，3.22(m，2H)，2.63(m，2H)，1.38(s，9H)，0.58(br，4H)
[0700] 中间体25：
[0701] N-甲基-N-(吡咯烷-3-基甲基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[0702]
[0703] 将4-(4-甲基氨磺酰基-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯(中间体4)(0.71mmol)溶解于无水DMF(0.5mL)中并且加入
Cs2CO3(1.42mmol)和3-(溴甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.85mmol)。在45℃搅拌16小时，然后加入H2O(2mL)。用EtOAc(3x2mL)萃取并且合并的有机相进行真空浓缩。残留的油在150℃用1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇：2，2，2-三氟乙醇(3∶1，4mL)的混合物处理2小时。在真空条件下粗反应混合物在硅藻土上进行浓缩并且使用甲醇的DCM溶液作为洗脱剂通过标准柱色谱法进行纯化。所得到的化合物在甲醇：EtOAc中进行重结晶从而得到固体的标题化合物。
Cs2CO3(1.42mmol)和3-(溴甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.85mmol)。在45℃搅拌16小时，然后加入H2O(2mL)。用EtOAc(3x2mL)萃取并且合并的有机相进行真空浓缩。残留的油在150℃用1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇：2，2，2-三氟乙醇(3∶1，4mL)的混合物处理2小时。在真空条件下粗反应混合物在硅藻土上进行浓缩并且使用甲醇的DCM溶液作为洗脱剂通过标准柱色谱法进行纯化。所得到的化合物在甲醇：EtOAc中进行重结晶从而得到固体的标题化合物。
[0704] LC-MS：1.59min，ES(+)，m/z：406.202
[0705] 使用该方法得到以下化合物：
[0706] 中间体26：
[0707] 甲酸盐形式的N-甲基-N-(4-哌啶基甲基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[0708]1
[0709] H NMR(600MHz，DMSO)δ11.77(s，1H)，8.41(s，1H)，8.14(s，1H)，7.20(d，J ＝3.5Hz，1H)，6.60(d，J ＝ 3.5Hz，1H)，4.05(t，J ＝ 5.2Hz，2H)，3.84(s，4H)，3.52(t，J ＝
5.1Hz，2H)，3.15(dt，J ＝ 12.4，3.4Hz，2H)，2.96(d，J ＝ 7.3Hz，2H)，2.76-2.60(m，5H)，
1.80(dqd，J＝11.0，7.3，3.8Hz，1H)，1.71(dd，J＝13.9，3.8Hz，2H)，1.20(qd，J＝12.8，
3.9Hz，2H)，1.03-0.77(m，4H)。
5.1Hz，2H)，3.15(dt，J ＝ 12.4，3.4Hz，2H)，2.96(d，J ＝ 7.3Hz，2H)，2.76-2.60(m，5H)，
1.80(dqd，J＝11.0，7.3，3.8Hz，1H)，1.71(dd，J＝13.9，3.8Hz，2H)，1.20(qd，J＝12.8，
3.9Hz，2H)，1.03-0.77(m，4H)。
[0710] LC-MS：1.61min，ES(+)，m/z：420.211
[0711] 中间体27：
[0712] 甲酸盐形式的N-甲基-N-(3-哌啶基甲基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[0713]
[0714] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ1l.78(s，1H)，8.40(s，1H)，8.14(s，1H)，7.20(d，J ＝3.7Hz，1H)，6.60(d，J ＝ 3.7Hz，1H)，4.05(t，J ＝ 5.3Hz，2H)，3.83(d，J ＝ 1.7Hz，2H)，
3.53(t，J ＝ 5.1Hz，2H)，3.16-3.04(m，2H)，2.98(qd，J ＝ 13.8，7.4Hz，2H)，2.69(s，3H)，
2.63(d，J＝2.9Hz，1H)，2.42(t，J＝11.6Hz，1H)，1.94(d，J＝7.7Hz，1H)，1.77-1.66(m，
2H)，1.60-1.49(m，1H)，1.12(td，J＝12.0，8.5Hz，1H)，1.04-0.79(m，4H)。
3.53(t，J ＝ 5.1Hz，2H)，3.16-3.04(m，2H)，2.98(qd，J ＝ 13.8，7.4Hz，2H)，2.69(s，3H)，
2.63(d，J＝2.9Hz，1H)，2.42(t，J＝11.6Hz，1H)，1.94(d，J＝7.7Hz，1H)，1.77-1.66(m，
2H)，1.60-1.49(m，1H)，1.12(td，J＝12.0，8.5Hz，1H)，1.04-0.79(m，4H)。
[0715] LC-MS：1.60min，ES(+)，m/z：420.218
[0716] 中间体28：
[0717] 甲酸盐形式的N-[[(2S)-4，4-二氟吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[0718]
[0719] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ11.73(s，1H)，8.18(s，1H)，8.14(s，1H)，7.19(dd，J ＝3.6，2.3Hz，1H)，6.60(dd，J＝ 3.6，1.9Hz，1H)，4.09-4.00(m，2H)，3.84(s，2H)，3.54(td，J＝4.9，2.3Hz，2H)，3.45(p，J＝7.2Hz，2H)，3.21-3.01(m，4H)，2.75(s，3H)，2.38-2.26(m，
1H)，l.92(m，2H)，1.04-0.94(m，2H)，0.91-0.83(m，2H)。
1H)，l.92(m，2H)，1.04-0.94(m，2H)，0.91-0.83(m，2H)。
[0720] LC-MS：1.63min，ES(+)，m/z：442.174
[0721] 中间体50：
[0722] N-(吖丁啶-3-基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[0723]
[0724] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.73(s，1H)，8.13(s，1H)，7.19(d，J ＝ 3.5Hz，1H)，6.59(d，J＝3.6Hz，1H)，4.37(p，J＝7.5Hz，1H)，4.10-3.92(m，2H)，3.81(s，2H)，3.61(m，
2H)，3.50(dd，J＝6.3，4.0Hz，2H)，2.74(s，3H)，1.05-0.77(m，4H)。
2H)，3.50(dd，J＝6.3，4.0Hz，2H)，2.74(s，3H)，1.05-0.77(m，4H)。
[0725] LC-MS：1.56min，ES(+)，m/z：378.172
[0726] 中间体51：
[0727] N-甲 基 -N-[[(2R)-吡 咯 烷-2- 基] 甲 基 ]-5-(7H-吡 咯 并 [2，3-d] 嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[0728]
[0729] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.13(s，1H)，7.18(d，J ＝ 3.4Hz，1H)，6.59(d，J ＝ 3.5Hz，1H)，4.04(t，J ＝ 5.1Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.54(dd，J ＝ 6.3，
4.0Hz，2H)，3.26-3.16(m，2H)，3.12-2.84(m，2H)，2.84-2.67(m，5H)，1.91-1.52(m，3H)，
1.43-1.17(m，1H)，1.09-0.73(m，4H)。
4.0Hz，2H)，3.26-3.16(m，2H)，3.12-2.84(m，2H)，2.84-2.67(m，5H)，1.91-1.52(m，3H)，
1.43-1.17(m，1H)，1.09-0.73(m，4H)。
[0730] LC-MS：1.58min，ES(+)，m/z：406.204
[0731] 中间体52：
[0732] 甲酸盐形式的N-甲基-N-[[(2S)-吡咯烷-2-基]甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[0733]1
[0734] H NMR(300MHz，DMSO)δ11.73(s，1H)，8.29(s，1H)，8.14(s，1H)，7.19(d，J＝ 3.5Hz，1H)，6.59(d，J ＝ 3.6Hz，1H)，4.05(t，J ＝ 5.2Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.54(t，J ＝ 5.0Hz，2H)，3.22-3.01(m，2H)，2.96-2.85(m，1H)，2.75(s，3H)，1.94-1.61(m，3H)，1.50-1.36(m，1H)，1.09-0.83(m，4H)。
[0735] LC-MS：1.57min，ES(+)，m/z：406.201
[0736] 中间体29：
[0737] N-环丁基氨磺酰氯
[0738]
[0739] 将磺酰氯(104mmol)溶解于无水CH3CN(25mL)中，加入环丁胺盐酸化物(31mmol)并且在回流下搅拌16小时。将所得到的反应混合物冷却至室温并且真空浓缩。所得到的残留物用Et2O(2x25mL)进行研磨。合并的Et2O-相进行真空浓缩从而得到油状的标题化合物。1
[0740] H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.75(s，1H)，4.27-4.04(m，1H)，2.64-2.37(m，2H)，2.26-1.96(m，2H)，1.93-1.68(m，2H)。
[0741] 中间体30：
[0742] N-环丁基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[0743]
[0744] 向4-(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(6.55mmol)(中间体21)的无水吡啶(25mL)溶液加入N-环丁基氨磺酰氯(7.86mmol)(中间体29)。反应混合物在室温搅拌16小时。在溶剂真空蒸发之后，粗混合物通过快速硅胶色谱法使用庚烷-＞MeOH：EtOAc进行纯化从而得到白色晶体的标题化合物。
[0745] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.76(s，1H)，8.15(s，1H)，7.73(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.20(dd，J ＝ 3.5，1.9Hz，1H)，6.61(dd，J ＝ 3.4，1.5Hz，1H)，4.05(t，J ＝ 5.1Hz，
2H)，3.83(s，2H)，3.53(dd，J ＝ 6.7，4.1Hz，3H)，2.23-2.03(m，2H)，2.00-1.76(m，2H)，
1.55(ddt，J＝15.9，6.8，3.2Hz，2H)，1.09-0.75(m，4H)。
2H)，3.83(s，2H)，3.53(dd，J ＝ 6.7，4.1Hz，3H)，2.23-2.03(m，2H)，2.00-1.76(m，2H)，
1.55(ddt，J＝15.9，6.8，3.2Hz，2H)，1.09-0.75(m，4H)。
[0746] LC-MS：1.96min，ES(+)，m/z：363.159
[0747] 中间体31：
[0748] 4-[8-(环丁基氨磺酰基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-5-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯
[0749]
[0750] 将N-环丁基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺(中间体30)(4.4mmol)溶解于无水DMF(15ml)中，加入K2CO3(5.28mmol)并且将其冷却至0℃。加入BOC2O(1.06g，4.86mmol)的无水DMF(5mL)溶液并且使反应混合物自由地升温至室温并且在室温搅拌16小时。粗混合物用水(150mL)处理并且用EtOAc(3x100mL)萃取。合并的有机相用H2O(2X50mL)、盐水(2x50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。产物通过快速硅胶色谱法使用EtOAc的庚烷溶液作为洗脱剂进行纯化。
1
1
[0751] H NMR(300MHz，DMSO)δ8.31(s，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(d，J＝4.1Hz，1H)，6.86(d，J＝4.2Hz，1H)，4.10-3.96(m，2H)，3.81(s，2H)，3.53(dd，J＝6.7，4.0Hz，3H)，
2.18-2.02(m，2H)，1.95-1.83(m，2H)，1.60(s，11H)，1.06-0.74(m，4H)。
2.18-2.02(m，2H)，1.95-1.83(m，2H)，1.60(s，11H)，1.06-0.74(m，4H)。
[0752] 使用该方法得到以下化合物：
[0753] 中间体32：
[0754] 4-[8-(异丙基氨磺酰基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-5-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯
[0755]1
[0756] H NMR(300MHz，DMSO)δ8.31(s，1H)，7.52(d，J＝4.2Hz，1H)，7.29(d，J＝7.4Hz，1H)，6.86(d，J＝4.2Hz，1H)，4.09-3.99(m，2H)，3.82(s，2H)，3.55(dd，J＝6.4，3.9Hz，2H)，
3.27-3.07(m，1H)，1.60(s，9H)，1.06(d，J＝6.7Hz，8H)，0.92-0.77(m，2H)。
3.27-3.07(m，1H)，1.60(s，9H)，1.06(d，J＝6.7Hz，8H)，0.92-0.77(m，2H)。
[0757] 中间体42：
[0758] 4-[8-[(1，1-二氧代硫杂环戊烷-3-基)甲基氨磺酰基]-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-5-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯
[0759]
[0760] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.31(s，1H)，7.60(t，J＝6.0Hz，1H)，7.53(d，J＝4.2Hz，1H)，6.87(d，J＝4.2Hz，1H)，4.04(t，J＝5.0Hz，2H)，3.83(s，2H)，3.56(d，J＝5.0Hz，2H)，
3.31(s，1H)，3.25-2.97(m，3H)，2.89(t，J ＝ 6.4Hz，2H)，2.79(dd，J ＝ 13.2，9.6Hz，1H)，
2.27-2.13(m，1H)，1.88-1.72(m，1H)，1.60(s，9H)，1.08-0.78(m，4H)。
3.31(s，1H)，3.25-2.97(m，3H)，2.89(t，J ＝ 6.4Hz，2H)，2.79(dd，J ＝ 13.2，9.6Hz，1H)，
2.27-2.13(m，1H)，1.88-1.72(m，1H)，1.60(s，9H)，1.08-0.78(m，4H)。
[0761] 中间体43：
[0762] 4-[8-(环氧丙烷-3-基氨磺酰基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-5-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯
[0763]
[0764] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.31(s，2H)，7.53(d，J ＝ 4.1Hz，1H)，6.86(d，J ＝4.2Hz，1H)，4.63(dd，J ＝ 7.4，6.4Hz，2H)，4.44(t，J ＝ 6.4Hz，2H)，4.28(p，J ＝ 7.1Hz，
1H)，4.04(td，J ＝ 4.4，3.7，2.0Hz，2H)，3.80(s，2H)，3.59-3.45(m，2H)，1.60(s，9H)，
1.07-0.95(m，2H)，0.90-0.79(m，2H)。
1H)，4.04(td，J ＝ 4.4，3.7，2.0Hz，2H)，3.80(s，2H)，3.59-3.45(m，2H)，1.60(s，9H)，
1.07-0.95(m，2H)，0.90-0.79(m，2H)。
[0765] 中间体44：
[0766] 4-[8-[(1，1-二氧代硫杂环己烷-4-基)甲基氨磺酰基]-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-5-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯
[0767]
[0768] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.31(s，1H)，7.59-7.47(m，2H)，6.86(d，J＝4.2Hz，1H)，4.04(m，2H)，3.83(s，2H)，3.55(t，J＝5.0Hz，2H)，3.05(dt，J＝16.2，11.3Hz，4H)，2.70(t，J＝6.3Hz，2H)，2.09-1.92(m，2H)，1.81-1.65(m，1H)，1.60(s，9H)，1.08-0.76(m，4H)。
[0769] 中间体45：
[0770] 4-[8-(2-氰基乙基氨磺酰基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-5-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯
[0771]
[0772] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.31(s，1H)，7.79(t，J＝5.9Hz，1H)，7.53(d，J＝4.2Hz，1H)，6.87(d，J＝4.2Hz，1H)，4.04(dd，J＝6.3，3.9Hz，2H)，3.83(s，2H)，3.59-3.52(m，2H)，
3.03(q，J＝6.2Hz，2H)，2.63(t，J＝6.4Hz，2H)，1.60(s，9H)，1.13-0.76(m，4H)。
3.03(q，J＝6.2Hz，2H)，2.63(t，J＝6.4Hz，2H)，1.60(s，9H)，1.13-0.76(m，4H)。
[0773] 中间体33：
[0774] 3-(氨磺酰基氨基)环氧丙烷
[0775]
[0776] 将磺酰胺(15.6mmol)溶解于H2O(8mL)中，加入环氧丙烷-3-胺(6.85mmol)并且在70℃搅拌16小时，然后在100℃另外搅拌16小时。所获得的反应混合物冷却至室温并且冷冻干燥，从而得到白色固体的标题化合物。未经进一步纯化即用。
[0777] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，6.64(s，2H)，4.77-4.58(m，2H)，4.49(t，J＝6.2Hz，2H)，4.45-4.33(m，1H)。
[0778] 使用该方法得到以下化合物：
[0779] 中间体39：
[0780] 1-氰基-2-(氨磺酰基氨基)乙烷
[0781]
[0782] 获得白色固体。未经进一步纯化即用。
[0783] 中间体34：
[0784] 1，1-二氧代-3-[(氨磺酰基氨基)甲基]硫杂环戊烷
[0785]
[0786] 将磺酰胺(2.4mmol)溶解于H2O(10mL)中，加入(1，1-二氧代硫杂环戊烷-3-基)甲胺(2mmol)并且在回流下搅拌16小时。将所得到的反应混合物冷却至室温并且冷冻干燥从而得到油状标题化合物。未经进一步纯化即用。
[0787] 使用该方法得到以下化合物：
[0788] 中间体35：
[0789] 1，1-二氧代-3-[(氨磺酰基氨基)甲基]硫杂环己烷
[0790]
[0791] 得到油并且未经进一步纯化即用。
[0792] 中间体36：
[0793] 氰基-(氨磺酰基氨基)甲烷
[0794]
[0795] 得到固体并且未经进一步纯化即用。
[0796] 中间体37：
[0797] N-[(1，1-二氧代硫杂环戊烷-3-基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[0798]
[0799] 使用中间体34代替磺酰胺，以与中间体1类似的方法进行制备。
[0800] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.72(s，1H)，8.13(s，1H)，7.59(t，J ＝ 5.9Hz，1H)，7.19(dd，J ＝ 3.6，2.3Hz，1H)，6.60(dd，J ＝ 3.7，1.8Hz，1H)，4.05(t，J ＝ 5.2Hz，
2H)，3.84(s，2H)，3.55(t，J ＝ 5.3Hz，2H)，3.26-2.98(m，4H)，2.89(t，J ＝ 6.3Hz，2H)，
2.85-2.68(m，1H)，2.31-2.13(m，1H)，1.87-1.70(m，1H)，1.12-0.76(m，4H)。
2H)，3.84(s，2H)，3.55(t，J ＝ 5.3Hz，2H)，3.26-2.98(m，4H)，2.89(t，J ＝ 6.3Hz，2H)，
2.85-2.68(m，1H)，2.31-2.13(m，1H)，1.87-1.70(m，1H)，1.12-0.76(m，4H)。
[0801] LC-MS：1.71min，ES(+)，m/z：441.123
[0802] 中间体38：
[0803] N-[(1，1-二氧代硫杂环己烷-4-基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[0804]
[0805] 使用中间体35代替磺酰胺，以与中间体1类似的方法进行制备。
[0806] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.70(s，1H)，8.13(s，1H)，7.49(t，J ＝ 6.1Hz，1H)，7.18(dd，J ＝ 3.6，2.4Hz，1H)，6.59(dd，J ＝ 3.7，1.8Hz，1H)，4.05(t，J ＝ 5.1Hz，2H)，
3.84(s，2H)，3.54(t，J＝5.1Hz，2H)，3.18-2.92(m，4H)，2.70(t，J＝6.3Hz，2H)，2.02(d，J＝13.0Hz，2H)，1.79-1.47(m，3H)，1.09-0.72(m，4H)。
3.84(s，2H)，3.54(t，J＝5.1Hz，2H)，3.18-2.92(m，4H)，2.70(t，J＝6.3Hz，2H)，2.02(d，J＝13.0Hz，2H)，1.79-1.47(m，3H)，1.09-0.72(m，4H)。
[0807] LC-MS：1.73min，ES(+)，m/z：455.151
[0808] 中间体40：
[0809] N-(2-氰基乙基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[0810]
[0811] 使用中间体39代替磺酰胺，以与中间体1类似的方法进行制备。
[0812] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.14(s，1H)，7.76(s，1H)，7.19(dd，J ＝ 3.5，2.1Hz，1H)，6.60(dd，J ＝ 3.6，1.5Hz，1H)，4.04(q，J ＝ 5.1Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.57(dd，J ＝ 6.3，3.9Hz，2H)，3.03(t，J ＝ 6.4Hz，2H)，2.63(t，J ＝ 6.4Hz，2H)，
1.09-0.80(m，4H)。
1.09-0.80(m，4H)。
[0813] LC-MS：1.72min，ES(+)，m/z：362.129
[0814] 中间体41：
[0815] N-(环氧丙烷-3-基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[0816]
[0817] 使用中间体33代替磺酰胺，以与中间体1类似的方法进行制备。
[0818] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.29(br，1H)，8.14(s，1H)，7.19(d，J ＝3.6Hz，1H)，6.60(d，J＝3.6Hz，1H)，4.63(dd，J＝7.5，6.4Hz，2H)，4.44(t，J＝6.5Hz，2H)，
4.29(p，J ＝ 7.0Hz，1H)，4.05(dd，J ＝ 6.5，3.8Hz，2H)，3.81(s，2H)，3.52(tt，J ＝ 7.8，
3.4Hz，2H)，1.07-0.79(m，4H)。
4.29(p，J ＝ 7.0Hz，1H)，4.05(dd，J ＝ 6.5，3.8Hz，2H)，3.81(s，2H)，3.52(tt，J ＝ 7.8，
3.4Hz，2H)，1.07-0.79(m，4H)。
[0819] LC-MS：1.69min，ES(+)，m/z：365.116
[0820] 中间体46：
[0821] N-苄氧基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[0822]
[0823] 将O-苄基羟胺盐酸化物(5.13mmol)溶解于DCM(20mL)中并且用1NNaOH(6mL)处理。分离各相并将有机相用H2O洗涤，用Na2SO4干燥30分钟并进行过滤。将所得到的溶液冷却至0℃并且缓慢加入HOSO2Cl(1.71mmol)的无水DCM(5mL)溶液。在0℃经过1小时后滤出白色沉淀物。在进行干燥(冻干机)之前沉淀物先用DCM、再用Et2O洗涤。将所得到的干燥化合物混悬于无水甲苯(15mL)中，加入PCl5(2.05mmol)并且在回流下搅拌1小时。在被冷却至室温之后，反应混合物进行过滤并且滤出液真空浓缩。将所得到的油全部加入到4-(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(中间体21)(1.71mmol)的吡啶(7mL)溶液中并且在40℃搅拌16小时。通过标准制备型HPLC纯化法得到纯化合物。
[0824] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，10.11(s，1H)，8.12(s，1H)，7.43-7.27(m，5H)，7.22-7.15(m，1H)，6.54(dd，J＝3.7，1.8Hz，1H)，4.86(s，2H)，4.03(t，J＝4.9Hz，2H)，
3.81(s，2H)，3.66-3.55(m，2H)，1.17-1.05(m，2H)，0.93-0.74(m，2H)。
3.81(s，2H)，3.66-3.55(m，2H)，1.17-1.05(m，2H)，0.93-0.74(m，2H)。
[0825] LC-MS：2.11min，ES(+)，m/z：415.151
[0826] 中间体47：
[0827] 4-[8-(叔丁氧羰基氨磺酰基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-5-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯
[0828]
[0829] 将7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸酰胺(中间体1)(1.95mmol)溶解于无水DMF(15ml)中，加入Cs2CO3(4.29mmol)、BOC2O(4.29mmol)并且在室温搅拌16小时。粗混合物用水(150mL)进行处理并且用EtOAc(3x100mL)进行萃取。合并的有机相用H2O(2X50mL)、盐水(2x50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。产物通过快速硅胶色谱法使用EtOAc的庚烷溶液作为洗脱剂进行纯化。
[0830] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.24(s，1H)，8.32(s，1H)，7.54(d，J ＝ 4.2Hz，1H)，6.87(d，J ＝ 4.3Hz，1H)，4.04(dd，J ＝6.8，3.8Hz，2H)，3.78(s，2H)，3.68(dd，J ＝ 6.5，
3.8Hz，2H)，1.60(s，9H)，1.38(s，9H)，0.87(dt，J＝11.3，4.4Hz，4H)。
3.8Hz，2H)，1.60(s，9H)，1.38(s，9H)，0.87(dt，J＝11.3，4.4Hz，4H)。
[0831] 中间体48：
[0832] 4-[8-[[(2S)-1-苄基吡咯烷-2-基]甲基-叔丁氧羰基-氨磺酰基]-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-5-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯
[0833]
[0834] 将4-[8-(叔丁氧羰基氨磺酰基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-5-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯(中间体47)(0.55mmol)溶解于无水THF(3mL)中并且加入[(2S)-1-苄基吡咯烷-2-基]甲醇(0.61mmol)和三苯基膦(0.66mmol)。将反应混合物冷却至0℃并且缓慢加入(NZ)-N-异丙氧基羰基亚氨基氨基甲酸异丙基酯(0.66mmol)。使反应混合物自由地升温至室温并且在室温搅拌16小时。粗混合物用水(50mL)进行处理并且用EtOAc(3x50mL)进行萃取。合并的有机相用H2O(2X50mL)、盐水(2x50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。产物通过快速硅胶色谱法使用EtOAc的庚烷溶液作为洗脱剂进行纯化。
