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作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的新的高哌嗪衍生物及其医药用途

阅读：285发布：2022-04-23

专利汇可以提供作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的新的高哌嗪衍生物及其医药用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及通式(I)化合物及其可药用盐、 水 合物或 溶剂 化物，其中R1、R2、R3、R4、m和n如本文所定义，其可单独使用或与一种或多种其它药物活性化合物组合用于 治疗 ，作为JAK激酶和蛋白酪 氨 酸激酶 抑制剂 用于 预防 、治疗或改善 疾病 及其并发症，包括例如 银 屑病、特应性皮炎、酒渣鼻、狼疮、多发性硬化、类 风 湿性关节炎、I型糖尿病、哮喘、癌症、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、阿尔茨海默氏病、白血病、眼睛疾病例如糖尿病性 视网膜 病和黄斑变性以及其中需要免疫抑制的其它 自身免疫性疾病 和适应症，例如在器官移植中。，下面是作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的新的高哌嗪衍生物及其医药用途专利的具体信息内容。

1.通式I化合物及其可药用盐、前药、水合物或溶剂化物
其中
m是0、1或2;
n是2或4;
R1选自氢、卤素、氰基、-NH2、-SO2NH2、-SONH2和-CONH2;
或R1选自烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂环基-、R1aO-、R1aS-、(R1a)2N-、R1b-C(=O)N(R1c)-、R1bO-C(=O)N(R1c)-、(R1b)2N-C(=O)N(R1c)-、R1b-S(=O)2N(R1c)-和(R1b)2N-S(＝O)2N(R1c)-，它们均可任选地被一个或多个R1d取代;
R1a是氢;
或R1a在每次出现时独立地选自烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂环基-，它们均可任选地被一个或多个R1e取代;
或在两个R1a与同一个N连接的情况下，它们可与所连接的N原子一起形成杂环，其可任选地被一个或多个R1e取代;
R1b和R1c在每次出现时彼此独立地选自氢、烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂环基-，它们均可任选地被一个或多个R1e取代;
或在两个R1b与同一个N连接的情况下，它们可与所连接的N原子一起形成杂环，其可任选地被一个或多个R1e取代;
R1d和R1e在每次出现时彼此独立地选自卤素、氰基、羟基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-CONH2、烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂环基-、R1fO-、R1fS-、(R1f)2N-、R1fO-C(=O)-、(R1f)2N-C(=O)-、R1f-C(=O)N(R1f)-、R1fO-C(=O)N(R1f)-、(R1f)2N-C(=O)N(R1f)-、R1f-C(=O)O-、(R1f)2N-C(＝O)O-、(R1f)2N-S(=O)2-、R1f-S(=O)2N(R1f)-，
R1f在每次出现时独立地选自氢、烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂环基-或在两个R1f与同一个N连接的情况下，它们可与所连接的N原子一起形成杂环，
R2在每次出现时独立地是共价键或烷基-或杂烷基-，其中任何两个R2均可连接到相同的C环原子上，并且所述的两个R2与该C环原子一起形成碳环或杂环，由此总是形成螺环高哌嗪，
R3在每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、氧代、烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂 环 基 -、R3aO-、R3aS-、(R3a)2N-、R3a-C(=O)-、R3aO-C(=O)-、(R3a)2N-C(=O)-、R3a-C(=O)N(R3b)-、R3aO-C(=O)N(R3b)-、R3a-C(=O)O-、(R3a)2N-C(=O)O-、R3a-S(=O)2-、(R3a)2N-S(=O)2-、R3a-S(=O)2N(R3b)-，
R3a和R3b在每次出现时彼此独立地选自氢、烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂环基-，或在两个R3a与同一个N连接的情况下，它们可与所连接的N原子一起形成杂环，
R4选自氢或
其中
X是O或S;
G1选自烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、环烯基-、环炔基-、杂环基-、环烷基烷基-、杂环基烷基-、RG1aO-L-、RG1aS-L-、(RG1a)2N-L-、RG1a-C(=O)-L-、RG1aO-C(=O)-L-、(RG1a)2N-C(=O)-L-、RG1a-C(=O)N(RG1b)-L-、RG1aO-C(=O)N(RG1b)-L-、(RG1a)2N-C(=O)N(RG1b)-L-、RG1a-C(=O)O-L-、(RG1a)2N-C(=O)O-L-、RG1a-S(=O)2-L-、(RG1a)2N-S(=O)2-L-、RG1a-S(=O)2N(RG1b)-L-、(RG1a)2N-S(=O)2N(RG1b)-、芳基-、芳氧基-、芳基烷基-、芳基烷氧基-、芳氧基烷基-、芳氧基烷氧基-、杂芳基-、杂芳氧基-、杂芳基烷基-、杂芳基烷氧基-、杂芳氧基烷基-、杂芳氧基烷氧基-，它们均可任选地被一个或多个RG1c取代;
RG1a和RG1b在每次出现时彼此独立地选自氢、烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、芳基-和杂芳基-，它们均可任选地被一个或多个RG1c取代;
或在两个RG1a与同一个N连接的情况下，它们可与所连接的N原子一起形成杂环，其可任选地被一个或多个RG1c取代;
RG1c选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2，或RG1c选自烷基-、杂烷基-、环烷基-、链烯基-、炔基-、链烯基烷基-、炔基烷基-、环烯基-、环烷基烷基-、环烷基链烯基-、环烷基炔基-、环烯基烷基-、环烯基链烯基-、环烯基炔基-、杂环基-、杂环基烷基-、杂环基链烯基-、杂环基炔基-、RG1dO-L-、RG1dS-L-、(RG1d)2N-L-、RG1d-C(=O)-L-、RG1dO-C(=O)-L-、(RG1d)2N-C(=O)-L-、RG1d-C(=O)N(RG1e)-L-、RG1dO-C(=O)N(RG1e)-L-、(RG1d)2N-C(=O)N(RG1e)-L-、RG1d-C(=O)O-L-、(RG1d)2N-C(=O)O-L-、RG1d-S(=O)2-L-、(RG1d)2N-S(=O)2-L-、RG1d-S(=O)2N(RG1e)-L-、(RG1d)2N-S(=O)2N(RG1e)-L-、芳基-、芳基烷基-、芳基环烷基-、芳氧基-、芳氧基烷基-、芳氧基环烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂芳基环烷基、杂芳氧基-、杂芳氧基烷基-和杂芳氧基环烷基-，它们均可任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2，RG1d和RG1e在每次出现时彼此独立地选自氢或烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、环烷基烷基-、杂环基烷基-、芳基-、芳基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-和烷氧基烷基-，
它们均可任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2，
或在两个RG1d与同一个N连接的情况下，它们可与所连接的N原子一起形成杂
环，其可任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2，
G2选自烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、环烯基-、环炔基-、杂环基-、环烷基烷基-、杂环基烷基-、RG2aO-L-、RG2aS-L-、(RG2a)2N-L-、RG2a-C(=O)-L-、RG2aO-C(=O)-L-、(RG2a)2N-C(=O)-L-、RG2a-C(=O)N(RG2b)-L-、RG2aO-C(=O)N(RG2b)-L-、(RG2a)2N-C(=O)N(RG2b)-L-、RG2a-C(=O)O-L-、(RG2a)2N-C(=O)O-L-、RG2a-S(=O)2-L-、(RG2a)2N-S(=O)2-L-、RG2a-S(=O)2N(RG2b)-L-、(RG2a)2N-S(=O)2N(RG2b)-L-、芳基-、芳氧基-、芳基烷基-、芳基烷氧基-、芳氧基烷基-、芳氧基烷氧基-、杂芳基-、杂芳氧基-、杂芳基烷基-、杂芳基烷氧基-、杂芳氧基烷基-、杂芳氧基烷氧基-，它们均可任选地被一个或多个RG2c取代;
RG2a和RG2b在每次出现时彼此独立地选自氢、烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、芳基-和杂芳基-，它们均可任选地被一个或多个RG2c取代;
或在两个RG2a与同一个N连接的情况下，它们可与所连接的N原子一起形成杂环，其可任选地被一个或多个RG2c取代;
RG2c选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2，或RG2c选自烷基-、杂烷基-、环烷基-、链烯基-、炔基-、链烯基烷基-、炔基烷基-、环烯基-、环烷基烷基-、环烷基链烯基-、环烷基炔基-、环烯基烷基-、环烯基链烯基-、环烯基炔基-、杂环基-、杂环基烷基-、杂环基链烯基-、杂环基炔基-、RG2dO-L-、RG2dS-L-、(RG2d)2N-L-、RG2d-C(=O)-L-、RG2dO-C(=O)-L-、(RG2d)2N-C(=O)-L-、RG2d-C(=O)N(RG2e)-L-、RG2dO-C(=O)N(RG2e)-L-、(RG2d)2N-C(=O)N(RG2e)-L-、RG2d-C(=O)O-L-、(RG2d)2N-C(=O)O-L-、RG2d-S(=O)2-L-、(RG2d)2N-S(=O)2-L-、RG2d-S(=O)2N(RG2e)-L-、(RG2d)2N-S(=O)2N(RG2e)-L-、 芳基-、芳基烷基-、芳基环烷基-、芳氧基-、芳氧基烷基-、芳氧基环烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂芳基环烷基、杂芳氧基-、杂芳氧基烷基-和杂芳氧基环烷基-，
它们均可任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2，
RG2d和RG2e在每次出现时独立地选自烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、环烷基烷基-、杂环基烷基-、芳基-、芳基烷基-、杂芳基-和杂芳基烷基-，它们均可任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2，
G3选自烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、环烯基-、环炔基-、杂环基-、环烷基烷基-、杂环基烷基-、芳基-、芳氧基-、芳基烷基-、芳基烷氧基-、芳氧基烷基-、芳氧基烷氧基-、杂芳基-、杂芳氧基-、杂芳基烷基-、杂芳基烷氧基-、杂芳氧基烷基-、杂芳氧基烷氧基-，它们均可任选地被一个或多个RG3c取代;
RG3a和RG3b在每次出现时彼此独立地选自氢、烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、芳基-和杂芳基-，它们均可任选地被一个或多个RG3c取代;
或在两个RG3a与同一个N连接的情况下，它们可与所连接的N原子一起形成杂环，其可任选地被一个或多个RG3c取代;
RG3c选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2，或RG3c选自烷基-、杂烷基-、环烷基-、链烯基-、炔基-、链烯基烷基-、炔基烷基-、环烯基-、环烷基烷基-、环烷基链烯基-、环烷基炔基-、环烯基烷基-、环烯基链烯基-、环烯基炔基-、杂环基-、杂环基烷基-、杂环基链烯基-、杂环基炔基-、RG3dO-L-、RG3dS-L-、(RG3d)2N-L-、RG3d-C(=O)-L-、RG3dO-C(=O)-L-、(RG3d)2N-C(=O)-L-、RG3d-C(=O)N(RG3e)-L-、RG3dO-C(=O)N(RG3e)-L-、(RG3d)2N-C(=O)N(RG3e)-L-、RG3d-C(=O)O-L-、(RG3d)2N-C(=O)O-L-、RG3d-S(=O)2-L-、(RG3d)2N-S(=O)2-L-、RG3d-S(=O)2N(RG3e)-L-、(RG3d)2N-S(=O)2N(RG3e)-L-、 芳基-、芳基烷基-、芳基环烷基-、芳氧基-、芳氧基烷基-、芳氧基环烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂芳基环烷基、杂芳氧基-、杂芳氧基烷基-和杂芳氧基环烷基-，
它们均可任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2，
RG3d和RG3e在每次出现时独立地选自烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、环烷基烷基-、杂环基烷基-、芳基-、芳基烷基-、杂芳基-和杂芳基烷基-，它们均可任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2，
或在两个RG3d与同一个N连接的情况下，它们可与所连接的N原子一起形成杂
环，其可任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2，
L是共价键或L在每次出现时独立地选自烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂环基-、烷基环烷基-、环烷基烷基-、芳基和杂芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中m是0或1。
3.根据权利要求1和2所述的化合物，其中m是0。
4.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中n是2。
5.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中(R2)n与C-环碳一起形成螺环丙基。
6.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中对(R2)n进行选择以形成选自下列的化合物
7.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中对(R2)n进行选择以形成选自下列的化合物
8.根据前述权利要求中的任一项所述的通式Ia的化合物
其中R1和R4如权利要求1所定义。
9.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中R1选自氢、(R1a)2N-、
R1b-C(=O)N(R1c)-、R1bO-C(=O)N(R1c)-、(R1b)2N-C(=O)N(R1c)-、R1b-S(=O)2N(R1c)- 和(R1b)2N-S(=O)2N(R1c)-。
10.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中R1是氢。
11.根 据前 述权 利要 求 中的 任一 项 所述 的化 合物，其 中R4选 自 氢、
12.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中R4是
13.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中G1选自烷基-、链烯基-、环烷基-、杂环基-、RG1a-C(=O)-L-、(RG1a)2N-C(=O)-L-、芳基-、芳基烷基-、芳氧基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、环烷基烷基-、杂环基烷基-、(RG1a)2N-L-，它们均可任选地被一个或多个RG1c取代。
14.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中G1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、吡啶基、吲哚基、四唑基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、 唑基、 二唑基、噻吩基、1,2,4-三唑基、异 唑基、噻吩基、吡嗪基、嘧啶基、[1,2,3]三唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、5,6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩基、吡咯基、 二唑基、1,2,5- 二唑基、
1,3,4- 二唑基、噻二唑基、哒嗪基或1,2,5-噻二唑基、哌啶基、噻唑烷基、咪唑烷基、 唑烷基、4,5-二氢异 唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苄基、噻吩基甲基、苯基乙基、四氢吡喃基、噻吩基乙基、苯氧基甲基、噻唑烷基甲基、咪唑烷基甲基、 唑烷基甲基、吡咯烷基甲基、异 唑基甲基、噻唑基甲基、咪唑基甲基、环戊基甲基、吡啶基甲基、四唑基甲基、二唑基甲基和吡唑基甲基、(烷基)2-N-、苯基-NH-，它们均可任选地被一个或多个RG1c取代。
15.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中各RG1c独立地选自烷基、杂芳基、卤素、氧代、氰基、羟基、-SO2NH2、-NH2、RG1dO-L-、(RG1d)2N-S(=O)2-L-、RG1d-S(=O)2-L-、(RG1d)2N-S(=O)2-L-。
16.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中各RG1c独立地选自氰基、
甲基-O-、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、氧代、-SO2NH2、-NH2、甲基-NH-S(=O)2-、(甲基)2-N-S(=O)2-、氟、氯、溴、碘、甲基-S(=O)2-、四唑基、羟基。
17.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中各RG1c独立地选自氰基、甲基-O-、甲基、氧代、-SO2NH2、甲基-NH-S(=O)2-、氟、氯、甲基-S(=O)2-。
18.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中各RG1d独立地选自氢、烷基-、环烷基烷基-、杂环基烷基-，其中所述的烷基-、环烷基烷基-、杂环基烷基-可任选地被一个或多个选自卤素、氰基和-SO2NH2的取代基所取代。
19.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中各R3独立地选自氰基、羟基、氧代、烷基-、杂烷基-、R3aO-或R3aS-。
20.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，它们选自：
4-氧代-4-[8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬-5-基]丁
腈
(2,3-二甲氧基苯基)-[8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)5,8-二氮杂螺[2.6]
壬-5-基]甲酮
3-[8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-羰基]苄腈
(2-甲氧基吡啶-3-基)-[8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]
壬-5-基]甲酮
3-氧代-3-[8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬-5-基]丙
腈
1-{4-[8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-羰基]哌
啶-1-基}乙酮
2-[8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-羰基]苄腈
2-[8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-羰基]-1H-吲
哚-5-甲腈
3-{2-氧代-2-[8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬-5-基]
乙基}苄腈
4-{2-氧代-2-[8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬-5-基]
乙基}苄腈
2,2-二甲基-3-氧代-3-[8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]
壬-5-基]丙腈
{4-[8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-羰基]苯基}
乙腈
4-[1,1-二氟-2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]
壬烷-8-基]乙基]苄腈
2-[3-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]苯
氧基]乙腈
2-[4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]苯
氧基]乙腈
2-[4-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]乙基]苯氧基]乙腈
2-[3-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]乙基]苯氧基]乙腈
苯并噻吩-2-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]甲酮
5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]噻
吩-3-甲腈
4-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]乙基]苯磺酰胺
5,6-二 氢 -4H-环 戊 二 烯 并[b] 噻 吩 -2-基 -[5-(7H-吡 咯 并 [2,3-d]嘧
啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
(4-甲氧基-2-噻吩基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]
壬烷-8-基]甲酮
N,4-二甲基-5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰
基]噻吩-3-磺酰胺
2-甲基-5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰
基]噻吩-3-磺酰胺
4-甲基-5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰
基]噻吩-3-磺酰胺
N,2-二甲基-5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰
基]噻吩-3-磺酰胺
5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]噻
吩-3-磺酰胺
N-甲基-5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰
基]噻吩-3-磺酰胺
2-甲基-4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰
基]苯磺酰胺
1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]-2-(2-噻
吩基)乙酮
4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]苯磺酰
胺
2-氯-4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]
苯磺酰胺
N,N-二甲基-4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰
基]苯磺酰胺
4-[3-氧代-3-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]丙基]苯磺酰胺
1-甲基-5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰
基]吡咯-2-磺酰胺
1-甲基-5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰
基]吡咯-3-磺酰胺
5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]呋
喃-2-磺酰胺
2-甲基-5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰
基]苯磺酰胺
4-氧代-4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]
丁烷-1-磺酰胺
1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]环戊烷
甲腈
4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]四氢吡
喃-4-甲腈
2-氟-4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]
苄腈(3,5-二甲氧基苯基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
1-[6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-6,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-羰基]环丙烷
甲腈
4,4,4-三氟-1-[6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-6,9-二氮杂螺[2.6]壬
烷-9-基]丁-1-酮
苯并噻吩-2-基-[6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-6,9-二氮杂螺[2.6]壬
烷-9-基]甲酮
3-[2-氧代-2-[6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-6,9-二氮杂螺[2.6]壬
烷-9-基]乙基]苄腈
2-[2-[6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-6,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-羰基]苯
基]乙腈
4-氧代-4-[6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-6,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]
丁腈 4-[5-(7H-吡咯 并[2,3-d]嘧 啶-4-基)-5,8-二 氮 杂螺[2.6] 壬烷-8- 羰
基]-N-[2-(2-噻吩基)乙基]苯磺酰胺
5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]噻
吩-2-甲腈
3-甲氧基-4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰
基]苯磺酰胺
2-甲氧基-4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰
基]苯磺酰胺
4-[(E)-3-氧代-3-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]丙-1-烯基]苯磺酰胺
2-(4-甲基磺酰基苯基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺
[2.6]壬烷-8-基]乙酮
4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-羰基]苄腈
3-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-羰基]苄腈
3-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬
烷-9-基]乙基]苄腈
4-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬
烷-9-基]乙基]苄腈
1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-羰基]环丙烷
甲腈
4-氧代-4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]
丁腈4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]苄腈
4-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]乙氧基]苯磺酰胺
2-氧 代-2-[5-(7H-吡 咯 并 [2,3-d]嘧 啶-4-基 )-5,8-二 氮 杂 螺[2.6]壬
烷-8-基]-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
4-[5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]-2-呋
喃基]苯磺酰胺
2-(4-碘苯基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]乙酮
4-(9-苄基-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺
4-(5-苄基-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺
N-(2-氰基乙基)-4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-羰基]苯磺酰胺
4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]-N-(四
氢呋喃-2-基甲基)苯磺酰胺
3-甲基-4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰
基]苯磺酰胺
N-甲基-4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰
基]苯磺酰胺
3-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]苯磺酰
胺N-(2-甲氧基乙基)-4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]苯磺酰胺
4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]噻
吩-2-磺酰胺
5-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]乙基]噻吩-2-磺酰胺
1-[5-(7H- 吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -4- 基 )-5,8- 二 氮 杂 螺 [2.6] 壬
烷-8-基]-2-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]乙酮
(4-丙基-2-噻吩基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]甲酮
3-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]乙基]噻唑烷-2,4-二酮
1-甲基-3-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]
壬烷-8-基]乙基]咪唑烷-2,4-二酮
3-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]乙基] 唑烷-2-酮
1-甲基-3-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]
壬烷-8-基]乙基]咪唑烷-2-酮
1-甲基-3-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]
壬烷-9-基]乙基]咪唑烷-2-酮
1-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬
烷-9-基]乙基]吡咯烷-2,5-二酮
3-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬
烷-9-基]乙基]噻唑烷-2,4-二酮
3-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬
烷-9-基]乙基] 唑烷-2-酮
2-(5-甲基异 唑-3-基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺
[2.6]壬烷-8-基]乙酮
1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]-2-噻
唑-4-基-乙酮
2-(1H-咪唑-5-基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]
壬烷-8-基]乙酮
N-苯基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-甲酰胺
N-苯基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-硫代酰
胺2-环戊基-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]乙酮
环己基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲
酮
4-[9-(对甲苯基磺酰基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶2-环戊基-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]乙硫酮
4-[8-(对甲苯基磺酰基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶4-(8-丁基磺酰基-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
4-[7-甲基-8-(对甲苯基磺酰基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基]-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶
7-甲基-N-苯基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-甲酰胺
4-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]乙酰基]苄腈
2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]-1H-吲
哚-5-磺酰胺
N-[4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]苯
基]甲磺酰胺
N-(2-氰基乙基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]
壬烷-8-磺酰胺
N,N-二乙基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-磺
酰胺
N-环己基-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-磺酰胺
4-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]乙氧基]苄腈
4-(5-苄基-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
(5-甲基异 唑-4-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]
壬烷-8-基]甲酮
邻甲苯基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]
甲酮
邻甲苯基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]
甲酮
(2-氟苯基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]
甲酮
(2-氟苯基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]
甲酮
(4-氟苯基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]
甲酮
(4-氟苯基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]
甲酮
4-[3-氧代-3-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]丙基]苄腈
3-[3-氧代-3-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]丙基]苄腈
4-[(E)-3-氧代-3-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]丙-1-烯基]苄腈
3-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]乙氧基]苄腈
5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-羰基]噻
吩-3-甲腈
5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-羰基]噻
吩-2-甲腈
1，2,5- 二唑-3-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬
烷-9-基]甲酮
(3-甲基异 唑-5-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]
壬烷-9-基]甲酮
(3-乙基-4,5-二氢异 唑-5-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二
氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
1-[5-(7H-吡咯 并[2,3-d]嘧 啶-4-基)-5,9-二氮 杂螺 [2.6]壬烷-9-基 ]
丙-2-烯-1-酮(外消旋)-2-(3-乙基-2,5-二氢异 唑-5-基)-1-[5-(7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.5]壬烷-8-基]乙酮
(3-丙基-4,5-二氢异 唑-5-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二
氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
2-(4-氯苯基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]乙酮
2-(4-氯苯基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬
烷-9-基]乙酮
3-吡啶基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]
甲酮
3-吡啶基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]
甲酮
4-吡啶基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]
甲酮
4-吡啶基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]
甲酮
(6-羟基-3-吡啶基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]甲酮
(6-羟基-3-吡啶基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬
烷-9-基]甲酮
1H-咪唑-4-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]甲酮
1H-咪唑-4-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬
烷-9-基]甲酮
(2-甲基-3-吡啶基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]甲酮
(2-甲基-3-吡啶基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬
烷-9-基]甲酮
(3-甲基-4-吡啶基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]甲酮
(3-甲基-4-吡啶基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬
烷-9-基]甲酮
哒嗪-4-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]
甲酮
2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺
[2.6]壬烷-9-基]乙酮
(5-甲基异 唑-3-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]
壬烷-9-基]甲酮
[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]-(噻二
唑-4-基)甲酮
(2,5-二甲基吡唑-3-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]
壬烷-8-基]甲酮
(3-甲基咪唑-4-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]甲酮
(3-甲基咪唑-4-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬
烷-9-基]甲酮
(4-甲基噻二唑-5-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]
壬烷-8-基]甲酮
(4-甲基噻二唑-5-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]
壬烷-9-基]甲酮
(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺
[2.6]壬烷-8-基]甲酮
(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺
[2.6]壬烷-9-基]甲酮
(4-甲基-3-吡啶基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]甲酮
(4-甲基-3-吡啶基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬
烷-9-基]甲酮
异 唑-3-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]甲酮
异 唑-3-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬
烷-9-基]甲酮
(5-甲基-1,3,4- 二唑-2-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮
杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
唑-5-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]
甲酮
