1.一种重组ALK4:ActRIIB异多聚体，其包含至少一种ALK4-Fc融合蛋白和至少一种
ActRIIB-Fc融合蛋白，其中该ALK4-Fc融合蛋白包含改变该ALK4-Fc融合蛋白的等电点(pI)的一个或多个氨基酸修饰和/或其中该ActRIIB-Fc融合蛋白包含改变该ActRIIB-Fc融合蛋白的pI的一个或多个氨基酸修饰。
2.权利要求1的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中：
a)该ALK4-Fc融合蛋白中的该一个或多个氨基酸修饰赋予该ALK4-Fc融合蛋白与该
ActRIIB-Fc融合蛋白之间pI的增加的差异；
b)该ActRIIB-Fc融合蛋白中的该一个或多个氨基酸修饰赋予该ActRIIB-Fc融合蛋白
与该ALK4-Fc融合蛋白之间pI的增加的差异；或
c)该ALK4-Fc融合蛋白中的该一个或多个氨基酸修饰赋予该ALK4-Fc融合蛋白与该
ActRIIB-Fc融合蛋白之间pI的增加的差异，并且该ActRIIB-Fc融合蛋白中的该一个或多个氨基酸修饰赋予该ActRIIB-Fc融合蛋白与该ALK4-Fc融合蛋白之间pI的增加的差异。
3.权利要求2的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中：
a)该ALK4-Fc融合蛋白包含提高该ALK4-Fc融合蛋白的pI的一个或多个氨基酸修饰；并
且
b)该ActRIIB-Fc融合蛋白包含降低该ActRIIB-Fc融合蛋白的pI的一个或多个氨基酸
修饰。
4.权利要求1-3中任一项的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中ALK4-Fc融合蛋白Fc结构域是
IgG1 Fc结构域，并且其中该IgG1 Fc结构域包含改变该ALK4-Fc融合蛋白的pI的一个或多个氨基酸修饰。
5.权利要求4的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ALK4-Fc融合蛋白IgG1 Fc结构域包含
与SEQ ID NO:31的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、
96％、97％、98％、99％或更相同的氨基酸序列。
6.权利要求5的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ALK4-Fc融合蛋白IgG1 Fc结构域包含
一个或多个氨基酸取代，所述一个或多个氨基酸取代选自：
a)在对应于SEQ ID NO:31的N162的位置处的氨基酸取代；
b)在对应于SEQ ID NO:31的D179的位置处的氨基酸取代；以及
c)在对应于SEQ ID NO:31的N162的位置处的氨基酸取代和在对应于SEQ ID NO:31的
D179的位置处的氨基酸取代。
7.权利要求6的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ALK4-Fc融合蛋白IgG1 Fc结构域包含
一个或多个氨基酸取代，所述一个或多个氨基酸取代选自：
a)在对应于SEQ ID NO:31的N162的位置处的精氨酸、赖氨酸或组氨酸取代(N162R、
N162K或N162H)；
b)在对应于SEQ ID NO:31的D179的位置处的精氨酸、赖氨酸或组氨酸取代(D179R、
D179K或D179H)；以及
c)在对应于SEQ ID NO:31的N162的位置处的精氨酸、赖氨酸或组氨酸取代(N162R、
N162K或N162H)和在对应于SEQ ID NO:31的D179的位置处的精氨酸、赖氨酸或组氨酸取代(D179R、D179K或D179H)。
8.权利要求7的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ALK4-Fc融合蛋白IgG1 Fc结构域包含
一个或多个氨基酸取代，所述一个或多个氨基酸取代选自：
a)在对应于SEQ ID NO:31的N162的位置处的精氨酸取代(N162R)；
b)在对应于SEQ ID NO:31的D179的位置处的精氨酸取代(D179R)；以及
c)在对应于SEQ ID NO:31的N162的位置处的精氨酸取代(N162R)和在对应于SEQ ID 
NO:31的D179的位置处的精氨酸取代(D179R)。
9.权利要求1-3中任一项的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中ALK4-Fc融合蛋白Fc结构域是
IgG2 Fc结构域，并且其中该IgG2 Fc结构域包含改变该ALK4-Fc融合蛋白的pI的一个或多个氨基酸修饰。
10.权利要求9中任一项的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ALK4-Fc融合蛋白IgG2 Fc结
构域包含与SEQ ID NO:32的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、
94％、95％、96％、97％、98％、99％或更相同的氨基酸序列。
11.权利要求10的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ALK4-Fc融合蛋白IgG2 Fc结构域包
含一个或多个氨基酸取代，所述一个或多个氨基酸取代选自：
a)在对应于SEQ ID NO:32的N160的位置处的氨基酸取代；
b)在对应于SEQ ID NO:32的D177的位置处的氨基酸取代；以及
c)在对应于SEQ ID NO:32的N160的位置处的氨基酸取代和在对应于SEQ ID NO:32的
D177的位置处的氨基酸取代。
12.权利要求11的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ALK4-Fc融合蛋白IgG2 Fc结构域包
含一个或多个氨基酸取代，所述一个或多个氨基酸取代选自：
a)在对应于SEQ ID NO:32的N160的位置处的精氨酸、赖氨酸或组氨酸取代(N160R、
N160K或N160H)；
b)在对应于SEQ ID NO:32的D177的位置处的精氨酸、赖氨酸或组氨酸取代(D177R、
D177K或D177H)；以及
c)在对应于SEQ ID NO:32的N160的位置处的精氨酸、赖氨酸或组氨酸取代(N160R、
N160K或N160H)和在对应于SEQ ID NO:32的D177的位置处的精氨酸、赖氨酸或组氨酸取代(D177R、D177K或D177H)。
13.权利要求1-3中任一项的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中ALK4-Fc融合蛋白Fc结构域
是IgG3 Fc结构域，并且其中该IgG3 Fc结构域包含改变该ALK4-Fc融合蛋白的pI的一个或多个氨基酸修饰。
14.权利要求13的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ALK4-Fc融合蛋白IgG3 Fc结构域包
含与SEQ ID NO:33的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、
96％、97％、98％、99％或更相同的氨基酸序列。
15.权利要求14的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ALK4-Fc融合蛋白IgG3 Fc结构域包
含一个或多个氨基酸取代，所述一个或多个氨基酸取代选自：
a)在对应于SEQ ID NO:33的S169的位置处的氨基酸取代；
b)在对应于SEQ ID NO:33的D186的位置处的氨基酸取代；以及
c)在对应于SEQ ID NO:33的S169的位置处的氨基酸取代和在对应于SEQ ID NO:33的
D186的位置处的氨基酸取代。
16.权利要求15的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ALK4-Fc融合蛋白IgG3 Fc结构域包
含一个或多个氨基酸取代，所述一个或多个氨基酸取代选自：
a)在对应于SEQ ID NO:33的S169的位置处的精氨酸、赖氨酸或组氨酸取代(S169R、
S169K或S169H)；
b)在对应于SEQ ID NO:33的D186的位置处的精氨酸、赖氨酸或组氨酸取代(D186R、
D186K或D186H)；以及
c)在对应于SEQ ID NO:33的S169的位置处的精氨酸、赖氨酸或组氨酸取代(S169R、
S169K或S169H)和在对应于SEQ ID NO:33的D186的位置处的精氨酸、赖氨酸或组氨酸取代(D186R、D186K或D186H)。
17.权利要求1-3中任一项的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中ALK4-Fc融合蛋白Fc结构域
是IgG4 Fc结构域，并且其中该IgG4 Fc结构域包含改变该ALK4-Fc融合蛋白的pI的一个或多个氨基酸修饰。
18.权利要求17的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ALK4-Fc融合蛋白IgG4 Fc结构域包
含与SEQ ID NO:35的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、
96％、97％、98％、99％或更相同的氨基酸序列。
19.权利要求18的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ALK4-Fc融合蛋白IgG4 Fc结构域包
含一个或多个氨基酸取代，所述一个或多个氨基酸取代选自：
a)在对应于SEQ ID NO:35的N166的位置处的氨基酸取代；
b)在对应于SEQ ID NO:35的D183的位置处的氨基酸取代；以及
c)在对应于SEQ ID NO:35的N166的位置处的氨基酸取代和在对应于SEQ ID NO:35的
D183的位置处的氨基酸取代。
20.权利要求19的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ALK4-Fc融合蛋白IgG4 Fc结构域包
含一个或多个氨基酸取代，所述一个或多个氨基酸取代选自：
a)在对应于SEQ ID NO:35的N166的位置处的精氨酸、赖氨酸或组氨酸取代(N166R、
N166K或N166H)；
b)在对应于SEQ ID NO:35的D183的位置处的精氨酸、赖氨酸或组氨酸取代(D183R、
D183K或D183H)；以及
c)在对应于SEQ ID NO:35的N166的位置处的精氨酸、赖氨酸或组氨酸取代(N166R、
N166K或N166H)和在对应于SEQ ID NO:32的D183的位置处的精氨酸、赖氨酸或组氨酸取代(D183R、D183K或D183H)。
21.权利要求3的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中：
a)该ALK4-Fc融合蛋白包含用一个或多个带正电的氨基酸[例如，精氨酸(R)、赖氨酸
(K)或组氨酸(H)]取代一个或多个中性或带负电的氨基酸；并且
b)该ActRIIB-Fc融合蛋白包含用一个或多个带负电的氨基酸[例如，天冬氨酸(E)或谷
氨酸(D)]取代一个或多个中性或带正电的氨基酸。
22.权利要求1-21中任一项的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ActRIIB-Fc融合蛋白Fc
结构域是IgG1 Fc结构域，并且其中该IgG1 Fc结构域包含改变该ActRIIB-Fc融合蛋白的pI的一个或多个氨基酸修饰。
23.权利要求22的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ActRIIB-Fc融合蛋白IgG1 Fc结构域
包含与SEQ ID NO:31的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、
95％、96％、97％、98％、99％或更相同的氨基酸序列。
24.权利要求23的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ActRIIB-Fc融合蛋白IgG1 Fc结构域
包含一个或多个氨基酸取代，所述一个或多个氨基酸取代选自：
a)在对应于SEQ ID NO:31的K138的位置处的氨基酸取代；
b)在对应于SEQ ID NO:31的K217的位置处的氨基酸取代；以及
c)在对应于SEQ ID NO:31的K138的位置处的氨基酸取代和在对应于SEQ ID NO:31的
K217的位置处的氨基酸取代。
25.权利要求24的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ActRIIB-Fc融合蛋白IgG1 Fc结构域
包含一个或多个氨基酸取代，所述一个或多个氨基酸取代选自：
a)在对应于SEQ ID NO:31的K138的位置处的天冬氨酸或谷氨酸取代(K138E或K138D)；
b)在对应于SEQ ID NO:31的K217的位置处的天冬氨酸或谷氨酸取代(K217E或K217D)；
以及
c)在对应于SEQ ID NO:31的K138的位置处的天冬氨酸或谷氨酸取代(K138E或K138D)
和在对应于SEQ ID NO:31的K217的位置处的天冬氨酸或谷氨酸取代(K217E或K217D)。
26.权利要求25的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ALK4-Fc融合蛋白IgG1 Fc结构域包
含一个或多个氨基酸取代，所述一个或多个氨基酸取代选自：
a)在对应于SEQ ID NO:31的K138的位置处的谷氨酸取代(K138E)；
b)在对应于SEQ ID NO:31的K217的位置处的天冬氨酸取代(K217D)；以及
c)在对应于SEQ ID NO:31的K138的位置处的谷氨酸取代(K138E)和在对应于SEQ ID 
NO:31的K217的位置处的天冬氨酸取代(K217D)。
27.权利要求1-21中任一项的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ActRIIB-Fc融合蛋白Fc
结构域是IgG2 Fc结构域，并且其中该IgG2 Fc结构域包含改变该ActRIIB-Fc融合蛋白的pI的一个或多个氨基酸修饰。
28.权利要求27的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ActRIIB-Fc融合蛋白IgG2 Fc结构域
包含与SEQ ID NO:32的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、
95％、96％、97％、98％、99％或更相同的氨基酸序列。
29.权利要求28的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ActRIIB-Fc融合蛋白IgG2融合Fc结
构域包含一个或多个氨基酸取代，所述一个或多个氨基酸取代选自：
