作为PDE1抑制剂的咪唑并三嗪酮
阅读：239发布：2020-06-01
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1.一种根据化学式(I)的化合物
其中
n是0或1；
q是0或1；
R1选自下组，该组由以下各项组成：直链或支链C1-C8烷基、饱和单环C3-C8环烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基；其全部可以被氟取代一次或多次；
R2选自下组，该组由以下各项组成：氢、直链或支链C1-C8烷基、饱和单环C3-C8环烷基、四氢呋喃基以及四氢吡喃基；或
R2是苯基或者5元或6元杂芳基，其全部可以被选自下组的一个或多个取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1-C3烷基和甲氧基；或
R2是被甲基取代一次或两次的饱和单环C3-C8环烷基；
R3选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-C5烷基和苯基；或
R3选自下组，该组由以下各项组成：被氟取代一次或多次的C1-C5烷基；或R3选自下组，该组由以下各项组成：被C1-C3烷基取代一次或多次的苯基；被氟取代一次、两次或三次的甲基；被氟取代一次、两次或三次的乙基；
其条件是R2和R3不能在同一分子中是氢；
以及该化合物的互变异构体和药学上可接受的加成盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
n是0并且q是0；
R1选自四氢呋喃基和四氢吡喃基；
R2选自下组，该组由以下各项组成：直链或支链C1-C8烷基、苯基、饱和单环C3-C8环烷基、四氢呋喃基以及四氢吡喃基；或
R2选自下组，该组由以下各项组成：被选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素、C1-C3烷基和甲氧基；和被甲基取代一次或两次的饱和单环C3-C8环烷基；
R3选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-C5烷基和苄基；或
R3选自被氟取代一次、两次或三次的甲基；和被氟取代一次、两次或三次的乙基；或R3是被C1-C3烷基取代的苄基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中n是0并且R1是四氢吡喃基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R2是苯基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R2是被选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：氟、氯和甲基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中q是0并且R3是苄基或被C1-C3烷基取代的苄基。
7.如权利要求1或6中任一项所述的化合物，其中q是0并且R3是被甲基取代的苄基。
8.如权利要求1所述的化合物，其中R3是任选地被氟取代一次、两次或三次的甲基或乙基。
9.如权利要求1所述的化合物，其中R3是氢、甲基或乙基；并且
R2选自下组，该组由以下各项组成：直链或支链C1-C8烷基、饱和单环C3-C8环烷基、四氢呋喃基以及四氢吡喃基；或
R2是苯基或者5元或6元杂芳基，其全部可以被选自下组的一个或多个取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1-C3烷基和甲氧基；或
R2是被甲基取代一次或两次的饱和单环C3-C8环烷基。
10.如权利要求1所述的化合物，其中q是0并且R3是被甲基取代的苄基；
R2选自下组，该组由以下各项组成：直链或支链C1-C8烷基、饱和单环C3-C8环烷基、四氢呋喃基以及四氢吡喃基；或
R2是苯基或者5元或6元杂芳基，其全部可以被选自下组的一个或多个取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1-C3烷基和甲氧基；或
R2是被甲基取代一次或两次的饱和单环C3-C8环烷基。
11.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自下组，该组由以下各项组成：
3-(环己基甲基)-2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
3-甲基-2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
3-乙基-2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-(4-甲基苄基)-3-丙基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
3-异丁基-2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
3-(环戊基甲基)-2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
3-(环己基甲基)-2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
3-(环丙基甲基)-2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)咪唑并[5,
1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
3-(环丁基甲基)-2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
顺式-2-(4-甲基苄基)-3-((4-甲基环己基)甲基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,
1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
反式-2-(4-甲基苄基)-3-((4-甲基环己基)甲基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,
1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(-)-2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-((四氢呋喃-3-基)甲基)咪唑并[5,
1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(+)-2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-((四氢呋喃-3-基)甲基)咪唑并[5,
1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
3-(3-氟苄基)-2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
3-(4-氟苄基)-2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
3-苄基-2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
3-(2-氯苄基)-2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
3-(3-氯苄基)-2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-甲基-3-(3-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
3-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
3-(2-氟苄基)-2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-甲基-3-(2-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-甲基-3-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
3-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
3-(4-氯苄基)-2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-乙基-3-(3-氟苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
3-(环己基甲基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
3-(3-氟苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
3-(环戊基甲基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；以及
3-(环庚基甲基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
以及这些化合物中任一个的药学上可接受的盐。
12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，用作药剂。
13.一种药物组合物，包含治疗有效量的如权利要求1至11中任一项所述的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
14.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，用于治疗选自下组的神经退行性障碍，该组由以下各项组成：阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病；或用于治疗精神障碍比如注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑、发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS)，或另一种脑部疾病像下肢不宁综合征。
作为PDE1抑制剂的咪唑并三嗪酮
发明领域
[0002] 发明背景
[0004] 第二信使环核苷酸(cN)、环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)在胞内信号转导级联中发挥重要作用，这是通过调控cN-依赖性蛋白激酶(PKA和PKG)、EPAC(由cAMP激活的交换蛋白)、磷蛋白磷酸酶和/或cN-门控的阳离子通道。在神经元中，这包括cAMP-和cGMP-依赖性激酶的激活和在突触传递的敏锐调控以及神经元分化和存活中涉及的蛋白质的随后磷酸化。cAMP和cGMP的胞内浓度由通过环化酶的生物合成速率并且由通过磷酸二酯酶(PDE，EC 3.1.4.17)的降解速率严格调控。PDE是通过3-酯键的催化水解而失活cAMP/cGMP，从而形成失活的5-单磷酸的双金属水解酶。由于PDE提供了在细胞内降解环核苷酸cAMP和cGMP的仅有手段，所以PDE在环核苷酸信号转导中发挥必不可少的作用。PDE的催化活性在所有细胞中在一系列cN-浓度上提供了cN的分解，并且其变化的调控机制提供了与无数信号转导通路的整合和串话。靶向特定PDE，以离散它们控制cN水平并且为多种cN信号小体(signalosome)塑造微环境的细胞内的区室(Sharron(沙龙)H.Francis(弗朗西斯)，Mitsi(米斯)A.Blount(布朗特)，和Jackie(杰基)D.Corbin(科尔宾)Physiol Rev(生理学评论)2011，91:651-690)。
[0005] 在底物特异性的基础上，PDE家族可以被分为三组：1)cAMP-特异性PDE，包括PDE4、PDE7和PDE8；2)cGMP-选择性酶PDE5和PDE9；以及3)双底物PDE，包括PDE1、PDE2、PDE3以及PDE10和PDE11。
[0006] 先前被命名为钙调蛋白-刺激的PDE(CaM-PDE)的PDE1是独特的，因为它经由与四个Ca2+复合的钙调蛋白(CaM，一种16kDa Ca2+-结合蛋白)而被Ca2+-依赖性地调控(关于评论，Sharron(沙龙)H.Francis(弗朗西斯)，Mitsi(米斯)A.Blount(布朗特)，和Jackie(杰基)D.Corbin(科尔宾)Physiol Rev(生理学评论)2011，91:651-690)。因此，PDE1代表环核苷酸与胞内Ca2+之间的一个感兴趣的调控连接。PDE1家族由三种基因编码：PDE1A(定位在人类染色体2q32)、PDE1B(人类染色体位置，hcl：12q13)和PDE1C(hcl：7p14.3)。它们具有可变启动子并且通过可变剪接而产生众多蛋白质，这些蛋白质的区别在于其调控特性、底物亲和力、特异性活性、CaM的激活常数、组织分布以及分子量。鉴定了超过10种人类同种型。它们的分子量从58至86kDa/单体变化。N-末端调控结构域区分其对应的蛋白并且调节其生化功能，该N-末端调控域包含两个Ca2+/CaM结合结构域和两个磷酸化位点。PDE1是一种双底物PDE并且PDE1C-亚型针对cAMP和cGMPs具有相等活性(Km 1-3μM)，而亚型PDE1A和PDE1B对cGMP具有偏好(对cGMP的Km 1-3μM并且对cAMP的Km 10-30μM)。
[0007] PDE1亚型高度富集于脑中并且尤其定位于纹状体(PDE1B)、海马体(PDE1A)和皮层(PDE1A)中并且这一定位跨物种是保守的(Amy Bernard(艾米·伯纳德)等人，Neuron(神经元)2012，73，1083-1099)。在皮质中，PDE1A主要存在于深皮质层5和6(输出层)中，并且被用作深皮质层的特异性标记物。PDE1抑制剂增强第二信使cN的水平，从而导致增强的神经元兴奋性。
[0008] 因此，PDE1是一种用于调控胞内信号转导通路的治疗靶标(优选在神经系统中)并且PDE1抑制剂可以增强第二信使cAMP/cGMP的水平，从而导致神经过程的调节并且导致神经元可塑性相关基因、神经营养因子以及神经保护分子的表达。这些神经元可塑性增强特性与突触传递的调节一起使得PDE1抑制剂在许多神经和精神病症中成为作为治疗剂的良好候选物。动物模型中的PDE1抑制剂评估(关于评论，参见例如Blokland(布劳克兰德)等人，Expert Opinion on Therapeutic Patents(治疗专利专家意见)(2012)，22(4)，349-354；和Medina(梅迪纳)，A.E.Frontiers in Neuropharmacology(神经药理学前沿)
(2011)，5(2月)，21)已经说明了PDE1抑制剂在神经障碍(像例如阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病)和在精神障碍(像例如注意缺陷多动障碍(ADHD)、下肢不宁综合征、抑郁症、焦虑、发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS))中的治疗用途的潜力。还存在专利申请(例如WO 2008/070095)，其声称PDE1抑制剂在可以通过增强孕酮信号转导而减轻的疾病方面(例如女性性功能障碍)是有用的。
(2011)，5(2月)，21)已经说明了PDE1抑制剂在神经障碍(像例如阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病)和在精神障碍(像例如注意缺陷多动障碍(ADHD)、下肢不宁综合征、抑郁症、焦虑、发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS))中的治疗用途的潜力。还存在专利申请(例如WO 2008/070095)，其声称PDE1抑制剂在可以通过增强孕酮信号转导而减轻的疾病方面(例如女性性功能障碍)是有用的。
[0009] WO 2012/040230(Envivo制药公司(Envivo Pharmaceuticals,Inc.))披露了作为PDE9抑制剂的咪唑并三嗪酮。
[0010] 本发明的化合物可以为神经退行性和/或精神障碍的当前市售治疗提供替代方案，这些当前市售治疗并非在所有患者中是有效的。因此，对此类疾病的替代性治疗方法仍存在需要。
[0011] 发明概述
[0012] PDE1酶表达于中枢神经系统(CNS)中，使得这一基因家族成为用于治疗精神和神经退行性障碍的新靶标的有吸引力的来源。