唑-5-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]
甲酮
1H-吡唑-4-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]甲酮
2-(4-氟苯基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]乙酮
2-(4-氟苯基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬
烷-9-基]乙酮
嘧啶-5-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]
甲酮
嘧啶-5-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]
甲酮
2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-羰基]苄腈
(6-羟基-2-吡啶基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]甲酮
(6-羟基-2-吡啶基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬
烷-9-基]甲酮
嘧啶-4-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]
甲酮
嘧啶-4-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]
甲酮
2-(2-吡啶基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]乙酮
(3-甲基吡嗪-2-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]甲酮
(6-甲基吡嗪-2-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]甲酮
(3,5-二甲基异 唑-4-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺
[2.6]壬烷-8-基]甲酮
(2-甲基-4-吡啶基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]甲酮
(2-甲基-4-吡啶基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬
烷-9-基]甲酮
2-(2-氯苯基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]乙酮
2-(2-氯苯基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬
烷-9-基]乙酮
(5-甲基异 唑-3-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]
壬烷-8-基]甲酮
(4-氯苯基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]
甲酮
异 唑-5-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]甲酮
(2-氯苯基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]
甲酮
(3-氯苯基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]
甲酮
(4-氯苯基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]
甲酮
异 唑-5-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬
烷-9-基]甲酮
1H-吡唑-3-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]甲酮
1H-吡唑-3-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬
烷-9-基]甲酮
2-(3-甲基异 唑-5-基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺
[2.6]壬烷-8-基]乙酮
(2-氯苯基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]
甲酮
(3-氯苯基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]
甲酮
(5-甲基异 唑-4-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]
壬烷-9-基]甲酮
2-吡啶基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]
甲酮
2-吡啶基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]
甲酮
(2-羟基-4-吡啶基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]甲酮
(4-甲基 唑-5-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]甲酮
(4-甲基 唑-5-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬
烷-9-基]甲酮
(2,5-二甲基吡唑-3-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]
壬烷-9-基]甲酮
(5-甲基-1,3,4- 二唑-2-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮
杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[5-(7H- 吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -4- 基 )-5,8- 二 氮 杂 螺 [2.6] 壬
烷-8-基]-(1H-1,2,4-三唑-3-基)甲酮
(5-甲基吡嗪-2-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]甲酮
(5-甲基吡嗪-2-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬
烷-9-基]甲酮
(6-甲基吡嗪-2-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬
烷-9-基]甲酮
(3,5-二甲基异 唑-4-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺
[2.6]壬烷-9-基]甲酮
异噻唑-3-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]甲酮
异噻唑-3-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬
烷-9-基]甲酮
[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]-(1,2,5-噻
二唑-3-基)甲酮
[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]-(1,2,5-噻
二唑-3-基)甲酮
[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]-(1H-三
唑-4-基)甲酮
[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]-(1H-三
唑-4-基)甲酮
(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺
[2.6]壬烷-8-基]甲酮
(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺
[2.6]壬烷-9-基]甲酮
5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]-1H-吡
咯-3-甲腈
5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-羰基]-1H-吡
咯-3-甲腈
异噻唑-4-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]甲酮
异噻唑-4-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬
烷-9-基]甲酮
(5-羟基-1H-吡唑-3-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺
[2.6]壬烷-9-基]甲酮
(5-氟-3-吡啶基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]甲酮
(5-氟-3-吡啶基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬
烷-9-基]甲酮
1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]-2-(1H-四
唑-5-基)乙酮
[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]-噻
唑-4-基-甲酮
2-(3-甲基异 唑-5-基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺
[2.6]壬烷-9-基]乙酮
N-(2-氰基乙基)-N-乙基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]
壬烷-8-甲酰胺
N-(氰基甲基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]
壬烷-8-甲酰胺
N,N-双(氰基甲基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-甲酰胺
N-(2-氰基乙基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]
壬烷-8-甲酰胺
(2R)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]
吡咯烷-2-甲腈
(2S)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]
吡咯烷-2-甲腈
N-异丙基-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-甲酰胺
N,N-双(2-氰基乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-甲酰胺
1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]-2-(1H-四
唑-5-基)乙酮
[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]-噻
唑-4-基-甲酮
[5-(7H- 吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -4- 基 )-5,9- 二 氮 杂 螺 [2.6] 壬
烷-9-基]-(1H-1,2,4-三唑-3-基)甲酮
(5-甲基异噻唑-4-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]
壬烷-8-基]甲酮
(5-甲基异噻唑-4-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]
壬烷-9-基]甲酮
(5-氯-1H-1,2,4-三唑-3-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂
螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
(5-氯-1H-1,2,4-三唑-3-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂
螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
(3-甲基异噻唑-5-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]
壬烷-8-基]甲酮
(3-甲基异噻唑-5-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]
壬烷-9-基]甲酮
异噻唑-5-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]甲酮
异噻唑-5-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬
烷-9-基]甲酮
(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺
[2.6]壬烷-8-基]甲酮
(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺
[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]-噻
唑-5-基-甲酮
[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]-噻
唑-5-基-甲酮
(5-甲基噻唑-2-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]甲酮
1H-咪唑-5-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]甲酮
1H-咪唑-5-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬
烷-9-基]甲酮
(3-甲基异 唑-4-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]
壬烷-8-基]甲酮
(3-甲基异 唑-4-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]
壬烷-9-基]甲酮
2-(4-甲基噻唑-5-基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]
壬烷-8-基]乙酮
2-(2-甲基噻唑-5-基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]
壬烷-8-基]乙酮
2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂
螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
2-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮
杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二
氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
2-(4-甲基-1,2,5- 二唑-3-基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二
氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]-2-噻
唑-5-基-乙酮
2-(1-甲基吡唑-4-基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]
壬烷-8-基]乙酮
2-(2-甲基噻唑-4-基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]
壬烷-8-基]乙酮
[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]-(1H-吡
咯-2-基)甲酮
(4-氨基-1,2,5- 二唑-3-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮
杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮
杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-羰基]呋
喃-2-甲腈
2-苯基-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]
乙酮
(1-苯基环丙基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]甲酮
2-(4-甲氧基苯基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]乙酮
2-(间甲苯基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]乙酮
2-(对甲苯基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]乙酮
2-(4-溴苯基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]乙酮
2-(2-萘基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]乙酮
2-[4-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]乙基]苯基]乙腈
2-(4-叔丁基苯基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]乙酮
2-(4-二甲基氨基苯基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺
[2.6]壬烷-8-基]乙酮
2-(4-氯苯基)-2-甲基-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]
壬烷-8-基]丙烷-1-酮
2-(2,4-二氯苯基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]乙酮
2-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]乙基]苄腈
2-氟-5-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]乙基]苄腈
1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]-2-[4-(三
氟甲氧基)苯基]乙酮
2-苯基-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]
丙烷-1-酮
N-[4-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]乙基]苯基]乙酰胺
(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺
[2.6]壬烷-9-基]甲酮
2-甲基-5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-羰
基]-1H-吡咯-3-甲腈
4-(5-丁基-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
4-(9-苄基-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
4-(9-丁基-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
N-[4-(5-苄基-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]
戊酰胺
N-[4-(9-苄基-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]
戊酰胺
[7-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]-苯
基-甲酮
2-环戊基-1-[7-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]乙酮
4-[2-[7-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬
烷-8-基]-2-氧代-乙基]苄腈
N-[4-[9-(2-苯基乙酰基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-2-基]戊酰胺
N-[4-[9-(5-氰基噻吩-2-羰基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基]-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酰胺
N-[4-[8-(5-氰基噻吩-2-羰基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基]-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酰胺
5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷
4-(6,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
4-(5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
4-(6-甲基-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
N-[4-(5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酰胺
N-[4-(5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酰胺
1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]-2-[4-(三
氟甲基)苯基]乙酮。
21.包含前述权利要求中的任一项所述的化合物或其可药用盐、水合物或溶剂化物和可药用介质或赋形剂的药物组合物。
22.根据权利要求21所述的组合物，其还包含另一种治疗活性化合物。
23.用于治疗的权利要求1-20中的任一项所述的化合物。
24.用于预防、治疗和/或改善免疫系统疾病、例如自身免疫性疾病的权利要求1-20中的任一项所述的化合物。
25.用于预防、治疗和/或改善皮肤疾病、例如银屑病、酒渣鼻、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、I型糖尿病和糖尿病并发症、哮喘、特应性皮炎、癌症、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、阿尔茨海默氏病、白血病、眼睛疾病例如糖尿病性视网膜病和黄斑变性以及其它自身免疫性疾病的权利要求24所述的化合物。
26.用于预防、治疗和/或改善选自下列的皮肤疾病或状况的权利要求24所述的化
合物：增生性和炎性皮肤病、银屑病、癌症、表皮炎症、脱发、皮肤萎缩、类固醇诱导的皮肤萎缩、皮肤老化、皮肤光老化、痤疮、皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、瘙痒和湿疹。
27.权利要求1-20中的任一项所述的化合物在制备用于预防、治疗和/或改善免疫系统疾病、例如自身免疫性疾病的药物中的用途。
28.权利要求27所述的用途，用于制备用于预防、治疗和/改善皮肤疾病、例如银屑病、酒渣鼻、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、I型糖尿病和糖尿病并发症、哮喘、特应性皮炎、癌症、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、阿尔茨海默氏病、白血病、眼睛疾病例如糖尿病性视网膜病和黄斑变性以及其它自身免疫性疾病的药物。
29.权利要求27-28中的任一项所述的用途，其中该药物还包含另一种治疗活性化合物。
30.用作能调节蛋白酪氨酸激酶的JAK家族的蛋白酪氨酸激酶活性的消炎剂的权利要求1-20中的任一项所述的化合物。
31.用作能调节JAK1、JAK2、JAK3或TYK2蛋白酪氨酸激酶活性的消炎剂的权利要求30所述的化合物。
32.用于治疗、改善或预防非感染性炎性或自身免疫性疾病或状况的权利要求30-31中的任一项所述的化合物，其中非感染性炎性疾病或状况选自急性炎性疾病例如急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、过敏、过敏性反应、败血症或移植物抗宿主病，或慢性炎性疾病例如骨关节炎、痛风、银屑病关节炎、肝硬化、多发性硬化，或眼部疾病或状况例如非感染性(例如过敏性)结膜炎、眼色素层炎、虹膜炎、角膜炎、巩膜炎、表层巩膜炎、交感性眼炎、睑炎、干燥性角膜结膜炎，或免疫性角膜移植排斥反应，自身免疫性疾病或状况选自自身免疫性胃炎、阿狄森氏病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎、慢性特发性荨麻疹、慢性免疫性多发性神经病变、糖尿病、糖尿病性肾病、重症肌无力、寻常型天疱疮、恶性贫血、原发性胆汁性肝硬化、系统性红斑狼疮和甲状腺眼病。
33.预防、治疗或改善免疫系统疾病、例如自身免疫性疾病的方法，该方法包括向需要所述治疗的患者施用有效量的权利要求1-20中的任一项所述的化合物。
34.权利要求33所述的方法，其用于预防、治疗或改善皮肤疾病、例如银屑病、酒渣鼻、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、I型糖尿病和糖尿病并发症、哮喘、特应性皮炎、癌症、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、阿尔茨海默氏病、白血病、眼睛疾病例如糖尿病性视网膜病和黄斑变性以及其它自身免疫性疾病。

说明书全文

作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的新的高哌嗪衍生物及其医药

用途

发明领域

[0001] 本发明涉及作为蛋白酪氨酸激酶例如Janus激酶的抑制剂的化合物、用于治疗的所述化合物、包含所述化合物的药物组合物、包括向需要所述治疗的患者施用有效量的所述化合物来治疗疾病的方法，以及所述化合物在制备药物中的用途。

发明背景

[0002] 本发明涉及作为蛋白酪氨酸激酶例如Janus激酶、也被称作JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的抑制剂的新化合物。所述化合物可用于治疗与Janus激酶活性有关的疾病，包括例如银屑病、特应性皮炎、酒渣鼻、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、I型糖尿病和糖尿病并发症、哮喘、癌症、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、阿尔茨海默氏病、白血病、眼睛疾病例如糖尿病性视网膜病和黄斑变性以及其它需要免疫抑制的自身免疫性疾病和适应症，例如在器官移植中。
[0003] 蛋白酪氨酸激酶是催化三磷酸腺苷的末端磷酸酯向蛋白质底物中的酪氨酸残基转移的酶家族。在蛋白质底物上酪氨酸残基的磷酸化引起细胞内信号的转导，这些信号调节各种细胞内的过程，例如免疫系统细胞的生长、分化和活化。由于T-细胞和B-细胞以及免疫系统的其它细胞例如单核细胞和巨噬细胞的活化涉及到许多炎症性状况和免疫系统的其它病症(例如自身免疫性疾病)，因此调节蛋白酪氨酸激酶的活性似乎是控制炎症性疾病的有吸引力的途径。已经识别了大量的蛋白酪氨酸激酶，它们可以是受体蛋白酪氨酸激酶，例如胰岛素受体，或非受体蛋白酪氨酸激酶。
[0004] 蛋白酪氨酸激酶JAK1、JAK2、JAK3和TYK2在免疫应答所涉及细胞的增殖和功能的细胞因子依赖型调节中具有重要作用。它们在响应其通过刺激白介素受体经由酪氨酸磷酸化的活化而进行的信号传导中至关重要。JAK1、JAK2和TYK2是普遍表达，而JAK3主要在造血细胞中表达。
[0005] JAK1在介导生物学反应中起着关键作用，并且JAK1广泛表达并与几种主要的细胞因子受体家族有关。它涉及由IL-2受体家族(IL-2、IL-4、IL-7R、IL-9R、IL-15R和IL-21R)、IL-4受体家族(IL-4R、IL-13R)、gp130受体家族和第II类细胞因子受体的成员进行的信号传导。
[0006] JAK2涉及由多种单链受体(包括Epo-R、GHR、PRL-R)、IL-3受体家族、gp130受体家族和第II类受体细胞因子家族进行的信号传导。因此，JAK2在Epo、IL-3、GM-CSF、IL-5和IFNγ的信号传导中起关键作用。JAK2基因敲除小鼠表现出胚胎致死表型。
[0007] JAK3涉及由利用I型细胞因子受体家族(例如IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21)的共同γ链的受体进行的信号传导。已经发现XSCID患者群具有降低的JAK3蛋白含量或在共同γ链上具有遗传缺陷，这表明免疫抑制应该是由阻断通过JAK3路径的信号传导所引起的。动物研究已表明JAK3不仅在B和T淋巴细胞成熟中起关键作用，而且对于保持T细胞的功能而言，JAK3也是组成上必需的。通过该新机理进行的免疫活性的调节可证明适用于治疗T细胞增殖病症例如免疫系统疾病，尤其是自身免疫性疾病。
[0008] TYK2涉及I型干扰素、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23的信号传导。曾有缺乏TYK2的人类患者的记载，该患者患有原发性免疫缺陷病症，其特征在于具有许多由病毒、细菌和真菌引起的机会性感染的高IgE样综合征。由于发现IL-23在许多慢性炎症状况中起重要作用，因此可以想象TYK2抑制剂在治疗受IL-23影响的疾病中将会非常有效。
[0009] 因此预期Janus激酶的抑制剂可用于治疗其中涉及这些激酶的炎性和非感染性自身免疫性疾病。
[0010] 进一步设想本发明化合物还可用作其它激酶的抑制剂，例如负责T、B和其它免疫细胞中受体介导的信号传导的Src家族激酶(Src、Yes、Fyn、Lyn、Fgr、Blk、Lck和/或Hck);Raf-1/Ras、MAP激酶信号传导路径;负责免疫细胞活化的Syk和ZAP70激酶。
[0011] 发明概述
[0012] 本发明人令人惊奇地发现一类新化合物对一种或多种Janus激酶受体JAK1、JAK2、JAK3和TYK2表现出高抑制活性。
[0013] 进一步设想本发明化合物还可用作其它激酶的抑制剂，例如负责T、B和其它免疫细胞中受体介导的信号传导的Src家族激酶(Src、Yes、Fyn、Lyn、Fgr、Blk、Lck和/或Hck);Raf-1/Ras、MAP激酶信号传导路径;负责免疫细胞活化的Syk和ZAP70激酶，因此可用于治疗其中涉及这些激酶的炎性和非感染性自身免疫性疾病。
[0014] 本发明化合物可具有改善的药动学特性，例如与已知结构的相关化合物相比具有提高的溶解性和吸收性、减少的不利副作用和降低的代谢稳定性。某些本发明化合物的特定优点是它们表现出较高的全身清除率。
[0015] 因此，本发明涉及通式I化合物及其可药用盐、前药、水合物或溶剂化物:
[0016]
[0017] 其中
[0018] m是0、1或2;
[0019] n是2或4;
[0020] R1选自氢、卤素、氰基、-NH2、-SO2NH2、-SONH2和-CONH2;
[0021] 或R1选自 烷基-、杂烷基-、环烷 基-、杂环基-、R1aO-、R1aS-、(R1a)2N-、R1b-C(=O)N(R1c)-、R1bO-C(=O)N(R1c)-、(R1b)2N-C(=O)N(R1c)-、R1b-S(=O)2N(R1c)- 和(R1b)2N-S(=O)2N(R1c)-，它们均可任选地被一个或多个R1d取代;
[0022] R1a是氢;
[0023] 或R1a在每次出现时独立地选自烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂环基-，它们均可任选地被一个或多个R1e取代;
[0024] 或在两个R1a与同一个N连接的情况下，它们可与所连接的N原子一起形成杂环，其可任选地被一个或多个R1e取代;
[0025] R1b和R1c在每次出现时彼此独立地选自氢、烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂环基-，它们均可任选地被一个或多个R1e取代;
[0026] 或在两个R1b与同一个N连接的情况下，它们可与所连接的N原子一起形成杂环，其可任选地被一个或多个R1e取代;
[0027] R1d和 R1e在 每 次 出 现 时 彼 此 独 立 地 选 自 卤 素、氰 基、羟 基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-CONH2、烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂环基-、R1fO-、R1fS-、(R1f)2N-、R1fO-C(=O)-、(R1f)2N-C(=O)-、R1f-C(=O)N(R1f)-、R1fO-C(=O)N(R1f)-、(R1f)2N-C(=O)N(R1f)-、R1f-C(=O)O-、(R1f)2N-C(＝O)O-、(R1f)2N-S(=O)2-、R1f-S(=O)2N(R1f)-，
[0028] R1f在每次出现时独立地选自氢、烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂环基-；
[0029] 或在两个R1f与同一个N连接的情况下，它们可与所连接的N原子一起形成杂环，[0030] R2在每次出现时独立地是共价键或烷基-或杂烷基-，其中任何两个R2均可连接到相同的C环原子上，并且所述的两个R2与该C环原子一起形成碳环或杂环，因此总是形成螺环高哌嗪;
[0031] R3在每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、氧代、烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂 环 基 -、R3aO-、R3aS-、(R3a)2N-、R3a-C(=O)-、R3aO-C(=O)-、(R3a)2N-C(=O)-、R3a-C(=O)N(R3b)-、R3aO-C(=O)N(R3b)-、R3a-C(=O)O-、(R3a)2N-C(=O)O-、R3a-S(=O)2-、(R3a)2N-S(=O)2-、R3a-S(=O)2N(R3b)-；
[0032] R3a和R3b在每次出现时彼此独立地选自氢、烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂环基-；
[0033] 或在两个R3a与同一个N连接的情况下，它们可与所连接的N原子一起形成杂环，[0034] R4选自氢或
[0035]
[0036] 其中
[0037] X是O或S;
[0038] G1选自烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、环烯基-、环炔基-、杂环基-、环烷基烷基-、杂环基烷基-、RG1aO-L-、RG1aS-L-、(RG1a)2N-L-、RG1a-C(=O)-L-、RG1aO-C(=O)-L-、(RG1a)2N-C(=O)-L-、RG1a-C(=O)N(RG1b)-L-、RG1aO-C(=O)N(RG1b)-L-、(RG1a)2N-C(=O)N(RG1b)-L-、RG1a-C(=O)O-L-、(RG1a)2N-C(=O)O-L-、RG1a-S(=O)2-L-、(RG1a)2N-S(=O)2-L-、RG1a-S(=O)2N(RG1b)-L-、(RG1a)2N-S(=O)2N(RG1b)-、芳基-、芳氧基-、芳基烷基-、芳基烷氧基-、芳氧基烷基-、芳氧基烷氧基-、杂芳基-、杂芳氧基-、杂芳基烷基-、杂芳基烷氧基-、杂芳氧基烷基-、杂芳氧基烷氧基-，它们均可任选地被一个或多个RG1c取代;
[0039] RG1a和RG1b在每次出现时彼此独立地选自氢、烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、芳基-和杂芳基-，它们均可任选地被一个或多个RG1c取代;
[0040] 或在两个RG1a与同一个N连接的情况下，它们可与所连接的N原子一起形成杂环，其可任选地被一个或多个RG1c取代;
[0041] RG1c选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2；
[0042] 或RG1c选自烷基-、杂烷基-、环烷基-、链烯基-、炔基-、链烯基烷基-、炔基烷基-、环烯基-、环烷基烷基-、环烷基链烯基-、环烷基炔基-、环烯基烷基-、环烯基链烯基-、环烯基炔基-、杂环基-、杂环基烷基-、杂环基链烯基-、杂环基炔基-、RG1dO-L-、RG1dS-L-、(RG1d)2N-L-、RG1d-C(=O)-L-、RG1dO-C(=O)-L-、(RG1d)2N-C(=O)-L-、RG1d-C(=O)N(RG1e)-L-、RG1dO-C(=O)N(RG1e)-L-、(RG1d)2N-C(=O)N(RG1e)-L-、RG1d-C(=O)O-L-、(RG1d)2N-C(=O)O-L-、RG1d-S(=O)2-L-、(RG1d)2N-S(=O)2-L-、RG1d-S(=O)2N(RG1e)-L-、(RG1d)2N-S(=O)2N(RG1e)-L-、芳基-、芳基烷基-、芳基环烷基-、芳氧基-、芳氧基烷基-、芳氧基环烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂芳基环烷基、杂芳氧基-、杂芳氧基烷基-和杂芳氧基环烷基-，它们均可任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2，
[0043] RG1d和RG1e在每次出现时彼此独立地选自氢或烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、环烷基烷基-、杂环基烷基-、芳基-、芳基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-和烷氧基烷基-，
[0044] 它们均可任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2，
[0045] 或在两个RG1d与同一个N连接的情况下，它们可与所连接的N原子一起形成杂环，其可任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2，
[0046] G2选自烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、环烯基-、环炔基-、杂环基-、环烷基烷基-、杂环基烷基-、RG2aO-L-、RG2aS-L-、(RG2a)2N-L-、RG2a-C(=O)-L-、RG2aO-C(=O)-L-、(RG2a)2N-C(=O)-L-、RG2a-C(=O)N(RG2b)-L-、RG2aO-C(=O)N(RG2b)-L-、(RG2a)2N-C(=O)N(RG2b)-L-、RG2a-C(=O)O-L-、(RG2a)2N-C(=O)O-L-、RG2a-S(=O)2-L-、(RG2a)2N-S(=O)2-L-、RG2a-S(=O)2N(RG2b)-L-、(RG2a)2N-S(=O)2N(RG2b)-L-、芳基-、芳氧基-、芳基烷基-、芳基烷氧基-、芳氧基烷基-、芳氧基烷氧基-、杂芳基-、杂芳氧基-、杂芳基烷基-、杂芳基烷氧基-、杂芳氧基烷基-、杂芳氧基烷氧基-，它们均可任选地被一个或多个RG2c取代;
[0047] RG2a和RG2b在每次出现时彼此独立地选自氢、烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、芳基-和杂芳基-，它们均可任选地被一个或多个RG2c取代;
[0048] 或在两个RG2a与同一个N连接的情况下，它们可与所连接的N原子一起形成杂环，其可任选地被一个或多个RG2c取代;
[0049] RG2c选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2，[0050] 或RG2c选自烷基-、杂烷基-、环烷基-、链烯基-、炔基-、链烯基烷基-、炔基烷基-、环烯基-、环烷基烷基-、环烷基链烯基-、环烷基炔基-、环烯基烷基-、环烯基链烯基-、环烯基炔基-、杂环基-、杂环基烷基-、杂环基链烯基-、杂环基炔基-、RG2dO-L-、RG2dS-L-、(RG2d)2N-L-、RG2d-C(=O)-L-、RG2dO-C(=O)-L-、(RG2d)2N-C(=O)-L-、RG2d-C(=O)N(RG2e)-L-、RG2dO-C(=O)N(RG2e)-L-、(RG2d)2N-C(=O)N(RG2e)-L-、RG2d-C(=O)O-L-、(RG2d)2N-C(=O)O-L-、RG2d-S(=O)2-L-、(RG2d)2N-S(=O)2-L-、RG2d-S(=O)2N(RG2e)-L-、(RG2d)2N-S(=O)2N(RG2e)-L-、芳基-、芳基烷基-、芳基环烷基-、芳氧基-、芳氧基烷基-、芳氧基环烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂芳基环烷基、杂芳氧基-、杂芳氧基烷基-和杂芳氧基环烷基-，它们均可任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2,
[0051] RG2d和RG2e在每次出现时独立地选自烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、环烷基烷基-、杂环基烷基-、芳基-、芳基烷基-、杂芳基-和杂芳基烷基-，[0052] 它们均可任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2，
[0053] G3选自烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、环烯基-、环炔基-、杂环基-、环烷基烷基-、杂环基烷基-、芳基-、芳氧基-、芳基烷基-、芳基烷氧基-、芳氧基烷基-、芳氧基烷氧基-、杂芳基-、杂芳氧基-、杂芳基烷基-、杂芳基烷氧基-、杂芳氧基烷基-、杂芳氧基烷氧基-，它们均可任选地被一个或多个RG3c取代;
[0054] RG3a和RG3b在每次出现时彼此独立地选自氢、烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、芳基-和杂芳基-，它们均可任选地被一个或多个RG3c取代;
[0055] 或在两个RG3a与同一个N连接的情况下，它们可与所连接的N原子一起形成杂环，其可任选地被一个或多个RG3c取代;
[0056] RG3c选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2，[0057] 或RG3c选自烷基-、杂烷基-、环烷基-、链烯基-、炔基-、链烯基烷基-、炔基烷基-、环烯基-、环烷基烷基-、环烷基链烯基-、环烷基炔基-、环烯基烷基-、环烯基链烯基-、环烯基炔基-、杂环基-、杂环基烷基-、杂环基链烯基-、杂环基炔基-、RG3dO-L-、RG3dS-L-、(RG3d)2N-L-、RG3d-C(=O)-L-、RG3dO-C(=O)-L-、(RG3d)2N-C(=O)-L-、RG3d-C(=O)N(RG3e)-L-、RG3dO-C(=O)N(RG3e)-L-、(RG3d)2N-C(=O)N(RG3e)-L-、RG3d-C(=O)O-L-、(RG3d)2N-C(=O)O-L-、RG3d-S(=O)2-L-、(RG3d)2N-S(=O)2-L-、RG3d-S(=O)2N(RG3e)-L-、(RG3d)2N-S(=O)2N(RG3e)-L-、芳基-、芳基烷基-、芳基环烷基-、芳氧基-、芳氧基烷基-、芳氧基环烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂芳基环烷基、杂芳氧基-、杂芳氧基烷基-和杂芳氧基环烷基-，它们均可任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2，
[0058] RG3d和RG3e在每次出现时独立地选自烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、环烷基烷基-、杂环基烷基-、芳基-、芳基烷基-、杂芳基-和杂芳基烷基-，[0059] 它们均可任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2，
[0060] 或在两个RG3d与同一个N连接的情况下，它们可与所连接的N原子一起形成杂环，其可任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2，
[0061] L是共价键或L在每次出现时独立地选自烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂环基-、烷基环烷基-、环烷基烷基-、芳基和杂芳基。
[0062] 另一方面，本发明涉及包含式I化合物或其可药用盐、水合物或溶剂化物和可药用介质或赋形剂的药物组合物。
[0063] 另一方面，本发明涉及包含式I化合物或其可药用盐、水合物或溶剂化物的药物组合物，其还包含另一种治疗活性化合物。
[0064] 另一方面，本发明涉及单独或与一种或多种其它药物活性化合物组合用于治疗的通式I化合物。
