HDAC6抑制剂和显像剂
阅读：670发布：2020-05-13
专利汇可以提供HDAC6抑制剂和显像剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本文中提供对于结合至一种或多种组蛋白去乙酰化酶(HDAC)有用的化合物。本 申请 进一步提供作为用于HDAC的 正 电子 发射 断层 扫描显像的 放射性 示踪剂有用的放射性标记的化合物。还提供了用于制备未标记的和标记的化合物的方法、诊断方法以及 治疗 与HDAC相关的 疾病 的方法。，下面是HDAC6抑制剂和显像剂专利的具体信息内容。
1.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X1为-N(RN)-或-CH(RC)-；
X2为CR2或N；
X3为CR3或N；
RN选自由H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基组成的组；
RC选自由H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基组成的组；
L1为键或者为C1-6亚烷基；
L2为键或者为C1-6亚烷基；
R1选自由C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和C6-10芳基组成的组，其中所述C3-10环烷基和所述C6-10芳基各自任选由1个或2个独立地选自C1-6烷基和卤素的基团取代；
R2、R3、R4和R5各自独立地选自由H、C1-6烷基、卤素和C1-6卤代烷基组成的组。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为-N(RN)-。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中RN选自由H和甲基组成的组。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1为-CH(RC)-。
5.根据权利要求1或4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中RC为H。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1为键。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1为C1-6亚烷基。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1选自由亚甲基和亚丙基组成的组。
2
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为键。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2为亚甲基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为任选由1个或2个独立选择的C1-3烷基取代的C6-10环烷基。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自由环己基、金刚烷基、降冰片基和6,6-二甲基双环[3.1.1]庚基组成的组。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R1为金刚烷基。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2为N。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2为CR2。
16.根据权利要求1至13和15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为H或F。
17.根据权利要求1至13和15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为F。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X3为N。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X3为CR3。
20.根据权利要求1至17和19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为H或F。
3
21.根据权利要求1至17和19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 为H。
22.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X2和X3各自为N。
2 2
23.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为CR并且X3为CR3。
24.根据权利要求1至13、15和19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为F并且R3为H。
4
25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 为H或CF3。
26.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为H。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为H或CF3。
28.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为H。
29.根据权利要求1至13、15、19和23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为F并且R3、R4和R5各自为H。
30.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X1为-N(RN)-或-CH2-；
X2为CR2或N；
X3为CR3或N；
RN选自由H和甲基组成的组；
L1为键或C1-3亚烷基；
L2为键或亚甲基；
R1选自由C6-10环烷基和苯基组成的组，其中所述C6-10环烷基和所述苯基各自任选由1个或2个独立地选自C1-3烷基和卤素的基团取代；
2
R选自由H和卤素组成的组；
R3、R4和R5各自为H。
31.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X1为-N(RN)-或-CH2-；
2 2
X为CR或N；
X3为CR3或N；
RN选自由H和甲基组成的组；
L1为键或者选自由亚甲基和亚丙基组成的组，
L2为键或亚甲基；
R1选自由C6-10环烷基和苯基组成的组，其中所述C6-10环烷基和所述苯基各自任选由1个或2个独立地选自C1-3烷基和卤素的基团取代；
R2选自由H和卤素组成的组；
R3、R4和R5各自为H。
32.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式I的化合物为式II的化合物：
33.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式I的化合物为式III的化合物：
34.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式I的化合物为式IV的化合物：
35.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式I的化合物为式V的化合物：
36.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物或药学上可接受的盐包含至少一个放射性同位素。
37.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物或药学上可接受的盐包含至少一个选自由11C和18F组成的组中的放射性同位素。
38.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物或药学上可接受的盐包含至少一个18F放射性同位素。
39.根据权利要求1和36至38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式I的化合物为式VI的化合物：
40.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式I的化合物为选自由以下组成的组中的化合物：
41.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式I的化合物选自由以下组成的组：
42.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式I的化合物选自由以下组成的组：
43.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体。
44.一种抑制组蛋白去乙酰化(HDAC)酶的活性的方法，其包括使HDAC酶与根据权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
45.根据权利要求44所述的方法，其中抑制组蛋白去乙酰化(HDAC)酶的活性包括解除对组蛋白去乙酰化(HDAC)酶的调控。
46.根据权利要求44或45所述的方法，其中所述组蛋白去乙酰化(HDAC)酶为HDAC6。
47.根据权利要求44至46中任一项所述的方法，其中所述化合物选择性地抑制HDAC6，HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10和HDAC11中的一种或多种。
48.根据权利要求44至47中任一项所述的方法，其中所述方法为体外方法。
49.根据权利要求44至47中任一项所述的方法，其中所述方法为体内方法。
50.一种使受试者显像的方法，其包括：
i)对所述受试者给予根据权利要求36至39至42中任一项所述的放射性标记的化合物或其药学上可接受的盐；和
ii)用显像技术使所述受试者显像。
51.一种使细胞或组织中的组蛋白去乙酰化(HDAC)酶显像的方法，其包括：
i)使所述细胞或组织与根据权利要求36至39至42中任一项所述的放射性标记的化合物或其药学上可接受的盐接触；和
ii)用显像技术使所述细胞或组织显像。
52.一种在受试者中使组蛋白去乙酰化(HDAC)酶显像的方法，其包括：
i)对所述受试者给予根据权利要求36至39至42中任一项所述的放射性标记的化合物或其药学上可接受的盐；和
ii)用显像技术使所述受试者显像。
53.一种在受试者中使与组蛋白去乙酰化(HDAC)酶的异常表达或异常活性相关的疾病显像的方法，所述方法包括：
i)对所述受试者给予根据权利要求36至39至42中任一项所述的放射性标记的化合物或其药学上可接受的盐；和
ii)用显像技术使所述受试者显像。
54.一种在受试者中监测与组蛋白去乙酰化(HDAC)酶的异常表达或异常活性相关的疾病的治疗的方法，其包括：
i)用显像技术使所述受试者显像；
ii)对所述受试者给予治疗有效量的根据权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；
iii)用显像技术使所述受试者显像；和
iv)将步骤i)的图像与步骤iii)的图像进行比较。
55.根据权利要求50至54中任一项所述的方法，其中所述显像技术选自由单光子发射计算机断层扫描、正电子发射断层扫描显像、计算机断层扫描、具有计算机断层扫描显像的正电子发射断层扫描、具有磁共振显像的正电子发射断层扫描组成的组。
56.根据权利要求50至54中任一项所述的方法，其中所述显像技术为正电子发射断层扫描显像。
57.根据权利要求51至56中任一项所述的方法，其中所述组蛋白去乙酰化(HDAC)酶为HDAC6。
58.一种在受试者中使脑显像的方法，其包括：
i)对所述受试者给予根据权利要求36至39至42中任一项所述的放射性标记的化合物或其药学上可接受的盐；和
ii)用显像技术使所述受试者显像。
59.一种在有需要的受试者中治疗疾病的方法，所述方法包括对所述受试者给予治疗有效量的根据权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病选自由癌症、中枢神经系统的疾病和炎性自身免疫性疾病组成的组。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述疾病为癌症。
61.根据权利要求59或60所述的方法，其中所述癌症包括实体瘤。
62.根据权利要求59至61中任一项所述的方法，其中所述癌症选自由胶质瘤、成胶质细胞瘤和非小细胞肺癌组成的组。
63.根据权利要求59或60所述的方法，其中所述癌症为血液癌症。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述血液癌症选自由白血病和淋巴瘤组成的组。
65.根据权利要求59至64中任一项所述的方法，其中所述癌症与组蛋白去乙酰化(HDAC)酶的异常表达或异常活性相关。
66.根据权利要求59至64中任一项所述的方法，其中所述癌症与HDAC6的异常表达或异常活性相关。
67.根据权利要求59所述的方法，其中所述疾病为中枢神经系统的疾病。
68.根据权利要求59或67所述的方法，其中所述中枢神经系统的疾病包括神经变性疾病。
69.根据权利要求59或67所述的方法，其中所述中枢神经系统的疾病为抑郁症。
70.根据权利要求59或67所述的方法，其中所述中枢神经系统的疾病选自由精神分裂症、双相性精神障碍、阿尔茨海默病和亨廷顿舞蹈病组成的组。
71.根据权利要求59、68和70中任一项所述的方法，其中所述中枢神经系统的疾病进一步包括抑郁症。
72.根据权利要求59和67至71中任一项所述的方法，其中所述中枢神经系统的疾病与组蛋白去乙酰化(HDAC)酶的异常表达或异常活性相关。
73.根据权利要求59和67至71中任一项所述的方法，其中所述中枢神经系统的疾病与HDAC6的异常表达或异常活性相关。
74.根据权利要求59所述的方法，其中所述疾病为炎性自身免疫性疾病。
75.根据权利要求74所述的方法，其中所述炎性自身免疫性疾病与组蛋白去乙酰化(HDAC)酶的异常表达或异常活性相关。
76.根据权利要求59、74和75中任一项所述的方法，其中所述炎性自身免疫性疾病与HDAC6的异常表达或异常活性相关。
77.根据权利要求49至58中任一项所述的方法，其中所给予的化合物的约0.1％至约
5％穿过血脑屏障。
78.根据权利要求49至58中任一项所述的方法，其中所给予的化合物的脑:血浆比为至少约1:1～至少约50:1。
79.一种在受试者中治疗癌症的方法，其包括：
i)确定所述癌症与组蛋白去乙酰化(HDAC)酶的异常活性或异常表达相关；和
ii)对所述受试者给予治疗有效量的根据权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
80.一种在受试者中治疗中枢神经系统的疾病的方法，其包括：
i)确定所述中枢神经系统的疾病与组蛋白去乙酰化(HDAC)酶的异常活性或异常表达相关；和
ii)对所述受试者给予治疗有效量的根据权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
81.一种在受试者中治疗炎性自身免疫性疾病的方法，所述方法包括：
i)确定所述炎性自身免疫性疾病与组蛋白去乙酰化(HDAC)酶的异常活性或异常表达相关；和
ii)对所述受试者给予治疗有效量的根据权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
82.根据权利要求79至81中任一项所述的方法，其中所述组蛋白去乙酰化(HDAC)酶为HDAC6。
HDAC6抑制剂和显像剂
[0001] 联邦政府赞助的研究或开发
[0002] 本发明在由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的批准号R01 NS099250下由政府支持完成。政府有本发明中的某些权利。
[0003] 相关申请的交叉引用
[0004] 本申请要求2017年4月11日提交的美国临时申请序号62/484,207的优先权，其公开以其整体通过参考引入本文。
技术领域
[0005] 本申请提供对于抑制组蛋白去乙酰化(HDAC)酶有用的化合物。本申请进一步提供对于治疗与组蛋白去乙酰化(HDAC)酶的异常表达水平和/或活性相关的疾病有用的化合物
(例如，标记的或未标记的化合物)和使用放射性标记的化合物使HDAC酶显像的方法。
(例如，标记的或未标记的化合物)和使用放射性标记的化合物使HDAC酶显像的方法。
背景技术
[0006] 组蛋白去乙酰化酶(HDACs)为染色质修饰酶(chromatin modifying enzyme)的家族，其调节DNA包装、基因表达并且经由在有机体水平的行为变化与从在细胞水平的分化至
较高级的脑功能的生物学功能相关联。证据越来越多地支持靶向表观遗传机制
(epigenetic mechanism)和染色质介导的神经可塑性(neuroplasticity)可以改善对于神
经精神病学疾病的治疗。
较高级的脑功能的生物学功能相关联。证据越来越多地支持靶向表观遗传机制
(epigenetic mechanism)和染色质介导的神经可塑性(neuroplasticity)可以改善对于神
经精神病学疾病的治疗。
发明内容
[0007] 本申请特别提供式I的化合物：
[0008]
[0009] 或其药学上可接受的盐，其中：
[0010] X1为-N(RN)-或-CH(RC)-；
[0011] X2为CR2或N；
[0012] X3为CR3或N；
[0013] RN选自由H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基组成的组；
[0014] RC选自由H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基组成的组；
[0015] L1为键或者选自由C1-6亚烷基、连接C3-10环烷基和连接4-10元杂环烷基组成的组，其中4-10元杂环烷基任选由1个或2个独立的C1-6烷基取代；
[0016] L2为键或者为C1-6亚烷基；
[0018] R2、R3、R4和R5各自独立地选自由H、卤素和C1-6卤代烷基组成的组。
[0019] 在一些实施方案中，X1为-N(RN)-。在一些实施方案中，RN选自由H和甲基组成的组。
[0020] 在一些实施方案中，X1为-CH(RC)-。在一些实施方案中，RC为H。
[0021] 在一些实施方案中，L1为键。在一些实施方案中，L1选自由C1-6亚烷基、连接C3-10环烷基和连接4-10元杂环烷基组成的组，其中4-10元杂环烷基任选由1个或2个独立的C1-6烷基取代。在一些实施方案中，L1选自由以下组成的组：亚甲基、
[0022]
[0023] 其中：
[0024] 表示L1与X1之间的键；并且
[0025] ----表示L1与R1之间的键。
[0026] 在一些实施方案中，L2为键。在一些实施方案中，L2为亚甲基。
[0027] 在一些实施方案中，R1选自由C1-3烷基、C1-3烷氧基、C6-10环烷基和苯基组成的组，其中苯基任选由1个或2个独立选择的卤素基团取代。在一些实施方案中，R1选自由甲基、甲氧基、环己基、金刚烷基、降冰片基、苯基和3-氟苯基组成的组。
[0028] 在一些实施方案中，X2为N。在一些实施方案中，X2为CR2。在一些实施方案中，R2为H或F。在一些实施方案中，R2为F。
[0029] 在一些实施方案中，X3为N。在一些实施方案中，X3为CR3。在一些实施方案中，R3为H或F。在一些实施方案中，R3为H。
[0030] 在一些实施方案中，X2和X3各自为N。在一些实施方案中，X2为CR2并且X3为CR3。在一些实施方案中，R2为F并且R3为H。
[0031] 在一些实施方案中，R4为H或CF3。在一些实施方案中，R4为H。
[0032] 在一些实施方案中，R5为H或CF3。
[0033] 在一些实施方案中，R5为H。
[0034] 在一些实施方案中，R2为F并且R3、R4和R5各自为H。
[0035] 在一些实施方案中：
[0036] X1为-N(RN)-或-CH2-；
[0037] X2为CR2或N；
[0038] X3为CR3或N；
[0039] RN选自由H和甲基组成的组；
[0040] L1为键或者选自由C1-3亚烷基、连接C6-10环烷基和连接4-10元杂环烷基组成的组，其中4-10元杂环烷基任选由1个或2个独立的C1-3烷基取代；
[0041] L2为键或亚甲基；
[0042] R1选自由C1-3烷基、C1-3烷氧基、C6-10环烷基和苯基组成的组，其中苯基任选由1个或2个独立选择的卤素基团取代；
[0043] R2选自由H和卤素组成的组；并且
[0044] R3、R4和R5各自为H。
[0045] 在一些实施方案中：
[0046] X1为-N(RN)-或-CH2-；
[0047] X2为CR2或N；
[0048] X3为CR3或N；
[0049] RN选自由H和甲基组成的组；
[0050] L1为键或者选自由以下组成的组：亚甲基、
[0051]
[0052] 其中：
[0053] 表示L1与X1之间的键；并且
[0054] ----表示L1与R1之间的键；
[0055] L2为键或亚甲基；
[0056] R1选自由C1-3烷基、C1-3烷氧基、C6-10环烷基和苯基组成的组，其中苯基任选由1个或2个独立选择的卤素基团取代；
[0057] R2选自由H和卤素组成的组；并且
[0058] R3、R4和R5各自为H。
[0059] 在一些实施方案中，式I的化合物为式II的化合物：
[0060]
[0061] 或其药学上可接受的盐。
[0062] 在一些实施方案中，式I的化合物为式III的化合物：
[0063]
[0064] 或其药学上可接受的盐。
[0065] 在一些实施方案中，式I的化合物为式IV的化合物：
[0066]
[0067] 或其药学上可接受的盐。
[0068] 在一些实施方案中，式I的化合物为式V的化合物：
[0069]
[0070] 或其药学上可接受的盐。
[0071] 在一些实施方案中，本文中提供的化合物或药学上可接受的盐包含至少一个放射性同位素。在一些实施方案中，本文中提供的化合物或药学上可接受的盐包含至少一个选
自由11C和18F组成的组中的放射性同位素。在一些实施方案中，本文中提供的化合物或药学
上可接受的盐包含至少一个18F放射性同位素。
自由11C和18F组成的组中的放射性同位素。在一些实施方案中，本文中提供的化合物或药学
上可接受的盐包含至少一个18F放射性同位素。
[0072] 在一些实施方案中，式I的化合物为式VI的化合物：
[0073]
[0074] 或其药学上可接受的盐。
[0075] 在一些实施方案中，式I的化合物为选自由以下组成的组中的化合物：
[0076]
[0077] 或其药学上可接受的盐。
[0078] 在一些实施方案中，式I的化合物选自由以下组成的组：
[0079]
[0080] 或其药学上可接受的盐。
[0081] 本申请进一步提供一种药物组合物，其包含本文中提供的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体。
[0082] 本申请进一步提供一种抑制组蛋白去乙酰化(HDAC)酶的活性的方法，其包括使HDAC酶与本文中提供的化合物或其药学上可接受的盐接触。在一些实施方案中，抑制组蛋
白去乙酰化(HDAC)酶的活性包括解除(deregulate)对组蛋白去乙酰化(HDAC)酶的调控。在
一些实施方案中，组蛋白去乙酰化(HDAC)酶为HDAC6。在一些实施方案中，所述化合物选择
性地抑制HDAC6，HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10和HDAC11中的一种或多种。
白去乙酰化(HDAC)酶的活性包括解除(deregulate)对组蛋白去乙酰化(HDAC)酶的调控。在
一些实施方案中，组蛋白去乙酰化(HDAC)酶为HDAC6。在一些实施方案中，所述化合物选择
性地抑制HDAC6，HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10和HDAC11中的一种或多种。
[0083] 在一些实施方案中，所述方法为体外方法。在一些实施方案中，所述方法为体内方法。
[0084] 本申请进一步提供一种使受试者显像的方法，其包括：
[0085] i)对受试者给予本文中提供的放射性标记的化合物或其药学上可接受的盐；和
[0086] ii)用显像技术使受试者显像。
[0087] 本申请进一步提供一种使细胞或组织中的组蛋白去乙酰化(HDAC)酶显像的方法，其包括：
[0088] i)使细胞或组织与本文中提供的放射性标记的化合物或其药学上可接受的盐接触；和
[0089] ii)用显像技术使细胞或组织显像。
[0090] 本申请进一步提供一种在受试者中使组蛋白去乙酰化(HDAC)酶显像的方法，其包括：
[0091] i)对受试者给予本文中提供的放射性标记的化合物或其药学上可接受的盐；和
[0092] ii)用显像技术使受试者显像。
[0093] 本申请进一步提供一种在受试者中使与组蛋白去乙酰化(HDAC)酶的异常表达或异常活性相关的疾病显像的方法，所述方法包括：
[0094] i)对受试者给予本文中提供的放射性标记的化合物或其药学上可接受的盐；和
[0095] ii)用显像技术使受试者显像。
[0096] 本申请进一步提供一种在受试者中监测与组蛋白去乙酰化(HDAC)酶的异常表达或异常活性相关的疾病的治疗的方法，其包括：
[0097] i)用显像技术使受试者显像；
[0098] ii)对受试者给予治疗有效量的本文中提供的化合物或其药学上可接受的盐；
[0099] iii)用显像技术使受试者显像；和
[0100] iv)将步骤i)的图像与步骤iii)的图像进行比较。
[0101] 在一些实施方案中，显像技术选自由单光子发射计算机断层扫描(single-photon emission computed tomography)、正电子发射断层扫描显像(positron emission
tomography imaging)、计算机断层扫描、具有计算机断层扫描显像的正电子发射断层扫
描、具有磁共振显像的正电子发射断层扫描组成的组。在一些实施方案中，显像技术为正电
子发射断层扫描显像。在一些实施方案中，组蛋白去乙酰化(HDAC)酶为HDAC6。
tomography imaging)、计算机断层扫描、具有计算机断层扫描显像的正电子发射断层扫
描、具有磁共振显像的正电子发射断层扫描组成的组。在一些实施方案中，显像技术为正电
子发射断层扫描显像。在一些实施方案中，组蛋白去乙酰化(HDAC)酶为HDAC6。
[0102] 本申请进一步提供一种在受试者中使脑显像的方法，其包括：
[0103] i)对受试者给予本文中提供的放射性标记的化合物或其药学上可接受的盐；和
[0104] ii)用显像技术使受试者显像。
[0105] 本申请进一步提供一种在有需要的受试者中治疗疾病的方法，所述方法包括对受试者给予治疗有效量的本文中提供的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病选自由
癌症、中枢神经系统的疾病和炎性自身免疫性疾病组成的组。
癌症、中枢神经系统的疾病和炎性自身免疫性疾病组成的组。
[0106] 在一些实施方案中，疾病为癌症。在一些实施方案中，癌症包括实体瘤。在一些实施方案中，癌症选自由胶质瘤、成胶质细胞瘤和非小细胞肺癌组成的组。在一些实施方案
中，癌症为血液癌症。在一些实施方案中，血液癌症选自由白血病和淋巴瘤组成的组。在一
些实施方案中，癌症与组蛋白去乙酰化(HDAC)酶的异常表达或异常活性相关。在一些实施
方案中，癌症与HDAC6的异常表达或异常活性相关。
中，癌症为血液癌症。在一些实施方案中，血液癌症选自由白血病和淋巴瘤组成的组。在一
些实施方案中，癌症与组蛋白去乙酰化(HDAC)酶的异常表达或异常活性相关。在一些实施
方案中，癌症与HDAC6的异常表达或异常活性相关。
[0107] 在一些实施方案中，疾病为中枢神经系统的疾病。在一些实施方案中，中枢神经系统的疾病包括神经变性疾病。在一些实施方案中，中枢神经系统的疾病为抑郁症。在一些实
施方案中，中枢神经系统的疾病选自由精神分裂症、双相性精神障碍、阿尔茨海默病和亨廷
顿舞蹈病组成的组。在一些实施方案中，中枢神经系统的疾病进一步包括抑郁症。在一些实
施方案中，中枢神经系统的疾病与组蛋白去乙酰化(HDAC)酶的异常表达或异常活性相关。
在一些实施方案中，中枢神经系统的疾病与HDAC6的异常表达或异常活性相关。
施方案中，中枢神经系统的疾病选自由精神分裂症、双相性精神障碍、阿尔茨海默病和亨廷
顿舞蹈病组成的组。在一些实施方案中，中枢神经系统的疾病进一步包括抑郁症。在一些实
施方案中，中枢神经系统的疾病与组蛋白去乙酰化(HDAC)酶的异常表达或异常活性相关。
在一些实施方案中，中枢神经系统的疾病与HDAC6的异常表达或异常活性相关。
[0108] 在一些实施方案中，疾病为炎性自身免疫性疾病。在一些实施方案中，炎性自身免疫性疾病与组蛋白去乙酰化(HDAC)酶的异常表达或异常活性相关。在一些实施方案中，炎
性自身免疫性疾病与HDAC6的异常表达或异常活性相关。
性自身免疫性疾病与HDAC6的异常表达或异常活性相关。
[0109] 在一些实施方案中，约0.1％至约5％的所给予的化合物穿过血脑屏障。在一些实施方案中，所给予的化合物的脑:血浆比为至少约1:1～至少约50:1。
[0110] 本申请进一步提供一种在受试者中治疗癌症的方法，其包括：
[0111] i)确定癌症与组蛋白去乙酰化(HDAC)酶的异常活性或异常表达相关；和
[0112] ii)对受试者给予治疗有效量的本文中提供的化合物或其药学上可接受的盐。
[0113] 本申请进一步提供一种在受试者中治疗中枢神经系统的疾病的方法，其包括：
[0114] i)确定中枢神经系统的疾病与组蛋白去乙酰化(HDAC)酶的异常活性或异常表达相关；和
[0115] ii)对受试者给予治疗有效量的本文中提供的化合物或其药学上可接受的盐。
[0116] 本申请进一步提供一种在受试者中治疗炎性自身免疫性疾病的方法，所述方法包括：
[0117] i)确定炎性自身免疫性疾病与组蛋白去乙酰化(HDAC)酶的异常活性或异常表达相关；和
[0118] ii)对受试者给予治疗有效量的本文中提供的化合物或其药学上可接受的盐。
[0119] 在一些实施方案中，组蛋白去乙酰化(HDAC)酶为HDAC6。
[0120] 除非另有定义，本文中所使用的所有技术和科学术语具有如由本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。本文中描述了用于本发明的方法和材料；另外，也可以
使用本领域已知的适当的方法和材料。材料、方法和实例仅是说明性的并且不旨在是限制
性的。本文中提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其它参考文献以其整体通过参考引入。在冲突的情况下，本说明书，包括定义，将控制。
附图说明
使用本领域已知的适当的方法和材料。材料、方法和实例仅是说明性的并且不旨在是限制
性的。本文中提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其它参考文献以其整体通过参考引入。在冲突的情况下，本说明书，包括定义，将控制。
附图说明
[0121] 图1示出人神经祖细胞组蛋白和微管蛋白乙酰化测定的结果。
[0122] 图2A示出注射有[18F]放射性标记的4-(((((3s)-金刚烷-1-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-3-氟-N-羟基苯甲酰胺(实施例2)的Sprague-Dawley大鼠的全脑ROI的平均(n＝3)时
间-活性曲线。在被阻断的(blocked)动物中，在放射性示踪剂给药之前即刻注射1mg/kg未
标记的4-(((((3s)-金刚烷-1-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-3-氟-N-羟基苯甲酰胺(实施例
1)，基线动物用溶媒来处理。
间-活性曲线。在被阻断的(blocked)动物中，在放射性示踪剂给药之前即刻注射1mg/kg未
标记的4-(((((3s)-金刚烷-1-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-3-氟-N-羟基苯甲酰胺(实施例
1)，基线动物用溶媒来处理。
[0123] 图2B示出注射有[18F]放射性标记的4-(((((3s)-金刚烷-1-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-3-氟-N-羟基苯甲酰胺(实施例2)的Sprague-Dawley大鼠的PET图像。该图像示出从
30分钟至90分钟汇总的矢状切片。
30分钟至90分钟汇总的矢状切片。
[0124] 图3示出在实施例1的化合物或Tubastatin的存在下暴露于实施例2的放射性标记的化合物的Sprague-Dawley大鼠脑的矢状切片的代表性放射自显影图像。
[0125] 图4示出使用黑色狒狒图谱(atlas)在狒狒脑内的15个区域的SUV分析、基线和预处理分布的比较。各感兴趣的区域(ROI)显示为ROI内的各体元(voxel)的SUV值(平均60-
