氨基三唑并吡啶和其作为激酶抑制剂的用途
阅读：400发布：2021-01-06
专利汇可以提供氨基三唑并吡啶和其作为激酶抑制剂的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了式(I)的杂芳基化合物：其中R1和R2按本发明所定义的，含有有效量的杂芳基化合物的组合物以及 治疗 或 预防 炎性 疾病 或癌症、通过抑制激酶或激酶通路可治疗或可预防的疾病的方法，所述方法包括给予有这种需要的受试者有效量的杂芳基化合物。，下面是氨基三唑并吡啶和其作为激酶抑制剂的用途专利的具体信息内容。
1.式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、溶剂化物或前药，其中：
1
R是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂环基；
2
R是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基
3 4 3 5 3 4
烷基、取代或未取代的芳烷基、-NRR、-OR、-C(＝O)R、-C(＝O)NRR、-NHC(＝O)
3 6 3 4
R、-(CH2)0.2CR(OR)R或者取代或未取代的杂环基，所述杂环基选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪-2-酮基、1,2,3,6-四氢吡啶基、异噁唑基、咪唑基、吲唑基、苯并咪唑基、1H-苯并[d][1,2,3]三唑基、苯并异噁唑基、苯并[d]噁唑基、异吲哚啉-1-烯基、1H-咪
2 1
唑[4,5-b]吡啶基、异喹啉基或喹啉基；或R是吡啶基，条件是R 不是(2-(吡咯烷-1-基)
乙氧基)苯基-4-基；
3 4
R和R 每一个独立地是-H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未
取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳烷基或者取代或未取代的杂环基烷基；
5
R是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或
未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳烷基或者取代或未取代的杂环基烷基；和
6 4
R是-H或者取代或未取代的C1-8烷基，或者与R 和它们连接的原子一起形成取代或未
取代的杂环基；
5 2
条件是所述化合物不是N-环戊基-N-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺。
1
2.如权利要求1所述的化合物，其中R 是取代或未取代的芳基。
1
3.如权利要求2所述的化合物，其中R 是取代或未取代的苯基。
1
4.如权利要求3所述的化合物，其中R 是用一个或多个取代或未取代的C1-4烷基、取代
或未取代的杂环基、卤素、羟基、烷氧基、羧基、-CN、-(C0-4烷基)NR2、-O(C1-4烷基)NR2、-NR2或-C(＝O)NR2取代的苯基，其中每个R独立地是H、取代或未取代的C1-6烷基或者取代或
未取代的杂环基。
1
5.如权利要求3所述的化合物，其中R 是用一个或多个-F、-Cl、-CF3、-CN、羟基、羧
基、甲基、-(C0-4烷基)NH2、-(C0-4烷基)NH(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)O(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)NH2、-N(C1-4烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-C(＝O)NH(取代或未取代的哌啶基)或者取代或未取代的选自吗啉基、三唑基、吡咯烷基、咪唑基或吡咯烷酮基的杂环基取代的苯基。
1
6.如权利要求1所述的化合物，其中R 是取代或未取代的杂环基。
1
7.如权利要求6所述的化合物，其中R 是取代或未取代的杂环基，所述杂环基选自
异吲哚啉-1-烯基、吡啶基、嘧啶基、吲唑基、吲哚啉基、异吲哚啉基、吲哚啉-2-烯基、喹啉基、二氢异喹啉-1-烯基、苯并三唑基、苯并咪唑基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-烯基、苯并异噁唑基、异喹啉基、二氢苯并异噻唑-1,1-二酮基或吡咯并吡啶基。
1
8.如权利要求6所述的化合物，其中R 是用一个或多个取代或未取代的C1-4烷基、取
代或未取代的杂环基、卤素、羟基、羟基烷基、烷氧基、-CN、-OR、-NR2、-(C1-4烷基)NR2、-C(＝O)NR2或-C(O)R取代的，其中每个R独立地是-H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取代的杂环基烷基。
1
9.如权利要求6所述的化合物，其中R 是
其中R'是-H或者取代或未取代的C1-6烷基；每个R"独立地是取代或未取代的C1-4烷
基、取代或未取代的杂环基、未取代的杂环基烷基、羟基、卤素、烷氧基、-CN、-OR、-NR2、-(C1-4烷基)NR2、-C(＝O)NR2，其中每个R独立地是-H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取代的杂环基烷基；和n是0-2。
10.如权利要求9所述的化合物，其中R1是
11.如权利要求9所述的化合物，其中R'是-H、-CH3、-CH2CH3、异丙基、-(CH2)2OH、-(CH2)2NH2或-(CH2)2OCH3。
12.如权利要求9所述的化合物，其中R"是-F、-CH3、-CH2CH3、异丙基、-NH(C1-3烷基)NH
2、-NH(CH2)2OH、-CF3、-OH、-OCH3、-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)2OH、-O(CH2)2NH2、-O(CH2)2吡咯烷基、-CH2OH、-(CH2)2OH、-CH2OCH3、-(CH2)2OCH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-CN、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2)2NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-NH(CH2)2吡咯烷基、-NH(取代或未取代的哌啶基)、取代或未取代的哌啶基、-NH(取代或未取代的四氢吡喃基)或者取代或未取代的吗啉基。
13.如权利要求1所述的化合物，其中R2是取代或未取代的C1-6烷基。
14.如权利要求13所述的化合物，其中R2是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，任选地用一个或多个-OH、-C(O)NH2、-NH2、烷基氨基、-NHCH2C(＝O)NH2、环戊基、环戊醇、环己基、环己醇或1-甲基环己醇-4-基取代。
15.如权利要求1所述的化合物，其中R2是取代或未取代的杂环基烷基。
16.如权利要求15所述的化合物，其中R2是选自-CH2-吖丁啶基、-CH2-哌啶
基、-CH2-吡啶-2(1H)-酮基、-CH2-吡啶基、-CH2-哌嗪-2-酮基、-CH2-哌嗪-2,6-二酮
基、-CH2-哌嗪基、-CH2-吡咯烷基、-CH2-1,4-二噁烷基、-CH2-哌啶-2,6-二酮基、-CH2-咪唑烷基、-CH2-咪唑烷-4-酮基、-CH2-吗啉基、-CH2-四氢嘧啶-2(1H)-酮基、-CH2-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮基、-CH2-四氢-2H-吡喃基或-CH2-咪唑烷-2,4-二酮基的杂环基烷基；
其中所述杂环基烷基任选地用一个或多个甲基、乙基、异丙基、卤素、-OH、-(CH2)OH或-C(＝O)NH2取代。
2 3 4
17.如权利要求1所述的化合物，其中R 是-NR R。
2
18.如权利要求17所述的化合物，其中R 是-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷
基)(环烷基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-NH(环烷基)、-NH(环烷基烷基)、-NH(杂环
基)、-N(C1-6烷基)(杂环基)或-NH(杂环基烷基)，其中每个烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基独立地是取代或未取代的。
2
19.如权利要求17所述的化合物，其中R 是-NH(甲基)、-N(甲基)2、-N(甲基)(乙
基)、-NH(乙基)、-NH(丙基)、-NH(异丙基)、-NH(环戊基)、-NH(环己基)、-N(环己
基)(甲基)、-NHCH2(环戊基)、-NHCH2(环己基)、-NH(苯基)、-NH(吡啶基)、-NH(哌啶
基)、-NH(四氢-2H-吡喃基)、-N(甲基)(四氢-2H-吡喃基)、-NH(氮杂环庚烷基)、-NH(四氢呋喃)、-N(甲基)(四氢呋喃)、-NH(吡咯烷基)或-NHCH2(四氢-2H-吡喃基)，其中每
个甲基、乙基、丙基、异丙基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、四氢-2H-吡喃基、氮杂环庚烷基或四氢呋喃独立地是取代或未取代的。
20.如权利要求19所述的化合物，其中所述甲基、乙基、丙基、异丙基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、四氢-2H-吡喃基、氮杂环庚烷基或四氢呋喃基用一个或多个苯基、C1-4烷基、羟基烷基、-NR2、-OR或-C(＝O)NR2取代，其中每个R独立地是-H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取代的杂环基烷基。
2 3
21.如权利要求1所述的化合物，其中R 是-OR 。
3
22.如权利要求21所述的化合物，其中R 是环己基、甲基、乙基、丙基、哌啶基、四
氢-2H-吡喃基、四氢呋喃、-CH2(吡咯烷基)或苯基，任选地用一个或多个-OH、-NH2或-(C＝O)NH2取代。
2 6 3 4
23.如权利要求1所述的化合物，其中R 是-(CH2)0-2CR(OR)R。
2 3 4
24.如权利要求23所述的化合物，其中R 是-CH(OR )R。
3 4
25.如权利要求24所述的化合物，其中R 是-H且R 是苯基、哌啶基、吡啶基、嘧
啶-4(3H)-烯基或四氢呋喃。
3 4 6
26.如权利要求23所述的化合物，其中R 是-H且R 和R 与它们连接的原子一起形成
哌啶基。
2
27.如权利要求1所述的化合物，其中R 是取代或未取代的杂环基，所述杂环基选自
吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪-2-烯基、1,2,3,6-四氢吡啶基、异噁唑基，咪唑基、吡啶基、吲唑基、苯并咪唑基、1H-苯并[d][1,2,3]三唑基、苯并异噁唑基、苯并[d]噁唑基、异吲哚啉-1-烯基、1H-咪唑[4,5-b]吡啶基、喹啉基或异喹啉基。
2
28.如权利要求27所述的化合物，其中R 用一个或多个取代或未取代的C1-4烷基、取
代或未取代的杂环基烷基、羟基、-OR、-NR2或-C(＝O)NR2取代，其中每个R独立地是-H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取代的杂环基烷基。
2
29.如权利要求27所述的化合物，其中R 是
其中R'是-H或者取代或未取代的C1-6烷基；每个R"独立地是取代或未取代
的C1-4烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、羟基、卤素、烷氧
基、-CN、-OR、-NR2、-(C1-4烷基)NR2、-C(＝O)NR2，其中每个R独立地是-H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取代的杂环基烷基；和n＝0-2。
30.如权利要求29所述的化合物，其中R"是-CH3、-CH2CH3、异丙基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH(CH3)OH、-(CH2)2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-OH、-OCH3、-O(CH2)2NH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)
2、-NH(CH2)2OH、-NH(CH2)2NH2、-C(＝O)NH2、-CH2(吡咯烷基)或者取代或未取代的哌嗪基。
2
31.如权利要求1所述的化合物，其中R 是-(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)OH、
其中R'是-H或者取代或未取代的C1-6烷基；每个R"独立地是取代或未取代
的C1-4烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、羟基、卤素、烷氧
基、-CN、-OR、-NR2、-(C1-4烷基)NR2、-C(＝O)NR2，其中每个R独立地是-H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取代的杂环基烷基；和X＝CH2、CF2或NR'。
1
32.如权利要求31所述的化合物，其中R 是
其中R'是-H或者取代或未取代的C1-6烷基；每个R"独立地是取代或未取代
的C1-4烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、羟基、卤素、烷氧
基、-CN、-OR、-NR2、-(C1-4烷基)NR2、-C(＝O)NR2，其中每个R独立地是-H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取代的杂环基烷基；和n是0-2。
33.如权利要求32所述的化合物，其中R"是-F、-CH3、-CH2CH3、异丙基、-NH(C1-3烷基)NH2、-NH(CH2)2OH、-CF3、-OH、-OCH3、-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)2OH、-O(CH2)2NH2、-O(CH2)2吡咯烷基、-CH2OH、-(CH2)2OH、-CH2OCH3、-(CH2)2OCH3、-CH(CH3)OH、-CH2NH2、-(CH2)2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-CN、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2)2NH2、-NH(CH2)2OH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-NH(CH2)2吡咯烷基、-NH(取代或未取代的哌啶基)、-NH(取代或未取代的四氢吡喃基)、-CH2(吡咯烷基)、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吗啉基或者取代或未取代的哌嗪基。
34.如权利要求1所述的化合物，其中浓度10μM的所述化合物抑制Syk至少约50％。
35.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
3 6
1-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]
三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吲唑-3,6-二胺；
3 6
N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑
并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吲唑-3,6-二胺；
3 6
1-甲基-N-(哌啶-4-基)-N-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吲唑-3,6-二胺；
顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1H-吡
咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮；
顺式-6-(5-(4-羟基-4-甲基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨
基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮；
N-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲唑-6-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]
三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
顺式-4-(2-(5-甲基-6-吗啉基吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基
氨基)环己醇；
N-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吡
唑并[4,3-b]吡啶-6-胺；
顺式-4-(2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-5-基氨基)环己醇；
2 5
N-(3,4-二甲基-1H-吲唑-6-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
顺式-6-(5-(4-羟 基环己 基氨 基)-[1,2,4]三唑并 [1,5-a]吡啶-2-基 氨
基)-3,3,4-三甲基吲哚啉-2-酮；
反式-6-(5-(4-羟基-4-甲基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨
基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮；
2 5
N-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
顺式-4-(2-(咪唑[1,2-a]吡啶-7-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨
基)环己醇；
3,3-二甲基-6-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基氨基)异吲哚啉-1-酮；
6-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基
吲哚啉-2-酮；
2 5
(R)-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(四氢呋喃-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2,5-二胺；
N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2-胺；
2 5
N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2,5-二胺；
1-甲基-6-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基
氨基)吲哚啉-2-酮；
1-甲基-6-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨
基)吲哚啉-2-酮；
顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二
甲基异吲哚啉-1-酮；
(S)-3,3-二甲基-6-(5-(甲基(四氢呋喃-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；
(R)-3,3-二甲基-6-(5-(甲基(四氢呋喃-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；
(R)-1,3,3-三甲基-6-(5-(四氢呋喃-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；
4-((2-(4-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)
吡啶-2-醇；
3,3,4-三甲基-6-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；
3,3,4-三甲基-6-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；
反式-4-(2-(3-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨
基)环己醇；
3,3-二甲基-6-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基
氨基)异吲哚啉-1-酮；
5 2
N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(3-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
4-((2-(2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-5-基)甲基)吡啶-2-醇；
(R)-3,3-二甲基-6-(5-(哌啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨
基)吲哚啉-2-酮；
N-(2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-3,3-二甲基-6-(5-(四氢呋喃-3-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基
氨基)吲哚啉-2-酮；
(R)-3,3-二甲基-6-(5-(四氢呋喃-3-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基
氨基)吲哚啉-2-酮；
顺式-5-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-2-甲
基异吲哚啉-1-酮；
1,3,3-三甲基-6-(5-((3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；
反式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二
甲基异吲哚啉-1-酮；
3,3-二甲基-6-(5-(哌啶-4-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲
哚啉-2-酮；
顺式-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-5-基氨基)环己醇；
顺式-6-(5-((4-羟基-4-甲基环己基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基
氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮；
反式-6-(5-((4-羟基-4-甲基环己基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基
氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮；
2 5
N-(2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]
三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
1,3,3-三甲基-6-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；
2-甲基-5-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨
基)异吲哚啉-1-酮；
2-甲基-5-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基
氨基)异吲哚啉-1-酮；
反式-6-(5-(4-羟 基环己 基氨 基)-[1,2,4]三唑并 [1,5-a]吡啶-2-基 氨
基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮；
N-(1,4-二甲基-1H-吲唑-6-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑
并[1,5-a]吡啶-2-胺；
2 5
N-(1,4-二甲基-1H-吲唑-6-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
顺式-4-(2-(4-氟-1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-5-基氨基)环己醇；
(R)-3,3-二甲基-6-(5-(四氢呋喃-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基
氨基)吲哚啉-2-酮；
1,3,3-三甲基-6-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；
顺式-6-(5-(4-羟 基环己 基氨 基)-[1,2,4]三唑并 [1,5-a]吡啶-2-基 氨
基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮；
6-(5-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨
基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮；
(S)-3,3-二甲基-6-(5-(哌啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨
基)吲哚啉-2-酮；
4-((2-(3-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)
甲基)哌嗪-2-酮；
3,3-二甲基-6-(5-((2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；
5-(5-((2-羟基吡啶-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)异吲
哚啉-1-酮；
3,3-二甲基-6-(5-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；
3,3-二甲基-6-(5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；
N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2-胺；
2 5
N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2,5-二胺；
反式-6-(5-(4-羟基-4-甲基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨
基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮；
顺式-6-(5-(4-羟基-4-甲基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨
基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮；
顺式-4-(2-(4-氟-3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-5-基氨基)环己醇；
(±)-顺式-4-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基
氧基)四氢呋喃-3-醇；
(±)-反式-4-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基
氨基)四氢呋喃-3-醇；
2 5
(R)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N-(四氢呋喃-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2,5-二胺；
3,3-二甲基-6-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基
氨基)吲哚啉-2-酮；
3-甲基-1-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)
甲基)吖丁啶-3-醇；
6-(5-(3-羟基吖丁啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲
基吲哚啉-2-酮；
6-(5-(3-羟基-3-甲基吖丁啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨
基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮；
3,3-二甲基-6-(5-((3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基
氨基)吲哚啉-2-酮；
6-(5-(羟基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨
基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮；
顺式-5-(5-(4-羟 基环己 基氨 基)-[1,2,4]三唑并 [1,5-a]吡啶-2-基 氨
基)-2-(2-甲氧基乙基)异吲哚啉-1-酮；
反式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二
甲基吲哚啉-2-酮；
3,3-二甲基-6-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；
3,3-二甲基-6-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基
氨基)吲哚啉-2-酮；
(1S,3R)-3-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基
氨基)甲基)环戊醇；
(1R,3R)-3-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并tl^-aJ吡啶-5-基
氨基)甲基)环戊醇；
(1R,3S)-3-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基
氨基)甲基)环戊醇；
(1S,3S)-3-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基
氨基)甲基)环戊醇；
2 5
(S)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N-(四氢呋喃-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2,5-二胺；
4-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)
吡啶-2(1H)-酮；
5-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2-胺；
顺式-6-(5-(4-羟 基环己 基氨 基)-[1,2,4]三唑并 [1,5-a]吡啶-2-基 氨
基)-1-(2-羟基乙基)吲哚啉-2-酮；
2-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基氨
基)乙酰胺；
顺式-1-(甲氧基甲基)-4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-5-基)甲基)环己醇；
4-((2-(1-异丙基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲
基)哌嗪-2-酮；
5 2 5
N-甲基-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑
并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
2-(甲基(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)
氨基)乙醇；
顺式-4-(2-(1-(2-羟基乙基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1-甲
基吲哚啉-2-酮；
6-(羟基(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)
嘧啶-4、-酮；
顺式-4-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
顺式-4-(2-(2-(羟基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-5-基氨基)环己醇；
顺式-4-(2-(2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
顺式-4-(2-(1-乙基-3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-5-基氨基)环己醇；
顺式-5-(5-(4-羟 基环己 基氨 基)-[1,2,4]三唑并 [1,5-a]吡啶-2-基 氨
基)-2-(2-羟基乙基)异吲哚啉-1-酮；
N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2-胺；
(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(四
氢-2H-吡喃-4-基)甲醇；
反式-4-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨
基)环己醇；
顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二
甲基吲哚啉-2-酮；
顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,4-二
氢异喹啉-1(2H)-酮；
顺式-4-(2-(4-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨
基)环己醇；
(R)-3-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基氨
基)吡咯烷-2-酮；
顺式-6-(5-(4-羟 基环己 基氨 基)-[1,2,4]三唑并 [1,5-a]吡啶-2-基 氨
基)-2-(2-羟基乙基)异吲哚啉-1-酮；
(±)-3-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基
氨基)吡咯烷-2-酮；
4-((2-(3-氨基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)
环己醇；
2 5
N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2,5-二胺；
顺式-4-(2-(4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-5-基氨基)环己醇；
4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)吡
啶-2(1H)-酮；
(1S,2S)-2-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基
氨基)环戊醇；
N-甲基-2-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲
基氨基)乙酰胺；
4-(5-((3-羟基环戊基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯
甲酰胺(非对映体2)；
1-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吖丁
啶-3-醇；
顺式-4-(2-(3-氨基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨
基)环己醇；
顺式-4-(2-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基
氨基)环己醇；
顺式-4-(2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基
氨基)环己醇；
4-((2-(4-氟-3-甲基苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡
啶-2-醇；
2 5
N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
4-((2-(6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮；
(S)-2-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基氨
基)丙酰胺；
顺式-3-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)
环己醇(对映体1)；
顺式-3-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)
环己醇(对映体2)；
反式-3-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)
环己醇(对映体1)；
反式-3-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)
环己醇(对映体2)；
顺式-1-(羟基甲基)-4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-5-基氨基)环己醇；
4-((2-(4-氟-3-甲基苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌
嗪-2-酮；
4-((2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)
甲基)哌嗪-2-酮；
(±)-5-异丙基-4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮；
顺式-4-(2-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-5-基氨基)环己醇；
4-(5-((3-羟基环戊基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯
甲酰胺(非对映体1)；
(±)-2-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基
氨基)丙酰胺；
1-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑
并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮；
4-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)
哌嗪-2-酮；
顺式-4-(2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨
基)环己醇；
顺式-4-(2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-5-基氨基)环己醇；
顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚
啉-2-酮；
顺式-4-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)
甲基)环己醇；
反式-4-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)
甲基)环己醇；
4-(5-(1H-咪唑-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰
胺；
4-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲
酰胺；
顺式-4-(2-(1-异丙基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基
氨基)环己醇；
N-甲基-4-(5-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
顺式-4-(2-(3-乙基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨
基)环己醇；
(1R,2R)-2-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)
吡啶-2-基氨基)环戊醇；
N-甲基-4-(5-(哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
(±)-反式-3-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨
基)环己醇；
(S)-4-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲
基苯甲酰胺；
(R)-4-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲
基苯甲酰胺；
N-甲基-4-(5-(吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰
胺；
1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)咪唑
烷-2,4-二酮；
顺式-5-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)异吲哚
啉-1-酮；
N-甲基-4-(5-(2-(哌啶-4-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)
苯甲酰胺；
顺式-4-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶酰
胺；
顺式-4-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)氰基吡
啶；
1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌
啶-3-甲酰胺；
5-甲基-4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲
基)哌嗪-2-酮；
(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吖丁
啶-3-基)甲醇；
顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)异吲哚
啉-1-酮；
顺式-4-(2-(2,6-二甲基吡啶-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨
基)环己醇；
4-(5-((4-氨基环己基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯
甲酰胺；
4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)哌
嗪-2-酮；
4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌
嗪-2,6-二酮；
5 5 2
顺式-N-(4-甲氧基环己基)-N-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
顺式-4-(甲基(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)
氨基)环己醇；
N-甲基-4-(5-(吡咯烷-3-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲
酰胺；
5-(5-(2-(羟基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基
氨基)吡啶-2-醇；
1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲
基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
(1S,2R)-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)
环己醇；
(S)-(1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)
吡咯烷-2-基)甲醇；
(R)-(1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)
吡咯烷-2-基)甲醇；
(1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌
啶-3-基)甲醇；
(1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌
啶-4-基)甲醇；
(S)-3-甲基-4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)
甲基)哌嗪-2-酮；
N-甲基-4-(5-(哌啶-4-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰
胺；
顺式-4-(2-(2-(2-羟基乙氧基)吡啶-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-5-基氨基)环己醇；
顺式-4-(2-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)吡啶-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
顺式-4-(2-(4-氟-3,5-二甲基苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨
基)环己醇；
(6-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并
[d]咪唑-2-基)甲醇；
3-甲基-4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲
基)哌嗪-2-酮；
6-甲基-4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲
基)哌嗪-2-酮；
顺式-4-(5-(4-氨基环己基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲
基苯甲酰胺；
N-甲基-4-(5-(哌啶-4-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰
胺；
(6-(2-(6-甲基吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]
咪唑-2-基)甲醇；
1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)四氢
嘧啶-2(1H)-酮；
1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吖丁
啶-3-醇；
(R)-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡咯
烷-2-基)甲醇；
(S)-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡咯
烷-2-基)甲醇；
2-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基氨基)
乙酰胺；
反式-4-(5-(4-氨基环己基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲
基苯甲酰胺；
4-(5-(3-羟基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
顺式-4-(2-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡啶-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
顺式-1-(5-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡
啶-2-基)哌啶-4-醇；
顺式-4-(2-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基
氨基)环己醇；
5-(2-氨基乙氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
顺式-4-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-5-基氨基)环己醇；
(6-(2-(6-(二 甲 基 氨 基) 吡 啶 -3-基 氨 基)-[1,2,4] 三 唑 并[1,5-a] 吡
啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇；
(R)-1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)
哌啶-3-醇；
(S)-1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)
哌啶-3-醇；
1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)咪唑
烷-4-酮；
(R)-5-(吡咯烷-2-基甲氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-胺；
(S)-5-(吡咯烷-2-基甲氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-胺；
3-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)
丙-1-醇；
顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡
啶-2-醇；
4-(5-(2-羟基-2-(哌啶-4-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨
基)-N-甲基苯甲酰胺；
5-(吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
5-(吗啉基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌
啶-3-醇；
(S)-1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌
啶-3-醇；
顺式-4-(2-(3,4-二氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己
醇；
2-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶-2-基
氨基)乙醇；
顺式-4-(2-(6-吗啉基吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)
环己醇；
顺式-4-(2-(3,5-二甲基苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己
醇；
2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)乙醇；
顺式-3-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲
基苯甲酰胺；
4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡
啶-2(1H)-酮；
顺式-2-氟-5-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)
苯甲酰胺；
顺式-4-(2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
顺式-4-(2-(4-氟-3-甲基苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环
己醇；
5-(3-氨基丙氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
顺式-4-(2-(2-氟吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己
醇；
(R)-(1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)
吡咯烷-3-基)甲醇；
(S)-(1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)
吡咯烷-3-基)甲醇；
N-甲基-4-(5-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
(R)-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡咯
烷-3-基)甲醇；
(S)-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡咯
烷-3-基)甲醇；
(R)-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)
丙-1-醇；
(S)-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)
丙-1-醇；
5 2
N-异丙基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
顺式-4-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡
啶-2-醇；
(R)-1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡咯
烷-3-醇；
(S)-1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡咯
烷-3-醇；
(1S,2S)-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)
环己醇；
(R)-1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)
吡咯烷-3-醇；
(S)-1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)
吡咯烷-3-醇；
顺式-3-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰
胺；
顺式-4-(2-(3-甲氧基苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己
醇；
顺式-4-(2-(2-甲氧基苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己
醇；
顺式-3-氟-4-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)
苯甲酰胺；
顺式-3-氟-4-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)
苯甲腈；
顺式-4-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)
环己醇；
顺式-4-(2-(p-甲苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
顺式-4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)
环己烷甲酰胺；
1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌啶-4-醇；
(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌啶-4-基)
甲醇；
顺式-2-氟-4-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)
苯甲酰胺；
顺式-3-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲
腈；
顺式-4-(2-(吡啶-2-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
顺式-4-(2-(m-甲苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
顺式-4-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨
基)环己醇；
5-(哌啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
顺式-4-(2-(4-氯苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
顺式-4-(2-(3-氯苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
顺式-4-(2-(3-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
(1S,2R)-(2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨
基)环己基)甲醇；
顺式-4-(2-(2-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
2-甲基-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)
丙-1-醇；
顺式-4-(2-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-5-基氨基)环己醇；
4-(5-(顺式-4-氨基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲
基苯甲酰胺；
(R)-5-(哌啶-3-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-胺；
(S)-5-(哌啶-3-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-胺；
4-(5-(顺式-4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲
腈；
顺式-4-(2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨
基)环己醇；
顺式-4-(2-(1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己
醇；
顺式-4-(2-(2-(甲基氨基)吡啶-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基
氨基)环己醇；
顺式-4-(2-(2-甲基吡啶-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环
己醇；
顺式-4-(2-(5-甲氧基吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)
环己醇；
顺式-5-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)烟酰
胺；
顺式-5-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶酰
胺；
顺式-5-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡
啶-2-醇；
5-(吡啶-4-基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(±)-反式-3-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨
基)环己醇；
(1S,2S)-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)
环戊醇；
反式-4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)
甲基)环己醇；
(1S,2R)-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)
环戊醇；
(1R,2R)-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)
环戊醇；
顺式-4-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)
环己醇；
2-(6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并
[d]咪唑-2-基)丙-2-醇；
5-(1H-咪唑[4,5-b]吡啶-6-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2-胺；
顺式-5-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)氰基吡
啶；
顺式-4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)
甲基)环己醇；
反式-1-甲基-4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基
氨基)环己醇；
顺式-1-甲基-4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基
氨基)环己醇；
顺式-2-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨
基)环己基)丙-2-醇；
顺式-4-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲
基苯甲酰胺；
反式-4-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲
基苯甲酰胺；
4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌
嗪-2-酮；
顺式-4-(2-(吡啶-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
顺式-4-(2-(5-甲基吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环
己醇；
顺式-4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)
环己醇；
顺式-4-(2-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基
氨基)环己醇；
5-(哌嗪-1-基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
反式-4-(5-(4-氨基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲
基苯甲酰胺；
5-(哌啶-4-基甲基)-N-(4-(三氟ni乙基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-胺；
1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌
啶-4-醇；
反式-2-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨
基)环己基)丙-2-醇；
反式-4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲
基)环己醇；
顺式-4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲
基)环己醇；
4-(5-(环戊基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
5-(2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]
三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
1-(6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并
[d]咪唑-2-基)乙醇；
顺式-4-(2-(6-甲基吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环
己醇；
2 5
(S)-N-(2-(2-氨基乙氧基)吡啶-4-基)-N-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2,5-二胺；
反式-4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)
环己烷甲酰胺；
(1R,2S)-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)
环戊醇；
5-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2-胺；
6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]
咪唑-2-甲酰胺；
(6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并
[d]咪唑-2-基)甲醇；
顺式-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)
环己基)甲醇；
2 5
(S)-N-(6-吗啉基吡啶-3-基)-N-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2,5-二胺；
(R)-2-苯基-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基
氨基)乙醇；
(S)-2-苯基-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基
氨基)乙醇；
反式-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)
环己基)甲醇；
4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)吡
啶-2-醇；
4-(2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶酰胺；
顺式-4-(2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)环己醇；
(1S,3R)-3-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)
环戊醇；
(1S,3S)-3-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)
环戊醇；
(1R,3R)-3-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)
环戊醇；
(1R,3S)-3-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)
环戊醇；
反式-5-(4-氨基环己基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-胺；
顺式-5-(4-氨基环己基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-胺；
5-(2-((甲基氨基)甲基)苯并[d]噁唑-6-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2-胺；
2-(2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1-(哌啶-4-基)乙
醇；
4-(5-(1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰
胺；
5 2
N-(氮杂环庚烷-3-基)-N-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
N-苯基-5-(2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2-胺；
顺式-4-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰
胺；
4-((2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-4-醇；
2-(2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1-苯基乙醇；
4-(5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨
基)-N-甲基苯甲酰胺；
5 2
(S)-N-(哌啶-3-基)-N-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
5 2
(R)-N-(哌啶-3-基)-N-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
5-(4-甲基异噁唑-3-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
N-(4-氟苯基)-5-(1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
N-(4-氟苯基)-5-(2-((甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-[1,2,4]三唑
并[1,5-a]吡啶-2-胺；
2 5
N-苯基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
5-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
5-(2-((甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-(三氟甲基)苯
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
N-甲基-4-(5-(四氢呋喃-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯
甲酰胺；
3-((2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)苯甲酰胺；
2-(4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶-2-基氨基)乙醇；
5-(2-(2-氨基乙氧基)吡啶-4-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
5-(2-氨基吡啶-4-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
5-(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
1
N-(4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶-2-基)乙
烷-1,2-二胺；
2 5
(R)-N-(异吲哚啉-5-基)-N-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二
胺；
2 5
(S)-N-(异吲哚啉-5-基)-N-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二
胺；
2 5
(R)-N-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-N-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2,5-二胺；
2 5
(S)-N-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-N-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2,5-二胺；
4-((2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)苯甲酰胺；
顺式-4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)
环己醇；
2 5
(S)-N-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-N-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2,5-二胺；
2 5
(R)-N-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-N-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2,5-二胺；
N-甲基-4-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨
基)苯甲酰胺；
5-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
(R)-5-(3-氨基-2-甲基丙基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-5-(3-氨基-2-甲基丙基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙酰胺；
(S)-2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙酰胺；
2 5
(R)-N-(4-氟苯基)-N-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
2 5
(R)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-N-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2,5-二胺；
2 5
(S)-N-(1H-吲唑-6-基)-N-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二
胺；
2 5
(S)-N-(4-氟苯基)-N-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
2 5
(S)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-N-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2,5-二胺；
2 5
(R)-N-(1H-吲唑-6-基)-N-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二
胺；
5 2
(R)-N-(哌啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2,5-二胺；
5 2
(S)-N-(哌啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2,5-二胺；
反式-4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
顺式-4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
5 2 5
N-甲基-N,N-二苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
5-(5-甲基异噁唑-3-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
2 5
(R)-N-苯基-N-(吡咯烷-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
2 5
(S)-N-苯基-N-(吡咯烷-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
(R)-4-(5-(哌啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
5 5 2
N,N-二甲基-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
N-苯基-5-(哌啶-3-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙-1-醇；
(S)-2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙-1-醇；
5-(2-(甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-胺；
N-苯基-5-(哌啶-4-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-4-(5-(哌啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
2 5
N-苯基-N-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
5-(1H-吲唑-6-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
5-(2-((二甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2-胺；
5-(2-((甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2-胺；
N-苯基-5-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
7-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)异喹啉-1-胺；
5-(1-(2-氨基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-胺；
(1-苄基哌啶-4-基)(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇；
反式-4-(5-(4-氨基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰
胺；
顺式-4-(5-(4-氨基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰
胺；
2-(2-氨基乙基)-5-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)异吲哚
啉-1-酮；
2-(2-氨基乙基)-6-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)异吲哚
啉-1-酮；
5-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)异吲哚啉-1-酮；
2 5
(R)-N-苯基-N-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
5-(3-氨基丙基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)异吲哚啉-1-酮；
6-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)异吲哚啉-1-酮；
(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(吡啶-3-基)甲醇；
(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(哌啶-4-基)甲醇；
5-苯氧基-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-2-(苯基氨基)-N-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
5-(4-氨基丁基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
5-苄基-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
2 5
(S)-N-苯基-N-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
5 2
顺式-N-(4-氨基环己基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
苯基(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮；
5-(环己基氧基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
5-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
N-苯基-5-(哌啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
N-苯基-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
5-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
5-(1-(2-氨基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-胺；
4-(5-(哌啶-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶-2-醇；
5 2
反式-N-(4-氨基环己基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
顺式-4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己烷甲酰胺；
N-苯基-5-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
5-(1H-吲唑-5-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
2 5
N-苯基-N-(哌啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
N-苯基-5-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
5-环己基-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
N-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)异丁酰胺；
N-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙酰胺；
N-苯基-5-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
2 5
N,N-二苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
5 2
N-异丙基-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
2 5
N-(3-甲基苯并[d]异噁唑-6-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
1-甲基-5-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基
氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
4-((2-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)
甲基)哌嗪-2-酮；
2 5
N-(3- 甲 基 -[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a] 吡 啶 -7- 基 )-N-( 四 氢 -2H- 吡
喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
N-(5-甲基-6-吗啉基吡啶-3-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三
唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
6-(5-(二氟(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨
基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮；
3-甲基-N-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)
苯并[d]异噁唑-6-胺；
3-甲基 -N-(5-((四氢-2H-吡 喃-4-基) 甲基)-[1,2,4]三 唑并[1,5-a] 吡
啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-胺；
2 5
N-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]
三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三
唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
顺式-4-(2-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-5-基氨基)环己醇；
5 2 5
N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑
并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
顺式-4-(2-(3-甲基苯并[d]异噁唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基
氨基)环己醇；
3-甲基 -N-(5-((四氢-2H-吡 喃-4-基) 甲基)-[1,2,4]三 唑并[1,5-a] 吡
啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺；
顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二
甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁基酯；
3,3,4-三甲基-6-(5-((3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；
2 5
N-(5-甲基-6-吗啉基吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
N-(3,4-二甲基-1H-吲唑-6-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑
并[1,5-a]吡啶-2-胺；
6-(5-(异丙基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚
啉-2-酮；
N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2-胺；
2 5
N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2,5-二胺；
N-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲唑-6-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]
三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
顺式-4-(2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-5-基氨基)环己醇；
顺式-4-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1,6-二
甲基吲哚啉-2-酮；
(S)-2-甲基-3-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-5-基)丙-1-醇；
顺式-6-(5-(4-羟基 环己基氨 基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 -2-.yl氨
基)-1,4-二甲基吲哚啉-2-酮；
N-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]
三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
3,3-二甲基-6-(5-((四氢呋喃-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基
氨基)吲哚啉-2-酮；
6-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲
基吲哚啉-2-酮；
4-(5-(环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺
3,3-二甲基-6-(5-((四氢呋喃-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基
氨基)吲哚啉-2-酮；
5-(二氟(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三
唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
5-((1,4-二噁烷-2-基)二氟甲基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2-胺；
3,3-二甲基-6-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮
2 5
N-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
6-(5-(二甲基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚
啉-2-酮；
顺式-4-(2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-5-基氨基)环己醇；
顺式-4-(2-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基氨基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
1-甲基-5-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨
基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
顺式-5-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1-甲
基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；或
3,3-二甲基-6-(5-吗啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮。
36.一种化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、溶剂化物或前药，其中所述化合物是：
N-(2-((二甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-(3-氟苯基)-[1,2,4]三
唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
5-(3-氟苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(6-(5-(3-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1H-苯并[d]咪
唑-2-基)甲醇；
5-(3-氟苯基)-N-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-胺；
3'-氯-5'-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-5-基)联苯基-2-甲酰胺；
4-(5-(3-(3-氨基丙基)-5-氯苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲
基苯甲酰胺；
4-(5-(3-(1H-咪唑-5-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲
基苯甲酰胺；
4-(5-(3-(3-氨基丙基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯
甲酰胺；
4-(5-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲
基苯甲酰胺；
3-(2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)
苯酚；
4-(5-(3-(2-氨基乙基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯
甲酰胺；
4-(5-(3-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-(5-(3-氯苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
3-(2-(苯并[d]异噁唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚；
4-(5-(3-羟基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基
苯甲酰胺；
3-(2-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚；
6
N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)喹啉-2,6-二胺；
4-(5-(3-氨基甲酰基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲
酰胺；
3-(2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚；
4-(5-(3-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-(5-(2-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-(5-(2-氯苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
6 3
N-(5-苯 基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2- 基)-N-(哌啶-4-基 )-1H-吲
唑-3,6-二胺；
3-(2-(4-(氨基甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚；
4-(5-(3-羟基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酸；
6-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)喹啉-2-醇；
3-(2-(1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚；
3-(2-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-5-基)苯酚；
4-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲
酸；
3-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲
酸；
N-(2-((二甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2-胺；
3-(2-(4-吗啉基苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚；
4-(5-(3-(氨基甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲
酰胺；
4-(5-(3-羟基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-(1-甲基哌
啶-4-基)苯甲酰胺；
6
1-甲基-N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吲唑-3,6-二胺；
4-(5-(3-羟基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-胺
二酮；
N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
2 4
N-(2-氨基乙基)-N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)吡啶-2,4-二
胺；
4
N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)吡啶-2,4-二胺；
N-(6-吗啉基吡啶-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
5
N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苯并[d]异噁唑-3,5-二胺；
N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苯并[d]异噁唑-5-胺；
6
N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苯并[d]异噁唑-3,6-二胺；
2-(2-氨基乙基)-5-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)异吲哚
啉-1-酮；
N-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
N-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苯并[d]异噁唑-6-胺；
N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-胺；
1-(4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯基)吡咯烷-2-酮；
4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶酰胺；
4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)氰基吡啶；
N-(异吲哚啉-5-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
N-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
N-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
6
N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吲唑-3,6-二胺；
5-苯基-N-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)喹啉-6-胺；
1-(5-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-1-基)乙酮；
N-(1H-吲唑-5-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
5-(3-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
4-(5-(3-氰基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
4-(5-(3-羟基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
2-氟-5-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
3-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲腈；
3-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
N-(1H-吲唑-6-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
5-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)异吲哚啉-1-酮；
5-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶-2-醇；
N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
5-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶酰胺；
2-氟-4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
5-苯基-N-(嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
5-苯基-N-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲腈；
4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺；
5-(2-氟苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
5-(3-氟苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
5-(4-氨基苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲腈；
5-(3-(氨基甲基)苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺；
3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺；
5-(3-氨基苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
5-(4-氟苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚；
2-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚；
3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚；
N-(4-吗啉基苯基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
1 1 4
N,N-二甲基-N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苯-1,4-二胺；
N-(3,4-二甲氧基苯基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
5-(呋喃-3-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
5-(3-氯苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；或
N,5-二苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。
37.一种药物组合物，其含有有效量的如权利要求1或36所述的化合物或其药学上可
接受的盐、互变异构体、立体异构体、溶剂化物或前药以及药学上可接受的载体、赋形剂或溶媒。
38.一种在表达激酶的细胞中抑制所述激酶的方法，包括使所述细胞与有效量的如权
利要求1或36所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、溶剂化物或前药接触。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述激酶是Syk、FLT3、JAK1或JAK2中的一种或
多种。
40.一种治疗或预防炎性疾病、免疫疾病、自体免疫疾病、过敏性疾病、风湿性疾病、血栓性疾病、癌症、感染、神经退行性疾病、神经炎性疾病、心血管疾病和代谢疾病的方法，所述方法包括给予有这种需要的个体有效量的如权利要求1或36所述的化合物。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述癌症是头、颈、眼、口、喉头、食道、气管、喉、咽、胸、骨、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、宫颈、乳腺、卵巢、睾丸或其他生殖器官、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、胰、脑、中枢神经系统的癌症，实体瘤或血液源肿瘤。
42.如权利要求40所述的方法，其中所述免疫疾病是白塞氏综合征，非过敏性肥大
细胞疾病，类风湿性脊椎炎，骨关节炎，类风湿性关节炎，多发性硬化症，狼疮，炎性肠病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，重症肌无力，Grave疾病，移植排斥，体液移植排斥，非体液移植排斥，细胞移植排斥，免疫性血小板减少性紫癜，特发性血小板减少过敏性紫癜，糖尿病，对细菌、寄生虫、寄生虫感染或病毒感染的免疫反应，湿疹，皮炎，移植物抗宿主病，Goodpasture病，新生儿溶血病，自体免疫性溶血性贫血症，抗磷脂综合征，ANCA相关的血管炎，Churg-Strauss综合征，Wegeners肉芽肿，寻常性天疱疮，血清病，混合型冷球蛋白血症，与IgM抗体相关的末梢神经病变，显微镜下多血管炎，Hashimoto甲状腺炎，Sjogrens综合征，纤维化病或原发性胆汁性肝硬化。
43.如权利要求40所述的方法，其中所述炎性疾病是非ANCA血管炎、牛皮癣、哮喘、过
敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、麻疹、过敏性、支气管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、炎性肠病、肠易激综合征、痛风、克罗恩病、粘液性结肠炎、溃疡性结肠炎、对肠道抗原的过敏、糖尿病或肥胖症。
44.如权利要求40所述的方法，其中所述心血管疾病是再狭窄，动脉硬化症，中风，心
肌梗死，对心、肺、肠、肾、肝、胰、脾或脑的缺血性损伤。
45.如权利要求40所述的方法，其中所述神经退行性或神经炎性疾病是亨廷顿氏症、
阿尔茨海默氏病或者病毒或细菌相关性脑炎或损伤。
氨基三唑并吡啶和其作为激酶抑制剂的用途
[0001] 本申请是申请日为2009年9月8日，申请号为200980144169.1，名称为“氨基三唑并吡啶和其作为激酶抑制剂的用途”的中国发明专利申请的分案申请。本申请要求2008年9月8日提交的美国临时申请No.61/095,217和2009年7月31日提交的美国临时申请No.61/230,479的权益，在此引入它们的全部内容作为参考。
1.技术领域
1.技术领域
[0002] 本发明提供一些杂芳基化合物、含有有效量的一种或多种所述化合物的组合物以及治疗或预防癌症、炎性疾病、免疫疾病、代谢疾病和通过抑制激酶或激酶通路可治疗或可预防的疾病的方法，所述方法包括给予有这种需要的受试者有效量的杂芳基化合物。2.背景技术
[0003] 异常蛋白磷酸化和疾病的原因或结果之间的联系已经知道了20多年。因此，蛋白激酶已成为一组非常重要的药物标靶。参见Cohen,Nature,1：309-315(2002)。各种蛋白激酶抑制剂已被用于临床治疗多种疾病，如癌症和慢性炎性疾病，包括糖尿病和中风。参见Cohen,Eur.J.Biochem.,268：5001-5010(2001)。
[0004] 蛋白激酶是庞大而多样的酶家族，其催化蛋白磷酸化并在细胞信号中发挥关键作用。蛋白激酶可能产生积极或消极的调节作用，这取决于它们的靶蛋白。蛋白激酶参与调节细胞功能的特定信号通路，例如但不仅限于代谢、细胞周期进展、细胞粘附、血管功能、凋亡、炎症和血管生成。细胞信号故障已经与许多疾病相关联，其中最特色的疾病包括炎症、癌症和糖尿病。细胞因子对信号转导的调控以及信号分子与原癌基因和肿瘤抑制剂基因的联系已经在文献中有记载。相似地，糖尿病和相关病症之间的联系以及蛋白激酶的下调水平已被证明。参见例如，Sridhar等人，Pharmaceutical Research,17(11)：1345-1353(2000)。病毒感染和相关疾病也已经与蛋白激酶的调控相关联。Park等人，Cell
101(7)：777-787(2000)。
101(7)：777-787(2000)。
[0005] 蛋白激酶基于它们所靶向的氨基酸(丝氨酸/苏氨酸、酪氨酸、赖氨酸和组氨酸)的识别可划分为宽泛的组别。例如，酪氨酸激酶包括受体酪氨酸激酶(RTK)，如生长因子，和非受体酪氨酸激酶，如src激酶家族。也有同时靶向酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸的双特异性蛋白激酶，如细胞周期素依赖性激酶(CDK)和丝裂原活化的蛋白激酶(MAPK)。
[0006] 由于蛋白激酶几乎调控每一个细胞进程，包括代谢、细胞增殖、细胞分化和细胞存活，因而它们是用于治疗性干预各种疾病状态的有吸引力的标靶。例如，其中蛋白激酶发挥关键作用的细胞周期控制和血管生成是与许多疾病相关的细胞进程，如但不限于癌症、炎性疾病、异常血管生成及与其有关的疾病、动脉粥样硬化、黄斑变性、糖尿病、肥胖症和疼痛。
[0007] 肥大细胞活化后的信号通路中的主要事件之一是酪氨酸激酶Syk的活化。肥大细胞通过释放促炎介体和细胞因子在哮喘和过敏性紊乱中起关键作用。抗原介导的
FcεRI(对IgE的高亲和性受体)聚集导致肥大细胞的活化。这会触发一系列信号事件，从而造成介体的释放，包括组胺、蛋白酶、白三烯和细胞因子。这些介体造成血管通透性增加、粘液产生、支气管收缩、组织退化和炎症，从而在哮喘和过敏性紊乱的病因和症状中发挥关键作用。Syk激酶作为导致介体释放的所有后续信号的中央引发剂。Syk激酶在信号通路中的关键作用由含有用作Syk激酶抑制剂的Syk激酶的SH2结构域的蛋白完全抑制介体释放来证实(J.A.Taylor等人，Molec.and Cell Biol，15：4149-4157(1995)。此外，作为嵌合跨膜蛋白的一部分引入肥大细胞系的Syk直接簇集，被认为足以刺激导致通常由FcεRI诱发的介体释放的事件(V.M.Rivera等人，Molec.and Cell Biol.，15：1582-1590(1995)。
FcεRI(对IgE的高亲和性受体)聚集导致肥大细胞的活化。这会触发一系列信号事件，从而造成介体的释放，包括组胺、蛋白酶、白三烯和细胞因子。这些介体造成血管通透性增加、粘液产生、支气管收缩、组织退化和炎症，从而在哮喘和过敏性紊乱的病因和症状中发挥关键作用。Syk激酶作为导致介体释放的所有后续信号的中央引发剂。Syk激酶在信号通路中的关键作用由含有用作Syk激酶抑制剂的Syk激酶的SH2结构域的蛋白完全抑制介体释放来证实(J.A.Taylor等人，Molec.and Cell Biol，15：4149-4157(1995)。此外，作为嵌合跨膜蛋白的一部分引入肥大细胞系的Syk直接簇集，被认为足以刺激导致通常由FcεRI诱发的介体释放的事件(V.M.Rivera等人，Molec.and Cell Biol.，15：1582-1590(1995)。
[0008] Syk激酶的活化和活性需要从肥大细胞FcεRI介导的释放介体。因此，阻断Syk激酶活性的试剂用于阻断过敏性和促炎性介体和细胞因子的释放。这些试剂在治疗炎症和过敏性紊乱中具有潜在效用，包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、支气管炎、结膜炎、牛皮癣、硬皮症、荨麻疹、皮炎和过敏性鼻炎。
[0009] 除了肥大细胞之外，Syk在其他造血细胞中表达，包括B细胞，它被认为在不成熟B细胞到成熟循环B细胞的过渡所需的转导信号中起着重要作用(M.Turner等人，Immunology Today，21：148(2000))。据报道，B细胞在某些炎性疾病如狼疮中发挥重要作用(O.T.Chan等人.，Immunological Rev，169：107-121(1999)和类风湿性关节炎(A.Gause等人，Biodrugs，15(2)：73-79(2001))。
[0010] 还据报道，Syk在β-淀粉样蛋白和朊病毒纤维中是信号级联的要素，导致神经素性产品的生产(C.K.Combs等人，J.Neuroscl，19：928-939(1999))。此外，Syk抑制剂阻碍神经素性产品的生产。因此杂芳基化合物将可能潜在地用于治疗阿尔茨海默氏病及相关神经炎性疾病。另一份报告(Y.Kuno等人.，Blood，97，1050-1055(2001))证实Syk在恶性进展中起着重要作用。TEL-Syk融合蛋白被发现改造造血细胞，表明在造血恶性肿瘤发病中的作用。因此，杂芳基化合物可用于治疗某些类型的癌症。
[0011] 涉及血液恶性肿瘤的其他蛋白酪氨酸激酶包括ABL(ABL1)、ARG(ABL2)、PDGFβR、PDGFaR、JAK2、TRKC、FGFR1、FGFR3、FLT3和FRK。Janus激酶(JAK)是由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2构成的酪氨酸激酶家族。JAK在细胞因子信号中发挥关键作用。激酶的JAK家族的下游底物包括酶信号转导子和转录激活子(STAT)蛋白。JAK/STAT信号牵连到许多异常的免疫反应介导，如过敏、哮喘、自体免疫性疾病如移植(同种异体移植)排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩侧索硬化症和多发性硬化症，以及实体和血液系统恶性肿瘤如白血病和淋巴瘤(JAK/STAT通路的药物干预综述，参见，Frank，Mol.,Med.5，432:456(1999)和Seidel等人，Oncogene 19，2645-2656(2000))。JAK2是强效治疗骨髓增生性紊乱(MPD)的巨大潜力标靶，包括真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症、慢性特发性骨髓纤维化、骨髓纤维化的骨髓转化、慢性粒细胞白血病、慢性粒单核细胞白血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病、高嗜酸粒细胞综合征和系统性肥大细胞疾病。
[0012] Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)，也称作FLK-2(胎肝激酶2)和STK-I(干细胞激酶1)，在造血干细胞的增殖和分化中发挥重要作用。FLT3受体激酶在正常造血细胞、胎盘、性腺和脑中表达。然而，这种酶在粒细胞患者的超过80％的细胞上和在急性淋巴细胞白血病细胞的一部分中以非常高的水平表达。此外，还可以在淋巴细胞危机的慢性粒细胞患者中发现这种酶。据报道，FLT3激酶在30％的慢性粒细胞白血病(AML)中和在急性淋巴细胞性白血病(ALL)的子集中发生突变(Gilliland等人，Blood 100，1532-1542(2002)；Stirewalt等人，Nat.Rev.Cancer，3，650-665(2003))。FLT3中最常见的活化突变是在近膜区中的内部串联复制，而在激酶结构域的点突变、插入或缺失是不常见的。这些突变FLT3激酶的一些构成了活性。FLT3突变已与较差预后相关联(Malempati等人.，Blood，104，11(2004))。十多种已知的FLT3抑制剂正在研发中，有些已经显示出针对AML的大有希望的临床效果(Levis等人，Int.J.Hematol，52，100-107(2005))。据报道，一些小分子FLT3抑制剂在诱导带有FLT3活化突变的细胞系凋亡和延长在骨髓细胞中表达突变FLT3的小鼠的存活率方面有效(Levis等人，Blood，99，3885-3891(2002)；Kelly等人，Cancer Cell，1，421-432(2002)；Weisberg等人，Cancer Cell，1，433-443(2002)；Yee等人，Blood，100，2941-2949(2002))。
[0013] 对蛋白激酶通路的复杂性以及各种蛋白激酶和激酶通路之间的关系和相互作用的复杂性的说明突出了研发能够作为对于多种激酶或多个激酶通路具有有益活性的蛋白激酶调节剂、调控剂或抑制剂的药剂的重要性。因此，仍然需要新的激酶调节剂。
[0015] 本发明提供下式(I)的杂芳基化合物：
[0016]
[0017] 及其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、溶剂化物或前药，其中R1和R2按本文定义的。
[0018] 在一个方面中，本发明提供表1所示的杂芳基化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、溶剂化物和前药。
[0019] 在一个方面中，本发明提供含有有效量的本文描述的杂芳基化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、溶剂化物或前药以及药学上可接受的载体、赋形剂或溶媒的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物适于口服、胃肠外、粘膜、透皮或表面给予。
[0020] 在一个方面中，本发明提供治疗或预防炎性疾病、免疫疾病、自体免疫疾病、过敏性疾病、风湿性疾病、血栓性疾病、癌症、感染、神经退行性疾病、神经炎性疾病、心血管疾病和代谢疾病的方法，包括给予有这种需要的受试者有效量的本文描述的杂芳基化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、溶剂化物或前药；和药学上可接受的载体、赋形剂或溶媒。在一些实施方案中，所述方法还包括给予本文描述的额外治疗成分。
[0021] 在一个方面中，本发明提供在表达激酶的细胞中抑制所述激酶的方法，包括使所述细胞与有效量的本文描述的杂芳基化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、溶剂化物或前药接触。
[0022] 在一个方面中，本发明提供治疗或预防癌症的方法，包括给予患有癌症的受试者一定量的本文描述的杂芳基化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、溶剂化物或前药。
[0023] 通过结合用于举例说明非限制性实施方案的详细说明和实施例可更全面地理解本发明的各实施方案。4.具体实施方式
[0024] 4.1定义
[0025] "烷基"是指具有1～10个碳原子、通常1～8个碳原子或者在一些实施方案中1～6、1～4或2～6或个碳原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的直链或支链非环状
烃。代表性的烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基；饱和的支链烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、
4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。不饱和烷基的例子包括但不限于乙烯基、烯丙基、-CH＝CH(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2、-C≡CH、-OC(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)和-CH2C≡C(CH7CH3)。烷基可为取代或未取代的。
烃。代表性的烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基；饱和的支链烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、
4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。不饱和烷基的例子包括但不限于乙烯基、烯丙基、-CH＝CH(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2、-C≡CH、-OC(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)和-CH2C≡C(CH7CH3)。烷基可为取代或未取代的。
[0026] "环烷基"是指具有任选用1～3个烷基取代的单环或多个稠合环或桥连环的饱和的、部分饱和的或不饱和的3～10个碳原子的环状烷基。在一些实施方案中，环烷基具有3～8环成员，而在其他实施方案中，环碳原子的数量为3～5、3～6或3～7个。环烷
基包括，举例来说，单环结构，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等，或者多环或桥连环结构，如金刚烷基等。不饱和环烷基的例子包括环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基等。环烷基可为取代或未取代的。取代的环烷基包括，举例来说，环己酮等。
基包括，举例来说，单环结构，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等，或者多环或桥连环结构，如金刚烷基等。不饱和环烷基的例子包括环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基等。环烷基可为取代或未取代的。取代的环烷基包括，举例来说，环己酮等。
[0027] "芳基"是指具有单环(例如，苯基)或多个稠环(例如，萘基或蒽基)的6～14个碳原子的不饱和芳香族碳环基团。在一些实施方案中，芳基在环部分中含有6-14个碳原子，在其他实施方案中，在环部分中含有6～12或6～10个碳原子。特定的芳基包括苯基、联苯基、萘基等。芳基可为取代或未取代的。短语"芳基"还包括含有稠环的基团，如稠合的芳香族-脂肪族环系(例如，茚满基、四氢萘基等)。
[0028] "杂芳基"是指在杂芳香族环系中具有1～4个杂原子作为环原子的芳基环系，其中其余原子是碳原子。在一些实施方案中，杂芳基在环部分中含有3～6个环原子，在其他实施方案中，在环部分中含有6～9或6～10个原子。适合的杂原子包括氧、硫和氮。在某些实施方案中，杂芳基环系是单环或双环的。非限制性例子包括但不限于以下基团，如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基(例如，苯并[d]异噁唑基)、噻唑基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基(例如，吲哚基-2-酮基或异吲哚啉-1-酮基)、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基)、咪唑并吡啶基(例如，氮杂苯并咪唑基或1H-咪唑[4,5-b]吡啶基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基(例如，1H-苯并[d][1,2,3]三唑基)、苯并噁唑基(例如，苯并[d]噁唑基)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、异噁唑并吡啶基、硫杂萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基(例如，3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮基)、四氢喹啉基、喹喔啉基、和喹唑啉基。
[0029] "杂环基"是指1～4个环碳原子被选自O、S和N的杂原子独立地替换的芳香族(也称作杂芳基)或非芳香族环烷基。在一些实施方案中，杂环基包括3～10个环成员，而其他这类基团具有3～5、3～6或3～8个环成员。杂环基可以在任何环原子处(即，
在杂环环的任何碳原子或杂原子处)与其他基团结合。杂环烷基可为取代或未取代的。杂环基包括不饱和的、部分饱和的和饱和的环系，例如，咪唑基、咪唑啉基和咪唑烷基(例如，咪唑烷-4-酮或咪唑烷-2,4-二酮基)基团。短语杂环基包括稠环类，包括含有稠合芳香族和非芳香族基团的那些，例如，苯并三唑基(例如，1H-苯并[d][1,2,3]三唑基)、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基)、2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂芑基和苯并[1,3]间二氧
杂环戊烯基。该短语还包括含有杂原子的桥连的多环环系，如但不限于奎宁环基。杂环基的代表性例子包括但不限于吖丙啶基、吖丁啶基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基、咪唑烷基(例如，咪唑烷-4-酮基或咪唑烷-2,4-二酮基)、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基(例如，苯并[d]异噁唑基)、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基(例如，哌嗪-2-酮基)、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基(例如，四氢-2H-吡喃基)、四氢硫代吡喃基、氧硫杂环己烷基、二氧基、二噻烷基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氢吡啶基、二氢二噻烷基、二氢二硫酮基、高哌嗪基、奎宁环基、吲哚基(例如，吲哚基-2-酮基或异吲哚啉-1-酮基)、吲哚啉基、异吲哚基、异吲哚啉基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吲唑基、吲嗪基、苯并三唑基(例如，1H-苯并[d][1,2,3]三唑基)、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基或1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基)、苯并呋喃基、苯并噻吩
基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、苯并二噻烷基、苯并氧硫杂环己烷基、苯并噻嗪基、苯并噁唑基(即、苯并[d]噁唑基)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、吡唑并吡啶基(例如，1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例如，氮杂苯并咪唑基或1H-咪唑[4,5-b]吡啶基)、三唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基(例如，3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮基)、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、蝶啶基、硫杂萘基、二氢苯并噻嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、二氢苯并二氧杂芑基、四氢吲哚基、四氢吲唑基、四氢苯并咪唑基、四氢苯并三唑基、四氢吡咯并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、四氢咪唑并吡啶基、四氢三唑并吡啶基、四氢嘧啶-2(1H)-酮和四氢喹啉基。代表性的取代的杂环基可以是单取代的或多取代的，如2-、3-、4-、5-或6-取代的但不限于吡啶基或吗啉基，或者用如下所述各种取代基二取代的。
在杂环环的任何碳原子或杂原子处)与其他基团结合。杂环烷基可为取代或未取代的。杂环基包括不饱和的、部分饱和的和饱和的环系，例如，咪唑基、咪唑啉基和咪唑烷基(例如，咪唑烷-4-酮或咪唑烷-2,4-二酮基)基团。短语杂环基包括稠环类，包括含有稠合芳香族和非芳香族基团的那些，例如，苯并三唑基(例如，1H-苯并[d][1,2,3]三唑基)、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基)、2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂芑基和苯并[1,3]间二氧
杂环戊烯基。该短语还包括含有杂原子的桥连的多环环系，如但不限于奎宁环基。杂环基的代表性例子包括但不限于吖丙啶基、吖丁啶基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基、咪唑烷基(例如，咪唑烷-4-酮基或咪唑烷-2,4-二酮基)、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基(例如，苯并[d]异噁唑基)、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基(例如，哌嗪-2-酮基)、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基(例如，四氢-2H-吡喃基)、四氢硫代吡喃基、氧硫杂环己烷基、二氧基、二噻烷基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氢吡啶基、二氢二噻烷基、二氢二硫酮基、高哌嗪基、奎宁环基、吲哚基(例如，吲哚基-2-酮基或异吲哚啉-1-酮基)、吲哚啉基、异吲哚基、异吲哚啉基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吲唑基、吲嗪基、苯并三唑基(例如，1H-苯并[d][1,2,3]三唑基)、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基或1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基)、苯并呋喃基、苯并噻吩
基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、苯并二噻烷基、苯并氧硫杂环己烷基、苯并噻嗪基、苯并噁唑基(即、苯并[d]噁唑基)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、吡唑并吡啶基(例如，1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例如，氮杂苯并咪唑基或1H-咪唑[4,5-b]吡啶基)、三唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基(例如，3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮基)、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、蝶啶基、硫杂萘基、二氢苯并噻嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、二氢苯并二氧杂芑基、四氢吲哚基、四氢吲唑基、四氢苯并咪唑基、四氢苯并三唑基、四氢吡咯并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、四氢咪唑并吡啶基、四氢三唑并吡啶基、四氢嘧啶-2(1H)-酮和四氢喹啉基。代表性的取代的杂环基可以是单取代的或多取代的，如2-、3-、4-、5-或6-取代的但不限于吡啶基或吗啉基，或者用如下所述各种取代基二取代的。
[0030] "芳烷基"是指式-烷基-芳基的基团，其中烷基和芳基按上面定义的。取代的芳烷基可以在该基团的烷基、芳基或者烷基和芳基处被取代。代表性的芳烷基包括但不限于苄基和苯乙基和稠合的(环烷基芳基)烷基如4-乙基-茚满基。
[0031] "杂环基烷基"基团是指式-烷基-杂环基的基团，其中烷基和杂环基按上面定义的。取代的杂环基烷基可以在该基团的烷基、杂环基或者烷基和杂环基处被取代。代表性的杂环基烷基包括但不限于4-乙基-吗啉基、4-丙基吗啉基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、四氢呋喃-2-基乙基和吲哚-2-基丙基。
[0032] "卤素"是指氟、氯、溴或碘。
[0033] "羟基烷基"是指用一个或多个羟基取代的上述烷基。
[0034] "烷氧基"是指-O-(烷基)，其中烷基按上面定义的。
[0035] "烷氧基烷基"是指-(烷基)-O-(烷基)，其中烷基按上面定义的。
[0036] "氨基"基团是指式-NH2的基团。
[0037] "烷基氨基"是指式-NH-烷基或-N(烷基)2的基团，其中每个烷基独立地按上面定义的。
[0038] "羧基"是指式-C(O)OH的基团。
[0039] "氨基羰基"是指式-C(O)N(R#)2、-C(O)NH(R#)或-C(O)NH2的基团，其每个R#独立地是取代或未取代的本文定义的烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基，
[0040] "酰基氨基"是指式-NHC(O)(R#)或-N(烷基)C(O)(R#)的基团，其中每个烷基和#R独立地按上面定义的。
[0041] "磺酰基氨基"是指式-NHSO2(R#)或-N(烷基)SO2(R#)的基团，其中每个烷基和#R按上面定义的。
[0042] "脲"基团是指式-N(烷基)C(O)N(R#)2、-N(烷基)C(O)NH(R#)、-N(烷基)C(O)# # # #
NH2、-NHC(O)N(R)2、-NHC(O)NH(R)或-NH(CO)NHR的基团，其中每个烷基和R 独立地按上面定义的。
NH2、-NHC(O)N(R)2、-NHC(O)NH(R)或-NH(CO)NHR的基团，其中每个烷基和R 独立地按上面定义的。
[0043] 在一个实施方案中，当本发明所述的基团被称为“取代的”时，它们可用一个或多个任何适宜的取代基取代。取代基的例子为本发明公开的例示化合物和实施方案的化合物中的那些取代基以及卤素(例如，氯、碘、溴或氟)；烷基；羟基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷基氨基；羧基；硝基；氰基；硫醇；硫醚；亚胺；亚酰胺；脒；胍；烯胺；氨基羰基；酰基氨基；膦酸根合；膦；硫代羰基；磺酰基；砜；磺胺；酮；醛；酯；脲；氨基甲酸酯；肟；羟胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；异氰酸酯；异硫代氰酸酯；氰酸酯；硫代氰酸酯；氧代(＝O)；B(OH)2，O(烷基)氨基羰基；环烷基、可为单环或者稠合或非稠合多环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基))，或杂环基，可为单环或者稠合或非稠合多环(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或噻嗪基)；单环或者稠合或非稠合多环芳基或杂芳基(例如，苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃)芳氧基；芳烷氧基；杂环氧基；和杂环基烷氧基。
[0044] 当在本文使用时，术语"杂芳基化合物"指式(I)的化合物以及本文提供的其他实施方案。在一个实施方案中，"杂芳基化合物"是指表1中记载的化合物。术语"杂芳基化合物"包括本文提供的化合物的药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、溶剂化物和前药。
[0045] 当在本文使用时，术语“药学上可接受的盐”指由药学上可接受的无毒酸或碱(包括无机酸和碱及有机酸和碱)制备的盐。杂芳基化合物的适用的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备的金属盐，或由赖氨酸、N,N'-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制备的有机盐。适用的无毒酸包括但不限于无机酸和有机酸，例如乙酸，藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。具体的无毒酸包括氢氯酸、氢溴酸、马来酸、磷酸、硫酸和甲磺酸。因而具体的盐的例子包括盐酸盐和甲磺酸盐。其他是本领域中公知的，参见例如，Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)或Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版，Mack Publishing，Easton PA(1995)。
[0046] 当在本文中使用时，除非另有说明，术语“溶剂化物”指还包括化学计量量或非化学计量量的通过非共价分子间力结合的溶剂的杂芳基化合物或其盐。在一些实施方案中，溶剂化物是水合物。当在本文中使用时，除非另有说明，术语“水合物”指还包括化学计量量或非化学计量量的通过非共价分子间力结合的水的杂芳基化合物或其盐。
[0047] 当在本文中使用时，除非另有说明，术语“前药”指的是可以在生物学条件(体外或体内)下进行水解、氧化或其他反应从而提供活性化合物(尤其是杂芳基化合物)的杂芳基化合物衍生物。前药的例子包括但不限于包含可生物水解的部分(如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物)的杂芳基化合物的衍生物和代谢物。在某些实施方案中，带有羧基官能团的化合物的前药是羧酸的低级烷酯。通过酯化分子上存在的任何羧酸部分可以方便地形成羧酸酯。通常可以使用公知的方法制备前药，例如在Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery，第6版(Donald J.Abraham编，2001，Wiley)和Design and Application of Prodrugs(H.Bundgaard编，1985，Harwood Academic Publishers Gmfh)中记载的那些方法。
[0048] 当在本文中使用时，除非另外指明，术语“立体异构体”或“立体异构体纯”指杂芳基化合物的一种立体异构体并且基本上不含有该化合物的其他立体异构体。例如，具有一个手性中心的立体异构体纯化合物基本上没有该化合物的相对对映体。具有两个手性中心的立体异构体纯化合物基本上没有该化合物的其他非对映体。典型的立体异构体纯的化合物包括大于约80重量％的该化合物的一种立体异构体和少于约20重量％的该化合物的其他立体异构体，大于约90重量％的该化合物的一种立体异构体和少于约10重量％的该化合物的其他立体异构体，大于约95重量％的该化合物的一种立体异构体和少于约5重量％的该化合物的其他立体异构体，大于约97重量％的该化合物的一种立体异构体和少于约3重量％的该化合物的其他立体异构体。杂芳基化合物可以具有手性中心并可作为外消旋体、单独的对映体或非对映体或其混合物存在。本发明公开的实施方案包含所有的异构体形式，包括其混合物。
[0049] 本发明公开的实施方案包含立体异构纯形式的杂芳基化合物的用途，以及那些形式的混合物的用途。例如，包含等量或不等量的特定杂芳基化合物的对
映体的混合物可用于本发明公开的的方法和组合物中。这些异构体可通过标准技
术(例如手性柱或手性拆分试剂)不对称合成或拆分。参见例如Jacques,J.等的
Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience,New York,1981)、
Wilen,S.H.等的Tetrahedron 33：2725(1977)、Eliel,E.L.等 的Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)和Wilen,S.H.的Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions，第268页(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)。
映体的混合物可用于本发明公开的的方法和组合物中。这些异构体可通过标准技
术(例如手性柱或手性拆分试剂)不对称合成或拆分。参见例如Jacques,J.等的
Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience,New York,1981)、
Wilen,S.H.等的Tetrahedron 33：2725(1977)、Eliel,E.L.等 的Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)和Wilen,S.H.的Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions，第268页(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)。
[0050] 还应该指出杂芳基化合物可以包括E和Z异构体或其混合物，以及顺式和反式异构体或其混合物。在某些实施方案中，杂芳基化合物分离为E或Z异构体。在其他实施方案中，杂芳基化合物为E和Z异构体的混合物。
[0051] "互变异构体"是指相互平衡的化合物异构形式。异构形式的浓度取决于该化合物存在的不同环境，并且可能因例如化合物是固体或在有机或水溶液中而不同。例如，在水溶液中，吡唑可能会出现出以下异构形式，称为彼此的互变异构体：
[0052]
[0053] 本领域技术人员容易理解的是，各种官能团和其他结构可能会表现出互变异构形式，并且式(I)的化合物的所有互变异构体均在本发明的范围内。
[0054] 还应该指出，杂环化合物可以在一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素进行放射标记，例如氚(3H)、碘-125(125I)、硫-35(35S)或碳-14(14C)，或者可以是同位素富集的，例如用氘(2H)、碳-13(13C)或氮-15(15N)。当在本文使用时，"同位素异构体"是同位素富集的化合物。术语"同位素富集的"是指具有原子的天然同位素组成之外的同位素组成的该原子。"同位素富集的"也可以指含有具有原子的天然同位素组成之外的同位素组成的至少一个原子的化合物。术语"同位素组成"是指对于给定原子各同位素的存在量。放射标记的和同位素富集的化合物用作治疗剂，例如，癌症和炎症治疗剂，科研试剂，例如，结合实验试剂，和诊断试剂，例如，体内成像剂。本文描述的杂芳基化合物的所有同位素变体，不论是否具有放射性，都意图由本文提供的实施方案的范围涵盖。在一些实施方案中，提供杂芳基化合物的同位素异构体，例如，同位素异构体是氘、碳-13或氮-15富集的杂芳基化合物。
[0055] 当在本文使用时，"治疗"是指在发展有疾病或紊乱危险的受试者中使与紊乱或疾病相关症状的全部或部分减轻，或者减缓或停止这些症状的进一步发展或恶化，或者防止或预防疾病或紊乱。
[0056] 针对杂芳基化合物的术语"有效量"可以指能够在具有或发展有本发明公开的疾病危险的受试者中使与紊乱或疾病相关症状的全部或部分减轻，或者减缓或停止这些症状的进一步发展或恶化，或者防止或预防疾病或紊乱的量，如炎性疾病、免疫疾病、癌症、代谢疾病或通过抑制激酶或激酶通路可治疗或可预防的疾病，在一个实施方案中，是抑制Syk、FLT-3、JAK1和/或JAK2通路。在一个实施方案中，杂芳基化合物的有效量是抑制细胞中的激酶的量，例如，体外或体内。在一些实施方案中，与未治疗细胞中的激酶活性相比，杂芳基化合物的有效量抑制细胞中的激酶活性10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或99％。杂芳基化合物的有效量，例如在药物组合物中，可以是表现出预期效果的水平；例如，在对于口服和胃肠外给予的单位剂量中，约0.005mg/kg受试者体重至约10mg/kg受试者体重。
[0057] 在上下文中"激酶抑制剂"是一种化合物，根据本文描述的HTRP酶检测确定，在浓度10μM时抑制激酶的磷酸化能力约50％或大于50％。在一些实施方案中，激酶是Syk激酶，在其他实施方案中，激酶是Syk、FLT3、JAK1、和/或JAK2。
[0058] “Fc受体”是指结合免疫球蛋白的Fc部分(含有特定恒定区)的细胞表面分子家族的成员。每个Fc受体结合特定类型的免疫球蛋白。例如，Fcα受体("FcαR")结合IgA，FcεR结合IgE，FcγR结合IgG。
[0059] FcαR家族包括参与IgA/IgM、骨髓特异性受体RcαRI(也称为CD89)、Fcα/μR和至少两个替代IgA受体的上皮运输的聚合Ig受体(对于最近的综述，参见Monteiro&van de Winkel，2003，Annu.Rev.Immunol.，修订版电子出版物)。FcαRI在中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞、树突状细胞和kupfer细胞上表达。FcαRI包括包括一个α链和在细胞质域带有活化序(ITAM)并磷酸化Syk激酶的FcRγ同型二聚体。
[0060] FcεR家族包括两种类型，指定为FcεRI和FcεRII(也称为CD23)。FcεRI是一种在肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞上发现的高亲和性受体，将单体IgE锚定到细胞表面。FcεRI拥有一个α链、一个β链和上面讨论的γ链同型二聚体。FcεRII是一种在单核巨噬细胞、B淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和血小板上表达的低亲和性受体。FcεRII包括单一的多肽链，不包括γ链同型二聚体。
[0061] FcγR家族包括三种类型，指定为FcγRI(也称为CD64)、FcγRII(也称为CD32)和FcγRIII(也称为CD 16)。FcγRI是一种在肥大细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、树突状细胞和巨噬细胞上发现的高亲和性受体，将非单体IgG锚定到细胞表面。FcγRI包括一个α链以及由FcαRI和FcεRI共享的γ链二聚体。
[0062] FcγRII是一种在中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、血小板和B淋巴细胞上表达的低亲和性受体。FcγRII包括一个α链，不包括上面讨论的的γ链同型二聚体。
[0063] FcγRIII是一种在NK、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和肥大细胞上表达的低亲和性受体。其包括一个α链以及由FcαRI、FcεRI和FcγRI共享的γ链同型二聚体。
[0064] "细胞增生紊乱"是指以细胞异常增生为特征的紊乱。增生紊乱并不意味着对细胞生长速率的任何限制，而只是表明影响生长和细胞分裂的正常控制损失。因此，在一些实施方案中，增生紊乱的细胞可以与正常细胞具有相同的细胞分裂速率，但不响应于限制这种增长的信号。"细胞增生紊乱"的范围是指瘤或肿瘤，其是组织的异常生长。癌症是指以具有侵入周围组织和/或转移到新移殖点的能力的细胞增殖有特征的各种恶性肿瘤。
[0065] “造血肿瘤”是指源于造血系细胞的细胞增生紊乱。一般来说，造血是生理进程，使未分化的细胞或干细胞发育成在外周血中发现的各种细胞。在发展的初级阶段，通常在骨髓中发现的造血干细胞经过一系列细胞分裂，形成多能祖细胞，定型成两个主要发展途径：淋巴系和骨髓系。骨髓系的定型祖细胞分化成三个主要子分支，包括红细胞、巨核细胞和粒/单核细胞发育途径。另外的途径导致形成树突状细胞，其涉及到抗原提呈。红细胞系引起红血球细胞，而巨核细胞系引起血小板。粒/单核细胞系的定型细胞分裂成粒细胞或单核细胞发育途径，前者途径导致形成中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞，后者途径引起血液单核细胞和巨噬细胞。
[0066] “淋巴瘤”是指涉及到造血的淋巴系细胞的增生紊乱。淋巴瘤可以产生于造血干细胞以及淋巴定型祖细胞、前体细胞和终端分化细胞。这些肿瘤可以基于异常细胞的表型属性或异常细胞出现的分化状态而再细分。细分类包括B细胞肿瘤、T细胞肿瘤、NK细胞肿瘤和霍奇金淋巴瘤。
[0067] “骨髓瘤”是指造血的骨髓系细胞的增生紊乱。肿瘤可以产生于造血干细胞、骨髓定型祖细胞、前体细胞和终端分化细胞。这些肿瘤可以基于异常细胞的表型属性或异常细胞出现的分化状态而再细分。细分类包括骨髓增生性疾病、骨髓增生异常/骨髓增生性疾病、骨髓增生异常综合征、急性粒细胞白血病和急性双表型白血病。
[0068] “病毒介导的肿瘤”是指与病毒感染或病毒编码的产物相关的瘤或肿瘤。肿瘤可以产生于整合进细胞基因组中的潜在病毒的存在，或者可以产生于病毒相关的基因产物的活性。病毒感染不必与肿瘤形成的时间密切相关，在肿瘤表型发展之前潜伏期可以从数月延长到几年。因为在一些实施方案中，治疗涉及到使用Syk抑制性杂芳基化合物，所以适用的病毒相关肿瘤是其中Syk活性的病毒调节与异常细胞增殖相关的那些。任何病毒，包括RNA和DNA病毒以及游离驻留或整合到细胞基因组中的病毒，其中Syk活化是病毒感染的后果，都可以成为使用本文方法的标靶。
[0069] “肿瘤转移”是指肿瘤细胞从原来的肿瘤部位迁移并移殖到其他组织中的能力。从已扩散的细胞形成的肿瘤被称为“继发性肿瘤”，并含有类似于原来的“原发性”肿瘤的细胞。转移性肿瘤通常通过肿瘤细胞从原来肿瘤部位经由血液和淋巴系统迁移到其他组织而形成。
[0070] 术语"患者"和"受试者"包括动物，包括但不限于牛、猴、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠，在一个实施方案中，受试者是哺乳动物，在另一个实施方案中，是人。在某些实施方案中，"有此需要的"患者或受试者是具有某种疾病或紊乱或具有疾病或紊乱危险的患者或受试者。
[0071] 4.2杂芳基化合物
[0072] 本发明提供下式(I)的杂芳基化合物：
[0073]
[0074] 及其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、溶剂化物和前药，其中：1
[0075] R是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂环基；2
[0076] R是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环3 4 3 5 3 4
基烷基、取代或未取代的芳烷基、-NRR、-OR、-C(＝O)R、-C(＝O)NRR、-NHC(＝O)
3 6 3 4
R、-(CH2)0·2CR(OR)R或者取代或未取代的杂环基，所述杂环基选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪-2-酮基、1,2,3,6-四氢吡啶基、异噁唑基、咪唑基、吲唑基、苯并咪唑基、1H-苯并[d][1,2,3]三唑基、苯并异噁唑基、苯并[d]噁唑基、异吲哚啉-1-烯基、1H-咪
2 1
唑[4,5-b]吡啶基、异喹啉基或喹啉基；或R是吡啶基，条件是R 不是(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基-4-基；
基烷基、取代或未取代的芳烷基、-NRR、-OR、-C(＝O)R、-C(＝O)NRR、-NHC(＝O)
3 6 3 4
R、-(CH2)0·2CR(OR)R或者取代或未取代的杂环基，所述杂环基选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪-2-酮基、1,2,3,6-四氢吡啶基、异噁唑基、咪唑基、吲唑基、苯并咪唑基、1H-苯并[d][1,2,3]三唑基、苯并异噁唑基、苯并[d]噁唑基、异吲哚啉-1-烯基、1H-咪
2 1
唑[4,5-b]吡啶基、异喹啉基或喹啉基；或R是吡啶基，条件是R 不是(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基-4-基；
[0077] R3和R4每一个独立地是-H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳烷基或者取代或未取代的杂环基烷基；
[0078] R5是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳烷基或者取代或未取代的杂环基烷基；和
[0079] R6是-H或者取代或未取代的C1-8烷基，或者与R4和它们连接的原子一起形成取代或未取代的杂环基；
[0080] 条件是所述化合物不是下示的N5-环戊基-N2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺：
[0081]
[0082] 在一个实施方案中，所述杂芳基化合物是式(I)的化合物，其中R1是取代或未取1
代的芳基，例如，取代或未取代的苯基。在一些这样的实施方案中，R是用一个或多个取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的杂环基、卤素、羟基、烷氧基、羧基、-CN、-(C0-4烷基)NR2、-O(C1-4烷基)NR2、-NR2或-C(＝O)NR2取代的苯基，其中每个R独立地是H、取代或未
1
取代的C1-6烷基或者取代或未取代的杂环基。例如，在某些实施方案中，R 是用一个或多个-F、-Cl、-CF3、-CN，羟基，羧基、甲基、-(C0-4烷基)NH2、-(C0-4烷基)NH(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)O(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)NH2、-N(C1-4烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-C(＝O)NH(取代或未取代的哌啶基)或者取代或未取代的选自吗啉基、三唑基、吡咯烷基、咪唑基或吡咯烷酮基的杂环基取代的苯基。
代的芳基，例如，取代或未取代的苯基。在一些这样的实施方案中，R是用一个或多个取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的杂环基、卤素、羟基、烷氧基、羧基、-CN、-(C0-4烷基)NR2、-O(C1-4烷基)NR2、-NR2或-C(＝O)NR2取代的苯基，其中每个R独立地是H、取代或未
1
取代的C1-6烷基或者取代或未取代的杂环基。例如，在某些实施方案中，R 是用一个或多个-F、-Cl、-CF3、-CN，羟基，羧基、甲基、-(C0-4烷基)NH2、-(C0-4烷基)NH(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)O(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)NH2、-N(C1-4烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-C(＝O)NH(取代或未取代的哌啶基)或者取代或未取代的选自吗啉基、三唑基、吡咯烷基、咪唑基或吡咯烷酮基的杂环基取代的苯基。
[0083] 在一些实施方案中，所述杂芳基化合物是式(I)的化合物，其中R1是取代或未取1
代的杂环基。例如，在某些实施方案中，R是取代或未取代的杂环基，所述杂环基选自异吲哚啉-1-烯基、吡啶基、嘧啶基、吲唑基、吲哚啉基、异吲哚啉基、吲哚啉-2-烯基、喹啉基、二氢异喹啉-1-烯基、苯并三唑基、苯并咪唑基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-烯基、苯并异噁唑基、异喹啉基、二氢苯并异噻
1
唑-1,1-二酮基或吡咯并吡啶基。在一些这样的实施方案中，R用一个或多个取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的杂环基、卤素、羟基、羟基烷基、烷氧基、-CN、-OR、-NR2、-(C1-4烷基)NR2、-C(＝O)NR2或-C(O)R取代，其中每个R独立地是-H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取代的杂环基烷基。
代的杂环基。例如，在某些实施方案中，R是取代或未取代的杂环基，所述杂环基选自异吲哚啉-1-烯基、吡啶基、嘧啶基、吲唑基、吲哚啉基、异吲哚啉基、吲哚啉-2-烯基、喹啉基、二氢异喹啉-1-烯基、苯并三唑基、苯并咪唑基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-烯基、苯并异噁唑基、异喹啉基、二氢苯并异噻
1
唑-1,1-二酮基或吡咯并吡啶基。在一些这样的实施方案中，R用一个或多个取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的杂环基、卤素、羟基、羟基烷基、烷氧基、-CN、-OR、-NR2、-(C1-4烷基)NR2、-C(＝O)NR2或-C(O)R取代，其中每个R独立地是-H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取代的杂环基烷基。
[0084] 在一些这样的实施方案中，R1是
[0085]
[0086] 其中R'是-H或者取代或未取代的C1-6烷基；每个R"独立地是取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的杂环基、未取代的杂环基烷基、羟基、卤素、烷氧
基、-CN、-OR、-NR2、-(C1-4烷基)NR2、-C(＝O)NR2，其中每个R独立地是-H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取代的杂环基烷基；和n是0-2。
基、-CN、-OR、-NR2、-(C1-4烷基)NR2、-C(＝O)NR2，其中每个R独立地是-H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取代的杂环基烷基；和n是0-2。
[0087] 本领域技术人员应理解，任一个取代基R"可以与稠环系中的任何环的任何适合1
原子连接。例如，在一些实施方案中，R是
原子连接。例如，在一些实施方案中，R是
[0088]
[0089]
[0090] 在一些实施方案中，R'是-H、-CH3、-CH2CH3、异丙基、-(CH2)2OH、-(CH2)2NH2或-(CH2)2OCH3。在其他实施方案中，R"是-F、-CH3、-CH2CH3、异丙基、-NH(C1-3烷基)NH2、-NH(CH2)2OH、-CF3、-OH、-OCH3、-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)2OH、-O(CH2)2NH2、-O(CH2)2吡咯烷基、-CH2O3 2
H、-(CH2)2OH、-CH2OCH3、-(CH2)2OCH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-C(CH)OH、-CN、
3 2 2 2 2
-NHCH、 -NH(CH)NH、-C(＝O)NH、-C(＝O)NHCH3、-NH(CH2)2吡咯烷基、-NH(取
代或未取代的哌啶基)、取代或未取代的哌啶基、-NH(取代或未取代的四氢吡喃基)或者取代或未取代的吗啉基。
H、-(CH2)2OH、-CH2OCH3、-(CH2)2OCH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-C(CH)OH、-CN、
3 2 2 2 2
-NHCH、 -NH(CH)NH、-C(＝O)NH、-C(＝O)NHCH3、-NH(CH2)2吡咯烷基、-NH(取
代或未取代的哌啶基)、取代或未取代的哌啶基、-NH(取代或未取代的四氢吡喃基)或者取代或未取代的吗啉基。
[0091] 在一些实施方案中，所述杂芳基化合物是式(I)的化合物，其中R2是吡啶基，条件是R1不是(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基-4-基，即，R1不是
[0092]
[0093] 在一些实施方案中，所述杂芳基化合物是式(I)的化合物，其中R2是取代或未取2
代的C1-6烷基。例如，在某些实施方案中，R 是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，任选地用一个或多个-OH、-C(O)NH2、-NH2、烷基氨基、-NHCH2C(＝O)NH2、环
2
戊基、环戊醇、环己基、环己醇或1-甲基环己醇-4-基取代。在一些实施方案中，R是取代
2 2
或未取代的环烷基，例如，R是环己基。在其他实施方案中，R 是取代或未取代的杂环基烷基，例如，-CH2-吖丁啶基、-CH2-哌啶基、-CH2-吡啶-2(1H)-酮基、-CH2-吡啶基、-CH2-哌嗪-2-酮基、-CH2-哌嗪-2,6-二酮基、-CH2-哌嗪基、-CH2-吡咯烷基、-CH2-1,4-二噁
烷基、-CH2-哌啶-2,6-二酮基、-CH2-咪唑烷基、-CH2-咪唑烷-4-酮基、-CH2-吗啉
基、-CH2-四氢嘧啶-2(1H)-酮基、-CH2-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮基、-CH2-四氢-2H-吡喃基或-CH2-咪唑烷-2,4-二酮基；其中杂环基烷基任选地用一个或多个甲基、乙基、异丙基、卤
2
素、-OH、-(CH2)OH或-C(＝O)NH2取代。例如，在一些实施方案中，R 是-CF2-(四氢-2H-吡喃-4-基)或-CF2-(1,4-二噁烷-2-基)。
代的C1-6烷基。例如，在某些实施方案中，R 是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，任选地用一个或多个-OH、-C(O)NH2、-NH2、烷基氨基、-NHCH2C(＝O)NH2、环
2
戊基、环戊醇、环己基、环己醇或1-甲基环己醇-4-基取代。在一些实施方案中，R是取代
2 2
或未取代的环烷基，例如，R是环己基。在其他实施方案中，R 是取代或未取代的杂环基烷基，例如，-CH2-吖丁啶基、-CH2-哌啶基、-CH2-吡啶-2(1H)-酮基、-CH2-吡啶基、-CH2-哌嗪-2-酮基、-CH2-哌嗪-2,6-二酮基、-CH2-哌嗪基、-CH2-吡咯烷基、-CH2-1,4-二噁
烷基、-CH2-哌啶-2,6-二酮基、-CH2-咪唑烷基、-CH2-咪唑烷-4-酮基、-CH2-吗啉
基、-CH2-四氢嘧啶-2(1H)-酮基、-CH2-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮基、-CH2-四氢-2H-吡喃基或-CH2-咪唑烷-2,4-二酮基；其中杂环基烷基任选地用一个或多个甲基、乙基、异丙基、卤
2
素、-OH、-(CH2)OH或-C(＝O)NH2取代。例如，在一些实施方案中，R 是-CF2-(四氢-2H-吡喃-4-基)或-CF2-(1,4-二噁烷-2-基)。
[0094] 在一些实施方案中，所述杂芳基化合物是式(I)的化合物，其中R2是-NR3R4。例如，2
在某些实施方案中，R是-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)(环烷基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-NH(环烷基)、-NH(环烷基烷基)、-NH(杂环基)、-N(C1-6烷基)(杂环基)或-NH(杂环基烷基)，其中每个烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环
2
基烷基独立地是取代或未取代的。在一些实施方案中，R是-NH(甲基)、-N(甲基)2、-N(甲基)(乙基)、-NH(乙基)、-NH(丙基)、-NH(异丙基)、-NH(环戊基)、-NH(环己基)、-N(环己基)(甲基)、-NHCH2(环戊基)、-NHCH2(环己基)、-NH(苯基)、-NH(吡啶基)、-NH(哌啶基)、-NH(四氢-2H-吡喃基)、-N(甲基)(四氢-2H-吡喃基)、-NH(氮杂环庚烷基)、-NH(四氢呋喃)、-N(甲基)(四氢呋喃)、-NH(吡咯烷基)或-NHCH2(四氢-2H-吡喃基)，其中每个甲基、乙基、丙基、异丙基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、四氢-2H-吡喃基、氮杂环庚烷基或四氢呋喃独立地是取代或未取代的。在一些这样的实施方案中，甲基、乙基、丙基、异丙基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、四氢-2H-吡喃基、氮杂环庚烷基或四氢呋喃基用一个或多个苯基、C1-4烷基、羟基烷基、-NR2、-OR或-C(＝O)NR2取代，其中每个R独立地是-H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取代的杂环基烷基。
在某些实施方案中，R是-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)(环烷基)、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-NH(环烷基)、-NH(环烷基烷基)、-NH(杂环基)、-N(C1-6烷基)(杂环基)或-NH(杂环基烷基)，其中每个烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环
2
基烷基独立地是取代或未取代的。在一些实施方案中，R是-NH(甲基)、-N(甲基)2、-N(甲基)(乙基)、-NH(乙基)、-NH(丙基)、-NH(异丙基)、-NH(环戊基)、-NH(环己基)、-N(环己基)(甲基)、-NHCH2(环戊基)、-NHCH2(环己基)、-NH(苯基)、-NH(吡啶基)、-NH(哌啶基)、-NH(四氢-2H-吡喃基)、-N(甲基)(四氢-2H-吡喃基)、-NH(氮杂环庚烷基)、-NH(四氢呋喃)、-N(甲基)(四氢呋喃)、-NH(吡咯烷基)或-NHCH2(四氢-2H-吡喃基)，其中每个甲基、乙基、丙基、异丙基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、四氢-2H-吡喃基、氮杂环庚烷基或四氢呋喃独立地是取代或未取代的。在一些这样的实施方案中，甲基、乙基、丙基、异丙基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、四氢-2H-吡喃基、氮杂环庚烷基或四氢呋喃基用一个或多个苯基、C1-4烷基、羟基烷基、-NR2、-OR或-C(＝O)NR2取代，其中每个R独立地是-H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取代的杂环基烷基。
[0095] 在一些实施方案中，所述杂芳基化合物是式(I)的化合物，其中R2是-NHC(＝O)3 3 2 3 4 3 4
R，其中R是取代或未取代的C1-4烷基。在其他实施方案中，R 是-C(＝O)NR R，R和R 独立地是-H或者取代或未取代的C1-4烷基或者取代或未取代的杂环基。在另一些实施方案中，
2 3 3
R是-OR 。在一些这样的实施方案中，R是环己基、甲基、乙基、丙基、哌啶基、四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃、-CH2(吡咯烷基)或苯基，任选地用一个或多个-OH、-NH2或-(C＝O)NH2取
2 5 5
代。在其他实施方案中，R是-C(＝O)R 。例如，在某些实施方案中，R是苯基。
R，其中R是取代或未取代的C1-4烷基。在其他实施方案中，R 是-C(＝O)NR R，R和R 独立地是-H或者取代或未取代的C1-4烷基或者取代或未取代的杂环基。在另一些实施方案中，
2 3 3
R是-OR 。在一些这样的实施方案中，R是环己基、甲基、乙基、丙基、哌啶基、四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃、-CH2(吡咯烷基)或苯基，任选地用一个或多个-OH、-NH2或-(C＝O)NH2取
2 5 5
代。在其他实施方案中，R是-C(＝O)R 。例如，在某些实施方案中，R是苯基。
[0096] 在一些实施方案中，所述杂芳基化合物是式(I)的化合物，其中R26 3 4 2 3 4
是-(CH2)0-2CR(OR)R。例如，在某些实施方案中，R是-CH(OR )R。在一些这样的实施方
3 4
案中，R是-H且R 是苯基、哌啶基、吡啶基、嘧啶-4(3H)-烯基或四氢呋喃。在一些其他实
3 4 6
施方案中，R是-H且R 和R 与它们连接的原子一起形成哌啶基。
是-(CH2)0-2CR(OR)R。例如，在某些实施方案中，R是-CH(OR )R。在一些这样的实施方
3 4
案中，R是-H且R 是苯基、哌啶基、吡啶基、嘧啶-4(3H)-烯基或四氢呋喃。在一些其他实
3 4 6
施方案中，R是-H且R 和R 与它们连接的原子一起形成哌啶基。
[0097] 在一些实施方案中，所述杂芳基化合物是式(I)的化合物，其中R2是取代或未取代的杂环基，所述杂环基选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪-2-烯基、
1,2,3,6-四氢吡啶基、异噁唑基，咪唑基、吡啶基、吲唑基、苯并咪唑基、1H-苯并[d][1,2,3]三唑基、苯并异噁唑基、苯并[d]噁唑基、异吲哚啉-1-烯基、1H-咪唑[4,5-b]吡
2
啶基、喹啉基或异喹啉基。在一些这样的实施方案中，R用一个或多个取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的杂环基烷基、羟基、-OR、-NR2或-C(＝O)NR2取代，其中每个R独立地是-H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取代的杂环基烷基。
1,2,3,6-四氢吡啶基、异噁唑基，咪唑基、吡啶基、吲唑基、苯并咪唑基、1H-苯并[d][1,2,3]三唑基、苯并异噁唑基、苯并[d]噁唑基、异吲哚啉-1-烯基、1H-咪唑[4,5-b]吡
2
啶基、喹啉基或异喹啉基。在一些这样的实施方案中，R用一个或多个取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的杂环基烷基、羟基、-OR、-NR2或-C(＝O)NR2取代，其中每个R独立地是-H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取代的杂环基烷基。
[0098] 在一些实施方案中，R2是
[0099]
[0100] 其中R'是-H或者取代或未取代的C1-6烷基；每个R"独立地是取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、羟基、卤素、烷氧基、-CN、-OR、-NR2、-(C1-4烷基)NR2、-C(＝O)NR2，其中每个R独立地是-H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取代的杂环基烷基；和n＝0-2。例如，在某些实施方案中，R"是-CH3、-CH2CH3、异丙基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH(CH3)OH、-(CH2)2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-OH、-OCH3、-O(CH2)2NH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2)2OH、-NH(CH2)2NH2、-C(＝O)NH2、-CH2(吡咯烷基)或者取代或未取代的哌嗪基。
[0101] 本领域技术人员应理解，任一个取代基R"可以与稠环系中的任何环的任何适合原子连接。例如，在一些实施方案中，R2是-(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)OH、
[0102]
[0103] 其中R'是-H或者取代或未取代的C1-6烷基；每个R"独立地是取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、羟基、卤素、烷氧基、-CN、-OR、-NR2、-(C1-4烷基)NR2、-C(＝O)NR2，其中每个R独立地是-H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取代的杂环基烷基；和X＝CH2、CF2或NR'。
1 2
1 2
[0104] 在某些实施方案中，杂芳基化合物具有本文所述的R基团和本文所述的R 基团。2 1
在R是本文描述的一些这样的实施方案中，R 是
在R是本文描述的一些这样的实施方案中，R 是
[0105]
[0106] 其中R'是-H或者取代或未取代的C1-6烷基；每个R"独立地是取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、羟基、卤素、烷氧基、-CN、-OR、-NR2、-(C1-4烷基)NR2、-C(＝O)NR2，其中每个R独立地是-H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取代的杂环基烷基；和n是0-2。在一些这样的实施方案中，R"是-F、-CH3、-CH2CH3、异丙基、-NH(C1-3烷基)NH2、-NH(CH2)2OH、-CF3、-OH、-OCH3、-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)2OH、-O(CH2)2NH2、-O(CH2)2吡咯烷基、-CH2OH、-(CH2)2OH、-CH2OCH3、-(CH2)2OCH3、-CH(CH3)OH、-CH2NH2、-(CH2)2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-CN、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2)2NH2、-NH(CH2)2OH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-NH(CH2)2吡咯烷基、-NH(取代或未取代的哌啶基)、-NH(取代或未取代的四氢吡喃基)、-CH2(吡咯烷基)、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的吗啉基或者取代或未取代的哌嗪基。
[0107] 在一个实施方案中，所述杂芳基化合物是本文描述的化合物，其中浓度10μM的化合物抑制Syk至少约50％。
[0108] 本发明提供的进一步实施方案包括一个或多个上述特定实施方案的组合。
[0109] 在一些实施方案中，所述杂芳基化合物是：
[0110] 1-甲基-N3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N6-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吲唑-3,6-二胺；
[0111] N3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N6-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吲唑-3,6-二胺；
[0112] 1-甲基-N3-(哌啶-4-基)-N6-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吲唑-3,6-二胺；
[0113] 顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮；
[0114] 顺式-6-(5-(4-羟基-4-甲基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮；
[0115] N-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲唑-6-基)-5-((四氢-2H-吡喃 -4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0116] 顺式-4-(2-(5-甲基-6-吗啉基吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0117] N-(5-(( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 ) 甲 基 )-[1,2,4] 三 唑 并 [1,5-a] 吡啶-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-胺；
[0118] 顺式-4-(2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0119] N2-(3,4-二甲基-1H-吲唑-6-基)-N5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0120] 顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3,4-三甲基吲哚啉-2-酮；
[0121] 反式-6-(5-(4-羟基-4-甲基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮；
[0122] N2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)-N5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0123] 顺式-4-(2-(咪唑[1,2-a]吡啶-7-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0124] 3,3-二甲基-6-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)异吲哚啉-1-酮；
[0125] 6-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮；
[0126] (R)-N2-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-N5-(四氢呋喃-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0127] N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0128] N2-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-N5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0129] 1-甲基-6-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；
[0130] 1-甲基-6-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；
[0131] 顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基异吲哚啉-1-酮；
[0132] (S)-3,3-二甲基-6-(5-(甲基(四氢呋喃-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；
[0133] (R)-3,3-二甲基-6-(5-(甲基(四氢呋喃-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；
[0134] (R)-1,3,3-三甲基-6-(5-(四氢呋喃-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；
[0135] 4-((2-(4-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡啶-2-醇；
[0136] 3,3,4-三甲基-6-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；
[0137] 3,3,4-三甲基-6-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；
[0138] 反式-4-(2-(3-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0139] 3,3-二甲基-6-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)异吲哚啉-1-酮；
[0140] N5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N2-(3-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0141] 4-((2-(2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡啶-2-醇；
[0142] (R)-3,3-二甲基-6-(5-(哌啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；
[0143] N-(2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0144] (S)-3,3-二甲基-6-(5-(四氢呋喃-3-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；
[0145] (R)-3,3-二甲基-6-(5-(四氢呋喃-3-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；
[0146] 顺式-5-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮；
[0147] 1,3,3-三甲基-6-(5-((3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；
[0148] 反式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基异吲哚啉-1-酮；
[0149] 3,3-二甲基-6-(5-(哌啶-4-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；
[0150] 顺式-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0151] 顺式-6-(5-((4-羟基-4-甲基环己基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮；
[0152] 反式-6-(5-((4-羟基-4-甲基环己基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮；
[0153] N2-(2-( 甲 氧 基 甲 基 )-1H- 苯 并 [d] 咪 唑 -6- 基)-N5-( 四 氢 -2H- 吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0154] 1,3,3-三甲基-6-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；
[0155] 2-甲基-5-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)异吲哚啉-1-酮；
[0156] 2-甲基-5-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)异吲哚啉-1-酮；
[0157] 反式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮；
[0158] N-(1,4-二甲基-1H-吲唑-6-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0159] N2-(1,4-二甲基-1H-吲唑-6-基)-N5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0160] 顺式-4-(2-(4-氟-1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0161] (R)-3,3-二甲基-6-(5-(四氢呋喃-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；
[0162] 1,3,3-三甲基-6-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；
[0163] 顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮；
[0164] 6-(5-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮；
[0165] (S)-3,3-二甲基-6-(5-(哌啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；
[0166] 4-((2-(3-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮；
[0167] 3,3-二甲基-6-(5-((2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；
[0168] 5-(5-((2-羟基吡啶-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)异吲哚啉-1-酮；
[0169] 3,3-二甲基-6-(5-(甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；
[0170] 3,3-二甲基-6-(5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；
[0171] N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0172] N2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-N5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0173] 反式-6-(5-(4-羟基-4-甲基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮；
[0174] 顺式-6-(5-(4-羟基-4-甲基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮；
[0175] 顺式-4-(2-(4-氟-3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0176] (±)-顺式-4-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)四氢呋喃-3-醇；
[0177] (±)-反式-4-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)四氢呋喃-3-醇；
[0178] (R)-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N5-(四氢呋喃-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0179] 3,3-二甲基-6-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；
[0180] 3-甲基-1-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吖丁啶-3-醇；
[0181] 6-(5-(3-羟基吖丁啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮；
[0182] 6-(5-(3-羟基-3-甲基吖丁啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮；
[0183] 3,3-二甲基-6-(5-((3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；
[0184] 6-(5-(羟基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮；
[0185] 顺式-5-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-2-(2-甲氧基乙基)异吲哚啉-1-酮；
[0186] 反式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮；
[0187] 3,3-二甲基-6-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；
[0188] 3,3-二甲基-6-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；
[0189] (1S,3R)-3-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)甲基)环戊醇；
[0190] (1R,3R)-3-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并tl^-aJ吡啶-5-基氨基)甲基)环戊醇；
[0191] (1R,3S)-3-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)甲基)环戊醇；
[0192] (1S,3S)-3-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)甲基)环戊醇；
[0193] (S)-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N5-(四氢呋喃-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0194] 4-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮；
[0195] 5-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0196] 顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1-(2-羟基乙基)吲哚啉-2-酮；
[0197] 2-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基氨基)乙酰胺；
[0198] 顺式-1-(甲氧基甲基)-4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)环己醇；
[0199] 4-((2-(1-异丙基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮；
[0200] N5-甲基-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0201] 2-(甲基(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基)乙醇；
[0202] 顺式-4-(2-(1-(2-羟基乙基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0203] 顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；
[0204] 6-(羟基(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮；
[0205] 顺式-4-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0206] 顺式-4-(2-(2-(羟基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0207] 顺式-4-(2-(2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0208] 顺式-4-(2-(1-乙基-3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0209] 顺式-5-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-2-(2-羟基乙基)异吲哚啉-1-酮；
[0210] N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0211] (2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇；
[0212] 反式-4-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2)4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0213] 顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮；
[0214] 顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0215] 顺式-4-(2-(4-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[l35-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0216] (R)-3-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基氨基)吡咯烷-2-酮；
[0217] 顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-2-(2-羟基乙基)异吲哚啉-1-酮；
[0218] (±)-3-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基氨基)吡咯烷-2-酮；
[0219] 4-((2-(3-氨基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)环己醇；
[0220] N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0221] 顺式-4-(2-(4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0222] 4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)吡啶-2(l H)-酮；
[0223] (1S,2S)-2-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环戊醇；
[0224] N-甲基-2-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基氨基)乙酰胺；
[0225] 4-(5-((3-羟基环戊基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(非对映体2)；
[0226] 1-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吖丁啶-3-醇；
[0227] 顺式-4-(2-(3-氨基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0228] 顺式-4-(2-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0229] 顺式-4-(2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0230] 4-((2-(4-氟-3-甲基苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡啶-2-醇；
[0231] N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0232] 4-((2-(6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮；
[0233] (S)-2-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基氨基)丙酰胺；
[0234] 顺式-3-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇(对映体1)；
[0235] 顺式-3-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇(对映体2)；
[0236] 反式-3-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇(对映体1)；
[0237] 反式-3-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇(对映体2)；
[0238] 顺式-1-(羟基甲基)-4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0239] 4-((2-(4-氟-3-甲基苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮；
[0240] 4-((2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮；
[0241] (±)-5-异丙基-4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮；
[0242] 顺式-4-(2-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0243] 4-(5-((3-羟基环戊基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(非对映体1)；
[0244] (±)-2-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基氨基)丙酰胺；
[0245] 1-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮；
[0246] 4-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮；
[0247] 顺式-4-(2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0248] 顺式-4-(2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0249] 顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；
[0250] 顺式-4-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)环己醇；
[0251] 反式-4-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)环己醇；
[0252] 4-(5-(1H-咪唑-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0253] 4-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0254] 顺式-4-(2-(1-异丙基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0255] N-甲基-4-(5-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
[0256] 顺式-4-(2-(3-乙基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0257] (1R,2R)-2-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶-2-基氨基)环戊醇；
[0258] N-甲基-4-(5-(哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
[0259] (±)-反式-3-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0260] (S)-4-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0261] (R)-4-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0262] N-甲基-4-(5-(吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
[0263] 1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)咪唑烷-2,4-二酮；
[0264] 顺式-5-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)异吲哚啉-1-酮；
[0265] N-甲基-4-(5-(2-(哌啶-4-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
[0266] 顺式-4-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶酰胺；
[0267] 顺式-4-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)氰基吡啶；
[0268] 1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-3-甲酰胺；
[0269] 5-甲基-4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮；
[0270] (1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吖丁啶-3-基)甲醇；
[0271] 顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)异吲哚啉-1-酮；
[0272] 顺式-4-(2-(2,6-二甲基吡啶-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0273] 4-(5-((4-氨基环己基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0274] 4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)哌嗪-2-酮；
[0275] 4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2,6-二酮；
[0276] 顺式-N5-(4-甲氧基环己基)-N5-甲基-N2-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0277] 顺式-4-(甲基(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基)环己醇；
[0278] N-甲基-4-(5-(吡咯烷-3-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
[0279] 5-(5-(2-(羟基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶-2-醇；
[0280] 1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮；
[0281] (1S,2R)-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0282] (S)-(1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡咯烷-2-基)甲醇；
[0283] (R)-(1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡咯烷-2-基)甲醇；
[0284] (1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-3-基)甲醇；
[0285] (1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-4-基)甲醇；
[0286] (S)-3-甲基-4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮；
[0287] N-甲基-4-(5-(哌啶-4-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
[0288] 顺式-4-(2-(2-(2-羟基乙氧基)吡啶-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0289] 顺式-4-(2-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)吡啶-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0290] 顺式-4-(2-(4-氟-3,5-二甲基苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0291] (6-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇；
[0292] 3-甲基-4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮；
[0293] 6-甲基-4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮；
[0294] 顺式-4-(5-(4-氨基环己基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0295] N-甲基-4-(5-(哌啶-4-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
[0296] (6-(2-(6-甲基吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇；
[0297] 1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)四氢嘧啶-2(1H)-酮；
[0298] 1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吖丁啶-3-醇；
[0299] (R)-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇；
[0300] (S)-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇；
[0301] 2-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基氨基)乙酰胺；
[0302] 反式-4-(5-(4-氨基环己基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0303] 4-(5-(3-羟基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0304] 顺式-4-(2-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡啶-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0305] 顺式-1-(5-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇；
[0306] 顺式-4-(2-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0307] 5-(2-氨基乙氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0308] 顺式-4-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0309] (6-(2-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇；
[0310] (R)-1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-3-醇；
[0311] (S)-1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-3-醇；
[0312] 1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)咪唑烷-4-酮；
[0313] ((R)-5-(吡咯烷-2-基甲氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0314] (S)-5-(吡咯烷-2-基甲氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0315] 3-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)丙-1-醇；
[0316] 顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶-2-醇；
[0317] 4-(5-(2-羟基-2-(哌啶-4-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0318] 5-(吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0319] 5-(吗啉基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0320] (R)-1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌啶-3-醇；
[0321] (S)-1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌啶-3-醇；
[0322] 顺式-4-(2-(3,4-二氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0323] 2-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶-2-基氨基)乙醇；
[0324] 顺式-4-(2-(6-吗啉基吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0325] 顺式-4-(2-(3,5-二甲基苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0326] 2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)乙醇；
[0327] 顺式-3-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0328] 4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮；
[0329] 顺式-2-氟-5-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
[0330] 顺式-4-(2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0331] 顺式-4-(2-(4-氟-3-甲基苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0332] 5-(3-氨基丙氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0333] 顺式-4-(2-(2-氟吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0334] (R)-(1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲醇；
[0335] (S)-(1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲醇；
[0336] N-甲基-4-(5-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
[0337] (R)-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)甲醇；
[0338] (S)-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)甲醇；
[0339] (R)-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)丙-1-醇；
[0340] (S)-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)丙-1-醇；
[0341] N5-异丙基-N2-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0342] 顺式-4-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶-2-醇；
[0343] (R)-1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡咯烷-3-醇；
[0344] (S)-1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡咯烷-3-醇；
[0345] (1S,2S)-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0346] (R)-1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡咯烷-3-醇；
[0347] (S)-1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡咯烷-3-醇；
[0348] 顺式-3-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
[0349] 顺式-4-(2-(3-甲氧基苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0350] 顺式-4-(2-(2-甲氧基苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0351] 顺式-3-氟-4-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
[0352] 顺式-3-氟-4-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲腈；
[0353] 顺式-4-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0354] 顺式-4-(2-(p-甲苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0355] 顺式-4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)环己烷甲酰胺；
[0356] 1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌啶-4-醇；
[0357] (1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌啶-4-基)甲醇；
[0358] 顺式-2-氟-4-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
[0359] 顺式-3-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲腈；
[0360] 顺式-4-(2-(吡啶-2-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0361] 顺式-4-(2-(间-甲苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0362] 顺式-4-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0363] 5-(哌啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0364] 顺式-4-(2-(4-氯苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0365] 顺式-4-(2-(3-氯苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0366] 顺式-4-(2-(3-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0367] (1S,2R)-(2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己基)甲醇；
[0368] 顺式-4-(2-(2-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0369] 2-甲基-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)丙-1-醇；
[0370] 顺式-4-(2-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0371] 4-(5-(顺式-4-氨基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0372] (R)-5-(哌啶-3-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0373] (S)-5-(哌啶-3-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0374] 4-(5-(顺式-4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲腈；
[0375] 顺式-4-(2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0376] 顺式-4-(2-(1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0377] 顺式-4-(2-(2-(甲基氨基)吡啶-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0378] 顺式-4-(2-(2-甲基吡啶-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0379] 顺式-4-(2-(5-甲氧基吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0380] 顺式-5-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)烟酰胺；
[0381] 顺式-5-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶酰胺；
[0382] 顺式-5-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶-2-醇；
[0383] 5-(吡啶-4-基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0384] (±)-反式-3-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0385] (1S,2S)-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环戊醇；
[0386] 反式-4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)甲基)环己醇；
[0387] (1S,2R)-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环戊醇；
[0388] (1R,2R)-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环戊醇；
[0389] 顺式-4-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0390] 2-(6-(2-(4-( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 氨 基 )-[1,2,4] 三 唑 并 [1,5-a] 吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙-2-醇；
[0391] 5-(1H-咪唑[4,5-b]吡啶-6-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0392] 顺式-5-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)氰基吡啶；
[0393] 顺式-4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)甲基)环己醇；
[0394] 反式-1-甲基-4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0395] 顺式-1-甲基-4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0396] 顺式-2-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己基)丙-2-醇；
[0397] 顺式-4-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0398] 反式-4-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0399] 4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮；
[0400] 顺式-4-(2-(吡啶-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0401] 顺式-4-(2-(5-甲基吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0402] 顺式-4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0403] 顺式-4-(2-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0404] 5-(哌嗪-1-基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0405] 反式-4-(5-(4-氨基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0406] 5-(哌啶-4-基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0407] 1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-4-醇；
[0408] 反式-2-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己基)丙-2-醇；
[0409] 反式-4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)环己醇；
[0410] 顺式-4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)环己醇；
[0411] 4-(5-(环戊基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0412] 5-(2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-(三氟甲 基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0413] 1-(6-(2-(4-( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 氨 基 )-[1,2,4] 三 唑 并 [1,5-a] 吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙醇；
[0414] 顺式-4-(2-(6-甲基吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0415] (S)-N2-(2-(2-氨基乙氧基)吡啶-4-基)-N5-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0416] 反式-4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)环己烷甲酰胺；
[0417] (1R,2S)-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环戊醇；
[0418] 5-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0419] 6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺；
[0420] (6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇；
[0421] 顺式-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己基)甲醇；
[0422] (S)-N2-(6-吗啉基吡啶-3-基)-N5-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0423] (R)-2-苯基-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)乙醇；
[0424] (S)-2-苯基-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)乙醇；
[0425] 反式-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[l>5-a]吡啶-5-基氨基)环己基)甲醇；
[0426] 4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)吡啶-2-醇；
[0427] 4-(2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶酰胺；
[0428] 顺式-4-(2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)环己醇；
[0429] (1S,3R)-3-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环戊醇；
[0430] (1S,3S)-3-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环戊醇；
[0431] (1R,3R)-3-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环戊醇；
[0432] (1R,3S)-3-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环戊醇；
[0433] 反式-5-(4-氨基环己基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0434] 顺式-5-(4-氨基环己基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0435] 5-(2-((甲基氨基)甲基)苯并[d]噁唑-6-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0436] 2-(2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1-(哌啶-4-基)乙醇；
[0437] 4-(5-(1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0438] N5-(氮杂环庚烷-3-基)-N2-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0439] N-苯基-5-(2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0440] 顺式-4-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
[0441] 4-((2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-4-醇；
[0442] 2-(2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1-苯基乙醇；
[0443] 4-(5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0444] (S)-N5-(哌啶-3-基)-N2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0445] (R)-N5-(哌啶-3-基)-N2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0446] 5-(4-甲基异噁唑-3-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0447] N-(4-氟苯基)-5-(1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0448] N-(4-氟苯基)-5-(2-((甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0449] N2-苯基-N5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0450] 5-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0451] 5-(2-((甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0452] N-甲基-4-(5-(四氢呋喃-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[l35-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
[0453] 3-((2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)苯甲酰胺；
[0454] 2-(4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶-2-基氨基)乙醇；
[0455] 5-(2-(2-氨基乙氧基)吡啶-4-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0456] 5-(2-氨基吡啶-4-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0457] 5-(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0458] N1-(4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶-2-基)乙烷-1,2-二胺；
[0459] (R)-N2-(异吲哚啉-5-基)-N5-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0460] (S)-N2-(异吲哚啉-5-基)-N5-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0461] (R)-N2-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-N5-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0462] (S)-N2-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-N5-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0463] 4-((2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)苯甲酰胺；
[0464] 顺式-4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0465] (S)-N2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-N5-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0466] (R)-N2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-N5-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0467] N-甲基-4-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
[0468] 5-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯并[d]异噁唑-3-胺；
[0469] (R)-5-(3-氨基-2-甲基丙基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0470] (S)-5-(3-氨基-2-甲基丙基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0471] (R)-2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙酰胺；
[0472] (S)-2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙酰胺；
[0473] (R)-N2-(4-氟苯基)-N5-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0474] (R)-N2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-N5-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0475] (S)-N2-(1H-吲 唑-6-基 )-N5-(哌 啶 -3-基)-[1,2,4] 三 唑 并[1,5-a] 吡啶-2,5-二胺；
[0476] (S)-N2-(4-氟苯基)-N5-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0477] (S)-N2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-N5-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0478] (R)-N2-(1H-吲 唑-6-基 )-N5-(哌 啶 -3-基)-[1,2,4] 三 唑 并[1,5-a] 吡啶-2,5-二胺；
[0479] (R)-N5-(哌啶-3-基)-N2-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0480] (S)-N5-(哌啶-3-基)-N2-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0481] 反式-4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0482] 顺式-4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0483] N5-甲基-N2,N5-二苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0484] 5-(5-甲基异噁唑-3-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0485] (R)-N2-苯基-N5-(吡咯烷-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0486] (S)-N2-苯基-N5-(吡咯烷-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0487] (R)-4-(5-(哌啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
[0488] N5,N5-二甲基-N2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0489] N-苯基-5-(哌啶-3-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0490] (R)-2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙-1-醇；
[0491] (S)-2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙-1-醇；
[0492] 5-(2-(甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0493] N-苯基-5-(哌啶-4-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0494] (S)-4-(5-(哌啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
[0495] N2-苯基-N5-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0496] 5-(1H-吲唑-6-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0497] 5-(2-((二甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0498] 5-(2-((甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0499] N-苯基-5-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0500] 7-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)异喹啉-1-胺；
[0501] 5-(1-(2-氨基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0502] (1-苄基哌啶-4-基)(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇；
[0503] 反式-4-(5-(4-氨基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
[0504] 顺式-4-(5-(4-氨基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
[0505] 2-(2-氨基乙基)-5-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)异吲哚啉-1-酮；
[0506] 2-(2-氨基乙基)-6-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)异吲哚啉-1-酮；
[0507] 5-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)异吲哚啉-1-酮；
[0508] (R)-N2-苯基-N5-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0509] 5-(3-氨基丙基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0510] 4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)异吲哚啉-1-酮；
[0511] 6-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)异吲哚啉-1-酮；
[0512] (2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(吡啶-3-基)甲醇；
[0513] (2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(哌啶-4-基)甲醇；
[0514] 5-苯氧基-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0515] (S)-2-(苯基氨基)-N-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；
[0516] 5-(4-氨基丁基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0517] 5-苄基-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0518] (S)-N2-苯基-N5-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0519] 顺式-N5-(4-氨基环己基)-N2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0520] 苯基(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮；
[0521] 5-(环己基氧基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0522] 5-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0523] N-苯基-5-(哌啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0524] N-苯基-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0525] 5-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0526] 5-(1-(2-氨基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0527] 4-(5-(哌啶-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
[0528] 4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶-2-醇；
[0529] 反式-N5-(4-氨基环己基)-N2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0530] 顺式-4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己烷甲酰胺；
[0531] N-苯基-5-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0532] 5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0533] 5-(1H-吲唑-5-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0534] N2-苯基-N5-(哌啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0535] N-苯基-5-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0536] 5-环己基-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0537] N-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)异丁酰胺；
[0538] N-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙酰胺；
[0539] N-苯基-5-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0540] N2,N5-二苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0541] N5-异丙基-N2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0542] N2-(3-甲基苯并[d]异噁唑-6-基)-N5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0543] 1-甲基-5-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2、-酮；
[0544] 4-((2-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮；
[0545] N2-(3- 甲 基-[1,2,4] 三 唑 并[4,3-a] 吡 啶 -7-基 )-N5-(四 氢 -2H- 吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0546] N-(5-甲基-6-吗啉基吡啶-3-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0547] 6-(5-(二氟(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮；
[0548] 3-甲基-N-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苯并[d]异噁唑-6-胺；
[0549] 3-甲基-N-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-胺；
[0550] N2-(3- 甲 基 -1H- 吡 唑 并 [3,4-b] 吡 啶 -5- 基 )-N5-( 四 氢 -2H- 吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0551] 5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0552] 顺式-4-(2-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0553] N5-甲基-N2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-N5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0554] 顺式-4-(2-(3-甲基苯并[d]异噁唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0555] 3-甲基-N-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺；
[0556] 顺式-叔丁基6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸酯；
[0557] 3,3,4-三甲基-6-(5-((3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；
[0558] N2-(5-甲基-6-吗啉基吡啶-3-基)-N5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0559] N-(3,4-二甲基-1H-吲唑-6-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0560] 6-(5-(异丙基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮；
[0561] N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0562] N2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-N5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0563] N-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲唑-6-基)-5-((四氢-2H-吡喃 -4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0564] 顺式-4-(2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0565] 顺式-4-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1,6-二甲基吲哚啉-2-酮；
[0566] (S)-2-甲基-3-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙-1-醇；
[0567] 顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1,4-二甲基吲哚啉-2-酮；
[0568] N-(4-(1H-1,2,4-三 唑 -3-基 ) 苯 基 )-5-((四 氢 -2H-吡 喃 -4-基 ) 甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0569] 3,3-二甲基-6-(5-((四氢呋喃-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；
[0570] 6-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮；
[0571] 4-(5-(环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺
[0572] 3,3-二甲基-6-(5-((四氢呋喃-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；
[0573] 5-(二氟(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0574] 5-((1,4-二噁烷-2-基)二氟甲基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0575] 3,3-二甲基-6-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮
[0576] N2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；
[0577] 6-(5-(二甲基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮；
[0578] 顺式-4-(2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0579] 顺式-4-(2-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇；
[0580] 1-甲基-5-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
[0581] 顺式-5-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；或
[0582] 3,3-二甲基-6-(5-吗啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮。
[0583] 还提供以下的杂芳基化合物：
[0584] N-(2-((二甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-(3-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0585] 5-(3-氟苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0586] (6-(5-(3-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇；
[0587] 5-(3-氟苯基)-N-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0588] 3'-氯-5'-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)联苯基-2-甲酰胺；
[0589] 4-(5-(3-(3-氨基丙基)-5-氯苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0590] 4-(5-(3-(1H-咪唑-5-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0591] 4-(5-(3-(3-氨基丙基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0592] 4-(5-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0593] 3-(2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚；
[0594] 4-(5-(3-(2-氨基乙基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0595] 4-(5-(3-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0596] 4-(5-(3-氯苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0597] 3-(2-(苯并[d]异噁唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚；
[0598] 4-(5-(3-羟基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
[0599] 3-(2-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚；
[0600] N6-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)喹啉-2,6-二胺；
[0601] 4-(5-(3-氨基甲酰基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0602] 3-(2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚；
[0603] 4-(5-(3-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0604] 4-(5-(2-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0605] 4-(5-(2-氯苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0606] N6-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-N3-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3,6-二胺；
[0607] 3-(2-(4-(氨基甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚；
[0608] 4-(5-(3-羟基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酸；
[0609] 6-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)喹啉-2-醇；
[0610] 3-(2-(1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚；
[0611] 3-(2-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚；
[0612] 4-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酸；
[0613] 3-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酸；
[0614] N-(2-((二甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0615] 3-(2-(4-吗啉基苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚；
[0616] 4-(5-(3-(氨基甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0617] 4-(5-(3-羟基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；
[0618] 1-甲基-N6-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吲唑-3,6-二胺；
[0619] 4-(5-(3-羟基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；
[0620] N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-胺二酮；
[0621] N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0622] N2-(2-氨基乙基)-N4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)吡啶-2,4-二胺；
[0623] N4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)吡啶-2,4-二胺；
[0624] N-(6-吗啉基吡啶-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0625] N5-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苯并[d]异噁唑-3,5-二胺；
[0626] N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苯并[d]异噁唑-5-胺；
[0627] N6-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苯并[d]异噁唑-3,6-二胺；
[0628] 2-(2-氨基乙基)-5-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)异吲哚啉-1-酮；
[0629] N-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0630] N-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0631] N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苯并[d]异噁唑-6-胺；
[0632] N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-胺；
[0633] 1-(4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯基)吡咯烷-2-酮；
[0634] 4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶酰胺；
[0635] 4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)氰基吡啶；
[0636] N-(异吲哚啉-5-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0637] N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0638] N-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0639] N-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0640] N6-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吲唑-3,6-二胺；
[0641] 5-苯基-N-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0642] N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)喹啉-6-胺；
[0643] 1-(5-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-1-基)乙酮；
[0644] N-(1H-吲唑-5-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0645] 5-(3-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0646] 4-(5-(3-氰基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
[0647] 4-(5-(3-羟基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
[0648] 2-氟-5-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
[0649] 3-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲腈；
[0650] 3-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
[0651] N-(1H-吲唑-6-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0652] 5-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)异吲哚啉-1-酮；
[0653] 5-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶-2-醇；
[0654] N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0655] 5-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶酰胺；
[0656] 2-氟-4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
[0657] 5-苯基-N-(嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0658] 5-苯基-N-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0659] 4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲腈；
[0660] 4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺；
[0661] N-(3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺；
[0662] N-(4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺；
[0663] 5-(2-氟苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0664] 5-(3-氟苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0665] 5-(4-氨基苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0666] 3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲腈；
[0667] 5-(3-(氨基甲基)苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0668] 4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺；
[0669] 3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺；
[0670] 5-(3-氨基苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0671] 4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
[0672] 5-(4-氟苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0673] 4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚；
[0674] 2-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚；
[0675] 3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚；
[0676] N-(4-吗啉基苯基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0677] N1,N1-二甲基-N4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苯-1,4-二胺；
[0678] N-(3,4-二甲氧基苯基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0679] 5-(呋喃-3-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
[0680] 5-(3-氯苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；或
[0681] N,5-二苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；和
[0682] 其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、溶剂化物或前药。
[0683] 4.3制备杂芳基化合物的方法
[0684] 本领域技术人员使用常规有机合成和市售材料可以制备杂芳基化合物。举例来说，但不是限制，可以通过下示的方案1-12以及第5.1节的实施例制备杂芳基化合物。应该注意到，本领域技术人员可以改变例示方案中所示的过程以得到目标产物。
[0685] 方案1
[0686]
[0687] 可以从化合物I合成杂芳基化合物，通过在钯催化剂(如乙酸钯)、配体(如三苯2
基膦或三环己基膦)和碱(如磷酸钾或氟化铯)存在下用适宜硼酸或硼酸酯处理导入R取
代基(参见化合物II)。然后得到的化合物可以在钯催化剂(如三(双亚苄基丙酮)二钯
(0))、配体(如4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽或(R)-(+)-2,2'-双(二苯基
膦基)1,1'-联萘)和碱(如碳酸铯、叔丁醇钠或叔丁醇钾)存在下与适宜卤代化合物反应
1
导入R取代基。
基膦或三环己基膦)和碱(如磷酸钾或氟化铯)存在下用适宜硼酸或硼酸酯处理导入R取
代基(参见化合物II)。然后得到的化合物可以在钯催化剂(如三(双亚苄基丙酮)二钯
(0))、配体(如4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽或(R)-(+)-2,2'-双(二苯基
膦基)1,1'-联萘)和碱(如碳酸铯、叔丁醇钠或叔丁醇钾)存在下与适宜卤代化合物反应
1
导入R取代基。
[0688] 可选择地，化合物II可以与氢溴酸中的亚硝酸钠反应，得到化合物III，然后可以在钯催化剂(如三(双亚苄基丙酮)二钯(0))、配体(如4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽或(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)和碱(如碳酸铯、叔丁醇钠或叔丁醇钾)
存在下与适宜胺反应。
存在下与适宜胺反应。
[0689] 可选择地，通过在铜催化剂(如乙酸铜(II))和配体(如联吡啶)存在下化合物I与适宜硼酸或硼酸酯偶联或者通过在钯催化剂(如三(双亚苄基丙酮)二钯(0))、配体
(如4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽或(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)和碱
1
(如碳酸铯、叔丁醇钠或叔丁醇钾)存在下与适宜卤代化合物反应首先引入R取代基。然后化合物IV可以在钯催化剂(如1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯或四(三苯基
膦)合钯(0)或二乙酸钯)和碱(如碳酸钠或碳酸钾、磷酸钾或乙酸钾)存在下与适宜硼
2
酸、硼酸酯或三氟硼酸钾反应导入R取代基。
(如4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽或(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)和碱
1
(如碳酸铯、叔丁醇钠或叔丁醇钾)存在下与适宜卤代化合物反应首先引入R取代基。然后化合物IV可以在钯催化剂(如1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯或四(三苯基
膦)合钯(0)或二乙酸钯)和碱(如碳酸钠或碳酸钾、磷酸钾或乙酸钾)存在下与适宜硼
2
酸、硼酸酯或三氟硼酸钾反应导入R取代基。
[0690] 方案2
[0691]
[0692] 其中R2＝OR3的化合物可以根据方案2所示制备。在碱(如氢氧化钠或钠金属)存在下2,6-二氯吡啶与适宜的取代的醇反应，并且第二种氯原子通过用对甲氧基苄基胺处理和随后用酸如三氟乙酸脱保护保以转化成氨基。得到的化合物可以随后用二噁烷中的乙氧基羰基异硫代氰酸酯和羟基胺处理，得到环化的化合物，然后可以在钯催化剂(如三(双亚苄基丙酮)二钯(0))、配体(如4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽或
(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)1,1'-联萘)和碱(如碳酸铯、叔丁醇钠或叔丁醇钾)存
1
在下与适宜卤代化合物反应导入R取代基。
(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)1,1'-联萘)和碱(如碳酸铯、叔丁醇钠或叔丁醇钾)存
1
在下与适宜卤代化合物反应导入R取代基。
[0693] 方案3
[0694]
[0695] 其中R2＝NR3R4的化合物可以根据方案3所示制备。化合物IV可以在加热条件、微波照射下或通过与钯催化剂(如三(双亚苄基丙酮)二钯(0))、配体(如4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽或(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)1,1'-联萘))和碱(如
碳酸铯、叔丁醇钠或叔丁醇钾)反应而与仲胺反应。
碳酸铯、叔丁醇钠或叔丁醇钾)反应而与仲胺反应。
[0696] 方案4
[0697]
[0698] 其中R2是-OR3或-NR3R4(其中R4可以是H)的化合物可以根据方案4所示制备。化合物I可以在溴化亚铜(I)存在下与亚硝酸钠和溴化氢反应。得到的二溴化合物可以在碱如氢化钠或N,N-二异丙基乙基胺存在下用适宜醇或胺处理。可以通过在钯催化剂(如三(双亚苄基丙酮)二钯(0))、配体(如4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽或
(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)1,1'-联萘)和碱(如碳酸铯、叔丁醇钠或叔丁醇钾)存
1
在下与适宜胺反应引入R取代基。
(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)1,1'-联萘)和碱(如碳酸铯、叔丁醇钠或叔丁醇钾)存
1
在下与适宜胺反应引入R取代基。
[0699] 方案5
[0700]2 3
[0701] 其中R＝NHC(O)R 的化合物可以根据方案5所示制备。化合物IV可以与氨和碘化铜反应导入氨基，然后可以在碱如三乙胺存在下与适宜乙酰氯反应。
[0702] 方案6
[0703]2 3 4
[0704] 其中R＝C(O)NR R的化合物可以根据方案6所示制备。化合物I可以在钯催化剂(如三(双亚苄基丙酮)二钯(0))和配体(如1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)存在
下与锌粉和氰化锌反应。然后得到的化合物可以在铜催化剂(如乙酸铜(II))和配体(如联吡啶)存在下用适宜硼酸或硼酸酯处理或通过在钯催化剂(如三(双亚苄基丙酮)二钯
(0))、配体(如4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽或(R)-(+)-2,2'-双(二苯基
膦基)1,1'-联萘))和碱(如碳酸铯、叔丁醇钠或叔丁醇钾)存在下与适宜卤代化合物反
应而处理。然后用碱(如氢氧化钠)使氰基水解，得到的酸在标准酰胺偶联条件下与适宜胺反应。
下与锌粉和氰化锌反应。然后得到的化合物可以在铜催化剂(如乙酸铜(II))和配体(如联吡啶)存在下用适宜硼酸或硼酸酯处理或通过在钯催化剂(如三(双亚苄基丙酮)二钯
(0))、配体(如4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽或(R)-(+)-2,2'-双(二苯基
膦基)1,1'-联萘))和碱(如碳酸铯、叔丁醇钠或叔丁醇钾)存在下与适宜卤代化合物反
应而处理。然后用碱(如氢氧化钠)使氰基水解，得到的酸在标准酰胺偶联条件下与适宜胺反应。
[0705] 方案7
[0706]
[0707] 其中R2＝C(O)R5、CH(OH)R4或取代或未取代的烷基的化合物可以根据方案7、8、9和/或11所示制备。化合物IV可以与丁基锂反应产生锂化的中间体，然后可以与适宜腈或醛反应。当与醛反应时，得到的醇可以用亚硫酰氯和锌粉还原。可选择地，锂物种可以与N,N-二甲基甲酰胺反应，生成醛，然后可以与适宜叶立德反应(从膦酸酯和碱如氢氧化钠水溶液得到)。然后可以使用催化剂如炭载钯在氢气中经催化氢化还原双键。
[0708] 方案8
[0709]
[0710] 其中R2＝-CH2-R的化合物可以根据方案8所示制备。化合物IV可以在钯催化剂(如四(三苯基膦)合钯(0))存在下与适宜溴化锌反应。可选择地，化合物I可以与正丁基锂反应并用适宜Weinreb酰胺缩合。然后得到的酮可以用还原剂如肼还原。可以通过在钯催化剂(如三(双亚苄基丙酮)二钯(0))、配体(如4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲
基氧杂蒽或(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)1,1'-联萘)和碱(如碳酸铯、叔丁醇钠或叔
丁醇钾)存在下与适宜卤代化合物偶联，或者通过用氢溴酸中的亚硝酸钠和溴化亚铜(I)处理使胺转化成溴化合物，然后在钯催化剂(如三(双亚苄基丙酮)二钯(0))、配体(如
4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽或(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)1,1'-联
1
萘)和碱(如碳酸铯、叔丁醇钠或叔丁醇钾)存在下与适宜胺偶联引入R取代基。
基氧杂蒽或(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)1,1'-联萘)和碱(如碳酸铯、叔丁醇钠或叔
丁醇钾)存在下与适宜卤代化合物偶联，或者通过用氢溴酸中的亚硝酸钠和溴化亚铜(I)处理使胺转化成溴化合物，然后在钯催化剂(如三(双亚苄基丙酮)二钯(0))、配体(如
4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽或(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)1,1'-联
1
萘)和碱(如碳酸铯、叔丁醇钠或叔丁醇钾)存在下与适宜胺偶联引入R取代基。
[0711] 方案9
[0712]
[0713] 其中R2＝-(CH2)-CHRR'的化合物可以根据方案9所示制备。化合物IV可以在硼烷(如(1S,5S)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷)、钯催化剂(如络合有二氯甲烷的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II))和碱如碳酸钾存在下与适宜烯烃反应。可选择地，
化合物I可以与二碳酸二叔丁酯反应，然后在硼烷(如(1S,5S)-9-硼杂双环[3.3.1]壬
烷)、钯催化剂(如络合有二氯甲烷的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II))和
碱如碳酸钾存在下用适宜烯烃处理。然后通过在钯催化剂(如三(双亚苄基丙酮)二钯
(0))、配体(如4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽或(R)-(+)-2,2'-双(二苯基
膦基)1,1'-联萘)和碱(如碳酸铯、叔丁醇钠或叔丁醇钾)存在下与适宜卤代化合物反应引入R1取代基。
化合物I可以与二碳酸二叔丁酯反应，然后在硼烷(如(1S,5S)-9-硼杂双环[3.3.1]壬
烷)、钯催化剂(如络合有二氯甲烷的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II))和
碱如碳酸钾存在下用适宜烯烃处理。然后通过在钯催化剂(如三(双亚苄基丙酮)二钯
(0))、配体(如4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽或(R)-(+)-2,2'-双(二苯基
膦基)1,1'-联萘)和碱(如碳酸铯、叔丁醇钠或叔丁醇钾)存在下与适宜卤代化合物反应引入R1取代基。
[0714] 方案10
[0715]1
[0716] 其中R是取代或未取代的环烷基的化合物可以根据方案10所示制备。化合物II可以在还原剂如三乙氧基硼氢化钠存在下在酸(如乙酸)存在下与适宜的取代的环状酮反应。
[0717] 方案11
[0718]
[0719] 其中R2是-(CH2)CR6(OR3)R4或烷基的化合物可以根据方案11所示制备。6-甲基吡啶-2-胺随后可以在N,N-二异丙基乙基胺存在下与乙氧基羰基异硫代氰酸酯和羟基胺反应。然后环化的化合物可以在钯催化剂(如三(双亚苄基丙酮)二钯(0))、配体(如4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽或(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)1,1'-联
萘)和碱(如碳酸铯、叔丁醇钠或叔丁醇钾)存在下与适宜卤代化合物反应。然后通过用丁基锂处理可以生成锂化的中间体，并可以与适宜醛或酮反应。当使用酮时，得到的叔醇可以用酸(如p-甲苯磺酸)处理，形成相应的烯烃，然后可以经由催化氢化还原成相应的烷烃。
萘)和碱(如碳酸铯、叔丁醇钠或叔丁醇钾)存在下与适宜卤代化合物反应。然后通过用丁基锂处理可以生成锂化的中间体，并可以与适宜醛或酮反应。当使用酮时，得到的叔醇可以用酸(如p-甲苯磺酸)处理，形成相应的烯烃，然后可以经由催化氢化还原成相应的烷烃。
[0720] 方案12
[0721]
[0722] 其中R2是-(CH2)-NR6R7的化合物可以根据方案12所示合成。化合物VII可以与N-溴琥珀酰亚胺和2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)反应，然后在碱如碳酸钾存在下与适宜胺反应。可以通过在钯催化剂(如三(双亚苄基丙酮)二钯(0))、配体(如4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽或(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)和碱(如碳酸铯、叔丁醇钠
1
或叔丁醇钾)存在下与适宜卤代化合物偶联引入R取代基。可选择地，化合物VIII可以用还原剂如硼氢化钠或三乙氧基硼氢化钠还原成醇，然后经由三溴化磷、甲烷磺酰氯或甲磺酸酐处理转化成离去基团如溴化物或甲磺酸酯。得到的化合物可以在碱如碳酸钾存在下与适宜胺反应。可选择地，这些化合物可以从化合物VIII通过在还原剂如三乙氧基硼氢化钠存在下与适宜胺反应一步得到。可选择地，2,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶可以用正丁基锂处理，然后用N,N-二甲基甲酰胺处理。然后得到的醛可以与还原剂如硼氢化钠反应，得到相应的醇，然后用甲磺酸酐和适宜胺处理。可以通过在钯催化剂(如三(双亚苄基丙酮)二钯(0))、配体(如4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽或(R)-(+)-2,2'-双
(二苯基膦基)1,1'-联萘)和碱(如碳酸铯、叔丁醇钠或叔丁醇钾)存在下与适宜氨基化
1
合物反应引入R基团。
1
或叔丁醇钾)存在下与适宜卤代化合物偶联引入R取代基。可选择地，化合物VIII可以用还原剂如硼氢化钠或三乙氧基硼氢化钠还原成醇，然后经由三溴化磷、甲烷磺酰氯或甲磺酸酐处理转化成离去基团如溴化物或甲磺酸酯。得到的化合物可以在碱如碳酸钾存在下与适宜胺反应。可选择地，这些化合物可以从化合物VIII通过在还原剂如三乙氧基硼氢化钠存在下与适宜胺反应一步得到。可选择地，2,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶可以用正丁基锂处理，然后用N,N-二甲基甲酰胺处理。然后得到的醛可以与还原剂如硼氢化钠反应，得到相应的醇，然后用甲磺酸酐和适宜胺处理。可以通过在钯催化剂(如三(双亚苄基丙酮)二钯(0))、配体(如4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽或(R)-(+)-2,2'-双
(二苯基膦基)1,1'-联萘)和碱(如碳酸铯、叔丁醇钠或叔丁醇钾)存在下与适宜氨基化
1
合物反应引入R基团。
[0723] 杂芳基化合物的药学上可接受的盐可以通过常规技术和已知技术制备，例如通过使杂芳基化合物与上述合适的酸反应。这样的盐通常在中等温度下以高产率获得，常常通过在合成的最后步骤中从合适的酸性洗涤液仅分离出所述化合物来制备。形成盐的酸可以溶解在适当的有机溶剂或水性有机溶剂(例如醇、酮或酯)中。另一方面，如果需要杂芳基化合物是游离碱形式，则可以根据已知技术将其从最终碱性洗涤步骤分离出来。例如，制备盐酸盐的典型技术是将游离碱溶解在合适的溶剂中，充分干燥溶液(例如用分子筛)，然后鼓泡通入氯化氢气体。
[0724] 4.4使用方法
[0725] 在一个方面中，本发明提供治疗或预防炎性疾病、免疫疾病、自体免疫疾病、过敏性疾病、风湿性疾病、血栓性疾病、癌症、感染、神经退行性疾病、神经炎性疾病、心血管疾病和代谢疾病的方法，包括给予有这种需要的受试者有效量的杂芳基化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、溶剂化物或前药。在一些实施方案中，所述方法还包括给予本文描述的额外治疗成分。
[0726] 在另一个方面中，本发明提供在表达激酶的细胞中抑制所述激酶的方法，包括使所述细胞与有效量的杂芳基化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、溶剂化物或前药接触。在一个实施方案中，激酶是Syk、FLT3、JAK1或JAK2，或其突变体或异形体，或者两种以上的组合。例如，杂芳基化合物是表1的化合物。
[0727] 本文描述的杂芳基化合物具有作为药物治疗或预防诸如动物或人类等受试者中的疾病的用途。此外，本文描述的杂芳基化合物针对激酶(例如，蛋白激酶)具有活性，包括在炎性疾病、免疫疾病、自体免疫疾病、过敏性疾病、风湿性疾病、血栓性疾病、癌症、感染、神经退行性疾病、神经炎性疾病、心血管疾病和代谢疾病中涉及的那些。尽管不限于理论，但是可以认为，杂芳基化合物对于治疗和预防炎性疾病、免疫疾病、自体免疫疾病、过敏性疾病、风湿性疾病、血栓性疾病、癌症、感染、神经退行性疾病、神经炎性疾病、心血管疾病和代谢疾病是有效的，这是由于它们具有调节(例如，抑制)参与这些疾病病因的激酶的能力。因此，本发明提供杂芳基化合物的多种用途，包括治疗或预防下面所述的那些疾病。本发明提供的方法包括给予有这种需要的受试者有效量的一种或多种杂芳基化合物。在一些实施方案中，杂芳基化合物与另一种活性剂联合给予。
[0728] 杂芳基化合物用于治疗或预防的代表性免疫疾病包括但不限于白塞氏综合征、非过敏性肥大细胞疾病(例如，肥大细胞增多症和过敏性治疗)、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症、狼疮、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、重症肌无力、Grave疾病、移植排斥、体液移植排斥、非体液移植排斥、细胞移植排斥、免疫性血小板减少性紫癜(ITP)、特发性血小板减少过敏性紫癜、糖尿病，对细菌、寄生虫、寄生虫感染或病毒感染的免疫反应，湿疹、皮炎、移植物抗宿主病、Goodpasture病、新生儿溶血病、自体免疫性溶血性贫血症、抗磷脂综合征、ANCA相关的血管炎、Churg-Strauss综合征、Wegeners肉芽肿、寻常性天疱疮、血清病、混合型冷球蛋白血症、与IgM抗体相关的末梢神经病变、显微镜下多血管炎、Hashimoto甲状腺炎、Sjogrens综合征、纤维化病(如依赖于先天或获得性免疫系统或局部间质细胞的那些)或原发性胆汁性肝硬化。
[0729] 杂芳基化合物用于治疗或预防的代表性自体免疫疾病包括但不限于自体免疫性溶血性贫血症(AIHA)、白塞氏综合征、克罗恩病、I型糖尿病、Goodpasture病、Grave疾病、Hashimoto甲状腺炎、特发性血小板减少性紫癜、狼疮、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化症、重症肌无力、寻常性天疱疮、原发性胆汁性肝硬化、类风湿性关节炎、硬皮症、Sjogren综合征、溃疡性结肠炎或Wegeners肉芽肿。
[0730] 杂芳基化合物用于治疗或预防的代表性过敏性疾病包括但不限于过敏性、花粉症、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、过敏性哮喘、过敏性皮炎、湿疹、荨麻疹、粘膜紊乱、组织紊乱和某些胃肠道紊乱。
[0731] 杂芳基化合物用于治疗或预防的代表性风湿性疾病包括但不限于类风湿性关节炎、痛风、类风湿性脊椎炎或骨关节炎。
[0732] 杂芳基化合物用于治疗或预防的代表性炎性疾病包括但不限于非ANCA(抗中性粒细胞胞浆抗体)血管炎(例如，其中Syk功能与中性粒细胞粘附、血球渗出和/或活化相关)、牛皮癣、哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、麻疹、过敏性、支气管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、炎性肠病、肠易激综合征、痛风、克罗恩病、粘液性结肠炎、溃疡性结肠炎、对肠道抗原的过敏(如面筋肠病)、糖尿病(例如，I型糖尿病和II型糖尿病)和肥胖症。在一些实施方案中，炎性疾病是皮肤病，例如，牛皮癣、荨麻疹、麻疹、湿疹、硬皮症或皮炎。在其他实施方案中，炎性疾病是炎性肺病，例如，哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)或成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。在其他实施方案中，炎性疾病是胃肠道病，例如，炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、特发性炎性肠病、肠易激综合征或痉挛性结肠。
[0733] 杂芳基化合物用于治疗或预防的代表性感染包括但不限于细菌、寄生虫、朊病毒、病毒感染或寄生虫感染。
[0734] 杂芳基化合物用于治疗或预防的代表性癌症包括但不限于头、颈、眼、口、喉头、食道、气管、喉、咽、胸、骨、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、宫颈、乳腺、卵巢、睾丸或其他生殖器官、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、胰、脑、中枢神经系统的癌症以及实体瘤和血液产生的肿瘤。
[0735] 杂芳基化合物用于治疗或预防的代表性心血管疾病包括但不限于再狭窄、动脉硬化症和其后果如中风、心肌梗死或对心、肺、肠、肾、肝、胰、脾或脑的缺血性损伤。
[0736] 杂芳基化合物用于治疗或预防的代表性代谢疾病包括但不限于肥胖症和糖尿病(例如，I型和II型糖尿病)。在特定实施方案中，本发明提供治疗或预防耐胰岛素的方法。在某些实施方案中，本发明提供治疗或预防导致糖尿病(例如，II型糖尿病)的耐胰岛素的方法。在另一个实施方案中，本发明提供治疗或预防综合征X或代谢综合征的方法。在另一个实施方案中，本发明提供治疗或预防以下疾病的方法：II型糖尿病、I型糖尿病、慢发作的I型糖尿病、尿崩症(例如，神经性尿崩症、肾性尿崩症、致渴性尿崩症或妊娠性尿崩症)、糖尿病、妊娠糖尿病、多囊卵巢综合征、发病的成年型糖尿病、青少年糖尿病、胰岛素依赖型糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、营养不良有关的糖尿病、趋酮症性糖尿病、糖尿病前期(例如，受损的葡萄糖代谢)、囊性纤维化有关的糖尿病、血色病和抗酮症性糖尿病。
[0737] 杂芳基化合物用于治疗或预防的代表性神经退行性和神经炎性疾病包括但不限于亨廷顿氏症、阿尔茨海默氏病、病毒(例如，HIV)或细菌相关性脑炎和损伤。
[0738] 在另一个实施方案中，本发明提供治疗或预防纤维化疾病和紊乱的方法。在特定实施方案中，本发明提供治疗或预防特发性肺纤维化、骨髓纤维化、肝纤维化、
steatofibrosis和脂肪肝的方法。
steatofibrosis和脂肪肝的方法。
[0739] 在另一个实施方案中，本发明提供治疗或预防与血栓形成性事件有关疾病的方法，如但不限于动脉硬化症、心肌梗死和缺血性中风。
[0740] 本发明还提供允许调节、尤其是抑制作为Fc受体信号级联活化结果的下游过程的方法。下游工序包括但不限于FcεRI-介导的和/或FcγRI-介导的细胞脱粒、细胞因子生产和/或诸如白三烯和前列腺素等脂质介体的生产和/或释放。该方法通常涉及使表达Fc受体的细胞如上述细胞类型之一与一定量的本文描述的杂芳基化合物接触，从而有效地调节或抑制Fc受体信号级联和/或这种信号级联活化影响的下游过程。该方法可以在体外环境或体内环境中实行，作为针对以Fc受体信号级联为特征、由其引起或与其相关的疾病的治疗技术，例如经细胞因子的脱粒、释放和/或合成和/或诸如白三烯和前列腺素等脂质介体的释放和/或合成，由颗粒特异性化学介质的释放影响的疾病。
[0741] 在另一个方面中，还提供治疗或预防以作为活化Fc受体信号级联如FcεRI和/或FcγRI-信号级联的结果而使化学介体释放为特征、由其引起或与其相关的疾病的方法。该方法通常涉及给予受试者一定量的杂芳基化合物，从而有效地治疗或预防疾病。如前所述，在某些免疫细胞中的FcεRI或FcγRI受体信号级联的活化导致作为各种疾病的药理介体的各种化学物质的释放和/或合成。这些疾病可以根据本文描述的方法治疗或预防。
[0742] 例如，在肥大细胞和嗜碱性粒细胞中，FcεRI或FcγRI信号级联的活化导致特应性和/或I型超敏反应的预形成介体(例如，组胺、蛋白酶如胰蛋白酶等)经由脱粒过程的立即释放(即，在受体活化的1-3分钟内)。这种特应性和/或I型超敏反应包括但不
限于对环境和其他过敏原(例如，花粉、昆虫和/或动物毒液、食品、药品、对比染料等)的过敏性反应、类过敏性反应、花粉症、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、过敏性哮喘、过敏性皮炎、湿疹、荨麻疹、粘膜紊乱、组织紊乱及某些胃肠道紊乱。预形成介体经由脱粒的立即释放之后是各种其他化学介体的释放和/或合成，包括血小板活化因子(PAF)、前列腺素和白三烯(例如，LTC4)，以及细胞因子如TNFα、IL-4、IL-5、IL-6、IL-13的从头合成和释放。这两个过程中的第一个过程出现在大约3-30分钟，然后是受体活化；后一过程出现在大约30分钟-7小时，然后是受体活化。这些“后期”介体被认为部分地对上列的特应性和/或I型超敏反应负责，并且此外，它们是炎症和炎性疾病(例如，骨关节炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、特发性炎性肠病、肠易激综合征、痉挛性结肠等)、低度疤痕(例如，硬皮病、增加纤维化、瘢痕疙瘩、手术后疤痕、肺纤维化、血管痉挛、偏头痛、再灌注损伤和心肌梗死后)以及干燥复合征或综合征的化学介体。这些疾病均可以根据本文描述的方法治疗或预防。
限于对环境和其他过敏原(例如，花粉、昆虫和/或动物毒液、食品、药品、对比染料等)的过敏性反应、类过敏性反应、花粉症、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、过敏性哮喘、过敏性皮炎、湿疹、荨麻疹、粘膜紊乱、组织紊乱及某些胃肠道紊乱。预形成介体经由脱粒的立即释放之后是各种其他化学介体的释放和/或合成，包括血小板活化因子(PAF)、前列腺素和白三烯(例如，LTC4)，以及细胞因子如TNFα、IL-4、IL-5、IL-6、IL-13的从头合成和释放。这两个过程中的第一个过程出现在大约3-30分钟，然后是受体活化；后一过程出现在大约30分钟-7小时，然后是受体活化。这些“后期”介体被认为部分地对上列的特应性和/或I型超敏反应负责，并且此外，它们是炎症和炎性疾病(例如，骨关节炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、特发性炎性肠病、肠易激综合征、痉挛性结肠等)、低度疤痕(例如，硬皮病、增加纤维化、瘢痕疙瘩、手术后疤痕、肺纤维化、血管痉挛、偏头痛、再灌注损伤和心肌梗死后)以及干燥复合征或综合征的化学介体。这些疾病均可以根据本文描述的方法治疗或预防。
[0743] 可以根据本文描述的方法治疗或预防的额外疾病包括与嗜碱性粒细胞和/或肥大细胞病理相关的疾病。这类疾病的例子包括但不限于皮肤疾病，如硬皮病，心脏疾病，如心肌梗死后，肺部疾病，如肺部肌肉变化或重塑、慢性阻塞性肺病(COPD)，和肠道疾病，如炎性肠道综合症(痉挛性结肠)。
[0744] 本文描述的杂芳基化合物也是酪氨酸激酶Syk激酶的有效抑制剂。因此，在另一个方面中，提供调节和尤其是抑制Syk激酶活性的方法。该方法通常涉及使Syk激酶或含有Syk激酶的细胞与一定量的杂芳基化合物接触，从而有效地调节或抑制Syk激酶活性。在一个实施方案中，Syk激酶是分离的或重组的Syk激酶。在另一个实施方案中，Syk激酶是由例如嗜碱性粒细胞或肥大细胞等细胞表达的内源性或重组的Syk激酶。该方法可以在体外环境或体内环境中实行，作为针对以Syk激酶活性为特征、由其引起或与其相关的疾病的治疗技术。
[0745] 在一个实施方案中，本发明提供在表达Syk激酶的细胞中抑制Syk激酶的方法，包括使所述细胞与有效量的杂芳基化合物接触，其中所述化合物不是顺式-4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己烷甲酰胺。
[0746] Syk激酶众所周知的是在其他信号级联中发挥关键作用。例如，Syk激酶是B-细胞受体(BCR)信号的效应子(Turner等人，Immunology Today 21：148-154(2000))，并且是中性粒细胞中整合素β(1)、β(2)和β(3)信号的必不可少的组成部分(Mocsai等人，Immunity 16：547-558(2002))。由于本文描述的杂芳基化合物是Syk激酶的有效抑制剂，因此它们可以用来调节和尤其是抑制Syk起作用的任何信号级联，例如，Fc受体、BCR和整合素信号级联，以及通过这些信号级联引起细胞反应。调节或抑制的特定细胞反应部分地取决于特定的细胞类型和受体信号级联，这是本领域中众所周知的。可以用杂芳基化合物调节或抑制的细胞反应的非限制性例子包括呼吸爆发、细胞粘附、细胞脱粒、细胞扩散、细胞迁移、吞噬作用(例如，在巨噬细胞中)、钙离子流(例如，在巨大细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和B细胞中)、血小板聚集和细胞成熟(例如，在B细胞中)。
[0747] 因此，在另一个方面中，提供调节和尤其是抑制其中Syk起作用的信号转导级联的方法。该方法通常涉及使Syk依赖性受体或表达Syk依赖性受体的细胞与一定量的本文描述的杂芳基化合物接触，从而有效地调节或抑制信号转导级联。该方法也可用来调节和尤其是抑制下游过程或特定Syk-依赖性信号转导级联的活化引起的细胞反应。该方法可被实施以调节其中Syk不是已知的或后来被发现起作用的任何信号转导级联。该方法可以在体外环境或体内环境中实行，作为针对以Syk-依赖性信号转导级联为特征、由其引起或与其相关的疾病的治疗技术。这类疾病的非限制例子包括以前讨论的那些。
[0748] 这些包括各种肿瘤和癌症，良性或恶性的，转移性和非转移性的。癌症的特殊性质，如组织浸润或转移，可以使用本文描述的方法指定。细胞增生紊乱包括各种癌症，包括乳腺癌、卵巢癌、肾癌、胃肠癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌、肺鳞癌和腺癌。
[0749] 在一些实施方案中，治疗的细胞增生紊乱是造血肿瘤，其是造血系统细胞的异常生长。
[0750] 在一些实施方案中，治疗的造血肿瘤是淋巴瘤，其中异常细胞来源于和/或显示淋巴系细胞的特征表型。淋巴瘤可以细分为B细胞瘤、T和NK细胞瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。B细胞瘤可以进一步细分为前体B细胞瘤和成熟/外周B细胞瘤。例示性B细胞瘤是前体B-淋巴细胞白血病/淋巴瘤(前体B细胞急性淋巴细胞性白血病)，而例
示性成熟/外周B细胞瘤是B细胞慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤、毛细胞白血病、浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤、MALT型结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤/Burkitt细胞白血病。T细胞和NK细胞瘤进一步细分为前体T细胞瘤和成熟(外周)T
细胞瘤。例示性前体T细胞瘤是前体T-淋巴细胞淋巴瘤/白血病(前体T细胞急性淋巴
细胞性白血病)，而例示性成熟(外周)T细胞瘤是T细胞前淋巴细胞白血病和T细胞粒淋
巴细胞白血病、侵略性NK细胞白血病、成人T细胞淋巴瘤/白血病(HTLV-I)、结外NK/T细胞淋巴瘤、鼻型、肠病型T细胞淋巴瘤、肝脾γ-δT细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿/Sezary综合征、间变性大细胞淋巴瘤、T/裸细胞、原发性皮肤型、外周T细胞淋巴瘤、无其他特点的血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、T/裸细胞、原发性系统型。淋巴瘤的第三位成员是霍奇金淋巴瘤，也称为霍奇金病。可以用杂芳基化合物治疗的这类例示性诊断包括结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤和霍奇金病的各种经典形式，例示性成员是结节性硬化症霍奇金淋巴瘤(等级1和2)、淋巴细胞丰富的经典霍奇金淋巴瘤、混合细胞型霍奇金淋巴瘤和淋巴细胞缺失的霍奇金淋巴瘤。淋巴瘤的第四位成员是非霍奇金淋巴瘤，也称为非霍奇金病。可以用杂芳基化合物治疗的这类例示性紊乱包括Waldenstrom巨球蛋白血症；未确定重要性的单克隆丙种球蛋白病；良性单克隆丙种球蛋白病；重链病、套细胞淋巴瘤、MCL、中间分化的淋巴细胞性淋巴瘤、中间淋巴细胞性淋巴瘤、ILL、弥漫性低分化淋巴细胞性淋巴瘤、PDL、中心细胞淋巴瘤、弥漫性小裂细胞淋巴瘤、DSCCL、滤泡淋巴瘤和可以在显微镜下看到的任何类型的套细胞淋巴瘤(结节性、弥漫型、细胞性和套区淋巴瘤)。在不同的实施方案中，可以用杂芳基化合物治疗与异常Syk活性相关的任何淋巴瘤。
示性成熟/外周B细胞瘤是B细胞慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤、毛细胞白血病、浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤、MALT型结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤/Burkitt细胞白血病。T细胞和NK细胞瘤进一步细分为前体T细胞瘤和成熟(外周)T
细胞瘤。例示性前体T细胞瘤是前体T-淋巴细胞淋巴瘤/白血病(前体T细胞急性淋巴
细胞性白血病)，而例示性成熟(外周)T细胞瘤是T细胞前淋巴细胞白血病和T细胞粒淋
巴细胞白血病、侵略性NK细胞白血病、成人T细胞淋巴瘤/白血病(HTLV-I)、结外NK/T细胞淋巴瘤、鼻型、肠病型T细胞淋巴瘤、肝脾γ-δT细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿/Sezary综合征、间变性大细胞淋巴瘤、T/裸细胞、原发性皮肤型、外周T细胞淋巴瘤、无其他特点的血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、T/裸细胞、原发性系统型。淋巴瘤的第三位成员是霍奇金淋巴瘤，也称为霍奇金病。可以用杂芳基化合物治疗的这类例示性诊断包括结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤和霍奇金病的各种经典形式，例示性成员是结节性硬化症霍奇金淋巴瘤(等级1和2)、淋巴细胞丰富的经典霍奇金淋巴瘤、混合细胞型霍奇金淋巴瘤和淋巴细胞缺失的霍奇金淋巴瘤。淋巴瘤的第四位成员是非霍奇金淋巴瘤，也称为非霍奇金病。可以用杂芳基化合物治疗的这类例示性紊乱包括Waldenstrom巨球蛋白血症；未确定重要性的单克隆丙种球蛋白病；良性单克隆丙种球蛋白病；重链病、套细胞淋巴瘤、MCL、中间分化的淋巴细胞性淋巴瘤、中间淋巴细胞性淋巴瘤、ILL、弥漫性低分化淋巴细胞性淋巴瘤、PDL、中心细胞淋巴瘤、弥漫性小裂细胞淋巴瘤、DSCCL、滤泡淋巴瘤和可以在显微镜下看到的任何类型的套细胞淋巴瘤(结节性、弥漫型、细胞性和套区淋巴瘤)。在不同的实施方案中，可以用杂芳基化合物治疗与异常Syk活性相关的任何淋巴瘤。
[0751] 在一些实施方案中，治疗的造血肿瘤是骨髓瘤。骨髓瘤可以细分为骨髓增生性疾病、骨髓增生异常/骨髓增生性疾病、骨髓增生异常综合征和急性骨髓性白血病。例示性骨髓增生性疾病是慢性粒细胞白血病(例如，费城染色体阳性(t(9；22)(qq34；q11))、慢性中性粒细胞白血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病/高嗜酸粒细胞综合征、慢性特发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症和原发性血小板增多症。例示性骨髓增生异常/骨髓增生性疾病是慢性粒细胞白血病、非典型慢性粒细胞性白血病和少年粒细胞性白血病。例示性骨髓增生异常综合征是有环状铁粒幼细胞和无环形铁粒幼细胞的难治性贫血症、有多系发育异常的难治性血细胞减少(骨髓增生异常综合征)、多发性骨髓瘤(如但不限于闷烧多发性骨髓瘤、非分泌型骨髓瘤、骨硬化性骨髓瘤)、浆细胞白血病、孤立性浆细胞瘤和髓外浆细胞瘤、有过量细胞的难治性贫血症(骨髓增生异常综合征)、5q-综合征和具有t(9；12)(q22；p12)的骨髓增生异常综合征(TEL-Syk融合；参见，例如，Kuno等人，Blood 97：
1050(2001))。在不同的实施方案中，可以用本文描述的杂芳基化合物治疗与异常Syk活性相关的任何骨髓瘤。
1050(2001))。在不同的实施方案中，可以用本文描述的杂芳基化合物治疗与异常Syk活性相关的任何骨髓瘤。
[0752] 在一些实施方案中，杂芳基化合物可以用来治疗急性骨髓性白血病(AML)，它代表具有其自身紊乱分类的一大类骨髓瘤。这些细分类包括复发性细胞遗传易位的AML、多系发育异常的AML以及没有其他分类的其他AML。例示性复发性细胞遗传易位的AML包括t(8；21)(q22；q22)的AML、AML1(CBF-α)/ETO、急性早幼粒细胞白血病(t(15；17)(q22；
q11-12)的AML和变种，PML/RAR-α)、异常骨髓嗜酸性粒细胞的AML(inv(16)(p13q22)或t(16；16)(p13；q11)，CBFb/MYH11X)和I 1q23(MLL)异常的AML。例示性多系发育异常的AML是指与事先骨髓增生异常综合征相关或不相关的那些。没有分在任何定义组中的其他急性骨髓性白血病包括分化最小的AML、没有成熟的AML、成熟的AML、急性骨髓性粒细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性红细胞白血病、急性巨核细胞性白血病、急性嗜碱性细胞白血病和骨髓纤维化的急性全骨髓增生。
q11-12)的AML和变种，PML/RAR-α)、异常骨髓嗜酸性粒细胞的AML(inv(16)(p13q22)或t(16；16)(p13；q11)，CBFb/MYH11X)和I 1q23(MLL)异常的AML。例示性多系发育异常的AML是指与事先骨髓增生异常综合征相关或不相关的那些。没有分在任何定义组中的其他急性骨髓性白血病包括分化最小的AML、没有成熟的AML、成熟的AML、急性骨髓性粒细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性红细胞白血病、急性巨核细胞性白血病、急性嗜碱性细胞白血病和骨髓纤维化的急性全骨髓增生。
[0753] 在一些实施方案中，杂芳基化合物可以用来治疗骨骼和结缔组织肉瘤，如但不限于骨瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性巨细胞瘤、骨的纤维肉瘤、脊索瘤、骨膜肉瘤、软组织肉瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、转移性癌症、神经鞘瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤；乳腺癌，包括但不限于腺癌、小叶(小细胞)癌、导管内癌、髓样乳癌、粘液性乳癌、管状乳腺癌、乳头乳腺癌、原发性乳腺癌、Paget病和炎性乳腺癌；鳞状细胞癌；以及头部和颈部癌。
[0754] 在其他方面中，可以作为杂芳基化合物标靶的细胞增生紊乱包括病毒介导的肿瘤。这些可以产生于具有将正常细胞转化成肿瘤细胞的能力的致癌病毒使细胞感染。在一些实施方案中，可以用本发明公开的化合物治疗的病毒介导的肿瘤与编码免能够调节Syk活性的疫受体酪氨酸基活化基序(ITAM)的任何病毒有关。这种基序是指保守的氨基酸序列基序，通过与非受体酪氨酸激酶相互作用并活化它而起作用。ITAM基序发现在FcεRI的β和γ链、T细胞受体的ε亚单元以及B细胞受体的β(Igβ)和Igα的免疫球蛋白中。规范序列基序通常是Yxx(L/I)x6-8Yxx(L/I)，其中x代表任何氨基酸。一般来说，基序中的酪氨酸残基参与ITAM信号，并作为激酶Src家族的磷酸化底物。ITAM的磷酸化形式用作含有信号蛋白的SH2(Src同源域)的相互作用位点，如Syk/ZAP-70激酶。除了存在于各种细胞的细胞表面分子中之外，ITAM序列已在病毒编码的蛋白中被确定。针对本文的描述中表明Syk激酶作为致癌基因的功能，可以用杂芳基化合物治疗与携带编码含ITAM序列的蛋白的基因的病毒有关的肿瘤。
[0755] 因此，在一些实施方案中，可以用杂芳基化合物治疗的病毒介导的肿瘤与与卡波西氏肉瘤(KS)相关的疱疹病毒、卡波西氏肉瘤中牵连的淋巴细胞病毒、HIV感染人群中较高发病率的罕见恶性肿瘤相关。在一些实施方案中，病毒介导的肿瘤与EB病毒(EBV)相关。
[0756] 在一些实施方案中，用杂芳基化合物治疗的病毒介导的肿瘤与人类T淋巴细胞病毒(HTLV-I)、与AIDS病毒同一类的反转录病毒HIV-I相关。
[0757] 在一些实施方案中，病毒介导的肿瘤与乳腺肿瘤病毒(MTV)相关。ITAM序列在鼠类乳腺肿瘤病毒(MMTV)的Env基因、鉴定的B型逆转录病毒、小鼠乳腺癌的病原试剂内发现。
[0758] 应该理解的是，杂芳基化合物治疗病毒介导的肿瘤的用途不限于与上面指定的病毒有关的肿瘤。如前所述，与其中Syk被活化作为其致癌机制一部分的致癌病毒相关的任何肿瘤，无论是否涉及ITAM序列，均可以成为杂芳基化合物的标靶。
[0759] 在其他方面中，本发明涉及使用杂芳基化合物治疗肿瘤转移。转移是恶性肿瘤细胞的特征，其中肿瘤细胞脱离其来源位置，然后蔓延移植到其他位置。这些继发性肿瘤在与肿瘤细胞来源细胞无关的组织中形成。这些继发肿瘤因转移形成，似乎是癌症恶性形式造成的死亡率的主要原因。当恶性肿瘤从原发性肿瘤脱落并进入血液或淋巴系统中，然后移植到其他移殖位置时，转移开始。一般而言，由于抑制异种细胞相互粘附的各种信号和抑制细胞生长的细胞之间的信号，正常细胞不会分离并侵入其他组织。然而，细胞转化改变这些正常调节程序，使得肿瘤细胞与局部组织细胞相互作用，从而改变局部细胞外基质、刺激迁移和促进细胞增殖和存活。细胞粘附分子(CAM)的变化，如免疫球蛋白和钙依赖性钙粘蛋白家族和整合素的那些成员，似乎在侵入和转移方面发挥关键作用。例如，N-CAM从高度粘附异形到差粘附形的改变，连同它的下调，可能导致侵入式胰腺癌。
[0760] Syk激酶活性与在造血系细胞上以及在非造血细胞中表达的各种整合素相关。Syk的激酶牵连到肺上皮细胞的β1整合素信号(Ulanova等人，Am.J.Physiol.Lung
Cell Mol.Physiol.288：L497-L507(2004)和单核细胞(Lin等人，Biol.Chem.270(27)：
16189-97(1995))、粒细胞/中性粒细胞β2整合素信号(Miura等人，Blood 96(5)：
1733-9(2000)；Kusumoto等人，Microbiol Immunol.45(3)：241-8(2001))和血小板活化和细胞粘附中的β3整合素(Gao等人，EMBO J.16(21)：6414-25(1997))。由于本发明提供Syk激酶活性和肿瘤转移的关系，因此可通过Syk激酶活性和某些整合素之间的联接指示减轻肿瘤的侵入和转移性质的Syk-抑制性杂芳基化合物的用途(Mocsai等人，Immunity
16(4)：547-58(2002)。因此，在一些实施方案中，杂芳基化合物可用来调节经由整合素活性介导的肿瘤的转移性质。在一些实施方案中，杂芳基化合物可用于减轻受β1整合素影响的肿瘤细胞组织侵入和转移性(Lin等人，Biol.Chem.270：16189-16197(1995)；
Kusumoto等人，Microbiol Immunol.，45(3)：241-8(2001)；或tiz-Stern等人，J Leukoc Biol.77(5)：787-99(2005)。这种类型的例示性整合素是整合素α2β1。
Cell Mol.Physiol.288：L497-L507(2004)和单核细胞(Lin等人，Biol.Chem.270(27)：
16189-97(1995))、粒细胞/中性粒细胞β2整合素信号(Miura等人，Blood 96(5)：
1733-9(2000)；Kusumoto等人，Microbiol Immunol.45(3)：241-8(2001))和血小板活化和细胞粘附中的β3整合素(Gao等人，EMBO J.16(21)：6414-25(1997))。由于本发明提供Syk激酶活性和肿瘤转移的关系，因此可通过Syk激酶活性和某些整合素之间的联接指示减轻肿瘤的侵入和转移性质的Syk-抑制性杂芳基化合物的用途(Mocsai等人，Immunity
16(4)：547-58(2002)。因此，在一些实施方案中，杂芳基化合物可用来调节经由整合素活性介导的肿瘤的转移性质。在一些实施方案中，杂芳基化合物可用于减轻受β1整合素影响的肿瘤细胞组织侵入和转移性(Lin等人，Biol.Chem.270：16189-16197(1995)；
Kusumoto等人，Microbiol Immunol.，45(3)：241-8(2001)；或tiz-Stern等人，J Leukoc Biol.77(5)：787-99(2005)。这种类型的例示性整合素是整合素α2β1。
[0761] 在一些实施方案中，杂芳基化合物可用于减轻受β2整合素(CD 18)影响的肿瘤细胞组织侵入和转移性(Willeke等人，J.Leukoc.Biol.74(2)：260-9(2003)。这些包括CD11a/CD18、CD11b/CD18、CD11c/CD18和CD11d/CD18。在另一些实施方案中，杂芳基化合物可用于减轻受β3整合素影响的肿瘤细胞组织侵入和转移性。这种类型的例示性整合素是αIibβ3和αvβ3。
[0762] 能够转移的各种肿瘤类型可以用杂芳基化合物治疗的。这种肿瘤包括，举例来说但不限于，乳腺癌、卵巢癌、肾癌、胃肠癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌、肺鳞癌和腺癌(参见，例如，Felding-Habermann等人，Proc Natl Acad Sci USA 98(4)：1853-8(2001))。减轻肿瘤既定的肿瘤转移的治疗性治疗可以在转移的诊断之后进行。如果没诊断有转移，则杂芳基化合物可以被预防性给予，以降低转移概率。
[0763] 在另一个实施方案中，本发明提供的方法和组合物也用于给予有骨髓移植需要的受试者以治疗恶性疾病(例如，患有急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征(“白血病前期”)、单体性7综合征、非何杰金淋巴瘤、神经母细胞瘤、脑肿瘤、多发性骨髓瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、黑素瘤、神经胶质瘤、肉瘤或其他实体瘤的受试者)、有骨髓移植需要的患者以治疗非恶性疾病(例如，患有血液紊乱、先天性免疫缺失、粘多糖病、脂沉积、骨质疏松症、郎格罕细胞组织细胞增生症、Lesch-Nyhan综合征或糖原贮积病)、接受化疗或放射治疗的受试者、准备接受化疗或放射治疗的患者和曾经接受过化疗或放射治疗的受试者。
[0764] 在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗对其他激酶抑制剂(如甲磺酸伊马替TM尼(STI-571或Gleevec )治疗)有耐药性的癌症或肿瘤的方法，包括给予有这种需要的受试者有效量的杂芳基化合物或其组合物。在特定实施方案中，本发明提供用于治疗白血病TM
的方法，包括但不限于对甲磺酸伊马替尼(STI-571或Gleevec )治疗有耐药性的胃肠道间质瘤(GIST)、急性淋巴细胞白血病和慢性粒细胞白血病，包括给予有这种需要的受试者有效量的杂芳基化合物或其组合物。
的方法，包括但不限于对甲磺酸伊马替尼(STI-571或Gleevec )治疗有耐药性的胃肠道间质瘤(GIST)、急性淋巴细胞白血病和慢性粒细胞白血病，包括给予有这种需要的受试者有效量的杂芳基化合物或其组合物。
[0765] 在具体的实施方案中，本发明提供治疗或预防白血病的方法(即，造血组织的恶性肿瘤)，包括但不限于慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病和急性粒细胞白血病。白血病对于常规治疗可能复发、难治或抵抗。术语“复发”是指在治疗后白血病缓解的受试者在骨髓中白血病细胞返回并且正常血细胞减少的情况。术语“难治或抵抗”是指即使在强烈后受试者在骨髓中也有残留的白血病细胞的情况。
[0766] 此外，本发明提供治疗之前已经治疗过癌症但对标准疗法不反应的受试者以及之前未被治疗的受试者的方法。此外，本发明提供不管受试者年龄如何的治疗受试者的方法，尽管一些癌症在某些年龄组更为常见。此外，本发明还提供治疗已经进行过尝试治疗癌症的手术的受试者以及未进行过手术的受试者的方法。因为癌症受试者的临床表现多样并且临床结果不同，因此对受试者的治疗可能会随他/她的预后有所不同。熟练的医生在没有不当的实验的情况下能够容易地确定特定的辅助药剂、手术类型以及可有效地用于治疗个别癌症受试者的非药物基标准治疗的类型。
[0767] 应该理解的是，杂芳基化合物可以独立于任何其他治疗使用，或者可以与其他癌症治疗方案联合使用，包括手术、放射疗或其他化疗。在本发明所述的方法和组合物中，可将杂芳基化合物与其他药理学上的活性化合物(“第二活性剂”)联合使用。相信在特定类型疾病或紊乱以及与所术疾病或紊乱相关的病症和症状的治疗中，某些联合可发挥协同作用。杂芳基化合物还可以减轻与某些第二活性剂有关的副作用，反之亦然。
[0768] 因此，在一些实施方案中，杂芳基化合物可以与其他化疗剂联合使用。与杂芳基化合物的联合治疗通过适宜地选择第二种化疗剂可以不同细胞成分作为标靶。例如，在一些实施方案中，杂芳基化合物可用于限制肿瘤细胞的转移性，而另一种化疗剂可用于消除或杀死异常细胞。
[0769] 各种化疗剂可以与杂芳基化合物联合使用以治疗细胞增生紊乱。这些化疗剂可以是一般的细胞毒性药物或者针对特定的细胞分子。癌症化疗药剂的各种类别包括抗代谢药物、与DNA反应的药物(例如，烷基化剂、配位化合物等)、转录酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、DNA微槽结合化合物、抗有丝分裂剂(例如，长春花生物碱类)、抗肿瘤抗生素、激素和酶。例示性烷化剂包括，举例来说但不限于，二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、乙二亚胺、甲基三聚氰胺、烷基磺酸酯(例如，白消安)和卡莫司汀。例示性抗代谢药物包括，举例来说但不限于，叶酸类似物甲氨蝶呤；嘧啶类似物氟脲嘧啶、阿糖胞苷；和嘌呤类似物巯基嘌呤、硫代鸟嘌呤和咪唑硫嘌呤。例示性长春花生物碱类包括，举例来说但不限于，长春碱、长春新碱、紫杉醇和秋水仙碱。例示性抗肿瘤抗生素包括，举例来说但不限于，放线菌素D、柔红霉素和博莱霉素。例示性作为抗肿瘤剂有效的酶是L-天冬酰胺酶。例示性配位化合物包括，举例来说但不限于，顺铂和卡铂。例示性激素和激素相关化合物包括，举例来说但不限于，肾上腺皮质类固醇、泼尼松和地塞米松；芳香酶抑制剂氨基苯乙哌啶酮、福美司坦和阿那曲唑；孕激素化合物，羟基孕酮己酸酯、安宫黄体酮；和抗雌激素化合物它莫西芬。例示性拓扑异构酶抑制剂包括，举例来说但不限于，安吖啶(m-AMSA)、米托蒽醌、拓扑替康、伊立替康和喜树碱。
[0770] 这些和其他有用的抗癌化合物记载在Merck Index，第13版(O'Neil，MJ等人，编)Merck Publishing Group(2001)和Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版，Hardman，J.G.和Limbird，L.E.编，页1381-1287，McGraw Hill，(1996)，在此引入它们作为参考。
[0771] 通常情况下，对接受治疗的肿瘤具有活性的任何化疗剂可以与本文描述的杂芳基化合物联合使用，只要该特定药剂在临床上与使用本文描述的杂芳基化合物的治疗法相容。本文描述的方法中使用的典型抗肿瘤药物包括但不限于抗微管剂，如二萜类化合物和长春花生物碱类；铂配位络合物；烷基化剂，如氮芥子气、oxazaphosphorine、烷基磺酸酯、亚硝基脲和三氮烯类；抗生素药剂，如蒽环霉素、放射菌素和博来霉素；拓扑异构酶II抑制剂，如epipodophyilotoxin；抗代谢药物，如嘌呤和嘧啶类似物和抗叶酸化合物；拓扑异构酶I抑制剂，如喜树碱；激素和激素类似物；信号转导通路抑制剂；非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂；免疫治疗剂；凋亡剂；和细胞周期信号抑制剂。
[0772] 信号转导通路抑制剂是阻止或抑制唤起细胞内变化的化学过程的那些抑制剂。当在本文使用时，这种变化是细胞增殖、存活、血管生成或分化。本发明方法中使用的信号转导抑制剂包括受体酪氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶、SH2/SH3域阻断剂、丝氨酸/苏氨酸激酶、磷脂酰肌醇-3激酶、肌醇信号和Ras癌基因的抑制剂。
[0773] 一些蛋白酪氨酸激酶催化在参与细胞生长调节的各种蛋白中的特定酪氨酸残基的磷酸化。这种蛋白酪氨酸激酶大致可分为受体或非受体激酶。
[0774] 受体酪氨酸激酶是具有细胞外配体结合域、跨膜域和酪氨酸激酶域的跨膜蛋白。受体酪氨酸激酶参与细胞生长调控，有时也被称为生长因子受体。这些激酶中的许多种不适当或不可控制的活化，即异常激酶生长因子受体活性，例如通过过表达或突变，已经显示出导致不可控制的细胞生长。因此，这种激酶的异常活性已被证实与恶性组织生长有关。因此，这种激酶的抑制剂可以提供癌症治疗方法。生长因子受体包括例如表皮生长因子受体(EGFr、ErbB2和ErbB4)、血小板源的生长因子受体(PDGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、具有免疫球蛋白样和表皮生长因子同源域的酪氨酸激酶(Tie-2)、胰岛素生长因子I受体(IGF-Ⅰ)、巨噬细胞集落刺激因子(MCSF)、BTK、ckit、cmet、成纤维细胞生长因子(FGF)受体、Trk受体(TrkA、TrkB和TrkC)、ephrin(eph)受体和RET原癌基
因。生长因子受体的几种抑制剂正在开发中，包括配体拮抗剂、抗体、酪氨酸激酶抑制剂、反义寡核苷酸和适配子。生长因子受体和抑制生长因子受体功能的试剂记载在例如Kath，John C，Exp.Opin.Ther.Patents 10(8)：803-818(2000)；和Lofts，F.J.等人，"Growth Factor Receptors as Targets"，New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy，Ed.Workman，Paul和Kerr，David，CRC Press 1994，London中。
因。生长因子受体的几种抑制剂正在开发中，包括配体拮抗剂、抗体、酪氨酸激酶抑制剂、反义寡核苷酸和适配子。生长因子受体和抑制生长因子受体功能的试剂记载在例如Kath，John C，Exp.Opin.Ther.Patents 10(8)：803-818(2000)；和Lofts，F.J.等人，"Growth Factor Receptors as Targets"，New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy，Ed.Workman，Paul和Kerr，David，CRC Press 1994，London中。
[0775] 不是生长因子受体激酶的酪氨酸激酶被称为非受体酪氨酸激酶。非本发明的方法中使用的受体酪氨酸激酶是抗癌药物的标靶或潜在标靶，包括cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAb1、FAK(粘着激酶)、Brutons酪氨酸激酶和Bcr-Ab1。这种非受体激酶和抑制非受体酪氨酸激酶功能的试剂记载在Sinh，S.等人，J,Hematother.Stem Cell Res.8(5)：
485-80(1999)；和Bolen，J.B.等人，Ann.Rev.Immunol.15：371-404(1997)。
485-80(1999)；和Bolen，J.B.等人，Ann.Rev.Immunol.15：371-404(1997)。
[0776] SH2/SH3域阻断剂是分解在各种酶或适配子蛋白中结合的SH2或SH3域的试剂，包括PI3-K p85亚基、Src家族激酶、适配子分子(Shc、Crk、Nek、Grb2)和Ras-GAP。作为抗癌药物标靶的SH2/SH3域记载在Smithgall，T.E.(1995)，Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 34(3)125-32中。
[0777] 丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂包括MAP激酶级联阻断剂，包括Raf激酶(Rafk)、分裂素或细胞外调节激酶(MEK)和细胞外调节激酶(ERK)的阻断剂；和蛋白激酶C家族成员阻断剂包括PKC亚型(α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ)、IkB激酶家族(IKKa，IKKb)、PKB家族激酶、Akt激酶家族成员和TGFβ受体激酶的阻断剂。丝氨酸/苏氨酸激酶和其抑制剂记载在Yamamoto，T.等人，J.Biochem.126(5)：799-803(1999)；Brodt，P.等人，Biochem.Pharmacol.60：1101-1107(2000)；Massague，J.等人，Cancer Surveys 27：41-64(1988)；Philip，PA.等 人，Cancer Treat.Res.78：3-27(1995)，Lackey，K. 等 人，Bioorg.Med.Chem.Lett.10：223-228(2000)；和Martinez-Lacaci，L.，等 人，Int.J.Cancer 88(1)：
44-52(2000)中。
44-52(2000)中。
[0778] 磷脂酰肌醇-3激酶家族成员的抑制剂包括PI3-激酶、ATM、DNA-PK和Ku的阻断剂，也可与本文描述的化合物联合使用。这种激酶记载在Abraham，RT.Curr.