[0065] 另一方面，本发明涉及单独或与一种或多种其它药物活性化合物组合用于治疗与免疫系统有关的疾病例如自身免疫性疾病的通式I化合物。
[0066] 另一方面，本发明涉及单独或与一种或多种其它药物活性化合物组合用于预防、治疗或改善皮肤疾病，例如银屑病、酒渣鼻、狼疮和其它自身免疫性疾病例如多发性硬化、类风湿性关节炎、I型糖尿病和糖尿病并发症、哮喘、特应性皮炎、癌症、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、阿尔茨海默氏病、白血病、眼睛疾病例如糖尿病性视网膜病和黄斑变性以及其它自身免疫性疾病的通式I化合物。
[0067] 另一方面，本发明涉及通式I化合物单独或与一种或多种其它药物活性化合物组合用于制备用于预防、治疗和/或改善免疫系统疾病，例如自身免疫性疾病的药物的用途。
[0068] 另一方面，本发明涉及用作能调节Janus激酶家族的蛋白酪氨酸激酶活性的消炎剂的式I化合物。
[0069] 另一方面，本发明涉及用作能调节JAK1、JAK2、JAK3或TYK2蛋白酪氨酸激酶活性的消炎剂的式I化合物。
[0070] 另一方面，本发明涉及用于治疗、改善或预防非感染性炎性或自身免疫性疾病或状况的式I化合物，其中非感染性炎性疾病或状况选自急性炎症疾病例如急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、过敏、过敏性反应、败血症或移植物抗宿主病，或慢性炎性疾病例如骨关节炎、痛风、银屑病关节炎、肝硬化、多发性硬化，或眼部疾病或状况例如非感染性(例如过敏性)结膜炎、眼色素层炎、虹膜炎、角膜炎、巩膜炎、表层巩膜炎、交感性眼炎、睑炎、干燥性角膜结膜炎或免疫性角膜移植排斥反应，自身免疫性疾病或状况选自自身免疫性胃炎、阿狄森氏病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎、慢性特发性荨麻疹、慢性免疫性多发性神经病变、糖尿病、糖尿病性肾病、重症肌无力、寻常型天疱疮、恶性贫血、原发性胆汁性肝硬化、系统性红斑狼疮和甲状腺眼病。
[0071] 一方面，本发明涉及预防、治疗或改善免疫系统疾病、例如自身免疫性疾病的方法，该方法包括向需要所述治疗的患者施用有效量的式I化合物。
[0072] 发明详述
[0073] 定义
[0074] 术语“烃基”用于表示仅包含氢和碳原子的基团，其可以包含一个或多个碳-碳双键和/或三键，并且其可以包含环状部分以及支链或直链部分。所述的烃包含1-20个碳原子，优选包含1-12或1-10、例如1-6、例如1-4、例如1-3、例如1-2个碳原子。该术语包括烷基、链烯基、环烷基、环烯基、炔基和芳基，如以下所示。
[0075] 在本发明上下文中，术语“烷基”指当从烃除去一个氢原子时得到的基团。所述烷基可以是支链或直链的并且包含1-20、优选1-10、如2-6、如3-4个碳原子。该术语包括亚类正烷基(n-烷基)、仲烷基和叔烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基和异己基。
[0076] 术语“亚烷基”用于表示优选具有1-6、更优选1-3个碳原子的二价饱和脂肪族烃基，它们是直链或支链的。该术语的实例是基团例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚正丙基(-CH2CH2CH2-)、亚异丙基(-CH2CH(CH3)-)或(-CH(CH3)CH2-)等。
[0077] 术语“环烷基”表示饱和的环烷烃基团，包括多环基团、例如二环或三环基团，其包含3-20个碳原子、优选3-10个碳原子、特别是3-8个碳原子，如3-6个碳原子，如4-5个碳原子，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
[0078] 术语“亚环烷基”表示二价的本文所定义的环烷基。
[0079] 术语”链烯基”表示包含2-20个碳原子、优选2-10、特别是2-6个碳原子、例如2-4个碳原子并且具有至少1个且优选1-2个双键不饱和位的烃基，例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、壬烯基或己烯基。该术语还包括顺式和反式异构体或这些异构体的混合物。
[0080] 术语“亚链烯基”表示优选具有2-6个且更优选2-4个直链或支链碳原子并且具有至少1个且优选1-2个双键不饱和位的二价脂肪族烃基。该术语的实例是基团例如亚乙烯基(-CH=CH-)、亚丙烯基(-CH=CHCH2-)、1-亚丁烯基(-CH=CHCH2CH2-)或2-亚丁烯基(-CH2CH=CHCH2-)等。
[0081] 术语“环烯基”指包含4-20个碳原子，通常包含4-10个碳原子，例如4-8个碳原子、例如4-6个碳原子的单-、二-、三-或四-不饱和的非芳族环状烃基，包括多环基团，例如环丁烯基、环戊烯基或环己烯基。
[0082] 术语“亚环烯基”表示二价的本文所定义的环烯基。
[0083] 术语“炔基”表示包含1-5个C-C三键和2-20个碳原子的烃基，烷烃链通常包含2-10个碳原子，特别是2-6个碳原子，如2-4个碳原子，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。
[0084] 术语“亚炔基”表示优选具有2-6且更优选2-4个直链或支链碳原子并且具有至少1个且优选1-2个三键不饱和位的二价脂肪族烃基。该术语的实例是基团例如亚乙炔基(-CC-)、亚丙炔基(-CCCH2-)、1-亚丁炔基(-CCCH2CH2-)或2-亚丁炔基(-CH2CCCH2-)等。
[0085] 术语“环炔基”表示包含4-20个碳原子，通常包含4-10个碳原子、例如4-8个碳原子、例如4-6个碳原子和至少1个且优选1-2个三键不饱和位的单-、二-、三-或四-不饱和非芳族环状烃基，包括多环基团，例如环丁炔基、环戊炔基或环己炔基。
[0086] 术语“亚环炔基”表示二价的本文所定义的环炔基。
[0087] 术语“杂环”和“杂环基”表示具有单环或多个稠合的环(包括稠合的桥接的和螺环体系)并且具有3-15个环原子(包括1-4个杂原子)的饱和或不饱和基团。这些环原子选自氮、硫和氧，其中，在稠环体系中，一个或多个环可以是环烷基、芳基或杂芳基，只要连接点通过非芳族环即可。在一个实施方案中，杂环基团的氮和/或硫原子任选地被氧化以得到N-氧化物、-S(O)-或–SO2-基团。实例包括四氢呋喃基、吡咯烷基、二恶烷基、吗啉基、哌啶基、噻唑烷基、咪唑烷基、 唑烷基、4,5-二氢异 唑基、四氢吡喃基。
[0088] 术语“杂环烯基”表示以上所定义的环烯基，包括任选地与碳环稠合的多环基团，其包含1-6个、优选1-3个选自O、N或S的杂原子，例如四氢吡喃醇。
[0089] 术语“杂环基烷基”表示通过本文所定义的烷基连接的本文所定义的杂环基团，例如噻唑烷基甲基、咪唑烷基甲基、 唑烷基甲基、吡咯烷基甲基。
[0090] 术语“芳基”指芳族碳环基团，其包含6-20个碳原子，如6-14个碳原子，优选6-12、例如6-10个碳原子，尤其是5-或6-元环，包括具有至少一个芳环的任选稠合的碳环，如苯基、萘基、联苯基、蒽基、茚基或茚满基。
[0091] 术语“芳基烷基”和“芳基环烷基”分别表示通过本文所定义的烷基或环烷基连接的本文所定义的芳基，例如苄基、苯基乙基。
[0092] 术语“杂芳基”包括任选地与碳环或杂环稠合的杂环芳环基团，其包含1-6个杂原子(选自O、S和N)及1-20个碳原子，如1-5个杂原子和1-10个碳原子，如1-5个杂原子和1-6个碳原子，如1-5个杂原子和1-3个碳原子，尤其是具有1-4或1-2个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元环，或者具有1-4个杂原子且其中至少一个环是芳环的任选稠合的二环。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、四唑基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、吡唑基、 唑基、 二唑基、噻吩基、1,2,4-三唑基、异唑基、噻吩基、吡嗪基、嘧啶基、[1,2,3]三唑基、异噻唑基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、5,6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩基、吡咯基、 二唑基、1,2,5- 唑基、1,3,4- 二唑基、噻二唑基、哒嗪基或1,2,5-噻二唑基。
[0093] 术语“芳氧基”表示基团–O-芳基，其中芳基如本文所定义，包括例如苯氧基、萘氧基等。
[0094] 术语“烷氧基”表示基团–O-烷基、-O-链烯基-和–O-炔基-，其中烷基、链烯基和炔基如本文所定义。
[0095] 术语“卤素”表示元素周期表中第七主族的取代基，优选氟、氯、溴和碘。
[0096] 术语“氨基”是指基团–NH2。
[0097] 术语“氨基烷基”表示式–烷基-NH2的基团，其中烷基表示以上所示的亚烷基、亚环烷基，例如氨基亚烷基、氨基亚环乙基等。
[0098] 术语“芳基氨基”表示式–NR2的基团，其中R是以上所示的芳基，例如苯基氨基。
[0099] 术语“芳基氨基烷基”表示通过本文所定义的烷基连接的本文所定义的芳基氨基。
[0100] 术语“烷硫基”表示式–S-R的基团，其中R是以上所示的烷基。
[0101] 术语“氧代”表示式=O的取代基，其中氧通过双键连接到例如碳原子上。
[0102] 术语“杂烷基”表示以上所示的烷基，其包含1-3、优选1-2个选自O、N或S的杂原子。
[0103] 术语“环烷基烷基”表示式(环烷基)-(烷基)-的基团，其中环烷基和烷基如本文所定义，例如环戊基甲基。
[0104] 术语“芳基烷氧基”表示式(芳基)-(烷基)-O-的基团，其中芳基和烷基如本文所定义。
[0105] 术语“芳氧基烷基”表示式(芳基)-O-(烷基)-的基团，其中芳基和烷基如本文所定义，例如苯氧基甲基。
[0106] 术语“芳氧基烷氧基”表示式(芳基)-O-(烷基)-O-的基团，其中芳基和烷基如本文所定义。
[0107] 术语“杂芳氧基”表示式(杂芳基)-O-的基团，其中杂芳基如本文所定义。
[0108] 术语“杂芳基烷基”表示式(杂芳基)-(烷基)-的基团，其中杂芳基和烷基如本文所定义，例如噻吩基甲基、噻吩基乙基、异 唑基甲基、噻唑基甲基、咪唑基甲基、吡啶基甲基、四唑基甲基、 二唑基甲基、吡唑基甲基。
[0109] 术语“杂芳基烷氧基”表示式(杂芳基)-(烷基)-O-的基团，其中杂芳基和烷基如本文所定义。
[0110] 术语“杂芳氧基烷基”表示式(杂芳基)-O-(烷基)-的基团，其中杂芳基和烷基如本文所定义。
[0111] 术语“杂芳氧基烷氧基”表示式(杂芳基)-O-(烷基)-O-的基团，其中杂芳基和烷基如本文所定义。
[0112] 除非另有指示，在本文中未明确定义的取代基的命名通过命名官能团的末端部分、然后命名朝向连接点的相邻官能团来实现。例如，“芳基烷氧基羰基”是指(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。
[0113] 术语“可药用盐”表示式I化合物与适当的无机酸或有机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、半乳糖二酸、乳酸、马来酸、L-苹果酸、邻苯二甲酸、柠檬酸、丙酸、苯甲酸、戊二酸、葡糖酸、D-葡糖醛酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、丙二酸、酒石酸、苯磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、氨基磺酸或富马酸反应制备的盐。式I化合物的可药用盐也可通过与适当的碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化银、氨等反应来制备。
[0114] 术语“溶剂化物”表示由化合物例如式I化合物和溶剂例如醇、甘油或水相互作用形成的物质，其中所述物质是固体形式。当溶剂是水时，所述物质是指水合物。
[0115] 除非另有指示，在本文中未明确定义的取代基的命名通过命名官能团的末端部分、然后命名朝向连接点的相邻官能团来实现。例如，“芳基烷氧基羰基”是指(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。
[0116] 术语“JAK1”用于表示在免疫细胞中高度表达的JAK(Janus蛋白酪氨酸激酶)家族的蛋白酪氨酸激酶，其对于由IL-2受体家族(IL-2、IL-4、IL-7R、IL-9R、IL-15R和IL-21R)、IL-4受体家族(IL-4R、IL-13R)、gp130受体家族和第II类细胞因子受体的成员进行信号传导是必不可少的。
[0117] 术语“JAK2”用于表示在免疫细胞中高度表达的JAK(Janus蛋白酪氨酸激酶)家族的蛋白酪氨酸激酶，其对于包括促炎性细胞因子Epo、IFN-γ、IL-3、IL-5和GM-CSF在内的许多细胞因子和生长因子下游的信号传导是必不可少的。
[0118] 术语“JAK3”用于表示在免疫细胞中高度表达的JAK(Janus蛋白酪氨酸激酶)家族的蛋白酪氨酸激酶，其对于包括促炎性细胞因子IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21在内的许多细胞因子和生长因子下游的信号传导是必不可少的。
[0119] 术语“TYK2”用于表示JAK(Janus蛋白酪氨酸激酶)家族的蛋白酪氨酸激酶，并且TYK2涉及I型干扰素、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23的信号传导。
[0120] 式I化合物的实施方案
[0121] 本发明的一种实施方案是通式I化合物及其可药用盐、前药、水合物或溶剂化物，[0122] 其中
[0123] m是0、1或2;
[0124] n是2或4;
[0125] R1选自氢、卤素、氰基、-NH2、-SO2NH2、-SONH2和-CONH2;
[0126] 或R1选自 烷基-、杂烷基-、环烷 基-、杂环基-、R1aO-、R1aS-、(R1a)2N-、R1b-C(=O)N(R1c)-、R1bO-C(=O)N(R1c)-、(R1b)2N-C(=O)N(R1c)-、R1b-S(=O)2N(R1c)- 和(R1b)2N-S(=O)2N(R1c)-，它们均可任选地被一个或多个R1d取代;
[0127] R1a是氢;
[0128] 或R1a在每次出现时独立地选自烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂环基-，它们均可任选地被一个或多个R1e取代;
[0129] 或在两个R1a与同一个N连接的情况下，它们可与所连接的N原子一起形成杂环，其可任选地被一个或多个R1e取代;
[0130] R1b和R1c在每次出现时彼此独立地选自氢、烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂环基-，它们均可任选地被一个或多个R1e取代;
[0131] 或在两个R1b与同一个N连接的情况下，它们可与所连接的N原子一起形成杂环，其可任选地被一个或多个R1e取代;
[0132] R1d和 R1e在 每 次 出 现 时 彼 此 独 立 地 选 自 卤 素、氰 基、羟 基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-CONH2、烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂环基-、R1fO-、R1fS-、(R1f)2N-、R1fO-C(=O)-、(R1f)2N-C(=O)-、R1f-C(=O)N(R1f)-、R1fO-C(=O)N(R1f)-、(R1f)2N-C(=O)N(R1f)-、R1f-C(=O)O-、(R1f)2N-C(＝O)O-、(R1f)2N-S(=O)2-、R1f-S(=O)2N(R1f)-，
[0133] R1f在每次出现时独立地选自氢、烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂环基-，[0134] 或在两个R1f与同一个N连接的情况下，它们可与所连接的N原子一起形成杂环，[0135] R2在每次出现时独立地是共价键或烷基-或杂烷基-，其中任何两个R2均可连接到相同的C环原子上，并且所述的两个R2与该C环原子一起形成碳环或杂环，因此总是形成螺环高哌嗪；
[0136] R3在每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、氧代、烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂 环 基 -、R3aO-、R3aS-、(R3a)2N-、R3a-C(=O)-、R3aO-C(=O)-、(R3a)2N-C(=O)-、R3a-C(=O)N(R3b)-、R3aO-C(=O)N(R3b)-、R3a-C(=O)O-、(R3a)2N-C(=O)O-、R3a-S(=O)2-、(R3a)2N-S(=O)2-、R3a-S(=O)2N(R3b)-，R3a和R3b在每次出现时彼此独立地选自氢、烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂环基-，
[0137] 或在两个R3a与同一个N连接的情况下，它们可与所连接的N原子一起形成杂环，[0138] R4选自
[0139]
[0140] 其中
[0141] X是O或S;
[0142] G1选自烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、环烯基-、环炔基-、杂环基-、环烷基烷基-、杂环基烷基-、RG1aO-L-、RG1aS-L-、(RG1a)2N-L-、RG1a-C(=O)-L-、RG1aO-C(=O)-L-、(RG1a)2N-C(=O)-L-、RG1a-C(=O)N(RG1b)-L-、RG1aO-C(=O)N(RG1b)-L-、(RG1a)2N-C(=O)N(RG1b)-L-、RG1a-C(=O)O-L-、(RG1a)2N-C(=O)O-L-、RG1a-S(=O)2-L-、(RG1a)2N-S(=O)2-L-、RG1a-S(=O)2N(RG1b)-L-、(RG1a)2N-S(=O)2N(RG1b)-、芳基-、芳氧基-、芳基烷基-、芳基烷氧基-、芳氧基烷基-、芳氧基烷氧基-、杂芳基-、杂芳氧基-、杂芳基烷基-、杂芳基烷氧基-、杂芳氧基烷基-、杂芳氧基烷氧基-，它们均可任选地被一个或多个RG1c取代;
[0143] RG1a和RG1b在每次出现时彼此独立地选自氢、烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、芳基-和杂芳基-，它们均可任选地被一个或多个RG1c取代;
[0144] 或在两个RG1a与同一个N连接的情况下，它们可与所连接的N原子一起形成杂环，其可任选地被一个或多个RG1c取代;
[0145] RG1c选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2，[0146] 或RG1c选自烷基-、杂烷基-、环烷基-、链烯基-、炔基-、链烯基烷基-、炔基烷基-、环烯基-、环烷基烷基-、环烷基链烯基-、环烷基炔基-、环烯基烷基-、环烯基链烯基-、环烯基炔基-、杂环基-、杂环基烷基-、杂环基链烯基-、杂环基炔基-、RG1dO-L-、RG1dS-L-、(RG1d)2N-L-、RG1d-C(=O)-L-、RG1dO-C(=O)-L-、(RG1d)2N-C(=O)-L-、RG1d-C(=O)N(RG1e)-L-、RG1dO-C(=O)N(RG1e)-L-、(RG1d)2N-C(=O)N(RG1e)-L-、RG1d-C(=O)O-L-、(RG1d)2N-C(=O)O-L-、RG1d-S(=O)2-L-、(RG1d)2N-S(=O)2-L-、RG1d-S(=O)2N(RG1e)-L-、(RG1d)2N-S(=O)2N(RG1e)-L-、 芳基-、芳基烷基-、芳基环烷基-、芳氧基-、芳氧基烷基-、芳氧基环烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂芳基环烷基、杂芳氧基-、杂芳氧基烷基-和杂芳氧基环烷基-，
[0147] 它们均可任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2，
[0148] RG1d和RG1e在每次出现时独立地选自烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、环烷基烷基-、杂环基烷基-、芳基-、芳基烷基-、杂芳基-和杂芳基烷基-，[0149] 它们均可任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2，
[0150] 或在两个RG1d与同一个N连接的情况下，它们可与所连接的N原子一起形成杂环，其可任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2，
[0151] G2选自烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、环烯基-、环炔基-、杂环基-、环烷基烷基-、杂环基烷基-、RG2aO-L-、RG2aS-L-、(RG2a)2N-L-、RG2a-C(=O)-L-、RG2aO-C(=O)-L-、(RG2a)2N-C(=O)-L-、RG2a-C(=O)N(RG2b)-L-、RG2aO-C(=O)N(RG2b)-L-、(RG2a)2N-C(=O)N(RG2b)-L-、RG2a-C(=O)O-L-、(RG2a)2N-C(=O)O-L-、RG2a-S(=O)2-L-、(RG2a)2N-S(=O)2-L-、RG2a-S(=O)2N(RG2b)-L-、(RG2a)2N-S(=O)2N(RG2b)-L-、芳基-、芳氧基-、芳基烷基-、芳基烷氧基-、芳氧基烷基-、芳氧基烷氧基-、杂芳基-、杂芳氧基-、杂芳基烷基-、杂芳基烷氧基-、杂芳氧基烷基-、杂芳氧基烷氧基-，它们均可任选地被一个或多个RG2c取代;
[0152] RG2a和RG2b在每次出现时彼此独立地选自氢、烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、芳基-和杂芳基-，它们均可任选地被一个或多个RG2c取代;
[0153] 或在两个RG2a与同一个N连接的情况下，它们可与所连接的N原子一起形成杂环，其可任选地被一个或多个RG2c取代;
[0154] RG2c选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2，[0155] 或RG2c选自烷基-、杂烷基-、环烷基-、链烯基-、炔基-、链烯基烷基-、炔基烷基-、环烯基-、环烷基烷基-、环烷基链烯基-、环烷基炔基-、环烯基烷基-、环烯基链烯基-、环烯基炔基-、杂环基-、杂环基烷基-、杂环基链烯基-、杂环基炔基-、RG2dO-L-、RG2dS-L-、(RG2d)2N-L-、RG2d-C(=O)-L-、RG2dO-C(=O)-L-、(RG2d)2N-C(=O)-L-、RG2d-C(=O)N(RG2e)-L-、RG2dO-C(=O)N(RG2e)-L-、(RG2d)2N-C(=O)N(RG2e)-L-、RG2d-C(=O)O-L-、(RG2d)2N-C(=O)O-L-、RG2d-S(=O)2-L-、(RG2d)2N-S(=O)2-L-、RG2d-S(=O)2N(RG2e)-L-、(RG2d)2N-S(=O)2N(RG2e)-L-、芳基-、芳基烷基-、芳基环烷基-、芳氧基-、芳氧基烷基-、芳氧基环烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂芳基环烷基、杂芳氧基-、杂芳氧基烷基-和杂芳氧基环烷基-，它们均可任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2，
[0156] RG2d和RG2e在每次出现时独立地选自烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、环烷基烷基-、杂环基烷基-、芳基-、芳基烷基-、杂芳基-和杂芳基烷基-，[0157] 它们均可任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2，
[0158] G3选自烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、环烯基-、环炔基-、杂环基-、环烷基烷基-、杂环基烷基-、芳基-、芳氧基-、芳基烷基-、芳基烷氧基-、芳氧基烷基-、芳氧基烷氧基-、杂芳基-、杂芳氧基-、杂芳基烷基-、杂芳基烷氧基-、杂芳氧基烷基-、杂芳氧基烷氧基-，它们均可任选地被一个或多个RG3c取代;
[0159] RG3a和RG3b在每次出现时彼此独立地选自氢、烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、芳基-和杂芳基-，它们均可任选地被一个或多个RG3c取代;
[0160] 或在两个RG3a与同一个N连接的情况下，它们可与所连接的N原子一起形成杂环，其可任选地被一个或多个RG3c取代;
[0161] RG3c选自卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2，[0162] 或RG3c选自烷基-、杂烷基-、环烷基-、链烯基-、炔基-、链烯基烷基-、炔基烷基-、环烯基-、环烷基烷基-、环烷基链烯基-、环烷基炔基-、环烯基烷基-、环烯基链烯基-、环烯基炔基-、杂环基-、杂环基烷基-、杂环基链烯基-、杂环基炔基-、RG3dO-L-、RG3dS-L-、(RG3d)2N-L-、RG3d-C(=O)-L-、RG3dO-C(=O)-L-、(RG3d)2N-C(=O)-L-、RG3d-C(=O)N(RG3e)-L-、RG3dO-C(=O)N(RG3e)-L-、(RG3d)2N-C(=O)N(RG3e)-L-、RG3d-C(=O)O-L-、(RG3d)2N-C(=O)O-L-、RG3d-S(=O)2-L-、(RG3d)2N-S(=O)2-L-、RG3d-S(=O)2N(RG3e)-L-、(RG3d)2N-S(=O)2N(RG3e)-L-、芳基-、芳基烷基-、芳基环烷基-、芳氧基-、芳氧基烷基-、芳氧基环烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、杂芳基环烷基、杂芳氧基-、杂芳氧基烷基-和杂芳氧基环烷基-，它们均可任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2，
[0163] RG3d和RG3e在每次出现时独立地选自烷基-、杂烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂环基-、环烷基烷基-、杂环基烷基-、芳基-、芳基烷基-、杂芳基-和杂芳基烷基-，[0164] 它们均可任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2，
[0165] 或在两个RG3d与同一个N连接的情况下，它们可与所连接的N原子一起形成杂环，其可任选地被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、三氟甲基、氧代、-NH2、-SO2NH2、-SONH2、-CONH2，
[0166] L是共价键或L在每次出现时独立地选自烷基-、杂烷基-、环烷基-、杂环基-、烷基环烷基-、环烷基烷基-、芳基和杂芳基。
[0167] 在本发明的一个实施方案中，m是0或1。
[0168] 在本发明的一个实施方案中，m是0。
[0169] 在本发明的另一个实施方案中，n是2。
[0170] 在另一个实施方案中，R1选自氢、(R1a)2N-、R1b-C(=O)N(R1c)-、R1bO-C(=O)N(R1c)-、(R1b)2N-C(=O)N(R1c)-、R1b-S(=O)2N(R1c)-和(R1b)2N-S(=O)2N(R1c)-。
[0171] 在另一个实施方案中，(R2)n与C-环碳一起形成螺环丙基。
[0172] 在另一个实施方案中，对(R2)n进行选择以形成选自下列的化合物：
[0173]
[0174] 在另一个实施方案中，对(R2)n进行选择以形成选自下列的化合物：
[0175]
[0176] 本发明的另一个实施方案是通式Ia的化合物
[0177]
[0178] 其中R1和R4如以上所定义。
[0179] 在另一个实施方案中，R3独立地选自氰基、羟基、氧代、烷基-、杂烷基-、R3aO-或R3aS-。
[0180] 在另一个实施方案中，R1是氢。
[0181] 在另一个实施方案中，R4选自氢、
[0182]
[0183] 在另一个实施方案中，R4是
[0184] 在另一个实施方案中，G1选自烷基-、链烯基-、环烷基-、杂环基-、RG1a-C(=O)-L-、(RG1a)2N-C(=O)-L-、芳基-、芳基烷基-、芳氧基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、环烷基烷基-、杂环基烷基-、(RG1a)2N-L-，它们均可任选地被一个或多个RG1c取代。
[0185] 在另一个实施方案中，G1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、吡啶基、吲哚基、四唑基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、 唑基、 二唑基、噻吩基、1,2,4-三唑基、异 唑基、噻吩基、吡嗪基、嘧啶基、[1,2,3]三唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、5,6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩基、吡咯基、 二唑基、1,2,5- 二唑基、1,3,4- 二唑基、噻二唑基、哒嗪基或1,2,5-噻二唑基、哌啶基、噻唑烷基、咪唑烷基、 唑烷基、4,5-二氢异 唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苄基、噻吩基甲基、苯基乙基、四氢吡喃基、噻吩基乙基、苯氧基甲基、噻唑烷基甲基、咪唑烷基甲基、 唑烷基甲基、吡咯烷基甲基、异 唑基甲基、噻唑基甲基、咪唑基甲基、环戊基甲基、吡啶基甲基、四唑基甲基、 二唑基甲基和吡唑基甲基、(烷基)2-N-、苯基-NH-，它们均可任选地被一个或多个RG1c取代。
[0186] 在另一个实施方案中，各RG1c独立地选自烷基、杂芳基、卤素、氧代、氰基、羟基、-SO2NH2、-NH2、RG1dO-L-、(RG1d)2N-S(=O)2-L-、RG1d-S(=O)2-L-、(RG1d)2N-S(=O)2-L-。
[0187] 在另一个实施方案中，各RG1c独立地选自氰基、甲基-O-、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、氧代、-SO2NH2、-NH2、甲基-NH-S(=O)2-、(甲基)2-N-S(=O)2-、氟、氯、溴、碘、甲基-S(=O)2-、四唑基、羟基。
[0188] 在另一个实施方案中，各RG1c独立地选自氰基、甲基-O-、甲基、氧代、-SO2NH2、甲基-NH-S(=O)2-、氟、氯、甲基-S(=O)2-。
[0189] 在另一个实施方案中，各RG1d独立地选自氢、烷基-、环烷基烷基-、杂环基烷基-，其中所述烷基-、环烷基烷基-、杂环基烷基-可任选地被一个或多个选自卤素、氰基和-SO2NH2的基团所取代。
[0190] 在另一个实施方案中，通式1的化合物选自:
[0191] 4-氧代-4-[8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬-5-基]丁腈
[0192] (2,3-二甲氧基苯基)-[8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)5,8-二氮杂螺[2.6]壬-5-基]甲酮
[0193] 3-[8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-羰基]苄腈
[0194] (2-甲氧基吡啶-3-基)-[8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬-5-基]甲酮
[0195] 3-氧代-3-[8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬-5-基]丙腈
[0196] 1-{4-[8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-羰基]哌啶-1-基}乙酮
[0197] 2-[8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-羰基]苄腈
[0198] 2-[8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-羰基]-1H-吲哚-5-甲腈
[0199] 3-{2-氧代-2-[8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬-5-基]乙基}苄腈
[0200] 4-{2-氧代-2-[8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬-5-基]乙基}苄腈
[0201] 2,2-二甲基-3-氧代-3-[8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬-5-基]丙腈
[0202] {4-[8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-羰基]苯基}乙腈
[0203] 4-[1,1-二氟-2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙基]苄腈
[0204] 2-[3-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]苯氧基]乙腈
[0205] 2-[4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]苯氧基]乙腈
[0206] 2-[4-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙基]苯氧基]乙腈
[0207] 2-[3-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙基]苯氧基]乙腈
[0208] 苯并噻吩-2-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0209] 5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]噻吩-3-甲腈
[0210] 4-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙基]苯磺酰胺
[0211] 5,6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-2-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0212] (4-甲氧基-2-噻吩基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0213] N,4-二甲基-5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]噻吩-3-磺酰胺
[0214] 2-甲基-5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]噻吩-3-磺酰胺
[0215] 4-甲基-5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]噻吩-3-磺酰胺
[0216] N,2-二甲基-5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]噻吩-3-磺酰胺
[0217] 5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]噻吩-3-磺酰胺
[0218] N-甲基-5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]噻吩-3-磺酰胺
[0219] 2-甲基-4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]苯磺酰胺
[0220] 1-[5-(7H- 吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -4- 基 )-5,8- 二 氮 杂 螺 [2.6] 壬烷-8-基]-2-(2-噻吩基)乙酮
[0221] 4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]苯磺酰胺
[0222] 2-氯-4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]苯磺酰胺
[0223] N,N-二甲基-4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]苯磺酰胺
[0224] 4-[3-氧代-3-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]丙基]苯磺酰胺
[0225] 1-甲基-5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]吡咯-2-磺酰胺
[0226] 1-甲基-5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]吡咯-3-磺酰胺
[0227] 5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]呋喃-2-磺酰胺
[0228] 2-甲基-5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]苯磺酰胺
[0229] 4-氧代-4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]丁烷-1-磺酰胺
[0230] 1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]环戊烷甲腈
[0231] 4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]四氢吡喃-4-甲腈
[0232] 2-氟-4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]苄腈
[0233] (3,5-二甲氧基苯基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0234] 1-[6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-6,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-羰基]环丙烷甲腈
[0235] 4,4,4-三氟-1-[6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-6,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]丁-1-酮
[0236] 苯并噻吩-2-基-[6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-6,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0237] 3-[2-氧代-2-[6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-6,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]乙基]苄腈
[0238] 2-[2-[6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-6,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-羰基]苯基]乙腈
[0239] 4-氧代-4-[6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-6,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]丁腈
[0240] 4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]-N-[2-(2-噻吩基)乙基]苯磺酰胺
[0241] 5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]噻吩-2-甲腈
[0242] 3-甲氧基-4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]苯磺酰胺
[0243] 2-甲氧基-4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]苯磺酰胺
[0244] 4-[(E)-3-氧代-3-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]丙-1-烯基]苯磺酰胺
[0245] 2-(4-甲基磺酰基苯基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[0246] 4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-羰基]苄腈
[0247] 3-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-羰基]苄腈
[0248] 3-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]乙基]苄腈
[0249] 4-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]乙基]苄腈
[0250] 1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-羰基]环丙烷甲腈
[0251] 4-氧代-4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]丁腈
[0252] 4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]苄腈
[0253] 4-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙氧基]苯磺酰胺
[0254] 2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
[0255] 4-[5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]-2-呋喃基]苯磺酰胺
[0256] 2-(4-碘苯基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[0257] 4-(9-苄基-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺[0258] 4-(5-苄基-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺[0259] N-(2-氰基乙基)-4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]苯磺酰胺
[0260] 4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯磺酰胺
[0261] 3-甲基-4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]苯磺酰胺
[0262] N-甲基-4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]苯磺酰胺
[0263] 3-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]苯磺酰胺
[0264] N-(2-甲氧基乙基)-4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]苯磺酰胺
[0265] 4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]噻吩-2-磺酰胺
[0266] 5-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙基]噻吩-2-磺酰胺
[0267] 1-[5-(7H- 吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -4- 基 )-5,8- 二 氮 杂 螺 [2.6] 壬烷-8-基]-2-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]乙酮
[0268] (4-丙基-2-噻吩基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0269] 3-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙基]噻唑烷-2,4-二酮
[0270] 1-甲基-3-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙基]咪唑烷-2,4-二酮
[0271] 3-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙基] 唑烷-2-酮
[0272] 1-甲基-3-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙基]咪唑烷-2-酮
