可用作蛋白激酶抑制剂的吡唑化合物
阅读：958发布：2022-05-25
专利汇可以提供可用作蛋白激酶抑制剂的吡唑化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 描述新颖的式II吡唑化合物，其中环C选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基或1，2，4-三嗪基环，R2、R2’、Rx和Ry是如 说明书 所述的。环C具有邻位取代基，并且可选地在非邻位被取代。R2和R2’可选地与介于其间的 原子 一起构成稠合的环系，例如吲唑环；Rx和Ry可选地与介于其间的原子一起构成稠合的环系，例如喹唑啉环。这些化合物可用作蛋白激酶 抑制剂 ，尤其是GSK-3的抑制剂，用于 治疗 糖尿病和阿尔茨海默氏病等 疾病 。，下面是可用作蛋白激酶抑制剂的吡唑化合物专利的具体信息内容。
1.式II化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
1
环C选自苯基或吡啶基环，其中所述环C具有一个或两个独立选自-R 的邻位取代基，
5
环C上任意可取代的非邻位碳独立地并选择性地被-R 取代，环C上两个相邻的取代基可选地与介于其间的原子一起构成稠合的、不饱和或部分不饱和的、具有0-1个选自氧、硫或氮的杂原子的5-6元环；
1
R 选自-卤素、-CN、OH-、-O(C1-4脂族基团)、-O(卤代C1-4脂族基团)、C(＝O)C1-4脂族基团、苯基或C1-6脂族基团，所述C1-4脂族基团和C1-6脂族基团可选择性地被卤素取代，或
1
者R 和相邻的取代基与介于其间的原子一起构成与环C稠合的所述环；
x
R 为H或C1-6脂族基团；
y
R 为C1-6脂族基团或选择性地被卤素取代的苯基，或5-6元杂环基；
x y
或者R 和R 与介于其间的原子一起构成稠合的、不饱和或部分不饱和的、具有0-3个x y
选自氧、硫或氮的环杂原子的5-8元环，其中由R 和R 构成的所述稠合环上任意可取代的x y
碳选择性地被C1-6脂族基团或O(C1-6脂族基团)取代，由R 和R 构成的所述环上任意可取代的氮选择性地被CH2-苯基取代；
2 2
R 和R’独立地选自C1-6脂族基团、苯基、噻吩基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-6脂族基团)、C(O)
2 2
N(C1-6脂族基团)2、或呋喃基；或者R 和R’与介于其间的原子一起构成稠合的、6元的、不饱和或部分不饱和的、具有0-2个选自氮的环杂原子的环，其中所述环选择性地被卤素、C1-6脂族基团、卤代C1-6脂族基团、NO2、吡咯、CO2(C1-6脂族基团)、NH2、NH(C1-4脂族基团)或N(C1-4脂族基团)2取代；当式II的吡唑环系是单环时，R2可为CH2OCH3；
5
每个R 独立地选自-卤素、-CN、C1-6脂族基团、O(C1-6脂族基团)、卤代C1-6脂族基
5
团、-NO2、NH2、NH(C1-6脂族基团)或N(C1-6脂族基团)2，或者R 和相邻的取代基与介于其间的原子一起构成与环C稠合的所述环。
5
2.根据权利要求1的化合物，其中环C是苯基或吡啶基环，可选择性地被-R 取代，其中当环C和其上两个相邻的取代基构成二环环系时，该二环环系选自萘基、喹啉基或异喹啉基环。
x x y
3.根据权利要求1的化合物，其中R 是氢或C1-4脂族基团，或者R 和R 与介于其间的原子一起构成可选择性地被取代的、具有0-3个环氮的5-7元不饱和或部分不饱和的环。
1
4.根据权利要求1的化合物，其中R 是-卤素、可选择性地被卤素取代的C1-6脂族基团、苯基、-O(C1-4脂族基团)、-O(卤代C1-4脂族基团)、C(＝O)C1-4脂族基团或-CN。
2 2
5.根据权利要求1的化合物，其中R’是氢，R 是氢、C1-6脂族基团、苯基、噻吩基、C(O)
2 2
NH2、或呋喃基，或者R 和R’与介于其间的原子一起构成取代或未取代的苯并、吡啶并、嘧啶并或部分不饱和的6-元碳环并环。
6.根据权利要求1的化合物，其中：
5
(a)环C是苯基或吡啶基环，可选择性地被-R 取代，其中当环C和其上两个相邻的取代基构成二环环系时，该二环环系选自萘基、喹啉基或异喹啉基环；
x x y
(b)R 是氢或C1-4脂族基团，或者R 和R 与介于其间的原子一起构成可选择性地被取代的、具有0-3个环氮的5-7元不饱和或部分不饱和的环；
1
(c)R 是-卤素、可选择性地被卤素取代的C1-6脂族基团、苯基、-O(C1-4脂族基团)、-O(卤代C1-4脂族基团)、C(＝O)C1-4脂族基团或-CN；而
2 2 2 2
(d)R’是氢，R 是氢、C1-6脂族基团、苯基、噻吩基、C(O)NH2、或呋喃基，或者R 和R’与介于其间的原子一起构成取代或未取代的苯并、吡啶并、嘧啶并或部分不饱和的6-元碳环并环。
5
7.根据权利要求1的化合物，其中环C是苯基或吡啶基环，可选择性地被-R 取代，其中当环C和其上两个相邻的取代基构成二环环系时，该二环环系选自可选择性地被取代的萘基环。
x y
8.根据权利要求1的化合物，其中R 是氢或甲基，R 是C1-6脂族基团、选择性地被卤素x y
取代的苯基、或吡啶基，或者R 和R 与介于其间的原子一起构成5-7元不饱和或部分不饱和的碳环并环，可选择性地被C1-6脂族基团或O(C1-6脂族基团)取代。
1
9.根据权利要求1的化合物，其中R 是-卤素、C1-6卤代脂族基团、选择性地被卤素取代的C1-6脂族基团、苯基或-CN。
5
10.根据权利要求1的化合物，其中每个R 独立地选自-卤素、-CN、-NO2、-NH2、C1-6脂族基团、卤代C1-6脂族基团、-OC1-6脂族基。
11.根据权利要求1的化合物，其中：
5
(a)环C是苯基或吡啶基环，可选择性地被-R 取代，其中当环C和其上两个相邻的取代基构成二环环系时，该二环环系选自可选择性地被取代的萘基环；
x y x
(b)R 是氢或甲基，R 是C1-6脂族基团、选择性地被卤素取代的苯基、或吡啶基，或者Ry
和R 与介于其间的原子一起构成5-7元不饱和或部分不饱和的碳环并环，可选择性地被C1-6脂族基团或O(C1-6脂族基团)取代；
1
(c)R 是-卤素、C1-6卤代脂族基团、选择性地被卤素取代的C1-6脂族基团、苯基或-CN；
2 2 2 2
(d)R’是氢，R 是氢、C1-6脂族基团、苯基、噻吩基、C(O)NH2、或呋喃基；或者R 和R’与介于其间的原子一起构成取代或未取代的苯并、吡啶并、嘧啶并或部分不饱和的6-元碳环并环；
5
(e)每个R 独立地选自-卤素、-NO2、C1-6脂族基团或O(C1-6脂族基团)。
x y
12.根据权利要求1的化合物，其中R 是氢或甲基，R 是甲基、乙基、环丙基、异丙基、叔x y
丁基、或可选择性地被取代的选自2-吡啶基、4-吡啶基、或苯基的基团，或者R 和R 与介于其间的原子一起构成可选择性地被取代的不饱和的或部分不饱和的6-元碳环并环，所述取代基为C1-6脂族基团或O(C1-6脂族基团)。
1
13.根据权利要求1的化合物，其中R 是-卤素、可选被卤素取代的C1-4脂族基团或-CN。
2 2
14.根据权利要求1的化合物，其中R 和R’与介于其间的原子一起构成苯并、吡啶并、嘧啶并或部分不饱和的6-元碳环并环，可选择性地被-卤素、-NH2、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-NO2取代，其中(C1-4烷基)是直链、支链或环状烷基。
5
15.根据权利要求1的化合物，其中每个R 独立地选自-Cl、-F、-CF3、-NH2、-O(C1-4脂族基团)、或C1-4脂族基团。
16.根据权利要求1的化合物，其中：
x y
(a)R 是氢或甲基，R 是甲基、乙基、环丙基、异丙基、叔丁基、或可选择性地被取代的下x y
列基团，选自2-吡啶基、4-吡啶基、或苯基，或者R 和R 与介于其间的原子一起构成可选择性地被取代的苯并环或部分不饱和的碳环并环，所述取代基为C1-6脂族基团或O(C1-6脂族基团)；
1
(b)R 是-卤素、可选被卤素取代的C1-4脂族基团或-CN；
2 2
(c)R 和R’与介于其间的原子一起构成苯并、吡啶并、嘧啶并或部分不饱和的6-元碳环并环，可选择性地被-卤素、-NH2、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-NO2取代，其中(C1-4烷基)是直链、支链或环状烷基；
5
(d)每个R 独立地选自-Cl、-F、-CF3、-NH2、-O(C1-4脂族基团)、或C1-4脂族基团。
x y x y
17.根据权利要求16的化合物，其中R 和R 各自是甲基，或者R 和R 与嘧啶环一起
2 2
构成可选择性地被取代的选自喹唑啉或四氢喹唑啉的环，且R 和R’与吡唑环一起构成可选择性地被取代的吲唑环。
18.一种选自下组的化合物：
19.一种组合物，其包含根据权利要求1-18任一项的化合物和药学上可接受的载体。
20.根据权利要求19的组合物，其与第二种治疗剂相联合。
21.根据权利要求1-18任一项的化合物在制备用于抑制患者的GSK-3或Aurora活性的药物中的用途。
22.根据权利要求21的用途，其中所述药物抑制患者的GSK-3活性。
23.根据权利要求1-18任一项的化合物在制备用于抑制生物样本中的GSK-3或
Aurora活性的试剂中的用途。
24.根据权利要求1-18任一项的化合物在制备用于治疗被GSK-3抑制剂治疗而减轻的疾病的药物中的用途。
25.根据权利要求24的用途，其中所述药物与第二种治疗剂相联合。
26.根据权利要求24的用途，其中所述疾病是糖尿病。
27.根据权利要求24的用途，其中所述疾病是阿尔茨海默氏病。
28.根据权利要求24的用途，其中所述疾病是精神分裂症。
29.根据权利要求1-18任一项的化合物在制备用于增强患者的糖原合成的药物中的用途。
30.根据权利要求1-18任一项的化合物在制备用于降低患者的葡萄糖血液水平的药物中的用途。
31.根据权利要求1-18任一项的化合物在制备用于抑制患者的过度磷酸化τ蛋白产生的药物中的用途。
32.根据权利要求1-18任一项的化合物在制备用于抑制患者的β-连环蛋白磷酸化的药物中的用途。
33.根据权利要求1-18任一项的化合物在制备用于治疗被Aurora抑制剂治疗而减轻的疾病的药物中的用途。
34.根据权利要求33的用途，其中所述药物与第二种治疗剂相联合。
35.根据权利要求33的用途，其中所述疾病是癌症。
36.式A化合物：
10
其中R 选自
37.式C化合物：
其中：
2 2 2 2
R 和R’独立地选自C1-6脂族基团、苯基、噻吩基、C(O)NH2、或呋喃基，或者R 和R’与介于其间的原子一起构成稠合的、6元的、不饱和或部分不饱和的、具有0-2个选自氮的环杂原子的环，其中所述环选择性地被卤素、C1-6脂族基团、卤代C1-6脂族基团、NO2、吡咯、或NH2取代；
x
R 为H或C1-6脂族基团；
y x y
R 为C1-6脂族基团，选择性地被卤素取代的苯基，或5-6元杂环基；或者R 和R 与介于其间的原子一起构成稠合的、不饱和或部分不饱和的、具有0-1个选自氧、硫或氮的环杂x y
原子的5-8元环，其中由R 和R 构成的所述稠合环上任意可取代的碳可选择性地且独立x y
地被C1-6脂族基团或O(C1-6脂族基团)取代，由R 和R 构成的所述环上任意可取代的氮被CH2-苯基取代。
x y x y
38.根据权利要求37的化合物，其中R 和R 各自是甲基，或者R 和R 与嘧啶环一起构成喹唑啉或四氢喹唑啉环。
2 2
39.根据权利要求38的化合物，其中R 和R’与吡唑环一起构成吲唑环。
40.式D化合物：
其中：
x
R 为H或C1-6脂族基团；
y x y
R 为C1-6脂族基团或选择性地被卤素取代的苯基，或5-6元杂环基；或者R 和R 与介于其间的原子一起构成稠合的、不饱和或部分不饱和的、具有0-1个选自氧、硫或氮的环杂x y
原子的5-8元环，其中由R 和R 构成的所述稠合环上任意可取代的碳可选择性地且独立x y
地被C1-6脂族基团或O(C1-6脂族基团)取代，由R 和R 构成的所述环上任意可取代的氮被CH2-苯基取代；
5
每个R 独立地选自卤素、C1-6脂族基团、O(C1-6脂族基团)、卤代C1-6脂族基团、-NO2、NH2。
x y x y
41.根据权利要求40的化合物，其中R 和R 各自是甲基，或者R 和R 与嘧啶环一起构成喹唑啉或四氢喹唑啉环。
可用作蛋白激酶抑制剂的吡唑化合物
[0001] 有关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2000年9月15日提交的美国临时专利申请60/232,795、2000年12月21日提交的美国临时专利申请60/257,887和2001年4月27日提交的美国临时专利申
请60/286,949的优先权，这些内容引用在此作为参考。
请60/286,949的优先权，这些内容引用在此作为参考。
技术领域
[0003] 本发明属于医药化学领域，涉及作为蛋白激酶抑制剂的化合物、含有这类化合物的组合物和使用方法。更具体地说，本发明涉及这样的化合物，它们是GSK-3与Aurora-2蛋白激酶的抑制剂。本发明还涉及治疗与这些蛋白激酶有关的疾病的方法，例如糖尿病、癌症和阿尔茨海默氏病。
背景技术
[0004] 近年来对酶和其他与靶疾病有关的生物分子结构的深入理解已经大大有助于新治疗剂的研究。已经成为广泛研究主题的一类重要的酶是蛋白激酶。
[0005] 蛋白激酶介导细胞内信号转导。它们通过影响磷酰基从三磷酸核苷转移至参与信号途径的蛋白质受体而做到这一点。通过大量激酶和途径，细胞外与其他刺激导致各种细胞应答发生在细胞内部。这类刺激的实例包括环境与化学应激反应信号(例如渗透压休克、热激、紫外辐射、细菌内毒素、H2O2)、细胞因子(例如白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子α(TNF-α))和生长因子(例如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可以影响一种或多种细胞应答，涉及细胞生长、移行、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、糖代谢、蛋白质合成控制和细胞周期调节。
[0006] 很多疾病与由蛋白激酶介导的事件激发的异常细胞应答有关。这些疾病包括自体免疫疾病、炎性疾病、神经病学与神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应与气喘、阿尔茨海默氏病或涉及激素的疾病。因此，医药化学界一直努力发现蛋白激酶抑制剂，它们是有效的治疗剂。
[0007] Aurora-2是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它与人的癌症有牵连，例如结肠、乳腺和其他实体肿瘤。这种激酶据信参与调节细胞周期的蛋白质磷酸化事件。具体而言，Aurora-2可能在有丝分裂期间控制染色体的正确分离中起一定作用。细胞周期的误调节能够引起细胞增殖和其他异常。在人结肠癌组织中，已经发现Aurora-2蛋白被过度表达。参见Bischoff等，EMBO J.，1998，17，3052-3065；Schumacher等，J.Cell Biol.，1998，143，
1635-1646；Kimura等，J.Biol.Chem.，1997，272，13766-13771。
1635-1646；Kimura等，J.Biol.Chem.，1997，272，13766-13771。
[0008] 糖原合成激酶-3(GSK-3)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，由α和β同种型构成，各自被不同的基因所编码(Coghlan等，Chemi stry &Biology，7，793-803(2000)；Kim and Kimmel，Curr.OpinionGenetics Dev.，10，508-514(2000))。GSK-3与各种疾病有牵连，包括糖尿病、阿尔茨海默氏病、CNS障碍(例如躁狂抑郁性精神障碍和神经变性疾病)和心肌肥大(WO 99/65897；WO 00/38675；Haq等，J.Cell Biol.(2000)151，117)。这些疾病可以由GSK-3在其中起一定作用的某些细胞信号途径的异常运作所导致或者导致这些异常运作。已经发现GSK-3磷酸化和调节大量调节性蛋白质的活性。这些蛋白质包括糖原合成所必要的限速酶糖原合成酶、微管缔合蛋白τ、基因转录因子β-连环蛋白、翻译起始因子elF2B、以及ATP柠檬酸裂合酶、虫漆脂、热激因子-1、c-Jun、c-Myc、c-Myb、CREB和CEPBα。
这些不同的蛋白靶使GSK-3与细胞代谢、增殖、分化和发育的很多方面都有牵连。
这些不同的蛋白靶使GSK-3与细胞代谢、增殖、分化和发育的很多方面都有牵连。
[0009] 在II型糖尿病治疗相关性GSK-3介导途径中，胰岛素诱导的发信号引起细胞葡萄糖摄取和糖原合成。沿着该途径，GSK-3是胰岛素诱导信号的负调节物。正常情况下，胰岛素的存在导致GSK-3介导的糖原合成酶磷酸化和失活的抑制。GSK-3的抑制引起糖原合成和葡萄糖摄取的增加(Klein等，PNAS，93，8455-9(1996)；Cross等，Biochem.J.，303，21-26(1994)；Cohen，Biochem.Soc.Trans.，21，555-567(1993)；Massillon 等，Biochem.J.，299，123-128(1994))。不过，在胰岛素应答被削弱的糖尿病患者中，尽管存在相当高血液水平的胰岛素，糖原合成和葡萄糖摄取也不能增加。这引起异常高血液水平的葡萄糖，急性和长期后果可以最终导致心血管疾病、肾衰和失明。在这类患者中，正常的胰岛素诱导的GSK-3抑制不能发生。另据报道，在II型糖尿病患者中，GSK-3被过度表达(WO 00/38675)。
GSK-3的治疗性抑制剂因此潜在地可用于治疗胰岛素应答被削弱的糖尿病患者。
GSK-3的治疗性抑制剂因此潜在地可用于治疗胰岛素应答被削弱的糖尿病患者。
[0010] GSK-3活性还与阿尔茨海默氏病有关。这种疾病是以熟知的β-淀粉样肽和细胞内神经纤维缠结的形成为特征的。神经纤维缠结含有过度磷酸化的τ蛋白，其中τ在异常位点上被磷酸化。已经显示GSK-3在细胞和动物模型中磷酸化这些异常位点。进而，已经显示GSK-3的抑制在细胞中防止τ的过度磷酸化(Lovestone等，Current Biology 4，1077-86(1994)；Brownlees等，Neuroreport 8，3251-55(1997))。因此，据信GSK-3活性可以促进神经纤维缠结的生成和阿尔茨海默氏病的进展。
[0011] 另一种GSK-3底物是β-连环蛋白，它在被GSK-3磷酸化之后降解。β-连环蛋白水平降低已经见于精神分裂症患者的报告，还与其他涉及神经元细胞死亡增加的疾病有关(Zhong等，Nature，395，698-702(1998)；Takashima等，PNAS，90，7789-93(1993)；Pei等，J.Neuropathol.Exp.，56，70-78(1997))。
[0012] 作为GSK-3的生物学重要性的结果，当前的兴趣在于治疗学上有效的GSK-3抑制剂。抑制GSK-3的小分子最近已有报道(WO 99/65897(Chiron)；WO 00/38675(SmithKline Beecham))。
[0013] 对于很多与异常GSK-3活性有关的上述疾病，其他蛋白激酶也已定向于治疗相同的疾病。不过，各种蛋白激酶经常通过不同的生物学途径发挥作用。例如，某些喹唑啉衍生物最近已被报道是p38激酶的抑制剂(WO 00/12497，Scios)。这些化合物据报道可用于治疗以p38-α活性增强和/或TGF-β活性增强为特征的病症。尽管p38活性与多种疾病有牵连，包括糖尿病，不过没有报道p38激酶是调节糖原合成或葡萄糖摄取的胰岛素信号途径的构成部分。因此，与GSK-3不同，p38抑制不被预期增强糖原合成和/或葡萄糖摄取。
[0014] 仍然需要发现新的治疗人类疾病的治疗剂。蛋白激酶Aurora-2和GSK-3尤其是受到关注的用于发现新治疗剂的目标，因为它们在癌症、糖尿病、阿尔茨海默氏病和其他疾病中起重要作用。
发明内容
[0015] 现已发现，本发明化合物及其药物组合物是有效的蛋白激酶抑制剂，具体地说是Aurora-2和GSK-3的抑制剂。这些化合物具有通式I：
[0016]
[0017] 或其药学上可接受的衍生物或前体药物，其中：1 4
[0018] Z 至Z 是如下所述的；
[0019] 环A选自下组：
[0020]
[0021]
[0022] G是环C或环D；
[0023] 环C选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基或1，2，4-三嗪基环，其中所述环C1 5
具有一个或两个独立选自-R 的邻位取代基，环C上任意可取代的非邻位碳独立地被-R 取代，环C上两个相邻的取代基可选地与介于其间的原子一起构成稠合的、不饱和或部分不饱和的、具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的5-6元环，所述稠合环可选择性地被卤素、氧
8
代或-R 取代；
具有一个或两个独立选自-R 的邻位取代基，环C上任意可取代的非邻位碳独立地被-R 取代，环C上两个相邻的取代基可选地与介于其间的原子一起构成稠合的、不饱和或部分不饱和的、具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的5-6元环，所述稠合环可选择性地被卤素、氧
8
代或-R 取代；
[0024] 环D是5-7元单环或8-10元二环，选自芳基、杂芳基、杂环基或碳环基，所述杂芳基或杂环基环具有1-4个选自氮、氧或硫的环杂原子，其中环D在任意可取代的环碳上被氧5 4
代或-R 取代，在任意可取代的环氮上被-R 取代，其条件是当环D是六元芳基或杂芳基环
5
时，-R 在环D的每个邻位碳上是氢；
代或-R 取代，在任意可取代的环氮上被-R 取代，其条件是当环D是六元芳基或杂芳基环
5
时，-R 在环D的每个邻位碳上是氢；
[0025] R1选自-卤素、-CN、-NO2、T-V-R6、苯基、5-6元杂芳基环、5-6元杂环基环或C1-6脂族基团，所述苯基、杂芳基和杂环基环各自可选择性地被至多三个基团取代，取代基独立地8 1
选自卤素、氧代或-R，所述C1-6脂族基团可选择性地被卤素、氰基、硝基或氧取代，或者R 和相邻的取代基与介于其间的原子一起构成与环C稠合的所述环；
选自卤素、氧代或-R，所述C1-6脂族基团可选择性地被卤素、氰基、硝基或氧取代，或者R 和相邻的取代基与介于其间的原子一起构成与环C稠合的所述环；
[0026] Rx和Ry独立地选自T-R3，或者Rx和Ry与介于其间的原子一起构成稠合的、不饱和x y或部分不饱和的、具有0-3个选自氧、硫或氮的环杂原子的5-8元环，其中由R 和R 构成的
3 x y
所述稠合环上任意可取代的碳被氧代或T-R 取代，由R 和R 构成的所述环上任意可取代
4
的氮被R 取代；
3 x y
所述稠合环上任意可取代的碳被氧代或T-R 取代，由R 和R 构成的所述环上任意可取代
4
的氮被R 取代；
[0027] T是化合价键或C1-4亚烷基链；
[0028] R2和R2’独立地选自-R、-T-W-R6，或者R2和R2’与介于其间的原子一起构成稠合的、5-8元的、不饱和或部分不饱和的、具有0-3个选自氮、氧或硫的环杂原子的环，其中由2 2 7 6
R 和R’构成的所述稠合环上每个可取代的碳被卤素、氧代、-CN、-NO2、-R 或-V-R 取代，
2 2 4
由R 和R’构成的所述环上任意可取代的氮被R 取代；
R 和R’构成的所述稠合环上每个可取代的碳被卤素、氧代、-CN、-NO2、-R 或-V-R 取代，
2 2 4
由R 和R’构成的所述环上任意可取代的氮被R 取代；
[0029] R3选自-R、-卤素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、4 7 7 7 7
-S(O)2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地
4 4 4 7 7 7
被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)
7 4 7
SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2；
-S(O)2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地
4 4 4 7 7 7
被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)
7 4 7
SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2；
[0030] 每个R独立地选自氢或可选择性地被取代的基团，所述基团选自C1-6脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有5-10个环原子的杂环基环；
[0031] 每个R4独立地选自-R7、-COR7、-CO2(C1-6脂族基团)、-CON(R7)2或-SO2R7，或者同4
一氮上的两个R 一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
一氮上的两个R 一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
[0032] 每个R5独立地选自-R、-卤素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R4 4 4 4 4
、-S(O)2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地
4 4 4 4 4 4
被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)
4 4 4 5
SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2，或者R 和相邻的取代基与介于其间的原子一起构成与环C稠合的所述环；
、-S(O)2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地
4 4 4 4 4 4
被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)
4 4 4 5
SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2，或者R 和相邻的取代基与介于其间的原子一起构成与环C稠合的所述环；
[0033] V是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)6 6 6 6 6 6 6 6
CO-、-N(R)C(O)O-、-N(R)CON(R)-、-N(R)SO2N(R)-、-N(R)N(R)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)
6 6 6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2O-、-C(R)2S-、-C(R)2SO-、-C(R)2SO2-、-C(R)2SO2N(R)-、-C(R)2N(R)-、-
6 6 6 6 6 6 6 6 6
C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)C(O)O-、-C(R) ＝ NN(R)-、-C(R) ＝ N-O-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2N(R)SO2N(R)-或-C(R)2N(R)CON(R)-；
CO-、-N(R)C(O)O-、-N(R)CON(R)-、-N(R)SO2N(R)-、-N(R)N(R)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)
6 6 6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2O-、-C(R)2S-、-C(R)2SO-、-C(R)2SO2-、-C(R)2SO2N(R)-、-C(R)2N(R)-、-
6 6 6 6 6 6 6 6 6
C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)C(O)O-、-C(R) ＝ NN(R)-、-C(R) ＝ N-O-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2N(R)SO2N(R)-或-C(R)2N(R)CON(R)-；
[0034] W是-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(6 6 6 6 6 6 6 6
R)-、-CO-、-CO2-、-C(R)OC(O)-、-C(R)OC(O)N(R)-、-C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6 6
C(O)O-、-C(R ) ＝ NN(R)-、-C(R ) ＝ N-O-、-C(R )2N(R )N(R )-、-C(R )2N(R )
6 6 6 6 6
SO2N(R)-、-C(R)2N(R)CON(R)-或-CON(R)-；
R)-、-CO-、-CO2-、-C(R)OC(O)-、-C(R)OC(O)N(R)-、-C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6 6
C(O)O-、-C(R ) ＝ NN(R)-、-C(R ) ＝ N-O-、-C(R )2N(R )N(R )-、-C(R )2N(R )
6 6 6 6 6
SO2N(R)-、-C(R)2N(R)CON(R)-或-CON(R)-；
[0035] 每个R6独立地选自氢或可选择性地被取代的C1-4脂族基团，或者同一氮原子上的6
两个R 与该氮原子一起构成5-6元杂环基或杂芳基环；
两个R 与该氮原子一起构成5-6元杂环基或杂芳基环；
[0036] 每个R7独立地选自氢或可选择性地被取代的C1-6脂族基团，或者同一氮上的两个7
R 与该氮一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
R 与该氮一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
[0037] 每个R8独立地选自可选择性地被取代的C1-4脂族基团、-OR6、-SR6、-COR6、-SO2R6、-6 6 6 6 6
N(R)2、-N(R)N(R)2、-CN、-NO2、-CON(R)2或-CO2R ；
N(R)2、-N(R)N(R)2、-CN、-NO2、-CON(R)2或-CO2R ；
[0038] R9选自-R、卤素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N4 4 4 4 4
(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地被取代的C1-6脂
4 4 4 4 4 4 4 4
族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)
4
SO2R或-OC(＝O)N(R)2。
(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地被取代的C1-6脂
4 4 4 4 4 4 4 4
族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)
4
SO2R或-OC(＝O)N(R)2。
[0039] 正如本文所用的，应当适用下列定义，除非另有说明。措辞“可选择性地被取代的”与措辞“取代或未取代的”或术语“(未)取代的”是可互换使用的。除非另有说明，可选择性地被取代的基团可以在该基团每个可取代的位置具有取代基，每次取代是彼此独立的。
[0040] 本文所用的术语“脂族”表示直链、支链或环状C1-C12烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和度，但是不是芳族的。例如，适合的脂族基团包括取代或未取代的直链、支链或环状烷基、烯基、炔基及其混合，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。单独或者作为更大基团的一部分使用的术语“烷基”、“烷氧基”、“羟基烷基”、“烷氧基烷基”和“烷氧基羰基”包括含有一至十二个碳原子的直链和支链。单独或者作为更大基团的一部分使用的术语“烯基”和“炔基”应当包括含有二至十二个碳原子的直链和支链。单独或者作为更大基团的一部分使用的术语“环烷基”应当包括环状C3-C12烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和基团，但是不是芳族的。
[0041] 术语“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代烷氧基”表示被一个或多个卤原子取代的烷基、烯基或烷氧基，视情况而定。术语“卤素”表示F、Cl、Br或I。
[0042] 术语“杂原子”表示氮、氧或硫，包括氮和硫的任何被氧化的形式，和任何碱性氮的季铵形式。而且术语“氮”包括杂环的可取代的氮。作为实例，在具有0-3个选自氧、硫或氮的饱和或部分不饱和环中，氮可以是N(在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(在吡咯烷基中)+或NR(在N-取代的吡咯烷基中)。
[0043] 本文所用的术语“碳环”、“碳环基”、“碳环并”或“碳环的”表示具有三至十四个环原子的脂族环系。术语“碳环”、“碳环基”、“碳环并”或“碳环的”无论是饱和还是部分不饱和的，还表示可选择性地被取代的环。术语“碳环”、“碳环基”、“碳环并”或“碳环的”还包括与一个或多个芳族或非芳族环稠合的脂族环，例如在十氢萘基或四氢萘基中，其中连接的原子团或点位于该脂族环上。
[0044] 单独或者作为更大基团如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”表示具有五至十四个环原子的芳族环基，例如苯基、苄基、苯乙基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基和2-蒽基。术语“芳基”还表示可选择性地被取代的环。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。“芳基”还包括稠合的多环芳族环系，其中芳族环与一个或多个环稠合。实例包括1-萘基、2-萘基、1-蒽基和2-蒽基。在本文所用的术语“芳基”范围内还包括这样的基团，其中芳族环与一个或多个非芳族环稠合，例如在二氢茚基、菲啶基或四氢萘基中，其中连接的原子团或点位于该芳族环上。
[0045] 本文所用的术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”包括具有五至十四个、优选五至十个环原子的非芳族环系，其中一个或多个、优选一至四个环碳各自被杂原子代替，例如N、O或S。杂环的实例包括3-1H-苯并咪唑-2-酮、(1-取代的)-2-氧代-苯并咪唑-3-基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、[1，3]-二氧杂环戊基、[1，3]-二硫杂环戊基、[1，3]-二噁烷基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉基、3-吗啉基、4-吗啉基、2-硫代吗啉基、3-硫代吗啉基、4-硫代吗啉基、1-吡咯烷基、
2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、4-噻唑烷基、二唑酮基(diazolonyl)、N-取代的二唑酮基、1-苯并吡咯酮基、苯并氧杂环丙基(benzoxanyl)、苯并吡咯烷基、苯并哌啶基、苯并氧杂环戊基、苯并硫杂环戊基和苯并硫杂环己基。在本文所用的术语“杂环基”或“杂环的”范围内还包括这样的基团，其中非芳族含杂原子环与一个或多个芳族或非芳族环稠合，例如在二氢吲哚基、苯并二氢吡喃基、菲啶基或四氢喹啉基中，其中连接的原子团或点位于该非芳族含杂原子环上。术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”无论是饱和还是部分不饱和的，还表示可选择性地被取代的环。
2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、4-噻唑烷基、二唑酮基(diazolonyl)、N-取代的二唑酮基、1-苯并吡咯酮基、苯并氧杂环丙基(benzoxanyl)、苯并吡咯烷基、苯并哌啶基、苯并氧杂环戊基、苯并硫杂环戊基和苯并硫杂环己基。在本文所用的术语“杂环基”或“杂环的”范围内还包括这样的基团，其中非芳族含杂原子环与一个或多个芳族或非芳族环稠合，例如在二氢吲哚基、苯并二氢吡喃基、菲啶基或四氢喹啉基中，其中连接的原子团或点位于该非芳族含杂原子环上。术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”无论是饱和还是部分不饱和的，还表示可选择性地被取代的环。
[0046] 单独或者作为更大基团“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的一部分使用的术语“杂芳基”表示具有五至十四个环原子的杂芳族环基。杂芳基的实例包括2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁二唑基、5-噁二唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、5-四唑基、2-三唑基、5-三唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、咔唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、吖啶基或苯并异噁唑基。在本文所用的术语“杂芳基”范围内还包括这样的基团，其中杂芳族环与一个或多个芳族或非芳族环稠合，其中连接的原子团或点位于该杂芳族环上。实例包括四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[3，4-d]嘧啶基。术语“杂芳基”还表示可选择性地被取代的环。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族基团”互换使用。
[0047] 芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳烷氧基等)可以含有一个或多个取代基。芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基
的不饱和碳原子上适合的取代基实例包括卤素、-R°、-OR°、-SR°、1，2-亚甲二氧
基、1，2-亚乙二氧基、被保护的OH(例如酰氧基)、苯基(Ph)、取代的Ph、-O(Ph)、
取代的-O(Ph)、-CH2(Ph)、取代的-CH2(Ph)、-CH2CH2(Ph)、取代的-CH2CH2(Ph)、-NO2、-CN、-N(R°)2、-NR°C(O)R°、-NR°C(O)N(R°)2、-NR°CO2R°、-NR°NR°C(O)
R °、-NR ° NR °C(O)N(R °)2、-NR °NR °CO2R °、-C(O)C(O)R °、-C(O)CH2C(O)
R°、-CO2R°、-C(O)R°、-C(O)N(R°)2、-OC(O)N(R°)2、-S(O)2R°、-SO2N(R°)2、-S(O)R°、-NR°SO2N(R°)2、-NR°SO2R°、-C(＝S)N(R°)2、-C(＝NH)-N(R°)2、-(CH2)yNHC(O)R°、-(CH2)yNHC(O)CH(V-R°)(R°)；其中R°是氢、取代或未取代的脂族基团、未取代的杂芳基或杂环、苯基(Ph)、取代的Ph、-O(Ph)、取代的-O(Ph)、-CH2(Ph)或取代的-CH2(Ph)；y是0-6；V是连接基团。R°脂族基团或苯基环上的取代基实例包括氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、卤素、烷基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基碳酰氧基、二烷基氨基碳酰氧基、烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟基、卤代烷氧基或卤代烷基。
的不饱和碳原子上适合的取代基实例包括卤素、-R°、-OR°、-SR°、1，2-亚甲二氧
基、1，2-亚乙二氧基、被保护的OH(例如酰氧基)、苯基(Ph)、取代的Ph、-O(Ph)、
取代的-O(Ph)、-CH2(Ph)、取代的-CH2(Ph)、-CH2CH2(Ph)、取代的-CH2CH2(Ph)、-NO2、-CN、-N(R°)2、-NR°C(O)R°、-NR°C(O)N(R°)2、-NR°CO2R°、-NR°NR°C(O)
R °、-NR ° NR °C(O)N(R °)2、-NR °NR °CO2R °、-C(O)C(O)R °、-C(O)CH2C(O)
R°、-CO2R°、-C(O)R°、-C(O)N(R°)2、-OC(O)N(R°)2、-S(O)2R°、-SO2N(R°)2、-S(O)R°、-NR°SO2N(R°)2、-NR°SO2R°、-C(＝S)N(R°)2、-C(＝NH)-N(R°)2、-(CH2)yNHC(O)R°、-(CH2)yNHC(O)CH(V-R°)(R°)；其中R°是氢、取代或未取代的脂族基团、未取代的杂芳基或杂环、苯基(Ph)、取代的Ph、-O(Ph)、取代的-O(Ph)、-CH2(Ph)或取代的-CH2(Ph)；y是0-6；V是连接基团。R°脂族基团或苯基环上的取代基实例包括氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、卤素、烷基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基碳酰氧基、二烷基氨基碳酰氧基、烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟基、卤代烷氧基或卤代烷基。
[0048] 脂族基团或非芳族杂环可以含有一个或多个取代基。脂族基团或非芳族杂环的饱和碳上适合的取代基实例包括上文关于芳基或杂芳基的不饱和碳所列举的那些以及下列* * *基团：＝O、＝S、＝NNHR、＝NN(R)2、＝N-、＝NNHC(O)R ＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷* *
基)或＝NR，其中每个R 独立地选自氢、未取代的脂族基团或取代的脂族基团。脂族基团上取代基的实例包括氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、卤素、烷基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基碳酰氧基、二烷基氨基碳酰氧基、烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟基、卤代烷氧基或卤代烷基。
基)或＝NR，其中每个R 独立地选自氢、未取代的脂族基团或取代的脂族基团。脂族基团上取代基的实例包括氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、卤素、烷基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基碳酰氧基、二烷基氨基碳酰氧基、烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟基、卤代烷氧基或卤代烷基。
[0049] 非芳族杂环的氮上适合的取代基包括-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)+ + + + + +C(O)R 、-C(O)CH2C(O)R 、-SO2R 、-SO2N(R)2、-C( ＝ S)N(R )2、-C( ＝ NH)-N(R)2+ + +
和-NRSO2R ；其中R 是氢、脂族基团、取代的脂族基团、苯基(Ph)、取代的Ph、-O(Ph)、取代的-O(Ph)、-CH2(Ph)、取代的-CH2(Ph)、或未取代的杂芳基或杂环。脂族基团或苯基环上取代基的实例包括氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、卤素、烷基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基碳酰氧基、二烷基氨基碳酰氧基、烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟基、卤代烷氧基或卤代烷基。
和-NRSO2R ；其中R 是氢、脂族基团、取代的脂族基团、苯基(Ph)、取代的Ph、-O(Ph)、取代的-O(Ph)、-CH2(Ph)、取代的-CH2(Ph)、或未取代的杂芳基或杂环。脂族基团或苯基环上取代基的实例包括氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、卤素、烷基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基碳酰氧基、二烷基氨基碳酰氧基、烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟基、卤代烷氧基或卤代烷基。
[0050] 术语“连接基团”或“连接基”表示连接化合物的两个部分的有机基团。连接基通常由氧或硫等原子、-NH-、-CH2-、-C(O)-、-C(O)NH-等单元或亚烷基链等原子链构成。连接基的分子质量通常在约14至200范围内，优选在14至96范围内，长度至多约六个原子。连接基的实例包括饱和或不饱和的C1-6亚烷基链，它可选择性地被取代，其中该链的一个或两个饱和碳可选择性地被-C(O)-、-C(O)C(O)-、-CONH-、-CONHNH-、-CO2-、-OC(O)-、-NHCO2-、-O-、-NHCONH-、-OC(O)NH-、-NHNH-、-NHCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-SO2NH-或-NHSO2-代替。
[0051] 术语“亚烷基链”表示可选择性地被取代的直链或支链碳链，它可以是完全饱和的或者具有一个或多个不饱和单元。可选的取代基是如上关于脂族基团所述的。
[0052] 取代基或变量的组合是仅当这样一种组合导致稳定的或化学上可行的化合物时才被允许。稳定的化合物或化学上可行的化合物是这样的，其中在没有水分或其他化学反应条件的存在下，当在40℃或以下的温度下保持至少一周时，化学结构没有本质上的改变。
[0053] 除非另有规定，本文所描绘的结构还表示包括该结构的所有立体化学形式；也就是关于每个不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映体与非对映体混合物属于本发明的范围。除非另有规定，本文所描绘的结构还表示包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替13 14
或者碳被 C-或 C-富集的碳代替以外具有本发明结构的化合物属于本发明的范围。
或者碳被 C-或 C-富集的碳代替以外具有本发明结构的化合物属于本发明的范围。
[0054] 式I化合物或其盐可以被配制成组合物，在优选的实施方式中，该组合物是药物组合物。在一种实施方式中，组合物包含抑制生物样本或患者中的蛋白激酶、特别是GSK-3有效量的蛋白激酶抑制剂。在另一种实施方式中，本发明化合物及其药物组合物可以为了对患者给药而进行配制，该组合物包含治疗或预防GSK-3介导病症有效量的蛋白激酶抑制剂和药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。
[0055] 本文所用的术语“GSK-3介导的病症”或“疾病”表示已知GSK-3在其中起一定作用的任意疾病或其他有害条件或状态。这类疾病或病症非限制性地包括糖尿病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、帕金森氏病、与AIDS有关的痴呆、肌萎缩性侧索硬化(AML)、多发性硬化(MS)、精神分裂症、心肌肥大、再灌注/局部缺血和脱发。
[0056] 本发明的一个方面涉及对需要的患者增强糖原合成和/或降低葡萄糖血液水平的方法，该方法包含对患者给以治疗有效量的式I化合物或其药物组合物。这种方法尤其可用于糖尿病患者。另一种方法涉及抑制过度磷酸化τ蛋白的产生，这可用于终止或延缓阿尔茨海默氏病的进展。另一种方法涉及抑制β-连环蛋白的磷酸化，这可用于治疗精神分裂症。
[0057] 本发明的另一方面涉及抑制生物样本中的GSK-3活性，该方法包含使生物样本与式I的GSK-3抑制剂接触。
[0058] 本发明的另一方面涉及抑制患者中的Aurora-2活性的方法，该方法包含对患者给以式I化合物或包含所述化合物的组合物。
[0059] 本发明的另一方面涉及利用Aurora-2抑制剂治疗或预防Aurora-2介导疾病的方法，该方法包含对需要这样一种治疗的患者给以治疗有效量的式I化合物或其药物组合物。
[0060] 本文所用的术语“Aurora-2介导的病症”或“疾病”表示已知Aurora在其中起一定作用的任意疾病或其他有害症状。术语“Aurora-2介导的病症”或“疾病”还表示被Aurora-2抑制剂治疗而减轻的那些疾病或病症。这类病症非限制性地包括癌症。术语“癌症”包括但不限于下列癌症：结肠和卵巢。
[0061] 本发明的另一方面涉及抑制生物样本中的Aurora-2活性，该方法包含使生物样本与式I的Aurora-2抑制剂或其组合物接触。
[0062] 本发明的另一方面涉及利用CDK-2抑制剂治疗或预防CDK-2介导疾病的方法，该方法包含对需要这样一种治疗的患者给以治疗有效量的式I化合物或其药物组合物。
[0063] 本文所用的术语“CDK-2介导的病症”或“疾病”表示已知CDK-2在其中起一定作用的任意疾病或其他有害条件。术语“CDK-2介导的病症”或“疾病”还表示被CDK-2抑制剂治疗而减轻的那些疾病或病症。这类病症非限制性地包括癌症、阿尔茨海默氏病、再狭窄、血管生成、肾小球性肾炎、巨细胞病毒、HIV、疱疹、牛皮癣、动脉粥样硬化、脱发、和自体免疫疾病，例如类风湿性关节炎。参见Fischer，P.M.andLane，D.P.，Current Medicinal Chemistry，7，1213-1245(2000)；Mani，S.，Wang，C.，Wu，K.，Francis，R.and Pestell，R.，Exp.Opin.Invest.Drugs，9，1849(2000)；Fry，D.W.and Garrett，M.D.，Current Opinion in Oncologic，Endocrine & MetabolicInvestigational Drugs，2，40-59(2000)。
[0064] 本发明的另一方面涉及抑制生物样本或患者中的CDK-2活性，该方法包含对患者给以式I化合物或包含所述化合物的组合物。
[0065] 本发明的另一方面涉及利用ERK-2抑制剂治疗或预防ERK-2介导疾病的方法，该方法包含对需要这样一种治疗的患者给以治疗有效量的式I化合物或其药物组合物。
[0066] 本文所用的术语“ERK介导的病症”表示已知ERK在其中起一定作用的任何疾病或其他有害症状。术语“ERK-2介导的病症”或“疾病”还表示被ERK-2抑制剂治疗减轻的那些疾病或病症。这类病症非限制性地包括癌症、中风、糖尿病、肝肿大、心血管疾病(包括心肥大)、阿尔茨海默氏病、囊性纤维变性、病毒性疾病、自体免疫疾病、动脉粥样硬化、再狭窄、牛皮癣、变应性障碍(包括气喘)、炎症、神经病学障碍和涉及激素的疾病。术语“癌症”包括但不限于下列部位的癌症：乳腺、卵巢、宫颈、前列腺、睾丸、泌尿生殖道、食管、喉、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃、皮肤、角化棘皮瘤、肺、表皮样癌、大细胞癌、小细胞癌、肺腺癌、骨、结肠、腺瘤、胰腺、腺癌、甲状腺、滤泡癌、未分化性癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌与胆道、肾癌、髓样症、淋巴样症、何杰金氏、毛发细胞、口腔前庭与咽(口腔)、唇、舌、口、咽、小肠、结肠-直肠、大肠、直肠、脑与中枢神经系统、和白血病。ERK-2蛋白激酶及其与各种疾病的牵连已有文献描述(Bokemeyer等，1996，Kidney Int.49，1187；Anderson等，1990，Nature 343，651；Crews等，1992，Science 258，478；Bjorbaek等，1995，J.Biol.Chem.270，18848；Rouse 等，1994，Cell 78，1027；Raingeaud 等，1996，Mol.Cell Biol.16，1247；Raingeaud 等，1996；Chen 等，1993，Proc.Natl.Acad.Sci.USA90，10952；
Oliver等，1995，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.210，162；Moodie等，1993，Science 260，1658；
Frey and Mulder，1997，Cancer Res.57，628；Sivaraman 等，1997，J.Clin.Invest.99，
1478；Whelchel等，1997，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.16，589)。
Oliver等，1995，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.210，162；Moodie等，1993，Science 260，1658；
Frey and Mulder，1997，Cancer Res.57，628；Sivaraman 等，1997，J.Clin.Invest.99，
1478；Whelchel等，1997，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.16，589)。
[0067] 本发明的另一方面涉及抑制生物样本或患者中的ERK-2活性，该方法包含对患者给以式I化合物或包含所述化合物的组合物。
[0068] 本发明的另一方面涉及利用AKT抑制剂治疗或预防AKT介导疾病的方法，该方法包含对需要这样一种治疗的患者给以治疗有效量的式I化合物或其药物组合物。
[0069] 本文所用的术语“AKT介导的病症”表示已知AKT在其中起一定作用的任何疾病或其他有害症状。术语“AKT介导的病症”或“疾病”还表示被AKT抑制剂治疗而减轻的那些疾病或病症。AKT介导的疾病或病症包括但不限于增殖性障碍、癌症和神经变性障碍。AKT也已知为蛋白激酶B，它与各种疾病的关系已有文献描述(Khwaja，A.，Nature，pp.33-34，1990；Zang，Q.Y.等，Oncogene，19，2000；Kazuhiko，N.等，The Journal of Neuroscience，
20，2000)。
20，2000)。
[0070] 本发明的另一方面涉及抑制生物样本或患者中的AKT活性，该方法包含对患者给以式I化合物或包含所述化合物的组合物。
[0071] 本发明的另一方面涉及利用Src抑制剂治疗或预防Src介导疾病的方法，该方法包含对需要这样一种治疗的患者给以治疗有效量的式I化合物或其药物组合物。
[0072] 本文所用的术语“Src介导的病症”表示已知Src在其中起一定作用的任何疾病或其他有害症状。术语“Src介导的病症”或“疾病”还表示被Src抑制剂治疗减轻的那些疾病或病症。这类病症非限制性地包括高钙血、骨质疏松、骨关节炎、癌症、骨转移瘤的对症治疗和佩吉特氏病。Src蛋白激酶及其与各种疾病的牵连已有文献描述(Soriano，Cell，69，551(1992)；Soriano等，Cell，64，693(1991)；Takayanagi，J.Clin.Invest.，104，137(1999)；Boschelli，Drugs of the Future，2000，25(7)，717(2000)；Talamonti，J.Cl in.Invest.，91，53(1993)；Lutz，Biochem.Biophys.Res.，243，503(1998)；Rosen，J.Biol.Chem.，261，13754(1986)；Bolen，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，84，2251(1987)；Masaki，Hepatology，27，1257(1998)；Biscardi，Adv.Cancer Res.，76，61(1999)；Lynch，Leukemia，
7，1416(1993)；Wiener，Clin.Cancer Res.，5，2164(1999)；Staley，Cell Growth Diff.，8，
269(1997))。
7，1416(1993)；Wiener，Clin.Cancer Res.，5，2164(1999)；Staley，Cell Growth Diff.，8，
269(1997))。
[0073] 本发明的另一方面涉及抑制生物样本或患者中的Src活性，该方法包含对患者给以式I化合物或包含所述化合物的组合物。
[0074] 术语“药学上可接受的载体、助剂或赋形剂”表示无毒的载体、助剂或赋形剂，它们可以与本发明的化合物一起对患者给药，并且不破坏后者的药理活性。
[0075] 术语“患者”包括人和兽类受治疗者。
[0077] 有效抑制蛋白激酶、例如GSK-3和Aurora-2的量是与没有抑制剂存在时的酶活性相比在可测量的程度上抑制激酶活性的量。任何方法都可以用于测定抑制作用，例如下文所述的生物试验例。
[0078] 可以用在这些药物组合物中的药学上可接受的载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
[0079] 本发明组合物的给药可以是口服、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻、颊、阴道或经由植入药库给药。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、损伤部位内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物是口服、腹膜内或静脉内给药的。
[0080] 本发明组合物的无菌可注射剂型可以是水性或油性悬液。这些悬液可以按照本领域已知的技术使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂加以配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油被常规用作溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任意品牌的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物，可用于制备注射剂，因为它们是天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化形式。这些油溶液或悬液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或相似的分散剂，它们常用于配制药学上可接受的剂型，包括乳剂和悬液。出于配制的目的，还可以使用其他常用的表面活性剂，例如吐温类、司盘类和其他乳化剂或生物利用度增强剂，它们常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型。
[0081] 本发明的药物组合物可以口服给药，任意口服可接受的剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、水悬液或溶液。在口服片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。也通常加入润滑剂，例如硬脂酸镁。关于胶囊剂型口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服需要水悬液时，将活性成分与乳化及悬浮剂混合。如果需要的话，还可以加入某些甜味剂、矫味剂或着色剂。
[0082] 作为替代选择，本发明的药物组合物可以是栓剂的形式，用于直肠给药。它们可以这样制备，将药物与适合的无刺激性赋形剂混合，后者在室温下是固体，但是在直肠温度下是液体，因此将在直肠内熔化，释放药物。这类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
[0083] 本发明的药物组合物还可以局部给药，尤其当治疗目标包括局部用药容易达到的部位或器官时，包括眼、皮肤或下肠道的疾病。适合的局部制剂容易根据每个这些部位或器官加以制备。
[0084] 下肠道局部用药可以利用直肠栓剂(见上)或适合的灌肠剂进行。还可以使用局部透皮贴剂。
[0085] 关于局部用药，药物组合物可以配制在适合的软膏中，其中含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性组分。本发明化合物的局部给药载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。作为替代选择，药物组合物可以配制成适合的洗剂或霜剂，其中含有悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。适合的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
[0086] 关于眼用，药物组合物可以配制成在等渗的pH调节的无菌盐水中的微粉化悬液或者优选地在等渗的pH调节的无菌盐水中的溶液，二者都含有或没有防腐剂，例如苯扎氯铵。作为替代选择，关于眼用，药物组合物可以配制在软膏中，例如凡士林。
[0087] 本发明的药物组合物还可以通过鼻气雾剂或吸入法给药。这类组合物是按照药物制剂领域熟知的技术制备的，可以制成盐水溶液，采用苯甲醇或其他适合的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规的增溶剂或分散剂。
[0088] 除了本发明的化合物以外，还可以在组合物中采用本发明化合物的药学上可接受的衍生物或前体药物，以治疗或预防上述疾病或障碍。
[0089] “药学上可接受的衍生物或前体药物”表示本发明化合物的任意药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其他衍生物，它们在对接受者给药后能够直接或间接提供本发明化合物或其抑制性活性代谢产物或残基。特别有利的衍生物或前体药物是当这样的化合物对患者给药后增加本发明化合物生物利用度的那些(例如使口服给药的化合物更容易被吸收进入血液)，或者增强母体化合物向生物体腔(例如脑或淋巴系统)的释放，这是相对母体种类而言。
[0090] 本发明化合物的药学上可接受的前体药物非限制性地包括酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。
[0091] 本发明化合物的药学上可接受的盐包括从药学上可接受的无机与有机酸与碱衍生的那些。适合的酸盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。其他酸例如草酸，尽管本身不是药学上可接受的，不过可用于制备在获得本发明化合物和它们药学上可接受的酸加成盐中作为中间体的盐。
[0092] 从适当的碱衍生的盐包括碱金属(例如钠和钾)、碱土金属(例如镁)、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还预想本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化。通过这种季铵化可以得到水或油可溶性或可分散性产物。
[0093] 可以与载体材料混合制备单一剂型的蛋白激酶抑制剂的量将因所治疗的患者和特定的给药方式而异。优选地，组合物应当是这样配制的，以便可以对接受这些组合物的患者给以剂量在0.01-100mg/kg体重/天的抑制剂。
[0094] 还应当不言而喻的是关于特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于各种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合、主治医师的判断和所治疗特定疾病的严重性。抑制剂的量还将取决于组合物中的特定化合物。
[0095] 根据所要治疗或预防的特定蛋白激酶介导的病症，可以与本发明抑制剂一起给以在正常情况下用以治疗或预防该病症的另外的治疗剂。例如，在糖尿病的治疗中，其他抗糖尿病剂可以与本发明的GSK-3抑制剂联合治疗糖尿病。这些药物非限制性地包括可注射或吸入形式的胰岛素或胰岛素类似物、glitazone、α糖苷酶抑制剂、双胍、胰岛素致敏剂和磺酰脲。
[0096] 其他可以与本发明抑制剂联合的药物的实例非限制性地包括化疗剂或其他抗增殖剂，例如阿霉素、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、氟尿嘧啶、托泊替康、紫杉醇、干扰素和铂衍生物；抗炎剂，例如皮质类固醇、TNF阻滞剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺吡啶；免疫调节与免疫抑制剂，例如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、麦考酚酸mofetil、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶；神经营养因子，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻滞剂、利鲁唑和抗帕金森氏病剂；用于治疗心血管疾病的药物，例如β-阻滞剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸酯、钙通道阻滞剂和他汀类；用于治疗肝病的药物，例如皮质类固醇、考来烯胺、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血液疾病的药物，例如皮质类固醇、抗白血病剂和生长因子；和用于治疗免疫缺陷性障碍的药物，例如γ球蛋白。
[0097] 这些另外的治疗剂可以与含有蛋白激酶抑制剂的组合物分开给药，作为多剂量方案的一部分。作为替代选择，这些药物可以是单一剂型的一部分，与本发明的蛋白激酶抑制剂一起混合在单一的组合物中。
[0098] 本发明化合物可以存在交替的互变异构型，如下互变体1和2所示。除非另有说明，两种互变体之一的表示法意味着包括另一种。
[0099]
[0100] Rx和Ry(分别在位置Z3和Z4)可以一起构成稠合的环，得到含有环A的二环环系。x y
优选的R/R 环包括具有0-2个杂原子的5-、6-、7-或8-元不饱和或部分不饱和的环，其中x y 1
所述R/R 环可选择性地被取代。环A系统的实例如下化合物I-A至I-DD所示，其中Z 是
9
氮或C(R)，Z2是氮或C(H)。
优选的R/R 环包括具有0-2个杂原子的5-、6-、7-或8-元不饱和或部分不饱和的环，其中x y 1
所述R/R 环可选择性地被取代。环A系统的实例如下化合物I-A至I-DD所示，其中Z 是
9
氮或C(R)，Z2是氮或C(H)。
[0101]
[0102]
[0103] 优选的二环A系统包括I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、I-I、I-J、I-K、I-L和I-M，更优选I-A、I-B、I-C、I-F和I-H，最优选I-A、I-B和I-H。
[0104] 在单环A系统中，优选的Rx基团当存在时包括氢、烷基-或二烷基-氨基、乙酰氨y基、或C1-4脂族基团，例如甲基、乙基、环丙基、异丙基或叔丁基。优选的R 基团当存在时包
3 3 4 y
括T-R，其中T是化合价键或亚甲基，R 是-R、-N(R)2或-OR。优选的R 的实例包括2-吡啶基、4-吡啶基、哌啶基、甲基、乙基、环丙基、异丙基、叔丁基、烷基-或二烷基-氨基、乙酰氨基、可选择性地被取代的苯基(例如苯基或卤代苯基)和甲氧基甲基。
3 3 4 y
括T-R，其中T是化合价键或亚甲基，R 是-R、-N(R)2或-OR。优选的R 的实例包括2-吡啶基、4-吡啶基、哌啶基、甲基、乙基、环丙基、异丙基、叔丁基、烷基-或二烷基-氨基、乙酰氨基、可选择性地被取代的苯基(例如苯基或卤代苯基)和甲氧基甲基。
[0105] 在二环A系统中，由Rx和Ry一起构成的环可以是被取代的或未取代的。适合的取4
代基包括-R、卤素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R)2、
4 4 4 4
-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地被取代的C1-6脂族基
4 4 4 4 4 4 4 4
团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)SO2R
4 4 x y
或-OC(＝O)N(R)2，其中R和R 是如上所定义的。优选的R/R 环取代基包括-卤素、-R、
4 4
-OR、-COR、-CO2R、-CON(R)2、-CN或-N(R)2，其中R是氢或可选择性地被取代的C1-6脂族基团。
代基包括-R、卤素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R)2、
4 4 4 4
-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地被取代的C1-6脂族基
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团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)SO2R
4 4 x y
或-OC(＝O)N(R)2，其中R和R 是如上所定义的。优选的R/R 环取代基包括-卤素、-R、
4 4
-OR、-COR、-CO2R、-CON(R)2、-CN或-N(R)2，其中R是氢或可选择性地被取代的C1-6脂族基团。
[0106] R2和R2’可以一起构成稠合的环，从而得到含有吡唑环的二环环系。优选的稠合环包括苯并、吡啶并、嘧啶并、和部分不饱和的6-元碳环并环，其中所述稠合环可选择性地被取代。它们例如下式I化合物，具有含有吡唑的二环环系：
[0107]
[0108] R2/R2’稠合环上优选的取代基包括下列一种或多种：-卤素、-N(R4)2、-C1-3烷 基、-C1-3 卤 代 烷 基、-NO2、-O(C1-3 烷 基 )、-CO2(C1-3 烷 基 )、-CN、-SO2(C1-3 烷基)、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-NH2SO2(C1-3烷基)、-NHC(O)(C1-3烷基)、-C(O)NH2和-CO(C1-3烷基)，其中(C1-3烷基)最优选地是甲基。
[0109] 当吡唑环系是单环时，优选的R2基团包括氢、C1-4脂族基团、烷氧基羰基、(未)取代的苯基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基羰基、单-或二-烷基氨基羰基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、苯基氨基羰基和(N-杂环基)羰基。这类优选的R2取代基的实例包括甲基、环丙基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、环戊基、苯基、CO2H、CO2CH3、CH2OH、CH2OCH3、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2OCH2Ph、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NHCOOC(CH3)3、CONHCH(CH3)2、CONHCH2CH＝CH2、CONHCH2CH2OCH3、CONHCH2Ph、CONH(环己基)、CON(Et)2、CON(CH3)CH2Ph、CONH(n-C3H7)、CON(Et)CH2CH2CH3、CONHCH2CH(CH3)2、CON(n-C3H7)2、CO(3-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)、CONH(3-甲苯基)、CONH(4-甲苯基)、CONHCH3、CO(吗啉-1-基)、CO(4-甲基哌嗪-1-基)、CONHCH2CH2OH、CONH2和CO(哌啶-1-基)。优选的R2’基团是氢。
[0110] 特别可用于治疗GSK-3介导疾病的实施方式涉及式II化合物：
[0111]
[0112] 或其药学上可接受的衍生物或前体药物，其中：
[0113] 环C选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基或1，2，4-三嗪基环，其中所述环C具有一个或两个独立选自-R1的邻位取代基，环C上任意可取代的非邻位碳独立地被-R5取代，环C上两个相邻的取代基可选地与介于其间的原子一起构成稠合的、不饱和或部分不饱和的、具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的5-6元环，所述稠合环可选择性地被卤素、氧代或-R8取代；
[0114] R1选自-卤素、-CN、-NO2、T-V-R6、苯基、5-6元杂芳基环、5-6元杂环基环或C1-6脂族基团，所述苯基、杂芳基和杂环基环各自可选择性地被至多三个基团取代，取代基独立地选自卤素、氧代或-R8，所述C1-6脂族基团可选择性地被卤素、氰基、硝基或氧取代，或者R1和相邻的取代基与介于其间的原子一起构成与环C稠合的所述环；
[0115] Rx和Ry独立地选自T-R3，或者Rx和Ry与介于其间的原子一起构成稠合的、不饱和或部分不饱和的、具有0-3个选自氧、硫或氮的环杂原子的5-8元环，其中由Rx和Ry构成的所述稠合环上任意可取代的碳被氧代或T-R3取代，由Rx和Ry构成的所述环上任意可取代的氮被R4取代；
[0116] T是化合价键或C1-4亚烷基链；
[0117] R2和R2’独立地选自-R、-T-W-R6，或者R2和R2’与介于其间的原子一起构成稠合的、5-8元的、不饱和或部分不饱和的、具有0-3个选自氮、氧或硫的环杂原子的环，其中由R2和R2’构成的所述稠合环上每个可取代的碳被卤素、氧代、-CN、-NO2、-R7或-V-R6取代，由R2和R2’构成的所述环上任意可取代的氮被R4取代；
[0118] R3选自-R、-卤素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-S(O)2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-SO2N(R7)2、-OC(＝O)R、-N(R7)COR、-N(R7)CO2(可选择性地被取代的C1-6脂族基团)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)SO2N(R7)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R7)2；
[0119] 每个R独立地选自氢或可选择性地被取代的基团，所述基团选自C1-6脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有5-10个环原子的杂环基环；
[0120] 每个R4独立地选自-R7、-COR7、-CO2(可选择性地被取代的C1-6脂族基团)、-CON(R7)2或-SO2R7，或者同一氮上的两个R4一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
[0121] 每个R5独立地选自-R、-卤素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-S(O)2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-SO2N(R4)2、-OC(＝O)R、-N(R4)COR、-N(R4)CO2(可选择性地被取代的C1-6脂族基团)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R4)2，或者R5和相邻的取代基与介于其间的原子一起构成与环C稠合的所述环；
[0122] V是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)6 6 6 6 6 6 6 6
CO-、-N(R)C(O)O-、-N(R)CON(R)-、-N(R)SO2N(R)-、-N(R)N(R)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)
6 6 6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2O-、-C(R)2S-、-C(R)2SO-、-C(R)2SO2-、-C(R)2SO2N(R)-、-C(R)2N(R)-、-
6 6 6 6 6 6 6 6 6
C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)C(O)O-、-C(R) ＝ NN(R)-、-C(R) ＝ N-O-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2N(R)SO2N(R)-或-C(R)2N(R)CON(R)-；
CO-、-N(R)C(O)O-、-N(R)CON(R)-、-N(R)SO2N(R)-、-N(R)N(R)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)
6 6 6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2O-、-C(R)2S-、-C(R)2SO-、-C(R)2SO2-、-C(R)2SO2N(R)-、-C(R)2N(R)-、-
6 6 6 6 6 6 6 6 6
C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)C(O)O-、-C(R) ＝ NN(R)-、-C(R) ＝ N-O-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2N(R)SO2N(R)-或-C(R)2N(R)CON(R)-；
[0123] W是-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(6 6 6 6 6 6 6 6
R)-、-CO-、-CO2-、-C(R)OC(O)-、-C(R)OC(O)N(R)-、-C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6 6
C(O)O-、-C(R ) ＝ NN(R)-、-C(R ) ＝ N-O-、-C(R )2N(R )N(R )-、-C(R )2N(R )
6 6 6 6 6
SO2N(R)-、-C(R)2N(R)CON(R)-或-CON(R)-；
R)-、-CO-、-CO2-、-C(R)OC(O)-、-C(R)OC(O)N(R)-、-C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6 6
C(O)O-、-C(R ) ＝ NN(R)-、-C(R ) ＝ N-O-、-C(R )2N(R )N(R )-、-C(R )2N(R )
6 6 6 6 6
SO2N(R)-、-C(R)2N(R)CON(R)-或-CON(R)-；
[0124] 每个R6独立地选自氢或可选择性地被取代的C1-4脂族基团，或者同一氮原子上的6
两个R 与该氮原子一起构成5-6元杂环基或杂芳基环；
两个R 与该氮原子一起构成5-6元杂环基或杂芳基环；
[0125] 每个R7独立地选自氢或可选择性地被取代的C1-6脂族基团，或者同一氮上的两个7
R 与该氮一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
R 与该氮一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
[0126] 每个R8独立地选自可选择性地被取代的C1-4脂族基团、-OR6、-SR6、-COR6、-SO2R6、-6 6 6 6 6
N(R)2、-N(R)N(R)2、-CN、-NO2、-CON(R)2或-CO2R。
N(R)2、-N(R)N(R)2、-CN、-NO2、-CON(R)2或-CO2R。
[0127] 当式II的Rx和Ry一起构成稠合的环时，优选的Rx/Ry环包括具有O-2个杂原子的x y5-、6-、7-或8-元不饱和或部分不饱和的环，其中所述R/R 环可选择性地被取代。这得到含有嘧啶环的二环环系。优选的式II嘧啶环系的实例是下示单-与二-环环系。
[0128]
[0129] 更优选的式II嘧啶环系包括II-A、II-B、II-C、II-F和II-H，最优选II-A、II-B和II-H。
[0130] 在式II的单环嘧啶环系中，优选的Rx基团包括氢、烷基-或二烷基-氨基、乙酰y 3氨基、或C1-4脂族基团，例如甲基、乙基、环丙基、异丙基或叔丁基。优选的R 基团包括T-R，
3 4 3
其中T是化合价键或亚甲基，R 是-R、-N(R)2或-OR。当R 是-R或-OR时，优选的R是可
y
选择性地被取代的基团，选自C1-6脂族基团、苯基或5-6元杂芳基或杂环基环。优选的R 的实例包括2-吡啶基、4-吡啶基、哌啶基、甲基、乙基、环丙基、异丙基、叔丁基、烷基-或二烷基-氨基、乙酰氨基、可选择性地被取代的苯基(例如苯基或卤代苯基)和甲氧基甲基。
3 4 3
其中T是化合价键或亚甲基，R 是-R、-N(R)2或-OR。当R 是-R或-OR时，优选的R是可
y
选择性地被取代的基团，选自C1-6脂族基团、苯基或5-6元杂芳基或杂环基环。优选的R 的实例包括2-吡啶基、4-吡啶基、哌啶基、甲基、乙基、环丙基、异丙基、叔丁基、烷基-或二烷基-氨基、乙酰氨基、可选择性地被取代的苯基(例如苯基或卤代苯基)和甲氧基甲基。
[0131] 在式II的二环嘧啶环系中，由Rx和Ry一起构成的环可以是被取代的或未取代的。适合的取代基包括-R、卤素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-
4 4 4 4 4
N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地被取代的C1-6脂
4 4 4 4 4 4 4 4
族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)
4 4 x y
SO2R或-OC(＝O)N(R)2，其中R和R 是如上所定义的。优选的R/R 环取代基包括-卤素
4 4
、-R、-OR、-COR、-CO2R、-CON(R)2、-CN或-N(R)2，其中R是可选择性地被取代的C1-6脂族基团。
4 4 4 4 4
N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地被取代的C1-6脂
4 4 4 4 4 4 4 4
族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)
4 4 x y
SO2R或-OC(＝O)N(R)2，其中R和R 是如上所定义的。优选的R/R 环取代基包括-卤素
4 4
、-R、-OR、-COR、-CO2R、-CON(R)2、-CN或-N(R)2，其中R是可选择性地被取代的C1-6脂族基团。
[0132] 式II的R2和R2’可以一起构成稠合的环，从而得到含有吡唑环的二环环系。优选的稠合环包括苯并、吡啶并、嘧啶并、和部分不饱和的6-元碳环并环。它们例如是下式II化合物，其具有含有吡唑的二环环系：
[0133]2 2 4
[0134] 式II的R/R’稠合环上优选的取代基包括下列一种或多种：-卤素、-N(R)2、-C1-4烷 基、-C1-4 卤 代 烷 基、-NO2、-O(C1-4 烷 基 )、-CO2(C1-4 烷 基 )、-CN、-SO2(C1-4 烷基)、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-NH2SO2(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-CO(C1-4烷基)，其中(C1-4烷基)是直链、支链或环状烷基。优选地，(C1-4烷基)是甲基。2
[0135] 当式II的吡唑环系是单环时，优选的R 基团包括氢、或取代或未取代的选自芳2
基、杂芳基或C1-6脂族基团的基团。这类优选的R 基团的实例包括甲基、叔丁基、-CH2OCH3、
2
环丙基、呋喃基、噻吩基和苯基。优选的R’基团是氢。
2 2
基、杂芳基或C1-6脂族基团的基团。这类优选的R 基团的实例包括甲基、叔丁基、-CH2OCH3、
2
环丙基、呋喃基、噻吩基和苯基。优选的R’基团是氢。
2 2
[0136] 更优选的式II环系如下，它们可以如上所述被取代，其中R 和R’与吡唑环一起x y x y构成吲唑环；R 和R 各自是甲基，或者R 和R 与嘧啶环一起构成喹唑啉或四氢喹唑啉环：
[0137]1
[0138] 特别优选的是式II-Aa、II-Ba或II-Ha化合物，其中环C是苯基环，R 是卤素、甲基或三氟甲基。
[0139] 优选的式II环C基团是苯基和吡啶基。当环C上两个相邻的取代基一起构成稠合的环时，环C被包含在二环环系中。优选的稠合环包括苯并或吡啶并环。这类环优选地稠合在环C的邻位和间位。优选的二环环C系统的实例包括萘基、喹啉基和异喹啉基。
1
1
[0140] 式II化合物的重要特征是环C上的R 邻位取代基。环C或环D上的邻位是相对1
于连接环A时的位置而定义的。优选的R 基团包括-卤素、可选择性地被取代的C1-6脂族
6 6 6 6 6 6
基团、苯基、-COR、-OR、-CN、-SO2R、-SO2NH2、-N(R)2、-CO2R、-CONH2、-NHCOR、-OC(O)NH2
6 1
或-NHSO2R。当R 是可选择性地被取代的C1-6脂族基团时，最优选的可选的取代基是卤素。
1
优选的R 基团的实例包括-CF3、-Cl、-F、-CN、-COCH3、-OCH3、-OH、-CH2CH3、-OCH2CH3、-CH3、-CF
2CH3、环己基、叔丁基、异丙基、环丙基、-C≡CH、-C≡C-CH3、-SO2CH3、-SO2NH2、-N(CH3)2、-CO2CH3、-CONH2、-NHCOCH3、-OC(O)NH2、-NHSO2CH3和-OCF3。
5 4
于连接环A时的位置而定义的。优选的R 基团包括-卤素、可选择性地被取代的C1-6脂族
6 6 6 6 6 6
基团、苯基、-COR、-OR、-CN、-SO2R、-SO2NH2、-N(R)2、-CO2R、-CONH2、-NHCOR、-OC(O)NH2
6 1
或-NHSO2R。当R 是可选择性地被取代的C1-6脂族基团时，最优选的可选的取代基是卤素。
1
优选的R 基团的实例包括-CF3、-Cl、-F、-CN、-COCH3、-OCH3、-OH、-CH2CH3、-OCH2CH3、-CH3、-CF
2CH3、环己基、叔丁基、异丙基、环丙基、-C≡CH、-C≡C-CH3、-SO2CH3、-SO2NH2、-N(CH3)2、-CO2CH3、-CONH2、-NHCOCH3、-OC(O)NH2、-NHSO2CH3和-OCF3。
5 4
[0141] 在式II的环C上，优选的R 取代基当存在时包括-卤素、-CN、-NO2、-N(R)2、可选择4 4 4 4
性地被取代的C1-6脂族基团、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R)、-N(R)COR、-SO2N(R)2和-N(R)
5
SO2R。更优选的R 取代基包括-Cl、-F、-CN、-CF3、-NH2、-NH(C1-4脂族基团)、-N(C1-4脂族
5
基团)2、-O(C1-4脂族基团)、C1-4脂族基团和-CO2(C1-4脂族基团)。这类优选的R 取代基的实例包括-Cl、-F、-CN、-CF3、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OEt、甲基、乙基、环丙基、异丙基、叔丁基和-CO2Et。
性地被取代的C1-6脂族基团、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R)、-N(R)COR、-SO2N(R)2和-N(R)
5
SO2R。更优选的R 取代基包括-Cl、-F、-CN、-CF3、-NH2、-NH(C1-4脂族基团)、-N(C1-4脂族
5
基团)2、-O(C1-4脂族基团)、C1-4脂族基团和-CO2(C1-4脂族基团)。这类优选的R 取代基的实例包括-Cl、-F、-CN、-CF3、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OEt、甲基、乙基、环丙基、异丙基、叔丁基和-CO2Et。
[0142] 优选的式II化合物具有一个或多个、更优选全部的选自下组的特征：5
[0143] (a)环C是苯基或吡啶基环，可选择性地被-R 取代，其中当环C和其上两个相邻的取代基构成二环环系时，该二环环系选自萘基、喹啉基或异喹啉基环；x y 3 x y
[0144] (b)R 是氢或C1-4脂族基团，R 是T-R，或者R 和R 与介于其间的原子一起构成可选择性地被取代的具有0-2个环氮的5-7元不饱和或部分不饱和的环；1 6 6 6
[0145] (c)R 是-卤素、可选择性地被取代的C1-6脂族基团、苯基、-COR、-OR、-CN、-SO2R6 6 6 6
、-SO2NH2、-N(R)2、-CO2R、-CONH2、-NHCOR、-OC(O)NH2或-NHSO2R ；
2 2
、-SO2NH2、-N(R)2、-CO2R、-CONH2、-NHCOR、-OC(O)NH2或-NHSO2R ；
2 2
[0146] (d)R’是氢，R 是氢、或取代或未取代的下列基团，选自芳基、杂芳基或C1-6脂族基2 2
团，或者R 和R’与介于其间的原子一起构成取代或未取代的苯并、吡啶并、嘧啶并或部分不饱和的6-元碳环并环。
团，或者R 和R’与介于其间的原子一起构成取代或未取代的苯并、吡啶并、嘧啶并或部分不饱和的6-元碳环并环。
[0147] 更优选的式II化合物具有一个或多个、更优选全部的选自下组的特征：5
[0148] (a)环C是苯基或吡啶基环，可选择性地被-R 取代，其中当环C和其上两个相邻的取代基构成二环环系时，该二环环系是萘基环；
[0149] (b)Rx是氢或甲基，Ry是-R、-N(R4)2或-OR，或者Rx和Ry与介于其间的原子一起构成5-7元不饱和或部分不饱和的碳环并环，可选择性地被-R、卤素、-OR、-C(＝O)4 4 4
R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝
4 4 4 4
O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝
4 4 4 4 4 4 4
NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2取代；