Op.Immunol.8(3)：412-8(1996)；Canman，CE.等人，Oncogene 17(25)：3301-3308(1998)；
Jackson，SP.Int.J.Biochem.Cell Bio.l29(7)：935-938(1997)；和Zhong，H.等人，Cancer Res.60(6)：1541-1545(2000)中。
Op.Immunol.8(3)：412-8(1996)；Canman，CE.等人，Oncogene 17(25)：3301-3308(1998)；
Jackson，SP.Int.J.Biochem.Cell Bio.l29(7)：935-938(1997)；和Zhong，H.等人，Cancer Res.60(6)：1541-1545(2000)中。
[0779] 还可以与本文描述的杂芳基化合物联合使用的是Myo-肌醇信号抑制剂，如磷脂酶C阻断剂和肌醇类似物。这种信号抑制剂记载在Powis，G.等人，New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy，Paul Workman和David Kerr编，CRC Press 1994，London中。
[0780] 可以与杂芳基化合物联合使用的信号转导通路抑制剂的另一种组别是Ras致癌基因的抑制剂。这种抑制剂包括法尼基转移酶、香叶基-香叶基转移酶和CAAX蛋白酶以及反义寡核苷酸、核酶和免疫治疗的抑制剂。这种抑制剂在含有野生型突变Ras中已被证明阻止Ras活化，从而用作防增殖剂。Ras致癌基因抑制记载在Scharovsky，CG.等人，J.Biomed.Sci.7(4)292-298(2000)：Ashby，MM，Curr.Op.Lipid.9(2)99-102(1998)； 和Oliff，A.，Biochim.Biophys.Acta，1423(3)：C19-C30(1999)中。
[0781] 如上所述，针对受体激酶配体结合域的抗体也可以作为信号转导抑制剂。这种信号转导通路抑制剂的组别包括针对受体酪氨酸激酶的细胞外配体结合域的人性化抗体。例如，Imclone C225EGFR特异性抗体(参见，Green，M.C.等人，Cancer Treat.Rev.，26(4)，280-286(2000))； ErbB2抗体(参见，Stern，DF Breast Cancer Res.，2(3)，
176-183(2000))；和2CB VEGFR2特异性抗体(参见，Brekken，RA等人，Cancer Res.80，
5117-5124(2000))。
176-183(2000))；和2CB VEGFR2特异性抗体(参见，Brekken，RA等人，Cancer Res.80，
5117-5124(2000))。
[0782] 受体激酶血管生成抑制剂也可以用在本发明的方法中。血管生成相关的VEGFR和TIE2的抑制剂在上面针对信号转导抑制剂讨论过(两种受体均是受体酪氨酸激酶)。其他抑制剂可以与本文描述的杂芳基化合物联合使用。例如，抗VEGF抗体，其不识别VEGFR(受体酪氨酸激酶)，但与配体结合；整合素(αvβ3)的小分子抑制剂，抑制血管生成：内皮抑素和血管抑素(非RTK)也可以与PLK抑制剂联合使用。
[0783] 免疫治疗方案中使用的药剂也可以与本文描述的杂芳基化合物联合使用。
[0784] 凋亡方案中使用的药剂(例如，bc1-2反义寡核苷酸)也可以与蛋白阻断凋亡的Bc1-2家族成员联合使用。因此，bc1-2的上调已经与化学抵抗联系。研究表明，表皮生长因子(EGF)刺激bc1-2家族的抗凋亡成员(即，mc1-1)。因此，旨在下调肿瘤中bc1-2表达策略已经证明了临床受益，并在目前处于II/III阶段试验，即Genta的G3139bc1-2反义寡核苷酸。这种对于bc1-2使用G3139bc1-2的反义寡核苷酸的凋亡策略记载在Water JS等人，J.Clin.Oncol 18：1812-1823(2000)；和Kitada S等人，Antisense Res.Dev.4：
71-79(1994)中。
71-79(1994)中。
[0785] 细胞周期信号抑制剂抑制参与细胞周期控制的分子。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)及其与细胞周期蛋白的相互作用控制经由真核细胞周期的进展。不同细胞周期蛋白/CDK复合物的配位活化和失活是经由细胞周期的正常进展必须的。细胞周期信号的若干抑制剂正在开发中。例如，细胞周期蛋白依赖性激酶的例子，包括CDK2、CDK4和CDK6及其抑制剂，记载在例如Rosania等人，Exp.Opin Ther，Patents 10(2)：215-230(2000)中。
[0786] 可与杂芳基化合物联合使用的其他抗增殖化合物包括，举例来说但不限于，针对生长因子受体的抗体(例如，抗-Her2)；细胞因子，如干扰素-α和干扰素-γ、白细胞介素-2和GM-CSF；和针对细胞表面标记的抗体(例如，抗-CTLA-4、抗-CD20(rituximab)、抗-CD33)。当使用针对细胞表面标记的抗体时，化疗剂可以与其配对，以具体定位到肿瘤细胞。适合的成对物包括放射性化合物(例如，与抗体成对螯合剂结合的放射性金属)、细胞毒性化合物和药物活化酶(例如，蒜氨酸酶、肽酶、酯酶、催化性抗体等)(参见，例如，Arditti等人，Mol.Cancer Therap.4(2)：325-331(2005)；美国专利6,258,360；在此引入作为参考)。
[0787] 在一些实施方案中，杂芳基化合物可以与针对不同于Syk的致癌激酶的第二种激酶抑制剂联合使用。如果杂芳基化合物在本发明中公开用于治疗造血肿瘤，则也可以使用用于治疗造血肿瘤的其他兼容性激酶抑制剂。在一些实施方案中，第二种激酶抑制剂是Ab1激酶的抑制剂。慢性粒细胞白血病是以白血病干细胞在骨髓中恶性增殖为特点的骨髓瘤。大多数慢性粒细胞白血病与由相互易位的t(9；22)(q34；q11)定义的细胞遗传异常相关。
这种染色体畸变导致产生具有活化的激酶活性的BCR/ABL融合蛋白。融合蛋白激酶活性的抑制剂可以有效地治疗慢性粒细胞性白血病，虽然在继续治疗时可能发展耐药形式。杂芳基化合物与Ab1激酶抑制剂联合使用与由第二种激酶抑制剂所针对的相比可以减少针对不同细胞过程的耐细胞机率。例示性Ab1激酶抑制剂是2-苯基氨基嘧啶，也称为甲磺酸伊马替尼和 因此，在一些实施方案中，杂芳基化合物可以与AbI激酶抑制剂
2-苯基氨基嘧啶及衍生物联合使用。在其他实施方案中，第二种激酶抑制剂可以是吡啶并[2,3-d]嘧啶及其衍生物，最初鉴定作为Src激酶的抑制剂。在其他实施方案中，第二种激酶抑制剂可以是tyrphostin及其衍生物(例如，adaphostin)，它可以影响激酶与其底物的联系。其他激酶抑制剂化合物对于本领域技术人员将是显而易见的。
这种染色体畸变导致产生具有活化的激酶活性的BCR/ABL融合蛋白。融合蛋白激酶活性的抑制剂可以有效地治疗慢性粒细胞性白血病，虽然在继续治疗时可能发展耐药形式。杂芳基化合物与Ab1激酶抑制剂联合使用与由第二种激酶抑制剂所针对的相比可以减少针对不同细胞过程的耐细胞机率。例示性Ab1激酶抑制剂是2-苯基氨基嘧啶，也称为甲磺酸伊马替尼和 因此，在一些实施方案中，杂芳基化合物可以与AbI激酶抑制剂
2-苯基氨基嘧啶及衍生物联合使用。在其他实施方案中，第二种激酶抑制剂可以是吡啶并[2,3-d]嘧啶及其衍生物，最初鉴定作为Src激酶的抑制剂。在其他实施方案中，第二种激酶抑制剂可以是tyrphostin及其衍生物(例如，adaphostin)，它可以影响激酶与其底物的联系。其他激酶抑制剂化合物对于本领域技术人员将是显而易见的。
[0788] 可以与杂芳基化合物联合使用的其他第二活性剂具有针对Syk激酶的活性，包括，举例来说但不限于，含有FC-域的治疗性抗体或融合蛋白，如英利昔单抗或依那西普。在一个实施方案中，本发明提供治疗或预防自体免疫性紊乱的方法，如本领域中已知的那些或本文所述的那些，包括联合给予有这种需要的受试者具有针对Syk激酶的活性的杂芳基化合物和含有FC-域的抗体，如英利昔单抗或依那西普。在一个实施方案中，本发明提供治疗或预防炎性紊乱的方法，如本领域中已知的那些或本文所述的那些，包括联合给予有这种需要的受试者具有针对Syk激酶的活性的杂芳基化合物和含有FC-域的抗体，如英利昔单抗。在特定实施方案中，在初始给予含有FC-域的治疗性抗体或融合蛋白之前或之后立即给予杂芳基化合物，作为慢性治疗。尽管不受理论的限制，相信具有针对Syk激酶的活性的杂芳基化合物可以在受试者中延长含有FC-域的治疗性抗体和融合蛋白的血清半衰期。
[0789] 在本发明的方法和组合物中可以使用一种或多种第二活性成分或活性剂。第二活性剂可以是大分子(例如蛋白)或小分子(例如合成的无机、有机金属或有机分子)。
[0790] 大分子第二活性剂的例子包括但不限于：造血生长因子，细胞因子，和单克隆和多克隆抗体。活性剂的具体例子是促血小板生成素类似物或受体激动剂如Rombiplosim和Promacta、抗-CD40单克隆抗体(例如，SGN-40)；组蛋白去乙酰基酶抑制剂(例如，SAHA和LAQ 824)；热休克蛋白-90抑制剂(例如，17-AAG)；类胰岛素生长因子-1受体激酶抑制剂；血管下皮生长因子受体激酶抑制剂(例如，PTK787)；类胰岛素生长因子受体抑制剂；溶血磷脂酸酰基转移酶抑制剂；IkB激酶抑制剂；p38MAPK抑制剂；EGFR抑制剂(例如，吉非替尼和埃洛替尼HCl)；HER-2抗体(例如，曲妥珠单抗 和帕妥珠单抗TM TM
(Omnitarg ))；VEGFR抗体(例如，贝伐单抗(Avastin ))；VEGFR抑制剂(例如，flk-1特异性激酶抑制剂，SU5416和ptk787/zk222584)；P13K抑制剂(例如，渥曼青霉素)；C-Met抑制剂(例如，PHA-665752)；单克隆抗体(例如，利妥昔单抗 托西莫单抗
依决洛单抗 和G250)；和抗-TNF-α抗体。小分子活性剂的例子
包括但不限于小分子抗癌剂和抗生素(例如，克拉霉素)。
(Omnitarg ))；VEGFR抗体(例如，贝伐单抗(Avastin ))；VEGFR抑制剂(例如，flk-1特异性激酶抑制剂，SU5416和ptk787/zk222584)；P13K抑制剂(例如，渥曼青霉素)；C-Met抑制剂(例如，PHA-665752)；单克隆抗体(例如，利妥昔单抗 托西莫单抗
依决洛单抗 和G250)；和抗-TNF-α抗体。小分子活性剂的例子
包括但不限于小分子抗癌剂和抗生素(例如，克拉霉素)。
[0791] 可与杂芳基化合物组合的具体第二种活性化合物随待治疗、预防或控制的具体症状变化。
[0792] 例如，为治疗、预防或控制炎性、自体免疫性疾病或癌症，第二活性剂包括但不限于：semaxanib；环胞霉素；依那西普；强力霉素；bortezomib；阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天门冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；皮质类固醇；放线菌素C；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫斯汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；塞来昔布；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；
克拉屈滨；甲磺酸克雷斯托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；放线菌素D；盐酸柔红霉素；
decarbazine；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多西他赛；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；偶氮霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；磷酸盐雌莫司汀；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；异丙铂；依立替康；盐酸依立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸甲烯雌醇；苯丙酸氮芥；美诺立尔；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；metoprine；美妥替哌；米丁度胺；mitocarcin；丝裂红素；米托洁林；丝裂马菌素；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；诺考达唑；诺加霉素；奥沙利铂；奥昔舒仑；紫杉醇；培门冬酶；佩里霉素；奈莫司汀；硫酸派来霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟非姆钠；紫菜霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠(Sparfosate钠)；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链佐星；磺氯苯脲；
他利霉素；替可加兰钠(tecogalan钠)；多西他赛；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酪；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；塞替派；噻唑呋啉；替拉扎明；柠檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；葡糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸环氧长春碱；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁和盐酸佐柔比星。
克拉屈滨；甲磺酸克雷斯托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；放线菌素D；盐酸柔红霉素；
decarbazine；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多西他赛；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；偶氮霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；磷酸盐雌莫司汀；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；异丙铂；依立替康；盐酸依立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸甲烯雌醇；苯丙酸氮芥；美诺立尔；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；metoprine；美妥替哌；米丁度胺；mitocarcin；丝裂红素；米托洁林；丝裂马菌素；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；诺考达唑；诺加霉素；奥沙利铂；奥昔舒仑；紫杉醇；培门冬酶；佩里霉素；奈莫司汀；硫酸派来霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟非姆钠；紫菜霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠(Sparfosate钠)；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链佐星；磺氯苯脲；
他利霉素；替可加兰钠(tecogalan钠)；多西他赛；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酪；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；塞替派；噻唑呋啉；替拉扎明；柠檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；葡糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸环氧长春碱；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁和盐酸佐柔比星。
[0793] 其他第二活性剂包括但不限于：20-epi-1,25二羟基维生素D3,5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；adecypenol；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；阿雌莫司汀；amidox；阿米福汀；氨基乙酰丙酸酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯；抗背部化形态发生蛋白-1；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮类；反义寡核苷酸；阿非迪霉素甘氨酸盐；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调整剂；无瞟呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨基酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；
阿扎司琼；阿扎霉素；氮胸腺嘧啶；浆果赤霉素III衍生物；balanol；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢扑酚；苯甲酰基星型包菌素；β内酰胺衍生物；β-alethine；β-clamycin B；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双氮丙啶基精胺；双奈法德；bistratene A；比折来新；breflate；溴匹立明；布度钛；丁基亚矾胺；卡泊三醇；钙磷酸蛋白C；喜树碱衍生物；卡培他滨；甲酰胺-氨基-三唑；羧酰胺三唑；CaRest M3；CARN 700；源自软骨的抑制剂；卡折来新；干酪素激酶抑制剂(ICOS)；栗树精胺；天蚕抗菌肽B；西曲瑞克；chlorlns；
氯喹喔啉磺胺药物；西卡前列素；顺式卟啉；克拉屈滨；克拉霉素；克罗米芬类似物；克霉唑；collismycin A；collismycin B；康布瑞塔卡汀A4；康布瑞塔卡汀类似物；conagenin；
crambescidin 816；克立那托；自念珠藻环肽8；自念珠藻环肽A衍生物；curacin A；环戊蒽醌；环铂；cypemycin；阿糖胞苷ocfosfate；细胞溶解因子；cytostatin；达昔单抗；地西他滨；脱氢膜海鞘素B；地洛瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；代代宁B；didox；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮杂胞啶；二氢紫杉醇，9-；dioxamycin；
二苯基螺莫司汀；多西他赛；二十二烷醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；多柔比星；屈洛昔芬；屈大麻酚；duocarmycin SA；依布硒啉；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；依托泊苷磷酸盐；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；
flavopiridol；氟卓斯汀；fluasterone；氟达拉滨；盐酸氟代柔红霉素；福酚美克；福美斯坦；福司曲星；福莫司汀；德卟啉钆；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；白明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；heregulin；六甲撑二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；imatinib 咪喹莫特；
免疫刺激肽；类胰岛素生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍；
碘代多柔比星；药薯，4-；伊罗普拉；伊索拉定；异bengazole；异homohalicondrin B；伊他司琼；jasplakinolide；kahalalide F；层状素-N三醋酸基的；兰瑞肽；leinamycin；来格司亭；硫酸蘑菇多糖；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因素；白细胞α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+黄体酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线性多胺类似物；亲脂性二糖肽；
亲脂性铂化合物；lissoclinamide 7；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛索立宾；勒托替康；德卟啉镥；lysofylline；溶解肽；美坦辛；mannostatin A；马立马司他；马索罗酚；maspin；基因溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；麦尔巴隆；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；mitotoxin纤维原细胞生长因子-皂草素(saporin)；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；Erbitux，人绒毛促性腺激素；单磷酰基油脂A+乳酸分支杆菌细胞壁sk；莫哌达醇；氮芥抗癌剂；印度洋海绵B；分枝杆菌细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰基地那林；N-替代苯甲脒；那法瑞林；nagrestip；纳洛酮+戊唑辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；里奴内酰胺；
nisamycin；氮氧化物调节剂；硝基氧抗氧化物；nitrullyn；oblimersen
O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；奥纳司酮；恩丹西酮；恩丹西酮；或acin；
口服细胞因子诱导剂；奥沙利铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；palau胺；棕榈酰根霉素；帕米膦酸；人参三醇；帕诺米芬；副细菌素(parabactin)；帕折普汀；培门冬酶；培得星(peldesine)；戊聚糖聚硫酸钠；喷司他丁；
pentrozole；全氟溴烷；培磷酰胺；芥子醇；phenazinomycin；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；溶链菌素；盐酸匹鲁卡品；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；血浆酶原活化抑制剂；合成铂；铂化合物；合成铂-三胺；卟非姆钠；泊非霉素；强的松；丙基二-吖啶酮；
前列腺素J2；蛋白解体抑制剂；蛋白A基免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂；微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑并吖啶；
吡醇羟乙酯血色素聚氧化乙烯共轭物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；去甲基瑞替普汀；依替膦酸钠铼Re 186；根霉素；核酶；RII视黄酰胺；罗谷亚胺；rohitukine；罗莫肽；罗喹美克；rubiginone B1；
ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭；Sdi 1模拟药；司莫司汀；老化衍生的抑制剂1；正义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；西佐喃；
索布佐生；硼卡钠；苯基乙酸钠；solverol；生长调节素结合蛋白；索纳明；斯帕福斯酸；
spicamycin D；螺莫司汀；splenopentin；天然物质海绵素1；角鲨胺；stipiamide；基质溶解酶抑制剂；sulfinosine；超活性血管活性的肠肽拮抗剂；suradista；苏拉明；入氢吲嗪三醇；他莫司汀；它莫西芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；
tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯癸烷氧化物；四zomine；thaliblastine；thioc口服ine；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；
促胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；甲状腺刺激性激素；初乙基卟啉锡；替拉扎明；二茂钛二氧化物；topsentin；托瑞米芬；托瑞米芬；转换抑制剂；维A酸；三乙酰基尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；tyrphostins；UBC抑制剂；乌苯美司；尿生殖窦性的生长抑制性因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolin B；维拉雷琐；ver胺；verdins；维替泊芬；长春瑞宾；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑；扎诺特隆；
折尼铂；亚苄维C；及净司他丁斯酯。
阿扎司琼；阿扎霉素；氮胸腺嘧啶；浆果赤霉素III衍生物；balanol；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢扑酚；苯甲酰基星型包菌素；β内酰胺衍生物；β-alethine；β-clamycin B；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双氮丙啶基精胺；双奈法德；bistratene A；比折来新；breflate；溴匹立明；布度钛；丁基亚矾胺；卡泊三醇；钙磷酸蛋白C；喜树碱衍生物；卡培他滨；甲酰胺-氨基-三唑；羧酰胺三唑；CaRest M3；CARN 700；源自软骨的抑制剂；卡折来新；干酪素激酶抑制剂(ICOS)；栗树精胺；天蚕抗菌肽B；西曲瑞克；chlorlns；
氯喹喔啉磺胺药物；西卡前列素；顺式卟啉；克拉屈滨；克拉霉素；克罗米芬类似物；克霉唑；collismycin A；collismycin B；康布瑞塔卡汀A4；康布瑞塔卡汀类似物；conagenin；
crambescidin 816；克立那托；自念珠藻环肽8；自念珠藻环肽A衍生物；curacin A；环戊蒽醌；环铂；cypemycin；阿糖胞苷ocfosfate；细胞溶解因子；cytostatin；达昔单抗；地西他滨；脱氢膜海鞘素B；地洛瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；代代宁B；didox；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮杂胞啶；二氢紫杉醇，9-；dioxamycin；
二苯基螺莫司汀；多西他赛；二十二烷醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；多柔比星；屈洛昔芬；屈大麻酚；duocarmycin SA；依布硒啉；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；依托泊苷磷酸盐；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；
flavopiridol；氟卓斯汀；fluasterone；氟达拉滨；盐酸氟代柔红霉素；福酚美克；福美斯坦；福司曲星；福莫司汀；德卟啉钆；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；白明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；heregulin；六甲撑二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；imatinib 咪喹莫特；
免疫刺激肽；类胰岛素生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍；
碘代多柔比星；药薯，4-；伊罗普拉；伊索拉定；异bengazole；异homohalicondrin B；伊他司琼；jasplakinolide；kahalalide F；层状素-N三醋酸基的；兰瑞肽；leinamycin；来格司亭；硫酸蘑菇多糖；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因素；白细胞α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+黄体酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线性多胺类似物；亲脂性二糖肽；
亲脂性铂化合物；lissoclinamide 7；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛索立宾；勒托替康；德卟啉镥；lysofylline；溶解肽；美坦辛；mannostatin A；马立马司他；马索罗酚；maspin；基因溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；麦尔巴隆；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；mitotoxin纤维原细胞生长因子-皂草素(saporin)；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；Erbitux，人绒毛促性腺激素；单磷酰基油脂A+乳酸分支杆菌细胞壁sk；莫哌达醇；氮芥抗癌剂；印度洋海绵B；分枝杆菌细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰基地那林；N-替代苯甲脒；那法瑞林；nagrestip；纳洛酮+戊唑辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；里奴内酰胺；
nisamycin；氮氧化物调节剂；硝基氧抗氧化物；nitrullyn；oblimersen
O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；奥纳司酮；恩丹西酮；恩丹西酮；或acin；
口服细胞因子诱导剂；奥沙利铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；palau胺；棕榈酰根霉素；帕米膦酸；人参三醇；帕诺米芬；副细菌素(parabactin)；帕折普汀；培门冬酶；培得星(peldesine)；戊聚糖聚硫酸钠；喷司他丁；
pentrozole；全氟溴烷；培磷酰胺；芥子醇；phenazinomycin；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；溶链菌素；盐酸匹鲁卡品；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；血浆酶原活化抑制剂；合成铂；铂化合物；合成铂-三胺；卟非姆钠；泊非霉素；强的松；丙基二-吖啶酮；
前列腺素J2；蛋白解体抑制剂；蛋白A基免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂；微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑并吖啶；
吡醇羟乙酯血色素聚氧化乙烯共轭物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；去甲基瑞替普汀；依替膦酸钠铼Re 186；根霉素；核酶；RII视黄酰胺；罗谷亚胺；rohitukine；罗莫肽；罗喹美克；rubiginone B1；
ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭；Sdi 1模拟药；司莫司汀；老化衍生的抑制剂1；正义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；西佐喃；
索布佐生；硼卡钠；苯基乙酸钠；solverol；生长调节素结合蛋白；索纳明；斯帕福斯酸；
spicamycin D；螺莫司汀；splenopentin；天然物质海绵素1；角鲨胺；stipiamide；基质溶解酶抑制剂；sulfinosine；超活性血管活性的肠肽拮抗剂；suradista；苏拉明；入氢吲嗪三醇；他莫司汀；它莫西芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；
tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯癸烷氧化物；四zomine；thaliblastine；thioc口服ine；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；
促胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；甲状腺刺激性激素；初乙基卟啉锡；替拉扎明；二茂钛二氧化物；topsentin；托瑞米芬；托瑞米芬；转换抑制剂；维A酸；三乙酰基尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；tyrphostins；UBC抑制剂；乌苯美司；尿生殖窦性的生长抑制性因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolin B；维拉雷琐；ver胺；verdins；维替泊芬；长春瑞宾；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑；扎诺特隆；
折尼铂；亚苄维C；及净司他丁斯酯。
[0794] 具体的第二活性剂包括但不限于2-甲氧基雌二醇、telomestatin、多骨髓瘤细胞中的细胞凋亡引导剂(例如，TRAIL)、bortezomib、史塔汀、semaxanib、环胞霉素、依那西普、强力霉素、bortezomib、oblimersen remicade、多西他奇、塞来昔布、美法仑、地塞米松 甾族化合物、吉西他滨、顺铂、替莫唑胺、依托泊苷、
环磷酰胺、temodar、卡铂、丙卡巴肼、卡莫斯汀、他莫昔芬、拓普替康、氨甲喋呤、紫杉酚、多西他赛、氟尿嘧啶、亚叶酸、依立替康、希罗达、CPT-11、干扰素α、聚乙二醇化干扰素α(例如，PEG INTRON-A)、卡培他滨、顺铂、噻替派、氟达拉滨、卡铂、脂质体柔红霉素、阿糖胞苷、doxe紫杉酚、紫杉醇、长春碱、IL-2、GM-CSF、达卡巴嗪、长春瑞滨、唑来磷酸、palmitronate、biaxin、白消安、强的松、双磷酸酯、三氧化砷、长春新碱、多柔比星紫杉醇、更昔洛韦、阿霉素、雌莫司汀磷酸钠 舒林酸和依托泊苷。
环磷酰胺、temodar、卡铂、丙卡巴肼、卡莫斯汀、他莫昔芬、拓普替康、氨甲喋呤、紫杉酚、多西他赛、氟尿嘧啶、亚叶酸、依立替康、希罗达、CPT-11、干扰素α、聚乙二醇化干扰素α(例如，PEG INTRON-A)、卡培他滨、顺铂、噻替派、氟达拉滨、卡铂、脂质体柔红霉素、阿糖胞苷、doxe紫杉酚、紫杉醇、长春碱、IL-2、GM-CSF、达卡巴嗪、长春瑞滨、唑来磷酸、palmitronate、biaxin、白消安、强的松、双磷酸酯、三氧化砷、长春新碱、多柔比星紫杉醇、更昔洛韦、阿霉素、雌莫司汀磷酸钠 舒林酸和依托泊苷。
[0795] 相似地，根据待治疗、预防或控制的症状，具体第二活性剂的例子可以在以下文献中找到，在此引入所有这些文献的全部内容作为参考：美国专利7,189,740、6,281,230和5,635,517；美国申请11/085,905、11/111,188、11/271,963、11/284,403、11/289,723、11/022,075、10/411,656、10/693,794、10/699,154和10/981,189。
[0796] 另外的第二活性剂的例子包括但不限于用于治疗或预防疼痛的常规治疗剂，如抗抑郁药、抗惊厥药、抗高血压药、抗焦虑药、钙通道阻断剂、肌肉松弛剂、非麻醉性镇痛药、阿片样镇痛药、抗炎性试剂、cox-2抑制剂、免疫调节剂、α-肾上腺素能受体激动剂、α-肾上腺素能受体拮抗剂、免疫抑制剂、皮质类固醇、高压氧、氯胺酮、其他麻醉药、NMDA拮抗剂和例如在Physician's Desk Reference 2003中的其他治疗剂。具体例子包括但不限于乙酰水杨酸 塞来昔布 氯胺酮、加巴喷丁
苯妥英 卡马西平 奥卡西平 丙
戊酸 硫酸吗啡、氢吗啡酮、强的松、灰黄霉素、penthonium、阿伦膦酸盐、
dyphenhydramide、胍乙腚、酮咯酸 甲状腺降钙素、二甲亚砜(DMSO)、氯压定
溴苄胺、凯耳讷、利血平、氟哌利多、阿托品、酚妥拉明、布比卡因、利多卡
因、醋氨酚、去甲替林 阿米替林 丙咪嗪 多虑平
氯米帕明 氟西汀 舍曲林 萘法唑酮
文拉法辛 曲唑酮 安非他酮 美
西律、硝苯地平、心得安、曲马多、拉莫三嗪、齐考诺肽、氯胺酮、美沙芬、苯二氮卓类、巴氯芬、替扎尼定和苯氧苄胺。
苯妥英 卡马西平 奥卡西平 丙
戊酸 硫酸吗啡、氢吗啡酮、强的松、灰黄霉素、penthonium、阿伦膦酸盐、
dyphenhydramide、胍乙腚、酮咯酸 甲状腺降钙素、二甲亚砜(DMSO)、氯压定
溴苄胺、凯耳讷、利血平、氟哌利多、阿托品、酚妥拉明、布比卡因、利多卡
因、醋氨酚、去甲替林 阿米替林 丙咪嗪 多虑平
氯米帕明 氟西汀 舍曲林 萘法唑酮
文拉法辛 曲唑酮 安非他酮 美
西律、硝苯地平、心得安、曲马多、拉莫三嗪、齐考诺肽、氯胺酮、美沙芬、苯二氮卓类、巴氯芬、替扎尼定和苯氧苄胺。
[0797] 另外的第二活性剂的例子包括但不限于甾族化合物、光敏剂、整联蛋白、抗氧化剂、干扰素、黄嘌呤衍生物、生长激素、神经营养因子、新血管形成调节剂、抗-VEGF抗体、前列腺素、抗生素、植物雌激素、抗炎化合物和血管生成抑制化合物或其组合。具体例子包括但不限于维替泊芬、purlytin、血管生长抑制性甾族化合物、rhuFab、干扰素-2α、己酮可可碱、tin etiopur嘌呤、莫特沙芬镥、9-氟-11,21-二羟基-16,17-1-甲基次乙基二(氧基)孕-1,4-二烯-3,20-二酮、拉坦前列素(参见美国专利6,225,348)、四环素和其衍生物、利福霉素和其衍生物、大环内酯类药物、甲硝唑(美国专利6,218,369和
6,015,803)、染料木素、染料木甙、6’-O-Mal染料木甙、6’-O-Ac染料木甙、黄豆甙元、黄豆苷、6’-O-Mal黄豆苷、6’-O-Ac黄豆苷、黄豆黄素、glycitin、6’-O-Mal glycitin、鹰嘴豆素A、芒柄花黄素及其混合物(美国专利6,001,368)、曲安奈德(三amcinolone acetomide)、地塞米松(美国专利5,770,589)、沙利度胺、来那度胺和pomalidomide或 牌免
疫调节产品、谷胱甘肽(美国专利5,632,984)、基本的成纤维细胞生长因子(bFGF)、转化生长因子b(TGF-b)、源自脑的神经营养因子(BDNF)、2型纤溶酶原活化因子(PAI-2)、EYE101(Eyetech Pharmaceuticals)、LY333531(Eli Lilly)、Miravant和RETISERT植入物(Bausch&Lomb)。在此引入上述文献的全部内容作为参考。
6,015,803)、染料木素、染料木甙、6’-O-Mal染料木甙、6’-O-Ac染料木甙、黄豆甙元、黄豆苷、6’-O-Mal黄豆苷、6’-O-Ac黄豆苷、黄豆黄素、glycitin、6’-O-Mal glycitin、鹰嘴豆素A、芒柄花黄素及其混合物(美国专利6,001,368)、曲安奈德(三amcinolone acetomide)、地塞米松(美国专利5,770,589)、沙利度胺、来那度胺和pomalidomide或 牌免
疫调节产品、谷胱甘肽(美国专利5,632,984)、基本的成纤维细胞生长因子(bFGF)、转化生长因子b(TGF-b)、源自脑的神经营养因子(BDNF)、2型纤溶酶原活化因子(PAI-2)、EYE101(Eyetech Pharmaceuticals)、LY333531(Eli Lilly)、Miravant和RETISERT植入物(Bausch&Lomb)。在此引入上述文献的全部内容作为参考。
[0798] 另外的第二活性剂的例子包括但不限于抗凝血剂、利尿剂、强心苷、钙通道Syk药、血管扩张剂、环前列腺素类似物、内皮素拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂(例如，PDE V抑制剂)、肽链内切酶抑制剂、脂质降低剂、血栓素抑制剂和其他已知的降低肺动脉压力的治疗剂。具体例子包括但不限于杀鼠灵 利尿剂、强心苷、地高辛-氧、地尔硫卓、硝苯地平、血管扩张剂如环前列腺素(例如，前列腺素I2(PGI2)、依前列醇(EPO、
)、曲前列尼尔 和一氧化氮(NO)、波生坦 氨氯地平、依前列
醇 曲前列尼尔 环前列腺素、他达那非 辛伐他汀
奥马曲拉 依贝沙坦 普伐他汀 地高
辛、L-精氨酸、伊洛前列素、betaprost和西地那非
)、曲前列尼尔 和一氧化氮(NO)、波生坦 氨氯地平、依前列
醇 曲前列尼尔 环前列腺素、他达那非 辛伐他汀
奥马曲拉 依贝沙坦 普伐他汀 地高
辛、L-精氨酸、伊洛前列素、betaprost和西地那非
[0799] 另外的第二活性剂的例子包括但不限于蒽环霉素、铂、烷化剂、oblimersen 顺铂、环磷酰胺、temodar、卡铂、丙卡巴肼、gliadel、他莫昔
芬、拓普替康、氨甲喋呤、taxotere、依立替康、卡培他滨、顺铂、塞替派、氟达拉滨、卡铂、脂质体柔红霉素、阿糖胞苷、doxetaxo1、紫杉醇、长春碱、IL-2、GM-CSF、达卡巴嗪、长春瑞滨、唑来磷酸、palmitronate、biaxin、白消安、强的松、双磷酸酯、三氧化砷、长春新碱、多柔比星 紫杉醇、更昔洛韦、阿霉素、博来霉素、透明质酸酶、丝裂霉素C、麦帕克林、噻
替派、四环素和吉西他滨。
芬、拓普替康、氨甲喋呤、taxotere、依立替康、卡培他滨、顺铂、塞替派、氟达拉滨、卡铂、脂质体柔红霉素、阿糖胞苷、doxetaxo1、紫杉醇、长春碱、IL-2、GM-CSF、达卡巴嗪、长春瑞滨、唑来磷酸、palmitronate、biaxin、白消安、强的松、双磷酸酯、三氧化砷、长春新碱、多柔比星 紫杉醇、更昔洛韦、阿霉素、博来霉素、透明质酸酶、丝裂霉素C、麦帕克林、噻
替派、四环素和吉西他滨。
[0800] 另外的第二活性剂的例子包括但不限于氯喹、奎宁、奎纳定、息疟定、磺胺嘧啶、强力霉素、氯林可霉素、甲氟喹、卤泛曲林、伯氨喹、羟基氯喹、氯胍、atovaquone、阿奇霉素、苏拉明、戊烷脒、melarsoprol、硝呋替莫、苄硝唑、两性霉素B、五价锑化合物(例如，钠stiboglucuronate)、干扰素γ、伊曲康唑、死前鞭毛体和BCG的组合、亚叶酸、皮质类固醇、磺胺、螺旋霉素、IgG(血清)、甲氧苄氨嘧啶和磺胺甲基异噁唑。
[0801] 另外的第二活性剂的例子包括但不限于：抗生素(治疗型或预防型)，例如但不限于氨比西林、四环素、盘尼西林、头孢菌素、链霉素、卡那徽素、和红霉素；抗病毒素，例如但不限于金刚烷胺、金刚乙胺、阿昔洛韦和利巴韦林；免疫球蛋白；血浆；免疫增强药物，例如但不限于左旋咪唑和异丙肌苷；生物药，例如但不限于丙种球蛋白、转移因子、白介素和干扰素；激素，例如但不限于胸腺药；和其他免疫试剂，例如但不限于B细胞刺激因子(例如，BAFF/BlyS)、细胞因子(例如，IL-2、IL-4、和IL-5)、生长因子(例如，TGF-α)、抗体(例如，抗-CD40和IgM)、含有未甲基化的CpG motifs的寡核苷酸和疫苗(例如，病毒和肿瘤肽疫苗)。
[0802] 另外的第二活性剂的例子包括但不限于：多巴胺激动剂或拮抗剂，例如但不限于左旋多巴、L-DOPA、可卡因、α-甲基-酪氨酸、利血平、丁苯那嗪、苯并tropine、帕吉林、甲磺酸非诺多潘(fenodolpam)、卡麦角林、二盐酸普拉克索、罗匹尼罗(ropinorole)、盐酸金刚烷胺、盐酸司来吉兰、卡比多巴、甲磺酸培高利特、息宁控释片(Sinemet CR)或盐酸金刚烷胺糖浆(Symmetrel)；MAO抑制剂，例如但不限于异烟酰异丙肼、氯吉兰、苯乙肼及异卡波肼；COMT抑制剂，例如但不限于托卡朋及恩他卡朋；乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如但不限于水杨酸毒扁豆碱、硫酸毒扁豆碱、溴化毒扁豆碱、溴化新斯的明、甲基硫酸新斯的明、安贝氯铵、氯化腾喜龙、他克林、氯解磷定、双复磷、溴三甲肟双解磷、丁酮肟、endrophonium、吡斯的明及地美溴铵；抗炎药，包括但不限于萘普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、塞来考昔、舒林酸、噁丙嗪、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、罗非考昔、甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、金盐、RH0-D免疫球蛋白、麦考酚酸吗乙酯、环孢菌素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔单抗、达克珠单抗、水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉秦、柳氮磺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸钠、托美丁、酮咯酸、双氯酚酸、氟比洛芬、噁丙嗪、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、pivoxicam、替诺昔康、苯基丁氮酮、羟基保泰松、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齐留通、金硫葡糖、金硫丁二钠、金诺芬、甲氨蝶呤、秋水仙碱、别嘌呤醇、丙磺舒、磺吡酮及苯溴马隆或倍他米松及其他糖皮质激素；和止吐药，例如但不限于甲氧氯普胺、多潘立酮、普鲁氯嗪、普鲁米近、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立比利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、氯波必利、苯甲嗪、茶苯拉明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥昔喷地、匹哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢大麻醇、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼及其混合物。
[0803] 另外的第二活性剂的例子包括但不限于免疫调节剂、免疫抑制剂、抗高血压药、抗惊厥药、血栓溶解药、抗血小板剂、安定药、抗抑郁剂、苯二氮平、丁螺环酮、金刚烷胺和CNS损伤/损害和相关综合征受试者中所用的其他公知或常规药剂。具体例子包括但不限于：甾族化合物(例如，糖皮质激素，例如但不限于甲基强的松龙、地塞米松和倍他米松)；抗炎药，包括但不限于萘普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、塞来考昔、舒林酸、噁丙嗪、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、罗非考昔、甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、金盐、RH0-D免疫球蛋白、麦考酚酸吗乙酯、环孢菌素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔单抗、达克珠单抗、水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉秦、柳氮磺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸钠、托美丁、酮咯酸、双氯酚酸、氟比洛芬、噁丙嗪、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、pivoxicam、替诺昔康、苯基丁氮酮、羟基保泰松、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齐留通、金硫葡糖、金硫丁二钠、金诺芬、甲氨蝶呤、秋水仙碱、别嘌呤醇、丙磺舒、磺吡酮及苯溴马隆；cAMP类似物，包括但不限于db-cAMP；包括哌醋甲酯药物的试剂，包括1-苏式哌醋甲酯、d-苏式哌醋甲酯、dl-苏式哌醋甲酯、1-赤式哌醋甲酯、d-赤式哌醋甲酯、dl-赤式哌醋甲酯和其混合物；和利尿剂，例如但不限于甘露醇、利尿磺胺、甘油和脲。
[0804] 另外的第二活性剂的例子包括但不限于：白介素、诸如IL-2(包括重组IL-II(“rIL2”)和金丝雀痘(canarypox)IL-2)、IL-10、IL-12和IL-18；干扰素，如干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-Ia和干扰素γ-Ib；和TM TM
G-CSF；羟基脲；丁酸酯或丁酸酯衍生物；一氧化二氮；HEMOXIN (NIPRISAN ；参见美国专利5,800,819)；Gardos通道拮抗剂，如克霉唑和三芳基甲烷衍生物；甲磺酸去铁胺；蛋白TM TM
C；和输血或血液替代品，如Hemospan 或Hemospan PS(Sangart)。
G-CSF；羟基脲；丁酸酯或丁酸酯衍生物；一氧化二氮；HEMOXIN (NIPRISAN ；参见美国专利5,800,819)；Gardos通道拮抗剂，如克霉唑和三芳基甲烷衍生物；甲磺酸去铁胺；蛋白TM TM
C；和输血或血液替代品，如Hemospan 或Hemospan PS(Sangart)。
[0805] 本文描述的一些杂芳基化合物是PLK的抑制剂，特别是PLK1。PLK抑制剂是指以在下实施例中描述的PLK抑制检测中表现出IC50少于10μM或在以下实施例中描述的在Cell-Titer Glo或p-TCTP生物标记检测中表现出IC50少于10μM的化合物；更特别地，PLK抑制剂是指以使用以下实施例中描述的方法在PLK抑制检测中表现出IC50少于10μM或在Cell-Titer Glo或p-TCTP生物标记检测中表现出IC50少于1μM的化合物。
[0806] 如本文描述的，提供调节、管理、约束或抑制PLK以治疗由PLK、特别是PLK1介导的病症的方法。"调节、管理、约束或抑制PLK"是指调节、管理、约束或抑制PLK、特别是PLK1活性，以及调节、管理、约束或抑制PLK、特别是PLK1的过表达。所述病症包括与PLK、特别是PLK1相关的某些瘤(包括癌症和肿瘤)，以及以不适当的细胞增殖为特征的病症。
[0807] 还提供在有些需要的受试者如哺乳动物(例如，人)中治疗PLK敏感性瘤(癌症或肿瘤)的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的本文描述的杂芳基化合物。当在本文使用时，"PLK敏感性瘤"是指可以用PLK、特别是PLK1抑制剂治疗的瘤。与PLK相关并因此可以用PLK抑制剂治疗的瘤是本领域中已知的，包括原发性和转移性肿瘤和癌症。
参见，例如，M.Whitfield等人，Nature Reviews/Cancer，6：99(2006)。例如，PLK敏感性瘤包括但不限于乳腺癌、结肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、前列腺癌、子宫内膜癌、胃癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、鳞状细胞癌、头颈部癌、食管癌、肝癌、肾细胞癌、肉瘤(包括结缔组织癌症)、膀胱癌、神经胶质瘤和血液恶性肿瘤如淋巴瘤(包括侵略性淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)和白血病(包括急性白血病)。在一个特定实施方案中，提供在有此需要的受试者，如哺乳动物(例如，人)中治疗乳腺癌的方法，包括给予治疗有效量的本文描述的杂芳基化合物。在另一个特定实施方案中，提供在有此需要的受试者，如哺乳动物(例如，人)中治疗卵巢癌的方法，包括给予治疗有效量的本文描述的杂芳基化合物。在另一个特定实施方案中，提供在有此需要的受试者，如哺乳动物(例如，人)中治疗非小细胞肺癌的方法，包括给予治疗有效量的本文描述的杂芳基化合物。在另一个特定实施方案中，提供在有此需要的受试者，如哺乳动物(例如，人)中治疗前列腺癌的方法，包括给予治疗有效量的本文描述的杂芳基化合物。在另一个特定实施方案中，提供在有此需要的受试者，如哺乳动物(例如，人)中治疗血液恶性肿瘤(包括淋巴瘤，如侵略性淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)和白血病(包括急性白血病)的方法，包括给予治疗有效量的本文描述的杂芳基化合物。“急性白血病“包括急性骨髓性白血病和急性淋巴细胞白血病。参见，H.Harris等人，J Clin.Onc.17(12)：3835-3849，(1999)。"侵略性淋巴瘤"是技术术语，参见，J.Chan，Hematological Onc.19：128-150(2001)。
参见，例如，M.Whitfield等人，Nature Reviews/Cancer，6：99(2006)。例如，PLK敏感性瘤包括但不限于乳腺癌、结肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、前列腺癌、子宫内膜癌、胃癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、鳞状细胞癌、头颈部癌、食管癌、肝癌、肾细胞癌、肉瘤(包括结缔组织癌症)、膀胱癌、神经胶质瘤和血液恶性肿瘤如淋巴瘤(包括侵略性淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)和白血病(包括急性白血病)。在一个特定实施方案中，提供在有此需要的受试者，如哺乳动物(例如，人)中治疗乳腺癌的方法，包括给予治疗有效量的本文描述的杂芳基化合物。在另一个特定实施方案中，提供在有此需要的受试者，如哺乳动物(例如，人)中治疗卵巢癌的方法，包括给予治疗有效量的本文描述的杂芳基化合物。在另一个特定实施方案中，提供在有此需要的受试者，如哺乳动物(例如，人)中治疗非小细胞肺癌的方法，包括给予治疗有效量的本文描述的杂芳基化合物。在另一个特定实施方案中，提供在有此需要的受试者，如哺乳动物(例如，人)中治疗前列腺癌的方法，包括给予治疗有效量的本文描述的杂芳基化合物。在另一个特定实施方案中，提供在有此需要的受试者，如哺乳动物(例如，人)中治疗血液恶性肿瘤(包括淋巴瘤，如侵略性淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)和白血病(包括急性白血病)的方法，包括给予治疗有效量的本文描述的杂芳基化合物。“急性白血病“包括急性骨髓性白血病和急性淋巴细胞白血病。参见，H.Harris等人，J Clin.Onc.17(12)：3835-3849，(1999)。"侵略性淋巴瘤"是技术术语，参见，J.Chan，Hematological Onc.19：128-150(2001)。
[0808] 还提供在有此需要的受试者，如哺乳动物(例如，人)中治疗以不适当的细胞增殖为特征的病症的方法。所述方法包括给予治疗有效量的本文描述的杂芳基化合物。"不适当的细胞增殖"是指由于不适当的细胞生长造成的细胞增殖、由于过度细胞分化造成的细胞增殖、由于加速的细胞分化造成的细胞增殖、由于不适当的细胞生存造成的细胞增殖和/或在正常细胞中以正常速度发生但不希望的细胞增殖。以不适当的细胞增殖为特征的病症包括但不限于肿瘤、血管增生紊乱、纤维化紊乱、系膜细胞增生紊乱和炎症/免疫介导的疾病。血管增生紊乱包括关节炎和再狭窄。纤维化紊乱包括肝硬化和动脉硬化症。系膜细胞增生紊乱包括肾小球肾炎、恶性肾硬化和肾系球病变。炎症/免疫介导的疾病包括牛皮癣、慢性伤口愈合、器官移植排斥、血栓性微血管病综合征和神经退行性疾病。骨关节炎和过量骨吸收的其他骨骼增殖依赖性疾病是以不适当的细胞增殖为特征的病症的例子，其中细胞增殖在正常细胞中以正常速度发生但不希望。
[0809] 还提供抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使细胞与足以抑制细胞增殖量的本文描述的杂芳基化合物接触。在一个特定实施方案中，细胞是肿瘤细胞。在一个特定实施方案中，细胞是不适当的增殖细胞。当在本文使用时，术语"不适当的增殖细胞"是指不适当(异常)生长的细胞、过度分化或加速分化的细胞、不适当(异常)生存和/或以正常速度增生但增生不希望的正常细胞。肿瘤细胞(包括癌细胞)是不适当的增殖细胞的例子，但不是唯一的不适当的增殖细胞。
[0810] PLK对于细胞有丝分裂至关重要，因此，本文描述的化合物被认为对于抑制有丝分裂是有效的。“抑制有丝分裂”是指抑制进入细胞周期的M期、一旦已经进入M期则抑制细胞周期的M期的正常进展以及抑制从细胞周期的M期的正常退出。因此，本文描述的杂芳基化合物可以通过抑制细胞进入有丝分裂、通过抑制有丝分裂的细胞进展或通过抑制从有丝分裂的细胞退出来抑制有丝分裂。作为一个方面，提供抑制细胞中有丝分裂的方法，所述包括给予细胞足以抑制有丝分裂量的本文描述的化合物，在一个特定实施方案中，细胞是肿瘤细胞。在一个特定实施方案中，细胞是不适当的增殖细胞。
[0811] 还提供本文描述的杂芳基化合物用来制备用于在受试者如哺乳动物(例如，人)中治疗PLK、特别是PLK1介导的病症的药物的用途。还提供杂芳基化合物用来制备用于在受试者，特别是哺乳动物(例如，人)中治疗PLK敏感性瘤的药物的用途。特别地，提供杂芳基化合物用来制备用于治疗乳腺癌的药物的用途。此外，还提供杂芳基化合物用来制备用于治疗卵巢癌的药物的用途，杂芳基化合物用来制备用于治疗非小细胞肺癌的药物的用途，杂芳基化合物用来制备用于治疗前列腺癌的药物的用途，以及杂芳基化合物用来制备用于治疗血液恶性肿瘤(如急性白血病、侵略性淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)的药物的用途。还提供杂芳基化合物用来制备用于治疗以不适当的细胞增殖为特征的病症的药物的用途，杂芳基化合物用来制备用于抑制细胞增殖的药物的用途，以及杂芳基化合物用来制备用于抑制细胞中有丝分裂的药物的用途。
[0812] 在上述治疗和使用方法中，本文描述的化合物可以单独使用、与本文描述的一种或多种其他化合物联合使用或与其他治疗剂联合使用和/或与其他抗肿瘤疗法联合使用。特别地，在治疗由PLK介导的病症的方法和治疗PLK敏感性瘤的方法中，可以预期到与其他化疗剂联合，以及与手术治疗和放射治疗联合。当在本文使用时，术语"化疗"是指对于所给予的受试者具有治疗效果的任何化学试剂。"化疗"剂包括但不限于抗肿瘤药、镇痛药和抗催吐剂。当在本文使用时，"抗肿瘤药"包括细胞生长和细胞毒性药物，例如但不限于细胞毒性化疗、激素治疗、靶向激酶抑制剂和治疗性单克隆抗体。因此本文描述的联合疗法包括给予至少一种本文描述的杂芳基化合物和使用至少一种其他癌症治疗方法。在一个实施方案中，本发明提供的联合疗法包括给予至少一种本文描述的化合物和至少一种其他化疗剂。一个特定实施方案包括给予至少一种本文描述的杂芳基化合物和至少一种抗肿瘤药。
作为另一个方面，还提供上述治疗和使用方法，包括给予本文描述的杂芳基化合物以及至少一种化疗剂。在一个特定实施方案中，化疗剂是抗肿瘤药。在另一个实施方案中，本发明提供上述的药物组合物，其还含有至少一种其他化疗剂，更具体地说，化疗剂是抗肿瘤药。
作为另一个方面，还提供上述治疗和使用方法，包括给予本文描述的杂芳基化合物以及至少一种化疗剂。在一个特定实施方案中，化疗剂是抗肿瘤药。在另一个实施方案中，本发明提供上述的药物组合物，其还含有至少一种其他化疗剂，更具体地说，化疗剂是抗肿瘤药。
[0813] 如本文进一步描述的，给予其他化疗剂可以组合物的形式进行，或与杂芳基化合物联合辅助给予。当辅助给予时，化疗剂可以与给予杂芳基化合物同时或相继给予。
[0814] 使用这些联合的方法和用途可以包括以任何顺序相继给予本文描述的杂芳基化合物和第二活性剂，或者在单独或组合的药物组合物中同时给予。当在同一制剂中组合时，可以认识到，两种化合物必须是稳定的且彼此相容以及与制剂的其他成分相容，而且配制用来给药。
[0815] 可以通过相同或不同的给药途径同时或顺序杂芳基化合物和第二活性剂给予受试者。对于具体的活性剂来说，所使用的特定给药途径是否适宜取决于活性剂自身(例如是否能口服给药而在进入血液之前没有分解)和所治疗的疾病。杂芳基化合物的一种给药途径是口服。本发明的第二活性剂或活性成分的优选给药途径对本领域技术人员来说是已知的，例如参见Physicians’Desk Reference，1755-1760(第56版，2002)。
[0816] 在一个实施方案中，第二活性剂由静脉内或皮下给药。在另一个实施方案中，以约1～约1000mg、约5～约500mg、约10～约350mg或约50～约200mg的量一天一次或一天两次将第二活性剂由静脉内或皮下给药。第二活性剂的具体量取决于所使用的具体活性剂、所治疗或控制的疾病类型、疾病的严重程度和阶段以及杂芳基化合物和任何任选的同时给予受试者的另外的活性剂的量。
[0817] 本发明还提供减少、治疗和/或预防与常规治疗相关的副作用或不希望作用的方法，所述常规治疗包括但不限于手术、化疗、放疗、激素治疗、生物治疗以及免疫治疗。杂芳基化合物和其他活性成分可在与常规治疗相关的副作用发生前、期间或以后给予受试者。
[0818] 4.5药物组合物和给药途径
[0819] 在一个方面中，本发明提供药物组合物，其含有有效量的杂芳基化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、溶剂化物或前药；和药学上可接受的载体、赋形剂或溶媒。
[0820] 在一个实施方案中，本发明提供适于口服、胃肠外、粘膜、透皮或局部给予的药物组合物。
[0821] 杂芳基化合物可以以常规制剂形式口服或胃肠外给予受试者，例如以胶囊剂、微胶囊、片剂、颗粒剂、粉剂、锭剂、丸剂、栓剂、注射剂、混悬剂和糖浆剂给予。合适制剂可以通过常用方法，使用常规的有机或无机添加剂，例如赋形剂(例如，蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石粉、磷酸钙或碳酸钙)、粘结剂(例如，纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯树胶、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)、崩解剂(例如，淀粉、羧甲基纤维素、羟基丙基淀粉、低取代的羟基丙基纤维素、碳酸氢钠、磷酸钙或柠檬酸钙)、润滑剂(例如，硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石粉或月桂基硫酸钠)、调味剂(例如，柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸或橙粉末)、防腐剂(例如，苯甲酸钠、酸式亚硫酸钠、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)、稳定剂(例如，柠檬酸、柠檬酸钠或乙酸)、悬浮剂(例如，甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸铝)、分散剂(例如，羟基丙基甲基纤维素)、稀释剂(例如，水)以及底蜡(例如，椰子油、白凡士林或聚乙二醇)来制备。药物组合物中杂芳基化合物的有效量可以为产生所需效果的水平；例如用于口服和胃肠外给药的单位剂量中含有约0.005mg/kg受试者体重～约10mg/kg受试者体重。
[0822] 给予受试者的杂芳基化合物的剂量变化相当大，并且与临床医师的判断有关。通常，杂芳基化合物一天可以给予受试者1-4次，剂量为约0.005mg/kg受试者体重～约10mg/kg受试者体重，但是上述剂量可以根据受试者的年龄、体重和医学病症以及给药类型作适当调整。在一个实施方案中，剂量为约0.01mg/kg受试者体重～约5mg/kg受试者体重、约0.05mg/kg受试者体重～约1mg/kg受试者体重、约0.1mg/kg受试者体重～约0.75mg/kg受试者体重或约0.25mg/kg受试者体重～约0.5mg/kg受试者体重。在一个实施方案中，每天给予一剂。在任何情况下，杂芳基化合物的给予量将取决于诸如活性成分的溶解性、所用的制剂和给药途径等因素。
[0823] 在另一个实施方案中，本发明提供治疗或预防疾病或紊乱的方法，包括给予有这种需要的受试者约0.375mg/天～约750mg/天、约0.75mg/天～约375mg/天、约3.75mg/天～约75mg/天、约7.5mg/天～约55mg/天或约18mg/天～约37mg/天的杂芳基化合物。
[0824] 在另一个实施方案中，本发明提供治疗或预防疾病或紊乱的方法，包括给予有这种需要的受试者约1mg/天～约1200mg/天、约10mg/天～约1200mg/天、约100mg/天～约1200mg/天、约400mg/天～约1200mg/天，约600mg/天～约1200mg/天、约400mg/天～约
800mg/天或约600mg/天～约800mg/天的杂芳基化合物。在特定实施方案中，本发明公开的方法包括给予有这种需要的受试者400mg/天、600mg/天或800mg/天的杂芳基化合物。
800mg/天或约600mg/天～约800mg/天的杂芳基化合物。在特定实施方案中，本发明公开的方法包括给予有这种需要的受试者400mg/天、600mg/天或800mg/天的杂芳基化合物。
[0825] 在另一个实施方案中，本发明提供包含约1mg～200mg、约35mg～约1400mg、约125mg～约1000mg、约250mg～约1000mg或约500mg～约1000mg的杂芳基化合物的单位
剂型。
剂型。
[0826] 在特定实施方案中，本发明提供包含约100mg或400mg的杂芳基化合物的单位剂型。
[0827] 在另一个实施方案中，本发明提供包含1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、35mg、50mg、70mg、100mg、125mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280mg、350mg、500mg、560mg、700mg、
750mg、1000mg或1400mg的杂芳基化合物的单位剂型。
750mg、1000mg或1400mg的杂芳基化合物的单位剂型。
[0828] 杂芳基化合物可以每天给予一次、两次、三次、四次或更多次。在特定实施方案中，作为一次日剂量给予剂量600mg或更少，和作为两次日剂量给予剂量超过600mg，其量等于总日剂量的一半。
[0829] 出于方便，杂芳基化合物可以口服给予。在一个实施方案中，当口服给予时，吃饭时用水给予杂芳基化合物。在另一个实施方案中，杂芳基化合物分散在水或果汁(例如，苹果汁和桔子汁)中，并作为混悬液口服给予。
[0830] 杂芳基化合物可以通过皮内、肌内、腹膜内、透皮、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、舌下、脑内、阴道内、经皮、直肠、粘膜、经吸入或对耳、鼻、眼或皮肤的表面给药而给予。给药方式由临床医生判断，并可以部分地取决于医学疾病的部位。
[0831] 在一个实施方案中，本发明提供含有杂芳基化合物但没有额外的载体、赋形剂或溶媒的胶囊。
[0832] 在另一个实施方案中，本发明提供含有有效量的杂芳基化合物和药学上可接受的载体或溶媒的组合物，其中药学上可接受的载体或溶媒可以包括赋形剂、稀释剂或其混合物。在一个实施方案中，组合物是药物组合物。
[0833] 组合物可以为片剂、可咀嚼片剂、胶囊剂、溶液剂、肠胃外溶液剂、锭剂、栓剂和混悬剂等的形式。配制的组合物可以在剂量单位中含有日剂量或者合适的部分日剂量，它可以为单一的片剂或胶囊剂或适当体积的液体。在一个实施方案中，可以从水溶性盐(例如盐酸盐)制备溶液剂。通常，所有的组合物均根据药物化学中的已知方法制备。可以通过将杂芳基化合物与合适的载体或稀释剂混合，然后在胶囊中填装合适量的混合物来制备胶囊剂。常用载体和稀释剂包括但不限于惰性粉状物质，例如许多不同种类的淀粉、粉状纤维素(尤其是结晶和微晶纤维素)、糖(例如，果糖、甘露醇和蔗糖)、谷类面粉以及类似的可食用粉末。
[0834] 可以通过直接压缩、通过湿制粒法或通过干制粒法制备片剂。它们的制剂通常包含稀释剂、粘结剂、润滑剂和崩解剂以及化合物。典型的稀释剂包括例如各种类型的淀粉、乳糖、甘露醇、高龄土、磷酸钙或硫酸钙、无机盐，例如氯化钠和粉状糖。也可使用粉状纤维素衍生物。在一个实施方案中，药物组合物没有乳糖。典型的片剂粘结剂是诸如淀粉、明胶和糖(例如，乳糖、果糖、葡萄糖等)物质。也可用天然和合成的树胶，包括阿拉伯胶、藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷等。聚乙二醇、乙基纤维素和蜡也可以用作粘结剂。
[0835] 润滑剂可能是片剂配制中所必须的，用于防止片剂和冲压机粘附冲模。润滑剂可以选自光滑的固体，如滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸和氢化的植物油。片剂崩解剂是在润湿后膨胀使片剂破碎并释放出化合物的物质。它们包括淀粉、粘土、纤维素、褐藻胶和树胶。更具体而言，可以使用玉米淀粉、马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木纤维素、粉状天然海绵、阳离子交换树脂、藻酸、瓜尔胶、柑橘果肉和羧甲基纤维素以及月桂基硫酸钠。片剂可以用糖作为调味剂和密封剂包衣，或者为改善片剂的溶解性，用薄膜形成性保护剂包衣。组合物还可以配制为可咀嚼片剂，例如通过在制剂中使用诸如甘露醇等物质。
[0836] 当需要将杂芳基化合物以栓剂给药时，可以使用典型的基质。椰子油是传统的栓剂基质，可以通过加入蜡略微提高其熔点而改进。广泛使用水溶性栓剂基质，特别是不同分子量的聚乙二醇。
[0837] 杂芳基化合物的作用可以通过适当制剂延迟或延长。例如，杂芳基化合物的缓慢溶解性小药丸可以被制备并结合到片剂或胶囊剂中，或者作为缓慢释放的可植入装置。所述技术还包括制备几种不同溶出速率的小药丸，并用小药丸的混合物填装胶囊剂。片剂或胶囊剂可以用能耐受可预知时间段的溶出作用的薄膜包衣。甚至胃肠外制剂也可通过将杂芳基化合物溶解或悬浮于可使其在血清中缓慢分散的油性或乳化溶媒中而制成长效制剂。
[0838] 5.实施例
[0840] 9-BBN 9-硼杂双环[3.3.1]壬烷
[0841] ATP 三磷酸腺苷
[0842] BSA 牛血清白蛋白
[0843] DPBS Dulbecco磷酸盐缓冲盐水
[0844] DCM 二氯甲烷
[0845] DIPEA N,N-二异丙基乙基胺
[0846] DMF N,N-二甲基甲酰胺
[0847] DMSO 二甲亚砜
[0848] DNP 2,4-二硝基苯酚
[0849] DTT 二硫苏糖醇
[0850] EDTA 乙二胺四乙酸
[0851] ESI 电喷雾电离
[0852] FBS 胎牛血清
[0853] HEPES (4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸
[0854] HPLC 高效液体色谱
[0855] HTRF 均相时间分辨荧光
[0856] LCMS 液体色谱质谱法
[0857] MS 质谱法
[0858] n-BuLi 正丁基锂
[0859] NMR 核磁共振
[0860] p-TsOH 对甲苯磺酸
[0861] RPMI Roswell Park Memorial Institute培养基
[0862] SN 上清液
[0863] TFA 三氟乙酸
[0864] TLC 薄层色谱
[0865] TsCl 4-甲基苯磺酰氯
[0866] μw 微波
[0867] 使用Chemdraw Ultra9.0(Cambridgesoft)中提供的自动名称生成工具命名化合物，其产生化学结构的系统名称，并且支持立体化学的Cahn-Ingold-Prelog规则。
[0868] 以下实施例用于说明，而不是限制。
[0869] 5.1合成例
[0870] 5.1.1合成中间体
[0871] 中间体1：5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯
[0872]
[0873] A.4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯。在0℃下向搅拌的4-溴-2-甲基苯甲酸(1g，4.7mmol)的甲醇(20mL)溶液中滴加亚硫酰氯(1.4g，11.7mmol)，将得到的混合物回流2h。
在TLC(乙酸乙酯)显示原料被消耗后，减压除去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯和水中。分离各层，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空蒸发，得到4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(0.8g，75％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46-7.38(m，2H)，3.90(s，3H)，2.60(s，3H)。
在TLC(乙酸乙酯)显示原料被消耗后，减压除去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯和水中。分离各层，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空蒸发，得到4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(0.8g，75％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46-7.38(m，2H)，3.90(s，3H)，2.60(s，3H)。
[0874] B.4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯。将4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(0.8g，3.5mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(0.69g，3.8mmol)、过氧化苯甲酰(15mg，0.06mmol)在四氯甲烷(10mL)中的悬浮液回流5h。在TLC(乙酸乙酯)显示原料被消耗时，混合物冷却到室温。过滤掉沉淀，浓缩滤液，得到4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.9g，84％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.52(dd，J＝8.4Hz，J＝2.0Hz，1H)，4.91(s，2H)，3.95(s，3H)。
[0875] C.5-溴异吲哚啉-1-酮。在密封容器中向4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.8g，2.6mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液中加入氨水溶液(5mL)，反应混合物在40℃下搅拌
3天。收集沉淀，真空干燥，得到5-溴异吲哚啉-1-酮(220mg，40％收率)，白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.62(br s，1H)，7.81(s，1H)，7.64(d，J＝8Hz，1H)，7.57(d，J＝8Hz，1H)，4.34(s，2H)。
3天。收集沉淀，真空干燥，得到5-溴异吲哚啉-1-酮(220mg，40％收率)，白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.62(br s，1H)，7.81(s，1H)，7.64(d，J＝8Hz，1H)，7.57(d，J＝8Hz，1H)，4.34(s，2H)。
[0876] D.5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯。将5-溴异吲哚啉-1-酮(40mg，0.19mmol)、二碳酸二叔丁酯(41mg，0.19mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(2.3mg，0.02mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。在TLC(乙酸乙酯)显示原料被消耗
时，反应混合物用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空蒸发，得到5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(30mg，51％收率)，白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.89(s，
1H)，7.71-7.65(m，2H)，4.75(s，2H)，1.49(s，9H)。
时，反应混合物用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空蒸发，得到5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(30mg，51％收率)，白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.89(s，
1H)，7.71-7.65(m，2H)，4.75(s，2H)，1.49(s，9H)。
[0877] 中间体2：4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0878]
[0879] A.4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。将1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)哌
嗪(0.5g，1.729mmol)在二氯甲烷(13mL)中的溶液冷却到0℃，用处理三乙胺(0.265mL，
1.902mmol)，然后用二碳酸二叔丁酯(0.377g，1.73mmol)处理。反应缓慢升至室温。反应混合物用水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，蒸发至干。产物在室温下真空干燥过夜，分离出
4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
+
(0.606g，1.557mmol，90％收率)，白色固体。MS(ESI)m/z 290[M-Boc+1]。
嗪(0.5g，1.729mmol)在二氯甲烷(13mL)中的溶液冷却到0℃，用处理三乙胺(0.265mL，
1.902mmol)，然后用二碳酸二叔丁酯(0.377g，1.73mmol)处理。反应缓慢升至室温。反应混合物用水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，蒸发至干。产物在室温下真空干燥过夜，分离出
4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
+
(0.606g，1.557mmol，90％收率)，白色固体。MS(ESI)m/z 290[M-Boc+1]。
[0880] 中间体3：4-(5-溴嘧啶-2-基)吗啉
[0881]
[0882] A.4-(5-溴嘧啶-2-基)吗啉。将5-溴-2-氯嘧啶(0.5g，2.58mmol)在乙腈(10.5mL)中的溶液用吗啉(0.225g，2.58mmol)和二异丙基乙基胺(0.677mL，3.88mmol)处理，在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂(白色粘稠固体)。残余物不能在水和乙酸乙酯间分配，但经将混合物在饱和氯化铵水溶液中悬浮形成白色固体，过滤收集，用水洗涤。分离出4-(5-溴嘧啶-2-基)吗啉(0.550g，2.253mmol，87％收率)，白色固体。MS(ESI)m/z
244[M]+246[M+2]+。
244[M]+246[M+2]+。
[0883] 中间体4：2-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
[0884]
[0885] A.2-(5-溴-2-硝基苯基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯。将4-溴-2-氟-1-硝基-苯(3g，13.7mmol)、2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯(2.2g，13.7mmol)和三乙胺(2.78g，
27.4mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(25mL)中的搅拌溶液在室温下搅拌过夜。反应混合
物减压浓缩，得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用石油醚中的5-15％乙酸乙酯洗脱)，
得到2-(5-溴-2-硝基苯基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯，黄色固体(3.1g，63％收率)。
1
H NMR(400MHz，氯 仿-d)δ(ppm)8.24(br s，1H)，8.07(d，J＝ 9.2Hz，1H)，7.10(s，1H)，
6.82(d，J＝9.2Hz，1H)，4.82(br s，1H)，3.47(s，4H)，1.48(s，9H)。
27.4mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(25mL)中的搅拌溶液在室温下搅拌过夜。反应混合
物减压浓缩，得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用石油醚中的5-15％乙酸乙酯洗脱)，
得到2-(5-溴-2-硝基苯基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯，黄色固体(3.1g，63％收率)。
1
H NMR(400MHz，氯 仿-d)δ(ppm)8.24(br s，1H)，8.07(d，J＝ 9.2Hz，1H)，7.10(s，1H)，
6.82(d，J＝9.2Hz，1H)，4.82(br s，1H)，3.47(s，4H)，1.48(s，9H)。
[0886] B.2-(2-氨基-5-溴苯基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯。将2-(5-溴-2-硝基苯基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(2.0g，5.57mmol)、锌粉(3.64g，55.70mmol)和氯化铵(3.0g，
55.7mmol)在四氢呋喃和甲醇(1：1，30mL)的混合物中的混合物在室温下搅拌1h。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。残余物在水和乙酸乙酯间分配，水相用乙酸乙酯萃取三次。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到2-(2-氨基-5-溴苯基氨基)乙基氨基甲
1
酸叔丁酯(1.65g，90％收率)，黄色固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)6.79(dd，J1＝
8.1Hz，J2＝2.1Hz，1H)，6.71(d，J＝2.1Hz，1H)，6.59(d，J＝8.1Hz，1H)，4.87(br s，1H)，
3.46(s，4H)，3.24(br s，2H)，1.48(s，9H)。
55.7mmol)在四氢呋喃和甲醇(1：1，30mL)的混合物中的混合物在室温下搅拌1h。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。残余物在水和乙酸乙酯间分配，水相用乙酸乙酯萃取三次。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到2-(2-氨基-5-溴苯基氨基)乙基氨基甲
1
酸叔丁酯(1.65g，90％收率)，黄色固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)6.79(dd，J1＝
8.1Hz，J2＝2.1Hz，1H)，6.71(d，J＝2.1Hz，1H)，6.59(d，J＝8.1Hz，1H)，4.87(br s，1H)，
3.46(s，4H)，3.24(br s，2H)，1.48(s，9H)。
[0887] C.2-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯。在室温下向2-(2-氨基-5-溴苯基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1.55g，4.7mmol)在乙酸(1mL)中的
混合物中滴加原甲酸三乙酯(65mL)，得到的混合物回流0.5h。减压除去原甲酸三乙酯，残余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥，蒸发，得到2-(6-溴-1H-苯
1
并[d]咪唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1.4g，87％收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)
δ(ppm)7.77(s，1H)，7.53(dd，J1＝ 8.0Hz，J 2＝ 2.0Hz，1H)，7.28(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，
7.19(d，J＝2.0Hz，1H)，4.84(br s，1H)，4.24(t，J＝6.0Hz，2H)，3.45(t，J＝6.0Hz，2H)，+
1.38(s，9H)；MS(ESI)：m/z 339.9[M+1]。
混合物中滴加原甲酸三乙酯(65mL)，得到的混合物回流0.5h。减压除去原甲酸三乙酯，残余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥，蒸发，得到2-(6-溴-1H-苯
1
并[d]咪唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1.4g，87％收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)
δ(ppm)7.77(s，1H)，7.53(dd，J1＝ 8.0Hz，J 2＝ 2.0Hz，1H)，7.28(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，
7.19(d，J＝2.0Hz，1H)，4.84(br s，1H)，4.24(t，J＝6.0Hz，2H)，3.45(t，J＝6.0Hz，2H)，+
1.38(s，9H)；MS(ESI)：m/z 339.9[M+1]。
[0888] D.2-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯。将2-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基氨基甲酸叔
丁酯(1.29g，3.81mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂戊硼烷)(1.45g，5.71mmol)和乙酸钾(0.93g，9.51mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物脱气三次后，加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(0.129g，0.17mmol)，得到的混合物在100℃下加热过夜。减压除去溶剂，残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)，得到2-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]
1
咪唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(0.89g，59.3％收率)，固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.33(s，1H)，7.95(s，1H)，7.89-7.82(m，2H)，4.81(br s，1H)，4.47(t，J ＝ 6.0Hz，+
2H)，3.62(t，J＝6.0Hz，2H)，1.38(s，21H)；MS(ESI)：m/z 388.1[M+1]。
丁酯(1.29g，3.81mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂戊硼烷)(1.45g，5.71mmol)和乙酸钾(0.93g，9.51mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物脱气三次后，加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(0.129g，0.17mmol)，得到的混合物在100℃下加热过夜。减压除去溶剂，残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)，得到2-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]
1
咪唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(0.89g，59.3％收率)，固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.33(s，1H)，7.95(s，1H)，7.89-7.82(m，2H)，4.81(br s，1H)，4.47(t，J ＝ 6.0Hz，+
2H)，3.62(t，J＝6.0Hz，2H)，1.38(s，21H)；MS(ESI)：m/z 388.1[M+1]。
[0889] 中间体5：2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯胺
[0890]
[0891] A.2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯胺。在将4-溴-2-硝基-苯基胺(3.09g，13.89mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二
(1,3,2-二氧杂戊硼烷)(3.9g，15.28mmol)和乙酸钾(2.7g，27.8mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物脱气三次后，加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(0.3g，
0.40mmol)，得到的混合物在100℃下加热过夜。减压除去溶剂，残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10-15％乙酸乙酯洗脱)，得到2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂
1
戊硼烷-2-基)苯胺(3.0g，81％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.24(s，1H)，
7.68(br s，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，1.25(s，12H)；MS(ESI)：
+
m/z 265.0[M+1]。
(1,3,2-二氧杂戊硼烷)(3.9g，15.28mmol)和乙酸钾(2.7g，27.8mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物脱气三次后，加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(0.3g，
0.40mmol)，得到的混合物在100℃下加热过夜。减压除去溶剂，残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10-15％乙酸乙酯洗脱)，得到2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂
1
戊硼烷-2-基)苯胺(3.0g，81％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.24(s，1H)，
7.68(br s，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，1.25(s，12H)；MS(ESI)：
+
m/z 265.0[M+1]。
[0892] 中间体6：1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-胺
[0893]
[0894] A.6-硝基-1H-吲唑。在0℃下向2-甲基-5-硝基-苯基胺(50g，0.33mol)在乙酸(500mL)中的搅拌溶液中滴加亚硝酸钠(34g，0.49mol)在水(100mL)中的溶液，反应混合物在室温下搅拌1小时。当原料消耗时，反应混合物倒入水中。过滤收集沉淀，在硅胶柱
1
上纯化(用二氯甲烷洗脱)，得到6-硝基-1H-吲唑(40g，75％收率)，固体。H NMR(400MHz，+
甲醇-d4)δ(ppm)8.50(s，1H)，8.23(s，1H)，8.02-7.95(m，2H)；MS(ESI)：m/z 164.1[M+1]。
1
上纯化(用二氯甲烷洗脱)，得到6-硝基-1H-吲唑(40g，75％收率)，固体。H NMR(400MHz，+
甲醇-d4)δ(ppm)8.50(s，1H)，8.23(s，1H)，8.02-7.95(m，2H)；MS(ESI)：m/z 164.1[M+1]。
[0895] B.6-硝基-1-(四氢-吡喃-2-基)-1H-吲唑。将6-硝基-1H-吲唑(5.0g，30mmol)、3,4-二氢-2H-吡喃(5.2g，60mmol)和4-甲基苯磺酸(516mg，3mmmol)在四氢呋喃(25mL)中的搅拌混合物回流过夜。除去溶剂后，残余物通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)，得到6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(4g，52％收
+
率)，黄色固体。MS(ESI)：m/z 248.1[M+1]。
+
率)，黄色固体。MS(ESI)：m/z 248.1[M+1]。
[0896] C.1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-胺。在氮气气氛中，向6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(1.0g，4.0mmol)在四氢呋喃和甲醇(v/v，1：1，20mL)的
混合物中的溶液中加入锌粉(2.6g，40mmol)和氯化铵(2.2g，40mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，TLC(石油醚中的50％乙酸乙酯)表明原料消耗。过滤反应混合物，浓缩滤液。
残余物用水稀释，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-胺(750mg，85％收率)。MS(ESI)：m/z
+
218.1[M+1]。
混合物中的溶液中加入锌粉(2.6g，40mmol)和氯化铵(2.2g，40mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，TLC(石油醚中的50％乙酸乙酯)表明原料消耗。过滤反应混合物，浓缩滤液。
残余物用水稀释，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-胺(750mg，85％收率)。MS(ESI)：m/z
+
218.1[M+1]。
[0897] 中间体7：5-溴异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯
[0898]
[0899] A.5-溴异吲哚啉。在0℃下向5-溴异吲哚啉-1,3-二酮(10g，0.044mol)在无水四氢呋喃(500mL)中的搅拌溶液中分批加入硼氢化钠(17.5g，0.46mol)。反应混合物冷却到-10℃，滴加三氟化硼乙醚络合物(63mL，0.5mol)。加入后，反应混合物回流4小时。冷却到室温后，反应混合物缓慢倒入在0～5℃下的冷水(100mL)中。混合物用乙酸乙酯稀释(480mL)，通过在0～5℃下加入6N氢氧化钠水溶液碱化至pH＝10。有机层用盐水洗涤(4×100mL)，用硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的油用乙醚稀释(100mL)，在0℃下用6N盐酸水溶液酸化(pH～2)。水层用6N氢氧化钠水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取(400mL)。有机层用盐水洗涤(3×150mL)，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗产物5-溴异吲哚啉(4g，46％收+率)，棕色油。MS(ESI)：m/z 199.7[M+1]。
[0900] B.5-溴异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯。在0℃下向5-溴异吲哚啉(4.0g，20mmol)和三乙胺(10.1g，100mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物中加入二碳酸二叔丁酯(6.54g，
30mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液，反应混合物在室温下搅拌3h。浓缩反应混合物，残余物通过硅胶色谱纯化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)，得到5-溴异吲哚啉-2-甲酸+
叔丁酯(3.9g，65％收率)。MS(ESI)：m/z 297.7[M+1]。
30mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液，反应混合物在室温下搅拌3h。浓缩反应混合物，残余物通过硅胶色谱纯化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)，得到5-溴异吲哚啉-2-甲酸+
叔丁酯(3.9g，65％收率)。MS(ESI)：m/z 297.7[M+1]。
[0901] 中间体8：6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)异吲哚啉-1-酮
[0902]
[0903] A.6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)异吲哚啉-1-酮。在氮气中将6-溴异吲哚啉-1-酮(2.8g，13.6mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂戊硼烷)(6.9g，27mmol)、乙酸钾(3.33g，34mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(1g，1.3mmol)在二噁烷(50mL)中的脱气混合物在90℃下加热过夜。
冷却到室温后，过滤反应混合物，减压浓缩滤液，得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)，得到6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)异
+
吲哚啉-1-酮(2.2g，62％收率)，白色固体。MS(ESI)：m/z 259.9[M+1]。
冷却到室温后，过滤反应混合物，减压浓缩滤液，得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)，得到6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)异
+
吲哚啉-1-酮(2.2g，62％收率)，白色固体。MS(ESI)：m/z 259.9[M+1]。
[0904] 中间体9：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)异吲哚啉-1-酮
[0905]
[0906] A.4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯。将4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(22.8g，0.1mol)、2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(1.64g，0.01mol)和N-溴琥珀酰亚胺(17.7g，0.1mol)的混合物回流过夜。除去溶剂，残余物在水和二氯甲烷间分配。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取。
合并有机层，干燥，蒸发，得到粗4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(30g)，用在下一步中，未进一步纯化。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.83(m，1H)，7.63(s，1H)，7.51(m，1H)，4.90(s，
2H)，3.94(s，3H)。
合并有机层，干燥，蒸发，得到粗4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(30g)，用在下一步中，未进一步纯化。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.83(m，1H)，7.63(s，1H)，7.51(m，1H)，4.90(s，
2H)，3.94(s，3H)。
[0907] B.5-溴异吲哚啉-1-酮。向4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(15g，0.05mol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入氢氧化铵(200mL)，混合物在室温下搅拌18小时。除去溶剂，残余物用乙酸乙酯和甲醇(v/v，10：1，110mL)洗涤，得到5-溴异吲哚啉-1-酮(4.5g，42％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.65(br s，1H)，7.84(s，1H)，7.65(m，1H)，7.59(m，
1H)，4.37(s，2H)。
1H)，4.37(s，2H)。
[0908] C.5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)异吲哚啉-1-酮。在氮气中将5-溴异吲哚啉-1-酮(1.05g，5.0mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂戊硼烷)(2.54g，10mmol)、乙酸钾(1.20g，12.5mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(0.38g，0.5mmol)在二噁烷(50mL)中的脱气混合物加热到80℃过夜。冷却到室温后，过滤反应混合物，减压浓缩滤液，得到粗产物，通过硅胶柱纯化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)，得到5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)异
吲哚啉-1-酮(400mg，31％收率)，白色固体。MS(ESI)：m/z 259.9[M+1]+。
吲哚啉-1-酮(400mg，31％收率)，白色固体。MS(ESI)：m/z 259.9[M+1]+。
[0909] 中间体10：1-氧代异吲哚啉-4-基硼酸
[0910]
[0911] A.1-氧代异吲哚啉-4-基硼酸。在-78℃下在氮气中向4-溴异吲哚啉-1-酮(3.0g，14.2mmol)在无水四氢呋喃(50mL)中的溶液中滴加正丁基锂(2.5M，己烷中，12mL，
30mmol)。在该温度下搅拌1h后，滴加硼酸三甲酯(4.41g，40.0mmol)在无水四氢呋喃
(20mL)中的溶液。反应混合物在-78℃下搅拌2h，在室温下过夜。通过加入1N盐酸水溶液猝灭反应，收集沉淀，用水洗涤，得到1-氧代异吲哚啉-4-基硼酸(400mg，16％收率)，固+
体。MS(ESI)：m/z 178.1[M+1]。
30mmol)。在该温度下搅拌1h后，滴加硼酸三甲酯(4.41g，40.0mmol)在无水四氢呋喃
(20mL)中的溶液。反应混合物在-78℃下搅拌2h，在室温下过夜。通过加入1N盐酸水溶液猝灭反应，收集沉淀，用水洗涤，得到1-氧代异吲哚啉-4-基硼酸(400mg，16％收率)，固+
体。MS(ESI)：m/z 178.1[M+1]。
[0912] 中间体11：2-(1-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)异吲哚啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
[0913]
[0914] A.2-(6-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯。将5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(3g，0.01mol)和2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯(3.15g，0.02mmol)在甲醇(50mL)中的溶液在氮气中回流过夜。冷却到室温后，过滤反应混合物，真空浓缩滤液，得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脱)，得到2-(6-溴-1-氧代异
1
吲哚啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(2.5g，71％收率)，固体。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.85(s，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，4.52(s，2H)，3.68(t，J＝5.6Hz，2H)，3.34(t，J＝5.6Hz，2H)，1.30(s，9H)。
1
吲哚啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(2.5g，71％收率)，固体。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.85(s，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，4.52(s，2H)，3.68(t，J＝5.6Hz，2H)，3.34(t，J＝5.6Hz，2H)，1.30(s，9H)。
[0915] B.2-(1-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)异吲哚啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯。将2-(6-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)乙基氨基甲酸叔
丁酯(750mg，2.11mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂戊硼烷)(1.07g，4.22mmol)、乙酸钾(409mg，4.22mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(153mg，0.2mmol)在二噁烷(20mL)中的脱气溶液在氮气中加热到90℃过夜。冷却到室温后，过滤反应混合物，真空浓缩滤液，得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脱)，得到2-(1-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)异
1
吲哚啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(600mg，71％收率)，固体。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.12(s，1H)，7.95(d，J＝7.6Hz，1H)，7.56(d，J＝7.2Hz，1H)，4.58(s，2H)，3.70(t，J＝5.6Hz，2H)，3.35(t，J＝5.6Hz，2H)，1.36(s，9H)，1.30(s，6H)，1.24(s，6H)。
丁酯(750mg，2.11mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂戊硼烷)(1.07g，4.22mmol)、乙酸钾(409mg，4.22mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(153mg，0.2mmol)在二噁烷(20mL)中的脱气溶液在氮气中加热到90℃过夜。冷却到室温后，过滤反应混合物，真空浓缩滤液，得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脱)，得到2-(1-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)异
1
吲哚啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(600mg，71％收率)，固体。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.12(s，1H)，7.95(d，J＝7.6Hz，1H)，7.56(d，J＝7.2Hz，1H)，4.58(s，2H)，3.70(t，J＝5.6Hz，2H)，3.35(t，J＝5.6Hz，2H)，1.36(s，9H)，1.30(s，6H)，1.24(s，6H)。
[0916] 中间体12：2-(1-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)异吲哚啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
[0917]
[0918] A.2-(5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)乙基氨基甲酸酯。向4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(5g，16.3mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中加入2-氨基乙基氨基甲酸叔
丁酯(5.12g，32mmol)，混合物在65℃下搅拌过夜。除去溶剂，残余物在硅胶柱上纯化，
1
得到2-(5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(3.58g，63％收率)。H
NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.85(s，1H)，7.63(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.56(d，J ＝ 8.0Hz，
1H)，6.92(br s，1H)，4.46(s，2H)，3.50(t，J＝6.0Hz，2H)，3.14(t，J＝6.0Hz，2H)，1.26(s，
9H)。
丁酯(5.12g，32mmol)，混合物在65℃下搅拌过夜。除去溶剂，残余物在硅胶柱上纯化，
1
得到2-(5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(3.58g，63％收率)。H
NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.85(s，1H)，7.63(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.56(d，J ＝ 8.0Hz，
1H)，6.92(br s，1H)，4.46(s，2H)，3.50(t，J＝6.0Hz，2H)，3.14(t，J＝6.0Hz，2H)，1.26(s，
9H)。
[0919] B.2-(1-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)异吲哚啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯。将2-(5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)乙基氨基甲酸
叔丁酯(0.89g，2.5mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂戊硼烷)(1.27g，5.0mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(0.19g，0.25mmol)和乙酸钾(0.61g，6.25mmol)在二噁烷(25mL)中的脱气混合物在氮气中在80℃下加热过夜。
冷却到室温后，过滤反应混合物，减压浓缩滤液，得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)，得到2-(1-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼
烷-2-基)异吲哚啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(600mg，60％收率)，白色固体。MS(ESI)：
+
m/z303.0[M-99]。
叔丁酯(0.89g，2.5mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂戊硼烷)(1.27g，5.0mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(0.19g，0.25mmol)和乙酸钾(0.61g，6.25mmol)在二噁烷(25mL)中的脱气混合物在氮气中在80℃下加热过夜。
冷却到室温后，过滤反应混合物，减压浓缩滤液，得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)，得到2-(1-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼
烷-2-基)异吲哚啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(600mg，60％收率)，白色固体。MS(ESI)：
+
m/z303.0[M-99]。
[0920] 中间体13：2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
[0921]
[0922] A.2-(4-溴-2-硝基苯基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯。将4-溴-1-氟-2-硝基-苯(3.2g，13.7mmol)、2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯(4.8g，30.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液在120℃下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)，得到粗产物2-(4-溴-2-硝基苯基氨基)
乙基氨基甲酸叔丁酯(5.4g，100％收率)，黄色固体。MS(ESI)：m/z 305.8[M+1]+。
乙基氨基甲酸叔丁酯(5.4g，100％收率)，黄色固体。MS(ESI)：m/z 305.8[M+1]+。
[0923] B.2-(2-氨基-4-溴苯基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯。将2-(4-溴-2-硝基苯基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(5.4g，15mmol)、锌粉(9.80g，150mmol)和氯化铵(8.10g，
150mmol)在四氢呋喃和甲醇(v/v，1：1，100mL)的混合物中的溶液在室温下搅拌12小时。
过滤后，减压浓缩滤液，残余物溶解在乙酸乙酯中。有机溶液用水洗涤三次，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到2-(2-氨基-4-溴苯基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(4.8g，97％收率)，黄色固体。MS(ESI)：m/z 329.9[M+1]+。
150mmol)在四氢呋喃和甲醇(v/v，1：1，100mL)的混合物中的溶液在室温下搅拌12小时。
过滤后，减压浓缩滤液，残余物溶解在乙酸乙酯中。有机溶液用水洗涤三次，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到2-(2-氨基-4-溴苯基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(4.8g，97％收率)，黄色固体。MS(ESI)：m/z 329.9[M+1]+。
[0924] C.2-(5-溴-l//-苯并[d]咪唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯。将2-(2-氨基-4-溴苯基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1.55g，4.7mmol)在原甲酸三乙酯(100mL)中的混合物在100℃下加热1.5小时。减压除去原甲酸三乙酯，残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的
5％乙酸乙酯洗脱)，得到2-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(3.0g，+
61％收率)。MS(ESI)：m/z 341.7[M+1]。
5％乙酸乙酯洗脱)，得到2-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(3.0g，+
61％收率)。MS(ESI)：m/z 341.7[M+1]。
[0925] D.2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-苯并[dj咪唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯。将2-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基氨基甲酸
叔丁酯(1.02g，3.00mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂戊硼烷)(2.29g，9.00mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(0.23g，0.30mmol)和乙酸钾(0.74g，7.50mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的脱气混合物在氮气中在100℃下加热过夜。减压除去溶剂，残余物在硅胶柱上纯化(用乙酸乙酯洗脱)，得到2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(0.90g，
+
77％收率)，固体。MS(ESI)：m/z 388.2[M+1]。
叔丁酯(1.02g，3.00mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂戊硼烷)(2.29g，9.00mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(0.23g，0.30mmol)和乙酸钾(0.74g，7.50mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的脱气混合物在氮气中在100℃下加热过夜。减压除去溶剂，残余物在硅胶柱上纯化(用乙酸乙酯洗脱)，得到2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(0.90g，
+
77％收率)，固体。MS(ESI)：m/z 388.2[M+1]。
[0926] 中间体14：N-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺
[0927]
[0928] A.5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。将4-溴苯-1,2-二胺(5g，27.0mmol)、三乙胺(8.1g，81.0mmol)和三光气(3.96g，14.0mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液在120℃下搅拌过夜。收集沉淀，用水洗涤，得到5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(3g，52％收率)，1
固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.75(br s，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(s，+
1H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)；MS(ESI)：m/z 212.8[M+1]。
固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.75(br s，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(s，+
1H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)；MS(ESI)：m/z 212.8[M+1]。
[0929] B.6-溴-2-氯-1H-苯并[d]咪唑。将5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(2g，9.4mmol)在磷酰三氯(20mL)中的混合物回流过夜。真空浓缩反应混合物。将冰水加到残余物中，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用硫酸钠干燥。真空除去溶液，得到+
6-溴-2-氯-1H-苯并[d]咪唑(1.5g，69％收率)，固体。MS(ESI)：m/z 232.7[M+1]。
6-溴-2-氯-1H-苯并[d]咪唑(1.5g，69％收率)，固体。MS(ESI)：m/z 232.7[M+1]。
[0930] C.6-溴-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺。将6-溴-2-氯-1H-苯并[d]咪唑(1g，4.35mmol)、三乙胺(1.4g，13.8mmol)和甲胺盐酸盐(430g，6.42mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)中的溶液在120℃下搅拌过夜。冷却到室温后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。
合并有机层，用硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脱)，得到6-溴-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(400mg，43％收率)。MS(ESI)：
+
m/z 227.8[M+1]。
合并有机层，用硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脱)，得到6-溴-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(400mg，43％收率)。MS(ESI)：
+
m/z 227.8[M+1]。
[0931] D.N-甲 基-6-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2- 二氧 杂 戊硼 烷-2-基)-1H- 苯并[d]咪唑-2-胺。将6-溴-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(500mg，2.2mmol)、
4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂戊硼烷)(1.13g，4.4mmol)和乙
酸钾(540g，5.5mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物脱气三次，然后加入1,1'-双(二苯基
膦基)二茂铁二氯化钯(170g，0.22mmol)。得到的混合物在氮气中在100℃下加热过夜，减压除去溶剂。残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脱)，得到N-甲
基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(500mg，
+
83％收率)，固体。MS(ESI)：m/z273.9[M+1]。
4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂戊硼烷)(1.13g，4.4mmol)和乙
酸钾(540g，5.5mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物脱气三次，然后加入1,1'-双(二苯基
膦基)二茂铁二氯化钯(170g，0.22mmol)。得到的混合物在氮气中在100℃下加热过夜，减压除去溶剂。残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脱)，得到N-甲
基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(500mg，
+
83％收率)，固体。MS(ESI)：m/z273.9[M+1]。
[0932] 中间体15：1-氯异喹啉-7-基硼酸
[0933]
[0934] A.1-氯异喹啉-7-基硼酸。在氮气中将7-溴-1-氯异喹啉(1g，4.1mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液冷却到-78℃，加入三异丙基硼酸酯(2.4g，11.5mmol)，然后滴加正丁基锂(5mL，1.5M)。反应混合物在30min内升至-20℃，用1M盐酸水溶液猝灭，用三乙胺中和至pH＝7。残余物在水和乙酸乙酯间分配，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩，得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用乙酸乙酯洗脱)，得到1-氯异喹啉-7-基硼酸(0.5g，58.8％收率)，固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.74(s，1H)，8.58(br s，2H)，8.28(d，J＝5.2Hz，1H)，8.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，
7.85(d，J＝5.6Hz，1H)；MS(ESI)：m/z 208.1[M+1]+。
7.85(d，J＝5.6Hz，1H)；MS(ESI)：m/z 208.1[M+1]+。
[0935] 中间体16：6-溴苯并[d]异噁唑-3-基氨基甲酸叔丁酯
[0936]
[0937] A.4-溴-2-(异丙叉基氨基氧基)苯甲腈。将丙-2-酮肟(730mg，10mmol)和叔丁醇钾(24mg，0.58mmol)在四氢呋喃(10mL)中的混合物在0℃下搅拌1h，在0℃下加入
4-溴-2-氟苯甲腈(1.0g，5.02mmol)。混合物在55℃下加热2h。冷却到室温后，反应混合物用水稀释，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到4-溴-2-(异丙叉基氨基氧基)苯甲腈(1.2g，94％收率)，固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.75(s，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，2.14(s，3H)，
2.07(s，3H)；MS(ESI)：m/z 254.8[M+1]+。
4-溴-2-氟苯甲腈(1.0g，5.02mmol)。混合物在55℃下加热2h。冷却到室温后，反应混合物用水稀释，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到4-溴-2-(异丙叉基氨基氧基)苯甲腈(1.2g，94％收率)，固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.75(s，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，2.14(s，3H)，
2.07(s，3H)；MS(ESI)：m/z 254.8[M+1]+。
[0938] B.6-溴苯并[d]异噁唑-3-胺。将4-溴-2-(异丙叉基氨基氧基)苯甲腈(1.2g，4.76mmol)在盐酸(5M，1mL)和2,2,2-三氟乙酸(4mL)的混合物中的溶液在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，得到6-溴苯并[d]异噁唑-3-胺(900mg，90％收率)，为盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.76(m，2H)，7.41(m，1H)，6.50(br s，2H)。
[0939] C.6-溴苯并[d]异噁唑-3-基氨基甲酸叔丁酯。将6-溴苯并[d]异噁唑-3-胺(900mg，4.25mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.2g，5.1mmol)、三乙胺(686mg，6.8mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(72mg，0.6mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。加入水，分离有机层，水相用二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发。
粗产物在硅胶柱上纯化，得到6-溴苯并[d]异噁唑-3-基氨基甲酸叔丁酯(900mg，68％收+
率)，固体。MS(ESI)：m/z 313.9[M+1]。
粗产物在硅胶柱上纯化，得到6-溴苯并[d]异噁唑-3-基氨基甲酸叔丁酯(900mg，68％收+
率)，固体。MS(ESI)：m/z 313.9[M+1]。
[0940] 中间体17：6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑
[0941]
[0942] A.5-溴-N-甲基-2-硝基苯胺。在0℃下向4-溴-2-氟-1-硝基苯(10g，0.043mol)在乙醇(100mL)中的溶液中缓慢加入甲胺的醇溶液(3g，0.1mol)，混合物在室温下搅拌3h。1
浓缩混合物，得到5-溴-N-甲基-2-硝基苯胺，白色固体(9g，85.7％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.23(s，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.80(dd，J1＝9.2Hz，+
J2＝2.0Hz，1H)，2.92(d，J＝4.8Hz，3H)；MS(ESI)：m/z 231.1[M+1] 。
浓缩混合物，得到5-溴-N-甲基-2-硝基苯胺，白色固体(9g，85.7％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.23(s，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.80(dd，J1＝9.2Hz，+
J2＝2.0Hz，1H)，2.92(d，J＝4.8Hz，3H)；MS(ESI)：m/z 231.1[M+1] 。
[0943] B.5-溴-N-甲基苯-1,2-二胺。在甲醇和四氢呋喃(v/v，1：1，80mL)中混合5-溴-N-甲基-2-硝基苯胺(9g，0.039mol)、氯化铵(53g，0.39mol)和锌粉(21g，
0.39mol)，混合物在室温下搅拌4h。过滤溶液，浓缩滤液，得到粗产物，在乙酸乙酯和水间分配，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，浓
1
缩，得到5-溴-N-甲基苯-1,2-二胺，固体(7.5g，60％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)6.50(d，J＝8.0Hz，1H)，6.42(d，J＝8.4Hz，1H)，6.38(s，1H)，4.87(d，J＝4.8Hz，+
1H)，4.59(br s，2H)，2.66(d，J＝5.2Hz，3H)；MS(ESI)：m/z 201.1[M+1]。
0.39mol)，混合物在室温下搅拌4h。过滤溶液，浓缩滤液，得到粗产物，在乙酸乙酯和水间分配，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，浓
1
缩，得到5-溴-N-甲基苯-1,2-二胺，固体(7.5g，60％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)6.50(d，J＝8.0Hz，1H)，6.42(d，J＝8.4Hz，1H)，6.38(s，1H)，4.87(d，J＝4.8Hz，+
1H)，4.59(br s，2H)，2.66(d，J＝5.2Hz，3H)；MS(ESI)：m/z 201.1[M+1]。
[0944] C.6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑。将5-溴-N-甲基苯-1,2-二胺(7.5g，0.037mmol)在甲酸(25mL)中的溶液回流过夜。减压除去溶剂，得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用石油醚中的20-30％乙酸乙酯洗脱)，得到6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑，固
1
体(6.5g，86％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.21(s，1H)，8.85(s，1H)，7.55(d，+
J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，3H)，3.81(s，3H)；MS(ESI)：m/z 211.1[M+1]。
1
体(6.5g，86％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.21(s，1H)，8.85(s，1H)，7.55(d，+
J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，3H)，3.81(s，3H)；MS(ESI)：m/z 211.1[M+1]。
[0945] 中间体18：6-溴-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
[0946]
[0947] A.6-溴-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑。将4-溴苯-1,2-二胺(3g，0.02mmol)在乙酸(20mL)中的溶液在120℃下搅拌过夜。当TLC(3％二氯甲烷，甲醇中)显示原料被消耗时，用碳酸钠水溶液将混合物调节到pH＝7，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸钠
1
干燥，浓缩，得到6-溴-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(2.8g，83％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.34(br s，1H)，7.60(s，1H)，7.37(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.20(dd，J1＝
8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，2.44(s，3H)。
1
干燥，浓缩，得到6-溴-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(2.8g，83％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.34(br s，1H)，7.60(s，1H)，7.37(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.20(dd，J1＝
8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，2.44(s，3H)。
[0948] B.6-溴-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑。将6-溴-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(1g，4.76mmol)和氢化钠(60％，矿物油中，
226mg，5.17mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在0℃下搅拌1h。在该温度下滴加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(948mg，5.17mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)
中的溶液，得到的混合物在室温下搅拌过夜。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。干燥有机层，真空浓缩，通过硅胶色谱纯化(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脱)，得到6-溴-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(1.2g，75％收率)，固体。
+
MS(ESI)：m/z 341.9[M+1]。
226mg，5.17mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在0℃下搅拌1h。在该温度下滴加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(948mg，5.17mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)
中的溶液，得到的混合物在室温下搅拌过夜。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。干燥有机层，真空浓缩，通过硅胶色谱纯化(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脱)，得到6-溴-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(1.2g，75％收率)，固体。
+
MS(ESI)：m/z 341.9[M+1]。
[0949] 中间体19：5-溴苯并[d]异噁唑-3-基氨基甲酸叔丁酯
[0950]
[0951] A.5-溴-2-(异丙叉基氨基氧基)苯甲腈。将丙-2-酮肟(730mg，10mmol)和叔丁醇钾(1.12g，10mmol)在四氢呋喃(10mL)中的混合物在0℃下搅拌1h，在0℃下加入
5-溴-2-氟苯甲腈(1.0g，5.02mmol)。得到的混合物在55℃下加热2h。冷却到室温后，反应混合物用水稀释，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓
1
缩，得到5-溴-2-(异丙叉基氨基氧基)苯甲腈(800mg，64％收率)，固体。H NMR(400MHz，氯 仿 -d)δ(ppm)7.64(m，2H)，δ(ppm)7.47(d，J ＝ 9.2Hz，1H)，δ(ppm)2.17(s，3H)，+
δ(ppm)2.07(s，3H)；MS(ESI)：m/z 254.7[M+1]。
5-溴-2-氟苯甲腈(1.0g，5.02mmol)。得到的混合物在55℃下加热2h。冷却到室温后，反应混合物用水稀释，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓
1
缩，得到5-溴-2-(异丙叉基氨基氧基)苯甲腈(800mg，64％收率)，固体。H NMR(400MHz，氯 仿 -d)δ(ppm)7.64(m，2H)，δ(ppm)7.47(d，J ＝ 9.2Hz，1H)，δ(ppm)2.17(s，3H)，+
δ(ppm)2.07(s，3H)；MS(ESI)：m/z 254.7[M+1]。
[0952] B.5-溴苯并[d]异噁唑-3-胺。将5-溴-2-(异丙叉基氨基氧基)苯甲腈(504mg，2.0mmol)在盐酸(5M，1mL)和2,2,2-三氟乙酸(4mL)的混合物中的溶液在室温下搅拌过
1
夜。减压蒸发溶剂，得到5-溴苯并[d]异噁唑-3-胺(324mg，76％收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.70(d，J＝1.6Hz，1H)，δ(ppm)7.62(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.8Hz，1H)，δ(ppm)7.35(d，J＝9.2Hz，1H)，4.43(br s，2H)。
1
夜。减压蒸发溶剂，得到5-溴苯并[d]异噁唑-3-胺(324mg，76％收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.70(d，J＝1.6Hz，1H)，δ(ppm)7.62(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.8Hz，1H)，δ(ppm)7.35(d，J＝9.2Hz，1H)，4.43(br s，2H)。
[0953] C.5-溴苯并[d]异噁唑-3-基氨基甲酸叔丁酯。将5-溴苯并[d]异噁唑-3-胺(424mg，2.0mmol)、二碳酸二叔丁酯(654mg，3.0mmol)、三乙胺(808mg，8.0mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(24mg，0.2mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。加
入水，分离有机层，水相用二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发。粗产物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)，得到5-溴苯并[d]异噁+
唑-3-基氨基甲酸叔丁酯(476mg，76％收率)，固体。MS(ESI)：m/z 313.9[M+1]。
入水，分离有机层，水相用二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发。粗产物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)，得到5-溴苯并[d]异噁+
唑-3-基氨基甲酸叔丁酯(476mg，76％收率)，固体。MS(ESI)：m/z 313.9[M+1]。
[0954] 中间体20：2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯甲腈
[0955]
[0956] A.2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯甲腈。将5-溴-2-氟苯甲腈(3g，0.015mol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二
氧杂戊硼烷)(7.6g，0.03mol)和乙酸钾(3.6g，0.038mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物脱气三次，加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(1.1g，1.5mmol)。得到的混合物在
100℃下加热过夜，减压除去溶剂。残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的25％乙酸乙酯洗脱)，得到2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯甲腈(1g，27.0％收
1
率)，固体。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.05(m，2H)，7.37(t，J＝9.2Hz，1H)，1.37(s，+
12H)；MS(ESI)：m/z 248.1[M+1]。
氧杂戊硼烷)(7.6g，0.03mol)和乙酸钾(3.6g，0.038mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物脱气三次，加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(1.1g，1.5mmol)。得到的混合物在
100℃下加热过夜，减压除去溶剂。残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的25％乙酸乙酯洗脱)，得到2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯甲腈(1g，27.0％收
1
率)，固体。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.05(m，2H)，7.37(t，J＝9.2Hz，1H)，1.37(s，+
12H)；MS(ESI)：m/z 248.1[M+1]。
[0957] 中间体21：6-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
[0958]
[0959] A.6-硝基-1H-吲唑。在0℃下向2-甲基-5-硝基-苯基胺(50g，329mmol)在盐酸(5M，200mL)中的溶液中加入亚硝酸钠(45g，658mmol)的溶液，反应混合物在60℃下加热过夜。过滤收集沉淀，用水洗涤，干燥真空，得到6-硝基-1H-吲唑(40g，75％收率)，盐酸盐。
[0960] B.6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑。在0℃下向6-硝基-1H-吲唑(8g，49mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中的溶液中分批加入氢化钠
(60％，矿物油中，4g，100mmol)。在该温度下搅拌1h后，滴加(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-硅烷(8.3g，50mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液，得到的混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的5-20％乙酸乙酯洗脱)，得到6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(5.8g，40％收率)。
+
MS(ESI)：m/z 293.9[M+1]。
(60％，矿物油中，4g，100mmol)。在该温度下搅拌1h后，滴加(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-硅烷(8.3g，50mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液，得到的混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的5-20％乙酸乙酯洗脱)，得到6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(5.8g，40％收率)。
+
MS(ESI)：m/z 293.9[M+1]。
[0961] C.1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺。在0℃下向6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(5.8g，19.8mmol)和氯化铵
(53.5g，198mmol)在甲醇和四氢呋喃(100mL，v/v＝1：1)的混合物中的混合物中加入锌粉(13g，198mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，浓缩滤液，得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用石油醚中的5％乙酸乙酯洗脱)，得到1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙+
氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺(3.5g，67％收率)，固体。MS(ESI)：m/z 263.9[M+1]。
(53.5g，198mmol)在甲醇和四氢呋喃(100mL，v/v＝1：1)的混合物中的混合物中加入锌粉(13g，198mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，浓缩滤液，得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用石油醚中的5％乙酸乙酯洗脱)，得到1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙+
氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺(3.5g，67％收率)，固体。MS(ESI)：m/z 263.9[M+1]。
[0962] D.6-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑。在0℃下向1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺(3.4g，13mmol)在盐酸(20mL，
6M)中的溶液中加入亚硝酸钠(0.9g，13mmol)在水(5mL)中的溶液。搅拌30min后，在
30min内加入碘化钾(2.2g，13mmol)在水(10mL)中的溶液，反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤收集沉淀，用水洗涤，干燥真空，得到6-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)+
甲基)-1H-吲唑(1.64g，33％收率)，固体。MS(ESI)：m/z 375.1[M+1]。
6M)中的溶液中加入亚硝酸钠(0.9g，13mmol)在水(5mL)中的溶液。搅拌30min后，在
30min内加入碘化钾(2.2g，13mmol)在水(10mL)中的溶液，反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤收集沉淀，用水洗涤，干燥真空，得到6-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)+
甲基)-1H-吲唑(1.64g，33％收率)，固体。MS(ESI)：m/z 375.1[M+1]。
[0963] 中间体22：6-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d[1,2,3]三唑
[0964]
[0965] A.4-碘苯-1,2-二胺。在0℃下向4-碘-2-硝基苯胺(10g，37.8mmol)和氯化铵(20g，378mmol)在甲醇和四氢呋喃(400mL，v/v＝1：1)的混合物中的混合物中分批加入锌粉(24.6g，378mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物，浓缩有机层，得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用二氯甲烷中的1％甲醇洗脱)，得到4-碘苯-1,2-二胺(7.6g，
1
88％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)6.75(s，1H)，6.58(m，1H)，6.21(m，1H)，
4.59(br s，4H)。
1
88％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)6.75(s，1H)，6.58(m，1H)，6.21(m，1H)，
4.59(br s，4H)。
[0966] B.6-碘-1H-苯并[d][1,2,3]三唑。在0℃下向4-碘苯-1,2-二胺(6g，25.6mmol)在硫酸水溶液(23.7mL，40％)中的溶液中滴加亚硝酸钠(2.36g，34.3mmol)在水(10mL)中的溶液。混合物在室温下搅拌3小时。过滤收集沉淀，用水洗涤，高真空下干燥，得到1
6-碘-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(5.6g，90％收率)，为硫酸盐。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.32(s，1H)，7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.65(d，J＝8Hz，1H)。
6-碘-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(5.6g，90％收率)，为硫酸盐。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.32(s，1H)，7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.65(d，J＝8Hz，1H)。
[0967] C.6-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑。在0℃下向6-碘-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(5.6g，20mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)
中的混合物中分批加入氢化钠(60％，矿物油中，1.44g，36mmol)。在0℃下搅拌1h后，滴加(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-硅烷(3.98g，24mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶
液，反应混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的5-15％乙酸乙酯洗脱)，得到6-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯
+
并[d][1,2,3]三唑(6.6g，88％收率)。MS(ESI)：m/z 376.2[M+1]。
中的混合物中分批加入氢化钠(60％，矿物油中，1.44g，36mmol)。在0℃下搅拌1h后，滴加(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-硅烷(3.98g，24mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶
液，反应混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的5-15％乙酸乙酯洗脱)，得到6-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯
+
并[d][1,2,3]三唑(6.6g，88％收率)。MS(ESI)：m/z 376.2[M+1]。
[0968] 中间体23：6-碘-1-甲基-1H-吲唑
[0969]
[0970] A.1-甲基-6-硝基-1H-吲唑。在0℃下向6-硝基-1H-吲唑(20g，0.1mol)在N,N-二甲基甲酰胺(250mL)中的溶液中分批加入氢化钠(60％，矿物油中，6.0g，0.15mol)。
加入后，混合物在0℃下搅拌30min，加入碘甲烷(14.2g，0.1mmol)。得到的混合物在室温下搅拌过夜。通过加入水(500mL)猝灭反应，混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的5-10％乙酸乙酯洗脱)，得+
到1-甲基-6-硝基-1H-吲唑(11g，62％收率)，为黄色固体。MS(ESI)：m/z 178.7[M+1]。
加入后，混合物在0℃下搅拌30min，加入碘甲烷(14.2g，0.1mmol)。得到的混合物在室温下搅拌过夜。通过加入水(500mL)猝灭反应，混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的5-10％乙酸乙酯洗脱)，得+
到1-甲基-6-硝基-1H-吲唑(11g，62％收率)，为黄色固体。MS(ESI)：m/z 178.7[M+1]。
[0971] B.1-甲基-1H-吲唑-6-胺。在0℃下向1-甲基-6-硝基-1H-吲唑(1.77g，10mmol)和氯化铵(5.3g，100mmol)在甲醇和四氢呋喃(25mL，v/v＝1：l)的混合物中的混合物中分批加入锌粉(6.5g，100mmol)。加入后，反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，浓缩滤液，得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用二氯甲烷中的1％甲醇洗脱)，得到1-甲1
基-1H-吲唑-6-胺(1.1g，74.8％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.65(s，
1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，6.48(d，J＝8.0Hz，1H)，6.42(s，1H)，5.30(br s，2H)，3.78(s，
3H)。
基-1H-吲唑-6-胺(1.1g，74.8％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.65(s，
1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，6.48(d，J＝8.0Hz，1H)，6.42(s，1H)，5.30(br s，2H)，3.78(s，
3H)。
[0972] C.6-碘-1-甲基-1H-吲唑。在0℃下向1-甲基-1H-吲唑-6-胺(1.0g，7mmol)在盐酸(15mL，6M)中的溶液中滴加亚硝酸钠(0.48g，7mmol)在水(2mL)中的溶液。在该温度下搅拌30min后，加入碘化钾(1.16g，7mmol)在水(10mL)中的溶液，反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤收集沉淀，用水洗涤，得到6-碘-1-甲基-1H-吲唑(0.8g，44％收率)，
1
固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.95(s，1H)，7.84(s，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，
7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，4.06(s，3H)。
1
固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.95(s，1H)，7.84(s，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，
7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，4.06(s，3H)。
[0973] 中间体24：5-碘异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯
[0974]
[0975] A.5-碘异吲哚啉-1,3-二酮。在0℃下向5-氨基异吲哚啉-1,3-二酮(5g，0.03mol)在2N盐酸(20mL)中的溶液中滴加亚硝酸钠(2.1g，0.03mol)在水(10mL)中的溶液，混合物在该温度下搅拌0.5h。加入碘化钠(5.1g，0.03mol)的溶液，反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤收集沉淀，用水洗涤，得到5-碘异吲哚啉-1,3-二酮(4g，48％收率)，固
1
体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.38(s，1H)，8.17(d，J＝7.6Hz，1H)，8.11(s，1H)，
7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，2.07(s，3H)。
1
体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.38(s，1H)，8.17(d，J＝7.6Hz，1H)，8.11(s，1H)，
7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，2.07(s，3H)。
[0976] B.5-碘异吲哚啉。在0℃下向5-碘异吲哚啉-1,3-二酮(700mg，2.57mmol)在无水四氢呋喃(20mL)中的搅拌溶液中分批加入硼氢化钠(974g，25.7mmol)，反应混合物冷却到-10℃。滴加三氟化硼乙醚络合物(3.9mL，25.7mmol)。反应混合物回流过夜。冷却到室温后，反应混合物缓慢倒入0～5℃下的冷水(100mL)中。混合物用乙酸乙酯稀释(480mL)，混合物用0～5℃下的氢氧化钠水溶液(6M)碱化至pH＝10。分离有机层，用盐水洗涤(4×100mL)，用硫酸钠干燥，减压浓缩。得到的油用乙醚稀释(100mL)，用0℃下的盐酸水溶液(6M)酸化(pH～2)。分离水层，用氢氧化钠水溶液(6N)碱化，混合物用乙酸乙酯萃取(400mL)。有机层用盐水洗涤(3×150mL)，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到5-碘异吲哚+
啉(300mg，48％收率)，固体。MS(ESI)：m/z 245.7[M+I].
啉(300mg，48％收率)，固体。MS(ESI)：m/z 245.7[M+I].
