基于局部递送活性物质治疗前列腺疾病的方法
阅读：295发布：2020-09-04
专利汇可以提供基于局部递送活性物质治疗前列腺疾病的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且一种在受试者中 治疗 前列腺有关 疾病 的方法，所述方法包含i)任选 给药 受试者一种或多种活性物质和/或前药的初始推进剂量，和ii)将一种在可 生物 降解 的陶瓷载体中包含了一种或多种活性物质的 控释 药物组合物局部给药到前列腺中。 可生物降解 的 水 合陶瓷可以选自非水合的或者水合的 硫酸 钙 ， 磷酸 钙， 碳 酸钙，氟化钙， 硅 酸钙， 硫酸镁 ，磷酸镁，碳酸镁，氟化镁， 硅酸 镁，硫酸钡，磷酸钡，碳酸钡，氟化钡，硅酸钡，或者其混合物。在具体实施方案中，可生物降解的水合陶瓷是非水合的或者水合的硫酸钙。，下面是基于局部递送活性物质治疗前列腺疾病的方法专利的具体信息内容。
1.一种治疗受试者前列腺有关疾病的方法，所述方法包括：
i)任选给受试者施用一种或多种活性物质和/或前药的初始推进 剂量，以及
ii)将一种在可生物降解的陶瓷载体中包含一种或多种活性物质 的控释药物组合物局部施用到前列腺中。
2.根据权利要求1或2的治疗受试者前列腺有关疾病的方法，所 述方法包括：
i)给受试者施用一种或多种活性物质的初始推进剂量，以及
ii)将一种在可生物降解的陶瓷载体中包含一种或多种活性物质 的控释药物组合物局部施用到前列腺中。
3.根据权利要求1-3任一项的方法，其中控释药物组合物的放置 在注射期间通过下述方法监控：超声成像；磁共振成像；X-光透射成 像；计算机层析成像；基于同位素的成像，包括正电子发射层析成像 或γ射线摄影机/SPECT；基于磁性-或放射-波的定位系统。
4.根据前述权利要求任一项的方法，进一步包括如下步骤：通过 超声成像、磁共振成像、X-光透射成像、计算机层析成像、包括正电 子发射层析成像或γ射线摄影机/SPECT的基于同位素的成像、基于磁 性-或放射-波的定位系统，监控控释药物组合物的降解，来体内监控一 种或多种活性物质的释放速率。
5.根据权利要求1-3任一项的方法，还包括通过监控一种或多种 活性物质的血浆水平来监控一种或多种活性物质释放速率的步骤。
6.根据权利要求4或5的方法，其中对降解的监控是在注射后以 预定的时间间隔进行的，例如第一次注射控释药物组合物后大约每1 个月、大约每2个月或大约每3个月。
7.根据权利要求4、5或6的方法，其中当对降解的监控显示控 释药物组合物显著降解时，还包含施用一种或多种活性物质的一种或 多种补充剂量的步骤。
8.根据权利要求7的方法，其中所述剂量是活性物质的推进剂量。
9.根据权利要求7的方法，其中所述剂量是以同样活性物质的控 释药物组合物的形式施用。
10.根据前述的权利要求任一项的方法，包含在预定时间重复进 行权利要求1或2的步骤ii)，例如，第一次注射控释药物组合物注射 后大约1周、大约2周、大约3周、大约1个月、大约2个月、大约3 个月和优选大约6个月或更长时间。
11.根据前述权利要求任一项的方法，其中控释药物组合物中活 性物质的药物负载在大约0.1％w/w至大约50％w/w的范围内，比如大 约1％w/w至大约30％w/w，大约2％w/w至大约20％w/w，和大约5％w/w 至大约10％w/w。
12.根据前述的权利要求任一项的方法，其中给药的控释药物组 合物的体积在大约0.05ml至大约8ml的范围内，比如大约0.1ml至大 约6ml，大约0.25ml至大约4ml，和大约0.5ml至大约2ml。
