[0002] 不适用。
[0004] 下文所述的本
发明的研究或开发不是联邦资助的。
背景技术
[0005] 大麻(Cannabis sativa)已用于
治疗疼痛多年。Δ 9_四氢大麻酹是来自大麻的主要活性成分，并且为大麻素受体激动剂(Pertwee, Brit J Pharmacol《英国药理学杂志》，2008，153，199-215)。已克隆了两种大麻素G蛋白偶联受体，即I型大麻素受体(CB1Matsuda等人，Nature《自然》，1990, 346, 561-4)和2型大麻素受体(CB2Munro等人，Nature《自然》，1993，365，61-5)。CB1在中枢表达于诸如下丘脑和伏隔核的脑区，以及在外周表达于肝脏、胃肠道、胰腺、脂肪组织和骨骼肌(Di Marzo等人，Curr Opin Lipidol《血脂学新见》，2007，18，129-140)。CB2主要在免疫细胞如单核细胞中(Pacher等人，Amer J Physiol《美国生理学杂志》，2008，294，H1133-H1134)表达，并且在某些条件下，也在脑中(Benito等人，Brit J Pharmacol《英国药理学杂志》，2008，153，277-285)以及在骨骼肌中(Cavuoto等人,Biochem Biophys Res Commun《
生物化学与生物物理研究通讯》,2007, 364,105-110)以及在心肌(Hajrasouliha等人，Eur J Pharmacol《欧洲药理学杂志》，2008, 579, 246-252)中表达。使用合成激动剂的大量药理学、解剖学和电生理学数据表明，通过CB1/CB2的增强的大麻素
信号发送在急性伤害感受测试中促进了痛觉缺失，并且在慢性神经性疼痛和炎性疼痛模型中抑制了痛觉过 敏(Cravatt等人,J Neurobiol, 2004,61,149-60 ；Guindon等人，Brit J Pharmacol《英国药理学杂志》，2008，153，319-334)。
[0006] 有大量文献证明了合成的大麻素受体激动剂的功效。此外，使用大麻素受体拮抗剂和基因敲除小鼠的研究也已经表明内源性大麻素系统是一种重要的伤害感受调节剂。大麻素(AEA) (Devane等人，Science《科学》，1992，258，1946-9)和2-花生四烯酰甘油(2-AG)(Mechoulam 等人，Biochem Pharmacol《生物化学药理学》，1995, 50,83-90) ;Sugiura 等人，Biochem Biophys Res Commun《生物化学与生物物理研究通讯》，1995, 215,89_97)是两种主要的内源性大麻素。AEA被
脂肪酸酰胺
水解酶(FAAH)水解，2-AG被单酰甘油脂肪酶(MGL)水解(Piomelli，Nat Rev Neurosci，2003，4，873-884)。FAAH 的基因缺失提高了内源性AEA水平并在急性炎性痛模型中引起了 CB1依赖性痛觉缺失(Lichtman等人，Pain《疼痛》，2004，109,319-27)，从而表明内源性大麻素系统天然具有抑制疼痛的功能(Cravatt等人，JNeurobiol，2004，61，149-60)。与使用FAAH基因敲除小鼠时出现的内源性大麻素水平组成性提高不同，使用具体的FAAH抑制剂暂时提高AEA水平并产生体内抗伤害感受(Kathuria等人，Nat Med，2003，9，76-81 )。有关内源性大麻素介导的抗伤害感受论调经此得到进一步证明:在外周产生伤害性刺激后在导水管周围灰质中形成了 AEA(Walker等人，Proc Natl Acad Sci USA，1999，96，12198-203)，并且相反地，在脊髓中反义RNA介导CB1 抑制后诱发了痛觉过敏(Dogrul等人，Pain《疼痛》，2002，100，203-9)。
[0007] 相对于2-AG,在思尾测定(Mechoulam等人，Biochem Pharmacol《生物化学药理学》，1995, 50,83-90)和热板测定(Lichtman等人，J Pharmacol Exp Ther《美国药理学与实验治疗学杂志》，2002，302，73-9)中证实静脉内递送2-AG产生了痛觉缺失。相反，已证明在热板测定中单独给予2-AG不会产生痛觉缺失，但与其它2-单酰甘油(即，2-亚油酸甘油酯和2-棕榈酸甘油酯)联合时，获得了显著的痛觉缺失，该现象称为“伙伴效应(entourageeffect)”(Ben-Shabat 等人，Eur J Pharmacol, 1998, 353, 23-31)。这些“伙伴”2-单酸甘油是内源脂质，它们与2-AG—起释放并增强内源性大麻素信号发送，这部分地通过抑制2-AG降解，最可能通过竞争MGL上的活性位点来实现。这表明合成的MGL抑制剂将具有类似的效应。的确，相对弱的合成MGL抑制剂URB602在急性
炎症鼠模型中表现出抗伤害感受效果(Comelli 等人，Brit J Pharmacol《英国药理学杂志》,2007,152, 787-794)。
[0008] 虽然使用合成大麻素激动剂已确实证明增强的大麻素信号发送产生痛觉缺失和抗炎效果，但将这些有益的效应与这些化合物不期望的
副作用分开仍旧是困难的。一种备选方法是通过提高中枢神经系统(CNS)和胃肠道中2-AG (最高丰度的内源性大麻素)的水平来增强内源性大麻素系统的信号发送，这可通过抑制MGL来实现。因此，MGL抑制剂潜在地用于治疗疼痛、炎症和CNS障碍(Di Marzo等人,Curr Pharm Des《当今药物设计》,2000,6，1361-1380 Jhaveri 等人，Brit J Pharmacol《英国药理学杂志》，2007，152，624-632 ;McCarberg ZhaoBill等人，Amer J Ther《美国治疗学杂志》，2007，14，475-483)以及
青光眼和由眼内压升高引起的
疾病状态(Njie, Ya Fatou ；He, Fang ；Qiao, Zhuanhong ；Song, -Hui,Exp.Eye Res.《实验眼科研究》，2008，87 (2)，106-14)。
发明内容
[0009] 本发明涉及一种式⑴的化合物及其对映体、非对映体、
溶剂化物和可药用盐
[0010]式(I)
[0011] 其中
[0012] Y是C6_1(l芳基或选自噻唑基、噻吩基、异噻唑基、吡咯基、苯并呋喃基和苯并噻吩基的杂芳基；其中Y是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、氯、Cj-4烧基、Cj_4烧
氧基、氰1基和二氣甲基；
[0013] Z 是
[0014] i)C6_1(l 芳基；
[0015] ii)9H_ 荷基；
[0016] iii)苯基-(Ra)-苯基，其中苯基-(Ra)-上的苯环是未取代的或被一个取代基取代，所述取代基选自三氟甲基、氯、Cy烷基和氟；[0017] Ra 是 CH (F)、CF2 或 CH (OH)；
[0018] iv)苯并稠合的杂环基，其选自1，2，3，4-四氢异喹啉基、异二氢吲哚基、二氢吲哚基和Π引唑啉基(indazolinyl)；
[0019] 其中苯并稠合的杂环基是未取代的或被一个取代基取代，所述取代基是苯基或溴，其中所述苯基是未取代的或被一个取代基取代，所述取代基选自溴、氯、氟、碘、C1^4烷基、C2_4稀基、Cj_4烧氧基、二氣甲基和二氣甲氧基；或
[0020] V)杂芳基，其选自噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、喹唑啉基、吲哚基和吲唑基；
[0021] 其中Z的C6,芳基和杂芳基是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自溴、氯、氟、碘、C1^4烷基、C2_4烯基、Ch烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基，以及Rb ；
[0022] 前提条件是不超过一个取代基是Rb ;并且
[0023] Rb选自2，2- 二氟乙基；苯基甲基；C3_6环烷基；N-甲基-N-苯基氨基羰基-甲基；噻吩基；吡啶基；嘧啶基；和苯基；其中苯基甲基的苯基部分以及Rb的所述噻吩基、吡啶基、嘧啶基和苯基是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自三氟甲基、三氟甲氧基、CV4烷基、氯和氟；
[0024] R1是氢、氟、羟基或甲氧基；
[0025] R2是氢、Cp6烷基、羟基或甲酰基；
[0026] 本发明还特别提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含以下物质、由以下物质组成和/或基本上由以下物质组成:可药用载体、可药用赋形剂和/或可药用稀释剂以及式(I)的化合物或其可药用盐形式。
[0027] 本发明还提供了用于制备药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成:混合式(I)的化合物或其可药用盐形式以及可药用载体、可药用赋形剂和/或可药用稀释剂。
[0028] 本发明还特别提供了使用式(I)的化合物或其可药用盐形式治疗或改善受试者(包括人或其它
哺乳动物)中的MGL调节的障碍的方法，其中疾病、综合征或病症受MGL酶调节的影响，如疼痛、导致这种疼痛的疾病、炎症和CNS障碍。
[0029] 本发明还特别提供了用于制备本发明化合物及其药物组合物和药剂的方法。具体实施方式
[0030] 关于取代基，术语“独立地”是指当可能存在超过一个的取代基时，所述取代基可彼此相同或不同的情况。
[0031] 术语“烷基”无论是单独使用或作为取代基的部分使用，均指具有I至8个
碳原子的直链或支化的碳链。因此，
指定的碳原子数(例如Cm)独立地指烷基部分中的碳原子数或指较大的含烷基的取代基的烷基部分中的碳原子数。在具有多个烷基的取代基如(C^6烷基)2氣基_中，该二烧基氣基的Ci_6烧基可相同或不同。
[0032] 术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中术语“烷基”为如上所定义。
[0033] 术语“烯基”和“炔基”是指具有2至8个碳原子的直链和支化的碳链，其中烯基链含有至少一个双键，并且炔基链含有至少一个三键。[0034] 术语“环烷基”指具有3至14个碳原子的饱和的或部分饱和的、单环的或多环的
烃环。此类环的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基。
[0035] 术语“苯并稠合的环烷基”是指稠合至苯环的5元至8元单环环烷基环。形成环烷基环的环碳原子环成员可为完全饱和的或部分饱和的。
[0036] 术语“杂环基”是指具有3至10个环原子的非芳族单环体系或二环体系，所述环成员包括至少I个碳原子和I至4个独立地选自N、0和S的杂原子。包括具有5至7个成员的非芳族环状环(其中I至2个环成员是N);或具有5至7个成员的非芳族环状环(其中O、I或2个成员是N，并且至多2个成员是O或S，并且至少一个成员必须是N、0或S)包括于术语杂环基内；其中任选地，所述环含有O至I个不饱和键，并且任选地，当所述环具有6或7个成员时，其含有至多2个不饱和键。形成杂环的碳原子环员可为完全饱和的或部分饱和的。术语“杂环基”还包括桥联而形成二环的两个5元单环杂环烷基。此类基团不被视为完全芳族的且不称为杂芳基。当杂环为二环时，杂环的两个环均为非芳族的并且至少一个环含有杂原子环成员。杂环基的例子包括且不限于吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。除非另外指明，否则杂环在导致稳定结构的任何杂原子或碳原子上附接到其侧基。
[0037] 术语“苯并稠合的杂环基”是指稠合至苯环的5元至7元单环杂环。所述杂环含有碳原子和I至4个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和S。形成所述杂环的碳原子环成员可为完全饱和的或部分饱和的。除非另外指明，否则苯并稠合的杂环在苯环碳原子上附接到其侧基。
[0038] 术语“芳基”是指6至10个碳成员的不饱和芳族单环或二环。芳环的例子包括苯 基和
萘基。
[0039] 术语“杂芳基”是指具有5至10个环成员，并含有碳原子和I至4个杂原子的单环芳族环体系或二环芳族环体系，所述杂原子独立地选自N、O和S。具有5或6个成员的芳族环(其中所述环由碳原子组成并具有至少一个杂原子成员)包括于术语杂芳基内。合适的杂原子包括氮、氧和硫。在5元环的情况下，杂芳基环优选含有氮、氧或硫中的一个成员，此外还含有至多3个附加的氮。在6元环的情况下，杂芳环优选含有I至3个氮原子。对于其中6元环具有3个氮原子的情况，最多2个氮原子是相邻的。杂芳基的例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、P恶唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异曝唑基、异噻唑基、_二唑基、三
唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩
基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并曝唑基、苯并异囉唑基、苯并噻二唑基、苯并三
唑基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基。除非另外指明，否则杂芳基在导致稳定结构的任何杂原子或碳原子上附接到其侧基。
[0040] 术语“齒素”或“齒”是指氟、氯、溴和碘原子。
[0041] 术语“甲酰基”指基团_C(=0)H。
[0042] 术语“氧代”是指基团(=0)。
[0043] 每当术语“烷基”或“芳基”或任何一个其前缀词根出现于取代基名称时(如芳烷基、烷氨基)，该名称应当解释为包括上面针对“烷基”和“芳基”给出的那些限制。碳原子的指定数目(例如C1-C6)独立地指烷基部分、芳基部分或较大取代基的烷基部分中的碳原子数，在所述较大取代基中烷基以其前缀词根出现。就烷基和烷氧基取代基而言，指定的碳原子数包括在给出的规定范围内包括的所有独立成员。例如Cu烷基将分别包括甲基、乙基、丙基、丁基、戍基和己基及其亚组合(例如Cu Cu Cu、Cu、C2_6、C3_6、C4_6、C5_6、C2_5等)。
[0044] —般来讲，在本公开全部内容中使用的标准命名法下，指定
侧链的末端部分首先被描述，接着是朝向连接点的相邻官能性。因此，例如Y1-C6烷基羰基”取代基是指下式的基团:
[0045]
[0046] 立构中心处的术语“R”指明立构中心仅具有R-构型，如本领域中所定义；同样地，术语“S”意指立构中心仅具有S-构型。如本文所用，在立构中心处的术语“*R”或“+S”用于指明立构中心是具有纯的但未知的构型。如本文所用，术语“RS”是指以R-和S-构型的混合物存在的立构中心。类似地，术语“*RS”或“*SR”是指以R-和S-构型的混合物存在并且相对于分子内其它立构中心具有未知构型的立构中心。
[0047] 含有一个未用立体键标号画出的立构中心的化合物是2种对映体的混合物。含有2个均未用立体键标号画出的立构中心的化合物是4种非对映体的混合物。具有2个均标记为“RS”的立构中心并且用立体键标号画出的化合物是具有所画出的相对立体化学的2-组分混合物。具有2个均标记为“*RS”的立构中心并且用立体键标号画出的化合物是具有未知相对立体化学的2-组分混合物。未划有立体键标号的未标记立构中心为R-和S-构型的混合物。就用立体键标号画出的未标记立构中心而言，绝对的立体化学是如所绘出的。
[0048] 除非另外指明，否则旨在是分子中特定
位置处的任何取代基或变量的定义与其在该分子中其它位置处的定义无关。应当了解，式(I)的化合物上的取代基和取代模式可由本领域的普通技术人员选择，以提供化学稳定并且易于通过本领域已知技术及如本文所述的那些方法合成的化合物。
[0049] 术语“受试者”是指已经是治疗、观察或实验的对象的动物，优选指哺乳动物，最优选指人。
[0050] 术语“
治疗有效量”是指包括本发明化合物在内的活性化合物或药剂的量，该量可引起研究者、兽医、医生或其他医疗人员所追求的组织系统、动物或人的生物学或医学响应，这包括减轻或部分减轻受治疗的疾病、综合征、病症或障碍的症状。
[0051] 术语“组合物”是指包括治疗有效量的规定成分的产品，以及直接或间接地由规定量的规定成分的组合产生的任何产品。
[0052] 术语“MGL抑制剂”旨在涵盖与MGL相互作用以基本上降低或消除MGL催化活性从而增加MGL底物浓度的化合物。术语“MGL调节的”用于指受MGL酶调节影响的病症，包括受MGL酶抑制影响的病症，例如疼痛和引发此类疼痛的疾病、炎症和CNS障碍。
[0053] 如本文所用，除非另外指明，否则术语“影响”或“受影响的”(当指受MGL抑制的影响的疾病、综合征、病症或障碍时)应包括所述疾病、综合征、病症或障碍中的一种或多种症状的降低；和/或表现的
频率和/或严重性的降低；和/或包括
预防所述疾病、综合征、病症或障碍的一种或多种症状或表现的发展，或者预防所述疾病、病症、综合征或障碍的发展。
[0054] 式(I)的化合物在用于治疗、改善和/或预防受MGL抑制影响的疾病、综合症、病症或障碍的方法中是有用的。此类方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成:将治疗有效量的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、
溶剂化物或可药用盐施用给受试者，所述受试者包括需要此类治疗、改善和/或预防的动物、哺乳动物和人。具体地，式(I)的化合物用于治疗、缓解和/或防止疼痛；造成此疼痛的疾病、综合征、病症或障碍；炎症和/或CNS障碍。更具体地，式(I)的化合物用于治疗、改善和/或预防炎性疼痛、炎性超敏反应病症和/或神经性疼痛，包括将治疗有效量的如本文所定义的式(I)的化合物施用给需要其的受试者。
[0055] 炎性疼痛的例子包括由疾病、病症、综合征、障碍或疼痛状态所致的疼痛，所述疾病、病症、综合征、障碍或疼痛状态包括炎性肠疾病、内脏痛、偏头痛、术后疼痛、骨关节炎、类
风湿性关节炎、背痛、下背痛、关节痛、腹痛、胸痛、分娩、肌肉骨骼疾病、
皮肤病、牙痛、发热、烧伤、晒伤、蛇咬伤、毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫刺伤、神经源性膀胱、间质性膀胱炎、
尿路感染、鼻炎、
接触性皮炎/超敏反应、
瘙痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、肠易激综合征、胆囊炎、胰腺炎、乳房
切除后疼痛综合征、痛经、子宫内膜异位症、由物理创伤所致的疼痛、头痛、窦性头痛、紧张性头痛或蛛网膜炎。
[0056] 一种类型的炎性疼痛为炎性痛觉过敏/超敏反应。炎性痛觉过敏的例子包括疾病、综合征、病症、障碍或疼痛状态，所述疾病、综合征、病症、障碍或疼痛状态包括炎症、骨关节炎、类风湿性关节炎、背痛、关节痛、腹痛、肌肉骨骼疾病、皮肤病、术后痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、昆虫刺伤、神经原性膀胱、尿失禁、间质性膀胱炎、尿路感染、咳嗽、哮喘、慢性阻塞性
肺部疾病、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应和/或皮肤过敏、搔痒、湿疹、咽炎、肠炎、肠易激综合征、包括克隆氏病的炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、良性前列腺肥大和鼻超敏反应。
[0057] 在一个
实施例中，本发明涉及一种用于治疗、改善和/或预防其中存在增加的内脏过敏的炎性内脏痛觉过敏的方法，所述方法包括以下步骤、由以下步骤组成、和/或基本上由以下步骤组成:将治疗有效量的式(I)的化合物、盐或溶剂化物施用给需要此类治疗的受试者的步骤。在另一个实施例中，本发明涉及一种治疗其中存在对热、机械和/化学刺激过敏的炎性
体细胞痛觉过敏的方法，所述方法包括将治疗有效量的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或可药用盐施用给需要此类治疗的哺乳动物。
[0058] 本发明的另一个实施例涉及一种用于治疗、改善和/或预防神经性疼痛的方法。神经性疼痛的例子包括由疾病、综合征、病症、障碍或疼痛状态所致的疼痛，所述疾病、综合征、病症、障碍或疼痛状态包括癌症、神经障碍、脊神经和周围神经手术、脑
肿瘤、外伤性脑损伤(TBI)、脊髓创伤、慢性疼痛综合征、
纤维肌痛、慢性疲劳综合征、狼疮、肉样瘤病、周围神经病变、双侧周围神经病变、糖尿病性神经病变、中枢性疼痛、与脊髓损伤相关联的神经病变、中风、
肌萎缩侧索硬化(ALS)、帕金森氏病、多发性硬化症、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、周围神经炎、多发性神经炎、
残肢痛、幻肢痛、骨折、口部神经性疼痛、夏科氏痛、I型和II型复杂性区域疼痛综合征(CRPSI/II)、神经根病变、格-巴二氏综合征、感觉异常性股痛、灼□综合征、视神 经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、贡博氏神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、颅部神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、摩顿氏神经痛、鼻睫神经痛、枕神经痛、疱疹后神经痛、灼性神经痛、红斑性肢痛病、斯路德氏神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、三叉神经痛、外阴痛或翼管神经痛。
[0059] 一种类型的神经性疼痛为神经性冷性异常性疼痛，其特征可在于存在神经病变相关联的异常性疼痛状态(其中存在对冷刺激的超敏反应)。神经病性冷性异常性疼痛的例子包括由于疾病、病症、综合征、障碍或疼痛状态所致的异常性疼痛，所述疾病、病症、综合征、障碍或疼痛状态包括神经性疼痛(神经痛)、由脊神经和周围神经手术或创伤、外伤性脑损伤(TBI )、三叉神经痛、疱疹后神经痛、灼痛、周围神经病变、糖尿病性神经病变、中枢性疼痛、中风、周围神经炎、多发性神经炎、I型和II型复杂性区域疼痛综合征(CRPSI/II)或神经根病变引起的疼痛。
[0060] 在另一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗、改善和/或预防其中存在对冷刺激超敏反应的神经性异常冷痛的方法，所述方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成:将治疗有效量的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或可药用盐施用给需要此类治疗的受试者。
[0061] 在另一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗、改善和/或预防神经性CNS障碍的方法。CNS障碍的例子包括
焦虑症如社交焦虑症、创伤后精神压
力障碍、恐惧症、社交恐惧症、特殊恐惧症、惊恐性障碍、强迫性障碍、急性应激障碍、离别焦虑症和广泛性焦虑障碍，以及
抑郁症如重性抑郁症、双相型
精神障碍、
季节性情感障碍、产后抑郁症、躁狂抑郁症和双相型忧郁症。
[0062] 本发明的实施例包括式(I)的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用盐
[0063]式(I)
[0064] 其中
[0065] a) Y是C6_1(l芳基或选自噻唑基、噻吩基、苯并呋喃基和苯并噻吩基的杂芳基；其中Y是未取代的或被一个或两个氟取代基取代；
[0066] b) Y是未取代的C6,芳基或未取代的杂芳基，所述杂芳基是噻吩基或噻唑基；
[0067] c) Y是未取代的苯基或未取代的杂芳基，所述杂芳基噻吩基或噻唑基；
[0068] d) Z 是
[0069] i)C6_1(l 芳基;
[0070] ii)9H_ 芴基；
[0071] iii)苯基-(Ra)-苯基，其中苯基-(Ra)-上的苯环是未取代的或被一个取代基取代，所述取代基是三氟甲基；
[0072] Ra 是 CH (F)、CF2 或 CH (OH)；
[0073] iv)苯并稠合的杂环基，其选自1，2，3，4-四氢异喹啉基、异二氢H引哚基和二氢H引噪基;
[0074] 其中苯并稠合的杂环基是未取代的或被一个取代基取代，所述取代基是苯基或溴，其中所述苯基是未取代的或被一个取代基取代，所述取代基选自溴、氯、氟、甲基、甲氧基或三氟甲基；或
[0075] V)杂芳基，其选自噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、喹唑啉基、吲哚基和吲唑基；
[0076] 其中Z的C6,芳基和杂芳基是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自溴、氯、氟、C1^4烷基、C2_4烯基、三氟甲基、三氟甲氧基，以及Rb ;前提条件是不超过一个取代基是Rb ；