[0977] C.5-碘异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯。将5-碘异吲哚啉(730mg，2.95mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.2g，5.95mmol)、三乙胺(600mg，5.95mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(72mg，0.6mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。加入水，分离有机层。水相用二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发。粗产物在硅胶柱上纯化，得到5-碘异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(800mg，79％收率)，固体。
[0978] 中间体25：N-(4-氯吡啶-2-基)新戊酰胺
[0979]
[0980] A.N-(4-氯吡啶-2-基)新戊酰胺。在0℃下向4-氯吡啶-2-胺(1.7g，13.28mmol)和三乙胺(1.61g，15.94mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物中滴加新戊酰氯(1.91g，15.94mmol)。加入完成后，混合物在室温下搅拌过夜。混合物用水洗涤三次，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩。干燥真空残余物，得到N-(4-氯吡啶-2-基)新戊酰胺(2.67g，95.0％+
收率)，白色固体。MS(ESI)m/z：212.8[M+1]。
收率)，白色固体。MS(ESI)m/z：212.8[M+1]。
[0981] 中间体26：4-碘-N-甲基苯甲酰胺
[0982]
[0983] A.4-碘-N-甲基苯甲酰胺。在0℃下向甲胺(15mL)在水(15mL)中的溶液中滴加4-碘-苯甲酰氯(6g，22.6mmol)。混合物在室温下搅拌，并通过TLC监测。5h后，反应混合物用二氯甲烷萃取，有机层用硫酸钠干燥，蒸发，得到4-碘-N-甲基苯甲酰胺(4.0g，68％收+
率)，使用时未进一步纯化。MS(ESI)：m/z 262.1[M+1]。
率)，使用时未进一步纯化。MS(ESI)：m/z 262.1[M+1]。
[0984] 中间体27：4-碘-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺
[0985]
[0986] A.4-碘-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺。在0℃下在氮气中向1-甲基哌啶-4-胺(0.91g，8mmol)和三乙胺(1.21g，12mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中滴加
4-碘-苯甲酰氯(1.06g，4mmol)。混合物缓慢升至室温，搅拌过夜。反应混合物倒入冰水中，分离有机层，水相用二氯甲烷萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，蒸发，得到4-碘-N-(1-甲
1
基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(1.10g，79.7％收率)，使用时未进一步纯化。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.72(m，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，5.92(br s，1H)，3.92(m，1H)，2.79(d，J＝11.2Hz，2H)，2.24(s，3H)，2.12(t，J＝11.2Hz，2H)，1.97(d，J＝11.2Hz，2H)，1.57(m，
3H)。
4-碘-苯甲酰氯(1.06g，4mmol)。混合物缓慢升至室温，搅拌过夜。反应混合物倒入冰水中，分离有机层，水相用二氯甲烷萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，蒸发，得到4-碘-N-(1-甲
1
基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(1.10g，79.7％收率)，使用时未进一步纯化。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.72(m，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，5.92(br s，1H)，3.92(m，1H)，2.79(d，J＝11.2Hz，2H)，2.24(s，3H)，2.12(t，J＝11.2Hz，2H)，1.97(d，J＝11.2Hz，2H)，1.57(m，
3H)。
[0987] 中间体28：6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基氨基甲酸叔丁酯
[0988]
[0989] A.6-溴-1H-吲唑-3-胺。向4-溴-2-氟苯甲腈(2g，10mmol)在丁-1-醇(30mL)中的溶液中滴加水合肼(2mL，40mmol)，反应混合物在100℃下加热过夜。减压除去溶剂，过滤收集沉淀，用水洗涤，干燥真空，得到6-溴-1H-吲唑-3-胺(2.11g，98％收率)，白色固
1
体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.47(s，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(s，1H)，
6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，5.42(br s，2H)。
1
体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.47(s，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(s，1H)，
6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，5.42(br s，2H)。
[0990] B.6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺。在0℃下向6-溴-1H-吲唑-3-胺(2.11g，10mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中分批加入氢化钠(60％，矿物油中，0.4g，
10mmol)。加入后，混合物在0℃下搅拌30min，加入碘甲烷(1.42g，10mmol)。得到的混合物在室温下搅拌过夜。通过加入水(50mL)猝灭反应，混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10-25％乙酸乙酯
1
洗脱)，得到6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺(1.36g，61％收率)，黄色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.60(m，2H)，6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，5.52(s，2H)，3.68(s，3H)；MS(ESI)：
+
m/z 326.1[M+1]。
10mmol)。加入后，混合物在0℃下搅拌30min，加入碘甲烷(1.42g，10mmol)。得到的混合物在室温下搅拌过夜。通过加入水(50mL)猝灭反应，混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10-25％乙酸乙酯
1
洗脱)，得到6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺(1.36g，61％收率)，黄色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.60(m，2H)，6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，5.52(s，2H)，3.68(s，3H)；MS(ESI)：
+
m/z 326.1[M+1]。
[0991] C.6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基氨基甲酸叔丁酯。将6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺(1.36g，6mmol)、二碳酸二叔丁酯(2.62g，12mmol)、三乙胺(1.22g，12mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(24mg，0.2mmol)在二氯甲烷(40mL)中的混合物在室温下搅拌过
夜。加入水，分离有机层，水相用二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发。粗产物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)，得到6-溴-1-甲
1
基-1H-吲唑-3-基氨基甲酸叔丁酯(480mg，25％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.80(s，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，3.98(s，3H)，1.41(s，+
9H)；MS(ESI)：m/z 426.1[M+1]。
夜。加入水，分离有机层，水相用二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发。粗产物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)，得到6-溴-1-甲
1
基-1H-吲唑-3-基氨基甲酸叔丁酯(480mg，25％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.80(s，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，3.98(s，3H)，1.41(s，+
9H)；MS(ESI)：m/z 426.1[M+1]。
[0992] 中间体29：1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑和1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
氧杂戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑的混合物
氧杂戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑的混合物
[0993]
[0994] A.6-溴-1H-苯并[d]咪唑。将4-溴苯-1,2-二胺(2g，0.011mol)、原甲酸三乙酯(10mL)和p-甲苯磺酸吡啶盐(300mg，0.001mol)的混合物回流过夜。真空蒸发混合物。
残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10-20％乙酸乙酯洗脱)，得到6-溴-1H-苯并[d]
1
咪唑(1.3g，65％收率)。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.60(br s，1H)，8.24(s，1H)，
7.83(m，1H)，7.60(m，1H)，7.32(m，1H)。
残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10-20％乙酸乙酯洗脱)，得到6-溴-1H-苯并[d]
1
咪唑(1.3g，65％收率)。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.60(br s，1H)，8.24(s，1H)，
7.83(m，1H)，7.60(m，1H)，7.32(m，1H)。
[0995] B.6-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑和5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑。将6-溴-1H-苯并[d]咪唑(1.3g，6.6mmol)、3,4-二
氢-2H-吡喃(7mL)和p-甲苯磺酸(300mg，1.57mmol)在四氢呋喃(50mL)中的混合物
在60℃下加热过夜。反应混合物倒入冰水中，水相用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发滤液。残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的2-10％乙酸乙酯洗脱)，得到6-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑和5-溴-1-(四氢-2H-吡
喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑的混合物(800mg，44％收率)。
氢-2H-吡喃(7mL)和p-甲苯磺酸(300mg，1.57mmol)在四氢呋喃(50mL)中的混合物
在60℃下加热过夜。反应混合物倒入冰水中，水相用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发滤液。残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的2-10％乙酸乙酯洗脱)，得到6-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑和5-溴-1-(四氢-2H-吡
喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑的混合物(800mg，44％收率)。
[0996] C.1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊 硼烷-2-基 )-1H-苯 并 [d]咪 唑 和1-(四 氢-2H- 吡 喃-2- 基)-5-(4,4,5,5-四 甲
基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑。将6-溴-1-(四氢-2H-吡
喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑和5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并[d]咪
唑(800mg，2.8mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂戊硼烷)
(1.4g，5.6mmol)、乙酸钯(65mg，0.28mmol)、三苯基膦(220mg，0.84mmol)和磷酸钾(1g，
4.7mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(15mL)中的脱气混合物在氮气中在100℃下加热过夜。冷却到室温后，过滤混合物，减压蒸发滤液。残余物在硅胶柱上纯化，得到1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑和
1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-苯并
1
[d]咪唑的混合物(470mg，收率51％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.48(s，0.55H)，
8.42(s，0.45H)，7.95(s，0.45H)，7.93(s，0.55H)，7.60-7.54(m，2H)，5.79(dd，J1＝10.4Hz，J2＝2.0Hz，0.55H)，5.69(dd，J1＝10.4Hz，J2＝2.0Hz，0.45H)，3.99(m，1H)，3.77(m，1H)，
2.20-1.60(m，6H)，1.32(s，12H)。
基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑。将6-溴-1-(四氢-2H-吡
喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑和5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并[d]咪
唑(800mg，2.8mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂戊硼烷)
(1.4g，5.6mmol)、乙酸钯(65mg，0.28mmol)、三苯基膦(220mg，0.84mmol)和磷酸钾(1g，
4.7mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(15mL)中的脱气混合物在氮气中在100℃下加热过夜。冷却到室温后，过滤混合物，减压蒸发滤液。残余物在硅胶柱上纯化，得到1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑和
1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-苯并
1
[d]咪唑的混合物(470mg，收率51％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.48(s，0.55H)，
8.42(s，0.45H)，7.95(s，0.45H)，7.93(s，0.55H)，7.60-7.54(m，2H)，5.79(dd，J1＝10.4Hz，J2＝2.0Hz，0.55H)，5.69(dd，J1＝10.4Hz，J2＝2.0Hz，0.45H)，3.99(m，1H)，3.77(m，1H)，
2.20-1.60(m，6H)，1.32(s，12H)。
[0997] 中间体30：1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑
[0998]
[0999] A.6-溴-1H-吲唑。将4-溴-2-氟苯甲醛(2g，10mmol)和水合肼(10mL，85％)的混合物回流过夜。冷却到室温后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发。粗产物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10-20％乙酸乙酯洗脱)，得到6-溴-1H-吲1
唑(1.3g，68％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)13.17(br s，1H)，8.09(s，1H)，
7.75(s，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23(dd，J1＝8.8Hz，J2＝1.6Hz，1H)。
唑(1.3g，68％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)13.17(br s，1H)，8.09(s，1H)，
7.75(s，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23(dd，J1＝8.8Hz，J2＝1.6Hz，1H)。
[1000] B.6-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑。将6-溴-1H-吲唑(1.3g，6.6mmol)、3,4-二氢-2H-吡喃(7mL)和p-甲苯磺酸(300mg，1.57mmol)在四氢呋喃(50mL)中的混合物在60℃下加热过夜。反应混合物倒入冰水中，水相用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤。减压蒸发滤液。残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的5-15％乙
1
酸乙酯洗脱)，得到6-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(800mg，收率44％)。H
NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.13(s，1H)，8.03(s，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(dd，J1＝8.4Hz，J 2＝1.6Hz，1H)，5.88(dd，J 1＝9.6Hz，J 2＝2.4Hz，1H)，3.90-3.70(m，2H)，
2.40(m，1H)，2.05-1.90(m，2H)，1.65(m，1H)，1.53-1.45(m，2H)。
1
酸乙酯洗脱)，得到6-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(800mg，收率44％)。H
NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.13(s，1H)，8.03(s，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(dd，J1＝8.4Hz，J 2＝1.6Hz，1H)，5.88(dd，J 1＝9.6Hz，J 2＝2.4Hz，1H)，3.90-3.70(m，2H)，
2.40(m，1H)，2.05-1.90(m，2H)，1.65(m，1H)，1.53-1.45(m，2H)。
[1001] C.1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊 硼烷-2-基)-1H-吲唑。将6-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(800mg，2.8mmol)、
4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂戊硼烷)(1.4g，5.6mmol)、乙酸钯(65mg，0.28mmol)、三苯基膦(220mg，0.84mmol)和磷酸钾(1g，4.7mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(15mL)中的脱气混合物在氮气中在100℃下加热过夜。冷却到室温后，过滤混合物，减压蒸发滤液。残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的5-15％乙酸乙酯洗脱)，得到1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(470mg，
1
51％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.13(s，1H)，7.99(s，1H)，7.77(d，J＝
8.4Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，5.98(dd，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz，1H)，3.83-3.77(m，
2H)，239(m，1H)，2.01-1.96(m，2H)，1.81(m，1H)，1.58-1.56(m，2H)，1.32(s，12H)。
4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂戊硼烷)(1.4g，5.6mmol)、乙酸钯(65mg，0.28mmol)、三苯基膦(220mg，0.84mmol)和磷酸钾(1g，4.7mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(15mL)中的脱气混合物在氮气中在100℃下加热过夜。冷却到室温后，过滤混合物，减压蒸发滤液。残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的5-15％乙酸乙酯洗脱)，得到1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(470mg，
1
51％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.13(s，1H)，7.99(s，1H)，7.77(d，J＝
8.4Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，5.98(dd，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz，1H)，3.83-3.77(m，
2H)，239(m，1H)，2.01-1.96(m，2H)，1.81(m，1H)，1.58-1.56(m，2H)，1.32(s，12H)。
[1002] 中间体31：1-(6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二甲基甲胺
[1003]
[1004] A.6-溴-2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑。将4-溴苯-1,2-二胺(1.8g，0.01mol)和2-氯乙酰亚氨酸乙酯盐酸盐(1.59g，0.01mol)在无水乙醇(20mL)中的混合物在室温下搅拌4h。减压除去溶剂，残余物倒入水中，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩滤液，得到6-溴-2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑(2.0g，82％收率)，固体。
+
MS(ESI)：m/z 246.7[M+1]。
+
MS(ESI)：m/z 246.7[M+1]。
[1005] B.1-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二甲基甲胺。将6-溴-2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑(2.0g，8.23mmol)和二甲胺水溶液(6.7g，0.04mol)在乙腈(25mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，得到粗产物，通过硅胶色谱纯化(用乙酸乙酯洗脱)，得到1-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二甲基甲胺(1.2g，57.7％收
+
率)，固体。MS(ESI)：m/z 255.8[M+1]。
+
率)，固体。MS(ESI)：m/z 255.8[M+1]。
[1006] C.1-(6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二甲基甲胺。在氮气中在0℃下向1-(6-溴-1H-苯并[d]咪
唑-2-基)-N,N-二甲基甲胺(1.1g，4.35mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中
分批加入氢化钠(191mg，4.78mmol)。加入后，混合物在0℃下搅拌30min，加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(794mg，4.78mmol)，得到的混合物在0℃下搅拌1h，然后升至室温，搅拌过夜。加入水，得到的混合物用乙酸乙酯萃取。真空浓缩有机层，残余物通过硅胶柱纯化(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脱)，得到1-(6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N)N-二甲基甲胺(1.2g，72.3％收率)，固体。MS(ESI)：
+
m/z 385.9[M+1]。
唑-2-基)-N,N-二甲基甲胺(1.1g，4.35mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中
分批加入氢化钠(191mg，4.78mmol)。加入后，混合物在0℃下搅拌30min，加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(794mg，4.78mmol)，得到的混合物在0℃下搅拌1h，然后升至室温，搅拌过夜。加入水，得到的混合物用乙酸乙酯萃取。真空浓缩有机层，残余物通过硅胶柱纯化(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脱)，得到1-(6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N)N-二甲基甲胺(1.2g，72.3％收率)，固体。MS(ESI)：
+
m/z 385.9[M+1]。
[1007] 中间体32：6-溴-2-甲氧基-喹啉
[1008]
[1009] A.3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮。将(E)-3-(2-硝基苯基)丙烯酸(60g，0.31mol)和炭载钯(10％w/w，6g)在甲醇(1L)中的混合物在50psi氢气中在室温下氢化过夜。
过滤掉催化剂，浓缩滤液，得到3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(36g，79％收率)，黄色固体。
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.01(s，1H)，7.07(m，2H)，6.84(m，1H)，6.79(m，1H)，
2.80(t，J＝7.2Hz，2H)，2.38(t，J＝7.2Hz，2H)。
过滤掉催化剂，浓缩滤液，得到3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(36g，79％收率)，黄色固体。
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.01(s，1H)，7.07(m，2H)，6.84(m，1H)，6.79(m，1H)，
2.80(t，J＝7.2Hz，2H)，2.38(t，J＝7.2Hz，2H)。
[1010] B.6-溴-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮。将3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(10g，0.068mol)和N-溴琥珀酰亚胺(4.3g，0.075mol)在二氯甲烷(300mL)中的混合物在80℃下加热过夜。冷却到室温后，过滤掉沉淀，浓缩滤液。残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)，得到6-溴-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(9.5g，62％收率)，固体。MS(ESI)：m/z +
226.1[M+1]。
226.1[M+1]。
[1011] C.6-溴-2-氯喹啉。将6-溴-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(1g，4.4mmol)、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)(1g，4.5mmol)和三氯氧磷(3mL)在甲苯(10mL)中的
混合物在90℃下搅拌过夜。真空蒸发溶剂，残余物用水稀释，得到的混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸发，得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用石油醚中的
1
10-15％乙酸乙酯洗脱)，得到6-溴-2-氯喹啉(960mg，91％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.38(d，J＝8.8Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85(d，J＝
8.8Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)。
混合物在90℃下搅拌过夜。真空蒸发溶剂，残余物用水稀释，得到的混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸发，得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用石油醚中的
1
10-15％乙酸乙酯洗脱)，得到6-溴-2-氯喹啉(960mg，91％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.38(d，J＝8.8Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85(d，J＝
8.8Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)。
[1012] D.6-溴-2-甲氧基喹啉。将金属钠(95mg，4.1mmol)溶解在无水甲醇(50mL)中，加入6-溴-2-氯喹啉(500mg，2.1mmol)，然后混合物加热到80℃保持5h。减压蒸发溶剂，残余物用水稀释。得到的混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸
1
发，得到6-溴-2-甲氧基喹啉(483mg，98％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.10(d，J＝9.2Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.65(d，J＝8.8Hz，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，
1H)，6.96(d，J＝9.2Hz，1H)，3.86(s，3H)。
1
发，得到6-溴-2-甲氧基喹啉(483mg，98％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.10(d，J＝9.2Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.65(d，J＝8.8Hz，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，
1H)，6.96(d，J＝9.2Hz，1H)，3.86(s，3H)。
[1013] 中间体33：6-溴-1-甲基-1H-苯并三唑
[1014]
[1015] A.6-溴-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑。在0℃下向5-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺(1.6g，8mmol)在盐酸(5M，20mL)中的溶液中加入亚硝酸钠(1.1g，16mmol)的溶液，反应混合物在室温下搅拌2h。溶液用饱和碳酸氢钠中和至pH＝7～8，混合物用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用石油醚中的0-10％乙酸乙酯洗脱)，得到6-溴-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(800mg，1
47％收率)，固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64(d，J＝+
1.6Hz，1H)，7.40(dd，J1＝8.8Hz J2＝1.6Hz，1H)，4.19(s，3H)；MS(ESI)：m/z 212.2[M+1] 。
47％收率)，固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64(d，J＝+
1.6Hz，1H)，7.40(dd，J1＝8.8Hz J2＝1.6Hz，1H)，4.19(s，3H)；MS(ESI)：m/z 212.2[M+1] 。
[1016] 中间体34：(±)-顺式-3-氨基环己醇盐酸盐
[1017]
[1018] A.2-(环己-2-烯基)异吲哚啉-1,3-二酮。将树脂支撑的三苯基膦(12.01g，30.6mmol)、异吲哚啉-1,3-二酮(5.01g，34.1mmol)和环己-2-烯醇(3.05mL，30.6mmol)称量到200mL烧瓶中。加入四氢呋喃(60mL)。搅拌混合物，冷却到0℃，然后在2分钟内滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(6.5mL，33.4mmol)。搅拌反应，并缓慢升至室温。20h后，使用乙酸乙酯通过Celite过滤反应，然后浓缩成黄色固体。材料溶解到热乙酸乙酯(～40mL)中，加入己烷(～15mL)，引发副产物的结晶。倾析出黄色上清液，浓缩，然后再溶解在四氢呋喃中，通过硅胶快速色谱纯化(己烷中的0-20％乙酸乙酯)，得到2-(环己-2-烯基)异+
吲哚啉-1,3-二酮(3.2053g，14.10mmol，46.1％收率)。(ESI)：m/z 228.6[M+1]。
吲哚啉-1,3-二酮(3.2053g，14.10mmol，46.1％收率)。(ESI)：m/z 228.6[M+1]。
[1019] B.中间体A。向200mL烧瓶中加入2-(环己-2-烯基)异吲哚啉-1,3-二酮(3.2053g，14.10mmol)、氯仿(50mL)和乙醇(2.0mL)。在室温下搅拌溶液，加入N-溴琥珀酰亚胺(3.19g，17.92mmol)(用热水新重结晶)。盖住烧瓶，反应在室温下搅拌。16h后，通过加入10％亚硫酸氢钠溶液猝灭反应，然后用乙酸乙酯和水稀释。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机溶液，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后再溶解在二氯甲烷中，装到Biotage40+M柱上。使用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脱产物，得到目标中间体A(1.975g，
1
5.61mmol，39.8％收率)，无色油。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.78(d，J＝7.03Hz，
1H)，7.59-7.66(m，1H)，7.50-7.57(m，2H)，5.58(br s，1H)，4.57(br s，1H)，4.38(br s，
1H)，3.33-3.49(m，1H)，2.98-3.11(m，1H)，2.57(d，J ＝ 14.45Hz，1H)，2.06-2.30(m，2H)，
1.67(d，J＝14.84Hz，1H)，1.30-1.43(m，2H)，1.15(t，J＝7.03Hz，3H)。
1
5.61mmol，39.8％收率)，无色油。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.78(d，J＝7.03Hz，
1H)，7.59-7.66(m，1H)，7.50-7.57(m，2H)，5.58(br s，1H)，4.57(br s，1H)，4.38(br s，
1H)，3.33-3.49(m，1H)，2.98-3.11(m，1H)，2.57(d，J ＝ 14.45Hz，1H)，2.06-2.30(m，2H)，
1.67(d，J＝14.84Hz，1H)，1.30-1.43(m，2H)，1.15(t，J＝7.03Hz，3H)。
[1020] C.(±)-2-((1S,2R,3R)-2-溴-3-羟基环己基)异吲哚啉-1,3-二酮。中间体A(1.975g，5.61mmol)溶解到甲醇(25mL)中，加入2N盐酸(aq.)(5mL，10.00mmol)。反应在室温下搅拌5h，然后通过中过滤板过滤，白色固体用水洗涤。固体在室温下真空干燥，得到(±)-2-((1S,2R,3R)-2-溴-3-羟基环己基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.2218g，3.77mmol，
1
67.2％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.68-8.13(m，4H)，5.39(d，J＝6.64Hz，
1H)，4.42-4.78(m，1H)，4.25(td，J＝11.71，4.30Hz，1H)，3.47-3.71(m，1H)，1.90-2.12(m，
2H)，1.79-1.89(m，1H)，1.67-1.77(m，1H)，1.40-1.56(m，1H)，1.25-1.40(m，1H)。(ESI)：m/+
z 326.5[M+1]。
1
67.2％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.68-8.13(m，4H)，5.39(d，J＝6.64Hz，
1H)，4.42-4.78(m，1H)，4.25(td，J＝11.71，4.30Hz，1H)，3.47-3.71(m，1H)，1.90-2.12(m，
2H)，1.79-1.89(m，1H)，1.67-1.77(m，1H)，1.40-1.56(m，1H)，1.25-1.40(m，1H)。(ESI)：m/+
z 326.5[M+1]。
[1021] D.(±)- 顺 式 -2-(3- 羟 基 环 己 基 ) 异 吲 哚 啉 -1,3- 二 酮。 将(±)-2-((1S,2R,3R)-2-溴-3-羟基环己基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.0933g，3.37mmol)、三丁基锡烷(1.10mL，4.15mmol)、甲苯(18mL)、甲醇(2mL)和(E)-2,2'-(二氮烯-1,2-二基)双(2-甲基丙烷腈)(AIBN)(0.039g，0.236mmol)加到100mL烧瓶中。烧瓶配备有回流冷凝器和氮气进管，装置用氮气冲洗。然后，将烧瓶置于120℃油浴中搅拌。16h后，LCMS分析表明～1：1产物：原料之比。将另一部分三丁基锡烷(1.1mL，3.37mmol)和(E)-2,2'-(二氮烯-1,2-二基)双(2-甲基丙烷腈)(AIBN)(0.051g，0.311mmol)加到反应中，溶液加热回流24h。冷却反应，然后浓缩至白色半固体，再溶解在四氢呋喃和甲醇中，装到Biotage
40+M柱上。在10-60％乙酸乙酯/己烷中快速色谱，得到目标(±)-顺式-2-(3-羟基
1
环己基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.5213g，2.125mmol，63.0％收率)。H NMR(400MHz，氯
仿 -d)δ(ppm)7.78-7.91(m，2H)，7.66-7.76(m，2H)，4.18(t，J ＝ 12.49Hz，1H)，3.71(td，J ＝ 10.25，5.27Hz，1H)，2.27(q，J ＝ 11.84Hz，1H)，1.98-2.19(m，3H)，1.85-1.96(m，
1H)，1.69(d，J ＝12.49Hz，1H)，1.51(d，J ＝ 5.47Hz，1H)，1.25-1.44(m，3H)。(ESI)：m/z +
246.4[M+1]。
40+M柱上。在10-60％乙酸乙酯/己烷中快速色谱，得到目标(±)-顺式-2-(3-羟基
1
环己基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.5213g，2.125mmol，63.0％收率)。H NMR(400MHz，氯
仿 -d)δ(ppm)7.78-7.91(m，2H)，7.66-7.76(m，2H)，4.18(t，J ＝ 12.49Hz，1H)，3.71(td，J ＝ 10.25，5.27Hz，1H)，2.27(q，J ＝ 11.84Hz，1H)，1.98-2.19(m，3H)，1.85-1.96(m，
1H)，1.69(d，J ＝12.49Hz，1H)，1.51(d，J ＝ 5.47Hz，1H)，1.25-1.44(m，3H)。(ESI)：m/z +
246.4[M+1]。
[1022] E.(±)-顺式-3-氨基环己醇盐酸盐。向含有(±)-顺式-2-(3-羟基环己基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.5213g，2.125mmol)的烧瓶中加入乙醇(10mL)，然后加入水合肼(0.12mL，2.474mmol)。盖住烧瓶，置于80℃油浴中搅拌。在5h内全部溶解。20h后，将更多肼(0.04mL)加到反应中，反应再加热回流5h，此时TLC表明原料消耗。反应浓缩至大约一半体积，然后加入1mL浓HCl。浆料浓缩成固体，固体用水研磨，过滤除去固体沉淀。浓缩滤液，得到目标(±)-顺式-3-氨基环己醇盐酸盐(0.3338g，2.201mmol，104％收率)，为HCl盐。
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.04(br s，3H)，3.32-3.54(m，1H)，2.96(d，J＝4.69Hz，
1H)，2.11(d，J＝11.71Hz，1H)，1.57-1.90(m，3H)，1.08-1.33(m，3H)，0.93-1.07(m，1H)。
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.04(br s，3H)，3.32-3.54(m，1H)，2.96(d，J＝4.69Hz，
1H)，2.11(d，J＝11.71Hz，1H)，1.57-1.90(m，3H)，1.08-1.33(m，3H)，0.93-1.07(m，1H)。
[1023] 中间体35：反式-(4-氨基环己基)甲醇盐酸盐
[1024]
[1025] A.反式-(4-氨基环己基)甲醇盐酸盐。反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酸(2.5g，10.28mmol)溶解在四氢呋喃(100mL)中，然后加入1M硼烷四氢呋喃络合
物(10.28mL，10.28mmol)。溶液加热到60℃，然后将甲醇(25mL)滴加到反应中。反应搅拌30min，然后浓缩。残余物加入二噁烷中的4N盐酸，搅拌5min，然后浓缩。固体在乙酸乙酯中的10％甲醇中研磨，得到白色固体(1.11g，6.70mmol，65.2％收率)。MS(ESI)m/z
230.4[M]+。
物(10.28mL，10.28mmol)。溶液加热到60℃，然后将甲醇(25mL)滴加到反应中。反应搅拌30min，然后浓缩。残余物加入二噁烷中的4N盐酸，搅拌5min，然后浓缩。固体在乙酸乙酯中的10％甲醇中研磨，得到白色固体(1.11g，6.70mmol，65.2％收率)。MS(ESI)m/z
230.4[M]+。
[1026] 中间体36：顺式-(4-氨基环己基)甲醇盐酸盐
[1027]
[1028] A.顺式-(4-氨基环己基)甲醇盐酸盐。向顺式-4-氨基环己烷甲酸(2g，13.97mmol)中加入四氢呋喃(100mL)和硼烷-甲基硫化物络合物(13.26mL，140mmol)。溶液在氮气中加热到60℃保持24h。反应用甲醇猝灭，然后浓缩。残余物在硅胶柱上纯化(己烷中的0-100％乙酸乙酯)。浓缩产物馏分，然后加入二噁烷中的4N盐酸。浓缩溶液，然后用乙酸乙酯中的10％甲醇研磨，得到白色固体(1.6g，9.66mmol，69.1％收率)。MS(ESI)m/+
z 130.1[M]。
z 130.1[M]。
[1029] 中间体37：反式-2-(4-氨基环己基)丙-2-醇盐酸盐
[1030]
[1031] A.反式-甲基4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酸酯。反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酸(2g，8.22mmol)、碘甲烷(0.771mL，12.33mmol)、碳酸钾(3.41g，24.66mmol)和丙酮(20mL)在加压烧瓶中加热到70℃保持16h。过滤反应，浓缩，在硅胶柱上纯化(用己烷中的0-20％乙酸乙酯洗脱)。浓缩产物馏分，然后在己烷中研磨，得到白色固体(1.08g，+4.20mmol，51.1％收率)。MS(ESI)m/z 258.4[M]。
[1032] B.反式-2-(4-氨基环己基)丙-2-醇盐酸盐。反式-甲基4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酸酯(0.5g，1.943mmol)溶解在四氢呋喃(3mL)中，然后在氮气中冷却到-78℃。加入甲基溴化镁(6.48mL，19.43mmol，3M，乙醚中)，反应在18h内升至室温。反应通过加入饱和氯化铵猝灭，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。残余物用+
二噁烷中的4N盐酸在室温下处理4h，然后浓缩，得到白色固体。MS(ESI)m/z 158.3[M+1]。
二噁烷中的4N盐酸在室温下处理4h，然后浓缩，得到白色固体。MS(ESI)m/z 158.3[M+1]。
[1033] 中间体38：N2-(4-甲氧基苄基)-喹啉-2,6-二胺
[1034]
[1035] A.2-氯-6-硝基喹啉。向6-硝基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(1.5g，7.8mmol)和2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)(1.77g，7.8mmol)在甲苯(20mL)中的混合物
中滴加氧氯化磷(3.75mmol)，得到的溶液在90℃下加热3h。冷却到室温后，通过加入50mL冰水猝灭反应。混合物用4N氢氧化钠水溶液碱化至pH＝7。过滤收集沉淀，用乙醚洗
1
涤，高真空下干燥，得到2-氯-6-硝基喹啉(550mg，34％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.15(s，1H)，8.76(d，J＝8.8Hz，1H)，8.51(m，1H)，8.15(d，J＝9.2Hz，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)。
中滴加氧氯化磷(3.75mmol)，得到的溶液在90℃下加热3h。冷却到室温后，通过加入50mL冰水猝灭反应。混合物用4N氢氧化钠水溶液碱化至pH＝7。过滤收集沉淀，用乙醚洗
1
涤，高真空下干燥，得到2-氯-6-硝基喹啉(550mg，34％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.15(s，1H)，8.76(d，J＝8.8Hz，1H)，8.51(m，1H)，8.15(d，J＝9.2Hz，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)。
[1036] B.N-(4-甲氧基苄基)-6-硝基喹啉-2-胺。将2-氯-6-硝基喹啉(500mg，2.4mmol)和4-甲氧基苄基胺(10mL)的混合物在120℃下加热过夜。混合物冷却到室温，用乙酸乙酯稀释(50mL)，有机层用水洗涤三次，用无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的2-10％乙酸乙酯洗脱)，得到N-(4-甲氧基苄基)-6-硝基喹啉-2-胺
+
(96mg，13％收率)，粘稠液体。MS(ESI)：m/z 309.9[M+1]。
+
(96mg，13％收率)，粘稠液体。MS(ESI)：m/z 309.9[M+1]。
[1037] C.N2-(4-甲氧基苄基)喹啉-2,6-二胺。在室温下向N-(4-甲氧基苄基)-6-硝基喹啉-2-胺(96mg，0.31mmol)在四氢呋喃和甲醇(v/v，1：1，20mL)的混合物中的溶液中加入锌粉(202mg，3.1mmol)和氯化铵(167mg，3.1mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。TLC和LCMS分析表明反应完成。过滤后，滤液浓缩，残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的
2
10-50％乙酸乙酯洗脱)，得到N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2,6-二胺(50mg，57.7％收率)，+
液体。MS(ESI)：m/z 279.9[M+1]。
2
10-50％乙酸乙酯洗脱)，得到N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2,6-二胺(50mg，57.7％收率)，+
液体。MS(ESI)：m/z 279.9[M+1]。
[1038] 中间体39：(±)-3-氨基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
[1039]
[1040] A.(±)-氮杂环庚烷-3-胺。在0℃下在氮气中向(±)-3-氨基氮杂环庚烷-2-酮(3.65g，28.5mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中分批加入四氢化铝锂(2.71g，
71.3mmol)。加入后，反应混合物升至室温，然后回流5天。缓慢加入水，过滤反应混合物，滤饼用四氢呋喃洗涤(3×100mL)。合并四氢呋喃相，真空蒸发，得到氮杂环庚烷-3-胺
1
(2.28g，69.5％收率)，黄色油，直接用于下一步。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)2.85(m，+
2H)，2.75(m，2H)，1.76(m，1H)，1.60(m，9H)；MS(ESI)：m/z 115.3[M+1]。
71.3mmol)。加入后，反应混合物升至室温，然后回流5天。缓慢加入水，过滤反应混合物，滤饼用四氢呋喃洗涤(3×100mL)。合并四氢呋喃相，真空蒸发，得到氮杂环庚烷-3-胺
1
(2.28g，69.5％收率)，黄色油，直接用于下一步。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)2.85(m，+
2H)，2.75(m，2H)，1.76(m，1H)，1.60(m，9H)；MS(ESI)：m/z 115.3[M+1]。
[1041] B.(±)-N-苯亚甲基氮杂环庚烷-3-胺。向(±)-氮杂环庚烷-3-胺(2.28g，0.02mol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入苯甲醛(2.54g，0.024mol)，然后加入无水硫酸钠(3.41g，0.024mmol)。得到的混合物在室温下搅拌24h。过滤反应混合物，浓缩滤液，得到粗(±)-N-苯亚甲基氮杂环庚烷-3-胺(4.61g)，直接用在下一步中。MS(ESI)：m/z +
203.4[M+1]。
203.4[M+1]。
[1042] C.(±)-3-(苯亚甲基氨基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯。向(±)-N-苯亚甲基氮杂环庚烷-3-胺(4.04g，0.02mmol)和三乙胺(6.06g，0.06mmol)在二氯甲烷(60mL)中的混合物中滴加二碳酸二叔丁酯(5.18g，0.024mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液，混合物在室温下搅拌过夜。加入水，混合物用二氯甲烷萃取(3×50mL)。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗(±)-3-(苯亚甲基氨基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(4.98g)，为粘稠液体。
+
MS(ESI)：m/z303.2[M+1]。
+
MS(ESI)：m/z303.2[M+1]。
[1043] D.(±)-3-氨基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯。将3-(苯亚甲基氨基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(1g，3.31mmol)在乙酸和二氯甲烷(1：4，20mL)的混合物中的溶液在室温下搅拌24h。除去溶剂，残余物用碳酸氢钠溶液碱化，混合物用乙酸乙酯萃取三次。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用二氯甲烷中的5％甲
1
醇洗脱)，得到(±)-3-氨基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(360mg，42％收率，三步)。H
NMR(400MHz，氯 仿 -d)δ(ppm)2.87(m，1H)，2.77(m，1H)，2.52(m，1H)，1.80-1.30(m，8H)；
+
MS(ESI)：m/z 215.4[M+1]。
1
醇洗脱)，得到(±)-3-氨基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(360mg，42％收率，三步)。H
NMR(400MHz，氯 仿 -d)δ(ppm)2.87(m，1H)，2.77(m，1H)，2.52(m，1H)，1.80-1.30(m，8H)；
+
MS(ESI)：m/z 215.4[M+1]。
[1044] 中间体40：顺式-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己醇
[1045]
[1046] A.顺式-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己醇。在0℃下向顺式-环己烷-1,4-二醇(500mg，4.31mmol)和叔丁基氯二甲基硅烷(650mg，4.31mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中滴加三乙胺(436mg，4.31mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(21mg)
在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液。加入后，混合物在0℃下再搅拌1h。反应混合物用乙酸乙酯稀释，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的20％乙酸乙酯洗脱)，得到顺式-4-(叔丁基二甲基甲硅烷
1
基氧基)-环己醇(420mg，42.4％收率)，为液体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)3.81(m，
2H)，1.84(m，8H)，0.90(s，9H)，0.03(s，6H)。
在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液。加入后，混合物在0℃下再搅拌1h。反应混合物用乙酸乙酯稀释，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的20％乙酸乙酯洗脱)，得到顺式-4-(叔丁基二甲基甲硅烷
1
基氧基)-环己醇(420mg，42.4％收率)，为液体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)3.81(m，
2H)，1.84(m，8H)，0.90(s，9H)，0.03(s，6H)。
[1047] 中间体41：2-(4-碘苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑
[1048]
[1049] A.2-(4-碘苯基)-1H-咪唑。向4-碘苯甲醛(500mg，2.16mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入乙二醛(40％)(5mL)和25％氢氧化铵水溶液(5mL)，混合物在室温下搅拌过夜。过滤收集沉淀，用石油醚洗涤，高真空下干燥，得到2-(4-碘苯基)-1H-咪唑(500mg，+86％收率)。MS(ESI)：m/z 270.9[M+1]。
[1050] B.2-(4-碘苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑。在0℃下向2-(4-碘苯基)-1H-咪唑(268mg，1mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中分
批加入氢化钠(60mg，1.5mmol)。混合物在室温下搅拌1小时后，滴加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基-硅烷(196mg，1.2mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取三次，浓缩有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤三次。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到2-(4-碘苯基)-1-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(217mg，54.7％收
+
率)，液体，直接用在下一步中。MS(ESI)：m/z 400.9[M+1]。
批加入氢化钠(60mg，1.5mmol)。混合物在室温下搅拌1小时后，滴加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基-硅烷(196mg，1.2mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取三次，浓缩有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤三次。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到2-(4-碘苯基)-1-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(217mg，54.7％收
+
率)，液体，直接用在下一步中。MS(ESI)：m/z 400.9[M+1]。
[1051] 中间体42：6-吗啉基吡啶-3-胺
[1052]
[1053] A.4-(5-硝基吡啶-2-基)吗啉。2-溴-5-硝基吡啶(1g，5mmol)溶解在吗啉(5mL)中，混合物在室温下搅拌3h。过滤收集沉淀，用正己烷洗涤，高真空下干燥，得到4-(5-硝基1
吡啶-2-基)吗啉(0.9g，90％收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)9.04(s，1H)，8.23(d，J＝6.8Hz，1H)，8.51(d，J＝9.2Hz，1H)，3.83(m，4H)，3.75(m，4H)。
吡啶-2-基)吗啉(0.9g，90％收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)9.04(s，1H)，8.23(d，J＝6.8Hz，1H)，8.51(d，J＝9.2Hz，1H)，3.83(m，4H)，3.75(m，4H)。
[1054] B.6-吗啉基吡啶-3-胺。向4-(5-硝基-吡啶-2-基)-吗啉(0.8g，3.83mmol)在甲醇和四氢呋喃(v/v，1：1，40mL)的混合物中的溶液中在室温下加入氯化铵(2.07g，
38.3mmol)，然后加入锌粉(2.49g，38.3mmol)，然后混合物在室温下搅拌过夜。通过Celite过滤反应混合物，用甲醇淋洗。合并滤液，浓缩，残余物用盐水稀释(20mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。有机层用硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用石油醚中的10-70％乙酸乙酯洗脱)，得到6-吗啉基吡啶-3-胺(330mg，48.2％收率)，为黑色固体。
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.59(s，1H)，6.91(m，1H)，6.60(d，J＝8.8Hz，1H)，4.57(br +
s，2H)，3.66(m，4H)，3.16(m，4H)；MS(ESI)：m/z 180.0[M+1]。
38.3mmol)，然后加入锌粉(2.49g，38.3mmol)，然后混合物在室温下搅拌过夜。通过Celite过滤反应混合物，用甲醇淋洗。合并滤液，浓缩，残余物用盐水稀释(20mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。有机层用硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用石油醚中的10-70％乙酸乙酯洗脱)，得到6-吗啉基吡啶-3-胺(330mg，48.2％收率)，为黑色固体。
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.59(s，1H)，6.91(m，1H)，6.60(d，J＝8.8Hz，1H)，4.57(br +
s，2H)，3.66(m，4H)，3.16(m，4H)；MS(ESI)：m/z 180.0[M+1]。
[1055] 中间体43：顺式-4-氨基-1-甲基环己醇
[1056]
[1057] A.反式-4-(二苄基氨基)环己醇。反式-4-氨基环己醇(15.69g，136mmol)和碳酸氢钠(37.8g，450mmol)悬浮在乙醇(300mL)中，用苄基氯(45.9mL，395mmol)处理，在
75℃下搅拌16h。过滤悬浮液，浓缩得到的滤液，得到黄色蜡状固体。然后固体溶解在二氯甲烷(400mL)中，用1N氢氧化钠(2×100mL)，盐水(1×100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，得到灰白色蜡状固体，经在室温下放置形成含有蜡状固体的黄色液体，TLC表明产物和过量的苄基氯。材料溶解在醚(300mL)中，目标产物用1N盐酸水溶液(1×300mL)萃取，作为
胺盐。TLC表明醚层中的苄基氯和水层中的产物。然后水层用乙酸乙酯洗涤(200mL)，然后使用6N氢氧化钠水溶液中和，然后使用1N氢氧化钠水溶液中和，使用乙酸乙酯(300mL)萃取，作为游离胺。然后有机层用硫酸镁干燥，浓缩，得到产物，白色固体(37.12g，92％)。
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.31(dt，J ＝ 7.26，14.47Hz，8H)，7.17-7.23(m，2H)，
4.42-4.46(m，1H)，3.55(s，4H)，3.26-3.33(m，1H)，2.29-2.41(m，1H)，1.71-1.88(m，5H)，
1.34-1.46(m，2H)，0.91-1.12(m，3H)。Rf＝0.11(TLC，己烷中的20％乙酸乙酯)；MS(ESI)+
m/z 296.5[M+1]。
75℃下搅拌16h。过滤悬浮液，浓缩得到的滤液，得到黄色蜡状固体。然后固体溶解在二氯甲烷(400mL)中，用1N氢氧化钠(2×100mL)，盐水(1×100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，得到灰白色蜡状固体，经在室温下放置形成含有蜡状固体的黄色液体，TLC表明产物和过量的苄基氯。材料溶解在醚(300mL)中，目标产物用1N盐酸水溶液(1×300mL)萃取，作为
胺盐。TLC表明醚层中的苄基氯和水层中的产物。然后水层用乙酸乙酯洗涤(200mL)，然后使用6N氢氧化钠水溶液中和，然后使用1N氢氧化钠水溶液中和，使用乙酸乙酯(300mL)萃取，作为游离胺。然后有机层用硫酸镁干燥，浓缩，得到产物，白色固体(37.12g，92％)。
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.31(dt，J ＝ 7.26，14.47Hz，8H)，7.17-7.23(m，2H)，
4.42-4.46(m，1H)，3.55(s，4H)，3.26-3.33(m，1H)，2.29-2.41(m，1H)，1.71-1.88(m，5H)，
1.34-1.46(m，2H)，0.91-1.12(m，3H)。Rf＝0.11(TLC，己烷中的20％乙酸乙酯)；MS(ESI)+
m/z 296.5[M+1]。
[1058] B.4-(二苄基氨基)环己酮。搅拌下在-78℃下将二甲亚砜(5.77mL，81mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液滴加到草酰氯(3.26mL，37.2mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中。在-78℃下搅拌15min后，滴加反式-4-(二苄基氨基)环己醇(10.0g，33.9mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液。在-78℃下再搅拌15min后，滴加三乙胺(23.59mL，169mmol)，反应升至室温，搅拌16h。反应混合物出现，作为悬浮液，用盐水洗涤(100mL)。分离有机层，用硫酸镁干燥，浓缩，得到无色油，使用硅胶快速柱色谱纯化(己烷中的5-100％乙酸乙酯)，得1
到目标化合物，无色油(8.11g，82％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.35-7.39(m，
4H)，7.28-7.33(m，4H)，7.18-7.24(m，2H)，3.61(s，4H)，2.89-2.99(m，1H)，2.26-2.38(m，
2H)，2.14-2.24(m，2H)，2.06(td，J＝2.81，6.43Hz，2H)，1.81(qd，J＝4.27，12.49Hz，2H)。
+
Rf＝0.36(TLC，己烷中的20％乙酸乙酯)；MS(ESI)m/z 294.4[M+1] 。
到目标化合物，无色油(8.11g，82％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.35-7.39(m，
4H)，7.28-7.33(m，4H)，7.18-7.24(m，2H)，3.61(s，4H)，2.89-2.99(m，1H)，2.26-2.38(m，
2H)，2.14-2.24(m，2H)，2.06(td，J＝2.81，6.43Hz，2H)，1.81(qd，J＝4.27，12.49Hz，2H)。
+
Rf＝0.36(TLC，己烷中的20％乙酸乙酯)；MS(ESI)m/z 294.4[M+1] 。
[1059] C.顺式-4-(二苄基氨基)-1-甲基环己醇和反式-4-(二苄基氨基)-1-甲基环己醇。将3.0M甲基溴化镁/醚(11.95mL，35.8mmol)在干醚(100mL)中的溶液在15min内滴
加到4-(二苄基氨基)环己酮(8.09g，27.6mmol)在干醚(200mL)中的溶液中。浑浊反应混合物在室温下搅拌16h。通过NMR和LCMS(使用TIC)发现反应仅完成75％。加入额外的
3.0M甲基溴化镁/醚(3mL，9mmol)，混合物再搅拌20h。当小心倒入氯化铵水溶液(250mL)中时反应混合物猝灭，导致沉淀形成。两层(和悬浮液)搅拌10min，使全部沉淀进入溶液。
分离出醚层，用硫酸镁干燥，浓缩，得到无色油，通过使用硅胶快速柱色谱纯化(己烷中的
0-50％乙酸乙酯)，分离顺式和反式异构体(顺式:Rf＝0.33；反式：Rf＝0.20，己烷中的
20％乙酸乙酯)。两种异构体要求额外色谱。含有顺式材料的馏分通过使用硅胶快速柱色
1
谱纯化(己烷中的0-20％乙酸乙酯)，得到产物，白色固体(1.54g，18％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.32-7.37(m，4H)，7.25-7.32(m，4H)，7.16-7.22(m，2H)，4.00(s，1H)，
3.59(s，4H)，2.29-2.40(m，1H)，1.66-1.79(m，2H)，1.54(d，4H)，1.07-1.19(m，2H)，1.02(s，
3H)。反式异构体也要求额外柱色谱(己烷中的0-20％乙酸乙酯)，得到反式异构体，白色固
1
体(1.70g，20％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.32-7.37(m，4H)，7.26-7.32(m，4H)，
7.16-7.24(m，2H)，4.18(s，1H)，3.57(s，4H)，2.33-2.44(m，1H)，1.69(d，J＝10.15Hz，2H)，
1.55(d，J＝12.20Hz，2H)，1.36-1.49(m，2H)，1.16-1.29(m，2H)，1.09(s，3H)。MS(ESI)m/z +
310.5[M+1]。
加到4-(二苄基氨基)环己酮(8.09g，27.6mmol)在干醚(200mL)中的溶液中。浑浊反应混合物在室温下搅拌16h。通过NMR和LCMS(使用TIC)发现反应仅完成75％。加入额外的
3.0M甲基溴化镁/醚(3mL，9mmol)，混合物再搅拌20h。当小心倒入氯化铵水溶液(250mL)中时反应混合物猝灭，导致沉淀形成。两层(和悬浮液)搅拌10min，使全部沉淀进入溶液。
分离出醚层，用硫酸镁干燥，浓缩，得到无色油，通过使用硅胶快速柱色谱纯化(己烷中的
0-50％乙酸乙酯)，分离顺式和反式异构体(顺式:Rf＝0.33；反式：Rf＝0.20，己烷中的
20％乙酸乙酯)。两种异构体要求额外色谱。含有顺式材料的馏分通过使用硅胶快速柱色
1
谱纯化(己烷中的0-20％乙酸乙酯)，得到产物，白色固体(1.54g，18％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.32-7.37(m，4H)，7.25-7.32(m，4H)，7.16-7.22(m，2H)，4.00(s，1H)，
3.59(s，4H)，2.29-2.40(m，1H)，1.66-1.79(m，2H)，1.54(d，4H)，1.07-1.19(m，2H)，1.02(s，
3H)。反式异构体也要求额外柱色谱(己烷中的0-20％乙酸乙酯)，得到反式异构体，白色固
1
体(1.70g，20％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.32-7.37(m，4H)，7.26-7.32(m，4H)，
7.16-7.24(m，2H)，4.18(s，1H)，3.57(s，4H)，2.33-2.44(m，1H)，1.69(d，J＝10.15Hz，2H)，
1.55(d，J＝12.20Hz，2H)，1.36-1.49(m，2H)，1.16-1.29(m，2H)，1.09(s，3H)。MS(ESI)m/z +
310.5[M+1]。
[1060] D.顺式-4-氨基-1-甲基环己醇。顺式-4-(二苄基氨基)-1-甲基环己醇(0.770g，2.488mmol)溶解在乙醇(25mL)中，用20％氢氧化炭载钯(0.349g，2.488mmol)处理，在填充氢气的气球下搅拌2天。悬浮液通过Celite过滤，浓缩得到的滤液，得到
1
产物，浅灰色固体(0.308g，96％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.42(tt，1H)，+
1.29-1.54(m，6H)，1.18-1.29(m，2H)。MS(ESI)m/z 130.1[M+1]。
1
产物，浅灰色固体(0.308g，96％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.42(tt，1H)，+
1.29-1.54(m，6H)，1.18-1.29(m，2H)。MS(ESI)m/z 130.1[M+1]。
[1061] 中间体44：反式-4-氨基-1-甲基环己醇
[1062]
[1063] A.反式-4-氨基-1-甲基环己醇。反式-4-(二苄基氨基)-1-甲基环己醇(0.787g，2.54mmol)溶解在乙醇(25mL)中，用20％氢氧化炭载钯(0.357g，2.54mmol)
处理，在填充氢气的气球下搅拌16h。悬浮液通过Celite垫过滤，浓缩，得到产物，灰白
1
色固体(0.311g，95％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.44(q，J＝6.98Hz，
2H)，2.55-2.66(m，1H)，1.64(dd，J ＝ 3.83，12.96Hz，2H)，1.50(d，J ＝ 13.03Hz，2H)，+
1.25-1.38(m，2H)，1.00-1.15(m，6H)。MS(ESI)m/z 130.1[M+1]。
处理，在填充氢气的气球下搅拌16h。悬浮液通过Celite垫过滤，浓缩，得到产物，灰白
1
色固体(0.311g，95％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.44(q，J＝6.98Hz，
2H)，2.55-2.66(m，1H)，1.64(dd，J ＝ 3.83，12.96Hz，2H)，1.50(d，J ＝ 13.03Hz，2H)，+
1.25-1.38(m，2H)，1.00-1.15(m，6H)。MS(ESI)m/z 130.1[M+1]。
[1064] 中间体45：4-亚甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1065]
[1066] A.4-亚甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯。在0℃下向1-苄基-4-亚甲基哌啶(1.0g，5.34mmol)在二氯甲烷(53.4mL)中的溶液中滴加1-氯乙基氯甲酸酯(0.840g，5.87mmol)。
反应加热到溶剂的回流温度保持2h。减压除去溶剂，用甲醇(20mL)置换。然后溶液加热到
75℃保持4h。减压除去溶剂，残余物溶解在5mL 0.5N HCl水溶液中。溶液用乙醚洗涤三次，水相蒸发至干。水与甲醇(2×5mL)共沸。LCMS分析证实原料消耗。材料(无色针状)使用时未进一步纯化。
反应加热到溶剂的回流温度保持2h。减压除去溶剂，用甲醇(20mL)置换。然后溶液加热到
75℃保持4h。减压除去溶剂，残余物溶解在5mL 0.5N HCl水溶液中。溶液用乙醚洗涤三次，水相蒸发至干。水与甲醇(2×5mL)共沸。LCMS分析证实原料消耗。材料(无色针状)使用时未进一步纯化。
[1067] 将4-亚甲基哌啶盐酸盐(0.714g，5.34mmol)在二氯甲烷(39.6mL)中的溶液冷却到0℃，用三乙胺(1.563mL，11.21mmol)处理，然后用二碳酸二叔丁酯(1.240mL，5.34mmol)处理。移走浴，反应在室温下搅拌3h。反应用水洗涤，有机相用硫酸镁干燥，蒸发至干。残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷中的5-20％乙酸乙酯)。分离出4-亚甲基哌啶-1-甲酸1
叔丁酯(0.974g，4.94mmol，92％收率)，无色油。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)4.75(s，
2H)，3.40(t，J＝5.86Hz，4H)，2.11-2.21(m，4H)，1.40-1.47(m，9H)。
叔丁酯(0.974g，4.94mmol，92％收率)，无色油。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)4.75(s，
2H)，3.40(t，J＝5.86Hz，4H)，2.11-2.21(m，4H)，1.40-1.47(m，9H)。
[1068] 中间体46：叔丁基二甲基(4-亚甲基环己基氧基)硅烷
[1069]
[1070] A.叔丁基二甲基(4-亚甲基环己基氧基)硅烷。在0℃下剧烈搅拌下向甲基三苯基溴化鏻(6.26g，17.51mmol)在四氢呋喃(88mL)中的悬浮液中滴加正丁基锂在己烷中的溶液(2.5M，7.29mL，18.21mmol)。悬浮液变为亮橙色。反应升至室温，然后在室温下加入4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己酮(4.0g，17.51mmol)在干四氢呋喃(10mL)中的溶液。加入后，形成黄色沉淀，加入结束时变为足量的。反应在室温下搅拌24h。然后倾析反应，过滤。固体用己烷洗涤，滤液蒸发至干。残余物通过柱色谱纯化(2个柱，样品作为在二氯甲烷中的溶液装入)，用己烷中的5-10％乙酸乙酯洗脱。分离出叔丁基二甲基(4-亚甲
1
基环己基氧基)硅烷(3.339g，14.75mmol，84％收率)，为浅黄色-绿色油。H NMR(400MHz，甲 醇 -d4)δ(ppm)4.52(s，2H)，3.76-3.86(m，1H)，2.23-2.32(m，2H)，1.92-2.03(m，2H)，
1.61-1.74(m，2H)，1.35-1.49(m，2H)，0.78-0.85(m，9H)，0.04-0.03(m，6H)。
1
基环己基氧基)硅烷(3.339g，14.75mmol，84％收率)，为浅黄色-绿色油。H NMR(400MHz，甲 醇 -d4)δ(ppm)4.52(s，2H)，3.76-3.86(m，1H)，2.23-2.32(m，2H)，1.92-2.03(m，2H)，
1.61-1.74(m，2H)，1.35-1.49(m，2H)，0.78-0.85(m，9H)，0.04-0.03(m，6H)。
[1071] 中间体47：2-(5-溴吡啶-2-基)丙-2-醇
[1072]
[1073] A.2-(5-溴吡啶-2-基)丙-2-醇。2,5-二溴吡啶(15g，63.3mmol)溶解在甲苯(750mL)中，然后在氮气中冷却到-78℃。将正丁基锂(1.7M，戊烷中，30.4mL，76mmol)滴加到溶液中，然后搅拌2h。向溶液中加入丙酮(5.58mL，76mmol)，然后在-78℃下搅拌1h。反应升至-10℃，然后加入饱和氯化铵(150mL)。反应用乙酸乙酯和水萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化(己烷中的0-30％乙酸乙酯)，得到透明浅色油(11.6g，53.7mmol，85％收率)。MS(ESI)m/z 216.1[M]+。
[1074] 中间体48：N2,N2-二甲基吡啶-2,5-二胺
[1075]
[1076] A.N,N-二甲基-5-硝基吡啶-2-胺。将2-溴-5-硝基吡啶(5g，24.8mmol)在二甲胺水溶液(33％，20mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。过滤收集沉淀，用甲醇重结晶，
1
得到N,N-二甲基-5-硝基吡啶-2-胺(2.6g，63％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.95(d，J＝2.0Hz，1H)，8.18(dd，J1＝9.6Hz，J2＝2.0Hz，1H)，6.73(d，J＝9.6Hz，
1H)，3.18(s，6H)。
1
得到N,N-二甲基-5-硝基吡啶-2-胺(2.6g，63％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.95(d，J＝2.0Hz，1H)，8.18(dd，J1＝9.6Hz，J2＝2.0Hz，1H)，6.73(d，J＝9.6Hz，
1H)，3.18(s，6H)。
[1077] B.N2,N2-二甲基吡啶-2,5-二胺。将N,N-二甲基-5-硝基吡啶-2-胺(500mg，3mmol)和10％炭载钯(10％w/w，50mg)在乙醇(20mL)中的混合物在1atm氢气中在室温下
2 2
氢化1h。过滤掉催化剂，浓缩滤液，得到N,N-二甲基吡啶-2,5-二胺(340mg，83％收率)，+
粘稠液体。MS(ESI)：m/z 138.1[M+1]。
2 2
氢化1h。过滤掉催化剂，浓缩滤液，得到N,N-二甲基吡啶-2,5-二胺(340mg，83％收率)，+
粘稠液体。MS(ESI)：m/z 138.1[M+1]。
[1078] 中间体49：5-氨基烟酰胺
[1079]
[1080] A.5-氨基烟酰胺。将5-氨基烟酸甲酯(500mg，3.28mmol)在甲醇(5mL)和氢氧化铵(5mL)的混合物中的混合物在室温下搅拌过夜。加入水(30mL)，混合物用二氯甲烷萃取(15mL×4)。合并有机层，用盐水洗涤(25mL)，用硫酸钠干燥，减压蒸发，得到5-氨基烟酰胺(300mg，67％收率)，固体。
[1081] 中间体50：5-甲氧基吡啶-3-胺
[1082]
[1083] A.2,6-二溴吡啶-3-醇。将溴(50g，320mol)在10％氢氧化钠水溶液(320mL)中的冰冷溶液滴加到吡啶-3-醇(10g，105mmol)在10％氢氧化钠水溶液(110mL)中的搅拌溶液中。溶液在0℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌4h。过滤掉少量的白色固体。冷却滤液，加入浓盐酸，直到pH＝1。过滤固体，用水洗涤，干燥，用四氯化碳重结晶，得到2,6-二溴-吡1
啶-3-醇(9.93g，37％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.17(s，1H)，7.47(m，+
1H)，7.25(m，1H)；MS(ESI)：m/z 253.7[M+H]。
啶-3-醇(9.93g，37％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.17(s，1H)，7.47(m，+
1H)，7.25(m，1H)；MS(ESI)：m/z 253.7[M+H]。
[1084] B.2,6-二溴-3-甲氧基吡啶。将2,6-二溴吡啶-3-醇(9.49g，37.5mmol)、碳酸钾(4.75g，34.4mmol)、二甲亚砜(16mL)和碘甲烷(8mL)的混合物回流2h。反应混合物倒入水(50mL)中，混合物搅拌下温和升温，直到残余碘甲烷蒸发。当水溶液冷却时，甲氧基1
吡啶析出，固体用己烷重结晶，得到2,6-二溴-3-甲氧基吡啶(4.0g，40％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.66(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.52(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，3.89(s，+
3H)；MS(ESI)：m/z 267.6[M+H]。
吡啶析出，固体用己烷重结晶，得到2,6-二溴-3-甲氧基吡啶(4.0g，40％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.66(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.52(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，3.89(s，+
3H)；MS(ESI)：m/z 267.6[M+H]。
[1085] C.2,6-二溴-3-甲氧基-5-硝基吡啶。在0℃下向2,6-二溴-3-甲氧基吡啶(4.0g，0.015mol)在硫酸(20mL)中的溶液中加入硫酸和硝酸(v/v，1：1)(40mL)的混合物。
混合物在60-65℃下加热过夜，冷却，用饱和碳酸钠水溶液中和。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机层，用硫酸钠干燥，浓缩，得到2,6-二溴-3-甲氧基-5-硝基吡
1
啶(1.3g，28％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.24(s，1H)，3.99(s，3H)。
混合物在60-65℃下加热过夜，冷却，用饱和碳酸钠水溶液中和。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机层，用硫酸钠干燥，浓缩，得到2,6-二溴-3-甲氧基-5-硝基吡
1
啶(1.3g，28％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.24(s，1H)，3.99(s，3H)。
[1086] D.5-甲氧基吡啶-3-胺。将2,6-二溴-3-甲氧基-5-硝基吡啶(0.3g，0.98mmol)、10％炭载钯(50％w/w，30mg)在甲醇(20mL)中的混合物在1atm氢气中在室温下氢化
1
过夜。过滤掉催化剂，真空浓缩滤液，得到5-甲氧基吡啶-3-胺(0.1g，92％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.54(d，J＝2.0Hz，1H)，7.45(d，J＝2.8Hz，1H)，6.48(t，J＝2.4Hz，1H)，5.31(s，2H)，3.71(s，3H)。
1
过夜。过滤掉催化剂，真空浓缩滤液，得到5-甲氧基吡啶-3-胺(0.1g，92％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.54(d，J＝2.0Hz，1H)，7.45(d，J＝2.8Hz，1H)，6.48(t，J＝2.4Hz，1H)，5.31(s，2H)，3.71(s，3H)。
[1087] 中间体51：6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑[4,5-b]吡啶
[1088]
[1089] A.6-溴-1H-咪唑[4,5-b]吡啶。将4-溴苯-1,2-二胺(2g，11mmol)在甲酸(20mL)中的溶液回流3h。减压浓缩反应混合物，得到6-溴-1H-咪唑[4,5-b]吡啶，棕色固体(2g，94％收率)。
[1090] B.6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑[4,5-b]吡啶。在0℃下向6-溴-1H-咪唑[4,5-b]吡啶(1g，5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液
中分批加入氢化钠(300mg，7.5mmol)。搅拌0.5h后，滴加(2-氯甲氧基乙基)-三甲基硅烷(996mg，6mmol)。得到的混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和氯化铵水溶液(20mL)，混合物用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤(20mL)，用硫酸钠干燥，浓缩。
残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10-15％乙酸乙酯洗脱)，得到6-溴-1-((2-(三甲
1
基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑[4,5-b]吡啶(600mg，36.6％收率)，淡黄色油。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.47(s，1H)，8.23(s，1H)，8.19(s，1H)，5.65(s，2H)，3.61(m，
2H)，0.93(m，2H)，0.04(s，9H)。
中分批加入氢化钠(300mg，7.5mmol)。搅拌0.5h后，滴加(2-氯甲氧基乙基)-三甲基硅烷(996mg，6mmol)。得到的混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和氯化铵水溶液(20mL)，混合物用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤(20mL)，用硫酸钠干燥，浓缩。
残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10-15％乙酸乙酯洗脱)，得到6-溴-1-((2-(三甲
1
基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑[4,5-b]吡啶(600mg，36.6％收率)，淡黄色油。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.47(s，1H)，8.23(s，1H)，8.19(s，1H)，5.65(s，2H)，3.61(m，
2H)，0.93(m，2H)，0.04(s，9H)。
[1091] C.6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑[4,5-b]吡啶。将6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑[4,5-b]吡啶(400mg，1.22mmol)、双(频那醇酯基)二硼(466mg，1.83mmol)、三环己基膦(68mg，0.24mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(112mg，0.12mmol)和乙酸钾(240mg，2.4mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物脱气，在氮气中在100℃下加热过夜。过滤反应混合物，真空浓缩滤液，得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用二氯甲烷中的0-1％甲醇洗脱)，得到6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷
1
基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑[4,5-b]吡啶(330mg，72％收率)，油。H NMR(400MHz，氯
仿-d)δ(ppm)8.78(s，1H)，8.49(s，1H)，8.21(s，1H)，5.70(s，2H)，3.61(t，J＝8.0Hz，2H)，+
1.36(s，12H)，0.92(t，J＝8.0Hz，2H)，0(s，9H)；MS(ESI)：m/z 376.1[M+1]。
1
基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑[4,5-b]吡啶(330mg，72％收率)，油。H NMR(400MHz，氯
仿-d)δ(ppm)8.78(s，1H)，8.49(s，1H)，8.21(s，1H)，5.70(s，2H)，3.61(t，J＝8.0Hz，2H)，+
1.36(s，12H)，0.92(t，J＝8.0Hz，2H)，0(s，9H)；MS(ESI)：m/z 376.1[M+1]。
[1092] 中间体52：2-甲基吡啶-4-胺
[1093]
[1094] A.2-甲基吡啶-4-胺。将2-甲基-4-硝基吡啶(500mg，3.6mmol)和铁粉(1g，18mmol)在乙酸(20mL)中的混合物在110℃下搅拌4h。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。
残余物通过制备性TLC纯化(用二氯甲烷中的5％甲醇洗脱)，得到2-甲基吡啶-4-胺
(100mg，26％收率)，固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.81(d，J＝5.6Hz，1H)，
6.28(s，1H)，6.25(d，J＝5.6Hz，1H)，5.82(br s，2H)，2.19(s，3H)。
残余物通过制备性TLC纯化(用二氯甲烷中的5％甲醇洗脱)，得到2-甲基吡啶-4-胺
(100mg，26％收率)，固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.81(d，J＝5.6Hz，1H)，
6.28(s，1H)，6.25(d，J＝5.6Hz，1H)，5.82(br s，2H)，2.19(s，3H)。
[1095] 中间体53：2-(苄基氧基)吡啶-4-胺
[1096]
[1097] A.2-(苄基氧基)吡啶-4-胺。在室温下向苄醇(2.53g，23.4mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中加入氢化钠(1.15g，28.75mmol)，混合物回流1.5h。冷却到室温后，加入2-氯吡啶-4-胺(1.5g，11.7mmol)，混合物在氮气中加热到160℃保持12h。冷却到室温后，反应混合物倒入水(30mL)中，混合物用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。减压浓缩有机层，残余物在硅胶柱上纯化(用乙酸乙酯中的10％甲醇洗脱)，得到2-(苄基氧基)吡啶-4-胺
1
(800mg，34.1％收率)，固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.95(d，J＝5.6Hz，1H)，
7.51(br s，5H)，6.27(s，1H)，6.01(s，1H)，5.39(s，2H)，4.11(br s，2H)。
1
(800mg，34.1％收率)，固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.95(d，J＝5.6Hz，1H)，
7.51(br s，5H)，6.27(s，1H)，6.01(s，1H)，5.39(s，2H)，4.11(br s，2H)。
[1098] 中间体54：2-甲氧基吡啶-4-胺
[1099]
[1100] A.2-甲氧基吡啶-4-胺。将甲醇(10mL)和氢化钠(60％，矿物油中，624mg，15.6mmol)的混合物回流1.5h。混合物冷却到室温，加入2-氯吡啶-4-胺(1.0g，7.8mmol)。
反应混合物在氮气中加热到160℃保持12h。冷却到室温后，反应混合物倒入水(30mL)中，混合物用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有机层，减压浓缩，残余物在硅胶柱上纯化(用乙
1
酸乙酯中的10％甲醇洗脱)，得到2-甲氧基吡啶-4-胺(210mg，21.6％收率)，固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.83(d，J＝6.0Hz，1H)，6.21(dd，J1＝2.0Hz，J1＝6.0Hz，
1H)，5.93(d，J＝1.6Hz，1H)，4.07(br s，2H)，3.87(s，3H)。
反应混合物在氮气中加热到160℃保持12h。冷却到室温后，反应混合物倒入水(30mL)中，混合物用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有机层，减压浓缩，残余物在硅胶柱上纯化(用乙
1
酸乙酯中的10％甲醇洗脱)，得到2-甲氧基吡啶-4-胺(210mg，21.6％收率)，固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.83(d，J＝6.0Hz，1H)，6.21(dd，J1＝2.0Hz，J1＝6.0Hz，
1H)，5.93(d，J＝1.6Hz，1H)，4.07(br s，2H)，3.87(s，3H)。
[1101] 中间体55：N2-(4-甲氧基苄基)-N2-甲基吡啶-2,4-二胺
[1102]
[1103] A.N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-4-硝基吡啶-2-胺。将2-氯-4-硝基吡啶(1.0g，6.3mmol)和1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺(1.5g，9.6mmol)在二甲氧基乙烷(15mL)中的溶液在100℃下搅拌4h。减压蒸发溶剂，得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用石油醚洗脱)，
1
得到N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-4-硝基吡啶-2-胺(0.65g，38％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.39(d，J＝4.2Hz，1H)，7.22(m，2H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(d，J＝
8.4Hz，2H)，4.80(s，2H)，3.71(s，3H)，3.10(s，3H)。
1
得到N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-4-硝基吡啶-2-胺(0.65g，38％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.39(d，J＝4.2Hz，1H)，7.22(m，2H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(d，J＝
8.4Hz，2H)，4.80(s，2H)，3.71(s，3H)，3.10(s，3H)。
[1104] B.N2-(4-甲氧基苄基)-N2-甲基吡啶-2,4-二胺。将N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-4-硝基吡啶-2-胺(0.5g，1.83mmol)和10％炭载钯(50mg，50％w/w)在甲醇(20mL)
2
中的混合物在1atm氢气中在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，浓缩滤液，得到N-(4-甲
2 1
氧基-苄基)-N-甲基-吡啶-2,4-二胺(0.41g，92％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ(ppm)7.60(d，J＝5.6Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，5.86(m，
1H)，5.69(d，J ＝ 1.6Hz，1H)，5.60(s，2H)，4.62(s，2H)，3.71(s，3H)2.84(s，3H)；MS(ESI)：
+
m/z 244.0[M+1]。
2
中的混合物在1atm氢气中在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，浓缩滤液，得到N-(4-甲
2 1
氧基-苄基)-N-甲基-吡啶-2,4-二胺(0.41g，92％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ(ppm)7.60(d，J＝5.6Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，5.86(m，
1H)，5.69(d，J ＝ 1.6Hz，1H)，5.60(s，2H)，4.62(s，2H)，3.71(s，3H)2.84(s，3H)；MS(ESI)：
+
m/z 244.0[M+1]。
[1105] 中间体56：1-甲基-1H-吲唑-6-胺
[1106]
[1107] A.1-甲基-6-硝基-1H-吲唑。将6-硝基-1H-吲唑(3.3g，20mmol)和氢化钠(60％，矿物油中，1.2g，30mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物在0℃下搅拌1h。
加入碘甲烷(8.52，60mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用水(50mL)猝灭，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的2-5％乙酸乙酯洗脱)，得到1-甲基-6-硝基-1H-吲唑
(1.9g，53％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.52(m，1H)，8.08(d，J＝1.2Hz，1H)，
7.81(m，2H)，3.98(s，3H)。
加入碘甲烷(8.52，60mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用水(50mL)猝灭，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的2-5％乙酸乙酯洗脱)，得到1-甲基-6-硝基-1H-吲唑
(1.9g，53％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.52(m，1H)，8.08(d，J＝1.2Hz，1H)，
7.81(m，2H)，3.98(s，3H)。
[1108] B.1-甲基-1H-吲唑-6-胺。将1-甲基-6-硝基-1H-吲唑(1g，5.6mmol)在乙醇(50mL)中的混合物和10％炭载钯(50％w/w，100mg)在1atm氢气中在室温下氢化
2h。过滤掉催化剂，滤液蒸发，得到1-甲基-1H-吲唑-6-基胺(790mg，95.1％)，固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.67(s，1H)，7.33(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.49(m，2H)，5.31(br s，2H)，3.80(s，3H)。
2h。过滤掉催化剂，滤液蒸发，得到1-甲基-1H-吲唑-6-基胺(790mg，95.1％)，固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.67(s，1H)，7.33(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.49(m，2H)，5.31(br s，2H)，3.80(s，3H)。
[1109] 中间体57：3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺
[1110]
[1111] A.5-碘-6-硝基-1H-吲唑。将6-硝基-1H-吲唑(2.0g，12mmol)在1,4-二噁烷(50mL)和氢氧化钠水溶液(7.5mL，2M)的混合物中的溶液在室温下搅拌约1h。加入碘晶体(3.8g，15mmol)，反应混合物在室温下搅拌12h。反应混合物用10％柠檬酸水溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。有机层用10％碳酸氢钠水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗
涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到3-碘-6-硝基-1H-吲唑(3.2g，92％收率)，橙色固体。
+
MS(ESI)：m/z 289.9[M+1]。
涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到3-碘-6-硝基-1H-吲唑(3.2g，92％收率)，橙色固体。
+
MS(ESI)：m/z 289.9[M+1]。
[1112] B.3-碘-6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑。在0℃下向3-碘-6-硝基-1H-吲唑(1.45g，5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入
氢化钠(60％，矿物油中，0.24g，6mmol)。搅拌1h后，在0℃下将(2-氯甲氧基乙基)三甲基硅烷(1.0g，6mmol)滴加到上述混合物中，反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水(50mL)，混合物用乙酸乙酯萃取(30mL×4)。合并有机层，干燥，减压蒸发，残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的2-5％乙酸乙酯洗脱)，得到3-碘-6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙
+
氧基)甲基)-1H-吲唑(0.78g，37％收率)。MS(ESI)：m/z 420.9[M+1]。
氢化钠(60％，矿物油中，0.24g，6mmol)。搅拌1h后，在0℃下将(2-氯甲氧基乙基)三甲基硅烷(1.0g，6mmol)滴加到上述混合物中，反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水(50mL)，混合物用乙酸乙酯萃取(30mL×4)。合并有机层，干燥，减压蒸发，残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的2-5％乙酸乙酯洗脱)，得到3-碘-6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙
+
氧基)甲基)-1H-吲唑(0.78g，37％收率)。MS(ESI)：m/z 420.9[M+1]。
[1113] 还使用四氢呋喃作为溶剂进行该反应，得到3-碘-6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑，收率57％。
[1114] C.3-甲基-6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑。将3-碘-6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(754mg，1.8mmol)、
四氢呋喃中的甲基硼酸(432mg，3.6mmol)、磷酸钾水溶液(2M，5mL)和四(三苯基膦)合钯(0)(104mg，0.09mmol)在二噁烷(5mL)中的脱气混合物在100℃下加热过夜。减压除去溶剂，残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的25-50％乙酸乙酯洗脱)，得到3-甲基-6-硝
基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(0.48g，粗产品)。MS(ESI)：m/z +
308.1[M+1]。
四氢呋喃中的甲基硼酸(432mg，3.6mmol)、磷酸钾水溶液(2M，5mL)和四(三苯基膦)合钯(0)(104mg，0.09mmol)在二噁烷(5mL)中的脱气混合物在100℃下加热过夜。减压除去溶剂，残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的25-50％乙酸乙酯洗脱)，得到3-甲基-6-硝
基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(0.48g，粗产品)。MS(ESI)：m/z +
308.1[M+1]。
[1115] 还可以使用3当量的甲基硼酸、3当量的碳酸铯作为碱和0.1当量的四(三苯基膦)合钯(0)在无水二噁烷中在90℃下进行该反应过夜。根据这种程序，色谱后得到3-甲基-6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑，82％收率。
[1116] D.3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺。向3-甲基-6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(0.48g，粗产品)在甲醇
(5mL)中的溶液中加入10％炭载钯(0.3g，50％w/w)，混合物在1atm氢气中在室温下氢化
30min。过滤掉催化剂，浓缩滤液。残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的3-5％乙酸乙酯洗脱)，得到3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺(138mg，32％
1
收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.42(d，J＝8.4Hz,1H)，6.66(d，J＝2.0Hz,1H)，
6.58(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.4Hz，1H)，5.54(s，2H)，5.34(s，2H)，3.89(br s，2H)，3.56(t，J＝8.0Hz，2H)，2.48(s，3H)，0.91(m，2H)，-0.05(d，J＝3.2Hz，9H)。
(5mL)中的溶液中加入10％炭载钯(0.3g，50％w/w)，混合物在1atm氢气中在室温下氢化
30min。过滤掉催化剂，浓缩滤液。残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的3-5％乙酸乙酯洗脱)，得到3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺(138mg，32％
1
收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.42(d，J＝8.4Hz,1H)，6.66(d，J＝2.0Hz,1H)，
6.58(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.4Hz，1H)，5.54(s，2H)，5.34(s，2H)，3.89(br s，2H)，3.56(t，J＝8.0Hz，2H)，2.48(s，3H)，0.91(m，2H)，-0.05(d，J＝3.2Hz，9H)。
[1117] 当使用纯化的3-甲基-6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑时，该步骤的收率提高到100％，不需要色谱。
[1118] 中 间 体58：4-(4-(4,4,5,5-四 甲 基-1,3,2-二 氧 杂 戊 硼 烷-2-基) 苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑
[1119]
[1120] A.4-(4-溴苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑。在0℃下向4-(4-溴苯基)-1H-咪唑(446mg，2mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅
拌溶液中加入氢化钠(60％，矿物油中，96mg，2.4mmol)，混合物在该温度下搅拌2h。滴加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(545mg，3mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液，得到的混合物在室温下搅拌4h。当原料消耗时，反应用水(50mL)猝灭，混合物用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤(20mL)，用无水硫酸钠干燥，真空蒸发。残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的5-10％乙酸乙酯洗脱)，得到4-(4-溴苯基)-1-((2-(三
1
甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(440mg，62％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ(ppm)7.80-7.84(m，2H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，5.32(s，2H)，+
3.49(t，J＝8.0Hz，2H)，0.84(t，J＝8.0Hz，2H)，-0.06(s，9H)；MS(ESI)：m/z 353.0[M+1]。
拌溶液中加入氢化钠(60％，矿物油中，96mg，2.4mmol)，混合物在该温度下搅拌2h。滴加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(545mg，3mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液，得到的混合物在室温下搅拌4h。当原料消耗时，反应用水(50mL)猝灭，混合物用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤(20mL)，用无水硫酸钠干燥，真空蒸发。残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的5-10％乙酸乙酯洗脱)，得到4-(4-溴苯基)-1-((2-(三
1
甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(440mg，62％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ(ppm)7.80-7.84(m，2H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，5.32(s，2H)，+
3.49(t，J＝8.0Hz，2H)，0.84(t，J＝8.0Hz，2H)，-0.06(s，9H)；MS(ESI)：m/z 353.0[M+1]。
[1121] B.4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑。将4-(4-溴苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧
基)甲基)-1H-咪唑(200mg，0.56mmol)、双(频那醇酯基)二硼(158mg，0.62mmol)、乙酸钾(139mg，1.42mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(42mg，0.06mmol)在
N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的脱气混合物在80℃下搅拌过夜。反应混合物倒入冰水(30mL)中，混合物用乙酸乙酯萃取(15mL×2)。有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发。残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10-20％乙酸乙酯洗脱)，得到4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(120mg，62％收
1
率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.90(s，1H)，7.77(s，4H)，7.69(s，1H)，5.42(s，2H)，
3.62(t，J＝8.0Hz，2H)，1.37(s，12H)，0.94(t，J＝8.0Hz，2H)，0.01(s，9H)；MS(ESI)：m/z +
386.2[M+1]。
基)甲基)-1H-咪唑(200mg，0.56mmol)、双(频那醇酯基)二硼(158mg，0.62mmol)、乙酸钾(139mg，1.42mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(42mg，0.06mmol)在
N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的脱气混合物在80℃下搅拌过夜。反应混合物倒入冰水(30mL)中，混合物用乙酸乙酯萃取(15mL×2)。有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发。残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10-20％乙酸乙酯洗脱)，得到4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(120mg，62％收
1
率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.90(s，1H)，7.77(s，4H)，7.69(s，1H)，5.42(s，2H)，
3.62(t，J＝8.0Hz，2H)，1.37(s，12H)，0.94(t，J＝8.0Hz，2H)，0.01(s，9H)；MS(ESI)：m/z +
386.2[M+1]。
[1122] 中间体59：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3>>2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
[1123]
[1124] A.3-溴苯乙基氨基甲酸叔丁酯。将2-(3-溴苯基)乙胺(1g，5.03mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.64mg，7.5mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物在室温下搅拌1h。除去溶剂，1
得到3-溴苯乙基氨基甲酸叔丁酯(1.5g，99.1％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.37(d，J＝7.6Hz，2H)，7.23(m，2H)，6.87(t，J＝5.6Hz，1H)，3.13(m，2H)，2.69(t，J＝7.2Hz，2H)，1.35(s，9H)。
得到3-溴苯乙基氨基甲酸叔丁酯(1.5g，99.1％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.37(d，J＝7.6Hz，2H)，7.23(m，2H)，6.87(t，J＝5.6Hz，1H)，3.13(m，2H)，2.69(t，J＝7.2Hz，2H)，1.35(s，9H)。
[1125] B.3-(4,4,5,5-四甲基-1,3>>2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯。将3-溴苯乙基氨基甲酸叔丁酯(1.9g，6.35mmol)、双(频那醇酯基)二硼(2.4g，9.53mmol)、乙酸钾(1.56g，19mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(475mg，
0.64mmol)在二噁烷(20mL)中的脱气混合物在氮气中在100℃下加热2h。反应混合物倒入水(50mL)中，混合物用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发。残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的0-5％乙酸乙酯洗脱)，得到3-(4,4,5,5-四甲
1
基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(1.9g，86.4％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.48(m，2H)，7.30(m，2H)，6.86(t，J ＝ 5.6Hz，1H)，3.10(m，
2H)，2.68(t，J＝7.2Hz，1H)，1.29(s，12H)，1.16(s，9H)。
0.64mmol)在二噁烷(20mL)中的脱气混合物在氮气中在100℃下加热2h。反应混合物倒入水(50mL)中，混合物用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发。残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的0-5％乙酸乙酯洗脱)，得到3-(4,4,5,5-四甲
1
基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(1.9g，86.4％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.48(m，2H)，7.30(m，2H)，6.86(t，J ＝ 5.6Hz，1H)，3.10(m，
2H)，2.68(t，J＝7.2Hz，1H)，1.29(s，12H)，1.16(s，9H)。
[1126] 中间体60：3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)丙烷腈
[1127]
[1128] A.3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)丙烷腈。将3-(3-溴苯基)丙烷腈(1.05g，5mmol)、双(频那醇酯基)二硼(1.9g，7.5mmol)、乙酸钾(1.47g，15mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.37g，0.5mmol)在二
噁烷(10mL)中的脱气混合物在氮气中在120℃下加热4h。过滤反应混合物，浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的5％乙酸乙酯洗脱)，得到3-(3-(4,4,5,5-四甲
1
基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)丙烷腈(1g，74％收率)，无色油。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.73-7.70(m，2H)，7.64(s，1H)，7.36-7.32(m，2H)，2.97(t，J＝7.6Hz，2H)，
2.63(t，J＝7.6Hz，2H)，1.35(s，12H)。
噁烷(10mL)中的脱气混合物在氮气中在120℃下加热4h。过滤反应混合物，浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的5％乙酸乙酯洗脱)，得到3-(3-(4,4,5,5-四甲
1
基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)丙烷腈(1g，74％收率)，无色油。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.73-7.70(m，2H)，7.64(s，1H)，7.36-7.32(m，2H)，2.97(t，J＝7.6Hz，2H)，
2.63(t，J＝7.6Hz，2H)，1.35(s，12H)。
[1129] 中间体61：6-甲氧基吡啶-2-胺
[1130]
[1131] A.6-甲氧基吡啶-2-胺。将钠(0.8g，34.8mmol)在甲醇(20mL)中的混合物在80℃下回流。钠被消耗后，加入6-溴吡啶-2-胺(3g，17.4mmol)，反应混合物在高压釜中加热到160℃保持3h。冷却到室温后，加入乙酸乙酯(30mL)，过滤混合物。滤液真空浓缩，得
1
到6-甲氧基吡啶-2-胺(1.4g，63.6％收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.33(t，J＝8.0Hz，1H)，6.06(m，2H)，3.83(s，1H)。
1
到6-甲氧基吡啶-2-胺(1.4g，63.6％收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.33(t，J＝8.0Hz，1H)，6.06(m，2H)，3.83(s，1H)。
[1132] 中间体62：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)氰基吡啶
[1133]
[1134] A.4-溴吡啶1-氧化物在室温下。向4-溴吡啶盐酸盐(5.0g，25.9mmol)在二氯甲烷(50mL)中的悬浮液中加入三乙胺(2.62g，25.9mmol)。搅拌0.5h后，分批加入3-氯过氧化苯甲酸(4.46g，25.9mmol)，反应混合物在室温下搅拌5h。溶液用饱和硫代硫酸钠水溶液(30mL)、饱和碳酸钠水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用甲醇中的50-100％乙酸乙酯洗脱)，得到4-溴吡啶1-氧化物，固体(2.1g，44.8％收率)。
[1135] B.4-溴氰基吡啶。将4-溴吡啶1-氧化物(2.0g，11.56mmol)、三甲基甲硅烷基氰化物(3.43g，34.68mmol)和三乙胺(2.34g，23.12mmol)在乙腈(10mL)中的混合物在氮气中在110℃下搅拌3h。减压浓缩反应混合物，残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的
1
20％乙酸乙酯洗脱)，得到4-溴氰基吡啶(1.52g，72.4％收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.56(d，J＝4.2Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.73(d，J＝4.2Hz，1H)。
1
20％乙酸乙酯洗脱)，得到4-溴氰基吡啶(1.52g，72.4％收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.56(d，J＝4.2Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.73(d，J＝4.2Hz，1H)。
[1136] C.4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)氰基吡啶。将4-溴氰基吡啶(1.50g，8.24mmol)、双(频那醇酯基)二硼(4.19g，16.48mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(600mg，0.82mmol)和乙酸钾(2.0g，20.6mmol)在二噁烷(10mL)中在氮气中的脱气混合物在100℃下加热过夜。过滤反应混合物，真空浓缩滤液，得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用石油醚中的0-30％乙酸乙酯洗脱)，得到4-(4,4,5,5-四甲
1
基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)氰基吡啶(1.8g，9.2％收率)，固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.73(d，J＝3.3Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.83(d，J＝3.6Hz，1H)，1.35(s，12H)。
1
基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)氰基吡啶(1.8g，9.2％收率)，固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.73(d，J＝3.3Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.83(d，J＝3.6Hz，1H)，1.35(s，12H)。
[1137] 中间体63：2-(4-氨基吡啶-2-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯
[1138]
[1139] A.2-氯吡啶-4-胺。向2-氯-4-硝基吡啶(13g，82.3mmol)在80％乙醇水溶液(50mL)和浓盐酸(5mL)的混合物中的溶液中加入铁粉(20g，357.1mmol)，混合物回流3h。加入碳酸钠中和残余酸。得到的混合物通过Celite过滤，浓缩。残余物在硅胶柱上纯化(用二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱)，得到2-氯吡啶-4-胺(6.8g，53.1mmol，64.5％收率)，固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.92(t，J＝7.6Hz，1H)，6.47(d，J＝2.0Hz，1H)，
6.38(dd，J1＝7.6Hz，J2＝2.0Hz，1H)，4.36(br s，2H)。
6.38(dd，J1＝7.6Hz，J2＝2.0Hz，1H)，4.36(br s，2H)。
[1140] B.2-(2-氨基乙氧基)-吡啶-4-胺。将2-氨基乙醇(2.1g，34.4mmol)和氢化钠(825mg，34.4mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物回流1.5h，混合物冷却到室温，加入2-氯吡啶-4-胺(4.0g，31.3mmol)。得到的混合物在氮气中加热到160℃保持12h。冷却到室温后，反应混合物倒入水(50mL)中。混合物用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，干燥，减压浓缩。残余物在硅胶柱上纯化(用乙酸乙酯中的10％甲醇洗脱)，得到2-(2-氨基乙氧+
基)-吡啶-4-胺(1.0g，20.9％收率)，固体。MS(ESI)：m/z 154.2[M+1]。
基)-吡啶-4-胺(1.0g，20.9％收率)，固体。MS(ESI)：m/z 154.2[M+1]。
[1141] C.2-(4-氨基吡啶-2-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯。将2-(2-氨基乙氧基)-吡啶-4-胺(1.0mg，6.54mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.42mg，6.54mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物在室温下搅拌1h。除去溶剂，残余物在硅胶柱色谱上纯化(用石油醚中的30-50％乙酸乙酯洗脱)，得到2-(4-氨基吡啶-2-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(900mg，54.5％
1
收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.59(d，J＝6.0Hz，1H)，6.90(br s，1H)，
6.15(dd，J1＝2.0Hz，J2＝5.6Hz，1H)，5.90(br s，2H)，5.78(d，J＝1.6Hz，1H)，4.10(t，J＝6.0Hz，2H)，3.22(m，J＝6.0Hz，2H)，1.37(s，9H)。
1
收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.59(d，J＝6.0Hz，1H)，6.90(br s，1H)，
6.15(dd，J1＝2.0Hz，J2＝5.6Hz，1H)，5.90(br s，2H)，5.78(d，J＝1.6Hz，1H)，4.10(t，J＝6.0Hz，2H)，3.22(m，J＝6.0Hz，2H)，1.37(s，9H)。
[1142] 中间体64：6-(苄基氧基)吡啶-2-胺
[1143]
[1144] A.6-(苄基氧基)吡啶-2-胺。将钠(0.54g，23.2mmol)和苄醇(2.5g，23.2mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物回流。当钠被消耗时，除去二噁烷，加入6-溴吡啶-2-胺(2g，11.6mmol)。混合物在160℃下加热3h。冷却到室温后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发。残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10-100％
1
乙酸乙酯洗脱)，得到6-(苄基氧基)吡啶-2-胺(0.6g，26％收率)。H NMR(400MHz，甲
醇-d4)δ(ppm)7.83(t，J＝8.8Hz，1H)，7.45(d，J＝7.2Hz，2H)，7.37(d，J＝7.6Hz，2H)，
7.28(d，J＝6.4Hz，1H)，6.49(d，J＝8.8Hz，1H)，6.39(d，J＝8.4Hz，1H)，5.29(s，2H)。
1
乙酸乙酯洗脱)，得到6-(苄基氧基)吡啶-2-胺(0.6g，26％收率)。H NMR(400MHz，甲
醇-d4)δ(ppm)7.83(t，J＝8.8Hz，1H)，7.45(d，J＝7.2Hz，2H)，7.37(d，J＝7.6Hz，2H)，
7.28(d，J＝6.4Hz，1H)，6.49(d，J＝8.8Hz，1H)，6.39(d，J＝8.4Hz，1H)，5.29(s，2H)。
[1145] 中间体65：2-氟吡啶-3-胺
[1146]
[1147] A.2-氟吡啶-3-胺。向2-氟-3-硝基吡啶(600mg，4.2mmol)在80％乙醇水溶液(50mL)和浓盐酸(1mL)中的溶液中加入铁粉(2.4g，42mmol)，混合物回流3h。加入碳酸钠中和残余酸，得到的混合物通过Celite过滤。浓缩滤液至干，残余物在硅胶柱上纯化(用二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱)，得到2-氟吡啶-3-胺(300mg，63％收率)，固体。MS(ESI)：
m/z 112.9[M+1]+。
m/z 112.9[M+1]+。
[1148] 中间体66：1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺
[1149]
[1150] A.1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺。在0℃下在氮气中向1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(250mg，1.88mmol)在N,N-二甲基甲
酰胺(10mL)中的溶液中分批加入氢化钠(75mg，1.88mmol)。反应混合物在该温度下搅拌
1h，滴加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(312g，1.88mmol)，得到的混合物在室温下搅拌过夜。当TLC显示原料被消耗时，减压除去溶剂。残余物用乙酸乙酯稀释，有机层用水和盐水洗涤，干燥，蒸发。粗产物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)，得到1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(300mg，
1
67.6％收率)，固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.93(d，J＝2.4Hz，1H)，7.27(m，2H)，
6.34(d，J＝3.6Hz，1H)，5.60(s，2H)，3.54(m，4H)，0.92(m，2H)，-0.05(s，9H)。
酰胺(10mL)中的溶液中分批加入氢化钠(75mg，1.88mmol)。反应混合物在该温度下搅拌
1h，滴加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(312g，1.88mmol)，得到的混合物在室温下搅拌过夜。当TLC显示原料被消耗时，减压除去溶剂。残余物用乙酸乙酯稀释，有机层用水和盐水洗涤，干燥，蒸发。粗产物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)，得到1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(300mg，
1
67.6％收率)，固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.93(d，J＝2.4Hz，1H)，7.27(m，2H)，
6.34(d，J＝3.6Hz，1H)，5.60(s，2H)，3.54(m，4H)，0.92(m，2H)，-0.05(s，9H)。
[1151] 中间体67：3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯
[1152]
[1153] A.3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯。在30min内向3-氨基丙-1-醇(4.6g，61mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(14g，64mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液，混合物在室温下搅拌5h。反应混合物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗产物，用石油醚洗涤，干燥，得到3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯(8.9g，83.1％收率)，无色油。
[1154] 中间体68：N2-甲基吡啶-2,5-二胺
[1155]
[1156] A.N-甲基-5-硝基吡啶-2-胺。将2-溴-5-硝基吡啶(1.2g，5.9mmol)在甲胺(水溶液，10mL)中的溶液在室温下搅拌5h。加入盐水，收集沉淀，用水洗涤，得到N-甲基-5-硝基吡啶-2-胺(870mg，96％收率)，固体。
[1157] B.N2-甲基吡啶-2,5-二胺。将N-甲基-5-硝基吡啶-2-胺(870mg，5.7mmol)和10％炭载钯(50％湿，w/w，170mg)在甲醇中的混合物在1atm氢气中氢化4h。过滤掉催化
2
剂，浓缩滤液。残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10-33％乙酸乙酯洗脱)，得到N-甲
1
基吡啶-2,5-二胺(300mg，42％收率)，油。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.63(s，1H)，
6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.25(d，J＝8.4Hz，1H)，4.05(br s，1H)，3.15(br s，1H)，2.77(s，
3H)。
2
剂，浓缩滤液。残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10-33％乙酸乙酯洗脱)，得到N-甲
1
基吡啶-2,5-二胺(300mg，42％收率)，油。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.63(s，1H)，
6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.25(d，J＝8.4Hz，1H)，4.05(br s，1H)，3.15(br s，1H)，2.77(s，
3H)。
[1158] 中间体69：6-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺
[1159]
[1160] A.1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-醇。将2-溴-5-硝基吡啶(1g，4.98mmol)、哌啶-4-醇(503mg，4.98mmol)、三乙胺(503mg，4.98mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在室温下搅拌3h。真空浓缩反应混合物，得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)，得到1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-醇(1g，90.5％收率)。
[1161] B.2-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)哌啶-1-基)-5-硝基吡啶。在0℃下向1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-醇(2g，8.96mmol)和叔丁基氯二甲基硅烷(1.34g，
8.96mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中滴加三乙胺(0.9g，8.96mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(110mg，0.896mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。搅拌1小时
后，反应混合物在水和乙酸乙酯间分配。分离有机层，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的20％乙酸乙酯洗脱)，得到2-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)哌啶-1-基-5-硝基吡啶(2g，75％收率)。
8.96mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中滴加三乙胺(0.9g，8.96mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(110mg，0.896mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。搅拌1小时
后，反应混合物在水和乙酸乙酯间分配。分离有机层，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的20％乙酸乙酯洗脱)，得到2-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)哌啶-1-基-5-硝基吡啶(2g，75％收率)。
[1162] C.6-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺。将2-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)哌啶-1-基)-5-硝基吡啶(500mg，1.48mmol)、10％炭载钯(50％湿，50mg)在甲醇(2mL)中的混合物在1atm氢气中在室温下氢化过夜。过滤反应混合物，真空浓缩滤液，得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脱)，得到
6-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺(200mg，44.0％收率)。
6-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺(200mg，44.0％收率)。
[1163] 中间体70：2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡啶-4-胺
[1164]
[1165] A.2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡啶-4-胺。将氢化钠(0.4g，8.6mmol)和2-(吡咯烷-1-基)乙醇(0.98g，8.6mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物回流1h(110℃)。
当钠被消耗时，浓缩混合物除去二噁烷。加入2-氯吡啶-4-胺(1g，7.8mmol)，混合物加热到160℃保持3h。冷却到室温后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发。残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的33-100％乙酸乙酯洗
1
脱)，得到2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡啶-4-胺(0.5g，31.3％)。H NMR(400MHz，
甲醇-d4)δ(ppm)7.58(d，J＝6.0Hz，1H)，6.23(m，1H)，5.95(d，J＝1.6Hz，1H)，4.25(t，J＝6.0Hz，2H)，2.89(t，J＝6.0Hz，2H)，2.67(m，4H)，1.82(m，4H)。
当钠被消耗时，浓缩混合物除去二噁烷。加入2-氯吡啶-4-胺(1g，7.8mmol)，混合物加热到160℃保持3h。冷却到室温后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发。残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的33-100％乙酸乙酯洗
1
脱)，得到2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡啶-4-胺(0.5g，31.3％)。H NMR(400MHz，
甲醇-d4)δ(ppm)7.58(d，J＝6.0Hz，1H)，6.23(m，1H)，5.95(d，J＝1.6Hz，1H)，4.25(t，J＝6.0Hz，2H)，2.89(t，J＝6.0Hz，2H)，2.67(m，4H)，1.82(m，4H)。
[1166] 中间体71：N2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-吡啶-2,4-二胺
[1167]
[1168] A.2-氯吡啶1-氧化物。在室温下向2-氯吡啶(5g，0.04mol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中分批加入3-氯过氧化苯甲酸(15.2g，0.08mmol)。混合物在室温下搅拌1h。原料消耗后，加入饱和硫代硫酸钠水溶液。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到2-氯吡啶1-氧化物(4g，71％收率)，固体。
[1169] B.2-氯-4-硝基吡啶1-氧化物。将2-氯吡啶1-氧化物(4g，0.03mol)与硫酸(16g，0.18mol)和发烟硝酸(9g，0.15mol)混合，混合物在90℃下搅拌2.5h。冷却到室温后，反应混合物缓慢倒入0～5℃下的冷水(100mL)中。混合物用乙酸乙酯稀释(480mL)，通过加入0～5℃下的6N氢氧化钠水溶液碱化至pH＝10。分离有机层，用盐水洗涤(100mL×4)，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到2-氯-4-硝基吡啶1-氧化物(1.2g，24％收率)，固体。
[1170] C.4-硝基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)吡啶1-氧化物。将2-氯-4-硝基吡啶1-氧化物(400mg，2.3mmol)和2-(吡咯烷-1-基)乙胺(524mg，4.6mmol)在乙醇(5mL)
中的混合物在80℃下加热过夜。真空浓缩反应混合物，残余物在硅胶柱上纯化(乙酸乙酯中的10％甲醇)，得到4-硝基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)吡啶1-氧化物(300mg，
1
51％收率)，固体。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.33(d，J＝7.2Hz，1H)，7.71(d，J＝
4.2Hz，1H)，7.50(dd，J1＝7.2Hz，J2＝2.8Hz，1H)，3.64(t，J＝6.4Hz，2H)，2.96(s，2H)，
2.80(s，4H)，1.90(s，4H)。
中的混合物在80℃下加热过夜。真空浓缩反应混合物，残余物在硅胶柱上纯化(乙酸乙酯中的10％甲醇)，得到4-硝基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)吡啶1-氧化物(300mg，
1
51％收率)，固体。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.33(d，J＝7.2Hz，1H)，7.71(d，J＝
4.2Hz，1H)，7.50(dd，J1＝7.2Hz，J2＝2.8Hz，1H)，3.64(t，J＝6.4Hz，2H)，2.96(s，2H)，
2.80(s，4H)，1.90(s，4H)。
[1171] D.N2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-吡啶-2,4-二胺。将4-硝基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)吡啶1-氧化物(300mg，1.19mmol)和Raney-Ni(50mg)在甲醇(10mL)
2
中的混合物在1atm氢气中氢化1h。过滤掉催化剂，浓缩滤液，得到N-(2-(吡咯烷-1-基)+
乙基)吡啶-2,4-二胺(210mg，85％收率)。MS(ESI)：m/z 206.9[M+1]。
2
中的混合物在1atm氢气中氢化1h。过滤掉催化剂，浓缩滤液，得到N-(2-(吡咯烷-1-基)+
乙基)吡啶-2,4-二胺(210mg，85％收率)。MS(ESI)：m/z 206.9[M+1]。
[1172] 中间体72：2,6-二甲基吡啶-4-胺
[1173]
[1174] A.2,6-二甲基吡啶1-氧化物。在室温下向2,6-二甲基吡啶(10.7g，0.1mol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中分批加入3-氯过氧化苯甲酸(32.4g，0.15mmol)。混合物在室温下搅拌1h。原料消耗后，加入饱和硫代硫酸钠水溶液。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到2,6-二甲基吡啶1-氧化物(12g，97％收率)，固体。
[1175] B.2,6-二甲基-4-硝基吡啶1-氧化物。在0℃下向2,6-二甲基吡啶1-氧化物(7g，0.057mol)在硫酸(20mL)中的溶液中加入硫酸和硝酸(v/v，1：1，50mL)的混合物。混合物在100℃下加热，直到原料消耗。混合物冷却，用饱和碳酸钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，浓缩，得到2,6-二甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(3.1g，33％
1
收率)，固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.01(s，2H)，2.57(s，6H)。
1
收率)，固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.01(s，2H)，2.57(s，6H)。
[1176] C.2,6-二甲基吡啶-4-基胺。将2,6-二甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(2g，11.9mmol)在冰乙酸中的溶液加入10％活性炭载钯(0.2g)，混合物在45psi氢气中在50℃下氢化19h。过滤反应混合物，用6N氢氧化钠溶液将滤液调节到pH＝12。混合物用氯仿萃取，干燥，过滤，蒸发，得到2,6-二甲基吡啶-4-基胺(600mg，47％收率)。MS(ESI)：m/z +
113.1[M+1]。
113.1[M+1]。
[1177] 中间体73：6-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯
[1178]
[1179] A.2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯。在0℃下向2-甲基-5-硝基苯甲酸(2g，11mmol)在甲醇中的搅拌溶液中滴加亚硫酰氯(3.2g，27.5mmol)，得到的混合物回流2h。在薄层色谱表明原料消耗后，减压除去溶剂，残余物溶解在乙酸乙酯和水的混合物中。分离有机层，水相用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用硫酸钠干燥，减压蒸发，得到2-甲基-5-硝基1
苯甲酸甲酯(2.08g，96.7％收率)，固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.69(s，1H)，
8.16(d，J＝6.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，3.89(s，3H)，2.65(s，3H)。
苯甲酸甲酯(2.08g，96.7％收率)，固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.69(s，1H)，
8.16(d，J＝6.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，3.89(s，3H)，2.65(s，3H)。
[1180] B.2-(溴甲基)-5-硝基苯甲酸甲酯。将2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(2.08g，10.67mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(2.06g，11.58mmol)、2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(AIBN)(40mg，0.244mmol)在四氯甲烷(25mL)中的悬浮液回流5h。当薄层色谱显示原料被消耗时，混合物冷却到室温。过滤掉沉淀，滤液蒸发，得到2-(溴甲基)-5-硝基苯甲酸甲酯(2.2g)，直接用在下一步中。
[1181] C.6-硝基异吲哚啉-1-酮。粗2-(溴甲基)-5-硝基苯甲酸甲酯(2.2g)溶解在氨的甲醇溶液(7N)中，混合物在室温下搅拌过夜。过滤掉沉淀，用乙醇洗涤，得到6-硝基
1
异吲哚啉-1-酮(616mg，32％收率，两步)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.97(s，
1H)，8.44(d，J＝2.0Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，4.53(s，2H)。
1
异吲哚啉-1-酮(616mg，32％收率，两步)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.97(s，
1H)，8.44(d，J＝2.0Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，4.53(s，2H)。
[1182] D.6-硝基-1-氧代异吲哚啉-1-甲酸叔丁酯。将6-硝基异吲哚啉-1-酮(500mg，2.8mmol)和二碳酸二叔丁酯(610mg，228mmol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物加入N,N-二甲基吡啶-4-胺(34mg，0.28mmol)，得到的混合物在室温下搅拌30min。反应混合物用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到6-硝基-1-氧代异吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(778mg，90.6％收率)，固体。
[1183] E.6-氨基-1-氧代异吲哚啉-1-甲酸叔丁酯。将6-硝基-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(426mg，1.53mmol)和10％活性炭载钯(40mg)在甲醇(50mL)中的混合物在
1atm氢气中在室温下氢化40min。过滤掉催化剂，浓缩滤液，得到6-氨基-1-氧代异吲哚+
啉-2-甲酸叔丁酯(273mg，64％收率)。MS(ESI)：m/z 249.2[M+1]。
1atm氢气中在室温下氢化40min。过滤掉催化剂，浓缩滤液，得到6-氨基-1-氧代异吲哚+
啉-2-甲酸叔丁酯(273mg，64％收率)。MS(ESI)：m/z 249.2[M+1]。
[1184] 按与制备6-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯相同过程使用2-甲基-4-硝基苯甲酸作为原料来制备5-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯。
[1185] 中间体74：3-乙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺
[1186]
[1187] A.6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3-乙烯基-1H-吲唑。将3-碘-6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(1.1g，2.63mmol)、
4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(486mg，3.16mmol)、碳酸钠(558mg，
5.26mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(191mg，0.26mmol)在二噁烷和水
(v/v，3：1，24mL)的混合物中的脱气混合物在100℃下在氮气中加热过夜。反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发，在硅胶柱上纯化(用石油醚中的0-2％乙酸乙酯洗脱)，得到6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
1
基)-3-乙烯基-1H-吲唑(610mg，72.8％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.79(t，J＝1.6Hz，1H)，8.30(d，J＝9.2Hz，1H)，8.04(m，1H)，7.08(m，1H)，6.23(m，1H)，5.91(s，2H)，
5.63(m，1H)，3.55(t，J＝8.0Hz，2H)，0.80(t，J＝7.6Hz，2H)，0.12(s，9H)。
4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(486mg，3.16mmol)、碳酸钠(558mg，
5.26mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(191mg，0.26mmol)在二噁烷和水
(v/v，3：1，24mL)的混合物中的脱气混合物在100℃下在氮气中加热过夜。反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发，在硅胶柱上纯化(用石油醚中的0-2％乙酸乙酯洗脱)，得到6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
1
基)-3-乙烯基-1H-吲唑(610mg，72.8％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.79(t，J＝1.6Hz，1H)，8.30(d，J＝9.2Hz，1H)，8.04(m，1H)，7.08(m，1H)，6.23(m，1H)，5.91(s，2H)，
5.63(m，1H)，3.55(t，J＝8.0Hz，2H)，0.80(t，J＝7.6Hz，2H)，0.12(s，9H)。
[1188] B.3-乙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺。将6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3-乙烯基-1H-吲唑(610mg，1.91mmol)和
10％活性炭载钯(30mg)在甲醇(10mL)中的混合物在1atm氢气中在室温下氢化过夜。过滤掉催化剂，真空浓缩滤液，粗产物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的4-20％乙酸乙酯洗脱)，得到3-乙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺(390mg，69.9％
1
收率)。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.43(m，1H)，6.70(t，J＝0.8Hz，1H)，6.63(m，
1H)，5.51(s，2H)，3.51(t，J＝7.6Hz，2H)，2.86(m，2H)，1.32(q，J＝7.6Hz，1H)，0.82(t，J+
＝8.0Hz，8H)，0.09(m，9H)；MS(ESI)：m/z 292.18[M+1]。
10％活性炭载钯(30mg)在甲醇(10mL)中的混合物在1atm氢气中在室温下氢化过夜。过滤掉催化剂，真空浓缩滤液，粗产物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的4-20％乙酸乙酯洗脱)，得到3-乙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺(390mg，69.9％
1
收率)。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.43(m，1H)，6.70(t，J＝0.8Hz，1H)，6.63(m，
1H)，5.51(s，2H)，3.51(t，J＝7.6Hz，2H)，2.86(m，2H)，1.32(q，J＝7.6Hz，1H)，0.82(t，J+
＝8.0Hz，8H)，0.09(m，9H)；MS(ESI)：m/z 292.18[M+1]。
[1189] 中间体75：1-异丙基-1H-吲唑-6-胺
[1190]
[1191] A.1-异丙基-6-硝基-1H-吲唑。在0℃下向6-硝基-1H-吲唑(5g，31mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(75mL)中的溶液中分批加入氢化钠(60％，矿物油中，1.4g，34mmol)。加入后，混合物在0℃下搅拌30min，加入2-碘-2-甲基丙烷(27.6g，150mmol)。得到的混合物在室温下搅拌过夜，通过加入水(250mL)猝灭，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的5-10％乙酸乙酯洗脱)，得
1
到1-异丙基-6-硝基-1H-吲唑(2.48g，40％收率)，黄色固体。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.50(s，1H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(s，1H)，5.02(m，
1H)，1.47(d，J＝4.0Hz，6H)。
1
到1-异丙基-6-硝基-1H-吲唑(2.48g，40％收率)，黄色固体。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.50(s，1H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(s，1H)，5.02(m，
1H)，1.47(d，J＝4.0Hz，6H)。
[1192] B.1-异丙基-1H-吲唑-6-胺。在0℃下向1-异丙基-6-硝基-1H-吲唑(1g，4.88mmol)和氯化铵(2.6g，4.88mmol)在甲醇(30mL)中的混合物中分批加入锌粉(3.18g，
4.88mmol)。加入后，反应混合物在室温下搅拌过夜，过滤，浓缩，在硅胶柱上纯化(用二氯
1
甲烷中的1％甲醇洗脱)，得到1-异丙基-1H-吲唑-6-胺(0.56g，65.9％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.75(s，1H)，7.41(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，6.56(d，J ＝ 8.0Hz，
2H)，5.33(br s，2H)，4.68(m，1H)，1.50(s，6H)。
4.88mmol)。加入后，反应混合物在室温下搅拌过夜，过滤，浓缩，在硅胶柱上纯化(用二氯
1
甲烷中的1％甲醇洗脱)，得到1-异丙基-1H-吲唑-6-胺(0.56g，65.9％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.75(s，1H)，7.41(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，6.56(d，J ＝ 8.0Hz，
2H)，5.33(br s，2H)，4.68(m，1H)，1.50(s，6H)。
[1193] 中间体76：1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-胺
[1194]
[1195] A.1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-胺。在0℃下在氮气中向1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-胺(500mg，3.73mmol)在N,N-二甲基甲
酰胺(15mL)中的溶液中加入氢化钠(149mg，3.73mmol，60％，矿物油中)，混合物在室温下搅拌1h。在0℃下滴加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(619mg，3.73mmol)，得到的混合物在室温下继续再搅拌2h。反应混合物倒入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。
合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发，得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用石油醚中的5-10％乙酸乙酯洗脱)，得到1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]
[1,2,3]三唑-5-胺(400mg，40.6％收率)，为油。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.60(d，J＝9.2Hz，1H)，6.98(m，1H)，6.83(d，J＝1.6Hz，1H)，5.81(s，2H)，3.68(t，J＝8.0Hz，2H)，
0.88(t，J＝8.0Hz，2H)，-0.07(s，9H)；MS(ESI)：m/z 265.2[M+1]+。
酰胺(15mL)中的溶液中加入氢化钠(149mg，3.73mmol，60％，矿物油中)，混合物在室温下搅拌1h。在0℃下滴加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(619mg，3.73mmol)，得到的混合物在室温下继续再搅拌2h。反应混合物倒入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。
合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发，得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用石油醚中的5-10％乙酸乙酯洗脱)，得到1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]
[1,2,3]三唑-5-胺(400mg，40.6％收率)，为油。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.60(d，J＝9.2Hz，1H)，6.98(m，1H)，6.83(d，J＝1.6Hz，1H)，5.81(s，2H)，3.68(t，J＝8.0Hz，2H)，
0.88(t，J＝8.0Hz，2H)，-0.07(s，9H)；MS(ESI)：m/z 265.2[M+1]+。
[1196] 中间体77和78：6-溴-1,3-二甲基-1H-吲唑和6-溴-2,3-二甲基-2H-吲唑
[1197]
[1198] A.6-溴-1,3-二甲基-1H-吲唑和6-溴-2,3-二甲基-2H-吲唑。将6-溴-3-甲基-1H-吲唑(3g，14.21mmol)溶解在20mL N,N-二甲基甲酰胺中，在0℃下在氮气中加入氢化钠(60％分散体，矿物油中，0.682g；17.06mmol)。反应混合物在0℃下搅拌1h，加入碘甲烷(1.06mL，17.06mmol)。反应混合物在室温下在氮气中搅拌过夜。经LCMS表明反应完成后，反应混合物倒入水/盐水中，用乙酸乙酯萃取几次。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩。粗混合物通过色谱纯化，使用己烷中的梯度的0-100％乙酸乙酯，得到6-溴-1,3-二甲基-1H-吲唑，黄色固体(2.04g，64％收率)和6-溴-2,3-二甲基-2H-吲唑，黄色固体
(1.02g，32％收率)。
(1.02g，32％收率)。
[1199] 6-溴-1,3-二甲基-1H-吲唑的1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.88-7.92(m，1H)，7.64-7.69(m，1H)，7.21(dd，J＝1.64，8.52Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.46(s，3H)。MS(ESI)m/z 226[M+1]+。
[1200] 6-溴-2,3-二甲基-2H-吲唑的1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.71-7.77(m，1H)，7.62-7.68(m，1H)，7.05(dd，J＝1.68，8.81Hz，1H)，4.03(s，3H)，2.60(s，3H)。MS(ESI)m/z 226[M+1]+。
[1201] 中间体79：4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯胺
[1202]
[1203] A.1-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基苯。将偶氮二甲酸二异丙酯(1.356mL，7.00mmol)滴加到用水浴冷却的2-氟-5-硝基苯酚(1.00g，6.37mmol)、三苯基膦(1.837g，
7.00mmol)和2-甲氧基乙醇(0.533g，7.00mmol)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液中。得到的深红色混合物在室温下在氮气中搅拌1.5h。得到的混合物使用快速色谱纯化(Biotage)(己烷中的0-30％乙酸乙酯)。合并含有目标产物的馏分，用水洗涤两次，用盐水洗涤一次。
有机物用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩接近至干。残余物用冷己烷稀释。通过真空过滤收集固体，用冷己烷洗涤，高真空下干燥，得到目标产物(0.865g，4.02mmol，63％
1
收率)，淡黄色针状。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.01(dd，J＝2.73，7.42Hz，1H)，
7.91(ddd，J ＝ 2.73，3.90，8.98Hz，1H)，7.54(dd，J ＝ 8.98，10.93Hz，1H)，4.31-4.39(m，+
2H)，3.67-3.76(m，2H)，3.32(s，3H)；MS(ESI)m/z 216.3[M+1]。
7.00mmol)和2-甲氧基乙醇(0.533g，7.00mmol)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液中。得到的深红色混合物在室温下在氮气中搅拌1.5h。得到的混合物使用快速色谱纯化(Biotage)(己烷中的0-30％乙酸乙酯)。合并含有目标产物的馏分，用水洗涤两次，用盐水洗涤一次。
有机物用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩接近至干。残余物用冷己烷稀释。通过真空过滤收集固体，用冷己烷洗涤，高真空下干燥，得到目标产物(0.865g，4.02mmol，63％
1
收率)，淡黄色针状。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.01(dd，J＝2.73，7.42Hz，1H)，
7.91(ddd，J ＝ 2.73，3.90，8.98Hz，1H)，7.54(dd，J ＝ 8.98，10.93Hz，1H)，4.31-4.39(m，+
2H)，3.67-3.76(m，2H)，3.32(s，3H)；MS(ESI)m/z 216.3[M+1]。
[1204] B.4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯胺。搅拌下在室温下将1-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基苯(0.862g，4.01mmol)溶解在乙酸乙酯(5mL)和乙醇(15mL)中。连接组合真空/氮气/氢气歧管。除去烧瓶中的气氛，用氮气置换两次。加入钯(10wt.％，活性炭上)(0.213g，0.200mmol)，除去烧瓶中的气氛，用氢气置换三次。得到的混合物在氢气球中在室温下剧烈搅拌2.5h。得到的黑色混合物通过Celite过滤，滤饼用甲醇充分洗涤。在旋转蒸发仪上浓缩滤液，高真空下干燥，得到目标产物(0.731g，3.95mmol，99％收率)，琥珀色固1
体。H NMR(400MHz3DMSO-d6)δ(ppm)6.81(dd，J＝8.59，11.71Hz，1H)，6.32(dd，J＝2.73，
7.42Hz，1H)，6.01-6.09(m，1H)，4.92(s，2H)，3.99-4.05(m，2H)，3.61-3.67(m，2H)，3.31(s，
19 +
3H)；F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ(ppm)-151.45(m，1F)；MS(ESI)m/z 186.2[M+1]。
体。H NMR(400MHz3DMSO-d6)δ(ppm)6.81(dd，J＝8.59，11.71Hz，1H)，6.32(dd，J＝2.73，
7.42Hz，1H)，6.01-6.09(m，1H)，4.92(s，2H)，3.99-4.05(m，2H)，3.61-3.67(m，2H)，3.31(s，
19 +
3H)；F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ(ppm)-151.45(m，1F)；MS(ESI)m/z 186.2[M+1]。
[1205] 中间体80：2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙氧基)吡啶-4-胺
[1206]
[1207] A.2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醇。将乙烷-1,2-二醇(6.2g，0.1mol)、咪唑(10g，0.15mol)和叔丁基氯二甲基硅烷(10g，0.15mol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。通过加入水猝灭反应，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，浓缩，得到2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醇，油(10g，56.8％收率)。
[1208] B.2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙氧基)吡啶-4-胺。向2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醇(4.1g，23.3mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液中加入氢化钠(60％，矿物油中，0.96g，24mmol)。混合物回流1.5h。当反应混合物冷却到室温时，加入2-氯吡啶-4-胺(2.0g，15.5mmol)，反应混合物在160℃下在氮气中加热7h。冷却到室温后，反应混合物倒入水中，得到的混合物用乙酸乙酯萃取。减压浓缩有机层，在硅胶柱上纯化(用石油醚中的1-10％乙酸乙酯洗脱)，得到2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙氧基)吡
+
啶-4-胺(180mg，4.4％收率)，固体。MS(ESI)：m/z 268.9[M+1]。
+
啶-4-胺(180mg，4.4％收率)，固体。MS(ESI)：m/z 268.9[M+1]。
[1209] 中间体81：顺式-4-氨基-1-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)环己醇
[1210]
[1211] A.顺式-叔丁基-1-氧杂螺[2.5]辛-6-基氨基甲酸酯。在10℃下向三甲基碘化亚砜(12.5g，57mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中加入氢化钠(2.5g，
62.5mmol，60％，矿物油中)，混合物在室温下搅拌40min。混合物冷却到10℃，加入4-氧代环己基氨基甲酸叔丁酯(9.5g，44.6mmol)，在室温下再搅拌2h。加入水(150mL)，混合物用乙酸乙酯萃取(200mL)。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)，得到顺式-叔丁基-1-氧杂螺[2.5]辛-6-基氨基甲酸酯(5g，
50％收率)，白色粉末。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)6.78(d，J＝7.6Hz，1H)，3.39(m，
1H)，2.56(s，2H)，1.87(m，4H)，1.45(m，HH)，1.22(m，2H)。
62.5mmol，60％，矿物油中)，混合物在室温下搅拌40min。混合物冷却到10℃，加入4-氧代环己基氨基甲酸叔丁酯(9.5g，44.6mmol)，在室温下再搅拌2h。加入水(150mL)，混合物用乙酸乙酯萃取(200mL)。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)，得到顺式-叔丁基-1-氧杂螺[2.5]辛-6-基氨基甲酸酯(5g，
50％收率)，白色粉末。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)6.78(d，J＝7.6Hz，1H)，3.39(m，
1H)，2.56(s，2H)，1.87(m，4H)，1.45(m，HH)，1.22(m，2H)。
[1212] B.顺式-叔丁基-4-羟基-4-(羟基甲基)环己基氨基甲酸酯。向顺式-叔丁基-1-氧杂螺[2.5]辛-6-基氨基甲酸酯(4.54g，20mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(50mL)的
溶液中加入氢氧化钾(5.6g，100mmol)在200mL水中的溶液。混合物搅拌回流10h，浓缩，直到剩下150mL溶剂。过滤后，滤饼用水(50mL)和醚(20mL)洗涤，得到顺式-叔丁基-4-羟基-4-(羟基甲基)环己基氨基甲酸酯(2.8g，57％收率)，白色粉末。1H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ(ppm)6.70(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，4.49(br s，1H)，3.83(br s，1H)，3.15(m，3H)，
1.50(m，17H)。
溶液中加入氢氧化钾(5.6g，100mmol)在200mL水中的溶液。混合物搅拌回流10h，浓缩，直到剩下150mL溶剂。过滤后，滤饼用水(50mL)和醚(20mL)洗涤，得到顺式-叔丁基-4-羟基-4-(羟基甲基)环己基氨基甲酸酯(2.8g，57％收率)，白色粉末。1H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ(ppm)6.70(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，4.49(br s，1H)，3.83(br s，1H)，3.15(m，3H)，
1.50(m，17H)。
[1213] C.顺式-叔丁基-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-羟基环己基氨基甲酸酯。将顺式-叔丁基-4-羟基-4-(羟基甲基)环己基氨基甲酸酯(735mg，3mmol)和咪唑(340mg，5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物加入叔丁基氯二苯基硅烷(2.2g，8mmol)，混合物在50℃下搅拌12h。加入水(30mL)，溶液用乙酸乙酯萃取(30mL)。有机相用硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的7-10％乙酸乙酯洗脱)，得到顺式-叔丁基-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-羟基环己基氨基甲酸酯(420mg，
29％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.62(m，4H)，7.49(m，6H)，6.74(d，J＝7.6Hz，
1H)，4.09(s，1H)，3.31(s，2H)，3.12(br s，1H)，1.58(m，6H)，1.44(m，11H)，1.00(s，9H)。
29％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.62(m，4H)，7.49(m，6H)，6.74(d，J＝7.6Hz，
1H)，4.09(s，1H)，3.31(s，2H)，3.12(br s，1H)，1.58(m，6H)，1.44(m，11H)，1.00(s，9H)。
[1214] D.顺式-4-氨基-1-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)环己醇。向顺式-叔丁基-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-羟基环己基氨基甲酸酯(966mg，2mmol)在二氯甲烷(15mL)中的搅拌溶液中滴加-5℃下的三氟乙酸(2mL)，混合物在0℃下搅拌
2h。当LC-MS表明70％原料剩余时，加入额外2mL三氟乙酸，混合物在0℃下再搅拌6h，直到原料消耗。将混合物用饱和碳酸钠水溶液调节到pH＝8，得到的混合物用乙酸乙酯萃取(20mL)。有机相用硫酸钠干燥，浓缩，得到粗顺式-4-氨基-1-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)环己醇，直接使用，不需进一步纯化。
2h。当LC-MS表明70％原料剩余时，加入额外2mL三氟乙酸，混合物在0℃下再搅拌6h，直到原料消耗。将混合物用饱和碳酸钠水溶液调节到pH＝8，得到的混合物用乙酸乙酯萃取(20mL)。有机相用硫酸钠干燥，浓缩，得到粗顺式-4-氨基-1-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)环己醇，直接使用，不需进一步纯化。
[1215] 中间体82：6-溴-1-甲基吲哚啉-2,3-二酮
[1216]
[1217] A.6-溴-1-甲基吲哚啉-2,3-二酮。搅拌下向6-溴吲哚啉-2,3-二酮(4.5g，20mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中滴加碳酸钾(4.14g，30mmol)和硫酸二甲酯(3.15g，25mmol)。在室温下搅拌2h后，反应混合物倒入冰水(400mL)中，用乙酸乙酯萃取(200mL)。有机层用硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的15％乙酸乙酯洗脱)，得到6-溴-1-甲基吲哚啉-2,3-二酮(3.7g，77％收率)，红色固体。
[1218] 中间体83：3-(甲氧基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺
[1219]
[1220] A.6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯。将3-碘-6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(4.62g，11mmol)、碳酸钾(4.55g，33mmol)、乙酸钯(250mg，1.1mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(610mg，
1.1mmol)在甲醇(25mL)和N,N-二甲基甲酰胺(25mL)的混合物中的脱气混合物剧烈搅
拌，在80℃下在一氧化碳(50psi)中加热24h。冷却到室温后，过滤反应混合物，滤液用水(100mL)稀释。水性混合物用乙酸乙酯萃取(250mL×3)。萃取物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10-25％乙酸乙酯洗脱)，得到6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯，橙色油(1.8g，47％
1
收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.36(d，J＝8.8Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，5.93(s，2H)，4.09(s，3H)，3.63(t，J＝8.4Hz，2H)，0.92(t，J＝8.4Hz，2H)，
0.06(s，9H)。
1.1mmol)在甲醇(25mL)和N,N-二甲基甲酰胺(25mL)的混合物中的脱气混合物剧烈搅
拌，在80℃下在一氧化碳(50psi)中加热24h。冷却到室温后，过滤反应混合物，滤液用水(100mL)稀释。水性混合物用乙酸乙酯萃取(250mL×3)。萃取物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10-25％乙酸乙酯洗脱)，得到6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯，橙色油(1.8g，47％
1
收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.36(d，J＝8.8Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，5.93(s，2H)，4.09(s，3H)，3.63(t，J＝8.4Hz，2H)，0.92(t，J＝8.4Hz，2H)，
0.06(s，9H)。
[1221] B.(6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲醇。在0℃下向6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1.8g，
5.1mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的溶液中分批加入氢化铝锂(5.81g，15.3mmol)。当原料消耗时，反应混合物用氢氧化钠水溶液(0.15M，100mL)猝灭，过滤。滤液用乙酸乙酯萃取(150mL×3)。萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到(6-硝基-1-((2-(三
1
甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(800mg，48％收率)，橙色油。H
NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.16(s，1H)，7.90(m，2H)，5.78(s，2H)，5.10(s，2H)，3.61(m，
2H)，0.93(m，2H)，0.05(s，9H)。
5.1mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的溶液中分批加入氢化铝锂(5.81g，15.3mmol)。当原料消耗时，反应混合物用氢氧化钠水溶液(0.15M，100mL)猝灭，过滤。滤液用乙酸乙酯萃取(150mL×3)。萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到(6-硝基-1-((2-(三
1
甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(800mg，48％收率)，橙色油。H
NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.16(s，1H)，7.90(m，2H)，5.78(s，2H)，5.10(s，2H)，3.61(m，
2H)，0.93(m，2H)，0.05(s，9H)。
[1222] C.3-(甲氧基甲基)-6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑。在0℃下向(6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)
甲醇(800mg，2.47mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中分批加入氢化钠(60％，矿物油中，148mg，3.71mmol)，混合物在0℃下搅拌30min。加入碘甲烷(527mg，3.71mmol)，反应混合物在室温下搅拌2h。加入水(50mL)，水性混合物用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。萃取物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，在硅胶柱上纯化(用石油醚中的20-30％乙酸乙酯洗脱)，得到3-(甲氧基甲基)-6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
1
基)-1H-吲唑(500mg，60％收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.18(s，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，5.81(s，2H)，4.88(s，2H)，3.62(m，2H)，3.46(s，3H)，
0.93(m，2H)，-0.05(s，9H)。
甲醇(800mg，2.47mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中分批加入氢化钠(60％，矿物油中，148mg，3.71mmol)，混合物在0℃下搅拌30min。加入碘甲烷(527mg，3.71mmol)，反应混合物在室温下搅拌2h。加入水(50mL)，水性混合物用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。萃取物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，在硅胶柱上纯化(用石油醚中的20-30％乙酸乙酯洗脱)，得到3-(甲氧基甲基)-6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
1
基)-1H-吲唑(500mg，60％收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.18(s，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，5.81(s，2H)，4.88(s，2H)，3.62(m，2H)，3.46(s，3H)，
0.93(m，2H)，-0.05(s，9H)。
[1223] D.3-(甲氧基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺。将3-(甲氧基甲基)-6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(500mg，
1.48mmol)和Raney镍(100mg)在甲醇(150mL)中的脱气混合物在室温下在1atm氢气
中搅拌过夜。过滤掉催化剂，真空浓缩溶液，得到3-(甲氧基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅
1
烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺(380mg，83％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ(ppm)7.39(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.53(m，2H)，5.47(s，2H)，5.43(s，2H)，4.56(s，2H)，
3.46(t，J＝ 8.0Hz，2H)，3.23(s，3H)，0.78(t，J＝ 8.0Hz，2H)，0.10(s，9H)；MS(ESI)：m/z +
308.1[M+1]。
1.48mmol)和Raney镍(100mg)在甲醇(150mL)中的脱气混合物在室温下在1atm氢气
中搅拌过夜。过滤掉催化剂，真空浓缩溶液，得到3-(甲氧基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅
1
烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺(380mg，83％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ(ppm)7.39(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.53(m，2H)，5.47(s，2H)，5.43(s，2H)，4.56(s，2H)，
3.46(t，J＝ 8.0Hz，2H)，3.23(s，3H)，0.78(t，J＝ 8.0Hz，2H)，0.10(s，9H)；MS(ESI)：m/z +
308.1[M+1]。
[1224] 中间体84：6-溴-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
[1225]
[1226] A.6-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。在22℃～29℃下向5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(10g，47.6mmol)在甲基磺酸和二氯甲烷(v/v＝1：1，100mL)的混合物
中的搅拌溶液中分批加入叠氮化钠(6g，95.2mmol)。当加入完成时，混合物在室温下搅拌
16h，冷却到0℃，通过加入5N氢氧化钠水溶液中和。水层用二氯甲烷萃取(250mL×3)。合并有机层，用水(100mL×3)和盐水(100mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10-33.3％乙酸乙酯洗脱)，得到6-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
1
(2.1g，19.6％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.03(s 1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，
1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(s，1H)，3.35(t，J＝6.4Hz，2H)，2.90(d，J＝6.4Hz，2H)。
中的搅拌溶液中分批加入叠氮化钠(6g，95.2mmol)。当加入完成时，混合物在室温下搅拌
16h，冷却到0℃，通过加入5N氢氧化钠水溶液中和。水层用二氯甲烷萃取(250mL×3)。合并有机层，用水(100mL×3)和盐水(100mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10-33.3％乙酸乙酯洗脱)，得到6-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
1
(2.1g，19.6％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.03(s 1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，
1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(s，1H)，3.35(t，J＝6.4Hz，2H)，2.90(d，J＝6.4Hz，2H)。
[1227] B.6-溴-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯。向6-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(600mg，2.67mmol)和二碳酸二叔丁酯(872mg，4.0mmol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物加入N,N-二甲基吡啶-4-胺(49mg，0.40mmol)，得到的混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)，得到6-溴-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(730mg，84.2％收率)，固体。
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(s，
1H)，3.88(t，J＝7.2Hz，2H)，3.00(d，J＝6.0Hz，2H)，1.49(s，9H)。
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(s，
1H)，3.88(t，J＝7.2Hz，2H)，3.00(d，J＝6.0Hz，2H)，1.49(s，9H)。
[1228] 中间体85：5-氨基-2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)异吲哚啉-1-酮
[1229]
[1230] A.2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙胺。在0℃下向2-氨基乙醇(6.12g，0.1mol)和叔丁基氯二甲基硅烷(18.22g，0.12mol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中滴加三乙胺(46mL，0.3mol)和4-(二甲基氨基)吡啶(68mg)在二氯甲烷(100mL)中的溶液。加
入后，混合物在室温下搅拌24h。加入水，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到粗产物，直接用于下一步.
入后，混合物在室温下搅拌24h。加入水，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到粗产物，直接用于下一步.