120min)的分布。ACC＝前扣带回皮层(Anterior cingulate cortex)，amgyg＝杏仁核
(amygdala)，CB＝小脑(cerebellum)，DLPFC＝背外侧前额皮层(dorsolateral prefrontal
cortex)，HC＝海马(hippocampus)，M1＝初级运动区(primary motor area)，NAc＝伏隔核
(Nucleus accumbens)，OFC＝眶额皮层(orbitofrontal cortex)，PCC＝后扣带回皮层
(posterior cingulate cortex)，Pu＝壳核(putamen)，SMA＝辅助运动区(supplementary
motor area)，Th＝丘脑(Thalamus)，V1＝初级视皮层(primary visual cortex)，WM＝白质
(white matter)。
120min)的分布。ACC＝前扣带回皮层(Anterior cingulate cortex)，amgyg＝杏仁核
(amygdala)，CB＝小脑(cerebellum)，DLPFC＝背外侧前额皮层(dorsolateral prefrontal
cortex)，HC＝海马(hippocampus)，M1＝初级运动区(primary motor area)，NAc＝伏隔核
(Nucleus accumbens)，OFC＝眶额皮层(orbitofrontal cortex)，PCC＝后扣带回皮层
(posterior cingulate cortex)，Pu＝壳核(putamen)，SMA＝辅助运动区(supplementary
motor area)，Th＝丘脑(Thalamus)，V1＝初级视皮层(primary visual cortex)，WM＝白质
(white matter)。
[0126] 图5示出SUV和VT比较。将针对实施例2的感兴趣的区域数据绘制为SUV值(平均60-120min)对分布容积(Vt)，从而示出这两个量度(measure)的线性。该数据支持参考策略用
于信号的量化的潜在用途。
于信号的量化的潜在用途。
[0127] 图6A-图6B示出用于基线(实施例2)PET扫描与经预处理的PET扫描之间的比较的平均摄取图像和时间-活性曲线，其中通过给予实施例1的非放射性标记形式来使靶点预饱
和。
和。
[0128] 图7A-图7B示出来自竞争试验的体外放射自显影数据。图7B，顶部图：实施例2，无竞争剂(competitor)；中间图：实施例2+实施例1；底部图：实施例2+tubastatin A。
[0129] 图8A-图8B示出对接至CD2 hHDAC6复合物中的实施例2的化合物。
具体实施方式
[0130] 组蛋白去乙酰化酶作为具有一系列有前途的适应症的药物靶点而出现。数种靶向Zn依赖性HDAC的11种同种型(isoform)中的多种的泛HDAC抑制剂由FDA批准或者目前在进
行临床试验(参见例如，Mottamal等人，Molecules(Basel,Switzerland),2015,20(3)：
3898-3941)。然而，这些非选择性药剂通常导致不期望的副作用(参见例如，Estiu等人，
Bioorganic&Medicinal Chemistry,2010,18(11)：4103-4110；Estiu等人，Journal of
Medicinal Chemistry,2008,51(10)：2898-2906；和Difei等人，Current Topics in
Medicinal Chemistry,2009,9(3)：241-256)。
行临床试验(参见例如，Mottamal等人，Molecules(Basel,Switzerland),2015,20(3)：
3898-3941)。然而，这些非选择性药剂通常导致不期望的副作用(参见例如，Estiu等人，
Bioorganic&Medicinal Chemistry,2010,18(11)：4103-4110；Estiu等人，Journal of
Medicinal Chemistry,2008,51(10)：2898-2906；和Difei等人，Current Topics in
Medicinal Chemistry,2009,9(3)：241-256)。
[0131] HDAC6的胞质位置(cytosolic location)和结构在同种型中是独特的，并且HDAC6选择性治疗方案显示有望避免第一代泛HDAC抑制剂的许多副作用(参见例如，Santo等人，
Blood,2012,119(11)：2579-2589)。同种型选择性难以工程化，并且HDAC6在结构上与其它
同种型不同，从而为选择性抑制剂的合理设计提供起点。
Blood,2012,119(11)：2579-2589)。同种型选择性难以工程化，并且HDAC6在结构上与其它
同种型不同，从而为选择性抑制剂的合理设计提供起点。
[0132] 在以下疾病的病理生理学中涉及异常的HDAC6表达水平：多形性成胶质细胞瘤(参见例如，Li等人，Tumor Biology,2015,36(12)：9661-9665；Wang等人，Cancer Letters,
2016,379(1)：134-142；和Lucio-Eterovic等人，BMC Cancer,2008,8(1)：243)、雷特综合征(参见例如，Delépine等人，Human Molecular Genetics,2015,25(1)：146-157；和Gold等
人，Journal of Molecular Medicine,2015,93(1)：63-72)、阿尔茨海默病(参见例如，
Anderson等人，PLOS ONE,2015,10(5)：e0126592；和Cuadrado-Tejedor等人，
Neuropsychopharmacology,2017,42(2)：524-539)和帕金森病(参见例如，d’Ydewalle等
人，Traffic,2012,13(6)：771-779；Su等人，Journal of Neurochemistry,2011,117(1)：
112-120；和Du等人，Neurobiology of Aging,2014,35(10)：2316-2328)，但是对活体人脑
中这些相关性的理解仍是有限的。此外，脑透过性HDAC6选择性药剂的设计被证明是具有挑
战性的，并且经常需要高的剂量来达到HDAC6抑制的功能性效果(参见例如，Jochems等人，
Neuropsychopharmacology,2014,39(2)：389-400)。
2016,379(1)：134-142；和Lucio-Eterovic等人，BMC Cancer,2008,8(1)：243)、雷特综合征(参见例如，Delépine等人，Human Molecular Genetics,2015,25(1)：146-157；和Gold等
人，Journal of Molecular Medicine,2015,93(1)：63-72)、阿尔茨海默病(参见例如，
Anderson等人，PLOS ONE,2015,10(5)：e0126592；和Cuadrado-Tejedor等人，
Neuropsychopharmacology,2017,42(2)：524-539)和帕金森病(参见例如，d’Ydewalle等
人，Traffic,2012,13(6)：771-779；Su等人，Journal of Neurochemistry,2011,117(1)：
112-120；和Du等人，Neurobiology of Aging,2014,35(10)：2316-2328)，但是对活体人脑
中这些相关性的理解仍是有限的。此外，脑透过性HDAC6选择性药剂的设计被证明是具有挑
战性的，并且经常需要高的剂量来达到HDAC6抑制的功能性效果(参见例如，Jochems等人，
Neuropsychopharmacology,2014,39(2)：389-400)。
[0133] 正电子发射断层扫描(PET)具有增进对人类神经表观遗传学(neuroepigenetics)和相关过程的理解的潜力，并且研究HDAC6的探针对于深入了解脑功能和疾病的分子基础
以及在治疗性靶点和治疗性小分子的验证方面具有潜力。因此，本申请描述了脑透过性、选
择性HDAC6抑制剂的开发及其在PET显像中的应用。
以及在治疗性靶点和治疗性小分子的验证方面具有潜力。因此，本申请描述了脑透过性、选
择性HDAC6抑制剂的开发及其在PET显像中的应用。
[0134] 化合物
[0135] 本申请提供式I的化合物：
[0136]
[0137] 或其药学上可接受的盐，其中：
[0138] X1为-N(RN)-或-CH(RC)-；
[0139] X2为CR2或N；
[0140] X3为CR3或N；
[0141] RN选自由H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基组成的组；
[0142] RC选自由H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基组成的组；
[0143] L1为键或者选自由C1-6亚烷基、连接C3-10环烷基和连接4-10元杂环烷基组成的组，其中4-10元杂环烷基任选由1个或2个独立的C1-6烷基取代；
[0144] L2为键或者为C1-6亚烷基；
[0145] R1选自由C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和C6-10芳基组成的组，其中C3-10环烷基和C6-10芳基各自任选由1个或2个独立地选自C1-6烷基和卤素的基团取代；
[0146] R2、R3、R4和R5各自独立地选自由H、C1-6烷基、卤素和C1-6卤代烷基组成的组。
[0147] 在一些实施方案中，式I的化合物不为选自由以下组成的组中的化合物：
[0148]
[0149] 或其药学上可接受的盐。
[0150] 在一些实施方案中：
[0151] X1为-N(RN)-或-CH(RC)-；
[0152] X2为CR2或N；
[0153] X3为CR3或N；
[0154] RN选自由H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基组成的组；
[0155] RC选自由H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基组成的组；
[0156] L1为键或者为C1-6亚烷基；
[0157] L2为键或者为C1-6亚烷基；
[0158] R1选自由C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和C6-10芳基组成的组，其中C3-10环烷基和C6-10芳基各自任选由1个或2个独立地选自C1-6烷基和卤素的基团取代；
[0159] R2、R3、R4和R5各自独立地选自由H、C1-6烷基、卤素和C1-6卤代烷基组成的组。
[0160] 在一些实施方案中：
[0161] X1为-N(RN)-或-CH(RC)-；
[0162] X2为CR2或N；
[0163] X3为CR3或N；
[0164] RN选自由H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基组成的组；
[0165] RC选自由H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基组成的组；
[0166] L1为键或者选自由C1-6亚烷基、连接C3-10环烷基和连接4-10元杂环烷基组成的组，其中4-10元杂环烷基任选由1个或2个独立的C1-6烷基取代；
[0167] L2为键或者为C1-6亚烷基；
[0168] R1选自由C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和C6-10芳基组成的组，其中C3-10环烷基和C6-10芳基各自任选由1个或2个独立选择的卤素基团取代；
[0169] R2、R3、R4和R5各自独立地选自由H、卤素和C1-6卤代烷基组成的组。
[0170] 在一些实施方案中，X1为-N(RN)-。在一些实施方案中，RN选自由H、C1-3烷基和C1-3卤代烷基组成的组。在一些实施方案中，RN选自由H和C1-3烷基组成的组。在一些实施方案中，RN选自由H和甲基组成的组。在一些实施方案中，RN为C1-6烷基。在一些实施方案中，RN选自由甲N基和戊基(例如正戊基)组成的组。在一些实施方案中，R选自由H、甲基和戊基组成的组。
[0171] 在一些实施方案中，X1为-CH(RC)-。
[0172] 在一些实施方案中，RC选自由H、C1-3烷基和C1-3卤代烷基组成的组。在一些实施方案中，RC选自由H和C1-3烷基组成的组。在一些实施方案中，RC为H。
[0173] 在一些实施方案中，L1为键。在一些实施方案中，L1选自由C1-6亚烷基、连接C3-10环烷基和连接4-10元杂环烷基组成的组，其中4-10元杂环烷基任选由1个或2个独立的C1-6烷基取代。在一些实施方案中，L1选自由C1-3亚烷基、连接C6-10环烷基和连接4-10元杂环烷基组成的组，其中4-10元杂环烷基任选由1个或2个独立的C1-3烷基取代。
[0174] 在一些实施方案中，L1为C1-6亚烷基。在一些实施方案中，L1为C1-3亚烷基。在一些实施方案中，L1选自由亚甲基和亚丙基(例如，-CH2CH(CH3)-或-CH(CH2CH3)-)组成的组。
[0175] 在一些实施方案中，L1选自由以下组成的组：亚甲基、亚丙基、
[0176]
[0177] 其中：
[0178] 表示L1与X1之间的键；并且
[0179] ----表示L1与R1之间的键。
[0180] 在一些实施方案中，L1选自由以下组成的组：亚甲基、
[0181]
[0182] 其中：
[0183] 表示L1与X1之间的键；并且
[0184] ----表示L1与R1之间的键。
[0185] 在一些实施方案中，L2为键。在一些实施方案中，L2为C1-3亚烷基。在一些实施方案中，L2为亚甲基。
[0186] 在一些实施方案中，R1选自由C1-3烷基、C1-3烷氧基、C6-10环烷基和苯基组成的组，其中C6-10环烷基和苯基任选由1个或2个独立地选自C1-3烷基和卤素的基团取代。在一些实施方案中，R1选自由C1-3烷基、C1-3烷氧基、C6-10环烷基和苯基组成的组，其中C6-10环烷基和苯基任选由1个或2个独立地选自甲基和氟的基团取代。在一些实施方案中，R1选自由C1-3烷基、
C1-3烷氧基、C6-10环烷基和苯基组成的组，其中苯基任选由1个或2个独立选择的卤素基团取代。在一些实施方案中，R1选自由C1-3烷基、C1-3烷氧基、C6-10环烷基和苯基组成的组，其中苯基任选由1个或2个氟基取代。
C1-3烷氧基、C6-10环烷基和苯基组成的组，其中苯基任选由1个或2个独立选择的卤素基团取代。在一些实施方案中，R1选自由C1-3烷基、C1-3烷氧基、C6-10环烷基和苯基组成的组，其中苯基任选由1个或2个氟基取代。
[0187] 在一些实施方案中，R1选自由C6-10环烷基和苯基组成的组，其中C6-10环烷基和苯基各自任选由1个或2个独立地选自由C1-6烷基和卤素组成的组中的基团取代。在一些实施方案中，R1选自由C6-10环烷基和苯基组成的组，其中C6-10环烷基和苯基各自任选由1个或2个独
1
立地选自由C1-3烷基和氟组成的组中的基团取代。在一些实施方案中，R为C6-10环烷基，其任选由1个或2个独立地选自C1-6烷基的基团取代。在一些实施方案中，R1为C6-10环烷基，其任选由1个或2个独立地选自C1-3烷基的基团取代。
1
立地选自由C1-3烷基和氟组成的组中的基团取代。在一些实施方案中，R为C6-10环烷基，其任选由1个或2个独立地选自C1-6烷基的基团取代。在一些实施方案中，R1为C6-10环烷基，其任选由1个或2个独立地选自C1-3烷基的基团取代。
[0188] 在一些实施方案中，R1选自由甲基、甲氧基、环己基、金刚烷基、降冰片基、苯基、6,6-二甲基双环[3.1.1]庚基(例如，6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-3-基)和3-氟苯基组成的组。
在一些实施方案中，R1选自由甲基、甲氧基、环己基、金刚烷基、降冰片基、苯基和3-氟苯基组成的组。在一些实施方案中，R1为金刚烷基或6,6-二甲基双环[3.1.1]庚基(例如，6,6-二
甲基双环[3.1.1]庚-3-基)。在一些实施方案中，R1为金刚烷基。在一些实施方案中，R1为6,
6-二甲基双环[3.1.1]庚基(例如，6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-3-基)。
在一些实施方案中，R1选自由甲基、甲氧基、环己基、金刚烷基、降冰片基、苯基和3-氟苯基组成的组。在一些实施方案中，R1为金刚烷基或6,6-二甲基双环[3.1.1]庚基(例如，6,6-二
甲基双环[3.1.1]庚-3-基)。在一些实施方案中，R1为金刚烷基。在一些实施方案中，R1为6,
6-二甲基双环[3.1.1]庚基(例如，6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-3-基)。
[0189] 在一些实施方案中，X2为N。
[0190] 在一些实施方案中，X2为CR2。
[0191] 在一些实施方案中，R2为H或F。在一些实施方案中，R2为F。在一些实施方案中，R2为H。在一些实施方案中，R2选自由H、C1-6烷基和卤素组成的组。在一些实施方案中，R2选自由H、甲基、F、Cl和Br组成的组。在一些实施方案中，R2选自由H、甲基和F组成的组。
[0192] 在一些实施方案中，X3为N。
[0193] 在一些实施方案中，X3为CR3。
[0194] 在一些实施方案中，R3为H或F。在一些实施方案中，R3为H。在一些实施方案中，R3选自由H、C1-6烷基和卤素组成的组。在一些实施方案中，R3选自由H、甲基、F、Cl和Br组成的组。在一些实施方案中，R3选自由H、甲基和F组成的组。
[0195] 在一些实施方案中，X2和X3各自为N。
[0196] 在一些实施方案中，X2为CR2并且X3为CR3。
[0197] 在一些实施方案中，X2为N并且X3为CR3。
[0198] 在一些实施方案中，X2为CR2并且X3为N。
[0199] 在一些实施方案中，R2为F并且R3为H。在一些实施方案中，R2和R3各自为H。在一些实施方案中，R2和R3各自为卤素。在一些实施方案中，R2和R3各自为F。
[0200] 在一些实施方案中，R4选自由H、卤素和C1-3氟烷基组成的组。在一些实施方案中，R4选自由H、F和CF3组成的组。在一些实施方案中，R4为H。
[0201] 在一些实施方案中，R5选自由H、卤素和C1-3氟烷基组成的组。在一些实施方案中，R5选自由H、F和CF3组成的组。在一些实施方案中，R5为H。
[0202] 在一些实施方案中，R2、R3、R4和R5中的至少一个为C1-6烷基、卤素或C1-6卤代烷基。在一些实施方案中，R2、R3、R4和R5中的至少一个为卤素或C1-6卤代烷基。在一些实施方案中，R2、R3、R4和R5中的至少一个为卤素基团。在一些实施方案中，R2、R3、R4和R5中的至少一个为C1-6烷基。在一些实施方案中，R2、R3、R4和R5中的至少一个为F。在一些实施方案中，R2、R3、R4和R5中的至少一个为甲基。在一些实施方案中，R2、R3、R4和R5中的一个为F并且其它变量各自为H。在一些实施方案中，R2、R3、R4和R5中的一个为甲基并且其它变量各自为H。在一些实施
2 3 4 5 18 2
方案中，R、R 、R 和R中的一个为 F并且其它变量各自为H。在一些实施方案中，R 为F并且
R3、R4和R5各自为H。
2 3 4 5 18 2
方案中，R、R 、R 和R中的一个为 F并且其它变量各自为H。在一些实施方案中，R 为F并且
R3、R4和R5各自为H。
[0203] 在一些实施方案中：
[0204] X1为-N(RN)-或-CH2-；
[0205] X2为CR2或N；
[0206] X3为CR3或N；
[0207] RN选自由H和C1-6烷基组成的组；
[0208] L1为键或者选自由C1-3亚烷基、连接C6-10环烷基和连接4-10元杂环烷基组成的组，其中4-10元杂环烷基任选由1个或2个独立的C1-3烷基取代；
[0209] L2为键或亚甲基；
[0210] R1选自由C1-3烷基、C1-3烷氧基、C6-10环烷基和苯基组成的组，其中C6-10环烷基和苯基任选由1个或2个独立地选自C1-3烷基和卤素的基团取代；
[0211] R2选自由H、C1-6烷基和卤素组成的组；并且
[0212] R3、R4和R5各自为H。
[0213] 在一些实施方案中：
[0214] X1为-N(RN)-或-CH2-；
[0215] X2为CR2或N；
[0216] X3为CR3或N；
[0217] RN选自由H和甲基组成的组；
[0218] L1为键或者选自由C1-3亚烷基、连接C6-10环烷基和连接4-10元杂环烷基组成的组，其中4-10元杂环烷基任选由1个或2个独立的C1-3烷基取代；
[0219] L2为键或亚甲基；
[0220] R1选自由C1-3烷基、C1-3烷氧基、C6-10环烷基和苯基组成的组，其中苯基任选由1个或2个独立选择的卤素基团取代；
[0221] R2选自由H和卤素组成的组；并且
[0222] R3、R4和R5各自为H。
[0223] 在一些实施方案中：
[0224] X1为-N(RN)-或-CH2-；
[0225] X2为CR2或N；
[0226] X3为CR3或N；
[0227] RN选自由H和C1-6烷基组成的组；
[0228] L1为键或者选自由以下组成的组：亚甲基、亚丙基、
[0229]
[0230] 其中：
[0231] 表示L1与X1之间的键；并且
[0232] ----表示L1与R1之间的键；
[0233] L2为键或亚甲基；
[0234] R1选自由C1-3烷基、C1-3烷氧基、C6-10环烷基和苯基组成的组，其中C6-10环烷基和苯基任选由1个或2个独立地选自C1-6烷基和卤素的基团取代；
[0235] R2选自由H、C1-6烷基和卤素组成的组；并且
[0236] R3、R4和R5各自为H。
[0237] 在一些实施方案中：
[0238] X1为-N(RN)-或-CH2-；
[0239] X2为CR2或N；
[0240] X3为CR3或N；
[0241] RN选自由H和甲基组成的组；
[0242] L1为键或者选自由以下组成的组：亚甲基、
[0243]
[0244] 其中：
[0245] 表示L1与X1之间的键；并且
[0246] ----表示L1与R1之间的键；
[0247] L2为键或亚甲基；
[0248] R1选自由C1-3烷基、C1-3烷氧基、C6-10环烷基和苯基组成的组，其中苯基任选由1个或2个独立选择的卤素基团取代；
[0249] R2选自由H和卤素组成的组；并且
[0250] R3、R4和R5各自为H。
[0251] 在一些实施方案中：
[0252] X1为-N(RN)-或-CH2-；
[0253] X2为CR2或N；
[0254] X3为CR3或N；
[0255] RN选自由H和甲基组成的组；
[0256] L1为键或者选自由以下组成的组：亚甲基、
[0257]
[0258] 其中：
[0259] 表示L1与X1之间的键；并且
[0260] ----表示L1与R1之间的键；
[0261] L2为键或亚甲基；
[0262] R1选自由甲基、甲氧基、环己基、金刚烷基、降冰片基、苯基和3-氟苯基组成的组；
[0263] R2选自由H和卤素组成的组；并且
[0264] R3、R4和R5各自为H。
[0265] 在一些实施方案中：
[0266] X1为-N(RN)-；
[0267] X2为CR2；
[0268] X3为CR3；
[0269] RN为C1-3烷基；
[0270] L1和L2各自为独立选择的C1-3亚烷基；
[0271] R1为C6-10环烷基；
[0272] R2和R3各自独立地选自由H和卤素组成的组；并且
[0273] R4和R5各自为H。
[0274] 在一些实施方案中：
[0275] X1为-N(RN)-；
[0276] X2为CR2；
[0277] X3为CR3；
[0278] RN为C1-3烷基；
[0279] L1和L2各自为独立选择的C1-3亚烷基；
[0280] R1为金刚烷基或6,6-二甲基双环[3.1.1]庚基(例如，6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-3-基)；
[0281] R2和R3各自独立地选自由H和卤素组成的组；并且
[0282] R4和R5各自为H。
[0283] 在一些实施方案中：
[0284] X1为-N(RN)-或-CH2-；
[0285] X2为CR2或N；
[0286] X3为CR3或N；
[0287] RN选自由H和甲基组成的组；
[0288] L1为键或C1-3亚烷基；
[0289] L2为键或亚甲基；
[0290] R1选自由C6-10环烷基和苯基组成的组，其中C6-10环烷基和苯基各自任选由1个或2个独立地选自C1-3烷基和卤素的基团取代；
[0291] R2选自由H和卤素组成的组；
[0292] R3、R4和R5各自为H。
[0293] 在一些实施方案中：
[0294] X1为-N(RN)-或-CH2-；
[0295] X2为CR2或N；
[0296] X3为CR3或N；
[0297] RN选自由H和甲基组成的组；
[0298] L1为键或者选自由亚甲基和亚丙基组成的组，
[0299] L2为键或亚甲基；
[0300] R1选自由C6-10环烷基和苯基组成的组，其中C6-10环烷基和苯基各自任选由1个或2个独立地选自C1-3烷基和卤素的基团取代；
[0301] R2选自由H和卤素组成的组；
[0302] R3、R4和R5各自为H。
[0303] 在一些实施方案中，式I的化合物为式II的化合物：
[0304]
[0305] 或其药学上可接受的盐，其中变量R1、X1、X2和X3根据本文中对于式I的化合物提供的定义来定义。
[0306] 在一些实施方案中，式I的化合物为式III的化合物：
[0307]
[0308] 或其药学上可接受的盐，其中变量R1、L1、X1、X2和X3根据本文中对于式I的化合物提供的定义来定义。
[0309] 在一些实施方案中，式I的化合物为式IV的化合物：
[0310]
[0311] 或其药学上可接受的盐，其中变量R1、RN、X2和X3根据本文中对于式I的化合物提供的定义来定义。
[0312] 在一些实施方案中，式I的化合物为式V的化合物：
[0313]
[0314] 或其药学上可接受的盐，其中变量R1和RN根据本文中对于式I的化合物提供的定义来定义。
[0316] 在一些实施方案中，本文中提供的化合物(例如，式I-V中的任一种的化合物)或其药学上可接受的盐包含至少一个放射性同位素。如本文中所使用的，术语“放射性同位素”
是指具有与通常在自然界中发现的(即，天然存在的)原子质量或质量数不同的原子质量或
质量数的原子。“放射性标记的”化合物为本文中提供的化合物，其中一个或多个原子由具
有与通常在自然界中发现的(即，天然存在的)原子质量或质量数不同的原子质量或质量数
11 13 15 18 34m 38 45 51
的原子替代或取代。放射性同位素的实例包括但不限于 C、N、O、F、 Cl、K、Ti、Mn
、52mMn、52Fe、55Co、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、66Ga、67Ga、68Ga、71As、72As、74As、75Br、76Br、82Rb、86Y、
89Zr、90Nb、94mTc、99mTc、110mIn、111In、118Sb、120I、121I、122I、123I、124I、124I、131I和201Tl。
是指具有与通常在自然界中发现的(即，天然存在的)原子质量或质量数不同的原子质量或
质量数的原子。“放射性标记的”化合物为本文中提供的化合物，其中一个或多个原子由具
有与通常在自然界中发现的(即，天然存在的)原子质量或质量数不同的原子质量或质量数
11 13 15 18 34m 38 45 51
的原子替代或取代。放射性同位素的实例包括但不限于 C、N、O、F、 Cl、K、Ti、Mn
、52mMn、52Fe、55Co、60Cu、61Cu、62Cu、64Cu、66Ga、67Ga、68Ga、71As、72As、74As、75Br、76Br、82Rb、86Y、
89Zr、90Nb、94mTc、99mTc、110mIn、111In、118Sb、120I、121I、122I、123I、124I、124I、131I和201Tl。
[0317] 在一些实施方案中，放射性同位素为正电子发射体。如本文中所使用的，术语“正电子发射体”是指其中质子被转化为中子、由此释放正电子和电子中微子的放射性同位素。
在一些实施方案中，正电子发射体为11C或18F。
在一些实施方案中，正电子发射体为11C或18F。
[0318] 在一些实施方案中，本文中提供的化合物或药学上可接受的盐包含至少一个选自由11C和18F组成的组中的放射性同位素。在一些实施方案中，化合物或药学上可接受的盐包
含至少一个18F放射性同位素。在一些实施方案中，本文中提供的化合物的至少一个卤素基
团为放射性同位素。在一些实施方案中，本文中提供的化合物的至少一个卤素基团为18F。在一些实施方案中，本文中提供的化合物的至少一个卤代烷基或氟烷基包含至少一个放射性
同位素。在一些实施方案中，本文中提供的化合物的至少一个卤代烷基或氟烷基包含至少
一个18F放射性同位素。
含至少一个18F放射性同位素。在一些实施方案中，本文中提供的化合物的至少一个卤素基
团为放射性同位素。在一些实施方案中，本文中提供的化合物的至少一个卤素基团为18F。在一些实施方案中，本文中提供的化合物的至少一个卤代烷基或氟烷基包含至少一个放射性
同位素。在一些实施方案中，本文中提供的化合物的至少一个卤代烷基或氟烷基包含至少
一个18F放射性同位素。
[0319] 在一些实施方案中，RN包含至少一个放射性同位素。在一些实施方案中，RN包含一个放射性同位素。在一些实施方案中，RN包含一个18F放射性同位素。
[0320] 在一些实施方案中，RC包含至少一个放射性同位素。在一些实施方案中，RC包含一个放射性同位素。在一些实施方案中，RC包含一个18F放射性同位素。
[0321] 在一些实施方案中，R1包含至少一个放射性同位素。在一些实施方案中，R1包含一个放射性同位素。在一些实施方案中，R1包含一个18F放射性同位素。
[0322] 在一些实施方案中，R2包含至少一个放射性同位素。在一些实施方案中，R2包含一个放射性同位素。在一些实施方案中，R2包含一个18F放射性同位素。
[0323] 在一些实施方案中，R3包含至少一个放射性同位素。在一些实施方案中，R3包含一个放射性同位素。在一些实施方案中，R3包含一个18F放射性同位素。
[0324] 在一些实施方案中，R4包含至少一个放射性同位素。在一些实施方案中，R4包含一个放射性同位素。在一些实施方案中，R4包含一个18F放射性同位素。
[0325] 在一些实施方案中，R5包含至少一个放射性同位素。在一些实施方案中，R5包含一个放射性同位素。在一些实施方案中，R5包含一个18F放射性同位素。
[0326] 在一些实施方案中，式I的化合物为式VI的化合物：
[0327]
[0328] 或其药学上可接受的盐，其中变量R1和RN根据本文中对于式I的化合物提供的定义来定义。
[0329] 除非另有说明，当将原子指定为同位素或放射性同位素(例如，氘、11C、18F)时，将原子理解为以至少大于同位素或放射性同位素的天然丰度的量包含同位素或放射性同位素。例如，当将原子指定为“D”或“氘”时，将该位置理解为以比氘的天然丰度(其为0.015％)大至少3000倍的丰度(即，氘的掺入率(incorporation)为至少45％)具有氘。
[0330] 如本文中所使用的，术语“Ci”是指“居里”，一种放射性的单位。
[0331] 如本文中所使用的，术语“比活度”是指每单位质量给定放射性同位素的活性，例如，Ci/g。
[0332] 在一些实施方案中，式I的化合物选自由以下组成的组中的化合物：
[0333]
[0334] 或其药学上可接受的盐。
[0335] 在一些实施方案中，式I的化合物为选自由以下组成的组中的化合物：
[0336]
[0337]
[0338]
[0339] 或其药学上可接受的盐。
[0340] 在一些实施方案中，式I的化合物为选自由以下组成的组中的化合物：
[0341]
[0342]
[0343] 或其药学上可接受的盐。
[0344] 在一些实施方案中，式I的化合物选自由以下组成的组：
[0345]
[0346] 或其药学上可接受的盐。
[0347] 合成
[0348] 如将理解的，可以使用已知的有机合成技术来制备并且可以根据多种可能的合成路线中的任一种来合成包括其盐的本文中提供的化合物。
[0349] 可以例如根据方案1中示出的代表性的过程来制备本文中提供的化合物。例如，使用对空气稳定的钌络合物，制备η6-配位的酚前体，并且在不进行进一步纯化的情况下使用
其作为洗脱剂来从阴离子交换柱洗脱[18F]氟化物。通常以高的转化率(通过TLC检测>70％)
进行标记。随后的在同一罐中的酰基转移得到最终放射性标记的产物(例如，实施例2)。
其作为洗脱剂来从阴离子交换柱洗脱[18F]氟化物。通常以高的转化率(通过TLC检测>70％)
进行标记。随后的在同一罐中的酰基转移得到最终放射性标记的产物(例如，实施例2)。
[0350] 方案1.