a)在对应于SEQ ID NO:32的K136的位置处的氨基酸取代；
b)在对应于SEQ ID NO:32的K215的位置处的氨基酸取代；以及
c)在对应于SEQ ID NO:32的K136的位置处的氨基酸取代和在对应于SEQ ID NO:32的
K215的位置处的氨基酸取代。
30.权利要求29的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ActRIIB-Fc融合蛋白IgG2 Fc结构域
包含一个或多个氨基酸取代，所述一个或多个氨基酸取代选自：
a)在对应于SEQ ID NO:32的K136的位置处的天冬氨酸或谷氨酸取代(K136E或K136D)；
b)在对应于SEQ ID NO:32的K215的位置处的天冬氨酸或谷氨酸取代(K215E或K215D)；
以及
c)在对应于SEQ ID NO:32的K136的位置处的天冬氨酸或谷氨酸取代(K136E或K136D)
和在对应于SEQ ID NO:32的K215的位置处的天冬氨酸或谷氨酸取代(K215E或K215D)。
31.权利要求1-21中任一项的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ActRIIB-Fc融合蛋白Fc
结构域是IgG3 Fc结构域，并且其中该IgG3 Fc结构域包含改变该ActRIIB-Fc融合蛋白的pI的一个或多个氨基酸修饰。
32.权利要求31的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ActRIIB-Fc融合蛋白IgG3 Fc结构域
包含与SEQ ID NO:33的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、
95％、96％、97％、98％、99％或更相同的氨基酸序列。
33.权利要求32的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ActRIIB-Fc融合蛋白IgG3融合Fc结
构域包含一个或多个氨基酸取代，所述一个或多个氨基酸取代选自：
a)在对应于SEQ ID NO:33的K145的位置处的氨基酸取代；
b)在对应于SEQ ID NO:33的K224的位置处的氨基酸取代；以及
c)在对应于SEQ ID NO:33的K145的位置处的氨基酸取代和在对应于SEQ ID NO:33的
K224的位置处的氨基酸取代。
34.权利要求33的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该修饰的ActRIIB-Fc融合蛋白IgG3 Fc
结构域包含一个或多个氨基酸取代，所述一个或多个氨基酸取代选自：
a)在对应于SEQ ID NO:33的K145的位置处的天冬氨酸或谷氨酸取代(K145E或K145D)；
b)在对应于SEQ ID NO:33的K224的位置处的天冬氨酸或谷氨酸取代(K224E或K224D)；
以及
c)在对应于SEQ ID NO:33的K145的位置处的天冬氨酸或谷氨酸取代(K145E或K145D)
和在对应于SEQ ID NO:33的K224的位置处的天冬氨酸或谷氨酸取代(K224E或K224D)。
35.权利要求1-21中任一项的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ActRIIB-Fc融合蛋白Fc
结构域是IgG4 Fc结构域，并且其中该IgG4 Fc结构域包含改变该ActRIIB-Fc融合蛋白的pI的一个或多个氨基酸修饰。
36.权利要求35的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ActRIIB-Fc融合蛋白IgG4 Fc结构域
包含与SEQ ID NO:35的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、
95％、96％、97％、98％、99％或更相同的氨基酸序列。
37.权利要求36的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ActRIIB-Fc融合蛋白IgG4融合Fc结
构域包含一个或多个氨基酸取代，所述一个或多个氨基酸取代
选自：
a)在对应于SEQ ID NO:35的K142的位置处的氨基酸取代；
b)在对应于SEQ ID NO:35的K221的位置处的氨基酸取代；以及
c)在对应于SEQ ID NO:35的K142的位置处的氨基酸取代和在对应于SEQ ID NO:35的
K221的位置处的氨基酸取代。
38.权利要求37的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ActRIIB-Fc融合蛋白IgG4 Fc结构域
包含一个或多个氨基酸取代，所述一个或多个氨基酸取代选自：
a)在对应于SEQ ID NO:35的K142的位置处的天冬氨酸或谷氨酸取代(K142E或K142D)；
b)在对应于SEQ ID NO:35的K221的位置处的天冬氨酸或谷氨酸取代(K221E或K221D)；
以及
c)在对应于SEQ ID NO:35的K142的位置处的天冬氨酸或谷氨酸取代(K142E或K142D)
和在对应于SEQ ID NO:35的K221的位置处的天冬氨酸或谷氨酸取代(K221E或K221D)。
39.权利要求2的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中：
a)该ActRIIB-Fc融合蛋白包含提高该ActRIIB-Fc融合蛋白的pI的一个或多个氨基酸
修饰；并且
b)该ALK4-Fc融合蛋白包含降低该ALK4-Fc融合蛋白的pI的一个或多个氨基酸修饰。
40.权利要求39的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中：
a)该ActRIIB-Fc融合蛋白包含用一个或多个带正电的氨基酸[例如，精氨酸(R)、赖氨
酸(K)或组氨酸(H)]取代一个或多个中性或带负电的氨基酸；并且
b)该ALK4-Fc融合蛋白包含用一个或多个带负电的氨基酸[例如，天冬氨酸(E)或谷氨
酸(D)]取代一个或多个中性或带正电的氨基酸。
41.权利要求39或40的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ActRIIB-Fc融合蛋白Fc结构域
是IgG1 Fc结构域，并且其中该IgG1 Fc结构域包含改变该ALK4-Fc融合蛋白的pI的一个或多个氨基酸修饰。
42.权利要求41的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ActRIIB-Fc融合蛋白IgG1 Fc结构域
包含与SEQ ID NO:31的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、
95％、96％、97％、98％、99％或更相同的氨基酸序列。
43.权利要求42的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ActRIIB-Fc融合蛋白IgG1 Fc结构域
包含一个或多个氨基酸取代，所述一个或多个氨基酸取代选自：
a)在对应于SEQ ID NO:31的N162的位置处的氨基酸取代；
b)在对应于SEQ ID NO:31的D179的位置处的氨基酸取代；以及
c)在对应于SEQ ID NO:31的N162的位置处的氨基酸取代和在对应于SEQ ID NO:31的
D179的位置处的氨基酸取代。
44.权利要求43的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ActRIIB-Fc融合蛋白IgG1 Fc结构域
包含一个或多个氨基酸取代，所述一个或多个氨基酸取代选自：
a)在对应于SEQ ID NO:31的N162的位置处的精氨酸、赖氨酸或组氨酸取代(N162R、
N162K或N162H)；
b)在对应于SEQ ID NO:31的D179的位置处的精氨酸、赖氨酸或组氨酸取代(D179R、
D179K或D179H)；以及
c)在对应于SEQ ID NO:31的N162的位置处的精氨酸、赖氨酸或组氨酸取代(N162R、
N162K或N162H)和在对应于SEQ ID NO:31的D179的位置处的精氨酸、赖氨酸或组氨酸取代(D179R、D179K或D179H)。
45.权利要求44的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ActRIIB-Fc融合蛋白IgG1 Fc结构域
包含一个或多个氨基酸取代，所述一个或多个氨基酸取代选自：
a)在对应于SEQ ID NO:31的N162的位置处的精氨酸取代(N162R)；
b)在对应于SEQ ID NO:31的D179的位置处的精氨酸取代(D179R)；以及
c)在对应于SEQ ID NO:31的N162的位置处的精氨酸取代(N162R)和在对应于SEQ ID 
NO:31的D179的位置处的精氨酸取代(D179R)。
46.权利要求39或40的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ActRIIB-Fc融合蛋白Fc结构域
是IgG2 Fc结构域，并且其中该IgG2 Fc结构域包含改变该ActRIIB-Fc融合蛋白的pI的一个或多个氨基酸修饰。
47.权利要求46的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ActRIIB-Fc融合蛋白IgG2 Fc结构域
包含与SEQ ID NO:32的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、
95％、96％、97％、98％、99％或更相同的氨基酸序列。
48.权利要求47的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ActRIIB-Fc融合蛋白IgG2 Fc结构域
包含一个或多个氨基酸取代，所述一个或多个氨基酸取代选自：
a)在对应于SEQ ID NO:32的N160的位置处的氨基酸取代；
b)在对应于SEQ ID NO:32的D177的位置处的氨基酸取代；以及
c)在对应于SEQ ID NO:32的N160的位置处的氨基酸取代和在对应于SEQ ID NO:32的
D177的位置处的氨基酸取代。
49.权利要求48的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ActRIIB-Fc融合蛋白IgG2 Fc结构域
包含一个或多个氨基酸取代，所述一个或多个氨基酸取代选自：
a)在对应于SEQ ID NO:32的N160的位置处的精氨酸、赖氨酸或组氨酸取代(N160R、
N160K或N160H)；
b)在对应于SEQ ID NO:32的D177的位置处的精氨酸、赖氨酸或组氨酸取代(D177R、
D177K或D177H)；以及
c)在对应于SEQ ID NO:32的N160的位置处的精氨酸、赖氨酸或组氨酸取代(N160R、
N160K或N160H)和在对应于SEQ ID NO:32的D177的位置处的精氨酸、赖氨酸或组氨酸取代(D177R、D177K或D177H)。
50.权利要求39或40的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ActRIIB-Fc融合蛋白Fc结构域
是IgG3 Fc结构域，并且其中该IgG3 Fc结构域包含改变该ActRIIB-Fc融合蛋白的pI的一个或多个氨基酸修饰。
51.权利要求50的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ActRIIB-Fc融合蛋白IgG3 Fc结构域
包含与SEQ ID NO:33的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、
95％、96％、97％、98％、99％或更相同的氨基酸序列。
52.权利要求51的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ActRIIB-Fc融合蛋白IgG3 Fc结构域
包含一个或多个氨基酸取代，所述一个或多个氨基酸取代选自：
a)在对应于SEQ ID NO:33的S169的位置处的氨基酸取代；
b)在对应于SEQ ID NO:33的D186的位置处的氨基酸取代；以及
c)在对应于SEQ ID NO:33的S169的位置处的氨基酸取代和在对应于SEQ ID NO:33的
D186的位置处的氨基酸取代。
53.权利要求52的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该修饰的ActRIIB-Fc融合蛋白IgG3 Fc
结构域包含一个或多个氨基酸取代，所述一个或多个氨基酸取代选自：
a)在对应于SEQ ID NO:33的S169的位置处的精氨酸、赖氨酸或组氨酸取代(S169R、
S169K或S169H)；
b)在对应于SEQ ID NO:33的D186的位置处的精氨酸、赖氨酸或组氨酸取代(D186R、
D186K或D186H)；以及
c)在对应于SEQ ID NO:33的S169的位置处的精氨酸、赖氨酸或组氨酸取代(S169R、
S169K或S169H)和在对应于SEQ ID NO:33的D186的位置处的精氨酸、赖氨酸或组氨酸取代(D186R、D186K或D186H)。
54.权利要求39或40的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ActRIIB-Fc融合蛋白Fc结构域
是IgG4 Fc结构域，并且其中该IgG4 Fc结构域包含改变该ActRIIB-Fc融合蛋白的pI的一个或多个氨基酸修饰。
55.权利要求54的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ActRIIB-Fc融合蛋白IgG4 Fc结构域
包含与SEQ ID NO:35的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、
95％、96％、97％、98％、99％或更相同的氨基酸序列。
56.权利要求55的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ActRIIB-Fc融合蛋白IgG4 Fc结构域
包含一个或多个氨基酸取代，所述一个或多个氨基酸取代选自：
a)在对应于SEQ ID NO:35的N166的位置处的氨基酸取代；
b)在对应于SEQ ID NO:35的D183的位置处的氨基酸取代；以及
c)在对应于SEQ ID NO:35的N166的位置处的氨基酸取代和在SEQ ID NO:35的位置
D183处的氨基酸取代。
57.权利要求56的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ActRIIB-Fc融合蛋白IgG4 Fc结构域
包含一个或多个氨基酸取代，所述一个或多个氨基酸取代选自：
a)在对应于SEQ ID NO:35的N166的位置处的精氨酸、赖氨酸或组氨酸取代(N166R、
N166K或N166H)；