[0835] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.32(s，1H)，7.54(d，J＝4.2Hz，1H)，7.37-7.18(m，5H)，6.88(d，J ＝ 4.2Hz，1H)，4.77(hept，J ＝ 6.2Hz，4H)，4.14-3.93(m，4H)，3.87-3.56(m，
6H)，2.91-2.81(m，1H)，2.81-2.70(m，1H)，1.91-1.78(m，1H)，1.60(s，9H)，1.41(s，9H)，
0.97-0.81(m，4H)。
6H)，2.91-2.81(m，1H)，2.81-2.70(m，1H)，1.91-1.78(m，1H)，1.60(s，9H)，1.41(s，9H)，
0.97-0.81(m，4H)。
[0836] 中间体49：
[0837] (NZ)-N-[(4-甲氧基苯基)亚甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[0838]
[0839] 将7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸酰胺(中间体1)(0.46mmol)混悬于无水甲苯(5ml)中，加入4-甲氧基苯甲醛(0.46mmol)并且在回流下搅拌48小时。所得到的反应混合物在二氧化硅上进行真空浓缩。产物通过快速硅胶色谱法使用EtOAc的庚烷溶液作为洗脱剂进行纯化。1
[0840] H NMR(300MHz，DMSO)δ11.70(s，1H)，8.93(s，1H)，8.09(s，1H)，8.00-7.89(m，2H)，7.17(dd，J ＝ 3.6，2.2Hz，1H)，7.13-7.00(m，2H)，6.56(dd，J ＝ 3.4，1.6Hz，1H)，
4.07(t，J ＝ 5.1Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.82(s，2H)，3.72(dd，J ＝ 6.5，4.0Hz，2H)，
1.30-1.13(m，2H)，0.95-0.82(m，2H)。
4.07(t，J ＝ 5.1Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.82(s，2H)，3.72(dd，J ＝ 6.5，4.0Hz，2H)，
1.30-1.13(m，2H)，0.95-0.82(m，2H)。
[0841] LC-MS：2.23min，ES(+)，m/z：427.135
[0842] 中间体53：
[0843] N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]氨基甲酸叔丁基酯
[0844]
[0845] 将N-(氧代亚甲基)氨磺酰氯(13.4mmol)溶解于无水苯(5mL)中并且在温度保持在25℃以下的同时滴加t-BuOH(13.4mmol)。反应混合物在25℃搅拌2小时，加入己烷(5mL)并且冷却至0℃。通过过滤收集沉淀物，用己烷洗涤从而得到白色晶体的N-氯磺酰基氨基甲酸叔丁基酯。将4-(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(4.6mmol)(中间体21)混悬于无水DCM(25mL)中并且加入三乙胺(6.9mmol)。在室温向该混悬液中缓慢加入N-氯磺酰基氨基甲酸叔丁基酯(4.6mmol)。在15分钟之后，已经消耗掉全部原料。所得到的反应混合物用硅藻土进行真空浓缩。产物通过快速硅胶色谱法使用EtOAc：MeOH的庚烷溶液作为洗脱剂进行纯化。
[0846] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.72(s，1H)，11.22(s，1H)，8.14(s，1H)，7.19(dd，J ＝3.5，2.3Hz，1H)，6.61(dd，J ＝3.7，1.7Hz，1H)，4.09-3.99(m，2H)，3.80(s，2H)，3.67(dd，J＝6.5，3.7Hz，2H)，1.38(s，9H)，1.17-1.06(m，2H)，0.96-0.81(m，2H)。
[0847] LC-MS：1.98min，ES(+)，m/z：409.166
[0848] 实施例
[0849] 实施例1：
[0850] 4-{4-[苯乙基-(3-苯 基-丙基)-氨磺 酰基]-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基}-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯
[0851]
[0852] 将4-(4-苯乙基氨磺酰基-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯(中间体6)(0.1mmol)溶解于无水DMF(0.5mL)中并且加入Cs2CO3(0.12mmol)和溴-乙烷(0.12mmol)。在室温搅拌16小时，然后加入H2O(2mL)。用EtOAc(3x2mL)进行萃取并且合并的有机相真空浓缩。残留的油在室温用TFA(1mL)处理3小时。通过反应混合物的标准制备型HPLC纯化得到纯化合物。
[0853] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.71(s，1H)，8.41(s，1H)，7.44(dd，J＝3.2，1.7Hz，1H)，7.38-7.12(m，5H)，6.91(d，J ＝ 3.1Hz，1H)，4.26-4.07(m，2H)，3.94(s，2H)，3.60-3.43(m，
2H)，3.42-3.27(m，2H)，3.23(q，J＝7.1Hz，2H)，2.92-2.77(m，2H)，1.11(t，J＝7.1Hz，3H)，
1.02(t，J＝5.9Hz，2H)，0.93(t，J＝6.1Hz，2H)。
2H)，3.42-3.27(m，2H)，3.23(q，J＝7.1Hz，2H)，2.92-2.77(m，2H)，1.11(t，J＝7.1Hz，3H)，
1.02(t，J＝5.9Hz，2H)，0.93(t，J＝6.1Hz，2H)。
[0854] 使用该方法得到以下化合物：
[0855] 实施例2：
[0856] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸环丙基甲基-苯乙基-酰胺
[0857]
[0858] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.75(s，1H)，8.42(s，1H)，7.45(dd，J＝3.3，2.3Hz，1H)，7.37-7.27(m，2H)，7.27-7.15(m，3H)，6.93(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，4.38-4.06(m，2H)，3.95(s，
2H)，3.62-3.48(m，2H)，3.47-3.34(m，2H)，3.07(d，J ＝ 6.9Hz，2H)，2.96-2.75(m，2H)，
0.99(dd，J＝26.3，4.5Hz，5H)，0.63-0.44(m，2H)，0.26(dd，J＝4.8，1.1Hz，2H)。
2H)，3.62-3.48(m，2H)，3.47-3.34(m，2H)，3.07(d，J ＝ 6.9Hz，2H)，2.96-2.75(m，2H)，
0.99(dd，J＝26.3，4.5Hz，5H)，0.63-0.44(m，2H)，0.26(dd，J＝4.8，1.1Hz，2H)。
[0859] 实施例3：
[0860] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸环丁基甲基-苯乙基-酰胺
[0861]1
[0862] H NMR(300MHz，DMSO)δ12.79(s，1H)，8.44(s，1H)，7.46(dd，J＝3.2，2.1Hz，1H)，7.32(dd，J＝10.2，4.3Hz，2H)，7.27-7.15(m，3H)，6.94(d，J＝2.7Hz，1H)，4.26-4.09(m，
2H)，3.96(s，2H)，3.66-3.44(m，2H)，3.37-3.23(m，2H)，3.23-3.14(m，2H)，2.88-2.75(m，
2H)，2.58(dt，J＝15.1，7.6Hz，1H)，2.01(dt，J＝8.4，5.9Hz，2H)，1.79(ddt，J＝23.8，
17.9，8.4Hz，4H)，1.04(t，J＝5.9Hz，2H)，0.95(t，J＝6.1Hz，2H)。
2H)，3.96(s，2H)，3.66-3.44(m，2H)，3.37-3.23(m，2H)，3.23-3.14(m，2H)，2.88-2.75(m，
2H)，2.58(dt，J＝15.1，7.6Hz，1H)，2.01(dt，J＝8.4，5.9Hz，2H)，1.79(ddt，J＝23.8，
17.9，8.4Hz，4H)，1.04(t，J＝5.9Hz，2H)，0.95(t，J＝6.1Hz，2H)。
[0863] 实施例4：
[0864] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(2-氧代-丁基)-苯乙基-酰胺
[0865]
[0866] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.42(s，1H)，8.33(s，1H)，7.37(dd，J＝3.3，1.6Hz，1H)，7.34-7.25(m，2H)，7.21(dd，J ＝ 6.8，4.5Hz，3H)，6.82(d，J ＝ 3.2Hz，1H)，4.16(s，2H)，
4.15-4.02(m，2H)，3.89(s，2H)，3.54-3.44(m，2H)，3.37-3.24(m，2H)，2.88-2.73(m，2H)，
2.43(q，J＝7.3Hz，2H)，1.08-0.85(m，7H)。
4.15-4.02(m，2H)，3.89(s，2H)，3.54-3.44(m，2H)，3.37-3.24(m，2H)，2.88-2.73(m，2H)，
2.43(q，J＝7.3Hz，2H)，1.08-0.85(m，7H)。
[0867] 实施例5：
[0868] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(3-羟基-丙基)-苯乙基-酰胺
[0869]
[0870] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.23(s，1H)，8.28(s，1H)，7.36-7.27(m，3H)，7.27-7.17(m，3H)，6.78(s，1H)，4.09(s，2H)，3.88(s，2H)，3.45(m，2H)，3.41(t，J＝6.1Hz，
2H)，3.35-3.27(m，2H)，3.20(dd，J ＝ 13.1，5.3Hz，2H)，3.02-2.69(m，2H)，1.82-1.53(m，
2H)，1.00(m，2H)，0.90(m，2H)。
2H)，3.35-3.27(m，2H)，3.20(dd，J ＝ 13.1，5.3Hz，2H)，3.02-2.69(m，2H)，1.82-1.53(m，
2H)，1.00(m，2H)，0.90(m，2H)。
[0871] 实施例6：
[0872] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸异丁基-苯乙基-酰胺
[0873]
[0874] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.76(s，1H)，8.43(s，1H)，7.46(dd，J＝3.3，2.3Hz，1H)，7.36-7.27(m，2H)，7.21(dd，J ＝ 9.9，4.4Hz，3H)，6.94(d，J ＝ 2.5Hz，1H)，4.24-4.10(m，
2H)，3.96(d，J＝5.5Hz，2H)，3.58-3.43(m，2H)，3.36-3.21(m，2H)，2.99(d，J＝7.5Hz，2H)，
2.91-2.74(m，2H)，1.90(dq，J＝ 13.7，6.8Hz，1H)，1.03(d，J ＝ 3.9Hz，2H)，0.96(t，J ＝
6.1Hz，2H)，0.88(d，J＝6.6Hz，6H)。
2H)，3.96(d，J＝5.5Hz，2H)，3.58-3.43(m，2H)，3.36-3.21(m，2H)，2.99(d，J＝7.5Hz，2H)，
2.91-2.74(m，2H)，1.90(dq，J＝ 13.7，6.8Hz，1H)，1.03(d，J ＝ 3.9Hz，2H)，0.96(t，J ＝
6.1Hz，2H)，0.88(d，J＝6.6Hz，6H)。
[0875] 实施例7：
[0876] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸苯乙基-丙基-酰胺
[0877]
[0878] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.65(s，1H)，8.40(s，1H)，7.42(dd，J ＝ 3.2，1.5Hz，1H)，7.37-7.27(m，2H)，7.27-7.17(m，3H)，6.89(d，J ＝ 3.2Hz，1H)，4.27-4.05(m，2H)，
3.94(s，2H)，3.58-3.40(m，2H)，3.40-3.20(m，2H)，3.19-3.03(m，2H)，2.89-2.68(m，2H)，
1.67-1.42(m，2H)，1.02(t，J＝6.0Hz，2H)，0.93(t，J＝6.1Hz，2H)，0.84(t，J＝7.4Hz，
3H)。
3.94(s，2H)，3.58-3.40(m，2H)，3.40-3.20(m，2H)，3.19-3.03(m，2H)，2.89-2.68(m，2H)，
1.67-1.42(m，2H)，1.02(t，J＝6.0Hz，2H)，0.93(t，J＝6.1Hz，2H)，0.84(t，J＝7.4Hz，
3H)。
[0879] 实施例8：
[0880] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸环己基甲基-苯乙基-酰胺
[0881]
[0882] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.90(s，1H)，8.19(s，1H)，7.61-7.26(m，2H)，7.26-7.17(m，4H)，6.66(d，J ＝ 2.8Hz，1H)，4.22-3.94(m，2H)，3.86(s，2H)，3.50-3.37(m，
2H)，3.34-3.20(m，2H)，2.98(d，J ＝ 7.2Hz，2H)，2.91-2.76(m，2H)，1.62(dd，J ＝ 29.9，
11.2Hz，6H)，1.39-1.05(m，3H)，1.05-0.74(m，6H)。
2H)，3.34-3.20(m，2H)，2.98(d，J ＝ 7.2Hz，2H)，2.91-2.76(m，2H)，1.62(dd，J ＝ 29.9，
11.2Hz，6H)，1.39-1.05(m，3H)，1.05-0.74(m，6H)。
[0883] 实施例18：
[0884] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸二苯乙基酰胺
[0885]1
[0886] H NMR(300MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.13(s，1H)，7.36-7.27(m，4H)，7.26-7.14(m，7H)，6.58(dd，J ＝ 3.5，1.7Hz，1H)，4.02(s，2H)，3.83(s，2H)，3.44-3.26(m，
6H)，2.87-2.76(m，4H)，1.07-0.72(m，4H)。
6H)，2.87-2.76(m，4H)，1.07-0.72(m，4H)。
[0887] 实施例19：
[0888] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7--二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸氰基甲基-苯乙基-酰胺
[0889]
[0890] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.73(s，1H)，8.13(s，1H)，7.39-7.07(m，6H)，6.57(s，1H)，4.40(s，2H)，4.15-3.90(m，2H)，3.80(s，2H)，3.48-3.30(m，4H)，2.89(t，J ＝ 7.5Hz，
2H)，1.04-0.77(m，4H)。
2H)，1.04-0.77(m，4H)。
[0891] 实施例20：
[0892] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(4-氰基-丁基)-苯乙基-酰胺
[0893]1
[0894] H NMR(300MHz，DMSO)δ11.82(s，1H)，8.16(s，1H)，7.36-7.18(m，6H)，6.62(dd，J ＝ 3.5，1.7Hz，1H)，4.09-3.97(m，2H)，3.84(s，2H)，3.43(dd，J ＝ 5.2，4.6Hz，4H)，3.33-3.25(m，2H)，3.17(t，J ＝ 7.0Hz，2H)，2.87-2.78(m，2H)，1.76-1.44(m，4H)，
1.08-0.81(m，4H)。
1.08-0.81(m，4H)。
[0895] 实施例21：
[0896] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸苯乙基-(四氢-吡喃-2-基甲基)-酰胺
[0897]
[0898] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.74(s，1H)，8.14(s，1H)，7.37-7.26(m，2H)，7.26-7.17(m，4H)，6.59(dd，J ＝ 3.6，1.7Hz，1H)，4.07-3.99(m，2H)，3.83(s，2H)，
3.46-3.39(m，2H)，3.32-3.26(m，5H)，3.11(t，J＝7.1Hz，2H)，2.88-2.76(m，2H)，2.44(t，J＝6.8Hz，2H)，1.56-1.33(m，4H)，0.99-0.80(m，4H)。
3.46-3.39(m，2H)，3.32-3.26(m，5H)，3.11(t，J＝7.1Hz，2H)，2.88-2.76(m，2H)，2.44(t，J＝6.8Hz，2H)，1.56-1.33(m，4H)，0.99-0.80(m，4H)。
[0899] 实施例22：
[0900] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(2-甲氧基-乙基)-苯乙基-酰胺
[0901]
[0902] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.85(s，1H)，8.17(s，1H)，7.58-7.08(m，6H)，6.64(dd，J ＝ 3.5，1.6Hz，1H)，4.14-3.96(m，2H)，3.85(s，2H)，3.46(dd，J ＝ 10.3，4.6Hz，4H)，3.41-3.28(m，4H)，3.27(s，3H)，2.94-2.75(m，2H)，1.14-0.80(m，4H)。
[0903] 实施例23：
[0904] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸丁-2-炔基-苯乙基-酰胺
[0905]
[0906] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.80(s，1H)，8.16(s，1H)，7.42-7.26(m，2H)，7.26-7.17(m，4H)，6.61(dd，J ＝ 3.6，1.7Hz，1H)，4.08-3.99(m，2H)，3.96(d，J ＝ 2.4Hz，
2H)，3.82(s，2H)，3.39(m，4H)，2.94-2.76(m，2H)，1.81(t，J ＝ 2.3Hz，3H)，0.98(t，J ＝
5.9Hz，2H)，0.84(t，J＝6.1Hz，2H)。
2H)，3.82(s，2H)，3.39(m，4H)，2.94-2.76(m，2H)，1.81(t，J ＝ 2.3Hz，3H)，0.98(t，J ＝
5.9Hz，2H)，0.84(t，J＝6.1Hz，2H)。
[0907] 实施例24：
[0908] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸苯乙基-(2-吡唑-1-基-乙基)-酰胺
[0909]
[0910] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.13(s，1H)，7.75(d，J ＝ 2.2Hz，1H)，7.49(d，J ＝ 1.6Hz，1H)，7.30(t，J ＝ 7.2Hz，2H)，7.24-7.09(m，4H)，6.58(dd，J ＝
3.5，1.8Hz，1H)，6.26(t，J ＝ 2.0Hz，1H)，4.27(t，J ＝ 6.2Hz，2H)，4.09-3.93(m，2H)，
3.82(s，2H)，3.58(t，J ＝ 6.3Hz，2H)，3.34(m，2H)，3.21-3.09(m，2H)，2.73-2.63(m，2H)，
1.07-0.73(m，4H)。
3.5，1.8Hz，1H)，6.26(t，J ＝ 2.0Hz，1H)，4.27(t，J ＝ 6.2Hz，2H)，4.09-3.93(m，2H)，
3.82(s，2H)，3.58(t，J ＝ 6.3Hz，2H)，3.34(m，2H)，3.21-3.09(m，2H)，2.73-2.63(m，2H)，
1.07-0.73(m，4H)。
[0911] 实施例25：
[0912] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(2-羟基-乙基)-苯乙基-酰胺
[0913]1
[0914] H NMR(600MHz，DMSO)δ11.73(s，1H)，8.13(s，1H)，7.38-7.28(m，2H)，7.25-7.17(m，4H)，6.59(d，J＝3.6Hz，1H)，4.80(t，J＝5.3Hz，1H)，4.04(s，2H)，3.84(s，
2H)，3.54(q，J ＝ 6.1Hz，2H)，3.46(t，J ＝ 5.1Hz，2H)，3.40-3.34(m，2H)，3.21(t，J ＝
6.3Hz，2H)，2.87-2.82(m，2H)，1.00(t，J＝5.6Hz，2H)，0.90-0.80(m，2H)。
2H)，3.54(q，J ＝ 6.1Hz，2H)，3.46(t，J ＝ 5.1Hz，2H)，3.40-3.34(m，2H)，3.21(t，J ＝
6.3Hz，2H)，2.87-2.82(m，2H)，1.00(t，J＝5.6Hz，2H)，0.90-0.80(m，2H)。
[0915] 实施例46：
[0916] {苯乙基-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酰基]-氨基}-乙酸乙基酯
[0917]
[0918] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.70(s，1H)，8.13(s，1H)，7.35-7.13(m，6H)，6.58(s，1H)，4.13(q，J ＝ 7.1Hz，2H)，4.03(m，4H)，3.81(s，2H)，3.48-3.34(m，4H)，2.89-2.73(m，
2H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H)，0.99-0.80(m，4H)。
2H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H)，0.99-0.80(m，4H)。
[0919] 实施例47：
[0920] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯乙基-酰胺
[0921]
[0922] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.70(s，1H)，8.13(s，1H)，7.44-6.96(m，10H)，6.57(dd，J＝3.6，1.8Hz，1H)，4.11-3.96(m，2H)，3.82(s，2H)，3.41-3.33(m，6H)，2.84(dd，J＝15.5，8.0Hz，4H)，0.95(t，J＝5.9Hz，2H)，0.85(t，J＝6.0Hz，2H)。
[0923] LC-MS(MSX13330)：2.61min，ES(+)，m/z：535.215
[0924] 实施例48：
[0925] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸[2-(3-氟-苯基)-乙基]-苯乙基-酰胺
[0926]
[0927] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.70(s，1H)，8.13(s，1H)，7.36-7.05(m，10H)，6.57(dd，J＝3.6，1.8Hz，1H)，4.02(s，2H)，3.83(s，2H)，3.41-3.32(m，4H)，2.95-2.72(m，4H)，0.95(t，J＝5.4Hz，2H)，0.85(t，J＝6.1Hz，2H)。
[0928] 实施例49：
[0929] N-苄基-2-{苯乙基-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酰基]-氨基}-乙酰胺
[0930]
[0931] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.70(s，1H)，8.45(t，J ＝ 5.9Hz，1H)，7.40-7.06(m，12H)，6.57(dd，J ＝ 3.6，1.8Hz，1H)，4.30(d，J ＝ 5.9Hz，2H)，4.02(m，2H)，3.87(s，2H)，
3.81(s，2H)，3.55-3.37(m，4H)，2.90-2.79(m，2H)，0.99(t，J ＝ 5.8Hz，2H)，0.81(t，J ＝
5.9Hz，2H)。
3.81(s，2H)，3.55-3.37(m，4H)，2.90-2.79(m，2H)，0.99(t，J ＝ 5.8Hz，2H)，0.81(t，J ＝
5.9Hz，2H)。
[0932] 实施例10：
[0933] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸甲基-(3-苯基-丙基)-酰胺
[0934]
[0935] 将4-(4-甲基氨磺酰基-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯(中间体4)(0.71mmol)溶解于无水DMF(0.5mL)中并且加入
Cs2CO3(0.85mmol)和(3-溴-丙基)-苯(0.085mmol)。在35℃搅拌1.5小时，然后加入H2O(2mL)。用EtOAc(3x2mL)进行萃取并且合并的有机相真空浓缩。残留的油在室温→45℃用TFA(2mL)处理1.5小时。粗反应混合物真空浓缩并且被重新溶解于DMSO(0.5mL)中。通过反应混合物的标准制备型HPLC纯化得到纯化合物。
1
Cs2CO3(0.85mmol)和(3-溴-丙基)-苯(0.085mmol)。在35℃搅拌1.5小时，然后加入H2O(2mL)。用EtOAc(3x2mL)进行萃取并且合并的有机相真空浓缩。残留的油在室温→45℃用TFA(2mL)处理1.5小时。粗反应混合物真空浓缩并且被重新溶解于DMSO(0.5mL)中。通过反应混合物的标准制备型HPLC纯化得到纯化合物。
1
[0936] H NMR(300MHz，DMSO)δ12.28(s，1H)，8.30(s，1H)，7.56-7.07(m，6H)，6.79(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，4.22-3.94(m，2H)，3.88(s，2H)，3.62-3.40(m，2H)，3.20-2.95(m，2H)，2.71(s，3H)，2.63-2.52(m，2H)，1.89-1.70(m，2H)，0.94(dd，J＝21.9，4.3Hz，4H)。
[0937] 使用该方法得到以下化合物：
[0938] 实施例11：
[0939] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(2-环己基-乙基)-甲基-酰胺
[0940]1
[0941] H NMR(300MHz，DMSO)δ12.07(s，1H)，8.24(s，1H)，7.29(dd，J ＝ 3.4，2.4Hz，1H)，6.72(dd，J ＝ 3.5，1.6Hz，1H)，4.23-3.99(m，2H)，3.87(s，2H)，3.59-3.46(m，2H)，
3.16-2.96(m，2H)，2.67(s，3H)，1.77-1.53(m，5H)，1.40(dd，J ＝ 14.7，6.9Hz，2H)，
1.30-1.10(m，4H)，1.07-0.76(m，6H)。
3.16-2.96(m，2H)，2.67(s，3H)，1.77-1.53(m，5H)，1.40(dd，J ＝ 14.7，6.9Hz，2H)，
1.30-1.10(m，4H)，1.07-0.76(m，6H)。
[0942] 实施例12：
[0943] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸甲基-(2-氧代-2-苯基-乙基)-酰胺
[0944]
[0945] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.14(s，1H)，8.03-7.93(m，2H)，7.68(t，J＝7.3Hz，1H)，7.56(t，J＝7.6Hz，2H)，7.31-7.11(m，1H)，6.74-6.53(m，1H)，4.77(s，2H)，4.25-3.93(m，2H)，3.85(s，2H)，3.65-3.45(m，2H)，2.81(s，3H)，1.06(t，J ＝ 5.8Hz，2H)，
0.87(t，J＝6.0Hz，2H)。
0.87(t，J＝6.0Hz，2H)。
[0946] 实施例13：
[0947] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(3-氰基-苄基)-甲基-酰胺
[0948]1
[0949] H NMR(300MHz，DMSO)δ11.72(s，1H)，8.14(s，1H)，7.85-7.73(m，2H)，7.71-7.51(m，2H)，7.20(dd，J ＝ 3.5，2.5Hz，1H)，6.60(dd，J ＝ 3.6，1.8Hz，1H)，4.35(s，
2H)，4.15-3.96(m，2H)，3.87(s，2H)，3.73-3.50(m，2H)，2.64(s，3H)，1.03(t，J ＝ 5.9Hz，
2H)，0.91(s，2H)。
2H)，4.15-3.96(m，2H)，3.87(s，2H)，3.73-3.50(m，2H)，2.64(s，3H)，1.03(t，J ＝ 5.9Hz，
2H)，0.91(s，2H)。
[0950] 实施例14：
[0951] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(2-氰基-苄基)-甲基-酰胺