[0351]
[0352] 用于将放射性同位素引入至有机化合物中的另外的合成方法在本领域中是公知的，并且本领域普通技术人员将容易地认识到可用于制备本文中提供的放射性标记的化合
物和盐的其它方法。
物和盐的其它方法。
[0353] 本领域技术人员将理解的是，所描述的方法不是可以合成本文中提供的化合物的排他性手段，并且可以获得合成有机反应的广泛的集合从而潜在地用于合成本文中提供的
化合物。本领域技术人员知道如何选择和实施适当的合成路线。起始原料、中间体和产物的
适当的合成方法可以通过参考包括例如如下的参考文献的文献来确定：杂环化学的进展，
第1-107卷(Elsevier，1963-2012)；杂环化学杂志，第1-49卷(杂环化学杂志，1964-2012)；
Carreira等人(编)，合成科学，第1-48卷(2001-2010)和知识更新KU2010/1-4；2011/1-4；
2012/1-2(Thieme，2001-2012)；Katritzky等人(编)，综合有机官能团转化(Pergamon
Press，1996)；Katritzky等人(编)；综合有机官能团转化II(Elsevier，第2版，2004)；
Katritzky等人(编)，综合杂环化学(Pergamon Press，1984)；Katritzky等人，综合杂环化
学II(Pergamon Press，1996)；Smith等人，March's高等有机化学：反应、机理和结构，第6版(Wiley，2007)；Trost等人(编)，综合有机合成(Pergamon Press，1991)。
化合物。本领域技术人员知道如何选择和实施适当的合成路线。起始原料、中间体和产物的
适当的合成方法可以通过参考包括例如如下的参考文献的文献来确定：杂环化学的进展，
第1-107卷(Elsevier，1963-2012)；杂环化学杂志，第1-49卷(杂环化学杂志，1964-2012)；
Carreira等人(编)，合成科学，第1-48卷(2001-2010)和知识更新KU2010/1-4；2011/1-4；
2012/1-2(Thieme，2001-2012)；Katritzky等人(编)，综合有机官能团转化(Pergamon
Press，1996)；Katritzky等人(编)；综合有机官能团转化II(Elsevier，第2版，2004)；
Katritzky等人(编)，综合杂环化学(Pergamon Press，1984)；Katritzky等人，综合杂环化
学II(Pergamon Press，1996)；Smith等人，March's高等有机化学：反应、机理和结构，第6版(Wiley，2007)；Trost等人(编)，综合有机合成(Pergamon Press，1991)。
[0354] 本文中所述的化合物的制备可以涉及各种化学基团的保护和脱保护。对保护和脱保护的需要和适当的保护基团的选择可以由本领域技术人员容易地确定。可以在例如
T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团，第3版，Wiley&Sons,Inc.,New York
(1999)中找到保护基团的化学。
T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团，第3版，Wiley&Sons,Inc.,New York
(1999)中找到保护基团的化学。
[0355] 可以根据本领域已知的任何适当的方法来监测反应。例如，产物形成可以通过如下来监测：光谱手段，如核磁共振光谱法(例如，1H或13C)、红外光谱法、分光光度法(例如，UV-可见)、质谱法，或者色谱方法，如高效液相色谱法(HPLC)、液相色谱-质谱法(LCMS)或薄层色谱法(TLC)。化合物可以由本领域技术人员通过包括高效液相色谱法(HPLC)和正相硅
胶色谱法的多种多样的方法来纯化。
胶色谱法的多种多样的方法来纯化。
[0356] 在本说明书中的不同地方，描述了二价连接取代基。具体旨在各二价连接取代基包括连接取代基的向前的和向后的形式二者。例如，-NR(CR’R”)n-包括-NR(CR’R”)n-和-(CR’R”)nNR-二者。在结构明确地需要连接基团的情况下，将针对该基团列出的马库什变量理解为连接基团。
[0357] 如本文中所使用的，短语“任选取代”意味着未取代或取代。如本文中所使用的，术语“取代”意味着将氢原子除去并且由取代基替代。应当理解的是，在给定的原子上的取代受到化合价限制。
[0359] 如本文中所使用的，术语“Cn-m亚烷基”是指具有n至m个碳的二价烷基连接基团。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、乙-1,2-二基、丙-1,3-二基和丙-1,2-二基等。在一些实施方案中，亚烷基部分包含1至6个、1至3个或者1至2个碳原子。
[0360] 如本文中所使用的，单独或与其它术语组合使用的术语“Cn-m烷基”是指可以为直链或支链的、具有n至m个碳的饱和烃基。烷基部分的实例包括但不限于例如如下的化学基
团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基；高级同系物，如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基和1,2,2-三甲基丙基等。在一些实施方案中，烷基包含1至6个碳原子、1至4个碳原子、1至3个碳原子、或者1至2个碳原子。
团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基；高级同系物，如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基和1,2,2-三甲基丙基等。在一些实施方案中，烷基包含1至6个碳原子、1至4个碳原子、1至3个碳原子、或者1至2个碳原子。
[0361] 如本文中所使用的，单独或与其它术语组合使用的术语“Cn-m烷氧基”是指式-O-烷基的基团，其中烷基具有n至m个碳。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)和叔丁氧基等。在一些实施方案中，烷基具有1至6个、1至4个、或者1至3个碳原子。
[0362] 如本文中所使用的，“卤素”是指F、Cl、Br或I。在一些实施方案中，卤素为F、Cl或Br。在一些实施方案中，卤素为F。在一些实施方案中，卤素为18F。
[0363] 如本文中所使用的，术语“Cn-m卤代烷基”是指具有可以相同或不同的1个卤素原子至2s+1个卤素原子的烷基，其中“s”为烷基中的碳原子的个数，其中烷基具有n至m个碳原
子。在一些实施方案中，卤代烷基仅被氟化(例如，C1-6氟烷基)。在一些实施方案中，烷基具有1至6个、1至4个、或者1至3个碳原子。在一些实施方案中，卤代烷基包含一个或多个18F放射性同位素。在一些实施方案中，卤代烷基包含一个18F放射性同位素。
子。在一些实施方案中，卤代烷基仅被氟化(例如，C1-6氟烷基)。在一些实施方案中，烷基具有1至6个、1至4个、或者1至3个碳原子。在一些实施方案中，卤代烷基包含一个或多个18F放射性同位素。在一些实施方案中，卤代烷基包含一个18F放射性同位素。
[0364] 如本文中所使用的，术语“芳基”是指芳香族烃基，其可以为单环的或多环的(例如，具有2个、3个或4个稠环)。术语“Cn-m芳基”是指具有n至m个环碳原子的芳基。芳基包括例如苯基、萘基、蒽基、菲基、茚满基(indanyl)和茚基等。在一些实施方案中，芳基具有6个至约20个碳原子、6个至约15个碳原子、或者6个至约10个碳原子。在一些实施方案中，芳基为
取代或未取代的苯基。
取代或未取代的苯基。
[0365] 如本文中所使用的，“环烷基”是指包括环化的烷基和/或烯基的非芳香族环状烃。环烷基可以包括单环或多环(例如，具有2个、3个或4个稠环)基团和螺环。环烷基可以具有3
个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个成环碳(即，C3-10环烷基)。环烷基的成环碳原子可以任选由氧基(oxo)或硫基(sulfido)取代(例如，C(＝O)或C(＝S))。环烷基的实例包括但不
限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基和金刚烷基等。在一些实施方案中，环烷基选自由环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和金刚烷基组成的组。在一些实施方案中，环烷基具有6-10个成环碳原子(即，C6-10环烷基)。在一些实施方案中，环烷基具有3-6个成环碳原子(即，C3-6环烷基)。在一些实施方案中，环烷基为金刚烷基。
个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个成环碳(即，C3-10环烷基)。环烷基的成环碳原子可以任选由氧基(oxo)或硫基(sulfido)取代(例如，C(＝O)或C(＝S))。环烷基的实例包括但不
限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基和金刚烷基等。在一些实施方案中，环烷基选自由环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和金刚烷基组成的组。在一些实施方案中，环烷基具有6-10个成环碳原子(即，C6-10环烷基)。在一些实施方案中，环烷基具有3-6个成环碳原子(即，C3-6环烷基)。在一些实施方案中，环烷基为金刚烷基。
[0366] 如本文中所使用的，术语“连接环烷基”是指二价环烷基连接基团。连接环烷基可以包括单环或多环(例如，具有2个、3个或4个稠环)基团和螺环。环烷基可以具有3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个成环碳(即，C3-10环烷基)。还包括在环烷基的定义中的是具有一个或多个与环烷基环稠合(即，具有共同的键)的芳香族环的部分，例如，环戊烷和环己烷
等的苯并衍生物。示例性的连接环烷基包括但不限于1,3-亚环丁基、1,4-亚环己基、1,3-亚
环己基和1,1-亚环己基等。示例性的多环连接环烷基包括但不限于：
等。
等的苯并衍生物。示例性的连接环烷基包括但不限于1,3-亚环丁基、1,4-亚环己基、1,3-亚
环己基和1,1-亚环己基等。示例性的多环连接环烷基包括但不限于：
等。
[0367] 如本文中所使用的，“杂环烷基”是指具有一个或多个选自O、N或S的成环杂原子的非芳香族单环或多环杂环。包括在杂环烷基中的是单环4元、5元、6元和7元杂环烷基。杂环
烷基还可以包括螺环。杂环烷基的实例包括吡咯烷-2-酮、1,3-异噁唑烷-2-酮、吡喃基、四
氢吡喃基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、异噁唑烷基(isoxazolidinyl)、异噻唑烷基(isothiazolidinyl)、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、氮杂烷基(azepanyl)和苯并氮杂卓
(benzazapene)等。杂环烷基的成环碳原子和杂原子可以任选由氧基(＝O)取代。可以通过
成环碳原子或成环杂原子来连接杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基包含0至3个双键。
在一些实施方案中，杂环烷基包含0至2个双键。还包括在杂环烷基的定义中的是具有一个
或多个与环烷基环稠合的(即，具有共同的键)的芳香族环的部分，例如，哌啶、吗啉、氮杂卓等的苯并或噻吩基衍生物。可以通过包括稠合的芳香族环的成环原子的任意成环原子来连
接包含稠合的芳香族环的杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基具有4-10个、4-7个或者
4-6个环原子，其具有1个或2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。
烷基还可以包括螺环。杂环烷基的实例包括吡咯烷-2-酮、1,3-异噁唑烷-2-酮、吡喃基、四
氢吡喃基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、异噁唑烷基(isoxazolidinyl)、异噻唑烷基(isothiazolidinyl)、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、氮杂烷基(azepanyl)和苯并氮杂卓
(benzazapene)等。杂环烷基的成环碳原子和杂原子可以任选由氧基(＝O)取代。可以通过
成环碳原子或成环杂原子来连接杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基包含0至3个双键。
在一些实施方案中，杂环烷基包含0至2个双键。还包括在杂环烷基的定义中的是具有一个
或多个与环烷基环稠合的(即，具有共同的键)的芳香族环的部分，例如，哌啶、吗啉、氮杂卓等的苯并或噻吩基衍生物。可以通过包括稠合的芳香族环的成环原子的任意成环原子来连
接包含稠合的芳香族环的杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基具有4-10个、4-7个或者
4-6个环原子，其具有1个或2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。
[0368] 如本文中所使用的，术语“连接杂环烷基”是指二价杂环连接基团。示例性的二价杂环烷基包括但不限于1,4-亚哌啶基、4,4-亚哌啶基、1,3-亚氮杂环丁烷基和例如如下的
苯并稠合杂环烷基：
苯并稠合杂环烷基：
[0369] 等。在一些实施方案中，连接杂环烷基具有4-10个、4-7个或者4-6个环原子，其具有1个或2个独立地选自氮、氧或硫的杂
原子。
原子。
[0370] 如本文中所使用的术语“化合物”意在包括所描绘的结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。除非另有说明，在本文中通过名称或结构确定为一种特定的
互变异构形式的化合物旨在包括其它互变异构形式。
互变异构形式的化合物旨在包括其它互变异构形式。
[0371] 本文中提供的化合物还包括互变异构形式。互变异构形式由单键与相邻的双键的交换以及伴随的质子迁移引起。互变异构形式包括质子移变的(prototropic)互变异构体，
其为具有相同的经验式和总电荷的同分异构的质子化状态。质子移变的互变异构体的实例
包括酮-烯醇对，酰胺-亚氨酸对，内酰胺-内酰亚胺对，烯胺-亚胺对，以及其中质子可以占
据杂环体系的两个以上的位置的环状形式，例如，1H-和3H-咪唑，1H-、2H-和4H-1,2,4-三
唑，1H-和2H-异吲哚，以及1H-和2H-吡唑。互变异构形式可以处于平衡状态或者通过适当的
取代立体地锁定为一种形式。
其为具有相同的经验式和总电荷的同分异构的质子化状态。质子移变的互变异构体的实例
包括酮-烯醇对，酰胺-亚氨酸对，内酰胺-内酰亚胺对，烯胺-亚胺对，以及其中质子可以占
据杂环体系的两个以上的位置的环状形式，例如，1H-和3H-咪唑，1H-、2H-和4H-1,2,4-三
唑，1H-和2H-异吲哚，以及1H-和2H-吡唑。互变异构形式可以处于平衡状态或者通过适当的
取代立体地锁定为一种形式。
[0374] 酸的实例可以为无机酸或有机酸并且包括但不限于强酸和弱酸。酸的一些实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、4-硝基苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸、三氟乙酸和硝酸。
一些弱酸包括但不限于乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、酒石酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸和癸酸。
一些弱酸包括但不限于乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、酒石酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸和癸酸。
[0375] 碱的实例包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠。强碱的一些实例包括但不限于氢氧化物、醇盐、金属氨基化合物(metal amides)、金属
氢化物、金属二烷基酰胺和芳基胺，其中，醇盐包括甲基、乙基和叔丁基氧化物的锂盐、钠盐和钾盐；金属氨基化合物包括氨基钠、氨基钾和氨基锂；金属氢化物包括氢化钠、氢化钾和
氢化锂；并且金属二烷基酰胺包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三甲基甲硅烷基和环己基取代的酰胺的锂盐、钠盐和钾盐。
氢化物、金属二烷基酰胺和芳基胺，其中，醇盐包括甲基、乙基和叔丁基氧化物的锂盐、钠盐和钾盐；金属氨基化合物包括氨基钠、氨基钾和氨基锂；金属氢化物包括氢化钠、氢化钾和
氢化锂；并且金属二烷基酰胺包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三甲基甲硅烷基和环己基取代的酰胺的锂盐、钠盐和钾盐。
[0376] 在一些实施方案中，本文中提供的化合物和盐是基本上分离的。通过“基本上分离”意指使化合物至少部分地或基本上从其形成或被检测到的环境分离。部分分离可以包
括例如富含本文中提供的化合物的组合物。基本上分离可以包括包含按重量计至少约
50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、或至少约99％的本文中提供的化合物或其盐的组合物。用于将化合物和它们的盐分离的方法在本
领域中是常规的。
括例如富含本文中提供的化合物的组合物。基本上分离可以包括包含按重量计至少约
50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、或至少约99％的本文中提供的化合物或其盐的组合物。用于将化合物和它们的盐分离的方法在本
领域中是常规的。
[0377] 在本文中使用短语“药学上可接受的”以指如下的那些化合物、材料、组合物和/或剂型，其在合理的医学判断的范围内，适合用于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒
性、刺激、过敏反应或者其它问题或并发症，与合理的获益/风险比相称。
性、刺激、过敏反应或者其它问题或并发症，与合理的获益/风险比相称。
[0378] 本申请还包括本文中所述的化合物的药学上可接受的盐。如本文中所使用的，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中通过将现有的酸或碱部分转化为其
盐形式来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于例如胺等碱性残基的无
机酸盐或有机酸盐；和例如羧酸等酸性残基的碱金属盐或有机盐；等。本申请的药学上可接
受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规的无毒盐。可以通过常
规的化学方法从包含碱性或酸性部分的母体化合物合成本申请的药学上可接受的盐。通
常，可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当的碱或酸在水中或在有
机溶剂中或者在二者的混合物中反应来制备这样的盐；通常，非水性介质如醚、乙酸乙酯、
醇类(例如，甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)是优选的。在Remington's药物科学，第17版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,第1418页和Journal of
Pharmaceutical Science,66,2(1977)可以找到适当的盐的列表。用于制备盐形式的常规
的方法记载于例如药用盐手册：性质、选择和用途，Wiley-VCH,2002。
盐形式来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于例如胺等碱性残基的无
机酸盐或有机酸盐；和例如羧酸等酸性残基的碱金属盐或有机盐；等。本申请的药学上可接
受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规的无毒盐。可以通过常
规的化学方法从包含碱性或酸性部分的母体化合物合成本申请的药学上可接受的盐。通
常，可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当的碱或酸在水中或在有
机溶剂中或者在二者的混合物中反应来制备这样的盐；通常，非水性介质如醚、乙酸乙酯、
醇类(例如，甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)是优选的。在Remington's药物科学，第17版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,第1418页和Journal of
Pharmaceutical Science,66,2(1977)可以找到适当的盐的列表。用于制备盐形式的常规
的方法记载于例如药用盐手册：性质、选择和用途，Wiley-VCH,2002。
[0379] 使用的方法
[0380] 本申请进一步提供抑制细胞样品、组织样品或受试者中的组蛋白去乙酰化(HDAC)酶的活性的方法。在一些实施方案中，所述方法为体外方法。在一些实施方案中，所述方法
为体内方法。在一些实施方案中，所述方法包括使具有HDAC酶的细胞或组织(例如，细胞样
品或组织样品)与本文中提供的化合物(例如式I-VI中的任一种的化合物)或其药学上可接
受的盐接触。在一些实施方案中，所述方法包括对受试者给予本文中提供的化合物或其药
学上可接受的盐。在一些实施方案中，抑制组蛋白去乙酰化(HDAC)酶的活性包括解除对组
蛋白去乙酰化(HDAC)酶的调控。
为体内方法。在一些实施方案中，所述方法包括使具有HDAC酶的细胞或组织(例如，细胞样
品或组织样品)与本文中提供的化合物(例如式I-VI中的任一种的化合物)或其药学上可接
受的盐接触。在一些实施方案中，所述方法包括对受试者给予本文中提供的化合物或其药
学上可接受的盐。在一些实施方案中，抑制组蛋白去乙酰化(HDAC)酶的活性包括解除对组
蛋白去乙酰化(HDAC)酶的调控。
[0381] 在一些实施方案中，HDAC酶为IIb类HDAC酶。在一些实施方案中，组蛋白去乙酰化(HDAC)酶为HDAC6。
[0382] 如本文中所使用的，术语“受试者”是指包括哺乳动物的任意动物。受试者的实例包括但不限于小鼠、大鼠、兔、犬、猫、猪、牛、羊、马、灵长类动物和人类。在一些实施方案中，受试者为人类。在一些实施方案中，所述方法包括对受试者给予治疗有效量的本文中提供
的化合物(例如，式I-VI中的任一种的化合物)或其药学上可接受的盐。
的化合物(例如，式I-VI中的任一种的化合物)或其药学上可接受的盐。
[0383] 本文中提供的化合物可以为选择性HDAC抑制剂。如所使用的，术语“选择性”意味着，与至少一种其它酶相比，化合物分别以更大的亲和力或效力结合至特定的酶或抑制特
定的酶。在一些实施方案中，选择性包括与至少一种其它酶相比对于特定的酶约2倍至约
1000倍选择性，例如，约2倍至约1000倍、约2倍至约500倍、约2倍至约100倍、约2倍至约50
倍、约2倍至约20倍、约2倍至约10倍、约10倍至约1000倍、约10倍至约500倍、约10倍至约100倍、约10倍至约50倍、约10倍至约20倍、约20倍至约1000倍、约20倍至约500倍、约20倍至约
100倍、约20倍至约50倍、约50倍至约1000倍、约50倍至约500倍、约50倍至约100倍、约100倍至约1000倍、约100倍至约500倍、或约500倍至约1000倍。
定的酶。在一些实施方案中，选择性包括与至少一种其它酶相比对于特定的酶约2倍至约
1000倍选择性，例如，约2倍至约1000倍、约2倍至约500倍、约2倍至约100倍、约2倍至约50
倍、约2倍至约20倍、约2倍至约10倍、约10倍至约1000倍、约10倍至约500倍、约10倍至约100倍、约10倍至约50倍、约10倍至约20倍、约20倍至约1000倍、约20倍至约500倍、约20倍至约
100倍、约20倍至约50倍、约50倍至约1000倍、约50倍至约500倍、约50倍至约100倍、约100倍至约1000倍、约100倍至约500倍、或约500倍至约1000倍。
[0384] 在一些实施方案中，本文中提供的化合物或其药学上可接受的盐选择性地抑制HDAC6，超过HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10和HDAC11中的一种或多种。
[0385] 本申请进一步提供一种使受试者显像的方法，其包括：
[0386] i)对受试者给予本文中提供的放射性标记的化合物(例如，式I-VI中的任一种的放射性标记的化合物)或其药学上可接受的盐；和
[0387] ii)用显像技术使受试者显像。
[0388] 本申请进一步提供一种使细胞或组织中的组蛋白去乙酰化(HDAC)酶显像的方法，其包括：
[0389] i)使细胞或组织与本文中提供的放射性标记的化合物或其药学上可接受的盐接触；和
[0390] ii)用显像技术使细胞或组织显像。
[0391] 本申请进一步提供一种在受试者中使组蛋白去乙酰化(HDAC)酶显像的方法，其包括：
[0392] i)对受试者给予本文中提供的放射性标记的化合物或其药学上可接受的盐；和
[0393] ii)用显像技术使受试者显像。
[0394] 本申请进一步提供一种在受试者中使疾病(例如，肿瘤)显像的方法，所述方法包括：
[0395] i)对受试者给予本文中提供的放射性标记的化合物或其药学上可接受的盐；和
[0396] ii)用显像技术使受试者显像。
[0397] 本申请进一步提供一种在受试者中监测疾病的治疗的方法，其包括：
[0398] i)用显像技术使受试者显像；
[0399] ii)对受试者给予治疗有效量的本文中提供的化合物或其药学上可接受的盐；
[0400] iii)用显像技术使受试者显像；和
[0401] iv)将步骤i)的图像与步骤iii)的图像进行比较。
[0402] 在一些实施方案中，所述方法进一步包括在步骤i)的显像之前对受试者给予显像剂。在一些实施方案中，所述方法进一步包括在步骤iii)的显像之前对受试者给予显像剂。
在一些实施方案中，显像剂为本文中提供的放射性标记的化合物(例如，式I-VI中的任一种
的放射性标记的化合物)。在一些实施方案中，在步骤ii)中给予的化合物进一步包含显像
剂(例如，能够用显像技术来显像的荧光部分或放射性同位素)。
在一些实施方案中，显像剂为本文中提供的放射性标记的化合物(例如，式I-VI中的任一种
的放射性标记的化合物)。在一些实施方案中，在步骤ii)中给予的化合物进一步包含显像
剂(例如，能够用显像技术来显像的荧光部分或放射性同位素)。
[0403] 在一些实施方案中，疾病与受试者中的组蛋白去乙酰化(HDAC)酶的异常表达或异常活性相关。在一些实施方案中，要显像的疾病与HDAC6的异常表达或异常活性相关。
[0404] 本申请进一步提供一种在受试者中使脑显像的方法，其包括：
[0405] i)对受试者给予本文中提供的放射性标记的化合物或其药学上可接受的盐；和
[0406] ii)用显像技术使受试者显像。
[0407] 在一些实施方案中，显像技术为非侵入性显像技术。在一些实施方案中，显像技术为微创显像技术。如本文中所使用的，术语“微创显像技术”包括采用使用内部探针或经由
注射器来注射化合物(例如，放射性标记的化合物)的显像技术。
注射器来注射化合物(例如，放射性标记的化合物)的显像技术。
[0408] 显像技术的实例包括但不限于磁共振显像(MRI)、超声显像、断层扫描显像(tomographic imaging)、正电子发射断层扫描显像、计算机断层扫描、具有计算机断层扫
描显像的正电子发射断层扫描、和具有磁共振显像的正电子发射断层扫描。
描显像的正电子发射断层扫描、和具有磁共振显像的正电子发射断层扫描。
[0409] 在一些实施方案中，显像技术选自由单光子发射计算机断层扫描、正电子发射断层扫描显像、计算机断层扫描、具有计算机断层扫描显像的正电子发射断层扫描、具有磁共
振显像的正电子发射断层扫描组成的组。在一些实施方案中，显像技术为正电子发射断层
扫描显像。
振显像的正电子发射断层扫描组成的组。在一些实施方案中，显像技术为正电子发射断层
扫描显像。
[0410] 本申请进一步提供一种在有需要的受试者中治疗疾病的方法，所述方法包括对受试者给予治疗有效量的本文中提供的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，
疾病与组蛋白去乙酰化(HDAC)酶的异常表达或异常活性相关。在一些实施方案中，疾病选
自由癌症、中枢神经系统的疾病和炎性自身免疫性疾病组成的组。
疾病与组蛋白去乙酰化(HDAC)酶的异常表达或异常活性相关。在一些实施方案中，疾病选
自由癌症、中枢神经系统的疾病和炎性自身免疫性疾病组成的组。