R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝
4 4 4 4
O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝
4 4 4 4 4 4 4
NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2取代；
[0150] (c)R1是-卤素、C1-6卤代脂族基团、C1-6脂族基团、苯基或-CN；
[0151] (d)R2’是氢，R2是氢、或取代或未取代的下列基团，选自芳基或C1-6脂族基团，或者2 2
R 和R’与介于其间的原子一起构成取代或未取代的苯并、吡啶并、嘧啶并或部分不饱和的
6-元碳环并环；
R 和R’与介于其间的原子一起构成取代或未取代的苯并、吡啶并、嘧啶并或部分不饱和的
6-元碳环并环；
[0152] (e)每个R5独立地选自-卤素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可选择性地被取代的C1-6脂族4 4 4 4
基团、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R)、-N(R)COR、-SO2N(R)2或-N(R)SO2R。
基团、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R)、-N(R)COR、-SO2N(R)2或-N(R)SO2R。
[0153] 进而更优选的式II化合物具有一个或多个、更优选全部的选自下组的特征：
[0154] (a)环C是苯基环，可选择性地被-R5取代；
[0155] (b)Rx是氢或甲基，Ry是甲基、甲氧基甲基、乙基、环丙基、异丙基、叔丁基、烷基-、x y或可选择性地被取代的选自2-吡啶基、4-吡啶基、哌啶基或苯基的基团，或者R 和R 与介于其间的原子一起构成可选择性地被取代的苯并环或部分不饱和的6-元碳环并环；
[0156] (c)R1是-卤素、可选被卤素取代的C1-4脂族基团或-CN；
[0157] (d)R2和R2’与介于其间的原子一起构成苯并、吡啶并、嘧啶并或部分不饱和的4
6-元碳环并环，可选择性地被-卤素、-N(R)2、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-NO2、-O(C1-4烷基)、-CO2(C1-4烷基)、-CN、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-NH2SO2(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2或-CO(C1-4烷基)取代，其中(C1-4烷基)是直链、支链或环状烷基；
6-元碳环并环，可选择性地被-卤素、-N(R)2、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-NO2、-O(C1-4烷基)、-CO2(C1-4烷基)、-CN、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-NH2SO2(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2或-CO(C1-4烷基)取代，其中(C1-4烷基)是直链、支链或环状烷基；
[0158] (e)每个R5独立地选自-Cl、-F、-CN、-CF3、-NH2、-NH(C1-4脂族基团)、-N(C1-4脂族基团)2、-O(C1-4脂族基团)、C1-4脂族基团和-CO2(C1-4脂族基团)。
[0159] 代表性式II化合物如下表1所示。
[0160] 表1
[0161]
[0162]
[0163]
[0164]
[0165]
[0166]
[0167]
[0168]
[0169]
[0170]
[0171]
[0172]
[0173]
[0174]
[0175]
[0176]
[0177]
[0178]
[0179]
[0180]
[0181] 在另一种实施方式中，本发明提供组合物，包含式II化合物和药学上可接受的载体。
[0182] 本发明的一个方面涉及抑制患者GSK-3活性的方法，该方法包含对患者给以治疗有效量的包含式II化合物的组合物。
[0183] 另一方面涉及治疗被GSK-3抑制剂治疗而减轻的疾病的方法，所述方法包含对需要这样一种治疗的患者给以治疗有效量的包含式II化合物的组合物的步骤。
[0184] 另一方面涉及对需要的患者增强糖原合成和/或降低葡萄糖血液水平的方法，包含对所述患者给以治疗有效量的包含式II化合物的组合物。这种方法尤其可用于糖尿病患者。
[0185] 另一方面涉及对需要的患者抑制过度磷酸化τ蛋白产生的方法，包含对所述患者给以治疗有效量的包含式II化合物的组合物。这种方法尤其可用于终止或延缓阿尔茨海默氏病的进展。
[0186] 另一方面涉及对需要的患者抑制β-连环蛋白磷酸化的方法，包含对所述患者给以治疗有效量的包含式II化合物的组合物。这种方法尤其可用于治疗精神分裂症。
[0187] 本发明的一个方面涉及抑制患者中的Aurora活性的方法，包含对患者给以治疗有效量的包含式II化合物的组合物。
[0188] 另一方面涉及治疗被Aurora抑制剂治疗而减轻的疾病的方法，所述方法包含对需要这样一种治疗的患者给以治疗有效量的包含式II化合物的组合物的步骤。这种方法尤其可用于治疗癌症，例如结肠、卵巢和乳腺癌。
[0189] 本发明的一个方面涉及抑制患者中的CDK-2活性的方法，包含对患者给以治疗有效量的包含式II化合物的组合物。
[0190] 另一方面涉及治疗被CDK-2抑制剂治疗而减轻的疾病的方法，所述方法包含对需要这样一种治疗的患者给以治疗有效量的包含式II化合物的组合物的步骤。这种方法尤其可用于治疗癌症、阿尔茨海默氏病、再狭窄、血管生成、肾小球性肾炎、巨细胞病毒、HIV、疱疹、牛皮癣、动脉粥样硬化、脱发、和自体免疫疾病，例如类风湿性关节炎。
[0191] 另一种方法涉及抑制生物样本中的GSK-3、Aurora或CDK-2活性，该方法包含使生物样本与抑制GSK-3、Aurora或CDK-2有效量的式IIGSK-3或Aurora抑制剂或其药物组合物接触。
[0192] 每种针对GSK-3、Aurora或CDK-2的抑制或由此减轻的疾病的治疗的上述方法优选地是利用如上所述的优选的式II化合物进行的。
[0193] 本发明的另一种实施方式涉及式III化合物：
[0194]
[0195] 或其药学上可接受的衍生物或前体药物，其中：
[0196] 环D是5-7元单环或8-10元二环，选自芳基、杂芳基、杂环基或碳环基，所述杂芳基或杂环基环具有1-4个选自氮、氧或硫的环杂原子，其中环D在任意可取代的环碳上被氧5 4
代或-R 取代，在任意可取代的环氮上被-R 取代，其条件是当环D是六元芳基或杂芳基环
5
时，-R 在环D的每个邻位碳上是氢；
代或-R 取代，在任意可取代的环氮上被-R 取代，其条件是当环D是六元芳基或杂芳基环
5
时，-R 在环D的每个邻位碳上是氢；
[0197] Rx和Ry与介于其间的原子一起构成稠合的苯并环或5-8元碳环并环，其中由Rx和y 3R 构成的所述稠合环上任意可取代的碳被氧代或T-R 取代；
[0198] T是化合价键或C1-4亚烷基链；
[0199] R2和R2’独立地选自-R、-T-W-R6，或者R2和R2’与介于其间的原子一起构成稠合的、5-8元的、不饱和或部分不饱和的、具有0-3个选自氮、氧或硫的环杂原子的环，其中由2 2 7 6
R 和R’构成的所述稠合环上每个可取代的碳被卤素、氧代、-CN、-NO2、-R 或-V-R 取代，
2 2 4
由R 和R’构成的所述环上任意可取代的氮被R 取代；
R 和R’构成的所述稠合环上每个可取代的碳被卤素、氧代、-CN、-NO2、-R 或-V-R 取代，
2 2 4
由R 和R’构成的所述环上任意可取代的氮被R 取代；
[0200] R3选自-R、-卤素、＝O、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)4 4 4 4 4
R、-S(O)2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性
4 4 4 4 4 4
地被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)
4 4 4
SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2；
R、-S(O)2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性
4 4 4 4 4 4
地被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)
4 4 4
SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2；
[0201] 每个R独立地选自氢或可选择性地被取代的基团，所述基团选自C1-6脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有5-10个环原子的杂环基环；
[0202] 每个R4独立地选自-R7、-COR7、-CO2(选择性取代的C1-6脂族基团)、-CON(R7)27 4
或-SO2R，或者同一氮上的两个R 一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
或-SO2R，或者同一氮上的两个R 一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
[0203] 每个R5独立地选自-R、-卤素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R4 4 4 4 4
、-S(O)2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地
4 4 4 4 4 4
被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)
4 4 4
SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2；
、-S(O)2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地
4 4 4 4 4 4
被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)
4 4 4
SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2；
[0204] V是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)6 6 6 6 6 6 6 6
CO-、-N(R)C(O)O-、-N(R)CON(R)-、-N(R)SO2N(R)-、-N(R)N(R)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)
6 6 6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2O-、-C(R)2S-、-C(R)2SO-、-C(R)2SO2-、-C(R)2SO2N(R)-、-C(R)2N(R)-、-
6 6 6 6 6 6 6 6 6
C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)C(O)O-、-C(R) ＝ NN(R)-、-C(R) ＝ N-O-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2N(R)SO2N(R)-或-C(R)2N(R)CON(R)-；
CO-、-N(R)C(O)O-、-N(R)CON(R)-、-N(R)SO2N(R)-、-N(R)N(R)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)
6 6 6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2O-、-C(R)2S-、-C(R)2SO-、-C(R)2SO2-、-C(R)2SO2N(R)-、-C(R)2N(R)-、-
6 6 6 6 6 6 6 6 6
C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)C(O)O-、-C(R) ＝ NN(R)-、-C(R) ＝ N-O-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2N(R)SO2N(R)-或-C(R)2N(R)CON(R)-；
[0205] W是-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(6 6 6 6 6 6 6 6
R)-、-CO-、-CO2-、-C(R)OC(O)-、-C(R)OC(O)N(R)-、-C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6 6
C(O)O-、-C(R ) ＝ NN(R)-、-C(R ) ＝ N-O-、-C(R )2N(R )N(R )-、-C(R )2N(R )
6 6 6 6 6
SO2N(R)-、-C(R)2N(R)CON(R)-或-CON(R)-；
R)-、-CO-、-CO2-、-C(R)OC(O)-、-C(R)OC(O)N(R)-、-C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6 6
C(O)O-、-C(R ) ＝ NN(R)-、-C(R ) ＝ N-O-、-C(R )2N(R )N(R )-、-C(R )2N(R )
6 6 6 6 6
SO2N(R)-、-C(R)2N(R)CON(R)-或-CON(R)-；
[0206] 每个R6独立地选自氢或可选择性地被取代的C1-4脂族基团，或者同一氮原子上的6
两个R 与该氮原子一起构成5-6元杂环基或杂芳基环；
两个R 与该氮原子一起构成5-6元杂环基或杂芳基环；
[0207] 每个R7独立地选自氢或可选择性地被取代的C1-6脂族基团，或者同一氮上的两个7
R 与该氮一起构成5-8元杂环基或杂芳基环。
R 与该氮一起构成5-8元杂环基或杂芳基环。
[0208] 优选的式III环D单环包括取代与未取代的苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、氮杂环庚基和吗啉基环。当环D上两个相邻的取代基一起构成稠合的环时，该环D系统是二环的。优选的式III环D二环包括1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、异喹啉基、喹啉基和萘基。更优选的二环D系统的实例包括萘基和异喹啉基。
[0209] 式III环D上优选的R5取代基包括卤素、氧代、CN、-NO2、-N(R4)2、-CO2R、-CONH4 4 4 4
(R)、-N(R)COR、-SO2N(R)2、-N(R)SO2R、-SR、-OR、-C(O)R或取代或未取代的选自5-6
5
元杂环基、C6-10芳基或C1-6脂族基团的基团。更优选的R 取代基包括-卤素、-CN、-氧
4
代、-SR、-OR、-N(R)2、-C(O)R、取代或未取代的选自5-6元杂环基、C6-10芳基或C1-6脂族基团的基团。环D取代基的实例包括-OH、苯基、甲基、CH2OH、CH2CH2OH、吡咯烷基、OPh、CF3、C≡CH、Cl、Br、F、I、NH2、C(O)CH3、异丙基、叔丁基、SEt、OMe、N(Me)2、亚甲二氧基和亚乙二氧基。
(R)、-N(R)COR、-SO2N(R)2、-N(R)SO2R、-SR、-OR、-C(O)R或取代或未取代的选自5-6
5
元杂环基、C6-10芳基或C1-6脂族基团的基团。更优选的R 取代基包括-卤素、-CN、-氧
4
代、-SR、-OR、-N(R)2、-C(O)R、取代或未取代的选自5-6元杂环基、C6-10芳基或C1-6脂族基团的基团。环D取代基的实例包括-OH、苯基、甲基、CH2OH、CH2CH2OH、吡咯烷基、OPh、CF3、C≡CH、Cl、Br、F、I、NH2、C(O)CH3、异丙基、叔丁基、SEt、OMe、N(Me)2、亚甲二氧基和亚乙二氧基。
[0210] 当式III的Rx和Ry基团一起构成稠合的环时，所构成的优选的环包括5-、6-或3
7-元不饱和或部分不饱和的碳环并环，其中所述稠合环上任意可取代的碳被氧代或T-R 取代。优选的二环环系的实例如下所示。
7-元不饱和或部分不饱和的碳环并环，其中所述稠合环上任意可取代的碳被氧代或T-R 取代。优选的二环环系的实例如下所示。
[0211]x y
[0212] 式III的R/R 稠合环上优选的取代基包括-R、氧代、卤素、-OR、-C(＝O)4 4 4
R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝
4 4 4 4
O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝
4 4 4 4 4 4 4
NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2，其中
4 x y
R和R 是如上所定义的。R/R 稠合环上更优选的取代基包括卤素、CN、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(C1-6烷基)羰基、(C1-6烷基)磺酰基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨基羰基、单-或二-烷基氨基碳酰氧基或5-6元杂芳基。这类优选的取代基的实例包括甲氧基、甲基、异丙基、甲磺酰基、氰基、氯、吡咯基、甲氧基、乙氧基、乙氨基、乙酰基和乙酰氨基。
2
R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝
4 4 4 4
O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝
4 4 4 4 4 4 4
NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2，其中
4 x y
R和R 是如上所定义的。R/R 稠合环上更优选的取代基包括卤素、CN、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(C1-6烷基)羰基、(C1-6烷基)磺酰基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨基羰基、单-或二-烷基氨基碳酰氧基或5-6元杂芳基。这类优选的取代基的实例包括甲氧基、甲基、异丙基、甲磺酰基、氰基、氯、吡咯基、甲氧基、乙氧基、乙氨基、乙酰基和乙酰氨基。
2
[0213] 式III的优选的R 取代基包括氢、C1-4脂族基团、烷氧基羰基、(未)取代的苯基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基羰基、单-和二-烷基氨基羰基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷2
基氨基烷基、苯基氨基羰基和(N-杂环基)羰基。这类优选的R 取代基的实例包括甲基、环丙基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、环戊基、苯基、CO2H、CO2CH3、CH2OH、CH2OCH3、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2OCH2Ph、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NHCOOC(CH3)3、CONHCH(CH3)2、CONHCH2CH＝CH2、CONHCH2CH2OCH3、CONHCH2Ph、CONH(环己基)、CON(Et)2、CON(CH3)CH2Ph、CONH(n-C3H7)、CON(Et)CH2CH2CH3、CONHCH2CH(CH3)2、CON(n-C3H7)2、CO(3-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)、CONH(3-甲苯基)、CONH(4-甲苯基)、CONHCH3、CO(吗啉-1-基)、CO(4-甲基哌嗪-1-基)、CONHCH2CH2OH、CONH2和CO(哌啶-1-基)。
2 2 2 2
基氨基烷基、苯基氨基羰基和(N-杂环基)羰基。这类优选的R 取代基的实例包括甲基、环丙基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、环戊基、苯基、CO2H、CO2CH3、CH2OH、CH2OCH3、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2OCH2Ph、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NHCOOC(CH3)3、CONHCH(CH3)2、CONHCH2CH＝CH2、CONHCH2CH2OCH3、CONHCH2Ph、CONH(环己基)、CON(Et)2、CON(CH3)CH2Ph、CONH(n-C3H7)、CON(Et)CH2CH2CH3、CONHCH2CH(CH3)2、CON(n-C3H7)2、CO(3-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)、CONH(3-甲苯基)、CONH(4-甲苯基)、CONHCH3、CO(吗啉-1-基)、CO(4-甲基哌嗪-1-基)、CONHCH2CH2OH、CONH2和CO(哌啶-1-基)。
2 2 2 2
[0214] 当式III的R 和R’基团一起构成一个环时，优选的含有吡唑环的R/R’环系包括苯并、吡啶并、嘧啶并、3-氧代-2H-哒嗪并和部分不饱和的6-元碳环并环。这类优选的2 2
含有吡唑环的R/R’环系包括如下：
含有吡唑环的R/R’环系包括如下：
[0215]
[0216] 式III的R2/R2’稠合环上优选的取代基包括下列一种或多种：-卤素、-N(R4)2、-C1-4烷 基、-C1-4 卤 代 烷 基、-NO2、-O(C1-4 烷 基 )、-CO2(C1-4 烷 基 )、-CN、-SO2(C1-4 烷基)、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-NH2SO2(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-CO(C1-4烷基)，其中(C1-4烷基)是直链、支链或环状烷基。优选地，(C1-4烷基)是甲基。
[0217] 优选的式III化合物具有一个或多个、更优选全部的选自下组的特征：
[0218] (a)环D是可选择性地被取代的下列环，选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、氮杂环庚基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、异喹啉基、喹啉基或萘基环；
[0219] (b)Rx和Ry与介于其间的原子一起构成可选择性地被取代的苯并环或5-7元碳环并环；
[0220] (c)R2’是氢或甲基，R2是T-W-R6或R，其中W是-C(R6)2O-、-C(R6)2N(R6)-、-CO-、-CO2-、-C(R6)OC(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)-、-C(R6)2N(R6)C(O)O-或-CON(R6)-，R是可选择性地被取代的、选自C1-6脂族基团或苯基的基团，或者R2和R2’与介于其间的原子一起构成取代或未取代的苯并、吡啶并、嘧啶并或部分不饱和的6-元碳环并环。
[0221] 更优选的式III化合物具有一个或多个、更优选全部的选自下组的特征：
[0222] (a)环D是可选择性地被取代的下列环，选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、异喹啉基、喹啉基或萘基；
[0223] (b)Rx和Ry与介于其间的原子一起构成苯并环或5-7元碳环并环，可选择性地被-R、氧代、卤素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-SO2N(R4)2、-OC(＝O)R、-N(R4)COR、-N(R4)CO2(可选择性地被取代的C1-6脂族基团)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R4)2取代；
[0224] (c)每个R5独立地选自卤素、氧代、CN、NO2、-N(R4)2、-CO2R、-CONH(R4)、-N(R4)COR、-SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R、-SR、-OR、-C(O)R或取代或未取代的选自5-6元杂环基、C6-10芳基或C1-6脂族基团的基团。
[0225] 进而更优选的式III化合物具有一个或多个、更优选全部的选自下组的特征：
[0226] (a)Rx和Ry与介于其间的原子一起构成苯并环或6元部分不饱和的碳环并环，可选择性地被卤素、CN、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(C1-6烷基)羰基、(C1-6烷基)磺酰基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨基羰基、单-或二-烷基氨基碳酰氧基或5-6元杂芳基取代；
[0227] (b)每个R5独立地选自-卤素、-CN、-氧代、-SR、-OR、-N(R4)2、-C(O)R或取代或未取代的选自5-6元杂环基、C6-10芳基或C1-6脂族基团的基团；
[0228] (c)R2’是氢或甲基，R2是T-W-R6或R，其中W是-C(R6)2O-、-C(R6)2N(R6)-、-CO-、-CO6 6 6 6
2-、-C(R)OC(O)-、-C(R)2N(R)C(O)-或-CON(R)-，R是可选择性地被取代的基团，选自C1-6
2 2
脂族基团或苯基，或者R 和R’与介于其间的原子一起构成苯并、吡啶并或部分不饱和的
4
6-元碳环并环，可选择性地被-卤素、-N(R)2、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-NO2、-O(C1-4烷基)、-CO2(C1-4烷基)、-CN、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-NH2SO2(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2或-CO(C1-4烷基)取代，其中(C1-4烷基)是直链、支链或环状烷基。
2-、-C(R)OC(O)-、-C(R)2N(R)C(O)-或-CON(R)-，R是可选择性地被取代的基团，选自C1-6
2 2
脂族基团或苯基，或者R 和R’与介于其间的原子一起构成苯并、吡啶并或部分不饱和的
4
6-元碳环并环，可选择性地被-卤素、-N(R)2、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-NO2、-O(C1-4烷基)、-CO2(C1-4烷基)、-CN、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-NH2SO2(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2或-CO(C1-4烷基)取代，其中(C1-4烷基)是直链、支链或环状烷基。
[0229] 代表性式III化合物如下表2所示。
[0230] 表2
[0231]
[0232]
[0233]
[0234]
[0235]
[0236]
[0237]
[0238]
[0239]
[0240]
[0241]
[0242] 在另一种实施方式中，本发明提供组合物，包含式III化合物和药学上可接受的载体。
[0243] 本发明的一个方面涉及抑制患者GSK-3活性的方法，该方法包含对患者给以治疗有效量的包含式III化合物的组合物。
[0244] 另一方面涉及治疗被GSK-3抑制剂治疗而减轻的疾病的方法，所述方法包含对需要这样一种治疗的患者给以治疗有效量的包含式III化合物的组合物的步骤。
[0245] 另一方面涉及对需要的患者增强糖原合成和/或降低葡萄糖血液水平的方法，包含对所述患者给以治疗有效量的包含式III化合物的组合物。这种方法尤其可用于糖尿病患者。
[0246] 另一方面涉及对需要的患者抑制过度磷酸化τ蛋白产生的方法，包含对所述患者给以治疗有效量的包含式III化合物的组合物。这种方法尤其可用于终止或延缓阿尔茨海默氏病的进展。
[0247] 另一方面涉及对需要的患者抑制β-连环蛋白磷酸化的方法，包含对所述患者给以治疗有效量的包含式III化合物的组合物。这种方法尤其可用于治疗精神分裂症。
[0248] 本发明的一个方面涉及抑制患者中的Aurora活性的方法，包含对患者给以治疗有效量的包含式III化合物的组合物。
[0249] 另一方面涉及治疗被Aurora抑制剂治疗而减轻的疾病的方法，所述方法包含对需要这样一种治疗的患者给以治疗有效量的包含式III化合物的组合物的步骤。这种方法尤其可用于治疗癌症，例如结肠、卵巢和乳腺癌。
[0250] 本发明的一个方面涉及抑制患者中的CDK-2活性的方法，包含对患者给以治疗有效量的包含式III化合物的组合物。
[0251] 另一方面涉及治疗被CDK-2抑制剂治疗而减轻的疾病的方法，所述方法包含对需要这样一种治疗的患者给以治疗有效量的包含式III化合物的组合物的步骤。这种方法尤其可用于治疗癌症、阿尔茨海默氏病、再狭窄、血管生成、肾小球性肾炎、巨细胞病毒、HIV、疱疹、牛皮癣、动脉粥样硬化、脱发、和自体免疫疾病，例如类风湿性关节炎。
[0252] 本发明的一个方面涉及抑制患者中的Src活性的方法，包含对患者给以治疗有效量的包含式III化合物的组合物。
[0253] 另一方面涉及治疗被Src抑制剂治疗而减轻的疾病的方法，所述方法包含对需要这样一种治疗的患者给以治疗有效量的包含式III化合物的组合物的步骤。这种方法尤其可用于治疗高钙血、骨质疏松、骨关节炎、癌症、骨转移瘤的对症治疗和佩吉特氏病。
[0254] 另一种方法涉及抑制生物样本中的GSK-3、Aurora、CDK-2或Src活性，该方法包含使生物样本与抑制GSK-3、Aurora、CDK-2或Src有效量的式III GSK-3、Aurora、CDK-2或Src抑制剂或其药物组合物接触。
[0255] 每种针对GSK-3、Aurora、CDK-2或Src的抑制或由此减轻的疾病的治疗的上述方法优选地是利用如上所述的优选的式III化合物进行的。
[0256] 其中R2’是氢且Rx和Ry与嘧啶环一起构成可选择性地被取代的喹唑啉环系的式III化合物还是ERK-2与AKT蛋白激酶的抑制剂。
[0257] 因此，本发明的另一种方法涉及抑制患者中的ERK-2或AKT活性的方法，包含对患2 x y
者给以治疗有效量的包含其中R’是氢且R 和R 与嘧啶环一起构成可选择性地被取代的喹唑啉环系的式III化合物的组合物。
者给以治疗有效量的包含其中R’是氢且R 和R 与嘧啶环一起构成可选择性地被取代的喹唑啉环系的式III化合物的组合物。
[0258] 另一方面涉及治疗被ERK-2或AKT抑制剂治疗而减轻的疾病的方法，所述方法包2 x y
含对需要这样一种治疗的患者给以治疗有效量的包含其中R’是氢且R 和R 与嘧啶环一起构成可选择性地被取代的喹唑啉环系的式III化合物的组合物的步骤。这种方法尤其可用于治疗癌症、中风、肝肿大、心血管疾病、阿尔茨海默氏病、囊性纤维变性、病毒性疾病、自体免疫疾病、再狭窄、牛皮癣、变应性障碍(包括气喘)、炎症和神经病学障碍。
含对需要这样一种治疗的患者给以治疗有效量的包含其中R’是氢且R 和R 与嘧啶环一起构成可选择性地被取代的喹唑啉环系的式III化合物的组合物的步骤。这种方法尤其可用于治疗癌症、中风、肝肿大、心血管疾病、阿尔茨海默氏病、囊性纤维变性、病毒性疾病、自体免疫疾病、再狭窄、牛皮癣、变应性障碍(包括气喘)、炎症和神经病学障碍。
[0259] 本发明的另一种实施方式涉及式IV化合物：
[0260]
[0261] 或其药学上可接受的衍生物或前体药物，其中：
[0262] 环D是5-7元单环或8-10元二环，选自芳基、杂芳基、杂环基或碳环基，所述杂芳基或杂环基环具有1-4个选自氮、氧或硫的环杂原子，其中环D在任意可取代的环碳上被氧5 4
代或-R 独立地取代，在任意可取代的环氮上被-R 取代，其条件是当环D是六元芳基或杂
5
芳基环时，-R 在环D的每个邻位碳上是氢；
代或-R 独立地取代，在任意可取代的环氮上被-R 取代，其条件是当环D是六元芳基或杂
5
芳基环时，-R 在环D的每个邻位碳上是氢；
[0263] Rx和Ry独立地选自T-R3，或者Rx和Ry与介于其间的原子一起构成稠合的、不饱和或部分不饱和的具有1-3个选自氧、硫或氮的环杂原子的5-8元环，其中所述稠合环上任意3 4
可取代的碳可选择性地并且独立地被-R 取代，所述环上任意可取代的氮被R 取代；
可取代的碳可选择性地并且独立地被-R 取代，所述环上任意可取代的氮被R 取代；
[0264] T是化合价键或C1-4亚烷基链；
[0265] R2和R2’独立地选自-R、-T-W-R6，或者R2和R2’与介于其间的原子一起构成稠合的、5-8元的、不饱和或部分不饱和的含有0-3个选自氮、氧或硫的环杂原子的环，其中7
所述稠合环可选择性地被至多三个基团取代，取代基独立地选自卤素、氧代、-CN、-NO2、-R
6
或-V-R ；
所述稠合环可选择性地被至多三个基团取代，取代基独立地选自卤素、氧代、-CN、-NO2、-R
6
或-V-R ；
[0266] R3选自-R、-卤素、＝O、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)4 4 4 4 4
R、-S(O)2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性
4 4 4 4 4 4
地被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)
4 4 4
SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2；
R、-S(O)2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性
4 4 4 4 4 4
地被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)
4 4 4
SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2；
[0267] 每个R独立地选自氢或可选择性地被取代的基团，所述基团选自C1-6脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有5-10个环原子的杂环基环；
[0268] 每个R4独立地选自-R7、-COR7、-CO2(选择性取代的C1-6脂族基团)、-CON(R7)27 4
或-SO2R，或者同一氮上的两个R 一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
或-SO2R，或者同一氮上的两个R 一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
[0269] 每个R5独立地选自-R、-卤素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R4 4 4 4 4
、-S(O)2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地
4 4 4 4 4 4
被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)
4 4 4
SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2；
、-S(O)2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地
4 4 4 4 4 4
被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)
4 4 4
SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2；
[0270] V是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)6 6 6 6 6 6 6 6
CO-、-N(R)C(O)O-、-N(R)CON(R)-、-N(R)SO2N(R)-、-N(R)N(R)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)
6 6 R 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2O-、-C(6)2S-、-C(R)2SO-、-C(R)2SO2-、-C(R)2SO2N(R)-、-C(R)2N(R)-、-
6 6 6 6 6 6 6 6 6
C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)C(O)O-、-C(R) ＝ NN(R)-、-C(R) ＝ N-O-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2N(R)SO2N(R)-或-C(R)2N(R)CON(R)-；
CO-、-N(R)C(O)O-、-N(R)CON(R)-、-N(R)SO2N(R)-、-N(R)N(R)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)
6 6 R 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2O-、-C(6)2S-、-C(R)2SO-、-C(R)2SO2-、-C(R)2SO2N(R)-、-C(R)2N(R)-、-
6 6 6 6 6 6 6 6 6
C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)C(O)O-、-C(R) ＝ NN(R)-、-C(R) ＝ N-O-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2N(R)SO2N(R)-或-C(R)2N(R)CON(R)-；
[0271] W是-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(6 6 6 6 6 6 6 6
R)-、-CO-、-CO2-、-C(R)OC(O)-、-C(R)OC(O)N(R)-、-C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6
C(O)O-、-C(R6) ＝ NN(R)-、-C(R ) ＝ N-O-、-C(R )2N(R )N(R )-、-C(R )2N(R )
6 6 6 6 6
SO2N(R)-、-C(R)2N(R)CON(R)-或-CON(R)-；
R)-、-CO-、-CO2-、-C(R)OC(O)-、-C(R)OC(O)N(R)-、-C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6
C(O)O-、-C(R6) ＝ NN(R)-、-C(R ) ＝ N-O-、-C(R )2N(R )N(R )-、-C(R )2N(R )
6 6 6 6 6
SO2N(R)-、-C(R)2N(R)CON(R)-或-CON(R)-；
[0272] 每个R6独立地选自氢或可选择性地被取代的C1-4脂族基团，或者同一氮原子上的6
两个R 与该氮原子一起构成5-6元杂环基或杂芳基环；
两个R 与该氮原子一起构成5-6元杂环基或杂芳基环；
[0273] 每个R7独立地选自氢或可选择性地被取代的C1-6脂族基团，或者同一氮上的两个7
R 与该氮一起构成5-8元杂环基或杂芳基环。
R 与该氮一起构成5-8元杂环基或杂芳基环。
[0274] 优选的式IV环D单环包括取代与未取代的苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、氮杂环庚基和吗啉基环。优选的式IV环D二环包括1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、异喹啉基、喹啉基和萘基。更优选的环D二环的实例包括萘基和异喹啉基。
[0275] 式IV环D上优选的取代基包括卤素、氧代、CN、-NO2、-N(R4)2、-CO2R、-CONH(4 4 4 4
R)、-N(R)COR、-SO2N(R)2、-N(R)SO2R、-SR、-OR、-C(O)R、取代或未取代的基团，选自
5
5-6元杂环基、C6-10芳基或C1-6脂族基团。更优选的R 取代基包括-卤素、-CN、-氧
4
代、-SR、-OR、-N(R)2、-C(O)R、取代或未取代的基团，选自5-6元杂环基、C6-10芳或C1-6脂族基团。环D取代基的实例包括-OH、苯基、甲基、CH2OH、CH2CH2OH、吡咯烷基、OPh、CF3、C≡CH、Cl、Br、F、I、NH2、C(O)CH3、异丙基、叔丁基、SEt、OMe、N(Me)2、亚甲二氧基和亚乙二氧基。
R)、-N(R)COR、-SO2N(R)2、-N(R)SO2R、-SR、-OR、-C(O)R、取代或未取代的基团，选自
5
5-6元杂环基、C6-10芳基或C1-6脂族基团。更优选的R 取代基包括-卤素、-CN、-氧
4
代、-SR、-OR、-N(R)2、-C(O)R、取代或未取代的基团，选自5-6元杂环基、C6-10芳或C1-6脂族基团。环D取代基的实例包括-OH、苯基、甲基、CH2OH、CH2CH2OH、吡咯烷基、OPh、CF3、C≡CH、Cl、Br、F、I、NH2、C(O)CH3、异丙基、叔丁基、SEt、OMe、N(Me)2、亚甲二氧基和亚乙二氧基。
[0276] 当式IV的Rx和Ry基团一起构成稠合的环时，优选的Rx/Ry环包括具有1-2个杂原子的5-、6-、7-或8-元不饱和或部分不饱和的环。这得到含有嘧啶环的二环环系。优选的式IV嘧啶环系的实例是下示单-与二-环系统。
[0277]
[0278]
[0279]
[0280] 更优选的式IV嘧啶环系包括IV-E、IV-G、IV-H、IV-J、IV-K、IV-L、IV-M、IV-T和IV-U。
[0281] 在式IV的单环嘧啶环系中，优选的Rx基团包括氢、氨基、硝基、烷基-或二烷y基-氨基、乙酰氨基、或C1-4脂族基团，例如甲基、乙基、环丙基、异丙基或叔丁基。优选的R
3 3 4 3
基团包括T-R，其中T是化合价键或亚甲基，R 是-R、-N(R)2或-OR。当R 是-R或-OR时，优选的R是可选择性地被取代的基团，选自C1-6脂族基团、苯基或5-6元杂芳基或杂环基环。
y
优选的R 的实例包括2-吡啶基、4-吡啶基、哌啶基、甲基、乙基、环丙基、异丙基、叔丁基、烷基-或二烷基-氨基、乙酰氨基、可选择性地被取代的苯基(例如苯基、甲氧基苯基、三甲氧基苯基或卤代苯基)和甲氧基甲基。
3 3 4 3
基团包括T-R，其中T是化合价键或亚甲基，R 是-R、-N(R)2或-OR。当R 是-R或-OR时，优选的R是可选择性地被取代的基团，选自C1-6脂族基团、苯基或5-6元杂芳基或杂环基环。
y
优选的R 的实例包括2-吡啶基、4-吡啶基、哌啶基、甲基、乙基、环丙基、异丙基、叔丁基、烷基-或二烷基-氨基、乙酰氨基、可选择性地被取代的苯基(例如苯基、甲氧基苯基、三甲氧基苯基或卤代苯基)和甲氧基甲基。
[0282] 在式IV的二环嘧啶环系中，由Rx和Ry一起构成的环可以是被取代的或未取代的。适合的取代基包括-R、卤素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-
4 4 4 4 4
N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地被取代的C1-6脂
4 4 4 4 4 4 4 4
族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)
4 4 x y
SO2R或-OC(＝O)N(R)2，其中R和R 是如上关于式IV化合物所定义的。优选的R/R 环取
4 4
代基包括-卤素、-R、-OR、-COR、-CO2R、-CON(R)2、-CN或-N(R)2，其中R是取代或未取代的C1-6脂族基团。
4 4 4 4 4
N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地被取代的C1-6脂
4 4 4 4 4 4 4 4
族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)
4 4 x y
SO2R或-OC(＝O)N(R)2，其中R和R 是如上关于式IV化合物所定义的。优选的R/R 环取
4 4
代基包括-卤素、-R、-OR、-COR、-CO2R、-CON(R)2、-CN或-N(R)2，其中R是取代或未取代的C1-6脂族基团。
[0283] 式IV的R2和R2’基团可以一起构成稠合的环，从而得到含有吡唑环的二环环系。优选的稠合环包括苯并、吡啶并、嘧啶并、和部分不饱和的6-元碳环并环。它们例如下式IV化合物，其具有含有吡唑的二环环系：
[0284]
[0285] 式IV的R2/R2’稠合环上优选的取代基包括下列一种或多种：-卤素、-N(R4)2、-C1-4烷 基、-C1-4 卤 代 烷 基、-NO2、-O(C1-4 烷 基 )、-CO2(C1-4 烷 基 )、-CN、-SO2(C1-4 烷基)、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-NH2SO2(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-CO(C1-4烷基)，其中(C1-4烷基)是直链、支链或环状烷基。优选地，(C1-4烷基)是甲基。
[0286] 当式IV的吡唑环系是单环时，优选的R2基团包括氢、或取代或未取代的基团，选2
自芳基、杂芳基或C1-6脂族基团。这类优选的R 基团的实例包括甲基、叔丁基、-CH2OCH3、环
2
丙基、呋喃基、噻吩基和苯基。优选的R’基团是氢。
自芳基、杂芳基或C1-6脂族基团。这类优选的R 基团的实例包括甲基、叔丁基、-CH2OCH3、环
2
丙基、呋喃基、噻吩基和苯基。优选的R’基团是氢。
[0287] 优选的式IV化合物具有一个或多个、更优选全部的选自下组的特征：
[0288] (a)环D是可选择性地被取代的环，选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、氮杂环庚基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、异喹啉基、喹啉基或萘基环；
[0289] (b)Rx是氢或C1-4脂族基团，Ry是T-R3，或者Rx和Ry与介于其间的原子一起构成可选择性地被取代的5-7元不饱和或部分不饱和的具有1-2个环杂原子的环；
[0290] (c)R2’是氢或甲基，R2是T-W-R6或R，其中W是-C(R6)2O-、-C(R6)2N(R6)-、-CO-、-CO6 6 6 6 6 6
2-、-C(R)OC(O)-、-C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)C(O)O-或-CON(R)-，R是可选择性地被
2 2
取代的基团，选自C1-6脂族基团或苯基，或者R 和R’与介于其间的原子一起构成取代或未取代的苯并、吡啶并、嘧啶并或部分不饱和的6-元碳环并环。
2-、-C(R)OC(O)-、-C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)C(O)O-或-CON(R)-，R是可选择性地被
2 2
取代的基团，选自C1-6脂族基团或苯基，或者R 和R’与介于其间的原子一起构成取代或未取代的苯并、吡啶并、嘧啶并或部分不饱和的6-元碳环并环。
[0291] 更优选的式IV化合物具有一个或多个、更优选全部的选自下组的特征：
[0292] (a)环D是可选择性地被取代的下列环，选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、异喹啉基、喹啉基或萘基；
[0293] (b)Rx是氢或甲基，Ry是-R、-N(R4)2或-OR，或者Rx和Ry与介于其间的原子一起构成5-7元不饱和或部分不饱和的环，具有1-2个环氮，其中所述环可选择性地被-R、卤4 4
素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R
4 4 4 4 4
)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C
4 4 4 4 4 4 4
＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2取代；
素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R
4 4 4 4 4
)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C
4 4 4 4 4 4 4
＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2取代；
[0294] (c)每个R5独立地选自卤素、氧代、CN、NO2、-N(R4)2、-CO2R、-CONH(R4)、-N(R4)4 4
COR、-SO2N(R)2、-N(R)SO2R、-SR、-OR、-C(O)R、或取代或未取代的选自5-6元杂环基、C6-10芳基或C1-6脂族基团的基团。
COR、-SO2N(R)2、-N(R)SO2R、-SR、-OR、-C(O)R、或取代或未取代的选自5-6元杂环基、C6-10芳基或C1-6脂族基团的基团。
[0295] 进而更优选的式IV化合物具有一个或多个、更优选全部的选自下组的特征：
[0296] (a)Rx和Ry与介于其间的原子一起构成6-元不饱和或部分不饱和的、具有1-2个环氮的环，可选择性地被卤素、CN、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(C1-6烷基)羰基、(C1-6烷基)磺酰基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨基羰基、单-或二-烷基氨基碳酰氧基或5-6元杂芳基取代；
[0297] (b)每个R5独立地选自-卤素、-CN、-氧代、-SR、-OR、-N(R4)2、-C(O)R或取代或未取代的选自5-6元杂环基、C6-10芳基或C1-6脂族基团的基团；
[0298] (c)R2’是氢，R2是T-W-R6或R，其中W是-C(R6)2O-、-C(R6)2N(R6)-、-CO-、-CO2-、-C6 6 6 6
(R)OC(O)-、-C(R)2N(R)C(O)-或-CON(R)-，R是可选择性地被取代的基团，选自C1-6脂
2 2
族基团或苯基，或者R 和R’与介于其间的原子一起构成苯并、吡啶并或部分不饱和的
4
6-元碳环并环，可选择性地被-卤素、-N(R)2、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-NO2、-O(C1-4烷基)、-CO2(C1-4烷基)、-CN、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-NH2SO2(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2或-CO(C1-4烷基)取代，其中(C1-4烷基)是直链、支链或环状烷基。
(R)OC(O)-、-C(R)2N(R)C(O)-或-CON(R)-，R是可选择性地被取代的基团，选自C1-6脂
2 2
族基团或苯基，或者R 和R’与介于其间的原子一起构成苯并、吡啶并或部分不饱和的
4
6-元碳环并环，可选择性地被-卤素、-N(R)2、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-NO2、-O(C1-4烷基)、-CO2(C1-4烷基)、-CN、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-NH2SO2(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2或-CO(C1-4烷基)取代，其中(C1-4烷基)是直链、支链或环状烷基。
[0299] 代表性式IV化合物如下表3所示。
[0300] 表3
[0301]
[0302]
[0303]
[0304] 在另一种实施方式中，本发明提供组合物，包含式IV化合物和药学上可接受的载体。
[0305] 本发明的一个方面涉及抑制患者GSK-3活性的方法，包含对患者给以治疗有效量的包含式IV化合物的组合物。
[0306] 另一方面涉及治疗被GSK-3抑制剂治疗而减轻的疾病的方法，所述方法包含对需要这样一种治疗的患者给以治疗有效量的包含式IV化合物的组合物的步骤。
[0307] 另一方面涉及对需要的患者增强糖原合成和/或降低葡萄糖血液水平的方法，包含对所述患者给以治疗有效量的包含式IV化合物的组合物。这种方法尤其可用于糖尿病患者。
[0308] 另一方面涉及对需要的患者抑制过度磷酸化τ蛋白产生的方法，包含对所述患者给以治疗有效量的包含式IV化合物的组合物。这种方法尤其可用于终止或延缓阿尔茨海默氏病的进展。
[0309] 另一方面涉及对需要的患者抑制β-连环蛋白磷酸化的方法，包含对所述患者给以治疗有效量的包含式IV化合物的组合物。这种方法尤其可用于治疗精神分裂症。
[0310] 本发明的一个方面涉及抑制患者中的Aurora活性的方法，包含对患者给以治疗有效量的包含式IV化合物的组合物。
[0311] 另一方面涉及治疗被Aurora抑制剂治疗而减轻的疾病的方法，所述方法包含对需要这样一种治疗的患者给以治疗有效量的包含式IV化合物的组合物的步骤。这种方法尤其可用于治疗癌症，例如结肠、卵巢和乳腺癌。
[0312] 本发明的一个方面涉及抑制患者中的CDK-2活性的方法，包含对患者给以治疗有效量的包含式IV化合物的组合物。
[0313] 另一方面涉及治疗被CDK-2抑制剂治疗而减轻的疾病的方法，所述方法包含对需要这样一种治疗的患者给以治疗有效量的包含式IV化合物的组合物的步骤。这种方法尤其可用于治疗癌症、阿尔茨海默氏病、再狭窄、血管生成、肾小球性肾炎、巨细胞病毒、HIV、疱疹、牛皮癣、动脉粥样硬化、脱发、和自体免疫疾病，例如类风湿性关节炎。
[0314] 另一种方法涉及抑制生物样本中的GSK-3、Aurora或CDK-2活性，该方法包含使生物样本与抑制GSK-3、Aurora或CDK-2有效量的式IVGSK-3或Aurora抑制剂或其药物组合物接触。
[0315] 每种针对GSK-3、Aurora或CDK-2的抑制或由此减轻的疾病的治疗的上述方法优选地是利用如上所述的优选的式IV化合物进行的。
[0316] 本发明的另一种实施方式涉及式V化合物：
[0317]
[0318] 或其药学上可接受的衍生物或前体药物，其中：
[0319] Z1是N、CRa或CH，Z2是N或CH，其条件是Z1和Z2之一是氮；
[0320] G是环C或环D；
[0321] 环C选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基或1，2，4-三嗪基环，其中所述环C1 5
具有一个或两个独立选自-R 的邻位取代基，环C上任意可取代的非邻位碳独立地被-R 取代，环C上两个相邻的取代基可选地与介于其间的原子一起构成稠合的、不饱和或部分不饱和的、具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的5-6元环，所述稠合环可选择性地被卤素、氧
8
代或-R 取代；
具有一个或两个独立选自-R 的邻位取代基，环C上任意可取代的非邻位碳独立地被-R 取代，环C上两个相邻的取代基可选地与介于其间的原子一起构成稠合的、不饱和或部分不饱和的、具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的5-6元环，所述稠合环可选择性地被卤素、氧
8
代或-R 取代；
[0322] 环D是5-7元单环或8-10元二环，选自芳基、杂芳基、杂环基或碳环基，所述杂芳基或杂环基环具有1-4个选自氮、氧或硫的环杂原子，其中环D在任意可取代的环碳上被氧5 4
代或-R 取代，在任意可取代的环氮上被-R 取代，其条件是当环D是六元芳基或杂芳基环
5
时，-R 在环D的每个邻位碳上是氢；
代或-R 取代，在任意可取代的环氮上被-R 取代，其条件是当环D是六元芳基或杂芳基环
5
时，-R 在环D的每个邻位碳上是氢；
[0323] R1选自-卤素、-CN、-NO2、T-V-R6、苯基、5-6元杂芳基环、5-6元杂环基环或C1-6脂族基团，所述苯基、杂芳基和杂环基环各自可选择性地被至多三个基团取代，取代基独立地8 1
选自卤素、氧代或-R，所述C1-6脂族基团可选择性地被卤素、氰基、硝基或氧取代，或者R 和相邻的取代基与介于其间的原子一起构成与环C稠合的所述环；
选自卤素、氧代或-R，所述C1-6脂族基团可选择性地被卤素、氰基、硝基或氧取代，或者R 和相邻的取代基与介于其间的原子一起构成与环C稠合的所述环；
[0324] Rx和Ry独立地选自T-R3，或者Rx和Ry与介于其间的原子一起构成稠合的、不饱和x y或部分不饱和的、具有0-3个选自氧、硫或氮的环杂原子的、5-8元环，其中由R 和R 构成
3 x y
的所述稠合环上任意可取代的碳被氧代或T-R 取代，由R 和R 构成的所述环上任意可取
4
代的氮被R 取代；
3 x y
的所述稠合环上任意可取代的碳被氧代或T-R 取代，由R 和R 构成的所述环上任意可取
4
代的氮被R 取代；
[0325] T是化合价键或C1-4亚烷基链；
[0326] R2和R2’独立地选自-R、-T-W-R6，或者R2和R2’与介于其间的原子一起构成稠合的、5-8元的、不饱和或部分不饱和的、具有0-3个选自氮、氧或硫的环杂原子的环，其中由2 2 7 6
R 和R’构成的所述稠合环上每个可取代的碳被卤素、氧代、-CN、-NO2、-R 或-V-R 取代，
2 2 4
由R 和R’构成的所述环上任意可取代的氮被R 取代；
R 和R’构成的所述稠合环上每个可取代的碳被卤素、氧代、-CN、-NO2、-R 或-V-R 取代，
2 2 4
由R 和R’构成的所述环上任意可取代的氮被R 取代；
[0327] R3选自-R、-卤素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、4 7 7 7 7
-S(O)2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地
4 4 4 7 7 7
被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)
7 4 7
SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2；
-S(O)2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地
4 4 4 7 7 7
被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)
7 4 7
SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2；
[0328] 每个R独立地选自氢或可选择性地被取代的基团，所述基团选自C1-6脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有5-10个环原子的杂环基环；
[0329] 每个R4独立地选自-R7、-COR7、-CO2(可选择性地被取代的C1-6脂族基7 7 4
团)、-CON(R)2或-SO2R，或者同一氮上的两个R 一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
团)、-CON(R)2或-SO2R，或者同一氮上的两个R 一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
[0330] 每个R5独立地选自-R、-卤素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R4 4 4 4 4
、-S(O)2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地
4 4 4 4 4 4
被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)
4 4 4 5
SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2，或者R 和相邻的取代基与介于其间的原子一起构成与环C稠合的所述环；
、-S(O)2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地
4 4 4 4 4 4
被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)
4 4 4 5
SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2，或者R 和相邻的取代基与介于其间的原子一起构成与环C稠合的所述环；
[0331] V是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)6 6 6 6 6 6 6 6
CO-、-N(R)C(O)O-、-N(R)CON(R)-、-N(R)SO2N(R)-、-N(R)N(R)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)
6 6 6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2O-、-C(R)2S-、-C(R)2SO-、-C(R)2SO2-、-C(R)2SO2N(R)-、-C(R)2N(R)-、-
6 6 6 6 6 6 6 6 6
C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)C(O)O-、-C(R) ＝ NN(R)-、-C(R) ＝ N-O-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2N(R)SO2N(R)-或-C(R)2N(R)CON(R)-；
CO-、-N(R)C(O)O-、-N(R)CON(R)-、-N(R)SO2N(R)-、-N(R)N(R)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)
6 6 6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2O-、-C(R)2S-、-C(R)2SO-、-C(R)2SO2-、-C(R)2SO2N(R)-、-C(R)2N(R)-、-
6 6 6 6 6 6 6 6 6
C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)C(O)O-、-C(R) ＝ NN(R)-、-C(R) ＝ N-O-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2N(R)SO2N(R)-或-C(R)2N(R)CON(R)-；
[0332] W是-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(6 6 6 6 6 6 6 6
R)-、-CO-、-CO2-、-C(R)OC(O)-、-C(R(OC(O)N(R)-、-C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6 6
C(O)O-、-C(R ) ＝ NN(R)-、-C(R ) ＝ N-O-、-C(R )2N(R )N(R )-、-C(R )2N(R )
6 6 6 6 6
SO2N(R)-、-C(R)2N(R)CON(R)-或-CON(R)-；
R)-、-CO-、-CO2-、-C(R)OC(O)-、-C(R(OC(O)N(R)-、-C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6 6
C(O)O-、-C(R ) ＝ NN(R)-、-C(R ) ＝ N-O-、-C(R )2N(R )N(R )-、-C(R )2N(R )
6 6 6 6 6
SO2N(R)-、-C(R)2N(R)CON(R)-或-CON(R)-；
[0333] 每个R6独立地选自氢或可选择性地被取代的C1-4脂族基团，或者同一氮原子上的6
两个R 与该氮原子一起构成5-6元杂环基或杂芳基环；
两个R 与该氮原子一起构成5-6元杂环基或杂芳基环；
[0334] 每个R7独立地选自氢或可选择性地被取代的C1-6脂族基团，或者同一氮上的两个7
R 与该氮一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
R 与该氮一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
[0335] 每个R8独立地选自可选择性地被取代的C1-4脂族基团、-OR6、-SR6、-COR6、-SO2R6、-6 6 6 6 6
N(R)2、-N(R)N(R)2、-CN、-NO2、-CON(R)2或-CO2R ；
N(R)2、-N(R)N(R)2、-CN、-NO2、-CON(R)2或-CO2R ；
[0336] Ra选自卤素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R44 4 4 4
)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地被取代的C1-6脂族
4 4 4 4 4 4 4 4
基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)
4
SO2R、-OC(＝O)N(R)2、或可选择性地被取代的下列基团：选自C1-6脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有5-10个环原子的杂环基环。
)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地被取代的C1-6脂族
4 4 4 4 4 4 4 4
基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)
4
SO2R、-OC(＝O)N(R)2、或可选择性地被取代的下列基团：选自C1-6脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有5-10个环原子的杂环基环。
[0338]
[0339] 当式V的Rx和Ry基团一起构成稠合的环时，优选的Rx/Ry环包括具有0-2个杂原x y子的5-、6-、7-或8-元不饱和或部分不饱和的环，其中R/R 可选择性地被取代。这得到含有吡啶环的二环环系。优选的式V二环环系的实例如下所示。
[0340]
[0341]
[0342]
[0343] 更优选的式V二环环系包括Va-A、Vb-A、Vc-A、Va-B、Vb-B、Vc-B、Va-D、Vb-D、Vc-D、Va-E、Vb-E、Vc-E、Va-J、Vb-J、Vc-J、Va-K、Vb-K、Vc-K、Va-L、Vb-L、Vc-L、Va-M、Vb-M和Vc-M，最优选Va-A、Vb-A、Vc-A、Va-B、Vb-B和Vc-B。
[0344] 在式V的单环吡啶环系中，优选的Rx基团包括氢、烷基-或二烷基-氨基、乙酰氨y 3基、或C1-4脂族基团，例如甲基、乙基、环丙基、异丙基或叔丁基。优选的R 基团包括T-R，其
3 4 3
中T是化合价键或亚甲基，R 是-R、-N(R)2或-OR。当R 是-R或-OR时，优选的R是可选
y
择性地被取代的下列基团，选自C1-6脂族基团、苯基或5-6元杂芳基或杂环基环。优选的R的实例包括2-吡啶基、4-吡啶基、哌啶基、甲基、乙基、环丙基、异丙基、叔丁基、烷基-或二烷基-氨基、乙酰氨基、可选择性地被取代的苯基(例如苯基或卤代苯基)和甲氧基甲基。
3 4 3
中T是化合价键或亚甲基，R 是-R、-N(R)2或-OR。当R 是-R或-OR时，优选的R是可选
y
择性地被取代的下列基团，选自C1-6脂族基团、苯基或5-6元杂芳基或杂环基环。优选的R的实例包括2-吡啶基、4-吡啶基、哌啶基、甲基、乙基、环丙基、异丙基、叔丁基、烷基-或二烷基-氨基、乙酰氨基、可选择性地被取代的苯基(例如苯基或卤代苯基)和甲氧基甲基。
[0345] 在式V的二环环系中，由Rx和Ry一起构成的环可以是被取代的或未取代的。适合的取代基包括-R、卤素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(4 4 4 4 4
R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地被取代的C1-6脂
4 4 4 4 4 4 4 4
族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)
4 4 x y
SO2R或-OC(＝O)N(R)2，其中R和R 是如上所定义的。优选的R/R 环取代基包括-卤素
4 4
、-R、-OR、-COR、-CO2R、-CON(R)2、-CN或-N(R)2，其中R是取代或未取代的C1-6脂族基团。
R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地被取代的C1-6脂
4 4 4 4 4 4 4 4
族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)
4 4 x y
SO2R或-OC(＝O)N(R)2，其中R和R 是如上所定义的。优选的R/R 环取代基包括-卤素
4 4
、-R、-OR、-COR、-CO2R、-CON(R)2、-CN或-N(R)2，其中R是取代或未取代的C1-6脂族基团。
[0346] 式V的R2和R2’基团可以一起构成稠合的环，从而得到含有吡唑环的二环环系。优选的稠合环包括苯并、吡啶并、嘧啶并、和部分不饱和的6-元碳环并环。它们例如下式V化合物，具有含有吡唑的二环环系：
[0347]
[0348] 式V的R2/R2’稠合环上优选的取代基包括下列一种或多种：-卤素、-N(R4)2、-C1-4烷 基、-C1-4 卤 代 烷 基、-NO2、-O(C1-4 烷 基 )、-CO2(C1-4 烷 基 )、-CN、-SO2(C1-4 烷基)、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-NH2SO2(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-CO(C1-4烷基)，其中(C1-4烷基)是直链、支链或环状烷基。优选地，(C1-4烷基)是甲基。
[0349] 当吡唑环系是单环时，优选的R2基团包括氢、C1-4脂族基团、烷氧基羰基、(未)取代的苯基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基羰基、单-和二-烷基氨基羰基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、苯基氨基羰基和(N-杂环基)羰基。这类优选的R2取代基的实例包括甲基、环丙基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、环戊基、苯基、CO2H、CO2CH3、CH2OH、CH2OCH3、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2OCH2Ph、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NHCOOC(CH3)3、CONHCH(CH3)2、CONHCH2CH＝CH2、CONHCH2CH2OCH3、CONHCH2Ph、CONH(环己基)、CON(Et)2、CON(CH3)CH2Ph、CONH(n-C3H7)、CON(Et)CH2CH2CH3、CONHCH2CH(CH3)2、CON(n-C3H7)2、CO(3-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)、CONH(3-甲苯基)、CONH(4-甲苯基)、CONHCH3、CO(吗啉-1-基)、CO(4-甲基哌嗪-1-基)、CONHCH2CH2OH、CONH2和CO(哌啶-1-基)。优选的R2’基团是氢。
[0350] 更优选的式V环系如下，它可以如上所述被取代，其中R2和R2’与吡唑环一起构成x y x y可选择性地被取代的吲唑环；R 和R 各自是甲基，或者R 和R 与吡啶环一起构成可选择性地被取代的喹啉、异喹啉、四氢喹啉或四氢异喹啉环：
[0351]
[0352] 当G是环C时，优选的式V环C基团是苯基和吡啶基。当环C上两个相邻的取代基一起构成稠合的环时，环C被包含在二环环系中。优选的稠合环包括苯并或吡啶并环。这类环优选地稠合在环C的邻位和间位。优选的二环C系统的实例包括萘基和异喹啉基。优1 6 6 6
选的R 基团包括-卤素、可选择性地被取代的C1-6脂族基团、苯基、-COR、-OR、-CN、-SO2R、
6 6 6 6 1
-SO2NH2、-N(R)2、-CO2R、-CONH2、-NHCOR、-OC(O)NH2或-NHSO2R。当R 是可选择性地被取代
1
的C1-6脂族基团时，最优选的可选的取代基是卤素。优选的R 基团的实例包括-CF3、-Cl、-F、-CN、-COCH3、-OCH3、-OH、-CH2CH3、-OCH2CH3、-CH3、-CF2CH3、环己基、叔丁基、异丙基、环丙基、-C≡CH、-C≡C-CH3、-SO2CH3、-SO2NH2、-N(CH3)3、-CO2CH3、-CONH2、-NHCOCH3、-OC(O)NH2、-NHSO2CH3和-OCF3。
选的R 基团包括-卤素、可选择性地被取代的C1-6脂族基团、苯基、-COR、-OR、-CN、-SO2R、
6 6 6 6 1
-SO2NH2、-N(R)2、-CO2R、-CONH2、-NHCOR、-OC(O)NH2或-NHSO2R。当R 是可选择性地被取代
1
的C1-6脂族基团时，最优选的可选的取代基是卤素。优选的R 基团的实例包括-CF3、-Cl、-F、-CN、-COCH3、-OCH3、-OH、-CH2CH3、-OCH2CH3、-CH3、-CF2CH3、环己基、叔丁基、异丙基、环丙基、-C≡CH、-C≡C-CH3、-SO2CH3、-SO2NH2、-N(CH3)3、-CO2CH3、-CONH2、-NHCOCH3、-OC(O)NH2、-NHSO2CH3和-OCF3。
[0353] 环C上优选的R5取代基当存在时包括-卤素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可选择性地被取4 4 4 4
代的C1-6脂族基团、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R)、-N(R)COR、-SO2N(R)2和-N(R)SO2R。更优
5
选的R 取代基包括-Cl、-F、-CN、-CF3、-NH2、-NH(C1-4脂族基团)、-N(C1-4脂族基团)2、-O(C1-4
5
脂族基团)、C1-4脂族基团和-CO2(C1-4脂族基团)。这类优选的R 取代基的实例包括-Cl、-F、-CN、-CF3、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OEt、甲基、乙基、环丙基、异丙基、叔丁基和-CO2Et。
代的C1-6脂族基团、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R)、-N(R)COR、-SO2N(R)2和-N(R)SO2R。更优
5
选的R 取代基包括-Cl、-F、-CN、-CF3、-NH2、-NH(C1-4脂族基团)、-N(C1-4脂族基团)2、-O(C1-4
5
脂族基团)、C1-4脂族基团和-CO2(C1-4脂族基团)。这类优选的R 取代基的实例包括-Cl、-F、-CN、-CF3、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OEt、甲基、乙基、环丙基、异丙基、叔丁基和-CO2Et。
[0354] 当G是环D时，优选的式V环D单环包括取代与未取代的苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、氮杂环庚基和吗啉基环。当环D上两个相邻的取代基一起构成稠合的环时，环D系统是二环的。优选的式V环D二环包括1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、异喹啉基、喹啉基和萘基。
更优选的二环D系统的实例包括萘基和异喹啉基。
更优选的二环D系统的实例包括萘基和异喹啉基。
[0355] 式V环D上优选的取代基包括下列一种或多种：卤素、氧代、CN、-NO2、-N(R4)2、-CO4 4 4 4
2R、-CONH(R)、-N(R)COR、-SO2N(R)2、-N(R)SO2R、-SR、-OR、-C(O)R、取代或未取代的基团，
5
选自5-6元杂环基、C6-10芳基或C1-6脂族基团。更优选的R 取代基包括-卤素、-CN、-氧
4
代、-SR、-OR、-N(R)2、-C(O)R、取代或未取代的基团，选自5-6元杂环基、C6-10芳基或C1-6脂族基团。环D取代基的实例包括-OH、苯基、甲基、CH2OH、CH2CH2OH、吡咯烷基、OPh、CF3、C≡CH、Cl、Br、F、I、NH2、C(O)CH3、异丙基、叔丁基、SEt、OMe、N(Me)2、亚甲二氧基和亚乙二氧基。
2R、-CONH(R)、-N(R)COR、-SO2N(R)2、-N(R)SO2R、-SR、-OR、-C(O)R、取代或未取代的基团，
5
选自5-6元杂环基、C6-10芳基或C1-6脂族基团。更优选的R 取代基包括-卤素、-CN、-氧
4
代、-SR、-OR、-N(R)2、-C(O)R、取代或未取代的基团，选自5-6元杂环基、C6-10芳基或C1-6脂族基团。环D取代基的实例包括-OH、苯基、甲基、CH2OH、CH2CH2OH、吡咯烷基、OPh、CF3、C≡CH、Cl、Br、F、I、NH2、C(O)CH3、异丙基、叔丁基、SEt、OMe、N(Me)2、亚甲二氧基和亚乙二氧基。
[0356] 优选的式V化合物具有一个或多个、更优选全部的选自下组的特征：
[0357] (a)环C是苯基或吡啶基环，可选择性地被-R5取代，其中当环C和其上两个相邻1
的取代基构成二环环系时，该二环环系选自萘基、喹啉基或异喹啉基环，R 是-卤素、可选择
6 6 6 6 6
性地被取代的C1-6脂族基团、苯基、-COR、-OR、-CN、-SO2R、-SO2NH2、-N(R)2、-CO2R、-CONH2、
6 6
-NHCOR、-OC(O)NH2或-NHSO2R ；或者环D是可选择性地被取代的环，选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、氮杂环庚基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、异喹啉基、喹啉基或萘基环；
的取代基构成二环环系时，该二环环系选自萘基、喹啉基或异喹啉基环，R 是-卤素、可选择
6 6 6 6 6
性地被取代的C1-6脂族基团、苯基、-COR、-OR、-CN、-SO2R、-SO2NH2、-N(R)2、-CO2R、-CONH2、
6 6
-NHCOR、-OC(O)NH2或-NHSO2R ；或者环D是可选择性地被取代的环，选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、氮杂环庚基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、异喹啉基、喹啉基或萘基环；
[0358] (b)Rx是氢或C1-4脂族基团，Ry是T-R3，或者Rx和Ry与介于其间的原子一起构成可选择性地被取代的5-7元不饱和或部分不饱和的具有0-2个环氮的环；
[0359] (c)R2’是氢，R2是氢、或取代或未取代的下列基团，选自芳基、杂芳基或C1-6脂族基2 2
团，或者R 和R’与介于其间的原子一起构成取代或未取代的苯并、吡啶并、嘧啶并或部分不饱和的6-元碳环并环。
团，或者R 和R’与介于其间的原子一起构成取代或未取代的苯并、吡啶并、嘧啶并或部分不饱和的6-元碳环并环。
[0360] 更优选的式V化合物具有一个或多个、更优选全部的选自下组的特征：
[0361] (a)环C是苯基或吡啶基环，可选择性地被-R5取代，其中当环C和其上两个相邻1
的取代基构成二环环系时，该二环环系是萘基环，R 是-卤素、C1-6卤代脂族基团、C1-6脂族基团、苯基或-CN；或者环D是可选择性地被取代的环，选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、异喹啉基、喹啉基或萘基；
的取代基构成二环环系时，该二环环系是萘基环，R 是-卤素、C1-6卤代脂族基团、C1-6脂族基团、苯基或-CN；或者环D是可选择性地被取代的环，选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、异喹啉基、喹啉基或萘基；
[0362] (b)Rx是氢或甲基，Ry是-R、-N(R4)2或-OR，或者Rx和Ry与介于其间的原子一起构成苯并环或5-7元部分不饱和的碳环并环，所述苯并或碳环并环可选择性地被-R、卤4 4
素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R
4 4 4 4 4
)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C
4 4 4 4 4 4 4
＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2取代；
素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R
4 4 4 4 4
)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C
4 4 4 4 4 4 4
＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2取代；
[0363] (c)R2’是氢，R2是氢、或取代或未取代的基团，选自芳基或C1-6脂族基团，或者R2和2
R’与介于其间的原子一起构成取代或未取代的苯并、吡啶并、嘧啶并或部分不饱和的6-元碳环并环；
R’与介于其间的原子一起构成取代或未取代的苯并、吡啶并、嘧啶并或部分不饱和的6-元碳环并环；
[0364] (d)环D被氧代或R5取代，其中每个R5独立地选自-卤素、-CN、-NO2、-N(R4)2、4 4 4
可选择性地被取代的C1-6脂族基团、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R)、-N(R)COR、-SO2N(R)2
4
或-N(R)SO2R。
可选择性地被取代的C1-6脂族基团、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R)、-N(R)COR、-SO2N(R)2
4
或-N(R)SO2R。
[0365] 进而更优选的式V化合物具有一个或多个、更优选全部的选自下组的特征：
[0366] (a)环C是苯基或吡啶基环，可选择性地被-R5取代，其中当环C和其上两个相邻1
的取代基构成二环环系时，该二环环系是萘基环，R 是-卤素、可选被卤素取代的C1-4脂族基团、或-CN；或者环D是可选择性地被取代的环，选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、异喹啉基、喹啉基或萘基；
的取代基构成二环环系时，该二环环系是萘基环，R 是-卤素、可选被卤素取代的C1-4脂族基团、或-CN；或者环D是可选择性地被取代的环，选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、异喹啉基、喹啉基或萘基；
[0367] (b)Rx是氢或甲基，Ry是甲基、甲氧基甲基、乙基、环丙基、异丙基、叔丁基、烷基-或x y可选择性地被取代的基团，选自2-吡啶基、4-吡啶基、哌啶基或苯基，或者R 和R 与介于其间的原子一起构成可选择性地被取代的苯并环或6-元部分不饱和的碳环并环，可选择性地被卤素、CN、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(C1-6烷基)羰基、(C1-6烷基)磺酰基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨基羰基、单-或二-烷基氨基碳酰氧基或5-6元杂芳基取
代；
代；
[0368] (c)R2和R2’与介于其间的原子一起构成苯并、吡啶并、嘧啶并或部分不饱和的4
6-元碳环并环，可选择性地被-卤素、-N(R)2、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-NO2、-O(C1-4烷基)、-CO2(C1-4烷基)、-CN、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-NH2SO2(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2或-CO(C1-4烷基)取代，其中(C1-4烷基)是直链、支链或环状烷基；
6-元碳环并环，可选择性地被-卤素、-N(R)2、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-NO2、-O(C1-4烷基)、-CO2(C1-4烷基)、-CN、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-NH2SO2(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2或-CO(C1-4烷基)取代，其中(C1-4烷基)是直链、支链或环状烷基；
[0369] (d)环D被氧代或R5取代，其中每个R5独立地选自-Cl、-F、-CN、-CF3、-NH2、-NH(C1-4脂族基团)、-N(C1-4脂族基团)2、-O(C1-4脂族基团)、C1-4脂族基团和-CO2(C1-4脂族基团)。
[0370] 代表性式V化合物如下表4所示。
[0371] 表4
[0372]
[0373]
[0374]
[0375]
[0376]
[0377]
[0378] 在另一种实施方式中，本发明提供组合物，包含式V化合物和药学上可接受的载体。
[0379] 本发明的一个方面涉及抑制患者GSK-3活性的方法，包含对患者给以治疗有效量的包含式V化合物的组合物。
[0380] 另一方面涉及治疗被GSK-3抑制剂治疗而减轻的疾病的方法，所述方法包含对需要这样一种治疗的患者给以治疗有效量的包含式V化合物的组合物的步骤。
[0381] 另一方面涉及对需要的患者增强糖原合成和/或降低葡萄糖血液水平的方法，包含对所述患者给以治疗有效量的包含式V化合物的组合物。这种方法尤其可用于糖尿病患者。
[0382] 另一方面涉及对需要的患者抑制过度磷酸化τ蛋白产生的方法，包含对所述患者给以治疗有效量的包含式V化合物的组合物。这种方法尤其可用于终止或延缓阿尔茨海默氏病的进展。
[0383] 另一方面涉及对需要的患者抑制β-连环蛋白磷酸化的方法，包含对所述患者给以治疗有效量的包含式V化合物的组合物。这种方法尤其可用于治疗精神分裂症。
[0384] 本发明的一个方面涉及抑制患者中的Aurora活性的方法，包含对患者给以治疗有效量的包含式V化合物的组合物。
[0385] 另一方面涉及治疗被Aurora抑制剂治疗而减轻的疾病的方法，所述方法包含对需要这样一种治疗的患者给以治疗有效量的包含式V化合物的组合物的步骤。这种方法尤其可用于治疗癌症，例如结肠、卵巢和乳腺癌。
[0386] 本发明的一个方面涉及抑制患者中的CDK-2活性的方法，包含对患者给以治疗有效量的包含式V化合物的组合物。
[0387] 另一方面涉及治疗被CDK-2抑制剂治疗而减轻的疾病的方法，所述方法包含对需要这样一种治疗的患者给以治疗有效量的包含式V化合物的组合物的步骤。这种方法尤其可用于治疗癌症、阿尔茨海默氏病、再狭窄、血管生成、肾小球性肾炎、巨细胞病毒、HV、疱疹、牛皮癣、动脉粥样硬化、脱发、和自体免疫疾病，例如类风湿性关节炎。
[0388] 另一种方法涉及抑制生物样本中的GSK-3、Aurora或CDK-2活性，该方法包含使生物样本与抑制GSK-3、Aurora或CDK-2有效量的式VGSK-3或Aurora抑制剂或其药物组合物接触。
[0389] 每种针对GSK-3、Aurora或CDK-2的抑制或由此而减轻的疾病的治疗的上述方法优选地是利用如上所述的优选的式V化合物进行的。
[0390] 本发明的另一种实施方式涉及式VI化合物：
[0391]
[0392] 或其药学上可接受的衍生物或前体药物，其中：
[0393] G是环C或环D；
[0394] 环C选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基或1，2，4-三嗪基环，其中所述环C具有一个或两个独立选自-R1的邻位取代基，环C上任意可取代的非邻位碳独立地被-R5取代，环C上两个相邻的取代基可选地与介于其间的原子一起构成稠合的、不饱和或部分不饱和的、具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的5-6元环，所述稠合环可选择性地被卤素、氧代或-R8取代；
[0395] 环D是5-7元单环或8-10元二环，选自芳基、杂芳基、杂环基或碳环基，所述杂芳基或杂环基环具有1-4个选自氮、氧或硫的环杂原子，其中环D在任意可取代的环碳上被氧代或-R5取代，在任意可取代的环氮上被-R4取代，其条件是当环D是六元芳基或杂芳基环时，-R5在环D的每个邻位碳上是氢；
[0396] R1选自-卤素、-CN、-NO2、T-VI-R6、苯基、5-6元杂芳基环、5-6元杂环基环或C1-6脂族基团，所述苯基、杂芳基和杂环基环各自可选择性地被至多三个基团取代，取代基独立地选自卤素、氧代或-R8，所述C1-6脂族基团可选择性地被卤素、氰基、硝基或氧取代，或者R1和相邻的取代基与介于其间的原子一起构成与环C稠合的所述环；
[0397] Ry是T-R3’；
[0398] T是化合价键或C1-4亚烷基链；
[0399] R2和R2’独立地选自-R、-T-W-R6，或者R2和R2’与介于其间的原子一起构成稠合的、5-8元的、不饱和或部分不饱和的、具有0-3个选自氮、氧或硫的环杂原子的环，其中由R2和R2’构成的所述稠合环上每个可取代的碳被卤素、氧代、-CN、-NO2、-R7或-V-R6取代，由R2和R2’构成的所述环上任意可取代的氮被R4取代；