[0273] 1-甲基-3-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]乙基]咪唑烷-2-酮
[0274] 1-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]乙基]吡咯烷-2,5-二酮
[0275] 3-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]乙基]噻唑烷-2,4-二酮
[0276] 3-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]乙基] 唑烷-2-酮
[0277] 2-(5-甲基异 唑-3-基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[0278] 1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]-2-噻唑-4-基-乙酮
[0279] 2-(1H-咪唑-5-基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[0280] N-苯基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-甲酰胺
[0281] N-苯基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-硫代酰胺
[0282] 2-环戊基-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]乙酮
[0283] 环己基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0284] 4-[9-(对甲苯基磺酰基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
[0285] 2-环戊基-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]乙硫酮
[0286] 4-[8-(对甲苯基磺酰基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
[0287] 4-(8-丁基磺酰基-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶[0288] 4-[7-甲基-8-(对甲苯基磺酰基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
[0289] 7-甲基-N-苯基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-甲酰胺
[0290] 4-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酰基]苄腈
[0291] 2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]-1H-吲哚-5-磺酰胺
[0292] N-[4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]苯基]甲磺酰胺
[0293] N-(2-氰基乙基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-磺酰胺
[0294] N,N-二乙基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-磺酰胺
[0295] N-环己基-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-磺酰胺
[0296] 4-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙氧基]苄腈
[0297] 4-(5-苄基-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
[0298] (5-甲基异 唑-4-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0299] 邻甲苯基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0300] 邻甲苯基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0301] (2-氟苯基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0302] (2-氟苯基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0303] (4-氟苯基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0304] (4-氟苯基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0305] 4-[3-氧代-3-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]丙基]苄腈
[0306] 3-[3-氧代-3-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]丙基]苄腈
[0307] 4-[(E)-3-氧代-3-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]丙-1-烯基]苄腈
[0308] 3-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙氧基]苄腈
[0309] 5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-羰基]噻吩-3-甲腈
[0310] 5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-羰基]噻吩-2-甲腈
[0311] 1，2,5- 二唑-3-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0312] (3-甲基异 唑-5-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0313] (3-乙基-4,5-二氢异 唑-5-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0314] 1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]丙-2-烯-1-酮(外消旋)-2-(3-乙基-2,5-二氢异 唑-5-基)-1-[5-(7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.5]壬烷-8-基]乙酮。
[0315] (3-丙基-4,5-二氢异 唑-5-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0316] 2-(4-氯苯基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[0317] 2-(4-氯苯基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]乙酮
[0318] 3-吡啶基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0319] 3-吡啶基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0320] 4-吡啶基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0321] 4-吡啶基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0322] (6-羟基-3-吡啶基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0323] (6-羟基-3-吡啶基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0324] 1H-咪唑-4-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0325] 1H-咪唑-4-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0326] (2-甲基-3-吡啶基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0327] (2-甲基-3-吡啶基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0328] (3-甲基-4-吡啶基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0329] (3-甲基-4-吡啶基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0330] 哒嗪-4-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0331] 2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]乙酮
[0332] (5-甲基异 唑-3-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0333] [5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]-(噻二唑-4-基)甲酮
[0334] (2,5-二甲基吡唑-3-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0335] (3-甲基咪唑-4-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0336] (3-甲基咪唑-4-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0337] (4-甲基噻二唑-5-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0338] (4-甲基噻二唑-5-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0339] (5-甲基-1H-吡唑-3-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0340] (5-甲基-1H-吡唑-3-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0341] (4-甲基-3-吡啶基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0342] (4-甲基-3-吡啶基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0343] 异 唑-3-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0344] 异 唑-3-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0345] (5-甲基-1,3,4- 二唑-2-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0346] 唑-5-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0347] 唑-5-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0348] 1H-吡唑-4-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0349] 2-(4-氟苯基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[0350] 2-(4-氟苯基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]乙酮
[0351] 嘧啶-5-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0352] 嘧啶-5-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0353] 2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-羰基]苄腈
[0354] (6-羟基-2-吡啶基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0355] (6-羟基-2-吡啶基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0356] 嘧啶-4-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0357] 嘧啶-4-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0358] 2-(2-吡啶基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[0359] (3-甲基吡嗪-2-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0360] (6-甲基吡嗪-2-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0361] (3,5-二甲基异 唑-4-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0362] (2-甲基-4-吡啶基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0363] (2-甲基-4-吡啶基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0364] 2-(2-氯苯基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[0365] 2-(2-氯苯基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]乙酮
[0366] (5-甲基异 唑-3-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0367] (4-氯苯基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0368] 异 唑-5-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0369] (2-氯苯基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0370] (3-氯苯基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0371] (4-氯苯基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0372] 异 唑-5-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0373] 1H-吡唑-3-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0374] 1H-吡唑-3-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0375] 2-(3-甲基异 唑-5-基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[0376] (2-氯苯基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0377] (3-氯苯基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0378] (5-甲基异 唑-4-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0379] 2-吡啶基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0380] 2-吡啶基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0381] (2-羟基-4-吡啶基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0382] (4-甲基 唑-5-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0383] (4-甲基 唑-5-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0384] (2,5-二甲基吡唑-3-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0385] (5-甲基-1,3,4- 二唑-2-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0386] [5-(7H- 吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -4- 基 )-5,8- 二 氮 杂 螺 [2.6] 壬烷-8-基]-(1H-1,2,4-三唑-3-基)甲酮
[0387] (5-甲基吡嗪-2-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0388] (5-甲基吡嗪-2-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0389] (6-甲基吡嗪-2-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0390] (3,5-二甲基异 唑-4-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0391] 异噻唑-3-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0392] 异噻唑-3-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0393] [5-(7H- 吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -4- 基 )-5,8- 二 氮 杂 螺 [2.6] 壬烷-8-基]-(1,2,5-噻二唑-3-基)甲酮
[0394] [5-(7H- 吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -4- 基 )-5,9- 二 氮 杂 螺 [2.6] 壬烷-9-基]-(1,2,5-噻二唑-3-基)甲酮
[0395] [5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]-(1H-三唑-4-基)甲酮
[0396] [5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]-(1H-三唑-4-基)甲酮
[0397] (5-甲基-1H-吡唑-4-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0398] (5-甲基-1H-吡唑-4-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0399] 5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]-1H-吡咯-3-甲腈
[0400] 5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-羰基]-1H-吡咯-3-甲腈
[0401] 异噻唑-4-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0402] 异噻唑-4-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0403] (5-羟基-1H-吡唑-3-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0404] (5-氟-3-吡啶基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0405] (5-氟-3-吡啶基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0406] 1-[5-(7H- 吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -4- 基 )-5,8- 二 氮 杂 螺 [2.6] 壬烷-8-基]-2-(1H-四唑-5-基)乙酮
[0407] [5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]-噻唑-4-基-甲酮
[0408] 2-(3-甲基异 唑-5-基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]乙酮
[0409] N-(2-氰基乙基)-N-乙基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-甲酰胺
[0410] N-(氰基甲基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-甲酰胺
[0411] N,N-双(氰基甲基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-甲酰胺
[0412] N-(2-氰基乙基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-甲酰胺
[0413] (2R)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]吡咯烷-2-甲腈
[0414] (2S)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]吡咯烷-2-甲腈
[0415] N-异丙基-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-甲酰胺
[0416] N,N-双(2-氰基乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-甲酰胺
[0417] 1-[5-(7H- 吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -4- 基 )-5,9- 二 氮 杂 螺 [2.6] 壬烷-9-基]-2-(1H-四唑-5-基)乙酮
[0418] [5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]-噻唑-4-基-甲酮
[0419] [5-(7H- 吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -4- 基 )-5,9- 二 氮 杂 螺 [2.6] 壬烷-9-基]-(1H-1,2,4-三唑-3-基)甲酮
[0420] (5-甲基异噻唑-4-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0421] (5-甲基异噻唑-4-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0422] (5-氯-1H-1,2,4-三唑-3-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0423] (5-氯-1H-1,2,4-三唑-3-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0424] (3-甲基异噻唑-5-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0425] (3-甲基异噻唑-5-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0426] 异噻唑-5-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0427] 异噻唑-5-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0428] (3-甲基-1H-吡唑-5-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0429] (3-甲基-1H-吡唑-5-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0430] [5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]-噻唑-5-基-甲酮
[0431] [5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]-噻唑-5-基-甲酮
[0432] (5-甲基噻唑-2-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0433] 1H-咪唑-5-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0434] 1H-咪唑-5-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0435] (3-甲基异 唑-4-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0436] (3-甲基异 唑-4-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0437] 2-(4-甲基噻唑-5-基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[0438] 2-(2-甲基噻唑-5-基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[0439] 2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[0440] 2-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[0441] 2-(3- 甲 基 -1H-1,2,4- 三 唑 -5- 基 )-1-[5-(7H- 吡 咯 并 [2,3-d] 嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[0442] 2-(4- 甲 基 -1,2,5- 二 唑 -3- 基 )-1-[5-(7H- 吡 咯 并 [2,3-d] 嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[0443] 1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]-2-噻唑-5-基-乙酮
[0444] 2-(1-甲基吡唑-4-基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[0445] 2-(2-甲基噻唑-4-基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[0446] [5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]-(1H-吡咯-2-基)甲酮
[0447] (4-氨基-1,2,5- 二唑-3-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0448] (5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0449] 5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-羰基]呋喃-2-甲腈
[0450] 2-苯基-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮(1-苯基环丙基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺
[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0451] 2-(4-甲氧基苯基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[0452] 2-(间甲苯基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[0453] 2-(对甲苯基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[0454] 2-(4-溴苯基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[0455] 2-(2-萘基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[0456] 2-[4-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙基]苯基]乙腈
[0457] 2-(4-叔丁基苯基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[0458] 2-(4-二甲基氨基苯基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[0459] 2-(4-氯苯基)-2-甲基-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]丙烷-1-酮
[0460] 2-(2,4-二氯苯基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[0461] 2-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙基]苄腈
[0462] 2-氟-5-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙基]苄腈
[0463] 1-[5-(7H- 吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -4- 基 )-5,8- 二 氮 杂 螺 [2.6] 壬烷-8-基]-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酮
[0464] 2-苯基-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]丙烷-1-酮
[0465] N-[4-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙基]苯基]乙酰胺
[0466] (4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0467] 2-甲基-5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-羰基]-1H-吡咯-3-甲腈
[0468] 4-(5-丁基-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
[0469] 4-(9-苄基-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
[0470] 4-(9-丁基-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
[0471] N-[4-(5-苄基-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酰胺
[0472] N-[4-(9-苄基-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酰胺
[0473] [7-甲基-5-(7H-吡咯 并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二 氮杂螺[2.6] 壬烷-8-基]-苯基-甲酮
[0474] 2-环戊基-1-[7-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[0475] 4-[2-[7-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]-2-氧代-乙基]苄腈
[0476] N-[4-[9-(2-苯基乙酰基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酰胺
[0477] N-[4-[9-(5-氰基噻吩-2-羰基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酰胺
[0478] N-[4-[8-(5-氰基噻吩-2-羰基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酰胺
[0479] 5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷
[0480] 4-(6,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
[0481] 4-(5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
[0482] 4-(6-甲基-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
[0483] N-[4-(5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酰胺
[0484] N-[4-(5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酰胺
[0485] 1-[5-(7H- 吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -4- 基 )-5,8- 二 氮 杂 螺 [2.6] 壬烷-8-基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酮。
[0486] 在本发明的一个实施方案中，G1选自烷基、芳基和芳基烷基。
[0487] 在本发明的一个实施方案中，RG1c独立地选自氰基、卤素和-SO2NH2。
[0488] 在本发明的一个实施方案中，R4是
[0489] 在本发明的一个实施方案中，R4是
[0490] 在本发明的一个实施方案中，m是0或1;
[0491] n是2;
[0492] R1选自氢、(R1a)2N-、R1b-C(=O)N(R1c)-、R1bO-C(=O)N(R1c)-、(R1b)2N-C(=O)N(R1c)-、R1b-S(=O)2N(R1c)-和(R1b)2N-S(=O)2N(R1c)-;
[0493] R3独立地选自氰基、羟基、氧代、烷基-、杂烷基-、R3aO-或R3aS-;
[0494] G1选自烷基-、链烯基-、环烷基-、杂环基-、RG1a-C(=O)-L-、(RG1a)2N-C(=O)-L-、芳基-、芳基烷基-、芳氧基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、环烷基烷基-、杂环基烷基-、(RG1a)2N-L-，它们均可任选地被一个或多个RG1c取代;
[0495] RG1c独立地选自烷基、杂芳基、卤素、氧代、氰基、羟基、-SO2NH2、-NH2、RG1dO-L-、(RG1d)2N-S(=O)2-L-、RG1d-S(=O)2-L-、(RG1d)2N-S(=O)2-L-;
[0496] RG1d独立地选自氢、烷基-、环烷基烷基-、杂环基烷基-，其中所述的烷基-、环烷基烷基-、杂环基烷基-可任选地被一个或多个选自卤素、氰基和-SO2NH2的取代基所取代。
[0497] 在本发明的一个实施方案中，对(R2)n进行选择以形成选自下列的化合物[0498]
[0499] 其中R4选自氢、
[0500]
[0501] m是0或1;
[0502] R1选自氢、(R1a)2N-、R1b-C(=O)N(R1c)-、R1bO-C(=O)N(R1c)-、(R1b)2N-C(＝O)N(R1c)-、R1b-S(=O)2N(R1c)-和(R1b)2N-S(=O)2N(R1c)-;
[0503] R3独立地选自氰基、羟基、氧代、烷基-、杂烷基-、R3aO-或R3aS-;
[0504] G1选自烷基-、链烯基-、环烷基-、杂环基-、RG1a-C(=O)-L-、(RG1a)2N-C(=O)-L-、芳基-、芳基烷基-、芳氧基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、环烷基烷基-、杂环基烷基-、(RG1a)2N-L-，它们均可任选地被一个或多个RG1c取代。
[0505] 在本发明的一个实施方案中，对(R2)n进行选择以形成选自下列的化合物[0506]
[0507] 其中m是0;
[0508] R4选自氢、
[0509]
[0510] R1是氢;
[0511] G1选自烷基-、环烷基-、杂环基-、芳基-、芳基烷基-、芳氧基烷基-、杂芳基-、杂芳基烷基-、环烷基烷基-、杂环基烷基-、(RG1a)2N-L-。
[0512] 在本发明的一个或多个实施方案中，通式I的化合物具有800道尔顿以下的分子量，如750道尔顿以下，例如700道尔顿以下，或650、600、550或500道尔顿以下。
[0513] 式I化合物可以以结晶形式获得，其是通过直接从有机溶剂中浓缩或通过从有机溶剂或所述溶剂与共溶剂的混合物中结晶或重结晶获得，所述的共溶剂可以是有机或无机的，例如水。晶体可以以基本不含溶剂的形式或溶剂化物如水合物的形式分离。本发明涵盖所有的晶型和结晶形式以及其混合物。
[0514] 式I化合物可能包含不对称取代的(手性)碳原子和碳-碳双键，它们可造成异构形式的存在，例如对映异构体、非对映异构体和几何异构体。本发明涉及所有这些纯的形式或其混合物形式的异构体。本发明还涉及式I化合物的所有可能的互变异构体。
[0515] 在本发明的一个实施方案中，本发明的式I化合物可用于治疗。
[0516] 在本发明的一个实施方案中，本发明的式I化合物可用于治疗，例如用于治疗皮肤疾病或状况或急性或慢性皮肤创伤病症。
[0517] 在本发明的一个实施方案中，皮肤疾病或状况选自增生性和炎性皮肤病、银屑病、癌症、表皮炎症、脱发、皮肤萎缩、类固醇诱导的皮肤萎缩、皮肤老化、皮肤光老化、痤疮、皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、瘙痒和湿疹。
[0518] 在本发明的一个实施方案中，本发明的式I化合物可用于预防、治疗和/或改善免疫系统疾病，尤其是自身免疫性疾病。
[0519] 在本发明的一个实施方案中，本发明的式I化合物可用于预防、治疗和/或改善疾病，例如银屑病、酒渣鼻、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、I型糖尿病和糖尿病并发症、哮喘、特应性皮炎、癌症、自身免疫性甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、阿尔茨海默氏病、白血病、眼睛疾病例如糖尿病性视网膜病和黄斑变性，以及其它自身免疫性疾病。
[0520] 在本发明的一个实施方案中，本发明的式I化合物可用作能调节蛋白酪氨酸激酶的JAK家族的蛋白酪氨酸激酶活性的消炎剂。
[0521] 在本发明的一个实施方案中，本发明的式I化合物可用作能调节JAK1、JAK2、JAK3或TYK2蛋白酪氨酸激酶活性的消炎剂。
[0522] 在本发明的一个实施方案中，本发明的式I化合物可用于治疗、改善或预防非感染性炎性或自身免疫性疾病或状况，其中非感染性炎性疾病或状况选自急性炎性疾病例如急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、过敏、过敏性反应、败血症或移植物抗宿主病，或慢性炎性疾病例如骨关节炎、痛风、银屑病关节炎、肝硬化、多发性硬化，或眼部疾病或状况例如非感染性(例如过敏性)结膜炎、眼色素层炎、虹膜炎、角膜炎、巩膜炎、表层巩膜炎、交感性眼炎、睑炎、干燥性角膜结膜炎，或免疫性角膜移植排斥反应，自身免疫性疾病或状况选自自身免疫性胃炎、阿狄森氏病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎、慢性特发性荨麻疹、慢性免疫性多发性神经病变、糖尿病、糖尿病性肾病、重症肌无力、寻常型天疱疮、恶性贫血、原发性胆汁性肝硬化、系统性红斑狼疮和甲状腺眼病。
[0523] 除了用于人类治疗，本发明化合物也可用于动物的兽医治疗，包括哺乳动物，如马、牛、绵羊、猪、狗和猫。
[0524] 对于治疗应用而言，本发明的化合物通常是药物组合物或药物制剂的形式。因此本发明涉及包含式I化合物，任选地包含一种或多种其它治疗活性化合物，例如分化剂例如维生素D衍生物和全反式维甲酸;皮质类固醇例如地塞米松和泼尼松、化学治疗剂、抗癌剂、细胞毒性剂以及可药用的赋形剂或介质的药物组合物。所述赋形剂必须是“可药用的”，其含义是与组合物的其它成分相容并且对其受者无毒。
[0525] 如果治疗涉及施用另一种治疗活性化合物，那么对于所述化合物的有效剂量，推荐查阅Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(治疗学的药理学基础),第9版,J.G.Hardman和L.E.Limbird(主编),McGraw-Hill1995。
[0526] 方便地，活性成分占组合物重量的0.1-99.9%。
[0527] 术语“剂量单位”是指一种单次剂量，它能够对患者施用，并且可以容易地进行加工和包装并保持为物理和化学上稳定的单位剂量，该剂量包含所述活性物质或其与固体或液体的药用稀释剂或载体的混合物。化合物可以以剂量单位形式，每天以适当的间隔施用一次或多次，但是其通常取决于患者的情况并且遵循医师给出的处方。也可推断，在某些治疗方案中，具有较长间隔的给药可能是有益的，例如每隔一天、每周或甚至更长的间隔。
[0528] 方便地，制剂的剂量单位包含0.01mg到1000mg、优选1mg到100mg、例如5-100mg的式I化合物。
[0529] 制剂包括例如适合于眼用(包括持续释放或延时释放)、口服(包括持续释放或延时释放)、直肠、胃肠外(包括皮下、腹膜内、肌内、关节内和静脉内)、透皮、局部、经鼻或含服给药的形式的制剂。
[0530] 制剂可以以剂量单位形式方便地呈递，并且可以通过药学领域众所周知的任何方法制备，例如在Remington,The Science and Practice of Pharmacy(药学的科学与实践),第20版,2000中所公开的方法。所有方法都包括将活性成分与载体混合的步骤，所述载体构成一种或多种助剂成分。一般而言，制剂通过将活性成分与液体载体或精细粉碎的固体载体或与二者均匀而且紧密地混合，随后如果需要的话将产物成型为所需制剂来制备。
[0531] 适合于眼部给药的制剂可以是活性成分(其可以是微晶形式)的无菌水性制剂形式，例如水性的微晶混悬液形式。脂质体制剂或可生物降解的聚合物系统，例如Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,第2卷,1989中所公开的，也可用来呈递用于眼部给药的活性成分。
[0532] 适合于局部或眼部给药的制剂包括液体或半液体的制剂，例如搽剂、洗剂、凝胶剂、敷剂、水包油型或油包水型乳剂，如霜剂、软膏剂或糊剂；或溶液剂或混悬剂，例如滴剂、玻璃体内注射液和延时释放药物系统。
[0533] 对于局部给药，式I化合物通常可以以占组合物重量0.01-20%，例如0.1%-约10%的量存在，但也可以以占组合物最多约50%的量存在。
[0534] 适合于口服给药的本发明的制剂可以是离散的单元形式，例如胶囊剂、小药囊、片剂或锭剂，其各自包含预定量的活性成分；可以是散剂或颗粒剂的形式；可以是在水性液体或非水性液体如乙醇或甘油中的溶液或混悬液的形式；或者是水包油型乳剂或油包水型乳剂的形式。所述的油可以是食用油，例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油。对于水性混悬液而言，适合的分散剂或助悬剂包括合成或天然的树胶，例如黄蓍胶、藻酸盐、阿拉伯胶、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、明胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆和聚乙烯吡咯烷酮。活性成分也可以以大丸剂、药糖剂或糊剂的形式给药。
