趋化因子是一族低分子量蛋白质(8-13kDa)，取决于半胱氨酸基元在氨 基末端的位置，它们被划分为不同的四组。家族成员包括CXC、CC、XC 和CX3C趋化因子，其中CXC和CC是最庞大和最具特征性的。CXC趋 化因子包括白介素-8(IL-8)、嗜中性白细胞-活化蛋白-2(NAP-2)、生长相关 性致癌基因GRO-α、GRO-β、GRO-γ、上皮细胞衍生的嗜中性白细胞 活化因子-78(ENA-78)、粒细胞趋化蛋白-2(GCP-2)、γ-干扰素-诱导型蛋白 -10(γIP-10)、干扰素-诱导型T细胞α-趋化因子(I-TAC)、γ-干扰素(Mig) 诱导的单核因子和血小板因子-4(PF-4)。CC趋化因子包括RANTES(正常 T细胞表达和分泌D的受激活调节因子)、巨噬细胞炎性蛋白MIP-1α、 MIP-1β、单核细胞趋化蛋白MCP-1、MCP-2、MCP-3和嗜酸粒细胞趋 化因子(eotaxin)。XC家族包括两个成员，即淋巴细胞趋化因子 (lymphotactin)-α和淋巴细胞趋化因子-β，CX3C家族仅由单一趋化因子 即fractalkine组成(Murphy等人，Pharmacol.Rev.52：145-176，2000)。

趋化因子通过结合于细胞表面分子而介导其生物学作用，这些细胞表 面分子属于七种跨膜受体的超家族，通过与杂三聚G蛋白偶联而传递信号。 尽管大部分趋化因子受体识别多于一种趋化因子，但它们几乎总是受限于 单一亚类。趋化因子受体结合引发细胞内事件的级联反应，其中第一步是 受体被其高亲和性配体结合。这可诱导构象变化，导致受体相关性杂三聚 G蛋白解离为α和βγ亚单位。这些G蛋白亚单位能够激活各种效应子蛋 白，包括磷酯酶，导致肌醇三磷酸酯生成、胞质钙增加和蛋白激酶活化。 该细胞内事件的级联反应介导不同白细胞中的多种功能，如趋化性、脱粒、 氧化爆发、吞噬作用和脂质介体合成。

白介素-8(IL-8)是例如以下炎性障碍中免疫学反应的关键介体：动脉粥 样硬化、缺血/再灌注损伤、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病、呼吸窘迫 综合征、哮喘、囊性纤维化和银屑病(Bizarri等人，Curr.Med.Chem.2： 67-79，2003)。IL-8是趋化因子CXC亚家族中最具特征性的成员。白细胞 对IL-8的响应经由特异性细胞表面受体CXCR1和CXCR2介导。尽管 CXCR1被IL-8选择性活化，但CXCR2响应于若干另外的趋化因子，包 括生长相关性致癌基因GRO-α、GRO-β、GRO-γ、嗜中性白细胞-活化 蛋白-2(NAP-2)、上皮细胞衍生的嗜中性白细胞活化因子-78(ENA-78)和粒 细胞趋化蛋白-2(GCP-2)。所有激活CXCR2的趋化因子所共有的共同特征 是氨基末端的Glu-Leu-Arg(ELR)序列，其似乎充当受体结合和活化的识别 序列(Herbert等人，J.Biol.Chem.266：18989-18994，1991)。

早期的研究集中于IL-8对嗜中性白细胞的作用，嗜中性白细胞响应于 IL-8，伴有钙迁移、肌动蛋白聚合、酶释放、趋化性和呼吸爆发。尽管对 IL-8的亲和性类似并且嗜中性白细胞上CXCR1和CXCR2的受体数量相 似，但两种受体在功能上是不同的。如钙迁移和粒状酶释放等响应通过两 种受体介导，而呼吸爆发和磷酯酶D活化则完全取决于CXCR1刺激(Jones 等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93：6682-6686，1996)。由于它们在嗜中性 白细胞募集中的突出作用，CXCR1和CXCR2被认为在若干急性嗜中性白 细胞-介导的疾病中非常重要，如急性呼吸窘迫综合征和缺血/再灌注损伤 以及慢性疾病如哮喘、银屑病、皮炎和关节炎。

已经显示：CXCR2还由单核细胞表达。尽管IL-8在单核细胞趋化性 实验中无活性，但是该因子诱导单核细胞中的钙流和呼吸爆发并在静态实 验中增强单核细胞粘附。类似地，GRO-α增强单核细胞与经刺激的内皮细 胞的粘附。此外，IL-8能够诱导生理流动条件下单核细胞在内皮细胞上的 牢固滞留(Gerszten等人，Nature 398：718-723，1999)。由于CXCR2在动 脉粥样硬化损伤中的单核细胞和巨噬细胞上强烈表达，提示其在单核细胞 和巨噬细胞的趋化性、停滞、扩展和活化中扮演关键角色，这强烈提示 CXCR2和一种或多种其配体(IL-8、GRO-α)在动脉粥样硬化中扮演病理生 理学角色(Huo等人，J.Clin.Invest.108：1307-1314，2001)。

除嗜中性白细胞和单核细胞外，多种细胞类型已经显示表达IL-8受 体。这些细胞类型包括神经元、各种癌细胞、角质细胞和内皮细胞。若干 证据线索显示，IL-8经由刺激在内皮细胞上表达的CXCR2而在血管生成 种扮演直接角色。IL-8已经显示特异性结合于内皮细胞并诱导趋化性。IL-8 能够在无炎性响应存在下诱导新血管生成(Koche等人，Science 258： 1798-1801，1992)。而且，越来越多的证据表明：IL-8可能在黑素瘤进展和 转移中扮演关键角色，因为黑素瘤转移患者的IL-8血清水平升高。IL-8 据信作为黑素瘤细胞的自分泌生长和转移因子(Schadendorf等人，J. Immunol：151-157，1993)。

由于IL-8的广泛作用，如吸引和活化嗜中性白细胞和单核细胞/巨噬 细胞以及促进内皮细胞增殖和癌细胞生长，故抑制趋化因子受体CXCR1 和CXCR2应当有益于预防和治疗多种疾病。除了急性和慢性炎性疾病如 动脉粥样硬化、缺血/再灌注损伤、慢性阻塞性肺病、哮喘和类风湿性关节 炎外，趋化因子(例如但不限于IL-8、GRO-α、GRO-β、GRO-γ、NAP-2、 ENA-78或GCP-2)介导的疾病包括成人呼吸窘迫综合征、炎性肠病、溃疡 性结肠炎、局限性回肠炎、特应性皮炎、囊性纤维化、银屑病、多发性硬 化、血管生成、再狭窄、骨关节炎、败血症性休克、内毒素性休克、革兰 氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征、卒中、肾小球肾炎、血栓形成、移植 物抗宿主反应、同种异体移植物排斥反应、阿尔茨海默病、疟疾、病毒感 染、创伤性脑损伤、肺纤维化和癌症。

本发明提供由式I代表的新化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、 异构体或前药，它们是趋化因子受体、特别是CXC-趋化因子受体、更特 别为CXCR2的抑制剂，因此可用于预防和治疗趋化因子介导的疾病。

本发明涉及式I化合物

其中

X    是-CR3＝CR4-、-CR5＝N-、-N＝CR6-、-NR7-或-S-；

R3、R4、R5和R6

彼此独立地是氢、F、Cl、Br、I、具有1、2、3、4、5或6个碳 原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个 氢原子可被氟原子取代的烷基；具有1、2、3、4、5或6个碳原 子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子可被 氟原子取代的环烷基；具有1、2、3、4、5或6个碳原子、其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢原子可被氟 原子取代的烷氧基；-S-烷基，其中烷基具有1、2、3、4、5或6 个碳原子，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13 个氢原子可被氟原子取代；OH、CN、NO2、NR27R28、C(O)R29、 C(O)NR30R31、S(O)oR32、S(O)pNR33R34、芳基、杂芳基、其 中烷基具有1、2、3或4个碳原子的芳基烷基或其中烷基具有1、 2、3或4个碳原子的杂芳基烷基；

R27  是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；

R28  是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、芳基、C(O)H、 其中烷基具有1、2、3或4个碳原子的C(O)烷基或C(O) 芳基；

R29是氢、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有 1、2、3或4个碳原子的烷氧基或芳基；

R30、R31、R33和R34

彼此独立地是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或 芳基；

R32  是OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、 3或4个碳原子的烷氧基或芳基；

o和p

彼此独立地是1或2；

R7是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或C(O)R35；

R35是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或芳基；

Y1、Y2、Y3和Y4

彼此独立地是-CR8-或氮，条件是Y1、Y2、Y3和Y4的至少两个定 义为-CR8-；

R8  是氢、F、Cl、Br、I、具有1、2、3、4、5或6个碳原子、 其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢原 子可被氟原子取代的烷基；具有1、2、3、4、5或6个碳原 子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子可 被氟原子取代的环烷基；具有1、2、3、4、5或6个碳原子、 其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢原 子可被氟原子取代的烷氧基；-S-烷基，其中烷基具有1、2、3、 4、5或6个碳原子，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12或13个氢原子可被氟原子取代；OH、CN、NO2、 NR36R37、C(O)R38、C(O)NR39R40、S(O)qR41、 S(O)rNR42R43、芳基、杂芳基、其中烷基具有1、2、3或4 个碳原子的芳基烷基或其中烷基具有1、2、3或4个碳原子 的杂芳基烷基；

R36是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；

R37是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、芳基、 C(O)H、其中烷基具有1、2、3或4个碳原子的C(O) 烷基或C(O)芳基；

R38是氢、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具 有1、2、3或4个碳原子的烷氧基或芳基；

R39、R40、R42和R43

彼此独立地是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷 基或芳基；

R41  是OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、 2、3或4个碳原子的烷氧基或芳基；

q和r

彼此独立地是1或2；

A    是具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基；杂环基、芳基或杂 芳基；

其中环烷基或杂环基可与芳基或杂芳基稠合，并且其中环烷基或杂 环基和任选稠合的芳基或杂芳基未被取代或被1、2、3或4个选自 下组的基团取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5、具有1、 2、3、4、5或6个碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12或13个氢原子可被氟原子取代的烷基；具有1、2、3、4、5 或6个碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原 子可被氟原子取代的环烷基；具有1、2、3、4、5或6个碳原子、 其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢原子可被 氟原子取代的烷氧基；-S-烷基，其中烷基具有1、2、3、4、5或6 个碳原子，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个 氢原子可被氟原子取代；-NR9R10、C(O)R44、C(O)N45R46、 S(O)sR47、S(O)tNR48R49、-(CH2)k-芳基或-(CH2)l-杂芳基，其中 芳基和杂芳基可被F、Cl、Br、I、具有1、2、3或4个碳原子的烷 氧基、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3 取代；

R9  是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；

R10  是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、芳基、C(O)H、 其中烷基具有1、2、3或4个碳原子的C(O)烷基或C(O) 芳基；

R44  是氢、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、 2、3或4个碳原子的烷氧基、具有3、4、5或6个碳原子 的环烷基或芳基；

R45、R46、R48和R49

彼此独立地是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或芳 基；

R47  是OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、 3或4个碳原子的烷氧基或芳基；

a    是0或1；

b、c、k和l彼此独立地是0、1、2或3；

s和t彼此独立地是1或2；

其中芳基或杂芳基可与环烷基或杂环基稠合，并且其中芳基或杂芳 基和任选稠合的环烷基或杂环基未被取代或被1、2、3或4个选自 下组的基团取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5、具有1、 2、3、4、5或6个碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12或13个氢原子可被氟原子取代的烷基；具有1、2、3、4、5 或6个碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原 子可被氟原子取代的环烷基；具有1、2、3、4、5或6个碳原子、 其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢原子可被 氟原子取代的烷氧基；-S-烷基，其中烷基具有1、2、3、4、5或6 个碳原子，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个 氢原子可被氟原子取代；-NR9R10、C(O)R44、C(O)N45R46、 S(O)sR47、S(O)tNR48R49、-(CH2)k-芳基或-(CH2)l-杂芳基，其中 芳基和杂芳基可被F、Cl、Br、I、具有1、2、3或4个碳原子的烷 氧基、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3 取代；

R9  是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；

R10  是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、芳基、C(O)H、 其中烷基具有1、2、3或4个碳原子的C(O)烷基或C(O) 芳基；

R44  是氢、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、 2、3或4个碳原子的烷氧基、具有3、4、5或6个碳原子 的环烷基或芳基；

R45、R46、R48和R49

彼此独立地是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或芳 基；

R47  是OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、 3或4个碳原子的烷氧基或芳基；

a    是0或1；

b、c、k和l彼此独立地是0、1、2或3；

s和t彼此独立地是1或2；

B是-O-C(R11R12)-、-C(R50R51)-O-、-C≡C-、-CR52＝CR53-、 -C(R13R14)-C(R15R16)-、-NR17-C(R18R19)-、-C(R54R55)-NR56-、 -NR20-C(O)-或-C(O)-NR57-；

R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、 R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56和R57

彼此独立地是氢或具有1、2、3或4个碳原子、其中1、2、3、 4、5、6、7、8或9个氢原子可被氟原子取代的烷基；

D    是C(O)OH、C(O)NHR21或C(＝NR58)NHR22；

R21和R22

彼此独立地是氢；-SO2-烷基，其中烷基具有1、2、3或4个碳 原子；-SO2-芳基；-C(O)-烷基，其中烷基具有1、2、3或4个碳 原子；-C(O)-芳基；-C(O)OR23；-C(O)NR24R25或-CN，

R23  是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或芳基，

R24和R25

彼此独立地是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或芳 基；

R58是氢、OH、CN、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或具有1、

2、3或4个碳原子的烷氧基或芳基；

R1和R2

彼此独立地是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；

其中烷基未被取代或被1、2或3个选自下组的基团取代：F、Cl、 Br、I、-SH、-S-具有1、2、3或4个碳原子的烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2、 NH2、-NH-C(＝NH)NH2或-Om-(CH2)n-R26；

m是0或1；

n是0、1、2或3；

R26是氢、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基未被取代或被F、 Cl、Br、I、OH或具有1、2、3或4个碳原子的烷基取代；

或

R1和R2

与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或6-元碳环，其中所形 成的碳环可与芳基或杂芳基稠合；

其中所形成的碳环和稠合的芳基或杂芳基可未被取代或被1、2或3 个选自下组的基团取代：F、Cl、Br、I或具有1、2、3或4个碳原 子的烷基；

和/或其药学可接受的盐和/或前药。

优选式I化合物，其中：

X是-CR3＝CR4-、-CR5＝N-、-N＝CR6-、-NR7-或-S-；

R3、R4、R5和R6

彼此独立地是氢、F、Cl、Br、I、具有1、2、3或4个碳原子的 烷基或具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基；

R7是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；

Y1、Y2、Y3和Y4

彼此独立地是-CR8-或氮，条件是Y1、Y2、Y3和Y4的至少两个定 义为-CR8-；

R8是氢、F、Cl、Br、I或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；

A    是具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基；杂环基、芳基或杂 芳基；

其中环烷基或杂环基可与芳基稠合，并且其中环烷基或杂环基未被 取代或被1、2或3个选自下组的基团取代：F、Cl、Br、I或具有1、 2、3或4个碳原子的烷基、-C(O)-具有1、2、3或4个碳原子的烷 基、-C(O)-具有3、4、5或6个碳原子的环烷基或-C(O)O-具有1、2、 3或4个碳原子的烷基；

其中芳基或杂芳基可与环烷基或杂环基稠合，并且其中芳基或杂芳 基未被取代或被1、2、3或4个选自下组的基团取代：F、Cl、Br、 I、CN、NO2、SF5、-NR9R10、具有1、2、3或4个碳原子的烷氧 基、具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、-Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3、 -Od-CHF2、-Oe-CH2F、-SOf-具有1、2、3或4个碳原子的烷基、 S-(CH2)g-(CF2)h-CF3、-(CH2)k-芳基或-(CH2)l-杂芳基，其中芳基 和杂芳基可被F、Cl、Br、I、CF3、具有1、2、3或4个碳原子的 烷氧基或具有1、2、3或4个碳原子的烷基取代；

R9和R10

彼此独立地是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；

a、d和e彼此独立地是0或1；

b、c、g、h、k和l彼此独立地是0、1、2或3；

f是0、1或2；

B是-O-(CR11R12)-、-C≡C-、-C(R13R14)-C(R15R16)-、

-NR17-C(R18R19)-或-NR20-C(O)-；

R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20 彼此独立地是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；

D    是C(O)OH、C(O)NHR21或C(N-OH)NHR22；

R21和R22

彼此独立地是氢、-SO2-具有1、2、3或4个碳原子的烷基、-SO2- 芳基；-C(O)-烷基，其中烷基具有1、2、3或4个碳原子；-C(O)- 芳基、-C(O)OR23、-C(O)NR24R25或-CN，

R23  是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或芳基，

R24和R25

彼此独立地是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或芳 基；

R1和R2

彼此独立地是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；

其中烷基未被取代或被1、2或3个选自下组的基团取代：F、Cl、 Br、I、-S-具有1、2、3或4个碳原子的烷基或-Om-(CH2)n-R26； m是0或1；

n是0、1、2或3；

R26是氢、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基未被取代或被F、 Cl、Br、I、OH或具有1、2、3或4个碳原子的烷基取代；

或

R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或6-元碳环； 和/或其药学可接受的盐和/或前药。

特别优选式I化合物，其中：

X  是-CR3＝CR4-、-CR5＝N-、-N＝CR6-、-NH-或-S-；

R3、R4、R5和R6彼此独立地是氢、F、Cl或Br；

Y1、Y2、Y3和Y4

彼此独立地是-CR8-或氮，条件是Y1、Y2、Y3和Y4的至少三个被 定义为-CR8-；

R8是氢、F或Cl；

A    是环己基、哌啶基、苯基、萘基、2，3-二氢茚基、2，3-二氢-苯并[1，4] 二烷基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、 唑基、异唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、 哒嗪基、二唑基、三唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑 基、苯并咪唑基、苯并二唑基、苯并三唑基、苯并-1，1-二氧化-噻 吩基或喹啉基；

其中环己基未被取代或被1、2或3个甲基取代；

其中哌啶基未被取代或被具有1、2、3或4个碳原子的烷基、 -C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)-环丙基、-C(O)CF3、 -C(O)OC(CH3)3取代；

其中芳基或杂芳基未被取代或被1、2或3个选自下组的基团取 代：F、Cl、Br、CN、NO2、SF5、-N(CH3)2、甲氧基、乙氧 基、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、CF3、OCF3、OCH2CF3、 OCHF2、SCH3、SOCH3、SO2CH3、SCF3、苯基、苄基、吡 唑基、吡咯基和三唑基，其中苯基可被Cl取代；

B    是-O-C(R11R12)-、-C≡C-、-C(R13R14)-C(R15R16)-、 -NR17-C(R18R19)-或-NR20-C(O)-；

R11、R13、R14、R15、R16、R18和R19是氢；

R12、R17和R20是氢或甲基；

D    是C(O)OH、C(O)NHR21或C(N-OH)NHR22，

R21是-SO2-具有1、2、3或4个碳原子的烷基或-SO2-苯基；

R22是氢；

R1和R2彼此独立地是具有1、2或3个碳原子的烷基；

或

R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-或5-元碳环； 和/或其药学可接受的盐和/或前药。

尤其优选式I化合物，其中：

X    是-CR3＝CR4-或-S-；

R3和R4彼此独立地是氢、F、Cl或Br；

Y1、Y2、Y3和Y4彼此独立地是-CR8-；

R8是氢、F或Cl；

A    是环己基、哌啶基、苯基、萘基、2，3-二氢茚基、2，3-二氢-苯并[1，4] 二烷基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、 唑基、异唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、 哒嗪基、二唑基、三唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑 基、苯并咪唑基、苯并二唑基、苯并三唑基、苯并-1，1-二氧化-噻 吩基或喹啉基；

其中环己基未被取代或被1、2或3个甲基取代；

其中哌啶基未被取代或被具有1、2、3或4个碳原子的烷基、 -C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)-环丙基、-C(O)CF3、 -C(O)OC(CH3)3取代；

其中芳基或杂芳基未被取代或被1、2或3个选自下组的基团取 代：F、Cl、Br、CN、NO2、SF5、-N(CH3)2、甲氧基、乙氧 基、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、CF3、OCF3、OCH2CF3、 OCHF2、SCH3、SOCH3、SO2CH3、SCF3、苯基、苄基、吡 唑基、吡咯基和三唑基，其中苯基可被Cl取代；

B  是-O-C(R11R12)-；

R11是氢；

R12是氢或甲基；

D  是C(O)OH；

R1和R2彼此独立地是具有1、2或3个碳原子的烷基；

或

R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-或5-元碳环； 和/或其药学可接受的盐和/或前药。

在一种实施方式中，式I化合物中的X被描述为 -CR3＝CR4-、-CR5＝N-、-N＝CR6-、-NR7-或-S-，其中R3、R4、R5和R6 彼此独立地是氢、F、Cl、Br、I、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或具 有1、2、3或4个碳原子的烷氧基，R7是氢或具有1、2、3或4个碳原子 的烷基，优选氢；优选的化合物中，X被描述为-CR3＝CR4-、-CR5＝N-、 -N＝CR6-、-NH-或-S-，其中R3、R4、R5和R6彼此独立地是氢、F、Cl、 Br、I或具有1、2、3或4个碳原子的烷基，优选R3、R4、R5和R6彼 此独立地是氢、F、Cl或Br；特别优选的化合物中，X被描述为-CR3＝CH-、 -CH＝N-、-N＝CH、NH或-S-，其中R3定义为氢、F、Cl或Br；更加特别 优选的化合物中，X被描述为-CR3＝CH-或-S-，其中R3定义为氢、F、Cl 或Br。

连接物X以其左侧连接于六元环的碳原子，以其右侧连接于其他碳原 子。

在进一步的实施方式中，式I化合物中的Y1、Y2、Y3和Y4彼此独 立地被描述为-CR8-或氮，条件是Y1、Y2、Y3和Y4的至少两个被定义为 -CR8-，其中R8是氢、F、Cl、Br、I或具有1、2、3或4个碳原子的烷 基；优选Y1、Y2、Y3和Y4的至少三个被定义为-CR8，其中R8是氢、F、 Cl、Br、I或具有1、2、3或4个碳原子的烷基，优选氢或Cl，例如氢； 例如Y1、Y2和Y3是CH且Y4是N，或Y1、Y2、Y3和Y4是CR8，其 中R8是氢、F或Cl，特别是氢。