[0952]1
[0953] H NMR(300MHz，DMSO)δ11.83(s，1H)，8.17(s，1H)，7.87(d，J ＝ 7.7Hz，1H)，7.77(t，J＝7.6Hz，1H)，7.66-7.46(m，2H)，7.22(s，1H)，6.64(s，1H)，4.49(s，2H)，4.08(s，
2H)，3.87(s，2H)，3.72-3.53(m，2H)，2.71(s，3H)，1.05-0.96(m，2H)，0.96-0.85(m，2H)。
2H)，3.87(s，2H)，3.72-3.53(m，2H)，2.71(s，3H)，1.05-0.96(m，2H)，0.96-0.85(m，2H)。
[0954] 实施例15：
[0955] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸环己基甲基-甲基-酰胺
[0956]1
[0957] H NMR(300MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.13(s，1H)，7.23-7.11(m，1H)，6.59(dd，J＝3.5，1.7Hz，1H)，4.12-3.94(m，2H)，3.83(s，2H)，3.58-3.40(m，2H)，2.89(d，J＝7.2Hz，2H)，2.65(s，3H)，1.60(ddd，J ＝ 13.7，11.1，7.8Hz，5H)，1.32-1.06(m，4H)，1.08-0.74(m，
6H)。
6H)。
[0958] 实施例16：
[0959] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-甲基-酰胺
[0960]
[0961] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.88(s，1H)，8.17(s，1H)，7.34-7.19(m，3H)，7.18-7.03(m，2H)，6.63(dd，J ＝ 3.5，1.7Hz，1H)，4.18-3.88(m，2H)，3.82(s，2H)，
3.48-3.38(m，2H)，3.35-3.21(m，2H)，2.87-2.77(m，2H)，2.71(s，3H)，1.02-0.89(m，2H)，
0.89-0.79(m，2H)。
3.48-3.38(m，2H)，3.35-3.21(m，2H)，2.87-2.77(m，2H)，2.71(s，3H)，1.02-0.89(m，2H)，
0.89-0.79(m，2H)。
[0962] 实施例17：
[0963] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸[2-(3-氟-苯基)-乙基]-甲基-酰胺
[0964]
[0965] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.72(s，1H)，8.13(s，1H)，7.35(td，J ＝ 8.0，6.3Hz，1H)，7.18(dd，J ＝ 3.5，2.5Hz，1H)，7.14-7.00(m，3H)，6.57(dd，J ＝ 3.6，1.8Hz，1H)，
4.06-3.93(m，2H)，3.81(s，2H)，3.50-3.36(m，2H)，3.37-3.17(m，2H)，2.85(t，J ＝ 7.4Hz，
2H)，2.71(s，3H)，0.97-0.88(m，2H)，0.88-0.79(m，2H)。
4.06-3.93(m，2H)，3.81(s，2H)，3.50-3.36(m，2H)，3.37-3.17(m，2H)，2.85(t，J ＝ 7.4Hz，
2H)，2.71(s，3H)，0.97-0.88(m，2H)，0.88-0.79(m，2H)。
[0966] 实施例26：
[0967] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸甲基-(2-吡咯-1-基-乙基)-酰胺
[0968]
[0969] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.82(s，1H)，8.16(s，1)，7.22(dd，J ＝ 3.4，2.5Hz，1H)，6.77(t，J ＝ 2.1Hz，2H)，6.61(dd，J ＝ 3.5，1.6Hz，1H)，6.01(t，J ＝ 2.1Hz，2H)，
4.17-3.94(m，4H)，3.82(s，2H)，3.46-3.31(m，4H)，2.55(s，3H)，1.01-0.78(m，4H)。
4.17-3.94(m，4H)，3.82(s，2H)，3.46-3.31(m，4H)，2.55(s，3H)，1.01-0.78(m，4H)。
[0970] 实施例27：
[0971] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸甲基-(3-甲基-丁基)-酰胺
[0972]
[0973] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.13(s，1H)，7.19(dd，J ＝ 3.5，2.6Hz，1H)，6.59(dd，J ＝ 3.6，1.8Hz，1H)，4.10-3.97(m，2H)，3.83(s，2H)，3.58-3.47(m，2H)，
3.12-3.00(m，2H)，2.67(s，3H)，1.64-1.47(m，1H)，1.39(dd，J＝14.6，7.1Hz，2H)，0.99(t，J＝6.0Hz，2H)，0.88(d，J＝6.6Hz，8H)。
3.12-3.00(m，2H)，2.67(s，3H)，1.64-1.47(m，1H)，1.39(dd，J＝14.6，7.1Hz，2H)，0.99(t，J＝6.0Hz，2H)，0.88(d，J＝6.6Hz，8H)。
[0974] 实施例28：
[0975] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸甲基-吡啶-2-基甲基-酰胺
[0976]1
[0977] H NMR(300MHz，DMSO)δ11.72(s，1H)，8.54(d，J ＝ 4.9Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.83(td，J ＝ 7.7，1.8Hz，1H)，7.39(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.36-7.27(m，1H)，7.24-7.15(m，
1H)，6.60(dd，J ＝ 3.6，1.8Hz，1H)，4.37(s，2H)，4.14-4.00(m，2H)，3.86(s，2H)，
3.63-3.54(m，2H)，2.73(s，3H)，1.05-1.00(m，2H)，0.94-0.82(m，2H)。
1H)，6.60(dd，J ＝ 3.6，1.8Hz，1H)，4.37(s，2H)，4.14-4.00(m，2H)，3.86(s，2H)，
3.63-3.54(m，2H)，2.73(s，3H)，1.05-1.00(m，2H)，0.94-0.82(m，2H)。
[0978] 实施例29：
[0979] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸[3-(4-氰基-苯基)-丙基]-甲基-酰胺
[0980]1
[0981] H NMR(300MHz，DMSO)δ11.93(s，1H)，8.20(s，1H)，7.83-7.67(m，2H)，7.45(d，J＝8.3Hz，2H)，7.32-7.16(m，1H)，6.67(d，J＝1.9Hz，1H)，4.21-3.97(m，2H)，3.84(s，2H)，3.59-3.45(m，2H)，3.15-3.00(m，2H)，2.76-2.61(m，5H)，1.91-1.74(m，2H)，0.92(dt，J ＝
11.8，7.6Hz，4H)。
11.8，7.6Hz，4H)。
[0982] 实施例30：
[0983] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸[3-(3-氰基-苯基)-丙基]-甲基-酰胺
[0984]
[0985] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.96(s，1H)，8.21(s，1H)，7.73(s，1H)，7.65(ddd，J ＝19.4，10.4，4.6Hz，2H)，7.50(t，J ＝ 7.7Hz，1H)，7.26(dd，J ＝ 3.4，2.5Hz，1H)，6.68(dd，J ＝3.5，1.6Hz，1H)，4.20-3.99(m，2H)，3.85(s，2H)，3.60-3.41(m，2H)，3.21-2.97(m，2H)，
2.71(s，3H)，2.69-2.57(m，2H)，1.97-1.73(m，2H)，0.92(dt，J＝12.1，7.7Hz，4H)。
2.71(s，3H)，2.69-2.57(m，2H)，1.97-1.73(m，2H)，0.92(dt，J＝12.1，7.7Hz，4H)。
[0986] 实施例31：
[0987] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸甲基-(2-苯氧基-乙基)-酰胺
[0988]
[0989] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.73(s，1H)，8.14(s，1H)，7.36-7.24(m，2H)，7.19(dd，J＝3.5，2.5Hz，1H)，7.02-6.89(m，3H)，6.59(dd，J＝3.6，1.8Hz，1H)，4.12(t，J＝ 5.5Hz，2H)，4.09-4.00(m，2H)，3.85(s，2H)，3.61-3.52(m，2H)，3.46(t，J ＝ 5.5Hz，2H)，2.82(s，
3H)，1.03(t，J＝5.9Hz，2H)，0.86(q，J＝5.2Hz，2H)。
3H)，1.03(t，J＝5.9Hz，2H)，0.86(q，J＝5.2Hz，2H)。
[0990] 实施例32：
[0991] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸[2-(3，5-二甲基-异 唑-4-基)-乙基]-甲基-酰胺
[0992]
[0993] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.91(s，1H)，8.19(s，1H)，7.30-7.22(m，1H)，6.73-6.61(m，1H)，4.12-3.97(m，2H)，3.84(s，2H)，3.53-3.43(m，2H)，3.16(t，J ＝ 7.3Hz，
2H)，2.74(s，3H)，2.57(t，J＝7.3Hz，2H)，2.31(s，3H)，2.16(s，3H)，1.08-0.76(m，4H)。
2H)，2.74(s，3H)，2.57(t，J＝7.3Hz，2H)，2.31(s，3H)，2.16(s，3H)，1.08-0.76(m，4H)。
[0994] 实施例33：
[0995] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(3-氰基-丙基)-苯乙基-酰胺
[0996]
[0997] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ11.73(s，1H)，8.13(s，1H)，7.31(dd，J ＝ 10.4，4.6Hz，2H)，7.23(dd，J＝16.0，7.4Hz，3H)，7.19(dd，J＝3.4，2.6Hz，1H)，6.59(dd，J＝3.6，1.9Hz，
1H)，4.04(dd，J＝8.4，5.7Hz，2H)，3.83(s，2H)，3.42(t，J＝5.1Hz，2H)，3.36-3.30(m，2H)，
3.26-3.15(m，2H)，2.86-2.79(m，2H)，2.47(t，J＝7.1Hz，2H)，1.86-1.76(m，2H)，0.98(t，J＝5.5Hz，2H)，0.85(d，J＝15.3Hz，2H)。
1H)，4.04(dd，J＝8.4，5.7Hz，2H)，3.83(s，2H)，3.42(t，J＝5.1Hz，2H)，3.36-3.30(m，2H)，
3.26-3.15(m，2H)，2.86-2.79(m，2H)，2.47(t，J＝7.1Hz，2H)，1.86-1.76(m，2H)，0.98(t，J＝5.5Hz，2H)，0.85(d，J＝15.3Hz，2H)。
[0998] 实施例34：
[0999] {甲基-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酰基]-氨基}-乙酸甲基酯
[1000]
[1001] 将4-(4-甲基氨磺酰基-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯(中间体4)(0.047mmol)溶解于无水DMF(0.5mL)中并且加
入Cs2CO3(0.071mmol)和氯-乙酸甲基酯(0.071mmol)。在40℃搅拌2小时，然后加入H2O(1.5mL)。用EtOAc(3x1mL)进行萃取并且合并的有机相用盐水(1mL)洗涤并且真空浓缩。残留的油在室温用TFA(1mL)处理1小时。粗反应混合物真空浓缩并且被重新溶解于DMSO(0.5mL)中。通过反应混合物的标准制备型HPLC纯化得到纯化合物。
入Cs2CO3(0.071mmol)和氯-乙酸甲基酯(0.071mmol)。在40℃搅拌2小时，然后加入H2O(1.5mL)。用EtOAc(3x1mL)进行萃取并且合并的有机相用盐水(1mL)洗涤并且真空浓缩。残留的油在室温用TFA(1mL)处理1小时。粗反应混合物真空浓缩并且被重新溶解于DMSO(0.5mL)中。通过反应混合物的标准制备型HPLC纯化得到纯化合物。
[1002] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.24(s，1H)，8.29(s，1H)，7.41-7.28(m，1H)，6.83-6.74(m，1H)，4.13-4.05(m，2H)，4.01(s，2H)，3.88(s，2H)，3.68(s，3H)，3.62-3.54(m，
2H)，2.81(s，3H)，1.07(dd，J＝8.9，2.9Hz，2H)，0.96-0.82(m，2H)。
2H)，2.81(s，3H)，1.07(dd，J＝8.9，2.9Hz，2H)，0.96-0.82(m，2H)。
[1003] 使用该方法得到以下化合物：
[1004] 实施例35：
[1005] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(3-氰基-丙基)-甲基-酰胺
[1006]
[1007] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.06(s，1H)，8.24(s，1H)，7.47-7.14(m，1H)，6.72(dd，J＝3.4，1.6Hz，1H)，4.17-4.03(m，2H)，3.87(s，2H)，3.60-3.50(m，2H)，3.21-3.08(m，2H)，2.71(s，3H)，2.55-2.40(m，2H)，1.82(p，J＝7.2Hz，2H)，1.13-0.77(m，4H)。
[1008] 实施例36：
[1009] N，N-二甲基-2-{甲基-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酰基]-氨基}-乙酰胺
[1010]1
[1011] H NMR(300MHz，DMSO)δ11.98(s，1H)，8.21(s，1H)，7.38-7.10(m，1H)，6.80-6.57(m，1H)，4.07(m，2H)，4.02(s，2H)，3.86(s，2H)，2.93(s，3H)，2.89(s，2H)，
2.83(s，3H)，2.73(s，3H)，1.13-1.05(m，2H)，0.90-0.80(m，2H)。
2.83(s，3H)，2.73(s，3H)，1.13-1.05(m，2H)，0.90-0.80(m，2H)。
[1012] LC-MS(MSX13351)：1.74min，ES(+)，m/z：408.177
[1013] 实施例59：
[1014] N-(环丙基甲基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1015]
[1016] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.72(s，1H)，8.13(s，1H)，7.19(dd，J ＝ 3.6，2.2Hz，1H)，6.59(dd，J＝3.7，1.6Hz，1H)，4.04(dd，J＝6.1，4.2Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.54(dd，J＝6.5，3.8Hz，2H)，2.95(d，J＝6.9Hz，2H)，2.77(s，3H)，1.10-0.78(m，5H)，0.55-0.43(m，
2H)，0.26-0.12(m，2H)。
2H)，0.26-0.12(m，2H)。
[1017] LC-MS：2.10min，ES(+)，m/z：377.170
[1018] 实施例60：
[1019] N-(环丁基甲基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1020]
[1021] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.72(s，1H)，8.14(s，1H)，7.19(dd，J＝3.6，2.2Hz，1H)，6.59(dd，J ＝ 3.7，1.7Hz，1H)，4.15-3.96(m，2H)，3.84(s，2H)，3.53(dd，J ＝ 6.4，4.0Hz，
2H)，3.08(d，J ＝ 7.4Hz，2H)，2.64(s，3H)，2.12-1.93(m，2H)，1.77(m，4H)，1.05-0.76(m，
4H)。
2H)，3.08(d，J ＝ 7.4Hz，2H)，2.64(s，3H)，2.12-1.93(m，2H)，1.77(m，4H)，1.05-0.76(m，
4H)。
[1022] LC-MS：2.24min，ES(+)，m/z：391.193
[1023] 实施例61：
[1024] N-环戊基-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1025]1
[1026] H NMR(300MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.13(s，1H)，7.39-7.03(m，1H)，6.59(dd，J＝3.7，1.8Hz，1H)，4.04(t，J＝5.2Hz，2H)，3.83(s，2H)，3.51(dd，J＝6.3，4.0Hz，2H)，2.61(s，3H)，1.86-1.42(m，8H)，1.07-0.75(m，4H)。
[1027] LC-MS：2.21min，ES(+)，m/z：391.190
[1028] 实施例62：
[1029] N-[(4，4-二氟环己基)甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1030]
[1031] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.14(s，1H)，7.19(dd，J ＝ 3.6，2.3Hz，1H)，6.59(dd，J＝3.5，1.7Hz，1H)，4.05(dd，J＝6.5，3.8Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.53(dd，J＝6.3，3.9Hz，2H)，2.98(d，J＝6.9Hz，2H)，2.68(s，3H)，2.16-1.64(m，7H)，1.29-1.06(m，
2H)，1.04-0.81(m，4H)。
2H)，1.04-0.81(m，4H)。
[1032] LC-MS：2.24min，ES(+)，m/z：455.199
[1033] 实施例63：
[1034] N-甲基-N-(2-苯基丙基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1035]
[1036] LC-MS：2.33min，ES(+)，m/z：441.206
[1037] 实施例64：
[1038] N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(四氢吡喃-2-基甲基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1039]
[1040] LC-MS：2.11min，ES(+)，m/z：421.194
[1041] 实施例65：
[1042] N-[[5-(二甲基氨磺酰基)-2-呋喃基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1043]
[1044] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.72(s，1H)，8.14(s，1H)，7.19(dd，J＝3.6，2.4Hz，1H)，7.16(d，J＝3.5Hz，1H)，6.66(d，J＝3.5Hz，1H)，6.59(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，4.38(s，
2H)，4.09-3.99(m，2H)，3.85(s，2H)，3.57(d，J ＝ 5.1Hz，2H)，2.73(s，6H)，2.70(s，3H)，
1.14-0.77(m，4H)。
2H)，4.09-3.99(m，2H)，3.85(s，2H)，3.57(d，J ＝ 5.1Hz，2H)，2.73(s，6H)，2.70(s，3H)，
1.14-0.77(m，4H)。
[1045] LC-MS：2.08min，ES(+)，m/z：510.156
[1046] 实施例66：
[1047] N-甲基-N-(2-吡唑-1-基乙基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1048]
[1049] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.72(s，1H)，8.13(s，1H)，7.74(d，J ＝ 2.3Hz，1H)，7.47(d，J ＝ 1.6Hz，1H)，7.19(dd，J ＝ 3.7，2.3Hz，1H)，6.57(dd，J ＝ 3.7，1.7Hz，1H)，
6.25(t，J＝2.1Hz，1H)，4.29(t，J＝6.1Hz，2H)，4.07-3.94(m，2H)，3.81(s，2H)，3.47(t，J＝6.1Hz，3H)，3.41(s，3H)，2.58(s，3H)，1.10-0.75(m，4H)。
6.25(t，J＝2.1Hz，1H)，4.29(t，J＝6.1Hz，2H)，4.07-3.94(m，2H)，3.81(s，2H)，3.47(t，J＝6.1Hz，3H)，3.41(s，3H)，2.58(s，3H)，1.10-0.75(m，4H)。
[1050] LC-MS：1.86min，ES(+)，m/z：417.184
[1051] 实施例67：
[1052] N-甲基-N-[(3-甲基 异 唑-5-基)甲 基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1053]
[1054] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.73(s，1H)，8.14(s，1H)，7.20(dd，J＝3.6，2.3Hz，1H)，6.60(dd，J ＝ 3.6，1.7Hz，1H)，6.33(s，1H)，4.41(s，2H)，4.12-3.99(m，2H)，3.84(s，2H)，
3.61-3.47(m，2H)，2.73(s，3H)，2.23(s，3H)，1.08-0.81(m，4H)。
3.61-3.47(m，2H)，2.73(s，3H)，2.23(s，3H)，1.08-0.81(m，4H)。
[1055] LC-MS：1.96min，ES(+)，m/z：418.145
[1056] 实施例68：
[1057] N-(异 唑-5-基甲基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1058]
[1059] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.72(s，1H)，8.55(d，J ＝ 1.9Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.19(dd，J ＝ 3.6，2.4Hz，1H)，6.60(dd，J ＝ 3.7，1.8Hz，1H)，6.48(d，J ＝ 1.8Hz，1H)，
4.49(s，2H)，4.04(d，J ＝ 5.2Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.58-3.51(m，2H)，2.74(s，3H)，
1.10-0.77(m，4H)。
4.49(s，2H)，4.04(d，J ＝ 5.2Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.58-3.51(m，2H)，2.74(s，3H)，
1.10-0.77(m，4H)。
[1060] LC-MS：1.91min，ES(+)，m/z：404.146
[1061] 实施例69：
[1062] N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1063]
[1064] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.73(s，1H)，8.14(s，1H)，7.49-7.27(m，2H)，7.19(dd，J＝3.6，2.3Hz，1H)，7.08-6.86(m，2H)，6.59(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，4.12(t，J＝ 5.4Hz，2H)，4.03(d，J＝5.1Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.57(d，J＝5.5Hz，2H)，3.45(d，J＝5.7Hz，2H)，
2.80(s，3H)，1.12-0.77(m，4H)。
2.80(s，3H)，1.12-0.77(m，4H)。
[1065] LC-MS：2.36min，ES(+)，m/z：477.142
[1066] 实施例70：
[1067] N-[2-(2-氰基苯氧基)乙基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1068]
[1069] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.73(s，1H)，8.14(s，1H)，7.75(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.73-7.63(m，1H)，7.29(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，7.19(dd，J ＝ 3.6，2.2Hz，1H)，7.17-7.08(m，
1H)，6.58(dd，J ＝ 3.4，1.9Hz，1H)，4.30(t，J ＝ 5.1Hz，2H)，4.05(t，J ＝ 5.1Hz，2H)，
3.85(s，2H)，3.56(d，J＝5.0Hz，4H)，2.89(s，3H)，1.19-0.77(m，4H)。
1H)，6.58(dd，J ＝ 3.4，1.9Hz，1H)，4.30(t，J ＝ 5.1Hz，2H)，4.05(t，J ＝ 5.1Hz，2H)，
3.85(s，2H)，3.56(d，J＝5.0Hz，4H)，2.89(s，3H)，1.19-0.77(m，4H)。
[1070] LC-MS：2.15min，ES(+)，m/z：468.179
[1071] 实施例71：
[1072] N-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1073]
[1074] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.72(s，1H)，8.14(s，1H)，7.56-7.45(m，2H)，7.42(dt，J＝ 7.3，1.2Hz，1H)，7.32(ddd，J＝8.4，2.6，1.2Hz，1H)，7.19(dd，J ＝3.5，2.1Hz，1H)，6.59(dd，J＝3.6，1.6Hz，1H)，4.20(t，J＝5.4Hz，2H)，4.05(t，J＝5.1Hz，2H)，3.85(s，
2H)，3.56(dd，J＝6.2，3.8Hz，2H)，3.48(t，J＝5.4Hz，2H)，2.81(s，3H)，1.10-0.81(m，4H)。
2H)，3.56(dd，J＝6.2，3.8Hz，2H)，3.48(t，J＝5.4Hz，2H)，2.81(s，3H)，1.10-0.81(m，4H)。
[1075] LC-MS：2.18min，ES(+)，m/z：468.186
[1076] 实施例72：
[1077] N-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1078]
[1079] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.73(s，1H)，8.15(s，1H)，7.90-7.63(m，2H)，7.20(dd，J＝3.6，2.2Hz，1H)，7.18-7.11(m，2H)，6.59(dd，J＝3.7，1.7Hz，1H)，4.23(t，J＝ 5.2Hz，2H)，4.05(dd，J＝6.3，3.8Hz，2H)，3.85(s，2H)，3.56(dd，J＝6.2，3.9Hz，2H)，3.50(t，J＝
5.4Hz，2H)，2.81(s，3H)，1.15-0.78(m，4H)。
5.4Hz，2H)，2.81(s，3H)，1.15-0.78(m，4H)。
[1080] LC-MS：2.15min，ES(+)，m/z：468.172
[1081] 实施例73：
[1082] N-(环戊基甲基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1083]
[1084] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.72(s，1H)，8.13(s，1H)，7.19(dd，J ＝ 3.6，2.3Hz，1H)，6.59(dd，J ＝ 3.7，1.8Hz，1H)，4.04(dd，J ＝ 6.3，3.9Hz，2H)，3.83(s，2H)，3.52(dd，J ＝ 6.3，3.9Hz，2H)，2.96(d，J ＝ 7.6Hz，2H)，2.68(s，3H)，2.13(h，J ＝ 7.5Hz，1H)，
1.75-1.40(m，6H)，1.29-1.11(m，2H)，1.06-0.80(m，4H)。