[0535] 片剂可以通过压制或模制活性成分以及任选的一种或多种助剂成分而制备。压制片剂可以通过在合适的机器中将自由流动形式的活性成分如粉末或颗粒进行压制来制备，所述活性成分任选地与下述成分混合：粘合剂，例如乳糖、葡萄糖、淀粉、明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等；润滑剂，例如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化纳等；崩解剂，例如淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、交聚维酮等；或者分散剂，例如聚山梨酯80。模制片可以通过在合适的机器中将粉末状的活性成分与已用惰性液体稀释剂润湿的适宜载体的混合物模制而制备。
[0536] 用于直肠给药的制剂可以是栓剂的形式，其中本发明化合物与低熔点的水溶性或水不溶性的固体如可可脂、氢化植物油、聚乙二醇或聚乙二醇的脂肪酸酯混合，而酏剂可以使用肉豆蔻基棕榈酸酯制备。
[0537] 适合于胃肠外给药的制剂方便地包括活性成分的无菌的油性或水性制剂，其优选地与受者的血液等渗，例如等渗盐水、等渗葡萄糖溶液或缓冲溶液。该制剂可以方便地通过例如拦截细菌的滤器过滤、向制剂中加入灭菌剂、照射制剂或加热制剂来灭菌。在例如Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,第9卷,1994中公开的脂质体制剂也适合于胃肠外给药。
[0538] 或者，式I化合物可以以无菌的固体制剂形式呈递，例如冻干粉，其可以容易地在临用之前溶于无菌溶剂中。
[0539] 透皮制剂可以是硬膏剂或贴剂的形式。
[0540] 适合于鼻内或含服给药的制剂包括散剂、自身抛射和喷雾制剂，例如气雾剂和喷雾剂。这些制剂详细地公开于例如Modern Pharmaceutics,第二版，G.S.Banker和C.T.Rhodes(主编),427-432页,Marcel Dekker,纽约；Modern Pharmaceutics,第三版,G.S.Banker和C.T.Rhodes(主编),618-619和718-721页,Marcel Dekker,纽约；和Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,第10卷,J.Swarbrick和J.C Boylan(主编),191-221页,Marcel Dekker,纽约。
[0541] 除了上述成分外，式I化合物的制剂还可以包含一种或多种其它成分，例如稀释剂、缓冲剂、矫味剂、着色剂、表面活性剂、增稠剂、防腐剂例如羟基苯甲酸甲酯(包括抗氧化剂)、乳化剂等。
[0542] 当活性成分以可药用的无毒酸或碱的盐形式给药时，优选的盐是例如易溶于水或微溶于水的盐，以获得特定的和适宜的吸收速率。实施例
[0543] 制备方法
[0544] 本发明化合物可以通过合成领域技术人员所熟知的多种方法进行制备。式I化合物可以例如使用下文概述的反应和技术以及合成有机化学领域已知的方法或本领域技术人员所能理解的其变通方法进行制备。优选的方法包括但不限于下文所述的方法。反应在适合于所用试剂和原料并且适合于所进行的转化的溶剂中进行。而且，在下文所述的合成方法中，应当理解，所有提出的反应条件(包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间以及后处理的方法)都选择为该反应的标准条件，这应当是有机合成领域的技术人员易于辨别的。并不是所有落入所述类型的化合物都可以与某些所述方法中所需要的某些反应条件相容。对与反应条件相容的取代基的这些限制对于本领域技术人员而言是很清楚的，并且可以使用备选的方法。
[0545] 原料是已知化合物或市售化合物，或者它们可以通过本领域技术人员熟知的常规合成方法制备。
[0546] 通用方法、制备例和实施例
[0547] 1H核磁共振(NMR)谱在300MHz或600MHz下记录。所给出的化学位移值(δ,单位为ppm)是在指定溶剂中相对于内标四甲基硅烷(δ=0.00)或氯仿(δ=7.25)而得到的。在含有NMR数据的列表中，DMSO-d6被简称为DMSO。除非给出了范围，否则都给出在大约中点处的多重峰的值，无论其是确定的(双峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q))还是不确定的(m)。(br)表示宽峰，(s)表示单峰。所用有机溶剂通常是无水的。在Merck硅胶60(0.040-0-063mm)上进行色谱。除非另有说明，否则所述溶剂比例是指v:v。
[0548] 通篇使用以下缩写：
[0549] BOC 叔丁氧基羰基
[0550] Bz 苄基
[0551] CBT 1,1’-羰基二苯并三唑
[0552] CDI N,N-羰基二咪唑
[0553] COMU (1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)-二甲基氨基-吗啉-4-基-碳 六氟磷酸盐
[0554] DCC 二环己基碳二亚胺
[0555] DCM 二氯甲烷
[0556] DIPEA N,N-二异丙基乙基胺
[0557] DMF N,N’-二甲基甲酰胺
[0558] DMSO 二甲基亚砜
[0559] EDC 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
[0560] EtOAc 乙酸乙酯
[0561] EtOH 乙醇
[0562] HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐
[0563] L 升
[0564] LG 离去基团
[0565] m 毫
[0566] Me 甲基
[0567] NMR 核磁共振
[0568] Ms 甲磺酸盐/酯
[0569] PG 保护基
[0570] PyBroP 溴三(吡咯烷-1-基) 六氟磷酸盐
[0571] RT 室温
[0572] SEM 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基
[0573] TIPS 三异丙基甲硅烷基
[0574] TFA 三氟乙酸
[0575] THF 四氢呋喃
[0576] Ts 甲苯磺酸盐/酯
[0577] v 体积
[0578] 制备型HPLC/MS:
[0579] 制备型HPLC/MS在带有两个ShimadzuPP150制备泵和一个Thermo MSQ Plus质谱仪的Dionex APS-系统上进行。柱子：Waters XTerra C-18,150mm×19mm,5μm；溶剂系统：A=水(0.1%甲酸)和B=乙腈(0.1%甲酸)；流速=18mL/min；方法(10分钟)：线性梯度洗脱方法，在6分钟内从10%的B到100%的B，并在100%B持续洗脱2分钟。根据相关离子的离子痕迹和PDA信号(240-400nm)收集级分。
[0580] 分析型UPLC-MS方法1:
[0581] 分析型UPLC/MS在由带有PDA检测器的Waters Acquity UPLC、Waters LCT Premier XE质谱仪组成的系统上进行。柱子:Waters,HSS T31.8μm,2.1x50mm;溶剂系统:A=10mM乙酸铵+0.1%HCOOH和B:CH3CN+0.1%HCOOH;流速=0.7mL/min;方法(4.8min):线性梯度洗脱方法，在2.6分钟内从1%B至95%B，并在95%B持续洗脱1.2分钟。基于UV和正/负电喷雾离子化方式进行检测。
[0582] 分析型UPLC-MS方法2:
[0583] 分析型UPLC/MS在由带有PDA检测器的Waters Acquity UPLC、Waters LCT Premier XE质谱仪组成的系统上进行。柱子:Waters,HSS T31.8μm,2.1x50mm;柱子保持在60°C下;溶剂系统:A=10mM乙酸铵+0.1%HCOOH和B:CH3CN+0.1%HCOOH;流速=1.2mL/min;方法(1.4min):线性梯度洗脱方法，在0.91分钟内从5%B至95%B，并在95%B持续洗脱0.29分钟。基于UV和正/负电喷雾离子化方式进行检测。
[0584] 一般制备方法:
[0585] 本发明化合物可以例如通过一种或多种以下流程中所示的通用方法制备：
[0586] 流程1:
[0587]
[0588] 流程2:
[0589]
[0590] 流程3:
[0591]
[0592] 流程4:
[0593]
[0594] 其中R1、R2、R3、R4、m和n如本文所定义，PGa是适当的保护基(参见例如“有机合成中的保护基”,第3版,Greene T.W.和Wuts P.G.M.,John Wiley&Sons Inc.)，例如，但不限于BOC、SEM、TIPS和Ts。LG表示适当的离去基团，例如，但不限于:氟、氯、溴、碘、甲氧基、-OMs或–OTs。
[0595] II和III之间以形成IV的反应可在存在或不存在酸(例如HCl或TFA)或碱(例如Et3N或K2CO3)的条件下、在适当的溶剂(例如水、DMF或EtOH)中、在适当的温度例如室温至200°C下通过常规加热或微波加热下进行。
[0596] 按照类似的方式，可进行II和V之间以形成VI和/或IV的反应，以及VII和III之间以形成VIII和/或IV的反应，以及VII和V之间以形成X和/或IV和/或VI和/或VIII的反应，以及II和XI之间以形成I的反应，以及VII和XI之间以形成IX和/或I的反应。
[0597] 或者，II和III之间以形成IV的反应可在过渡金属催化剂和适当的配体和适当的碱的存在下在适当的溶剂中、在适当的温度例如室温至200°C下通过常规加热或微波加热进行。常用的过渡金属包括Pd和Cu，适当的配体包括P-基配体如2,2'-双(二苯基膦)1,1'-联萘基和4,5-双-二苯基膦基-9,9-二甲基-9H-呫吨和N-基配体如N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺，适当的碱包括Cs2CO3、叔丁醇钠和K3PO4，适当的溶剂包括二恶烷和甲苯。
[0598] 按照类似的方式，可进行II和V之间以形成VI和/或IV的反应，以及VII和III之间以形成VIII和/或IV的反应，以及VII和V之间以形成X和/或IV和/或VI和/或VIII的反应，以及II和XI之间以形成I的反应，以及VII和XI之间以形成IX和/或I的反应。
[0599] 以上流程中通过PG表示的任何保护基一般通过有机合成领域化学技术人员已知的标准方法引入和除去(参见例如“有机合成中的保护基”,第3版,Greene T.W.和Wuts P.G.M.,John Wiley&Sons Inc.)。
[0600] 通式II、III、V、VII和XI化合物是可商购的或从可商购的分子通过合成转化按照有机合成领域化学技术人员已知的标准方法来制备。
[0601] 通式V化合物例如可通过衍生化通式III的可商购的衍生物或通过环化适当取代的C2和C3片段来制备，正如在描述中间体的合成部分举例说明的那样。
[0602] 通式III化合物例如可从通式V化合物通过适当除去保护基来制备。
[0603] 通式VII化合物例如可从通式II化合物通过适当除去保护基来制备。
[0604] 在通式IV化合物引入R4以形成通式I化合物可以例如通过将通式IV化合物与适当的R4衍生物、例如但不限于R4的羧酸卤化物或酯衍生物、R4的异氰酸酯衍生物、R4的异硫氰酸酯衍生物、R4的磺酰卤或酯衍生物、R4的卤化物衍生物、R4的羧酸衍生物在适当的偶联条件下反应、以及与R4的胺衍生物和适当的羰基化剂反应来实现。
[0605] 以下将更详细地描述所述反应的常用条件。
[0606] 按照类似的方式，可将R4基团引入通式VIII化合物以形成通式IX化合物，然后除去PG以形成通式I化合物。
[0607] 按照类似的方式，可将R4基团引入通式III化合物以形成通式XI化合物。
[0608] 按照类似的方式，可将R4基团引入通式V化合物，在除去PG后形成通式XI化合物。
[0609] 其中的R4=R4a(X=O)的通式I化合物例如可通过将通式IV化合物与适当的R4a的羧酸卤化物衍生物在存在或不存在碱例如Et3N的条件下、在适当的溶剂例如DCM、THF或DMF中、在适当的温度例如0°C至200°C下反应来制备。
[0610] 此外，其中的R4=R4a(X=O)的通式I化合物例如可通过将通式IV化合物与适当的R4a的羧酸衍生物在适当的酰胺偶联剂(参见例如E.Valeur，M.Bradley Chem.Soc.Rev.2009，38，606-631)例如DCC、HATU、COMU、EDC、CDI或PyBroP的存在下、在存在或不存在碱例如Et3N或DIPEA的条件下、在适当的溶剂例如DCM、DMSO或DMF中在适当的温度例如0°C至200°C下反应来制备。
[0611] 其中的R4=R4a(X=S)的通式I化合物例如可通过将通式I化合物(其中R4=R4a(X=O))与Lawessons试剂反应来制备。
[0612] 其中的R4=R4a的通式I化合物例如可通过将通式IV化合物与适当的R4a的异氰酸基(X=O)或异硫氰酸基(X=S)衍生物在适当的溶剂例如DCM、THF或DMF中在适当的温度例如0°C至150°C下反应来制备。
[0613] 此外，其中的R4=R4a的通式I化合物例如还可通过将通式IV化合物与适当的R4ab的氨基衍生物在适当的羰基化剂例如适当的碳酸酯、CDI或CBT(参见例如J.Org.Chem.1997,62,4155-4158)的存在下在适当的溶剂例如DCM、THF或DMF中在适当的温度例如0°C至150°C下反应来制备。
[0614] 其中的R4=R4a且X=O的通式I化合物例如可通过将通式IV化合物与适当的R4a的氯甲酸酯或二碳酸酯衍生物在适当的溶剂例如DCM、THF或DMF中在适当的温度例如0°C至150°C下反应来制备。
[0615] 其中的R4=R4b的通式I化合物例如可通过将通式IV化合物与适当的R4b的磺酰卤或酯衍生物在存在或不存在碱例如Et3N的条件下、在适当的溶剂例如DCM、THF或DMF中、在适当的温度例如0°C至150°C下反应来制备。
[0616] 其中的R4=R4c的通式I化合物例如可通过将通式IV化合物与适当的R4c衍生物例如卤化物和甲磺酸酯在适当的烷基化条件下在存在或不存在碱例如NaH或Et3N的条件下在适当的溶剂例如DCM、THF或DMF中、在适当的温度例如0°C至150°C下反应来制备。
[0617] 中间体
[0618] 中间体1:
[0619] 1,1-双(甲磺酰氧基甲基)环丙烷
[0620]
[0621] 向搅拌着的可商购的1,1-双(羟基甲基)环丙烷(300g,2941.1mmol)的二氯甲烷(2.5L)溶液中在0°C下加入三乙胺(1187.8g,11760mmol)和甲磺酰氯
(1005.9g,8823mmol)的二氯甲烷溶液，并将形成的反应混合物在3小时内加热至室温。
反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤(3x)。将合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到浅棕色固体状标题化合物(500g,70%)。
[0622] 1HNMR(300MHz,DMSO)δ=4.11(s,4H),3.15(s,6H),0.72(br,4H)。
[0623] 中间体2(通式V,PG=Bz):
[0624] 5-苄基-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷
[0625]
[0626] 将1,1-双(甲磺酰氧基甲基)环丙烷(中间体1)(50g,193.5mmol)和可商购的N-苄基乙烷-1,2-二胺(29.07g,193.5mmol)溶于乙腈(5.0L)。向该溶液中加入碳酸钾(80g,580.5mmol)并将形成的反应混合物加热回流16小时。将反应混合物过滤并将得到的滤液减压浓缩。通过柱色谱纯化(0-10%甲醇的二氯甲烷溶液)得到浅棕色液体状标题化合物(9.4g,22%)。
[0627] 1HNMR(300MHz,DMSO)δ=7.32(m,5H),3.62(s,2H),3.20(br2H),3.05(br,2H),2.82(br,2H),2.37(br,2H),0.68(br,2H),0.42(br,2H)。
[0628] 中间体3(通式VI,PG=Bz)/实施例107:
[0629] 5-苄基-8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷
[0630]
[0631] 向5-苄基-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷(中间体2)(50g,231.5mmol)和可商购的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(35.4g,231.5mmol)的水(1.0L)溶液中加入碳酸钾
(95.6g,693mmol)并将形成的反应混合物在100°C下加热16小时。将反应混合物过滤并将得到的固体真空干燥。通过柱色谱纯化(0-5%甲醇的二氯甲烷溶液)得到白色固体状标题化合物(50g,65%)。
1
[0632] H NMR(300MHz,CDCl3)δ=11.58(br,1H),8.05(s,1H),7.30(m,5H),7.10(m,1H),6.42(m,1H),4.05(m,2H),3.78(m,2H),3.55(m,2H),2.80(br,2H),2.37(br,2H),0.65(br,2H),0.48(br,2H)。
[0633] 中间体4(通式IV)：
[0634] 5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷
[0635]
[0636] 向搅拌着的5-苄基-8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷(中间体3)(20g,60.06mmol)的二氯乙烷(500mL)溶液中加入氯甲酸氯乙酯(69g,485.9mmol)并将形成的反应混合物在80°C下加热24小时。将反应混合物浓缩并将得到的残余物用甲醇(500mL)稀释，然后在60°C下加热12小时。将反应混合物用三乙胺碱化并减压浓缩。通过柱色谱纯化(0-15%甲醇的二氯甲烷溶液)得到浅棕色固体状标题化合物(10g,70%)。
1
[0637] H NMR(300MHz,CDCl3)δ=11.64(br,1H),8.10(s,1H),7.16(m,1H),6.52(m,1H),4.12(m,2H),3.80(br,2H),3.18(m,2H),2.84(br,2H),0.70(br,4H)。
[0638] 中间体5：
[0639] 5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
[0640]
[0641] 向搅 拌着 的冷 却至10 °C的可 商购 的1,4-二氮 杂环 庚烷-5- 酮(3.3g,28.94mmol)的THF溶液中加入二碳酸二叔丁酯(9.5g,43.42mmol)并将形成的反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩并将形成的残余物用正戊烷(50mL)洗涤得到固体状标题化合物(5.5g,89%)。
[0642] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ=7.62(s,1H),3.45-3.40(m,4H),3.12-3.08(m,2H),2.43-2.39(m,2H)。
[0643] 中间体6:
[0644] 4-苄基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
[0645]
[0646] 向冷却至0°C的氢化钠(874mg,36.44mmol)的THF(20mL)悬浮液中加入5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(中间体5)(5.2g,24.29mmol)和苄基溴
(6.23g,36.44mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌3小时。将反应混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。将合并的乙酸乙酯层用水(50mL)洗涤并用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过用正戊烷洗涤(3x10mL)纯化得到固体状标题化合物(6.2g,84%)。
[0647] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=7.33-7.24(m,5H),4.61(s,2H),3.62-3.58(m,2H),3.39-3.36(m,4H),2.74-2.71(m,2H),1.44(s,9H)。
[0648] 中间体7：
[0649] 9-苄基-6,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-6-甲酸叔丁酯
[0650]
[0651] 向冷却至-78°C的搅拌着的4-苄基-5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(中间体6)(3g,9.866mmol)的THF(100mL)溶液中加入异丙醇钛(IV)(5.6g,19.73mmol)并将混合物搅拌15分钟，然后加热回流1小时。将反应混合物冷却至5°C并加入乙基氯化镁(25mL)和异丙醇钛(IV)(5.6g,19.73mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌4小时。将饱和氯化铵溶液(100mL)加入到反应混合物中并用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。将合并的乙酸乙酯层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过柱色谱纯化(硅胶,0-10%乙酸乙酯的石油醚溶液)得到液体状标题化合物(2g,64%)。
[0652] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=7.31-7.20(m,5H),3.86-3.84(m,2H),3.52-3.43(m,4H),2.83-2.77(m,2H),1.79-1.71(m,2H),1.50(s,9H),0.72-0.69(m,2H),0.52-0.46(m,2H)。
[0653] 中间体8:
[0654] 9-苄基-6,9-二氮杂螺[2.6]壬烷(盐酸盐形式)
[0655]
[0656] 向搅拌着的9-苄基-6,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-6-甲酸叔丁酯(中间体7)(2g)的二恶烷(10mL)溶液中加入4N盐酸溶液(40mL)并将形成的反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩。将得到的固体通过用正戊烷洗涤纯化得到盐酸盐形式的化合物(1.5g)。
[0657] 1H NMR(300MHz,CD3OD)δ=7.65-7.63(m,2H),7.51-7.49(m,3H),4.67(s,2H),3.77-3.66(m,4H),3.39-3.35(m,2H),1.42-1.40(m,2H),1.13-1.12(m,2H)。
[0658] 中间体9:
[0659] 4-(9-苄基-6,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
[0660]
[0661] 向搅 拌着的 9-苄基-6,9-二 氮杂 螺[2.6]壬烷 盐酸盐 (中间 体8)(900mg,5.88mmol)的 水(25mL) 溶 液 中 加 入 4- 氯-7H- 吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶(1.48g,5.88mmol)和碳酸钾(2.43g,17.64mmol)。将反应混合物在100°C下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，滤出不溶无机物并将滤液减压浓缩。将得到的固体通过用二乙醚洗涤纯化，得到米白色固体状标题化合物(1.6g,82%)。
[0662] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ=11.61(br,1H),8.13(s,1H),7.28-7.11(m,6H),6.48(s,1H),3.99-3.95(m,4H),3.71(s,2H),2.89-2.85(m,2H),1.92(m,2H),0.58(m,2H),0.44(m,2H)。
[0663] 中间体10:
[0664] 4-(6,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
[0665]
[0666] 向搅拌着的4-(9-苄基-6,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(中间体9)(800mg)的甲醇(150mL)和乙酸(7.5mL)溶液中加入10%钯碳(200mg)并将形成的反应混合物在氢气下在室温下搅拌4小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液减压浓缩。通过柱色谱纯化(硅胶,0-5%甲醇的二氯甲烷溶液)得到固体状标题化合物(330mg,59%)。
[0667] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ=11.61(br,1H),8.13(s,1H),7.28-7.11(m,6H),6.48(s,1H),3.99-3.95(m,4H),2.89-2.85(m,2H),1.92(m,2H),0.58(m,2H),0.44(m,2H)。
[0668] 中间体11:
[0669] 3-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
[0670]
[0671] 向搅拌着的可商购的1,4-二氮杂环庚烷-2-酮(5g,43.85mmol)的THF(100mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(14.34g,65.78mmol)并将形成的反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物减压浓缩并将得到的残余物用戊烷研制得到固体状标题化合物(6.3g,67%)。
1
[0672] H NMR(300MHz,DMSO)δ=7.46(m,1H),3.88(s,2H),3.47-3.44(m,2H),3.14-3.09(m,2H),1.66(m,2H),1.37(s,9H)。
[0673] 中间体12：
[0674] 4-苄基-3-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
[0675]
[0676] 向氢化钠(1.06g,44.15mmol)的THF悬浮液中在0°C下加入3-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(中间体11)(6.3g,29.47mmol)的THF溶液并搅拌10分钟，然后加入苄基溴(7.55g,44.15mmol)。将形成的反应混合物升温至室温并搅拌5小时。将反应混合物用冰水稀释，用乙酸乙酯萃取(3x10mL)。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过用正戊烷洗涤纯化得到固体状标题化合物(4.4g,49%)。
[0677] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ=7.32-7.24(m,5H),4.48(s,2H),4.08(s,2H),3.41-3.37(m,4H),1.58(brs,2H),1.39(s,9H)。
[0678] 中间体13:
[0679] 9-苄基-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-甲酸叔丁酯
[0680]
[0681] 向冷却至-78°C的乙基溴化镁(36.2mL,36.18mmol)的THF溶液中加入4-苄基-3-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(4.4g,14.47mmol)(中间体12)的
THF溶液和异丙醇钛(IV)(4.3mL,14.47mmol)。将反应混合物加热回流1小时。将反应混合物冷却至-78°C并补加一些乙基溴化镁(76.2mL,36.18mmol)和异丙醇钛(IV)
(4.3mL,14.47mmol)。将形成的反应混合物在室温下加热5小时。将反应混合物用饱和氯化铵溶液终止反应，过滤并将滤液用乙酸乙酯萃取(3x20mL)。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过柱色谱纯化(硅胶,0-10%乙酸乙酯的石油醚溶液)得到固体状标题化合物(1.7g,37%)。
[0682] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ=7.30-7.19(m,5H),3.78(s,2H),3.44-3.40(m,4H),2.64-2.61(m,2H),1.75-1.69(m,2H),1.43(s,9H),0.65-0.59(m,4H)。
[0683] 中间体14:
[0684] 9-苄基-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷(盐酸盐形式)
[0685]
[0686] 向搅拌着的9-苄基-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-甲酸叔丁酯(1.7g)(中间体13)的二恶烷(20mL)溶液中加入4N盐酸的二恶烷溶液(150mL)并将形成的反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩。通过用正戊烷洗涤纯化得到固体状标题化合物(1.3g,96%)。
[0687] 1H NMR(300MHz,D2O)δ=7.61-7.53(m,5H),4.68(s,2H),3.77(m,2H),3.58-3.51(m,4H),2.46-2.41(m,2H),1.58-1.51(m,2H),1.46-1.41(m,2H)。
[0688] 中间体15:
[0689] 4-(9-苄基-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
[0690]
[0691] 将9-苄基-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷盐酸盐(717mg,4.689mmol)(中间体14)、4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.3g,5.15mmol)和碳酸钾(1.94g,14.06mmol)在水
(100mL)中的混合物加热回流16小时。将反应混合物冷却至室温并将得到的固体通过过滤分离。将固体真空干燥，用乙醚洗涤得到米白色固体状标题化合物(1.3g,86%)。
1
[0692] H NMR(300MHz,DMSO)δ=11.62(br,1H),8.11(s,1H),7.28-7.13(m,6H),6.54(d,J=2Hz;1H),4.03(s,2H),3.96(s,2H),3.78(s,2H),2.70-2.69(m,2H),1.94(m,2H),0.75-0.61(m,4H)。
[0693] 中间体16:
[0694] 4-(5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
[0695]
[0696] 向搅拌着的4-(9-苄基-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.3g,3.903mmol)(中间体15)的甲醇(100mL)溶液中加入10%钯碳(650mg)和甲酸铵(2.45g,39.039mmol)。将反应混合物加热回流90分钟。将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液减压浓缩。将得到的残余物用氢氧化钠溶液碱化并用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过柱色谱纯化(硅胶,0-5%甲醇的二氯甲烷溶液)得到固体状标题化合物(430mg,45%)。
[0697] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ=11.55(br,1H),8.05(s,1H),7.10(s,1H),6.49(d,J=1.2Hz;1H),4.02-3.99(m,2H),3.84(s,2H),2.72-2.67(m,2H),2.32(m,1H),1.86-1.87(m,1H),0.64-0.58(m,4H)。
[0698] 中间体17:
[0699] N1,N2-二苄基丙烷-1,2-二胺
[0700]
[0701] 向搅拌着的丙烷-1,2-二胺(30g,1.0eq)的甲醇(300mL,10vol)溶液中在0°C下在30分钟内加入苯甲醛(85.94g,2.0eq)。加入后将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在0°C下分批用硼氢化钠(29.9g,2.0eq)处理。加入完成后将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩并将残余物用冷水和二氯甲烷稀释并过滤。滤液分层并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化，用30-50%乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂以除去杂质，然后用10%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱以得到标题化合物(52g,50%)。
[0702] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ=7.33-7.28(m,8H),7.24-7.21(m,2H),3.89(s,2H),3.73(s,2H),2.80-2.77(m,1H),2.67-2.64(m,1H),2.63-2.49(m,1H),1.07(d,3H)。
[0703] 中间体18:
[0704] 5,8-二苄基-7-甲基-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷
[0705]
[0706] 向 搅拌 着 的 中 间 体17(52g,1.0eq)和 三 乙胺 (62.03g,3.0eq)的 乙 腈(1.04L,20vol)溶液中在室温下分批加入中间体1(55.46g,1.05eq)。加入完成后将反应混合物在回流下搅拌20小时。将反应混合物减压浓缩，将残余物用冷水(200mL)和二氯甲烷(300mL)稀释，用2N HCl酸化并过滤。滤液分层，将水层用二氯甲烷萃取(2x150mL)。将水层用20%NaOH(pH:12)碱化并用二氯甲烷萃取(3x200mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用15-25%乙酸乙酯的石油醚溶液作为洗脱剂洗脱得到标题化合物(21.64g,33%)。
[0707] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=7.37-7.27(m,8H),7.24-7.19(m,2H),3.93-3.89(m,2H),3.79-3.65(m,2H),3.17-3.12(m,1H),2.81-2.38(m,6H),1.06-1.05(m,3H),0.21-0.11(m,4H)。
[0708] 中间体19:
[0709] 7-甲基-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷
[0710]
[0711] 向中间体18(21g1.0eq)的乙醇(190mL)溶液中加入10%Pd/C(2.1g)，然后加入水(21mL)和甲酸铵(4.13g,1.0eq)并将反应混合物在50°C下搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，将滤床用乙醇洗涤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用10-15%甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂得到单-脱苄基化产物(8.2g,63%)和标题化合物(1.1g)的混合物。
[0712] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=7.38-7.19(m,1H),3.09-3.02(m,1H),2.59-2.40(m,2H),2.74-2.65(m,2H),2.60-2.45(m,2H),1.05(d,3H),0.45-0.31(m,2H)。
[0713] 中间体20:
[0714] 4-(6-甲基-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
[0715]
[0716] 将4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(910mg1.0eq)和中间体19(1g1.2eq)的乙腈(20mL)溶液在85°C下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，将固体过滤并用
乙腈洗涤。向固体中加入水(5vol)，搅拌15分钟并过滤。将滤液用10%NaOH溶液碱化(pH~10-11)并搅拌15分钟。将形成的固体通过过滤收集并干燥，得到米白色固体状标题化合物(820mg,54.6%)。
[0717] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.06(br,1H),8.08(s,1H),7.12(d,1H),6.43(d,1H),4.36-4.29(m,2H),3.27-3.23(m,2H),3.03-2.97(m,1H),2.75(d,1H),2.38(d,1H),1.17(br,1H),1.11(d,3H),0.67-0.57(m,2H),0.52-0.47(m,1H),0.41-0.37(m,1H)。
[0718] 中间体21/实施例67:
[0719] 4-(9-苄基-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺[0720]
[0721] 将4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(1g,5.93mmol)、9-苄基-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷盐酸盐(中间体14)(1.57g,6.23mmol)和K2CO3(2.46g,17.8mmol)在干燥DMF(20mL)中相混合并在130°C下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，加入H2O(200mL)并用EtOAc萃取(3x100mL)。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并在硅藻土上浓缩。通过快速色谱纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂得到米白色粉末状标题化合物(1.41g,68%)。
[0722] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.75(s,1H),7.45–6.93(m,5H),6.71(dd,J=3.5,2.2Hz,1H),6.30(dd,J=3.5,1.7Hz,1H),5.39(s,2H),4.04–3.91(m,2H),3.88(s,2H),3.79(s,2H),2.68(t,J=5.6Hz,2H),1.91(s,2H),0.83–0.56(m,4H)。
[0723] 中间体22,实施例68:
[0724] 4-(5-苄基-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺[0725]
[0726] 将4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(1g,5.93mmol)、5-苄基-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷(1.28g,6.23mmol)(中间体2)和K2CO3(2.46g,17.8mmol)在干燥DMF(20mL)中相混合并在130°C下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，加入H2O(200mL)并用EtOAc萃取(3x100mL)。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并在硅藻土上浓缩。通过快速色谱纯化，用EtOAc作为洗脱剂得到米白色粉末状标题化合物(0.29g,14%)。
[0727] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.73(s,1H),7.54–7.08(m,5H),6.67(dd,J=3.4,2.2Hz,1H),6.22(dd,J=3.4,1.7Hz,1H),5.36(s,2H),4.10–
3.94(m,2H),3.69(s,2H),3.55(s,2H),2.83–2.69(m,2H),2.38(s,2H),0.79–
0.40(m,4H)。
[0728] 中间体23(实施例283):
[0729] N-[4-(9-苄基-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酰胺
[0730]
[0731] 按照与中间体25相类似的方法利用相应的原料制备。
[0732] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.42(1H),9.53(1H),7.25(br,5H),7.00(m,1H),6.50(m,1H),4.00(br,2H),3.80(2H),3.57(2H),2.69(m,2H),2.57(m,2H),1.93(br,2H),1.55(m,2H),1.32(m,2H),0.89(t,3H),0.78(br,2H),0.65(br,2H)。
[0733] 中间体24:
[0734] N-[4-(5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酰胺
[0735]
[0736] 按照与中间体26相类似的方法利用相应的原料制备。
[0737] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.37(1H),9.46(1H),6.98(1H),6.43(1H),4.00(2H),3.84(2H),2.74(2H),2.45(br,2H),1.87(2H),1.54(m,2H),1.33(m,2H),0.89(m,3H),0.64(br,
4H)。
[0738] 中间体25(实施例282):
[0739] N-[4-(5-苄基-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酰胺
[0740]
[0741] 向中间体22(0.34mmol)的吡啶(5mL)溶液中加入戊酰氯(0.76mmol)。将反应混合物搅拌16小时，然后真空浓缩。将残余物溶于甲醇并加入NH4OH(150μL,24%水溶液)。将混合物搅拌1小时。将反应混合物通过标准制备型HPLC纯化得到标题化合物。
[0742] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.42(1H),9.48(1H),7.30(br,5H),6.98(m,1H),6.42(m,1H),4.08(br,2H),3.78(2H),3.57(2H),2.79(br,2H),2.52(br,2H),2.41(2H),1.52(m,2H),1.30(m,2H),0.87(t,3H),0.68(br,2H),0.51(br,2H)。
[0743] 中间体26:
[0744] N-[4-(5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酰胺
[0745]
[0746] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.40(1H),9.48(1H),6.97(1H),6.42(1H),3.98(2H),3.78(2H),2.99(2H),2.54(br,4H),1.54(m,2H),1.33(m,2H),0.89(m,3H),0.55(br,4H)[0747] 实施例
[0748] 在1H NMR谱中，通常以两种旋转异构体混合物的形式观察到通式I化合物。基于1
H NMR积分峰值，一种旋转异构体通常占旋转异构体混合物的~20-40%，而另一种旋转异构体通常占旋转异构体混合物的~60-80%，这取决于通式I中R4的性质。
[0749] 实施例1:
[0750] 4-氧代-4-[8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬-5-基]丁腈
[0751]
[0752] 向5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷(中间体4)(12.2mg,0.05mmol)、3-氰基丙酸(5.0mg,0.05mmol)和HATU(23.0mg,0.06mmol)的悬浮液中加入干燥DMSO(0.3mL)，然后加入DIPEA(0.3mL)。将反应混合物在密封试管中在微波反应器中于120°C下加热2分钟。将反应混合物通过标准制备型HPLC纯化得到标题化合物。
[0753] 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=11.61(br,1H),8.07(br,1H),7.17(m,1H),6.55(m,1H),4.13(m,1H),4.02(br,1H),3.89(br,1H),3.85(br,2H),3.80(br,1H),2.70(m,2H),2.55-2.