[0077] Rb选自2，2- 二氟乙基；苯基甲基；C3_6环烷基；N-甲基-N-苯基氨基羰基-甲基；噻吩基；嘧啶基；和苯基；其中苯基甲基的苯基部分以及Rb的所述噻吩基、嘧啶基和苯基是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自三氟甲基、三氟甲氧基、氯和氟；
[0078] e) Z 是
[0079] DCV1。芳基；
[0080] ii)9H_ 芴基；
[0081] iii)苯基-(Ra)-苯基，其中苯基-(Ra)-上的苯环是未取代的或被一个取代基取代，所述取代基是三氟甲基；
[0082] Ra 是 CH (F)、CF2 或 CH (OH)；
[0083] iv)苯并稠合的杂环基，其选自1，2，3，4-四氢异喹啉基、异二氢H引哚基和二氢H引哚基；其中苯并稠合的杂环基是未取代的或被一个取代基取代，所述取代基是苯基或溴；或
[0084] V)杂芳基，其选自噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、喹唑啉基、吲哚基和吲唑基；
[0085] 其中Z的C6,芳基和杂芳基是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自溴、氯、氟、C1^4烷基、C2_4烯基、三氟甲基、三氟甲氧基，以及Rb ;前提条件是不超过一个取代基是Rb ；
[0086] Rb选自苯基甲基；C3_6环烷基；噻吩基；喃啶基；和苯基；
[0087] 其中苯基甲基的苯基部分以及Rb的所述噻吩基和所述苯基是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自三氟甲基、三氟甲氧基、氯和氟；
[0088] f) Z 是
[0089] i) C6,芳基;
[0090] ii)9H_ 芴基；
[0091] iii)苯基-(Ra)-苯基，其中苯基-(Ra)-上的苯环是未取代的或被一个取代基取代，所述取代基是三氟甲基；
[0092] Ra 是 CF2 或 CH (OH);
[0093] iv) 二氢吲哚基，并且所述二氢吲哚基是未取代的或被一个取代基取代，所述取代基是苯基或溴；或
[0094] V)杂芳基，其选自苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基和吲唑基；[0095] 其中Z的C6,芳基和杂芳基是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自溴、氯、氟、C1^4烷基、C2_4烯基、三氟甲基、三氟甲氧基，以及Rb ;前提条件是不超过一个取代基是Rb ;并且
[0096] Rb选自苯基甲基；噻吩基；嘧啶基；和苯基；其中苯基甲基的苯基部分以及Rb的所述噻吩基和所述苯基是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自三氟甲基、氯和氟；
[0097] g) Z 是
[0098] i) C6,芳基;
[0099] ii)苯基-(Ra)-苯基，其中苯基-(Ra)-上的苯环是未取代的或被一个取代基取代，所述取代基是三氟甲基；
[0100] Ra 是 CF2 或 CH (OH);
[0101] iii) 二氢吲哚基，并且所述二氢吲哚基是未取代的或被一个取代基取代，所述取代基是苯基或溴；或
[0102] iv)杂芳基，其选自苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基和吲唑基；
[0103] 其中Z的C6_1(l芳基和杂芳基是未取代的或被一个或两个取代
[0104] 基取代，所述取代基中每一个独立地选自溴、氯、氟、Ch烷基、C2_4烯基、三氟甲基、三氟甲氧基，以及Rb ;前提条件是不超过一个取代基是Rb ；
[0105] Rb选自苯基甲基；噻吩基；嘧啶基；和苯基；其中苯基甲基的苯基部分以及Rb的所述噻吩基和所述苯基是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自三氟甲基、氯和氟；
[0106] WR1是氢、氟或羟基；
[0107] DR1是氢或氟；
[0108] j) R2是氧、C1^烧基或轻基；
[0109] k) R2是氢、甲基或羟基；
[0110] 1)R2 是氢；
[0111] 以及如上实施例a)至I)的任何组合，前提条件是应该理解，其中将相同取代基的不同实施例进行组合的组合方式排除在外。
[0112] 本发明的一个实施例包括式(I)的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用盐形式
[0113]式(I)
[0114] 其中
[0115] Y是C6_1(l芳基或选自噻唑基、噻吩基、苯并呋喃基和苯并噻吩基的杂芳基；其中Y是未取代的或被一个或两个氟取代基取代；[0116] Z 是
[0117] i)C6_1Q 芳基；
[0118] ii)9H_ 芴基；
[0119] iii)苯基-(Ra)-苯基，其中苯基-(Ra)-上的苯环是未取代的或被一个取代基取代，所述取代基是三氟甲基；
[0120] Ra 是 CH (F)、CF2 或 CH (OH)；
[0121] iv)苯并稠合的杂环基，其选自1，2，3，4_四氢异喹啉基、异二氢吲哚基和二氢吲哚基；其中所述苯并稠合的杂环基是未取代的或被一个取代基取代，所述取代基是苯基或溴，其中所述苯基是未取代的或被一个取代基取代，所述取代基选自溴、氯、氟、甲基、甲氧基或三氟甲基；或
[0122] V)杂芳基，其选自噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、喹唑啉基、吲哚基和吲唑基；
[0123] 其中Z的C6,芳基和杂芳基是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自溴、氯、氟、C1^4烷基、C2_4烯基、三氟甲基、三氟甲氧基，以及Rb ;前提条件是不超过一个取代基是Rb ；
[0124] Rb选自2，2- 二氟乙基；苯基甲基；C3_6环烷基；N-甲基-N-苯基氨基羰基-甲基；噻吩基；嘧啶基；和苯基；其中苯基甲基的苯基部分以及Rb的所述噻吩基、嘧啶基和苯基是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自三氟甲基、三氟甲氧基、氯和氟；
[0125] R1是氢、氟或羟基；
[0126] R2是氢、甲基或羟基。
[0127] 本发明的另一个实施例包括式(I)的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用盐形式
[0128]
[0129] 其中
[0130] Y是未取代的C6,芳基或未取代的杂芳基，所述杂芳基是噻吩基或噻唑基；
[0131] Z 是
[0132] i) C6,芳基;
[0133] ii)9H_ 芴基；
[0134] iii)苯基-(Ra)-苯基，其中苯基-(Ra)-上的苯环是未取代的或被一个取代基取代，所述取代基是三氟甲基；
[0135] Ra 是 CH (F)、CF2 或 CH (OH)；
[0136] iv)苯并稠合的杂环基，其选自1，2，3，4-四氢异喹啉基、异二氢H引哚基和二氢H引噪基;
[0137] 其中所述苯并稠合的杂环基是未取代的或被一个取代基取代，所述取代基是苯基或溴；或
[0138] V)杂芳基，其选自噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、喹唑啉基、吲哚基和吲唑基；
[0139] 其中Z的C6,芳基和杂芳基是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自溴、氯、氟、C1^4烷基、C2_4烯基、三氟甲基、三氟甲氧基，以及Rb ;前提条件是不超过一个取代基是Rb ；
[0140] Rb选自苯基甲基；C3_6环烷基；噻吩基；嘧啶基；和苯基；其中苯基甲基的苯基部分以及Rb的所述噻吩基和所述苯基是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自三氟甲基、三氟甲氧基、氯和氟；
[0141] R1是氢或氟；
[0142] R2是氢、C1^2烷基或羟基。
[0143] 本发明的另一个实施例包括式(I)的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用盐形式
[0144]
[0145] 其中
[0146] Y是未取代的苯基或未取代的杂芳基，所述杂芳基是噻吩基或噻唑基；
[0147] Z 是
[0148] i) C6,芳基;
[0149] ii)9H_ 芴基；
[0150] iii)苯基-(Ra)-苯基，其中苯基-(Ra)-上的苯环是未取代的或被一个取代基取代，所述取代基是三氟甲基；
[0151] Ra 是 CF2 或 CH (OH)；
[0152] iv) 二氢吲哚基，并且所述二氢吲哚基是未取代的或被一个取代基取代，所述取代基是苯基或溴；或
[0153] V)杂芳基，其选自苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基和吲唑基；
[0154] 其中Z的C6,芳基和杂芳基是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自溴、氯、氟、C1^4烷基、C2_4烯基、三氟甲基、三氟甲氧基，以及Rb ;前提条件是不超过一个取代基是Rb ;并且
[0155] Rb选自苯基甲基；噻吩基；嘧啶基；和苯基；其中苯基甲基的苯基部分以及Rb的所述噻吩基和所述苯基是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自三氟甲基、氯和氟；[0156] R1是氢或氟；
[0157] R2是氢、C1^2烷基或羟基。
[0158] 本发明的另一个实施例包括式(I)的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用盐形式
[0159]
[0160] 其中
[0161] Y是未取代的苯基或未取代的杂芳基，所述杂芳基是噻吩基或噻唑基；
[0162] Z 是
[0163] i)C6_1(l 芳基;
[0164] ϋ)苯基-(Ra)-苯基，其中苯基-(Ra)-上的苯环是未取代的或被一个取代基取代，所述取代基是三氟甲基；
[0165] Ra 是 CF2 或 CH (OH)；
[0166] iii) 二氢吲哚基，并且所述二氢吲哚基是未取代的或被一个取代基取代，所述取代基是苯基或溴；或
[0167] iv)杂芳基，其选自苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基和吲唑基；
[0168] 其中Z的C6,芳基和杂芳基是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自溴、氯、氟、C1^4烷基、C2_4烯基、三氟甲基、三氟甲氧基，以及Rb ;前提条件是不超过一个取代基是Rb ；
[0169] Rb选自苯基甲基，其中所述苯基是未取代的或被一个氟取代基取代；噻吩基；嘧啶基；和苯基；其中苯基甲基的苯基部分以及Rb的所述噻吩基和苯基是未取代的或被一个或两个取代基取代，所述取代基中每一个独立地选自三氟甲基、氯和氟；
[0170] R1是氢或氟；
[0171] R2 为氢。
[0172] 本发明的一个实施例包括式(I)的化合物及其可药用盐形式
[0173]
[0174] 其选自:
[0175] (3S) -N-[1-(联苯基-4-基擬基)氣杂环丁烧-3-基]_1_ (1，3_喔唑_2_基擬基)吡咯烷-3-胺，[0176] (3S)-N-[1-(联苯基-4-基擬基)氮杂环丁焼_3_基]-1-(苯基擬基)批咯焼_3_胺，
[0177] (3S)-N-{1_[(4-苄基苯基)羰基]氮杂环丁烷_3_基}_1_(1，3_噻唑_2_基羰基)批咯焼-3-胺，
[0178] (3S)-N_{l-[(4_节基苯基)擬基]氮杂环丁焼-3-基}_1_(苯基擬基)批咯焼_3_胺，
[0179] (3S)-N-{1_[ (4_节基苯基)擬基]氣杂环丁焼_3_基} _1_ (嚷吩_3_基擬基)P比咯烷-3-胺，
[0180] (3R)-N-{1_[ (4_节基苯基)擬基]氣杂环丁焼_3_基} _1_ (1，3_嚷唑_2_基擬基)批咯焼-3-胺，
[0181] (3R)-N-{1-[(4-节基苯基)擬基]氮杂环丁焼-3-基}_1_(苯基擬基)批咯焼_3_胺，
[0182] (3S)-N-{l-[(6-溴 _3，4_ 二氢异喹啉-2(1H)_ 基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(1, 3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0183] (3S) -N- {1_[ (6-苯基 _3，4_ 二氢^ 异喧琳 _2 (IH)_基)擬基]氣杂环丁烷-3-基}-1-(1, 3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0184] (3S)-N-{l-[(5-溴 _1，3_ 二氢 _2H_ 异吲哚 _2_ 基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(1, 3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0185] (3S) -N- {1-[ (5-苯基-1，3_ 二氣-2H-异卩引噪_2_基)擬基]氣杂环丁烷-3-基}-1-(1, 3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0186] (3S) -N- {1_[ (4-节基苯基)擬基]氣杂环丁焼_3~基} -N-甲基-1-(苯基擬基)吡咯烷-3-胺，
[0187] (3S) -N-甲基-1-(苯基擬基)-N-(1-{[3’ - ( 二氟甲基)联苯基-4-基]擬基}氮杂环丁焼-3-基)批咯焼-3-胺，
[0188] (3S)_1_(苯基擬基)-N-(l_{[3’-(二氟甲基)联苯基-4-基]擬基}氮杂环丁焼_3_基)批咯焼-3 -胺，(3S)-N_{1_[(3’，5’ - 二氯联苯基-4-基)擬基]氮杂环丁焼-3-基}-1-(苯基羰基)批咯焼-3-胺，
[0189] (3S)-1-(苯基擬基)-N-(1-{[5_ ( 二氟甲氧基)-1-苯并噻吩_2_基]擬基}氮杂环丁焼-3-基)批咯焼-3-胺，
[0190] (3S)-1-(苯基擬基)-N-(1-{[5_ ( 二氟甲基)-1-苯并噻吩_2_基]擬基}氮杂环丁焼-3-基)批咯焼-3-胺，
[0191] (3S)-1-(苯基擬基)-N-(1-{[6_ ( 二氟甲基)-1-苯并噻吩_2_基]擬基}氮杂环丁焼-3-基)批咯焼-3-胺，
[0192] (3S)-N-{1_[(6-溴-3-氯-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷_3_基}_1_(苯基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0193] (3S)-N-{1-[(5_溴萘_2_基)羰基]氮杂环丁焼-3-基} _1_ (苯基擬基)批咯焼_3_胺，
[0194] (3S) -1-(苯基擬基)-N- {1_[ (5-苯基萘-2-基)擬基]氮杂环丁焼_3_基}批咯烷-3-胺，[0195] (3S)-1-(苯基擬基)-N_[l-({5-[2_( 二氟甲基)苯基]萘_2_基}羰基)氮杂环丁焼-3-基]批咯焼-3-胺，
[0196] (3S)-1-(苯基擬基)-N-[1-({5_[3_ ( 二氟甲基)苯基]萘_2_基}羰基)氮杂环丁焼-3-基]批咯焼-3-胺，
[0197] (3S)-1-(苯基擬基)-N-[1-({5_[4_ ( 二氟甲氧基)苯基]萘_2_基}羰基)氮杂环丁焼-3-基]批咯焼-3-胺，
[0198] (3S) -N-[1-(9H-荷~2~基擬基)氣杂环丁焼_3_基]_1_ (苯基擬基)卩比略焼_3_胺，
[0199] (3S)-N-(1_{[3-氯-6-(三氟甲基)-1_苯并噻吩-2-基]羰基}氮杂环丁焼-3-基)-1-(苯基羰基)批咯焼-3-胺，
[0200] (3S) -N- {1_[ (3’ -氣联苯基_4_基)擬基]氣杂环丁焼_3_基} _1_ (苯基擬基)吡咯烷-3-胺，
[0201] (3S) -N- {1_[ (3’，4’ - 二氣联苯基_4_基)擬基]氣杂环丁焼_3_基} _1_ (苯基擬基)吡咯烷-3-胺，
[0202] (3S)-N-{l-[(3-氯-6-苯基_1_苯并噻吩_2_基)羰基]氮杂环丁焼-3-基} _1_(苯基羰 基)批咯焼-3-胺，
[0203] (3S)-N-[1_ ({3_氣_6_ [3_ ( 二氣甲基)苯基]-1-苯并嚷吩_2_基}擬基)氣杂环丁焼_3_基]_1_(苯基擬基)批咯焼-3-胺，
[0204] (3S)-N-[1_({3-氯_6-[4-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩_2_基}羰基)氮杂环丁焼_3_基]_1_(苯基擬基)批咯焼-3-胺，
[0205] (3S) -N-{1-[ (5-溴萘_2_基)羰基]氮杂环丁烷_3_基} -N-羟基_1_ (苯基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0206] (3S)_1_(苯基擬基)-N-(l_{[4’-(二氟甲基)联苯基-4-基]擬基}氮杂环丁焼-3-基)批咯焼-3-胺，
[0207] (3S) -1-(苯基擬基)-N-(1-{[4’ - ( 二氟甲氧基)联苯基-4-基]擬基}氮杂环丁焼-3-基)批咯焼-3-胺，
[0208] (3S)-N-{l-[(5-氯-3-甲基_1_苯并噻吩_2_基)羰基]氮杂环丁焼-3-基} _1_(苯基羰基)批咯焼-3-胺，
[0209] (3S) -N-{1-[ (6-溴_1_苯并噻吩_2_基)羰基]氮杂环丁烷_3_基} _1_ (苯基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0210] (3S)-N-{l-[(3-甲基-5-苯基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁焼-3-基} _1_(苯基羰基)批咯焼-3-胺，
[0211] (3S)-N-[l-({3-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}羰基)氮杂环丁焼_3_基]_1_(苯基羰基)批咯焼-3-胺，
[0212] (3S)-N-[1_({3-甲基_5_[3_(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩_2_基}羰基)氮杂环丁焼_3_基]_1_(苯基羰基)批咯焼-3-胺，
[0213] (3S)-N-{1_[(6-苯基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷_3_基} _1_ (苯基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0214] (3S)-1_(苯基羰基)-N-[l-({6-[4_(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩_2_基}羰基)氮杂环丁焼_3_基]批咯焼-3-胺，
[0215] (3S)-1_(苯基羰基)-N-[l-({6-[3_(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩_2_基}羰基)氮杂环丁焼_3_基]批咯焼-3-胺，
[0216] (3S)-N_[l-(联苯基_4_基擬基)氮杂环丁焼-3-基]_1_[ (4_氟苯基)擬基]批咯烷-3-胺，
[0217] (3S) _N_[1_ (联苯基_4_基擬基)氣杂环丁焼-3-基]_1_[ (3_氣苯基)擬基]批咯烷-3-胺，
[0218] (3S)-1-(1-苯并呋喃-2-基擬基)-N-[1-(联苯基-4-基擬基)氮杂环丁焼-3-基]批咯焼-3-胺，
[0219] (3S)_1_(1_苯并嚷吩_2_基擬基)-N-[1-(联苯基-4-基擬基)氣杂环丁焼-3-基]批咯焼-3-胺，
[0220] (3S) -N-{1-[ (5-溴_1_苯并噻吩_2_基)羰基]氮杂环丁烷_3_基} _1_ (苯基羰基)批咯焼-3-胺，
[0221] (3S)-N-{1_[(5-苯基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷_3_基} _1_ (苯基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0222] (33)-1_(苯基擬基)-?^-[1-({5-[3-(二氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩_2_基}羰基)氮杂环丁焼_3_基]批咯焼-3-胺，
[0223] (33)-1_(苯基擬基)-?^-[1-({5-[4-(二氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩_2_基}羰基)氮杂环丁焼_3_基]批咯焼-3-胺，
[0224] (3S) -N-乙基-1-(苯基擬基)-N- (1- {[3’ - ( 二氣甲基)联苯基-4-基]擬基}氣杂环丁焼-3-基)批咯焼-3-胺，
[0225] (3S) -N-轻基-1-(苯基擬基)-N-(1-{[3’ - ( 二氟甲基)联苯基-4-基]擬基}氮杂环丁焼-3-基)批咯焼-3-胺，
[0226] (3S)-N-{1-[ (3_溴-1-苯并噻吩_2_基)擬基]氮杂环丁焼-3-基} _1_ (苯基擬基)吡咯烷-3-胺，
[0227] (3S)-N-{1-[(3_氯_6_氟-1-苯并噻吩_2_基)擬基]氮杂环丁焼-3_基}_1_(苯基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0228] (3S)-l-(苯基羰基)-N-{1-[(3-苯基_1Η_吲哚_6_基)羰基]氮杂环丁焼-3-基}批咯焼-3-胺，
[0229] N-[1_(联苯基_4_基擬基)氣杂环丁焼-3-基]_4_氣-1-(苯基擬基)批略焼_3_胺，
[0230] 4-氟-1-(苯基擬基)-Ν-(1_{[3’ -( 二氟甲基)联苯基-4-基]擬基}氮杂环丁焼-3-基)批咯焼-3-胺，
[0231] (3R)_N_[1_(联苯基_4_基擬基)氣杂环丁焼-3-基]_4_氣_1_ (苯基擬基)P比咯烷-3-胺，
[0232] (3S)_N_[1_(联苯基_4_基擬基)氣杂环丁焼-3-基]_4_氣_1_ (苯基擬基)P比咯烷-3-胺，
[0233] (3R) _4_氟-1-(苯基擬基)-N-(1-{[3’ - ( 二氟甲基)联苯基-4-基]擬基}氮杂环丁焼-3-基)批咯焼-3-胺，[0234] (3S) -4-氟-1-(苯基擬基)-N- (1- {[3’ - ( 二氟甲基)联苯基-4-基]擬基}氮杂环丁烧-3-基)批咯烧-3-胺，
[0235] (3S)-N-{1-[(1-甲基-3-苯基-1H-吲哚_6_基)羰基]氮杂环丁烧-3-基)■-1-(苯基羰基)批咯烧-3-胺，
[0236] (3S)-N-{1_ [ (3_苯基-1-苯并喔吩_2_基)擬基]氣杂环丁烧_3_基} _1_ (苯基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0237] (3S)-N-{1-[(3-环丙基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷_3_基} _1_ (苯基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0238] {4-[ (3-{[ (3S)-1-(苯基羰基)吡咯烷_3_基]氨基}氮杂环丁烷_1_基)羰基]苯基}[4_(三氟甲基)苯基]甲醇，
[0239] (3S)-N-{1-[(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷_3_基} _1_ (苯基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0240] Ν-{1-[(4-{氟[4_(三氟甲基)苯基]甲基}苯基)羰基]氮杂环丁烧-3-基)■-1-(苯基羰基)批咯烧-3-胺，
[0241] (3S)-N-{l-[(3-环丙基_6_氟_1_苯并噻吩_2_基)羰基]氮杂环丁烧-3-基} _1_(苯基羰基)批咯烧-3-胺，
[0242] (3R, 4R) ~4~甲氧基+ (苯基羰基)-N- (1- {[3’ -(三氟甲基)联苯基_4_基]羰基}氮杂环丁烧_3_基)批咯烧-3-胺，