1.75-1.40(m，6H)，1.29-1.11(m，2H)，1.06-0.80(m，4H)。
[1085] LC-MS：2.33min，ES(+)，m/z：405.184
[1086] 实施例74：
[1087] N-(2-环戊基乙基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1088]
[1089] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.73(s，1H)，8.14(s，1H)，7.19(dd，J ＝ 3.7，2.1Hz，1H)，6.60(dd，J ＝ 3.7，1.5Hz，1H)，4.05(dd，J ＝ 6.1，3.8Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.53(dd，J＝ 6.4，3.9Hz，2H)，3.11-2.97(m，2H)，2.68(s，3H)，1.82-1.62(m，3H)，1.63-1.41(m，6H)，
1.07(m，2H)，1.02-0.83(m，4H)。
1.07(m，2H)，1.02-0.83(m，4H)。
[1090] LC-MS：2.45min，ES(+)，m/z：419.191
[1091] 实施例75：
[1092] N-[2-(1，1-二氧代硫杂环戊烷-3-基)乙基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1093]
[1094] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.72(s，1H)，8.14(s，1H)，7.19(dd，J ＝ 3.6，2.2Hz，1H)，6.59(dd，J ＝ 3.7，1.7Hz，1H)，4.05(t，J ＝ 5.1Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.54(dd，J＝ 6.4，3.9Hz，2H)，3.40-2.94(m，6H)，2.69(s，3H)，2.30(dq，J ＝ 9.0，5.5，4.4Hz，2H)，
1.82-1.58(m，3H)，1.10-0.76(m，4H)。
1.82-1.58(m，3H)，1.10-0.76(m，4H)。
[1095] LC-MS：1.85min，ES(+)，m/z：469.169
[1096] 实施例76：
[1097] N-[(1，1-二氧代硫杂环己烷-3-基)甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1098]
[1099] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.72(s，1H)，8.14(s，1H)，7.19(dd，J＝3.7，2.3Hz，1H)，6.60(dd，J＝3.6，1.7Hz，1H)，4.05(t，J＝5.1Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.53(t，J＝5.1Hz，
2H)，3.17-2.86(m，6H)，2.69(s，3H)，2.22(m，1H)，2.12-1.99(m，1H)，1.89-1.68(m，2H)，
1.22(qd，J＝13.3，3.5Hz，1H)，1.07-0.82(m，4H)。
2H)，3.17-2.86(m，6H)，2.69(s，3H)，2.22(m，1H)，2.12-1.99(m，1H)，1.89-1.68(m，2H)，
1.22(qd，J＝13.3，3.5Hz，1H)，1.07-0.82(m，4H)。
[1100] LC-MS：1.83min，ES(+)，m/z：469.138
[1101] 实施例77：
[1102] N-[(2-氟苯基)甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1103]
[1104] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.73(s，1H)，8.14(s，1H)，7.50-7.31(m，2H)，7.31-7.13(m，3H)，6.60(dd，J ＝ 3.7，1.7Hz，1H)，4.33(s，2H)，4.06(dd，J ＝ 6.4，3.9Hz，
2H)，3.86(s，2H)，3.56(dd，J＝6.2，3.9Hz，2H)，2.64(s，3H)，1.06-0.81(m，4H)。
2H)，3.86(s，2H)，3.56(dd，J＝6.2，3.9Hz，2H)，2.64(s，3H)，1.06-0.81(m，4H)。
[1105] LC-MS：2.24min，ES(+)，m/z：431.166
[1106] 实施例78：
[1107] N-[(3-氟苯基)甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1108]
[1109] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.73(s，1H)，8.15(s，1H)，7.44(ddd，J ＝ 9.0，7.5，6.0Hz，1H)，7.31-7.01(m，4H)，6.61(dd，J ＝ 3.8，1.8Hz，1H)，4.30(s，2H)，4.08(t，J ＝
5.1Hz，2H)，3.87(s，2H)，3.59(dd，J＝6.5，4.0Hz，2H)，2.63(s，3H)，1.11-0.82(m，4H)。
5.1Hz，2H)，3.87(s，2H)，3.59(dd，J＝6.5，4.0Hz，2H)，2.63(s，3H)，1.11-0.82(m，4H)。
[1110] LC-MS：2.25min，ES(+)，m/z：431.162
[1111] 实施例79：
[1112] N-[(4-氟苯基)甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1113]
[1114] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.73(s，1H)，8.15(s，1H)，7.37(dd，J＝8.6，5.6Hz，2H)，7.28-7.11(m，3H)，6.61(dd，J ＝ 3.7，1.7Hz，1H)，4.26(s，2H)，4.07(dd，J ＝ 6.5，3.8Hz，
2H)，3.87(s，2H)，3.59(dd，J＝6.3，3.9Hz，2H)，2.59(s，3H)，1.09-0.85(m，4H)。
2H)，3.87(s，2H)，3.59(dd，J＝6.3，3.9Hz，2H)，2.59(s，3H)，1.09-0.85(m，4H)。
[1115] LC-MS：2.24min，ES(+)，m/z：431.163
[1116] 实施例80：
[1117] N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1118]
[1119] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.73(s，1H)，8.15(s，1H)，7.46(d，J ＝ 8.7Hz，2H)，7.38(d，J ＝ 8.3Hz，2H)，7.20(dd，J ＝ 3.6，2.3Hz，1H)，6.60(dd，J ＝ 3.7，1.8Hz，1H)，
4.31(s，2H)，4.08(t，J＝5.1Hz，2H)，3.87(s，2H)，3.59(dd，J＝6.3，3.9Hz，2H)，2.62(s，
3H)，1.11-0.83(m，4H)。
4.31(s，2H)，4.08(t，J＝5.1Hz，2H)，3.87(s，2H)，3.59(dd，J＝6.3，3.9Hz，2H)，2.62(s，
3H)，1.11-0.83(m，4H)。
[1120] LC-MS：2.42min，ES(+)，m/z：497.153
[1121] 实施例81：
[1122] N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1123]1
[1124] H NMR(300MHz，DMSO)δ11.73(s，1H)，8.15(s，1H)，7.76(d，J ＝ 8.0Hz，2H)，7.56(d，J ＝ 8.0Hz，2H)，7.20(dd，J ＝ 3.6，2.3Hz，1H)，6.61(dd，J ＝ 3.5，1.7Hz，1H)，
4.39(s，2H)，4.08(dd，J ＝ 6.4，3.8Hz，2H)，3.88(s，2H)，3.60(dd，J ＝ 6.2，3.9Hz，2H)，
2.64(s，3H)，1.10-0.86(m，4H)。
4.39(s，2H)，4.08(dd，J ＝ 6.4，3.8Hz，2H)，3.88(s，2H)，3.60(dd，J ＝ 6.2，3.9Hz，2H)，
2.64(s，3H)，1.10-0.86(m，4H)。
[1125] LC-MS：2.38min，ES(+)，m/z：481.159
[1126] 实施例82：
[1127] N-(2-环丙基乙基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1128]1
[1129] H NMR(300MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.13(s，1H)，7.19(dd，J＝3.5，2.3Hz，1H)，6.59(dd，J ＝ 3.7，1.8Hz，1H)，4.04(t，J ＝ 5.3Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.58-3.41(m，2H)，
3.18-3.06(m，2H)，2.69(s，3H)，1.48-1.34(m，2H)，1.05-0.81(m，4H)，0.70-0.56(m，1H)，
0.47-0.35(m，2H)，0.09-0.02(m，2H)。
3.18-3.06(m，2H)，2.69(s，3H)，1.48-1.34(m，2H)，1.05-0.81(m，4H)，0.70-0.56(m，1H)，
0.47-0.35(m，2H)，0.09-0.02(m，2H)。
[1130] LC-MS：2.21min，ES(+)，m/z：391.185
[1131] 实施例83：
[1132] N-甲基-N-[(4-甲基磺酰基苯基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1133]1
[1134] H NMR(300MHz，DMSO)δ11.73(s，1H)，8.15(s，1H)，7.99-7.89(m，2H)，7.60(d，J＝8.1Hz，2H)，7.20(d，J＝3.6Hz，1H)，6.61(d，J＝3.7Hz，1H)，4.41(s，2H)，4.09(d，J＝5.5Hz，2H)，3.87(s，2H)，3.60(t，J ＝ 5.1Hz，2H)，3.22(s，3H)，2.66(s，3H)，1.10-0.88(m，
4H)。
4H)。
[1135] LC-MS：1.98min，ES(+)，m/z：491.153
[1136] 实施例84：
[1137] N-[(4-叔丁基环己基)甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1138]
[1139] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.13(s，1H)，7.18(dd，J ＝ 3.6，2.4Hz，1H)，6.59(dd，J ＝ 3.6，1.7Hz，1H)，4.04(t，J ＝ 5.2Hz，2H)，3.83(s，2H)，3.61-3.44(m，
2H)，2.87(d，J ＝ 7.2Hz，2H)，2.65(s，3H)，1.76(d，J ＝ 9.4Hz，4H)，1.54-1.40(m，1H)，
1.14-0.68(m，18H)。
2H)，2.87(d，J ＝ 7.2Hz，2H)，2.65(s，3H)，1.76(d，J ＝ 9.4Hz，4H)，1.54-1.40(m，1H)，
1.14-0.68(m，18H)。
[1140] LC-MS：2.83min，ES(+)，m/z：475.286
[1141] 实施例85：
[1142] N-[(3，3-二氟环丁基)甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1143]
[1144] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.75-11.69(m，1H)，8.14(s，1H)，7.19(dd，J ＝ 3.6，2.3Hz，1H)，6.59(dd，J ＝ 3.5，1.7Hz，1H)，4.05(dd，J ＝ 6.5，3.9Hz，2H)，3.84(s，2H)，
3.53(dd，J ＝ 6.3，3.9Hz，2H)，3.20(d，J ＝ 6.7Hz，2H)，2.69(m，5H)，2.50-2.21(m，3H)，
1.04-0.82(m，4H)。
3.53(dd，J ＝ 6.3，3.9Hz，2H)，3.20(d，J ＝ 6.7Hz，2H)，2.69(m，5H)，2.50-2.21(m，3H)，
1.04-0.82(m，4H)。
[1145] LC-MS：2.14min，ES(+)，m/z：427.168
[1146] 实施例86：
[1147] N-[(2，2-二氟环丙基)甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1148]1
[1149] H NMR(300MHz，DMSO)δ11.72(s，1H)，8.14(s，1H)，7.19(dd，J ＝ 3.4，1.5Hz，1H)，6.59(d，J ＝ 3.5Hz，1H)，4.04(dd，J ＝ 6.7，3.7Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.55(dd，J ＝
6.3，4.1Hz，2H)，3.09(ddd，J ＝ 14.5，7.7，1.4Hz，1H)，2.74(s，3H)，2.08-1.86(m，1H)，
1.66(tdd，J＝12.2，7.8，4.8Hz，1H)，1.30(dtd，J＝13.7，7.7，3.9Hz，1H)，1.07-0.82(m，
4H)。
6.3，4.1Hz，2H)，3.09(ddd，J ＝ 14.5，7.7，1.4Hz，1H)，2.74(s，3H)，2.08-1.86(m，1H)，
1.66(tdd，J＝12.2，7.8，4.8Hz，1H)，1.30(dtd，J＝13.7，7.7，3.9Hz，1H)，1.07-0.82(m，
4H)。
[1150] LC-MS：2.10min，ES(+)，m/z：413.151
[1151] 实施例87：
[1152] N-甲基-N-[(4-亚甲基环己基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1153]
[1154] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.73(s，1H)，8.13(s，1H)，7.19(dd，J ＝ 3.7，2.1Hz，1H)，6.59(dd，J＝3.7，1.5Hz，1H)，4.61(t，J＝1.6Hz，2H)，4.04(dd，J＝6.3，3.8Hz，2H)，
3.83(s，2H)，3.52(dd，J＝6.2，3.9Hz，2H)，2.93(d，J＝6.8Hz，2H)，2.68(s，3H)，2.26(dt，J＝13.4，3.6Hz，2H)，1.99(td，J＝13.3，12.7，3.8Hz，2H)，1.76(ddq，J＝13.4，10.2，3.5Hz，
3H)，1.05-0.80(m，6H)。
3.83(s，2H)，3.52(dd，J＝6.2，3.9Hz，2H)，2.93(d，J＝6.8Hz，2H)，2.68(s，3H)，2.26(dt，J＝13.4，3.6Hz，2H)，1.99(td，J＝13.3，12.7，3.8Hz，2H)，1.76(ddq，J＝13.4，10.2，3.5Hz，
3H)，1.05-0.80(m，6H)。
[1155] LC-MS：2.42min，ES(+)，m/z：431.226
[1156] 实施例88：
[1157] N-甲基-N-[(3-氧代环丁基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1158]
[1159] LC-MS：2.13min，ES(+)，m/z：405.169
[1160] 实施例89：
[1161] N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(四氢吡喃-4-基甲基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1162]
[1163] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.72(s，1H)，8.14(s，1H)，7.19(dd，J＝3.7，2.2Hz，1H)，6.59(dd，J＝3.6，1.6Hz，1H)，4.05(dd，J＝6.2，3.8Hz，2H)，3.91-3.75(m，4H)，3.53(dd，J ＝ 6.1，3.9Hz，2H)，3.31-3.19(m，2H)，2.95(d，J ＝ 7.2Hz，2H)，2.68(s，3H)，1.81(ddh，J ＝ 15.1，7.6，3.7Hz，1H)，1.55(ddd，J ＝ 12.6，3.7，1.9Hz，2H)，1.24-1.04(m，2H)，
1.03-0.79(m，4H)。
1.03-0.79(m，4H)。
[1164] LC-MS：1.94min，ES(+)，m/z：421.195
[1165] 实施例90：
[1166] N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-[(3-氨磺酰基苯基)甲基]-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1167]
[1168] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.72(s，1H)，8.14(s，1H)，7.85-7.72(m，2H)，7.66-7.49(m，2H)，7.20(d，J＝3.5Hz，1H)，6.60(d，J＝3.6Hz，1H)，4.36(s，2H)，4.08(t，J＝5.1Hz，2H)，3.87(s，2H)，3.59(t，J＝5.1Hz，2H)，2.65(s，3H)，1.18-0.79(m，4H)。
[1169] LC-MS：1.91min，ES(+)，m/z：492.142
[1170] 实施例91：
[1171] N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-[(4-氨磺酰基苯基)甲基]-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1172]1
[1173] H NMR(300MHz，DMSO)δ11.73(s，1H)，8.14(s，1H)，7.88-7.78(m，2H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，7.35(s，2H)，7.24-7.15(m，1H)，6.65-6.56(m，1H)，4.36(s，2H)，4.08(t，J＝5.2Hz，2H)，3.87(s，2H)，3.60(t，J＝5.1Hz，2H)，2.63(s，3H)，1.09-0.82(m，4H)。
[1174] LC-MS：1.89min，ES(+)，m/z：492.153
[1175] 实施例92：
[1176] N-[[1-(二氟甲基)-3H-吡唑-3-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1177]
[1178] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.73(s，1H)，8.21(d，J ＝ 2.7Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.78(t，J ＝ 59.1Hz，1H)，7.19(dd，J ＝3.7，2.3Hz，1H)，6.60(dd，J ＝ 3.6，1.7Hz，1H)，
6.48(d，J＝2.7Hz，1H)，4.28(s，2H)，4.06(dd，J＝6.4，3.8Hz，2H)，3.86(s，2H)，3.57(m，
2H)，2.68(s，3H)，1.08-0.80(m，4H)。
6.48(d，J＝2.7Hz，1H)，4.28(s，2H)，4.06(dd，J＝6.4，3.8Hz，2H)，3.86(s，2H)，3.57(m，
2H)，2.68(s，3H)，1.08-0.80(m，4H)。
[1179] LC-MS：2.02min，ES(+)，m/z：453.159
[1180] 实施例93：
[1181] N-[[1-(2，2-二氟乙基)-3H-吡唑-3-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1182]
[1183] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.72(s，1H)，8.14(s，1H)，7.75(d，J ＝ 2.2Hz，1H)，7.19(dd，J＝3.6，2.4Hz，1H)，6.59(dd，J＝3.7，1.8Hz，1H)，6.32(tt，J＝55.0，3.8Hz，
1H)，6.27(d，J ＝ 2.3Hz，1H)，4.59(td，J ＝ 15.1，3.8Hz，2H)，4.19(s，2H)，4.05(t，J ＝
5.1Hz，2H)，3.85(s，2H)，3.61-3.48(m，2H)，2.64(s，3H)，1.12-0.78(m，4H)。
1H)，6.27(d，J ＝ 2.3Hz，1H)，4.59(td，J ＝ 15.1，3.8Hz，2H)，4.19(s，2H)，4.05(t，J ＝
5.1Hz，2H)，3.85(s，2H)，3.61-3.48(m，2H)，2.64(s，3H)，1.12-0.78(m，4H)。
[1184] LC-MS：1.97min，ES(+)，m/z：467.165
[1185] 实施例177：
[1186] N-[(4-氰基 立方 烷-1-基)甲 基]-N-甲基-5-(7H-吡 咯并[2，3-d] 嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1187]
[1188] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.72(s，1H)，8.14(s，1H)，7.19(dd，J ＝ 3.6，2.3Hz，1H)，6.59(dd，J＝3.7，1.7Hz，1H)，4.31-4.17(m，3H)，4.04(t，J＝5.2Hz，2H)，3.98(dd，J＝ 5.8，4.0Hz，3H)，3.84(s，2H)，3.53(dd，J ＝ 6.4，3.9Hz，2H)，3.34(s，2H)，2.69(s，3H)，
1.07-0.76(m，4H)。
1.07-0.76(m，4H)。
[1189] LC-MS：2.12min，ES(+)，m/z：464.180
[1190] 实施例183：
[1191] N-甲基-N-[[(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1192]1
[1193] H NMR(300MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.13(s，1H)，7.66(s，1H)，7.19(dd，J ＝3.7，2.2Hz，1H)，6.59(dd，J ＝ 3.6，1.7Hz，1H)，4.05(t，J ＝ 5.1Hz，2H)，3.84(s，2H)，
3.77-3.67(m，1H)，3.54(t，J ＝ 5.1Hz，2H)，3.16-2.96(m，2H)，2.74(s，3H)，2.18-2.03(m，
3H)，1.82-1.67(m，1H)，1.01-0.85(m，4H)。
3.77-3.67(m，1H)，3.54(t，J ＝ 5.1Hz，2H)，3.16-2.96(m，2H)，2.74(s，3H)，2.18-2.03(m，
3H)，1.82-1.67(m，1H)，1.01-0.85(m，4H)。
[1194] LC-MS：1.70min，ES(+)，m/z：420.181
[1195] 实施例184：
[1196] N-甲基-N-[[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1197]
[1198] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.13(s，1H)，7.66(s，1H)，7.19(dd，J ＝3.7，2.3Hz，1H)，6.59(dd，J ＝ 3.7，1.8Hz，1H)，4.05(t，J ＝ 5.2Hz，2H)，3.84(s，2H)，
3.77-3.68(m，1H)，3.54(t，J ＝ 5.0Hz，2H)，3.15-2.97(m，2H)，2.74(s，3H)，2.22-2.04(m，
3H)，1.80-1.70(m，1H)，1.04-0.82(m，4H)。
3.77-3.68(m，1H)，3.54(t，J ＝ 5.0Hz，2H)，3.15-2.97(m，2H)，2.74(s，3H)，2.22-2.04(m，
3H)，1.80-1.70(m，1H)，1.04-0.82(m，4H)。
[1199] LC-MS：1.70min，ES(+)，m/z：420.182
[1200] 实施例37：
[1201] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(4-氰基-苄基)-甲基-酰胺
[1202]
[1203] 将4-(4-甲基氨磺酰基-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯(中间体4)(0.237mmol)溶解于无水DMF(2mL)中并且加
入Cs2CO3(0.35mmol)和4-溴甲基-苄腈(0.35mmol)。在室温搅拌16小时，然后加入H2O(10mL)。用EtOAc(3x10mL)进行萃取并且合并的有机相真空浓缩。通过快速硅胶色谱法使用庚烷到EtOAc的梯度作为洗脱剂进行纯化。所得到的化合物在室温用TFA(2mL)处理2小时。粗反应混合物加入饱和Na2CO3至pH＝7并且用EtOAc(3x10mL)进行萃取。合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和真空浓缩。通过使用CH2Cl2研磨得到纯化合物。
入Cs2CO3(0.35mmol)和4-溴甲基-苄腈(0.35mmol)。在室温搅拌16小时，然后加入H2O(10mL)。用EtOAc(3x10mL)进行萃取并且合并的有机相真空浓缩。通过快速硅胶色谱法使用庚烷到EtOAc的梯度作为洗脱剂进行纯化。所得到的化合物在室温用TFA(2mL)处理2小时。粗反应混合物加入饱和Na2CO3至pH＝7并且用EtOAc(3x10mL)进行萃取。合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和真空浓缩。通过使用CH2Cl2研磨得到纯化合物。
[1204] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ11.75(s，1H)，8.14(s，1H)，7.87(d，J ＝ 8.3Hz，2H)，7.53(d，J ＝ 8.3Hz，2H)，7.20(dd，J ＝ 3.4，2.6Hz，1H)，6.61(dd，J ＝ 3.6，1.9Hz，1H)，
4.39(s，2H)，4.07(s，2H)，3.87(s，2H)，3.64-3.53(m，2H)，2.64(s，3H)，1.03(t，J＝5.7Hz，
2H)，0.91(q，J＝5.4Hz，2H)。
4.39(s，2H)，4.07(s，2H)，3.87(s，2H)，3.64-3.53(m，2H)，2.64(s，3H)，1.03(t，J＝5.7Hz，
2H)，0.91(q，J＝5.4Hz，2H)。
[1205] 实施例38：
[1206] 4-[4-(哌啶-1-磺酰基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
[1207]
[1208] 将1-(咪唑-1-磺酰基)-哌啶(中间体13)(0.047mmol)的无水CH2Cl2(1mL)溶液冷却至0℃并且加入三氟甲磺酸甲酯(0.047mmol)。在4小时内使反应混合物自由地升温至室温，然后真空浓缩。将残留的油重新溶解于无水CH3CN(1.5mL)中，加入4-(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(中间体21)(0.047mmol)的DMSO(1mL)溶液，然后在50℃搅拌3小时。通过反应混合物的标准制备型HPLC纯化得到纯化合物。
[1209] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.13(d，J＝1.4Hz，1H)，7.28-7.13(m，1H)，6.59(dd，J＝3.7，1.9Hz，1H)，4.09-3.97(m，2H)，3.82(s，2H)，3.59-3.50(m，2H)，3.01(d，J＝5.2Hz，4H)，1.65-1.41(m，6H)，1.03(t，J＝5.9Hz，2H)，0.86(t，J＝6.1Hz，2H)。
[1210] 使用该方法得到以下化合物：
[1211] 实施例39：
[1212] 1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酰基]-哌啶-4-甲腈
[1213]
[1214] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.75(s，1H)，8.14(s，1H)，7.20(dd，J＝3.5，2.6Hz，1H)，6.60(dd，J ＝ 3.6，1.8Hz，1H)，4.20-3.92(m，2H)，3.82(s，2H)，3.62-3.48(m，2H)，3.23(m，
3H)，2.99(m，2H)，1.93(m，2H)，1.82-1.64(m，2H)，1.04(t，J ＝ 6.0Hz，2H)，0.88(t，J ＝
6.2Hz，2H)。
3H)，2.99(m，2H)，1.93(m，2H)，1.82-1.64(m，2H)，1.04(t，J ＝ 6.0Hz，2H)，0.88(t，J ＝
6.2Hz，2H)。
[1215] 实施例40：
[1216] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸甲基-苯基-酰胺
[1217]
[1218] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.12(s，1H)，7.50-7.24(m，5H)，7.18(d，J＝3.6Hz，1H)，6.57(d，J ＝ 3.6Hz，1H)，4.07-3.98(m，2H)，3.79(s，2H)，3.59-3.53(m，2H)，3.14(s，3H)，
0.82-0.73(m，4H)。No indole-H observed.