在进一步的实施方式中，式I化合物中的A被描述为具有3、4、5、6、 7或8个碳原子的环烷基、杂环、芳基或杂芳基，其中环烷基或杂环基可 稠合于芳基，且其中环烷基或杂环基未被取代或被1、2或3个选自下组的 基团取代：F、Cl、Br、I、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、-C(O)-具 有1、2、3或4个碳原子的烷基、-C(O)-具有3、4、5或6个碳原子的环 烷基或-C(O)O-具有1、2、3或4个碳原子的烷基，且其中芳基或杂芳基 可稠合于环烷基或杂环基，且其中芳基或杂芳基未被取代或被1、2、3或 4个选自下组的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、NO2、SF5、-NR9R10、 具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基、具有1、2、3、4、5或6个碳原子 的烷基、-Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3、-Od-CHF2、-Oe-CH2F、-SOf-具有1、 2、3或4个碳原子的烷基、S-(CH2)g-(CF2)h-CF3、-(CH2)k-芳基或-(CH2)l- 杂芳基，其中芳基和杂芳基可被F、Cl、Br、I、具有1、2、3或4个碳原 子的烷氧基或具有1、2、3或4个碳原子的烷基取代，其中R9和R10彼 此独立地是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基，a、d和e彼此独立地 是0或1，b、c、g、h、k和l彼此独立地是0、1、2或3，且f是0、1或 2；优选的化合物中，A被描述为环己基、哌啶基、苯基、萘基、2，3-二氢 茚基、2，3-二氢-苯并[1，4]二烷基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、呋喃基、 噻吩基、吡啶基、唑基、异唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、 嘧啶基、哒嗪基、二唑基、三唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻 唑基、苯并咪唑基、苯并二唑基、苯并三唑基、苯并-1，1-二氧化-噻吩基 或喹啉基，其中环己基未被取代或被1、2或3个选自具有1、2、3或4 个碳原子的烷基、特别是甲基的基团取代，其中哌啶基未被取代或被具有 1、2、3或4个碳原子的烷基、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)-环丙基、 -C(O)CF3、-C(O)OC(CH3)3取代，且其中芳基或杂芳基未被取代或被1、 2或3个选自下组的基团取代：F、Cl、Br、CN、NO2、SF5、-N(CH3)2、 甲氧基、乙氧基、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、CF3、OCF3、OCH2CF3、 OCHF2、SCH3、SOCH3、SO2CH3、SCF3、苯基、苄基、吡唑基、吡咯 基和三唑基，其中苯基可被Cl取代；特别优选式I化合物，其中A被描 述为：

其中2，3-二氢-苯并[1，4]二烷基未被取代，环己基未被取代或被1、2或3 个选自具有1、2、3或4个碳原子的烷基、特别是甲基的基团取代，且其 中哌啶基未被取代或被具有1、2、3或4个碳原子的烷基、 -C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)-环丙基、-C(O)CF3、-C(O)OC(CH3)3 取代，且其中芳基或杂芳基未被取代或被1、2或3个选自下组的基团取代： F、Cl、Br、CN、NO2、SF5、-N(CH3)2、甲氧基、乙氧基、具有1、2、 3或4个碳原子的烷基、CF3、OCF3、OCH2CF3、OCHF2、SCH3、SOCH3、 SO2CH3、SCF3、苯基、苄基、吡唑基、吡咯基和三唑基，其中苯基可被 Cl取代；

在另一种实施方式中，特别优选式I化合物，其中A被描述为：

其中2，3-二氢-苯并[1，4]二烷基未被取代，环己基未被取代或被1、2或3 个选自具有1、2、3或4个碳原子的烷基、特别是甲基的基团取代，且其 中哌啶基未被取代或被具有1、2、3或4个碳原子的烷基、 -C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)-环丙基、-C(O)CF3、-C(O)OC(CH3)3 取代，且其中芳基或杂芳基未被取代或被1、2或3个选自下组的基团取代： F、Cl、Br、CN、NO2、SF5、-N(CH3)2、甲氧基、乙氧基、具有1、2、 3或4个碳原子的烷基、CF3、OCF3、OCH2CF3、OCHF2、SCH3、SOCH3、 SO2CH3、SCF3、苯基、苄基、吡唑基、吡咯基和三唑基，其中苯基可被 Cl取代。

在另一种实施方式中，式I化合物中的A被描述为具有3、4、5、6、 7或8个碳原子的未取代的环烷基；杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基 或杂环基可稠合于芳基，且其中芳基或杂芳基可稠合于环烷基或杂环基。

在另一种实施方式中，式I化合物中的A被描述为具有3、4、5、6、 7或8个碳原子的环烷基；杂环基、芳基或杂芳基，其中环烷基或杂环基 可稠合于芳基，且其中环烷基或杂环基被1、2或3个基团取代，且其中芳 基或杂芳基可稠合于环烷基或杂环基，且其中芳基或杂芳基未被取代或被 1、2、3或4个基团取代；优选式I化合物，其中A被描述为单环化合物， 例如具有3、4、5、6、7或8个碳原子的单环环烷基、杂环基、芳基或杂 芳基，其在不靠近环烷基、杂环基、芳基或杂芳基与连接物B的连接点的 位置被至少取代一次，例如苯基或环己基至少在4位被取代且任选被另外 的基团另外取代；进一步优选式I化合物，其中A被描述为双环化合物， 例如双环芳基、双环杂芳基、芳基或杂芳基与之稠合的环烷基或杂环基或 环烷基或杂环基与之稠合的芳基或杂芳基，其中该双环化合物未被取代或 被小取代基取代，特别被F、Cl、CF3、CN或甲氧基取代，优选在不靠近 环烷基、杂环基、芳基或杂芳基与连接物B的连接点的位置被取代，例如 在2-苯并噻唑基中的6和/或7位，2-萘基中的6位。

在进一步的实施方式中，式I化合物中的B被描述为 -O-C(R11R12)-、-C≡C-、-C(R13R14)-C(R15R16)-、-NR17-C(R18R19)-或 -NR20-C(O)-，其中R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19 和R20彼此独立地是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；优选的化合 物中B是-O-(CR11R12)-、-C≡C-或-CR13R14CR15R16-，其中R11、R12、 R13、R14、R15和R16彼此独立地是氢或具有1、2、3或4个碳原子的 烷基，优选当R11、R13、R14、R15和R16是氢且R12是氢或具有1、2、 3或4个碳原子的烷基、例如甲基时；更优选的化合物中，B是 -O-(CR11R12)-，优选当R11时氢且R12是氢或具有1、2、3或4个碳原 子的烷基、例如甲基时。

连接物B以其左侧连接于环系，以其右侧连接于残基A。

在进一步的实施方式中，式I化合物中的D被描述为C(O)OH、 C(O)NHR21或C(N-OH)NHR22，其中R21和R22彼此独立地是氢、-SO2- 具有1、2、3或4个碳原子的烷基或-SO2-芳基、-C(O)-具有1、2、3或4 个碳原子的烷基、-C(O)-芳基、-C(O)OR23、-C(O)NR24R25或CN，其中 R23是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或芳基，且R24和R25彼此独立 地是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或芳基；优选的化合物中，D 是C(O)OH、C(O)NHR21或C(N-OH)NHR22，其中R22是氢且R21是氢、 -SO2-具有1、2、3或4个碳原子的烷基，例如-SO2CH3或-SO2C(CH3)3， 或-SO2-芳基，例如-SO2-苯基，优选R21是-SO2CH3或-SO2C(CH3)3， 或-SO2-苯基；特别优选其中D是C(O)OH的化合物。

在进一步的实施方式中，R1和R2彼此独立地是具有1、2、3、4、5 或6个碳原子的烷基，其中烷基未被取代或被1、2或3个选自下组的基团 取代：F、Cl、Br、I、-S-具有1、2、3或4个碳原子的烷基或-Om-(CH2)n-R26， 其中m是0或1，n是0、1、2或3且R26是氢、芳基或杂芳基，其中芳 基或杂芳基未被取代或被F、Cl、Br、I、OH或具有1、2、3或4个碳原 子的烷基取代，或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或 6-元碳环；优选的式I化合物中，R1是具有1、2或3个碳原子的烷基， 且R2是具有1、2、3或4个碳原子、例如1、2或3个碳原子的烷基，其 中烷基未被取代或被选自下组的基团取代：SCH3、-Om-(CH2)n-R26，其 中m是0或1，n是0、1、2或3且R26是氢、苯基、噻吩基、咪唑基或 吲哚基，其中芳基或杂芳基未被取代或被F、OH或甲基取代，或R1和 R2与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-或5-元碳环；特别优选的式I化 合物中，R1是具有1、2或3个碳原子的烷基，R2是具有1、2、3或4个 碳原子的烷基，或其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成3-、4- 或5-元碳环。

尤其优选选自下组的以下式I化合物：

2-[(1-苄氧基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-[(1-环己基甲氧基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(4-甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(4-甲基-环己基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(4-甲基-环己基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-{[1-(4-乙基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(4-氯-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(2，3-二氢茚-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(苯并[1，2，5]二唑-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(4-异丙基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(2，4，6-三甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(4-硝基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-{[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-甲基-2-{[1-(4-甲硫基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(2，4，6-三甲基-环己基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-({1-[1-(4-氯-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(萘-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-{[1-(4-氯-2-氟-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(4-氯-3-氟-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-{[1-(苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(苯并[b]噻吩-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(4-叔丁基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(4-丁基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-甲基-2-{[3-(喹啉-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-{[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}--2-甲基-丙酸；

2-{[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-6-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(6-甲亚磺酰基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[3-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[3-(苯并噻唑-2-基甲基)-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(3-吡咯-1-基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-{[1-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(4-二氟甲氧基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(4-吡唑-1-基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(2-苯基-唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(3-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(5-苯基-[1，3，4]二唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-{[1-(2，4-二氯-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(3，4-二氯-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-甲基-2-{[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸；

1-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

2-{[1-(5，6-二氯-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[1-(苯并[b]噻吩-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[1-(1-苯并噻唑-2-基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-甲基-2-{[3-(喹啉-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丁酸；

2-{[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-甲基-2-{[3-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-甲基-2-{[3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-{[1-(5-氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(6-氯-苯并唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(5-氯-苯并唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(联苯基-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[3-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[1-(4-甲磺酰基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(6-氯-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基 -丙酸；

2-{[1-(4-溴-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(3-溴-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(6-甲磺酰基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(5-氯-6-乙氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(6-溴-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(4-二氟甲氧基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-甲基-2-{[1-(5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}- 丙酸；

2-{[1-(5-氰基-苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-甲基-2-({1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

(R)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

2-甲基-2-({1-[(S)-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸；

2-甲基-2-({1-[(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸；

(S)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

2-甲基-2-({1-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸；

2-甲基-2-({1-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸；

2-({1-[1-(3，4-二氯-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；

(S)-2-甲基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

2-甲基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

(R)-2-甲基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-甲酸[1-(N-羟基氨基甲亚胺酰基)-1- 甲基-乙基]-酰胺；

1-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

2-甲基-2-{[1-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

1-{[3-(喹啉-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(3-三氟甲氧基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

1-{[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

2-{[4-氯-1-(喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-甲基-2-({3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；

2-甲基-2-{[3-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丁酸；

2-甲基-2-{[3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丁酸；

2-{[1-(5-氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-甲基-2-{[3-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-{[1-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(5-氯-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(4-甲磺酰基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[4-氯-1-(5-三氟甲基-呋喃-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-({1-[1-(4-溴-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；

2-({1-[1-(3-溴-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(5，6-二氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

1-{[1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

1-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

2，3-二甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

2-{[4-氯-1-(5-环丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基- 丁酸；

2-{[1-(4-溴-2-氟-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(5-叔丁基-苯并唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

2-甲基-2-{[1-(3-三氟甲氧基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

2-{[1-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-甲基-2-({1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸；

(S)-2-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

(R)-2-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲硫基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

1-{[3-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

2-({1-[2-(4-氯-苯基)-唑-5-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；

2-({1-[5-(4-氯-苯基)-唑-2-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；

2-甲基-2-({3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-2-羰基}-氨基)-丁酸；

2，3-二甲基-2-{[3-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丁酸；

2-{[4-氯-1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氯-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-甲基-2-{[3-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丁酸；

(S)-2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

(R)-2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[1-(5，6-二氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-甲基-2-{[1-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-{[4-氯-1-(3-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲 基-丙酸；

2-{[4-氯-1-(5-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲 基-丙酸；

2-{[1-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

1-{[1-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

2-{[1-(4-溴-2-氟-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2，3-二甲基-2-{[1-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

2-甲基-2-({1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丁酸；

2-甲基-2-({1-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基甲氧基]-萘-2-羰基}- 氨基)-丙酸；

(S)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲硫基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

(R)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲硫基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲硫基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

2-{[1-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(6-溴-吡啶-3-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

1-{[3-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

2-{[4-氯-1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-({4-氯-1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；

2-({4-氯-1-[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

(S)-2-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

(R)-2-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

1-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

2-{[1-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2，3-二甲基-2-{[3-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丁酸；

2-{[4-氯-1-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(3-氯-4-三氟甲氧基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氯-1-(2-氟-4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-{[1-(4-五氟硫基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

1-{[4-氯-1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

2-({1-[3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨 基)-2-甲基-丙酸；

1-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

2-{[4-氯-1-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[1-(3-氯-4-三氟甲氧基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[4-氯-1-(6-氯-喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[4-氯-1-(2-氟-4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[4-氯-1-(4-三氟甲硫基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(2，4-二-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

2-{[4-氯-1-(5，6-二氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-[(5-苄氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸；与三氟 乙酸的复合物；

2-{[4-溴-1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氯-1-(4-三氟甲硫基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[1-(4-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-6-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(4-二甲基氨基-2-三氟甲基-喹啉-6-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲 基-丙酸；

2-{[4-溴-1-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-甲酸[1，1-二甲基-2-(2-甲基-丙烷-2-磺 酰氨基)-2-氧代-乙基]-酰胺；

3-(3-羟基-苯基)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-{[4-氯-1-(哌啶-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

1-{[1-(喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

2-{[1-(1-乙酰基-哌啶-4-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[4-氯-1-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

1-{[4-氯-1-(喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

2-{[4-氯-1-(1-丙酰基-哌啶-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[4-氯-1-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-({4-氯-1-[1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌啶-4-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲 基-丁酸；

4-[2-(1-羧基-1-甲基-丙基氨基甲酰基)-4-氯-萘-1-基氧基甲基]-哌啶-1-甲酸 叔丁基酯；

2-{[4-氯-1-(2-噻吩-2-基-嘧啶-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

1-{[4-氯-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

1-{[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

2-{[1-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(5-氯-6-乙氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-({1-[6-(2，2，2-三氧-乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；

2-甲基-2-({1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基）-丁酸；

2-{[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘--羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(1-苯并噻唑-2-基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-甲酸[1-(N-羟基氨基甲亚胺酰基)-1- 甲基-乙基]-酰胺；

2-{[1-(4-二甲基氨基-2-三氟甲基-喹啉-6-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲 基-丙酸；

2-{[1-(4-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-6-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氮基}-2-甲基-丙酸；

2-{[3-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-5-氟-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[5-氟-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲 基-丙酸；

2-{[1-(1-乙酰基-哌啶-4-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[4-氯-1-(1-丙酰基-哌啶-4-基-甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[4-氯-1-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基-甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

4-[2-(1-羧基-1-甲基-丙基氨基甲酰基)-4-氯-萘-1-基氧基甲基]-哌啶-1-甲酸 叔丁基酯；

2-{[4-氯-1-(哌啶-4-基-甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-({4-氯-1-[1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌啶-4-基-甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲 基-丁酸；

2-{[4-氯-1-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[4-氯-1-(1-环戊基-哌啶-4-基-甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

1-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-{[1-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-{[1-(喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-{[1-(2-噻吩-2-基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-{[1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸，

1-{[1-(2，4-二-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-{[1-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-[(1-苄氧基-萘-2-羰基)-氨基]-环丁烷甲酸；

1-{[1-(4-三氟甲硫基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-{[1-(4-氯-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-{[1-(4-氯-2-氟-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-{[1-(4-异丙基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-{[1-(4-吡唑-1-基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-{[1-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-{[1-(2，4-二氟-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-{[1-(4-氟-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-[(1-环己基甲氧基-萘-2-羰基)-氨基]-环丁烷甲酸；

1-{[4-氯-1-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-{[4-氯-1-(喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-{[4-氯-1-(2-噻吩-2-基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-{[4-氯-1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-{[4-氯-1-(2-氟-4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-{[1-(2，4-二-三氟甲基-苄氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-{[4-氯-1-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-[(1-苄氧基-4-氯-萘-2-羰基)-氨基]-环丁烷甲酸；

1-{[4-氯-1-(4-二氟甲氧基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-{[4-氯-1-(4-三氟甲硫基-苄氧基)萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-{[1-(4-溴-2-氟-苄氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-{[1-(4-溴-2-氟-苄氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-{[4-氯-1-(4-氯-2-氟-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-{[4-氯-1-(4-异丙基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-{[4-氯-1-(4-吡唑-1-基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-{[4-氯-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-{[4-氯-1-(2，4-二氟-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-{[4-氯-1-(4-氟-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；

2-乙基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；

2-{[1-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；

2-乙基-2-{[1-(-喹啉2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；

2-乙基-2-{[1-(2-噻吩-2-基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；

2-乙基-2-{[1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；

2-乙基-2-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；

2-{[1-(2，4-二-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；

2-乙基-2-{[1-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；

2-[(1-苄氧基-萘-2-羰基)-氨基]-2-乙基-己酸；

2-{[1-(4-二氟甲氧基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；

2-乙基-2-{[1-(4-三氟甲硫基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；

2-{[1-(4-溴-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；

2-{[1-(4-溴-2-氟-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；

2-{[1-(4-氯-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；

2-{[1-(4-氯-2-氟-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；

2-乙基-2-{[1-(4-异丙基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基]-己酸；

2-乙基-2-{[1-(4-吡唑-1-基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；

2-乙基-2-{[1-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；

2-{[1-(2，4--二氟-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；

2-{[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(6-氯-苯并唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(5-叔丁基-苯并唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(5-氯-苯并唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(5-氯-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-{[1-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(5-苯基-[1，3，4]二唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-{[1-(5-氯-苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氟-1-(5-氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氟-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氟-1-(5-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲 基-丙酸；

2-{[4-氯-1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氯-1-(2-甲硫基-嘧啶-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氯-1-(2-环丙基-嘧啶-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氯-1-(2-异丙基-嘧啶-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

(R)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

(S)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

(R)-2-甲基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

(S)-2-甲基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

(R)-2-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

(S)-2-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

(R)-2-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

(S)-2-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

(R)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲硫基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

(S)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲硫基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

(R)-2-{[1-(5-氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

(S)-2-{[1-(5-氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

(R)-2-({4-氯-1-[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基 -丙酸；

(S)-2-({4-氯-1-[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基- 丙酸；

2-甲基-3-苯基-2-{[1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-3-苯基-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-{[1-(4-氯-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基 -丙酸；

2-{[1-(6-氰基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-({4-氯-1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氯-1-(喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氯-1-(5-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲 基-丙酸；

2-({4-氯-1-[5-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨 基)-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氯-1-(3-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲 基-丙酸；

(R)-2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

(S)-2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[4-氯-1-(5-环丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基- 丁酸；

1-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

1-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

1-{[4-氯-1-(喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

2-{[4-氯-1-(2-噻吩-2-基-嘧啶-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

1-{[4-氯-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

1-{[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

2-甲基-2-{[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

1-{[1-(4-三氟甲硫基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

1-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

1-{[4-氯-1-(4-三氟甲硫基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

1-{[4-氯-1-(2-氟-4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

1-({4-氯-1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-环戊烷甲酸；

1-{[4-氯-1-(2-异丙基-嘧啶-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

(S)-2-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[1-(4-溴-苄氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(2，4-二氯-苄氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氟-1-(喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(4-溴-苄氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[1-(4-二氟甲氧基-苄氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[4-氟-1-(喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[1-(2，4-二氯-苄氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[4-氟-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

(R)-2-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[4-氟-1-(4-吡咯-1-基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

1-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-{[4-氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-{[4-氟-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

2-{[4-氟-1-(2-氟-4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(4-氯-苄氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-[(1-环己基甲氧基-4-氟-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氟-1-(4-氟-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氟-1-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氟-1-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氟-1-(4-异丙基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(4-乙基-苄氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-甲基-2-{[3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-{[1-(6-甲磺酰基-砒啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(6-甲亚磺酰基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-({4-氯-1-[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(6-溴-吡啶-3-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氯-1-(4-五氟硫基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[4-氟-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[4-氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[4-氟-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

1-{[4-氟-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

(R)-2-{[4-氟-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

(S)-2-{[4-氟-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

(S)-2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

(R)-2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氟-萘-2-羰基]氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[4-氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

(S)-2-{[4-氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

(R)-2-{[4-氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[4-氟-1-(4-五氟硫基-苄氧基)-萘-2-羰基氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[1-(4-氯-3-氟-苄氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(4-氯-2-氟-苄氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氟-1-(4-三氟甲硫基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[4-氟-1-(2-氟-4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[4-氟-1-(4-五氟硫基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[5-氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氯-1-(4-氯-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(4-氯-吡啶-2-基甲氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(6-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-{[4-氯-1-(4-三氟甲硫基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氯-1-(4-三氟甲硫基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[1-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氯-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氯-1-(5-甲基-异唑-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

2-{[4-氯-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-({4-氟-1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(4-五氟硫基)-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

1-{[3-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

2-{[3-(5-氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基- 丙酸；

2-甲基-2-({3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；

2-甲基-2-({3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-2-羰基}-氨基)-丁酸；

2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸；

2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸；

2-{[4-氯-1-(2-氟-4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸；

2-乙基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

2-{[4-氟-1-(4-三氟甲硫基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(4-氯-苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(4-氟-苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

1-{[1-(4-氯-苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

1-[(1-苯基乙炔基-萘-2-羰基)-氨基]-环戊烷甲酸；

1-{[1-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

2-甲基-2-[(1-苯乙基-萘-2-羰基)-氨基]-丙酸；

1-[(1-苯乙基-萘-2-羰基)-氨基]-环戊烷甲酸；

2-({1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；

2-({1-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；

2-({1-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；

2-({1-[(E)-2-(4-异丙基-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；

2-({1-[(E)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；

2-({1-[(E)-2-(4-乙氧基-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；

2-甲基-2-({1-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

和/或其药学可接受的盐和/或前药。

特别优选以下式I化合物，选自下组：

2-[(1-环己基甲氧基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(4-甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(4-甲基-环己基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(4-甲基-环己基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-{[1-(4-乙基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(4-氯-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(2，3-二氢茚-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(苯并[1，2，5]二唑-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(4-异丙基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-甲基-2-{[ 1-(4-硝基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-{[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-甲基-2-{[1-(4-甲硫基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-({1-[1-(4-氯-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(萘-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-{[1-(4-氯-2-氟-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(4-氯-3-氟-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(苯并[b]噻吩-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(4-叔丁基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(4-丁基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-甲基-2-{[3-(喹啉-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-{[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-6-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[3-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(3-吡咯-1-基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-{[1-(4-二氟甲氧基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(4-吡唑-1-基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(2-苯基-唑4基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-{[1-(2，4-二氯-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(3，4-二氯-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-甲基-2-{[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸；