[0243] (3R, 4R) _1_ (苯基擬基)_4_[ (1- {[3’ - ( 二氟甲基)联苯基-4-基]擬基}氮杂环丁烷-3-基)氨基]吡咯烷-3-醇，
[0244] (3S)-N_[1_({4-[二氟(苯基)甲基]苯基}擬基)氮杂环丁烧-3-基]_1_ (苯基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0245] (3S)-1-(苯基羰基)-N-(1-{[3-苯基-6-(三氟甲基)-1_苯并噻吩-2-基]羰基}氮杂环丁烧_3_基)批咯烧-3-胺，
[0246] (3S)-N-(1-{[3-环丙基-6-(三氟甲基)-1_苯并噻吩-2-基]羰基}氮杂环丁烧-3-基)-1-(苯基羰基)批咯烧-3-胺，
[0247] (3S) -N-(1-{[3- (2_甲基丙-1-烯-1-基)_6_ (三氟甲基)-1-苯并噻吩_2_基]擬基}氮杂环丁烧_3_基)-1-(苯基擬基)批咯烧-3-胺，
[0248] (3S)-1_(苯基羰基)-N-[l-({4-[4_(三氟甲基)苄基]苯基}羰基)氮杂环丁烧-3-基]批咯烧-3-胺，
[0249] (3R, 4R) ~4~ {[1-(联苯基_4_基擬基)氮杂环丁烧-3-基]氨基} -1-(苯基擬基)吡咯烷-3-醇，
[0250] (3S)-N-{l-[(3-环丁基_6_氟_1_苯并噻吩_2_基)羰基]氮杂环丁烧-3-基} _1_(苯基羰基)批咯烧-3-胺，
[0251] (3S)-N-(l-{[3-甲基_6_(三氟甲基)_1_苯并噻吩_2_基]羰基}氮杂环丁烧-3-基)-1-(苯基羰基)批咯烧-3-胺，
[0252] Ν-{1-[(5-氯-3-甲基_1_苯并噻吩_2_基)羰基]氮杂环丁烧-3-基}-N-[(3S) _1_(苯基羰基)卩比咯烧-3-基]甲酰胺，
[0253] Ν-{1-[(5-氯-3-甲基_1_苯并噻吩_2_基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}4-[(35)-1-(1，3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-基]甲酰胺，
[0254] Ν-{1-[(5-氯-3-甲基_1_苯并噻吩_2_基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}4-[(35)-1-(1，3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-基]甲酰胺，
[0255] (3S)-N-{1-[(5-氯_3_甲基_1_苯并噻吩_2_基)羰基]氮杂环丁烷-3-基} -1- (1，3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0256] (3S)-N-{l-[(5-氯_3_甲基_1_苯并噻吩_2_基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1_(1，3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0257] (3S)-N-{l-[(6-氟_3_甲基_1_苯并噻吩_2_基)羰基]氮杂环丁烧-3-基} _1_(苯基羰基)批咯烧-3-胺，
[0258] (3S)-N-{l-[(6-氟_3_甲基_1_苯并噻吩_2_基)羰基]氮杂环丁烷-3-基} -1-(1，3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0259] (3S)-N-{l-[(6-氟_3_甲基_1_苯并噻吩_2_基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1_(1，3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0260] (3S)-N-(1-{[3-氟_6_(二氟甲基)-1-苯并噻吩_2_基]擬基}氮杂环丁烧-3-基)-1-(苯基羰基)批咯烧-3-胺，
[0261] (3S) -N-[1-({3-甲基_5_[3_(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩_2_基}羰基)氮杂环丁烷-3-基]_1-(1，3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0262] (3S) -N-[1-({3-甲基_5_[4_(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩_2_基}羰基)氮杂环丁烷-3-基]_1-(1，3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0263] (3S)-N-{l-[(3-甲基-5-苯基_1_苯并噻吩_2_基)羰基]氮杂环丁烷-3-基} -1-(1，3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0264] (3S)-N-(1-{[5-(3-氟苯基)-3_甲基-1-苯并噻吩_2_基]羰基}氮杂环丁烧-3-基)-1-(苯基羰基)批咯烧-3-胺，
[0265] (3S)-N-(1-{[5-(4-氟苯基)-3_甲基-1-苯并噻吩_2_基]羰基}氮杂环丁烧-3-基)-1-(苯基羰基)批咯烧-3-胺，
[0266] (3S)-N-{1-[(6-溴-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷_3_基} _1_ (1，3_噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0267] (3S)-N-{1-[(6-溴-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷_3_基} _1_ (1，3_噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0268] (3S)-N-{1-[(5-溴-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷_3_基} _1_ (1，3_噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0269] (3S)-N-{1-[(5-溴-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷_3_基} _1_ (1，3_噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0270] (3S)-1_(1，3-噻唑-2-基羰基)-N-[l-({6-[3_(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩_2_基}羰基)氮杂环丁烧-3-基]批咯烧_3_胺，
[0271] (3S)-1_(1，3-噻唑-4-基羰基)-N-[l-({6-[3_(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩_2_基}羰基)氮杂环丁烧-3-基]批咯烧_3_胺，
[0272] (3S)-1_(苯基羰基)-N-[l-({3-[4_(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚_6_基}羰基)氮杂环丁烧-3-基]批咯烧-3-胺，[0273] (3S)-1_(1，3-噻唑-2-基羰基)-N-[l-({6-[4_(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩_2_基}羰基)氮杂环丁烧-3-基]批咯烧_3_胺，
[0274] (3S)-1_(苯基羰基)-N-[l-({3-[3_(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚_6_基}羰基)氮杂环丁烧-3-基]批咯烧-3-胺，
[0275] (3S)-1_(1，3-噻唑-2-基羰基)-N-[l-({3-[4_(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-6-基}擬基)氮杂环丁烧-3-基]批咯烧_3_胺，
[0276] (3S)-1_(1，3-噻唑-2-基羰基)-N-[l-({3-[3_(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-6-基}擬基)氮杂环丁烧-3-基]批咯烧_3_胺，
[0277] (3S)-1_(1，3-噻唑-4-基羰基)-N-[l-({3-[3_(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-6-基}擬基)氮杂环丁烧-3-基]批咯烧_3_胺，
[0278] (3S)-N-{1_[(5-溴-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氮杂环丁烷_3_基} _1_ (苯基羰基)批咯烧_3_胺，`
[0279] (3S)-1-(苯基羰基)-N-{1-[(4-苯基喹唑啉-7-基)羰基]氮杂环丁烷_3_基}吡咯烷-3-胺，
[0280] (3S)-1-(苯基羰基)-N-[1-({4-[4-(三氟甲基)苯基]喹唑啉_7_基}羰基)氮杂环丁烧-3-基]批咯烧-3-胺，
[0281] (3S)-N-{1_[(4-苯基喹唑啉-7-基)羰基]氮杂环丁烷_3_基}_1_(1，3_噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0282] (3S)-1-(1, 3-噻唑-2-基羰基)-N-[1-({4-[4-(三氟甲基)苯基]喹唑啉_7_基}擬基)氮杂环丁烧_3_基]批咯烧-3-胺，
[0283] (3S)-N-{1_[(4-苯基喹唑啉-7-基)羰基]氮杂环丁烷_3_基}_1_(1，3_噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0284] (3S)-1-(1, 3-噻唑_2_基羰基)-N-(1-{[3’ -(三氟甲基)联苯基_4_基]羰基}氮杂环丁烧-3-基)批咯烧-3-胺，
[0285] (3S)-1-(1, 3-噻唑_4_基羰基)-N-(1-{[3’ -(三氟甲基)联苯基_4_基]羰基}氮杂环丁烧-3-基)批咯烧-3-胺，
[0286] (3S)-1-(1, 3-噻唑_2_基羰基)-N-(1-{[4’ -(三氟甲基)联苯基_4_基]羰基}氮杂环丁烧-3-基)批咯烧-3-胺，
[0287] (3S) -N- (1- {[3-氟-3’-( 二氟甲基)联苯基-4-基]擬基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (1，3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0288] (3S) -N- (1- {[3-甲基_3’ - ( 二氣甲基)联苯基_4_基]擬基}氣杂环丁烷-3-基)-1-(1, 3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0289] (3S)-1_(1，3-噻唑-2-基羰基)-Ν-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-5-基}擬基)氮杂环丁烧-3-基]批咯烧_3_胺，
[0290] (3S)-N-{1-[(1-嘧啶-2-基-1H-吲哚_5_基)羰基]氮杂环丁烷-3-基} -1- (1，3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0291] (3S)-N-{1-[(1-苯基-1H-吲唑-5-基)羰基]氮杂环丁烷 _3_ 基} _1_(1，3_ 噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0292] (3S)-N-{1-[(5-苯基-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氮杂环丁烷_3_基} _1_ (苯基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0293] (3S) -N-(1-{[5- (5-氯噻吩_2_基)_1_苯并呋喃_2_基]羰基}氮杂环丁烧-3-基)-1-(苯基羰基)批咯烧-3-胺，
[0294] (3S)-N-{1-[(3-甲基-5-苯基_1_苯并噻吩_2_基)羰基]氮杂环丁烷-3-基} -1- (1，3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0295] (3S) -N- {1- [ (6-苯基_1_苯并噻吩_2_基)羰基]氮杂环丁烷_3_基} _1_ (1，3_噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0296] (3S) -N-[1-({3-甲基_5_[3_(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩_2_基}羰基)氮杂环丁烷-3-基]_1-(1，3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0297] (3S)-1_(苯基羰基)-N-[l-({4-[3_(三氟甲基)苄基]苯基}羰基)氮杂环丁烧-3-基]批咯烧-3-胺，
[0298] (3S)-1-(1，3-噻唑-4-基羰基)-N-[1-({4-[3-(三氟甲基)苄基]苯基}羰基)氮杂环丁烧-3-基]批咯烧-3-胺，
[0299] (3S)-1_(1，3-噻唑-4-基羰基)-N-[l-({6-[4_(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩_2_基}羰基)氮杂环丁烧-3-基]批咯烧_3_胺，
[0300] (3S) -N- {1-[ (5~苯基_1_苯并唾吩-2-基)擬基]氣杂环丁烧_3-基} -1-(1, 3-BH唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0301] (3S)-1_(1，3-噻唑-4-基羰基)-N-[l-({5-[3_(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩_2_基}羰基)氮杂环丁烧-3-基]批咯烧_3_胺，
[0302] (3S) -N- {1-[ (5~苯基-1-苯并唾吩-2-基)擬基]氣杂环丁烧_3-基} -1-(1, 3-BH唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0303] (3S)-1_(1，3-噻唑-2-基羰基)-N-[l-({5-[3_(三氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩_2_基}羰基)氮杂环丁烧-3-基]批咯烧_3_胺，
[0304] (3S) -N-{1-[(2-苯基-1，3-苯并噻唑_6_基)羰基]氮杂环丁烷-3-基} -1- (1，3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0305] (3S)-N-(l-{[2_(2-氟苯基)-4_甲基_1，3_噻唑_5_基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (1，3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0306] (3S)-N-(l-{[2_(4-氟苯基)-4_甲基_1，3_噻唑_5_基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (1，3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0307] (3S)-N-(l-{[2_(3-氯苯基)-4_甲基_1，3_噻唑_5_基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (1，3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0308] (3S)-N-(l-{[2_(4-氯苯基)-4_甲基_1，3_噻唑_5_基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (1，3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0309] (3S)-1-(1, 3-噻唑-2-基羰基)-N-(1-{[6-(三氟甲基)_1_苯并噻吩_2_基]羰基}氮杂环丁烧_3_基)批咯烧-3-胺，
[0310] (3S)-1-(1, 3-噻唑-4-基羰基)-N-(1-{[6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩_2_基]羰基}氮杂环丁烧_3_基)批咯烧-3-胺，
[0311] (3S)-N-{l-[(6-溴-3-氯_1_苯并噻吩_2_基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1_(1，3-噻唑 -2-基羰基)吡咯烷-3-胺，[0312] (3S)-N-{1-[(6-溴_3_氯_1_苯并噻吩_2_基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1_(1，3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0313] (3S)-N-(l-{[3-氟 _1_(4_ 氟苯基)_1Η_ 吲哚 _5_ 基]羰基}氮杂环丁烧-3-基)-1-(苯基羰基)批咯烧-3-胺，
[0314] (3S) -N-(1-{[3-氟 _1_(4_ 氟苯基)_1Η_ 吲哚 _5_ 基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1_ (1，3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0315] (3S)-1-(1，3-噻唑-4-基羰基)-N-[1-({4-[4-(三氟甲基)苄基]苯基}羰基)氮杂环丁烧-3-基]批咯烧-3-胺，
[0316] (3S)-1-(1，3-噻唑-4-基羰基)-N-(1-{[4’_ (三氟甲基)联苯基_4_基]羰基}氮杂环丁烧-3-基)批咯烧-3-胺，
[0317] (3S) -N- {1-[ (3-氣_6_苯基_1_苯并喔吩-2-基)擬基]氣杂环丁烷-3-基} -1- (1，3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0318] (3S) -N- {1- [ (3~氣-6-苯基-1-苯并唾吩_2_基)擬基]氣杂环丁烷-3-基}-1_(1，3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0319] (3S)-N-[1_ ({3_氣_6_ [3_ ( 二氣甲基)苯基]-1-苯并喔吩_2_基}擬基)氣杂环丁烷-3-基]-1-(1, 3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0320] (3S)-N-[1_ ({3_氣_6_ [3_ ( 二氣甲基)苯基]-1-苯并喔吩_2_基}擬基)氣杂环丁烷-3-基]_1-(1，3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0321] (3S)-N-[1_ ({3_氣_6_ [4_ ( 二氣甲基)苯基]-1-苯并喔吩_2_基}擬基)氣杂环丁烷-3-基]-1-(1, 3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0322] (3S)-N-[1_ ({3_氣_6_ [4_ ( 二氣甲基)苯基]-1-苯并喔吩_2_基}擬基)氣杂环丁烷-3-基]_1-(1，3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0323] (3S) -N- (1- {[3-氟-3’-( 二氟甲基)联苯基-4-基]擬基}氮杂环丁烧-3-基)-1-(苯基羰基)批咯烧-3-胺，
[0324] (3S) -N- (1- {[3-甲基_3’ - ( 二氣甲基)联苯基_4_基]擬基}氣杂环丁烧-3-基)-1-(苯基羰基)批咯烧-3-胺，
[0325] (3S)-1_(苯基羰基)-Ν-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚_5_基}羰基)氮杂环丁烧-3-基]批咯烧-3-胺，
[0326] (3S)-1-(苯基羰基)-N-{1-[(1-嘧啶-2-基-1H-吲哚-5-基)羰基]氮杂环丁烧-3-基}批咯烧-3-胺，
[0327] (3S) -1-(苯基羰基)-N- {1-[ (1-苯基-1H-吲唑_5_基)羰基]氮杂环丁烧-3-基}批咯烧-3-胺，
[0328] (3S)-N-{1-[(2-苯基-1,3-苯并噻唑-6-基)羰基]氮杂环丁烷_3_基} _1_ (苯基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0329] (3S)-1_(1，3-噻唑-4-基羰基)-Ν-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-5-基}擬基)氮杂环丁烧-3-基]批咯烧_3_胺，
[0330] (3S)-N-(l-{[l-(4-氟苯基)_1Η_ 吲哚 _5_ 基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (1，3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0331] (3S)-N-(l-{[l-(4-氟苯基)_1Η_ 吲哚 _5_ 基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1-(1, 3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0332] (3S) -N-(1-{[1-(4_氟苯基)-1H-吲哚_5_基]羰基}氮杂环丁烷_3_基)-1-(苯基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0333] (3S)-N-[1-({1-甲基_3-[3_(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚_6_基}羰基)氮杂环丁烷-3-基]-1-(1, 3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0334] (3S)-N-[1-({1-甲基_3_[4_(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚_6_基}羰基)氮杂环丁烷-3-基]-1-(1, 3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0335] (3S)-N-[1-({1-甲基_3_[3_(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚_6_基}羰基)氮杂环丁烷-3-基]-1-(1, 3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0336] (3S)-N-[1-({1-甲基_3_[4_(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚_6_基}羰基)氮杂环丁烷-3-基]-1- (1，3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0337] (3S)-N-[1-({1-甲基_3_[3_(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚_6_基}羰基)氮杂环丁烧-3-基]_1_(苯基羰基)批咯烧_3_胺，