60(br,4H),0.75(m,1H),0.62(m,1H),0.55(m,2H)。
[0754] 以下实施例各自按照类似的方法利用相应的原料制备:
[0755] 实施例:2-66、69-89、92-93、100-102、287-289
[0756] 实施例271:
[0757] 1-[5-(7H- 吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -4- 基 )-5,8- 二 氮 杂 螺 [2.6] 壬烷-8-基]-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酮
[0758] 将100uL2-[4-(三 氟 甲 基)苯 基]乙 酸 原 液(0.35M的 DMSO溶 液) 与100uL4-(5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(中间体4)原液
(0.35M的DMSO溶液)和100uL O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)原液(0.35M的DMSO溶液)相混合。向反应混合物中加入40uL N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(纯的)并将反应液在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过标准制备型HPLC纯化得到标题化合物。
[0759] 1H NMR(600MHz,DMSO)δ:11.68(1H),8.09(1H),7.63-7.60(1H),7.56-7.58(1H),7.43-7.39(1H),7.38-7.34(1H),7.16(1H),6.53(1H),4.10-4.03(3.91-3.80(6H),2H),3.51-3.45(2H),2.49(2H),0.76-0.53(4H)。
[0760] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=2.12;实测质量(m/z)=430.183;
[0761] 以下实施例各自按照类似的方法利用相应的原料制备:
[0762] 实施例106、108-217、226-278和284-286。
[0763] 实施例2:
[0764] (2,3-二甲氧基苯基)-[8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬-5-基]甲酮
[0765] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ=11.65-11.68(s,0.4H),11.62-11.65(s,0.6H),8.09(s,0.4H),8.07(s,0.6H),7.17(m,0.4H),7.11(m,0.6H),7.05-7.08(br,1.4H),7.03(m,0.6H),6.72(m,0.4H),6.57(m,0.4H),6.50(m,0.6H),6.43(br,0.6H),4.07-4.20(br,1.6H),3.95-4.03(br,1.4H),3.80-3.88(br,3.4H),3.60-3.72(br,4.6H),3.48-3.57(br,2.6H),2.97-3.01(br,0.4H),0.77(br,2H),0.68(br,1H),0.60(br,1H)。
[0766] 实施例3:
[0767] 3-[8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-羰基]苄腈
[0768] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ=11.68(s,1H),8.10(br,1H),7.90(br,1.4H),7.70(br,1H),7.63(m,0.4H),7.58(m,0.6H),7.48(m,0.6H),7.12(br,1H),6.51(br,1H),4.18(br,1H),4.05(br,2H),3.90(br,2H),3.61(br,2H),3.24(br,1H),0.72(br,4H)。
[0769] 实施例4:
[0770] (2-甲氧基吡啶-3-基)-[8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬-5-基]甲酮
[0771] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ=11.67(br,0.4H),11.63(br,0.6H),8.21(m,1H),8.10(s,0.4H),8.06(s,0.6H),7.63(m,0.4H),7.34(m,0.6H),7.18(m,0.4H),7.10(m,0.6H),7.03(m,0.4H),6.96(m,0.6H),6.57(br,0.4H),6.43(br,0.6H),3.87-4.20(br,4H),3.83(s,1.2H),3.71(s,1.8H),3.47-3.68(br,4H),0.65(br,4H)。
[0772] 实施例5:
[0773] 3-氧代-3-[8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬-5-基]丙腈
[0774] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ=11.67(br,1H),8.11(s,0.6H),8.08(s,0.4H),7.17(m,1H),6.60(m,1H),4.12(m,1.2H),4.07(m,1.2H),4.04(m,0.8H),3.98(m,0.8H),3.90(m,0.8H),3.86(m,2H),3.72(m,1.2H),3.44(br,2H),0.73(m,0.8H),0.63(m,1.2H),0.56(m,2H)。
[0775] 实施例6:
[0776] 1-{4-[8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-羰基]哌啶-1-基}乙酮
[0777] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ=11.66(br,1H),8.09(br,1H),7.16(m,1H),6.56(m,1H),4.32(m,1H),4.14(m,1H),3.99(m,1H),3.89(m,2H),3.80(br,3H),3.48(br,3H),3.04(m,1H),2.85(m,1H),1.97(br,3H),1.20-1.62(br,4H),0.76(br,0.8H),0.58(m,3.2H)。
[0778] 实施例7:
[0779] 2-[8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-羰基]苄腈
[0780] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ=11.67(br,1H),8.11(s,0.4H),8.06(s,0.6H),7.92(m,1H),7.76(m,0.4H),7.69(m,0.6H),7.62(m,1H),7.55(m,0.4H),7.26(m,0.6H),7.18(m,0.4H),7.10(m,0.6H),6.59(br,0.4H),6.43(br,0.6H),4.18(br,0.7H),4.06(br,2H),3.95(br,0.7H),3.88(br,1.3H),3.66(br,1.3H),3.58(br,1H),3.19(br,1H),0.78(m,1.3H),0.70(m,2H),0.62(m,0.7H)。
[0781] 实施例8:
[0782] 2-[8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-羰基]-1H-吲哚-5-甲腈
[0783] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ=12.14(br,1H),11.62(br,1H),8.18(br,1H),8.09(s,1H),7.52(m,2H),7.16(br,1H),6.93(br,1H),6.57(br,1H),4.22(br,4H),3.92(br,2H),3.75(br,2H),0.72(br,4H)。
[0784] 实施例9:
[0785] 3-{2-氧代-2-[8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬-5-基]乙基}苄腈
[0786] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ=11.65(s,1H),8.08(br,1H),7.68(br,0.8H),7.59(br,1.2H),7.54(br,0.4H),7.46(br,1H),7.38(br,0.6H),7.15(m,1H),6.52(m,1H),4.06(br,2H),3.87(br,4H),3.78(br,2H),3.49(br,2H),0.75(m,0.8H),0.63(m,1.2H),0.56(m,2H)。
[0787] 实施例10:
[0788] 4-{2-氧代-2-[8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬-5-基]乙基}苄腈
[0789] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ=11.67(br,1H),8.08(br,1H),7.72(m,0.8H),7.64(m,1.2H),7.41(m,0.8H),7.32(m,1.2H),7.15(m,1H),6.52(m,1H),4.06(br,2H),3.86(br,6H),3.48(m,2H),0.74(m,0.8H),0.63(m,1.2H),0.55(m,2H)。
[0790] 实施例11:
[0791] 2,2-二甲基-3-氧代-3-[8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬-5-基]丙腈
[0792] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ=11.61(br,1H),8.13(br,1H),7.18(br,1H),6.58(br,1H),4.22(br,2H),4.02(br,2H),3.82(br,2H),3.50(br,2H),1.48(br,6H),0.65(br,4H)。
[0793] 实施例12:
[0794] {4-[8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-羰基]苯基}乙腈
[0795] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ=11.67(s,1H),8.08(s,1H),7.36(br,3H),7.23(m,1H),7.14(m,1H),6.53(m,1H),4.18(br,1H),4.05(br,4H),3.89(br,2H),3.61(br,2H),3.29(br,1H),0.71(br,4H)。
[0796] 实施例13:
[0797] 4-[1,1-二氟-2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙基]苄腈
[0798] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=2.03;实测质量(m/z)=423.072;
[0799] 实施例14:
[0800] 2-[3-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]苯氧基]乙腈
[0801] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.88;实测质量(m/z)=403.189;
[0802] 实施例15:
[0803] 2-[4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]苯氧基]乙腈
[0804] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.87;实测质量(m/z)=403.188;
[0805] 实施例16:
[0806] 2-[4-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙基]苯氧基]乙腈
[0807] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.87;实测质量(m/z)=417.204;
[0808] 实施例17:
[0809] 2-[3-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙基]苯氧基]乙腈
[0810] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.87;实测质量(m/z)=417.21;
[0811] 实施例18:
[0812] 苯并噻吩-2-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0813] 分析型UPLC-MS方法2:保留时间(分钟)=0.65;实测质量(m/z)=404.158;
[0814] 实施例19:
[0815] 5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]噻吩-3-甲腈
[0816] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.88;实测质量(m/z)=379.133;
[0817] 实施例20:
[0818] 4-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙基]苯磺酰胺
[0819] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.70;实测质量(m/z)=441.17;
[0820] 实施例21:
[0821] 5,6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩-2-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0822] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=2.09;实测质量(m/z)=394.169;
[0823] 实施例22:
[0824] (4-甲氧基-2-噻吩基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0825] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.91;实测质量(m/z)=384.15;
[0826] 实施例23:
[0827] N,4-二甲基-5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]噻吩-3-磺酰胺
[0828] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.83;实测质量(m/z)=461.141;
[0829] 实施例24:
[0830] 2-甲基-5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]噻吩-3-磺酰胺
[0831] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.78;实测质量(m/z)=447.128;
[0832] 实施例25:
[0833] 4-甲基-5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]噻吩-3-磺酰胺
[0834] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.74;实测质量(m/z)=447.126;
[0835] 实施例26:
[0836] N,2-二甲基-5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]噻吩-3-磺酰胺
[0837] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.87;实测质量(m/z)=461.138;
[0838] 实施例27:
[0839] 5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]噻吩-3-磺酰胺
[0840] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.72;实测质量(m/z)=433.108;
[0841] 实施例28:
[0842] N-甲基-5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]噻吩-3-磺酰胺
[0843] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.81;实测质量(m/z)=447.126;
[0844] 实施例29:
[0845] 2-甲基-4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]苯磺酰胺
[0846] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.77;实测质量(m/z)=441.169;
[0847] 实施例30:
[0848] 1-[5-(7H- 吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -4- 基 )-5,8- 二 氮 杂 螺 [2.6] 壬烷-8-基]-2-(2-噻吩基)乙酮
[0849] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.86;实测质量(m/z)=368.155;
[0850] 实施例31:
[0851] 4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]苯磺酰胺
[0852] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.70;实测质量(m/z)=427.153;
[0853] 实施例32:
[0854] 2-氯-4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]苯磺酰胺
[0855] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.78;实测质量(m/z)=461.116;
[0856] 实施例33:
[0857] N,N-二甲基-4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]苯磺酰胺
[0858] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.89;实测质量(m/z)=455.187;
[0859] 实施例34:
[0860] 4-[3-氧代-3-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]丙基]苯磺酰胺
[0861] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.75;实测质量(m/z)=455.184;
[0862] 实施例35:
[0863] 1-甲基-5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]吡咯-2-磺酰胺
[0864] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.67;实测质量(m/z)=430.165;
[0865] 实施例36:
[0866] 1-甲基-5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]吡咯-3-磺酰胺
[0867] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.66;实测质量(m/z)=430.165;
[0868] 实施例37:
[0869] 5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]呋喃-2-磺酰胺
[0870] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.72;实测质量(m/z)=417.133;
[0871] 实施例38:
[0872] 2-甲基-5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]苯磺酰胺
[0873] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.75;实测质量(m/z)=441.173;
[0874] 实施例39:
[0875] 4-氧代-4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]丁烷-1-磺酰胺
[0876] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.61;实测质量(m/z)=393.17;
[0877] 实施例40:
[0878] 1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]环戊烷甲腈
[0879] 分析型UPLC-MS方法2:保留时间(分钟)=0.59;实测质量(m/z)=365.209;
[0880] 实施例41:
[0881] 4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]四氢吡喃-4-甲腈
[0882] 分析型UPLC-MS方法2:保留时间(分钟)=0.50;实测质量(m/z)=381.204;
[0883] 实施例42:
[0884] 2-氟-4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]苄腈分析型UPLC-MS方法2:保留时间(分钟)=0.55;实测质量(m/z)=391.166;
[0885] 实施例43:
[0886] (3,5-二甲氧基苯基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0887] 分析型UPLC-MS方法2:保留时间(分钟)=0.56;实测质量(m/z)=408.205;
[0888] 实施例44:
[0889] 1-[6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-6,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-羰基]环丙烷甲腈
[0890] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.74;实测质量(m/z)=337.177;
[0891] 实施例45:
[0892] 4,4,4-三氟-1-[6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-6,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]丁-1-酮
[0893] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.85;实测质量(m/z)=368.169;
[0894] 实施例46:
[0895] 苯并噻吩-2-基-[6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-6,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[0896] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=2.01;实测质量(m/z)=404.154;
[0897] 实施例47:
[0898] 3-[2-氧代-2-[6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-6,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]乙基]苄腈
[0899] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.82;实测质量(m/z)=387.193;
[0900] 实施例48:
[0901] 2-[2-[6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-6,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-羰基]苯基]乙腈
[0902] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.79;实测质量(m/z)=387.193;
[0903] 实施例49:
[0904] 4-氧代-4-[6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-6,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]丁腈分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.62;实测质量(m/z)=325.179;
[0905] 实施例50:
[0906] 4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]-N-[2-(2-噻吩基)乙基]苯磺酰胺
[0907] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=2.07;实测质量(m/z)=537.175;
[0908] 实施例51:
[0909] 5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]噻吩-2-甲腈
[0910] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.92;实测质量(m/z)=379.136;
[0911] 实施例52:
[0912] 3-甲氧基-4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]苯磺酰胺
[0913] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.73;实测质量(m/z)=457.165;
[0914] 实施例53:
[0915] 2-甲氧基-4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]苯磺酰胺
[0916] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.72;实测质量(m/z)=457.164;
[0917] 实施例54:
[0918] 4-[(E)-3-氧代-3-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]丙-1-烯基]苯磺酰胺
[0919] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.78;实测质量(m/z)=453.169;
[0920] 实施例55:
[0921] 2-(4-甲基磺酰基苯基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[0922] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.75;实测质量(m/z)=440.176;
[0923] 实施例56:
[0924] 4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-羰基]苄腈
[0925] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.82;实测质量(m/z)=373.175;
[0926] 实施例57:
[0927] 3-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-羰基]苄腈
[0928] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.81;实测质量(m/z)=373.172;
[0929] 实施例58:
[0930] 3-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]乙基]苄腈
[0931] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.81;实测质量(m/z)=387.193;
[0932] 实施例59:
[0933] 4-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]乙基]苄腈
[0934] 分析型UPLC-MS方法2:保留时间(分钟)=0.48;实测质量(m/z)=387.194;
[0935] 实施例60:
[0936] 1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-羰基]环丙烷甲腈
[0937] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.73;实测质量(m/z)=337.172;
[0938] 实施例61:
[0939] 4-氧代-4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]丁腈分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.63;实测质量(m/z)=325.179;
[0940] 实施例62:
[0941] 4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]苄腈
[0942] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.87;实测质量(m/z)=373.18;
[0943] 实施例63:
[0944] 4-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙氧基]苯磺酰胺
[0945] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.73;实测质量(m/z)=457.168;
[0946] 实施例64:
[0947] 2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]-N-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
[0948] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.75;实测质量(m/z)=470.161;
[0949] 实施例65:
[0950] 4-[5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]-2-呋喃基]苯磺酰胺
[0951] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.86;实测质量(m/z)=493.165;
[0952] 实施例66:
[0953] 2-(4-碘苯基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[0954] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=2.08;实测质量(m/z)=488.099;
[0955] 实施例67:
[0956] 4-(9-苄基-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺[0957] 参见中间体21。
[0958] 实施例68:
[0959] 4-(5-苄基-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺[0960] 参见中间体22。
[0961] 实施例69:
[0962] N-(2-氰基乙基)-4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]苯磺酰胺
[0963] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.81;实测质量(m/z)=480.182;
[0964] 实施例70:
[0965] 4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]-N-(四氢呋喃-2-基甲基)苯磺酰胺
[0966] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.87;实测质量(m/z)=511.209;
[0967] 实施例71:
[0968] 3-甲基-4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]苯磺酰胺
[0969] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.74;实测质量(m/z)=441.166;
[0970] 实施例72:
[0971] N-甲基-4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]苯磺酰胺
[0972] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.79;实测质量(m/z)=441.17;
[0973] 实施例73:
[0974] 3-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]苯磺酰胺分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.71;实测质量(m/z)=427.152;
[0975] 实施例74:
[0976] N-(2-甲氧基乙基)-4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]苯磺酰胺
[0977] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.82;实测质量(m/z)=485.195;
[0978] 实施例75:
[0979] 4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]噻吩-2-磺酰胺
[0980] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.70;实测质量(m/z)=433.112;
[0981] 实施例76:
[0982] 5-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙基]噻吩-2-磺酰胺
[0983] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.71;实测质量(m/z)=447.127;
[0984] 实施例77:
[0985] 1-[5-(7H- 吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -4- 基 )-5,8- 二 氮 杂 螺 [2.6] 壬烷-8-基]-2-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]乙酮
[0986] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.70;实测质量(m/z)=430.213;
[0987] 实施例78:
[0988] (4-丙基-2-噻吩基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[0989] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=2.14;实测质量(m/z)=396.181;
[0990] 实施例79:
[0991] 3-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙基]噻唑烷-2,4-二酮
[0992] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.72;实测质量(m/z)=401.124;
[0993] 实施例80:
[0994] 1-甲基-3-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙基]咪唑烷-2,4-二酮
[0995] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.60;实测质量(m/z)=398.191;
[0996] 实施例81:
[0997] 3-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙基] 唑烷-2-酮
[0998] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.59;实测质量(m/z)=371.184;
[0999] 实施例82:
[1000] 1-甲基-3-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙基]咪唑烷-2-酮
[1001] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.62;实测质量(m/z)=384.21;
[1002] 实施例83:
[1003] 1-甲基-3-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]乙基]咪唑烷-2-酮
[1004] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.60;实测质量(m/z)=384.216;
[1005] 实施例84:
[1006] 1-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]乙基]吡咯烷-2,5-二酮
[1007] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.60;实测质量(m/z)=383.185;
[1008] 实施例85:
[1009] 3-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]乙基]噻唑烷-2,4-二酮
[1010] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.68;实测质量(m/z)=401.136;
[1011] 实施例86:
[1012] 3-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]乙基] 唑烷-2-酮
[1013] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.58;实测质量(m/z)=371.188;
[1014] 实施例87:
[1015] 2-(5-甲基异 唑-3-基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[1016] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.75;实测质量(m/z)=367.19;
[1017] 实施例88:
[1018] 1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]-2-噻唑-4-基-乙酮
[1019] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.67;实测质量(m/z)=369.149;
[1020] 实施例89:
[1021] 2-(1H-咪唑-5-基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[1022] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.49;实测质量(m/z)=352.191;
[1023] 实施例90:
[1024] N-苯基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-甲酰胺
[1025] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ=11.55(1H),8.08(1H),7.98(1H),7.42(2H),7.21(2H),7.15(1H),6.95(1H),6.57(1H),4.00(br,2H),3.65(br,4H),1.98(br,2H),1.05(br,4H)[1026] 实施例91:
[1027] N-苯基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-硫代酰胺
[1028]
[1029] 将4-(5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(中间体16)(0.05mmol)溶于THF(1mL)并加入异氰酸苯酯(0.06mmol)。将反应混合物在室温下放置16小时。将反应混合物通过标准制备型HPLC纯化得到纯化合物。
[1030] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ=11.68(1H),9.02(1H),8.10(1H),7.30(m,2H),7.18(br,4H),6.58(1H),4.60-4.90(br,2H),3.75-4.12(br,2H),3.25(m,2H),2.25(br,1H),1.90(br,1H),1.52(br,1H),1.30(m,1H),1.02-1.20(br,2H)。
[1031] 实施例90和99各自按照类似的方法利用相应的原料制备。
[1032] 实施例92:
[1033] 2-环戊基-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]乙酮
[1034] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ=11.66(1H),8.05(1H),7.15(1H),6.52(1H),4.55(m,1H),4.18(m,1H),3.91(br,2H),2.77(m,1H),2.42(m,1H),1.83-2.22(br,4H),0.81-1.72(br,13H)。
[1035] 实施例93:
[1036] 环己基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1037] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ=11.65(1H),8.07(1H),7.18(1H),6.55(1H),4.57(m,1H),4.22(m,1H),3.78-4.12(br,2H),3.28(br,2H),2.92(br,1H),2.72(br,1H),1.82(br,1H),1.48-1.70(br,4H),0.95-1.33(br,10H)。
[1038] 实施例94:
[1039] 4-[9-(对甲苯基磺酰基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
[1040]
[1041] 将4-(5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(中间体16)(0.05mmol)溶于THF(1.0mL)。加入三乙胺(0.12mmol)和对甲苯磺酰氯(0.06mmol)。将反应混合物在室温下放置16小时。将反应混合物通过标准制备型HPLC纯化得到纯化合物。
[1042] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ=11.58(1H),8.07(1H),7.48(d,2H),7.15(m,1H),6.98(d,2H),6.38(1H),3.78-4.02(br,4H),3.37-3.48(br,2H),2.18(br,3H),1.82(m,2H),1.02(br,4H)
[1043] 实施例96-98各自按照类似的方法利用相应的原料制备。
[1044] 实施例95:
[1045] 2-环戊基-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]乙硫酮
[1046]
[1047] 向实施例92(20mg)的THF(5mL)溶液中加入Lawessons试剂(30mg)并将悬浮液在60°C下加热18小时。将反应混合物通过标准制备型HPLC纯化得到纯化合物。
[1048] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ=11.68(1H),8.05(1H),7.17(1H),6.52(1H),5.20(m,1H),4.40(m,1H),4.03(m,1H),3.65-3.80(br,2H),3.25-3.30(br,2H),2.78(m,2H),2.52(m,1H),2.28(m,1H),0.91-1.75(br,12H)。
[1049] 实施例96:
[1050] 4-[8-(对甲苯基磺酰基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
[1051] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ=11.61(1H),8.07(1H),7.60(d,2H),7.32(d,2H),7.12(1H),6.50(1H),4.12(m,2H),3.81(s,2H),3.42(m,2H),3.08(br,2H),2.37(s,3H),0.62-78(br,4H)。
[1052] 实施例97:
[1053] 4-(8-丁基磺酰基-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶[1054] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ=11.64(1H),8.10(1H),7.15(1H),6.52(1H),4.15(m,2H),3.87(s,2H),3.60(m,2H),3.20(br,2H),2.92(m,2H),1.53(m,2H),1.25(m,2H),0.81(t,3H),0.57-77(br,4H)。
[1055] 实施例98:
[1056] 4-[7-甲基-8-(对甲苯基磺酰基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
[1057] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ=11.55(1H),7.98(1H),7.36(d,2H),7.07(m,1H),6.82(d,2H),6.35(1H),4.20-4.35(br,2H),3.98(br,1H),3.80(br,1H),.40-3.60(br,2H),3.18-3.
25(br,1H),2.21(s,3H),1.10(d,3H),0.75(m,2H),0.48-55(br,2H)。
[1058] 实施例99:
[1059] 7-甲基-N-苯基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-甲酰胺
[1060] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ=11.65(1H),8.04(2H),7.35(m,2H),7.20(m,3H),6.84(m,1H),6.49(m,1H),4.78(m,1H),4.40(m,1H),4.08(m,1H),3.40-3.72(br,4H),1.15(d,3H),0.52-0.80(br,4H)。
[1061] 实施例100:
[1062] 4-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酰基]苄腈
[1063] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.98;实测质量(m/z)=401.172;
[1064] 实施例101:
[1065] 2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]-1H-吲哚-5-磺酰胺
[1066] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.76;实测质量(m/z)=466.163;
[1067] 实施例102:
[1068] N-[4-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]苯基]甲磺酰胺
[1069] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.76;实测质量(m/z)=441.168;
[1070] 实施例103:
[1071] N-(2-氰基乙基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-磺酰胺
[1072]
[1073] 将中间体4(0.05mmol)溶于THF(1.0mL)。加入三乙胺(0.12mmol)和2-氰基乙基(甲基)氨磺酰氯(0.06mmol)。将反应混合物在室温下放置16小时。将反应混合物通过标准制备型HPLC纯化得到纯化合物。
[1074] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.83;实测质量(m/z)=390.174;
[1075] 实施例104和105各自按照类似的方法利用相应的原料制备。
[1076] 实施例104:
[1077] N,N-二乙基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-磺酰胺
[1078] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=2.01;实测质量(m/z)=379.193;
[1079] 实施例105:
[1080] N-环己基-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-磺酰胺
[1081] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=2.24;实测质量(m/z)=419.22;
[1082] 实施例106:
[1083] 4-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙氧基]苄腈
[1084] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.71(1H),8.12(1H),7.70-7.63(2H),7.23–6.51(4H),4.93(2H),4.22–3.80(7H),1.23-0.51(5H)。
[1085] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.89;实测质量(m/z)=403.19;
[1086] 实施例107:
[1087] 4-(5-苄基-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
[1088] 参见中间体3。
[1089] 实施例108:
[1090] (5-甲基异 唑-4-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1091] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.75;实测质量(m/z)=353.165;
[1092] 实施例109:
[1093] 邻甲苯基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.94;实测质量(m/z)=362.194;
[1094] 实施例110:
[1095] 邻甲苯基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.90;实测质量(m/z)=362.198;
[1096] 实施例111:
[1097] (2-氟苯基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1098] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.90;实测质量(m/z)=366.176;
[1099] 实施例112:
[1100] (2-氟苯基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1101] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.85;实测质量(m/z)=366.17;
[1102] 实施例113:
[1103] (4-氟苯基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1104] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.91;实测质量(m/z)=366.173;
[1105] 实施例114:
[1106] (4-氟苯基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1107] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.87;实测质量(m/z)=366.16;
[1108] 实施例115:
[1109] 4-[3-氧代-3-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]丙基]苄腈
[1110] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.68(1H),8.09(1H),7.71–7.59(2H),7.46-7.38(2H),7.16(1H),6.53(1H),4.12–3.96(2H),3.84(4H),3.45-3.38(2H),2.95-2.78(2H),2.71-2.62(2H),0.75–0.44(4H)。
[1111] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.91;实测质量(m/z)=401.211;
[1112] 实施例116:
[1113] 3-[3-氧代-3-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]丙基]苄腈
[1114] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.92;实测质量(m/z)=401.208;
[1115] 实施例117:
[1116] 4-[(E)-3-氧代-3-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]丙-1-烯基]苄腈
[1117] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.99;实测质量(m/z)=399.166;
[1118] 实施例118:
[1119] 3-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙氧基]苄腈
[1120] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.93;实测质量(m/z)=403.184;
[1121] 实施例119:
[1122] 5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-羰基]噻吩-3-甲腈
[1123] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.62(1H),8.71(1H),8.09(1H),7.97-9.88(1H),7.15(1H),6.55(1H),4.52–3.68(6H),2.11-1.94(2H),1.16–0.94(4H)。
[1124] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.84;实测质量(m/z)=379.134;
[1125] 实施例120:
[1126] 5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-羰基]噻吩-2-甲腈
[1127] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.68(1H),8.10(1H),8.04-7.41(2H),7.18(1H),6.52(1H),4.44–3.58(6H),2.16-1.88(2H),1.27–0.94(4H)。
[1128] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.88;实测质量(m/z)=379.133;
[1129] 实施例121:
[1130] 1,2,5- 二唑-3-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1131] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.74;实测质量(m/z)=340.153;
[1132] 实施例122:
[1133] (3-甲基异 唑-5-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1134] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.68(1H),8.11(1H),7.19(1H),6.75(1H),6.55(1H),4.45-3.51(6H),2.31-2.22(3H),2.20-1.91(2H),1.09–0.79(4H)。
[1135] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.75;实测质量(m/z)=353.166;
[1136] 实施例123:
[1137] (3-乙基-4,5-二氢异 唑-5-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1138]
[1139] 中间体23:
[1140] 1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]丙-2-烯-1-酮
[1141] 将4-(5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(中间体16)(2.6g,10mmol)溶于50mL DMSO并加入20mL N,N-二异丙基乙胺。加入丙烯
酸(0.7mL,10mmol)，然后分批加入溴三(吡咯烷-1-基) 六氟磷酸盐(PyBroP)
(4.8g,10mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后加入500mL盐水并将反应液用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过用乙腈研制而得到产物。所得到的产物不经进一步纯化即可使用。
[1142] 中间体27：
[1143] 4-(9-丙-2-烯酰基-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯
[1144] 将1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]丙-2-烯-1-酮(中间体23)(100mg,0.34mmol)悬浮在15mL乙腈中并加入叔丁氧基羰基叔丁基碳酸酯(130mg,0.6mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(62mg,0.05mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并将粗反应混合物通过硅胶色谱纯化，利用从庚烷至乙酸乙酯的梯度洗脱。将纯级分合并并蒸发。收率=76mg(56%)。
[1145] 实施例123：
[1146] (外消旋)-2-(3-乙基-2,5-二氢异 唑-5-基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.5]壬烷-8-基]乙酮。
[1147] 将4-(9-丙-2-烯酰基-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯(中间体27)(76mg,0.19mmol)、硝基丙烷(43uL,0.48mmol)、
Cu(OAc)2(2mg,0.01mmol)和N-甲基哌啶(10mg,0.1mmol)在0.7mL氯仿中相混合并将反应混合物在60°C下加热过夜。蒸发溶剂并将粗反应混合物通过硅胶色谱纯化，从纯庚烷开始到纯乙酸乙酯结束。将纯级分合并并蒸发得到标题化合物。
[1148] 收率=15mg(21%)
[1149] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ=11.66(1H),8.09(1H),7.14-7.18(1H),6.49-6.55(1H),5.56-5.61(1H),4.59-5.19(1H),3.50-4.25(6H),3.20-3.30(m,1H),2.25-2.40(m,2H),1.85-2.02(m,2H),0.80-1.10(br,7H)。
[1150] 实施例124:
[1151] (3-丙基-4,5-二氢异 唑-5-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1152] 从中间体27按照实施例123所述的方法制备。
[1153] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.83;实测质量(m/z)=383.221;
[1154] 实施例125:
[1155] 2-(4-氯苯基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[1156] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.65(1H),8.08(1H),7.36–7.08(5H),6.52(1H),4.11–4.00(2H),3.91–3.804H),3.73-3.65(2H),3.50-3.42(2H),0.77–0.47(4H)。
[1157] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.98;实测质量(m/z)=396.161;
[1158] 实施例126:
[1159] 2-(4-氯苯基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]乙酮
[1160] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.92;实测质量(m/z)=396.158;
[1161] 实施例127:
[1162] 3-吡啶基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.64;实测质量(m/z)=349.172;
[1163] 实施例128:
[1164] 3-吡啶基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.60;实测质量(m/z)=349.178;
[1165] 实施例129:
[1166] 4-吡啶基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.63;实测质量(m/z)=349.178;
[1167] 实施例130:
[1168] 4-吡啶基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.60;实测质量(m/z)=349.178;
[1169] 实施例131:
[1170] (6-羟基-3-吡啶基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1171] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.57;实测质量(m/z)=365.173;
[1172] 实施例132:
[1173] (6-羟基-3-吡啶基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1174] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.54;实测质量(m/z)=365.172;
[1175] 实施例133:
[1176] 1H-咪唑-4-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1177] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.53;实测质量(m/z)=338.172;
[1178] 实施例134:
[1179] 1H-咪唑-4-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1180] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.49;实测质量(m/z)=338.176;
[1181] 实施例135:
[1182] (2-甲基-3-吡啶基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1183] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.66;实测质量(m/z)=363.193;
[1184] 实施例136:
[1185] (2-甲基-3-吡啶基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1186] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.61;实测质量(m/z)=363.187;
[1187] 实施例137:
[1188] (3-甲基-4-吡啶基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1189] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.68;实测质量(m/z)=363.196;
[1190] 实施例138:
[1191] (3-甲基-4-吡啶基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1192] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.62;实测质量(m/z)=363.191;
[1193] 实施例139:
[1194] 哒嗪-4-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1195] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.61;实测质量(m/z)=350.172;
[1196] 实施例140:
[1197] 2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]乙酮
[1198] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.68;实测质量(m/z)=397.182;
[1199] 实施例141:
[1200] (5-甲基异 唑-3-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1201] 1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.67(1H),8.09(1H),7.21–7.14(1H),6.54–6.48(1H),6.41-6.31(1H),4.43–3.46(6H),3.38(3H),3.08–2.85(1H),2.15–
1.85(2H),1.22–0.72(4H)。
[1202] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.79;实测质量(m/z)=353.151;
[1203] 实施例142:
[1204] [5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]-(噻二唑-4-基)甲酮
[1205] 1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.75–11.61(1H),9.55-9.46(1H),8.15-8.06(1H),7.21-7.11(1H),6.62-6.48(1H),3.55-4.58(6H),2.23-1.84(2H),1.25-0.44(4H)。
[1206] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.70;实测质量(m/z)=356.122;
[1207] 实施例143:
[1208] (2,5-二甲基吡唑-3-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1209] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.75;实测质量(m/z)=366.201;
[1210] 实施例144:
[1211] (3-甲基咪唑-4-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1212] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.56;实测质量(m/z)=352.186;
[1213] 实施例145:
[1214] (3-甲基咪唑-4-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1215] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.50;实测质量(m/z)=352.167;
[1216] 实施例146:
[1217] (4-甲基噻二唑-5-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1218] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.81;实测质量(m/z)=370.144;
[1219] 实施例147:
[1220] (4-甲基噻二唑-5-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1221] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.74;实测质量(m/z)=370.144;
[1222] 实施例148:
[1223] (5-甲基-1H-吡唑-3-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1224] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.67;实测质量(m/z)=352.188;
[1225] 实施例149:
[1226] (5-甲基-1H-吡唑-3-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1227] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.65;实测质量(m/z)=352.193;
[1228] 实施例150:
[1229] (4-甲基-3-吡啶基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1230] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.67;实测质量(m/z)=363.196;
[1231] 实施例151:
[1232] (4-甲基-3-吡啶基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1233] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.63;实测质量(m/z)=363.196;
[1234] 实施例152:
[1235] 异 唑-3-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1236] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.77;实测质量(m/z)=339.153;
[1237] 实施例153:
[1238] 异 唑-3-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
1
[1239] H NMR(600MHz,DMSO)δ11.77-11.62(1H),9.09-8.99(1H),8.12(1H),7.22-7.12(1H),6.81-6.71(1H),6.55-6.49(1H),4.44-3.47(6H),2.16-1.85(2H),1.18-0.71(4H)。
[1240] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.72;实测质量(m/z)=339.156;
[1241] 实施例154:
[1242] (5-甲基-1,3,4- 二唑-2-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1243] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.66;实测质量(m/z)=354.169;
[1244] 实施例155:
[1245] 唑-5-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1246] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.66;实测质量(m/z)=339.155;
[1247] 实施例156:
[1248] 唑-5-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1249] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.61;实测质量(m/z)=339.158;
[1250] 实施例157:
[1251] 1H-吡唑-4-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1252] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.59;实测质量(m/z)=338.168;
[1253] 实施例158:
[1254] 2-(4-氟苯基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[1255] 1H NMR(600MHz,DMSO)δ:11.66(1H),8.09(1H),7.24-7.21(1H),7.18-7.14(2H),7.09-7.05(1H),7.03-6.99(1H),6.54-6.51(1H),4.06-4.01(2H),3.89-3.83(4H),3.70-3.66(2H),3.50-3.43(2H),2.50(2H),0.74-0.49(4H)。
[1256] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.91;实测质量(m/z)=380.19;
[1257] 实施例159:
[1258] 2-(4-氟苯基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]乙酮
[1259] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.86;实测质量(m/z)=380.184;
[1260] 实施例160:
[1261] 嘧啶-5-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1262] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.61;实测质量(m/z)=350.172;
[1263] 实施例161:
[1264] 嘧啶-5-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1265] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.60;实测质量(m/z)=350.175;
[1266] 实施例162:
[1267] 2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-羰基]苄腈
[1268] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.82;实测质量(m/z)=373.18;
[1269] 实施例163:
[1270] (6-羟基-2-吡啶基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1271] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.60;实测质量(m/z)=365.17;
[1272] 实施例164:
[1273] (6-羟基-2-吡啶基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1274] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.56;实测质量(m/z)=365.173;
[1275] 实施例165:
[1276] 嘧啶-4-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1277] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.64;实测质量(m/z)=350.172;
[1278] 实施例166:
[1279] 嘧啶-4-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1280] 1H NMR(600MHz,DMSO)δ:11.75-11.61(1H),9.25-9.15(1H),9.00-8.89(1H),8.12(1H),7.67-8.49(1H),7.20-7.14(1H),6.57-6.48(1H),4.58-3.64(6H),2.17-1.80(2H),1.16-0.49(4H)。
[1281] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.60;实测质量(m/z)=350.169;
[1282] 实施例167:
[1283] 2-(2-吡啶基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[1284] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.60;实测质量(m/z)=363.175;
[1285] 实施例168:
[1286] (3-甲基吡嗪-2-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1287] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.68;实测质量(m/z)=364.183;
[1288] 实施例169:
[1289] (6-甲基吡嗪-2-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1290] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.72;实测质量(m/z)=364.188;
[1291] 实施例170:
[1292] (3,5-二甲基异 唑-4-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1293] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.77;实测质量(m/z)=367.189;
[1294] 实施例171:
[1295] (2-甲基-4-吡啶基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1296] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.64;实测质量(m/z)=363.175;
[1297] 实施例172:
[1298] (2-甲基-4-吡啶基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1299] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.60;实测质量(m/z)=363.191;
[1300] 实施例173:
[1301] 2-(2-氯苯基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[1302] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=2.00;实测质量(m/z)=396.139;
[1303] 实施例174:
[1304] 2-(2-氯苯基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]乙酮
[1305] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.95;实测质量(m/z)=396.16;
[1306] 实施例175:
[1307] (5-甲基异 唑-3-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1308] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.84;实测质量(m/z)=353.152;
[1309] 实施例176:
[1310] (4-氯苯基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1311] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=2.02;实测质量(m/z)=382.116;
[1312] 实施例177:
[1313] 异 唑-5-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1314] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.75;实测质量(m/z)=339.157;
[1315] 实施例178:
[1316] (2-氯苯基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1317] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.89;实测质量(m/z)=382.122;
[1318] 实施例179:
[1319] (3-氯苯基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1320] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.96;实测质量(m/z)=382.144;
[1321] 实施例180:
[1322] (4-氯苯基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1323] 1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.79-11.57(1H),8.13(1H),7.50-7.09(5H),6.51(1H),4.52–3.29(6H),2.08(1H),1.75(1H),1.20–0.52(4H)。
[1324] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.97;实测质量(m/z)=382.139;
[1325] 实施例181:
[1326] 异 唑-5-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
1
[1327] H NMR(600MHz,DMSO)δ11.69(1H),8.78-8.68(1H),8.11(1H),7.23-7.14(1H),6.95-6.83(1H),6.58-6.51(1H),4.39-3.52(6H),2.18-1.86(2H),1.16-0.71(4H)。
[1328] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.70;实测质量(m/z)=339.158;
[1329] 实施例182:
[1330] 1H-吡唑-3-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1331] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.62;实测质量(m/z)=338.174;
[1332] 实施例183:
[1333] 1H-吡唑-3-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1334] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.59;实测质量(m/z)=338.172;
[1335] 实施例184:
[1336] 2-(3-甲基异 唑-5-基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
1
[1337] H NMR(600MHz,DMSO)δ11.67(1H),8.10(1H),7.18(1H),6.55(1H),6.16-6.05(1H),4.13-4.03(2H),3.94(1H),3.91-3.90(1H),3.89-3.95(4H),3.50-3.45(2H),2.18-2.12(2H),0.79-0.53(4H)。
[1338] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.73;实测质量(m/z)=367.184;
[1339] 实施例185:
[1340] (2-氯苯基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1341] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.93;实测质量(m/z)=382.143;
[1342] 实施例186:
[1343] (3-氯苯基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1344] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=2.01;实测质量(m/z)=382.118;
[1345] 实施例187:
[1346] (5-甲基异 唑-4-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1347] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.71;实测质量(m/z)=353.17;
[1348] 实施例188:
[1349] 2-吡啶基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.69;实测质量(m/z)=349.175;
[1350] 实施例189:
[1351] 2-吡啶基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.67;实测质量(m/z)=349.176;
[1352] 实施例190:
[1353] (2-羟基-4-吡啶基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1354] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.57;实测质量(m/z)=365.17;
[1355] 实施例191:
[1356] (4-甲基 唑-5-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1357] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.70;实测质量(m/z)=353.174;
[1358] 实施例192:
[1359] (4-甲基 唑-5-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1360] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.67;实测质量(m/z)=353.167;
[1361] 实施例193:
[1362] (2,5-二甲基吡唑-3-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1363] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.71;实测质量(m/z)=366.2;
[1364] 实施例194:
[1365] (5-甲基-1,3,4- 二唑-2-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1366] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.72;实测质量(m/z)=354.166;
[1367] 实施例195:
[1368] [5-(7H- 吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -4- 基 )-5,8- 二 氮 杂 螺 [2.6] 壬烷-8-基]-(1H-1,2,4-三唑-3-基)甲酮
[1369] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.56;实测质量(m/z)=339.168;