b)在对应于SEQ ID NO:35的D183的位置处的精氨酸、赖氨酸或组氨酸取代(D183R、
D183K或D183H)；以及
c)在对应于SEQ ID NO:35的N166的位置处的精氨酸、赖氨酸或组氨酸取代(N166R、
N166K或N166H)和在对应于SEQ ID NO:35的D183的位置处的精氨酸、赖氨酸或组氨酸取代(D183R、D183K或D183H)。
58.权利要求2的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ALK4-Fc融合蛋白中的该一个或多个
氨基酸修饰降低该ALK4-Fc融合蛋白的pI。
59.权利要求2或39-40的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ALK4-Fc融合蛋白Fc结构域是
IgG1 Fc结构域，并且其中该IgG1 Fc结构域包含改变该ALK4-Fc融合蛋白的pI的一个或多个氨基酸修饰。
60.权利要求59的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ALK4-Fc融合蛋白IgG1 Fc结构域包
含与SEQ ID NO:31的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、
96％、97％、98％、99％或更相同的氨基酸序列。
61.权利要求59或60的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ALK4-Fc融合蛋白IgG1融合Fc结
构域包含一个或多个氨基酸取代，所述一个或多个氨基酸取代选自：
a)在对应于SEQ ID NO:31的K138的位置处的氨基酸取代；
b)在对应于SEQ ID NO:31的K217的位置处的氨基酸取代；以及
c)在对应于SEQ ID NO:31的K138的位置处的氨基酸取代和在对应于SEQ ID NO:31的
K217的位置处的氨基酸取代。
62.权利要求61的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ALK4-Fc融合蛋白IgG1 Fc结构域包
含一个或多个氨基酸取代，所述一个或多个氨基酸取代选自：
a)在对应于SEQ ID NO:31的K138的位置处的天冬氨酸或谷氨酸取代(K138E或K138D)；
b)在对应于SEQ ID NO:31的K217的位置处的天冬氨酸或谷氨酸取代(K217E或K217D)；
以及
c)在对应于SEQ ID NO:31的K138的位置处的天冬氨酸或谷氨酸取代(K138E或K138D)
和在对应于SEQ ID NO:31的K217的位置处的天冬氨酸或谷氨酸取代(K217E或K217D)。
63.权利要求62的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ALK4-Fc融合蛋白IgG1 Fc结构域包
含一个或多个氨基酸取代，所述一个或多个氨基酸取代选自：
a)在对应于SEQ ID NO:31的K138的位置处的谷氨酸取代(K138E)；
b)在对应于SEQ ID NO:31的K217的位置处的天冬氨酸取代(K217D)；以及
c)在对应于SEQ ID NO:31的K138的位置处的谷氨酸取代(K138E)和在对应于SEQ ID 
NO:31的K217的位置处的天冬氨酸取代(K217D)。
64.权利要求2或39-40的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ALK4-Fc融合蛋白Fc结构域是
IgG2 Fc结构域，并且其中该IgG2 Fc结构域包含改变该ALK4-Fc融合蛋白的pI的一个或多个氨基酸修饰。
65.权利要求64的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ALK4-Fc融合蛋白IgG2 Fc结构域包
含与SEQ ID NO:32的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、
96％、97％、98％、99％或更相同的氨基酸序列。
66.权利要求64或65的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ALK4-Fc融合蛋白IgG2融合Fc结
构域包含一个或多个氨基酸取代，所述一个或多个氨基酸取代选自：
a)在对应于SEQ ID NO:32的K136的位置处的氨基酸取代；
b)在对应于SEQ ID NO:32的K215的位置处的氨基酸取代；以及
c)在对应于SEQ ID NO:32的K136的位置处的氨基酸取代和在对应于SEQ ID NO:32的
K215的位置处的氨基酸取代。
67.权利要求66的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ALK4-Fc融合蛋白IgG2 Fc结构域包
含一个或多个氨基酸取代，所述一个或多个氨基酸取代选自：
a)在对应于SEQ ID NO:32的K136的位置处的天冬氨酸或谷氨酸取代(K136E或K136D)；
b)在对应于SEQ ID NO:32的K215的位置处的天冬氨酸或谷氨酸取代(K215E或K215D)；
以及
c)在对应于SEQ ID NO:32的K136的位置处的天冬氨酸或谷氨酸取代(K136E或K136D)
和在对应于SEQ ID NO:32的K215的位置处的天冬氨酸或谷氨酸取代(K215E或K215D)。
68.权利要求2或39-40的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ALK4-Fc融合蛋白Fc结构域是
IgG3 Fc结构域，并且其中该IgG3 Fc结构域包含改变该ALK4-Fc融合蛋白的pI的一个或多个氨基酸修饰。
69.权利要求68的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ALK4-Fc融合蛋白IgG31 Fc结构域包
含与SEQ ID NO:33的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、
96％、97％、98％、99％或更相同的氨基酸序列。
70.权利要求68或69的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ALK4-Fc融合蛋白IgG3融合Fc结
构域包含一个或多个氨基酸取代，所述一个或多个氨基酸取代选自：
a)在对应于SEQ ID NO:33的K145的位置处的氨基酸取代；
b)在对应于SEQ ID NO:33的K224的位置处的氨基酸取代；以及
c)在对应于SEQ ID NO:33的K145的位置处的氨基酸取代和在对应于SEQ ID NO:33的
K224的位置处的氨基酸取代。
71.权利要求70的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ALK4-Fc融合蛋白IgG3 Fc结构域包
含一个或多个氨基酸取代，所述一个或多个氨基酸取代选自：
a)在对应于SEQ ID NO:33的K145的位置处的天冬氨酸或谷氨酸取代(K145E或K145D)；
b)在对应于SEQ ID NO:33的K224的位置处的天冬氨酸或谷氨酸取代(K224E或K224D)；
以及
c)在对应于SEQ ID NO:33的K145的位置处的天冬氨酸或谷氨酸取代(K145E或K145D)
和在对应于SEQ ID NO:33的K224的位置处的天冬氨酸或谷氨酸取代(K224E或K224D)。
72.权利要求2或39-40的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ALK4-Fc融合蛋白Fc结构域是
IgG4 Fc结构域，并且其中该IgG4结构域包含改变该ALK4-Fc融合蛋白的pI的一个或多个氨基酸修饰。
73.权利要求72的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ALK4-Fc融合蛋白IgG4 Fc结构域包
含与SEQ ID NO:35的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、
96％、97％、98％、99％或更相同的氨基酸序列。
74.权利要求72或73的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ALK4-Fc融合蛋白IgG4融合Fc结
构域包含一个或多个氨基酸取代，所述一个或多个氨基酸取代选自：
a)在对应于SEQ ID NO:35的K142的位置处的氨基酸取代；
b)在对应于SEQ ID NO:35的K221的位置处的氨基酸取代；以及
c)在对应于SEQ ID NO:35的K142的位置处的氨基酸取代和在对应于SEQ ID NO:35的
K221的位置处的氨基酸取代。
75.权利要求74的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ALK4-Fc融合蛋白IgG4 Fc结构域包
含一个或多个氨基酸取代，所述一个或多个氨基酸取代选自：
a)在对应于SEQ ID NO:35的K142的位置处的天冬氨酸或谷氨酸取代(K142E或K142D)；
b)在对应于SEQ ID NO:35的K221的位置处的天冬氨酸或谷氨酸取代(K221E或K221D)；
以及
c)在对应于SEQ ID NO:35的K142的位置处的天冬氨酸或谷氨酸取代(K142E或K142D)
和在对应于SEQ ID NO:35的K221的位置处的天冬氨酸或谷氨酸取代(K221E或K221D)。
76.权利要求4-8和22-26中任一项的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中：
a)该ALK4-Fc融合蛋白IgG1 Fc结构域包含SEQ ID NO:31的位置S132处的半胱氨酸取
代(S132C)和SEQ ID NO:31的位置T144处的色氨酸取代(T144W)；并且
b)该ActRIIB-Fc融合蛋白IgG1 Fc结构域包含SEQ ID NO:31的位置Y127处的半胱氨酸
取代(Y127C)、SEQ ID NO:31的位置T144处的丝氨酸取代(T144S)、SEQ ID NO:31的位置L146处的丙氨酸取代(L146A)和SEQ ID NO:31的位置Y185处的缬氨酸取代(Y185V)。
77.权利要求4-8和22-26中任一项的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中：
a)该ActRIIB-Fc融合蛋白IgG1 Fc结构域包含SEQ ID NO:31的位置S132处的半胱氨酸
取代(S132C)和SEQ ID NO:31的位置T144处的色氨酸取代(T144W)；并且
b)该ALK4-Fc融合蛋白IgG1 Fc结构域包含SEQ ID NO:31的位置Y127处的半胱氨酸取
代(Y127C)、SEQ ID NO:31的位置T144处的丝氨酸取代(T144S)、SEQ ID NO:31的位置L146处的丙氨酸取代(L146A)和SEQ ID NO:31的位置Y185处的缬氨酸取代(Y185V)。
78.权利要求41-45和59-63中任一项的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中：
a)该ALK4-Fc融合蛋白IgG1 Fc结构域包含SEQ ID NO:31的位置S132处的半胱氨酸取
代(S132C)和SEQ ID NO:31的位置T144处的色氨酸取代(T144W)；并且
b)该ActRIIB-Fc融合蛋白IgG1 Fc结构域包含SEQ ID NO:31的位置Y127处的半胱氨酸
取代(Y127C)、SEQ ID NO:31的位置T144处的丝氨酸取代(T144S)、SEQ ID NO:31的位置L146处的丙氨酸取代(L146A)和SEQ ID NO:31的位置Y185处的缬氨酸取代(Y185V)。
79.权利要求41-45和59-63中任一项的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中：
a)该修饰的ActRIIB-Fc融合蛋白IgG1 Fc结构域包含SEQ ID NO:31的位置S132处的半
胱氨酸取代(S132C)和SEQ ID NO:31的位置T144处的色氨酸取代(T144W)；并且
b)该修饰的ALK4-Fc融合蛋白IgG1 Fc结构域包含SEQ ID NO:31的位置Y127处的半胱
氨酸取代(Y127C)、SEQ ID NO:31的位置T144处的丝氨酸取代(T144S)、SEQ ID NO:31的位置L146处的丙氨酸取代(L146A)和SEQ ID NO:31的位置Y185处的缬氨酸取代(Y185V)。
80.权利要求9-12和27-30中任一项的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中：
a)该ALK4-Fc融合蛋白IgG2 Fc结构域包含SEQ ID NO:32的位置S130处的半胱氨酸取
代(S130C)和SEQ ID NO:32的位置T142处的色氨酸取代(T142W)；并且
b)该ActRIIB-Fc融合蛋白IgG2 Fc结构域包含SEQ ID NO:32的位置Y125处的半胱氨酸
取代(Y125C)、SEQ ID NO:32的位置T142处的丝氨酸取代(T142S)、SEQ ID NO:32的位置L144处的丙氨酸取代(L144A)和SEQ ID NO:32的位置Y183处的缬氨酸取代(Y183V)。
81.权利要求9-12和27-30中任一项的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中：
a)该ActRIIB-Fc融合蛋白IgG2 Fc结构域包含SEQ ID NO:32的位置S130处的半胱氨酸
取代(S130C)和SEQ ID NO:32的位置T142处的色氨酸取代(T142W)；并且
b)该ALK4-Fc融合蛋白IgG2 Fc结构域包含SEQ ID NO:32的位置Y125处的半胱氨酸取
代(Y125C)、SEQ ID NO:32的位置T142处的丝氨酸取代(T142S)、SEQ ID NO:32的位置L144处的丙氨酸取代(L144A)和SEQ ID NO:32的位置Y183处的缬氨酸取代(Y183V)。
82.权利要求46-49和64-67中任一项的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中：
a)该ALK4-Fc融合蛋白IgG2 Fc结构域包含SEQ ID NO:32的位置S130处的半胱氨酸取
代(S130C)和SEQ ID NO:32的位置T142处的色氨酸取代(T142W)；并且
b)该ActRIIB-Fc融合蛋白IgG2 Fc结构域包含SEQ ID NO:32的位置Y125处的半胱氨酸
取代(Y125C)、SEQ ID NO:32的位置T142处的丝氨酸取代(T142S)、SEQ ID NO:32的位置L144处的丙氨酸取代(L144A)和SEQ ID NO:32的位置Y183处的缬氨酸取代(Y183V)。