0.82-0.73(m，4H)。No indole-H observed.
[1219] LC-MS(MSX12592)：2.17min，ES(+)，m/z：399.146
[1220] 实施例41：
[1221] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(2-氰基-乙基)-环丙基-酰胺
[1222]
[1223] LC-MS(MSX12244)：1.97min，ES(+)，m/z：402.175
[1224] 实施例42：
[1225] 1-[7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酰基]-哌啶-3-甲腈
[1226]
[1227] LC-MS(MSX12245)：1.94min，ES(+)，m/z：402.171
[1228] 实施例51：
[1229] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺
[1230]
[1231] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.13(s，1H)，7.19(s，1H)，6.86(dd，J ＝8.1，5.0Hz，2H)，6.74(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，6.57(d，J ＝ 2.9Hz，1H)，4.03-3.97(m，2H)，
3.82(s，2H)，3.74(s，3H)，3.72(s，3H)，3.47-3.40(m，2H)，3.17(d，J＝5.2Hz，2H)，2.76(t，J＝7.5Hz，2H)，2.71(s，3H)，0.94(s，2H)，0.84(d，J＝4.8Hz，2H)。
3.82(s，2H)，3.74(s，3H)，3.72(s，3H)，3.47-3.40(m，2H)，3.17(d，J＝5.2Hz，2H)，2.76(t，J＝7.5Hz，2H)，2.71(s，3H)，0.94(s，2H)，0.84(d，J＝4.8Hz，2H)。
[1232] 实施例52：
[1233] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸苄基-甲基-酰胺
[1234]
[1235] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.73(s，1H)，7.46-7.24(m，6H)，7.20(d，J＝3.6Hz，1H)，6.61(d，J ＝ 3.6Hz，1H)，4.27(s，2H)，4.10-4.04(m，2H)，3.87(s，2H)，3.63-3.53(m，2H)，
2.60(s，3H)，1.08-1.00(m，2H)，0.93-0.86(m，2H)。
2.60(s，3H)，1.08-1.00(m，2H)，0.93-0.86(m，2H)。
[1236] 实施例45：
[1237] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸二甲基酰胺
[1238]1
[1239] H NMR(300MHz，DMSO)δ11.72(s，1H)，8.13(s，1H)，7.19(dd，J＝3.4，2.5Hz，1H)，6.59(dd，J ＝ 3.5，1.8Hz，1H)，4.08-3.99(m，2H)，3.83(s，2H)，3.59-3.52(m，2H)，2.68(s，
6H)，1.01(t，J＝6.0Hz，2H)，0.87(t，J＝6.1Hz，2H)。
6H)，1.01(t，J＝6.0Hz，2H)，0.87(t，J＝6.1Hz，2H)。
[1240] 实施例50：
[1241] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸异丙基酰胺
[1242]1
[1243] H NMR(300MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.13(s，1H)，7.18(d，J ＝ 3.6Hz，1H)，6.59(d，J ＝ 3.6Hz，1H)，4.05(dd，J ＝7.5，2.8Hz，2H)，3.83(s，2H)，3.54(dd，J ＝ 5.7，
4.6Hz，2H)，1.09-1.00(m，8H)，0.83(q，J＝5.2Hz，2H)。
4.6Hz，2H)，1.09-1.00(m，8H)，0.83(q，J＝5.2Hz，2H)。
[1244] 实施例9：
[1245] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸苯乙基-(3-苯基-丙基)-酰胺
[1246]
[1247] 将7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸苯乙基-酰胺(中间体5)(0.05mmol)溶解于无水DMF(0.5mL)并且加入Cs2CO3(0.05mmol)和(3-溴-丙基)-苯(0.05mmol)。在室温搅拌2小时，然后用注射器式滤器(0.45μm)进行过滤。通过反应混合物的标准制备型HPLC纯化得到纯化合物。
[1248] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.12(s，1H)，7.37-7.25(m，4H)，7.25-7.12(m，7H)，6.57(dd，J ＝ 3.5，1.8Hz，1H)，4.01(dd，J ＝ 5.2，4.2Hz，2H)，3.80(s，
2H)，3.40-3.33(m，4H)，3.22-3.04(m，2H)，2.86-2.72(m，2H)，2.55(t，J ＝ 7.7Hz，2H)，
1.82(qd，J＝8.2，3.5Hz，2H)，1.03-0.71(m，4H)。
2H)，3.40-3.33(m，4H)，3.22-3.04(m，2H)，2.86-2.72(m，2H)，2.55(t，J ＝ 7.7Hz，2H)，
1.82(qd，J＝8.2，3.5Hz，2H)，1.03-0.71(m，4H)。
[1249] 实施例53：
[1250] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(2-羟基-乙基)-酰胺
[1251]
[1252] 在室温4-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基氨磺酰基]-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基}-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯(中间体16)用TFA(1mL)处理1小时。粗反应混合物真空浓缩并且被溶解于DMSO(0.5mL)中。通过反应混合物的标准制备型HPLC纯化得到纯化合物。
[1253] LC-MS(MSX13841)：1.63min，ES(+)，m/z：353.141
[1254] 实施例54：
[1255] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸二-(2-羟基-乙基)-酰胺
[1256]
[1257] 在40℃4-(4-{二-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-氨磺酰基}-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯(中间体17)用
TFA(0.5mL)、H2O(0.2mL)和THF(0.2mL)的混合物处理1小时。使用饱和NaHCO3中和粗反应混合物，然后用EtOAc(3x10mL)萃取。合并的有机相进行干燥(Na2SO4)、过滤和真空浓缩。
通过反应混合物的标准制备型HPLC纯化得到纯化合物。
TFA(0.5mL)、H2O(0.2mL)和THF(0.2mL)的混合物处理1小时。使用饱和NaHCO3中和粗反应混合物，然后用EtOAc(3x10mL)萃取。合并的有机相进行干燥(Na2SO4)、过滤和真空浓缩。
通过反应混合物的标准制备型HPLC纯化得到纯化合物。
[1258] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.13(s，1H)，7.18(dd，J＝3.4，2.5Hz，1H)，6.59(dd，J ＝ 3.5，1.6Hz，1H)，4.11-3.99(m，2H)，3.84(s，2H)，3.52(m，6H)，3.20(t，J ＝
6.3Hz，4H)，1.03(t，J＝5.8Hz，2H)，0.85(q，J＝5.2Hz，2H)。
6.3Hz，4H)，1.03(t，J＝5.8Hz，2H)，0.85(q，J＝5.2Hz，2H)。
[1259] 实施例55：
[1260] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(3-氰基-丙基)-酰胺
[1261]
[1262] 将4-[4-(3-氰基-丙基氨磺酰基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯(中间体18)溶解于THF(1mL)中，加入TFA(0.5mL)，然后在室温搅拌2小时。
[1263] 粗反应混合物真空浓缩并且被重新溶解于MeOH(0.5mL)中。通过反应混合物的标准制备型HPLC纯化得到纯化合物。
[1264] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.10(s，1H)，8.25(s，1H)，7.51(t，J ＝ 5.8Hz，1H)，7.30(dd，J ＝ 3.3，2.6Hz，1H)，6.74(dd，J ＝ 3.5，1.5Hz，1H)，4.13-4.05(m，2H)，3.88(s，
2H)，3.62-3.54(m，2H)，2.84(dd，J ＝ 12.7，6.8Hz，2H)，2.57-2.51(m，2H)，1.72(p，J ＝
7.0Hz，2H)，1.04(t，J＝6.0Hz，2H)，0.94-0.83(m，2H)。
2H)，3.62-3.54(m，2H)，2.84(dd，J ＝ 12.7，6.8Hz，2H)，2.57-2.51(m，2H)，1.72(p，J ＝
7.0Hz，2H)，1.04(t，J＝6.0Hz，2H)，0.94-0.83(m，2H)。
[1265] 实施例56：
[1266] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸二-(3-氰基-丙基)-酰胺
[1267]
[1268] 将4-{4-[二-(3-氰基-丙基)-氨磺酰基]-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基}-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯(中间体19)溶解于THF(1mL)中，加入TFA(0.5mL)，然后在室温搅拌2小时。粗反应混合物真空浓缩并且被重新溶解于MeOH(0.5mL)中。通过反应混合物的标准制备型HPLC纯化得到纯化合物。
[1269] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.96(s，1H)，8.21(s，1H)，7.37-7.08(m，1H)，6.68(dd，J＝3.5，1.6Hz，1H)，4.14-4.06(m，2H)，3.86(s，2H)，3.59-3.46(m，6H)，3.26-3.08(m，4H)，1.90-1.70(m，4H)，1.05(dd，J＝6.7，4.2Hz，2H)，0.91(t，J＝6.2Hz，2H)。
[1270] 实施例57：
[1271] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸(3-氰基-丙基)-(3-苯基-丙基)-酰胺
[1272]
[1273] 将4-[4-(3-氰基-丙基氨磺酰基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基]-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯(中间体18)溶解于CH3CN(0.4mL)中，加入Cs2CO3和(3-溴-丙基)-苯。搅拌16小时，然后加入另外的(3-溴-丙基)-苯(2当量)，然后在室温搅拌3天。粗反应混合物用注射器式滤器(0.45μm)过滤并且通过标准制备型HPLC进行纯化。将残留的油溶解于THF(1mL)中，加入TFA(0.5mL)，然后在室温搅拌2小时。粗反应混合物真空浓缩并且被溶解于MeOH(0.5mL)中。通过反应混合物的标准制备型HPLC纯化得到纯化合物。
1
1
[1274] H NMR(300MHz，DMSO)δ11.79(s，1H)，8.15(s，1H)，7.36-7.10(m，6H)，6.61(dd，J＝3.5，1.7Hz，1H)，4.10-4.02(m，2H)，3.82(s，2H)，3.51-3.44(m，2H)，3.17(dd，J＝8.0，6.9Hz，2H)，3.14-3.07(m，2H)，2.56(t，J ＝ 7.6Hz，2H)，1.89-1.70(m，4H)，1.02-0.78(m，
4H)。
4H)。
[1275] LC-MS(MSX13112)：2.30min，ES(+)，m/z：494.219
[1276] 实施例58：
[1277] 7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-4-磺酸甲基-苯乙基-酰胺
[1278]
[1279] 将4-(4-苯乙基氨磺酰基-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯(中间体6)(0.78mmol)溶解于无水DMF(5mL)中并且加入
K2CO3(1.56mmol)和碘甲烷(1.17mmol)。在室温搅拌3小时，然后加入H2O(20mL)。用EtOAc(3x20mL)进行萃取并且合并的有机相真空浓缩。通过快速硅胶色谱法使用EtOAc的庚烷溶液作为洗脱剂进行纯化。所得到的化合物在室温用TFA(2mL)处理1.5小时。粗反应混合物加入饱和Na2CO3至pH＝7并且用EtOAC(3x10mL)萃取。合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和真空浓缩。通过快速硅胶色谱法使用EtOAc的庚烷溶液作为洗脱剂得到纯化合物。
K2CO3(1.56mmol)和碘甲烷(1.17mmol)。在室温搅拌3小时，然后加入H2O(20mL)。用EtOAc(3x20mL)进行萃取并且合并的有机相真空浓缩。通过快速硅胶色谱法使用EtOAc的庚烷溶液作为洗脱剂进行纯化。所得到的化合物在室温用TFA(2mL)处理1.5小时。粗反应混合物加入饱和Na2CO3至pH＝7并且用EtOAC(3x10mL)萃取。合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和真空浓缩。通过快速硅胶色谱法使用EtOAc的庚烷溶液作为洗脱剂得到纯化合物。
[1280] 1H NMR(600MHz，DMSO)δ11.73(s，1H)，8.13(s，1H)，7.31(t，J ＝ 7.5Hz，2H)，7.28-7.15(m，4H)，6.58(d，J ＝ 3.6Hz，1H)，4.00(s，2H)，3.81(s，2H)，3.43-3.40(m，2H)，
3.32-3.26(m，2H)，2.87-2.79(m，2H)，2.72(s，3H)，0.93(t，J ＝ 5.7Hz，2H)，0.86-0.79(m，
2H)。
3.32-3.26(m，2H)，2.87-2.79(m，2H)，2.72(s，3H)，0.93(t，J ＝ 5.7Hz，2H)，0.86-0.79(m，
2H)。
[1281] 实施例94：
[1282] N-异丙基-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1283]
[1284] 使用中间体32代替中间体6，以与实施例1类似的方法进行制备。1
[1285] H NMR(300MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.13(s，1H)，7.18(dd，J＝3.5，2.3Hz，1H)，6.59(dd，J ＝ 3.7，1.7Hz，1H)，4.11-3.98(m，2H)，3.94-3.77(m，3H)，3.51(dd，J ＝ 6.2，
4.0Hz，2H)，2.58(s，3H)，1.08(d，J＝6.7Hz，6H)，1.04-0.79(m，4H)。
4.0Hz，2H)，2.58(s，3H)，1.08(d，J＝6.7Hz，6H)，1.04-0.79(m，4H)。
[1286] LC-MS：2.05min，ES(+)，m/z：365.160
[1287] 使用该方法得到以下化合物：
[1288] 实施例95：
[1289] N-乙基-N-异丙基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1290]
[1291] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.76(s，1H)，8.14(s，1H)，7.20(dd，J＝3.6，2.3Hz，1H)，6.61(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，4.06(t，J＝5.1Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.73(p，J＝6.7Hz，
1H)，3.53-3.45(m，2H)，3.14(q，J＝7.0Hz，2H)，1.23-1.06(m，9H)，1.04-0.80(m，4H)。
1H)，3.53-3.45(m，2H)，3.14(q，J＝7.0Hz，2H)，1.23-1.06(m，9H)，1.04-0.80(m，4H)。
[1292] LC-MS：2.13min，ES(+)，m/z：379.178
[1293] 实施例96：
[1294] N-(氰基甲基)-N-异丙基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1295]1
[1296] H NMR(300MHz，DMSO)δ11.73(s，1H)，8.14(s，1H)，7.20(dd，J＝3.6，2.3Hz，1H)，6.60(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，4.29(s，2H)，4.06(t，J＝5.1Hz，2H)，3.86(d，J＝15.7Hz，
3H)，3.54(t，J＝5.0Hz，2H)，1.17(d，J＝6.7Hz，6H)，1.12-0.82(m，4H)。
3H)，3.54(t，J＝5.0Hz，2H)，1.17(d，J＝6.7Hz，6H)，1.12-0.82(m，4H)。
[1297] LC-MS：2.00min，ES(+)，m/z：390.165
[1298] 实施例97：
[1299] N-(2-羟乙基)-N-异丙基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1300]
[1301] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.13(s，1H)，7.18(dd，J ＝ 3.5，2.3Hz，1H)，6.59(dd，J ＝ 3.6，1.7Hz，1H)，4.72(br，1H)，4.05(t，J ＝ 5.1Hz，2H)，3.83(s，2H)，
3.71(p，J＝6.6Hz，1H)，3.55-3.43(m，4H)，3.09(t，J＝7.2Hz，2H)，1.10(d，J＝6.7Hz，
6H)，1.05-0.80(m，4H)。
3.71(p，J＝6.6Hz，1H)，3.55-3.43(m，4H)，3.09(t，J＝7.2Hz，2H)，1.10(d，J＝6.7Hz，
6H)，1.05-0.80(m，4H)。
[1302] LC-MS：1.83min，ES(+)，m/z：395.183
[1303] 实施例98：
[1304] N-环丁基-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1305]
[1306] 使用中间体31代替中间体6，以与实施例1类似的方法进行制备。
[1307] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.13(s，1H)，7.19(dd，J＝3.6，2.1Hz，1H)，6.59(dd，J ＝ 3.8，1.5Hz，1H)，4.18-3.97(m，3H)，3.82(s，2H)，3.50(dd，J ＝ 6.5，3.8Hz，
2H)，2.67(s，3H)，2.24-2.06(m，2H)，2.06-1.90(m，2H)，1.65-1.45(m，2H)，1.02-0.78(m，
4H)。
2H)，2.67(s，3H)，2.24-2.06(m，2H)，2.06-1.90(m，2H)，1.65-1.45(m，2H)，1.02-0.78(m，
4H)。
[1308] LC-MS：2.11min，ES(+)，m/z：377.179
[1309] 使用该方法得到以下化合物：
[1310] 实施例99：
[1311] N-环丁基-N-乙基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1312]
[1313] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.13(s，1H)，7.18(dd，J＝3.6，2.3Hz，1H)，6.59(dd，J ＝ 3.7，1.8Hz，1H)，4.09-3.88(m，3H)，3.84(s，2H)，3.49(dd，J ＝ 6.3，4.0Hz，
2H)，3.23(q，J ＝ 7.1Hz，2H)，2.21-1.95(m，4H)，1.55(m，2H)，1.10(t，J ＝ 7.0Hz，3H)，
1.06-0.80(m，4H)。
2H)，3.23(q，J ＝ 7.1Hz，2H)，2.21-1.95(m，4H)，1.55(m，2H)，1.10(t，J ＝ 7.0Hz，3H)，
1.06-0.80(m，4H)。
[1314] LC-MS：2.20min，ES(+)，m/z：391.189
[1315] 实施例100：
[1316] N-(氰基甲基)-N-环丁基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1317]1
[1318] H NMR(300MHz，DMSO)δ11.73(s，1H)，8.14(s，1H)，7.20(dd，J＝3.5，2.3Hz，1H)，6.60(dd，J ＝ 3.5，1.8Hz，1H)，4.37(s，2H)，4.17-4.00(m，3H)，3.83(s，2H)，3.55(d，J ＝
5.1Hz，2H)，2.32-2.13(m，2H)，2.07(m，2H)，1.68-1.48(m，2H)，1.12-0.84(m，4H)。
5.1Hz，2H)，2.32-2.13(m，2H)，2.07(m，2H)，1.68-1.48(m，2H)，1.12-0.84(m，4H)。
[1319] LC-MS：2.07min，ES(+)，m/z：402.169
[1320] 实施例101：
[1321] N-环丁基-N-(2-羟乙基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1322]
[1323] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.13(s，1H)，7.18(dd，J＝3.6，2.3Hz，1H)，6.59(dd，J ＝ 3.7，1.8Hz，1H)，4.77(s，1H)，4.09-3.89(m，3H)，3.83(s，2H)，3.54-3.40(m，
4H)，3.20(t，J＝7.0Hz，2H)，2.22-1.93(m，4H)，1.66-1.42(m，2H)，1.04-0.80(m，4H)。
4H)，3.20(t，J＝7.0Hz，2H)，2.22-1.93(m，4H)，1.66-1.42(m，2H)，1.04-0.80(m，4H)。
[1324] LC-MS：1.88min，ES(+)，m/z：407.161
[1325] 实施例102：
[1326] N-(3-氰基丙基)-N-环丁基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1327]
[1328] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.73(s，1H)，8.13(s，1H)，7.19(dd，J ＝ 3.6，2.2Hz，1H)，6.59(dd，J ＝ 3.5，1.7Hz，1H)，4.10-3.89(m，3H)，3.84(s，2H)，3.49(dd，J ＝ 6.4，
3.9Hz，2H)，3.33-3.17(m，2H)，2.54(m，2H)，2.21-1.86(m，4H)，1.78(m，2H)，1.56(m，2H)，
1.05-0.81(m，4H)。
3.9Hz，2H)，3.33-3.17(m，2H)，2.54(m，2H)，2.21-1.86(m，4H)，1.78(m，2H)，1.56(m，2H)，
1.05-0.81(m，4H)。
[1329] LC-MS：2.09min，ES(+)，m/z：430.194
[1330] 实施例103：
[1331] N-环丁基-N-(2-甲氧基乙基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1332]
[1333] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.13(s，1H)，7.19(dd，J ＝ 3.6，2.3Hz，1H)，6.59(dd，J ＝ 3.5，1.8Hz，1H)，4.09-3.87(m，3H)，3.84(s，2H)，3.55-3.23(m，9H)，
2.22-1.93(m，4H)，1.66-1.39(m，2H)，1.05-0.80(m，4H)。
2.22-1.93(m，4H)，1.66-1.39(m，2H)，1.05-0.80(m，4H)。
[1334] LC-MS：2.13min，ES(+)，m/z：421.200
[1335] 实施例104：
[1336] N-环丁基-N-(2-咪唑-1-基乙基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1337]
[1338] LC-MS：1.71min，ES(+)，m/z：457.217
[1339] 实施例105：
[1340] N-环丁基-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1341]
[1342] LC-MS：1.73min，ES(+)，m/z：448.247
[1343] 实施例106：
[1344] N-环丁基-N-(2-吗啉代乙基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1345]
[1346] LC-MS：1.73min，ES(+)，m/z：476.236
[1347] 实施例107：
[1348] N-(1-氰基乙基)-N-环丁基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1349]1
[1350] H NMR(300MHz，DMSO)δ11.74(s，1H)，8.14(s，1H)，7.24-7.16(m，1H)，6.61(dd，J＝3.7，1.7Hz，1H)，4.90(q，J＝7.0Hz，1H)，4.15-3.89(m，3H)，3.85(s，2H)，3.58(t，J＝5.1Hz，2H)，2.33(h，J ＝ 10.2Hz，2H)，2.21-2.03(m，2H)，1.73-1.44(m，5H)，1.19-0.79(m，
4H)。
4H)。
[1351] LC-MS：2.15min，ES(+)，m/z：416.183
[1352] 实施例108：
[1353] N-(氰基甲基)-N-(2-羟乙基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1354]
[1355] 使用中间体16代替中间体6，以与实施例1类似的方法进行制备。
[1356] LC-MS：1.72min，ES(+)，m/z：392.153
[1357] 实施例109：
[1358] N-(2-羟乙基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1359]
[1360] LC-MS：1.68min，ES(+)，m/z：367.154
[1361] 实施例110：
[1362] N-(3-氰基丙基)-N-(2-羟乙基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1363]1
[1364] H NMR(300MHz，DMSO)δ12.00(s，1H)，8.22(s，1H)，7.27(t，J ＝ 3.0Hz，1H)，6.76-6.64(m，1H)，4.21-4.03(m，2H)，3.87(s，2H)，3.60-3.47(m，6H)，3.25-3.06(m，4H)，
1.83(p，J＝7.3Hz，2H)，1.20-0.79(m，4H)。
1.83(p，J＝7.3Hz，2H)，1.20-0.79(m，4H)。
[1365] LC-MS：1.73min，ES(+)，m/z：420.180
[1366] 实施例111：
[1367] N-(2-羟乙基)-N-(2-苯氧基乙基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1368]1
[1369] H NMR(300MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.13(s，1H)，7.38-7.23(m，2H)，7.21-7.14(m，1H)，7.00-6.89(m，3H)，6.58(dd，J＝3.7，1.8Hz，1H)，4.78(br，1H)，4.11(t，J＝5.8Hz，2H)，4.07-4.00(m，2H)，3.85(s，2H)，3.55(t，J＝5.4Hz，4H)，3.33-3.16(m，4H)，
1.08-0.80(m，4H)。
1.08-0.80(m，4H)。
[1370] LC-MS：2.05min，ES(+)，m/z：473.194
[1371] 实施例112：