[0338] (3S)-N-(1-{[3-氣_6_(二氣甲基)-1-苯并喔吩_2_基]擬基}氣杂环丁烷-3-基)-1_ (1，3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0339] (3S)-N-(1-{[3-氣_6_(二氣甲基)-1-苯并喔吩_2_基]擬基}氣杂环丁烷-3-基)-1_ (1，3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0340] (3S)-N-{1-[(1-甲基-3-苯基-1H-吲哚_6_基)羰基]氮杂环丁烷-3-基} -1-(1，3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0341] (3S)-N-{1-[(1-甲基-3-苯基-1H-吲哚_6_基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1_(1，3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0342] (3S) -N- {1-[ (3-氣_5_苯基_1_苯并喔吩_2_基)擬基]氣杂环丁烷-3-基} -1- (1，3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0343] (3S) -N- {1-[ (3-氣_5_苯基_1_苯并喔吩_2_基)擬基]氣杂环丁烷-3-基}-1_(1，3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0344] (3S) -N- {1-[ (3-氣_5_苯基_1_苯并喔吩_2_基)擬基]氣杂环丁烧-3-基} _1_(苯基羰基)批咯烧-3-胺，
[0345] (3S)-N-[1-({3_氟_5_[4_ ( 二氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩_2_基}擬基)氮杂环丁烷-3-基]-1-(1, 3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0346] (3S)-N-[1-({3_氟_5_[4_ ( 二氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩_2_基}擬基)氮杂环丁烷-3-基]_1-(1，3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0347] (3S)-N-[1-({3_氟_5_[4_ ( 二氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩_2_基}擬基)氮杂环丁烧_3_基]-1-(苯基擬基)批咯烧-3-胺，
[0348] (3S)-N-[1-({3_氟_6_[4_ ( 二氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩_2_基}擬基)氮杂环丁烷-3-基]-1-(1, 3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0349] (3S)-N-[1-({3_氟_6_[4_ ( 二氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩_2_基}擬基)氮杂环丁烷-3-基]_1-(1，3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0350] (3S)-N-[1-({3_氟_6_[4_ ( 二氟甲基)苯基]-1-苯并噻吩_2_基}擬基)氮杂环丁烧_3_基]-1-(苯基擬基)批咯烧-3-胺.[0351] (3S)-N-(1_{[5-氯-3-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}氮杂环丁烧-3-基)-1-(苯基羰基)批咯烧-3-胺，
[0352] (3S)-N-(1_{[5-氯-3-(三氟甲基)-1_苯并噻吩-2-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1_ (1，3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0353] (3S)-N-(1-{[6-氣_3_(二氣甲基)-1-苯并喔吩_2_基]擬基}氣杂环丁烧-3-基)-1-(苯基羰基)批咯烧-3-胺，
[0354] (3S)-N-(1_{[6-氯-3-(三氟甲基)-1_苯并噻吩-2-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1_ (1，3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0355] (3S)-N-(l-{[5-甲基_3_(三氟甲基)_1_苯并噻吩_2_基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1_ (1，3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0356] (3S)-N-(l-{[6-甲基_3_(三氟甲基)_1_苯并噻吩_2_基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1_ (1，3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0357] (3S)-N-(l-{[6-甲基_3_(三氟甲基)_1_苯并噻吩_2_基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1_ (1，3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0358] (3S)-N-{1-[(3-苯基-1H-吲哚-6-基)羰基]氮杂环丁烷 _3_ 基} _1_ (1，3_ 噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0359] (3S)-N-{1-[(3-苯基-1H-吲哚-6-基)羰基]氮杂环丁烷 _3_ 基} _1_ (1，3_ 噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0360] (3S)-N-(l-{[3-(4-氟苯基)_1Η_ 吲哚 _6_ 基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (1，3-噻唑 -2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0361] (3S)-N-(l-{[3-(4-氟苯基)_1Η_ 吲哚 _6_ 基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1_ (1，3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0362] (3S) -N-(1-{[3- (4_氟苯基)-1H-吲哚_6_基]羰基}氮杂环丁烷_3_基)-1-(苯基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0363] (3S) -N-(1-{[3- (4_氟苯基)_1_甲基-1H-吲哚_6_基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (1，3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0364] (3S) -N-(1-{[3- (4_氟苯基)_1_甲基-1H-吲哚_6_基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (1，3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0365] (3S) -N-(1-{[3- (4_氟苯基)_1_甲基-1H-吲哚_6_基]羰基}氮杂环丁烧-3-基)-1-(苯基羰基)批咯烧-3-胺，
[0366] (3S)-N-{1-[(1-甲基-3-苯基-1H-吲唑_5_基)羰基]氮杂环丁烷-3-基} -1-(1，3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0367] (3S)-N-{1-[(1-甲基-3-苯基-1H-吲唑_5_基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1_(1，3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0368] (3S)-N-{1-[(1-甲基-3-苯基-1H-吲唑_5_基)羰基]氮杂环丁烧-3-基)■-1-(苯基羰基)批咯烧-3-胺，
[0369] (3S)-N-(l-{[4-氟 _1-(4_ 氟苯基)_1Η_ 吲哚 _5_ 基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1_ (1，3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0370] (3S) -N-(1-{[3- (3_氟苯基)_1_甲基-1H-吲唑_5_基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1-(1，3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0371] (3S)-N-(1-{[3-(3-氟苯基)_1_甲基-1H-吲唑_5_基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (1，3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0372] (3S) -N-(1-{[3- (3_氟苯基)_1_甲基-1H-吲唑_5_基]羰基}氮杂环丁烧-3-基)-1-(苯基羰基)批咯烧-3-胺，
[0373] (3S)-N-(1-{[3_ (3_ 氟苯基)_1Η_ Π 引哚 _6_ 基]擬基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (1，3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0374] (3S)-N-(l-{[3-(3-氟苯基)_1Η_ 吲哚 _6_ 基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1_ (1，3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0375] (3S) -N- (1- {[3- (3_ 氟苯基)-1H- Π引哚 _6_ 基]擬基}氮杂环丁烧-3-基)-1-(苯基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0376] (3S) -N-(1-{[3- (3_氟苯基)_1_甲基-1H-吲哚_6_基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (1，3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0377] (3S) -N-(1-{[3- (3_氟苯基)_1_甲基-1H-吲哚_6_基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (1，3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0378] (3S) -N-(1-{[3- (3_氟苯基)_1_甲基-1H-吲哚_6_基]羰基}氮杂环丁烧-3-基)-1-(苯基羰基)批咯烧-3-胺，
[0379] (3S)-N-(1_{[6-苯基-3-(三氟甲基)-1_苯并噻吩-2-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1_ (1，3-噻唑 -2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0380] (3S) -N-(1-{[3- (4_氟苯基)_1_甲基-1H-吲唑_5_基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1-(1，3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0381] (3S)-N-(l-{[3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吲唑_5_基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (1，3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0382] (3S) -N-(1-{[3- (4_氟苯基)_1_甲基-1H-吲唑_5_基]羰基}氮杂环丁烧-3-基)-1-(苯基羰基)批咯烧-3-胺，
[0383] (3S) -N- (1- {[6-氟 _1-(4_ 氟苯基)_1Η_ Π 引哚 _5_ 基]擬基}氮杂环丁烷-3-基)-1_ (1，3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0384] (3R)-N-(1-{[1-(2，2_ 二氟乙基)_1Η_ Π 引哚 _5_ 基]擬基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (1，3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0385] (3S)-N-(l-{[l-(4-氟苯基)_1Η_ 吲哚 _4_ 基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1-(1，3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0386] (3S)-N-(l-{[l-(4-氟苯基)_1Η_ 吲哚 _4_ 基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1_ (1，3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0387] (3S)-N-(1-{[1-(4_ 氣苯基)-2，3_ 二氧-1H- Π引噪 _4_ 基]擬基}氣杂环丁烷-3-基)-1_ (1，3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0388] (3S)-N-(1-{[1-(4_ 氣苯基)-2，3_ 二氧-1H-卩引噪 _4_ 基]擬基}氣杂环丁烷-3-基)-1_ (1，3-噻唑-4-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0389] (3S)-N-(l-{[l-(3-氟苯基)_1Η_ 吲哚 _3_ 基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (1，3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，[0390] (3S)-N-(1-{[1-(4-氟苯基)_1Η_ 吲哚 _3_ 基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (1，3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0391] (3S)-N-(1-{[1_(4-氟苯基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1_ (1，3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0392] (3S) -N-(1-{[3- (4_氟苄基)_1_甲基-1H-吲哚_6_基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (1，3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0393] N-甲基-N-苯基-2-{5-[(3-{[(3S)-l_(l，3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷 _3_ 基]氨基}氮杂环丁烧_1_基)羰基]-1H-Π引哚-1-基}乙酰胺，
[0394] (3S)-N-(l-{[4-氯 _1-(4_ 氟苯基)_1Η_ 吲哚 _5_ 基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1-(1，3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，
[0395] (3S)-N-(l-{[l-(4-氟苯基)_6_甲基-1H-吲哚_5_基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1- (1，3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，和
[0396] (3S)-N-(l-{[6-氯 _1_(4_ 氟苯基)_1Η_ 吲哚 _5_ 基]羰基}氮杂环丁烧-3-基3-喔唑_2_基擬基)卩比略烧_3_胺。
[0397] 对于在医学中的使用，式⑴的化合物的盐是指无毒的“可药用盐”。然而，其它盐可用于制备式(I)的化合物或其可药用盐。式(I)的化合物的合适可药用盐包括
酸加成盐，所述酸加成盐可例如通过将所述化合物的溶液与诸如
盐酸、
硫酸、富
马酸、马来酸、
琥珀酸、乙酸、苯
甲酸、
柠檬酸、
酒石酸、碳酸或
磷酸的可药用酸的溶液混合而形成。此外，如果式(I)的化合物带有酸性部分，则其合适的可药用盐可包括
碱金属盐，如钠盐或
钾盐；碱土金属盐，如
钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，如季铵盐。因此，代表性的可药用盐包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯
甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、
硼酸盐、溴化物、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基
硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、
乙醇酰对氨基苯胂酸盐、己基苯间二酚盐、海巴明盐、
氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、
扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基
硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、
磷酸盐/ 二磷酸盐、聚半乳糖
醛酸盐、水杨酸盐、
硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、1，8-氯茶碱盐、
甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
[0398] 可用于制备可药用盐的代表性酸和碱包括:酸，所述酸包括乙酸、2，2-二氯乙酸、乙酰化的氨基酸、
己二酸、藻酸、
抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、
苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)_樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(is)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、
肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基 硫酸、乙烷-1，2- 二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α -氧代-
戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)_L-乳酸、(±)_DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(_)-L-苹果酸、
丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5- 二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、
乳清酸、
草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)_L-酒石酸、硫氰酸、
对甲苯磺酸和i^一碳烯酸；以及碱，所述碱包括氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、氢
氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2- ( 二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、IH-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4- (2-羟基乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1- (2-羟乙基)-吡咯烷、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。
[0399] 本发明的实施例包括式(I)的化合物的前药。一般而言，此类前药将为化合物的官能衍生物，其在体内可容易地转
化成所需的化合物。因此，在本发明的治疗或预防实施例的方法中，术语“施用”涵盖了用具体描述的化合物或未具体描述的化合物，对所述多种疾病、病症、综合征和障碍的治疗或预防，但所述化合物在施用给患者后会于体内转化成特定的化合物。例如，在“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard (编辑)，Elsevier, 1985 中描述了用于选择和制备合适的前药衍生物的常规程序。
[0400] 根据本发明实施例的化合物具有至少一个
手性中心时，它们可因此作为对映体存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们可另外作为非对映体存在。应当理解，所有的这类异构体及其混合物都涵盖在本发明的范围内。此外，化合物的一些结晶形式可作为多晶型存在，并且同样旨在包括在本发明中。此外，一些化合物可与水(即水合物)或常见
有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也旨在涵盖于本发明的范围内。技术人员将理解，本文所使用的术语化合物旨在包括溶剂化的式(I)的化合物。
[0401] 当用于制备根据本发明某些实施例的化合物的方法产生立体异构体的混合物时，这些异构体可通过常规技术如制备性色谱法进行分离。化合物可以外消旋形式制备，或者单独的对映体可通过对映体特异性合成或通过拆分来制备。例如，可通过标准技术，如通过与光学活性酸(如(-)_ 二对甲苯酰-d-酒石酸和/或(+)_ 二对甲苯酰-1-酒石酸)形成盐来形成非对映体对，接着分级结晶并再生游离碱，来将化合物拆分成它们的组分对映体。还可通过形成非对映的酯或酰胺、接着进行色谱分离并去除手性助剂来拆分化合物。作为另外一种选择，可使用手性HPL
C柱拆分化合物。
[0402] 本发明的一个实施例涉及一种组合物，包括药物组合物，其包含式(I)的化合物的(+)_对映体，由其组成和/或基本上由其组成，其中所述组合物基本上不含所述化合物的(-)_异构体。在本发明的上 下文中，基本上不含意指少于约25%，优选少于约10%，更优选少于约5%，甚至更优选少于约2%，并且甚至更优选少于约1%的(-)_异构体，其如下计算:
[0403]%(+)-对映体=-ί 皇.生 iihiljyiij-XI on
— (
质量(+>-对映体)+(质量(-)-对映体).0