83.权利要求46-49和64-67中任一项的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中：
a)该修饰的ActRIIB-Fc融合蛋白IgG2 Fc结构域包含SEQ ID NO:32的位置S130处的半
胱氨酸取代(S130C)和SEQ ID NO:32的位置T142处的色氨酸取代(T142W)；并且
b)该修饰的ALK4-Fc融合蛋白IgG2 Fc结构域包含SEQ ID NO:32的位置Y125处的半胱
氨酸取代(Y125C)、SEQ ID NO:32的位置T142处的丝氨酸取代(T142S)、SEQ ID NO:32的位置L144处的丙氨酸取代(L144A)和SEQ ID NO:32的位置Y183处的缬氨酸取代(Y183V)。
84.权利要求13-16和31-34中任一项的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中：
a)该ALK4-Fc融合蛋白IgG3 Fc结构域包含SEQ ID NO:33的位置S139处的半胱氨酸取
代(S139C)和SEQ ID NO:33的位置T151处的色氨酸取代(T151W)；并且
b)该ActRIIB-Fc融合蛋白IgG3 Fc结构域包含SEQ ID NO:33的位置Y134处的半胱氨酸
取代(Y134C)、SEQ ID NO:33的位置T151处的丝氨酸取代(T151S)、SEQ ID NO:33的位置L153处的丙氨酸取代(L153A)和SEQ ID NO:33的位置Y192处的缬氨酸取代(Y192V)。
85.权利要求13-16和31-34中任一项的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中：
a)该ActRIIB-Fc融合蛋白IgG3 Fc结构域包含SEQ ID NO:33的位置S139处的半胱氨酸
取代(S139C)和SEQ ID NO:33的位置T151处的色氨酸取代(T151W)；并且
b)该ALK4-Fc融合蛋白IgG3 Fc结构域包含SEQ ID NO:33的位置Y134处的半胱氨酸取
代(Y134C)、SEQ ID NO:33的位置T151处的丝氨酸取代(T151S)、SEQ ID NO:33的位置L153处的丙氨酸取代(L153A)和SEQ ID NO:33的位置Y192处的缬氨酸取代(Y192V)。
86.权利要求50-53和68-71中任一项的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中：
a)该ALK4-Fc融合蛋白IgG3 Fc结构域包含SEQ ID NO:33的位置S139处的半胱氨酸取
代(S139C)和SEQ ID NO:33的位置T151处的色氨酸取代(T151W)；并且
b)该ActRIIB-Fc融合蛋白IgG3 Fc结构域包含SEQ ID NO:33的位置Y134处的半胱氨酸
取代(Y134C)、SEQ ID NO:33的位置T151处的丝氨酸取代(T151S)、SEQ ID NO:33的位置L153处的丙氨酸取代(L153A)和SEQ ID NO:33的位置Y192处的缬氨酸取代(Y192V)。
87.权利要求50-53和68-71中任一项的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中：
a)该ActRIIB-Fc融合蛋白IgG3 Fc结构域包含SEQ ID NO:33的位置S139处的半胱氨酸
取代(S139C)和SEQ ID NO:33的位置T151处的色氨酸取代(T151W)；并且
b)该ALK4-Fc融合蛋白IgG3 Fc结构域包含SEQ ID NO:33的位置Y134处的半胱氨酸取
代(Y134C)、SEQ ID NO:33的位置T151处的丝氨酸取代(T151S)、SEQ ID NO:33的位置L153处的丙氨酸取代(L153A)和SEQ ID NO:33的位置Y192处的缬氨酸取代(Y192V)。
88.权利要求17-20和35-38中任一项的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中：
a)该ALK4-Fc融合蛋白IgG4 Fc结构域包含SEQ ID NO:35的位置S136处的半胱氨酸取
代(S136C)和SEQ ID NO:35的位置T148处的色氨酸取代(T148W)；并且
b)该ActRIIB-Fc融合蛋白IgG4 Fc结构域包含SEQ ID NO:35的位置Y131处的半胱氨酸
取代(Y131C)、SEQ ID NO:35的位置T148处的丝氨酸取代(T148S)、SEQ ID NO:35的位置L150处的丙氨酸取代(L150A)和SEQ ID NO:35的位置Y189处的缬氨酸取代(Y189V)。
89.权利要求17-20和35-38中任一项的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中：
a)该ActRIIB-Fc融合蛋白IgG4 Fc结构域包含SEQ ID NO:35的位置S136处的半胱氨酸
取代(S136C)和SEQ ID NO:35的位置T148处的色氨酸取代(T148W)；并且
b)该ALK4-Fc融合蛋白IgG4 Fc结构域包含SEQ ID NO:35的位置Y131处的半胱氨酸取
代(Y131C)、SEQ ID NO:35的位置T148处的丝氨酸取代(T148S)、SEQ ID NO:35的位置L150处的丙氨酸取代(L150A)和SEQ ID NO:35的位置Y189处的缬氨酸取代(Y189V)。
90.权利要求54-58和72-75中任一项的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中：
a)该ALK4-Fc融合蛋白IgG4 Fc结构域包含SEQ ID NO:35的位置S136处的半胱氨酸取
代(S136C)和SEQ ID NO:35的位置T148处的色氨酸取代(T148W)；并且
b)该ActRIIB-Fc融合蛋白IgG4 Fc结构域包含SEQ ID NO:35的位置Y131处的半胱氨酸
取代(Y131C)、SEQ ID NO:35的位置T148处的丝氨酸取代(T148S)、SEQ ID NO:35的位置L150处的丙氨酸取代(L150A)和SEQ ID NO:35的位置Y189处的缬氨酸取代(Y189V)。
91.权利要求54-58和72-75中任一项的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中：
a)该ActRIIB-Fc融合蛋白IgG4 Fc结构域包含SEQ ID NO:35的位置S136处的半胱氨酸
取代(S136C)和SEQ ID NO:35的位置T148处的色氨酸取代(T148W)；并且
b)该ALK4-Fc融合蛋白IgG4 Fc结构域包含SEQ ID NO:35的位置Y131处的半胱氨酸取
代(Y131C)、SEQ ID NO:35的位置T148处的丝氨酸取代(T148S)、SEQ ID NO:35的位置L150处的丙氨酸取代(L150A)和SEQ ID NO:35的位置Y189处的缬氨酸取代(Y189V)。
92.权利要求22或59的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该IgG1 Fc结构域与SEQ ID NO:66
的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、
99％或100％相同。
93.权利要求92的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该IgG1 Fc结构域包含一个或多个氨基
酸取代，所述一个或多个氨基酸取代选自：
a)在对应于SEQ ID NO:66的138的位置处的谷氨酸；
b)在对应于SEQ ID NO:66的217的位置处的天冬氨酸；以及
c)在对应于SEQ ID NO:66的138的位置处的谷氨酸和在对应于SEQ ID NO:66的217的
位置的天冬氨酸。
94.权利要求92或93的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该修饰的IgG1 Fc结构域包含在对
应于SEQ ID NO:66的132的位置处的半胱氨酸和在对应于SEQ ID NO:66的144的位置处的色氨酸。
95.权利要求4或41的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该IgG1 Fc结构域与SEQ ID NO:67
的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、
99％或100％相同。
96.权利要求95的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该IgG1 Fc结构域包含一个或多个氨基
酸取代，所述一个或多个氨基酸取代选自：
a)在对应于SEQ ID NO:67的162的位置处的精氨酸；
b)在对应于SEQ ID NO:67的179的位置处的精氨酸；以及
c)在对应于SEQ ID NO:67的162的位置处的精氨酸和在对应于SEQ ID NO:67的179的
位置处的精氨酸。
97.权利要求95或96的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该修饰的IgG1 Fc结构域包含在对
应于SEQ ID NO:67的127的位置处的半胱氨酸、在对应于SEQ ID NO:67的144的位置处的丝氨酸、在对应于SEQ ID NO:67的146的位置处的丙氨酸和在对应于SEQ ID NO:67的185的位置处的缬氨酸。
98.一种重组ALK4:ActRIIB异多聚体，其包含至少一种ALK4-Fc融合蛋白和至少一种
ActRIIB-Fc融合蛋白，其中：
a)该ALK4-Fc融合蛋白包含IgG1 Fc结构域，所述IgG1 Fc结构域包含在对应于SEQ ID 
NO:31的S132的位置处的半胱氨酸(S132C)、在对应于SEQ ID NO:31的T144的位置处的色氨酸(T144W)和在对应于SEQ ID NO:31的H213的位置处的酸性氨基酸；并且
b)该ActRIIB-Fc融合蛋白包含IgG1 Fc结构域，所述IgG1 Fc结构域包含在对应于SEQ 
ID NO:31的Y127的位置处的半胱氨酸(Y127C)、在对应于SEQ ID NO:31的T144的位置处的丝氨酸(T144S)、在对应于SEQ ID NO:31的L146的位置处的丙氨酸(L146A)和在对应于SEQ ID NO:31的Y185的位置处的缬氨酸(Y185V)。
99.一种重组ALK4:ActRIIB异多聚体，其包含至少一种ALK4-Fc融合蛋白和至少一种
ActRIIB-Fc融合蛋白，其中：
a)该ActRIIB-Fc融合蛋白包含IgG1 Fc结构域，所述IgG1 Fc结构域包含在对应于SEQ 
ID NO:31的S132的位置处的半胱氨酸(S132C)、在对应于SEQ ID NO:31的T144的位置处的色氨酸(T144W)和在对应于SEQ ID NO:31的H213的位置处的酸性氨基酸；并且
b)该ALK4-Fc融合蛋白包含IgG1 Fc结构域，所述IgG1 Fc结构域包含在对应于SEQ ID 
NO:31的Y127的位置处的半胱氨酸(Y127C)、在对应于SEQ ID NO:31的T144的位置处的丝氨酸(T144S)、在对应于SEQ ID NO:31的L146的位置处的丙氨酸(L146A)和在对应于SEQ ID NO:31的Y185的位置处的缬氨酸(Y185V)。
100.一种重组ALK4:ActRIIB异多聚体，其包含至少一种ALK4-Fc融合蛋白和至少一种
ActRIIB-Fc融合蛋白，其中：
a)该ALK4-Fc融合蛋白包含IgG1 Fc结构域，所述IgG1 Fc结构域包含在对应于SEQ ID 
NO:31的S132的位置处的半胱氨酸(S132C)和在对应于SEQ ID NO:31的T144的位置处的色氨酸(T144W)；并且
b)该ActRIIB-Fc融合蛋白包含IgG1 Fc结构域，所述IgG1 Fc结构域包含在对应于SEQ 
ID NO:31的Y127的位置处的半胱氨酸(Y127C)、在对应于SEQ ID NO:31的T144的位置处的丝氨酸(T144S)、在对应于SEQ ID NO:31的L146的位置处的丙氨酸(L146A)、在对应于SEQ ID NO:31的Y185的位置处的缬氨酸(Y185V)和在对应于SEQ ID NO:31的H213的位置处的酸性氨基酸。
101.一种重组ALK4:ActRIIB异多聚体，其包含至少一种ALK4-Fc融合蛋白和至少一种
ActRIIB-Fc融合蛋白，其中：
a)该ActRIIB-Fc融合蛋白包含IgG1 Fc结构域，所述IgG1 Fc结构域包含在对应于SEQ 
ID NO:31的S132的位置处的半胱氨酸(S132C)和在对应于SEQ ID NO:31的T144的位置处的色氨酸(T144W)；并且
b)该ALK4-Fc融合蛋白包含IgG1 Fc结构域，所述IgG1 Fc结构域包含在对应于SEQ ID 
NO:31的Y127的位置处的半胱氨酸(Y127C)、在对应于SEQ ID NO:31的T144的位置处的丝氨酸(T144S)、在对应于SEQ ID NO:31的L146的位置处的丙氨酸(L146A)和在对应于SEQ ID NO:31的Y185的位置处的缬氨酸(Y185V)以及在对应于SEQ ID NO:31的H213的位置处的酸性氨基酸。
102.权利要求98-101中任一项的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中在对应于SEQ ID NO:31
的H213的位置处的该酸性氨基酸是天冬氨酸。
103.权利要求98-101中任一项的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中在对应于SEQ ID NO:31
的H213的位置处的该酸性氨基酸是谷氨酸。
104.权利要求98-103中任一项的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该IgG1 Fc结构域与SEQ ID NO:31的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、
97％、98％、99％或更相同。
105.一种重组ALK4:ActRIIB异多聚体，其包含至少一种ALK4-Fc融合蛋白和至少一种
ActRIIB-Fc融合蛋白，其中：
a)该ALK4-Fc融合蛋白包含IgG2 Fc结构域，所述IgG2 Fc结构域包含在对应于SEQ ID 
NO:32的S130的位置处的半胱氨酸(S130C)、在对应于SEQ ID NO:32的T142的位置处的色氨酸(T142W)和在对应于SEQ ID NO:32的H211的位置处的酸性氨基酸；并且
b)该ActRIIB-Fc融合蛋白包含IgG2 Fc结构域，所述IgG2 Fc结构域包含在对应于SEQ 
ID NO:32的Y125的位置处的半胱氨酸(Y125C)、在对应于SEQ ID NO:32的T142的位置处的丝氨酸(T142S)、在对应于SEQ ID NO:32的L144的位置处的丙氨酸(L144A)和在对应于SEQ ID NO:32的Y183的位置处的缬氨酸(Y183V)。