[1231] B.2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-5-硝基异吲哚啉-1-酮。向2-(溴甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯(2.0g，7.3mmol)在甲醇(30mL)中的混合物中加入2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙胺(3.5g，20mmol)。混合物回流6h。浓缩反应混合物，残余物通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)，得到2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-5-硝基异吲哚啉-1-酮，白色固体(1.1g，44.9％收率)。
[1232] C.5-氨基-2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)异吲哚啉-1-酮。将2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-5-硝基异吲哚啉-1-酮(1.1g，3.27mmol)和
10％活性炭载钯(0.2g)在甲醇(10mL)中的混合物在30℃下在1atm氢气中氢化(使用气
球)1.5h。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的
20-30％乙酸乙酯洗脱)，得到5-氨基-2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)异吲哚啉-1-酮(600mg，60％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，
6.61(m，2H)，5.71(s，2H)，4.34(s，2H)，3.74(t，J ＝ 6.4Hz，2H)，3.50(t，J ＝ 6.4Hz，2H)，
0.83(s，9H)，0.00(s，6H)。
10％活性炭载钯(0.2g)在甲醇(10mL)中的混合物在30℃下在1atm氢气中氢化(使用气
球)1.5h。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的
20-30％乙酸乙酯洗脱)，得到5-氨基-2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)异吲哚啉-1-酮(600mg，60％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，
6.61(m，2H)，5.71(s，2H)，4.34(s，2H)，3.74(t，J ＝ 6.4Hz，2H)，3.50(t，J ＝ 6.4Hz，2H)，
0.83(s，9H)，0.00(s，6H)。
[1233] 中间体86：6-氨基-2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)异吲哚啉-1-酮
[1234]
[1235] A.2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-6-硝基异吲哚啉-1-酮。粗2-(溴甲基)-5-硝基苯甲酸甲酯(2.2g)、2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙胺(10.5g，60mmol)溶解在甲醇中，混合物在室温下搅拌过夜。过滤沉淀，用乙醇洗涤，得到2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-6-硝基异吲哚啉-1-酮(800mg，32％收率)，固体。MS(ESI)：m/+z 337.1[M+1]。
[1236] B.6-氨基-2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)异吲哚啉-1-酮。将2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-6-硝基异吲哚啉-1-酮(900mg，2.67mmol)和
10％活性炭载钯(90mg)在甲醇(50mL)中的混合物在1atm氢气中在室温下氢化过夜。过
滤掉催化剂，浓缩滤液，得到6-氨基-2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)异吲哚+
啉-1-酮(500mg，60.9％收率)。MS(ESI)：m/z 307.2[M-H]。
10％活性炭载钯(90mg)在甲醇(50mL)中的混合物在1atm氢气中在室温下氢化过夜。过
滤掉催化剂，浓缩滤液，得到6-氨基-2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)异吲哚+
啉-1-酮(500mg，60.9％收率)。MS(ESI)：m/z 307.2[M-H]。
[1237] 中间体87：6-溴-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)吲哚啉-2,3-二酮
[1238]
[1239] A.6-溴-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)吲哚啉-2,3-二酮。搅拌下向6-溴吲哚啉-2,3-二酮(4.5g，20mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液滴加碳
酸钾(4.14g，30mmol)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(5.95g，25mmol)。搅拌2h
后，反应混合物倒入冰水(400mL)中，用乙酸乙酯萃取(200mL)。有机层用硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)，得到6-溴-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)吲哚啉-2,3-二酮(3.2g，41.7％收率)，红色固体。
酸钾(4.14g，30mmol)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(5.95g，25mmol)。搅拌2h
后，反应混合物倒入冰水(400mL)中，用乙酸乙酯萃取(200mL)。有机层用硫酸钠干燥，浓缩，用硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)，得到6-溴-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)吲哚啉-2,3-二酮(3.2g，41.7％收率)，红色固体。
[1240] 中间体88：6-溴-1-乙基-3-甲基-1H-吲唑
[1241]
[1242] A.6-溴-1-乙基-3-甲基-1H-吲唑。在0℃下向6-溴-3-甲基-1H-吲唑(2g，9.5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中分批加入氢化钠(60％，矿物油中，
0.23g，11.4mmol)。加入后，混合物在0℃下搅拌30min，加入碘乙烷(1.48g，19.4mmol)，得到的混合物在室温下搅拌过夜。通过加入水(50mL)猝灭反应，混合物用乙酸乙酯萃取。
合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发，在硅胶柱上纯化(用石油醚中的5-10％
1
乙酸乙酯洗脱)，得到6-溴-1-乙基-3-甲基-1H-吲唑(1.2g，53％收率)，黄色油。H
NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.39(m，2H)，7.07(m，1H)，4.20(s，2H)，2.40(s，3H)，1.32(s，
3H)。
0.23g，11.4mmol)。加入后，混合物在0℃下搅拌30min，加入碘乙烷(1.48g，19.4mmol)，得到的混合物在室温下搅拌过夜。通过加入水(50mL)猝灭反应，混合物用乙酸乙酯萃取。
合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发，在硅胶柱上纯化(用石油醚中的5-10％
1
乙酸乙酯洗脱)，得到6-溴-1-乙基-3-甲基-1H-吲唑(1.2g，53％收率)，黄色油。H
NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.39(m，2H)，7.07(m，1H)，4.20(s，2H)，2.40(s，3H)，1.32(s，
3H)。
[1243] 中间体89：6-溴-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-3-甲基-1H-吲唑
[1244]
[1245] A.6-溴-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-3-甲基-1H-吲唑。在0℃下向6-溴-3-甲基-1H-吲唑(2.1g，10mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中分
批加入氢化钠(440mg，11mmol)。搅拌0.5h后，加入(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(2.38g，10mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。水(100mL)加入，混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤(200mL)，用硫酸钠干燥，浓缩，在硅胶色谱上纯化(用石油醚中的0-10％乙酸乙酯洗脱)，得到6-溴-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)
+
乙基)-3-甲基-1H-吲唑(1.5g，40.7％收率)。MS(ESI)：m/z 371.0[M+1]。
批加入氢化钠(440mg，11mmol)。搅拌0.5h后，加入(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(2.38g，10mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。水(100mL)加入，混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤(200mL)，用硫酸钠干燥，浓缩，在硅胶色谱上纯化(用石油醚中的0-10％乙酸乙酯洗脱)，得到6-溴-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)
+
乙基)-3-甲基-1H-吲唑(1.5g，40.7％收率)。MS(ESI)：m/z 371.0[M+1]。
[1246] 中间体90：6-碘-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
[1247]
[1248] A.6-碘-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑。将6-碘-4-甲基-1H-吲唑(0.250g，0.969mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中，在室温下在氮气中加入3,4-二
氢-2H-吡喃(0.133mL，1.453mmol)和甲磺酸(9.44μl，0.145mmol)。反应混合物在75℃下搅拌过夜。经LCMS表明反应完成后，反应混合物用三乙胺(0.5mL)稀释，减压浓缩。粗混合物通过色谱纯化，使用己烷中的梯度的0-50％乙酸乙酯，得到6-碘-4-甲基-1-(四
1
氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑，白色固体(0.336g，99％收率)；H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.16(dd，J ＝ 0.10，0.93Hz，1H)，7.96-8.03(m，1H)，7.29(dd，J ＝ 0.63，1.71Hz，
1H)，5.84(dd，J ＝ 2.64，9.71Hz，1H)，3.83-3.90(m，1H)，3.71-3.81(m，1H)，2.29-2.43(m，
1H)，1.99-2.06(m，1H)，1.88-1.97(m，1H)，1.65-1.80(m，1H)，1.52-1.62(m，2H)；MS(ESI)m/+
z 343[M+1]。
氢-2H-吡喃(0.133mL，1.453mmol)和甲磺酸(9.44μl，0.145mmol)。反应混合物在75℃下搅拌过夜。经LCMS表明反应完成后，反应混合物用三乙胺(0.5mL)稀释，减压浓缩。粗混合物通过色谱纯化，使用己烷中的梯度的0-50％乙酸乙酯，得到6-碘-4-甲基-1-(四
1
氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑，白色固体(0.336g，99％收率)；H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.16(dd，J ＝ 0.10，0.93Hz，1H)，7.96-8.03(m，1H)，7.29(dd，J ＝ 0.63，1.71Hz，
1H)，5.84(dd，J ＝ 2.64，9.71Hz，1H)，3.83-3.90(m，1H)，3.71-3.81(m，1H)，2.29-2.43(m，
1H)，1.99-2.06(m，1H)，1.88-1.97(m，1H)，1.65-1.80(m，1H)，1.52-1.62(m，2H)；MS(ESI)m/+
z 343[M+1]。
[1249] 中间体91：2-(甲氧基甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-苯并[d]咪唑-6-胺
[1250]
[1251] A.2-(甲氧基甲基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑。将4-硝基苯-1,2-二胺(1.5g，9.80mmol)和2-甲氧基乙酸(0.882g，9.80mmol)溶解在4M盐酸(20mL，80mmol)中，加热到
100℃保持2h。反应冷却到0℃，用1M氢氧化钠(80mL)中和。过滤得到的沉淀，干燥，得到目标产物，浅黄色固体，然后通过用乙酸乙酯和己烷结晶进一步纯化。得到的固体在50℃下高真空下干燥，得到目标产物，白色固体(1.23g，60.6％收率)。MS(ESI)m/z 207.9[M+1]+。
100℃保持2h。反应冷却到0℃，用1M氢氧化钠(80mL)中和。过滤得到的沉淀，干燥，得到目标产物，浅黄色固体，然后通过用乙酸乙酯和己烷结晶进一步纯化。得到的固体在50℃下高真空下干燥，得到目标产物，白色固体(1.23g，60.6％收率)。MS(ESI)m/z 207.9[M+1]+。
[1252] B.2-(甲氧基甲基)-5-硝基-1-甲苯磺酰基-1H-苯并[d]咪唑。2-(甲氧基甲基)-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑(1.23g，5.94mmol)和4-甲基苯-1-磺酰氯(1.358g，
7.12mmol)溶解在四氢呋喃(50mL)中，加入叔丁醇钠(1.141g，11.87mmol)。混合物在室温下搅拌16h。反应混合物倒入含有水和50％乙酸乙酯的分液漏斗中。有机层在旋转蒸发仪上浓缩接近至干，在硅胶柱上纯化，用己烷中的0-50％乙酸乙酯洗脱。在旋转蒸发仪上浓缩含有产物的馏分，得到目标产物，白色固体(0.9g，42％收率)。MS(ESI)m/z 362.3[M+1]+。
7.12mmol)溶解在四氢呋喃(50mL)中，加入叔丁醇钠(1.141g，11.87mmol)。混合物在室温下搅拌16h。反应混合物倒入含有水和50％乙酸乙酯的分液漏斗中。有机层在旋转蒸发仪上浓缩接近至干，在硅胶柱上纯化，用己烷中的0-50％乙酸乙酯洗脱。在旋转蒸发仪上浓缩含有产物的馏分，得到目标产物，白色固体(0.9g，42％收率)。MS(ESI)m/z 362.3[M+1]+。
[1253] C.2-(甲氧基甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-苯并[d]咪唑-5-胺。2-(甲氧基甲基)-5-硝基-1-甲苯磺酰基-1H-苯并[d]咪唑(0.9g，2.491mmol)溶解在乙醇中，用氮气冲洗。加入活性炭载钯(0.530g，0.498mmol)，抽空氮气，反应在1atm氢气中搅拌16h。反应混合物通过Celite过滤，用乙醇洗涤。有机层在旋转蒸发仪上浓缩至干，得到目标产物，紫色固体，然后用己烷中的结晶乙酸乙酯，得到目标化合物，白色固体(0.7g，85％收率)。
+
MS(ESI)m/z 332.2[M+1]。
+
MS(ESI)m/z 332.2[M+1]。
[1254] 中间体92：6-溴-1-异丙基-1H-吲唑
[1255]
[1256] A.6-溴-1-异丙基-1H-吲唑。6-溴-1H-吲唑(1g，5.08mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液/悬浮液冷却到0℃，然后加入氢化钠(0.244g，6.09mmol)。反应搅拌
10min，然后2-碘丙烷(0.609mL，6.09mmol)加入。反应混合物升至室温，搅拌过夜。LCMS分析表明仅有产物。水加到反应混合物中，产物用乙酸乙酯萃取两次，有机物用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。真空除去溶剂。粗油装到Biotage柱上，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱。收集两种区域异构体，采集一系列NOE确定区域选择性。出现的第一个峰是目标区域异构体6-溴-1-异丙基-1H-吲唑(638mg，2.67mmol，52.6％收率)，收集，透明油。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.10(s，1H)，8.04(s，1H)，7.72(d，J＝8.59Hz，1H)，7.25(dd，J＝1.76，8.39Hz，1H)，5.02(s，1H)，1.46(d，J＝6.64Hz，6H)。MS(ESI)：m/z 241.2[M+1]+。
10min，然后2-碘丙烷(0.609mL，6.09mmol)加入。反应混合物升至室温，搅拌过夜。LCMS分析表明仅有产物。水加到反应混合物中，产物用乙酸乙酯萃取两次，有机物用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。真空除去溶剂。粗油装到Biotage柱上，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱。收集两种区域异构体，采集一系列NOE确定区域选择性。出现的第一个峰是目标区域异构体6-溴-1-异丙基-1H-吲唑(638mg，2.67mmol，52.6％收率)，收集，透明油。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.10(s，1H)，8.04(s，1H)，7.72(d，J＝8.59Hz，1H)，7.25(dd，J＝1.76，8.39Hz，1H)，5.02(s，1H)，1.46(d，J＝6.64Hz，6H)。MS(ESI)：m/z 241.2[M+1]+。
[1257] 中间体93：6-氨基-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-1,1-二氧化物
[1258]
[1259] A.6-硝基-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1,1-二氧化物。将高碘酸二水合物(42g，0.184mol)、氧化铬(VI)(0.23g，2.3mmol)和2-甲基-5-硝基苯磺胺(5g，0.023mol)在乙腈(100mL)中的混合物回流，直到氧化完成(TLC监测)。滴加异丙醇(25mL)。加
入完成后，混合物再加热回流10min，混合物冷却到室温，过滤，固体用丙酮(60mL)洗涤。
合并滤液，减压浓缩。残余物用硫酸溶液(2N，69mL)研磨，过滤收集6-硝基-1,2-苯
1
并异噻唑-3(2H)-酮-1,1-二氧化物(2.5g，47.2％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ(ppm)8.82(s，1H)，8.57(dd，J1＝ 8.4Hz，J 2＝ 2.0Hz，1H)，8.0(d，J ＝ 8.0Hz，1H)；
+
MS(ESI)：m/z 228.9[M+1]。
入完成后，混合物再加热回流10min，混合物冷却到室温，过滤，固体用丙酮(60mL)洗涤。
合并滤液，减压浓缩。残余物用硫酸溶液(2N，69mL)研磨，过滤收集6-硝基-1,2-苯
1
并异噻唑-3(2H)-酮-1,1-二氧化物(2.5g，47.2％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ(ppm)8.82(s，1H)，8.57(dd，J1＝ 8.4Hz，J 2＝ 2.0Hz，1H)，8.0(d，J ＝ 8.0Hz，1H)；
+
MS(ESI)：m/z 228.9[M+1]。
[1260] B.6-氨基-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1,1-二氧化物。二氧化铂(259mg，1.2mmol)和6-硝基-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1,1-二氧化物(1g，4.4mmol)悬浮在
乙醇(52mL)和二甲基甲酰胺(4mL)的混合物中，混合物在1氢气气氛中搅拌过夜。通过
Celite过滤混合物，真空蒸发滤液，得到6-氨基-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1,1-二氧化物(700mg，80.6％收率)。
乙醇(52mL)和二甲基甲酰胺(4mL)的混合物中，混合物在1氢气气氛中搅拌过夜。通过
Celite过滤混合物，真空蒸发滤液，得到6-氨基-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1,1-二氧化物(700mg，80.6％收率)。
[1261] C.6-氨基-2,3-二氢-1,2-苯并异噻唑-1,1-二氧化物。向6-氨基-1,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1,1-二氧化物(700mg，3.53mmol)在乙醇(39mL)、二甲基甲酰胺(3mL)和浓盐酸(10mL)的混合物中的悬浮液中分批加入锌粉(2.95g，31.8mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物小心地用饱和碳酸氢钠水溶液和固体碳酸氢钠碱化，得到的混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到6-氨基-2,3-二
1
氢-1,2-苯并异噻唑-1,1-二氧化物，固体(250mg，38.5％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)：
δ(ppm)7.53(s，1H)，7.12(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.82(dd，J1＝ 8.4Hz，J 2＝ 2.0Hz，1H)，+
6.77(s，2H)，4.16(d，J＝3.2Hz，2H)；MS(ESI)：m/z 184.9[M+1]。
1
氢-1,2-苯并异噻唑-1,1-二氧化物，固体(250mg，38.5％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)：
δ(ppm)7.53(s，1H)，7.12(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.82(dd，J1＝ 8.4Hz，J 2＝ 2.0Hz，1H)，+
6.77(s，2H)，4.16(d，J＝3.2Hz，2H)；MS(ESI)：m/z 184.9[M+1]。
[1262] 中间体94：6-氨基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯
[1263]
[1264] A.2-溴-5-硝基苯胺。在0℃下向2-溴苯胺(20g，0.117mol)在浓硫酸溶液(120mL)中的溶液中在1.5h内分批加入硝酸钾(11.8g，0.117mol)。混合物在该温度下
搅拌0.5h，用氨水(800mL)中和至pH>5。过滤收集黄色沉淀，用水洗涤(300mL×3)，干
1
燥真空，得到2-溴-5-硝基苯胺(25g，100％收率)，黄色固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.62(m，2H)，7.49(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz，1H)，4.46(br s，2H)。
搅拌0.5h，用氨水(800mL)中和至pH>5。过滤收集黄色沉淀，用水洗涤(300mL×3)，干
1
燥真空，得到2-溴-5-硝基苯胺(25g，100％收率)，黄色固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.62(m，2H)，7.49(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz，1H)，4.46(br s，2H)。
[1265] B.N-(2-溴-5-硝基苯基)甲基丙烯酰胺。在0℃下在氮气中向甲基丙烯酸(2.0g，23mmol)在N,N-二甲基-乙酰胺(15mL)中的搅拌溶液中滴加亚硫酰氯(2.77g，23mmol)，混合物在该温度下搅拌0.5h。加入2-溴-5-硝基苯胺(5.0g，23mmol)。得到的混合物在室温下搅拌过夜。加入水(150mL)。过滤收集黄色沉淀，用水洗涤(50mL×3)，干燥真空，得
1
到N-(2-溴-5-硝基苯基)甲基丙烯酰胺(5.2g，80％收率)，黄色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.78(s 1H)，8.50(s 1H)，8.07(m，2H)，6.03(s，1H)，5.69(s，1H)，2.06(s，
3H)。
1
到N-(2-溴-5-硝基苯基)甲基丙烯酰胺(5.2g，80％收率)，黄色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.78(s 1H)，8.50(s 1H)，8.07(m，2H)，6.03(s，1H)，5.69(s，1H)，2.06(s，
3H)。
[1266] C.3,3-二甲基-6-硝基吲哚啉-2-酮。将N-(2-溴-5-硝基苯基)甲基丙烯酰胺(5.0g，17.6mmol)、二乙氧基钯(II)(79mg，0.35mmol)、四丁基溴化铵(5.7g，17.6mmol)和三乙胺(6.1mL，44mmol)在干N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中的溶液在氮气中在80℃下加热
1h。加入甲酸钠(1.2g，17.6mmol)，混合物在80℃下搅拌10h。加入水(600mL)，混合物用乙酸乙酯萃取(400mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的10-25％乙酸乙酯洗脱)，得到3,3-二甲基-6-硝基吲哚啉-2-酮(2.5g，
1
69％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.73(s，1H)，7.87(m，1H)，7.55(m，2H)，
1.28(s，6H)。
1h。加入甲酸钠(1.2g，17.6mmol)，混合物在80℃下搅拌10h。加入水(600mL)，混合物用乙酸乙酯萃取(400mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的10-25％乙酸乙酯洗脱)，得到3,3-二甲基-6-硝基吲哚啉-2-酮(2.5g，
1
69％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.73(s，1H)，7.87(m，1H)，7.55(m，2H)，
1.28(s，6H)。
[1267] D.3,3-二甲基-6-硝基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯。在0℃下在氮气中向3,3-二甲基-6-硝基吲哚啉-2-酮(250mg，1.21mmol)在碳酸氢钠(204mg，2.43mmol)和
四氢呋喃(10mL)的溶液中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(529mg，2.43mmol)，混合物在室温下搅拌6h。反应混合物倒入水中，得到的混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发。残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的1-10％乙酸乙酯洗脱)，得到3,3-二甲基-6-硝基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(290mg，78.4％收
1
率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.70(d，J＝1.6Hz，1H)，8.04(dd，J1＝2.0Hz，J2＝
8.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，1.61(s，9H)，1.40(s，6H)。
四氢呋喃(10mL)的溶液中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(529mg，2.43mmol)，混合物在室温下搅拌6h。反应混合物倒入水中，得到的混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发。残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的1-10％乙酸乙酯洗脱)，得到3,3-二甲基-6-硝基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(290mg，78.4％收
1
率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.70(d，J＝1.6Hz，1H)，8.04(dd，J1＝2.0Hz，J2＝
8.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，1.61(s，9H)，1.40(s，6H)。
[1268] E.6-氨基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯。向3,3-二甲基-6-硝基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(0.29g，0.95mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入10％
活性炭载钯(0.15g)，混合物在1atm氢气中在室温下氢化3h。当TLC(石油醚中的50％乙酸乙酯)显示原料被消耗时，过滤反应混合物，浓缩滤液，得到6-氨基-3,3-二甲基-2-氧+
代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(230mg，88％收率)。MS(ESI)：m/z 217.1[M+1]。
活性炭载钯(0.15g)，混合物在1atm氢气中在室温下氢化3h。当TLC(石油醚中的50％乙酸乙酯)显示原料被消耗时，过滤反应混合物，浓缩滤液，得到6-氨基-3,3-二甲基-2-氧+
代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(230mg，88％收率)。MS(ESI)：m/z 217.1[M+1]。
[1269] 中间体95：6-碘-3,3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吲哚啉-2-酮
[1270]
[1271] A.6-氨基-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮。将3,3-二甲基-6-硝基吲哚啉-2-酮(2.5g，12.1mmol)和10％炭载钯(50％湿，w/w，250mg)在甲醇和乙酸乙酯(v：v＝1：1，
20mL)的混合物中的混合物在1atm氢气中在室温下氢化3h。过滤掉催化剂，真空浓缩滤液，得到6-氨基-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(2.0g，95％收率)。
20mL)的混合物中的混合物在1atm氢气中在室温下氢化3h。过滤掉催化剂，真空浓缩滤液，得到6-氨基-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(2.0g，95％收率)。
[1272] B.6-碘-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮。在0℃下向6-氨基-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(1.04g，5.9mmol)在盐酸(3M，30mL)中的溶液中加入亚硝酸钠(406mg，5.9mmol)。搅拌0.5h后，滴加碘化钾(978mg，5.9mmol)的溶液，反应混合物在0℃下搅拌2h。反应混合物用碳酸钠中和，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产物，通过硅胶色谱纯化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)，得到6-碘-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮，淡黄色固体(780mg，收率46％)；MS(ESI)：m/z 287.9[M+1]+。
[1273] C.6-碘-3,3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吲哚啉-2-酮。在0℃下向6-碘-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(780mg，2.7mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中分批加入氢化钠(162mg，4.1mmol，60％，矿物油中)。混合物在0℃下搅拌0.5h，加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(678mg，4.1mmol)。得到的混合物在室温下搅拌
2h。通过加入氯化铵溶液(30mL)猝灭反应，混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)，得到6-碘-3,3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吲哚啉-2-酮(950mg，
84％收率)，黄色油。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.47(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44(s，1H)，
6.99(d，J＝ 7.8Hz，1H)，5.16(s，2H)，3.57(t，J ＝ 8.1Hz，2H)，1.41(s，6H)，0.96(t，J ＝
8.1Hz，2H)，0(s，9H)。
2h。通过加入氯化铵溶液(30mL)猝灭反应，混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)，得到6-碘-3,3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吲哚啉-2-酮(950mg，
84％收率)，黄色油。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.47(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44(s，1H)，
6.99(d，J＝ 7.8Hz，1H)，5.16(s，2H)，3.57(t，J ＝ 8.1Hz，2H)，1.41(s，6H)，0.96(t，J ＝
8.1Hz，2H)，0(s，9H)。
[1274] 中间体96：4-碘-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
[1275]
[1276] A.4-碘-3-甲氧基苯甲酸。在0℃下将亚硝酸钠(1.7g，24.4mmol)在水(3.5mL)中的溶液缓慢加入4-氨基-3-甲氧基苯甲酸(4.0g，23.9mmol)在水(61mL)和浓盐酸(18mL)的混合物中的搅拌溶液。在0℃下搅拌1h后，加入碘化钠(3.67g，24.4mmol)。得到的混合物缓慢升至室温保持5min，在60℃下加热2h。冷却到室温后，过滤收集沉淀，用水洗涤，得1
到4-碘-3-甲氧基苯甲酸(4.0g，60.1％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(d，J＝1.6Hz，1H)，7.31(dd，J1＝7.6Hz，J2＝1.6Hz，1H)，2.27(s，
3H)。
到4-碘-3-甲氧基苯甲酸(4.0g，60.1％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(d，J＝1.6Hz，1H)，7.31(dd，J1＝7.6Hz，J2＝1.6Hz，1H)，2.27(s，
3H)。
[1277] B.4-碘-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺。N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)加到4-碘-3-甲氧基苯甲酸(2.0g，7.2mmol)在硫酰氟(20mL)中的溶液中，混合物加热回流
2h。减压除去过量的硫酰氟，得到粗产物4-碘-3-甲氧基-苯甲酰氯。在0℃下向甲胺
(0.72g，10.8mmol)和三乙胺(2.18g，21.6mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中滴加上述
4-碘-3-甲氧基-苯甲酰氯在二氯甲烷(15mL)中的溶液。反应完成后，加入水，分离有
机层，用硫酸钠干燥，蒸发得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用石油醚中的10-17％乙酸乙
1
酯洗脱)，得到4-碘-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(0.92g，46％收率)。H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ(ppm)7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(d，J＝5.6Hz，1H)，7.31(dd，J1＝8.0Hz，J2＝2.0Hz，1H)，3.88(s，3H)。
2h。减压除去过量的硫酰氟，得到粗产物4-碘-3-甲氧基-苯甲酰氯。在0℃下向甲胺
(0.72g，10.8mmol)和三乙胺(2.18g，21.6mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中滴加上述
4-碘-3-甲氧基-苯甲酰氯在二氯甲烷(15mL)中的溶液。反应完成后，加入水，分离有
机层，用硫酸钠干燥，蒸发得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用石油醚中的10-17％乙酸乙
1
酯洗脱)，得到4-碘-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(0.92g，46％收率)。H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ(ppm)7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(d，J＝5.6Hz，1H)，7.31(dd，J1＝8.0Hz，J2＝2.0Hz，1H)，3.88(s，3H)。
[1278] 中间体97：5-(3-溴苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑
[1279]
[1280] 在0℃下向5-(3-溴苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑。向的搅拌溶液中5-(3-溴苯基)-1H-咪唑(1g，4.5mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺
(20mL)中加入氢化钠(60％，矿物油中，160mg，4.7mmol)，混合物在该温度下搅拌0.5h。滴加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(0.9mL，5.36mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中
的溶液，得到的混合物在室温下搅拌4h。当原料消耗时，反应用水猝灭。混合物用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空蒸发。残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的5-10％乙酸乙酯洗脱)，得到5-(3-溴苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧
基)甲基)-1H-咪唑(1.1mg，69.6％收率)，黄色固体。MS(ESI)：m/z353.0[M+1]+。
(20mL)中加入氢化钠(60％，矿物油中，160mg，4.7mmol)，混合物在该温度下搅拌0.5h。滴加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(0.9mL，5.36mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中
的溶液，得到的混合物在室温下搅拌4h。当原料消耗时，反应用水猝灭。混合物用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空蒸发。残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的5-10％乙酸乙酯洗脱)，得到5-(3-溴苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧
基)甲基)-1H-咪唑(1.1mg，69.6％收率)，黄色固体。MS(ESI)：m/z353.0[M+1]+。
[1281] 中间体98：(R)-哌啶-3-基甲醇
[1282]
[1283] A.(R)-哌啶-3-基甲醇。将(R)-哌啶-3-甲酸(2g，15.49mmol)加到四氢呋喃(20mL)中。向悬浮液中滴加氢化铝锂(23.23mL，23.23mmol，1M溶液，四氢呋喃中)，然后在氮气中加热到60℃保持18h。反应冷却，用硫酸钠七水合物(0.5g)猝灭。混合物在室温下搅拌2h，然后过滤。滤液经过离子交换柱(Strata-XC)，然后2M氨的甲醇溶液洗脱。浓缩+
溶液，得到透明油(0.55g，4.78mmol，30.8％收率)。MS(ESI)m/z 116.2[M+1]。
溶液，得到透明油(0.55g，4.78mmol，30.8％收率)。MS(ESI)m/z 116.2[M+1]。
[1284] 根据相同程序从(S)-哌啶-3-甲酸开始合成(S)-哌啶-3-基甲醇。
[1285] 中间体99：(S)-哌啶-3-甲酰胺盐酸盐
[1286]
[1287] A.(S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸。向(S)-哌啶-3-甲酸(1g，7.74mmol)加入乙醇(50mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，然后加入二碳酸二叔丁酯(2.157mL，
9.29mmol)，然后在室温下搅拌16h。浓缩反应，然后通过硅胶色谱纯化(己烷中的0-100％+
乙酸乙酯)，得到白色固体(1.6g，6.98mmol，90％收率)。MS(ESI)m/z 230.4[M+1]。
9.29mmol)，然后在室温下搅拌16h。浓缩反应，然后通过硅胶色谱纯化(己烷中的0-100％+
乙酸乙酯)，得到白色固体(1.6g，6.98mmol，90％收率)。MS(ESI)m/z 230.4[M+1]。
[1288] B.(S)-哌啶-3-甲酰胺盐酸盐。向(S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸(1.6g，6.98mmol)加入乙腈(70mL)、三乙胺(2.92mL，20.94mmol)和O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基六氟磷酸脲盐(2.91g，7.68mmol)。反应在室温下搅拌5min。加入然后氯化铵(0.747g，
13.96mmol)，在室温下搅拌20min。真空浓缩反应，然后通过硅胶色谱纯化(己烷中的
0-100％乙酸乙酯)。浓缩产物馏分，然后用二噁烷(5mL)中的4N盐酸处理。溶液在室温下搅拌1h，然后浓缩。过滤残余物，用乙酸乙酯淋洗，得到白色固体(0.32g，1.944mmol，27.9％+
收率)。MS(ESI)m/z 129.0[M+1]。
13.96mmol)，在室温下搅拌20min。真空浓缩反应，然后通过硅胶色谱纯化(己烷中的
0-100％乙酸乙酯)。浓缩产物馏分，然后用二噁烷(5mL)中的4N盐酸处理。溶液在室温下搅拌1h，然后浓缩。过滤残余物，用乙酸乙酯淋洗，得到白色固体(0.32g，1.944mmol，27.9％+
收率)。MS(ESI)m/z 129.0[M+1]。
[1289] 使用(R)-哌啶-3-甲酸作为原料，根据相同程序合成(R)-哌啶-3-甲酰胺盐酸盐。
[1290] 中间体100：5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
[1291]
[1292] A.5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。在氮气中将5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.682g，3.46mmol)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液冷却到-50℃。加
入p-甲苯磺酰氯(0.693g，3.63mmol)，得到的混合物在-50℃下搅拌，直到所有p-甲苯磺酰氯溶解。加入氢化钠(0.100g，4.15mmol)，得到浑浊橙色混合物。得到的混合物在40min内缓慢升至0℃，然后回升主氢氧化铵水溶液猝灭反应。得到的混合物用水和乙酸乙酯稀释，在分液漏斗中摇动。分离各层，有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩。残余物溶解在二氯甲烷中，使用快速色谱纯化(Biotage)(己烷中的2-40％乙酸
1
乙酯)，得到目标产物(1.133g，3.23mmol，93％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.47(d，J＝2.34Hz，1H)，8.33(d，J＝2.34Hz，1H)，7.92-8.02(m，3H)，7.43(d，J＝+ +
8.20Hz，2H)，6.80(d，J＝3.90Hz，1H)，2.35(s，3H)；MS(ESI)m/z 351.1[M]，353.2[M+2]。
入p-甲苯磺酰氯(0.693g，3.63mmol)，得到的混合物在-50℃下搅拌，直到所有p-甲苯磺酰氯溶解。加入氢化钠(0.100g，4.15mmol)，得到浑浊橙色混合物。得到的混合物在40min内缓慢升至0℃，然后回升主氢氧化铵水溶液猝灭反应。得到的混合物用水和乙酸乙酯稀释，在分液漏斗中摇动。分离各层，有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩。残余物溶解在二氯甲烷中，使用快速色谱纯化(Biotage)(己烷中的2-40％乙酸
1
乙酯)，得到目标产物(1.133g，3.23mmol，93％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.47(d，J＝2.34Hz，1H)，8.33(d，J＝2.34Hz，1H)，7.92-8.02(m，3H)，7.43(d，J＝+ +
8.20Hz，2H)，6.80(d，J＝3.90Hz，1H)，2.35(s，3H)；MS(ESI)m/z 351.1[M]，353.2[M+2]。
[1293] 中间体101：6-溴-3-甲基-1-(四氢-21/-吡喃-2-基)-1H-吲唑
[1294]
[1295] A.6-溴-3-甲基-1-(四氢-21/-吡喃-2-基)-1H-吲唑。将6-溴-3-甲基-1H-吲唑(2.5g，11.85mmol)、四氢呋喃(20.0mL)、p-甲苯磺酸一水合物(0.113g，0.592mmol)、
3,4-二氢-2H-吡喃(1.625mL，17.77mmol)和硫酸镁(1.426g，11.85mmol)加到微波小瓶中，密封，加热到70℃保持4h。过滤反应，浓缩，然后通过Emrys Biotage SP1上的硅胶色谱纯化(用己烷中的0-50％乙酸乙酯洗脱)。合并目标馏分，减压除去有机挥发物，得到
6-溴-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(1.6103g，5.46mmol，46.1％收率)，
+ +
白色固体。MS(ESI)m/z 295.2[M]，297.2[M+2]。
3,4-二氢-2H-吡喃(1.625mL，17.77mmol)和硫酸镁(1.426g，11.85mmol)加到微波小瓶中，密封，加热到70℃保持4h。过滤反应，浓缩，然后通过Emrys Biotage SP1上的硅胶色谱纯化(用己烷中的0-50％乙酸乙酯洗脱)。合并目标馏分，减压除去有机挥发物，得到
6-溴-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(1.6103g，5.46mmol，46.1％收率)，
+ +
白色固体。MS(ESI)m/z 295.2[M]，297.2[M+2]。
[1296] 中间体102：6-溴-3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑
[1297]
[1298] A.6-溴-3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑。在氮气中将6-溴-3-甲基-1H-吲唑(2.33g，11.04mmol)和p-甲苯磺酰氯(2.126g，11.15mmol)在1,4-二噁烷(25mL)中的搅拌混合物用热枪简单加热，直到全部固体溶解。用冰水浴冷却得到的透明琥珀色溶液。加入氢化钠(0.318g，13.25mmol)，取走冷却浴，得到的混合物在室温下在氮气中搅拌1h。加入饱和氯化铵水溶液(2mL)，然后加入水(40mL)。通过真空过滤收集固体，用水洗涤。然后，固体用己烷(50mL)中的50％乙醚洗涤，干燥真空，得到目标产物(3.66g，10.02mmol，
91％收率)，灰白色固体。1H NMR(400MHz，δ(ppm)8.23(d，J＝1.56Hz，1H)，7.76-7.87(m，
3H)，7.60(dd，J＝1.56，8.59Hz，1H)，7.41(d，J＝8.20Hz，2H)，2.48(s，3H)，2.34(s，3H)；
MS(ESI)m/z 365.2[M]+，367.1[M+2]+。
91％收率)，灰白色固体。1H NMR(400MHz，δ(ppm)8.23(d，J＝1.56Hz，1H)，7.76-7.87(m，
3H)，7.60(dd，J＝1.56，8.59Hz，1H)，7.41(d，J＝8.20Hz，2H)，2.48(s，3H)，2.34(s，3H)；
MS(ESI)m/z 365.2[M]+，367.1[M+2]+。
[1299] 中间体103：8-亚甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
[1300]
[1301] A.8-亚甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷。剧烈搅拌下在0℃下向甲基三苯基溴化鏻(9.15g，25.6mmol)在干四氢呋喃(88mL)中的悬浮液中滴加正丁基锂(16.65mL，
26.6mmol，1.6M溶液，己烷中)。悬浮液变为亮橙色，并且透明。反应升至室温保持1h，然后在室温下加入1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(4.0g，25.6mmol)在干四氢呋喃(10mL)中的
溶液。加入后，缓慢形成黄色沉淀。反应在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，固体用己烷洗涤。滤液蒸发至干，残余物通过Biotage柱色谱纯化(用己烷中的5-15％乙酸乙酯洗脱)。
1
分离出8-亚甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(3.1g，20.10mmol，78％收率)，无色油。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)4.66(s，2H)，3.87(s，4H)，2.11-2.25(m，4H)，1.50-1.66(m，
4H)。
26.6mmol，1.6M溶液，己烷中)。悬浮液变为亮橙色，并且透明。反应升至室温保持1h，然后在室温下加入1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(4.0g，25.6mmol)在干四氢呋喃(10mL)中的
溶液。加入后，缓慢形成黄色沉淀。反应在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，固体用己烷洗涤。滤液蒸发至干，残余物通过Biotage柱色谱纯化(用己烷中的5-15％乙酸乙酯洗脱)。
1
分离出8-亚甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(3.1g，20.10mmol，78％收率)，无色油。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)4.66(s，2H)，3.87(s，4H)，2.11-2.25(m，4H)，1.50-1.66(m，
4H)。
[1302] 中间体104：3-氯-5-羟基苯基硼酸
[1303]
[1304] A.1-溴-3-氯-5-甲氧基苯。在室温下在氮气中向1-溴-3-氯-5-氟苯(10g，48mmol)在甲醇(250mL)中的溶液中加入甲醇钠(5.18g，96mmol)，混合物回流24h。反应混合物减压蒸发，残余物溶解在乙酸乙酯中。有机溶液用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空蒸发，得到1-溴-S-氯-5-甲氧基苯(4g，36％收率)，白色固体。
[1305] B.3-氯-5-甲氧基苯基硼酸。在-78℃下在氮气中向1-溴-3-氯-5-甲氧基苯(4.0g，18mmol)在四氢呋喃(50mL)中的搅拌溶液中滴加正丁基锂(0.76mL，1.9mmol，2.5M，己烷中)。混合物在该温度下搅拌1h后，加入硼酸三甲酯(5.68g，54mmol)。得到的混合物在室温下搅拌过夜。滴加水(100mL)，然后加入浓盐酸调节pH＝3。真空除去有机溶液，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空蒸发，得到粗产物，
1
用醚洗涤，得到3-氯-5-甲氧基苯基硼酸(1.2g，36％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.26(br s 1H)，7.36(s，1H)，7.30(s，1H)，7.04(m，1H)，3.74(s，3H)。
1
用醚洗涤，得到3-氯-5-甲氧基苯基硼酸(1.2g，36％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.26(br s 1H)，7.36(s，1H)，7.30(s，1H)，7.04(m，1H)，3.74(s，3H)。
[1306] C.3-氯-5-羟基苯基硼酸。在-78℃下向3-氯-5-甲氧基苯基硼酸(1.2g，66mmol)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中滴加三溴硼烷(4.8g，20mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。混合物用-78℃下的甲醇猝灭，升至室温，真空浓缩。残余物用水稀释，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空蒸发，得到3-氯-5-羟基苯基硼酸1
(1.08g，95％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.71(br s 1H)，8.14(br s，2H)，7.35(s，1H)，7.21(s，1H)，6.82(s，1H)。
(1.08g，95％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.71(br s 1H)，8.14(br s，2H)，7.35(s，1H)，7.21(s，1H)，6.82(s，1H)。
[1307] 中间体105：5-甲基-6-吗啉基吡啶-3-胺
[1308]
[1309] A.4-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)吗啉。将2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶(5g，29.0mmol)、碳酸钾(8.01g，57.9mmol)、二甲亚砜(20mL)和吗啉(5.05mL，57.9mmol)一起加热到80℃保持16h。反应用水稀释，过滤，然后干燥，得到4-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)
1
吗啉(7.1g，31.8mmol，110％收率)，亮黄色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.91(d，J＝2.7Hz，1H)，8.24(dd，J＝0.8，2.7Hz，1H)，3.67-3.76(m，4H)，3.44(m，4H)，2.34(s，3H)。
+
MS(ESI)m/z 224.2[M+1]。
1
吗啉(7.1g，31.8mmol，110％收率)，亮黄色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.91(d，J＝2.7Hz，1H)，8.24(dd，J＝0.8，2.7Hz，1H)，3.67-3.76(m，4H)，3.44(m，4H)，2.34(s，3H)。
+
MS(ESI)m/z 224.2[M+1]。
[1310] B.5-甲基-6-吗啉基吡啶-3-胺。向4-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)吗啉(6.47g，29mmol)中加入二噁烷(4mL)中的4N盐酸、10％炭载钯(100mg)、甲醇(60mL)，然后在Parr氢化器在40psi氢气摇动16h。反应通过Celite过滤，浓缩，然后在硅胶上纯化(乙酸乙酯中的0-100％甲醇)，干燥成黄褐色固体，得到5-甲基-6-吗啉基吡啶-3-胺，
1
为盐酸盐(2.7g，11.75mmol，40.5％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.29(s，
3H)3.08-3.16(m，4H)，3.69-3.79(m，4H)7.51(d，J＝2.34Hz，1H)7.78(br s，1H)。MS(ESI)+
m/z 194.1[M+1]。
1
为盐酸盐(2.7g，11.75mmol，40.5％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.29(s，
3H)3.08-3.16(m，4H)，3.69-3.79(m，4H)7.51(d，J＝2.34Hz，1H)7.78(br s，1H)。MS(ESI)+
m/z 194.1[M+1]。
[1311] 中间体106：6-氨基-3,3>>4-三甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯
[1312]
[1313] A.2-溴-3-甲基-5-硝基苯胺。在室温下使用声波处理将2-溴-3-甲基苯胺(4.420g，23.76mmol)溶解到硫酸(25mL，469mmol)中。溶液冷却到0℃，加入一份硝酸钾(2.62g，25.9mmol)。溶液随时间推移变成棕色。45min后LCMS表明～10：1产物：原料。加入另一份硝酸钾(240mg，2.374mmol)。2h后，反应缓慢倒入100mL氢氧化铵溶液和碎冰的混合物中，使用额外碎冰保持温度低于室温。过滤收集淡红色-黄色固体，在真空烘箱中在
60℃下干燥16h，得到目标2-溴-3-甲基-5-硝基苯胺(5.3792g，23.28mmol，98％收率)。
1
粗产物的 H NMR表明两种氮化的区域异构体，其中目标区域异构体占混合物的～85％。粗
1
硝基苯胺直接用于下一步反应。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.94(s，1H)，7.85(d，J＝
8.98Hz，1H)，7.48(d，J＝2.34Hz，1H)，7.44(d，J＝2.73Hz，1H)，4.46(br s，2H)，2.46(s，+
3H)；MS(ESI)：m/z 233.2[M+1]。
60℃下干燥16h，得到目标2-溴-3-甲基-5-硝基苯胺(5.3792g，23.28mmol，98％收率)。
1
粗产物的 H NMR表明两种氮化的区域异构体，其中目标区域异构体占混合物的～85％。粗
1
硝基苯胺直接用于下一步反应。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.94(s，1H)，7.85(d，J＝
8.98Hz，1H)，7.48(d，J＝2.34Hz，1H)，7.44(d，J＝2.73Hz，1H)，4.46(br s，2H)，2.46(s，+
3H)；MS(ESI)：m/z 233.2[M+1]。
[1314] B.N-(2-溴-3-甲基-5-硝基苯基)甲基丙烯酰胺。将甲基丙烯酸(1.961mL，23.12mmol)称量进200mL烧瓶，溶解在干N,N-二甲基乙酰胺(30mL)中。溶液冷却到0℃，在1min内滴加亚硫酰氯(1.70mL，23.29mmol)。搅拌溶液20min，然后加入固体2-溴-3-甲基-5-硝基苯胺(3.8150g，16.51mmol)。30min后，取走冷却浴。1h后，LCMS分析表明强产物峰。加入水(～100mL)，析出棕色固体。在60mL过滤漏斗中真空过滤收集固体，然后在真空烘箱中在60℃下干燥2h，得到粗N-(2-溴-3-甲基-5-硝基苯基)甲基丙烯酰胺
+
(4.5198g，15.11mmol，92％收率)。MS(ESI)：m/z 299.4[M+1]。
+
(4.5198g，15.11mmol，92％收率)。MS(ESI)：m/z 299.4[M+1]。
[1315] C.3,3,4-三甲基-6-硝基吲哚啉-2-酮。将N-(2-溴-3-甲基-5-硝基苯基)甲基丙烯酰胺(2.5451g，8.51mmol)、乙酸钯(II)(106.4mg，0.474mmol)、四丁基溴化铵(2.80g，
8.69mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(24mL)加到200mL烧瓶中，然后用隔膜盖住，用氮气冲洗。
使用注射器加入N,N-二甲基甲酰胺(24mL)，利用针使氮气鼓泡通过溶液5min。使用注射器加入三乙胺(3.0mL，21.52mmol)，小瓶在80℃油浴中放置搅拌30min。然后简单地取下盖子，将甲酸钠(0.675g，9.93mmol)加到热反应中。然后盖住小瓶，利用针使氮气鼓泡通过溶液2min，反应在80℃下放置搅拌15h。反应通过Celite过滤，浓缩成棕色油。硅胶上快速色谱，得到目标3,3,4-三甲基-6-硝基吲哚啉-2-酮(0.9092g，4.13mmol，48.5％收
1
率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.44(br s，1H)，7.76(d，J＝1.56Hz，1H)，7.61(d，J+
＝1.95Hz，1H)，2.50(s，3H)，1.52(s，6H)。MS(ESI)：m/z 221.4[M+1]。
8.69mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(24mL)加到200mL烧瓶中，然后用隔膜盖住，用氮气冲洗。
使用注射器加入N,N-二甲基甲酰胺(24mL)，利用针使氮气鼓泡通过溶液5min。使用注射器加入三乙胺(3.0mL，21.52mmol)，小瓶在80℃油浴中放置搅拌30min。然后简单地取下盖子，将甲酸钠(0.675g，9.93mmol)加到热反应中。然后盖住小瓶，利用针使氮气鼓泡通过溶液2min，反应在80℃下放置搅拌15h。反应通过Celite过滤，浓缩成棕色油。硅胶上快速色谱，得到目标3,3,4-三甲基-6-硝基吲哚啉-2-酮(0.9092g，4.13mmol，48.5％收
1
率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.44(br s，1H)，7.76(d，J＝1.56Hz，1H)，7.61(d，J+
＝1.95Hz，1H)，2.50(s，3H)，1.52(s，6H)。MS(ESI)：m/z 221.4[M+1]。
[1316] D.3,3,4-三甲基-6-硝基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯。将3,3,4-三甲基-6-硝基吲哚啉-2-酮(0.9092g，4.13mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.602mL，6.90mmol)、四氢呋喃(10mL)和碳酸氢钠(748.8mg，8.91mmol)置于100mL烧瓶中。加入4-(二甲基氨基)吡啶(51.8mg，0.424mmol)，松盖的烧瓶在油浴中放置在60℃下搅拌。1.5h后，反应用乙酸乙酯和10％柠檬酸稀释。使用一些盐水打散乳液，分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机溶液，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。硅胶上快速色谱，己烷中的0-25％乙酸乙酯洗脱，得到目标3,3,4-三甲基-6-硝基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(1.1263g，3.52mmol，85％
1
收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.64(d，J＝1.95Hz，1H)，7.87(d，J＝1.56Hz，+
1H)，2.52(s，3H)，1.68(s，9H)，1.55(s，6H)。MS(ESI)：m/z 265.2[M+1]。
1
收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.64(d，J＝1.95Hz，1H)，7.87(d，J＝1.56Hz，+
1H)，2.52(s，3H)，1.68(s，9H)，1.55(s，6H)。MS(ESI)：m/z 265.2[M+1]。
[1317] E.6-氨基-3,3,4-三甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯。将10％炭载钯(72.3mg，0.068mmol)和3,3,4-三甲基-6-硝基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(1.1263g，
3.52mmol)溶解在乙酸乙酯(15mL)中。烧瓶用氢气冲洗，在氢气球中放置搅拌3天，然后通过Celite过滤，浓缩，得到目标6-氨基-3,3,4-三甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯+
(1.0589g，3.65mmol，104％收率)。MS(ESI)：m/z 291.1[M+1]。
3.52mmol)溶解在乙酸乙酯(15mL)中。烧瓶用氢气冲洗，在氢气球中放置搅拌3天，然后通过Celite过滤，浓缩，得到目标6-氨基-3,3,4-三甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯+
(1.0589g，3.65mmol，104％收率)。MS(ESI)：m/z 291.1[M+1]。
[1318] 中间体107：6-氨基吲哚啉-2-酮
[1319]
[1320] A.2-(2,4-二硝基苯基)乙酸甲酯。向2-(2,4-二硝基苯基)乙酸(11.3g，0.5mol)在甲醇(150mL)中的搅拌溶液中加入浓硫酸(2mL)，混合物搅拌回流10h。真空浓缩反应混合物，残余物用水洗涤，得到2-(2,4-二硝基苯基)乙酸甲酯(9.4g，78.3％收率)，灰白色1
固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.73(d，J＝2.4Hz，1H)，8.51(dd，J＝2.4，8.4Hz，+
1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，4.19(s，2H)，3.57(s，3H)；MS(ESI)：m/z：241.0[M+H]。
固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.73(d，J＝2.4Hz，1H)，8.51(dd，J＝2.4，8.4Hz，+
1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，4.19(s，2H)，3.57(s，3H)；MS(ESI)：m/z：241.0[M+H]。
[1321] B.6-氨基吲哚啉-2-酮。将2-(2,4-二硝基苯基)乙酸甲酯(4.8g，20mmol)和10％炭载钯(50％湿，w/w，100mg)在甲醇(50mL)中的混合物在1atm氢气中在室温下氢化过夜。过滤悬浮液，滤液在60℃下加热12h。混合物冷却到室温，浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的60％乙酸乙酯洗脱)，得到6-氨基吲哚啉-2-酮(220mg，7.4％
1
收率)，灰色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，6.12(m，2H)，
5.01(s，2H)，3.24(s，2H)。
1
收率)，灰色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，6.12(m，2H)，
5.01(s，2H)，3.24(s，2H)。
[1322] 中间体108：6-溴-3-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
[1323]
[1324] A.1-(4-溴-2-氟苯基)丙-1-醇。在氮气中在0℃下在30min内将乙基溴化镁(64.3mL，192.9mmol，3M的四氢呋喃溶液)滴加到4-溴-2-氟苯甲醛(30.0g，148mmol)在四氢呋喃(500mL)中的溶液中。得到的混合物在2h内升至室温，用氯化铵水溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，减压蒸发，干燥真空，得到1-(4-溴-2-氟苯
1
基)丙-1-醇(16g，47％)，油。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.45(m，3H)，5.36(s，1H)，
4.70(t，J＝6.4Hz，1H)，1.63(q，J＝7.2Hz，2H)，0.80(m，3H)。
1
基)丙-1-醇(16g，47％)，油。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.45(m，3H)，5.36(s，1H)，
4.70(t，J＝6.4Hz，1H)，1.63(q，J＝7.2Hz，2H)，0.80(m，3H)。
[1325] B.1-(4-溴-2-氟苯基)丙-1-酮。将1-(4-溴-2-氟苯基)丙-1-醇(15g，64.6mmol)和氧化锰(IV)(22.5g，258mmol)在二氯甲烷(250mL)中的混合物回流过夜。冷却到室温后，过滤反应混合物，减压除去滤液，得到1-(4-溴-2-氟苯基)丙-1-酮(9g，+
60.5％)，固体。MS(ESI)：m/z 230.8[M+1]。
60.5％)，固体。MS(ESI)：m/z 230.8[M+1]。
[1326] C.6-溴-3-乙基-1H-吲唑。将1-(4-溴-2-氟苯基)丙-1-酮(9g，39.0mmol)和水合肼(50mL，85％)的混合物回流过夜。冷却到室温后，过滤反应混合物，干燥真空滤+
饼，得到6-溴-3-乙基-1H-吲唑(4.4g，50.3％收率)，固体。MS(ESI)：m/z 224.8[M+1]。
饼，得到6-溴-3-乙基-1H-吲唑(4.4g，50.3％收率)，固体。MS(ESI)：m/z 224.8[M+1]。
[1327] D.6-溴-3-乙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑。将6-溴-3-乙基-1H-吲唑(4.4g，19.5mmol)、3,4-二氢-2H-吡喃(3.3g，39mmol)和p-甲苯磺酸(374mg，1.95mmol)在四氢呋喃(60mL)中的混合物在60℃下加热过夜。反应混合物倒入冰水中，水相用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。残余物在硅胶柱上纯化，得到6-溴-3-乙+
基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(4.4g，73.2％收率)。MS(ESI)：m/z 310.8[M+3]。
基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(4.4g，73.2％收率)。MS(ESI)：m/z 310.8[M+3]。
[1328] 中间体109：5-溴-2-(2-甲氧基乙基)异吲哚啉-1-酮
[1329]
[1330] A.5-溴-2-(2-甲氧基乙基)异吲哚啉-1-酮。将4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(2.4g，7.8mmol)和2-甲氧基乙胺(2.9g，39mmol)在甲醇(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的5-20％乙酸乙酯洗脱)，得到
1
5-溴-2-(2-甲氧基乙基)异吲哚啉-1-酮，白色固体(1.2g，57％收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(m，2H)，7.45(s，2H)，3.78(t，J＝6.4Hz，2H)，
3.63(t，J＝6.4Hz，2H)，3.39(s，3H)。
1
5-溴-2-(2-甲氧基乙基)异吲哚啉-1-酮，白色固体(1.2g，57％收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(m，2H)，7.45(s，2H)，3.78(t，J＝6.4Hz，2H)，
3.63(t，J＝6.4Hz，2H)，3.39(s，3H)。
[1331] 中间体110：6-溴-4-氟-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
[1332]
[1333] A.(4-溴-2,6-二氟苯基)甲醇。在0℃下在氮气中向4-溴-2,6-二氟苯甲酸(5g，21mmol)在四氢呋喃(200mL)中的溶液中滴加硼烷二甲硫醚络合物(16.1g，212mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液，得到的混合物在室温下搅拌3h。加入甲醇(300mL)猝灭
反应，减压除去溶剂。残余物溶解在乙酸乙酯中，溶液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真
1
空蒸发，得到(4-溴-2,6-二氟苯基)甲醇(4.56g，97％收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，4.75(s，2H)。
反应，减压除去溶剂。残余物溶解在乙酸乙酯中，溶液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真
1
空蒸发，得到(4-溴-2,6-二氟苯基)甲醇(4.56g，97％收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，4.75(s，2H)。
[1334] B.4-溴-2,6-二氟苯甲醛。将(4-溴-2,6-二氟苯基)甲醇(4.56g，20.5mmol)和二氧化锰(IV)(7.14g，82.2mmol)在二氯甲烷(200mL)中的混合物回流过夜。冷却到室温后，过滤反应混合物，减压浓缩滤液，得到4-溴-2,6-二氟苯甲醛(3.54g，78％)，固体。
1
H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)10.22(s，1H)，7.19-7.14(m，J＝8.8Hz，2H)。
1
H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)10.22(s，1H)，7.19-7.14(m，J＝8.8Hz，2H)。
[1335] C.1-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙醇。在氮气中在0℃下在30min内将甲基溴化镁(6.4mL，19.3mmol，3M的四氢呋喃溶液)滴加到4-溴-2,6-二氟苯甲醛(3.54g，16.1mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中。得到的混合物在2h内升至室温，用氯化铵水溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，减压蒸发，干燥真空，得到1-(4-溴-2,6-二
1
氟苯基)乙醇(2.2g，58％)，为油。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.12(m，2H)，5.14(m，
1H)，1.54(m，3H)。
1
氟苯基)乙醇(2.2g，58％)，为油。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.12(m，2H)，5.14(m，
1H)，1.54(m，3H)。
[1336] D.1-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙酮。将1-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙醇(2.2g，9.3mmol)和二氧化锰(IV)(3.2g，37.3mmol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物回流过夜。冷却到室温后，过滤反应混合物，减压浓缩滤液，得到1-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙酮(1.7g，
1
78％)，油。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.14(m，2H)，1.54(s，3H)。
1
78％)，油。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.14(m，2H)，1.54(s，3H)。
[1337] E.6-溴-4-氟-3-甲基-1H-吲唑。将1-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙酮(1.1g，4.7mmol)和水合肼(235mg，4.7mmol，85％)在四氢呋喃中的混合物回流过夜。冷却到室温后，浓缩反应混合物，残余物溶解在乙酸乙酯中，溶液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发，在硅胶柱上纯化，得到6-溴-4-氟-3-甲基-1H-吲唑(510mg，47.7％收率)。
1
H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)9.85(br s，1H)，7.31(d，J＝0.8Hz，1H)，6.86(dd，J1＝
1.2Hz，J2＝9.2Hz，1H)，2.60(s，3H)。
1
H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)9.85(br s，1H)，7.31(d，J＝0.8Hz，1H)，6.86(dd，J1＝
1.2Hz，J2＝9.2Hz，1H)，2.60(s，3H)。
[1338] F.6- 溴 -4- 氟 -3- 甲 基 -1-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -2- 基 )-1H- 吲 唑。 将6-溴-4-氟-3-甲基-1H-吲唑(510mg，2.24mmol)、3,4-二氢-2H-吡喃(376mg，4.47mmol)和p-甲苯磺酸(42.5mg，0.224mmol)在四氢呋喃(20mL)中的混合物在80℃下加热过夜。
反应混合物倒入冰水中，水相用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发，在硅胶柱上纯化，得到6-溴-4-氟-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(590mg，84.5％
1
收率)。H NMR(300MHz，δ(ppm)7.85(s，1H)，7.20(d，J＝8.7Hz，1H)，5.81(d，J＝9.2Hz，
1H)，3.88(m，2H)，2.55(s，3H)，1.98-1.91(m，2H)，1.67-1.47(m，4H)。
反应混合物倒入冰水中，水相用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发，在硅胶柱上纯化，得到6-溴-4-氟-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(590mg，84.5％
1
收率)。H NMR(300MHz，δ(ppm)7.85(s，1H)，7.20(d，J＝8.7Hz，1H)，5.81(d，J＝9.2Hz，
1H)，3.88(m，2H)，2.55(s，3H)，1.98-1.91(m，2H)，1.67-1.47(m，4H)。
[1339] 中间体111：6-溴-4-氟-1,3-二甲基-1H-吲唑
[1340]
[1341] A.6-溴-4-氟-1,3-二甲基-1H-吲唑。在0℃下向6-溴-4-氟-3-甲基-1H-吲唑(500mg，2.19mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中分批加入氢化钠(100mg，
2.49mmol，60％，在矿物油中)。加入后，混合物在0℃下搅拌30min，加入碘甲烷(1.25g，
8.8mmol)，得到的混合物在室温下搅拌2h。通过加入水(10mL)猝灭反应，混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发，在硅胶柱上纯化(用石油醚中的
5％乙酸乙酯洗脱)，得到6-溴-4-氟-1,3-二甲基-1H-吲唑(426mg，80％收率)，白色固
1
体。H NMR(300MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.19(d，J＝1.2Hz，1H)，6.80(dd，J1＝1.5Hz，J2＝
9.6Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.54(s，3H)。
2.49mmol，60％，在矿物油中)。加入后，混合物在0℃下搅拌30min，加入碘甲烷(1.25g，
8.8mmol)，得到的混合物在室温下搅拌2h。通过加入水(10mL)猝灭反应，混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发，在硅胶柱上纯化(用石油醚中的
5％乙酸乙酯洗脱)，得到6-溴-4-氟-1,3-二甲基-1H-吲唑(426mg，80％收率)，白色固
1
体。H NMR(300MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.19(d，J＝1.2Hz，1H)，6.80(dd，J1＝1.5Hz，J2＝
9.6Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.54(s，3H)。
[1342] 中间体112：2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯
[1343]
[1344] A.2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯。在0-2℃下在氮气气氛中向丙二酸二乙酯(6.35g，40mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中加入氢化钠(2.0g，
50mol，60％，在矿物油中)。加入完成后，反应混合物在该温度下搅拌10分钟。缓慢加入
5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(5g，21mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液，反应混合
物保持在约40℃下1小时。反应用水(50mL)猝灭，用乙醚萃取(150mL×3)，用硫酸钠干
燥，真空蒸发，得到棕色油，在硅胶色谱上纯化(用石油醚中的0-10％乙酸乙酯洗脱)，得到
1
2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(5g，65.6％收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.87(d，J＝2.0Hz，1H)，8.62(d，J＝2.0Hz，1H)，5.45(s，1H)，4.32(m，4H)，1.30(m，
6H)。
50mol，60％，在矿物油中)。加入完成后，反应混合物在该温度下搅拌10分钟。缓慢加入
5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(5g，21mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液，反应混合
物保持在约40℃下1小时。反应用水(50mL)猝灭，用乙醚萃取(150mL×3)，用硫酸钠干
燥，真空蒸发，得到棕色油，在硅胶色谱上纯化(用石油醚中的0-10％乙酸乙酯洗脱)，得到
1
2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(5g，65.6％收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.87(d，J＝2.0Hz，1H)，8.62(d，J＝2.0Hz，1H)，5.45(s，1H)，4.32(m，4H)，1.30(m，
6H)。
[1345] 中间体113：1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺
[1346]
[1347] A.5-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。向1-甲基-1H-吡唑-5-胺(5g，51.5mmol)在乙酸(50mL)中的溶液中加入2-溴丙醛(7.5g，50mmol)和浓硫酸(0.5mL)，混合物回流2天。浓缩溶液，在水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)间分配。水层用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。合并有机层，干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)，得到5-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(3.0g，27％收率)，白色粉末。
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.63(d，J＝2.0Hz，1H)，8.53(d，J＝2.0Hz，1H)，8.13(s，
1H)，4.05(s，3H)。
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.63(d，J＝2.0Hz，1H)，8.53(d，J＝2.0Hz，1H)，8.13(s，
1H)，4.05(s，3H)。
[1348] B.1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺。将5-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(880mg，4mmol)、二苯基甲亚胺(1.08g，6mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(734mg，0.8mmol)、(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(1.24g，2mmol)和叔丁醇钠(576mg，6mmol)在甲苯(18mL)中的脱气混合物在115℃下在氮气中加热过夜。反应混合物通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的4％乙酸乙酯洗脱)，得到N-(二苯基亚甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺(1.2g，粗产品)。将粗N-(二苯基亚甲基)-1-甲
基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺溶解在四氢呋喃(10mL)中，加入盐酸(2N，5mL)。混合物在室温下搅拌2h。将混合物用饱和碳酸钠溶液调节到pH＝8，用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的33％乙酸乙酯洗脱)，得到1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺(420mg，68.4％收率)，灰白色固体。
基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺溶解在四氢呋喃(10mL)中，加入盐酸(2N，5mL)。混合物在室温下搅拌2h。将混合物用饱和碳酸钠溶液调节到pH＝8，用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的33％乙酸乙酯洗脱)，得到1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺(420mg，68.4％收率)，灰白色固体。
[1349] 中间体114：3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺
[1350]
[1351] A.6-硝基-3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑。将3-碘-6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(15g，35.8mmol)、
2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(3.4g，17.9mmol)和碘化亚铜(I)(1.36g，7.2mmol)
在二甲亚砜(50mL)中的搅拌溶液在120℃下在氮气气氛中加热3小时。加入更多2,2-二
氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(1.72g，8.95mmol)，混合物在120℃下加热16h。真空浓缩
反应混合物，通过硅胶柱纯化(用石油醚中的1％乙酸乙酯洗脱)，得到6-硝基-3-(三氟
1
甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(2.0g，15.5％收率)，油。H
NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.63(s，1H)，8.22(d，J＝8.8Hz，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，
5.87(s，2H)，3.62(t，J＝8.4Hz，1H)，0.93(t，J＝8.4Hz，1H)，-0.05(s，9H)。
2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(3.4g，17.9mmol)和碘化亚铜(I)(1.36g，7.2mmol)
在二甲亚砜(50mL)中的搅拌溶液在120℃下在氮气气氛中加热3小时。加入更多2,2-二
氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(1.72g，8.95mmol)，混合物在120℃下加热16h。真空浓缩
反应混合物，通过硅胶柱纯化(用石油醚中的1％乙酸乙酯洗脱)，得到6-硝基-3-(三氟
1
甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(2.0g，15.5％收率)，油。H
NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.63(s，1H)，8.22(d，J＝8.8Hz，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，
5.87(s，2H)，3.62(t，J＝8.4Hz，1H)，0.93(t，J＝8.4Hz，1H)，-0.05(s，9H)。
[1352] B.3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺。将6-硝基-3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(1.0g，
2.77mmol)和10％炭载钯(50％湿，w/w，100mg)在甲醇(10mL)中的混合物在1atm氢气
中在室温下氢化2h。过滤悬浮液，浓缩滤液，得到3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷
1
基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺(900mg，98％收率)，固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)
δ(ppm)7.57(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.71(m，2H)，5.62(s，2H)，4.00(br s，2H)，3.56(t，J ＝
8.4Hz，2H)，0.88(t，J＝8.4Hz，2H)，-0.05(s，9H)。
2.77mmol)和10％炭载钯(50％湿，w/w，100mg)在甲醇(10mL)中的混合物在1atm氢气
中在室温下氢化2h。过滤悬浮液，浓缩滤液，得到3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷
1
基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺(900mg，98％收率)，固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)
δ(ppm)7.57(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.71(m，2H)，5.62(s，2H)，4.00(br s，2H)，3.56(t，J ＝
8.4Hz，2H)，0.88(t，J＝8.4Hz，2H)，-0.05(s，9H)。
[1353] 中间体115：4-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1354]
[1355] A.4-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。向6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺(400mg，1.77mmol)在乙酸(2mL)和甲醇(40mL)的混合物中的溶液中
加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(525mg，2.65mmol)，混合物在室温下搅拌10min。混合物冷却到0℃，加入氰基硼氢化钠(223mg，3.54mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，减压浓缩，在硅胶柱上纯化(用石油醚中的5-25％乙酸乙酯洗脱)，得到4-(6-溴-1-甲基-1H-吲+
唑-3-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(700mg，97％收率)，固体。MS(ESI)：m/z 309.0[M+1]。
加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(525mg，2.65mmol)，混合物在室温下搅拌10min。混合物冷却到0℃，加入氰基硼氢化钠(223mg，3.54mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，减压浓缩，在硅胶柱上纯化(用石油醚中的5-25％乙酸乙酯洗脱)，得到4-(6-溴-1-甲基-1H-吲+
唑-3-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(700mg，97％收率)，固体。MS(ESI)：m/z 309.0[M+1]。
[1356] 中 间 体 116：6- 溴 -1-( 四 氢 -2H- 吡 喃 -2- 基 )-N-( 四 氢 -2.ff- 吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-胺
[1357]
[1358] A.6-溴-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-胺。向6-溴-1H-吲唑-3-胺(915mg，4.34mmol)在乙酸(4mL)和甲醇(80mL)的混合物中的溶液中加入二氢-2H-吡
喃-4(3H)-酮(650mg，6.50mmol)，混合物在室温下搅拌10min。混合物冷却到0℃，加入氰基硼氢化钠(547mg，8.68mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，减压浓缩，在硅胶柱上纯化(用石油醚中的5-25％乙酸乙酯洗脱)，得到6-溴-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲
+
唑-3-胺(860mg，67％收率)，固体。MS(ESI)：m/z 295.9[M+1]。
喃-4(3H)-酮(650mg，6.50mmol)，混合物在室温下搅拌10min。混合物冷却到0℃，加入氰基硼氢化钠(547mg，8.68mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，减压浓缩，在硅胶柱上纯化(用石油醚中的5-25％乙酸乙酯洗脱)，得到6-溴-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲
+
唑-3-胺(860mg，67％收率)，固体。MS(ESI)：m/z 295.9[M+1]。
[1359] B.6-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-胺。向6-溴-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-胺(860mg，2.91mmol)和p-甲苯磺
酸(50mg，0.29mmol)在四氢呋喃(40mL)中的混合物中加入3,4-二氢-2H-吡喃(489mg，
5.82mmol)，混合物在70℃下在氮气中回流过夜。浓缩反应混合物，在硅胶柱上纯化(用石油醚中的5-25％乙酸乙酯洗脱)，得到6-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(四氢-2H-吡
喃-4-基)-1H-吲唑-3-胺。
酸(50mg，0.29mmol)在四氢呋喃(40mL)中的混合物中加入3,4-二氢-2H-吡喃(489mg，
5.82mmol)，混合物在70℃下在氮气中回流过夜。浓缩反应混合物，在硅胶柱上纯化(用石油醚中的5-25％乙酸乙酯洗脱)，得到6-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-N-(四氢-2H-吡
喃-4-基)-1H-吲唑-3-胺。
[1360] 中间体117：6-溴-1-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-胺
[1361]
[1362] A.6-溴-1-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-胺。向6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺(420mg，1.86mmol)在乙酸(2mL)和甲醇(40mL)的混合物中的混合物
中加入二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(279mg，2.79mmol)，混合物在室温下搅拌10min。混合物冷却到0℃，加入氰基硼氢化钠(234mg，3.72mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，减压浓缩，在硅胶柱上纯化(用石油醚中的5-25％乙酸乙酯洗脱)，得到6-溴-1-甲基-N-(四
氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-胺(570mg，84％收率，85％纯度)，固体。MS(ESI)：m/z +
309.9[M+1]。
中加入二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(279mg，2.79mmol)，混合物在室温下搅拌10min。混合物冷却到0℃，加入氰基硼氢化钠(234mg，3.72mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，减压浓缩，在硅胶柱上纯化(用石油醚中的5-25％乙酸乙酯洗脱)，得到6-溴-1-甲基-N-(四
氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-胺(570mg，84％收率，85％纯度)，固体。MS(ESI)：m/z +
309.9[M+1]。
[1363] 中间体118：5-氨基-3-甲基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯
[1364]
[1365] A.3-甲基-5-硝基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯。向3-甲基-5-硝基-1H-吲唑(0.95g，5.36mmol)在乙醇(12mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.755g，8.04mmol)。
反应在50℃下搅拌5h。反应混合物冷却到室温，减压除去溶剂。粗产物用乙酸乙酯稀释(150mL)，用饱和碳酸氢钠(100mL)和盐水(100mL)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，+
得到目标化合物，灰白色固体，用在下一步中，不需进一步纯化。MS(ESI)m/z 278.4[M+1]。
反应在50℃下搅拌5h。反应混合物冷却到室温，减压除去溶剂。粗产物用乙酸乙酯稀释(150mL)，用饱和碳酸氢钠(100mL)和盐水(100mL)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，+
得到目标化合物，灰白色固体，用在下一步中，不需进一步纯化。MS(ESI)m/z 278.4[M+1]。
[1366] B.5-氨基-3-甲基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯。向3-甲基-5-硝基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(1.486g，5.36mmol)在乙醇(25mL)中的溶液中加入炭载钯(0.057g，0.536mmol)，反应在室温下在1atm氢气中搅拌16h。反应混合物通过Celite过滤，浓缩。粗产物通过柱色谱纯化(Biotage，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)，得到目标化合物，黄色固体(1g，+
75％收率)。MS(ESI)m/z 248.9[M+1]。
75％收率)。MS(ESI)m/z 248.9[M+1]。
[1367] 中间体119：6-氨基-3,3-二甲基异吲哚啉-1-酮
[1368]
[1369] A.3,3-二甲基异吲哚啉-1-酮。将2-氰基苯甲酸(3g，20.39mmol)溶解在四氢呋喃(300mL)中，然后冷却到-78℃。滴加甲基锂(127mL，204mmol)，反应在2小时内缓慢升至室温。反应用盐水猝灭，然后用乙酸乙酯萃取两次。合并有机物，用1N HCl、饱和碳酸氢1
钠和水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。残余物通过柱色谱纯化，得到目标产物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.58-8.69(m，1H)，7.53-7.66(m，3H)，7.45(dd，J ＝ 1.56，7.42Hz，1H)，+
1.44(s，6H)。MS(ESI)m/z 162.2[M+1]。
钠和水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。残余物通过柱色谱纯化，得到目标产物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.58-8.69(m，1H)，7.53-7.66(m，3H)，7.45(dd，J ＝ 1.56，7.42Hz，1H)，+
1.44(s，6H)。MS(ESI)m/z 162.2[M+1]。
[1370] B.3,3-二甲基-6-硝基异吲哚啉-1-酮。3,3-二甲基异吲哚啉-1-酮(0.600g，3.72mmol)溶解在硫酸(6.7mL)中，然后冷却到0℃。硝酸钾(0.587g，5.81mmol)加到溶液中。混合物搅拌过夜，同时将温度逐渐升至室温。反应溶液倒入冰水中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取物用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。干燥有机层，蒸发，得到3,3-二
1
甲基-6-硝基异吲哚啉-1-酮(0.700g，3.39mmol，91％收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.67(d，J＝1.95Hz，1H)，8.47(dd，J＝2.15，8.40Hz，1H)，7.59(d，J＝8.20Hz，
1H)，7.08-7.25(m，1H)，1.63(s，6H)。
1
甲基-6-硝基异吲哚啉-1-酮(0.700g，3.39mmol，91％收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.67(d，J＝1.95Hz，1H)，8.47(dd，J＝2.15，8.40Hz，1H)，7.59(d，J＝8.20Hz，
1H)，7.08-7.25(m，1H)，1.63(s，6H)。
[1371] C.3,3-二甲基-6-氨基异吲哚啉-1-酮。3,3-二甲基-6-硝基异吲哚啉-1-酮(1.5g，7.27mmol)吸收在甲醇(60mL)中，加入催化量的炭载钯。然后反应在1atm氢气中搅拌18小时。反应混合物通过Celite过滤，减压除去溶剂，得到6-氨基-3,3-二甲基异吲+
哚啉-1-酮(1.218g，6.91mmol，95％收率)。MS(ESI)m/z 177.1[M+1]。
哚啉-1-酮(1.218g，6.91mmol，95％收率)。MS(ESI)m/z 177.1[M+1]。
[1372] 中间体120：3,4-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-胺
[1373]
[1374] A.2,3-二甲基-5-硝基苯胺。在0℃下向250mL圆底烧瓶中加入浓硫酸(40mL，750mmol)。向其中分少部分加入2,3-二甲基苯胺(5g，41.3mmol)，加入完成后烧瓶冷却到-10℃。在45min内加入发烟硝酸(2.2mL，49.2mmol)和浓硫酸(6.6mL)的混合物，混
合物在0℃下再搅拌1小时。混合物倒入冰水上，过滤得到的沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到2,3-二甲基-5-硝基苯胺(3.63g，21.84mmol，52.9％收率)，黄色固体。MS(ESI)m/z +
167.4[M+1]。
合物在0℃下再搅拌1小时。混合物倒入冰水上，过滤得到的沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到2,3-二甲基-5-硝基苯胺(3.63g，21.84mmol，52.9％收率)，黄色固体。MS(ESI)m/z +
167.4[M+1]。
[1375] B.4-甲基-6-硝基-1H-吲唑。亚硝酸钠(0.415g，6.02mmol)在水(1.4mL)中的溶液加到2,3-二甲基-5-硝基苯胺(1g，6.02mmol)在乙酸(137mL)中的溶液中。得到的
溶液在室温下搅拌24h。真空除去溶剂，得到固体，溶解在乙酸乙酯中，通过硅胶塞过滤。最终除去乙酸乙酯，得到4-甲基-6-硝基-1H-吲唑(0.900g，5.08mmol，84％收率)，黄色固+
体。MS(ESI)m/z 178.2[M+1]。
溶液在室温下搅拌24h。真空除去溶剂，得到固体，溶解在乙酸乙酯中，通过硅胶塞过滤。最终除去乙酸乙酯，得到4-甲基-6-硝基-1H-吲唑(0.900g，5.08mmol，84％收率)，黄色固+
体。MS(ESI)m/z 178.2[M+1]。
[1376] C.3-碘-4-甲基-6-硝基-1H-吲唑。将4-甲基-6-硝基-1H-吲唑(0.900g，5.08mmol)在二噁烷(25mL)和氢氧化钠(2N，水中，3.81mL，7.62mmol)的混合物中的溶液在室温下搅拌1h。加入碘(1.547g，6.10mmol)，反应混合物在室温下搅拌12h。水层用盐酸(6N，水中)中和，用乙酸乙酯萃取三次。其后，合并有机层，用饱和硫代硫酸钠水溶液、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，得到3-碘-4-甲基-6-硝基-1H-吲唑(1.38g，4.55mmol，+
90％收率)。MS(ESI)m/z 304.2[M+1]。
90％收率)。MS(ESI)m/z 304.2[M+1]。
[1377] D.3-碘-4-甲基-6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑。3-碘-4-甲基-6-硝基-1H-吲唑(1.38g，4.55mmol)、3,4-二氢-2H-吡喃(0.457mL，5.01mmol)和甲磺酸(0.035mL，0.546mmol)溶解在四氢呋喃(15mL)中，在75℃下搅拌。6h后，溶液用三乙胺(0.5mL)稀释，减压浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化(己烷中的0-15％乙酸乙酯)，得到
3-碘-4-甲基-6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(1.4g，3.62mmol，79％收
+
率)。MS(ESI)m/z 388.2[M+1]。
3-碘-4-甲基-6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(1.4g，3.62mmol，79％收
+
率)。MS(ESI)m/z 388.2[M+1]。
[1378] E.3,4-二甲基-6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑。将3-碘-4-甲基-6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(1.4g，3.62mmol)、甲基硼酸(0.649g，
10.85mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.418g，0.362mmol)和碳酸铯(3.53g，10.85mmol)在二噁烷(15mL)中的混合物脱气，加热到90℃过夜。冷却到室温后，通过Celite过滤混合物，减压除去溶剂，残余物通过硅胶色谱纯化(己烷中的0-20％乙酸乙酯)，得到3,4-二甲基-6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(0.897g，3.26mmol，90％收率)。MS(ESI)+
m/z 276.5[M+1]。
10.85mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.418g，0.362mmol)和碳酸铯(3.53g，10.85mmol)在二噁烷(15mL)中的混合物脱气，加热到90℃过夜。冷却到室温后，通过Celite过滤混合物，减压除去溶剂，残余物通过硅胶色谱纯化(己烷中的0-20％乙酸乙酯)，得到3,4-二甲基-6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(0.897g，3.26mmol，90％收率)。MS(ESI)+
m/z 276.5[M+1]。
[1379] F.3,4-二甲基-1-(四氢-2#-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-胺。3,4-二甲基-6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(0.897g，3.26mmol)溶解在乙酸乙酯(60mL)和
甲醇(10mL)中，用氮气冲洗，用10％活性炭载钯(0.173g，1.629mmol)处理，在充氢气球中搅拌24h。反应混合物通过Celite垫过滤，浓缩，得到深橙色固体，使用逆相制备性HPLC纯化(10-80％乙腈+水中0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min内)，得到3,4-二甲
基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-胺(0.528g，2.150mmol，66％收率)。MS(ESI)+
m/z 246.5[M+1]。
甲醇(10mL)中，用氮气冲洗，用10％活性炭载钯(0.173g，1.629mmol)处理，在充氢气球中搅拌24h。反应混合物通过Celite垫过滤，浓缩，得到深橙色固体，使用逆相制备性HPLC纯化(10-80％乙腈+水中0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min内)，得到3,4-二甲
基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-胺(0.528g，2.150mmol，66％收率)。MS(ESI)+
m/z 246.5[M+1]。
[1380] 中间体121：6-氨基-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮
[1381]
[1382] A.1,3,3-三甲基-6-硝基吲哚啉-2-酮。在室温下向3,3-二甲基-6-硝基吲哚啉-2-酮(1.82g，8.83mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的棕色悬浮液中加入碳酸钾
(1.830g，13.24mmol)，然后滴加硫酸二甲酯(1.054mL，11.03mmol)(纯的)。搅拌24h后，当用TLC检测时反应不完全。加入额外硫酸二甲酯(0.5mL，5.5mmol)，反应搅拌过夜。反应混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)间分配。分离有机层，用硫酸镁干燥，浓缩，得到棕色油，使用硅胶快速柱色谱纯化(用100％二氯甲烷洗脱)，得到产物，黄色固体(1.46g，
1
54％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.98(dd，1H)，7.83(d，J＝2.15Hz，1H)，7.66(d，J＝8.10Hz，1H)，3.23(s，3H)，1.32(s，6H)；Rf＝0.50(己烷中的33％乙酸乙酯)。
(1.830g，13.24mmol)，然后滴加硫酸二甲酯(1.054mL，11.03mmol)(纯的)。搅拌24h后，当用TLC检测时反应不完全。加入额外硫酸二甲酯(0.5mL，5.5mmol)，反应搅拌过夜。反应混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)间分配。分离有机层，用硫酸镁干燥，浓缩，得到棕色油，使用硅胶快速柱色谱纯化(用100％二氯甲烷洗脱)，得到产物，黄色固体(1.46g，
1
54％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.98(dd，1H)，7.83(d，J＝2.15Hz，1H)，7.66(d，J＝8.10Hz，1H)，3.23(s，3H)，1.32(s，6H)；Rf＝0.50(己烷中的33％乙酸乙酯)。
[1383] B.6-氨基-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮。1,3,3-三甲基-6-硝基吲哚啉-2-酮(1.42g，6.45mmol)悬浮在乙酸乙酯(30mL)和甲醇(5mL)中，加入10％炭载钯(0.343g，
3.22mmol)。反应混合物在1atm氢气中在30℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌4h。反应
混合物用氮气冲洗，通过Celite垫过滤，用乙酸乙酯和甲醇洗涤。浓缩滤液，得到6-氨
1
基-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮，淡灰色固体(0.997g，81％收率)。H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ(ppm)6.83-6.99(m，1H)，6.12-6.27(m，2H)，5.10(s，2H)，3.03(s，3H)，1.17(s，+
6H)；MS(ESI)m/z 191.0[M+1]。
3.22mmol)。反应混合物在1atm氢气中在30℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌4h。反应
混合物用氮气冲洗，通过Celite垫过滤，用乙酸乙酯和甲醇洗涤。浓缩滤液，得到6-氨
1
基-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮，淡灰色固体(0.997g，81％收率)。H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ(ppm)6.83-6.99(m，1H)，6.12-6.27(m，2H)，5.10(s，2H)，3.03(s，3H)，1.17(s，+
6H)；MS(ESI)m/z 191.0[M+1]。
[1384] 中间体122：N,2-二甲氧基-N-甲基异烟酰胺
[1385]
[1386] A.N,2-二甲氧基-N-甲基异烟酰胺。将草酰氯(6.27mL，71.8mmol)缓慢滴加到2-甲氧基异烟酸(10.00g，65.3mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.101mL，1.306mmol)在二氯甲烷(300mL)中的搅拌悬浮液中。得到的白色混合物在室温下在氮气中搅拌2h。观察到放出气体，但未产生热。得到的混合物在氮气中冷却到0℃。加入N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(9.56g，98mmol)，然后缓慢加入三乙胺(45.5mL，327mmol)。得到的粘浆在室温下在氮气中搅拌。10min后LCMS表明完全转化成目标产物。加入水，反应用二氯甲烷萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩。残余物使用快速色谱纯化(己烷中的
5-60％乙酸乙酯)，得到N,2-二甲氧基-N-甲基异烟酰胺(11.0g，56mmol，86％收率)，黄色+
油。MS(ESI)m/z 197.3[M+1]。
5-60％乙酸乙酯)，得到N,2-二甲氧基-N-甲基异烟酰胺(11.0g，56mmol，86％收率)，黄色+
油。MS(ESI)m/z 197.3[M+1]。
[1387] 中间体123：5-氨基-2-(2,4-二甲氧基苄基)异吲哚啉-1-酮
[1388]
[1389] A.2-(溴甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯。2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯(5g，25.6mmol)溶解在四氯化碳(60mL)中，然后用氮气冲洗10min。将N-溴琥珀酰亚胺(5.47g，30.7mmol)和过氧化苯甲酰(0.124g，0.512mmol)加到溶液中，然后加热到70℃保持16h。浓缩反应，然后通过硅胶色谱纯化(己烷中的0-60％乙酸乙酯)，得到橙色固体(3.5g，12.77mmol，1
49.8％收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.35(d，J＝2.34Hz，1H)，8.16-8.25(m，
1H)，8.12(d，J＝8.59Hz，1H)，4.98(s，2H)，3.97-4.09(m，3H)。
49.8％收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.35(d，J＝2.34Hz，1H)，8.16-8.25(m，
1H)，8.12(d，J＝8.59Hz，1H)，4.98(s，2H)，3.97-4.09(m，3H)。
[1390] B.2-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基异吲哚啉-1-酮。将2-(溴甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯(2.5g，9.12mmol)、(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(1.525g，9.12mmol)、三乙胺(3.81mL，27.4mmol)在甲醇(25mL)中的混合物回流16h。混合物用乙酸乙酯稀释，用稀盐酸和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩至干。快速色谱(己烷中的
30-50％乙酸乙酯)得到目标产物，黄色固体(2.5g，7.68mmol，84％收率)。MS(ESI)m/z +
329.9[M+1]。
30-50％乙酸乙酯)得到目标产物，黄色固体(2.5g，7.68mmol，84％收率)。MS(ESI)m/z +
329.9[M+1]。
[1391] C.5-氨基-2-(2,4-二甲氧基苄基)异吲哚啉-1-酮。2-(2,4-二甲氧基苄基)-5-硝基异吲哚啉-1-酮(1g，3.05mmol)溶解在乙醇中，用氮气冲洗。加入炭载钯
(0.530g，0.498mmol)，反应混合物在1atm氢气中搅拌16h。反应混合物通过Celite过滤，用乙醇洗涤。有机层在旋转蒸发仪上浓缩至干，得到目标产物，紫色固体。粗材料用乙酸乙酯和己烷结晶，得到5-氨基-2-(2,4-二甲氧基苄基)异吲哚啉-1-酮，白色固体(0.9g，+
3.02mmol，99％)。MS(ESI)m/z 299.2[M+1]。
(0.530g，0.498mmol)，反应混合物在1atm氢气中搅拌16h。反应混合物通过Celite过滤，用乙醇洗涤。有机层在旋转蒸发仪上浓缩至干，得到目标产物，紫色固体。粗材料用乙酸乙酯和己烷结晶，得到5-氨基-2-(2,4-二甲氧基苄基)异吲哚啉-1-酮，白色固体(0.9g，+
3.02mmol，99％)。MS(ESI)m/z 299.2[M+1]。
[1392] 中间体124：N-甲氧基-N-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
[1393]
[1394] A.N-甲氧基-N-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺。根据对于N,2-二甲氧基-N-甲基异烟酰胺所述的程序从四氢-2H-吡喃-4-甲酸(10g，77mmol)、草酰氯(7.40rnL，85mmol)、N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(9.4g，115mmol)和三乙胺(53.5mL，384mmol)制备N-甲氧基-N-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺。经快速色谱纯化(用洗脱己烷中的30-70％乙酸乙
酯)后，得到N-甲氧基-N-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺，黄色油(11.3g，65.2mmol，85％
1
收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)4.02(ddd，J＝11.52，4.10，1.95Hz，2H)，3.73(s，
3H)，3.47(td，J ＝ 11.81，2.15Hz，2H)，3.19(s，3H)，2.81-2.98(m，1H)，1.75-1.97(m，2H)，+
1.66(dd，2H)；MS(ESI)m/z 174.2[M+1]。
酯)后，得到N-甲氧基-N-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺，黄色油(11.3g，65.2mmol，85％
1
收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)4.02(ddd，J＝11.52，4.10，1.95Hz，2H)，3.73(s，
3H)，3.47(td，J ＝ 11.81，2.15Hz，2H)，3.19(s，3H)，2.81-2.98(m，1H)，1.75-1.97(m，2H)，+
1.66(dd，2H)；MS(ESI)m/z 174.2[M+1]。
[1395] 中间体125：1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-胺
[1396]
[1397] A.6-硝基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。将亚硝酸钠(2.163g，31.3mmol)在水(20mL)中的溶液加到2-甲基-5-硝基吡啶-3-胺(4g，26.1mmol)在乙酸(70mL)中的搅拌溶液中。得到的橙色溶液在室温下搅拌16h。反应冷却到0℃，反应混合物经加入氢氧化钠水溶液(6M)至pH＝7。加入水和乙酸乙酯。得到的混合物在分液漏斗中摇动，分离各层。有机物用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩。残余物用乙醚研磨。通过真空过滤收集固体，用乙醚洗涤，高真空下干燥，得到目标产物，深橙色固体(2.3g，14.01mmol，
53.7％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.29(d，J＝2.34Hz，1H)，8.91(br s，1H)，
8.59(br s，1H)。MS(ESI)m/z 165.2[M+1]+。
53.7％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.29(d，J＝2.34Hz，1H)，8.91(br s，1H)，
8.59(br s，1H)。MS(ESI)m/z 165.2[M+1]+。
[1398] B.6-硝基-1-(四氢-2Jy-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。将6-硝基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(2g，12.19mmol)、3,4-二氢-2H-吡喃(1.538g，18.28mmol)和甲磺酸(0.119mL，1.828mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液加热到70℃过夜。反应冷却，用碳酸氢钠水溶液中和至pH 7，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机物，用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩。快速色谱(用己烷中的0-50％乙酸乙酯洗脱)得到目标产物，灰白色固体(1.3g，5.24mmol，43.0％收率)。(ESI)m/z 249.3[M+1]+。
[1399] C.1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-胺。6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(1g，4.03mmol)溶解在乙酸乙酯中的
50％乙醇中，反应混合物用氮气冲洗。加入炭载钯(0.6g，0.564mmol)，反应在1atm氢气中搅拌16h。反应混合物通过Celite过滤，用乙醇洗涤。有机层在旋转蒸发仪上浓缩至干，得到目标产物，紫色固体，通过用己烷中的乙酸乙酯结晶纯化，得到1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-胺(0.8g，3.67mmol，91％收率)，白色固体。(ESI)m/z 219A[M+1]+。
50％乙醇中，反应混合物用氮气冲洗。加入炭载钯(0.6g，0.564mmol)，反应在1atm氢气中搅拌16h。反应混合物通过Celite过滤，用乙醇洗涤。有机层在旋转蒸发仪上浓缩至干，得到目标产物，紫色固体，通过用己烷中的乙酸乙酯结晶纯化，得到1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-胺(0.8g，3.67mmol，91％收率)，白色固体。(ESI)m/z 219A[M+1]+。
[1400] 中间体126：1,4-二甲基-1H-吲唑-6-胺
[1401]
[1402] A.1,4-二甲基-6-硝基-1H-吲唑。4-甲基-6-硝基-1H-吲唑(0.75g，4.23mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。然后在环境温度下加入氢化钠(0.203g，5.08mmol，60％分散体，矿物油中)。15分钟后，将碘甲烷(0.318mL，5.08mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液滴加到溶液中，在环境温度下搅拌。2h后，LCMS分析表明紫外区的两个峰，产物相同，几何异构体。减压浓缩溶液，得到棕色固体。固体用水稀释(25mL)，声波处理
5分钟。过滤得到的固体，用额外水洗涤，然后用己烷洗涤，得到黄褐色固体。固体经柱色谱纯化(Biotage，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)，得到目标化合物(0.480g，2.51mmol，
1 1
59％收率)，经 H NMR和NOENMR验证。NOE-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)4.18(照射峰)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.55(s，1H)，8.35(s，1H)，7.77(s，1H)，4.18(s，3H)，2.66(s，+
3H)；MS(ESI)m/z 192.4[M+1]。
5分钟。过滤得到的固体，用额外水洗涤，然后用己烷洗涤，得到黄褐色固体。固体经柱色谱纯化(Biotage，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)，得到目标化合物(0.480g，2.51mmol，
1 1
59％收率)，经 H NMR和NOENMR验证。NOE-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)4.18(照射峰)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.55(s，1H)，8.35(s，1H)，7.77(s，1H)，4.18(s，3H)，2.66(s，+
3H)；MS(ESI)m/z 192.4[M+1]。
[1403] B.1,4-二甲基-1H-吲唑-6-胺。1,4-二甲基-6-硝基-1H-吲唑(0.49g，2.56mmol)用乙醇(20mL)稀释，然后加入炭载钯(0.049g，0.460mmol)。溶液抽空，用氢气冲洗两次。溶液在环境温度下搅拌。1h后，LCMS分析表明大部分是原料，观察到一些羟基胺中间体。溶液保持在环境温度下搅拌。4h后，LCMS分析表明完全原料消耗。溶液通过Celite过滤，减压浓缩滤液，得到淡红色固体(0.409g，2.54mmol，99％收率)。MS(ESI)m/z +
162.5[M+1]。
162.5[M+1]。
[1404] 中间体127：5-氨基-2-甲基异吲哚啉-1-酮
[1405]
[1406] A.2-甲基-5-硝基异吲哚啉-1-酮。向2-(溴甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯(7g，25.5mmol)在甲醇(50mL)中的溶液/悬浮液中，加入甲胺盐酸盐(1.724g，25.5mmol)和三乙胺(17.80mL，128mmol)。反应混合物加热到70℃，搅拌过夜。反应冷却到室温，形成产物晶体。然后产物在0℃下放置过周末结晶。过滤形成的固体，溶解在二氯甲烷中。粗溶液装到柱上，通过柱色谱纯化(用二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱)。合并含有产物的馏分，真空除去溶剂。得到2-甲基-5-硝基异吲哚啉-1-酮(3g，15.61mmol，61.1％收率)，不纯的橙色黄色固体。固体用在下一反应中，未进一步纯化。MS(ESI)：m/z 193.0[M+1]+。
[1407] B.5-氨基-2-甲基异吲哚啉-1-酮。向2-甲基-5-硝基异吲哚啉-1-酮(3g，15.61mmol)在甲醇(50mL)和乙醇(50.0mL)中的溶液/悬浮液中，加入炭载钯。放置充氢气的气球，反应搅拌过夜。过滤反应，真空除去溶剂。得到5-氨基-2-甲基异吲哚啉-1-酮(2g，12.33mmol，79％收率)，浅黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.27(d，J＝ 7.81Hz，1H)，6.47-6.66(m，2H)，5.70(s，2H)，4.24(s，2H)，2.96(s，3H)；MS(ESI)：m/z
163.0[M+1]+。
163.0[M+1]+。
[1408] 中间体128：6-溴-3-甲基苯并[d]异噁唑
[1409]
[1410] A.(E)-1-(4-溴-2-羟基苯基)乙酮肟。向1-(4-溴-2-羟基苯基)乙酮(2.8g，13.02mmol)和水(10mL)的溶液中加入乙酸钠(1.602g，19.53mmol)和羟基胺盐酸盐
(1.176g，16.93mmol)。混合物在环境温度下搅拌16h。减压浓缩溶液，用水稀释，声波处理。
过滤得到的固体，真空烘箱条件下干燥，得到目标化合物(1.90g，8.26mmol，63.4％收率)。
+ +
MS(ESI)m/z 230.3[M]，232.4[M+2]。
(1.176g，16.93mmol)。混合物在环境温度下搅拌16h。减压浓缩溶液，用水稀释，声波处理。
过滤得到的固体，真空烘箱条件下干燥，得到目标化合物(1.90g，8.26mmol，63.4％收率)。
+ +
MS(ESI)m/z 230.3[M]，232.4[M+2]。
[1411] B.(E)-1-(4-溴-2-羟基苯基)乙酮O-乙酰基肟。(E)-1-(4-溴-2-羟基苯基)乙酮肟(0.75g，3.26mmol)用乙酸酐(7.69mL，82mmol)稀释。在带螺帽烧瓶中在110℃下搅拌溶液。5分钟后，混合物在环境温度下搅拌30分钟。减压浓缩溶液，在pH 7磷酸盐缓冲液和乙酸乙酯间分配(2×)。有机物用硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，得到肟的乙酸酯，白色固体(0.880g)。该材料的LCMS分析表明看起来有2个不同峰，两种产物，然而它们表现出不同的较高Br。固体通过Biotage柱色谱纯化(100％己烷(100mL)，然后己烷中的0-45％乙酸乙酯(700mL)，然后45-100％乙酸乙酯(100mL))，得到两种明显可拆分产
1
物。H NMR证实(E)-1-(4-溴-2-羟基苯基)乙酮O-乙酰基肟，第一种洗脱剂(0.252g，
0.926mmol，28％收率)，双乙酸酯，第二种洗脱剂(0.487g，1.550mmol，48％收率)。第一种
1
洗脱剂：H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)11.46(s，1H)，7.32(d，J＝8.59Hz，1H)，7.22(d，J＝1.95Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.59，1.95Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.26(s，3H)；第二种洗脱
1
剂：H NMR(400MHz，氯 仿 -d)δ(ppm)7.41-7.46(m，1H)，7.37(s，1H)，7.34-7.36(m，1H)，
2.31(s，3H)，2.30(s，3H)，2.23(s，3H)。
1
物。H NMR证实(E)-1-(4-溴-2-羟基苯基)乙酮O-乙酰基肟，第一种洗脱剂(0.252g，
0.926mmol，28％收率)，双乙酸酯，第二种洗脱剂(0.487g，1.550mmol，48％收率)。第一种
1
洗脱剂：H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)11.46(s，1H)，7.32(d，J＝8.59Hz，1H)，7.22(d，J＝1.95Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.59，1.95Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.26(s，3H)；第二种洗脱
1
剂：H NMR(400MHz，氯 仿 -d)δ(ppm)7.41-7.46(m，1H)，7.37(s，1H)，7.34-7.36(m，1H)，
2.31(s，3H)，2.30(s，3H)，2.23(s，3H)。
[1412] C.6-溴-3-甲基苯并[d]异噁唑。在带螺帽烧瓶中(E)-1-(4-溴-2-羟基苯基)乙酮O-乙酰基肟(1.6g，6.95mmol)用吡啶(10mL)稀释，加热到125℃保持16h。TLC(己
烷中的40％乙酸乙酯)证实原料消耗和产物形成。减压浓缩溶液，油通过Biotage柱色谱纯化(100％己烷(100mL)，然后己烷中的0-50％乙酸乙酯(750mL))，得到6-溴-3-甲基
1
苯并[d]异噁唑(1.19g，5.6mmol，68％收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.75(d，J+
＝1.17Hz，1H)，7.48-7.52(m，1H)，7.42-7.47(m，1H)，2.58(s，3H)；MS(ESI)m/z 212.2[M]，+
214.2[M+2]。
烷中的40％乙酸乙酯)证实原料消耗和产物形成。减压浓缩溶液，油通过Biotage柱色谱纯化(100％己烷(100mL)，然后己烷中的0-50％乙酸乙酯(750mL))，得到6-溴-3-甲基
1
苯并[d]异噁唑(1.19g，5.6mmol，68％收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.75(d，J+
＝1.17Hz，1H)，7.48-7.52(m，1H)，7.42-7.47(m，1H)，2.58(s，3H)；MS(ESI)m/z 212.2[M]，+
214.2[M+2]。
[1413] 中间体129：1-甲基-1H-吲唑-5-胺
[1414]
[1415] A.1-甲基-1H-吲唑-5-胺。向1-甲基-5-硝基-1H-吲唑(1g，5.64mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入炭载钯(0.060g，0.564mmol)，反应在室温下在1atm氢气中搅拌
16h。反应混合物通过Celite过滤，浓缩。粗产物用乙酸乙酯和二氯甲烷研磨，得到目标化+
合物，浅紫色固体(0.65g，78％收率)。MS(ESI)m/z 148.2[M+1]。
16h。反应混合物通过Celite过滤，浓缩。粗产物用乙酸乙酯和二氯甲烷研磨，得到目标化+
合物，浅紫色固体(0.65g，78％收率)。MS(ESI)m/z 148.2[M+1]。
[1416] 中间体130：3-甲基-6-氨基-2-氧代-3-氢苯并咪唑甲酸叔丁酯
[1417]
[1418] A.(2-氨基-4-硝基苯基)甲胺。将2-氟-5-硝基苯胺(2g，12.81mmol)加到含有甲胺(5mL，40％，水中)的密封管中，反应混合物在95℃下加热过夜。蒸发反应，残余物用硅胶纯化(己烷中的0～85％乙酸乙酯)，得到(2-氨基-4-硝基苯基)甲胺，红-橙色
+
固体。MS(ESI)m/z 168.2[M+1]。
+
固体。MS(ESI)m/z 168.2[M+1]。
[1419] B.1-甲基-5-硝基-3-氢苯并咪唑-2-酮。将(2-氨基-4-硝基苯基)甲胺(1.62g，9.69mmol)和二(1H-咪唑-1-基)甲酮(1.571g，9.69mmol)在四氢呋喃(25mL)
中的溶液在65℃下搅拌18小时。然后反应混合物冷却到0℃。过滤出得到的沉淀掉，干燥，得到1-甲基-5-硝基-3-氢苯并咪唑-2-酮(1.81g，9.37mmol，97％收率)，淡棕色固
1
体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.36-11.49(m，1H)，8.03(dd，J＝2.34，8.59Hz，1H)，+
7.76(d，J＝2.34Hz，1H)，7.31(d，J＝8.98Hz，1H)，3.36(s，3H)；MS(ESI)m/z 194.5[M+1]。
中的溶液在65℃下搅拌18小时。然后反应混合物冷却到0℃。过滤出得到的沉淀掉，干燥，得到1-甲基-5-硝基-3-氢苯并咪唑-2-酮(1.81g，9.37mmol，97％收率)，淡棕色固
1
体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.36-11.49(m，1H)，8.03(dd，J＝2.34，8.59Hz，1H)，+
7.76(d，J＝2.34Hz，1H)，7.31(d，J＝8.98Hz，1H)，3.36(s，3H)；MS(ESI)m/z 194.5[M+1]。
[1420] C.3-甲基-6-硝基-2-氧代-3-氢苯并咪唑甲酸叔丁酯。将1-甲基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(1g，5.18mmol)、二碳酸二叔丁酯(2.404mL，10.35mmol)和碳酸氢钠(0.870g，10.35mmol)在四氢呋喃(37mL)中的混合物在室温下搅拌3天。过滤得到的白色固体，用水和四氢呋喃洗涤，干燥，得到3-甲基-6-硝基-2-氧代-3-氢苯并
1
咪唑甲酸叔丁酯(1.39g，4.74mmol，92％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.52(d，J＝2.34Hz，1H)，8.22(dd，J＝2.34，8.59Hz，1H)，7.43(d，J＝8.59Hz，1H)，3.37(s，3H)，
1.62(s，9H)。
1
咪唑甲酸叔丁酯(1.39g，4.74mmol，92％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.52(d，J＝2.34Hz，1H)，8.22(dd，J＝2.34，8.59Hz，1H)，7.43(d，J＝8.59Hz，1H)，3.37(s，3H)，
1.62(s，9H)。
[1421] D.3-甲基-6-氨基-2-氧代-3-氢苯并咪唑甲酸叔丁酯。3-甲基-6-硝基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(1.38g，4.71mmol)吸收在甲醇(30mL)
中，加入催化量的炭载钯。反应混合物在氢气中搅拌18小时，通过Celite过滤，然后蒸发，得到3-甲基-6-氨基-2-氧代-3-氢苯并咪唑甲酸叔丁酯(1.12g，4.25mmol，90％收率)。
+
MS(ESI)m/z 264.2[M+1]。
中，加入催化量的炭载钯。反应混合物在氢气中搅拌18小时，通过Celite过滤，然后蒸发，得到3-甲基-6-氨基-2-氧代-3-氢苯并咪唑甲酸叔丁酯(1.12g，4.25mmol，90％收率)。
+
MS(ESI)m/z 264.2[M+1]。
[1422] 中间体131：3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-胺
[1423]
[1424] A.1-(4-硝基吡啶-2-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯。向管子中加入三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(0.695g，0.759mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(1.277g，2.278mmol)、碳酸铯(6.19g，18.99mmol)和肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(3.53g，15.19mmol)。管子用氩气冲洗，然后加入甲苯(20mL)和2-氯-4-硝基吡啶(3.01g，18.99mmol)。反应混合物在100℃下搅拌下加热16小时。冷却反应混合物，通过Celite过滤，真空浓缩。粗残余物通过硅胶色谱纯化(己烷中的0-20％乙酸乙酯)，得到1-(4-硝基吡啶-2-基)肼-1,2-二甲酸二+
叔丁酯(4.5g，12.70mmol，66.9％收率)。MS(ESI)m/z 355.2[M+1]。
叔丁酯(4.5g，12.70mmol，66.9％收率)。MS(ESI)m/z 355.2[M+1]。
[1425] B.2-肼基-4-硝基吡啶二盐酸盐。向1-(4-硝基吡啶-2-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(6.7g，18.91mmol)在乙醇(30mL)中的搅拌混合物中在室温下加入氯化氢(142mL，
567mmol，4N，二噁烷中)。得到的混合物在氮气中搅拌16h。得到的悬浮液在旋转蒸发仪上浓缩至一半，过滤，用少量的乙醚洗涤，得到2-肼基-4-硝基吡啶二盐酸盐(3.09g，+
13.61mmol，72％收率)，黄色固体。MS(ESI)m/z 155.2[M+1]。
567mmol，4N，二噁烷中)。得到的混合物在氮气中搅拌16h。得到的悬浮液在旋转蒸发仪上浓缩至一半，过滤，用少量的乙醚洗涤，得到2-肼基-4-硝基吡啶二盐酸盐(3.09g，+
13.61mmol，72％收率)，黄色固体。MS(ESI)m/z 155.2[M+1]。
[1426] C.N'-(4-硝基吡啶-2-基)乙酰肼。向2-肼基-4-硝基吡啶二盐酸盐(1.6g，7.05mmol)在吡啶(54mL)中的搅拌混合物中在室温下加入乙酸酐(0.799mL，8.46mmol)。
得到的混合物在氮气中在50℃下搅拌16h。得到的悬浮液在旋转蒸发仪上浓缩，残余物使用快速色谱纯化(二氯甲烷中的0-10％甲醇)，得到N'-(4-硝基吡啶-2-基)乙酰肼
+
(0.646g，3.29mmol，46.7％收率)，黄色固体。MS(ESI)m/z 197.3[M+1]。
得到的混合物在氮气中在50℃下搅拌16h。得到的悬浮液在旋转蒸发仪上浓缩，残余物使用快速色谱纯化(二氯甲烷中的0-10％甲醇)，得到N'-(4-硝基吡啶-2-基)乙酰肼
+
(0.646g，3.29mmol，46.7％收率)，黄色固体。MS(ESI)m/z 197.3[M+1]。
[1427] D.3-甲基-7-硝基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。在室温下向N'-(4-硝基吡啶-2-基)乙酰肼(0.641g，3.27mmol)在四氢呋喃(25mL)中的溶液中加入(甲氧基羰基
氨磺酰基)三乙基氢氧化铵内盐(2.336g，9.80mmol)。混合物在65℃下加热18h，冷却到室温。反应混合物浓缩，残余物装在Biotage柱上，通过快速色谱纯化(二氯甲烷中的0-10％甲醇)，得到3-甲基-7-硝基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(0.467g，2.62mmol，80％收
+
率)，黄色-白色固体。MS(ESI)m/z 179..2[M+1]。
氨磺酰基)三乙基氢氧化铵内盐(2.336g，9.80mmol)。混合物在65℃下加热18h，冷却到室温。反应混合物浓缩，残余物装在Biotage柱上，通过快速色谱纯化(二氯甲烷中的0-10％甲醇)，得到3-甲基-7-硝基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(0.467g，2.62mmol，80％收
+
率)，黄色-白色固体。MS(ESI)m/z 179..2[M+1]。
[1428] E.3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-胺。3-甲基-7-硝基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(0.467g，2.62mmol)悬浮在甲醇(10mL)中，然加入1％铂/活性炭掺钒(50％湿粉末)Evonik F4(0.100g)。抽空溶液，用新制氢气冲洗三次，混合物在环境温度下搅拌4h。通过Celite过滤溶液，减压除去溶剂，得到3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡+
啶-7-胺(0.388g，2.62mmol，100％收率)，棕色固体。MS(ESI)m/z 149.3[M+1]。
啶-7-胺(0.388g，2.62mmol，100％收率)，棕色固体。MS(ESI)m/z 149.3[M+1]。
[1429] 中间体132：3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺
[1430]
[1431] A.5-溴-1-氯-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺。向5-溴-2-氯烟酸(6g，25.5mmol)在亚硫酰氯(30mL)中的混合物中加入一滴N,N-二甲基甲酰胺，反应混合物在80℃下加热
2h。混合物冷却到室温，浓缩，得到粗产物5-溴-2-氯烟酰氯。加入O,N-二甲基-羟基胺盐酸盐(3.45g，35.6mmol)和三乙胺(7.48g，74.1mmol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液和上述5-溴-2-氯烟酰氯在二氯甲烷(20mL)中的溶液，反应混合物搅拌过夜。混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取(50mL×3)。合并有机层，减压浓缩，在硅胶柱上纯化(用石油醚中的
5-10％乙酸乙酯洗脱)，得到5-溴-2-氯-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺，固体(6.2g，71.4％收
1
率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.65(s，1H)，8.39(s，1H)，3.49(s，3H)，3.30(s，3H)。
2h。混合物冷却到室温，浓缩，得到粗产物5-溴-2-氯烟酰氯。加入O,N-二甲基-羟基胺盐酸盐(3.45g，35.6mmol)和三乙胺(7.48g，74.1mmol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液和上述5-溴-2-氯烟酰氯在二氯甲烷(20mL)中的溶液，反应混合物搅拌过夜。混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取(50mL×3)。合并有机层，减压浓缩，在硅胶柱上纯化(用石油醚中的
5-10％乙酸乙酯洗脱)，得到5-溴-2-氯-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺，固体(6.2g，71.4％收
1
率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.65(s，1H)，8.39(s，1H)，3.49(s，3H)，3.30(s，3H)。
[1432] B.1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)乙酮。在氮气中在0℃下在30min内将甲基溴化镁(6.0mL，18mmol，3M溶液，四氢呋喃中)滴加到5-溴-2-氯-N-甲氧基-N-甲基烟
酰胺(5g，18mmol)在四氢呋喃(80mL)中的溶液中。得到的混合物升至室温保持2h，用氯化铵水溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，减压蒸发，干燥真空，得
1
到1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)乙酮(3.1g，73.8％收率)，油。H NMR(400MHz，氯仿-d)
δ(ppm)8.54(s，1H)，8.00(s，1H)，2.69(s，3H)。
酰胺(5g，18mmol)在四氢呋喃(80mL)中的溶液中。得到的混合物升至室温保持2h，用氯化铵水溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，减压蒸发，干燥真空，得
1
到1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)乙酮(3.1g，73.8％收率)，油。H NMR(400MHz，氯仿-d)
δ(ppm)8.54(s，1H)，8.00(s，1H)，2.69(s，3H)。
[1433] C.5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。将1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-乙酮(3.1g，13.3mmol)、水合肼(782mg，13.3mmol，85％)和碳酸钾(1.83g，13.3mmol)在四氢呋喃(20mL)中的混合物回流过夜。冷却到室温后，浓缩反应混合物，残余物溶解在乙酸乙酯中。有机溶液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发，在硅胶柱上纯化，得到
1
5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(2.0g，71.4％收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)
δ(ppm)12.33(br s，1H)，8.58(s，1H)，8.16(s，1H)，2.58(s，3H)。
1
5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(2.0g，71.4％收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)
δ(ppm)12.33(br s，1H)，8.58(s，1H)，8.16(s，1H)，2.58(s，3H)。
[1434] D.5-溴-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。在0℃下在氮气中向5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(2.0g，9.47mmol)在
N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入氢化钠(455mg，11.4mmol，60％，矿物油中)，混合物在0℃下搅拌1h。然后，滴加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(1.88g，11.4mmol)，混合物在0℃下继续搅拌1h，倒入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发，在硅胶柱上纯化(用石油醚中的20-25％乙酸乙酯洗脱)，得到5-溴-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
1
(1.6g，50％收率)，油。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.55(s，1H)，8.12(s，1H)，5.76(s，
2H)，3.62(t，J＝8.8Hz，2H)，2.55(s，3H)，0.93(t，J＝8.4Hz，2H)，0.06(s，9H)；MS(ESI)：
+
m/z 341.9[M+1]。
N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入氢化钠(455mg，11.4mmol，60％，矿物油中)，混合物在0℃下搅拌1h。然后，滴加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(1.88g，11.4mmol)，混合物在0℃下继续搅拌1h，倒入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发，在硅胶柱上纯化(用石油醚中的20-25％乙酸乙酯洗脱)，得到5-溴-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
1
(1.6g，50％收率)，油。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.55(s，1H)，8.12(s，1H)，5.76(s，
2H)，3.62(t，J＝8.8Hz，2H)，2.55(s，3H)，0.93(t，J＝8.4Hz，2H)，0.06(s，9H)；MS(ESI)：
+
m/z 341.9[M+1]。
[1435] E.3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺。将5-溴-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并
[3,4-b]吡啶(1.7g，5mmol)、二苯基甲烷亚胺(1.36g，7.5mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(920mg，1mmol)、(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(1.55g，2.5mmol)和叔丁醇钠(720mg，7.5mmol)在甲苯(30mL)中的脱气混合物在115℃下在氮气中加热过夜。浓缩反应混合物，通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的5-20％乙酸乙酯洗脱)，得到N-(二苯基亚甲基)-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
啶-5-胺(2.5g，粗)，溶解在四氢呋喃(10mL)中，加入盐酸(2N，10mL)。混合物在室温下搅拌2h。将混合物用饱和碳酸钠溶液调节到pH＝8，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的10-25％乙酸乙酯洗脱)，得到3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)
1
乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺(1.1g，79.1％收率)，油。H NMR(400MHz，氯 仿-d)δ(ppm)8.10(s，1H)，7.18(s，1H)，5.7(s，1H)，3.58(d，J＝ 11.2Hz，2H)，3.34(s，
2H)，2.47(s，3H)，0.90(t，J＝11.2Hz，2H)，0.09(s，9H)。
[3,4-b]吡啶(1.7g，5mmol)、二苯基甲烷亚胺(1.36g，7.5mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(920mg，1mmol)、(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(1.55g，2.5mmol)和叔丁醇钠(720mg，7.5mmol)在甲苯(30mL)中的脱气混合物在115℃下在氮气中加热过夜。浓缩反应混合物，通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的5-20％乙酸乙酯洗脱)，得到N-(二苯基亚甲基)-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡
啶-5-胺(2.5g，粗)，溶解在四氢呋喃(10mL)中，加入盐酸(2N，10mL)。混合物在室温下搅拌2h。将混合物用饱和碳酸钠溶液调节到pH＝8，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的10-25％乙酸乙酯洗脱)，得到3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)
1
乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺(1.1g，79.1％收率)，油。H NMR(400MHz，氯 仿-d)δ(ppm)8.10(s，1H)，7.18(s，1H)，5.7(s，1H)，3.58(d，J＝ 11.2Hz，2H)，3.34(s，
2H)，2.47(s，3H)，0.90(t，J＝11.2Hz，2H)，0.09(s，9H)。
[1436] 中间体133：N-甲氧基-N-甲基四氢呋喃-3-甲酰胺
[1437]
[1438] A.N-甲氧基-N-甲基四氢呋喃-3-甲酰胺。将四氢呋喃-3-甲酸(5g，43mmol)、N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(4.58g，48mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(9.55g，50mmol)、1-羟基苯并三唑(6.75g，50mmol)和4-甲基吗啉(10.1g，100mmol)在无水二氯甲烷(200mL)中的混合物在0℃下搅拌1h。混合物升至室温，搅拌过夜，倒入水(200mL)中。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取。合并有机相，用硫酸钠干燥，真空浓缩，用硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的8％乙酸乙酯洗脱)，得到N-甲氧基-N-甲基四氢呋喃-3-甲酰胺(3g，44.1％收率)，无色油。
[1439] 中间体134：4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺
[1440]
[1441] A.3-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑。向3,4-二氢-2H-吡喃(0.674mL，7.43mmol)、3-溴-1H-1,2,4-三唑(1g，6.76mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液/悬浮液中，加入甲磺酸(0.053mL，0.811mmol)。反应混合物在75℃下回流2小时。然后反应混合物冷却，真空除去溶剂。将水加到混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并有机物，用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到3-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三
唑(1.493g，6.43mmol，95％收率)，油，用于下一步，未进一步纯化。MS(ESI)：m/z +
232.0[M+1]。
唑(1.493g，6.43mmol，95％收率)，油，用于下一步，未进一步纯化。MS(ESI)：m/z +
232.0[M+1]。
[1442] B.3-(4-硝基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑。向4-硝基苯基硼酸(1g，5.99mmol)在二甲氧基乙烷(20mL)和水(10mL)中的悬浮液/溶液中，加
入3-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑(1.390g，5.99mmol)，然后加入碳酸
钾。氮气鼓泡通入反应混合物3分钟。加入四(三苯基膦)合钯(0)(0.346g，0.300mmol)，密封的反应烧瓶在120℃下搅拌过夜。反应冷却，加入水(50mL)。混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并有机物，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂。残余物通过柱色谱纯化(用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)，得到3-(4-硝基苯基)-1-(四氢-2H-吡
1
喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑(400mg，1.458mmol，24.34％收率)，黄色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.91(s，1H)，8.31-8.38(m，2H)，8.22-8.30(m，2H)，5.66(dd，J ＝ 2.73，
9.76Hz，1H)，3.98(dtd，1H)，3.58-3.80(m，1H)，1.86-2.35(m，3H)，1.48-1.83(m，3H)。
+
MS(ESI)：m/z 275.2[M+1]。
入3-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑(1.390g，5.99mmol)，然后加入碳酸
钾。氮气鼓泡通入反应混合物3分钟。加入四(三苯基膦)合钯(0)(0.346g，0.300mmol)，密封的反应烧瓶在120℃下搅拌过夜。反应冷却，加入水(50mL)。混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并有机物，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂。残余物通过柱色谱纯化(用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)，得到3-(4-硝基苯基)-1-(四氢-2H-吡
1
喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑(400mg，1.458mmol，24.34％收率)，黄色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.91(s，1H)，8.31-8.38(m，2H)，8.22-8.30(m，2H)，5.66(dd，J ＝ 2.73，
9.76Hz，1H)，3.98(dtd，1H)，3.58-3.80(m，1H)，1.86-2.35(m，3H)，1.48-1.83(m，3H)。
+
MS(ESI)：m/z 275.2[M+1]。
[1443] C.4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺。向3-(4-硝基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑(400mg，1.458mmol)在甲醇(100mL)
中的脱气溶液中加入炭载钯(155mg，1.458mmol)。反应混合物在室温下在1atm氢气中
搅拌过夜。过滤溶液，真空除去溶剂，得到4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三
唑-3-基)苯胺(0.356g，1.458mmol，100％收率)，用于下一步，未进一步纯化。MS(ESI)：
+
m/z 245.0[M+1]。
中的脱气溶液中加入炭载钯(155mg，1.458mmol)。反应混合物在室温下在1atm氢气中
搅拌过夜。过滤溶液，真空除去溶剂，得到4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三
唑-3-基)苯胺(0.356g，1.458mmol，100％收率)，用于下一步，未进一步纯化。MS(ESI)：
+
m/z 245.0[M+1]。
[1444] 中间体135：N-甲氧基-N-甲基-1,4-二噁烷-2-甲酰胺
[1445]
[1446] A.1,4-二噁烷-2-甲腈。在室温下在氮气中将在1,4-二噁烷中的4M氯化氢(23mL，93mmol)滴加到2,3-二氢-1,4-二氧杂芑(8g，93mmol)在甲苯(20mL)中的搅拌溶液中。15min后，将无色溶液转移到滴液漏斗中，在室温下在氮气中滴加到氰基银(12.44g，
93mmol)在甲苯(100mL)中的搅拌悬浮液中。加入完成后，得到的混合物在回流冷凝器下在氮气中在115℃下加热16h。混合物冷却到室温，通过Celite过滤，滤饼用乙醚洗涤。在旋转蒸发仪上浓缩滤液，使用快速色谱纯化(用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)。合并含有目标产物的馏分，在旋转蒸发仪上除去溶剂。残余物用己烷稀释，在旋转蒸发仪上浓
1
缩三次，得到目标产物(6.2g，54.8mmol，59.0％收率)，透明油。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)4.55(t，J ＝ 3.32Hz，1H)4.04(ddd，J ＝ 12.59，9.27，2.73Hz，1H)3.87(d，J ＝
3.12Hz，2H)3.77-3.84(m，1H)3.70-3.77(m，2H)。
93mmol)在甲苯(100mL)中的搅拌悬浮液中。加入完成后，得到的混合物在回流冷凝器下在氮气中在115℃下加热16h。混合物冷却到室温，通过Celite过滤，滤饼用乙醚洗涤。在旋转蒸发仪上浓缩滤液，使用快速色谱纯化(用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)。合并含有目标产物的馏分，在旋转蒸发仪上除去溶剂。残余物用己烷稀释，在旋转蒸发仪上浓
1
缩三次，得到目标产物(6.2g，54.8mmol，59.0％收率)，透明油。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)4.55(t，J ＝ 3.32Hz，1H)4.04(ddd，J ＝ 12.59，9.27，2.73Hz，1H)3.87(d，J ＝
3.12Hz，2H)3.77-3.84(m，1H)3.70-3.77(m，2H)。
[1447] B.1,4-二噁烷-2-甲酸。将氢氧化钠(5.0g，125mmol)在蒸馏水(45mL)中的溶液加到1,4-二噁烷-2-甲腈(6.5g，57mmol)中。混合物回流4小时，用6N硫酸(15mL)酸
化，用醚萃取(3×30mL)。低压下蒸发水溶液，用醚萃取。醚溶液用无水硫酸钠干燥，蒸发，留下透明油，冷却结晶。用四氯化碳重结晶，得到1,4-二噁烷-2-甲酸(4.1g，31.0mmol，
1
54％收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.88(br s，1H)4.32(dd，J＝8.59，3.12Hz，
1H)4.07(dd，J＝11.52，3.32Hz，1H)4.00(dt，J＝11.71，2.93Hz，1H)3.64-3.83(m，4H)。
化，用醚萃取(3×30mL)。低压下蒸发水溶液，用醚萃取。醚溶液用无水硫酸钠干燥，蒸发，留下透明油，冷却结晶。用四氯化碳重结晶，得到1,4-二噁烷-2-甲酸(4.1g，31.0mmol，
1
54％收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.88(br s，1H)4.32(dd，J＝8.59，3.12Hz，
1H)4.07(dd，J＝11.52，3.32Hz，1H)4.00(dt，J＝11.71，2.93Hz，1H)3.64-3.83(m，4H)。
[1448] C.N-甲氧基-N-甲基-1,4-二噁烷-2-甲酰胺。将草酰氯(1.093mL，12.49mmol)滴加到1,4-二噁烷-2-甲酸(1.5g，11.35mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.018mL，0.227mmol)在二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液中。得到的无色溶液在室温下在氮气中搅拌2h。得到的混合物在氮气中冷却到0℃，然后加入N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.7g，17.03mmol)。稠浆混合物在室温下在氮气中搅拌10min。得到的混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机物用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩。残余物使用快速色谱纯化(己烷中的30-70％乙酸乙酯)，得到目标化合物(1.5g，8.56mmol，75％)，透+明油。MS(ESI)m/z 176.4[M+1]。
[1449] 中间体136和137：6-溴-1,4-二甲基吲哚啉-2,3-二酮和4-溴-1,6-二甲基吲哚啉-2,3-二酮
[1450]
[1451] A.3-溴-N,.N,5-三甲基苯胺。向3-溴-5-甲基苯胺盐酸盐(0.419g，2.25mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(6mL)中的溶液中加入氢化钠(0.162g，6.75mmol)，反应混合物在室温下搅拌15min。加入碘甲烷(0.7mL，11.25mmol)，反应混合物在室温下搅拌17h。加入水，反应混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。有机层用饱和氯化铵溶液(100mL)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗产物通过柱色谱纯化(用己烷中的0-40％乙酸乙酯1
洗脱)，得到3-溴-N,N,5-三甲基苯胺(0.31g，66.4％收率)，黄色液体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)6.62(d，J＝1.95Hz，2H)，6.51(s，1H)，2.88(s，6H)，2.22(s，3H)。MS(ESI)+
m/z 213.9[M+2]。
洗脱)，得到3-溴-N,N,5-三甲基苯胺(0.31g，66.4％收率)，黄色液体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)6.62(d，J＝1.95Hz，2H)，6.51(s，1H)，2.88(s，6H)，2.22(s，3H)。MS(ESI)+
m/z 213.9[M+2]。
[1452] B.6-溴-1,4-二甲基吲哚啉-2,3-二酮和4-溴-1,6-二甲基吲哚啉-2,3-二酮。在氮气中将1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)(1.912g，17.05mmol)在氯仿(5mL)中的溶液冷却到0℃，滴加草酰氯(1.492mL，17.05mmol)，形成淡黄色固体。在0℃下向固体中缓慢加入3-溴-N,N,5-三甲基苯胺(0.73g，3.41mmol)在氯仿(3mL)中的溶液。反
应混合物从黄色悬浮液变为棕色悬浮液。然后反应混合物升至室温，转移到密封管中，加热到90℃保持3h。反应混合物用10％氢氧化钠溶液中和至pH 8-9。水层用乙酸乙酯萃
取(3×100mL)，用饱和氯化铵和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到区域异构体的混合物，红-棕色固体。区域异构体通过柱色谱分离(用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)。
1
最小极性的化合物被鉴定为6-溴-1,4-二甲基吲哚啉-2,3-二酮(0.34g，39.2％)。H
NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.27(s，1H)，7.21(s，1H)，3.12(s，3H)，2.44(s，3H)。MS(ESI)+
m/z256.1[M+2]。经NOE证实区域化学(NOE-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.44(发射峰在
7.21ppm抑制一个主峰)。最大极性的化合物被鉴定为4-溴-1,6-二甲基吲哚啉-2,3-二
1
酮，通过用甲醇研磨进一步纯化(0.146g，17％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.16(s，+
1H)，7.02(s，1H)，3.11(s，3H)，2.38(s，3H)。MS(ESI)m/z 256.1[M+2]。经NOE证实区域化学(NOE-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.38(发射峰在7.02和7.16ppm抑制两个主峰)。
应混合物从黄色悬浮液变为棕色悬浮液。然后反应混合物升至室温，转移到密封管中，加热到90℃保持3h。反应混合物用10％氢氧化钠溶液中和至pH 8-9。水层用乙酸乙酯萃
取(3×100mL)，用饱和氯化铵和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到区域异构体的混合物，红-棕色固体。区域异构体通过柱色谱分离(用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)。
1
最小极性的化合物被鉴定为6-溴-1,4-二甲基吲哚啉-2,3-二酮(0.34g，39.2％)。H
NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.27(s，1H)，7.21(s，1H)，3.12(s，3H)，2.44(s，3H)。MS(ESI)+
m/z256.1[M+2]。经NOE证实区域化学(NOE-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.44(发射峰在
7.21ppm抑制一个主峰)。最大极性的化合物被鉴定为4-溴-1,6-二甲基吲哚啉-2,3-二
1
酮，通过用甲醇研磨进一步纯化(0.146g，17％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.16(s，+
1H)，7.02(s，1H)，3.11(s，3H)，2.38(s，3H)。MS(ESI)m/z 256.1[M+2]。经NOE证实区域化学(NOE-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.38(发射峰在7.02和7.16ppm抑制两个主峰)。
[1453] 实施例
[1454] 实施例1：N,5-二苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
[1455]
[1456] A.2-(3-乙氧基羰基-2-硫代脲基)-6-溴吡啶。在氮气中在室温下向2-氨基-6-溴吡啶(8g，46.5mmol)在二噁烷(160mL)中的溶液中滴加乙氧基羰基异硫代氰酸
酯(6.09g，46.5mmol)，反应混合物在室温下搅拌2h。通过TLC监测反应混合物(石油醚：
乙酸乙酯＝5：1)。当原料消耗时，减压除去二噁烷，得到粗产物2-(3-乙氧基羰基-2-硫代脲基)-6-溴吡啶(14.81g)，固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.16(br s，1H)，
11.65(br s，1H)，8.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.84(dd，J1＝8.1，J2＝7.2Hz，1H)，7.49(d，J＝
7.2Hz，1H)，4.24(q，J＝7.2Hz，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)：m/z 303.9[M+1]+。
酯(6.09g，46.5mmol)，反应混合物在室温下搅拌2h。通过TLC监测反应混合物(石油醚：
乙酸乙酯＝5：1)。当原料消耗时，减压除去二噁烷，得到粗产物2-(3-乙氧基羰基-2-硫代脲基)-6-溴吡啶(14.81g)，固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.16(br s，1H)，
11.65(br s，1H)，8.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.84(dd，J1＝8.1，J2＝7.2Hz，1H)，7.49(d，J＝
7.2Hz，1H)，4.24(q，J＝7.2Hz，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)：m/z 303.9[M+1]+。
[1457] B.5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。在室温下向羟基胺盐酸盐(16.16g，232.5mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(23.89mL，139.5mmol)在甲醇和乙醇(v/v，1：1，95mL)的混合物中的溶液中一次性加入2-(3-乙氧基羰基-2-硫代脲基)-6-溴吡啶(14.81g，
46.5mmol)。在室温下搅拌2h后，反应混合物在60℃下加热过夜。TLC(乙酸乙酯：甲醇＝
20：1)表明原料消耗。减压除去挥发物，残余物用水处理。过滤收集沉淀，用甲醇和乙醚(4：
1，18.5mL)的混合物洗涤。高真空下干燥后，得到5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(7.29g，总收率74％，两步)，灰白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.34(m，2H)，
7.20(m，1H)，6.24(br s，2H)；MS(ESI)：m/z 213.0[M+1]+。
46.5mmol)。在室温下搅拌2h后，反应混合物在60℃下加热过夜。TLC(乙酸乙酯：甲醇＝
20：1)表明原料消耗。减压除去挥发物，残余物用水处理。过滤收集沉淀，用甲醇和乙醚(4：
1，18.5mL)的混合物洗涤。高真空下干燥后，得到5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(7.29g，总收率74％，两步)，灰白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.34(m，2H)，
7.20(m，1H)，6.24(br s，2H)；MS(ESI)：m/z 213.0[M+1]+。
[1458] C.5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。将5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(2.5g，11.8mmol)、苯基硼酸(2.88g，23.6mmol)、三苯基膦(618mg，2.36mmol)和磷酸钾(5.00g，23.6mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(35mL)中的混合物脱气，在氮气中加入乙酸钯(0.5g，1.77mmol)。反应混合物在氮气中回流过夜。冷却到室温后，反应混合物在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)间分配，水层用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。残余物通过硅胶柱纯化(用石油醚中的15-25％乙酸乙酯洗脱)，得到5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.7g，68.5％收率)，固体。1
H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.92(m，2H)，7.59-7.34(m，5H)，7.40(d，J＝ 7.2，1H)；
+
MS(ESI)：m/z 211.0[M+1]。
H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.92(m，2H)，7.59-7.34(m，5H)，7.40(d，J＝ 7.2，1H)；
+
MS(ESI)：m/z 211.0[M+1]。
[1459] D.N,5-二苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。将5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(200mg，0.94mmol)、溴苯(163mg，1.03mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(54mg，0.094mmol)和碳酸铯(430mg，1.32mmol)在二噁烷(8mL)中的混合物脱气，在氮气中加入三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(43mg，0.047mmol)。反应混合物在120℃下搅拌下加热过夜。反应混合物通过加入水猝灭，混合物用乙酸乙酯萃取(25mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。残余物通过制备性TLC纯化(用石油醚中的25％乙酸乙酯洗脱)，得到N,5-二苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
1
(130mg，48％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.62(s，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，2H)，
7.68-7.51(m，6H)，7.22(t，J＝7.6Hz，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83(t，J＝7.6Hz，+
1H)；MS(ESI)：m/z 286.9[M+1]。可以使用碘化物或氯化物代替溴化物进行这种偶联反应。
1
(130mg，48％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.62(s，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，2H)，
7.68-7.51(m，6H)，7.22(t，J＝7.6Hz，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83(t，J＝7.6Hz，+
1H)；MS(ESI)：m/z 286.9[M+1]。可以使用碘化物或氯化物代替溴化物进行这种偶联反应。
[1460] 实施例2：N-(4-吗啉基苯基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
[1461]
[1462] A.N-(4-吗啉基苯基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。在将5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(100mg，0.47mmol)、4-(4-溴-苯基)-吗啉
(137mg，0.57mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(27mg，0.047mmol)和叔丁醇钾(105mg，0.94mmol)在二噁烷(6mL)中的混合物脱气后，在氮气中加入三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(21.6mg，0.024mmol)，反应混合物在80℃下在氮气中搅拌下加热过夜。反应混合物通过加入水猝灭，混合物用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。残余物通过制备性TLC纯化(用石油醚中的25％乙酸乙酯洗脱)，得到N-(4-吗啉基苯基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，游离碱，用盐酸的甲醇
1
溶液转化成相应的盐酸盐(28mg，15.8％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.91(br s，1H)，8.02(d，J ＝ 8.0Hz，2H)，7.75-7.52(m，9H)，7.20(d，J ＝ 6.8Hz，1H)，3.97(s，4H)，+
3.45(s，4H)；MS(ESI)：m/z 372.2[M+1]。
(137mg，0.57mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(27mg，0.047mmol)和叔丁醇钾(105mg，0.94mmol)在二噁烷(6mL)中的混合物脱气后，在氮气中加入三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(21.6mg，0.024mmol)，反应混合物在80℃下在氮气中搅拌下加热过夜。反应混合物通过加入水猝灭，混合物用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。残余物通过制备性TLC纯化(用石油醚中的25％乙酸乙酯洗脱)，得到N-(4-吗啉基苯基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，游离碱，用盐酸的甲醇
1
溶液转化成相应的盐酸盐(28mg，15.8％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.91(br s，1H)，8.02(d，J ＝ 8.0Hz，2H)，7.75-7.52(m，9H)，7.20(d，J ＝ 6.8Hz，1H)，3.97(s，4H)，+
3.45(s，4H)；MS(ESI)：m/z 372.2[M+1]。
[1463] 实施例3：5-(呋喃-3-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
[1464]
[1465] 实施例4：5-(2-氟苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
[1466]
[1467] A.5-(2-氟苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。根据对于合成5-(呋喃-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺所述的程序，从5-溴-[1,2,4]三
唑并[1,5-a]吡啶-2-胺和2-氟苯基硼酸制备5-(2-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2-胺。将5-(2-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(73mg，0.3mmol)、
4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(37mg，0.064mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯
(0)(29mg，0.032mmol)、溴苯(47mg，0.3mmol)和叔丁醇钾(72mg，0.64mmol)在二噁烷(5mL)中的脱气混合物在120℃下在氮气中加热过夜。冷却到室温后，加入乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)。分离有机层，然后水相用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤。减压蒸发滤液。残余物通过逆相制备性HPLC纯化(40-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到5-(2-氟苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
1
吡啶-2-胺，三氟乙酸盐，用盐酸的甲醇溶液转化成相应的盐酸盐(23mg，24％收率)。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.10(t，J＝8.0Hz，1H)，7.81(m，2H)，7.71(m，1H)，7.58(m，+
1H)，7.50(m，2H)，7.42(m，2H)，7.32(m，2H)，7.07(m，1H)；MS(ESI)：m/z 305.1[M+1]。
唑并[1,5-a]吡啶-2-胺和2-氟苯基硼酸制备5-(2-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2-胺。将5-(2-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(73mg，0.3mmol)、
4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(37mg，0.064mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯
(0)(29mg，0.032mmol)、溴苯(47mg，0.3mmol)和叔丁醇钾(72mg，0.64mmol)在二噁烷(5mL)中的脱气混合物在120℃下在氮气中加热过夜。冷却到室温后，加入乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)。分离有机层，然后水相用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤。减压蒸发滤液。残余物通过逆相制备性HPLC纯化(40-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到5-(2-氟苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
1
吡啶-2-胺，三氟乙酸盐，用盐酸的甲醇溶液转化成相应的盐酸盐(23mg，24％收率)。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.10(t，J＝8.0Hz，1H)，7.81(m，2H)，7.71(m，1H)，7.58(m，+
1H)，7.50(m，2H)，7.42(m，2H)，7.32(m，2H)，7.07(m，1H)；MS(ESI)：m/z 305.1[M+1]。
[1468] 实施例5：N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺[1469]
[1470] A.N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。将5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(303mg，1.44mmol)、3-溴-5-甲氧基-吡啶
(245mg，1.31mmol)、(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)1,1'-联萘(162mg，0.26mmol)和叔丁醇钠(252mg，2.88mmol)在甲苯(10mL)中的混合物脱气，加入三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(119mg，0.13mmol)。反应混合物在氮气中在80℃下搅拌下加热过夜。减压除去甲苯，残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的5-30％乙酸乙酯洗脱)，得到粗产物，用甲醇重结晶，得到N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(170mg，41.0％
1
收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.94(s，1H)，8.30(d，J＝2.0Hz，1H)，
8.01(d，J ＝ 2.0Hz，2H)，7.94(s，1H)，7.78(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.61(s，1H)，+
7.55(m，3H)，7.28(d，1H)，3.76(s，3H)；MS(ESI)：m/z 318.1[M+1]。
2 4
(245mg，1.31mmol)、(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)1,1'-联萘(162mg，0.26mmol)和叔丁醇钠(252mg，2.88mmol)在甲苯(10mL)中的混合物脱气，加入三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(119mg，0.13mmol)。反应混合物在氮气中在80℃下搅拌下加热过夜。减压除去甲苯，残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的5-30％乙酸乙酯洗脱)，得到粗产物，用甲醇重结晶，得到N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(170mg，41.0％
1
收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.94(s，1H)，8.30(d，J＝2.0Hz，1H)，
8.01(d，J ＝ 2.0Hz，2H)，7.94(s，1H)，7.78(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.61(s，1H)，+
7.55(m，3H)，7.28(d，1H)，3.76(s，3H)；MS(ESI)：m/z 318.1[M+1]。
2 4
[1471] 实施例6：N-(2-氨基乙基)-N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)吡啶-2,4-二胺
[1472]
[1473] A.N-(2-氯吡啶-4-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。将5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(420mg，2.0mmol)、2-氯-4-碘-吡啶(478mg，
2.0mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(180mg，0.2mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(230mg，0.4mmol)和碳酸铯(1.3g，4.0mmol)在二噁烷(5mL)中的脱气混合物在氮气中在80℃下加热过夜。冷却到室温后，过滤反应混合物，真空浓缩滤液。粗产物用水(10mL)和甲醇(20mL)洗涤，干燥真空，得到N-(2-氯吡啶-4-基)-5-苯基-[1,2,4]
三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(502mg，78％收率)，固体使用时未进一步纯化。MS(ESI)：m/z +
321.9[M+H]。
2.0mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(180mg，0.2mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(230mg，0.4mmol)和碳酸铯(1.3g，4.0mmol)在二噁烷(5mL)中的脱气混合物在氮气中在80℃下加热过夜。冷却到室温后，过滤反应混合物，真空浓缩滤液。粗产物用水(10mL)和甲醇(20mL)洗涤，干燥真空，得到N-(2-氯吡啶-4-基)-5-苯基-[1,2,4]
三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(502mg，78％收率)，固体使用时未进一步纯化。MS(ESI)：m/z +
321.9[M+H]。
[1474] B.N2-(2-氨基乙基)-N4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)吡啶-2,4-二胺。将N-(2-氯吡啶-4-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(160mg，0.5mmol)、乙烷-1,2-二胺(5mL)和碘化亚铜(I)(10mg，0.05mmol)在密封管中的混合物在氮气中在150℃下微波照射(150W)45min。加入水，混合物用二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发。粗产物通过逆相制备性HPLC纯化(24-54％
2 4
乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，20min)，得到N-(2-氨基乙基)-N-(5-苯
基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)吡啶-2,4-二胺，三氟乙酸盐，用盐酸的甲醇溶
1
液转化成盐酸盐(35mg，20％收率)，固体。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.92(m，2H)，
7.71(m，2H)，7.59(m，1H)，7.51(m，4H)，7.21(dd，J1＝1.2Hz，J2＝7.6Hz，1H)，6.9(d，J＝
1.2Hz，1H)，3.55(t，J＝6.0Hz，2H)，3.02(t，J＝6.0，2H)；MS(ESI)：m/z 346.1[M+1]。
(160mg，0.5mmol)、乙烷-1,2-二胺(5mL)和碘化亚铜(I)(10mg，0.05mmol)在密封管中的混合物在氮气中在150℃下微波照射(150W)45min。加入水，混合物用二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发。粗产物通过逆相制备性HPLC纯化(24-54％
2 4
乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，20min)，得到N-(2-氨基乙基)-N-(5-苯
基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)吡啶-2,4-二胺，三氟乙酸盐，用盐酸的甲醇溶
1
液转化成盐酸盐(35mg，20％收率)，固体。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.92(m，2H)，
7.71(m，2H)，7.59(m，1H)，7.51(m，4H)，7.21(dd，J1＝1.2Hz，J2＝7.6Hz，1H)，6.9(d，J＝
1.2Hz，1H)，3.55(t，J＝6.0Hz，2H)，3.02(t，J＝6.0，2H)；MS(ESI)：m/z 346.1[M+1]。
[1475] 实施例7：3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚
[1476]
[1477] A.5-溴-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。在室温下在氮气中向5-溴-[1,2,4]三唑并[l35-α]吡啶-2-胺(2g，9.39mmol)在100mL二噁烷中的溶液中加入碘苯(3.83g，18.78mmol)、叔丁醇钠(1.804g，18.78mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(1.086g，1.878mmol)和三(双亚苄基丙酮)钯(0.903g，0.986mmol)。反应混合物在100℃下加热2h。经LCMS表明反应完成后，反应混合物倒入水/盐水中，用乙酸乙酯萃取几次。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩。粗混合物通过硅胶柱色谱纯化(用己烷中
1
的0-80％乙酸乙酯洗脱)，得到目标化合物，棕色固体(1.3g，48％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.84(s，1H)，7.74-7.71(m，2H)，7.62-7.60(m，1H)，7.52-7.48(m，1H)，+
7.40-7.38(m，1H)，7.32-7.28(m，2H)，6.92-6.88(m，1H)；MS(ESI)m/z 290.13[M+1]。
1
的0-80％乙酸乙酯洗脱)，得到目标化合物，棕色固体(1.3g，48％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.84(s，1H)，7.74-7.71(m，2H)，7.62-7.60(m，1H)，7.52-7.48(m，1H)，+
7.40-7.38(m，1H)，7.32-7.28(m，2H)，6.92-6.88(m，1H)；MS(ESI)m/z 290.13[M+1]。
[1478] B.3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚。在氮气中将5-溴-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(60mg，0.286mmol)、3-羟基-苯基硼
酸(43mg，0.312mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(15mg，0.020mmol)和碳酸钠水溶液(2M，1mL)在二噁烷(3mL)中的脱气溶液回流2h。过滤反应混合物，滤液在乙酸乙酯和水间分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，真空蒸发。残余物通过制备性TLC纯化(用石油醚中的15-20％乙酸乙酯洗脱)，得到3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]
1
三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚(45mg，52％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ(ppm)9.81(br s，1H)，9.62(br s，1H)，7.68-7.56(m，4H)，7.42-7.35(m，3H)，7.24(t，J＝+
8.0Hz，2H)，7.11(d，J＝6.8Hz，1H)，6.93(m，1H)，6.83(m，1H)；MS(ESI)：m/z 303.0[M+1]。
酸(43mg，0.312mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(15mg，0.020mmol)和碳酸钠水溶液(2M，1mL)在二噁烷(3mL)中的脱气溶液回流2h。过滤反应混合物，滤液在乙酸乙酯和水间分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，真空蒸发。残余物通过制备性TLC纯化(用石油醚中的15-20％乙酸乙酯洗脱)，得到3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]
1
三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚(45mg，52％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ(ppm)9.81(br s，1H)，9.62(br s，1H)，7.68-7.56(m，4H)，7.42-7.35(m，3H)，7.24(t，J＝+
8.0Hz，2H)，7.11(d，J＝6.8Hz，1H)，6.93(m，1H)，6.83(m，1H)；MS(ESI)：m/z 303.0[M+1]。
[1479] 实施例8：5-(1H-吲唑-5-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
[1480]
[1481] A.5-(1H-吲唑-5-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。将5-溴-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(180mg，0.625mmol)、5-(4,4,5,5-四
甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(258mg，0.72mmol)、四(三
苯基膦)合钯(0)(72mg，0.06mmol)和磷酸钾水溶液(2M，0.625mL，1.3mmol)在二甲亚砜(5mL)中的混合物在管子中在85℃下在氮气中搅拌下加热过夜。加入饱和氯化钠水溶液，过滤收集沉淀。淡黄色固体溶解在乙酸乙酯(5mL)中，滴加盐酸的甲醇溶液(2M，2mL)。真空浓缩混合物，残余物用乙酸乙酯洗涤，得到5-(1H-吲唑-5-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(82mg，41％收率)，盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.65(br s，1H)，8.49(s，1H)，8.23(s，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，1H)，7.68(m，4H)，7.56(d，J＝8.8Hz，
1H)，7.22(m，3H)，6.83(t，J＝7.2Hz。1H)；MS(ESI)：m/z 327.1[M+1]+。可选择地，在N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂和在100℃的温度下进行该反应。
甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(258mg，0.72mmol)、四(三
苯基膦)合钯(0)(72mg，0.06mmol)和磷酸钾水溶液(2M，0.625mL，1.3mmol)在二甲亚砜(5mL)中的混合物在管子中在85℃下在氮气中搅拌下加热过夜。加入饱和氯化钠水溶液，过滤收集沉淀。淡黄色固体溶解在乙酸乙酯(5mL)中，滴加盐酸的甲醇溶液(2M，2mL)。真空浓缩混合物，残余物用乙酸乙酯洗涤，得到5-(1H-吲唑-5-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(82mg，41％收率)，盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.65(br s，1H)，8.49(s，1H)，8.23(s，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，1H)，7.68(m，4H)，7.56(d，J＝8.8Hz，
1H)，7.22(m，3H)，6.83(t，J＝7.2Hz。1H)；MS(ESI)：m/z 327.1[M+1]+。可选择地，在N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂和在100℃的温度下进行该反应。
[1482] 实施例9：5-(2-((甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
[1483]
[1484] A.5-(4-氨基-3-硝基苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。将2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯胺(0.5g mg，1.89mmol)、
5-溴-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.54g，1.89mmol)、碳酸钠(0.4g，
3.78mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(50mg，0.043mmol)在1,2-二甲氧基乙烷和水(v/v，
3：1，12mL)中的脱气混合物加热到85℃过夜。反应混合物用乙酸乙酯萃取，蒸发有机层。
粗产物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的15％乙酸乙酯洗脱)，得到5-(4-氨基-3-硝基苯
1
基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.39g，60％收率)。H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ(ppm)9.63(br s，1H)，9.23(br s，1H)，8.08-8.06(dd，J1＝9.2Hz，J2＝2.4Hz，
1H)，7.82(s，2H)，7.73(d，J ＝ 7.6Hz，2H)，7.63(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.51(d，J ＝ 8.8Hz，
1H)，7.29-7.23(m，3H)，7.18(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，6.85(t，J ＝ 7.2Hz，1H)；MS(ESI)：m/z +
347.0[M+1]。
5-溴-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.54g，1.89mmol)、碳酸钠(0.4g，
3.78mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(50mg，0.043mmol)在1,2-二甲氧基乙烷和水(v/v，
3：1，12mL)中的脱气混合物加热到85℃过夜。反应混合物用乙酸乙酯萃取，蒸发有机层。
粗产物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的15％乙酸乙酯洗脱)，得到5-(4-氨基-3-硝基苯
1
基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.39g，60％收率)。H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ(ppm)9.63(br s，1H)，9.23(br s，1H)，8.08-8.06(dd，J1＝9.2Hz，J2＝2.4Hz，
1H)，7.82(s，2H)，7.73(d，J ＝ 7.6Hz，2H)，7.63(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.51(d，J ＝ 8.8Hz，
1H)，7.29-7.23(m，3H)，7.18(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，6.85(t，J ＝ 7.2Hz，1H)；MS(ESI)：m/z +
347.0[M+1]。
[1485] B.4-(2-苯基氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-苯-1,2-二胺。将5-(4-氨基-3-硝基苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.59g，
1.72mmol)、锌粉(1.12g，17.2mmol)和氯化铵(0.92g，17.2mmol)在四氢呋喃和甲醇(1：1，
30mL)的混合物中的混合物在室温下搅拌1h。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。残余物在水和乙酸乙酯间分配，水溶液用乙酸乙酯萃取三次。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到4-(2-苯基氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-苯-1,2-二胺(0.36g，
1
61％收率)，黄色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.54(br s，1H)，7.70(m，2H)，
7.55(m，1H)，7.39(m，1H)，7.25-7.21(m，4H)，6.95(d，J＝7.2Hz，1H)，6.84(m，1H)，6.63(d，+
J＝6.8Hz，1H)，4.99(br s，2H)，4.63(br s，2H)；MS(ESI)：m/z 317.0[M+1]。
1.72mmol)、锌粉(1.12g，17.2mmol)和氯化铵(0.92g，17.2mmol)在四氢呋喃和甲醇(1：1，
30mL)的混合物中的混合物在室温下搅拌1h。过滤反应混合物，减压浓缩滤液。残余物在水和乙酸乙酯间分配，水溶液用乙酸乙酯萃取三次。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到4-(2-苯基氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-苯-1,2-二胺(0.36g，
1
61％收率)，黄色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.54(br s，1H)，7.70(m，2H)，
7.55(m，1H)，7.39(m，1H)，7.25-7.21(m，4H)，6.95(d，J＝7.2Hz，1H)，6.84(m，1H)，6.63(d，+
J＝6.8Hz，1H)，4.99(br s，2H)，4.63(br s，2H)；MS(ESI)：m/z 317.0[M+1]。
[1486] C.5-(2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。将4-(2-苯基氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-苯-1,2-二
胺(0.34g，1.1mmol)和2-氯乙酰亚氨酸乙酯盐酸盐(0.17g，1.1mol)在无水乙醇
(50mL)中的混合物在室温下搅拌4h。减压除去溶剂，残余物倒入水中。水层用乙酸乙
酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩滤液，得到5-(2-(氯甲基)-1H-苯并[d]
1
咪唑-5-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.34g，84％收率)。H
NMR(400MHz，δ(ppm)13.03(br s，1H)，9.61(br s，1H)，8.33-8.25(m，1H)，7.88-7.51(m，+
6H)，7.39-7.21(m，3H)，6.64(d，J＝7.6Hz，1H)，4.97(s，2H)；MS(ESI)：m/z 375.0[M+1]。
胺(0.34g，1.1mmol)和2-氯乙酰亚氨酸乙酯盐酸盐(0.17g，1.1mol)在无水乙醇
(50mL)中的混合物在室温下搅拌4h。减压除去溶剂，残余物倒入水中。水层用乙酸乙
酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩滤液，得到5-(2-(氯甲基)-1H-苯并[d]
1
咪唑-5-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.34g，84％收率)。H
NMR(400MHz，δ(ppm)13.03(br s，1H)，9.61(br s，1H)，8.33-8.25(m，1H)，7.88-7.51(m，+
6H)，7.39-7.21(m，3H)，6.64(d，J＝7.6Hz，1H)，4.97(s，2H)；MS(ESI)：m/z 375.0[M+1]。
[1487] D.5-(2-((甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。将5-(2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-苯基-[1,2,4]
三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.18g，0.4mmol)和甲胺水溶液(0.24g，2.0mmol)在乙腈
(25mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，得到粗产物，通过逆相制备性HPLC纯化(20-54％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到5-(2-((甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，三
1
氟乙酸盐，用盐酸的甲醇溶液转化成盐酸盐(0.65g，37％收率)。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.53(s，1H)，8.21-8.13(m，2H)，8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，
7.78(d，J＝ 7.6Hz，1H)，7.57(d，J ＝7.6Hz，2H)，7.40(t，J ＝ 8.0Hz，2H)，7.14(t，J ＝+
7.6Hz，1H)，4.69(s，2H)，2.97(s，3H)；MS(ESI)：m/z 370.1[M+1]。
三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.18g，0.4mmol)和甲胺水溶液(0.24g，2.0mmol)在乙腈
(25mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，得到粗产物，通过逆相制备性HPLC纯化(20-54％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到5-(2-((甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，三
1
氟乙酸盐，用盐酸的甲醇溶液转化成盐酸盐(0.65g，37％收率)。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.53(s，1H)，8.21-8.13(m，2H)，8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，
7.78(d，J＝ 7.6Hz，1H)，7.57(d，J ＝7.6Hz，2H)，7.40(t，J ＝ 8.0Hz，2H)，7.14(t，J ＝+
7.6Hz，1H)，4.69(s，2H)，2.97(s，3H)；MS(ESI)：m/z 370.1[M+1]。
[1488] 实施例10：7-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)异喹啉-1-胺[1489]
[1490] A.5-(1-氯异喹啉-7-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。将1-氯异喹啉-7-基硼酸(288mg，1.38mmol)、5-溴-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(400mg，1.38mmol)、磷酸钾(296mg，2.76mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(160mg，0.138mmol)在二甲亚砜(10mL)中的脱气混合物在90℃下在氮气中加热过夜。冷却到室温后，过滤反应混合物，真空浓缩滤液，得到粗产物，用乙酸乙酯洗涤，得到5-(1-氯异喹啉-7-基)-N-苯
1
基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(200mg，38.7％收率)，固体。H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ(ppm)9.68(br s，1H)，9.23(s，1H)，8.45(d，J＝8.4Hz，1H)，8.41(d，J＝5.2Hz，
1H)，8.27(d，J＝8.8Hz，1H)，8.01(d，J＝5.6Hz，1H)，7.69(m，4H)，7.44(d，J＝6.0Hz，1H)，+
7.23(t，J＝7.6Hz，2H)，6.85(t，J＝7.2Hz，1H)；MS(ESI)m/z：372.1[M+1]。
1
基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(200mg，38.7％收率)，固体。H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ(ppm)9.68(br s，1H)，9.23(s，1H)，8.45(d，J＝8.4Hz，1H)，8.41(d，J＝5.2Hz，
1H)，8.27(d，J＝8.8Hz，1H)，8.01(d，J＝5.6Hz，1H)，7.69(m，4H)，7.44(d，J＝6.0Hz，1H)，+
7.23(t，J＝7.6Hz，2H)，6.85(t，J＝7.2Hz，1H)；MS(ESI)m/z：372.1[M+1]。
[1491] B.N-(4-甲氧基苄基)-7-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)异喹啉-1-胺。将5-(1-氯异喹啉-7-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(200mg，0.54mmol)和(4-甲氧基苯基)-甲胺(20mL)的混合物在180℃下加热6h。然后真空浓缩反应混合物，得到粗产物，通过逆相制备性HPLC纯化(34-54％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸，15min)，得到N-(4-甲氧基苄基)-7-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)异喹啉-1-胺，三氟乙酸盐，用盐酸的甲醇溶液转化成盐酸盐(120mg，47％收
1
率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.67(br s，1H)，9.19(s，1H)，8.65(m，1H)，8.14(m，
1H)，7.72(m，5H)，7.35(m，4H)，7.21(t，J ＝ 7.6Hz，2H)，6.89(m，2H)，6.83(t，J ＝ 6.8Hz，+
1H)，4.76(d，J＝5.2Hz，2H)，3.70(s，3H)；MS(ESI)：m/z 473.1[M+1]。
(200mg，0.54mmol)和(4-甲氧基苯基)-甲胺(20mL)的混合物在180℃下加热6h。然后真空浓缩反应混合物，得到粗产物，通过逆相制备性HPLC纯化(34-54％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸，15min)，得到N-(4-甲氧基苄基)-7-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)异喹啉-1-胺，三氟乙酸盐，用盐酸的甲醇溶液转化成盐酸盐(120mg，47％收
1
率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.67(br s，1H)，9.19(s，1H)，8.65(m，1H)，8.14(m，
1H)，7.72(m，5H)，7.35(m，4H)，7.21(t，J ＝ 7.6Hz，2H)，6.89(m，2H)，6.83(t，J ＝ 6.8Hz，+
1H)，4.76(d，J＝5.2Hz，2H)，3.70(s，3H)；MS(ESI)：m/z 473.1[M+1]。
[1492] C.7-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)异喹啉-1-胺。将N-(4-甲氧基苄基)-7-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)异喹啉-1-胺
(120mg，0.25mmol)在三氟乙酸(20mL)中的溶液回流6h。真空浓缩反应混合物，得到粗产物，通过逆相制备性HPLC纯化(30-50％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，
12min)，得到7-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)异喹啉-1-胺，三
1
氟乙酸盐，用盐酸的甲醇溶液转化成盐酸盐(28mg，31.5％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.18(br s，1H)，8.67(d，J ＝ 6.8Hz，1H)，8.15(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.96(m，1H)，
7.71(m，2H)，7.58(m，3H)，7.36(d，J＝ 7.2Hz，1H)，7.31(m，2H)，7.01(m，1H)；MS(ESI)：m/z +
353.1[M+1]。
(120mg，0.25mmol)在三氟乙酸(20mL)中的溶液回流6h。真空浓缩反应混合物，得到粗产物，通过逆相制备性HPLC纯化(30-50％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，
12min)，得到7-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)异喹啉-1-胺，三
1
氟乙酸盐，用盐酸的甲醇溶液转化成盐酸盐(28mg，31.5％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.18(br s，1H)，8.67(d，J ＝ 6.8Hz，1H)，8.15(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.96(m，1H)，
7.71(m，2H)，7.58(m，3H)，7.36(d，J＝ 7.2Hz，1H)，7.31(m，2H)，7.01(m，1H)；MS(ESI)：m/z +
353.1[M+1]。
[1493] 实施例11：5-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯并[d]异噁唑-3-胺
[1494]
[1495] A.2-氟-5-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲腈。向2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯甲腈(700mg，2.8mmol)、
5-溴-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(400mg，1.4mmol)和乙酸钾(317mg，
9.51mmol)在二噁烷(10mL)中的脱气混合物中加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯
化钯(104mg，0.14mmol)，得到的混合物在氮气中在100℃下加热过夜。过滤反应混合物，减压蒸发滤液。残余物用乙酸乙酯洗涤，得到2-氟-5-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并
1
[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲腈(300mg，65％收率)，固体。H NMR(400MHz，δ(ppm)9.70(s，
1H)，8.34(d，J ＝ 1.2Hz，1H)，8.16(m，2H)，7.69(m，3H)，7.37(t，J ＝ 4.4Hz，1H)，7.25(m，+
2H)，6.86(m，1H)；MS(ESI)：m/z 330.0[M+1]。
5-溴-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(400mg，1.4mmol)和乙酸钾(317mg，
9.51mmol)在二噁烷(10mL)中的脱气混合物中加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯
化钯(104mg，0.14mmol)，得到的混合物在氮气中在100℃下加热过夜。过滤反应混合物，减压蒸发滤液。残余物用乙酸乙酯洗涤，得到2-氟-5-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并
1
[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲腈(300mg，65％收率)，固体。H NMR(400MHz，δ(ppm)9.70(s，
1H)，8.34(d，J ＝ 1.2Hz，1H)，8.16(m，2H)，7.69(m，3H)，7.37(t，J ＝ 4.4Hz，1H)，7.25(m，+
2H)，6.86(m，1H)；MS(ESI)：m/z 330.0[M+1]。
[1496] B.5-(2-(苯基氨基H1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-(异丙叉基氨基氧基)苯甲腈。将丙-2-酮肟(131mg，1.8mmol)加到叔丁醇钾(202mg，1.8mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中，混合物在室温下搅拌1h。加入2-氟-5-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三
唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲腈(300mg，0.9mmol)，得到的混合物在室温下搅拌1h。混合物用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤。减压蒸发滤液，残余物通过逆相制备性HPLC纯化(30-60％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，25min)，得到
5-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-(异丙叉基氨基氧基)苯甲腈，
1
三氟乙酸盐(150mg，43.7％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.52(s，1H)，8.19(s，
1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(m，4H)，7.12(dd，J1＝6.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.05(t，J＝8.0Hz，2H)，6.68(t，J＝7.2Hz，1H)，1.98(s，3H)，1.80(s，3H)；
+
MS(ESI)：m/z 383.0[M+1]。
唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲腈(300mg，0.9mmol)，得到的混合物在室温下搅拌1h。混合物用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤。减压蒸发滤液，残余物通过逆相制备性HPLC纯化(30-60％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，25min)，得到
5-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-(异丙叉基氨基氧基)苯甲腈，
1
三氟乙酸盐(150mg，43.7％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.52(s，1H)，8.19(s，
1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(m，4H)，7.12(dd，J1＝6.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.05(t，J＝8.0Hz，2H)，6.68(t，J＝7.2Hz，1H)，1.98(s，3H)，1.80(s，3H)；
+
MS(ESI)：m/z 383.0[M+1]。
[1497] C.5-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯并[d]异噁唑-3-胺。将5-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-(异丙叉基氨
基氧基)苯甲腈(150mg，0.39mmol)在三氟乙酸和5N盐酸(4：1，50mL)中的溶液在室温下在氮气中搅拌过夜。真空浓缩溶剂，得到粗产物，通过逆相制备性HPLC纯化(27-57％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到5-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯并[d]异噁唑-3-胺，三氟乙酸盐，转化成盐酸盐(67mg，47.0％
1
收率)，固体。H NMR(400MHz，δ(ppm)9.67(s，1H)，8.18(s，1H)，8.00(d，J＝8.0Hz，1H)，
7.89(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.65(m，4H)，7.31(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.24(t，J ＝ 8.0Hz，2H)，+
6.86(t，J＝7.6Hz，1H)；MS(ESI)：m/z 343.0[M+1]。
基氧基)苯甲腈(150mg，0.39mmol)在三氟乙酸和5N盐酸(4：1，50mL)中的溶液在室温下在氮气中搅拌过夜。真空浓缩溶剂，得到粗产物，通过逆相制备性HPLC纯化(27-57％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到5-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯并[d]异噁唑-3-胺，三氟乙酸盐，转化成盐酸盐(67mg，47.0％
1
收率)，固体。H NMR(400MHz，δ(ppm)9.67(s，1H)，8.18(s，1H)，8.00(d，J＝8.0Hz，1H)，
7.89(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.65(m，4H)，7.31(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.24(t，J ＝ 8.0Hz，2H)，+
6.86(t，J＝7.6Hz，1H)；MS(ESI)：m/z 343.0[M+1]。
[1498] 实施例12：4-(5-(3-羟基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺
[1499]
[1500] A.4-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲腈。在室温下在氮气中向5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(2.00g，9.39mmol)在二噁烷(100mL)中的
橙色溶液中加入4-碘苯甲腈(4.30g，18.78mmol)、碳酸铯(6.12g，18.78mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(1.086g，1.878mmol)和三(双亚苄基丙酮)钯(0.903g，
0.986mmol)。反应混合物在氮气中在100℃下加热18h。经LCMS表明反应完成后，反应混合物倒入水/盐水中，用乙酸乙酯萃取几次。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩。粗混合物用乙酸乙酯研磨，得到目标化合物，棕黄色固体(0.565g，20％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.55(s，1H)，7.89-7.87(m，2H)，7.77-7.75(m，2H)，7.71-7.69(m，1H)，
7.58-7.54(m，1H)，7.49-7.46(m，1H)；MS(ESI)m/z 315.14[M+1]+。
橙色溶液中加入4-碘苯甲腈(4.30g，18.78mmol)、碳酸铯(6.12g，18.78mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(1.086g，1.878mmol)和三(双亚苄基丙酮)钯(0.903g，
0.986mmol)。反应混合物在氮气中在100℃下加热18h。经LCMS表明反应完成后，反应混合物倒入水/盐水中，用乙酸乙酯萃取几次。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩。粗混合物用乙酸乙酯研磨，得到目标化合物，棕黄色固体(0.565g，20％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.55(s，1H)，7.89-7.87(m，2H)，7.77-7.75(m，2H)，7.71-7.69(m，1H)，
7.58-7.54(m，1H)，7.49-7.46(m，1H)；MS(ESI)m/z 315.14[M+1]+。
[1501] B.4-(5-溴-[1,2,4]三 唑 并[1,5-a]吡 啶-2-基 氨 基)苯 甲 酰 胺。 将4-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲腈(0.909g，2.89mmol)在85％磷
酸(15mL)中的淡黄色溶液在100℃下加热2h。经LCMS表明反应完成，反应混合物倒入最少水中，用1N氢氧化钠调节成中性(pH 6-7)。混合物用氯仿中的20％异丙醇萃取几次。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩。粗混合物通过硅胶色谱纯化，使用氯仿中的梯度的0-8％饱和氨水甲醇溶液，得到目标化合物，淡黄色固体(0.677g，71％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.20(s，1H)，7.84(d，2H，J ＝ 8Hz)，7.78-7.75(m，3H)，7.66(d，1H，J ＝
8Hz)，7.53(t，1H，J ＝ 8Hz)，7.45-7.42(m，1H)，7.16(br s，1H)；MS(ESI)m/z 332.16 和
334.16[M]+和[M+2]+。
酸(15mL)中的淡黄色溶液在100℃下加热2h。经LCMS表明反应完成，反应混合物倒入最少水中，用1N氢氧化钠调节成中性(pH 6-7)。混合物用氯仿中的20％异丙醇萃取几次。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩。粗混合物通过硅胶色谱纯化，使用氯仿中的梯度的0-8％饱和氨水甲醇溶液，得到目标化合物，淡黄色固体(0.677g，71％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.20(s，1H)，7.84(d，2H，J ＝ 8Hz)，7.78-7.75(m，3H)，7.66(d，1H，J ＝
8Hz)，7.53(t，1H，J ＝ 8Hz)，7.45-7.42(m，1H)，7.16(br s，1H)；MS(ESI)m/z 332.16 和
334.16[M]+和[M+2]+。
[1502] C.4-(5-(3-羟基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺。在室温下在氮气中向4-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺(0.150g，
0.452mmol)在二噁烷(10mL)中的无色溶液中加入3-羟基苯基硼酸(0.069g，0.497mmol)、溶解在最少量水中的碳酸钠(0.020g，0.189mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二
氯钯(II)(0.026g，0.032mmol)。反应混合物在100℃下在氮气中加热18h。经LCMS表明反应完成，反应混合物倒入水/盐水中，用乙酸乙酯萃取几次。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩。粗混合物通过硅胶色谱纯化，使用氯仿中的梯度的0-15％饱和氨水甲醇溶液，得到淡黄色固体。固体用甲醇洗涤，浓缩滤液，得到纯的目标化合物，棕色固体(92.1％纯，
0.036g，23％收率)。1H NMR(400MHz，δ(ppm)10.01(s，1H)，9.78(s，1H)，7.82-7.76(m，3H)，
7.74-7.71(m，2H)，7.69-7.61(m，2H)，7.43-7.37(m，3H)，7.17(d，1H，J＝8Hz)，7.12(br s，
1H)，6.97-6.95(m，1H)；MS(ESI)m/z 346.35[M+1]+。
0.452mmol)在二噁烷(10mL)中的无色溶液中加入3-羟基苯基硼酸(0.069g，0.497mmol)、溶解在最少量水中的碳酸钠(0.020g，0.189mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二
氯钯(II)(0.026g，0.032mmol)。反应混合物在100℃下在氮气中加热18h。经LCMS表明反应完成，反应混合物倒入水/盐水中，用乙酸乙酯萃取几次。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩。粗混合物通过硅胶色谱纯化，使用氯仿中的梯度的0-15％饱和氨水甲醇溶液，得到淡黄色固体。固体用甲醇洗涤，浓缩滤液，得到纯的目标化合物，棕色固体(92.1％纯，
0.036g，23％收率)。1H NMR(400MHz，δ(ppm)10.01(s，1H)，9.78(s，1H)，7.82-7.76(m，3H)，
7.74-7.71(m，2H)，7.69-7.61(m，2H)，7.43-7.37(m，3H)，7.17(d，1H，J＝8Hz)，7.12(br s，
1H)，6.97-6.95(m，1H)；MS(ESI)m/z 346.35[M+1]+。
[1503] 实施例13：N5-异丙基-N2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺
[1504]
[1505] A.N5-异丙基-N2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺。将5-溴-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(60mg，0.286mmol)和异丙基胺(5mL)的混合物
在密封容器中在120℃下加热过夜。减压除去溶剂，粗产物通过制备性TLC纯化(用石油醚中的15-20％乙酸乙酯洗脱)，得到N5-异丙基-N2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2,5-二胺(20mg，35.9％)，固体。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.63(m，2H)，7.46(m，
1H)，7.32-7.27(m，2H)，6.95(m，1H)，6.71(m，1H)，6.15(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，3.86(m，1H)，
1.38(d，J＝6.6Hz，6H)；MS(ESI)：m/z 268.2[M+1]+。
在密封容器中在120℃下加热过夜。减压除去溶剂，粗产物通过制备性TLC纯化(用石油醚中的15-20％乙酸乙酯洗脱)，得到N5-异丙基-N2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2,5-二胺(20mg，35.9％)，固体。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.63(m，2H)，7.46(m，
1H)，7.32-7.27(m，2H)，6.95(m，1H)，6.71(m，1H)，6.15(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，3.86(m，1H)，
1.38(d，J＝6.6Hz，6H)；MS(ESI)：m/z 268.2[M+1]+。
[1506] 实施例14：顺式-4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇
[1507]
[1508] A.5-溴-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。在室温下在氮气中向5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.00g，4.69mmol)在二噁烷
(40mL)中的橙色溶液中加入1-碘-4-(三氟甲基)苯(2.55g，1.3mL，9.39mmol)、叔丁醇钠(0.902g，9.39mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.543g，0.939mmol)和三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(0.451g，0.492mmol)。反应混合物在100℃下在氮气中加热1h。
经LCMS表明反应完成后，反应混合物倒入水/盐水中，用乙酸乙酯萃取几次。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩。粗混合物通过硅胶柱色谱纯化(用己烷中的0-50％乙酸乙酯洗脱)，得到5-溴-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，黄棕色固
体(0.306g，18％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.39(s，1H)，7.87-7.93(m，2H)，
7.64-7.72(m，3H)，7.52-7.58(m，1H)，7.44-7.49(m，1H)；MS(ESI)m/z 358.13[M+1]+。
(40mL)中的橙色溶液中加入1-碘-4-(三氟甲基)苯(2.55g，1.3mL，9.39mmol)、叔丁醇钠(0.902g，9.39mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.543g，0.939mmol)和三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(0.451g，0.492mmol)。反应混合物在100℃下在氮气中加热1h。
经LCMS表明反应完成后，反应混合物倒入水/盐水中，用乙酸乙酯萃取几次。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩。粗混合物通过硅胶柱色谱纯化(用己烷中的0-50％乙酸乙酯洗脱)，得到5-溴-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，黄棕色固
体(0.306g，18％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.39(s，1H)，7.87-7.93(m，2H)，
7.64-7.72(m，3H)，7.52-7.58(m，1H)，7.44-7.49(m，1H)；MS(ESI)m/z 358.13[M+1]+。
[1509] B.顺式-4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇。在室温下在氮气中向5-溴-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2-胺(0.300g，0.840mmol)在二噁烷(15mL)中的橙色溶液中加入顺式-4-氨基环己醇盐酸盐(0.255g，1.680mmol)、叔丁醇钠(0.242g，2.52mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.097g，0.168mmol)和三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(0.081g，
0.088mmol)。反应混合物在100℃下在氮气中加热1h。经LCMS表明反应完成后，反应混合物倒入水/盐水中，用乙酸乙酯萃取几次。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩。粗混合物通过硅胶柱色谱纯化(用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)，得到目标化合物，棕黄色固体(100％纯，0.078g，24％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.03(s，1H)，
7.90-7.98(m，2H)，7.58-7.66(m，2H)，7.44(t，J＝8.27Hz，1H)，6.77(dd，J＝1.00，8.57Hz，
1H)，6.19-6.26(m，2H)，4.51(d，J＝3.17Hz，1H)，3.80(d，J＝2.54Hz，1H)，3.55-3.66(m，+
1H)，1.83-1.96(m，2H)，1.56-1.78(m，6H)；MS(ESI)m/z 392.39[M+1]。
[1,5-a]吡啶-2-胺(0.300g，0.840mmol)在二噁烷(15mL)中的橙色溶液中加入顺式-4-氨基环己醇盐酸盐(0.255g，1.680mmol)、叔丁醇钠(0.242g，2.52mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.097g，0.168mmol)和三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(0.081g，
0.088mmol)。反应混合物在100℃下在氮气中加热1h。经LCMS表明反应完成后，反应混合物倒入水/盐水中，用乙酸乙酯萃取几次。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩。粗混合物通过硅胶柱色谱纯化(用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)，得到目标化合物，棕黄色固体(100％纯，0.078g，24％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.03(s，1H)，
7.90-7.98(m，2H)，7.58-7.66(m，2H)，7.44(t，J＝8.27Hz，1H)，6.77(dd，J＝1.00，8.57Hz，
1H)，6.19-6.26(m，2H)，4.51(d，J＝3.17Hz，1H)，3.80(d，J＝2.54Hz，1H)，3.55-3.66(m，+
1H)，1.83-1.96(m，2H)，1.56-1.78(m，6H)；MS(ESI)m/z 392.39[M+1]。
[1510] 实施例15：(S)-4-(5-(哌啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺
[1511]
[1512] A.(S)-叔丁基3-(2-(4-氰基苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)哌啶-1-甲酸酯。在室温下在氮气中向4-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基