[0013] 本发明的目的是提供作为PDE1抑制剂并且照此可以用于治疗神经退行性障碍和精神障碍的化合物。优选地，所述化合物作为PDE1抑制剂比作为PDE9抑制剂至少强十倍，这样使得可以防止例如与PDE9相关的潜在的不想要的影响。
[0014] 因此，本发明涉及具有化学式(I)的化合物
[0015]
[0016] 其中
[0017] n是0或1；
[0018] q是0或1；
[0019] R1选自下组，该组由以下各项组成：直链或支链C1-C8烷基、饱和单环C3-C8环烷基四氢呋喃基和四氢吡喃基；其全部可以被氟取代一次或多次；
[0020] R2选自下组，该组由以下各项组成：氢、直链或支链C1-C8烷基、饱和单环C3-C8环烷基、四氢呋喃基以及四氢吡喃基；或
[0022] R2是被甲基取代一次或两次的饱和单环C3-C8环烷基；
[0023] R3选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-C5烷基和苯基；或
[0024] R3选自下组，该组由以下各项组成：被氟取代一次或多次的C1-C5烷基；或R3选自下组，该组由以下各项组成：被C1-C3烷基取代一次或多次的苯基；被氟取代一次、两次或三次的甲基；被氟取代一次、两次或三次的乙基；
[0025] 其条件是R2和R3不能同时是氢；
[0026] 以及该化合物的互变异构体和药学上可接受的加成盐。
[0027] 对化合物I的提及包括化合物I的游离碱、化合物I的药学上可接受的盐(如化合物I的酸加成盐)、化合物I的外消旋混合物、或化合物I的相应的对映异构体和/或旋光异构体以及化合物I的多晶或非结晶形式连同化合物I的互变异构形式。此外，本发明的化合物可以以非溶剂化形式和与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。通常，为了本发明的目的，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
[0028] 在一个实施例中，本发明涉及用于治疗的根据化学式(I)的化合物。
[0029] 在一个实施例中，本发明涉及根据化学式(I)的化合物，其用于治疗选自下组的神经退行性障碍，该组由以下各项组成：阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病；或用于治疗精神障碍比如注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑、发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS)，或另一种脑部疾病像下肢不宁综合征。
[0030] 在一个实施例中，本发明涉及包含根据化学式(I)的化合物和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
[0031] 在一个实施例中，本发明涉及治疗选自下组的神经退行性障碍的方法，该组由以下各项组成：阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病；或用于治疗精神障碍比如注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑、发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS)，或另一种脑部疾病像下肢不宁综合征，该方法包括向有需要的患者给予治疗有效量的根据化学式(I)的化合物。
[0032] 发明详细说明
[0033] 本发明的实施例
[0034] 应用了以下符号：本发明的实施例被标识为Ei，其中i是指明该实施例的编号的整数。详细说明具体实施例(先前列出的实施例Ei)的实施例Ei被标识为Ei(Ei)，例如E2(E1)表示“在实施例E1的实施例E2中”。
[0035] 当实施例为两个实施例的组合时，该符号类似地为Ei(Ei和Ei)，例如E3(E2和E1)表示“在实施例E2和E1任一者的实施例E3中”。
[0036] 当实施例为两个以上实施例的组合时，该符号类似地为Ei(Ei、Ei和Ei)，例如E4(E1、E2和E3)表示“在实施例E1、E2和E3任一者的实施例E4中”。
[0037] 在第一实施例E1中，本发明涉及具有化学式(I)的化合物(化合物I)
[0038]
[0039] 其中
[0040] n是0或1；
[0041] q是0或1；
[0042] R1选自下组，该组由以下各项组成：直链或支链C1-C8烷基、饱和单环C3-C8环烷基四氢呋喃基和四氢吡喃基；其全部可以被氟取代一次或多次；
[0043] R2选自下组，该组由以下各项组成：氢、直链或支链C1-C8烷基、饱和单环C3-C8环烷基、四氢呋喃基以及四氢吡喃基；或
[0044] R2是苯基或者5元或6元杂芳基，其全部可以被选自下组的一个或多个取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1-C3烷基和甲氧基；或
[0045] R2是被甲基取代一次或两次的饱和单环C3-C8环烷基；
[0046] R3选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-C5烷基和苯基；或
[0047] R3选自下组，该组由以下各项组成：被氟取代一次或多次的C1-C5烷基；或R3选自下组，该组由以下各项组成：被C1-C3烷基取代一次或多次的苯基；被氟取代一次、两次或三次的甲基；被氟取代一次、两次或三次的乙基；
[0048] 其条件是R2和R3不能同时是氢；
[0049] 以及该化合物的互变异构体和药学上可接受的加成盐。
[0050] E2(E1)n是0并且q是0；
[0051] R1选自四氢呋喃基和四氢吡喃基；
[0052] R2选自下组，该组由以下各项组成：直链或支链C1-C8烷基、苯基、饱和单环C3-C8环烷基、四氢呋喃基以及四氢吡喃基；或
[0053] R2选自下组，该组由以下各项组成：被选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素、C1-C3烷基和甲氧基；
[0054] R3选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-C5烷基和苄基；或
[0055] R3是被氟取代一次、两次或三次的甲基或乙基；或
[0056] Q是0并且R3是被C1-C3烷基取代的苄基。
[0057] E3(E1或E2)n是0并且R1是四氢吡喃基。
[0058] E4(E1或E2)R2是苯基。
[0059] E5(E1或E2)R2是取代的苯基，其中该取代基选自下组，该组由以下各项组成：氟、氯、甲基以及甲氧基。
[0060] E6(E1或E2)R2是饱和单环C3-C8环烷基。
[0061] E7(E1或E2)R2是被甲基取代的饱和单环C3-C8环烷基。
[0062] E8(E1或E2)R2是C1-C3烷基。
[0063] E9(E1或E2)R2是甲基、乙基或异丙基。
[0064] E10(E1或E2)R2是四氢呋喃基。
[0065] E11(E1或E2)R2是四氢吡喃基。
[0066] E12(E1或E2)n是0。
[0067] E13(E1或E2)n是1。
[0068] E14(E1或E2)q是0。
[0069] E15(E1或E2)q是1。
[0070] E16(E1或E2)q是0并且R3是苄基
[0071] E17(E1或E2)q是0并且R3是优选在对位被甲基取代的苄基。
[0072] E18(E1或E2)R3是氢。
[0073] E19(E1或E2)R3是C1-C3烷基。
[0074] E20(E19)R3是甲基或乙基。
[0075] E21(E1)R3是氢、甲基或乙基；
[0076] 并且R2选自下组，该组由以下各项组成：直链或支链C1-C8烷基、饱和单环C3-C8环烷基、四氢呋喃基以及四氢吡喃基；或
[0077] R2是苯基或者5元或6元杂芳基，其全部可以被选自下组的一个或多个取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1-C3烷基和甲氧基；或
[0078] R2是被甲基取代一次或两次的饱和单环C3-C8环烷基。
[0079] E22(E1)Q是0并且R3是被甲基取代的苄基；
[0080] 并且R2选自下组，该组由以下各项组成：直链或支链C1-C8烷基、饱和单环C3-C8环烷基、四氢呋喃基以及四氢吡喃基；或
[0081] R2是苯基或者5元或6元杂芳基，其全部可以被选自下组的一个或多个取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1-C3烷基和甲氧基；或
[0082] R2是被甲基取代一次或两次的饱和单环C3-C8环烷基；
[0083] E23(E1)，具有化学式(I)的化合物选自表1中所列出的呈游离碱形式的化合物、其一种或多种互变异构体或其药学上可接受的盐。
[0084] E24(E1至E26)正如在“PDE1抑制测定”部分中所述确定的，该化合物具有10微摩尔或更低，比如5微摩尔或更低、比如4微摩尔或更低、比如3微摩尔或更低、比如2微摩尔或更低、比如1微摩尔或更低、比如500nM或更低、比如400nM或更低、比如300nM或更低、比如200nM或更低、比如100nM或更低的PDE1A、PDE1B或PDE1C IC50值。
[0085] E25(E1)该化合物选自表1中所列出的化合物及其药学上可接受的盐。
[0086] E26(E1至E25)该化合物用作药剂。
[0087] E27(E1至E25)一种药物组合物，包含治疗有效量的如实施例(E1)至(E26)中任一项所述的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
[0088] E28(E1至E25)如实施例(E1)至(E25)中任一项所述的化合物，用于治疗选自下组的神经退行性障碍，该组由以下各项组成：阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病，或用于治疗精神障碍比如注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑、发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS)，或另一种脑部疾病比如下肢不宁综合征。
[0089] E29(E27)该药物组合物用于治疗选自下组的神经退行性障碍，该组由以下各项组成：阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病，或用于治疗精神障碍，比如注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑、发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS)，或另一种脑部疾病比如下肢不宁综合征。
[0090] E30(E1至E25)一种方法，该方法用于治疗患有选自下组的神经退行性障碍的受试者，该组由以下各项组成：阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病，或用于治疗精神障碍比如注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑、发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS)或另一种脑部疾病像下肢不宁综合征，该方法包括向所述受试者给予一定量的如实施例(E1)至(E25)中任一项所述的化合物。
[0091] E31(E1至E25)如实施例(E1)至(E25)中任一项所述的化合物在制造以下药剂中的用途，该药剂用于治疗选自下组的神经退行性障碍，该组由以下各项组成：阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病，或者用于治疗精神障碍，比如注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑、发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS)或者另一种脑部疾病比如下肢不宁综合征。
[0092] 定义
[0093] PDE1酶
[0094] PDE1同工酶家族包括众多剪接变体PDE1同种型。它具有三种亚型，PDE1A、PDE1B和PDE1C，这些亚型被进一步分为不同的同种型。在本发明的上下文中，除非另有说明，PDE1和PDE1酶是同义的并且是指PDE1A、PDE1B和PDE1C酶、以及它们的同种型。
[0095] 取代基
[0096] 如在本发明的上下文中所使用，术语“卤基”与“卤素”可以互换使用并且是指氟、氯、溴或碘。
[0097] 可用“-”(短横线)或“到”互换地指示给定的范围，例如术语“C1-C3烷基”等同于“C1到C3烷基”。
[0098] 术语“C1-C3烷基”、“C1-C4烷基”、“C1-C5烷基”、“C1-C6烷基”、“C1-C7烷基”和“C1-C8烷基”是指具有一到八个碳原子(包括端值)的直链(即，不分支的)或分支的饱和烃。此类基团的实例包括但不限于，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、正己基、正庚基以及正辛基。
[0099] 术语“饱和单环C3至C8环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基以及环辛基。
[0100] 术语“杂芳基”旨在指示含有1至5个碳原子和一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的5元或6元芳香族单环。在一个优选实施例中，6元杂芳基是吡啶基。在一个优选实施例中，5元杂芳基是噻吩基。
[0101] 同分异构形式
[0102] 在本发明的化合物包含一个或多个手性中心的情况下，除非另外说明，否则提及这些化合物的任一个将涵盖对映异构体纯的或非对映异构体纯的化合物以及处于任何比例的对映异构体或非对映异构体的混合物。
[0103] 以上情况也适用于本发明的化合物包含超过两个手性中心的情况。
[0104] PDE1抑制剂和PDE9抑制剂
[0105] 在本发明的上下文中，如果达到三种PDE1同种型中的任何一种的IC50水平所需的量是10微摩尔或更低，更优选低于9微摩尔，比如8微摩尔或更低、比如7微摩尔或更低、比如6微摩尔或更低、比如5微摩尔或更低、比如4微摩尔或更低、比如3微摩尔或更低，更优选2微摩尔或更低、比如1微摩尔或更低，尤其是500nM或更低，则该化合物被视为PDE1抑制剂。在优选的实施例中，达到PDE1B的IC50水平所需的PDE1抑制剂的所需量是400nM或更低，比如
300nM或更低、200nM或更低、100nM或更低、或甚至80nM或更低，比如50nM或更低，例如25nM或更低。
300nM或更低、200nM或更低、100nM或更低、或甚至80nM或更低，比如50nM或更低，例如25nM或更低。
[0106] 在一个优选实施例中，本发明的化合物作为PDE1抑制剂比作为PDE9抑制剂至少强十倍，即达到三种PDE1同种型中的一种或多种的IC50水平所需的该化合物的量比达到PDE9酶的IC50水平所需的同一化合物的量至少低十倍。
[0107] 药学上可接受的盐
[0109] 适合的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸以及类似物。适合的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、反丁烯二酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲烷磺酸(methanesulfonic)、顺丁烯二酸、苹果酸、丙二酸、苯乙醇酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、丁二酸、甲烷磺酸(methane sulfonic)、乙烷磺酸、酒石酸、抗坏血酸、帕莫(pamoic)酸、双亚甲基水杨酸、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、茶碱乙酸以及8-卤代茶碱，例如8-溴茶碱以及类似物。药学上可接受的无机或有机酸加成盐的另外的实例包括在Berge(贝尔热)，S.M.等人，J.Pharm.Sci.(药物科学杂志)1977，66，2中列出的药学上可接受的盐，将其内容通过引用特此结合。
[0110] 此外，本发明的化合物能以未溶剂化形式存在以及以与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。通常，将溶剂化形式视为等效于非溶剂化形式用于本发明的目的。
[0111] 治疗有效量