1-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

2-{[1-(5，6-二氯-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[1-(苯并[b]噻吩-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[1-(1-苯并噻唑-2-基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-甲基-2-{[3-(-喹啉-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丁酸；

2-{[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-2-基甲氧基)萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-甲基-2-{[3-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-甲基-2-{[3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-{[1-(5-氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(6-氯-苯并唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(5-氯-苯并唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(联苯基-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[3-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[1-(4-甲磺酰基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(4-溴-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(3-溴-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(6-溴-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(4-二氟甲氧基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[1-(5-氰基-苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-甲基-2-({1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

(R)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

2-甲基-2-({1-[(S)-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸；

2-甲基-2-({1-[(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸；

(S)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

2-甲基-2-({1-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸；

2-({1-[1-(3，4-二氯-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；

(S)-2-甲基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

2-甲基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

(R)-2-甲基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

1-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

2-甲基-2-{[1-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

1-{[3-(喹啉-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(3-三氟甲氧基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

1-{[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

2-{[4-氯-1-(喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-甲基-2-({3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；

2-甲基-2-{[3-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丁酸；

2-甲基-2-{[3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丁酸；

2-{[1-(5-氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-甲基-2-{[3-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-{[1-(5-氯-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氯-1-(5-三氟甲基-呋喃-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-({1-[1-(4-溴-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(5，6-二氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

1-{[1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

1-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

2，3-二甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

2-{[4-氯-1-(5-环丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基- 丁酸；

2-{[1-(4-溴-2-氟-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

2-甲基-2-{[1-(3-三氟甲氧基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

2-甲基-2-({1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸；

(S)-2-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

(R)-2-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲硫基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

1-{[3-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

2-({1-[2-(4-氯-苯基)-唑-5-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；

2-甲基-2-({3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-2-羰基}-氨基)-丁酸；

2，3-二甲基-2-{[3-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丁酸；

2-{[4-氯-1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氯-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-甲基-2-{[3-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丁酸；

(S)-2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

(R)-2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[1-(5，6-二氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[4-氯-1-(3-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲 基-丙酸；

2-{[4-氯-1-(5-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲 基-丙酸；

1-{[1-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

2-{[1-(4-溴-2-氟-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2，3-二甲基-2-{[1-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

2-甲基-2-({1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-砒啶-3-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丁酸；

2-甲基-2-({1-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基甲氧基]-萘-2-羰基}- 氨基)-丙酸；

(S)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲硫基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

(R)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲硫基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲硫基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

2-{[1-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(6-溴-吡啶-3-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

1-{[3-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

2-{[4-氯-1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-({4-氯-1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；

2-({4-氯1-[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

(S)-2-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

(R)-2-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

1-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

2-{[1-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2，3-二甲基-2-{[3-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丁酸；

2-{[4-氯-1-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-羰基}2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(3-氯-4-三氟甲氧基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氯-1-(2-氟-4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-{[1-(4-五氟硫基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

1-{[4-氯-1-(4-三氟甲基-苄氧基)-羰基}2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

2-({1-[3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨 基)-2-甲基-丙酸；

1-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-羰基}2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

2-{[4-氯-1-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[1-(3-氯-4-三氟甲氧基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[4-氯-1-(6-氯-喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[4-氯-1-(2-氟-4-三氟甲基-苄氧基)-羰基}2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[4-氯-1-(4-三氟甲硫基-苄氧基)-羰基}2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(2，4-二-三氟甲基-苄氧基)-羰基}2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

2-{[4-氯-1-(5，6-二氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[4-溴-1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氯-1-(4-三氟甲硫基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[1-(4-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-6-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[4-溴-1-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

1-{[4-氯-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

1-{[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

2-{[1-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(5-氯-6-乙氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-({1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；

2-甲基-2-({1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丁酸；

2-{[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(1-苯并噻唑-2-基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(4-二甲基氨基-2-三氟甲基-喹啉-6-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲 基-丙酸；

2-{[1-(4-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-6-基甲氧基)-基)2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[3-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-5-氟-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[5-氟-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲 基-丙酸；

2-({4-氯-1-[1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌啶-4-基-甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲 基-丁酸；

1-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-基)2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-{[1-(2-噻吩-2-基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-{[1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-{[1-(2，4-二-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-{[1-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-{[1-(4-三氟甲硫基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-{[1-(4-异丙基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-{[1-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-{[4-氯-1-(2-噻吩-2-基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-{[4-氯-1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-{[4-氯-1-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

2-乙基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；

2-{[1-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；

2-乙基-2-{[1-(喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；

2-乙基-2-{[1-(2-噻吩-2-基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；

2-乙基-2-{[1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；

2-乙基-2-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；

2-{[1-(2，4-二-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；

2-乙基-2-{[1-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；

2-{[1-(4-二氟甲氧基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；

2-乙基-2-{[1-(4-三氟甲硫基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；

2-{[1-(4-溴-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；

2-{[1-(4-溴-2-氟-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；

2-{[1-(4-氯-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；

2-{[1-(4-氯-2-氟-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸；

2-乙基-2-{[1-(4-异丙基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；

2-乙基-2-{[1-(4-吡唑-1-基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；

2-乙基-2-{[1-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸；

2-{[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(6-氯-苯并唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(5-叔丁基-苯并唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(5-氯-苯并唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(5-氯-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(5-苯基-[1，3，4]二唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-{[1-(5-氯-苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氟-1-(5-氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氟-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氟-1-(5-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲 基-丙酸；

2-{[4-氯-1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氯-1-(2-甲硫基-嘧啶-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

(R)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

(S)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

(R)-2-甲基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

(S)-2-甲基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

(R)-2-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

(S)-2-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

(R)-2-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

(S)-2-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

(R)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲硫基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

(S)-2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲硫基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

(R)-2-{[1-(5-氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

(S)-2-{[1-(5-氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

(R)-2-({4-氯-1-[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基 -丙酸；

(S)-2-({4-氯-1-[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基- 丙酸；

2-甲基-3-苯基-2-{[1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-3-苯基-丙酸；

2-({4-氯-1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氯-1-(喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氯-1-(5-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲 基-丙酸；

2-{[4-氯-1-(3-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲 基-丙酸；

(R)-2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

(S)-2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[4-氯-1-(5-环丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基- 丁酸；

1-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

1-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

1-{[4-氯-1-(喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

2-{[4-氯-1-(2-噻吩-2-基-嘧啶-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

1-{[4-氯-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

1-{[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

2-甲基-2-{[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

1-{[1-(4-三氟甲硫基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

1-{[1-(2-氟-4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

1-{[4-氯-1-(4-三氟甲硫基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

1-{[4-氯-1-(2-氟-4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

1-({4-氯-1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-环戊烷甲酸；

(S)-2-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[1-(4-溴-苄氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(2，4-二氯-苄氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氟-1-(喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(4-溴-苄氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[1-(4-二氟甲氧基-苄氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[4-氟-1-(喹啉-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[1-(2，4-二氯-苄氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[4-氟-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

(R)-2-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[4-氟-1-(4-吡咯-1-基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

1-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-{[4-氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

1-{[4-氟-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

2-{[4-氟-1-(2-氟-4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(4-氯-苄氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-[(1-环己基甲氧基-4-氟-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氟-1-(4-氟-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氟-1-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氟-1-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氟-1-(4-异丙基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(4-乙基-苄氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(6-甲磺酰基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-({4-氯-1-[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(6-溴-吡啶-3-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氯-1-(4-五氟硫基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[4-氟-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[4-氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[4-氟-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

1-{[4-氟-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

(R)-2-{[4-氟-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

(S)-2-{[4-氟-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

(S)-2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

(R)-2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[4-氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

(S)-2-{[4-氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

(R)-2-{[4-氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[4-氟-1-(4-五氟硫基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[1-(4-氯-3-氟-苄氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[ 1-(4-氯-2-氟-苄氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氟-1-(4-三氟甲硫基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[4-氟-1-(2-氟-4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[4-氟-1-(4-五氟硫基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[5-氟-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氯-1-(4-三氟甲硫基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氯-1-(4-三氟甲硫基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[1-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[4-氯-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

2-{[4-氯-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-({4-氟-1-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基]-氨基)-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(4-五氟硫基)-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

1-{[3-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸；

2-{[3-(5-氟-苯并噻唑-2-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-甲基-2-({3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-2-羰基}-氨基)-丙酸；

2-甲基-2-({3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-2-羰基}-氨基)-丁酸；

2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸；

2-{[1-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸；

2-{[4-氯-1-(2-氟-4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸；

2-{[4-氯-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-丁酸；

2-乙基-2-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸；

2-{[4-氟-1-(4-三氟甲硫基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(4-氯-苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(4-氟-苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

2-{[1-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；

1-{[1-(4-氯-苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

1-{[1-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸；

2-({1-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；

2-({1-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；

2-({1-[(E)-2-(4-异丙基-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；

2-({1-[(E)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；

2-({1-[(E)-2-(4-乙氧基-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸；

2-甲基-2-({1-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸；

2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸；

和/或其药学可接受的盐和/或前药。

式I化合物可以以其盐形式存在。药学上使用的盐的综述可见于 “Handbook of Pharmaceutical Salts”，由P.Heinrich Stahl，Camille G. Wermuth编辑，Verlag Helvetica Chimica Acta，瑞士，2002。适合的碱加 成盐是所有药学可接受碱的盐，例如碱金属、碱土金属或金属盐，优选钠、 钾、镁、钙或锌盐，或为铵盐，例如与氨或有机胺或氨基酸的盐，优选与 氨、精氨酸、苄基苯乙胺(benethamine)、二苄基乙二胺(benzathine)、胆碱、 N，N-二甲基乙醇胺(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙 醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、hydrabamine、1H-咪唑、赖氨酸、4-(2- 羟基乙基)-吗啉、哌嗪、1-(2-羟基乙基)-吡咯烷、三乙醇胺或氨丁三醇形成 的盐；如果化合物含有碱性基团，则它们能够与酸形成盐，例如卤化物、 特别是盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乙酸 盐、磷酸盐、甲基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、己二酸盐、富马酸 盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、草酸盐和 双羟萘酸盐。该组还对应于生理学可接受的阴离子，以及三氟乙酸盐。它 们也可以作为两性离子存在。

如果本发明化合物含有一个或多个不对称中心，它们可以彼此独立地 具有S和R构型。化合物可以为旋光异构体、非对映体、外消旋物或任意 比例的其混合物形式。

根据本发明的式I化合物可含有流动氢原子，即以各种互变形式存在。

本发明涉及所有式I化合物的互变异构体。

本发明此外涵盖式I化合物的衍生物，例如溶剂合物如水合物和与醇 的加合物、酯、前药和其他生理学耐受的式I化合物的衍生物，以及式I 化合物的活性代谢物。此外，本发明含有所有式I化合物的晶体变型。

具体而言，本发明涉及式I化合物的前药，其在体外未必具有药理活 性，但在体内于生理条件下例如通过在血中水解而转化为式I活性化合物。 熟练技术人员熟悉式I化合物的适合的前药，即其性质以所需方式被改进 的式I化合物的化学修饰衍生物。有关前药的进一步细节可见于例如 Fleisher等人，Advanced Drug Delivery Reviews 19(1996)115-130；Design of Prodrugs，H.Bundgaard，Ed.，Elsevier，1985或H.Bundgaard，Drugs of the Future 16(1991)443。尤其适合于式I化合物的前药有羧酸基团的酯前 药、羧酸基团的酰胺前药和羧酸基团的醇前药，以及可酰化含氮基团如氨 基、脒基和胍基的酰基前药和氨基甲酸酯前药。在酰基前药和氨基甲酸酯 前药中，位于氮原子上的氢原子被酰基或氨基甲酸酯基替代。适合于酰基 前药和氨基甲酸酯前药的酰基和氨基甲酸酯基有例如基团D。可提及的酯 前药和酰胺前药的实例有(C1-C4)-烷基酯如甲基酯、乙基酯、正丙基酯、 异丙基酯、正丁基酯和异丁基酯、取代的烷基酯如羟基烷基酯、酰氧基烷 基酯、氨基烷基酯、酰基氨基烷基酯和二烷基氨基烷基酯、未取代的酰胺 和N-(C1-C4)-烷基酰胺，如甲基酰胺或乙基酰胺。例如包括以上所列化合 物的甲基酯和乙基酯。

烷基可以是直链或支链的。这同样适用于它们携带取代基或作为其他 基团的取代基出现的情形，例如在烷基氨基、烷氧基、芳基烷基、杂芳基 烷基、氟代烷基或-SOf-烷基中。烷基的实例有甲基、乙基、正丙基、异丙 基(＝1-甲基乙基)、正丁基、异丁基(＝2-甲基丙基)、仲丁基(＝1-甲基丙基)、 叔丁基(＝1，1-二甲基乙基)、戊基或己基。优选的烷基有甲基、乙基、正丙 基、异丙基、叔丁基和异丁基。烷基中的一个或多个、例如1、2、3、4、 5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢原子可以被氟原子代替形成氟代烷 基。这类基团的实例有二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、 3，3，3-三氟丙基、3，3，3-三氟丁基、4，4，4-三氟丁基。

环烷基的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基， 特别是环戊基或环己基。环烷基可以是饱和或部分不饱和的，尤其是当它 们稠合于芳基或杂芳基时。例如，环烷基可以含有0、1或2个双键。这同 样适用于它们携带取代基或作为其他基团的取代基、例如在环烷基烷基中 出现时的情形。环烷基中的一个或多个、例如1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10、11、12或13个氢原子可以被氟原子替代，形成氟代环烷基。取代 的环烷基可以在相同或不同的位置被取代。

杂环基是单环或双环饱和或部分不饱和的5、6、7、8、9或10-元环化 合物，其中一个或多个环原子是氧原子、硫原子或氮原子，例如1、2或3 个氮原子、1或2个氧原子、1或2个硫原子或各种杂原子的组合，特别是 两个氧原子。杂环基包括杂环烷基和杂环烯基，因此它们可以是饱和或部 分不饱和的，尤其是当它们稠合于芳基或杂芳基时，例如形成2，3-二氢-苯 并[1，4]二烯。例如，杂环基可以含有0、1或2个双键。杂环基可以通过 任何位置连接，例如通过1位、2位、3位、4位、5位、6位、7位或8 位。杂环基可以未被取代或被相同或不同的基团在相同或不同的位置取代 一次或多次，例如一次、两次或三次。这同样适用于例如基团杂环烷基中 的杂环基。杂环基的实例有环氧乙烷、氮杂环丙烷、四氢呋喃、四氢吡喃、 二氧戊环、例如1，3-二氧戊环、二烷、例如1，4-二烷、哌啶、吡咯烷、 咪唑烷、三唑烷、六氢嘧啶、哌嗪、四氢哒嗪、三氮杂环己烷(triazinane)、 例如1，3，5-三氮杂环己烷、1，2，3-三氮杂环己烷或1，2，4-三氮杂环己烷、四氢 噻吩、四氢噻喃、二硫戊环、例如1，3-二硫戊环、二噻烷、噻唑烷、唑 烷、氧硫杂环戊烷(oxathiolane)、例如1，3-氧硫杂环戊烷、吗啉或硫吗啉， 特别是哌啶、1，3-二氧戊环和1，4-二烷。

芳基选自苯基、1-萘基、2-萘基和茚基。芳基可以未被取代或被相同 或不同的基团取代一次或多次，例如一次、两次或三次。如果芳基被取代， 其优选具有一个、两个或三个相同或不同的取代基。这同样适用于在基团 例如芳基烷基或芳基氧基中的取代的芳基。芳基可以稠合于环烷基或杂环 基，例如形成2，3-二氢-苯并[1，4]二烯、苯并[1，3]二氧杂环戊烯或2，3-二 氢茚。

杂芳基是单环或双环芳族5、6、7、8、9或10-元环化合物，其中一个 或多个环原子是氧原子、硫原子或氮原子，例如1、2或3个氮原子、1或 2个氧原子、1或2个硫原子或各种杂原子的组合。杂芳基可以通过任何位 置连接，例如通过1位、2位、3位、4位、5位、6位、7位或8位连接。 杂芳基可以未被取代或被相同或不同的基团取代一次或多次，例如一次、 两次或三次，这同样适用于例如基团杂芳基烷基中的杂芳基。芳基可以稠 合于环烷基或杂环基。杂芳基的实例有呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、 吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、三唑基、二 唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四唑基、苯并噻吩基、苯并 呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、 苯并噻唑基、苯并唑基、苯并三唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、 喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹嗪基、嘌呤基、蝶啶基和噻吩 并噻唑基。还包含例如这些化合物的相应的N-氧化物和S-二氧化物。

在一种实施方式中，杂芳基为呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、 唑基、异唑基、噻唑基、吡啶基、三唑基、二唑基、吡嗪基、嘧啶基、 哒嗪基、苯并噻吩基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、 苯并三唑基、苯并二唑基。

当任意变量(例如芳基、R1)在任意组分中出现一次以上时，其每次出 现时的定义独立于其在每次其他出现时的定义。而且，取代基和/或变量的 组合仅在这种组合导致稳定化合物时是允许的。

本发明还涉及以下制备式I化合物的方法。

式I化合物可如方案1所述制备。

方案1

其包括

a)偶联式III的酸与式IV的氨基化合物，形成式V的酰胺，

b)使式V化合物与试剂R-L反应，形成式VI化合物，

c)转化式VI的酯为式Ia的酸，并任选转化式Ia的酸为式I化合物，或 转化式VI的酯为式I化合物；

其中在式Ia、III、IV、V和VI化合物中：

X、Y1至Y4、R1和R2如式I所定义，

R是-C(R11R12)-A，其中R11、R12和A如式I所定义且

B是-O-(CR11R12)-，

Z是OH或L，其中L是离去基团，其可经历与胺的亲核取代，且

R’是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。

制备式I化合物的工艺如下：首先偶联式IV的氨基化合物与式III的 酸，以制备式V的化合物，通常在偶联剂如EDC、DIC或HATU和任选 的额外的碱如三乙胺或Hiinig’s碱存在下进行，可以使用适当的溶剂，特 别是非质子极性溶剂如DMF。在这种情况下的反应温度通常为-30℃至 200℃、优选-20℃至80、更优选0℃至20℃。反应时间通常为15分钟 至6天、优选15分钟至16小时，这取决于混合物的组成和所选温度范围。

随后，通过在适合的碱如碳酸钾或碳酸铯存在下加入试剂R-L(Z＝L)， 可以实现式V化合物向式VI化合物的转化。L是离去基团，其可经历亲 核取代，例如Cl、Br、I或OTos。在这种情况下的反应温度通常为-30℃ 至200℃、优选20℃至150℃。反应时间通常为2分钟至6天、优选15 分钟至16小时，这取决于混合物的组成和所选温度范围。作为替代选择， 式V化合物与R-OH(Z＝L)的反应可在Mitsunobu条件下、在例如三苯基 膦和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或二苯基-2-吡啶基膦和偶氮二甲酸二异丙 酯(DIAD)存在下进行。在这种情况下的反应温度通常为-30℃至200℃、 优选0℃至80℃、更优选0℃至25℃。反应时间通常为15分钟至6天、 优选15分钟至16小时，这取决于混合物的组成和所选温度范围。

裂解式VI的酯为式Ia的酸可以以本领域技术人员已知的方式实现， 例如就伯或仲烷基酯而言使用碱如氢氧化钠或氢氧化锂水溶液，或例如就 叔烷基酯而言使用酸如三氟乙酸。在这种情况下的反应温度通常为-30℃ 至200℃、优选0℃至160℃。反应时间通常为2分钟至6天、优选2分 钟至16小时，这取决于混合物的组成和所选温度范围。

式VI或Ia化合物向其中D不为C(O)OH的式I化合物的任选的衍生 化可以以类似于文献中所述并为本领域技术人员已知的方法进行，例如使 式Ia化合物与草酰氯反应、继而与磺酰胺在适合的碱如氢化钠存在下反 应。

作为替代选择，式I化合物可如方案2所述制备：

方案2

其包括：

a)使式VII化合物与试剂R-L反应，形成式VIII化合物，

b)转化式VIII的酯为式IX的酸，

c)偶联式IX的酸与式IV的氨基化合物，形成式VI的酰胺，

d)转化式VI的酯为式Ia的酸并任选转化式Ia的酸为式I化合物，或

转化式VI的酯为式I化合物；

其中在式Ia、IV、VI、VII、VIII和IX化合物中：

X、Y1至Y4、R1和R2如式I所定义，

R是-(CR11R12)-A，其中R11、R12和A如式I所定义且

B是-O-(CR11R12)-，

Z是OH或L，其中L是离去基团，其可经历与胺的亲核取代，

R’是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，且

R”是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或芳基。

制备式I化合物的工艺如下：首先转化式VII化合物为式VIII化合物， 其可通过加入试剂R-L(Z＝L)、在适合的碱如碳酸钾或碳酸铯存在下实现。 L是离去基团，其可经历亲核取代，例如Cl、Br、I或OTos。在这种情况 下的反应温度通常为-30℃至200℃、优选20℃至150℃。反应时间通常 为2分钟至6天、优选15分钟至16小时，这取决于混合物的组成和所选 温度范围。作为替代选择，式V化合物与R-OH(Z＝L)的反应可在Mitsunobu 条件下、在例如三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或二苯基-2-吡啶基 膦和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)存在下进行。在这种情况下的反应温度通 常为-30℃至200℃、优选0℃至80℃、更优选0℃至25℃。反应时间通 常为15分钟至6天、优选15分钟至16小时，这取决于混合物的组成和所 选温度范围。

随后式VIII的酯向式IX的酸的裂解可以以本领域技术人员已知的方 式实现，例如就伯或仲烷基酯而言使用碱如氢氧化钠或氢氧化锂水溶液， 或例如就叔烷基酯而言使用酸如三氟乙酸。在这种情况下的反应温度通常 为-30℃至200℃、优选0℃至160℃。反应时间通常为2分钟至6天、优 选2分钟至16小时。

所得式IX化合物可以与式IV的氨基化合物偶联，形成式VI化合物， 通常在偶联剂如EDC、DIC或HATU和任选的额外的碱如三乙胺或 Hünig’s碱存在下、在适当的溶剂、特别是非质子极性溶剂如DMF中进行。 在这种情况下的反应温度通常为-30℃至200℃、优选-20℃至80℃、更 优选0℃至20℃。反应时间通常为15分钟至6天、优选15分钟至16小 时，这取决于混合物的组成和所选温度范围。

任选的式VI的酯向式Ia的酸的裂解可如上所述实现，例如就伯或仲 烷基酯而言使用碱如氢氧化钠或氢氧化锂水溶液，或例如就叔烷基酯而言 使用酸如三氟乙酸。在这种情况下的反应温度通常为-30℃至200℃、优选 0℃至160℃。反应时间通常为2分钟至6天、优选2分钟至16小时，这 取决于混合物的组成和所选温度范围。