[0400] R3’是可选择性地被取代的基团，选自C1-6脂族基团、C3-10碳环基、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有5-10个环原子的杂环基环；
[0401] 每个R独立地选自氢或可选择性地被取代的基团，所述基团选自C1-6脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有5-10个环原子的杂环基环；
[0402] 每个R4独立地选自-R7、-COR7、-CO2(可选择性地被取代的C1-6脂族基团)、-CON(R7)2或-SO2R7，或者同一氮上的两个R4一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
[0403] 每个R5独立地选自-R、-卤素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-S(O)2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R4)2、-SO2N(R4)2、-OC(＝O)R、-N(R4)COR、-N(R4)CO2(可选择性地被取代的C1-6脂族基团)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R4)CON(R4)2、-N(R4)SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R4)2，或者R5和相邻的取代基与介于其间的原子一起构成与环C稠合的所述环；
[0404] V是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)6 6 6 6 6 6 6 6
CO-、-N(R)C(O)O-、-N(R)CON(R)-、-N(R)SO2N(R)-、-N(R)N(R)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)
6 6 6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2O-、-C(R)2S-、-C(R)2SO-、-C(R)2SO2-、-C(R)2SO2N(R)-、-C(R)2N(R)-、-
6 6 6 6 6 6 6 6 6
C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)C(O)O-、-C(R) ＝ NN(R)-、-C(R) ＝ N-O-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2N(R)SO2N(R)-或-C(R)2N(R)CON(R)-；
CO-、-N(R)C(O)O-、-N(R)CON(R)-、-N(R)SO2N(R)-、-N(R)N(R)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)
6 6 6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2O-、-C(R)2S-、-C(R)2SO-、-C(R)2SO2-、-C(R)2SO2N(R)-、-C(R)2N(R)-、-
6 6 6 6 6 6 6 6 6
C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)C(O)O-、-C(R) ＝ NN(R)-、-C(R) ＝ N-O-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2N(R)SO2N(R)-或-C(R)2N(R)CON(R)-；
[0405] W是-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(6 6 6 6 6 6 6 6
R)-、-CO-、-CO2-、-C(R)OC(O)-、-C(R)OC(O)N(R)-、-C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6 6
C(O)O-、-C(R ) ＝ NN(R)-、-C(R ) ＝ N-O-、-C(R )2N(R )N(R )-、-C(R )2N(R )
6 6 6 6 6
SO2N(R)-、-C(R)2N(R)CON(R)-或-CON(R)-；
R)-、-CO-、-CO2-、-C(R)OC(O)-、-C(R)OC(O)N(R)-、-C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6 6
C(O)O-、-C(R ) ＝ NN(R)-、-C(R ) ＝ N-O-、-C(R )2N(R )N(R )-、-C(R )2N(R )
6 6 6 6 6
SO2N(R)-、-C(R)2N(R)CON(R)-或-CON(R)-；
[0406] 每个R6独立地选自氢或可选择性地被取代的C1-4脂族基团，或者同一氮原子上的6
两个R 与该氮原子一起构成5-6元杂环基或杂芳基环；
两个R 与该氮原子一起构成5-6元杂环基或杂芳基环；
[0407] 每个R7独立地选自氢或可选择性地被取代的C1-6脂族基团，或者同一氮上的两个7
R 与该氮一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
R 与该氮一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
[0408] 每个R8独立地选自可选择性地被取代的C1-4脂族基团、-OR6、-SR6、-COR6、-SO2R6、-6 6 6 6 6
N(R)2、-N(R)N(R)2、-CN、-NO2、-CON(R)2或-CO2R。
N(R)2、-N(R)N(R)2、-CN、-NO2、-CON(R)2或-CO2R。
[0409] 式VI的优选的Ry基团包括T-R3’，其中T是化合价键或亚甲基，R3’是可选择性地被取代的基团，选自C1-6脂族基团、C3-10碳环基、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环3
或具有5-10个环原子的杂环基环。优选的R’基团是可选择性地被取代的基团，选自C3-6y
碳环基、苯基、或5-6元杂芳基或杂环基环。优选的R 的实例包括2-吡啶基、4-吡啶基、哌啶基、吗啉基、环丙基、环己基、和可选择性地被取代的苯基，例如苯基或卤代苯基。
或具有5-10个环原子的杂环基环。优选的R’基团是可选择性地被取代的基团，选自C3-6y
碳环基、苯基、或5-6元杂芳基或杂环基环。优选的R 的实例包括2-吡啶基、4-吡啶基、哌啶基、吗啉基、环丙基、环己基、和可选择性地被取代的苯基，例如苯基或卤代苯基。
[0410] 式VI的R2和R2’基团可以一起构成稠合的环，从而得到含有吡唑环的二环环系。优选的稠合环包括苯并、吡啶并、嘧啶并、和部分不饱和的6-元碳环并环。它们例如下式VI化合物，具有含有吡唑的二环环系：
[0411]
[0412] R2/R2’稠合环上优选的取代基包括下列一种或多种：-卤素、-N(R4)2、-C1-4烷 基、-C1-4 卤 代 烷 基、-NO2、-O(C1-4 烷 基 )、-CO2(C1-4 烷 基 )、-CN、-SO2(C1-4 烷基)、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-NH2SO2(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-CO(C1-4烷基)，其中(C1-4烷基)是直链、支链或环状烷基。优选地，(C1-4烷基)是甲基。
[0413] 当吡唑环系是单环时，式VI优选的R2基团包括氢、C1-4脂族基团、烷氧基羰基、(未)取代的苯基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基羰基、单-和二-烷基氨基羰基、氨基烷基、2
烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、苯基氨基羰基和(N-杂环基)羰基。这类优选的R 取代基的实例包括甲基、环丙基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、环戊基、苯基、CO2H、CO2CH3、CH2OH、CH2OCH3、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2OCH2Ph、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NHCOOC(CH3)3、CONHCH(CH3)2、CONHCH2CH＝CH2、CONHCH2CH2OCH3、CONHCH2Ph、CONH(环己基)、CON(Et)2、CON(CH3)CH2Ph、CONH(n-C3H7)、CON(Et)CH2CH2CH3、CONHCH2CH(CH3)2、CON(n-C3H7)2、CO(3-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)、CONH(3-甲苯基)、CONH(4-甲苯基)、CONHCH3、CO(吗啉-1-基)、
2
CO(4-甲基哌嗪-1-基)、CONHCH2CH2OH、CONH2和CO(哌啶-1-基)。优选的R’基团是氢。
烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、苯基氨基羰基和(N-杂环基)羰基。这类优选的R 取代基的实例包括甲基、环丙基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、环戊基、苯基、CO2H、CO2CH3、CH2OH、CH2OCH3、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2OCH2Ph、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NHCOOC(CH3)3、CONHCH(CH3)2、CONHCH2CH＝CH2、CONHCH2CH2OCH3、CONHCH2Ph、CONH(环己基)、CON(Et)2、CON(CH3)CH2Ph、CONH(n-C3H7)、CON(Et)CH2CH2CH3、CONHCH2CH(CH3)2、CON(n-C3H7)2、CO(3-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)、CONH(3-甲苯基)、CONH(4-甲苯基)、CONHCH3、CO(吗啉-1-基)、
2
CO(4-甲基哌嗪-1-基)、CONHCH2CH2OH、CONH2和CO(哌啶-1-基)。优选的R’基团是氢。
[0414] 当G是环C时，优选的式VI环C基团是苯基和吡啶基。当环C上两个相邻的取代基一起构成稠合的环时，环C被包含在二环环系中。优选的稠合环包括苯并或吡啶并环。这类环优选地稠合在环C的邻位和间位。优选的二环C系统的实例包括萘基和异喹啉基。优
1 6 6 6
选的R 基团包括-卤素、可选择性地被取代的C1-6脂族基团、苯基、-COR、-OR、-CN、-SO2R、
6 6 6 6 1
-SO2NH2、-N(R)2、-CO2R、-CONH2、-NHCOR、-OC(O)NH2或-NHSO2R。当R 是可选择性地被取代
1
的C1-6脂族基团时，最优选的可选的取代基是卤素。优选的R 基团的实例包括-CF3、-Cl、-F、-CN、-COCH3、-OCH3、-OH、-CH2CH3、-OCH2CH3、-CH3、-CF2CH3、环己基、叔丁基、异丙基、环丙基、-C≡CH、-C≡C-CH3、-SO2CH3、-SO2NH2、-N(CH3)2、-CO2CH3、-CONH2、-NHCOCH3、-OC(O)NH2、-NHSO2CH3和-OCF3。
1 6 6 6
选的R 基团包括-卤素、可选择性地被取代的C1-6脂族基团、苯基、-COR、-OR、-CN、-SO2R、
6 6 6 6 1
-SO2NH2、-N(R)2、-CO2R、-CONH2、-NHCOR、-OC(O)NH2或-NHSO2R。当R 是可选择性地被取代
1
的C1-6脂族基团时，最优选的可选的取代基是卤素。优选的R 基团的实例包括-CF3、-Cl、-F、-CN、-COCH3、-OCH3、-OH、-CH2CH3、-OCH2CH3、-CH3、-CF2CH3、环己基、叔丁基、异丙基、环丙基、-C≡CH、-C≡C-CH3、-SO2CH3、-SO2NH2、-N(CH3)2、-CO2CH3、-CONH2、-NHCOCH3、-OC(O)NH2、-NHSO2CH3和-OCF3。
[0415] 环C上优选的R5取代基当存在时包括-卤素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可选择性地被取4 4 4 4
代的C1-6脂族基团、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R)、-N(R)COR、-SO2N(R)2和-N(R)SO2R。更优
5
选的R 取代基包括-Cl、-F、-CN、-CF3、-NH2、-NH(C1-4脂族基团)、-N(C1-4脂族基团)2、-O(C1-4
5
脂族基团)、C1-4脂族基团和-CO2(C1-4脂族基团)。这类优选的R 取代基的实例包括-Cl、-F、-CN、-CF3、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OEt、甲基、乙基、环丙基、异丙基、叔丁基和-CO2Et。
代的C1-6脂族基团、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R)、-N(R)COR、-SO2N(R)2和-N(R)SO2R。更优
5
选的R 取代基包括-Cl、-F、-CN、-CF3、-NH2、-NH(C1-4脂族基团)、-N(C1-4脂族基团)2、-O(C1-4
5
脂族基团)、C1-4脂族基团和-CO2(C1-4脂族基团)。这类优选的R 取代基的实例包括-Cl、-F、-CN、-CF3、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OEt、甲基、乙基、环丙基、异丙基、叔丁基和-CO2Et。
[0416] 当G是环D时，优选的式VI环D单环包括取代与未取代的苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、氮杂环庚基和吗啉基环。当环D上两个相邻的取代基一起构成稠合的环时，环D系统是二环的。优选的式VI环D二环包括1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、异喹啉基、喹啉基和萘基。更优选的二环D系统的实例包括萘基和异喹啉基。
[0417] 式VI环D上优选的取代基包括下列一种或多种：卤素、氧代、CN、-NO2、-N(R4)2、-4 4 4 4
CO2R、-CONH(R)、-N(R)COR、-SO2N(R)2、-N(R)SO2R、-SR、-OR、-C(O)R、或取代或未取代的下列基团，选自5-6元杂环基、C6-10芳基或C1-6脂族基团。更优选的环D取代基包括-卤
4
素、-CN、-氧代、-SR、-OR、-N(R)2、-C(O)R、取代或未取代的基团，选自5-6元杂环基、C6-10芳基或C1-6脂族基团。环D取代基的实例包括-OH、苯基、甲基、CH2OH、CH2CH2OH、吡咯烷基、OPh、CF3、C≡CH、Cl、Br、F、I、NH2、C(O)CH3、异丙基、叔丁基、SEt、OMe、N(Me)2、亚甲二氧基和亚乙二氧基。
CO2R、-CONH(R)、-N(R)COR、-SO2N(R)2、-N(R)SO2R、-SR、-OR、-C(O)R、或取代或未取代的下列基团，选自5-6元杂环基、C6-10芳基或C1-6脂族基团。更优选的环D取代基包括-卤
4
素、-CN、-氧代、-SR、-OR、-N(R)2、-C(O)R、取代或未取代的基团，选自5-6元杂环基、C6-10芳基或C1-6脂族基团。环D取代基的实例包括-OH、苯基、甲基、CH2OH、CH2CH2OH、吡咯烷基、OPh、CF3、C≡CH、Cl、Br、F、I、NH2、C(O)CH3、异丙基、叔丁基、SEt、OMe、N(Me)2、亚甲二氧基和亚乙二氧基。
[0418] 优选的式VI化合物具有一个或多个、更优选全部的选自下组的特征：
[0419] (a)环C选自苯基或吡啶基环，可选择性地被-R5取代，其中当环C和其上两个相1
邻的取代基构成二环环系时，该二环环系选自萘基、喹啉基或异喹啉基环，R 是-卤素、可
6 6 6 6 6
选择性地被取代的C1-6脂族基团、苯基、-COR、-OR、-CN、-SO2R、-SO2NH2、-N(R)2、-CO2R、-C
6 6
ONH2、-NHCOR、-OC(O)NH2或-NHSO2R ；或者环D是可选择性地被取代的环，选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、氮杂环庚基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，
3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、异喹啉基、喹啉基或萘基环；
邻的取代基构成二环环系时，该二环环系选自萘基、喹啉基或异喹啉基环，R 是-卤素、可
6 6 6 6 6
选择性地被取代的C1-6脂族基团、苯基、-COR、-OR、-CN、-SO2R、-SO2NH2、-N(R)2、-CO2R、-C
6 6
ONH2、-NHCOR、-OC(O)NH2或-NHSO2R ；或者环D是可选择性地被取代的环，选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、氮杂环庚基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，
3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、异喹啉基、喹啉基或萘基环；
[0420] (b)Ry是T-R3’，其中T是化合价键或亚甲基；
[0421] (c)R2’是氢，R2是氢、或取代或未取代的下列基团，选自芳基、杂芳基或C1-6脂族基2 2
团，或者R 和R’与介于其间的原子一起构成取代或未取代的苯并、吡啶并、嘧啶并或部分不饱和的6-元碳环并环。
团，或者R 和R’与介于其间的原子一起构成取代或未取代的苯并、吡啶并、嘧啶并或部分不饱和的6-元碳环并环。
[0422] 更优选的式VI化合物具有一个或多个、更优选全部的选自下组的特征：
[0423] (a)环C是苯基或吡啶基环，可选择性地被-R5取代，其中当环C和其上两个相邻1
的取代基构成二环环系时，该二环环系是萘基环，R 是-卤素、C1-6卤代脂族基团、C1-6脂族基团、苯基或-CN；或者环D是可选择性地被取代的环，选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、异喹啉基、喹啉基或萘基；
的取代基构成二环环系时，该二环环系是萘基环，R 是-卤素、C1-6卤代脂族基团、C1-6脂族基团、苯基或-CN；或者环D是可选择性地被取代的环，选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、异喹啉基、喹啉基或萘基；
[0424] (b)Ry是T-R3’，其中T是化合价键或亚甲基，R3’是可选择性地被取代的基团，选自C1-6脂族基团、C3-6碳环基、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有5-10个环原子的杂环基环；
[0425] (c)R2’是氢，R2是氢、或取代或未取代的下列基团，选自芳基或C1-6脂族基团，或者2 2
R 和R’与介于其间的原子一起构成取代或未取代的苯并、吡啶并、嘧啶并或部分不饱和的
6-元碳环并环；
R 和R’与介于其间的原子一起构成取代或未取代的苯并、吡啶并、嘧啶并或部分不饱和的
6-元碳环并环；
[0426] (d)环D被氧代或R5取代，其中每个R5独立地选自-卤素、-CN、-NO2、-N(R4)2、4 4 4
可选择性地被取代的C1-6脂族基团、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R)、-N(R)COR、-SO2N(R)2
4
或-N(R)SO2R。
可选择性地被取代的C1-6脂族基团、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R)、-N(R)COR、-SO2N(R)2
4
或-N(R)SO2R。
[0427] 进而更优选的式VI化合物具有一个或多个、更优选全部的选自下组的特征：
[0428] (a)Ry是T-R3’，其中T是化合价键或亚甲基，R3’是可选择性地被取代的基团，选自C1-4脂族基团、C3-6碳环基、苯基、或5-6元杂芳基或杂环基环；
[0429] (b)环C是苯基或吡啶基环，可选择性地被-R5取代，其中当环C和其上两个相邻1
的取代基构成二环环系时，该二环环系是萘基环，R 是-卤素、可选被卤素取代的C1-4脂族基团、或-CN；或者环D是可选择性地被取代的环，选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、异喹啉基、喹啉基或萘基；
的取代基构成二环环系时，该二环环系是萘基环，R 是-卤素、可选被卤素取代的C1-4脂族基团、或-CN；或者环D是可选择性地被取代的环，选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、异喹啉基、喹啉基或萘基；
[0430] (c)R2和R2’与介于其间的原子一起构成苯并、吡啶并、嘧啶并或部分不饱和的4
6-元碳环并环，可选择性地被-卤素、-N(R)2、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-NO2、-O(C1-4烷基)、-CO2(C1-4烷基)、-CN、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-NH2SO2(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2或-CO(C1-4烷基)取代，其中(C1-4烷基)是直链、支链或环状烷基；
6-元碳环并环，可选择性地被-卤素、-N(R)2、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-NO2、-O(C1-4烷基)、-CO2(C1-4烷基)、-CN、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-NH2SO2(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2或-CO(C1-4烷基)取代，其中(C1-4烷基)是直链、支链或环状烷基；
[0431] (d)环D被氧代或R5取代，其中每个R5独立地选自-Cl、-F、-CN、-CF3、-NH2、-NH(C1-4脂族基团)、-N(C1-4脂族基团)2、-O(C1-4脂族基团)、C1-4脂族基团和-CO2(C1-4脂族基团)。
[0432] 本发明的另一种实施方式涉及式VIa化合物：
[0433]
[0434] 或其药学上可接受的衍生物或前体药物，其中：
[0435] G是环C或环D；
[0436] 环C选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基或1，2，4-三嗪基环，其中所述环C1 5
具有一个或两个独立选自-R 的邻位取代基，环C上任意可取代的非邻位碳独立地被-R 取代，环C上两个相邻的取代基可选地与介于其间的原子一起构成稠合的、不饱和或部分不饱和的、具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的5-6元环，所述稠合环可选择性地被卤素、氧
8
代或-R 取代；
具有一个或两个独立选自-R 的邻位取代基，环C上任意可取代的非邻位碳独立地被-R 取代，环C上两个相邻的取代基可选地与介于其间的原子一起构成稠合的、不饱和或部分不饱和的、具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的5-6元环，所述稠合环可选择性地被卤素、氧
8
代或-R 取代；
[0437] 环D是5-7元单环或8-10元二环，选自芳基、杂芳基、杂环基或碳环基，所述杂芳基或杂环基环具有1-4个选自氮、氧或硫的环杂原子，其中环D在任意可取代的环碳上被氧5 4
代或-R 取代，在任意可取代的环氮上被-R 取代，其条件是当环D是六元芳基或杂芳基环
5
时，-R 在环D的每个邻位碳上是氢；
代或-R 取代，在任意可取代的环氮上被-R 取代，其条件是当环D是六元芳基或杂芳基环
5
时，-R 在环D的每个邻位碳上是氢；
[0438] R1选自-卤素、-CN、-NO2、T-VI-R6、苯基、5-6元杂芳基环、5-6元杂环基环或C1-6脂族基团，所述苯基、杂芳基和杂环基环各自可选择性地被至多三个基团取代，取代基独立8 1
地选自卤素、氧代或-R，所述C1-6脂族基团可选择性地被卤素、氰基、硝基或氧取代，或者R和相邻的取代基与介于其间的原子一起构成与环C稠合的所述环；
地选自卤素、氧代或-R，所述C1-6脂族基团可选择性地被卤素、氰基、硝基或氧取代，或者R和相邻的取代基与介于其间的原子一起构成与环C稠合的所述环；
[0439] T是化合价键或C1-4亚烷基链；
[0440] R2和R2’与介于其间的原子一起构成稠合的、5-8元的、不饱和或部分不饱和的、具2 2
有0-3个选自氮、氧或硫的环杂原子的环，其中由R 和R’构成的所述稠合环上每个可取代
7 6 2 2
的碳被卤素、氧代、-CN、-NO2、-R 或-V-R 取代，由R 和R’构成的所述环上任意可取代的
4
氮被R 取代；
有0-3个选自氮、氧或硫的环杂原子的环，其中由R 和R’构成的所述稠合环上每个可取代
7 6 2 2
的碳被卤素、氧代、-CN、-NO2、-R 或-V-R 取代，由R 和R’构成的所述环上任意可取代的
4
氮被R 取代；
[0441] 每个R独立地选自氢或可选择性地被取代的下列基团，选自C1-6脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有5-10个环原子的杂环基环；
[0442] 每个R4独立地选自-R7、-COR7、-CO2(可选择性地被取代的C1-6脂族基7 7 4
团)、-CON(R)2或-SO2R，或者同一氮上的两个R 一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
团)、-CON(R)2或-SO2R，或者同一氮上的两个R 一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
[0443] 每个R5独立地选自-R、-卤素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R4 4 4 4 4
、-S(O)2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地
4 4 4 4 4 4
被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)
4 4 4 5
SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2，或者R 和相邻的取代基与介于其间的原子一起构成与环C稠合的所述环；
、-S(O)2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地
4 4 4 4 4 4
被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)
4 4 4 5
SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2，或者R 和相邻的取代基与介于其间的原子一起构成与环C稠合的所述环；
[0444] V是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)6 6 6 6 6 6 6 6
CO-、-N(R)C(O)O-、-N(R)CON(R)-、-N(R)SO2N(R)-、-N(R)N(R)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)
6 6 6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2O-、-C(R)2S-、-C(R)2SO-、-C(R)2SO2-、-C(R)2SO2N(R)-、-C(R)2N(R)-、-
6 6 6 6 6 6 6 6 6
C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)C(O)O-、-C(R) ＝ NN(R)-、-C(R) ＝ N-O-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2N(R)SO2N(R)-或-C(R)2N(R)CON(R)-；
CO-、-N(R)C(O)O-、-N(R)CON(R)-、-N(R)SO2N(R)-、-N(R)N(R)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)
6 6 6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2O-、-C(R)2S-、-C(R)2SO-、-C(R)2SO2-、-C(R)2SO2N(R)-、-C(R)2N(R)-、-
6 6 6 6 6 6 6 6 6
C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)C(O)O-、-C(R) ＝ NN(R)-、-C(R) ＝ N-O-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2N(R)SO2N(R)-或-C(R)2N(R)CON(R)-；
[0445] W是-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(6 6 6 6 6 6 6 6
R)-、-CO-、-CO2-、-C(R)OC(O)-、-C(R)OC(O)N(R)-、-C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6 6
C(O)O-、-C(R ) ＝ NN(R)-、-C(R ) ＝ N-O-、-C(R )2N(R )N(R )-、-C(R )2N(R )
6 6 6 6 6
SO2N(R)-、-C(R)2N(R)CON(R)-或-CON(R)-；
R)-、-CO-、-CO2-、-C(R)OC(O)-、-C(R)OC(O)N(R)-、-C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6 6
C(O)O-、-C(R ) ＝ NN(R)-、-C(R ) ＝ N-O-、-C(R )2N(R )N(R )-、-C(R )2N(R )
6 6 6 6 6
SO2N(R)-、-C(R)2N(R)CON(R)-或-CON(R)-；
[0446] 每个R6独立地选自氢或可选择性地被取代的C1-4脂族基团，或者同一氮原子上的6
两个R 与该氮原子一起构成5-6元杂环基或杂芳基环；
两个R 与该氮原子一起构成5-6元杂环基或杂芳基环；
[0447] 每个R7独立地选自氢或可选择性地被取代的C1-6脂族基团，或者同一氮上的两个7
R 与该氮一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
R 与该氮一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
[0448] 每个R8独立地选自可选择性地被取代的C1-4脂族基团、-OR6、-SR6、-COR6、-SO2R6、-6 6 6 6 6
N(R)2、-N(R)N(R)2、-CN、-NO2、-CON(R)2或-CO2R。
N(R)2、-N(R)N(R)2、-CN、-NO2、-CON(R)2或-CO2R。
[0449] 由式VIa的R2和R2’基团构成的优选的环包括苯并、吡啶并、嘧啶并、和部分不饱和的6-元碳环并环。它们例如下式VIa化合物，具有含有吡唑的二环环系：
[0450]2 2 4
[0451] R/R’稠合环上优选的取代基包括下列一种或多种：-卤素、-N(R)2、-C1-4烷 基、-C1-4 卤 代 烷 基、-NO2、-O(C1-4 烷 基 )、-CO2(C1-4 烷 基 )、-CN、-SO2(C1-4 烷基)、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-NH2SO2(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-CO(C1-4烷基)，其中(C1-4烷基)是直链、支链或环状烷基。优选地，(C1-4烷基)是甲基。
[0452] 当G是环C时，优选的式VIa环C基团是苯基和吡啶基。当环C上两个相邻的取代基一起构成稠合的环时，环C被包含在二环环系中。优选的稠合环包括苯并或吡啶并环。
这类环优选地稠合在环C的邻位和间位。优选的二环C系统的实例包括萘基和异喹啉基。
1 6 6
优选的R 基团包括-卤素、可选择性地被取代的C1-6脂族基团、苯基、-COR、-OR、-CN、-SO2R
6 6 6 6 6 1
、-SO2NH2、-N(R)2、-CO2R、-CONH2、-NHCOR、-OC(O)NH2或-NHSO2R。当R 是可选择性地被取
1
代的C1-6脂族基团时，最优选的可选的取代基是卤素。优选的R 基团的实例包括-CF3、-Cl、-F、-CN、-COCH3、-OCH3、-OH、-CH2CH3、-OCH2CH3、-CH3、-CF2CH3、环己基、叔丁基、异丙基、环丙基、-C≡CH、-C≡C-CH3、-SO2CH3、-SO2NH2、-N(CH3)2、-CO2CH3、-CONH2、-NHCOCH3、-OC(O)NH2、-NHSO2CH3和-OCF3。
5 4
这类环优选地稠合在环C的邻位和间位。优选的二环C系统的实例包括萘基和异喹啉基。
1 6 6
优选的R 基团包括-卤素、可选择性地被取代的C1-6脂族基团、苯基、-COR、-OR、-CN、-SO2R
6 6 6 6 6 1
、-SO2NH2、-N(R)2、-CO2R、-CONH2、-NHCOR、-OC(O)NH2或-NHSO2R。当R 是可选择性地被取
1
代的C1-6脂族基团时，最优选的可选的取代基是卤素。优选的R 基团的实例包括-CF3、-Cl、-F、-CN、-COCH3、-OCH3、-OH、-CH2CH3、-OCH2CH3、-CH3、-CF2CH3、环己基、叔丁基、异丙基、环丙基、-C≡CH、-C≡C-CH3、-SO2CH3、-SO2NH2、-N(CH3)2、-CO2CH3、-CONH2、-NHCOCH3、-OC(O)NH2、-NHSO2CH3和-OCF3。
5 4
[0453] 环C上优选的R 取代基当存在时包括-卤素、-CN、-NO2、-N(R)2、可选择性地被取4 4 4 4
代的C1-6脂族基团、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R)、-N(R)COR、-SO2N(R)2和-N(R)SO2R。更优
5
选的R 取代基包括-Cl、-F、-CN、-CF3、-NH2、-NH(C1-4脂族基团)、-N(C1-4脂族基团)2、-O(C1-4
5
脂族基团)、C1-4脂族基团和-CO2(C1-4脂族基团)。这类优选的R 取代基的实例包括-Cl、-F、-CN、-CF3、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OEt、甲基、乙基、环丙基、异丙基、叔丁基和-CO2Et。
代的C1-6脂族基团、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R)、-N(R)COR、-SO2N(R)2和-N(R)SO2R。更优
5
选的R 取代基包括-Cl、-F、-CN、-CF3、-NH2、-NH(C1-4脂族基团)、-N(C1-4脂族基团)2、-O(C1-4
5
脂族基团)、C1-4脂族基团和-CO2(C1-4脂族基团)。这类优选的R 取代基的实例包括-Cl、-F、-CN、-CF3、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OEt、甲基、乙基、环丙基、异丙基、叔丁基和-CO2Et。
[0454] 当G是环D时，优选的式VIa环D单环包括取代与未取代的苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、氮杂环庚基和吗啉基环。当环D上两个相邻的取代基一起构成稠合的环时，环D系统是二环的。优选的式VIa环D二环包括1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、异喹啉基、喹啉基和萘基。更优选的二环D系统的实例包括萘基和异喹啉基。
[0455] 式VIa环D上优选的取代基包括下列一种或多种：卤素、氧代、CN、-NO2、-N(R4)2、4 4 4 4
-CO2R、-CONH(R)、-N(R)COR、-SO2N(R)2、-N(R)SO2R、-SR、-OR、-C(O)R或取代或未取代的下列基团，选自5-6元杂环基、C6-10芳基或C1-6脂族基团。更优选的环D取代基包括-卤
4
素、-CN、-氧代、-SR、-OR、-N(R)2、-C(O)R、取代或未取代的基团，选自5-6元杂环基、C6-10芳基或C1-6脂族基团。环D取代基的实例包括-OH、苯基、甲基、CH2OH、CH2CH2OH、吡咯烷基、OPh、CF3、C≡CH、Cl、Br、F、I、NH2、C(O)CH3、异丙基、叔丁基、SEt、OMe、N(Me)2、亚甲二氧基和亚乙二氧基。
-CO2R、-CONH(R)、-N(R)COR、-SO2N(R)2、-N(R)SO2R、-SR、-OR、-C(O)R或取代或未取代的下列基团，选自5-6元杂环基、C6-10芳基或C1-6脂族基团。更优选的环D取代基包括-卤
4
素、-CN、-氧代、-SR、-OR、-N(R)2、-C(O)R、取代或未取代的基团，选自5-6元杂环基、C6-10芳基或C1-6脂族基团。环D取代基的实例包括-OH、苯基、甲基、CH2OH、CH2CH2OH、吡咯烷基、OPh、CF3、C≡CH、Cl、Br、F、I、NH2、C(O)CH3、异丙基、叔丁基、SEt、OMe、N(Me)2、亚甲二氧基和亚乙二氧基。
[0456] 优选的式VIa化合物具有一个或多个、更优选全部的选自下组的特征：
[0457] (a)环C是苯基或吡啶基环，可选择性地被-R5取代，其中当环C和其上两个相邻1
的取代基构成二环环系时，该二环环系选自萘基、喹啉基或异喹啉基环，R 是-卤素、可选择
6 6 6 6 6
性地被取代的C1-6脂族基团、苯基、-COR、-OR、-CN、-SO2R、-SO2NH2、-N(R)2、-CO2R、-CONH2、
6 6
-NHCOR、-OC(O)NH2或-NHSO2R ；或者环D是可选择性地被取代的环，选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、氮杂环庚基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、异喹啉基、喹啉基或萘基环；
的取代基构成二环环系时，该二环环系选自萘基、喹啉基或异喹啉基环，R 是-卤素、可选择
6 6 6 6 6
性地被取代的C1-6脂族基团、苯基、-COR、-OR、-CN、-SO2R、-SO2NH2、-N(R)2、-CO2R、-CONH2、
6 6
-NHCOR、-OC(O)NH2或-NHSO2R ；或者环D是可选择性地被取代的环，选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、氮杂环庚基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、异喹啉基、喹啉基或萘基环；
[0458] (b)R2和R2’与介于其间的原子一起构成取代或未取代的苯并、吡啶并、嘧啶并或部分不饱和的6-元碳环并环。
[0459] 更优选的式VIa化合物具有-个或多个、更优选全部的选自下组的特征：
[0460] (a)环C是苯基或吡啶基环，可选择性地被-R5取代，其中当环C和其上两个相邻1
的取代基构成二环环系时，该二环环系是萘基环，R 是-卤素、C1-6卤代脂族基团、C1-6脂族基团、苯基或-CN；或者环D是可选择性地被取代的环，选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、异喹啉基、喹啉基或萘基；
的取代基构成二环环系时，该二环环系是萘基环，R 是-卤素、C1-6卤代脂族基团、C1-6脂族基团、苯基或-CN；或者环D是可选择性地被取代的环，选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、异喹啉基、喹啉基或萘基；
[0461] (b)R2和R2’与介于其间的原子一起构成取代或未取代的苯并、吡啶并、嘧啶4
并或部分不饱和的6-元碳环并环，可选择性地被-卤素、-N(R)2、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-NO2、-O(C1-4烷基)、-CO2(C1-4烷基)、-CN、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-NH2SO2(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-CO(C1-4烷基)取代，其中(C1-4烷基)是直链、支链或环状烷基；
并或部分不饱和的6-元碳环并环，可选择性地被-卤素、-N(R)2、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-NO2、-O(C1-4烷基)、-CO2(C1-4烷基)、-CN、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-NH2SO2(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-CO(C1-4烷基)取代，其中(C1-4烷基)是直链、支链或环状烷基；
[0462] (c)环D被氧代或R5取代，其中每个R5独立地选自-卤素、-CN、-NO2、-N(R4)2、4 4 4
可选择性地被取代的C1-6脂族基团、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R)、-N(R)COR、-SO2N(R)2
4
或-N(R)SO2R。
可选择性地被取代的C1-6脂族基团、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R)、-N(R)COR、-SO2N(R)2
4
或-N(R)SO2R。
[0463] 进而更优选的式VIa化合物具有一个或多个、更优选全部的选自下组的特征：
[0464] (a)环C是苯基或吡啶基环，可选择性地被-R5取代，其中当环C和其上两个相邻1
的取代基构成二环环系时，该二环环系是萘基环，R 是-卤素、可选被卤素取代的C1-4脂族基团、或-CN；或者环D是可选择性地被取代的环，选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、异喹啉基、喹啉基或萘基；
的取代基构成二环环系时，该二环环系是萘基环，R 是-卤素、可选被卤素取代的C1-4脂族基团、或-CN；或者环D是可选择性地被取代的环，选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、异喹啉基、喹啉基或萘基；
[0465] (b)R2和R2’与介于其间的原子一起构成苯并、吡啶并、嘧啶并或部分不饱和的4
6-元碳环并环，可选择性地被-卤素、-N(R)2、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-NO2、-O(C1-4烷基)、-CO2(C1-4烷基)、-CN、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-NH2SO2(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2或-CO(C1-4烷基)取代，其中(C1-4烷基)是直链、支链或环状烷基；
6-元碳环并环，可选择性地被-卤素、-N(R)2、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-NO2、-O(C1-4烷基)、-CO2(C1-4烷基)、-CN、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-NH2SO2(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2或-CO(C1-4烷基)取代，其中(C1-4烷基)是直链、支链或环状烷基；
[0466] (c)环D被氧代或R5取代，其中每个R5独立地选自-Cl、-F、-CN、-CF3、-NH2、-NH(C1-4脂族基团)、-N(C1-4脂族基团)2、-O(C1-4脂族基团)、C1-4脂族基团和-CO2(C1-4脂族基团)。
[0467] 代表性式VI和VIa化合物如下表5所述。
[0468] 表5
[0469]
[0470]
[0471]
[0472]
[0473]
[0474]
[0475] 在另一种实施方式中，本发明提供组合物，包含式VI或VIa化合物和药学上可接受的载体。
[0476] 本发明的一个方面涉及抑制患者GSK-3活性的方法，包含对患者给以治疗有效量的包含式VI或VIa化合物的组合物。
[0477] 另一方面涉及治疗被GSK-3抑制剂治疗而减轻的疾病的方法，所述方法包含对需要这样一种治疗的患者给以治疗有效量的包含式VI或VIa化合物的组合物的步骤。
[0478] 另一方面涉及对需要的患者增强糖原合成和/或降低葡萄糖血液水平的方法，包含对所述患者给以治疗有效量的包含式VI或VIa化合物的组合物。这种方法尤其可用于糖尿病患者。
[0479] 另一方面涉及对需要的患者抑制过度磷酸化τ蛋白产生的方法，包含对所述患者给以治疗有效量的包含式VI或VIa化合物的组合物。这种方法尤其可用于终止或延缓阿尔茨海默氏病的进展。
[0480] 另一方面涉及对需要的患者抑制β-连环蛋白磷酸化的方法，包含对所述患者给以治疗有效量的包含式VI或VIa化合物的组合物。这种方法尤其可用于治疗精神分裂症。
[0481] 本发明的一个方面涉及抑制患者中的Aurora活性的方法，包含对患者给以治疗有效量的包含式VI或VIa化合物的组合物。
[0482] 另一方面涉及治疗被Aurora抑制剂治疗而减轻的疾病的方法，所述方法包含对需要这样一种治疗的患者给以治疗有效量的包含式VI或VIa化合物的组合物的步骤。这种方法尤其可用于治疗癌症，例如结肠、卵巢和乳腺癌。
[0483] 本发明的一个方面涉及抑制患者中的CDK-2活性的方法，包含对患者给以治疗有效量的包含式VI或VIa化合物的组合物。
[0484] 另一方面涉及治疗被CDK-2抑制剂治疗而减轻的疾病的方法，所述方法包含对需要这样一种治疗的患者给以治疗有效量的包含式VI或VIa化合物的组合物的步骤。这种方法尤其可用于治疗癌症、阿尔茨海默氏病、再狭窄、血管生成、肾小球性肾炎、巨细胞病毒、HIV、疱疹、牛皮癣、动脉粥样硬化、脱发、和自体免疫疾病，例如类风湿性关节炎。
[0485] 另一种方法涉及抑制生物样本中的GSK-3、Aurora或CDK-2活性，该方法包含使生物样本与抑制GSK-3、Aurora或CDK-2有效量的式VI或VIa GSK-3或Aurora抑制剂或其药物组合物接触。
[0486] 每种针对GSK-3、Aurora或CDK-2的抑制或由此而减轻的疾病的治疗的上述方法优选地是利用如上所述的优选的式VI或VIa化合物进行的。
[0487] 本发明的另一种实施方式涉及式VII化合物：
[0488]
[0489] 或其药学上可接受的衍生物或前体药物，其中：
[0490] G是环C或环D；
[0491] 环C选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基或1，2，4-三嗪基环，其中所述环C1 5
具有一个或两个独立选自-R 的邻位取代基，环C上任意可取代的非邻位碳独立地被-R 取代，环C上两个相邻的取代基可选地与介于其间的原子一起构成稠合的、不饱和或部分不饱和的、具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的5-6元环，所述稠合环可选择性地被卤素、氧
8
代或-R 取代；
具有一个或两个独立选自-R 的邻位取代基，环C上任意可取代的非邻位碳独立地被-R 取代，环C上两个相邻的取代基可选地与介于其间的原子一起构成稠合的、不饱和或部分不饱和的、具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的5-6元环，所述稠合环可选择性地被卤素、氧
8
代或-R 取代；
[0492] 环D是5-7元单环或8-10元二环，选自芳基、杂芳基、杂环基或碳环基，所述杂芳基或杂环基环具有1-4个选自氮、氧或硫的环杂原子，其中环D在任意可取代的环碳上被氧5 4
代或-R 取代，在任意可取代的环氮上被-R 取代，其条件是当环D是六元芳基或杂芳基环
5
时，-R 在环D的每个邻位碳上是氢；
1 6
代或-R 取代，在任意可取代的环氮上被-R 取代，其条件是当环D是六元芳基或杂芳基环
5
时，-R 在环D的每个邻位碳上是氢；
1 6
[0493] R 选自-卤素、-CN、-NO2、T-V-R、苯基、5-6元杂芳基环、5-6元杂环基环或C1-6脂族基团，所述苯基、杂芳基和杂环基环各自可选择性地被至多三个基团取代，取代基独立地8 1
选自卤素、氧代或-R，所述C1-6脂族基团可选择性地被卤素、氰基、硝基或氧取代，或者R 和相邻的取代基与介于其间的原子一起构成与环C稠合的所述环；
y 3
选自卤素、氧代或-R，所述C1-6脂族基团可选择性地被卤素、氰基、硝基或氧取代，或者R 和相邻的取代基与介于其间的原子一起构成与环C稠合的所述环；
y 3
[0494] R 是氢或T-R”；
[0495] T是化合价键或C1-4亚烷基链；2 2 6 2 2
[0496] R 和R’独立地选自-R、-T-W-R，或者R 和R’与介于其间的原子一起构成稠合的、5-8元的、不饱和或部分不饱和的、具有0-3个选自氮、氧或硫的环杂原子的环，其中由2 2 7 6
R 和R’构成的所述稠合环上每个可取代的碳被卤素、氧代、-CN、-NO2、-R 或-V-R 取代，
2 2 4
由R 和R’构成的所述环上任意可取代的氮被R 取代；
R 和R’构成的所述稠合环上每个可取代的碳被卤素、氧代、-CN、-NO2、-R 或-V-R 取代，
2 2 4
由R 和R’构成的所述环上任意可取代的氮被R 取代；
[0497] R3”选自可选择性地被取代的基团，选自C3-10碳环基、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有5-10个环原子的杂环基环；
[0498] 每个R独立地选自氢或可选择性地被取代的下列基团，选自C1-6脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有5-10个环原子的杂环基环；
[0499] 每个R4独立地选自-R7、-COR7、-CO2(可选择性地被取代的C1-6脂族基7 7 4
团)、-CON(R)2或-SO2R，或者同一氮上的两个R 一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
团)、-CON(R)2或-SO2R，或者同一氮上的两个R 一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
[0500] 每个R5独立地选自-R、-卤素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R4 4 4 4 4
、-S(O)2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地
4 4 4 4 4 4
被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)
4 4 4 5
SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2，或者R 和相邻的取代基与介于其间的原子一起构成与环C稠合的所述环；
、-S(O)2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地
4 4 4 4 4 4
被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)
4 4 4 5
SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2，或者R 和相邻的取代基与介于其间的原子一起构成与环C稠合的所述环；
[0501] V是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)6 6 6 6 6 6 6 6
CO-、-N(R)C(O)O-、-N(R)CON(R)-、-N(R)SO2N(R)-、-N(R)N(R)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)
6 6 6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2O-、-C(R)2S-、-C(R)2SO-、-C(R)2SO2-、-C(R)2SO2N(R)-、-C(R)2N(R)-、-
6 6 6 6 6 6 6 6 6
C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)C(O)O-、-C(R) ＝ NN(R)-、-C(R) ＝ N-O-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2N(R)SO2N(R)-或-C(R)2N(R)CON(R)-；
CO-、-N(R)C(O)O-、-N(R)CON(R)-、-N(R)SO2N(R)-、-N(R)N(R)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)
6 6 6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2O-、-C(R)2S-、-C(R)2SO-、-C(R)2SO2-、-C(R)2SO2N(R)-、-C(R)2N(R)-、-
6 6 6 6 6 6 6 6 6
C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)C(O)O-、-C(R) ＝ NN(R)-、-C(R) ＝ N-O-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2N(R)SO2N(R)-或-C(R)2N(R)CON(R)-；
[0502] W是-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(6 6 6 6 6 6 6 6
R)-、-CO-、-CO2-、-C(R)OC(O)-、-C(R)OC(O)N(R)-、-C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6 6
C(O)O-、-C(R ) ＝ NN(R)-、-C(R ) ＝ N-O-、-C(R )2N(R )N(R )-、-C(R )2N(R )
6 6 6 6 6
SO2N(R)-、-C(R)2N(R)CON(R)-或-CON(R)-；
R)-、-CO-、-CO2-、-C(R)OC(O)-、-C(R)OC(O)N(R)-、-C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6 6
C(O)O-、-C(R ) ＝ NN(R)-、-C(R ) ＝ N-O-、-C(R )2N(R )N(R )-、-C(R )2N(R )
6 6 6 6 6
SO2N(R)-、-C(R)2N(R)CON(R)-或-CON(R)-；
[0503] 每个R6独立地选自氢或可选择性地被取代的C1-4脂族基团，或者同一氮原子上的6
两个R 与该氮原子一起构成5-6元杂环基或杂芳基环；
两个R 与该氮原子一起构成5-6元杂环基或杂芳基环；
[0504] 每个R7独立地选自氢或可选择性地被取代的C1-6脂族基团，或者同一氮上的两个7
R 与该氮一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
R 与该氮一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
[0505] 每个R8独立地选自可选择性地被取代的C1-4脂族基团、-OR6、-SR6、-COR6、-SO2R6、-6 6 6 6 6
N(R)2、-N(R)N(R)2、-CN、-NO2、-CON(R)2或-CO2R ；
N(R)2、-N(R)N(R)2、-CN、-NO2、-CON(R)2或-CO2R ；
[0506] R9选自-R、卤素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N4 4 4 4 4
(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地被取代的C1-6脂
4 4 4 4 4 4 4 4
族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)
4
SO2R或-OC(＝O)N(R)2。
(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地被取代的C1-6脂
4 4 4 4 4 4 4 4
族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)
4
SO2R或-OC(＝O)N(R)2。
[0507] 式VII的优选的Ry基团包括T-R3”，其中T是化合价键或亚甲基。优选的R3”基团包括可选择性地被取代的下列基团，选自C3-6碳环基、苯基、或5-6元杂芳基或杂环基环。优y选的R 的实例包括2-吡啶基、4-吡啶基、哌啶基、环丙基、和可选择性地被取代的苯基，例如苯基或卤代苯基。
[0508] 式VII的R2和R2’基团可以一起构成稠合的环，从而得到含有吡唑环的二环环系。优选的稠合环包括苯并、吡啶并、嘧啶并、和部分不饱和的6-元碳环并环。它们例如下式VII化合物，具有含有吡唑的二环环系：
[0509]
[0510] R2/R2’稠合环上优选的取代基包括下列一种或多种：-卤素、-N(R4)2、-C1-4烷 基、-C1-4 卤 代 烷 基、-NO2、-O(C1-4 烷 基 )、-CO2(C1-4 烷 基 )、-CN、-SO2(C1-4 烷基)、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-NH2SO2(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-CO(C1-4烷基)，其中(C1-4烷基)是直链、支链或环状烷基。优选地，(C1-4烷基)是甲基。
[0511] 当式VII的吡唑环系是单环时，优选的R2基团包括氢、C1-4脂族基团、烷氧基羰基、(未)取代的苯基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基羰基、单-和二-烷基氨基羰基、氨基烷基、2
烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、苯基氨基羰基和(N-杂环基)羰基。这类优选的R 取代基的实例包括甲基、环丙基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、环戊基、苯基、CO2H、CO2CH3、CH2OH、CH2OCH3、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2OCH2Ph、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NHCOOC(CH3)3、CONHCH(CH3)2、CONHCH2CH＝CH2、CONHCH2CH2OCH3、CONHCH2Ph、CONH(环己基)、CON(Et)2、CON(CH3)CH2Ph、CONH(n-C3H7)、CON(Et)CH2CH2CH3、CONHCH2CH(CH3)2、CON(n-C3H7)2、CO(3-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)、CONH(3-甲苯基)、CONH(4-甲苯基)、CONHCH3、CO(吗啉-1-基)、
2
CO(4-甲基哌嗪-1-基)、CONHCH2CH2OH、CONH2和CO(哌啶-1-基)。优选的R’基团是氢。
烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、苯基氨基羰基和(N-杂环基)羰基。这类优选的R 取代基的实例包括甲基、环丙基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、环戊基、苯基、CO2H、CO2CH3、CH2OH、CH2OCH3、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2OCH2Ph、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NHCOOC(CH3)3、CONHCH(CH3)2、CONHCH2CH＝CH2、CONHCH2CH2OCH3、CONHCH2Ph、CONH(环己基)、CON(Et)2、CON(CH3)CH2Ph、CONH(n-C3H7)、CON(Et)CH2CH2CH3、CONHCH2CH(CH3)2、CON(n-C3H7)2、CO(3-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)、CONH(3-甲苯基)、CONH(4-甲苯基)、CONHCH3、CO(吗啉-1-基)、
2
CO(4-甲基哌嗪-1-基)、CONHCH2CH2OH、CONH2和CO(哌啶-1-基)。优选的R’基团是氢。
[0512] 当G是环C时，优选的式VII环C基团是苯基和吡啶基。当环C上两个相邻的取代基一起构成稠合的环时，环C被包含在二环环系中。优选的稠合环包括苯并或吡啶并环。
这类环优选地稠合在环C的邻位和间位。优选的二环C系统的实例包括萘基和异喹啉基。
1 6 6
优选的R 基团包括-卤素、可选择性地被取代的C1-6脂族基团、苯基、-COR、-OR、-CN、-SO2R
6 6 6 6 6 1
、-SO2NH2、-N(R)2、-CO2R、-CONH2、-NHCOR、-OC(O)NH2或-NHSO2R。当R 是可选择性地被取
1
代的C1-6脂族基团时，最优选的可选的取代基是卤素。优选的R 基团的实例包括-CF3、-Cl、-F、-CN、-COCH3、-OCH3、-OH、-CH2CH3、-OCH2CH3、-CH3、-CF2CH3、环己基、叔丁基、异丙基、环丙基、-C≡CH、-C≡C-CH3、-SO2CH3、-SO2NH2、-N(CH3)2、-CO2CH3、-CONH2、-NHCOCH3、-OC(O)NH2、-NHSO2CH3和-OCF3。
这类环优选地稠合在环C的邻位和间位。优选的二环C系统的实例包括萘基和异喹啉基。
1 6 6
优选的R 基团包括-卤素、可选择性地被取代的C1-6脂族基团、苯基、-COR、-OR、-CN、-SO2R
6 6 6 6 6 1
、-SO2NH2、-N(R)2、-CO2R、-CONH2、-NHCOR、-OC(O)NH2或-NHSO2R。当R 是可选择性地被取
1
代的C1-6脂族基团时，最优选的可选的取代基是卤素。优选的R 基团的实例包括-CF3、-Cl、-F、-CN、-COCH3、-OCH3、-OH、-CH2CH3、-OCH2CH3、-CH3、-CF2CH3、环己基、叔丁基、异丙基、环丙基、-C≡CH、-C≡C-CH3、-SO2CH3、-SO2NH2、-N(CH3)2、-CO2CH3、-CONH2、-NHCOCH3、-OC(O)NH2、-NHSO2CH3和-OCF3。
[0513] 环C上优选的R5取代基当存在时包括-卤素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可选择性地被取4 4 4 4
代的C1-6脂族基团、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R)、-N(R)COR、-SO2N(R)2和-N(R)SO2R。更优
5
选的R 取代基包括-Cl、-F、-CN、-CF3、-NH2、-NH(C1-4脂族基团)、-N(C1-4脂族基团)2、-O(C1-4
5
脂族基团)、C1-4脂族基团和-CO2(C1-4脂族基团)。这类优选的R 取代基的实例包括-Cl、-F、-CN、-CF3、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OEt、甲基、乙基、环丙基、异丙基、叔丁基和-CO2Et。
代的C1-6脂族基团、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R)、-N(R)COR、-SO2N(R)2和-N(R)SO2R。更优
5
选的R 取代基包括-Cl、-F、-CN、-CF3、-NH2、-NH(C1-4脂族基团)、-N(C1-4脂族基团)2、-O(C1-4
5
脂族基团)、C1-4脂族基团和-CO2(C1-4脂族基团)。这类优选的R 取代基的实例包括-Cl、-F、-CN、-CF3、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OEt、甲基、乙基、环丙基、异丙基、叔丁基和-CO2Et。
[0514] 当G是环D时，优选的式VII环D单环包括取代与未取代的苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、氮杂环庚基和吗啉基环。当环D上两个相邻的取代基一起构成稠合的环时，环D系统是二环的。优选的式VII环D二环包括1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、异喹啉基、喹啉基和萘基。更优选的二环D系统的实例包括萘基和异喹啉基。
[0515] 式VII环D上优选的取代基包括下列一种或多种：卤素、氧代、CN、-NO2、-N(R4)2、4 4 4 4
-CO2R、-CONH(R)、-N(R)COR、-SO2N(R)2、-N(R)SO2R、-SR、-OR、-C(O)R或取代或未取代的下列基团，选自5-6元杂环基、C6-10芳基或C1-6脂族基团。更优选的环D取代基包括-卤
4
素、-CN、-氧代、-SR、-OR、-N(R)2、-C(O)R、取代或未取代的下列基团，选自5-6元杂环基、C6-10芳基或C1-6脂族基团。环D取代基的实例包括-OH、苯基、甲基、CH2OH、CH2CH2OH、吡咯烷基、OPh、CF3、C≡CH、Cl、Br、F、I、NH2、C(O)CH3、异丙基、叔丁基、SEt、OMe、N(Me)2、亚甲二氧基和亚乙二氧基。
-CO2R、-CONH(R)、-N(R)COR、-SO2N(R)2、-N(R)SO2R、-SR、-OR、-C(O)R或取代或未取代的下列基团，选自5-6元杂环基、C6-10芳基或C1-6脂族基团。更优选的环D取代基包括-卤
4
素、-CN、-氧代、-SR、-OR、-N(R)2、-C(O)R、取代或未取代的下列基团，选自5-6元杂环基、C6-10芳基或C1-6脂族基团。环D取代基的实例包括-OH、苯基、甲基、CH2OH、CH2CH2OH、吡咯烷基、OPh、CF3、C≡CH、Cl、Br、F、I、NH2、C(O)CH3、异丙基、叔丁基、SEt、OMe、N(Me)2、亚甲二氧基和亚乙二氧基。
[0516] 优选的式VII化合物具有一个或多个、更优选全部的选自下组的特征：
[0517] (a)环C是苯基或吡啶基环，可选择性地被-R5取代，其中当环C和其上两个相邻1
的取代基构成二环环系时，该二环环系选自萘基、喹啉基或异喹啉基环，R 是-卤素、可选
6 6 6 6 6
择性地被取代的C1-6脂族基团、苯基、-COR、-OR、-CN、-SO2R、-SO2NH2、-N(R)2、-CO2R、-CONH
6 6
2、-NHCOR、-OC(O)NH2或-NHSO2R ；或者环D是可选择性地被取代的下列环，选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、氮杂环庚基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，
3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、异喹啉基、喹啉基或萘基环；
的取代基构成二环环系时，该二环环系选自萘基、喹啉基或异喹啉基环，R 是-卤素、可选
6 6 6 6 6
择性地被取代的C1-6脂族基团、苯基、-COR、-OR、-CN、-SO2R、-SO2NH2、-N(R)2、-CO2R、-CONH
6 6
2、-NHCOR、-OC(O)NH2或-NHSO2R ；或者环D是可选择性地被取代的下列环，选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、氮杂环庚基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，
3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、异喹啉基、喹啉基或萘基环；
[0518] (b)Ry是T-R3”，其中T是化合价键或亚甲基；
[0519] (c)R2’是氢，R2是氢、或取代或未取代的下列基团，选自芳基、杂芳基或C1-6脂族基2 2
团，或者R 和R’与介于其间的原子一起构成取代或未取代的苯并、吡啶并、嘧啶并或部分不饱和的6-元碳环并环。
团，或者R 和R’与介于其间的原子一起构成取代或未取代的苯并、吡啶并、嘧啶并或部分不饱和的6-元碳环并环。
[0520] 更优选的式VII化合物具有一个或多个、更优选全部的选自下组的特征：
[0521] (a)环C是苯基或吡啶基环，可选择性地被-R5取代，其中当环C和其上两个相邻1
的取代基构成二环环系时，该二环环系是萘基环，R 是-卤素、C1-6卤代脂族基团、C1-6脂族基团、苯基或-CN；或者环D是可选择性地被取代的环，选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、异喹啉基、喹啉基或萘基；
的取代基构成二环环系时，该二环环系是萘基环，R 是-卤素、C1-6卤代脂族基团、C1-6脂族基团、苯基或-CN；或者环D是可选择性地被取代的环，选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、异喹啉基、喹啉基或萘基；
[0522] (b)Ry是T-R3”，其中T是化合价键或亚甲基，R3”是可选择性地被取代的下列基团，选自C3-6碳环基、C6-10芳基、或5-6元杂芳基或杂环基环；
[0523] (c)R2’是氢，R2是氢、或取代或未取代的基团，选自芳基或C1-6脂族基团，或者R2和2
R’与介于其间的原子一起构成取代或未取代的苯并、吡啶并、嘧啶并或部分不饱和的6-元碳环并环；
R’与介于其间的原子一起构成取代或未取代的苯并、吡啶并、嘧啶并或部分不饱和的6-元碳环并环；
[0524] (d)环D被氧代或R5取代，其中每个R5独立地选自-卤素、-CN、-NO2、-N(R4)2、4 4 4
可选择性地被取代的C1-6脂族基团、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R)、-N(R)COR、-SO2N(R)2
4
或-N(R)SO2R。
可选择性地被取代的C1-6脂族基团、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R)、-N(R)COR、-SO2N(R)2
4
或-N(R)SO2R。
[0525] 进而更优选的式VII化合物具有一个或多个、更优选全部的选自下组的特征：
[0526] (a)Ry是T-R3”，其中T是化合价键或亚甲基，R3”是可选择性地被取代的基团，选自苯基、或5-6元杂芳基或杂环基环；
[0527] (b)环C是苯基或吡啶基环，可选择性地被-R5取代，其中当环C和其上两个相邻1
的取代基构成二环环系时，该二环环系是萘基环，R 是-卤素、可选被卤素取代的C1-4脂族基团、或-CN；或者环D是可选择性地被取代的环，选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、异喹啉基、喹啉基或萘基；
的取代基构成二环环系时，该二环环系是萘基环，R 是-卤素、可选被卤素取代的C1-4脂族基团、或-CN；或者环D是可选择性地被取代的环，选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、异喹啉基、喹啉基或萘基；
[0528] (c)R2和R2’与介于其间的原子一起构成苯并、吡啶并、嘧啶并或部分不饱和的4
6-元碳环并环，可选择性地被-卤素、-N(R)2、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-NO2、-O(C1-4烷基)、-CO2(C1-4烷基)、-CN、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-NH2SO2(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2或-CO(C1-4烷基)取代，其中(C1-4烷基)是直链、支链或环状烷基；
6-元碳环并环，可选择性地被-卤素、-N(R)2、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-NO2、-O(C1-4烷基)、-CO2(C1-4烷基)、-CN、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-NH2SO2(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2或-CO(C1-4烷基)取代，其中(C1-4烷基)是直链、支链或环状烷基；
[0529] (d)环D被氧代或R5取代，其中每个R5独立地选自-Cl、-F、-CN、-CF3、-NH2、-NH(C1-4脂族基团)、-N(C1-4脂族基团)2、-O(C1-4脂族基团)、C1-4脂族基团和-CO2(C1-4脂族基团)。
[0530] 代表性式VII化合物如下表6所述。
[0531] 表6
[0532]
[0533]
[0534]
[0535] 在另一种实施方式中，本发明提供组合物，包含式VII化合物和药学上可接受的载体。
[0536] 本发明的一个方面涉及抑制患者GSK-3活性的方法，包含对患者给以治疗有效量的包含式VII化合物的组合物。
[0537] 另一方面涉及治疗被GSK-3抑制剂治疗而减轻的疾病的方法，所述方法包含对需要这样一种治疗的患者给以治疗有效量的包含式VII化合物的组合物的步骤。
[0538] 另一方面涉及对需要的患者增强糖原合成和/或降低葡萄糖血液水平的方法，包含对所述患者给以治疗有效量的包含式VII化合物的组合物。这种方法尤其可用于糖尿病患者。
[0539] 另一方面涉及对需要的患者抑制过度磷酸化τ蛋白产生的方法，包含对所述患者给以治疗有效量的包含式VII化合物的组合物。这种方法尤其可用于终止或延缓阿尔茨海默氏病的进展。
[0540] 另一方面涉及对需要的患者抑制β-连环蛋白磷酸化的方法，包含对所述患者给以治疗有效量的包含式VII化合物的组合物。这种方法尤其可用于治疗精神分裂症。
[0541] 本发明的一个方面涉及抑制患者中的Aurora活性的方法，包含对患者给以治疗有效量的包含式VII化合物的组合物。
[0542] 另一方面涉及治疗被Aurora抑制剂治疗而减轻的疾病的方法，所述方法包含对需要这样一种治疗的患者给以治疗有效量的包含式VII化合物的组合物的步骤。这种方法尤其可用于治疗癌症，例如结肠、卵巢和乳腺癌。
[0543] 本发明的一个方面涉及抑制患者中的CDK-2活性的方法，包含对患者给以治疗有效量的包含式VII化合物的组合物。
[0544] 另一方面涉及治疗被CDK-2抑制剂治疗而减轻的疾病的方法，所述方法包含对需要这样一种治疗的患者给以治疗有效量的包含式VII化合物的组合物的步骤。这种方法尤其可用于治疗癌症、阿尔茨海默氏病、再狭窄、血管生成、肾小球性肾炎、巨细胞病毒、HIV、疱疹、牛皮癣、动脉粥样硬化、脱发、和自体免疫疾病，例如类风湿性关节炎。
[0545] 另一种方法涉及抑制生物样本中的GSK-3、Aurora或CDK-2活性，该方法包含使生物样本与抑制GSK-3、Aurora或CDK-2有效量的式VIIGSK-3或Aurora抑制剂或其药物组合物接触。
[0546] 每种针对GSK-3、Aurora或CDK-2的抑制或由此减轻的疾病的治疗的上述方法优选地是利用如上所述的优选的式VII化合物进行的。
[0547] 本发明的另一种实施方式涉及式VIII化合物：
[0548]
[0549] 或其药学上可接受的衍生物或前体药物，其中：
[0550] Z1是N或CR9，Z2是N或CH，Z3是N或CRx，其条件是Z1和Z3之一是氮；
[0551] G是环C或环D；
[0552] 环C选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基或1，2，4-三嗪基环，其中所述环C具有一个或两个独立选自-R1的邻位取代基，环C上任意可取代的非邻位碳独立地被-R5取代，环C上两个相邻的取代基可选地与介于其间的原子一起构成稠合的、不饱和或部分不饱和的、具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的5-6元环，所述稠合环可选择性地被卤素、氧代或-R8取代；
[0553] 环D是5-7元单环或8-10元二环，选自芳基、杂芳基、杂环基或碳环基，所述杂芳基或杂环基环具有1-4个选自氮、氧或硫的环杂原子，其中环D在任意可取代的环碳上被氧代或-R5取代，在任意可取代的环氮上被-R4取代，其条件是当环D是六元芳基或杂芳基环时，-R5在环D的每个邻位碳上是氢；
[0554] R1选自-卤素、-CN、-NO2、T-V-R6、苯基、5-6元杂芳基环、5-6元杂环基环或C1-6脂族基团，所述苯基、杂芳基和杂环基环各自可选择性地被至多三个基团取代，取代基独立地选自卤素、氧代或-R8，所述C1-6脂族基团可选择性地被卤素、氰基、硝基或氧取代，或者R1和相邻的取代基与介于其间的原子一起构成与环C稠合的所述环；
[0555] Rx是T-R3；
[0556] T是化合价键或C1-4亚烷基链；
[0557] R2和R2’独立地选自-R、-T-W-R6，或者R2和R2’与介于其间的原子一起构成稠合的、5-8元的、不饱和或部分不饱和的、具有0-3个选自氮、氧或硫的环杂原子的环，其中由2 2 7 6
R 和R’构成的所述稠合环上每个可取代的碳被卤素、氧代、-CN、-NO2、-R 或-V-R 取代，
2 2 4
由R 和R’构成的所述环上任意可取代的氮被R 取代；
R 和R’构成的所述稠合环上每个可取代的碳被卤素、氧代、-CN、-NO2、-R 或-V-R 取代，
2 2 4
由R 和R’构成的所述环上任意可取代的氮被R 取代；
[0558] R3选自-R、-卤素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、4 7 7 7 7
-S(O)2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地
4 4 4 7 7 7
被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)
7 4 7
SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2；
-S(O)2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地
4 4 4 7 7 7
被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)
7 4 7
SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2；
[0559] 每个R独立地选自氢或可选择性地被取代的下列基团，选自C1-6脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有5-10个环原子的杂环基环；
[0560] 每个R4独立地选自-R7、-COR7、-CO2(可选择性地被取代的C1-6脂族基7 7 4
团)、-CON(R)2或-SO2R，或者同一氮上的两个R 一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
团)、-CON(R)2或-SO2R，或者同一氮上的两个R 一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
[0561] 每个R5独立地选自-R、-卤素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R4 4 4 4 4
、-S(O)2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地
4 4 4 4 4 4
被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)
4 4 4 5
SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2，或者R 和相邻的取代基与介于其间的原子一起构成与环C稠合的所述环；
、-S(O)2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地
4 4 4 4 4 4
被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)
4 4 4 5
SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2，或者R 和相邻的取代基与介于其间的原子一起构成与环C稠合的所述环；
[0562] V是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)6 6 6 6 6 6 6 6
CO-、-N(R)C(O)O-、-N(R)CON(R)-、-N(R)SO2N(R)-、-N(R)N(R)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)
6 6 6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2O-、-C(R)2S-、-C(R)2SO-、-C(R)2SO2-、-C(R)2SO2N(R)-、-C(R)2N(R)-、-
6 6 6 6 6 6 6 6 6
C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)C(O)O-、-C(R) ＝ NN(R)-、-C(R) ＝ N-O-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2N(R)SO2N(R)-或-C(R)2N(R)CON(R)-；
CO-、-N(R)C(O)O-、-N(R)CON(R)-、-N(R)SO2N(R)-、-N(R)N(R)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)
6 6 6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2O-、-C(R)2S-、-C(R)2SO-、-C(R)2SO2-、-C(R)2SO2N(R)-、-C(R)2N(R)-、-
6 6 6 6 6 6 6 6 6
C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)C(O)O-、-C(R) ＝ NN(R)-、-C(R) ＝ N-O-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2N(R)SO2N(R)-或-C(R)2N(R)CON(R)-；
[0563] W是-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(6 6 6 6 6 6 6 6
R)-、-CO-、-CO2-、-C(R)OC(O)-、-C(R)OC(O)N(R)-、-C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6 6
C(O)O-、-C(R ) ＝ NN(R)-、-C(R ) ＝ N-O-、-C(R )2N(R )N(R )-、-C(R )2N(R )
6 6 6 6 6
SO2N(R)-、-C(R)2N(R)CON(R)-或-CON(R)-；
R)-、-CO-、-CO2-、-C(R)OC(O)-、-C(R)OC(O)N(R)-、-C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6 6
C(O)O-、-C(R ) ＝ NN(R)-、-C(R ) ＝ N-O-、-C(R )2N(R )N(R )-、-C(R )2N(R )
6 6 6 6 6
SO2N(R)-、-C(R)2N(R)CON(R)-或-CON(R)-；
[0564] 每个R6独立地选自氢或可选择性地被取代的C1-4脂族基团，或者同一氮原子上的6
两个R 与该氮原子一起构成5-6元杂环基或杂芳基环；
两个R 与该氮原子一起构成5-6元杂环基或杂芳基环；
[0565] 每个R7独立地选自氢或可选择性地被取代的C1-6脂族基团，或者同一氮上的两个7
R 与该氮一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
R 与该氮一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
[0566] 每个R8独立地选自可选择性地被取代的C1-4脂族基团、-OR6、-SR6、-COR6、-SO2R6、-6 6 6 6 6
N(R)2、-N(R)N(R)2、-CN、-NO2、-CON(R)2或-CO2R ；
N(R)2、-N(R)N(R)2、-CN、-NO2、-CON(R)2或-CO2R ；
[0567] R9选自-R、卤素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N4 4 4 4 4
(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地被取代的C1-6脂
4 4 4 4 4 4 4 4
族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)
4
SO2R或-OC(＝O)N(R)2。
(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地被取代的C1-6脂
4 4 4 4 4 4 4 4
族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)
4
SO2R或-OC(＝O)N(R)2。
[0568] 因此，本发明涉及如下所示的式VIIIa、VIIIb、VIIIc和VIIId化合物：
[0569]
[0570] 式VIII的优选的Rx基团包括T-R3，其中T是化合价键或亚甲基，R3是CN、-R3 3
或-OR。当R 是-R时，优选的R 基团包括可选择性地被取代的基团，选自C1-6脂族基团、
3
苯基或5-6元杂芳基或杂环基环。当R 是-OR时，优选的R基团包括可选择性地被取代的x
C1-6脂族基团，例如烷基-或二烷基-氨基烷基和氨基烷基。优选的R 的实例包括乙酰氨基、CN、哌啶基、哌嗪基、苯基、吡啶基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、环己基、环丙基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、NH2CH2CH2NH和NH2CH2CH2O。
或-OR。当R 是-R时，优选的R 基团包括可选择性地被取代的基团，选自C1-6脂族基团、
3
苯基或5-6元杂芳基或杂环基环。当R 是-OR时，优选的R基团包括可选择性地被取代的x
C1-6脂族基团，例如烷基-或二烷基-氨基烷基和氨基烷基。优选的R 的实例包括乙酰氨基、CN、哌啶基、哌嗪基、苯基、吡啶基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、环己基、环丙基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、NH2CH2CH2NH和NH2CH2CH2O。
[0571] 式VIII的优选的R9基团当存在时包括R、OR和N(R4)2。优选的R9的实例包括甲基、乙基、NH2、NH2CH2CH2NH、N(CH3)2CH2CH2NH、N(CH3)2CH2CH2O、(哌啶-1-基)CH2CH2O和NH2CH2CH2O。
[0572] 式VIII的R2和R2’基团可以一起构成稠合的环，从而得到含有吡唑环的二环环系。优选的稠合环包括苯并、吡啶并、嘧啶并、和部分不饱和的6-元碳环并环。它们例如下式VIII化合物，具有含有吡唑的二环环系：
[0573]
[0574] 式VIII的R2/R2’稠合环上优选的取代基包括下列一种或多种：-卤4
素、-N(R)2、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-NO2、-O(C1-4烷基)、-CO2(C1-4烷基)、-CN、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-NH2SO2(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-CO(C1-4烷基)，其中(C1-4烷基)是直链、支链或环状烷基。优选地，(C1-4烷基)是甲基。
素、-N(R)2、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-NO2、-O(C1-4烷基)、-CO2(C1-4烷基)、-CN、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-NH2SO2(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-CO(C1-4烷基)，其中(C1-4烷基)是直链、支链或环状烷基。优选地，(C1-4烷基)是甲基。