[0112] 在此上下文中，术语化合物的“治疗有效量”意指足以在包括给予所述化合物的治疗性介入中治愈、缓解或部分阻滞给定疾病及其并发症的临床表现的量。将足以实现以上的量定义为“治疗有效量”。用于各目的的有效量将取决于疾病或损伤的严重程度以及受试者的体重及一般状态。将理解的是，确定适当剂量可以使用常规实验，通过构筑值矩阵并测试矩阵中的不同点来实现，这均在受训医师的普通技术内。
[0113] 在本背景下，术语“治疗(treatment和treating)”意指管理并护理患者用于抗击病症(例如疾病或障碍)的目的。该术语意欲包括对患者所患的给定病症的治疗的完整范围，例如给予活性化合物以缓解症状或并发症、以延迟疾病、障碍或病症的进展、以缓解或减轻症状及并发症、和/或以治愈或消除疾病、障碍或病症以及以预防病症，其中将预防理解为管理并护理患者用于抗击疾病、病症或障碍的目的并且包括给予活性化合物以预防症状或并发症的发作。然而，预防性(prophylactic，preventive)和治疗性(治愈性)治疗是本发明的两个个别方面。欲治疗的患者优选是哺乳动物，特别是人类。
[0114] 药物组合物
[0115] 本发明进一步提供了药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的具有化学式(I)的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。本发明还提供了药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的在本文的实验部分披露的具体化合物之一以及药学上可接受的载体或稀释剂。
[0116] 本发明的化合物能以单剂量或多剂量形式单独给予或与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合给予。根据本发明的药物组合物可以用药学上可接受的载体或稀释剂以及任何其他已知的佐剂和赋形剂根据常规技术配制，这些常规技术是例如在以下中披露的技术：Remington:The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿：药学科学与实践)，第21版，Gennaro(热纳罗)编，Mack Publishing Co.(马克出版公司)，伊斯顿，宾夕法尼亚，
2005。
2005。
[0117] 药物组合物可以被具体配制以通过任何适合途径给予，例如经口、经直肠、经鼻、经肺、局部(包括经颊和舌下)、经皮以及非经肠(包括皮下、肌内和静脉内)途径。将领会的是，该途径将取决于待治疗的受试者的一般状况和年龄、待治疗的病症的性质以及活性成分。
[0118] 用于经口给予的药物组合物包括固体剂型，例如胶囊、片剂、糖衣丸、丸剂、锭剂、粉剂以及颗粒剂。适当时，根据本领域中熟知的方法，这些组合物可以制备为具有包衣，例如肠溶衣，或着它们可以被配制以提供活性成分的控制释放，例如持续或长久释放。用于经口给予的液体剂型包括溶液、乳液、悬浮液、糖浆以及酏剂。
[0119] 用于非经肠给予的药物组合物包括无菌水性及非水性可注射溶液、分散液、悬浮液或乳液以及欲在使用之前在无菌可注射溶液或分散液中复水的无菌粉剂。其他适合的给予形式包括但不限于，栓剂、喷雾剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、吸入剂、皮肤贴片以及植入物。
[0120] 典型的经口剂量范围在每日约0.001mg/kg体重至约100mg/kg体重。典型的经口剂量范围还在每日约0.01mg/kg体重至约50mg/kg体重。典型的经口剂量范围进一步在每日约0.05mg/kg体重至约10mg/kg体重。经口剂量通常以每日一剂量或多剂量，通常一至三剂量给予。精确剂量将取决于给予频率及模式，所治疗的受试者的性别、年龄、体重及一般状况，所治疗的病症以及任何欲治疗的伴随疾病的性质及严重程度以及本领域的普通技术人员显而易见的其他因素。
[0121] 这些配制品还可以通过本领域的普通技术人员已知的方法以单位剂型呈现。用于说明性目的，用于经口给予的典型单位剂型可以含有从约0.01mg至约1000mg、从约0.05mg至约500mg，或从约0.5mg至约200mg。
[0122] 本发明还提供了一种用于制造药物组合物的方法，该方法包括将治疗有效量的具有化学式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂混合。在本发明的一个实施例中，上述方法中所用的化合物是在本文的实验部分中所披露的具体化合物之一。
[0123] 本发明的化合物通常以游离物质形式或以其药学上可接受的盐形式利用。一个实例是与游离碱具有相同效用的化合物的酸加成盐。当具有化学式(I)的化合物含有游离碱时，此类盐以常规方式通过用药学上可接受的酸处理具有化学式(I)的游离碱的溶液或悬浮液来制备。适合的有机酸及无机酸的代表性实例描述于上文。
[0124] 对于非经肠给药，可以采用具有化学式(I)的化合物在无菌水溶液、水性丙二醇或芝麻油或花生油中的溶液。必要时应该适当缓冲此类水溶液并且首先用足够盐水或葡萄糖使液体稀释剂变得等张。水溶液特别适于静脉内、肌内和皮下给药。可以使用本领域的普通技术人员已知的标准技术将具有化学式(I)的化合物容易地掺入已知的无菌水性介质中。
[0125] 适合的药物载体包括惰性固体稀释剂或填料、无菌水溶液以及不同有机溶剂。固体载体的实例包括乳糖、白土、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸以及纤维素的低级烷基醚。液体载体的实例包括但不限于，糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧化乙烯以及水。类似地，该载体或稀释剂可以包括单独或与蜡混合的本领域中已知的任何持续释放物质，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。通过组合具有化学式(I)的化合物与一种药学上可接受的载体而形成的药物组合物接着以多种适于所披露的给予途径的剂型容易地给予。这些配制品可以方便地通过药学领域已知的方法以单位剂型呈现。
[0126] 适于经口给予的本发明的配制品能以不连续单位形式呈现，例如各自含有预定量的活性成分以及任选地适合的赋形剂的胶囊或片剂。此外，经口可用配制品可以呈粉剂或颗粒剂、水性或非水性液体中的溶液或悬浮液、或水包油或油包水液体乳液的形式。
[0127] 若将固体载体用于经口给予，则该制剂可以被压片、以粉剂或丸粒形式置于硬明胶胶囊中或它可呈糖锭或锭剂形式。固体载体的量将广泛变化，但将在每剂量单位从约25mg至约1g的范围。若使用液体载体，则该制剂可以呈糖浆、乳液、软明胶胶囊或无菌可注射液体(例如水性或非水性液体悬浮液或溶液)形式。
[0128] 可以通过本领域中的常规方法制备本发明的药物组合物。例如，可以如下制备片剂：混合活性成分与普通佐剂和/或稀释剂，并且随后在常规压片机中压缩该混合物以制备片剂。佐剂或稀释剂的实例包括：玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶以及类似物。可以使用通常用于此类目的的任何其他佐剂或添加剂，例如着色剂、调味剂、防腐剂等，其条件是它们与活性成分兼容。
[0129] 障碍的治疗
[0130] 如上所提及，具有化学式(I)的化合物是PDE1酶抑制剂，并且照此有用于治疗相关的神经和精神障碍。
[0131] 因此，本发明提供了一种用于在治疗可以为神经退行性障碍或精神障碍的脑部疾病中使用的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的酸加成盐，以及含有这样的化合物的药物组合物。在优选的实施例中，该神经退行性障碍选自下组，该组由以下各项组成：阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病。在另一个优选的实施例中，该精神障碍选自下组，该组由以下各项组成：注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑、发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS)。其他脑部障碍可以是例如下肢不宁综合征。
[0132] 本发明提供了治疗患有神经退行性障碍的哺乳动物(包括人类)的方法，该神经退行性障碍选自下组，该组由以下各项组成：阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病，该方法包括向该受试者给予治疗有效量的具有化学式(I)的化合物。
[0133] 本发明进一步提供了治疗哺乳动物(包括人类)中的神经退行性障碍的方法，该方法包括向所述哺乳动物给予一定量的有效抑制PDE1的具有化学式(I)的化合物。
[0134] 本发明还提供了一种治疗罹患精神障碍的受试者的方法，该方法包括向该受试者给予治疗有效量的具有化学式(I)的化合物。根据本发明可以治疗的精神障碍的实例包括注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑、发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS)。
[0135] 本发明还提供了治疗患有诸如下肢不宁综合征的脑部障碍的受试者的方法。
[0136] 此外，本发明针对具有化学式(I)的化合物在制造用于治疗神经退行性障碍(如阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病)或用于治疗精神障碍(如注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS))的药剂中的用途。
[0137] 此外，本发明针对具有化学式(I)的化合物在制造用于治疗诸如下肢不宁综合征的脑部疾病的药剂中的用途。
[0138] 本发明还针对用作药物的具有化学式(I)的化合物。在具体的实施例中，具有化学式(I)的化合物用于治疗神经退行性障碍(如阿尔茨海默病、帕金森氏病和亨廷顿氏病)或用于治疗精神障碍(如注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、焦虑、发作性睡病、认知缺损以及与精神分裂症相关的认知缺损(CIAS))或用于治疗比如下肢不宁综合征的另一种脑部疾病。
[0139] 在此所引用的所有文献(包括出版物、专利申请以及专利)均通过引用以其全部内容特此结合，并且引用的程度如同每个文献被单独地并且明确地指示通过引用结合并且以其全部内容在此阐述(至法律允许的最大程度)。
[0140] 标题和副标题在此仅为方便而使用，并且不应以任何方式被解释为限制本发明。
[0141] 除非另外指示，否则在本说明书中使用的任何及所有实例或示例性语言(包括“例如”(for instance)、“比如”(for example)、e.g.)及“诸如(such as)”均仅意欲更好地阐明本发明，并且不会对发明的范围造成限制。
[0142] 在此引用及并入专利文件仅是为了便利，并且不反映此类专利文件的有效性、专利性和/或可执行性的任何观点。
[0144] 本发明的化合物
[0145] 表1：本发明的化合物
[0146]
[0147]
[0148]
[0149]
[0150] nd表示“未确定”
[0152] 出于比较目的，该表还列出了在10M下PDE9的抑制％。
[0153] PDE1和PDE9测定描述于实验部分中。
[0154] 实验部分
[0155] 本发明的化合物的制备
[0156]
[0157] 具有化学式(I)的化合物可以通过以下描述的方法以及有机化学领域已知的合成方法或本领域普通技术人员熟悉的修饰来制备。本文使用的起始材料可以商购获得，或者可以通过本领域已知的常规方法制备，例如标准参考书中描述的那些方法，例如Compendium of Organic Synthetic Methods,Vol.I-XII[有机合成方法纲要，卷I-XII](由Wiley-Interscience[威利-跨科学]出版)。优选的方法包括但不限于下述那些。
[0158] 这些方案是有用的合成本发明化合物的方法的代表。它们不以任何方式约束本发明的范围。除非另有说明，在以下的反应方案和讨论中，R1-R3如权利要求1中所定义。
[0159] 一般方法：
[0160] 方法1：
[0161]
[0162] 简言之，本发明的化合物I可以制备自可商购的1-氨基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(CAS 865444-80-0)。使用催化剂(如N,N-二甲基吡啶-4-胺)、碱(例如但不限于三乙胺)使1-氨基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯与二碳酸二叔丁酯在溶剂(如二氯甲烷)中反应而产生VI。使用适合的碱(例如但不限于碳酸钾)使中间体VI与胺在溶剂(如甲醇)中反应而产生V。可以通过用酸(例如但不限于三氟乙酸)在溶剂(如THF)中进行处理而将中间体V脱保护以产生中间体IV。可以使用碱(例如但不限于碳酸铯)使中间体IV与羧酸原酸酯进一步反应以产生咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮III。咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮II是通过强碱(例如但不限于2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂)在无水溶剂(如四氢呋喃)中处理III，随后用亲电卤素源(例如但不限于碘)进行处理而制备的。咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮I是通过交叉偶联反应(例如但不限于铃木-宫浦(Suzuki-Miyaura)交叉偶联反应)制备自中间体II。用于该交叉偶联反应的此类条件例如但不限于使用：硼酸酯作为偶联伴侣，磷酸钾作为碱，二甲基甲酰胺和水的混合物作为溶剂并且以[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl2)和Xantphos的混合物作为催化剂。在一些实例中，R1包含不饱和碳-碳键，该键可以在本领域普通技术人员已知的条件下通过氢化作用被还原。
[0163] 方法2：
[0164]
[0165] 简言之，本发明的化合物I可以制备自可商购的1-氨基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(CAS 865444-80-0)。1-氨基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯与乙酸甲脒在溶剂(如乙醇)中的反应给出咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮V。用溴在溶剂(如二甲基甲酰胺)中处理咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮V而产生5,7-二溴咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮IV。中间体III是通过交叉偶联反应(例如但不限于铃木-宫浦交叉偶联反应)制备自中间体IV。用于该交叉偶联反应的此类条件例如但不限于使用：硼酸酯作为偶联伴侣，碳酸钾作为碱，四氢呋喃和水的混合物作为溶剂并且Pd(dppf)Cl2作为催化剂。中间体II可以使用催化剂(例如但不限于钯碳)和氢气氛在溶剂(例如但不限于1M HCl(水性)和甲醇的混合物)中通过催化氢化作用制备自III。在R1包含不饱和碳-碳键的情况下，其也被还原。化合物I是通过使用适合的烷基化试剂(例如但不限于烷基溴)在采用碱(例如但不限于碳酸钾)的适合的溶剂(例如但不限于二甲基甲酰胺)中对中间体II进行烷基化而制备的。
[0166] 方法3：
[0167]
[0168] 简言之，本发明的化合物I可以制备自可商购的1-氨基-1H-咪唑-5-甲酰胺(CAS 1314910-72-9)。使1-氨基-1H-咪唑-5-甲酰胺与适合的酸衍生物(例如但不限于羧酸酯)在采用碱(例如但不限于乙醇钠)的溶剂(如乙醇)中反应而产生中间体IV。咪唑并[5,1-f][1,
2,4]三嗪-4(3H)-酮III是通过强碱(例如但不限于2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂)在无水溶剂(如四氢呋喃)中处理IV，随后用亲电卤素源(例如但不限于碘)进行处理而制备的。咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮II是通过交叉偶联反应(例如但不限于铃木-宫浦交叉偶联反应)制备自中间体III。用于该交叉偶联反应的此类条件例如但不限于使用：
硼酸酯作为偶联伴侣，磷酸钾作为碱，二甲基甲酰胺和水的混合物作为溶剂并且Pd(dppf)Cl2和Xantphos的混合物作为催化剂。在一些实例中，R1包含不饱和碳-碳键，该键可以在本领域普通技术人员已知的条件下通过氢化作用被还原。化合物I是通过使用适合的烷基化试剂(例如但不限于烷基碘)在采用碱(例如但不限于碳酸钾)的适合的溶剂(例如但不限于二甲基甲酰胺)中对中间体II进行烷基化而制备的。