式VI或Ia化合物向其中D不为C(O)OH的式I化合物的任选的衍生 化可以以类似于文献中所述并为本领域技术人员已知的方法进行，例如使 式Ia化合物与草酰氯反应、继而与磺酰胺在适合的碱如氢化钠存在下反 应。

作为替代选择，式I化合物可如方案3所述制备。

方案3

其包括：

a)偶联式X的酸与式IV的氨基化合物，形成式XI的酰胺， 或作为替代选择，转化式V化合物为式XI化合物(如果W是三氟甲磺酰 氧基、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基)，

b)使式XI化合物与试剂V-R反应，形成式XII化合物，

c)转化式XII的酯为式Ib的酸并任选转化式Ib的酸为式I化合物，

或作为替代选择，

转化式XII的酯为式I化合物；

转化式XII的酯为式I化合物；

其中在式Ib、IV、V、X、XI和XII化合物中：

X、Y1至Y4、R1和R2如式I所定义，

V-R是HC≡C-A且R是-C≡C-A，

或V-R是HCR52＝CR53-A且R是-CR52＝CR53-A，

或V-R是(RO)2BCR52＝CR53-A且R是-CR52＝CR53-A，

或V-R是(R””)3SnCR52＝CR53-A且R是-(R””)3SnCR52＝CR53-A，

或V-R是HalZnCR52＝CR53-A且R是-CR52＝CR53-A，

或V-R是HNR17-C(R18R19)-A且R是-NR17-C(R18R19)-A，

或V-R是HNR20-C(O)-A且R是-NR20-C(O)-A，

其中R17、R18、R19、R20、R52、R53和A如式I所定义，

W是卤素，例如I、Br或Cl，或三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基或甲苯 磺酰氧基，

R’是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，

R是H或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，或作为替代选 择，两个R与它们所连接的氧原子以及氧原子所连接的硼原子一起形成 五、六或七元环，其可未被取代或被1、2、3、4、5、6、7或8个烷基取 代，

R””是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，

Hal是卤素，例如I、Br或Cl。

制备式I化合物的工艺如下：首先偶联式IV的氨基化合物与式X的 酸，以制备式XI化合物，通常在偶联剂如EDC、DIC或HATU和任选的 额外的碱如三乙胺或Hünig’s碱存在下进行，可以使用适当的溶剂、特别 是非质子极性溶剂如DMF。在这种情况下的反应温度通常为-30℃至 200℃、优选-20℃至80℃、更优选0℃至20℃。反应时间通常为15分 钟至6天、优选15分钟至16小时，这取决于混合物的组成和所选温度范 围。

作为替代选择，式V化合物可如下转化为式XI化合物，其中W被定 义为三氟甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和甲磺酰氧基：使式V化合物与三氟 甲磺酸、对甲苯磺酸或甲基磺酸的酸酐或酰氯在适合的碱如三乙胺存在下、 在适当的溶剂如二氯甲烷中反应。在这种情况下的反应温度通常为-80℃ 至200℃、优选-20℃至80℃、更优选0℃至20℃。反应时间通常为15 分钟至6天、优选15分钟至16小时，这取决于混合物的组成和所选温度 范围。

随后，式XI化合物向式XII化合物的转化可如下实现：与试剂V-R 反应，通常在惰性条件下和适当的溶剂中、在适合的催化系统存在下进行， 所述催化系统可含有钯和/或铜配合物和/或盐，例如Pd2dba3、Pd(Ph3)4、 Pd(OAc)2或CuI，任选的额外的配体，例如膦、胺或卡宾(carbene)配体， 以及任选的辅助剂如胺、吡啶、季铵盐、CsF、Ag2CO3、Na2CO3、K2CO3、 Cs2CO3、NaOtBu、KOtBu、NaOAc、KOAc、K3PO4、LiHMDS、NaHMDS 或KHMDS。在这种情况下的反应温度通常为-30℃至250℃、优选0℃ 至250℃、更优选20℃至200℃。反应时间通常为15分钟至6天、优选 15分钟至16小时，这取决于混合物的组成和所选温度范围。

将式XII的酯裂解为式Ib的酸可以以本领域技术人员已知的方式实 现，例如就伯或仲烷基酯而言使用碱如氢氧化钠或氢氧化锂水溶液，或例 如就叔烷基酯而言使用酸如三氟乙酸。在这种情况下的反应温度通常 为-30℃至200℃、优选0℃至160℃。反应时间通常为2分钟至6天、优 选2分钟至16小时，这取决于混合物的组成和所选温度范围。

式XII或Ib化合物向其中D不为C(O)OH的式I化合物的一种任选 的衍生化可以以类似于文献中所述并为本领域技术人员已知的方法进行， 例如使式Ib化合物与草酰氯反应、继而与磺酰胺在适合的碱如氢化钠存在 下反应。

其中R被定义为-C≡C-A的式XII或Ib化合物向其中D被定义为 C(O)OH且其中R被定义为-CR52＝CR53-A或-C(R13R14)-C(R15R16)-A 的式I化合物的另一种任选的衍生化可以以类似于文献中所述并为本领域 技术人员已知的方法进行，例如在均相或非均相催化剂存在下(部分)氢化 式Ib化合物，或在均相或非均相催化剂存在下(部分)氢化式XII化合物， 继而如上所述进行酯裂解。

作为替代选择，式I化合物可如方案4所述制备。

方案4

其包括：

a)使式XIII化合物与试剂V-R反应，形成式XIV化合物，

b)转化式XIV的酯为式XV的酸，

或作为替代选择，使式X化合物与试剂V-R反应，形成式XV化合物，

c)偶联式XV的酸与式IV的氨基化合物，形成式XII的酰胺，

d)转化式XII的酯为式Ib的酸并任选转化式Ib的酸为式I化合物，

或作为替代选择：

转化式XII的酯为式I化合物；

其中在式Ib、IV、X、XII、XIII、XIV和XV化合物中，

X、Y1至Y4、R1和R2如式I所定义，

V-R是HC≡C-A且R是-C≡C-A，

或V-R是HCR52＝CR53-A且R是-CR52＝CR53-A，

或V-R是(RO)2BCR52＝CR53-A且R是-CR52＝CR53-A，

或V-R是(R””)3SnCR52＝CR53-A且R是-(R””)3SnCR52＝CR53-A，

或V-R是HalZnCR52＝CR53-A且R是-CR52＝CR53-A，

或V-R是HNR17-C(R18R19)-A且R是-NR17-C(R18R19)-A，

或V-R是HNR20-C(O)-A且R是-NR20-C(O)-A，

其中R17、R18、R19、R20、R52、R53和A如式I所定义，

W是卤素，例如I、Br或Cl，或三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基或甲苯 磺酰氧基，

R’是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，

R”是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或芳基，

R是H或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，或作为替代选 择，两个R与它们所连接的氧原子以及氧原子所连接的硼原子一起形成 五、六或七元环，其可未被取代或被1、2、3、4、5、6、7或8个烷基取 代，

R””是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，

Hal是卤素，例如I、Br或Cl。

制备式I化合物的工艺如下：首先转化式XIII化合物为式XIV化合 物，其可通过与试剂V-R反应而实现，常常在惰性条件下、在适当的溶剂 中、在适合的催化系统存在下进行，所述催化剂系统可含有钯和/或铜配合 物和/或盐，例如Pd2dba3、Pd(Ph3)4、Pd(OAc)2或CuI，任选的额外的 配体如膦、胺或卡宾配体，以及任选的辅助剂如胺、吡啶、季铵盐、CsF、 Ag2CO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOtBu、KOtBu、NaOAc、KOAc、 K3PO4、LiHMDS、NaHMDS或KHMDS。在这种情况下的反应温度通 常为-30℃至250℃、优选0℃至250℃、更优选20℃至200℃。反应时 间通常为15分钟至6天、优选15分钟至16小时，这取决于混合物的组成 和所选温度范围。

随后的将式XIV的酯裂解为式XV的酸可以以本领域技术人员已知的 方式实现，例如就伯或仲烷基酯而言使用碱如氢氧化钠或氢氧化锂水溶液， 或例如就叔烷基酯而言使用酸如三氟乙酸。在这种情况下的反应温度通常 为-30℃至200℃、优选0℃至160℃。反应时间通常为2分钟至6天、优 选2分钟至16小时。

作为替代选择，式X化合物向式XV化合物的转化可通过与试剂V-R 反应而实现，反应常常在惰性条件下、在适当的溶剂中、在适合的催化系 统存在下进行，所述催化系统可含有钯和/或铜配合物和/或盐，例如 Pd2dba3、Pd(Ph3)4、Pd(OAc)2或CuI，任选额外的配体如膦、胺或卡宾 配体，以及任选的辅助剂如胺、吡啶、季铵盐、CsF、Ag2CO3、Na2CO3、 K2CO3、Cs2CO3、NaOtBu、KOtBu、NaOAc、KOAc、K3PO4、LiHMDS、 NaHMDS或KHMDS。在这种情况下的反应温度通常为-30℃至250℃、 优选0℃至250℃、更优选20℃至200℃。反应时间通常为15分钟至6 天、优选15分钟至16小时，这取决于混合物的组成和所选温度范围。

所得式XV化合物可与式IV的氨基化合物偶联，形成式XII化合物， 通常在偶联剂如EDC、DIC或HATU和任选额外的碱如三乙胺或Hünig’s 碱存在下、在适当的溶剂、特别是非质子极性溶剂如DMF中进行。在这 种情况下的反应温度通常为-30℃至200℃、优选-20℃至80℃、更优选0℃ 至20℃。反应时间通常为15分钟至6天、优选15分钟至16小时，这取 决于混合物的组成和所选温度范围。

将式XII的酯裂解为式Ib的酸可以如上所述实现，例如就伯或仲烷基 酯而言例如使用碱如氢氧化钠或氢氧化锂水溶液，或例如就叔烷基酯而言 使用酸如三氟乙酸。在这种情况下的反应温度通常为-30℃至200℃、优选 0℃至160℃。反应时间通常为2分钟至6天、优选2分钟至16小时，这 取决于混合物的组成和所选温度范围。

式XII或Ib化合物向其中D不为C(O)OH的式I化合物的任选的衍 生化可以以类似于文献中所述并为本领域技术人员已知的方法进行，例如 使式Ia化合物与草酰氯反应、继而与磺酰胺在适合的碱如氢化钠存在下反 应。

任选地，其中R被定义为-C≡C-A的式XIV、XV、XII和Ib化合物可 (部分)氢化为其中R被定义为-CH＝CH-A或-CH2-CH2-A的式XIV、XV、 XII和Ib化合物，其中R被定义为-CR52＝CR53-A的式XIV、XV、XII 和Ib化合物可氢化为其中R被定义为-CHR52-CHR53-A的式XIV、XV、 XII和Ib化合物，这些化合物可以按照上述反应序列转化为其中R被定义 为-CH＝CH-A或-CH2-CH2-A或-CR52＝CR53-A的式Ib或I化合物。

式Ia和Ib化合物为式I化合物所涵盖。

式III、IV、V、VII、X和XIII的原料市售可得或可由本领域熟练人 员按照文献所述工艺制备。

产物和/或中间体的处理和任选纯化通过常规方法如萃取、色谱和结晶 和常规干燥进行。

制备化合物的替代方法描述于实施例以及发明部分。

原料中的官能团可以以被保护形式或前体形式存在，然后转化为通过 上述方法所制备的式I化合物中的所需基团。相应的保护基技术为本领域 熟练人员已知。

将适当的官能团通过本领域熟练人员已知的方法衍生化同样也是可能 的。

本发明的另一方面是式I化合物和/或其药学可接受的盐和/或前药单 独或与其他药物或活性成分组合在制备用于治疗或预防趋化因子介导疾病 的药物中的用途。

本发明还涉及式I化合物和/或其药学可接受的盐和/或前药单独或与 其他药物或活性成分组合在制备用于治疗或预防趋化因子介导疾病的药物 中的用途，其中趋化因子结合于CXC受体。

本发明的另一方面是式I化合物和/或其药学可接受的盐和/或前药单 独或与其他药物或活性成分组合在制备用于治疗或预防趋化因子介导的疾 病的药物中的用途，其中趋化因子结合于CXCR2和/或CXCR1受体、特 别是CXCR2受体。

本发明还涉及式I化合物和/或其药学可接受的盐和/或前药单独或与 其他药物或活性成分组合在制备用于治疗或预防以下疾病的药物中的用 途：类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病、成人或急性呼吸窘迫综合征、哮 喘、动脉粥样硬化、心肌和肾脏缺血/再灌注损伤、外周四肢缺血/再灌注损 伤、炎性肠病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、胎粪吸入综合征、特应性 皮炎、囊性纤维化、银屑病、银屑病关节炎、多发性硬化、血管生成、再 狭窄、骨关节炎、骨质疏松症、败血症性休克、内毒素性休克、革兰氏阴 性脓毒症、中毒性休克综合征、卒中、肾小球肾炎、血栓形成、移植物抗 宿主反应、同种异体移植物排斥反应、移植物再灌注损伤、早期移植排斥 反应、急性炎症、阿尔茨海默病、疟疾、呼吸道病毒、疱疹病毒、肝炎病 毒、HIV、卡波西肉瘤相关性病毒、脑膜炎、齿龈炎、疱疹性脑炎、CNS 脉管炎、创伤性脑损伤、脑缺血/再灌注损伤、偏头痛、CNS肿瘤、蛛网膜 下出血、术后创伤、间质性肺炎、过敏、晶体性关节炎、急性和慢性胰腺 炎、肝缺血/再灌注损伤、急性酒精性肝炎、坏死性小肠结肠炎、慢性鼻窦 炎、眼色素层炎、多肌炎、脉管炎、痤疮、胃和十二指肠溃疡、肠缺血/ 再灌注损伤、乳糜泻、食管炎、舌炎、鼻炎、气流阻塞、气道高反应性、 细支气管炎、闭塞性细支气管炎、闭塞性细支气管炎机化性肺炎 (bronchiolitis obliterans organizing pneumonia)、支气管扩张、慢性支气管 炎、肺心病(cor pulmonae)、呼吸困难、肺气肿、高碳酸血症(hypercapnea)、 充气过度(hyperinflation)、氧过多诱导的炎症、低氧血、缺氧、肺缺血/再 灌注损伤、手术性肺容量减少(surgerical lung volume reduction)、肺纤维 化、肺动脉高压、右心室肥大、与不卧床持续腹膜透析相关的腹膜炎、粒 细胞埃利希菌病(granulocytic ehrlichiosis)、结节病、小气道病、通气-灌注 错配(ventilation-perfusion mismatching)、喘鸣、感冒、痛风、酒精性肝病、 狼疮、烧伤治疗、牙周炎、早产(pre-term labor)、咳嗽、瘙痒、多器官功 能障碍、创伤、扭伤、挫伤、不期望的造血干细胞释放、血管生成性眼病、 眼部炎症、视网膜病或早熟、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、优选湿型(wet type)黄斑变性，和角膜新血管生成、肿瘤血管生成、癌症和转移。

特别地，本发明还涉及式I化合物和/或其药学可接受的盐和/前药单独 或与其他药物或活性成分组合在制备用于治疗或预防以下疾病的药物中的 用途：急性和慢性炎性疾病如动脉粥样硬化、缺血/再灌注损伤、慢性阻塞 性肺病、哮喘和类风湿性关节炎、趋化因子(例如但不限于IL-8、GRO-α、 GRO-β、GRO-γ、NAP-2、ENA-78或GCP-2)介导的疾病，包括成人呼吸 窘迫综合征、炎性肠病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、特应性皮炎、囊 性纤维化、银屑病、皮炎、多发性硬化、血管生成、再狭窄、骨关节炎、 败血症性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征、 卒中、肾小球肾炎、血栓形成、移植物抗宿主反应、同种异体移植物排斥 反应、阿尔茨海默病、疟疾、病毒感染、创伤性脑损伤、肺纤维化和癌症。

本发明的另一方面是式II化合物和/或其药学可接受的盐和/或前药单 独或其他药物或活性成分组合在制备用于治疗或预防趋化因子介导疾病的 药物中的用途，

其中

X  是-CR3＝CR4-、-CR5＝N-、-N＝CR6-、-NR7-或-S-；

R3、R4、R5和R6

彼此独立地是氢、F、Cl、Br、I、具有1、2、3、4、5或6个碳 原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个 氢原子可被氟原子取代的烷基；具有1、2、3、4、5或6个碳原 子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子可被 氟原子取代的环烷基；具有1、2、3、4、5或6个碳原子、其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢原子可被氟 原子取代的烷氧基；-S-烷基，其中烷基具有1、2、3、4、5或6 个碳原子，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13 个氢原子可被氟原子取代；OH、CN、NO2、NR27R28、C(O)R29、 C(O)NR30R31、S(O)oR32、S(O)pNR33R34、芳基、杂芳基、其 中烷基具有1、2、3或4个碳原子的芳基烷基或其中烷基具有1、 2、3或4个碳原子的杂芳基烷基；

R27是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；

R28  是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、芳基、C(O)H、 其中烷基具有1、2、3或4个碳原子的C(O)烷基或C(O) 芳基；

R29  是氢、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、 2、3或4个碳原子的烷氧基或芳基；

R30、R31、R33和R34

彼此独立地是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或芳 基；

R32  是OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、 3或4个碳原子的烷氧基或芳基；

o和p彼此独立地是1或2；

R7是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或C(O)R35；

R35是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或芳基；

Y1、Y2、Y3和Y4

彼此独立地是-CR8-或氮，条件是Y1、Y2、Y3和Y4的至少两个定 义为-CR8-；

R8  是氢、F、Cl、Br、I、具有1、2、3、4、5或6个碳原子、 其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢原 子可被氟原子取代的烷基；具有1、2、3、4、5或6个碳原 子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子可 被氟原子取代的环烷基；具有1、2、3、4、5或6个碳原子、 其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢原 子可被氟原子取代的烷氧基；-S-烷基，其中烷基具有1、2、3、 4、5或6个碳原子，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12或13个氢原子可被氟原子取代；OH、CN、NO2、 NR36R37、C(O)R38、C(O)NR39R40、S(O)qR41、 S(O)rNR42R43、芳基、杂芳基、其中烷基具有1、2、3或4 个碳原子的芳基烷基或其中烷基具有1、2、3或4个碳原子 的杂芳基烷基；

R36  是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；

R37  是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、芳基、C(O)H、 其中烷基具有1、2、3或4个碳原子的C(O)烷基或C(O) 芳基；

R38  是氢、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有 1、2、3或4个碳原子的烷氧基或芳基；

R39、R40、R42和R43

彼此独立地是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或 芳基；

R41  是OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、 3或4个碳原子的烷氧基或芳基；

q和r彼此独立地是1或2；

A    是具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基；杂环基、芳基或杂 芳基；

其中环烷基或杂环基可与芳基或杂芳基稠合，并且其中环烷基或杂 环基和任选稠合的芳基或杂芳基未被取代或被1、2、3或4个选自 下组的基团取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5、具有1、 2、3、4、5或6个碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12或13个氢原子可被氟原子取代的烷基；具有1、2、3、4、5 或6个碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原 子可被氟原子取代的环烷基；具有1、2、3、4、5或6个碳原子、 其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢原子可被 氟原子取代的烷氧基；-S-烷基，其中烷基具有1、2、3、4、5或6 个碳原子，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个 氢原子可被氟原子取代；-NR9R10、C(O)R44、C(O)N45R46、 S(O)sR47、S(O)tNR48R49、-(CH2)k-芳基或-(CH2)l-杂芳基，其中 芳基和杂芳基可被F、Cl、Br、I、具有1、2、3或4个碳原子的烷 氧基、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3 取代；

R9  是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；

R10  是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、芳基、C(O)H、 其中烷基具有1、2、3或4个碳原子的C(O)烷基或C(O) 芳基；

R44  是氢、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、 2、3或4个碳原子的烷氧基、具有3、4、5或6个碳原子 的环烷基或芳基；

R45、R46、R48和R49

彼此独立地是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或芳 基；

R47  是OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、 3或4个碳原子的烷氧基或芳基；

a    是0或1；

b、c、k和l彼此独立地是0、1、2或3；

s和t彼此独立地是1或2； 

其中芳基或杂芳基可与环烷基或杂环基稠合，并且其中芳基或杂芳 基和任选稠合的环烷基或杂环基未被取代或被1、2、3或4个选自 下组的基团取代：F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、SF5、具有1、 2、3、4、5或6个碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12或13个氢原子可被氟原子取代的烷基；具有1、2、3、4、5 或6个碳原子、其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原 子可被氟原子取代的环烷基；具有1、2、3、4、5或6个碳原子、 其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢原子可被 氟原子取代的烷氧基；-S-烷基，其中烷基具有1、2、3、4、5或6 个碳原子，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个 氢原子可被氟原子取代；-NR9R10、C(O)R44、C(O)N45R46、 S(O)sR47、S(O)tNR48R49、-(CH2)k-芳基或-(CH2)l-杂芳基，其中 芳基和杂芳基可被F、Cl、Br、I、具有1、2、3或4个碳原子的烷 氧基、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3 取代；

R9  是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；

R10  是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、芳基、C(O)H、 其中烷基具有1、2、3或4个碳原子的C(O)烷基或C(O) 芳基；

R44是氢、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、 2、3或4个碳原子的烷氧基、具有3、4、5或6个碳原子 的环烷基或芳基；

R45、R46、R48和R49

彼此独立地是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或芳 基；

R47是OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、 3或4个碳原子的烷氧基或芳基；

a    是0或1；

b、c、k和l彼此独立地是0、1、2或3；

s和t彼此独立地是1或2；

B  是-O-C(R1 1R12)-、-C(R50R51)-O-、-C≡C-、-CR52＝CR53-、 -C(R13R14)-C(R15R16)-、-NR17-C(R18R19)-、-C(R54R55)-NR56-、 -NR20-C(O)-或-C(O)-NR57-；

R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、 R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56和R57

彼此独立地是氢或具有1、2、3或4个碳原子、其中1、2、 3、4、5、6、7、8或9个氢原子可被氟原子取代的烷基；

D    是C(O)OH、C(O)NHR21或C(＝NR58)NHR22；

R21和R22

彼此独立地是氢、-SO2-具有1、2、3或4个碳原子的烷基、-SO2- 芳基、-C(O)-具有1、2、3或4个碳原子的烷基、-C(O)-芳基、 -C(O)OR23、-C(O)NR24R25或-CN，

R23  是具有1、2、3或4个碳原子的烷基或芳基，

R24和R25

彼此独立地是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或芳 基；

R58  是氢、OH、CN、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或具有1、 2、3或4个碳原子的烷氧基或芳基；

R1和R2

彼此独立地是氢、具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，条件 是至少R1和R2之一不是氢；

其中烷基未被取代或被1、2或3个选自下组的基团取代：F、Cl、 Br、I、-SH、-S-具有1、2、3或4个碳原子的烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2、 NH2、-NH-C(＝NH)NH2或-Om-(CH2)n-R26；

m  是0或1；

n  是0、1、2或3；

R26是氢、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基未被取代或被F、 Cl、Br、I、OH或具有1、2、3或4个碳原子的烷基取代；