[1372] N-甲基-N-(环氧丙烷-3-基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1373]
[1374] 使用中间体43代替中间体6，以与实施例58类似的方法进行制备。
[1375] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.73(s，1H)，8.14(s，1H)，7.24-7.15(m，1H)，6.59(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，4.79-4.55(m，5H)，4.08-3.98(m，2H)，3.81(s，2H)，3.51(dd，J＝6.2，4.0Hz，2H)，2.77(s，3H)，1.06-0.80(m，4H)。
[1376] LC-MS：1.80min，ES(+)，m/z：379.144
[1377] 实施例113：
[1378] N-(氰基甲基)-N-(环氧丙烷-3-基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1379]
[1380] 使用中间体43代替中间体6，以与实施例1类似的方法进行制备。
[1381] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.74(s，1H)，8.15(s，1H)，7.25-7.16(m，1H)，6.60(dd，J＝3.7，1.8Hz，1H)，4.86-4.57(m，5H)，4.48(s，2H)，4.04(dd，J＝6.3，3.8Hz，2H)，3.83(s，2H)，3.58(dd，J＝6.2，3.9Hz，2H)，1.14-0.81(m，4H)。
[1382] LC-MS：1.84min，ES(+)，m/z：404.151
[1383] 使用该方法得到以下化合物：
[1384] 实施例114：
[1385] N-(3-氰基丙基)-N-(环氧丙烷-3-基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1386]
[1387] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.73(s，1H)，8.14(s，1H)，7.24-7.14(m，1H)，6.65-6.54(m，1H)，4.80-4.55(m，4H)，4.12-4.00(m，2H)，3.83(s，2H)，3.52(dd，J ＝
6.2，3.9Hz，2H)，3.37-3.25(m，3H)，2.55(t，J ＝ 7.1Hz，2H)，1.84(p，J ＝ 7.3Hz，2H)，
1.15-0.76(m，4H)。
6.2，3.9Hz，2H)，3.37-3.25(m，3H)，2.55(t，J ＝ 7.1Hz，2H)，1.84(p，J ＝ 7.3Hz，2H)，
1.15-0.76(m，4H)。
[1388] LC-MS：1.84min，ES(+)，m/z：432.174
[1389] 实施例115：
[1390] N-(环 氧丙 烷-3- 基)-N-(2-苯 氧 基乙 基)-5-(7H- 吡咯 并[2，3-d] 嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1391]
[1392] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.73(s，1H)，8.13(s，1H)，7.38-7.24(m，2H)，7.23-7.14(m，1H)，7.01-6.88(m，3H)，6.57(dd，J ＝ 3.6，1.8Hz，1H)，4.84-4.58(m，5H)，
4.12(t，J ＝ 5.4Hz，2H)，4.04(t，J ＝ 5.1Hz，2H)，3.83(s，2H)，3.67(t，J ＝ 5.5Hz，2H)，
3.59-3.50(m，2H)，1.07-0.79(m，4H)。
4.12(t，J ＝ 5.4Hz，2H)，4.04(t，J ＝ 5.1Hz，2H)，3.83(s，2H)，3.67(t，J ＝ 5.5Hz，2H)，
3.59-3.50(m，2H)，1.07-0.79(m，4H)。
[1393] LC-MS：2.19min，ES(+)，m/z：485.183
[1394] 实施例116：
[1395] N-(2-羟乙基)-N-(环氧丙烷-3-基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1396]1
[1397] H NMR(300MHz，DMSO)δ11.95(s，1H)，8.20(s，1H)，7.26(dd，J＝3.5，2.2Hz，1H)，6.68(dd，J ＝ 3.5，1.7Hz，1H)，4.33-3.26(m，14H)，3.26-2.96(m，2H)，1.20-1.00(m，2H)，
0.96-0.78(m，2H)。
0.96-0.78(m，2H)。
[1398] LC-MS：1.69min，ES(+)，m/z：409.156
[1399] 实施例117：
[1400] N-(1-氰基乙基)-N-(环氧丙烷-3-基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1401]1
[1402] H NMR(300MHz，DMSO)δ11.74(s，1H)，8.15(s，1H)，7.25-7.16(m，1H)，6.61(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，4.97-4.56(m，6H)，4.06(t，J＝5.3Hz，2H)，3.85(s，2H)，3.62(t，J＝5.0Hz，2H)，1.49(d，J＝7.1Hz，3H)，1.16-1.03(m，2H)，0.94(d，J＝6.6Hz，2H)。
[1403] LC-MS：1.90min，ES(+)，m/z：418.167
[1404] 实施例118：
[1405] N-甲基-N-[(1-丙基磺酰基吡咯烷-3-基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1406]
[1407] 将N-甲基-N-(吡咯烷-3-基甲基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺(中间体25)(0.042mmol)溶解于无水DMSO(0.5mL)中，加入DIPEA(0.25mL)和丙烷-1-磺酰氯(0.050mmol)，然后在40℃搅拌1小时。通过反应混合物的标准制备型HPLC纯化得到纯化合物。
1
1
[1408] H NMR(300MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.14(s，1H)，7.19(dd，J ＝ 3.5，2.3Hz，1H)，6.59(dd，J ＝ 3.7，1.8Hz，1H)，4.13-3.97(m，2H)，3.84(s，2H)，3.53(t，J ＝ 5.0Hz，
2H)，3.44-3.18(m，4H)，3.14-2.91(m，5H)，2.71(s，3H)，2.64-2.50(m，1H)，1.98(m，1H)，
1.79-1.54(m，2H)，1.13-0.82(m，7H)。
2H)，3.44-3.18(m，4H)，3.14-2.91(m，5H)，2.71(s，3H)，2.64-2.50(m，1H)，1.98(m，1H)，
1.79-1.54(m，2H)，1.13-0.82(m，7H)。
[1409] LC-MS：2.04min，ES(+)，m/z：512.207
[1410] 使用该方法得到以下化合物：
[1411] 实施例119：
[1412] N-甲基-N-[(1-甲基磺酰基吡咯烷-3-基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1413]
[1414] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.14(s，1H)，7.19(dd，J＝3.7，2.4Hz，1H)，6.59(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，4.05(t，J＝5.3Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.54(t，J＝5.1Hz，
2H)，3.45-3.15(m，3H)，3.10(d，J＝7.5Hz，2H)，2.94(dd，J＝9.9，7.0Hz，1H)，2.89(s，3H)，
2.71(s，3H)，2.61-2.50(m，1H)，1.98(dtd，J＝12.1，7.0，4.8Hz，1H)，1.63(dq，J＝12.4，
7.8Hz，1H)，1.05-0.82(m，4H)。
2H)，3.45-3.15(m，3H)，3.10(d，J＝7.5Hz，2H)，2.94(dd，J＝9.9，7.0Hz，1H)，2.89(s，3H)，
2.71(s，3H)，2.61-2.50(m，1H)，1.98(dtd，J＝12.1，7.0，4.8Hz，1H)，1.63(dq，J＝12.4，
7.8Hz，1H)，1.05-0.82(m，4H)。
[1415] LC-MS：1.89min，ES(+)，m/z：484.180
[1416] 实施例120：
[1417] N-[[1-(2-甲氧基乙基磺酰基)吡咯烷-3-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1418]
[1419] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.72(s，1H)，8.14(s，1H)，7.19(dd，J＝3.5，2.3Hz，1H)，6.59(dd，J＝3.7，1.8Hz，1H)，4.05(t，J＝5.3Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.66(t，J＝5.9Hz，
2H)，3.53(t，J＝5.2Hz，2H)，3.43-3.18(m，8H)，3.10(d，J＝7.4Hz，2H)，2.96(dd，J＝9.6，
7.0Hz，1H)，2.71(s，3H)，2.61-2.50(m，1H)，1.97(dtd，J＝11.7，6.9，4.7Hz，1H)，1.62(dq，J＝12.4，7.9Hz，1H)，1.05-0.82(m，4H)。
2H)，3.53(t，J＝5.2Hz，2H)，3.43-3.18(m，8H)，3.10(d，J＝7.4Hz，2H)，2.96(dd，J＝9.6，
7.0Hz，1H)，2.71(s，3H)，2.61-2.50(m，1H)，1.97(dtd，J＝11.7，6.9，4.7Hz，1H)，1.62(dq，J＝12.4，7.9Hz，1H)，1.05-0.82(m，4H)。
[1420] LC-MS：1.95min，ES(+)，m/z：528.185
[1421] 实施例121：
[1422] N-[[1-(3-氰基丙基磺酰基)吡咯烷-3-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1423]1
[1424] H NMR(300MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.14(s，1H)，7.19(dd，J＝3.5，2.3Hz，1H)，6.59(dd，J＝3.6，1.8Hz，1H)，4.05(t，J＝5.2Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.54(t，J＝5.1Hz，
2H)，3.47-3.05(m，8H)，2.99(dd，J＝9.7，7.0Hz，1H)，2.71(s，3H)，2.65(t，J＝7.2Hz，2H)，
2.12-1.88(m，3H)，1.75-1.56(m，1H)，1.05-0.82(m，4H)。
2H)，3.47-3.05(m，8H)，2.99(dd，J＝9.7，7.0Hz，1H)，2.71(s，3H)，2.65(t，J＝7.2Hz，2H)，
2.12-1.88(m，3H)，1.75-1.56(m，1H)，1.05-0.82(m，4H)。
[1425] LC-MS：1.96min，ES(+)，m/z：537.204
[1426] 实施例122：
[1427] N-[[1-(环丙基甲基磺酰基)吡咯烷-3-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1428]
[1429] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.14(s，1H)，7.19(dd，J＝3.5，2.4Hz，1H)，6.59(dd，J ＝ 3.7，1.7Hz，1H)，4.05(t，J ＝ 5.2Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.60-3.21(m，6H)，
3.17-2.91(m，5H)，2.71(s，3H)，2.62-2.51(m，1H)，2.06-1.87(m，1H)，1.73-1.54(m，1H)，
1.04-0.82(m，4H)，0.65-0.47(m，2H)，0.41-0.26(m，2H)。
3.17-2.91(m，5H)，2.71(s，3H)，2.62-2.51(m，1H)，2.06-1.87(m，1H)，1.73-1.54(m，1H)，
1.04-0.82(m，4H)，0.65-0.47(m，2H)，0.41-0.26(m，2H)。
[1430] LC-MS：2.05min，ES(+)，m/z：524.208
[1431] 实施例123：
[1432] N-[[1-(3-羟基丙酰基)吡咯烷-3-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1433]
[1434] 将N-甲基-N-(吡咯烷-3-基甲基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺(中间体25)(0.042mmol)溶解于无水DMSO(0.5mL)中，加入DIPEA(0.25mL)、3-羟基丙酸(0.050mmol)和Pybrop(0.050mmol)，然后在40℃搅拌1小时。通过反应混合物的标准制备型HPLC纯化得到纯化合物。
[1435] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.75-11.68(m，1H)，8.13(s，1H)，7.19(dd，J ＝ 3.6，2.2Hz，1H)，6.59(dd，J ＝ 3.5，1.7Hz，1H)，4.48(s，1H)，4.05(t，J ＝ 5.2Hz，2H)，3.84(s，
2H)，3.68-3.31(m，7H)，3.29-2.91(m，4H)，2.72(d，J ＝ 3.7Hz，3H)，2.49-2.30(m，2H)，
2.07-1.82(m，1H)，1.61(m，1H)，0.94(m，4H)。
2H)，3.68-3.31(m，7H)，3.29-2.91(m，4H)，2.72(d，J ＝ 3.7Hz，3H)，2.49-2.30(m，2H)，
2.07-1.82(m，1H)，1.61(m，1H)，0.94(m，4H)。
[1436] LC-MS：1.72min，ES(+)，m/z：478.193
[1437] 使用该方法得到以下化合物：
[1438] 实施例124：
[1439] N-[[1-(3-羟基丁酰基)吡咯烷-3-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1440]
[1441] LC-MS：1.76min，ES(+)，m/z：492.209
[1442] 实施例125：
[1443] N-甲基-N-[(1-丙酰基吡咯烷-3-基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1444]1
[1445] H NMR(300MHz，DMSO)δ11.72(s，1H)，8.14(s，1H)，7.19(dd，J ＝ 3.5，2.3Hz，1H)，6.59(dd，J ＝ 3.5，1.8Hz，1H)，4.04(d，J ＝ 5.5Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.52(s，2H)，
3.49-3.35(m，2H)，3.27-2.91(m，4H)，2.71(d，J ＝ 3.4Hz，3H)，2.50(m，1H)，2.21(q，J ＝
7.4Hz，2H)，2.03-1.85(m，1H)，1.75-1.49(m，1H)，1.07-0.81(m，7H)。
3.49-3.35(m，2H)，3.27-2.91(m，4H)，2.71(d，J ＝ 3.4Hz，3H)，2.50(m，1H)，2.21(q，J ＝
7.4Hz，2H)，2.03-1.85(m，1H)，1.75-1.49(m，1H)，1.07-0.81(m，7H)。
[1446] LC-MS：1.86min，ES(+)，m/z：462.199
[1447] 实施例126：
[1448] N-[[1-(3-氰基丙酰基)吡咯烷-3-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1449]1
[1450] H NMR(300MHz，DMSO)δ11.79(s，1H)，8.16(s，1H)，7.21(dd，J＝3.5，2.3Hz，1H)，6.66-6.58(m，1H)，4.06(t，J ＝ 5.2Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.61-3.35(m，5H)，3.31-2.93(m，
4H)，2.72(d，J＝4.6Hz，3H)，2.61(d，J＝1.5Hz，3H)，2.58-2.39(m，1H)，2.09-1.84(m，1H)，
1.62(m，1H)，1.05-0.82(m，4H)。
4H)，2.72(d，J＝4.6Hz，3H)，2.61(d，J＝1.5Hz，3H)，2.58-2.39(m，1H)，2.09-1.84(m，1H)，
1.62(m，1H)，1.05-0.82(m，4H)。
[1451] LC-MS：1.83min，ES(+)，m/z：487.193
[1452] 实施例127：
[1453] N-[[1-(2，3-二羟基丙酰基)吡咯烷-3-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1454]
[1455] LC-MS：1.68min，ES(+)，m/z：494.213
[1456] 实施例128：
[1457] N-[(1-甲酰基吡咯烷-3-基)甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1458]
[1459] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.72(s，1H)，8.18-8.09(m，2H)，7.19(dd，J ＝ 3.6，2.1Hz，1H)，6.59(dd，J ＝ 3.7，1.6Hz，1H)，4.05(dd，J ＝ 6.5，3.8Hz，2H)，3.84(s，
2H)，3.66-3.13(m，6H)，3.13-2.90(m，2H)，2.72(d，J ＝ 1.7Hz，3H)，2.59-2.39(m，1H)，
2.05-1.86(m，1H)，1.60(m，1H)，1.04-0.81(m，4H)。
2H)，3.66-3.13(m，6H)，3.13-2.90(m，2H)，2.72(d，J ＝ 1.7Hz，3H)，2.59-2.39(m，1H)，
2.05-1.86(m，1H)，1.60(m，1H)，1.04-0.81(m，4H)。
[1460] LC-MS：1.76min，ES(+)，m/z：434.166
[1461] 实施例129：
[1462] 3，3，3-三氟-N-甲基-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]丙酰胺
[1463]
[1464] 在4mL管形瓶中将3，3，3-三氟丙酸(0.24mmol)溶解于无水DCM(0.5mL)中，加入乙二酰氯(0.24mmol)和催化量的DMF。在室温搅拌1小时并且加入到中间体4(0.05mmol)和Et3N(0.47mmol)在无水DCM(0.5mL)的混合物中。在室温搅拌16小时。反应混合物用注射器式滤器过滤，加入TFA(1mL)并且在室温搅拌15分钟。反应混合物加入H2O(5mL)并且用DCM(3x5mL)萃取。有机相进行干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩并且被重新溶解于DMSO(1mL)中。通过标准制备型HPLC纯化得到纯化合物。
[1465] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.23(s，1H)，8.29(s，1H)，7.34(dd，J＝3.5，2.2Hz，1H)，6.77(dd，J＝ 3.6，1.7Hz，1H)，4.11(dd，J ＝ 6.4，4.0Hz，2H)，3.88(s，2H)，3.76(dd，J ＝
6.5，3.9Hz，2H)，3.24(s，3H)，3.10(m，2H)，1.10-0.93(m，4H)。
6.5，3.9Hz，2H)，3.24(s，3H)，3.10(m，2H)，1.10-0.93(m，4H)。
[1466] LC-MS：2.11min，ES(+)，m/z：433.117
[1467] 使用该方法得到以下化合物：
[1468] 实施例130：
[1469] 4，4-二氟-N-甲基-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]环己烷甲酰胺
[1470]
[1471] LC-MS：2.21min，ES(+)，m/z：469.184
[1472] 实施例131：
[1473] 4，4，4-三氟-N-甲基-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]丁酰胺
[1474]
[1475] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.76(s，1H)，8.14(d，J＝5.5Hz，1H)，7.20(q，J＝3.0Hz，1H)，6.66-6.55(m，1H)，4.07(dd，J＝6.4，3.9Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.70(t，J＝5.2Hz，2H)，
3.22(s，3H)，2.90(t，J＝7.4Hz，2H)，2.62-2.39(m，2H)，1.06-0.88(m，4H)。
3.22(s，3H)，2.90(t，J＝7.4Hz，2H)，2.62-2.39(m，2H)，1.06-0.88(m，4H)。
[1476] LC-MS：2.17min，ES(+)，m/z：447.139
[1477] 实施例135：
[1478] N-甲基-1，1-二氧代-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]硫杂环戊烷-3-甲酰胺
[1479]1
[1480] H NMR(300MHz，DMSO)δ11.76(s，1H)，8.15(s，1H)，7.21(dd，J＝3.6，2.3Hz，1H)，6.61(dd，J ＝ 3.7，1.8Hz，1H)，4.14-4.00(m，2H)，3.90(dd，J ＝ 8.7，6.7Hz，1H)，3.83(s，
2H)，3.77-3.63(m，2H)，3.44-3.29(m，2H)，3.25(s，3H)，3.23-3.04(m，2H)，2.50-2.30(m，
1H)，2.08(m，1H)，1.10-0.92(m，4H)。
2H)，3.77-3.63(m，2H)，3.44-3.29(m，2H)，3.25(s，3H)，3.23-3.04(m，2H)，2.50-2.30(m，
1H)，2.08(m，1H)，1.10-0.92(m，4H)。
[1481] LC-MS：1.87min，ES(+)，m/z：469.134
[1482] 实施例136：
[1483] 2-(1，1-二氧代硫杂环己烷-4-基)-N-甲基-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]乙酰胺
[1484]
[1485] LC-MS：1.88min，ES(+)，m/z：497.164
[1486] 实施例137：
[1487] 3-(1，1-二氧代硫杂环戊烷-3-基)-N-甲基-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]丙酰胺
[1488]
[1489] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.76(s，1H)，8.14(s，1H)，7.21(dd，J ＝ 3.6，2.3Hz，1H)，6.61(dd，J ＝ 3.5，1.8Hz，1H)，4.06(t，J ＝ 5.2Hz，2H)，3.83(s，2H)，3.71(t，J ＝
5.0Hz，2H)，3.31-3.10(m，5H)，3.10-2.93(m，1H)，2.78-2.57(m，3H)，2.39-2.16(m，2H)，
1.80-1.57(m，3H)，1.04-0.88(m，4H)。
5.0Hz，2H)，3.31-3.10(m，5H)，3.10-2.93(m，1H)，2.78-2.57(m，3H)，2.39-2.16(m，2H)，
1.80-1.57(m，3H)，1.04-0.88(m，4H)。
[1490] LC-MS：1.89min，ES(+)，m/z：497.162
[1491] 实施例138：
[1492] 2-(1，1-二氧代硫杂环戊烷-3-基)-N-甲基-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]乙酰胺
[1493]
[1494] LC-MS：1.87min，ES(+)，m/z：483.148
[1495] 实施例139：
[1496] N-甲基-1，1-二氧代-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]硫杂环己烷-4-甲酰胺
[1497]
[1498] LC-MS：1.90min，ES(+)，m/z：483.150
[1499] 实施例140：
[1500] N-甲基-1，1-二氧代-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]硫杂环己烷-3-甲酰胺
[1501]
[1502] LC-MS：1.91min，ES(+)，m/z：483.148
[1503] 实施例132：
[1504] N-甲基-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]环戊烷甲酰胺
[1505]
[1506] 将中间体4(0.071mmol)溶解于无水DCM(1mL)中并且加入可由商业途径获得的环戊烷甲酰氯(0.085mmol)和Et3N(0.21mmol)。在室温搅拌1小时，然后在40℃搅拌1.5小时。加入更多的1，1-二氧代硫杂环戊烷-3-甲酰氯(2x0.107mmol)，各份之间间隔1小时。在40℃搅拌1小时之后，反应混合物真空浓缩，加入2，2，2-三氟乙醇(1mL)并且在60℃搅拌16小时。通过反应混合物的标准制备型HPLC纯化得到纯化合物。
[1507] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.74(s，1H)，8.14(s，1H)，7.20(dd，J＝3.5，2.3Hz，1H)，6.61(dd，J ＝ 3.7，1.8Hz，1H)，4.11-3.99(m，2H)，3.83(s，2H)，3.70(dd，J ＝ 6.5，3.9Hz，
2H)，3.23(s，3H)，1.89-1.67(m，3H)，1.58(m，6H)，0.97(s，4H)。
2H)，3.23(s，3H)，1.89-1.67(m，3H)，1.58(m，6H)，0.97(s，4H)。
[1508] LC-MS：2.19min，ES(+)，m/z：419.186
[1509] 使用该方法得到以下化合物：
[1510] 实施例133：
[1511] 2-环戊基-N-甲基-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]乙酰胺
[1512]
[1513] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.74(s，1H)，8.14(s，1H)，7.20(dd，J＝3.6，2.3Hz，1H)，6.61(dd，J ＝ 3.7，1.8Hz，1H)，4.06(dd，J ＝ 6.4，3.9Hz，2H)，3.83(s，2H)，3.74-3.64(m，
2H)，3.19(s，3H)，2.60(d，J ＝ 7.0Hz，2H)，2.25-2.07(m，1H)，1.83-1.65(m，2H)，
1.64-1.37(m，4H)，1.15-0.80(m，6H)。
2H)，3.19(s，3H)，2.60(d，J ＝ 7.0Hz，2H)，2.25-2.07(m，1H)，1.83-1.65(m，2H)，
1.64-1.37(m，4H)，1.15-0.80(m，6H)。
[1514] LC-MS：2.33min，ES(+)，m/z：433.199
[1515] 实施例134：
[1516] 3-环戊基-N-甲基-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]丙酰胺
[1517]
[1518] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.74(s，1H)，8.14(s，1H)，7.20(dd，J ＝ 3.6，2.4Hz，1H)，6.61(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，4.06(dd，J＝6.4，3.8Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.70(dd，J＝6.4，3.9Hz，2H)，3.19(s，3H)，2.58(t，J＝7.5Hz，2H)，1.83-1.36(m，8H)，1.17-0.80(m，
7H)。
7H)。
[1519] LC-MS：2.43min，ES(+)，m/z：477.208
[1520] 实施例141：