2,4]三嗪-4(3H)-酮III是通过强碱(例如但不限于2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂)在无水溶剂(如四氢呋喃)中处理IV，随后用亲电卤素源(例如但不限于碘)进行处理而制备的。咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮II是通过交叉偶联反应(例如但不限于铃木-宫浦交叉偶联反应)制备自中间体III。用于该交叉偶联反应的此类条件例如但不限于使用：
硼酸酯作为偶联伴侣，磷酸钾作为碱，二甲基甲酰胺和水的混合物作为溶剂并且Pd(dppf)Cl2和Xantphos的混合物作为催化剂。在一些实例中，R1包含不饱和碳-碳键，该键可以在本领域普通技术人员已知的条件下通过氢化作用被还原。化合物I是通过使用适合的烷基化试剂(例如但不限于烷基碘)在采用碱(例如但不限于碳酸钾)的适合的溶剂(例如但不限于二甲基甲酰胺)中对中间体II进行烷基化而制备的。
[0169] 一般方法
[0170] 使用以下鉴定的方法获得分析型LC-MS数据。
[0171] 方法1：使用配备有大气压光电离离子源和岛津(Shimadzu)LC-20AB系统的岛津20MS仪器。柱：MERCK，RP-18e 25-2mm；柱温：50℃；溶剂系统：A＝水/三氟乙酸
(99.9625.0375)和B＝乙腈/三氟乙酸(99.981:0.019)；方法：线性梯度洗脱，在0.7分钟内，A:B＝95:5至A:B＝5:95，然后A:B＝5:95持续0.4分钟，然后线性梯度洗脱至A:B 95:5持续
0.4分钟并且恒定流速为1.5mL/min。
(99.9625.0375)和B＝乙腈/三氟乙酸(99.981:0.019)；方法：线性梯度洗脱，在0.7分钟内，A:B＝95:5至A:B＝5:95，然后A:B＝5:95持续0.4分钟，然后线性梯度洗脱至A:B 95:5持续
0.4分钟并且恒定流速为1.5mL/min。
[0172] 方法2：使用配备有大气压光电离离子源和岛津LC-20AB系统的岛津20MS仪器。柱：Xtimate C18 2.1×30mm，3um；柱温：50℃；溶剂系统：A＝水/三氟乙酸(99.9625.0375)和B＝乙腈/三氟乙酸(99.981:0.019)；方法：线性梯度洗脱，在0.9分钟内，A:B＝100:0至A:B＝
70:30，然后A:B＝70:30持续0.6分钟，然后线性梯度至A:B 0:100持续0.5分钟并且恒定流速为1.2mL/min。
70:30，然后A:B＝70:30持续0.6分钟，然后线性梯度至A:B 0:100持续0.5分钟并且恒定流速为1.2mL/min。
[0173] 方法3：使用具有ELS检测器的安捷伦(Agilent)1200LCMS系统。柱：安捷伦TC-C18 5μm；2.1x 50mm；柱温：50℃；溶剂系统：A＝水/三氟乙酸(99.9:0.1)和B＝乙腈/三氟乙酸(99.95:0.05)；方法：线性梯度洗脱，其中A:B＝99:1，在4.0分钟内至0:100并且流速为
0.8mL/min。
0.8mL/min。
[0174] 方法4：使用具有ELS检测器的安捷伦(Agilent)1200LCMS系统。柱：XBridge ShieldRP18，5m，50x 2.1mm；柱温：40℃；溶剂系统：A＝水/NH3*H2O(99.95:0.05)和B＝乙腈；
方法：线性梯度洗脱，其中A:B＝95:5，在3.4分钟内至0:100并且流速为0.8mL/min。
方法：线性梯度洗脱，其中A:B＝95:5，在3.4分钟内至0:100并且流速为0.8mL/min。
[0175] 方法5：使用具有ELS检测器的安捷伦(Agilent)1200LCMS系统。柱：安捷伦TC-C18 5μm；2.1x 50mm；柱温：50℃；溶剂系统：A＝水/三氟乙酸(99.9:0.1)和B＝乙腈/三氟乙酸(99.95:0.05)；方法：线性梯度洗脱，其中A:B＝90:10，在4.0分钟内至0:100并且流速为
0.8mL/min。
0.8mL/min。
[0176] 在具有大气压化学电离的PE Sciex API 150EX仪器上进行制备型LC-MS纯化。柱：具有5μm粒度的50x 20mm YMC ODS-A；溶剂系统：A＝水/三氟乙酸(99.965:0.035)和B＝乙腈/水/三氟乙酸(94.965:5:0.035)；方法：线性梯度洗脱，其中A:B＝80:20，在7分钟内至0:
100并且流速为22.7mL/分钟。通过分流MS检测进行分部收集。
100并且流速为22.7mL/分钟。通过分流MS检测进行分部收集。
[0177] 在Thar 80仪器上进行制备型SFC。示例条件可以是但不限于：具有20μm粒度的柱AD 250X 30mm；柱温：38℃，流动相：超临界CO2/EtOH(0.2％NH3H2O)＝45/55。
[0178] 中间体
[0179] 1-(二-(叔丁氧基羰基)氨基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯：
[0180]
[0181] 向无水二氯甲烷(200mL)中的1-氨基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(CAS865444-80-0)(11.4g，80.8mmol)的溶液中添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(4.93g，40.4mmol)和三乙胺
(12.3g，121mmol)，随后添加二碳酸二叔丁酯(37g，0.17mol)。将反应在室温下搅拌2hr。将混合物过滤，将滤液用10％柠檬酸(水性)洗涤两次并且然后用饱和NaHCO3(水性)洗涤两次并且最终用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，以给出1-(二-(叔丁氧基羰基)氨基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯19g(67％)。
(12.3g，121mmol)，随后添加二碳酸二叔丁酯(37g，0.17mol)。将反应在室温下搅拌2hr。将混合物过滤，将滤液用10％柠檬酸(水性)洗涤两次并且然后用饱和NaHCO3(水性)洗涤两次并且最终用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，以给出1-(二-(叔丁氧基羰基)氨基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯19g(67％)。
[0182] 叔丁基(5-((环己基甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-1-基)氨基甲酸酯：
[0183]
[0184] 向干甲醇(200mL)中的1-(二-(叔丁氧基羰基)氨基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(19g，56mmol)和环己基甲胺(12.6g，111mmol)的溶液中添加K2CO3(23.1g，167mmol)。将混合物在
70℃下搅拌16hr。然后将混合物在真空中浓缩并用二氯甲烷(300mL)稀释。将溶液用水(150mL)洗涤，然后用盐水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，以给出直接用于下一步骤的叔丁基(5-((环己基甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-1-基)氨基甲酸酯18g(97％)。
70℃下搅拌16hr。然后将混合物在真空中浓缩并用二氯甲烷(300mL)稀释。将溶液用水(150mL)洗涤，然后用盐水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，以给出直接用于下一步骤的叔丁基(5-((环己基甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-1-基)氨基甲酸酯18g(97％)。
[0185] LC-MS:(m/z)323.1(MH+)tR(分钟，方法1)＝0.665分钟
[0186] 1-氨基-N-(环己基甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺：
[0187]
[0188] 向THF(200mL)中的叔丁基(5-((环己基甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-1-基)氨基甲酸酯(18g，55.8mmol)的溶液中添加三氟乙酸(20mL)。将溶液在60℃下搅拌2hr并且然后在冰浴上冷却并且用饱和水性NaHCO3使pH至pH 8-9。将粗混合物用乙酸乙酯(3x 200mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩，以给出1-氨基-N-(环己基甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺12g(97％)，将其直接用于下一步骤。
[0189] LC-MS:(m/z)222.9(MH+)tR(分钟，方法1)＝0.561分钟
[0190] 3-(环己基甲基)-2-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0191]
[0192] 将1,1,1-三乙氧基乙烷(10mL)中的1-氨基-N-(环己基甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(4.0g，18mmol)的悬浮液在100℃下搅拌16hr。然后添加Cs2CO3(11.7g，36mmol)并且将混合物在130℃下搅拌3hr。将反应用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过快速层析纯化(使用石油醚和乙酸乙酯的梯度)，以提供3-(环己基甲基)-2-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮1.3g(29％)。
[0193] LC-MS:(m/z)246.9(MH+)tR(分钟，方法1)＝0.672分钟
[0194] 3-(环己基甲基)-7-碘-2-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0195]
[0196] 将无水THF(10mL)中的3-(环己基甲基)-2-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(400mg，1.62mmol)的溶液冷却至-40℃。滴加四氢呋喃/甲苯中的2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂的1M溶液(1M，3.25mL)并且将溶液在-40℃下搅拌1hr。然后滴加无水THF(5mL)中的碘(1.24g，4.87mmol)的溶液并且将混合物在-40℃下搅拌2hr。将反应用Na2S2O3(水性)淬灭，并且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过快速层析纯化(使用石油醚和乙酸乙酯的梯度)，以提供3-(环己基甲基)-7-碘-2-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮500mg(83％)。
[0197] LC-MS:(m/z)372.9(MH+)tR(分钟，方法1)＝0.878分钟
[0198] 3-(环己基甲基)-7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0199]
[0200] 向DMF(10mL)和H2O(3mL)中的3-(环己基甲基)-7-碘-2-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(450mg，1.21mmol)和2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,
3,2-二氧硼戊环(762mg，3.63mmol)的悬浮液中添加K3PO4(770mg，3.63mmol)、Pd(dppf)Cl2(133mg，0.181mmol)和Xantphos(210mg，0.363mmol)。将悬浮液在微波辐射下在150℃下加热1hr。将混合物过滤并且将滤液用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过快速层析纯化(使用石油醚和乙酸乙酯的梯度)，以提供3-(环己基甲基)-7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮300mg(75％)。
3,2-二氧硼戊环(762mg，3.63mmol)的悬浮液中添加K3PO4(770mg，3.63mmol)、Pd(dppf)Cl2(133mg，0.181mmol)和Xantphos(210mg，0.363mmol)。将悬浮液在微波辐射下在150℃下加热1hr。将混合物过滤并且将滤液用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过快速层析纯化(使用石油醚和乙酸乙酯的梯度)，以提供3-(环己基甲基)-7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮300mg(75％)。
[0201] LC-MS:(m/z)328.9(MH+)tR(分钟，方法1)＝0.724分钟
[0202] 2-(4-甲基苄基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0203]
[0204] 向无水乙醇(15mL)中的1-氨基-1H-咪唑-5-甲酰胺(CAS：1314910-72-9)(1.0g，7.9mmol)的悬浮液中添加乙醇钠(1.6g，24mmol)和2-(对甲苯基)乙酸乙酯(4.2g，24mmol)。
将混合物在微波辐射下在140℃下加热1.5hr。将反应在真空中浓缩并且添加冰水(20mL)，之后用1M HCl(水性)将pH调节至7。将悬浮液过滤并且将分离的固体干燥，以提供2-(4-甲基苄基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮1.4g(73％)。
将混合物在微波辐射下在140℃下加热1.5hr。将反应在真空中浓缩并且添加冰水(20mL)，之后用1M HCl(水性)将pH调节至7。将悬浮液过滤并且将分离的固体干燥，以提供2-(4-甲基苄基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮1.4g(73％)。
[0205] 7-碘-2-(4-甲基苄基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0206]
[0207] 在40℃下，在N2气氛下，向无水THF(55mL)中的2-(4-甲基苄基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(5.9g，25mmol)的悬浮液中滴加THF/甲苯(73.7mL)中的2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂的1M溶液。将混合物在-40℃下搅拌1hr并且然后在-40℃下缓慢添加无水THF(5mL)中的碘(6.2g，25mmol)的溶液。然后将反应在-40℃下搅拌1hr。将反应用水性Na2SO3(100mL)淬灭并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过快速层析纯化(使用石油醚和乙酸乙酯的梯度)，以提供7-碘-2-(4-甲基苄基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮3g(33％)。
[0208] LC-MS:(m/z)366.7(MH+)tR(分钟，方法1)＝0.687分钟
[0209] 7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(4-甲基苄基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0210]
[0211] 向DMF(10mL)和H2O(2ml)中的7-碘-2-(4-甲基苄基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2.5g，6.8mmol)的混合物中添加2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-