106.一种重组ALK4:ActRIIB异多聚体，其包含至少一种ALK4-Fc融合蛋白和至少一种
ActRIIB-Fc融合蛋白，其中：
a)该ActRIIB-Fc融合蛋白包含IgG2 Fc结构域，所述IgG2 Fc结构域包含在对应于SEQ 
ID NO:32的S130的位置处的半胱氨酸(S130C)、在对应于SEQ ID NO:32的T142的位置处的色氨酸(T142W)和在对应于SEQ ID NO:32的H211的位置处的酸性氨基酸；并且
b)该ALK4-Fc融合蛋白包含IgG2 Fc结构域，所述IgG2 Fc结构域包含在对应于SEQ ID 
NO:32的Y125的位置处的半胱氨酸(Y125C)、在对应于SEQ ID NO:32的T142的位置处的丝氨酸(T142S)、在对应于SEQ ID NO:32的L144的位置处的丙氨酸(L144A)和在对应于SEQ ID NO:32的Y183的位置处的缬氨酸(Y183V)。
107.一种重组ALK4:ActRIIB异多聚体，其包含至少一种ALK4-Fc融合蛋白和至少一种
ActRIIB-Fc融合蛋白，其中：
a)该ALK4-Fc融合蛋白包含IgG2 Fc结构域，所述IgG2 Fc结构域包含在对应于SEQ ID 
NO:32的S130的位置处的半胱氨酸(S130C)和在对应于SEQ ID NO:32的T142的位置处的色氨酸(T142W)；并且
b)该ActRIIB-Fc融合蛋白包含IgG2 Fc结构域，所述IgG2 Fc结构域包含在对应于SEQ 
ID NO:32的Y125的位置处的半胱氨酸(Y125C)、在对应于SEQ ID NO:32的T142的位置处的丝氨酸(T142S)、在对应于SEQ ID NO:32的L144的位置处的丙氨酸(L144A)、在对应于SEQ ID NO:32的Y183的位置处的缬氨酸(Y183V)和在对应于SEQ ID NO:32的H211的位置处的酸性氨基酸。
108.一种重组ALK4:ActRIIB异多聚体，其包含至少一种ALK4-Fc融合蛋白和至少一种
ActRIIB-Fc融合蛋白，其中：
a)该ActRIIB-Fc融合蛋白包含IgG2 Fc结构域，所述IgG2 Fc结构域包含在对应于SEQ 
ID NO:32的S130的位置处的半胱氨酸(S130C)和在对应于SEQ ID NO:32的T142的位置处的色氨酸(T142W)；并且
b)该ALK4-Fc融合蛋白包含IgG2 Fc结构域，所述IgG2 Fc结构域包含在对应于SEQ ID 
NO:32的Y125的位置处的半胱氨酸(Y125C)、在对应于SEQ ID NO:32的T142的位置处的丝氨酸(T142S)、在对应于SEQ ID NO:32的L144的位置处的丙氨酸(L144A)、在对应于SEQ ID NO:32的Y183的位置处的缬氨酸(Y183V)和在对应于SEQ ID NO:32的H211的位置处的酸性氨基酸。
109.权利要求105-108中任一项的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中在对应于SEQ ID NO:
32的H211的位置处的该酸性氨基酸是天冬氨酸。
110.权利要求105-108中任一项的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中在对应于SEQ ID NO:
32的H211的位置处的该酸性氨基酸是谷氨酸。
111.权利要求105-110中任一项的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该修饰的IgG2 Fc结构
域与SEQ ID NO:32的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、
96％、97％、98％、99％或更相同。
112.一种重组ALK4:ActRIIB异多聚体，其包含至少一种ALK4-Fc融合蛋白和至少一种
ActRIIB-Fc融合蛋白，其中：
a)该ALK4-Fc融合蛋白包含IgG4 Fc结构域，所述IgG4 Fc结构域包含在对应于SEQ ID 
NO:35的S136的位置处的半胱氨酸(S136C)、在对应于SEQ ID NO:35的T148的位置处的色氨酸(T148W)和在对应于SEQ ID NO:35的H217的位置处的酸性氨基酸；并且
b)该ActRIIB-Fc融合蛋白包含IgG4 Fc结构域，所述IgG4 Fc结构域包含在对应于SEQ 
ID NO:35的Y131的位置处的半胱氨酸(Y131C)、在对应于SEQ ID NO:35的T148的位置处的丝氨酸(T148S)、在对应于SEQ ID NO:35的L150的位置处的丙氨酸(L150A)和在对应于SEQ ID NO:35的Y189的位置处的缬氨酸(Y189V)。
113.一种重组ALK4:ActRIIB异多聚体，其包含至少一种ALK4-Fc融合蛋白和至少一种
ActRIIB-Fc融合蛋白，其中：
a)该ActRIIB-Fc融合蛋白包含IgG4 Fc结构域，所述IgG4 Fc结构域包含在对应于SEQ 
ID NO:35的S136的位置处的半胱氨酸(S136C)、在对应于SEQ ID NO:35的T148的位置处的色氨酸(T148W)和在对应于SEQ ID NO:35的H217的位置处的酸性氨基酸；并且
b)该ALK4-Fc融合蛋白包含IgG4 Fc结构域，所述IgG4 Fc结构域包含在对应于SEQ ID 
NO:35的Y131的位置处的半胱氨酸(Y131C)、在对应于SEQ ID NO:35的T148的位置处的丝氨酸(T148S)、在对应于SEQ ID NO:35的L150的位置处的丙氨酸(L150A)和在对应于SEQ ID NO:35的Y189的位置处的缬氨酸(Y189V)。
114.一种重组ALK4:ActRIIB异多聚体，其包含至少一种ALK4-Fc融合蛋白和至少一种
ActRIIB-Fc融合蛋白，其中：
a)该ALK4-Fc融合蛋白包含IgG4 Fc结构域，所述IgG4 Fc结构域包含在对应于SEQ ID 
NO:35的S136的位置处的半胱氨酸(S136C)和在对应于SEQ ID NO:35的T148的位置处的色氨酸(T148W)；并且
b)该ActRIIB-Fc融合蛋白包含IgG4 Fc结构域，所述IgG4 Fc结构域包含在对应于SEQ 
ID NO:35的Y131的位置处的半胱氨酸(Y131C)、在对应于SEQ ID NO:35的T148的位置处的丝氨酸(T148S)、在对应于SEQ ID NO:35的L150的位置处的丙氨酸(L150A)、在对应于SEQ ID NO:35的Y189的位置处的缬氨酸(Y189V)和在对应于SEQ ID NO:35的H217的位置处的酸性氨基酸。
115.一种重组ALK4:ActRIIB异多聚体，其包含至少一种ALK4-Fc融合蛋白和至少一种
ActRIIB-Fc融合蛋白，其中：
a)该ActRIIB-Fc融合蛋白包含IgG4 Fc结构域，所述IgG4 Fc结构域包含在对应于SEQ 
ID NO:35的S136的位置处的半胱氨酸(S136C)和在对应于SEQ ID NO:35的T148的位置处的色氨酸(T148W)；并且
b)该ALK4-Fc融合蛋白包含IgG4 Fc结构域，所述IgG4 Fc结构域包含在对应于SEQ ID 
NO:35的Y131的位置处的半胱氨酸(Y131C)、在对应于SEQ ID NO:35的T148的位置处的丝氨酸(T148S)、在对应于SEQ ID NO:35的L150的位置处的丙氨酸(L150A)、在对应于SEQ ID NO:35的Y189的位置处的缬氨酸(Y189V)和在对应于SEQ ID NO:35的H217的位置处的酸性氨基酸。
116.权利要求112-115中任一项的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中在对应于SEQ ID NO:
35的H217的位置处的该酸性氨基酸是天冬氨酸。
117.权利要求112-115中任一项的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中在对应于SEQ ID NO:
35的H217的位置处的该酸性氨基酸是谷氨酸。
118.权利要求112-117中任一项的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该修饰的IgG4 Fc结构
域与SEQ ID NO:35的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、
96％、97％、98％、99％或更相同。
119.权利要求1-118中任一项的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ALK4-Fc融合蛋白包含
ALK4多肽结构域，所述ALK4多肽结构域包含选自以下的氨基酸序列：
a)与如下多肽至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、
93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，所述多肽
i)以SEQ ID NO:9的氨基酸24、25、26、27、28、29、30、31、32、33或34中的任何一个开始，并且
ii)以SEQ ID NO:9的氨基酸101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、
113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125或126中的任何一个结束；
b)与SEQ ID NO:9的氨基酸34-101至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、
90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列；
c)与SEQ ID NO:10至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、
92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列；
d)与如下多肽至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、
93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，所述多肽
i)以SEQ ID NO:19的氨基酸24、25、26、27、28、29、30、31、32、33或34中的任何一个开始，并且
ii)以SEQ ID NO:19的氨基酸101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、
113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125或126中的任何一个结束；
e)与SEQ ID NO:19的氨基酸34-101至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、
89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列；以及
f)与SEQ ID NO:20至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、
92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。
120.权利要求中任一项的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ActRIIB-Fc融合蛋白包含
ActRIIB多肽结构域，所述ActRIIB多肽结构域包含选自以下的氨基酸序列：
a)与如下多肽至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、
93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，所述多肽：
i)以SEQ ID NO:1的氨基酸20、21、22、23、24、25、26、27、28或29中的任何一个开始，并且
ii)以SEQ ID NO:1的氨基酸109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、
121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133或134中的任何一个结束；
b)与SEQ ID NO:1的氨基酸29-109至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、
90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列；
c)与SEQ ID NO:1的氨基酸25-131至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、
90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列；
d)与SEQ ID NO:2至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、
92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列；
e)与SEQ ID NO:3至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、
92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列；
f)与SEQ ID NO:5至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、
92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列；以及g)与SEQ ID NO:6至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、
92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。
121.权利要求120的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ActRIIB多肽结构域不包含在对应
于SEQ ID NO:1的L79的位置处的酸性氨基酸。
122.权利要求1-121中任一项的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ALK4-Fc融合蛋白进一
步包含位于该ALK4结构域与该Fc结构域之间的接头结构域和/或该ActRIIB融合蛋白进一步包含位于该ActRIIB结构域与该Fc结构域之间的接头结构域。