[0404] 本发明的另一个实施例为一种组合物，包括药物组合物，其包含式(I)的化合物的(-)_对映体，由其组成和基本上由其组成，其中所述组合物基本上不含所述化合物的(+)_异构体。在本发明的上下文中，基本上不含表示少于约25%，优选少于约10%，更优选少于约5%，甚至更优选少于约2%，并且甚至更优选少于约1%的(+)_异构体，其如下计算:
[0405]%(-)-对映^麵土^-χ,ΟΟ
(质IT (+)-对映体)+ (盾ϊ(-)-对映体)
O
[0406] 在用于制备本发明多个实施例的化合物的任何过程中，可能有必要和/或期望保护任何所涉及的任何分子上的敏感性或
反应性基团。这可借助于常规的保护基团来实现，例如在Protective groups in Organic Chemistry (《
有机化学中的保护基团》，第二版，J.F.ff.McOmie, Plenum Press, 1973) ;Τ.ff.greene&P.G.M.ffuts, Protective groups inOrganic Synthesis(《有机化学中的保护基团》，John Wiley&Sons, 1991);和T.W.greene&P.G.Μ.ffuts, Protective groups in Organic Synthesis(《有机化学中的保护基团》,第三版，John Wiley&Sons，1999)的文献中找到。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段去除保护基团。
[0407] 尽管本发明实施例的化合物(包括它们的可药用盐和可药用溶剂化物)可单独施用，但它们一般与可药用载体、可药用赋形剂和/或可药用稀释剂(根据施用途径和标准药用或兽医实践而选择)混合施用。因此，本发明的具体实施例涉及药用和兽医用组合物，其包含式(I)的化合物和至少一种可药用载体、可药用赋形剂和/或可药用稀释剂。
[0408]以举例的方式 ，在本发明实施例的药物组合物中，可将式(I)的化合物与任何合适的一种或多种
粘合剂、一种或多种
润滑剂、一种或多种助悬剂、一种或多种包衣剂、一种或多种增溶剂、以及它们的组合混合。
[0409] 视情况而定，含有本发明化合物的固体口服剂型(如片剂或胶囊剂)可一次以至少一种剂型施用。也可能持续释放制剂施用该化合物。
[0410] 其中可施用本发明化合物的其它口服形式包括酏剂、溶液剂、糖浆剂和混悬剂；每种剂型任选地含有
调味剂和
着色剂。
[0411] 作为另一种选择，式(I)的化合物可通过吸入(气管内或鼻内)施用或以栓剂或
阴道栓剂形式施用，或者它们可以洗剂、溶液剂、霜膏、油膏剂或扑粉的形式局部施用。例如，可将它们混入霜膏中，所述霜膏包含聚乙二醇或液态石腊的水乳液，由其组成和/或基本上由其组成。它们也可以所述霜膏的介于约I重量％和约10重量％之间的浓度混入油膏剂中，所述油膏剂包含蜡或软
石蜡基连同任何稳定剂和
防腐剂(有可能需要)、由其组成和/或基本上由其组成。替代的施用方法包括通过使用皮肤贴剂或
透皮贴剂来透皮施用。
[0412] 本发明的药物组合物(以及单独的本发明化合物)也可通过非肠道注射，例如海绵体内、静脉内、肌内、皮下、皮内或鞘内注射。在这种情况下，该组合物还将包含合适的载体、合适的赋形剂以及合适的稀释剂中的至少一种。
[0413] 对于非肠道施用，本发明的药物组合物最好以无菌水溶液形式使用，所述无菌水溶液可含有其它物质，例如足够的盐和单糖以制备与血液等渗的溶液。
[0414] 对于颊面或舌下施用，本发明的药物组合物可以片剂或锭剂形式施用，所述片剂或锭剂可以常规方式配制。
[0415] 以另一个实例的方式，含有式(I)的化合物中的至少一种作为活性成分的药物组合物可根据常规药物配混技术，通过将一种或多种化合物与可药用载体、可药用稀释剂和/或可药用赋形剂混合而制备。载体、赋形剂和稀释剂可采用各种各样的形式，这取决于所需施用途径(例如口服、非肠道施用等)。因此，对于液态口服制剂如混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂，合适的载体、赋形剂和稀释剂包括水、二醇类、油、醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固态口服制剂如散剂、胶囊剂和片剂，合适的载体、赋形剂和稀释剂包括
淀粉、糖类、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固体口服制剂还可任选地用诸如糖的物质包衣，或包
肠溶衣，以调节吸收和崩解的主要部位。对于非肠道施用，载体、赋形剂和稀释剂通常包括无菌水，并且可加入其它成分以增加组合物的
溶解度和保存性。注射用混悬剂或溶液剂也可使用含水载体与适当的添加剂(如增溶剂和防腐剂)一起制备。
[0416] 在平均(70kg)的人的每日约I至约4次的
给药方案中，治疗有效量的式(I)的化合物或其药物组合物包括约0.1mg至约3000mg，或其中的任何具体的量或范围，具体地约Img至约IOOOmg,或其中的任何具体的量或范围，或更具体地约IOmg至约500mg,或其中的任何具体的量或范围的剂量范围的活性成分；但是，对于本领域的技术人员显而易见的是:式(I)的化合物的治疗有效量将随着待治疗的疾病、综合征、病症和障碍而变化。
[0417] 对于口服施用，药物组合物优选以含有约1.0、约10、约50、约100、约150、约200、约250和约500毫克式(I)的化合物的片剂形式提供。
[0418] 有利的是，式⑴的化合物可以单次日剂量施用，或者每日总剂量可以每日两次、三次和四次的分剂量施用。
[0419] 待施用的式(I)的化合物的最佳剂量可容易地确定，并且将随所使用的具体化合物、施用模式、制剂强度以及疾病、综合征、病症或障碍的进展而变化。另外，与待治疗的具体受试者相关联的因素(包括受试者性别、年龄、体重、饮食和施用时间)将导致有需要调整剂量以实现适当的治疗水平和所需的治疗效果。因而上述剂量是一般情况的示例。当然，可能会存在其中较高或较低剂量范围是有益的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。
[0420] 式(I)的化合物可在任何上述组合物和给药方案中施用，或者借助于本领域已确立的那些组合物和给药方案施用，只要式(I)的化合物的使用是需要其的受试者所要求的。
[0421] 作为MGL抑制剂，式(I)的化合物在用于治疗和预防受试者中的疾病、综合征、病症和障碍的方法中是有用的，所述受试者包括动物、哺乳动物和人，其中所述疾病、综合征、病症和障碍受到MGL酶的调节(包括抑制)的影响。这种方法包括以下步骤，由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成:将治疗有效量的式(I)的化合物、盐或溶剂化物施用至受试者，所述受试者包括需要此类治疗或预防的动物、哺乳动物和人。
[0422] 一般合成方法
[0423] 本发明的代表性化合物可根据下文所述的和在之后的方案和实例中说明的一般合成方法合成。由于所述方案是举例说明性的，因此本发明不应被理解为受到所述方案中的化学反应和条件的限制。用于所述方案和实例中的不同原料可商购获得或者可通过精通本领域的技术人员熟知的方法制备。变量为如本文所定义。
[0424] 用于本
说明书，特别是用于所述方案和实例中的缩写为如下:
[0425] AcCl 乙酰氯
[0427] aq.含水的
[0428] Bn 或 Bzl 苄基
[0429] BOC 叔丁氧羰基
[0430] conc.浓度
[0432] DCC N, N’ - 二环己基-碳二亚胺
[0433] DCE 1,2-二氯乙烷[0434] DCM 二氯甲烷
[0435] DIPEA 二异丙基乙胺
[0436] DMAP 4_N，N_ 二甲氨基吡啶
[0437] DMF N, N- 二甲基甲酰胺
[0438] DMSO 二甲基亚砜
[0439] dppf 1，I’ -双(二苯基膦)二茂
铁[0440] EDC N-(3_ 二甲基氛丙基)-N’ -乙基碳二亚胺盐酸盐
[0442] EtOAc 乙酸乙酯
[0443] EtOH 乙醇
[0444] h 小时
[0445] HATU 0-(1Η-7-氮杂苯并三唑-1-基)_1，1，3，3_四甲基脲六氟磷酸盐
[0446] HBTU 0-(1Η-苯并三唑-1-基)_1，1，3，3_四甲基脲六氟磷酸盐
[0447] HEK 人胚肾`
[0448] HEPES (4-(2-羟乙基)_1_哌嗪乙磺酸
[0449] HPLC 高效液相色谱法
[0450] mCPBA 间氯过氧苯甲酸
[0451] MeCN 乙腈
[0452] MeOH 甲醇
[0453] MHz 兆赫兹
[0454] min 分钟
[0455] MS 质谱法
[0457] PIPES 哌嗪-N, N’ -双(2-乙磺酸)
[0458] PyBroP 三吡咯烷基溴化傷六氟磷酸盐
[0459] RP 反相
[0460] Rt 保留时间
[0461] Sphos 2-二环己基膦-2’，6’ - 二甲氧基联苯
[0462] TEA 或 Et3N 三乙胺
[0463] TFA 三氟乙酸
[0464] THF 四氢呋喃
[0465] TLC 薄层色谱法
[0467] Xphos 2_ 二环己基勝_2’，4’，6’ -三异丙基联苯
[0468] 方案A示出了合成式(I)-A的化合物的路线，其中Z是如本文所定义的苯并稠合的杂环基。
[0469]方案 A
[0470]
[0471] 式Al的化合物(其中P是常规氨基保护基团如Boc、Fmoc、Cbz等)是可商购获得的或可通过科学文献中所述的已知方法制备。可用其中Q是羟基的式A2的
羧酸在适当的
偶联剂例如HATU、DCC、EDC、HBTU, PyBrOP等的存在下，并且任选地在碱例如DIPEA的存在下处理式Al的化合物，以提供式A3的化合物。类似地，式A2的酰氯(其中Q为氯)可用于实现式Al的化合物的酰化。在这种情况下，可加入非亲核碱如吡啶，以提供式A3的化合物。在此阶段，式A4的化合物可用式Cu烷基-X (其中X是溴、氯、碘或三氟甲磺酸酯基)的化合物烷化，接着通过常规方法去除氨基保护基(P)，以提供式A4的化合物。式A4的化合物可与式A5的化合物(其中P为常规的氨基保护基团，如Boc、Fmoc、Cbz等)在氢化物源例如三乙酰氧基硼氢化钠的存在下经历还原胺化，以提供式A6的化合物。通过常规方法去除氨基保护基团P提供了式A7的化合物。
[0472] 式AS的化合物，其中A环是含有至少一个氮原子的5-元或6_元杂环基，是可商购获得的或可通过科学文献中所述的已知方法制备。式A8的化合物可用CDI在有机碱例如三乙胺的存在下进行处理，以提供式A9的化合物。用碘甲烷在无水有机溶剂中的处理提供了式AlO的化合物。式A7的化合物可与式AlO的化合物在有机胺例如三乙胺的存在下在有机溶剂例如二氯甲烷中偶联，以提供式(I)-A的化合物。
[0473] 方案B示出了合成式(I)-B的化合物的路线，其中Z是被苯基取代基取代的苯并稠合的杂环基。
[0474]方案 B
[0475]
[0476] 式(I) -A的化合物可用式BI的苯基硼酸在钯催化剂和适当的配体的存在下，在有机碱例如碳酸钠等的存在下进行处理，其中Rb选自氢、溴、氯、氟、碘、Cy烷基、C2_4烯基、CV4烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基，以提供式(I)-B的化合物。
[0477] 方案C示出了合成式(I)-C的化合物的路线。
[0478]方案 C
[0479]
[0480] 式Cl的化合物是可商购获得的或可通过科学文献中所述的已知方法制备。式C2的化合物可用其中Q是羟基的式Cl的羧酸在适当的偶联剂例如HATU、DCC、EDC、HBTU,PyBrOP等的存在下，并且任选地在碱例如DIPEA的存在下进行处理，以提供式C3的化合物。类似地，式Cl的酰氯(其中Q为氯)可用于实现式C2的化合物的酰化。在这种情况下，可加入非亲核碱例如吡啶或三乙胺，以提供式C3的化合物。式C3的化合物可与式C4的化合物(其中P为常规的氨基保护基团例如Boc、Fmoc、Cbz等)在氢化物源例如三乙酰氧基硼氢化钠的存在下经历还原胺化，以提供式C5的化合物。使用常规方法去除氨基保护基团提供了式C6的化合物。使用方案A中所述的方法与式A2的Y取代的
试剂偶联提供了所需的式(I)-C的化合物。
[0481] 方案D示出了合成式(I)-C的化合物的替代路线。
[0482]方案 D
[0483]
[0484] 式Dl的化合物(其中Pl为常规的氨基保护基团)为可商购获得的或可通过科学文献中所述的已知方法制备。式Dl的化合物可用式A5的化合物如方案A所述经历还原氨化，以提供式D2的化合物。使用常规方法选择性去除氨基保护基团Pl提供了式D3的化合物。使用方案A中所述的方法与式A2的Y取代的试剂偶联提供了所需的式D4的化合物。使用常规方法去除氨基保护基团P提供了式D5的化合物。用式Cl的化合物偶联提供了式(I)-C的化合物。
[0485] 方案E示出了合成式(I)-E的化合物的路线，其中R2是羟基。
[0486]方案 E
[0487]
[0488] 式(I)-C化合物可用
氧化剂例如mCPBA、3，3_ 二甲基双环氧乙烷、或钨酸钠/H2O2进行处理，以提供式(I)-E的化合物。本领域技术人员将认识到一些Z-取代基可具有对氧化条件敏感的官能团。此类官能团可能需要在氧化步骤之前引入合适的保护基团，并且接着在氧化之后除去所述保护基团。
[0489] 方案F示出了合成式⑴的化合物的路线，其中Z是杂芳基例如苯并噻吩基，并且z被CV4烷基、c2_4烯基、或c3_6环烷基取代。
[0490]方案 F
[0491]
[0492] 式Fl的化合物(其中Rf是氯、氟、CV4烷基、Ch烷氧基、三氟甲基、或Rb，其中Rb是噻吩基、吡啶基、嘧啶基、或苯基)是可商购获得的或可通过科学文献中描述的已知方法制备。式Fl的化合物可用式F2的硼酸在钯催化剂和适当的配体的存在下，并且在无机碱例如磷酸钾的存在下进行处理，以提供式F3的化合物。在氢氧根阴离子的存在下
皂化提供了式F4的化合物。用草酰氯在DMF的存在下在有机溶剂例如二氯甲烷中处理式F4的化合物提供了相应的式F5的酰氯。与式D5的化合物在非亲核有机碱例如三乙胺、吡啶等的存在下偶联提供了式(I)-F的化合物。
[0493] 方案G示出了合成式(I)-G化合物的路线，其中Z是杂芳基例如吲哚基，并且Z在吲哚基氮原子上被Rb取代。取代基Rb是任选地取代的噻吩基、吡啶基、嘧啶基或苯环。
[0494]方案 G
[0495]_
[0496] 式Gl的化合物是可商购获得的或可通过科学文献中所述的已知方法制备。式Gl的化合物可与式G2的化合物在反式-N，N’ - 二甲基-1，2-环己二胺、碘化
铜(I)和无机碱例如磷酸钾的存在下偶联，以提供式G3的化合物。皂化提供了式G4的羧酸。与式D5的化合物在适当的偶联剂如HATU、DCC、EDC、HBTU、PyBrOP等的存在下，并且任选地在碱如DIPEA的存在下偶联，提供了式(I)-G的化合物。[0497] 方案H示出了合成式⑴-H的化合物的路线，其中Z是杂芳基例如叼丨哚基，并且Z在碳原子上被Gh取代，其中Gh是CV4烷基或未取代的或取代的苯环，如Rb所定义。
[0498]方案 H
[0499]
[0500] 式Hl的化合物是可商购获得的或可通过科学文献中所述的已知方法制备。式Hl的化合物可与式H2的硼酸在钯催化剂和适当的配体的存在下，并且在无机碱例如磷酸钾的存在下偶联，以提供式H3的化合物。可通过本领域技术人员已知的常规方法去除氨基保护基团P以提供式H4的化合物。在氢氧根离子的存在下皂化提供了式H5的羧酸。式H5的化合物可与式D5的化合物如此前方案G中所述偶联，以提供式(I)-H化合物。
[0501] 方案I示出了合成式(I)-1的化合物的路线，其中Z是杂芳基例如吲哚基，并且Z在碳原子上被Rb取代，其中Rb是如本文所定义的任选地取代的苯基甲基。
[0502]方案 I
[0503]
[0504] 式Il的化合物是可商购获得的或可通过科学文献中所述的已知方法制备。式Il的化合物可与式12的苄基氯(其中R1被定义为三氟甲基、三氟甲氧基、C^4烷基、氯和氟)在氧化
银的存在下，在有机溶剂例如二氧杂环己烷溶剂中偶联，以提供式13的化合物。在氢氧根离子的存在下的皂化提供了式14的羧酸，其可与式D5的化合物如此前方案G中所述偶联，以提供式(I)-1的化合物。
[0505] 方案J示出了合成式⑴-J的化合物的路线，其中Z是苯并稠合的杂环基，其是通过苯并碳原子附接的。[0506]方案 J
[0507]
[0508] 式Jl的化合物是可商购获得的或可通过科学文献中所述的已知方法制备。式Jl的化合物可与式J2的Gh-取代的溴化物在钯催化剂、适当的配体和有机碱的存在下偶联，以提供式J3的化合物与式J4的羧酸的混合物。所述混合物可经历皂化条件，以提供式J4的化合物，随后，其可与式D5的化合物偶联，以提供式(I)-J的化合物。
[0509]实例 I
[0510]
[0511] A.(1-(噻唑-2-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸(S)-叔丁酯，lc。向化合物Ia(4.47g，24mmol)、2-噻唑羧酸 lb(2.58g，20mmol)和 Et3N(l.4mL, lOOmmol)在 CH2Cl2(50mL)中的溶液中加入HATU (9.89g，26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h。将所得混合物用CH2Cl2稀释并用NaHCO3水溶液洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱层析纯化残余物(硅胶，509ffit0Ac/己烷)得到化合物Ic (5.5g)。1HnmRGOOMHz,⑶Cl3):δ 7.89 (m, 1H)，7.52 (m, 1H)，4.65 (m, 1H)，4.39-4.22 (m, 2.5H)，4.03 (m, 0.5H), 3.91 (m, 0.5H)，3.81-3.74 (m, 1H), 3.61 (m, 0.5H)，2.28-2.19 (m, 1H)，2.05-1.86 (m, 1H)，1.44 (s, 9H)。
[0512] B.⑶-(3-氨基吡咯烷-1-基)(噻唑-2-基)甲酮，Id。在室温下，向化合物Ic(5.5g, 18.52mmol)在MeOH (30mL)中的溶液中加入二氧杂环己烷中的HCl溶液(4M，50mL)。将混合物在室温下搅拌4h。
蒸发去除溶剂。向残余物中加入乙醚(100mL)。通过过滤收集所得白色固体，用己烷洗涤并减压干燥。粗制化合物Id在下一反应中使用而无需进一步纯化。MSm/z(M+H+) 198。
[0513] C.3-((1-(噻唑-2-羰基)吡咯烷-3-基)氨基)氮杂环丁烷_1_羧酸(S)-叔丁酯，If。向化合物Id (二盐酸盐,2.7g, IOmmol)和N-叔丁氧羰基氮杂环丁烧酮Ie (2.4g,14mmol)在1，2_DCE(50mL)中的溶液中缓慢地加入Et3N(20mmol)，接着加入乙酸(3.5mL)。向该混合物中加入Na(OAc)3BK3.39g，16mmol)。将反应在室温下搅拌5h。向该反应混合物中加入NaHCO3水溶液，并且将所得混合物用CH2Cl2萃取。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱层析(硅胶，809ffit0Ac/庚烷)纯化得到化合物If(2.968)0^ NMR(300MHz，CDCl3): δ 7.91 (m, 1H)，7.53 (m, I H)，4.28 (m, 1H)，4.22-4.11 (m, 2.5H), 3.91 (m, 0.5H)，3.83 (m, 1H)，3.73-3.60 (m, 3.5H)，3.49 (m, 0.5H) ,3.41 (m, 1H) ,2.11 (m, 1H), 1.89-1.73 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。
[0514] D.(S)-(3-(氮杂环丁烷-3-基氨基)吡咯烷-1-基)(噻唑-2-基)甲酮，lg。在室温下，向化合物If (3g，8.52mmol)在MeOH (IOmL)中的溶液中加入二氧杂环己烷中的HCl溶液(4M，20mL)。将混合物在室温下搅拌4h。蒸发去除溶剂。向残余物中加入醚(50mL)。通过过滤收集白色固体，用己烷洗涤并
真空干燥。粗制化合物Ig在下一反应中使用而无需进一步纯化。MSm/z(M+H+)253。
[0515] E.(6-溴-3，4-二氢异喹啉-2(lH)-基)(lH-咪唑-l-基)甲酮，li。向化合物Ih (HCl 盐，1.03g，4.16mmol)和 CDI (0.74g，4.57mmol)在 CH2Cl2 (8mL)中的悬浮液中加AEt3N (0.665mL，4.78mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并且将所得混合物用CH2Cl2萃取。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物从EtOAc/己烷中
研磨，以提供化合物Ii (1.03g)。粗制化合物Ii在下一反应中使用而无需进一步纯化。MSm/z (M+H+) 306。1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 7.93 (s, 1Η)，7.36 (m, 2Η)，7.27 (m, 1Η)，7.14 (m, IH)，6.98 (d, 1Η, J =6.6Hz)，4.69 (s, 2Η), 3.81 (m, 2Η)，2.99 (m, 2Η)。
[0516] F.1-(6-溴-1，2，3，4_四氢异喹啉_2_羰基)_3_甲基_1Η_咪唑_3_输碘化物,Ij0向化合物 Ii (1.03g，3.37mmol)在 CH3CN (7mL)中的溶液中加入 MeI (0.84mL，13.46mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将反应物浓缩并且将残余物用Et2O/己烷洗涤，以提供化合物Ij (1.48g)。1HnmrGoomHz, CDCl3): δ i0.44(s, br, 1Η), 7.65 (S，1Η), 7.31 (m, 3Η), 7.23 (m,1Η)，5.02 (m, 2Η), 4.31 (s, 3Η)，3.98 (m, 2Η)，3.04 (m, 2Η)。
[0517] G.(S)-(3_((l_(6-溴-1，2，3，4_四氢异喹啉-2_擬基)氮杂环丁烧-3_基)氨基)吡咯烷-1-基)(噻唑-2-基)甲酮，CpdlO。向化合物Ig(二盐酸盐，105mg，0.327mmol)和化合物 Ij (162mg，0.36mmol)在 CH2Cl2 (2mL)中的悬浮液中加入 Et3N (0.09mL，0.65mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，并且将所得混合物用CH2Cl2萃取。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱层析(娃胶，5%Me0H/Et0Ac+0.5%TEA)纯化得到化合物 10 (136mg)。MSm/z (M+H+) 490，492。1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 7.90 (m, 1H)，7.54 (m,1H)，7.31-7.28 (m, 2H)，6.96 (m, 1H)，4.42 (d, J=3Hz, 2H)，4.31-4.16 (m, 3H)，3.96-3.68 (m, 4Η)，3.53-3.40 (m, 3H)，2.83 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.84 (m, 1H)。
[0518] 依照上面对于实例I所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物。[0519]
[0520]实例 2
[0521]
[0522] A.(S) -(3-((1-(6-苯基_1，2, 3, 4_四氧异喧琳_2_擬基)氣杂环丁烧-3-基)氨基)吡咯烷-1-基)(噻唑-2-基)甲酮，Cpdll。将加盖的小瓶中的化合物10 (82mg,0.167mmol )、苯基砸酸 2a (35mg, 0.284mmol )、Pd (dppf) Cl2.CH2Cl2 (14mg, 0.0167mmol)和Na2CO3 (35mg,0.334mmol)在二氧杂环己烷(0.8mL)和水(0.2mL)中的混合物在80°C下加热6h。然后将反应混合物用EtOAc和水稀释。将有机层浓缩并通过快速柱层析(硅胶，5%Me0H/EtOAc)纯化以得到 化合物 11 (70mg)。MSm/z (M+H+) 488。
[0523] 依照上面对于实例2所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物。
[0524]
[0525]实例 3
[0526]