氨基)苯甲腈(0.250g，0.796mmol)在二噁烷(10mL)中的橙色溶液中加入(S)-叔丁基
3-氨基哌啶-1-甲酸酯(0.319g，1.592mmol)、碳酸铯(0.519g，1.592mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.092g，0.159mmol)和三(双亚苄基丙酮)钯(0.077g，
0.084mmol)。反应混合物在100℃下在氮气中加热1.5h。经LCMS表明反应完成，反应混合物倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取几次。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩。粗混合物通过柱色谱纯化(用己烷中的0-80％乙酸乙酯洗脱)，得到目标化合物，黄褐色固体(0.122g，
35％收率)。MS(ESI)m/z 434.51[M+1]+。
氨基)苯甲腈(0.250g，0.796mmol)在二噁烷(10mL)中的橙色溶液中加入(S)-叔丁基
3-氨基哌啶-1-甲酸酯(0.319g，1.592mmol)、碳酸铯(0.519g，1.592mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.092g，0.159mmol)和三(双亚苄基丙酮)钯(0.077g，
0.084mmol)。反应混合物在100℃下在氮气中加热1.5h。经LCMS表明反应完成，反应混合物倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取几次。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩。粗混合物通过柱色谱纯化(用己烷中的0-80％乙酸乙酯洗脱)，得到目标化合物，黄褐色固体(0.122g，
35％收率)。MS(ESI)m/z 434.51[M+1]+。
[1513] B.(S)-4-(5-(哌啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺。将(S)-叔丁基3-(2-(4-氰基苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨
基)哌啶-1-甲酸酯(0.118g，0.272mmol)在85％磷酸(7mL)中的淡黄色溶液在100℃下加热4h。经LCMS表明反应完成，反应混合物经过5g stratta柱，除去磷酸，得到淡黄色泡沫，通过硅胶色谱纯化(用氯仿中的0-20％饱和氨水甲醇溶液洗脱)，得到目标化合物，白色固体(92.1％纯，100％ee，0.053g，55％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.88(s，1H)，
7.80-7.85(m，2H)，7.73-7.79(m，3H)，7.44(t，J ＝ 8.27Hz，1H)，7.12(br s，1H)，6.78(dd，J＝0.63，8.49Hz，1H)，6.45(d，J＝8.78Hz，1H)，6.21(d，J＝7.71Hz，1H)，3.65-3.73(m，
1H)，3.03(d，J ＝ 14.40Hz，1H)，2.71-2.79(m，2H)，2.62-2.70(m，1H)，1.80-1.89(m，1H)，
1.70-1.80(m，1H)，1.59-1.68(m，1H)，1.42-1.53(m，1H)；MS(ESI)m/z 352.41[M+1]+。
基)哌啶-1-甲酸酯(0.118g，0.272mmol)在85％磷酸(7mL)中的淡黄色溶液在100℃下加热4h。经LCMS表明反应完成，反应混合物经过5g stratta柱，除去磷酸，得到淡黄色泡沫，通过硅胶色谱纯化(用氯仿中的0-20％饱和氨水甲醇溶液洗脱)，得到目标化合物，白色固体(92.1％纯，100％ee，0.053g，55％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.88(s，1H)，
7.80-7.85(m，2H)，7.73-7.79(m，3H)，7.44(t，J ＝ 8.27Hz，1H)，7.12(br s，1H)，6.78(dd，J＝0.63，8.49Hz，1H)，6.45(d，J＝8.78Hz，1H)，6.21(d，J＝7.71Hz，1H)，3.65-3.73(m，
1H)，3.03(d，J ＝ 14.40Hz，1H)，2.71-2.79(m，2H)，2.62-2.70(m，1H)，1.80-1.89(m，1H)，
1.70-1.80(m，1H)，1.59-1.68(m，1H)，1.42-1.53(m，1H)；MS(ESI)m/z 352.41[M+1]+。
[1514] 实施例16：顺式-4-(5-(4-氨基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺
[1515]
[1516] A.顺式-4-(2-(4-氰基苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯。在室温下在氮气中向4-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲腈(0.200g，0.637mmol)在二噁烷(10mL)中的橙色溶液中加入顺式-4-氨基
环己基氨基甲酸叔丁酯(0.273g，1.273mmol)、碳酸铯(0.415g，1.273mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.074g，0.127mmol)和三(双亚苄基丙酮)钯(0.061g，
0.0669mmol)。反应混合物在100℃下在氮气中加热1h。经LCMS表明反应完成后，反应混合物倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取几次。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩。粗混合物通过柱色谱纯化(用己烷中的0-80％乙酸乙酯洗脱)，得到目标化合物，黄褐色固体(0.082g，
1
29％收率)。H NMR(400MHz，δ(ppm)10.22(s，1H)，7.89(d，2H，J＝8Hz)，7.73(d，2H，J＝
8Hz)，7.46(t，1H，J＝8Hz)，6.81(d，1H，J＝8Hz)，6.25(d，1H，J＝8Hz)，6.02(d，1H，J＝
8Hz)，3.71-3.64(m，1H)，3.56-3.34(m，1H)，1.90-1.73(m，4H)，1.66-1.61(m，4H)，1.40(s，+
9H)；MS(ESI)m/z 448.53[M+1]。
环己基氨基甲酸叔丁酯(0.273g，1.273mmol)、碳酸铯(0.415g，1.273mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.074g，0.127mmol)和三(双亚苄基丙酮)钯(0.061g，
0.0669mmol)。反应混合物在100℃下在氮气中加热1h。经LCMS表明反应完成后，反应混合物倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取几次。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩。粗混合物通过柱色谱纯化(用己烷中的0-80％乙酸乙酯洗脱)，得到目标化合物，黄褐色固体(0.082g，
1
29％收率)。H NMR(400MHz，δ(ppm)10.22(s，1H)，7.89(d，2H，J＝8Hz)，7.73(d，2H，J＝
8Hz)，7.46(t，1H，J＝8Hz)，6.81(d，1H，J＝8Hz)，6.25(d，1H，J＝8Hz)，6.02(d，1H，J＝
8Hz)，3.71-3.64(m，1H)，3.56-3.34(m，1H)，1.90-1.73(m，4H)，1.66-1.61(m，4H)，1.40(s，+
9H)；MS(ESI)m/z 448.53[M+1]。
[1517] B.顺式-4-(2-(4-氨基甲酰基苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯。在室温下向顺式-4-(2-(4-氰基苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.078g，0.174mmol)在乙醇(10mL)
中的淡黄色溶液中(用热枪加热，使原料在溶液中)加入3N碳酸钠(4mL)和30％w/w过
氧化氢(4mL)。反应混合物在室温下搅拌过夜。经LCMS表明反应完成，反应混合物倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取几次。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩。粗混合物通过柱色谱纯化(用氯仿中的0-10％饱和氨水甲醇溶液洗脱)，得到目标化合物，淡粉红色固体
1
(0.066g，81％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.86(s，1H)，7.84(d，2H，J＝8Hz)，
7.76(d，3H，J＝8Hz)，7.44(t，1H，J＝8Hz)，7.12(s，1H)，6.78(d，1H，J＝8Hz)，6.22(d，1H，J＝ 8Hz)，5.96(d，1H，J＝ 8Hz)，3.73-3.65(m，1H)，3.58-3.51(m，1H)，1.91-1.82(m，2H)，+
1.81-1.73(m，2H)，1.69-1.58(m，4H)，1.40(s，9H)；MS(ESI)m/z 466.55[M+1]。
中的淡黄色溶液中(用热枪加热，使原料在溶液中)加入3N碳酸钠(4mL)和30％w/w过
氧化氢(4mL)。反应混合物在室温下搅拌过夜。经LCMS表明反应完成，反应混合物倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取几次。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩。粗混合物通过柱色谱纯化(用氯仿中的0-10％饱和氨水甲醇溶液洗脱)，得到目标化合物，淡粉红色固体
1
(0.066g，81％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.86(s，1H)，7.84(d，2H，J＝8Hz)，
7.76(d，3H，J＝8Hz)，7.44(t，1H，J＝8Hz)，7.12(s，1H)，6.78(d，1H，J＝8Hz)，6.22(d，1H，J＝ 8Hz)，5.96(d，1H，J＝ 8Hz)，3.73-3.65(m，1H)，3.58-3.51(m，1H)，1.91-1.82(m，2H)，+
1.81-1.73(m，2H)，1.69-1.58(m，4H)，1.40(s，9H)；MS(ESI)m/z 466.55[M+1]。
[1518] C.顺式4-(5-(4-氨基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺。在室温下向顺式-4-(2-(4-氨基甲酰基苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.057g，0.122mmol)在二氯甲烷(10mL)中的透明橙色溶液中加入三氟乙酸(5mL)。反应混合物在室温下搅拌过夜。经LCMS表明反应完成，反应混合物浓缩，残余物通过硅胶色谱纯化(用氯仿中的0-25％饱和氨水甲醇溶液洗脱)，得到目标化合物，淡黄色固体。固体经过stratta柱，得到游离碱，生成目标产物，淡黄色固
1
体(98.7％纯，0.026g，58％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.86(s，1H)，7.84(d，
2H，J＝8Hz)，7.77(d，3H，J＝8Hz)，7.44(t，1H，J＝8Hz)，7.12(s，1H)，6.78(d，1H，J＝
8Hz)，6.21(d，1H，J ＝ 8Hz)，6.07(d，1H，J ＝ 8Hz)，3.71-3.63(m，1H)，2.95-2.92(m，1H)，+
1.95-1.85(m，2H)，1.74-1.63(m，4H)，1.50-1.43(m，2H)；MS(ESI)m/z 366.43[M+1]。
1
体(98.7％纯，0.026g，58％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.86(s，1H)，7.84(d，
2H，J＝8Hz)，7.77(d，3H，J＝8Hz)，7.44(t，1H，J＝8Hz)，7.12(s，1H)，6.78(d，1H，J＝
8Hz)，6.21(d，1H，J ＝ 8Hz)，6.07(d，1H，J ＝ 8Hz)，3.71-3.63(m，1H)，2.95-2.92(m，1H)，+
1.95-1.85(m，2H)，1.74-1.63(m，4H)，1.50-1.43(m，2H)；MS(ESI)m/z 366.43[M+1]。
[1519] 实施例17：N2-苯基-N5-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺
[1520]
[1521] A.N2-苯基-N5-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺。将5-溴-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(200mg，0.868mmol)和吡啶-2-胺
(1.5g，15.96mmol)的脱气混合物在氮气中在220℃下微波照射(150W)1h。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过逆相制备
2
性HPLC纯化(30-50％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到N-苯
5 1
基-N-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺(65mg，31％收率)，油。H
NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.35(d，J＝6.4Hz，1H)，8.17(m，1H)，8.03(t，J＝8.4Hz，
1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(m，3H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(m，3H)，7.12(t，J+
＝7.6Hz，1H)；MS(ESI)：m/z 303.0[M+1]。根据相似程序制备其他实施例，改变反应的温度和时间。
(1.5g，15.96mmol)的脱气混合物在氮气中在220℃下微波照射(150W)1h。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过逆相制备
2
性HPLC纯化(30-50％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到N-苯
5 1
基-N-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺(65mg，31％收率)，油。H
NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.35(d，J＝6.4Hz，1H)，8.17(m，1H)，8.03(t，J＝8.4Hz，
1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(m，3H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(m，3H)，7.12(t，J+
＝7.6Hz，1H)；MS(ESI)：m/z 303.0[M+1]。根据相似程序制备其他实施例，改变反应的温度和时间。
[1522] 实施例18：N5-甲基-N2,N5-二苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺
[1523]
[1524] A.N5-甲基-N2,N5-二苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺。将5-溴-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(150mg，0.521mmol)、4,5-双(二
苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(60mg，0.104mmol)、碳酸铯(338mg,1.04mmol)、叔丁醇钠(120mg，1.04mmol)、甲基-苯基胺(111mg，1.04mmol)和三(双亚苄基丙酮)二钯(0)
(48mg，0.052mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物在100℃下在氮气中摇动下加热1h。反应混合物倒入水中，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发。残余物通过逆相制备性HPLC纯化(28-58％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三
5 2 5
氟乙酸，20min)，得到N-甲基-N,N-二苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺，
1
三氟乙酸盐，用盐酸的甲醇溶液转化成盐酸盐(30mg，18.3％)。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.99(m，1H)，7.43(m，2H)，7.26(m，2H)，7.15(m，5H)，7.03(m，3H)，3.62(s，3H)；
+
MS(ESI)：m/z 316.0[M+1]。
苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(60mg，0.104mmol)、碳酸铯(338mg,1.04mmol)、叔丁醇钠(120mg，1.04mmol)、甲基-苯基胺(111mg，1.04mmol)和三(双亚苄基丙酮)二钯(0)
(48mg，0.052mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物在100℃下在氮气中摇动下加热1h。反应混合物倒入水中，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发。残余物通过逆相制备性HPLC纯化(28-58％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三
5 2 5
氟乙酸，20min)，得到N-甲基-N,N-二苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺，
1
三氟乙酸盐，用盐酸的甲醇溶液转化成盐酸盐(30mg，18.3％)。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.99(m，1H)，7.43(m，2H)，7.26(m，2H)，7.15(m，5H)，7.03(m，3H)，3.62(s，3H)；
+
MS(ESI)：m/z 316.0[M+1]。
[1525] 所列一些实施例的合成可能要求除去一个或多个保护基如Boc、SEM或THP基团。使用标准程序如下面的例示程序进行脱保护。
[1526] 实施例19：N-(异吲哚啉-5-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
[1527]
[1528] A.N-(异吲哚啉-5-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。根据对于合成N-(4-吗啉基苯基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺所述的程序，从
5-溴异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯和5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺合成5-(5-苯
基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯。将5-(5-苯
基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(120mg，0.28mmol)在盐酸的甲醇溶液(2M，2mL)中的溶液在室温下搅拌3h。减压除去溶剂，得到N-(异吲哚
1
啉-5-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(110mg，100％收率)，盐酸盐。H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.24(m，1H)，8.03(m，2H)，7.80(m，2H)，7.77(m，5H)，7.64(m，+
1H)，4.60(d，J＝4.5Hz，4H)；MS(ESI)：m/z 328.1[M+1]。
5-溴异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯和5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺合成5-(5-苯
基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯。将5-(5-苯
基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(120mg，0.28mmol)在盐酸的甲醇溶液(2M，2mL)中的溶液在室温下搅拌3h。减压除去溶剂，得到N-(异吲哚
1
啉-5-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(110mg，100％收率)，盐酸盐。H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.24(m，1H)，8.03(m，2H)，7.80(m，2H)，7.77(m，5H)，7.64(m，+
1H)，4.60(d，J＝4.5Hz，4H)；MS(ESI)：m/z 328.1[M+1]。
[1529] 实施例20：5-(3-氨基苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
[1530]
[1531] A.5-(3-氨基苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。根据对于合成5-(呋喃-3-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺所述的程序，从
5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺、3-硝基-苯基硼酸和溴苯制备5-(3-硝基苯
基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。将5-(3-硝基苯基)-N-苯基-[1,2,4]
三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(170mg，0.51mmol)、锌粉(338mg，5.1mmol)和氯化铵(270mg，
5.1mmol)在甲醇和四氢呋喃(v/v，1：1，8mL)的混合物中的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物通过Celite过滤，真空浓缩滤液，得到粗产物，用乙醚洗涤，得到5-(3-氨基苯
1
基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(79mg，51％收率)。H NMR(400MHz，
甲 醇 -d4)δ(ppm)7.62-7.59(m，3H)，7.44(m，1H)，7.37(m，1H)，7.30-7.24(m，4H)，7.08(m，+
1H)，6.89(m，2H)；MS(ESI)：m/z 302.1[M+1]。
5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺、3-硝基-苯基硼酸和溴苯制备5-(3-硝基苯
基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。将5-(3-硝基苯基)-N-苯基-[1,2,4]
三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(170mg，0.51mmol)、锌粉(338mg，5.1mmol)和氯化铵(270mg，
5.1mmol)在甲醇和四氢呋喃(v/v，1：1，8mL)的混合物中的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物通过Celite过滤，真空浓缩滤液，得到粗产物，用乙醚洗涤，得到5-(3-氨基苯
1
基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(79mg，51％收率)。H NMR(400MHz，
甲 醇 -d4)δ(ppm)7.62-7.59(m，3H)，7.44(m，1H)，7.37(m，1H)，7.30-7.24(m，4H)，7.08(m，+
1H)，6.89(m，2H)；MS(ESI)：m/z 302.1[M+1]。
[1532] 实施例21：5-环己基-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
[1533]
[1534] A.5-环己基-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。根据对于合成5-(呋喃-3-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺所述的程序，从5-溴-[1,2,4]三
唑并[1,5-a]吡啶-2-胺、环己烯基硼酸和溴苯制备5-环己烯基-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。将5-环己烯基-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(350mg，
1.21mmol)和氢氧化钯(10％w/w，100mg)的混合物在1atm氢气中氢化过夜。过滤掉催化剂，浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的15-20％乙酸乙酯洗脱)，得到
1
5-环己基-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(40mg，11％收率)。H NMR(300MHz，甲 醇 -d4)δ(ppm)7.67(d，J ＝ 6.9Hz，2H)，7.55(m，1H)，7.33-7.26(m，3H)，6.94(t，J ＝
7.2Hz，1H)，6.86(m，1H)，3.45(m，1H)，2.23(m，2H)，1.94-1.65(m，3H)，1.65-1.28(m，5H)；
+
MS(ESI)：m/z 293.2[M+1]。
唑并[1,5-a]吡啶-2-胺、环己烯基硼酸和溴苯制备5-环己烯基-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。将5-环己烯基-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(350mg，
1.21mmol)和氢氧化钯(10％w/w，100mg)的混合物在1atm氢气中氢化过夜。过滤掉催化剂，浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的15-20％乙酸乙酯洗脱)，得到
1
5-环己基-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(40mg，11％收率)。H NMR(300MHz，甲 醇 -d4)δ(ppm)7.67(d，J ＝ 6.9Hz，2H)，7.55(m，1H)，7.33-7.26(m，3H)，6.94(t，J ＝
7.2Hz，1H)，6.86(m，1H)，3.45(m，1H)，2.23(m，2H)，1.94-1.65(m，3H)，1.65-1.28(m，5H)；
+
MS(ESI)：m/z 293.2[M+1]。
[1535] 其他催化剂(如炭载钯)也可用于这类转换。
[1536] 实施例22：5-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-.N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
[1537]
[1538] A.5-(3-氨 基 -1H- 吲 唑-5- 基)-.N- 苯 基 -[1,2,4]三 唑 并 [1,5-a] 吡啶-2-胺。根据对于合成N,5-二苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺所述的程序，从5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺、3-氰基-4-氟苯基硼酸和碘苯制备
2-氟-5-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲腈。2-氟-5-(2-(苯基
氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲腈(0.274g，0.832mmol)在水(1.5mL)和
一水合肼(0.522mL，4.99mmol)中的悬浮液加热到105℃。由于3h后反应未完成，加入纯一水合肼(1.5mL)，在105℃下加热3小时。加入水(20mL)，过滤收集得到的黑色固体，用甲醇洗涤。固体通过逆相半制备性HPLC纯化(20-100％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min内，4次注入)。合并目标馏分，用1.75M碳酸钾水溶液中和。经蒸发乙腈产物沉淀，白色固体，过滤收集，用水洗涤，直到中性pH，在真空烘箱中干燥过夜。收集5-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.092g，0.270mmol，
1
32.4％收率)，白色固体(97.2％纯)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.70(br s，1H)，
9.62(s，1H)，8.44(s，1H)，7.91(d，J ＝ 8.78Hz，1H)，7.71(d，J ＝ 8.00Hz，2H)，7.65(t，J＝8.00Hz，1H)，7.54(d，J＝8.64Hz，1H)，7.40(d，J＝8.74Hz，1H)，7.25(t，J＝7.78Hz，
2H)，7.13(d，J ＝ 7.17Hz，1H)，6.85(d，J ＝ 7.22Hz，1H)，5.61(br s，1H)；MS(ESI)m/z +
342[M+1]。
2-氟-5-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲腈。2-氟-5-(2-(苯基
氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲腈(0.274g，0.832mmol)在水(1.5mL)和
一水合肼(0.522mL，4.99mmol)中的悬浮液加热到105℃。由于3h后反应未完成，加入纯一水合肼(1.5mL)，在105℃下加热3小时。加入水(20mL)，过滤收集得到的黑色固体，用甲醇洗涤。固体通过逆相半制备性HPLC纯化(20-100％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min内，4次注入)。合并目标馏分，用1.75M碳酸钾水溶液中和。经蒸发乙腈产物沉淀，白色固体，过滤收集，用水洗涤，直到中性pH，在真空烘箱中干燥过夜。收集5-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.092g，0.270mmol，
1
32.4％收率)，白色固体(97.2％纯)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.70(br s，1H)，
9.62(s，1H)，8.44(s，1H)，7.91(d，J ＝ 8.78Hz，1H)，7.71(d，J ＝ 8.00Hz，2H)，7.65(t，J＝8.00Hz，1H)，7.54(d，J＝8.64Hz，1H)，7.40(d，J＝8.74Hz，1H)，7.25(t，J＝7.78Hz，
2H)，7.13(d，J ＝ 7.17Hz，1H)，6.85(d，J ＝ 7.22Hz，1H)，5.61(br s，1H)；MS(ESI)m/z +
342[M+1]。
[1539] 实施例23：N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苯并[d]异噁唑-6-胺
[1540]
[1541] A.N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苯并[d]异噁唑-6-胺。根据对于合成N,5-二苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺所述的程序，从5-苯
基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺和4-溴-2-氟-苯甲醛制备2-氟-4-(5-苯
基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲醛。在0℃下将氢化钠(60％，矿物
油中，640mg，16mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液分批滴加到羟基胺盐酸盐
(556mg，8mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物中。1小时后，加入2-氟-4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲醛(260mg，0.8mmol)在N,N-二甲基
甲酰胺(5mL)中的溶液，得到的混合物在80℃下搅拌约20小时。过滤混合物，减压浓缩滤液，得到粗产物，通过逆相制备性HPLC纯化(20-50％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苯并[d]异
1
噁唑-6-胺，三氟乙酸盐，转化成游离碱(80mg，30％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.15(br s，1H)，7.98(m，2H)，7.65(m，2H)，7.59(m，3H)，7.41(m，2H)，7.59(m，2H)；
+
MS(ESI)：m/z 328.1[M+1]。
基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺和4-溴-2-氟-苯甲醛制备2-氟-4-(5-苯
基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲醛。在0℃下将氢化钠(60％，矿物
油中，640mg，16mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液分批滴加到羟基胺盐酸盐
(556mg，8mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物中。1小时后，加入2-氟-4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲醛(260mg，0.8mmol)在N,N-二甲基
甲酰胺(5mL)中的溶液，得到的混合物在80℃下搅拌约20小时。过滤混合物，减压浓缩滤液，得到粗产物，通过逆相制备性HPLC纯化(20-50％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苯并[d]异
1
噁唑-6-胺，三氟乙酸盐，转化成游离碱(80mg，30％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.15(br s，1H)，7.98(m，2H)，7.65(m，2H)，7.59(m，3H)，7.41(m，2H)，7.59(m，2H)；
+
MS(ESI)：m/z 328.1[M+1]。
[1542] 实施例24：2-氟-5-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺
[1543]
[1544] A.2-氟-5-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺。根据对于合成N,5-二苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺所述的程序，从5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺和5-溴-2-氟苯甲腈制备2-氟-5-(5-苯基-[1,2,4]三唑
并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲腈。将2-氟-5-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基氨基)苯甲腈(100mg，0.3mmol)、过氧化氢水溶液(30％，1mL)和碳酸钾(123mg，
0.9mmol)在二甲亚砜(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。混合物倒入冰水中，收集沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到2-氟-5-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)
1
苯甲酰胺(60mg，57％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.80(br s，1H)，+
8.05(m，2H)，7.60(m，6H)，7.19(m，2H)；MS(ESI)：m/z 348.1[M+1]。
并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲腈。将2-氟-5-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基氨基)苯甲腈(100mg，0.3mmol)、过氧化氢水溶液(30％，1mL)和碳酸钾(123mg，
0.9mmol)在二甲亚砜(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。混合物倒入冰水中，收集沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到2-氟-5-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)
1
苯甲酰胺(60mg，57％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.80(br s，1H)，+
8.05(m，2H)，7.60(m，6H)，7.19(m，2H)；MS(ESI)：m/z 348.1[M+1]。
[1545] 对于一些实施例，使用氢氧化钠代替碳酸钾。2 5
[1546] 实施例25：(S)-N-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-N-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺
[1547]
[1548] A.4-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-2-氟苯甲腈。将5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(800mg，3.78mmol)，2-氟-4-碘苯甲腈(1.3g，
5.29mmol)、叔丁醇钠(720mg，7.56mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
(432mg，0.756mmol)和三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(352mg，0.378mmol)在二噁烷(20mL)中的脱气混合物在氮气中在100℃下加热2h。反应混合物通过加入水猝灭，混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。粗材料在硅胶柱上纯化(用石油醚中的0-25％乙酸乙酯洗脱)，得到4-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-2-氟
1
苯甲腈，棕色固体(600mg，48.4％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.83(s，1H)，
7.94(dd，J,＝12.8Hz，J2＝1.6Hz，1H)，7.78(t，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，+
7.54(t，J＝7.6Hz，1H)，7.48(t，J＝6.4Hz，2H)；MS(ESI)：m/z 331.9[M+1]。
5.29mmol)、叔丁醇钠(720mg，7.56mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
(432mg，0.756mmol)和三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(352mg，0.378mmol)在二噁烷(20mL)中的脱气混合物在氮气中在100℃下加热2h。反应混合物通过加入水猝灭，混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。粗材料在硅胶柱上纯化(用石油醚中的0-25％乙酸乙酯洗脱)，得到4-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-2-氟
1
苯甲腈，棕色固体(600mg，48.4％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.83(s，1H)，
7.94(dd，J,＝12.8Hz，J2＝1.6Hz，1H)，7.78(t，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，+
7.54(t，J＝7.6Hz，1H)，7.48(t，J＝6.4Hz，2H)；MS(ESI)：m/z 331.9[M+1]。
[1549] B.(S)-叔丁基3-(2-(4-氰基-3-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)哌啶-1-甲酸酯。将4-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨
基)-2-氟苯甲腈(300mg，0.9mmol)、(S)-叔丁基3-氨基哌啶-1-甲酸酯(272mg，1.4mmol)、
4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(105mg，0.18mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯
(0)(83mg，0.09mmol)和碳酸铯(590mg，1.8mmol)在二噁烷(10mL)中的脱气混合物在氮气中在100℃下加热过夜。反应混合物通过加入水猝灭，混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。粗材料通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的0-25％乙酸乙酯洗脱)，得到(S)-叔丁基3-(2-(4-氰基-3-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-5-基氨基)哌啶-1-甲酸酯，固体(200mg，49.4％收率)。
基)-2-氟苯甲腈(300mg，0.9mmol)、(S)-叔丁基3-氨基哌啶-1-甲酸酯(272mg，1.4mmol)、
4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(105mg，0.18mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯
(0)(83mg，0.09mmol)和碳酸铯(590mg，1.8mmol)在二噁烷(10mL)中的脱气混合物在氮气中在100℃下加热过夜。反应混合物通过加入水猝灭，混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。粗材料通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的0-25％乙酸乙酯洗脱)，得到(S)-叔丁基3-(2-(4-氰基-3-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-5-基氨基)哌啶-1-甲酸酯，固体(200mg，49.4％收率)。
[1550] C.(S)-2-氟-4-(5-(哌啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲腈。将(S)-叔丁基3-(2-(4-氰基-3-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-5-基氨基)哌啶-1-甲酸酯(200mg，0.44mmol)在盐酸的甲醇溶液(15mL，2M)中
的溶液在室温下搅拌30min。减压除去溶剂，残余物用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得到(S)-2-氟-4-(5-(哌啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲腈
(150mg，96.2％)，盐酸盐。
吡啶-5-基氨基)哌啶-1-甲酸酯(200mg，0.44mmol)在盐酸的甲醇溶液(15mL，2M)中
的溶液在室温下搅拌30min。减压除去溶剂，残余物用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得到(S)-2-氟-4-(5-(哌啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲腈
(150mg，96.2％)，盐酸盐。
[1551] D.(S)-N2-(3-氨 基-1H-吲 唑-6-基)-N5-( 哌啶-3-基)-[1,2,4] 三唑 并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺。将(S)-2-氟-4-(5-(哌啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲腈(150mg，0.43mmol)和水合肼(0.50mL)在正丁醇(10mL)
中的溶液在120℃下在氮气中搅拌过夜。真空浓缩溶剂，得到粗产物，通过逆相制备性
2
HPLC纯化(7-37％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸，15min)，得到(S)-N-(3-氨基-1H-吲
5
唑-6-基)-N-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺，三氟乙酸盐，
1
用盐酸的甲醇溶液转化成盐酸盐(99.14％ee，70mg，44.9％收率)，固体。H NMR(400M，δ(ppm)12.46(s，1H)，10.15(s，1H)，9.27(m，2H)，8.17(s，1H)，7.87(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，
7.50(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.32(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，6.84(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，6.74(d，J＝ 8.8Hz，1H)，6.34(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.42(m，1H)，3.23(m，1H)，3.08(m，+
1H)2.80(m，1H)，2.05(m，1H)，1.88(m，3H)；MS(ESI)：m/z364.0[M+1]。
[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲腈(150mg，0.43mmol)和水合肼(0.50mL)在正丁醇(10mL)
中的溶液在120℃下在氮气中搅拌过夜。真空浓缩溶剂，得到粗产物，通过逆相制备性
2
HPLC纯化(7-37％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸，15min)，得到(S)-N-(3-氨基-1H-吲
5
唑-6-基)-N-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺，三氟乙酸盐，
1
用盐酸的甲醇溶液转化成盐酸盐(99.14％ee，70mg，44.9％收率)，固体。H NMR(400M，δ(ppm)12.46(s，1H)，10.15(s，1H)，9.27(m，2H)，8.17(s，1H)，7.87(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，
7.50(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.32(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，6.84(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，6.74(d，J＝ 8.8Hz，1H)，6.34(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.42(m，1H)，3.23(m，1H)，3.08(m，+
1H)2.80(m，1H)，2.05(m，1H)，1.88(m，3H)；MS(ESI)：m/z364.0[M+1]。
[1552] 实施例26：5-(3-(氨基甲基)苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺[1553]
[1554] A.5-(3-(氨基甲基)苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。将(3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲腈)(70mg 0.225mmol)
和Raney Ni(100mg)在甲醇(10mL)和氨水溶液(0.5mL)的混合物中的混合物在室温下在
1atm氢气中氢化2h。原料消耗后(TLC监测)，过滤反应混合物，蒸发滤液。残余物通过逆相制备性HPLC纯化(35-65％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，
得到5-(3-(氨基甲基)苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，三氟乙酸
1
盐，用盐酸的甲醇溶液转化成相应的盐酸盐(35mg，49％收率)。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.18(m，1H)，8.01(s，1H)，8.07(m，1H)，7.76-7.72(m，3H)，7.59-7.55(m，3H)，+
7.36-7.32(m，2H)，7.08(m，1H)，4.27(s，2H)；MS(ESI)：m/z 316.1[M+H]。
和Raney Ni(100mg)在甲醇(10mL)和氨水溶液(0.5mL)的混合物中的混合物在室温下在
1atm氢气中氢化2h。原料消耗后(TLC监测)，过滤反应混合物，蒸发滤液。残余物通过逆相制备性HPLC纯化(35-65％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，
得到5-(3-(氨基甲基)苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，三氟乙酸
1
盐，用盐酸的甲醇溶液转化成相应的盐酸盐(35mg，49％收率)。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.18(m，1H)，8.01(s，1H)，8.07(m，1H)，7.76-7.72(m，3H)，7.59-7.55(m，3H)，+
7.36-7.32(m，2H)，7.08(m，1H)，4.27(s，2H)；MS(ESI)：m/z 316.1[M+H]。
[1555] 实施例27：N-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙酰胺
[1556]
[1557] A.N-(6-氨基吡啶-2-基)乙酰胺。在室温下向吡啶-2，6-二胺(1.5g，13.7mmol)和三乙胺(1.4g，13.8mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物中滴加乙酰氯(1.39g，13.7mmol)。加入后，反应混合物在室温下搅拌4h。反应混合物用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸
1
发，得到N-(6-氨基吡啶-2-基)乙酰胺(0.95g，46％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.84(s，1H)，7.31(t，J＝7.6Hz，1H)，7.26(br s，1H)，6.15(d，J＝8.0Hz，
1H)，5.70(br s，2H)。
1
发，得到N-(6-氨基吡啶-2-基)乙酰胺(0.95g，46％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.84(s，1H)，7.31(t，J＝7.6Hz，1H)，7.26(br s，1H)，6.15(d，J＝8.0Hz，
1H)，5.70(br s，2H)。
[1558] B.N-(6-(3-(乙氧基羰基)硫代脲基)吡啶-2-基)乙酰胺。将N-(6-氨基-吡啶-2-基)-乙酰胺(0.9g，5.96mmol)和乙氧基羰基异硫代氰酸酯(0.94g，5.96mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌5h。除去溶剂，得到N-(6-(3-(乙氧基羰基)硫代脲基)
1
吡啶-2-基)乙酰胺(1.4g，83.3％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.10(br s，1H)，11.52(br s，1H)，10.51(br s，1H)，8.37(m，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91(t，J＝8.0Hz，1H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，2.1(s，3H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)。
1
吡啶-2-基)乙酰胺(1.4g，83.3％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.10(br s，1H)，11.52(br s，1H)，10.51(br s，1H)，8.37(m，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91(t，J＝8.0Hz，1H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，2.1(s，3H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)。
[1559] C.N-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙酰胺。向羟基胺盐酸盐(1.22g，17.7mmol)和N,N-乙基二异丙基胺(1.37g，10.6mmol)在乙醇和甲醇(1：1，20mL)的混合物中的溶液中加入N-(6-(3-(乙氧基羰基)硫代脲基)吡啶-2-基)乙酰胺(1.00g，
3.54mmol)。混合物在室温下搅拌2h，在70℃下搅拌5h。减压除去挥发物，残余物用水处理。得到的沉淀用20％甲醇中的乙醚(10mL)和乙醚(10mL)洗涤。高真空下干燥后，得到体N-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺)的灰白色晶(0.50g，62％)。
1
H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.2(br s，1H)，7.41(m，2H)，7.05(dd，Ji＝7.2，J2＝I.6Hz，1H)，5.94(br s，2H)，2.19(s，3H)。
3.54mmol)。混合物在室温下搅拌2h，在70℃下搅拌5h。减压除去挥发物，残余物用水处理。得到的沉淀用20％甲醇中的乙醚(10mL)和乙醚(10mL)洗涤。高真空下干燥后，得到体N-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺)的灰白色晶(0.50g，62％)。
1
H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.2(br s，1H)，7.41(m，2H)，7.05(dd，Ji＝7.2，J2＝I.6Hz，1H)，5.94(br s，2H)，2.19(s，3H)。
[1560] D.N-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙酰胺。在氮气中向N-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺)(300mg 1.58mmol)、溴苯
(270mg 1.74mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(91mg，0.158mmol)和碳酸铯(1.03g，3.16mmol)在二噁烷(15mL)中的脱气混合物中加入三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(45mg，0.079mmol)，混合物在氮气中在80℃下加热过夜。反应混合物通过加入水猝灭，混合物用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。残余物通过逆相制备性HPLC纯化(35-68％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到N-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙酰胺，三氟乙酸盐，转化成相
1
应的游离碱(50mg，12％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.24(br s，1H)，9.53(br s，1H)，7.76(d，J＝7.6Hz，2H)，7.55(m，2H)，7.30(m，3H)，6.88(t，J＝7.2Hz，1H)，2.27(s，+
3H)；MS(ESI)：m/z 267.9[M+1]。
(270mg 1.74mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(91mg，0.158mmol)和碳酸铯(1.03g，3.16mmol)在二噁烷(15mL)中的脱气混合物中加入三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(45mg，0.079mmol)，混合物在氮气中在80℃下加热过夜。反应混合物通过加入水猝灭，混合物用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。残余物通过逆相制备性HPLC纯化(35-68％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到N-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙酰胺，三氟乙酸盐，转化成相
1
应的游离碱(50mg，12％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.24(br s，1H)，9.53(br s，1H)，7.76(d，J＝7.6Hz，2H)，7.55(m，2H)，7.30(m，3H)，6.88(t，J＝7.2Hz，1H)，2.27(s，+
3H)；MS(ESI)：m/z 267.9[M+1]。
[1561] 实施例28：N-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)异丁酰胺
[1562]2
[1563] A.N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺。在高压釜中向碘化铜(10mg，0.053mmol)在-40℃的液氨(10mL)中的悬浮液中加入5-溴-N-苯基-[1,2,4]三
唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(50mg，0.174mmol)。然后高压釜密封，在180℃下加热4h。反应混合物冷却，高压釜用乙酸乙酯洗涤三次，合并有机层，干燥，蒸发。残余物通过硅胶柱色谱
2
纯化(用石油醚中的10-15％乙酸乙酯洗脱)，得到N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
+
啶-2,5-二胺(30mg，77％收率)，固体。MS(ESI)：m/z 226.1[M+1]。
唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(50mg，0.174mmol)。然后高压釜密封，在180℃下加热4h。反应混合物冷却，高压釜用乙酸乙酯洗涤三次，合并有机层，干燥，蒸发。残余物通过硅胶柱色谱
2
纯化(用石油醚中的10-15％乙酸乙酯洗脱)，得到N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
+
啶-2,5-二胺(30mg，77％收率)，固体。MS(ESI)：m/z 226.1[M+1]。
[1564] B.N-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-异丁酰胺。在0℃下2
向N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺(30mg，0.13mmol)和三乙胺(26mg，
0.26mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入异丁酰氯(14mg，0.13mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发至干。残余物通过制备性TLC纯化(用石油醚中的15-20％乙酸乙酯洗脱)，得到N-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-异丁酰胺(15mg，38％收率)，
1
固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.67(m，3H)，7.48(m，1H)，7.30(m，3H)，6.95(m，1H)，+
2.93(m，1H)，1.31(t，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)：m/z 296.1[M+1]。
向N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺(30mg，0.13mmol)和三乙胺(26mg，
0.26mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入异丁酰氯(14mg，0.13mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发至干。残余物通过制备性TLC纯化(用石油醚中的15-20％乙酸乙酯洗脱)，得到N-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-异丁酰胺(15mg，38％收率)，
1
固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.67(m，3H)，7.48(m，1H)，7.30(m，3H)，6.95(m，1H)，+
2.93(m，1H)，1.31(t，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)：m/z 296.1[M+1]。
[1565] 实施例29：N-(3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺
[1566]
[1567] A.N-(3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺。将5-(3-氨基苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(50mg，0.17mmol)、吡
啶(26.9mg，0.34mmol)、乙酸酐(33.8mg，0.34mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。过滤收集沉淀，滤饼用水和乙醚洗涤，得到N-[3-(2-苯基氨基-[1,2,4]三
1
唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-苯基]-乙酰胺(40mg，70％收率)，固体。H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ(ppm)10.15(br s，1H)，9.61(br s，1H)，8.26(s，1H)，7.70-7.46(m，7H)，7.21(m，+
2H)，7.10(m，1H)，6.82(m，1H)，2.06(s，3H)；MS(ESI)：m/z 344.1[M+1]。
啶(26.9mg，0.34mmol)、乙酸酐(33.8mg，0.34mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。过滤收集沉淀，滤饼用水和乙醚洗涤，得到N-[3-(2-苯基氨基-[1,2,4]三
1
唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-苯基]-乙酰胺(40mg，70％收率)，固体。H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ(ppm)10.15(br s，1H)，9.61(br s，1H)，8.26(s，1H)，7.70-7.46(m，7H)，7.21(m，+
2H)，7.10(m，1H)，6.82(m，1H)，2.06(s，3H)；MS(ESI)：m/z 344.1[M+1]。
[1568] 实施例30：4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺
[1569]
[1570] A.4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酸。将4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酸甲酯(260mg，0.76mmol)(根据对于合成N,5-二苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺所述的程序，从5-苯基-[1,2,4]三
唑并[1,5-a]吡啶-2-胺和4-溴苯甲酸甲酯得到)在10％氢氧化钠水溶液(5mL)中的悬
浮液回流过夜。冷却到室温后，反应混合物用3％盐酸水溶液中和至pH＝3。过滤收集沉淀，用水洗涤，得到4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酸(220mg，
88％收率)，固体。MS(ESI)：m/z331.1[M+1]+。
唑并[1,5-a]吡啶-2-胺和4-溴苯甲酸甲酯得到)在10％氢氧化钠水溶液(5mL)中的悬
浮液回流过夜。冷却到室温后，反应混合物用3％盐酸水溶液中和至pH＝3。过滤收集沉淀，用水洗涤，得到4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酸(220mg，
88％收率)，固体。MS(ESI)：m/z331.1[M+1]+。
[1571] B.4-(4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。将4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酸
(200mg，0.6mmol)、4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(121mg，0.6mmol)，2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸脲盐(V)(460mg，1.2mmol)和N-甲基
吗啉(306mg，3.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。加
入水(5mL)，过滤收集沉淀，用水洗涤，得到4-(4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基氨基)苯甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(220mg，72％收率)，固体。MS(ESI)：m/z 535.1[M+23]+。
(200mg，0.6mmol)、4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(121mg，0.6mmol)，2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸脲盐(V)(460mg，1.2mmol)和N-甲基
吗啉(306mg，3.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。加
入水(5mL)，过滤收集沉淀，用水洗涤，得到4-(4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基氨基)苯甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(220mg，72％收率)，固体。MS(ESI)：m/z 535.1[M+23]+。
[1572] C.4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺。将4-(4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰氨基)哌啶-1-甲
酸叔丁酯(50mg，0.1mmol)在盐酸的甲醇溶液(10mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，得到4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-(哌
啶-4-基)苯甲酰胺(25mg，60％收率)，盐酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.99(br s，1H)，8.65(br s，2H)，8.22(d，J＝7.5Hz，1H)，8.03(d，J＝6.9Hz，2H)，7.81-7.58(m，8H)，
7.21(d，J ＝ 6.9Hz，1H)，4.01(m，1H)，3.30(m，2H)，2.99(m，2H)，1.96(m，2H)，1.74(m，2H)；
MS(ESI)：m/z 413.2[M+1]+。
酸叔丁酯(50mg，0.1mmol)在盐酸的甲醇溶液(10mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，得到4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-(哌
啶-4-基)苯甲酰胺(25mg，60％收率)，盐酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.99(br s，1H)，8.65(br s，2H)，8.22(d，J＝7.5Hz，1H)，8.03(d，J＝6.9Hz，2H)，7.81-7.58(m，8H)，
7.21(d，J ＝ 6.9Hz，1H)，4.01(m，1H)，3.30(m，2H)，2.99(m，2H)，1.96(m，2H)，1.74(m，2H)；
MS(ESI)：m/z 413.2[M+1]+。
[1573] 实施例31：5-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶-2-醇
[1574]
[1575] A.5-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶-2-醇。将N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(100mg，0.31mmol)(根据
对于合成N-(4-吗啉基苯基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺所述的程序制
备)在乙酸中的溴化氢(6mL，35％)的溶液中的混合物在密封容器中在120℃下加热0.5h。
冷却到室温后，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH＝7。得到的混合物用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤。减压蒸发滤液，残余物通过逆相制备性HPLC纯化(40-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，25min)，得到5-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶-2-醇，三氟乙酸盐，用盐酸的甲醇溶液转化成相应
1
的盐酸盐(40mg，38％收率)。H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.56(m，1H)，8.18(m，1H)，
8.00(m，2H)，8.83(m，1H)，7.63-7.57(m，4H)，7.32(dd，J1＝7.2Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.09(m，+
1H)；MS(ESI)：m/z 304.1[M+1]。
对于合成N-(4-吗啉基苯基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺所述的程序制
备)在乙酸中的溴化氢(6mL，35％)的溶液中的混合物在密封容器中在120℃下加热0.5h。
冷却到室温后，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH＝7。得到的混合物用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤。减压蒸发滤液，残余物通过逆相制备性HPLC纯化(40-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，25min)，得到5-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶-2-醇，三氟乙酸盐，用盐酸的甲醇溶液转化成相应
1
的盐酸盐(40mg，38％收率)。H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.56(m，1H)，8.18(m，1H)，
8.00(m，2H)，8.83(m，1H)，7.63-7.57(m，4H)，7.32(dd，J1＝7.2Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.09(m，+
1H)；MS(ESI)：m/z 304.1[M+1]。
[1576] 实施例32：4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶-2-醇
[1577]
[1578] A.4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶-2-醇。总共60mg原料根据下述程序分两批(20mg和40mg)去甲基化。然后粗材料合并进行纯化。将5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.040g，0.126mmol)(根据对于合成N,5-二苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺所述的程序制备)在二氯
甲烷(3mL)中的悬浮液在室温下用三溴化硼(0.555mL，0.555mmol)处理，在室温下搅拌2天。因为转化未完成，使用额外三溴化硼(0.555mL，0.555mmol)，反应在室温下再搅拌12h。
尽管原料仍然未反应，反应用水(1mL)猝灭，用乙酸乙酯萃取(3次，25mL)，然后用二氯甲烷(3×15mL)萃取。合并萃取物，用硫酸钠干燥，将蒸发溶剂后得到的残余物溶解在10：
1DMSO：甲醇中，通过半制备性HPLC纯化(20-80％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min内，5次注入)。合并目标馏分，用1.75M碳酸钾水溶液中和。经减压除去乙腈，形成白色固体，过滤收集，用水洗涤，直到pH变为中性，在真空烘箱中用温热干燥。分离出
4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶-2-醇(7mg，12％收率总收
1
率)，白色固体(99.6％纯)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.53(br s，1H)，8.14(d，J＝
9.47Hz，1H)，7.56-7.77(m，2H)，7.45-7.55(m，1H)，7.17-7.36(m，2H)，6.88(m，1H)，6.53(d，+
J＝9.52，1H)；MS(ESI)m/z304[M+1]。
甲烷(3mL)中的悬浮液在室温下用三溴化硼(0.555mL，0.555mmol)处理，在室温下搅拌2天。因为转化未完成，使用额外三溴化硼(0.555mL，0.555mmol)，反应在室温下再搅拌12h。
尽管原料仍然未反应，反应用水(1mL)猝灭，用乙酸乙酯萃取(3次，25mL)，然后用二氯甲烷(3×15mL)萃取。合并萃取物，用硫酸钠干燥，将蒸发溶剂后得到的残余物溶解在10：
1DMSO：甲醇中，通过半制备性HPLC纯化(20-80％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min内，5次注入)。合并目标馏分，用1.75M碳酸钾水溶液中和。经减压除去乙腈，形成白色固体，过滤收集，用水洗涤，直到pH变为中性，在真空烘箱中用温热干燥。分离出
4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶-2-醇(7mg，12％收率总收
1
率)，白色固体(99.6％纯)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.53(br s，1H)，8.14(d，J＝
9.47Hz，1H)，7.56-7.77(m，2H)，7.45-7.55(m，1H)，7.17-7.36(m，2H)，6.88(m，1H)，6.53(d，+
J＝9.52，1H)；MS(ESI)m/z304[M+1]。
[1579] 实施例33：5-(3-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
[1580]
[1581] A.3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐。在0℃下使HCl气体鼓泡通过3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)
苯甲腈(0.115g，0.369mmol)(根据对于合成N,5-二苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-胺所述的程序制备)在乙醇(10mL)中的悬浮液10min。在导入HCl(g)后悬浮液立
即变为透明的，稍后部分沉降。6h后，减压除去溶剂，用于下一步，未进一步纯化。MS(ESI)+
m/z 358[M+1]。
苯甲腈(0.115g，0.369mmol)(根据对于合成N,5-二苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-胺所述的程序制备)在乙醇(10mL)中的悬浮液10min。在导入HCl(g)后悬浮液立
即变为透明的，稍后部分沉降。6h后，减压除去溶剂，用于下一步，未进一步纯化。MS(ESI)+
m/z 358[M+1]。
[1582] B.5-(3-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。向3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲亚胺酸乙酯
盐酸盐(0.145g，0.369mmol)在乙醇(10mL)中的悬浮液中加入甲酰肼(0.111g，1.845mmol)和二异丙基乙基胺(0.226mL，1.292mmol)。反应在密封管中加热到120℃过夜。反应混合物冷却到室温，蒸发溶剂。残余物通过半制备性HPLC纯化(20-100％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min内，4次注入)。合并目标馏分，用1.75M碳酸钾水溶
液中和。经蒸发乙腈，形成凝胶状沉淀，过滤收集，用水洗涤，直到洗液为中性pH。分离出5-(3-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
1
(0.033g，0.093mmol，25.3％收率)，灰白色固体(99.8％纯)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.65(s，1H)，8.87(br s，1H)，8.71(br s，1H)，8.16-8.26(m，1H)，7.58-7.82(m，
6H)，7.32(d，J ＝ 6.39Hz，1H)，7.16-7.25(m，2H)，6.79-6.89(m，1H)；MS(ESI)m/z +
354[M+1]。
盐酸盐(0.145g，0.369mmol)在乙醇(10mL)中的悬浮液中加入甲酰肼(0.111g，1.845mmol)和二异丙基乙基胺(0.226mL，1.292mmol)。反应在密封管中加热到120℃过夜。反应混合物冷却到室温，蒸发溶剂。残余物通过半制备性HPLC纯化(20-100％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min内，4次注入)。合并目标馏分，用1.75M碳酸钾水溶
液中和。经蒸发乙腈，形成凝胶状沉淀，过滤收集，用水洗涤，直到洗液为中性pH。分离出5-(3-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
1
(0.033g，0.093mmol，25.3％收率)，灰白色固体(99.8％纯)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.65(s，1H)，8.87(br s，1H)，8.71(br s，1H)，8.16-8.26(m，1H)，7.58-7.82(m，
6H)，7.32(d，J ＝ 6.39Hz，1H)，7.16-7.25(m，2H)，6.79-6.89(m，1H)；MS(ESI)m/z +
354[M+1]。
[1583] 实施例34：(S)-2-(苯基氨基)-N-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺
[1584]
[1585] A.2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈。将5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(4.26g，20mmol)、锌粉(0.97g，15mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯
(0)(1.1g，1.2mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(1.32g，2.4mmol)和氰化锌(4.3g，
39mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(60mL)中的混合物在250mL圆底烧瓶中脱气。在氮气中，反应混合物在100℃下加热过夜。当真空除去大部分溶剂时，加入饱和氯化钠水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的10-30％乙酸乙酯洗脱)，得到2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈
1
(910mg，28％收率)，黄色固体。H NMR(400MHz，δ(ppm)7.69(dd，J＝8.8Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.8Hz，1H)，7.51(t，J＝8.2Hz，1H)，6.47(br s，1H)。
(0)(1.1g，1.2mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(1.32g，2.4mmol)和氰化锌(4.3g，
39mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(60mL)中的混合物在250mL圆底烧瓶中脱气。在氮气中，反应混合物在100℃下加热过夜。当真空除去大部分溶剂时，加入饱和氯化钠水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的10-30％乙酸乙酯洗脱)，得到2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈
1
(910mg，28％收率)，黄色固体。H NMR(400MHz，δ(ppm)7.69(dd，J＝8.8Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.8Hz，1H)，7.51(t，J＝8.2Hz，1H)，6.47(br s，1H)。
[1586] B.2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈。将2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈(0.9g，5.7mmol)、1-溴苯(0.89g，5.7mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(326mg，0.35mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(526mg，
0.91mmol)和碳酸铯(3.68g，12mmol)在二噁烷(20mL)中的脱气溶液在氮气中在100℃下加热过夜。冷却到室温后，过滤反应混合物，真空浓缩滤液，得到粗产物，通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的10-30％乙酸乙酯洗脱)，得到2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
1
吡啶-5-甲腈(0.7g，52％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.96(br s，1H)，
7.93(dd，J1＝ 8.8，J2＝ 0.8Hz，1H)，7.82(dd，J1＝7.6，J 2＝ 0.8Hz，1H)，7.75(m，3H)，+
7.29(t，J＝8.0Hz，2H)，6.90(t，J＝7.6Hz，1H)；MS(ESI)：m/z 236.1[M+1]。
0.91mmol)和碳酸铯(3.68g，12mmol)在二噁烷(20mL)中的脱气溶液在氮气中在100℃下加热过夜。冷却到室温后，过滤反应混合物，真空浓缩滤液，得到粗产物，通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的10-30％乙酸乙酯洗脱)，得到2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
1
吡啶-5-甲腈(0.7g，52％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.96(br s，1H)，
7.93(dd，J1＝ 8.8，J2＝ 0.8Hz，1H)，7.82(dd，J1＝7.6，J 2＝ 0.8Hz，1H)，7.75(m，3H)，+
7.29(t，J＝8.0Hz，2H)，6.90(t，J＝7.6Hz，1H)；MS(ESI)：m/z 236.1[M+1]。
[1587] C.2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸。将2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈(700mg，3mmol)和氢氧化钠(1.2g，30mmol)在乙醇(30mL)和水(15mL)的混合物中的溶液在80℃下加热，直到TLC表明原料消耗。真空除去溶剂，加入水。混合物用乙酸乙酯洗涤二次。水层通过加入盐酸水溶液酸化至pH＝
3，然后混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，干燥，浓缩，得到2-(苯基氨基)-[1,2,4]三
1
唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸(560mg，73％收率)，淡黄色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.77(br s，1H)，7.72(m，3H)，7.60(t，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.44(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，+
7.25(t，J＝7.6Hz，2H)，6.86(t，J＝7.6Hz，1H)；MS(ESI)：m/z 255.3[M+1]。
3，然后混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，干燥，浓缩，得到2-(苯基氨基)-[1,2,4]三
1
唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸(560mg，73％收率)，淡黄色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.77(br s，1H)，7.72(m，3H)，7.60(t，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.44(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，+
7.25(t，J＝7.6Hz，2H)，6.86(t，J＝7.6Hz，1H)；MS(ESI)：m/z 255.3[M+1]。
[1588] D.(S)-叔丁基3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸酯。将2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸(70mg，0.27mmol)、(S)-叔丁基3-氨基哌啶-1-甲酸酯(55mg，0.27mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(106mg，0.55mmol)、羟基苯并三唑(74mg，0.55mmol)和N-甲基吗啉(75mg，
0.55mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用盐水稀释。收集得到的沉淀，用水和石油醚洗涤，得到(S)-叔丁基3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸酯(102mg，85％收率)，固体，用在下一步中，未进一步纯化。
0.55mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用盐水稀释。收集得到的沉淀，用水和石油醚洗涤，得到(S)-叔丁基3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸酯(102mg，85％收率)，固体，用在下一步中，未进一步纯化。
[1589] E.(S)-2-(苯基氨基)-N-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺。将(S)-叔丁基3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰氨基)哌
啶-1-甲酸酯(102mg，0.24mmol)在盐酸的甲醇溶液(2mL，2M)中的溶液在室温下搅拌，直到TLC表明原料消耗。减压蒸发溶剂，得到粗产物，通过逆相制备性HPLC纯化(35-65％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到(S)-2-(苯基氨基)-N-(哌
啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺，三氟乙酸盐，转化成相应的盐酸盐
1
(69mg，88％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.95(d，J＝6.8Hz，1H)，9.87(br s，
1H)，9.13(br s，2H)，7.78(dd，J1＝8.4，J2＝I.2Hz，1H)，7.72-7.60(m，4H)，7.32(t，J＝
8.0Hz，2H)，6.94(t，J ＝ 7.6Hz，1H)，4.26(m，1H)，3.40(m，1H)，3.14(m，1H)，2.90(m，2H)，+
2.10(m，1H)，1.79(m，1H)，1.75(m，2H)；MS(ESI)：m/z 337.4[M+1]。
啶-1-甲酸酯(102mg，0.24mmol)在盐酸的甲醇溶液(2mL，2M)中的溶液在室温下搅拌，直到TLC表明原料消耗。减压蒸发溶剂，得到粗产物，通过逆相制备性HPLC纯化(35-65％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到(S)-2-(苯基氨基)-N-(哌
啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺，三氟乙酸盐，转化成相应的盐酸盐
1
(69mg，88％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.95(d，J＝6.8Hz，1H)，9.87(br s，
1H)，9.13(br s，2H)，7.78(dd，J1＝8.4，J2＝I.2Hz，1H)，7.72-7.60(m，4H)，7.32(t，J＝
8.0Hz，2H)，6.94(t，J ＝ 7.6Hz，1H)，4.26(m，1H)，3.40(m，1H)，3.14(m，1H)，2.90(m，2H)，+
2.10(m，1H)，1.79(m，1H)，1.75(m，2H)；MS(ESI)：m/z 337.4[M+1]。
[1590] 实施例35：N-苯基-5-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
[1591]
[1592] A.2,2'-联吡啶1-氧化物。在室温下向2,2'-联吡啶(10g，64mmol)在二氯甲烷(250mL)中的溶液中分批加入3-氯过氧化苯甲酸(33g，192mmol)。混合物在室温下搅拌1小时。原料消耗后，加入饱和硫代硫酸钠水溶液。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减
1
压浓缩，得到2,2'-联吡啶1-氧化物(5.5g，50％收率)，固体。H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.73(d，J＝5.1Hz，1H)，8.50(d，J＝5.7Hz，1H)，8.42(d，J＝6.3Hz，1H)，8.06(dd，J；＝2.1Hz，J2＝5.1Hz，1H)，7.96(dd，J1＝7.2Hz，J2＝9.0Hz，1H)，7.70(t，J＝7.5Hz，
1H)，7.58-7.48(m，2H)。
1
压浓缩，得到2,2'-联吡啶1-氧化物(5.5g，50％收率)，固体。H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.73(d，J＝5.1Hz，1H)，8.50(d，J＝5.7Hz，1H)，8.42(d，J＝6.3Hz，1H)，8.06(dd，J；＝2.1Hz，J2＝5.1Hz，1H)，7.96(dd，J1＝7.2Hz，J2＝9.0Hz，1H)，7.70(t，J＝7.5Hz，
1H)，7.58-7.48(m，2H)。
[1593] B.6-氯-2,2'-联吡啶。将2,2'-联吡啶1-氧化物(5.5g，32mmol)和磷酰三氯(20mL)的混合物回流4h。蒸发出磷酰三氯，残余物用乙酸乙酯稀释。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)，得到6-氯-2,2'-联吡啶(3.5g，57％收率)，固体。
[1594] C.N-(4-甲氧基苄基)-2,2'-联吡啶-6-胺。将6-氯-2,2'-联吡啶(1g，5.2mmol)在(4-甲氧基苯基)甲胺(5mL)中的溶液在180℃下搅拌4h。混合物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10-80％乙酸乙酯洗脱)，得到N-(4-甲氧基苄基)-2,2'-联吡啶-6-胺(1.2g，+
80％收率)。MS(ESI)：m/z 291.9[M+1]。
80％收率)。MS(ESI)：m/z 291.9[M+1]。
[1595] D.2,2'-联吡啶-6-胺。将N-(4-甲氧基苄基)-6-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺(600mg，2mmol)在三氟乙酸(10mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。当TLC(甲醇中的3％
二氯甲烷)显示原料被消耗时，将混合物用碳酸钠水溶液调节到pH＝7，水层用乙酸乙
酯萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用二氯甲烷中的0.5-1％甲醇洗脱)，得到2,2'-联吡啶-6-胺(280mg，79％收率)。MS(ESI)：m/z
+
172.1[M+1]。
二氯甲烷)显示原料被消耗时，将混合物用碳酸钠水溶液调节到pH＝7，水层用乙酸乙
酯萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用二氯甲烷中的0.5-1％甲醇洗脱)，得到2,2'-联吡啶-6-胺(280mg，79％收率)。MS(ESI)：m/z
+
172.1[M+1]。
[1596] E.6-(吡啶-2-基)吡啶-2-基硫代酰氨基氨基甲酸乙酯。在氮气中在室温下向2,2'-联吡啶-6-胺(280mg，1.63mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中滴加乙氧基羰基异硫代氰酸酯(213mg，1.63mmol)，反应混合物在室温下搅拌2h。通过TLC监测反应混合物(石油醚中的50％乙酸乙酯)，和当原料消耗时，减压除去溶剂，得到粗6-(吡啶-2-基)吡
+
啶-2-基硫代酰氨基氨基甲酸乙酯(340mg)，固体。MS(ESI)：m/z 303.1[M+1]。
+
啶-2-基硫代酰氨基氨基甲酸乙酯(340mg)，固体。MS(ESI)：m/z 303.1[M+1]。
[1597] F.5-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。在室温下向羟基胺盐酸盐(388mg，5.5mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(435mg，3.3mmol)在甲醇和乙醇(v/v，1：1，
6mL)的混合物中的溶液中一次性加入6-(吡啶-2-基)吡啶-2-基硫代酰氨基氨基甲酸乙
酯(340mg，1.1mmol)。在室温下搅拌2h后，反应混合物在60℃下加热过夜。当TLC(甲醇中的10％乙酸乙酯)显示原料被消耗时，减压除去溶剂，残余物用水处理。收集沉淀，用甲醇和乙基醚(v/v，4：1，8mL)的混合物洗涤，得到5-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
1
吡啶-2-胺(100mg，51％收率)，灰白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.77(d，J＝8.0Hz，2H)，7.99(t，J＝7.6Hz，1H)，7.50(m，2H)，7.46(m，2H)，6.21(br s，2H)；MS(ESI)：
+
m/z 211.9[M+1]。
6mL)的混合物中的溶液中一次性加入6-(吡啶-2-基)吡啶-2-基硫代酰氨基氨基甲酸乙
酯(340mg，1.1mmol)。在室温下搅拌2h后，反应混合物在60℃下加热过夜。当TLC(甲醇中的10％乙酸乙酯)显示原料被消耗时，减压除去溶剂，残余物用水处理。收集沉淀，用甲醇和乙基醚(v/v，4：1，8mL)的混合物洗涤，得到5-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
1
吡啶-2-胺(100mg，51％收率)，灰白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.77(d，J＝8.0Hz，2H)，7.99(t，J＝7.6Hz，1H)，7.50(m，2H)，7.46(m，2H)，6.21(br s，2H)；MS(ESI)：
+
m/z 211.9[M+1]。
[1598] G.N-苯基-5-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。将5-(吡啶-2- 基)-[1,2,4] 三 唑 并[1,5-a] 吡 啶-2- 胺(100mg，0.47mmol)、溴 苯 (81mg，
0.52mmol)、三(双亚 苄基丙酮)二 钯(0)(27mg，0.047mmol)、4,5-双(二苯基 膦
基)-9,9-二甲基氧杂蒽(43mg，0.09mmol)和叔丁醇钾(100mg，0.9mmol)在二噁烷(5mL)中的脱气溶液在80℃下在氮气中加热过夜。冷却到室温后，过滤反应混合物，真空浓缩滤液，得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用二氯甲烷中的2％甲醇洗脱)，得到N-苯基-5-(吡
1
啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(52mg，38％收率)。H NMR(400MHz，甲
醇-d4)δ(ppm)8.81(m，2H)，8.16(t，J＝8.0Hz，1H)，7.76(m，2H)，7.64(m，4H)，7.31(t，J＝+
7.6Hz，2H)，6.97(t，J-7.2Hz，1H)；MS(ESI)：m/z 288.1[M+1]。
0.52mmol)、三(双亚 苄基丙酮)二 钯(0)(27mg，0.047mmol)、4,5-双(二苯基 膦
基)-9,9-二甲基氧杂蒽(43mg，0.09mmol)和叔丁醇钾(100mg，0.9mmol)在二噁烷(5mL)中的脱气溶液在80℃下在氮气中加热过夜。冷却到室温后，过滤反应混合物，真空浓缩滤液，得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用二氯甲烷中的2％甲醇洗脱)，得到N-苯基-5-(吡
1
啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(52mg，38％收率)。H NMR(400MHz，甲
醇-d4)δ(ppm)8.81(m，2H)，8.16(t，J＝8.0Hz，1H)，7.76(m，2H)，7.64(m，4H)，7.31(t，J＝+
7.6Hz，2H)，6.97(t，J-7.2Hz，1H)；MS(ESI)：m/z 288.1[M+1]。
[1599] 实施例36：N-(1H-吲唑-6-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
[1600]
[1601] A.2-溴-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。在室温下向5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(2g，9.5mmol)在溴酸(40％，水中)和乙酸(v/v，2：1，20mL)的混合物中的溶液中加入亚硝酸钠(3.2g，47.5mmol)，混合物在该温度下搅拌0.5h，然后在50℃下再搅拌0.5h。混合物冷却，用碳酸钠碱化至pH>9，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。粗混合物通过柱色谱纯化(用石油醚中的0-25％乙酸乙酯洗脱)，得到2-溴-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.5g，收率57.7％)，固
1
体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.82(m，2H)，7.71(m，2H)，7.47(m，3H)，7.29(m，1H)；
+
MS(ESI)：m/z 274.1[M+1]。
1
体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.82(m，2H)，7.71(m，2H)，7.47(m，3H)，7.29(m，1H)；
+
MS(ESI)：m/z 274.1[M+1]。
[1602] B.5-苯 基-N-(1-(四 氢 -2H-吡 喃-2-基)-1H- 吲 唑-6-基)-[1,2,4] 三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。将1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-胺(365mg，
1.7mmol)、2-溴-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(460mg，1.7mmol)、4,5-双(二
苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(156mg，0.34mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(96mg，
0.17mmol)和碳酸铯(1g，3.4mmol)在二噁烷(10mL)中的脱气溶液在氮气中在80℃下加
热过夜。冷却到室温后，过滤反应混合物，真空浓缩滤液，得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用二氯甲烷中的1％甲醇洗脱)，得到5-苯基-N-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲
唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(100mg，15％收率)。MS(ESI)：m/z
+
411.0[M+1]。
1.7mmol)、2-溴-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(460mg，1.7mmol)、4,5-双(二
苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(156mg，0.34mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(96mg，
0.17mmol)和碳酸铯(1g，3.4mmol)在二噁烷(10mL)中的脱气溶液在氮气中在80℃下加
热过夜。冷却到室温后，过滤反应混合物，真空浓缩滤液，得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用二氯甲烷中的1％甲醇洗脱)，得到5-苯基-N-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲
唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(100mg，15％收率)。MS(ESI)：m/z
+
411.0[M+1]。
[1603] C.N-(1H-吲唑-6-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。的将5-苯基-N-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(100mg，0.24mmol)和盐酸的甲醇溶液(2M，5mL)的混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，得到N-(1H-吲唑-6-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(75mg，86％收
1
率)，盐酸盐。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.91(br s，1H)，8.14(s，1H)，8.07(d，J＝+
7.2Hz，2H)，7.73(s，1H)，7.72-7.54(m，7H)，7.25-7.21(m，2H)；MS(ESI)：m/z 327.1[M+1]。
(100mg，0.24mmol)和盐酸的甲醇溶液(2M，5mL)的混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，得到N-(1H-吲唑-6-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(75mg，86％收
1
率)，盐酸盐。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.91(br s，1H)，8.14(s，1H)，8.07(d，J＝+
7.2Hz，2H)，7.73(s，1H)，7.72-7.54(m，7H)，7.25-7.21(m，2H)；MS(ESI)：m/z 327.1[M+1]。
[1604] 实施例37：5-苯氧基-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
[1605]
[1606] A.2-氯-6-苯氧基吡啶。将2，6-二氯吡啶(2.9g，20mmol)(1.72g，10mmol)、苯酚(12g，0.13mmol)和氢氧化钠(4.8g，0.12mmol)在水(20mL)中的脱气混合物在140℃下在氮气中加热过夜。冷却到室温后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，有机相用水洗涤二次。有机层用硫酸钠干燥，过滤。蒸发滤液，残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10％乙酸乙酯1
洗脱)，得到2-氯-6-苯氧基吡啶(1.7g，41％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.78(t，J＝8.0Hz，1H)，7.43(t，J＝8.0Hz，2H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，7.13(m，
3H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)。
洗脱)，得到2-氯-6-苯氧基吡啶(1.7g，41％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.78(t，J＝8.0Hz，1H)，7.43(t，J＝8.0Hz，2H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，7.13(m，
3H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)。
[1607] B.N-(4-甲氧基苄基)-6-苯氧基吡啶-2-胺。将(4-甲氧基苯基)甲胺(10mL)和2-氯-6-苯氧基吡啶(1.7g，8.29mmol)的脱气混合物在180℃下在氮气中搅拌下加热
5h。冷却到室温后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，混合物用盐水洗涤二次。有机层用硫酸钠干燥，过滤。蒸发滤液，残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)，得到N-(4-甲氧基苄基)-6-苯氧基吡啶-2-胺(1.5g，29％收率)，白色固体。MS(ESI)：m/z +
306.9[M+1]。
5h。冷却到室温后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，混合物用盐水洗涤二次。有机层用硫酸钠干燥，过滤。蒸发滤液，残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)，得到N-(4-甲氧基苄基)-6-苯氧基吡啶-2-胺(1.5g，29％收率)，白色固体。MS(ESI)：m/z +
306.9[M+1]。
[1608] C.6-苯氧基吡啶-2-胺。将N-(4-甲氧基苄基)-6-苯氧基吡啶-2-胺(700mg，2.61mmol)在2,2,2-三氟乙酸和二氯甲烷(v/v，1/2)的混合物中的溶液回流2h。减压除去溶剂，残余物在硅胶柱上纯化(石油醚中的10％乙酸乙酯)，得到纯的6-苯氧基吡啶-2-胺
1
(260mg，53％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.37(m，3H)，7.16(t，J＝
7.2Hz，1H)，7.04(m，2H)，6.24(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，5.93(d，J ＝ 7.8Hz，1H)；MS(ESI)：m/z +
186.9[M+1]。
1
(260mg，53％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.37(m，3H)，7.16(t，J＝
7.2Hz，1H)，7.04(m，2H)，6.24(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，5.93(d，J ＝ 7.8Hz，1H)；MS(ESI)：m/z +
186.9[M+1]。
[1609] D.5-苯氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。将6-苯氧基吡啶-2-胺(260mg，1.4mmol)和乙氧基羰基异硫代氰酸酯(183mg，1.4mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在室温下搅拌5h。蒸发溶剂，得到硫代脲基中间体(440mg，99％收率)，白色固体，用在下一步中，未进一步纯化。
[1610] 向羟基胺盐酸盐(486mg，7.0mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(541mg，4.2mmol)在乙醇和甲醇(20mL，1：1)的混合物中的溶液中加入硫代脲基中间体(440mg，1.4mmol)，反应混合物在室温下搅拌2h，在70℃下搅拌5h。减压除去挥发物，残余物用水稀释。过滤收集沉淀，用甲醇(10mL)和乙基醚(10mL)洗涤。干燥真空后，得到5-苯氧基-[1,2,4]三唑并+[1,5-a]吡啶-2-胺(280mg，88％收率)，灰白色结晶固体。MS(ESI)：m/z 226.9[M+1]。
[1611] E.5-苯氧基-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。将5-苯氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(226mg，1.00mmol)、溴苯(156mg，1.00mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(20mg，0.022mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(25mg，0.044mmol)和叔丁醇钾(244mg，2.00mmol)在二噁烷(5mL)中的脱气混合物在氮气中在
80℃下加热过夜。反应混合物用水猝灭，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤。
减压蒸发滤液，残余物通过逆相制备性HPLC纯化(38-68％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸
+0.1％三氟乙酸，20min)，得到5-苯氧基-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
1
三氟乙酸盐，用盐酸的甲醇溶液转化成盐酸盐(60mg，20％收率)，固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.92(t，J＝8.4Hz，1H)，7.57(m，4H)，7.42(m，6H)，7.12(t，J＝7.2Hz，1H)，+
6.67(d，J＝8.4Hz，1H)；MS(ESI)：m/z 303.1[M+1]。
80℃下加热过夜。反应混合物用水猝灭，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤。
减压蒸发滤液，残余物通过逆相制备性HPLC纯化(38-68％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸
+0.1％三氟乙酸，20min)，得到5-苯氧基-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
1
三氟乙酸盐，用盐酸的甲醇溶液转化成盐酸盐(60mg，20％收率)，固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.92(t，J＝8.4Hz，1H)，7.57(m，4H)，7.42(m，6H)，7.12(t，J＝7.2Hz，1H)，+
6.67(d，J＝8.4Hz，1H)；MS(ESI)：m/z 303.1[M+1]。
[1612] 实施例38：5-(环己基氧基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
[1613]
[1614] A.2-氯-6-(环己基氧基)吡啶。向环己醇(26g，26mmol)在甲苯(300mL)中的溶液中分批加入钠(624mg，26mmol)，混合物回流过夜。冷却到室温后，加入2,6-二氯吡啶(29g，20mmol)，得到的混合物回流过夜。过滤反应混合物，滤液蒸发至干。粗产物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的20％乙酸乙酯洗脱)，得到2-氯-6-(环己基氧基)吡啶(30g，71％
1
收率)。HNMR(300MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.46(t，J＝7.6Hz，1H)，6.84(d，J＝7.5Hz，1H)，
6.59(d，J＝8.1Hz，1H)，5.01(m，1H)，1.94(m，2H)，1.77(m，2H)，1.20(m，6H)。
1
收率)。HNMR(300MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.46(t，J＝7.6Hz，1H)，6.84(d，J＝7.5Hz，1H)，
6.59(d，J＝8.1Hz，1H)，5.01(m，1H)，1.94(m，2H)，1.77(m，2H)，1.20(m，6H)。
[1615] B.6-(环己基氧基)-N-(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺。将(4-甲氧基苯基)甲胺(10mL)和2-氯-6-(环己基氧基)吡啶(1.0g，4.73mmol)的脱气混合物搅拌，在180℃下
在氮气中加热5h。冷却到室温后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，混合物用盐水洗涤二次。有机层用硫酸钠干燥，过滤。蒸发滤液，残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)，得到6-(环己基氧基)-N-(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(800mg，54％收率)，白
1
色固体。HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.17(m，3H)，6.94(t，J＝6.0Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，5.93(d，J＝8.0Hz，1H)，5.72(d，J＝8.0Hz，1H)，4.76(m，1H)，4.28(d，J＝
6.0Hz，2H)，3.67(s，3H)，1.81(m，2H)，1.64(m，2H)，1.50(m，1H)，1.24(m，5H)；MS(ESI)：m/z +
313.4[M+1]。
在氮气中加热5h。冷却到室温后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，混合物用盐水洗涤二次。有机层用硫酸钠干燥，过滤。蒸发滤液，残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)，得到6-(环己基氧基)-N-(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(800mg，54％收率)，白
1
色固体。HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.17(m，3H)，6.94(t，J＝6.0Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，5.93(d，J＝8.0Hz，1H)，5.72(d，J＝8.0Hz，1H)，4.76(m，1H)，4.28(d，J＝
6.0Hz，2H)，3.67(s，3H)，1.81(m，2H)，1.64(m，2H)，1.50(m，1H)，1.24(m，5H)；MS(ESI)：m/z +
313.4[M+1]。
[1616] C.6-(环己基氧基)吡啶-2-胺。将6-(环己基氧基)-N-(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(800mg，2.68mmol)在2,2,2-三氟乙酸和二氯甲烷(v/v，1：2，10mL)的混合物中的溶液回流2h。减压除去溶剂，残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)，得到6-(环己基氧基)吡啶-2-胺(500mg，97％收率)，白色固体。MS(ESI)：m/z +
193.2[M+1]。
193.2[M+1]。
[1617] D.5-(环己基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。将6-(环己基氧基)吡啶-2-胺(500mg，2.6mmol)和乙氧基羰基异硫代氰酸酯(341mg，2.6mmol)在二噁烷(15mL)中的混合物在室温下搅拌5h。蒸发混合物，得到硫代脲基中间体(800mg，90％收率)，用在下一步中，未进一步纯化。
[1618] 向羟基胺盐酸盐(903mg，7.0mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.00mg，7.8mmol)在乙醇和甲醇(20mL，1：1)的混合物中的溶液中加入硫代脲基中间体(800mg，2.6mmol)，反应混合物在室温下搅拌2h。混合物在70℃下加热5h，减压除去挥发物。残余物用水稀释。沉淀用甲醇(10mL)和乙基醚(10mL)洗涤。高真空下干燥后，得到5-(环己基氧基)-[1,2,4]1
三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(500mg，83％收率)，灰白色结晶固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.37(t，J＝8.0Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，6.40(d，J＝7.6Hz，1H)，5.92(br s，2H)，4.64(m，1H)，1.95(m，2H)，1.72(m，2H)，1.52(m，3H)，1.26(m，3H)；MS(ESI)：m/z +
233.1[M+1]。
三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(500mg，83％收率)，灰白色结晶固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.37(t，J＝8.0Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，6.40(d，J＝7.6Hz，1H)，5.92(br s，2H)，4.64(m，1H)，1.95(m，2H)，1.72(m，2H)，1.52(m，3H)，1.26(m，3H)；MS(ESI)：m/z +
233.1[M+1]。
[1619] E.5-(环己基氧基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。将5-(环己基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(150mg，0.64mmol)、溴苯(100mg，0.64mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(118mg，0.129mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧
杂蒽(149mg，0.256mmol)和叔丁醇钾(144mg，1.28mmol)在二噁烷(10mL)中的脱气混合物在氮气中在80℃下加热过夜。反应混合物用水猝灭，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤。减压蒸发滤液，残余物通过逆相制备性HPLC纯化(53-67％乙腈+水中的
0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，20min)，得到5-(环己基氧基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，三氟乙酸盐，用盐酸的甲醇溶液转化成盐酸盐(130mg，65.9％收率)，
1
固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.62(br s，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，2H)，7.47(t，J＝8.0Hz，1H)，7.21(t，J＝8.0Hz，2H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，6.58(d，J＝8.0Hz，1H)，+
4.75(m，1H)，2.01(m，2H)，1.73(m，2H)，1.23(m，6H)；MS(ESI)：m/z 309.2[M+1]。
杂蒽(149mg，0.256mmol)和叔丁醇钾(144mg，1.28mmol)在二噁烷(10mL)中的脱气混合物在氮气中在80℃下加热过夜。反应混合物用水猝灭，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤。减压蒸发滤液，残余物通过逆相制备性HPLC纯化(53-67％乙腈+水中的
0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，20min)，得到5-(环己基氧基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，三氟乙酸盐，用盐酸的甲醇溶液转化成盐酸盐(130mg，65.9％收率)，
1
固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.62(br s，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，2H)，7.47(t，J＝8.0Hz，1H)，7.21(t，J＝8.0Hz，2H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，6.58(d，J＝8.0Hz，1H)，+
4.75(m，1H)，2.01(m，2H)，1.73(m，2H)，1.23(m，6H)；MS(ESI)：m/z 309.2[M+1]。
[1620] 实施例39：苯基(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮
[1621]
[1622] A.苯基(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮。在-78℃下向5-溴-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.1g，0.346mmol)在四氢呋喃
(1.729mL)中的溶液中(无色)滴加正丁基锂(2.5M，0.291mL，0.726mmol)。反应混合物变为亮黄色，保持在低温下1h。然后加入苯甲腈(0.039g，0.380mmol)。反应立即变为橙色，缓慢升至室温过夜。经LCMS监测，所有原料转化成目标产物(主产物)和脱溴芯(副产物)。
(1.729mL)中的溶液中(无色)滴加正丁基锂(2.5M，0.291mL，0.726mmol)。反应混合物变为亮黄色，保持在低温下1h。然后加入苯甲腈(0.039g，0.380mmol)。反应立即变为橙色，缓慢升至室温过夜。经LCMS监测，所有原料转化成目标产物(主产物)和脱溴芯(副产物)。
[1623] 深橙色/棕色溶液冷却到0℃，用2.5mL 3N HCl水溶液处理。反应在0℃下搅拌20min，然后分离各层。水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机萃取物，用硫酸钠干燥，蒸发至干(亮黄色)。残余物在甲醇中悬浮，过滤收集得到的黄色沉淀。得到的固体通过半制备性HPLC纯化(20-80％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，1次注入，30min
内)。目标馏分用1.75M碳酸钾水溶液中和，减压除去乙腈。过滤收集亮黄色固体，用水洗涤，直到pH中性，真空干燥过夜。收集苯基(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
1
啶-5-基)甲酮(0.021g，0.067mmol，19.32％收率)，黄色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.67(br s，1H)7.69-7.90(m，2H)7.53-7.64(m，1H)7.44(d，1H)7.32(d，1H)7.15(t，+
1H)6.82(1H)2.50(d，J＝1.90Hz，22H)；MS(ESI)：m/z 315.3[M+1]。
内)。目标馏分用1.75M碳酸钾水溶液中和，减压除去乙腈。过滤收集亮黄色固体，用水洗涤，直到pH中性，真空干燥过夜。收集苯基(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
1
啶-5-基)甲酮(0.021g，0.067mmol，19.32％收率)，黄色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.67(br s，1H)7.69-7.90(m，2H)7.53-7.64(m，1H)7.44(d，1H)7.32(d，1H)7.15(t，+
1H)6.82(1H)2.50(d，J＝1.90Hz，22H)；MS(ESI)：m/z 315.3[M+1]。
[1624] 实施例40：5-苄基-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
[1625]
[1626] A.5-苄基-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。在室温下在氮气气氛中向5-溴-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.1g，0.346mmol)和四(三苯
基膦)合钯(0)(0.020g，0.017mmol)的混合物中加入干四氢呋喃(6.92mL)。混合物立即变成透明。加入0.5M苄基氯化锌(II)在四氢呋喃中的溶液(1.383mL，0.692mmol)，反应在65℃下搅拌20h。2.5h后观察到约25％转化，芯微减少。为驱动反应完成，在室温下加入额外试剂(苄基氯化锌(II)溶液(1.383mL，0.692mmol)，恢复加热4h。反应用冰猝灭，粗产物用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸钠干燥，蒸发至干。残余物通过半制备性HPLC纯化(30-80％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，在30min内，4次注入)。合
并目标馏分，通过加入1.75M碳酸钾水溶液中和。经除去乙腈形成白色沉淀，过滤收集，用水洗涤，直到洗液的pH为中性。固体在真空烘箱中温热下干燥过夜。收集5-苄基-N-苯
1
基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.090g，0.300mmol，87％收率)，灰白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.60(br s，1H)，7.69(d，J＝7.96Hz，3H)，7.49-7.57(m，2H)，
7.44-7.49(m，1H)，7.38-7.43(m，3H)，7.32-7.37(m，3H)，7.20-7.30(m，4H)，6.84-6.91(m，+
1H)，6.77-6.83(m，1H)，4.44(br s，3H)；MS(ESI)：m/z 301.1[M+1]。
基膦)合钯(0)(0.020g，0.017mmol)的混合物中加入干四氢呋喃(6.92mL)。混合物立即变成透明。加入0.5M苄基氯化锌(II)在四氢呋喃中的溶液(1.383mL，0.692mmol)，反应在65℃下搅拌20h。2.5h后观察到约25％转化，芯微减少。为驱动反应完成，在室温下加入额外试剂(苄基氯化锌(II)溶液(1.383mL，0.692mmol)，恢复加热4h。反应用冰猝灭，粗产物用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸钠干燥，蒸发至干。残余物通过半制备性HPLC纯化(30-80％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，在30min内，4次注入)。合
并目标馏分，通过加入1.75M碳酸钾水溶液中和。经除去乙腈形成白色沉淀，过滤收集，用水洗涤，直到洗液的pH为中性。固体在真空烘箱中温热下干燥过夜。收集5-苄基-N-苯
1
基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.090g，0.300mmol，87％收率)，灰白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.60(br s，1H)，7.69(d，J＝7.96Hz，3H)，7.49-7.57(m，2H)，
7.44-7.49(m，1H)，7.38-7.43(m，3H)，7.32-7.37(m，3H)，7.20-7.30(m，4H)，6.84-6.91(m，+
1H)，6.77-6.83(m，1H)，4.44(br s，3H)；MS(ESI)：m/z 301.1[M+1]。
[1627] 实施例41：5-(4-氨基丁基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
[1628]
[1629] A.2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醛。向5-溴-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.2g，0.692mmol)在四氢呋喃(3.46mL)中的无
色溶液/悬浮液中滴加正丁基锂(2.5M，0.581mL，1.453mmol)。反应混合物变为亮黄色，在该温度下保持1h。然后加入N,N-二甲基甲酰胺(0.106g，1.453mmol)。反应缓慢升至室温，搅拌过夜。反应通过加入0℃的乙酸(1mL)和水(10mL)猝灭。粗产物用乙酸乙酯萃取。
萃取物用硫酸钠干燥，蒸发至干。残余物通过硅胶柱色谱纯化(用己烷中的50％乙酸乙酯洗脱)，得到2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醛(0.125g，0.525mmol，
1
76％收率)，亮黄色固体。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.66-7.70(m，2H)，7.60(dd，J＝
7.27，8.83Hz，1H)，7.47(dd，J＝1.27，8.83Hz，1H)，7.27-7.33(m，2H)，7.22(dd，J＝1.17，
7.32Hz，1H)，6.91-6.96(m，1H)，6.16(br s，1H)。
色溶液/悬浮液中滴加正丁基锂(2.5M，0.581mL，1.453mmol)。反应混合物变为亮黄色，在该温度下保持1h。然后加入N,N-二甲基甲酰胺(0.106g，1.453mmol)。反应缓慢升至室温，搅拌过夜。反应通过加入0℃的乙酸(1mL)和水(10mL)猝灭。粗产物用乙酸乙酯萃取。
萃取物用硫酸钠干燥，蒸发至干。残余物通过硅胶柱色谱纯化(用己烷中的50％乙酸乙酯洗脱)，得到2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醛(0.125g，0.525mmol，
1
76％收率)，亮黄色固体。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.66-7.70(m，2H)，7.60(dd，J＝
7.27，8.83Hz，1H)，7.47(dd，J＝1.27，8.83Hz，1H)，7.27-7.33(m，2H)，7.22(dd，J＝1.17，
7.32Hz，1H)，6.91-6.96(m，1H)，6.16(br s，1H)。
[1630] B.(E)-4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丁-3-烯腈。向2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醛(0.125g，0.525mmol)在四氢呋
喃(1.049mL)中的悬浮液中加入2-氰基乙基膦酸二乙酯(0.092mL，0.525mmol)，然后加入
100mg 50％氢氧化钠水溶液(0.050g，0.630mmol)。悬浮液立即变成透明黄色，然后出现黄色沉淀。反应在室温下搅拌2h。水加到反应中，产物在乙酸乙酯中萃取。合并萃取物，用硫酸钠干燥，蒸发至干。分离出(E)-4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)+
丁-3-烯腈，黄色固体(0.145g，定量收率)。MS(ESI)：m/z 276.1[M+1]。
喃(1.049mL)中的悬浮液中加入2-氰基乙基膦酸二乙酯(0.092mL，0.525mmol)，然后加入
100mg 50％氢氧化钠水溶液(0.050g，0.630mmol)。悬浮液立即变成透明黄色，然后出现黄色沉淀。反应在室温下搅拌2h。水加到反应中，产物在乙酸乙酯中萃取。合并萃取物，用硫酸钠干燥，蒸发至干。分离出(E)-4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)+
丁-3-烯腈，黄色固体(0.145g，定量收率)。MS(ESI)：m/z 276.1[M+1]。
[1631] C.4-(2-(苯 基 氨 基)-[1,2,4]三 唑 并[1,5-a] 吡 啶-5-基 )丁 腈。 将(E)-4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丁-3-烯腈(0.145g，
0.527mmol)在乙醇(20mL)中的悬浮液用氮气冲洗。加入过量炭载钯(10重量％)(0.056g，
0.527mmol)，混合物处于氢气气氛中。加入催化剂并用额外氢气冲洗反应烧瓶过夜，使反应混合物在室温下搅拌48h。反应完成后，过滤除去催化剂除去，用足量甲醇洗涤。滤液蒸发至干。残余物通过硅胶柱纯化(用己烷中的50％乙酸乙酯洗脱)。收集4-(2-(苯基氨
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丁腈(0.07g，0.252mmol，47.9％收率)，白色固+
体。MS(ESI)：m/z 278.1[M+1]。
0.527mmol)在乙醇(20mL)中的悬浮液用氮气冲洗。加入过量炭载钯(10重量％)(0.056g，
0.527mmol)，混合物处于氢气气氛中。加入催化剂并用额外氢气冲洗反应烧瓶过夜，使反应混合物在室温下搅拌48h。反应完成后，过滤除去催化剂除去，用足量甲醇洗涤。滤液蒸发至干。残余物通过硅胶柱纯化(用己烷中的50％乙酸乙酯洗脱)。收集4-(2-(苯基氨
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丁腈(0.07g，0.252mmol，47.9％收率)，白色固+
体。MS(ESI)：m/z 278.1[M+1]。
[1632] D.5-(4-氨基丁基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。将4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丁腈(0.07g，0.252mmol)在四氢呋喃
(2.52mL)中的溶液冷却到0℃，用1.0M氢化铝锂的四氢呋喃溶液(0.505mL，0.505mmol)处理。一旦开始加入，溶液就变成黄绿色。反应在0℃下搅拌2.5h。反应变为亮黄色，形成沉淀。反应用0℃下的饱和硫酸钠溶液和10％氢氧化钠水溶液猝灭。过滤收集上清液，蒸发至干。残余物吸收在甲醇中，通过半制备性HPLC纯化(20-80％乙腈+水中的0.1％三
氟乙酸+0.1％三氟乙酸，3次注入)。合并目标馏分，减压除去乙腈。使用离子交换柱中和产物。在配衡小瓶中蒸发洗脱剂。在真空烘箱中干燥后，分离出5-(4-氨基丁基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-tf]吡啶-2-胺(0.045g，0.160mmol，63.4％收率)，油，经干
1
燥固化(灰白色固体)。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.63-7.67(m，2H)，7.52(dd，J＝ 7.17，9.03Hz，1H)，7.38(dd，J ＝ 1.22，8.83Hz，1H)，7.27-7.33(m，2H)，6.94(dd，J ＝
1.12，7.37Hz，1H)，6.89(dd，J＝1.12，7.17Hz，1H)，3.24-3.29(m，1H)，2.99(dd，J＝7.61，
13.71Hz，1H)，2.59-2.73(m，2H)，2.31-2.40(m，1H)，1.04(d，J＝6.78Hz，3H)；MS(ESI)：m/z +
282.3[M+1]。
(2.52mL)中的溶液冷却到0℃，用1.0M氢化铝锂的四氢呋喃溶液(0.505mL，0.505mmol)处理。一旦开始加入，溶液就变成黄绿色。反应在0℃下搅拌2.5h。反应变为亮黄色，形成沉淀。反应用0℃下的饱和硫酸钠溶液和10％氢氧化钠水溶液猝灭。过滤收集上清液，蒸发至干。残余物吸收在甲醇中，通过半制备性HPLC纯化(20-80％乙腈+水中的0.1％三
氟乙酸+0.1％三氟乙酸，3次注入)。合并目标馏分，减压除去乙腈。使用离子交换柱中和产物。在配衡小瓶中蒸发洗脱剂。在真空烘箱中干燥后，分离出5-(4-氨基丁基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-tf]吡啶-2-胺(0.045g，0.160mmol，63.4％收率)，油，经干
1
燥固化(灰白色固体)。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.63-7.67(m，2H)，7.52(dd，J＝ 7.17，9.03Hz，1H)，7.38(dd，J ＝ 1.22，8.83Hz，1H)，7.27-7.33(m，2H)，6.94(dd，J ＝
1.12，7.37Hz，1H)，6.89(dd，J＝1.12，7.17Hz，1H)，3.24-3.29(m，1H)，2.99(dd，J＝7.61，
13.71Hz，1H)，2.59-2.73(m，2H)，2.31-2.40(m，1H)，1.04(d，J＝6.78Hz，3H)；MS(ESI)：m/z +
282.3[M+1]。
[1633] 实施例42：5-(3-氨基丙基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
[1634]
[1635] A.3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙烯腈。向2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醛(0.108g，0.453mmol)在四氢呋喃(4.0mL)
中的溶液中加入氰基甲基膦酸二乙酯(0.080g，0.453mmol)，然后加入100mg 50％氢氧化钠水溶液(0.044g，0.544mmol)。30min后加入更多碱(总共0.5mL，0.1mL增量)，反应搅拌
24h。反应用水猝灭，产物在乙酸乙酯中萃取。萃取物用硫酸钠干燥，蒸发至干。得到的油通过柱色谱纯化(用己烷中的25％乙酸乙酯洗脱)。尽管可分离，但收集合并两种异构体+
(0.070g，84％收率)。MS(ESI)：m/z 262.0[M+1]。
中的溶液中加入氰基甲基膦酸二乙酯(0.080g，0.453mmol)，然后加入100mg 50％氢氧化钠水溶液(0.044g，0.544mmol)。30min后加入更多碱(总共0.5mL，0.1mL增量)，反应搅拌
24h。反应用水猝灭，产物在乙酸乙酯中萃取。萃取物用硫酸钠干燥，蒸发至干。得到的油通过柱色谱纯化(用己烷中的25％乙酸乙酯洗脱)。尽管可分离，但收集合并两种异构体+
(0.070g，84％收率)。MS(ESI)：m/z 262.0[M+1]。
[1636] B.5-(3-氨基丙基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。将3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙烯腈(0.05g，0.191mmol)在四氢呋喃
(2.52mL)中的溶液冷却到0℃，用四氢呋喃中的氢化铝锂溶液(0.383mL，0.383mmol)处理。
溶液变为橙色，然后在升至室温后变为棕色。然后反应加热到35-40℃过夜。再加入2当量的氢化铝锂，加热到50℃保持9h。反应用0℃下的饱和硫酸钠溶液和10％氢氧化钠水溶液猝灭。粗产物在乙酸乙酯中萃取。萃取物用硫酸钠干燥，蒸发至干。残余物吸收在甲醇中，通过半制备性HPLC纯化(10-50％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，在30min内，
2次注入)。使用离子交换柱中和目标馏分。在配衡小瓶中蒸发洗脱剂。分离出5-(3-氨基丙基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.006g，0.022mmol，11.73％收率)，油，
1
经干燥固化(灰白色固体)。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.64-7.69(m，2H)，7.54(dd，J＝ 7.22，8.83Hz，1H)，7.38(dd，J＝ 1.22，8.83Hz，1H)，7.28-7.33(m，2H)，6.89-6.97(m，+
2H)，3.22-3.27(m，2H)，2.82-2.89(m，2H)，2.08-2.18(m，2H)。MS(ESI)：m/z 268.0[M+1]。
(2.52mL)中的溶液冷却到0℃，用四氢呋喃中的氢化铝锂溶液(0.383mL，0.383mmol)处理。
溶液变为橙色，然后在升至室温后变为棕色。然后反应加热到35-40℃过夜。再加入2当量的氢化铝锂，加热到50℃保持9h。反应用0℃下的饱和硫酸钠溶液和10％氢氧化钠水溶液猝灭。粗产物在乙酸乙酯中萃取。萃取物用硫酸钠干燥，蒸发至干。残余物吸收在甲醇中，通过半制备性HPLC纯化(10-50％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，在30min内，
2次注入)。使用离子交换柱中和目标馏分。在配衡小瓶中蒸发洗脱剂。分离出5-(3-氨基丙基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.006g，0.022mmol，11.73％收率)，油，
1
经干燥固化(灰白色固体)。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.64-7.69(m，2H)，7.54(dd，J＝ 7.22，8.83Hz，1H)，7.38(dd，J＝ 1.22，8.83Hz，1H)，7.28-7.33(m，2H)，6.89-6.97(m，+
2H)，3.22-3.27(m，2H)，2.82-2.89(m，2H)，2.08-2.18(m，2H)。MS(ESI)：m/z 268.0[M+1]。
[1637] 实施例43：(1-苄基哌啶-4-基)(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
[1638]
[1639] A.(1-苄基哌啶-4-基)(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇。向冷却到-78℃的5-溴-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.270g，
0.934mmol)在四氢呋喃(4.67mL)中的溶液中加入2.5M正丁基锂的己烷溶液(0.784mL，
1.961mmol)。黄色溶液在低温下搅拌30min，然后加入1-苄基哌啶-4-甲醛(0.389mL，
1.961mmol)。反应在低温下搅拌1.5h。然后反应混合物倒入含有氯化铵的冰中。粗产物用乙酸乙酯萃取，萃取物用硫酸镁干燥。残余物通过硅胶柱纯化(用乙酸乙酯中的0-10％甲醇洗脱)。收集含N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺杂质的(1-苄基哌啶-4-基)
(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇(0.321g，0.592mmol，63.4％
收率)，浅黄色油，部分真空固化。
0.934mmol)在四氢呋喃(4.67mL)中的溶液中加入2.5M正丁基锂的己烷溶液(0.784mL，
1.961mmol)。黄色溶液在低温下搅拌30min，然后加入1-苄基哌啶-4-甲醛(0.389mL，
1.961mmol)。反应在低温下搅拌1.5h。然后反应混合物倒入含有氯化铵的冰中。粗产物用乙酸乙酯萃取，萃取物用硫酸镁干燥。残余物通过硅胶柱纯化(用乙酸乙酯中的0-10％甲醇洗脱)。收集含N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺杂质的(1-苄基哌啶-4-基)
(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇(0.321g，0.592mmol，63.4％
收率)，浅黄色油，部分真空固化。
[1640] 部分残余物通过半制备性HPLC进一步纯化(20-80％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min，2次注入)。合并目标馏分，经阳离子树脂交换柱中和。分离出(1-苄基哌啶-4-基)(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇(0.076g，
1
白色固体)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.64(br s，1H)，7.69-7.75(m，2H)，7.59(dd，J＝ 7.32，8.78Hz，1H)，7.47(dd，J＝ 1.32，8.74Hz，1H)，7.18-7.33(m，7H)，7.01-7.06(m，
1H)，6.84-6.90(m，1H)，5.75(d，J＝5.08Hz，1H)，5.16(t，J＝4.78Hz，1H)，3.36-3.44(m，
2H)，2.74-2.87(m，2H)，1.92-2.04(m，1H)，1.61-1.89(m，3H)，1.33-1.55(m，3H)。MS(ESI)：
+
m/z 414.2[M+1]。
1
白色固体)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.64(br s，1H)，7.69-7.75(m，2H)，7.59(dd，J＝ 7.32，8.78Hz，1H)，7.47(dd，J＝ 1.32，8.74Hz，1H)，7.18-7.33(m，7H)，7.01-7.06(m，
1H)，6.84-6.90(m，1H)，5.75(d，J＝5.08Hz，1H)，5.16(t，J＝4.78Hz，1H)，3.36-3.44(m，
2H)，2.74-2.87(m，2H)，1.92-2.04(m，1H)，1.61-1.89(m，3H)，1.33-1.55(m，3H)。MS(ESI)：
+
m/z 414.2[M+1]。
[1641] 实施例44：(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(哌啶-4-基)甲醇
[1642]
[1643] A.(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(哌啶-4-基)甲醇。向(1-苄基哌啶-4-基)(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
(0.245g，0-592mmol)在乙醇(25mL)中的脱气溶液中加入过量炭载钯(10重量％)，反应搅拌在氢气气氛中过夜。使用更多催化剂和新氢气气氛，反应在室温下搅拌24h。反应完成需要加入乙酸(10drops)，在室温下搅拌。减压除去催化剂，用足量甲醇和乙酸乙酯洗涤。滤液蒸发至干。得到的浅黄色油通过半制备性HPLC纯化(10-50％乙腈+水中的0.1％三氟
乙酸+0.1％三氟乙酸，30min内，4次注入)。合并目标馏分，减压除去乙腈。经STRATA-XC树脂交换柱洗脱盐的水溶液使目标产物转化成其游离碱。(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(哌啶-4-基)甲醇(0.056g，0.173mmol，29.2％收率)分离出，油，
1
真空固化。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.58-7.67(m，3H)，7.40(dd，J＝1.17，8.88Hz，
1H)，7.27-7.33(m，2H)，7.12(dd，J ＝ 0.68，7.27Hz，1H)，6.91-6.96(m，1H)，5.30(d，J ＝
4.64Hz，1H)，3.09-3.21(m，2H)，2.63-2.73(m，1H)，2.54-2.63(m，1H)，2.29-2.39(m，1H)，+
1.72-1.84(m，1H)，1.56-1.68(m，3H)；MS(ESI)：m/z 324.0[M+1]。
(0.245g，0-592mmol)在乙醇(25mL)中的脱气溶液中加入过量炭载钯(10重量％)，反应搅拌在氢气气氛中过夜。使用更多催化剂和新氢气气氛，反应在室温下搅拌24h。反应完成需要加入乙酸(10drops)，在室温下搅拌。减压除去催化剂，用足量甲醇和乙酸乙酯洗涤。滤液蒸发至干。得到的浅黄色油通过半制备性HPLC纯化(10-50％乙腈+水中的0.1％三氟
乙酸+0.1％三氟乙酸，30min内，4次注入)。合并目标馏分，减压除去乙腈。经STRATA-XC树脂交换柱洗脱盐的水溶液使目标产物转化成其游离碱。(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(哌啶-4-基)甲醇(0.056g，0.173mmol，29.2％收率)分离出，油，
1
真空固化。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.58-7.67(m，3H)，7.40(dd，J＝1.17，8.88Hz，
1H)，7.27-7.33(m，2H)，7.12(dd，J ＝ 0.68，7.27Hz，1H)，6.91-6.96(m，1H)，5.30(d，J ＝
4.64Hz，1H)，3.09-3.21(m，2H)，2.63-2.73(m，1H)，2.54-2.63(m，1H)，2.29-2.39(m，1H)，+
1.72-1.84(m，1H)，1.56-1.68(m，3H)；MS(ESI)：m/z 324.0[M+1]。
[1644] 实施例45：N-苯基-5-(哌啶-4-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
[1645]
[1646] A.4-((2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在氮气气氛中将4-亚甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.154g，0.778mmol)在
(1S,5S)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(1.038mL，0.519mmol)(0.5N，四氢呋喃中)中的溶液加热到回流温度保持3h。然后反应冷却到室温，与络合有二氯甲烷的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.030g，0.036mmol)、碳酸钾(0.072g，0.519mmol)和5-溴-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.150g，0.519mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)
中的溶液反应。反应加热到90℃保持36h。驱动反应完成要求使用额外4当量的硼烷试剂，并加热到90℃保持3h。反应用水猝灭，混合物在室温下搅拌过夜。有机萃取物用硫酸钠干燥，蒸发至干。残余物通过硅胶柱色谱纯化(用己烷中的50％乙酸乙酯洗脱)。分离出含N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺杂质的4-((2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，油(未计算收率)。混合物用在下面的
脱保护反应中，未进一步纯化。MS(ESI)：m/z 408.5[M+1]+。
(1S,5S)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(1.038mL，0.519mmol)(0.5N，四氢呋喃中)中的溶液加热到回流温度保持3h。然后反应冷却到室温，与络合有二氯甲烷的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.030g，0.036mmol)、碳酸钾(0.072g，0.519mmol)和5-溴-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.150g，0.519mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)
中的溶液反应。反应加热到90℃保持36h。驱动反应完成要求使用额外4当量的硼烷试剂，并加热到90℃保持3h。反应用水猝灭，混合物在室温下搅拌过夜。有机萃取物用硫酸钠干燥，蒸发至干。残余物通过硅胶柱色谱纯化(用己烷中的50％乙酸乙酯洗脱)。分离出含N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺杂质的4-((2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，油(未计算收率)。混合物用在下面的
脱保护反应中，未进一步纯化。MS(ESI)：m/z 408.5[M+1]+。
[1647] B.N-苯基-5-(哌啶-4-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。将4-((2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯溶
解在二氯甲烷(5mL)中，用纯三氟乙酸(1.5mL，19.47mmol)处理。在室温下15min后，反应完成。减压除去溶剂，使用阳离子交换树脂中和残余物。游离碱材料溶解在甲醇中，通过半制备性HPLC纯化(20-80％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min，2次注
入)。使用阳离子交换树脂中和目标馏分，温热下真空干燥。收集N-苯基-5-(哌啶-4-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.038g，0.124mmol，15.9％收率)，油，干燥后在室温下固化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.62(s，1H)，7.73(dd，J＝1.02，8.64Hz，
2H)，7.42-7.54(m，2H)，7.24-7.31(m，2H)，6.83-6.92(m，2H)，2.99(d，J ＝ 7.22Hz，2H)，
2.90(d，J＝12.05Hz，2H)，2.34-2.43(m，2H)，2.01-2.15(m，1H)，1.51(d，J＝11.66Hz，2H)，+
1.12-1.25(m，2H)；MS(ESI)：m/z 308.3[M+1]。
解在二氯甲烷(5mL)中，用纯三氟乙酸(1.5mL，19.47mmol)处理。在室温下15min后，反应完成。减压除去溶剂，使用阳离子交换树脂中和残余物。游离碱材料溶解在甲醇中，通过半制备性HPLC纯化(20-80％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min，2次注
入)。使用阳离子交换树脂中和目标馏分，温热下真空干燥。收集N-苯基-5-(哌啶-4-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.038g，0.124mmol，15.9％收率)，油，干燥后在室温下固化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.62(s，1H)，7.73(dd，J＝1.02，8.64Hz，
2H)，7.42-7.54(m，2H)，7.24-7.31(m，2H)，6.83-6.92(m，2H)，2.99(d，J ＝ 7.22Hz，2H)，
2.90(d，J＝12.05Hz，2H)，2.34-2.43(m，2H)，2.01-2.15(m，1H)，1.51(d，J＝11.66Hz，2H)，+
1.12-1.25(m，2H)；MS(ESI)：m/z 308.3[M+1]。
[1648] 实施例46：(S)-2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙-1-醇
[1649]
[1650] A.(S)-甲基2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙酸酯。向5-溴-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.200g，0.692mmol)和
四(三苯基膦)合钯(0)(0.200g，0.173mmol)的混合物中在室温下在氮气气氛中加入干四氢呋喃(6.92mL)。混合物立即变成透明。然后加入0.5M(R)-(3-乙氧基-2-甲基-3-氧
代丙基)溴化锌(II)在四氢呋喃(0.901g，3.46mmol)中的溶液，反应在65℃下搅拌2h。
反应用冰猝灭，粗产物用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸镁干燥，蒸发至干。残余物通过硅胶柱色谱纯化，使用己烷中的50％乙酸乙酯合并馏分，蒸发至干。分离出(S)-甲基2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙酸酯(0.21g，0.677mmol，
+
98％收率)，黄色固体。MS(ESI)：m/z 311.1[M+1]。
四(三苯基膦)合钯(0)(0.200g，0.173mmol)的混合物中在室温下在氮气气氛中加入干四氢呋喃(6.92mL)。混合物立即变成透明。然后加入0.5M(R)-(3-乙氧基-2-甲基-3-氧
代丙基)溴化锌(II)在四氢呋喃(0.901g，3.46mmol)中的溶液，反应在65℃下搅拌2h。
反应用冰猝灭，粗产物用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸镁干燥，蒸发至干。残余物通过硅胶柱色谱纯化，使用己烷中的50％乙酸乙酯合并馏分，蒸发至干。分离出(S)-甲基2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙酸酯(0.21g，0.677mmol，
+
98％收率)，黄色固体。MS(ESI)：m/z 311.1[M+1]。
[1651] B.(S)-2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙-1-醇。向(S)-甲基2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)
丙酸酯(0.05g，0.161mmol)在四氢呋喃(0.895mL)中的溶液中在-78℃下加入1.0M氢化铝锂的四氢呋喃溶液(0.322mL，0.322mmol)。然后30min后反应升至室温并搅拌30min。然后反应通过加入饱和氯化铵水溶液猝灭，产物在乙酸乙酯中萃取。得到的浅棕色油通过半制备性HPLC纯化(20-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min，2次注入)。
目标馏分用1.75N碳酸钾水溶液中和，减压除去乙腈。材料在乙酸乙酯中萃取，萃取物用水洗涤。萃取物在真空烘箱中干燥过夜。收集(S)-2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]
1
三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙-1-醇(0.034g，0.120mmol，74.7％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.61(s，1H)，7.73(d，J ＝ 7.66Hz，2H)，7.48-7.55(m，1H)，
7.41-7.46(m，1H)，7.24-7.31(m，2H)，6.83-6.92(m，2H)，4.61-4.67(m，1H)，3.35-3.42(m，
2H)，3.18(dd，J＝6.25，13.81Hz，1H)，2.85(dd，J＝8.05，14.01Hz，1H)，2.24-2.35(m，1H)，+
0.90(d，J＝6.74Hz，3H)；MS(ESI)：m/z 283.2[M+1]。
丙酸酯(0.05g，0.161mmol)在四氢呋喃(0.895mL)中的溶液中在-78℃下加入1.0M氢化铝锂的四氢呋喃溶液(0.322mL，0.322mmol)。然后30min后反应升至室温并搅拌30min。然后反应通过加入饱和氯化铵水溶液猝灭，产物在乙酸乙酯中萃取。得到的浅棕色油通过半制备性HPLC纯化(20-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min，2次注入)。
目标馏分用1.75N碳酸钾水溶液中和，减压除去乙腈。材料在乙酸乙酯中萃取，萃取物用水洗涤。萃取物在真空烘箱中干燥过夜。收集(S)-2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]
1
三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙-1-醇(0.034g，0.120mmol，74.7％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.61(s，1H)，7.73(d，J ＝ 7.66Hz，2H)，7.48-7.55(m，1H)，
7.41-7.46(m，1H)，7.24-7.31(m，2H)，6.83-6.92(m，2H)，4.61-4.67(m，1H)，3.35-3.42(m，
2H)，3.18(dd，J＝6.25，13.81Hz，1H)，2.85(dd，J＝8.05，14.01Hz，1H)，2.24-2.35(m，1H)，+
0.90(d，J＝6.74Hz，3H)；MS(ESI)：m/z 283.2[M+1]。
[1652] 实施例47：(S)-2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙酰胺
[1653]
[1654] A.(S)-2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙酸。将(S)-甲基2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙酸酯
(0.11g，0.354mmol)在甲醇(5mL)中的溶液用4.0N氢氧化钠水溶液(3.90mL，15.60mmol)处理，回流。1h后，反应冷却到室温，pH用4N HCl水溶液降低至2-3。析出灰白色固体沉淀，过滤收集，用水洗涤，干燥真空。分离出(S)-2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙酸(0.096g，0.324mmol，91％收率)，灰白色固体。MS(ESI)：m/+
z 297.1[M+1]。
(0.11g，0.354mmol)在甲醇(5mL)中的溶液用4.0N氢氧化钠水溶液(3.90mL，15.60mmol)处理，回流。1h后，反应冷却到室温，pH用4N HCl水溶液降低至2-3。析出灰白色固体沉淀，过滤收集，用水洗涤，干燥真空。分离出(S)-2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙酸(0.096g，0.324mmol，91％收率)，灰白色固体。MS(ESI)：m/+
z 297.1[M+1]。
[1655] B.(S)-2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙酰胺。在室温下制备(S)-2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙
酸(0.096g，0.324mmol)、氯化铵(0.026g，0.486mmol)、N-甲基吗啉(0.053mL，0.486mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.296mL)中的溶液，用苯并三唑-1-氧基-三(二甲基氨基)-六
氟磷酸膦盐(0.215g，0.486mmol)处理。反应在室温下搅拌过夜。反应通过加入饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，粗产物用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸镁干燥，蒸发至干。残余物通过半制备性HPLC纯化(20-80％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min，4次注
入)。用1.75M碳酸钾水溶液中和目标馏分，形成沉淀。减压除去乙腈，过滤收集得到的白色固体，用水洗涤，直到洗液的pH变成中性。收集(S)-2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙酰胺(0.071g，0.240mmol，74.2％收率)，棉状白色固体。
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.64(s，1H)，7.74(d，J＝7.76Hz，2H)，7.42-7.54(m，2H)，
7.36(s，1H)，7.24-7.31(m，2H)，6.78-6.91(m，3H)，3.26-3.33(m，1H)，2.94-3.09(m，2H)，+
1.15(d，3H)；MS(ESI)：m/z 296.1[M+1]。
酸(0.096g，0.324mmol)、氯化铵(0.026g，0.486mmol)、N-甲基吗啉(0.053mL，0.486mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.296mL)中的溶液，用苯并三唑-1-氧基-三(二甲基氨基)-六
氟磷酸膦盐(0.215g，0.486mmol)处理。反应在室温下搅拌过夜。反应通过加入饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，粗产物用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸镁干燥，蒸发至干。残余物通过半制备性HPLC纯化(20-80％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min，4次注
入)。用1.75M碳酸钾水溶液中和目标馏分，形成沉淀。减压除去乙腈，过滤收集得到的白色固体，用水洗涤，直到洗液的pH变成中性。收集(S)-2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙酰胺(0.071g，0.240mmol，74.2％收率)，棉状白色固体。
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.64(s，1H)，7.74(d，J＝7.76Hz，2H)，7.42-7.54(m，2H)，
7.36(s，1H)，7.24-7.31(m，2H)，6.78-6.91(m，3H)，3.26-3.33(m，1H)，2.94-3.09(m，2H)，+
1.15(d，3H)；MS(ESI)：m/z 296.1[M+1]。
[1656] 实施例48：(S)-5-(3-氨基-2-甲基丙基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
[1657]
[1658] A.(S)-5-(3-氨基-2-甲基丙基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。将(S)-2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙-1-醇
(0.045g，0.161mmol)、邻苯二甲酰亚胺(0.047g，0.322mmol)、结合聚合物的三苯基膦(3mmol/g，0.107g，0.322mmol)在四氢呋喃(1.610mL)中的混合物用偶氮二甲酸二异丙酯(0.063mL，0.322mmol)处理，在室温下搅拌1h。过滤除去树脂，滤液蒸发至干。残余物溶解在乙醇(2mL)，中用一水合肼(0.025mL，0.805mmol)处理。反应加热到40℃过夜。反应混合物蒸发至干，悬浮在甲醇中。滤液蒸发至干，溶解在二甲亚砜(2mL)中，通过半制备性HPLC纯化(20-100％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min，2次注入)。合并目标馏分，使用阳离子交换树脂柱(STRATA柱)中和。残余物在配衡烧瓶中蒸发，在真空烘箱中干燥。分离出(S)-5-(3-氨基-2-甲基丙基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2-胺(0.023g，0.082mmol，50.8％收率)，透明油，经干燥固化。1H NMR(400MHz，MSO-d6)δ(ppm)9.61(s，1H)，7.69-7.77(m，2H)，7.47-7.53(m，1H)，7.41-7.46(m，1H)，
7.23-7.31(m，2H)，6.83-6.92(m，2H)，3.20(d，J＝6.30，13.71Hz，1H)，2.84(dd，J＝8.00，
13.91Hz，1H)，2.52-2.58(m，2H)，2.11-2.21(m，1H)，0.88(d，J＝6.74Hz，3H)；MS(ESI)：m/z +
282.2[M+1]。
(0.045g，0.161mmol)、邻苯二甲酰亚胺(0.047g，0.322mmol)、结合聚合物的三苯基膦(3mmol/g，0.107g，0.322mmol)在四氢呋喃(1.610mL)中的混合物用偶氮二甲酸二异丙酯(0.063mL，0.322mmol)处理，在室温下搅拌1h。过滤除去树脂，滤液蒸发至干。残余物溶解在乙醇(2mL)，中用一水合肼(0.025mL，0.805mmol)处理。反应加热到40℃过夜。反应混合物蒸发至干，悬浮在甲醇中。滤液蒸发至干，溶解在二甲亚砜(2mL)中，通过半制备性HPLC纯化(20-100％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min，2次注入)。合并目标馏分，使用阳离子交换树脂柱(STRATA柱)中和。残余物在配衡烧瓶中蒸发，在真空烘箱中干燥。分离出(S)-5-(3-氨基-2-甲基丙基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2-胺(0.023g，0.082mmol，50.8％收率)，透明油，经干燥固化。1H NMR(400MHz，MSO-d6)δ(ppm)9.61(s，1H)，7.69-7.77(m，2H)，7.47-7.53(m，1H)，7.41-7.46(m，1H)，
7.23-7.31(m，2H)，6.83-6.92(m，2H)，3.20(d，J＝6.30，13.71Hz，1H)，2.84(dd，J＝8.00，
13.91Hz，1H)，2.52-2.58(m，2H)，2.11-2.21(m，1H)，0.88(d，J＝6.74Hz，3H)；MS(ESI)：m/z +
282.2[M+1]。
[1659] 实施例49：N-(6-吗啉基吡啶-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
[1660]
[1661] A.N-(6-氯吡啶-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。在氮气气氛中，向5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.3g，1.43mmol)、2-氯-5-碘吡啶(0.402g，1.68mmol)、乙酸钯(II)(8mg，0.035mmol)、2,2'-双(二苯基膦基)1,1'-联萘(0.021g，0.034mmol)、碳酸铯(2.73g，8.39mmol)的混合物中加入甲苯。溶液用氮气冲洗，在室温下搅拌30min，加热到120℃过夜。反应用水猝灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，蒸发至干(黄色油)。残余物通过柱色谱纯化，使用己烷中的50％乙酸乙酯。分离出N-(6-氯吡啶-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.08g，0.249mmol，
+
14.81％收率)，黄色固体。MS(ESI)：m/z 322.0[M+1]。
+
14.81％收率)，黄色固体。MS(ESI)：m/z 322.0[M+1]。
[1662] B.N-(6-吗啉基吡啶-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。将N-(6-氯吡啶-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.08g，0.249mmol)
在吗啉(5mL，57.4mmol)中的溶液加热到150℃保持6天，每天监测转化(55％转化)。
反应冷却到室温，减压除去吗啉。残余物悬浮在甲醇中，滤液通过半制备性HPLC纯化
(20-100％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，2次注入，30min)。使用阳
离子交换树脂中和目标馏分，蒸发至干，在真空烘箱中干燥过夜。收集N-(6-吗啉基吡啶-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.021g，0.056mmol，22.7％收
1
率)，黄色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.41(s，1H)，8.46(d，J＝2.39Hz，1H)，
8.00-8.06(m，2H)，7.92(dd，J＝2.78，9.08Hz，1H)，7.52-7.68(m，5H)，7.16(dd，J＝1.32，
7.22Hz，1H)，6.83(d，J＝ 9.08Hz，1H)，3.67-3.74(m，4H)，3.27-3.33(m，4H)；MS(ESI)：m/z +
373.3[M+1]。
在吗啉(5mL，57.4mmol)中的溶液加热到150℃保持6天，每天监测转化(55％转化)。
反应冷却到室温，减压除去吗啉。残余物悬浮在甲醇中，滤液通过半制备性HPLC纯化
(20-100％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，2次注入，30min)。使用阳
离子交换树脂中和目标馏分，蒸发至干，在真空烘箱中干燥过夜。收集N-(6-吗啉基吡啶-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.021g，0.056mmol，22.7％收
1
率)，黄色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.41(s，1H)，8.46(d，J＝2.39Hz，1H)，
8.00-8.06(m，2H)，7.92(dd，J＝2.78，9.08Hz，1H)，7.52-7.68(m，5H)，7.16(dd，J＝1.32，
7.22Hz，1H)，6.83(d，J＝ 9.08Hz，1H)，3.67-3.74(m，4H)，3.27-3.33(m，4H)；MS(ESI)：m/z +
373.3[M+1]。
[1663] 实施例50：5-(5-甲基异噁唑-3-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
[1664]
[1665] A.N-(6-溴吡啶-2-基)新戊酰胺。在室温下向6-溴-吡啶-2-基胺(100g，0.6mol)和三乙胺(70.5g，0.72mol)在二氯甲烷(200mL)中的混合物中滴加新戊酰氯
(83.5g，0.72mol)，反应混合物在室温下搅拌4h。反应混合物用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸
1
发，得到N-(6-溴吡啶-2-基)新戊酰胺(120g，收率80.5％)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.11(s，1H)，8.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(t，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J+
＝7.6Hz，1H)，1.19(s，9H)；MS(ESI)：m/z 257.1[M+1]。
(83.5g，0.72mol)，反应混合物在室温下搅拌4h。反应混合物用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸
1
发，得到N-(6-溴吡啶-2-基)新戊酰胺(120g，收率80.5％)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.11(s，1H)，8.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(t，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J+
＝7.6Hz，1H)，1.19(s，9H)；MS(ESI)：m/z 257.1[M+1]。
[1666] B.N-(6-甲酰基吡啶-2-基)新戊酰胺。将N-(6-溴吡啶-2-基)新戊酰胺(40g，0.16mol)在甲苯中的溶液冷却到3-5℃，在1h内在低于5℃下滴加异丙基氯化镁在四氢
呋喃中的溶液(200mL，2M)。得到的混合物在5℃下搅拌12h，在20min内在10-15℃下加入干N,N-二甲基甲酰胺(58.4g，0.8mol)，混合物在10-15℃下搅拌30min。反应用水猝灭，得到的混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到
1
N-(6-甲酰基吡啶-2-基)新戊酰胺(22g，68.8％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.16(s，1H)，9.90(s，1H)，8.29(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.99(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，+
7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，1.25(s，9H)；MS(ESI)：m/z 207.1[M+1]。
呋喃中的溶液(200mL，2M)。得到的混合物在5℃下搅拌12h，在20min内在10-15℃下加入干N,N-二甲基甲酰胺(58.4g，0.8mol)，混合物在10-15℃下搅拌30min。反应用水猝灭，得到的混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到
1
N-(6-甲酰基吡啶-2-基)新戊酰胺(22g，68.8％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.16(s，1H)，9.90(s，1H)，8.29(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.99(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，+
7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，1.25(s，9H)；MS(ESI)：m/z 207.1[M+1]。
[1667] C.N-(6-((羟基亚氨基)甲基)吡啶-2-基)新戊酰胺。在0℃下向氢氧化钠(3.2g，0.08mol)在水和乙醇(v/v，5：1)的混合物中的溶液中加入羟基胺盐酸盐(5.6g，
0.08mol)和N-(6-甲酰基吡啶-2-基)新戊酰胺(15g，0.073mol)在乙醇(50mL)中的
溶液。混合物在0℃下搅拌4h，在室温下搅拌1h。过滤收集沉淀，用水和乙醇洗涤，得到
1
N-(6-((羟基亚氨基)甲基)吡啶-2-基)新戊酰胺(15g，93.7％收率)。H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ(ppm)11.68(s，1H)，9.84(s，1H)，7.98(m，1H)，7.77(t，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J+
＝7.6Hz，1H)，1.21(s，9H)；MS(ESI)：m/z 222.1[M+1]。
0.08mol)和N-(6-甲酰基吡啶-2-基)新戊酰胺(15g，0.073mol)在乙醇(50mL)中的
溶液。混合物在0℃下搅拌4h，在室温下搅拌1h。过滤收集沉淀，用水和乙醇洗涤，得到
1
N-(6-((羟基亚氨基)甲基)吡啶-2-基)新戊酰胺(15g，93.7％收率)。H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ(ppm)11.68(s，1H)，9.84(s，1H)，7.98(m，1H)，7.77(t，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J+
＝7.6Hz，1H)，1.21(s，9H)；MS(ESI)：m/z 222.1[M+1]。
[1668] D.N-(6-(5-甲基异噁唑-3-基)吡啶-2-基)新戊酰胺。将N-氯琥珀酰亚胺(3.3g，0.015mol)滴加到N-(6-((羟基亚氨基)甲基)吡啶-2-基)新戊酰胺(5g，
0.02mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液中，混合物加热到50℃保持1h。缓慢加入乙酸丙-1-烯-2-酯(H g,0.1mol)和三乙胺(5.7g，0.056mol)的混合物，反应在50℃下搅拌过夜。反应通过加入水猝灭，混合物用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的20％乙酸乙酯洗脱)，得到N-(6-(5-甲基异噁唑-3-基)吡啶-2-基)新戊酰胺(1.5g，25.8％收率)，固体。
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(t，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，+
J＝7.6Hz，1H)，6.72(s，1H)，2.51(s，1H)，1.34(s，9H)；MS(ESI)：m/z 260.1[M+1]。
0.02mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液中，混合物加热到50℃保持1h。缓慢加入乙酸丙-1-烯-2-酯(H g,0.1mol)和三乙胺(5.7g，0.056mol)的混合物，反应在50℃下搅拌过夜。反应通过加入水猝灭，混合物用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的20％乙酸乙酯洗脱)，得到N-(6-(5-甲基异噁唑-3-基)吡啶-2-基)新戊酰胺(1.5g，25.8％收率)，固体。
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(t，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，+
J＝7.6Hz，1H)，6.72(s，1H)，2.51(s，1H)，1.34(s，9H)；MS(ESI)：m/z 260.1[M+1]。
[1669] E.6-(5-甲基异噁唑-3-基)吡啶-2-胺。将N-(6-(5-甲基异噁唑-3-基)吡啶-2-基)新戊酰胺(1.5g，5.8mmol)和氢氧化钾水溶液(10mL，2M)的混合物在100℃下
搅拌12h。反应混合物用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脱)，得到6-(5-甲基异噁唑-3-基)吡啶-2-胺(450mg，47％收率)，白色固体。
搅拌12h。反应混合物用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脱)，得到6-(5-甲基异噁唑-3-基)吡啶-2-胺(450mg，47％收率)，白色固体。
[1670] F.5-(5-甲基异噁唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。将6-(5-甲基异噁唑-3-基)吡啶-2-胺(450mg，2.57mmol)和乙氧基羰基异硫代氰酸酯(337mg，
2.57mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌5h。减压除去溶剂，得到硫代脲基中间体，固体，直接使用，未进一步纯化。
2.57mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌5h。减压除去溶剂，得到硫代脲基中间体，固体，直接使用，未进一步纯化。
[1671] 向羟基胺盐酸盐(900mg，12.85mmol)和N,N-乙基二异丙基胺(994mg，7.71mmol)在乙醇和甲醇(v/v，1：1，20mL)的混合物中的溶液中加入硫代脲基化合物(786mg，2.57mmol)，混合物在室温下搅拌2h，在70℃下搅拌过夜。减压除去挥发物，残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脱)，得到5-(5-甲基异噁唑-3-基)-[1,2,4]
1
三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(200mg，36.2％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ(ppm)7.54(m，2H)，7.39(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.13(s，1H)，6.18(s，2H)，2.52(s，3H)；
+
MS(ESI)：m/z 216.2[M+1]。
1
三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(200mg，36.2％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ(ppm)7.54(m，2H)，7.39(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.13(s，1H)，6.18(s，2H)，2.52(s，3H)；
+
MS(ESI)：m/z 216.2[M+1]。
[1672] G.5-(5-甲基异噁唑-3-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。在氮气中将5-(5-甲基异噁唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(200mg，0.93mmol)、碘苯(190mg，0.93mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(108mg，0.186mmol)和叔丁醇钠(108mg，1.1mmol)在二噁烷(20mL)中的脱气混合物加入三(双亚苄基丙酮)
二钯(0)(84mg，0.093mmol)，混合物在氮气中在100℃下加热2h。反应混合物通过加入水猝灭，混合物用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。残余物通过逆相制备性HPLC纯化(48-68％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，
15min)，得到5-(5-甲基异噁唑-3-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，三
1
氟乙酸盐，用盐酸的甲醇溶液转化成盐酸盐(75mg，27.8％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.73(s，1H)，7.71(m，4H)，7.56(d，J＝8.8，1H)，7.29(t，J＝8.0，2H),7.22(s，1H)，+
6.88(t，J＝7.2，1H)，2.57(s，3H)；MS(ESI)：m/z 291.9[M+1]。
二钯(0)(84mg，0.093mmol)，混合物在氮气中在100℃下加热2h。反应混合物通过加入水猝灭，混合物用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。残余物通过逆相制备性HPLC纯化(48-68％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，
15min)，得到5-(5-甲基异噁唑-3-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，三
1
氟乙酸盐，用盐酸的甲醇溶液转化成盐酸盐(75mg，27.8％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.73(s，1H)，7.71(m，4H)，7.56(d，J＝8.8，1H)，7.29(t，J＝8.0，2H),7.22(s，1H)，+
6.88(t，J＝7.2，1H)，2.57(s，3H)；MS(ESI)：m/z 291.9[M+1]。
[1673] 实施例51：N4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)吡啶-2,4-二胺
[1674]
[1675] A.N-(4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)新戊酰胺。在氮气中将5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(200mg，0.95mmol)、
N-(4-氯吡啶-2-基)新戊酰胺(244mg，1.15mmol)、叔丁醇钠(184mg，1.92mmol)和
(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(120mg，0.19mmol)在甲苯(8mL)中的脱气
混合物加入三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(88mg，0.10mmol)，反应混合物在氮气中在150℃下微波照射(150W)1h。过滤后，通过旋转蒸发仪除去滤液的溶剂，残余物通过逆相制备性HPLC纯化(30-60％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，17.2min)，得到
N-(4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)新戊酰胺(52mg，
+
14.2％收率)，白色固体。MS(ESI)：m/z 387.1[M+1]。
N-(4-氯吡啶-2-基)新戊酰胺(244mg，1.15mmol)、叔丁醇钠(184mg，1.92mmol)和
(R)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(120mg，0.19mmol)在甲苯(8mL)中的脱气
混合物加入三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(88mg，0.10mmol)，反应混合物在氮气中在150℃下微波照射(150W)1h。过滤后，通过旋转蒸发仪除去滤液的溶剂，残余物通过逆相制备性HPLC纯化(30-60％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，17.2min)，得到
N-(4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)新戊酰胺(52mg，
+
14.2％收率)，白色固体。MS(ESI)：m/z 387.1[M+1]。
[1676] B.N4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)吡啶-2,4-二胺。将N-(4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)新戊酰胺(52mg，
0.135mmol)溶解在氢氧化钾的乙醇溶液(2M，5mL)中，混合物在90℃下在氮气中搅拌过夜。
通过旋转蒸发仪除去乙醇，残余物用水稀释。水层用乙酸乙酯萃取五次。合并有机层，用
4
无水硫酸钠干燥，高真空下浓缩，得到N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)
1
吡啶-2,4-二胺(30mg，75％收率)，固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.02(m，
2H)，7.91(d，J ＝ 6.0Hz，1H)，7.58(m，6H)，7.07(m，2H)，6.68(m，1H)；MS(ESI)：m/z +
303.1[M+1]。
0.135mmol)溶解在氢氧化钾的乙醇溶液(2M，5mL)中，混合物在90℃下在氮气中搅拌过夜。
通过旋转蒸发仪除去乙醇，残余物用水稀释。水层用乙酸乙酯萃取五次。合并有机层，用
4
无水硫酸钠干燥，高真空下浓缩，得到N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)
1
吡啶-2,4-二胺(30mg，75％收率)，固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.02(m，
2H)，7.91(d，J ＝ 6.0Hz，1H)，7.58(m，6H)，7.07(m，2H)，6.68(m，1H)；MS(ESI)：m/z +
303.1[M+1]。
[1677] 实施例52：4-(5-(3-羟基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺
[1678]
[1679] A.4-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺。将5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(2.12g，10mmol)、4-碘-N-甲基苯甲酰胺
(2.87g，11mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(1.15g，2.0mmol)和叔丁醇钠(1.92g，20mmol)在二噁烷(30mL)中的脱气混合物加入三(双亚苄基丙酮)二钯(0)
(913mg，1mmol)，反应混合物在90℃下在氮气中加热过夜。冷却到室温后，过滤反应混合物，真空浓缩滤液，得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用石油醚中的10-80％乙酸乙酯洗脱)，得到4-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(2.2g，64％收
率)。MS(ESI)：m/z 347.7[M+1]+。
(2.87g，11mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(1.15g，2.0mmol)和叔丁醇钠(1.92g，20mmol)在二噁烷(30mL)中的脱气混合物加入三(双亚苄基丙酮)二钯(0)
(913mg，1mmol)，反应混合物在90℃下在氮气中加热过夜。冷却到室温后，过滤反应混合物，真空浓缩滤液，得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用石油醚中的10-80％乙酸乙酯洗脱)，得到4-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(2.2g，64％收
率)。MS(ESI)：m/z 347.7[M+1]+。
[1680] B.4-(5-(3-羟基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺。将4-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺
(104mg，0.3mmol)、3-羟基-苯基硼酸(82mg，0.6mmol)、三苯基膦(16mg，0.06mmol)和磷酸钾(127mg，0.6mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(5mL)中的混合物脱气，在氮气中加入乙酸钯(7mg，0.03mmol)。反应混合物加热到回流，在80℃下在氮气中过夜。冷却到室温后，反应混合物在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)间分配，水层用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有
机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。粗产物通过逆相制备性HPLC纯化(20-55％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到4-(5-(3-羟基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺，三氟乙酸盐，转化成盐酸盐(30mg，30％收率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.97(t，J＝8.8Hz，1H)，7.75(m，2H)，7.64(dd，J1＝
1.2Hz，J2＝8.8Hz，1H)，7.61(m，2H)，7.46(dd，J1＝0.8Hz，J2＝7.6Hz，1H)，7.38(m，3H)，
6.96(m，1H)，2.81(s，3H)。MS(ESI)：m/z 360.1[M+1]+。
(104mg，0.3mmol)、3-羟基-苯基硼酸(82mg，0.6mmol)、三苯基膦(16mg，0.06mmol)和磷酸钾(127mg，0.6mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(5mL)中的混合物脱气，在氮气中加入乙酸钯(7mg，0.03mmol)。反应混合物加热到回流，在80℃下在氮气中过夜。冷却到室温后，反应混合物在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)间分配，水层用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有
机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。粗产物通过逆相制备性HPLC纯化(20-55％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到4-(5-(3-羟基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺，三氟乙酸盐，转化成盐酸盐(30mg，30％收率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.97(t，J＝8.8Hz，1H)，7.75(m，2H)，7.64(dd，J1＝
1.2Hz，J2＝8.8Hz，1H)，7.61(m，2H)，7.46(dd，J1＝0.8Hz，J2＝7.6Hz，1H)，7.38(m，3H)，
6.96(m，1H)，2.81(s，3H)。MS(ESI)：m/z 360.1[M+1]+。
[1681] 实施例53：2-(2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1-苯基乙醇
[1682]
[1683] A.2-(3-乙氧基羰基-2-硫代脲基)-6-甲基吡啶。向冷却到0℃的6-甲基吡啶-2-胺(5.0g，46.2mmol)在1,4-二噁烷(185mL)中的溶液中滴加乙氧基羰基异硫代氰
酸酯(5.23mL，46.2mmol)。使混合物熔化，反应在室温下搅拌2h。反应混合物在室温下保持48h。减压除去溶剂。分离出2-(3-乙氧基羰基-2-硫代脲基)-6-甲基吡啶，浅黄色固+
体，定量收率，使用时未进一步纯化(残余溶剂/试剂)。MS(ESI)：m/z 240.1[M+1]。
酸酯(5.23mL，46.2mmol)。使混合物熔化，反应在室温下搅拌2h。反应混合物在室温下保持48h。减压除去溶剂。分离出2-(3-乙氧基羰基-2-硫代脲基)-6-甲基吡啶，浅黄色固+
体，定量收率，使用时未进一步纯化(残余溶剂/试剂)。MS(ESI)：m/z 240.1[M+1]。
[1684] B.5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。向羟基胺盐酸盐(16.05g，231mmol)和N-,N-二异丙基乙基胺(24.21mL，139mmol)在甲醇(50.0mL)和乙醇(50mL)
的混合物中的溶液中加入2-(3-乙氧基羰基-2-硫代脲基)-6-甲基吡啶(11.06g，
46.2mmol)。反应在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，加入水(50mL)，浅黄色悬浮液在室温下搅拌30min。全部材料进入溶液，粗产物在乙酸乙酯中萃取。萃取物用硫酸镁干燥，蒸发至干。萃取物悬浮在乙酸乙酯(5mL)中，过滤收集得到的白色悬浮液。水相还含有一定量的含N,N-二异丙基乙基胺杂质的产物，但尝试用乙醚或甲醇和乙醚混合物或乙酸乙酯进一步萃取水相，未获得明显量的材料。分离出5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(4.05g，
1
27.3mmol，59.2％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.42(t，1H)，7.23(d，+
J＝8.20Hz，1H)，6.80(d，J＝7.42Hz，1H)，2.63(s，3H)；MS(ESI)：m/z 149.4[M+1]。
的混合物中的溶液中加入2-(3-乙氧基羰基-2-硫代脲基)-6-甲基吡啶(11.06g，
46.2mmol)。反应在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，加入水(50mL)，浅黄色悬浮液在室温下搅拌30min。全部材料进入溶液，粗产物在乙酸乙酯中萃取。萃取物用硫酸镁干燥，蒸发至干。萃取物悬浮在乙酸乙酯(5mL)中，过滤收集得到的白色悬浮液。水相还含有一定量的含N,N-二异丙基乙基胺杂质的产物，但尝试用乙醚或甲醇和乙醚混合物或乙酸乙酯进一步萃取水相，未获得明显量的材料。分离出5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(4.05g，
1
27.3mmol，59.2％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.42(t，1H)，7.23(d，+
J＝8.20Hz，1H)，6.80(d，J＝7.42Hz，1H)，2.63(s，3H)；MS(ESI)：m/z 149.4[M+1]。
[1685] C.N-(4-氟苯基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。在氮气气氛中向5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1g，6.75mmol)、4,5-双(二苯基膦
基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.781g，1.350mmol)、叔丁醇钠(1.297g，13.50mmol)和三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(0.451g，0.492mmol)在1,4-二噁烷(40mL)中的悬浮液中加入
1-氟-4-碘苯(1.557mL，13.50mmol)。反应混合物(深棕色悬浮液)在室温下搅拌30min，然后在40℃下搅拌30min。2h后停止加热，反应用水猝灭。粗材料用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥。萃取物蒸发至干(棕色固体)。残余物悬浮在二氯甲烷中，过滤收集得到的浅灰色固体，用二氯甲烷洗涤。浓缩滤液，得到的棕色残余物悬浮在最少量的甲醇(5mL)中。过滤收集悬浮液，用甲醇快速洗涤。分离出含约10％的脱氟产物杂质的N-(4-氟苯基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.839g，3.46mmol，51.3％收率)，灰白色固体，
1
真空干燥，使用时未进一步纯化。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.59-7.73(m，2H)，
7.43-7.54(m，1H)，7.20-7.39(m，2H)，7.02(t，J＝8.59Hz，2H)，6.86(d，J＝7.42Hz，1H)，
19 +
2.73(br s，3H)；F NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)-125.97；MS(ESI)：m/z 243.3[M+1]。
基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.781g，1.350mmol)、叔丁醇钠(1.297g，13.50mmol)和三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(0.451g，0.492mmol)在1,4-二噁烷(40mL)中的悬浮液中加入
1-氟-4-碘苯(1.557mL，13.50mmol)。反应混合物(深棕色悬浮液)在室温下搅拌30min，然后在40℃下搅拌30min。2h后停止加热，反应用水猝灭。粗材料用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥。萃取物蒸发至干(棕色固体)。残余物悬浮在二氯甲烷中，过滤收集得到的浅灰色固体，用二氯甲烷洗涤。浓缩滤液，得到的棕色残余物悬浮在最少量的甲醇(5mL)中。过滤收集悬浮液，用甲醇快速洗涤。分离出含约10％的脱氟产物杂质的N-(4-氟苯基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.839g，3.46mmol，51.3％收率)，灰白色固体，
1
真空干燥，使用时未进一步纯化。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.59-7.73(m，2H)，
7.43-7.54(m，1H)，7.20-7.39(m，2H)，7.02(t，J＝8.59Hz，2H)，6.86(d，J＝7.42Hz，1H)，
19 +
2.73(br s，3H)；F NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)-125.97；MS(ESI)：m/z 243.3[M+1]。
[1686] D.2-(2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1-苯基乙醇。N-(4-氟苯基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.15g，0.619mmol)在乙醚
(6.0mL)中的悬浮液冷却到0℃。然后滴加正丁基锂在己烷(0.508mL，1.269mmol，2.5M)中的溶液。反应混合物变成棕色更稠悬浮液。反应在0℃下搅拌30min，然后在室温下搅拌
30min。反应冷却到0℃，然后加入苯甲醛(0.075mL，0.743mmol)的乙醚(6.0mL)溶液。在
0℃下1h后，温度缓慢到达室温，反应搅拌过夜。加入1.1当量的苯甲醛后未观察到进一步转化。反应用水猝灭，粗产物用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸镁干燥，蒸发至干。黄色残余物(材料的2/3)通过半制备性HPLC纯化(20-80％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％
三氟乙酸，39min，2次注入)。目标馏分用1.75M碳酸钾水溶液中和，减压除去乙腈，析出产物。分离出2-(2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1-苯基乙醇
(0.021g，0.060mmol，9.74％收率)，白色固体，在真空烘箱中干燥过夜。回收未反应的原料
1
(0.030g)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.66(s，1H)，7.72-7.82(m，2H)，7.41-7.55(m，
4H)，7.34-7.40(m，2H)，7.28(d，J ＝ 7.42Hz，1H)，7.11-7.20(m，2H)，6.87(dd，J ＝ 1.56，
6.64Hz，1H)，5.52(d，J＝4.69Hz，1H)，5.25-5.34(m，1H)，3.38-3.48(m，1H)，3.23-3.31(m，
19 +
1H)；F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ(ppm)-124.4；MS(ESI)：m/z 349.2[M+1]。
(6.0mL)中的悬浮液冷却到0℃。然后滴加正丁基锂在己烷(0.508mL，1.269mmol，2.5M)中的溶液。反应混合物变成棕色更稠悬浮液。反应在0℃下搅拌30min，然后在室温下搅拌
30min。反应冷却到0℃，然后加入苯甲醛(0.075mL，0.743mmol)的乙醚(6.0mL)溶液。在
0℃下1h后，温度缓慢到达室温，反应搅拌过夜。加入1.1当量的苯甲醛后未观察到进一步转化。反应用水猝灭，粗产物用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸镁干燥，蒸发至干。黄色残余物(材料的2/3)通过半制备性HPLC纯化(20-80％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％
三氟乙酸，39min，2次注入)。目标馏分用1.75M碳酸钾水溶液中和，减压除去乙腈，析出产物。分离出2-(2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1-苯基乙醇
(0.021g，0.060mmol，9.74％收率)，白色固体，在真空烘箱中干燥过夜。回收未反应的原料
1
(0.030g)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.66(s，1H)，7.72-7.82(m，2H)，7.41-7.55(m，
4H)，7.34-7.40(m，2H)，7.28(d，J ＝ 7.42Hz，1H)，7.11-7.20(m，2H)，6.87(dd，J ＝ 1.56，
6.64Hz，1H)，5.52(d，J＝4.69Hz，1H)，5.25-5.34(m，1H)，3.38-3.48(m，1H)，3.23-3.31(m，
19 +
1H)；F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ(ppm)-124.4；MS(ESI)：m/z 349.2[M+1]。
[1687] 实施例54：4-((2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-4-醇
[1688]
[1689] A.4-((2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯。将N-(4-氟苯基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(0.15g，0.619mmol)在乙醚(2.064mL)中的悬浮液冷却到0℃。然后滴加正丁基锂的己烷溶液(0.508mL，1.269mmol)。反应变为稠的棕色悬浮液。反应在0℃下搅拌30min，然后在室温下搅拌30min。温度冷却到0℃，然后加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.123g，
0.619mmol)的乙醚(2.064mL)溶液。在0℃下30min后，温度缓慢到达室温，反应搅拌过夜。
反应用水猝灭，粗产物用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸钠干燥，蒸发至干。绿色油状残余物通过硅胶柱色谱纯化(用己烷中的0-50％乙酸乙酯洗脱)。合并目标馏分，蒸发至干，得到
4-((2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸
1
叔丁酯(0.109g，0.247mmol，39.9％收率)，白色固体，干燥真空。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.57-7.64(m，2H)，7.48-7.54(m，1H)，7.36(d，J ＝ 7.42Hz，1H)，6.98-7.06(m，
2H)，6.93(d，J ＝ 7.03Hz，1H)，3.74-3.83(m，2H)，3.37-3.43(m，2H)，3.05-3.21(m，2H)，
1.63-1.74(m，2H)，1.49-1.60(m，2H)，1.38-1.44(m，8H)，1.31-1.34(m，1H)，1.26-1.30(m，+
1H)；MS(ESI)：m/z 442.5[M+1]。
(0.15g，0.619mmol)在乙醚(2.064mL)中的悬浮液冷却到0℃。然后滴加正丁基锂的己烷溶液(0.508mL，1.269mmol)。反应变为稠的棕色悬浮液。反应在0℃下搅拌30min，然后在室温下搅拌30min。温度冷却到0℃，然后加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.123g，
0.619mmol)的乙醚(2.064mL)溶液。在0℃下30min后，温度缓慢到达室温，反应搅拌过夜。
反应用水猝灭，粗产物用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸钠干燥，蒸发至干。绿色油状残余物通过硅胶柱色谱纯化(用己烷中的0-50％乙酸乙酯洗脱)。合并目标馏分，蒸发至干，得到
4-((2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸
1
叔丁酯(0.109g，0.247mmol，39.9％收率)，白色固体，干燥真空。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.57-7.64(m，2H)，7.48-7.54(m，1H)，7.36(d，J ＝ 7.42Hz，1H)，6.98-7.06(m，
2H)，6.93(d，J ＝ 7.03Hz，1H)，3.74-3.83(m，2H)，3.37-3.43(m，2H)，3.05-3.21(m，2H)，
1.63-1.74(m，2H)，1.49-1.60(m，2H)，1.38-1.44(m，8H)，1.31-1.34(m，1H)，1.26-1.30(m，+
1H)；MS(ESI)：m/z 442.5[M+1]。
[1690] B.4-((2-(4-氟苯基氨基)-[l￡,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-4-醇。将4-((2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-4-羟基
哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.109g，0.247mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，在室温下用纯三氟乙酸(1.5mL，19.47mmol)处理。反应在室温下搅拌30min。减压除去溶剂，得到黄色油。材料通过半制备性HPLC纯化(1次注入使用20-80和3次注入使用10-50％乙腈+水中的0.1％三
氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min)。合并目标馏分，用树脂交换柱中和。分离出4-((2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-4-醇(0.073g，0.214mmol，
1
87％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.61(s，1H)，7.67-7.77(m，2H)，
7.47-7.56(m，1H)，7.39-7.47(m，1H)，7.08-7.18(m，2H)，6.96(d，J＝5.86Hz，1H)，4.64(s，
1H)，3.29(s，2H)，2.69-2.79(m，2H)，2.57-2.69(m，2H)，1.42-1.55(m，2H)，1.32-1.42(m，
19 +
2H)；F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ(ppm)-124.5；MS(ESI)：m/z 342.2[M+1]。
1
哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.109g，0.247mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，在室温下用纯三氟乙酸(1.5mL，19.47mmol)处理。反应在室温下搅拌30min。减压除去溶剂，得到黄色油。材料通过半制备性HPLC纯化(1次注入使用20-80和3次注入使用10-50％乙腈+水中的0.1％三
氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min)。合并目标馏分，用树脂交换柱中和。分离出4-((2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-4-醇(0.073g，0.214mmol，
1
87％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.61(s，1H)，7.67-7.77(m，2H)，
7.47-7.56(m，1H)，7.39-7.47(m，1H)，7.08-7.18(m，2H)，6.96(d，J＝5.86Hz，1H)，4.64(s，
1H)，3.29(s，2H)，2.69-2.79(m，2H)，2.57-2.69(m，2H)，1.42-1.55(m，2H)，1.32-1.42(m，
19 +
2H)；F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ(ppm)-124.5；MS(ESI)：m/z 342.2[M+1]。
1
[1691] 实施例55：N-(4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶-2-基)乙烷-1,2-二胺
[1692]
[1693] A.5-(2-氟吡啶-4-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。在氮气中将5-溴-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.44g，1.522mmol)、2-氟吡
啶-4-基硼酸(0.257g，1.826mmol)、1M碳酸钠(4.57mL，4.57mmol)、二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(0.037g，0.046mmol)和二噁烷(10mL)加热到
100℃保持5h。反应冷却到室温，用水稀释，然后过滤。固体用甲醇淋洗，得到5-(2-氟吡啶-4-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.29g，62％收率)，绿色固体。
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.76(s，1H)，8.50(d，J＝5.1Hz，1H)，8.09(d，J＝5.1Hz，
1H)，8.00(s，1H)，7.67-7.78(m，4H)，7.48(dd，J＝6.2，2.3Hz，1H)，7.28(t，J＝8.0Hz，2H)，+
6.89(t，J＝7.2Hz，1H)。MS(ESI)m/z 306.1[M+1]。
啶-4-基硼酸(0.257g，1.826mmol)、1M碳酸钠(4.57mL，4.57mmol)、二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(0.037g，0.046mmol)和二噁烷(10mL)加热到
100℃保持5h。反应冷却到室温，用水稀释，然后过滤。固体用甲醇淋洗，得到5-(2-氟吡啶-4-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.29g，62％收率)，绿色固体。
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.76(s，1H)，8.50(d，J＝5.1Hz，1H)，8.09(d，J＝5.1Hz，
1H)，8.00(s，1H)，7.67-7.78(m，4H)，7.48(dd，J＝6.2，2.3Hz，1H)，7.28(t，J＝8.0Hz，2H)，+
6.89(t，J＝7.2Hz，1H)。MS(ESI)m/z 306.1[M+1]。
[1694] B.N1-(4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶-2-基)乙烷-1,2-二胺。在氮气中将5-(2-氟吡啶-4-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-胺(90mg，0.295mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)和乙烷-1,2-二胺(0.030mL，
0.442mmol)加热到80℃保持16h。反应在逆相HPLC上纯化(10-70％乙腈+水中的0.1％
三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min内)。产物馏分经过Strata柱除去三氟乙酸，然后用甲
1
醇中的2M氨水释放，得到N-(4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)
1
吡啶-2-基)乙烷-1,2-二胺(96mg，32％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ(ppm)9.69(s，1H)，8.15(d，J＝5.5Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.6，1.2Hz，2H)，7.60-7.67(m，
2H)，7.27(t，J＝7.8Hz，2H)，7.20(dd，J＝6.4，2.1Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.99-7.04(m，1H)，
6.87(t，J＝ 7.2Hz，1H)，6.80(t，J ＝5.5Hz，1H)，3.30(d，J ＝ 6.4Hz，2H)，2.73(t，J ＝+
6.4Hz，2H)。MS(ESI)m/z 346.0[M+1]。
啶-2-胺(90mg，0.295mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)和乙烷-1,2-二胺(0.030mL，
0.442mmol)加热到80℃保持16h。反应在逆相HPLC上纯化(10-70％乙腈+水中的0.1％
三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min内)。产物馏分经过Strata柱除去三氟乙酸，然后用甲
1
醇中的2M氨水释放，得到N-(4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)
1
吡啶-2-基)乙烷-1,2-二胺(96mg，32％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)
δ(ppm)9.69(s，1H)，8.15(d，J＝5.5Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.6，1.2Hz，2H)，7.60-7.67(m，
2H)，7.27(t，J＝7.8Hz，2H)，7.20(dd，J＝6.4，2.1Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.99-7.04(m，1H)，
6.87(t，J＝ 7.2Hz，1H)，6.80(t，J ＝5.5Hz，1H)，3.30(d，J ＝ 6.4Hz，2H)，2.73(t，J ＝+
6.4Hz，2H)。MS(ESI)m/z 346.0[M+1]。
[1695] 实施例56：3-((2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)苯甲酰胺
[1696]
[1697] A.3-((2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)苯甲腈。制备有机锌悬浮液：在氮气气氛中，将锌粉(0.654g，10.000mmol)悬浮在四氢呋喃(3mL)中，用1,2-二溴乙烷(0.080mL，0.865mmol)处理。混合物加热到回流温度保持5min，冷却到室温。然后加入纯的三甲基甲硅烷基氯化物(0.120mL，0.940mmol)，然后在15min内加入
3-(溴甲基)苯甲腈(0.980g，5.000mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。反应在室温下搅拌20min。在氮气气氛中称量四三苯基膦钯(0.5g，0.433mmol)和5-溴-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.25g，0.865mmol)。加入四氢呋喃(10mL)，然后加入20mL上述有机锌溶液。反应在65℃下搅拌1h，根据LCMS追踪，大约50％转化。然后加入其余的有机锌悬浮液，反应在溶剂的回流温度下搅拌过夜。当转化完成时，反应用饱和碳酸氢钠猝灭，用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸钠干燥，蒸发至干。通过硅胶柱色谱纯化，使用己烷中的50％乙酸乙酯。分离出含痕量还原产物杂质的3-((2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)苯甲腈(0.150g，0.461mmol，53.3％收率)，黄色油，使用时未+
进一步纯化。MS(ESI)：m/z 326.1[M+1]。
3-(溴甲基)苯甲腈(0.980g，5.000mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。反应在室温下搅拌20min。在氮气气氛中称量四三苯基膦钯(0.5g，0.433mmol)和5-溴-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.25g，0.865mmol)。加入四氢呋喃(10mL)，然后加入20mL上述有机锌溶液。反应在65℃下搅拌1h，根据LCMS追踪，大约50％转化。然后加入其余的有机锌悬浮液，反应在溶剂的回流温度下搅拌过夜。当转化完成时，反应用饱和碳酸氢钠猝灭，用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸钠干燥，蒸发至干。通过硅胶柱色谱纯化，使用己烷中的50％乙酸乙酯。分离出含痕量还原产物杂质的3-((2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)苯甲腈(0.150g，0.461mmol，53.3％收率)，黄色油，使用时未+
进一步纯化。MS(ESI)：m/z 326.1[M+1]。
[1698] B.3-((2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)苯甲酰胺。在室温下向3-((2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)苯甲腈
(0.150g，0.461mmol)在乙醇(3.0mL)中的悬浮液中滴加过氧化氢(3.0mL，98mmol)和6.0N氢氧化钠水溶液(0.03mL，0.180mmol)。然后悬浮液加热到45℃保持2h。反应冷却到室温，用0.05mL 6.0N HCl水溶液处理。加入水(20mL)，收集得到的沉淀，用水洗涤。产物溶解在
6mL二甲亚砜中，通过半制备性HPLC纯化(20-80％然后30-80％乙腈+水中的0.1％三氟
乙酸+0.1％三氟乙酸，30min，4次注入)。目标馏分用1.75M碳酸钾水溶液中和。经除去乙腈析出产物。过滤收集沉淀，用水洗涤，直到洗液的pH变成中性。分离出3-((2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)苯甲酰胺(0.055g，0.160mmol，34.7％收
1
率)，灰白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.60(br s，1H)，7.95(d，J＝16.40Hz，
2H)，7.62-7.81(m，3H)，7.08-7.59(m，7H)，6.88(d，J＝6.64Hz，2H)，3.35(s，2H)；MS(ESI)：
+
m/z 344.3[M+1]。
(0.150g，0.461mmol)在乙醇(3.0mL)中的悬浮液中滴加过氧化氢(3.0mL，98mmol)和6.0N氢氧化钠水溶液(0.03mL，0.180mmol)。然后悬浮液加热到45℃保持2h。反应冷却到室温，用0.05mL 6.0N HCl水溶液处理。加入水(20mL)，收集得到的沉淀，用水洗涤。产物溶解在
6mL二甲亚砜中，通过半制备性HPLC纯化(20-80％然后30-80％乙腈+水中的0.1％三氟
乙酸+0.1％三氟乙酸，30min，4次注入)。目标馏分用1.75M碳酸钾水溶液中和。经除去乙腈析出产物。过滤收集沉淀，用水洗涤，直到洗液的pH变成中性。分离出3-((2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)苯甲酰胺(0.055g，0.160mmol，34.7％收
1
率)，灰白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.60(br s，1H)，7.95(d，J＝16.40Hz，
2H)，7.62-7.81(m，3H)，7.08-7.59(m，7H)，6.88(d，J＝6.64Hz，2H)，3.35(s，2H)；MS(ESI)：
+
m/z 344.3[M+1]。
[1699] 实施例57：3-(2-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚
[1700]
[1701] A.N-(5-(3-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-胺。在氮气中将6-溴-1-甲基-1H-苯并[αf][1,2,3]三唑(126mg
0.6mmol)、5-(3-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(144mg，0.6mmol)、
4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(69mg，0.12mmol)和碳酸铯(390mg，1.2mmol)在二噁烷(3mL)中的脱气混合物加入三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(55mg 0.06mmol)，混合物在100℃下在氮气中搅拌下加热过夜。过滤混合物，用水(20mL)洗涤，然后用甲醇(20mL)洗涤，得到粗N-(5-(3-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-苯
并[d][1,2,3]三唑-6-胺(80mg，36％收率)，用在下一步中，未进一步纯化。MS(ESI)：m/z 372.0[M+1]+。
0.6mmol)、5-(3-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(144mg，0.6mmol)、
4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(69mg，0.12mmol)和碳酸铯(390mg，1.2mmol)在二噁烷(3mL)中的脱气混合物加入三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(55mg 0.06mmol)，混合物在100℃下在氮气中搅拌下加热过夜。过滤混合物，用水(20mL)洗涤，然后用甲醇(20mL)洗涤，得到粗N-(5-(3-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-苯
并[d][1,2,3]三唑-6-胺(80mg，36％收率)，用在下一步中，未进一步纯化。MS(ESI)：m/z 372.0[M+1]+。
[1702] B.3-(2-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚。在密封容器中将N-(5-(3-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-胺(80mg，0.21mmol)和碘
化钠(65mg，0.42mmol)在溴化氢(6mL，48％)溶液中的混合物在80℃下加热过夜。冷却到室温后，溶液用饱和碳酸氢钠中和至pH＝7～8。过滤收集沉淀，通过逆相制备性HPLC纯化(28-58％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到3-(2-(1-甲
基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚，
1
三氟乙酸盐，转化成盐酸盐。(30mg，39％收率)。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.32(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，8.04(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.86(d，J ＝ 9.2Hz，1H)，7.72(d，J ＝ 8.8Hz，
1H)，7.55(m，2H)，7.40(m，3H),7.01(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，4.19(s，3H)；MS(ESI)：m/z +
358.1[M+1]。
[1,5-a]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-胺(80mg，0.21mmol)和碘
化钠(65mg，0.42mmol)在溴化氢(6mL，48％)溶液中的混合物在80℃下加热过夜。冷却到室温后，溶液用饱和碳酸氢钠中和至pH＝7～8。过滤收集沉淀，通过逆相制备性HPLC纯化(28-58％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到3-(2-(1-甲
基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚，
1
三氟乙酸盐，转化成盐酸盐。(30mg，39％收率)。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.32(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，8.04(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.86(d，J ＝ 9.2Hz，1H)，7.72(d，J ＝ 8.8Hz，
1H)，7.55(m，2H)，7.40(m，3H),7.01(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，4.19(s，3H)；MS(ESI)：m/z +
358.1[M+1]。
[1703] 实施例58：5-(2-((甲基氨基)甲基)苯并[d]噁唑-6-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
[1704]
[1705] A.5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺盐酸盐。在氮气中将5-溴-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.631g，2.184mmol)、
4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基苯基硼酸(0.7g，2.62mmol)、1M碳酸钠(6.55mL，
6.55mmol)、二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(0.054g，
0.066mmol)和二噁烷(20mL)加热到80℃保持5h。浓缩反应，在硅胶柱上纯化(己烷中的
0-70％乙酸乙酯)。浓缩产物馏分，然后在室温下与二噁烷中的4N盐酸(4mL)搅拌4h。浓缩反应，然后用醚中的10％甲醇研磨，得到浅黄色固体(0.56g，1.522mmol，69.7％收率)。
+
MS(ESI)m/z 332.3[M+1]。
4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基苯基硼酸(0.7g，2.62mmol)、1M碳酸钠(6.55mL，
6.55mmol)、二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加成物(0.054g，
0.066mmol)和二噁烷(20mL)加热到80℃保持5h。浓缩反应，在硅胶柱上纯化(己烷中的
0-70％乙酸乙酯)。浓缩产物馏分，然后在室温下与二噁烷中的4N盐酸(4mL)搅拌4h。浓缩反应，然后用醚中的10％甲醇研磨，得到浅黄色固体(0.56g，1.522mmol，69.7％收率)。
+
MS(ESI)m/z 332.3[M+1]。
[1706] B.2-氨基-5-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚。将5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺盐酸盐(0.43g，
1.169mmol)、二氯甲烷(10mL)和1M三溴化硼(3.51mL，3.51mmol，二氯甲烷中)在室温下搅拌20h。反应用甲醇猝灭，然后浓缩。残余物在己烷中的10％乙酸乙酯中研磨，得到深色固+
体。MS(ESI)m/z 318.3[M+1]。
1.169mmol)、二氯甲烷(10mL)和1M三溴化硼(3.51mL，3.51mmol，二氯甲烷中)在室温下搅拌20h。反应用甲醇猝灭，然后浓缩。残余物在己烷中的10％乙酸乙酯中研磨，得到深色固+
体。MS(ESI)m/z 318.3[M+1]。
[1707] C.5-(2-((甲基氨基)甲基)苯并[d]噁唑-6-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。将2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)乙酸(0.143g，0.756mmol)、
三乙胺(0.316mL，2.269mmol)、O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基六氟磷酸脲盐(0.574g，
1.513mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)一起搅拌15min。然后将2-氨基-5-(2-(苯基氨
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚(0.24g，0.756mmol)加到反应中。反应在
室温下搅拌16h，得到已经脱保护的目标产物。浓缩反应，然后在硅胶柱上纯化(己烷中的
0-100％乙酸乙酯)。浓缩产物混合物，然后在微量的甲醇中研磨，然后过滤，得到目标产物，
1
白色固体(0.015g，0.040mmol，5.35％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.65(s，1H)，
8.22(d，J＝1.6Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，2H)，7.63(d，J＝7.0Hz，1H)，7.50-7.59(m，1H)，7.43(d，J＝8.2Hz，1H)，7.17-7.31(m，3H)，6.86(t，J＝+
7.2Hz，1H)，3.20(s，6H)。MS(ESI)m/z 371.4[M+1]。
三乙胺(0.316mL，2.269mmol)、O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基六氟磷酸脲盐(0.574g，
1.513mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)一起搅拌15min。然后将2-氨基-5-(2-(苯基氨
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚(0.24g，0.756mmol)加到反应中。反应在
室温下搅拌16h，得到已经脱保护的目标产物。浓缩反应，然后在硅胶柱上纯化(己烷中的
0-100％乙酸乙酯)。浓缩产物混合物，然后在微量的甲醇中研磨，然后过滤，得到目标产物，
1
白色固体(0.015g，0.040mmol，5.35％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.65(s，1H)，
8.22(d，J＝1.6Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，2H)，7.63(d，J＝7.0Hz，1H)，7.50-7.59(m，1H)，7.43(d，J＝8.2Hz，1H)，7.17-7.31(m，3H)，6.86(t，J＝+
7.2Hz，1H)，3.20(s，6H)。MS(ESI)m/z 371.4[M+1]。
[1708] 实施例59：顺式-2-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己基)丙-2-醇
[1709]
[1710] A.顺式-乙基4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己烷甲酸酯。在氮气中将5-溴-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三
唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.1g，0.280mmol)、顺式-乙基4-氨基环己烷甲酸酯盐酸盐
(0.076g，0.364mmol)、碳酸铯(0.274g，0.840mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.032g，0.056mmol)、三(双亚苄基丙酮)钯(0)(0.026g，0.028mmol)和二噁烷(5mL)加热到90℃保持16h。过滤反应，然后浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化(己烷中的0-50％+
乙酸乙酯)，得到白色固体(0.1g，0.223mmol，80％收率)。MS(ESI)m/z 448.3[M+1]。
唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.1g，0.280mmol)、顺式-乙基4-氨基环己烷甲酸酯盐酸盐
(0.076g，0.364mmol)、碳酸铯(0.274g，0.840mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.032g，0.056mmol)、三(双亚苄基丙酮)钯(0)(0.026g，0.028mmol)和二噁烷(5mL)加热到90℃保持16h。过滤反应，然后浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化(己烷中的0-50％+
乙酸乙酯)，得到白色固体(0.1g，0.223mmol，80％收率)。MS(ESI)m/z 448.3[M+1]。
[1711] B.顺式-2-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己基)丙-2-醇。将顺式-乙基4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]
三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己烷甲酸酯(0.1g，0.223mmol)溶解在四氢呋喃(1mL)中，然后在氮气中在-78℃下冷却。加入甲基溴化镁(0.745mL，2.235mmol，3M，乙醚中)，反应升至室温保持18h。反应用饱和氯化铵猝灭，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。残余物通过逆相HPLC纯化(10-100％乙腈和水中的0.1％三氟乙酸)。产物馏分经过离子交换柱，然后用甲醇中的2M氨水释放。浓缩洗脱剂，然后在己烷中研磨，得
1
到白色固体(0.045g，0.104mmol，46.5％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.12(s，
1H)，7.89(m，J＝8.6Hz，2H)，7.60(m，J＝8.6Hz，2H)，7.48(t，J＝8.4Hz，1H)，6.83(d，J＝
8.6Hz，1H)，6.25(d，J＝7.8Hz，1H)，5.89(d，J＝8.2Hz，1H)，4.16(s，1H)，3.97(br s，1H)，
1.98(d，J＝12.9Hz，2H)，1.71(d，J＝12.9Hz，2H)，1.62(t，J＝13.1Hz，2H)，1.18-1.40(m，+
3H)，1.08(s，6H)。MS(ESI)m/z 434.5[M+1]。
三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己烷甲酸酯(0.1g，0.223mmol)溶解在四氢呋喃(1mL)中，然后在氮气中在-78℃下冷却。加入甲基溴化镁(0.745mL，2.235mmol，3M，乙醚中)，反应升至室温保持18h。反应用饱和氯化铵猝灭，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。残余物通过逆相HPLC纯化(10-100％乙腈和水中的0.1％三氟乙酸)。产物馏分经过离子交换柱，然后用甲醇中的2M氨水释放。浓缩洗脱剂，然后在己烷中研磨，得
1
到白色固体(0.045g，0.104mmol，46.5％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.12(s，
1H)，7.89(m，J＝8.6Hz，2H)，7.60(m，J＝8.6Hz，2H)，7.48(t，J＝8.4Hz，1H)，6.83(d，J＝
8.6Hz，1H)，6.25(d，J＝7.8Hz，1H)，5.89(d，J＝8.2Hz，1H)，4.16(s，1H)，3.97(br s，1H)，
1.98(d，J＝12.9Hz，2H)，1.71(d，J＝12.9Hz，2H)，1.62(t，J＝13.1Hz，2H)，1.18-1.40(m，+
3H)，1.08(s，6H)。MS(ESI)m/z 434.5[M+1]。
[1712] 实施例60：N6-(5-苯 基-[1,2,4]三 唑 并[1,5-a] 吡 啶 -2-基 )-N3-( 哌啶-4-基)-1H-吲唑-3,6-二胺
[1713]
[1714] A.2-氟-4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲腈。将5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(300mg，1.43mmol)、4-溴-2-氟苯甲腈(314mg，
1.57mmol)、碳酸铯(928mg，2.86mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(240mg，0.28mmol)和
4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(324mg，0.56mmol)在二噁烷(10mL)中的混合
物在120℃下在氮气中加热过夜。冷却到室温后，过滤反应混合物，减压蒸发滤液。残余物通过制备性TLC纯化，得到2-氟-4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)
1
苯甲腈(38mg，8％收率)，固体。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.66(s，1H)，8.00(d，J＝3.9Hz，2H)，7.92(m，1H)，7.74(m，3H)，7.57(m，3H).7.46(d，J＝9.0Hz，1H)，7.27(m，1H)；
+
MS(ESI)：m/z 330.1[M+1]。