123.权利要求122的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该接头结构域选自：TGGG(SEQ ID 
NO:17)、TGGGG(SEQ ID NO:15)、SGGGG(SEQ ID NO:16)、GGGGS(SEQ ID NO:58)、GGG(SEQ ID NO:13)、GGGG(SEQ ID NO:14)、SGGG(SEQ ID NO:18)和GGGGS(SEQ ID NO:58)。
124.一种重组ALK4:ActRIIB异多聚体，其包含至少一种ALK4-Fc融合蛋白和至少一种
ActRIIB-Fc融合蛋白，其中该ALK4-Fc融合蛋白包含与SEQ ID NO:76的氨基酸序列至少
70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、
97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，并且其中该ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQ ID NO:72的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、
92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。
125.权利要求124的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ALK4-Fc融合蛋白包含一个或多个
氨基酸，所述一个或多个氨基酸选自：
a)在对应于SEQ ID NO:76的234的位置处的半胱氨酸、在对应于SEQ ID NO:76的251的
位置处的丝氨酸、在对应于SEQ ID NO:76的253的位置处的丙氨酸和在对应于SEQ ID NO:
76的292的位置处的缬氨酸；
b)在对应于SEQ ID NO:76的269的位置处的带正电的氨基酸；
c)在对应于SEQ ID NO:76的D286的位置处的带正电的氨基酸；
d)在对应于SEQ ID NO:76的269的位置处的带正电的氨基酸和在对应于SEQ ID NO:76
的286的位置处的带正电的氨基酸；
e)在对应于SEQ ID NO:76的234的位置处的半胱氨酸、在对应于SEQ ID NO:76的251的
位置处的丝氨酸、在对应于SEQ ID NO:76的253的位置处的丙氨酸、在对应于SEQ ID NO:76的292的位置处的缬氨酸(Y292V)和在对应于SEQ ID NO:76的269的位置处的带正电的氨基酸；
f)在对应于SEQ ID NO:76的234的位置处的半胱氨酸、在对应于SEQ ID NO:76的251的
位置处的丝氨酸、在对应于SEQ ID NO:76的253的位置处的丙氨酸、在SEQ ID NO:76的位置
292处的缬氨酸和在对应于SEQ ID NO:76的286的位置处的带正电的氨基酸；以及
g)在对应于SEQ ID NO:76的234的位置处的半胱氨酸、在对应于SEQ ID NO:76的251的
位置处的丝氨酸、在对应于SEQ ID NO:76的253的位置处的丙氨酸和在对应于SEQ ID NO:
76的292的位置处的缬氨酸、在对应于SEQ ID NO:76的269的位置处的带正电的氨基酸和在对应于SEQ ID NO:76的286的位置处的带正电的氨基酸。
126.权利要求124或125的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ActRIIB-Fc融合蛋白包含一
个或多个氨基酸，所述一个或多个氨基酸选自：
a)在对应于SEQ ID NO:72的250的位置处的半胱氨酸和在SEQ ID NO:72的位置262处
的色氨酸；
b)在对应于SEQ ID NO:72的256的位置处的带负电的氨基酸；
c)在对应于SEQ ID NO:72的335的位置处的带负电的氨基酸；
d)在对应于SEQ ID NO:72的256的位置处的带负电的氨基酸和在对应于SEQ ID NO:72
的335的位置处的带负电的氨基酸；
e)在对应于SEQ ID NO:72的250的位置处的半胱氨酸、在SEQ ID NO:72的位置262处的
色氨酸和在对应于SEQ ID NO:72的256的位置处的带负电的氨基酸；
f)在对应于SEQ ID NO:72的250的位置处的半胱氨酸、在SEQ ID NO:72的位置262处的
色氨酸和在对应于SEQ ID NO:72的335的位置处的带负电的氨基酸；以及
g)在对应于SEQ ID NO:72的250的位置处的半胱氨酸、在SEQ ID NO:72的位置262处的
色氨酸、在对应于SEQ ID NO:72的256的位置处的带负电的氨基酸和在对应于SEQ ID NO:
72的335的位置处的带负电的氨基酸。
127.一种重组ALK4-Fc融合蛋白，其包含与SEQ ID NO:76的氨基酸序列至少70％、
75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、
98％、99％或100％相同的氨基酸序列。
128.权利要求127的ALK4-Fc融合蛋白，其中该融合蛋白包含一个或多个氨基酸，所述
一个或多个氨基酸选自：
a)在对应于SEQ ID NO:76的234的位置处的半胱氨酸、在对应于SEQ ID NO:76的251的
位置处的丝氨酸、在对应于SEQ ID NO:76的253的位置处的丙氨酸和在对应于SEQ ID NO:
76的292的位置处的缬氨酸；
b)在对应于SEQ ID NO:76的269的位置处的带正电的氨基酸；
c)在对应于SEQ ID NO:76的286的位置处的带正电的氨基酸；
d)在对应于SEQ ID NO:76的269的位置处的带正电的氨基酸和在对应于SEQ ID NO:76
的286的位置处的带正电的氨基酸；
e)在对应于SEQ ID NO:76的234的位置处的半胱氨酸、在对应于SEQ ID NO:76的251的
位置处的丝氨酸、在对应于SEQ ID NO:76的253的位置处的丙氨酸、在SEQ ID NO:76的位置
292处的缬氨酸和在对应于SEQ ID NO:76的269的位置处的带正电的氨基酸；
f)在对应于SEQ ID NO:76的234的位置处的半胱氨酸、在对应于SEQ ID NO:76的251的
位置处的丝氨酸、在对应于SEQ ID NO:76的253的位置处的丙氨酸、在对应于SEQ ID NO:76的292的位置处的缬氨酸和在对应于SEQ ID NO:76的286的位置处的带正电的氨基酸；以及g)在对应于SEQ ID NO:76的234的位置处的半胱氨酸、在对应于SEQ ID NO:76的251的
位置处的丝氨酸、在对应于SEQ ID NO:76的253的位置处的丙氨酸和在对应于SEQ ID NO:
76的292的位置处的缬氨酸、在对应于SEQ ID NO:76的269的位置处的带正电的氨基酸和在对应于SEQ ID NO:76的286的位置处的带正电的氨基酸。
129.一种重组ActRIIB-Fc融合蛋白，其包含与SEQ ID NO:72的氨基酸序列至少70％、
75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、
98％、99％或100％相同的氨基酸序列。
130.权利要求129的ActRIIB-Fc融合蛋白，其中该融合蛋白包含一个或多个氨基酸，所述一个或多个氨基酸选自：
a)在对应于SEQ ID NO:72的250的位置处的半胱氨酸和在对应于SEQ ID NO:72的262
的位置处的色氨酸；
b)在对应于SEQ ID NO:72的256的位置处的带负电的氨基酸；
c)在对应于SEQ ID NO:72的335的位置处的带负电的氨基酸；
d)在对应于SEQ ID NO:72的256的位置处的带负电的氨基酸和在对应于SEQ ID NO:72
的335的位置处的带负电的氨基酸；
e)在对应于SEQ ID NO:72的250的位置处的半胱氨酸、在SEQ ID NO:72的位置262处的
色氨酸和在对应于SEQ ID NO:72的256的位置处的带负电的氨基酸；
f)在对应于SEQ ID NO:72的250的位置处的半胱氨酸、在SEQ ID NO:72的位置262处的
色氨酸和在对应于SEQ ID NO:72的335的位置处的带负电的氨基酸；以及
g)在对应于SEQ ID NO:7的250的位置处的半胱氨酸、在SEQ ID NO:72的位置262处的
色氨酸、在对应于SEQ ID NO:72的256的位置处的带负电的氨基酸和在对应于SEQ ID NO:
72的335的位置处的带负电的氨基酸。
131.一种重组ALK4-Fc融合蛋白，其包含与SEQ ID NO:74的氨基酸序列至少70％、
75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、
98％、99％或100％相同的氨基酸序列。
132.权利要求131的ALK4-Fc融合蛋白，其中该融合蛋白包含一个或多个氨基酸，所述
一个或多个氨基酸选自：
a)在对应于SEQ ID NO:74的258的位置处的半胱氨酸、在对应于SEQ ID NO:74的275的
位置处的丝氨酸、在对应于SEQ ID NO:74的277的位置处的丙氨酸和在SEQ ID NO:74的位置316处的缬氨酸；
b)在对应于SEQ ID NO:74的293的位置处的带正电的氨基酸；
c)在对应于SEQ ID NO:74的310的位置处的带正电的氨基酸；
d)在对应于SEQ ID NO:74的293的位置处的带正电的氨基酸和在对应于SEQ ID NO:74
的310的位置处的带正电的氨基酸；
e)在对应于SEQ ID NO:74的258的位置处的半胱氨酸、在对应于SEQ ID NO:74的275的
位置处的丝氨酸、在对应于SEQ ID NO:74的277的位置处的丙氨酸、在SEQ ID NO:74的位置
316处的缬氨酸和在对应于SEQ ID NO:74的293的位置处的带正电的氨基酸；
f)在对应于SEQ ID NO:74的258的位置处的半胱氨酸、在对应于SEQ ID NO:74的275的
位置处的丝氨酸、在对应于SEQ ID NO:74的277的位置处的丙氨酸、在对应于SEQ ID NO:74的316的位置处的缬氨酸和在对应于SEQ ID NO:74的310的位置处的带正电的氨基酸；
g)在对应于SEQ ID NO:74的258的位置处的半胱氨酸、在对应于SEQ ID NO:74的275的
位置处的丝氨酸、在对应于SEQ ID NO:74的277的位置处的丙氨酸、在对应于SEQ ID NO:74的316的位置处的缬氨酸、在对应于SEQ ID NO:74的293的位置处的带正电的氨基酸和在对应于SEQ ID NO:74的310的位置处的带正电的氨基酸。
133.一种重组ActRIIB-Fc融合蛋白，其包含与SEQ ID NO:70的氨基酸序列至少70％、
75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、
98％、99％或100％相同的氨基酸序列。
134.权利要求133的ActRIIB-Fc融合蛋白，其中该融合蛋白包含一个或多个氨基酸，所述一个或多个氨基酸选自：
a)在对应于SEQ ID NO:70的275的位置处的半胱氨酸和在对应于SEQ ID NO:70的287
的位置处的色氨酸；
b)在对应于SEQ ID NO:70的281的位置处的带负电的氨基酸；
c)在对应于SEQ ID NO:70的360的位置处的带负电的氨基酸；
d)在对应于SEQ ID NO:70的281的位置处的带负电的氨基酸和在对应于SEQ ID NO:70
的360的位置处的带负电的氨基酸；
e)在对应于SEQ ID NO:70的275的位置处的半胱氨酸、在对应于SEQ ID NO:70的287的
位置处的色氨酸和在对应于SEQ ID NO:70的281的位置处的带负电的氨基酸；
f)在对应于SEQ ID NO:70的275的位置处的半胱氨酸、在对应于SEQ ID NO:70的287的
位置处的色氨酸和在对应于SEQ ID NO:70的360的位置处的带负电的氨基酸；以及
g)在对应于SEQ ID NO:70的275的位置处的半胱氨酸、在对应于SEQ ID NO:70的287的
位置处的色氨酸、在对应于SEQ ID NO:70的281的位置处的带负电的氨基酸和在对应于SEQ ID NO:70的360的位置处的带负电的氨基酸。
135.权利要求125、128和132中任一项的异多聚体或融合蛋白，其中该带正电的氨基酸残基是修饰的或天然存在的(例如，R、K或H)氨基酸。
136.权利要求135的异多聚体或融合蛋白，其中该带正电的氨基酸残基是R。
137.权利要求126、130和134中任一项的异多聚体或融合蛋白，带负电的氨基酸残基是修饰的或天然存在的(例如，D或E)氨基酸。
138.权利要求137的异多聚体或融合蛋白，其中该带负电的氨基酸残基是D。
139.权利要求137的异多聚体或融合蛋白，其中该带负电的氨基酸残基是E。
140.一种重组ALK4:ActRIIB异多聚体，其包含至少一种ALK4-Fc融合蛋白和至少一种
ActRIIB-Fc融合蛋白，其中该ALK4-Fc融合蛋白包含与SEQ ID NO:48的氨基酸序列至少
70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、
97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列，并且其中该ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQ ID NO:80的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、
92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。
141.权利要求140的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ALK4-Fc融合蛋白包含在对应于
SEQ ID NO:48的234的位置处的半胱氨酸、在对应于SEQ ID NO:48的251的位置处的丝氨酸、在对应于SEQ ID NO:48的253的位置处的丙氨酸和在SEQ ID NO:48的位置292处的缬氨酸。
142.权利要求140或141的ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ActRIIB-Fc融合蛋白包含在
对应于SEQ ID NO:80的250的位置处的半胱氨酸、在对应于SEQ ID NO:80的262的位置处的色氨酸和在对应于SEQ ID NO:80的331的位置处的精氨酸。
143.一种重组ALK4-Fc融合蛋白，其包含与SEQ ID NO:48的氨基酸序列至少70％、
75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、
98％、99％或100％相同的氨基酸序列。
144.权利要求143的ALK4-Fc融合蛋白，其中该ALK4-Fc融合蛋白包含在对应于SEQ ID 
NO:48的234的位置处的半胱氨酸、在对应于SEQ ID NO:48的251的位置处的丝氨酸、在对应于SEQ ID NO:48的253的位置处的丙氨酸和在SEQ ID NO:48的位置292处的缬氨酸。