13.根据前述权利要求任一项的方法，其中一种或多种活性物质 选自：雄激素或其衍生物(包括盐形式，结晶形式，光学异构体形式)， 抗雄激素或其衍生物，非甾类选择性雄激素受体调节剂或其衍生物， 雌激素或其衍生物，抗雌激素或其衍生物，促孕激素或其衍生物，抗 促孕激素或其衍生物，寡核苷酸，孕激素或其衍生物，促性腺激素释 放激素或其类似物或衍生物，促性腺激素抑制剂或其衍生物，促性腺 激素拮抗剂或其衍生物，肾上腺和/或前列腺酶抑制剂，抗生素，环加 氧酶抑制剂或其衍生物，5-α-还原酶抑制剂，非甾类的抗炎药 (NSAIDS)，HMG-CoA还原酶抑制剂或其衍生物(施德丁)，膜外排和/ 或膜转运蛋白抑制剂，免疫系统调节剂，血管生成抑制剂，放射增强 因子(低氧细胞毒素)，生长和抗生长因子，及其组合。
14.根据前述权利要求任一项的方法，其中使用了两种活性物质， 其一选自抗雄激素，另一种选自促性腺激素释放激素或其类似物。
15.根据前述权利要求任一项的方法，其中任一盐、结晶或光学 异构体形式的一种或多种活性物质选自抗雄激素，包括氟他胺、2-羟基 -氟他胺、环丙孕酮、尼鲁米特和必卡他胺等。
16.根据前述权利要求任一项的方法，其中活性物质是2-羟基-氟 他胺、氟他胺或必卡他胺。
17.根据前述权利要求任一项的方法，其中活性物质是2-羟基-氟 他胺或氟他胺。
18.根据前述权利要求任一项的方法，其中步骤i)和ii)中的活性 物质是2-羟基-氟他胺。
19.根据权利要求1-13、15-17任一项的方法，其中步骤i)中的活 性物质是氟他胺，步骤ii)中的活性物质是2-羟基-氟他胺。
20.根据权利要求1-13、15-16任一项的方法，其中的活性物质是 必卡他胺。
21.根据权利要求1-13、15-16、20任一项的方法，其中步骤i)和 ii)中的活性物质是必卡他胺。
22.根据权利要求17-19任一项的方法，其中步骤i)中的推进剂量 对于口服施用而言为每天大约100mg至大约2000mg，比如优选大约 500mg至大约1000mg。
23.根据权利要求17-19任一项的方法，其中步骤i)中的推进剂量 对于前列腺内局部施用而言为每天大约1mg至大约100mg，比如优 选大约5mg至大约50mg。
24.根据权利要求20-21任一项的方法，其中步骤i)中的推进剂量 对于口服施用而言为每天大约10mg至大约1000mg，比如优选大约 25mg至大约500mg。
25.根据权利要求20-21任一项的方法，其中步骤i)中的推进剂量 对于前列腺内局部施用而言为每天大约1mg至大约50mg，比如优选 大约5mg至大约50mg。
26.根据权利要求16-25任一项的方法，其中步骤ii)中的控释药 物组合物提供在前列腺中每天大约0.1mg至大约100mg范围内的活性 物质的量。
27.根据前述权利要求任一项的方法，其中i)和ii)的施用基本上 同时进行。
28.根据前述权利要求任一项的方法，其中i)和ii)的施用在时间 上是隔开的，例如少于24小时。
29.根据权利要求17-19、22-23、26任一项的方法，其中第一次 施用、或任何补充注射控释药物组合物后，2-羟基-氟他胺在前列腺组 织中的局部浓度在大约0.001nM至大约10.0μM的稳态范围内大约1 至大约6个月的时间段。
30.根据权利要求16-29任一项的方法，其中2-羟基-氟他胺或必 卡他胺的血浆浓度降低到口服提供等同治疗作用的日剂量的标准氟他 胺组合物后得到的值的至少25％，例如，至少10％或至少5％或更少。