1.57mmol)、碳酸铯(928mg，2.86mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(240mg，0.28mmol)和
4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(324mg，0.56mmol)在二噁烷(10mL)中的混合
物在120℃下在氮气中加热过夜。冷却到室温后，过滤反应混合物，减压蒸发滤液。残余物通过制备性TLC纯化，得到2-氟-4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)
1
苯甲腈(38mg，8％收率)，固体。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.66(s，1H)，8.00(d，J＝3.9Hz，2H)，7.92(m，1H)，7.74(m，3H)，7.57(m，3H).7.46(d，J＝9.0Hz，1H)，7.27(m，1H)；
+
MS(ESI)：m/z 330.1[M+1]。
[1715] B.N6-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吲唑-3,6-二胺。将2-氟-4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲腈(200mg，0.61mmol)
和水合肼(0.10mL)在正丁醇(4mL)中的混合物在120℃下在氮气中搅拌过夜。冷却到室
6
温后，过滤收集沉淀，用甲醇洗涤，真空干燥，得到N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
1
啶-2-基)-1H-吲唑-3,6-二胺(60mg，29％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.11(br s，1H)，9.67(br s，1H)，8.04(d，J ＝ 7.2Hz，2H)，7.81(s，1H)，7.62(m，
5H)，7.46(d，J＝6.8Hz，1H)，7.18(d，J＝6.8Hz，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，5.15(br s，+
2H)；MS(ESI)：m/z 341.9[M+I]。
和水合肼(0.10mL)在正丁醇(4mL)中的混合物在120℃下在氮气中搅拌过夜。冷却到室
6
温后，过滤收集沉淀，用甲醇洗涤，真空干燥，得到N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
1
啶-2-基)-1H-吲唑-3,6-二胺(60mg，29％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.11(br s，1H)，9.67(br s，1H)，8.04(d，J ＝ 7.2Hz，2H)，7.81(s，1H)，7.62(m，
5H)，7.46(d，J＝6.8Hz，1H)，7.18(d，J＝6.8Hz，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，5.15(br s，+
2H)；MS(ESI)：m/z 341.9[M+I]。
[1716] C.4-(6-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1H-吲唑-3-基氨6
基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。向N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吲
唑-3,6-二胺(350mg，1.02mmol)在乙酸和甲醇(1：20，40mL)的混合物中的混合物中加入
4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，1.5mmol)，混合物在室温下搅拌10min。混合物冷却到0℃，加入氰基硼氢化钠(130mg，2.01mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，减压浓缩，在硅胶柱上纯化(用石油醚中的30％乙酸乙酯洗脱)和逆相制备性HPLC纯化(30-60％乙
腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸)，得到目标4-(6-(5-苯基-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1H-吲唑-3-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，13％收率)，
+
固体。MS(ESI)：m/z 525.1[M+1]。
基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。向N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吲
唑-3,6-二胺(350mg，1.02mmol)在乙酸和甲醇(1：20，40mL)的混合物中的混合物中加入
4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，1.5mmol)，混合物在室温下搅拌10min。混合物冷却到0℃，加入氰基硼氢化钠(130mg，2.01mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，减压浓缩，在硅胶柱上纯化(用石油醚中的30％乙酸乙酯洗脱)和逆相制备性HPLC纯化(30-60％乙
腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸)，得到目标4-(6-(5-苯基-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1H-吲唑-3-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，13％收率)，
+
固体。MS(ESI)：m/z 525.1[M+1]。
[1717] D.N6-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-N3-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3,6-二胺。将4-(6-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1H-吲
唑-3-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.13mmol)在盐酸的甲醇溶液(2M，5mL)中的
6
溶液在室温下搅拌1h。减压浓缩得到的混合物，得到N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
3 1
吡啶-2-基)-N-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3,6-二胺，盐酸盐(55mg，98％收率)。H
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.84(br s，1H)，10.31(s，1H)，9.16(br s，2H)，8.07(m，4H)，
7.73(m，5H)，7.28(m，2H)，3.41(m，2H)，3.03(m，2H)，2.19(m，2H)，1.73(m，2H)；MS(ESI)：m/+
z 425.1[M+1]。
唑-3-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.13mmol)在盐酸的甲醇溶液(2M，5mL)中的
6
溶液在室温下搅拌1h。减压浓缩得到的混合物，得到N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
3 1
吡啶-2-基)-N-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3,6-二胺，盐酸盐(55mg，98％收率)。H
NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.84(br s，1H)，10.31(s，1H)，9.16(br s，2H)，8.07(m，4H)，
7.73(m，5H)，7.28(m，2H)，3.41(m，2H)，3.03(m，2H)，2.19(m，2H)，1.73(m，2H)；MS(ESI)：m/+
z 425.1[M+1]。
[1718] 实施例61：N6-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)喹啉-2,6-二胺
[1719]
[1720] A.N6-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)喹啉-2,6-二胺。使用叔丁醇钾作为碱和加热到100℃，按与制备5-苯基-N-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲
唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺相同程序从2-溴-5-苯基-[1,2,4]
2 2
三唑并[1,5-a]吡啶和N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2,6-二胺制备N-(4-甲氧基-苄
6 2
基)-N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-喹啉-2,6-二胺。将N-(4-甲
6
氧基-苄基)-N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-喹啉-2,6-二胺(40mg，
0.085mmol)在三氟乙酸(10mL)中的溶液在50℃下搅拌1h。减压蒸发反应混合物，残余
物通过逆相制备性HPLC纯化(用31-61％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸
6
洗脱，10min)，得到N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)喹啉-2,6-二胺
1
(28mg，93％收率)，转化成盐酸盐，黄色固体。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.22(s，
1H)，8.16(m，4H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69(m，5H)，7.11(d，J+
＝9.2Hz，1H)；MS(ESI)：m/z 353.1[M+1]。
唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺相同程序从2-溴-5-苯基-[1,2,4]
2 2
三唑并[1,5-a]吡啶和N-(4-甲氧基苄基)喹啉-2,6-二胺制备N-(4-甲氧基-苄
6 2
基)-N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-喹啉-2,6-二胺。将N-(4-甲
6
氧基-苄基)-N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-喹啉-2,6-二胺(40mg，
0.085mmol)在三氟乙酸(10mL)中的溶液在50℃下搅拌1h。减压蒸发反应混合物，残余
物通过逆相制备性HPLC纯化(用31-61％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸
6
洗脱，10min)，得到N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)喹啉-2,6-二胺
1
(28mg，93％收率)，转化成盐酸盐，黄色固体。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.22(s，
1H)，8.16(m，4H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69(m，5H)，7.11(d，J+
＝9.2Hz，1H)；MS(ESI)：m/z 353.1[M+1]。
[1721] 实施例62：顺式-4-(2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)环己醇
[1722]
[1723] A.2,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。向5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(2g，9.39mmol)中加入48％氢溴酸(20mL)。白色悬浮液搅拌5min，冷却到0℃。
缓慢加入硝酸钠(1.943g，28.2mmol)在水(9mL)中的溶液(产生棕色气体)。加入完成
后，棕色悬浮液在0℃下搅拌30min，然后升至室温。加入溴化亚铜(I)(2.69g，18.78mmol)在48％氢溴酸溶液(10mL)中的溶液，反应混合物变成黑色悬浮液。在室温下搅拌3h，加入水(100mL)。反应混合物通过Celite过滤，水层用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并有机
层，用碳酸氢钠(100mL，饱和溶液)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到
1
2,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.8g，69.2％收率)，浅黄色固体。H NMR(400MHz，氯 仿-d)δ(ppm)7.70(d，J ＝8.59Hz，1H)，7.42-7.53(m，1H)，7.33(d，J＝ 7.03Hz，1H)。
+
MS(ESI)：m/z 278.2[M+1]。
缓慢加入硝酸钠(1.943g，28.2mmol)在水(9mL)中的溶液(产生棕色气体)。加入完成
后，棕色悬浮液在0℃下搅拌30min，然后升至室温。加入溴化亚铜(I)(2.69g，18.78mmol)在48％氢溴酸溶液(10mL)中的溶液，反应混合物变成黑色悬浮液。在室温下搅拌3h，加入水(100mL)。反应混合物通过Celite过滤，水层用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并有机
层，用碳酸氢钠(100mL，饱和溶液)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到
1
2,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.8g，69.2％收率)，浅黄色固体。H NMR(400MHz，氯 仿-d)δ(ppm)7.70(d，J ＝8.59Hz，1H)，7.42-7.53(m，1H)，7.33(d，J＝ 7.03Hz，1H)。
+
MS(ESI)：m/z 278.2[M+1]。
[1724] B.顺式-2-溴-5-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。在0℃下向顺式-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己醇(200mg，
0.87mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中分批加入氢化钠(52mg，1.31mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌1h。加入2,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(239mg，
0.87mmol)，得到的混合物在室温下搅拌过夜。加入水，溶液用乙酸乙酯萃取。合并有机层，浓缩，用饱和氯化钠溶液洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物通过制备性TLC纯化(用石油醚中的30％乙酸乙酯洗脱)，得到顺式-2-溴-5-(4-(叔丁基二甲基甲硅
1
烷基氧基)环己基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(115mg，31.1％收率)，固体。H
NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.68(t，J＝8.4Hz，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，6.81(d，J＝
8.0Hz，1H)，4.84(m，1H)，3.88(m，1H)，1.92(m，4H)，1.64(m，4H)，0.87(s，1H)，0.04(s，6H)；
+
MS(ESI)：m/z426.0[M+1]。
0.87mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中分批加入氢化钠(52mg，1.31mmol)。加入后，混合物在室温下搅拌1h。加入2,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(239mg，
0.87mmol)，得到的混合物在室温下搅拌过夜。加入水，溶液用乙酸乙酯萃取。合并有机层，浓缩，用饱和氯化钠溶液洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物通过制备性TLC纯化(用石油醚中的30％乙酸乙酯洗脱)，得到顺式-2-溴-5-(4-(叔丁基二甲基甲硅
1
烷基氧基)环己基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(115mg，31.1％收率)，固体。H
NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.68(t，J＝8.4Hz，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，6.81(d，J＝
8.0Hz，1H)，4.84(m，1H)，3.88(m，1H)，1.92(m，4H)，1.64(m，4H)，0.87(s，1H)，0.04(s，6H)；
+
MS(ESI)：m/z426.0[M+1]。
[1725] C.顺式-5-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基氧基)-N-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。将顺式2-溴-5-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷
基氧基)环己基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(110mg，0.26mmol)、4-氟-苯基胺
(35mg，0.31mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(30mg，0.052mmol)和叔丁醇钾(58mg，0.52mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物脱气，在氮气中加入三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(24mg，0.026mmol)。混合物在100℃下在氮气中搅拌过夜。浓缩后，残余物用甲醇稀释，过滤。减压浓缩滤液，通过制备性TLC纯化(用石油醚中的30％乙酸乙酯洗脱)，得到顺式-5-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基氧基)-N-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑
+
并[1,5-a]吡啶-2-胺(110mg，93.2％收率)，固体。MS(ESI)：m/z 457.3[M+1]。
基氧基)环己基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(110mg，0.26mmol)、4-氟-苯基胺
(35mg，0.31mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(30mg，0.052mmol)和叔丁醇钾(58mg，0.52mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物脱气，在氮气中加入三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(24mg，0.026mmol)。混合物在100℃下在氮气中搅拌过夜。浓缩后，残余物用甲醇稀释，过滤。减压浓缩滤液，通过制备性TLC纯化(用石油醚中的30％乙酸乙酯洗脱)，得到顺式-5-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基氧基)-N-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑
+
并[1,5-a]吡啶-2-胺(110mg，93.2％收率)，固体。MS(ESI)：m/z 457.3[M+1]。
[1726] D.顺式-4-(2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)环己醇。将顺式-5-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基氧基)-N-(4-氟苯基)-[1,2,4]
三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(100mg，0.22mmol)在盐酸的甲醇溶液(2M，20mL)中的溶液在
50℃下搅拌10min。减压浓缩溶液，残余物通过逆相制备性HPLC纯化(30-60％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，10min)，得到顺式-4-(2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)环己醇，三氟乙酸盐，转化成盐酸盐(58mg，77.3％收率)。
1
H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.99(t，J＝8.4Hz，1H)，7.66(m，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，
1H)，7.17(t，J ＝ 8.8Hz，2H)，7.06(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.03(m，1H)，3.82(m，1H)，2.19(m，+
2H)，1.91(m，6H)；MS(ESI)：m/z 343.1[M+1]。
三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(100mg，0.22mmol)在盐酸的甲醇溶液(2M，20mL)中的溶液在
50℃下搅拌10min。减压浓缩溶液，残余物通过逆相制备性HPLC纯化(30-60％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，10min)，得到顺式-4-(2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)环己醇，三氟乙酸盐，转化成盐酸盐(58mg，77.3％收率)。
1
H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.99(t，J＝8.4Hz，1H)，7.66(m，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，
1H)，7.17(t，J ＝ 8.8Hz，2H)，7.06(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.03(m，1H)，3.82(m，1H)，2.19(m，+
2H)，1.91(m，6H)；MS(ESI)：m/z 343.1[M+1]。
[1727] 实施例63：3-(2-(4-(氨基甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚
[1728]
[1729] A.4-(5-(3-羟基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲腈。向4-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲腈(160mg，0.51mmol)和3-羟基
苯基硼酸(99mg，0.72mmol)在二甲亚砜(5mL)中的脱气混合物中加入四(三苯基膦)合钯(0)(59mg，0.05mmol)和磷酸钾(0.5mL，2M)。混合物在氮气中回流过夜。冷却到室温后，过滤反应混合物，减压浓缩滤液，得到粗产物，通过制备性TLC纯化(用二氯甲烷中的2％甲醇洗脱)，得到4-(5-(3-羟基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲腈(60mg，
1
36％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.22(s，1H)，9.68(s，1H)，7.73(m，1H)，+
7.537(m，6H)，7.27(m，2H)，7.06(m，1H)，6.85(m，1H)；MS(ESI)：m/z 328.1[M+1]。
苯基硼酸(99mg，0.72mmol)在二甲亚砜(5mL)中的脱气混合物中加入四(三苯基膦)合钯(0)(59mg，0.05mmol)和磷酸钾(0.5mL，2M)。混合物在氮气中回流过夜。冷却到室温后，过滤反应混合物，减压浓缩滤液，得到粗产物，通过制备性TLC纯化(用二氯甲烷中的2％甲醇洗脱)，得到4-(5-(3-羟基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲腈(60mg，
1
36％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.22(s，1H)，9.68(s，1H)，7.73(m，1H)，+
7.537(m，6H)，7.27(m，2H)，7.06(m，1H)，6.85(m，1H)；MS(ESI)：m/z 328.1[M+1]。
[1730] B.3-(2-(4-(氨基甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚。将4-(5-(3-羟基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲腈(60mg，
0.18mmol)和Raney-Ni(20mg)在甲醇(10mL)中的混合物在1atm氢气中氢化1h。过滤
掉催化剂，浓缩滤液。残余物通过逆相制备性HPLC纯化(10-65％乙腈+水中的0.1％
三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到3-(2-(4-(氨基甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三
唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚，三氟乙酸盐，用盐酸的甲醇溶液转化成盐酸盐(45mg，
1
74％收率)。H NMR(400MHz，DMSCM5)δ(ppm)9.78(s，1H)，8.14(br s，2H)，7.70(m，2H)，
7.57(m，1H)，7.63(m，1H)，7.39(m，5H)，7.13(m，1H)，6.95(m，1H)，3.91(s，2H)；MS(ESI)：m/+
z 332.1[M+1]。
0.18mmol)和Raney-Ni(20mg)在甲醇(10mL)中的混合物在1atm氢气中氢化1h。过滤
掉催化剂，浓缩滤液。残余物通过逆相制备性HPLC纯化(10-65％乙腈+水中的0.1％
三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到3-(2-(4-(氨基甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三
唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚，三氟乙酸盐，用盐酸的甲醇溶液转化成盐酸盐(45mg，
1
74％收率)。H NMR(400MHz，DMSCM5)δ(ppm)9.78(s，1H)，8.14(br s，2H)，7.70(m，2H)，
7.57(m，1H)，7.63(m，1H)，7.39(m，5H)，7.13(m，1H)，6.95(m，1H)，3.91(s，2H)；MS(ESI)：m/+
z 332.1[M+1]。
[1731] 实 施 例 64：N- 苯 基 -5-(2-(吡 咯 烷-1- 基 甲 基 )-1H- 苯 并 [d] 咪唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
[1732]
[1733] A.2-(吡咯烷-1-基)乙酸。2-氯乙酸(3.66g，38.7mmol)、1M氢氧化钠(77mL，77mmol)和吡咯烷(3.20mL，38.7mmol)在室温下一起搅拌3天。浓缩反应，用热乙醇过滤残余物。浓缩滤液，然后用乙酸乙酯研磨，得到2-(吡咯烷-1-基)乙酸(4.4g，88％收率)，白色固体。MS(ESI)m/z 130.1[M+1]+。
[1734] B.N-苯基-5-(2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。将2-(吡咯烷-1-基)乙酸(0.104g，0.806mmol)、O-苯并三
唑-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸脲盐(0.224g，0.591mmol)、三乙胺(0.225mL，1.612mmol)和乙腈(3mL)在室温下搅拌10min。将4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-5-基)苯-1,2-二胺(0.17g，0.537mmol)加到反应中，然后在室温下搅拌16h。从反
应过滤掉固体，浓缩滤液。滤液的残余物加入50％冰乙酸中的三氟乙酸，然后微波加热(200℃，20min)。浓缩反应，然后经逆相HPLC纯化(用5-40％乙腈和水+0.1％三氟乙酸洗脱)。产物馏分经过Strata柱除去三氟乙酸。碱性产物用甲醇中的2M氨水从柱释放，得到N-苯基-5-(2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2-胺(0.027g，12％收率)，白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.63(s，
1H)，7.70(dd，J ＝ 8.6，1.2Hz，2H)，7.67(d，J ＝ 7.4Hz，1H)，7.64(d，J ＝ 7.0Hz，1H)，
7.52-7.58(m，1H)，7.25(t，J ＝ 7.8Hz，2H)，7.20(dd，J ＝ 7.4Hz，1.2，1H)，6.85(t，J ＝
12Hz，1H)，3.89(s，2H)，2.53-2.62(m，4H)，1.76(ddd，J＝6.4Hz，3.1，2.9，4H)。MS(ESI)m/z410.4[M+1]+。
唑-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸脲盐(0.224g，0.591mmol)、三乙胺(0.225mL，1.612mmol)和乙腈(3mL)在室温下搅拌10min。将4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-5-基)苯-1,2-二胺(0.17g，0.537mmol)加到反应中，然后在室温下搅拌16h。从反
应过滤掉固体，浓缩滤液。滤液的残余物加入50％冰乙酸中的三氟乙酸，然后微波加热(200℃，20min)。浓缩反应，然后经逆相HPLC纯化(用5-40％乙腈和水+0.1％三氟乙酸洗脱)。产物馏分经过Strata柱除去三氟乙酸。碱性产物用甲醇中的2M氨水从柱释放，得到N-苯基-5-(2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2-胺(0.027g，12％收率)，白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.63(s，
1H)，7.70(dd，J ＝ 8.6，1.2Hz，2H)，7.67(d，J ＝ 7.4Hz，1H)，7.64(d，J ＝ 7.0Hz，1H)，
7.52-7.58(m，1H)，7.25(t，J ＝ 7.8Hz，2H)，7.20(dd，J ＝ 7.4Hz，1.2，1H)，6.85(t，J ＝
12Hz，1H)，3.89(s，2H)，2.53-2.62(m，4H)，1.76(ddd，J＝6.4Hz，3.1，2.9，4H)。MS(ESI)m/z410.4[M+1]+。
[1735] 实施例65：6-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)喹啉-2-醇
[1736]
[1737] A.6-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)喹啉-2-醇。根据对于N,5-二苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺所述的程序，从5-苯基-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2-胺和6-溴-2-甲氧基-喹啉合成2-甲氧基-N-(5-苯基-[1,2,4]三唑
并[1,5-a]吡啶-2-基)喹啉-6-胺。将2-甲氧基-N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2-基)喹啉-6-胺(90mg，0.24mmol)在浓盐酸(12M，20mL)中的混合物在100℃下
搅拌过夜。真空蒸发混合物，得到6-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)
1
喹啉-2-醇，盐酸盐(66mg，78％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.62(br s，1H)，
9.72(s，1H)，8.06(m，3H)，7.73(d，J ＝ 9.2Hz，1H)，7.60(m，6H)，7.21(m，2H)，6.47(d，J ＝+
9.2Hz，1H)；MS(ESI)：m/z 354.0[M+1]。
[1,5-a]吡啶-2-胺和6-溴-2-甲氧基-喹啉合成2-甲氧基-N-(5-苯基-[1,2,4]三唑
并[1,5-a]吡啶-2-基)喹啉-6-胺。将2-甲氧基-N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2-基)喹啉-6-胺(90mg，0.24mmol)在浓盐酸(12M，20mL)中的混合物在100℃下
搅拌过夜。真空蒸发混合物，得到6-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)
1
喹啉-2-醇，盐酸盐(66mg，78％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.62(br s，1H)，
9.72(s，1H)，8.06(m，3H)，7.73(d，J ＝ 9.2Hz，1H)，7.60(m，6H)，7.21(m，2H)，6.47(d，J ＝+
9.2Hz，1H)；MS(ESI)：m/z 354.0[M+1]。
[1738] 实施例66：4-(5-(3-氨基甲酰基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺
[1739]
[1740] A.4-(5-(3-氨基甲酰基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺。将4-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺
(200mg，0.58mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯甲腈(102mg，
0.69mmol)、四(三苯基膦)合钯(100mg，0.09mmol)和碳酸钠水溶液(2M，0.625mL，
1.3mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(5mL)中的混合物脱气三次，在80℃下在氮气中搅拌过夜。
减压除去溶剂，残余物用乙酸乙酯洗涤。固体溶解在二甲亚砜(3mL)中，然后加入过氧化氢(1.0mL，30％)和碳酸钾(160mg，1.16mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(15×3)。合并有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗产物，用乙酸乙酯洗涤，通过逆相制备性HPLC纯化(35-65％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，
10min)，得到4-(5-(3-氨基甲酰基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲
1
基苯甲酰胺，三氟乙酸盐，使用盐酸的甲醇溶液转化成盐酸盐(45mg，20.0％收率)by。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.01(s，1H)，8.56(s，1H)，8.21(d，J＝6.4Hz，2H)，8.14(s，
1H)，8.06(d，J＝7.6Hz，1H)，7.77(m，7H)，7.54(s，1H)，7.32(d，J＝6.8Hz，1H)，2.76(d，J+
＝3.2Hz，3H)；MS(ESI)：m/z 387.16[M+1]。
(200mg，0.58mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯甲腈(102mg，
0.69mmol)、四(三苯基膦)合钯(100mg，0.09mmol)和碳酸钠水溶液(2M，0.625mL，
1.3mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(5mL)中的混合物脱气三次，在80℃下在氮气中搅拌过夜。
减压除去溶剂，残余物用乙酸乙酯洗涤。固体溶解在二甲亚砜(3mL)中，然后加入过氧化氢(1.0mL，30％)和碳酸钾(160mg，1.16mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(15×3)。合并有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗产物，用乙酸乙酯洗涤，通过逆相制备性HPLC纯化(35-65％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，
10min)，得到4-(5-(3-氨基甲酰基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲
1
基苯甲酰胺，三氟乙酸盐，使用盐酸的甲醇溶液转化成盐酸盐(45mg，20.0％收率)by。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.01(s，1H)，8.56(s，1H)，8.21(d，J＝6.4Hz，2H)，8.14(s，
1H)，8.06(d，J＝7.6Hz，1H)，7.77(m，7H)，7.54(s，1H)，7.32(d，J＝6.8Hz，1H)，2.76(d，J+
＝3.2Hz，3H)；MS(ESI)：m/z 387.16[M+1]。
[1741] 实施例67：反式-4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)环己烷甲酰胺
[1742]
[1743] A.反式-4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)环己烷甲酸。根据对于顺式-4-(2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-5-基氧基)环己醇所述的程序，从2,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、反式-乙基
4-羟基环己烷甲酸酯和4-(三氟甲基)苯胺合成反式-乙基4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)环己烷甲酸酯。向反式-乙基4-(2-(4-(三
氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)环己烷甲酸酯(10mg，
0.022mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中，加入氢氧化锂(5mg，0.2mmol)，混合物加热回流2h。
中和反应混合物，真空浓缩。残余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，蒸发，得到反式-4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基+
氧基)环己烷甲酸(6mg，70％收率)。MS(ESI)：m/z 420.9[M+1]。
啶-5-基氧基)环己醇所述的程序，从2,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、反式-乙基
4-羟基环己烷甲酸酯和4-(三氟甲基)苯胺合成反式-乙基4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)环己烷甲酸酯。向反式-乙基4-(2-(4-(三
氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)环己烷甲酸酯(10mg，
0.022mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中，加入氢氧化锂(5mg，0.2mmol)，混合物加热回流2h。
中和反应混合物，真空浓缩。残余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，蒸发，得到反式-4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基+
氧基)环己烷甲酸(6mg，70％收率)。MS(ESI)：m/z 420.9[M+1]。
[1744] B.反式-4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)环己烷甲酰胺。将反式-4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-5-基氧基)环己烷甲酸(6mg，0.014mmol)、氯化铵(1.5mg，0.03mmol)、[二甲基氨基-([1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基六氟磷酸铵(11mg，
0.03mmol)、N-甲基吗啉(2mg，0.02mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，残余物通过制备性TLC纯化(用石油醚中的75％乙酸乙酯洗脱)，得到反式-4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基
1
氧基)环己烷甲酰胺(3mg，50％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.16(s，
1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(t，J＝8.4Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，6.74(s，1H)，4.71(m，1H)，2.22(m，3H)，+
1.86(m，2H)，1.53(m，4H)；MS(ESI)：m/z 420.1[M+1]。
吡啶-5-基氧基)环己烷甲酸(6mg，0.014mmol)、氯化铵(1.5mg，0.03mmol)、[二甲基氨基-([1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基六氟磷酸铵(11mg，
0.03mmol)、N-甲基吗啉(2mg，0.02mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，残余物通过制备性TLC纯化(用石油醚中的75％乙酸乙酯洗脱)，得到反式-4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基
1
氧基)环己烷甲酰胺(3mg，50％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.16(s，
1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(t，J＝8.4Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，6.74(s，1H)，4.71(m，1H)，2.22(m，3H)，+
1.86(m，2H)，1.53(m，4H)；MS(ESI)：m/z 420.1[M+1]。
[1745] 实施例68：5-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-ν-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
[1746]
[1747] A.5-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。根据对于N-苯基-5-(哌啶-4-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-胺所述的程序，从l-苄基-4-亚甲基哌啶和5-溴-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺合成5-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。将5-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-N-(4-(三
氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.165g，0.354mmol)溶解在乙醇
(30mL)中，用催化量的炭载钯(10重量％)处理。反应在室温下在氢气气氛中搅拌过夜。
由于仅观察到痕量转化，因此加入一滴乙酸，反应在室温下搅拌过夜。大部分原料转化成含微量5-(哌啶-4-基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
杂质的目标化合物。过滤除去催化剂，用甲醇洗涤，减压浓缩滤液。残余物通过半制备性HPLC纯化(20-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，3次注入，30min)。合并目标馏分，用STRATA阳离子树脂交换柱中和。减压浓缩洗出液，在真空烘箱中干燥5h。分离出5-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
1
吡啶-2-胺(0.019g，0.047mmol，13.29％收率)，灰白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.18(s，1H)，7.91(d，J ＝ 8.59Hz，2H)，7.64(d，J ＝ 8.59Hz，2H)，7.48-7.59(m，
2H)，6.95(s，1H)，3.03(d，J＝6.64Hz，2H)，2.82(br s，2H)，2.26(s，2H)，1.99(br s，1H)，
19
1.78(br s，2H)，1.55(br s，2H)，1.33(br s，2H)，0.89-1.02(m，3H)；F NMR(400MHz，+
DMSO-d6)δ(ppm)-59.9ppm；MS(ESI)：m/z 404.2[M+1]。
啶-2-胺所述的程序，从l-苄基-4-亚甲基哌啶和5-溴-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺合成5-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。将5-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-N-(4-(三
氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.165g，0.354mmol)溶解在乙醇
(30mL)中，用催化量的炭载钯(10重量％)处理。反应在室温下在氢气气氛中搅拌过夜。
由于仅观察到痕量转化，因此加入一滴乙酸，反应在室温下搅拌过夜。大部分原料转化成含微量5-(哌啶-4-基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
杂质的目标化合物。过滤除去催化剂，用甲醇洗涤，减压浓缩滤液。残余物通过半制备性HPLC纯化(20-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，3次注入，30min)。合并目标馏分，用STRATA阳离子树脂交换柱中和。减压浓缩洗出液，在真空烘箱中干燥5h。分离出5-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
1
吡啶-2-胺(0.019g，0.047mmol，13.29％收率)，灰白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.18(s，1H)，7.91(d，J ＝ 8.59Hz，2H)，7.64(d，J ＝ 8.59Hz，2H)，7.48-7.59(m，
2H)，6.95(s，1H)，3.03(d，J＝6.64Hz，2H)，2.82(br s，2H)，2.26(s，2H)，1.99(br s，1H)，
19
1.78(br s，2H)，1.55(br s，2H)，1.33(br s，2H)，0.89-1.02(m，3H)；F NMR(400MHz，+
DMSO-d6)δ(ppm)-59.9ppm；MS(ESI)：m/z 404.2[M+1]。
[1748] 实施例69：5-(哌嗪-1-基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
[1749]
[1750] 2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醛。向-78℃下的5-溴-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.2g，0.560mmol)在四氢呋喃(2.80mL)中的悬浮液(无色)中滴加正丁基锂的己烷溶液(0.470mL，
1.176mmol，2.5M溶液，己烷中)。反应混合物变为亮黄色，在低温下保持1h。然后加入纯的N,N-二甲基甲酰胺(0.086g，1.176mmol)，反应缓慢升至室温。2h后，反应完成，通过加入
0℃下的1mL乙酸和10mL水猝灭。粗产物用乙酸乙酯萃取，萃取物用硫酸钠干燥，蒸发至干。
残余物悬浮在几mL乙酸乙酯中，过滤收集。收集2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]
三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醛(0.13g，0.424mmol，76％收率)，亮黄色固体，使用时未进一
1
步纯化。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.58(s，1H)，10.41(s，1H)，7.87-8.05(m，3H)，
7.72-7.84(m，1H)，7.53-7.70(m，3H)。
1.176mmol，2.5M溶液，己烷中)。反应混合物变为亮黄色，在低温下保持1h。然后加入纯的N,N-二甲基甲酰胺(0.086g，1.176mmol)，反应缓慢升至室温。2h后，反应完成，通过加入
0℃下的1mL乙酸和10mL水猝灭。粗产物用乙酸乙酯萃取，萃取物用硫酸钠干燥，蒸发至干。
残余物悬浮在几mL乙酸乙酯中，过滤收集。收集2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]
三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醛(0.13g，0.424mmol，76％收率)，亮黄色固体，使用时未进一
1
步纯化。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.58(s，1H)，10.41(s，1H)，7.87-8.05(m，3H)，
7.72-7.84(m，1H)，7.53-7.70(m，3H)。
[1751] B.4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。向2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-5-甲醛(0.150g，0.490mmol)在二氯乙烷(2.449mL)中的悬浮液中加入哌嗪-1-甲
酸叔丁酯(0.100g，0.539mmol)。混合物在室温下搅拌30min，然后加入三乙氧基硼氢化钠(0.114g，0.539mmol)。反应在室温下搅拌过夜。反应用水猝灭，粗产物用乙酸乙酯萃取。
萃取物用硫酸镁干燥，蒸发至干。残余物通过Biotage柱色谱纯化，使用己烷中的5-100％乙酸乙酯。合并目标馏分，蒸发至干。分离出4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.142g，0.298mmol，60.8％收
+
率)，浅黄色固体真空干燥，使用时未进一步纯化。MS(ESI)：m/z 477.1[M+1]。
啶-5-甲醛(0.150g，0.490mmol)在二氯乙烷(2.449mL)中的悬浮液中加入哌嗪-1-甲
酸叔丁酯(0.100g，0.539mmol)。混合物在室温下搅拌30min，然后加入三乙氧基硼氢化钠(0.114g，0.539mmol)。反应在室温下搅拌过夜。反应用水猝灭，粗产物用乙酸乙酯萃取。
萃取物用硫酸镁干燥，蒸发至干。残余物通过Biotage柱色谱纯化，使用己烷中的5-100％乙酸乙酯。合并目标馏分，蒸发至干。分离出4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.142g，0.298mmol，60.8％收
+
率)，浅黄色固体真空干燥，使用时未进一步纯化。MS(ESI)：m/z 477.1[M+1]。
[1752] C.5-(哌嗪-1-基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲
基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.233g，0.490mmol)在二氯甲烷(3mL)中的悬浮液在室温下用三氟乙酸(1mL，12.98mmol)处理。溶液在室温下搅拌1h。减压除去溶剂，残余物通过制备性HPLC纯化(10-80％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min，1次注入)。合并目标馏分，用STRATA树脂交换柱中和。收集，5-(哌嗪-1-基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.066g，0.175mmol，35.8％收率)白色固体。
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.19(s，1H)，7.91(d，J＝8.59Hz，2H)，7.59-7.70(m，3H)，
7.51-7.59(m，1H)，7.11(d，J ＝ 7.03Hz，1H)，3.95(s，2H)，3.34(br s，4H)，2.70-2.82(m，
19 +
4H)；F NMR(376MHz，δ(ppm)-60.01ppm；MS(ESI)：m/z 377.2[M+1]。
基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.233g，0.490mmol)在二氯甲烷(3mL)中的悬浮液在室温下用三氟乙酸(1mL，12.98mmol)处理。溶液在室温下搅拌1h。减压除去溶剂，残余物通过制备性HPLC纯化(10-80％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min，1次注入)。合并目标馏分，用STRATA树脂交换柱中和。收集，5-(哌嗪-1-基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.066g，0.175mmol，35.8％收率)白色固体。
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.19(s，1H)，7.91(d，J＝8.59Hz，2H)，7.59-7.70(m，3H)，
7.51-7.59(m，1H)，7.11(d，J ＝ 7.03Hz，1H)，3.95(s，2H)，3.34(br s，4H)，2.70-2.82(m，
19 +
4H)；F NMR(376MHz，δ(ppm)-60.01ppm；MS(ESI)：m/z 377.2[M+1]。
[1753] 实施例70：顺式-3-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺
[1754]
[1755] A.顺式-4-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇。将2,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(4.15g，14.99mmol)、顺式-氨基环己醇盐酸盐(3.12g，
20.58mmol)和碳酸钾(4.93g，35.7mmol)加到200mL烧瓶中。加入DMSO(15mL)，反应放置在
100℃油浴中剧烈搅拌3h。反应冷却到室温，加入水(～50mL)。混合物搅拌15min，然后通过中过滤板过滤收集灰白色固体，在60℃下真空干燥2h，得到目标顺式-4-(2-溴-[1,2,4]
1
三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇(4.0438g，13.00mmol，87％收率)。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.88(d，J＝7.97Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.56(t，J＝8.38Hz，1H)，6.92(d，J＝8.52Hz，1H)，6.82(d，J＝7.97Hz，1H)，6.35(d，J＝7.97Hz，1H)，4.39(br s，1H)，3.78(br +
s，1H)，3.45-3.64(m，1H)，1.76-1.98(m，2H)，1.45-1.76(m，7H)。(ESI)：m/z 311.3[M+1]。
20.58mmol)和碳酸钾(4.93g，35.7mmol)加到200mL烧瓶中。加入DMSO(15mL)，反应放置在
100℃油浴中剧烈搅拌3h。反应冷却到室温，加入水(～50mL)。混合物搅拌15min，然后通过中过滤板过滤收集灰白色固体，在60℃下真空干燥2h，得到目标顺式-4-(2-溴-[1,2,4]
1
三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇(4.0438g，13.00mmol，87％收率)。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.88(d，J＝7.97Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.56(t，J＝8.38Hz，1H)，6.92(d，J＝8.52Hz，1H)，6.82(d，J＝7.97Hz，1H)，6.35(d，J＝7.97Hz，1H)，4.39(br s，1H)，3.78(br +
s，1H)，3.45-3.64(m，1H)，1.76-1.98(m，2H)，1.45-1.76(m，7H)。(ESI)：m/z 311.3[M+1]。
[1756] B.顺式-3-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酸乙酯。将顺式-4-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己
醇(976.7mg，3.14mmol)、3-氨基苯甲酸乙酯(734.9mg，4.45mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(268.0mg，0.293mmol)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)
(489.5mg，0.846mmol)和2-甲基丙-2-醇酸钾(352mg，3.14mmol)称量到25mL烧瓶。用隔膜盖住烧瓶，用氮气冲洗。使用注射器加入用5min鼓泡氮气新脱气的二噁烷(4mL)，反应放置在95℃油浴中剧烈搅拌。3h后，反应冷却到室温，使用THF通过Celite过滤，然后浓缩。
粗产物再溶解在二氯甲烷/甲醇中，装到Biotage柱上。甲醇：二氯甲烷(0-7％)中，快速色谱，得到目标顺式-3-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨
+
基)苯甲酸乙酯(0.719g，1.818mmol，57.9％收率)。(ESI)：m/z 396.2[M+1]。
醇(976.7mg，3.14mmol)、3-氨基苯甲酸乙酯(734.9mg，4.45mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(268.0mg，0.293mmol)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)
(489.5mg，0.846mmol)和2-甲基丙-2-醇酸钾(352mg，3.14mmol)称量到25mL烧瓶。用隔膜盖住烧瓶，用氮气冲洗。使用注射器加入用5min鼓泡氮气新脱气的二噁烷(4mL)，反应放置在95℃油浴中剧烈搅拌。3h后，反应冷却到室温，使用THF通过Celite过滤，然后浓缩。
粗产物再溶解在二氯甲烷/甲醇中，装到Biotage柱上。甲醇：二氯甲烷(0-7％)中，快速色谱，得到目标顺式-3-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨
+
基)苯甲酸乙酯(0.719g，1.818mmol，57.9％收率)。(ESI)：m/z 396.2[M+1]。
[1757] C.顺式-3-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酸。将顺式-3-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基
氨基)苯甲酸乙酯(0.719g，1.818mmol)用四氢呋喃(5mL)和1.0M氢氧化钠溶液(2.5mL，
2.5mmol)处理。反应加热到60℃保持2h，此时LCMS分析表明原料剩余。加入乙醇(2mL)，再继续加热2h。反应冷却到室温，用乙酸乙酯和二氯甲烷稀释，用1N氢氧化钠溶液洗涤。
水层用10％磷酸二氢钾溶液酸化，用乙酸乙酯萃取，有机溶液用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到顺式-3-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酸
1
(299.4mg，0.815mmol，44.8％收率)。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.83(s，1H)，8.35(br s，1H)，8.21(d，J＝6.59Hz，1H)，7.41-7.67(m，4H)，6.86(d，J＝8.52Hz，1H)，6.31(d，J＝
7.97Hz，1H)，6.12(d，J ＝ 7.97Hz，1H)，4.61(br s，1H)，3.87(br s，1H)，3.72(br s，1H)，+
1.59-2.07(m，15H)。(ESI)：m/z 368.5[M+1]。
氨基)苯甲酸乙酯(0.719g，1.818mmol)用四氢呋喃(5mL)和1.0M氢氧化钠溶液(2.5mL，
2.5mmol)处理。反应加热到60℃保持2h，此时LCMS分析表明原料剩余。加入乙醇(2mL)，再继续加热2h。反应冷却到室温，用乙酸乙酯和二氯甲烷稀释，用1N氢氧化钠溶液洗涤。
水层用10％磷酸二氢钾溶液酸化，用乙酸乙酯萃取，有机溶液用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到顺式-3-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酸
1
(299.4mg，0.815mmol，44.8％收率)。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.83(s，1H)，8.35(br s，1H)，8.21(d，J＝6.59Hz，1H)，7.41-7.67(m，4H)，6.86(d，J＝8.52Hz，1H)，6.31(d，J＝
7.97Hz，1H)，6.12(d，J ＝ 7.97Hz，1H)，4.61(br s，1H)，3.87(br s，1H)，3.72(br s，1H)，+
1.59-2.07(m，15H)。(ESI)：m/z 368.5[M+1]。
[1758] D.顺式-3-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺。在20mL闪烁计数瓶中将顺式-3-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酸(299.4mg，0.815mmol)和甲胺盐酸盐(357.6mg，
5.30mmol)用N,N-二甲基甲酰胺(2mL)处理。加入二异丙基乙基胺(0.9mL，5.15mmol)，然后O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸脲盐(HATU)(1.74g，
4.58mmol)，反应在50℃铝板上剧烈搅拌。1h后反应冷却到室温，用乙酸乙酯和四氢呋喃稀释，用水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。样品溶解到最少量1：1DMSO：水中，通过纯化半制备性逆相HPLC(0-100％乙腈：水中的0.1％TFA)。通过在乙酸乙酯中溶解分离产物，游离碱，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后过滤，浓缩，得到顺式-3-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(77.7mg，
1
0.204mmol，25.06％收率)，白色固体。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.66(s，1H)，
8.42(d，J＝4.40Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.90(d，J＝7.69Hz，1H)，7.19-7.54(m，3H)，6.74(d，J＝8.52Hz，1H)，6.08-6.30(m，2H)，4.53(br s，1H)，3.77(br s，1H)，3.63(d，J＝7.69Hz，+
1H)，2.79(d，J＝4.12Hz，3H)，1.49-2.01(m，8H)。(ESI)：m/z 381.1[M+1]。
5.30mmol)用N,N-二甲基甲酰胺(2mL)处理。加入二异丙基乙基胺(0.9mL，5.15mmol)，然后O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸脲盐(HATU)(1.74g，
4.58mmol)，反应在50℃铝板上剧烈搅拌。1h后反应冷却到室温，用乙酸乙酯和四氢呋喃稀释，用水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。样品溶解到最少量1：1DMSO：水中，通过纯化半制备性逆相HPLC(0-100％乙腈：水中的0.1％TFA)。通过在乙酸乙酯中溶解分离产物，游离碱，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后过滤，浓缩，得到顺式-3-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(77.7mg，
1
0.204mmol，25.06％收率)，白色固体。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.66(s，1H)，
8.42(d，J＝4.40Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.90(d，J＝7.69Hz，1H)，7.19-7.54(m，3H)，6.74(d，J＝8.52Hz，1H)，6.08-6.30(m，2H)，4.53(br s，1H)，3.77(br s，1H)，3.63(d，J＝7.69Hz，+
1H)，2.79(d，J＝4.12Hz，3H)，1.49-2.01(m，8H)。(ESI)：m/z 381.1[M+1]。
[1759] 实施例71：顺式-4-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇
[1760]
[1761] A.顺式-4-(2-(3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6- 基 氨 基)-[1,2,4] 三 唑 并[1,5-a] 吡 啶-5- 基 氨 基) 环 己 醇。 将 顺式-4-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇(160mg，0.5mmol)、3-甲
基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺(138mg，0.50mmol)、三(双
亚苄基丙酮)二钯(0)(46mg，0.05mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(57mg，
0.1mmol)和叔丁醇钾(112mg，1.0mmol)在二噁烷(5mL)中在氮气中的脱气混合物在100℃下加热过夜。反应混合物倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤(20mL)，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发。残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的
5-50％乙酸乙酯洗脱)，得到顺式-4-(2-(3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇(180mg，72％
+
收率)。MS(ESI)：m/z 508.2[M+1]。
基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺(138mg，0.50mmol)、三(双
亚苄基丙酮)二钯(0)(46mg，0.05mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(57mg，
0.1mmol)和叔丁醇钾(112mg，1.0mmol)在二噁烷(5mL)中在氮气中的脱气混合物在100℃下加热过夜。反应混合物倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤(20mL)，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发。残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的
5-50％乙酸乙酯洗脱)，得到顺式-4-(2-(3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇(180mg，72％
+
收率)。MS(ESI)：m/z 508.2[M+1]。
[1762] B.顺式-4-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-σ]吡啶-5-基氨基)环己醇。将顺式-4-(2-(3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇(180mg，
0.36mmol)和盐酸的甲醇溶液(2M，5mL)的混合物在55℃下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，
得到粗产物，通过逆相制备性HPLC纯化(17-43％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％
三氟乙酸，20min)，得到顺式-4-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并
1
[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇(80mg，60％收率)，盐酸盐。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.06(d，J＝1.6Hz，1H)，7.78(t，J＝8.8Hz，2H)，7.24(dd,J1＝8.8Hz，J2＝2.0Hz，
1H)，6.86(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.62(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.76(m，1H)，2.59(s，+
3H)，2.00(m，8H)；MS(ESI)：m/z 377.1[M+1]。
基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇(180mg，
0.36mmol)和盐酸的甲醇溶液(2M，5mL)的混合物在55℃下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，
得到粗产物，通过逆相制备性HPLC纯化(17-43％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％
三氟乙酸，20min)，得到顺式-4-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并
1
[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇(80mg，60％收率)，盐酸盐。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.06(d，J＝1.6Hz，1H)，7.78(t，J＝8.8Hz，2H)，7.24(dd,J1＝8.8Hz，J2＝2.0Hz，
1H)，6.86(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.62(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.76(m，1H)，2.59(s，+
3H)，2.00(m，8H)；MS(ESI)：m/z 377.1[M+1]。
[1763] 实施例72：(6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇
[1764]
[1765] A.(6-(2-(4-( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 氨 基 )-[1,2,4] 三 唑 并 [1,5-a] 吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇。根据对于4-(2-苯基氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-苯-1,2-二胺所述的相似程序，合成4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯-1,2-二胺。将4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯-1,2-二胺(250mg，0.65mmol)和2-羟基乙酸
(198mg，2.6mmol)在盐酸(4N，30mL)中的混合物回流3天。减压蒸发混合物。残余物通过逆相制备性HPLC纯化(20-50％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到(6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]
1
咪唑-2-基)甲醇，三氟乙酸盐，用盐酸的甲醇溶液转化成盐酸盐(65mg，23.6％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.21(s，1H)，8.50(s，1H)，8.08(dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.2Hz，
1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73-7.60(m，4H)，7.31(d，J＝6.0，+
1H)，5.07(s，2H)；MS(ESI)：m/z 425.1[M+1]。
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯-1,2-二胺。将4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯-1,2-二胺(250mg，0.65mmol)和2-羟基乙酸
(198mg，2.6mmol)在盐酸(4N，30mL)中的混合物回流3天。减压蒸发混合物。残余物通过逆相制备性HPLC纯化(20-50％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到(6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]
1
咪唑-2-基)甲醇，三氟乙酸盐，用盐酸的甲醇溶液转化成盐酸盐(65mg，23.6％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.21(s，1H)，8.50(s，1H)，8.08(dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.2Hz，
1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73-7.60(m，4H)，7.31(d，J＝6.0，+
1H)，5.07(s，2H)；MS(ESI)：m/z 425.1[M+1]。
[1766] 实施例73：1-(6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[[d]咪唑-2-基)乙醇
[1767]
[1768] A.1-(6-(2-(4-(三 氟 甲 基) 苯 基 氨 基 )-[1,2,4] 三 唑 并 [1,5-a] 吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙醇。根据对于4-(2-苯基氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-苯-1,2-二胺所述的相似程序，合成4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯-1,2-二胺。将4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-(3]吡啶-5-基)苯-1,2-二胺(700mg，1.82mmol)和2-羟基丙
酸(328mg，3.65mmol)在盐酸(4N，30mL)中的混合物回流48h。减压蒸发混合物。残余物通过逆相制备性HPLC纯化(20-50％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到1-(6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯
并[d]咪唑-2-基)乙醇(330mg，41.4％收率)，三氟乙酸盐，用盐酸的甲醇溶液转化成盐
1
酸盐。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.53(s，1H)，8.24(d，J＝8.8Hz，1H)，8.08(m，2H)，
7.82(d，J＝ 8.8Hz，1H)，7.77(d，J ＝ 8.4Hz，2H)，7.66(m，3H)，5.42(m，1H)，1.78(d，J ＝+
6.8Hz，3H)；MS(ESI)：m/z 439.1[M+1]。
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯-1,2-二胺。将4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-(3]吡啶-5-基)苯-1,2-二胺(700mg，1.82mmol)和2-羟基丙
酸(328mg，3.65mmol)在盐酸(4N，30mL)中的混合物回流48h。减压蒸发混合物。残余物通过逆相制备性HPLC纯化(20-50％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到1-(6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯
并[d]咪唑-2-基)乙醇(330mg，41.4％收率)，三氟乙酸盐，用盐酸的甲醇溶液转化成盐
1
酸盐。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.53(s，1H)，8.24(d，J＝8.8Hz，1H)，8.08(m，2H)，
7.82(d，J＝ 8.8Hz，1H)，7.77(d，J ＝ 8.4Hz，2H)，7.66(m，3H)，5.42(m，1H)，1.78(d，J ＝+
6.8Hz，3H)；MS(ESI)：m/z 439.1[M+1]。
[1769] 实施例74：2-(6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙-2-醇
[1770]
[1771] A.1-(6-(2-(4-(三 氟 甲 基) 苯 基 氨 基 )-[1,2,4] 三 唑 并 [1,5-a] 吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酮。将1-(6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙醇(200mg，
0.457mmol)和氧化锰(IV)(398mg，4.57mmol)在氯仿(30mL)中的混合物回流72h。过滤混合物，减压蒸发滤液。残余物通过制备性TLC纯化，得到1-(6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酮(100mg，50.3％
1
收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)13.66(s，1H)，10.19(s，1H)，8.55(s，1H)，
8.32(s，1H)，8.04(m，1H)，7.88(m，2H)，7.76-7.59(m，4H)，7.31(d，J＝7.2Hz，1H)，2.74(s，+
3H)；MS(ESI)：m/z 437.1[M+1]。
0.457mmol)和氧化锰(IV)(398mg，4.57mmol)在氯仿(30mL)中的混合物回流72h。过滤混合物，减压蒸发滤液。残余物通过制备性TLC纯化，得到1-(6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酮(100mg，50.3％
1
收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)13.66(s，1H)，10.19(s，1H)，8.55(s，1H)，
8.32(s，1H)，8.04(m，1H)，7.88(m，2H)，7.76-7.59(m，4H)，7.31(d，J＝7.2Hz，1H)，2.74(s，+
3H)；MS(ESI)：m/z 437.1[M+1]。
[1772] B.2-(6-(2-(4-(三 氟 甲 基) 苯 基 氨 基 )-[1,2,4] 三 唑 并 [1,5-a] 吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙-2-醇。将1-(6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酮(100mg，
0.23mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的混合物在0℃下搅拌0.5h。然后，缓慢加入甲基溴化镁(0.5mL，1.6M，乙醚中)和甲基锂(2.0mL，3.0M，乙醚中)，得到的混合物在0℃下搅拌2h，升至室温，搅拌过夜。加入饱和氯化铵水溶液(15mL)，混合物用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。
有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液。残余物通过制备性TLC纯化，得到2-(6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)
1
丙-2-醇(28mg，26.9％收率)，固体。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.34(s，1H)，7.90(br s，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.72(m，2H)，7.55(m，3H)，7.23(d，J＝7.2Hz，1H)，1.74(s，+
6H)；MS(ESI)：m/z 453.1[M+1]。
0.23mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的混合物在0℃下搅拌0.5h。然后，缓慢加入甲基溴化镁(0.5mL，1.6M，乙醚中)和甲基锂(2.0mL，3.0M，乙醚中)，得到的混合物在0℃下搅拌2h，升至室温，搅拌过夜。加入饱和氯化铵水溶液(15mL)，混合物用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。
有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液。残余物通过制备性TLC纯化，得到2-(6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)
1
丙-2-醇(28mg，26.9％收率)，固体。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.34(s，1H)，7.90(br s，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.72(m，2H)，7.55(m，3H)，7.23(d，J＝7.2Hz，1H)，1.74(s，+
6H)；MS(ESI)：m/z 453.1[M+1]。
[1773] 实施例75：6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺
[1774]
[1775] A.5-(2-(三氯 甲基)-1H-苯 并[d]咪 唑-6-基)-N-(4-(三氟 甲基) 苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。将4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]
三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯-1,2-二胺(300mg，0.78mmol)和三氯乙酸甲酯(165mg，
0.94mmol)在乙酸(10mL)中的混合物在室温下搅拌3h。将水(15mL)加到混合物中，
过滤收集沉淀。固体用水洗涤，真空干燥，得到5-(2-(三氯甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-6-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(380mg，95.5％收
1
率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.18(s，1H)，8.38(s，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，
7.86(d，J＝8.4Hz，3H)，7.74-7.59(m，4H)，7.30(dd，J1＝I.2Hz，J2＝1.2Hz，1H)；MS(ESI)：
+
m/z 511.0[M+1]。
三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯-1,2-二胺(300mg，0.78mmol)和三氯乙酸甲酯(165mg，
0.94mmol)在乙酸(10mL)中的混合物在室温下搅拌3h。将水(15mL)加到混合物中，
过滤收集沉淀。固体用水洗涤，真空干燥，得到5-(2-(三氯甲基)-1H-苯并[d]咪
唑-6-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(380mg，95.5％收
1
率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.18(s，1H)，8.38(s，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，
7.86(d，J＝8.4Hz，3H)，7.74-7.59(m，4H)，7.30(dd，J1＝I.2Hz，J2＝1.2Hz，1H)；MS(ESI)：
+
m/z 511.0[M+1]。
[1776] B.6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲腈。将5-(2-(三氯甲基)-1H-苯并[αf]咪唑-6-基)-N-(4-(三氟
甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(380mg，0.745mmol)在氨的甲醇溶液
(20mL)中的溶液在0℃～室温下搅拌2h。减压除去溶剂，得到粗产物6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲腈(300mg，
+
96.1％收率)。MS(ESI)：m/z 420.1[M+1]。
甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(380mg，0.745mmol)在氨的甲醇溶液
(20mL)中的溶液在0℃～室温下搅拌2h。减压除去溶剂，得到粗产物6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲腈(300mg，
+
96.1％收率)。MS(ESI)：m/z 420.1[M+1]。
[1777] C.6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺。将6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲腈(300mg，0.5mmol)、过氧化氢(30％，1.0mL)和氢氧化钠(40mg，1.0mmol)在二甲亚砜(5mL)中的混合物在室温下搅拌3h。反应混合物倒入水(15mL)中，混合物用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发。残余物通过逆相制备性HPLC纯化(35-65％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％
三氟乙酸，15min)，得到6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺(65mg，29.7％收率)，三氟乙酸盐，用盐酸的甲醇
1
溶液转化成盐酸盐。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.19(s，1H)，8.37(s，1H)，7.95(m，+
5H)，7.73(m，4H)，7.29(d，J＝7.2Hz，1H)；MS(ESI)：m/z 438.1[M+1]。
吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲腈(300mg，0.5mmol)、过氧化氢(30％，1.0mL)和氢氧化钠(40mg，1.0mmol)在二甲亚砜(5mL)中的混合物在室温下搅拌3h。反应混合物倒入水(15mL)中，混合物用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发。残余物通过逆相制备性HPLC纯化(35-65％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％
三氟乙酸，15min)，得到6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺(65mg，29.7％收率)，三氟乙酸盐，用盐酸的甲醇
1
溶液转化成盐酸盐。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.19(s，1H)，8.37(s，1H)，7.95(m，+
5H)，7.73(m，4H)，7.29(d，J＝7.2Hz，1H)；MS(ESI)：m/z 438.1[M+1]。
[1778] 实施例76：5-(2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
[1779]
[1780] A.5-(2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。根据对于制备5-(2-(氯甲基)-1H-苯并
[d]咪唑-5-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺所述相似的程序，合成
5-(2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2-胺。将5-(2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-(三氟甲基)苯
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(150mg，0.339mmol)和甲醇钠(55mg，1.02mmol)在甲醇(10mL)中的混合物回流1h。减压除去溶剂，残余物倒入水(10mL)中。水层用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液。残余物通过逆相制备性HPLC纯化(25-55％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到5-(2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
1
啶-2-胺(55mg，37％收率)，三氟乙酸盐，用盐酸的甲醇溶液转化成盐酸盐。H NMR(400MHz，甲 醇 -d4)δ(ppm)8.57(s，1H)，8.24(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，8.13-8.05(m，2H)，7.84(d，J ＝
8.8Hz，1H)，7.76(d，J ＝ 8.4Hz，2H)，7.69(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.63(d，J ＝ 8.4Hz，2H)，+
5.12(s，2H)，3.69(s，3H)；MS(ESI)：m/z 385.1[M+1]。
[d]咪唑-5-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺所述相似的程序，合成
5-(2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2-胺。将5-(2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-(三氟甲基)苯
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(150mg，0.339mmol)和甲醇钠(55mg，1.02mmol)在甲醇(10mL)中的混合物回流1h。减压除去溶剂，残余物倒入水(10mL)中。水层用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液。残余物通过逆相制备性HPLC纯化(25-55％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到5-(2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
1
啶-2-胺(55mg，37％收率)，三氟乙酸盐，用盐酸的甲醇溶液转化成盐酸盐。H NMR(400MHz，甲 醇 -d4)δ(ppm)8.57(s，1H)，8.24(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，8.13-8.05(m，2H)，7.84(d，J ＝
8.8Hz，1H)，7.76(d，J ＝ 8.4Hz，2H)，7.69(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.63(d，J ＝ 8.4Hz，2H)，+
5.12(s，2H)，3.69(s，3H)；MS(ESI)：m/z 385.1[M+1]。
[1781] 实施例77：1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌啶-4-醇
[1782]
[1783] A.1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌啶-4-醇。将5-溴-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.200g，
0.549mmol)和哌啶-4-醇(0.170g，1.680mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，在
80℃下搅拌20h。溶液冷却到室温，用水稀释(8mL)，收集得到的灰白色沉淀，用水(2mL)洗涤。材料使用硅胶快速柱色谱纯化(己烷中的5-100％乙酸乙酯)，得到产物，白色固体
1
(0.152g，72％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.08(s，1H)，7.92(d，J＝8.59Hz，
2H)，7.63(d，J＝8.74Hz，2H)，7.52(t，J＝8.20Hz，1H)，7.17(d，J＝8.54Hz，1H)，6.47(d，J＝ 7.76Hz，1H)，4.81(d，J＝ 4.20Hz，1H)，3.71-3.85(m，3H)，3.10(t，J＝ 9.59Hz，2H)，+
1.97(d，J＝11.08Hz，2H)，1.59-1.74(m，2H)。MS(ESI)m/z 378.2[M+1]。
0.549mmol)和哌啶-4-醇(0.170g，1.680mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，在
80℃下搅拌20h。溶液冷却到室温，用水稀释(8mL)，收集得到的灰白色沉淀，用水(2mL)洗涤。材料使用硅胶快速柱色谱纯化(己烷中的5-100％乙酸乙酯)，得到产物，白色固体
1
(0.152g，72％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.08(s，1H)，7.92(d，J＝8.59Hz，
2H)，7.63(d，J＝8.74Hz，2H)，7.52(t，J＝8.20Hz，1H)，7.17(d，J＝8.54Hz，1H)，6.47(d，J＝ 7.76Hz，1H)，4.81(d，J＝ 4.20Hz，1H)，3.71-3.85(m，3H)，3.10(t，J＝ 9.59Hz，2H)，+
1.97(d，J＝11.08Hz，2H)，1.59-1.74(m，2H)。MS(ESI)m/z 378.2[M+1]。
[1784] 实施例78：(S)-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)丙-1-醇
[1785]
[1786] A.(S)-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)丙-1-醇。将5-溴-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(0.250g，0.700mmol)悬浮在(S)-2-氨基丙-1-醇(3.0mL，38.5mmol)中，在110℃下搅拌
24h。橙色溶液冷却到室温，加入水(20mL)，研磨。收集得到的灰白色沉淀，用水(20mL)淋
1
洗，在60℃下真空干燥12h，得到产物，灰白色固体(0.210g，85％收率)。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.13(s，1H)，8.02(d，J＝8.58Hz，2H)，7.72(d，J＝8.72Hz，2H)，7.55(t，J＝ 8.28Hz，1H)，6.88(d，J＝ 8.41Hz，1H)，6.28-6.38(m，2H)，5.13(t，J＝ 5.29Hz，1H)，+
3.83-3.95(m，1H)，3.65-3.72(m，2H)，1.37(d，J＝6.46Hz，3H)。MS(ESI)m/z 352.2[M+1]。
(0.250g，0.700mmol)悬浮在(S)-2-氨基丙-1-醇(3.0mL，38.5mmol)中，在110℃下搅拌
24h。橙色溶液冷却到室温，加入水(20mL)，研磨。收集得到的灰白色沉淀，用水(20mL)淋
1
洗，在60℃下真空干燥12h，得到产物，灰白色固体(0.210g，85％收率)。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.13(s，1H)，8.02(d，J＝8.58Hz，2H)，7.72(d，J＝8.72Hz，2H)，7.55(t，J＝ 8.28Hz，1H)，6.88(d，J＝ 8.41Hz，1H)，6.28-6.38(m，2H)，5.13(t，J＝ 5.29Hz，1H)，+
3.83-3.95(m，1H)，3.65-3.72(m，2H)，1.37(d，J＝6.46Hz，3H)。MS(ESI)m/z 352.2[M+1]。
[1787] 使用(R)-2-氨基丙-1-醇作为原料，按相同程序制备(R)-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)丙-1-醇。
[1788] 实施例79：(S)-5-(哌啶-3-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
[1789]
[1790] A.(S)-叔丁基3-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)哌啶-1-甲酸酯。在0℃下在氮气中向(S)-叔丁基3-羟基哌啶-1-甲酸酯(0.262g，1.3mmol)在
N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的透明无色溶液中缓慢分批加入氢化钠(0.102g，2.52mmol，
60％，矿物油中)。反应混合物在0℃下搅拌1h，然后在0℃下加入2,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.300g，1.083mmol)。反应混合物在室温下在氮气中搅拌过夜。经
LCMS表明反应完成后，反应混合物倒入水/盐水中，用乙酸乙酯萃取几次。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩。粗混合物通过色谱纯化(用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)，得到(S)-叔丁基3-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)哌啶-1-甲酸酯，
1
白色固体(0.273g，63％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.74(m，1H)，7.40(d，J＝ 8.69Hz，1H)，6.82-6.89(m，1H)，4.95(br s，1H)，4.06-4.16(m，1H)，3.78-3.88(m，1H)，
3.29(d，J＝13.42Hz，1H)，1.92-2.08(m，2H)，1.79-1.92(m，1H)，1.48-1.58(m，1H)，1.33(br +
s，2H)，0.91(br s，6H)；MS(ESI)tn/z 398.27[M+1]。
N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的透明无色溶液中缓慢分批加入氢化钠(0.102g，2.52mmol，
60％，矿物油中)。反应混合物在0℃下搅拌1h，然后在0℃下加入2,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.300g，1.083mmol)。反应混合物在室温下在氮气中搅拌过夜。经
LCMS表明反应完成后，反应混合物倒入水/盐水中，用乙酸乙酯萃取几次。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩。粗混合物通过色谱纯化(用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)，得到(S)-叔丁基3-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)哌啶-1-甲酸酯，
1
白色固体(0.273g，63％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.74(m，1H)，7.40(d，J＝ 8.69Hz，1H)，6.82-6.89(m，1H)，4.95(br s，1H)，4.06-4.16(m，1H)，3.78-3.88(m，1H)，
3.29(d，J＝13.42Hz，1H)，1.92-2.08(m，2H)，1.79-1.92(m，1H)，1.48-1.58(m，1H)，1.33(br +
s，2H)，0.91(br s，6H)；MS(ESI)tn/z 398.27[M+1]。
[1791] B.(S)-叔丁基3-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)哌啶-1-甲酸酯。在室温下在氮气中向(S)-叔丁基3-(2-溴-[1,2,4]三
唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(0.27Og，0.680mmol)在二噁烷(10mL)中
的溶液中加入4-(三氟甲基)苯胺(0.219g，1.359mmol)、叔丁醇钠(0.13Ig，1.359mmol)、(4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.079g，0.136mmol)和三(双亚苄基丙酮)
钯(0.065g，0.071mmol)。反应混合物在100℃下加热1.5h。经LCMS表明反应完成后，反应混合物倒入水/盐水中，用乙酸乙酯萃取几次。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩。粗混合物通过色谱纯化(用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)，得到(S)-叔丁基3-(2-(4-(三
氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)哌啶-1-甲酸酯，黄色
1
固体(0.280g，86％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.19(s，1H)，7.84-7.92(m，
2H)，7.56-7.66(m，3H)，7.19-7.27(m，1H)，6.70(d，J ＝ 7.86Hz，1H)，4.92(br s，1H)，
4.09-4.18(m，1H)，3.29(br s，1H)，2.93-3.05(m，1H)，1.88-2.09(m，1H)，1.45-1.60(m，+
1H)，1.21-1.40(m，4H)，0.82-0.99(m，6H)；MS(ESI)m/z 478.48[M+1]。
唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(0.27Og，0.680mmol)在二噁烷(10mL)中
的溶液中加入4-(三氟甲基)苯胺(0.219g，1.359mmol)、叔丁醇钠(0.13Ig，1.359mmol)、(4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.079g，0.136mmol)和三(双亚苄基丙酮)
钯(0.065g，0.071mmol)。反应混合物在100℃下加热1.5h。经LCMS表明反应完成后，反应混合物倒入水/盐水中，用乙酸乙酯萃取几次。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩。粗混合物通过色谱纯化(用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)，得到(S)-叔丁基3-(2-(4-(三
氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)哌啶-1-甲酸酯，黄色
1
固体(0.280g，86％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.19(s，1H)，7.84-7.92(m，
2H)，7.56-7.66(m，3H)，7.19-7.27(m，1H)，6.70(d，J ＝ 7.86Hz，1H)，4.92(br s，1H)，
4.09-4.18(m，1H)，3.29(br s，1H)，2.93-3.05(m，1H)，1.88-2.09(m，1H)，1.45-1.60(m，+
1H)，1.21-1.40(m，4H)，0.82-0.99(m，6H)；MS(ESI)m/z 478.48[M+1]。
[1792] C.(S)-5-(哌啶-3-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。在室温下向(S)-叔丁基3-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑
并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(0.275g，0.576mmol)在二氯甲烷(10mL)
中的透明橙色溶液中加入三氟乙酸(5mL)。反应混合物在室温下搅拌过夜。经LCMS表明反应完成后，反应混合物浓缩，残余物通过硅胶柱色谱纯化(用氯仿中的0-15％氨水甲醇溶液洗脱)，目标馏分经过STRATA柱，得到目标化合物的游离碱，淡黄色固体(99.8％纯，
1
0.176g，81％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.23(s，1H)，7.87(d，J＝8.49Hz，
2H)，7.63(d，J＝8.54Hz，2H)，7.57(t，J＝8.32Hz，1H)，7.22(d，J＝8.69Hz，1H)，6.69(d，J＝7.86Hz，1H)，4.63-4.72(m，1H)，3.20(d，J＝13.47Hz，1H)，2.76-2.84(m，1H)，2.69(dd，J＝7.98，12.23Hz，1H)，2.57(br s，1H)，2.13-2.21(m，1H)，1.63-1.79(m，2H)，1.46-1.57(m，+
1H)；MS(ESI)m/z 378.36[M+1]。
并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(0.275g，0.576mmol)在二氯甲烷(10mL)
中的透明橙色溶液中加入三氟乙酸(5mL)。反应混合物在室温下搅拌过夜。经LCMS表明反应完成后，反应混合物浓缩，残余物通过硅胶柱色谱纯化(用氯仿中的0-15％氨水甲醇溶液洗脱)，目标馏分经过STRATA柱，得到目标化合物的游离碱，淡黄色固体(99.8％纯，
1
0.176g，81％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.23(s，1H)，7.87(d，J＝8.49Hz，
2H)，7.63(d，J＝8.54Hz，2H)，7.57(t，J＝8.32Hz，1H)，7.22(d，J＝8.69Hz，1H)，6.69(d，J＝7.86Hz，1H)，4.63-4.72(m，1H)，3.20(d，J＝13.47Hz，1H)，2.76-2.84(m，1H)，2.69(dd，J＝7.98，12.23Hz，1H)，2.57(br s，1H)，2.13-2.21(m，1H)，1.63-1.79(m，2H)，1.46-1.57(m，+
1H)；MS(ESI)m/z 378.36[M+1]。
[1793] 使用(S)-叔丁基3-羟基哌啶-1-甲酸酯作为原料，按相同程序制备(R)-5-(哌啶-3-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。
[1794] 实施例80：5-(吗啉基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
[1795]
[1796] A.5-(吗啉基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。在惰性气氛中向5-溴-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-胺(300mg，0.8400mmol)在二噁烷(2mL)和水(1mL)中的溶液/悬浮液中加入三
氟(吗啉基甲基)硼酸钾(348mg，1.680mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂
蒽(24.3mg，0.042mmol)、乙酸钯(II)(9.43mg，0.042mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(38mg，0.042mmol)和碳酸钾(348mg，2.52mmol)。氮气鼓泡通入反应混合物5min，然后反应加热到100℃保持3小时。通过LCMS分析监测反应过程。原料消耗后，通过过滤筒过滤反应混合物，真空除去溶剂。粗产物再溶解在二甲亚砜中，在半制备性HPLC上纯化(20-100％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，20min)。含有产物的馏分装到Strata-X柱上除去三氟乙酸，然后真空蒸发甲醇。真空干燥固体。得到5-(吗啉基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(20.7mg，0.055mmol，6.53％收率)，白色固
1
体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.19(s，IH)，7.91(d，J＝8.59Hz，2H)，7.48-7.73(m，
4H)，7.12(s，1H)，4.00(s，5H)，3.58-3.74(m，4H)，2.59(d，J ＝ 8.98Hz，4H)。MS(ESI)：m/z +
378.2[M+1]。
啶-2-胺(300mg，0.8400mmol)在二噁烷(2mL)和水(1mL)中的溶液/悬浮液中加入三
氟(吗啉基甲基)硼酸钾(348mg，1.680mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂
蒽(24.3mg，0.042mmol)、乙酸钯(II)(9.43mg，0.042mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(38mg，0.042mmol)和碳酸钾(348mg，2.52mmol)。氮气鼓泡通入反应混合物5min，然后反应加热到100℃保持3小时。通过LCMS分析监测反应过程。原料消耗后，通过过滤筒过滤反应混合物，真空除去溶剂。粗产物再溶解在二甲亚砜中，在半制备性HPLC上纯化(20-100％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，20min)。含有产物的馏分装到Strata-X柱上除去三氟乙酸，然后真空蒸发甲醇。真空干燥固体。得到5-(吗啉基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(20.7mg，0.055mmol，6.53％收率)，白色固
1
体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.19(s，IH)，7.91(d，J＝8.59Hz，2H)，7.48-7.73(m，
4H)，7.12(s，1H)，4.00(s，5H)，3.58-3.74(m，4H)，2.59(d，J ＝ 8.98Hz，4H)。MS(ESI)：m/z +
378.2[M+1]。
[1797] 实施例81：顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
[1798]
[1799] A.顺式-叔丁基6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸酯。将顺式-4-(2-溴-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇(225mg，0.72mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(66mg，
0.072mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(83mg，0.14mmol)、碳酸铯(476mg，
1.45mmol)和6-氨基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.72mmol)在无水二噁烷(5mL)中的脱气混合物在氮气中在100℃下加热过夜。反应混合物倒入水中，得到的混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发。残余物在硅胶柱上纯化(用二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱)，得到顺式-叔丁基6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚
+
啉-1-甲酸酯(156mg，42.8％收率)。MS(ESI)m/z 507.3[M+1]。
[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇(225mg，0.72mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(66mg，
0.072mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(83mg，0.14mmol)、碳酸铯(476mg，
1.45mmol)和6-氨基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.72mmol)在无水二噁烷(5mL)中的脱气混合物在氮气中在100℃下加热过夜。反应混合物倒入水中，得到的混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发。残余物在硅胶柱上纯化(用二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱)，得到顺式-叔丁基6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚
+
啉-1-甲酸酯(156mg，42.8％收率)。MS(ESI)m/z 507.3[M+1]。
[1800] B.顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮。将顺式-叔丁基6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三
唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸酯(156mg，0.31mmol)在盐酸的甲醇溶液(2M，15mL)中的溶液在室温下搅拌30min。减压蒸发溶剂，粗产物通过逆相制备性HPLC纯化(17-43％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，20min)，得到顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二
1
甲基吲哚啉-2-酮(80mg，64％收率)，盐酸盐。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.69(t，J＝8.4Hz，1H)，7.28(d，J＝2.0Hz，1H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，7.15(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.0Hz，1H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，6.54(d，J＝8.4Hz，1H)，3.89(s，1H)，3.66(s，1H)，+
1.90(m，8H)，1.29(s，6H)；MS(ESI)：m/z 407.3[M+1]。
唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸酯(156mg，0.31mmol)在盐酸的甲醇溶液(2M，15mL)中的溶液在室温下搅拌30min。减压蒸发溶剂，粗产物通过逆相制备性HPLC纯化(17-43％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，20min)，得到顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二
1
甲基吲哚啉-2-酮(80mg，64％收率)，盐酸盐。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.69(t，J＝8.4Hz，1H)，7.28(d，J＝2.0Hz，1H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，7.15(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.0Hz，1H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，6.54(d，J＝8.4Hz，1H)，3.89(s，1H)，3.66(s，1H)，+
1.90(m，8H)，1.29(s，6H)；MS(ESI)：m/z 407.3[M+1]。
[1801] 实施例82：4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮
[1802]
[1803] A.2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醛。向5-溴-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.810g，2.268mmol)
在四氢呋喃(11.34mL)中的溶液/悬浮液(无色)中在-78℃下滴加正丁基锂(1.905mL，
4.76mmol，2.5M溶液，己烷中)。反应混合物变为亮黄色，保持在低温下1h。然后加入纯的N,N-二甲基甲酰胺(0.369mL，4.76mmol)，反应缓慢升至室温。在1h后监测反应，在0℃下通过加入1.5mL乙酸和水(20mL)猝灭。粗产物用乙酸乙酯萃取，萃取物用硫酸钠干燥，蒸发至干。然后残余物悬浮在甲醇中，从橙色上清液分离得到的亮黄色沉淀。在室温下真空干燥固体。分离出2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醛
1
(0.558g，1.822mmol，80％收率)，黄色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.58(s，1H)，
10.40(br s，1H)，7.93-8.01(m，3H)，7.73-7.80(m，1H)，7.61-7.70(m，3H)。
在四氢呋喃(11.34mL)中的溶液/悬浮液(无色)中在-78℃下滴加正丁基锂(1.905mL，
4.76mmol，2.5M溶液，己烷中)。反应混合物变为亮黄色，保持在低温下1h。然后加入纯的N,N-二甲基甲酰胺(0.369mL，4.76mmol)，反应缓慢升至室温。在1h后监测反应，在0℃下通过加入1.5mL乙酸和水(20mL)猝灭。粗产物用乙酸乙酯萃取，萃取物用硫酸钠干燥，蒸发至干。然后残余物悬浮在甲醇中，从橙色上清液分离得到的亮黄色沉淀。在室温下真空干燥固体。分离出2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醛
1
(0.558g，1.822mmol，80％收率)，黄色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.58(s，1H)，
10.40(br s，1H)，7.93-8.01(m，3H)，7.73-7.80(m，1H)，7.61-7.70(m，3H)。
[1804] B.(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇。向2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醛(0.2g，0.653mmol)
在1,2-二氯乙烷(2.61mL)中的悬浮液中加入三乙氧基硼氢化钠(0.228g，1.077mmol)。
反应在室温下搅拌过夜。反应用水猝灭，分离两相。水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用硫酸镁干燥，蒸发至干。通过Biotage柱色谱进行纯化，使用5-己烷中的50％乙酸乙酯。分离出(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
1
(0.172g，0.558mmol，85％收率)，白色固体，使用时未进一步纯化。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.20(s，1H)，7.90(d，J ＝ 8.59Hz，2H)，7.60-7.74(m，3H)，7.50-7.60(m，1H)，
7.13(d，J＝7.03Hz，1H)，5.85(s，1H)，4.93(d，2H)。
在1,2-二氯乙烷(2.61mL)中的悬浮液中加入三乙氧基硼氢化钠(0.228g，1.077mmol)。
反应在室温下搅拌过夜。反应用水猝灭，分离两相。水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用硫酸镁干燥，蒸发至干。通过Biotage柱色谱进行纯化，使用5-己烷中的50％乙酸乙酯。分离出(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
1
(0.172g，0.558mmol，85％收率)，白色固体，使用时未进一步纯化。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.20(s，1H)，7.90(d，J ＝ 8.59Hz，2H)，7.60-7.74(m，3H)，7.50-7.60(m，1H)，
7.13(d，J＝7.03Hz，1H)，5.85(s，1H)，4.93(d，2H)。
[1805] C.5-(溴甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。在40℃下向(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)
甲醇(0.172g，0.558mmol)在二噁烷(1.006mL)中的溶液中加入三溴化磷(0.053mL，
0.558mmol)。反应在40℃下搅拌5h。通过加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应，粗
产物用乙酸乙酯萃取。粗产物通过Biotage柱色谱纯化，使用己烷中的10-60％乙酸乙
酯。合并目标馏分，蒸发至干。5-(溴甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并
1
[1,5-a]吡啶-2-胺(0.180g，0.485mmol，87％收率)分离出，浅黄色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.31(s，1H)，7.85-8.02(m，2H)，7.54-7.75(m，4H)，7.33(d，J＝ 7.03Hz，
19
1H)，5.10(s，2H)；F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ(ppm)-59.83ppm。
甲醇(0.172g，0.558mmol)在二噁烷(1.006mL)中的溶液中加入三溴化磷(0.053mL，
0.558mmol)。反应在40℃下搅拌5h。通过加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应，粗
产物用乙酸乙酯萃取。粗产物通过Biotage柱色谱纯化，使用己烷中的10-60％乙酸乙
酯。合并目标馏分，蒸发至干。5-(溴甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并
1
[1,5-a]吡啶-2-胺(0.180g，0.485mmol，87％收率)分离出，浅黄色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.31(s，1H)，7.85-8.02(m，2H)，7.54-7.75(m，4H)，7.33(d，J＝ 7.03Hz，
19
1H)，5.10(s，2H)；F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ(ppm)-59.83ppm。
[1806] D.4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮。将5-(溴甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(0.075g，0.202mmol)在乙腈(2.021mL)中的悬浮液用哌嗪-2-酮(0.061g，0.606mmol)和碳酸钾(0.279g，2.021mmol)处理，反应加热到60℃保持20min。减压除去溶剂，粗产物在水中研磨。过滤收集得到的固体，用水洗涤，在真空烘箱中干燥过夜。收集4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮(0.075g，
1
0.192mmol，95％收率)，白色固体。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.18(s，1H)，7.89(br s，3H)，7.52-7.71(m，4H)，7.13(d，1H)，4.09(s，2H)，3.10-3.27(m，4H)，2.77(br s，2H)；
+
MS(ESI)：m/z 391.2[M+1]。
(0.075g，0.202mmol)在乙腈(2.021mL)中的悬浮液用哌嗪-2-酮(0.061g，0.606mmol)和碳酸钾(0.279g，2.021mmol)处理，反应加热到60℃保持20min。减压除去溶剂，粗产物在水中研磨。过滤收集得到的固体，用水洗涤，在真空烘箱中干燥过夜。收集4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮(0.075g，
1
0.192mmol，95％收率)，白色固体。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.18(s，1H)，7.89(br s，3H)，7.52-7.71(m，4H)，7.13(d，1H)，4.09(s，2H)，3.10-3.27(m，4H)，2.77(br s，2H)；
+
MS(ESI)：m/z 391.2[M+1]。
[1807] 实施例83：N-甲基-4-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺
[1808]
[1809] A.N-甲基-4-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺。在氮气中向4-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨
基)-N-甲基苯甲酰胺(104mg 0.30mmol)、四氢吡喃-4-基胺乙酸酯(96.6mg0.6mmol)、
4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(35mg，0.06mmol)和碳酸铯(390mg，1.2mmol)在二噁烷(3mL)中的脱气混合物加入三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(27mg 0.03mmol)，混合物在95℃下在氮气中加热搅拌下过夜。混合物用水猝灭，混合物用乙酸乙酯萃取。真空除去溶剂，残余物通过逆相制备性HPLC纯化(20-50％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到N-甲基-4-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基氨基)苯甲酰胺，三氟乙酸盐，转化成盐酸盐(55mg，50％收率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.81(m，3H)，7.72(m，2H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73(d，J＝8.8Hz，
1H)，3.97(dd，J1＝2.8Hz，J2＝10.8Hz，2H)，3.88(m，1H)；3.53(m，2H)，2.83(s，3H)，1.96(d，+
J＝12.8Hz，2H)；1.83(m，2H)；MS(ESI)：m/z 367.0[M+H]。
基)-N-甲基苯甲酰胺(104mg 0.30mmol)、四氢吡喃-4-基胺乙酸酯(96.6mg0.6mmol)、
4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(35mg，0.06mmol)和碳酸铯(390mg，1.2mmol)在二噁烷(3mL)中的脱气混合物加入三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(27mg 0.03mmol)，混合物在95℃下在氮气中加热搅拌下过夜。混合物用水猝灭，混合物用乙酸乙酯萃取。真空除去溶剂，残余物通过逆相制备性HPLC纯化(20-50％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到N-甲基-4-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基氨基)苯甲酰胺，三氟乙酸盐，转化成盐酸盐(55mg，50％收率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.81(m，3H)，7.72(m，2H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73(d，J＝8.8Hz，
1H)，3.97(dd，J1＝2.8Hz，J2＝10.8Hz，2H)，3.88(m，1H)；3.53(m，2H)，2.83(s，3H)，1.96(d，+
J＝12.8Hz，2H)；1.83(m，2H)；MS(ESI)：m/z 367.0[M+H]。
[1810] 实施例84：5-(4-甲基异噁唑-3-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
[1811]
[1812] A.N-(6-(5-乙氧基-4-甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)新戊酰胺。将N-氯琥珀酰亚胺(2g，0.015mol)滴加到N-(6-((羟基亚氨基)甲基)吡啶-2-基)新戊
酰胺(3g，0.014mmol)在二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液中，混合物加热到50℃保持1h，然后缓慢加入1-乙氧基丙-1-烯(5.8g,0.07mol)和三乙胺(3.4g，0.035mol)的混合物。反应混合物在50℃下搅拌过夜，通过加入水猝灭，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的20％乙酸乙酯洗脱)，得到N-(6-(5-乙氧基-4-甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)新戊酰胺
1
(2g，46.8％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.56(s，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，
1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝7.6Hz，1H)，5.54(d，J＝7.2Hz，1H)，3.67(m，2H)，+
3.48(m，1H)，1.12(s，9H)，1.04(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)：m/z 306.1[M+1]。
酰胺(3g，0.014mmol)在二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液中，混合物加热到50℃保持1h，然后缓慢加入1-乙氧基丙-1-烯(5.8g,0.07mol)和三乙胺(3.4g，0.035mol)的混合物。反应混合物在50℃下搅拌过夜，通过加入水猝灭，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的20％乙酸乙酯洗脱)，得到N-(6-(5-乙氧基-4-甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)新戊酰胺
1
(2g，46.8％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.56(s，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，
1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝7.6Hz，1H)，5.54(d，J＝7.2Hz，1H)，3.67(m，2H)，+
3.48(m，1H)，1.12(s，9H)，1.04(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)：m/z 306.1[M+1]。
[1813] B.6-(4-甲基异噁唑-3-基)吡啶-2-胺。将N-(6-(5-乙氧基-4-甲基-4,5-二氢异噁唑-3-基)吡啶-2-基)新戊酰胺(1g，3.3mmol)和硫酸(33mg，0.33)在甲苯中的
混合物在100℃下搅拌12h。冷却混合物，用碳酸钠碱化，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。粗混合物在硅胶柱色谱上纯化，使用石油醚中的梯度的
1
0-30％乙酸乙酯，得到6-(4-甲基异噁唑-3-基)吡啶-2-胺(400mg，69.2％收率)，油。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.72(s，1H)，7.47(d，J＝10.8Hz，1H)，6.98(d，J＝9.6Hz，+
1H)，6.52(d，J＝11.2Hz，1H)，6.11(s，2H)，2.23(s，3H)；MS(ESI)：m/z 176.1[M+1]。
混合物在100℃下搅拌12h。冷却混合物，用碳酸钠碱化，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。粗混合物在硅胶柱色谱上纯化，使用石油醚中的梯度的
1
0-30％乙酸乙酯，得到6-(4-甲基异噁唑-3-基)吡啶-2-胺(400mg，69.2％收率)，油。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.72(s，1H)，7.47(d，J＝10.8Hz，1H)，6.98(d，J＝9.6Hz，+
1H)，6.52(d，J＝11.2Hz，1H)，6.11(s，2H)，2.23(s，3H)；MS(ESI)：m/z 176.1[M+1]。
[1814] C.中间体A。将6-(4-甲基异噁唑-3-基)吡啶-2-胺(400mg，2.28mmol)和异硫氰酰甲酸O-乙酯(300mg，2.28mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液在室温下搅拌5h。减压除去溶剂，得到中间体A，固体，直接使用，未进一步纯化。
[1815] D.5-(4-甲基异噁唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。向羟基胺盐酸盐(800mg，11.42mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(884mg，6.85mmol)在乙醇和甲醇(v/v，
1：1，20mL)的混合物中的溶液中加入中间体A(699mg，2.28mmol)，混合物在室温下搅拌2h，在70℃下搅拌过夜。减压除去挥发物，残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的40％乙酸乙酯洗脱)，得到5-(4-甲基异噁唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(250mg，
1
51.0％)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.78(s，1H)，7.41(d，J＝4.8Hz，1H)，+
6.95(t，J＝4.0Hz，1H)，6.03(s，2H)，1.85(s，3H)；MS(ESI)：m/z 216.1[M+1]。
1：1，20mL)的混合物中的溶液中加入中间体A(699mg，2.28mmol)，混合物在室温下搅拌2h，在70℃下搅拌过夜。减压除去挥发物，残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的40％乙酸乙酯洗脱)，得到5-(4-甲基异噁唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(250mg，
1
51.0％)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.78(s，1H)，7.41(d，J＝4.8Hz，1H)，+
6.95(t，J＝4.0Hz，1H)，6.03(s，2H)，1.85(s，3H)；MS(ESI)：m/z 216.1[M+1]。
[1816] E.5-(4-甲基异噁唑-3-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。在氮气中将5-(4-甲基异噁唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(250mg，1.16mmol)、碘-苯(238mg，1.16mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(135mg，0.116mmol)和叔丁醇钠(135mg，1.38mmol)在二噁烷(20mL)中的脱气混合物加入三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(105mg，0.116mmol)，混合物在氮气中在100℃下加热2h。反应混合物通过加入水猝灭，混合物用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。
残余物通过逆相制备性HPLC纯化(40-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，
15min)，得到5-(4-甲基异噁唑-3-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
1
三氟乙酸盐，用盐酸的甲醇溶液转化成盐酸盐，固体(92mg，27.2％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.77(s，1H)，8.99(s，1H)，7.79(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.73(m，3H)，7.27(m，+
3H)，6.87(t，J＝7.2Hz，1H)，2.04(s，3H)；MS(ESI)：m/z 291.9[M+1]。
残余物通过逆相制备性HPLC纯化(40-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，
15min)，得到5-(4-甲基异噁唑-3-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，
1
三氟乙酸盐，用盐酸的甲醇溶液转化成盐酸盐，固体(92mg，27.2％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.77(s，1H)，8.99(s，1H)，7.79(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.73(m，3H)，7.27(m，+
3H)，6.87(t，J＝7.2Hz，1H)，2.04(s，3H)；MS(ESI)：m/z 291.9[M+1]。
[1817] 实施例85：2-甲基-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)丙-1-醇
[1818]
[1819] A.2-甲基-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-tt]吡啶-5-基氨基)丙-1-醇。向5-溴-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2-胺(300mg，0.8400mmol)在二噁烷(7mL)中的溶液/悬浮液中加入2-氨
基-2-甲基丙-1-醇(74.9mg，0.840mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
(24.3mg，0.042mmol)、叔丁醇钠(242mg，2.52mmol)和三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(38mg，
0.042mmol)，氮气鼓泡通过反应混合物5min，然后加热到100℃保持3小时。通过LCMS分析监测反应过程。原料消耗后，通过过滤筒过滤反应混合物，真空除去溶剂。粗产物再溶解在二甲亚砜中，在半制备性HPLC上纯化(20-100％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，20min)。含有产物的馏分装到Strata-X柱上除去三氟乙酸，然后真空蒸发甲醇。在室温下真空干燥固体。得到2-甲基-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]
三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)丙-1-醇(42mg，0.115mmol，13.68％收率)，灰白色固
1
体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.22(s，1H)，7.92(d，J＝8.59Hz，2H)，7.46-7.74(m，
19
2H)，7.24(d，J ＝ 8.20Hz，1H)，6.61(d，J ＝ 7.42Hz，1H)，4.08(s，2H)，1.22(s，6H)；F +
NMR(376MHz，DMSO-d6)δ(ppm)-59.83ppm。MS(ESI)：m/z 366.2[M+1]。
吡啶-2-胺(300mg，0.8400mmol)在二噁烷(7mL)中的溶液/悬浮液中加入2-氨
基-2-甲基丙-1-醇(74.9mg，0.840mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
(24.3mg，0.042mmol)、叔丁醇钠(242mg，2.52mmol)和三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(38mg，
0.042mmol)，氮气鼓泡通过反应混合物5min，然后加热到100℃保持3小时。通过LCMS分析监测反应过程。原料消耗后，通过过滤筒过滤反应混合物，真空除去溶剂。粗产物再溶解在二甲亚砜中，在半制备性HPLC上纯化(20-100％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，20min)。含有产物的馏分装到Strata-X柱上除去三氟乙酸，然后真空蒸发甲醇。在室温下真空干燥固体。得到2-甲基-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]
三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)丙-1-醇(42mg，0.115mmol，13.68％收率)，灰白色固
1
体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.22(s，1H)，7.92(d，J＝8.59Hz，2H)，7.46-7.74(m，
19
2H)，7.24(d，J ＝ 8.20Hz，1H)，6.61(d，J ＝ 7.42Hz，1H)，4.08(s，2H)，1.22(s，6H)；F +
NMR(376MHz，DMSO-d6)δ(ppm)-59.83ppm。MS(ESI)：m/z 366.2[M+1]。
[1820] 实施例86：4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
[1821]
[1822] (2-甲氧基吡啶-4-基)(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇。根据以下程序在两批原料(0.397g和0.310g)中进行反应，合并，处理，纯化。将5-溴-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.397g，
1.111mmol)在干四氢呋喃(6.0mL)中的悬浮液冷却到-78℃。然后混合物与正丁基锂
(0.933mL，2.333mmol，2.5M，己烷中)反应。反应在低温下搅拌1h。然后滴加2-甲氧基异烟醛(0.32g，2.333mmol)在干四氢呋喃(3mL)中的溶液。保持在低温下2h。监测30min后，反应形成含脱卤素原料杂质的目标产物的混合物。反应用水猝灭，粗产物用乙酸乙酯萃取。
合并萃取物，用硫酸镁干燥，蒸发至干。残余物通过Biotage柱色谱纯化，使用以下梯度：
800mL己烷中的梯度的10-50％乙酸乙酯，然后1.100L己烷中的50％乙酸乙酯。合并目标馏分，蒸发至干。收集(2-甲氧基吡啶-4-基)(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑
1
并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇(0.574g，1.382mmol，69.8％收率)，黄色油。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.04(d，J＝5.47Hz，1H)，7.63-7.70(m，3H)，7.54(d，J＝8.59Hz，2H)，
7.47(d，J＝9.37Hz，1H)，7.32(d，J＝7.03Hz，1H)，7.04(s，1H)，7.01(d，J＝5.47Hz，1H)，+
6.32(s，1H)，3.86(s，3H)；MS(ESI)：m/z 416.2[M+1]。
1.111mmol)在干四氢呋喃(6.0mL)中的悬浮液冷却到-78℃。然后混合物与正丁基锂
(0.933mL，2.333mmol，2.5M，己烷中)反应。反应在低温下搅拌1h。然后滴加2-甲氧基异烟醛(0.32g，2.333mmol)在干四氢呋喃(3mL)中的溶液。保持在低温下2h。监测30min后，反应形成含脱卤素原料杂质的目标产物的混合物。反应用水猝灭，粗产物用乙酸乙酯萃取。
合并萃取物，用硫酸镁干燥，蒸发至干。残余物通过Biotage柱色谱纯化，使用以下梯度：
800mL己烷中的梯度的10-50％乙酸乙酯，然后1.100L己烷中的50％乙酸乙酯。合并目标馏分，蒸发至干。收集(2-甲氧基吡啶-4-基)(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑
1
并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇(0.574g，1.382mmol，69.8％收率)，黄色油。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.04(d，J＝5.47Hz，1H)，7.63-7.70(m，3H)，7.54(d，J＝8.59Hz，2H)，
7.47(d，J＝9.37Hz，1H)，7.32(d，J＝7.03Hz，1H)，7.04(s，1H)，7.01(d，J＝5.47Hz，1H)，+
6.32(s，1H)，3.86(s，3H)；MS(ESI)：m/z 416.2[M+1]。
[1823] 5-(氯(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。根据以下程序在两批原料(0.250g和0.324g)中进行反应。合
并粗反应混合物，用在下一步中，未额外纯化或表征。在0℃下向(2-甲氧基吡啶-4-基)(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇(0.324g，
0.780mmol)在氯仿(3.90mL)中的悬浮液中滴加亚硫酰氯(0.153mL，2.090mmol)。反应在
0℃下搅拌45min，然扣在室温下搅拌过夜。为驱动反应完成需要额外亚硫酰氯(0.05mL)和反应时间(5h)。反应用水猝灭，用碳酸钠中和。得到5-(氯(2-甲氧基吡啶-4-基)甲
基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，黄色油，未额外纯化
+
或表征。MS(ESI)：m/z 434.2[M+1]。
并粗反应混合物，用在下一步中，未额外纯化或表征。在0℃下向(2-甲氧基吡啶-4-基)(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇(0.324g，
0.780mmol)在氯仿(3.90mL)中的悬浮液中滴加亚硫酰氯(0.153mL，2.090mmol)。反应在
0℃下搅拌45min，然扣在室温下搅拌过夜。为驱动反应完成需要额外亚硫酰氯(0.05mL)和反应时间(5h)。反应用水猝灭，用碳酸钠中和。得到5-(氯(2-甲氧基吡啶-4-基)甲
基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，黄色油，未额外纯化
+
或表征。MS(ESI)：m/z 434.2[M+1]。
[1824] 5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。将5-(氯(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.442g，1.019mmol)溶解在乙酸(3.90mL)中，
用锌粉(0.333g，5.09mmol)处理。混合物回流(117℃)1h，转化成目标产物，进一步去甲基化成4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡
啶-2(1H)-酮。尽管加热保持总共6h，但是混合物仍然残留。停止加热。反应用水稀释，用碳酸钠中和。然后产物在乙酸乙酯中萃取。萃取物用硫酸镁干燥，蒸发至干。未进行纯化或分离。含4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-o]吡啶-5-基)
甲基)吡啶-2(1H)-酮杂质的5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.307g，0.769mmol，75％收率)用于下一步中。
+
MS(ESI)：m/z 400.3，386.0[M+1]。
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.442g，1.019mmol)溶解在乙酸(3.90mL)中，
用锌粉(0.333g，5.09mmol)处理。混合物回流(117℃)1h，转化成目标产物，进一步去甲基化成4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡
啶-2(1H)-酮。尽管加热保持总共6h，但是混合物仍然残留。停止加热。反应用水稀释，用碳酸钠中和。然后产物在乙酸乙酯中萃取。萃取物用硫酸镁干燥，蒸发至干。未进行纯化或分离。含4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-o]吡啶-5-基)
甲基)吡啶-2(1H)-酮杂质的5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.307g，0.769mmol，75％收率)用于下一步中。
+
MS(ESI)：m/z 400.3，386.0[M+1]。
[1825] 4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮。在两批(0.215g和0.092g)中进行转化，合并，处理，纯化。向
5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-胺(0.215g，0.538mmol)在乙腈(1.252mL)中的悬浮液中加入三甲基甲硅烷基氯化物(0.076mL，0.592mmol)和碘化钾(0.098g，0.592mmol)。反应加热到60℃过夜。粗反应用水猝灭。合并反应混合物后，粗产物在乙酸乙酯中萃取，萃取物用硫酸镁干燥，蒸发至干。
在乙酸乙酯中再悬浮蒸发的萃取物后，过滤收集形成的黄色固体，用甲醇和水洗涤。产物通过在二甲亚砜和水的1：1混合物中研磨进一步纯化。过滤收集固体，用甲醇和水的1：
1混合物洗涤，在真空烘箱中干燥过夜。收集4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(0.203g，0.527mmol，68.5％收率)，
1
白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.50(br s，1H)，10.16(s，1H)，7.85(d，J＝
8.98Hz，2H)，7.54-7.66(m，4H)，7.32(d，J＝7.42Hz，1H)，7.04(dd，J＝1.56，6.64Hz，1H)，
19
6.27(s，1H)，6.08-6.16(m，1H)，4.30(s，2H)；F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ(ppm)60.09；m/z +
386.1[M+1]。通过半制备性HPLC纯化含原料杂质的更小批料(20-80％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸)，分离目标产物，40％收率。
5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-胺(0.215g，0.538mmol)在乙腈(1.252mL)中的悬浮液中加入三甲基甲硅烷基氯化物(0.076mL，0.592mmol)和碘化钾(0.098g，0.592mmol)。反应加热到60℃过夜。粗反应用水猝灭。合并反应混合物后，粗产物在乙酸乙酯中萃取，萃取物用硫酸镁干燥，蒸发至干。
在乙酸乙酯中再悬浮蒸发的萃取物后，过滤收集形成的黄色固体，用甲醇和水洗涤。产物通过在二甲亚砜和水的1：1混合物中研磨进一步纯化。过滤收集固体，用甲醇和水的1：
1混合物洗涤，在真空烘箱中干燥过夜。收集4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(0.203g，0.527mmol，68.5％收率)，
1
白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.50(br s，1H)，10.16(s，1H)，7.85(d，J＝
8.98Hz，2H)，7.54-7.66(m，4H)，7.32(d，J＝7.42Hz，1H)，7.04(dd，J＝1.56，6.64Hz，1H)，
19
6.27(s，1H)，6.08-6.16(m，1H)，4.30(s，2H)；F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ(ppm)60.09；m/z +
386.1[M+1]。通过半制备性HPLC纯化含原料杂质的更小批料(20-80％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸)，分离目标产物，40％收率。
[1826] 可选择地，处理改变如下：用水猝灭后，真空除去乙腈，直到剩余大约原始体积的2/3，加入叔丁基甲基醚，溶液用硫代硫酸钠洗涤。过滤除去固体，用水、叔丁基甲基醚、冷甲醇和乙腈洗涤，高真空下干燥，得到目标产物，77％收率。
[1827] 实施例87：4-(5-(3-羟基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺
[1828]
[1829] A.(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(3-甲氧基苯基)甲酮。将2-(3-甲氧基苯基)乙腈(1.17g，8mmol)和氢化钠(60％，矿物油中，480mg，12mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(10mL)中的混合物在环境温度下搅拌10min，在45℃下搅拌。加入2,5-二
溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.1g，4mmol)。反应混合物在45℃下在1atm氧气中搅拌
12h，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的20％乙酸乙酯洗脱)，得到(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-5-基)(3-甲氧基苯基)甲酮(780mg，58.6％收率)，固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.05(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88(m，1H)，7.55(m，3H)，7.38(m，2H)，3.82(s，3H)。
溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.1g，4mmol)。反应混合物在45℃下在1atm氧气中搅拌
12h，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的20％乙酸乙酯洗脱)，得到(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-5-基)(3-甲氧基苯基)甲酮(780mg，58.6％收率)，固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.05(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88(m，1H)，7.55(m，3H)，7.38(m，2H)，3.82(s，3H)。
[1830] B.(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(3-甲氧基苯基)甲醇。将(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(3-甲氧基苯基)甲酮(660mg，2mmol)、硼氢
化钠(76mg，2mmol)在四氢呋喃(20mL)中的混合物在环境温度下搅拌1h。加入额外硼氢化钠(76mg，2mmol)。混合物在环境温度下再搅拌2h，浓缩。残余物溶解在二氯甲烷(20mL)中，有机层用水洗涤，干燥，浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(用二氯甲烷洗脱)，得到(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(3-甲氧基苯基)甲醇(522mg，78.6％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.81(m，2H)，7.36(d，J＝6.8Hz，1H)，7.24(t，J＝8.0Hz，
1H)，7.03(s，1H)，6.98(d，J＝7.6Hz，1H)，6.84(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.0Hz，1H)，6.55(d，J＝4.4Hz，1H)，6.28(d，J＝4.8Hz，1H)，3.72(s，3H)。
化钠(76mg，2mmol)在四氢呋喃(20mL)中的混合物在环境温度下搅拌1h。加入额外硼氢化钠(76mg，2mmol)。混合物在环境温度下再搅拌2h，浓缩。残余物溶解在二氯甲烷(20mL)中，有机层用水洗涤，干燥，浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(用二氯甲烷洗脱)，得到(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(3-甲氧基苯基)甲醇(522mg，78.6％收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.81(m，2H)，7.36(d，J＝6.8Hz，1H)，7.24(t，J＝8.0Hz，
1H)，7.03(s，1H)，6.98(d，J＝7.6Hz，1H)，6.84(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.0Hz，1H)，6.55(d，J＝4.4Hz，1H)，6.28(d，J＝4.8Hz，1H)，3.72(s，3H)。
[1831] C.2-溴-5-(3-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。将(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(3-甲氧基苯基)甲醇(520mg，1.56mmol)在三乙基硅烷(5mL)和三氟乙酸(5mL)的混合物中的混合物在80℃下搅拌10h。当TLC显示原料被消耗时，真空浓缩混合物。残余物通过硅胶柱色谱纯化(用二氯甲烷中的30％石油醚洗脱)，得到
2-溴-5-(3-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(300mg，60.6％收率)，黄色油。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.75(m，2H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，6.98(m，2H)，6.86(d，J＝2.0Hz，1H)，6.84(d，J＝2.0Hz，1H)，4.44(s，2H)，3.73(s，3H)。
2-溴-5-(3-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(300mg，60.6％收率)，黄色油。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.75(m，2H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，6.98(m，2H)，6.86(d，J＝2.0Hz，1H)，6.84(d，J＝2.0Hz，1H)，4.44(s，2H)，3.73(s，3H)。
[1832] D.4-(5-(3-羟基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺。将2-溴-5-(3-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(200mg，0.63mmol)、4-氨基-N-甲基苯甲酰胺(113mg，0.75mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(29mg，0.03mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(34mg，0.06mmol)和叔丁醇钾(154mg，
1.26mmol)在二噁烷(5mL)中的脱气混合物在氮气中在100℃下加热过夜。过滤反应混合物，真空浓缩滤液，得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脱)，得到4-(5-(3-羟基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺
1
(80mg，32.6％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.95(s，1H)，8.22(m，1H)，
7.80(m，4H)，7.60(m，2H)，7.27(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.02(m，2H)，6.89(m，2H)，4.44(s，2H)，+
3.72(s，3H)，2.78(d，J＝4.4Hz，3H)；MS(ESI)：m/z 373.2[M+1]。
1.26mmol)在二噁烷(5mL)中的脱气混合物在氮气中在100℃下加热过夜。过滤反应混合物，真空浓缩滤液，得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脱)，得到4-(5-(3-羟基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺
1
(80mg，32.6％收率)，固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.95(s，1H)，8.22(m，1H)，
7.80(m，4H)，7.60(m，2H)，7.27(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.02(m，2H)，6.89(m，2H)，4.44(s，2H)，+
3.72(s，3H)，2.78(d，J＝4.4Hz，3H)；MS(ESI)：m/z 373.2[M+1]。
[1833] 实施例88：1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)四氢嘧啶-2(1H)-酮
[1834]
[1835] A.5-(叠氮基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。将(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
(989.2mg，3.21mmol)用二噁烷(6mL)处理，然后用叠氮磷酸二苯酯(1.40mL，6.48mmol)和
1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.0mL，6.63mmol)处理。搅拌反应，在55℃的铝板上温和升温1min，直到全部固体溶解，然后在室温下放置搅拌。18h后，反应用乙酸乙酯、水和一些碳酸氢钠溶液稀释。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机溶液，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗产物通过纯化硅胶上快速色谱(用二氯甲烷中的0-6％甲醇洗脱，6柱体积，然后6-8％，6柱体积)，得到5-(叠氮基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.5473g，1.642mmol，51.2％收率)，黄色固体。(ESI)：m/z +
334.5[M+1]。
(989.2mg，3.21mmol)用二噁烷(6mL)处理，然后用叠氮磷酸二苯酯(1.40mL，6.48mmol)和
1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.0mL，6.63mmol)处理。搅拌反应，在55℃的铝板上温和升温1min，直到全部固体溶解，然后在室温下放置搅拌。18h后，反应用乙酸乙酯、水和一些碳酸氢钠溶液稀释。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机溶液，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗产物通过纯化硅胶上快速色谱(用二氯甲烷中的0-6％甲醇洗脱，6柱体积，然后6-8％，6柱体积)，得到5-(叠氮基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.5473g，1.642mmol，51.2％收率)，黄色固体。(ESI)：m/z +
334.5[M+1]。
[1836] B.5-(氨基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。将5-(叠氮基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(0.5473g，1.642mmol)用四氢呋喃(10mL)和水(0.30mL，16.65mmol)处理。加入三苯基膦(1.1966g，4.56mmol)，均相反应升至55℃。3h扣，反应用乙酸乙酯和1N盐酸稀释，除去水层。然后水层用饱和碳酸氢钠溶液调节成碱性，用乙酸乙酯：THF萃取四次，合并有机溶液，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到5-(氨基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三
1
唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(303.1mg，0.986mmol，60.1％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.19(s，1H)，7.91(d，J ＝ 8.20Hz，2H)，7.59-7.70(m，3H)，7.50-7.57(m，1H)，+
7.15(d，J＝7.03Hz，1H)，4.15(s，2H)。(ESI)：m/z 308.4[M+1]。
(0.5473g，1.642mmol)用四氢呋喃(10mL)和水(0.30mL，16.65mmol)处理。加入三苯基膦(1.1966g，4.56mmol)，均相反应升至55℃。3h扣，反应用乙酸乙酯和1N盐酸稀释，除去水层。然后水层用饱和碳酸氢钠溶液调节成碱性，用乙酸乙酯：THF萃取四次，合并有机溶液，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到5-(氨基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三
1
唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(303.1mg，0.986mmol，60.1％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.19(s，1H)，7.91(d，J ＝ 8.20Hz，2H)，7.59-7.70(m，3H)，7.50-7.57(m，1H)，+
7.15(d，J＝7.03Hz，1H)，4.15(s，2H)。(ESI)：m/z 308.4[M+1]。
[1837] C.1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)四氢嘧啶-2(1H)-酮。将5-(氨基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2-胺(109.1mg，0.355mmol)溶解到四氢呋喃(4mL)中，加入1-氯-3-异氰酸酯基丙烷(0.060mL，0.585mmol)。10min后，LCMS分析表明脲的强峰，仍含有氯化物。将氢化钠(21.0mg，0.831mmol，95％)加到乳状悬浮液中，得到稠的混合物。加入N,N-二甲基甲酰胺(1mL)帮助溶解。加入另一份的氢化钠(25.1mg，1.046mmol)，反应在室温下放置搅拌
20h。样品使用三氟乙酸溶解到水和乙腈中，材料然后通过逆相制备性HPLC纯化(20-100％乙腈：含有0.1％TFA的水)。通过在乙酸乙酯中溶解分离产物，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后过滤，浓缩，得到1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)四氢嘧啶-2(1H)-酮(72.8mg，0.186mmol，52.5％收率)。
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.21(s，1H)，7.93(d，J ＝ 8.59Hz，2H)，7.59-7.69(m，
3H)，7.53-7.58(m，1H)，6.85(d，J＝7.03Hz，1H)，6.56(br s，1H)，4.85(s，2H)，3.41(t，J＝+
5.66Hz，2H)，3.22(br s，2H)，1.93(t，2H)。(ESI)：m/z 391.7[M+1]。
[1,5-a]吡啶-2-胺(109.1mg，0.355mmol)溶解到四氢呋喃(4mL)中，加入1-氯-3-异氰酸酯基丙烷(0.060mL，0.585mmol)。10min后，LCMS分析表明脲的强峰，仍含有氯化物。将氢化钠(21.0mg，0.831mmol，95％)加到乳状悬浮液中，得到稠的混合物。加入N,N-二甲基甲酰胺(1mL)帮助溶解。加入另一份的氢化钠(25.1mg，1.046mmol)，反应在室温下放置搅拌
20h。样品使用三氟乙酸溶解到水和乙腈中，材料然后通过逆相制备性HPLC纯化(20-100％乙腈：含有0.1％TFA的水)。通过在乙酸乙酯中溶解分离产物，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后过滤，浓缩，得到1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)四氢嘧啶-2(1H)-酮(72.8mg，0.186mmol，52.5％收率)。
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.21(s，1H)，7.93(d，J ＝ 8.59Hz，2H)，7.59-7.69(m，
3H)，7.53-7.58(m，1H)，6.85(d，J＝7.03Hz，1H)，6.56(br s，1H)，4.85(s，2H)，3.41(t，J＝+
5.66Hz，2H)，3.22(br s，2H)，1.93(t，2H)。(ESI)：m/z 391.7[M+1]。
[1838] 实施例89：4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2,6-二酮
[1839]
[1840] A.2,2'-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基氮杂环庚烷二基)二乙酸二甲酯。将5-(氨基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]
三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(146.9mg，0.478mmol)溶解到N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)
中。加入二异丙基乙基胺(0.50mL，2.86mmol)，反应冷却到0℃。然后一次性加入溴乙酸甲酯(0.15mL，1.628mmol)，反应升至室温保持20h。反应用乙酸乙酯和水稀释。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机溶液，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。材料通过硅胶上快速色谱纯化，二氯甲烷中的2-3％氨水饱和的甲醇，得到2,2'-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基氮杂环庚烷二基)二乙酸二甲酯(189.1mg，
1
0.419mmol，88％收率)，黄色固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.71(d，J＝8.20Hz，
2H)，7.60(d，J ＝ 8.20Hz，2H)，7.41-7.55(m，3H)，7.18(d，J ＝ 6.64Hz，1H)，4.47(s，2H)，+
3.77(s，4H)，3.71(s，6H)。(ESI)：m/z 452.4[M+1]。
三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(146.9mg，0.478mmol)溶解到N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)
中。加入二异丙基乙基胺(0.50mL，2.86mmol)，反应冷却到0℃。然后一次性加入溴乙酸甲酯(0.15mL，1.628mmol)，反应升至室温保持20h。反应用乙酸乙酯和水稀释。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机溶液，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。材料通过硅胶上快速色谱纯化，二氯甲烷中的2-3％氨水饱和的甲醇，得到2,2'-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基氮杂环庚烷二基)二乙酸二甲酯(189.1mg，
1
0.419mmol，88％收率)，黄色固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.71(d，J＝8.20Hz，
2H)，7.60(d，J ＝ 8.20Hz，2H)，7.41-7.55(m，3H)，7.18(d，J ＝ 6.64Hz，1H)，4.47(s，2H)，+
3.77(s，4H)，3.71(s，6H)。(ESI)：m/z 452.4[M+1]。
[1841] B.4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2,6-二酮。在压力管中将2,2'-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基氮杂环庚烷二基)二乙酸二甲酯(116.9mg，0.259mmol)溶解到甲酰胺(4mL，0.259mmol)中，盖住，并置于120℃油浴看。18h后，通过逆相制备性HPLC直接纯化(0-100％乙腈：含有0.1％三氟乙酸的水)。通过用乙酸乙酯、水和碳酸氢钠溶液稀释一部分馏分分离产物，游离碱。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机溶液，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到目标产物4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
1
吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2,6-二酮(10.4mg，0.026mmol，9.93％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.23(s，1H)，10.19(s，1H)，7.90(d，J＝ 8.59Hz，2H)，7.52-7.71(m，6H)，+
7.12(d，J＝6.25Hz，1H)，4.22(s，2H)，3.56(s，4H)。(ESI)：m/z 405.1[M+1]。
1
吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2,6-二酮(10.4mg，0.026mmol，9.93％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.23(s，1H)，10.19(s，1H)，7.90(d，J＝ 8.59Hz，2H)，7.52-7.71(m，6H)，+
7.12(d，J＝6.25Hz，1H)，4.22(s，2H)，3.56(s，4H)。(ESI)：m/z 405.1[M+1]。
[1842] 实施例90：1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)咪唑烷-2,4-二酮
[1843]
[1844] A.2-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基氨基)乙酸乙酯。将2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醛
(308.6mg，1.008mmol)、乙基氨基乙酸酯盐酸盐(203.7mg，1.459mmol)和乙酸钾(128.1mg，
1.305mmol)称量到小瓶中。加入甲醇(2mL)，小瓶加热到55℃保持2min。然后加入四氢呋喃(2mL帮助溶解，反应冷却到室温。将氰基硼氢化钠(83mg，1.321mmol)加到反应中，使一些气体放出。1h后，反应用乙酸乙酯和水稀释。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机溶液，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗产物在硅胶上纯化，得到目标2-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基氨基)乙酸乙酯(0.2696g，
1
0.685mmol，68.0％收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.73(d，J＝8.59Hz，2H)，
7.60(d，J＝8.59Hz，2H)，7.44-7.50(m，2H)，6.96(dd，J＝5.47，2.73Hz，1H)，4.30(s，2H)，+
4.18(q，J＝7.29Hz，2H)，3.51(s，2H)，1.26(t，J＝7.03Hz，3H)。(ESI)：m/z 394.4[M+1]。
(308.6mg，1.008mmol)、乙基氨基乙酸酯盐酸盐(203.7mg，1.459mmol)和乙酸钾(128.1mg，
1.305mmol)称量到小瓶中。加入甲醇(2mL)，小瓶加热到55℃保持2min。然后加入四氢呋喃(2mL帮助溶解，反应冷却到室温。将氰基硼氢化钠(83mg，1.321mmol)加到反应中，使一些气体放出。1h后，反应用乙酸乙酯和水稀释。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机溶液，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗产物在硅胶上纯化，得到目标2-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基氨基)乙酸乙酯(0.2696g，
1
0.685mmol，68.0％收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.73(d，J＝8.59Hz，2H)，
7.60(d，J＝8.59Hz，2H)，7.44-7.50(m，2H)，6.96(dd，J＝5.47，2.73Hz，1H)，4.30(s，2H)，+
4.18(q，J＝7.29Hz，2H)，3.51(s，2H)，1.26(t，J＝7.03Hz，3H)。(ESI)：m/z 394.4[M+1]。
[1845] B.2-(1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)脲基)乙酸乙酯。将2-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-5-基)甲基氨基)乙酸乙酯(237.7mg，0.604mmol)溶解到N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入异氰酸酯基三甲基硅烷(0.12mL，0.903mmol)。18h后，LCMS分析表明一些原料剩余。加入另一部分的异氰酸酯基三甲基硅烷(0.06mL，0.604mmol)。3h后，反应用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，使用一些甲醇和四氢呋喃打散乳液。除去有机溶液，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机溶液，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到2-(1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)脲基)乙酸乙酯(279.9mg，0.641mmol，106％收率)，
+
粗固体，直接用于下一反应(ESI)：m/z 437.5[M+1]。
啶-5-基)甲基氨基)乙酸乙酯(237.7mg，0.604mmol)溶解到N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入异氰酸酯基三甲基硅烷(0.12mL，0.903mmol)。18h后，LCMS分析表明一些原料剩余。加入另一部分的异氰酸酯基三甲基硅烷(0.06mL，0.604mmol)。3h后，反应用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，使用一些甲醇和四氢呋喃打散乳液。除去有机溶液，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机溶液，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到2-(1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)脲基)乙酸乙酯(279.9mg，0.641mmol，106％收率)，
+
粗固体，直接用于下一反应(ESI)：m/z 437.5[M+1]。
[1846] C.1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)咪唑烷-2,4-二酮。将2-(1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)脲基)乙酸乙酯(241.6mg，0.554mmol)溶解到乙醇(2mL)
中，加入氢化钠(49.5mg，2.063mmol)，得到黄色溶液。由于原料未完全溶解，加入四氢呋喃(2mL)。3h后，反应用水猝灭，用乙酸乙酯稀释。分离有机层，使用一些甲醇打散乳液，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机溶液，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。固体再溶解在二甲亚砜和乙腈中，通过逆相制备性HPLC纯化(20-100％乙腈：含有0.1％三氟乙酸的水)。通过在乙酸乙酯中溶解分离产物，游离碱，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后过滤，浓缩，得到1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)
1
甲基)咪唑烷-2,4-二酮(32.2mg，0.082mmol，14.90％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.00(s，1H)，10.21(s，1H)，7.92(d，J＝8.59Hz，2H)，7.56-7.69(m，4H)，7.09(t，J+
＝4.10Hz，1H)，4.91(s，2H)，4.08(s，2H)。(ESI)：m/z 391.1[M+1]。
[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)脲基)乙酸乙酯(241.6mg，0.554mmol)溶解到乙醇(2mL)
中，加入氢化钠(49.5mg，2.063mmol)，得到黄色溶液。由于原料未完全溶解，加入四氢呋喃(2mL)。3h后，反应用水猝灭，用乙酸乙酯稀释。分离有机层，使用一些甲醇打散乳液，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机溶液，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。固体再溶解在二甲亚砜和乙腈中，通过逆相制备性HPLC纯化(20-100％乙腈：含有0.1％三氟乙酸的水)。通过在乙酸乙酯中溶解分离产物，游离碱，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后过滤，浓缩，得到1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)
1
甲基)咪唑烷-2,4-二酮(32.2mg，0.082mmol，14.90％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.00(s，1H)，10.21(s，1H)，7.92(d，J＝8.59Hz，2H)，7.56-7.69(m，4H)，7.09(t，J+
＝4.10Hz，1H)，4.91(s，2H)，4.08(s，2H)。(ESI)：m/z 391.1[M+1]。
[1847] 实施例91：(1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-4-基)甲醇
[1848]
[1849] A.(1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-4-基)甲醇。将(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-5-基)甲醇(0.2g，0.649mmol)溶解在乙酸乙酯(5mL)和三乙胺(0.271mL，1.946mmol)中。然后加入甲烷磺酰氯(0.101mL，1.298mmol)，在室温下搅拌2h。将哌啶-4-基甲醇(0.224g，1.946mmol)加到反应，在室温下搅拌16h。浓缩反应，然后通过逆相HPLC纯化(10-70％乙腈和含有0.1％三氟乙酸的水)。产物馏分经过离子交换柱(Strata-XC)，用甲醇中的2M氨水释放。浓缩溶液，用乙酸乙酯中的5％甲醇研磨，得到白色固体，(0.086g，
1
0.212mmol，32.7％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.18(s，1H)，7.91(d，J＝
8.2Hz，2H)，7.58-7.69(m，3H)，7.51-7.57(m，1H)，7.09(d，J ＝ 6.6Hz，1H)，4.45(t，J ＝
4.7Hz，1H)，3.96(s，2H)，3.27(t，J＝ 4.5Hz，2H)，2.98(d，J ＝ 11.7Hz，2H)，2.16(t，J ＝
10.9Hz，2H)，1.68(d，J ＝ 11.7Hz，2H)，1.39(br s，1H)，1.13-1.31(m，3H)。MS(ESI)m/z +
406.3[M+1]。
啶-5-基)甲醇(0.2g，0.649mmol)溶解在乙酸乙酯(5mL)和三乙胺(0.271mL，1.946mmol)中。然后加入甲烷磺酰氯(0.101mL，1.298mmol)，在室温下搅拌2h。将哌啶-4-基甲醇(0.224g，1.946mmol)加到反应，在室温下搅拌16h。浓缩反应，然后通过逆相HPLC纯化(10-70％乙腈和含有0.1％三氟乙酸的水)。产物馏分经过离子交换柱(Strata-XC)，用甲醇中的2M氨水释放。浓缩溶液，用乙酸乙酯中的5％甲醇研磨，得到白色固体，(0.086g，
1
0.212mmol，32.7％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.18(s，1H)，7.91(d，J＝
8.2Hz，2H)，7.58-7.69(m，3H)，7.51-7.57(m，1H)，7.09(d，J ＝ 6.6Hz，1H)，4.45(t，J ＝
4.7Hz，1H)，3.96(s，2H)，3.27(t，J＝ 4.5Hz，2H)，2.98(d，J ＝ 11.7Hz，2H)，2.16(t，J ＝
10.9Hz，2H)，1.68(d，J ＝ 11.7Hz，2H)，1.39(br s，1H)，1.13-1.31(m，3H)。MS(ESI)m/z +
406.3[M+1]。
[1850] 实施例92：4-(5-(2-羟基-2-(哌啶-4-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺
[1851]
[1852] A.6-甲基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯。将6-甲基吡啶-2-胺(5g，46mmol)、二碳酸二叔丁酯(20g，92mmol)、三乙胺(9.3g，92mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(280mg，
2.3mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。加入水，分离有机层，水相用二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发。粗产物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)，得到6-甲基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(3g，30％收
1
率)，固体。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.63(t，J＝8.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，
1H)，7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，2.55(s，3H)，1.45(s，9H)。
2.3mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。加入水，分离有机层，水相用二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发。粗产物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)，得到6-甲基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(3g，30％收
1
率)，固体。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.63(t，J＝8.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，
1H)，7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，2.55(s，3H)，1.45(s，9H)。
[1853] B.4-(2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-基)乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在-78℃下在氮气中在1h内向6-甲基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(1g，4.8mmol)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液中滴加正丁基锂在己烷中的溶液(4.8mL，2.5M)。加入完成后，反应混合物升至室温保持1h，再冷却到-78℃。将4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲
酸叔丁酯(1.6g，5.7mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液滴加到-78℃下的混合物中，反应混合物升至室温过夜。缓慢加入氯化铵水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机层，用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用石油醚中的20％乙酸乙酯洗脱)，得到4-(2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-基)乙酰
+
基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(380mg，19％收率)，固体。MS(ESI)：m/z 420.1[M+1]。
酸叔丁酯(1.6g，5.7mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液滴加到-78℃下的混合物中，反应混合物升至室温过夜。缓慢加入氯化铵水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机层，用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗产物，在硅胶色谱上纯化(用石油醚中的20％乙酸乙酯洗脱)，得到4-(2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-基)乙酰
+
基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(380mg，19％收率)，固体。MS(ESI)：m/z 420.1[M+1]。
[1854] C.4-(2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-基)-1-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。将4-(2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-基)乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(380mg，
0.9mmol)和硼氢化钠(69mg，1.8mmol)在四氢呋喃(5mL)中的混合物回流0.5h。真空浓缩，残余物用乙酸乙酯稀释。有机层用盐水洗涤，减压浓缩，得到4-(2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-基)-1-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(320mg，84％收率)，固体。MS(ESI)：
+
m/z 422.2[M+1]。
0.9mmol)和硼氢化钠(69mg，1.8mmol)在四氢呋喃(5mL)中的混合物回流0.5h。真空浓缩，残余物用乙酸乙酯稀释。有机层用盐水洗涤，减压浓缩，得到4-(2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-基)-1-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(320mg，84％收率)，固体。MS(ESI)：
+
m/z 422.2[M+1]。
[1855] D.2-(6-氨基吡啶-2-基)-1-(哌啶-4-基)乙醇。将4-(2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-基)-1-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(320g,.0.76mmol)在盐酸的甲醇溶液
(2M，5mL)中的混合物搅拌2h。真空浓缩反应混合物，得到2-(6-氨基-吡啶-2-基)-1-哌啶-4-基-乙醇(160mg，95％收率)，固体。
(2M，5mL)中的混合物搅拌2h。真空浓缩反应混合物，得到2-(6-氨基-吡啶-2-基)-1-哌啶-4-基-乙醇(160mg，95％收率)，固体。
[1856] E.4-(2-(6-氨基吡啶-2-基)-1-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。将甲基2-(6-氨基吡啶-2-基)-1-(哌啶-4-基)乙醇(160mg，0.72mmol)、二碳酸二叔丁酯
(158mg，0.72mmol)和三乙胺(145mg，1.44mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。加入水，分离有机层。水相用二氯甲烷萃取，合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发。粗产物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的30％乙酸乙酯洗脱)，得到
4-(2-(6-氨基吡啶-2-基)-1-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(220mg，95％收率)，固体。
+
MS(ESI)：m/z 322.1[M+1]。
(158mg，0.72mmol)和三乙胺(145mg，1.44mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。加入水，分离有机层。水相用二氯甲烷萃取，合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发。粗产物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的30％乙酸乙酯洗脱)，得到
4-(2-(6-氨基吡啶-2-基)-1-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(220mg，95％收率)，固体。
+
MS(ESI)：m/z 322.1[M+1]。
[1857] F.4-(2-(6-(3-(乙氧基羰基)硫代脲基)吡啶-2-基)-1-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。将4-(2-(6-氨基吡啶-2-基)-I-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(220mg，
0.68mmol)和乙氧基羰基异硫代氰酸酯(89mg，0.68mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物在室温下搅拌5h。除去溶剂，得到4-(2-(6-(3-(乙氧基羰基)硫代脲基)吡啶-2-基)-1-羟
基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(309mg，99％)，白色固体，用在下一步中，未进一步纯化。
0.68mmol)和乙氧基羰基异硫代氰酸酯(89mg，0.68mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物在室温下搅拌5h。除去溶剂，得到4-(2-(6-(3-(乙氧基羰基)硫代脲基)吡啶-2-基)-1-羟
基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(309mg，99％)，白色固体，用在下一步中，未进一步纯化。
[1858] G.4-(2-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。向羟基胺盐酸盐(236mg，3.4mmol)和N,N-二乙基异丙基-胺(263mg，2.0mmol)在乙醇和甲醇(20mL，v/v，1：1)的混合物中的溶液中加入4-(2-(6-(3-(乙氧基羰基)硫代脲基)吡啶-2-基)-1-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(309mg，0.68mmol)。反应混合物
在室温下搅拌2h，在70℃下搅拌5h。减压除去挥发物，残余物用水稀释，水相用二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发，得到4-(2-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，61％收率)，固体。
+
MS(ESI)：m/z 362.1[M+1]。
在室温下搅拌2h，在70℃下搅拌5h。减压除去挥发物，残余物用水稀释，水相用二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发，得到4-(2-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，61％收率)，固体。
+
MS(ESI)：m/z 362.1[M+1]。
[1859] H.4-(1-羟基-2-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。将4-(2-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-5-基)-1-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.36mmol)、4-碘-N-甲基苯甲酰
胺(113mg，0.43mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(16mg，0.02mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(21mg，0.044mmol)和碳酸铯(140mg，0.43mmol)在二噁烷(5mL)中的脱气混合物在氮气中在100℃下加热过夜。反应混合物用水稀释，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发。残余物通过逆相制备性HPLC纯化(23-43％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，20min)，得到4-(1-羟基-2-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，三氟
+
乙酸盐(40mg，收率19％)。MS(ESI)：m/z 495.1[M+1]。
啶-5-基)-1-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.36mmol)、4-碘-N-甲基苯甲酰
胺(113mg，0.43mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(16mg，0.02mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(21mg，0.044mmol)和碳酸铯(140mg，0.43mmol)在二噁烷(5mL)中的脱气混合物在氮气中在100℃下加热过夜。反应混合物用水稀释，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，减压蒸发。残余物通过逆相制备性HPLC纯化(23-43％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，20min)，得到4-(1-羟基-2-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，三氟
+
乙酸盐(40mg，收率19％)。MS(ESI)：m/z 495.1[M+1]。
[1860] I.4-(5-(2-羟基-2-(哌啶-4-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺。将4-(1-羟基-2-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-[1,2,4]
三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.08mmol)三氟乙酸盐在
盐酸的甲醇溶液(2M，50mL)中的混合物回流过夜。真空浓缩反应混合物，得到4-(5-(2-羟基-2-(哌啶-4-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰
1
胺(20mg，64％收率)，盐酸盐。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.97(t，J＝8.0Hz，1H)，
7.90(d，J＝ 8.4Hz，2H)，7.76(d，J ＝8.4Hz，2H)，7.69(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.40(d，J ＝
7.2Hz，1H)，4.08(s，1H)，3.67(d，J ＝ 12.4Hz，1H)，3.48(m，2H)，3.17(m，2H)，3.06(m，2H)，
2.94(s，3H)，2.23(d，J＝14.0Hz，1H)，2.13(d，J＝13.2Hz，1H)，1.73(m，2H)；MS(ESI)：m/z +
394.9[M+1]。
三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.08mmol)三氟乙酸盐在
盐酸的甲醇溶液(2M，50mL)中的混合物回流过夜。真空浓缩反应混合物，得到4-(5-(2-羟基-2-(哌啶-4-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰
1
胺(20mg，64％收率)，盐酸盐。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.97(t，J＝8.0Hz，1H)，
7.90(d，J＝ 8.4Hz，2H)，7.76(d，J ＝8.4Hz，2H)，7.69(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.40(d，J ＝
7.2Hz，1H)，4.08(s，1H)，3.67(d，J ＝ 12.4Hz，1H)，3.48(m，2H)，3.17(m，2H)，3.06(m，2H)，
2.94(s，3H)，2.23(d，J＝14.0Hz，1H)，2.13(d，J＝13.2Hz，1H)，1.73(m，2H)；MS(ESI)：m/z +
394.9[M+1]。
[1861] 实施例93：顺式-4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)环己烷甲酰胺
[1862]
[1863] A.4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-环己烷甲酸乙酯。将5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.500g，2.378mmol)在1,2-二氯乙烷
(9.51mL)中的溶液在室温下用4-氧代环己烷甲酸乙酯(0.607g，3.57mmol)和三乙氧基硼氢化钠(1.00g，4.76mmol)以及乙酸(0.5mL)处理。反应在室温下搅拌过夜。由于仍然存在未反应的原料，使用额外试剂，搅拌过夜。反应用水猝灭，搅拌5min。分离有机相，用硫酸镁干燥，蒸发至干。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(用己烷中的10-20％乙酸乙酯洗脱)。
4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)环己烷甲酸乙酯(0.5g，1.372mmol，+
57.7％收率)用作随后水解步骤中的非对映体的混合物。MS(ESI)m/z 365[M+1]。
(9.51mL)中的溶液在室温下用4-氧代环己烷甲酸乙酯(0.607g，3.57mmol)和三乙氧基硼氢化钠(1.00g，4.76mmol)以及乙酸(0.5mL)处理。反应在室温下搅拌过夜。由于仍然存在未反应的原料，使用额外试剂，搅拌过夜。反应用水猝灭，搅拌5min。分离有机相，用硫酸镁干燥，蒸发至干。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(用己烷中的10-20％乙酸乙酯洗脱)。
4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)环己烷甲酸乙酯(0.5g，1.372mmol，+
57.7％收率)用作随后水解步骤中的非对映体的混合物。MS(ESI)m/z 365[M+1]。
[1864] B.4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)环己烷甲酸。4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)环己烷甲酸乙酯(0.5g，1.372mmol)悬浮
在3.0M HCl水溶液(10mL)中，加热到60℃。2h后，反应完成，减压除去溶剂。粗4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)环己烷甲酸(0.462g，1.372mmol)使用时未
+
进一步纯化。MS(ESI)m/z 337[M+1]。
在3.0M HCl水溶液(10mL)中，加热到60℃。2h后，反应完成，减压除去溶剂。粗4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)环己烷甲酸(0.462g，1.372mmol)使用时未
+
进一步纯化。MS(ESI)m/z 337[M+1]。
[1865] C.顺式-4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)环己烷甲酰胺。在室温下，将4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)环己烷甲酸(0.462g，
1.372mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5.49mL)中，用4-甲基吗啉(0.208g，2.058mmol)、氯化铵(0.110g，2.058mmol)和(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基氧基)三(二甲基氨
基)六氟磷酸(V)(0.910g，2.058mmol)处理。反应在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，粗产物在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液间分配。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发至干。
粗产物通过硅胶柱色谱纯化(用乙酸乙酯中的0-10％甲醇洗脱)。通过半制备性HPLC完
全分离2个非对映体(10-50％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min内，
3次注入)。收集相应馏分，用1.75M碳酸钾水溶液中和。通过减压除去乙腈后过滤收集最大极性成分，固体。固体用水洗涤，直到洗液的pH成为中性。分离出材料(0.015g)，
1
白色固体(99.8％纯)，与基于质子NMR谱的顺式异构体相关。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.95-7.99(m，1H)，7.51-7.60(m，2H)，7.36(dd，J ＝ 8.7，1.2Hz，1H)，7.05(dd，J＝ 7.4，1.3Hz，1H)，3.52-3.62(m，1H)，2.17-2.27(m，1H)，1.90-1.97(m，1H)，1.55-1.67(m，
1H)，1.27-1.38(m，1H)。最小极性成分用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸镁干燥，蒸发至干，
1
得到0.033g材料，与基于质子NMR谱的反式异构体(98.9％纯)相关。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.93-7.99(m，2H)37.48-7.60(m，4H)，7.34-7.39(m，1H)，7.05(dd，J＝7.3，
1.1Hz，1H)，3.87-3.93(m，1H)，2.30-2.40(m，1H)，1.82-1.99(m，4H)，1.64-1.78(m，4H)；
+
MS(ESI)m/z 336[M+1]。
1.372mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5.49mL)中，用4-甲基吗啉(0.208g，2.058mmol)、氯化铵(0.110g，2.058mmol)和(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基氧基)三(二甲基氨
基)六氟磷酸(V)(0.910g，2.058mmol)处理。反应在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，粗产物在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液间分配。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发至干。
粗产物通过硅胶柱色谱纯化(用乙酸乙酯中的0-10％甲醇洗脱)。通过半制备性HPLC完
全分离2个非对映体(10-50％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min内，
3次注入)。收集相应馏分，用1.75M碳酸钾水溶液中和。通过减压除去乙腈后过滤收集最大极性成分，固体。固体用水洗涤，直到洗液的pH成为中性。分离出材料(0.015g)，
1
白色固体(99.8％纯)，与基于质子NMR谱的顺式异构体相关。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.95-7.99(m，1H)，7.51-7.60(m，2H)，7.36(dd，J ＝ 8.7，1.2Hz，1H)，7.05(dd，J＝ 7.4，1.3Hz，1H)，3.52-3.62(m，1H)，2.17-2.27(m，1H)，1.90-1.97(m，1H)，1.55-1.67(m，
1H)，1.27-1.38(m，1H)。最小极性成分用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸镁干燥，蒸发至干，
1
得到0.033g材料，与基于质子NMR谱的反式异构体(98.9％纯)相关。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.93-7.99(m，2H)37.48-7.60(m，4H)，7.34-7.39(m，1H)，7.05(dd，J＝7.3，
1.1Hz，1H)，3.87-3.93(m，1H)，2.30-2.40(m，1H)，1.82-1.99(m，4H)，1.64-1.78(m，4H)；
+
MS(ESI)m/z 336[M+1]。
[1866] 实施例94：(6-(2-(6-甲基吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇
[1867]
[1868] A.4-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-硝基苯胺。将2,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(2g，7.28mmol)、2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯胺(2.3g，8.74mmol)、碳酸钠(1.53g，14.4mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(534mg，0.728mmol)在二噁烷和水(v/v，3：1，28mL)的混合物中的脱气混合物在氮气中在100℃下加热过夜。反应混合物倒入水中，混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发。残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的
10-50％乙酸乙酯洗脱)，得到4-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-硝基苯
胺(1.38g，57％收率)，固体。MS(ESI)：m/z 333.8[M+1]+。
10-50％乙酸乙酯洗脱)，得到4-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-硝基苯
胺(1.38g，57％收率)，固体。MS(ESI)：m/z 333.8[M+1]+。
[1869] B.4-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯。将4-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-硝基苯胺(1.2g，3.6mmol)、二碳酸
二叔丁酯(1.96g，9mmol)和NJJ-二甲基吡啶-4-胺(144mg，1.08mmol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，残余物用乙酸乙酯稀释。有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发。残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10-50％乙酸乙酯洗脱)，得到4-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-硝基苯基氨基甲酸
+
叔丁酯(1.4g，90％收率)，黄色固体。MS(ESI)：m/z 433.8[M+1]。
二叔丁酯(1.96g，9mmol)和NJJ-二甲基吡啶-4-胺(144mg，1.08mmol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，残余物用乙酸乙酯稀释。有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发。残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10-50％乙酸乙酯洗脱)，得到4-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-硝基苯基氨基甲酸
+
叔丁酯(1.4g，90％收率)，黄色固体。MS(ESI)：m/z 433.8[M+1]。
[1870] C.4-(2-(6-甲基吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯。将4-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯(440mg，0.81mmol)、6-甲基吡啶-3-胺(105mg，0.93mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(75mg，0.081mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(92mg，0.162mmol)和叔丁醇钾(198mg，1.62mmol)在二噁烷(20mL)中的脱气溶液在110℃下在氮气中加热过夜。冷却到室温后，浓缩反应混合物，残余物溶解在二氯甲烷和甲醇(v/v，1：1，20mL)的混合物中。过滤固体，浓缩滤液。残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10-100％乙酸乙酯洗脱)，得到4-(2-(6-甲基吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-硝
+
基苯基氨基甲酸叔丁酯(310mg，77％收率)。MS(ESI)：m/z 462.1[M+1]。
+
基苯基氨基甲酸叔丁酯(310mg，77％收率)。MS(ESI)：m/z 462.1[M+1]。
[1871] D.5-(4-氨基-3-硝基苯基)-N-(6-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。将4-(2-(6-甲基吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-硝
基苯基氨基甲酸叔丁酯(310mg，0.67mmol)在盐酸的甲醇溶液(20mL，2M)中的溶液在室温下搅拌，直到TLC表明原料消耗。减压蒸发溶剂，得到粗产物，通过加入碳酸氢钠溶液碱化至pH＝8。溶液用乙酸乙酯萃取三次，有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸发后，得到5-(4-氨基-3-硝基苯基)-N-(6-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(190mg，
+
75％收率)，固体。MS(ESI)：m/z 362.1[M+1]。
基苯基氨基甲酸叔丁酯(310mg，0.67mmol)在盐酸的甲醇溶液(20mL，2M)中的溶液在室温下搅拌，直到TLC表明原料消耗。减压蒸发溶剂，得到粗产物，通过加入碳酸氢钠溶液碱化至pH＝8。溶液用乙酸乙酯萃取三次，有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸发后，得到5-(4-氨基-3-硝基苯基)-N-(6-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(190mg，
+
75％收率)，固体。MS(ESI)：m/z 362.1[M+1]。
[1872] E.4-(2-(6-甲基吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯-1,2-二胺。将5-(4-氨基-3-硝基苯基)-N-(6-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑
并[1,5-a]吡啶-2-胺(200mg，0.513mmol)、锌粉(334mg，5.13mmol)和氯化铵(277mg，
5.13mmol)在四氢呋喃和甲醇(v/v，1：1，40mL)的混合物中的混合物在室温下搅拌2h。过滤混合物，减压浓缩滤液。残余物在水和乙酸乙酯间分配，水溶液用乙酸乙酯萃取三次。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到4-(2-(6-甲基吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯-1,2-二胺(158mg，86％收率)，固体。MS(ESI)：m/z
+
332.1[M+1]。
并[1,5-a]吡啶-2-胺(200mg，0.513mmol)、锌粉(334mg，5.13mmol)和氯化铵(277mg，
5.13mmol)在四氢呋喃和甲醇(v/v，1：1，40mL)的混合物中的混合物在室温下搅拌2h。过滤混合物，减压浓缩滤液。残余物在水和乙酸乙酯间分配，水溶液用乙酸乙酯萃取三次。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到4-(2-(6-甲基吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯-1,2-二胺(158mg，86％收率)，固体。MS(ESI)：m/z
+
332.1[M+1]。
[1873] F.(6-(2-(6-甲基吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇。将4-(2-(6-甲基吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-5-基)苯-1,2-二胺(158mg，0.48mmol)和羟基乙酸(145mg，1.92mmol)在4N盐酸
(30mL)中的混合物回流24h。减压蒸发反应混合物。残余物通过逆相制备性HPLC纯化(用
7-37％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸洗脱，15min)，得到(6-(2-(6-甲基吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇，三氟
1
乙酸盐，转化成盐酸盐(116mg，65％收率)，固体。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)9.24(s，
1H)，8.47(s，1H)，8.43(m，1H)，8.26(d，J ＝ 9.6Hz，1H)，8.01(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.84(m，
2H)，7.71(d，J＝9.2Hz，1H)，7.39(d，J＝7.6Hz，1H)，5.19(s，2H)，2.71(s，3H)；MS(ESI)：
+
m/z 372.1[M+1]。
吡啶-5-基)苯-1,2-二胺(158mg，0.48mmol)和羟基乙酸(145mg，1.92mmol)在4N盐酸
(30mL)中的混合物回流24h。减压蒸发反应混合物。残余物通过逆相制备性HPLC纯化(用
7-37％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸洗脱，15min)，得到(6-(2-(6-甲基吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇，三氟
1
乙酸盐，转化成盐酸盐(116mg，65％收率)，固体。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)9.24(s，
1H)，8.47(s，1H)，8.43(m，1H)，8.26(d，J ＝ 9.6Hz，1H)，8.01(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.84(m，
2H)，7.71(d，J＝9.2Hz，1H)，7.39(d，J＝7.6Hz，1H)，5.19(s，2H)，2.71(s，3H)；MS(ESI)：
+
m/z 372.1[M+1]。
[1874] 实施例95：4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)哌嗪-2-酮
[1875]
[1876] A.1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙醇。5-溴-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.0g，2.80mmol)在
四氢呋喃(14mL)中的悬浮液冷却到-78℃，在氮气中滴加正丁基锂的己烷溶液(2.352mL，
5.88mmol)。淡红色棕色反应混合物在-78℃下搅拌1h，在-78℃下在氮气中将纯的乙醛(0.123g，0.16mL，2.80mmol)加到反应中。移走干冰浴去，反应混合物升至室温，在氮气中搅拌1h。经LCMS表明反应完成后，使用乙酸(1.5mL)的水(20mL)溶液猝灭反应混合物，倒入水/盐水中，用乙酸乙酯萃取几次。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩。粗混合物通过色谱纯化，使用己烷中的梯度的0-100％乙酸乙酯，得到1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙醇，浅黄色固体(0.384g，43％收率)。
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.21(s，1H)，7.90(d，J ＝ 8.49Hz，2H)，7.62-7.70(m，
3H)，7.52-7.58(m，1H)，7.15(d，J ＝ 7.17Hz，1H)，5.84(d，J ＝ 4.59Hz，1H)，5.33(quin，J ＝ 5.87Hz，1H)，1.54(d，3H)10.21(s，1H)，7.90(d，J ＝ 8.49Hz，2H)，7.62-7.70(m，3H)，
7.52-7.58(m，1H)，7.15(d，J ＝ 7.17Hz，1H)，5.84(d，J ＝ 4.59Hz，1H)，5.33(quin，J ＝+
5.87Hz，1H)，1.54(d，3H)；MS(ESI)m/z 323.29[M+1]。
四氢呋喃(14mL)中的悬浮液冷却到-78℃，在氮气中滴加正丁基锂的己烷溶液(2.352mL，
5.88mmol)。淡红色棕色反应混合物在-78℃下搅拌1h，在-78℃下在氮气中将纯的乙醛(0.123g，0.16mL，2.80mmol)加到反应中。移走干冰浴去，反应混合物升至室温，在氮气中搅拌1h。经LCMS表明反应完成后，使用乙酸(1.5mL)的水(20mL)溶液猝灭反应混合物，倒入水/盐水中，用乙酸乙酯萃取几次。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，浓缩。粗混合物通过色谱纯化，使用己烷中的梯度的0-100％乙酸乙酯，得到1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙醇，浅黄色固体(0.384g，43％收率)。
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.21(s，1H)，7.90(d，J ＝ 8.49Hz，2H)，7.62-7.70(m，
3H)，7.52-7.58(m，1H)，7.15(d，J ＝ 7.17Hz，1H)，5.84(d，J ＝ 4.59Hz，1H)，5.33(quin，J ＝ 5.87Hz，1H)，1.54(d，3H)10.21(s，1H)，7.90(d，J ＝ 8.49Hz，2H)，7.62-7.70(m，3H)，
7.52-7.58(m，1H)，7.15(d，J ＝ 7.17Hz，1H)，5.84(d，J ＝ 4.59Hz，1H)，5.33(quin，J ＝+
5.87Hz，1H)，1.54(d，3H)；MS(ESI)m/z 323.29[M+1]。
[1877] B.5-(1-溴乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。在室温下向1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙
醇(0.374g，1.160mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液中加入三溴化磷(0.328mL，3.48mmol)。
反应混合物在40℃下搅拌22h。经LCMS表明反应完成后，悬浮液冷却到室温，小心倒入碳酸氢钠溶液(100mL)中，用乙酸乙酯萃取(200mL)。分离有机层，用硫酸镁干燥，浓缩，得到
5-(1-溴乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，亮黄色固体
1
(0.407g，91％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.30(s，1H)，7.95(d，J＝8.78Hz，
2H)，7.62-7.73(m，4H)，7.39(dd，J＝1.76，6.93Hz，1H)，5.94(q，J＝6.98Hz，1H)，2.21(d，+ +
3H)；MS(ESI)m/z 385/387[M]和[M+2] 。
醇(0.374g，1.160mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液中加入三溴化磷(0.328mL，3.48mmol)。
反应混合物在40℃下搅拌22h。经LCMS表明反应完成后，悬浮液冷却到室温，小心倒入碳酸氢钠溶液(100mL)中，用乙酸乙酯萃取(200mL)。分离有机层，用硫酸镁干燥，浓缩，得到
5-(1-溴乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，亮黄色固体
1
(0.407g，91％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.30(s，1H)，7.95(d，J＝8.78Hz，
2H)，7.62-7.73(m，4H)，7.39(dd，J＝1.76，6.93Hz，1H)，5.94(q，J＝6.98Hz，1H)，2.21(d，+ +
3H)；MS(ESI)m/z 385/387[M]和[M+2] 。
[1878] C.4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)哌嗪-2-酮。将5-(1-溴乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2-胺(0.150g，0.389mmol)，哌嗪-2-酮(0.117g，1.168mmol)和碳酸钾(0.538g，
3.89mmol)在乙腈(5mL)中的黄色悬浮液在氮气中在60℃下搅拌2h。经LCMS表明反应完
成后，浓缩反应混合物，得到黄色固体，用水处理(8mL)，声波处理。收集得到的淡黄色沉淀，
1
用水(2mL)淋洗，干燥，得到目标化合物(96.8％纯，0.135g，86％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.20(s，1H)，7.91(d，J ＝ 8.39Hz，2H)，7.81(br s，1H)，7.54-7.69(m，
4H)，7.15(d，J＝7.13Hz，1H)，4.57(q，J＝6.36Hz，1H)，3.02-3.26(m，4H)，2.68(br s，2H)，+
1.47(d，3H)；MS(ESI)m/z 405.39[M+1]。
吡啶-2-胺(0.150g，0.389mmol)，哌嗪-2-酮(0.117g，1.168mmol)和碳酸钾(0.538g，
3.89mmol)在乙腈(5mL)中的黄色悬浮液在氮气中在60℃下搅拌2h。经LCMS表明反应完
成后，浓缩反应混合物，得到黄色固体，用水处理(8mL)，声波处理。收集得到的淡黄色沉淀，
1
用水(2mL)淋洗，干燥，得到目标化合物(96.8％纯，0.135g，86％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.20(s，1H)，7.91(d，J ＝ 8.39Hz，2H)，7.81(br s，1H)，7.54-7.69(m，
4H)，7.15(d，J＝7.13Hz，1H)，4.57(q，J＝6.36Hz，1H)，3.02-3.26(m，4H)，2.68(br s，2H)，+
1.47(d，3H)；MS(ESI)m/z 405.39[M+1]。
[1879] 实施例96：(S)-1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌啶-3-醇
[1880]
[1881] A.(S)-1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌啶-3-醇。将5-溴-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(0.250g，0.700mmol)和(S)-哌啶-3-醇 盐酸 盐(0.193g，1.400mmol)悬浮在1- 甲
基-2-吡咯烷酮(2mL)中，用二异丙基乙基胺(0.403mL，2.310mmol)处理，在80℃下搅
拌2天。棕色溶液在乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)间分配。分离有机层，浓缩，得到棕色油，使用逆相制备性HPLC纯化(20-80％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，
1
30min内)。使用Strata柱除去三氟乙酸，得到产物，白色固体(0.077g，29％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.08(s，1H)，7.93(d，J＝8.54Hz，2H)，7.63(d，J＝8.64Hz，
2H)，7.52(dd，J＝7.81，8.54Hz，1H)，7.16(dd，J＝0.93，8.64Hz，1H)，6.47(dd，J＝0.95，
7.78Hz，1H)，4.97(d，J＝4.69Hz，1H)，3.96(dd，J＝3.64，11.88Hz，1H)，3.73-3.86(m，2H)，
2.85-2.97(m，1H)，2.74(dd，J＝9.05，11.01Hz，1H)，1.97-2.07(m，1H)，1.84-1.95(m，1H)，+
1.65-1.78(m，1H)，1.35-1.48(m，1H)。MS(ESI)m/z 378.2[M+1]。
(0.250g，0.700mmol)和(S)-哌啶-3-醇 盐酸 盐(0.193g，1.400mmol)悬浮在1- 甲
基-2-吡咯烷酮(2mL)中，用二异丙基乙基胺(0.403mL，2.310mmol)处理，在80℃下搅
拌2天。棕色溶液在乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)间分配。分离有机层，浓缩，得到棕色油，使用逆相制备性HPLC纯化(20-80％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，
1
30min内)。使用Strata柱除去三氟乙酸，得到产物，白色固体(0.077g，29％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.08(s，1H)，7.93(d，J＝8.54Hz，2H)，7.63(d，J＝8.64Hz，
2H)，7.52(dd，J＝7.81，8.54Hz，1H)，7.16(dd，J＝0.93，8.64Hz，1H)，6.47(dd，J＝0.95，
7.78Hz，1H)，4.97(d，J＝4.69Hz，1H)，3.96(dd，J＝3.64，11.88Hz，1H)，3.73-3.86(m，2H)，
2.85-2.97(m，1H)，2.74(dd，J＝9.05，11.01Hz，1H)，1.97-2.07(m，1H)，1.84-1.95(m，1H)，+
1.65-1.78(m，1H)，1.35-1.48(m，1H)。MS(ESI)m/z 378.2[M+1]。
[1882] 实施例97：顺式-4-(甲基(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基)环己醇
[1883]
[1884] A.顺式-4-(甲基(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基)环己醇。向中顺式-4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇(70mg，0.179mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液/悬浮液加入氢化钠(14.31mg，0.358mmol)，反应搅拌10分钟，然后加入碘甲烷(0.012mL，
0.197mmol)。反应搅拌过夜，然后通过LC/MS监测。除了目标产物之外，观察到副产物(顺
5 5 2
式-N-(4-甲氧基环己基)-N-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2,5-二胺)。通过过滤筒过滤反应，粗产物在Dionex HPLC上纯化(30-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，35min)。含有产物的馏分装到Strata-X柱上除去三氟乙酸，然后真空蒸发甲醇。在室温下真空干燥固体。分离出顺式-4-(甲基(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基)环己醇(10mg，0.025mmol，
1
13.8％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.90(d，J＝8.20Hz，1H)，
7.69(d，J＝8.59Hz，1H)，7.43(t，J＝8.20Hz，1H)，6.76(d，J＝8.59Hz，1H)，6.24(t，J＝
9.18Hz，2H)，4.48(br s，1H)，3.80(br s，1H)，3.61(br s，1H)，3.35(br s，4H)，3.15(br s，+
1H)，2.07(br s，1H)，1.78-1.98(m，3H)，1.42-1.78(m，6H)；MS(ESI)：m/z 406.2[M+1]。
[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇(70mg，0.179mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液/悬浮液加入氢化钠(14.31mg，0.358mmol)，反应搅拌10分钟，然后加入碘甲烷(0.012mL，
0.197mmol)。反应搅拌过夜，然后通过LC/MS监测。除了目标产物之外，观察到副产物(顺
5 5 2
式-N-(4-甲氧基环己基)-N-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2,5-二胺)。通过过滤筒过滤反应，粗产物在Dionex HPLC上纯化(30-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，35min)。含有产物的馏分装到Strata-X柱上除去三氟乙酸，然后真空蒸发甲醇。在室温下真空干燥固体。分离出顺式-4-(甲基(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基)环己醇(10mg，0.025mmol，
1
13.8％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.90(d，J＝8.20Hz，1H)，
7.69(d，J＝8.59Hz，1H)，7.43(t，J＝8.20Hz，1H)，6.76(d，J＝8.59Hz，1H)，6.24(t，J＝
9.18Hz，2H)，4.48(br s，1H)，3.80(br s，1H)，3.61(br s，1H)，3.35(br s，4H)，3.15(br s，+
1H)，2.07(br s，1H)，1.78-1.98(m，3H)，1.42-1.78(m，6H)；MS(ESI)：m/z 406.2[M+1]。
[1885] 实施例98：1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮
[1886]
[1887] A.(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基甲磺酸酯。将(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
(150mg，0.487mmol)在二氯乙烷(3mL)中的悬浮液用甲烷磺酰氯(0.113mL，1.460mmol)和三乙胺(0.203mL，1.460mmol)处理。反应混合物搅拌1小时，并通过TLC监测。原料消耗后，真空除去溶剂，粗(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基甲磺酸酯(188mg，0.487mmol，100％收率)用于下一步中未纯化。
(150mg，0.487mmol)在二氯乙烷(3mL)中的悬浮液用甲烷磺酰氯(0.113mL，1.460mmol)和三乙胺(0.203mL，1.460mmol)处理。反应混合物搅拌1小时，并通过TLC监测。原料消耗后，真空除去溶剂，粗(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基甲磺酸酯(188mg，0.487mmol，100％收率)用于下一步中未纯化。
[1888] B.1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮。向(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基甲磺酸酯(125mg，0.324mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的的悬
浮液加入1,4-二氮杂环庚烷-5-酮(73.9mg，0.647mmol)，然后加入碳酸钾(334.65mg，
2.425mmol)。反应混合物加热到60℃保持3小时，通过LC/MS监测。过滤反应混合物，通过半制备性HPLC纯化(20-100％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，20min)。得到
1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-1,4-二
1
氮杂环庚烷-5-酮(96.5mg，0.239mmol，73.8％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.18(s，1H)，7.91(d，J ＝ 8.59Hz，2H)，7.47-7.76(m，6H)，7.14(d，J ＝ 7.03Hz，+
1H)，3.98-4.24(m，2H)，3.14-3.26(m，3H)，2.68-2.80(m，5H)。MS(ESI)：m/z 420.1[M+1]。
浮液加入1,4-二氮杂环庚烷-5-酮(73.9mg，0.647mmol)，然后加入碳酸钾(334.65mg，
2.425mmol)。反应混合物加热到60℃保持3小时，通过LC/MS监测。过滤反应混合物，通过半制备性HPLC纯化(20-100％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，20min)。得到
1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-1,4-二
1
氮杂环庚烷-5-酮(96.5mg，0.239mmol，73.8％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.18(s，1H)，7.91(d，J ＝ 8.59Hz，2H)，7.47-7.76(m，6H)，7.14(d，J ＝ 7.03Hz，+
1H)，3.98-4.24(m，2H)，3.14-3.26(m，3H)，2.68-2.80(m，5H)。MS(ESI)：m/z 420.1[M+1]。
[1889] 实施例99：4-((2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮
[1890]
[1891] A.N,N-二叔丁氧基羰基-5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。将5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(2.2g，10.33mmol)、二碳酸二叔丁酯(5.27mL，
22.72mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.126g，1.033mmol)和乙腈(5mL)加热到60℃保持
1h。浓缩反应，然后通过硅胶色谱纯化(己烷中的0-80％乙酸乙酯)，得到N,N-二叔丁氧基羰基-5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(3g，7.26mmol，70.3％收率)，白色固
1
体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.87-7.95(m，1H)，7.65-7.74(m，2H)，1.42(s，18H)；
+
MS(ESI)m/z415.2[M+2].
22.72mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.126g，1.033mmol)和乙腈(5mL)加热到60℃保持
1h。浓缩反应，然后通过硅胶色谱纯化(己烷中的0-80％乙酸乙酯)，得到N,N-二叔丁氧基羰基-5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(3g，7.26mmol，70.3％收率)，白色固
1
体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.87-7.95(m，1H)，7.65-7.74(m，2H)，1.42(s，18H)；
+
MS(ESI)m/z415.2[M+2].