[1521] N-环丙基-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1522]
[1523] 将磺酰氯(1.44mmol)溶解于无水DCM(3mL)中，冷却至0℃并且加入N-甲基环丙胺(0.48mmol)和Et3N(1.44mmol)在无水DCM(1mL)中的混合物。使反应混合物自由地升温至室温，搅拌16小时。反应混合物真空浓缩并且用Et2O(2x1mL)研磨。真空除去Et2O并且将所得到的苍白色油溶解于无水DCM(1mL)中，并且将其加入到在DMSO：DIPEA(2：1，3mL)混合物中的4-(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.48mmol)(中间体21)的溶液中。反应混合物在40℃搅拌16小时。通过反应混合物的标准制备型HPLC纯化得到纯化合物。
[1524] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.72(s，1H)，8.13(s，1H)，7.19(dd，J ＝ 3.6，2.3Hz，1H)，6.59(dd，J ＝ 3.6，1.8Hz，1H)，4.05(dd，J ＝ 6.4，3.7Hz，2H)，3.83(s，2H)，3.55(dd，J ＝ 6.2，4.0Hz，2H)，2.70(d，J ＝ 1.2Hz，3H)，2.31-2.19(m，1H)，1.05-0.83(m，4H)，
0.73-0.56(m，4H)。
0.73-0.56(m，4H)。
[1525] LC-MS：2.02min，ES(+)，m/z：363.162
[1526] 使用该方法得到以下化合物：
[1527] 实施例142：
[1528] N-(2-氰基乙基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1529]
[1530] LC-MS：1.98min，ES(+)，m/z：446.191
[1531] 实施例143：
[1532] N-(1-甲基丁基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1533]
[1534] 将4-(4-氨磺酰基-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯(中间体2)(0.049mmol)溶解于无水DMF(1mL)中并且加入Cs2CO3(0.147mmol)和2-溴戊烷(0.074mmol)。在60℃搅拌16小时，然后用注射器式滤器过滤。向所获得的滤出液加入2，2，2-三氟乙醇(1mL)并且加热至100℃1小时。通过反应混合物的标准制备型HPLC纯化得到纯化合物。
[1535] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.70(s，1H)，8.13(s，1H)，7.18(dd，J＝5.6，2.2Hz，1H)，6.59(dd，J ＝ 3.7，1.8Hz，1H)，4.12-3.95(m，2H)，3.82(d，J ＝ 1.9Hz，2H)，3.52(d，J ＝
4.4Hz，2H)，1.52-1.16(m，5H)，1.08-0.76(m，10H)。
4.4Hz，2H)，1.52-1.16(m，5H)，1.08-0.76(m，10H)。
[1536] LC-MS：2.13min，ES(+)，m/z：379.187
[1537] 使用该方法得到以下化合物：
[1538] 实施例144：
[1539] N-环戊基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1540]
[1541] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.70(s，1H)，8.13(s，1H)，7.35(d，J ＝ 6.9Hz，1H)，7.29-7.11(m，1H)，6.59(dd，J ＝ 3.7，1.8Hz，1H)，4.05(t，J ＝ 5.1Hz，2H)，3.84(s，2H)，
3.61-3.46(m，2H)，1.73(dd，J ＝ 7.3，4.3Hz，2H)，1.67-1.51(m，2H)，1.51-1.38(m，4H)，
1.11-0.74(m，4H)。
3.61-3.46(m，2H)，1.73(dd，J ＝ 7.3，4.3Hz，2H)，1.67-1.51(m，2H)，1.51-1.38(m，4H)，
1.11-0.74(m，4H)。
[1542] LC-MS：2.05min，ES(+)，m/z：377.171
[1543] 实施例145：
[1544] N，N-二(氰基甲基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1545]
[1546] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.75(s，1H)，8.15(s，1H)，7.29-7.11(m，1H)，6.69-6.49(m，1H)，4.46(s，4H)，4.06(t，J＝5.1Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.62(d，J＝5.4Hz，
2H)，1.14-0.88(m，4H)。
2H)，1.14-0.88(m，4H)。
[1547] LC-MS：1.88min，ES(+)，m/z：387.136
[1548] 实施例146：
[1549] N，N-二苄基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1550]1
[1551] H NMR(300MHz，DMSO)δ11.73(s，1H)，8.14(s，1H)，7.39-7.15(m，11H)，6.59(d，J ＝ 3.4Hz，1H)，4.27(s，4H)，4.08(t，J ＝ 4.9Hz，2H)，3.85(s，2H)，3.51-3.45(m，2H)，0.85(d，J＝9.8Hz，4H)。
[1552] LC-MS：2.50min，ES(+)，m/z：489.176
[1553] 实施例147：
[1554] N-苄基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1555]
[1556] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.69(s，1H)，8.12(s，1H)，7.89(t，J ＝ 6.0Hz，1H)，7.38-7.21(m，5H)，7.20-7.13(m，1H)，6.58(d，J ＝ 3.9Hz，1H)，4.04(t，J ＝ 5.2Hz，2H)，
3.98(d，J＝4.7Hz，2H)，3.82(s，2H)，0.98-0.70(m，4H)。
3.98(d，J＝4.7Hz，2H)，3.82(s，2H)，0.98-0.70(m，4H)。
[1557] LC-MS：2.06min，ES(+)，m/z：399.134
[1558] 实施例148：
[1559] N-[(4，4-二氟环己基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1560]
[1561] 实施例149：
[1562] N-[(4，4-二氟环己基)甲基]-N-乙基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1563]
[1564] 实施例150：
[1565] N，N-二[(4，4-二氟环己基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1566]
[1567] 将4-(4-氨磺酰基-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯(中间体2)(0.049mmol)溶解于无水DMF(1mL)中并且加入Cs2CO3(0.147mmol)和4-(溴甲基)-1，1-二氟-环己烷(0.044mmol)并且在45℃搅拌16小时。向所获得的反应混合物加入溴乙烷(0.098mmol)并且在45℃搅拌2小时，随后用注射器式滤器进行过滤。向所获得的滤出液加入2，2，2-三氟乙醇(1mL)并且加热至100℃1小时。通过反应混合物的标准制备型HPLC纯化得到纯化合物。
[1568] 实施例148：
[1569] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.13(s，1H)，7.43(t，J ＝ 6.0Hz，1H)，7.18(dd，J ＝ 3.5，2.3Hz，1H)，6.59(dd，J ＝ 3.5，1.8Hz，1H)，4.05(t，J ＝ 5.0Hz，
2H)，3.84(s，2H)，3.55(t，J ＝ 5.2Hz，2H)，2.66(t，J ＝ 6.4Hz，2H)，2.07-1.91(m，2H)，
1.84-1.64(m，3H)，1.29-1.07(m，4H)，1.06-0.78(m，4H)。
2H)，3.84(s，2H)，3.55(t，J ＝ 5.2Hz，2H)，2.66(t，J ＝ 6.4Hz，2H)，2.07-1.91(m，2H)，
1.84-1.64(m，3H)，1.29-1.07(m，4H)，1.06-0.78(m，4H)。
[1570] LC-MS：2.12min，ES(+)，m/z：441.187
[1571] 实施例149：
[1572] LC-MS：2.31min，ES(+)，m/z：469.220
[1573] 实施例150：
[1574] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.72(s，1H)，8.49(s，1H)，7.23-7.12(m，1H)，6.59(dd，J＝3.7，1.8Hz，1H)，4.11-4.02(m，2H)，3.82(s，2H)，3.49-3.44(m，2H)，2.99(d，J＝6.8Hz，4H)，2.10-1.66(m，14H)，1.35-1.07(m，4H)，1.00-0.79(m，4H)。
[1575] LC-MS：2.49min，ES(+)，m/z：537.260
[1576] 实施例151：
[1577] N-[[1-(3-羟基丙酰基)-4-哌啶基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1578]
[1579] 使用中间体26代替中间体25，以与实施例123类似的方法进行制备。
[1580] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.72(s，1H)，8.13(s，1H)，7.19(dd，J＝3.6，2.4Hz，1H)，6.59(dd，J ＝ 3.7，1.8Hz，1H)，4.56-4.32(m，2H)，4.04(d，J ＝ 5.2Hz，2H)，3.94-3.78(m，
3H)，3.61(t，J ＝ 6.6Hz，2H)，3.52(t，J ＝ 5.0Hz，2H)，3.05-2.89(m，3H)，2.69(s，3H)，
2.49-2.40(m，3H)，1.90-1.75(m，1H)，1.66(t，J＝14.1Hz，2H)，1.16-0.83(m，6H)。
3H)，3.61(t，J ＝ 6.6Hz，2H)，3.52(t，J ＝ 5.0Hz，2H)，3.05-2.89(m，3H)，2.69(s，3H)，
2.49-2.40(m，3H)，1.90-1.75(m，1H)，1.66(t，J＝14.1Hz，2H)，1.16-0.83(m，6H)。
[1581] LC-MS：1.76min，ES(+)，m/z：492.218
[1582] 使用该方法得到以下化合物：
[1583] 实施例152：
[1584] N-[[1-(3-氰基丙酰基)-4-哌啶基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1585]
[1586] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.13(s，1H)，7.19(dd，J ＝ 3.6，2.3Hz，1H)，6.59(dd，J ＝ 3.5，1.8Hz，1H)，4.36(d，J ＝ 13.0Hz，1H)，4.04(t，J ＝ 5.1Hz，2H)，
3.91-3.75(m，3H)，3.52(t，J＝5.1Hz，2H)，3.04-2.88(m，3H)，2.77-2.64(m，5H)，2.59(dd，J＝7.1，5.3Hz，3H)，1.84(ddd，J＝11.1，7.6，3.9Hz，1H)，1.66(s，2H)，1.18-0.77(m，6H)。
3.91-3.75(m，3H)，3.52(t，J＝5.1Hz，2H)，3.04-2.88(m，3H)，2.77-2.64(m，5H)，2.59(dd，J＝7.1，5.3Hz，3H)，1.84(ddd，J＝11.1，7.6，3.9Hz，1H)，1.66(s，2H)，1.18-0.77(m，6H)。
[1587] LC-MS：1.89min，ES(+)，m/z：501.212
[1588] 实施例153：
[1589] N-[[1-(3-氰基丙酰基)-3-哌啶基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1590]
[1591] 使用中间体27代替中间体25，以与实施例123类似的方法进行制备。
[1592] LC-MS：1.92min，ES(+)，m/z：501.215
[1593] 使用该方法得到以下化合物：
[1594] 实施例154：
[1595] N-[[1-(3-羟基丙酰基)-3-哌啶基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1596]1
[1597] H NMR(300MHz，DMF)δ11.95(s，1H)，8.34(s，1H)，7.40(dd，J＝3.6，2.4Hz，1H)，6.81(dd，J＝3.6，1.8Hz，1H)，4.46(d，J＝13.1Hz，1H)，4.25(t，J＝5.3Hz，2H)，4.04(m，
3H)，3.88-3.78(m，2H)，3.73(t，J ＝ 5.0Hz，2H)，3.28-3.07(m，3H)，3.03-2.79(m，5H)，
2.63-2.50(m，2H)，2.09-1.76(m，3H)，1.66-1.31(m，2H)，1.30-1.03(m，4H)。
3H)，3.88-3.78(m，2H)，3.73(t，J ＝ 5.0Hz，2H)，3.28-3.07(m，3H)，3.03-2.79(m，5H)，
2.63-2.50(m，2H)，2.09-1.76(m，3H)，1.66-1.31(m，2H)，1.30-1.03(m，4H)。
[1598] LC-MS：1.79min，ES(+)，m/z：492.242
[1599] 实施例155：
[1600] N-[[(2S)-4，4-二氟-1-(3-羟 基丙 酰基) 吡咯烷 -2-基]甲基]-N- 甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1601]
[1602] 使用中间体28代替中间体25，以与实施例123类似的方法进行制备。
[1603] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.72(s，1H)，8.13(s，1H)，7.19(dd，J＝3.7，2.4Hz，1H)，6.59(dd，J＝ 3.7，1.8Hz，1H)，4.53(t，J ＝ 5.3Hz，1H)，4.47-4.28(m，1H)，4.00(dd，J ＝
24.5，9.9Hz，4H)，3.83(d，J＝3.5Hz，2H)，3.64(p，J＝5.6Hz，2H)，3.52(m，2H)，3.20(d，J＝5.8Hz，2H)，2.77(d，J＝7.1Hz，3H)，2.40(q，J＝6.6Hz，3H)，1.08-0.81(m，4H)。
24.5，9.9Hz，4H)，3.83(d，J＝3.5Hz，2H)，3.64(p，J＝5.6Hz，2H)，3.52(m，2H)，3.20(d，J＝5.8Hz，2H)，2.77(d，J＝7.1Hz，3H)，2.40(q，J＝6.6Hz，3H)，1.08-0.81(m，4H)。
[1604] LC-MS：1.82min，ES(+)，m/z：514.208
[1605] 使用该方法得到以下化合物：
[1606] 实施例156：
[1607] N-[[(2S)-1-(3-氰基丙酰基)-4，4-二氟-吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1608]1
[1609] H NMR(300MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.13(d，J＝1.4Hz，1H)，7.19(dd，J＝3.5，2.3Hz，1H)，6.59(dd，J ＝ 3.5，1.8Hz，1H)，4.57-4.36(m，1H)，4.14-3.91(m，4H)，3.83(d，J ＝ 3.9Hz，2H)，3.52(t，J ＝ 5.3Hz，2H)，3.23-3.09(m，3H)，2.78(d，J ＝ 4.2Hz，3H)，
2.69-2.58(m，4H)，2.47-2.30(m，1H)，1.07-0.82(m，4H)。
2.69-2.58(m，4H)，2.47-2.30(m，1H)，1.07-0.82(m，4H)。
[1610] LC-MS：1.96min，ES(+)，m/z：523.202
[1611] 实施例157：
[1612] N-[[(2S)-4，4-二氟-1-甲酰基-吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1613]1
[1614] H NMR(300MHz，DMSO)δ11.72(s，1H)，8.13(s，1H)，7.19(dd，J ＝ 3.6，2.4Hz，1H)，6.59(dd，J＝ 3.7，1.8Hz，1H)，4.49-4.35(m，1H)，4.04(d，J＝ 5.5Hz，2H)，3.97(d，J＝13.5Hz，1H)，3.83(d，J＝1.9Hz，2H)，3.57-3.48(m，2H)，3.23-3.10(m，2H)，2.76(d，J＝
3.0Hz，3H)，1.08-0.78(m，4H)。
3.0Hz，3H)，1.08-0.78(m，4H)。
[1615] LC-MS：1.85min，ES(+)，m/z：470.180
[1616] 实施例158：
[1617] N-甲基-N-[(1-甲基磺酰基-4-哌啶基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1618]
[1619] 使用中间体26代替中间体25，以与实施例118类似的方法进行制备。
[1620] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.13(s，1H)，7.19(dd，J＝3.7，2.3Hz，1H)，6.59(dd，J ＝ 3.7，1.8Hz，1H)，4.05(t，J ＝ 5.1Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.62-3.48(m，4H)，
2.98(d，J ＝ 6.6Hz，2H)，2.84(s，3H)，2.78-2.63(m，5H)，1.83-1.63(m，3H)，1.26-1.08(m，
2H)，1.06-0.83(m，4H)。
2.98(d，J ＝ 6.6Hz，2H)，2.84(s，3H)，2.78-2.63(m，5H)，1.83-1.63(m，3H)，1.26-1.08(m，
2H)，1.06-0.83(m，4H)。
[1621] LC-MS：1.94min，ES(+)，m/z：498.191
[1622] 使用该方法得到以下化合物：
[1623] 实施例159：
[1624] N-[[1-(3-氰基丙基磺酰基)-4-哌啶基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1625]
[1626] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.13(s，1H)，7.19(dd，J＝3.6，2.4Hz，1H)，6.59(dd，J＝3.7，1.7Hz，1H)，4.04(d，J＝5.4Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.61(d，J＝12.4Hz，
2H)，3.53(dd，J＝6.3，3.7Hz，2H)，3.16-3.04(m，2H)，2.98(d，J＝6.7Hz，2H)，2.81(td，J＝12.2，2.3Hz，2H)，2.69(s，3H)，2.65(t，J＝7.3Hz，2H)，2.09-1.88(m，2H)，1.73(d，J＝
11.7Hz，3H)，1.27-1.03(m，2H)，1.03-0.79(m，4H)。
2H)，3.53(dd，J＝6.3，3.7Hz，2H)，3.16-3.04(m，2H)，2.98(d，J＝6.7Hz，2H)，2.81(td，J＝12.2，2.3Hz，2H)，2.69(s，3H)，2.65(t，J＝7.3Hz，2H)，2.09-1.88(m，2H)，1.73(d，J＝
11.7Hz，3H)，1.27-1.03(m，2H)，1.03-0.79(m，4H)。
[1627] LC-MS：2.01min，ES(+)，m/z：551.213
[1628] 实施例160：
[1629] N-甲基-N-[(1-甲基磺酰基-3-哌啶基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1630]
[1631] 使用中间体27代替中间体25，以与实施例118类似的方法进行制备。
[1632] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.14(s，1H)，7.19(dd，J＝3.6，2.3Hz，1H)，6.59(dd，J ＝ 3.7，1.8Hz，1H)，4.09-3.96(m，2H)，3.84(s，2H)，3.53(t，J ＝ 5.3Hz，2H)，
3.49-3.35(m，2H)，3.00(d，J ＝ 7.2Hz，2H)，2.83(s，3H)，2.80-2.60(m，4H)，2.50-2.46(m，
1H)，1.95-1.83(m，1H)，1.83-1.61(m，2H)，1.58-1.41(m，1H)，1.09(dd，J ＝ 11.3，9.0Hz，
1H)，1.02-0.81(m，4H)。
3.49-3.35(m，2H)，3.00(d，J ＝ 7.2Hz，2H)，2.83(s，3H)，2.80-2.60(m，4H)，2.50-2.46(m，
1H)，1.95-1.83(m，1H)，1.83-1.61(m，2H)，1.58-1.41(m，1H)，1.09(dd，J ＝ 11.3，9.0Hz，
1H)，1.02-0.81(m，4H)。
[1633] LC-MS：1.97min，ES(+)，m/z：498.184
[1634] 使用该方法得到以下化合物：
[1635] 实施例161：
[1636] N-[[1-(3-氰基丙基磺酰基)-3-哌啶基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1637]
[1638] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.14(s，1H)，7.19(dd，J＝3.6，2.3Hz，1H)，6.59(dd，J ＝ 3.7，1.8Hz，1H)，4.05(s，1H)，3.84(s，2H)，3.62-3.42(m，5H)，3.14-3.05(m，
2H)，2.99(d，J ＝ 7.2Hz，2H)，2.89-2.77(m，1H)，2.69(s，3H)，2.65(t，J ＝ 7.4Hz，
2H)，2.61-2.53(m，1H)，1.98(p，J ＝ 7.3Hz，2H)，1.91-1.80(m，1H)，1.78-1.64(m，2H)，
1.57-1.35(m，1H)，1.22-1.04(m，1H)，1.04-0.75(m，4H)。
2H)，2.99(d，J ＝ 7.2Hz，2H)，2.89-2.77(m，1H)，2.69(s，3H)，2.65(t，J ＝ 7.4Hz，
2H)，2.61-2.53(m，1H)，1.98(p，J ＝ 7.3Hz，2H)，1.91-1.80(m，1H)，1.78-1.64(m，2H)，
1.57-1.35(m，1H)，1.22-1.04(m，1H)，1.04-0.75(m，4H)。
[1639] LC-MS：2.04min，ES(+)，m/z：551.215
[1640] 实施例162：
[1641] N-[[(2S)-4，4-二氟-1-甲基磺酰基-吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1642]
[1643] 使用中间体28代替中间体25，以与实施例118类似的方法进行制备。
[1644] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.14(s，1H)，7.19(dd，J＝3.6，2.3Hz，1H)，6.59(dd，J ＝ 3.7，1.8Hz，1H)，4.27-4.13(m，1H)，4.10-4.00(m，2H)，3.99-3.63(m，4H)，
3.53(t，J＝5.1Hz，2H)，3.29(d，J＝7.5Hz，2H)，3.06(s，3H)，2.77(s，3H)，2.74-2.56(m，
1H)，2.46-2.33(m，1H)，1.06-0.82(m，4H)。
3.53(t，J＝5.1Hz，2H)，3.29(d，J＝7.5Hz，2H)，3.06(s，3H)，2.77(s，3H)，2.74-2.56(m，
1H)，2.46-2.33(m，1H)，1.06-0.82(m，4H)。
[1645] LC-MS：2.02min，ES(+)，m/z：520.162
[1646] 使用该方法得到以下化合物：
[1647] 实施例163：
[1648] N-[[(2S)-1-(3-氰基丙基磺酰基)-4，4-二氟-吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1649]
[1650] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.14(s，1H)，7.19(dd，J ＝ 3.6，2.4Hz，1H)，6.59(dd，J ＝ 3.5，1.8Hz，1H)，4.34-4.18(m，1H)，4.12-4.01(m，2H)，4.01-3.64(m，
4H)，3.54(t，J ＝ 5.1Hz，2H)，3.37-3.21(m，4H)，2.76(s，3H)，2.65(t，J ＝ 7.3Hz，2H)，
2.51-2.32(m，1H)，2.10-1.92(m，2H)，1.04-0.82(m，4H)。
4H)，3.54(t，J ＝ 5.1Hz，2H)，3.37-3.21(m，4H)，2.76(s，3H)，2.65(t，J ＝ 7.3Hz，2H)，
2.51-2.32(m，1H)，2.10-1.92(m，2H)，1.04-0.82(m，4H)。
[1651] LC-MS：2.07min，ES(+)，m/z：573.185
[1652] 实施例164：
[1653] N-[[(2S)-1-(环丙基甲基磺酰基)-4，4-二氟-吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1654]
[1655] LC-MS：2.19min，ES(+)，m/z：560.193
[1656] 实施例165：
[1657] N-[(1，1-二氧代硫杂环戊烷-3-基)甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1658]
[1659] 使用中间体42代替中间体2，以与实施例143类似的方法进行制备。
[1660] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.79(s，1H)，8.16(s，1H)，7.25-7.14(m，1H)，6.62(dd，J ＝ 3.7，1.8Hz，1H)，4.06(t，J ＝ 5.2Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.54(t，J ＝ 5.2Hz，2H)，3.26-3.00(m，6H)，2.91-2.74(m，1H)，2.72(s，3H)，2.30-2.13(m，1H)，1.89-1.69(m，1H)，
1.04-0.84(m，4H)。
1.04-0.84(m，4H)。
[1661] LC-MS：1.81min，ES(+)，m/z：455.197
[1662] 实施例166：
[1663] N-(氰基甲基)-N-[(1，1-二氧代硫杂环戊烷-3-基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1664]
[1665] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.30(s，1H)，8.31(s，1H)，7.39-7.32(m，1H)，6.80(dd，J＝3.7，1.8Hz，1H)，4.39(s，2H)，4.13(d，J＝5.5Hz，2H)，3.90(s，2H)，3.60(t，J＝5.2Hz，2H)，3.32(dd，J ＝ 7.1，1.8Hz，2H)，3.28-3.15(m，2H)，3.15-3.01(m，1H)，2.92-2.70(m，
2H)，2.30-2.18(m，1H)，1.82(m，J＝13.1，9.1Hz，1H)，1.17-0.92(m，4H)。
2H)，2.30-2.18(m，1H)，1.82(m，J＝13.1，9.1Hz，1H)，1.17-0.92(m，4H)。
[1666] LC-MS：1.84min，ES(+)，m/z：480.133
[1667] 实施例167：
[1668] N-[(1，1-二氧代硫杂环戊烷-3-基)甲基]-N-(2-羟乙基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1669]
[1670] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.22(s，1H)，8.28(s，1H)，7.36-7.28(m，1H)，6.77(dd，J＝3.6，1.7Hz，1H)，4.11(t，J＝5.1Hz，2H)，3.89(s，2H)，3.60-3.48(m，4H)，3.33-3.00(m，8H)，2.87-2.64(m，2H)，2.36-2.11(m，1H)，1.93-1.67(m，1H)，1.11-0.83(m，4H)。