[0411] 在一些实施方案中，疾病为癌症。在一些实施方案中，癌症选自由乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、脑癌(例如，多形性成胶质细胞瘤)、膀胱癌、皮肤癌、子宫癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、肾癌、胃癌和血液癌症组成的组。在一些实施方案中，癌症包括实体瘤。在一些实施方案中，癌症选自由胶质瘤、成胶质细胞瘤、非小细胞肺癌和血液癌症组成的组。
[0412] 在一些实施方案中，癌症为血液癌症。在一些实施方案中，血液癌症选自由白血病和淋巴瘤组成的组。在一些实施方案中，血液癌症选自由以下组成的组：急性成髓细胞性白
血病、慢性髓细胞样白血病、B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、非何杰金淋巴瘤、毛细胞性白血病、套细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、小淋巴细胞性淋巴
瘤、滤泡性淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、结外缘区淋巴瘤(extranodal marginal zone
lymphoma)、活化的B细胞样(ABC)弥漫性大B细胞淋巴瘤(activated B-cell like(ABC)
diffuse large B cell lymphoma)、和生发中心B细胞(GCB)弥漫性大B细胞淋巴瘤
(germinal center B cell(GCB)diffuse large B cell lymphoma)。在一些实施方案中，
癌症与HDAC6的异常表达或异常活性相关。
血病、慢性髓细胞样白血病、B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、非何杰金淋巴瘤、毛细胞性白血病、套细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、小淋巴细胞性淋巴
瘤、滤泡性淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、结外缘区淋巴瘤(extranodal marginal zone
lymphoma)、活化的B细胞样(ABC)弥漫性大B细胞淋巴瘤(activated B-cell like(ABC)
diffuse large B cell lymphoma)、和生发中心B细胞(GCB)弥漫性大B细胞淋巴瘤
(germinal center B cell(GCB)diffuse large B cell lymphoma)。在一些实施方案中，
癌症与HDAC6的异常表达或异常活性相关。
[0413] 在一些实施方案中，本申请提供一种在受试者中治疗癌症的方法，其包括：
[0414] i)确定癌症与组蛋白去乙酰化(HDAC)酶(例如，HDAC6)的异常活性或异常表达相关；并且
[0415] ii)如果将癌症确定为与组蛋白去乙酰化(HDAC)酶的异常活性相关，则对受试者给予治疗有效量的本文中提供的化合物或其药学上可接受的盐。
[0416] 在一些实施方案中，要治疗的疾病为中枢神经系统的疾病。在一些实施方案中，中枢神经系统的疾病选自由以下组成的组：阿尔茨海默病、注意力缺陷/多动障碍(ADHD)、贝
尔麻痹(Bell’s Palsy)、双相性精神障碍、僵住症、大脑性麻痹、癫痫、脑炎、亨廷顿舞蹈病、闭锁综合征、脑膜炎、偏头痛、多发性硬化(MS)、帕金森病、雷特综合征、精神分裂症、热带痉挛性偏瘫(tropical spastic paraparesis)、和图雷特综合征。在一些实施方案中，中枢神
经系统的疾病选自由阿尔茨海默病、双相性精神障碍、抑郁症、亨廷顿舞蹈病和精神分裂症
组成的组。在一些实施方案中，中枢神经系统的疾病包括神经变性疾病(例如，肌萎缩性侧
索硬化症(ALS)、帕金森病、阿尔茨海默病和亨廷顿舞蹈病等)。在一些实施方案中，中枢神
经系统的疾病选自由精神分裂症、双相性精神障碍、阿尔茨海默病和亨廷顿舞蹈病组成的
组。在一些实施方案中，中枢神经系统的疾病进一步包括抑郁症。在一些实施方案中，中枢
神经系统的疾病为抑郁症。在一些实施方案中，中枢神经系统的疾病与HDAC6的异常表达或
异常活性相关。
尔麻痹(Bell’s Palsy)、双相性精神障碍、僵住症、大脑性麻痹、癫痫、脑炎、亨廷顿舞蹈病、闭锁综合征、脑膜炎、偏头痛、多发性硬化(MS)、帕金森病、雷特综合征、精神分裂症、热带痉挛性偏瘫(tropical spastic paraparesis)、和图雷特综合征。在一些实施方案中，中枢神
经系统的疾病选自由阿尔茨海默病、双相性精神障碍、抑郁症、亨廷顿舞蹈病和精神分裂症
组成的组。在一些实施方案中，中枢神经系统的疾病包括神经变性疾病(例如，肌萎缩性侧
索硬化症(ALS)、帕金森病、阿尔茨海默病和亨廷顿舞蹈病等)。在一些实施方案中，中枢神
经系统的疾病选自由精神分裂症、双相性精神障碍、阿尔茨海默病和亨廷顿舞蹈病组成的
组。在一些实施方案中，中枢神经系统的疾病进一步包括抑郁症。在一些实施方案中，中枢
神经系统的疾病为抑郁症。在一些实施方案中，中枢神经系统的疾病与HDAC6的异常表达或
异常活性相关。
[0417] 在一些实施方案中，本申请提供一种在受试者中治疗中枢神经系统的疾病的方法，其包括：
[0418] i)确定中枢神经系统的疾病与组蛋白去乙酰化(HDAC)酶(例如，HDAC6)的异常活性或异常表达相关；并且
[0419] ii)如果将中枢神经系统的疾病确定为与组蛋白去乙酰化(HDAC)酶的异常活性或异常表达相关，则对受试者给予治疗有效量的本文中提供的化合物或其药学上可接受的
盐。
盐。
[0420] 在一些实施方案中，要治疗的疾病为炎性自身免疫性疾病。在一些实施方案中，炎性自身免疫性疾病选自由以下组成的组：斑秃、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、
皮肌炎、糖尿病(1型)、幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis)、肾小球肾
炎、格雷夫斯病、格林-巴利综合征、特发性血小板减少性紫癜、重症肌无力、心肌炎、天疱疮/类天疱疮、恶性贫血、结节性多动脉炎、多肌炎、原发性胆汁性肝硬变、银屑病、类风湿性关节炎、硬皮病/系统性硬化、斯耶格伦综合征、系统性红斑狼疮、甲状腺炎、葡萄膜炎、白癜风、和伴有多血管炎的肉芽肿病(韦格纳肉芽肿病)。在一些实施方案中，炎性自身免疫性疾
病与HDAC6的异常表达或异常活性相关。
皮肌炎、糖尿病(1型)、幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis)、肾小球肾
炎、格雷夫斯病、格林-巴利综合征、特发性血小板减少性紫癜、重症肌无力、心肌炎、天疱疮/类天疱疮、恶性贫血、结节性多动脉炎、多肌炎、原发性胆汁性肝硬变、银屑病、类风湿性关节炎、硬皮病/系统性硬化、斯耶格伦综合征、系统性红斑狼疮、甲状腺炎、葡萄膜炎、白癜风、和伴有多血管炎的肉芽肿病(韦格纳肉芽肿病)。在一些实施方案中，炎性自身免疫性疾
病与HDAC6的异常表达或异常活性相关。
[0421] 在一些实施方案中，本申请提供一种在受试者中治疗炎性自身免疫性疾病的方法，所述方法包括：
[0422] i)确定炎性自身免疫性疾病与组蛋白去乙酰化(HDAC)酶(例如，HDAC6)的异常活性或异常表达相关；并且
[0423] ii)如果将炎性自身免疫性疾病确定为与组蛋白去乙酰化(HDAC)酶的异常活性或异常表达相关，则对受试者给予治疗有效量的本文中提供的化合物或其药学上可接受的
盐。
盐。
[0424] 在一些实施方案中，给予受试者的化合物或盐中的约0.1％至约5％穿过血脑屏障，例如，约0.1％至约4％、约0.1％至约3％、约0.1％至约2％、约0.1％至约1％、约0.1％至约0.75％、约0.1％至约0.5％、约0.1％至约0.25％、约0.25％至约5％、约0.25％至约4％、约0.25％至约3％、约0.25％至约2％、约0.25％至约1％、约0.25％至约0.75％、约0.25％至约0.5％、约0.5％至约5％、约0.5％至约4％、约0.5％至约3％、约0.5％至约2％、约0.5％至约1％、约0.5％至约0.75％、约0.75％至约5％、约0.75％至约4％、约0.75％至约3％、约
0.75％至约2％、约0.75％至约1％、约1％至约5％、约1％至约4％、约1％至约3％、约1％至约2％、约2％至约5％、约2％至约4％、约2％至约3％、约3％至约5％、约3％至约4％、或约
4％至约5％。
0.75％至约2％、约0.75％至约1％、约1％至约5％、约1％至约4％、约1％至约3％、约1％至约2％、约2％至约5％、约2％至约4％、约2％至约3％、约3％至约5％、约3％至约4％、或约
4％至约5％。
[0425] 在一些实施方案中，给予受试者的化合物的脑:血浆比为约1:1至约100:1，例如，约1:1至约2:1、约1:1至约3:1、约1:1至约4:1、约1:1至约5:1、约1:1至约10:1、约1:1至约
15:1、约1:1至约20:1、约1:1至约30:1、约1:1至约1:40、约1:1至约50:1、约1:1至约60:1、约
1:1至约70:1、约1:1至约80:1、约1:1至约90:1、约1:1至约100:1、约1:1至约3:2、或者约1:1至约4:3。在一些实施方案中，脑:血浆比为约1:100至约1:1，例如，约1:100至约1:1、约1:
100至约1:2、约1:100至约1:3、约1:100至约1:4、约1:100至约1:5、约1:100至约1:10、约1:
100至约1:15、约1:100至约1:20、约1:100至约1:30、约1:100至约1:40、约1:100至约1:50、约1:100至约1:60、约1:100至约1:70、约1:100至约1:80、约1:100至约1:90、至少约1:100、约1:100至约2:3、约1:100至约2:5、约1:100至约3:4、约1:100至约3:5、或者约1:100至约4:
5。在一些实施方案中，所给予的化合物的脑:血浆比为约1:1至约50:1。
15:1、约1:1至约20:1、约1:1至约30:1、约1:1至约1:40、约1:1至约50:1、约1:1至约60:1、约
1:1至约70:1、约1:1至约80:1、约1:1至约90:1、约1:1至约100:1、约1:1至约3:2、或者约1:1至约4:3。在一些实施方案中，脑:血浆比为约1:100至约1:1，例如，约1:100至约1:1、约1:
100至约1:2、约1:100至约1:3、约1:100至约1:4、约1:100至约1:5、约1:100至约1:10、约1:
100至约1:15、约1:100至约1:20、约1:100至约1:30、约1:100至约1:40、约1:100至约1:50、约1:100至约1:60、约1:100至约1:70、约1:100至约1:80、约1:100至约1:90、至少约1:100、约1:100至约2:3、约1:100至约2:5、约1:100至约3:4、约1:100至约3:5、或者约1:100至约4:
5。在一些实施方案中，所给予的化合物的脑:血浆比为约1:1至约50:1。
[0426] 如本文中所使用的，短语“治疗有效量”是指引起由研究者、兽医、医学博士(medical doctor)或其它临床医师正在组织、系统、动物、个体或人类中寻求的生物学或药
物反应(biological or medicinal response)的活性化合物或药剂的量。
物反应(biological or medicinal response)的活性化合物或药剂的量。
[0427] 如本文中所使用的，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指以下的一种或多种：(1)抑制疾病；例如，在正在经历或显示疾病、病状或病症的病理或症状的个体中抑制疾病、病状或病症(即，阻止病理和/或症状的进一步的发展)；和(2)改善疾病；例如，在正在经历或显示疾病、病状或病症的病理或症状的个体中改善疾病、病状或病症(即，逆转
病理和/或症状)，如降低疾病的严重性或者减轻或缓解疾病的一种或多种症状。
病理和/或症状)，如降低疾病的严重性或者减轻或缓解疾病的一种或多种症状。
[0428] 联合疗法
[0430] 化学治疗剂的实例包括蛋白体抑制剂(例如，硼替佐米)，沙利度胺，来那度胺，以及例如美法仑、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、依托泊苷和卡莫司汀等DNA损伤剂(DNA-
damaging agent)。
damaging agent)。
[0431] 抗炎剂的实例包括但不限于阿司匹林、胆碱水杨酸盐(choline salicylates)、塞来昔布、双氯芬酸钾、双氯芬酸钠、具有米索前列醇的双氯芬酸钠、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、甲氯芬那酸钠、甲芬那酸、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生、萘普生钠、奥沙普秦(oxaprozin)、吡罗昔康、罗非昔布、水杨酰水杨酸(salsalate)、水杨酸钠、舒林酸、托美丁钠和伐地昔布。
[0432] 类固醇的实例包括但不限于皮质类固醇，如可的松、地塞米松、氢化可的松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙和强的松。
[0433] 免疫抑制剂的实例包括但不限于硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、环孢霉素、达利珠单抗(daclizumab)、英夫利昔单抗(infliximab)、甲氨蝶呤和他克莫司。
[0434] 麻醉剂的实例包括但不限于局部麻醉药(例如，利多卡因、普鲁卡因、罗哌卡因)和全身麻醉药(例如，地氟醚、安氟醚、氟烷、异氟烷、甲氧氟烷、一氧化二氮、七氟醚、异戊巴比妥、美索比妥(methohexital)、硫戊巴比妥(thiamylal)、硫喷妥、地西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、依托咪酯、氯胺酮、丙泊酚、阿芬太尼、芬太尼、瑞芬太尼、丁丙诺啡、布托啡诺、氢化吗啡酮(hydromorphone)、羟甲左吗喃(levorphanol)、哌替啶、美沙酮、吗啡、纳布啡、羟吗啡酮、喷他佐辛)。
[0435] 在一些实施方案中，将额外的治疗剂与本文中提供的化合物或盐同时给药。在一些实施方案中，在本文中提供的化合物或盐的给药之后给予额外的治疗剂。在一些实施方
案中，在本文中提供的化合物或盐的给药之前给予额外的治疗剂。在一些实施方案中，在手
术程序期间给予本文中提供的化合物或盐。在一些实施方案中，将本文中提供的化合物或
盐在手术程序期间与额外的治疗剂组合给药。
案中，在本文中提供的化合物或盐的给药之前给予额外的治疗剂。在一些实施方案中，在手
术程序期间给予本文中提供的化合物或盐。在一些实施方案中，将本文中提供的化合物或
盐在手术程序期间与额外的治疗剂组合给药。
[0436] 药物组合物和制剂
[0437] 当用作药物时，可以将本文中提供的化合物和盐以药物组合物的形式给药。这些组合物可以如本文中或别处所述来制备，并且可以通过多种多样的途径给药，这取决于期
望局部治疗还是全身治疗并且取决于要治疗的区域。给药可以是局部的(包括经皮、皮上、
经眼以及包括鼻内递送、阴道递送和直肠递送的对黏膜给药)、经肺的(例如，通过散剂或气
雾剂的吸入或吹入，包括借助喷雾器；气管内或鼻内)、口服的或肠胃外的。肠胃外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内注射或输注；或者颅内(例如，鞘内或心室内给药)。肠胃外给药可以为单次推注剂量(single bolus dose)的形式，或者可以例如通过连续灌注泵。
在一些实施方案中，本文中提供的化合物、盐和药物组合物适合用于肠胃外给药。在一些实
施方案中，本文中提供的化合物、盐和药物组合物适合用于静脉内给药。
望局部治疗还是全身治疗并且取决于要治疗的区域。给药可以是局部的(包括经皮、皮上、
经眼以及包括鼻内递送、阴道递送和直肠递送的对黏膜给药)、经肺的(例如，通过散剂或气
雾剂的吸入或吹入，包括借助喷雾器；气管内或鼻内)、口服的或肠胃外的。肠胃外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内注射或输注；或者颅内(例如，鞘内或心室内给药)。肠胃外给药可以为单次推注剂量(single bolus dose)的形式，或者可以例如通过连续灌注泵。
在一些实施方案中，本文中提供的化合物、盐和药物组合物适合用于肠胃外给药。在一些实
施方案中，本文中提供的化合物、盐和药物组合物适合用于静脉内给药。
[0439] 还提供包含与一种或多种药学上可接受的载体(例如，赋形剂)组合的作为活性成分的本文中提供的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在制备本文中提供的组合
物时，通常将活性成分与赋形剂混合，通过赋形剂来稀释或者包封在为例如胶囊、药囊
(sachet)、纸或其它容器的形式的这样的载体内。当赋形剂用作稀释剂时，其可以为固体、
半固体或液体材料，其起到活性成分的溶媒、载体或介质的作用。因此，组合物可以为如下
形式：片剂、丸剂、散剂、锭剂(lozenge)、囊剂(sachet)、扁囊剂(cachet)、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、软膏剂、软的和硬的明胶胶囊剂、栓剂、无菌可注射溶液剂和无菌包装的散剂。
物时，通常将活性成分与赋形剂混合，通过赋形剂来稀释或者包封在为例如胶囊、药囊
(sachet)、纸或其它容器的形式的这样的载体内。当赋形剂用作稀释剂时，其可以为固体、
半固体或液体材料，其起到活性成分的溶媒、载体或介质的作用。因此，组合物可以为如下
形式：片剂、丸剂、散剂、锭剂(lozenge)、囊剂(sachet)、扁囊剂(cachet)、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、软膏剂、软的和硬的明胶胶囊剂、栓剂、无菌可注射溶液剂和无菌包装的散剂。
[0440] 适当的赋形剂的一些实例包括以下而没有限制：乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂可以另外包括以下而没有限制：润滑剂，如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂，如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；调味剂；或其组合。
[0441] 活性成分可以在宽的剂量范围内有效并且通常以药学上有效的量给药。然而，将理解的是，实际给予的化合物的量将通常由医师根据相关情况来确定，所述相关情况包括
要治疗的病状，所选的给药途径，给予的实际化合物，个体受试者的年龄、体重和反应，和受试者的症状的严重性等。
要治疗的病状，所选的给药途径，给予的实际化合物，个体受试者的年龄、体重和反应，和受试者的症状的严重性等。
[0442] 实施例
[0443] 将通过具体实施例的方式更详细地描述本发明。提供以下实施例用于说明性目的，并且不旨在以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易地认识到可以被改变或修
改从而得到基本上相同的结果的多种多样的非关键参数。
改从而得到基本上相同的结果的多种多样的非关键参数。
[0444] 一般材料和方法
[0445] 所有对空气和水分不敏感的反应均在环境气氛下进行并且进行磁力搅拌。从深紫色的二苯甲酮羰游基钠(sodium benzophenone ketyl)中蒸馏四氢呋喃。干燥的DMF和干燥
的DMSO购自Acros Organics。通过在mBraun系统上通过干燥柱(drying column)过滤来获
得其它无水溶剂(乙腈、乙醚、二氯甲烷、戊烷和甲苯)(参见例如，Pangborn等人，
Organometallics,1996,15：1518-1520)。所有对空气和水分敏感的操作均在氮气气氛下使
用烘干的玻璃器皿来进行。
的DMSO购自Acros Organics。通过在mBraun系统上通过干燥柱(drying column)过滤来获
得其它无水溶剂(乙腈、乙醚、二氯甲烷、戊烷和甲苯)(参见例如，Pangborn等人，
Organometallics,1996,15：1518-1520)。所有对空气和水分敏感的操作均在氮气气氛下使
用烘干的玻璃器皿来进行。
[0446] 薄层色谱(TLC)通过预覆盖有250μm厚的硅胶60F254板的EMD TLC板来进行，并且在UV光和KMnO4染色下通过荧光猝灭而可视化。基于Rf和分析物的质量，使用推荐的Silicycle
柱在Isolera One(Biotage)上进行快速色谱。无水乙腈购自VWR，无水丙酮购自Acros并且
在使用前用氮气吹扫30min。硅胶(230-400目)购自Silicycle Inc.或者规定的地方，使用
来自Biotage的球形硅胶柱(ZIP球)用Isolera纯化系统来进行快速色谱。
柱在Isolera One(Biotage)上进行快速色谱。无水乙腈购自VWR，无水丙酮购自Acros并且
在使用前用氮气吹扫30min。硅胶(230-400目)购自Silicycle Inc.或者规定的地方，使用
来自Biotage的球形硅胶柱(ZIP球)用Isolera纯化系统来进行快速色谱。
[0447] 所有氘代溶剂均购自Cambridge Isotope Laboratories。在以下仪器上记录NMR谱图：对于1H采集，在600MHz下运行的Varian Unity/Inova 600波谱仪(spectrometer)；对
1 19 13
于H、F和 C采集，分别在500MHz、471MHz和125MHz下运行的Varian Unity/Inova 500波谱
仪；或对于19F采集，在375MHz下运行的Varian Mercury 400波谱仪。在以溶剂共振作为内标(1H：氯仿-d，δ7.26；DMSO-d6，δ2.50)，(13C：CDCl3，δ77.16；DMSO-d6，δ39.52)的情况下，以ppm报告化学位移。如下报告数据：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，m＝多重峰；以Hz计的耦合常数(coupling constant)；积分；除非另有注明，碳信号为单峰。除非另有说明，所有底物
(substrate)均以从商业供应商处接收的形式来使用。如前所述来合成Ru(cod)(cp)Cl。
1 19 13
于H、F和 C采集，分别在500MHz、471MHz和125MHz下运行的Varian Unity/Inova 500波谱
仪；或对于19F采集，在375MHz下运行的Varian Mercury 400波谱仪。在以溶剂共振作为内标(1H：氯仿-d，δ7.26；DMSO-d6，δ2.50)，(13C：CDCl3，δ77.16；DMSO-d6，δ39.52)的情况下，以ppm报告化学位移。如下报告数据：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，m＝多重峰；以Hz计的耦合常数(coupling constant)；积分；除非另有注明，碳信号为单峰。除非另有说明，所有底物
(substrate)均以从商业供应商处接收的形式来使用。如前所述来合成Ru(cod)(cp)Cl。
[0448] 中间体1. 4-((((金刚烷-1-基)甲基)氨基)甲基)-2-氟苯甲酸甲酯
[0449]
[0450] 将2-氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯(100mg，0.549mol，1.0当量)和1-金刚烷甲胺(100mg，0.606mol，1.1当量)在2mL甲醇中的溶液在室温下搅拌2h。接下来，添加50mg硼氢化钠并且将反应混合物搅拌直至没有起始原料剩余。将混合物在真空中浓缩，在乙酸乙酯与
水之间分配，将水层用乙酸乙酯再萃取两次，并且将合并的有机相经硫酸钠干燥。减压除去
溶剂，并且将产物通过柱色谱来纯化。获得标题产物(153mg，0.461mmol，92％)，其为在静置时凝固的澄清的油状物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.88(td,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.24–7.09(m,2H),3.92(d,J＝1.2Hz,3H),3.82(s,2H),2.21(d,J＝1.0Hz,2H),1.97(t,J＝3.1Hz,
3H),1.74–1.60(m,6H),1.52(d,J＝2.9Hz,6H)。
水之间分配，将水层用乙酸乙酯再萃取两次，并且将合并的有机相经硫酸钠干燥。减压除去
溶剂，并且将产物通过柱色谱来纯化。获得标题产物(153mg，0.461mmol，92％)，其为在静置时凝固的澄清的油状物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.88(td,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.24–7.09(m,2H),3.92(d,J＝1.2Hz,3H),3.82(s,2H),2.21(d,J＝1.0Hz,2H),1.97(t,J＝3.1Hz,
3H),1.74–1.60(m,6H),1.52(d,J＝2.9Hz,6H)。
[0451] 中间体2. 4-((((金刚烷-1-基)甲基)氨基)甲基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯
[0452]
[0453] 将3,5-二氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯(100mg，0.500mol，1.0当量)和1-金刚烷甲胺(100mg，0.606mol，1.2当量)在2mL甲醇中的溶液在室温下搅拌2h。接下来，添加150mg三乙
酰氧基硼氢化钠并且将反应混合物搅拌直至没有起始原料剩余。将混合物在真空中浓缩，
在乙酸乙酯与水之间分配，将水层用乙酸乙酯再萃取两次，并且将合并的有机相经硫酸钠
干燥。减压除去溶剂，并且将产物通过柱色谱来纯化。获得标题产物(62mg，0.177mmol，
35％)，其为澄清的油状物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ6.90(d,J＝7.4Hz,2H),4.69(s,3H),
3.88(d,J＝1.2Hz,2H),2.19(s,2H),1.95(s,3H),1.77–1.54(m,6H),1.48(d,J＝2.8Hz,
6H)。
酰氧基硼氢化钠并且将反应混合物搅拌直至没有起始原料剩余。将混合物在真空中浓缩，
在乙酸乙酯与水之间分配，将水层用乙酸乙酯再萃取两次，并且将合并的有机相经硫酸钠
干燥。减压除去溶剂，并且将产物通过柱色谱来纯化。获得标题产物(62mg，0.177mmol，
35％)，其为澄清的油状物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ6.90(d,J＝7.4Hz,2H),4.69(s,3H),
3.88(d,J＝1.2Hz,2H),2.19(s,2H),1.95(s,3H),1.77–1.54(m,6H),1.48(d,J＝2.8Hz,
6H)。
[0454] 中间体3. 4-((((金刚烷-1-基)甲基)氨基)甲基)-3-三氟甲基苯甲酸甲酯
[0455]
[0456] 将3-三氟甲基-4-甲酰基苯甲酸甲酯(100mg，0.431mol，1.0当量)和1-金刚烷甲胺(100mg，0.606mol，1.4当量)在2mL甲醇中的溶液在室温下搅拌2h。接下来，添加50mg硼氢化钠并且将反应混合物搅拌直至没有起始原料剩余。将混合物在真空中浓缩，在乙酸乙酯与
水之间分配，将水层用乙酸乙酯再萃取两次，并且将合并的有机相经硫酸钠干燥。减压除去
溶剂，并且将产物通过柱色谱来纯化。获得标题产物(65.2mg，0.171mmol，39.7％)，其为在静置时凝固的澄清的油状物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.20(d,J＝
8.1Hz,1H),7.87(d,J＝8.1Hz,1H),4.01(s,2H),3.96(d,J＝1.9Hz,3H),2.26(d,J＝1.6Hz,
2H),1.99(s,3H),1.78–1.60(m,6H),1.55(s,6H)。
水之间分配，将水层用乙酸乙酯再萃取两次，并且将合并的有机相经硫酸钠干燥。减压除去
溶剂，并且将产物通过柱色谱来纯化。获得标题产物(65.2mg，0.171mmol，39.7％)，其为在静置时凝固的澄清的油状物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.20(d,J＝
8.1Hz,1H),7.87(d,J＝8.1Hz,1H),4.01(s,2H),3.96(d,J＝1.9Hz,3H),2.26(d,J＝1.6Hz,
2H),1.99(s,3H),1.78–1.60(m,6H),1.55(s,6H)。