[0527] Α.1_([1，I’ -联苯基]-4-羰基)氮杂环丁烷-3-酮，3c。在(TC下在氩气下，向化合物3b (盐酸盐，0.31g，2.88mmol)在CH2Cl2 (IOmL)中的悬浮液中滴加Et3N (0.87g,8.65mmol)，接着加入化合物3a (0.685g，3.17mmol)在CH2Cl2 (3mL)中的溶液。将反应在(TC下搅拌lh，然后用水淬灭。将水层用CH2Cl2萃取并且将合并的有机层浓缩并通过柱层析(硅胶，35%EtOAc/己烷)纯化以得到白色固体状化合物3c (0.6g)。MSm/z (M+H+) 252。
[0528] B.3- ((1- ([I, I ’ -联苯基]~4~擬基)氮杂环丁烧-3-基)氨基)卩比咯烧_1_羧酸(S)-叔丁酯，3e。向化合物 3c (0.223g，0.89mmol)和化合物 3d (0.25g, 1.33mmol)在I, 2-DCE (4mL)中的溶液中加入乙酸(0.4mL)。向该混合物中加入Na(OAc)3BH (0.244g,1.15mmol)。将该反应在室温下搅拌4h。向该反应混合物中加入NaHCO3水溶液，并且将所得混合物用CH2Cl2萃取。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱层析(硅胶，659ffitOAc/庚烷)纯化得到化合物 3e (0.3g)。MSm/z(M+H+)422.2; (M+Na+)444。1Hnmr(SoomHz1CDCI3)δ:7.70 (m, 2H)，7.62-7.59 (m, 4H)，7.46 (m, 2H)，7.37 (m, 1H)，4.48 (m, 2H)，4.15-4.03 (m, 2H)，3.77 (m, 1Η)，3.53-3.31 (m, 4Η)，3.08 (m, 1Η)，2.04 (m, 2Η)，1.46 (s, 9Η)。
[0529] C.(S)-[1，I’ -联苯基]-4-基(3-(卩比咯烧-3-基氨基)氮杂环丁烧-1-基)甲酮，3f。在室温下，向化合物3e (2.5g，5.92mmol)在MeOH (7mL)中的溶液中加入二氧杂环己烷中的HCl溶液(4M，12mL)。将混合物在室温下搅拌4h。蒸发去除溶剂。向残余物中加入醚(30mL)。通过过滤收集灰白色固体，用己烷洗涤并真空干燥。粗制化合物3f在下一反应中使用而无需进一步纯化。MSm/z (M+H+) 322。
[0530] D.(3S) _N_[1_ (联苯基_4_基擬基)氣杂环丁烧-3-基]_1_[ (3_氣苯基)擬基]批咯烧-3-胺，Cpd46。向化合物 3f (二盐酸盐，40mg,0.1mmol )、化合物 3g( 17mg, 0.12mmol)和 Et3N (0.07mL，0.5mmol)在 CH2Cl2 (ImL)中的溶液中加入 HATU (61mg，0.16mmol )。将该反应混合物在室温下搅拌18h。将所得混合物用CH2Cl2稀释并用NaHCO3水溶液洗涤。将有机相用Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩。通过快速柱层析纯化残余物(娃胶,509i)Et0Ac/己烧)得到化合物 46 (41mg)。MSm/z (M+H+) 444.5。
[0531] 依照上面对于实例3所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物。
[0536] A.(1-苯甲酰基卩比咯烧-3-基)氨基甲酸(S)-叔-丁酯,4b。向化合物la(2.53g,13.58mmol)、苯甲酸 4a (1.66g, 13.58mmol)和 Et3N (3.78mL，27.2mmol)在 CH2Cl2 (50mL)中的溶液中加入HATU(6.72g，17.65mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18h。将所得混合物用CH2Cl2稀释并用NaHCO3水溶液洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱层析纯化残余物(硅胶，50%Et0Ac/己烷)得到化合物4b(3.5g)。MSm/z (M-Boc+) 190.2。
[0537] B.(1-苯甲酰基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸(S)-叔-丁酯，4c。在0°C下在氮气下，向化合物4b (0.15g，0.517mmol)在DMF (2mL)中的溶液中加入NaH (在矿物中60%, 3Img, 0.775mmol)0 将反应在(TC下搅拌 30min，然后加入 MeI (0.065mL, 1.034mmol)。然后使反应混合物升温至室温，同时连续搅拌2h。向该反应混合物中加入水和EtOAc。用EtOAc萃取水层2次。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱层析(硅胶，35%EtOAc/ 己烷)纯化残余物得到化合物 4c (0.12g)。MSm/z (M-Boc+) 204.2。
[0538] C.(S)-(3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基)(苯基)甲酮，4d。在室温下，向化合物4c(0.12g，0.394mmol)在CH2Cl2 (3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(lmL)。将混合物在室温下搅拌5h。蒸发去除溶剂。向残余物中加入醚(10mL)。通过过滤收集粗产物，用醚洗涤并真空干燥。MSm/z (M+H+) 205.2。
[0539] D.(S)-叔-丁基-3-((1-苯甲酰基吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)氮杂环丁烧-1-羧酸酯，4e。向化合物 4d (TFA 盐，124mg, 0.39mmol)和化合物 Ie (94mg, 0.55mmol)在1，2-DCE (2mL)中的溶液中加入乙酸(0.lmL)。向该混合物中加入Na(OAc) 3BH (132mg,0.624mmol)。将该反应在室温下搅拌4h。向该反应混合物中加入NaHCO3水溶液，并且将所得混合物用CH2Cl2萃取。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱层析(硅胶，5%Me0H/Et0Ac+0.5%TEA)纯化得到化合物 4e (0.llmg)。MSm/z (M+H+) 360.5。
[0540] E.(S)-(3-(氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)(苯基)甲酮，4f。在室温下，向化合物4e (0.llg，0.31mmol)在MeOH (ImL)中的溶液中加入二氧杂环己烷中的此1溶液(41，1.5!^)。将混合物在室温下搅拌4h。蒸发去除溶剂。向残余物中加入醚(IOmL)0通过过滤收集灰白色固体，用己烷洗涤并真空干燥。粗制化合物4f在下一反应中使用而无需进一步纯化。MSm/z (M+H+) 260.2。
[0541] F.(3S)-N_甲基-1-(苯基羰基)-N-(l-{[3’_(三氟甲基)联苯基_4_基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-胺，Cpdl5。向化合物4f (二盐酸盐，38mg，0.114mmol)、化合物 4g (36mg,0.137mmol)和 Et3N (0.08mL,0.57mmol)在 CH2Cl2 (ImL)中的溶液中加入HATUC74mg,0.194mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18h。将所得混合物用CH2Cl2稀释并用NaHCO3水溶液洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱层析(硅胶，5%Me0H/Et0Ac+0.5%)纯化残余物得到化合物 15 (36mg)。MSm/z (M+H+) 508.0。
[0542] 按照上面对于实例4所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物。
[0543]
[0546] A.3_ ((1-(叔-丁氧擬基)氮杂环丁烧-3-基)氨基)卩比咯烧-1-羧酸(S)-节酯，5b。向化合物 5a (4.25g，19.3mmol)和化合物 Ie (4.29g，25.08mmol)在 DCE (60mL)中的溶液中加入乙酸(3mL)。向该混合物中加入Na(OAc) 3BH(5.73g，27mmol)。将该反应在室温下搅拌4h。向该反应混合物中加入NaHCO3水溶液，并且将所得混合物用CH2Cl2萃取。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱层析(娃胶，2%Me0H/Et0Ac+0.5%TEA)纯化得到化合物 5b (6.5g)。1HNMR(300MHz, CDCl3): δ 7.37-7.30 (m, 5Η)，5.13 (s, 2Η)，4.11 (m, 2Η)，3.61 (m, 5Η)，3.42 (m, 1Η), 3.31 (m, 1Η)，3.15 (m, 1Η)，2.05 (m, 1Η), 1.71 (m, 1Η)，1.43 (s, 9Η)。
[0547] B.(S)-叔-丁基-3_ (卩比咯烧-3_基氨基)氮杂环丁烧-1-羧酸酯,5c。在40psi氢气压力下在 Parr 设备中使化合物 5b (1.3g, 3.46mmol )、10%Pd/C (200mg)在 EtOH (50mL)中的溶液氢化4.5h。使反应通过
硅藻土垫过滤，并且将有机溶液浓缩并真空干燥，以得到浓稠油状化合物 5c (0.825g)。1HNMR(300MHz, CDCl3): δ 4.10 (m, 2Η)，3.64-3.55 (m, 3Η)，3.23 (m, 1Η)，3.05 (m, 1Η)，2.97-2.85 (m, 2Η)，2.68 (m, I H)，1.97 (m, 1Η) ,1.51 (m, 1Η)，1.43 (s, 9H)。
[0548] C.(S)-叔-丁基-3-((1-苯甲酰基吡咯烷-3-基)氨基)氮杂环丁烷_1_羧酸酯，5d。向化合物 5c( lg, 4.14mmol )、化合物 4a(0.557g, 4.56mmol)和 Et3NC 1.27mL, 8.28mmol)在CH2Cl2 (20mL)中的溶液中加入HATU (2.05g，5.38mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18h。将所得混合物用CH2Cl2稀释并用NaHCO3水溶液洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱层析(硅胶，5%Me0H/Et0Ac+0.5TEA%)纯化残余物得到化合物5d(0.96g)。MSm/z (M+Na+) 368.0。
[0549] D.(S)-(3-(氮杂环丁烷-3-基氨基)吡咯烷_1_基)(苯基)甲酮，5e。在室温下，向化合物5d (0.96g, 2.78mmol)在MeOH (5mL)中的溶液中加入二氧杂环己烧中的HCl溶液(4M，10mL)。将混合物在室温下搅拌4h。蒸发去除溶剂。向残余物中加入醚(50mL)。通过过滤收集灰白色固体，用己烷洗涤并真空干燥。粗制化合物5e在下一反应中使用而无需进一步纯化。MSm/z (M+H") 246.0。
[0550] E.(3S) -1-(苯基擬基)-N-Q- {[3’ - ( 二氣甲基)联苯基_4_基]擬基}氣杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-胺，Cpdl6。向化合物5e (二盐酸盐，300mg，0.934mmol )、化合物4g (0.262g，0.98'mmol)和 Et3N (0.78mL，5.58mmol)在 CH2Cl2 (5mL)中的溶液中加入 HATU(74mg,0.194mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18h。将所得混合物用CH2Cl2稀释并用NaHCO3水溶液洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱层析(硅胶，5%Me0H/Et0Ac+0.5TEA%)纯化残余物得到化合物 16 (400mg)。MSm/z (M+H+) 494.0。1HNMlU400MHz, CDCl3): δ 7.84 (m, 1Η)，7.79-7.76 (m, 3Η)，7.66-7.57 (m, 4Η)，7.52-7.48 (m, 2Η)，7.43-7.40 (m, 3Η)，4.53-4.38 (m, 2Η)，4.08-3.83 ( m, 3Η)，3.71-3.60 (m, 2Η)，3.46 (m, 2Η)，3.33(m, 0.5Η)，3.22 (m, 0.5Η)，2.16-2.04 (m, 1Η)，1.83 (m, 1Η)。
[0551] 按照上面对于实例5所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物:
[0552]
[0553]
[0555]
[0556] 实例 6
[0557]
[0558] A.(3S) -N-乙基-1-(苯基羰基)-N- (1- {[3，- ( 二氣甲基)联苯基~4~基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-胺，Cpd53。向化合物16 (50mg，0.1Olmmol)在干燥DMF(ImL)中的溶液中加入NaH(6mg, 0.152mmol),并且将所得混合物在室温下搅拌20min。加入EtBrC0.012mL,0.12mmol)并且将反应混合物加热至130°C过夜。将所得混合物用EtOAc和水稀释。将有机层用水和NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过快速柱层析(硅胶,5%Me0H/Et0Ac+0.5TEA%)纯化残余物得到化合物 53 (9mg)。MSm/z (M+H+) 522.0。
[0559]实例 7
[0560]
[0561] A.(3S)-N-轻基-1-(苯基擬基)-N-(1-{[3’- (二氣甲基)联苯基_4_基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-胺，Cpd54。在(TC下，向化合物16 (60mg，0.12mmol)在无水CH2Cl2 (ImL)中的溶液中加入mCPBA (77%，33mg，0.146mmol )，并且将所得混合物在此
温度下搅拌30min。将反应混合物用CH2Cl2和水稀释。将有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。通过快速柱层析(硅胶，5%Me0H/Et0Ac)纯化残余物得到化合物54(7mg)。MSm/z (M+Na+) 510.0, MSm/z (M+Na+) 532.0。
[0562] 按照上面对于实例7所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物:
[0563]
[0564] 实例 8
[0565]
[0566] A.(3S)-1-(苯基擬基)-N-{1_[ (5-苯基萘-2-基)擬基]氮杂环丁烧-3_基}吡咯烷-3-胺，Cpd23。将加盖的小瓶中的Cpd22 (50mg，0.105mmol)、苯基硼酸(19mg，0.158mmol) >Pd(dppf) Cl2.CH2Cl2 (9mg, 0.011mmol)、Na2C03 (2mg，0.22mmol)在二氧杂环己烷(0.8mL)和水(0.2mL)中的溶液在80°C下加热6h。将反应混合物用EtOAc和水稀释。将有机层浓缩并通过快速柱层析(硅胶，5%MeOH/EtOAc)纯化以得到化合物23 (37mg)。MSm/z (M+H.) 476。
[0567] 依照上面对于实例8所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物:
[0568]
[0569]
[0574] A.5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-羰基氯化物，9b。在室温下，向化合物9a(0.651g，2.87mmol)在 CH2Cl2 (15mL)中的溶液中加入(COCl)2 (0.267mL,3.16mmol)，接着加入DMF(0.0556mL，0.718mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18h。然后将反应混合物浓缩，以得到化合物％，将其用于下一反应而无需进一步纯化。
[0575] B.(3S)-N-{l-[(5-氯_3_甲基_1_苯并噻吩_2_基)羰基]氮杂环丁烧-3-基} -1-(苯基擬基)卩比略烧_3_胺，Cpd37和N- {1_[ (5-氣-3-甲基-1-苯并喔吩_2_基)擬基]氮杂环丁烧-3-基}-N_[ (3S)-1-(苯基擬基)批咯烧-3-基]甲酸胺，Cpd81。在(TC下，向化合物 5e (320mg，1.006mmol)和 Et3N (0.56mL，4.02mmol)在 CH2Cl2(IOmL)中的溶液中加入化合物9b (271mg, 1.106mmol)在CH2Cl2 (ImL)中的溶液。在4.5h内使该反应物缓慢升至室温，用CH2Cl2稀释，并用NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用他2304干燥并浓缩。通过快速柱层析(硅胶，3%MeOH/CH2Cl2)纯化提供Cpd37 (35mg),MSm/z (M+H+) 454和 Cpd81 (70mg), MSm/z (M+H+)483。
[0576] 依照上面对于实例9所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物:
[0577]
[0578]实例 10
[0580] A.(3S)-N-(1-{[5_ (3-氣苯基)_3_甲基-1-苯并喔吩-2-基]擬基}氣杂环丁烷-3-基)-1-(苯基羰基)吡咯烷-3-胺，Cpd93。在N2气氛下，将加盖的小瓶中的Cpd37(44mg, 0.099 lmmol )、3-氟苯基硼酸 IOa (27mg, 0.19mmol)、三(二亚节基丙酮)二 IE(Pd2(dba)3) (8.8mg)、2_ 二环己基膦-2’，4’，6’三异丙基联苯基(Xphos) (Ilmg)和 K3PO4(41mg)在t-BuOH (0.8mL)中的混合物在100°C下加热3h。将反应物冷却至室温并用水和EtOAc稀释。将有机相用NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱层析(硅胶,3%Me0H/CH2Cl2)纯化提供 Cpd93 (40mg)。MSm/z (M+H+) 514
[0581] 依照上面对于实例10所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物:
[0582]
[0583]
[0584] 实例 IOa
[0585]
[0586] A.(3S)-N-(l-{[3-甲基_6_(三氟甲基)_1_苯并噻吩_2_基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1-(苯基羰基)吡咯烷-3-胺，Cpd80。在密封的反应容器中，将化合物28(60mg,0.118mmol)、甲基砸酸(14mg,0.236mmol)、Pd(OAc)2 (2.65mg,0.012mmol)、2_ 二环己基勝-2，，6，- 二甲氧基联苯基(Sphos) (12mg, 0.0295mmol)和 K3PO4 (50mg, 0.236mmol)在甲苯(0.8mL)中的混合物加热至100°C，持续3h。将反应物用EtOAc和水稀释。将有机层浓缩并通过快速柱层析(硅胶，10%Et0Ac/己烷)纯化以得到Cpd80。MSm/z (Μ+Η")488。
[0587] 依照上面对于实例IOa所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物:
[0591] A.1-(5-氯-2-氟-苯基)-2，2，2_三氟-乙酮，11c。在 _78°C下，向 LDA(在 THF/庚烷/乙基苯中2.0M, 12.6mL, 25.3mmol)在无水THF中的溶液中缓慢地加入1-氟_4_氯-苯lla(2.45mL，23.0mmol)。将混合物在_78°C下搅拌lh，并加入三氟乙酸乙酯Ilb (3.02mL,25.3mmol)。使反应混合物升至室温过夜并NH4Cl饱和水溶液淬灭。将混合物用EtOAc萃取。将有机萃取物浓缩并通过快速柱层析(硅胶，15%Et0Ac/己烷)纯化，以得到比例为5:1的化合物Ilc连同区域同分异构体副产物1-(5-氟-2-氯-苯基)-2，2，2-三氟-乙酮的混合物(IIc为主要产物)。
[0592] B.5-氯-3-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯，lie。将化合物lie (1.5g，6.62mmol)、2_ 疏基乙酸甲酷 lld(0.6mL, 6.62mmol)和 Et3N(1.2mL, 8.6mmol)在乙臆(12mL)中的溶液在75°C下加热4h。将反应用EtOAc和水稀释。将有机层浓缩并通过快速柱层析(娃胶，10%Et0Ac/己烷)纯化以提供化合物lie。
[0593] C.5-氯-3-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸，Ilf。将化合物lie (390mg，1.33mmol)和 LiOH (159mg，6.65mmol)在 THF/Me0H/H20 (4/4/4mL)中的混合物搅拌 4h。减压浓缩反应物，然后向残余物中加入水。用INHCl将含水混合物
酸化至pH〜4。过滤白色沉淀并用水和Et2O洗涤。真空干燥粗产物以得到化合物llf，其无需纯化而使用。
[0594] D.5-氯-3-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酰氯，llg。使用实例9中所述的方法，将步骤A中的化合物9a替换为化合物Ilf而制备标题化合物Hg。
[0595] E.(3S)-N-(1-{[5_氯_3_( 二氟甲基)-1-苯并噻吩_2_基]擬基}氮杂环丁烷-3-基)-1-(苯基羰基)吡咯烷-3-胺，Cpdl80。使用实例9中所述的方法，将步骤B中的化合物9b替换为化合物Ilg而制备标题化合物Cpdl80。MSm/z (M+H+) 508。
[0596] 依照上面对于实例11所述的工序，并替换合适的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物:
[0597]
[0598] 实例 Ua
[0599]
[0600] F.1-(4-氣-2-氣-苯基)_2，2，2_ 二氣-乙丽，Ili。在-78 °C 和 N2 下，向n-BuLi (1.6M的己烷溶液，2.93mL, 4.68mmol)在无水THF中的溶液中缓慢地加入4-氯-2-氟-1-碘-苯llh(31.0.9mmol)。将混合物在_78°C下搅拌lh，并加入三氟乙酸乙酯Ilb (0.51mL，4.29mmol)。使反应物升至室温过夜，并用NH4Cl饱和水溶液淬灭。将混合物用EtOAc萃取。将有机萃取物浓缩并通过快速柱层析(硅胶，15%EtOAc/己烷)纯化以得到化合物lli。
[0601] G.6-氯-3-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯，11 j。使用实例11中所述的类似方法，将步骤B中的化合物Ilc替换为化合物Ili而制备标题化合物llj。
[0602] 依照上面对于实例11步骤C-E所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物:
[0603]
[0606] H.6-苯基-3-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯，Ilk。使用实例IOa中所述的类似方法，将步骤A中的化合物28替换为化合物Ilj并且将甲基硼酸替换为苯基硼酸2a而制备标题化合物Ilk。
[0607] 依照上面对于实例11步骤C-E所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物:
[0608]
[0611] A.3-环丙基-6-氟苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯，12c。在密封的反应容器中，将3_氯-6-氟苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯12a (150mg，0.613mmol)、环丙基硼酸12b (79mg，0.92mmol)、Pd(0Ac)2(20mg,0.09mmol )、Sphos(88mg, 0.215mmol)和 K3PO4C0.26g, 1.23mmol)在甲苯(2mL)中的混合物加热至100°C，持续3h。将反应物用EtOAc和水稀释。将有机层浓缩并将残余物通过快速柱层析(硅胶，10%Et0Ac/己烷)纯化以得到化合物12c。