[1892] B.N,N-二叔丁氧基羰基-5-乙烯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。在带有搅拌子的50mL圆底烧瓶中混合N,N-二叔丁氧基羰基-5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2-胺(1.66g，4.02mmol)、三丁基(乙烯基)锡烷(2.55g，8.03mmol)、三(双亚苄
基丙酮)二钯(0)(0.368g，0.402mmol)、三-o-甲苯基膦(0.245g，0.803mmol)、三乙胺(1.680mL，12.05mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(6mL)。除去小瓶中的气氛，用氮气置换三次。
得到的混合物剧烈搅拌，在80℃下在氮气中加热45min。得到的黑色混合物使用快速色谱纯化(Biotage)(己烷中的5-100％乙酸乙酯)，得到不纯的N,N-二叔丁氧基羰基-5-乙烯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，黄色固体，用于下一步，未进一步纯化。MS(ESI)+
m/z 361.2[M+1]。
吡啶-2-胺(1.66g，4.02mmol)、三丁基(乙烯基)锡烷(2.55g，8.03mmol)、三(双亚苄
基丙酮)二钯(0)(0.368g，0.402mmol)、三-o-甲苯基膦(0.245g，0.803mmol)、三乙胺(1.680mL，12.05mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(6mL)。除去小瓶中的气氛，用氮气置换三次。
得到的混合物剧烈搅拌，在80℃下在氮气中加热45min。得到的黑色混合物使用快速色谱纯化(Biotage)(己烷中的5-100％乙酸乙酯)，得到不纯的N,N-二叔丁氧基羰基-5-乙烯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，黄色固体，用于下一步，未进一步纯化。MS(ESI)+
m/z 361.2[M+1]。
[1893] C.N,N-二叔丁氧基羰基-5-羟基甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。将四氧化锇(2.5％，叔丁醇中)(1.209mL，0.092mmol)加到N,N-二叔丁氧基羰基-5-乙
烯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.66g，4.61mmol)和高碘酸钠(2.364g，
11.05mmol)在1,4-二噁烷(15mL)、叔丁醇(15mL)和水(15mL)中的搅拌混合物中。盖住
得到的混合物，在室温下剧烈搅拌3.5h。得到的混合物用二氯甲烷和水稀释，在分液漏斗中摇动。分离各层，用二氯甲烷萃取水层。合并有机物，用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩。残余物溶解在甲醇(15mL)中，在氮气中冷却到0℃。加入硼氢化钠(0.261g，
6.91mmol)，得到的混合物在0℃下在氮气中搅拌25min。在旋转蒸发仪上除去大部分溶剂。
残余物溶解在二氯甲烷中，使用快速色谱纯化(Biotage)(己烷中的10-90％乙酸乙酯)，得到N,N-二叔丁氧基羰基-5-羟基甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.656g，
1
1.800mmol，39％收率)，无色泡沫固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.74-7.82(m，2H)，+
7.27-7.33(m，1H)，5.90(br s，1H)，4.89(s，2H)，1.41(s，18H)；MS(ESI)m/z 225[M+1]。
烯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.66g，4.61mmol)和高碘酸钠(2.364g，
11.05mmol)在1,4-二噁烷(15mL)、叔丁醇(15mL)和水(15mL)中的搅拌混合物中。盖住
得到的混合物，在室温下剧烈搅拌3.5h。得到的混合物用二氯甲烷和水稀释，在分液漏斗中摇动。分离各层，用二氯甲烷萃取水层。合并有机物，用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩。残余物溶解在甲醇(15mL)中，在氮气中冷却到0℃。加入硼氢化钠(0.261g，
6.91mmol)，得到的混合物在0℃下在氮气中搅拌25min。在旋转蒸发仪上除去大部分溶剂。
残余物溶解在二氯甲烷中，使用快速色谱纯化(Biotage)(己烷中的10-90％乙酸乙酯)，得到N,N-二叔丁氧基羰基-5-羟基甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.656g，
1
1.800mmol，39％收率)，无色泡沫固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.74-7.82(m，2H)，+
7.27-7.33(m，1H)，5.90(br s，1H)，4.89(s，2H)，1.41(s，18H)；MS(ESI)m/z 225[M+1]。
[1894] D.N,N-二叔丁氧基羰基-5-((3-氧代哌嗪基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。将甲磺酸酐(0.374g，2.147mmol)加到N,N-二叔丁氧基羰基-5-羟基甲
基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.652g，1.789mmol)和N,N-二异丙基乙基胺
(0.935mL，5.37mmol)在二氯甲烷(15mL)中的搅拌溶液中。得到的浅黄色溶液在室温下在氮气中搅拌30min，然后加入哌嗪-2-酮(0.269g，2.68mmol)。得到的混合物在回流冷凝器下在50℃下在氮气中搅拌加热5.5h。得到的混合物使用快速色谱纯化(Biotage)(二氯甲
1
烷中的0-10％甲醇)，得到目标产物(0.764g，1.711mmol，96％收率)，白色泡沫-固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.71-7.83(m，3H)，7.31(dd，J＝1.37，6.83Hz，1H)，4.08(s，
2H)，3.17-3.23(m，2H)，3.14(s，2H)，2.74(t，J ＝ 5.47Hz，2H)，1.40(s，18H)；MS(ESI)m/z +
447.3[M+1]。
基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.652g，1.789mmol)和N,N-二异丙基乙基胺
(0.935mL，5.37mmol)在二氯甲烷(15mL)中的搅拌溶液中。得到的浅黄色溶液在室温下在氮气中搅拌30min，然后加入哌嗪-2-酮(0.269g，2.68mmol)。得到的混合物在回流冷凝器下在50℃下在氮气中搅拌加热5.5h。得到的混合物使用快速色谱纯化(Biotage)(二氯甲
1
烷中的0-10％甲醇)，得到目标产物(0.764g，1.711mmol，96％收率)，白色泡沫-固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.71-7.83(m，3H)，7.31(dd，J＝1.37，6.83Hz，1H)，4.08(s，
2H)，3.17-3.23(m，2H)，3.14(s，2H)，2.74(t，J ＝ 5.47Hz，2H)，1.40(s，18H)；MS(ESI)m/z +
447.3[M+1]。
[1895] E.4-((2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮。将三氟乙酸(2.55mL，33.1mmol)加到N,N-二叔丁氧基羰基-5-((3-氧代哌嗪基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.740g，1.657mmol)在二氯甲烷(18.5mL)中的搅拌溶液
中。盖住得到的溶液，在室温下搅拌23h。在旋转蒸发仪上除去大部分溶剂。残余物装到两个5g Phenomenex的Strata X-C离子交换柱上。柱相继用乙腈、水、乙腈、甲醇、然后甲醇中的10％氢氧化铵洗涤。产物含在甲醇中的10％氢氧化铵洗脱剂中。在旋转蒸发仪
上浓缩来自两次实验的甲醇中的10％氢氧化铵洗脱剂，在40℃下高真空下干燥，得到目
1
标产物(0.406g，1.649mmol，97％)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.82(br s，1H)，7.43(dd，J ＝ 7.42，8.59Hz，1H)，7.28(d，J ＝ 8.59Hz，1H)，6.92(d，J ＝ 7.03Hz，
1H)，6.03(s，2H)，3.94(s，2H)，3.21(br s，2H)，3.12(s，2H)，2.71(t，2H)；MS(ESI)m/z +
247.3[M+1]。
中。盖住得到的溶液，在室温下搅拌23h。在旋转蒸发仪上除去大部分溶剂。残余物装到两个5g Phenomenex的Strata X-C离子交换柱上。柱相继用乙腈、水、乙腈、甲醇、然后甲醇中的10％氢氧化铵洗涤。产物含在甲醇中的10％氢氧化铵洗脱剂中。在旋转蒸发仪
上浓缩来自两次实验的甲醇中的10％氢氧化铵洗脱剂，在40℃下高真空下干燥，得到目
1
标产物(0.406g，1.649mmol，97％)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.82(br s，1H)，7.43(dd，J ＝ 7.42，8.59Hz，1H)，7.28(d，J ＝ 8.59Hz，1H)，6.92(d，J ＝ 7.03Hz，
1H)，6.03(s，2H)，3.94(s，2H)，3.21(br s，2H)，3.12(s，2H)，2.71(t，2H)；MS(ESI)m/z +
247.3[M+1]。
[1896] F.4-((2-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮。将三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(0.019g，
0.020mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.023g，0.041mmol)在1,4-二
噁烷(1.25mL)中的混合物加到带有搅拌子的1英钱小瓶中5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶(0.086g，0.244mmol)、4-((2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮(0.050g，0.203mmol)和碳酸铯(0.265g，0.812mmol)中。吹入氮气，
吹出空气。密封得到的混合物，剧烈搅拌，在100℃下加热2小时20分钟。得到的混合物用乙腈稀释，过滤，使用逆相半制备性HPLC纯化(10-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸
+0.1％三氟乙酸，34min)。合并含有目标产物的馏分，装在Phenomenex的Strata X-C离子交换柱上。柱子相继用水、乙腈、甲醇、然后甲醇中的5％氢氧化铵洗涤。产物含在甲醇中的5％氢氧化铵洗脱剂中，在旋转蒸发仪上浓缩，在40℃下高真空下干燥，得到目标产
1
物(0.062g，0.116mmol，57％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.91(s，
1H)，8.59(s，1H)，8.48(s，1H)，7.97(d，J ＝ 7.81Hz，2H)，7.77-7.88(m，2H)，7.56-7.64(m，
1H)，7.49-7.56(m，1H)，7.42(d，J＝ 7.81Hz，2H)，7.10(d，J ＝ 7.03Hz，1H)，6.82(d，J ＝
3.90Hz，1H)，4.08(s，2H)，3.13-3.27(m，4H)，2.77(br s，2H)，2.34(s，3H)；MS(ESI)m/z +
517.1[M+1]。
0.020mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.023g，0.041mmol)在1,4-二
噁烷(1.25mL)中的混合物加到带有搅拌子的1英钱小瓶中5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯
并[2,3-b]吡啶(0.086g，0.244mmol)、4-((2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮(0.050g，0.203mmol)和碳酸铯(0.265g，0.812mmol)中。吹入氮气，
吹出空气。密封得到的混合物，剧烈搅拌，在100℃下加热2小时20分钟。得到的混合物用乙腈稀释，过滤，使用逆相半制备性HPLC纯化(10-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸
+0.1％三氟乙酸，34min)。合并含有目标产物的馏分，装在Phenomenex的Strata X-C离子交换柱上。柱子相继用水、乙腈、甲醇、然后甲醇中的5％氢氧化铵洗涤。产物含在甲醇中的5％氢氧化铵洗脱剂中，在旋转蒸发仪上浓缩，在40℃下高真空下干燥，得到目标产
1
物(0.062g，0.116mmol，57％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.91(s，
1H)，8.59(s，1H)，8.48(s，1H)，7.97(d，J ＝ 7.81Hz，2H)，7.77-7.88(m，2H)，7.56-7.64(m，
1H)，7.49-7.56(m，1H)，7.42(d，J＝ 7.81Hz，2H)，7.10(d，J ＝ 7.03Hz，1H)，6.82(d，J ＝
3.90Hz，1H)，4.08(s，2H)，3.13-3.27(m，4H)，2.77(br s，2H)，2.34(s，3H)；MS(ESI)m/z +
517.1[M+1]。
[1897] G.4-((2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮。将氢化钠(0.027g，1.142mmol)加到4-((2-(1-甲苯磺酰
基-1H-吡咯并[2,3-o]吡啶-5-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)
哌嗪-2-酮(0.059g，0.114mmol)和甲胺(1.142mL，2.284mmol，2M溶液，四氢呋喃中)在
1,4-二噁烷(6mL)中的搅拌混合物中。得到的浑浊混合物在回流冷凝器下在40℃下在
氮气中加热2h，然后在55℃下加热18h，然后在70℃下加热5h。加入甲醇(1mL)和1-甲
基-2-吡咯烷酮(1mL)，改善原料的溶解度。得到的浑浊混合物在回流冷凝器下在70℃下在氮气中加热1h。得到的透明黄色溶液冷却到室温，加入三氟乙酸(0.088mL，1.142mmol)。
在旋转蒸发仪上除去大部分溶剂。残余物溶解在甲醇中，过滤，使用逆相半制备性HPLC纯化(5-40％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，34min)。含有目标产物的馏分装到Phenomenex的Strata X-C离子交换柱上。柱子相继用水、乙腈、甲醇、然后甲醇中的5％氢氧化铵洗涤。产物含在甲醇中的5％氢氧化铵洗脱剂中，在旋转蒸发仪上浓缩，在40℃下
1
高真空下干燥，得到目标产物(0.019g，0.052mmol，46％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.42(br s，1H)，9.52(s，1H)，8.45(d，J ＝ 2.34Hz，1H)，8.42(d，J ＝
2.34Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.53-7.62(m，1H)，7.50(d，J＝8.59Hz，1H)，7.40(t，J＝2.73Hz，
1H)，7.06(d，J＝7.03Hz，1H)，6.40(br s，1H)，4.08(s，2H)，3.23(br s，2H)，3.19(s，2H)，+
2.78(t，2H)；MS(ESI)m/z 363.3[M+1]。
基-1H-吡咯并[2,3-o]吡啶-5-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)
哌嗪-2-酮(0.059g，0.114mmol)和甲胺(1.142mL，2.284mmol，2M溶液，四氢呋喃中)在
1,4-二噁烷(6mL)中的搅拌混合物中。得到的浑浊混合物在回流冷凝器下在40℃下在
氮气中加热2h，然后在55℃下加热18h，然后在70℃下加热5h。加入甲醇(1mL)和1-甲
基-2-吡咯烷酮(1mL)，改善原料的溶解度。得到的浑浊混合物在回流冷凝器下在70℃下在氮气中加热1h。得到的透明黄色溶液冷却到室温，加入三氟乙酸(0.088mL，1.142mmol)。
在旋转蒸发仪上除去大部分溶剂。残余物溶解在甲醇中，过滤，使用逆相半制备性HPLC纯化(5-40％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，34min)。含有目标产物的馏分装到Phenomenex的Strata X-C离子交换柱上。柱子相继用水、乙腈、甲醇、然后甲醇中的5％氢氧化铵洗涤。产物含在甲醇中的5％氢氧化铵洗脱剂中，在旋转蒸发仪上浓缩，在40℃下
1
高真空下干燥，得到目标产物(0.019g，0.052mmol，46％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.42(br s，1H)，9.52(s，1H)，8.45(d，J ＝ 2.34Hz，1H)，8.42(d，J ＝
2.34Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.53-7.62(m，1H)，7.50(d，J＝8.59Hz，1H)，7.40(t，J＝2.73Hz，
1H)，7.06(d，J＝7.03Hz，1H)，6.40(br s，1H)，4.08(s，2H)，3.23(br s，2H)，3.19(s，2H)，+
2.78(t，2H)；MS(ESI)m/z 363.3[M+1]。
[1898] 实施例100：N-甲基-4-(5-(2-(哌啶-4-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺
[1899]
[1900] A.4-(2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-基)-1-(甲基磺酰基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在冰浴中向4-(2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-基)-1-羟基乙
基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.95mmol)和三乙胺(191mg，1.9mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中滴加甲烷磺酰氯(130mg，1.14mmol)，反应混合物在0℃下搅拌30min。加入冰水(10mL)，分离有机相。水相用二氯甲烷萃取(10mL×2)。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发，得到4-(2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-基)-1-(甲基磺酰基氧基)+
乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(420mg，88％收率)，黄色油。MS(ESI)：m/z 500.3[M+1]。
基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.95mmol)和三乙胺(191mg，1.9mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中滴加甲烷磺酰氯(130mg，1.14mmol)，反应混合物在0℃下搅拌30min。加入冰水(10mL)，分离有机相。水相用二氯甲烷萃取(10mL×2)。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发，得到4-(2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-基)-1-(甲基磺酰基氧基)+
乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(420mg，88％收率)，黄色油。MS(ESI)：m/z 500.3[M+1]。
[1901] B.4-(2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-基)乙烯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在0℃下在氮气中向氢化钠(51mg，1.26mmol)在异丙醇(10mL)中的搅拌溶液中滴加
4-(2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-基)-1-(甲基磺酰基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸
叔丁酯(420mg，0.84mmol)在异丙醇(10mL)中的溶液。在0℃下搅拌30min后，混合物升至室温，搅拌过夜。混合物倒入水(50mL)中，混合物用乙酸乙酯萃取(20mL×4)。合并有机层，用盐水洗涤，干燥，浓缩，得到4-(2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-基)乙烯基)哌+
啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，88％收率)，油。MS(ESI)：m/z 404.1[M+1]。
4-(2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-基)-1-(甲基磺酰基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸
叔丁酯(420mg，0.84mmol)在异丙醇(10mL)中的溶液。在0℃下搅拌30min后，混合物升至室温，搅拌过夜。混合物倒入水(50mL)中，混合物用乙酸乙酯萃取(20mL×4)。合并有机层，用盐水洗涤，干燥，浓缩，得到4-(2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-基)乙烯基)哌+
啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，88％收率)，油。MS(ESI)：m/z 404.1[M+1]。
[1902] C.4-(2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。将4-(2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-基)乙烯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，
0.74mmol)和活性炭载钯(10％w/w，50mg)在甲醇(5mL)中的混合物在1atm氢气中氢化过夜。过滤掉催化剂，浓缩滤液，得到4-(2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-基)乙基)哌+
啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，83％收率)。MS(ESI)：m/z 406.0[M+1]。
0.74mmol)和活性炭载钯(10％w/w，50mg)在甲醇(5mL)中的混合物在1atm氢气中氢化过夜。过滤掉催化剂，浓缩滤液，得到4-(2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-基)乙基)哌+
啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，83％收率)。MS(ESI)：m/z 406.0[M+1]。
[1903] D.6-(2-(哌啶-4-基)乙基)吡啶-2-胺。将4-(2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg,.0.61mmol)在盐酸的甲醇溶液(2M，5mL)
中的溶液搅拌2h。真空浓缩反应混合物，得到6-(2-(哌啶-4-基)乙基)吡啶-2-胺，用
在下一步中，未进一步纯化。
中的溶液搅拌2h。真空浓缩反应混合物，得到6-(2-(哌啶-4-基)乙基)吡啶-2-胺，用
在下一步中，未进一步纯化。
[1904] E.4-(2-(6-氨基吡啶-2-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基丁酯。将6-(2-(哌啶-4-基)乙基)吡啶-2-胺(126mg，0.61mmol)、二碳酸二叔丁酯(132mg，0.61mmol)和
三乙胺(123mg，1.22mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。加入水，混合物用二氯甲烷萃取，合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发。粗产物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脱)，得到4-(2-(6-氨基吡啶-2-基)乙基)哌
1
啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，80％收率)，固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.33(t，J＝8.0Hz，1H)，6.44(d，J＝7.6Hz，1H)，6.31(d，J＝8.4Hz，1H)，4.78(s，2H)，4.01(s，2H)，
2.59(m，4H)，1.57(m，4H)，1.38(s，10H)，1.08(m，2H)。
三乙胺(123mg，1.22mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。加入水，混合物用二氯甲烷萃取，合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发。粗产物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脱)，得到4-(2-(6-氨基吡啶-2-基)乙基)哌
1
啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，80％收率)，固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.33(t，J＝8.0Hz，1H)，6.44(d，J＝7.6Hz，1H)，6.31(d，J＝8.4Hz，1H)，4.78(s，2H)，4.01(s，2H)，
2.59(m，4H)，1.57(m，4H)，1.38(s，10H)，1.08(m，2H)。
[1905] F.4-(2-(6-(3-(乙氧基羰基)硫代脲基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。将4-(2-(6-氨基吡啶-2-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.49mmol)和O-乙
基异硫氰酰甲酸酯(64mg，0.49mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物在室温下搅拌5h。蒸发混合物，得到4-(2-(6-(3-(乙氧基羰基)硫代脲基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁
酯(213mg，99％收率)，白色固体，用在下一步中，未进一步纯化。
基异硫氰酰甲酸酯(64mg，0.49mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物在室温下搅拌5h。蒸发混合物，得到4-(2-(6-(3-(乙氧基羰基)硫代脲基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁
酯(213mg，99％收率)，白色固体，用在下一步中，未进一步纯化。
[1906] G.4-(2-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。向N,N-二乙基异丙基胺(189mg，1.4mmol)和羟基胺盐酸盐(169mg，2.4mmol)
在乙醇和甲醇(10mL，1：1)的混合物中的溶液中加入4-(2-(6-(3-(乙氧基羰基)硫代脲基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(213mg，0.49mmol)，反应混合物在室温下
搅拌2h，在70℃下搅拌5h。减压除去挥发物，残余物用水稀释。水相用二氯甲烷萃取。
合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发，得到4-(2-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，88％收率)，固体。MS(ESI)：m/+
z 346.0[M+1]。
在乙醇和甲醇(10mL，1：1)的混合物中的溶液中加入4-(2-(6-(3-(乙氧基羰基)硫代脲基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(213mg，0.49mmol)，反应混合物在室温下
搅拌2h，在70℃下搅拌5h。减压除去挥发物，残余物用水稀释。水相用二氯甲烷萃取。
合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发，得到4-(2-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，88％收率)，固体。MS(ESI)：m/+
z 346.0[M+1]。
[1907] H.4-(2-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。将4-(2-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-5-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.36mmol)、4-碘-N-甲基苯甲酰胺
(113mg，0.43mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(16mg，0.02mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(21mg，0.044mmol)和碳酸铯(87mg，0.72mmol)在二噁烷(5mL)
中的脱气混合物在氮气中在100℃下加热过夜。反应混合物用水(30mL)猝灭，混合物用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤。减压蒸发滤液，残余物通过逆相制备性HPLC纯化(50-72％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，20min)，得到
4-(2-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)
+
哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，35％收率)，固体。MS(ESI)：m/z 479.0[M+1]。
吡啶-5-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.36mmol)、4-碘-N-甲基苯甲酰胺
(113mg，0.43mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(16mg，0.02mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(21mg，0.044mmol)和碳酸铯(87mg，0.72mmol)在二噁烷(5mL)
中的脱气混合物在氮气中在100℃下加热过夜。反应混合物用水(30mL)猝灭，混合物用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤。减压蒸发滤液，残余物通过逆相制备性HPLC纯化(50-72％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，20min)，得到
4-(2-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)
+
哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，35％收率)，固体。MS(ESI)：m/z 479.0[M+1]。
[1908] I.N-甲基-4-(5-(2-(哌啶-4-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺。将4-(2-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-5-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.12mmol)在盐酸的甲醇溶液(2M，5mL)
中的溶液搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，残余物用乙醚洗涤，得到N-甲基-4-(5-(2-(哌啶-4-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺(23mg，48％收率)，
1
固体。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.81(m，4H)，7.59(m，1H)，7.45(m，1H)，6.98(d，J＝
6.8Hz，1H)，3.42(m，2H)，3.02(m，2H)，2.94(s，3H)，2.15(d，J ＝ 13.2Hz，2H)，1.93(m，2H)，+
1.80(s，1H)，1.50(m，2H)；MS(ESI)：m/z 379.2[M+1]。
吡啶-5-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.12mmol)在盐酸的甲醇溶液(2M，5mL)
中的溶液搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，残余物用乙醚洗涤，得到N-甲基-4-(5-(2-(哌啶-4-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺(23mg，48％收率)，
1
固体。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.81(m，4H)，7.59(m，1H)，7.45(m，1H)，6.98(d，J＝
6.8Hz，1H)，3.42(m，2H)，3.02(m，2H)，2.94(s，3H)，2.15(d，J ＝ 13.2Hz，2H)，1.93(m，2H)，+
1.80(s，1H)，1.50(m，2H)；MS(ESI)：m/z 379.2[M+1]。
[1909] 实施例101：4-(5-((3-羟基环戊基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺
[1910]
[1911] A.6-((3-氧代环戊基)甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯。在-78℃下在氮气中在1h内向6-甲基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.25g，6.01mmol)在四氢呋喃(20mL)中的
搅拌溶液中滴加将正丁基锂的己烷溶液(6.00mL，2.5M)。加入完成后，反应混合物升至室温保持1h，冷却到-78℃。将环戊-2-烯酮(591mg，7.21mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液滴加到-78℃下的混合物中，反应混合物升至室温，搅拌过夜。缓慢加入氯化铵水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤(50mL)，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗产物，在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)，得到6-((3-氧
1
代环戊基)甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(750mg，43％收率)，油。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(t，J＝7.6Hz，1H)，7.18(br s，1H)，6.78(d，J＝7.2Hz，1H)，2.77(d，J＝6.0Hz，2H)，2.60(m，1H)，2.33(m，2H)，2.16(m，2H)，1.97(m，1H)，
1.68(m，1H)，1.52(s，9H)。
搅拌溶液中滴加将正丁基锂的己烷溶液(6.00mL，2.5M)。加入完成后，反应混合物升至室温保持1h，冷却到-78℃。将环戊-2-烯酮(591mg，7.21mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液滴加到-78℃下的混合物中，反应混合物升至室温，搅拌过夜。缓慢加入氯化铵水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤(50mL)，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗产物，在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱)，得到6-((3-氧
1
代环戊基)甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(750mg，43％收率)，油。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(t，J＝7.6Hz，1H)，7.18(br s，1H)，6.78(d，J＝7.2Hz，1H)，2.77(d，J＝6.0Hz，2H)，2.60(m，1H)，2.33(m，2H)，2.16(m，2H)，1.97(m，1H)，
1.68(m，1H)，1.52(s，9H)。
[1912] B.6-((3-羟基环戊基)甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯。将6-((3-氧代环戊基)甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(700mg，2.41mmol)和硼氢化钠(183mg，4.83mmol)在四氢呋喃(10mL)中的混合物回流0.5h。真空浓缩反应混合物，残余物用乙酸乙酯稀释。
有机层用盐水洗涤，减压浓缩，得到6-((3-羟基环戊基)甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁
1
酯(580mg，82％收率)，固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，
7.55(t，J＝8.0Hz，1H)，7.18(br s，1H)，6.78(dd，J1＝2.4Hz，J2＝7.2Hz，1H)，4.43(m，1H)，
2.73(d，J＝7.6Hz，1H)，2.64(m，1H)，2.60-2.30(m，1H)，1.76(m，2H)，1.69(m，4H)，1.50(s，
9H)，1.42(m，1H)。
有机层用盐水洗涤，减压浓缩，得到6-((3-羟基环戊基)甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁
1
酯(580mg，82％收率)，固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，
7.55(t，J＝8.0Hz，1H)，7.18(br s，1H)，6.78(dd，J1＝2.4Hz，J2＝7.2Hz，1H)，4.43(m，1H)，
2.73(d，J＝7.6Hz，1H)，2.64(m，1H)，2.60-2.30(m，1H)，1.76(m，2H)，1.69(m，4H)，1.50(s，
9H)，1.42(m，1H)。
[1913] C.3-((6-氨基吡啶-2-基)甲基)环戊醇。将6-((3-羟基环戊基)甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(570mg，1.95mmol)在盐酸的甲醇溶液(2M，10mL)中的溶液搅拌
2h。真空浓缩反应混合物，得到3-((6-氨基吡啶-2-基)甲基)环戊醇(350mg，93％收
率)，油。
2h。真空浓缩反应混合物，得到3-((6-氨基吡啶-2-基)甲基)环戊醇(350mg，93％收
率)，油。
[1914] D.中间体A。将3-((6-氨基吡啶-2-基)甲基)环戊醇(350mg，1.82mmol)和O-乙基异硫氰酰甲酸酯(263mg，2.00mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在室温下搅拌5h。
减压除去溶剂，得到中间体A(500mg)，用在下一步中，未进一步纯化。
减压除去溶剂，得到中间体A(500mg)，用在下一步中，未进一步纯化。
[1915] E.3-((2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)环戊醇。向N,N-二乙基异丙基胺(704mg，5.46mmol)和羟基胺盐酸盐(628mg，9.1mmol)在乙醇和甲醇(10mL，
1：1)的混合物中的溶液中加入中间体A(500mg)，反应混合物在室温下搅拌2h，在70℃下搅拌5h。减压除去挥发物，残余物用水稀释，水相用二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发，得到3-((2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)环
1
戊醇(300mg，71％收率，两步)，固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.52(m，2H)，6.72(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，4.60(br s，2H)，4.45-4.35(m，1H)，3.33-3.05(m，2H)，2.85-2.56(m，1H)，
2.01(m，2H)，1.80-1.53(m，3H)，1.40-1.32(m，1H)。
1：1)的混合物中的溶液中加入中间体A(500mg)，反应混合物在室温下搅拌2h，在70℃下搅拌5h。减压除去挥发物，残余物用水稀释，水相用二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发，得到3-((2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)环
1
戊醇(300mg，71％收率，两步)，固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.52(m，2H)，6.72(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，4.60(br s，2H)，4.45-4.35(m，1H)，3.33-3.05(m，2H)，2.85-2.56(m，1H)，
2.01(m，2H)，1.80-1.53(m，3H)，1.40-1.32(m，1H)。
[1916] F.4-(5-((3-羟基环戊基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺。将3-((2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)环
戊醇(280mg，1.2mmol)、4-碘-N-甲基苯甲酰胺(473mg，1.81mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(110mg，0.12mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(140mg，0.24mmol)和碳酸铯(784mg，2.41mmol)在二噁烷(5mL)中的脱气混合物在氮气中在100℃下加热5h。
反应混合物用水猝灭，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤。减压蒸发滤液，残余物通过逆相制备性HPLC纯化(用44-74％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙
酸洗脱，20min)，得到4-(5-((3-羟基环戊基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺，三氟乙酸盐。制备性手性超流体色谱(用超临界CO2：异丙醇55：
45洗脱，50mL/min，柱AD 250mm*20mm,10um)，得到两个非对映体：非对映体1(20mg，盐酸
1
盐)：H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.82(m，4H)，7.57(t，J＝7.2Hz，1H)，7.42(d，J＝
9.2Hz，1H)，6.94(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，4.86-4.70(m，1H)，3.33(m，2H)，2.98(s，3H)，2.70(m，
1H)，2.10(m，1H)，2.01(m，1H)，1.85(m，2H)，1.66(m，1H)，1.41(m，1H)，1.33(m，1H)，1.20(m，+ 1
1H)；MS(ESI)：m/z 366.1[M+1]；和非对映体2(15mg，盐酸盐)：H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.10(t，J＝8.4Hz，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.79(m，3H)，7.52(d，J＝7.2Hz，
1H)，4.41-4.22(m，1H)，3.41-3.21(m，2H)，2.95(s，3H)，2.68(m，1H)，2.20-2.00(m，2H)，+
1.90(m，2H)，1.62(m，1H)，1.49(m，1H)；MS(ESI)：m/z 366.1[M+1]。
戊醇(280mg，1.2mmol)、4-碘-N-甲基苯甲酰胺(473mg，1.81mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(110mg，0.12mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(140mg，0.24mmol)和碳酸铯(784mg，2.41mmol)在二噁烷(5mL)中的脱气混合物在氮气中在100℃下加热5h。
反应混合物用水猝灭，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤。减压蒸发滤液，残余物通过逆相制备性HPLC纯化(用44-74％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙
酸洗脱，20min)，得到4-(5-((3-羟基环戊基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺，三氟乙酸盐。制备性手性超流体色谱(用超临界CO2：异丙醇55：
45洗脱，50mL/min，柱AD 250mm*20mm,10um)，得到两个非对映体：非对映体1(20mg，盐酸
1
盐)：H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.82(m，4H)，7.57(t，J＝7.2Hz，1H)，7.42(d，J＝
9.2Hz，1H)，6.94(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，4.86-4.70(m，1H)，3.33(m，2H)，2.98(s，3H)，2.70(m，
1H)，2.10(m，1H)，2.01(m，1H)，1.85(m，2H)，1.66(m，1H)，1.41(m，1H)，1.33(m，1H)，1.20(m，+ 1
1H)；MS(ESI)：m/z 366.1[M+1]；和非对映体2(15mg，盐酸盐)：H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.10(t，J＝8.4Hz，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.79(m，3H)，7.52(d，J＝7.2Hz，
1H)，4.41-4.22(m，1H)，3.41-3.21(m，2H)，2.95(s，3H)，2.68(m，1H)，2.20-2.00(m，2H)，+
1.90(m，2H)，1.62(m，1H)，1.49(m，1H)；MS(ESI)：m/z 366.1[M+1]。
[1917] 实施例102：4-((2-(6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮
[1918]
[1919] A.(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇。将2,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.504g，1.820mmol)在四氢呋喃(20mL)中的搅拌混合物用热枪简
单在氮气中加热，直到大部分固体溶解。得到的浅黄色混合物在干冰丙酮浴在氮气中冷却。使用注射器缓慢滴加正丁基锂(1.194mL，1.911mmol，1.6M，己烷中)。在加入过程中，反应变为越来越深的黄色，然后变为红棕色。10min后，加入N,N-二甲基甲酰胺(1.410mL，
18.20mmol)。取走冷却浴，得到的混合物升至0℃ over 15min。加入水(5mL)，得到的混合物在室温下剧烈搅拌15min。得到的红棕色混合物用水和乙酸乙酯稀释，在分液漏斗中摇动，分离各层。有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩。残余物使用快速色谱纯化(Biotage)(二氯甲烷中的0-15％甲醇)，得到不纯的红棕色固体。MS(ESI)m/z + +
257.9[M]，259.7[M+2]。将不纯的2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醛(0.233g，
1.031mmol)在乙醇(12mL)中的搅拌混合物用热枪简单加热，直到全部固体溶解。得到的溶液在氮气中冷却到0℃。加入硼氢化钠(0.047g，1.237mmol)，得到的混合物在0℃下在氮气中剧烈搅拌30min。得到的橙色混合物使用逆相快速色谱纯化(Biotage)(水中的10-100％乙腈)。合并含有目标产物的馏分，在旋转蒸发仪上除去溶剂。残余物在40℃下高真空下干燥，得到目标产物(0.092g，0.403mmol，22％收率，两步)，白色固体，含有一些黄色杂质。
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.70-7.85(m，2H)，7.28(d，J＝7.03Hz，1H)，5.92(s，1H)，+ +
4.90(s，2H)；MS(ESI)m/z228.0[M]，229.9[M+2]。
单在氮气中加热，直到大部分固体溶解。得到的浅黄色混合物在干冰丙酮浴在氮气中冷却。使用注射器缓慢滴加正丁基锂(1.194mL，1.911mmol，1.6M，己烷中)。在加入过程中，反应变为越来越深的黄色，然后变为红棕色。10min后，加入N,N-二甲基甲酰胺(1.410mL，
18.20mmol)。取走冷却浴，得到的混合物升至0℃ over 15min。加入水(5mL)，得到的混合物在室温下剧烈搅拌15min。得到的红棕色混合物用水和乙酸乙酯稀释，在分液漏斗中摇动，分离各层。有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩。残余物使用快速色谱纯化(Biotage)(二氯甲烷中的0-15％甲醇)，得到不纯的红棕色固体。MS(ESI)m/z + +
257.9[M]，259.7[M+2]。将不纯的2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醛(0.233g，
1.031mmol)在乙醇(12mL)中的搅拌混合物用热枪简单加热，直到全部固体溶解。得到的溶液在氮气中冷却到0℃。加入硼氢化钠(0.047g，1.237mmol)，得到的混合物在0℃下在氮气中剧烈搅拌30min。得到的橙色混合物使用逆相快速色谱纯化(Biotage)(水中的10-100％乙腈)。合并含有目标产物的馏分，在旋转蒸发仪上除去溶剂。残余物在40℃下高真空下干燥，得到目标产物(0.092g，0.403mmol，22％收率，两步)，白色固体，含有一些黄色杂质。
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.70-7.85(m，2H)，7.28(d，J＝7.03Hz，1H)，5.92(s，1H)，+ +
4.90(s，2H)；MS(ESI)m/z228.0[M]，229.9[M+2]。
[1920] B.4-((2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮。将甲磺酸酐(0.083g，0.479mmol)加到(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇(0.095g，
0.417mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.218mL，1.250mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的搅拌溶液中。盖住得到的透明黄色溶液，在室温下搅拌。40min后，加入更多的甲磺酸酐(18mg，0.103mmol)。盖住得到的透明黄色溶液，在室温下再搅拌30min。加入哌嗪-2-酮(0.092g，0.916mmol)，密封得到的透明黄色溶液，在50℃下搅拌3.5h。得到的混合物使用快速色谱纯化(Biotage)(二氯甲烷中的0-15％甲醇)，得到目标产物(0.121g,0.390mmol，
1
94％收率)，白色固体，含有一些黄色杂质。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.84(br s，
1H)，7.72-7.80(m，2H)，7.26-7.34(m，1H)，4.08(s，2H)，3.18-3.26(m，2H)，3.16(s，2H)，+ +
2.69-2.79(m，2H)；MS(ESI)m/z 310.0[M]，311.8[M+2]。
0.417mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.218mL，1.250mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的搅拌溶液中。盖住得到的透明黄色溶液，在室温下搅拌。40min后，加入更多的甲磺酸酐(18mg，0.103mmol)。盖住得到的透明黄色溶液，在室温下再搅拌30min。加入哌嗪-2-酮(0.092g，0.916mmol)，密封得到的透明黄色溶液，在50℃下搅拌3.5h。得到的混合物使用快速色谱纯化(Biotage)(二氯甲烷中的0-15％甲醇)，得到目标产物(0.121g,0.390mmol，
1
94％收率)，白色固体，含有一些黄色杂质。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.84(br s，
1H)，7.72-7.80(m，2H)，7.26-7.34(m，1H)，4.08(s，2H)，3.18-3.26(m，2H)，3.16(s，2H)，+ +
2.69-2.79(m，2H)；MS(ESI)m/z 310.0[M]，311.8[M+2]。
[1921] C.4-((2-(6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮。将三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(0.035g，0.038mmol)和
4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.044g，0.075mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)
中的混合物用热枪简单加热，直到大部分固体溶解，然后加到在带有搅拌子的密封容器中的6-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺(0.122g，0.396mmol)、
4-((2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮(0.117g，0.377mmol)
和细研磨的碳酸铯(0.504g，1.547mmol)中。吹入氮气，吹出空气。密封得到的混合物，剧烈搅拌，在100℃下加热3.5h。在仍热时，用二甲亚砜和甲醇稀释得到的绿色混合物，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩。残余物吸收在热二甲亚砜和甲醇中，过滤，使用逆相制备性HPLC纯化(10-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min内)。含有目标产物的
馏分装到Phenomenex的Strata X-C离子交换柱上。柱子相继用水、乙腈、甲醇、然后甲醇中的5％氢氧化铵洗涤。产物含在甲醇中的5％氢氧化铵洗脱剂中，在旋转蒸发仪上浓缩，在40℃下高真空下干燥。在40℃下将6M HCl水溶液(0.206mL，1.239mmol)加到上述固
体在乙醇(10mL)中的搅拌混合物中。得到的混合物在回流冷凝器下在氮气中在40℃下剧烈搅拌加热30min，然后在回流冷凝器下在氮气中在50℃下搅拌加热2.5h。得到的混合物冷却到室温。通过吸移管过滤器真空过滤收集细固体，用甲醇洗涤，高真空下干燥，得到目
1
标产物(0.132g，0.288mmol，97％收率，盐酸盐)，灰白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6和D2O)δ(ppm)8.52(d，J＝2.73Hz，1H)，8.07(dd，J＝2.73，10.15Hz，1H)，7.57-7.69(m，2H)，
7.41(d，J＝9.76Hz，1H)，7.24(dd，J＝1.37，6.83Hz，1H)，4.55(s，2H)，3.82(dt，J＝4.25，
8.30Hz，3H)，3.62(s，2H)，3.22-3.41(m，6H)，1.81-1.94(m，2H)，1.40-1.55(m，2H)；MS(ESI)+
m/z 423.3[M+1]。
4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.044g，0.075mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)
中的混合物用热枪简单加热，直到大部分固体溶解，然后加到在带有搅拌子的密封容器中的6-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺(0.122g，0.396mmol)、
4-((2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮(0.117g，0.377mmol)
和细研磨的碳酸铯(0.504g，1.547mmol)中。吹入氮气，吹出空气。密封得到的混合物，剧烈搅拌，在100℃下加热3.5h。在仍热时，用二甲亚砜和甲醇稀释得到的绿色混合物，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩。残余物吸收在热二甲亚砜和甲醇中，过滤，使用逆相制备性HPLC纯化(10-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min内)。含有目标产物的
馏分装到Phenomenex的Strata X-C离子交换柱上。柱子相继用水、乙腈、甲醇、然后甲醇中的5％氢氧化铵洗涤。产物含在甲醇中的5％氢氧化铵洗脱剂中，在旋转蒸发仪上浓缩，在40℃下高真空下干燥。在40℃下将6M HCl水溶液(0.206mL，1.239mmol)加到上述固
体在乙醇(10mL)中的搅拌混合物中。得到的混合物在回流冷凝器下在氮气中在40℃下剧烈搅拌加热30min，然后在回流冷凝器下在氮气中在50℃下搅拌加热2.5h。得到的混合物冷却到室温。通过吸移管过滤器真空过滤收集细固体，用甲醇洗涤，高真空下干燥，得到目
1
标产物(0.132g，0.288mmol，97％收率，盐酸盐)，灰白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6和D2O)δ(ppm)8.52(d，J＝2.73Hz，1H)，8.07(dd，J＝2.73，10.15Hz，1H)，7.57-7.69(m，2H)，
7.41(d，J＝9.76Hz，1H)，7.24(dd，J＝1.37，6.83Hz，1H)，4.55(s，2H)，3.82(dt，J＝4.25，
8.30Hz，3H)，3.62(s，2H)，3.22-3.41(m，6H)，1.81-1.94(m，2H)，1.40-1.55(m，2H)；MS(ESI)+
m/z 423.3[M+1]。
[1922] 实施例103：N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺
[1923]
[1924] A.N5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺。在带有搅拌子的密封容器中混合5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.00g，
4.69mmol)、碳酸钾(1.362g，9.86mmol)和(四氢-2H-吡喃-4-基)甲 胺(1.081g，
9.39mmol)。吹入氮气，吹出空气。密封得到的混合物，剧烈搅拌，在120℃下加热18h。加入水(10mL)，盖住得到的混合物，并摇动。通过真空过滤收集固体，用水和乙醚洗涤，在40℃
1
下高真空下干燥，得到目标产物(1.079g，4.36mmol，93％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，δ(ppm)7.26(t，J＝8.39Hz，1H)，6.44-6.57(m，2H)，6.00(d，J＝7.81Hz，1H)，5.76(s，2H)，
3.84(dd，J＝2.73，11.32Hz，2H)，3.25(td，J＝1.95，11.52Hz，2H)，3.18(t，J＝6.64Hz，
2H)，1.82-1.98(m，1H)，1.61(dd，J ＝ 1.76，12.69Hz，2H)，1.15-1.30(m，2H)；MS(ESI)m/z +
248.3[M+1]。
4.69mmol)、碳酸钾(1.362g，9.86mmol)和(四氢-2H-吡喃-4-基)甲 胺(1.081g，
9.39mmol)。吹入氮气，吹出空气。密封得到的混合物，剧烈搅拌，在120℃下加热18h。加入水(10mL)，盖住得到的混合物，并摇动。通过真空过滤收集固体，用水和乙醚洗涤，在40℃
1
下高真空下干燥，得到目标产物(1.079g，4.36mmol，93％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，δ(ppm)7.26(t，J＝8.39Hz，1H)，6.44-6.57(m，2H)，6.00(d，J＝7.81Hz，1H)，5.76(s，2H)，
3.84(dd，J＝2.73，11.32Hz，2H)，3.25(td，J＝1.95，11.52Hz，2H)，3.18(t，J＝6.64Hz，
2H)，1.82-1.98(m，1H)，1.61(dd，J ＝ 1.76，12.69Hz，2H)，1.15-1.30(m，2H)；MS(ESI)m/z +
248.3[M+1]。
[1925] B.N2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-6-基)-N5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺。将三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(0.074g，
0.081mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.094g，0.162mmol)在1,4-二
噁烷(4mL)中的混合物用热枪简单加热，直到大部分固体溶解，然后加到在带有搅拌子的
5
密封容器中的6-溴-3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑(0.295g，0.809mmol)、N-((四
氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺(0.200g，0.809mmol)
和细研磨的碳酸铯(1.080g，3.32mmol)中。吹入氮气，吹出空气。密封得到的混合物，剧烈搅拌，在100℃下加热3.5h。得到的绿色混合物冷却到室温。剧烈搅拌下加入水(10mL)。
通过真空过滤收集固体，用水充分洗涤。固体吸收在二甲亚砜和甲醇中。得到的混合物用热枪加热，然后快速过滤。盖住滤液，在室温下放置30min。通过真空过滤收集固体，用甲醇和乙醚洗涤，在40℃下高真空下干燥，得到目标产物(0.345g，0.649mmol，80％收率)，
1
灰白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.12(s，1H)，8.95(d，J＝1.17Hz，1H)，
7.78(d，J＝8.20Hz，2H)，7.60-7.67(m，1H)，7.53-7.60(m，1H)，7.49(t，J＝8.20Hz，1H)，
7.38(d，J＝8.59Hz，2H)，6.82(d，J＝8.59Hz，1H)，6.20-6.31(m，2H)，3.76(dd，J＝3.32，
11.13Hz，2H)，3.29(t，J ＝ 6.25Hz，2H)，3.18(t，J ＝ 10.93Hz，2H)，2.41(s，3H)，2.31(s，
3H)，1.87-2.03(m，J＝4.30，7.36，7.36，7.36，7.36，11.16Hz，1H)，1.73(d，J＝12.49Hz，+
2H)，1.28(qd，2H)；MS(ESI)m/z 532.2[M+1]。
0.081mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.094g，0.162mmol)在1,4-二
噁烷(4mL)中的混合物用热枪简单加热，直到大部分固体溶解，然后加到在带有搅拌子的
5
密封容器中的6-溴-3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑(0.295g，0.809mmol)、N-((四
氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺(0.200g，0.809mmol)
和细研磨的碳酸铯(1.080g，3.32mmol)中。吹入氮气，吹出空气。密封得到的混合物，剧烈搅拌，在100℃下加热3.5h。得到的绿色混合物冷却到室温。剧烈搅拌下加入水(10mL)。
通过真空过滤收集固体，用水充分洗涤。固体吸收在二甲亚砜和甲醇中。得到的混合物用热枪加热，然后快速过滤。盖住滤液，在室温下放置30min。通过真空过滤收集固体，用甲醇和乙醚洗涤，在40℃下高真空下干燥，得到目标产物(0.345g，0.649mmol，80％收率)，
1
灰白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.12(s，1H)，8.95(d，J＝1.17Hz，1H)，
7.78(d，J＝8.20Hz，2H)，7.60-7.67(m，1H)，7.53-7.60(m，1H)，7.49(t，J＝8.20Hz，1H)，
7.38(d，J＝8.59Hz，2H)，6.82(d，J＝8.59Hz，1H)，6.20-6.31(m，2H)，3.76(dd，J＝3.32，
11.13Hz，2H)，3.29(t，J ＝ 6.25Hz，2H)，3.18(t，J ＝ 10.93Hz，2H)，2.41(s，3H)，2.31(s，
3H)，1.87-2.03(m，J＝4.30，7.36，7.36，7.36，7.36，11.16Hz，1H)，1.73(d，J＝12.49Hz，+
2H)，1.28(qd，2H)；MS(ESI)m/z 532.2[M+1]。
[1926] C.N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-W5-((四氢-2/y-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺。将氢化钠(0.081g，3.36mmol)加到在密封容器中1-甲
2
基-2-吡咯烷酮(4mL)和甲醇(12mL)的搅拌溶液中。2min后，加入N-(3-甲基-1-甲苯
5
磺酰基-1H-吲唑-6-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2,5-二胺(0.325g，0.611mmol)。吹入氮气，吹出空气。密封得到的混合物，剧烈搅拌，在70℃下加热15.5h。加入6M盐酸水溶液(0.611mL，3.67mmol)以中和碱。过滤得到的混合物，使用逆相制备性HPLC纯化(10-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟
乙酸，30min内)。含有目标产物的馏分装到Phenomenex的Strata X-C离子交换柱上。柱子相继用水、乙腈、甲醇、然后甲醇中的5％氢氧化铵洗涤。产物含在甲醇中的5％氢氧化铵洗脱剂中，在旋转蒸发仪上浓缩，高真空下干燥，得到目标产物(0.204g，0.536mmol，88％
1
收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.23(s，1H)，9.55(s，1H)，8.02(d，J＝1.17Hz，1H)，7.53(d，J＝ 8.98Hz，1H)，7.42(t，J＝8.39Hz，1H)，7.31(dd，J＝ 1.76，
8.79Hz，1H)，6.75(d，J＝7.81Hz，1H)，6.61(t，J＝6.44Hz，1H)，6.20(d，J＝7.42Hz，1H)，
3.87(dd，J＝2.73，11.32Hz，2H)，3.20-3.39(m，4H)，2.42(s，3H)，1.89-2.04(m，J＝4.10，
7.33，7.33，7.33，7.33，11.09Hz，1H)，1.59-1.73(m，2H)，1.29(qd，J＝4.49，12.30Hz，2H)；
+
MS(ESI)m/z 378.1[M+1]。
2
基-2-吡咯烷酮(4mL)和甲醇(12mL)的搅拌溶液中。2min后，加入N-(3-甲基-1-甲苯
5
磺酰基-1H-吲唑-6-基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2,5-二胺(0.325g，0.611mmol)。吹入氮气，吹出空气。密封得到的混合物，剧烈搅拌，在70℃下加热15.5h。加入6M盐酸水溶液(0.611mL，3.67mmol)以中和碱。过滤得到的混合物，使用逆相制备性HPLC纯化(10-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟
乙酸，30min内)。含有目标产物的馏分装到Phenomenex的Strata X-C离子交换柱上。柱子相继用水、乙腈、甲醇、然后甲醇中的5％氢氧化铵洗涤。产物含在甲醇中的5％氢氧化铵洗脱剂中，在旋转蒸发仪上浓缩，高真空下干燥，得到目标产物(0.204g，0.536mmol，88％
1
收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.23(s，1H)，9.55(s，1H)，8.02(d，J＝1.17Hz，1H)，7.53(d，J＝ 8.98Hz，1H)，7.42(t，J＝8.39Hz，1H)，7.31(dd，J＝ 1.76，
8.79Hz，1H)，6.75(d，J＝7.81Hz，1H)，6.61(t，J＝6.44Hz，1H)，6.20(d，J＝7.42Hz，1H)，
3.87(dd，J＝2.73，11.32Hz，2H)，3.20-3.39(m，4H)，2.42(s，3H)，1.89-2.04(m，J＝4.10，
7.33，7.33，7.33，7.33，11.09Hz，1H)，1.59-1.73(m，2H)，1.29(qd，J＝4.49，12.30Hz，2H)；
+
MS(ESI)m/z 378.1[M+1]。
[1927] 实施例104：4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)吡啶-2(1H)-酮
[1928]
[1929] A.(2-甲氧基吡啶-4-基)(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮。将5-溴-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2-胺(1.53g，4.28mmol)在四氢呋喃(35mL)中的搅拌混合物用热枪简单在氮气中加热，直到所有固体溶解。得到的透明红色溶液用干冰丙酮浴在氮气中冷却。使用注射器缓慢滴加正丁基锂(5.76mL，9.21mmol，1.6M，己烷中)。在加入过程中，反应变成黑色。40min后，加入N,2-二甲氧基-N-甲基异烟酰胺(4.61mL，9.21mmol，2M，四氢呋喃中)。取走冷却浴，得到的混合物升至0℃保持15min。在0℃下30min后，加入水(20mL)，得到的混合物在室温下剧烈搅拌15min。得到的混合物用乙酸乙酯稀释，在分液漏斗中摇动。分离各层，有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩。残余物溶解在热乙酸乙酯中，使用快速色谱纯化(Biotage)(己烷中的10-100％乙酸乙酯)。合并含有目标产物的馏分，在旋转蒸发仪上浓缩至～10mL乙酸乙酯。加入己烷(10mL)。通过真空过滤收集固体，用己烷洗涤，高真空下干燥，得到目标产物(0.864g，2.090mmol，49％收率)，黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.23(s，1H)，8.43(d，J＝5.47Hz，1H)，7.93(dd，J＝ 0.98，8.79Hz，1H)，7.77(dd，J＝ 7.42，8.98Hz，1H)，7.53-7.60(m，2H)，7.45-7.53(m，
3H)，7.31(dd，J＝1.37，5.27Hz，1H)，7.16(s，1H)，3.91(s，3H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ(ppm)-60.23(s，3F)；MS(ESI)m/z 414.2[M+1]+。
吡啶-2-胺(1.53g，4.28mmol)在四氢呋喃(35mL)中的搅拌混合物用热枪简单在氮气中加热，直到所有固体溶解。得到的透明红色溶液用干冰丙酮浴在氮气中冷却。使用注射器缓慢滴加正丁基锂(5.76mL，9.21mmol，1.6M，己烷中)。在加入过程中，反应变成黑色。40min后，加入N,2-二甲氧基-N-甲基异烟酰胺(4.61mL，9.21mmol，2M，四氢呋喃中)。取走冷却浴，得到的混合物升至0℃保持15min。在0℃下30min后，加入水(20mL)，得到的混合物在室温下剧烈搅拌15min。得到的混合物用乙酸乙酯稀释，在分液漏斗中摇动。分离各层，有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩。残余物溶解在热乙酸乙酯中，使用快速色谱纯化(Biotage)(己烷中的10-100％乙酸乙酯)。合并含有目标产物的馏分，在旋转蒸发仪上浓缩至～10mL乙酸乙酯。加入己烷(10mL)。通过真空过滤收集固体，用己烷洗涤，高真空下干燥，得到目标产物(0.864g，2.090mmol，49％收率)，黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.23(s，1H)，8.43(d，J＝5.47Hz，1H)，7.93(dd，J＝ 0.98，8.79Hz，1H)，7.77(dd，J＝ 7.42，8.98Hz，1H)，7.53-7.60(m，2H)，7.45-7.53(m，
3H)，7.31(dd，J＝1.37，5.27Hz，1H)，7.16(s，1H)，3.91(s，3H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ(ppm)-60.23(s，3F)；MS(ESI)m/z 414.2[M+1]+。
[1930] B.1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙醇。在0℃下在氮气中将甲基溴化镁(1.390mL，4.17mmol，3M乙
醚溶液)滴加到(2-甲氧基吡啶-4-基)(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(0.431g，1.043mmol)在四氢呋喃(20mL)中的搅拌溶液中。加
入甲基溴化镁后，反应立即变成红色，然后变为黄色。得到的混合物在0℃下在氮气中搅拌
50min。加入饱和氯化铵水溶液(2mL)猝灭反应。得到的混合物用水和乙酸乙酯稀释，在分液漏斗中摇动。分离各层。有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩。
残余物溶解在二氯甲烷中，使用快速色谱纯化(Biotage)(己烷中的20-90％乙酸乙酯)，得到目标产物(0.417g，0.971mmol，93％收率)，黄色泡沫-固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.01(s，1H)，8.06(d，J＝5.47Hz，1H)，7.74(dd，J＝7.42，8.59Hz，1H)，7.61(dd，J ＝ 1.17，8.98Hz，1H)，7.50-7.59(m，4H)，7.47(dd，J ＝ 1.17，7.42Hz，1H)，6.94(d，J ＝
0.78Hz，1H)，6.86(dd，J ＝ 1.56，5.47Hz，1H)，6.44(s，1H)，3.82(s，3H)，2.03(s，3H)；19F +
NMR(376MHz，DMSO-d6)δ(ppm)-60.20(s，3F)；MS(ESI)m/z 430.3[M+1]。
醚溶液)滴加到(2-甲氧基吡啶-4-基)(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(0.431g，1.043mmol)在四氢呋喃(20mL)中的搅拌溶液中。加
入甲基溴化镁后，反应立即变成红色，然后变为黄色。得到的混合物在0℃下在氮气中搅拌
50min。加入饱和氯化铵水溶液(2mL)猝灭反应。得到的混合物用水和乙酸乙酯稀释，在分液漏斗中摇动。分离各层。有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩。
残余物溶解在二氯甲烷中，使用快速色谱纯化(Biotage)(己烷中的20-90％乙酸乙酯)，得到目标产物(0.417g，0.971mmol，93％收率)，黄色泡沫-固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.01(s，1H)，8.06(d，J＝5.47Hz，1H)，7.74(dd，J＝7.42，8.59Hz，1H)，7.61(dd，J ＝ 1.17，8.98Hz，1H)，7.50-7.59(m，4H)，7.47(dd，J ＝ 1.17，7.42Hz，1H)，6.94(d，J ＝
0.78Hz，1H)，6.86(dd，J ＝ 1.56，5.47Hz，1H)，6.44(s，1H)，3.82(s，3H)，2.03(s，3H)；19F +
NMR(376MHz，DMSO-d6)δ(ppm)-60.20(s，3F)；MS(ESI)m/z 430.3[M+1]。
[1931] C.5-(1-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。在带有搅拌子的密封容器中混合1-(2-甲氧基吡
啶-4-基)-1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙
醇(0.348g，0.810mmol)、甲磺酸酐(0.353g，2.026mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(0.565mL，
3.24mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(9mL)。吹入氮气，吹出空气。密封得到的混合物，剧烈搅拌，在100℃下加热24h。加入极大过量的甲磺酸酐和N,N-二异丙基乙基胺，从而驱动反应完成。密封得到的混合物，剧烈搅拌，在100℃下再加热1h。得到的混合物用乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液和水稀释，在分液漏斗中摇动。分离各层。水层用乙酸乙酯萃取。合并有机物，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩。残余物溶解在乙酸乙酯中，使用快速色谱纯化(Biotage)(己烷中的20-80％乙酸乙酯)，得到不纯的黄褐色固+
体。MS(ESI)m/z 412.0[M+1]。搅拌下在室温下将黄褐色固体溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)中，然后用乙醇(3mL)稀释。连接组合真空/氮气/氢气歧管。除去烧瓶中的气氛，用氮气置换三次。加入钯(10wt.％，活性炭上)(0.122g，0.115mmol)，除去烧瓶中的气氛，用氢气置换三次。得到的混合物在氢气球中在室温下剧烈搅拌2.5h。除去烧瓶中的气氛，用氢气置换三次。得到的混合物在氢气球中在50℃下剧烈搅拌1.5h。除去烧瓶中的气氛，用氢气置换三次。得到的混合物在氢气球中在60℃下剧烈搅拌27h。得到的黑色混合物通过Celite过滤，使用逆相制备性HPLC纯化(30-100％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，35min内)。含有目标产物的馏分装到Phenomenex的Strata X-C离子交换柱
上。柱子相继用水、乙腈、甲醇、然后甲醇中的5％氢氧化铵洗涤。产物含在甲醇中的5％氢氧化铵洗脱剂中，在旋转蒸发仪上浓缩，高真空下干燥，得到目标产物(0.172g，0.416mmol，
1
51％收率，两步)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.08(s，1H)，8.08(d，J＝
4.69Hz，1H)，7.77(d，J＝8.59Hz，2H)，7.64-7.71(m，J＝7.42，8.98Hz，1H)，7.54-7.64(m，
3H)，7.16(d，J＝7.03Hz，1H)，6.92(dd，J＝1.37，5.27Hz，1H)，6.80(s，1H)，4.84(q，J＝
19
7.03Hz，1H)，3.80(s，3H)，1.72(d，3H)；F NMR(376MHz，δ(ppm)-60.10(s，3F)；MS(ESI)m/z +
414.4[M+1]。
啶-4-基)-1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙
醇(0.348g，0.810mmol)、甲磺酸酐(0.353g，2.026mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(0.565mL，
3.24mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(9mL)。吹入氮气，吹出空气。密封得到的混合物，剧烈搅拌，在100℃下加热24h。加入极大过量的甲磺酸酐和N,N-二异丙基乙基胺，从而驱动反应完成。密封得到的混合物，剧烈搅拌，在100℃下再加热1h。得到的混合物用乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液和水稀释，在分液漏斗中摇动。分离各层。水层用乙酸乙酯萃取。合并有机物，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩。残余物溶解在乙酸乙酯中，使用快速色谱纯化(Biotage)(己烷中的20-80％乙酸乙酯)，得到不纯的黄褐色固+
体。MS(ESI)m/z 412.0[M+1]。搅拌下在室温下将黄褐色固体溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)中，然后用乙醇(3mL)稀释。连接组合真空/氮气/氢气歧管。除去烧瓶中的气氛，用氮气置换三次。加入钯(10wt.％，活性炭上)(0.122g，0.115mmol)，除去烧瓶中的气氛，用氢气置换三次。得到的混合物在氢气球中在室温下剧烈搅拌2.5h。除去烧瓶中的气氛，用氢气置换三次。得到的混合物在氢气球中在50℃下剧烈搅拌1.5h。除去烧瓶中的气氛，用氢气置换三次。得到的混合物在氢气球中在60℃下剧烈搅拌27h。得到的黑色混合物通过Celite过滤，使用逆相制备性HPLC纯化(30-100％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，35min内)。含有目标产物的馏分装到Phenomenex的Strata X-C离子交换柱
上。柱子相继用水、乙腈、甲醇、然后甲醇中的5％氢氧化铵洗涤。产物含在甲醇中的5％氢氧化铵洗脱剂中，在旋转蒸发仪上浓缩，高真空下干燥，得到目标产物(0.172g，0.416mmol，
1
51％收率，两步)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.08(s，1H)，8.08(d，J＝
4.69Hz，1H)，7.77(d，J＝8.59Hz，2H)，7.64-7.71(m，J＝7.42，8.98Hz，1H)，7.54-7.64(m，
3H)，7.16(d，J＝7.03Hz，1H)，6.92(dd，J＝1.37，5.27Hz，1H)，6.80(s，1H)，4.84(q，J＝
19
7.03Hz，1H)，3.80(s，3H)，1.72(d，3H)；F NMR(376MHz，δ(ppm)-60.10(s，3F)；MS(ESI)m/z +
414.4[M+1]。
[1932] D.4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)吡啶-2(1H)-酮。将氯三甲基硅烷(0.110mL，0.871mmol)、然后碘化钾(0.145g，
0.871mmol)加到5-(1-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]
三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.144g，0.348mmol)在乙腈(8mL)中的搅拌溶液中。搅拌得
到的混合物，在回流冷凝器下在氮气中在60℃下加热14h。得到的黄色混合物冷却到室温。剧烈搅拌下加入水(10mL)。通过真空过滤收集固体，用水和乙醚充分洗涤。固体溶解在DMSO和乙腈中，过滤，使用逆相半制备性HPLC纯化(20-80％乙腈+水中的0.1％三氟
乙酸+0.1％三氟乙酸，30min内)。含有目标产物的馏分装到Phenomenex的Strata X-C
离子交换柱上。柱子相继用水、乙腈、甲醇、然后甲醇中的5％氢氧化铵洗涤。产物含在甲醇中的5％氢氧化铵洗脱剂中，在旋转蒸发仪上浓缩，在40℃下高真空下干燥，得到目标产
1
物(0.089g，0.223mmol，64％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.46(br s，1H)，10.11(s，1H)，7.80(d，J ＝ 8.59Hz，2H)，7.54-7.71(m，4H)，7.30(d，J ＝ 6.64Hz，
1H)，7.14(d，J ＝ 6.64Hz，1H)，6.24(d，J ＝ 1.56Hz，1H)，6.10(dd，J ＝ 1.76，6.83Hz，
19
1H)，4.65(q，J ＝ 7.03Hz，1H)，1.67(d，J ＝ 7.03Hz，3H)；F NMR(376MHz，DMSO-d6)+
δ(ppm)-60.01(s，3F)；MS(ESI)m/z 400.2[M+1]。
0.871mmol)加到5-(1-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]
三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.144g，0.348mmol)在乙腈(8mL)中的搅拌溶液中。搅拌得
到的混合物，在回流冷凝器下在氮气中在60℃下加热14h。得到的黄色混合物冷却到室温。剧烈搅拌下加入水(10mL)。通过真空过滤收集固体，用水和乙醚充分洗涤。固体溶解在DMSO和乙腈中，过滤，使用逆相半制备性HPLC纯化(20-80％乙腈+水中的0.1％三氟
乙酸+0.1％三氟乙酸，30min内)。含有目标产物的馏分装到Phenomenex的Strata X-C
离子交换柱上。柱子相继用水、乙腈、甲醇、然后甲醇中的5％氢氧化铵洗涤。产物含在甲醇中的5％氢氧化铵洗脱剂中，在旋转蒸发仪上浓缩，在40℃下高真空下干燥，得到目标产
1
物(0.089g，0.223mmol，64％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.46(br s，1H)，10.11(s，1H)，7.80(d，J ＝ 8.59Hz，2H)，7.54-7.71(m，4H)，7.30(d，J ＝ 6.64Hz，
1H)，7.14(d，J ＝ 6.64Hz，1H)，6.24(d，J ＝ 1.56Hz，1H)，6.10(dd，J ＝ 1.76，6.83Hz，
19
1H)，4.65(q，J ＝ 7.03Hz，1H)，1.67(d，J ＝ 7.03Hz，3H)；F NMR(376MHz，DMSO-d6)+
δ(ppm)-60.01(s，3F)；MS(ESI)m/z 400.2[M+1]。
[1933] 实施例105：反式-4-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)环己醇和顺式-4-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)环己醇
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)环己醇
[1934]
[1935] A.4-((2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)环己基2,2,2-三氟乙酸酯。将叔丁基二甲基(4-亚甲基环己基氧基)硅烷(0.640g，2.83mmol)在(1S,5S)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(5.65mL，2.83mmol，0.5N，四氢呋喃中)中的溶液在氮气气氛中回流
3h。然后反应冷却到室温，与N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的络合有二氯甲烷的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)(0.734g，0.899mmol)、碳酸钾(0.391g，2.83mmol)和N,N-二叔丁氧基羰基-5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.062g，2.57mmol)
反应。反应混合物加热到90℃保持3h。反应用水猝灭，粗产物用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，残余物通过Biotage柱色谱纯化(己烷中的0-30％乙
酸乙酯)。出现2个非对映体产物，作为几乎可拆分的点。合并目标馏分，蒸发至干。得到浅黄色油，未进一步表征。残余物溶解在二氯甲烷中(5mL)，溶液用三氟乙酸(0.75mL，
9.73mmol)处理。混合物在室温下搅拌2h。减压除去溶剂，化合物使用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸镁干燥，蒸发至干。残余物通过Biotage柱色谱纯化，使用快速梯度至100％乙酸乙酯。收集4-((2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
1
啶-5-基)甲基)环己基2,2,2-三氟乙酸酯(0.045g，0.131mmol，27.2％收率)，无色油。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.37-7.44(m，1H)，7.22(d，J＝8.59Hz，1H)，6.71-6.79(m，
1H)，5.16-5.22(m，1H)，2.95(dd，J ＝ 7.03，11.71Hz，2H)，2.14(ddd，J ＝ 3.51，7.42，
10.93Hz，1H)，2.01-2.09(m，1H)，1.90-2.00(m，2H)，1.74-1.83(m，1H)，1.53-1.70(m，2H)，+
1.33-1.51(m，1H)，1.18-1.32(m，1H)；MS(ESI)m/z 342.9[M+1]。
3h。然后反应冷却到室温，与N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的络合有二氯甲烷的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)(0.734g，0.899mmol)、碳酸钾(0.391g，2.83mmol)和N,N-二叔丁氧基羰基-5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.062g，2.57mmol)
反应。反应混合物加热到90℃保持3h。反应用水猝灭，粗产物用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，残余物通过Biotage柱色谱纯化(己烷中的0-30％乙
酸乙酯)。出现2个非对映体产物，作为几乎可拆分的点。合并目标馏分，蒸发至干。得到浅黄色油，未进一步表征。残余物溶解在二氯甲烷中(5mL)，溶液用三氟乙酸(0.75mL，
9.73mmol)处理。混合物在室温下搅拌2h。减压除去溶剂，化合物使用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸镁干燥，蒸发至干。残余物通过Biotage柱色谱纯化，使用快速梯度至100％乙酸乙酯。收集4-((2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
1
啶-5-基)甲基)环己基2,2,2-三氟乙酸酯(0.045g，0.131mmol，27.2％收率)，无色油。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.37-7.44(m，1H)，7.22(d，J＝8.59Hz，1H)，6.71-6.79(m，
1H)，5.16-5.22(m，1H)，2.95(dd，J ＝ 7.03，11.71Hz，2H)，2.14(ddd，J ＝ 3.51，7.42，
10.93Hz，1H)，2.01-2.09(m，1H)，1.90-2.00(m，2H)，1.74-1.83(m，1H)，1.53-1.70(m，2H)，+
1.33-1.51(m，1H)，1.18-1.32(m，1H)；MS(ESI)m/z 342.9[M+1]。
[1936] B.1-(2-氟-4-(5-((4-羟基环己基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯基)乙酮。反应分两批进行。反应混合物单独猝灭，然后合并进行萃取和纯
化。在氮气气氛中向4-((2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)环己
基2,2,2-三氟乙酸酯(0.045g，0.131mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
(0.015g，0.026mmol)、叔丁醇钠(0.025g，0.263mmol)和三(双亚苄基丙酮)二钯(0.013g，
0.014mmol)在二噁烷(2.63mL)中的悬浮液中加入1-(4-溴-2-氟苯基)乙酮(0.057g，
0.263mmol)。反应混合物(深棕色)在90℃下搅拌2h。反应用水(10mL)猝灭，合并，用乙酸乙酯萃取。萃取物(橙色)缓慢与绿色乳液分离。萃取物用硫酸镁干燥，蒸发至干。通过Biotage柱色谱进行纯化，使用己烷中的10-100％乙酸乙酯。合并目标馏分，蒸发至干。
分离出1-(2-氟-4-(5-((4-羟基环己基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨
+
基)苯基)乙酮(0.060g，60％收率)，黄色油。MS(ESI)m/z 383.2[M+1]。
化。在氮气气氛中向4-((2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)环己
基2,2,2-三氟乙酸酯(0.045g，0.131mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
(0.015g，0.026mmol)、叔丁醇钠(0.025g，0.263mmol)和三(双亚苄基丙酮)二钯(0.013g，
0.014mmol)在二噁烷(2.63mL)中的悬浮液中加入1-(4-溴-2-氟苯基)乙酮(0.057g，
0.263mmol)。反应混合物(深棕色)在90℃下搅拌2h。反应用水(10mL)猝灭，合并，用乙酸乙酯萃取。萃取物(橙色)缓慢与绿色乳液分离。萃取物用硫酸镁干燥，蒸发至干。通过Biotage柱色谱进行纯化，使用己烷中的10-100％乙酸乙酯。合并目标馏分，蒸发至干。
分离出1-(2-氟-4-(5-((4-羟基环己基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨
+
基)苯基)乙酮(0.060g，60％收率)，黄色油。MS(ESI)m/z 383.2[M+1]。
[1937] C.反式-4-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)环己醇和顺式-4-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三
唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)环己醇。将1-(2-氟-4-(5-((4-羟基环己基)甲
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯基)乙酮(0.06g，0.157mmol)溶解在
乙醇(1.0mL)中，用一水合肼(3mL，96mmol)处理。反应混合物在100℃下搅拌48h。停止加热，加入水，形成白色沉淀，搅拌全天。过滤收集固体，用水洗涤。通过半制备性HPLC纯化(20-80％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min，2次注入)。拆分2个
1
非对映体。合并目标馏分，使用STRATA树脂交换柱中和。基于 H NMR谱分配立体化学，反式-4-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲
1
基)环己醇(0.006g)：H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.33(s，1H)，9.79(s，1H)，8.12(s，
1H)，7.44-7.57(m，4H)，7.23(d，J ＝ 8.59Hz，1H)，6.90(d，J ＝ 6.64Hz，1H)，4.47(br s，
1H)，3.39(br s，1H)，2.99(d，J ＝ 7.03Hz，3H)，2.42(s，3H)，1.94(br s，1H)，1.82(br s，+
2H)，1.60-1.70(m，2H)，1.01-1.20(m，4H)；MS(ESI)m/z 377.2[M+1]。顺式-4-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)环己醇(0.013g)：
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.31(s，1H)，9.78(s，1H)，8.12(s，1H)，7.42-7.57(m，
3H)，7.23(d，J＝8.20Hz，1H)，6.90(d，J＝6.25Hz，1H)，4.34(br s，1H)，3.74(br s，1H)，
3.04(d，J ＝ 6.25Hz，2H)，2.42(s，3H)，2.08(br s，1H)，1.56-1.68(m，2H)，1.45-1.56(m，+
2H)，1.32-1.45(m，4H)；MS(ESI)m/z 377.2[M+1]。
唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)环己醇。将1-(2-氟-4-(5-((4-羟基环己基)甲
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯基)乙酮(0.06g，0.157mmol)溶解在
乙醇(1.0mL)中，用一水合肼(3mL，96mmol)处理。反应混合物在100℃下搅拌48h。停止加热，加入水，形成白色沉淀，搅拌全天。过滤收集固体，用水洗涤。通过半制备性HPLC纯化(20-80％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min，2次注入)。拆分2个
1
非对映体。合并目标馏分，使用STRATA树脂交换柱中和。基于 H NMR谱分配立体化学，反式-4-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲
1
基)环己醇(0.006g)：H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.33(s，1H)，9.79(s，1H)，8.12(s，
1H)，7.44-7.57(m，4H)，7.23(d，J ＝ 8.59Hz，1H)，6.90(d，J ＝ 6.64Hz，1H)，4.47(br s，
1H)，3.39(br s，1H)，2.99(d，J ＝ 7.03Hz，3H)，2.42(s，3H)，1.94(br s，1H)，1.82(br s，+
2H)，1.60-1.70(m，2H)，1.01-1.20(m，4H)；MS(ESI)m/z 377.2[M+1]。顺式-4-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)环己醇(0.013g)：
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.31(s，1H)，9.78(s，1H)，8.12(s，1H)，7.42-7.57(m，
3H)，7.23(d，J＝8.20Hz，1H)，6.90(d，J＝6.25Hz，1H)，4.34(br s，1H)，3.74(br s，1H)，
3.04(d，J ＝ 6.25Hz，2H)，2.42(s，3H)，2.08(br s，1H)，1.56-1.68(m，2H)，1.45-1.56(m，+
2H)，1.32-1.45(m，4H)；MS(ESI)m/z 377.2[M+1]。
[1938] 实施例106：顺式-1-(甲氧基甲基)-4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)环己醇
[1939]
[1940] A.5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。在氮气气氛中将8-亚甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(1.770g，
11.48mmol)在(1S,5S)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(22.40mL，11.20mmol，0.5N溶液，四氢呋喃中)的溶液加热到回流温度保持3h。在室温下，加入5-溴-N-(4-(三氟甲基)苯
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.0g，2.80mmol)、络合有二氯甲烷(0.800g，
0.980mmol)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)、碳酸钾(1.548g，11.20mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。然后反应加热到90℃过夜。反应用水猝灭，粗产物用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，残余物通过Biotage柱色谱纯化(己烷中的
5-50％乙酸乙酯)。合并含有目标产物的馏分，蒸发至干。5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.9g，2.081mmol，
74.3％收率)得到，棕色油，在室温下固化(含约50％N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]
+
三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺杂质，根据LCMS估计)。MS(ESI)m/z 433.5[M+1]。
11.48mmol)在(1S,5S)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(22.40mL，11.20mmol，0.5N溶液，四氢呋喃中)的溶液加热到回流温度保持3h。在室温下，加入5-溴-N-(4-(三氟甲基)苯
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.0g，2.80mmol)、络合有二氯甲烷(0.800g，
0.980mmol)[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)、碳酸钾(1.548g，11.20mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。然后反应加热到90℃过夜。反应用水猝灭，粗产物用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，残余物通过Biotage柱色谱纯化(己烷中的
5-50％乙酸乙酯)。合并含有目标产物的馏分，蒸发至干。5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.9g，2.081mmol，
74.3％收率)得到，棕色油，在室温下固化(含约50％N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]
+
三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺杂质，根据LCMS估计)。MS(ESI)m/z 433.5[M+1]。
[1941] B.4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)环己酮。将5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三
唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.6g，1.387mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液用6.0N盐酸水溶
液(5mL，30.0mmol)处理，加热到回流温度保持24h。反应混合物用氢氧化钠中和，用乙酸乙酯萃取。残余物用硫酸钠干燥，蒸发至干。残余物通过Biotage柱色谱纯化，使用己烷中的
0-50％乙酸乙酯。分离出4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
1
啶-5-基)甲基)环己酮(0.29g，0.747mmol，53.8％收率)，浅黄色油，真空下变成泡沫。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.20(s，1H)，7.93(d，J＝8.20Hz，2H)，7.65(d，J＝8.20Hz，
2H)，7.50-7.61(m，2H)，6.99(d，J＝6.64Hz，1H)，3.13(d，J＝7.42Hz，2H)，2.31-2.44(m，+
2H)，2.18-2.29(m，2H)，1.88-2.03(m，2H)，1.57(br s，2H)；MS(ESI)m/z 389.4[M+1]。
唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.6g，1.387mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液用6.0N盐酸水溶
液(5mL，30.0mmol)处理，加热到回流温度保持24h。反应混合物用氢氧化钠中和，用乙酸乙酯萃取。残余物用硫酸钠干燥，蒸发至干。残余物通过Biotage柱色谱纯化，使用己烷中的
0-50％乙酸乙酯。分离出4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
1
啶-5-基)甲基)环己酮(0.29g，0.747mmol，53.8％收率)，浅黄色油，真空下变成泡沫。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.20(s，1H)，7.93(d，J＝8.20Hz，2H)，7.65(d，J＝8.20Hz，
2H)，7.50-7.61(m，2H)，6.99(d，J＝6.64Hz，1H)，3.13(d，J＝7.42Hz，2H)，2.31-2.44(m，+
2H)，2.18-2.29(m，2H)，1.88-2.03(m，2H)，1.57(br s，2H)；MS(ESI)m/z 389.4[M+1]。
[1942] C.顺式-5-(1-氧杂螺[2.5]辛-6-基甲基)-N-(4-(triπuoro甲 基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。向氢化钠(0.011g，0.275mmol)在二甲亚砜
(2.75mL)中的悬浮液中一次性加入固体三甲基碘化亚砜(0.091g，0.413mmol)。1h后，滴加溶解在四氢呋喃(2.75mL)中的4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)环己酮(0.107g，0.275mmol)。反应在室温下搅拌1h。反应用水猝灭，用乙酸乙酯萃取(3次)。有机相用硫酸钠干燥，蒸发至干。残余物真空固化，用在下一步中未纯化。可选择地，可以通过Biotage正相柱色谱纯化，使用己烷中的5-75％乙酸乙酯。
合并目标馏分，蒸发至干，得到顺式-5-(1-氧杂螺[2.5]辛-6-基甲基)-N-(4-(三氟甲
基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，白色固体，大于80％收率，(基于机理立
1
体化学，H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.18(s，1H)，7.92(d，J＝8.20Hz，3H)，7.63(d，J＝ 8.20Hz，3H)，7.49-7.60(m，2H)，6.98(d，J＝ 6.25Hz，1H)，3.07(d，J＝ 7.42Hz，2H)，
2.15(br s，1H)，1.75-1.88(m，2H)，1.67(d，J＝12.10Hz，2H)，1.29-1.47(m，2H)，1.19(d，J
19 +
＝14.06Hz，2H)；F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ(ppm)-60.03；MS(ESI)m/z 403.5[M+1])。
(2.75mL)中的悬浮液中一次性加入固体三甲基碘化亚砜(0.091g，0.413mmol)。1h后，滴加溶解在四氢呋喃(2.75mL)中的4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)环己酮(0.107g，0.275mmol)。反应在室温下搅拌1h。反应用水猝灭，用乙酸乙酯萃取(3次)。有机相用硫酸钠干燥，蒸发至干。残余物真空固化，用在下一步中未纯化。可选择地，可以通过Biotage正相柱色谱纯化，使用己烷中的5-75％乙酸乙酯。
合并目标馏分，蒸发至干，得到顺式-5-(1-氧杂螺[2.5]辛-6-基甲基)-N-(4-(三氟甲
基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，白色固体，大于80％收率，(基于机理立
1
体化学，H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.18(s，1H)，7.92(d，J＝8.20Hz，3H)，7.63(d，J＝ 8.20Hz，3H)，7.49-7.60(m，2H)，6.98(d，J＝ 6.25Hz，1H)，3.07(d，J＝ 7.42Hz，2H)，
2.15(br s，1H)，1.75-1.88(m，2H)，1.67(d，J＝12.10Hz，2H)，1.29-1.47(m，2H)，1.19(d，J
19 +
＝14.06Hz，2H)；F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ(ppm)-60.03；MS(ESI)m/z 403.5[M+1])。
[1943] D.顺式-1-(甲氧基甲基)-4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)环己醇。将顺式-5-(1-氧杂螺[2.5]辛-6-基甲基)-N-(4-(三
氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺悬浮在甲醇(5mL)中，与6.0N氢氧化
钾水溶液(0.092mL，0.551mmol)反应，加热到40℃过夜。反应通过加入0.1mL盐酸水溶液猝灭，蒸发至干。残余物通过半制备性HPLC纯化(20-80％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸
+0.1％三氟乙酸，30min，2次注入)。合并目标馏分，减压浓缩，用1.75M碳酸钾水溶液中和。
析出白色固体，收集，真空干燥。收集顺式-1-(甲氧基甲基)-4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)环己醇(0.041g，0.094mmol，34.3％
1
收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.17(s，1H)，7.91(d，J＝8.59Hz，
2H)，7.63(d，J＝8.59Hz，2H)，7.43-7.58(m，2H)，6.94(d，J＝6.25Hz，1H)，4.10(br s，1H)，
19
3.22(s，3H)，3.06(s，2H)，3.00(d，J＝7.03Hz，2H)，1.93(br s，1H)，1.19-1.56(m，8H)；F +
NMR(376MHz，DMSO-d6)δ(ppm)-60.04；MS(ESI)m/z 435.5[M+1]。
氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺悬浮在甲醇(5mL)中，与6.0N氢氧化
钾水溶液(0.092mL，0.551mmol)反应，加热到40℃过夜。反应通过加入0.1mL盐酸水溶液猝灭，蒸发至干。残余物通过半制备性HPLC纯化(20-80％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸
+0.1％三氟乙酸，30min，2次注入)。合并目标馏分，减压浓缩，用1.75M碳酸钾水溶液中和。
析出白色固体，收集，真空干燥。收集顺式-1-(甲氧基甲基)-4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)环己醇(0.041g，0.094mmol，34.3％
1
收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.17(s，1H)，7.91(d，J＝8.59Hz，
2H)，7.63(d，J＝8.59Hz，2H)，7.43-7.58(m，2H)，6.94(d，J＝6.25Hz，1H)，4.10(br s，1H)，
19
3.22(s，3H)，3.06(s，2H)，3.00(d，J＝7.03Hz，2H)，1.93(br s，1H)，1.19-1.56(m，8H)；F +
NMR(376MHz，DMSO-d6)δ(ppm)-60.04；MS(ESI)m/z 435.5[M+1]。
[1944] 实施例107：3'-氯-5'-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)联苯基-2-甲酰胺
[1945]
[1946] A.4-(5-(3-氯-5-羟基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺。向3-氯-5-羟基苯基硼酸(258mg，1.5mmol)、4-(5-溴-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(345mg，1.0mmol)、磷酸钾水溶液(2M，1mL)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的脱气溶液中加入四(三苯基膦)合钯(0)(115mg，0.1mmol)，反应混合物在90℃下在氮气中加热4h。冷却到室温后，反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发，在硅胶柱上纯化(用石油醚中的5-80％乙酸乙酯洗脱)，得到4-(5-(3-氯-5-羟基苯基)-[1,2,4]三唑并
1
[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(130mg，33％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.33(s，1H)，10.03(s，1H)，8.24(s，1H)，7.78(m，4H)，7.67(m，3H)，7.37(s，1H)，
7.25(t，J＝2.8Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.45(d，J＝4.4Hz，3H)。
[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(345mg，1.0mmol)、磷酸钾水溶液(2M，1mL)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的脱气溶液中加入四(三苯基膦)合钯(0)(115mg，0.1mmol)，反应混合物在90℃下在氮气中加热4h。冷却到室温后，反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发，在硅胶柱上纯化(用石油醚中的5-80％乙酸乙酯洗脱)，得到4-(5-(3-氯-5-羟基苯基)-[1,2,4]三唑并
1
[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(130mg，33％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.33(s，1H)，10.03(s，1H)，8.24(s，1H)，7.78(m，4H)，7.67(m，3H)，7.37(s，1H)，
7.25(t，J＝2.8Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.45(d，J＝4.4Hz，3H)。
[1947] B.3-氯-5-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯基三氟甲磺酸酯。在0℃下向4-(5-(3-氯-5-羟基苯基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(120mg，0.30mmol)、三乙胺(303mg，1.0mmol)在四氢呋喃(5mL)中的混合物中滴加三氟甲磺酸酐(168mg，0.6mmol)。反应混合物在室温下搅拌4h，浓缩，残余物在乙酸乙酯和水间分配。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取。
合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发，在硅胶柱上纯化(用石油醚中的
5-50％乙酸乙酯洗脱)，得到3-氯-5-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)-苯基氨基)-[1,2,4]
1
三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯基三氟甲磺酸酯(120mg，76％收率)。H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ(ppm)8.23(s，1H)，7.78(m，7H)，7.67(d，J ＝ 5.6Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.37(s，+
1H)；7.01(s，1H)，2.80(d，J＝4.0Hz，3H)；MS(ESI)：m/z 525.9[M+1]。
[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(120mg，0.30mmol)、三乙胺(303mg，1.0mmol)在四氢呋喃(5mL)中的混合物中滴加三氟甲磺酸酐(168mg，0.6mmol)。反应混合物在室温下搅拌4h，浓缩，残余物在乙酸乙酯和水间分配。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取。
合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发，在硅胶柱上纯化(用石油醚中的
5-50％乙酸乙酯洗脱)，得到3-氯-5-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)-苯基氨基)-[1,2,4]
1
三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯基三氟甲磺酸酯(120mg，76％收率)。H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ(ppm)8.23(s，1H)，7.78(m，7H)，7.67(d，J ＝ 5.6Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.37(s，+
1H)；7.01(s，1H)，2.80(d，J＝4.0Hz，3H)；MS(ESI)：m/z 525.9[M+1]。
[1948] C.4-(5-(5-氯-2'-氰基联苯基-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺。向2-氰基苯基硼酸(50mg，0.34mmol)、3-氯-5-(2-(4-(甲基氨
基甲酰基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯基三氟甲磺酸酯(120mg，
0.23mmol)、碳酸钠水溶液(2M，1mL)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的脱气溶液中加入
1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(17mg，0.023mmol)，反应混合物在90℃下在氮气中加热3h。冷却到室温后，反应混合物倒入水中，得到的混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发，在硅胶柱上纯化(用石油醚中的5-50％乙酸乙酯洗脱)，得到4-(5-(5-氯-2'-氰基联苯基-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
+
啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(80mg，72％收率)。MS(ESI)：m/z479.1[M+1]。
基甲酰基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯基三氟甲磺酸酯(120mg，
0.23mmol)、碳酸钠水溶液(2M，1mL)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的脱气溶液中加入
1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(17mg，0.023mmol)，反应混合物在90℃下在氮气中加热3h。冷却到室温后，反应混合物倒入水中，得到的混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发，在硅胶柱上纯化(用石油醚中的5-50％乙酸乙酯洗脱)，得到4-(5-(5-氯-2'-氰基联苯基-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
+
啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(80mg，72％收率)。MS(ESI)：m/z479.1[M+1]。
[1949] D.3'-氯-5'-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)联苯基-2-甲酰胺。在0℃下向4-(5-(5-氯-2'-氰基联苯基-3-基)-[1,2,4]
三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(80mg，0.16mmol)和氢氧化钠水溶液
(1mL，2M)在二甲亚砜(5mL)中的溶液中滴加过氧化氢(1mL，30％)，反应混合物在室温下搅拌1h。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发，通过逆相制备性HPLC纯化(用20-55％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸洗脱，15min)，得到3'-氯-5'-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)联苯基-2-甲酰胺，三氟乙酸盐，转化成盐酸盐(20mg，25％收
1
率)。H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ(ppm)8.25(t，J＝2.0Hz，1H)，8.06(t，J＝2.0Hz，1H)，
7.99(m，1H)，7.83(d，J＝8.8Hz，2H)，7.75(dd，J1＝I.2Hz，J2＝8.8Hz，4H)，7.63(m，5H)，+
2.80(s，3H)；MS(ESI)：m/z 497.1[M+1]。
三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(80mg，0.16mmol)和氢氧化钠水溶液
(1mL，2M)在二甲亚砜(5mL)中的溶液中滴加过氧化氢(1mL，30％)，反应混合物在室温下搅拌1h。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发，通过逆相制备性HPLC纯化(用20-55％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸洗脱，15min)，得到3'-氯-5'-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)联苯基-2-甲酰胺，三氟乙酸盐，转化成盐酸盐(20mg，25％收
1
率)。H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ(ppm)8.25(t，J＝2.0Hz，1H)，8.06(t，J＝2.0Hz，1H)，
7.99(m，1H)，7.83(d，J＝8.8Hz，2H)，7.75(dd，J1＝I.2Hz，J2＝8.8Hz，4H)，7.63(m，5H)，+
2.80(s，3H)；MS(ESI)：m/z 497.1[M+1]。
[1950] 实施例108：顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1-甲基吲哚啉-2-酮
[1951]
[1952] A.顺式-4-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇。将5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(10g，46.9mmol)、顺式-4-氨基环己醇盐酸盐
(21.35g，141mmol)和碳酸钾(25.9g，188mmol)加到200mL密封烧瓶中。加入DMSO(150mL)，反应在120℃油浴中放置搅拌剧烈16h。加入更多顺式-4-氨基环己醇盐酸盐(1.068g，
7.04mmol)和碳酸钾(再1.5当量)，反应加热到120℃保持18h。过滤反应，酸化至pH＝
6，使用逆相制备性HPLC纯化(3-30％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min内)。合并含有目标产物的馏分，在旋转蒸发仪上除去乙腈，得到顺式-4-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇，三氟乙酸盐，透明油。合并含有目标产物的馏分，装在Phenomenex的Strata X-C离子交换柱上。柱子相继用水、乙腈、甲醇、然后甲醇中的5％氢氧化铵洗涤。产物含在甲醇中的5％氢氧化铵中，在旋转蒸发仪上浓缩，在40℃
1
下高真空下干燥，得到目标产物(8.5g，34.4mmol，73％收率)，棕色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.27(t，J＝7.81Hz，1H)，6.55(d，J＝8.59Hz，1H)，6.04(d，J＝7.81Hz，
1H)，5.85(s，2H)，5.77(d，J＝8.20Hz，1H)，4.48(d，J＝3.12Hz，1H)，3.72(d，J＝3.51Hz，+
1H)，3.56(dd，J＝8.00，3.71Hz，1H)，1.53-1.84(m，8H)；MS(ESI)：m/z 248.3[M+1]。
(21.35g，141mmol)和碳酸钾(25.9g，188mmol)加到200mL密封烧瓶中。加入DMSO(150mL)，反应在120℃油浴中放置搅拌剧烈16h。加入更多顺式-4-氨基环己醇盐酸盐(1.068g，
7.04mmol)和碳酸钾(再1.5当量)，反应加热到120℃保持18h。过滤反应，酸化至pH＝
6，使用逆相制备性HPLC纯化(3-30％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min内)。合并含有目标产物的馏分，在旋转蒸发仪上除去乙腈，得到顺式-4-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇，三氟乙酸盐，透明油。合并含有目标产物的馏分，装在Phenomenex的Strata X-C离子交换柱上。柱子相继用水、乙腈、甲醇、然后甲醇中的5％氢氧化铵洗涤。产物含在甲醇中的5％氢氧化铵中，在旋转蒸发仪上浓缩，在40℃
1
下高真空下干燥，得到目标产物(8.5g，34.4mmol，73％收率)，棕色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.27(t，J＝7.81Hz，1H)，6.55(d，J＝8.59Hz，1H)，6.04(d，J＝7.81Hz，
1H)，5.85(s，2H)，5.77(d，J＝8.20Hz，1H)，4.48(d，J＝3.12Hz，1H)，3.72(d，J＝3.51Hz，+
1H)，3.56(dd，J＝8.00，3.71Hz，1H)，1.53-1.84(m，8H)；MS(ESI)：m/z 248.3[M+1]。
[1953] B.顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1-甲基吲哚啉-2-酮。将6-溴-1-甲基吲哚啉-2,3-二酮(720mg，3mmol)、顺
式-4-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇(494mg，2mmol)、三
(双亚苄基丙酮)二钯(0)(290mg，0.3mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂
蒽(308mg，0.6mmol)和碳酸铯(1.14g，3.5mmol)在二噁烷(70mL)中的脱气溶液在氮气
中在100℃下加热2h。冷却到室温后，浓缩反应混合物，残余物通过快速硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的50-100％乙酸乙酯洗脱)，得到粗产物顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1-甲基吲哚啉-2,3-二酮，黄色固体。粗
中间体溶解在水合肼(85％水溶液，10mL)中，混合物在140℃下搅拌1.5h。当反应混合物变为无色时，溶液冷却到室温，倒入水(200mL)中。过滤收集沉淀，通过逆相制备性HPLC纯化(45-65％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1-甲基吲哚啉-2-酮，三氟
1
乙酸盐，用盐酸的甲醇溶液转化成盐酸盐(140mg，16.6％收率，两步)。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.87(t，J＝8.4Hz，1H)，7.37(m，3H)，6.88(d，J ＝8.0，1H)，6.76(d，J ＝
8.8Hz，1H)，3.99(m，1H)，3.81(m，1H)，3.58(s，2H)，3.29(s，3H)，2.00(m，8H)；MS(ESI)：m/+
z：393.3[M+H]。
式-4-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇(494mg，2mmol)、三
(双亚苄基丙酮)二钯(0)(290mg，0.3mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂
蒽(308mg，0.6mmol)和碳酸铯(1.14g，3.5mmol)在二噁烷(70mL)中的脱气溶液在氮气
中在100℃下加热2h。冷却到室温后，浓缩反应混合物，残余物通过快速硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的50-100％乙酸乙酯洗脱)，得到粗产物顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1-甲基吲哚啉-2,3-二酮，黄色固体。粗
中间体溶解在水合肼(85％水溶液，10mL)中，混合物在140℃下搅拌1.5h。当反应混合物变为无色时，溶液冷却到室温，倒入水(200mL)中。过滤收集沉淀，通过逆相制备性HPLC纯化(45-65％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1-甲基吲哚啉-2-酮，三氟
1
乙酸盐，用盐酸的甲醇溶液转化成盐酸盐(140mg，16.6％收率，两步)。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.87(t，J＝8.4Hz，1H)，7.37(m，3H)，6.88(d，J ＝8.0，1H)，6.76(d，J ＝
8.8Hz，1H)，3.99(m，1H)，3.81(m，1H)，3.58(s，2H)，3.29(s，3H)，2.00(m，8H)；MS(ESI)：m/+
z：393.3[M+H]。
[1954] 实施例109：3,3-二甲基-6-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮
[1955]
[1956] A.2-溴-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-胺。将2,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(511.1mg，1.846mmol)、四氢-2H-吡喃-4-胺
(626mg，6.19mmol)加到200mL烧瓶中。加入DMSO(2mL)，反应放置在100℃油浴中剧烈搅拌4h。4h后，LCMS分析表明产物与原料比为2：1。加入另一部分的四氢-2H-吡喃-4-胺(205.8mg，2.035mmol)，温度降至80℃保持16h。反应用乙酸乙酯稀释，用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。材料溶解到二氯甲烷中，通过柱色谱纯化(用二氯甲烷中的0-4％甲醇洗脱)，得到2-溴-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-胺(0.5066g，
1
1.705mmol，92％收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.47(t，J＝8.39Hz，1H)，7.00(d，J＝8.59Hz，1H)，6.11(d，J＝7.81Hz，1H)，5.65(d，J＝7.42Hz，1H)，4.07(dt，J＝11.81，
3.47Hz，2H)，3.63-3.81(m，1H)，3.56(td，J ＝ 11.62，2.15Hz，2H)，2.02-2.19(m，2H)，+
1.63-1.78(m，2H)。(ESI)：m/z 297.4[M+1]。
(626mg，6.19mmol)加到200mL烧瓶中。加入DMSO(2mL)，反应放置在100℃油浴中剧烈搅拌4h。4h后，LCMS分析表明产物与原料比为2：1。加入另一部分的四氢-2H-吡喃-4-胺(205.8mg，2.035mmol)，温度降至80℃保持16h。反应用乙酸乙酯稀释，用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。材料溶解到二氯甲烷中，通过柱色谱纯化(用二氯甲烷中的0-4％甲醇洗脱)，得到2-溴-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-胺(0.5066g，
1
1.705mmol，92％收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.47(t，J＝8.39Hz，1H)，7.00(d，J＝8.59Hz，1H)，6.11(d，J＝7.81Hz，1H)，5.65(d，J＝7.42Hz，1H)，4.07(dt，J＝11.81，
3.47Hz，2H)，3.63-3.81(m，1H)，3.56(td，J ＝ 11.62，2.15Hz，2H)，2.02-2.19(m，2H)，+
1.63-1.78(m，2H)。(ESI)：m/z 297.4[M+1]。
[1957] B.3,3-二甲基-2-氧代-6-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-1-甲酸叔丁酯。将三(双亚苄基丙酮)二钯(0)
(0.099g，0.109mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.126g，0.217mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)中的混合物用热枪简单地加热，直到极热，然后加到在带有搅
拌子的密封容器中的6-氨基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(0.150g，
0.543mmol)、2-溴-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-胺
(0.161g，0.543mmol)和细研磨的碳酸钾(0.308g，2.226mmol)中。吹入氮气，吹出空气。密封得到的混合物，剧烈搅拌，在100℃下加热4h。冷却到室温后，反应混合物用热DMSO稀释，通过注射过滤器过滤。滤饼用热DMSO洗涤。滤液用甲醇稀释，使用逆相制备性HPLC纯化(10-80％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min内)。合并含有目标产
物的馏分，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，在旋转蒸发仪上除去乙腈。得到的混合物用乙酸乙酯萃取。有机物用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩，高真空下干燥，得到目标产物
1
(0.148g，0.300mmol，55％收率)，黄色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.63(s，1H)，
8.47(d，J＝1.95Hz，1H)，7.38-7.47(m，2H)，7.27(d，J＝8.20Hz，1H)，6.74(d，J＝8.20Hz，
1H)，6.29(d，J＝7.81Hz，1H)，6.07(d，J＝8.20Hz，1H)，3.87-3.97(m，2H)，3.73-3.87(m，
1H)，3.42-3.55(m，2H)，2.01(dd，J ＝ 2.34，12.49Hz，2H)，1.63-1.74(m，2H)，1.61(s，9H)，+
1.32(s，6H)；MS(ESI)m/z 493.2[M+1]。
(0.099g，0.109mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.126g，0.217mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)中的混合物用热枪简单地加热，直到极热，然后加到在带有搅
拌子的密封容器中的6-氨基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(0.150g，
0.543mmol)、2-溴-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-胺
(0.161g，0.543mmol)和细研磨的碳酸钾(0.308g，2.226mmol)中。吹入氮气，吹出空气。密封得到的混合物，剧烈搅拌，在100℃下加热4h。冷却到室温后，反应混合物用热DMSO稀释，通过注射过滤器过滤。滤饼用热DMSO洗涤。滤液用甲醇稀释，使用逆相制备性HPLC纯化(10-80％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min内)。合并含有目标产
物的馏分，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，在旋转蒸发仪上除去乙腈。得到的混合物用乙酸乙酯萃取。有机物用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩，高真空下干燥，得到目标产物
1
(0.148g，0.300mmol，55％收率)，黄色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.63(s，1H)，
8.47(d，J＝1.95Hz，1H)，7.38-7.47(m，2H)，7.27(d，J＝8.20Hz，1H)，6.74(d，J＝8.20Hz，
1H)，6.29(d，J＝7.81Hz，1H)，6.07(d，J＝8.20Hz，1H)，3.87-3.97(m，2H)，3.73-3.87(m，
1H)，3.42-3.55(m，2H)，2.01(dd，J ＝ 2.34，12.49Hz，2H)，1.63-1.74(m，2H)，1.61(s，9H)，+
1.32(s，6H)；MS(ESI)m/z 493.2[M+1]。
[1958] C.3,3-二甲基-6-(5-(四氢-2fT-吡喃-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮。将3,3-二甲基-2-氧代-6-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基
氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(0.117g，
0.238mmol)在乙酸(5mL)中的搅拌溶液在回流冷凝器下在110℃下在氮气中加热2.5h。
得到的混合物用DMSO稀释，过滤，使用逆相制备性HPLC纯化(5-50％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min内)。含有目标产物的馏分装到Phenomenex的Strata X-C离子交换柱上。柱子相继用水、乙腈、甲醇、甲醇中的5％氢氧化铵、然后二氯甲烷中的5％氢氧化铵和50％甲醇洗涤。产物含在氢氧化铵洗脱剂中，在旋转蒸发仪上浓缩，
1
在50℃下高真空下干燥，得到目标产物(0.072g，0.183mmol，77％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.26(s，1H)，9.44(s，1H)，7.41(t，J＝8.20Hz，1H)，7.35(d，J＝1.95Hz，1H)，7.29-7.34(m，J＝1.95，8.20Hz，1H)，7.13(d，J＝8.20Hz，1H)，6.74(dd，J＝1.17，8.59Hz，1H)，6.28(d，J＝7.42Hz，1H)，6.09(d，J＝8.59Hz，1H)，3.93(dd，J＝
2.54，8.00Hz，2H)，3.72-3.86(m，1H)，3.48(td，J＝1.95，11.71Hz，2H)，1.98(dd，J＝1.95，+
12.49Hz，2H)，1.61-1.77(m，2H)，1.22(s，6H)；MS(ESI)m/z 393.2[M+1]。
氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(0.117g，
0.238mmol)在乙酸(5mL)中的搅拌溶液在回流冷凝器下在110℃下在氮气中加热2.5h。
得到的混合物用DMSO稀释，过滤，使用逆相制备性HPLC纯化(5-50％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min内)。含有目标产物的馏分装到Phenomenex的Strata X-C离子交换柱上。柱子相继用水、乙腈、甲醇、甲醇中的5％氢氧化铵、然后二氯甲烷中的5％氢氧化铵和50％甲醇洗涤。产物含在氢氧化铵洗脱剂中，在旋转蒸发仪上浓缩，
1
在50℃下高真空下干燥，得到目标产物(0.072g，0.183mmol，77％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.26(s，1H)，9.44(s，1H)，7.41(t，J＝8.20Hz，1H)，7.35(d，J＝1.95Hz，1H)，7.29-7.34(m，J＝1.95，8.20Hz，1H)，7.13(d，J＝8.20Hz，1H)，6.74(dd，J＝1.17，8.59Hz，1H)，6.28(d，J＝7.42Hz，1H)，6.09(d，J＝8.59Hz，1H)，3.93(dd，J＝
2.54，8.00Hz，2H)，3.72-3.86(m，1H)，3.48(td，J＝1.95，11.71Hz，2H)，1.98(dd，J＝1.95，+
12.49Hz，2H)，1.61-1.77(m，2H)，1.22(s，6H)；MS(ESI)m/z 393.2[M+1]。
[1959] 实施例110：4-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮
[1960]
[1961] A.2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲酯。在冰浴中将O-乙基异硫氰酰甲酸酯(2.229mL，19.72mmol)在二噁烷(100mL)中的溶液冷却。分次加入6-氨基吡啶甲酸甲酯(3g，19.72mmol)，然后搅拌1h，直到LCMS分析表明形成硫代脲中间体。将三乙胺(2.75mL，19.72mmol)加到反应中，然后加入羟基胺盐酸盐(1.370g，19.72mmol)。反应加热到100℃保持16h。反应冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，过滤，用乙酸乙酯淋洗。浓缩滤液，然后在硅胶柱上纯化(乙酸乙酯中的0-50％甲醇)。浓缩产物馏分，然后用己烷中的
50％乙酸乙酯研磨，然后过滤，得到2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲酯，
1
白色固体(1.13g，5.88mmol，29.8％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.56-7.65(m，
1H)，7.51(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.38-7.45(m，1H)，6.25(s，2H)，3.93(s，3H)；MS(ESI)m/z +
193.1[M+1]。
50％乙酸乙酯研磨，然后过滤，得到2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲酯，
1
白色固体(1.13g，5.88mmol，29.8％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.56-7.65(m，
1H)，7.51(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.38-7.45(m，1H)，6.25(s，2H)，3.93(s，3H)；MS(ESI)m/z +
193.1[M+1]。
[1962] B.2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-aj吡啶-5-甲酸甲酯。将6-溴-3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑(0.66g，1.807mmol)、2-氨
基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲酯(0.382g，1.988mmol)、碳酸铯(1.766g，
5.42mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.105g，0.181mmol)、三(双亚苄基丙酮)钯(0)(0.083g，0.090mmol)和二噁烷(20mL)在氮气中加热到90℃保持2h。过滤反应，然后浓缩。残余物在硅胶柱上纯化(己烷中的0-100％乙酸乙酯，然后乙酸乙酯中的
0-20％甲醇)。浓缩产物馏分，然后在醚中研磨，得到目标化合物，亮黄色固体(0.66g，77％
1
收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.35(s，1H)，8.75(d，J＝1.6Hz，1H)，7.83(d，J＝8.6Hz，2H)，7.70-7.75(m，1H)，7.63-7.68(m，2H)，7.37(d，J＝8.2Hz，2H)，4.03(s，3H)，+
2.42(s，3H)，2.30(s，3H)。MS(ESI)m/z477.5[M+1]。
基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲酯(0.382g，1.988mmol)、碳酸铯(1.766g，
5.42mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.105g，0.181mmol)、三(双亚苄基丙酮)钯(0)(0.083g，0.090mmol)和二噁烷(20mL)在氮气中加热到90℃保持2h。过滤反应，然后浓缩。残余物在硅胶柱上纯化(己烷中的0-100％乙酸乙酯，然后乙酸乙酯中的
0-20％甲醇)。浓缩产物馏分，然后在醚中研磨，得到目标化合物，亮黄色固体(0.66g，77％
1
收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.35(s，1H)，8.75(d，J＝1.6Hz，1H)，7.83(d，J＝8.6Hz，2H)，7.70-7.75(m，1H)，7.63-7.68(m，2H)，7.37(d，J＝8.2Hz，2H)，4.03(s，3H)，+
2.42(s，3H)，2.30(s，3H)。MS(ESI)m/z477.5[M+1]。
[1963] C.(2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇。向2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑
并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲酯(0.66g，1.385mmol)中加入乙醇(25mL)。分三次加入硼氢化钠(0.157g，4.16mmol)。反应加热到50℃保持4h。浓缩反应，然后在水中研磨，过滤，然后在乙酸乙酯中的10％甲醇中再次研磨，得到目标化合物，灰色固体(0.22g，35.4％收率)。
+
MS(ESI)m/z 449.5[M+1]。
并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲酯(0.66g，1.385mmol)中加入乙醇(25mL)。分三次加入硼氢化钠(0.157g，4.16mmol)。反应加热到50℃保持4h。浓缩反应，然后在水中研磨，过滤，然后在乙酸乙酯中的10％甲醇中再次研磨，得到目标化合物，灰色固体(0.22g，35.4％收率)。
+
MS(ESI)m/z 449.5[M+1]。
[1964] D.4-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮。将(2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三
唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇(0.22g，0.491mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(1mL)、甲磺酸酐(0.51g，2.94mmol)和三乙胺(0.684mL，4.91mmol)一起搅拌4h。将哌嗪-2-酮(0.147g，
1.472mmol)加到反应中，在60℃下加热16h。反应通过逆相HPLC纯化(10-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸)。产物馏分经过离子交换柱(Strata-XC)，然后用甲醇中的2M氨水释放。浓缩溶液，用乙酸乙酯中的5％甲醇研磨，得到白色固体。固体吸收在甲醇(20mL)中，然后加入甲醇中的25％甲醇钠。反应在微波下加热(120℃，30min)。浓缩反应，用1M氢氧化钠中和，然后过滤，得到棕褐色固体。固体经逆相HPLC纯化(10-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸)。产物馏分经过离子交换柱(Strata-XC)，然后用甲醇中的2M氨水释放。浓缩溶液，然后用醚中的10％甲醇研磨，得到目标化合物，白色固体
1
(0.043g，23.29％收率)。H NMR(400MHz，δ(ppm)12.32(s，1H)，9.81(s，1H)，8.13(d，J＝
1.6Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.57-7.63(m，1H)，7.54-7.56(m，1H)，7.51-7.54(m，1H)，7.20(dd，J＝1.8，8.8Hz，1H)，7.06-7.14(m，1H)，4.11(s，2H)，3.18-3.27(m，4H)，2.79(t，J＝5.5Hz，+
2H)，2.42(s，3H)。MS(ESI)m/z 377.1[M+1]。
唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇(0.22g，0.491mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(1mL)、甲磺酸酐(0.51g，2.94mmol)和三乙胺(0.684mL，4.91mmol)一起搅拌4h。将哌嗪-2-酮(0.147g，
1.472mmol)加到反应中，在60℃下加热16h。反应通过逆相HPLC纯化(10-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸)。产物馏分经过离子交换柱(Strata-XC)，然后用甲醇中的2M氨水释放。浓缩溶液，用乙酸乙酯中的5％甲醇研磨，得到白色固体。固体吸收在甲醇(20mL)中，然后加入甲醇中的25％甲醇钠。反应在微波下加热(120℃，30min)。浓缩反应，用1M氢氧化钠中和，然后过滤，得到棕褐色固体。固体经逆相HPLC纯化(10-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸)。产物馏分经过离子交换柱(Strata-XC)，然后用甲醇中的2M氨水释放。浓缩溶液，然后用醚中的10％甲醇研磨，得到目标化合物，白色固体
1
(0.043g，23.29％收率)。H NMR(400MHz，δ(ppm)12.32(s，1H)，9.81(s，1H)，8.13(d，J＝
1.6Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.57-7.63(m，1H)，7.54-7.56(m，1H)，7.51-7.54(m，1H)，7.20(dd，J＝1.8，8.8Hz，1H)，7.06-7.14(m，1H)，4.11(s，2H)，3.18-3.27(m，4H)，2.79(t，J＝5.5Hz，+
2H)，2.42(s，3H)。MS(ESI)m/z 377.1[M+1]。
[1965] 实施例111：1-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮
[1966]
[1967] A.N,N-二叔丁氧基羰基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。向5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(5g，33.7mmol)在乙腈(50mL)中的溶液中加入
4-(二甲基氨基)吡啶(0.412g，3.37mmol)和二碳酸二叔丁酯(19.59mL，84mmol)。反应加热到70℃保持4h。浓缩反应，通过硅胶色谱纯化(己烷中的0-50％乙酸乙酯)，得到白色+
固体(7.9g，67％收率)。MS(ESI)m/z349.4[M+1]。
4-(二甲基氨基)吡啶(0.412g，3.37mmol)和二碳酸二叔丁酯(19.59mL，84mmol)。反应加热到70℃保持4h。浓缩反应，通过硅胶色谱纯化(己烷中的0-50％乙酸乙酯)，得到白色+
固体(7.9g，67％收率)。MS(ESI)m/z349.4[M+1]。
[1968] B.N,N-二叔丁氧基羰基-5-(溴甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。将N,N-二叔丁氧基羰基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(2g，5.74mmol)溶
解在乙腈(50mL)中，然后用氮气冲洗10min。将N-溴琥珀酰亚胺(1.226g，6.89mmol)和
2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(0.094g，0.574mmol)加到溶液中，然后加热到70℃。在头两天，每隔24h反应再加入新N-溴琥珀酰亚胺和2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)。反应加热总
共5天。浓缩反应，然后用水和乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。
残余物通过硅胶色谱纯化(己烷中的0-50％乙酸乙酯)，得到白色固体(1.05g，42.8％收+
率)，MS(ESI)m/z 427.2[M].
解在乙腈(50mL)中，然后用氮气冲洗10min。将N-溴琥珀酰亚胺(1.226g，6.89mmol)和
2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(0.094g，0.574mmol)加到溶液中，然后加热到70℃。在头两天，每隔24h反应再加入新N-溴琥珀酰亚胺和2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)。反应加热总
共5天。浓缩反应，然后用水和乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。
残余物通过硅胶色谱纯化(己烷中的0-50％乙酸乙酯)，得到白色固体(1.05g，42.8％收+
率)，MS(ESI)m/z 427.2[M].
[1969] C.4-((2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮盐酸盐。将N,N-二叔丁氧基羰基-5-(溴甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1g，2.340mmol)、哌嗪-2-酮(0.293g，2.93mmol)、碳酸钾(0.970g，7.02mmol)和乙腈(10mL)在微波中加热(120℃，10min)。浓缩反应，然后在硅胶柱上纯化(己烷中的0-100％乙酸乙酯)。浓缩产物馏分，然后用二噁烷(5mL)中的4N盐酸处理1h。浓缩反应，然后用乙酸乙酯研磨，得到白+色固体，(0.8g，91％收率)。MS(ESI)m/z 247.3[M+1]。
[1970] D.1-(3-甲基-lJH-吲唑-6-基)-4-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮。将6-溴-3-甲基-1-(四氢-2H-吡
喃-2-基)-1H-吲唑(0.240g，0.812mmol)、4-((2-氨基-[1,2,4]三唑 并[1,5-a]吡
啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮(0.2g，0.812mmol)、叔丁醇钠(0.234g，2.4mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.047g，0.081mmol)、三(双亚苄基丙酮)钯(0)(0.037g，
0.041mmol)和二噁烷(8mL)在氮气中加热到100℃保持16h。过滤反应，然后用4N盐酸
(5mL)处理2h。浓缩反应，在逆相HPLC上纯化(10-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸)。产物馏分经过Strata-XC离子交换柱，然后用甲醇中的2M氨水释放，得到白
1
色固体(5mg，1.2％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.68(s，1H)，12.33(s，1H)，
9.84(s，1H)，8.15(d，J＝1.6Hz，1H)，7.69(d，J＝8.2Hz，1H)，7.50-7.66(m，3H)，7.40(d，J ＝ 1.2Hz，1H)，7.17-7.26(m，2H)，7.04(dd，J ＝ 2.0，8.6Hz，1H)，4.21(s，2H)，3.79(t，J＝5.5Hz，2H)，3.49(s，2H)，3.06(t，J＝5.5Hz，2H)，2.48(s，3H)，2.42(s，3H)。MS(ESI)m/z +
507.4[M+1]。
喃-2-基)-1H-吲唑(0.240g，0.812mmol)、4-((2-氨基-[1,2,4]三唑 并[1,5-a]吡
啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮(0.2g，0.812mmol)、叔丁醇钠(0.234g，2.4mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.047g，0.081mmol)、三(双亚苄基丙酮)钯(0)(0.037g，
0.041mmol)和二噁烷(8mL)在氮气中加热到100℃保持16h。过滤反应，然后用4N盐酸
(5mL)处理2h。浓缩反应，在逆相HPLC上纯化(10-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸)。产物馏分经过Strata-XC离子交换柱，然后用甲醇中的2M氨水释放，得到白
1
色固体(5mg，1.2％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.68(s，1H)，12.33(s，1H)，
9.84(s，1H)，8.15(d，J＝1.6Hz，1H)，7.69(d，J＝8.2Hz，1H)，7.50-7.66(m，3H)，7.40(d，J ＝ 1.2Hz，1H)，7.17-7.26(m，2H)，7.04(dd，J ＝ 2.0，8.6Hz，1H)，4.21(s，2H)，3.79(t，J＝5.5Hz，2H)，3.49(s，2H)，3.06(t，J＝5.5Hz，2H)，2.48(s，3H)，2.42(s，3H)。MS(ESI)m/z +
507.4[M+1]。
[1971] 实施例112：(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇和N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-5-((四氢-2H-吡
喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
[1972]
[1973] A.N-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-lfl-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。根据用于5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺的相同程序，使用吡啶-2-胺作为原料，合成[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。将三(双亚苄基丙酮)二钯(0)
(0.341g，0.373mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.431g，0.745mmol)在
1,4-二噁烷(6mL)中的混合物用热枪简单加热，直到大部分固体溶解，然后加到在带有搅拌子的密封容器中的6-溴-3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑(1.361g，3.73mmol)、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.500g，3.73mmol)、细研磨的碳酸铯(4.98g，15.28mmol)和
1,4-二噁烷(6mL)中。吹入氮气，吹出空气。密封得到的混合物，剧烈搅拌，在120℃下加热
2h。冷却到室温后，得到的混合物用水和乙酸乙酯稀释，通过多孔玻璃漏斗过滤。滤饼用乙酸乙酯中的热5％甲醇充分洗涤，洗出所有目标产物。分离滤液层，有机物用盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩。残余物用乙醚研磨。通过真空过滤收集固体，用乙醚洗涤，在40℃下高真空下干燥，得到目标产物(1.49g，3.56mmol，96％收率)，黄色固
1
体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.14(s，1H)，8.84(d，J＝6.64Hz，1H)，8.65(s，1H)，
7.79(d，J＝8.59Hz，2H)，7.57-7.70(m，4H)，7.38(d，J＝8.20Hz，2H)，7.09(td，J＝1.95，+
6.64Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.31(s，3H)；MS(ESI)m/z 419.3[M+1]。
(0.341g，0.373mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.431g，0.745mmol)在
1,4-二噁烷(6mL)中的混合物用热枪简单加热，直到大部分固体溶解，然后加到在带有搅拌子的密封容器中的6-溴-3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑(1.361g，3.73mmol)、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.500g，3.73mmol)、细研磨的碳酸铯(4.98g，15.28mmol)和
1,4-二噁烷(6mL)中。吹入氮气，吹出空气。密封得到的混合物，剧烈搅拌，在120℃下加热
2h。冷却到室温后，得到的混合物用水和乙酸乙酯稀释，通过多孔玻璃漏斗过滤。滤饼用乙酸乙酯中的热5％甲醇充分洗涤，洗出所有目标产物。分离滤液层，有机物用盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩。残余物用乙醚研磨。通过真空过滤收集固体，用乙醚洗涤，在40℃下高真空下干燥，得到目标产物(1.49g，3.56mmol，96％收率)，黄色固
1
体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.14(s，1H)，8.84(d，J＝6.64Hz，1H)，8.65(s，1H)，
7.79(d，J＝8.59Hz，2H)，7.57-7.70(m，4H)，7.38(d，J＝8.20Hz，2H)，7.09(td，J＝1.95，+
6.64Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.31(s，3H)；MS(ESI)m/z 419.3[M+1]。
[1974] B.(2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。四氢-2H-吡喃-4-甲醛在3A分子筛上
的THF中在0℃下保存过夜。在带有搅拌子的反应烧瓶中将N-(3-甲基-1-甲苯磺酰
基-1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺在40℃下高真空下干燥过夜。
将N-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(0.681g，1.627mmol)在四氢呋喃(25mL)中的搅拌混合物用热枪简单在氮气中加热，直到所有固体溶解。得到的黄色溶液用干冰丙酮浴在氮气中冷却。使用注射器缓慢滴加正丁基锂(2.187mL，3.50mmol，1.6M，己烷中)。45min后，加入四氢-2H-吡喃-4-甲醛(4.07mL，
4.07mmol，1M，四氢呋喃中)。取走冷却浴，得到的混合物升至0℃保持15min。加入水(5mL)，得到的混合物在室温下剧烈搅拌15min。得到的混合物用水和乙酸乙酯稀释，在分液漏斗中摇动。分离各层，有机物用水洗涤，然后用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩接近至干。残余物使用快速色谱纯化(Biotage)(己烷中的20-100％乙酸乙
1
酯)，得到目标产物(0.525g，0.986mmol，61％收率)，黄色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.25(s，1H)，8.97(s，1H)，7.78(d，J＝ 8.20Hz，2H)，7.60-7.71(m，2H)，7.54(d，J＝8.59Hz，1H)，7.42(dd，J＝1.56，8.98Hz，1H)，7.37(d，8.20Hz，2H)，7.12(d，J＝7.03Hz，
1H)，5.86(d，J＝5.08Hz，1H)，5.39(t，J＝4.88Hz，1H)，3.73-3.85(m，2H)，3.09-3.27(m，
2H)，2.41(s，3H)，2.31(s，3H)，2.18-2.28(m，1H)，1.74(qd，J ＝ 4.10，12.43Hz，1H)，+
1.50-1.62(m，1H)，1.47(d，J＝12.49Hz，1H)，1.34(d，1H)；MS(ESI)m/z 533.4[M+1]。
的THF中在0℃下保存过夜。在带有搅拌子的反应烧瓶中将N-(3-甲基-1-甲苯磺酰
基-1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺在40℃下高真空下干燥过夜。
将N-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
(0.681g，1.627mmol)在四氢呋喃(25mL)中的搅拌混合物用热枪简单在氮气中加热，直到所有固体溶解。得到的黄色溶液用干冰丙酮浴在氮气中冷却。使用注射器缓慢滴加正丁基锂(2.187mL，3.50mmol，1.6M，己烷中)。45min后，加入四氢-2H-吡喃-4-甲醛(4.07mL，
4.07mmol，1M，四氢呋喃中)。取走冷却浴，得到的混合物升至0℃保持15min。加入水(5mL)，得到的混合物在室温下剧烈搅拌15min。得到的混合物用水和乙酸乙酯稀释，在分液漏斗中摇动。分离各层，有机物用水洗涤，然后用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩接近至干。残余物使用快速色谱纯化(Biotage)(己烷中的20-100％乙酸乙
1
酯)，得到目标产物(0.525g，0.986mmol，61％收率)，黄色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.25(s，1H)，8.97(s，1H)，7.78(d，J＝ 8.20Hz，2H)，7.60-7.71(m，2H)，7.54(d，J＝8.59Hz，1H)，7.42(dd，J＝1.56，8.98Hz，1H)，7.37(d，8.20Hz，2H)，7.12(d，J＝7.03Hz，
1H)，5.86(d，J＝5.08Hz，1H)，5.39(t，J＝4.88Hz，1H)，3.73-3.85(m，2H)，3.09-3.27(m，
2H)，2.41(s，3H)，2.31(s，3H)，2.18-2.28(m，1H)，1.74(qd，J ＝ 4.10，12.43Hz，1H)，+
1.50-1.62(m，1H)，1.47(d，J＝12.49Hz，1H)，1.34(d，1H)；MS(ESI)m/z 533.4[M+1]。
[1975] C.(2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基乙酸酯和N-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲
唑-6-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。
将亚硫酰氯(0.231mL，3.18mmol)加到(2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-6-基
氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(0.423g，
0.794mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.176mL，6.75mmol)在氯仿(20mL)中的搅拌混合物中。得到的深色混合物在室温下在氮气中搅拌3h，然后在旋转蒸发仪上除去溶剂。加入乙酸(10mL)，然后锌粉(<10微米)(1.038g，15.88mmol)。得到的混合物在回流冷凝器下在氮气中在100℃下搅拌加热18h。得到的混合物通过Celite过滤，滤饼用甲醇充分洗涤。滤液使用逆相制备性HPLC纯化(20-100％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，
30min内)。合并含有目标产物的馏分，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，在旋转蒸发仪上除去乙腈。残余物用乙酸乙酯萃取三次。有机萃取物用盐水洗涤，在旋转蒸发仪上浓缩，高真空下干燥，得到(2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-5-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基乙酸酯与N-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲
唑-6-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺的
24：76混合物(0.176g)，黄褐色固体。该材料用于下一步，未进一步纯化。
唑-6-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。
将亚硫酰氯(0.231mL，3.18mmol)加到(2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-6-基
氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(0.423g，
0.794mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.176mL，6.75mmol)在氯仿(20mL)中的搅拌混合物中。得到的深色混合物在室温下在氮气中搅拌3h，然后在旋转蒸发仪上除去溶剂。加入乙酸(10mL)，然后锌粉(<10微米)(1.038g，15.88mmol)。得到的混合物在回流冷凝器下在氮气中在100℃下搅拌加热18h。得到的混合物通过Celite过滤，滤饼用甲醇充分洗涤。滤液使用逆相制备性HPLC纯化(20-100％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，
30min内)。合并含有目标产物的馏分，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，在旋转蒸发仪上除去乙腈。残余物用乙酸乙酯萃取三次。有机萃取物用盐水洗涤，在旋转蒸发仪上浓缩，高真空下干燥，得到(2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-5-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基乙酸酯与N-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲
唑-6-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺的
24：76混合物(0.176g)，黄褐色固体。该材料用于下一步，未进一步纯化。
[1976] D.(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(四氢-2fi-吡喃-4-基)甲醇和N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)
甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。搅拌下在室温下将(2-(3-甲基-1-甲苯
磺酰基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(四氢-2H-吡
喃-4-基)甲基乙酸酯和N-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-6-基)-5-((四氢-2H-吡
喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.175g，0.339mmol)的混合物溶解
在1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)中，然后用甲醇(4mL)稀释。在氮气中加入氢化钠(0.041g，
1.694mmol)，得到的混合物在回流冷凝器下在氮气中在70℃下搅拌加热17h。得到的混合物冷却到室温，加入三氟乙酸(0.209mL，2.71mmol)。过滤得到的混合物，使用逆相半制备性HPLC纯化(5-60％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min内)。含有目标产物的馏分装填到separate Phenomenex的Strata X-C离子交换柱。柱相继用水、乙腈、甲醇、然后二氯甲烷中的10％氢氧化铵和70％甲醇洗涤。产物含在10％二氯甲烷中的10％氢氧化铵和70％甲醇洗脱剂中，在旋转蒸发仪上浓缩，在40℃下高真空下干燥，得到目标产物(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(四氢-2H-吡
1
喃-4-基)甲醇(0.016g，0.042mmol，12％收率)，灰白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.36(s，1H)，9.82(s，1H)，8.12(d，J＝1.17Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.42，8.59Hz，
1H)，7.47-7.57(m，2H)，7.21(dd，J＝1.76，8.79Hz，1H)，7.07(d，J＝7.03Hz，1H)，5.83(d，J ＝ 4.69Hz，1H)，5.22(t，J ＝ 4.69Hz，1H)，3.77-3.92(m，2H)，3.24(t，J ＝ 10.93Hz，
1H)，3.09-3.20(m，1H)，2.42(s，3H)，2.16-2.29(m，J ＝ 3.86，3.86，7.91，11.71Hz，1H)，
1.72(qd，J＝4.49，12.56Hz，1H)，1.53(qd，J＝4.69，12.49Hz，1H)，1.43(d，J＝11.71Hz，+
1H)，1.30(d，1H)；MS(ESI)m/z 379.2[M+1]和N-(3-甲 基-1H-吲 唑-6- 基)-5-((四
氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.051g，0.141mmol，42％
1
收率)，灰白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.34(s，1H)，9.80(s，1H)，8.14(d，J＝1.56Hz，1H)，7.44-7.57(m，3H)，7.21(dd，J＝1.56，8.59Hz，1H)，6.92(dd，J＝1.37，
6.83Hz，1H)，3.84(dd，J ＝ 2.54，11.52Hz，2H)，3.26(t，J ＝ 10.93Hz，2H)，3.07(d，J ＝
7.03Hz，2H)，2.42(s，3H)，2.19-2.36(m，1H)，1.54(d，J＝11.32Hz，2H)，1.29-1.45(m，2H)；
+
MS(ESI)m/z 363.3[M+1]。
甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。搅拌下在室温下将(2-(3-甲基-1-甲苯
磺酰基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(四氢-2H-吡
喃-4-基)甲基乙酸酯和N-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-6-基)-5-((四氢-2H-吡
喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.175g，0.339mmol)的混合物溶解
在1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)中，然后用甲醇(4mL)稀释。在氮气中加入氢化钠(0.041g，
1.694mmol)，得到的混合物在回流冷凝器下在氮气中在70℃下搅拌加热17h。得到的混合物冷却到室温，加入三氟乙酸(0.209mL，2.71mmol)。过滤得到的混合物，使用逆相半制备性HPLC纯化(5-60％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min内)。含有目标产物的馏分装填到separate Phenomenex的Strata X-C离子交换柱。柱相继用水、乙腈、甲醇、然后二氯甲烷中的10％氢氧化铵和70％甲醇洗涤。产物含在10％二氯甲烷中的10％氢氧化铵和70％甲醇洗脱剂中，在旋转蒸发仪上浓缩，在40℃下高真空下干燥，得到目标产物(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(四氢-2H-吡
1
喃-4-基)甲醇(0.016g，0.042mmol，12％收率)，灰白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.36(s，1H)，9.82(s，1H)，8.12(d，J＝1.17Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.42，8.59Hz，
1H)，7.47-7.57(m，2H)，7.21(dd，J＝1.76，8.79Hz，1H)，7.07(d，J＝7.03Hz，1H)，5.83(d，J ＝ 4.69Hz，1H)，5.22(t，J ＝ 4.69Hz，1H)，3.77-3.92(m，2H)，3.24(t，J ＝ 10.93Hz，
1H)，3.09-3.20(m，1H)，2.42(s，3H)，2.16-2.29(m，J ＝ 3.86，3.86，7.91，11.71Hz，1H)，
1.72(qd，J＝4.49，12.56Hz，1H)，1.53(qd，J＝4.69，12.49Hz，1H)，1.43(d，J＝11.71Hz，+
1H)，1.30(d，1H)；MS(ESI)m/z 379.2[M+1]和N-(3-甲 基-1H-吲 唑-6- 基)-5-((四
氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.051g，0.141mmol，42％
1
收率)，灰白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.34(s，1H)，9.80(s，1H)，8.14(d，J＝1.56Hz，1H)，7.44-7.57(m，3H)，7.21(dd，J＝1.56，8.59Hz，1H)，6.92(dd，J＝1.37，
6.83Hz，1H)，3.84(dd，J ＝ 2.54，11.52Hz，2H)，3.26(t，J ＝ 10.93Hz，2H)，3.07(d，J ＝
7.03Hz，2H)，2.42(s，3H)，2.19-2.36(m，1H)，1.54(d，J＝11.32Hz，2H)，1.29-1.45(m，2H)；
+
MS(ESI)m/z 363.3[M+1]。
[1977] 实施例113：顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1H-吡咯并[3,2-6]吡啶-2(3H)-酮
[1978]
[1979] A.顺式-2-(3-氨基-5-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)丙二酸二乙酯。在氮气中将顺式-4-(2-氨基-[1,2,4]三唑
并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇(600nig，2.43mmol)、2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)
丙二酸二乙酯(835mg，2.31mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯(423mg，0.46mmol)、碳酸铯(1.5g，4.62mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(267mg，0.46mmol)在二
噁烷(10mL)中的混合物脱气，混合物回流过夜。混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯萃取。干燥有机层，浓缩，在硅胶柱上纯化(用甲醇中的0.5-1.5％二氯甲烷洗脱)，得到顺式-2-(3-氨基-5-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)
吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(120.0mg，10％收率)。
并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇(600nig，2.43mmol)、2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)
丙二酸二乙酯(835mg，2.31mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯(423mg，0.46mmol)、碳酸铯(1.5g，4.62mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(267mg，0.46mmol)在二
噁烷(10mL)中的混合物脱气，混合物回流过夜。混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯萃取。干燥有机层，浓缩，在硅胶柱上纯化(用甲醇中的0.5-1.5％二氯甲烷洗脱)，得到顺式-2-(3-氨基-5-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)
吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(120.0mg，10％收率)。
[1980] B.顺式-2-(3-氨基-5-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)乙酸甲酯。向顺式-2-(3-氨基-5-(5-(4-羟基环己基氨
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(120.0mg，
0.23mmol)在二氯甲烷(10mL)和甲醇(50mL)的混合物中的混合物中加入Raney镍
(100mg)，混合物在室温下在氢气中搅拌24小时。LCMS分析表明主要产物是目标产物(如果反应未完成，则保持氢化，直到反应完成)。过滤混合物，减压浓缩，在硅胶柱上纯化(用甲醇中的1-2％二氯甲烷洗脱)，得到顺式-2-(3-氨基-5-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)乙酸甲酯。
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(120.0mg，
0.23mmol)在二氯甲烷(10mL)和甲醇(50mL)的混合物中的混合物中加入Raney镍
(100mg)，混合物在室温下在氢气中搅拌24小时。LCMS分析表明主要产物是目标产物(如果反应未完成，则保持氢化，直到反应完成)。过滤混合物，减压浓缩，在硅胶柱上纯化(用甲醇中的1-2％二氯甲烷洗脱)，得到顺式-2-(3-氨基-5-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)乙酸甲酯。
[1981] C.顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1H-吡咯并 吡啶-2(3H)-酮。向顺式-2-(3-氨基-5-(5-(4-羟基环己基氨
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(130mg，0.32mmol)
在乙酸乙酯(10mL)中的混合物中加入浓盐酸溶液(0.5mL)，混合物回流1小时。混合物
用饱和碳酸钠水溶液中和至pH＝9，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，减压浓缩，在硅胶柱上纯化(用甲醇中的2-5％二氯甲烷洗脱)，得到顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1H-吡咯并
[3,2-6]吡啶-2(3H)-酮(15mg，17.9％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.48(s，1H)，
9.69(s，1H)，8.40(s，1H)，7.73(s，1H)，7.44(t，J ＝ 7.8Hz，1H)，6.76(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，
6.23(d，J＝8.1Hz，1H)，5.96(d，J＝7.8Hz，1H)，4.52(s，1H)，3.78(s，2H)，1.84-1.65(m，
8H)；MS(ESI)：m/z 380.3[M+1]+。
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(130mg，0.32mmol)
在乙酸乙酯(10mL)中的混合物中加入浓盐酸溶液(0.5mL)，混合物回流1小时。混合物
用饱和碳酸钠水溶液中和至pH＝9，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，减压浓缩，在硅胶柱上纯化(用甲醇中的2-5％二氯甲烷洗脱)，得到顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1H-吡咯并
[3,2-6]吡啶-2(3H)-酮(15mg，17.9％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.48(s，1H)，
9.69(s，1H)，8.40(s，1H)，7.73(s，1H)，7.44(t，J ＝ 7.8Hz，1H)，6.76(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，
6.23(d，J＝8.1Hz，1H)，5.96(d，J＝7.8Hz，1H)，4.52(s，1H)，3.78(s，2H)，1.84-1.65(m，
8H)；MS(ESI)：m/z 380.3[M+1]+。
[1982] 实施例114：4-((2-(3-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮
[1983]
[1984] A.2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲酯。在室温下向2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲酯(4.0g，21mmol)在氢溴酸(40％，水中)
和乙酸(v/v，2：1，150mL)的混合物中的溶液中加入亚硝酸钠(8.7g，126mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。当原料消耗时，反应混合物用碳酸氢钠碱化至pH>9。固体用水洗
涤，干燥，得到2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲酯(4.2g，78％收率)，固
1
体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.88(m，1H)，7.75(m，1H)，7.61(m，1H)，4.06(s，3H)；
+
MS(ESI)：m/z255.8[M+1]。
和乙酸(v/v，2：1，150mL)的混合物中的溶液中加入亚硝酸钠(8.7g，126mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。当原料消耗时，反应混合物用碳酸氢钠碱化至pH>9。固体用水洗
涤，干燥，得到2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲酯(4.2g，78％收率)，固
1
体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.88(m，1H)，7.75(m，1H)，7.61(m，1H)，4.06(s，3H)；
+
MS(ESI)：m/z255.8[M+1]。
[1985] B.2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸。将2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲酯(3.38g，13.2mmol)和氢氧化锂(3.17g，132mmol)在四氢呋喃和水(v/v，1：1，70mL)的混合物中的混合物在80℃下加热过夜。当原料消耗时，分离有机层。水层用盐酸中和至pH＝6，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，真空蒸发，得
1
到2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸(2.9g，91％收率)，固体。H NMR(400MHz，+
DMSO-d6)δ(ppm)8.06(m，1H)，7.81(m，2H)；MS(ESI)：m/z 241.9[M+1]。
1
到2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸(2.9g，91％收率)，固体。H NMR(400MHz，+
DMSO-d6)δ(ppm)8.06(m，1H)，7.81(m，2H)；MS(ESI)：m/z 241.9[M+1]。
[1986] C.(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-甲醇。在室温下向2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸(2.9g，12.2mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液中滴加硼烷二甲硫醚络合物(9.27g，122mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。当TLC显示原料被消耗时，加入甲醇猝灭反应，真空浓缩混合物，得到粗产物(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡+
啶-5-基)-甲醇(2.6g，94％收率)。MS(ESI)：m/z 229.9[M+1]。
啶-5-基)-甲醇(2.6g，94％收率)。MS(ESI)：m/z 229.9[M+1]。
[1987] D.2-溴-5-(溴甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。在0℃下向(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-甲醇(2.6g，11.45mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液中加入三溴化磷(1.6mL，17.18mmol)，反应混合物在40℃下搅拌过夜。当原料消耗时，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发，在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10-11％乙酸乙酯洗脱)，得到2-溴-5-(溴甲基)-[1,2,4]
+
三唑并[1,5-a]吡啶(2.0g，61％收率)，固体。MS(ESI)：m/z 291.9[M+1]。
+
三唑并[1,5-a]吡啶(2.0g，61％收率)，固体。MS(ESI)：m/z 291.9[M+1]。
[1988] E.4-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基甲基)-哌嗪-2-酮。2-溴-5-(溴甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.6g，2.1mmol)、哌嗪-2-酮(0.63g，6.3mmol)和碳酸钾(3.0g，21mmol)在乙腈(20mL)中的悬浮液在60℃下加热。当原料消耗时，减压除去溶剂，残余物用水处理。过滤收集沉淀，用水洗涤，高真空下干燥，得到4-(2-溴-[1,2,4]三
1
唑并[1,5-a]吡啶-5-基甲基)-哌嗪-2-酮(0.49g，75％收率)，固体。H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ(ppm)7.84(s，1H)，7.76(m，2H)，7.30(m，1H)，4.08(s，2H)，3.22(s，2H)，3.16(s，+
2H)，2.74(m，2H)；MS(ESI)：m/z 309.9[M+1]。
1
唑并[1,5-a]吡啶-5-基甲基)-哌嗪-2-酮(0.49g，75％收率)，固体。H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ(ppm)7.84(s，1H)，7.76(m，2H)，7.30(m，1H)，4.08(s，2H)，3.22(s，2H)，3.16(s，+
2H)，2.74(m，2H)；MS(ESI)：m/z 309.9[M+1]。
[1989] F.4-((2-(3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基 氨 基)-[1,2,4] 三唑 并 [1,5-a]吡 啶-5-基 )甲 基)哌 嗪-2- 酮。 将
4-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基甲基)-哌嗪-2-酮(380mg，1.23mmol)、3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺(410mg，1.23mmol)、
三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(110mg，0.123mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧
杂蒽(140mg，0.246mmol)和碳酸铯(920mg，2.46mmol)在二噁烷(20mL)中的脱气混合物在氮气中在100℃下加热过夜。真空浓缩反应混合物，在硅胶柱上纯化(用二氯甲烷中的
0.5-2％甲醇洗脱)，得到4-((2-(3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮(510mg，
1
74％收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.32(s，1H)，8.12(br s，1H)，7.72(m，1H)，
7.50(m，2H)，7.26(m，1H)，7.04(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，6.46(br s，1H)，5.78(s，2H)，4.19(s，
2H)，3.59(m，2H)，3.46(m，2H)，3.43(s，2H)，2.95(m，2H)，0.89(m，2H)，0.09(s，9H)。
4-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基甲基)-哌嗪-2-酮(380mg，1.23mmol)、3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺(410mg，1.23mmol)、
三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(110mg，0.123mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧
杂蒽(140mg，0.246mmol)和碳酸铯(920mg，2.46mmol)在二噁烷(20mL)中的脱气混合物在氮气中在100℃下加热过夜。真空浓缩反应混合物，在硅胶柱上纯化(用二氯甲烷中的
0.5-2％甲醇洗脱)，得到4-((2-(3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮(510mg，
1
74％收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.32(s，1H)，8.12(br s，1H)，7.72(m，1H)，
7.50(m，2H)，7.26(m，1H)，7.04(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，6.46(br s，1H)，5.78(s，2H)，4.19(s，
2H)，3.59(m，2H)，3.46(m，2H)，3.43(s，2H)，2.95(m，2H)，0.89(m，2H)，0.09(s，9H)。
[1990] G.4-((2-(3-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮。将4-((2-(3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)
乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌
嗪-2-酮(250mg，0.446mmol)在二氯甲烷和三氟乙酸(v/v，3：1，15mL)的混合物中的混合物在室温下搅拌2h。当原料消耗时，除去溶剂，残余物溶解在中的混合物将甲醇(20mL)和氢氧化铵水溶液。当材料消耗时，除去溶剂，残余物用水和甲醇洗涤，得到4-((2-(3-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮，
1
盐酸盐(100mg，52％收率)。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.40(s，1H)，7.67(m，2H)，
7.51(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.33(d，J ＝ 9.6Hz，1H)，7.17(m，1H)，4.26(s，2H)，3.45(s，2H)，+
3.41(m，2H)，2.96(m，2H)；MS(ESI)：m/z 431.3[M+1]。
乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌
嗪-2-酮(250mg，0.446mmol)在二氯甲烷和三氟乙酸(v/v，3：1，15mL)的混合物中的混合物在室温下搅拌2h。当原料消耗时，除去溶剂，残余物溶解在中的混合物将甲醇(20mL)和氢氧化铵水溶液。当材料消耗时，除去溶剂，残余物用水和甲醇洗涤，得到4-((2-(3-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮，
1
盐酸盐(100mg，52％收率)。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.40(s，1H)，7.67(m，2H)，
7.51(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.33(d，J ＝ 9.6Hz，1H)，7.17(m，1H)，4.26(s，2H)，3.45(s，2H)，+
3.41(m，2H)，2.96(m，2H)；MS(ESI)：m/z 431.3[M+1]。
[1991] 实施例115：3,3-二甲基-6-(5-(哌啶-4-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮
[1992]
[1993] A.6-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吲哚啉-2-酮。将5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-胺(1.0g，4.72mmol)、6-碘-3,3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)吲哚啉-2-酮(2.15g，5.19mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(546mg，
0.95mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(430mg，0.47mmol)和碳酸铯(4.6g，14.2mmol)在二噁烷(30mL)中的脱气混合物在氮气中在80℃下加热2h。反应混合物倒入水(20mL)
中，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发，通过硅胶柱纯化(用石油醚中的10-16％乙酸乙酯洗脱)，得到6-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨
基)-3,3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吲哚啉-2-酮(600mg，26％)。
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.87(s，1H)，7.63(m，2H)，7.53(d，J＝7.2Hz，1H)，7.42(m，
2H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，5.10(s，2H)，3.56(t，J＝8.0Hz，2H)，1.31(s，6H)，0.89(t，J+
＝8.0Hz，2H)，0.06(s，9H)；MS(ESI)：m/z504.1[M+1]。
啶-2-胺(1.0g，4.72mmol)、6-碘-3,3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲
基)吲哚啉-2-酮(2.15g，5.19mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(546mg，
0.95mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(430mg，0.47mmol)和碳酸铯(4.6g，14.2mmol)在二噁烷(30mL)中的脱气混合物在氮气中在80℃下加热2h。反应混合物倒入水(20mL)
中，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发，通过硅胶柱纯化(用石油醚中的10-16％乙酸乙酯洗脱)，得到6-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨
基)-3,3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吲哚啉-2-酮(600mg，26％)。
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.87(s，1H)，7.63(m，2H)，7.53(d，J＝7.2Hz，1H)，7.42(m，
2H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，5.10(s，2H)，3.56(t，J＝8.0Hz，2H)，1.31(s，6H)，0.89(t，J+
＝8.0Hz，2H)，0.06(s，9H)；MS(ESI)：m/z504.1[M+1]。
[1994] B.4-((2-(3,3-二甲基-2-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吲哚啉-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在室
温下在氮气中向4-亚甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(480mg 2.4mmol)在四氢呋喃(10mL)中的
溶液中加入9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(6mL，0.5M，四氢呋喃中)，得到的混合物在75℃下加热3h。将6-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-1-((2-(三
甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吲哚啉-2-酮(600mg，1.2mmol)、[1,1'-双(二苯基膦
基)二茂铁]二氯钯(II)(90mg，0.12mmol)和碳酸钾(498mg，3.6mmol)在N,N-二甲基甲
酰胺(10mL)和水(1mL)的混合物中的混合物在60℃下搅拌4h。冷却到室温后，反应混合物用水(50mL)稀释，混合物用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗产物，通过逆相制备性HPLC纯化(70-100％乙腈+水中的0.75％三氟乙酸，15min)，得到4-((2-(3,3-二甲基-2-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吲哚啉-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
+
(250mg，34％收率)。MS(ESI)：m/z 621.2[M+1]。
温下在氮气中向4-亚甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(480mg 2.4mmol)在四氢呋喃(10mL)中的
溶液中加入9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(6mL，0.5M，四氢呋喃中)，得到的混合物在75℃下加热3h。将6-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-1-((2-(三
甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吲哚啉-2-酮(600mg，1.2mmol)、[1,1'-双(二苯基膦
基)二茂铁]二氯钯(II)(90mg，0.12mmol)和碳酸钾(498mg，3.6mmol)在N,N-二甲基甲
酰胺(10mL)和水(1mL)的混合物中的混合物在60℃下搅拌4h。冷却到室温后，反应混合物用水(50mL)稀释，混合物用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗产物，通过逆相制备性HPLC纯化(70-100％乙腈+水中的0.75％三氟乙酸，15min)，得到4-((2-(3,3-二甲基-2-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吲哚啉-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
+
(250mg，34％收率)。MS(ESI)：m/z 621.2[M+1]。
[1995] C.3,3-二甲基-6-(5-(哌啶-4-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮。向4-((2-(3,3-二甲基-2-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧
基)甲基)吲哚啉-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲
酸叔丁酯(250mg，0.4mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入三氟乙酸(5mL)，混合物在室温下搅拌1h。减压浓缩反应混合物，残余物溶解在甲醇(5mL)和氨水溶液(2mL)的混合物中。混合物在室温下搅拌约18h，减压浓缩，通过逆相制备性HPLC纯化(37-57％乙腈+水中的0.75％三氟乙酸，15min)，得到3,3-二甲基-6-(5-(哌啶-4-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮，三氟乙酸盐，转化成盐酸盐(85mg，57％收
1
率)。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.77(t，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，
7.30(s，1H)，7.17(m，3H)，3.32(d，J＝ 8.8Hz，2H)，3.18(d，J ＝ 7.2Hz，2H)，2.90(t，J ＝
8.0Hz，2H)，2.33(s，1H)，1.89(d，J ＝ 8.8Hz，2H)，1.57(m，2H)，1.28(s，6H)；MS(ESI)：m/z +
391.3[M+1]。
基)甲基)吲哚啉-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲
酸叔丁酯(250mg，0.4mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入三氟乙酸(5mL)，混合物在室温下搅拌1h。减压浓缩反应混合物，残余物溶解在甲醇(5mL)和氨水溶液(2mL)的混合物中。混合物在室温下搅拌约18h，减压浓缩，通过逆相制备性HPLC纯化(37-57％乙腈+水中的0.75％三氟乙酸，15min)，得到3,3-二甲基-6-(5-(哌啶-4-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮，三氟乙酸盐，转化成盐酸盐(85mg，57％收
1
率)。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.77(t，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，
7.30(s，1H)，7.17(m，3H)，3.32(d，J＝ 8.8Hz，2H)，3.18(d，J ＝ 7.2Hz，2H)，2.90(t，J ＝
8.0Hz，2H)，2.33(s，1H)，1.89(d，J ＝ 8.8Hz，2H)，1.57(m，2H)，1.28(s，6H)；MS(ESI)：m/z +
391.3[M+1]。
[1996] 实施例116：1-甲基-N3-(哌啶-4-基)-N6-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吲唑-3,6-二胺
[1997]
[1998] A.6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯。在氮气中，向4-亚甲基四氢-2H-吡喃(3.42g，34.9mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入9-硼
杂双环[3.3.1]壬烷(70mL，34.9mmol)，混合物在75℃下搅拌2h。向混合物中加入6-溴吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(6.5g，23.9mmol)、碳酸钾(7.29g，52.4mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(2.55g，3.49mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(80mL)和水(20mL)。得到的混合物在60℃下搅拌3h，冷却到室温，过滤，减压浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的10-20％乙酸乙酯洗脱)，得到6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-基氨基
1
甲酸叔丁酯(6.0g，86％收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，
7.31(t，J＝8.4Hz，1H)，7.35(br s，1H)，6.77(d，J＝7.2Hz，1H)，3.95(dd，J1＝4.0Hz，J2＝11.6Hz，2H)，3.37(t，J＝11.2Hz，2H)，2.58(d，J＝7.2Hz，2H)，1.93(m，1H)，1.85(m，2H)，
1.51(s，9H)，1.37(m，2H)。
杂双环[3.3.1]壬烷(70mL，34.9mmol)，混合物在75℃下搅拌2h。向混合物中加入6-溴吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(6.5g，23.9mmol)、碳酸钾(7.29g，52.4mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(2.55g，3.49mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(80mL)和水(20mL)。得到的混合物在60℃下搅拌3h，冷却到室温，过滤，减压浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的10-20％乙酸乙酯洗脱)，得到6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-基氨基
1
甲酸叔丁酯(6.0g，86％收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，
7.31(t，J＝8.4Hz，1H)，7.35(br s，1H)，6.77(d，J＝7.2Hz，1H)，3.95(dd，J1＝4.0Hz，J2＝11.6Hz，2H)，3.37(t，J＝11.2Hz，2H)，2.58(d，J＝7.2Hz，2H)，1.93(m，1H)，1.85(m，2H)，
1.51(s，9H)，1.37(m，2H)。
[1999] B.6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺。将6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(6.0g，20.5mmol)在盐酸的甲醇溶液(80mL，2M)的溶液在50℃下搅拌2h。当原料消耗时，真空浓缩反应混合物，得到目标产物，盐酸盐。残余物溶解在乙酸乙酯中，混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂，得到6-((四
1
氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(3.6g，91.5％收率)。H NMR(300MHz，氯仿-d)
δ(ppm)7.34(t，J＝7.2Hz，1H)，6.46(d，J＝7.5Hz，1H)，6.33(d，J＝7.1Hz，1H)，4.45(br s，2H)，3.95(dd，J1＝4.0Hz，J2＝11.6Hz，2H)，3.38(t，J＝11.2Hz，2H)，2.52(d，J＝7.2Hz，
2H)，1.93(m，1H)，1.85(m，2H)，1.37(m，2H)。
1
氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(3.6g，91.5％收率)。H NMR(300MHz，氯仿-d)
δ(ppm)7.34(t，J＝7.2Hz，1H)，6.46(d，J＝7.5Hz，1H)，6.33(d，J＝7.1Hz，1H)，4.45(br s，2H)，3.95(dd，J1＝4.0Hz，J2＝11.6Hz，2H)，3.38(t，J＝11.2Hz，2H)，2.52(d，J＝7.2Hz，
2H)，1.93(m，1H)，1.85(m，2H)，1.37(m，2H)。
[2000] C.5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。将6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(3.6g，18.8mmol)和O-乙基异硫氰酰甲酸
酯(2.5g，18.8mmol)在二噁烷(40mL)中的混合物在室温下搅拌。当原料消耗时，真空浓缩混合物。残余物溶解在甲醇(25mL)和乙醇(25mL)的混合物中，加入羟基胺盐酸盐(6.5g，
93.8mmol)和N,N-二乙基异丙基胺(7.26g，56.3mmol)，混合物在室温下搅拌2h，在75℃下搅拌3h。真空浓缩混合物，通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的20-50％乙酸乙酯洗脱)，得到5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(3.6g，82％
1
收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.36(t，J＝8.4Hz，1H)，7.22(d，J＝
8.4Hz，1H)，6.72(d，J＝6.8Hz，1H)，6.00(br s，2H)，3.81(d，J＝9.2Hz，2H)，3.22(t，J＝
10.8Hz，2H)，2.90(d，J＝7.2Hz，2H)，2.19(m，1H)，1.44(m，2H)，1.32(m，2H)。
酯(2.5g，18.8mmol)在二噁烷(40mL)中的混合物在室温下搅拌。当原料消耗时，真空浓缩混合物。残余物溶解在甲醇(25mL)和乙醇(25mL)的混合物中，加入羟基胺盐酸盐(6.5g，
93.8mmol)和N,N-二乙基异丙基胺(7.26g，56.3mmol)，混合物在室温下搅拌2h，在75℃下搅拌3h。真空浓缩混合物，通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的20-50％乙酸乙酯洗脱)，得到5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(3.6g，82％
1
收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.36(t，J＝8.4Hz，1H)，7.22(d，J＝
8.4Hz，1H)，6.72(d，J＝6.8Hz，1H)，6.00(br s，2H)，3.81(d，J＝9.2Hz，2H)，3.22(t，J＝
10.8Hz，2H)，2.90(d，J＝7.2Hz，2H)，2.19(m，1H)，1.44(m，2H)，1.32(m，2H)。
[2001] D.4-(1-甲基-6-(5-((四氢-2#-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1H-吲唑-3-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。将4-(6-溴-1-甲基-1H-吲
唑-3-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(723mg，1.77mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯(0)
(147mg，0.16mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(185mg，0.32mmol)、5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(374mg，1.61mmol)和碳
酸铯(1.05g，3.22mmol)在二噁烷(40mL)中的脱气溶液在氮气中在100℃下加热3h。冷却到室温后，浓缩反应混合物，残余物溶解在20mL二氯甲烷和甲醇(v/v，1：1)的混合物中。
过滤反应混合物，浓缩，在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10-100％乙酸乙酯洗脱)和逆相制备性HPLC纯化(33-63％乙腈+水中的0.075％三氟乙酸+0.075％三氟乙酸，15min)，得到
4-(1-甲基-6-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基
氨基)-1H-吲唑-3-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，44％收率)，固体。MS(ESI)：m/+
z 561.3[M+1]。
唑-3-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(723mg，1.77mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯(0)
(147mg，0.16mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(185mg，0.32mmol)、5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(374mg，1.61mmol)和碳
酸铯(1.05g，3.22mmol)在二噁烷(40mL)中的脱气溶液在氮气中在100℃下加热3h。冷却到室温后，浓缩反应混合物，残余物溶解在20mL二氯甲烷和甲醇(v/v，1：1)的混合物中。
过滤反应混合物，浓缩，在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10-100％乙酸乙酯洗脱)和逆相制备性HPLC纯化(33-63％乙腈+水中的0.075％三氟乙酸+0.075％三氟乙酸，15min)，得到
4-(1-甲基-6-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基
氨基)-1H-吲唑-3-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，44％收率)，固体。MS(ESI)：m/+
z 561.3[M+1]。
[2002] E.1-甲基-N3-(哌啶-4-基)-N6-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吲唑-3,6-二胺。将4-(1-甲基-6-(5-((四氢-2H-吡
喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1H-吲唑-3-基氨基)哌
啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.714mmol)在盐酸的甲醇溶液(20mL，2M)中的溶液在室温下搅
3 6
拌，直到TLC表明原料消耗。减压蒸发溶剂，得到1-甲基-N-(哌啶-4-基)-N-(5-((四
氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吲唑-3,6-二胺，
1
盐酸盐(305mg，93％收率)。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.04(m，2H)，7.93(m，1H)，
7.69(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.35(m 2H)，3.97(m，2H)，3.86(s，3H)，3.57(m，2H)，3.32(m，4H)，+
2.41(m，3H)，2.01(m，2H)，1.66(m，2H)，1.55(2H)；MS(ESI)：m/z 461.4[M+1]。
喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1H-吲唑-3-基氨基)哌
啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.714mmol)在盐酸的甲醇溶液(20mL，2M)中的溶液在室温下搅
3 6
拌，直到TLC表明原料消耗。减压蒸发溶剂，得到1-甲基-N-(哌啶-4-基)-N-(5-((四
氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吲唑-3,6-二胺，
1
盐酸盐(305mg，93％收率)。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.04(m，2H)，7.93(m，1H)，
7.69(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.35(m 2H)，3.97(m，2H)，3.86(s，3H)，3.57(m，2H)，3.32(m，4H)，+
2.41(m，3H)，2.01(m，2H)，1.66(m，2H)，1.55(2H)；MS(ESI)：m/z 461.4[M+1]。
[2003] 实施例117：(S)-3,3-二甲基-6-(5-(哌啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮
[2004]
[2005] A.(S)-叔丁基3-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)哌啶-1-甲酸酯。在带有搅拌子的密封容器中在氮气气氛中混合2,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.500g，1.806mmol)、碳酸钾(0.998g，7.22mmol)和(S)-叔丁基3-氨基哌啶-1-甲酸酯(1.085g，5.42mmol)。加入二甲亚砜(3mL)，密封得到的混合物，剧烈搅拌，在100℃下加热14小时。得到的悬浮液过滤，真空浓缩，得到深色油，通过快速色谱纯化(己烷中的
0-50％乙酸乙酯)，得到(S)-叔丁基3-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)
+
哌啶-1-甲酸酯(0.529g，1.335mmol，73.9％收率)。MS(ESI)m/z 396.2[M]。
0-50％乙酸乙酯)，得到(S)-叔丁基3-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)
+
哌啶-1-甲酸酯(0.529g，1.335mmol，73.9％收率)。MS(ESI)m/z 396.2[M]。
[2006] B.(S)-叔丁基6-(5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸酯。将三(双亚苄基丙
酮)二钯(0)(0.244g，0.267mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.309g，
0.534mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)中的混合物用热枪简单地加热，直到极热，然后加到在带有搅拌子的密封容器中的叔丁基6-氨基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸酯
(0.369g，1.335mmol)、(S)-叔丁基3-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)
哌啶-1-甲酸酯(0.529g，1.335mmol)和细研磨的碳酸钾(0.756g，5.47mmol)中。吹入氮气，吹出空气。密封得到的混合物，剧烈搅拌，在100℃下加热5h。冷却到室温后，过滤除去固体，减压除去溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷中的0-4％氨饱和的甲醇)，得到(S)-叔丁基6-(5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸酯(0.462g，0.781mmol，58.5％收+
率)。MS(ESI)m/z 592.7[M+1]。
酮)二钯(0)(0.244g，0.267mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.309g，
0.534mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)中的混合物用热枪简单地加热，直到极热，然后加到在带有搅拌子的密封容器中的叔丁基6-氨基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸酯
(0.369g，1.335mmol)、(S)-叔丁基3-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)
哌啶-1-甲酸酯(0.529g，1.335mmol)和细研磨的碳酸钾(0.756g，5.47mmol)中。吹入氮气，吹出空气。密封得到的混合物，剧烈搅拌，在100℃下加热5h。冷却到室温后，过滤除去固体，减压除去溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷中的0-4％氨饱和的甲醇)，得到(S)-叔丁基6-(5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸酯(0.462g，0.781mmol，58.5％收+
率)。MS(ESI)m/z 592.7[M+1]。
[2007] C.(S)-3,3-二甲基-6-(5-(哌啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮二盐酸盐。向(S)-叔丁基6-(5-(1-(叔丁氧基羰基)哌
啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚
啉-1-甲酸酯(0.462g，0.781mmol)在乙醇(30mL)中的搅拌混合物中加入氯化氢(4N，二噁烷中，1.952mL，7.81mmol)。得到的混合物在50℃下在氮气中加热16h。得到的悬浮液在旋转蒸发仪上浓缩至一半，过滤，用少量的乙醇洗涤，得到(S)-3,3-二甲基-6-(5-(哌啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮二盐酸盐(0.300g，
1
0.646mmol，83％收率)，黄色-白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.38(s，1H)，
9.85(br s，1H)，9.18-9.36(m，2H)，7.51-7.61(m，2H)，7.31(dd，J ＝ 2.15，8.00Hz，1H)，
7.17(d，J ＝ 8.20Hz，1H)，6.82-6.93(m，2H)，6.44(d，J ＝ 8.20Hz，1H)，4.10(br s，1H)，
3.37(d，J＝11.32Hz，1H)，3.27(d，J＝12.89Hz，1H)，3.13(q，J＝9.89Hz，1H)，2.82(d，J＝+
10.15Hz，1H)，2.05(br s，1H)，1.82-1.97(m，2H)，1.23(s，6H)；MS(ESI)m/z 392.6[M+1]。
啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚
啉-1-甲酸酯(0.462g，0.781mmol)在乙醇(30mL)中的搅拌混合物中加入氯化氢(4N，二噁烷中，1.952mL，7.81mmol)。得到的混合物在50℃下在氮气中加热16h。得到的悬浮液在旋转蒸发仪上浓缩至一半，过滤，用少量的乙醇洗涤，得到(S)-3,3-二甲基-6-(5-(哌啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮二盐酸盐(0.300g，
1
0.646mmol，83％收率)，黄色-白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.38(s，1H)，
9.85(br s，1H)，9.18-9.36(m，2H)，7.51-7.61(m，2H)，7.31(dd，J ＝ 2.15，8.00Hz，1H)，
7.17(d，J ＝ 8.20Hz，1H)，6.82-6.93(m，2H)，6.44(d，J ＝ 8.20Hz，1H)，4.10(br s，1H)，
3.37(d，J＝11.32Hz，1H)，3.27(d，J＝12.89Hz，1H)，3.13(q，J＝9.89Hz，1H)，2.82(d，J＝+
10.15Hz，1H)，2.05(br s，1H)，1.82-1.97(m，2H)，1.23(s，6H)；MS(ESI)m/z 392.6[M+1]。
[2008] 实施例118：5-(5-((2-羟基吡啶-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)异吲哚啉-1-酮
[2009]
[2010] A.(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(2-甲氧基吡啶-4-基)甲酮。将5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(10g，46.9mmol)悬浮在无水四氢呋喃(300mL)
中，冷却到-78℃。在30分钟内加入正丁基锂(64.5mL，103mmol)，溶液搅拌1h(棕色悬浮液)。使用注射器滴加溶解在四氢呋喃(50mL，用分子筛干燥)中的N,2-二甲氧基-N-甲
基异烟酰胺(9.21g，46.9mmol)(棕色悬浮液)。反应搅拌1h，缓慢升至室温保持3h(当升至室温时，反应变成透明溶液)。LCMS分析表明目标产物。反应通过滴加水(20mL)猝灭，然后用盐酸水溶液中和至pH＝7。快速色谱(己烷中的30-100％乙酸乙酯)得到目标产
+
物，浅黄色固体(6.5g，24.14mmol，51.4％收率)。MS(ESI)m/z 270.2[M+1]。
中，冷却到-78℃。在30分钟内加入正丁基锂(64.5mL，103mmol)，溶液搅拌1h(棕色悬浮液)。使用注射器滴加溶解在四氢呋喃(50mL，用分子筛干燥)中的N,2-二甲氧基-N-甲
基异烟酰胺(9.21g，46.9mmol)(棕色悬浮液)。反应搅拌1h，缓慢升至室温保持3h(当升至室温时，反应变成透明溶液)。LCMS分析表明目标产物。反应通过滴加水(20mL)猝灭，然后用盐酸水溶液中和至pH＝7。快速色谱(己烷中的30-100％乙酸乙酯)得到目标产
+
物，浅黄色固体(6.5g，24.14mmol，51.4％收率)。MS(ESI)m/z 270.2[M+1]。
[2011] B.5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。向(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(2-甲氧基吡啶-4-基)甲酮(3.5g，
13.00mmol)在乙二醇(50mL)中的溶液中加入一水合肼(3.5mL，112mmol)，搅拌5min，直到得到透明溶液。加入溶解在乙二醇(20mL)中的固体氢氧化钾(0.729g，13.00mmol)，在
130℃下加热16h。将水(100mL)加到反应中，然后用三氟乙酸中和至pH＝7。然后反应用乙酸乙酯萃取(2×200mL)。合并有机物，用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩。快速色谱(己烷中的50-100％乙酸乙酯)得到目标产物，白色固体(3.2g，12.54mmol，96％收+
率)。MS(ESI)m/z 256.3[M+1]。
13.00mmol)在乙二醇(50mL)中的溶液中加入一水合肼(3.5mL，112mmol)，搅拌5min，直到得到透明溶液。加入溶解在乙二醇(20mL)中的固体氢氧化钾(0.729g，13.00mmol)，在
130℃下加热16h。将水(100mL)加到反应中，然后用三氟乙酸中和至pH＝7。然后反应用乙酸乙酯萃取(2×200mL)。合并有机物，用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩。快速色谱(己烷中的50-100％乙酸乙酯)得到目标产物，白色固体(3.2g，12.54mmol，96％收+
率)。MS(ESI)m/z 256.3[M+1]。
[2012] C.2-溴-5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。将5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(3g，11.75mmol)
悬浮在冷氢溴酸(50mL，48％溶液)中，然后在冰浴中冷却。滴加溶解在冷水(20mL)中的亚硝酸钠(1.216g，17.63mmol)，在0℃下搅拌1h。加入溶解在48％氢溴酸(10mL)中的溴化亚铜(I)(2.023g，14.10mmol)，反应升至室温，搅拌16h。然后反应混合物冷却到0℃，用氢氧化钠(1N aq)中和，用乙酸乙酯萃取。水层蒸发至干，粗材料用乙酸乙酯结晶，得到
2-溴-5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，白色固体(2.5g，
+
7.83mmol，66.7％收率)。MS(ESI)m/z 320.9[M+2]。
悬浮在冷氢溴酸(50mL，48％溶液)中，然后在冰浴中冷却。滴加溶解在冷水(20mL)中的亚硝酸钠(1.216g，17.63mmol)，在0℃下搅拌1h。加入溶解在48％氢溴酸(10mL)中的溴化亚铜(I)(2.023g，14.10mmol)，反应升至室温，搅拌16h。然后反应混合物冷却到0℃，用氢氧化钠(1N aq)中和，用乙酸乙酯萃取。水层蒸发至干，粗材料用乙酸乙酯结晶，得到
2-溴-5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，白色固体(2.5g，
+
7.83mmol，66.7％收率)。MS(ESI)m/z 320.9[M+2]。
[2013] D.5-(5-((2-羟基吡啶-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)异吲哚啉-1-酮。将三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(0.192g，0.210mmol)和4,5-双(二苯
基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.091g，0.157mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物加到
在带有搅拌子的密封容器中的5-氨基-2-(2,4-二甲氧基苄基)异吲哚啉-1-酮(0.234g，
0.783mmol)、2-溴-5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
(0.250g，0.783mmol)和碳酸钾(0.433g，3.13mmol)中。吹入氮气，吹出空气。密封得到的混合物，在110℃下加热3h。过滤得到的混合物，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。合并有机物，用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩至干，使用逆相半制备性HPLC纯化(10-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，34min)。在旋转蒸发仪上除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。合并有机物，用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩至干，得到2-(2,4-二甲氧基苄基)-5-(5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)异吲哚啉-1-酮，白色
固体(0.2g，0.373mmol，47.6％收率)。白色固体在室温下溶解在乙醇：水(100mL)中，加入盐酸水溶液(5mL，6M)。该溶液搅拌3h。在旋转蒸发仪上除去溶剂，粗产物使用逆相半制备性HPLC纯化(5-40％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，39min)。含有目标产物的馏分装到Phenomenex的Strata X-C离子交换柱上。柱子相继用水、乙腈、甲醇、然后热的甲醇中的10％氢氧化铵洗涤。产物含在甲醇中的10％氢氧化铵中，在旋转蒸发仪上浓缩至干，用乙酸乙酯：己烷结晶，在40℃下高真空下干燥，得到目标产物，白色固体(0.05g，
1
0.134mmol，17％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.36(s，1H)，8.23(br s，3H)，8.03(d，J＝8.59Hz，1H)，7.91(d，J＝1.95Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.79，2.15Hz，1H)，7.50-7.70(m，
2H)，7.35(d，J＝6.64Hz，1H)，7.12(d，J＝7.03Hz，1H)，6.49(s，1H)，6.19(dd，J＝6.64，+
1.56Hz，1H)，4.36(s，2H)，4.31(d，1H)。MS(ESI)m/z 373.2[M+1]。
基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.091g，0.157mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物加到
在带有搅拌子的密封容器中的5-氨基-2-(2,4-二甲氧基苄基)异吲哚啉-1-酮(0.234g，
0.783mmol)、2-溴-5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
(0.250g，0.783mmol)和碳酸钾(0.433g，3.13mmol)中。吹入氮气，吹出空气。密封得到的混合物，在110℃下加热3h。过滤得到的混合物，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。合并有机物，用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩至干，使用逆相半制备性HPLC纯化(10-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，34min)。在旋转蒸发仪上除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。合并有机物，用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩至干，得到2-(2,4-二甲氧基苄基)-5-(5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)异吲哚啉-1-酮，白色
固体(0.2g，0.373mmol，47.6％收率)。白色固体在室温下溶解在乙醇：水(100mL)中，加入盐酸水溶液(5mL，6M)。该溶液搅拌3h。在旋转蒸发仪上除去溶剂，粗产物使用逆相半制备性HPLC纯化(5-40％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，39min)。含有目标产物的馏分装到Phenomenex的Strata X-C离子交换柱上。柱子相继用水、乙腈、甲醇、然后热的甲醇中的10％氢氧化铵洗涤。产物含在甲醇中的10％氢氧化铵中，在旋转蒸发仪上浓缩至干，用乙酸乙酯：己烷结晶，在40℃下高真空下干燥，得到目标产物，白色固体(0.05g，
1
0.134mmol，17％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.36(s，1H)，8.23(br s，3H)，8.03(d，J＝8.59Hz，1H)，7.91(d，J＝1.95Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.79，2.15Hz，1H)，7.50-7.70(m，
2H)，7.35(d，J＝6.64Hz，1H)，7.12(d，J＝7.03Hz，1H)，6.49(s，1H)，6.19(dd，J＝6.64，+
1.56Hz，1H)，4.36(s，2H)，4.31(d，1H)。MS(ESI)m/z 373.2[M+1]。
[2014] 实施例119：N-(2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
[2015]
[2016] A.(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮。将5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(11.07g，52.0mmol)悬浮在无水四氢呋
喃(200mL)中，冷却到-78℃。在30min内加入正丁基锂(71.4mL，114mmol)，溶液在-78℃下搅拌2h(棕色悬浮液)。使用注射器滴加溶解在四氢呋喃(50mL，用分子筛干燥)中的
N-甲氧基-N-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(9g，52.0mmol)。反应在-78℃下搅拌1h，缓慢升至室温保持3h(升至室温时，反应变为透明溶液)。LCMS分析表明目标产物。反应用饱和碳酸氢钠溶液猝灭。分离各层，水相用乙酸乙酯萃取(2×200mL)。有机物用硫酸钠干燥，真空除去挥发物。粗产物通过用乙酸乙酯结晶而纯化，得到(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(8.4g，34.1mmol，65.6％收率)，黄色
+
固体。MS(ESI)m/z 247.0[M+1]。
喃(200mL)中，冷却到-78℃。在30min内加入正丁基锂(71.4mL，114mmol)，溶液在-78℃下搅拌2h(棕色悬浮液)。使用注射器滴加溶解在四氢呋喃(50mL，用分子筛干燥)中的
N-甲氧基-N-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(9g，52.0mmol)。反应在-78℃下搅拌1h，缓慢升至室温保持3h(升至室温时，反应变为透明溶液)。LCMS分析表明目标产物。反应用饱和碳酸氢钠溶液猝灭。分离各层，水相用乙酸乙酯萃取(2×200mL)。有机物用硫酸钠干燥，真空除去挥发物。粗产物通过用乙酸乙酯结晶而纯化，得到(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(8.4g，34.1mmol，65.6％收率)，黄色
+
固体。MS(ESI)m/z 247.0[M+1]。
[2017] B.5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。向(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(8g，
32.5mmol)在乙二醇(100mL)中的溶液中加入一水合肼(8.16mL，260mmol)，反应混合物搅拌5min，直到得到透明溶液。加入溶解在乙二醇(20mL)中的固体氢氧化钾(3.65g，
65.0mmol)，反应混合物在160℃下加热16h。将水(100mL)加到反应中，用盐酸中和至pH＝
7。然后反应用乙酸乙酯萃取(2×400mL)。合并有机物，用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪+
上浓缩，得到目标产物(7g，30.1mmol，93％收率)，灰白色固体。MS(ESI)m/z 233.2[M+1]。
該材料用于下一步未进一步纯化。
32.5mmol)在乙二醇(100mL)中的溶液中加入一水合肼(8.16mL，260mmol)，反应混合物搅拌5min，直到得到透明溶液。加入溶解在乙二醇(20mL)中的固体氢氧化钾(3.65g，
65.0mmol)，反应混合物在160℃下加热16h。将水(100mL)加到反应中，用盐酸中和至pH＝
7。然后反应用乙酸乙酯萃取(2×400mL)。合并有机物，用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪+
上浓缩，得到目标产物(7g，30.1mmol，93％收率)，灰白色固体。MS(ESI)m/z 233.2[M+1]。
該材料用于下一步未进一步纯化。
[2018] C.2-溴-5-((四氢- -吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。将5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(7g，30.1mmol)
悬浮在冷氢溴酸(60mL，48％溶液)中，然后在冰浴中冷却。滴加溶解在冷水(40mL)中的亚硝酸钠(3.12g，45.2mmol)，在0℃下搅拌1h。滴加溶解在氢溴酸(20mL，48％溶液)中的溴化亚铜(I)(5.19g，36.2mmol)，反应混合物升至室温，再搅拌1h。反应冷却到0℃，用中氢氧化钠(6N aq.)和，用乙酸乙酯萃取。粗产物经快速色谱纯化(用己烷中的30-60％乙酸乙酯洗脱)，得到2-溴-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，
紫色油(3.4g，11.48mmol，38.1％收率)。该化合物通过用甲醇(3mL)结晶进一步纯化，得+
到目标化合物，粉红色固体(3.0g)。MS(ESI)m/z 298.3[M+1]。
悬浮在冷氢溴酸(60mL，48％溶液)中，然后在冰浴中冷却。滴加溶解在冷水(40mL)中的亚硝酸钠(3.12g，45.2mmol)，在0℃下搅拌1h。滴加溶解在氢溴酸(20mL，48％溶液)中的溴化亚铜(I)(5.19g，36.2mmol)，反应混合物升至室温，再搅拌1h。反应冷却到0℃，用中氢氧化钠(6N aq.)和，用乙酸乙酯萃取。粗产物经快速色谱纯化(用己烷中的30-60％乙酸乙酯洗脱)，得到2-溴-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，
紫色油(3.4g，11.48mmol，38.1％收率)。该化合物通过用甲醇(3mL)结晶进一步纯化，得+
到目标化合物，粉红色固体(3.0g)。MS(ESI)m/z 298.3[M+1]。
[2019] D.N-(2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。在带有搅拌子的密封容器中向三(双亚苄
基丙酮)二钯(0)(0.077g，0.084mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
(0.098g，0.169mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物中加入2-(甲氧基甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-苯并[d]咪唑-5-胺(0.280g，0.844mmol)、2-溴-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)
甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.25g，0.844mmol)和细研磨的碳酸钾(0.35g，
2.53mmol)。吹入氮气，吹出空气。密封得到的混合物，搅拌，在120℃下加热。3h后LCMS表明完全转化成目标产物。过滤得到的混合物。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。合并有机物，用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩至干，使用逆相制备性HPLC纯化(用20-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸洗脱，39min)。
含有目标产物的馏分在旋转蒸发仪上浓缩，加入盐酸水溶液(25mL，6M)，加热到70℃过夜。
在旋转蒸发仪上除去溶剂，使用逆相半制备性HPLC纯化(用5-40％乙腈+水中的0.1％
三氟乙酸+0.1％三氟乙酸洗脱，39min)。含有目标产物的馏分装到Phenomenex的Strata X-C离子交换柱上。柱子相继用水、乙腈、甲醇、然后热的甲醇中的10％氢氧化铵洗涤。产物含在甲醇中的10％氢氧化铵中，在旋转蒸发仪上浓缩至干。该材料用己烷中的20％乙酸乙酯结晶，在40℃下高真空下干燥，得到目标产物，白色固体(0.130g，0.331mmol，39.2％
1
收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.30(br s，1H)，9.56(br s，1H)，8.14(s，1H)，
7.30-7.55(m，4H)，6.89(d，J ＝ 5.86Hz，1H)，4.58(s，2H)，3.84(dd，J ＝ 11.32，2.73Hz，
2H)，3.36(s，3H)，3.26(t，J＝10.93Hz，2H)，3.06(d，J＝7.03Hz，2H)，2.19-2.36(m，1H)，+
1.54(d，J＝11.32Hz，2H)，1.29-1.45(m，2H)；MS(ESI)m/z 393.2[M+1]。
基丙酮)二钯(0)(0.077g，0.084mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
(0.098g，0.169mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物中加入2-(甲氧基甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-苯并[d]咪唑-5-胺(0.280g，0.844mmol)、2-溴-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)
甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.25g，0.844mmol)和细研磨的碳酸钾(0.35g，
2.53mmol)。吹入氮气，吹出空气。密封得到的混合物，搅拌，在120℃下加热。3h后LCMS表明完全转化成目标产物。过滤得到的混合物。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。合并有机物，用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩至干，使用逆相制备性HPLC纯化(用20-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸洗脱，39min)。
含有目标产物的馏分在旋转蒸发仪上浓缩，加入盐酸水溶液(25mL，6M)，加热到70℃过夜。
在旋转蒸发仪上除去溶剂，使用逆相半制备性HPLC纯化(用5-40％乙腈+水中的0.1％
三氟乙酸+0.1％三氟乙酸洗脱，39min)。含有目标产物的馏分装到Phenomenex的Strata X-C离子交换柱上。柱子相继用水、乙腈、甲醇、然后热的甲醇中的10％氢氧化铵洗涤。产物含在甲醇中的10％氢氧化铵中，在旋转蒸发仪上浓缩至干。该材料用己烷中的20％乙酸乙酯结晶，在40℃下高真空下干燥，得到目标产物，白色固体(0.130g，0.331mmol，39.2％
1
收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.30(br s，1H)，9.56(br s，1H)，8.14(s，1H)，
7.30-7.55(m，4H)，6.89(d，J ＝ 5.86Hz，1H)，4.58(s，2H)，3.84(dd，J ＝ 11.32，2.73Hz，
2H)，3.36(s，3H)，3.26(t，J＝10.93Hz，2H)，3.06(d，J＝7.03Hz，2H)，2.19-2.36(m，1H)，+
1.54(d，J＝11.32Hz，2H)，1.29-1.45(m，2H)；MS(ESI)m/z 393.2[M+1]。
[2020] 实施例120：6-(5-(羟基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮和3,3-二甲基-6-(5-((四氢-2H-吡
喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮
喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮
[2021]
[2022] A.(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。将四氢-2H-吡喃-4-甲醛在四氢呋喃中的溶液在使用前用3A分子筛干燥。将2,5-二
溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶在使用前在带有搅拌子的反应烧瓶中高真空下在40℃下干燥过夜。将正丁基锂(2.70mL，4.32mmol，1.6M，己烷中)缓慢滴加到用干冰/丙酮浴在氮气中冷却的2,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.14g，4.12mmol)在四氢呋喃(30mL)的搅拌溶液中。在加入过程中，反应变为更深黄色。10min后，加入四氢-2H-吡喃-4-甲醛(4.53mL，4.53mmol，1M，四氢呋喃中)。取走冷却浴，得到的混合物升至0℃保持～15min。
得到的混合物用甲醇(1mL)稀释，在旋转蒸发仪上除去大部分溶剂。残余物使用快速色谱纯化(Biotage)(用己烷中的10-100％乙酸乙酯洗脱)，得到目标产物(0.792g，2.54mmol，
62％收率)，白色泡沫-固体。MS(ESI)m/z 312.1[M]+，314.2[M+2]+。
溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶在使用前在带有搅拌子的反应烧瓶中高真空下在40℃下干燥过夜。将正丁基锂(2.70mL，4.32mmol，1.6M，己烷中)缓慢滴加到用干冰/丙酮浴在氮气中冷却的2,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.14g，4.12mmol)在四氢呋喃(30mL)的搅拌溶液中。在加入过程中，反应变为更深黄色。10min后，加入四氢-2H-吡喃-4-甲醛(4.53mL，4.53mmol，1M，四氢呋喃中)。取走冷却浴，得到的混合物升至0℃保持～15min。
得到的混合物用甲醇(1mL)稀释，在旋转蒸发仪上除去大部分溶剂。残余物使用快速色谱纯化(Biotage)(用己烷中的10-100％乙酸乙酯洗脱)，得到目标产物(0.792g，2.54mmol，
62％收率)，白色泡沫-固体。MS(ESI)m/z 312.1[M]+，314.2[M+2]+。
[2023] B.6-(5-(羟基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯。将三(双亚苄基丙酮)
二钯(0)(0.101g，0.110mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.128g，
0.221mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)中的混合物用热枪简单地加热，直到极热，然后加到在带有搅拌子的密封容器中的6-氨基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(0.305g，
1.104mmol)、(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
(0.345g，1.104mmol)、1,4-二噁烷(2mL)和细研磨的碳酸钾(0.625g，4.53mmol)中。吹入氮气，吹出空气。密封得到的混合物，剧烈搅拌，在100℃下加热2.5h。冷却到室温后，通过注射过滤器过滤反应混合物。滤饼用DMSO洗涤。滤液用乙腈中的0.1％三氟乙酸和甲醇稀释，使用逆相制备性HPLC纯化(15-75％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙
酸，30min内)。合并含有目标产物的馏分，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，在旋转蒸发仪上除去乙腈。得到的混合物用乙酸乙酯萃取。有机物用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩，高真空下干燥，得到目标产物(0.442g，0.871mmol，79％收率)，黄色固体。MS(ESI)m/z
507.7[M+1]+。
二钯(0)(0.101g，0.110mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.128g，
0.221mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)中的混合物用热枪简单地加热，直到极热，然后加到在带有搅拌子的密封容器中的6-氨基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(0.305g，
1.104mmol)、(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
(0.345g，1.104mmol)、1,4-二噁烷(2mL)和细研磨的碳酸钾(0.625g，4.53mmol)中。吹入氮气，吹出空气。密封得到的混合物，剧烈搅拌，在100℃下加热2.5h。冷却到室温后，通过注射过滤器过滤反应混合物。滤饼用DMSO洗涤。滤液用乙腈中的0.1％三氟乙酸和甲醇稀释，使用逆相制备性HPLC纯化(15-75％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙
酸，30min内)。合并含有目标产物的馏分，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，在旋转蒸发仪上除去乙腈。得到的混合物用乙酸乙酯萃取。有机物用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩，高真空下干燥，得到目标产物(0.442g，0.871mmol，79％收率)，黄色固体。MS(ESI)m/z
507.7[M+1]+。
[2024] C.6-(5-(羟基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮和3,3-二甲基-6-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)
甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮。在-45℃下将亚硫酰氯
(0.095mL，1.303mmol)在氯仿(1.5mL)中的溶液加到6-(5-(羟基(四氢-2H-吡喃-4-基)
甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸
叔丁酯(0.441g，0.869mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.286mL，7.39mmol)在氯仿(20mL)中的搅拌溶液中。得到的黄色溶液搅拌，同时在30min内缓慢升至0℃。得到的黄色溶液再冷却到-45℃。加入更多的氯仿(0.3mL)中的亚硫酰氯(0.019mL，0.261mmol)in得到的黄色溶液搅拌，同时在30min内缓慢升至0℃。得到的黄色-橙色溶液转移到含有二氯甲烷的分液漏斗中，与饱和碳酸氢钠水溶液摇动。分离各层，水层用二氯甲烷再次萃取。合并有机物，用0.5M亚硫酸钠水溶液(2×10mL)洗涤，然后用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩。残余物在室温下搅拌下溶解在乙酸(10mL)中。加入锌粉(<10微米)(1.136g，17.38mmol)。得到的灰橙色混合物在回流冷凝器下在氮气中在110℃下搅拌加热1.5h。得到的混合物通过Celite过滤，滤饼用二氯甲烷中的20％甲醇洗涤。在旋转蒸发仪上浓缩滤液。残余物溶解在DMSO/甲醇中，过滤，使用逆相制备性HPLC纯化(15-65％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min内)。含有目标产物的馏分装到
Phenomenex的Strata X-C离子交换柱上。柱相继用水、乙腈、甲醇、然后甲醇中的5％氢氧化铵洗涤。产物含在甲醇中的5％氢氧化铵洗脱剂中，在旋转蒸发仪上浓缩，在50℃下高真空下干燥，得到6-(5-(羟基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(0.148g，0.363mmol，42％收率)，灰白色固体。
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.34(s，1H)，9.65(s，1H)，7.60(dd，J ＝ 7.42，8.59Hz，
1H)，7.46(dd，J＝1.37，8.79Hz，1H)，7.41(d，J＝1.95Hz，1H)，7.26(dd，J＝1.95，8.20Hz，
1H)，7.14(d，J＝8.20Hz，1H)，7.05(d，J＝7.03Hz，1H)，5.80(d，J＝5.08Hz，1H)，5.18(t，J ＝ 4.88Hz，1H)，3.84(ddd，J ＝ 3.12，11.71，15.23Hz，2H)，3.20-3.30(m，1H)，3.16(td，J＝ 1.95，11.71Hz，1H)，2.19(tq，J＝ 3.86，11.79Hz，1H)，1.70(qd，J＝ 4.30，12.49Hz，
1H)，1.51(qd，J＝4.49，12.43Hz，1H)，1.39(d，J＝11.71Hz，1H)，1.31(d，J＝12.49Hz，+
1H)，1.23(s，6H)；MS(ESI)m/z 408.3[M+1]。分离出3,3-二甲基-6-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮(0.055g，
1
0.140mmol，16％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.33(s，1H)，9.63(s，
1H)，7.47-7.54(m，1H)，7.43(dd，J ＝ 1.37，11.52Hz，2H)，7.27(dd，J ＝ 1.95，8.20Hz，
1H)，7.14(d，J ＝ 7.81Hz，1H)，6.91(d，J ＝ 7.03Hz，1H)，3.84(dd，J ＝ 2.34，11.32Hz，
2H)，3.26(t，J＝10.93Hz，2H)，3.04(d，J＝7.42Hz，2H)，2.16-2.31(m，1H)，1.52(d，J＝+
11.32Hz，2H)，1.36(qd，J＝4.30，12.10Hz，2H)，1.23(s，6H)；MS(ESI)m/z 392.3[M+1]。
甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮。在-45℃下将亚硫酰氯
(0.095mL，1.303mmol)在氯仿(1.5mL)中的溶液加到6-(5-(羟基(四氢-2H-吡喃-4-基)
甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸
叔丁酯(0.441g，0.869mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.286mL，7.39mmol)在氯仿(20mL)中的搅拌溶液中。得到的黄色溶液搅拌，同时在30min内缓慢升至0℃。得到的黄色溶液再冷却到-45℃。加入更多的氯仿(0.3mL)中的亚硫酰氯(0.019mL，0.261mmol)in得到的黄色溶液搅拌，同时在30min内缓慢升至0℃。得到的黄色-橙色溶液转移到含有二氯甲烷的分液漏斗中，与饱和碳酸氢钠水溶液摇动。分离各层，水层用二氯甲烷再次萃取。合并有机物，用0.5M亚硫酸钠水溶液(2×10mL)洗涤，然后用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩。残余物在室温下搅拌下溶解在乙酸(10mL)中。加入锌粉(<10微米)(1.136g，17.38mmol)。得到的灰橙色混合物在回流冷凝器下在氮气中在110℃下搅拌加热1.5h。得到的混合物通过Celite过滤，滤饼用二氯甲烷中的20％甲醇洗涤。在旋转蒸发仪上浓缩滤液。残余物溶解在DMSO/甲醇中，过滤，使用逆相制备性HPLC纯化(15-65％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min内)。含有目标产物的馏分装到
Phenomenex的Strata X-C离子交换柱上。柱相继用水、乙腈、甲醇、然后甲醇中的5％氢氧化铵洗涤。产物含在甲醇中的5％氢氧化铵洗脱剂中，在旋转蒸发仪上浓缩，在50℃下高真空下干燥，得到6-(5-(羟基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(0.148g，0.363mmol，42％收率)，灰白色固体。
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.34(s，1H)，9.65(s，1H)，7.60(dd，J ＝ 7.42，8.59Hz，
1H)，7.46(dd，J＝1.37，8.79Hz，1H)，7.41(d，J＝1.95Hz，1H)，7.26(dd，J＝1.95，8.20Hz，
1H)，7.14(d，J＝8.20Hz，1H)，7.05(d，J＝7.03Hz，1H)，5.80(d，J＝5.08Hz，1H)，5.18(t，J ＝ 4.88Hz，1H)，3.84(ddd，J ＝ 3.12，11.71，15.23Hz，2H)，3.20-3.30(m，1H)，3.16(td，J＝ 1.95，11.71Hz，1H)，2.19(tq，J＝ 3.86，11.79Hz，1H)，1.70(qd，J＝ 4.30，12.49Hz，
1H)，1.51(qd，J＝4.49，12.43Hz，1H)，1.39(d，J＝11.71Hz，1H)，1.31(d，J＝12.49Hz，+
1H)，1.23(s，6H)；MS(ESI)m/z 408.3[M+1]。分离出3,3-二甲基-6-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮(0.055g，
1
0.140mmol，16％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.33(s，1H)，9.63(s，
1H)，7.47-7.54(m，1H)，7.43(dd，J ＝ 1.37，11.52Hz，2H)，7.27(dd，J ＝ 1.95，8.20Hz，
1H)，7.14(d，J ＝ 7.81Hz，1H)，6.91(d，J ＝ 7.03Hz，1H)，3.84(dd，J ＝ 2.34，11.32Hz，
2H)，3.26(t，J＝10.93Hz，2H)，3.04(d，J＝7.42Hz，2H)，2.16-2.31(m，1H)，1.52(d，J＝+
11.32Hz，2H)，1.36(qd，J＝4.30，12.10Hz，2H)，1.23(s，6H)；MS(ESI)m/z 392.3[M+1]。
[2025] 实施例121：3,3-二甲基-6-(5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮
[2026]
[2027] A.(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮。将N-甲氧基-N-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺在四氢呋喃中的溶液在使用前用3A
分子筛干燥。在带有搅拌子的反应烧瓶中将2,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶在
使用前在40℃下过夜高真空下干燥。将正丁基锂(2.96mL，4.74mmol，1.6M，己烷中)缓慢滴加到用干冰/丙酮浴在氮气中冷却的2,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.25g，
4.51mmol)在四氢呋喃(25mL)中的搅拌溶液中。在加入过程中，反应变为更深黄色，然后深红色。10min后，加入N-甲氧基-N-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(4.97mL，4.97mmol，1M溶液，四氢呋喃中)。取走冷却浴，得到的混合物升至0℃保持～15min。得到的混合物用甲醇(1mL)稀释，在旋转蒸发仪上除去大部分溶剂。残余物使用快速色谱纯化(Biotage)(己烷中的10-100％乙酸乙酯)。合并含有目标产物的馏分，，在旋转蒸发仪上除去大部分溶剂。残余物用己烷中的20％乙酸乙酯研磨。通过真空过滤收集固体，用己烷洗涤，高真空下
1
干燥，得到目标产物(0.658g，2.122mmol，47％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.08(dd，J＝ 1.17，8.98Hz，1H)，7.86(dd，J ＝ 7.42，8.98Hz，1H)，7.74(dd，J ＝
1.17，7.03Hz，1H)，3.84-3.96(m，3H)，3.42(td，J＝2.15，11.42Hz，2H)，1.80(dd，J＝1.56，+ +
12.89Hz，2H)，1.52-1.66(m，2H)；MS(ESI)m/z 310.2[M]，312.1[M+2]。
分子筛干燥。在带有搅拌子的反应烧瓶中将2,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶在
使用前在40℃下过夜高真空下干燥。将正丁基锂(2.96mL，4.74mmol，1.6M，己烷中)缓慢滴加到用干冰/丙酮浴在氮气中冷却的2,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.25g，
4.51mmol)在四氢呋喃(25mL)中的搅拌溶液中。在加入过程中，反应变为更深黄色，然后深红色。10min后，加入N-甲氧基-N-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(4.97mL，4.97mmol，1M溶液，四氢呋喃中)。取走冷却浴，得到的混合物升至0℃保持～15min。得到的混合物用甲醇(1mL)稀释，在旋转蒸发仪上除去大部分溶剂。残余物使用快速色谱纯化(Biotage)(己烷中的10-100％乙酸乙酯)。合并含有目标产物的馏分，，在旋转蒸发仪上除去大部分溶剂。残余物用己烷中的20％乙酸乙酯研磨。通过真空过滤收集固体，用己烷洗涤，高真空下
1
干燥，得到目标产物(0.658g，2.122mmol，47％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.08(dd，J＝ 1.17，8.98Hz，1H)，7.86(dd，J ＝ 7.42，8.98Hz，1H)，7.74(dd，J ＝
1.17，7.03Hz，1H)，3.84-3.96(m，3H)，3.42(td，J＝2.15，11.42Hz，2H)，1.80(dd，J＝1.56，+ +
12.89Hz，2H)，1.52-1.66(m，2H)；MS(ESI)m/z 310.2[M]，312.1[M+2]。
[2028] B.3,3-二甲基-2-氧代-6-(5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-1-甲酸叔丁酯。将三(双亚苄基丙酮)二钯(0)
(0.050g，0.054mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.063g，0.109mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的混合物用热枪简单地加热，直到极热，然后加到在带有搅拌子的密封容器中的6-氨基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(0.150g，0.543mmol)、(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(0.168g，
0.543mmol)和细研磨的碳酸钾(0.308g，2.226mmol)中。吹入氮气，吹出空气。密封得到的混合物，剧烈搅拌，在100℃下加热1.5h。冷却到室温后，反应混合物剧烈搅拌下用乙酸乙酯和水稀释。通过注射过滤器过滤得到的混合物，滤饼用乙酸乙酯洗涤。滤液层在分液漏斗中分离，有机物在旋转蒸发仪上浓缩。残余物吸收在二氯甲烷中，使用快速色谱纯化(Biotage)(己烷中的20-80％乙酸乙酯)，得到目标产物(0.183g，0.362mmol，67％收率)，+
黄色固体。MS(ESI)m/z 506.2[M+1]。
(0.050g，0.054mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.063g，0.109mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的混合物用热枪简单地加热，直到极热，然后加到在带有搅拌子的密封容器中的6-氨基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(0.150g，0.543mmol)、(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(0.168g，
0.543mmol)和细研磨的碳酸钾(0.308g，2.226mmol)中。吹入氮气，吹出空气。密封得到的混合物，剧烈搅拌，在100℃下加热1.5h。冷却到室温后，反应混合物剧烈搅拌下用乙酸乙酯和水稀释。通过注射过滤器过滤得到的混合物，滤饼用乙酸乙酯洗涤。滤液层在分液漏斗中分离，有机物在旋转蒸发仪上浓缩。残余物吸收在二氯甲烷中，使用快速色谱纯化(Biotage)(己烷中的20-80％乙酸乙酯)，得到目标产物(0.183g，0.362mmol，67％收率)，+
黄色固体。MS(ESI)m/z 506.2[M+1]。
[2029] C.3,3-二甲基-6-(5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮。在-70℃下在氮气中将(三甲基甲硅烷
基甲基)-氯化镁(0.700mL，0.700mmol，1M，乙醚中)缓慢滴加到3,3-二甲基-2-氧
代-6-(5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚
啉-1-甲酸叔丁酯(0.118g，0.233mmol)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液中。经加入
Grignard试剂，反应混合物变为深色。得到的混合物在氮气中搅拌，同时缓慢升至0℃保持
2h。加入更多的(三甲基甲硅烷基甲基)-氯化镁(0.233mL，0.233mmol，1M，乙醚中)，得到的红色溶液在0℃下在氮气中搅拌35min。加入更多的(三甲基甲硅烷基甲基)-氯化镁
(0.350mL，0.350mmol，1M，乙醚中)，得到的混合物在0℃下在氮气中搅拌1.5h。加入更多的(三甲基甲硅烷基甲基)-氯化镁(0.350mL，0.350mmol，1M，乙醚中)，得到的混合物在0℃下在氮气中搅拌1h。加入饱和氯化铵水溶液以猝灭反应。得到的混合物用乙酸乙酯和水稀释，在分液漏斗中摇动。分离各层，有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩。残余物吸收在二氯甲烷中，使用快速色谱纯化(Biotage)(己烷中的20-100％乙酸+
乙酯)，得到不纯的白色固体。MS(ESI)m/z 594.5[M+1]。向白色固体中加入乙酸(5mL)。
得到的混合物在回流冷凝器下在120℃下搅拌加热85h。过滤得到的混合物，使用逆相制备性HPLC纯化(10-60％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min内)。含有目
标产物的馏分装到Phenomenex的Strata X-C离子交换柱上。柱子相继用水、乙腈、甲醇、然后5％氢氧化铵、45％甲醇和50％二氯甲烷的混合物洗涤。产物含在氢氧化铵洗脱剂中，在旋转蒸发仪上浓缩，高真空下干燥，得到目标产物(0.035g，0.087mmol，64％收率)，灰白+
色固体。MS(ESI)m/z 404.5[M+1]。
基甲基)-氯化镁(0.700mL，0.700mmol，1M，乙醚中)缓慢滴加到3,3-二甲基-2-氧
代-6-(5-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚
啉-1-甲酸叔丁酯(0.118g，0.233mmol)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液中。经加入
Grignard试剂，反应混合物变为深色。得到的混合物在氮气中搅拌，同时缓慢升至0℃保持
2h。加入更多的(三甲基甲硅烷基甲基)-氯化镁(0.233mL，0.233mmol，1M，乙醚中)，得到的红色溶液在0℃下在氮气中搅拌35min。加入更多的(三甲基甲硅烷基甲基)-氯化镁
(0.350mL，0.350mmol，1M，乙醚中)，得到的混合物在0℃下在氮气中搅拌1.5h。加入更多的(三甲基甲硅烷基甲基)-氯化镁(0.350mL，0.350mmol，1M，乙醚中)，得到的混合物在0℃下在氮气中搅拌1h。加入饱和氯化铵水溶液以猝灭反应。得到的混合物用乙酸乙酯和水稀释，在分液漏斗中摇动。分离各层，有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩。残余物吸收在二氯甲烷中，使用快速色谱纯化(Biotage)(己烷中的20-100％乙酸+
乙酯)，得到不纯的白色固体。MS(ESI)m/z 594.5[M+1]。向白色固体中加入乙酸(5mL)。
得到的混合物在回流冷凝器下在120℃下搅拌加热85h。过滤得到的混合物，使用逆相制备性HPLC纯化(10-60％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min内)。含有目
标产物的馏分装到Phenomenex的Strata X-C离子交换柱上。柱子相继用水、乙腈、甲醇、然后5％氢氧化铵、45％甲醇和50％二氯甲烷的混合物洗涤。产物含在氢氧化铵洗脱剂中，在旋转蒸发仪上浓缩，高真空下干燥，得到目标产物(0.035g，0.087mmol，64％收率)，灰白+
色固体。MS(ESI)m/z 404.5[M+1]。
[2030] D.3,3-二甲基-6-(5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮。搅拌下制备3,3-二甲基-6-(5-(1-(四氢-2H-吡
喃-4-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮(0.035g，
0.087mmol)在乙醇(6mL)中的混合物。连接组合真空/氮气/氢气歧管。除去烧瓶中的
气氛，用氮气置换三次。加入钯(10wt.％，活性炭上)(4.62mg，4.34μmol)，除去烧瓶中的气氛，用氢气置换三次。得到的混合物在氢气球中在50℃下剧烈搅拌2h。加入1-甲
基-2-吡咯烷酮(1mL)以改善原料溶解度，得到的混合物在氢气球中在70℃下剧烈搅拌
10h。通过注射过滤器过滤得到的混合物，装在Phenomenex的Strata X-C离子交换柱上。
柱子相继用水、乙腈、甲醇、然后5％氢氧化铵、45％甲醇和50％二氯甲烷的混合物洗涤。产物含在氢氧化铵洗脱剂中，在旋转蒸发仪上浓缩，在50℃下高真空下干燥，得到目标产物
1
(0.034g，0.084mmol，97％收率)，灰白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.35(s，
1H)，9.60(s，1H)，7.53(dd，J＝7.22，8.79Hz，1H)，7.38-7.45(m，2H)，7.26(dd，J＝1.95，
8.20Hz，1H)，7.14(d，J ＝ 7.81Hz，1H)，6.91(d，J ＝ 7.42Hz，1H)，3.90(dd，J ＝ 3.12，
11.32Hz，1H)，3.77(dd，J＝2.54，11.52Hz，1H)，3.50(quin，J＝7.32Hz，1H)，3.13-3.31(m，
2H)，2.07-2.21(m，1H)，1.70(d，J＝13.28Hz，1H)，1.36(d，J＝7.03Hz，3H)，1.25-1.34(m，+
3H)，1.23(s，6H)；MS(ESI)m/z 406.2[M+1]。
喃-4-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮(0.035g，
0.087mmol)在乙醇(6mL)中的混合物。连接组合真空/氮气/氢气歧管。除去烧瓶中的
气氛，用氮气置换三次。加入钯(10wt.％，活性炭上)(4.62mg，4.34μmol)，除去烧瓶中的气氛，用氢气置换三次。得到的混合物在氢气球中在50℃下剧烈搅拌2h。加入1-甲
基-2-吡咯烷酮(1mL)以改善原料溶解度，得到的混合物在氢气球中在70℃下剧烈搅拌
10h。通过注射过滤器过滤得到的混合物，装在Phenomenex的Strata X-C离子交换柱上。
柱子相继用水、乙腈、甲醇、然后5％氢氧化铵、45％甲醇和50％二氯甲烷的混合物洗涤。产物含在氢氧化铵洗脱剂中，在旋转蒸发仪上浓缩，在50℃下高真空下干燥，得到目标产物
1
(0.034g，0.084mmol，97％收率)，灰白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.35(s，
1H)，9.60(s，1H)，7.53(dd，J＝7.22，8.79Hz，1H)，7.38-7.45(m，2H)，7.26(dd，J＝1.95，
8.20Hz，1H)，7.14(d，J ＝ 7.81Hz，1H)，6.91(d，J ＝ 7.42Hz，1H)，3.90(dd，J ＝ 3.12，
11.32Hz，1H)，3.77(dd，J＝2.54，11.52Hz，1H)，3.50(quin，J＝7.32Hz，1H)，3.13-3.31(m，
2H)，2.07-2.21(m，1H)，1.70(d，J＝13.28Hz，1H)，1.36(d，J＝7.03Hz，3H)，1.25-1.34(m，+
3H)，1.23(s，6H)；MS(ESI)m/z 406.2[M+1]。
[2031] 实施例122：反式-6-(5-((4-羟基-4-甲基环己基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮和顺式-6-(5-((4-羟基-4-甲基环
己基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
己基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
[2032]
[2033] A.2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。将[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.500g，3.73mmol，根据对于5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺所述的相似程序，从吡啶-2-胺获得)在48％HBr(5mL)中的悬浮液冷却到0℃，缓慢用亚硝酸钠(0.386g，
5.59mmol)在水(2mL)中的溶液处理，生成深棕色悬浮液，放出棕色气体。混合物搅拌1h。
加入溴化亚铜(I)(0.642g，4.47mmol)在48％HBr(2mL)中的深紫色溶液，反应混合物在室温下搅拌过夜。紫色悬浮液倒入水(15mL)中，收集得到的黄色-橙色悬浮液，干燥，得到橙色固体，通过柱色谱纯化进一步纯化(用100％二氯甲烷洗脱)，得到2-溴-[1,2,4]
1
三唑并[1,5-a]吡啶(0.455g，61％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.96(dt，
1H)，7.81-7.91(m，1H)，7.68-7.79(m，1H)，7.27(td，J ＝ 1.37，6.93Hz，1H)；MS(ESI)m/z + +
197.9[M]和200.1[M+2] 。
5.59mmol)在水(2mL)中的溶液处理，生成深棕色悬浮液，放出棕色气体。混合物搅拌1h。
加入溴化亚铜(I)(0.642g，4.47mmol)在48％HBr(2mL)中的深紫色溶液，反应混合物在室温下搅拌过夜。紫色悬浮液倒入水(15mL)中，收集得到的黄色-橙色悬浮液，干燥，得到橙色固体，通过柱色谱纯化进一步纯化(用100％二氯甲烷洗脱)，得到2-溴-[1,2,4]
1
三唑并[1,5-a]吡啶(0.455g，61％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.96(dt，
1H)，7.81-7.91(m，1H)，7.68-7.79(m，1H)，7.27(td，J ＝ 1.37，6.93Hz，1H)；MS(ESI)m/z + +
197.9[M]和200.1[M+2] 。
[2034] B.6-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮。将三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(0.116g，0.126mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.146g，0.252mmol)、2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.25g，1.262mmol)、碳酸铯(1.687g，5.18mmol)和6-氨基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(0.349g，
1.262mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的混合物放入氮气气氛中，加热到75℃保持3.5h，然后加热到65℃过夜。由于原料仍未反应，将混合物加热到75℃再保持3h。冷却到室温后，反应混合物剧烈搅拌下用二氯甲烷中的20％甲醇稀释。得到的混合物通过Celite过滤，滤饼用二氯甲烷中的20％甲醇洗涤。在旋转蒸发仪上浓缩滤液，通过Biotage柱色谱纯化(用
1
己烷中的5-75％乙酸乙酯洗脱)。LCMS和 HNMR均表明在纯化步骤中Boc保护基离去。分离出6-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(0.202g，
1
0.689mmol，54.5％收率)，黄色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.29(s，1H)，
9.56(s，1H)，8.69-8.75(m，1H)，7.52-7.60(m，2H)，7.36(d，J＝1.95Hz，1H)，7.19-7.25(m，+
1H)，7.10-7.16(m，1H)，6.98-7.05(m，1H)，1.18-1.26(m，6H)；MS(ESI)m/z 294.2[M+1]。
1.262mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的混合物放入氮气气氛中，加热到75℃保持3.5h，然后加热到65℃过夜。由于原料仍未反应，将混合物加热到75℃再保持3h。冷却到室温后，反应混合物剧烈搅拌下用二氯甲烷中的20％甲醇稀释。得到的混合物通过Celite过滤，滤饼用二氯甲烷中的20％甲醇洗涤。在旋转蒸发仪上浓缩滤液，通过Biotage柱色谱纯化(用
1
己烷中的5-75％乙酸乙酯洗脱)。LCMS和 HNMR均表明在纯化步骤中Boc保护基离去。分离出6-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(0.202g，
1
0.689mmol，54.5％收率)，黄色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.29(s，1H)，
9.56(s，1H)，8.69-8.75(m，1H)，7.52-7.60(m，2H)，7.36(d，J＝1.95Hz，1H)，7.19-7.25(m，+
1H)，7.10-7.16(m，1H)，6.98-7.05(m，1H)，1.18-1.26(m，6H)；MS(ESI)m/z 294.2[M+1]。
[2035] C.6-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮。将6-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
(0.200g，0.682mmol)在干四氢呋喃(2.73mL)中的溶液冷却到-78℃，用正丁基锂
(1.321mL，2.114mmol，1.6M，己烷中)处理。在低温下30min后，加入1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷(0.549g，2.114mmol)。20min后，取走冷却浴，反应搅拌过夜。在净化LCMS跟踪中观察到多于50％转化。将水(10mL)加到反应中，粗产物用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸钠干燥，蒸发至干。残余物装到硅胶Biotage柱上二甲基甲酰胺/甲醇的混合物中，化合物用己烷中的5-100％乙酸乙酯洗脱。合并含有产物的全部馏分，蒸发至干，必须再次通过Biotage柱色谱纯化，使用己烷的10-75％乙酸乙酯。分离出6-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(0.091g，0.244mmol，35.9％收率)，+
黄色固体。MS(ESI)m/z 372.1[M+1]。
(0.200g，0.682mmol)在干四氢呋喃(2.73mL)中的溶液冷却到-78℃，用正丁基锂
(1.321mL，2.114mmol，1.6M，己烷中)处理。在低温下30min后，加入1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷(0.549g，2.114mmol)。20min后，取走冷却浴，反应搅拌过夜。在净化LCMS跟踪中观察到多于50％转化。将水(10mL)加到反应中，粗产物用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸钠干燥，蒸发至干。残余物装到硅胶Biotage柱上二甲基甲酰胺/甲醇的混合物中，化合物用己烷中的5-100％乙酸乙酯洗脱。合并含有产物的全部馏分，蒸发至干，必须再次通过Biotage柱色谱纯化，使用己烷的10-75％乙酸乙酯。分离出6-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(0.091g，0.244mmol，35.9％收率)，+
黄色固体。MS(ESI)m/z 372.1[M+1]。
[2036] D.6-(5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮。在氮气气氛中将8-亚甲基-1,4-二氧杂螺
[4.5]癸烷(0.117g，0.758mmol)在0.5M(1S,5S)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷的四氢呋喃溶液(1.467mL，0.733mmol)中的溶液加热到回流温度保持2h。然后反应冷却到室温，与二甲基甲酰胺(2.445mL)中的络合有二氯甲烷的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)
(0.070g，0.086mmol)、碳酸钾(0.101g，0.733mmol)和6-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(0.091g，0.244mmol)反应。反应混合物加
热到90℃过夜。LCMS分析表明多于50％转化到目标M+1，含还原原料6-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮的杂质。反应用水猝灭，粗产物用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用硫酸钠干燥，蒸发溶剂后，残余物通过硅胶Biotage柱色谱纯化(己烷中的50-100％乙酸乙酯)。合并含有目标M+1的馏分，蒸发至干。得到浅黄色油。
+
MS(ESI)m/z 448.6[M+1]。
[4.5]癸烷(0.117g，0.758mmol)在0.5M(1S,5S)-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷的四氢呋喃溶液(1.467mL，0.733mmol)中的溶液加热到回流温度保持2h。然后反应冷却到室温，与二甲基甲酰胺(2.445mL)中的络合有二氯甲烷的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)
(0.070g，0.086mmol)、碳酸钾(0.101g，0.733mmol)和6-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(0.091g，0.244mmol)反应。反应混合物加
热到90℃过夜。LCMS分析表明多于50％转化到目标M+1，含还原原料6-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮的杂质。反应用水猝灭，粗产物用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用硫酸钠干燥，蒸发溶剂后，残余物通过硅胶Biotage柱色谱纯化(己烷中的50-100％乙酸乙酯)。合并含有目标M+1的馏分，蒸发至干。得到浅黄色油。
+
MS(ESI)m/z 448.6[M+1]。
[2037] E.3,3-二甲基-6-(5-((4-氧代环己基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮。将含6-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二
甲基吲哚啉-2-酮在干四氢呋喃(1.810mL)杂质的6-(5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基
甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(0.081g，
0.181mmol)的溶液用6.0N盐酸水溶液(0.5mL，3.00mmol)处理，加热到50℃保持1h。2h后，LCMS监测的转化没有进展，所有使用额外的酸：0.5mL加入6.0N盐酸溶液，温度升至回流，并保持过夜。尽管脱保护仍未完成，但处理反应。混合物用氢氧化钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。残余物用硫酸钠干燥，蒸发至干。粗产物通过硅胶Biotage柱色谱纯化(己烷中的0-100％乙酸乙酯)。分离出含6-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二
甲基吲哚啉-2-酮杂质的3,3-二甲基-6-(5-((4-氧代环己基)甲基)-[.1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮(0.048g，0.119mmol，65.7％收率)，无色固体，使+
用时未进一步纯化。MS(ESI)m/z 404.4[M+1]。
甲基吲哚啉-2-酮在干四氢呋喃(1.810mL)杂质的6-(5-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基
甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(0.081g，
0.181mmol)的溶液用6.0N盐酸水溶液(0.5mL，3.00mmol)处理，加热到50℃保持1h。2h后，LCMS监测的转化没有进展，所有使用额外的酸：0.5mL加入6.0N盐酸溶液，温度升至回流，并保持过夜。尽管脱保护仍未完成，但处理反应。混合物用氢氧化钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。残余物用硫酸钠干燥，蒸发至干。粗产物通过硅胶Biotage柱色谱纯化(己烷中的0-100％乙酸乙酯)。分离出含6-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二
甲基吲哚啉-2-酮杂质的3,3-二甲基-6-(5-((4-氧代环己基)甲基)-[.1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮(0.048g，0.119mmol，65.7％收率)，无色固体，使+
用时未进一步纯化。MS(ESI)m/z 404.4[M+1]。
[2038] F.反式-6-(5-((4-羟基-4-甲基环己基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮和顺式-6-(5-((4-羟基-4-甲基环己基)甲
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮。将3,3-二
甲基-6-(5-((4-氧代环己基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚
啉-2-酮(0.052g，0.129mmol)溶解在干四氢呋喃(1.289mL)中，在室温下用3.0M甲基溴化镁的乙醚市售溶液(0.133mL，0.400mmol)处理。反应混合物立即变为亮黄色，形成固体。在1h后，LCMS监测的反应表明未完全转化。在室温下使用额外0.03mL甲基溴化镁溶液。3h后通过缓慢加入水猝灭反应，粗产物在乙酸乙酯中萃取。萃取物用硫酸钠干燥，蒸发至干。无色固体残余物通过半制备性HPLC纯化(20-100％乙腈+0.1％三氟乙酸+水中
的0.1％三氟乙酸，1次注入，30min)。分离2个非对映体。分别合并含有目标M+1的相应馏分，减压除去乙腈，加入1.75M碳酸钾水溶液中和pH。基于化学位移分配立体化学。分离出反式-6-(5-((4-羟基-4-甲基环己基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基
1
氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(0.006g，0.014mmol，11.10％收率)，白色固体：H
NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.31(s，1H)，9.61(s，1H)，7.46-7.55(m，1H)，7.37-7.45(m，
2H)，7.28(d，J＝7.81Hz，1H)，7.13(d，J＝8.59Hz，1H)，6.87(d，J＝7.03Hz，1H)，4.21(s，
1H)，3.01(d，J ＝ 6.64Hz，2H)，2.01(br s，1H)、1.49-1.65(m，4H)，1.27-1.39(m，2H)，+
1.16-1.26(m，8H)，1.12(s，3H)；MS(ESI)m/z 420[M+1]。顺式-6-(5-((4-羟基-4-甲基环己基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
1
(0.006g，0.014mmol，11.10 ％ 收 率 )：H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.30(s，1H)，
9.61(s，1H)，7.45-7.55(m，1H)，7.36-7.45(m，2H)，7.28(d，J ＝ 6.64Hz，1H)，7.13(d，J ＝
8.20Hz，1H)，6.88(d，J ＝ 6.25Hz，1H)，3.96(s，1H)，2.98(d，J ＝ 6.25Hz，2H)，1.92(br s，1H)，1.41-1.59(m，4H)，1.30-1.40(m，2H)，1.22(s，8H)，1.06(s，3H)；MS(ESI)m/z +
420[M+1]。
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮。将3,3-二
甲基-6-(5-((4-氧代环己基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚
啉-2-酮(0.052g，0.129mmol)溶解在干四氢呋喃(1.289mL)中，在室温下用3.0M甲基溴化镁的乙醚市售溶液(0.133mL，0.400mmol)处理。反应混合物立即变为亮黄色，形成固体。在1h后，LCMS监测的反应表明未完全转化。在室温下使用额外0.03mL甲基溴化镁溶液。3h后通过缓慢加入水猝灭反应，粗产物在乙酸乙酯中萃取。萃取物用硫酸钠干燥，蒸发至干。无色固体残余物通过半制备性HPLC纯化(20-100％乙腈+0.1％三氟乙酸+水中
的0.1％三氟乙酸，1次注入，30min)。分离2个非对映体。分别合并含有目标M+1的相应馏分，减压除去乙腈，加入1.75M碳酸钾水溶液中和pH。基于化学位移分配立体化学。分离出反式-6-(5-((4-羟基-4-甲基环己基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基
1
氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(0.006g，0.014mmol，11.10％收率)，白色固体：H
NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.31(s，1H)，9.61(s，1H)，7.46-7.55(m，1H)，7.37-7.45(m，
2H)，7.28(d，J＝7.81Hz，1H)，7.13(d，J＝8.59Hz，1H)，6.87(d，J＝7.03Hz，1H)，4.21(s，
1H)，3.01(d，J ＝ 6.64Hz，2H)，2.01(br s，1H)、1.49-1.65(m，4H)，1.27-1.39(m，2H)，+
1.16-1.26(m，8H)，1.12(s，3H)；MS(ESI)m/z 420[M+1]。顺式-6-(5-((4-羟基-4-甲基环己基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
1
(0.006g，0.014mmol，11.10 ％ 收 率 )：H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.30(s，1H)，
9.61(s，1H)，7.45-7.55(m，1H)，7.36-7.45(m，2H)，7.28(d，J ＝ 6.64Hz，1H)，7.13(d，J ＝
8.20Hz，1H)，6.88(d，J ＝ 6.25Hz，1H)，3.96(s，1H)，2.98(d，J ＝ 6.25Hz，2H)，1.92(br s，1H)，1.41-1.59(m，4H)，1.30-1.40(m，2H)，1.22(s，8H)，1.06(s，3H)；MS(ESI)m/z +
420[M+1]。
[2039] 实施例123：4-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡啶-2(H)-酮
[2040]
[2041] A.N-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。向[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(500mg，3.73mmol)在二噁烷
(4mL)和水(4.00μl)中的溶液/悬浮液中加入叔丁醇钠(853mg，8.87mmol)、6-溴-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(1048mg，3.55mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯
(81mg，0.089mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(103mg，0.177mmol)。反应混合物鼓泡通入氮气，反应在100℃下搅拌过夜。将水加到反应混合物中，产物用二氯甲烷中的10％甲醇萃取，然后用盐水洗涤。粗产物在Biotage柱上纯化，用二氯甲烷中的
0-20％甲醇洗脱，得到N-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]
1
三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(800mg，2.296mmol，64.7％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.82(s，1H)，8.81(d，J ＝ 6.64Hz，1H)，8.14(d，J ＝ 1.56Hz，1H)，7.47-7.72(m，
3H)，7.34(dd，J＝1.95，8.59Hz，1H)，6.94-7.15(m，1H)，5.60(dd，J＝2.54，9.96Hz，1H)，
3.94(d，J＝12.49Hz，2H)，3.71(ddd，J＝6.05，7.81，11.52Hz，2H)，2.42(s，3H)，2.06(d，J＝13.28Hz，1H)，1.95(dd，J＝2.73，13.28Hz，1H)，1.78(br s，1H)，1.50-1.67(m，2H)。
(4mL)和水(4.00μl)中的溶液/悬浮液中加入叔丁醇钠(853mg，8.87mmol)、6-溴-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(1048mg，3.55mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯
(81mg，0.089mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(103mg，0.177mmol)。反应混合物鼓泡通入氮气，反应在100℃下搅拌过夜。将水加到反应混合物中，产物用二氯甲烷中的10％甲醇萃取，然后用盐水洗涤。粗产物在Biotage柱上纯化，用二氯甲烷中的
0-20％甲醇洗脱，得到N-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]
1
三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(800mg，2.296mmol，64.7％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.82(s，1H)，8.81(d，J ＝ 6.64Hz，1H)，8.14(d，J ＝ 1.56Hz，1H)，7.47-7.72(m，
3H)，7.34(dd，J＝1.95，8.59Hz，1H)，6.94-7.15(m，1H)，5.60(dd，J＝2.54，9.96Hz，1H)，
3.94(d，J＝12.49Hz，2H)，3.71(ddd，J＝6.05，7.81，11.52Hz，2H)，2.42(s，3H)，2.06(d，J＝13.28Hz，1H)，1.95(dd，J＝2.73，13.28Hz，1H)，1.78(br s，1H)，1.50-1.67(m，2H)。
[2042] B.(2-甲氧基吡啶-4-基)(2-(3-甲基-1-(四氢-2/f-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮。将N-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡
喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(600mg，1.722mmol)在
四氢呋喃(15mL)中的溶液/悬浮液冷却到-78℃，滴加正丁基锂(1.292mL，2.067mmol)。反应混合物变为深红色。反应搅拌15min，然后滴加N,2-二甲氧基-N-甲基异烟酰胺(405mg，
2.067mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液。反应混合物升至室温，搅拌2小时。LC/MS表明产物。反应混合物用水猝灭，然后加入1N HCl(2mL)。反应颜色变化。产物用乙酸乙酯萃取两次，然后用盐水洗涤。粗产物通过柱色谱纯化(在Biotage中，用己烷中的12-100％乙酸乙酯洗脱)，得到(2-甲氧基吡啶-4-基)(2-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲
唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(670mg，1.386mmol，80％收
+
率)。MS(ESI)：m/z 484.4[M+1]。
喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(600mg，1.722mmol)在
四氢呋喃(15mL)中的溶液/悬浮液冷却到-78℃，滴加正丁基锂(1.292mL，2.067mmol)。反应混合物变为深红色。反应搅拌15min，然后滴加N,2-二甲氧基-N-甲基异烟酰胺(405mg，
2.067mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液。反应混合物升至室温，搅拌2小时。LC/MS表明产物。反应混合物用水猝灭，然后加入1N HCl(2mL)。反应颜色变化。产物用乙酸乙酯萃取两次，然后用盐水洗涤。粗产物通过柱色谱纯化(在Biotage中，用己烷中的12-100％乙酸乙酯洗脱)，得到(2-甲氧基吡啶-4-基)(2-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲
唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(670mg，1.386mmol，80％收
+
率)。MS(ESI)：m/z 484.4[M+1]。
[2043] C.(2-甲氧基吡啶-4-基)(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮。向(2-甲氧基吡啶-4-基)(2-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡
喃-2-基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(670mg，
1.386mmol)在二噁烷中的溶液/悬浮液中加入氯化氢(2mL，4M，二噁烷中)。反应在45℃下搅拌2小时。然后，真空除去溶剂，粗产的用于下一步，未进一步纯化。MS(ESI)：m/z +
400.4[M+1]。
喃-2-基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(670mg，
1.386mmol)在二噁烷中的溶液/悬浮液中加入氯化氢(2mL，4M，二噁烷中)。反应在45℃下搅拌2小时。然后，真空除去溶剂，粗产的用于下一步，未进一步纯化。MS(ESI)：m/z +
400.4[M+1]。
[2044] D.4-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮。向在50mL压力小瓶中的(2-甲氧基吡啶-4-基)(2-(3-甲基-1H-吲
唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(400mg，0.847mmol)的溶液/
悬浮液中，加入水合肼(1.232mL，25.4mmol)和氢氧化钾(1188mg，21.17mmol)，然后加入乙二醇(10mL)。反应混合物加热到190℃，放置搅拌过夜，然后通过LCMS监测。反应完成后，将水加到粗混合物中，产物用乙酸乙酯萃取三次。有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。粗产物在半制备性HPLC上纯化(20-100％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，20min)。
含有产物的馏分装到Strata-X柱上除去三氟乙酸，然后真空蒸发甲醇。得到4-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡啶-2-醇
1
(15mg，0.040mmol，4.77％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.38(s，1H)，
11.70(br s，1H)，9.76(s，1H)，8.07(d，J ＝ 1.17Hz，1H)，7.56-7.65(m，1H)，7.49-7.55(m，
2H)，7.34(d，J＝6.64Hz，1H)，7.08(td，J＝1.56，7.81Hz，2H)，6.53(d，J＝0.78Hz，1H)，+
6.19(dd，J＝1.56，6.64Hz，1H)，4.31(s，2H)，2.43(s，3H)；MS(ESI)：m/z 371.7[M+1]。
唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(400mg，0.847mmol)的溶液/
悬浮液中，加入水合肼(1.232mL，25.4mmol)和氢氧化钾(1188mg，21.17mmol)，然后加入乙二醇(10mL)。反应混合物加热到190℃，放置搅拌过夜，然后通过LCMS监测。反应完成后，将水加到粗混合物中，产物用乙酸乙酯萃取三次。有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。粗产物在半制备性HPLC上纯化(20-100％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，20min)。
含有产物的馏分装到Strata-X柱上除去三氟乙酸，然后真空蒸发甲醇。得到4-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡啶-2-醇
1
(15mg，0.040mmol，4.77％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.38(s，1H)，
11.70(br s，1H)，9.76(s，1H)，8.07(d，J ＝ 1.17Hz，1H)，7.56-7.65(m，1H)，7.49-7.55(m，
2H)，7.34(d，J＝6.64Hz，1H)，7.08(td，J＝1.56，7.81Hz，2H)，6.53(d，J＝0.78Hz，1H)，+
6.19(dd，J＝1.56，6.64Hz，1H)，4.31(s，2H)，2.43(s，3H)；MS(ESI)：m/z 371.7[M+1]。
[2045] 实施例124：6-(5-(3-羟基-3-甲基吖丁啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
[2046]
[2047] A. 将1-(2- 溴 -[1,2,4] 三 唑 并 [1,5-a] 吡 啶 -5- 基 )-3- 甲 基 吖 丁啶-3-醇.2,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.500g，1.806mmol)、3-甲基吖丁啶-3-醇盐酸盐(0.446g，3.61mmol)、碳酸钾(0.749g，5.42mmol)和二甲亚砜(2.86mL)加到微波小瓶中，加热到100℃保持16h。反应用水和乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，干燥。残余物通过硅胶色谱纯化(己烷中的0-100％乙酸乙酯)，1.2L。浓缩目标馏分，然后在己烷中研磨，得到1-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-3-甲
基吖丁啶-3-醇(298.8mg，1.055mmol，58.4％收率)，白色固体。MS(ESI)m/z 283.1[M]+，
285.1[M+2]+。
基吖丁啶-3-醇(298.8mg，1.055mmol，58.4％收率)，白色固体。MS(ESI)m/z 283.1[M]+，
285.1[M+2]+。
[2048] B.6-(5-(3-羟基-3-甲基吖丁啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮。将三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(133.0mg，0.145mmol)和
4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(168.0mg，0.290mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)
中的混合物用热枪简单地加热，直到极热，然后加到在带有搅拌子的密封容器中的6-氨基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(200.0mg，0.724mmol)、1-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-3-甲基吖丁啶-3-醇(205.0mg，0.724mmol)和细研磨的碳酸钾(410.0mg，2.97mmol)中。容器用氮气冲洗。密封得到的混合物，剧烈搅拌，加热到110℃保持16h。反应混合物冷却到室温，用热二甲亚砜稀释，通过注射过滤器过滤。滤饼用热二甲亚砜洗涤。滤液用甲醇稀释，使用逆相制备性HPLC纯化(10-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min内)。合并含有目标产物的馏分，减压除去有机挥发物。加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠，萃取产物。有机层用硫酸镁干燥。减压除去有机挥发物。残余物用4M的二噁烷(1.0mL)中的盐酸和二噁烷(2.0mL)处理，溶液加热到60℃保持1h。减压除去有机挥发物。残余物在己烷中研磨，声波处理，过滤，真空干燥，得到6-(5-(3-羟基-3-甲基吖丁啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮，
盐酸盐(1.12mg，2.70μmol，0.373％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.43(s，
1H)，9.44(s，1H)，7.39(t，J ＝ 8.2Hz，1H)，7.34(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，7.19-7.23(m，1H)，
7.13-7.16(m，1H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，5.93(d，J＝7.0Hz，1H)，4.25(d，J＝8.6Hz，
2H)，4.11(d，J＝7.8Hz，2H)，1.54(s，3H)，1.22(s，6H)。MS(ESI)m/z 379.3[M+1]+。
4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(168.0mg，0.290mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)
中的混合物用热枪简单地加热，直到极热，然后加到在带有搅拌子的密封容器中的6-氨基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(200.0mg，0.724mmol)、1-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-3-甲基吖丁啶-3-醇(205.0mg，0.724mmol)和细研磨的碳酸钾(410.0mg，2.97mmol)中。容器用氮气冲洗。密封得到的混合物，剧烈搅拌，加热到110℃保持16h。反应混合物冷却到室温，用热二甲亚砜稀释，通过注射过滤器过滤。滤饼用热二甲亚砜洗涤。滤液用甲醇稀释，使用逆相制备性HPLC纯化(10-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min内)。合并含有目标产物的馏分，减压除去有机挥发物。加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠，萃取产物。有机层用硫酸镁干燥。减压除去有机挥发物。残余物用4M的二噁烷(1.0mL)中的盐酸和二噁烷(2.0mL)处理，溶液加热到60℃保持1h。减压除去有机挥发物。残余物在己烷中研磨，声波处理，过滤，真空干燥，得到6-(5-(3-羟基-3-甲基吖丁啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮，
盐酸盐(1.12mg，2.70μmol，0.373％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.43(s，
1H)，9.44(s，1H)，7.39(t，J ＝ 8.2Hz，1H)，7.34(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，7.19-7.23(m，1H)，
7.13-7.16(m，1H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，5.93(d，J＝7.0Hz，1H)，4.25(d，J＝8.6Hz，
2H)，4.11(d，J＝7.8Hz，2H)，1.54(s，3H)，1.22(s，6H)。MS(ESI)m/z 379.3[M+1]+。
[2049] 实施例125：(R)-3,3-二甲基-6-(5-(甲基(四氢呋喃-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮
[2050]
[2051] A.(R)-2-溴-N-(四氢呋喃-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-胺。将2,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.5g，5.42mmol)、( -四氢呋喃-3-胺盐酸
盐(0.669g，5.42mmol)、碳酸钾(2.246g，16.25mmol)和二甲亚砜(8.57mL)在微波小瓶中在100℃下加热16h。反应冷却到室温，用水和乙酸乙酯萃取。然后有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空干燥。残余物用乙酸乙酯(4mL)和二氯甲烷(4mL)处理，使用硅胶色谱纯化(己烷中的5-100％乙酸乙酯)，1.2L。合并目标馏分，减压除去有机挥发物。残余物在己烷中的10％乙酸乙酯中研磨，过滤，用己烷洗涤，真空干燥，得到(R)-2-溴-N-(四氢呋喃-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-胺(602.0mg，2.126mmol，39.3％收率)，+ +
白色固体。MS(ESI)m/z 283.1[M]，285.1[M+2]。
盐(0.669g，5.42mmol)、碳酸钾(2.246g，16.25mmol)和二甲亚砜(8.57mL)在微波小瓶中在100℃下加热16h。反应冷却到室温，用水和乙酸乙酯萃取。然后有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空干燥。残余物用乙酸乙酯(4mL)和二氯甲烷(4mL)处理，使用硅胶色谱纯化(己烷中的5-100％乙酸乙酯)，1.2L。合并目标馏分，减压除去有机挥发物。残余物在己烷中的10％乙酸乙酯中研磨，过滤，用己烷洗涤，真空干燥，得到(R)-2-溴-N-(四氢呋喃-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-胺(602.0mg，2.126mmol，39.3％收率)，+ +
白色固体。MS(ESI)m/z 283.1[M]，285.1[M+2]。
[2052] B.(R)-2-溴-N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-胺。将(R)-2-溴-N-(四氢呋喃-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-胺(500.0mg，
1.766mmol)悬浮在1,2-二甲氧基乙烷(8.83mL)中，冷却到0℃。反应用氮气冲洗，然
后加入氢化钠(89.0mg，3.53mmol，95％)。混合物搅拌10min。滴加碘甲烷(330.0μL，
5.30mmol)，反应混合物升至室温，搅拌16h。将乙酸乙酯加到反应中，搅拌1min，然后用乙酸乙酯和水萃取。有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压除去有机挥发物，使用Emrys Biotage SP1上的硅胶色谱纯化(己烷中的10-100％乙酸乙酯)，1.2L。合并目标馏分，减压除去有机挥发物，得到(R)-2-溴-N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)-[1,2s4]三唑并[1,5-a]
+ +
吡啶-5-胺(373.8mg，1.258mmol，71.2％收率)。MS(ESI)m/z 297.1[M]，299.1[M+2]。
1.766mmol)悬浮在1,2-二甲氧基乙烷(8.83mL)中，冷却到0℃。反应用氮气冲洗，然
后加入氢化钠(89.0mg，3.53mmol，95％)。混合物搅拌10min。滴加碘甲烷(330.0μL，
5.30mmol)，反应混合物升至室温，搅拌16h。将乙酸乙酯加到反应中，搅拌1min，然后用乙酸乙酯和水萃取。有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压除去有机挥发物，使用Emrys Biotage SP1上的硅胶色谱纯化(己烷中的10-100％乙酸乙酯)，1.2L。合并目标馏分，减压除去有机挥发物，得到(R)-2-溴-N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)-[1,2s4]三唑并[1,5-a]
+ +
吡啶-5-胺(373.8mg，1.258mmol，71.2％收率)。MS(ESI)m/z 297.1[M]，299.1[M+2]。
[2053] C.(R)-3,3-二甲基-6-(5-(甲基(四氢呋喃-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮。将三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(230.0mg，
0.251mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(291.0mg，0.502mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)中的混合物用热枪简单地加热，直到极热，然后加到在带有搅拌子的密封容器中的6-氨基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(347.0mg，1.255mmol)、
(R)-2-溴-N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-胺(373.0mg，
1.255mmol)和碳酸铯(1227.0mg，3.77mmol)中。容器用氮气冲洗。密封得到的混合物，剧烈搅拌，在80℃下加热16h。冷却到室温后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，使用乙酸乙酯和水萃取，然后用盐水萃取，用硫酸镁干燥。减压除去有机挥发物，残余物溶解在最少量的乙酸乙酯中，使用硅胶色谱纯化(己烷中的0-100％乙酸乙酯)，1.2L。合并目标馏分，减压除去有机挥发物。残余物用二噁烷(4.0mL)和4N二噁烷中的HCl(1.0mL)处理，加热到70℃保持6h。减压除去有机挥发物。固体吸收在己烷中，过滤，用己烷洗涤，真空干燥，得到(R)-3,3-二甲基-6-(5-(甲基(四氢呋喃-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮，盐酸盐(222.2mg，0.518mmol，41.3％收率，ee
1
100％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.34(s，1H)，9.58(s，1H)，7.49(dd，J＝8.6，
7.8Hz，1H)，7.37(d，J＝2.0Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.0，2.1Hz，1H)，7.15(d，J＝8.2Hz，1H)，
7.10(dd，J＝8.6，1.2Hz，1H)，6.46(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，4.89-4.97(m，1H)，3.99(td，J＝ 8.5，4.9Hz，1H)，3.86-3.92(m，1H)，3.80-3.86(m，1H)，3.61-3.68(m，1H)，2.96(s，3H)，+
2.15-2.25(m，1H)，1.98-2.08(m，1H)，1.23(s，6H)。MS(ESI)m/z 393.2[M+1]。
0.251mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(291.0mg，0.502mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)中的混合物用热枪简单地加热，直到极热，然后加到在带有搅拌子的密封容器中的6-氨基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(347.0mg，1.255mmol)、
(R)-2-溴-N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-胺(373.0mg，
1.255mmol)和碳酸铯(1227.0mg，3.77mmol)中。容器用氮气冲洗。密封得到的混合物，剧烈搅拌，在80℃下加热16h。冷却到室温后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，使用乙酸乙酯和水萃取，然后用盐水萃取，用硫酸镁干燥。减压除去有机挥发物，残余物溶解在最少量的乙酸乙酯中，使用硅胶色谱纯化(己烷中的0-100％乙酸乙酯)，1.2L。合并目标馏分，减压除去有机挥发物。残余物用二噁烷(4.0mL)和4N二噁烷中的HCl(1.0mL)处理，加热到70℃保持6h。减压除去有机挥发物。固体吸收在己烷中，过滤，用己烷洗涤，真空干燥，得到(R)-3,3-二甲基-6-(5-(甲基(四氢呋喃-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮，盐酸盐(222.2mg，0.518mmol，41.3％收率，ee
1
100％)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.34(s，1H)，9.58(s，1H)，7.49(dd，J＝8.6，
7.8Hz，1H)，7.37(d，J＝2.0Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.0，2.1Hz，1H)，7.15(d，J＝8.2Hz，1H)，
7.10(dd，J＝8.6，1.2Hz，1H)，6.46(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，4.89-4.97(m，1H)，3.99(td，J＝ 8.5，4.9Hz，1H)，3.86-3.92(m，1H)，3.80-3.86(m，1H)，3.61-3.68(m，1H)，2.96(s，3H)，+
2.15-2.25(m，1H)，1.98-2.08(m，1H)，1.23(s，6H)。MS(ESI)m/z 393.2[M+1]。
[2054] 实施例126：6-(5-(二氟(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
[2055]
[2056] A.2-溴-5-(二氟(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。在密封容器中将(二乙基氨基)三氟化硫(0.845mL，6.45mmol)加到(2-溴-[1,2,4]三唑
并[1,5-a]吡啶-5-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(0.400g，1.290mmol)在氯仿(5mL)中
的搅拌溶液中。吹入氮气，吹出空气。反应混合物密封，在50℃下加热4h，然后在40℃下加热12h。得到的混合物搅拌下倒入乙腈(20mL)中，然后用甲醇(10mL)稀释。得到的黄色溶液在旋转蒸发仪上浓缩，然后使用快速色谱纯化(Biotage)(己烷中的5-50％乙酸乙酯)，得到2-溴-5-(二氟(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.317g，
1
0.954mmol，74％收率)，浅黄色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.04(d，J＝8.98Hz，
1H)，7.85(dd，J＝7.42，8.98Hz，1H)，7.51(dd，J＝1.17，7.42Hz，1H)，3.82-3.92(m，2H)，
19
3.28(td，J ＝ 3.71，11.03Hz，2H)，3.06-3.24(m，1H)，1.42-1.58(m，4H)；F NMR(376MHz，+ +
DMSO-d6)δ(ppm)-109.11(d，J＝14.93Hz，2F)；MS(ESI)m/z 332.2[M]，334.2[M+2]。
并[1,5-a]吡啶-5-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(0.400g，1.290mmol)在氯仿(5mL)中
的搅拌溶液中。吹入氮气，吹出空气。反应混合物密封，在50℃下加热4h，然后在40℃下加热12h。得到的混合物搅拌下倒入乙腈(20mL)中，然后用甲醇(10mL)稀释。得到的黄色溶液在旋转蒸发仪上浓缩，然后使用快速色谱纯化(Biotage)(己烷中的5-50％乙酸乙酯)，得到2-溴-5-(二氟(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.317g，
1
0.954mmol，74％收率)，浅黄色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.04(d，J＝8.98Hz，
1H)，7.85(dd，J＝7.42，8.98Hz，1H)，7.51(dd，J＝1.17，7.42Hz，1H)，3.82-3.92(m，2H)，
19
3.28(td，J ＝ 3.71，11.03Hz，2H)，3.06-3.24(m，1H)，1.42-1.58(m，4H)；F NMR(376MHz，+ +
DMSO-d6)δ(ppm)-109.11(d，J＝14.93Hz，2F)；MS(ESI)m/z 332.2[M]，334.2[M+2]。
[2057] B.6-(5-(二氟(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯。将三(双亚苄基丙酮)
二钯(0)(0.085g，0.093mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.108g，
0.187mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)中的混合物用热枪简单地加热，直到极热，然后加
到在带有搅拌子的密封容器中的6-氨基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯
(0.284g，1.027mmol)、2-溴-5-(二氟(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶(0.310g，0.933mmol)、细研磨的碳酸钾(0.529g，3.83mmol)和1,4-二噁烷(2mL)中。吹入氮气，吹出空气。密封得到的混合物，剧烈搅拌，在100℃下加热2.5h。冷却到室温后，得到的混合物用水和乙酸乙酯稀释，通过Celite过滤，滤饼用乙酸乙酯充分洗涤。滤液层在分液漏斗中分离。有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩。残余物吸收在二氯甲烷中，使用快速色谱纯化(Biotage)(己烷中的20-80％乙酸乙酯)，得到6-(5-(二氟(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(0.423g，0.802mmol，86％收
1
率)，黄色泡沫-固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.97(s，1H)，8.22(d，J＝1.56Hz，
1H)，7.72-7.77(m，1H)，7.68(dd，J＝7.03，8.59Hz，1H)，7.50(dd，J＝1.95，8.20Hz，1H)，
7.32(d，J＝8.20Hz，1H)，7.29(dd，J＝1.17，7.03Hz，1H)，3.85-3.95(m，2H)，3.36-3.54(m，
19
1H)，3.27(td，J ＝ 2.34，11.32Hz，2H)，1.62(s，9H)，1.44-1.58(m，4H)，1.32(s，6H)；F +
NMR(376MHz，DMSO-d6)δ(ppm)-109.47(s，2F)；MS(ESI)m/z 528.4[M+1]。
二钯(0)(0.085g，0.093mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.108g，
0.187mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)中的混合物用热枪简单地加热，直到极热，然后加
到在带有搅拌子的密封容器中的6-氨基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯
(0.284g，1.027mmol)、2-溴-5-(二氟(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶(0.310g，0.933mmol)、细研磨的碳酸钾(0.529g，3.83mmol)和1,4-二噁烷(2mL)中。吹入氮气，吹出空气。密封得到的混合物，剧烈搅拌，在100℃下加热2.5h。冷却到室温后，得到的混合物用水和乙酸乙酯稀释，通过Celite过滤，滤饼用乙酸乙酯充分洗涤。滤液层在分液漏斗中分离。有机物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩。残余物吸收在二氯甲烷中，使用快速色谱纯化(Biotage)(己烷中的20-80％乙酸乙酯)，得到6-(5-(二氟(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(0.423g，0.802mmol，86％收
1
率)，黄色泡沫-固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.97(s，1H)，8.22(d，J＝1.56Hz，
1H)，7.72-7.77(m，1H)，7.68(dd，J＝7.03，8.59Hz，1H)，7.50(dd，J＝1.95，8.20Hz，1H)，
7.32(d，J＝8.20Hz，1H)，7.29(dd，J＝1.17，7.03Hz，1H)，3.85-3.95(m，2H)，3.36-3.54(m，
19
1H)，3.27(td，J ＝ 2.34，11.32Hz，2H)，1.62(s，9H)，1.44-1.58(m，4H)，1.32(s，6H)；F +
NMR(376MHz，DMSO-d6)δ(ppm)-109.47(s，2F)；MS(ESI)m/z 528.4[M+1]。
[2058] C.6-(5-(二氟(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮。在回流冷凝器下在氮气中将6-(5-(二氟(四
氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-2-氧
代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(0.416g，0.789mmol)在乙酸(7mL)中的搅拌溶液在110℃下加热
4.5h。得到的黄色溶液装到Phenomenex的Strata X-C离子交换柱上。柱子相继用水、乙腈、甲醇、然后5％氢氧化铵、45％甲醇和50％二氯甲烷的混合物洗涤。产物含在氢氧化铵洗脱剂中，在旋转蒸发仪上浓缩，在45℃下高真空下干燥，得到6-(5-(二氟(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
1
(0.141g，0.330mmol，42％收率)，微黄色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.35(s，
1H)，9.81(s，1H)，7.76(d，J＝8.20Hz，1H)，7.67(dd，J＝7.22，8.79Hz，1H)，7.34(d，J＝
1.95Hz，1H)，7.24-7.32(m，2H)，7.17(d，J＝7.81Hz，1H)，3.86-3.96(m，2H)，3.36-3.51(m，
19
1H)，3.27(td，J ＝ 2.54，11.42Hz，2H)，1.42-1.62(m，4H)，1.23(s，6H)；F NMR(376MHz，+
DMSO-d6)δ(ppm)-109.47(d，J＝14.93Hz，2F)；MS(ESI)m/z 428.3[M+1]。
氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-2-氧
代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(0.416g，0.789mmol)在乙酸(7mL)中的搅拌溶液在110℃下加热
4.5h。得到的黄色溶液装到Phenomenex的Strata X-C离子交换柱上。柱子相继用水、乙腈、甲醇、然后5％氢氧化铵、45％甲醇和50％二氯甲烷的混合物洗涤。产物含在氢氧化铵洗脱剂中，在旋转蒸发仪上浓缩，在45℃下高真空下干燥，得到6-(5-(二氟(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
1
(0.141g，0.330mmol，42％收率)，微黄色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.35(s，
1H)，9.81(s，1H)，7.76(d，J＝8.20Hz，1H)，7.67(dd，J＝7.22，8.79Hz，1H)，7.34(d，J＝
1.95Hz，1H)，7.24-7.32(m，2H)，7.17(d，J＝7.81Hz，1H)，3.86-3.96(m，2H)，3.36-3.51(m，
19
1H)，3.27(td，J ＝ 2.54，11.42Hz，2H)，1.42-1.62(m，4H)，1.23(s，6H)；F NMR(376MHz，+
DMSO-d6)δ(ppm)-109.47(d，J＝14.93Hz，2F)；MS(ESI)m/z 428.3[M+1]。
[2059] 实施例127：4-((2-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮
[2060]
[2061] A.4-((2-(3-(甲氧基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮。将三(双亚
苄基丙酮)二钯(0)(0.074g，0.081mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
(0.094g，0.163mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)中的混合物用热枪简单地加热，直到极热，然后加到在带有搅拌子的密封容器中的3-(甲氧基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧
基)甲基)-1H-吲唑-6-胺(0.250g，0.813mmol)、4-((2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮(0.252g，0.813mmol)，细研磨的碳酸钾(0.461g，3.33mmol)和1,4-二噁烷(2mL)中。吹入氮气，吹出空气。密封得到的混合物，剧烈搅拌，在100℃下加热5.5h。冷却到室温后，反应混合物剧烈搅拌下用二氯甲烷中的20％甲醇稀释。得到的混合物通过Celite过滤，滤饼用二氯甲烷中的20％甲醇洗涤。在旋转蒸发仪上浓缩滤液，溶解在DMSO和甲醇中，过滤，使用逆相制备性HPLC纯化(15-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min内)。含有目标产物的馏分装到Phenomenex的Strata X-C离子交换柱上。柱子相继用水、乙腈、甲醇、然后甲醇中的5％氢氧化铵洗涤。产物含在甲醇中的
5％氢氧化铵洗脱剂中，在旋转蒸发仪上浓缩，在45℃下高真空下干燥，得到4-((2-(3-(甲氧基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三
唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮(0.133g，90％纯度，0.223mmol，27％收率)，黄色固体。
苄基丙酮)二钯(0)(0.074g，0.081mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
(0.094g，0.163mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)中的混合物用热枪简单地加热，直到极热，然后加到在带有搅拌子的密封容器中的3-(甲氧基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧
基)甲基)-1H-吲唑-6-胺(0.250g，0.813mmol)、4-((2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮(0.252g，0.813mmol)，细研磨的碳酸钾(0.461g，3.33mmol)和1,4-二噁烷(2mL)中。吹入氮气，吹出空气。密封得到的混合物，剧烈搅拌，在100℃下加热5.5h。冷却到室温后，反应混合物剧烈搅拌下用二氯甲烷中的20％甲醇稀释。得到的混合物通过Celite过滤，滤饼用二氯甲烷中的20％甲醇洗涤。在旋转蒸发仪上浓缩滤液，溶解在DMSO和甲醇中，过滤，使用逆相制备性HPLC纯化(15-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min内)。含有目标产物的馏分装到Phenomenex的Strata X-C离子交换柱上。柱子相继用水、乙腈、甲醇、然后甲醇中的5％氢氧化铵洗涤。产物含在甲醇中的
5％氢氧化铵洗脱剂中，在旋转蒸发仪上浓缩，在45℃下高真空下干燥，得到4-((2-(3-(甲氧基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三
唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮(0.133g，90％纯度，0.223mmol，27％收率)，黄色固体。
[2062] B.4-((2-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮。在60℃下将6M HCl水溶液(0.410mL，2.459mmol)加到
4-((2-(3-(甲氧基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基氨
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮(0.132g，0.246mmol)在乙
醇(5mL)中的搅拌混合物中。得到的混合物剧烈搅拌，在回流冷凝器下在氮气中在60℃下加热12h。在旋转蒸发仪上除去溶剂。残余物溶解在热DMSO中，用甲醇稀释，过滤，使用逆相半制备性HPLC纯化(5-30％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min内)。
含有目标产物的馏分装到Phenomenex的Strata X-C离子交换柱上。柱子相继用水、乙腈、甲醇、然后甲醇中的5％氢氧化铵洗涤。产物含在甲醇中的5％氢氧化铵洗脱剂中，在旋转蒸发仪上浓缩，在45℃下高真空下干燥，得到目标产物(0.012g，0.030mmol，12％收率)，白
1
色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.67(s，1H)，9.86(s，1H)，8.19(d，J＝1.17Hz，
1H)，7.86(s，1H)，7.51-7.65(m，3H)，7.24(dd，J＝1.76，8.79Hz，1H)，7.11(d，J＝7.03Hz，
1H)，4.66(s，2H)，4.11(s，2H)，3.29(s，3H)，3.17-3.27(m，4H)，2.80(t，J ＝ 5.27Hz，2H)；
+
MS(ESI)m/z 407.5[M+1]。
4-((2-(3-(甲氧基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基氨
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮(0.132g，0.246mmol)在乙
醇(5mL)中的搅拌混合物中。得到的混合物剧烈搅拌，在回流冷凝器下在氮气中在60℃下加热12h。在旋转蒸发仪上除去溶剂。残余物溶解在热DMSO中，用甲醇稀释，过滤，使用逆相半制备性HPLC纯化(5-30％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min内)。
含有目标产物的馏分装到Phenomenex的Strata X-C离子交换柱上。柱子相继用水、乙腈、甲醇、然后甲醇中的5％氢氧化铵洗涤。产物含在甲醇中的5％氢氧化铵洗脱剂中，在旋转蒸发仪上浓缩，在45℃下高真空下干燥，得到目标产物(0.012g，0.030mmol，12％收率)，白
1
色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.67(s，1H)，9.86(s，1H)，8.19(d，J＝1.17Hz，
1H)，7.86(s，1H)，7.51-7.65(m，3H)，7.24(dd，J＝1.76，8.79Hz，1H)，7.11(d，J＝7.03Hz，
1H)，4.66(s，2H)，4.11(s，2H)，3.29(s，3H)，3.17-3.27(m，4H)，2.80(t，J ＝ 5.27Hz，2H)；
+
MS(ESI)m/z 407.5[M+1]。
[2063] 实施例128：(R)-3,3-二甲基-6-(5-((四氢呋喃-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮和(S)-3,3-二甲基-6-(5-((四氢呋喃-3-基)
甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮
甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮
[2064]
[2065] A.N-(6-(四氢呋喃-3-羰基)吡啶-2-基)新戊酰胺。将N-(6-溴吡啶-2-基)新戊酰胺(5.0g，19.5mol)在甲苯中的溶液冷却到3-5℃，在1h内滴加异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(24.4mL，2M)，同时保持温度低于5℃。得到的混合物在5℃下搅拌12h后，
20min内在10-15℃下加入干N-甲氧基-N-甲基四氢呋喃-3-甲酰胺(4.65g，29.3mol)，混合物在该温度下搅拌30min。反应混合物用水猝灭，得到的混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，在硅胶柱上纯化(用石油醚中的5-50％乙酸乙酯洗脱)，得到N-(6-(四氢呋喃-3-羰基)吡啶-2-基)新戊酰胺(4.8g，89％收率)，固
1
体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.46(d，J＝7.8Hz，1H)，8.00(br s，1H)，7.87(m，2H)，
4.45(m，1H)，4.22(t，J＝7.8Hz，1H)，3.94(m，3H)，2.33(m，1H)，2.16(m，1H)，1.36(s，9H)。
20min内在10-15℃下加入干N-甲氧基-N-甲基四氢呋喃-3-甲酰胺(4.65g，29.3mol)，混合物在该温度下搅拌30min。反应混合物用水猝灭，得到的混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，在硅胶柱上纯化(用石油醚中的5-50％乙酸乙酯洗脱)，得到N-(6-(四氢呋喃-3-羰基)吡啶-2-基)新戊酰胺(4.8g，89％收率)，固
1
体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.46(d，J＝7.8Hz，1H)，8.00(br s，1H)，7.87(m，2H)，
4.45(m，1H)，4.22(t，J＝7.8Hz，1H)，3.94(m，3H)，2.33(m，1H)，2.16(m，1H)，1.36(s，9H)。
[2066] B.N-(6-(羟基(四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶-2-基)新戊酰胺。在室温下向N-(6-(四氢呋喃-3-羰基)吡啶-2-基)新戊酰胺(4.7g，17.0mmol)在乙醇(30mL)中
的溶液中分批加入硼氢化钠(1.30g，34.0mmol)。当原料消耗时，反应混合物用水猝灭，浓缩。残余物用水洗涤，干燥，得到N-(6-(羟基(四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶-2-基)新
1
戊酰胺(4.0g，85％收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.16(dd，J1＝2.0Hz，J2＝
8.4Hz，1H)，8.02(br s，1H)，7.71(t，J＝8.0Hz，1H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，4.59(m，1H)，
4.12-3.68(m，6H)，2.63(m，1H)，1.32(s，9H)。
的溶液中分批加入硼氢化钠(1.30g，34.0mmol)。当原料消耗时，反应混合物用水猝灭，浓缩。残余物用水洗涤，干燥，得到N-(6-(羟基(四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶-2-基)新
1
戊酰胺(4.0g，85％收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.16(dd，J1＝2.0Hz，J2＝
8.4Hz，1H)，8.02(br s，1H)，7.71(t，J＝8.0Hz，1H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，4.59(m，1H)，
4.12-3.68(m，6H)，2.63(m，1H)，1.32(s，9H)。
[2067] C.N-(6-((四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶-2-基)新戊酰胺。在0℃下向N-(6-(羟基(四氢fiiran-3-基)甲基)吡啶-2-基)新戊酰胺(3.95g，14.2mmol)和三乙胺(1.44g，
14.2mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入甲烷磺酰氯(1.62g，14.2mmol)，得到的溶液在0℃下搅拌30min。减压蒸发反应混合物，残余物溶解在乙酸(5mL)中。加入锌粉(4.62g，
71mmol)，混合物在氮气中在40℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物，用乙酸乙酯(50mL)和水(10mL)稀释，用氢氧化钠水溶液(5N)中和至pH＝9。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机层，干燥，浓缩，在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10-50％乙酸乙酯洗
1
脱)，得到N-(6-((四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶-2-基)新戊酰胺(2.8g，75％收率)。H
NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.08(d，J＝8.1Hz，1H)，7.95(br s，1H)，7.62(t，J＝8.1Hz，
1H)，6.87(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，3.91(m，3H)，3.50(m，1H)，2.76(m，3H)，2.03(m，1H)，1.66(m，
1H)，1.32(s，9H)。
14.2mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入甲烷磺酰氯(1.62g，14.2mmol)，得到的溶液在0℃下搅拌30min。减压蒸发反应混合物，残余物溶解在乙酸(5mL)中。加入锌粉(4.62g，
71mmol)，混合物在氮气中在40℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物，用乙酸乙酯(50mL)和水(10mL)稀释，用氢氧化钠水溶液(5N)中和至pH＝9。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机层，干燥，浓缩，在硅胶柱上纯化(用石油醚中的10-50％乙酸乙酯洗
1
脱)，得到N-(6-((四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶-2-基)新戊酰胺(2.8g，75％收率)。H
NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.08(d，J＝8.1Hz，1H)，7.95(br s，1H)，7.62(t，J＝8.1Hz，
1H)，6.87(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，3.91(m，3H)，3.50(m，1H)，2.76(m，3H)，2.03(m，1H)，1.66(m，
1H)，1.32(s，9H)。
[2068] D.6-((四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶-2-胺。将N～-(6-((四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶-2-基)新戊酰胺(2.8g，10.7mmol)和氢氧化钾水溶液(10mL，2M)的混合物
在100℃下搅拌12h。反应混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脱)，得到6-((四氢呋
1
喃-3-基)甲基)吡啶-2-胺(1.5g，78％收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.08(t，J＝8.0Hz，1H)，6.48(d，J＝8.0Hz，1H)，6.33(d，J＝8.0Hz，1H)，4.42(br s，2H)，3.91(m，
2H)，3.77(m，1H)，3.47(m，1H)，2.67(m，3H)，2.04(m，1H)，1.66(s，1H)。
在100℃下搅拌12h。反应混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脱)，得到6-((四氢呋
1
喃-3-基)甲基)吡啶-2-胺(1.5g，78％收率)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.08(t，J＝8.0Hz，1H)，6.48(d，J＝8.0Hz，1H)，6.33(d，J＝8.0Hz，1H)，4.42(br s，2H)，3.91(m，
2H)，3.77(m，1H)，3.47(m，1H)，2.67(m，3H)，2.04(m，1H)，1.66(s，1H)。
[2069] E.5-((四氢呋喃-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。将6-((四氢呋喃-3-基)甲基)吡啶-2-胺(1.5g，8.4mmol)和O-乙基异硫氰酰甲酸酯(1.1g，
8.4mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液在室温下搅拌5h。当原料消耗时，真空浓缩混合物。
残余物溶解在甲醇(15mL)和乙醇(15mL)的混合物中。加入羟基胺盐酸盐溶液(2.9g，
42mmol)和N,N-乙基二异丙基胺(3.26g，25.3mmol)在乙醇和甲醇(v/v，1：1，20mL)的混合物中的混合溶液，混合物在室温下搅拌2h，在70℃下搅拌过夜。减压除去挥发物，残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脱)，得到5-((四氢呋喃-3-基)甲
1
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.7g，93％收率)，固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.34(m，2H)，6.64(dd，J1＝I.6Hz，J2＝6.4Hz，1H)，4.56(br s，2H)，3.95(m，1H)，
3.91(m，1H)，3.80(m，1H)，3.55(m，1H)，3.08(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，2.96(m，1H)，2.08(m，1H)，
1.69(s，1H)。
8.4mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液在室温下搅拌5h。当原料消耗时，真空浓缩混合物。
残余物溶解在甲醇(15mL)和乙醇(15mL)的混合物中。加入羟基胺盐酸盐溶液(2.9g，
42mmol)和N,N-乙基二异丙基胺(3.26g，25.3mmol)在乙醇和甲醇(v/v，1：1，20mL)的混合物中的混合溶液，混合物在室温下搅拌2h，在70℃下搅拌过夜。减压除去挥发物，残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脱)，得到5-((四氢呋喃-3-基)甲
1
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.7g，93％收率)，固体。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.34(m，2H)，6.64(dd，J1＝I.6Hz，J2＝6.4Hz，1H)，4.56(br s，2H)，3.95(m，1H)，
3.91(m，1H)，3.80(m，1H)，3.55(m，1H)，3.08(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，2.96(m，1H)，2.08(m，1H)，
1.69(s，1H)。
[2070] F.3,3-二甲基-6-(5-((四氢呋喃-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吲哚啉-2-酮。将5-((四氢呋
喃-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(700mg，3.21mmol)、6-碘-3,3-二
甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吲哚啉-2-酮(1.6g，3.85mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(294mg，0.32mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(372mg，
0.64mmol)和碳酸铯(2.09g，6.42mmol)在二噁烷(20mL)中的脱气混合物在氮气中搅拌。混合物在氮气中在100℃下加热1h，通过加入水猝灭，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。减压除去挥发物，残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脱)，得到3,3-二甲基-6-(5-((四氢呋喃-3-基)甲基)-[1,2,4]三
唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吲哚啉-2-酮
+
(500mg，31％收率)。MS(ESI)：m/z 508.4[M+1]。
喃-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(700mg，3.21mmol)、6-碘-3,3-二
甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吲哚啉-2-酮(1.6g，3.85mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(294mg，0.32mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(372mg，
0.64mmol)和碳酸铯(2.09g，6.42mmol)在二噁烷(20mL)中的脱气混合物在氮气中搅拌。混合物在氮气中在100℃下加热1h，通过加入水猝灭，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。减压除去挥发物，残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脱)，得到3,3-二甲基-6-(5-((四氢呋喃-3-基)甲基)-[1,2,4]三
唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吲哚啉-2-酮
+
(500mg，31％收率)。MS(ESI)：m/z 508.4[M+1]。
[2071] G.(R)-3,3-二甲基-6-(5-((四氢呋喃-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮和(S)-3,3-二甲基-6-(5-((四氢呋喃-3-基)甲
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮。向3,3-二甲基-6-(5-((四
氢呋喃-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1-((2-(三甲基甲
硅烷基)乙氧基)甲基)吲哚啉-2-酮(500mg，0.95mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶
液中加入2,2,2-三氟乙酸(3mL)，混合物搅拌2h。真空浓缩溶液，残余物溶解在二噁烷(10mL)和氨水溶液(10mL)的混合物中。混合物搅拌30min，除去溶剂，残余物用乙酸乙酯萃取。除去溶剂，残余物通过逆相制备性HPLC纯化(用24-54％乙腈+水中的0.1％三氟
乙酸+0.1％三氟乙酸洗脱，13min内)，得到3,3-二甲基-6-(5-((四氢呋喃-3-基)甲
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮(200mg，54％收率)，三氟乙
TM
酸盐。通过手性超临界流体色谱分离两个对映体(仪器：Berger MultiGram SFC，Mettler Toledo Co，Ltd；柱：OJ 250mm*20mm，5um；移动相：A：超临界CO2，B：EtOH，A：B＝65：35，
40mL/min；柱温：38℃；喷嘴压力：100Bar；喷嘴温度：60℃；蒸发器温度：20℃；微调电容器
1
温度：25℃；波长：220nm)。第一个对映体在8.42min时洗脱出来(35mg，96.14％ee)：H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.55(m，2H)，7.47(s，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93(d，J＝6.8Hz，1H)，3.98(m，2H)，3.82(m，1H)，
3.63(m，1H)，3.25(m，2H)，3.04(m，1H)，2.12(m，1H)，1.79(m，1H)，1.34(m，6H)；MS(ESI)：m/+ 1
z 378.2[M+1]。第二个对映体在8.90min时洗脱出来(36mg，100％ee)：H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.57(t，J＝8.4Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，1H)，7.24(d，J＝7.6Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93(d，J＝6.8Hz，1H)，3.98(m，2H)，3.82(m，1H)，
3.63(m，1H)，3.25(m，2H)，3.04(m，1H)，2.12(m，1H)，1.79(m，1H)，1.34(m，6H)；MS(ESI)：m/+
z 378.2[M+1]。
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮。向3,3-二甲基-6-(5-((四
氢呋喃-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1-((2-(三甲基甲
硅烷基)乙氧基)甲基)吲哚啉-2-酮(500mg，0.95mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶
液中加入2,2,2-三氟乙酸(3mL)，混合物搅拌2h。真空浓缩溶液，残余物溶解在二噁烷(10mL)和氨水溶液(10mL)的混合物中。混合物搅拌30min，除去溶剂，残余物用乙酸乙酯萃取。除去溶剂，残余物通过逆相制备性HPLC纯化(用24-54％乙腈+水中的0.1％三氟
乙酸+0.1％三氟乙酸洗脱，13min内)，得到3,3-二甲基-6-(5-((四氢呋喃-3-基)甲
基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮(200mg，54％收率)，三氟乙
TM
酸盐。通过手性超临界流体色谱分离两个对映体(仪器：Berger MultiGram SFC，Mettler Toledo Co，Ltd；柱：OJ 250mm*20mm，5um；移动相：A：超临界CO2，B：EtOH，A：B＝65：35，
40mL/min；柱温：38℃；喷嘴压力：100Bar；喷嘴温度：60℃；蒸发器温度：20℃；微调电容器
1
温度：25℃；波长：220nm)。第一个对映体在8.42min时洗脱出来(35mg，96.14％ee)：H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.55(m，2H)，7.47(s，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93(d，J＝6.8Hz，1H)，3.98(m，2H)，3.82(m，1H)，
3.63(m，1H)，3.25(m，2H)，3.04(m，1H)，2.12(m，1H)，1.79(m，1H)，1.34(m，6H)；MS(ESI)：m/+ 1
z 378.2[M+1]。第二个对映体在8.90min时洗脱出来(36mg，100％ee)：H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.57(t，J＝8.4Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，1H)，7.24(d，J＝7.6Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93(d，J＝6.8Hz，1H)，3.98(m，2H)，3.82(m，1H)，
3.63(m，1H)，3.25(m，2H)，3.04(m，1H)，2.12(m，1H)，1.79(m，1H)，1.34(m，6H)；MS(ESI)：m/+
z 378.2[M+1]。
[2072] 实施例129：顺式-6-(S-(4-羟基-4-甲基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
[2073]
[2074] A.顺式-4-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-1-甲基环己醇。将2,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(639mg，2.3mmol)、顺式-4-氨基-1-甲基环
己醇(300mg，2.3mmol)和三乙胺(464mg，4.6mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(10mL)中的混合物在125℃下搅拌过夜。反应混合物冷却到室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。减压浓缩有机层，在硅胶柱上纯化(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脱)，得到顺式-4-(2-溴-[1,2,4]
1
三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-1-甲基环己醇(150mg，53％收率)。H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.56(t，J＝8.1Hz，1H)，6.83(t，J＝8.4Hz，1H)，6.28(d，J＝7.5Hz，1H)，+
3.42(m，1H)，1.70(m，8H)，1.20(s，3H)；MS(ESI)：m/z 326.6[M+1]。
己醇(300mg，2.3mmol)和三乙胺(464mg，4.6mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(10mL)中的混合物在125℃下搅拌过夜。反应混合物冷却到室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。减压浓缩有机层，在硅胶柱上纯化(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脱)，得到顺式-4-(2-溴-[1,2,4]
1
三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-1-甲基环己醇(150mg，53％收率)。H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.56(t，J＝8.1Hz，1H)，6.83(t，J＝8.4Hz，1H)，6.28(d，J＝7.5Hz，1H)，+
3.42(m，1H)，1.70(m，8H)，1.20(s，3H)；MS(ESI)：m/z 326.6[M+1]。
[2075] B.顺式-6-(5-(4-羟基-4-甲基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮。将顺式-4-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-5-基氨基)-1-甲基环己醇(400mg，1.2mmol)、6-氨基-3,3-二甲基-2-氧代吲
哚啉-1-甲酸叔丁酯(340mg，1.2mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
(69mg，0.12mmol)和碳酸铯(585mg，1.8mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物脱气，然后在氮气中加入三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(55mg，0.06mmol)，反应混合物在100℃下在氮
气中搅拌过夜。减压除去二噁烷，残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的50％乙酸乙
酯洗脱)，得到顺式-6-(5-(4-羟基-4-甲基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(100mg，20％收率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.47(m，2H)，7.16(s，2H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，6.19(d，J＝8.0Hz，1H)，3.51(s，+
1H)，1.99(m，2H)，1.82(m，4H)，1.63(m，2H)，1.28(m，HH)；MS(ESI)：m/z 421.3[M+1]。
吡啶-5-基氨基)-1-甲基环己醇(400mg，1.2mmol)、6-氨基-3,3-二甲基-2-氧代吲
哚啉-1-甲酸叔丁酯(340mg，1.2mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
(69mg，0.12mmol)和碳酸铯(585mg，1.8mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物脱气，然后在氮气中加入三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(55mg，0.06mmol)，反应混合物在100℃下在氮
气中搅拌过夜。减压除去二噁烷，残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的50％乙酸乙
酯洗脱)，得到顺式-6-(5-(4-羟基-4-甲基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(100mg，20％收率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.47(m，2H)，7.16(s，2H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，6.19(d，J＝8.0Hz，1H)，3.51(s，+
1H)，1.99(m，2H)，1.82(m，4H)，1.63(m，2H)，1.28(m，HH)；MS(ESI)：m/z 421.3[M+1]。
[2076] 实施例130：5-(二氟(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-N-(3-甲基-lfl-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
[2077]
[2078] A.2-溴-5-(二氟(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。在高压烧瓶中在氮气中将(二乙基氨基)三氟化硫(4.26mL，32.2mmol)加到
(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(2g，6.45mmol)
在氯仿(40mL)中的搅拌溶液中。密封烧瓶，在50℃下加热16h。反应用甲醇(1mL)猝灭。
得到的混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机物用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩。残余物使用快速色谱纯化(己烷中的
5-50％乙酸乙酯)，得到目标产物(1.7g，5.12mmol，79％收率)，浅黄色固体。MS(ESI)m/z +
334.2[M+2]。
(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(2g，6.45mmol)
在氯仿(40mL)中的搅拌溶液中。密封烧瓶，在50℃下加热16h。反应用甲醇(1mL)猝灭。
得到的混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机物用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩。残余物使用快速色谱纯化(己烷中的
5-50％乙酸乙酯)，得到目标产物(1.7g，5.12mmol，79％收率)，浅黄色固体。MS(ESI)m/z +
334.2[M+2]。
[2079] B.5-( 二 氟 ( 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 基 ) 甲 基 )-N-(3- 甲 基 -lfl- 吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。向三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(0.082g，0.090mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.105g，0.181mmol)在1,4-二
噁烷(10mL)中的混合物中加入3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-胺
(0.209g，0.903mmol)、2-溴-5-(二氟(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶(0.3g，0.903mmol)和细研磨的碳酸钾(0.372g，2.69mmol)。密封得到的混合物，在120℃下搅拌3h。得到的混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，过滤。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。合并有机物，用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩至干。残余物溶解在二甲亚砜中的50％甲醇中，使用逆相制备性HPLC纯化(20-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，39min)。含有目标产物的馏分在旋转蒸发仪上浓缩，加入盐酸水溶液6M(25mL)，搅拌5h。在旋转蒸发仪上除去溶剂，残余物使用逆相半制备性HPLC纯化(5-40％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，39min)。含有目标产物的馏分装到Phenomenex的Strata X-C离子交换柱上。柱子相继用水、乙腈、甲醇、然后热甲醇中的10％氢氧化铵洗涤。产物含在甲醇中的10％氢氧化铵中，在旋转蒸发仪上浓缩至干。残余物用己烷中的乙酸乙酯结晶，在40℃下高真空下干燥，得到目标产物
1
(0.165g，0.414mmol，45.9％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.41(s，
1H)10.00(s，1H)8.10(s，1H)7.81(d，J ＝ 8.59Hz，1H)7.62-7.75(m，1H)7.56(d，J ＝
8.59Hz，1H)7.30(d，J＝7.42Hz，1H)7.24(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)3.92(d，J＝10.93Hz，
2H)3.38-3.58(m，1H)3.27(td，J ＝ 11.13，3.12Hz，2H)2.44(s，3H)1.40-1.66(m，4H)。
+
MS(ESI)m/z 399.2[M+1]。
噁烷(10mL)中的混合物中加入3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-胺
(0.209g，0.903mmol)、2-溴-5-(二氟(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶(0.3g，0.903mmol)和细研磨的碳酸钾(0.372g，2.69mmol)。密封得到的混合物，在120℃下搅拌3h。得到的混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，过滤。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。合并有机物，用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩至干。残余物溶解在二甲亚砜中的50％甲醇中，使用逆相制备性HPLC纯化(20-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，39min)。含有目标产物的馏分在旋转蒸发仪上浓缩，加入盐酸水溶液6M(25mL)，搅拌5h。在旋转蒸发仪上除去溶剂，残余物使用逆相半制备性HPLC纯化(5-40％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，39min)。含有目标产物的馏分装到Phenomenex的Strata X-C离子交换柱上。柱子相继用水、乙腈、甲醇、然后热甲醇中的10％氢氧化铵洗涤。产物含在甲醇中的10％氢氧化铵中，在旋转蒸发仪上浓缩至干。残余物用己烷中的乙酸乙酯结晶，在40℃下高真空下干燥，得到目标产物
1
(0.165g，0.414mmol，45.9％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.41(s，
1H)10.00(s，1H)8.10(s，1H)7.81(d，J ＝ 8.59Hz，1H)7.62-7.75(m，1H)7.56(d，J ＝
8.59Hz，1H)7.30(d，J＝7.42Hz，1H)7.24(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)3.92(d，J＝10.93Hz，
2H)3.38-3.58(m，1H)3.27(td，J ＝ 11.13，3.12Hz，2H)2.44(s，3H)1.40-1.66(m，4H)。
+
MS(ESI)m/z 399.2[M+1]。
[2080] 实施例131：(S)-2-甲基-3-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙-1-醇
[2081]
[2082] A.(S)-甲基3-(2-(双(叔丁氧基羰基)氨基H1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-甲基丙酸酯。在氮气气氛中在室温下向N,N-二叔丁氧基羰基-5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(3.0g，7.26mmol)和四三苯基膦钯(0)(2.097g，1.815mmol)
的混合物中加入干四氢呋喃(12.10mL)。然后加入0.5M(R)-(3-乙氧基-2-甲基-3-氧代
丙基)溴化锌(II)的四氢呋喃溶液(43.6mL，21.78mmol)，反应在65℃下搅拌3h。反应用冰猝灭，粗产物用乙酸乙酯萃取。大量的盐从亮黄色萃取物中缓慢分离出来。萃取物用硫酸镁干燥。萃取物蒸发至干。残余物悬浮在少量的二氯甲烷中，过滤除去固体，滤液通过正相柱色谱纯化(己烷中的5-100％乙酸乙酯，然后乙酸乙酯中的10％甲醇)。洗脱产物，单-Boc-保护的和脱保护产物的混合物，含三苯基膦氧化物杂质。合并目标馏分，蒸发成黄色油，真空下变为泡沫。分离出含(S)-甲基3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-甲基丙酸酯和三苯基膦氧化物杂质的(S)-甲基3-(2-(双(叔丁
氧基羰基)氨基H1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-甲基丙酸酯(3.6g，8.29mmol，
+
>95％收率)，未进一步尝试除去杂质；MS(ESI)m/z 235.2[M+1-Boc]。
的混合物中加入干四氢呋喃(12.10mL)。然后加入0.5M(R)-(3-乙氧基-2-甲基-3-氧代
丙基)溴化锌(II)的四氢呋喃溶液(43.6mL，21.78mmol)，反应在65℃下搅拌3h。反应用冰猝灭，粗产物用乙酸乙酯萃取。大量的盐从亮黄色萃取物中缓慢分离出来。萃取物用硫酸镁干燥。萃取物蒸发至干。残余物悬浮在少量的二氯甲烷中，过滤除去固体，滤液通过正相柱色谱纯化(己烷中的5-100％乙酸乙酯，然后乙酸乙酯中的10％甲醇)。洗脱产物，单-Boc-保护的和脱保护产物的混合物，含三苯基膦氧化物杂质。合并目标馏分，蒸发成黄色油，真空下变为泡沫。分离出含(S)-甲基3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-甲基丙酸酯和三苯基膦氧化物杂质的(S)-甲基3-(2-(双(叔丁
氧基羰基)氨基H1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-甲基丙酸酯(3.6g，8.29mmol，
+
>95％收率)，未进一步尝试除去杂质；MS(ESI)m/z 235.2[M+1-Boc]。
[2083] B.(S)-甲基3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-甲基丙酸酯2,2,2-三氟乙酸酯。在室温下将(S)-甲基3-(2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-甲基丙酸酯和(S)-甲基3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-[1,2,4]
三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-甲基丙酸酯(1.1g，3.29mmol)在二氯甲烷(5mL)中的悬
浮混合物用三氟乙酸(5.0mL，64.9mmol)处理，反应在室温下搅拌3h。减压除去溶剂，得到的橙色油悬浮在甲醇(3mL)中。过滤除去固体，滤液通过制备性逆相HPLC纯化(10-65％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min，1次)。合并目标馏分，蒸发至
干。分离出(S)-甲基3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-甲基丙酸酯
1
2,2,2-三氟乙酸酯(0.511g，1.467mmol，44.6％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.76(ddt，J ＝ 1.00，7.80，9.76Hz，1H)，7.48(d，J ＝ 8.98Hz，1H)，7.16(d，J ＝
7.42Hz，1H)，3.59(s，3H)，3.39-3.47(m，1H)，3.15-3.26(m，2H)，1.19-1.25(m，3H)；MS(ESI)+
m/z 235.3[M+1]。
三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-甲基丙酸酯(1.1g，3.29mmol)在二氯甲烷(5mL)中的悬
浮混合物用三氟乙酸(5.0mL，64.9mmol)处理，反应在室温下搅拌3h。减压除去溶剂，得到的橙色油悬浮在甲醇(3mL)中。过滤除去固体，滤液通过制备性逆相HPLC纯化(10-65％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min，1次)。合并目标馏分，蒸发至
干。分离出(S)-甲基3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-甲基丙酸酯
1
2,2,2-三氟乙酸酯(0.511g，1.467mmol，44.6％收率)，白色固体。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.76(ddt，J ＝ 1.00，7.80，9.76Hz，1H)，7.48(d，J ＝ 8.98Hz，1H)，7.16(d，J ＝
7.42Hz，1H)，3.59(s，3H)，3.39-3.47(m，1H)，3.15-3.26(m，2H)，1.19-1.25(m，3H)；MS(ESI)+
m/z 235.3[M+1]。
[2084] C.(2S)-甲基2-甲基-3-(2-(3-甲基-1-(四氢-2#-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙酸酯。(S)-甲基3-(2-氨基-[1,2,4]
三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-甲基丙酸酯2,2,2-三氟乙酸酯(0.25g，0.718mmol)、
6-溴-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(0.254g，0.861mmol)、4,5-双(二
苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.083g，0.144mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯(0.066g，
0.072mmol)和碳酸铯(1.403g，4.31mmol)在二噁烷(4mL)中的悬浮液在氮气气氛中加热到75℃。1h后，反应冷却到室温，用水猝灭，用乙酸乙酯萃取。残余物通过Biotage柱色谱纯化(己烷中的5-100％乙酸乙酯)。合并目标馏分，蒸发至干。分离出(2S)-甲基2-甲
基-3-(2-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并
1
[1,5-a]吡啶-5-基)丙酸酯(0.201g，0.448mmol，62.4％收率)，黄色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.89(d，J＝1.56Hz，1H)，8.24(dd，J＝1.17，5.47Hz，1H)，7.46-7.60(m，
3H)，7.18-7.28(m，1H)，6.88-6.97(m，1H)，5.55-5.68(m，1H)，3.92(d，J ＝ 11.32Hz，1H)，
3.69(d，J ＝ 2.73Hz，1H)，3.54(d，J ＝ 5.86Hz，3H)，3.48(dd，J ＝ 6.64，10.15Hz，1H)，
3.21-3.32(m，3H)，2.38-2.45(m，3H)，2.01-2.11(m，1H)，1.91-2.01(m，1H)，1.79(br s，+
1H)，1.59(br s，2H)，1.22(dd，J＝1.95，6.64Hz，3H)；MS(ESI)m/z 449.6[M+1]。
三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-甲基丙酸酯2,2,2-三氟乙酸酯(0.25g，0.718mmol)、
6-溴-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(0.254g，0.861mmol)、4,5-双(二
苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.083g，0.144mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯(0.066g，
0.072mmol)和碳酸铯(1.403g，4.31mmol)在二噁烷(4mL)中的悬浮液在氮气气氛中加热到75℃。1h后，反应冷却到室温，用水猝灭，用乙酸乙酯萃取。残余物通过Biotage柱色谱纯化(己烷中的5-100％乙酸乙酯)。合并目标馏分，蒸发至干。分离出(2S)-甲基2-甲
基-3-(2-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并
1
[1,5-a]吡啶-5-基)丙酸酯(0.201g，0.448mmol，62.4％收率)，黄色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.89(d，J＝1.56Hz，1H)，8.24(dd，J＝1.17，5.47Hz，1H)，7.46-7.60(m，
3H)，7.18-7.28(m，1H)，6.88-6.97(m，1H)，5.55-5.68(m，1H)，3.92(d，J ＝ 11.32Hz，1H)，
3.69(d，J ＝ 2.73Hz，1H)，3.54(d，J ＝ 5.86Hz，3H)，3.48(dd，J ＝ 6.64，10.15Hz，1H)，
3.21-3.32(m，3H)，2.38-2.45(m，3H)，2.01-2.11(m，1H)，1.91-2.01(m，1H)，1.79(br s，+
1H)，1.59(br s，2H)，1.22(dd，J＝1.95，6.64Hz，3H)；MS(ESI)m/z 449.6[M+1]。
[2085] D.(2S)-2-甲基-3-(2-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙-1-醇。将(2S)-甲基2-甲基-3-(2-(3-甲
基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)
丙酸酯(0.2g，0.446mmol)在干四氢呋喃(1.784mL)中的悬浮液冷却到-78℃，与1.0M氢化铝锂的四氢呋喃/庚烷溶液(0.892mL，0.892mmol)反应。低温下30min后，反应升至室温，再搅拌30min。反应用饱和氯化铵水溶液猝灭，产物用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸钠干燥，蒸发至干。分离出(2S)-2-甲基-3-(2-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲
唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙-1-醇(0.191g，0.454mmol，定
1
量收率)，黄褐色固体，使用时未进一步纯化。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.85(s，
1H)，8.25(d，J＝7.42Hz，1H)，7.49-7.61(m，2H)，7.42-7.49(m，1H)，7.23(d，J＝8.59Hz，
1H)，6.92(d，J＝7.42Hz，1H)，5.61(d，J＝7.81Hz，1H)，4.64-4.73(m，1H)，3.88-3.98(m，J＝ 12.00Hz，1H)，3.71(br s，1H)，3.36-3.50(m，2H)，3.22-3.31(m，1H)，2.86-3.02(m，1H)，
2.30-2.47(m，5H)，2.02-2.11(m，1H)，1.92-2.02(m，1H)，1.78(br s，1H)，1.58(br s，2H)，+
0.87-1.00(m，3H)；MS(ESI)m/z 221.3[M+1]。
基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)
丙酸酯(0.2g，0.446mmol)在干四氢呋喃(1.784mL)中的悬浮液冷却到-78℃，与1.0M氢化铝锂的四氢呋喃/庚烷溶液(0.892mL，0.892mmol)反应。低温下30min后，反应升至室温，再搅拌30min。反应用饱和氯化铵水溶液猝灭，产物用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸钠干燥，蒸发至干。分离出(2S)-2-甲基-3-(2-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲
唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙-1-醇(0.191g，0.454mmol，定
1
量收率)，黄褐色固体，使用时未进一步纯化。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.85(s，
1H)，8.25(d，J＝7.42Hz，1H)，7.49-7.61(m，2H)，7.42-7.49(m，1H)，7.23(d，J＝8.59Hz，
1H)，6.92(d，J＝7.42Hz，1H)，5.61(d，J＝7.81Hz，1H)，4.64-4.73(m，1H)，3.88-3.98(m，J＝ 12.00Hz，1H)，3.71(br s，1H)，3.36-3.50(m，2H)，3.22-3.31(m，1H)，2.86-3.02(m，1H)，
2.30-2.47(m，5H)，2.02-2.11(m，1H)，1.92-2.02(m，1H)，1.78(br s，1H)，1.58(br s，2H)，+
0.87-1.00(m，3H)；MS(ESI)m/z 221.3[M+1]。
[2086] E.(S)-2-甲基-3-(2-(3-甲基-1Hr-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙-1-醇。在室温下将(2S)-2-甲基-3-(2-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡
喃-2-基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙-1-醇(0.111g，
0.264mmol)在甲醇(2.0mL)中的悬浮液用6.0N盐酸水溶液(1.0mL，6.00mmol)处理，反应在40℃下搅拌30min。然后，减压除去溶剂，得到灰白色固体。残余物通过半制备性HPLC纯化(10-60％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，2次，30min)。合并目标馏分，用1.75M碳酸钾水溶液中和。经除去有机溶剂，过滤收集形成的白色沉淀，用水洗涤，直r
到中性pH。固体高真空下干燥2h。分离出(S)-2-甲基-3-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基
氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙-1-醇(0.056g，0.166mmol，63.1％收
1
率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.31(s，1H)，9.77(s，1H)，8.12(s，1H)，
7.40-7.58(m，3H)，7.22(d，J＝8.98Hz，1H)，6.91(d，J＝6.64Hz，1H)，4.56-4.67(m，1H)，
3.36-3.46(m，2H)，3.14-3.25(m，1H)，2.84-2.95(m，1H)，2.42(s，3H)，2.32(d，J＝7.03Hz，+
1H)，0.92(d，J＝6.64Hz，3H)；MS(ESI)m/z 337.0[M+1]。
喃-2-基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙-1-醇(0.111g，
0.264mmol)在甲醇(2.0mL)中的悬浮液用6.0N盐酸水溶液(1.0mL，6.00mmol)处理，反应在40℃下搅拌30min。然后，减压除去溶剂，得到灰白色固体。残余物通过半制备性HPLC纯化(10-60％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，2次，30min)。合并目标馏分，用1.75M碳酸钾水溶液中和。经除去有机溶剂，过滤收集形成的白色沉淀，用水洗涤，直r
到中性pH。固体高真空下干燥2h。分离出(S)-2-甲基-3-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基
氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙-1-醇(0.056g，0.166mmol，63.1％收
1
率)，白色固体。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.31(s，1H)，9.77(s，1H)，8.12(s，1H)，
7.40-7.58(m，3H)，7.22(d，J＝8.98Hz，1H)，6.91(d，J＝6.64Hz，1H)，4.56-4.67(m，1H)，
3.36-3.46(m，2H)，3.14-3.25(m，1H)，2.84-2.95(m，1H)，2.42(s，3H)，2.32(d，J＝7.03Hz，+
1H)，0.92(d，J＝6.64Hz，3H)；MS(ESI)m/z 337.0[M+1]。
[2087] 实施例132：顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1,4-二甲基吲哚啉-2-酮
[2088]
[2089] A.顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1,4-二甲基吲哚啉-2,3-二酮。将6-溴-1,4-二甲基吲哚啉-2,3-二酮(0.34g，
1.338mmol)、顺式-4-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇
(0.446g，1.804mmol)、碳酸铯(1.308g，4.01mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(0.245g，
0.268mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.310g，0.535mmol)在1,4-二
噁烷(6mL)中的混合物脱气2min，然后在90℃下搅拌17h。冷却的反应溶液通过Celite过滤，滤饼用二氯甲烷和甲醇洗涤。减压除去溶剂。通过柱色谱纯化(用二氯甲烷中的0-10％+
甲醇洗脱)，得到目标化合物，黄色固体(0.22g，39.1％收率)。MS(ESI)m/z 421.5[M+1]。
1.338mmol)、顺式-4-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)环己醇
(0.446g，1.804mmol)、碳酸铯(1.308g，4.01mmol)、三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(0.245g，
0.268mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.310g，0.535mmol)在1,4-二
噁烷(6mL)中的混合物脱气2min，然后在90℃下搅拌17h。冷却的反应溶液通过Celite过滤，滤饼用二氯甲烷和甲醇洗涤。减压除去溶剂。通过柱色谱纯化(用二氯甲烷中的0-10％+
甲醇洗脱)，得到目标化合物，黄色固体(0.22g，39.1％收率)。MS(ESI)m/z 421.5[M+1]。
[2090] B.顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1,4-二甲基吲哚啉-2-酮。将顺式-6-(5-(4-羟基环己基氨基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1,4-二甲基吲哚啉-2,3-二酮(200mg，0.476mmol)在水合肼
(4.6mL，95mmol)中的悬浮液微波加热到140℃保持2.25h。反应冷却到室温，粗产物通过柱色谱纯化(用二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱)。得到的固体用甲醇和乙醇研磨，得到目标产
1
物，黄色固体(60mg，31％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.53(br s，1H)，7.43(t，J＝8.20Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.09(d，J＝1.56Hz，1H)，6.74(d，J＝8.20Hz，1H)，6.22(d，J ＝ 7.81Hz，1H)，3.70-3.76(m，1H)，3.40(s，1H)，3.14(s，3H)，2.20(s，3H)，1.80-1.92(m，+
2H)，1.69-1.78(m，2H)，1.55-1.69(m，4H)。MS(ESI)m/z 407.1[M+1]。
[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1,4-二甲基吲哚啉-2,3-二酮(200mg，0.476mmol)在水合肼
(4.6mL，95mmol)中的悬浮液微波加热到140℃保持2.25h。反应冷却到室温，粗产物通过柱色谱纯化(用二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱)。得到的固体用甲醇和乙醇研磨，得到目标产
1
物，黄色固体(60mg，31％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.53(br s，1H)，7.43(t，J＝8.20Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.09(d，J＝1.56Hz，1H)，6.74(d，J＝8.20Hz，1H)，6.22(d，J ＝ 7.81Hz，1H)，3.70-3.76(m，1H)，3.40(s，1H)，3.14(s，3H)，2.20(s，3H)，1.80-1.92(m，+
2H)，1.69-1.78(m，2H)，1.55-1.69(m，4H)。MS(ESI)m/z 407.1[M+1]。
[2091] 实施例133：6-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
[2092]
[2093] A.2-溴-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。将2,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(540mg，1.96mmol)、2-甲氧基吡啶-4-基硼酸(300mg，
1.96mmol)、饱和碳酸钠溶液(3.92mL)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(143mg，
0.196mmol)在二噁烷(10mL)中的脱气溶液在100℃下加热5h。冷却到室温后，减压
浓缩反应混合物，残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的5-25％乙酸乙酯洗脱)，得到
1
2-溴-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(340mg，57％收率)。H
NMR(300MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.28(d，J＝7.2Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.59(m，1H)，7.34(m，+
1H)，7.25(s，1H)，7.15(m，1H)，3.95(s，3H)；MS(ESI)：m/z 304.9[M+1]。
1.96mmol)、饱和碳酸钠溶液(3.92mL)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(143mg，
0.196mmol)在二噁烷(10mL)中的脱气溶液在100℃下加热5h。冷却到室温后，减压
浓缩反应混合物，残余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的5-25％乙酸乙酯洗脱)，得到
1
2-溴-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(340mg，57％收率)。H
NMR(300MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.28(d，J＝7.2Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.59(m，1H)，7.34(m，+
1H)，7.25(s，1H)，7.15(m，1H)，3.95(s，3H)；MS(ESI)：m/z 304.9[M+1]。
[2094] B.6-(5-(2-甲 氧 基 吡 啶 -4-基 )-[1,2,4]三 唑 并[1,5-a] 吡 啶-2- 基氨基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯。将2-溴-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(334mg，1.1mmol)、6-氨基-3,3-二甲基-2-氧
代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(303mg，1.1mmol)、碳酸铯(717mg，2.2mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(127mg，0.22mmol)和三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(101mg，
0.11mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物在氮气中在100℃下加热1.5h。除去溶剂，残
余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的5-100％乙酸乙酯洗脱)，得到6-(5-(2-甲氧基吡
啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲
+
酸叔丁酯(230mg，42％收率)，固体。MS(ESI)：m/z 501.1[M+1]。
代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(303mg，1.1mmol)、碳酸铯(717mg，2.2mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(127mg，0.22mmol)和三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(101mg，
0.11mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物在氮气中在100℃下加热1.5h。除去溶剂，残
余物在硅胶柱上纯化(用石油醚中的5-100％乙酸乙酯洗脱)，得到6-(5-(2-甲氧基吡
啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲
+
酸叔丁酯(230mg，42％收率)，固体。MS(ESI)：m/z 501.1[M+1]。
[2095] C.6-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基 氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮。将6-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]
吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(230mg，0.46mmol)在盐酸
的甲醇溶液(10mL，2M)中的溶液在室温下搅拌，直到LCMS分析表明原料消耗。减压蒸发反应混合物，通过逆相制备性HPLC纯化(用35-65％乙腈+水中的0.075％三氟乙酸+0.075％三氟乙酸洗脱，15min)，得到6-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮，三氟乙酸盐，转化成盐酸盐(102mg，55.4％收
1
率)。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.53(d，J＝5.6Hz，1H)，8.11(m，1H)，7.91(m，4H)，+
7.26(m，3H)，4.21(s，3H)，1.37(s，6H)；MS(ESI)：m/z 401.2[M+1]。
吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(230mg，0.46mmol)在盐酸
的甲醇溶液(10mL，2M)中的溶液在室温下搅拌，直到LCMS分析表明原料消耗。减压蒸发反应混合物，通过逆相制备性HPLC纯化(用35-65％乙腈+水中的0.075％三氟乙酸+0.075％三氟乙酸洗脱，15min)，得到6-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮，三氟乙酸盐，转化成盐酸盐(102mg，55.4％收
1
率)。H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.53(d，J＝5.6Hz，1H)，8.11(m，1H)，7.91(m，4H)，+
7.26(m，3H)，4.21(s，3H)，1.37(s，6H)；MS(ESI)：m/z 401.2[M+1]。
[2096] 5.2生物实施例
[2097] 5.2.1Syk HTRF分析方案
[2098] 以在DMSO中1.5mM的浓度制备试验化合物，然后在Greiner 394孔聚丙烯板中3-倍稀释。然后将1：4稀释的化合物从8μL/孔的聚丙烯板转移到在Costar 3710384孔黑板的24μL/孔分析缓冲液中。将激酶(13μL/孔)或仅有分析缓冲液(背景对照；50mM HEPES pH 7.6、1mM DTT、10mM MgCl2、0.01％Triton X100、0.01％BSA和0.1mM EDTA)加到Costar 3710384-孔黑板中，进行HTRF分析(Carna Biosciences)，从1：4稀释板加入化合物。加入Syk起始混合物(87.5μM ATP、80nM底物肽(American Peptide Company
332722)，混合物在室温下培养1小时。然后将Syk停止溶液(120mM EDTA，稀释缓冲液中)加到Syk HTRF分析板，在摇动器上在室温下培养2分钟。将Syk抗体混合物(4.86μg/
mL Dylight 647Streptavidin(Pierce21824)；1μg/mL Lance Eu-抗-磷酸-酪氨酸
(PerkinElmer AD0069))加到SykHTRF分析板，混合物在室温下再培养>4h。在PerkinElmer EnVision的分析板上读取时间分辨荧光。使用320运行激励，60μs延时，665nm和615nm发射进行HTRF分析。数据以665nm发射除以615nm发射表达。
332722)，混合物在室温下培养1小时。然后将Syk停止溶液(120mM EDTA，稀释缓冲液中)加到Syk HTRF分析板，在摇动器上在室温下培养2分钟。将Syk抗体混合物(4.86μg/
mL Dylight 647Streptavidin(Pierce21824)；1μg/mL Lance Eu-抗-磷酸-酪氨酸
(PerkinElmer AD0069))加到SykHTRF分析板，混合物在室温下再培养>4h。在PerkinElmer EnVision的分析板上读取时间分辨荧光。使用320运行激励，60μs延时，665nm和615nm发射进行HTRF分析。数据以665nm发射除以615nm发射表达。
[2099] 5.2.2HTRF-Ulight PLK1酶分析
[2100] 下述分析被设计成测量PLK1激酶经由磷酸酯转移到肽底物的活性。PLK1激酶分析在384-孔黑板(Corning cat#3710)中进行，最终体积25μL。ATP使用的最终浓度为3μM，1X表观Km。PLK1激酶购自Carna Biosciences(cat#05-157)，并在分析缓冲液(50mM HEPES pH 7.6、1mM DTT、10mM MgCl2、0.01％Triton X100、0.01％BSA和0.1mM EDTA)中稀释，得到最终分析浓度15ng/孔(11nM)。肽底物，ULight-p70 S6K(Thr389)肽和Eu-抗-磷酸-p70S6K(Thr389)抗体购自PerkinElmer(cat#TRF0126，TRF0214)。试验化合物在100％DMSO中稀释，并将0.5μL加到14.5μL激酶中。酶和化合物在室温下平衡15分钟。通过加入分析缓冲液中的10μL 2.5X ATP和2.5X ULight-p70S6K肽(25nM最终分析条件)开始
反应。反应被允许进行90分钟，然后加入10μL停止溶液/检测混合物(14mM EDTA，0.5nM Eu-抗-磷酸-p70AB最终)。在室温下培养30分钟后，在Envision上读取反应(在330nM
下的激励和在665nM和615nM下的发射过滤器)。
反应。反应被允许进行90分钟，然后加入10μL停止溶液/检测混合物(14mM EDTA，0.5nM Eu-抗-磷酸-p70AB最终)。在室温下培养30分钟后，在Envision上读取反应(在330nM
下的激励和在665nM和615nM下的发射过滤器)。
[2101] 本文描述的杂芳基化合物具有或预期具有IC50值<10μM，其中一些化合物具有IC50<1μM，另一些化合物具有IC50<0.1μM。
[2102] 5.2.3FLT3HTRF分析方案
[2103] 以在DMSO中1.5mM的浓度制备试验化合物，然后在Greiner 394孔聚丙烯板中3-倍稀释。然后将1：4稀释的化合物从8μL/孔的聚丙烯板转移到在Costar 3710384
孔黑板的24μL/孔分析缓冲液(50mM HEPES pH7.6、1mM DTT、10mM MgCl2、0.01％Triton X100、0.01％BSA和0.1mM EDTA)中。将激酶(13μL/孔，154ng/mL FLT3，SignalChem F
12-11G-05)或仅有分析缓冲液(背景对照)加到Costar 3710384-孔黑板中，从1：4稀
释板加入化合物(2μL/孔)。加入底物/检测混合物(10μL/孔)(1250μM ATP，500nM
Gastin前体(Tyr 87)生物素标记肽(Cell Signaling Technology 1310)、1.65μg/
mL(30nM)Dylight 649Streptavidin(Pierce 21845)、750ng/mL Lance Eu-抗-磷酸-酪氨酸(PerkinElmer AD0069))，混合物在室温下培养1小时。然后将60mM EDTA/0.01％Triton X100的10μL/孔混合物加到FLT3HTRF分析板，在摇动器上混合2分钟。混合物在室温下再培养>1h。在PerkinElmer EnVision的分析板上读取时间分辨荧光。使用320运行激
励，60μs延时，665nm和615nm发射进行HTRF分析。数据以665nm发射除以615nm发射表达。
孔黑板的24μL/孔分析缓冲液(50mM HEPES pH7.6、1mM DTT、10mM MgCl2、0.01％Triton X100、0.01％BSA和0.1mM EDTA)中。将激酶(13μL/孔，154ng/mL FLT3，SignalChem F
12-11G-05)或仅有分析缓冲液(背景对照)加到Costar 3710384-孔黑板中，从1：4稀
释板加入化合物(2μL/孔)。加入底物/检测混合物(10μL/孔)(1250μM ATP，500nM
Gastin前体(Tyr 87)生物素标记肽(Cell Signaling Technology 1310)、1.65μg/
mL(30nM)Dylight 649Streptavidin(Pierce 21845)、750ng/mL Lance Eu-抗-磷酸-酪氨酸(PerkinElmer AD0069))，混合物在室温下培养1小时。然后将60mM EDTA/0.01％Triton X100的10μL/孔混合物加到FLT3HTRF分析板，在摇动器上混合2分钟。混合物在室温下再培养>1h。在PerkinElmer EnVision的分析板上读取时间分辨荧光。使用320运行激
励，60μs延时，665nm和615nm发射进行HTRF分析。数据以665nm发射除以615nm发射表达。
[2104] 本文描述的杂芳基化合物具有或预期具有IC50值<10μM，其中一些化合物具有IC50<1μM，另一些化合物具有IC50<0.1μM。
[2105] 5.2.4 JAK2 HTRF分析方案
[2106] 以在DMSO中1.5mM的浓度制备试验化合物，然后在Greiner 394孔聚丙烯板中3-倍稀释。然后将1：4稀释的化合物从8μL/孔的聚丙烯板转移到在Costar 3710384孔黑板的24μL/孔分析缓冲液(50mM HEPES pH7.6、1mM DTT、10mM MgCl2、0.01％Triton X100、
0.01％BSA和0.1mM EDTA)中。将激酶(13μL/孔，4.6ng/mL JAK2，Millipore 14-511)或仅有分析缓冲液(背景对照)加到Costar 3710384-孔黑板中，从1：4稀释板加入化合物(2μL/孔)。加入底物/检测混合物(10μL/孔)(30nM Dylight647-Streptavidin(Pierce
21824)、750ng/mL Eu-抗-磷酸-酪氨酸PerkinElmer AD0069)、37.5μM ATP和500nM
FLT3(Tyr 589)生物素标记肽(Cell Signaling Techology 1305)，混合物在室温下培养1小时。然后将60mM EDTA/0.01％Triton X100的10μL/孔混合物加到JAK2HTRF分析板，在摇动器上混合2分钟。混合物在室温下再培养>1h。在PerkinElmer EnVision的分析
板上读取时间分辨荧光。使用320运行激励，60μs延时，665nm和615nm发射进行HTRF分析。数据以665nm发射除以615nm发射表达。
0.01％BSA和0.1mM EDTA)中。将激酶(13μL/孔，4.6ng/mL JAK2，Millipore 14-511)或仅有分析缓冲液(背景对照)加到Costar 3710384-孔黑板中，从1：4稀释板加入化合物(2μL/孔)。加入底物/检测混合物(10μL/孔)(30nM Dylight647-Streptavidin(Pierce
21824)、750ng/mL Eu-抗-磷酸-酪氨酸PerkinElmer AD0069)、37.5μM ATP和500nM
FLT3(Tyr 589)生物素标记肽(Cell Signaling Techology 1305)，混合物在室温下培养1小时。然后将60mM EDTA/0.01％Triton X100的10μL/孔混合物加到JAK2HTRF分析板，在摇动器上混合2分钟。混合物在室温下再培养>1h。在PerkinElmer EnVision的分析
板上读取时间分辨荧光。使用320运行激励，60μs延时，665nm和615nm发射进行HTRF分析。数据以665nm发射除以615nm发射表达。
[2107] 本文描述的杂芳基化合物具有或预期具有IC50值<10μM，其中一些化合物具有IC50<1μM，另一些化合物具有IC50<0.1μM。
[2108] 5.2.5Syk功能分析方案：抗-IgM刺激的原发性B-细胞中的CD69表达
[2109] 从San Diego Blood Bank(SDBB)的健康人捐助者得到的血沉棕黄层细胞制剂纯化原发性B-细胞。细胞在RPIM/10％FBS中维持。细胞计数，在RPMI生长培养基中将细胞密度调节为1mln/ml。使用足够的细胞体积制备96孔圆底形式的化合物预处理板，以覆盖所需的孔数量，假设处理板中50μl细胞/孔。在单独的96孔板中，化合物在RPMI生长培养基中稀释为1：50。在化合物预处理板中将22μL的稀释的化合物加至200μL细胞。将混合物置于组织培养培养箱中30-60分钟。制备RPMI生长培养基中的20μg/ml抗-IgM溶液。将50μL抗-IgM溶液/孔加到新的96孔圆底板(细胞刺激板)中。使用多通道移液器将50μL化合物预处理的细胞加到含有抗-IgM的板上。将混合物在37℃下培养12-14
小时。培养后，板在1200rpm下旋转5分钟，倒出培养基。加入100μL CD69抗体溶液/孔，轻轻拍打板以混合，然后在室温下在暗室中培养30分钟。在培养30分钟后，板旋转。用
250μL染色缓冲液洗涤一次，然后旋转，恢复最终细胞小球，再悬浮于100μL染色缓冲液中，并在细胞计数器读数％阳性。
小时。培养后，板在1200rpm下旋转5分钟，倒出培养基。加入100μL CD69抗体溶液/孔，轻轻拍打板以混合，然后在室温下在暗室中培养30分钟。在培养30分钟后，板旋转。用
250μL染色缓冲液洗涤一次，然后旋转，恢复最终细胞小球，再悬浮于100μL染色缓冲液中，并在细胞计数器读数％阳性。
[2110] 本文描述的杂芳基化合物具有或预期具有IC50值<10μM，其中一些化合物具有IC50<1μM，另一些化合物具有IC50<0.1μM。
[2111] 5.2.6Syk功能分析：LAD2人肥大细胞系的IgE-依赖性β-己糖胺酶分泌物
[2112] 将LAD2细胞(NIH；Kirshenbaum等人，Leukemia Research 27：677-682，2003)细胞铺于96孔板上，通过含有NP-IgE的FcεR致敏，并且通过用NP16-BSA交联脱粒。收集上清液，在各种比色分析中测量含有β-己糖胺酶的分泌颗粒组分。
[2113] 简言之，从培养烧瓶中轻轻取出LAD2、收集并在1200rpm下旋转5分钟。除去废培养基并保存，细胞以0.8-1百万/mL再悬浮于废培养基中。将废培养基中的100μL 0.5ug/ml NP-IgE铺于圆底96孔板上。将100μL细胞加到板上，并再置于组织培养培养箱中12-14小时，以致敏细胞并加载FcεR受体。在培养12-14小时后，板在1200rpm下旋转5分钟。使用多通道移液器除去培养基，将细胞小球再悬浮于100μL改进的Tyrode缓冲液中。细胞在组织培养培养箱中放置3.5小时。化合物在改进的Tyrode缓冲液中稀释到1：50，然后将11μL化合物溶液加到各孔中(得到0.2％DMSO最终浓度)。化合物在组织培养培养箱
中预培养30-60分钟。在预培养后，加入在改进的Tyrode缓冲液中稀释的12μL 1.0μg/mL NP16-BSA，使得孔中的总量为123μL。可以加入100nM最终浓度的Ionomycin来代替NP-BSA作为刺激用Syk-独立对照。将板在组织培养培养箱中培养90分钟。培养后，板在
1200rpm下旋转5分钟，将75μL上清液(SN)转移至空96孔板储存。从细胞板中取出其余的SN，丢弃。将改进的Tyrode缓冲液中的125μL 0.1％Triton X-100加到细胞小球中，上下吸取使细胞溶解，混合物在冰上培养15min。将储存板的30μL SN或5μL细胞小球裂解物和25μL 0.1％Triton溶液加到新的96孔平底板中，为最终板读取，相同铺板。将
150μL PNAG底物加到所有孔中。板在37℃下培养1小时。将50μL停止溶液(0.32M氨
基乙酸，2.4g/100mL；0.2M碳酸钠，2.5g/100mL)加到各孔中，在405nm下立即读取板。数据以每孔的释放％表达(从所有孔减去背景后)＝100×(SN/(SN+6×细胞裂解物))。
中预培养30-60分钟。在预培养后，加入在改进的Tyrode缓冲液中稀释的12μL 1.0μg/mL NP16-BSA，使得孔中的总量为123μL。可以加入100nM最终浓度的Ionomycin来代替NP-BSA作为刺激用Syk-独立对照。将板在组织培养培养箱中培养90分钟。培养后，板在
1200rpm下旋转5分钟，将75μL上清液(SN)转移至空96孔板储存。从细胞板中取出其余的SN，丢弃。将改进的Tyrode缓冲液中的125μL 0.1％Triton X-100加到细胞小球中，上下吸取使细胞溶解，混合物在冰上培养15min。将储存板的30μL SN或5μL细胞小球裂解物和25μL 0.1％Triton溶液加到新的96孔平底板中，为最终板读取，相同铺板。将
150μL PNAG底物加到所有孔中。板在37℃下培养1小时。将50μL停止溶液(0.32M氨
基乙酸，2.4g/100mL；0.2M碳酸钠，2.5g/100mL)加到各孔中，在405nm下立即读取板。数据以每孔的释放％表达(从所有孔减去背景后)＝100×(SN/(SN+6×细胞裂解物))。
[2114] 本文描述的杂芳基化合物具有或预期具有IC50值<10μM，其中一些化合物具有IC50<1μM，另一些化合物具有IC50<0.1μM。
[2115] 5.2.7基于CD14+源的巨噬细胞的分析
[2116] 从给予G-CSF(Neupogen)4天的经筛查健康人捐助者的外周血分离冷冻的人CD14+单核细胞，将细胞移到外周血(Lonza)。使用针对CD 14的阳性免疫磁性选择分离CD
14+单核细胞。细胞在含有RPMI 1640、10％FBS和青霉素+链霉素的生长培养基中培养，然后在5％CO2和37℃培养箱中以50,000细胞/200μl/孔的补充有100ng/mL GM-CSF(Pepro Tech)的生长培养基铺板5天，以将细胞分化成巨噬细胞。分化后，对CD14+源的巨噬细胞用化合物预处理30分钟，然后在5％CO2和37℃培养箱中，在96孔板中，用Biotin-SP配对的羊抗人IgG(Jackson ImmunoResearch Labs)刺激8小时。培养后，收集100μl/孔上清液，并转移到新的96孔U形底板中，使用中尺度发现人TNF-α细胞因子分析测量TNF-α。
14+单核细胞。细胞在含有RPMI 1640、10％FBS和青霉素+链霉素的生长培养基中培养，然后在5％CO2和37℃培养箱中以50,000细胞/200μl/孔的补充有100ng/mL GM-CSF(Pepro Tech)的生长培养基铺板5天，以将细胞分化成巨噬细胞。分化后，对CD14+源的巨噬细胞用化合物预处理30分钟，然后在5％CO2和37℃培养箱中，在96孔板中，用Biotin-SP配对的羊抗人IgG(Jackson ImmunoResearch Labs)刺激8小时。培养后，收集100μl/孔上清液，并转移到新的96孔U形底板中，使用中尺度发现人TNF-α细胞因子分析测量TNF-α。
[2117] 本文描述的杂芳基化合物具有或预期具有IC50值<10μM，其中一些化合物具有IC50<1μM，另一些化合物具有IC50<0.1μM。
[2118] 5.2.8Syk生物标记分析方案：在抗-IgM刺激的Ramos中使用PhosFlow的phosphoBLNK测量
[2119] Ramos B-细胞淋巴瘤(克隆RA1，CRL1596；ATCC)细胞以1mln/ml悬浮于废培养基中。使用足够的细胞体积制备96孔圆底形式的化合物预处理板，以覆盖所需的孔数量，假设处理板中50μl细胞/孔(例如对于4个孔，加入200μL细胞)。在单独的96孔板中，化合物在废培养基中稀释为1：50。在化合物预处理板中将22μL的稀释的化合物加至200μL细胞，将板再置于组织培养培养箱中30-60分钟。将50μL抗-IgM(AffiniPure F(ab')片段羊抗人IgM(Jackson，cat.109-006-129，1.3mg/ml)(在废培养基中40μg/mL)/孔加到新的96孔圆底板(细胞刺激板)中。使用多通道移液器将50μL化合物预处理的细胞快速加到含有抗-IgM的板上，将板再置于组织培养培养箱中10分钟。将等体积(100μL)的预升温的CytoFix试剂加到细胞刺激板所有的孔中。将板再置于组织培养培养箱中10分钟，然后在1200rpm下旋转5分钟。轻轻地倾倒出培养基，将板吸干。将Perm/Wash Buffer(100μL)加到所有孔中，板在室温下放置10分钟，然后在1200rpm下旋转5分钟。轻轻地倾倒出培养基，将板吸干。，然后用200μL BSA染色缓冲液(BD Pharmingen，cat 554657)洗涤细胞
3次，板旋转，除去上清液。将100μL pBLNK抗体溶液(PE小鼠抗-phosphoBLNK(pY84，BD Pharmingen，cat.558442))/孔加到板上，温和混合，然后在暗室中在室温下培养30分钟。
用200μL BSA染色缓冲液洗涤板一次，旋转，除去上清液。最终细胞小球再悬浮于100μL BSA染色缓冲液中，并在细胞计数器读数。
3次，板旋转，除去上清液。将100μL pBLNK抗体溶液(PE小鼠抗-phosphoBLNK(pY84，BD Pharmingen，cat.558442))/孔加到板上，温和混合，然后在暗室中在室温下培养30分钟。
用200μL BSA染色缓冲液洗涤板一次，旋转，除去上清液。最终细胞小球再悬浮于100μL BSA染色缓冲液中，并在细胞计数器读数。
[2120] 在该分析中杂芳基化合物具有或预期具有IC50<30μM，其中一些化合物具有IC50<10μM，另一些化合物具有IC50<1μM。
[2121] 5.2.9Syk生物标记分析方案：利用胞内西方印迹法在表达HEK 293细胞的四环素诱发TEL-Syk中pSyk(-Y525/526-)表达
[2122] 在HEK 293T-RExTM细胞系中产生表达Tel-Syk蛋白的稳定克隆，含有与Syk的催化域(a.a.341-612)融合的N-端Tel(a.a.1-336)。细胞保持在DMEM/10％无四环素FBS中，含有0.5mg/mL博来霉素和5μg/mL杀稻瘟菌素。细胞以50,000/孔接种在黑色聚-D-赖氨酸涂覆的96孔板中，在37℃，5％CO2下放置过夜。在37℃，5％CO2下使用1μg/mL四环素诱发Tel-Syk表达6小时。诱发后，用稀释的化合物处理细胞90分钟。化合物培养后，将细胞固定在150μl 4％甲醛中20min，然后通过洗涤5次预浸在PBS+0.1％Triton X-100中，每次5min，总计25分钟。用100μl Odyssey阻断缓冲液(Licor)阻断板至少90min，然后在100μl一级抗体溶液(在Odyssey阻断缓冲液中，兔抗Syk pY525/526，1：1000，和鼠抗-V5，1：2500)中在4℃下在摇摆平台上过夜。在摇动器上在室温下将板用PBS+0.1％Tween-20(PBST)洗涤5次，每次5min。以100μl/孔加入二级抗体溶液(在Odyssey阻断缓冲液中，抗兔AF680，1：1000，和抗鼠IR800，1：1000)，将板在室温下培养1小时，摇动。将板用PBST洗涤5次，每次5min，在最终洗涤后，通过吸收取出缓冲液。在Licor Odyssey上扫描板，将pSyk表达正规化到V5。
[2123] 在该分析中杂芳基化合物具有或预期具有IC50<30μM，其中一些化合物具有IC50<10μM，另一些化合物具有IC50<1μM。
[2124] 5.2.10Syk功能分析：在SU-DHL-4、SU-DHL-5和Pfeiffer细胞中的Cell-Titer Glo存活率分析
[2125] 该分析被设计用于测量杂芳基化合物在DLBCL细胞中的细胞毒活性。SU-DHL-4、SU-DHL-5和Pfeiffer细胞从DSMZ(German Collection of Microorganisms and CellCultures)得到。培养基是补充有10％胎牛血清(FBS)和100单位/mL青霉素/100μg/mL
链霉素的RPMI-1640。
链霉素的RPMI-1640。
[2126] 简言之，将含有10,000细胞的100μL细胞悬浮液铺到96孔不透明壁的板的各孔中。根据标准化合物稀释方案将化合物和对照在DMSO和培养基中连续稀释。使用重复移液器将含有DMSO对照的11μL化合物稀释物三份加到细胞中。这样在各孔中产生含有
0.2％DMSO的最终浓度30μM、10μM、3μM、1μM和0.3μM。处理化合物72h后，根据制造商方案使用CellTiter-Glo试剂测定细胞存活率。简言之，将100μL重构CellTiter-Glo试剂加到96孔板的各孔中。使用Victor 2微板读取器测量发光信号。对于各细胞系，使用溶媒DMSO对照作为100％，计算IC50。
0.2％DMSO的最终浓度30μM、10μM、3μM、1μM和0.3μM。处理化合物72h后，根据制造商方案使用CellTiter-Glo试剂测定细胞存活率。简言之，将100μL重构CellTiter-Glo试剂加到96孔板的各孔中。使用Victor 2微板读取器测量发光信号。对于各细胞系，使用溶媒DMSO对照作为100％，计算IC50。
[2127] 在该分析中杂芳基化合物具有或预期具有IC50<30μM，其中一些化合物具有IC50<10μM，另一些化合物具有IC50<1μM。
[2128] 5.2.11癌细胞筛选分析
[2129] 除非另有说明，所有血液和实体癌细胞系均得自商业来源(ATCC、DMSZ、NCI或CellTrends)。OCI-L Y-3和OCI-LY-10得自Dr.Louis Staudt。除非另有说明，所有血液癌细胞系保持在补充有10％胎牛血清的RPMI1640中。OCI-LY-3、OCI-LY-7、OCI-LY-10保持在IMDM+20％人血浆和55μM B-巯基乙醇中。除非另有说明，所有乳腺癌细胞系保持在补充有10％胎牛血清的RPMI 1640中。BT-20、CAL-120、CAL-51、CAL-85-1、CAMA-1、KPL-1、MDA-MB-134-VI、MDA-MB-157、MDA-MB-361、MDA-MB-415、MDA-MB-436、MDA-MB-453、MDA-MB-468、UACC-812保持在补充有10％胎牛血清的DMEM中。MCF-12A保持在DMEM/F12+5％马血清、20ng/mL EGF、100ng/mL霍乱毒素、0.01mg/mL胰岛素和500ng/mL氢化可的松中。
[2130] 所有癌细胞系在384孔板中优化密度和时间。对于血液癌细胞系，以最佳密度铺板40μL细胞，并在37℃/5％CO2下生长过夜，然后用杂芳基化合物的连续稀释物处理。72小时后，使用CellTiterGlo(Promega)测量细胞存活率，读取发光。对于乳腺癌细胞系，使用声音分配机将化合物的连续稀释物滴入空的384孔板中，密封，在-20℃下保存长达1个月。然后铺板40μL细胞，并在37℃/5％CO2下生长96小时。96小时后，使用
CellTiterGlo(Promega)测量细胞存活率，读取发光。结果表示为IC50，其是抑制50％未处理对照细胞所需的化合物浓度。结果也表示为GI50，其是在化合物处理的96小时过程中抑制未处理对照细胞生长所需的化合物浓度。
CellTiterGlo(Promega)测量细胞存活率，读取发光。结果表示为IC50，其是抑制50％未处理对照细胞所需的化合物浓度。结果也表示为GI50，其是在化合物处理的96小时过程中抑制未处理对照细胞生长所需的化合物浓度。
[2131] 可以用在上述分析中的一些典型的人癌细胞系是：AU565、BT-20、BT-474、BT-483、BT-549、CAL-120、CAL-51、CAL-85-1、CAMA-1、DU4475、EFM-19、EFM-192A、HCC1143、HCC1187、HCC1428、HCC1500、HCC1569、HCC1937、HCC1954、HCC202、HCC2157、HCC38、HCC70、HS578T、KPL-1、MCF10A、MCF12A、MCF7、MDA-MB-134-VI、MDA-MB-157、MDA-MB-175-VII、MDA-MB-231、MDA-MB-361、MDA-MB-415、MDA-MB-435、MDA-MB-436MDA-MB-453、MDA-MB-468、NCI/ADR-RES、SK-BR-3、T47D、UACC-812、ZR-75-1、ZR-75-30，作为代表性的乳腺癌细胞系；和BL-41、CCRF-CEM、Daudi、DG-75、DOHH-2、EHEB、Farage、GRANTA-519、HL-60、HT、JEKO-1、JIYOYE、JVM02、K562、KARPAS-1106P、Karpas-231、KARPAS-299、Karpas-422、Kasumi-1、Kasumi-2、Kasumi-3、KG-1、KM-H2、KMS-12-PE、KOPN-8、L-1236、L-363、LP-1、MEC-1、MHH-PREB-1、Mino、MN-60、MOLM-13、Molt-4、NALM-19、Namalwa、Namalwa.CSN/70、NCI-H929、OCI-LY-10、OCI-LY-19、OCI-LY-3、OCI-LY-7、OPM-2、Pfeiffer、RAMOS、RC-K8、REC-1、RI-1、RL、RPMI-8226、SC-1、SK-MM-2、SR、SU-DHL-1、SU-DHL-10、SU-DHL-16、SU-DHL-4、SU-DHL-5、SU-DHL-6、U-DHL-8、Tanoue、THP-1、TOLEDO、U266B1、U-698-M、WSU-DLCL2、WSU-FSCCL、WSU-NHL，作为代表性的血液癌细胞系。
[2132] 本文描述的杂芳基化合物具有或预期具有IC50或GI50值<10μM，其中一些化合物具有IC50或GI50<1μM，另一些化合物具有IC50或GI50<0.1μM。
[2133] 5.2.12CLL细胞中的细胞毒活性
[2134] 将来自CLL患者的冷冻PBMC(Conversant Healthcare Systems，Inc.)解冻，洗涤一次，并在补充有10％FBS(HyClone)的RPMI(Invitrogen)中以1百万细胞/mL悬浮。通常情况下，用流式细胞仪分析(利用BD Biosciences抗体)呈现超过90％的CD19+CD5+细胞的PBMC用于分析。将细胞(100μL)铺于96孔板中。在100μL培养基中加入杂芳基化
合物，浓度为0.001～10μM。化合物可以单独加入或与其他试剂(例如，来那度胺0.1～
10μM、氟达拉滨0.01～10μM或CD40L(Invitrogen)1～100ng/mL)组合加入。细胞培养
3天。
合物，浓度为0.001～10μM。化合物可以单独加入或与其他试剂(例如，来那度胺0.1～
10μM、氟达拉滨0.01～10μM或CD40L(Invitrogen)1～100ng/mL)组合加入。细胞培养
3天。
[2135] 可选择地，细胞可以用50μL第二活性剂预处理过夜(如上剂量)，然后用杂芳基化合物(0.001～10μM)处理，再培养3天。
[2136] 使用FACSArray流式细胞计数器通过Annexin V/7AAD(BD Pharmingen)测量细胞毒活性。使用FlowJo软件分析数据。结果表示为凋亡细胞的百分比(Annexin V阳性细胞)或存活细胞的百分比(Annexin V阴性细胞)。
[2137] 本文描述的杂芳基化合物具有或预期具有IC50值<10μM，其中一些化合物具有IC50<1μM，另一些化合物具有IC50<0.1μM。
[2138] 5.2.13大鼠中的体内被动皮肤过敏性和被动Arthus反应
[2139] 皮内注射对二硝基苯酚特异性的抗体(DNP；鼠抗DNP IgE(PCA)或抗-DNPIgG(Arthus反应))，然后静脉注射(IV)抗原(DNP-BSA)，引起以肥大细胞脱粒、血管渗漏和在注射部位的免疫复合物沉积为特征的迅速炎性反应。在这个模型系统中，试验化合物在给予抗原之前的几个时间点给予。皮内注射鼠抗-DNP IgE或IgG(1：1000稀释)的溶液。
24小时后，静脉注射与牛血清白蛋白(DNP-BSA；1mg/kg体重)配对的DNP溶液，含有2％Evans蓝色染料。使用Evan蓝色染料在CD/IGS大鼠的背部皮肤中测量水肿程度，其是局部组织水肿的指标。在甲酰胺培养后从组织提取染料，在610nm下读取提取物的吸光度。
24小时后，静脉注射与牛血清白蛋白(DNP-BSA；1mg/kg体重)配对的DNP溶液，含有2％Evans蓝色染料。使用Evan蓝色染料在CD/IGS大鼠的背部皮肤中测量水肿程度，其是局部组织水肿的指标。在甲酰胺培养后从组织提取染料，在610nm下读取提取物的吸光度。
[2140] 本文描述的杂芳基化合物具有或预期具有ED50值<100mg/kg，其中一些化合物具有ED50<10mg/kg，另一些化合物具有ED50<1mg/kg。
[2141] 5.2.14.大鼠中的体内胶原诱导关节炎(CIA)模型
[2142] 类风湿性关节炎(RA)的特点是慢性关节炎症，最终导致不可逆转的软骨破坏。含有IgG的免疫复合物在RA受试者的滑膜组织中丰富。CIA是被广泛接受的RA动物模型，产生以血管翳形成和关节退化为特征的慢性炎性滑膜炎。在此模型中，用不完全Freund佐剂乳化的天然II型胶原蛋白皮内免疫化，在10或11天内导致炎性多发性关节炎，随后在
3～4周内关节破坏。
3～4周内关节破坏。
[2143] 简言之，猪Ⅱ型胶原蛋白用不完全Freunds佐剂以1：1乳化，雌性Lewis大鼠在背区的10个点皮内注射，在第0天使用100μL胶原蛋白/点。在关节炎发病开始那天(第10天)，给予动物溶媒对照或化合物。基于关节炎症程度，使用标准化方法，每天刮伤后肢，获得临床关节炎严重度。这些研究的结论是获得后肢的X光照片，并且分析这些后肢的病理变化。可以测量针对原生胶原蛋白的IgG抗体。
[2144] 本文描述的杂芳基化合物具有或预期具有ED50值<100mg/kg，其中一些化合物具有ED50<10mg/kg，另一些化合物具有ED50<1mg/kg。
[2145] 5.2.15异种移植癌症模型
[2146] 将人癌细胞系注入无胸腺裸鼠。对于体外维持的细胞，通过将精确确定数量的细胞注射到小鼠产生肿瘤。对于最好在体内传播的肿瘤，将来自供体小鼠的肿瘤碎片植入少量维护的小鼠或者大量小鼠，进行研究开始。典型的疗效研究设计包括给予一种或多种药物至荷瘤小鼠。此外，参考化疗剂(阳性对照)和阴性对照相似给予并维护。给予途径可以包括皮下(SC)、腹腔(EP)、静脉(FV)、肌肉(IM)和口服(PO)。和在研究过程中进行肿瘤和体重测量，并记录发病率和死亡率。也可以进行尸检、组织病理学、细菌学、寄生虫学、血清学和PCR技术，以加强对疾病和药物作用的认识。
[2147] 可以在上述异种移植模型中使用的典型人癌细胞系是：乳腺癌的MDA MB-231、MCF7、MDA-MB-435和T-47D细胞系；结肠癌的KM 12、HCT-15、COLO 205、HCT-116和HT29细胞系；肺癌的NCI-H460和A549细胞系；前列腺癌的CRW22、LNCAP、PC-3、PCC-3和DU-145细胞系；黑色素瘤的LOX-IMVI和A375细胞系；卵巢癌的SK-O V-3和A2780细胞系；和肾癌的CAKI-I、A498、SN12C细胞系、细胞胶质瘤的U-87MG细胞系和血液癌的SU-DHL-4细胞系。
[2148] 本文描述的杂芳基化合物具有或预期具有ED50值<100mg/kg，其中一些化合物具有ED50<10mg/kg，另一些化合物具有ED50<1mg/kg。
[2149] 5.2.16Goodpasture病的鼠抗-GBM肾炎病模型
[2150] 用Freund完全佐剂中的5mg(皮下)羊IgG对近交系SD大鼠免疫接种，5天以后(称为第0天)，静脉注射羊抗鼠肾小球基底膜(GBM)血清(10mg)。通过免疫组织化学
(IHC)在静脉注射羊抗鼠GBM后3h、6h和24h测量肾脏中的中性粒细胞和巨噬细胞积聚。
24h后，通过提高蛋白尿症严重程度和明显肾小球和肾小管间质损害到第14天来发展该疾病。根据苄索氯铵法分析(McDowell TL，Benzethonium Chloride method for proteins adapted to centrifugal analysis，Clin Chem 31(6)；864(1985))，通过组织学、血清肌酐和尿蛋白水平的尿液收集测量该疾病。将溶媒对照或化合物给予动物，或者在静脉注射羊抗鼠GBM血清之前或者在之后的指定时间点。
(IHC)在静脉注射羊抗鼠GBM后3h、6h和24h测量肾脏中的中性粒细胞和巨噬细胞积聚。
24h后，通过提高蛋白尿症严重程度和明显肾小球和肾小管间质损害到第14天来发展该疾病。根据苄索氯铵法分析(McDowell TL，Benzethonium Chloride method for proteins adapted to centrifugal analysis，Clin Chem 31(6)；864(1985))，通过组织学、血清肌酐和尿蛋白水平的尿液收集测量该疾病。将溶媒对照或化合物给予动物，或者在静脉注射羊抗鼠GBM血清之前或者在之后的指定时间点。
[2151] 本文描述的杂芳基化合物具有或预期具有ED50值<100mg/kg，其中一些化合物具有ED50<10mg/kg，另一些化合物具有ED50<1mg/kg。
[2152] 5.3杂芳基化合物活性
[2153] 在Syk HTRF分析中测试表1的各化合物，发现具有活性，在该分析中所有化合物具有IC50<10μM，其中一些化合物IC50为0.005nM～250nM(活性水平D)，一些化合物IC50为250nM～500nM(活性水平C)，一些化合物IC50为500nM～1μM(活性水平B)，另一些化合物IC50为1μM～10μM(活性水平A).
[2154] 表1
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