[0575] 当式VIII的吡唑环系是单环时，优选的R2基团包括氢、C1-4脂族基团、烷氧基羰基、(未)取代的苯基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基羰基、单-和二-烷基氨基羰基、氨基烷2
基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、苯基氨基羰基和(N-杂环基)羰基。这类优选的R 取代基的实例包括甲基、环丙基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、环戊基、苯基、CO2H、CO2CH3、CH2OH、CH2OCH3、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2OCH2Ph、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NHCOOC(CH3)3、CONHCH(CH3)2、CONHCH2CH＝CH2、CONHCH2CH2OCH3、CONHCH2Ph、CONH(环己基)、CON(Et)2、CON(CH3)CH2Ph、CONH(n-C3H7)、CON(Et)CH2CH2CH3、CONHCH2CH(CH3)2、CON(n-C3H7)2、CO(3-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)、CONH(3-甲苯基)、CONH(4-甲苯基)、CONHCH3、CO(吗啉-1-基)、
2
CO(4-甲基哌嗪-1-基)、CONHCH2CH2OH、CONH2和CO(哌啶-1-基)。优选的R’基团是氢。
基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、苯基氨基羰基和(N-杂环基)羰基。这类优选的R 取代基的实例包括甲基、环丙基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、环戊基、苯基、CO2H、CO2CH3、CH2OH、CH2OCH3、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2OCH2Ph、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NHCOOC(CH3)3、CONHCH(CH3)2、CONHCH2CH＝CH2、CONHCH2CH2OCH3、CONHCH2Ph、CONH(环己基)、CON(Et)2、CON(CH3)CH2Ph、CONH(n-C3H7)、CON(Et)CH2CH2CH3、CONHCH2CH(CH3)2、CON(n-C3H7)2、CO(3-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)、CONH(3-甲苯基)、CONH(4-甲苯基)、CONHCH3、CO(吗啉-1-基)、
2
CO(4-甲基哌嗪-1-基)、CONHCH2CH2OH、CONH2和CO(哌啶-1-基)。优选的R’基团是氢。
[0576] 当G是环C时，优选的式VIII环C基团是苯基和吡啶基。当环C上两个相邻的取代基一起构成稠合的环时，环C被包含在二环环系中。优选的稠合环包括苯并或吡啶并环。
这类环优选地稠合在环C的邻位和间位。优选的二环C系统的实例包括萘基和异喹啉基。
1 6 6
优选的R 基团包括-卤素、可选择性地被取代的C1-6脂族基团、苯基、-COR、-OR、-CN、-SO2R
6 6 6 6 6 1
、-SO2NH2、-N(R)2、-CO2R、-CONH2、-NHCOR、-OC(O)NH2或-NHSO2R。当R 是可选择性地被取
1
代的C1-6脂族基团时，最优选的可选的取代基是卤素。优选的R 基团的实例包括-CF3、-Cl、-F、-CN、-COCH3、-OCH3、-OH、-CH2CH3、-OCH2CH3、-CH3、-CF2CH3、环己基、叔丁基、异丙基、环丙基、-C≡CH、-C≡C-CH3、-SO2CH3、-SO2NH2、-N(CH3)2、-CO2CH3、-CONH2、-NHCOCH3、-OC(O)NH2、-NHSO2CH3和-OCF3。
这类环优选地稠合在环C的邻位和间位。优选的二环C系统的实例包括萘基和异喹啉基。
1 6 6
优选的R 基团包括-卤素、可选择性地被取代的C1-6脂族基团、苯基、-COR、-OR、-CN、-SO2R
6 6 6 6 6 1
、-SO2NH2、-N(R)2、-CO2R、-CONH2、-NHCOR、-OC(O)NH2或-NHSO2R。当R 是可选择性地被取
1
代的C1-6脂族基团时，最优选的可选的取代基是卤素。优选的R 基团的实例包括-CF3、-Cl、-F、-CN、-COCH3、-OCH3、-OH、-CH2CH3、-OCH2CH3、-CH3、-CF2CH3、环己基、叔丁基、异丙基、环丙基、-C≡CH、-C≡C-CH3、-SO2CH3、-SO2NH2、-N(CH3)2、-CO2CH3、-CONH2、-NHCOCH3、-OC(O)NH2、-NHSO2CH3和-OCF3。
[0577] 环C上优选的R5取代基当存在时包括-卤素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可选择性地被取4 4 4 4
代的C1-6脂族基团、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R)、-N(R)COR、-SO2N(R)2和-N(R)SO2R。更优
5
选的R 取代基包括-Cl、-F、-CN、-CF3、-NH2、-NH(C1-4脂族基团)、-N(C1-4脂族基团)2、-O(C1-4
5
脂族基团)、C1-4脂族基团和-CO2(C1-4脂族基团)。这类优选的R 取代基的实例包括-Cl、-F、-CN、-CF3、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OEt、甲基、乙基、环丙基、异丙基、叔丁基和-CO2Et。
代的C1-6脂族基团、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R)、-N(R)COR、-SO2N(R)2和-N(R)SO2R。更优
5
选的R 取代基包括-Cl、-F、-CN、-CF3、-NH2、-NH(C1-4脂族基团)、-N(C1-4脂族基团)2、-O(C1-4
5
脂族基团)、C1-4脂族基团和-CO2(C1-4脂族基团)。这类优选的R 取代基的实例包括-Cl、-F、-CN、-CF3、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OEt、甲基、乙基、环丙基、异丙基、叔丁基和-CO2Et。
[0578] 当G是环D时，优选的式VIII环D单环包括取代与未取代的苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、氮杂环庚基和吗啉基环。当环D上两个相邻的取代基一起构成稠合的环时，环D系统是二环的。优选的式VIII环D二环包括1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、异喹啉基、喹啉基和萘基。更优选的二环D系统的实例包括萘基和异喹啉基。
[0579] 式VIII环D上优选的R5取代基包括卤素、氧代、CN、-NO2、-N(R4)2、-CO2R、-CONH4 4 4 4
(R)、-N(R)COR、-SO2N(R)2、-N(R)SO2R、-SR、-OR、-C(O)R或取代或未取代的下列基团，
5
选自5-6元杂环基、C6-10芳基或C1-6脂族基团。更优选的R 取代基包括-卤素、-CN、-氧
4
代、-SR、-OR、-N(R)2、-C(O)R、取代或未取代的基团，选自5-6元杂环基、C6-10芳基或C1-6脂族基团。环D取代基的实例包括-OH、苯基、甲基、CH2OH、CH2CH2OH、吡咯烷基、OPh、CF3、C≡CH、Cl、Br、F、I、NH2、C(O)CH3、异丙基、叔丁基、SEt、OMe、N(Me)2、亚甲二氧基和亚乙二氧基。
(R)、-N(R)COR、-SO2N(R)2、-N(R)SO2R、-SR、-OR、-C(O)R或取代或未取代的下列基团，
5
选自5-6元杂环基、C6-10芳基或C1-6脂族基团。更优选的R 取代基包括-卤素、-CN、-氧
4
代、-SR、-OR、-N(R)2、-C(O)R、取代或未取代的基团，选自5-6元杂环基、C6-10芳基或C1-6脂族基团。环D取代基的实例包括-OH、苯基、甲基、CH2OH、CH2CH2OH、吡咯烷基、OPh、CF3、C≡CH、Cl、Br、F、I、NH2、C(O)CH3、异丙基、叔丁基、SEt、OMe、N(Me)2、亚甲二氧基和亚乙二氧基。
[0580] 优选的式VIII化合物具有一个或多个、更优选全部的选自下组的特征：
[0581] (a)环C是苯基或吡啶基环，可选择性地被-R5取代，其中当环C和其上两个相邻1
的取代基构成二环环系时，该二环环系选自萘基、喹啉基或异喹啉基环，R 是-卤素、可选择
6 6 6 6 6
性地被取代的C1-6脂族基团、苯基、-COR、-OR、-CN、-SO2R、-SO2NH2、-N(R)2、-CO2R、-CONH2、
6 6
-NHCOR、-OC(O)NH2或-NHSO2R ；或者环D是可选择性地被取代的环，选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、氮杂环庚基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、异喹啉基、喹啉基或萘基环；
的取代基构成二环环系时，该二环环系选自萘基、喹啉基或异喹啉基环，R 是-卤素、可选择
6 6 6 6 6
性地被取代的C1-6脂族基团、苯基、-COR、-OR、-CN、-SO2R、-SO2NH2、-N(R)2、-CO2R、-CONH2、
6 6
-NHCOR、-OC(O)NH2或-NHSO2R ；或者环D是可选择性地被取代的环，选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、氮杂环庚基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、异喹啉基、喹啉基或萘基环；
[0582] (b)Rx是T-R3，其中T是化合价键或亚甲基；
[0583] (c)R2’是氢，R2是氢、或取代或未取代的下列基团，选自芳基、杂芳基或C1-6脂族基2 2
团，或者R 和R’与介于其间的原子一起构成取代或未取代的苯并、吡啶并、嘧啶并或部分不饱和的6-元碳环并环。
团，或者R 和R’与介于其间的原子一起构成取代或未取代的苯并、吡啶并、嘧啶并或部分不饱和的6-元碳环并环。
[0584] 更优选的式VIII化合物具有一个或多个、更优选全部的选自下组的特征：
[0585] (a)环C是苯基或吡啶基环，可选择性地被-R5取代，其中当环C和其上两个相邻1
的取代基构成二环环系时，该二环环系是萘基环，R 是-卤素、C1-6卤代脂族基团、C1-6脂族基团、苯基或-CN；或者环D是可选择性地被取代的环，选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、异喹啉基、喹啉基或萘基；
的取代基构成二环环系时，该二环环系是萘基环，R 是-卤素、C1-6卤代脂族基团、C1-6脂族基团、苯基或-CN；或者环D是可选择性地被取代的环，选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、异喹啉基、喹啉基或萘基；
[0586] (b)Rx是T-R3，其中T是化合价键或亚甲基，R3是CN、-R或-OR；
[0587] (c)R2’是氢，R2是氢、或取代或未取代的下列基团，选自芳基或C1-6脂族基团，或者2 2
R 和R’与介于其间的原子一起构成取代或未取代的苯并、吡啶并、嘧啶并或部分不饱和的
6-元碳环并环；
R 和R’与介于其间的原子一起构成取代或未取代的苯并、吡啶并、嘧啶并或部分不饱和的
6-元碳环并环；
[0588] (d)每个R5独立地选自-卤素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可选择性地被取代的C1-6脂族4 4 4 4
基团、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R)、-N(R)COR、-SO2N(R)2或-N(R)SO2R。
基团、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R)、-N(R)COR、-SO2N(R)2或-N(R)SO2R。
[0589] 进而更优选的式VIII化合物具有一个或多个、更优选全部的选自下组的特征：
[0590] (a)Rx是T-R3，其中T是化合价键或亚甲基，R3是-R或-OR，其中R是可选择性地被取代的基团，选自C1-6脂族烷基、苯基、或5-6元杂芳基或杂环基环；
[0591] (b)环C是苯基或吡啶基环，可选择性地被-R5取代，其中当环C和其上两个相邻1
的取代基构成二环环系时，该二环环系是萘基环，R 是-卤素、可选被卤素取代的C1-4脂族基团、或-CN；或者环D是可选择性地被取代的环，选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、异喹啉基、喹啉基或萘基；
的取代基构成二环环系时，该二环环系是萘基环，R 是-卤素、可选被卤素取代的C1-4脂族基团、或-CN；或者环D是可选择性地被取代的环，选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、异喹啉基、喹啉基或萘基；
[0592] (c)R2和R2’与介于其间的原子一起构成苯并、吡啶并、嘧啶并或部分不饱和的4
6-元碳环并环，可选择性地被-卤素、-N(R)2、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-NO2、-O(C1-4烷基)、-CO2(C1-4烷基)、-CN、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-NH2SO2(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2或-CO(C1-4烷基)取代，其中(C1-4烷基)是直链、支链或环状烷基；
6-元碳环并环，可选择性地被-卤素、-N(R)2、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-NO2、-O(C1-4烷基)、-CO2(C1-4烷基)、-CN、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-OC(O)NH2、-NH2SO2(C1-4烷基)、-NHC(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2或-CO(C1-4烷基)取代，其中(C1-4烷基)是直链、支链或环状烷基；
[0593] (d)每个R5独立地选自-Cl、-F、-CN、-CF3、-NH2、-NH(C1-4脂族基团)、-N(C1-4脂族基团)2、-O(C1-4脂族基团)、C1-4脂族基团和-CO2(C1-4脂族基团)；
[0594] (e)R9是R、OR或N(R4)2。
[0595] 代表性式VIII化合物如下表7所示。
[0596] 表7
[0597]
[0598]
[0599]
[0600]
[0601] 在另一种实施方式中，本发明提供组合物，包含式VIII化合物和药学上可接受的载体。
[0602] 本发明的一个方面涉及抑制患者GSK-3活性的方法，包含对患者给以治疗有效量的包含式VIII化合物的组合物。
[0603] 另一方面涉及治疗被GSK-3抑制剂治疗而减轻的疾病的方法，所述方法包含对需要这样一种治疗的患者给以治疗有效量的包含式VIII化合物的组合物的步骤。
[0604] 另一方面涉及对需要的患者增强糖原合成和/或降低葡萄糖血液水平的方法，包含对所述患者给以治疗有效量的包含式VIII化合物的组合物。这种方法尤其可用于糖尿病患者。
[0605] 另一方面涉及对需要的患者抑制过度磷酸化τ蛋白产生的方法，包含对所述患者给以治疗有效量的包含式VIII化合物的组合物。这种方法尤其可用于终止或延缓阿尔茨海默氏病的进展。
[0606] 另一方面涉及对需要的患者抑制β-连环蛋白磷酸化的方法，包含对所述患者给以治疗有效量的包含式VIII化合物的组合物。这种方法尤其可用于治疗精神分裂症。
[0607] 本发明的一个方面涉及抑制患者中的Aurora活性的方法，包含对患者给以治疗有效量的包含式VIII化合物的组合物。
[0608] 另一方面涉及治疗被Aurora抑制剂治疗而减轻的疾病的方法，所述方法包含对需要这样一种治疗的患者给以治疗有效量的包含式VIII化合物的组合物的步骤。这种方法尤其可用于治疗癌症，例如结肠、卵巢和乳腺癌。
[0609] 本发明的一个方面涉及抑制患者中的CDK-2活性的方法，包含对患者给以治疗有效量的包含式VIII化合物的组合物。
[0610] 另一方面涉及治疗被CDK-2抑制剂治疗而减轻的疾病的方法，所述方法包含对需要这样一种治疗的患者给以治疗有效量的包含式VIII化合物的组合物的步骤。这种方法尤其可用于治疗癌症、阿尔茨海默氏病、再狭窄、血管生成、肾小球性肾炎、巨细胞病毒、HV、疱疹、牛皮癣、动脉粥样硬化、脱发、和自体免疫疾病，例如类风湿性关节炎。
[0611] 另一种方法涉及抑制生物样本中的GSK-3、Aurora或CDK-2活性，该方法包含使生物样本与抑制GSK-3、Aurora或CDK-2有效量的式VIII GSK-3或Aurora抑制剂或其药物组合物接触。
[0612] 每种针对GSK-3、Aurora或CDK-2的抑制或由此而减轻的疾病的治疗的上述方法优选地是利用如上所述的优选的式VIII化合物进行的。
[0613] 上述式I化合物含有携带R2和R2’取代基的吡唑环。在寻找进一步的蛋白激酶GSK和Aurora的抑制剂时，申请人寻求用其他杂芳族环代替式I的吡唑部分。发现更多有效的吡唑环替代物之一是三唑环。具有这种三唑环的抑制剂在结构上与式I化合物相似，是由通式IX代表的：
[0614]
[0615] 或其药学上可接受的衍生物或前体药物，其中：
[0616] Z1是氮或CR9，Z2是氮或CH，其条件是Z1和Z2至少有一个是氮；
[0617] G是环C或环D；
[0618] 环C选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基或1，2，4-三嗪基环，其中所述环C具有一个或两个独立选自-R1的邻位取代基，环C上任意可取代的非邻位碳独立地被-R5取代，环C上两个相邻的取代基可选地与介于其间的原子一起构成稠合的、不饱和或部分不饱和的、具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的5-6元环，所述稠合环可选择性地被卤素、氧代或-R8取代；
[0619] 环D是5-7元单环或8-10元二环，选自芳基、杂芳基、杂环基或碳环基，所述杂芳基或杂环基环具有1-4个选自氮、氧或硫的环杂原子，其中环D在任意可取代的环碳上被氧代或-R5取代，在任意可取代的环氮上被-R4取代，其条件是当环D是六元芳基或杂芳基环时，-R5在环D的每个邻位碳上是氢；
[0620] R1选自-卤素、-CN、-NO2、T-V-R6、苯基、5-6元杂芳基环、5-6元杂环基环或C1-6脂族基团，所述苯基、杂芳基和杂环基环各自可选择性地被至多三个基团取代，取代基独立地选自卤素、氧代或-R8，所述C1-6脂族基团可选择性地被卤素、氰基、硝基或氧取代，或者R1和相邻的取代基与介于其间的原子一起构成与环C稠合的所述环；
[0621] Rx和Ry独立地选自T-R3，或者Rx和Ry与介于其间的原子一起构成稠合的、不饱和或部分不饱和的、具有0-3个选自氧、硫或氮的环杂原子的、5-8元环，其中由Rx和Ry构成的所述稠合环上任意可取代的碳被氧代或T-R3取代，由Rx和Ry构成的所述环上任意可取代的氮被R4取代；
[0622] T是化合价键或C1-4亚烷基链；
[0623] R2是-R或-T-W-R6；
[0624] R3选自-R、-卤素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-S(O)2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-SO2N(R7)2、-OC(＝O)R、-N(R7)COR、-N(R7)CO2(可选择性地被取代的C1-6脂族基团)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)SO2N(R7)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R7)2；
[0625] 每个R独立地选自氢或可选择性地被取代的下列基团，选自C1-6脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有5-10个环原子的杂环基环；
[0626] 每个R4独立地选自-R7、-COR7、-CO2(可选择性地被取代的C1-6脂族基团)、-CON(R7)2或-SO2R7，或者同一氮上的两个R4一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
[0627] 每个R5独立地选自-R、-卤素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R4 4 4 4 4
、-S(O)2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地
4 4 4 4 4 4
被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)
4 4 4 5
SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2，或者R 和相邻的取代基与介于其间的原子一起构成与环C稠合的所述环；
、-S(O)2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地
4 4 4 4 4 4
被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)
4 4 4 5
SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2，或者R 和相邻的取代基与介于其间的原子一起构成与环C稠合的所述环；
[0628] V是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)6 6 6 6 6 6 6 6
CO-、-N(R)C(O)O-、-N(R)CON(R)-、-N(R)SO2N(R)-、-N(R)N(R)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)
6 6 6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2O-、-C(R)2S-、-C(R)2SO-、-C(R)2SO2-、-C(R)2SO2N(R)-、-C(R)2N(R)-、-
6 6 6 6 6 6 6 6 6
C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)C(O)O-、-C(R) ＝ NN(R)-、-C(R) ＝ N-O-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2N(R)SO2N(R)-或-C(R)2N(R)CON(R)-；
CO-、-N(R)C(O)O-、-N(R)CON(R)-、-N(R)SO2N(R)-、-N(R)N(R)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)
6 6 6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2O-、-C(R)2S-、-C(R)2SO-、-C(R)2SO2-、-C(R)2SO2N(R)-、-C(R)2N(R)-、-
6 6 6 6 6 6 6 6 6
C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)C(O)O-、-C(R) ＝ NN(R)-、-C(R) ＝ N-O-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2N(R)SO2N(R)-或-C(R)2N(R)CON(R)-；
[0629] W是-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(6 6 6 6 6 6 6 6
R)-、-CO-、-CO2-、-C(R)OC(O)-、-C(R)OC(O)N(R)-、-C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6 6
C(O)O-、-C(R ) ＝ NN(R)-、-C(R ) ＝ N-O-、-C(R )2N(R )N(R )-、-C(R )2N(R )
6 6 6 6 6
SO2N(R)-、-C(R)2N(R)CON(R)-或-CON(R)-；
R)-、-CO-、-CO2-、-C(R)OC(O)-、-C(R)OC(O)N(R)-、-C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6 6
C(O)O-、-C(R ) ＝ NN(R)-、-C(R ) ＝ N-O-、-C(R )2N(R )N(R )-、-C(R )2N(R )
6 6 6 6 6
SO2N(R)-、-C(R)2N(R)CON(R)-或-CON(R)-；
[0630] 每个R6独立地选自氢或可选择性地被取代的C1-4脂族基团，或者同一氮原子上的6
两个R 与该氮原子一起构成5-6元杂环基或杂芳基环；
两个R 与该氮原子一起构成5-6元杂环基或杂芳基环；
[0631] 每个R7独立地选自氢或可选择性地被取代的C1-6脂族基团，或者同一氮上的两个7
R 与该氮一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
R 与该氮一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
[0632] 每个R8独立地选自可选择性地被取代的C1-4脂族基团、-OR6、-SR6、-COR6、-SO2R6、-6 6 6 6 6
N(R)2、-N(R)N(R)2、-CN、-NO2、-CON(R)2或-CO2R ；
N(R)2、-N(R)N(R)2、-CN、-NO2、-CON(R)2或-CO2R ；
[0633] R9选自-R、卤素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N4 4 4 4 4
(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地被取代的C1-6脂
4 4 4 4 4 4 4 4
族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)
4
SO2R或-OC(＝O)N(R)2。
(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地被取代的C1-6脂
4 4 4 4 4 4 4 4
族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)
4
SO2R或-OC(＝O)N(R)2。
[0634] 式IX化合物可以存在交替的互变异构型，如下互变体1-3所示。除非另有说明，任何这些互变体的表示法都意味着包括其他两种。
[0635]x y
[0636] 式IX的R 和R 基团可以一起构成稠合的环，得到含有环A的二环环系。优选的x y xR/R 环包括具有0-2个杂原子的5-、6-、7-或8-元不饱和或部分不饱和的环，其中所述R/y 1
R 环可选择性地被取代。环A系统的实例如下化合物IX-A至IX-DD所示，其中Z 是氮或
9 2
C(R)，Z 是氮或C(H)。
R 环可选择性地被取代。环A系统的实例如下化合物IX-A至IX-DD所示，其中Z 是氮或
9 2
C(R)，Z 是氮或C(H)。
[0637]
[0638]
[0639] 优选的式IX二环A系统包括IX-A、IX-B、IX-C、IX-D、IX-E、IX-F、IX-G、IX-H、IX-I、IX-J、IX-K、IX-L和IX-M，更优选IX-A、IX-B、IX-C、IX-F和IX-H，最优选IX-A、IX-B和IX-H。x
[0640] 在式IX的单环A系统中，优选的R 基团包括氢、烷基-或二烷基-氨基、乙酰氨y基、或C1-4脂族基团，例如甲基、乙基、环丙基、异丙基或叔丁基。优选的R 基团当存在时包
3 3 4 y
括T-R，其中T是化合价键或亚甲基，R 是-R、-N(R)2或-OR。优选的R 的实例包括2-吡啶基、4-吡啶基、哌啶基、甲基、乙基、环丙基、异丙基、叔丁基、烷基-或二烷基-氨基、乙酰氨基、可选择性地被取代的苯基(例如苯基或卤代苯基)和甲氧基甲基。
x y
3 3 4 y
括T-R，其中T是化合价键或亚甲基，R 是-R、-N(R)2或-OR。优选的R 的实例包括2-吡啶基、4-吡啶基、哌啶基、甲基、乙基、环丙基、异丙基、叔丁基、烷基-或二烷基-氨基、乙酰氨基、可选择性地被取代的苯基(例如苯基或卤代苯基)和甲氧基甲基。
x y
[0641] 在式IX的二环A系统中，由R 和R 一起构成的环可以是被取代的或未取代的。适合的取代基包括-R、卤素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N4 4 4 4 4
(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地被取代的C1-6脂
4 4 4 4 4 4 4 4
族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)
4 4 x y
SO2R或-OC(＝O)N(R)2，其中R和R 是如上关于式IX化合物所定义的。优选的R/R 环取
4 4
代基包括-卤素、-R、-OR、-COR、-CO2R、-CON(R)2、-CN或-N(R)2，其中R是取代或未取代的C1-6脂族基团。
2
(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地被取代的C1-6脂
4 4 4 4 4 4 4 4
族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)
4 4 x y
SO2R或-OC(＝O)N(R)2，其中R和R 是如上关于式IX化合物所定义的。优选的R/R 环取
4 4
代基包括-卤素、-R、-OR、-COR、-CO2R、-CON(R)2、-CN或-N(R)2，其中R是取代或未取代的C1-6脂族基团。
2
[0642] 式IX的优选的R 基团包括氢、C1-4脂族基团、烷氧基羰基、(未)取代的苯基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基羰基、单-和二-烷基氨基羰基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基2
氨基烷基、苯基氨基羰基和(N-杂环基)羰基。这类优选的R 取代基的实例包括甲基、环丙基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、环戊基、苯基、CO2H、CO2CH3、CH2OH、CH2OCH3、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2OCH2Ph、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NHCOOC(CH3)3、CONHCH(CH3)2、CONHCH2CH＝CH2、CONHCH2CH2OCH3、CONHCH2Ph、CONH(环己基)、CON(Et)2、CON(CH3)CH2Ph、CONH(n-C3H7)、CON(Et)CH2CH2CH3、CONHCH2CH(CH3)2、CON(n-C3H7)2、CO(3-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)、CONH(3-甲苯基)、CONH(4-甲苯基)、CONHCH3、CO(吗啉-1-基)、CO(4-甲基
2
哌嗪-1-基)、CONHCH2CH2OH、CONH2和CO(哌啶-1-基)。关于式IX化合物更优选的R 基
团是氢。
氨基烷基、苯基氨基羰基和(N-杂环基)羰基。这类优选的R 取代基的实例包括甲基、环丙基、乙基、异丙基、丙基、叔丁基、环戊基、苯基、CO2H、CO2CH3、CH2OH、CH2OCH3、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2OCH2Ph、CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CH2NHCOOC(CH3)3、CONHCH(CH3)2、CONHCH2CH＝CH2、CONHCH2CH2OCH3、CONHCH2Ph、CONH(环己基)、CON(Et)2、CON(CH3)CH2Ph、CONH(n-C3H7)、CON(Et)CH2CH2CH3、CONHCH2CH(CH3)2、CON(n-C3H7)2、CO(3-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)、CONH(3-甲苯基)、CONH(4-甲苯基)、CONHCH3、CO(吗啉-1-基)、CO(4-甲基
2
哌嗪-1-基)、CONHCH2CH2OH、CONH2和CO(哌啶-1-基)。关于式IX化合物更优选的R 基
团是氢。
[0643] 特别可用于治疗GSK-3介导疾病的实施方式涉及式X化合物，其中A是嘧啶环：
[0644]
[0645] 或其药学上可接受的衍生物或前体药物，其中：
[0646] 环C选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基或1，2，4-三嗪基环，其中所述环C1 5
具有一个或两个独立选自-R 的邻位取代基，环C上任意可取代的非邻位碳独立地被-R 取代，环C上两个相邻的取代基可选地与介于其间的原子一起构成稠合的、不饱和或部分不饱和的、具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的5-6元环，所述稠合环可选择性地被卤素、氧
8
代或-R 取代；
具有一个或两个独立选自-R 的邻位取代基，环C上任意可取代的非邻位碳独立地被-R 取代，环C上两个相邻的取代基可选地与介于其间的原子一起构成稠合的、不饱和或部分不饱和的、具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的5-6元环，所述稠合环可选择性地被卤素、氧
8
代或-R 取代；
[0647] R1选自-卤素、-CN、-NO2、T-V-R6、苯基、5-6元杂芳基环、5-6元杂环基环或C1-6脂族基团，所述苯基、杂芳基和杂环基环各自可选择性地被至多三个基团取代，取代基独立地8 1
选自卤素、氧代或-R，所述C1-6脂族基团可选择性地被卤素、氰基、硝基或氧取代，或者R 和相邻的取代基与介于其间的原子一起构成与环C稠合的所述环；
选自卤素、氧代或-R，所述C1-6脂族基团可选择性地被卤素、氰基、硝基或氧取代，或者R 和相邻的取代基与介于其间的原子一起构成与环C稠合的所述环；
[0648] Rx和Ry独立地选自T-R3，或者Rx和Ry与介于其间的原子一起构成稠合的、不饱和x y或部分不饱和的、具有0-3个选自氧、硫或氮的环杂原子的5-8元环，其中由R 和R 构成的
3 x y
所述稠合环上任意可取代的碳被氧代或T-R 取代，由R 和R 构成的所述环上任意可取代
4
的氮被R 取代；
3 x y
所述稠合环上任意可取代的碳被氧代或T-R 取代，由R 和R 构成的所述环上任意可取代
4
的氮被R 取代；
[0649] T是化合价键或C1-4亚烷基链；
[0650] R2是-R或-T-W-R6；
[0651] R3选自-R、-卤素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、4 7 7 7 7
-S(O)2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地
4 4 4 7 7 7
被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)
7 4 7
SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2；
-S(O)2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地
4 4 4 7 7 7
被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)
7 4 7
SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2；
[0652] 每个R独立地选自氢或可选择性地被取代的下列基团，选自C1-6脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有5-10个环原子的杂环基环；
[0653] 每个R4独立地选自-R7、-COR7、-CO2(选择性取代的C1-6脂族基团)、-CON(R7)27 4
或-SO2R，或者同一氮上的两个R 一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
或-SO2R，或者同一氮上的两个R 一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
[0654] 每个R5独立地选自-R、-卤素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R4 4 4 4 4
、-S(O)2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地
4 4 4 4 4 4
被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)
4 4 4 5
SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2，或者R 和相邻的取代基与介于其间的原子一起构成与环C稠合的所述环；
、-S(O)2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地
4 4 4 4 4 4
被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)
4 4 4 5
SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2，或者R 和相邻的取代基与介于其间的原子一起构成与环C稠合的所述环；
[0655] V是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)6 6 6 6 6 6 6 6
CO-、-N(R)C(O)O-、-N(R)CON(R)-、-N(R)SO2N(R)-、-N(R)N(R)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)
6 6 6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2O-、-C(R)2S-、-C(R)2SO-、-C(R)2SO2-、-C(R)2SO2N(R)-、-C(R)2N(R)-、-
6 6 6 6 6 6 6 6 6
C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)C(O)O-、-C(R) ＝ NN(R)-、-C(R) ＝ N-O-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2N(R)SO2N(R)-或-C(R)2N(R)CON(R)-；
CO-、-N(R)C(O)O-、-N(R)CON(R)-、-N(R)SO2N(R)-、-N(R)N(R)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)
6 6 6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2O-、-C(R)2S-、-C(R)2SO-、-C(R)2SO2-、-C(R)2SO2N(R)-、-C(R)2N(R)-、-
6 6 6 6 6 6 6 6 6
C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)C(O)O-、-C(R) ＝ NN(R)-、-C(R) ＝ N-O-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2N(R)SO2N(R)-或-C(R)2N(R)CON(R)-；
[0656] W是-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(6 6 6 6 6 6 6 6
R)-、-CO-、-CO2-、-C(R)OC(O)-、-C(R)OC(O)N(R)-、-C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6 6
C(O)O-、-C(R ) ＝ NN(R)-、-C(R ) ＝ N-O-、-C(R )2N(R )N(R )-、-C(R )2N(R )
6 6 6 6 6
SO2N(R)-、-C(R)2N(R)CON(R)-或-CON(R)-；
R)-、-CO-、-CO2-、-C(R)OC(O)-、-C(R)OC(O)N(R)-、-C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6 6
C(O)O-、-C(R ) ＝ NN(R)-、-C(R ) ＝ N-O-、-C(R )2N(R )N(R )-、-C(R )2N(R )
6 6 6 6 6
SO2N(R)-、-C(R)2N(R)CON(R)-或-CON(R)-；
[0657] 每个R6独立地选自氢或可选择性地被取代的C1-4脂族基团，或者同一氮原子上的6
两个R 与该氮原子一起构成5-6元杂环基或杂芳基环；
两个R 与该氮原子一起构成5-6元杂环基或杂芳基环；
[0658] 每个R7独立地选自氢或可选择性地被取代的C1-6脂族基团，或者同一氮上的两个7
R 与该氮一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
R 与该氮一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
[0659] 每个R8独立地选自可选择性地被取代的C1-4脂族基团、-OR6、-SR6、-COR6、-SO2R6、-6 6 6 6 6
N(R)2、-N(R)N(R)2、-CN、-NO2、-CON(R)2或-CO2R。
N(R)2、-N(R)N(R)2、-CN、-NO2、-CON(R)2或-CO2R。
[0660] 式X化合物在结构上与式II化合物相似，但是吡唑环部分被三唑环部分代替。式2 x y
X的优选的R、R、R 和环C基团是如上关于式II化合物所述的。优选的式X化合物具有
一个或多个、更优选全部的选自下组的特征：
X的优选的R、R、R 和环C基团是如上关于式II化合物所述的。优选的式X化合物具有
一个或多个、更优选全部的选自下组的特征：
[0661] (a)环C是苯基或吡啶基环，可选择性地被-R5取代，其中当环C和其上两个相邻的取代基构成二环环系时，该二环环系选自萘基、喹啉基或异喹啉基环；
[0662] (b)Rx是氢或C1-4脂族基团，Ry是T-R3，或者Rx和Ry与介于其间的原子一起构成可选择性地被取代的具有0-2个环氮的、5-7元不饱和或部分不饱和的环；
[0663] (c)R1是-卤素、可选择性地被取代的C1-6脂族基团、苯基、-COR6、-OR6、-CN、-SO2R66 6 6 6
、-SO2NH2、-N(R)2、-CO2R、-CONH2、-NHCOR、-OC(O)NH2或-NHSO2R ；
、-SO2NH2、-N(R)2、-CO2R、-CONH2、-NHCOR、-OC(O)NH2或-NHSO2R ；
[0664] (d)R2是氢、或取代或未取代的基团，选自芳基、杂芳基或C1-6脂族基团。
[0665] 更优选的式X化合物具有一个或多个、更优选全部的选自下组的特征：
[0666] (a)环C是苯基或吡啶基环，可选择性地被-R5取代，其中当环C和其上两个相邻的取代基构成二环环系时，该二环环系是萘基环；
[0667] (b)Rx是氢或甲基，Ry是-R、-N(R4)2或-OR，或者Rx和Ry与介于其间的原子一起构成5-7元不饱和或部分不饱和的碳环并环，可选择性地被-R、卤素、-OR、-C(＝O)4 4 4
R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝
4 4 4 4
O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝
4 4 4 4 4 4 4
NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2取代；
R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝
4 4 4 4
O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝
4 4 4 4 4 4 4
NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2取代；
[0668] (c)R1是-卤素、C1-6卤代脂族基团、C1-6脂族基团、苯基或-CN；
[0669] (d)R2是氢、或取代或未取代的基团，选自芳基或C1-6脂族基团；
[0670] (e)每个R5独立地选自-卤素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可选择性地被取代的C1-6脂族4 4 4 4
基团、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R)、-N(R)COR、-SO2N(R)2或-N(R)SO2R。
基团、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R)、-N(R)COR、-SO2N(R)2或-N(R)SO2R。
[0671] 进而更优选的式X化合物具有一个或多个、更优选全部的选自下组的特征：
[0672] (a)环C是苯基或吡啶基环，可选择性地被-R5取代，其中当环C和其上两个相邻的取代基构成二环环系时，该二环环系是萘基环；
[0673] (b)Rx是氢或甲基，Ry是甲基、甲氧基甲基、乙基、环丙基、异丙基、叔丁基、烷基-、x y或可选择性地被取代的下列基团，选自2-吡啶基、4-吡啶基、哌啶基或苯基，或者R 和R 与介于其间的原子一起构成可选择性地被取代的苯并环或部分不饱和的6-元碳环并环；
[0674] (c)R1是-卤素、可选被卤素取代的C1-4脂族基团或-CN；
[0675] (d)R2是氢或C1-6脂族基团；
[0676] (e)每个R5独立地选自-Cl、-F、-CN、-CF3、-NH2、-NH(C1-4脂族基团)、-N(C1-4脂族基团)2、-O(C1-4脂族基团)、C1-4脂族基团和-CO2(C1-4脂族基团)。
[0677] 本发明的另一种实施方式涉及式XI化合物：
[0678]
[0679] 或其药学上可接受的衍生物或前体药物，其中：
[0680] 环D是5-7元单环或8-10元二环，选自芳基、杂芳基、杂环基或碳环基，所述杂芳基或杂环基环具有1-4个选自氮、氧或硫的环杂原子，其中环D在任意可取代的环碳上被氧5 4
代或-R 取代，在任意可取代的环氮上被-R 取代，其条件是当环D是六元芳基或杂芳基环
5
时，-R 在环D的每个邻位碳上是氢；
x y x
代或-R 取代，在任意可取代的环氮上被-R 取代，其条件是当环D是六元芳基或杂芳基环
5
时，-R 在环D的每个邻位碳上是氢；
x y x
[0681] R 和R 与介于其间的原子一起构成稠合的苯并环或5-8元碳环并环，其中由R 和y 3R 构成的所述稠合环上任意可取代的碳被氧代或T-R 取代；
[0682] T是化合价键或C1-4亚烷基链；2 6
[0683] R 是-R或-T-W-R ；3
[0684] R 选自-R、-卤素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、4 4 4 4 4
-S(O)2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地
4 4 4 4 4 4
被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)
4 4 4
SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2；
-S(O)2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地
4 4 4 4 4 4
被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)
4 4 4
SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2；
[0685] 每个R独立地选自氢或可选择性地被取代的下列基团，选自C1-6脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有5-10个环原子的杂环基环；
[0686] 每个R4独立地选自-R7、-COR7、-CO2(选择性取代的C1-6脂族基团)、-CON(R7)27 4
或-SO2R，或者同一氮上的两个R 一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
或-SO2R，或者同一氮上的两个R 一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
[0687] 每个R5独立地选自-R、-卤素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R4 4 4 4 4
、-S(O)2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地
4 4 4 4 4 4
被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)
4 4 4
SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2；
、-S(O)2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地
4 4 4 4 4 4
被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)
4 4 4
SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2；
[0688] V是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)6 6 6 6 6 6 6 6
CO-、-N(R)C(O)O-、-N(R)CON(R)-、-N(R)SO2N(R)-、-N(R)N(R)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)
6 6 6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2O-、-C(R)2S-、-C(R)2SO-、-C(R)2SO2-、-C(R)2SO2N(R)-、-C(R)2N(R)-、-
6 6 6 6 6 6 6 6 6
C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)C(O)O-、-C(R) ＝ NN(R)-、-C(R) ＝ N-O-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2N(R)SO2N(R)-或-C(R)2N(R)CON(R)-；
CO-、-N(R)C(O)O-、-N(R)CON(R)-、-N(R)SO2N(R)-、-N(R)N(R)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)
6 6 6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2O-、-C(R)2S-、-C(R)2SO-、-C(R)2SO2-、-C(R)2SO2N(R)-、-C(R)2N(R)-、-
6 6 6 6 6 6 6 6 6
C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)C(O)O-、-C(R) ＝ NN(R)-、-C(R) ＝ N-O-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2N(R)SO2N(R)-或-C(R)2N(R)CON(R)-；
[0689] W是-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(6 6 6 6 6 6 6 6
R)-、-CO-、-CO2-、-C(R)OC(O)-、-C(R)OC(O)N(R)-、-C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6 6
C(O)O-、-C(R ) ＝ NN(R)-、-C(R ) ＝ N-O-、-C(R )2N(R )N(R )-、-C(R )2N(R )
6 6 6 6 6
SO2N(R)-、-C(R)2N(R)CON(R)-或-CON(R)-；
R)-、-CO-、-CO2-、-C(R)OC(O)-、-C(R)OC(O)N(R)-、-C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6 6
C(O)O-、-C(R ) ＝ NN(R)-、-C(R ) ＝ N-O-、-C(R )2N(R )N(R )-、-C(R )2N(R )
6 6 6 6 6
SO2N(R)-、-C(R)2N(R)CON(R)-或-CON(R)-；
[0690] 每个R6独立地选自氢或可选择性地被取代的C1-4脂族基团，或者同一氮原子上的6
两个R 与该氮原子一起构成5-6元杂环基或杂芳基环；
两个R 与该氮原子一起构成5-6元杂环基或杂芳基环；
[0691] 每个R7独立地选自氢或可选择性地被取代的C1-6脂族基团，或者同一氮上的两个7
R 与该氮一起构成5-8元杂环基或杂芳基环。
R 与该氮一起构成5-8元杂环基或杂芳基环。
[0692] 式XI化合物在结构上与式III化合物相似，但是吡唑环部分被三唑环部分代替。2 x y
式XI的优选的R、R、R 和环D基团是如上关于式III化合物所述的。优选的式XI化合物
具有一个或多个、更优选全部的选自下组的特征：
式XI的优选的R、R、R 和环D基团是如上关于式III化合物所述的。优选的式XI化合物
具有一个或多个、更优选全部的选自下组的特征：
[0693] (a)环D是可选择性地被取代的下列环，选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、氮杂环庚基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、异喹啉基、喹啉基或萘基环；
[0694] (b)Rx和Ry与介于其间的原子一起构成可选择性地被取代的苯并环或5-7元碳环并环；
[0695] (c)R2是氢、或取代或未取代的下列基团，选自芳基、杂芳基或C1-6脂族基团。
[0696] 更优选的式XI化合物具有一个或多个、更优选全部的选自下组的特征：
[0697] (a)环D是可选择性地被取代的下列环，选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、异喹啉基、喹啉基或萘基；
[0698] (b)Rx和Ry与介于其间的原子一起构成苯并环或5-7元碳环并环，可选择性地4
被-R、氧代、卤素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R)2、
4 4 4 4
-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地被取代的C1-6脂族基
4 4 4 4 4 4 4 4
团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)SO2R
4
或-OC(＝O)N(R)2取代；
被-R、氧代、卤素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R)2、
4 4 4 4
-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地被取代的C1-6脂族基
4 4 4 4 4 4 4 4
团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)SO2R
4
或-OC(＝O)N(R)2取代；
[0699] (c)R2是氢、或取代或未取代的下列基团，选自芳基或C1-6脂族基团；
[0700] (d)每个R5独立地选自卤素、氧代、CN、NO2、-N(R4)2、-CO2R、-CONH(R4)、-N(R4)4 4
COR、-SO2N(R)2、-N(R)SO2R、-SR、-OR、-C(O)R、取代或未取代的下列基团，选自5-6元杂环基、C6-10芳基或C1-6脂族基团。
COR、-SO2N(R)2、-N(R)SO2R、-SR、-OR、-C(O)R、取代或未取代的下列基团，选自5-6元杂环基、C6-10芳基或C1-6脂族基团。
[0701] 进而更优选的式XII化合物具有一个或多个、更优选全部的选自下组的特征：
[0702] (a)Rx和Ry与介于其间的原子一起构成苯并环或6元部分不饱和的碳环并环，可选择性地被卤素、CN、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(C1-6烷基)羰基、(C1-6烷基)磺酰基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨基羰基、单-或二-烷基氨基碳酰氧基或5-6元杂芳基取代；
[0703] (b)每个R5独立地选自-卤素、-CN、-氧代、-SR、-OR、-N(R4)2、-C(O)R、取代或未取代的基团，选自5-6元杂环基、C6-10芳基或C1-6脂族基团；
[0704] (c)R2是氢或C1-6脂族基团。
[0705] 本发明的另一种实施方式涉及式XII化合物：
[0706]
[0707] 或其药学上可接受的衍生物或前体药物，其中：
[0708] 环D是5-7元单环或8-10元二环，选自芳基、杂芳基、杂环基或碳环基，所述杂芳基或杂环基环具有1-4个选自氮、氧或硫的环杂原子，其中环D在任意可取代的环碳上被氧5 4
代或-R 取代，在任意可取代的环氮上被-R 取代，其条件是当环D是六元芳基或杂芳基环
5
时，-R 在环D的每个邻位碳上是氢；
x y 3 x y
代或-R 取代，在任意可取代的环氮上被-R 取代，其条件是当环D是六元芳基或杂芳基环
5
时，-R 在环D的每个邻位碳上是氢；
x y 3 x y
[0709] R 和R 独立地选自T-R，或者R 和R 与介于其间的原子一起构成稠合的、不饱和或部分不饱和的、具有1-3个选自氧、硫或氮的环杂原子的5-8元环，其中所述稠合环上任3 4
意可取代的碳被氧代或T-R 取代，所述环上任意可取代的氮被R 取代；
意可取代的碳被氧代或T-R 取代，所述环上任意可取代的氮被R 取代；
[0710] T是化合价键或C1-4亚烷基链；2 6
[0711] R 是-R或-T-W-R ；3
[0712] R 选自-R、-卤素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、4 4 4 4 4
-S(O)2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地
4 4 4 4 4 4
被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)
4 4 4
SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2；
-S(O)2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地
4 4 4 4 4 4
被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)
4 4 4
SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2；
[0713] 每个R独立地选自氢或可选择性地被取代的下列基团，选自C1-6脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有5-10个环原子的杂环基环；4 7 7 7
[0714] 每个R 独立地选自-R、-COR、-CO2(选择性取代的C1-6脂族基团)、-CON(R)27 4
或-SO2R，或者同一氮上的两个R 一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
5
或-SO2R，或者同一氮上的两个R 一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
5
[0715] 每个R 独立地选自-R、-卤素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R4 4 4 4 4
、-S(O)2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地
4 4 4 4 4 4
被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)
4 4 4
SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2；
、-S(O)2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地
4 4 4 4 4 4
被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)
4 4 4
SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2；
[0716] V是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)6 6 6 6 6 6 6 6
CO-、-N(R)C(O)O-、-N(R)CON(R)-、-N(R)SO2N(R)-、-N(R)N(R)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)
6 6 6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2O-、-C(R)2S-、-C(R)2SO-、-C(R)2SO2-、-C(R)2SO2N(R)-、-C(R)2N(R)-、-
6 6 6 6 6 6 6 6 6
C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)C(O)O-、-C(R) ＝ NN(R)-、-C(R) ＝ N-O-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2N(R)SO2N(R)-或-C(R)2N(R)CON(R)-；
CO-、-N(R)C(O)O-、-N(R)CON(R)-、-N(R)SO2N(R)-、-N(R)N(R)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)
6 6 6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2O-、-C(R)2S-、-C(R)2SO-、-C(R)2SO2-、-C(R)2SO2N(R)-、-C(R)2N(R)-、-
6 6 6 6 6 6 6 6 6
C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)C(O)O-、-C(R) ＝ NN(R)-、-C(R) ＝ N-O-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2N(R)SO2N(R)-或-C(R)2N(R)CON(R)-；
[0717] W是-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(6 6 6 6 6 6 6 6
R)-、-CO-、-CO2-、-C(R)OC(O)-、-C(R)OC(O)N(R)-、-C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6 6
C(O)O-、-C(R ) ＝ NN(R)-、-C(R ) ＝ N-O-、-C(R )2N(R )N(R )-、-C(R )2N(R )
6 6 6 6 6
SO2N(R)-、-C(R)2N(R)CON(R)-或-CON(R)-；
R)-、-CO-、-CO2-、-C(R)OC(O)-、-C(R)OC(O)N(R)-、-C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6 6
C(O)O-、-C(R ) ＝ NN(R)-、-C(R ) ＝ N-O-、-C(R )2N(R )N(R )-、-C(R )2N(R )
6 6 6 6 6
SO2N(R)-、-C(R)2N(R)CON(R)-或-CON(R)-；
[0718] 每个R6独立地选自氢或可选择性地被取代的C1-4脂族基团，或者同一氮原子上的6
两个R 与该氮原子一起构成5-6元杂环基或杂芳基环；
两个R 与该氮原子一起构成5-6元杂环基或杂芳基环；
[0719] 每个R7独立地选自氢或可选择性地被取代的C1-6脂族基团，或者同一氮上的两个7
R 与该氮一起构成5-8元杂环基或杂芳基环。
R 与该氮一起构成5-8元杂环基或杂芳基环。
[0720] 式XII化合物在结构上与式IV化合物相似，但是吡唑环部分被三唑环部分代替。2 x y
式XII的优选的R、R、R 和环D基团是如上关于式IV化合物所述的。优选的式XII化合
物具有一个或多个、更优选全部的选自下组的特征：
式XII的优选的R、R、R 和环D基团是如上关于式IV化合物所述的。优选的式XII化合
物具有一个或多个、更优选全部的选自下组的特征：
[0721] (a)环D是可选择性地被取代的环，选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、氮杂环庚基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、异喹啉基、喹啉基或萘基环；
[0722] (b)Rx是氢或C1-4脂族基团，Ry是T-R3，或者Rx和Ry与介于其间的原子一起构成可选择性地被取代的5-7元不饱和或部分不饱和的、具有1-2个环杂原子的环；
[0723] (c)R2是氢、或取代或未取代的基团，选自芳基、杂芳基或C1-6脂族基团。
[0724] 更优选的式XII化合物具有一个或多个、更优选全部的选自下组的特征：
[0725] (a)环D是可选择性地被取代的环，选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、异喹啉基、喹啉基或萘基；
[0726] (b)Rx是氢或甲基，Ry是-R、-N(R4)2或-OR，或者Rx和Ry与介于其间的原子一起构成5-7元不饱和或部分不饱和的环，具有1-2个环氮，其中所述环可选择性地被-R、卤4 4
素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R
4 4 4 4 4
)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C
4 4 4 4 4 4 4
＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2取代；
素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R
4 4 4 4 4
)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C
4 4 4 4 4 4 4
＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2取代；
[0727] (c)R2是氢、或取代或未取代的下列基团，选自芳基或C1-6脂族基团；
[0728] (d)每个R5独立地选自卤素、氧代、CN、NO2、-N(R4)2、-CO2R、-CONH(R4)、-N(R4)4 4
COR、-SO2N(R)2、-N(R)SO2R、-SR、-OR、-C(O)R或取代或未取代的下列基团，选自5-6元杂环基、C6-10芳基或C1-6脂族基团。
COR、-SO2N(R)2、-N(R)SO2R、-SR、-OR、-C(O)R或取代或未取代的下列基团，选自5-6元杂环基、C6-10芳基或C1-6脂族基团。
[0729] 进而更优选的式XII化合物具有一个或多个、更优选全部的选自下组的特征：
[0730] (a)Rx和Ry与介于其间的原子一起构成6-元不饱和或部分不饱和的、具有1-2个环氮的环，可选择性地被卤素、CN、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(C1-6烷基)羰基、(C1-6烷基)磺酰基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨基羰基、单-或二-烷基氨基碳酰氧基或5-6元杂芳基取代；
[0731] (b)每个R5独立地选自-卤素、-CN、-氧代、-SR、-OR、-N(R4)2、-C(O)R或取代或未取代的下列基团，选自5-6元杂环基、C6-10芳基或C1-6脂族基团；
[0732] (c)R2是氢或C1-6脂族基团。
[0733] 本发明的另一种实施方式涉及式XIII化合物：
[0734]
[0735] 或其药学上可接受的衍生物或前体药物，其中：
[0736] Z1是氮、CRa或CH，Z2是氮或CH，其条件是Z1和Z2之一是氮；
[0737] G是环C或环D；
[0738] 环C选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基或1，2，4-三嗪基环，其中所述环C具有一个或两个独立选自-R1的邻位取代基，环C上任意可取代的非邻位碳独立地被-R5取代，环C上两个相邻的取代基可选地与介于其间的原子一起构成稠合的、不饱和或部分不饱和的、具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的5-6元环，所述稠合环可选择性地被卤素、氧代或-R8取代；
[0739] 环D是5-7元单环或8-10元二环，选自芳基、杂芳基、杂环基或碳环基，所述杂芳基或杂环基环具有1-4个选自氮、氧或硫的环杂原子，其中环D在任意可取代的环碳上被氧代或-R5取代，在任意可取代的环氮上被-R4取代，其条件是当环D是六元芳基或杂芳基环时，-R5在环D的每个邻位碳上是氢；
[0740] R1选自-卤素、-CN、-NO2、T-V-R6、苯基、5-6元杂芳基环、5-6元杂环基环或C1-6脂族基团，所述苯基、杂芳基和杂环基环各自可选择性地被至多三个基团取代，取代基独立地选自卤素、氧代或-R8，所述C1-6脂族基团可选择性地被卤素、氰基、硝基或氧取代，或者R1和相邻的取代基与介于其间的原子一起构成与环C稠合的所述环；
[0741] Rx和Ry独立地选自T-R3，或者Rx和Ry与介于其间的原子一起构成稠合的、不饱和或部分不饱和的、具有0-3个选自氧、硫或氮的环杂原子的、5-8元环，其中由Rx和Ry构成的所述稠合环上任意可取代的碳被氧代或T-R3取代，由Rx和Ry构成的所述环上任意可取代的氮被R4取代；
[0742] T是化合价键或C1-4亚烷基链；
[0743] R2是-R或-T-W-R6；
[0744] R3选自-R、-卤素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、4 7 7 7 7
-S(O)2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地
4 4 4 7 7 7
被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)
7 4 7
SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2；
-S(O)2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地
4 4 4 7 7 7
被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)
7 4 7
SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2；
[0745] 每个R独立地选自氢或可选择性地被取代的下列基团，选自C1-6脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有5-10个环原子的杂环基环；
[0746] 每个R4独立地选自-R7、-COR7、-CO2(选择性取代的C1-6脂族基团)、-CON(R7)27 4
或-SO2R，或者同一氮上的两个R 一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
或-SO2R，或者同一氮上的两个R 一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
[0747] 每个R5独立地选自-R、-卤素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R4 4 4 4 4
、-S(O)2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地
4 4 4 4 4 4
被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)
4 4 4 5
SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2，或者R 和相邻的取代基与介于其间的原子一起构成与环C稠合的所述环；
、-S(O)2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地
4 4 4 4 4 4
被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)
4 4 4 5
SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2，或者R 和相邻的取代基与介于其间的原子一起构成与环C稠合的所述环；
[0748] V是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R6)SO2-、-SO2N(R6)-、-N(R6)-、-CO-、-CO2-、-N(R6)6 6 6 6 6 6 6 6
CO-、-N(R)C(O)O-、-N(R)CON(R)-、-N(R)SO2N(R)-、-N(R)N(R)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)
6 6 6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2O-、-C(R)2S-、-C(R)2SO-、-C(R)2SO2-、-C(R)2SO2N(R)-、-C(R)2N(R)-、-
6 6 6 6 6 6 6 6 6
C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)C(O)O-、-C(R) ＝ NN(R)-、-C(R) ＝ N-O-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2N(R)SO2N(R)-或-C(R)2N(R)CON(R)-；
CO-、-N(R)C(O)O-、-N(R)CON(R)-、-N(R)SO2N(R)-、-N(R)N(R)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)
6 6 6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2O-、-C(R)2S-、-C(R)2SO-、-C(R)2SO2-、-C(R)2SO2N(R)-、-C(R)2N(R)-、-
6 6 6 6 6 6 6 6 6
C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)C(O)O-、-C(R) ＝ NN(R)-、-C(R) ＝ N-O-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6
N(R)-、-C(R)2N(R)SO2N(R)-或-C(R)2N(R)CON(R)-；
[0749] W是-C(R6)2O-、-C(R6)2S-、-C(R6)2SO-、-C(R6)2SO2-、-C(R6)2SO2N(R6)-、-C(R6)2N(6 6 6 6 6 6 6 6
R)-、-CO-、-CO2-、-C(R)OC(O)-、-C(R)OC(O)N(R)-、-C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6 6
C(O)O-、-C(R ) ＝ NN(R)-、-C(R ) ＝ N-O-、-C(R )2N(R )N(R )-、-C(R )2N(R )
6 6 6 6 6
SO2N(R)-、-C(R)2N(R)CON(R)-或-CON(R)-；
R)-、-CO-、-CO2-、-C(R)OC(O)-、-C(R)OC(O)N(R)-、-C(R)2N(R)C(O)-、-C(R)2N(R)
6 6 6 6 6 6 6 6
C(O)O-、-C(R ) ＝ NN(R)-、-C(R ) ＝ N-O-、-C(R )2N(R )N(R )-、-C(R )2N(R )
6 6 6 6 6
SO2N(R)-、-C(R)2N(R)CON(R)-或-CON(R)-；
[0750] 每个R6独立地选自氢或可选择性地被取代的C1-4脂族基团，或者同一氮原子上的6
两个R 与该氮原子一起构成5-6元杂环基或杂芳基环；
两个R 与该氮原子一起构成5-6元杂环基或杂芳基环；
[0751] 每个R7独立地选自氢或可选择性地被取代的C1-6脂族基团，或者同一氮上的两个7
R 与该氮一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
R 与该氮一起构成5-8元杂环基或杂芳基环；
[0752] 每个R8独立地选自可选择性地被取代的C1-4脂族基团、-OR6、-SR6、-COR6、-SO2R6、-6 6 6 6 6
N(R)2、-N(R)N(R)2、-CN、-NO2、-CON(R)2或-CO2R ；
N(R)2、-N(R)N(R)2、-CN、-NO2、-CON(R)2或-CO2R ；
[0753] Ra选自卤素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R44 4 4 4
)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地被取代的C1-6脂族
4 4 4 4 4 4 4 4
基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)
4
SO2R、-OC(＝O)N(R)2、或可选择性地被取代的下列基团，选自C1-6脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有5-10个环原子的杂环基环。
)2、-CON(R)2、-SO2N(R)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地被取代的C1-6脂族
4 4 4 4 4 4 4 4
基团)、-N(R)N(R)2、-C＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)
4
SO2R、-OC(＝O)N(R)2、或可选择性地被取代的下列基团，选自C1-6脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有5-10个环原子的杂环基环。
[0754] 式XIII化合物可以由指定Z1和Z2的下式所代表：
[0755]
[0756] 式XIII化合物在结构上与式V化合物相似，但是吡唑环部分被三唑环部分代替。2 x y a
式XIII的优选的R、R、R、R 和环G基团是如上关于式V化合物所述的。优选的式XIII
化合物具有一个或多个、更优选全部的选自下组的特征：
式XIII的优选的R、R、R、R 和环G基团是如上关于式V化合物所述的。优选的式XIII
化合物具有一个或多个、更优选全部的选自下组的特征：
[0757] (a)环C是苯基或吡啶基环，可选择性地被-R5取代，其中当环C和其上两个相邻1
的取代基构成二环环系时，该二环环系选自萘基、喹啉基或异喹啉基环，R 是-卤素、可选择
6 6 6 6 6
性地被取代的C1-6脂族基团、苯基、-COR、-OR、-CN、-SO2R、-SO2NH2、-N(R)2、-CO2R、-CONH2、
6 6
-NHCOR、-OC(O)NH2或-NHSO2R ；或者环D是可选择性地被取代的环，选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、氮杂环庚基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、异喹啉基、喹啉基或萘基环；
的取代基构成二环环系时，该二环环系选自萘基、喹啉基或异喹啉基环，R 是-卤素、可选择
6 6 6 6 6
性地被取代的C1-6脂族基团、苯基、-COR、-OR、-CN、-SO2R、-SO2NH2、-N(R)2、-CO2R、-CONH2、
6 6
-NHCOR、-OC(O)NH2或-NHSO2R ；或者环D是可选择性地被取代的环，选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、氮杂环庚基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、异喹啉基、喹啉基或萘基环；
[0758] (b)Rx是氢或C1-4脂族基团，Ry是T-R3，或者Rx和Ry与介于其间的原子一起构成可选择性地被取代的5-7元不饱和或部分不饱和的、具有0-2个环氮的环；
[0759] (c)R2是氢、或取代或未取代的下列基团，选自芳基、杂芳基或C1-6脂族基团。
[0760] 更优选的式XIII化合物具有一个或多个、更优选全部的选自下组的特征：
[0761] (a)环C是苯基或吡啶基环，可选择性地被-R5取代，其中当环C和其上两个相邻1
的取代基构成二环环系时，该二环环系是萘基环，R 是-卤素、C1-6卤代脂族基团、C1-6脂族基团、苯基或-CN；或者环D是可选择性地被取代的环，选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、异喹啉基、喹啉基或萘基；
的取代基构成二环环系时，该二环环系是萘基环，R 是-卤素、C1-6卤代脂族基团、C1-6脂族基团、苯基或-CN；或者环D是可选择性地被取代的环，选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、异喹啉基、喹啉基或萘基；
[0762] (b)Rx是氢或甲基，Ry是-R、-N(R4)2或-OR，或者Rx和Ry与介于其间的原子一起构成苯并环或5-7元部分不饱和的碳环并环，所述苯并或碳环并环可选择性地被-R、卤4 4
素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R
4 4 4 4 4
)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C
4 4 4 4 4 4 4
＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2取代；
素、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-NO2、-CN、-S(O)R、-SO2R、-SR、-N(R)2、-CON(R)2、-SO2N(R
4 4 4 4 4
)2、-OC(＝O)R、-N(R)COR、-N(R)CO2(可选择性地被取代的C1-6脂族基团)、-N(R)N(R)2、-C
4 4 4 4 4 4 4
＝NN(R)2、-C＝N-OR、-N(R)CON(R)2、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)SO2R或-OC(＝O)N(R)2取代；
[0763] (c)R2是氢、或取代或未取代的基团，选自芳基或C1-6脂族基团；
[0764] (d)每个R5独立地选自-卤素、-CN、-NO2、-N(R4)2、可选择性地被取代的C1-6脂族4 4 4 4
基团、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R)、-N(R)COR、-SO2N(R)2或-N(R)SO2R，当环G是环D时，
5
环D被氧代或R 取代。
基团、-OR、-C(O)R、-CO2R、-CONH(R)、-N(R)COR、-SO2N(R)2或-N(R)SO2R，当环G是环D时，
5
环D被氧代或R 取代。
[0765] 进而更优选的式XIII化合物具有一个或多个、更优选全部的选自下组的特征：
[0766] (a)Rx是氢或甲基，Ry是甲基、甲氧基甲基、乙基、环丙基、异丙基、叔丁基、烷基-或x y可选择性地被取代的基团，选自2-吡啶基、4-吡啶基、哌啶基或苯基，或者R 和R 与介于其间的原子一起构成可选择性地被取代的苯并环或6-元部分不饱和的碳环并环，可选择性地被卤素、CN、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(C1-6烷基)羰基、(C1-6烷基)磺酰基、单-或二-烷基氨基、单-或二-烷基氨基羰基、单-或二-烷基氨基碳酰氧基或5-6元杂芳基取
代；
代；
[0767] (b)环C是苯基或吡啶基环，可选择性地被-R5取代，其中当环C和其上两个相邻1
的取代基构成二环环系时，该二环环系是萘基环，R 是-卤素、可选被卤素取代的C1-4脂族基团、或-CN；或者环D是可选择性地被取代的环，选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、异喹啉基、喹啉基或萘基；
的取代基构成二环环系时，该二环环系是萘基环，R 是-卤素、可选被卤素取代的C1-4脂族基团、或-CN；或者环D是可选择性地被取代的环，选自苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、异喹啉基、喹啉基或萘基；
[0768] (c)R2是氢或C1-6脂族基团；
[0769] (d)每个R5独立地选自-Cl、-F、-CN、-CF3、-NH2、-NH(C1-4脂族基团)、-N(C1-4脂族基团)2、-O(C1-4脂族基团)、C1-4脂族基团和-CO2(C1-4脂族基团)，当环G是环D时，环D被5
氧代或R 取代。
氧代或R 取代。
[0770] 代表性式IX化合物如下表8所示。
[0771]
[0772]
[0773]
[0774]
[0775]
[0776]
[0777]
[0778]
[0779]
[0780]
[0781]
[0782]
[0783]
[0784]
[0785] 在另一种实施方式中，本发明提供组合物，包含式IX化合物和药学上可接受的载体。
[0786] 本发明的一个方面涉及抑制患者GSK-3活性的方法，包含对患者给以治疗有效量的包含式IX化合物的组合物。
[0787] 另一方面涉及治疗被GSK-3抑制剂治疗而减轻的疾病的方法，所述方法包含对需要这样一种治疗的患者给以治疗有效量的包含式IX化合物的组合物的步骤。
[0788] 另一方面涉及对需要的患者增强糖原合成和/或降低葡萄糖血液水平的方法，包含对所述患者给以治疗有效量的包含式IX化合物的组合物。这种方法尤其可用于糖尿病患者。
[0789] 另一方面涉及对需要的患者抑制过度磷酸化τ蛋白产生的方法，包含对所述患者给以治疗有效量的包含式IX化合物的组合物。这种方法尤其可用于终止或延缓阿尔茨海默氏病的进展。
[0790] 另一方面涉及对需要的患者抑制β-连环蛋白磷酸化的方法，包含对所述患者给以治疗有效量的包含式IX化合物的组合物。这种方法尤其可用于治疗精神分裂症。
[0791] 本发明的一个方面涉及抑制患者中的Aurora活性的方法，包含对患者给以治疗有效量的包含式IX化合物的组合物。
[0792] 另一方面涉及治疗被Aurora抑制剂治疗而减轻的疾病的方法，所述方法包含对需要这样一种治疗的患者给以治疗有效量的包含式IX化合物的组合物的步骤。这种方法尤其可用于治疗癌症，例如结肠、卵巢和乳腺癌。
[0793] 另一种方法涉及抑制生物样本中的GSK-3或Aurora活性，该方法包含使生物样本与抑制GSK-3或Aurora有效量的式IX GSK-3或Aurora抑制剂或其药物组合物接触。
[0794] 每种针对GSK-3或Aurora的抑制或由此而减轻的疾病的治疗的上述方法优选地是利用如上所述的优选的式IX化合物进行的。
[0795] 本发明的化合物可以如下列合成方法、本文所述合成实施例和本领域技术人员已知的一般方法加以制备。
[0796] 一般合成方法
[0797] 下列一般合成方法提供一系列用于制备本发明化合物的一般反应途径。下列方法1
A-F特别可用于制备式II化合物。在大多数情况下，环C被描绘为携带邻位R 取代基的苯基环。不过，将为本领域技术人员所显而易见的是按相似方式可以得到具有其他环C基团的化合物。类似于方法A-F的方法也可用于制备其他本发明化合物。下列方法F-I特别可用于制备式III或IV化合物。
A-F特别可用于制备式II化合物。在大多数情况下，环C被描绘为携带邻位R 取代基的苯基环。不过，将为本领域技术人员所显而易见的是按相似方式可以得到具有其他环C基团的化合物。类似于方法A-F的方法也可用于制备其他本发明化合物。下列方法F-I特别可用于制备式III或IV化合物。
[0798] 方法A
[0799]