1,3,2-二氧硼戊环(2.9g，14mmol)、K3PO4(4.4g，20.5mmol)、Xantphos(1.2g，2.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(749mg，1.0mmol)。将混合物在微波辐射下在140℃下加热1hr。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，过滤并且将滤液用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过快速层析纯化(使用石油醚和乙酸乙酯的梯度)，以提供7-(3,
6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(4-甲基苄基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮1.5g
(68％)。
1,3,2-二氧硼戊环(2.9g，14mmol)、K3PO4(4.4g，20.5mmol)、Xantphos(1.2g，2.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(749mg，1.0mmol)。将混合物在微波辐射下在140℃下加热1hr。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，过滤并且将滤液用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过快速层析纯化(使用石油醚和乙酸乙酯的梯度)，以提供7-(3,
6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(4-甲基苄基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮1.5g
(68％)。
[0212] LC-MS:(m/z)322.9(MH+)tR(分钟，方法1)＝0.787分钟
[0213] 2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0214]
[0215] 向甲醇(50mL)和乙酸乙酯(50mL)的混合物中的7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(4-甲基苄基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(1.8g，5.6mmol)的溶液中添加Pd/C(500mg，湿的，含有50％水的10％Pd)。将反应在H2气囊下在40℃下搅拌5hr。将反应混合物过滤并且将滤液在真空中浓缩，以提供2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮1.5g(83％)。
[0216] LC-MS:(m/z)324.9(MH+)tR(分钟，方法1)＝0.787分钟
[0217] 2-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0218]
[0219] 将1,1,1-三乙氧基乙烷(100mL)中的1-氨基-1H-咪唑-5-甲酰胺(4.0g，32mmol)的溶液在100℃下加热16hr。然后添加Cs2CO3(20.7g，63.4mmol)并且将反应在130℃下加热3hr。将混合物浓缩并通过硅胶快速层析纯化(使用二氯甲烷和甲醇的梯度)，以给出2-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮2.0g(42％)。
[0220] 7-碘-2-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0221]
[0222] 在-40℃下，向四氢呋喃(20mL)中的2-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(2.0g，13mmol)的溶液中滴加四氢呋喃/甲苯(40mL)中的2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂的1M溶液。将混合物在-40℃下搅拌1hr。然后在-40℃下滴加四氢呋喃(20mL)中的碘(10g，40mmol)的溶液。将混合物在-40℃下搅拌1hr并且然后用水性Na2SO3(50mL)淬灭。将粗混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机相用H2O(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩并通过快速层析纯化(使用乙酸乙酯和甲醇的梯度)，以给出7-碘-2-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮1.7g(46％)。
[0223] LC-MS:(m/z)276.7(MH+)tR(分钟，方法2)＝0.961分钟
[0224] 7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0225]
[0226] 向二噁烷(15mL)和H2O(5mL)中的7-碘-2-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(1.60g，5.80mmol)和2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(1.83g，8.70mmol)的悬浮液中添加Pd(dppf)Cl2(848mg，1.16mmol)和碳酸钾
(1.60g，11.6mmol)。将反应混合物用N2脱气并在100℃下加热16hr。将粗反应混合物浓缩并且通过快速层析纯化(使用二氯甲烷和甲醇的梯度)，以给出7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-
2-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮1.1g(82％)。
(1.60g，11.6mmol)。将反应混合物用N2脱气并在100℃下加热16hr。将粗反应混合物浓缩并且通过快速层析纯化(使用二氯甲烷和甲醇的梯度)，以给出7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-
2-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮1.1g(82％)。
[0227] 2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0228]
[0229] 向甲醇(50mL)中的7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(1.0g，4.3mmol)的溶液中添加Pd/C(500mg，干的，10％Pd)。将混合物在H2(15psi)下在50℃下搅拌5hr。将混合物过滤并且将滤液浓缩，以给出2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮800mg(79％)。
[0230] 2-乙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0231]
[0232] 将1-氨基-1H-咪唑-5-甲酰胺(150mg，1.19mmol)、丙酸乙酯(486mg，4.76mmol，4.0当量)和乙醇钠(324mg，4.76mmol)悬浮于乙醇(5mL)中并且在微波辐射下在140℃下加热1hr。将反应混合物在真空中浓缩并且通过快速层析纯化(使用二氯甲烷和甲醇的梯度)，以给出2-乙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮82mg(42％)。
[0233] 2-乙基-7-碘咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0234]
[0235] 在-40℃下，向干四氢呋喃(10mL)中的2-乙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(250mg，1.52mmol)的溶液中滴加四氢呋喃/甲苯(4.56mL)中的2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂的1M溶液。将反应在-40℃下搅拌1小时，之后在-40℃下添加干四氢呋喃(10mL)中的碘(1.16g，4.56mmol，3.0当量)。在-40℃下再搅拌1hr之后，将反应通过添加饱和NH4Cl(水性)(30mL)淬灭。将粗反应用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机相用饱和亚硫酸钠(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过快速层析纯化(使用二氯甲烷和甲醇的梯度)，以提供2-乙基-7-碘咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮410mg(93％)。
[0236] 7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-乙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0237]
[0238] 在N2下，在20℃下，向二噁烷(10mL)和H2O(0.100mL)中的2-乙基-7-碘咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(400mg，1.38mmol)和2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(435mg，2.07mmol)的混合物中添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(113mg，0.138mmol)和Na2CO3(293mg，2.76mmol)。将混合物在100℃下搅拌16hr。将反应溶液在真空中浓缩并用饱和NaHCO3(20mL)调节至pH 8～9。将粗反应用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，经无水硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过快速层析纯化(使用二氯甲烷和甲醇)，以给出7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-乙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮270mg
(79％)。
(79％)。
[0239] 2-乙基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0240]
[0241] 在N2下，向甲醇(30mL)中的7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-乙基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(270mg，1.1mmol)的溶液中添加Pd/C(100mg，10％Pd)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫若干次。将混合物在H2(15psi)下在25℃下搅拌5hr。将反应混合物过滤并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过快速层析纯化(使用二氯甲烷和甲醇的梯度)，以给出2-乙基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮110mg(40％)。
[0242] 咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0243]
[0244] 向无水乙醇(50mL)中的1-氨基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(5.00g，35.4mmol)的悬浮液中添加乙酸甲脒(11.1g，106mmol)。在将温度保持在80℃-90℃的情况下，将混合物搅拌16hr。将反应冷却并且将固体通过过滤收集，用乙醇(2×30mL)和石油醚(2×30mL)洗涤。然后将产物在真空中干燥，以提供咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮4.8g(99％)。
[0245] 5,7-二溴咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0246]
[0247] 在0℃下，向二甲基甲酰胺(40mL)中的咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(4.8g，35.3mmol)的溶液中添加溴(16.9g，106mmol)。将反应在0℃下搅拌4hr。将反应混合物用水性Na2SO3(150mL)淬灭并且将悬浮液过滤，将滤饼干燥，以提供5,7-二溴咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮9g(87％)。
[0248] 5-溴-7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0249]
[0250] 向四氢呋喃(10mL)和H2O(3mL)中的5,7-二溴咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(1.0g，3.4mmol)的悬浮液中添加2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(857mg，4.07mmol)、Pd(dppf)Cl2(498mg，0.68mmol)、碳酸钾(564mg，4.1mmol)。将混合物在微波辐射下在110℃下加热2hr。添加HCl的1M水溶液(50mL)，将混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤并且经Na2SO4干燥。将粗产物通过快速层析纯化(使用二氯甲烷和甲醇的梯度)，以提供5-溴-7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮250mg(20％)。
[0251] 7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0252]
[0253] 向甲醇(20mL)和1M水性HCl(10mL)中的5-溴-7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(400mg，1.4mmol)的溶液中添加Pd/C(200mg，湿的，含有50％水的10％Pd)。将混合物在H2气囊下在室温下搅拌5hr。将混合物过滤并且滤液在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以提供7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,
2,4]三嗪-4(3H)-酮35mg(12％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):7.91(s,1H),7.70(s,1H),
3.95-3.92(m,2H),3.51-3.45(m,2H),3.39-3.34(m,1H),1.87-1.81(m,4H)。
2,4]三嗪-4(3H)-酮35mg(12％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):7.91(s,1H),7.70(s,1H),
3.95-3.92(m,2H),3.51-3.45(m,2H),3.39-3.34(m,1H),1.87-1.81(m,4H)。
[0254] LC-MS:(m/z)221.1(MH+)tR(分钟，方法3)＝1.60分钟
[0255] 本发明的化合物：
[0256] 实例1：
[0257]