或

R1和R2

与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或6-元碳环，其中所形 成的碳环可与芳基或杂芳基稠合；

其中所形成的碳环和稠合的芳基或杂芳基可未被取代或被1、2或3 个选自下组的基团取代：F、Cl、Br、I或具有1、2、3或4个碳原 子的烷基。

本发明还涉及式II化合物和/或其药学可接受的盐和/或前药单独或与 其他药物或活性成分的组合在制备用于治疗或预防趋化因子介导疾病的药 物中的用途，其中趋化因子结合于CXC受体，例如其中趋化因子结合于 CXCR2和/或CXCR1受体，特别是结合于CXCR2受体。

本发明的另一方面是式II化合物和/或其药学可接受的盐和/或前药单 独或与其他药物或活性成分的组合在制备用于治疗或预防以下疾病的药物 中的用途：关节炎、慢性阻塞性肺病、成人或急性呼吸窘迫综合征、哮喘、 动脉粥样硬化、心肌和肾脏缺血/再灌注损伤、外周四肢缺血/再灌注损伤、 炎性肠病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、胎粪吸入综合征、特应性皮炎、 囊性纤维化、银屑病、银屑病关节炎、多发性硬化、血管生成、再狭窄、 骨关节炎、骨质疏松症、败血症性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒 症、中毒性休克综合征、卒中、肾小球肾炎、血栓形成、移植物抗宿主反 应、同种异体移植物排斥反应、移植物再灌注损伤、早期移植排斥反应、 急性炎症、阿尔茨海默病、疟疾、呼吸道病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、HIV、 卡波西肉瘤相关性病毒、脑膜炎、齿龈炎、疱疹性脑炎、CNS脉管炎、创 伤性脑损伤、脑缺血/再灌注损伤、偏头痛、CNS肿瘤、蛛网膜下出血、术 后创伤、间质性肺炎、过敏、晶体性关节炎、急性和慢性胰腺炎、肝缺血/ 再灌注损伤、急性酒精性肝炎、坏死性小肠结肠炎、慢性鼻窦炎、眼色素 层炎、多肌炎、脉管炎、痤疮、胃和十二指肠溃疡、肠缺血/再灌注损伤、 乳糜泻、食管炎、舌炎、鼻炎、气流阻塞、气道高反应性、细支气管炎、 闭塞性细支气管炎、闭塞性细支气管炎机化性肺炎、支气管扩张、慢性支 气管炎、肺心病、呼吸困难、肺气肿、高碳酸血症、充气过度、氧过多诱 导的炎症、低氧血、缺氧、肺缺血/再灌注损伤、手术性肺容量减少、肺纤 维化、肺动脉高压、右心室肥大、与不卧床持续腹膜透析相关的腹膜炎、 粒细胞埃利希菌病、结节病、小气道病、通气-灌注错配、喘鸣、感冒、痛 风、酒精性肝病、狼疮、烧伤治疗、牙周炎、早产、咳嗽、瘙痒、多器官 功能障碍、创伤、扭伤、挫伤、不期望的造血干细胞释放、血管生成性眼 病、眼部炎症、视网膜病或早熟、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、优选湿 性型黄斑变性，和角膜新血管生成、肿瘤血管生成、癌症和转移。

特别地，本发明还涉及式II化合物和/或其药学可接受的盐和/或前药 单独或与其他药物或活性成分的组合在制备用于治疗或预防以下疾病的药 物中的用途：急性和慢性炎性疾病，如动脉粥样硬化、缺血/再灌注损伤、 慢性阻塞性肺病、哮喘和类风湿性关节炎，趋化因子(例如但不限于IL-8、 GRO-α、GRO-β、GRO-γ、NAP-2、ENA-78或GCP-2)介导的疾病，包括 成人呼吸窘迫综合征、炎性肠病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、特应性 皮炎、囊性纤维化、银屑病、皮炎、多发性硬化、血管生成、再狭窄、骨 关节炎、败血症性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克 综合征、卒中、肾小球肾炎、血栓形成、移植物抗宿主反应、同种异体移 植物排斥反应、阿尔茨海默病、疟疾、病毒感染、创伤性脑损伤、肺纤维 化和癌症。

以下实施例110、203、204、238、239、308、359、360、361、362、 364、366、370、371代表就以上所述用途而言的式II化合物。所有其他实 施例化合物实施了式I化合物。

作为本发明的另一方面，某些式I或式II化合物可具有CX3CR1受体 拮抗剂的功用。这类化合物有望特别可用于治疗中枢和外周神经系统内的 障碍和其他以小胶质细胞活化和/或白细胞侵润为特征的病症(例如卒中/缺 血和头部创伤)。

本申请还要求保护人用或兽用的药物或药物组合物，包含单独或与其 他药物活性成分或药物组合的有效量的式I化合物和/或其药学可接受的盐 和/或前药，以及可药用载体和添加剂。

在这方面，包含式I化合物和/或其药学可接受的盐和/或前药的药物可 例如通过口服、胃肠外、静脉内、直肠、透皮或通过吸入施用，优选的施 用取决于障碍的特定特征。此外，式I化合物可单独或与药学赋形剂一起 用于兽药和人用药物中。药物通常包含含量为每剂量单位0.01mg至1g的 式I的活性成分和/或其药学可接受的盐和/或前药。

适合用于所需药物制剂的赋形剂是本领域人员基于专业知识所熟悉 的。除了溶剂、凝胶形成剂、栓剂基质、片剂赋形剂和其他活性成分载体 外，可能使用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消沫剂、调味剂、防腐剂、 增溶剂或着色剂。

对于口服施用形式，将活性化合物与适合用于此目的的添加剂混合， 如载体、稳定剂或惰性稀释剂，并通过常规方法转化为适合的剂型，如片 剂、包衣片、硬明胶胶囊、水性、醇性或油性溶液。可以使用的惰性载体 的实例有阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，尤 其是玉米淀粉。此外，制备物还可能作为干颗粒或湿颗粒存在。适合的油 性载体或溶剂的实例有植物或动物油如葵花油或鱼肝油。

对于皮下、肌肉内或静脉内施用，如果需要用常规用于该目的的物质 如增溶剂、乳化剂或其他赋形剂将所用活性化合物转化为溶液、悬液或乳 液。适合的溶剂的实例有水、生理盐水或醇，例如乙醇、丙醇、甘油，以 及糖溶液如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或各种所提及溶剂的混合物。

适合以气雾剂或喷雾剂形式施用的药物制剂有例如式I活性成分和/或 其药学可接受的盐和/或前药在药学可接受的溶剂如特别是乙醇或水或这 类溶剂混合物中的溶液、悬液或乳液。如果需要，制剂还可含有其他药学 赋形剂如表面活性剂、乳化剂和稳定剂，以及抛射气体。这类制备物通常 含有活性成分的浓度为约0.1至10、特别是约0.3至3％重量。

待施用的式I活性成分的剂量以及施用频率取决于所用化合物的效力 和作用持续时间，此外还取决于待治疗障碍的性质和严重性，以及待治疗 哺乳动物的性别、年龄、体重和个体响应。

平均而言，对于重约75kg的患者而言，式I化合物和/或其药学可接 受的盐和/或前药的日剂量为至少0.001mg/kg、优选0.01mg/kg，最高至 50mg/kg，优选1mg/kg体重。对于障碍的急性发作，例如心急梗死后即刻， 更高的、特别是更频繁的剂量也可能是必要的，例如每天高达四次单剂量。 高达700mg每天的剂量可能是必要的，特别是对于静脉内施用，例如对于 重症监护室的梗死患者，并且本发明的化合物可以通过输注施用。

缩写列表：

O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐  HATU

[2-(1H)-苯并三唑-1-基]-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐       TBTU

N-溴-琥珀酰亚胺                                              NBS

二氯甲烷                                                     DCM

4-二甲基氨基吡啶                                             DMAP

偶氮二甲酸二乙酯                                             DEAD

偶氮二甲酸二异丙基酯                                         DIAD

N，N’-二异丙基碳二亚胺                                      DIC

1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺-盐酸盐                   EDC

N，N-二甲基甲酰胺                                            DMF

电喷雾离子化正离子模式                                       ESI+或ESI

电喷雾离子化负离子模式                                       ESI-

四氢呋喃                                                     THF

N，N，N’，N’-四甲基乙二胺                                  TMEDA

保留时间                                                     Rt

试验和实施例描述：

实施例1：2-{[4-溴-1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸

a)2-[(4-溴-1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯

向惰性气氛下1.5g 4-溴-1-羟基-2-萘甲酸在20ml无水DMF中的溶液 加入0.84g 1-羟基苯并三唑、1.18g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐 酸盐和1.1ml N，N-二异丙基乙基胺。15分钟后，加入0.86g 2-氨基-2-甲基- 丙酸甲酯盐酸盐，继而加入1.1ml N，N-二异丙基乙基胺。在室温24小时和 在50℃ 2小时后，将反应混合物浓缩，残余物置于乙酸乙酯中，用2M HCl、 碳酸钠水溶液(10％)和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，浓缩，得到1.44g 2-[(4-溴-1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯。

C16H16BrNO4(366.21)，LCMS(ESI)：368.00(MH+)。

b)2-{[4-溴-1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯

向含90mg碳酸铯和92mg 2-[(4-溴-1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙 酸甲酯的1ml无水DMF中加入67mg 4-三氟甲基苄基溴。在室温16小时 后，将反应物倾至冰水中，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用盐水洗 涤，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到97mg 2-{[4-溴-1-(4-三氟甲基-苄 氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯。

C24H21BrF3NO4(524.34)，LCMS(ESI)：526.00(MH+)。

c)2-{[4-溴-1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸

使含96mg 2-{[4-溴-1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基- 丙酸甲酯的0.5ml THF、0.56ml 2M氢氧化钠和1.4ml甲醇在120℃微波 中反应6分钟。然后将反应物用2M盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取两次。合 并有机层，经硫酸镁干燥并浓缩。经RP-HPLC纯化残余物后，获得11mg 2-{[4-溴-1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸。

C23H19BrF3NO4(510.31)，LCMS(ESI)：512.05(MH+)。

实施例2：2-{[1-(4-溴-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸

a)2-[(1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯

在0℃向惰性气氛下4.70g 1-羟基-2-萘甲酸在40ml无水DMF中的溶 液加入3.72g 1-羟基苯并三唑和8.89g N，N’-二异丙基碳二亚胺和7ml N，N- 二异丙基乙基胺。在0℃ 30分钟后，加入4.22g 2-氨基异丁酸甲酯盐酸盐， 继之以加入5ml N，N-二异丙基乙基胺。于室温16小时后，将反应混合物 浓缩，残余物置于乙酸乙酯中，用2M HCl和盐水洗涤。有机层经硫酸镁 干燥，浓缩，使所得残余物从甲苯中结晶，得到4.18g 2-[(1-羟基-萘-2-羰基)- 氨基]-2-甲基-丙酸甲酯。C16H17NO4(287.12)，LCMS(ESI)：287.97 (MH+)。

b)2-{[1-(4-溴-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯

向80mg 2-[(1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯、52mg 4-溴苄基 醇和73mg三苯基膦在3ml无水THF中的溶液加入56mg偶氮二甲酸二异 丙酯。在室温2小时后，加入36mg三苯基膦和25mg偶氮二甲酸二异丙 酯，16小时后，再加入36mg三苯基膦和25mg偶氮二甲酸二异丙酯。另 外24小时后，将反应物在真空中浓缩，二氧化硅色谱(乙酸乙酯/庚烷)处理 后，得到96mg 2-{[1-(4-溴-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯。

C23H22BrNO4(455.07)，LCMS(ESI)：456.18(MH+)。

c)2-{[1-(4-溴-苄氧基)-萘-2-羰]-氨基}-2-甲基-丙酸

将96mg 2-{[1-(4-溴-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯在1ml 无水THF中的溶液用0.2ml 2M氢氧化钠水溶液处理。在60℃ 4小时后， 将反应物浓缩，将残余物置于3ml水中，用2M盐酸处理，过滤收集所得 沉淀，经RP-HPLC纯化，得到70mg 2-{[1-(4-溴-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨 基}-2-甲基-丙酸。

C22H20BrNO4(442.31)，LCMS(ESI-)：441.00(M-H+)。

实施例3：1-{[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}- 环戊烷甲酸

a)1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-2-基甲氧基)-萘-2-甲酸甲酯

向含4.19g碳酸铯和1.37g 1-羟基-2-萘甲酸甲酯的25ml无水DMF加 入1.62g 2-溴甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二烯，使混合物在50℃反应16小 时。将反应物倾至冰上，过滤分离所得沉淀，溶解于乙酸乙酯中并用盐水 洗涤。有机相经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。所得残余物经快速色谱纯化(二 氧化硅，庚烷/乙酸乙酯)，得到1.31g 1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-2-基甲 氧基)-萘-2-甲酸甲酯。

C21H18O5(350.37)，LCMS(ESI)：351.05(MH+)。

b)1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-2-基甲氧基)-萘-2-甲酸

向含1.31g 1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-2-基甲氧基)-萘-2-甲酸甲酯的 95ml THF中加入5.62ml 2M氢氧化钠水溶液和30ml甲醇。回流1小时并 于室温16小时后，在真空中除去有机溶剂。将残余物用2M盐酸处理，用 乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，经硫酸镁干燥，浓缩，在真空中干燥， 得到0.94g 1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-2-基甲氧基)-萘-2-甲酸。

C20H16O5(336.35)，LCMS(ESI)：319.00(MH+-H2O)。

c)1-{[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊 烷甲酸甲酯

在0℃向惰性气氛下84mg 1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-2-基甲氧基)- 萘-2-甲酸在1ml无水DMF中的溶液加入42mg 1-羟基苯并三唑和60mg 1- 乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和0.65μl N，N-二异丙基乙基 胺。在0℃ 30分钟后，加入42mg 1-氨基-环戊烷甲酸甲酯盐酸盐，继之以 加入0.65μl N，N-二异丙基乙基胺。在室温48小时后，将反应混合物浓缩， 残余物置于乙酸乙酯中，用2M HCl、碳酸钠水溶液(10％)和盐水洗涤。有 机层经硫酸镁干燥，浓缩，得到96mg 1-{[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-2- 基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸甲酯。

C27H27NO6(461.52)，LCMS(ESI)：462.15(MH+)。

d)1-{[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环 戊烷甲酸

使含96mg 1-{[1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨 基}-环戊烷甲酸甲酯的0.5ml THF、0.62ml 2M氢氧化钠和1.4ml甲醇在 120℃微波中反应6分钟。然后将反应物用2M盐酸酸化，用乙酸乙酯萃 取两次。合并有机层，经硫酸镁干燥，浓缩，得到47mg 1-{[1-(2，3-二氢- 苯并[1，4]二烯-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸。

C26H25NO6(447.49)，LCMS(ESI)：448.13(MH+)。

类似于实施例1制备以下实施例：

类似于实施例2制备以下实施例：

类似于实施例3制备以下实施例：

实施例144：1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-甲酸(2-甲基磺酰基氨基 -1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-酰胺

将0.10ml草酰氯和DMF(0.1ml)加至0.050g 2-甲基-2-{[1-6-三氟甲基- 吡啶-3-基甲氧基-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸在1，2-二氯乙烷(2ml)中的室温溶液 中。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后在真空中浓缩，得到橙色油。 将残余物重新溶于THF(2ml)，用0.033g氢化钠(60％油分散体)和0.040g 甲磺酰胺在THF(2ml)中的室温悬液处理。将所得混合物在微波反应器中于 150℃加热10分钟。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(100ml)稀释， 用1％HCl水溶液(2×100ml)和盐水(100ml)洗涤。将水层用乙酸乙酯 (2×100ml)反萃取。合并有机层，干燥(硫酸钠)，在真空中浓缩，得到0.22g 琥珀色油。残余物经快速色谱纯化(20g SiO2柱，0-20％MeOH/二氯甲烷)， 得到50mg 1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-甲酸(2-甲基磺酰基氨基 -1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-酰胺。

C23H22F3N3O5S(509.50)LCMS(ESI)：510.09(MH+)。

类似于实施例144制备以下实施例：

实施例147：2-{[4-氟-1-(4-甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸

a)1-乙酰氧基-4-氟-萘

向氮气氛下1.5g二[3，5-二(三氟甲基)苯基]联锡(如H.J.Reich等人， JACS，1975，5441所述制备)在50ml三氟甲醇中的迅速搅拌的溶液中加入 3.5ml 50％过氧化氢，继而加入5.0g 1-乙酰基-4-氟-萘。将混合物在室温搅 拌20小时。向混合物加入另外1.75ml 50％过氧化氢，然后将混合物在环 境温度搅拌24小时。将混合物倾至冷水中，以二氯甲烷萃取，用10％亚 硫酸氢钠、10％碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩至橙色 固体。产物经硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到1.82g 1-乙酰氧 基-4-氟-萘，为灰白色固体。

C12H9FO2(204.06)，LCMS(CI)：205.06(MH+)。

b)4-氟-1-羟基萘

向2.71g 1-乙酰氧基-4-氟-萘在142ml脱气甲醇中的搅拌溶液中加入 9.2g碳酸钾在95ml脱气水中的溶液。将混合物在室温搅拌5小时。将混 合物用冰冷却，用浓HCL酸化至pH1-2，以二氯甲烷萃取，干燥(硫酸镁)， 过滤并浓缩至橙色固体。产物经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/庚烷/甲苯洗脱， 得到1.98g 4-氟-1-羟基萘，为白色固体。

C10H7FO(162.05)，LCMS(ESI-)：161.01(M-H)。

c)4-氟-1-甲氧基甲氧基萘

向冰/盐浴中1.91g 4-氟-1-羟基萘在40ml无水二氯甲烷中的搅拌溶液 中通过注射器加入2.64ml二异丙基乙基胺，继而加入1.11ml甲氧基甲基 氯。将混合物在0℃搅拌0.5小时，升温至环境温度并搅拌14小时。将反 应混合物倾至饱和碳酸氢钠中，以二氯甲烷萃取，干燥(硫酸钠)，过滤并 浓缩至黄色油。产物经硅胶快速色谱纯化，用甲苯/庚烷洗脱，得到1.98g 4- 氟-1-甲氧基甲氧基萘。

C12H11FO2(206.07)，LCMS(CI)：206.01(M+)。

d)4-氟-1-甲氧基甲氧基萘-2-甲酸甲酯

向0.30g 4-氟-1-甲氧基甲氧基-萘在21ml无水THF中的溶液加入 1.8ml TMEDA。将混合物冷却至-18至-22℃(四氯化碳浴)，然后加入2.46ml 1.6M正丁基锂。将混合物在-20℃搅拌0.5小时，然后将其冷却至-75℃。 向混合物加入0.60ml氯甲酸甲酯在6ml THF中的溶液。将混合物在-75至 -78℃搅拌0.5小时，倾至盐水中，以醚萃取两次，干燥(硫酸钠)，过滤并 浓缩至橙色油。将油溶于二氯甲烷并经硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/ 庚烷洗脱，得到0.162g 4-氟-1-甲氧基甲氧基萘-2-甲酸甲酯，为灰白色固体。

C14H13FO4(264.08)，LCMS(CI)：264.01(M+)。

e)4-氟-1-羟基萘-2-甲酸甲酯

向0.375g 4-氟-1-甲氧基甲氧基萘-2-甲酸甲酯和375mg蒙脱石K-10 粘土的混合物加入10ml无水二氯甲烷。将混合物在室温搅拌35分钟。将 悬液用无水二氯甲烷稀释并过滤。残余物用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，浓 缩至白色固体。产物经硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到 0.191g 4-氟-1-羟基萘-2-甲酸甲酯。

C12H9FO3(220.05)，LCMS(CI)：221.07(MH+)。

f)4-氟-1-[4-(三氟甲基)苄氧基]萘-2-甲酸甲酯

向含0.190g 4-氟-1-羟基萘-2-甲酸甲酯的4ml无水DMF中加入560mg 碳酸铯和31mg碘化钾。将混合物在环境温度搅拌20分钟，然后加入0.31g 4-(三氟甲基)苄基溴在2ml DMF中的溶液。将混合物在室温搅拌3小时， 倾至饱和碳酸氢钠中，以乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)， 过滤并浓缩至白色固体。产物经硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/庚烷洗脱， 得到0.231g 4-氟-1-[4-(三氟甲基)苄氧基]萘-2-甲酸甲酯，为白色固体。

C20H14F4O3(378.09)，LCMS(CI)：378.99(MH+)。

g)4-氟-1-[4-(三氟甲基)苄氧基]-萘-2-甲酸

向0.22g 4-氟-1-[4-(三氟甲基)苄氧基]-萘-2-甲酸甲酯在4.5ml THF和 0.86ml甲醇中的溶液加入1.7ml 1M氢氧化钠。将混合物在环境温度搅拌 11小时。将混合物用水稀释，用1M HCl酸化至pH1-2，以乙酸乙酯萃取 两次，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，得到0.21g 4-氟-1-[4-(三氟甲基)苄氧基] 萘-2-甲酸，为白色固体。

C19H12F4O3(364.07)，LCMS(ESI)：365.04(MH+)。

h)2-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯

向0.2g 4-氟-1-[4-(三氟甲基)苄氧基]萘-2-甲酸、158mg EDC、104mg 1- 羟基苯并三唑和102mg 2，2-二甲基甘氨酸甲酯盐酸盐中加入5.3ml DMF， 继而加入0.29ml二异丙基乙基胺。将混合物在室温搅拌16小时。将混合 物倾至冷水中，用1M HCl酸化至pH2-3，以乙酸乙酯萃取，用水、盐水 洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩至油。产物经硅胶快速色谱纯化，用乙 酸乙酯/庚烷洗脱，得到0.207g 2-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]- 氨基}-2-甲基-丙酸甲酯，为无色油。

C24H21F4NO4(463.14)，LCMS(ESI)：464.2(MH+)。

i)2-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸

向0.1 98g 2-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙 酸甲酯加入15ml THF和5ml甲醇，继而加入5ml 1M NaOH。将溶液在 环境温度搅拌12小时。将反应混合物倾至水/乙酸乙酯中，用1M HCl酸 化至pH1-2，以乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩至 无色油，放置结晶。产物用醚研制，过滤并在50℃干燥1.5小时，得到45mg 2-{[4-氟-1-(4-三氟甲基-苄氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，为白色固 体。

C24H21F4NO4(449.12)，LCMS(ESI)：450.09(MH+)。

实施例148：2-{[1-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲 基-丙酸

a)2-{[1-(5，6-二氯-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲 酯

向80mg 2-[(1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯、50mg 5，6-二氯 -3-吡啶甲醇和73mg三苯基膦在3ml无水THF中的溶液加入56mg偶氮二 甲酸二异丙酯。在室温16小时后，将反应物在真空中浓缩，二氧化硅色谱 处理(乙酸乙酯/庚烷)后，得到96mg 2-{[1-(5，6-二氯-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2- 羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯。