[0800] 方法A是其中环C是芳基或杂芳基环的化合物的一般制备途径。按照与Chem.Pharm.Bull.，30，9，1982，3121-3124所述相似的方式，可以实现原料二氯嘧啶1的制备。按照与J.Med.Chem.，38，3547-3557(1995)所述相似的方式，中间体1的4位氯可以被氨基吡唑或氨基吲唑代替，得到中间体2。然后在钯催化作用下，使用代硼酸酯(boronic ester)引入环C(参见Tetrahedron，48，37，1992，8117-8126)。这种方法如下列工艺所述。
[0801] 将1H-喹唑啉-2，4-二酮(10.0g，61.7mmol)在POCl3(60ml，644mmol)与N，N-二甲基苯胺(8ml，63.1mmol)中的悬液在回流下加热2h(小时)。在真空下蒸发过量的POCl3，将残余物倒入冰中，过滤收集沉淀。粗的固体2，4-二氯喹唑啉产物无需进一步纯化即可使用。
[0802] 向2，4-二氯喹唑啉(3.3g，16.6mmol)的无水乙醇(150ml)溶液加入5-甲基-1H-吡唑-3-基胺(3.2g，32.9mmol)。将混合物在室温下搅拌4h，过滤收集所得沉淀，用乙醇洗涤，在真空下干燥，得到(2-氯喹唑啉-4-基)-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺。
[0803] 向(2-氯喹唑啉-4-基)-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺(50mg，0.19mmol)的DMF(1.0ml)溶液加入所需的芳基代硼酸(0.38mmol)、2M Na2CO3(0.96mmol)和三叔丁基膦(0.19mmol)。在氮下，一次性加入PdCl2(dppf)(0.011mmol)。然后将反应混合物在80℃下加热5至10h，冷却至室温，倒入水(2ml)中。过滤收集所得沉淀，用水洗涤，经过HPLC纯化。
[0804] 方法B
[0805]
[0806] 方法B至F描述在首先构造环C和嘧啶环部分之后引入吡唑环的途径。通用的中间体是4-氯嘧啶4，它容易从嘧啶酮3获得，如方法B(i)所示。这种反应顺序一
般适用于各种环C基团，包括脂族基团、芳基、杂芳基或杂环基。参见J.Med.Chem.，38，
3547-3557(1995)。
般适用于各种环C基团，包括脂族基团、芳基、杂芳基或杂环基。参见J.Med.Chem.，38，
3547-3557(1995)。
[0807] 关于喹唑啉环系(其中Rx和Ry一起构成苯并环)，有用的中间体6可以这样获得，缩合邻氨基苯甲酸或其衍生物与苄脒，如方法B(ii)所示，或者缩合苯甲酰氯与邻氨基苯甲酰胺，如方法B(iii)所示。很多取代的邻氨基苯甲酸、邻氨基苯甲酰胺、苄脒和苯甲酰氯原料可以通过已知方法获得。参见Aust.J.Chem.，38，467-474和J.Med.Chem.，38，
3547-3557(1995)。方法B(iii)如下列工艺所述。
3547-3557(1995)。方法B(iii)如下列工艺所述。
[0808] 在室温下，向邻氨基苯甲酰胺(33mmol)的THF与CH2Cl2(1∶1，70ml)溶液加入所需的苯甲酰氯(33mmol)和三乙胺(99mmol)。将混合物搅拌约14h。过滤收集所得沉淀，用CH2Cl2和水洗涤，在真空下干燥。粗的2-苯甲酰氨基苯甲酰胺可以直接用于下一步，无需进一步纯化。
[0809] 在室温下，向上述粗产物(13mmol)的乙醇(50ml)溶液加入NaOEt(26mmol)。将混合物在回流下加热48至96h。蒸发溶剂，残余物用浓HCl中和至pH7。然后过滤收集产物，在真空下干燥，得到2-苯基-3H-喹唑啉-4-酮，无需进一步纯化即可使用。
[0810] 向上述产物(12mmol)的POCl3(120mmol)悬液加入三正丙基胺(24mmol)。将混合物在回流下加热1h。蒸发除去过量的POCl3后，将残余物溶于乙酸乙酯，用1N NaOH(两次)和水(两次)洗涤。有机层经MgSO4干燥，在真空下蒸发溶剂，粗产物经过快速色谱纯化(用含10％乙酸乙酯的己烷洗脱)，得到4-氯-2-芳基喹唑啉。
[0811] 向4-氯-2-芳基喹唑啉(0.16mmol)的DMF(或THF、乙醇)(1ml)溶液加入所需的氨基吡唑或氨基吲唑(0.32mmol)。将混合物在100至110℃的DMF(或回流的THF)中加
热16h(或者在130-160℃的乙醇中加热16h)，然后倒入水(2ml)中。过滤收集沉淀，经过HPLC纯化。
热16h(或者在130-160℃的乙醇中加热16h)，然后倒入水(2ml)中。过滤收集沉淀，经过HPLC纯化。
[0812] 方法C
[0813]
[0814] 方法D(i)
[0815]
[0816] 上述方法C和D(i)分别采用β-酮酯8和10作为嘧啶酮前体。如果氯巴豆酸酯x y
11——而不是相应的β-酮酯10——与所需的苄脒缩合，嘧啶酮环上R 和R 基团的取代方式将被逆转(Synth.Comm.(1986)，997-1002)。这些方法如下一般工艺所述。
11——而不是相应的β-酮酯10——与所需的苄脒缩合，嘧啶酮环上R 和R 基团的取代方式将被逆转(Synth.Comm.(1986)，997-1002)。这些方法如下一般工艺所述。
[0817] 向β-酮酯(5.2mmol)与氯化脒鎓(amidinium)(5.7mmol)的乙醇(5ml)溶液加入乙醇钠(7.8mmol)。将混合物在回流下加热7-14h。蒸发后，将所得残余物溶于水，用浓HCl酸化至pH6，然后过滤，得到固体产物2-芳基-3H-嘧啶-4-酮(收率75-87％)，如果需要的话可以经过快速柱色谱纯化。向该嘧啶酮(3.7mmol)加入POCl3(4ml)和n-Pr3N(1.4ml)。将混合物在回流下加热1h。蒸发过量的POCl3后，将残余物溶于乙酸乙酯，用1N NaOH溶液(三次)和NaHCO3(一次)洗涤，经MgSO4干燥。在真空下出去溶剂，残余物经过快速柱色谱纯化，用含10％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到2-芳基-4-氯-嘧啶，为淡黄色浆状物。可以将该粗产物用3-氨基吡唑或3-氨基吲唑处理，如上所述。
[0818] 方法D(ii)
[0819]y
[0820] 上述方法D(ii)显示本发明化合物制备的一般途径，例如化合物40，其中R 是4
N(R)2。参见Il Farmaco，52(1)61-65(1997)。6-氯基团的置换在这里以吗啉为例。这种方法如下列工艺所述。
N(R)2。参见Il Farmaco，52(1)61-65(1997)。6-氯基团的置换在这里以吗啉为例。这种方法如下列工艺所述。
[0821] 向2-甲基丙二酸二乙酯(5mmol)与乙醇钠(15mmol)的溶液加入适当脒盐(5mmol)的乙醇(10ml)溶液，将反应物在回流下加热2-24h。将残余物溶于水，用2N HCl酸化。滤出所得沉淀，进一步经过快速色谱纯化(收率5-35％)，得到嘧啶二酮37。向
37(1.6mmol)加入POCl3(32mmol)和三正丙基胺(6.4mmol)，使反应物回流1h。蒸发过量的POCl3后，将残余物溶于乙酸乙酯，用1N NaOH碱化，分离含水相，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，干燥(硫酸钠)，蒸发。经过快速色谱纯化，得到二氯嘧啶(38)，为黄色的油，收率23％。
37(1.6mmol)加入POCl3(32mmol)和三正丙基胺(6.4mmol)，使反应物回流1h。蒸发过量的POCl3后，将残余物溶于乙酸乙酯，用1N NaOH碱化，分离含水相，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，干燥(硫酸钠)，蒸发。经过快速色谱纯化，得到二氯嘧啶(38)，为黄色的油，收率23％。
[0822] 将38(0.33mmol)的甲醇(5ml)溶液用胺处理，这里以吗啉(0.64mmol)为例，回流1h。蒸发溶剂后，残余物经过快速色谱纯化，得到单氯嘧啶39，为无色的油，收率75％。
[0823] 按照基本上与上述方法A和B相似的方式，可以将单氯嘧啶39(0.19mmol)用3-氨基吡唑或3-氨基吲唑化合物处理。
[0824] 方法E
[0825]
[0826] 如上方法E所示，酰基异氰酸酯12可以与烯胺(enamine)缩合，得到嘧啶酮9(J.Org.Chem.(1993)，58，414-418；J.Med.Chem.(1992)，35，1515-1520；J.Org.Chem.(1967)，32，213-214)。这种方法如下一般工艺所述。
[0827] 烯胺是按照W.White等，J.Org.Chem.(1967)，32，213-214制备的。酰基异氰酸酯是按照G Bradley等，J.Med.Chem.(1992)，35，1515-1520制备的。其后的偶联反应遵从Kawamura等，J.Org.Chem.(1993)，58，414-418的工艺。在0℃氮下，向烯胺(10mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液历经5min(分钟)滴加酰基异氰酸酯(10mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液。搅拌0.5h后，加入乙酸(30ml)，然后加入乙酸铵(50mmol)。使混合物回流2h，连续除去四氢呋喃。将反应物冷却至室温，倒入水(100ml)中。过滤沉淀，用水和乙醚洗涤，干燥，得到
2-芳基-3H-嘧啶-4-酮。
2-芳基-3H-嘧啶-4-酮。
[0828] 方法F
[0829]
[0830] 方法F显示本发明化合物制备的一般途径，其中Rx和Ry一起构成具有1-3个杂原子的5-8元部分不饱和、饱和或不饱和的环。2-氨基羧酸、例如2-氨基烟酸13与酰氯7缩合，得到噁嗪酮14。将14用氢氧化铵处理，得到苯甲酰胺15，后者可以环化为2-(取代的)-吡啶并[2，3-d][1，3]嘧啶-4-酮16。这种方法如下工艺所述。
[0831] 向2-氨基烟酸(2.04g，14.76mmol)的20ml吡啶溶液滴加2-(三氟甲基)苯甲酰氯(4.2ml，29.2mmol)。将反应混合物在158℃下加热30min，然后冷却至室温。将反应物倒入200ml水，有油生成，搅拌后固化。真空过滤收集固体，用水和二乙醚洗涤。将产物干燥，得到2-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(2.56g，60％产率)，无需进一步纯化即可用于下一步。
[0832] 在室温下，将2-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(2.51g)在30％氢氧化铵(25ml)中搅拌过夜。过滤所得沉淀，用水和二乙醚冲洗。将沉淀在50℃真空下干燥过夜，得到2-(2-三氟甲基-苯甲酰氨基)-烟酰胺(850mg，33％)。
[0833] 将2-(2-三氟甲基-苯甲酰氨基)-烟酰胺(800mg，2.6mmol)溶于10ml乙醇。向该溶液加入乙醇钾(435mg，5.2mmol)，加热至回流16h。在真空中蒸发反应混合物，得到胶状残余物，将其溶于水，用10％硫酸氢钠酸化至pH7。过滤所得沉淀，在50℃真空下干燥，得到2-(2-三氟甲基-苯基)-3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮。
[0834] 方法G
[0835] 方法G类似于上述方法B(i)。这种方法如下一般工艺所述。
[0836] 将2-(3，4-二氯-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(1g，3.43mmol)悬浮在磷酰氯(4ml)中，将反应混合物在110℃下搅拌3h。然后蒸发溶剂，将残余物小心地用冰冷的NaHCO3饱和水溶液处理。过滤收集固体，用乙醚洗涤，得到4-氯-2-(3，5-二氯-苯基)-喹唑啉，为白色固体(993mg，93％)。
[0837] 向4-氯-2-(3，5-二氯-苯基)-喹唑啉(400mg，1.29mmol)的THF(30ml)溶液加入3-氨基-5-甲基吡唑(396mg，2.58mmol)，将反应混合物在65℃下加热过夜。然后蒸发溶剂，将残余物用乙酸乙酯研制，过滤，用少量乙醇洗涤，得到[2-(3，4-二氯苯基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺，为白色固体(311mg，65％)：
[0838] mp 274 ℃；1H NMR(DMSO)δ2.34(3H，s)，6.69(1H，s)，7.60(1H，m)，7.84(1H，d)，7.96(2H，d)，8.39(1H，dd)，8.60(1H，d)，8.65(1H，d)，10.51(1H，s)，12.30(1H，s)；+
IR(solid)1619，1600，1559，1528，1476，1449，1376，1352，797，764，738；MS 370.5.(M+H).[0839] 用在上步中的THF溶剂可以用其他有机溶剂代替，例如乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或二噁烷。
IR(solid)1619，1600，1559，1528，1476，1449，1376，1352，797，764，738；MS 370.5.(M+H).[0839] 用在上步中的THF溶剂可以用其他有机溶剂代替，例如乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或二噁烷。
[0840] 方法H
[0841]
[0842] 方法H显示其中携带卤素(X是Br或I)的环D芳基可以转化为其他式III化合物的途径。方法H(i)显示苯基代硼酸与环D偶联，得到化合物18，方法H(ii)显示乙炔偶联，得到化合物19。化合物17中的取代基X可以是溴或碘。这些方法如下工艺所述。
[0843] 方法H(i)：向[2-(4-溴-苯基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(196mg，0.51mmol)与苯基代硼酸(75mg，0.62mmol)在THF/水(1/1，4ml)中的混合物加入Na2CO3(219mg，2.06mmol)、三苯膦(9mg，1/15mol％)和乙酸钯(1mg，1/135mol％)。将混合物在80℃下加热过夜，蒸发溶剂，残余物经过快速色谱纯化(CH2Cl2/MeOH梯度)，得到(2-联苯-4-基-喹唑啉-4-基)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺，为黄色固体(99mg，51％)：
1
1
[0844] H NMR(DMSO)δ2.37(3H，s)，6.82(1H，s)，7.39-7.57(4H，m)，7.73-7.87(6H，m)，8.57(2H，d)，8.67(1H，d)，10.42(1H，s)，12.27(1H，s)；MS 378.2(M+H)
[0845] 方法H(ii)：向[2-(4-溴-苯基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(114mg，0.3mmol)与三甲代甲硅烷基乙炔(147mg，1.5mmol)在DMF(2ml)中的混合物加入CuI(1.1mg，1/50mol％)、Pd(PPh3)2Cl2(4.2mg，1/50mol％)和三乙胺(121mg，0.36mmol)。将混合物在120℃下加热过夜，蒸发溶剂。在乙酸乙酯中研制残余物，过滤收集沉淀。
[0846] 将上述沉淀悬浮在THF(3ml)中，向其中加入氟化四丁基铵(1M THF溶液，1.1eq)。将反应混合物在室温下搅拌2h，蒸发溶剂。残余物经过快速色谱纯化(CH2Cl2/MeOH梯度)，得到[2-(4-乙炔基苯基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺，为白色固体
(68mg，70％)：
(68mg，70％)：
[0847] 1H NMR(DMSO)δ2.34(3H，s)，4.36(1H，s)，6.74(1H，s)，7.55(1H，m)，7.65(2H，+d)，7.84(2H，m)，8.47(2H，d)，8.65(1H，d)，10.43(1H，s)，12.24(1H，s)；MS326.1(M+H)[0848] 方法I
[0849]
[0850] 上述方法I显示本发明化合物制备的一般途径，其中环D是经由氮原子直接与嘧啶2-位连接的杂芳基或杂环基环。可以按照与J.Med.Chem.，38，2763-2773(1995)和J.Chem.Soc.，1766-1771(1948)相似的方式进行2-氯基团的置换，这里以哌啶为例。这种方法如下工艺所述。
[0851] 向(2-氯-喹唑啉-4-基)-(1H-吲唑-3-基)-胺(1eq(当量)，0.1-0.2mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(1ml)溶液加入所需的胺(3eq)。使所得混合物在100℃下保持6h，然后经过反相HPLC纯化。
[0852] 方法J
[0853]
[0854] 上述方法J显示从适当取代的吡啶基环经由氯代基团的置换作用制备式V化合物。方法J(i)是用于制备式Va化合物的途径(参见IndianJ.Chem.Sect.B，35，8，1996，
871-873)。方法J(ii)是用于制备式Vb化合物的途径(参见Bioorg.Med.Chem.，6，12，
1998，2449-2458)。为了方便起见，所示氯吡啶21和23具有相当于式V环D的苯基取代基。
将为本领域技术人员所显而易见的是方法J还可用于制备其中环D是杂芳基、杂环基、碳环基或其他芳基环的式V化合物。方法J如下工艺所述。
871-873)。方法J(ii)是用于制备式Vb化合物的途径(参见Bioorg.Med.Chem.，6，12，
1998，2449-2458)。为了方便起见，所示氯吡啶21和23具有相当于式V环D的苯基取代基。
将为本领域技术人员所显而易见的是方法J还可用于制备其中环D是杂芳基、杂环基、碳环基或其他芳基环的式V化合物。方法J如下工艺所述。
[0855] 方法J(i)：(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯基-喹啉-4-基)-胺。向4-氯-2-苯基喹啉(J.Het.Chem.，20，1983，121-128)(0.53g，2.21mmol)的二苯醚(5ml)溶液加入3-氨基-5-甲基吡唑(0.43g，4.42mmol)，将混合物在200℃下加热过夜，同时搅拌。向冷却了的混合物加入石油醚(20ml)，过滤所得粗沉淀，进一步用石油醚洗涤。粗的固体经过快速色谱纯化(SiO2，梯度DCM-MeOH)，得到标题化合物，为白色固体：mp 242-244℃；
1
H NMR(DMSO)δ2.27(3H，s)，6.02(1H，s)，7.47(2H，d)，7.53-7.40(2H，br m)，7.67(1H，m)，7.92(1H，m)，8.09(2H，d)，8.48(2H，m)，9.20(1H，s)，12.17(1H，br s)；IR(固体)1584，+
1559，1554，1483，1447，1430，1389；MS301.2(M+H)
1
H NMR(DMSO)δ2.27(3H，s)，6.02(1H，s)，7.47(2H，d)，7.53-7.40(2H，br m)，7.67(1H，m)，7.92(1H，m)，8.09(2H，d)，8.48(2H，m)，9.20(1H，s)，12.17(1H，br s)；IR(固体)1584，+
1559，1554，1483，1447，1430，1389；MS301.2(M+H)
[0856] 方法J(ii)：(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-(3-苯基-异喹啉-1-基)-胺。向1-氯-3-苯基异喹啉(J.Het.Chem.，20，1983，121-128)(0.33g，1.37mmol)的无水
DMF(5ml)溶液加入3-氨基-5-甲基吡唑(0.27g，2.74mmol)和碳酸钾(0.57g，4.13mmol)，将混合物在回流下加热6h。冷却混合物，蒸发大量DMF。残余物用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。粗产物经过快速色谱纯化(SiO2，梯度DCM-MeOH)，得到标题化合物，为无色的油：
DMF(5ml)溶液加入3-氨基-5-甲基吡唑(0.27g，2.74mmol)和碳酸钾(0.57g，4.13mmol)，将混合物在回流下加热6h。冷却混合物，蒸发大量DMF。残余物用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。粗产物经过快速色谱纯化(SiO2，梯度DCM-MeOH)，得到标题化合物，为无色的油：
[0857] 1H NMR(MeOD)δ2.23(3H，s)，5.61(1H，s)，7.41(1H，m)，7.52(2H，m)，7.62(1H，m)，7.81(1H，m)，8.07(1H，d)，8.19(2H，m)，8.29(1H，s)，+
8.54(1H，d)；MS 301.2(M+H)
8.54(1H，d)；MS 301.2(M+H)
[0858] 方法K
[0859]
[0860] 方法K显示式VI化合物的制备途径。通用原料是2，4，6-三氯-[1，3，5]三嗪25，其中氯取代基可以被先后置换。氯之一被芳基格利雅试剂或芳基代硼酸置换描述在PCT专利申请WO 01/25220和Helv.Chim.Acta，33，1365(1950)中。氯之一被杂芳基环置换描述在WO01/25220；J.Het.Chem.，11，417(1974)和Tetrahedron 31，1879(1975)中。这些反应得到2，4-二氯-(6-取代的)[1，3，5]三嗪26，它是可用于制备式VI化合物的中间体。作为替代选择，通过已知方法构造三嗪环，也可以得到中间体26。参见美国专利2,832,779和美国专利2,691,020以及J.Am.Chem.Soc.，60，1656(1938)。进而，26的氯之一可以如上所述被置换，得到2-氯-(4，6-二取代的)[1，3，5]三嗪27。将27用适当的氨基吡唑处理，得到所需的式VI化合物。
[0861] 方法L
[0862]
[0863] 方法L显示用于制备式VII化合物的途径。出于例证的目的，使用三氟甲基查耳酮(chalcone)28作为原料；不过，将为本领域技术人员所显而易见的是可以使用其他环代替化合物28的三氟甲基苯基和苯基环。取代的查耳酮可以通过已知方法制备，例如Indian J.Chemistry，32B，449(1993)所述。查耳酮与脲缩合，得到嘧啶酮29，将其可以用POCl3处理，得到氯嘧啶30。参见J.Chem.Eng.Data，30(4)512(1985)和Egypt.J.Chem.，37(3)，283(1994)。在化合物30的另一种制备方法中，与嘧啶连接的芳基环之一是这样引入的，在碱的存在下，例如碳酸钠，使用钯催化剂，例如(Ph3P)4Pd，将2，4-二氯-(6-芳基)-嘧啶的
4-氯基团用芳基代硼酸置换，如Bioorg.Med.Lett.，9(7)，1057(1999)所述。化合物30的氯被适当的氨基吡唑置换，得到本发明的化合物，例如31。这种方法的最后一步如下工艺所述。
4-氯基团用芳基代硼酸置换，如Bioorg.Med.Lett.，9(7)，1057(1999)所述。化合物30的氯被适当的氨基吡唑置换，得到本发明的化合物，例如31。这种方法的最后一步如下工艺所述。
[0864] [4-(4-甲基哌啶-1-基)-嘧啶-2-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺。向2-氯-4-(4-甲基哌啶-1-基)-嘧啶(利用与Eur.J.Med.Chem.，26(7)729(1991)的报道
相似的工艺制备)(222mg，1.05mmol)的BuOH(5ml)溶液加入3-氨基-5-甲基-2H-吡唑
(305mg，3.15mmol)，然后将反应混合物在回流下加热过夜。蒸发溶剂，将残余物溶于乙醇/水混合物(1/3，4ml)。加入碳酸钾(57mg，0.41mmol)，将混合物在室温下搅拌2h。过滤所得悬液，用水洗涤两次，用乙醚冲洗两次，得到标题化合物，为白色固体(143mg，50％)：
1
mp 193-195℃；HNMR(DMSO)δ0.91(3H，d)，1.04(2H，m)，1.67(3H，m)，2.16(3H，s)，2.83(2H，t)，4.31(2H，m)，6.19(2H，m)，7.87(1H，d)，8.80(1H，br s)，11.71(1H，s)；IR(固体)1627，+
1579，1541，1498，1417，1388，1322，1246；MS273.3(M+H).
相似的工艺制备)(222mg，1.05mmol)的BuOH(5ml)溶液加入3-氨基-5-甲基-2H-吡唑
(305mg，3.15mmol)，然后将反应混合物在回流下加热过夜。蒸发溶剂，将残余物溶于乙醇/水混合物(1/3，4ml)。加入碳酸钾(57mg，0.41mmol)，将混合物在室温下搅拌2h。过滤所得悬液，用水洗涤两次，用乙醚冲洗两次，得到标题化合物，为白色固体(143mg，50％)：
1
mp 193-195℃；HNMR(DMSO)δ0.91(3H，d)，1.04(2H，m)，1.67(3H，m)，2.16(3H，s)，2.83(2H，t)，4.31(2H，m)，6.19(2H，m)，7.87(1H，d)，8.80(1H，br s)，11.71(1H，s)；IR(固体)1627，+
1579，1541，1498，1417，1388，1322，1246；MS273.3(M+H).
[0865] 方法M
[0866]
[0867] 方法M提供获得式VIII化合物的途径。用于将4-氯-6-取代的-哒嗪32用适当取代的吡唑置换得到VIIIa的一般途径描述在J.Het.Chem.，20，1473(1983)中。类似的反应可以如下进行：(a)与3-氯-5-取代的-哒嗪33反应得到VIIIb，参见J.Med.
Chem.，41(3)，311(1998)；(b)与5-氯-3-取代的-[1，2，4]三嗪34反应得到VIIIc，参见Heterocycles，26(12)，3259(1987)；(c)与3-氯-5-取代的-[1，2，4]三嗪反应得到VIIId，参 见 Pol.J.Chem.，57，7，(1983)；Indian J.Chem.Sect.B，26，496(1987)；Agric.Biol.Chem.，54(12)，3367(1990)。式VIIIc化合物的替代制备工艺描述在IndianJ.Chem.Sect.B，29(5)，435(1990)中。
Chem.，41(3)，311(1998)；(b)与5-氯-3-取代的-[1，2，4]三嗪34反应得到VIIIc，参见Heterocycles，26(12)，3259(1987)；(c)与3-氯-5-取代的-[1，2，4]三嗪反应得到VIIId，参 见 Pol.J.Chem.，57，7，(1983)；Indian J.Chem.Sect.B，26，496(1987)；Agric.Biol.Chem.，54(12)，3367(1990)。式VIIIc化合物的替代制备工艺描述在IndianJ.Chem.Sect.B，29(5)，435(1990)中。
[0868] 式IX化合物的制备方法基本上与上面关于含有吡唑的式I化合物所述那些相似。用氨基-三唑化合物代替氨基-吡唑化合物，方法A-J可以用于制备含有三唑的式IX化合物。这类方法具体例如下述合成实施例415-422。氨基-三唑中间体可以通过J.Org.Chem.USSR，27，952-957(1991)所述方法获得。
[0869] 某些可用于制备本发明蛋白激酶抑制剂的合成中间体是新的。因此，本发明的另一方面涉及式A的3-氨基吲唑化合物：
[0870]
[0871] 其中R10是一至三个取代基，各自独立地选自氟、溴、C1-6卤代烷基、硝基或1-吡咯基。这类化合物的实例包括如下：
[0872]
[0873] 本发明的另一方面涉及式B的4-氯嘧啶化合物：
[0874]x y 1 5
[0875] 其中R 和R 是如上所定义的；R 选自Cl、F、CF3、CN或NO2；R 是一至三个取代基，1 5
各自独立地选自H、Cl、F、CF3、NO2或CN；其条件是R 和R 不同时是Cl。式B化合物的实例如下所示：
各自独立地选自H、Cl、F、CF3、NO2或CN；其条件是R 和R 不同时是Cl。式B化合物的实例如下所示：
[0876]
[0877]
[0878] 本发明的另一方面涉及式C化合物：
[0879]
[0880] 其中Rx、Ry、R2和R2’是如上所定义的。式C化合物的实例如下所示：
[0881]
[0882]
[0883] 本发明的另一方面涉及式D化合物：
[0884]5 x y
[0885] 其中R、R 和R 是如上所定义的。式D化合物和其他有用的嘧啶酮中间体的实例如下所示：
[0886]
[0887]
具体实施方式
[0888] 为了更加充分地理解本文所述发明，描述下列实施例。应当不言而喻的是这些实施例仅供说明，决不被解释为限制本发明。
[0889] 合成实施例
[0890] 在化合物的分析中使用如下述合成实施例所指定的下列HPLC方法。本文所用的术语“Rt”表示利用所指定的HPLC方法所观察到的化合物的保留时间。在实施例中，HPLC-Method表示HPLC方法，h表示小时，min表示分钟，solid表示固体，impurity表示杂质，eq表示当量。
[0891] HPLC方法A：
[0892] 柱子：C18，3μm，2.1×50mm，Jones Chromatography的“Lighting”
[0893] 梯度：洗脱：100％水(含有1％乙腈，0.1％TFA)至100％乙腈(含有0.1％TFA)，历经4.0min，在100％乙腈下保持1.4min，再恢复至最初条件.总运行时间7.0min
[0894] 流速：0.8ml/min
[0895] HPLC方法B：
[0896] 柱子：C18，5μm，4.6×150mm，Rainin的“Dynamax”
[0897] 梯度：洗脱：100％水(含有1％乙腈，0.1％TFA)至100％乙腈(含有0.1％TFA)，历经20min，在100％乙腈下保持7.0min，再恢复至最初条件.总运行时间31.5min
[0898] 流速：1.0ml/min
[0899] HPLC方法C：
[0900] 柱子：Cyano，5μm，4.6×150mm，Varian的“Microsorb”
[0901] 梯度：洗脱：“99％水(0.1％TFA)，1％乙腈(含有0.1％TFA)至50％水(0.1％TFA)，50％乙腈(含有0.1％TFA)，历经20min，保持8.0min，再恢复至最初条件.总运行时间30min
[0902] 流速：1.0ml/min
[0903] HPLC方法D：
[0904] 柱子：Waters(YMC)ODS-AQ，2.0×50mm，S5，120A
[0905] 梯度：洗脱：90％水(0.2％甲酸)，10％乙腈(含有0.1％甲酸)至10％水(0.1％甲酸)，90％乙腈(含有0.1％甲酸)，历经5.0min，保持0.8min，再恢复至最初条件.总运行时间7.0min
[0906] 流速：1.0ml/min
[0907] HPLC方法E：
[0908] 柱子：50×2.0mm，Hypersil C18 BDS，5μm
[0909] 梯度：洗脱：100％水(0.1％TFA)至5％水(0.1％TFA)，95％乙腈(含有0.1％TFA)，历经2.1min，2.3min后再恢复至最初条件
[0910] 流速：1ml/min
[0911] 实 施 例1[2-(2-氯 苯 基)-5，6-二 甲 基 嘧 啶-4- 基]-(5-甲 基-2H- 吡唑-3-基)-胺(II-1)：
[0912] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.4(s，br，1H)，7.74(m，2H)，7.68(m，1H)，7.60(m，1H)，6.39(s，1H)，2.52(s，3H)，2.30(s，3H)，2.22(s，3H)；MS 314.1(M+H).
[0913] 实施例2[2-(2-氯苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-庚环并嘧啶-4-基]-(1H-吲唑-3-基)-胺(II-2)：收率30％。
[0914] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.72(m，4H)，1.91(m，2H)，3.02(m，4H)，7.05(t，1H)，7.33(t，1H)，7.39(m，1H)，7.47(d，1H)，7.55(m，3H)，7.59(d，1H)，10.4(m，1H)，13.11(br.s，
1H)；EI-MS 390.2(M+H)；HPLC-Method A，Rt 2.99min.
1H)；EI-MS 390.2(M+H)；HPLC-Method A，Rt 2.99min.
[0915] 实施例3(5-氟-1H-吲唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基]-胺(II-3)：在室温下，在MeOH中，将化合物II-18(90mg，
0.17mmol)用等重量Pd/C(10％)的4.4％甲酸溶液处理14h。通过C盐过滤混合物，蒸发
滤液，粗产物经过HPLC纯化，得到18mg(24％)所需产物，为淡黄色固体。
0.17mmol)用等重量Pd/C(10％)的4.4％甲酸溶液处理14h。通过C盐过滤混合物，蒸发
滤液，粗产物经过HPLC纯化，得到18mg(24％)所需产物，为淡黄色固体。
[0916] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.9(s，1H)，9.51(s，1H)，9.26(s，2H)，7.72(d，1H)，7.63(t，1H)，7.58(t，1H)，7.49(m，2H)，7.21(td，1H)，7.15(dd，1H)，4.24(s，2H)，3.56(m，
2H)，2.95(m，2H)ppm.MS(ES+)：m/e＝429.22(M+H)；HPLC-Method A，Rt 2.88min.
2H)，2.95(m，2H)ppm.MS(ES+)：m/e＝429.22(M+H)；HPLC-Method A，Rt 2.88min.
[0917] 实施例4[2-(2-氯苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-庚环并嘧啶-4-基]-(7-氟-1H-吲唑-3-基)-胺(II-4)：收率52％，得到白色固体。
[0918] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.72(m，4H)，1.92(m，2H)；3.00(m，4H)，7.02(td，1H)，7.20(dd，1H)，7.40(m，1H)，7.42(d，1H)，7.52(m，3H)，10.5(m，1H)，13.50(br.s，1H)；EI-MS
408.2(M+H)；HPLC-Method A，Rt 3.00min.
408.2(M+H)；HPLC-Method A，Rt 3.00min.
[0919] 实施例5[2-(2-氯苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-庚环并嘧啶-4-基]-(5-氟-1H-吲1
唑-3-基)-胺(II-5)：收率51％。HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.71(m，4H)，1.91(m，2H)，
3.01(m，4H)，7.24(td，1H)，7.41(m，2H)，7.54(m，4H)，10.5(m，1H)，13.1(br.s，1H)；EI-MS
408.2(M+H)；HPLC-Method A，Rt 3.05min.
唑-3-基)-胺(II-5)：收率51％。HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.71(m，4H)，1.91(m，2H)，
3.01(m，4H)，7.24(td，1H)，7.41(m，2H)，7.54(m，4H)，10.5(m，1H)，13.1(br.s，1H)；EI-MS
408.2(M+H)；HPLC-Method A，Rt 3.05min.
[0920] 实施例6[2-(2-氯苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-庚环并嘧啶-4-基]-(5，7-二氟-1H-吲唑-3-基)-胺(II-6)：按照方法C制备，收率72％。
[0921] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.72(m，4H)，1.91(m，2H)，3.01(m，4H)，7.31(m，2H)，7.41(m，1H)，7.54(m，3H)，10.5(m，1H)，13.6(br.s，1H)；EI-MS 426.2(M+H)；HPLC-Method A，Rt 3.21min.
[0922] 实施例7(7-氟-1H-吲唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-胺(II-7)：收率62％。
[0923] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.5(s，br，1H)，10.1(s，br，1H)，7.75(m，4H)，7.33(d，1H)，7.17(dd，1H)，7.00(td，1H)，2.80(m，2H)，2.71(m，2H)，1.89(br，4H)ppm；
LC-MS(ES+)428.44(M+H)，(ES-)426.43(M-H)；HPLC-Method A，Rt 3.02min.
LC-MS(ES+)428.44(M+H)，(ES-)426.43(M-H)；HPLC-Method A，Rt 3.02min.
[0924] 实施例8(5-氟-1H-吲唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-胺(II-8)：收率53％。
[0925] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.1(s，1H)，10.2(s，br，1H)，7.75(m，4H)，7.50(dd，1H)，7.27(dd，1H)，7.21(td，1H)，2.80(m，2H)，2.72(m，2H)，1.88(m，4H)ppm；
MS(ES+)428.43(M+H)，(ES-)426.43(M-H)；HPLC-Method A，Rt 3.01min.
MS(ES+)428.43(M+H)，(ES-)426.43(M-H)；HPLC-Method A，Rt 3.01min.
[0926] 实施例9(5，7-二氟-1H-吲唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-胺(II-9)：收率37％。
[0927] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.7(s，1H)，10.2(s，br，1H)，7.80(d，1H)，7.76(t，1H)，7.69(m，2H)，7.31(t，1H)，7.18(d，1H)，2.81(t，br，2H)，2.72(t，br，2H)，1.90(m，4H)ppm；MS(ES+)446.42(M+H)，(ES-)444.37(M-H)；HPLC-Method A，Rt3.09min.
[0928] 实施例10(5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-5，6，7，1
8-四氢喹唑啉-4-基]-胺(II-10)：按照方法C在乙醇中制备，收率35％。HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.2(s，1H)，10.1(s，br，1H)，8.01(s，1H)，7.76(d，1H)，7.66(m，4H)，7.57(d，
1H)，2.79(m，2H)，2.73(m，2H)，1.89(m，4H)ppm.MS(ES+)478.45(M+H)，(ES-)476.42(M-H)；
HPLC-Method A，Rt 3.21min.
8-四氢喹唑啉-4-基]-胺(II-10)：按照方法C在乙醇中制备，收率35％。HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.2(s，1H)，10.1(s，br，1H)，8.01(s，1H)，7.76(d，1H)，7.66(m，4H)，7.57(d，
1H)，2.79(m，2H)，2.73(m，2H)，1.89(m，4H)ppm.MS(ES+)478.45(M+H)，(ES-)476.42(M-H)；
HPLC-Method A，Rt 3.21min.
[0929] 实施例11(5，7-二氟-1H-吲唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-庚环并嘧啶-4-基]-胺(II-11)：收率60％。白色固体。
[0930] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.72(m，4H)，1.91(m，2H)，3.01(m，4H)，7.15(dd，1H)，7.30(td，1H)，7.66(m，2H)，7.72(t，1H)，7.78(d，1H)，10.2(m，1H)，13.5(br.s，1H)；EI-MS
460.2(M+H)；HPLC-Method A，Rt 3.13min.
460.2(M+H)；HPLC-Method A，Rt 3.13min.
[0931] 实施例12(6-苄基-2-(2-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-胺(II-12)：收率49％。
[0932] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.8(s，1H)，9.11(s，1H)，7.68(d，1H)，7.58(t，1H)，7.53(t，1H)，7.44(m，4H)，7.37(t，2H)，7.29(t，1H)，7.19(m，2H)，3.78(s，2H)，3.61(s，2H)，
2.81(s，br，4H)ppm；LC-MS(ES+)519.24(M+H)；HPLC-Method A，Rt 3.11min.
2.81(s，br，4H)ppm；LC-MS(ES+)519.24(M+H)；HPLC-Method A，Rt 3.11min.
[0933] 实施例13(1H-吲唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-庚环并嘧啶-4-基]-胺(II-13)：收率40％。
[0934] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.70(m，4H)，1.90(m，2H)，3.00(m，4H)，7.01(t，1H)，7.30(td，1H)，7.44(d，1H)，7.49(d，1H)，7.68(m，3H)，7.77(d，1H)，10.01(m，1H)，12.83(s，
1H)；EI-MS 424.2(M+H)；HPLC-Method A，Rt 3.17min.
1H)；EI-MS 424.2(M+H)；HPLC-Method A，Rt 3.17min.
[0935] 实施例14(7-氟-1H-吲唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-庚环并嘧啶-4-基]-胺(II-14)：收率78％。
[0936] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.71(m，4H)，1.91(m，2H)，3.00(m，4H)，6.98(td，1H)，7.16(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.68(m，3H)，7.77(d，1H)，10.25(m，1H)，13.40(br.s，1H)；EI-MS
442.2(M+H)；HPLC-Method A，Rt 3.12min.
442.2(M+H)；HPLC-Method A，Rt 3.12min.
[0937] 实施例15(5-氟-1H-吲唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-戊环并嘧啶-4-基]-胺(II-15)：收率63％。
[0938] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.71(m，4H)，1.91(m，2H)，3.00(m，4H)，7.20(td，1H)，7.25(dd，1H)，7.49(dd，1H)，7.69(br.t，2H)，7.74(m，1H)，7.79(d，1H)，10.35(m，1H)，
13.00(br.s，1H)；EI-MS 442.2(M+H)；HPLC-Method A，Rt 3.21min.
13.00(br.s，1H)；EI-MS 442.2(M+H)；HPLC-Method A，Rt 3.21min.
[0939] 实施例16(5-氟-1H-吲唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基]-胺(II-16)：在室温下，将化合物II-12(45mg，0.087mmol)的甲醇(4.4％HCOOH)溶液用等重量Pd/C(10％)处理14h。通过C盐过滤混合物，蒸发滤液，粗产物经过制备型HPLC纯化，得到15mg(41％)所需产物，为黄色固体。
[0940] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.9(s，1H)，9.52(s，1H)，9.32(s，2H，TFA-OH)，7.72(d，1H)，7.59(m，2H)，7.49(m，2H)，7.21(m，1H)，7.15(m，1H)，4.31(s，2H)，3.55(s，2H)，
3.00(m，2H)ppm；LC-MS(ES+)429.20(M+H)；HPLC-Method A，Rt 2.79min.
3.00(m，2H)ppm；LC-MS(ES+)429.20(M+H)；HPLC-Method A，Rt 2.79min.
[0941] 实施例17(1H-吲唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基]-胺(II-17)：收率58％。
[0942] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.0(s，1H)，10.3(s，br，1H)，7.74(m，4H)，7.51(d，1H)，7.47(d，1H)，7.32(t，1H)，7.03(t，1H)，2.82(m，2H)，2.73(m，2H)，1.90(m，4H)ppm；
LC-MS (ES+)410.21(M+H)；HPLC-Method A，Rt 2.99min.
LC-MS (ES+)410.21(M+H)；HPLC-Method A，Rt 2.99min.
[0943] 实施例18(7-苄基-2-(2-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-胺(II-18)：从化合物B11制备，收率92％。
1
HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.9(s，1H)，10.5(s，br，1H)，9.58(s，1H，TFA-OH)，7.71(d，
1H)，7.52(m，9H)，7.19(m，2H)，4.57(s，2H)，4.20(m，2H)，3.70(m，2H)，3.00(m，2H)ppm；
LC-MS(ES+)519.23(M+H)；HPLC-Method A，Rt 3.23min.
1
HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.9(s，1H)，10.5(s，br，1H)，9.58(s，1H，TFA-OH)，7.71(d，
1H)，7.52(m，9H)，7.19(m，2H)，4.57(s，2H)，4.20(m，2H)，3.70(m，2H)，3.00(m，2H)ppm；
LC-MS(ES+)519.23(M+H)；HPLC-Method A，Rt 3.23min.
[0944] 实施例19(1H-吲唑-3-基)-[6-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺1
(II-19)：收率42％。熔点235-237℃； HNMR(500MHz，DMSO)δ2.44(3H，s)，7.09(1H，J＝7.5Hz，t)，7.40(1H，J＝7.1Hz，t)，7.49(1H，J＝8.3Hz，d)，7.70(3H，m)，7.79(1H，J＝
7.3Hz，t)，7.87(1H，J＝8.3Hz，d)，8.03(1H，J＝7.7Hz，d)，10.3(1H，s)，12.6(1H，s)ppm；
+
HPLC-Method A，Rt 2.958min；MS(FIA)370.2(M+H).
(II-19)：收率42％。熔点235-237℃； HNMR(500MHz，DMSO)δ2.44(3H，s)，7.09(1H，J＝7.5Hz，t)，7.40(1H，J＝7.1Hz，t)，7.49(1H，J＝8.3Hz，d)，7.70(3H，m)，7.79(1H，J＝
7.3Hz，t)，7.87(1H，J＝8.3Hz，d)，8.03(1H，J＝7.7Hz，d)，10.3(1H，s)，12.6(1H，s)ppm；
+
HPLC-Method A，Rt 2.958min；MS(FIA)370.2(M+H).
[0945] 实施例20(1H-吲唑-3-基)-[6-苯基-2-(2-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺(II-20)：收率32％。
[0946] 1HNMR(500MHz，DMSO)δ6.94(1H，J＝7.4Hz，t)，7.24(1H，J＝7.4Hz，t)，7.33(1H，J＝8.4Hz，d)，7.42(3H，m)，7.57(1H，J＝7.3Hz，t)，7.68(2H，m)，7.75(1H，J＝7.9Hz，d)，7.93(3H，m)，8.18(1H，br s)，10.45(1H，br s)，12.5(1H，br s)ppm；HPLC-Method A，+Rt4.0min；MS(FIA)432.2(M+H).
[0947] 实施例21(1H-吲唑-3-基)-[6-(吡啶-4-基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺(II-21)：收率12％。
[0948] 1HNMR(500MHz，DMSO)δ7.16(1H，J＝7.4Hz，t)，7.46(1H，J＝7.6Hz，t)，7.56(1H，J＝8.3Hz，d)，7.80(1H，J＝7.2Hz，t)，7.90(2H，m)，7.97(1H，J＝7.8Hz，d)，8.09(1H，br)，8.22(2H，J＝4.9Hz，d)，8.45(1H，br s)，8.93(2H，J＝4.8Hz，d)，10.9(1H，br s)，12.8(1H，+
br s)ppm；HPLC-Method A，Rt 3.307min；MS(FIA)433.2(M+H)
br s)ppm；HPLC-Method A，Rt 3.307min；MS(FIA)433.2(M+H)
[0949] 实施例22(1H-吲唑-3-基)-[6-(吡啶-2-基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺(II-22)：收率42％。
[0950] 1HNMR(500MHz，DMSO)δ7.07(1H，J＝7.4Hz，t)，7.36(1H，J＝7.4Hz，t)，7.46(1H，J＝7.4Hz，d)，7.53(1H，J＝5.0Hz，t)，7.70(1H，J＝7.4Hz，t)，7.79(1H，J＝7.1Hz，t)，7.83(1H，J＝7.4Hz，d)，7.88(1H，J＝7.8Hz，d)，7.97(1H，J＝7.7Hz，t)，8.02(1H，J＝
5.5Hz，br d)，8.36(1H，J＝7.8Hz，d)，8.75(2H，J＝4.1Hz，d)，10.5(1H，br s)，12.7(1H，+
br s)ppm；HPLC-Method A，Rt3.677min；MS(FIA)433.2(M+H).
5.5Hz，br d)，8.36(1H，J＝7.8Hz，d)，8.75(2H，J＝4.1Hz，d)，10.5(1H，br s)，12.7(1H，+
br s)ppm；HPLC-Method A，Rt3.677min；MS(FIA)433.2(M+H).
[0951] 实施例23[6-(2-氯-苯基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-(1H-吲唑-3-基)-胺(II-23)：收率44％。
[0952] 1HMNR(500MHz，DMSO)δ7.08(1H，J＝7.5Hz，t)，7.37(1H，J＝7.5Hz，t)，7.45(1H，J ＝ 8.4Hz，d)，7.51(2H，m)，7.61(1H，J ＝ 7.4，1.9Hz，dd)，7.69(2H，m)，7.79(2H，J ＝4.0Hz，d)，7.86(3H，J＝7.8Hz，d)，8.04(2H，J＝6.2Hz，br d)，10.7(1H，br s)，12.6(1H，+
br s)ppm；HPLC-Method A，Rt 3.552min；MS(FIA)466.2(M+H).
br s)ppm；HPLC-Method A，Rt 3.552min；MS(FIA)466.2(M+H).
[0953] 实施例24[5，6-二甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-(1H-吲唑-3-基)-胺(II-24)：收率35％；
[0954] mp 183-186 ℃；1HNMR(500MHz，DMSO)δ2.14(3H，s)，2.27(3H，s)，6.85(1H，J＝7.5Hz，t)，7.15(1H，J＝7.6Hz，t)，7.32(3H，m)，7.38(1H，J＝7.5Hz，t)，7.42(1H，J＝7.4Hz，t)，7.53(1H，J ＝ 7.6Hz，d)，8.88(1H，s)，12.5(1H，s)ppm；HPLC-Method A，Rt2.889min.；MS(FIA)384.2(M+H).
[0955] 实施例25[5，6-二甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-(5-氟-1H-吲1
唑-3-基)-胺(II-25)：收率44％。熔点160-163℃；HNMR(500MHz，DMSO)δ2.27(3H，
s)，2.40(3H，s)，7.16(2H，m)，7.44(2H，m)，7.52(1H，J＝7.4Hz，t)，7.57(1H，J＝7.4Hz，t)，7.67(1H，J＝7.8Hz，d)，9.03(1H，s)，12.75(1H，s)ppm；HPLC-Method A，Rt 2.790min；
+
MS(FIA)402.2(M+H).
唑-3-基)-胺(II-25)：收率44％。熔点160-163℃；HNMR(500MHz，DMSO)δ2.27(3H，
s)，2.40(3H，s)，7.16(2H，m)，7.44(2H，m)，7.52(1H，J＝7.4Hz，t)，7.57(1H，J＝7.4Hz，t)，7.67(1H，J＝7.8Hz，d)，9.03(1H，s)，12.75(1H，s)ppm；HPLC-Method A，Rt 2.790min；
+
MS(FIA)402.2(M+H).
[0956] 实施例26[2-(2-氯-苯基)-5，6-二甲基-嘧啶-4-基]-(1H-吲唑-3-基)-胺(II-26)：收率30％。
[0957] 1HNMR (500MHz，DMSO)δ2.14(3H，s)，2.33(3H，s)，6.84(1H，J ＝ 7.4Hz，t)，7.13(1H，J＝7.4Hz，t)，7.19(1H，J＝6.9Hz，br t)，7.27(1H，J＝7.4Hz，d)，7.32(3H，br m)，7.37(1H，J ＝ 7.1Hz，d)，10.0(1H，br)，12.8(1H，br s)ppm；δ2.919min；
+
MS(FIA)350.1(M+H).
+
MS(FIA)350.1(M+H).
[0958] 实施例27[5，6-二甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)嘧啶-4-基]-(7-氟-1H-吲唑-3-基)-胺(II-27)：收率92％。
[0959] 1HNMR (500MHz，DMSO)δ2.33.(3H，s)，2.50(3H，s)，6.97(1H，m)，7.15(1H，m)，7.30(1H，J＝8.1Hz，d)，7.65(3H，m)，7.76(1H，J＝7.5Hz，d)，10.0(1H，s)，13.4(1H，s)+
ppm；HPLC-Method A，Rt 3.053min；MS(FIA)402.2(M+H).
ppm；HPLC-Method A，Rt 3.053min；MS(FIA)402.2(M+H).
[0960] 实施例28(5，7-二氟-1H-吲唑-3-基)-[5，6-二甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺(II-28)：收率50％。
[0961] 1HNMR (500MHz，DMSO)δ2.42(3H，s)，2.63(3H，s)，7.22(1H，J ＝ 7.6Hz，d)，7.38(1H，J＝9.3，1.7Hz，dt)，7.71(1H，m)，7.75(1H，J＝7.0Hz，d)，7.79(1H，J＝6.7Hz，d)，7.86(1H，J＝8.0Hz，d)，10.0(1H，s)，13.2(1H，s)ppm ；HPLC-Method A，Rt 3.111 min ；
+
MS(FIA)420.2(M+H).
+
MS(FIA)420.2(M+H).
[0962] 实施例29[2-(2-氯-苯基)-5，6-二甲基-嘧啶-4-基]-(5，7-二氟-1H-吲唑-3-基)-胺(II-29)：收率58％。
[0963] 1HNMR (500MHz，DMSO)δ2.47(3H，s)，2.66(3H，s)，7.44(2H，m)，7.53(1H，m)，7.64(3H，m)，10.4(1H，br)，13.8(1H，br s)ppm；HPLC-Method A，Rt2.921min；MS +(FIA)386.1(M+H).
[0964] 实施例30[2-(2-氯-苯基)-5，6-二甲基-嘧啶-4-基]-(7-氟 -1H-吲唑-3-基)-胺(II-30)：收率70％。
[0965] 1HNMR (500MHz，DMSO)δ2.35(3H，s)，2.51(3H，s)，7.03(1H，J ＝ 7.8，4.4Hz，dt)，7.22(1H，m)，7.33(1H，J ＝ 7.4Hz，t)，7.42(1H，m)，9.19(1H，s)，13.3(1H，s)ppm；+
HPLC-Method A，Rt 2.859min；MS(FIA)368.2(M+H).
HPLC-Method A，Rt 2.859min；MS(FIA)368.2(M+H).
[0966] 实施例31[2-(2-氯-苯基)-5，6-二甲基-嘧啶-4-基]-(5-氟 -1H-吲唑-3-基)-胺(II-31)：收率86％。
[0967] 1HNMR(500MHz，DMSO)δ2.49(3H，s)，2.68(3H，s)，7.38(1H，J ＝ 9.0Hz，t)，7.54(2H，m)，7.67(4H，m)，10.5(1H，br)，13.2(1H，br s)ppm ；HPLC-Method A，Rt2.850min；
+
MS(FIA)368.1(M+H).
+
MS(FIA)368.1(M+H).
[0968] 实施例32[2-(2，4-二氯-苯基)-5，6-二甲基嘧啶-4-基]-(1H-吲唑-3-基)-胺(II-32)：收率52％。
[0969] 1HNMR(500MHz，DMSO)δ2.46(3H，s)，2.64(3H，s)，7.16(1H，J ＝ 7.5Hz，t)，7.46(1H，J＝7.6Hz，t)，7.61(2H，m)，7.68(2H，J＝8.2Hz，d)，7.82(1H，m)，10.2(1H，br)，
13.0(1H，br s)ppm；HPLC-Method A，Rt 2.983min；MS(FIA)384.1(M+H).
13.0(1H，br s)ppm；HPLC-Method A，Rt 2.983min；MS(FIA)384.1(M+H).
[0970] 实施例33(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-[2-(2-甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-胺1
(II-33)： HNMR (DMSO)δ1.21(3H，s)，2.25(3H，s)，6.53(1H，s)，7.38(4H，m)，7.62(1H，+
d)，7.73(1H，d)，7.81(1H，d)，7.89(1H，t)，8.70(1H，s)，12.20(1H，s)；MS316.3(M+H).[0971] 实施例34[2-(2，4-二氟-苯基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺
1
(II-34)： HNMR (500MHz，DMSO-d6)δ12.4(br s，1H)，10.8(br s，1H)，8.58(d，
1H)，7.97(m，1H)，8.36(m，1H)，7.85(m，1H)，7.60(m，1H)，6.62(s，1H)，2.30(s，3H)；MS
338.07(M+H).
(II-33)： HNMR (DMSO)δ1.21(3H，s)，2.25(3H，s)，6.53(1H，s)，7.38(4H，m)，7.62(1H，+
d)，7.73(1H，d)，7.81(1H，d)，7.89(1H，t)，8.70(1H，s)，12.20(1H，s)；MS316.3(M+H).[0971] 实施例34[2-(2，4-二氟-苯基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺
1
(II-34)： HNMR (500MHz，DMSO-d6)δ12.4(br s，1H)，10.8(br s，1H)，8.58(d，
1H)，7.97(m，1H)，8.36(m，1H)，7.85(m，1H)，7.60(m，1H)，6.62(s，1H)，2.30(s，3H)；MS
338.07(M+H).
[0972] 实施例35[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(II-35)：
[0973] 1HNMR (500MHz，DMSO-d6)δ12.5(br s，1H)，8.68(br，1H)，7.92(t，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.86(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，7.65(t，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.14(m，2H)，6.51(s，
1H)，3.79(s，3H)，3.67(s，3H)，2.14(s，3H)；MS 362.2(M+H).
1H)，3.79(s，3H)，3.67(s，3H)，2.14(s，3H)；MS 362.2(M+H).
[0974] 实施例36[2-(2-氯-苯基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺1
(II-36)： HNMR (500MHz，DMSO-d6)δ11.8(br，1H)，8.80(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，8.00(t，J＝7.Hz，1H)，7.82(d，J＝8.3Hz，1H)，7.78(m，2H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61(t，J＝
7.0Hz，1H)，7.55(t，J＝7.4Hz，1H)，6.56(s，1H)，2.18(s，3H)；MS336.1(M+H).
(II-36)： HNMR (500MHz，DMSO-d6)δ11.8(br，1H)，8.80(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，8.00(t，J＝7.Hz，1H)，7.82(d，J＝8.3Hz，1H)，7.78(m，2H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61(t，J＝
7.0Hz，1H)，7.55(t，J＝7.4Hz，1H)，6.56(s，1H)，2.18(s，3H)；MS336.1(M+H).
[0975] 实施例37[2-(2-甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺1
(II-37)： HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.78(s，br，1H)，8.00(t，J. ＝ 7.4Hz，1H)，7.90(m，
2H)，7.74(t，J＝7.5Hz，1H)，7.63(t，J＝7.3Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(t，J＝
7.5Hz，1H)，6.58(s，br，1H)，3.90(s.3H)，2.21(s，3H)；MS332.1(M+H).
(II-37)： HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.78(s，br，1H)，8.00(t，J. ＝ 7.4Hz，1H)，7.90(m，
2H)，7.74(t，J＝7.5Hz，1H)，7.63(t，J＝7.3Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(t，J＝
7.5Hz，1H)，6.58(s，br，1H)，3.90(s.3H)，2.21(s，3H)；MS332.1(M+H).
[0976] 实施例38[2-(2，6-二甲基-苯基)-喹唑啉4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺1
(II-38)： HNMR (500MHz，DMSO-d6)δ12.2(s，br，2H)，8.88(d，J＝7.7Hz，1H)，8.05(t，J＝7.7Hz，1H)，7.80(m，2H)，7.37(t，J＝7.6Hz，1H)，7.21(d，J＝7.7Hz，2H)，6.36(s，1H)，
2.16(s，3H)，2.15(s，6H)；MS 330.1(M+H).
(II-38)： HNMR (500MHz，DMSO-d6)δ12.2(s，br，2H)，8.88(d，J＝7.7Hz，1H)，8.05(t，J＝7.7Hz，1H)，7.80(m，2H)，7.37(t，J＝7.6Hz，1H)，7.21(d，J＝7.7Hz，2H)，6.36(s，1H)，
2.16(s，3H)，2.15(s，6H)；MS 330.1(M+H).
[0977] 实施例39[2-(2-乙酰基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺1
(II-39)： HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.35(s，br，1H)，8.93(d，J＝8.4Hz，1H)，8.37(d，J＝8.6Hz，1H)，8.20(d，J＝7.6Hz，1H)，8.11(t，J＝8.0Hz，2H)，7.89(m，2H)，7.77(m，2H)，
6.93(s，1H)，2.33(s，3H)，2.04(s，3H)MS 344.1(M+H).
(II-39)： HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.35(s，br，1H)，8.93(d，J＝8.4Hz，1H)，8.37(d，J＝8.6Hz，1H)，8.20(d，J＝7.6Hz，1H)，8.11(t，J＝8.0Hz，2H)，7.89(m，2H)，7.77(m，2H)，
6.93(s，1H)，2.33(s，3H)，2.04(s，3H)MS 344.1(M+H).
[0978] 实施 例40[2-(2，3-二 甲基 -苯基 )-喹唑 啉-4-基]-(5- 甲基-2H-吡1
唑-3-基)-胺(II-40)： HNMR (500MHz，DMSO-d6)δ12.6(s，br，1H)，12.1(s，br，1H)，
8.91(d，J＝ 7.7Hz，1H)，8.14(t，J ＝7.2Hz，1H)，7.95(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.89(t，J ＝
7.7Hz，1H)，7.58(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.53(d，J ＝ 7.0Hz，1H)，7.42(t，J ＝ 7.6Hz，1H)，
6.60(s，1H)，2.43(s，3H)，2.35(s，3H)，2.32(s，3H)；MS 330.1(M+H).
唑-3-基)-胺(II-40)： HNMR (500MHz，DMSO-d6)δ12.6(s，br，1H)，12.1(s，br，1H)，
8.91(d，J＝ 7.7Hz，1H)，8.14(t，J ＝7.2Hz，1H)，7.95(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.89(t，J ＝
7.7Hz，1H)，7.58(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.53(d，J ＝ 7.0Hz，1H)，7.42(t，J ＝ 7.6Hz，1H)，
6.60(s，1H)，2.43(s，3H)，2.35(s，3H)，2.32(s，3H)；MS 330.1(M+H).
[0979] 实施例41(5-甲 基-2H-吡唑-3-基)-[2-(2-三氟 甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-胺(II-41)：
[0980] 1HNMR (500MHz，DMSO-d6)δ12.3(s，1H)，10.5(s，1H)，8.77(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，7.92(m，2H)，7.85(m，3H)，7.56(t，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.67(t，J ＝ 7.4Hz，1H)，6.63(s，1H)，
2.27(s，3H)；MS 370.1(M+H).
2.27(s，3H)；MS 370.1(M+H).
[0981] 实施例42[2-(2-乙基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺1
(II-42)： HNMR (500MHz，DMSO-d6)δ8.80(m，1H)，8.02(s，br，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，
1H)，7.77(m，1H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.54(m，1H)，7.41(m，2H)，6.40(s，1H)，2.75(q，J＝7.1Hz，2H)，2.17(s，3H)，0.99(t，J＝7.5Hz，3H)；MS 330.1(M+H).
(II-42)： HNMR (500MHz，DMSO-d6)δ8.80(m，1H)，8.02(s，br，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，
1H)，7.77(m，1H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.54(m，1H)，7.41(m，2H)，6.40(s，1H)，2.75(q，J＝7.1Hz，2H)，2.17(s，3H)，0.99(t，J＝7.5Hz，3H)；MS 330.1(M+H).
[0982] 实施例43(2-联苯-2-基-喹唑啉-4-基)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺1
(II-43)： HNMR (500MHz，DMSO-d6)δ8.76(d，J＝7.6Hz，1H)，8.04(m，1H)，7.75(m，6H)，
7.30(m，5H)，5.34(s，1H)，2.14(s，3H)；MS 378.2(M+H).
(II-43)： HNMR (500MHz，DMSO-d6)δ8.76(d，J＝7.6Hz，1H)，8.04(m，1H)，7.75(m，6H)，
7.30(m，5H)，5.34(s，1H)，2.14(s，3H)；MS 378.2(M+H).
[0983] 实施例44[2-(2-羟基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(II-44)：
[0984] 1HNMR (500MHz，DMSO-d6)δ10.9(s，br，1H)，8.62(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，8.28(d，J＝7.9Hz，1H)，7.87(m，2H)，7.60(t，J＝7.9Hz，1H)，7.37(t，J＝7.8Hz，1H)，6.92(m，2H)，6.45(s，1H)，2.27(s，3H)；MS 318.1(M+H).
[0985] 实施例45[2-(2-乙氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺1
(II-45)： HNMR (500MHz，DMSO-d6)δ12.1(s，br，1H)，8.75(d，J＝8.3Hz，1H)，7.97(t，J＝7.8Hz，1H)，7.82(d，J＝8.3Hz，1H)，7.78(d，J＝7.5Hz，1H)，7.70(t，J＝7.8Hz，1H)，
7.56(t，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.22(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.12(t，J ＝ 7.6Hz，1H)，6.55(s，1H)，
4.11(q，J＝6.9Hz，2H)，2.16(s，3H)，1.22(t，J＝6.9Hz，3H)；MS 346.1(M+H).
(II-45)： HNMR (500MHz，DMSO-d6)δ12.1(s，br，1H)，8.75(d，J＝8.3Hz，1H)，7.97(t，J＝7.8Hz，1H)，7.82(d，J＝8.3Hz，1H)，7.78(d，J＝7.5Hz，1H)，7.70(t，J＝7.8Hz，1H)，
7.56(t，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.22(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.12(t，J ＝ 7.6Hz，1H)，6.55(s，1H)，
4.11(q，J＝6.9Hz，2H)，2.16(s，3H)，1.22(t，J＝6.9Hz，3H)；MS 346.1(M+H).
[0986] 实施例46[5-(噻吩-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[2-(2-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-胺(II-46)：
[0987] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.04(d，J＝8.3Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.3，8.2Hz，1H)，7.93(d，J ＝ 6.5Hz，1H)，7.81(m，5H)，7.34(d，J ＝ 5.0Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.00(m，1H)，
6.87(s，1H)；MS 438.1(M+H).
6.87(s，1H)；MS 438.1(M+H).
[0988] 实施例47[4-(噻吩-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[2-(2-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-胺(II-47)：按照方法B制备。
[0989] 1HNMR (500MHz，DMSO-d6)δ6.97(m，1H)，7.08(m，1H)，7.27(m，1H)，7.36(m，1H)，7.66(m，2H)，7.77(m，3H)，7.83(m，1H)，8.00(m，1H)，8.18(s，1H)，8.62(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，
10.7(br.s，1H)；HI-MS 438.1(M+H)；HPLC-Method A，Rt 2.97min.
10.7(br.s，1H)；HI-MS 438.1(M+H)；HPLC-Method A，Rt 2.97min.
[0990] 实施例48(4-苯 基-2H-吡唑-3-基)-[2-(2-三氟 甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-胺(II-48)：按照方法B制备。
[0991] 1HNMR (500MHz，DMSO-d6)δ7.05(br.s，1H)，7.14(t，J＝7.8Hz，1H)，7.25(m，3H)，7.43(m，2H)，7.60(m，2H)，7.73(m，2H)，7.80(d，1H)，7.95(m，1H)，8.12(br.s，1H)，8.60(m，
1H)，10.6(br.s，1H)；HI-MS 432.2(M+H)；HPLC-Method A，Rt 3.04min.
1H)，10.6(br.s，1H)；HI-MS 432.2(M+H)；HPLC-Method A，Rt 3.04min.
[0992] 实施例49(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-胺(II-49)：
[0993] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.76(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，7.94(m，2H)，7.79(m，4H)，7.70(t，J＝7.6Hz，1H)，6.51(s，1H)，1.16(s，9H)；MS 412.2(M+H).
[0994] 实施例50(5-苯 基-2H-吡唑-3-基)-[2-(2-三氟 甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-胺(II-50)：
[0995] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.09(s，1H)，7.36(td，J＝ 7.8，1.1Hz，1H)，7.46(t，J＝7.8Hz，2H)，7.65(br.d，J＝8.1Hz，2H)，7.78(m，2H)，7.90(m，4H)，7.95(d，J＝ 7.7Hz，1H)，8.00(t，J＝7.8Hz，1H)，8.81(d，J＝8.6Hz，1H)，11.29(bt.s，1H)；EI-MS 432.1(M+H)；
HPLC-Method A，Rt 3.24min.
HPLC-Method A，Rt 3.24min.
[0996] 实施例51(4，5-二苯基-2H-吡唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-胺(II-51)：
[0997] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.13(m，1H)，7.18(m，5H)，7.36(m，5H)，7.62(m，3H)，7.73(m，2H)，7.85(m，1H)，8.48(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，10.02(s，1H)，13.19(s，1H)；
EI-MS508.2(M+H)；HPLC-Method A，Rt 3.39min.
EI-MS508.2(M+H)；HPLC-Method A，Rt 3.39min.
[0998] 实施例52(4-氨基甲酰基-2H-吡唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-胺(II-52)：收率40％。
[0999] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ12.85(s，1H)，12.77(s，1H)，11.80(s，1H)，10.80(s，1H)，8.35-7.42(m，9H)；MS 399.13(M+H)HPLC-Method A，Rt2.782min.
[1000] 实施例53(2H-吡唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-胺1
(II-53)：收率38％。HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.52(s，1H)，10.65(s，1H)，8.75(d，1H)，
7.91-7.68(m，8H)，6.87(s，1H).MS：(M+H)356.17.HPLC-Method A，Rt2.798min.
(II-53)：收率38％。HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.52(s，1H)，10.65(s，1H)，8.75(d，1H)，
7.91-7.68(m，8H)，6.87(s，1H).MS：(M+H)356.17.HPLC-Method A，Rt2.798min.
[1001] 实施例54(5-羟 基-2H-吡唑-3-基)-[2-(2-三氟 甲基-苯基)-喹唑1
啉-4-基]-胺(II-54)：收率36％。HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.61(s，1H)，8.75(s，1H)，
8.03-7.75(m，9H)，5.97(s，1H)；MS372.18(M+H)；HPLC-Method A，Rt 2.766min.
啉-4-基]-胺(II-54)：收率36％。HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.61(s，1H)，8.75(s，1H)，
8.03-7.75(m，9H)，5.97(s，1H)；MS372.18(M+H)；HPLC-Method A，Rt 2.766min.
[1002] 实施例55(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-喹唑1
啉-4-基]-胺(II-55)：收率30％。HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.21(s，1H)，10.45(s，1H)，
8.68(s，1H)，7.89-7.45(m，8H)，6.48(s，1H)，0.89(m，2H)，0.62(s，2H).MS 396.18(M+H)；
HPLC-Method A，Rt 3.069min.
啉-4-基]-胺(II-55)：收率30％。HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.21(s，1H)，10.45(s，1H)，
8.68(s，1H)，7.89-7.45(m，8H)，6.48(s，1H)，0.89(m，2H)，0.62(s，2H).MS 396.18(M+H)；
HPLC-Method A，Rt 3.069min.
[1003] 实施例56(5-甲氧基甲基-2H-吡唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-胺(II-56)：收率33％。
[1004] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.51(s，1H)，10.48(s，1H)，8.60(s，1H)，7.81-7.55(m，7H)，6.71(s，1H)，4.28(s，2H)，3.18(s，3H).MS 400.19(M+H)：HPLC-Method A，Rt
2.881min.
2.881min.
[1005] 实施例57(1H-吲唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-胺1
(II-57)：得到51mg(收率78％)淡黄色固体。HNMR(500MIIz，DMSO-d6)δ12.7(s，1H)，
10.4(s，1H)，8.55(d，1H)，7.81(t，1H)，7.71(d，1H)，7.61(d，1H)，7.58(t，1H)，7.46(m，4H)，
7.36(d，1H)，7.22(t，1H)，6.91(t，1H)ppm；LC-MS(ES+)406.16(M+H)，(ES-)404.19(M-H)；
HPLC-Method A，Rt 3.00min.
(II-57)：得到51mg(收率78％)淡黄色固体。HNMR(500MIIz，DMSO-d6)δ12.7(s，1H)，
10.4(s，1H)，8.55(d，1H)，7.81(t，1H)，7.71(d，1H)，7.61(d，1H)，7.58(t，1H)，7.46(m，4H)，
7.36(d，1H)，7.22(t，1H)，6.91(t，1H)ppm；LC-MS(ES+)406.16(M+H)，(ES-)404.19(M-H)；
HPLC-Method A，Rt 3.00min.
[1006] 实施例58(4-氯-1H-吲唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-胺1
(II-58)：在DMF中制 备(收率70 ％)，为淡 黄色 固体。HNMR(500MHz，DMSO-d6)
δ13.3(s，br，1H)，10.9(s，br，1H)，8.60(d，1H)，7.97(t，1H)，7.81(d，1H)，7.75(t，1H)，
7.67(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.57(m，2H)，7.43(d，1H)，7.28(dd，1H)，7.08(d，1H)ppm；
LC-MS(ES+)440.10(M+H)，(ES-)438.12(M-H)；HPLC-Method A，Rt 3.08min.
(II-58)：在DMF中制 备(收率70 ％)，为淡 黄色 固体。HNMR(500MHz，DMSO-d6)
δ13.3(s，br，1H)，10.9(s，br，1H)，8.60(d，1H)，7.97(t，1H)，7.81(d，1H)，7.75(t，1H)，
7.67(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.57(m，2H)，7.43(d，1H)，7.28(dd，1H)，7.08(d，1H)ppm；
LC-MS(ES+)440.10(M+H)，(ES-)438.12(M-H)；HPLC-Method A，Rt 3.08min.
[1007] 实施例59(5-氟-1H-吲唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-胺(II-59)：在DMF中制备(收率34％)，为淡黄色固体。
[1008] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.0(s，1H)，10.6(s，1H)，8.72(d，1H)，7.99(t，1H)，7.89(d，1H)，7.79(d，1H)，7.75(t，1H)，7.68(m，3H)，7.56(dd，1H)，7.39(d，1H)，7.28(t，1H)ppm；LC-MS(ES+)424.12(M+H)，(ES-)m/e＝422.13(M-H)；HPLC-Method A，Rt 3.05min.[1009] 实施例60(7-氟-1H-吲唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-胺
(II-60)：在DMF中制备(收率51％)，为黄色固体。
(II-60)：在DMF中制备(收率51％)，为黄色固体。
[1010] 1HNMR (500MHz，DMSO-d6)δ13.4(s，1H)，10.6(s，1H)，8.68(d，1H)，7.95(t，1H)，7.85(d，1H)，7.72(m，2H)，7.63(m，2H)，7.58(m，1H)，7.43(d，1H)，7.18(dd，1H)，7.00(m，1H)ppm；LC-MS(ES+)424.11(M+H)，(ES-)422.15(M-H)；HPLC-Method A，Rt 3.06min.
[1011] 实施例61(5-甲 基-1H-吲唑-3-基)-[2-(2-三氟 甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-胺(II-61)：在DMF中制备(收率81％)，为黄色固体。
[1012] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.0(s，br，1H)，8.79(br，1H)，8.11(br，1H)，7.96(d，1H)，7.82(m，5H)，7.46(s，1H)，7.41(d，1H)，7.20(d，1H)，2.33(s，3H)ppm；
MS(ES+)420.15(M+H)，(ES-)418.17(M-H)；HPLC-Method A，Rt 3.07min.
MS(ES+)420.15(M+H)，(ES-)418.17(M-H)；HPLC-Method A，Rt 3.07min.
[1013] 实施例62[2-(2，6-二氯-苯基)-喹唑啉-4-基]-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-胺(II-62)：在DMF中制备(收率37％)，为黄色固体。
[1014] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.0(s，1H)，10.8(s，1H)，8.72(d，1H)，7.97(t，1H)，7.90(d，1H)，7.75(t，1H)，7.53(m，3H)，7.43(t，1H)，7.35(d，1H)，7.23(t，1H)ppm；
LCMS(ES+)424.08(M+H)(ES-)422.10(M-H)；HPLC-Method A，Rt 3.06min.
LCMS(ES+)424.08(M+H)(ES-)422.10(M-H)；HPLC-Method A，Rt 3.06min.