31.根据权利要求16-30任一项的方法，其中2-羟基-氟他胺或必 卡他胺在肝脏组织中的局部浓度，比口服提供等同治疗作用的日剂量 的标准氟他胺或必卡他胺组合物之后，在吸收相期间得到的值，至少 低5倍，例如，至少低大约25、至少低大约50、至少低大约75倍或 至少低大约100倍。
32.根据权利要求16-31任一项的方法，其中所述治疗与口服提供 等同治疗作用的日剂量的标准氟他胺或必卡他胺组合物后得到的结果 比较，例如如下的剂量依赖性副作用减少：腹泻，乳房增大，恶心， 阳萎，性欲降低，腹痛，胀气，疲倦，乏力，骨质疏松症，盗汗，热 潮红，性欲或勃起功能丧失，增重，男性乳房发育和肝脏毒性。
33.根据前述权利要求任一项的方法，其中可生物降解的水合陶 瓷选自非水合的或水合的硫酸钙，磷酸钙，碳酸钙，氟化钙，硅酸钙， 硫酸镁，磷酸镁，碳酸镁，氟化镁，硅酸镁，硫酸钡，磷酸钡，碳酸 钡，氟化钡，硅酸钡，或其混合物。
34.根据权利要求33的方法，其中可生物降解的水合陶瓷是非水 合的或水合的硫酸钙。
35.根据前述权利要求任一项的方法，其中控释药物组合物中所 含的一种或多种活性物质，最多大约20％w/w在注射给人后5天或更 少的时间内释放。
36.根据权利要求1-35任一项的方法，其中控释药物组合物中所 含的活性物质，最多大约50％w/w在注射给人后1个月或更长时间内 释放。
37.根据权利要求1-35任一项的方法，其中控释药物组合物中所 含的活性物质，最多大约75％w/w在注射给人后1.5个月或更长时间， 例如2个月或更长时间释放。
38.根据权利要求1-35任一项的方法，其中控释药物组合物中所 含的活性物质，最多大约100％w/w在注射给人后2个月或更长时间， 比如3个月或更长时间或者6个月或更长时间释放。
39.一种药剂盒，包含：
i)第一组分，包含可生物降解和水合的陶瓷载体以及一种或多种 活性物质，
ii)第二组分，包含水或者水介质。
40.一种药剂盒，包含：
i)第一组分，包含可生物降解和水合的陶瓷载体以及任选的一种 或多种活性物质，
ii)第二组分，包含水或者水介质以及一种或多种活性物质。
41.一种药剂盒，包含：
i)第一组分，包含可生物降解和水合的陶瓷载体以及任选的一种 或多种活性物质，
ii)第二组分，包含一种或多种活性物质，
iii)第三组分，包含水或者水介质，以及任选的一种或多种活性物 质。
42.根据权利要求39-41任一项的药剂盒，用于制备一种或多种活 性物质的控释组合物。
43.一种药剂盒，包含：
i)第一组分，提供一种或多种活性物质和/或前药的初始推进剂 量；以及
ii)第二组分，含有包含在可生物降解的陶瓷载体中的一种或多种 活性物质的控释药物组合物。
44.根据权利要求43的药剂盒，其中第一组分是用于前列腺中局 部给药的药物组合物，例如，包括含有陶瓷载体的药物组合物的可注 射组合物。
45.权利要求39-44任一项的药剂盒在权利要求1-38任一项所限 定的方法中的用途。
46.第一和第二组分在制备用于治疗前列腺有关疾病的权利要求 39-44任一项所限定的药剂盒中的用途。
技术领域
本发明涉及一种治疗前列腺有关疾病的新方法，其通过i)任选施 用受试者一种或多种活性物质的突进(burst)/推进剂量，和ii)前列腺 内局部施用一种控释药物组合物，其包含了在可生物降解的载体中的 一种或多种活性物质。所述载体可以是可生物降解的陶瓷和/或可生物 降解的聚合物。所述载体适当地生物相容。该方法适于治疗例如前列 腺癌、良性前列腺肥大或急慢性前列腺炎。
背景技术