[0258] 3-(环己基甲基)-2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0259] 向甲醇(5mL)中的3-(环己基甲基)-7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(250mg，0.761mmol)的溶液中添加Pd/C(湿的，100mg，含有50％水的10％Pd)。将混合物在H2气囊下在室温下搅拌1hr。将粗混合物过滤并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以提供3-(环己基甲基)-2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮120mg(48％)。
[0260] 1H NMR(DMSO-d6,400MHz):7.67(s,1H),3.95-3.91(m,2H),3.78(d,J＝7.6Hz,2H),3.49-3.35(m,3H),2.47(s,3H),1.84-1.57(m,10H),1.15-0.99(m,5H)。
[0261] LC-MS:(m/z)331.2(MH+)tR(分钟，方法3)＝2.76分钟
[0262] 实例2：
[0263]
[0264] 3-甲基-2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0265] 向无水DMF(3mL)中的2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(70mg，0.22mmol)的溶液中添加K2CO3(89mg，0.65mmol)和碘甲烷(370mg，2.60mmol)。将混合物在40℃下搅拌2hr。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液通过制备型HPLC纯化，以提供3-甲基-2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,
1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮30mg(41％)。
1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮30mg(41％)。
[0266] 1H NMR(CDCl3,400):7.83(s,1H),7.20-7.14(m,4H),4.14-4.08(m,4H),3.65-3.59(m,2H),3.49-3.46(m,1H),3.36(s,3H),2.37(s,3H),2.19-2.09(m,2H),2.00-1.97(m,2H)。
[0267] LC-MS:(m/z)339.2(MH+)tR(分钟，方法4)＝2.24分钟
[0268] 实例3：
[0269]
[0270] 3-乙基-2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0271] 向无水DMF(3mL)中的2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(70mg，0.22mmol)的溶液中添加K2CO3(89mg，0.65mmol)和碘乙烷(67mg，0.43mmol)。将混合物在50℃下搅拌1.5hr。将反应混合物过滤并且将滤液通过制备型HPLC纯化，以提供3-乙基-2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,
2,4]三嗪-4(3H)-酮40mg(52％)。
2,4]三嗪-4(3H)-酮40mg(52％)。
[0272] 1H NMR(CDCl3,400MHz):7.82(s,1H),7.21-7.15(m,4H),4.13-4.11(m,2H),4.06(s,2H),3.91(q,J＝7.2Hz,2H),3.64-3.58(m,2H),3.48-3.46(m,1H),2.37(s,3H),2.19-2.10(m,2H),2.08-1.96(m,2H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H)。
[0273] LC-MS:(m/z)353.2(MH+)tR(分钟，方法3)＝2.82分钟
[0274] 实例4：
[0275]
[0276] 2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0277] 向无水DMF(3mL)中的2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(70mg，0.22mmol)的溶液中添加K2CO3(90mg，0.65mmol)和1-溴丙烷(53mg，0.43mmol)。将混合物在50℃下搅拌1.5hr。将混合物冷却至室温并过滤，将滤液通过制备型HPLC纯化，以提供2-(4-甲基苄基)-3-丙基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮15mg(18％)。
[0278] 1H NMR(CDCl3,400MHz):7.78(s,1H),7.17-7.10(m,4H),4.09-4.07(m,2H),4.01(s,2H),3.75(t,J＝7.6Hz,2H),3.60-3.55(m,2H),3.46-3.42(m,1H),2.54(s,3H),2.15-2.05(m,2H),1.95-1.92(m,2H),1.55-1.49(m,2H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)。
[0279] LC-MS:(m/z)367.2(MH+)tR(分钟，方法3)＝2.98分钟
[0280] 实例5：
[0281]
[0282] 3-异丁基-2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0283] 向无水DMF(3mL)中的2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(70mg，0.22mmol)的溶液中添加K2CO3(90mg，0.65mmol)和1-溴-2-甲基丙烷(59mg，0.43mmol)。将混合物在65℃下搅拌16hr。将反应混合物过滤并且将滤液通过制备型HPLC纯化，以提供3-异丁基-2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮20mg(23％)。
[0284] 1H NMR(CDCl3,400MHz):7.78(s,1H),7.17-7.08(m,4H),4.10-4.07(m,2H),4.03(s,2H),3.68(d,J＝7.2Hz,2H),3.60-3.55(m,2H),3.46-3.39(m,1H),2.39(s,3H),2.14-2.05(m,3H),1.96-1.93(m,2H),0.94(d,J＝6.8Hz,6H)。
[0285] LC-MS:(m/z)381.2(MH+)tR(分钟，方法3)＝3.10分钟
[0286] 实例6：
[0287]
[0288] 3-(环戊基甲基)-2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0289] 将DMF(4mL)中的2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.308mmol)、溴甲基环戊烷(75mg，0.46mmol)和K2CO3(85mg，
0.62mmol)的溶液在65℃下搅拌16hr。将混合物过滤并且将滤液通过制备型HPLC纯化，以产生3-(环戊基甲基)-2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮20mg(16％)。
0.62mmol)的溶液在65℃下搅拌16hr。将混合物过滤并且将滤液通过制备型HPLC纯化，以产生3-(环戊基甲基)-2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮20mg(16％)。
[0290] 1H NMR(CDCl3,400MHz):7.77(s,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,2H),4.09-4.05(m,4H),3.81(d,J＝7.2Hz,2H),3.60-3.54(m,2H),3.42-3.39(m,1H),2.33(s,3H),2.18-2.07(m,3H),1.95-1.92(m,2H),1.69-1.68(m,4H),1.55-1.53(m,2H),1.28-
1.25(m,2H)。
1.25(m,2H)。
[0291] LC-MS:(m/z)407.5(MH+)tR(分钟，方法3)＝3.28分钟
[0292] 实例7：
[0293]
[0294] 3-(环己基甲基)-2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0295] 将DMF(4mL)中的2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.308mmol)、溴甲基环己烷(109mg，0.617mmol)和K2CO3(128mg，
0.925mmol)的溶液在50℃下搅拌2hr。然后将混合物加热至65℃并搅拌16hr。将混合物过滤并且将滤液通过制备型HPLC纯化，以给出3-(环己基甲基)-2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮12mg(9％)。
0.925mmol)的溶液在50℃下搅拌2hr。然后将混合物加热至65℃并搅拌16hr。将混合物过滤并且将滤液通过制备型HPLC纯化，以给出3-(环己基甲基)-2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮12mg(9％)。
[0296] 1H NMR(CD3OD,400MHz):7.69(s,1H),7.17(s,4H),4.13(s,2H),4.03-3.99(m,2H),3.75-3.73(m,2H),3.57-3.51(m,3H),2.31(s,3H),1.99-1.56(m,5H),1.85-1.60(m,5H),
1.15(brs,3H),1.01-0.99(m,2H)。
1.15(brs,3H),1.01-0.99(m,2H)。
[0297] LC-MS:(m/z)421.6(MH+)tR(分钟，方法5)＝2.88分钟
[0298] 实例8：
[0299]
[0300] 3-(环丙基甲基)-2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0301] 将DMF(4mL)中的2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.310mmol)、溴甲基环丙烷(62mg，0.46mmol)和K2CO3(85mg，
0.62mmol)的溶液在65℃下搅拌16hr。将混合物过滤并且将滤液通过制备型HPLC纯化，以给出3-(环丙基甲基)-2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮23mg(20％)。
0.62mmol)的溶液在65℃下搅拌16hr。将混合物过滤并且将滤液通过制备型HPLC纯化，以给出3-(环丙基甲基)-2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮23mg(20％)。
[0302] 1H NMR(CDCl3,400MHz):7.81(s,1H),7.19-7.12(m,4H),4.11(s,4H),3.79(d,J＝6.4Hz,2H),3.62-3.56(m,2H),3.47-3.42(m,1H),2.36(s,3H),2.17-2.08(m,2H),2.07-
1.95(m,2H),1.03-0.97(m,1H),0.57-0.53(m,2H),0.44-0.42(m,2H)。
1.95(m,2H),1.03-0.97(m,1H),0.57-0.53(m,2H),0.44-0.42(m,2H)。
[0303] LC-MS:(m/z)379.5(MH+)tR(分钟，方法4)＝2.58分钟
[0304] 实例9：
[0305]
[0306] 2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0307] 将DMF(4mL)中的2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.308mmol)、4-(溴甲基)四氢吡喃(83mg，0.46mmol)和K2CO3(85mg，0.62mmol)的混合物在65℃下搅拌16hr。将混合物过滤并且将滤液通过制备型HPLC纯化，以给出2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮12mg(9％)。
[0308] 1H NMR(CDCl3,400MHz):7.78(s,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,2H),4.10-4.04(m,4H),3.95-3.93(m,2H),3.73(d,J＝6.8Hz,2H),3.60-3.54(m,2H),3.45-
3.35(m,1H),3.30-3.24(m,2H),2.34(s,3H),2.12-2.06(m,2H),1.95-1.92(m,3H),1.56-
1.53(m,2H),1.44-1.38(m,2H)。
3.35(m,1H),3.30-3.24(m,2H),2.34(s,3H),2.12-2.06(m,2H),1.95-1.92(m,3H),1.56-
1.53(m,2H),1.44-1.38(m,2H)。
[0309] LC-MS:(m/z)423.5(MH+)tR(分钟，方法3)＝2.85分钟
[0310] 实例10
[0311]
[0312] 3-(环丁基甲基)-2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0313] 将DMF(4mL)中的2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.308mmol)、溴甲基环丁烷(69mg，0.46mmol)和K2CO3(85mg，
0.62mmol)的溶液在65℃下搅拌16hr。将混合物过滤并且将滤液通过制备型HPLC纯化，以给出3-(环丁基甲基)-2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮10mg(8％)。
0.62mmol)的溶液在65℃下搅拌16hr。将混合物过滤并且将滤液通过制备型HPLC纯化，以给出3-(环丁基甲基)-2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮10mg(8％)。
[0314] 1H NMR(CDCl3,400MHz):7.71(s,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,2H),7.03(d,J＝7.6Hz,2H),4.03(d,J＝12.0Hz,2H),3.96(s,2H),3.83(d,J＝6.8Hz,2H),3.54-3.48(m,2H),3.37-
3.35(m,1H),2.52-2.49(m,1H),2.28(s,3H),2.05-1.86(m,6H),1.76(brs,4H)。
3.35(m,1H),2.52-2.49(m,1H),2.28(s,3H),2.05-1.86(m,6H),1.76(brs,4H)。
[0315] LC-MS:(m/z)393.5(MH+)tR(分钟，方法3)＝3.15分钟
[0316] 实例11
[0317]
[0318] 2-(4-甲基苄基)-3-((4-甲基环己基)甲基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0319] 将DMF(10mL)中的2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(280mg，0.902mmol)、(4-甲基环己基)甲基甲磺酸酯(CAS 272780-72-0)(560mg)和K2CO3(312mg，2.30mmol)的溶液在90℃下搅拌16hr。将混合物浓缩并且将残余物通过制备型HPLC纯化，以给出2-(4-甲基苄基)-3-((4-甲基环己基)甲基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮37mg(9％)。
[0320] 将2-(4-甲基苄基)-3-((4-甲基环己基)甲基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮的顺式异构体和反式异构体的混合物(50mg)通过SFC分离纯化(柱：AD(250mm*30mm，5μm))并且根据洗脱顺序编号：