[1015] 实施例63[2-(2-氯-苯基)-喹唑啉-4-基]-(1H-吲唑-3-基)-胺(II-63)：收率91％。
[1016] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.06(t，1H)，7.36(t，1H)，7.39(t，1H)，7.52(m，3H)，7.62(d，1H)，7.72(d，1H)，7.82(m，1H)，7.90(d，1H)，8.05(m，1H)，8.76(d，1H)，11.5(m，1H)，
13.02(s，1H)；EI-MS 372.1(M+1)；HPLC-Method A，Rt2.93min.
13.02(s，1H)；EI-MS 372.1(M+1)；HPLC-Method A，Rt2.93min.
[1017] 实施例64(5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-胺(II-64)：在DMF中制备(收率57％)，为黄色固体。
[1018] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.4(s，br，1H)，11.4(br，1H)，8.72(d，1H)，8.12(s，1H)，7.98(t，1H)，7.83(d，1H)，7.76(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.60(m，4H)，7.52(d，1H)ppm；
LC-MS(ES+)474.12(M+H)，(ES-)472.17(M-H)；HPLC-Method A，Rt3.25min.
LC-MS(ES+)474.12(M+H)，(ES-)472.17(M-H)；HPLC-Method A，Rt3.25min.
[1019] 实施例65(4-三氟甲基-1H-吲唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-胺(II-65)：在DMF中制备(收率8％)，为黄色固体。
[1020] 1HNMR (500MHz，DMSO-d6)δ13.7(s，br，1H)，11.2(br，1H)，8.70(d，1H)，8.05(s，1H)，7.85(m，3H)，7.65(m，4H)，7.51(m，2H)ppm；LC-MS (ES+)474.13(M+H)，(ES-)472.17(M-H)；HPLC-Method A，Rt 3.15min.
[1021] 实施例66[2-(2，6-二氯-苯基)-喹唑啉-4-基]-(1H-吲唑-3-基)-胺(II-66)：在DMF中制备(收率30％)，为黄色固体。
[1022] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.9(s，1H)，11.1(s，1H)，8.69(d，1H)，7.95(t，1H)，7.82(d，1H)，7.73(t，1H)，7.56(d，1H)，7.47(s，1H)，7.45(s，1H)，7.39(m，2H)，7.26(t，1H)，
6.92(t，1H)ppm；LC-MS(ES+)406.11(M+H)，(ES-)404.12(M-H)；HPLC-MethodA，Rt 3.00min.[1023] 实施例67(1H-吲唑-3-基)-[2-(2-甲基-苯基)喹唑啉-4-基]-胺(II-67)：
收率55％。
6.92(t，1H)ppm；LC-MS(ES+)406.11(M+H)，(ES-)404.12(M-H)；HPLC-MethodA，Rt 3.00min.[1023] 实施例67(1H-吲唑-3-基)-[2-(2-甲基-苯基)喹唑啉-4-基]-胺(II-67)：
收率55％。
[1024] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.15(s，3H)，7.09(t，1H)，7.26(d，1H)，7.31(t，1H)，7.39(t，1H)，7.42(m，1H)，7.55(d 1H)，7.64(d，1H)，7.74(d，1H)，7.89(m，1H)，7.96(d，1H)，
8.10(m，1H)，8.81(d，1H)，12.0(m，1H)，13.18(s，1H)；EI-MS 352.2(M+1)；HPLC-Method A，Rt2.93min.
8.10(m，1H)，8.81(d，1H)，12.0(m，1H)，13.18(s，1H)；EI-MS 352.2(M+1)；HPLC-Method A，Rt2.93min.
[1025] 实施例68(7-三氟甲基-1H-吲唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-胺(II-68)：在DMF中制备(收率75％)，为黄色固体。
[1026] 1HNMR (500MHz，DMSO-d6)δ13.5(s，br，1H)，11.2(s，br，1H)，8.68(d，1H)，7.97(t，1H)，7.92(d，1H)，7.82(d，1H)，7.74(t，1H)，7.70(d，1H)，7.68(d，1H)，7.64(m，2H)，
7.57(m，1H)，7.14(t，1H)ppm；LC-MS(ES+)474.11(M+H)，(ES-)472.14(M-H)；HPLC-Method A，Rt 3.24min.
7.57(m，1H)，7.14(t，1H)ppm；LC-MS(ES+)474.11(M+H)，(ES-)472.14(M-H)；HPLC-Method A，Rt 3.24min.
[1027] 实施例69(6-三氟甲基-1H-吲唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-胺(II-69)：按照方法B，在DMF中制备(收率78％)，为黄色固体。
[1028] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.4(s，br，1H)，11.1(s，br，1H)，8.67(d，1H)，7.95(t，1H)，7.82(m，3H)，7.72(m，2H)，7.63(m，2H)，7.57(t，1H)，7.23(d，1H)ppm；
LC-MS(ES+)474.12(M+H)，(ES-)472.15(M-H)；HPLC-Method A，Rt3.28min.
LC-MS(ES+)474.12(M+H)，(ES-)472.15(M-H)；HPLC-Method A，Rt3.28min.
[1029] 实施例70(5-硝 基-1H-吲唑-3-基)-[2-(2-三氟 甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-胺(II-70)：在DMF中制备(收率82％)，为黄色固体。
[1030] 1HNMR (500MHz，DMSO-d6)δ13.6(s，br，1H)，11.4(s，br，1H)，8.75(s，1H)，8.72(d，1H)，8.09(dd，1H)，7.98(t，1H)，7.83(d，1H)，7.75(t，1H)，7.70(m，2H)，7.61(m，3H)ppm；LC-MS(ES+)451.14(M+H)，(ES-)449.12(M-H)；HPLC-MethodA，Rt3.02min.
[1031] 实施例71(5，7-二氟-1H-吲唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-胺(II-71)：在DMF中制备(收率60％)，为黄色固体。
[1032] 1HNMR (500MHz，DMSO-d6)δ13.7(s，br，1H)，11.2(s，br，1H)，8.73(d，1H)，8.03(t，1H)，7.88(d，1H)，7.80(m，2H)，7.70(m，3H)，7.32(m，2H)ppm；LC-MS(ES+)442.14(M+H)，(ES-)440.14(M-H)；HPLC-Method A，Rt 3.11min.
[1033] 实 施 例 72(4- 吡 咯 -1-基 -1H- 吲 唑-3- 基 )-[2-(2-三 氟 甲 基 - 苯基)-喹唑啉-4-基]-胺(II-72)：在DMF中制备(收率33％)，为黄色固体。1
HNMR (500MHz，DMSO-d6)δ13.4(s，br，1H)，11.0(s，br，1H)，8.53(d，1H)，7.98(t，1H)，
7.75(m，4H)，7.62(m，2H)，7.52(d，1H)，7.43(t，1H)，7.05(d，1H)，6.80(s，2H)，5.61(s，2H)ppm；LC-MS(ES+)471.18(M+H)，(ES-)469.18(M-H)；HPLC-Method A，Rt 3.12min.
HNMR (500MHz，DMSO-d6)δ13.4(s，br，1H)，11.0(s，br，1H)，8.53(d，1H)，7.98(t，1H)，
7.75(m，4H)，7.62(m，2H)，7.52(d，1H)，7.43(t，1H)，7.05(d，1H)，6.80(s，2H)，5.61(s，2H)ppm；LC-MS(ES+)471.18(M+H)，(ES-)469.18(M-H)；HPLC-Method A，Rt 3.12min.
[1034] 实施例73(5-氨 基-1H-吲唑-3-基)-[2-(2-三氟 甲基-苯基)-喹 唑啉-4-基]-胺(II-73)：将化合物II-70(70mg，0.16mmol)的MeOH(2ml)溶液用阮内镍处
理，直至溶液无色(加入约1.5g阮内镍)。在室温下搅拌40min后，通过C盐过滤混合物，所得C盐用MeOH洗涤(5次)，在真空中蒸发溶剂，得到粗产物，然后经过HPLC纯化，得到标题化合物，为黄色固体(10mg，收率15％)。
理，直至溶液无色(加入约1.5g阮内镍)。在室温下搅拌40min后，通过C盐过滤混合物，所得C盐用MeOH洗涤(5次)，在真空中蒸发溶剂，得到粗产物，然后经过HPLC纯化，得到标题化合物，为黄色固体(10mg，收率15％)。
[1035] m.p.221-223 ℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.2(s，br，1H)，10.7(s，br，1H)，9.80(br，2H)，8.68(d，1H)，7.97(t，1H)，7.87(d，1H)，7.75(m，2H)，7.65(m，5H)，7.30(d，1H)ppm；MS(ES+)421.16(M+H)，(ES-)419.17(M-H)；HPLC-Method A，Rt 2.41min.
[1036] 实施例74[2-(2-氯-苯基)-喹唑啉-4-基]-(7-氟-1H-吲唑-3-基)-胺(II-74)：在DMF中制备(收率35％)，为黄色固体。
[1037] 1HNMR (500MHz，DMSO-d6)δ13.7(s，1H)，11.7(s，br，1H)，8.80(d，1H)，8.15(t，1H)，7.99(d，1H)，7.88(t，1H)，7.68(d，1H)，7.60(m，2H)，7.53(t，1H)，7.46(t，1H)，
7.25(dd，1H)，7.04(m，1H)ppm；LC-MS(ES+)390.16(M+H)；HPLC-Method A，Rt 3.00min。
7.25(dd，1H)，7.04(m，1H)ppm；LC-MS(ES+)390.16(M+H)；HPLC-Method A，Rt 3.00min。
[1038] 实施例75[2-(2-氯-苯基)-喹唑啉-4-基]-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-胺(II-75)：在DMF中制备。
[1039] 1HNMR (500MHz，DMSO-d6)δ13.2(s，1H)，11.7(s，br，1H)，8.80(d，1H)，8.10(t，1H)，7.91(m，2H)，7.70(d，1H)，7.58(m，4H)，7.50(t，1H)，7.29(t，1H)ppm；
LC-MS(ES+)390.17(M+H)；HPLC-Method A，Rt 3.00min.
LC-MS(ES+)390.17(M+H)；HPLC-Method A，Rt 3.00min.
[1040] 实施例76[2-(2-氯-苯基)-喹唑啉-4-基]-(5，7-二氟-1H-吲唑-3-基)-胺(II-76)：在DMF中制备(收率55％)，为黄色固体。
[1041] 1HNMR (500MHz，DMSO-d6)δ13.8(s，1H)，11.5(s，br，1H)，8.76(d，1H)，8.08(t，1H)，7.93(d，1H)，7.84(t，1H)，7.64(d，1H)，7.55(d，1H)，7.50(t，1H)，7.44(m，2H)，7.36(t，
1H)ppm；LC-MS(ES+)408.15(M+H)，(ES-)406.17(M-H)；HPLC-Method A，Rt3.08min.
1H)ppm；LC-MS(ES+)408.15(M+H)，(ES-)406.17(M-H)；HPLC-Method A，Rt3.08min.
[1042] 实施例77[2-(2-氯-苯基)-喹唑啉-4-基]-(5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基)-胺(II-77)：在DMF中制备(收率66％)，为黄色固体。
[1043] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.5(s，1H)，11.4(s，br，1E)，8.79(d，1H)，8.29(s，1H)，8.07(t，1H)，7.93(d，1H)，7.84(t，1H)，7.72(d，1H)，7.63(d，2H)，7.53(d，1H)，7.48(t，
1H)，7.36(t，1H)ppm；LC-MS(ES+)：m/e ＝ 440.16(M+H)；(ES-)：m/e ＝ 438.18(M-H)；
HPLC-Method A，Rt 3.22min.
1H)，7.36(t，1H)ppm；LC-MS(ES+)：m/e ＝ 440.16(M+H)；(ES-)：m/e ＝ 438.18(M-H)；
HPLC-Method A，Rt 3.22min.
[1044] 实施例78[2-(2-氰基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(1H-吲唑-3-基)-胺(II-78)：收1
率13％。H-NMR(500MHz，DMSO)δ12.9(br，1H)，10.8(br，1H)，8.73(br s，1H)，7.97(m，4H)，
7.74(m，1H)，7.5(m，4H)，7.42(m，1H)，7.08(m，1H)ppm；MS(FIA)363.2(M+H)；HPLC-Method A，Rt 2.971min.
率13％。H-NMR(500MHz，DMSO)δ12.9(br，1H)，10.8(br，1H)，8.73(br s，1H)，7.97(m，4H)，
7.74(m，1H)，7.5(m，4H)，7.42(m，1H)，7.08(m，1H)ppm；MS(FIA)363.2(M+H)；HPLC-Method A，Rt 2.971min.
[1045] 实施例79(5-溴-1H-吲唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-胺(II-79)：在DMF中制备(收率64％)，为黄色固体。
[1046] 1HNMR (500MHz，DMSO-d6)δ13.4(s，1H)，11.6(s，br，1H)，8.93(d，1H)，8.21(t，1H)，8.14(s，1H)，8.05(d，1H)，7.95(m，4H)，7.86(t，1H)，7.65(d，1H)，7.59(d，1H)ppm；
MS(ES+)486.10(M+H)，(ES-)484.09(M-H)；HPLC-MethodA，Rt3.22min.
MS(ES+)486.10(M+H)，(ES-)484.09(M-H)；HPLC-MethodA，Rt3.22min.
[1047] 实施例80(6-氯-1H-吲唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-胺(II-80)：在DMF中制备(收率94％)，为黄色固体。
[1048] 1HNMR (500MHz，DMSO-d6)δ13.1(s，1H)，11.2(s，br，1H)，8.73(d，1H)，8.03(t，1H)，7.87(d，1H)，7.79(m，2H)，7.73(m，2H)，7.67(m，2H)，7.58(s，1H)，7.04(dd，1H)ppm.LC-MS (ES+)440.14(M+H)，(ES-)438.16(M-H)；HPLC-Method A，Rt3.25min.
[1049] 实施例81(7-氟-6-三氟甲基-1H-吲唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-喹唑1
啉-4-基]-胺(II-81)：在DMF中制备(收率30％)，为黄色固体。HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.9(s，1H)，11.0(s，br，1H)，8.64(d，1H)，7.94(t，1H)，7.81(d，1H)，7.71(m，2H)，
7.60(m，4H)，7.20(dd，1H)ppm.LC-MS(ES+)492.18(M+H)，(ES-)490.18(M-H)；HPLC-Method A，Rt 3.44min.
啉-4-基]-胺(II-81)：在DMF中制备(收率30％)，为黄色固体。HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.9(s，1H)，11.0(s，br，1H)，8.64(d，1H)，7.94(t，1H)，7.81(d，1H)，7.71(m，2H)，
7.60(m，4H)，7.20(dd，1H)ppm.LC-MS(ES+)492.18(M+H)，(ES-)490.18(M-H)；HPLC-Method A，Rt 3.44min.
[1050] 实施例82(6-溴-1H-吲唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-胺(II-82)：在DMF中制备(收率40％)，为黄色固体。
[1051] 1HNMR (500MHz，DMSO-d6)δ13.1(s，1H)，11.2(s，br，1H)，8.73(d，1H)，8.03(t，1H)，7.87(d，1H)，7.80(m，2H)，7.73(m，3H)，7.67(m，1H)，7.61(d，1H)，7.15(dd，1H)ppm；
MS(ES+)486.07(M+H)；HPLC-Method A，Rt 3.28min.
MS(ES+)486.07(M+H)；HPLC-Method A，Rt 3.28min.
[1052] 实施例83[2-(2，4-双-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(5，7-二氟-1H-吲唑-3-基)-胺(II-83)：在DMF中制备，收率28％。
[1053] 1HNMR (500MHz，MeOH-d4)δ8.81(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，8.35-8.20(m，3H)，8.19-7.96(m，3H)，7.40-7.34(m，1H)，7.29-7.14(m，1H)；LC-MS(ES+)510.14(M+H)；
HPLC-Method C，Rt 8.29min.
HPLC-Method C，Rt 8.29min.
[1054] 实施例84(5，7-二氟-1H-吲唑-3-基)-[2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-胺(II-84)：收率48％。
[1055] 1HNMR(500MHz，MeOH-d4)δ8.74-8.63(m，1H)，8.23-8.10(m，1H)，7.99-7.90(m，2H)，7.89-7.80(m，1H)，7.71-7.61(m，1H)，7.61-7.50(m，1H)，7.24-7.15(m，1H)，
7.14-7.02(m，1H)；LC-MS (ES+)460.14(M+H)；HPLC-Method C，Rt 7.59min.
7.14-7.02(m，1H)；LC-MS (ES+)460.14(M+H)；HPLC-Method C，Rt 7.59min.
[1056] 实施例85[2-(2-溴-苯基)-喹唑啉-4-基]-(5，7-二氟-1H-吲唑-3-基)-胺(II-85)：在THF中制备(收率21％)。
[1057] 1HNMR(500MHz，MeOH-d4)δ8.81(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，8.35-8.20(m，3H)，8.19-7.96(m，3H)，7.40-7.34(m，1H)，7.29-7.14(m，1H)；LC-MS (ES+)510.14(M+H)；
HPLC-Method C，Rt8.29min.
HPLC-Method C，Rt8.29min.
[1058] 实施例86(5，7-二氟-1H-吲唑-3-基)-[2-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-胺(I1-86)：在THF中制备(收率26％)。
[1059] 1HNMR (500MHz，MeOH-d4)δ8.62(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，8.16-8.02(m，1H)，7.96-.7.73(m，3H)，7.59-7.48(m，1H)，7.48-7.35(m，1H)，7.21-7.09(m，1H)，7.09-6.89(m，
1H)；LC-MS (ES+)460.16(M+H)；HPLC-Method C，Rt 7.28min.
1H)；LC-MS (ES+)460.16(M+H)；HPLC-Method C，Rt 7.28min.
[1060] 实 施 例87[2-(2，4-二 氯-苯 基)- 喹 唑 啉-4-基 ]-(5，7-二 氟-1H- 吲唑-3-基)-胺(II-87)：在THF中制备(收率16％)。
[1061] 1HNMR(500MHz，MeOH-d4)δ8.81(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，8.35-8.20(m，3H)，8.19-7.96(m，3H)，7.40-7.34(m，1H)，7.29-7.14(m，1H)；LC-MS(ES+)510.14M+H)；
HPLC-Method C，Rt8.29min.
HPLC-Method C，Rt8.29min.
[1062] 实施例88[2-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)喹唑啉-4-基]-(5，7-二氟-1H-吲唑-3-基)-胺(II-88)：在THF中制备(收率33％)。
[1063] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.76(s，1H)，8.66(d，J＝8.3Hz，1H)，8.06-7.84(m，3H)，7.81-7.63(m，3H)，7.48-7.16(m，2H)；LC-MSS+)476.16(M+H)；HPLC-Method C，Rt
19.28min.
19.28min.
[1064] 实施例89(4-氟-1H-吲唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-胺(II-89)：在NMP中制备(收率79％)，为黄色固体。
[1065] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.2(e，1H)，10.8(s，br，1H)，8.63(d，1H)，7.97(t，1H)，7.85(d，1H)，7.74(m，2H)，7.64(t，1H)，7.57(m，2H)，7.32(m，2H)，6.82(m，1H)ppm；
LC-MS(ES+)424.17(M+H)；HPLC-Method A，Rt 3.14min.
LC-MS(ES+)424.17(M+H)；HPLC-Method A，Rt 3.14min.
[1066] 实施例90(1H-吲唑-3-基)-[8-甲氧基-2-(2-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-胺(II-90)：使用THF作为溶剂进行制备，得到标题化合物，为TFA盐(收率
23％)。
23％)。
[1067] 1HNMR(DMSO-d6，500MHz)12.9(1H，be)，11.0-10.7(1H，bs)，8.25(1H，m)，7.75-7.50(8H，s)，7.30(1H，m)，6.90(1H，m)，4.0(3H，s)；MS(m/z)436.2(M+H).
[1068] 实施例91(5-氟-1H-吲唑-3-基)-[8-甲氧基-2-(2-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-胺(II-91)：使用TFA作为溶剂进行制备，得到标题化合物，为TFA盐(收率
23％)。
23％)。
[1069] 1HNMR(DMSO-d6，500MHz)：13.0(1H，bs)，11.0-10.7(1H，bs)，8。25(1H，m)，7.75-7.50(7H，m)，7.35(1H，m)，7.25(1H，m)，4.0(3H，s)；MS(m/z)454.2(M+H).
[1070] 实施例92(7-氟-1H-吲唑-3-基)-[8-甲氧基-2-(2-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-胺(II-92)：使用THF作为溶剂进行制备，得到标题化合物，为TFA盐(98mg，收率58％)。
[1071] 1HNMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.45(1H，bs)，11.0-10.7(1H，bs)，8.25(1H，m)，7.75-7.60(5H，m)，7.50(1H，m)，7.40(1H，m)，7.15(1H，m)，6.95(1H，m)4.0(3H，s)；MS(m/z)454.2(M+H).
[1072] 实施例93(5，7-二氟-1H-吲唑-3-基)-[8-甲氧基-2-(2-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-胺(II-93)：使用THF作为溶剂进行制备，得到标题化合物，为TFA盐(收率
36％)。
36％)。
[1073] 1HNMR (DMSO-d6，500MHz)：13.65(1H，bs)，11.0-10.7(1H，bs)，8.22(1H，m)，7.75-7.60(5H，m)，7.40(1H，m)，7.35(1H，m)，7.19(1H，m)，4.0(3H，s)；MS(m/z)472.2(M+H).[1074] 实施例94[2-(2-氯-吡啶-3-基)-喹唑啉-4-基]-(5，7-二氟 -1H-吲
唑-3-基)-胺(II-94)：在DMF中制备。
唑-3-基)-胺(II-94)：在DMF中制备。
[1075] 1HNMR (500MHz，DMSO-d6)δ13.62(br s，1H，11.06-10.71(m，1H)，8.16-7.70(m，4H)，7.60-7.09(m，3H)；LC-MS(ES+)409.14(M+H)；HPLC-Method A，Rt 2.89min.
[1076] 实施例95[2-(2-氯-4-硝基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(5，7-二氟-1H-吲唑-3-基)-胺(II-95)：在THF中制备。
[1077] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.35(s，1H)，10.74(s，1H)，8.67(d，J＝8.4Hz，1H)，8.29(d，J ＝ 2.05Hz，1H)，8.18-8.08(m，1H)，8.07-7.60(m，4H)，7.53-7.10(m，2H).LC-MS (ES+)453.15(M+H)；HPLC-Method D，Rt 3.63min.
[1078] 实施例96[2-(4-氨基-2-氯-苯基)-喹唑啉-4-基]-(5，7-二氟-1H-吲唑-3-基)-胺(II-96)：将化合物II-95(8mg，0.018mmol)与氯化锡二水合物(22mg，
0.1mmol)的乙醇(2ml)溶液在100℃下加热24h。将反应物用EtOAc(10ml)稀释，用1N
NaOH溶液(2x 10ml)、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，得到粗产物。经过硅胶快速色谱纯化(用含1-3％MeOH的CH2Cl2洗脱)。分离标题化合物，为淡黄色固体(1.2mg，16％)。
LC-MS(ES+)423.12(M+H)，HPLC-方法C，Rt13.78min.
0.1mmol)的乙醇(2ml)溶液在100℃下加热24h。将反应物用EtOAc(10ml)稀释，用1N
NaOH溶液(2x 10ml)、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，得到粗产物。经过硅胶快速色谱纯化(用含1-3％MeOH的CH2Cl2洗脱)。分离标题化合物，为淡黄色固体(1.2mg，16％)。
LC-MS(ES+)423.12(M+H)，HPLC-方法C，Rt13.78min.
[1079] 实施例97(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-胺(II-97)：收率34％。
[1080] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.58(m，2H)，1.66(m，2H)，2.24(m，2H)，2.54(m 2H)，7.63(m，3H)，7.71(t，1H)，7.75(d，1H)，7.78(d，1H)，7.85(t，1H)，8.53(d，1H)，9.99(s，1H)，
12.09(s，1H)；EI-MS 410.2(M+1)；HPLC-Method A，Rt 3.05min.
12.09(s，1H)；EI-MS 410.2(M+1)；HPLC-Method A，Rt 3.05min.
[1081] 实 施 例98(1H- 吡 唑 并 [4，3-b] 吡 啶 -3-基 )-[2-(2- 三 氟 甲 基 - 苯基)-喹唑啉-4-基]-胺(II-98)：在DMF中制备(收率37％)，为黄色固体。1
HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.1(s，br，1H)，11.2(s，br，1H)，8.73(d，1H)，8.54(dd，1H)，
8.12(d，1H)，8.06(t，1H)，7.90(d，1H)，7.84(t，1H)，7.75(d，1H)，7.69(m，2H)，7.65(t，1H)，
7.47(dd，1H)ppm；LC-MS(ES+)407.18(M+H)；HPLC-Method A，Rt2.77min.
HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.1(s，br，1H)，11.2(s，br，1H)，8.73(d，1H)，8.54(dd，1H)，
8.12(d，1H)，8.06(t，1H)，7.90(d，1H)，7.84(t，1H)，7.75(d，1H)，7.69(m，2H)，7.65(t，1H)，
7.47(dd，1H)ppm；LC-MS(ES+)407.18(M+H)；HPLC-Method A，Rt2.77min.
[1082] 实施例99(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-胺(II-99)：在DMF中制备(收率45％)。
[1083] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.5(s，br，1H)，11.3(s，br，1H)，8.78(d，1H)，8.49(d，1H)，8.17(d，1H)，8.03(t，1H)，7.89(d，1H)，7.80(m，2H)，7.74(m，2H)，7.68(m，1H)，
7.08(dd，1H)ppm.MS(ES+)407.16(M+H)，(ES-)405.16(M-H)；HPLC-Method A，Rt 2.80min.[1084] 实施例100(6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯
基)-喹唑啉-4-基]-胺(II-100)：在DMF中制备(收率11％)。
7.08(dd，1H)ppm.MS(ES+)407.16(M+H)，(ES-)405.16(M-H)；HPLC-Method A，Rt 2.80min.[1084] 实施例100(6-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯
基)-喹唑啉-4-基]-胺(II-100)：在DMF中制备(收率11％)。
[1085] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.2(s，br，1H)，10.8(s，br，1H)，8.57(d，1H)，7.95(t，1H)，7.82(d，1H)，7.72(t，1H)，7.65(m，2H)，7.58(m，2H)，2.44(s，3H，buried by DMSO)，2.20(s，3H)ppm.LC-MS(ES+)435.22(M+H)，(ES-)433.25(M-H)；HPLC-Method A，Rt
2.94min.
2.94min.
[1086] 实 施 例 101(6- 氧 代 -5- 苯 基 -5，6- 二 氰 -1H- 吡 唑 并 [4，3-c] 哒嗪-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-胺(II-101)：在DMF中制备(收率6％)。
[1087] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.6(s，1H)，11.0(s，br，1H)，8.60(d，1H)，7.95(t，1H)，7.88(d，1H)，7.80(d，1H)，7.68(m，4H)，7.40(s，3H)，7.22(s，2H)，6.61(s，1H)ppm.LC-MS(ES+)500.21(M+H)，(ES-)498.16(M-H)；HPLC-Method A，Rt 3.00min.
[1088] 实施例103[6-甲基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(5-苯基-2H-吡唑-3-基)-胺(II-103)：MS 412.13(M+H)；HPLC-方法E，Rt1.248min.
[1089] 实施例104(5-呋喃-2-基-2H-吡唑-3-基)-[6-甲基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺(II-104)：MS 402.12(M+H)；HPLC-方法E，Rt1.188min.
[1090] 实施例105[6-乙基-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(II-105)：MS 364.14(M+H)；HPLC-方法E，Rt1.112min.
[1091] 实 施 例106[2-(2- 氯 - 苯 基)- 吡 啶 并 [2，3-d] 嘧 啶-4- 基 ]-(5- 甲1
基 -2H- 吡 唑 -3- 基 )- 胺 (II-106)： HNMR(500MHz，DMSO)δ12.23(s，1H)，10.78(s，
1H)，7.73-7.47(m，7H)，6.72(s，1H)，2.21(s，3H)。MS：(M+H)337.02.HPLC-Method A，Rt2.783min.
基 -2H- 吡 唑 -3- 基 )- 胺 (II-106)： HNMR(500MHz，DMSO)δ12.23(s，1H)，10.78(s，
1H)，7.73-7.47(m，7H)，6.72(s，1H)，2.21(s，3H)。MS：(M+H)337.02.HPLC-Method A，Rt2.783min.
[1092] 实施例107(5-氟-1H-吲唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-戊环并嘧啶-4-基]-胺(II-107)：收率68％。
[1093] 1HNMR (500MHz，DMSO-d6)δ2.16(t，2H)，2.88(m，2H)，2.98(t，2H)，7.21(td，1H)，7.29(dd，1H)，7.50(dd，1H)，7.65(t，1H)，7.67(t，1H)，7.73(t，1H)，7.79(d，1H)，10.22(br.s，1H)，12.99(br.s，1H)；EI-MS414.2(M+H)；HPLC-Method A，Rt 2.92min.
[1094] 实施例108(1H-吲唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺(II-108)：
[1095] HPLC-Method A，Rt 2.78min.(95％)；1HNMR(DMSO-d6，500MHz)：12.95(1H，bs)，11.45δ11.15(1H，bs)，9.20(2H，m)，7.85-7.70(2H，m)，7.70-7.55(4H，m)，7.50(1H，m)，
7.35(1H，m)，7.05(1H，m)；MS(m/z)407.03(M+H).
7.35(1H，m)，7.05(1H，m)；MS(m/z)407.03(M+H).
[1096] 实施例109(5，7-二氟-1H-吲唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-胺(II-109)：黄色，二TFA盐(收率25％)
[1097] HPLC1HNMR(DMSO-d6，500MHz)：13.8-13.6(1H，bs)，11.4-11.2(1H，bs)，9.15(2H，m)，7.85-7.75(2H，m)，7.75-7.62(3H，m)，7.32(2H，m)；MS(m/z)442.98(M+H).
[1098] 实施例110[2-(2-氯-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲唑-3-基)-胺(II-110)：从2-氨基烟酸和2-氯苯甲酰氯制备，得到标题化合物，为二TFA盐(收率
28％)。
28％)。
[1099] 1HNMR(DMSO-d6，500MHz)：12.90(1H，s)，11.10-10.90(1H，bs)，9.05(2H，m)，7.75-7.60(2H，m)，7.51(1H，m)，7.45-7.25(5H，m)，6.95(1H，m)；MS(m/z)372.99(M+H).[1100] 实施例111(5-氟-1H-吲唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢辛环并嘧啶-4-基]-胺(II-111)：收率43％。
[1101] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.46(m，2H)，1.53(m，2H)，1.77(m，4H)，2.95(m，2H)，3.04(m，2H)，7.22(m，2H)，7.50(dd，1H)，7.72(m，3H)，7.80(d，1H)，10.5(m，1H)，13.05(br s，1H)；EI-MS 456.2(M+H)；HPLC-Method C，Rt 11.93min.
[1102] 实施例112[2-(2-氯-苯基)-6，7-二氢-5H-戊环并嘧啶-4-基]-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-胺(II-112)：收率67％。
[1103] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.18(m，2H)，2.89(m，2H)，3.02(t，2H)，7.24(td，1H)，7.42(m，2H)，7.49(td，1H)，7.52(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.57(dd，1H)，10.50(br.s，1H)，
13.06(br.s，1H)；EI-MS 380.1(M+1)；HPLC-Method C，Rt 9.68min.
13.06(br.s，1H)；EI-MS 380.1(M+1)；HPLC-Method C，Rt 9.68min.
[1104] 实施例113(1H-吲唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-戊环并嘧啶-4-基]-胺(II-113)：收率37％。
[1105] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.65(m，2H)，2.85(m，2H)，2.99(t，2H)，7.02(t，1H)，7.32(t，1H)，7.47(d，1H)，7.55(d，1H)，7.68(t，1H)，7.74(t，1H)，7.80(d，1H)，10.37(br.s，
1H)，12.91(br.s，1H)；EI-MS 396.1(M+H)；HPLC-Method B，Rt9.88min.
1H)，12.91(br.s，1H)；EI-MS 396.1(M+H)；HPLC-Method B，Rt9.88min.
[1106] 实施例114(7-氟-1H-吲唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-戊环并嘧啶-4-基]-胺(II-114)：收率40％。
[1107] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.15(m，2H)，2.87(m，2H)，2.97(t，2H)，6.99(td，1H)，7.17(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.65(m，2H)，7.71(t，1H)，7.78(d，1H)，10.21(br.s，1H)，
13.40(br.s，1H)；EI-MS 414.1(M+H)；HPLC-MethodC，Rt 9.99min.
13.40(br.s，1H)；EI-MS 414.1(M+H)；HPLC-MethodC，Rt 9.99min.
[1108] 实施 例115(5，7-二氟-1H- 吲唑-3-基)-[2-(2-三 氟甲 基-苯基 )-6，7-二氢-5H-戊环并嘧啶-4-基]-胺(II-115)：按照方法C制备，收率52％。
1
HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.16(m，2H)，2.89(m，2H)，2.97(t，2H)，7.19(dd，1H)，7.29(td，
1H)，7.63(t，1H)，7.66(d，1H)，7.71(t，1H)，7.78(d，1H)，10.16(br.s，1H)，13.55(br.s，
1H)；EI-MS432.1(M+H)；HPLC-Method C，Rt 10.09min.
1
HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.16(m，2H)，2.89(m，2H)，2.97(t，2H)，7.19(dd，1H)，7.29(td，
1H)，7.63(t，1H)，7.66(d，1H)，7.71(t，1H)，7.78(d，1H)，10.16(br.s，1H)，13.55(br.s，
1H)；EI-MS432.1(M+H)；HPLC-Method C，Rt 10.09min.
[1109] 实施例116[2-(2-氯-苯基)-6，7-二氢-5H-戊环并嘧啶-4-基]-(1H-吲唑-3-基)-胺(II-116)：收率56％。
[1110] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.16(m，2H)，2.85(m，2H)，3.01(t，2H)，7.06(t，1H)，7.34(t，1H)，7.40(t，1H)，7.48(m，2H)，7.53(d，1H)，7.56(d，1H)，7.63(d，1H)，10.39(br.s，
1H)，12.91(s，1H)；EI-MS 362.1(M+H)；HPLC-Method A，Rt 3.09min.
1H)，12.91(s，1H)；EI-MS 362.1(M+H)；HPLC-Method A，Rt 3.09min.
[1111] 实施例117[2-(2-氯-苯基)-6，7-二氢-5H-戊环并嘧啶-4-基]-(7-氟-1H-吲唑-3-基)-胺(II-117)：收率63％。
[1112] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.15(m，2H)，2.87(m，2H)，3.00(t，2H)，7.01(td，1H)，7.19(dd，1H)，7.39(t，1H)，7.45(m，2H)，7.51(d，1H)，7.55(d，1H)，10.35(br.s，1H)，
13.45(br.s，1H)；EI-MS 380.1(M+H)；HPLC-Method A，Rt Rt 3.15min.
13.45(br.s，1H)；EI-MS 380.1(M+H)；HPLC-Method A，Rt Rt 3.15min.
[1113] 实施例118[2-(2-氯-苯基)-6，7-二氢-5H-戊环并嘧啶-4-基]-(5，7-二氟-1H-吲唑-3-基)-胺(II-118)：收率60％。
[1114] 1HNMR (500MHz，DMSO-d6)δ2.18(m，2H)，2.91(m，2H)，3.01(t，2H)，7.32(t，1H)，7.33(td，1H)，7.41(t，1H)，7.48(t，1H)，7.53(d，1H)，7.55(dd，1H)，10.35(br.s，1H)，
13.45(br.s，1H)；EI-MS 398.1(M+H)；HPLC-Method A，Rt Rt 3.24min.
13.45(br.s，1H)；EI-MS 398.1(M+H)；HPLC-Method A，Rt Rt 3.24min.
[1115] 实施例119(1H-吲唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢辛环并嘧啶-4-基]-胺(II-119)：收率36％。
[1116] 1HNMR (500MHz，DMSO-d6)δ1.47(m，2H)，1.53(m，2H)，1.78(m，4H)，2.96(m，2H)，3.06(t，2H)，7.03(t，1H)，7.47(t，1H)，7.72(d，1H)，7.73(d，1H)，7.72(m，3H)，7.81(d，1H)，
10.52(m，1H)，12.97(br.s，1H)；EI-MS 438.2(M+1)；HPLC-Method A，Rt3.37min.
10.52(m，1H)，12.97(br.s，1H)；EI-MS 438.2(M+1)；HPLC-Method A，Rt3.37min.
[1117] 实施例120(7-氟-1H-吲唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢辛环并嘧啶-4-基]-胺(II-120)：收率40％。
[1118] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.46(m，2H)，1.52(m，2H)，1.77(m，4H)，2.94(m，2H)，3.04(m，2H)，7.00(td，1H)，7.17(dd，1H)，7.30(d，1H)，7.70(m，3H)，7.79(d，1H)，10.5(m，
1H)，13.49(br s，1H)；EI-MS 456.1(M+H)；HPLC-Method A，Rt 3.43min.
1H)，13.49(br s，1H)；EI-MS 456.1(M+H)；HPLC-Method A，Rt 3.43min.
[1119] 实施例121(5，7-二氟-1H-吲唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢辛环并嘧啶-4-基]-胺(II-121)：收率48％。
[1120] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.46(m，2H)，1.52(m，2H)，1.77(m，4H)，2.95(m，2H)，3.03(m，2H)，7.14(d，1H)，7.30(t，1H)，7.73(m，3H)，7.80(d，1H)，10.5(m，1H)，13.62(br.s，
1H)；EI-MS 475.1(M+1)；HPLC-Method A，Rt 3.52min.
1H)；EI-MS 475.1(M+1)；HPLC-Method A，Rt 3.52min.
[1121] 实施例122[6-环己基-2-(2-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-(1H-吲唑-3-基)-胺(II-122)：收率45％。
[1122] 1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.30(2H，m)，1.46(2H，m)，1.65(2H，m)，1.76(2H，m)，1.91(2H，m)，2.61(1H，br m)，7.08(1H，t，J＝7.4Hz)，7.27(1H，d，J＝8.0Hz)，7.35(1H，t，J＝7.1Hz)，7.50(1H，t，J＝7.0Hz)，7.58(1H，t，J＝7.4Hz)，7.66(3H，m)，7.72(1H，d，J+
＝7.8Hz)，8.0(1H，br)，9.87(1H，br)ppm；HPLC-MethodD，Rt 3.57min；LC-MS 438.17(M+H)[1123] 实施例123[6-(2-氟-苯基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-(1H-吲
唑-3-基)-胺(II-123)：收率8％。
＝7.8Hz)，8.0(1H，br)，9.87(1H，br)ppm；HPLC-MethodD，Rt 3.57min；LC-MS 438.17(M+H)[1123] 实施例123[6-(2-氟-苯基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-(1H-吲
唑-3-基)-胺(II-123)：收率8％。
[1124] 1HNMR(500MHz，CDCl3)7.18(3H，m)，7.37(1H，m)，7.43(1H，t，J7.9Hz)，7.51(1H，d，J＝7.9Hz)，7.55(1H，t，J＝7.6Hz)，7.65(1H，t，J＝7.4Hz)，7.79(1H，d，J＝7.9Hz)，7.85(1H，d，J ＝ 7.6Hz)，8.19(2H，m)，8.70(1H，d，J ＝ 8.5Hz)ppm；HPLC-Method D，Rt +
4.93min；LC-MS 450.13(M+H)
4.93min；LC-MS 450.13(M+H)
[1125] 实施例124(6-氟-1H-吲唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-胺(II-124)：在DMF中制备(收率87％)，为黄色固体。
[1126] 1HNMR (500MHz，DMSO-d6)δ13.0(s，1H)，11.1(s，br，1H)，8.66(d，1H)，7.95(t，1H)，7.80(d，1H)，7.72(m，2H)，7.62(m，4H)，7.21(dd，1H)，6.84(td，1H)ppm.LC-MS(ES+)424.15(M+H)；HPLC-Method A，Rt 3.05min.
[1127] 实施例1253-[2-(2-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-4-基氨基]-1H-吲唑-5-羧酸甲酯(II-125)：向化合物II-79(100mg，0.21mmol)的DMF(2ml)溶液加入MeOH(1ml)、DIEA(54μl，0.31mmol)和PdCl2(dppf)(4mg，0.005mmol)。将烧瓶用CO冲洗三次，然后用CO气囊充气。将反应混合物在80℃下加热14h，然后倒入水中。收集所得沉淀，用水洗涤。
粗产物然后首先经过快速柱纯化(硅胶，含50％乙酸乙酯的己烷)，再经过制备型HPLC纯化，得到II-125(收率32％)，为黄色固体。
粗产物然后首先经过快速柱纯化(硅胶，含50％乙酸乙酯的己烷)，再经过制备型HPLC纯化，得到II-125(收率32％)，为黄色固体。
[1128] 1HNMR (500MHz，DMSO-d6)δ13.3(s，1H)，11.3(s，br，1H)，8.70(d，1H)，8.36(s，1H)，7.97(t，1H)，7.82(m，2H)，7.71(m，3H)，7.58(m，2H)，7.51(d，1H)，3.75(s，3H)ppm；
LC-MS (ES+)464.13(M+H)；HPLC-Method A，Rt 3.12min.
LC-MS (ES+)464.13(M+H)；HPLC-Method A，Rt 3.12min.
[1129] 实施例208(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-[2-(2-萘-1-基)-喹唑啉-4-基]-胺(II-208)：
[1130] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.92(s，1H)，8.73(m，1H)，8.39(m，1H)，8.09(m，2H)，7.95(m，3H)，7.62(m，3H)，6.78(s，1H)，2.32(s，3H)；MS 352.2(M+H).
[1131] 实施例209[2-(2-氯-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶4-基]-(7-氟-1H-吲唑-3-基)-胺(II-214)：从4-氯-2-(2-氯-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶(100mg，
0.36mmol)和7-氟-1H-吲唑-3-基胺(108mg，0.72mmol)制备。经过制备型HPLC纯化，
1
得到标题化合物，为黄色，二TFA盐(93mg，收率46％)。HPLC-Method A，Rt 3.04min ；H NMR(DMSO，500MHz)：δ13.67(1H，s)，11.40-11.25(1H，bs)，9.35-9.25(2H，m)，7.95(1H，m)，+
7.80-7.47(5H，m)，7.35(1H，m)，7.15(1H，m)；MS(m/z)，MH391.1.
0.36mmol)和7-氟-1H-吲唑-3-基胺(108mg，0.72mmol)制备。经过制备型HPLC纯化，
1
得到标题化合物，为黄色，二TFA盐(93mg，收率46％)。HPLC-Method A，Rt 3.04min ；H NMR(DMSO，500MHz)：δ13.67(1H，s)，11.40-11.25(1H，bs)，9.35-9.25(2H，m)，7.95(1H，m)，+
7.80-7.47(5H，m)，7.35(1H，m)，7.15(1H，m)；MS(m/z)，MH391.1.
[1132] 实施例210[2-(2-氯-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-胺(II-215)：从4-氯-2-(2-氯-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶(100mg，
0.36mmol)和5-氟-1H-吲唑-3-基胺(108mg，0.72mmol)制备。经过制备型HPLC纯
化，得到标题化合物，为黄色，二TFA盐(45mg，收率22％)。HPLC-Method A，Rt 3.00min；
1
H NMR(DMSO，500MHz)：δ13.0(1H，s)，10.90(1H，bs)，9.15-9.05(2H，m)，7.70(1H，m)，+
7.60-7.30(6H，m)，7.20(1H，m)；MS(m/z)，MH 391.1.
0.36mmol)和5-氟-1H-吲唑-3-基胺(108mg，0.72mmol)制备。经过制备型HPLC纯
化，得到标题化合物，为黄色，二TFA盐(45mg，收率22％)。HPLC-Method A，Rt 3.00min；
1
H NMR(DMSO，500MHz)：δ13.0(1H，s)，10.90(1H，bs)，9.15-9.05(2H，m)，7.70(1H，m)，+
7.60-7.30(6H，m)，7.20(1H，m)；MS(m/z)，MH 391.1.
[1133] 实施例211[2-(2-氯-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-(5，7-二氟-1H-吲唑-3-基)-胺(II-216)：从4-氯-2-(2-氯-苯基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶(100mg，
0.36mmol)和5，7-二氟-1H-吲唑-3-基胺(112mg，0.66mmol)制备。经过制备型HPLC纯
化，得到标题化合物，为黄色，二TFA盐(130mg，收率62％)。HPLC-Method A，Rt 3.12min；
0.36mmol)和5，7-二氟-1H-吲唑-3-基胺(112mg，0.66mmol)制备。经过制备型HPLC纯
化，得到标题化合物，为黄色，二TFA盐(130mg，收率62％)。HPLC-Method A，Rt 3.12min；
[1134] 1H NMR(DMSO，500MHz)：13.80-13.60(1H，bs)，11.30-11.10(1H，bs)，+
9.20-9.10(2H，m)，7.80(1H，m)，7.60-7.30(6H，m)；MS(m/z)，MH 409.1.
9.20-9.10(2H，m)，7.80(1H，m)，7.60-7.30(6H，m)；MS(m/z)，MH 409.1.
[1135] 实施例212[2-(2-氯-苯基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(1H-吲唑-3-基)-胺(II-217)：从4-氯-2-(2-氯-苯基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶(100mg，0.36mmol)和1H-吲
唑-3-基胺(88mg，0.66mmol)制备。经过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为黄色，二TFA
1
盐(72mg，收率33％)。HPLC-Method A，Rt 3.21min；H NMR(DMSO，500MHz)：δ12.95(1H，s)，10.90(1H，bs)，9.25(1H，s)，8.75(1H，m)，8.55(1H，m)，7.65(1H，m)，7.55(1H，m)，+
7.50-7.30(5H，m)，7.00(1H，m)；MS(m/z)，MH373.1.
唑-3-基胺(88mg，0.66mmol)制备。经过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为黄色，二TFA
1
盐(72mg，收率33％)。HPLC-Method A，Rt 3.21min；H NMR(DMSO，500MHz)：δ12.95(1H，s)，10.90(1H，bs)，9.25(1H，s)，8.75(1H，m)，8.55(1H，m)，7.65(1H，m)，7.55(1H，m)，+
7.50-7.30(5H，m)，7.00(1H，m)；MS(m/z)，MH373.1.
[1136] 实施例213[2-(2-氯-苯基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(7-氟-1H-吲唑-3-基)-胺(II-218)：从4-氯-2-(2-氯-苯基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶(100mg，
0.36mmol)和7-氟-1H-吲唑-3-基胺(108mg，0.72mmol)制备。经过制备型HPLC纯化，
1
得到标题化合物，为黄色，二TFA盐(48.7mg，收率22％)。HPLC-Method A，Rt3.35min；H NMR(DMSO，500MHz)：δ12.95(1H，s)，10.90(1H，bs)，9.25(1H，s)，8.75(1H，m)，8.55(1H，m)，+
7.70-7.35(5H，m)，7.25(1H，m)，6.95(1H，m)，；MS(m/z)，MH 391.08.
0.36mmol)和7-氟-1H-吲唑-3-基胺(108mg，0.72mmol)制备。经过制备型HPLC纯化，
1
得到标题化合物，为黄色，二TFA盐(48.7mg，收率22％)。HPLC-Method A，Rt3.35min；H NMR(DMSO，500MHz)：δ12.95(1H，s)，10.90(1H，bs)，9.25(1H，s)，8.75(1H，m)，8.55(1H，m)，+
7.70-7.35(5H，m)，7.25(1H，m)，6.95(1H，m)，；MS(m/z)，MH 391.08.
[1137] 实施例214[2-(2-氯-苯基)-吡啶并[3，4-d]嘧-4-基]-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-胺(II-219)：从4-氯-2-(2-氯-5-氟-1H-吲唑-3-基胺(108mg，0.72mmol)
制备。经过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为黄色，二TFA盐(57.2mg，收率26％)。
HPLC-Method A，Rt 3.27min；
制备。经过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为黄色，二TFA盐(57.2mg，收率26％)。
HPLC-Method A，Rt 3.27min；
[1138] 1H NMR(DMSO，500MHz)：δ13.05(1H，s)，10.95(1H，s)，9.25(1H，s)，8.75(1H，m)，+8.55(1H，m)，7.60(1H，m)，7.55(1H，m)，7.50-7.30(5H，m)，7.25(1H，m)；MS(m/z)，MH391.1.[1139] 实施例215[2-(2-氯-苯基)-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基]-(5，7-二氟-1H-吲
唑-3-基)-胺(II-220)：从4-氯-2-(2-氯-7-二氟-1H-吲唑-3-基胺(112mg，0.66mmol)
制备。经过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为黄色，二TFA盐(57.2mg，收率26％)。
唑-3-基)-胺(II-220)：从4-氯-2-(2-氯-7-二氟-1H-吲唑-3-基胺(112mg，0.66mmol)
制备。经过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为黄色，二TFA盐(57.2mg，收率26％)。
[1140] HPLC-Method A，Rt 3.45min；1H NMR(DMSO，500MHz)：δ13.65(1H，s)，11.0(1H，s)，9.25(1H，s)，8.80(1H，m)，8.50(1H，m)，7.60(1H，m)，7.55(1H，m)，7.50-7.30(5H，m)；MS(m/+
z)，MH409.1.
z)，MH409.1.
[1141] 实施例2166-氟-1H-吲唑-3-基胺(A1)： 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.4(s，1H)，7.68(dd，1H)，6.95(dd，1H)，6.75(td，1H)，5.45(s，2H)ppm；LC-MS(ES+)152.03(M+H)；
HPLC-Method A，Rt 2.00min.
HPLC-Method A，Rt 2.00min.
[1142] 实施例2175-氟-1H-吲唑-3-基胺(A2)：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.3(s，1H)，7.43(d，1H)，7.22(m，1H)，7.08(m，1H)，5.29(s，2H)ppm；LC-MS(ES+)152.01(M+H)；
HPLC-Method A，Rt 1.93min.
HPLC-Method A，Rt 1.93min.
[1143] 实施例2185，7-二氟-1H-吲唑-3-基-胺(A3)：1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.22(dd，J ＝ 2.0，8.45Hz，1H)，7.04-6.87(m，1H)；LC-MS(ES+)169.95(M+H)；HPLC-Method C，Rt2.94min
[1144] 实施例2197-氟-1H-吲唑-3-基胺(A4)：1HNMR (500MHz，DMSO-d6)δ11.8(s，1H)，7.42(d，1H)，6.97(m，1H)，6.78(m，1H)，5.40(s，2H)ppm；LCMS (ES+)152.01(M+H)；
HPLC-Method A，Rt 2.00min.
HPLC-Method A，Rt 2.00min.
[1145] 实施例220 7-氟-6-三氟甲基-1H-吲唑-3-基胺(A5)：
[1146] 1H-(500MHz，DMSO)δ12.5(s，1H)，7.75(d，1H)，7.25(m，1H)，5.85(m，1H)ppm；MS(FIA)220.0(M+H)；HPLC-Method A，Rt 2.899min.
[1147] 实 施例 2216-溴-1H-吲 唑-3- 基胺 (A6)：1H-NMR(500MHz，DMSO)δ11.5(s，1H)，7.65(d，1H)，7.40(s，1H)，7.00(d，1H)，5.45(br s，1H)ppm；MS(FIA)213.8(M+H)；
HPLC-Method A，Rt 2.441min.
HPLC-Method A，Rt 2.441min.
[1148] 实 施例 2224-氟-1H-吲 唑-3- 基胺 (A7)：1H-NMR(500MHz，DMSO)δ11.7(s，1H)，7.17(m，1H)，7.05(d，1H)，6.7(br，1H)，6.60(dd，1H)，5.20(br s，2H)ppm；
MS(FIA)152.0(M+H)；Method A，Rt 2.256min.
MS(FIA)152.0(M+H)；Method A，Rt 2.256min.
[1149] 实施例2235-溴-1H-吲唑-3-基胺(A8)：1H-NMR(500MHz，DMSO)δ11.55(brs，1H)，7.95(s，1H)，7.30(d，1H)，7.20(d，1H)，5.45(br s，2H)ppm；MS(FIA)213.8(M+H)；
Method A，Rt 2.451min.
Method A，Rt 2.451min.
[1150] 实施例2245-硝基-1H-吲唑-3-基胺(A9)：1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.00(s，1H)，8.20(d，1H)，7.45(d，1H)，6.15(br s，1H)ppm；Method A，Rt 2.184min
[1151] 实施例2254-吡咯-1-基-1H-吲唑-3-基胺(A10)：1H-NMR(500MHz，DMSO)δ7.20(s，2H)，7.00(s，2H)，6.75(m，1H)，6.25(s，2H)，4.30(d，1H)ppm；Method A，Rt2.625min.
[1152] 实施例2264-氯-5，6-二甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-嘧啶(B1)：得到无色的油，收率75％。
[1153] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.70(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.64(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.55(t，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.48(t，J ＝ 7.5Hz，1H)，2.54(s，3H)，2.36(s，3H)ppm；
MS(FIA)287.0(M+H)；HPLC-Method A，Rt 3.891min.
MS(FIA)287.0(M+H)；HPLC-Method A，Rt 3.891min.
[1154] 实施例2274-氯-2-(2-氯-苯基)-5，6-二甲基嘧啶(B2)：得到黄橙色油，收率71％。
[1155] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.73(m，1H)，7.52(m，1H)，7.39(m，2H)，2.66(s，3H)，2.45(s，3H)ppm；MS(FIA)253.0(M+H)；HPLC-Method A，Rt Rt 4.156min.
[1156] 实施例2284-氯-6-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-嘧啶(B3)：得到淡黄色油，收率68％。
[1157] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.72(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.65(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.57(t，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.52(t，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.16(s，1H)，2.54(s，3H)ppm；
MS(FIA)273.0(M+H)；HPLC-Method A，Rt 3.746min.
MS(FIA)273.0(M+H)；HPLC-Method A，Rt 3.746min.
[1158] 实施例2294-氯-6-环己基-2-(2-三氟甲基-苯基)-嘧啶(B4)：得到黄色的油，收率22％。
[1159] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.70(m，2H)，7.57(t，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.50(t，J ＝7.5Hz，1H)，7.19(s，1H)，2.65(m，1H)，1.9(m，2H)，1.8(m，2H)，1.5(m，2H)，1.3(m，2H)，
1.2(m，2H)ppm；MS(FIA)341.0(M+H).
1.2(m，2H)ppm；MS(FIA)341.0(M+H).
[1160] 实施例2304-氯-6-苯基-2-(2-三氟甲基-苯基)-嘧啶(B5)：得到黄色的油，收率53％。
[1161] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.08(dd，J＝7.9，1.6Hz，2H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.77(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.61(t，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.54(t，J ＝ 7.6Hz，1H)，
7.47(m，3H)ppm；MS(FIA)335.0(M+H)；HPLC-Method A，Rt 4.393min.
7.47(m，3H)ppm；MS(FIA)335.0(M+H)；HPLC-Method A，Rt 4.393min.
[1162] 实施例2314-氯-2-(2，4-二氯-苯基)-5，6-二甲基-嘧啶(B6)：得到白色固体，收率91％。
[1163] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.62(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，7.43(d，J ＝ 7.0Hz，1H)，7.27(dd，J ＝ 8.3，2.0Hz，1H)，2.55(s，3H)，2.35(s，3H)ppm；MS(FIA)287，289(M+H)；
HPLC-Method A，Rt 4.140min.
HPLC-Method A，Rt 4.140min.
[1164] 实施例2324-氯-6-(2-氯-苯基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-嘧啶(B7)：得到黄色1
的油，收率52％。H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.75(m，3H)，7.65(m，2H)，7.53(m，1H)，7.44(m，
1H)，7.36(m，2H)ppm；MS(FIA)369.1(M+H)；HPLC-Method A，Rt4.426min.
的油，收率52％。H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.75(m，3H)，7.65(m，2H)，7.53(m，1H)，7.44(m，
1H)，7.36(m，2H)ppm；MS(FIA)369.1(M+H)；HPLC-Method A，Rt4.426min.
[1165] 实施例2334-氯-6-(2-氟-苯基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-嘧啶(B8)：得到黄1
色的油，收率95％。H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.24(t，J＝7.9Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.78(d，J＝7.7Hz，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(t，J＝7.5Hz，1H)，7.53(t，J＝7.6Hz，1H)，
7.43(m，1H)，7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，7.13(m，1H)ppm ；MS(FIA)353.0(M+H).
色的油，收率95％。H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.24(t，J＝7.9Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.78(d，J＝7.7Hz，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(t，J＝7.5Hz，1H)，7.53(t，J＝7.6Hz，1H)，
7.43(m，1H)，7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，7.13(m，1H)ppm ；MS(FIA)353.0(M+H).
[1166] 实施例234 4-氯-6-吡啶-2-基-2-(2-三氟甲基-苯基)-嘧啶(B9)：得到淡黄色固体，收率50％。
[1167] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.68(m，1H)，8.48(dd，J＝7.9，0.8Hz，1H)，8.38(d，J＝2.3Hz，1H)，7.84(m，3H)，7.62(t，J＝7.6Hz，1H)，7.55(t，J＝7.6Hz，1H)，7.38(m，1H)ppm；
MS(FIA)336.0(M+H)；HPLC-Method A，Rt 4.575min.
MS(FIA)336.0(M+H)；HPLC-Method A，Rt 4.575min.
[1168] 实施例2356-苄基-4-氯-2-(2-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶(B10)：
[1169] 1HNMR (500MHz，CDCl3)δ7.70(d，1H)，7.62(d，1H)；7.55(t，1H)，7.48(t，1H)，7.32(m，4H)，7.25(m，1H)，3.74(s，2H)，3.66(s，2H)，2.99(t，2H)，2.80(t，2H)ppm；
LCMS(ES+)404.17(M+H)；HPLC-Method A，Rt 3.18min.
LCMS(ES+)404.17(M+H)；HPLC-Method A，Rt 3.18min.
[1170] 实施例2367-苄基-4-氯-2-(2-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶(B11)：
[1171] 1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.69(d，1H)，7.60(d，1H)，7.54(t，1H)，7.47(t，1H)，7.28(m，4H)，7.20(m，1H)，3.68(s，2H)，3.67(s，2H)，2.86(t，2H)，2.79(t，2H)ppm.MS(ES+)404.18(M+H)；HPLC-Method A，Rt 3.12min.
[1172] 实施例237 4-氯-2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-喹唑啉(B12)：
[1173] 1HNMR (500MHz，CD3OD)δ8.43(d，J＝8.1Hz，1H)，8.20-8.05(m，2H)，8.05-7.82(m，2H)，7.71-7.51(m，2H).LC-MS (ES+)327.09(M+H).HPLC-MethodD，Rt 4.56min.
[1174] 实 施 例 2384- 氯 -2-(2-氯 -5- 三 氟 甲 基 -苯 基)- 喹 唑 啉 (B13)：LC-MS(ES+)342.97(M+H).HPLC-方法D，Rt4.91min.
[1175] 实 施 例 239 4- 氯 -2-(2- 氯 -4- 硝 基 - 苯 基 )- 喹 唑 啉 (B14)：LC-MS(ES+)319.98(M+H).HPLC-方法D，Rt 4.45min.
[1176] 实施例240 4-氯-2-(2-三氟甲基-苯基)-喹唑啉(B15)：收率57％。白色固体。
[1177] 1HNMR (500MHz，DMSO-d6)δ7.79(t，1H)，7.86(t，1H)，7.94(m，3H)，8.15(dd，1H)，8.20(td，1H)，8.37(m，1H)；EI-MS 308.9(M).
[1178] 实施例2414-氯-2-(2-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-5H-戊环并嘧啶(B16)：收率22％。
[1179] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.19(m，H)，3.01(t，2H)，3.08(t，2H)，7.49(t，1H)，7.55(t，1H)，7.62(d，1H)，7.71(d，1H).EI-MS 299.0(M+H).
[1180] 实施例242 4-氯-2-(2-氯-苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-庚环并嘧啶(B17)：按照方法C制备，收率82％，得到白色固体。
[1181] 1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.67(m 4H)，1.87(m 2H)，3.02(m 4H)，7.28(m，2H)，7.40(m，1H)，7.65(m，1H)；EI-MS 293.0(M+1).
[1182] 实施例243 4-氯-2-(2-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢-辛环并嘧1
啶(B18)：收率38％，得到褐色的油。 HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.35(m 2H)；1.41(m
2H)，1.76(m 4H)，2.96(m，4H)，7.48(t，1H)，7.56(t，1H)，7.66(d，1H)，7.70(d，1H)；EI-MS
341.0(M+1).
啶(B18)：收率38％，得到褐色的油。 HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.35(m 2H)；1.41(m
2H)，1.76(m 4H)，2.96(m，4H)，7.48(t，1H)，7.56(t，1H)，7.66(d，1H)，7.70(d，1H)；EI-MS
341.0(M+1).
[1183] 实施例244 4-氯-8-甲氧基-2-(2-三氟甲基-苯基)-喹唑啉(B19)：从8-甲氧基-2-(2-三氟甲基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(1.0g，3.12mmol)、盐酸三乙胺(472mg，
3.43mmol)和POCl3制备。经过快速色谱纯化，得到白色固体(89％)。HPLC-方法A，
Rt4.10min，(98％)，MS(m/z)258.08(M+H).
3.43mmol)和POCl3制备。经过快速色谱纯化，得到白色固体(89％)。HPLC-方法A，
Rt4.10min，(98％)，MS(m/z)258.08(M+H).
[1184] 实施例245 2-(4-氯-喹唑啉-2-基)-苄腈(B20)：得到黄色固体，收率1.5％。
[1185] 1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.47(d，1H)，8.24(d，1H)，8.16(d，1H)，8.07(impurity)，7.94(t，1H)，7.92(impurity)，7.86(d，1H)，7.68(m，2H)，
7.65(impurity)，7.54(impurity)，7.49(t，1H)，4.2(impurity)，1.05(impurity)ppm；
MS(LC/MS)266.05(M+H)；HPLC-Method A，Rt 3.88min.
7.65(impurity)，7.54(impurity)，7.49(t，1H)，4.2(impurity)，1.05(impurity)ppm；
MS(LC/MS)266.05(M+H)；HPLC-Method A，Rt 3.88min.
[1186] 实施例246 6-甲基-2-(2-三氟甲基-苯基)-3H-嘧啶-4-酮(D3)：得到黄色固体，收率50％。
[1187] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.7(brs，1H)，7.9(m，1H)，7.8(m，2H)，7.7(m，1H)，6.3(s，1H)，2.21(s，3H)ppm；MS(FIA)255.0(M+H)；HPLC-Method A，Rt2.578min.
[1188] 实施例247 6-环己基-2-(2-三氟甲基-苯基)-3H-嘧啶-4-酮(D4)：得到灰白色固体，收率54％。
[1189] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.9(brs，1H)，7.9(m，4H)，6.3(s，1H)，2.5(m，1H)，1.9(m，5H)，1.4(m，5H)ppm；MS(FIA)323.1(M+H)；HPLC-MethodA，Rt 3.842min.
[1190] 实施例248 2-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(D10)：
[1191] 1HNMR (500MHz，CD3OD)δ8.32-8.25(m，1H)，8.01(s，1H)，7.91-7.72(m，1H)，7.66-7.55(m，1H).LC-MS (ES+)325.01(M+H).HPLC-Method D，Rt 3.29min.
[1192] 实施例249 2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(D14)：
[1193] 1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.28(d，8.0Hz，1H)，7.94-7.84(m，1H)，7.84-7.77(m，1H)，7.76-7.67(m，2H)，7.65-7.53(m，2H).LC-MS(ES+)309.06(M+H).HPLC-Method D，Rt
2.88min.
2.88min.
[1194] 实 施 例 2502-(4- 硝 基 -2- 氯 - 苯 基 )-3H- 喹 唑 啉 -4- 酮 (D15)：LC-MS(ES+)302.03(M+H).HPLC-方法D，Rt 2.81min.
[1195] 实施例2512-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(D17)：
[1196] 1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.28(d，Rt J ＝ 8.05Hz，1H)，7.96(dd，J ＝5.05，8.55Hz，1H)，7.89(t，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.78-7.69(m，1H)，7.66-7.46(m，3H).LC-MS(ES+)309.14(M+H).HPLC-Method D，Rt 2.90min.
[1197] 实施例252(1H-吲唑-3基)-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺(III-1)：按照方法A在DMF中制备，得到70mg(50％)，为淡黄色固体。
[1198] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.1(s，br，1H)，8.48(d，1H)，7.91(d，2H)，7.76(br，2H)，7.45(m，2H)，7.36(d，1H)，7.20(m，4H)，6.86(t，1H)ppm.MS (ES+)338.07(M+H)；
(ES-)336.11(M-H)；HPLC-Method A，Rt2.88min.
(ES-)336.11(M-H)；HPLC-Method A，Rt2.88min.
[1199] 实 施 例253(5-甲 基-2H-吡 唑-3-基 )-(2-苯 基-5，6，7，8-四 氢 喹 唑啉-4-基)-胺(III-7)：按照方法A制备。
[1200] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.1(s，br，1H)，8.70(s，br，1H)，8.37(d，J ＝6.7Hz，2H)，7.54(m，3H)，6.67(s，1H)，2.82(m，2H)，2.68(m，2H)，2.37(s，3H)，1.90(s，br，4H)；MS
306.1(M+H).
306.1(M+H).
[1201] 实施例254(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯基-6，7，8，9-四氢-5H-庚环并嘧啶-4-基)-胺(III-8)：MS 320.48(M+H)；HPLC-方法E，Rt 1.124min.
[1202] 实施例255(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-(2-吡啶-4-基-喹唑啉-4-基)-胺(I1
II-9)：黄色固体， mp 286-289℃，H NMR(DMSO)δ2.35(3H，s)，6.76(1H，s)，7.61(1H，m)，
7.89(2H，m)，8.32(2H，d)，8.70(1H，d)，8.78(2H，d)，10.56(1H，br s)，12.30(1H，br s)；IR +
(固体)1620，1598，1571，1554，1483，1413，1370，1328；MS 303.2(M+H)
II-9)：黄色固体， mp 286-289℃，H NMR(DMSO)δ2.35(3H，s)，6.76(1H，s)，7.61(1H，m)，
7.89(2H，m)，8.32(2H，d)，8.70(1H，d)，8.78(2H，d)，10.56(1H，br s)，12.30(1H，br s)；IR +
(固体)1620，1598，1571，1554，1483，1413，1370，1328；MS 303.2(M+H)
[1203] 实施例256(7-氯-2-吡啶-4-基-喹唑啉-4-基)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺1
(III-28)： H NMR(DMSO-d6)δ2.35(3H，s)，6.75(1H，s)，7.65(1H，d)，7.93(1H，s)，+
8.30(2H，d)，8.73(1H，d)，8.79(2H，d)，10.69(1H，s)，12.33(1H，s)；MS m/z 337.2(M+H).[1204] 实施例257(6-氯-2-吡啶-4-基-喹唑啉-4-基)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺
1
(III-29)： H NMR(DMSO-d6)δ2.31(3H，s)，6.74(1H，s)，7.89(1H，s)，8.30(2H，d)，+
8.80(2H，d)，8.91(1H，s)，10.63(1H，s)，12.29(1H，s)；MS 337.2(M+H).
(III-28)： H NMR(DMSO-d6)δ2.35(3H，s)，6.75(1H，s)，7.65(1H，d)，7.93(1H，s)，+
8.30(2H，d)，8.73(1H，d)，8.79(2H，d)，10.69(1H，s)，12.33(1H，s)；MS m/z 337.2(M+H).[1204] 实施例257(6-氯-2-吡啶-4-基-喹唑啉-4-基)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺
1
(III-29)： H NMR(DMSO-d6)δ2.31(3H，s)，6.74(1H，s)，7.89(1H，s)，8.30(2H，d)，+
8.80(2H，d)，8.91(1H，s)，10.63(1H，s)，12.29(1H，s)；MS 337.2(M+H).
[1205] 实施例258(2-环己基-喹唑啉-4-基)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(III-30)：1
H NMR(DMSO)δ2.35(3H，s)，1.70(3H，m)，1.87(2H，d)，1.99(2H，d)，2.95(1H，t)，6.72(1H，s)，7.75(1H，d)，7.88(1H，s)，7.96(1H，s)，8.83(1H，s)，11.95(1H，s)，12.70(1H，s)；MS +
308.4(M+H).
H NMR(DMSO)δ2.35(3H，s)，1.70(3H，m)，1.87(2H，d)，1.99(2H，d)，2.95(1H，t)，6.72(1H，s)，7.75(1H，d)，7.88(1H，s)，7.96(1H，s)，8.83(1H，s)，11.95(1H，s)，12.70(1H，s)；MS +
308.4(M+H).
[1206] 实施例259(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺(III-31)：mp1
246℃；H NMR(400MHz)δ2.35(3H，s)，6.70(1H，br s)，7.51-7.57(4H，m)，7.83-7.84(2H，d)，8.47-8.50(2H，d)，8.65(1H，d)，10.4(1H，s)，12.2(1H，bs)；IR(solid)3696，3680，2972，
2922，2865；MS 302.1(M+H)+.
246℃；H NMR(400MHz)δ2.35(3H，s)，6.70(1H，br s)，7.51-7.57(4H，m)，7.83-7.84(2H，d)，8.47-8.50(2H，d)，8.65(1H，d)，10.4(1H，s)，12.2(1H，bs)；IR(solid)3696，3680，2972，
2922，2865；MS 302.1(M+H)+.
[1207] 实施例260[2-(4-碘-苯基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(III-32)：
[1208] 1H NMR(DMSO-d6)δ2.34(3H，s)，6.72(1H，s)，7.56(1H，d)，7.84(2H，d)，7.93(2H，d)，8.23(2H，d)，8.65(1H，s)，10.44(1H，s)，12.24(1H，s)；MS 428.5(M+H)+.
[1209] 实施例261[2-(3，4-二氯-苯基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(III-33)：将2-(3，4-二氯-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(1g，3.43mmol)的磷酰氯(4ml)悬液在110℃下搅拌3h。蒸发除去溶剂，将残余物小心地用冷的饱和NaHCO3水溶液处理。过滤收集所得固体，用乙醚洗涤，得到4-氯-2-(3，5-二氯-苯基)-喹唑啉，为白色固体(993mg，
93％)。向上述化合物(400mg，1.29mmol)的THF(30ml)溶液加入3-氨基-5-甲基吡唑
(396mg，2.58mmol)，将所得混合物在65℃下加热过夜。蒸发溶剂，将残余物用乙酸乙酯研制，过滤，用少量乙醇洗涤，得到化合物III-33，为白色固体(311mg，65％)：
93％)。向上述化合物(400mg，1.29mmol)的THF(30ml)溶液加入3-氨基-5-甲基吡唑
(396mg，2.58mmol)，将所得混合物在65℃下加热过夜。蒸发溶剂，将残余物用乙酸乙酯研制，过滤，用少量乙醇洗涤，得到化合物III-33，为白色固体(311mg，65％)：
[1210] mp 274 ℃；1H NMR(DMSO)δ2.34(3H，s)，6.69(1H，s)，7.60(1H，m)，7.84(1H，d)，7.96(2H，d)，8.39(1H，dd)，8.60(1H，d)，8.65(1H，d)，10.51(1H，s)，12.30(1H，s)；+
IR(solid)1619，1600，1559，1528，1476，1449，1376，1352，797，764，738；MS370.5(M+H).[1211] 实施例262[2-(4-溴-苯基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺
(III-34)：
IR(solid)1619，1600，1559，1528，1476，1449，1376，1352，797，764，738；MS370.5(M+H).[1211] 实施例262[2-(4-溴-苯基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺
(III-34)：
[1212] mp 262-265℃；1HNMR(DMSO)δ2.34(3S，s)，6.73(1H，s)，7.55(1H，m)，7.74(2H，d)，7.83(2H，m)，8.40(2H，d)，8.65(1H，d)，10.44(1H，s)，12.25(1H，s)；IR(solid)1603，1579，
1546，1484，1408，1365；MS 380.1/382.1(M+H)+.