[1671] LC-MS：1.70min，ES(+)，m/z：485.163
[1672] 实施例178：
[1673] N-[1-(2-羟基乙酰基)吖丁啶-3-基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1674]
[1675] 使用中间体50代替中间体25，以与实施例123类似的方法进行制备。
[1676] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.74(b，1H)，8.14(s，1H)，7.19(d，J ＝ 3.5Hz，1H)，6.59(d，J ＝ 3.6Hz，1H)，4.87(b，1H)，4.61-4.46(m，1H)，4.31(q，J ＝ 7.9，6.2Hz，2H)，
4.02(dt，J ＝ 11.9，5.4Hz，4H)，3.90(s，2H)，3.81(s，2H)，3.51(dd，J ＝ 6.2，3.8Hz，2H)，
2.77(s，3H)，1.08-0.82(m，4H)。
4.02(dt，J ＝ 11.9，5.4Hz，4H)，3.90(s，2H)，3.81(s，2H)，3.51(dd，J ＝ 6.2，3.8Hz，2H)，
2.77(s，3H)，1.08-0.82(m，4H)。
[1677] LC-MS：1.66min，ES(+)，m/z：436.176
[1678] 使用该方法得到以下化合物：
[1679] 实施例179：
[1680] N-[1-(3-羟基丙酰基)吖丁啶-3-基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1681]
[1682] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.72(s，1H)，8.14(s，1H)，7.19(dd，J ＝ 3.6，1.7Hz，1H)，6.59(d，J ＝ 3.5Hz，1H)，4.62-4.44(m，2H)，4.33-4.19(m，2H)，4.10-4.01(m，2H)，
4.01-3.88(m，2H)，3.82(s，2H)，3.64-3.55(m，2H)，3.51(t，J ＝ 5.0Hz，2H)，2.77(s，3H)，
2.20(td，J＝6.5，3.4Hz，2H)，1.09-0.80(m，4H)。
4.01-3.88(m，2H)，3.82(s，2H)，3.64-3.55(m，2H)，3.51(t，J ＝ 5.0Hz，2H)，2.77(s，3H)，
2.20(td，J＝6.5，3.4Hz，2H)，1.09-0.80(m，4H)。
[1683] LC-MS：1.66min，ES(+)，m/z：450.193
[1684] 实施例180：
[1685] N-甲基-N-(1-甲 基磺 酰基吖 丁啶-3-基 )-5-(7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1686]
[1687] 使用中间体50代替中间体25，以与实施例118类似的方法进行制备。
[1688] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.72(s，1H)，8.14(s，1H)，7.19(dd，J＝3.7，1.8Hz，1H)，6.58(d，J ＝ 3.4Hz，1H)，4.57-4.41(m，1H)，4.12-3.92(m，6H)，3.81(s，2H)，3.52(t，J ＝
5.0Hz，2H)，3.28(s，1H)，3.06(s，3H)，2.78(s，3H)，1.07-0.83(m，4H)。
5.0Hz，2H)，3.28(s，1H)，3.06(s，3H)，2.78(s，3H)，1.07-0.83(m，4H)。
[1689] LC-MS：1.85min，ES(+)，m/z：456.149
[1690] 实施例181：
[1691] N-甲基-N-[[(2R)-1-甲基磺酰基吡咯烷-2-基]甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1692]
[1693] 使用中间体51代替中间体25，以与实施例118类似的方法进行制备。
[1694] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.68(b，1H)，8.14(s，1H)，7.19(d，J ＝ 3.6Hz，1H)，6.59(d，J ＝ 3.6Hz，1H)，4.12-3.99(m，2H)，3.91-3.74(m，3H)，3.53(t，J ＝ 5.1Hz，2H)，
3.31-3.04(m，4H)，2.93(s，3H)，2.74(s，3H)，1.87(m，4H)，1.08-0.80(m，4H)。
3.31-3.04(m，4H)，2.93(s，3H)，2.74(s，3H)，1.87(m，4H)，1.08-0.80(m，4H)。
[1695] LC-MS：1.91min，ES(+)，m/z：484.178
[1696] 使用该方法得到以下化合物：
[1697] 实施例182：
[1698] N-[[(2R)-1-(3-氰基丙基磺酰基)吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1699]1
[1700] H NMR(300MHz，DMSO)δ11.73(b，1H)，8.14(s，1H)，7.19(d，J ＝ 3.6Hz，1H)，6.59(d，J ＝ 3.6Hz，1H)，4.14-3.99(m，2H)，3.99-3.86(m，1H)，3.83(d，J ＝ 2.3Hz，
2H)，3.53(t，J ＝ 5.1Hz，2H)，3.31-3.04(m，6H)，2.74(s，3H)，2.65(t，J ＝ 7.2Hz，2H)，
2.11-1.81(m，6H)，1.08-0.81(m，4H)。
2H)，3.53(t，J ＝ 5.1Hz，2H)，3.31-3.04(m，6H)，2.74(s，3H)，2.65(t，J ＝ 7.2Hz，2H)，
2.11-1.81(m，6H)，1.08-0.81(m，4H)。
[1701] LC-MS：1.98min，ES(+)，m/z：537.205
[1702] 实施例185：
[1703] N-[[(2R)-1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1704]
[1705] 使用中间体51代替中间体25，以与实施例123类似的方法进行制备。
[1706] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.92(s，1H)，8.19(s，1H)，7.25(dd，J＝3.7，2.3Hz，1H)，6.67(dd，J ＝ 3.5，1.7Hz，1H)，4.14(s，1H)，4.11-4.02(m，2H)，3.98(d，J ＝ 1.8Hz，2H)，
3.85(s，2H)，3.54(t，J ＝ 5.1Hz，2H)，3.42-3.24(m，3H)，3.23-3.00(m，2H)，2.76(s，3H)，
1.85(td，J＝11.6，5.2Hz，4H)，1.08-0.81(m，4H)。
3.85(s，2H)，3.54(t，J ＝ 5.1Hz，2H)，3.42-3.24(m，3H)，3.23-3.00(m，2H)，2.76(s，3H)，
1.85(td，J＝11.6，5.2Hz，4H)，1.08-0.81(m，4H)。
[1707] LC-MS：1.76min，ES(+)，m/z：464.205
[1708] 使用该方法得到以下化合物：
[1709] 实施例186：
[1710] N-[[(2R)-1-(2，3-二羟基丙酰基)吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1711]
[1712] LC-MS：1.70min，ES(+)，m/z：494.218
[1713] 实施例187：
[1714] N-[[(2R)-1-(3-氰基丙酰基)吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1715]1
[1716] H NMR(300MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.13(d，J＝1.3Hz，1H)，7.19(dd，J＝3.4，2.3Hz，1H)，6.59(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，4.15(d，J＝6.5Hz，1H)，4.04(q，J＝4.3Hz，2H)，
3.87-3.75(m，2H)，3.58-3.34(m，4H)，3.17-3.05(m，2H)，2.85-2.69(m，3H)，2.68-2.56(m，
3H)，1.99-1.74(m，4H)，1.04-0.80(m，4H)。
3.87-3.75(m，2H)，3.58-3.34(m，4H)，3.17-3.05(m，2H)，2.85-2.69(m，3H)，2.68-2.56(m，
3H)，1.99-1.74(m，4H)，1.04-0.80(m，4H)。
[1717] LC-MS：1.88min，ES(+)，m/z：487.227
[1718] 实施例188：
[1719] N-[[(2R)-1-甲酰基吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1720]
[1721] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.86(s，1H)，8.29-8.06(m，2H)，7.23(dd，J ＝ 3.6，1.9Hz，1H)，6.65(d，J＝3.4Hz，1H)，4.08(dt，J＝10.2，5.8Hz，3H)，3.84(s，2H)，3.53(t，J＝5.2Hz，2H)，3.38(d，J＝11.5Hz，2H)，3.09(d，J＝7.6Hz，2H)，2.75(s，3H)，2.08-1.64(m，
4H)，1.07-0.78(m，4H)。
4H)，1.07-0.78(m，4H)。
[1722] LC-MS：1.76min，ES(+)，m/z：434.197
[1723] 实施例189：
[1724] N-[[(2R)-1-(2-氰基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1725]1
[1726] H NMR(300MHz，DMSO)δ11.74(s，1H)，8.14(s，1H)，7.20(dd，J＝3.5，2.3Hz，1H)，6.60(dd，J ＝ 3.7，1.7Hz，1H)，4.19-4.00(m，3H)，3.91(d，J ＝ 4.0Hz，2H)，3.86-3.81(m，
2H)，3.58-3.37(m，4H)，3.18-3.05(m，2H)，2.75(s，3H)，1.97-1.77(m，4H)，1.06-0.79(m，
4H)。
2H)，3.58-3.37(m，4H)，3.18-3.05(m，2H)，2.75(s，3H)，1.97-1.77(m，4H)，1.06-0.79(m，
4H)。
[1727] LC-MS：1.85min，ES(+)，m/z：473.209
[1728] 实施例190：
[1729] N-[[(2R)-1-(3-羟基丙酰基)吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1730]
[1731] LC-MS：1.75min，ES(+)，m/z：478.221
[1732] 实施例191：
[1733] N-[[(2S)-1-甲酰基吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1734]
[1735] 使用中间体52代替中间体25，以与实施例123类似的方法进行制备。1
[1736] H NMR(300MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，8.25-8.07(m，2H)，7.19(dd，J ＝ 3.5，1.8Hz，1H)，6.62-6.55(m，1H)，4.17-3.99(m，3H)，3.83(s，2H)，3.52(t，J ＝ 5.1Hz，2H)，
3.11(d，J＝7.1Hz，2H)，2.74(s，3H)，2.00-1.69(m，4H)，1.01-0.78(m，4H)。
3.11(d，J＝7.1Hz，2H)，2.74(s，3H)，2.00-1.69(m，4H)，1.01-0.78(m，4H)。
[1737] LC-MS：1.76min，ES(+)，m/z：434.197
[1738] 使用该方法得到以下化合物：
[1739] 实施例192：
[1740] N-[[(2S)-1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1741]
[1742] LC-MS：1.76min，ES(+)，m/z：464.189
[1743] 实施例193：
[1744] N-[[(2S)-1-(3-羟基丙酰基)吡咯烷-2-基]甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1745]
[1746] LC-MS：1.75min，ES(+)，m/z：478.223
[1747] 实施例194：
[1748] N-甲基-N-[[(2S)-1-甲基磺酰基吡咯烷-2-基]甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1749]
[1750] 使用中间体52代替中间体25，以与实施例118类似的方法进行制备。
[1751] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.72(s，1H)，8.14(s，1H)，7.19(dd，J＝3.6，2.3Hz，1H)，6.59(dd，J＝3.5，1.7Hz，1H)，4.05(d，J＝4.6Hz，2H)，3.83(d，J＝2.7Hz，3H)，3.53(t，J＝5.2Hz，2H)，3.26(s，2H)，3.18-3.03(m，2H)，2.93(s，3H)，2.74(s，3H)，1.96-1.77(m，4H)，
1.12-0.83(m，4H)。
1.12-0.83(m，4H)。
[1752] LC-MS：1.91min，ES(+)，m/z：484.182
[1753] 实施例168：
[1754] N-[(1，1-二氧代硫杂环己烷-4-基)甲基]-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1755]
[1756] 使用中间体44代替中间体2，以与实施例143类似的方法进行制备。
[1757] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.72(s，1H)，8.13(s，1H)，7.19(dd，J＝3.6，2.3Hz，1H)，6.59(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，4.05(t，J＝5.2Hz，2H)，3.83(s，2H)，3.53(t，J＝5.2，2H)，
3.19-2.96(m，6H)，2.69(s，3H)，2.06-1.84(m，3H)，1.69-1.47(m，2H)，1.06-0.74(m，4H)。
3.19-2.96(m，6H)，2.69(s，3H)，2.06-1.84(m，3H)，1.69-1.47(m，2H)，1.06-0.74(m，4H)。
[1758] LC-MS：1.81min，ES(+)，m/z：469.170
[1759] 实施例169：
[1760] N-(氰基甲基)-N-[(1，1-二氧代硫杂环己烷-4-基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1761]
[1762] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.74(s，1H)，8.15(s，1H)，7.20(dd，J＝3.5，2.3Hz，1H)，6.59(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，4.33(s，2H)，4.07(t，J＝5.1Hz，2H)，3.83(s，2H)，3.54(s，
2H)，3.15(d，J ＝ 6.9Hz，2H)，3.13-3.03(m，4H)，2.06-1.89(m，3H)，1.70-1.53(m，2H)，
1.10-0.87(m，4H)。
2H)，3.15(d，J ＝ 6.9Hz，2H)，3.13-3.03(m，4H)，2.06-1.89(m，3H)，1.70-1.53(m，2H)，
1.10-0.87(m，4H)。
[1763] LC-MS：1.84min，ES(+)，m/z：494.166
[1764] 实施例170：
[1765] N-[(1，1-二氧代硫杂环己烷-4-基)甲基]-N-(2-羟乙基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1766]
[1767] LC-MS：1.70min，ES(+)，m/z：499.176
[1768] 实施例171：
[1769] N-(2-氰基乙基)-N-(氰基甲基)-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1770]
[1771] 使用中间体45代替中间体2，以与实施例143类似的方法进行制备。
[1772] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.74(s，1H)，8.15(s，1H)，7.20(dd，J＝3.6，2.4Hz，1H)，6.60(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.07(t，J＝5.1Hz，2H)，3.84(s，2H)，3.59(t，J＝5.3Hz，2H)，3.47(t，J＝6.6Hz，2H)，2.86(t，J＝6.4Hz，2H)，1.20-0.81(m，4H)。
[1773] LC-MS：1.85min，ES(+)，m/z：401.147
[1774] 实施例172：
[1775] N-[(1，1-二氧代硫杂环戊烷-3-基)甲基]-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]乙酰胺
[1776]
[1777] 使用中间体42代替中间体4，以与实施例132类似的方法进行制备。
[1778] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.75(s，1H)，8.15(s，1H)，7.24-7.18(m，1H)，6.61(dd，J＝ 3.7，1.8Hz，1H)，4.15-4.00(m，2H)，3.90-3.80(m，4H)，3.75-3.66(m，2H)，3.27-3.16(m，2H)，3.15-2.99(m，1H)，2.87(dd，J ＝ 12.9，10.1Hz，1H)，2.78-2.63(m，1H)，2.32(s，3H)，
2.29-2.12(m，1H)，1.96-1.75(m，1H)，1.04-0.90(m，4H)。
2.29-2.12(m，1H)，1.96-1.75(m，1H)，1.04-0.90(m，4H)。
[1779] LC-MS：1.87min，ES(+)，m/z：483.147
[1780] 实施例173：
[1781] N-[(1，1-二氧代硫杂环己烷-4-基)甲基]-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]乙酰胺
[1782]
[1783] 使用中间体44代替中间体4，以与实施例132类似的方法进行制备。1
[1784] H NMR(300MHz，DMSO)δ11.75(s，1H)，8.15(s，1H)，7.36-7.09(m，1H)，6.61(dd，J＝3.7，1.8Hz，1H)，4.07(s，2H)，3.87(s，2H)，3.75-3.65(m，4H)，3.20-2.97(m，4H)，2.30(s，3H)，1.97(d，J＝13.3Hz，3H)，1.74-1.53(m，2H)，1.04-0.86(m，4H)。
[1785] LC-MS：1.86min，ES(+)，m/z：497.163
[1786] 实施例174：
[1787] N-苄氧基-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1788]
[1789] 使用中间体46代替中间体6，以与实施例58类似的方法进行制备。
[1790] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.74(s，1H)，8.14(s，1H)，7.38(d，J ＝ 2.4Hz，5H)，7.20(dd，J ＝ 3.6，2.3Hz，1H)，6.60(dd，J ＝ 3.5，1.8Hz，1H)，4.84(s，2H)，4.05(t，J＝ 5.0Hz，2H)，3.85(s，2H)，3.66(t，J ＝ 5.0Hz，2H)，2.75(s，3H)，1.14-1.05(m，2H)，
0.94-0.83(m，2H)。
0.94-0.83(m，2H)。
[1791] 实施例175：
[1792] N-[[(2S)-1-苄基吡咯烷-2-基]甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1793]
[1794] 将4-[8-[[(2S)-1-苄基吡咯烷-2-基]甲基-叔丁氧羰基-氨磺酰基]-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-5-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯(中间体48)(0.57mmol)溶解于DCM(10mL)中并且加入TFA(1mL)。反应混合物在室温搅拌16小时，然后加入NaHCO3(15mL)并且用EtOAc(2x25mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。产物通过快速硅胶色谱法使用EtOAc和MeOH的庚烷溶液作为洗脱剂进行纯化。
[1795] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.70(s，1H)，8.13(s，1H)，7.37-7.13(m，7H)，6.59(dd，J＝3.5，1.5Hz，1H)，4.04(t，J＝5.2Hz，2H)，3.89(d，J＝13.1Hz，1H)，3.82(s，2H)，3.52(t，J＝ 5.2Hz，2H)，2.92-2.81(m，1H)，2.81-2.70(m，1H)，2.69-2.54(m，2H)，2.21-2.08(m，1H)，1.93-1.79(m，1H)，1.73-1.48(m，3H)，1.03-0.75(m，4H)。
[1796] LC-MS：1.75min，ES(+)，m/z：482.232
[1797] 实施例176：
[1798] N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]甲酰胺
[1799]
[1800] 将甲酸(0.24mmol)溶解于无水THF(0.5mL)中，加入二(咪唑-1-基)甲酮(0.29mmol)，然后在50℃搅拌30分钟，然后冷却至室温并且加入4-(4-氨磺酰基-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛-7-基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯(中间体2)(0.24mmol)和DBU(0.29mmol)。反应混合物在室温搅拌16小时。通过反应混合物的标准制备型HPLC纯化得到纯化合物。
[1801] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.69(s，1H)，11.72(s，1H)，8.56(s，1H)，7.19(dd，J＝ 3.7，2.3Hz，1H)，6.59(dd，J ＝ 3.6，1.8Hz，1H)，4.05(t，J ＝ 5.2Hz，2H)，3.82(s，2H)，3.66(dd，J＝6.7，3.8Hz，2H)，1.17-1.03(m，2H)，0.87(b，2H)。
[1802] LC-MS：1.64min，ES(+)，m/z：337.110
[1803] 实施例195：
[1804] N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺
[1805]
[1806] 将(NZ)-N-[(4-甲氧基苯基)亚甲基]-5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-磺酰胺(中间体49)溶解于MeOH中，加入NaBH4(1当量)并且在室温搅拌2小时。通过反应混合物的标准制备型HPLC纯化得到纯化合物。
[1807] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.72(s，1H)，8.12(s，1H)，7.81(m，1H)，7.21(d，2H)，7.18(m，1H)，6.88(d，2H)，6.58(m，1H)，4.03(m，2H)，3.91(m，2H)，3.82(s，2H)，3.72(s，3H)，
3.48(m，2H)，0.94(m，2H)，0.80(m，2H)。
3.48(m，2H)，0.94(m，2H)，0.80(m，2H)。
[1808] LC-MS：2.06min，ES(+)，m/z：429.173
[1809] 实施例196：
[1810] N-(3-甲基磺酰基丙基)-N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]氨基甲酸叔丁基酯
[1811]
[1812] 将N-[[5-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-5，8-二氮杂螺[2.5]辛烷-8-基]磺酰基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体53)(0.12mmol)溶解于无水THF(1mL)中并且加入3-甲基磺酰基丙-1-醇(0.13mmol)和三苯基膦(0.15mmol)。反应混合物冷却至0℃并且缓慢加入(NZ)-N-异丙氧基羰基亚氨基氨基甲酸异丙基酯(0.15mmol)。使反应混合物自由地升温至室温并且在室温搅拌16小时。粗混合物用水(50mL)处理并且用EtOAc(3x50mL)萃取。合并的有机相用H2O(2X50mL)、盐水(2x50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。产物通过快速硅胶色谱法使用EtOAc的庚烷溶液作为洗脱剂进行纯化。
[1813] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.73(s，1H)，8.14(s，1H)，7.20(dd，J ＝ 3.5，2.3Hz，1H)，6.61(dd，J ＝ 3.4，1.8Hz，1H)，4.06(dd，J ＝ 6.6，3.7Hz，2H)，3.88-3.66(m，6H)，
3.19-3.09(m，2H)，3.00(s，3H)，2.01(p，J ＝ 8.8，8.4Hz，2H)，1.42(s，9H)，1.04-0.91(m，
4H)。
3.19-3.09(m，2H)，3.00(s，3H)，2.01(p，J ＝ 8.8，8.4Hz，2H)，1.42(s，9H)，1.04-0.91(m，
4H)。
[1814] JAK激酶试验：
[1815] 从Carna Biosciences公司购得人杆状病毒表达的JAK1、2、3和TYK2。所有四种纯化的酶仅含有催化结构域。JAK1(aa850-1154)和TYK2(aa871-1187)用N-末端融合的GST-标签表达，JAK2和JAK3用N-末端融合的His-标签表达。
[1816] 在基于HTRF的分析中采用来自Cisbio HTRFKinEASE TK试剂盒的TK底物-生物素测定了合成肽的磷酸化的抑制。首先，将2μl TK溶液(在激酶缓冲液[来自HTRFKinEASE TK试剂盒的1x酶缓冲液，1mM DTT]中的TK底物-生物素)加入含有1μl预稀释化合物(最终试验浓度DMSO：0.75％)的板中。然后，向孔中加入5μl激酶-ATP混合物(在激酶缓冲液中制备)，将板于室温孵育20-30分钟。对于所有四种激酶，使用相应于ATP的Km的ATP浓度。缓冲液、底物、激酶和ATP的最终浓度为：JAK1：50mM Hepes缓冲液pH7.0，0.01％BSA，10mM MgCl2，1mM DTT，7μM ATP，50nM SEB，1μM TK底物-生物素和5ng JAK1；JAK2：50mM Hepes缓冲液pH7.0，0.01％BSA，5mM MgCl2，1mM DTT，4μM ATP，1μM TK底物-生物素和0.1ng JAK2；JAK3：50mM Hepes缓冲液pH7.0，0.01％BSA，5mM MgCl2，1mM DTT，2μM ATP，1μM TK底物-生物素和0.3ng JAK3；TYK2：50mM Hepes缓冲液pH7.0，0.01％BSA，
5mM MgCl2，1mM DTT，13μM ATP，50nM SEB，1μM TK底物-生物素和0.8ng TYK2。然后，通过添加4μl检测混合物(最终浓度：50mM Hepes缓冲液pH7.0，0.01％BSA，0.8M KF，20mM EDTA，42nM链霉抗生物素-XL665和1∶400STK Ab Cryptate)终止激酶反应，将板在暗处孵育过夜。采用Envision板读数器读取HTRF信号。
5mM MgCl2，1mM DTT，13μM ATP，50nM SEB，1μM TK底物-生物素和0.8ng TYK2。然后，通过添加4μl检测混合物(最终浓度：50mM Hepes缓冲液pH7.0，0.01％BSA，0.8M KF，20mM EDTA，42nM链霉抗生物素-XL665和1∶400STK Ab Cryptate)终止激酶反应，将板在暗处孵育过夜。采用Envision板读数器读取HTRF信号。
[1817] 在表1中，用以下指示符列出了所选JAK激酶抑制活性：I：EC50＜100nM，II：100nM≤EC50≤500nM，和III：EC50＞500nM。
[1818] 表1：
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