[0457] 中间体4. 4-((((金刚烷-1-基)甲基)氨基)甲基)-3-甲基苯甲酸甲酯
[0458]
[0459] 将3-甲基-4-甲酰基苯甲酸甲酯(100mg，0.561mol，1.0当量)和1-金刚烷甲胺(100mg，0.606mol，1.1当量)在2mL甲醇中的溶液在室温下搅拌2h。接下来，添加50mg硼氢化钠并且将反应混合物搅拌直至没有起始原料剩余。将混合物在真空中浓缩，在乙酸乙酯与
水之间分配，将水层用乙酸乙酯再萃取两次，并且将合并的有机相经硫酸钠干燥。减压除去
溶剂，并且将产物通过柱色谱来纯化。获得标题产物(131mg，0.400mmol，71.3％)，其为在静置时凝固的澄清的油状物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.91–7.78(m,2H),7.42(d,J＝7.8Hz,
1H),3.91(d,J＝1.2Hz,3H),3.79(s,2H),2.38(s,3H),2.29(d,J＝1.4Hz,2H),1.98(s,3H),
1.80–1.49(m,12H)。
水之间分配，将水层用乙酸乙酯再萃取两次，并且将合并的有机相经硫酸钠干燥。减压除去
溶剂，并且将产物通过柱色谱来纯化。获得标题产物(131mg，0.400mmol，71.3％)，其为在静置时凝固的澄清的油状物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.91–7.78(m,2H),7.42(d,J＝7.8Hz,
1H),3.91(d,J＝1.2Hz,3H),3.79(s,2H),2.38(s,3H),2.29(d,J＝1.4Hz,2H),1.98(s,3H),
1.80–1.49(m,12H)。
[0460] 中间体5. 6-((((金刚烷-1-基)甲基)氨基)甲基)-烟酸甲酯
[0461]
[0462] 将4-甲酰基烟酸甲酯(100mg，0.606mol，1.0当量)和1-金刚烷甲胺(100mg，0.606mol，1.0当量)在2mL甲醇中的溶液在室温下搅拌2h。接下来，添加150mg三乙酰氧基硼
氢化钠并且将反应混合物搅拌直至没有起始原料剩余。将混合物在真空中浓缩，在乙酸乙
酯与水之间分配，将水层用乙酸乙酯再萃取两次，并且将合并的有机相经硫酸钠干燥。减压
除去溶剂，并且将产物通过柱色谱来纯化。获得标题产物(75mg，0.239mmol，39％)，其为澄清的油状物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ9.15(d,J＝2.2Hz,1H),8.26(dd,J＝8.2,2.1Hz,
1H),7.47(d,J＝8.2Hz,1H),3.97(s,2H),3.96(d,J＝1.6Hz,3H),2.27(s,2H),1.98(s,3H),
1.80–1.61(m,6H),1.55(d,J＝2.8Hz,6H)。
氢化钠并且将反应混合物搅拌直至没有起始原料剩余。将混合物在真空中浓缩，在乙酸乙
酯与水之间分配，将水层用乙酸乙酯再萃取两次，并且将合并的有机相经硫酸钠干燥。减压
除去溶剂，并且将产物通过柱色谱来纯化。获得标题产物(75mg，0.239mmol，39％)，其为澄清的油状物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ9.15(d,J＝2.2Hz,1H),8.26(dd,J＝8.2,2.1Hz,
1H),7.47(d,J＝8.2Hz,1H),3.97(s,2H),3.96(d,J＝1.6Hz,3H),2.27(s,2H),1.98(s,3H),
1.80–1.61(m,6H),1.55(d,J＝2.8Hz,6H)。
[0463] 中间体6. 4-((((金刚烷-1-基)甲基)氨基)甲基)-3-氯苯甲酸甲酯
[0464]
[0465] 将3-氯-4-甲酰基苯甲酸甲酯(100mg，0.505mmol，1.0当量)和1-金刚烷甲胺(100mg，0.606mol，1.2当量)在2mL甲醇中的溶液在室温下搅拌2h。接下来，添加150mg三乙
酰氧基硼氢化钠并且将反应混合物搅拌直至没有起始原料剩余。将混合物在真空中浓缩，
在乙酸乙酯与水之间分配，将水层用乙酸乙酯再萃取两次，并且将合并的有机相经硫酸钠
干燥。减压除去溶剂，并且将产物通过柱色谱来纯化。获得标题产物(72mg，0.207mmol，
41％)，其为澄清的油状物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.02(t,J＝1.6Hz,1H),7.96–7.87(m,
1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),3.93(s,3H),3.92(s,2H),2.24(s,2H),2.18(s,1H),1.98(s,
3H),1.76–1.62(m,6H),1.54(d,J＝2.7Hz,6H)。
酰氧基硼氢化钠并且将反应混合物搅拌直至没有起始原料剩余。将混合物在真空中浓缩，
在乙酸乙酯与水之间分配，将水层用乙酸乙酯再萃取两次，并且将合并的有机相经硫酸钠
干燥。减压除去溶剂，并且将产物通过柱色谱来纯化。获得标题产物(72mg，0.207mmol，
41％)，其为澄清的油状物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.02(t,J＝1.6Hz,1H),7.96–7.87(m,
1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),3.93(s,3H),3.92(s,2H),2.24(s,2H),2.18(s,1H),1.98(s,
3H),1.76–1.62(m,6H),1.54(d,J＝2.7Hz,6H)。
[0466] 中间体7. 4-((((金刚烷-1-基)甲基)氨基)甲基)-3-溴苯甲酸甲酯
[0467]
[0468] 将3-溴-4-甲酰基苯甲酸甲酯(100mg，0.412mmol，1.0当量)和1-金刚烷甲胺(100mg，0.606mol，1.5当量)在2mL甲醇中的溶液在室温下搅拌2h。接下来，添加150mg三乙
酰氧基硼氢化钠并且将反应混合物搅拌直至没有起始原料剩余。将混合物在真空中浓缩，
在乙酸乙酯与水之间分配，将水层用乙酸乙酯再萃取两次，并且将合并的有机相经硫酸钠
干燥。减压除去溶剂，并且将产物通过柱色谱来纯化。获得标题产物(104mg，0.265mmol，
64％)，其为澄清的油状物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.21(d,J＝1.7Hz,1H),8.06–7.86(m,
1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),3.93(s,3H),3.89(s,2H),2.24(s,2H),2.18(s,1H),1.98(s,
3H),1.82–1.60(m,6H),1.54(d,J＝2.6Hz,6H)。
酰氧基硼氢化钠并且将反应混合物搅拌直至没有起始原料剩余。将混合物在真空中浓缩，
在乙酸乙酯与水之间分配，将水层用乙酸乙酯再萃取两次，并且将合并的有机相经硫酸钠
干燥。减压除去溶剂，并且将产物通过柱色谱来纯化。获得标题产物(104mg，0.265mmol，
64％)，其为澄清的油状物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.21(d,J＝1.7Hz,1H),8.06–7.86(m,
1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),3.93(s,3H),3.89(s,2H),2.24(s,2H),2.18(s,1H),1.98(s,
3H),1.82–1.60(m,6H),1.54(d,J＝2.6Hz,6H)。
[0469] 中间体8. 4-(((((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[0470]
[0471] 将4-甲酰基苯甲酸甲酯(155mg，0.94mol，1.1当量)和1-金刚烷甲胺(140mg，0.85mol，1当量)在3mL甲醇中的溶液在室温下搅拌2h。接下来，分批添加210mg硼氢化钠并
且将反应混合物搅拌直至没有起始原料剩余，约3.5h。将混合物在真空中浓缩，在乙酸乙酯
与水之间分配，将水层用乙酸乙酯再萃取两次，并且将合并的有机相经硫酸钠干燥。减压除
去溶剂，并且将产物通过柱色谱来纯化。获得标题产物(221mg，0.71mmol，75％)，其为在静置时凝固的澄清的油状物。1H NMR(氯仿-d)δ7.99(d,2H),7.41(d,2H),3.90(s,1H),3.86
(s,5H),2.23(s,2H),1.97(s,3H),1.82-1.59(m,7H),1.59-1.44(m,7H)。C20H27NO2[M+H]+的
MS(m/z)计算数据：313.20；发现，313.7。
且将反应混合物搅拌直至没有起始原料剩余，约3.5h。将混合物在真空中浓缩，在乙酸乙酯
与水之间分配，将水层用乙酸乙酯再萃取两次，并且将合并的有机相经硫酸钠干燥。减压除
去溶剂，并且将产物通过柱色谱来纯化。获得标题产物(221mg，0.71mmol，75％)，其为在静置时凝固的澄清的油状物。1H NMR(氯仿-d)δ7.99(d,2H),7.41(d,2H),3.90(s,1H),3.86
(s,5H),2.23(s,2H),1.97(s,3H),1.82-1.59(m,7H),1.59-1.44(m,7H)。C20H27NO2[M+H]+的
MS(m/z)计算数据：313.20；发现，313.7。
[0472] 中间体9. 4-((((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[0473]
[0474] 向4-溴甲基苯甲酸甲酯(300mg，1.83mmol，1.4当量)和1-金刚烷胺(201mg，1.33mol，1当量)在1.5mL DMSO中的溶液中添加200μL N,N-二异丙基乙胺，并且将混合物在
60℃下搅拌12h。将混合物用水稀释，在乙酸乙酯与水之间分配，将水层用乙酸乙酯再萃取
两次，然后将合并的有机相用水萃取三次。接下来，将有机相经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并且将产物通过柱色谱来纯化。获得标题产物(44.6mg，0.15mmol，11％)，其为在静置时凝
固的澄清的油状物。1H NMR(氯仿-d)δ7.98(d,2H),7.43(d,2H),3.89(s,5H),2.12(s,3H),
1.79-1.51(m,13H)。C19H25NO2[M+H]+的MS(m/z)计算数据：299.2；发现，299.7。
60℃下搅拌12h。将混合物用水稀释，在乙酸乙酯与水之间分配，将水层用乙酸乙酯再萃取
两次，然后将合并的有机相用水萃取三次。接下来，将有机相经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并且将产物通过柱色谱来纯化。获得标题产物(44.6mg，0.15mmol，11％)，其为在静置时凝
固的澄清的油状物。1H NMR(氯仿-d)δ7.98(d,2H),7.43(d,2H),3.89(s,5H),2.12(s,3H),
1.79-1.51(m,13H)。C19H25NO2[M+H]+的MS(m/z)计算数据：299.2；发现，299.7。
[0475] 中间体10. 4-(((1-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)丙-2-基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[0476]
[0477] 将4-甲酰基苯甲酸甲酯(198mg，1.21mmol，1.75当量)和1-(1-金刚烷基)丙-1-胺)(134mg，0.69mmol，1当量)在6mL甲醇中的溶液在室温下搅拌40min。接下来，分批添加200mg硼氢化钠并且将反应混合物搅拌直至没有起始原料剩余，约3h。将混合物在真空中浓缩，在
乙酸乙酯与水之间分配，将水层用乙酸乙酯再萃取两次，并且将合并的有机相经硫酸钠干
燥。减压除去溶剂，并且将产物通过柱色谱来纯化。获得标题产物(339mg，0.41mmol，60％)，其为透明的凝胶(clear gel)。1H NMR(氯仿-d6)δ8.00(d,2H),7.42(d,2H),3.84(s,5H),2,
80(m,1H),1.93(s,3H),1.82-1.42(m,14H),1.34–1.20(m,2H),1.20–1.01(m,4H)。C22H31NO2[M+H]+的MS(m/z)计算数据：341.24；发现，341.7。
乙酸乙酯与水之间分配，将水层用乙酸乙酯再萃取两次，并且将合并的有机相经硫酸钠干
燥。减压除去溶剂，并且将产物通过柱色谱来纯化。获得标题产物(339mg，0.41mmol，60％)，其为透明的凝胶(clear gel)。1H NMR(氯仿-d6)δ8.00(d,2H),7.42(d,2H),3.84(s,5H),2,
80(m,1H),1.93(s,3H),1.82-1.42(m,14H),1.34–1.20(m,2H),1.20–1.01(m,4H)。C22H31NO2[M+H]+的MS(m/z)计算数据：341.24；发现，341.7。
[0478] 中间体11. 4-(((1-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)丙基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[0479]
[0480] 将4-甲酰基苯甲酸甲酯(202mg，1.23mmol，1当量)和1-(1-金刚烷基)丙-1-胺)(232mg，1.20mmol，1当量)在6mL甲醇中的溶液在室温下搅拌45min。接下来，分批添加200mg硼氢化钠并且将反应混合物搅拌直至没有起始原料剩余，约3h。将混合物在真空中浓缩，在
乙酸乙酯与水之间分配，将水层用乙酸乙酯再萃取两次，并且将合并的有机相经硫酸钠干
燥。减压除去溶剂，并且将产物通过柱色谱来纯化。获得标题产物(136mg，0.413mmol，
74.3％)，其为在静置时凝固的澄清的油状物。1H NMR(氯仿-d6)δ7.9(d,2H),7.4(d,2H),
4.08(m,4H),3.8(m,1H),1.99(m,3H),1.85(m,1H),1.78-1.44(m,15H),1.24–1.06(m,2H),
1.06–0.87(m,4H)。C22H31NO2[M+H]+的MS(m/z)计算数据：341.2；发现，341.7。
乙酸乙酯与水之间分配，将水层用乙酸乙酯再萃取两次，并且将合并的有机相经硫酸钠干
燥。减压除去溶剂，并且将产物通过柱色谱来纯化。获得标题产物(136mg，0.413mmol，
74.3％)，其为在静置时凝固的澄清的油状物。1H NMR(氯仿-d6)δ7.9(d,2H),7.4(d,2H),
4.08(m,4H),3.8(m,1H),1.99(m,3H),1.85(m,1H),1.78-1.44(m,15H),1.24–1.06(m,2H),
1.06–0.87(m,4H)。C22H31NO2[M+H]+的MS(m/z)计算数据：341.2；发现，341.7。
[0481] 中间体12. 4-((((6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基)甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[0482]
[0483] 将4-甲酰基苯甲酸甲酯(0.306mg，1.86mmol，1.1当量)和(-)-顺式-桃金娘烯胺(Myrtanylamine)(247mg，1.62mmol，1当量)在5mL甲醇中的溶液在室温下搅拌1.5h。接下
来，分批添加175mg硼氢化钠并且将反应混合物搅拌直至没有起始原料剩余，约4h。将混合
物在真空中浓缩，在乙酸乙酯与水之间分配，将水层用乙酸乙酯再萃取两次，并且将合并的
有机相经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并且将产物通过柱色谱来纯化。获得标题产物
(463mg，1.54mmol，94％)，其为淡黄色油状物。1H NMR(氯仿-d)δ8.0(d,2H),7.6(d,2H),
+
4.17-3.77(m,3H),3.98(s,2H),2.77-1.65(m,11H),1.65-0.43(m,11H)。C19H27NO2[M+H]的
MS(m/z)计算数据：301.20；发现，301.7。
来，分批添加175mg硼氢化钠并且将反应混合物搅拌直至没有起始原料剩余，约4h。将混合
物在真空中浓缩，在乙酸乙酯与水之间分配，将水层用乙酸乙酯再萃取两次，并且将合并的
有机相经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并且将产物通过柱色谱来纯化。获得标题产物
(463mg，1.54mmol，94％)，其为淡黄色油状物。1H NMR(氯仿-d)δ8.0(d,2H),7.6(d,2H),
+
4.17-3.77(m,3H),3.98(s,2H),2.77-1.65(m,11H),1.65-0.43(m,11H)。C19H27NO2[M+H]的
MS(m/z)计算数据：301.20；发现，301.7。
[0484] 中间体13. 4-(((环己基甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[0485]
[0486] 将4-甲酰基苯甲酸甲酯(0.303mg，1.84mmol，1.2当量)和环己烷甲胺(174mg，1.53mmol，1当量)在5mL甲醇中的溶液在室温下搅拌0.5h。接下来，分批添加170mg硼氢化钠
并且将反应混合物搅拌直至没有起始原料剩余，约3h。将混合物在真空中浓缩，在乙酸乙酯
与水之间分配，将水层用乙酸乙酯再萃取两次，并且将合并的有机相经硫酸钠干燥。减压除
去溶剂，并且将产物通过柱色谱来纯化。获得标题产物(363mg，1.39mmol，91％)，其为淡黄色油状物。1H NMR(氯仿-d)δ8.0(d,2H),7.4(d,3H),4.0(s,2H),2.45-1.97(m,2H),1.97-
1.44(m,7H),1.44-0.92(m,6H),0.93-0.53(m,2H)。C16H23NO2[M+H]+的MS(m/z)计算数据：
261.17；发现，261.7。
并且将反应混合物搅拌直至没有起始原料剩余，约3h。将混合物在真空中浓缩，在乙酸乙酯
与水之间分配，将水层用乙酸乙酯再萃取两次，并且将合并的有机相经硫酸钠干燥。减压除
去溶剂，并且将产物通过柱色谱来纯化。获得标题产物(363mg，1.39mmol，91％)，其为淡黄色油状物。1H NMR(氯仿-d)δ8.0(d,2H),7.4(d,3H),4.0(s,2H),2.45-1.97(m,2H),1.97-
1.44(m,7H),1.44-0.92(m,6H),0.93-0.53(m,2H)。C16H23NO2[M+H]+的MS(m/z)计算数据：
261.17；发现，261.7。
[0487] 中间体14.[CpRu(cod)Cl]
[0488]
[0489] 步骤1.[RuCl2(cod)]n
[0490] 将双颈圆底烧瓶直火干燥(flame-dried)并且用N2吹扫。将水合三氯化钌(RuCl3·xH2O，7.4g，0.03mol，1当量；RuCl3·xH2O包含可变的水含量，总钌含量为40％–43％)添加至烧瓶中。将烧瓶抽真空并且在真空下保持1h，然后用N2吹扫。向烧瓶中添加1,5-环辛二烯
(20mL，18g，0.16mol，5当量)和乙醇(0.14L，c＝0.2M)，从而得到深棕色的溶液。将反应混合物搅拌并且在95℃下加热回流48h，并且随后将其冷却至23℃。在空气中将所得棕色沉淀物
通过烧结玻璃漏斗滤出，并且用乙醇(50mL)充分地洗涤。将棕色固体在真空下干燥48h以得
到[RuCl2(cod)]n(8.2g)。将该物质用于随后的步骤而无需进一步纯化。
(20mL，18g，0.16mol，5当量)和乙醇(0.14L，c＝0.2M)，从而得到深棕色的溶液。将反应混合物搅拌并且在95℃下加热回流48h，并且随后将其冷却至23℃。在空气中将所得棕色沉淀物
通过烧结玻璃漏斗滤出，并且用乙醇(50mL)充分地洗涤。将棕色固体在真空下干燥48h以得
到[RuCl2(cod)]n(8.2g)。将该物质用于随后的步骤而无需进一步纯化。
[0491] 步骤2.[(cod)RuH(NH2NMe2)3]PF6
[0492]
[0493] 在N2下，向装配有磁力搅拌棒的烘干的250mL双颈圆底烧瓶中添加[RuCl2(cod)]n(5.50g)。向烧瓶中添加脱气的甲醇(55mL)、脱气的水(13.8mL)和新鲜蒸馏脱气的N,N’-二
甲基肼(55mL，43g，0.72mol)。将混合物在95℃下加热并且在相同的温度下搅拌45min。随后将所得混合物在搅拌下经60min冷却至23℃。在N2下，向以上反应混合物中添加NH4PF6
(5.5g，34mmol)在H2O(55mL)中的脱气溶液。在N2下，将浆料在-20℃下保持12h。在空气中将所得无色沉淀物通过烧结玻璃漏斗过滤。然后将滤液减压浓缩至一半体积并且在-20℃下
保持60min。将所得无色沉淀物通过烧结玻璃漏斗过滤，从而得到第二批产物，将其与之前
的部分合并。将合并的无色沉淀物用冰冷的水(200mL)充分地洗涤并且在真空下干燥48h，
从而得到[(cod)RuH(NH2NMe2)3]PF6(4.9g)。将该物质用于随后的步骤而无需进一步纯化。
甲基肼(55mL，43g，0.72mol)。将混合物在95℃下加热并且在相同的温度下搅拌45min。随后将所得混合物在搅拌下经60min冷却至23℃。在N2下，向以上反应混合物中添加NH4PF6
(5.5g，34mmol)在H2O(55mL)中的脱气溶液。在N2下，将浆料在-20℃下保持12h。在空气中将所得无色沉淀物通过烧结玻璃漏斗过滤。然后将滤液减压浓缩至一半体积并且在-20℃下
保持60min。将所得无色沉淀物通过烧结玻璃漏斗过滤，从而得到第二批产物，将其与之前
的部分合并。将合并的无色沉淀物用冰冷的水(200mL)充分地洗涤并且在真空下干燥48h，
从而得到[(cod)RuH(NH2NMe2)3]PF6(4.9g)。将该物质用于随后的步骤而无需进一步纯化。
[0494] 步骤3.[CpRu(cod)Cl]
[0495]
[0496] 在充满氮气的手套箱内部，向装配有磁力搅拌棒和橡胶隔片(rubber septum)的250mL双颈圆底烧瓶中加入[(cod)RuH(Me2NNH2)3]PF6(5.00g)和环戊二烯铊(thallium
cyclopentadienide)(2.78g，10.3mmol)。将烧瓶用第二橡胶隔片密封并且取出至手套箱外
部。在N2下，将脱气的丙酮(88mL)添加至烧瓶中。将混合物在65℃下加热并且在相同的温度
下搅拌30min。随后将所得混合物经20min冷却至23℃。将混合物用套管转移至Schlenck烧
瓶中、密封并且放入手套箱内部。将混合物在真空下通过硅藻土垫来过滤。将所得滤液在真
空下浓缩，从而得到棕色固体。将戊烷(30mL)添加至棕色固体中，并且将混合物剧烈振摇
10min。将所得混合物抽入注射器中并且通过0.2nm PTFE注射器滤器过滤至另一包含CCl4
(1.93mL)的50mL烧瓶中。观察到黄色沉淀物。重复以上向棕色固体中添加戊烷(30mL)的顺
序。将上清液再次过滤并且添加至包含CCl4的烧瓶中。将混合物在手套箱内部搅拌30min。
然后将烧瓶从手套箱中取出，并且在空气中将混合物通过烧结玻璃漏斗过滤。将所得固体
用戊烷(30mL)洗涤并且在真空下干燥，从而得到[CpRu(cod)Cl](1.21g，3.27mmol，16±1％
来自RuCl3)，其为深黄色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3,23℃,δ)：5.32–5.29(m,2H),4.95(s,
5H),4.41–4.38(m,2H),2.62–2.59(m,2H),2.10–2.03(m,4H),2.00–1.93(m,2H)(1H NMR光
谱数据对应于文献中报道的数据(参见例如，Chem.Eur.J.2014,20,11101–11110)。13C NMR
(125MHz,CDCl3,23℃,δ)：128.8,87.1,85.9,78.7,32.6,28.1,28.0。HRMS(m/z)的计算数据
C13H17ClRu[M-Cl]+，275.0374；发现，275.0367。
cyclopentadienide)(2.78g，10.3mmol)。将烧瓶用第二橡胶隔片密封并且取出至手套箱外
部。在N2下，将脱气的丙酮(88mL)添加至烧瓶中。将混合物在65℃下加热并且在相同的温度
下搅拌30min。随后将所得混合物经20min冷却至23℃。将混合物用套管转移至Schlenck烧
瓶中、密封并且放入手套箱内部。将混合物在真空下通过硅藻土垫来过滤。将所得滤液在真
空下浓缩，从而得到棕色固体。将戊烷(30mL)添加至棕色固体中，并且将混合物剧烈振摇
10min。将所得混合物抽入注射器中并且通过0.2nm PTFE注射器滤器过滤至另一包含CCl4
(1.93mL)的50mL烧瓶中。观察到黄色沉淀物。重复以上向棕色固体中添加戊烷(30mL)的顺
序。将上清液再次过滤并且添加至包含CCl4的烧瓶中。将混合物在手套箱内部搅拌30min。
然后将烧瓶从手套箱中取出，并且在空气中将混合物通过烧结玻璃漏斗过滤。将所得固体
用戊烷(30mL)洗涤并且在真空下干燥，从而得到[CpRu(cod)Cl](1.21g，3.27mmol，16±1％
来自RuCl3)，其为深黄色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3,23℃,δ)：5.32–5.29(m,2H),4.95(s,
5H),4.41–4.38(m,2H),2.62–2.59(m,2H),2.10–2.03(m,4H),2.00–1.93(m,2H)(1H NMR光
谱数据对应于文献中报道的数据(参见例如，Chem.Eur.J.2014,20,11101–11110)。13C NMR
(125MHz,CDCl3,23℃,δ)：128.8,87.1,85.9,78.7,32.6,28.1,28.0。HRMS(m/z)的计算数据
C13H17ClRu[M-Cl]+，275.0374；发现，275.0367。
[0497] 实施例1. 4-(((((3s)-金刚烷-1-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-3-氟-N-羟基苯甲酰胺
[0498]
[0499] 步骤1. 4-(((((3s)-金刚烷-1-基)甲基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
[0500]
[0501] 将250mg(1.37mmol)3-氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯和238mg金刚烷甲胺(1.44mmol，1.05当量)在2mL甲醇中的溶液在室温下搅拌30min。然后，添加104mg(2.74mmol，2.00当量)
硼氢化钠并且将反应混合物搅拌直至没有起始原料剩余，约3h。将混合物在真空中浓缩，在
乙酸乙酯与水之间分配，将水层用乙酸乙酯再萃取两次，并且将合并的有机相经硫酸钠干
燥。减压除去溶剂，并且将产物通过柱色谱来纯化。获得372mg(1.12mmol，82％)4-((((金刚烷-1-基)甲基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯，其为在静置时凝固的澄清的油状物。Rf(25％
1
EtOAc，75％己烷)＝0.49；H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.79(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.66(dd,
J＝10.5,1.6Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),3.90(s,3H),3.88(s,2H),2.22(s,2H),1.94
(d,J＝3.1Hz,2H),1.80–1.65(m,3H),1.65–1.57(m,3H),1.51(d,J＝3.0Hz,6H).13C NMR
(126MHz，氯仿-d)δ164.49,160.85(d,J＝247.4Hz),132.34,131.35,129.58(d,J＝
13.3Hz),122.45,114.22(d,J＝24.8Hz),70.83,56.96,45.36,40.88,37.10,34.97,
28.42.19F NMR(471MHz，氯仿-d)δ-118.66.HRMS：m/z(+H+)计算数据：332.2020，发现：
332.2068。
硼氢化钠并且将反应混合物搅拌直至没有起始原料剩余，约3h。将混合物在真空中浓缩，在
乙酸乙酯与水之间分配，将水层用乙酸乙酯再萃取两次，并且将合并的有机相经硫酸钠干