前列腺癌是男性非皮肤癌的最常见原因，并是全世界发病率日益 增多的导致死亡的恶性肿瘤。前列腺癌的死亡率自1994年以来每年稳 定减少大约4％，而发病率的增加则略少于每年2％。在美国，所有的 男性癌症中，前列腺癌持续保有最高的发病率和第二位最高的死亡率。 2004年，美国前列腺癌的新病例超过230,000，并有29,000名男性死 于该疾病。总的来说，癌症代表了男性死亡的第二位主要原因，并且 单独考虑，前列腺癌居美国男性总体死亡原因的前10名。因为前列腺 癌的发病率随着年龄而增加，预计人口的老龄化导致了未来前列腺癌 所致的死亡率增加。并且，诊断技术的改进产生早期诊断，许多现在 治疗的男性同时仍具有身体和性的活力。
当前的前列腺癌治疗，包括药物或手术去势，对生活质量的许多 方面有显著影响。用氟他胺(EulexinTM，Schering；Eulecin；Flutacan； Flutamid)、必卡他胺(CasodexTM，AstraZeneca)和尼鲁米特(Anandron TM，，Aventis)进行非甾类口服抗雄激素治疗，表现出对前列腺癌的数 个阶段有疗效，并代表了去势的替代治疗策略。从前未经治疗的局部 晚期疾病的男性存活率资料显示，抗雄激素单药治疗与去势没有显著 差别的存活率益处。不幸的是，全身激素治疗也引起广泛的副作用。
这些资料激励了可以改进当前治疗方案的替代疗法和治疗剂(例 如，局部靶向)、以及致力于延迟雄激素不依赖性的策略的研究和探 索，和影响前列腺癌浸润的研究和探索。提供成功的抗雄激素治疗结 果的一种途径，也就是，疗效高和发生严重副作用的可能性低，是为 了确保治疗部分在肿块位置处的局部特定靶向，并从而使全身效应最 小化。
60岁男性超过50％和85岁男性大约90％可以组织学检测出良性 前列腺肥大(BPH)。这些男性中四分之一有症状。随着当前老年人口增 加，BPH病例数量也在增加。根据美国泌尿协会BPH处理指南 (American Urological Association Guidelines on Management of BPH)，经尿道前列腺切除术(TURP)是症状性BPH最普遍的外科治 疗。但是，患者的结果并不总是令人满意，因为TURP需要住院，并 且有各种并发症的危险。药物治疗，包括[α]-1阻滞剂，是处理BPH的 另一种可能的选择，但是长期可以发生耐药性。已经为BPH引进了最 小限度的有创疗法，其处于药物治疗和根治性手术之间，但是当前的 方法要求先进的技术和昂贵的设备。
前列腺炎和前列腺癌之问的关系日益成为泌尿学中临床和基础科 学研究的焦点。流行病学和临床研究的综述提出了慢性前列炎和前列 腺癌发展之间的关联。证明这种联系的生物合理性的证据范围，从前 列腺致癌作用的体内炎症模型，至前列腺癌患者血清、尿和肿瘤中的 炎症介质和氧化应激标记物增加。虽然炎症对前列腺癌的因果作用还 有待于确定，但可能的机制包括产生反应性氧类型、诱导环氧化酶-2、 和释放可导致癌症诱发或增殖的旁分泌因子。前列腺炎，特别当与细 菌感染有关时，则与血清PSA水平升高有关。
前列腺位于直肠前。前列腺上方是膀胱，下方是尿生殖膈。精囊 腺形成了射精管，在后侧方进入腺体，并出现在大约腺体中央的尿道 中。腺体被纤维被膜覆盖，弹性一致。前列腺的功能是分泌乳状精液 物质。青春期之前，这种功能不存在，并且腺体很小。与许多器官不 同，前列腺的生长持续了男性的终生，经常导致腺体的良性前列腺肥 大。
前列腺癌的病理和病生理
高度前列腺上皮内瘤样病变的组织病理学由被看来是恶性的细胞 条纹化的结构上良性的前列腺腺泡组成。患癌的前列腺比无癌的前列 腺有更多这些病灶。有广泛的高度前列腺上皮内瘤样病变的前列腺也 有更多的多病灶癌。在诊断时，多数有局部前列腺癌病的患者没有扩 散或转移。