1546，1484，1408，1365；MS 380.1/382.1(M+H)+.
[1213] 实施例263[2-(4-氯-苯基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(III-35)：
[1214] mp ＞ 300 ℃；1H NMR(DMSO)δ2.34(3H，s)，6.74(1H，s)，7.53-7.62(3H，m)，7.84(2H，d)，8.47(2H，d)，8.65(1H，d)，10.44(1H，s)，12.26(1H，s)；IR(solid)1628，1608，
1584，1546，1489，1408，1369，1169；MS 336.2(M+H)+.
1584，1546，1489，1408，1369，1169；MS 336.2(M+H)+.
[1215] 实施例264[2-(3，5-二氯-苯基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺1
(III-36)： mp 228℃；H NMR(DMSO)δ2.34(3H，s)，6.69(1H，s)，7.96(1H，d)，8.21(3H，m)，8.56(1H，d)，8.60(2H，d)，10.51(1H，s)，12.30(1H，s)；IR(solid)1546，1331，802，763，
729，658，652；MS 370.5(M+H)+.
(III-36)： mp 228℃；H NMR(DMSO)δ2.34(3H，s)，6.69(1H，s)，7.96(1H，d)，8.21(3H，m)，8.56(1H，d)，8.60(2H，d)，10.51(1H，s)，12.30(1H，s)；IR(solid)1546，1331，802，763，
729，658，652；MS 370.5(M+H)+.
[1216] 实施例265[2-(4-氰基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(III-37)：
[1217] mp 263℃；1H NMR(DMSO)δ2.34(3H，s)，6.72(1H，s)，7.61(1H，d)，7.88(2H，s)，8.04(2H，d)，8.63(2H，d)，8.67(1H，s)，10.52(1H，s)，12.27(1H，s)；IR(solid)1739，1436，
1366，1229，1217；MS 327.2(M+H)+.
1366，1229，1217；MS 327.2(M+H)+.
[1218] 实施例266[2-(3-碘-苯基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺1
(III-38)： mp 234-235℃；H NMR(DMSO)δ2.35(3H，s)，6.73(1H，s)，7.35(1H，m)，7.56(1H，m)，7.85(3H，m)，8.47(1H，m)，8.65(1H，m)，8.86(1H，s)，10.49(1H，s)，12.28(1H，br s)；
IR(solid)1560，1541，1469，1360；MS 428.1(M+H)+.
(III-38)： mp 234-235℃；H NMR(DMSO)δ2.35(3H，s)，6.73(1H，s)，7.35(1H，m)，7.56(1H，m)，7.85(3H，m)，8.47(1H，m)，8.65(1H，m)，8.86(1H，s)，10.49(1H，s)，12.28(1H，br s)；
IR(solid)1560，1541，1469，1360；MS 428.1(M+H)+.
[1219] 实施例267[2-(4-乙硫基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺1
(III-39)： mp229-231℃；H NMR(DMSO)δ1.29(3H，t)，2.35(3H，s)，3.07(2H，q)，6.76(1H，s)，7.43(2H，d)，7.51(1H，m)，7.81(2H，m)，8.41(2H，d)，8.64(1H，d)，10.38(1H，s)，
12.24(1H，brs)；IR(solid)1587，1574，1555，1531，1484，1412，1369；MS 362.1(M+H)+.[1220] 实施例268(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺(III-40)：
(III-39)： mp229-231℃；H NMR(DMSO)δ1.29(3H，t)，2.35(3H，s)，3.07(2H，q)，6.76(1H，s)，7.43(2H，d)，7.51(1H，m)，7.81(2H，m)，8.41(2H，d)，8.64(1H，d)，10.38(1H，s)，
12.24(1H，brs)；IR(solid)1587，1574，1555，1531，1484，1412，1369；MS 362.1(M+H)+.[1220] 实施例268(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺(III-40)：
[1221] mp 218-219℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.70-0.80(2H，m)，0.90-1.00(2H，m)，6.70(1H，s)，7.45-7.55(4H，m)，7.80-7.85(2H，m)，8.45-8.55(2H，m)，8.65(1H，d)，10.40(1H，s)，12.27(1H，s)；IR(solid)1624，1605，1591，1572，1561，1533，1479，1439，1419，1361，1327，+
997，828，803，780，762，710；MS 328.2(M+H).
997，828，803，780，762，710；MS 328.2(M+H).
[1222] 实施例269[2-(4-叔丁基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(III-41)：
[1223] mp＞300℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.35(9H，s)，2.34(3H，s)，6.79(1H，s)，7.55(3H，d)，7.85(2H，d)，8.39(2H，d)，8.62(1H，d)，10.35(1H，s)，12.22(1H，s)；IR(solid)1603，+1599，1577，1561，1535，1481，1409，1371，1359，998，841，825，766，757；MS 358.3(M+H).[1224] 实施例270[2-(4-氯-苯基)-喹唑啉-4-基]-(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-胺
1
(III-42)： H NMR(DMSO-d6)δ0.77(4H，br m)，2.05(1H，m)，6.59(1H，s)，7.60(1H，d)，
7.85(2H，d)，7.91(2H，d)，8.22(2H，d)，8.65(1H，s)，10.51(1H，s)，12.33(1H，s)；MS +
362.1(M+H).
1
(III-42)： H NMR(DMSO-d6)δ0.77(4H，br m)，2.05(1H，m)，6.59(1H，s)，7.60(1H，d)，
7.85(2H，d)，7.91(2H，d)，8.22(2H，d)，8.65(1H，s)，10.51(1H，s)，12.33(1H，s)；MS +
362.1(M+H).
[1225] 实施例271(2-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-喹唑啉-4-基)-(5-甲基-2H-吡1
唑-3-基)-胺(III-43)： H NMR(DMSO)δ2.33(3H，s)，6.13(2H，s)，6.78(1H，s)，7.11(1H，d)，7.80(1H，t)，7.94(1H，s)，8.09(3H，m)，8.25(1H，d)，10.34(1H，s)，12.21(1H，s)；MS +
346.5(M+H).
唑-3-基)-胺(III-43)： H NMR(DMSO)δ2.33(3H，s)，6.13(2H，s)，6.78(1H，s)，7.11(1H，d)，7.80(1H，t)，7.94(1H，s)，8.09(3H，m)，8.25(1H，d)，10.34(1H，s)，12.21(1H，s)；MS +
346.5(M+H).
[1226] 实施例272[2-(4-二甲氨基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡1
唑-3-基)-胺(III-44)： H NMR(DMSO-d6)δ2.02(6H，s)，2.39(3H，s)，6.83(1H，s)，
7.71(1H，d)，7.98(2H，s)，8.04(2H，d)，8.33(2H，d)，8.67(1H，s)，11.82(1H，s)，12.72(1H，+
s)；MS 345.3(M+H).
唑-3-基)-胺(III-44)： H NMR(DMSO-d6)δ2.02(6H，s)，2.39(3H，s)，6.83(1H，s)，
7.71(1H，d)，7.98(2H，s)，8.04(2H，d)，8.33(2H，d)，8.67(1H，s)，11.82(1H，s)，12.72(1H，+
s)；MS 345.3(M+H).
[1227] 实施例273[2-(3-甲氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺1
(III-45)： mp 226℃；H NMR(DMSO)δ2.34(3H，s)，3.92(3H，s)，6.72(1H，s)，7.21(1H，d)，
7.57(1H，t)，7.79(1H，t)，8.02(3H，m)，8.14(1H，s)，8.79(1H，d)，10.39(1H，s)，12.22(1H，+
s)；IR(solid)1599，1572，1538，1478，1427，1359，833，761，661；MS 332.2(M+H).[1228] 实施例275(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(3，4-二氯-苯基)-喹 唑
啉-4-基]-胺(III-46)：
(III-45)： mp 226℃；H NMR(DMSO)δ2.34(3H，s)，3.92(3H，s)，6.72(1H，s)，7.21(1H，d)，
7.57(1H，t)，7.79(1H，t)，8.02(3H，m)，8.14(1H，s)，8.79(1H，d)，10.39(1H，s)，12.22(1H，+
s)；IR(solid)1599，1572，1538，1478，1427，1359，833，761，661；MS 332.2(M+H).[1228] 实施例275(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(3，4-二氯-苯基)-喹 唑
啉-4-基]-胺(III-46)：
[1229] 1H NMR(DMSO-d6)δ0.86(2H，d)，1.02(2H，d)，1.69(1H，m)，6.56(1H，s)，7.57(1H，d)，7.84(4H，m)，8.40(1H，d)，8.58(1H，s)，8.64(1H，s)，10.53(1H，s)，12.36(1H，s)；MS +396.0(M+H).
[1230] 实施例276(2-联苯-4-基-喹唑啉-4-基)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(III-47)：向[2-(4-溴-苯基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(I II-34)
(196mg，0.51mmol)与苯基代硼酸(75mg，0.62mmol)在THF∶水(1∶1，4ml)中的混合物加入Na2CO3(219mg，2.06mmol)、三苯膦(9mg，1/15mol％)和乙酸钯(1mg，1∶135mol％)。
将所得混合物在80℃下加热过夜，蒸发溶剂，残余物经过快速色谱纯化(二氯甲烷：MeOH梯度)，得到III-21，为黄色固体(99mg，51％)：
(196mg，0.51mmol)与苯基代硼酸(75mg，0.62mmol)在THF∶水(1∶1，4ml)中的混合物加入Na2CO3(219mg，2.06mmol)、三苯膦(9mg，1/15mol％)和乙酸钯(1mg，1∶135mol％)。
将所得混合物在80℃下加热过夜，蒸发溶剂，残余物经过快速色谱纯化(二氯甲烷：MeOH梯度)，得到III-21，为黄色固体(99mg，51％)：
[1231] 1H NMR(DMSO)δ2.37(3H，s)，6.82(1H，s)，7.39-7.57(4H，m)，7.73-7.87(6H，m)，+8.57(2H，d)，8.67(1H，d)，10.42(1H，s)，12.27(1H，s)；MS 378.2(M+H).
[1232] 实施例277[2-(4-乙炔基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(III-48)：向[2-(4-溴-苯基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(III-34)
(114mg，0.3mmol)与三甲代甲硅烷基乙炔(147mg，1.5mmol)在DMF(2ml)中的混合物
加入CuI(1.1mg，1∶50mol％)、Pd(PPh3)2Cl2(4.2mg，1∶50mol％)和三乙胺(121mg，
0.36mmol)。将所得混合物在120℃下加热过夜，蒸发溶剂。在乙酸乙酯中研制残余物，过滤收集所得沉淀。将所收集的固体悬浮在THF(3ml)中，加入TBAF(1M THF溶液，1.1eq)。
将反应混合物在室温下搅拌2h，蒸发溶剂。残余物经过快速色谱纯化(硅胶，DCM：MeOH梯
1
度)，得到III-48，为白色固体(68mg，70％)： H NMR(DMSO)δ2.34(3H，s)，4.36(1H，s)，
6.74(1H，s)，7.55(1H，m)，7.65(2H，d)，7.84(2H，m)，8.47(2H，d)，8.65(1H，d)，10.43(1H，+
s)，12.24(1H，s)；MS 326.1(M+H).
(114mg，0.3mmol)与三甲代甲硅烷基乙炔(147mg，1.5mmol)在DMF(2ml)中的混合物
加入CuI(1.1mg，1∶50mol％)、Pd(PPh3)2Cl2(4.2mg，1∶50mol％)和三乙胺(121mg，
0.36mmol)。将所得混合物在120℃下加热过夜，蒸发溶剂。在乙酸乙酯中研制残余物，过滤收集所得沉淀。将所收集的固体悬浮在THF(3ml)中，加入TBAF(1M THF溶液，1.1eq)。
将反应混合物在室温下搅拌2h，蒸发溶剂。残余物经过快速色谱纯化(硅胶，DCM：MeOH梯
1
度)，得到III-48，为白色固体(68mg，70％)： H NMR(DMSO)δ2.34(3H，s)，4.36(1H，s)，
6.74(1H，s)，7.55(1H，m)，7.65(2H，d)，7.84(2H，m)，8.47(2H，d)，8.65(1H，d)，10.43(1H，+
s)，12.24(1H，s)；MS 326.1(M+H).
[1233] 实施例278[2-(3-乙炔基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(III-49)：
[1234] mp 204-207 ℃；1HNMR(DMSO)δ2.34(3H，s)，4.28(1H，s)，6.74(1H，s)，7.55-7.63(3H，m)，7.83-7.87(2H，m)，8.49(1H，d)，8.57(1H，s)，8.65(1H，d)，10.46(1H，s)，
12.27(1H，s)；IR (solid)1598，1574，1541，1489，1474，1422，1365；MS326.1(M+H)+.[1235] 实施例279[2-(3-甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺
(III-50)：将1H-喹唑啉-2，4-二酮(10.0g，61.7mmol)的POCl3(60ml，644mmol)与N，N-二甲基苯胺(8ml，63.1mmol)悬液在回流下加热2h。在真空中除去过量的POCl3，将残余物倒入冰中，过滤收集所得沉淀。将粗的固体产物2，4-二氯-喹唑啉(6.5g，53％)用水洗涤，在真空下干燥，无需进一步纯化即可用于下一步。向2，4-二氯-喹唑啉(3.3g，16.6mmol)的无水乙醇(150ml)溶液加入5-甲基-1H-吡唑-3-基胺(3.2g，32.9mmol)，将所得混合
物在室温下搅拌4小时。过滤收集所得沉淀，用乙醇洗涤，在真空下干燥，得到4.0g(93％)(2-氯-喹唑啉-4-基)-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺，无需进一步纯化即可用于下一步。
向(2-氯-喹唑啉-4-基)-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺(50mg，0.19mmol)的DMF(1.0ml)
溶液加入间甲苯基代硼酸(0.38mmol)、2MNa2CO3(0.96mmol)和三叔丁基膦(0.19mmol)。用氮冲洗烧瓶，一次性加入催化剂PdCl2(dppf)(0.011mmol)。然后将反应混合物在80℃下加热10h，冷却至室温，倒入水(2ml)中。过滤收集所得沉淀，用水洗涤，经过HPLC纯化，得到III-50，为淡黄色固体(61mg，75％)：
12.27(1H，s)；IR (solid)1598，1574，1541，1489，1474，1422，1365；MS326.1(M+H)+.[1235] 实施例279[2-(3-甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺
(III-50)：将1H-喹唑啉-2，4-二酮(10.0g，61.7mmol)的POCl3(60ml，644mmol)与N，N-二甲基苯胺(8ml，63.1mmol)悬液在回流下加热2h。在真空中除去过量的POCl3，将残余物倒入冰中，过滤收集所得沉淀。将粗的固体产物2，4-二氯-喹唑啉(6.5g，53％)用水洗涤，在真空下干燥，无需进一步纯化即可用于下一步。向2，4-二氯-喹唑啉(3.3g，16.6mmol)的无水乙醇(150ml)溶液加入5-甲基-1H-吡唑-3-基胺(3.2g，32.9mmol)，将所得混合
物在室温下搅拌4小时。过滤收集所得沉淀，用乙醇洗涤，在真空下干燥，得到4.0g(93％)(2-氯-喹唑啉-4-基)-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺，无需进一步纯化即可用于下一步。
向(2-氯-喹唑啉-4-基)-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺(50mg，0.19mmol)的DMF(1.0ml)
溶液加入间甲苯基代硼酸(0.38mmol)、2MNa2CO3(0.96mmol)和三叔丁基膦(0.19mmol)。用氮冲洗烧瓶，一次性加入催化剂PdCl2(dppf)(0.011mmol)。然后将反应混合物在80℃下加热10h，冷却至室温，倒入水(2ml)中。过滤收集所得沉淀，用水洗涤，经过HPLC纯化，得到III-50，为淡黄色固体(61mg，75％)：
[1236] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.3(brs，1H)，10.4(br s，1H)，8.75(d，1H)，8.30(s，1H)，8.25(d，1H)，7.78(s，2H)，7.55(m，1H)，7.45(m，1H)，7.35(m，1H)，6.80(s，1H)，2.47(s，
3H)，2.30(s，3H)；MS 316.1(M+H).
3H)，2.30(s，3H)；MS 316.1(M+H).
[1237] 实 施 例 280[2-(3，5-二 氟-苯 基 )-喹 唑 啉 -4-基 ]-(5-甲 基-2H- 吡1
唑-3-基)-胺(III-51)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.3(br s，1H)，10.8(br s，1H)，
8.63(d，1H)，7.95(d，2H)，7.85(m，2H)，7.58(t，1H)，7.41(t，1H)，6.59(s，1H)，2.27(s，3H)；
MS 338.1(M+H).
唑-3-基)-胺(III-51)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.3(br s，1H)，10.8(br s，1H)，
8.63(d，1H)，7.95(d，2H)，7.85(m，2H)，7.58(t，1H)，7.41(t，1H)，6.59(s，1H)，2.27(s，3H)；
MS 338.1(M+H).
[1238] 实施 例281[2-(3- 氯-4-氟-苯 基)-喹 唑 啉-4-基]-(5-甲 基-2H- 吡1
唑-3-基)-胺(III-52)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.4(br s，1H)，10.8(br s，1H)，
8.65(d，1H)，8.50(d，1H)，8.36(m，1H)，7.85(m，1H)，7.60(m，1H)，6.62(s，1H)，2.30(s，3H)；
MS 354.1(M+H).
唑-3-基)-胺(III-52)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.4(br s，1H)，10.8(br s，1H)，
8.65(d，1H)，8.50(d，1H)，8.36(m，1H)，7.85(m，1H)，7.60(m，1H)，6.62(s，1H)，2.30(s，3H)；
MS 354.1(M+H).
[1239] 实施例282(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-喹唑1
啉 -4- 基 ]- 胺 (III-53)： HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.2(br，1H)，10.45(br，1H)，
7.53(s，1H)，7.43(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.06(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，6.65(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，
6.57(t，J ＝7.6Hz，1H)，6.51(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，6.43(t，J＝ 7.8Hz，1H)，6.32(t，J ＝
7.6Hz，1H)，5.51(s，1H)，2.03(s，3H)；MS370.2(M+H).
啉 -4- 基 ]- 胺 (III-53)： HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.2(br，1H)，10.45(br，1H)，
7.53(s，1H)，7.43(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.06(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，6.65(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，
6.57(t，J ＝7.6Hz，1H)，6.51(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，6.43(t，J＝ 7.8Hz，1H)，6.32(t，J ＝
7.6Hz，1H)，5.51(s，1H)，2.03(s，3H)；MS370.2(M+H).
[1240] 实施例283[2-(3-氰基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺1
(III-54)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.01(s，1H)，8.96(m，2H)，8.28(d，J ＝ 7.3Hz，
1H)，8.16(s，br，2H)，8.06(t，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.88(m，1H)，6.96(S，1H)，2.58(s，3H)；MS
327.1(M+H).
(III-54)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.01(s，1H)，8.96(m，2H)，8.28(d，J ＝ 7.3Hz，
1H)，8.16(s，br，2H)，8.06(t，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.88(m，1H)，6.96(S，1H)，2.58(s，3H)；MS
327.1(M+H).
[1241] 实施例284[2-(3-异丙基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺1
(III-55)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.89(d，J＝7.5Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.26(s，1H)，
8.08(m，2H)，7.81(t，br，1H)，7.67(m，2H)，6.88(s，1H)，3.12(m，1H)，2.40(s，3H)，1.38(d，J＝6.9Hz，6H)；MS 344.2(M+H).
(III-55)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.89(d，J＝7.5Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.26(s，1H)，
8.08(m，2H)，7.81(t，br，1H)，7.67(m，2H)，6.88(s，1H)，3.12(m，1H)，2.40(s，3H)，1.38(d，J＝6.9Hz，6H)；MS 344.2(M+H).
[1242] 实施例285(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-(2-吡啶-3-基-喹唑啉-4-基)-胺(III-56)：
[1243] 1H(500MHz，DMSO-d6)δ9.50(s，1H)，8.84(d，J＝7.3Hz，1H)，8.80(d，J＝4.4Hz，1H)，8.66(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，7.87(m，2H)，7.77(m，1H)，7.60(t，J ＝ 7.2Hz，1H)，6.67(s，
1H)，2.28(s，3H)；MS 303.1(M+H).
1H)，2.28(s，3H)；MS 303.1(M+H).
[1244] 实施例286[2-(3-乙酰基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺1
(III-57)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，8.55(d，J＝7.7Hz，1H)，8.42(d，J＝
7.6Hz，1H)，8.00(d，J＝7.0Hz，1H)，7.76(m，2H)，7.58(t，J＝7.7Hz，1H)，7.48(s，br，1H)，
6.60(s，1H)，2.49(s，3H)，2.03(s，3H)；MS 344.1(M+H).
(III-57)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，8.55(d，J＝7.7Hz，1H)，8.42(d，J＝
7.6Hz，1H)，8.00(d，J＝7.0Hz，1H)，7.76(m，2H)，7.58(t，J＝7.7Hz，1H)，7.48(s，br，1H)，
6.60(s，1H)，2.49(s，3H)，2.03(s，3H)；MS 344.1(M+H).
[1245] 实施例287[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(III-58)：
[1246] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.7(s，br，1H)，8.95(s，2H)，8.63(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.86(m，2H)，7.58(t，J ＝ 6.9Hz，1H)，6.62(s，1H)，2.26(s，3H)；MS
438.1(M+H).
438.1(M+H).
[1247] 实施例288[2-(3-羟甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺1
(III-59)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.74(d，J＝7.9Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.17(s，br，
1H)，7.95(s，br，1H)，7.89(s，br，1H)，7.62(m，3H)，6.72(s，1H)，5.53(s，1H)，4.60(s，2H)，
2.28(s，3H)；MS 332.1(M+H).
(III-59)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.74(d，J＝7.9Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.17(s，br，
1H)，7.95(s，br，1H)，7.89(s，br，1H)，7.62(m，3H)，6.72(s，1H)，5.53(s，1H)，4.60(s，2H)，
2.28(s，3H)；MS 332.1(M+H).
[1248] 实施例289(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-[2-(3-苯氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-胺(III-60)：mp 231-232℃；
[1249] 1H NMR(DMSO-d6)δ2.21(3H，s)，6.59(1H，s)，7.10-7.22(4H，m)，7.41-7.45(2H，m)，7.54-7.59(2H，m)，7.81(2H，s)，8.09(1H，s)，8.27(1H，m)，8.64(1H，m)，10.40(1H，s)，12.20(1H，s)；IR(solid)；IR(solid)1589，1560，1541，1536，1484，1360，1227；MS +394.7(M+H).
[1250] 实施例290(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(3-苯氧基-苯基)-喹唑啉-4-基]-胺(III-61)：
[1251] 1H NMR(DMSO-d6)δ0.67(2H，m)，0.93(2H，m)，1.87(1H，m)，6.56(1H，s)，7.06-7.20(4H，m)，7.40-7.43(2H，m)，7.55-7.59(2H，m)，7.81(2H，s)，8.11(1H，s)，
8.27(1H，m)，8.63(1H，m)，10.43(1H，s)，12.26(1H，s)；IR(solid)；IR(solid)1589，1574，+
1527，1483，1369，1226；MS 420.7(M+H).
8.27(1H，m)，8.63(1H，m)，10.43(1H，s)，12.26(1H，s)；IR(solid)；IR(solid)1589，1574，+
1527，1483，1369，1226；MS 420.7(M+H).
[1252] 实施例291(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-(2-噻吩-3-基-喹唑啉-4-基)-胺1
(III-62)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.78(s，br，1H)，8.75(d，J＝8.1Hz，1H)，8.68(s，
1H)，7.98(dd，J ＝ 7.9，7.5Hz，1H)，7.89(m，2H)，7.81(m，1H)，7.68(t，J ＝ 7.5Hz，1H)，
6.69(s，1H)，2.30(s，3H)；MS 308.1(M+H).
(III-62)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.78(s，br，1H)，8.75(d，J＝8.1Hz，1H)，8.68(s，
1H)，7.98(dd，J ＝ 7.9，7.5Hz，1H)，7.89(m，2H)，7.81(m，1H)，7.68(t，J ＝ 7.5Hz，1H)，
6.69(s，1H)，2.30(s，3H)；MS 308.1(M+H).
[1253] 实施例292(2-苯基-喹唑啉-4-基)-(2H-吡唑-3-基)-胺(III-63)： mp1
247-249℃；H NMR(DMSO)δ6.99(1H，brs)，7.49-7.58(5H，m)，7.81(1H，br s)，7.83(2H，m)，
8.47-8.49(2H，m)，8.66(1H，d)，10.54(1H，s)，12.59(1H，s)；IR(solid)3145，2922，1622，+
1597；MS 288.2(M+H).
247-249℃；H NMR(DMSO)δ6.99(1H，brs)，7.49-7.58(5H，m)，7.81(1H，br s)，7.83(2H，m)，
8.47-8.49(2H，m)，8.66(1H，d)，10.54(1H，s)，12.59(1H，s)；IR(solid)3145，2922，1622，+
1597；MS 288.2(M+H).
[1254] 实施例293(2H-吡唑-3-基)-(2-吡啶-4-基-喹唑啉-4-基)-胺(III-64)： mp1
285-286℃；H NMR(DMSO)δ6.99(1H，br s)，7.65(1H，m)，7.81-7.94(3H，m)，8.3-8.35(2H，m)，8.73(1H，d)，8.84-8.90(2H，m)，10.76(1H，s)，12.6(1H，s)；IR(solid)3180，2972，1600，+
1574；MS 289.2(M+H).
285-286℃；H NMR(DMSO)δ6.99(1H，br s)，7.65(1H，m)，7.81-7.94(3H，m)，8.3-8.35(2H，m)，8.73(1H，d)，8.84-8.90(2H，m)，10.76(1H，s)，12.6(1H，s)；IR(solid)3180，2972，1600，+
1574；MS 289.2(M+H).
[1255] 实施例294(5-乙基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯基喹唑啉-4-基)-胺(III-65)：
[1256] mp 221-222 ℃；1H NMR(DMSO)δ1.31(3H，t)，2.68(2H，d)，6.80(1H，s)，7.50-7.60(4H，m)，8.45-8.55(2H，m)，8.65-8.75(1H，m)，10.44(1H，s)，12.27(1H，s)；IR(solid)3190，1622，1595，1575，1533，1482，1441，1420，1403，1361，758，711；MS +
316.2(M+H).
316.2(M+H).
[1257] 实施例295(2-苯基-喹唑啉-4-基)-(5-丙基-2H-吡唑-3-基)-胺(III-66)：1
mp 204-205℃；H NMR(DMSO-d6)δ1.02(3H，t)，1.66-1.75(2H，m)，2.69(2H，t)，6.80(1H，s)，7.45-7.60(4H，m)，7.80-7.88(2H，m)，8.45-8.50(2H，m)，8.65(1H，d)，10.39(1H，s)，
12.25(1H，s)；IR(solid)1621，1560，1572，1533，1479，1441，1421，1363，1328，999，827，+
808，763，709，697；MS 330.2(M+H).
mp 204-205℃；H NMR(DMSO-d6)δ1.02(3H，t)，1.66-1.75(2H，m)，2.69(2H，t)，6.80(1H，s)，7.45-7.60(4H，m)，7.80-7.88(2H，m)，8.45-8.50(2H，m)，8.65(1H，d)，10.39(1H，s)，
12.25(1H，s)；IR(solid)1621，1560，1572，1533，1479，1441，1421，1363，1328，999，827，+
808，763，709，697；MS 330.2(M+H).
[1258] 实施例296(5-异丙基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺(II-67)：1
mp 218-219℃；H NMR(DMSO-d6)δ1.36(6H，d)，3.05(1H，m)，6.86(1H，s)，7.48-7.59(4H，m)，7.80-7.88(2H，m)，8.49-8.58(2H，m)，8.66(1H，d)，10.47(1H，s)，12.30(1H，s)；
IR(solid)3173，2968，1619，1593，1573，1533，1478，1438，1413，1398，1363，1329，995，822，+
798，761，707，666，659；MS330.2(M+H).
mp 218-219℃；H NMR(DMSO-d6)δ1.36(6H，d)，3.05(1H，m)，6.86(1H，s)，7.48-7.59(4H，m)，7.80-7.88(2H，m)，8.49-8.58(2H，m)，8.66(1H，d)，10.47(1H，s)，12.30(1H，s)；
IR(solid)3173，2968，1619，1593，1573，1533，1478，1438，1413，1398，1363，1329，995，822，+
798，761，707，666，659；MS330.2(M+H).
[1259] 实施例297(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯基喹唑啉-4-基)-胺(III-68)：
[1260] mp 136-137 ℃；1HNMR(DMSO-d6)δ1.38(9H，s)，6.87(1H，br s)，7.51-7.57(4H，m)，7.84-7.85(2H，m)，8.49-8.51(2H，m)，8.65(1H，d)，10.43(1H，s)，12.21(1H，br s)；+
IR(solid)3162，2963，1621，1590，1572；MS 344.2(M+H).
IR(solid)3162，2963，1621，1590，1572；MS 344.2(M+H).
[1261] 实施例298(5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)-(2-吡啶-4-基-喹唑啉-4-基)-胺(III-69)：
[1262] mp ＞ 300 ℃；1H NMR(DMSO)δ1.38(9H，s)，6.82(1H，br s)，7.63(1H，m)，7.86-7.91(2H，m)，8.32-8.33(2H，d)，8.69(1H，d)，8.75-8.76(2H，d)，10.60(1H，s)，+
12.31(1H，br s)；IR(solid)3683，3149，2963，1621；MS 345.2(M+H).
12.31(1H，br s)；IR(solid)3683，3149，2963，1621；MS 345.2(M+H).
[1263] 实施例299(5-环戊基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺(III-70)：
[1264] mp 240-241 ℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.68-1.89(6H，m)，2.03-2.17(2H，m)，3.14-3.22(1H，m)，6.80(1H，s)，7.50-7.60(4H，m)，7.80-7.89(2H，m)，8.45-8.52(2H，m)，
8.67(1H，d)，10.52(1H，s)，12.26(1H，s)；IR(solid)2957，1621，1591，1571，1531，1476，
1438，1405，1370，1325，999，951，801，775，761，747，710695，668，654；MS 356.2(M+H)+.[1265] 实施例300(5-苯基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺(III-71)：
8.67(1H，d)，10.52(1H，s)，12.26(1H，s)；IR(solid)2957，1621，1591，1571，1531，1476，
1438，1405，1370，1325，999，951，801，775，761，747，710695，668，654；MS 356.2(M+H)+.[1265] 实施例300(5-苯基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺(III-71)：
[1266] mp 207-209 ℃；1H NMR(DMSO)δ7.38-7.40(1H，m)，7.50-7.58(6H，m)，7.82-7.88(4H，m)，8.51(2H，m)，8.67(1H，s)，10.58(1H，s)，13.11(1H，br s)；
+
IR(solid)3345，3108，1627，1612；MS 364.2(M+H).
+
IR(solid)3345，3108，1627，1612；MS 364.2(M+H).
[1267] 实施例301(5-羧基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺(II I-72)：将(5-甲氧羰基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺(III-73)(345mg，1mmol
THF溶液，6ml)用NaOH(1M，4.0ml)处理，在50℃下搅拌5h，冷却至室温，用1M HCl中和。在真空中浓缩混合物，除去THF，然后用水稀释，过滤所得沉淀。将残留的固体在80℃真空下干燥，得到III-72，为灰白色固体(312mg，94％)：
THF溶液，6ml)用NaOH(1M，4.0ml)处理，在50℃下搅拌5h，冷却至室温，用1M HCl中和。在真空中浓缩混合物，除去THF，然后用水稀释，过滤所得沉淀。将残留的固体在80℃真空下干燥，得到III-72，为灰白色固体(312mg，94％)：
[1268] mp 289-291℃(分解)；
[1269] 1H NMR(DMSO)δ7.45(1H，br s)，7.50-7.60(5H，m)，7.80-7.88(2H，m)，7.40-7.50(2H，m)，8.60-8.70(1H，d)，10.70(1H，s)，13.00-13.80(2H，br s)；
IR(solid)1699，1624，1607，1570，1539，1506，1486，1398，1333，1256，1177，1004，827，764，+
705；MS 332.3(M+H).
IR(solid)1699，1624，1607，1570，1539，1506，1486，1398，1333，1256，1177，1004，827，764，+
705；MS 332.3(M+H).
[1270] 实施例302(5-甲氧羰基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺(III-73)：
[1271] mp 271-273℃；1HNMR(DMSO)δ3.95(3H，s)，7.50-7.65(5H，m)，7.80-7.98(2H，m)，8.40-8.50(2H，m)，8.65-8.73(1H，m)，10.80(1H，s)，13.80(1H，s)；IR(solid)3359，1720，
1624，1597，1561，1538，1500，1475，1435，1410，1358，1329，1283，1261，1146，1125，1018，+
1010，944，827，806，780，763，703，690，670；MS 346.3(M+H).
1624，1597，1561，1538，1500，1475，1435，1410，1358，1329，1283，1261，1146，1125，1018，+
1010，944，827，806，780，763，703，690，670；MS 346.3(M+H).
[1272] 实施例303(5-羟甲基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺(III-74)：在65℃下，将(5-甲氧羰基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺(III-73)
(345mg，1mmol)的无水THF(10ml)溶液用硼氢化锂(125mg，5.75mmol)处理5h。将混合物冷却至室温，然后与2M HCl和乙酸乙酯合并。加入固体碳酸氢钠，达到pH 8，所得混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液经硫酸镁干燥，浓缩。经过快速色谱纯化(SiO2，甲醇-二氯甲烷
1
梯度)，得到III-74(95mg，30％)，为灰白色固体： mp238-239℃；H NMR(DMSO)δ4.58(2H，d，CH2)，5.35(1H，s，OH)，6.94(1H，s)，7.50-7.60(4H，m)，7.85-7.90(2H，m)，8.48-8.54(2H，m)，8.69(1H，1H)，10.40(1H，s)，12.48(1H，s)；IR(solid)1652，1621，1603，1575，1558，
1539，1532，1480，1373，1320，1276，1175，1057，1037，1007，951，865，843，793，780，7124；MS +
318.2(M+H).
(345mg，1mmol)的无水THF(10ml)溶液用硼氢化锂(125mg，5.75mmol)处理5h。将混合物冷却至室温，然后与2M HCl和乙酸乙酯合并。加入固体碳酸氢钠，达到pH 8，所得混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液经硫酸镁干燥，浓缩。经过快速色谱纯化(SiO2，甲醇-二氯甲烷
1
梯度)，得到III-74(95mg，30％)，为灰白色固体： mp238-239℃；H NMR(DMSO)δ4.58(2H，d，CH2)，5.35(1H，s，OH)，6.94(1H，s)，7.50-7.60(4H，m)，7.85-7.90(2H，m)，8.48-8.54(2H，m)，8.69(1H，1H)，10.40(1H，s)，12.48(1H，s)；IR(solid)1652，1621，1603，1575，1558，
1539，1532，1480，1373，1320，1276，1175，1057，1037，1007，951，865，843，793，780，7124；MS +
318.2(M+H).
[1273] 实施例304(5-甲氧基甲基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺1
(III-75)： mp 190-191 ℃；H NMR(DMSO)δ3.34(3H，s)，4.45(2H，s)，7.00(1H，s)，
7.50-7.62(4H，m)，7.82-7.90(2H，m)，8.45-8.52(2H，m)，8.65(1H，brs)，10.50(1H，s)，
12.30(1H，s)；IR(solid)3177，1606，1589，1530，1479，1441，1406，1374，1363，1329，1152，+
1099，999，954，834，813，766，707，691；MS332.3(M+H).
(III-75)： mp 190-191 ℃；H NMR(DMSO)δ3.34(3H，s)，4.45(2H，s)，7.00(1H，s)，
7.50-7.62(4H，m)，7.82-7.90(2H，m)，8.45-8.52(2H，m)，8.65(1H，brs)，10.50(1H，s)，
12.30(1H，s)；IR(solid)3177，1606，1589，1530，1479，1441，1406，1374，1363，1329，1152，+
1099，999，954，834，813，766，707，691；MS332.3(M+H).
[1274] 实施例305[5-(3-羟基丙-1-基)-2H-吡唑-3-基]-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺(III-76)：将(5-苄氧基丙基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺(III-78)
(200mg，0.46mmol)的甲苯(4ml)与乙腈(8ml)溶液与三甲代甲硅烷基碘(0.64ml，
4.6mmol)在55℃下搅拌3h，得到琥珀色溶液。将该混合物用乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液稀释。分离所得各层，有机层经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。经过快速色谱纯化(SiO2，甲醇-二氯甲烷梯度)，得到黄色的油(115mg)。用二氯甲烷研制，得到III-76，为灰白色固体，在75℃真空下干燥(83mg，52％)：
(200mg，0.46mmol)的甲苯(4ml)与乙腈(8ml)溶液与三甲代甲硅烷基碘(0.64ml，
4.6mmol)在55℃下搅拌3h，得到琥珀色溶液。将该混合物用乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液稀释。分离所得各层，有机层经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。经过快速色谱纯化(SiO2，甲醇-二氯甲烷梯度)，得到黄色的油(115mg)。用二氯甲烷研制，得到III-76，为灰白色固体，在75℃真空下干燥(83mg，52％)：
[1275] mp 164-165℃；
[1276] 1H NMR(DMSO)δ1.80-1.90(2H，m)，2.70-2.80(2H，m)，3.50-3.60(2H，m)，4.59(1H，s)，6.80(1H，s)，7.50-7.60(4H，m)，7.82-7.90(2H，m)，8.48-8.53(2H，m)，8.63(1H，s)，10.40(1H，s)，12.25(1H，s)；IR(solid)1622，1587，1574，1562，1528，1480，1440，1421，+
1368，1329，1173，1052，1030，1006，952，833，762，734，706，690，671，665；MS 346.0(M+H).[1277] 实施例306[5-(3-甲氧基丙-1-基)-2N-吡唑-3-基]-(2-苯基-喹 唑
1
啉-4-基)-胺(III-77)：mp 169-170℃；HNMR(DMSO-d6)δ1.86-1.97(2H，m)，2.75(2H，t)，3.30(3H，s)，3.45(2H，t)，6.80(1H，s)，7.50-7.60(4H，m)，7.80-7.90(2H，m)，
8.45-8.55(2H，m)，8.67(1H，d)，10.30(1H，s)，12.25(1H，s)；IR(solid)1620，1591，1572，+
1532，1476，1425，1408，1373，1326，1117，1003，831，764，714，695；MS360.3(M+H).[1278] 实 施 例 307[5-(3-苄 氧 基 丙-1- 基)-2H- 吡 唑 -3-基 ]-(2-苯 基- 喹
1
唑 啉 -4- 基 )- 胺 (III-78)： mp 177-178 ℃；H NMR(DMSO)δ1.92-2.03(2H，m)，
3.76-3.85(2H，m)，3.52-3.62(2H，m)，4.51(2H，s)，6.82(1H，s)，7.28-7.40(5H，m)，
7.46-7.58(4H，m)，7.80-7.85(2H，m)，8.47-8.52(2H，m)，8.66(1H，d)，10.45(1H，s)；
IR(solid)1621，1591，1562，1532，1479，1454，1426，1408，1374，1101，1006，835，766，738，+
712，696；MS 436.3(M+H).
1368，1329，1173，1052，1030，1006，952，833，762，734，706，690，671，665；MS 346.0(M+H).[1277] 实施例306[5-(3-甲氧基丙-1-基)-2N-吡唑-3-基]-(2-苯基-喹 唑
1
啉-4-基)-胺(III-77)：mp 169-170℃；HNMR(DMSO-d6)δ1.86-1.97(2H，m)，2.75(2H，t)，3.30(3H，s)，3.45(2H，t)，6.80(1H，s)，7.50-7.60(4H，m)，7.80-7.90(2H，m)，
8.45-8.55(2H，m)，8.67(1H，d)，10.30(1H，s)，12.25(1H，s)；IR(solid)1620，1591，1572，+
1532，1476，1425，1408，1373，1326，1117，1003，831，764，714，695；MS360.3(M+H).[1278] 实 施 例 307[5-(3-苄 氧 基 丙-1- 基)-2H- 吡 唑 -3-基 ]-(2-苯 基- 喹
1
唑 啉 -4- 基 )- 胺 (III-78)： mp 177-178 ℃；H NMR(DMSO)δ1.92-2.03(2H，m)，
3.76-3.85(2H，m)，3.52-3.62(2H，m)，4.51(2H，s)，6.82(1H，s)，7.28-7.40(5H，m)，
7.46-7.58(4H，m)，7.80-7.85(2H，m)，8.47-8.52(2H，m)，8.66(1H，d)，10.45(1H，s)；
IR(solid)1621，1591，1562，1532，1479，1454，1426，1408，1374，1101，1006，835，766，738，+
712，696；MS 436.3(M+H).
[1279] 实施例308[5-(3-氨基丙-1-基)-2H-吡唑-3-基]-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺(III-79)：在0℃下，将[5-(3-叔丁氧基碳酰氨基丙-1-基)-2H-吡唑-3-基]-(2-苯
基-喹唑啉-4-基)-胺(III-80)(250mg，0.56mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液用TFA(2ml)
处理。使混合物温热至室温，然后在真空中浓缩。将残余物研制，从二氯甲烷(3×5ml)和乙醚中浓缩，然后用二氯甲烷研制，使TFA盐结晶出来。过滤收集所得固体，溶于乙醇(3ml)与水(3ml)的混合物。分批加入碳酸钾，达到pH 8，然后使混合物结晶。过滤收集产物，在
1
80℃真空下干燥，得到III-79，为灰白色粉末(122mg，63％)： mp 205-207℃；H NMR(DMSO)δ1.68-1.83(2H，m)，2.65-2.80(4H，m)，6.80(1H，s)，7.50-7.60(4H，m)，7.80-7.90(2H，m)，
8.45-8.53(2H，m)，8.65(1H，d)，10.45(1H，br s)；IR(solid)1621，1598，1568，1533，1484，+
1414，1364，1327，1169，1030，951，830，776，764，705，677；MS 345.3(M+H).
基-喹唑啉-4-基)-胺(III-80)(250mg，0.56mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液用TFA(2ml)
处理。使混合物温热至室温，然后在真空中浓缩。将残余物研制，从二氯甲烷(3×5ml)和乙醚中浓缩，然后用二氯甲烷研制，使TFA盐结晶出来。过滤收集所得固体，溶于乙醇(3ml)与水(3ml)的混合物。分批加入碳酸钾，达到pH 8，然后使混合物结晶。过滤收集产物，在
1
80℃真空下干燥，得到III-79，为灰白色粉末(122mg，63％)： mp 205-207℃；H NMR(DMSO)δ1.68-1.83(2H，m)，2.65-2.80(4H，m)，6.80(1H，s)，7.50-7.60(4H，m)，7.80-7.90(2H，m)，
8.45-8.53(2H，m)，8.65(1H，d)，10.45(1H，br s)；IR(solid)1621，1598，1568，1533，1484，+
1414，1364，1327，1169，1030，951，830，776，764，705，677；MS 345.3(M+H).
[1280] 实施例309[5-(3-叔丁氧基碳酰氨基丙-1-基)-2H-吡唑-3-基]-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺(III-80)：
[1281] mp 199-200 ℃；1H NMR(DMSO)δ1.37(9H，s)，1.71-1.82(2H，m)，2.67(2H，t)，3.00-3.11(2H，m)，7.81(1H，s)，7.99(1H，s)，7.50-7.60(4H，m)，7.80-7.85(2H，m)，
8.48-8.52(2H，m)，8.63(1H，d)，10.40(1H，s)，12.26(1H，m)；IR(solid)2953，1687，1622，
1594，1573，1535，1481，1441，1419，1364，1327，1281，1252，1166，1070，1028，998，951，848，+
807，768，740，728，710，693；MS 445.3(M+H).
8.48-8.52(2H，m)，8.63(1H，d)，10.40(1H，s)，12.26(1H，m)；IR(solid)2953，1687，1622，
1594，1573，1535，1481，1441，1419，1364，1327，1281，1252，1166，1070，1028，998，951，848，+
807，768，740，728，710，693；MS 445.3(M+H).
[1282] 实施例310(5-异丙基氨基甲酰基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺(III-81)：
[1283] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.20(d，J＝6.6Hz，6H)，4.13(m，1H)，7.42(br.s，1H)，7.61(dd，J＝7.0，7.7Hz，2H)，7.66(t，J＝7.1Hz，1H)，7.71(m，1H)，7.99(m，2H)，8.39(m，
1H)，8.42(d，J＝7.1Hz，2H)，8.74(d，J＝8.2Hz，1H)，11.41(br.s，1H)；EI-MS 373.2(M+H)；
HPLC-Method C，Rt 14.09min.
1H)，8.42(d，J＝7.1Hz，2H)，8.74(d，J＝8.2Hz，1H)，11.41(br.s，1H)；EI-MS 373.2(M+H)；
HPLC-Method C，Rt 14.09min.
[1284] 实施例311(5-烯丙基氨基甲酰基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯基-喹唑1
啉-4-基)-胺(III-82)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.02(m，2H)，5.15(m，1H)，5.23(m，
1H)，5.94(m，1H)，7.45(br.s，1H)，7.60(t，J ＝ 6.9Hz，2H)，7.64(m，1H)，7.72(m，1H)，
7.98(m，2H)，8.43(m 2H)，8.72(d，J＝8.2Hz，1H)，8.84(br.s，1H)，11.34(br.s，1H)；EI-MS
371.2(M+H)；HPLC-Method C，Rt13.67min.
啉-4-基)-胺(III-82)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.02(m，2H)，5.15(m，1H)，5.23(m，
1H)，5.94(m，1H)，7.45(br.s，1H)，7.60(t，J ＝ 6.9Hz，2H)，7.64(m，1H)，7.72(m，1H)，
7.98(m，2H)，8.43(m 2H)，8.72(d，J＝8.2Hz，1H)，8.84(br.s，1H)，11.34(br.s，1H)；EI-MS
371.2(M+H)；HPLC-Method C，Rt13.67min.
[1285] 实施例312[5-(2-甲氧基乙基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]-(2-苯基-喹唑1
啉 -4- 基 )- 胺 (III-83)：HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.32(s，3H)，3.48(m，4H)，7.36(br.s，1H)，7.62(m，2H)，7.63(m，1H)，7.71(m，1H)，7.98(m，2H)，8.41(dd，J ＝ 1.4，7.0，2H)，
8.70(m，2H)，11.30(br.s，1H)；EI-MS 389.2(M+H)；HPLC-Method C，Rt 12.37min.[1286] 实施例313(5-苄基氨基甲酰基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺
1
(III-84)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.52(d，J＝6.0Hz，2H)，7.29(m，1H)，7.38(d，J＝4.2Hz，4H)，7.58(t，J＝7.5Hz，2H)，7.63(m，1H)，7.72(m，1H)，7.98(m，2H)，8.43(d，J＝
7.7Hz，2H)，8.72(d，J＝7.5Hz，1H)，9.23(br.s，2H)，11.34(br.s，1H)；EI-MS 421.2(M+H)；
HPLC-Method C，Rt 16.76min.
啉 -4- 基 )- 胺 (III-83)：HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.32(s，3H)，3.48(m，4H)，7.36(br.s，1H)，7.62(m，2H)，7.63(m，1H)，7.71(m，1H)，7.98(m，2H)，8.41(dd，J ＝ 1.4，7.0，2H)，
8.70(m，2H)，11.30(br.s，1H)；EI-MS 389.2(M+H)；HPLC-Method C，Rt 12.37min.[1286] 实施例313(5-苄基氨基甲酰基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺
1
(III-84)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.52(d，J＝6.0Hz，2H)，7.29(m，1H)，7.38(d，J＝4.2Hz，4H)，7.58(t，J＝7.5Hz，2H)，7.63(m，1H)，7.72(m，1H)，7.98(m，2H)，8.43(d，J＝
7.7Hz，2H)，8.72(d，J＝7.5Hz，1H)，9.23(br.s，2H)，11.34(br.s，1H)；EI-MS 421.2(M+H)；
HPLC-Method C，Rt 16.76min.
[1287] 实施例314(5-环己基氨基甲酰基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺(III-85)：
[1288] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.16(m，1H)，1.34(m，4H)，1.62(d，J＝2.6Hz，1H)，1.76(m，2H)，1.85(m，2H)，3.79(m，1H)，7.43(m，1H)，7.60(t，J ＝ 7.2Hz，2H)，7.65(t，J＝ 7.1Hz，1H)，7.71(ddd，J ＝ 2.2，5.4，8.2Hz，1H)，7.98(m，2H)；8.35(m，1H)，8.43(dd，J ＝ 1.4，7.2Hz，2H)，8.72(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，11.34(br.s，1H)；EI-MS 413.5(M+H)；
HPLC-Method C，Rt 17.18min.
HPLC-Method C，Rt 17.18min.
[1289] 实施例315(5-二乙基氨基甲酰基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯基-喹唑1
啉-4-基)-胺(III-86)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.18(br.s，3H)，1.25(br.s，3H)，
3.49(br.s，2H)，3.69(b.s，2H)，7.21(s，1H)，7.59(t，J＝6.9Hz，2H)，7.62(m，1H)，7.70(m，
1H)，7.96(m，2H)，8.39(d，J＝7.1Hz，2H)，8.74(d，J＝8.4Hz，1H)，11.37(br.s，1H)；EI-MS
387.2(M+H)；HPLC-Method C，Rt 14.50min.
啉-4-基)-胺(III-86)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.18(br.s，3H)，1.25(br.s，3H)，
3.49(br.s，2H)，3.69(b.s，2H)，7.21(s，1H)，7.59(t，J＝6.9Hz，2H)，7.62(m，1H)，7.70(m，
1H)，7.96(m，2H)，8.39(d，J＝7.1Hz，2H)，8.74(d，J＝8.4Hz，1H)，11.37(br.s，1H)；EI-MS
387.2(M+H)；HPLC-Method C，Rt 14.50min.
[1290] 实施例316[5-(苄基-甲基-氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]-(2-苯基-喹唑1
啉-4-基)-胺(III-87)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.33(s，3H)，4.75(s，2H)，7.26(m，
1H)，7.31(m，1H)，7.38(m，4H)，7.58(m，2H)，7.70(m，1H)，7.95(m，3H)，8.26(m，1H)，8.40(d，J ＝ 7.8Hz，2H)，8.75(m，1H)，11.2(br.s，1H)；EI-MS 435.2(M+H)；HPLC-Method C，Rt
16.77min.
啉-4-基)-胺(III-87)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.33(s，3H)，4.75(s，2H)，7.26(m，
1H)，7.31(m，1H)，7.38(m，4H)，7.58(m，2H)，7.70(m，1H)，7.95(m，3H)，8.26(m，1H)，8.40(d，J ＝ 7.8Hz，2H)，8.75(m，1H)，11.2(br.s，1H)；EI-MS 435.2(M+H)；HPLC-Method C，Rt
16.77min.
[1291] 实施例317(2-苯基-喹唑啉-4-基)-(5-丙基氨基甲酰基-2H-吡唑-3-基)-胺1
(III-88)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.94(t，J ＝ 7.3Hz，3H)，1.57(m，2H)，3.24(q，J ＝ 6.5Hz，2H)，7.39(br.s，1H)，7.60(t，J ＝ 7.3Hz，2H)，7.64(m，1H)，7.71(br.t，J ＝
6.5Hz，1H)，7.98(m，2H)，8.42(d，J＝7.2Hz，2H)，8.61(br.s，1H)，8.72(d，J＝8.5Hz，1H)，
11.34(br.s，1H)；EI-MS373.3(M+H)；HPLC-Method C，Rt 13.51min.
(III-88)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.94(t，J ＝ 7.3Hz，3H)，1.57(m，2H)，3.24(q，J ＝ 6.5Hz，2H)，7.39(br.s，1H)，7.60(t，J ＝ 7.3Hz，2H)，7.64(m，1H)，7.71(br.t，J ＝
6.5Hz，1H)，7.98(m，2H)，8.42(d，J＝7.2Hz，2H)，8.61(br.s，1H)，8.72(d，J＝8.5Hz，1H)，
11.34(br.s，1H)；EI-MS373.3(M+H)；HPLC-Method C，Rt 13.51min.
[1292] 实施例318[5-(乙基-异丙基-氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺(III-89)：
[1293] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.92(t，J ＝ 7.4Hz，6H)，1.52(m，2H)，1.59(m，1H)，3.79(m，2H)，7.53(br.s，1H)，7.57(t，J＝7.5Hz，2H)，7.65(t，J＝7.2Hz，1H)，7.71(m，1H)，
7.99(m，2H)，8.23(br.d，J＝8.8Hz，1H)，8.46(d，J＝7.5Hz，2H)，8.74(d，J＝8.4Hz，1H)，
11.34(br.s，1H)；EI-MS 401.2(M+H)；HPLC-Method C，Rt 15.51min.
7.99(m，2H)，8.23(br.d，J＝8.8Hz，1H)，8.46(d，J＝7.5Hz，2H)，8.74(d，J＝8.4Hz，1H)，
11.34(br.s，1H)；EI-MS 401.2(M+H)；HPLC-Method C，Rt 15.51min.
[1294] 实施例319(5-环丙基氨基甲酰基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯基-喹唑1
啉 -4- 基 )- 胺 (III-90)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.60(m，2H)，0.74(m，2H)，
2.86(m，1H)，7.34(br.s，1H)，7.62(m，3H)，7.70(m，1H)，7.97(m，2H)，8.41(d，J ＝ 7.9Hz，
2H)，8.63(br.s，1H)，8.72(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，11.35(br.s，1H)；EI-MS 371.2(M+H)；
HPLC-Method C，Rt 12.64min.
啉 -4- 基 )- 胺 (III-90)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.60(m，2H)，0.74(m，2H)，
2.86(m，1H)，7.34(br.s，1H)，7.62(m，3H)，7.70(m，1H)，7.97(m，2H)，8.41(d，J ＝ 7.9Hz，
2H)，8.63(br.s，1H)，8.72(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，11.35(br.s，1H)；EI-MS 371.2(M+H)；
HPLC-Method C，Rt 12.64min.
[1295] 实施例320(5-异丁基氨基甲酰基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯基-喹唑1
啉-4- 基)- 胺 (III-91)：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.94(d，J ＝ 6.7Hz，6H)，1.88(m，
1H)，3.12(t，J＝6.4Hz，2H)，7.45(br.s，1H)，7.58(t，J＝7.2Hz，3H)，7.64(t，J＝7.1Hz，
1H)，7.71(m，1H)，7.98(m，2H)，8.44(dd，J＝1.3，7.9Hz，2H)，8.62(br.s，1H)，8.72(d，J＝
8.3Hz，1H)，11.33(br.s，1H)；EI-MS 387.2(M+H)；HPLC-Method C，Rt 14.70 min.[1296] 实施例321{5-[(3S)-3-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羰基]-2H-吡唑-3-基}-(2-苯
基-喹唑啉-4-基)-胺(II1-93)：
啉-4- 基)- 胺 (III-91)：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.94(d，J ＝ 6.7Hz，6H)，1.88(m，
1H)，3.12(t，J＝6.4Hz，2H)，7.45(br.s，1H)，7.58(t，J＝7.2Hz，3H)，7.64(t，J＝7.1Hz，
1H)，7.71(m，1H)，7.98(m，2H)，8.44(dd，J＝1.3，7.9Hz，2H)，8.62(br.s，1H)，8.72(d，J＝
8.3Hz，1H)，11.33(br.s，1H)；EI-MS 387.2(M+H)；HPLC-Method C，Rt 14.70 min.[1296] 实施例321{5-[(3S)-3-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羰基]-2H-吡唑-3-基}-(2-苯
基-喹唑啉-4-基)-胺(II1-93)：
[1297] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.00(m，2H)，2.12(m，1H)，3.29(s，3H)，3.45(t，J ＝8.7Hz，1H)，3.57(dd，J＝3.2，9.3Hz，1H)，3.86(m，1H)，3.92(m，1H)，4.36(m，2H)，7.45(br.s，1H)，7.59(t，J＝7.2Hz，2H)，7.63(m，1H)，7.69(m，1H)，7.97(m，2H)，8.40(d，J＝7.5Hz，
2H)，8.74(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，11.38(br.s，1H)；EI-MS 429.2(M+H)；HPLC-Method C，Rt
13.84min.
2H)，8.74(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，11.38(br.s，1H)；EI-MS 429.2(M+H)；HPLC-Method C，Rt
13.84min.
[1298] 实施例322(2-苯基-喹唑啉-4-基)-(5-间甲苯基氨基甲酰基-2H-吡唑-3-基)-胺(III-94)：
[1299] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.33(s，3H)，6.97(d，J＝7.5Hz，1H)，7.27(t，J ＝7.8Hz，1H)，7.62(m，7H)，7.72(m，1H)，7.98(m，2H)，8.46(dd，J ＝ 2.0，7.9Hz，2H)，8.71(m，
1H)，10.29(s，1H)，11.31(br.s，1H)；EI-MS 421.2(M+H)；HPLC-Method C，Rt 17.11min.[1300] 实施例323(2-苯基-喹唑啉-4-基)-(5-对甲苯基氨基甲酰基-2H-吡
1
唑-3-基)-胺(III-95)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.30(s，3H)，7.20(d，J＝8.3Hz，
2H)，7.62(m，5H)，7.68(d，J ＝ 8.3Hz，2H)，7.72(m，1H)，7.98(m，2H)，8.46(dd，J ＝ 1.8，
7.0Hz，2H)，8.72(m，1H)，10.31(s，1H)，11.36(br.s，1H)；EI-MS 421.2(M+H)；HPLC-Method C，Rt 16.95min.
1H)，10.29(s，1H)，11.31(br.s，1H)；EI-MS 421.2(M+H)；HPLC-Method C，Rt 17.11min.[1300] 实施例323(2-苯基-喹唑啉-4-基)-(5-对甲苯基氨基甲酰基-2H-吡
1
唑-3-基)-胺(III-95)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.30(s，3H)，7.20(d，J＝8.3Hz，
2H)，7.62(m，5H)，7.68(d，J ＝ 8.3Hz，2H)，7.72(m，1H)，7.98(m，2H)，8.46(dd，J ＝ 1.8，
7.0Hz，2H)，8.72(m，1H)，10.31(s，1H)，11.36(br.s，1H)；EI-MS 421.2(M+H)；HPLC-Method C，Rt 16.95min.
[1301] 实施例324(5-甲基氨基甲酰基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺1
(III-96)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.82(d，J＝4.6Hz，3H)，7.31(br.s，1H)，7.62(m，
3H)，7.69(m，1H)，7.97(m，2H)，8.42(d，J＝7.1Hz，2H)，8.59(br.s，1H)，8.71(d，J＝8.0Hz，
1H)，11.30(br.s，1H)；EI-MS 345.1(M+H)；HPLC-Method C，Rt11.02min.
(III-96)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.82(d，J＝4.6Hz，3H)，7.31(br.s，1H)，7.62(m，
3H)，7.69(m，1H)，7.97(m，2H)，8.42(d，J＝7.1Hz，2H)，8.59(br.s，1H)，8.71(d，J＝8.0Hz，
1H)，11.30(br.s，1H)；EI-MS 345.1(M+H)；HPLC-Method C，Rt11.02min.
[1302] 实施例325[5-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-基]-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺1
(III-97)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.33(m，4H)，3.83(m 4H)，7.34(br.s，1H)，7.53(m，
4H)，7.86(m，2H)，8.43(m，2H)，8.67(d，J ＝ 8.6Hz，1H)，10.70(s，1H)，13.56(s，1H)；EI-MS
401.2(M+H)；HPLC-Method A，Rt 2.68min.
(III-97)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.33(m，4H)，3.83(m 4H)，7.34(br.s，1H)，7.53(m，
4H)，7.86(m，2H)，8.43(m，2H)，8.67(d，J ＝ 8.6Hz，1H)，10.70(s，1H)，13.56(s，1H)；EI-MS
401.2(M+H)；HPLC-Method A，Rt 2.68min.
[1303] 实施例326[5-(1-甲基哌嗪-4-羰基)-2H-吡唑-3-基]-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺(III-98)：
[1304] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，3H)，2.43(m，4H)，3.87(m 4H)，7.33(br.s，1H)，7.53(m，4H)，7.87(m，2H)，8.45(m，2H)，8.67(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，10.70(s，1H)，13.30(s，1H)；EI-MS 414.2(M+H)；HPLC-Method A，Rt2.38min.
[1305] 实施例327[5-(2-羟乙基氨基甲酰基-2H-吡唑-3-基]-(2-苯基-喹唑1
啉 -4- 基 )- 胺 (III-99)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.36(m，2H)，3.52(m，2H)，
4.79(m，1H)，7.50(m，5H)，7.83(m，2H)，8.50(m，4H)，10.52(br.s，1H)，13.25(s，1H)；
EI-MS375.1(M+H)；HPLC-Method A，Rt 2.51min.
啉 -4- 基 )- 胺 (III-99)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.36(m，2H)，3.52(m，2H)，
4.79(m，1H)，7.50(m，5H)，7.83(m，2H)，8.50(m，4H)，10.52(br.s，1H)，13.25(s，1H)；
EI-MS375.1(M+H)；HPLC-Method A，Rt 2.51min.
[1306] 实施例328(5-氨基甲酰基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺(III-100)：向5-(2-苯基-喹唑啉-4-基氨基)-1H-吡唑-3-羧酸2，5-二氧代-吡咯
烷-1-基酯(270mg，0.63mmol)的DMF(20ml)溶液加入氨的1，4-二噁烷溶液(0.5M，10ml)。
将所得混合物在室温下搅拌24h。浓缩溶剂后，将残余物加入到水中(20ml)。收集所得
1
沉淀，得到III-100(168mg，80％)，为黄色固体。 H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.77-7.51(m，6H)，7.86(br s，2H)，8.11(m，1H)，8.50(m，2H)，8.63(m，1H)，10.52(s，1H)，
11.25(s，1H)；EI-MS 331.1(M+H)；HPLC-Method A，Rt 2.52min.
烷-1-基酯(270mg，0.63mmol)的DMF(20ml)溶液加入氨的1，4-二噁烷溶液(0.5M，10ml)。
将所得混合物在室温下搅拌24h。浓缩溶剂后，将残余物加入到水中(20ml)。收集所得
1
沉淀，得到III-100(168mg，80％)，为黄色固体。 H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.77-7.51(m，6H)，7.86(br s，2H)，8.11(m，1H)，8.50(m，2H)，8.63(m，1H)，10.52(s，1H)，
11.25(s，1H)；EI-MS 331.1(M+H)；HPLC-Method A，Rt 2.52min.
[1307] 实施例329(4-溴-2H-吡唑-3-基)-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺(III-101)：按照方法A制备，得到黄色固体，
[1308] mp 189 ℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.44-7.46(3H，m)，7.58(1H，m)，7.87(2H，d)，8.15(1H，s)，8.31-8.34(2H，m)，8.49(1H，d)，10.08(1H，s)，13.13(1H，s)；IR(solid)3286，+
2969，1738，1632；MS366.2/368.2(M+H).
2969，1738，1632；MS366.2/368.2(M+H).
[1309] 实施例330(4-溴-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺(III-102)：
[1310] mp 183-185 ℃；1H NMR(DMSO)δ2.33(3H，br s)，7.44-7.46(3H，m)，7.57(1H，m)，7.84-7.87(2H，m)，8.31-8.34(2H，m)，8.48(1H，d)，10.05(1H，s)，12.91(1H，br s)；+
IR(solid)3362，3065，2831，1619，1578；MS 380.2/382.2(M+H).
IR(solid)3362，3065，2831，1619，1578；MS 380.2/382.2(M+H).
[1311] 实施例331(4-氰基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯基喹唑啉-4-基)-胺(III-103)：
[1312] mp ＞ 250 ℃；1H NMR(DMSO)δ7.47-7.49(3H，m)，7.64(1H，m)，7.91(2H，m)，8.40-8.43(2H，m)，8.53(1H，d)，8.71(1H，d)，10.61(1H，s)，13.60(1H，s)；IR(solid)3277，+
3069，2855，2231，1625；MS 313.2(M+H).
3069，2855，2231，1625；MS 313.2(M+H).
[1313] 实施例332(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-(2-吗啉-4-基喹唑啉-4-基)-胺1
(III-104)： mp 223-224 ℃；H NMR(DMSO)δ2.26(3H，s)，3.65(4H，m)，3.75(4H，m)，
6.44(1H，s)，7.12(1H，d)，7.33(1H，d)，7.56(1H，t)，8.37(1H，d)，10.01(1H，s)，12.13(1H，+
brs)；IR(solid)1621，1578，1537，1475，1434，1385；MS311.0(M+H).
(III-104)： mp 223-224 ℃；H NMR(DMSO)δ2.26(3H，s)，3.65(4H，m)，3.75(4H，m)，
6.44(1H，s)，7.12(1H，d)，7.33(1H，d)，7.56(1H，t)，8.37(1H，d)，10.01(1H，s)，12.13(1H，+
brs)；IR(solid)1621，1578，1537，1475，1434，1385；MS311.0(M+H).
[1314] 实施例333(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-(2-哌嗪-1-基-喹唑啉-4-基)-胺1
(III-105)： mp 179-181℃；H NMR(DMSO)δ2.26(3H，s)，2.74(4H，br s)，3.71(4H，br s)，
6.43(1H，s)，7.08(1H，t)，7.30(1H，d)，7.53(1H，t)，8.34(1H，d)，9.50(1H，s)，12.08(1H，+
br s)；IR(solid)2853，1619，1603，1566，1549，1539；MS 310.0(M+H)
(III-105)： mp 179-181℃；H NMR(DMSO)δ2.26(3H，s)，2.74(4H，br s)，3.71(4H，br s)，
6.43(1H，s)，7.08(1H，t)，7.30(1H，d)，7.53(1H，t)，8.34(1H，d)，9.50(1H，s)，12.08(1H，+
br s)；IR(solid)2853，1619，1603，1566，1549，1539；MS 310.0(M+H)
[1315] 实施例334[2-(4-甲基哌啶-1-基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲 基-2H-吡唑-3-基)-胺(III-106)：
[1316] mp 148-150 ℃；1H NMR(DMSO)δ1.06(3H，d)，1.03(2H，m)，1.51-1.70(3H，m)，2.26(3H，s)，2.86(2H，m)，4.73(2H，d)，6.44(1H，s)，7.06(1H，d)，7.29(1H，d)，7.52(1H，t)，
8.32(1H，d)，9.92(1H，s)，12.09(1H，br s)；IR(solid)2917，2840，1629，1593，1562，1546，+
1486；MS 323.0(M+H).
8.32(1H，d)，9.92(1H，s)，12.09(1H，br s)；IR(solid)2917，2840，1629，1593，1562，1546，+
1486；MS 323.0(M+H).
[1317] 实施例335[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲 基-2H-吡唑-3-基)-胺(III-107)：mp 105-107℃；
[1318] 1H NMR(DMSO)δ2.21(3H，s)，2.26(3H，s)，2.34(4H，m)，3.75(4H，m)，6.45(1H，s)，7.09(1H，t)，7.31(1H，d)，7.54(1H，t)，8.34(1H，d)，9.96(1H，s)，12.12(1H，br s)；+
IR(solid)2934，2844，2804，1620，1593，1572，1536，1476；MS 324.0(M+H).
IR(solid)2934，2844，2804，1620，1593，1572，1536，1476；MS 324.0(M+H).
[1319] 实施例336(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-(2-哌啶-1-基-喹唑啉-4-基)-胺1
(III-108)： mp 294 ℃；H NMR(DNSO)δ1.45-1.58(4H，m)，1.63(2H，m)，2.26(3H，s)，
3.79(4H，m)，6.45(1H，br s)，7.06(1H，t)，7.29(1H，d)，7.52(1H，t)，8.33(1H，d)，
9.92(1H，s)，12.11(1H，brs)；IR(solid)2929，2847，1632，1591，1500，1482，1437，1382；MS +
309.3(M+H).
(III-108)： mp 294 ℃；H NMR(DNSO)δ1.45-1.58(4H，m)，1.63(2H，m)，2.26(3H，s)，
3.79(4H，m)，6.45(1H，br s)，7.06(1H，t)，7.29(1H，d)，7.52(1H，t)，8.33(1H，d)，
9.92(1H，s)，12.11(1H，brs)；IR(solid)2929，2847，1632，1591，1500，1482，1437，1382；MS +
309.3(M+H).
[1320] 实施例337(2-氮 杂环庚烷-1-基)-喹 唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡1
唑-3-基)-胺(III-109)： mp 269℃；H NMR(DMSO)δ1.50(4H，br s)，1.76(4H，br s)，
2.25(3H，s)，3.78(4H，t)，6.55(1H，br s)，7.03(1H，t)，7.28(1H，d)，7.50(1H，t)，8.33(1H，d)，9.92(1H，s)，12.09(1H，brs)；IR(solid)3427，2963，2927，2909，2872，2850，1623，1595，+
1586，1568，1504，1486，1468，1386，1427；MS 323.3(M+H).
唑-3-基)-胺(III-109)： mp 269℃；H NMR(DMSO)δ1.50(4H，br s)，1.76(4H，br s)，
2.25(3H，s)，3.78(4H，t)，6.55(1H，br s)，7.03(1H，t)，7.28(1H，d)，7.50(1H，t)，8.33(1H，d)，9.92(1H，s)，12.09(1H，brs)；IR(solid)3427，2963，2927，2909，2872，2850，1623，1595，+
1586，1568，1504，1486，1468，1386，1427；MS 323.3(M+H).
[1321] 实施例338[2-(4-(2-羟乙基哌啶-1-基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(III-110)：
[1322] mp 175℃；1H NMR(DMSO)δ1.08(2H，m)，1.38(2H，m)，1.57-1.83(3H，m)，2.26(3H，s)，2.85(2H，t)，3.47(2H，m)，4.38(1H，t)，4.75(2H，d)，6.45(1H，brs)，7.06(1H，t)，7.29(1H，d)，7.52(1H，t)，8.32(1H，d)，9.93(1H，s)，12.12(1H，br s)；IR(solid)3365，+
3073，2972，2868，1622，1604，1586，1568，1486，1463，1440，1394；MS 353.2(M+H).[1323] 实施例339(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(4-甲基哌啶-1-基)-喹唑
啉-4-基]-胺(III-111)：向(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-(2-氯-喹唑啉-4-基)-胺
(118mg，0.41mmol)的叔丁醇(3.0ml)溶液加入4-甲基哌啶(0.49ml，4.1mmol)，将反应混合物在回流下加热过夜。在真空中浓缩反应混合物，将残余物溶于EtOH∶水混合物(1∶3，
4ml)。加入碳酸钾(57mg，0.41mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。将所得悬液过滤，用水洗涤(x2)，用Et2O冲洗(x2)，得到III-111，为白色固体(123mg，85％)：
3073，2972，2868，1622，1604，1586，1568，1486，1463，1440，1394；MS 353.2(M+H).[1323] 实施例339(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(4-甲基哌啶-1-基)-喹唑
啉-4-基]-胺(III-111)：向(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-(2-氯-喹唑啉-4-基)-胺
(118mg，0.41mmol)的叔丁醇(3.0ml)溶液加入4-甲基哌啶(0.49ml，4.1mmol)，将反应混合物在回流下加热过夜。在真空中浓缩反应混合物，将残余物溶于EtOH∶水混合物(1∶3，
4ml)。加入碳酸钾(57mg，0.41mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。将所得悬液过滤，用水洗涤(x2)，用Et2O冲洗(x2)，得到III-111，为白色固体(123mg，85％)：
[1324] mp 190℃；1H NMR(DMSO)δ0.66(2H，s)，0.93(5H，br s)，1.07(2H，d)，1.66(3H，s)，1.91(1H，s)，2.85(2H，t)，4.72(2H，d)，6.33(1H，s)，7.06(1H，t)，7.29(1H，d)，7.52(1H，t)，
8.31(1H，d)，9.95(1H，s)，12.18(1H，br s)；IR(solid)2925，2852，1622，1590，1581，1558，+
1494，1481，1453，1435，1394；MS 349.2(M+H).