145.一种重组ActRIIB-Fc融合蛋白，其包含与SEQ ID NO:80的氨基酸序列至少70％、
75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、
98％、99％或100％相同的氨基酸序列。
146.权利要求145的ActRIIB-Fc融合蛋白，其中该ActRIIB-Fc融合蛋白包含在对应于
SEQ ID NO:80的250的位置处的半胱氨酸、在对应于SEQ ID NO:80的262的位置处的色氨酸和在对应于SEQ ID NO:80的331的位置处的精氨酸。
147.一种重组ALK4-Fc融合蛋白，其包含与SEQ ID NO:47的氨基酸序列至少70％、
75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、
98％、99％或100％相同的氨基酸序列。
148.权利要求147的ALK4-Fc融合蛋白，其中该ALK4-Fc融合蛋白包含在对应于SEQ ID 
NO:47的258的位置处的半胱氨酸、在对应于SEQ ID NO:47的275的位置处的丝氨酸、在对应于SEQ ID NO:47的277的位置处的丙氨酸和在SEQ ID NO:47的位置316处的缬氨酸。
149.一种重组ActRIIB-Fc融合蛋白，其包含与SEQ ID NO:78的氨基酸序列至少70％、
75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、
98％、99％或100％相同的氨基酸序列。
150.权利要求145的ActRIIB-Fc融合蛋白，其中该ActRIIB-Fc融合蛋白包含在对应于
SEQ ID NO:78的275的位置处的半胱氨酸、在对应于SEQ ID NO:78的287的位置处的色氨酸和在对应于SEQ ID NO:78的356的位置处的精氨酸。
151.权利要求1-150中任一项的ALK4:ActRIIB异多聚体、ALK4-Fc融合蛋白或ActRIIB-
Fc融合蛋白，其中该异多聚体或融合蛋白包含一个或多个修饰的氨基酸残基，所述一个或多个修饰的氨基酸残基选自：糖基化氨基酸、PEG化氨基酸、法尼基化氨基酸、乙酰化氨基酸、生物素化氨基酸和与脂质部分缀合的氨基酸。
152.权利要求151的ALK4:ActRIIB异多聚体、ALK4-Fc融合蛋白或ActRIIB-Fc融合蛋
白，其中该异多聚体或融合蛋白是糖基化的并且具有可从中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系获得的糖基化模式。
153.权利要求1-152中任一项的ALK4:ActRIIB异多聚体、ALK4-Fc融合蛋白或ActRIIB-
Fc融合蛋白，其中该异多聚体或融合蛋白与选自以下的一种或多种配体结合：激活素(例如，激活素A和/或激活素B)、GDF8、GDF11、BMP6、BMP10和GDF3。
154.权利要求1-153中任一项的ALK4:ActRIIB异多聚体、ALK4-Fc融合蛋白或ActRIIB-
Fc融合蛋白，其中该异多聚体或融合蛋白基本上不与BMP9结合。
155.权利要求1-126、135-142和151-154中任一项的异多聚体，其中与相应的ActRIIB
同多聚体相比，该异多聚体以更弱的亲和力结合BMP10。
156.权利要求1-126、135-142和151-155中任一项的异多聚体，其中与相应的ActRIIB
同多聚体相比，该异多聚体以更弱的亲和力结合BMP9。
157.权利要求1-126、135-142和151-156中任一项的异多聚体，其中与相应的ActRIIB
同多聚体相比，该异多聚体以更弱的亲和力结合GDF3。
158.权利要求1-126、135-142和151-157中任一项的异多聚体，其中与相应的ActRIIB
同多聚体相比，该异多聚体以更强的亲和力结合激活素B。
159.权利要求1-158中任一项的ALK4:ActRIIB异多聚体、ALK4-Fc融合蛋白或ActRIIB-
Fc融合蛋白，其中该异多聚体或融合蛋白抑制通过选自以下的一种或多种配体进行的信号传导：激活素(例如，激活素A和/或激活素B)、GDF8、GDF11、BMP6、BMP10和GDF3。
160.权利要求1-126、135-142和151-154中任一项的异多聚体，其中该异多聚体不能持续地抑制BMP9信号传导。
161.权利要求1-126、135-142和151-160中任一项的异多聚体，其中与相应的ActRIIB
同多聚体相比，该异多聚体是BMP10信号传导的较弱抑制剂。
162.权利要求1-126、135-142和151-161中任一项的异多聚体，其中与相应的ActRIIB
同多聚体相比，该异多聚体是BMP9信号传导的较弱抑制剂。
163.权利要求1-126、135-142和151-162中任一项的异多聚体，其中与相应的ActRIIB
同多聚体相比，该异多聚体是GDF3信号传导的较弱抑制剂。
164.权利要求1-126、135-142和151-163中任一项的异多聚体，其中与相应的ActRIIB
同多聚体相比，该异多聚体是激活素B的较强抑制剂。
165.权利要求159-164中任一项的异多聚体，其中在基于细胞的测定中测量该配体信
号传导。
166.权利要求1-126、135-142和160-165中任一项的异多聚体，其中该异多聚体是异二聚体。
167.权利要求1-166中任一项的异多聚体或Fc融合蛋白，其中该一个或多个氨基酸修
饰将pI改变至少0.1(例如，改变至少0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.7、0.8、0.9、1.0、1.3、1.5、
1.7、2.0、2.3、2.5、2.7、3.0、3.3、3.5、3.7或改变至少4.0)。
168.任一前述权利要求的异多聚体，其中：
a)该ALK4-Fc融合蛋白中的该一个或多个氨基酸修饰赋予该ALK4-Fc融合蛋白与该
ActRIIB-Fc融合蛋白之间等电点的增加的差异；
b)该ActRIIB-Fc融合蛋白中的该一个或多个氨基酸修饰赋予该ActRIIB-Fc融合蛋白
与该ALK4-Fc融合蛋白之间等电点的增加的差异；
或
c)该ALK4-Fc融合蛋白中的该一个或多个氨基酸修饰赋予该ALK4-Fc融合蛋白与该
ActRIIB-Fc融合蛋白之间等电点的增加的差异，并且该ActRIIB-Fc融合蛋白中的该一个或多个氨基酸修饰赋予该ActRIIB-Fc融合蛋白与该ALK4-Fc融合蛋白之间等电点的增加的差异。
169.权利要求167的异多聚体，其中该ALK4-Fc融合蛋白和该ActRIIB-Fc融合蛋白具有
至少0.7的pI差异(例如，至少0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2.、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、
1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、
3.8、3.9或至少4.0的pI差异)。
170.一种药物制剂，其包含权利要求1-126、135-142和160-169中任一项的异多聚体和药学上可接受的载体。
171.权利要求170的药物制剂，其中该药物制剂基本上不含热原。
172.权利要求170或171中任一项的药物制剂，其中该药物制剂包含小于约10％、9％、
8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或小于约1％的ALK4同多聚体。
173.权利要求170-172中任一项的药物制剂，其中该药物制剂包含小于约10％、9％、
8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或小于约1％的ActRIIB同多聚体。
174.一种重组核酸，其包含权利要求1-169中任一项的ALK4-Fc融合蛋白的编码序列。
175.权利要求174的重组核酸，其中该核酸包含与SEQ ID NO:75至少70％、75％、80％、
85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或
100％相同的核酸序列。
176.权利要求174的重组核酸，其中该核酸包含与SEQ ID NO:77至少70％、75％、80％、
85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或
100％相同的核酸序列。
177.权利要求174的重组核酸，其中该核酸包含与SEQ ID NO:82至少70％、75％、80％、
85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或
100％相同的核酸序列。
178.权利要求174的重组核酸，其中该核酸包含与SEQ ID NO:83至少70％、75％、80％、
85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或
100％相同的核酸序列。
179.一种重组核酸，其包含权利要求1-169中任一项的ActRIIB-Fc融合蛋白的编码序
列。
180.权利要求179的重组核酸，其中该核酸包含与SEQ ID NO:71至少70％、75％、80％、
85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或
100％相同的核酸序列。
181.权利要求179的重组核酸，其中该核酸包含与SEQ ID NO:73至少70％、75％、80％、
85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或
100％相同的核酸序列。
182.权利要求179的重组核酸，其中该核酸包含与SEQ ID NO:79至少70％、75％、80％、
85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或
100％相同的核酸序列。
183.权利要求179的重组核酸，其中该核酸包含与SEQ ID NO:81至少70％、75％、80％、
85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或
100％相同的核酸序列。
184.一种重组多核苷酸，其包含与权利要求174-178中任一项的ALK4多肽的编码序列
可操作地连接的启动子序列。
185.一种重组多核苷酸，其包含与权利要求179-183中任一项的ActRIIB多肽的编码序
列可操作地连接的启动子序列。
186.一种重组多核苷酸，其包含与权利要求174-178中任一项的ALK4多肽的编码序列
和权利要求179-183中任一项的ActRIIB多肽的编码序列可操作地连接的启动子序列。
187.一种载体，其包含权利要求174-186中任一项的重组多核苷酸。
188.一种用权利要求174-186中任一项的重组多核苷酸或权利要求187的载体转化的
细胞。
189.权利要求186的细胞，其中该细胞是CHO细胞。
190.一种制备包含ALK4多肽和ActRIIB多肽的异多聚体的方法，其包括在适合于表达
ALK4多肽和ActRIIB多肽的条件下培养细胞，其中该细胞包含权利要求174-176中任一项的重组多核苷酸和权利要求179-183中任一项的重组多核苷酸。
191.一种制备包含ALK4多肽和ActRIIB多肽的异多聚体的方法，其包括在适合于表达
ALK4多肽和ActRIIB多肽的条件下培养细胞，其中该细胞包含权利要求186的重组多核苷酸。
192.一种制备包含ALK4多肽和ActRIIB多肽的异多聚体的方法，其包括：
a)在适合于表达ALK4多肽的条件下培养第一细胞，其中该第一细胞包含权利要求174-
178中任一项的重组多核苷酸；
b)回收如此表达的ALK4多肽；
c)在适合于表达ActRIIB多肽的条件下培养第二细胞，其中该第二细胞包含权利要求
179-183中任一项的重组多核苷酸；
d)回收如此表达的ActRIIB多肽；
e)在适合于ALK4:ActRIIB异多聚体形成的条件下合并该回收的ALK4多肽和该回收的
ActRIIB多肽。
193.权利要求190-192中任一项的方法，其中该方法进一步包括回收该异多聚体的步
骤。
194.权利要求190-193中任一项的方法，其中使用TPA前导序列表达该ALK4多肽。
195.权利要求190-193中任一项的方法，其中使用TPA前导序列表达该ActRIIB多肽。
196.权利要求194或195的方法，其中该TPA前导序列包含SEQ ID NO:38的编码序列。
197.权利要求190-196中任一项的方法，其中该细胞是CHO细胞。
198.权利要求190-197中任一项的方法，其中该异多聚体是异二聚体。
199.一种重组ALK4:ActRIIB异多聚体，其包含至少一种ALK4-Fc融合蛋白和至少一种
ActRIIB-Fc融合蛋白，其中该ALK4-Fc融合蛋白包含与SEQ ID NO:76的氨基酸序列至少
90％、95％、97％或99％相同的氨基酸序列，并且其中该ActRIIB-Fc融合蛋白包含与SEQ ID NO:72的氨基酸序列至少90％、95％、97％或99％相同的氨基酸序列。
200.权利要求199的重组ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ALK4-Fc融合蛋白包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列，并且其中该ActRIIB-Fc融合蛋白包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列。
201.权利要求199的重组ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ActRIIB-Fc融合蛋白包含SEQ ID NO:38的前导序列。
202.权利要求199-201中任一项的重组ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ActRIIB-Fc融
合蛋白包含与SEQ ID NO:70的氨基酸序列至少90％、95％、97％或99％相同的氨基酸序列。
203.权利要求199-202中任一项的重组ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ActRIIB-Fc融
合蛋白包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列。
204.权利要求199-203中任一项的重组ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ALK4-Fc融合蛋
白包含SEQ ID NO:38的前导序列。
205.权利要求199-201中任一项的重组ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ALK4-Fc融合蛋
白包含与SEQ ID NO:74的氨基酸序列至少90％、95％、97％或99％相同的氨基酸序列。
206.重组ALK4:ActRIIB异多聚体，其中该ALK4-Fc融合蛋白包含SEQ ID NO:74的氨基