C22H20Cl2N2O4(447.32)，LCMS(ESI)：447.07，449.06(MH+，二-Cl- 模式)。

b)2-{[1-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙 酸

利用微波反应器将含82mg 2-{[1-(5，6-二氯-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰 基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯的0.5ml MeOH和0.5ml 2M氢氧化钠水溶液加 热至120℃达3分钟。将反应混合物用2M HCl酸化，过滤收集所沉淀的 固体，经RP-HPLC纯化，得到36mg 2-{[1-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧 基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸。

C22H21ClN2O5(428.88)，LCMS(ESI)：429.13(MH+)。

实施例149：2-{[1-(5-氯-6-乙氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲 基-丙酸

利用微波反应器将50mg 2-{[1-(5，6-二氯-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]- 氨基}-2-甲基-丙酸甲酯和30mg乙醇钠在含5％水的3ml EtOH中的溶液加 热至120℃达2分钟。将反应混合物用2M HCl酸化至pH4，过滤收集所 沉淀的固体，经RP-HPLC纯化，得到40mg 2-{[1-(5-氯-6-乙氧基-吡啶-3- 基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸。

C23H23ClN2O5(442.90)，LCMS(ESI)：443.05(MH+)。

实施例150：2-({1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨 基)-2-甲基-丙酸

a)1-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-甲酸甲酯

向1.0g 1-羟基-2-萘甲酸甲酯在20ml无水DMF中的溶液加入3.22g碳 酸铯，继而加入0.16g碘化钾和0.96g 2-氯-5-氯甲基-吡啶。在氩气氛下将 反应混合物加热至60℃达1小时。然后将混合物倾至水中，用乙酸乙酯 在pH9萃取三次。合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂后，得到 粗产物，使其从二乙醚中重结晶，得到1.62g 1-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-萘 -2-甲酸甲酯。

C18H14ClNO3(327.77)，LCMS(ESI)：328.05(MH+)。

b)1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-甲酸

向0.30g 1-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-甲酸甲酯在含5％水的4ml 2，2，2-三氟乙醇中的溶液加入0.55g甲醇钠。利用微波反应器将反应物加热 至165℃达1小时。然后将反应物倾至冰水中，使用2M盐酸将pH调至 4，过滤收集所沉淀的固体，在真空中干燥，得到0.22g 1-[6-(2，2，2-三氟-乙 氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-甲酸。

C19H14F3NO4(377.32)，LCMS(ESI)：378.05(MH+)。

c)2-甲基-2-({1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-羰基}- 氨基)-丙酸甲酯

在0℃向含115mg 1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-甲 酸的2ml无水DMF中加入82mg EDC、45mg 1-羟基苯并三唑和49mg N，N- 二异丙基乙基胺。在0℃ 30分钟后，加入56mg 2，2-二甲基甘氨酸甲酯盐 酸盐和49mg N，N-二异丙基乙基胺。将混合物在室温搅拌16小时。将混合 物倾至冰水中，用2M HCl酸化至pH3，用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢 钠溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩，得到124mg 2- 甲基-2-({1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸 甲酯。

C24H23F3N2O5(476.46)，LCMS(ESI)：477.10(MH+)。

d)2-({1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2- 甲基-丙酸

向含124mg 2-甲基-2-({1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘 -2-羰基}-氨基)-丙酸甲酯的4ml THF和1ml甲醇加入1.3ml 1M氢氧化钠 水溶液。在室温搅拌1小时后，将混合物倾至冰水中，用2M HCl酸化至 pH2，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩， 得到黄色油，可将其从二异丙基醚中结晶，得到43mg 2-甲基-2-({1-[6-(2，2，2- 三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸。

C23H21F3N2O5(462.43)，LCMS(ESI)：463.19(MH+)。

实施例151：2-甲基-2-({1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-羰 基}-氨基)-丁酸

2-甲基-2-({1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨 基)-丁酸以类似于2-甲基-2-({1-[6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘 -2-羰基}-氨基)-丙酸(实施例150)的方式、经由2-甲基2-({1-[6-(2，2，2-三氟- 乙氧基)-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丁酸甲酯(C25H25F3N2O5 (490.48)，LCMS(ESI)：491.15(MH+))制备。

C24H23F3N2O5(476.46)，LCMS(ESI)：477.10(MH+)。

实施例152：2-{[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙 酸

a)1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-甲酸

向0.50g 1-(6-氯-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-甲酸甲酯(实施例150，步骤a)) 在含5％水的10ml甲醇中的溶液加入0.82g甲醇钠。利用微波反应器将反 应物加热至165℃达5分钟。然后将反应物倾至冰水中，使用2M盐酸调 节pH至4，过滤收集所沉淀的固体，在真空中干燥，得到0.27g 1-(6-甲氧 基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-甲酸。

C18H15NO4(309.32)，LCMS(ESI)：310.17(MH+)。

b)2-{[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲 酯

在0℃向含150mg 1-[6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基]-萘-2-甲酸的2ml无 水DMF加入130mg EDC、72mg 1-羟基苯并三唑和81mg N，N-二异丙基乙 基胺。在0℃ 30分钟后，加入89mg 2，2-二甲基甘氨酸甲酯盐酸盐和81mg N，N-二异丙基乙基胺。将混合物在室温搅拌1小时。将混合物倾至冰水中， 用2M HCl酸化至pH3，用乙酸乙酯萃取两次，用饱和碳酸氢钠溶液和盐 水洗涤。合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩，得到191mg 2-{[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯。

C23H24N2O5(408.46)，LCMS(ESI)：409.15(MH+)。

c)2-{[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸

向含191mg 2-{[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲 基-丙酸甲酯的6ml THF和1ml甲醇加入2.3ml 1M氢氧化钠水溶液。在室 温搅拌4小时后，将混合物倾至冰水中，用2M HCl酸化至pH4，用乙酸 乙酯萃取三次。合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到黄色油， 可将其从二乙醚和甲醇中结晶，得到44mg 2-{[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧 基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸。

C22H22N2O5(394.43)，LCMS(ESI)：395.14(MH+)。

实施例153：2-{[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁 酸

2-{[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸以类 似于2-{[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸(实施 例152)的方式、经由2-{[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2- 甲基-丁酸甲酯(C24H26N2O5(422.49)，LCMS(ESI)：423.15(MH+))制备。

C23H24N2O5(408.46)，LCMS(ESI)：409.17(MH+)。

实施例154：2-{[1-(1-苯并噻唑-2-基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸

a)2-{[1-(1-苯并噻唑-2-基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯

在0℃向108mg 2-[(1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯、72mg 1-苯并噻唑-2-基-乙醇和372mg二苯基-[4-[1H，1H，2H，2H-全氟癸基]苯基] 膦在2.5ml无水THF中的溶液缓慢加入322mg偶氮二甲酸二 (1H，1H，2H，2H-全氟辛基)酯在2.5ml无水THF中的溶液。在室温和氩气氛 下16小时后，加入372mg二苯基-[4-[1H，1H，2H，2H-全氟癸基]苯基]膦和 322mg偶氮二甲酸二(1H，1H，2H，2H-全氟辛基)酯。另外24小时后，蒸发溶 剂，将残余物置于5ml甲醇中，利用使用甲醇/水80/20的FluoroFlash-SPE 柱过滤。除去甲醇后，将剩余相用乙酸乙酯萃取两次。合并有机级分，用 2M氢氧化钠和水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到137mg 2-{[1-(1- 苯并噻唑-2-基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯。

C25H24N2O4S(448.55)，LCMS(ESI)：449.15(MH+)。

b)2-{[1-(1-苯并噻唑-2-基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸

将含135mg 2-{[1-(1-苯并噻唑-2-基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基- 丙酸甲酯的1ml甲醇和1.5ml 1M氢氧化钠水溶液在微波反应器中加热至 100℃达2分钟。然后利用2M盐酸酸化反应混合物，用乙酸乙酯萃取两 次。合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。用戊烷沉淀，得 到44mg 2-{[1-(1-苯并噻唑-2-基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，为 无色固体。

C24H22N2O4S(434.52)，LCMS(ESI)：435.08(MH+)。

实施例155：1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-甲酸[1-(N-羟基氨基甲 亚胺酰基)-1-甲基-乙基]-酰胺

a)1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-甲酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺

类似于实施例3的步骤a)和步骤b)，从1-羟基-萘-2-甲酸甲酯开始， 使用5-氯甲基-2-三氟甲基-吡啶，使用2-氨基-2-甲基-丙腈进行胺化反应， 得到1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-甲酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺， 为褐色油。

C22H18F3N3O2(413.40)，MS(ESI-)：386(M+-CN)。

b)1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-甲酸[1-(N-羟基氨基甲亚胺酰 基)-1-甲基-乙基]-酰胺

将0.16g羟胺盐酸盐加至0.28g 1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基-甲氧基)-萘-2- 甲酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺和0.50g碳酸钾在5ml 95％乙醇中的室温溶 液中，将所得混合物在回流下加热24小时。将反应混合物冷却至室温，用 100ml乙酸乙酯稀释，用100ml饱和碳酸氢钠溶液和100ml盐水洗涤两次。 合并有机层，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到橙色油。经RP-HPLC 纯化残余物，得到0.031g 1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基-甲氧基)-萘-2-甲酸[1-(N- 羟基氨基甲亚胺酰基)-1-甲基-乙基]-酰胺，为无色泡沫。

C22H21F3N4O2(446.43)，LCMS(ESI)：447.16(MH+)。

实施例156和157：2-{[1-(4-二甲基氨基-2-三氟甲基-喹啉-6-基甲氧基)-萘-2- 羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸和2-{[1-(4-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-6-基甲氧基)- 萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸

a)2-{[1-(4-氯-2-三氟甲基-喹啉-6-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基- 丙酸甲酯

向100mg 2-[(1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯在1ml无水 DMF中的溶液加入227mg碳酸铯和135mg 6-(溴甲基)-4-氯-2-(三氟甲基)- 喹啉。在室温16小时后，将反应混合物置于乙酸乙酯和水中。分离各相， 将水相用水萃取两次，合并有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到292mg 粗产物，含有2-{[1-(4-氯-2-三氟甲基-喹啉-6-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2- 甲基-丙酸甲酯。

C27H22ClF3N2O4(530.94)，LCMS(ESI)：531.15(MH+)。

b)2-{[1-(4-二甲基氨基-2-三氟甲基-喹啉-6-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨 基}-2-甲基-丙酸和2-{[1-(4-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-6-基甲氧基)-萘-2-羰 基]-氨基}-2-甲基-丙酸

使含180mg 2-{[1-(4-氯-2-三氟甲基-喹啉-6-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨 基}-2-甲基-丙酸甲酯的0.66ml甲醇、1.26ml THF和0.42ml 2M氢氧化钠 水溶液在室温反应16小时。然后使用2M盐酸酸化反应混合物，用乙酸乙 酯萃取两次。合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。制备型 RP-HPLC处理后，得到20mg 2-{[1-(4-二甲基氨基-2-三氟甲基-喹啉-6-基 甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸和25mg 2-{[1-(4-甲氧基-2-三氟甲基 -喹啉-6-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸。

C28H26 F3N3O4(525.53)，LCMS(ESI)：526.17(MH+)。

C27H23 F3N2O5(512.49)，LCMS(ESI)：513.11(MH+)。

实施例158：2-{[3-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-5-氟-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨 基}-2-甲基-丙酸

a)2-(2-氯-乙酰基氨基)-2-甲基-丙酸甲酯

向0.95g氯乙酸在20ml无水THF中的溶液加入1.78g N，N’-羰基-二咪 唑。在室温和氩气氛下0.5小时后，加入1.69g 2-氨基-2-甲基-丙酸甲酯和 1.29g N，N-二异丙基-乙基-胺，将其搅拌3小时。然后蒸发溶剂，将残余物 置于乙酸乙酯中，用2M盐酸、水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。合并有机 级分，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使所得残余物从二乙醚中结晶，得到 2-(2-氯-乙酰基氨基)-2-甲基-丙酸甲酯。

C7H12ClNO3(193.63)，LCMS(ESI)：194.05(MH+)。

b)2-[(5-氟-3-羟基-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯

向1.00g 5-氟-2-巯基苯甲酸乙酯在10ml甲醇中的溶液逐份加入0.81g 甲醇钠，继而加入0.97g 2-(2-氯-乙酰基氨基)-2-甲基-丙酸甲酯。在氩气氛 下回流反应物0.5小时后，过滤所得混合物，加入20ml水和1.25ml乙酸， 过滤收集所沉淀的产物，用水洗涤，溶于乙酸乙酯和THF，经硫酸钠干燥， 过滤并在真空中浓缩。使所得粗产物从二乙醚中结晶，得到1.10g 2-[(5-氟 -3-羟基-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯。

C14H14FNO4S(311.33)，LCMS(ESI)：312.00(MH+)。

c)2-{[3-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-5-氟-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲 基-丙酸甲酯

向250mg碳酸铯在2.8ml无水DMF中的悬液加入218mg 2-[(5-氟-3- 羟基-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯，0.5小时后继而加入 176mg 2-(溴甲基)-1，3-苯并噻唑。2.5小时后，将反应倾至冰水中，所得混 合物用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中 浓缩，使所得粗产物从二乙醚中结晶，得到0.14g 2-{[3-(苯并-噻唑-2-基甲 氧基)-5-氟-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯。

C22H19FN2O4S2(458.53)，LCMS(ESI)：459.10(MH+)。

d)2-{[3-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-5-氟-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲 基-丙酸

将138mg 2-{[3-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-5-氟-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨 基}-2-甲基-丙酸甲酯在2ml甲醇和1ml 1M氢氧化钠水溶液中回流0.5小 时。用2M盐酸酸化反应物，过滤收集所沉淀的产物，溶于乙酸乙酯，经 还加有活性炭的硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，使所得粗产物从二乙 醚中结晶，得到0.08g 2-{[3-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-5-氟-苯并[b]噻吩-2-羰 基]-氨基}-2-甲基-丙酸。

C21H17FN2O4S2(444.51)，LCMS(ESI)：444.93(MH+)。

实施例159：2-{[5-氟-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]- 氨基}-2-甲基-丙酸

2-{[5-氟-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨 基}-2-甲基-丙酸以类似于2-{[3-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-5-氟-苯并[b]噻吩 -2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸(实施例158)的方式、经由2-{[5-氟-3-(6-三氟甲 基-吡啶-3-基甲氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯 (C21H18F4N2O4S(470.45)，LCMS(ESI)：471.10(MH+))制备。 C20H16F4N2O4S(456.42)，LCMS(ESI)：457.05(MH+)。

实施例160：2-{[1-(1-乙酰基-哌啶-4-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲 基-丁酸

a)4-[4-氯-2-(1-乙氧基羰基-1-甲基-丙基氨基甲酰基)-萘-1-基氧基甲 基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯

向0.95g 2-[(4-氯-1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丁酸乙酯、0.76g 4- 羟基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯和1.43g三苯基膦在30ml无水THF中的溶 液加入1.10g偶氮二甲酸二异丙酯。在室温18小时后，加入1.43g三苯基 膦和1.10g偶氮二甲酸二异丙酯，3小时后，再加入1.43g三苯基膦和1.10g 偶氮二甲酸二异丙酯。另外24小时后，将反应浓缩。二氧化硅色谱处理(乙 酸乙酯/庚烷)后，得到1.17g 4-[4-氯-2-(1-乙氧基羰基-1-甲基-丙基氨基甲酰 基)-萘-1-基氧基甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。

C29H39ClN2O6(546.24)，LCMS(ESI)：547.23(MH+)。

b)2-{[4-氯-1-(哌啶-4-基-甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸乙酯

在室温向0.16g 4-[4-氯-2-(1-乙氧基羰基-1-甲基-丙基氨基甲酰基)-萘 -1-基氧基甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯在8ml二氯甲烷中的溶液加入4ml TFA。将该混合物在室温搅拌1小时，然后在真空中浓缩至干。残余物用 7M NH3的甲醇溶液处理，调节至pH9。然后经过使用7N NH3的MeOH 溶液/二氯甲烷的二氧化硅色谱处理，得到72mg 2-{[4-氯-1-(哌啶-4-基-甲氧 基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸乙酯。

C24H31ClN2O4(446.19)，LCMS(ESI)：447.2(MH+)。

c)2-{[1-(1-乙酰基-哌啶-4-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁 酸乙酯

向70mg 2-{[4-氯-1-(哌啶-4-基-甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸 乙酯在4ml二氯甲烷中的溶液加入0.026ml乙酰氯，继而加入0.13ml Et3N。 将该混合物搅拌过夜。浓缩混合物并使用7N NH3的MeOH溶液/二氯甲烷 进行二氧化硅色谱处理，得到76mg 2-{[1-(1-乙酰基-哌啶-4-基甲氧基)-4- 氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸乙酯。

C26H33ClN2O5(488.20)，LCMS(ESI)：489.2(MH+)。

d)2-{[1-(1-乙酰基-哌啶-4-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁 酸

将70mg 2-{[1-(1-乙酰基-哌啶-4-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲 基-丁酸乙酯在4ml THF和1ml MeOH中的溶液用4ml 2M氢氧化钠水溶 液处理。将反应混合物在室温搅拌过夜。在真空中除去有机溶剂。将残余 物置于6ml水中并用乙酸乙酯洗涤。水相用2M盐酸处理至pH4，然后用 乙酸乙酯萃取。用机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，得到30mg 2-{[1-(1-乙酰基-哌啶-4-基-甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸。

C24H29ClN2O5(460.17)，LCMS(ESI)：461.27(MH+)。

类似于2-{[1-(1-乙酰基-哌啶-4-基甲氧基)-4-氯-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲 基-丁酸(实施例160)制备以下实施例：

实施例163：4-[2-(1-羰基-1-甲基-丙基氨基甲酰基)-4-氯-萘-1-基氧基甲基]- 哌啶-1-甲酸叔丁基酯

将41mg 4-[4-氯-2-(1-乙氧基羰基-1-甲基-丙基氨基甲酰基)-萘-1-基氧 基甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(参见实施例160，步骤a))在4ml THF和1mL MeOH中的溶液用4ml 2M氢氧化钠水溶液处理。将反应混合物在室温搅 拌过夜。在真空中除去有机溶剂。将残余物置于6ml水中并用乙酸乙酯洗 涤。用2M盐酸处理之，以调节pH至5～6，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐 水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到12mg 4-[2-(1-羧基-1-甲基-丙基氨基甲 酰基)-4-氯-萘-1-基氧基甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。

C27H35ClN2O6(518.21)，LCMS(ESI)：519.34(MH+)。

实施例164：2-{[4-氯-1-(哌啶-4-基-甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸

将70mg 2-{[4-氯-1-(哌啶-4-基-甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸 乙酯(参见实施例160步骤b))在4ml THF和1mL MeOH中的溶液用4ml 2M氢氧化钠水溶液处理。将反应混合物在室温搅拌过夜。在真空中除去 有机溶剂。将残余物置于6ml水中并用2M盐酸处理，以调节pH至6～7， 然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到32mg 2-{[4-氯-1-(哌啶-4-基-甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸。

C22H27ClN2O4(418.16)，LCMS(ESI)：419.19(MH+)。

实施例165：2-({4-氯-1-[1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌啶-4-基-甲氧基]-萘-2-羰 基}-氨基)-2-甲基-丁酸

在0℃将三氟乙酸酐(0.018ml)加至2-{[4-氯-1-(哌啶-4-基-甲氧基)-萘 -2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸(参见实施例164，0.050g)，同时剧烈搅拌。将混 合物在0℃搅拌5分钟，然后加入另一份三氟乙酸酐(0.003ml)。将混合物 在85℃搅拌1.5小时，然后用1M HCl稀释，用二乙醚萃取。有机相用盐 水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。所得残余物用1ml二乙醚洗涤， 在真空中干燥，得到26mg 2-({4-氯-1-[1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌啶-4-基-甲 氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丁酸。

C24H26ClF3N2O5(514.14)，LCMS(ESI)：515.13(MH+)。

实施例166：2-{[4-氯-1-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲 基-丁酸

a)2-{[4-氯-1-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁 酸乙酯

向在6ml二氯甲烷中含有70mg 2-{[4-氯-1-(哌啶-4-基-甲氧基)-萘-2-羰 基]-氨基}-2-甲基-丁酸乙酯(参见实施例160，步骤b))和9mg丙酮的溶液加 入14mg HOAc，继而加入Na(OAc)3BH(46mg)。在室温16小时后，加入 9mg丙酮、14mg HOAc和46mg Na(OAc)3BH。将反应混合物在室温搅拌 过夜。加入碳酸氢钠水溶液，将混合物用二氯甲烷萃取。有机相用盐水洗 涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。所得残余物经快速色谱纯化(二氧化硅， 7N NH3的MeOH溶液/二氯甲烷)，得到46mg 2-{[4-氯-1-(1-异丙基-哌啶-4- 基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸乙酯。

C27H37ClN2O4(488.24)，LCMS(ESI)：489.26(MH+)。

b)2-{[4-氯-1-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁 酸

将36mg 2-{[4-氯-1-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲 基-丁酸乙酯在3ml THF和1ml MeOH中的溶液用3ml 2M氢氧化钠水溶 液处理。将反应混合物在室温搅拌40小时。在真空中除去有机溶剂。将残 余物置于6ml水中，用2M盐酸处理以调节pH至6～7，然后用乙酸乙酯 萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到32mg 2-{[4-氯-1-(1- 异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸。

C25H33ClN2O4(460.21)，LCMS(ESI)：461.21(MH+)。

实施例167：2-{[4-氯-1-(1-环戊基-哌啶-4-基-甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2- 甲基-丁酸

2-{[4-氯-1-(1-环戊基-哌啶-4-基-甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸 以类似于2-{[4-氯-1-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基- 丁酸(实施例166)的工艺制备。

C27H35ClN2O4(486.22)，LCMS(ESI)：487.22(MH+)。

实施例168：1-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷 甲酸

a)1-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸 乙酯

将03mmol 1-[(1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-环丁烷甲酸乙酯(94mg)、 0.6mmol碳酸铯(196mg)(在非苄基卤情况下为0.75mmol，在盐酸盐情况下 为+1eq)和0.03mmol碘化钠(4mg)在3ml无水DMF中搅拌10分钟。加入 0.33mmol 5-氯甲基-2-三氟甲基-吡啶(65mg)(在非苄基卤情况下为 0.45mmol)，将混合物在室温搅拌2小时，然后在80℃搅拌5小时。过滤 经冷却的混合物，用5ml乙酸乙酯洗涤滤器，滤液用20ml乙酸乙酯稀释 并用20ml 5％盐水洗涤两次。将有机相干燥，蒸发，得到140mg 1-{[1-(6- 三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷-甲酸乙酯。