燥。减压除去溶剂，并且将产物通过柱色谱来纯化。获得372mg(1.12mmol，82％)4-((((金刚烷-1-基)甲基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯，其为在静置时凝固的澄清的油状物。Rf(25％
1
EtOAc，75％己烷)＝0.49；H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.79(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.66(dd,
J＝10.5,1.6Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),3.90(s,3H),3.88(s,2H),2.22(s,2H),1.94
(d,J＝3.1Hz,2H),1.80–1.65(m,3H),1.65–1.57(m,3H),1.51(d,J＝3.0Hz,6H).13C NMR
(126MHz，氯仿-d)δ164.49,160.85(d,J＝247.4Hz),132.34,131.35,129.58(d,J＝
13.3Hz),122.45,114.22(d,J＝24.8Hz),70.83,56.96,45.36,40.88,37.10,34.97,
28.42.19F NMR(471MHz，氯仿-d)δ-118.66.HRMS：m/z(+H+)计算数据：332.2020，发现：
332.2068。
[0502] 步骤2. 4-(((((3s)-金刚烷-1-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
[0503]
[0504] 将350mg(1.06mmol)4-((((金刚烷-1-基)甲基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯在3mL甲醇、0.5mL福尔马林和1滴乙酸中的溶液搅拌2h，然后添加80.2mg(2.12mmol，2当量)硼
氢化钠并且将混合物再搅拌一小时。将混合物在真空中浓缩，在乙酸乙酯与水之间分配，将
水层用乙酸乙酯再萃取两次，并且将合并的有机相经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并且将产
物通过柱色谱来纯化。获得227mg(0.657mmol，62％)4-(((((3s)-金刚烷-1-基)甲基)(甲
基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯，其为在静置时凝固的澄清的油状物。Rf(25％EtOAc，75％
己烷)＝0.75；1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ7.73(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.64–7.44(m,2H),
3.83(s,3H),3.56(s,2H),2.16(s,3H),2.06(s,2H),1.90–1.80(m,3H),1.63(dd,J＝12.2,
3.3Hz,3H),1.59–1.52(m,3H),1.46–1.35(m,6H)。13C NMR(126MHz，氯仿-d)δ165.75,160.66(d,J＝245.8Hz),132.49(d,J＝14.3Hz),130.62,130.26,124.94,116.06(d,J＝24.0Hz),
71.00,57.15,51.98,45.52,40.91,37.12,35.06,28.42。19F NMR(471MHz，氯仿-d)δ-
+
117.64HRMS：m/z(+H)计算数据：346.2177，发现：346.2158。
氢化钠并且将混合物再搅拌一小时。将混合物在真空中浓缩，在乙酸乙酯与水之间分配，将
水层用乙酸乙酯再萃取两次，并且将合并的有机相经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并且将产
物通过柱色谱来纯化。获得227mg(0.657mmol，62％)4-(((((3s)-金刚烷-1-基)甲基)(甲
基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯，其为在静置时凝固的澄清的油状物。Rf(25％EtOAc，75％
己烷)＝0.75；1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ7.73(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.64–7.44(m,2H),
3.83(s,3H),3.56(s,2H),2.16(s,3H),2.06(s,2H),1.90–1.80(m,3H),1.63(dd,J＝12.2,
3.3Hz,3H),1.59–1.52(m,3H),1.46–1.35(m,6H)。13C NMR(126MHz，氯仿-d)δ165.75,160.66(d,J＝245.8Hz),132.49(d,J＝14.3Hz),130.62,130.26,124.94,116.06(d,J＝24.0Hz),
71.00,57.15,51.98,45.52,40.91,37.12,35.06,28.42。19F NMR(471MHz，氯仿-d)δ-
+
117.64HRMS：m/z(+H)计算数据：346.2177，发现：346.2158。
[0505] 步骤3. 4-(((((3s)-金刚烷-1-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-3-氟-N-羟基苯甲酰胺
[0506]
[0507] 在0℃下向200mg酯(0.580mmol)在2mL 1:1THF/MeOH中的溶液中添加0.5mL羟胺(50％水溶液)和0.1mL 5M NaOH。将反应混合物搅拌2h，然后在DCM与水之间分配。将水层用
DCM再萃取3次，将合并的有机相经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。使用用甲酸缓冲的水和
乙腈的梯度液，将产物通过制备型HPLC来纯化。获得作为浅黄色油状物的异羟肟酸酯，其在
真空中进一步干燥之后变为123mg(0.355mmol，61％)浅橙色泡沫状固体。1H NMR(600MHz，
氯仿-d)δ11.21(s,1H),9.11(s,1H),7.59–7.50(m,2H),7.47(dd,J＝10.9,1.6Hz,1H),3.56
(s,2H),2.16(s,3H),2.08(s,2H),1.88(s,3H),1.63(d,J＝12.3Hz,3H),1.55(d,J＝
13
12.2Hz,3H),1.43(s,6H)。C NMR(126MHz，氯仿-d)δ164.49,160.85(d,J＝247.4Hz),
132.34,131.35,129.63,122.45,114.22(d,J＝24.8Hz),70.83,56.96,45.36,40.88,
37.10,34.97,28.42。19F NMR(471MHz，氯仿-d)δ-116.71。HRMS：m/z(+H+)计算数据：
347.2129，发现：347.2560。
DCM再萃取3次，将合并的有机相经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。使用用甲酸缓冲的水和
乙腈的梯度液，将产物通过制备型HPLC来纯化。获得作为浅黄色油状物的异羟肟酸酯，其在
真空中进一步干燥之后变为123mg(0.355mmol，61％)浅橙色泡沫状固体。1H NMR(600MHz，
氯仿-d)δ11.21(s,1H),9.11(s,1H),7.59–7.50(m,2H),7.47(dd,J＝10.9,1.6Hz,1H),3.56
(s,2H),2.16(s,3H),2.08(s,2H),1.88(s,3H),1.63(d,J＝12.3Hz,3H),1.55(d,J＝
13
12.2Hz,3H),1.43(s,6H)。C NMR(126MHz，氯仿-d)δ164.49,160.85(d,J＝247.4Hz),
132.34,131.35,129.63,122.45,114.22(d,J＝24.8Hz),70.83,56.96,45.36,40.88,
37.10,34.97,28.42。19F NMR(471MHz，氯仿-d)δ-116.71。HRMS：m/z(+H+)计算数据：
347.2129，发现：347.2560。
[0508] 实施例2. 4-((((金刚烷-1-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-3-[18F]氟-N-羟基苯甲酰胺
[0509]
[0510] 步骤1. 3-羟基-4-(羟基甲基)苯甲酸甲酯
[0511]
[0512] 向500mg(2.38mmol)羟基对苯二甲酸二甲酯在5mL THF中的溶液中添加180mg(4.76mmol，2当量)硼氢化钠，并且将所得悬浮液加热回流2h。将溶剂在真空中除去并且将
5mL水添加至所得残余物中。然后将溶液用1M HCl酸化并且在0℃下保存直至观察到结晶。
将产物通过柱色谱来纯化并且获得368mg(2.02mmol，85％)产物，其为白色固体。Rf(25％
EtOAc，75％己烷)＝0.11；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),7.42(dt,J＝3.3,1.9Hz,
2H),7.36(q,J＝1.6Hz,1H),5.16(s,1H),4.51(s,2H),3.81(dd,J＝2.2,1.1Hz,3H)。13C NMR
(126MHz,DMSO-d6)δ167.24,154.83,135.52,129.49,127.85,120.75,115.56,58.90,
52.87。HRMS：m/z(+Na+)。计算数据：205.0471，发现：205.0471。
5mL水添加至所得残余物中。然后将溶液用1M HCl酸化并且在0℃下保存直至观察到结晶。
将产物通过柱色谱来纯化并且获得368mg(2.02mmol，85％)产物，其为白色固体。Rf(25％
EtOAc，75％己烷)＝0.11；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),7.42(dt,J＝3.3,1.9Hz,
2H),7.36(q,J＝1.6Hz,1H),5.16(s,1H),4.51(s,2H),3.81(dd,J＝2.2,1.1Hz,3H)。13C NMR
(126MHz,DMSO-d6)δ167.24,154.83,135.52,129.49,127.85,120.75,115.56,58.90,
52.87。HRMS：m/z(+Na+)。计算数据：205.0471，发现：205.0471。
[0513] 步骤2. 4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯
[0514]
[0515] 向250mg(1.37mmol)3-羟基-4-(羟基甲基)苯甲酸甲酯在3mL 10％甲醇水溶液中的溶液中添加73mg(10％上样(loading)，0.034mmol，2.5mol％)Pd/C、567mg(4.11mmol，3当量)碳酸钾、和5.2mg(0.137，0.1当量)硼氢化钠，并且将混合物在氧的气氛下搅拌过夜。然
后，将混合物用二氯甲烷稀释并且过滤。将混合物在真空中浓缩，在乙酸乙酯与水之间分
配，并且将水层用乙酸乙酯再萃取两次。然后将合并的有机相经硫酸钠干燥。减压除去溶
剂，并且将产物通过柱色谱来纯化。获得92mg(0.506mmol，37％)4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲
酯，其为白色固体。Rf(25％EtOAc，75％己烷)＝0.50；1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ10.94(s,
1H),9.98(s,1H),7.69–7.63(m,3H),3.94(s,3H)。13C NMR(126MHz，氯仿-d)δ196.44,
165.67,161.24,137.30,133.62,122.86,120.40,119.12,52.69。HRMS：m/z(+H+)。计算数
据：181.0495，发现：181.0494。
后，将混合物用二氯甲烷稀释并且过滤。将混合物在真空中浓缩，在乙酸乙酯与水之间分
配，并且将水层用乙酸乙酯再萃取两次。然后将合并的有机相经硫酸钠干燥。减压除去溶
剂，并且将产物通过柱色谱来纯化。获得92mg(0.506mmol，37％)4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲
酯，其为白色固体。Rf(25％EtOAc，75％己烷)＝0.50；1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ10.94(s,
1H),9.98(s,1H),7.69–7.63(m,3H),3.94(s,3H)。13C NMR(126MHz，氯仿-d)δ196.44,
165.67,161.24,137.30,133.62,122.86,120.40,119.12,52.69。HRMS：m/z(+H+)。计算数
据：181.0495，发现：181.0494。
[0516] 步骤3. 4-((((金刚烷-1-基)甲基)氨基)甲基)-3-羟基苯甲酸甲酯
[0517]
[0518] 将100mg(0.556mmol)4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯和96.4mg金刚烷甲胺(0.583mmol，1.05当量)在2mL甲醇中的溶液在室温下搅拌30min。然后，添加37.8mg
(1.00mmol，1.80当量)硼氢化钠并且将反应混合物搅拌约3h。将混合物在真空中浓缩，在乙
酸乙酯与水之间分配，将水层用乙酸乙酯再萃取两次，然后将合并的有机相经硫酸钠干燥。
减压除去溶剂，并且将产物通过柱色谱来纯化。获得136mg(0.413mmol，74％)4-((((金刚
烷-1-基)甲基)氨基)甲基)-3-羟基苯甲酸甲酯，其为在静置时凝固的澄清的油状物。Rf
(25％EtOAc，75％己烷)＝0.46；1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ7.52–7.37(m,1H),7.01(d,J＝
7.8Hz,0H),3.98(s,1H),3.86(s,1H),2.30(s,1H),1.99–1.93(m,2H),1.70(d,J＝12.6Hz,
1H),1.62(d,J＝12.3Hz,1H),1.56–1.44(m,3H)。13C NMR(126MHz，氯仿-dδ167.06,158.36,
130.57,128.19,127.71,120.16,117.30,61.77,53.27,51.99,40.64,36.97,33.04,28.25。
+
HRMS：m/z(+H)。计算数据：330.2064，发现：330.1910。
(1.00mmol，1.80当量)硼氢化钠并且将反应混合物搅拌约3h。将混合物在真空中浓缩，在乙
酸乙酯与水之间分配，将水层用乙酸乙酯再萃取两次，然后将合并的有机相经硫酸钠干燥。
减压除去溶剂，并且将产物通过柱色谱来纯化。获得136mg(0.413mmol，74％)4-((((金刚
烷-1-基)甲基)氨基)甲基)-3-羟基苯甲酸甲酯，其为在静置时凝固的澄清的油状物。Rf
(25％EtOAc，75％己烷)＝0.46；1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ7.52–7.37(m,1H),7.01(d,J＝
7.8Hz,0H),3.98(s,1H),3.86(s,1H),2.30(s,1H),1.99–1.93(m,2H),1.70(d,J＝12.6Hz,
1H),1.62(d,J＝12.3Hz,1H),1.56–1.44(m,3H)。13C NMR(126MHz，氯仿-dδ167.06,158.36,
130.57,128.19,127.71,120.16,117.30,61.77,53.27,51.99,40.64,36.97,33.04,28.25。
+
HRMS：m/z(+H)。计算数据：330.2064，发现：330.1910。
[0519] 步骤4. 4-((((金刚烷-1-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-3-羟基苯甲酸甲酯
[0520]
[0521] 将100mg(0.303mmol)4-(金刚烷-1-基)甲基)氨基)甲基)-3-羟基苯甲酸甲酯在3mL甲醇、0.5mL福尔马林和1滴乙酸中的溶液搅拌2h，然后添加22.9mg(0.606mmol，2当量)
硼氢化钠并且将混合物再搅拌一小时。将混合物在真空中浓缩，在乙酸乙酯与水之间分配，
将水层用乙酸乙酯再萃取两次，并且将合并的有机相经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并且将
产物通过柱色谱来纯化。获得67.7mg(0.197mmol，65％)4-((((金刚烷-1-基)甲基)(甲基)
氨基)甲基)-3-羟基苯甲酸甲酯，其为在静置时凝固的澄清的油状物。Rf(25％EtOAc，75％
己烷)＝0.64；1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ7.46(s,1H),7.43(dd,J＝7.8,1.7Hz,2H),6.99(d,
J＝7.8Hz,2H),3.87(s,7H),3.76(s,4H),2.26(s,7H),2.23(s,4H),1.76–1.68(m,6H),
1.69–1.60(m,7H),1.56(d,J＝3.0Hz,12H)。13C NMR(126MHz，氯仿-d)δ167.07,157.93,
130.62,128.28,127.37,120.21,116.97,72.04,64.27,52.02,44.84,41.11,36.89,34.44,
28.30。HRMS：m/z(+H+)。计算数据：344.2220，发现：344.2230。
硼氢化钠并且将混合物再搅拌一小时。将混合物在真空中浓缩，在乙酸乙酯与水之间分配，
将水层用乙酸乙酯再萃取两次，并且将合并的有机相经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并且将
产物通过柱色谱来纯化。获得67.7mg(0.197mmol，65％)4-((((金刚烷-1-基)甲基)(甲基)
氨基)甲基)-3-羟基苯甲酸甲酯，其为在静置时凝固的澄清的油状物。Rf(25％EtOAc，75％
己烷)＝0.64；1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ7.46(s,1H),7.43(dd,J＝7.8,1.7Hz,2H),6.99(d,
J＝7.8Hz,2H),3.87(s,7H),3.76(s,4H),2.26(s,7H),2.23(s,4H),1.76–1.68(m,6H),
1.69–1.60(m,7H),1.56(d,J＝3.0Hz,12H)。13C NMR(126MHz，氯仿-d)δ167.07,157.93,
130.62,128.28,127.37,120.21,116.97,72.04,64.27,52.02,44.84,41.11,36.89,34.44,
28.30。HRMS：m/z(+H+)。计算数据：344.2220，发现：344.2230。
[0522] 步骤5. 4-((((金刚烷-1-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-3-[18F]氟-N-羟基苯甲酰胺
[0523]
[0524] 使从回旋加速器获得的[18F]氟化物水溶液通过预先用5.0mg/mL碳酸钾水溶液调节、然后用18mL Millipore Milli-Q水洗涤的SPE Chromafix30-PS-HCO3柱。通过使1mL乙
醇通过柱来洗涤捕获的[18F]氟化物。在开始合成时，在柱上测得657mCi。将5mg 4-((((金刚烷-1-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-3-羟基苯甲酸甲酯、10mg Ru(cp)(cod)Cl和30mg N,N-
双-(2,6-二异丙基)苯基-2-氯咪唑鎓氯化物在250μL乙醇中在85℃下加热30分钟。使所得
溶液通过阴离子交换柱并且将其收集至微量小瓶(dram vial)中。将柱用400μL乙腈和400μ
L DMSO冲洗并且收集至相同的小瓶中，随后用Teflon衬里的盖子将其密封并且在130℃下
加热30分钟。然后，在室温下添加1mL THF/MeOH(1:1)、0.4mL50％NH2OH水溶液和0.1mL 5M
NaOH，并且将反应混合物搅拌5分钟。将溶液用水稀释至10mL并且上样至 MAX SPE
柱(60mg)，用5mL水洗涤并用2mL乙醇/0.1M AcOH(1:1)洗脱，并且通过半制备型HPLC
(Agilent Eclipse C-18，9.4×250mm，5μm；从0min至4min，流速从0.5mL/min上升至5mL/
min，然后为5mL/min；从0min至4min为在0.01N NaOH中的5％ACN，然后在45min上升至在
0.01NaOH中的70％ACN)来纯化。将分离的部分在 MAX SPE柱(60mg)上重新配制，
用5mL水洗涤并且用2mL乙醇/0.1M AcOH(1:1)洗脱，用8mL 0.9％盐水稀释并且用0.1N
NaOH中和至pH 5。在94min内总共分离出53.3mCi(8.1％非衰变校正的(non-decay-
corrected)放射化学产率)。
醇通过柱来洗涤捕获的[18F]氟化物。在开始合成时，在柱上测得657mCi。将5mg 4-((((金刚烷-1-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-3-羟基苯甲酸甲酯、10mg Ru(cp)(cod)Cl和30mg N,N-
双-(2,6-二异丙基)苯基-2-氯咪唑鎓氯化物在250μL乙醇中在85℃下加热30分钟。使所得
溶液通过阴离子交换柱并且将其收集至微量小瓶(dram vial)中。将柱用400μL乙腈和400μ
L DMSO冲洗并且收集至相同的小瓶中，随后用Teflon衬里的盖子将其密封并且在130℃下
加热30分钟。然后，在室温下添加1mL THF/MeOH(1:1)、0.4mL50％NH2OH水溶液和0.1mL 5M
NaOH，并且将反应混合物搅拌5分钟。将溶液用水稀释至10mL并且上样至 MAX SPE
柱(60mg)，用5mL水洗涤并用2mL乙醇/0.1M AcOH(1:1)洗脱，并且通过半制备型HPLC
(Agilent Eclipse C-18，9.4×250mm，5μm；从0min至4min，流速从0.5mL/min上升至5mL/
min，然后为5mL/min；从0min至4min为在0.01N NaOH中的5％ACN，然后在45min上升至在
0.01NaOH中的70％ACN)来纯化。将分离的部分在 MAX SPE柱(60mg)上重新配制，
用5mL水洗涤并且用2mL乙醇/0.1M AcOH(1:1)洗脱，用8mL 0.9％盐水稀释并且用0.1N
NaOH中和至pH 5。在94min内总共分离出53.3mCi(8.1％非衰变校正的(non-decay-
corrected)放射化学产率)。
[0525] 实施例2A. 4-((((金刚烷-1-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-3-[18F]氟-N-羟基苯甲酰胺的纯化
[0526] 半制备型HPLC
[0527] 使用以下系统和条件经由半制备型HPLC来纯化实施例2的放射性标记的化合物：-1
Agilent Eclipse C-18，9.4×250mm，5μm；从0min至4min，流速从0.5mL·min 上升至5mL·
min-1，然后为5mL·min-1，从0min至4min为在0.01N NaOH中的5％ACN，然后在45min上升至
在0.01NaOH中的70％ACN。
Agilent Eclipse C-18，9.4×250mm，5μm；从0min至4min，流速从0.5mL·min 上升至5mL·
min-1，然后为5mL·min-1，从0min至4min为在0.01N NaOH中的5％ACN，然后在45min上升至
在0.01NaOH中的70％ACN。
[0528] 分析型HPLC
[0529] 使用以下系统和条件经由分析型HPLC来纯化实施例2的放射性标记的化合物：Agilent Eclipse C-18，4.6×10mm，5μm，流速2mL·min-1，梯度：从在0min的5％ACN/H2O、
0.1％TFA至在10min的95％ACN/H2O、0.1％TFA。与标准品共同进样的分析型HPLC
0.1％TFA至在10min的95％ACN/H2O、0.1％TFA。与标准品共同进样的分析型HPLC
[0530] 使用以下系统和条件经由与实施例1的化合物共同进样的分析型HPLC来分析实施例2的放射性标记的化合物：Agilent Eclipse C-18，4.6×10mm，5μm，流速2mL·min-1，梯
度：从在0min的5％ACN/H2O、0.1％TFA至在10min的95％ACN/H2O，0.1％TFA。
度：从在0min的5％ACN/H2O、0.1％TFA至在10min的95％ACN/H2O，0.1％TFA。
[0531] 实施例3. IC50测定
[0532] 由BPS Biosciences(表1)或者由Nanosyn(表1A)用已建立的荧光测定法进行IC50测量。表1示出相比于已知的HDAC抑制剂martinostat(以下示出的结构)的对4-(((((3s)-
金刚烷-1-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-3-氟-N-羟基苯甲酰胺(实施例1)测得的代表性IC50
值。
金刚烷-1-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-3-氟-N-羟基苯甲酰胺(实施例1)测得的代表性IC50
值。
[0533]
[0534] 表1.
[0535]
[0536] *SAHA
[0537] TSA
[0538] 表1A示出对实施例1和8-25的化合物测得的HDAC6 IC50值。
[0539] 表1A.
[0540]实施例 HDAC6 IC50(μM)
1 0.016(0.023,0.016)
8 0.089
9 0.0136
10 1.02
11 0.574
12 0.081
13 0.0267
14 0.0748
15 0.0599
16 0.012
17 0.035
18 1.38
19 0.323
20 0.290
21 0.213
22 0.121
23 0.149
24 1.19
25 0.084
1 0.016(0.023,0.016)
8 0.089
9 0.0136
10 1.02
11 0.574
12 0.081
13 0.0267
14 0.0748
15 0.0599
16 0.012
17 0.035
18 1.38
19 0.323
20 0.290
21 0.213
22 0.121
23 0.149
24 1.19
25 0.084
[0541] 表1B示出对实施例1的化合物测得的HDAC1-11 IC50值与以下化合物的比较：
[0542] A＝Martinostat(Nanosyn的Caliper(微流体迁移率移动检测(microfluidics mobility shift detection))(相同运行(run)，一式二份))；
[0543] (参见例如，WO 2015/058106；基于荧光强度的酶学测定，多次运行；一式两份)；
[0544]
[0545] D＝Tubastatin A(参见例如，Butler等人，JACS(2010)132：10842–10846)；
[0546] E＝ACY-1215(参见例如，Santo等人,Blood(2012)119：2579)；和
[0547] F＝CI-994(参见例如，Seo等人,ACS Chem.Neurosci.2014,5(7)：588-596)。
[0548] 表1B.
[0549]
[0550]
[0551] a由Nanosyn测量的IC50
[0552] b由BPS测量的IC50
[0553] 表1C示出实施例1的化合物的HDAC6选择性和效力与已知化合物Tubastatin A、ACY-1215(ricolinostat)和CI-994(即，泰克地那林(tacedinaline))的比较。+++＝经验证
的脑透过性(brain-penetrant)；+/-＝中度脑摄取至无脑摄取；-＝无脑摄取。
的脑透过性(brain-penetrant)；+/-＝中度脑摄取至无脑摄取；-＝无脑摄取。
[0554] 表1C.
[0555]
[0556] a泛I类HDAC抑制剂
[0557] b由BPS测量的IC50
[0558] 表1D示出对实施例1的化合物测得的额外的药物代谢动力学数据。
[0559] 表1D.