酸序列。
207.一种用于治疗患有与肌肉减少或肌肉生长不足相关的障碍的患者的方法，其包括
向有需要的患者给予有效量的权利要求1-126、135-142、151-169和199-206中任一项的异多聚体。
208.权利要求207的方法，其中该患者患有肌肉萎缩。
209.权利要求207的方法，其中该患者患有肌营养不良。
210.权利要求208的方法，其中该肌营养不良是杜氏肌营养不良。
211.权利要求210的方法，其中该患者是青少年，并且在诊断为杜氏肌营养不良的日期的一至五年内开始治疗。
212.权利要求208的方法，其中该肌营养不良是贝氏肌营养不良。
213.权利要求210-212中任一项的方法，其中该异多聚体与以下中的一种或多种组合
给予：依特立生、皮质类固醇(例如，地夫可特)、类固醇(例如，泼尼松)、血压和/或心脏药物(例如，血管紧张素转化酶抑制剂、β阻断剂和利尿剂)、平喘药(例如，沙丁胺醇)、维生素/营养素(例如，氨基酸、肉毒碱、辅酶Q10、肌酸、鱼油、绿茶提取物、维生素E)、干细胞疗法、基因疗法、辅助通气、手术、物理疗法、饮食和/或运动。
214.权利要求209的方法，其中该肌营养不良是面肩肱型肌营养不良。
215.权利要求214的方法，其中该异多聚体与以下中的一种或多种组合给予：沙丁胺
醇、言语疗法、手术、助行器、背支架、T细胞抑制剂(例如，截短的组氨酰基-tRNA合成酶)、干细胞治疗、基因疗法和/或足部支持装置。
216.权利要求207的方法，其中该患者患有肌萎缩侧索硬化。
217.权利要求216的方法，其中该患者在诊断为肌萎缩侧索硬化后接受治疗。
218.权利要求216或217的方法，其中该异多聚体与以下中的一种或多种组合给予：利
鲁唑、依达拉奉、马赛替尼、抗氧化剂、物理疗法、言语疗法、营养支持、呼吸支持(例如，非侵入性呼吸机)、干细胞疗法和/或基因疗法。
219.权利要求207的方法，其中该障碍是与癌症或癌症疗法相关的恶病质。
220.权利要求207的方法，其中该障碍是少肌症。
221.权利要求220的方法，其中该异多聚体与尿皮素II、激素替代疗法(例如，睾酮或人生长激素)、肌酸、维生素D、运动、饮食和/或力量训练组合给予。
222.权利要求207的方法，其中该障碍是散发性包涵体肌炎。
223.权利要求222的方法，其中该异多聚体与以下中的一种或多种组合给予：皮质类固醇、泼尼松、氧雄龙、甲氨蝶呤、麦考酚酸酯、静脉内免疫球蛋白、β干扰素-1a、依那西普、阿仑单抗、卵泡抑素、锂、比马鲁单抗、阿莫氯醇、雷帕霉素、抗氧化剂、肉毒碱、辅酶Q10、物理疗法、职业疗法、干细胞疗法和/或基因疗法。
224.一种用于治疗患有与神经退行性变相关的障碍的患者的方法，其包括向有需要的
该患者给予有效量的权利要求1-126、135-142、151-169和199-207中任一项的异多聚体。
225.权利要求224的方法，其中该障碍是肌萎缩侧索硬化。
226.权利要求225的方法，其中该异多聚体与以下中的一种或多种组合给予：利鲁唑、依达拉奉、马赛替尼、抗氧化剂、物理疗法、言语疗法、营养支持、呼吸支持(例如，非侵入性呼吸机)、干细胞疗法和/或基因疗法。
227.一种用于治疗纤维化或与纤维化相关的障碍或病症的方法，其包括向有需要的患
者给予有效量的权利要求1-126、135-142、151-169和199-207中任一项的异多聚体。
228.权利要求227的方法，其中与纤维化相关的该障碍或病症选自：肺纤维化、过敏性肺炎、特发性纤维化、肺结核、肺炎、囊性纤维化、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、肾脏(肾)纤维化、肾脏(肾)衰竭、慢性肾脏(肾)疾病、骨纤维化、骨髓纤维化、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、结节病、伴有多血管炎的肉芽肿病、佩洛尼病、肝纤维化、威尔逊病、糖原贮积病(特别是III、IV、IX和X型)、铁超负荷、戈谢病、泽尔韦格综合征、非酒精性和酒精性脂肪性肝炎、胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、布-加综合征、手术相关纤维化、克罗恩病、杜普挛缩、纵隔纤维化、肾源性纤维化、腹膜后纤维化、心房纤维化、心内膜心肌纤维化、胰腺纤维化。
229.权利要求227的方法，其中与纤维化相关的该障碍或病症是特发性肺纤维化。
230.一种用于降低受试者的体重的方法，其包括向有需要的受试者给予有效量的权利
要求1-126、135-142、151-169和199-207中任一项的异多聚体。
231.一种用于降低受试者的体重增加的方法，其包括向有需要的受试者给予有效量的
权利要求1-126、135-142、151-169和199-207中任一项的异多聚体。
232.一种用于治疗或预防糖尿病的方法，其包括向有需要的受试者给予有效量的权利
要求1-126、135-142、151-169和199-207中任一项的异多聚体。
233.权利要求232的方法，其中该受试者患有II型糖尿病。
234.一种用于治疗或预防肥胖症的方法，其包括向有需要的受试者给予有效量的权利
要求1-126、135-142、151-169和199-207中任一项的异多聚体。
235.一种用于治疗或预防脂肪肝病的方法，其包括向有需要的受试者给予有效量的权
利要求1-126、135-142、151-169和199-207中任一项的异多聚体。
236.权利要求235的方法，其中该受试者患有非酒精性脂肪肝病。
237.一种用于降低受试者的胆固醇和/或甘油三酯的方法，其包括向有需要的受试者
给予有效量的权利要求1-126、135-142、151-169和199-207中任一项的异多聚体。
238.权利要求230-237中任一项的方法，其中该受试者的体重指数(BMI)为25kg/m2或更大。
239.权利要求230-237中任一项的方法，其中该受试者是肥胖的。
240.权利要求239的方法，其中该受试者的体重指数(BMI)为30kg/m2或更大。
241.权利要求230-240中任一项的方法，其中该受试者患有胰岛素抗性。
242.权利要求230-241中任一项的方法，其中该受试者患有2型糖尿病。
243.权利要求230-242中任一项的方法，其中该受试者患有选自以下的疾病或病症：血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、低HDL血清水平、高LDL血清水平和高甘油三酯血症。
244.权利要求230-243中任一项的方法，其中该受试者患有选自以下的疾病或病症：高血压症(高血压)、心肌梗塞、外周动脉疾病、血管调节功能障碍、动脉硬化、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、冠心病或微血管疾病。
245.权利要求230-244中任一项的方法，其中该受试者患有脂肪肝病。
246.权利要求245的方法，其中该受试者患有非酒精性脂肪肝病。
247.一种用于治疗或预防与不希望的体重增加相关的障碍或病症和/或代谢障碍的方
法，其包括向有需要的受试者给予有效量的权利要求1-126、135-142、151-169和199-207中任一项的异多聚体。
248.权利要求247的方法，其中该障碍或病症选自：高血糖症、脂质代谢疾病、障碍、血脂异常、低HDL水平、高LDL水平、高甘油三酯水平、高脂血症、脂蛋白畸变、葡萄糖代谢疾病、葡萄糖不耐受、胰岛素抗性、糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、高尿酸水平、NAFLD、脂肪肝、NASH、多囊卵巢综合征、高胰岛素血症、肥胖症、II型糖尿病、心脏病、高血压、动脉粥样硬化、X综合征、代谢综合征和高血压症。
249.一种用于治疗受试者的纤维化或与纤维化相关的障碍或病症的方法，其包括向有
需要的受试者给予有效量的权利要求1-126、135-142、151-169和199-207中任一项的异多聚体。
250.权利要求248的方法，其中与纤维化相关的该障碍或病症选自：肺纤维化、过敏性肺炎、特发性纤维化、肺结核、肺炎、囊性纤维化、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、肾脏(肾)纤维化、肾脏(肾)衰竭、慢性肾脏(肾)疾病、骨纤维化、骨髓纤维化、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、结节病、伴有多血管炎的肉芽肿病、佩洛尼病、肝纤维化、威尔逊病、糖原贮积病(特别是III、IV、IX和X型)、铁超负荷、戈谢病、泽尔韦格综合征、非酒精性和酒精性脂肪性肝炎、胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、布-加综合征、手术相关纤维化、克罗恩病、杜普挛缩、纵隔纤维化、肾源性纤维化、腹膜后纤维化、心房纤维化、心内膜心肌纤维化和胰腺纤维化。
251.权利要求249的方法，其中与纤维化相关的该障碍或病症是特发性肺纤维化。
252.一种用于治疗肾病或肾病并发症的方法，其包括向有需要的患者给予有效量的权
利要求1-126、135-142、151-169和199-207中任一项的异多聚体。
253.权利要求252的方法，其中该患者患有慢性肾病或衰竭。
254.权利要求252的方法，其中该患者患有急性肾病或衰竭。
255.权利要求252的方法，其中该患者患有1期、2期、3期、4期或5期肾病。
256.权利要求255的方法，其中该方法延迟或预防从1期到2期肾病、从2期到3期肾病、从3期到4期肾病或从4期到5期肾病的进展。
257.权利要求252-256中任一项的方法，其中该方法预防或减少肾炎。
258.权利要求252-257中任一项的方法，其中该方法预防或减少肾组织损害。
259.权利要求252-258中任一项的方法，其中该方法预防或减少肾纤维化。
260.权利要求252-259中任一项的方法，其中该患者患有以下疾病中的一种或多种：非糖尿病肾病、肾小球肾炎、间质性肾炎、糖尿病肾病、糖尿病性肾病、肾小球硬化症、快速进行性肾小球肾炎、肾脏纤维化、奥尔波特综合征、IDDM肾炎、系膜增生性肾小球肾炎、膜增生性肾小球肾炎、新月体性肾小球肾炎、肾脏间质纤维化、局灶性节段性肾小球硬化症、膜性肾病、微小病变肾病、微量免疫快速进行性肾小球肾炎、IgA肾病、多囊肾病、登特病、肾钙质沉着症、海曼肾炎、常染色体显性遗传(成人)多囊肾病、常染色体隐性遗传(儿童)多囊肾病、急性肾损伤、肾病综合征、肾脏缺血、足细胞疾病或障碍、蛋白尿、肾小球疾病、膜性肾小球肾炎、局灶性节段性肾小球肾炎、先兆子痫、子痫、肾病变、胶原血管病、良性直立性(体位性)蛋白尿、IgM肾病、膜性肾病、结节病、糖尿病、药物引起的肾损害、法布里病、氨基酸尿症、范可尼综合征、高血压性肾硬化、间质性肾炎、镰状细胞病、血红蛋白尿、肌红蛋白尿、韦格纳肉芽肿病、糖原贮积病1型、慢性肾病、慢性肾脏衰竭、低肾小球滤过率(GFR)、肾血管硬化、狼疮肾炎、ANCA阳性微量免疫新月体性肾小球肾炎、慢性同种异体移植物肾病、肾毒性、肾脏毒性、肾坏死、肾损害、肾小球和肾小管损伤、肾功能障碍、肾炎综合征、急性肾脏衰竭(急性肾损伤)、慢性肾脏衰竭、近端肾小管功能障碍、急性肾同种异体移植物排斥、慢性肾移植排斥、非IgA系膜增生性肾小球肾炎、感染后肾小球肾炎、伴有任何类型肾脏受累的血管炎、任何遗传性肾脏疾病、任何间质性肾炎、肾脏移植失败、肾癌、与其他病症(例如，高血压症、糖尿病和自身免疫疾病)相关的肾病、登特病、肾钙质沉着症、海曼肾炎、原发性肾病、塌陷性肾小球病、致密沉积物病、冷球蛋白血症相关肾小球肾炎、亨诺-许兰病、感染后肾小球肾炎、细菌性心内膜炎、显微镜下多血管炎、许尔-施特劳斯综合征、抗GBM抗体介导的肾小球肾炎、淀粉样变性、单克隆免疫球蛋白沉积病、原纤维性肾小球肾炎、免疫触须样肾小球病、缺血性肾小管损伤、药物诱导的肾小管间质性肾炎、毒性肾小管间质性肾炎、传染性肾小管间质性肾炎、细菌性肾盂肾炎、由多瘤病毒感染或HIV感染引起的病毒感染性肾小管间质性肾炎、代谢诱导的肾小管间质性疾病、混合性结缔组织病、管型肾病、可能由尿酸盐或草酸盐或药物诱导的晶体沉积引起的晶体肾病、急性细胞性肾小管间质同种异体移植物排斥、由淋巴瘤或移植后淋巴组织增生性疾病引起的肿瘤浸润性疾病、阻塞性肾病、血管疾病、血栓性微血管病、肾血管硬化、粥样硬化栓塞性疾病、混合性结缔组织病、结节性多动脉炎、神经钙蛋白抑制剂诱导的血管疾病、急性细胞性血管同种异体移植物排斥、急性体液同种异体移植物排斥、早期肾脏功能衰退(ERFD)、终末期肾脏疾病(ESRD)、肾脏静脉血栓形成、急性肾小管坏死、肾脏闭塞、急性间质性肾炎、确诊的慢性肾病、肾脏动脉狭窄、缺血性肾病、尿毒症、药物和毒素诱导的慢性肾小管间质性肾炎、反流性肾病、肾结石、古德帕斯彻综合征、正常红细胞正常色素性贫血、肾性贫血、糖尿病慢性肾病、IgG4相关疾病、冯·希佩尔-林道综合征、结节性硬化症、肾痨、髓质囊性肾病、肾细胞癌、腺癌、肾母细胞瘤、淋巴瘤、白血病、低唾液酸化障碍、慢性环孢素肾病、肾脏再灌注损伤、肾发育不良、氮质血症、双侧动脉闭塞、急性尿酸性肾病、血容量不足、急性双侧梗阻性尿路病、高钙血症肾病、溶血性尿毒症综合征、急性尿潴留、恶性肾硬化、产后肾小球硬化症、硬皮病、非古德帕斯彻抗GBM病、显微镜下结节性多动脉炎、变应性肉芽肿病、急性放射性肾炎、链球菌感染后肾小球肾炎、沃尔登斯特伦巨球蛋白血症、镇痛剂肾病、动静脉瘘、动静脉移植、透析、异位肾、髓质海绵肾、肾性骨营养不良、孤立肾、肾积水、微量白蛋白尿、尿毒症、血尿、高脂血症、低白蛋白血症、脂肪尿、酸中毒和高钾血症。
261.权利要求260的方法，其中该患者患有奥尔波特综合征。
262.权利要求261的方法，其中该异多聚体与以下中的一种或多种组合给予：血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(例如，贝那普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、培哚普利、拉玛普利和喹那普利)、血管紧张素受体阻断剂(例如，坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦)、他汀类(例如，氟伐他汀)、非二氢吡啶钙通道阻断剂(例如，地尔硫卓)、环孢菌素和/或醛固酮抑制剂。
263.一种治疗肺动脉高压的方法，其包括向有需要的患者给予有效量的任一前述权利
要求的ALK4:ActRIIB异多聚体。
264.一种治疗肺高压的方法，其包括向有需要的患者给予有效量的任一前述权利要求
的ALK4:ActRIIB异多聚体。
265.一种治疗、预防肺高压的一种或多种并发症或降低肺高压的一种或多种并发症的
进展速度和/或严重程度的方法，其包括向有需要的患者给予有效量的任一前述权利要求的ALK4:ActRIIB异多聚体。
266.权利要求265的方法，其中该肺高压的一种或多种并发症选自：肺动脉中的平滑肌和/或内皮细胞增殖、肺动脉中的血管生成、呼吸困难、胸痛、肺血管重构、右心室肥大和肺纤维化。
267.权利要求264-266中任一项的方法，其中该肺高压是肺动脉高压。
268.一种治疗、预防间质性肺病的一种或多种并发症或降低间质性肺病的一种或多种
并发症的进展速度和/或严重程度的方法，其包括向有需要的患者给予有效量的任一前述权利要求的ALK4:ActRIIB异多聚体。
269.权利要求269的方法，其中该间质性肺病是特发性肺纤维化。