C25H23F3N2O4(472.47)，LCMS(ESI)：473.26(MH+)。

b)1-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸

将第一步的粗产物溶于2ml甲醇和1ml THF，加入0.75ml 2N NaOH (水溶液)。将混合物在45℃搅拌1小时，然后过夜至室温。(对于2-氨基-2- 乙基-己酸乙酯衍生物而言，有必要在65℃搅拌8小时以转化完全)。用 0.75ml 2N HCl中和溶液，蒸发，将残余物溶于2ml DMF，经制备型 RP-HPLC纯化，其后获得11mg 1-{[1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基)-萘-2- 羰基]-氨基}-环丁烷甲酸。

C23H19F3N2O4(444.41)，LCMS(ESI)：445.13(MH+)。

类似于实施例168制备以下实施例：

实施例225：2-{[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙 酸

a)Wang-树脂-结合的2-[(1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸

将8.0g Wang树脂(载荷量：1.4mmol/g)置于含有75ml二甲基甲酰胺 的固相烧结反应容器中。溶胀5分钟后，加入7.01ml N，N’-二异丙基碳二 亚胺、0.136g 4-二甲基氨基吡啶和14.58g 2-(9H-芴-9-基甲氧基-羰基氨 基)-2-甲基-丙酸。将反应置于轨道式振荡器中达2天，之后过滤，洗涤四 次，每次使用二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷。随后，使树脂在50ml二 氯甲烷中溶胀，加入5.26ml乙酸酐和19.5ml N，N-二异丙基乙基胺(以封端 任何未反应的羟基)。将其过滤，洗涤四次，每次使用二甲基甲酰胺、甲醇 和二氯甲烷，在真空中干燥。利用Perkin Elmer UV仪器(Fmoc-Echo试验) 检查载荷量，得到0.71mmol/g(理论值：0.98mmol/g)。向11g(0.71mmol/g) 携带Fmoc-2-氨基-2-甲基-丙酸的Wang-树脂加入140ml含20％哌啶的二 甲基甲酰胺。将其置于轨道式振荡器中达1小时，之后将其洗涤四次，每 次使用二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷，在真空中干燥。向该Fmoc-脱保 护的树脂加入150ml二甲基甲酰胺、6.34ml(40.5mmol)N，N’-二异丙基碳二 亚胺、7.62g 1-羟基-2-萘甲酸和5.47g 1-羟基-苯并三唑。将固相反应物在轨 道式振荡器中放置2天。由于经树脂比色测定(溴酚兰试验以检查伯胺的存 在)反应不完全，一经过滤即向树脂再加入相同量的试剂并置于55℃挠曲 旋转炉中达4小时，然后在室温过夜。然后将其过滤，洗涤四次，每次使 用二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷，在真空中干燥。(溴酚兰试验为阴性)。 获得10g Wang-树脂结合的2-[(1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸。

b)2-{[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸

将0.45g Wang-树脂结合的2-[(1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸 (载荷量0.35mmol/g)置于含有3ml二甲基甲酰胺的反应容器中。向其中加 入0.058g 2-氯甲基-1H-苯并咪唑、0.228g碳酸铯和0.023g碘化钾。然后将 反应物置于涡动振荡器中过夜。过滤树脂，洗涤四次，每次使用二甲基甲 酰胺、甲醇和二氯甲烷。向其中加入30％三氟乙酸、65％二氯甲烷和5％ 三乙基硅烷的溶液并置于涡动振荡器中达1.5小时。过滤树脂，在真空中 浓缩滤液。经使用二氯甲烷/甲醇的二氧化硅快速色谱纯化，得到25mg 2-{[1-(1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸。

C23H21N3O4(403.44)，LCMS(ESI)：404.10(MH+)。

类似于实施例255制备以下化合物，使用类似于Wang-树脂结合的 2-[(1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸制备的Wang-树脂结合的2-[(1-羟 基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸或Wang-树脂结合的2-[(4-氟-1-羟基-萘 -2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸或Wang-树脂结合的4，4，4-三氟-2-[(4-氟-1-羟基 -萘-2-羰基)-氨基]-丁酸：

实施例240：2-{[4-氯-1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2- 甲基-丙酸

a)2-[(4-氯-1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸叔丁基酯

将2.25g 4-氯-1-羟基-萘-2-甲酸、3.57g 2-氨基-2-甲基-丙酸叔丁基酯盐 酸盐、6.93g HATU和5.29ml N，N’二异丙基乙基胺溶于100ml二甲基甲酰 胺。将反应在60℃加热1.5小时，继而在室温过夜。加入水，将混合物用 二乙醚萃取两次。合并有机层，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。经使用庚 烷/乙酸乙酯的二氧化硅快速色谱纯化，得到1.016g(28％)2-[(4-氯-1-羟基- 萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸叔丁基酯，为米色固体。

C19H22ClNO4(363.12)LCMS(ES+)：386.10(M+Na)。

b)2-{[4-氯-1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基- 丙酸叔丁基酯

将0.092g 2-[(4-氯-1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸叔丁基酯溶于 4ml四氢呋喃，之后向反应混合物加入0.09g粗制(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)- 甲醇、0.133g三苯基膦和0.1ml偶氮二甲酸二异丙酯，将其在室温、氮气 氛下搅拌过夜。然后在真空中浓缩反应混合物，加入水，用乙酸乙酯萃取， 经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经使用乙酸乙酯/庚烷的二氧化硅快速色谱纯 化，得到0.015g(11％)2-{[4-氯-1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]- 氨基}-2-甲基-丙酸叔丁基酯。

C25H25ClF3N3O4(523.15)LCMS(ESI)：524.21(MH+)。

c)2-{[4-氯-1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基- 丙酸

将0.015g 2-{[4-氯-1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨 基}-2-甲基-丙酸叔丁基酯溶于由95％三氟乙酸、2.5％三乙基硅烷和2.5％ 水组成的5ml混合物中。将其在室温搅拌30分钟，然后在真空中浓缩。 使用甲醇/二氯甲烷进行二氧化硅快速色谱纯化，得到0.007g(53％)2-{[4- 氯-1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸。

C21H17ClF3N3O4(467.08)LCMS(ESI)：468.11(MH+)。

类似于2-{[4-氯-1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2- 甲基-丙酸(实施例240)制备以下实施例：

通过制备型HPLC分离外消旋物后，获得以下对映体，其中使用 Waters Alliance 2695系统和手性柱以及溶剂系统，流速为1ml/min，如下 表所给出。

类似于实施例1经由以下序列制备以下实施例：利用偶联剂例如 EDC/HOBT、DIC/HOBT、HATU、TBTU/DMAP偶联适合的(邻-)羟基- 芳烃-甲酸和相应的氨基酸酯，继而进行烷基化反应以连接适当取代的烷基 化剂于芳族羟基，最后将氨基酸酯碱性水解为游离氨基酸：

类似于实施例2、经由以下序列制备以下实施例：使用偶联剂例如 EDC/HOBT、DIC/HOBT、HATU、TBTU/DMAP偶联适合的(邻-)羟基- 芳烃-甲酸与相应的氨基酸酯，继而进行Mitsunobu反应将适当取代的醇连 接于芳族羟基，最后将氨基酸酯碱性水解为游离氨基酸：

类似于实施例3、经由以下序列制备以下化合物：用相应的烷基化基 将适合的(邻-)羟基-芳烃-甲酸酯烷基化，继而将该酯碱性水解，使用偶联 剂例如EDC/HOBT、DIC/HOBT、HATU、TBTU/DMAP偶联所得酸和 相应的氨基酸酯，最后将氨基酸酯碱性水解为游离氨基酸：

实施例363：2-{[1-(苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸

a)2-{[1-(苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯 将40mg 2-[(1-溴-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯和2mg氯化二(三 苯基膦)钯(II)混悬于2ml DMF，并用氩脱氧。加入0.26ml TMEDA，将混 合物再用氩鼓泡，然后加入14mg(0.137mmol)苯乙炔。在80℃ 14小时后， 过滤反应物，经RP-HPLC纯化并冻干，得到8mg 2-{[1-(苯基乙炔基)-萘-2- 羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯(19％)。

b)2-{[1-(苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸

将8mg 2-{[1-(苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯溶于 3ml MeOH，加入1ml水。加入1.95mg LiOH.H2O后，将反应物在室温搅 拌14小时。过滤粗混合物，经RP-HPLC并冻干，得到6.8mg 2-{[1-(苯基 乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸(89％)。

C23H19NO3(357.41)，LCMS(ESI)：358.19(MH+)。

类似于实施例363制备以下实施例：

实施例374：2-甲基-2-[(1-苯乙基-萘-2-羰基)-氨基]-丙酸

将17mg 2-{[1-(苯基乙炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸溶于4ml MeOH，，加入19mg 10％披钯木炭，将混合物于室温氢化14小时。过滤， 经RP-HPLC并冻干，得到3.2mg 2-甲基-2-[(1-苯乙基-萘-2-羰基)-氨基]- 丙酸(18％)。

C23H23NO3(361.44)，LCMS(ESI)：362.15(MH+)。

类似于实施例374制备以下实施例：

实施例377：2-({1-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸

a)2-({1-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸甲酯

将50mg 2-[(1-溴-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯、49.5mg四(三苯 基膦)钯(0)、28.7mg反-2-(4-氯-苯基)乙烯基代硼酸和43mg CsF混悬于1ml MeOH和3ml二甲氧基乙烷中，用氩脱氧并加热至80℃达14小时。过滤 反应物，经RP-HPLC纯化并冻干，得到38mg 2-({1-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙 烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸甲酯(65％)。

b)2-({1-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸

将38mg 2-({1-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙 酸甲酯溶于3ml MeOH，加入1ml水。加入5mg LiOH.H2O后，将反应物 在室温搅拌14小时。过滤粗混合物，经RP-HPLC并冻干，得到35mg 2-({1-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸(96％)。

C23H20ClNO3(393.87)，LCMS(ESI)：394.07(MH+)。

实施例378：2-({1-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸

2-({1-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸以类 似于实施例377(2-({1-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基- 丙酸)的方式制备。

C23H20FNO3(377.42)，LCMS(ESI)：378.09(MH+)。

实施例379：2-({1-[(E)-2-(4-异丙基-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基 -丙酸

a)2-({1-[(E)-2-(4-异丙基-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸 甲酯

按照Org.Lett.2001，3(26)，4295-4298所述的通用工艺，将26.6mg Pd2(dba)3和17.1mg[(tBu)3PH]BF4用氩抽空并吹洗若干次。然后将205mg 2-[(1-溴-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯溶于2ml二烷，加入171mg 4-异丙基苯乙烯和126mg(0.645mmol)二环己基甲基胺，将混合物用氩脱 氧。在室温将该混合物加至催化剂和膦的混合物中，将所得反应物在室温 搅拌14小时。将反应混合物直接用硅胶纯化，得到210mg 2-({1-[(E)-2-(4- 异丙基-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸甲酯(86％)。

b)2-({1-[(E)-2-(4-异丙基-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸

将207mg 2-({1-[(E)-2-(4-异丙基-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲 基-丙酸甲酯溶于6ml MeOH，加入2ml水。加入114mg LiOH.H2O后， 将反应物在室温搅拌14小时。过滤粗混合物，经RP-HPLC并冻干，得到 104mg 2-({1-[(E)-2-(4-异丙基-苯基)-乙烯基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸 (42％)。

C26H27NO3(401.51)，LCMS(ESI)：402.12(MH+)。

类似于实施例379制备以下实施例：

实施例384：2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-苄基氨基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸

a)2-甲基-2-[(1-三氟甲磺酰氧基-萘-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯

将2-[(1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯(1.07g)溶于二氯甲烷 (15ml)。在0℃加入三氟甲磺酸酐(0.785ml)，继而缓慢加入三乙胺(1.03ml)。 将反应物保持搅拌30分钟。用二氯甲烷(100ml)稀释，用5％ NaHCO3(25ml)、1N盐酸(25ml)和盐水(25ml)洗涤，然后经硫酸钠干燥。 在真空中除去溶剂，残余物经硅胶色谱纯化，得到1.00g 2-甲基-2-[(1-三氟 甲磺酰氧基-萘-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯，为白色固体。

C17H16F3NO6S(419.38)，LCMS(ESI)：420.06(MH+)。

b)2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-苄基氨基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸甲酯

将2-甲基-2-[(1-三氟甲磺酰氧基-萘-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(142mg)、 4-三氟甲基苄基胺(119mg)和催化量的乙酸钯和BINAP以及碳酸铯(277mg) 在THF(3ml)中于80℃、微波反应器中加热55分钟。将反应混合物用乙酸 乙酯(60ml)稀释，用水(25ml)和盐水(10ml)洗涤，然后经硫酸钠干燥。在真 空中除去溶剂，残余物经硅胶色谱纯化。得到142mg 2-甲基-2-{[1-(4-三氟 甲基-苄基氨基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸甲酯，为浅黄色油。

C24H23F3N2O3(444.46)，LCMS(ESI)：445.13(MH+)。

c)2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-苄基氨基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸

将含140mg 2-甲基-2-{[1-(4-三氟甲基-苄基氨基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙 酸甲酯的2ml甲醇和1ml 1M氢氧化钠水溶液回流0.5小时。将反应物用 2M盐酸酸化，过滤收集沉淀的产物，溶于乙酸乙酯，经硫酸钠干燥，过 滤，在真空中浓缩，所得粗产物经硅胶色谱纯化，得到0.09g 2-甲基-2-{[1-(4- 三氟甲基-苄基氨基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸。

C23H21F3N2O3(430.43)，LCMS(ESI)：431.13(MH+)。

中间体的制备

(R)-2-氨基-2-甲基-丁酸甲酯盐酸盐

按照Synlett，1996，1051所述的方法制备(R)-2-氨基-2-甲基-丁酸。

a)(R)-3-甲基-5-苯基-5，6-二氢-[1，4]嗪-2-酮

将丙酮酸乙酯(10.0g)加至经4A分子筛(36.5g)的(R)-苯基甘氨醇 (glycinol)(10.0g)在2，2，2-三氟乙醇(100ml)中的室温溶液。将所得混合物在 回流下加热72小时。将反应混合物冷却至室温，过滤并在真空中浓缩，得 到18.3g褐色油。经快速色谱(二氧化硅，乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物，得 到4.70g(34％产率)(R)-3-甲基-5-苯基-5，6-二氢-[1，4]嗪-2-酮，为橙色玻璃 状物质。

C11H11NO2(189.22)MS(ESI)：190(MH+)。

b)(3R，5R)-3-乙基-3-甲基-5-苯基-吗啉-2-酮

在-78℃将新鲜蒸馏的醚合三氟化硼(5.20ml)加至(R)-3-甲基-5-苯基 -5，6-二氢-[1，4]嗪-2-酮(2.57g)在THF(60ml)中的溶液。将所得混合物在 -78℃搅拌1小时，然后用乙基溴化镁(40.0ml 1.0M THF溶液)处理。将反 应混合物在-78℃搅拌2小时，然后升温至室温并搅拌24小时。将反应混 合物用水淬灭，用乙酸乙酯(200ml)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(2×200ml) 和盐水(200ml)洗涤。水层用乙酸乙酯(2×200ml)反萃取。合并有机层，干燥 (硫酸钠)，合并，在真空中浓缩，得到3.60g褐色油。经快速色谱(二氧化 硅，乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物，得到2.09g(70％产率)(3R，5R)-3-乙基-3- 甲基-5-苯基-吗啉-2-酮，为灰白色粉末。

C13H17NO2(219.29)LCMS(ESI)：220(MH+)。

c)(R)-2-氨基-2-甲基-丁酸

在N2下将氢氧化钯(0.15g)加至(3R，5R)-3-乙基-3-甲基-5-苯基-吗啉-2- 酮(0.15g)在MeOH(10ml)、H2O(1ml)和TFA(0.060ml)中的室温溶液。将所 得混合物在65psi下氢化48小时。经硅藻土短垫过滤反应混合物并在真空 中浓缩，得到0.22g褐色油。经快速色谱(二氧化硅，MeOH/乙酸乙酯)纯 化残余物，得到0.075g(91％产率)(R)-2-氨基-2-甲基-丁酸，为无色固体。

C5H11NO2(117.15)LCMS(ESI)：118(MH+)。

d)(R)-2-氨基-2-甲基-丁酸甲酯盐酸盐

在-10℃将亚硫酰氯(0.50ml)滴加至无水MeOH(2ml)。在-10℃搅拌1 小时后，加入(R)-2-氨基-2-甲基-丁酸(0.068g)在MeOH(1ml)中的0℃溶液， 将混合物升温至室温，搅拌另外24小时。在真空中浓缩反应混合物，反复 用甲苯(50ml)稀释并在真空中再浓缩，得到0.076g(定量产率)(R)-2-氨基-2- 甲基-丁酸甲酯盐酸盐，为浅黄色固体。

C6H13NO2(131.18)MS(ESI)：132(MH+)。

(S)-2-氨基-2-甲基-丁酸甲酯盐酸盐

(S)-2-氨基-2-甲基-丁酸甲酯盐酸盐以类似于(R)-2-氨基-2-甲基-丁酸甲 酯盐酸盐的方式、使用(S)-苯基甘氨醇制备。

C6H13NO2(131.18)MS(ESI)：132(MH+)。

4-氟-1-羟基萘-2-甲酸

a)4-氟-萘-1-甲醛

将19.9g二氯甲基甲基醚和45.7g氯化锡溶于70ml二氯甲烷。将溶液 冷却至+5℃，历经60分钟加入含20.0g氟代萘的二氯甲烷(49ml)，同时保 持温度为5℃。加入后使反应回到室温。4小时后，将反应物缓慢倾至冰/ 水混合物中淬灭。将该混合物搅拌15分钟并放置过夜。二氯甲烷层用水洗 涤，干燥(硫酸钠)，经硅藻土过滤并在真空中浓缩，得到24.0g 4-氟-萘-1- 甲醛，为灰白色固体。

b)4-氟-萘-1-酚

将23.3g 4-氟-萘-1-甲醛溶于200ml二氯甲烷。历经15分钟逐份加入 65.9g纯净的MCPBA，加入另外70ml二氯甲烷并将反应物在环境温度搅 拌过夜。然后，过滤反应混合物，固体用二氯甲烷洗涤。加入庚烷，将混 合物过滤若干次，然后浓缩合并的滤液并置于乙酸乙酯中。将其与10％硫 代硫酸钠(100ml)振荡。分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过 滤并浓缩，得到27.3g甲酸酯，为粘稠油，将其溶于MeOH(80ml)，用KOH (7.5g)的甲醇溶液(30ml)在5℃处理15分钟，然后在环境温度搅拌3小时， 继而在真空中除去溶剂。所得油用6N HCl(40ml)处理，得到pH 2-3。加入 水(60ml)，水相用乙酸乙酯(35ml)萃取三次。将萃取液用水(2×20ml)洗涤并 浓缩，得到23.7g 4-氟-萘-1-酚，其未经进一步纯化即使用。

c)4-氟-1-甲氧基萘

将21.7g 4-氟-萘-1-酚溶于250ml丙酮。在室温加入39.0g碳酸钾和 14.6ml硫酸二甲酯。将反应物置于氮下并搅拌72小时。过滤混合物，固 体用丙酮洗涤，将滤液浓缩至粘稠的油，将其置于乙酸乙酯中。用水和盐 水洗涤，经硫酸钠干燥，经硅藻土过滤并浓缩。将所得油利用Kugelrohr- 仪器蒸馏，得到11.4g 4-氟-1-甲氧基萘。

d)4-氟-1-甲氧基萘-2-甲醛

将5.25ml二氯甲基甲基醚溶于40ml二氯甲烷并冷却至+5℃。历经45 分钟向溶液加入6.75ml纯氯化锡(IV)。加入后，将混合物在5℃搅拌45 分钟。历经1小时加入含11.4g 4-氟-1-甲氧基萘的30ml二氯甲烷。然后除 去冷却浴，将混合物在室温搅拌2小时。然后将其倾至冰/水中。分离二氯 甲烷层，水相用二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷层，用水洗涤，经硫酸钠干 燥，经硅藻土过滤并在真空中浓缩。残余物用戊烷处理，得到9.3g 4-氟-1- 甲氧基萘-2-甲醛，为褐色固体。

e)4-氟-1-甲氧基萘-2-甲酸

将9.3g 4-氟-1-甲氧基萘-2-甲醛溶于100ml乙腈。加入含2.1g磷酸二 氢钠单水合物的10ml水，继而加入9.5ml过氧化氢(30％)。滴加溶于20ml 水的8.9g亚氯酸钠，同时保持内部温度为5℃至15℃。然后，历经2小 时使反应物回到室温。抽吸过滤沉淀的固体，并将该固体用水洗涤，在40℃ 真空干燥，得到9.4g 4-氟-1-甲氧基萘-2-甲酸。用60ml冷的10％亚硫酸氢 钠水溶液处理滤液。水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤。 将有机层用0.2N NaOH洗涤两次。将洗液用6N HCl酸化至pH3，从而发 生结晶。过滤沉淀的产物，用水洗涤，在40℃真空中干燥，得到第二批 1.0g 4-氟-1-甲氧基萘-2-甲酸。

f)4-氟-1-羟基萘-2-甲酸

向10.1g 4-氟-1-甲氧基萘-2-甲酸添加55ml HBr/HOAc，将混合物搅拌 并加热。在60℃ 30分钟后，加入另外7.5ml HBr/HOAc，在80℃另外30 分钟后，将混合物冷却至环境温度并放置过夜。然后将反应物倾至冰/水中， 过滤沉淀的固体，用水洗涤，继而用1％醚的庚烷溶液、然后用庚烷洗涤。 在40℃真空中干燥固体，得到7.7g 4-氟-1-羟基萘-2-甲酸。

C11H7FO3(206.18)，LCMS：(ESI+)：207.2(MH+)。

4-氯-1-羟基-萘-2-甲酸

向30.0g 1-羟基-萘-2-甲酸在600ml氯仿中的悬液滴加14.9ml硫酰氯和 20ml氯仿的混合物。在室温搅拌反应物8小时后，过滤分离所沉淀的产物， 用二氯甲烷洗涤并从异丙醇/水中重结晶，得到25.1g 4-氯-1-羟基-萘-2-甲 酸，为灰白色固体。

C11H7ClO3(222.63，LCMS(ESI)：223.00(MH+)。

4-溴-1-羟基-萘-2-甲酸

向2.50g 1-羟基-2-萘甲酸在50ml氯仿中的溶液滴加0.68ml溴在5ml 氯仿中的溶液。16小时后，将反应物浓缩，得到3.40g 4-溴-1-羟基-萘-2- 甲酸。

C11H7BrO3(267.08，LCMS(ESI)：268.95(MH+)。

2-[(1-溴-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯

将1.0g 1-溴-萘-2-甲酸和0.61g 2，2-二甲基甘氨酸甲酯盐酸盐混悬于 30ml二氯甲烷和10ml DMF。加入1.31ml N-甲基吗啉、0.70g 1-羟基苯并 三唑以及最后加入0.99g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，将 反应物在室温搅拌14小时。反应混合物经硅胶色谱处理，未经水处理，得 到1.3g 2-[(1-溴-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯(93％)。