8.31(1H，d)，9.95(1H，s)，12.18(1H，br s)；IR(solid)2925，2852，1622，1590，1581，1558，+
1494，1481，1453，1435，1394；MS 349.2(M+H).
[1325] 实施例340[2-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸-8-基)喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(III-112)：
[1326] mp 191℃；1H NMR(DMSO)δ1.65(4H，s)，2.26(3H，s)，3.90(4H，s)，3.93(4H，s)，6.43(1H，br s)，7.09(1H，t)，7.32(1H，d)，7.54(1H，t)，8.35(1H，d)，9.99(1H，br s)，
12.13(1H，br s)；IR(solid)3069，2964，2927，2868，1618，1581，1568，1540，1495，1481，+
1435，1390；MS 367.3(M+H).
12.13(1H，br s)；IR(solid)3069，2964，2927，2868，1618，1581，1568，1540，1495，1481，+
1435，1390；MS 367.3(M+H).
[1327] 实施例341[2-(4-环戊基氨基-哌啶-1-基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(III-113)：
[1328] mp 191 ℃；1H NMR(DMSO)δ1.33(2H，d)，1.65(4H，s)，1.87(2H，d)，2.20(1H，s)，2.26(3H，s)，2.49(2H，s)，3.00(2H，t)，3.36(2H，s)，4.61(2H，d)，6.45(1H，br s)，7.07(1H，s)，7.31(1H，d)，7.52(1H，s)，8.33(1H，d)，9.94(1H，br s)，12.12(1H，br s)；
+
IR(solid)3371，2943，1622，1600，1581，1545，1509，1463，1440，1390；MS 378.2(M+H).[1329] 实施例342[2-(4-羟基哌啶-1-基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲 基-2H-吡
1
唑-3-基)-胺(III-114)： mp 123℃；H NMR(DMSO)δ1.34(2H，d)，1.80(2H，d)，2.26(3H，s)，3.24(2H，t)，3.72(1H，br s)，4.39(2H，d)，4.70(1H，d)，6.44(1H，br s)，7.07(1H，t)，
7.30(1H，d)，7.53(1H，t)，8.33(1H，d)，9.94(1H，brs)，12.11(1H，br s)；IR(solid)3265，
3151，2927，2863，1622，1600，1572，1540，1504，1476，1440，1390，1349，1066，1098；MS +
325.3(M+H).
+
IR(solid)3371，2943，1622，1600，1581，1545，1509，1463，1440，1390；MS 378.2(M+H).[1329] 实施例342[2-(4-羟基哌啶-1-基)-喹唑啉-4-基]-(5-甲 基-2H-吡
1
唑-3-基)-胺(III-114)： mp 123℃；H NMR(DMSO)δ1.34(2H，d)，1.80(2H，d)，2.26(3H，s)，3.24(2H，t)，3.72(1H，br s)，4.39(2H，d)，4.70(1H，d)，6.44(1H，br s)，7.07(1H，t)，
7.30(1H，d)，7.53(1H，t)，8.33(1H，d)，9.94(1H，brs)，12.11(1H，br s)；IR(solid)3265，
3151，2927，2863，1622，1600，1572，1540，1504，1476，1440，1390，1349，1066，1098；MS +
325.3(M+H).
[1330] 实施例343(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-喹唑啉-4-基]-胺(III-115)：
[1331] mp 131℃；1H NMR(DMSO)δ0.64(2H，q)，0.93(2H，q)，1.68(2H，d)，1.83-1.97(3H，m)，3.20-3.45(2H，m)，4.69(2H，d)，5.11(1H，s)，6.37(1H，brs)，7.08(1H，t)，7.20(1H，t)，7.31(3H，t)，7.49(2H，d)，7.53(1H，t)，8.33(1H，d)，9.98(1H，br s)，12.18(1H，br s)；
IR(solid)3362，2952，2934，2911，2870，2825，1618，1584，1570，1559，1536，1481，1459，+
1431，1372，1336，1213，994；MS 427.6(M+H).
IR(solid)3362，2952，2934，2911，2870，2825，1618，1584，1570，1559，1536，1481，1459，+
1431，1372，1336，1213，994；MS 427.6(M+H).
[1332] 实施例344(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-喹唑啉-4-基]-胺(III-116)：按照方法E-I制备，得到灰白色固体，
[1333] mp 237℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.79(2H，s)，1.00(2H，d)，1.99(1H，m)，4.92(4H，d)，6.72(1H，br s)，7.13(1H，t)，7.33(2H，s)，7.30-7.48(3H，m)，7.58(1H，t)，8.40(1H，d)，10.12(1H，s)，12.17(1H，s)；IR(solid)3449，3318，2850，1623，1595，1577，1541，1509，+1482，1432，1391，1359，1141，1027，877，814；MS369.4(M+H).
[1334] 实施例345(2-氮杂环庚烷-1-基)-喹唑啉-4-基]-(5-环丙基-2H-吡1
唑 -3- 基 )- 胺 (III-117)： mp 199-200 ℃；H NMR(DMSO-d6)δ0.60-0.70(2H，m)，
0.90-1.002H，m)，1.45-1.57(4H，m)，1.70-1.85(4H，m)，1.88-1.97(1H，m)，3.75-3.87(4H，m)，6.42(1H，s)，7.02(1H，t)，7.27(1H，d)，7.49(1H，t)，8.29(1H，d)，9.91(1H，s)，
12.19(1H，br s)；IR(solid)2929，1624，1595，1581，1563，1542，1498，1482，1440，1426，+
1397，1356，1305，1000，825，754；MS349.2(M+H).
唑 -3- 基 )- 胺 (III-117)： mp 199-200 ℃；H NMR(DMSO-d6)δ0.60-0.70(2H，m)，
0.90-1.002H，m)，1.45-1.57(4H，m)，1.70-1.85(4H，m)，1.88-1.97(1H，m)，3.75-3.87(4H，m)，6.42(1H，s)，7.02(1H，t)，7.27(1H，d)，7.49(1H，t)，8.29(1H，d)，9.91(1H，s)，
12.19(1H，br s)；IR(solid)2929，1624，1595，1581，1563，1542，1498，1482，1440，1426，+
1397，1356，1305，1000，825，754；MS349.2(M+H).
[1335] 实施例346(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-喹唑啉-4-基]-胺(III-118)：
[1336] mp 182-184℃；1H NMR(DMSO)δ0.75(2H，d)，1.02(2H，d)，1.96(1H，m)，2.89(2H，m)，4.05(2H，m)，4.94(2H，s)，6.46(1H，s)，7.10(1H，t)，7.21(4H，d)，7.37(1H，d)，7.55(1H，d)，8.36(1H，d)，10.05(1H，s)，12.23(1H，br s)；IR(solid)1621，1581，1560，1337，1479，+1456，1426，1396，1374，1341，1222；MS383.3(M+H).
[1337] 实施例347(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-喹1
唑 啉 -4- 基 ]- 胺 (III-119)： mp150-153 ℃；H NMR(DMSO)δ0.74(2H，d)，0.98(2H，d)，1.96(1H，m)，3.15(2H，t)，4.25(2H，t)，6.45(1H，brs)，6.88(1H，t)，7.09(1H，t)，
7.20(2H，m)，7.53(1H，d)，7.65(1H，t)，8.43(2H，br s)，10.09(1H，s)，12.28(1H，br s)；
+
IR(solid)1621，1588，1577，1564，1537，1487，1455，1425，1386，1259；MS369.3(M+H).[1338] 实施例348(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(4-羟甲基哌啶-1-基)-喹唑
啉-4-基]-胺(III-120)：
唑 啉 -4- 基 ]- 胺 (III-119)： mp150-153 ℃；H NMR(DMSO)δ0.74(2H，d)，0.98(2H，d)，1.96(1H，m)，3.15(2H，t)，4.25(2H，t)，6.45(1H，brs)，6.88(1H，t)，7.09(1H，t)，
7.20(2H，m)，7.53(1H，d)，7.65(1H，t)，8.43(2H，br s)，10.09(1H，s)，12.28(1H，br s)；
+
IR(solid)1621，1588，1577，1564，1537，1487，1455，1425，1386，1259；MS369.3(M+H).[1338] 实施例348(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(4-羟甲基哌啶-1-基)-喹唑
啉-4-基]-胺(III-120)：
[1339] mp 142℃；1H NMR(DMSO)δ0.67(2H，d)，0.96(2H，d)，1.10(2H，q)，1.55-1.70(3H，m)，1.91(1H，m)，2.85(2H，t)，3.28(2H，s)，4.48(1H，s)，4.76(2H，d)，6.34(1H，s)，7.06(1H，t)，7.30(1H，d)，7.52(1H，t)，8.31(1H，d)，9.96(1H，s)，12.19(1H，s)；IR(solid)3363，3000，2927，2854，1618，1604，1573，1536，1509，1477，1436，1395，1354，1314，1241，1186，+
1091，995，941，823；MS 365.8(M+H).
1091，995，941，823；MS 365.8(M+H).
[1340] 实施例349(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-喹唑啉-4-基]-胺(III-121)：
[1341] mp 137-145 ℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.55(2H，d)，0.88(2H，d)，1.78(1H，m)，1.92(2H，t)，2.75(2H，t)，4.04(2H，t)，6.20(1H，br s)，6.97(1H，t)，7.14(1H，m)，7.19(1H，t)，7.42(1H，d)，7.61(1H，t)，7.67(1H，d)，8.43(1H，d)，10.04(1H，s)，12.21(1H，br s)；IR +
(solid)1622，1572，1539，1493，1454，1420，1373，1249；MS 383.3(M+H).
(solid)1622，1572，1539，1493，1454，1420，1373，1249；MS 383.3(M+H).
[1342] 实施例350(5-甲氧羰基-2H-吡唑-3-基)-[2-(哌啶-1-基)-喹唑啉-4-基]-胺1
(III-122)： H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.7-1.8(6H，m)，δ3.8(4H，m)，δ3.9(3H，s)，δ5.5(1H，s)，δ7.15(1H，t)，δ7.4(1H，d)，δ7.6(1H，t)，δ8.0(1H，d).HPLC-Method B，(始于 95％H2O)Rt7.4min；MS(ES+)353.24(M+H).
(III-122)： H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.7-1.8(6H，m)，δ3.8(4H，m)，δ3.9(3H，s)，δ5.5(1H，s)，δ7.15(1H，t)，δ7.4(1H，d)，δ7.6(1H，t)，δ8.0(1H，d).HPLC-Method B，(始于 95％H2O)Rt7.4min；MS(ES+)353.24(M+H).
[1343] 实施例351[5-(哌啶-1-羰基)-2H-吡唑-3-基]-[2-(哌啶-1-基)-喹唑啉-4-基]-胺(III-123)：HPLC-方法B，(从95％H2O：0.1％TFA开始)Rt8.0min；
MS(ES+)406.30，(ES-)404.30.
MS(ES+)406.30，(ES-)404.30.
[1344] 实施例352(5-羟甲基-2H-吡唑-3-基)-[2-(哌啶-1-基)-喹唑啉-4-基]-胺(III-124)：在环境温度下，向III-122(10.0mg，0.028mmol)的THF(6ml)溶液缓慢加入1M LiAlH4的THF溶液(0.05ml，0.05mmol)。15分钟后，将溶液用水和1N HCl猝灭。用EtOAc从含水层中萃取出产物。有机层经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过制备型HPLC纯化，得到III-124(4.0mg，44％)。HPLC-方法B，(从95％H2O：0.1％TFA开始)Rt6.1min；
MS(ES+)325.13(M+H)，(ES-)323.13(M-H).
MS(ES+)325.13(M+H)，(ES-)323.13(M-H).
[1345] 实施例353(5-氨基甲酰基-2H-吡唑-3-基)-[2-(哌啶-1-基)-喹唑啉-4-基]-胺(III-125)：将III-122(1.5g，4.3mmol)的2.0MNH3/MeOH(100ml)溶液在
110℃下加热2天。在真空中浓缩深褐色反应混合物，得到粘性的油，经过柱色谱纯化，得到
0.7g(50％)III-125。
110℃下加热2天。在真空中浓缩深褐色反应混合物，得到粘性的油，经过柱色谱纯化，得到
0.7g(50％)III-125。
[1346] 1H NMR(500MHz，CD3OD-d3)δ1.6(4H，m)，δ1.7(2H，m)，δ3.3(1H，s)，δ3.8(4H，m)，δ5.5(1H，s)，δ7.15(1H，t)，δ7.45(1H，d)，δ7.55(1H，t)，δ8.0(1H，d)；HPLC-Method B，(始于95％H2O：0.1％TFA)Rt 5.9min；MS(ES+)338.13，(ES-)336.15.
[1347] 实施例354(5-氨基甲酰基-2H-吡唑-3-基)-[2-(4-甲基哌啶-1-基)-喹唑啉-4-基]-胺(III-126)：HPLC-方法B，(从95％H2O：0.1％TFA开始)Rt6.4min；
MS(ES+)352.19，(ES-)350.20.
MS(ES+)352.19，(ES-)350.20.
[1348] 实施例355(5，7-二 氟-1H-吲唑-3-基)-(2-苯 基-5，6，7，8-四氢喹 唑1
啉-4-基)-胺(III-127)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.7(s，1H)，10.3(s，br，1H)，
7.90(d，2H)，7.52(t，1H)，7.45(m，3H)，7.26(d，1H)，2.99(m，2H)，2.75(m，2H)，1.95(br，4H)ppm；MS(ES+)378.24(M+H)；(ES-)376.23(M-H)；HPLC-Method A，Rt 3.04min.
啉-4-基)-胺(III-127)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.7(s，1H)，10.3(s，br，1H)，
7.90(d，2H)，7.52(t，1H)，7.45(m，3H)，7.26(d，1H)，2.99(m，2H)，2.75(m，2H)，1.95(br，4H)ppm；MS(ES+)378.24(M+H)；(ES-)376.23(M-H)；HPLC-Method A，Rt 3.04min.
[1349] 实施例356(2-苯基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4-基)-(5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基)-胺(III-128)：
[1350] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.4(s，1H)，10.2(s，br，1H)，8.13(s，1H)，7.86(d，2H)，7.78(d，1H)，7.69(d，1H)，7.50(t，1H)，7.35(dd，2H)，2.89(m，2H)，2.72(m，2H)，
1.90(s，br，4H)ppm；MS(ES+)410.24(M+H)；(ES-)408.23(M-H)；HPLC-Method A，Rt
3.19min.
1.90(s，br，4H)ppm；MS(ES+)410.24(M+H)；(ES-)408.23(M-H)；HPLC-Method A，Rt
3.19min.
[1351] 实施例357(7-氟-1H-吲唑-3-基)-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺(III-129)：1
H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.6(s，1H)，11.1(s，br，1H)，8.65(d，1H)，8.03(d，2H)，7.95(s，
2H)，7.67(m，1H)，7.45(m，2H)，7.33(t，2H)，7.22(dd，1H)，6.99(td，1H)ppm.MS(ES+)：m/e＝356.20(M+H)；HPLC-Method A Rt 3.00min.
H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.6(s，1H)，11.1(s，br，1H)，8.65(d，1H)，8.03(d，2H)，7.95(s，
2H)，7.67(m，1H)，7.45(m，2H)，7.33(t，2H)，7.22(dd，1H)，6.99(td，1H)ppm.MS(ES+)：m/e＝356.20(M+H)；HPLC-Method A Rt 3.00min.
[1352] 实施例358(5-氟-1H-吲唑-3-基)-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺(III-130)：1
H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.2(s，1H)，11.3(s，br，1H)，8.67(d，1H)，8.04(d，2H)，7.96(s，
2H)，7.70(m，1H)，7.58(dd，1H)，7.43(m，4H)，7.28(td，1H)ppm.MS(ES+)356.20(M+H)；
HPLC-Method A，Rt 3.00min.
H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.2(s，1H)，11.3(s，br，1H)，8.67(d，1H)，8.04(d，2H)，7.96(s，
2H)，7.70(m，1H)，7.58(dd，1H)，7.43(m，4H)，7.28(td，1H)ppm.MS(ES+)356.20(M+H)；
HPLC-Method A，Rt 3.00min.
[1353] 实施例359(5，7-二氟-1H-吲唑-3-基)-(2-苯基喹唑啉-4-基)-胺(III-131)：1
H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.7(s，1H)，8.65(d，1H)，8.04(d，2H)，7.95(s，2H)，7.68(m，
1H)，7.45(m，1H)，7.35(m，4H)ppm.MS(ES+)：m/e ＝ 374.17(M+H)；HPLC-MethodA，Rt
3.07min.
H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.7(s，1H)，8.65(d，1H)，8.04(d，2H)，7.95(s，2H)，7.68(m，
1H)，7.45(m，1H)，7.35(m，4H)ppm.MS(ES+)：m/e ＝ 374.17(M+H)；HPLC-MethodA，Rt
3.07min.
[1354] 实施例360(1H-吲唑-3-基)-[2-(3-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-胺1
(III-132)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.06(t，1H)，7.42(t，1H)，7.59(d，1H)，7.63(t，
1H)，7.66(d，1H)，7.71(m，1H)，7.80(d，1H)，7.98(m，2H)，8.33(s，1H)，8.46(d，1H)，8.71(d，
1H)，11.04(br.s，1H)12.97(s，1H)；EI-MS 406.1(M+1)；HPLC-Method A，Rt3.15min.[1355] 实施例361(2-苯基-喹唑啉-4-基)-(1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)-胺
1
(III-133)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.3(s，br，1H)，11.4(s，br，1H)，8.78(d，1H)，
8.58(dd，1H)，8.24(d，1H)，8.10(m，2H)，7.95(d，2H)，7.86(t，1H)，7.56(m ，2H)，7.44(t，
2H)ppm.MS(ES+)339.11(M+H)；HPLC-Method A，Rt 2.63min.
(III-132)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.06(t，1H)，7.42(t，1H)，7.59(d，1H)，7.63(t，
1H)，7.66(d，1H)，7.71(m，1H)，7.80(d，1H)，7.98(m，2H)，8.33(s，1H)，8.46(d，1H)，8.71(d，
1H)，11.04(br.s，1H)12.97(s，1H)；EI-MS 406.1(M+1)；HPLC-Method A，Rt3.15min.[1355] 实施例361(2-苯基-喹唑啉-4-基)-(1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)-胺
1
(III-133)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.3(s，br，1H)，11.4(s，br，1H)，8.78(d，1H)，
8.58(dd，1H)，8.24(d，1H)，8.10(m，2H)，7.95(d，2H)，7.86(t，1H)，7.56(m ，2H)，7.44(t，
2H)ppm.MS(ES+)339.11(M+H)；HPLC-Method A，Rt 2.63min.
[1356] 实施例362[5-(3-甲氧基-苯基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-基]-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺(III-134)：
[1357] 1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ8.65(d，1H)，8.17(m，3H)，8.10(d，1H)，7.90(t，1H)，7.75(t，1H)，7.58(m，2H)，7.25(t，1H)，6.95(m，2H)，6.85(d，1H)，6.80(s，1H)，3.64(s，3H)ppm.MS (ES+)：m/e＝462.2(M+H).
[1358] 实施例363(6-氧代-5-苯基-5，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-基)-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺(III-135)：
[1359] 1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ8.61(d，1H)，8.13(m，3H)，8.05(d，1H)，7.85(t，1H)，7.70(t，1H)，7.58(m，2H)，7.32(m，5H)，6.79(s，1H)ppm.MS(ES+)：m/e＝432.2(M+H).[1360] 实施例364[5-(4-甲氧基-苯基)-6-氧代-5，6--二氢-1H-吡唑并[4，3-c]哒
嗪-3-基]-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺(III-136)：MS(ES+)462.2(M+H).
嗪-3-基]-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺(III-136)：MS(ES+)462.2(M+H).
[1361] 实施例365[5-(2，4-二氯-苯基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-基]-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺(III-137)：
[1362] 1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ8.63(d，1H)，8.17(m，4H)，7.89(t，1H)，7.73(t，1H)，7.61(t，2H)，7.57(d，1H)，7.32(m，1H)，7.21(d，1H)，6.84(s，1H)ppm.MS (ES+)：m/e ＝
500.1(M+H).
500.1(M+H).
[1363] 实施例366[6-氧代-5-(3-三氟甲基-苯基)-5，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-基]-(2-苯基喹唑啉-4-基)-胺(III-138)：
[1364] 1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ8.55(d，1H)，8.19(d，2H)，7.92(m，2H)，7.65(m，3H)，7.45(t，2H)，7.25(t，1H)，7.13(t，1H)，7.05(t，1H)，6.75(s，1H)ppm.MS (ES+)：m/e ＝
500.2(M+H).
500.2(M+H).
[1365] 实施例367[6-氧代-5-(4-苯氧基-苯基)-5，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-基]-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺(III-139)：MS(ES+)524.3(M+H).
[1366] 实施例368[5-(4-氯-苯基)-6-氧代-5，6-二氢-1H-吡唑并[4，3-c]哒嗪-3-基]-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺(III-140)：MS(ES+)466.2(M+H).
[1367] 实施例369(2-咪唑-1-基-喹唑啉-4-基)-(1H-吲唑-3-基)-胺(III-141)：1
H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.10(t，1H)，7.44(t，1H)，7.50(br.s，1H)，7.60(d，1H)，7.72(m，
2H)，7.77(m，1H)，7.88(d，1H)，7.98(t，1H)，8.73(d，1H)，8.96(s，1H)，11.23(s，1H)，
13.06(s，1H)；EI-MS 328.1(M+1)；.HPLC-Method A，Rt 2.93min.
H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.10(t，1H)，7.44(t，1H)，7.50(br.s，1H)，7.60(d，1H)，7.72(m，
2H)，7.77(m，1H)，7.88(d，1H)，7.98(t，1H)，8.73(d，1H)，8.96(s，1H)，11.23(s，1H)，
13.06(s，1H)；EI-MS 328.1(M+1)；.HPLC-Method A，Rt 2.93min.
[1368] 实施例370(1H-吲唑-3-基)-[2-(2-甲基-咪唑-1-基喹唑啉-4-基]-胺1
(III-142)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.48(s，3H)，7.10(t，1H)，7.43(t，1H)，7.57(d，
1H)，7.60(d，1H)，7.67(d，1H)，7.76(td，1H)，7.86(d，1H)，7.91(d，1H)，8.01(td，1H)，
8.72(d，1H)，11.15(s，1H)，13.10(s，1H)；EI-MS 342.1(M+1)；HPLC-Method A，Rt 3.06min.[1369] 实施例371(1H-吲唑-3-基)-(2-哌啶-1-基-喹唑啉-4-基)-胺(III-143)：
1
H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.48(m，6H)，3.60(m，4H)，7.11(t，1H)，7.52(t，1H)，7.55(d，
1H)，7.64(d，1H)，7.69(d，1H)，7.75(d，1H)，7.90(t，1H)，8.58(d，1H)，11.82(br.s，1H)，
13.25(s，1H)；EI-MS 345.1(M+1)；HPLC-Method A，Rt 3.03min.
(III-142)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.48(s，3H)，7.10(t，1H)，7.43(t，1H)，7.57(d，
1H)，7.60(d，1H)，7.67(d，1H)，7.76(td，1H)，7.86(d，1H)，7.91(d，1H)，8.01(td，1H)，
8.72(d，1H)，11.15(s，1H)，13.10(s，1H)；EI-MS 342.1(M+1)；HPLC-Method A，Rt 3.06min.[1369] 实施例371(1H-吲唑-3-基)-(2-哌啶-1-基-喹唑啉-4-基)-胺(III-143)：
1
H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.48(m，6H)，3.60(m，4H)，7.11(t，1H)，7.52(t，1H)，7.55(d，
1H)，7.64(d，1H)，7.69(d，1H)，7.75(d，1H)，7.90(t，1H)，8.58(d，1H)，11.82(br.s，1H)，
13.25(s，1H)；EI-MS 345.1(M+1)；HPLC-Method A，Rt 3.03min.
[1370] 实施例372(1H-吲唑-3-基)-[2-(八氢-喹啉-1-基)-喹唑啉-4-基]-胺(III-144)：
[1371] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.6-1.9(m，13H)，3.15(m，1H)，3.25(m，1H)，4.0(m，1H)，7.10(t，0.5H)，7.12(t，0.5H)，7.55(m，2H)，7.66(d，0.5H)，7.69(d，0.5H)，7.77(d，
1H)，7.91(t，1H)，8.55(d，0.5H)，8.59(d，0.5H)，11.46(s，0.5H)，11.54(s，0.5H)，11.78(s，
0.5H)，11.84(s，0.5H)，13.10(s，0.5H)，13.12(s，0.5H)；EI-MS 399.3(M+1)；HPLC-Method A，Rt 3.37min.
1H)，7.91(t，1H)，8.55(d，0.5H)，8.59(d，0.5H)，11.46(s，0.5H)，11.54(s，0.5H)，11.78(s，
0.5H)，11.84(s，0.5H)，13.10(s，0.5H)，13.12(s，0.5H)；EI-MS 399.3(M+1)；HPLC-Method A，Rt 3.37min.
[1372] 实施例373(1H-吲唑-3-基)-[2-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-喹唑啉-4-基]-胺1
(III-145)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.0(m，6H)，4.0(m，6H)，7.12(t，1H)，7.41(td，
1H)，7.56(t，1H)，7.58(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.77(t，1H)，7.93(t，1H)，8.60(d，1H)，
11.69(s，1H)，13.16(s，1H)；EI-MS 375.3(M+1)；HPLC-Method A，Rt 2.93min.
(III-145)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.0(m，6H)，4.0(m，6H)，7.12(t，1H)，7.41(td，
1H)，7.56(t，1H)，7.58(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.77(t，1H)，7.93(t，1H)，8.60(d，1H)，
11.69(s，1H)，13.16(s，1H)；EI-MS 375.3(M+1)；HPLC-Method A，Rt 2.93min.
[1373] 实施例374(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯基-嘧啶-4-基)-胺(IV-1)：
[1374] mp 245-246 ℃；1H NMR(DMSO)δ2.26(3H，s)，6.32(1H，brs)，7.07(1H，brs)，7.48-7.54(3H，m)，8.33-8.39(3H，m)，9.87(1H，s)，12.03(1H，s)；IR (solid)1628，1589，+
1579，1522，1479，1441，1393，1336；MS 252.2(M+H).
1579，1522，1479，1441，1393，1336；MS 252.2(M+H).
[1375] 实施例375[6-(4-乙酰氨基-苯硫基)-2-苯基-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IV-3)：将Fenclorim(4，6-二氯-2-苯基嘧啶)(0.1g，0.44mmol)、3-氨
基-5-甲基吡唑(0.045g，0.47mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.08ml，0.47mmol)与碘化钠(0.067g，0.44mmol)的正丁醇(5ml)悬液在117℃下加热18h。在真空中除去溶剂，粗产物经过快速色谱纯化(硅胶，3∶2石油醚∶EtOAc)，得到0.037g(29％)(6-氯-2-苯基-嘧
啶-4-基)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺，为灰白色固体。将上述嘧啶(0.037g，0.13mmol)与硫代乙酰氨基苯硫酚(0.108g，0.64mmol)的叔丁醇悬液在85℃氮下加热2天。将反应混合物冷却至室温，在真空中除去溶剂。将浓缩物溶于EtOAc，用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤。
在真空中浓缩有机层，粗产物经过制备型HPLC纯化。HPLC后仍然残留在混合物中的二硫化物可以通过从EtOAc中沉淀和过滤加以除去。浓缩母液，得到IV-3(7mg，13％)，为灰白色固体：
基-5-甲基吡唑(0.045g，0.47mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.08ml，0.47mmol)与碘化钠(0.067g，0.44mmol)的正丁醇(5ml)悬液在117℃下加热18h。在真空中除去溶剂，粗产物经过快速色谱纯化(硅胶，3∶2石油醚∶EtOAc)，得到0.037g(29％)(6-氯-2-苯基-嘧
啶-4-基)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺，为灰白色固体。将上述嘧啶(0.037g，0.13mmol)与硫代乙酰氨基苯硫酚(0.108g，0.64mmol)的叔丁醇悬液在85℃氮下加热2天。将反应混合物冷却至室温，在真空中除去溶剂。将浓缩物溶于EtOAc，用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤。
在真空中浓缩有机层，粗产物经过制备型HPLC纯化。HPLC后仍然残留在混合物中的二硫化物可以通过从EtOAc中沉淀和过滤加以除去。浓缩母液，得到IV-3(7mg，13％)，为灰白色固体：
[1376] mp 235-236℃；1H NMR(DMSO)δ2.10(3H，s)，2.21(3H，s)，6.33(1H，brs)，7.50(3H，m)，7.7-7.59(2H，m)，7.76-7.78(2H，m)，8.25(2H，m)，9.72，10.26 和 11.93(3H，3x brs)；IR(solid)1669，1585，1551，1492，1392，1372，1312，1289，1259，1174，1102，1089，1027，+
1015，984；MS 417.3(M+H).
1015，984；MS 417.3(M+H).
[1377] 实施例376[2-(4-甲基哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺1
(IV-4)： mp 215-216℃；HNMR(CD3OD)δ0.96(3H，d)，1.16(2H，m)，1.66(3H，m)，2.27(3H，s)，2.86(2H，t)，4.58(2H，m)，4.78(2H，exch.protons)，6.13(2H，m)，7.83(1H，d)；
+
IR(solid)1593，1550，1489，1436，1331，1246，1231；MS 273.1(M+H).
(IV-4)： mp 215-216℃；HNMR(CD3OD)δ0.96(3H，d)，1.16(2H，m)，1.66(3H，m)，2.27(3H，s)，2.86(2H，t)，4.58(2H，m)，4.78(2H，exch.protons)，6.13(2H，m)，7.83(1H，d)；
+
IR(solid)1593，1550，1489，1436，1331，1246，1231；MS 273.1(M+H).
[1378] 实施例377[2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-硝基嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡1
唑-3-基)-胺(IV-5)： mp 185-187℃；H NMR(DMSO)δ0.93(3H，d)，1.06-1.18(2H，m)，
1.68-1.80(3H，m)，2.26(3H，s)，3.01-3.12(2H，m)，4.63(1H，d)，4.80(1H，d)，6.39(1H，s)，
9.00(1H，s)，10.41(1H，s)，12.36(1H，s)；IR(solid)1589，1517，1479，1446，1346，1317，+
1246，1222，1055；MS 318.2(M+H).
唑-3-基)-胺(IV-5)： mp 185-187℃；H NMR(DMSO)δ0.93(3H，d)，1.06-1.18(2H，m)，
1.68-1.80(3H，m)，2.26(3H，s)，3.01-3.12(2H，m)，4.63(1H，d)，4.80(1H，d)，6.39(1H，s)，
9.00(1H，s)，10.41(1H，s)，12.36(1H，s)；IR(solid)1589，1517，1479，1446，1346，1317，+
1246，1222，1055；MS 318.2(M+H).
[1379] 实施例378[5-氨基-2-(4-甲基哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IV-6)：向IV-5(48mg，0.151mmol)的乙醇(2.0ml)溶液加入二氯化锡二水合物(171mg，0.756mmol)，将所得混合物在回流下加热3h。将反应物冷却至室温，倒在1M NaOH∶二氯甲烷∶丙醇混合物(18∶8∶4ml)上，搅拌15min。分离各层，含水层用二氯甲烷萃取两次。合并有机层，在真空中浓缩，残余物经过快速色谱纯化(硅胶，二氯甲烷：MeOH梯度)，得到IV-6，为灰色固体(27mg，63％)：
[1380] 1H NMR(DMSO)δ0.88-1.04(5H，m)，1.55-1.62(3H，m)，2.21(3H，s)，2.70(2H，m)，3.36(2H，m)，4.40(2H，m)，6.37(1H，s)，7.49(1H，s)，8.40(1H，s)，11.92(1H，br s)；MS +
288.2(M+H).
288.2(M+H).
[1381] 实施例379[5-氨基-6-甲基-2-(4-甲基哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IV-7)：
[1382] mp 172-175 ℃；1H NMR(DMSO)δ0.90(3H，d)，1.03(2H，m)，1.52-1.62(3H，m).2.13(3H，s)，2.20(3H，s)，2.69(2H，m)，3.92(2H，br s)，4.44(2H，d)，6.35(1H，s)，+8.41(1H，s)，11.85(1H，br s)；IR(solid)1612，1589，1489，1446，1317；MS 302.5(M+H).[1383] 实施例380[6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-(5-苯基-2H-吡
唑-3-基)-胺(IV-10)：MS 342.34(M+H)；HPLC-方法E，Rt1.334min.
唑-3-基)-胺(IV-10)：MS 342.34(M+H)；HPLC-方法E，Rt1.334min.
[1384] 实施例381[2-(4-氯-苯基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-(5-呋喃-2-基-2H-吡唑-3-基)-胺(IV-11)：MS 352.11(M+H)；HPLC-方法E，Rt1.194min.
[1385] 实施例382(5-呋喃-2-基-2H-吡唑-3-基)-(6-甲基-2-苯基-嘧啶-4-基)-胺(IV-12)：MS 318.21(M+H)；HPLC-方法E，Rt1.192min.
[1386] 实 施 例 383[6-甲 基-2-(4- 三 氟 甲 基- 苯 基 )-嘧 啶-4- 基]-(5- 苯基-2-基-2H-吡唑-3-基)-胺(IV-13)：MS 396.24(M+H)；HPLC-方法E，Rt1.419min.
[1387] 实施例384(5-呋喃-2-基-2H-吡唑-3-基)-[6-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺(IV-14)：MS 386.08(M+H)；HPLC-方法E Rt1.347min.
[1388] 实 施 例 385[2-(2，3-二 氢- 苯 并 [1，4]二 噁 英-2- 基 )-6-甲 基 - 嘧啶-4-基]-(5-呋喃-2-基-2H-吡唑-3-基)-胺(IV-15)：MS 376.18(M+H)；HPLC-方法E，Rt 1.181min.
[1389] 实 施 例 386[2-(2，3-二 氢- 苯 并 [1，4]二 噁 英-2- 基 )-6-乙 基 - 嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IV-16)：MS 338.17(M+H)；HPLC-方法E，Rt1.082min.
[1390] 实施例387(6-乙基-2-苯基-嘧啶-4-基)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IV-17)：MS 280.18(M+H)；HPLC-方法E，Rt1.024min.
[1391] 实施例388(6-甲基-2-苯基-嘧啶-4-基)-(5-苯基-2H-吡唑-3-基)-胺(IV-19)：MS 328.51(M+H)；HPLC-方法E，Rt1.192min.
[1392] 实施例389[6-乙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IV-20)：MS 348.5(M+H)；HPLC-方法E，Rt1.224min.
[1393] 实施例390(5-呋喃-2-基-2H-吡唑-3-基)-[6-甲基-2-(4-甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-胺(IV-21)：MS 332.23(M+H)；HPLC-方法E，Rt1.139min.
[1394] 实施例391(6-甲氧基甲基-2-苯基-嘧啶-4-基)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IV-22)：MS 296.31(M+H)；HPLC-方法E，Rt0.971min.
[1395] 实施例392(5，6-二甲基-2-苯基-嘧啶-4-基)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IV-23)：MS 280.2(M+H)；HPLC-方法E，Rt0.927m in.
[1396] 实施例393(6-甲基-2-苯基-嘧啶-4-基)-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IV-24)：MS 266.18(M+H)；HPLC-方法E，Rt0.925min.
[1397] 实施例394[6-乙基-2-(4-甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IV-25)：MS 294.46(M+H)；HPLC-方法E，Rt1.174min.
[1398] 实施 例395[2-(4- 氯-苯 基)-6-乙 基-嘧 啶-4-基]-(5-甲 基-2H- 吡唑-3-基)-胺(IV-26)：MS 314.42(M+H)；HPLC-方法E Rt1.213min.
[1399] 实施例396(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-(6-甲基-2-对甲苯基-嘧啶-4-基)-胺(IV-27)：MS 280.45(M+H)；HPLC-方法E，Rt1.135min.
[1400] 实施例397(1H-吲唑-3-基)-(6-甲氧基甲基-2-苯基-嘧啶-4-基)-胺1
(IV-28)：H NMR(500MHz，DMSO)δ3.57(3H，s)，4.65(2H，s)，7.23(1H，J ＝ 7.5Hz，t)，
7.52(1H，J＝7.6Hz，t)，7.63(4H，m)，7.75(1H，br)，8.13(1H，J＝5.5Hz，br d)，8.44(1H，J ＝ 5.7Hz，br d)，10.6(1H，br)，12.8(1H，br s)ppm；HPLC-Method A，Rt 2.944min ；
+
MSFIA)332.1(M+H)
(IV-28)：H NMR(500MHz，DMSO)δ3.57(3H，s)，4.65(2H，s)，7.23(1H，J ＝ 7.5Hz，t)，
7.52(1H，J＝7.6Hz，t)，7.63(4H，m)，7.75(1H，br)，8.13(1H，J＝5.5Hz，br d)，8.44(1H，J ＝ 5.7Hz，br d)，10.6(1H，br)，12.8(1H，br s)ppm；HPLC-Method A，Rt 2.944min ；
+
MSFIA)332.1(M+H)
[1401] 实施例398(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-(2-吡啶-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧1
啶-4-基)-胺(IV-29)： H NMR(DMSO)δ2.34(3H，s)，6.66(1H，s)，7.53(1H，d)，7.84(1H，+
d)，8.32(2H，d)，8.70(2H，d)；MS 309.6(M+H).
啶-4-基)-胺(IV-29)： H NMR(DMSO)δ2.34(3H，s)，6.66(1H，s)，7.53(1H，d)，7.84(1H，+
d)，8.32(2H，d)，8.70(2H，d)；MS 309.6(M+H).
[1402] 实施例399(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺(IV-30)：
[1403] mp 225 ℃；1HNMR(DMSO)δ2.35(3H，s)，6.81(1H，s)，7.50-7.63(3H，m)，8.45-8.52(2H，m)，8.54(1H，d)，8.62(1H，d)，9.20(1H，s)，10.79(1H，s)，12.38(1H，br s)；
+
IR(solid)2958，2917，2852，1593，1565，1524，1467，1450；MS 303.2(M+H).
+
IR(solid)2958，2917，2852，1593，1565，1524，1467，1450；MS 303.2(M+H).
[1404] 实施例400(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺(IV-31)：向4-氯-2-苯基-吡啶并[2，3-d]嘧啶(J.Pharm.Belg.，29，1974，145-148)(109mg，0.45mmol)的THF(15ml)溶液加入3-氨基-5-甲基吡唑(48mg，0.5mmol)，将所得混合物在65℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，过滤所得悬液，用Et2O洗涤。将固体溶于EtOH∶水混合物，调节pH至pH 7。含水层用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。残余物经过快速色谱纯化(SiO2，DCM-MeOH梯度)，得到IV-31，为灰白
1
色固体(69mg，50％)：mp 234℃；H NMR(DMSO)δ2.14(3H，s)，5.99(1H，s)，7.20-7.40(3H，m)，7.40-7.50(3H，m)，8.60(1H，d)，8.79(1H，d)，12.82(1H，br s)；IR(solid)2957，2921，+
2857，1644，1560，1459，1427；MS 303.2(M+H).
1
色固体(69mg，50％)：mp 234℃；H NMR(DMSO)δ2.14(3H，s)，5.99(1H，s)，7.20-7.40(3H，m)，7.40-7.50(3H，m)，8.60(1H，d)，8.79(1H，d)，12.82(1H，br s)；IR(solid)2957，2921，+
2857，1644，1560，1459，1427；MS 303.2(M+H).
[1405] 实施例401(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯基-吡啶 并[3，4-d]嘧啶-4-基)-胺(IV-32)：灰白色固体，
[1406] mp 232-233 ℃；1H NMR(DMSO)δ0.70-0.85(2H，m)，0.90-1.05(2H，m)，1.05-2.07(1H，m)，6.75(1H，s)，7.50-7.75(3H，m)，8.40-8.70(4H，m)，9.20(1H，s)，
10.80(1H，s)，12.41(1H)；IR(solid)3178，1601，1573，1532，1484，1452，1409，1367，1328，+
802，781，667；MS 329.2(M+H).
10.80(1H，s)，12.41(1H)；IR(solid)3178，1601，1573，1532，1484，1452，1409，1367，1328，+
802，781，667；MS 329.2(M+H).
[1407] 实施例402[2-(4-甲基哌啶-1-基)-嘌呤-4-基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺(IV-33)：向2，4-二氯嘌呤(2.0g，10.6mmol)的无水乙醇(10ml)溶液加入5-甲基-1H-吡唑-3-基胺(2.05g，21.2mmol)。将所得混合物在室温下搅拌48h。过滤收集所得沉淀，用乙醇洗涤，在真空下干燥，得到1.524g(58％)(2-氯-嘌呤-4-基)-(5-甲基-1H-吡
唑-3-基)胺，无需进一步纯化即可用于下一步。向(2-氯-嘌呤-4-基)-(5-甲基-1H-吡
唑-3-基)胺(200mg，0.80mmol)的溶液加入4-甲基哌啶(4ml，8.01mmol)，将反应混合物在回流下加热过夜。蒸发溶剂，将残余物溶于EtOH∶水混合物(1∶3，4ml)。加入碳酸钾(57mg，0.41mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。过滤所得悬液，用水洗涤(x2)，用Et2O冲洗(x2)，得到IV-33，为白色固体(225mg，90％)：mp＞300℃；
唑-3-基)胺，无需进一步纯化即可用于下一步。向(2-氯-嘌呤-4-基)-(5-甲基-1H-吡
唑-3-基)胺(200mg，0.80mmol)的溶液加入4-甲基哌啶(4ml，8.01mmol)，将反应混合物在回流下加热过夜。蒸发溶剂，将残余物溶于EtOH∶水混合物(1∶3，4ml)。加入碳酸钾(57mg，0.41mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。过滤所得悬液，用水洗涤(x2)，用Et2O冲洗(x2)，得到IV-33，为白色固体(225mg，90％)：mp＞300℃；
[1408] 1H NMR(DMSO)δ0.91(3H，d)，1.10(2H，m)，1.65(3H，m)，2.24(3H，s)，2.84(2H，m)，4.60(2H，m)，6.40(1H，s)，7.87(1H，m)，9.37-9.59(1H，m)，12.03-12.39(2H，m)；+
IR(solid)1651，1612，1574，1484，1446，1327，1317，1255，1203；MS 313.3(M+H).[1409] 实施例403(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(4-甲基哌啶-1-基)-吡咯并[3，
2-d]嘧啶-4-基]-胺(IV-34)：白色固体；
IR(solid)1651，1612，1574，1484，1446，1327，1317，1255，1203；MS 313.3(M+H).[1409] 实施例403(5-环丙基-2H-吡唑-3-基)-[2-(4-甲基哌啶-1-基)-吡咯并[3，
2-d]嘧啶-4-基]-胺(IV-34)：白色固体；
[1410] 1H NMR(DMSO)δ0.65(2H，m)，0.91-0.96(5H，m)，1.08(2H，m)，1.58-1.64(3H，m)，1.89(1H，m)，2.77(2H，t)，4.57(2H，d)，6.09(1H，s)，6.38(1H，s)，7.33(1H，s)，9.42(1H，s)，+
10.65(1H，s)，12.02(1H，br s)；MS 338.3(M+H)
10.65(1H，s)，12.02(1H，br s)；MS 338.3(M+H)
[1411] 实 施 例 404[6- 苄 基 -2- 苯 基 -5，6，7，8- 四 氢 吡 啶 并 [4，3-d] 嘧啶-4-基]-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-胺(IV-35)：
[1412] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.0(s，1H)，10.4(s，br，1H)，9.73(s，1H，TFA-OH)，8.00(d，2H)，7.64(m，2H)，7.59(dd，1H)，7.52(m，3H)，7.41(t，1H)，7.31(m，3H)，7.14(dd，
1H)，4.58(s，2H)，4.35(br，2H)，3.74(m，2H)，3.17(s，2H)ppm.MS(ES+)：m/e＝451.30M+H)；
HPLC-Method A，Tret 2.96min.
1H)，4.58(s，2H)，4.35(br，2H)，3.74(m，2H)，3.17(s，2H)ppm.MS(ES+)：m/e＝451.30M+H)；
HPLC-Method A，Tret 2.96min.
[1413] 实施例405(5-氟-1H-吲唑-3-基)-(2-苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基)-胺(IV-36)：从IV-35(0.13mmol)制备，在室温下，在含4.4％HCOOH的MeOH中用等重量的Pd/C(10％)处理12h。通过C盐过滤混合物，蒸发滤液，粗产物经过HPLC纯化，得到IV-36，为黄色固体，收率35％。
[1414] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.9(s，1H)，9.06(s，1H)，7.99(d，2H)，7.57(dd，1H)，7.34(m，1H)，7.28(m，3H)，7.22(d，1H)，3.83(s，2H)，3.05(m，2H)，2.72(m，2H)ppm.MS (ES+)：m/e＝361.20(M+H)；HPLC-Method A，Tret 2.68min.
[1415] 实施例406(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-(3-苯基-异喹啉-1-基)-胺(V-1)：向1-氯-3-苯基异喹啉(J.Het.Chem.，20，1983，121-128)(0.33g，1.37mmol)的DMF(无水，
5ml)溶液加入3-氨基-5-甲基吡唑(0.27g，2.74mmol)和碳酸钾(0.57g，4.13mmol)，将所得混合物在回流下加热6h。然后将反应混合物冷却，在真空中除去溶剂。残余物用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经过快
1
速色谱纯化(SiO2，DCM-MeOH梯度)，得到V-1，为无色的油； H NMR(MeOD)δ2.23(3H，s)，
5.61(1H，s)，7.41(1H，m)，7.52(2H，m)，7.62(1H，m)，7.81(1H，m)，8.07(1H，d)，8.19(2H，m)，+
8.29(1H，s)，8.54(1H，d)；MS 301.2(M+H).
5ml)溶液加入3-氨基-5-甲基吡唑(0.27g，2.74mmol)和碳酸钾(0.57g，4.13mmol)，将所得混合物在回流下加热6h。然后将反应混合物冷却，在真空中除去溶剂。残余物用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。粗产物经过快
1
速色谱纯化(SiO2，DCM-MeOH梯度)，得到V-1，为无色的油； H NMR(MeOD)δ2.23(3H，s)，
5.61(1H，s)，7.41(1H，m)，7.52(2H，m)，7.62(1H，m)，7.81(1H，m)，8.07(1H，d)，8.19(2H，m)，+
8.29(1H，s)，8.54(1H，d)；MS 301.2(M+H).
[1416] 实施例407(1H-吲唑-3-基)-[3-(2-三氟甲基-苯基)-异喹啉-1-基]-胺(V-2)：将1-氯-3-(2-三氟甲基-苯基)-异喹啉(100mg，0.326mmol)与1H-吲唑-3-基
胺(86mg，0.651mmol)的乙醇(3ml)溶液在160℃下加热，与氮气流一起蒸发溶剂。然后将剩余的油在160℃氮下加热18h。将所得熔化物溶于5％甲醇∶二氯甲烷(50ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(1×25ml)，然后经硫酸镁干燥。经过硅胶色谱纯化(25％至50％己烷∶乙酸乙酯)，得到V-2，为黄色固体(35mg，27％)。
胺(86mg，0.651mmol)的乙醇(3ml)溶液在160℃下加热，与氮气流一起蒸发溶剂。然后将剩余的油在160℃氮下加热18h。将所得熔化物溶于5％甲醇∶二氯甲烷(50ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(1×25ml)，然后经硫酸镁干燥。经过硅胶色谱纯化(25％至50％己烷∶乙酸乙酯)，得到V-2，为黄色固体(35mg，27％)。
[1417] 1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ9.78(br s，1H)，8.62(d，1H)，7.9-7.85(m，1H)，7.78-7.72(m，1H)，7.70-7.68(m，1H)，7.65-7.62(m，1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.52-7.45(m，
3H)，7.41-7.38(m，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.18(s，1H)，6.95-6.92(m，1H)，5.76(s，1H)；
LC-MS(ES+)m/e＝405.18(M+H)；HPLC-Method D Rt2.74min.
3H)，7.41-7.38(m，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.18(s，1H)，6.95-6.92(m，1H)，5.76(s，1H)；
LC-MS(ES+)m/e＝405.18(M+H)；HPLC-Method D Rt2.74min.
[1418] 实施例408(5，7-二氟-1H-吲唑-3-基)-[3-(2-三氟甲基-苯基)-异喹啉-1-基]-胺(V-3)：从5，7-二氟-1H-吲唑-3-基胺制备，得到化合物V-3，为黄色固
1
体 (90mg，63 ％ )。 H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ13.25(s，1H)，9.92(br s，1H)，8.61(d，
1H)，7.9(d，1H)，7.81-7.49(m，6H)，7.26-7.2(m，2H)，7.12-7.10(m，1H)；LC-MS(ES+)m/e ＝
441.16(M+H)；HPLC-Method D，Rt 3.58min.
1
体 (90mg，63 ％ )。 H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ13.25(s，1H)，9.92(br s，1H)，8.61(d，
1H)，7.9(d，1H)，7.81-7.49(m，6H)，7.26-7.2(m，2H)，7.12-7.10(m，1H)；LC-MS(ES+)m/e ＝
441.16(M+H)；HPLC-Method D，Rt 3.58min.
[1419] 实施例409(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-(2-苯基-喹啉-4-基)-胺(V-4)：向4-氯-2-苯基喹啉(J.Het.Chem.，20，1983，121-128)(0.53g，2.21mmol)在二苯醚(5ml)中的混合物加入3-氨基-5-甲基吡唑(0.43g，4.42mmol)，将所得混合物在200℃下加
热过夜，同时搅拌。将反应混合物冷却至环境温度，然后加入石油醚(20ml)，过滤分离所得沉淀。粗的固体经过快速色谱纯化(SiO2，DCM-MeOH梯度)，得到V-4，为白色固体：
1
mp 242-244℃；H NMR(DMSO)δ2.27(3H，s)，6.02(1H，s)，7.47(2H，d)，7.53-7.40(2H，br m)，7.67(1H，m)，7.92(1H，m)，8.09(2H，d)，8.48(2H，m)，9.20(1H，s)，12.17(1H，br s)；
+
IR(solid)1584，1559，1554，1483，1447，1430，1389；MS 301.2(M+H).
热过夜，同时搅拌。将反应混合物冷却至环境温度，然后加入石油醚(20ml)，过滤分离所得沉淀。粗的固体经过快速色谱纯化(SiO2，DCM-MeOH梯度)，得到V-4，为白色固体：
1
mp 242-244℃；H NMR(DMSO)δ2.27(3H，s)，6.02(1H，s)，7.47(2H，d)，7.53-7.40(2H，br m)，7.67(1H，m)，7.92(1H，m)，8.09(2H，d)，8.48(2H，m)，9.20(1H，s)，12.17(1H，br s)；
+
IR(solid)1584，1559，1554，1483，1447，1430，1389；MS 301.2(M+H).
[1420] 实施例410(1H-吲唑-3-基)-(2-苯基-喹啉-4-基)-胺(V-5)：
[1421] 1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ12.78(s，1H)，9.50(s，1H)，8.65(d，1H)，8.15(s，1H)，8.04-7.98(m，3H)，7.94(s，1H)，7.78-7.75(m，1H)，7.60-7.40(m，6H)，7.15-7.10(m，1H).LC-MS (ES+)m/e＝337.11(M+H)；HPLC-Method D，Rt 2.10min.
[1422] 实施例411(2-苯基-喹啉-4-基)-(1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)-胺(V-6)：
[1423] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.6(s，1H)，11.4(s，1H)，8.94(d，1H)，8.61(dd，1H)，8.23(d，1H)，8.16(dd，1H)，8.12(t，1H)，7.89(t，1H)，7.86(d，1H)，7.65(m，4H)，7.54(s，
1H)，7.52(dd，1H)ppm.MS (ES+)：m/e ＝ 338.11(M+H)；HPLC-Method A，HPLC-Method D，Rt2.91min.
1H)，7.52(dd，1H)ppm.MS (ES+)：m/e ＝ 338.11(M+H)；HPLC-Method A，HPLC-Method D，Rt2.91min.
[1424] 实施例412(1H-吲唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-基]-胺(V-7)：
[1425] 1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ12.68(s，1H)，9.51(s，1H)，8.7(d，1H)，7.95-7.89(m，2H)，7.83-7.70(m，3H)，7.68-7.62(m，2H)，7.60(s，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.49-7.45(m，
1H)，7.40-7.37(m，1H)，7.12-7.09(m，1H)；LC-MS (ES+)m/e＝405.15(M+H)；HPLC-Method D Rt 2.25min.
1H)，7.40-7.37(m，1H)，7.12-7.09(m，1H)；LC-MS (ES+)m/e＝405.15(M+H)；HPLC-Method D Rt 2.25min.
[1426] 实施例413(5，7-二氟-1H-吲唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯 基)-喹啉-4-基]-胺(V-8)：
[1427] 1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ13.31(s，1H)，9.49(s，1H)，8.70-8.67(m，1H)，7.96-7.92(m，1H)，7.85-7.66(m，7H)，7.63-7.60(m，1H)，7.42-7.40(m，1H).LC-MS(ES+)m/e＝441.18(M+H)；HPLC-Method D Rt2.39min.
[1428] 实施例414[2-(2-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-基]-(1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-3-基)-胺(V-9)：
[1429] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.6(s，1H)，11.6(s，br，1H)，8.98(d，1H)，8.57(dd，1H)，8.12(m，3H)，7.97(m，2H)，7.86(m，3H)，7.49(dd，1H)，7.23(s，1H)ppm.MS(ES+)：m/e ＝
406.20(M+H)；HPLC-Method A Rt 2.91min.
406.20(M+H)；HPLC-Method A Rt 2.91min.
[1430] 实施例415(2-苯基-喹唑啉-4-基)-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺(IX-154)：灰白色固体，
[1431] mp266-267 ℃；1H NMR(DMSO)δ7.50-7.70(4H，m)，7.85-8.00(2H，m)，8.15-8.25(2H，m)，8.37-8.45(2H，m)，8.58(1H，d)，13.90(1H，br s)；IR(solid)3344，3059，
1630，1609，1570，1557，1543，1501，1495，1445，1411，1355，1326，1267，1182，1053，1038，+
760，676，667，654；MS 289.2(M+H).
1630，1609，1570，1557，1543，1501，1495，1445，1411，1355，1326，1267，1182，1053，1038，+
760，676，667，654；MS 289.2(M+H).
[1432] 实施例416(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-(2-苯基-喹唑啉-4-基)-胺1
(IX-155)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.59(s，1H)，8.42(d，J＝6.7Hz，2H)，7.79(m，4H)，
8.03(m，2H)，7.74(m，4H)，2.51(s，3H)ppm.MS(ES+)：m/e ＝ 303.08(M+H)；HPLC-Method A，Rt2.64min.
(IX-155)： H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.59(s，1H)，8.42(d，J＝6.7Hz，2H)，7.79(m，4H)，
8.03(m，2H)，7.74(m，4H)，2.51(s，3H)ppm.MS(ES+)：m/e ＝ 303.08(M+H)；HPLC-Method A，Rt2.64min.
[1433] 实 施例 417(2H-[1，2，4]三 唑-3-基)-[2-(2- 三氟 甲 基-苯 基 )-喹 唑啉-4-基]-胺(IX-47)：淡黄色固体(收率52％)。
[1434] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.54(s，1H)，8.15(s，br，1H)，7.91(t，1H)，7.85(m，2H)，7.76(m，3H)，7.66(t，1H)ppm.MS (ES+)：m/e ＝ 357.13(M+H)；(ES-)：m/e ＝
355.15(M-H)；HPLC-Method A，Rt2.81min.
355.15(M-H)；HPLC-Method A，Rt2.81min.
[1435] 实施例418(5-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-胺(IX-38)：淡黄色固体(收率54％)。
[1436] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.44(s，br，1H)，7.92(m，3H)，7.84(m，1H)，7.77(m，2H)，7.68(t，1H)，2.28(s，3H)ppm.MS(ES+)：m/e ＝ 371.14(M+H)；(ES-)：m/e ＝
369.18(M-H)；HPLC-Method A，Rt2.89min.
369.18(M-H)；HPLC-Method A，Rt2.89min.
[1437] 实施例419(5-甲硫基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-喹唑啉-4-基]-胺(IX-156)：淡黄色固体(收率65％)。
[1438] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.56(br，1H)，7.90(t，1H)，7.84(m，2H)，7.78(m，2H)，7.67(m，2H)，2.51(s，3H，buried by DSO)ppm.MS(ES+)：m/e＝403.12(M+H)；(ES-)：m/e＝
401.16(M-H)；HPLC-Method A，Rt 3.20min.
401.16(M-H)；HPLC-Method A，Rt 3.20min.
[1439] 实 施例 420(1H-[1，2，4]三 唑-3-基)-[3-(2- 三氟 甲 基-苯 基 )-异 喹啉-1-基]-胺(IX-175)：将1-氯-3-(2-三氟甲基-苯基)-异喹啉(0.326mmol)与1H-[1，2，4]三唑-3-基胺(0.651mmol)的乙醇(3ml)溶液在160℃下加热，与氮气流一起蒸发溶剂。然后将剩余的油在160℃氮下加热18h。将所得熔化物溶于5％甲醇/二氯甲烷(50ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(1×25ml)，然后经硫酸镁干燥。经过硅胶色谱纯化，得到IX-175，为无色的油(收率4％)。
[1440] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.18(d，1H)，8.82(s，1H)，7.90(d，1H)，7.85-7.75(m，3H)，7.71-7.62(m，3H)，7.60-7.55(m，2H)，4.42-4.35(m，1H).LC-MS (ES+)356.16(M+H)HPLC-Method D，Rt 3.55min.
[1441] 实施例421(2-苯基-喹啉-4-基)-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-胺(IX-176)：淡1
黄色固体(收率30％)。 HNMR(500MHz，d6-DMSO)δ13.82(s，1H)，9.91(s，1H)，8.80(s，1H)，
8.70-8.65(m，1H)，8.55(s，1H)，8.15-8.12(m，2H)，8.03-7.98(m，1H)，7.75-7.72(m，1H)，
7.57-7.49(m，3H).LC-MS(ES+)m/e＝288.11(M+H)；HPLC-Method D，Rt1.55min.
黄色固体(收率30％)。 HNMR(500MHz，d6-DMSO)δ13.82(s，1H)，9.91(s，1H)，8.80(s，1H)，
8.70-8.65(m，1H)，8.55(s，1H)，8.15-8.12(m，2H)，8.03-7.98(m，1H)，7.75-7.72(m，1H)，
7.57-7.49(m，3H).LC-MS(ES+)m/e＝288.11(M+H)；HPLC-Method D，Rt1.55min.
[1442] 实施例422(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-[2-(2-三氟甲基-苯基)-喹啉-4-基]-胺(IX-177)：淡黄色固体(收率46％)。
[1443] 1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ13.70(s，1H)，9.98(s，1H)，8.70(d，1H)，8.49(s，1H)，8.30(s，1H)，7.94-7.88(m，2H)，7.80-7.68(m，3H)，7.64-7.56(m，2H).LC-MS (ES+)m/e ＝
356.18(M+H)；HPLC-Method D，Rt 1.68min.
356.18(M+H)；HPLC-Method D，Rt 1.68min.
[1445] 1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ7.84(m，2H)，7.71(m，3H)，7.41(t，2H)，7.14(m，1H)，3.74(m，4H)，3.69(m，4H)，1.24(s，3H)ppm；HPLC-Method A Rt 3.26min；
MS(FIA)455.1(M+H).
MS(FIA)455.1(M+H).
[1446] 生物学试验
[1447] 可以在体外、体内或细胞系中测定化合物作为蛋白激酶抑制剂的活性。体外测定法包括测定对磷酸化活性的抑制作用或活化蛋白激酶的ATP酶活性。可供替代的体外测定法量化抑制剂与蛋白激酶结合的能力。抑制剂结合作用可以这样测量，在结合之前放射性标记抑制剂，分离抑制剂/蛋白激酶配合物，再测定所结合的放射性标记的量。作为替代选择，抑制剂结合作用可以这样测定，进行竞争实验，其中将新颖的抑制剂和与已知放射性配体结合的蛋白激酶一起培育。
[1448] 生物学试验例1
[1449] 对GSK-3抑制作用的Ki测定
[1450] 利用标准偶联酶系统，根据抑制GSK-3β(AA 1-420)活性的能力筛选化合物(Fox等，(1998)Protein Sci.7，2249)。反应是在含有100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、300μM NADH、1mMDTT和1.5％DMSO的溶液中进行的。该测定法中最终的底物浓度是20μMATP(Sigma Chemicals，St Louis，MO)和300μM肽(HSSPHQS(PO3H2)EDEEE，American Peptide，Sunnyvale，CA)。反应是在30℃和20nMGSK-3β下进行的。偶联酶系统各组分的最终浓度是2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300μM NADH、30μg/ml丙酮酸激酶和10μg/ml乳酸脱氢酶。
[1451] 制备测定储备缓冲溶液，其中含有除ATP以外的上面列举的全部试剂和有关供试化合物。在96孔平板中将测定储备缓冲溶液(175μl)与5μl有关供试化合物一起在30℃下培育10min，供试化合物的最终浓度从0.002μM至30μM不等。通常，在子板中利用DMSO(从10mM化合物储备液)制备供试化合物的系列稀释液，进行12点滴定。加入
20μlATP引发反应(最终浓度20μM)。利用Molecular Devices Spectramax平板读数器(Sunnyvale，CA)得到30℃下10分钟内的反应速率结果。
20μlATP引发反应(最终浓度20μM)。利用Molecular Devices Spectramax平板读数器(Sunnyvale，CA)得到30℃下10分钟内的反应速率结果。
[1452] 从速率数据测定Ki值，作为抑制剂浓度的函数。
[1453] 下列化合物显示对GSK-3具有小于0.1μM的Ki值：化合物I I-1、II-105、II-33、II-34、II-36、II-39、II-38、II-39、II-40、II-41、II-42、II-46、II-57、II-59、II-60、II-61、II-62、II-63、II-64、II-66、II-67、II-69、II-70、II-53、II-71、II-99、II-73、II-74、II-75、II-76、II-77、II-7、II-8、II-9、II-10、II-24、II-19、II-78、II-54、II-79、II-80、II-81、II-82、II-83、II-84、II-56、II-86、II-20、II-25、II-26、II-85、II-21、II-27、II-28、II-87、II-88、II-29、II-11、II-12、II-30、II-31、II-13、II-14、II-15、II-16、II-17、II-18、II-79、II-23、II-2、II-90、II-91、II-92、II-93、II-3、II-4、II-5、II-6、II-94、II-95、II-96、II-107、II-108、II-109、II-110、II-124、II-125、II-111、II-112、II-113、II-114、II-115、II-116、II-117、II-118、II-119、II-120、II-121、II-208、III-8、III-7、III-9、III-37、III-38、III-39、III-40、III-42、III-45、III-46、III-47、III-48、III-49、III-51、III-52、III-53、III-54、III-55、III-56、III-57、III-58、III-59、III-60、III-61、III-62、III-63、III-30、III-65、III-66、III-67、III-70、III-73、III-31、III-75、III-76、III-77、III-33、III-34、III-106、III-108、III-109、III-1、III-35、III-116、III-117、III-118、III-119、III-120、III-121、III-127、III-128、III-141、III130、III-131、IV-15、IV-16、IV-17、IV-20、IV-25、IV-26、IV-30、IV-34、V-3和IX-47。
[1454] 下列化合物显示对GSK-3具有在0.1与1.0μM之间的Ki值：化合物II-103、II-104、II-35、II-44、II-45、II-49、II-50、II-97、II-101、II-22、II-32、III-41、III-43、III-44、III-28、III-50、III-29、III-64、III-71、III-74、III-78、III-82、III-88、III-90、III-102、III-105、III-107、III-110、III112、III-114、III-115、III-122、III-124、III-124、IV-1、III-1、III-138、III-140、III-142、III-129、III-132、III134、III-135、III-136、IV-1、IV-10、IV-11、IV-12、IV-13、IV-14、IV-19、IV-21、IV-22、IV-23、IV-24、IV-3、IV-4、IV6、IV-7、IV-8、IV-29、IV-31、IV-32、IV-33、IV-36、V-2、V7、IX-38、IX-154和IX-177。
[1455] 下列化合物显示对GSK-3具有在1.0与20μM之间的Ki值：化合物II-43、II-65、II-48、II-47、II-51、II-68、II-52、II-72、II-100、II-98、II-89、III-68、III-81、III-83、III-91、III-94、III-95、III-96、III-97、III-98、III-99、III-100、III-101、III-103、III-123、III-137、III-139、III-143、III-145、III-146、V-4、V-8、IX-156和IX-176。
[1456] 生物学试验例2
[1457] 对Aurora-2抑制作用的Ki测定
[1458] 利用标准偶联酶分析，按照下列方式根据抑制Aurora-2的能力筛选化合物(Fox等，(1998)Protein Sci.7，2249)。
[1459] 向含有0.1M HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、1mM DTT、25mM NaCl、2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300mM NADH、30mg/ml丙酮酸激酶、10mg/ml乳酸脱氢酶、40mM ATP和800μM肽(LRRASLG，American Peptide，Sunnyvale，CA)的测定储备缓冲溶液加入本发明化合物的DMSO溶液，至最终浓度为30μM。将所得混合物在30℃下培育10min。加入10μlAurora-2储备溶液引发反应，得到该测定法中的最终浓度为70nM。利用BioRad Ultramark平板读数器(Hercules，CA)在30℃下5min内监测340nm下的吸光度，得到反应速率结果。从速率数据测定Ki值，作为抑制剂浓度的函数。
[1460] 下列化合物显示对Aurora-2具有小于0.1μM的Ki值：化合物II-33、III-34、II-36、II-37、II-40、II-41、II-55、III-7、III-9、III-37、III-38、III-39、III-40、III-41、III-42、III-44、III-45、III-46、III-47、III-48、III-49、III-50、III-51、III-52、III-53、III-54、III-55、III-56、III-57、III-59、III-60、III-61、III-63、III-30、III-65、III-66、III-67、III-70、III-31、III-76、III-77、III-78、III-80、III-32、III-33、III-34、III-106、III-108、III-109、III-110、III-111、III-112、III-114、III-35、III-115、III-116、III-117、III-118、III-119、III-120、III-121、IV-7、IV-30、IV-32和IV-34。
[1461] 下列化合物显示对Aurora-2具有在0.1与1.0μM之间的Ki值：化合物II-1、II-105、II-35、II-38、II-39、II-42、II-64、II-70、II-53、II-99、II-77、II-79、II-86、II-20、II-93、II-94、III-28、III-58、III-64、III-71、III-73、III-74、III-75、III-102、III-105、III-107、III-113、III-124、III-1、III-130、IV-1、IV-3、IV-4、IV-6、IV-29、IV-33和V-4。
[1462] 下列化合物显示对Aurora-2具有在1.0与20μM之间的Ki值：化合物II-103、II-104、II-57、II-59、II-61、II-63、II-67、II-69、II-75、II-76、II-10、II-19、II-78、II-54、II-80、II-82、II-21、II-90、II-91、II-96、II-107、III-68、III-79、III82、III-101、III-103、III-127、III-141、III-129、III-132、IV-31、V-2、IX-47、IX-154和IX-177。
[1463] 生物学试验例3
[1464] CDK-2抑制作用测定法
[1465] 利用标准偶联酶分析，按照下列方式根据抑制CDK-2的能力筛选化合物(Fox等，(1998)Protein Sci.7，2249)。
[1466] 向含有0.1M HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM DTT、25mM NaCl、2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300mM NADH、30mg/ml丙酮酸激酶、10mg/ml乳酸脱氢酶、100mM ATP和100μM肽(MAHHHRSPRKRAKKK，AmericanPeptide，Sunnyvale，CA)的测定储备缓冲溶液加入本发明化合物的DMSO溶液，至最终浓度为30μM。将所得混合物在30℃下培育10min。
[1467] 加入10μl CDK-2/细胞周期蛋白A储备溶液引发反应，得到该测定法中的最终浓度为25nM。利用BioRad Ultramark平板读数器(Hercules，CA)在30℃下5min内监测340nm下的吸光度，得到反应速率结果。从速率数据测定Ki值，作为抑制剂浓度的函数。
[1468] 生物学试验例4
[1469] ERK抑制作用测定法
[1470] 通过分光光度偶联酶测定法测定化合物的ERK2抑制作用(Fox等，(1998)Protein Sci 7，2249)。该测定法中，在含有10mM MgCl2、2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、200μM NADH、150μg/ml丙酮酸激酶、50μg/ml乳酸脱氢酶和200mM ERK肽的0.1M HEPES缓冲液(pH7.5)中，将固定浓度的活化ERK2(10nM)与各种浓度的化合物在2.5％DMSO中的溶液一起在
30℃下培育10min。加入65μM ATP引发反应。监测340nm下的吸光度减少率。从速率数据评价IC50，作为抑制剂浓度的函数。
30℃下培育10min。加入65μM ATP引发反应。监测340nm下的吸光度减少率。从速率数据评价IC50，作为抑制剂浓度的函数。
[1471] 下列化合物显示对ERK-2具有＜1μM的Ki值：III-109、III-111、III-115、III-117、III-118、III-120和IV-4。
[1472] 下列化合物显示对ERK-2具有1μM与12μM之间的Ki值：III-63、III-40和III-108。
[1473] 生物学试验例5
[1474] AKT抑制作用测定法
[1475] 利用标准偶联酶测定法，根据抑制AKT的能力筛选化合物(Fox等，(1998)Protein Sci.7，2249)。测定是在100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTT与1.5％DMSO的混合物中进行的。该测定法中最终的底物浓度是170μM ATP(Sigma Chemicals)和200μM肽(RPRAATF，American Peptide，Sunnyvale，CA)。测定是在30℃和45nM AKT下进行的。偶联酶系统各组分的最终浓度是2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300μM NADH、30μg/ml丙酮酸激酶和10μg/ml乳酸脱氢酶。
[1476] 制备测定储备缓冲溶液，其中含有除AKT和DTT以外的上面列举的全部试剂和有关供试化合物。将56μl储备溶液置于384孔平板中，然后加入1μl含有供试化合物的2mM DMSO储备溶液(最终的化合物浓度为30μM)。将平板在30℃下预培育10min，加入
10μl酶(最终浓度为45nM)和1mM DTT引发反应。利用BioRad Ultramark平板读数器
(Hercules，CA)得到30℃下5min内的反应速率结果。将比含有测定混合物和DMSO而不含供试化合物的标准孔显示超过50％抑制作用的化合物进行滴定，测定IC50值。
10μl酶(最终浓度为45nM)和1mM DTT引发反应。利用BioRad Ultramark平板读数器
(Hercules，CA)得到30℃下5min内的反应速率结果。将比含有测定混合物和DMSO而不含供试化合物的标准孔显示超过50％抑制作用的化合物进行滴定，测定IC50值。
[1477] 生物学试验例6
[1478] SRC抑制作用测定法
[1479] 利用基于放射性的测定法或分光光度测定法评价作为人Src激酶抑制剂的化合
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