[0560]
[0561] aDiscoverX Safety47 Panel涵盖78项测定：24种GPCR和2种核激素受体(以激动剂模式和拮抗剂模式)，3种神经递质转运蛋白、8个离子通道、4种激酶和6种其它酶(例如，
COX1/2)。
COX1/2)。
[0562] 实施例4. 乙酰化水平测定
[0563] 使用先前报道的方法来产生来自健康对照受试者成纤维细胞系GM08330(Coriell Institute for Medical Research)的源自人类iPSC的神经祖细胞，并且在37℃下用DMSO
或HDAC抑制剂的溶液(ACY1215，最终浓度5μM；实施例1、CI-994、Tubastatin A，最终浓度10μM)处理6h。在具有不含EDTA的蛋白酶抑制剂(Sigma#4693159001)的放射免疫沉淀测定
(radioimmunoprecipitation assay，RIPA)缓冲液(Boston BioProducts#BP-115)中进行
细胞团块(cell pellet)的裂解(每种条件n＝3)。将裂解物在4℃下以18,000rpm离心
15min，并且收集上清液。通过BCA测定(Thermo Scientific#23227)来确定蛋白浓度。对调
节为6μg总蛋白/重复样品(replicate)的样品进行免疫印迹分析(Western blot
analysis)。
或HDAC抑制剂的溶液(ACY1215，最终浓度5μM；实施例1、CI-994、Tubastatin A，最终浓度10μM)处理6h。在具有不含EDTA的蛋白酶抑制剂(Sigma#4693159001)的放射免疫沉淀测定
(radioimmunoprecipitation assay，RIPA)缓冲液(Boston BioProducts#BP-115)中进行
细胞团块(cell pellet)的裂解(每种条件n＝3)。将裂解物在4℃下以18,000rpm离心
15min，并且收集上清液。通过BCA测定(Thermo Scientific#23227)来确定蛋白浓度。对调
节为6μg总蛋白/重复样品(replicate)的样品进行免疫印迹分析(Western blot
analysis)。
[0564] 为了证实由实施例3中记载的IC50值表明的高的选择性，如上所述，研究源自iPSC的人类神经祖细胞系中HDAC6的底物和两种非底物的乙酰化水平。如图1中所示，与其它工
具化合物相比，使用实施例1的化合物的处理以及α-微管蛋白和组蛋白(具体地，H3K9和
H4K12)的乙酰化状态的定量证实了在功能水平上对HDAC6的选择性。
具化合物相比，使用实施例1的化合物的处理以及α-微管蛋白和组蛋白(具体地，H3K9和
H4K12)的乙酰化状态的定量证实了在功能水平上对HDAC6的选择性。
[0565] 显示Tubastatin A和ACY1215二者均抑制HDAC6。两种化合物均使细胞乙酰基-α-微管蛋白的量增加，而I类选择性HDAC抑制剂CI-994未使微管蛋白乙酰化增加。如图1中所
示，实施例1的化合物还使细胞乙酰基微管蛋白的量增加，证明其与HDAC6的结合。
示，实施例1的化合物还使细胞乙酰基微管蛋白的量增加，证明其与HDAC6的结合。
[0566] 与高HDAC6选择性药剂Tubastatin A一样，对于实施例1的化合物，组蛋白乙酰化保持不变。ACY1215显示差的对HDAC6选择性，其通过对其它HDAC同种型的抑制导致H4K12的
乙酰化显著地增加。在用CI-994处理的细胞中，H3K9和H4K12二者上的组蛋白乙酰化显著地
增加。总之，如图1中所示，响应于HDAC抑制剂处理的细胞蛋白乙酰化的变化证实了实施例1
对HDAC6的功能选择性。
乙酰化显著地增加。在用CI-994处理的细胞中，H3K9和H4K12二者上的组蛋白乙酰化显著地
增加。总之，如图1中所示，响应于HDAC抑制剂处理的细胞蛋白乙酰化的变化证实了实施例1
对HDAC6的功能选择性。
[0567] 实施例5. 免疫印迹
[0568] 在200V下，将蛋白在Criterion Stain-Free 4-20％凝胶(Biorad 567-8095)上分离50min。在0.14amps下，将蛋白转移至低荧光PVDF膜(Biorad162-0264)60min。为了质量控
制目的，用Chemidoc XRS系统(Biorad 170-8265)使凝胶和膜显像。将膜如下进行处理：在4
℃下在包含5％封闭剂(blocker)(Biorad 170-6404)的Tris缓冲的盐水+吐温20(TBST，
0.1％吐温20)中封闭过夜。在室温下进行以下步骤：将膜在TBST中洗涤，用在包含1％封闭
剂的TBST中的一抗(乙酰基组蛋白H3赖氨酸9：EMD Millipore 06-942-S1:4000，乙酰基组
蛋白H4赖氨酸12：EMD Millipore 07-595 1:4000)温育60min，在TBST中洗涤，用在包含1％
封闭剂的TBST中的二抗(抗兔HRP：Cell Signaling#7074S 1:5000，抗小鼠HRP：Cell
Signaling#7076S 1:5000)温育60min，在TBST中洗涤，用ECL prime免疫印迹检测试剂(GE
RPN2232)显影，并且用Chemidoc XRS系统来可视化。将免疫印迹图像从Image Lab 5.2.1
(.scn)文件转换为600dpi.tif文件。将图像在Image J中打开。将图像转换为8位，并且用
50.0像素的滚球半径(rolling ball radius)减去背景。使图像反转并且用测量工具来将
平均条带强度定量。
制目的，用Chemidoc XRS系统(Biorad 170-8265)使凝胶和膜显像。将膜如下进行处理：在4
℃下在包含5％封闭剂(blocker)(Biorad 170-6404)的Tris缓冲的盐水+吐温20(TBST，
0.1％吐温20)中封闭过夜。在室温下进行以下步骤：将膜在TBST中洗涤，用在包含1％封闭
剂的TBST中的一抗(乙酰基组蛋白H3赖氨酸9：EMD Millipore 06-942-S1:4000，乙酰基组
蛋白H4赖氨酸12：EMD Millipore 07-595 1:4000)温育60min，在TBST中洗涤，用在包含1％
封闭剂的TBST中的二抗(抗兔HRP：Cell Signaling#7074S 1:5000，抗小鼠HRP：Cell
Signaling#7076S 1:5000)温育60min，在TBST中洗涤，用ECL prime免疫印迹检测试剂(GE
RPN2232)显影，并且用Chemidoc XRS系统来可视化。将免疫印迹图像从Image Lab 5.2.1
(.scn)文件转换为600dpi.tif文件。将图像在Image J中打开。将图像转换为8位，并且用
50.0像素的滚球半径(rolling ball radius)减去背景。使图像反转并且用测量工具来将
平均条带强度定量。
[0569] 实施例6. 放射自显影
[0570] 使用放射自显影来证明实施例1在脑组织中的选择性(图3)。将Sprague-Dawley大鼠脑的矢状切片用冷冻切片机(cryostat)(Thermo Scientific HM550)来切片(10μm)，安
装至ColorFrost Plus显微镜载玻片(Fisher Scientific12-550-18)上并且在-20℃下保
存。在室温下，将载玻片浸没在包含以下的50mL缓冲液浴(100mM Tris，50mM NaCl，pH 7.5)中：50μL DMSO或者阻断化合物(blocking compound)在DMSO中的溶液(最终浓度为100nM、1
μM和10μM的实施例1，以及最终浓度为100μM的Tubastatin A)。在15min之后，将50μCi实施例2的放射性标记的化合物添加至各缓冲液浴。在15分钟之后，将所有载玻片通过浸入至
10x缓冲液中来洗涤并且随后浸没在4℃下的50mL缓冲液浴中5分钟。将载玻片在真空室中
在35℃下干燥。将磷屏(phosphorus screen)(Perkin Elmer 7001723)与载玻片一起曝光
45分钟，并且随后用Cyclone Plus Storage Phosphor(Perkin Elmer)检测器显像。使用
Image J来施加高斯模糊(Gaussian blur)(3.0半径)平滑处理，并且应用具有亮度的等效
阈值(equivalent threshold)的查找表(lookup table)(Royal)。用Image J测量工具将来
自灰质和白质的原始强度值定量。
装至ColorFrost Plus显微镜载玻片(Fisher Scientific12-550-18)上并且在-20℃下保
存。在室温下，将载玻片浸没在包含以下的50mL缓冲液浴(100mM Tris，50mM NaCl，pH 7.5)中：50μL DMSO或者阻断化合物(blocking compound)在DMSO中的溶液(最终浓度为100nM、1
μM和10μM的实施例1，以及最终浓度为100μM的Tubastatin A)。在15min之后，将50μCi实施例2的放射性标记的化合物添加至各缓冲液浴。在15分钟之后，将所有载玻片通过浸入至
10x缓冲液中来洗涤并且随后浸没在4℃下的50mL缓冲液浴中5分钟。将载玻片在真空室中
在35℃下干燥。将磷屏(phosphorus screen)(Perkin Elmer 7001723)与载玻片一起曝光
45分钟，并且随后用Cyclone Plus Storage Phosphor(Perkin Elmer)检测器显像。使用
Image J来施加高斯模糊(Gaussian blur)(3.0半径)平滑处理，并且应用具有亮度的等效
阈值(equivalent threshold)的查找表(lookup table)(Royal)。用Image J测量工具将来
自灰质和白质的原始强度值定量。
[0571] 在实施例1或Tubastatin的存在下，使大鼠脑组织的切片暴露于实施例2的放射性标记的化合物。在1μM实施例1下，使结合显著地减少。Tubastatin A，一种HDAC6选择性化合物，能够使结合放射性(bound radioactivity)的量降低至与10μM实施例1相同的背景。这
些数据表明与脑组织的结合对HDAC6具有选择性。
些数据表明与脑组织的结合对HDAC6具有选择性。
[0572] 实施例7. PET/CT显像
[0573] 大鼠显像
[0574] 将8只雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River Laboratories)用于PET显像。用在医用氧气载体中的异氟烷(3％用于诱导，2％用于维持)来实现麻醉。对于静脉内给药，将
具有延长线的导管置于侧尾静脉中。每只动物在注射放射性示踪剂之前即刻接受溶媒(1:
1:8DMSO/吐温80/盐水)或者在溶液中的阻断剂(blocking agent)(1mg/kg，在1:1:8DMSO/
吐温80/盐水中为1mg/mL)的推注(bolus injection)。
具有延长线的导管置于侧尾静脉中。每只动物在注射放射性示踪剂之前即刻接受溶媒(1:
1:8DMSO/吐温80/盐水)或者在溶液中的阻断剂(blocking agent)(1mg/kg，在1:1:8DMSO/
吐温80/盐水中为1mg/mL)的推注(bolus injection)。
[0575] 在注射放射性示踪剂大剂量(bolus)(～700μCi实施例2)之后，对所有动物成对获取90min动态PET扫描。PET扫描在GammaMedica Triumph PET/CT/SPECT扫描仪上进行，用源
自在PET扫描之后即刻获取的相应的CT图像的μ图(μ-map)对衰减进行校正。将动态PET数据
分为38个时间帧(timeframe)(8×15s，8×1min，10×2min，12×5)并且在16次迭代中经由
迭代的MLEM(最大似然期望最大化(maximum likelihood expectation maximization))算
法单独重建。
自在PET扫描之后即刻获取的相应的CT图像的μ图(μ-map)对衰减进行校正。将动态PET数据
分为38个时间帧(timeframe)(8×15s，8×1min，10×2min，12×5)并且在16次迭代中经由
迭代的MLEM(最大似然期望最大化(maximum likelihood expectation maximization))算
法单独重建。
[0576] 使用AMIDE数据集将PET图像与从同一动物获取的CT图像配准(coregister)，并且使用PMOD 3.3(PMOD Technologies，Zurich，瑞士)来进行所有进一步的图像分析。为了最
大的一致性，将数据与Schiffer Px大鼠鼠脑模板配准，并且数据源自时间活性曲线的全脑
VOI(感兴趣的体积)。
大的一致性，将数据与Schiffer Px大鼠鼠脑模板配准，并且数据源自时间活性曲线的全脑
VOI(感兴趣的体积)。
[0577] 灵长类动物显像
[0578] 在经麻醉(氯胺酮、异氟烷)的狒狒(东非狒狒(Papio anubis))中进行PET-MR显像，从而使不适最小化。每天提供音频、视频和触觉强化(tactile enrichment)以促进心理
健康。没有使非人类的灵长类动物安乐死以完成所提出的研究。
健康。没有使非人类的灵长类动物安乐死以完成所提出的研究。
[0579] 对于非人类的灵长类动物脑显像，在Biograph mMR扫描仪(Siemens，Munich，德国)和PET兼容的8通道线圈阵列中获取PET-MR图像，其中PET分辨率为5mm并且视野为
59.4cm和25.8cm(分别为横向(transaxial)和轴向)。启动动态PET图像采集，接着经静脉内
给予放射性示踪剂。MEMPRAGE序列在30min的基线扫描之后开始，用于解剖学配准
(anatomic co-registration)。为了表征特异性结合，进行其中在采集开始时经静脉内共
同给予未标记的实施例1的第二显像实验。将来自PET扫描的动态数据以列表模式来记录并
且对衰减进行校正。使用3D-OSEM方法将狒狒数据重建，得到4mm的fwhm分辨率。
59.4cm和25.8cm(分别为横向(transaxial)和轴向)。启动动态PET图像采集，接着经静脉内
给予放射性示踪剂。MEMPRAGE序列在30min的基线扫描之后开始，用于解剖学配准
(anatomic co-registration)。为了表征特异性结合，进行其中在采集开始时经静脉内共
同给予未标记的实施例1的第二显像实验。将来自PET扫描的动态数据以列表模式来记录并
且对衰减进行校正。使用3D-OSEM方法将狒狒数据重建，得到4mm的fwhm分辨率。
[0580] 在狒狒脑中另外进行PET显像。图4示出使用黑色狒狒图谱对狒狒脑内的15个区域的分析、基线与预处理分布的比较。各感兴趣的区域(ROI)显示为ROI内的各体元的SUV值
(平均60-120min)的分布。ACC＝前扣带回皮层，amgyg＝杏仁核，CB＝小脑，DLPFC＝背外侧
前额皮层，HC＝海马，M1＝初级运动区，NAc＝伏隔核，OFC＝眶额皮层，PCC＝后扣带回皮层，Pu＝壳核，SMA＝辅助运动区，Th＝丘脑，V1＝初级视皮层，WM＝白质。图5示出SUV与从经代谢产物校正的动脉血浆输入函数(Feng插值)得出的并且经由侵入性Logan图(invasive
Logan plot)计算的VT的比较。
(平均60-120min)的分布。ACC＝前扣带回皮层，amgyg＝杏仁核，CB＝小脑，DLPFC＝背外侧
前额皮层，HC＝海马，M1＝初级运动区，NAc＝伏隔核，OFC＝眶额皮层，PCC＝后扣带回皮层，Pu＝壳核，SMA＝辅助运动区，Th＝丘脑，V1＝初级视皮层，WM＝白质。图5示出SUV与从经代谢产物校正的动脉血浆输入函数(Feng插值)得出的并且经由侵入性Logan图(invasive
Logan plot)计算的VT的比较。
[0581] 统计学分析
[0582] 使用GraphPad Prism(Prism6，GraphPad Software Inc.)进行统计学检验。对于PET显像分析，进行非参数Friedman检验(a＝0.05，具有Dunn’s多重比较校正)，从而在各脑区域之间比较SUV60-90min(图2A-2B)。对于14个VOI，在VT与SUV 60-90min值之间进行
Pearson相关分析(图2B)，从而评价基于图像的结果测量(SUV60-90min)是否为用完整的动
力学模型数据(VT)估计的结果的适当的替代物。用未配对t检验评价SFG与CC之间的死后
HDAC表达水平的差异以及核密度、尺寸和总面积的差异。用普通单向ANOVA(a＝0.05，具有
Tukey’s多重比较校正)评价背外侧前额皮层、海马与前扣带回之间的死后HDAC表达水平的
差异。用重复测量双向ANOVA(repeated-measures two-way ANOVA)(a＝0.05，具有
Dunnett’s多重比较校正)评价组蛋白乙酰化和基因表达水平相比于溶媒的差异。在放射自
显影测定中，用普通双向ANOVA(a＝0.05，具有Sidak’s多重比较校正)评价灰质和白质中的
11
[ C]Martinostat基线与阻断强度值之间的差异。
Pearson相关分析(图2B)，从而评价基于图像的结果测量(SUV60-90min)是否为用完整的动
力学模型数据(VT)估计的结果的适当的替代物。用未配对t检验评价SFG与CC之间的死后
HDAC表达水平的差异以及核密度、尺寸和总面积的差异。用普通单向ANOVA(a＝0.05，具有
Tukey’s多重比较校正)评价背外侧前额皮层、海马与前扣带回之间的死后HDAC表达水平的
差异。用重复测量双向ANOVA(repeated-measures two-way ANOVA)(a＝0.05，具有
Dunnett’s多重比较校正)评价组蛋白乙酰化和基因表达水平相比于溶媒的差异。在放射自
显影测定中，用普通双向ANOVA(a＝0.05，具有Sidak’s多重比较校正)评价灰质和白质中的
11
[ C]Martinostat基线与阻断强度值之间的差异。
[0583] 实施例2的放射性标记的化合物显示优异的脑摄取和保留。用1mg/kg的实施例1的非放射性化合物处理动物导致脑摄取的阻断，表明特异性结合。在放射性示踪剂给药后30
分钟，用1mg/kg实施例1的化合物处理动物显示时间活性曲线的明显偏移(deflection)，表
明靶点结合的可逆性。临床前PET中的解离速率(off-rate)似乎是慢的，但是在例如[11C]
Martinostat等已知的、在动力学上充分表征的放射性示踪剂的范围内。
分钟，用1mg/kg实施例1的化合物处理动物显示时间活性曲线的明显偏移(deflection)，表
明靶点结合的可逆性。临床前PET中的解离速率(off-rate)似乎是慢的，但是在例如[11C]
Martinostat等已知的、在动力学上充分表征的放射性示踪剂的范围内。
[0584] 实施例8. 4-((((金刚烷-1-基)甲基)氨基)甲基)-2-氟-N-羟基苯甲酰胺
[0585]
[0586] 向中间体1(10mg，30μmol，1.0当量)在0.4mL 1:1THF/MeOH中的溶液中添加0.1mL羟胺(50％水溶液)和NaOH水溶液(5.0M，0.05mL)。将反应混合物搅拌35min，然后用水稀释
至1mL，并且通过半制备型HPLC(梯度：以5mL/min经45min从在0.025％TFA中的20％MeOH至
95％MeOH，Luna C-18)来纯化。将甲醇在真空中除去并且将残余的水溶液冻干，从而得到
9.7mg(22μmol，72％)标题产物，其为白色、蓬松的固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,
1H),9.30(s,1H),8.64(s,2H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(d,J＝10.9Hz,1H),7.40(d,J＝
7.9Hz,1H),4.20(s,2H),2.77(s,2H),1.96(d,J＝4.8Hz,3H),1.72–1.55(m,6H),1.52(d,J
＝2.9Hz,6H)。
至1mL，并且通过半制备型HPLC(梯度：以5mL/min经45min从在0.025％TFA中的20％MeOH至
95％MeOH，Luna C-18)来纯化。将甲醇在真空中除去并且将残余的水溶液冻干，从而得到
9.7mg(22μmol，72％)标题产物，其为白色、蓬松的固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,
1H),9.30(s,1H),8.64(s,2H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(d,J＝10.9Hz,1H),7.40(d,J＝
7.9Hz,1H),4.20(s,2H),2.77(s,2H),1.96(d,J＝4.8Hz,3H),1.72–1.55(m,6H),1.52(d,J
＝2.9Hz,6H)。
[0587] 实施例9. 4-((((金刚烷-1-基)甲基)氨基)甲基)-3,5-二氟-N-羟基苯甲酰胺
[0588]
[0589] 向中间体2(10mg，30μmol，1.0当量)在0.4mL 1:1THF/MeOH的溶液中添加0.1mL羟胺(50％水溶液)和NaOH水溶液(5.0M，0.05mL)。将反应混合物搅拌35min，然后用水稀释至
1mL，并且通过半制备型HPLC(梯度：以5mL/min经45min从在0.025％TFA中的20％MeOH至
95％MeOH，Luna C-18)来纯化。将甲醇在真空中除去并且将残余的水溶液冻干，从而得到
5.2mg(11μmol，37％)标题产物，其为白色、蓬松的固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,
1H),9.38(s,1H),8.63(s,2H),7.56(d,J＝8.2Hz,2H),4.25(s,2H),2.77(s,2H),1.96(s,
3H),1.70–1.52(m,12H)。
1mL，并且通过半制备型HPLC(梯度：以5mL/min经45min从在0.025％TFA中的20％MeOH至
95％MeOH，Luna C-18)来纯化。将甲醇在真空中除去并且将残余的水溶液冻干，从而得到
5.2mg(11μmol，37％)标题产物，其为白色、蓬松的固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,
1H),9.38(s,1H),8.63(s,2H),7.56(d,J＝8.2Hz,2H),4.25(s,2H),2.77(s,2H),1.96(s,
3H),1.70–1.52(m,12H)。
[0590] 实施例10. 4-((((金刚烷-1-基)甲基)氨基)甲基)-3-三氟甲基-N-羟基苯甲酰胺
[0591]
[0592] 向中间体3(10mg，26μmol，1.0当量)在0.4mL 1:1THF/MeOH中的溶液中添加0.1mL羟胺(50％水溶液)和NaOH水溶液(5.0M，0.05mL)。将反应混合物搅拌35min，然后用水稀释
至1mL，并且通过半制备型HPLC(梯度：以5mL/min经45min从在0.025％TFA中的20％MeOH至
95％MeOH，Luna C-18)来纯化。将甲醇在真空中除去并且将残余的水溶液冻干，从而得到
7.3mg(15μmol，57％)标题产物，其为白色、蓬松的固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,
1H),9.32(s,1H),8.75(s,2H),8.15(d,J＝8.9Hz,2H),7.94(d,J＝8.1Hz,1H),4.34(s,2H),
2.76(s,2H),1.96(s,3H),1.78–1.34(m,12H)。
至1mL，并且通过半制备型HPLC(梯度：以5mL/min经45min从在0.025％TFA中的20％MeOH至
95％MeOH，Luna C-18)来纯化。将甲醇在真空中除去并且将残余的水溶液冻干，从而得到
7.3mg(15μmol，57％)标题产物，其为白色、蓬松的固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,
1H),9.32(s,1H),8.75(s,2H),8.15(d,J＝8.9Hz,2H),7.94(d,J＝8.1Hz,1H),4.34(s,2H),
2.76(s,2H),1.96(s,3H),1.78–1.34(m,12H)。
[0593] 实施例11. 4-((((金刚烷-1-基)甲基)氨基)甲基)-3-甲基-N-羟基苯甲酰胺
[0594]
[0595] 向中间体4(10mg，30μmol，1.0当量)在0.8mL 1:1THF/MeOH中的溶液中添加0.1mL羟胺(50％水溶液)和NaOH水溶液(5.0M，0.05mL)。将反应混合物搅拌35min，然后用水稀释
至1mL，并且通过半制备型HPLC(梯度：以5mL/min经45min从在0.025％TFA中的20％MeOH至
95％MeOH，Luna C-18)来纯化。将甲醇在真空中除去并且将残余的水溶液冻干，从而得到
8.3mg(19μmol，63％)标题产物，其为白色、蓬松的固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,
1H),9.09(s,1H),8.50(s,2H),7.71–7.59(m,2H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),4.19(d,J＝
5.9Hz,2H),2.70(d,J＝7.6Hz,2H),2.38(s,3H),1.96(s,3H),1.75–1.50(m,12H)。
至1mL，并且通过半制备型HPLC(梯度：以5mL/min经45min从在0.025％TFA中的20％MeOH至
95％MeOH，Luna C-18)来纯化。将甲醇在真空中除去并且将残余的水溶液冻干，从而得到
8.3mg(19μmol，63％)标题产物，其为白色、蓬松的固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,
1H),9.09(s,1H),8.50(s,2H),7.71–7.59(m,2H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),4.19(d,J＝
5.9Hz,2H),2.70(d,J＝7.6Hz,2H),2.38(s,3H),1.96(s,3H),1.75–1.50(m,12H)。
[0596] 实施例12. 4-(((((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺
[0597]
[0598] 步骤1. 4-(((((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[0599] 将中间体8(0.20g，0.64mmol)在3mL 0.5mL福尔马林和1滴乙酸中的溶液搅拌2h，然后分批添加200mg硼氢化钠，并且将反应混合物搅拌2h。将混合物在真空中浓缩，在乙酸
乙酯与水之间分配，将水层用乙酸乙酯再萃取两次，并且将合并的有机相经硫酸钠干燥。减
压除去溶剂，并且将产物通过柱色谱来纯化。获得4-(((((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)甲基)
(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(80mg，0.26mmol，41％)，其为在静置时凝固的澄清的油状
物。
乙酯与水之间分配，将水层用乙酸乙酯再萃取两次，并且将合并的有机相经硫酸钠干燥。减
压除去溶剂，并且将产物通过柱色谱来纯化。获得4-(((((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)甲基)
(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(80mg，0.26mmol，41％)，其为在静置时凝固的澄清的油状
物。
[0600] 步骤2. 4-(((((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺
[0601]
[0602] 向4-(((((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(50mg，0.15mmol，1当量)在2mL 1:1THF/MeOH中的溶液中添加0.50mL羟胺(50％水溶液)和NaOH水
溶液(5.0M，0.10mL)。将反应混合物在室温(RT)下搅拌2h，然后添加80μL 6N HCl。将产物用DCM萃取，将有机层用水洗涤、经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将油状残余物用醚来研磨。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),9.14(s,1H),8.77(s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,2H),
7.64(d,J＝8.0Hz,2H),4.48–4.23(m,2H),2.88(d,J＝4.8Hz,5H),1.90(s,3H),1.66–1.42
(m,12H)。
溶液(5.0M，0.10mL)。将反应混合物在室温(RT)下搅拌2h，然后添加80μL 6N HCl。将产物用DCM萃取，将有机层用水洗涤、经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将油状残余物用醚来研磨。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H),9.14(s,1H),8.77(s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,2H),
7.64(d,J＝8.0Hz,2H),4.48–4.23(m,2H),2.88(d,J＝4.8Hz,5H),1.90(s,3H),1.66–1.42
(m,12H)。
[0603] 实施例13. 6-((((金刚烷-1-基)甲基)氨基)甲基)-N-羟基烟酰胺
[0604]
[0605] 向中间体5(10mg，31μmol，1.0当量)在0.4mL 1:1THF/MeOH中的溶液中添加0.1mL羟胺(50％水溶液)和NaOH水溶液(5.0M，0.05mL)。将反应混合物搅拌35min，然后用水稀释
至1mL，并且通过半制备型HPLC(梯度：以5mL/min经45min从在0.025％TFA中的20％MeOH至
95％MeOH，Luna C-18)来纯化。将甲醇在真空中除去并且将残余的水溶液冻干，从而得到
12mg(28μmol，90％)标题产物，其为白色、蓬松的固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,
1H),10.14(s,1H),8.96(s,2H),8.82(s,1H),8.23–8.15(m,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,1H),
4.37(d,J＝12.5Hz,2H),2.63(s,2H),1.97(s,3H),1.70–1.58(m,6H),1.56(d,J＝2.7Hz,
6H)。
至1mL，并且通过半制备型HPLC(梯度：以5mL/min经45min从在0.025％TFA中的20％MeOH至
95％MeOH，Luna C-18)来纯化。将甲醇在真空中除去并且将残余的水溶液冻干，从而得到
12mg(28μmol，90％)标题产物，其为白色、蓬松的固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,
1H),10.14(s,1H),8.96(s,2H),8.82(s,1H),8.23–8.15(m,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,1H),
4.37(d,J＝12.5Hz,2H),2.63(s,2H),1.97(s,3H),1.70–1.58(m,6H),1.56(d,J＝2.7Hz,
6H)。
[0606] 实施例14. 4-((((金刚烷-1-基)甲基)氨基)甲基)-3-氯-N-羟基苯甲酰胺
[0607]
[0608] 向中间体6(10mg，29μmol，1.0当量)在0.4mL 1:1THF/MeOH中的溶液中添加0.1mL羟胺(50％水溶液)和NaOH水溶液(5.0M，0.05mL)。将反应混合物搅拌35min，然后用水稀释
至1mL，并且通过半制备型HPLC(梯度：以5mL/min经45min从在0.025％TFA中的20％MeOH至
95％MeOH，Luna C-18)来纯化。将甲醇在真空中除去并且将残余的水溶液冻干，从而得到
8.7mg(25μmol，86％)标题产物，其为白色、蓬松的固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),9.25(s,1H),8.63(s,2H),7.85(d,J＝45.4Hz,3H),4.31(s,2H),2.74(s,2H),1.96