(S)-2-[(1-溴-萘-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯、(S)-2-[(1-溴-萘-2-羰基)-氨 基]-3-甲基-丁酸甲酯和1-[(1-溴-萘-2-羰基)-氨基]-环戊烷甲酸甲酯以类似 方式制备。

以类似于实施例1步骤a)(2-[(4-溴-1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙 酸甲酯)的制备法、由相应的1-羟基-萘-2-甲酸和相应的α-氨基酸甲酯或乙 酯制备以下中间体：

4，4，4-三氟-2-[(1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-丁酸甲酯

C16H14F3NO4(341.29)，LCMS(ESI)：342.35(MH+)。

2-[(1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-丁酸乙酯

C17H19NO4(301.35)，LCMS(ESI)：302.08(MH+)。

2-[(1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丁酸甲酯

C17H19NO4(301.35)，LCMS(ESI)：302.15(MH+)。

(R)-2-[(1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丁酸甲酯

C17H19NO4(301.35)，LCMS(ESI)：302.15(MH+)。

(S)-2-[(1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丁酸甲酯

C17H19NO4(301.35)，LCMS(ESI)：302.15(MH+)。

2-[(1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-2，3-二甲基-丁酸甲酯

C18H21NO4(315.37)，LCMS(ESI)：316.2(MH+)。

2-乙基-2-[(1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-己酸乙酯

C21H27NO4(357.45)，LCMS(ESI)：358.21(MH+)。

2-[(1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-3-苯基-丙酸甲酯

C22H21NO4(363.42)，LCMS(ESI)：364.10(MH+)。

1-[(1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-环丙烷甲酸乙酯

C16H15NO4(285.30)，LCMS(ESI)：286.1(MH+)。

1-[(1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-环丁烷甲酸乙酯

C18H19NO4(313.36)，LCMS(ESI)：314.12(MH+)。

2-[(4-氯-1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯

C16H16ClNO4(321.76，LCMS(ESI)：322.05(MH+)。

2-[(4-氯-1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丁酸甲酯

C17H18ClNO4(335.79)，LCMS(ESI)：336.05(MH+)。

1-[(4-氯-1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-环丁烷甲酸乙酯

C18H18ClNO4(347.80)，LCMS(ESI)：348.05(MH+)。

1-[(1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-环戊烷甲酸甲酯

将1.00g 1-氨基-环戊烷甲酸甲酯盐酸盐、0.698g 1-羟基-2-萘甲酸、2.12g HATU和1.94ml N，N’-二异丙基-乙基胺在40ml二甲基甲酰胺中于65℃搅 拌1小时，继而在室温搅拌2天。加入水，将混合物用二乙醚萃取三次。 合并有机层，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。经使用庚烷/乙酸乙酯的二氧 化硅快速色谱纯化，得到0.5g 1-[(1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-环戊烷甲酸甲 酯。

C18H19NO4(313.36)，LCMS(ESI)：314.2(MH+)。

类似于1-[(1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-环戊烷甲酸甲酯的制备法、由相应 的1-羟基-萘-2-甲酸和相应的α-氨基酸甲酯或乙酯制备以下中间体：

1-[(4-氯-1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-环戊烷甲酸甲酯

C18H18ClNO4(347.80)，LCMS(ESI)：348.1(MH+)。

2-[(4-氯-1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丁酸乙酯

C18H20ClNO4(349.82)，LCMS(ESI)：350.1(MH+)。

(R)-2-[(4-氯-1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丁酸乙酯

C18H20ClNO4(349.82)，LCMS(ESI)：350.1(MH+)。

(S)-2-[(4-氯-1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丁酸乙酯

C18H20ClNO4(349.82)，LCMS(ESI)：350.1(MH+)。

2-{[4-氟-1-(羟基)萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯

C16H16FNO4(305.31)，LCMS：(ESI+)：306.11(MH+)。

2-[(4-氟-1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丁酸甲酯

C17H18FNO4(319.34)，LCMS：(ESI+)：320.12(MH+)。

(S)-2-[(4-氟-1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丁酸甲酯

(C17H18FNO4(319.34)，LCMS：(ESI+)：320.12(MH+)。

(R)-2-[(4-氟-1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丁酸甲酯

C17H18FNO4(319.34)，LCMS：(ESI+)：320.12(MH+)。

1-[(4-氟-1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-环丁烷甲酸乙酯

C18H18FNO4(331.35)，LCMS：(ESI+)：332.09(MH+)。

1-[(4-氟-1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-环戊烷甲酸甲酯

C18H18FNO4(331.35)，LCMS：(ESI+)：332.1(MH+)。

2-{[5-氟-1-(羟基)萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯

a)5-氨基-1-甲氧基萘

向10g 5-氨基-1-羟基萘在250ml乙腈和25ml甲醇中的混合物加入 15ml二异丙基乙基胺，继而加入44ml 2M TMSCHN2的醚溶液。将混合 物在室温搅拌3.5小时，然后浓缩至暗色油。产物经硅胶快速色谱纯化， 用乙酸乙酯/二氯甲烷/庚烷洗脱，得到6.9g(63％)5-氨基-1-甲氧基萘。

C11H11NO(173.08)，LCMS：(ESI+)：174.06(MH+)。

b)5-氟-1-甲氧基萘

将6.8g 5-氨基-1-甲氧基萘、57ml THF和74ml 48-50％HBF4的搅拌 的混合物在冰/盐浴中冷却。向搅拌的悬液滴加3.00g亚硝酸钠在6ml水中 的溶液。将混合物在0-5℃搅拌30分钟，然后加入300ml醚。将混合物在 0-5℃搅拌45分钟，然后过滤，残余物用无水醚洗涤三次。将所得暗红色 固体风干过夜，得到12.2g。

将产物溶于70ml 1-乙基-3-甲基咪唑鎓四氟硼酸盐并在70-80℃加热2 小时(观察到气体逸出)。使混合物冷却至室温，用醚萃取两次，用盐水洗 涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩至油。将产物溶于二氯甲烷并经硅胶快速 色谱处理，用乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到2.08g(30％)5-氟-1-甲氧基萘。

C11H9FO(176.06)，LCMS：(CI)：177.04(MH+)。

c)5-氟-1-羟基萘

将2.08g 5-氟-1-甲氧基萘在42ml无水二氯甲烷中的搅拌溶液冷却至 -60至-65℃，然后加入13ml 1M BBr3的二氯甲烷溶液。使混合物升温至 室温，在室温搅拌1小时。再次将反应混合物冷却至-60至-65℃，然后加 入另外13ml 1M BBr3的二氯甲烷溶液。使混合物升温至室温并在室温搅拌 1.5小时。将混合物倾至冷水中，用二氯甲烷萃取两次，干燥(硫酸钠)，过 滤并浓缩为紫色/白色固体。将产物溶于最小体积的二氯甲烷，经硅胶快速 色谱处理，用乙酸乙酯/二氯甲烷/庚烷洗脱，得到1.58g(83％)5-氟-1-羟基 萘，为白色固体。

C10H7FO(162.05)，LCMS：(ESI-)：161.04(M-H+)。

d)5-氟-1-甲氧基甲基萘

将0.257g 5-氟-1-羟基萘在6ml无水二氯甲烷中的溶液在冰/盐浴中冷 却，然后加入0.36ml(2.07mmol)乙基二异丙基胺，继而加入0.15ml(0.16g， 1.96mmol)氯甲基甲基醚。将混合物在0℃搅拌0.5小时，然后使其升温至 室温，并在室温搅拌11小时。将混合物倾至饱和碳酸钠溶液，用二氯甲烷 萃取两次，干燥，过滤并浓缩至油。将产物溶于最小体积的二氯甲烷，经 硅胶快速色谱处理，用乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到0.260g(79％)5-氟-1-甲氧 基甲氧基萘。

e)2-{[5-氟-1-(羟基)萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯和2-{[5-氟-1-(甲 氧基甲氧基)萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯

将0.260g 5-氟-1-甲氧基甲氧基萘在2.4m无水THF中的溶液冷却至-75 至-78℃，然后通过注射器加入0.87ml 1.6M n-BuLi的己烷溶液。将所得混 合物在-75至-78℃搅拌5小时。将混合物倾至新鲜粉碎的干冰中并升温至 室温。所得混合物用乙酸乙酯处理，用0.3N NaOH洗涤。用柠檬酸将水溶 液酸化至pH5，用乙酸乙酯萃取两次，干燥，过滤并浓缩至白色固体，其 TLC分析显示两个较低的洗脱斑点。产物未经进一步纯化继续使用。

向0.183g白色固体和0.33g HATU添加3ml DMF，继而添加0.28ml 二异丙基乙基胺。将混合物搅拌10分钟，然后通过注射器加入0.135g 2，2- 二甲基甘氨酸甲酯盐酸盐在1.75ml无水DMF中的溶液。将混合物在室温 搅拌36小时，然后倾至盐水中，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥，过 滤并浓缩至油。将产物溶于最小体积的的二氯甲烷，经硅胶快速色谱处理， 用乙酸乙酯/二氯甲烷/庚烷洗脱，得到两批产物：0.037g 2-{[5-氟-1-(羟基) 萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯和0.107g 2-{[5-氟-1-(甲氧基甲氧基)萘 -2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯。

f)2-{[5-氟-1-(羟基)萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲酯

向-65至-70℃的0.107g 2-{[5-氟-1-(甲氧基甲氧基)-萘-2-羰基]-氨 基}-2-甲基-丙酸甲酯在3ml二氯甲烷中的搅拌溶液通过注射器加入 0.344ml 1M BCl3的二氯甲烷溶液。将混合物在-65至-70℃搅拌10分钟， 然后升温至室温并在室温搅拌0.5小时。将混合物倾至盐水中，用乙酸乙 酯萃取两次，干燥，过滤并浓缩至油，经硅胶色谱处理，用乙酸乙酯/二氯 甲烷/庚烷洗脱，得到0.088g 2-{[5-氟-1-(羟基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙 酸甲酯。

C16H16FNO4(305.10)，LCMS(ESI+)：306.07 04(MH+)。

5-氯-2-氯甲基-苯并噻唑

将0.966g 2-氨基-4-氯-苯硫酚溶于10ml无水乙醇。加入1.44g 2-氯 -1，1，1-三乙氧基乙烷，将反应物在60℃加热过夜。然后在真空中浓缩反应 混合物，溶于二乙醚，有机相用5％盐酸水溶液、继而用水和10％碳酸氢 钠水溶液各洗涤一次。有机层经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。经使用庚烷/ 二氯甲烷的二氧化硅快速色谱纯化，得到1.071g 5-氯-2-氯甲基苯并噻唑， 为黄色固体。

C8H5Cl2NS(218.11)，LCMS(ESI)：218.00(MH+)。

类似于5-氯-2-氯甲基-苯并噻唑制备以下中间体：

2-氯甲基-5-苯基-[1，3，4]二唑

类似于5-氯-2-氯甲基-苯并噻唑、使用苯甲酰肼作为试剂，制备2-氯 甲基-5-苯基-[1，3，4]二唑。

C9H7ClN2O(194.02)，LCMS(ESI)：194.95(MH+)。

(6-溴-吡啶-3-基)-甲醇

向4.85g 6-溴-吡啶-3-甲醛在50ml MeOH中的0℃溶液加入1.93g NaBH4。使该混合物升温至室温。反应完全后，将反应混合物浓缩至残余 物，使其在乙酸乙酯和水之间分配，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤， 经硫酸钠干燥。经快速色谱纯化(二氧化硅，庚烷/乙酸乙酯)，得到4.83g(6- 溴-吡啶-3-基)-甲醇。

C6H6BrNO(186.96)，LCMS(ESI)：188.0(MH+)。

2-溴-5-溴甲基-吡啶

向0.91g(6-溴-吡啶-3-基)-甲醇在10ml二氯甲烷中的溶液加入1.88g三 苯基膦和2.38g四溴化碳。将该混合物在室温搅拌3小时。然后将其在硅 胶上浓缩，用庚烷/乙酸乙酯洗脱，得到0.91g 2-溴-5-溴甲基-吡啶。

C6H5Br2N(248.87)，LCMS(ESI)：249.9(MH+)。

1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙醇

向-78℃、惰性气氛下的2.0g 6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛在20ml无水THF 中的溶液滴加6ml MeMgCl(3M THF溶液)。使该混合物缓慢升温至室温。 向反应混合物加入氯化铵水溶液。将全体物质用乙酸乙酯萃取。有机相用 盐水洗涤，经硫酸钠干燥。经快速色谱纯化(二氧化硅，庚烷/乙酸乙酯)， 得到0.85g 1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙醇。

C8H8F3NO(191.05)，LCMS(ESI)：192.1(MH+)。

5-(1-氯乙基)-2-三氟甲基-吡啶

向0.30g 1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙醇在5ml无水二氯甲烷中的溶液 加入0.34ml SOCl2。将反应混合物回流半小时，然后倾至冰水中，用二氯 甲烷萃取。有机相用10％碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中 浓缩。所得残余物经快速色谱纯化(二氧化硅，庚烷/乙酸乙酯)，得到0.10g 5-(1-氯乙基)-2-三氟甲基-吡啶。

C8H7ClF3N(209.02)，LCMS(ESI)：210.0(MH+)。

4-三氟甲基-噻唑-2-基-甲醇

a)4-三氟甲基-噻唑-2-甲酸乙酯

将硫代草氨酸乙酯(134mg)和3-溴-1，1，1-三氟丙酮(194mg)混合在一起 并于微波反应器中于100℃保持搅拌5分钟。将化合物用乙酸乙酯(100ml) 萃取，用水(25ml)和盐水(25ml)洗涤，然后经硫酸钠干燥。得到131.4mg 4- 三氟甲基-噻唑-2-甲酸乙酯。

C7H6F3NO2S(225.19)，LCMS(ESI)：226.0(MH+)。

b)4-三氟甲基-噻唑-2-基-甲醇

将4-三氟甲基-噻唑-2-甲酸乙酯(131mg)溶于THF(5ml)。然后将反应 混合物冷却至-78℃。在10分钟内缓慢加入DIBAL-H(4.7ml，1.0M四氢呋 喃溶液)。除去冷却浴，将溶液在室温保持搅拌30分钟。然后将溶液冷却 至0℃，加入NaF(784mg)，继而缓慢加入3ml水。产物经乙酸乙酯萃取。 除去溶剂，粗产物未经进一步纯化即用于烷基化反应。

2-溴甲基-5-三氟甲基-吡啶

向0℃(冰浴)、氮下含(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲醇(1.65g)的二氯甲烷 (20ml)逐份加入三苯基膦(3.66g，13.98mmol)，继而逐份加入四溴化碳 (3.23g)。除去冰浴，用玻璃塞密封烧瓶。将反应混合物轻微搅拌1小时。 将粗反应混合物加载于硅胶柱(120g)，用乙酸甲酯/己烷洗脱，得到2-溴甲 基-5-三氟甲基-吡啶，为浅橙色油(1.65g，73％)。

C7H5BrF3N(238.95)，LCMS(ESI)：239.90(MH+)。

(2-噻吩-2-基-嘧啶-5-基)-甲醇

a)2-噻吩-2-基-嘧啶-5-甲酸甲酯

将0.663g噻吩-2-甲酰胺.HCl溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺。加入0.97g 3，3-二甲氧基-2-甲氧基羰基-丙稀-1-酸钠并将反应在100℃、氮下加热1小 时。然后将反应混合物冷却至室温，加入30ml水获得沉淀。过滤固体， 用5ml水洗涤。在45℃真空干燥过夜后，得到0.65g 2-噻吩-2-基-嘧啶-5- 甲酸甲酯，为白色固体(73％产率)。

C10H8N2O2S(220.25)LCMS(ESI)：221.0(MH+)。

b)(2-噻吩-2-基-嘧啶-5-基)-甲醇

将0.175g 2-噻吩-2-基-嘧啶-5-甲酸甲酯溶于3ml四氢呋喃。将反应物 冷却至0℃(冰-水浴)，然后滴加2.39ml二异丁基氢化铝(1.0M四氢呋喃溶 液)。将反应在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌过夜。加入水，用乙酸 乙酯萃取混合物，有机层经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到粗(2-噻吩-2- 基-嘧啶-5-基)-甲醇，其未经纯化即用于下一反应。

C9H8N2OS(192.03)LCMS(ESI)：193.0(MH+)。

类似于(2-噻吩-2-基-嘧啶-5-基)-甲醇制备以下中间体：

(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-甲醇

a)2-三氟甲基-嘧啶-5-甲酸

使2，2，2，-三氟乙脒与3，3-二-甲氧基-2-甲氧基羰基-丙稀-1-酸钠以类似于 对(2-噻吩-2-基-嘧啶-5-基)-甲醇步骤a)合成所述的方式反应，但是处理后获 得2-三氟甲基-嘧啶-5-甲酸而不是酯，为黄色油。

C6H3F3N2O2(192.01)LCMS(ESI-)：190.97(M-H+)。

b)(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-甲醇

向0.2g 2-三氟甲基-嘧啶-5-甲酸加入2ml二乙醚，将溶液在冰-水浴中 冷却至0℃。然后加入0.126ml N-甲基吗啉，继而加入0.135ml氯甲酸异 丁酯。将反应在室温搅拌1小时。过滤所形成的黄色固体，用二乙醚洗涤。 然后在0℃向滤液加入0.115g(3.12mmol)硼氢化钠并在该温度搅拌1小时。 然后加入5ml酒石酸钾钠的饱和水溶液，将混合物用乙酸乙酯萃取两次， 经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到0.09g(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-甲醇，为 油，其未经进一步纯化即使用。

C6H5F3N2O(178.11)LCMS(ESI)179.0(MH+)。

5-溴甲基-2-甲亚磺酰基-吡啶

a)5-甲基-2-甲硫基-吡啶

向1.11g 2-氟-5-甲基-吡啶在16ml无水NMP中的溶液加入NaSMe (1.4g)。将该混合物在微波反应器中加热至90℃达1分钟。将反应混合物 用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。 所得残余物经快速色谱纯化(二氧化硅，庚烷/乙酸乙酯)，得到1.39g 5-甲基 -2-甲硫基-吡啶。

C7H9NS(139.04)，LCMS(ESI)：140.0(MH+)。

b)2-甲亚磺酰基-5-甲基-吡啶和2-甲磺酰基-5-甲基-吡啶

向0.69g 5-甲基-2-甲硫基-吡啶在15ml HOAc中的溶液加入 NaBO3·4H2O(1.92g)。将该混合物在室温搅拌5小时。然后将反应混合物倾 至冰中。使用NaOH(10M)调节pH至7。用乙酸乙酯萃取混合物。有机相 经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。残余物经快速色谱纯化(二氧化硅，庚烷/ 乙酸乙酯)，得到0.51g 2-甲亚磺酰基-5-甲基-吡啶和0.27g 2-甲磺酰基-5-甲 基-吡啶。

C7H9NOS(155.04)，LCMS(ESI)：156.01(MH+)。

C7H9NO2S(171.03)，LCMS(ESI)：172.0(MH+)。

c)5-溴甲基-2-甲亚磺酰基-吡啶

向0.33g 2-甲亚磺酰基-5-甲基-吡啶在20ml四氯化碳中的溶液加入 0.40g NBS和6mg过氧化苯甲酰。将该混合物回流4小时。将反应混合物 冷却至室温，用碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩至干。经快 速色谱纯化(二氧化硅，庚烷/乙酸乙酯)，得到0.14g 5-溴甲基-2-甲亚磺酰 基-吡啶。

C7H8BrOS(232.95)，LCMS(ESI+)：234.0(MH+)。

5-溴甲基-2-甲磺酰基-吡啶

向0.25g 2-甲磺酰基-5-甲基-吡啶(来自5-溴甲基-2-甲亚磺酰基-吡啶的 制备，步骤b))在20ml四氯化碳中的溶液加入0.27g NBS和4mg过氧化苯 甲酰。将该混合物回流4小时。将反应混合物冷却至室温，用碳酸氢钠水 溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩至干。经快速色谱纯化(二氧化硅，庚烷/ 乙酸乙酯)，得到0.11g 5-溴甲基-2-甲磺酰基-吡啶。

C7H8BrNO2S(248.94)，LCMS(ESI)：250.0(MH+)。

亚硫酸二-[4-(五氟硫基)-苄基]酯

向1.0g 4-五氟硫基苯甲醛在6ml MeOH中的溶液加入0.17g NaBH4。 将该混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，使残余物在乙酸乙酯和 水之间分配，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发， 得到0.96g(4-五氟硫基苯基)-甲醇，为油。

将粗产物直接置于无水甲苯(10ml)中，历经1分钟滴加SOCl2(0.36ml)。 搅拌5分钟后，浓缩反应混合物。残余物经快速色谱纯化(二氧化硅，庚烷 /乙酸乙酯)，得到0.33g亚硫酸二-[4-(五氟硫基)-苄基]酯，为无色油。 CXCR2抑制的测定：钙荧光测定法(FLIPR)

该测定法基于检测细胞内钙的变化，该变化通过选择性钙鳌合染料 Fluo-4(Molecular Probes)检测。钙与Fluo-4缔合后观察到荧光强度大大增 加。利用Fluo-4的乙酰氧基甲基酯形式将染料递送至细胞内部，在那里细 胞内酯酶的活性导致带电物质释放并被捕获于细胞的胞质内。因此，可以 检测钙经由细胞内池释放和磷酯酶C级联向该胞质凹穴的流入量。通过共 同表达CXCR2受体和混栖Gα16蛋白，该趋化因子受体的活化被导入该 磷酯酶C级联，导致细胞内钙转移。

使用人CXCR2和混栖Gα16蛋白稳定转染的CHO-K1细胞在37℃、 5％CO2和以下培养基中保持于生长对数期：Iscove’s、10％FBS、1X青霉 素-链霉素、400μg/mL G418和350μg/mL Zeocin。在试验前约24-48小时， 将20,000-30,000细胞/孔接种于孔体积为180μl的96-孔黑色/透明底试验板 (Becton Dickinson)中。加载染料时，小心地除去培养基，替换以100μl/孔 染料溶液(4μM Fluo-4于135mM NaCl、5mM KCl、1mM硫酸镁、5mM 葡萄糖、20mM Hepes、2.5mM丙磺舒中，pH7.4)。将细胞在37℃孵育1 小时，然后用缓冲液洗涤三次。洗涤后，余下90μl缓冲液/孔。加入增加 浓度的化合物于45μl缓冲液中的溶液(4x浓缩)，继而在37℃孵育10分钟。 然后施加趋化因子(10-100nM)在45μl缓冲液中的溶液(4x浓缩)，进行测量 达2分钟。通过计算钙对趋化因子的总响应的％抑制，确定化合物的IC50 值。

本发明化合物在CXCR2-钙荧光(FLIPR)测定法中于约0.01nM至 30000nM范围内显示活性。一些本发明化合物可另外显示CXCR1和 CX3CR1调节剂活性。

所选实施例化合物的CXCR2抑制作用：

 实施例No.  IC50[μM]  5  3.213  42  0.972  74  0.980  105  1.625  110  0.700  120  4.445

 127  0.996  131  0.200