[0321] 立体异构体1：顺式-2-(4-甲基苄基)-3-((4-甲基环己基)甲基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[0322] 10mg(20％)
[0323] 1H NMR(CD3OD,400MHz):7.75(brs,1H),7.20-7.18(m,4H),4.16(s,2H),4.06-4.03(m,2H),3.78(d,J＝7.2Hz,2H),3.61-3.48(m,3H),2.35(s,3H),2.06-1.91(m,4H),1.71-1.51(m,5H),1.34-1.32(m,1H),1.12-1.02(m,2H),0.88-0.82(m,5H)。
[0324] LC-MS:(m/z)435.2(MH+)tR(分钟，方法5)＝2.97分钟
[0325] 立体异构体2：反式-2-(4-甲基苄基)-3-((4-甲基环己基)甲基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[0326] 10mg(20％)。
[0327] 1H NMR(CD3OD,400MHz):7.60(s,1H),7.14-7.03(m,4H),4.04(s,2H),3.94-3.91(m,2H),3.76(d,J＝6.8Hz,2H),3.49-3.34(m,3H),2.23(s,3H),1.94-1.79(m,4H),1.70-1.55(m,2H),1.38-1.21(m,8H),0.84(d,J＝6.4Hz,3H)。
[0328] LC-MS:(m/z)435.2(MH+)tR(分钟，方法5)＝2.95分钟
[0329] 实例12
[0330]
[0331] 2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-((四氢呋喃-3-基)甲基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0332] 将DMF(5mL)中的2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(200mg，0.617mmol)、(四氢呋喃-3-基)甲基甲磺酸酯(CAS 184849-49-8)(222mg，1.23mmol)和K2CO3(213mg，1.54mmol)的混合物在90℃下搅拌16hr。将混合物过滤并且将滤液通过制备型HPLC纯化，以给出2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-((四氢呋喃-3-基)甲基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮65mg(26％)。
[0333] 将2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-((四氢呋喃-3-基)甲基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮的外消旋混合物(65mg)通过SFC分离纯化(柱：AS(250mm*30mm，50μm))并且将异构体根据洗脱顺序编号：
[0334] 立体异构体2：(+)-2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-((四氢呋喃-3-基)甲基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[0335] 10mg(15％)。
[0336] 1H NMR(CD3OD,400MHz):7.73(s,1H),7.24-7.19(m,4H),4.19(s,2H),4.06-3.86(m,5H),3.75-3.67(m,2H),3.60-3.45(m,4H),2.61-2.52(m,1H),2.36(m,3H),2.05-1.90(m,5H),1.72-1.63(m,1H)。
[0337] LC-MS:(m/z)409.2(MH+)tR(分钟，方法4)＝2.28分钟
[0338] []D 20+64(c＝0.10,MeOH)
[0339] 立体异构体1：(-)-2-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-((四氢呋喃-3-基)甲基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[0340] 10mg(15％)
[0341] 1H NMR(CD3OD,400MHz):7.71(s,1H),7.21-7.19(m,4H),4.17(s,2H),4.04-4.00(m,2H),3.99-3.84(m,3H),3.74-3.65(m,2H),3.59-3.44(m,4H),2.60-2.48(m,1H),2.32(m,3H),2.03-1.88(m,5H),1.70-1.61(m,1H)。
[0342] LC-MS:(m/z)409.2(MH+)tR(分钟，方法4)＝2.28分钟
[0343] []D 20-71(c＝0.10,MeOH)
[0344] 实例13
[0345]
[0346] 3-(3-氟苄基)-2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0347] 向干DMF(2mL)中的2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(60mg，0.26mmol)的溶液中添加1-(溴甲基)-3-氟苯(73mg，0.38mmol)和K2CO3(71mg，0.51mmol)。将混合物在60℃下加热16hr。然后将它在真空中浓缩并通过制备型HPLC纯化，以给出3-(3-氟苄基)-2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-
4(3H)-酮27mg(31％)。
4(3H)-酮27mg(31％)。
[0348] 1H NMR(CDCl3,400MHz):7.86(s,1H),7.34-7.30(m,1H),7.01-6.99(m,2H),6.93-6.91(m,1H),5.22(s,2H),4.11-4.08(m,2H),3.62-3.56(m,2H),3.47-3.44(m,1H),2.39(s,
3H),2.17-2.07(m,2H),1.94-1.91(m,2H)。
3H),2.17-2.07(m,2H),1.94-1.91(m,2H)。
[0349] LC-MS:(m/z)343.1(MH+)tR(分钟，方法3)＝2.56分钟
[0350] 实例14：
[0351]
[0352] 3-(4-氟苄基)-2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0353] 向干DMF(2mL)中的2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(40mg，0.17mmol)的溶液中添加1-(溴甲基)-4-氟苯(48mg，0.26mmol)和K2CO3(47mg，0.34mmol)。将混合物在60℃下加热16hr并且然后在真空中浓缩并通过快速层析纯化(使用二氯甲烷和甲醇的梯度)，以给出3-(4-氟苄基)-2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮28mg(48％)。
[0354] 1H NMR(CDCl3,400MHz):7.85(s,1H),7.25-7.21(m,2H),7.06-7.02(m,2H),5.19(s,2H),4.10-4.07(m,2H),3.61-3.55(m,2H),3.45-3.40(m,1H),2.39(s,3H),2.16-2.05(m,2H),1.92-1.89(m,2H)。
[0355] LC-MS:(m/z)343.1(MH+)tR(分钟，方法3)＝2.55分钟
[0356] 实例15：
[0357]
[0358] 3-苄基-2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0359] 向干DMF(2mL)中的2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(60mg，0.26mmol)的溶液中添加(溴甲基)苯(66mg，0.38mmol)和K2CO3(71mg，
0.51mmol)。将混合物在60℃下加热16hr并且然后在真空中浓缩并通过制备型HPLC纯化，以给出3-苄基-2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮35mg(42％)。
0.51mmol)。将混合物在60℃下加热16hr并且然后在真空中浓缩并通过制备型HPLC纯化，以给出3-苄基-2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮35mg(42％)。
[0360] 1H NMR(CDCl3,400MHz):7.86(s,1H),7.38-7.31(m,3H),7.23-7.21(m,2H),5.24(s,2H),4.11-4.09(m,2H),3.62-3.57(m,2H),3.46-3.41(m,1H),2.39(s,3H),2.16-2.05(m,2H),1.94-1.91(m,2H)。
[0361] LC-MS:(m/z)325.2(MH+)tR(分钟，方法4)＝2.08分钟
[0362] 实例16：
[0363]
[0364] 3-(2-氯苄基)-2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0365] 向干DMF(2mL)中的2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(60mg，0.26mmol)的溶液中添加1-(溴甲基)-2-氯苯(79mg，0.38mmol)和K2CO3(71mg，0.51mmol)。将混合物在60℃下加热16hr并且然后在真空中浓缩并通过制备型HPLC纯化，以给出3-(2-氯苄基)-2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-
4(3H)-酮45mg(49％)。
4(3H)-酮45mg(49％)。
[0366] 1H NMR(CDCl3,400MHz):7.88(s,1H),7.45-7.43(m,1H),7.26-7.22(m,2H),6.96-6.94(m,1H),5.34(s,2H),4.12-4.10(m,2H),3.63-3.58(m,2H),3.48-3.43(m,1H),2.34(s,
3H),2.17-2.08(m,2H),1.96-1.93(m,2H)。
3H),2.17-2.08(m,2H),1.96-1.93(m,2H)。
[0367] LC-MS:(m/z)359.1(MH+)tR(分钟，方法3)＝2.70分钟
[0368] 实例17：
[0369]
[0370] 3-(3-氯苄基)-2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0371] 向干DMF(2mL)中的2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(60mg，0.26mmol)的溶液中添加1-(溴甲基)-3-氯苯(79mg，0.38mmol)和K2CO3(71mg，0.51mmol)。将混合物在60℃下加热16hr并且然后在真空中浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以给出3-(3-氯苄基)-2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,
4]三嗪-4(3H)-酮36mg(39％)。
4]三嗪-4(3H)-酮36mg(39％)。
[0372] 1H NMR(CDCl3,400MHz):7.86(s,1H),7.32-7.28(m,2H),7.20(m,1H),7.11-7.10(m,1H),5.20(s,2H),4.11-4.08(m,2H),3.62-3.56(m,2H),3.47-3.43(m,1H),2.39(s,3H),2.15-2.06(m,2H),1.94-1.91(m,2H)。
[0373] LC-MS:(m/z)359.1(MH+)tR(分钟，方法3)＝2.70分钟
[0374] 实例18：
[0375]
[0376] 2-甲基-3-(3-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0377] 向干DMF(2mL)中的2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(60mg，0.26mmol)的溶液中添加1-(溴甲基)-3-甲基苯(71mg，0.38mmol)和K2CO3(71mg，0.51mmol)。将混合物在60℃下加热16hr并且然后在真空中浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以给出2-甲基-3-(3-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,
2,4]三嗪-4(3H)-酮45mg(52％)。
2,4]三嗪-4(3H)-酮45mg(52％)。
[0378] 1H NMR(CDCl3,400MHz):7.86(s,1H),7.25-7.22(m,1H),7.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.01-6.99(m,2H),5.20(s,2H),4.11-4.08(m,2H),3.63-3.56(m,2H),3.47-3.44(m,1H),
2.40(s,3H),2.33(s,3H),2.13-2.06(m,2H),1.95-1.91(m,2H)。
2.40(s,3H),2.33(s,3H),2.13-2.06(m,2H),1.95-1.91(m,2H)。
[0379] LC-MS:(m/z)339.2(MH+)tR(分钟，方法4)＝2.24分钟
[0380] 实例19
[0381]
[0382] 3-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0383] 向干DMF(2mL)中的2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(60mg，0.26mmol)的溶液中添加1-(溴甲基)-3-甲氧基苯(77mg，0.38mmol)和K2CO3(71mg，0.51mmol)。将混合物在60℃下加热16hr并且然后在真空中浓缩。将粗产物浓缩并通过制备型HPLC纯化，以给出3-(3-甲氧基苄基)-2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,
1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮40mg(44％)。
1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮40mg(44％)。
[0384] 1H NMR(CDCl3,400MHz):7.85(s,1H),7.29-7.25(m,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(s,1H),5.21(s,2H),4.11-4.09(m,2H),3.79(s,3H),3.62-
3.57(m,2H),3.45-3.41(m,1H),2.39(s,3H),2.15-2.06(m,2H),1.94-1.91(m,2H)。
3.57(m,2H),3.45-3.41(m,1H),2.39(s,3H),2.15-2.06(m,2H),1.94-1.91(m,2H)。
[0385] LC-MS:(m/z)355.2(MH+)tR(分钟，方法4)＝2.11分钟
[0386] 实例20
[0387]
[0388] 3-(2-氟苄基)-2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0389] 向干DMF(2mL)中的2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(60mg，0.26mmol)的溶液中添加1-(溴甲基)-2-氟苯(73mg，0.38mmol)和K2CO3(71mg，0.51mmol)。将混合物在60℃下加热16hr并且然后在真空中浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以给出3-(2-氟苄基)-2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,