[0612] B.3-环丙基-6-氟-苯并[b]噻吩-2-羧酸，12d。使用实例11中所述的方法，将步骤C中的化合物Ilf替换为化合物12c而制备标题化合物12d。
[0613] C.3-环丙基-6-氟-苯并[b]噻吩-2-甲酰氯，12e。使用实例9中所述的方法，将步骤A中的化合物9a替换为化合物12d而制备标题化合物12e。
[0614] D.1-{1-[(3-环丙基-6-氟-1-苯并噻吩-2-基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-4-(1,3-噻唑-2-基羰基)哌嗪，Cpd70。使用实例9中所述的方法，将步骤B中的化合物9b替换为化合物12e而制备标题化合物Cpd70。MSm/z (M+H+)464。
[0615] 依照上面对于实例12所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法制备以下中间体化合物:
[0616]
[0617] 依照上面对于实例12所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物:
[0618]
[0621] A.5_苯基-苯并[b]喔吩-2-竣酸甲酷，13b。将化合物13a(542.3mg, 2mmol)、苯基硼酸 2a (268.2mg，2.2mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (98mg，0.12mmol)和 K2CO3 (414.6mg,3mmol)在二氧杂环己烷(4mL) / /JC(ImL)混合物中的混合物置于加盖的小瓶中，并在80°C下加热过夜。然后将反应混合物用EtOAc和水稀释。将有机层减压浓缩并通过快速柱层析(硅胶，2-109ffit0Ac/庚烷)纯化以得到化合物 13b (510mg)。MSm/z (M+H+) 269.1。
[0622] B.5-苯基-苯并[b]噻吩-2-羧酸，13c。将化合物 13b(510mg，1.9mmol)和 LiOH.H2O (319mg，7.6mmol)在THF/H20 (10/10mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物浓缩并用水稀释。将水层用INHCl水溶液酸化至pH〜4并用CH2Cl2萃取。将有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩以得到化合物13c (479mg)，将其用于下一反应而无需进一步纯化。MSm/z (M+H+) 255.0。
[0623] C.3-氟-5-苯基-苯并[b]噻吩-2-羧酸，13d。在_70°C下，向化合物13c(507mg，1.99mmol)在 THF (8mL)中的溶液中加入 n-BuLi (1.6M 于己烷中，2.62mL，4.19mmol )。将混合物在_7(TC下搅拌lh，然后缓慢地加入N-氟苯磺酰亚胺(817.3mg，2.59mmol)在THF(2mL)中的溶液。使反应混合物升至室温并搅拌过夜。使所得混合物在稀HCl水溶液和EtOAc之间分配。将有机溶液用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用CH2Cl2W磨，过滤并将固体干燥，以得到化合物13d (391.9mg)。MSm/z (M+H+) 273.0。
[0624] D.3-氟-5-苯基-苯并[b]噻吩-2-甲酰氯，13e。在室温下，向化合物13d(136.2mg，0.5mmol)在 CH2Cl2 (5mL)中的溶液中加入(COCl)2 (0.064mL，0.75mmol)，接着加入DMF(0.01mL，0.125mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18h。然后将反应混合物浓缩以得到淡粉红色粉末状化合物13e，将其用于下一反应而无需进一步纯化。
[0625] E.(3S)-N-{1_[ (3_氣_5_苯基_1_苯并喔吩-2-基)擬基]氣杂环丁烷-3-基}-1-(苯基羰基)吡咯烷-3-胺，Cpdl73。在(TC下，向化合物5e (42.7mg,0.131mmol)和Et3N (0.07mL,0.5mmol)在CH2Cl2 (2mL)中的溶液中缓慢地加入化合物13e(36.3mg，0.125mmol)在CH2Cl2 (ImL)中的溶液。将反应在(TC下搅拌2h，用CH2Cl2稀释，并用NaHCO3水溶液洗 涤。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速柱层析(硅胶，％Me0H/Et0Ac)纯化以得到 Cpdl73 (16.7mg)。MSm/z (M+H+) 500。
[0626] 依照上面对于实例13所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物:
[0628]
[0629] 实例 14
[0630]
[0631] A.3-氟-6-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸，14b。在_70°C下，将6_三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸14a (2.03ImmoI，0.50g)在THF (8mL)中的溶液用1.6M的n-BuLi在己烷(2.66mL，4.26mmol)中的溶液进行处理。在_70°C下Ih后，缓慢地加入THF(2mL)中的N-氟苯磺酰亚胺(0.833g，2.64mmol),并使反应升至室温。Ih后，使混合物在稀HCl水溶液和EtOAc之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，然后浓缩。将残余物用CH2Cl2W磨。通过过滤收集灰白色沉淀以提供化合物14b。
[0632] B.3-氟-6-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酰氯，14c。使用实例11中所述的方法，将步骤C中的化合物Ile替换为化合物14b而制备标题化合物14c。
[0633] C.(3S)-N-(1-{[3_氟-6-( 二氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]擬基}氮杂环丁烷-3-基)-1-(苯基羰基)吡咯烷-3-胺，Cpd89。使用实例13中所述的方法，将步骤E中的化合物13e替换为化合物14c而制备标题化合物Cpd89。MSm/z (M+H+)492。
[0634]实例 15
[0635]
[0636] A.6-甲基3- (3-三氟甲基苯基)-1H_吲哚_1，6_ 二羧酸1-叔_ 丁酯，15c。将化合物 15a (1.0Og, 2.49mmol)、3_ 氣甲基苯基砸酸 15b (710mg，3.74mmol)、Pd(OAc)2 (44.8mg,0.2mmol )、2_二环己基勝_2’，6’-二甲氧基联苯(Sphos, 204.7mg, 0.5mmol)和 K3PO4(1.06g,4.99mmol)在甲苯(5mL)中的混合物置于加盖的小瓶中，并在90°C和N2下加热3h。然后将反应混合物用EtOAc和水稀释。将有机层用盐水洗涤，减压浓缩并通过快速柱层析(硅胶，2-109ffit0Ac/庚烷)纯化，以得到淡黄色固体状化合物15c，将其进一步从庚烷中重结晶以获得白色固体(900mg)。MSm/z (M+H+) 420.0。
[0637] B.3-(3-三氟甲基苯基)-1Η-吲哚-6-羧酸甲酯，15d。在室温下，向化合物15c(900mg,2.14mmol)在CH2Cl2 (5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2mL)。将混合物在室温下搅拌2h。将所得混合物浓缩以得到白色固体状化合物15d (840mg)。MSm/z (M+H+) 320.0。
[0638] C.3-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-6-羧酸，15e。将化合物15d(TFA盐，500mg，1.15mmol)和 LiOH.H2O (132.7mg，3.16mmol)在 THF/H20 (10mL/10mL)中的溶液在 45°C下搅拌过夜。将所得混合物浓缩并用水稀释。将水层用INHCl水溶液酸化至pH〜4并用CH2Cl2萃取。将有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩以得到化合物15e (330mg)，将其用于下一反应而无需进一步纯化。MSm/z (M+H+) 306.0。
[0639] D.(3S)-1-(苯基擬基)-N-[1-({3-[3-( 二氣甲基)苯基]-1H-Π引噪-6-基}擬基)氮杂环丁烷-3-基]吡咯烷-3-胺，Cpdl03。使用实例5中所述的方法，将步骤F的化合物4g替换为化合物15d而制备标题化合物103。MSm/z (M+H+) 533。
[0640] 依照上面对于实例15步骤A-C所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法制备以下中间体化合物:
[0641]
[0642] 依照上面对于实例15所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物:
[0643]
[0644]
[0645] 实例 15a
[0646]
[0647] E.3-(3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯，15f。在(TC下，向化合物15d (300mg，0.78mmol)在DMF (3mL)中的溶液中加入NaH (在矿物油中60%，68.9mg，1.72mmol)。将该混合物在(TC下搅拌30min，然后加入CH3I(0.053mL,0.86mmol)，并在0°C下再继续搅拌lh。将所得混合物用EtOAc和水稀释。将有机层用盐水洗涤并浓缩。将残余物从庚烷中重结晶，过滤，并干燥固体以得到淡黄色固体状化合物15f (265mg)。MSm/z (M+H+) 284.1。
[0648] F.3- (3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-1H-吲哚_6_羧酸，15g。将化合物15f(264mg，0.93mmol)和 LiOH.H2O (156.4mg，3.73mmol)在 THF/H20 (10mL/10mL)中的溶液在 45。下搅拌5h。将所得混合物浓缩并用水稀释。将水层用INHCl水溶液酸化至pH〜4并用CH2Cl2萃取。将有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩而获得化合物15g (252mg)，将其用于下一反应而无需进一步纯化。MSm/z (M+H+) 270.1。
[0649] 依照上面对于实例15a所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法制备以下中间体化合物:
[0650]
[0651] 依照上面对于实例15a中所述的程序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物:
[0652]
[0653]
[0654] 实例 16
[0655]
[0656] A.(1-(4-溴苯甲酰基)氮杂环丁烧-3-基)氨基甲酸叔-丁酯，Cpdl6c。在0°C下，向化合物 16a (1.02g,5.92mmol)和 Et3N (1.24mL,8.88mmol)在 CH2Cl2 (25mL)中的溶液中缓慢地加入化合物16b (1.36g，6.22mmol)在CH2Cl2 (5mL)中的溶液。将反应物在0°C下搅拌2h，用CH2Cl2稀释，并用NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱层析(硅胶，359ffitOAc/己烷)纯化残余物以得到化合物16c(810mg)。MSm/z (M+H+) 356.0。
[0657] B.(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)(4-溴苯基)甲酮，Cpdl6d。在室温下，向化合物16c (810mg，2.28mmol)在CH2Cl2 (IOmL)中的溶液中加入三氟乙酸(7mL)。将混合物在室温下搅拌2h。将所得混合物浓缩。向残余物中加入CH2Cl2和INNaOH水溶液直到水层的pH为大约8。用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，以得到化合物16d(570mg)。MSm/z (M+H+) 254, 256。
[0658] C.3-((1-(4-溴苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)_4_氟吡咯烷_1_羧酸叔-丁酯，16f。使用实例5中所述的方法，将步骤A中的化合物5a替换为化合物16d并且将化合物Ie替换为化合物16e而制备标题化合物16f。MSm/z (M+H+) 441, 443。
[0659] D.(4-溴苯基)(3-((4-氟卩比咯烧-3-基)氨基)氮杂环丁烧_1-基)甲酮，16g。使用实例5中所述的方法，将步骤E中的化合物5d替换为化合物16f而制备标题化合物16g。MSmE/z (M+H+)。
[0660] E.(3-((1-苯甲酸基-4-氟卩比咯烧-3-基)氨基)氮杂环丁烧_1-基)(4_溴苯基)甲酮，16h。使用实例5中所述的方法，将步骤F中的化合物5e替换为化合物16g并且将化合物4g替换为化合物4a而制备标题化合物。MSm/z (M+H+) 341，343。
[0661] F.(3- ((1-苯甲酸基-4-氟卩比咯烧-3-基)氨基)氮杂环丁烧_1-基)(3’ - ( 二氟甲基)_[1，I’-联苯基]-4-基)甲酮，Cpd59，(3-(((3R)-l-苯甲酰基-4-氟吡咯烧-3-基)氨基)氮杂环丁烧-1-基)(3’ - ( 二氟甲基)-[1，I’ -联苯基]-4_基)甲酮，Cpd62和(3-(((3S)_l-苯甲酰基_4_氟卩比咯烧-3-基)氨基)氮杂环丁烧-1-基)(3’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯基]_4-基)甲酮，Cpd63。使用实例8中所述的方法，将化合物22替换为化合物16h并且将苯基硼酸替换为化合物15b而制备标题化合物。粗产物通过柱层析纯化(硅胶，10%Me0H/Et0Ac+0.5%TEA)以得到化合物59。将化合物59通过手性柱(ChiralpakAD-H，50%IPA/己烷，0.65mL/min)进一步分离以得到第一馏分作为化合物62。MSm/z (M+H+) 548 和第二馏分化合物 63MSm/z (M+H+) 512。
[0662] 依照上面对于实例16所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物:
[0663]
[0664]实例 17
[0665]
[0666] A.4-(轻基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)苯甲酸甲酯，17c。在N2下，向4-碘苯甲酸甲酯17a (2.lg，8mmol)在IOmL无水THF中的溶液中滴加异丙基氯化镁(2M的THF溶液，4.2mL，8.4mmol)。将溶液搅拌30min。然后，在_40°C下将THF溶液缓慢地加入4-三氟甲基
苯甲醛17b (1.lmL，8mmol)在THF (20mL)中的溶液中。20min后，使反应混合物缓慢升至室温。将该反应用NH4Cl的饱和水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机层浓缩并通过快速柱层析(硅胶，15%Et0Ac/己烷)纯化以得到白色固体状化合物17c。
[0667] Β.4-(羟基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)苯甲酸，17d。使用实例13中所述的方法，将步骤B中的化合物13b替换为化合物17c而制备标题化合物17d。
[0668] C.((3-((⑶-1-苯甲酸基卩比咯烧-3-基)氨基)氮杂环丁烧-1-基)(4_ (轻基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)苯基)甲酮，Cpd67。使用实例5中所述的方法，将步骤F中的化合物5e替换为化合物16g并且将化合物4g替换为化合物4a而制备标题化合物67。MSm/z (M+H+)526。
[0669]实例 17a
[0670]
[0671] A.4-(氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)苯甲酸4甲酯，17d。在_78°C和N2下，向化合物 63c (300mg，0.97mmol)在 CH2Cl2 中的溶液中滴加 DAST (0.133mL, 1.015mmol)。将反应物在_78°C下保持30min，然后在0°C下用NaHCO3水溶液淬灭。将该反应物用CH2Cl2稀释并且将有机溶液浓缩。通过快速柱层析(硅胶，10%Et0Ac/己烷)纯化粗料以得到化合物17d。
[0672] Β.4-(氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)苯甲酸，17e。使用实例13中所述的方法，将步骤B中的化合物13b替换为化合物17d而制备标题化合物17e。
[0673] C.N-{l-[(4_{氟[4-(三氟甲基)苯基]甲基}苯基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(苯基羰基)吡咯烷-3-胺，Cpd69。使用实例5中所述的方法，将步骤F中的化合物4g替换为化合物17e而制备标题化合物69。MSm/z (M+H+) 526。
[0674]实例 17b
[0675]
[0676] A.4-(4-(三氟甲基)节基)苯甲酸甲酯，Cpdl7d。在40psi氢气压力下在Parr设备中使化合物 17c (250g，0.806mmol)、10%Pd/C (50mg)在 EtOH (18mL)和 AcOH (2mL)中的溶液氢化。使反应通过硅藻土垫过滤并且将有机溶液浓缩。粗产物通过快速柱层析(硅胶，IOffitOAc/己烷)纯化以得到化合物17d (120mg)以及未反应的原料化合物17c (lOOmg)。
[0677] B.4-(4-(三氟甲基)苄基)苯甲酸，Cpdl7f。使用实例13中所述的工序，将步骤B中的化合物13b替换为化合物17d而制备标题化合物17f。
[0678] C.⑶-(3_ ((1-苯甲酰基卩比咯烧-3-基)氨基)氮杂环丁烧-1-基)(4_ (4_ ( 二氟甲基)苄基)苯基)甲酮，Cpd77。使用实例5中所述的方法，将步骤F中的化合物4g替换为化合物17f而制备标题化合物77。MSm/z (M+H+) 508。
[0679] 依照上面对于实例17b所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物:
[0680]
[0683] A.4-(3-(三氟甲基)苄基)苯甲酸甲酯，Cpdl7i。将4-溴代甲基-苯甲酸甲酯17h(lg, 4.37mmol )、3_ 三氣甲基苯基砸酸 15b (lg, 5.25mmol)和 Pd (PPh3) 4 (50mg, 0.044mmol)在二氧杂环己烷(15mL)中的混合物在室温下搅拌lmin。加入Na2CO3 (2M，4mL)的水溶液。将所得溶液在90°C下加热5h，然后冷却至室温。使反应在EtOAc和水之间分配。将有机相浓缩并将残余物通过快速柱层析(硅胶，5%EtOAc/己烷)纯化以得到化合物17i。
[0684] 依照上面对于实例17b的步骤B和步骤C所述的工序，并将化合物17d替换为化合物17i而制备本发明的以下化合物:
[0685]
[0686] 实例 18
[0687]
[0688] A.4-(2-苯基-1，3-二硫戊环-2-基)苯甲酸甲酯，18b。在队气氛下，将4_苯甲酰基苯甲酸甲酯 18a (0.50g, 2.08mmol)和 BF3.(OAc)2 (0.73mL, 5.2mmol)溶解于无水CH2Cl2中。加入乙烷-1，2-二硫醇(0.333mL，3.95mmol)并将溶液搅拌过夜。使反应混合物在CH2Cl2和水之间分配。将有机层浓缩并通过快速柱层析(硅胶，10%Et0Ac/己烷)纯化以提供化合物18b。
[0689] Β.4_( 二氟(苯基)甲基)苯甲酸甲酯，18c。在聚乙烯瓶中，将1_氯甲基_4_氟-1，4-二氮阳尚子双环[2.2.2]羊烧双(四氟硼酸盐)(Selectfluor) (381mg,1.07mmol)和HF-吡啶试剂(1.5mL, HF:吡啶=70:30重量％)溶解于CH2Cl2 (4mL)中并冷却至0°C。缓慢地加入化合物18b (162mg，0.512mmol)在CH2Cl2 (2mL)中的溶液并且在室温下将混合物搅拌45min。将溶液用CH2Cl2萃取并且用无水Na2SO4干燥合并的有机物并浓缩。将粗产物通过快速柱层析(硅胶，59ffitOAc/己烷)纯化以提供透明油状化合物18c。
[0690] C.4-( 二氟(苯基)甲基)苯甲酸，18d。使用实例13中所述的方法，将步骤B中的化合物13b替换为化合物17c而制备标题化合物18d。
[0691] D.(3S)-N_[1_({4-[二氣(苯基)甲基]苯基}羰基)氣杂环丁烧_3_基]_1_ (苯基羰基)吡咯烷-3-胺，Cpd73。使用实例5中所述的方法，将步骤F中的化合物4g替换为化合物18d而制备标题化合物73。MSm/z (M+H") 476。
[0692] 实例 19
[0693]
[0694] A.1-(4-三氟甲基苯基)-吲哚-5-羧酸甲酯，19c。将吲哚_5_羧酸甲酯19a(2g，11.4mmo I )、1 -漠 ~4~ 三氟甲基-苯 19b (2.8g, 12.5mmo I) > CuI (0.22g, 1.14mmo I )、反式-N，N’ - 二甲基-1，2-环己二胺(0.54mL，3.43mmol)和 K3PO4 (6.06g，28.5mmol)在甲苯(12mL)中的混合物在110°C下加热7h。将反应混合物用CH2Cl2稀释并过滤。将溶液浓缩，并且残余物通过快速柱层析(硅胶，209ffit0Ac/庚烷)纯化，以得到化合物19c (3.0g)。
[0695] B.(4-三氟甲基苯基)-吲哚-5-羧酸，19d。使用实例15中所述的方法，将步骤C中的化合物15d替换为化合物19c而制备标题化合物19d。
[0696] C.(3S)-1_(苯基羰基)-Ν-[1-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚_5_基}羰基)氮杂环丁烷-3-基]吡咯烷-3-胺，Cpdl54。使用实例5中所述的方法，将步骤F中的化合物4g替换为化合物19d而制备标题化合物154。MSm/z (M+H+) 533。
[0697] 依照上面对于实例19步骤A和B所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法制备以下中间体化合物:
[0698]
[0699] 依照上面对于实例19所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物:
[0700]
[0701]
[0702] 实例 20
[0703]
[0704] A.1-甲基-3-苯基-1H-吲唑-5-羧酸乙酯，20b。将化合物 20a(300mg，0.91mmol)、苯基硼酸 2a (133mg, 1.09mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (40mg，0.055mmol)和 K2CO3 (251.2mg,1.82mmol)在甲苯(2mL)/水(0.4mL)混合物中的混合物置于加盖的小瓶中，并在90°C下加热过夜。然后使反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层减压浓缩并通过快速柱层析(硅胶，2-109ffit0Ac/庚烷)纯化以得到化合物 20b (231mg)。MSm/z (M+H+) 281.1。
[0705] B.1-甲基-3-苯基-1H-吲唑-5-羧酸，20c。将化合物 20b (230mg，0.58mmol)和LiOH-H2O (98mg，2.33mmol)在 THF/H20 (10/10mL)中的溶液在 45°C下搅拌 8h。将所得混合物浓缩并用水稀释。将水层用INHCl水溶液酸化至pH〜4并用CH2Cl2萃取。将有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩以得到化合物20c (206mg)，将其用于下一反应而无需进一步纯化。MSm/z (M+H.) 253.1。