[1370] 实施例196:
[1371] (5-甲基吡嗪-2-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1372] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.71;实测质量(m/z)=364.189;
[1373] 实施例197:
[1374] (5-甲基吡嗪-2-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1375] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.67;实测质量(m/z)=364.183;
[1376] 实施例198:
[1377] (6-甲基吡嗪-2-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1378] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.67;实测质量(m/z)=364.191;
[1379] 实施例199:
[1380] (3,5-二甲基异 唑-4-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1381] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.72;实测质量(m/z)=367.188;
[1382] 实施例200:
[1383] 异噻唑-3-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1384] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.78;实测质量(m/z)=355.121;
[1385] 实施例201:
[1386] 异噻唑-3-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1387] 1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.66(1H),9.21-9.04(1H),8.06(1H),7.55-7.49(1H),7.24-7.10(1H),6.60-6.46(1H),4.72-3.56(5H),2.96(1H),2.24-1.80(2H),1.30-0.41(m,4H)。
[1388] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.74;实测质量(m/z)=355.137;
[1389] 实施例202:
[1390] [5-(7H- 吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -4- 基 )-5,8- 二 氮 杂 螺 [2.6] 壬烷-8-基]-(1,2,5-噻二唑-3-基)甲酮
[1391] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.83;实测质量(m/z)=356.132;
[1392] 实施例203:
[1393] [5-(7H- 吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -4- 基 )-5,9- 二 氮 杂 螺 [2.6] 壬烷-9-基]-(1,2,5-噻二唑-3-基)甲酮
[1394] 1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.67(1H),9.11-8.96(1H),8.10(1H),7.24-7.14(1H),6.59-6.50(1H),4.64-3.54(5H),3.03(1H),2.18-1.89(2H),1.19-0.47(4H)。
[1395] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.76;实测质量(m/z)=356.132;
[1396] 实施例204:
[1397] [5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]-(1H-三唑-4-基)甲酮
[1398] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.61;实测质量(m/z)=339.17;
[1399] 实施例205:
[1400] [5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]-(1H-三唑-4-基)甲酮
[1401] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.58;实测质量(m/z)=339.165;
[1402] 实施例206:
[1403] (5-甲基-1H-吡唑-4-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1404] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.61;实测质量(m/z)=352.15;
[1405] 实施例207:
[1406] (5-甲基-1H-吡唑-4-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1407] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.59;实测质量(m/z)=352.19;
[1408] 实施例208:
[1409] 5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]-1H-吡咯-3-甲腈
[1410] 1H NMR(600MHz,DMSO)δ:12.31(1H),11.67(1H),8.10(1H),7.68(1H),7.16(1H),7.04-6.84(1H),6.58(1H),4.31-3.53(8H),0.72-0.66(4H)。
[1411] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.79;实测质量(m/z)=362.172;
[1412] 实施例209:
[1413] 5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-羰基]-1H-吡咯-3-甲腈
[1414] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=2.53;实测质量(m/z)=362.171;
[1415] 实施例210:
[1416] 异噻唑-4-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1417] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.71;实测质量(m/z)=355.126;
[1418] 实施例211:
[1419] 异噻唑-4-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1420] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.67;实测质量(m/z)=355.131;
[1421] 实施例212:
[1422] (5-羟基-1H-吡唑-3-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1423] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.56;实测质量(m/z)=354.166;
[1424] 实施例213:
[1425] (5-氟-3-吡啶基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1426] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.74;实测质量(m/z)=367.128;
[1427] 实施例214:
[1428] (5-氟-3-吡啶基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1429] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.69;实测质量(m/z)=367.167;
[1430] 实施例215:
[1431] 1-[5-(7H- 吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -4- 基 )-5,8- 二 氮 杂 螺 [2.6] 壬烷-8-基]-2-(1H-四唑-5-基)乙酮
[1432] 1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.66(1H),8.14-8.03(1H),7.21-7.10(1H),6.57(1H),4.07-3.98(2H),3.94-3.86(4H),3.85-3.81(2H),2.69(1H),1.22-0.55(5H)。
[1433] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.55;实测质量(m/z)=354.179;
[1434] 实施例216:
[1435] [5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]-噻唑-4-基-甲酮
[1436] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.69;实测质量(m/z)=355.131;
[1437] 实施例217:
[1438] 2-(3-甲基异 唑-5-基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]乙酮
[1439] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.69;实测质量(m/z)=367.186;
[1440] 实施例224:
[1441] N-(2-氰基乙基)-N-乙基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-甲酰胺
[1442] 将100uL0.35M3-(乙基氨基)丙腈的氯仿原液和200uL0.15M二(三氯甲基)碳酸酯(三光气)的氯仿原液相混合并加入20uLN,N-二异丙基乙胺和20uL吡啶。将反应混合物在室温下温和振荡3小时，然后加入150uL0.35M中间体5的DMSO原液和50uL N,N-二异丙基乙胺。将反应混合物在室温下温和振荡72小时。通过蒸发除去溶剂并将残余物重新溶于DMSO，然后通过标准制备型LC/MS纯化。
[1443] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.77;实测质量(m/z)=368.216;
[1444] 实施例218-223和225各自按照类似的方法利用相应的原料制备。
[1445] 实施例218:
[1446] N-(氰基甲基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-甲酰胺
[1447] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.70;实测质量(m/z)=340.164;
[1448] 实施例219:
[1449] N,N-双(氰基甲基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-甲酰胺
[1450] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.73;实测质量(m/z)=365.184;
[1451] 实施例220:
[1452] N-(2-氰基乙基)-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-甲酰胺
[1453] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.69;实测质量(m/z)=354.205;
[1454] 实施例221:
[1455] (2R)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]吡咯烷-2-甲腈
[1456] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.77;实测质量(m/z)=366.208;
[1457] 实施例222:
[1458] (2S)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-羰基]吡咯烷-2-甲腈
[1459] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.78;实测质量(m/z)=366.208;
[1460] 实施例223:
[1461] N-异丙基-N-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-甲酰胺
[1462] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.86;实测质量(m/z)=343.226;
[1463] 实施例225:
[1464] N,N-双(2-氰基乙基)-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-甲酰胺
[1465] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.69;实测质量(m/z)=393.219;
[1466] 实施例226:
[1467] 1-[5-(7H- 吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -4- 基 )-5,9- 二 氮 杂 螺 [2.6] 壬烷-9-基]-2-(1H-四唑-5-基)乙酮
[1468] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.52;实测质量(m/z)=354.179;
[1469] 实施例227:
[1470] [5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]-噻唑-4-基-甲酮
[1471] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.66;实测质量(m/z)=355.135;
[1472] 实施例228:
[1473] [5-(7H- 吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -4- 基 )-5,9- 二 氮 杂 螺 [2.6] 壬烷-9-基]-(1H-1,2,4-三唑-3-基)甲酮
[1474] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.53;实测质量(m/z)=339.167;
[1475] 实施例229:
[1476] (5-甲基异噻唑-4-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1477] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.82;实测质量(m/z)=369.153;
[1478] 实施例230:
[1479] (5-甲基异噻唑-4-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1480] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.78;实测质量(m/z)=369.153;
[1481] 实施例231:
[1482] (5-氯-1H-1,2,4-三唑-3-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1483] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.81;实测质量(m/z)=373.13;
[1484] 实施例232:
[1485] (5-氯-1H-1,2,4-三唑-3-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1486] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.75;实测质量(m/z)=373.132;
[1487] 实施例233:
[1488] (3-甲基异噻唑-5-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1489] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.76;实测质量(m/z)=369.15;
[1490] 实施例234:
[1491] (3-甲基异噻唑-5-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1492] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.71;实测质量(m/z)=369.155;
[1493] 实施例235:
[1494] 异噻唑-5-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1495] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.78;实测质量(m/z)=355.137;
[1496] 实施例236:
[1497] 异噻唑-5-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1498] 1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.74-11.62(1H),9.19-9.04(1H),8.11(1H),7.56-7.41(1H),7.19-7.13(1H),6.57-6.49(1H),4.67-3.48(6H),2.16-1.84(2H),1.16-0.40(4H)。
[1499] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.74;实测质量(m/z)=355.132;
[1500] 实施例237:
[1501] (3-甲基-1H-吡唑-5-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1502] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.67;实测质量(m/z)=352.19;
[1503] 实施例238:
[1504] (3-甲基-1H-吡唑-5-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1505] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.65;实测质量(m/z)=352.19;
[1506] 实施例239:
[1507] [5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]-噻唑-5-基-甲酮
[1508] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.69;实测质量(m/z)=355.131;
[1509] 实施例240:
[1510] [5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]-噻唑-5-基-甲酮
[1511] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.65;实测质量(m/z)=355.134;
[1512] 实施例241:
[1513] (5-甲基噻唑-2-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1514] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.96;实测质量(m/z)=369.155;
[1515] 实施例242:
[1516] 1H-咪唑-5-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1517] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.53;实测质量(m/z)=338.181;
[1518] 实施例243:
[1519] 1H-咪唑-5-基-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1520] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.49;实测质量(m/z)=338.174;
[1521] 实施例244:
[1522] (3-甲基异 唑-4-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1523] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.74;实测质量(m/z)=353.173;
[1524] 实施例245:
[1525] (3-甲基异 唑-4-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1526] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.70;实测质量(m/z)=353.171;
[1527] 实施例246:
[1528] 2-(4-甲基噻唑-5-基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[1529] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.71;实测质量(m/z)=383.166;
[1530] 实施例247:
[1531] 2-(2-甲基噻唑-5-基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[1532] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.71;实测质量(m/z)=383.161;
[1533] 实施例248:
[1534] 2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[1535] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.66;实测质量(m/z)=366.205;
[1536] 实施例249:
[1537] 2-(3,5-二甲基异 唑-4-基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[1538] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.76;实测质量(m/z)=381.204;
[1539] 实施例250:
[1540] 2-(3- 甲 基 -1H-1,2,4- 三 唑 -5- 基 )-1-[5-(7H- 吡 咯 并 [2,3-d] 嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[1541] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.54;实测质量(m/z)=367.2;
[1542] 实施例251:
[1543] 2-(4- 甲 基 -1,2,5- 二 唑 -3- 基 )-1-[5-(7H- 吡 咯 并 [2,3-d] 嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[1544] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.83;实测质量(m/z)=368.183;
[1545] 实施例252:
[1546] 1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]-2-噻唑-5-基-乙酮
[1547] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.67;实测质量(m/z)=369.149;
[1548] 实施例253:
[1549] 2-(1-甲基吡唑-4-基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[1550] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.64;实测质量(m/z)=366.205;
[1551] 实施例254:
[1552] 2-(2-甲基噻唑-4-基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[1553] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.72;实测质量(m/z)=383.163;
[1554] 实施例255:
[1555] [5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]-(1H-吡咯-2-基)甲酮
[1556] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.77;实测质量(m/z)=337.177;
[1557] 实施例256:
[1558] (4-氨基-1,2,5- 二唑-3-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1559] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.80;实测质量(m/z)=355.164;
[1560] 实施例257:
[1561] (5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1562] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.55;实测质量(m/z)=353.185;
[1563] 实施例258:
[1564] 5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-羰基]呋喃-2-甲腈
[1565] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.85;实测质量(m/z)=363.155;
[1566] 实施例259:
[1567] 2-苯基-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.90;实测质量(m/z)=362.2;
[1568] 实施例260:
[1569] (1-苯基环丙基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]甲酮
[1570] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.97;实测质量(m/z)=388.214;
[1571] 实施例261:
[1572] 2-(4-甲氧基苯基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[1573] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.89;实测质量(m/z)=392.207;
[1574] 实施例262:
[1575] 2-(间甲苯基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[1576] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.97;实测质量(m/z)=376.215;
[1577] 实施例263:
[1578] 2-(对甲苯基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[1579] 1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.64(1H),8.07(1H),7.15(1H),7.10–6.98(4H),6.54–6.49(1H),4.06–3.95(2H),3.91–3.78(4H),3.65-3.61(2H),3.46-3.44(2H),2.25-2.22(
3H),0.72-0.45(4H)。
[1580] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.97;实测质量(m/z)=376.215;
[1581] 实施例264:
[1582] 2-(4-溴苯基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[1583] 1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.67(1H),8.09(1H),7.45-7.36(2H),7.19–7.10(3H),6.50(1H),4.08–4.01(2H),3.92–3.81(4H),3.72-3.68(2H),3.50-3.42(2H),0.78-0.50(4H)。
[1584] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=2.03;实测质量(m/z)=440.107;
[1585] 实施例265:
[1586] 2-(2-萘基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[1587] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=2.00;实测质量(m/z)=412.217;
[1588] 实施例266:
[1589] 2-[4-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙基]苯基]乙腈
[1590] 1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.68(1H),8.07(1H),7.26-7.14(5H),6.55-6.48(1H),4.06-4.01(2H),3.99-3.95(2H),3.91-3.80(4H),3.69(2H),3.49-3.46(2H),0.73-0.51(4H)。
[1591] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.86;实测质量(m/z)=401.207;
[1592] 实施例267:
[1593] 2-(4-叔丁基苯基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[1594] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=2.29;实测质量(m/z)=418.264;
[1595] 实施例268:
[1596] 2-(4-二甲基氨基苯基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[1597] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.78;实测质量(m/z)=405.238;
[1598] 实施例269:
[1599] 2-(4-氯苯基)-2-甲基-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]丙烷-1-酮
[1600] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=2.18;实测质量(m/z)=424.189;
[1601] 实施例270:
[1602] 2-(2,4-二氯苯基)-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[1603] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=2.16;实测质量(m/z)=430.12;
[1604] 实施例272:
[1605] 2-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙基]苄腈
[1606] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.90;实测质量(m/z)=387.193;
[1607] 实施例273:
[1608] 2-氟-5-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙基]苄腈
[1609] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.92;实测质量(m/z)=405.182;
[1610] 实施例274:
[1611] 1-[5-(7H- 吡 咯 并 [2,3-d] 嘧 啶 -4- 基 )-5,8- 二 氮 杂 螺 [2.6] 壬烷-8-基]-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酮
[1612] 1H NMR(600MHz,DMSO)δ:11.67(1H),8.08(1H),7.32-7.29(1H),7.28-7.22(2H),7.21-7.19(1H),7.17-7.14(1H),6.53(1H),4.10-4.02(2H),3.90-3.83(4H),3.77-3.72(2H),3.51-3.46(2H),2.51(2H),0.75-0.50(4H)。
[1613] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=2.16;实测质量(m/z)=446.181;
[1614] 实施例275:
[1615] 2-苯基-1-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]丙烷-1-酮
[1616] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.98;实测质量(m/z)=376.211;
[1617] 实施例276:
[1618] N-[4-[2-氧代-2-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙基]苯基]乙酰胺
[1619] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=1.72;实测质量(m/z)=419.219;
[1620] 实施例277:
[1621] (4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-基]甲酮
[1622] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.63(1H),10.98(1H),8.06(1H),7.18–7.11(1H),6.63(1H),6.52(2H),4.22–3.80(4H),2.69(1H),2.10–1.91(5H),1.27–
0.89(5H)。
[1623] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=2.03;实测质量(m/z)=351.196;
[1624] 实施例278:
[1625] 2-甲基-5-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-9-羰基]-1H-吡咯-3-甲腈
[1626] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.10(1H),11.64(1H),8.08(1H),7.19-7.01(2H),6.52(1H),4.39–3.58(6H),2.30(3H),2.16–1.87(2H),1.52–0.72(4H)。
[1627] 分析型UPLC-MS方法1:保留时间(分钟)=2.00;实测质量(m/z)=376.189;
[1628] 实施例279:
[1629] 4-(5-丁基-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
[1630]
[1631] 向中间体4(0.1mmol)的DMF(1mL)溶液中加入K2CO3(0.2mmol)并将悬浮液搅拌5分钟，然后加入丁基溴(0.1mmol)。将反应混合物在50°C下搅拌2小时。将反应混合物通过标准制备型HPLC纯化得到标题化合物。
[1632] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.52(1H),8.05(1H),7.15(1H),6.50(1H),4.05(m,2H),3.75(2H),2.75(2H),2.34(m,4H),1.30(m,4H),0.85(m,3H),0.57(br,4H)
[1633] 实施例281按照类似的方法利用相应的原料制备。
[1634] 实施例280:
[1635] 4-(9-苄基-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
[1636] 参见中间体15。
[1637] 实施例281:
[1638] 4-(9-丁基-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
[1639] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.52(1H),8.09(1H),7.15(1H),6.50(1H),3.98(m,2H),3.85(2H),2.85(2H),2.55(m,2H),1.82(br,2H),1.35(m,2H),1.20(br,2H),0.85(m,3H),0.67(br,4H)
[1640] 实施例282:
[1641] N-[4-(5-苄基-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酰胺
[1642] 参见中间体25。
[1643] 实施例283:
[1644] N-[4-(9-苄基-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酰胺
[1645] 参见中间体23。
[1646] 实施例284:
[1647] [7-甲基-5-(7H-吡咯 并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二 氮杂螺[2.6] 壬烷-8-基]-苯基-甲酮
[1648] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.70(1H),8.15(1H),7.25(br,5H),6.70(br,1H),6.35(br,1H),3.90-4.43(br,3H),3.50-3.70(br,4H),1.03(m,3H),0.80(br,2H),0.55(br,2H)。
[1649] 实施例285:
[1650] 2-环戊基-1-[7-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]乙酮
[1651] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.65(1H),8.08(1H),7.18(1H),6.55(1H),4.55(m,2H),4.08(br,1H),3.35-3.55(br,4H),2.25(m,1H),1.68(br,3H),1.05-1.33(br,8H),0.40-0.85(br,6H)。
[1652] 实施例286:
[1653] 4-[2-[7-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-8-基]-2-氧代-乙基]苄腈
[1654] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.70(1H),8.00-8.10(1H),7.70(0.5H),7.30(2H),7.00-7.15(2.5H),6.30-6.50(1H),4.35-4.55(br,2H),3.50-4.10(br,7H),1.05-1.22(3H),0.45-0.84(4H)。
[1655] 实施例287:
[1656] N-[4-[9-(2-苯基乙酰基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酰胺
[1657] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.40(1H),9.55(br,1H),7.15(br,6H),6.40(br,1H),4.75(m,1H),4.20(m,1H),3.85(br,4H),2.80(br,3H),1.92(br,2H),1.53(m,2H),0.55-1.35(1
0H)。
[1658] 实施例288:
[1659] N-[4-[9-(5-氰基噻吩-2-羰基)-5,9-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酰胺
[1660] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.47(1H),9.60(1H),7.94(1H),7.82(br,1H),7.02(1H),6.47(1H),3.80-4.55(6H),3.45(br,2H),2.05(br,2H),1.52(m,2H),1.33(m,2H),0.82-125(br,7H)
[1661] 实施例289:
[1662] N-[4-[8-(5-氰基噻吩-2-羰基)-5,8-二氮杂螺[2.6]壬烷-5-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]戊酰胺
[1663] 1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.45(1H),9.55(1H),7.91(1H),7.48(1H),7.03(1H),6.47(1H),3.80-4.20(br,6H),3.61(br,2H),2.44(br,2H),1.52(m,2H),1.33(m,2H),0.88(m,3H),0.71(br,4H)
[1664] 实施例290：
[1665] 与中间体4相同。
[1666] 实施例291:
[1667] 与中间体10相同。
[1668] 实施例292：
[1669] 与中间体16相同。
[1670] 实施例293：
[1671] 与中间体20相同。
[1672] 实施例294：
[1673] 与中间体24相同。
[1674] 实施例295:
[1675] 与中间体26相同。
[1676] JAK1、JAK2、JAK3和TYK2激酶试验:
[1677] 人类杆状病毒表达的JAK1、2、3和TYK2购买自Carna Biosciences,Inc。所有这四种纯化的酶均只含有催化结构域。JAK1(aa850-1154)和TYK2(aa871-1187)表达为具有N-末端融合的GST-标记，且JAK2和JAK3表达为具有N-末端融合的His-标记。
[1678] 使用来自CisbioHTRFKinEASE TK试剂盒的TK底物-生物素在基于HTRF的试验中测定对合成肽的磷酸化作用的抑制。首先，将2μl TK溶液(在激酶缓冲液[来自HTRFKinEASE TK试剂盒的1x酶缓冲液，1mMDTT]中的TK底物-生物素)加入到含有1μl预先稀释的化合物(最终试验浓度DMSO:0.75%)的板中。然后，将5μl激酶-ATP混合物(在激酶缓冲液中制备)加入到孔中并将板在室温下保温20-30分钟。对于所有这四种激酶，使用对应于ATP的Km的ATP浓度。缓冲液、底物、激酶和ATP的最终浓度是：JAK1:50mM Hepes缓冲液pH7.0,0.01%BSA,10mM MgCl2,1mM DTT,7μM ATP,50nM SEB,1μM TK底物-生物素和5ng JAK1;JAK2:50mM Hepes缓冲液pH7.0,0.01%BSA,5mM MgCl2,1mM DTT,4μM ATP,1μM TK底物-生物素和0.1ng JAK2;JAK3:50mM Hepes缓冲液pH7.0,0.01%BSA,5mM MgCl2,1mM DTT,2μM ATP,1μM TK底物-生物素和0.3ng JAK3;TYK2:50mM Hepes缓冲液pH7.0,0.01%BSA,5mM MgCl2,1mM DTT,13μM ATP,50nMSEB,1μM TK底物-生物素和0.8ng TYK2。然后通过加入4μl检测混合液停止激酶的反应(终浓度:50mM Hepes缓冲液pH7.0,0.01%BSA,0.8M KF,20mM EDTA,42nM链霉亲和素-XL665和1:400STKAbCryptate)，并且将板在黑暗中保温过夜。HTRF信号利用Envision板式读数器读出。
[1679] 在表1中，根据以下指标列出所选择的JAK激酶抑制活性:I:EC50<100nM,II:100nM≤EC50≤1000nM和III:EC50>1000nM
[1680] 表1:
[1681]
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