4]三嗪-4(3H)-酮35mg(40％)。
4]三嗪-4(3H)-酮35mg(40％)。
[0390] 1H NMR(CDCl3,400MHz):7.84(s,1H),7.31-7.28(m,1H),7.14-7.07(m,3H),5.27(s,2H),4.10-4.07(m,2H),3.61-3.55(m,2H),3.46-3.42(m,1H),2.39(s,3H),2.13-2.04(m,2H),1.93-1.89(m,2H)。
[0391] LC-MS:(m/z)343.1(MH+)tR(分钟，方法3)＝2.53分钟
[0392] 实例21
[0393]
[0394] 2-甲基-3-(2-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0395] 向干DMF(2mL)中的2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(60mg，0.26mmol)的溶液中添加1-(溴甲基)-2-甲基苯(71mg，0.38mmol)和K2CO3(71mg，0.51mmol)。将混合物在60℃下加热16hr并且然后在真空中浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以给出2-甲基-3-(2-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,
2,4]三嗪-4(3H)-酮33mg(38％)。
2,4]三嗪-4(3H)-酮33mg(38％)。
[0396] 1H NMR(CDCl3,400MHz):7.86(s,1H),7.23-7.15(m,3H),6.78(d,J＝7.6Hz,1H),5.19(s,2H),4.13-4.10(m,2H),3.64-3.58(m,2H),3.48-3.46(m,1H),2.40(s,3H),2.33(s,
3H),2.19-2.10(m,2H),1.97-1.94(m,2H)。
3H),2.19-2.10(m,2H),1.97-1.94(m,2H)。
[0397] LC-MS:(m/z)339.1(MH+)tR(分钟，方法3)＝2.61分钟
[0398] 实例22
[0399]
[0400] 2-甲基-3-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0401] 向干DMF(2mL)中的2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(60mg，0.26mmol)的溶液中添加1-(溴甲基)-4-甲基苯(71mg，0.38mmol)和K2CO3(71mg，0.51mmol)。将混合物在60℃下加热16hr并且然后在真空中浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以给出2-甲基-3-(4-甲基苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,
2,4]三嗪-4(3H)-酮35mg(40％)。
2,4]三嗪-4(3H)-酮35mg(40％)。
[0402] 1H NMR(CDCl3,400MHz):7.83(s,1H),7.15-7.08(m,4H),5.18(s,2H),4.09-4.07(m,2H),3.60-3.54(m,2H),3.44-3.39(m,1H),2.38(s,3H),2.32(s,3H),2.14-2.05(m,2H),1.92-1.89(m,2H)。
[0403] LC-MS:(m/z)339.2(MH+)tR(分钟，方法3)＝2.65分钟
[0404] 实例23
[0405]
[0406] 3-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0407] 向干DMF(2mL)中的2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(60mg，0.26mmol)的溶液中添加1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(77mg，0.38mmol)和K2CO3(71mg，0.51mmol)。将混合物在60℃下加热16hr并且然后在真空中浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以给出3-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮35mg(38％)。
[0408] 1H NMR(CDCl3,400MHz):7.85(s,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),6.89-6.86(m,2H),5.17(s,2H),4.11-4.08(m,2H),3.79(s,3H),3.62-3.56(m,2H),3.45-3.41(m,1H),2.41(s,
3H),2.16-2.08(m,2H),1.93-1.89(m,2H)。
3H),2.16-2.08(m,2H),1.93-1.89(m,2H)。
[0409] LC-MS:(m/z)355.1(MH+)tR(分钟，方法3)＝2.49分钟
[0410] 实例24
[0411]
[0412] 3-(4-氯苄基)-2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0413] 向干DMF(2mL)中的2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(60mg，0.26mmol)的溶液中添加1-(溴甲基)-4-氯苯(79mg，0.38mmol)和K2CO3(71mg，0.51mmol)。将混合物在60℃下加热16hr。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，以给出3-(4-氯苄基)-2-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮35mg(38％)。
[0414] 1H NMR(CDCl3,400MHz):7.84(s,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),5.18(s,2H),4.10-4.07(m,2H),3.60-3.55(m,2H),3.46-3.41(m,1H),2.37(s,3H),
2.13-2.04(m,2H),1.92-1.89(m,2H)。
2.13-2.04(m,2H),1.92-1.89(m,2H)。
[0415] LC-MS:(m/z)359.1(MH+)tR(分钟，方法3)＝2.70分钟
[0416] 实例25
[0417]
[0418] 2-乙基-3-(3-氟苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0419] 将干DMF(5mL)中的2-乙基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(70mg，0.28mmol，1.0当量)、1-(溴甲基)-3-氟-苯(80mg，0.42mmol)和K2CO3(78mg，
0.56mmol)的混合物在60℃下加热2hr。将反应冷却并倾倒进H2O(5mL)中并用乙酸乙酯(3×
10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以给出2-乙基-3-(3-氟苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮52mg(51％)。
0.56mmol)的混合物在60℃下加热2hr。将反应冷却并倾倒进H2O(5mL)中并用乙酸乙酯(3×
10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以给出2-乙基-3-(3-氟苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮52mg(51％)。
[0420] 1H NMR(CDCl3,400MHz):7.86(s,1H),7.35-7.30(m,1H),7.02-6.97(m,2H),6.90(d,J＝9.6Hz,1H),5.24(s,2H),4.10(d,J＝10.4Hz,2H),3.63-3.60(m,2H),3.57-3.46(m,1H),2.69-2.64(q,J＝7.2Hz,2H),2.55-2.51(m,2H),1.98-1.75(m,2H),1.31-1.27(t,J＝
7.2Hz,3H)。
7.2Hz,3H)。
[0421] LC-MS:(m/z)357.2(MH+)tR(分钟，方法3)＝2.714分钟
[0422] 实例26
[0423]
[0424] 3-(环己基甲基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0425] 向无水二甲基甲酰胺(5mL)中的7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(150mg，0.68mmol)的溶液中添加K2CO3(141mg，1.0mmol)和溴甲基环己烷(145mg，0.82mmol)。将混合物在65℃下搅拌16h。将反应冷却并用水(10mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(使用二氯甲烷/甲醇＝20/1作为洗脱剂)，以提供3-(环己基甲基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮15mg(7％)。
[0426] 1H NMR(CD3OD,400MHz):7.96(s,1H),7.76(s,1H),4.09-4.05(m,2H),3.78(d,J＝6.8Hz,2H),3.64-3.33(m,3H),2.05-1.91(m,4H),1.79-1.70(m,6H),1.31-1.25(m,3H),
1.08-1.05(m,2H)。
1.08-1.05(m,2H)。
[0427] LC-MS:(m/z)317.2(MH+)tR(分钟，方法4)＝2.26分钟
[0428] 实例27：
[0429]
[0430] 3-(3-氟苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0431] 向无水二甲基甲酰胺(5mL)中的7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(150mg，0.68mmol)的溶液中添加K2CO3(94mg，0.68mmol)和1-(溴甲基)-3-氟苯(154mg，0.82mmol)。将反应混合物在65℃下搅拌16hr。将混合物冷却至室温并用水(10mL)稀释。将粗混合物用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过制备型TLC纯化(使用二氯甲烷/甲醇20:1作为洗脱剂)，以提供3-(3-氟苄基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮15mg(7％)。
[0432] 1H NMR(CD3OD,400MHz):8.11(s,1H),7.79(s,1H),7.43-7.38(m,1H),7.24-7.17(m,2H),7.10-7.08(m,1H),5.14(s,2H),4.08-4.04(m,2H),3.64-3.55(m,3H),2.05-1.91(m,4H)。
[0433] LC-MS:(m/z)329.1(MH+)tR(分钟，方法4)＝2.04分钟
[0434] 实例28：
[0435]
[0436] 3-(环戊基甲基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0437] 将DMF(5mL)中的7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(200mg，0.908mmol)、(溴甲基)环戊烷(178mg，1.1mmol)和K2CO3(188mg，1.4mmol)的混合物在70℃下搅拌16hr。将反应混合物过滤。将残余物用制备型HPLC纯化，以给出3-(环戊基甲基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮35mg(13％)。
[0438] 1H NMR(CD3OD,400MHz):8.02(s,1H),7.76(s,1H),4.08-4.05(m,2H),3.89(d,J＝7.6Hz,2H),3.65-3.55(m,3H),2.41-2.33(m,1H),2.09-1.91(m,4H),1.82-1.70(m,6H),
1.34-1.33(m,2H)。
1.34-1.33(m,2H)。
[0439] LC-MS:(m/z)303.1(MH+)tR(分钟，方法4)＝2.39分钟
[0440] 实例29
[0441]
[0442] 3-(环庚基甲基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮：
[0443] 向无水二甲基甲酰胺(5mL)中的7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(300mg，1.36mmol)、环庚基甲基甲磺酸酯(450mg，2.2mmol)的溶液中添加K2CO3(376mg，2.72mmol)。将反应在100℃下搅拌16hr。将反应混合物冷却并过滤。将滤液通过制备型HPLC纯化，以提供3-(环庚基甲基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮50mg(11％)。
[0444] 1H NMR(CD3OD,400MHz):7.99(s,1H),7.76(s,1H),4.09-4.05(m,2H),3.78(d,J＝8.0Hz,2H),3.65-3.37(m,3H),2.06-1.95(m,5H),1.74-1.52(m,10H),1.30-1.27(m,2H)。
[0445] LC-MS:(m/z)331.2(MH+)tR(分钟，方法3)＝2.80分钟
[0446] 体外测试
[0447] PDE1抑制测定
[0448] 如下进行PDE1A、PDE1B和PDE1C测定：在60L样品中进行这些测定，这些样品包含固定量的PDE1酶1(足够转化20％-25％的环核苷酸底物)、缓冲液(50mM HEPES pH 7.6；10mM MgCl2；0.02％Tween 20)、0.1mg/ml BSA、15nM氚标记的cAMP以及变化量的抑制剂。通过添加环状核苷酸底物来起始反应，并且在经由与20L(0.2mg)硅酸钇SPA珠粒(珀金埃尔默公司(PerkinElmer))混合来终止之前，允许反应在室温下进行1h。在Wallac 1450Microbeta计数器中对板计数之前允许珠粒在黑暗中沉降1h。所测量的信号被转化为相对于未被抑制的对照物(100％)的活性并且使用XlFit(型号205，IDBS)来计算IC50值。
[0449] PDE9抑制测定
[0450] 例如，PDE9测定可如下进行：在含有固定量相关PDE酶(足以转化20％-25％环状核苷酸底物)、缓冲液(50mM HEPES7.6；10mM MgCl2；0.02％Tween20)、0.1mg/ml BSA、225pCi3H标记的环状核苷酸底物、氚标记的cAMP(至最终浓度为5nM)以及变化量的抑制剂的60μL样品中进行该测定。通过添加环状核苷酸底物来起始反应，并且在经由与15μL 8mg/mL硅酸钇SPA珠粒(Amersham公司)混合来终止之前，允许反应在室温下进行一小时(hr)。在Wallac 1450Microbeta计数器中对板进行计数之前，允许珠粒在黑暗中沉降一小时(hr)。所测量的信号可以被转化为相对于未被抑制的对照物(100％)的活性并且可以使用EXCEL的Xlfit扩展来计算IC50值。
[0451] 在本发明的上下文中，在包含足够转化20％-25％的10nM 3H-cAMP的PDE9和变化量的抑制剂的60uL测定缓冲液(50mM HEPES pH 7.6；10mM MgCl2；0.02％Tween20)中进行该测定。在孵育1hr后，通过添加15uL8mg/mL硅酸钇SPA珠粒(Amersham公司)来终止反应。在Wallac 1450Microbeta计数器中对板计数之前允许珠粒在黑暗中沉降1小时。
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