[0706] C.(3S)-N-{1-[(1-甲基-3-苯基-1H-吲唑_5_基)羰基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(苯基羰基)吡咯烷-3-胺，Cpdl97。使用实例5中所述的方法，将步骤F中的化合物4g替换为化合物20c而制备标题化合物197。MSm/z (M+H+) 480。
[0707] 依照上面对于实例20步骤A和B所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法制备以下中间体化合物:
[0708]
[0709] 依照上面对于实例20所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物:
[0710]
[0711]
[0712] 实例 20a
[0713]
[0714] D.2-苯基-苯并噻唑-6-羧酸乙酯，20e。在
微波反应器中，将2_溴-苯并噻唑-6-竣酸乙酷 20d (300mg, 1.05mmol)> 苯基砸酸(192mg, 1.57mmol)、K2CO3 (188mg,1.36mmol)和 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (43mg,0.05mmol)在二氧杂环己烧(2mL)和 H2O (0.4mL) 中的混合物在120°C下加热25min。将反应混合物用CH2Cl2稀释，用H2O洗漆，用Na2SO4干 燥并浓缩。通过快速柱层析(硅胶，159ffitOAc/庚烷)纯化得到化合物20e (220mg)。
[0715] 按照上面对于实例20所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物:
[0716]
[0717]实例 21
[0718]
[0719] A.3-氟-1H-吲哚-6-羧酸甲酯，21a。将IH-吲哚_6_羧酸甲酯19a (2.0g，11.4mmol)和 N-氟-2，4，6-三甲基吡啶三氟甲磺酸酯(4.3g, 14.8mmol)在 MeOH (IOOmL)中的溶液在回流下加热18h。将反应混合物浓缩并通过快速柱层析(硅胶，15-20%Et0Ac/己烷)纯化以得到灰白色固体状化合物21a。
[0720] B.3-氟-1-(4-氟苯基)-1Η-吲哚-6-羧酸甲酯，21c。将化合物21a (51mg，0.264mmol)、CuI (5mg, 0.0264mmol)和 K3PO4 (40mg, 0.66mmol)在密封的反应管中混合并且将小瓶用N2反吹。通过
注射器加入4-氟-碘苯21b (0.0394mL，0.264mmol)和N，N’ - 二甲基-1，2-环己二胺(0.0125mL,0.0792mmol )，接着加入甲苯。将反应混合物在95°C下加热6h。使反应在EtOAc和水之间分配。将有机相浓缩并通过快速柱层析(硅胶，209ffit0Ac/己烷)纯化以得到化合物21c。
[0721] C.3-氟-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-羧酸，21d。使用实例13中所述的方法，将步骤B中的化合物13b替换为化合物21c而制备标题化合物21d。
[0722] D.(3S)-N-(1-{[3-氟 _1-(4_ 氟苯基)_1Η_ Π 引哚 _5_ 基]擬基}氮杂环丁烷-3-基)-1-(苯基羰基)吡咯烷-3-胺，Cpdl42。使用实例5中所述的方法，将步骤F中的化合物4g替换为化合物21d而制备标题化合物142。MSm/z (M+H+) 501。
[0723] 依照上面对于实例21所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物:
[0727] A.3- ((1-(噻唑-2-羰基)吡咯烷_3_基)氨基)氮杂环丁烷_1_羧酸(S)-叔-丁酯，22b。使用实例5中所述的方法，将步骤C中的化合物4a替换为化合物Ia而制备标题化合物22b。
[0728] B.(S)-(3_(氮杂环丁烧-3-基氨基)卩比咯烧-1-基)(噻唑-2-基)甲酮,22c。使用实例5中所述的方法，将步骤D中的化合物5d替换为化合物22b而制备标题化合物22c。
[0729] C.4-氟-1-三异丙基甲硅烷基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯，22e。向4_氟_1_三异丙基硅烷基-1H-吲哚-5-羧酸22d (使用Eur.TheJ.0rg.Chem.《有机化学》2006，2956中所述的工序制备)(2.71g, 8.08mmol)在无水CH2Cl2 (20mL)中的溶液中加入草酰氯(0.82mL,9.69mmol)，接着加入DMF (0.063mL，0.81mmol)。将反应在室温下搅拌30min，然后浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2 (20mL)中并冷却至(TC。加入Et3N (5.6mL，40.4mmol )，接着缓慢地加入MeOH。将该反应混合物在(TC下搅拌30min并浓缩。使残余物在EtOAc和水之间分配。将有机层浓缩并通过快速柱层析(硅胶，59ffitOAc/己烷)纯化以得到化合物22e。
[0730] D.4-氟-1H-吲哚-5-羧酸甲酯，22f。在 O °C 下将 TBAF (IMTHF 溶液，15.8mL，15.8mmol)加入化合物22e (2.76g，7.9mmol)在THF中的溶液中。IOmin后，将反应物在室温下用EtOAc稀释并且按顺序用盐水、饱和NaHCO3和水洗涤。将有机层浓缩并通过快速柱层析(硅胶，359ffitOAc/己烷)纯化以提供化合物22f。
[0731] E.4-氟-1-(4-氟苯基)-1Η-吲哚-5-羧酸甲酯，22g。使用实例21中所述的方法，将步骤B中的化合物21b替换为化合物22f而制备标题化合物22g。
[0732] D.4-氟-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-羧酸，22h。使用实例15中所述的方法，将步骤C中的化合物15d替换为化合物22g而制备标题化合物22h。
[0733] E.(3S)-N-(1-{[4_ 氟 _1-(4_ 氟苯基)-1H- 口引哚 _5_ 基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，Cpdl98。使用实例5中所述的方法，将步骤F中的化合物4g替换为化合物22h并且将化合物5e替换为化合物22c而制备标题化合物 Cpdl98。MSm/z (M+H+) 508.2。
[0734] 依照对于实例22所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法制备以下中间体化合物:
[0735]
[0736] 依照上面对于实例22所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物:
[0737]
[0738] 实例 22a
[0739]
[0740] F.4_氛基-2-氣-苯甲酸甲酷,22j。将乙酸氣(2.5mL, 35.2mmol)滴加至4_氛基-2-氯-苯甲酸22i (2.22g，12.9mmol)在甲醇(50mL)中的搅拌溶液中。将混合物在回流下加热18h，冷却并减压浓缩。将残余物溶解于EtOAc中，按顺序用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥并减压浓缩。将粗产物通过快速柱层析(硅胶，309ffit0Ac/己烷)纯化以得到化合物22j。
[0741] 1.4-氨基-2-氯-5-碘-苯甲酸甲酯，22k。在室温下，向化合物22 j (1.18g，6.38mmol)和 CaCO3 (1.28g，2.8mmol)在 MeOH (13mL)中的悬浮液中滴加一氯化碘(1.09g,6.70mmol)在CH2Cl2(6mL)中的溶液。将所得反应混合物在室温下搅拌1.5h。将反应混合物浓缩，然后在EtOAc和水之间分配。将有机层浓缩并通过快速柱层析(硅胶，20-25%Et0Ac/己烷)纯化，以提供作为主要产物的4-氨基-2-氯-5-碘-苯甲酸甲酯22k，和作为次要产物的4-氨基-2-氯-3-碘-苯甲酸甲酉旨221。
[0742] J.4-氨基-2-氯-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯，22m。在N2下，向化合物 22k (200mg, 0.642mmol )、CuI (12.2mg, 0.064mmol)和 Pd (PPh3) 2C12 (45mg, 0.064mmol)在THF(2mL)中的混合物中加入乙炔基三甲基硅烷(95mg，0.963mmol)，接着加入Et3N(lmL，7.19mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1.5h，然后在EtOAc和水之间分配。将有机层浓缩并通过快速柱层析(硅胶，15%Et0Ac/己烷)纯化以得到化合物22m。
[0743] K.6-氯-1H-吲哚-5-羧酸甲酯，22η。将化合物 22m (150mg，0.532mmol)和 CuI(60mg，0.32mmol)在DMF (1.5mL)中的混合物在110°C下加热5h，然后将它们冷却至室温。用水淬灭该反应并用EtOAc萃取。将有机层浓缩并通过快速柱层析(硅胶，15%Et0Ac/己烷)纯化以得到化合物22η。
[0744] 依照上面对于实例22a和实例22所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法制备以下中间体化合物:
[0745]
[0746] 依照上面对于实例22所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物:[0747
[0748]实例 23
[0749]
[0750] A.1-(2, 2-二氟乙基)-lH_吲哚-5-羧酸甲酯，23b。在0°C下，向NaH (在矿物油中的60%分散体，59mg, 1.48mmol)在DMF (2mL)的悬浮液中缓慢地加入IH-吲哚-5-羧酸甲酯19a (200mg, 1.14mmol)在DMF (ImL)中的溶液。所得溶液在(TC下搅拌20min，并且加入1，1-二氟-2-碘乙烷23a(263mg，l.37mmol)。使反应升至室温并搅拌2h。用水淬灭该反应并用EtOAc萃取。将有机层浓缩并通过快速柱层析(硅胶，209ffit0Ac/己烷)纯化以提供化合物23b。
[0751] B.1-(2，2-二氟乙基)-1H-吲哚-5-羧酸，23c。使用实例15中所述的方法，将步骤C中的化合物15d替换为化合物23b而制备标题化合物23c。
[0752] C.(3S)-N-(1-{[1-(2，2_ 二氣乙基)_1Η_ Π 引噪-5-基]擬基}氣杂环丁烷-3-基)-1-(1，3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，Cpd213。使用实例5中所述的方法，将步骤F中的化合物4g替换为化合物22h并且将化合物5e替换为化合物22c而制备标题化合物 213。MSm/z (M+H+) 460。
[0753] 依照上面对于实例23所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物:
[0754]
[0755] 实例 24
[0757] A.2，3-二氢-1H-吲哚-5-羧酸甲酯，24a。在(TC下，向IH-吲哚_5_羧酸甲酯19a (2g, 11.4mmol)在冰醋酸(15mL)中的溶液缓慢地加入氰基硼氢化钠(1.08g, 17.2mmol)中。使混合物升温并在室温下搅拌2h。在(TC下将水加入所得混合物中，并用INNaOH水溶液将该溶液的PH调节至〜12。将混合物用CH2Cl2萃取，将有机层用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。将溶液浓缩并通过快速柱层析(硅胶，15%EtOAc/庚烷)纯化以得到化合物24a( 1.79g)。MSm/z (M+H+) 178.10
[0758] Β.1- (4-氟-苯基)-2，3_ 二氢-1H-吲哚_5_羧酸甲酯，24c和1- (4_氟-苯基)-2，3- 二氢-1H-卩引哚-5-羧酸，24d。将化合物 24a (500mg, 2.82mmol )、1-溴 ~4~ 氟苯24b (0.31mL, 2.82mmol )、Pd2 (dba) 3 (129mg, 0.14mmol )、BINAP (132mg, 0.21mmol)和叔丁醇钠(325mg, 3.39mmol)在甲苯(25mL)中的混合物置于加盖的小瓶中，并在80°C下加热过夜。然后将反应混合物用EtOAc和水稀释，并将水层用INNaOH水溶液碱化至pH〜8。将有机层减压浓缩并通过快速柱层析(硅胶，5-30%Et0Ac/庚烷)纯化以得到化合物24c (145mg),MSm/z (M+H+) 272.1，和化合物 24d (232mg), MSm/z (M+H+) 258.0 的混合物。
[0759] C.1-(4-氟-苯基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-羧酸，24d。使用实例15中所述的方法，将步骤C中的化合物15d替换为化合物24c而制备标题化合物24d。
[0760] D.(3S)-N-(1-{[1-(2，2~ 二氟乙基)-1Η-卩引噪-5_ 基]擬基}氣杂环丁烷-3-基3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，Cpd220。使用实例5中所述的方法，将步骤F中的化合物4g替换为化合物24d并且将化合物5e替换为化合22c而制备标题化合物 Cpd220。MSm/z (M+H+) 492。
[0761] 依照对于实例24所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法制备以下中间体化合物:
[0762]
[0763] 依照上面对于实例24所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物:
[0765]实例 25
[0767] A.3-(4-氟苄基)-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯，25c。将化合物25a (500mg，2.64mmol)和化合物25b (0.35mL, 2.91mmol)在二氧杂环己烧(5mL)中的溶液中加入氧化银(683.6mg, 2.91mmol)。将混合物在80°C下搅拌过夜。使所得混合物通过娃藻土过滤并用EtOAc洗涤。将滤液浓缩并将残余物通过快速柱层析(硅胶，20-60%CH2Cl2/庚烷)纯化以得到化合物 25c (175mg)。MSm/z (M+H+) 298.2。
[0768] B.3-苄基-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸，25d。将化合物 25c (175mg，0.59mmol)和LiOH.H2O (101mg，2.41mmol)在THF/H20 (3/3mL)中的溶液在室温下搅拌6h。将所得混合物浓缩并且在CH2Cl2和水中分配。将水层用INHCl (水溶液)酸化至pH〜4。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩以得到化合物25d (163mg)，将其用于下一反应而无需进一步纯化。
[0769] C.(3S) -N-(1-{[3_ (4_氟苄基)_1_甲基-1H-吲哚_6_基]羰基}氮杂环丁烷-3-基)-1-(1,3-噻唑-2-基羰基)吡咯烷-3-胺，Cpd221。使用实例5中所述的方法，将步骤F中的化合物4g替换为化合物25d并且将化合物5e替换为化合22c而制备标题化合物 Cpd221。MSm/z (M+H+) 518。
[0770]实例 26
[0771]
[0772] A.3-氟-3’-(三氟甲基)-[l，I’-联苯基]-4-羧酸，26b。向化合物26a (75mg，0.345mmol)、化合物 15b (80mg,0.42mmol)和 Cs2CO3 (282mg,0.864mmol)在二氧杂环己烧(9mL)和 EtOH (3mL)中的悬浮液中加入 Pd (dppf) Cl2 (0.0252g，0.0345mmol )。将反应混合物在80°C下搅拌3h。冷却后，通过过滤移除固体并用CH3OH洗涤。将滤液浓缩。将粗制的化合物26b通过反相色谱法纯化。
[0773] B.(3S)-N-(1-{[3-氟_3’_(二氟甲基)联苯基_4_基]擬基}氮杂环丁烷-3-基)-1-(苯基羰基)吡咯烷-3-胺，Cpdl52。使用实例5中所述的方法，将步骤F中的化合物4g替换为化合物26b而制备标题化合物Cpdl52。MSm/z (M+H+) 512。
[0774] 依照上面对于实例26步骤A所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法制备以下中间体化合物:
[0775]
[0776] 依照上面对于实例26所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法制备本发明的以下化合物:
[0777]I化.合•名称和数据_Π53 (3S)-N-( 1-U3-甲基-3M三氟甲基)联家基-4-基]羰基丨ίΐ杂环丁烷-3-基)-1 -(苯基羰基)吡咯垸-3-驗I_ MS w/x(M+H') 508,_
[0779] 体外方法
[0780]实例 I
[0781] MGL酶活件测定
[0782] 所有基于比率的测定均在总体积为30μ L的黑色384孔聚丙烯PCR微孔板(Abgene )中进行，将底物丁酸4_甲基伞形酮(4MU-B; Sigma)和纯化的突变型MGL(mut-MGLLll-313L179SL186S)或纯化的野生型 MGL (wt-MGLL6H-ll_313)分别稀释至20mMPIPES缓冲液(pH=7.0)中。在加入4MU_B(25 μ L的1.2X溶液至10 μ M的最终浓度)，接着加入酶(5 μ L的6Χ溶液至5ηΜ的最终浓度)之前,使用Cartesian Hummingbird将式(I)的化合物预分配(50nL)于测定板中以引发反应。最终化合物浓度范围为17至0.0003μΜ。在37°C下，分别使用335和440nm激发和发射
波长以及IOnm (Safire2, Tecan)的带宽，监测由4MU-B裂解所致的
荧光变化5min。
[0783] 使用Microsoft Office Excel,将公式与作为抑制剂浓度函数的分数活性(fractionalactivity)的浓度-响应曲线拟合，从而确定以下化合物的IC5tl值。
[0784] 牛物学数据表I
[0791]实例 2
[0792] 2-AG积累测丨定
[0793] 为了测量由MGL抑制所致的2-AG积累，使用Polytron匀化器(Brinkmann，ΡΤ300)将 Ig 大鼠脑在 IOmL 含有 125mM NaCl UmMEDTA,5mM KCl 和 20mM
葡萄糖的 20mM HEPES 缓冲液(pH=7.4)中匀化。将式(I)的化合物(IOyM)与大鼠脑组织匀浆物(50mg)预温育。在37°C下温育15min后，加入CaCl2(最终浓度=IOmM),然后以5mL的总体积在37°C下温育15min。用6mL2:1氯仿/甲醇的有机溶剂萃取溶液终止反应。根据以下公式，由HPLC/MS方法测量有机相中积累的2-AG:
[0794] 溶媒百分比=(存在化合物时的2-AG积累量/溶媒中的2-AG积累量)X 100。
[0795] 牛物学数据表2[0798 ]
[0800] 实例 3
[0801] MGL ThermoFliior^iH^.-突变型
[0802] ThermoFluor (TF)测定为基于384孔板的结合测定，可测量
蛋白质的热
稳定性。使用购自强生制药研发公司(Johnson&Johnson PharmaceuticalResearch&Development, LLC)的仪器实施该实验。在所有实验中使用的TF染料均为I, 8-ANSC Invitrogen:A~47)0 用于 MGL 研究的最终 TF 测定条件为在 50mMPIPES (pH=7.0)中 0.07mg/mL 的突变型 MGLUOO μ MANS,2OOmMNaCI,0.001%Tween_20。
[0803] 筛选包含单一浓度的100%DMS0化合物溶液的化合物板。对于之后的浓度_响应研究，将化合物布置在预分配的板(Greiner Bio-one: 781280)中，其中在一个系列的11行中将化合物连续稀释于100%DMS0中。第12和24行用作DMSO参照物，并且不包含化合物。对于单一和多化合物浓度-响应实验，均使用Hummingbird液体处理器将化合物等分试样(46nL)直接自动预分配到黑色384孔测定板(Abgene:TF-0384/k)中。在化合物分配后，力口入蛋白质和染料溶液以获得3 μ L的最终测定体积。用I μ L硅油(Fluka，typeDC200:85411)
覆盖所述测试溶液以防止蒸发。
[0804] 对于所有的实验，用自动机将编上条码的测定板载入到恒温控制的PCR-型热
块上，然后以111C /min的升温速率从40加热至90O。通过用通过用紫外光(HamamatsuLC6)连续照射以测量荧光，其中紫外光由光纤提供并通过带通滤光器(380-400nm>60D截止)过滤。通过使用过滤检测500±25nm的CO)相机(Sensys, Roper Scientific)测量光强度，产生同时和独立的所有384孔的读数，来检测整个384-孔板的荧光发射。在每种温度下收集20秒曝光时间的单个图像，并相对温度记录测定板指定区域内
像素强度之和，并与标准公式拟合以获得ΤΛ
[0805] 1.Pantoliano, Μ.ff., Petrella, E.C., Kwasnoski, J.D., Lobanov, V.S., Myslik, J.,graf, E., Carver, T., Asel, E., Springer, B.A., Lane, P.和 Salemme, F.R.(2001) J BiomolScreen6, 429-40。
[0806] 2.Matulis, D., Kranz, J.K., Salemme, F.R.和 Todd，M.J.(2005)Biochemistry44<>,5258-66。
[0807] 通过将公式与随^变化的分数活性的浓度-响应曲线拟合，确定某些式(I)的化合物的Kd值。对于某些实验，使用定量NMR谱法(qNMR)测量起始的100%DMS0化合物溶液的浓度，并使用相同的拟合方法，确定qKd值。
[0808] 牛物学数据表3
[0811] 体外方法
[0812]实例 4
[0813] CFA诱导的脚爪
辐射热超敏反应[0814] 将每只大鼠置于温热的玻璃表面上的测试箱中，并使其适应大约lOmin。然后使辐射热刺激(光束)透过玻璃依次聚焦于各后爪的跖面上。当脚爪移动或到达
截止时间(在约5安培下，辐射加热20秒)时，通过光电续电器自动关闭热刺激。在注射完全弗氏佐剂(CFA)之前，记录各动物对热刺激的初始(基线)响应潜伏期。在足跖内注射CFA后24小时，接着再评估动物对热刺激物的反应潜伏期，并将其与动物基线反应时间进行比较。只有表现出响应潜伏(即痛觉过敏)期降低至少25%的大鼠才被包括在进一步的分析中。在CFA潜伏期评估后，立即经口施用指定的测试化合物或溶媒。以固定的时间间隔(通常为30、60、120、180和300min)评估后化合物处理退缩潜伏期。
[0815] 按以下两种不同方式中的一种计算超敏反应的逆转百分比(％R):1)使用群组的平均值或2)使用个体动物值。更具体地:
[0816] 方法1:对于所有化合物，根据下式，使用各时间点动物群组的平均值来计算超敏反应的％R:
[0817] %逆转=[(群组处理响应-群组的CFA响应)/ (群组的基线响应-群组的CFA响应)]XlOO
[0818] 给出的结果为各化合物在任何测试时间点处所观察到的最大％逆转。
[0819] 方法2:对于 一些化合物，根据下式分别计算各动物的超敏反应的％R:
[0820] %逆转=[(个体的处理响应-个体的CFA响应)/ (个体的基线响应-个体的CFA响应)]X 100。
[0821] 给出的结果为各个体动物的计算最大％逆转的平均值。
[0822] 牛物数据表##:CFA热轺敏反应
[0823]
[0824] 尽管上述说明书教导了本发明的原理，以示例为目的提供了实例，但应当理解，应该理解本发明的实施涵盖落入所附的
权利要求及它们的等同形式的范围内的所有通常的变型形式、改
变形式和/或
修改形式。