(s,3H),1.74–1.47(m,12H)。
至1mL，并且通过半制备型HPLC(梯度：以5mL/min经45min从在0.025％TFA中的20％MeOH至
95％MeOH，Luna C-18)来纯化。将甲醇在真空中除去并且将残余的水溶液冻干，从而得到
8.7mg(25μmol，86％)标题产物，其为白色、蓬松的固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),9.25(s,1H),8.63(s,2H),7.85(d,J＝45.4Hz,3H),4.31(s,2H),2.74(s,2H),1.96
(s,3H),1.74–1.47(m,12H)。
[0609] 实施例15. 4-((((金刚烷-1-基)甲基)氨基)甲基)-3-溴-N-羟基苯甲酰胺
[0610]
[0611] 向中间体7(10mg，26μmol，1.0当量)在0.4mL 1:1THF/MeOH中的溶液中添加0.1mL羟胺(50％水溶液)和NaOH水溶液(5.0M，0.05mL)。将反应混合物搅拌35min，然后用水稀释
至1mL，并且通过半制备型HPLC(梯度：以5mL/min经45min从在0.025％TFA中的20％MeOH至
95％MeOH，Luna C-18)来纯化。将甲醇在真空中除去并且将残余的水溶液冻干，从而得到
11mg(22μmol，85％)标题产物，其为白色、蓬松的固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,
1H),9.25(s,1H),8.73(s,2H),8.05(s,1H),7.80(m,2H),4.30(s,2H),2.74(s,2H),1.96(s,
3H),1.74–1.52(m,12H)。
至1mL，并且通过半制备型HPLC(梯度：以5mL/min经45min从在0.025％TFA中的20％MeOH至
95％MeOH，Luna C-18)来纯化。将甲醇在真空中除去并且将残余的水溶液冻干，从而得到
11mg(22μmol，85％)标题产物，其为白色、蓬松的固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,
1H),9.25(s,1H),8.73(s,2H),8.05(s,1H),7.80(m,2H),4.30(s,2H),2.74(s,2H),1.96(s,
3H),1.74–1.52(m,12H)。
[0612] 实施例16. 4-(((((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)甲基)氨基)甲基)-3-氟-N-羟基苯甲酰胺
[0613]
[0614] 向4-(((((3s)-金刚烷-1-基)甲基)氨基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(参见例如，Strebl等人，ACS Cent.Sci.2017,3(9)：1006-1014)；102mg，0.31mmol，1当量)在2mL 1:
1THF/MeOH中的溶液中添加0.50mL羟胺(50％水溶液，0.25g，3.6mmol，12当量)和NaOH水溶
液(5.0M，0.10mL，0.50mmol，1.6当量)。将反应混合物搅拌7h，然后添加100μL 2.5N HCl。将产物通过制备型HPLC来纯化，其中梯度液为在水中的0.025％TFA和甲醇。在真空下干燥后，
获得标题产物(50.3mg，0.15mmol，48％)，其为白色、泡沫状固体。1H NMR(DMSO-d6)δ11.3(s,1H),9.9(s,1H),8.69(m,2H),7.80-7.53(m,3H),4.23(s,2H),3.34(s,8H),2.67(s,2H),
2.49(m,12H),1.93(m,3H),1.76-1.44(m,14H)。C19H25FN2O2[M+H]+的MS(m/z)计算数据：
332.19；发现，332.7。
1THF/MeOH中的溶液中添加0.50mL羟胺(50％水溶液，0.25g，3.6mmol，12当量)和NaOH水溶
液(5.0M，0.10mL，0.50mmol，1.6当量)。将反应混合物搅拌7h，然后添加100μL 2.5N HCl。将产物通过制备型HPLC来纯化，其中梯度液为在水中的0.025％TFA和甲醇。在真空下干燥后，
获得标题产物(50.3mg，0.15mmol，48％)，其为白色、泡沫状固体。1H NMR(DMSO-d6)δ11.3(s,1H),9.9(s,1H),8.69(m,2H),7.80-7.53(m,3H),4.23(s,2H),3.34(s,8H),2.67(s,2H),
2.49(m,12H),1.93(m,3H),1.76-1.44(m,14H)。C19H25FN2O2[M+H]+的MS(m/z)计算数据：
332.19；发现，332.7。
[0615] 实施例17. 4-(((((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)甲基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺
[0616]
[0617] 向中间体8(92mg，0.29mmol，1当量)在2mL 1:1THF/MeOH中的溶液中添加0.50mL羟胺(50％水溶液，0.25g，3.6mmol，12当量)和NaOH水溶液(5.0M，0.10mL，0.50mmol，2当量)。
将反应混合物搅拌5h，然后添加100μL 2.5N HCl。将产物通过制备型HPLC来纯化，其中梯度液为在水中的0.025％TFA和甲醇。在真空下干燥后，获得标题产物(49.7mg，0.16mmol，
55％)，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ11.3(s,1H),8.8(m,2H),7.79(d,2H),7.58(d,
2H),4.19(s,2H),3.49(s,5H),2.55(m,7H),1.91(m,4H),1.78-1.39(m,17H)。C19H26N2O2[M+
H]+的MS(m/z)计算数据：314.2；发现，314.7。
将反应混合物搅拌5h，然后添加100μL 2.5N HCl。将产物通过制备型HPLC来纯化，其中梯度液为在水中的0.025％TFA和甲醇。在真空下干燥后，获得标题产物(49.7mg，0.16mmol，
55％)，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ11.3(s,1H),8.8(m,2H),7.79(d,2H),7.58(d,
2H),4.19(s,2H),3.49(s,5H),2.55(m,7H),1.91(m,4H),1.78-1.39(m,17H)。C19H26N2O2[M+
H]+的MS(m/z)计算数据：314.2；发现，314.7。
[0618] 实施例18. 4-((((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺
[0619]
[0620] 向在0℃下的中间体9(34mg，0.11mmol，1当量)在2mL 1:1THF/MeOH中的溶液中添加0.50mL羟胺(50％水溶液，0.25g，3.6mmol，32当量)和NaOH水溶液(5.0M，0.10mL，
0.50mmol，5当量)。将反应混合物搅拌2h。将产物通过制备型HPLC来纯化，其中梯度液为在
水中的0.025％TFA和甲醇。在真空下干燥后，获得标题产物(32mg，0.1mmol，95％)，其为白色、泡沫状固体。1H NMR(DMSO-d6)δ11.3(s,1H),9.0(s,1H),8.8(d,2H),7.8(d,2H),4.1(s,
2H),3.34(s,8H),2.49(m,8H),2.49(m,10H),2.16(m,3H),2.04-1.84(m,6H),1.76–1.51(m,
6H)。C18H24N2O2[M+H]+的MS(m/z)计算数据，300.40；发现，300.7。
0.50mmol，5当量)。将反应混合物搅拌2h。将产物通过制备型HPLC来纯化，其中梯度液为在
水中的0.025％TFA和甲醇。在真空下干燥后，获得标题产物(32mg，0.1mmol，95％)，其为白色、泡沫状固体。1H NMR(DMSO-d6)δ11.3(s,1H),9.0(s,1H),8.8(d,2H),7.8(d,2H),4.1(s,
2H),3.34(s,8H),2.49(m,8H),2.49(m,10H),2.16(m,3H),2.04-1.84(m,6H),1.76–1.51(m,
6H)。C18H24N2O2[M+H]+的MS(m/z)计算数据，300.40；发现，300.7。
[0621] 实施例19. 4-(((1-(金刚烷-1-基)丙-2-基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺
[0622]
[0623] 向在0℃下的中间体10(191mg，0.56mmol，6.4当量)在2mL 1:1THF/MeOH中的溶液中添加0.50mL羟胺(50％水溶液，0.25g，3.6mmol，6.4当量)和NaOH水溶液(5.0M，0.10mL，
0.50mmol，1当量)。将反应混合物搅拌3h，然后添加80μL 6N HCl。将产物通过制备型HPLC来纯化，其中梯度液为在水中的0.025％TFA和甲醇。在真空下干燥后，获得产物(103mg，
0.30mmol，53％)，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ11.3(s,1H),8.8(d,2H),7.8(d,2H),
7.5(d,2H),4.1(s,2H),3.39(s,6H),2.49(m,7H),1.92(m,3H),1.76-1.39(m,15H),1.39–
1.21(m,5H)。C21H30N2O2[M+H]+的MS(m/z)计算数据：342.23；发现，342.7。
0.50mmol，1当量)。将反应混合物搅拌3h，然后添加80μL 6N HCl。将产物通过制备型HPLC来纯化，其中梯度液为在水中的0.025％TFA和甲醇。在真空下干燥后，获得产物(103mg，
0.30mmol，53％)，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ11.3(s,1H),8.8(d,2H),7.8(d,2H),
7.5(d,2H),4.1(s,2H),3.39(s,6H),2.49(m,7H),1.92(m,3H),1.76-1.39(m,15H),1.39–
1.21(m,5H)。C21H30N2O2[M+H]+的MS(m/z)计算数据：342.23；发现，342.7。
[0624] 实施例20. 4-(((1-(金刚烷-1-基)丙-2-基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺
[0625]
[0626] 步骤1. 4-(((1-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)丙-2-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[0627]
[0628] 将中间体10(97mg，0.28mmol)在3mL 0.5mL福尔马林和1滴乙酸中的溶液搅拌2h，然后分批添加184mg硼氢化钠并且将反应混合物搅拌2h。将混合物在真空中浓缩，在乙酸乙
酯与水之间分配，将水层用乙酸乙酯再萃取两次，并且将合并的有机相经硫酸钠干燥。减压
除去溶剂，并且将产物通过柱色谱来纯化。获得4-(((1-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)丙-2-
基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(33mg，0.09mmol，33％)，其为在静置时凝固的澄清的油
状物。C23H22NO2[M+H]+的MS(m/z)计算数据，355.25；发现，355.8。
酯与水之间分配，将水层用乙酸乙酯再萃取两次，并且将合并的有机相经硫酸钠干燥。减压
除去溶剂，并且将产物通过柱色谱来纯化。获得4-(((1-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)丙-2-
基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(33mg，0.09mmol，33％)，其为在静置时凝固的澄清的油
状物。C23H22NO2[M+H]+的MS(m/z)计算数据，355.25；发现，355.8。
[0629] 步骤2. 4-(((1-(金刚烷-1-基)丙-2-基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺
[0630]
[0631] 向4-(((1-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)丙-2-基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(33mg，0.09mmol，1当量)在2mL 1:1THF/MeOH中的溶液中添加0.50mL羟胺(50％水溶液，
0.25g，3.6mmol，37当量)和NaOH水溶液(5.0M，0.10mL，0.50mmol，5当量)。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后添加80μL 6N HCl。将产物通过制备型HPLC来纯化，其中梯度液为在水
中的0.025％TFA和甲醇。在真空下干燥后，获得标题产物(31mg，0.087mmol，90％)，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ11.3(s,1H),7.8(d,2H),7.6(d,2H),4.4(m,1H),4.2(m,1H),3.6
+
(m,11H),2.70-2.39(m,16H),2.05-1.82(m,4H),1.82-1.20(m,24H)。C22H32N2O2[M+H]的MS
(m/z)计算数据：356.51；发现，356.7。
0.25g，3.6mmol，37当量)和NaOH水溶液(5.0M，0.10mL，0.50mmol，5当量)。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后添加80μL 6N HCl。将产物通过制备型HPLC来纯化，其中梯度液为在水
中的0.025％TFA和甲醇。在真空下干燥后，获得标题产物(31mg，0.087mmol，90％)，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ11.3(s,1H),7.8(d,2H),7.6(d,2H),4.4(m,1H),4.2(m,1H),3.6
+
(m,11H),2.70-2.39(m,16H),2.05-1.82(m,4H),1.82-1.20(m,24H)。C22H32N2O2[M+H]的MS
(m/z)计算数据：356.51；发现，356.7。
[0632] 实施例21. 4-(((1-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)丙基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺
[0633]
[0634] 向在0℃下的中间体11(89.7mg，0.26mmol，1当量)在2mL 1:1THF/MeOH中的溶液中添加0.50mL羟胺(50％水溶液，0.25g，3.6mmol，13.8当量)和NaOH水溶液(5.0M，0.10mL，
0.50mmol，1.92当量)。将反应混合物搅拌5h，然后添加80μL 6N HCl。将产物通过制备型
HPLC来纯化，其中梯度液为在水中的0.025％TFA和甲醇。在真空下干燥后，获得标题产物
(84mg，0.24mmol，93％)，其为白色、泡沫状固体。1H NMR(DMSO-d6)δ11.3(s,1H),9.1(s,
1H),8.9(s,1H),7.8(d,2H),7.6(d,2H),4.4(m,2H),3.3(m,7H),2.5(s,9H),2.2(m,1H),
2.02-1.87(m,3H),1.87-1.72(m,1H),1.72-1.46(m,12H),1.45-1.34(m,3H),1.03-0.80(m,
+
3H)。C22H31N2O2[M+H]的MS(m/z)计算数据：342.23；发现，342.9。
0.50mmol，1.92当量)。将反应混合物搅拌5h，然后添加80μL 6N HCl。将产物通过制备型
HPLC来纯化，其中梯度液为在水中的0.025％TFA和甲醇。在真空下干燥后，获得标题产物
(84mg，0.24mmol，93％)，其为白色、泡沫状固体。1H NMR(DMSO-d6)δ11.3(s,1H),9.1(s,
1H),8.9(s,1H),7.8(d,2H),7.6(d,2H),4.4(m,2H),3.3(m,7H),2.5(s,9H),2.2(m,1H),
2.02-1.87(m,3H),1.87-1.72(m,1H),1.72-1.46(m,12H),1.45-1.34(m,3H),1.03-0.80(m,
+
3H)。C22H31N2O2[M+H]的MS(m/z)计算数据：342.23；发现，342.9。
[0635] 实施例22. 4-(((1-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)丙基)(甲基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺
[0636]
[0637] 步骤1. 4-(((1-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)丙基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[0638]
[0639] 将中间体11(95mg，0.29mmol)在3mL，0.5mL福尔马林和1滴乙酸中的溶液搅拌2h，然后分批添加215mg硼氢化钠并且将反应混合物搅拌2h。将混合物在真空中浓缩，在乙酸乙
酯与水之间分配，将水层用乙酸乙酯再萃取两次，并且将合并的有机相经硫酸钠干燥。减压
除去溶剂，并且将产物通过柱色谱来纯化。获得4-(((1-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)丙基)
(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(79.7mg，0.23mmol，79％)，其为在静置时凝固的澄清的油状
物。C23H33NO2[M+H]+的MS(m/z)计算数据：355.2；发现，355.7。
酯与水之间分配，将水层用乙酸乙酯再萃取两次，并且将合并的有机相经硫酸钠干燥。减压
除去溶剂，并且将产物通过柱色谱来纯化。获得4-(((1-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)丙基)
(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(79.7mg，0.23mmol，79％)，其为在静置时凝固的澄清的油状
物。C23H33NO2[M+H]+的MS(m/z)计算数据：355.2；发现，355.7。
[0640] 步骤2. 4-(((1-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)丙基)(甲基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺
[0641]
[0642] 向在0℃下的4-(((1-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)丙基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(79mg，0.22mmol，1当量)在2mL 1:1THF/MeOH中的溶液中添加0.50mL羟胺(50％水溶
液，0.25g，3.6mmol，16当量)和NaOH水溶液(5.0M，0.10mL，0.50mmol，2当量)。将反应混合物在室温下搅拌3.5h，然后添加80μL 6N HCl。将产物通过制备型HPLC来纯化，其中梯度液为
在水中的0.025％TFA和甲醇。在真空下干燥后，获得产物(45mg，0.13mmol，59％)，其为白色固体。1H NMR(DMF-d6)δ8.9(s,1H),8.14-7.73(m,7H),4.84-4.47(m,2H),3.23-3.00(m,
3H),3.00-2.66(m,8H),2.2(m,1H),2.07-1.33(m,27H),1.31-0.91(m,4H)。C22H32N2O2[M+H]+
的MS(m/z)计算数据：356.25；发现，356.7。
液，0.25g，3.6mmol，16当量)和NaOH水溶液(5.0M，0.10mL，0.50mmol，2当量)。将反应混合物在室温下搅拌3.5h，然后添加80μL 6N HCl。将产物通过制备型HPLC来纯化，其中梯度液为
在水中的0.025％TFA和甲醇。在真空下干燥后，获得产物(45mg，0.13mmol，59％)，其为白色固体。1H NMR(DMF-d6)δ8.9(s,1H),8.14-7.73(m,7H),4.84-4.47(m,2H),3.23-3.00(m,
3H),3.00-2.66(m,8H),2.2(m,1H),2.07-1.33(m,27H),1.31-0.91(m,4H)。C22H32N2O2[M+H]+
的MS(m/z)计算数据：356.25；发现，356.7。
[0643] 实施例23. 4-((((6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基)甲基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺
[0644]
[0645] 向中间体12(73mg，0.24mmol，1当量)在2mL 1:1THF/MeOH中的溶液中添加0.50mL羟胺(50％水溶液，0.25g，3.6mmol，15当量)和NaOH水溶液(5.0M，0.10mL，0.50mmol，2当
量)。将反应混合物在室温下搅拌3h，然后将产物通过制备型HPLC来纯化，其中梯度液为在
水中的0.025％TFA和甲醇。在真空下干燥后，获得标题产物(29mg，0.096mmol，40％)，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ11.3(s,1H),9.1(s,1H),9.0(s,2H),7.78(d,2H),7.54(d,
2H),4.2(m,2H),3.34(s,2H),2.91(s,2H),2.58-2.23(m,7H),2.03-1.71(m,5H),1.73-1.38
(m,4H),1.59-1.37(m,1H),1.23-1.07(m,3H),0.99-0.72(m,4H)。C18H26N2O2[M+H]+的MS(m/
z)计算数据：302.2；发现，302.7。
量)。将反应混合物在室温下搅拌3h，然后将产物通过制备型HPLC来纯化，其中梯度液为在
水中的0.025％TFA和甲醇。在真空下干燥后，获得标题产物(29mg，0.096mmol，40％)，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ11.3(s,1H),9.1(s,1H),9.0(s,2H),7.78(d,2H),7.54(d,
2H),4.2(m,2H),3.34(s,2H),2.91(s,2H),2.58-2.23(m,7H),2.03-1.71(m,5H),1.73-1.38
(m,4H),1.59-1.37(m,1H),1.23-1.07(m,3H),0.99-0.72(m,4H)。C18H26N2O2[M+H]+的MS(m/
z)计算数据：302.2；发现，302.7。
[0646] 实施例24. 4-((((6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基)甲基)(戊基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺
[0647]
[0648] 步骤1. 4-((((6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基)甲基)(戊基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
[0649]
[0650] 向中间体12(56mg，0.19mmol)在0.2mL DMSO中的溶液中添加23μL 1-溴戊烷和44μL N,N-二异丙基乙胺，并且将混合物在60℃下搅拌12h。将混合物用水稀释，在乙酸乙酯与
水之间分配，将水层用乙酸乙酯再萃取两次，然后将合并的有机相用水萃取三次。接下来，
将有机相经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并且将产物通过柱色谱来纯化。获得4-((((6,6-二
甲基双环[3.1.1]庚-2-基)甲基)(戊基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(25.8mg，0.07mmol，36％)，
其为淡黄色油状物。C24H37NO2[M+H]+的MS(m/z)计算数据：371.3；发现，313.7。
水之间分配，将水层用乙酸乙酯再萃取两次，然后将合并的有机相用水萃取三次。接下来，
将有机相经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并且将产物通过柱色谱来纯化。获得4-((((6,6-二
甲基双环[3.1.1]庚-2-基)甲基)(戊基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(25.8mg，0.07mmol，36％)，
其为淡黄色油状物。C24H37NO2[M+H]+的MS(m/z)计算数据：371.3；发现，313.7。
[0651] 步骤2. 4-((((6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基)甲基)(戊基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺
[0652]
[0653] 向4-((((6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基)甲基)(戊基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(～25mg，0.07mmol，1当量)在2mL 1:1THF/MeOH的溶液中添加0.50mL羟胺(50％水溶液，
0.25g，3.6mmol，51当量)和NaOH水溶液(5.0M，0.10mL，0.50mmol，7当量)。将反应混合物在室温下搅拌3.5h，然后在真空下浓缩，在二氯甲烷与水之间分配，将水层用二氯甲烷再萃取
两次。将有机相经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并且将产物通过制备型HPLC来纯化，其中梯
度液为在水中的0.025％TFA和甲醇。在真空下干燥后，获得标题产物(9mg，0.024mmol，
34％)，其为淡黄色油状物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.83-7.33(m,1H),3.71-3.20(m,18H),2.85-
2.23(m,72H),1.37-1.07(m,4H),1.07-0.73(m,3H),0.73-0.44(m,1H)。C23H36N2O2[M+H]+的
MS(m/z)计算数据：372.3；发现，372.8。
0.25g，3.6mmol，51当量)和NaOH水溶液(5.0M，0.10mL，0.50mmol，7当量)。将反应混合物在室温下搅拌3.5h，然后在真空下浓缩，在二氯甲烷与水之间分配，将水层用二氯甲烷再萃取
两次。将有机相经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并且将产物通过制备型HPLC来纯化，其中梯
度液为在水中的0.025％TFA和甲醇。在真空下干燥后，获得标题产物(9mg，0.024mmol，
34％)，其为淡黄色油状物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.83-7.33(m,1H),3.71-3.20(m,18H),2.85-
2.23(m,72H),1.37-1.07(m,4H),1.07-0.73(m,3H),0.73-0.44(m,1H)。C23H36N2O2[M+H]+的
MS(m/z)计算数据：372.3；发现，372.8。
[0654] 实施例25. 4-(((环己基甲基)氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺
[0655]
[0656] 向中间体13(196mg，0.75mmol，1当量)在2mL 1:1THF/MeOH中的溶液中添加0.50mL羟胺(50％水溶液，0.25g，3.6mmol，4.8当量)和NaOH水溶液(5.0M，0.10mL，0.50mmol，0.67当量)。将反应混合物在室温下搅拌4h，然后将产物通过制备型HPLC来纯化，其中梯度液为
在水中的0.025％TFA和甲醇。在真空下干燥后，获得标题产物(108mg，0.41mmol，55％)，其为白色、浅褐色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ11.3(s,1H),8.9(m,2H),7.77(d,2H),7.55(d,2H),
4.18(s,2H),3.42(s,3H),2.77(m,2H),2.50(m,4H),1.83-1.49(m,6H),1.31-1.02(m,3H),
1.02-0.79(m,2H)。C15H22N2O2[M+H]+的MS(m/z)计算数据：262.17；发现，262.7。
在水中的0.025％TFA和甲醇。在真空下干燥后，获得标题产物(108mg，0.41mmol，55％)，其为白色、浅褐色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ11.3(s,1H),8.9(m,2H),7.77(d,2H),7.55(d,2H),
4.18(s,2H),3.42(s,3H),2.77(m,2H),2.50(m,4H),1.83-1.49(m,6H),1.31-1.02(m,3H),
1.02-0.79(m,2H)。C15H22N2O2[M+H]+的MS(m/z)计算数据：262.17；发现，262.7。
[0657] 实施例26. 对接研究(Docking Studies)
[0658] 将4-(((((3s)-金刚烷-1-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)-3-氟-N-羟基苯甲酰胺对接至在方法部分中描述的CD2 hHDAC6复合物。图8A示出在催化性锌(紫色球体)之间的复杂
的氢键网络；蛋白和配体显示为黄色虚线。如图8B中所示，将4-(((((3s)-金刚烷-1-基)甲
基)(甲基)氨基)甲基)-3-氟-N-羟基苯甲酰胺的连接基(linker)苯环上的氟取代基建模为
通向蛋白表面的hHDAC6 通道中的中空的凹陷(divot)/裂缝(cleft)中的载体
(vector)。
的氢键网络；蛋白和配体显示为黄色虚线。如图8B中所示，将4-(((((3s)-金刚烷-1-基)甲
基)(甲基)氨基)甲基)-3-氟-N-羟基苯甲酰胺的连接基(linker)苯环上的氟取代基建模为
通向蛋白表面的hHDAC6 通道中的中空的凹陷(divot)/裂缝(cleft)中的载体
(vector)。
[0659] 其它实施方案
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 显像剂存储装置、显像剂盒、显像设备和图像形成装置 | 2020-05-17 | 604 |
| 胃肠B超显像剂 | 2020-05-12 | 467 |
| 放射性诊断显像剂 | 2020-05-15 | 23 |
| 液体显像剂 | 2020-05-11 | 545 |
| 一种胃B超快速显像剂 | 2020-05-14 | 815 |
| 胃肠B超快速显像剂 | 2020-05-14 | 161 |
| 一种胃肠B超显像剂 | 2020-05-16 | 694 |
| 髓过氧化物酶显像剂 | 2020-05-15 | 514 |
| PET显像剂 | 2020-05-11 | 996 |
| 显像剂排出单元、显像剂接收单元、显像剂输送系统和成像装置 | 2020-05-13 | 620 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