局部进展性非转移疾病包括直肠指诊中发现患有透过前列腺被膜 或浸润精囊腺的疾病的患者。局部进展性疾病的发病率在人群和人群 之间变化，由未受过筛查工作的患者、或在筛查间隔之间有某种疾病 发展迅速的反常侵进性病史的患者组成。
雄激素在男性生殖道的分化和生长、青春期成熟和第二男性性征 的发展、精子发生的启动和调节、和男性性行为中发挥着根本的作用。 甾类的雄激素增加肌肉质量、骨质量和强度；刺激男性型秃发；和改 变血清脂质图谱和脂肪分布。睾丸酮由睾丸合成和分泌，和它的更有 效的5-还原代谢物双氢睾丸酮(DHT)，是主要的生物学活性的内源性 雄激素。睾丸酮和双氢睾丸酮发挥着组织特异性生物效应。例如，睾 丸酮功能在于刺激肌肉质量、性发育、和精子发生，而双氢睾丸酮在 面部和身体的毛发生长、粉刺和前列腺增大中发挥着关键的作用。睾 丸酮和双氢睾丸酮两者的作用都通过细胞内雄激素受体(AR)(配体- 激活的转录因子的核受体超家族的一员)进行调节。在睾丸酮或双氢 睾丸酮结合的基础上，雄激素受体经历了构象变化，结合到名为雄激 素反应元件的特定DNA序列上，与核辅调节因子形成复合体，调节靶 基因的转录。
雄激素在前列腺癌的发展和治疗中很重要。通过手术上或药物去 势除去睾丸酮是一种公知的前列腺癌治疗方法，并在75-80％患有转移 性前列腺癌的患者中有效。动物中，睾丸酮和双氢睾丸酮能引起前列 腺癌性肿瘤，但是人类中雄激素和癌症发展之间的联系不太清楚。
治疗选项
今天，早期前列腺癌的治疗选项可以分为四大类：
-观察(“等着看方法“)，
-手术(根治性前列腺切除术)，
-放疗(外照射放疗，近距离治疗或二者)，
-激素治疗。
尤其是老年患者和患有共病的患者可以观察而不用治疗。手术(根 治性前列腺切除术)和放疗(外照射放疗，近距治疗或二者)是需要干预 的患者最广泛接受的治疗选项。
根治性前列腺切除术已经是其它局部疗法比较的标准。这种程序 已经改进，在适当选择的患者中治愈率高而发病率降低。发病率减少 没有导致疾病控制减少。
外照射放疗包括每日治疗，为期7-8周。它已在早期前列腺癌中 得到广泛研究，并像根治性前列腺切除术，经历了技术革命，结果显 示存活率可与手术相当，但是副作用情况不同。近距治疗，涉及将放 射源直接放入前列腺目的区，许多中心都有应用。作为早期前列腺癌 的治疗，它目前达到的无病存活率比得上根治性前列腺切除术和外照 射放疗。近距治疗的优点是剂量在癌肿中逐步增加，而在周围健康组 织中剂量不会逐步上升。所有这些局部疗法都已经改进，产生的治愈 率相当；但是，他们都有各种副作用情况。
激素治疗，虽然在辅助治疗中对于有些早期疾病患者有效，但能 够单独使用并可以代替观察。前列腺是激素反应器官，这种观察已经 是用于减少血清睾丸酮或阻滞该激素作用的前列腺癌干预的根据。
激素联合前列腺切除术应用，成功度有限。但是，激素当与放疗 相结合时，存活率结果得到改善，大概是因为它们的作用机制不同。 激素治疗可以独立破坏前列腺癌并使肿瘤对放射敏感。在中期阶段和 局部进展性疾病中，除了外照射放疗之外，激素治疗的益处已在许多 随机研究中得以显现。看起来有一种或多种较差的预后因素(高分级疾 病、高PSA(前列腺特异性抗原)、或二者)的选择性早期疾病患者尤其 得到改善，如果在试验结果中得到证实，或许未来将在早期疾病患者 中更多地使用激素相关的治疗。
当今最普遍使用的口服激素疗法是必卡他胺(Casodex)和氟他胺 (Eulexin，Eulecin，Flutacan，Flutamid)。必卡他胺和氟他胺的副作用 谱包括腹泻，乳房增大，恶心，阳萎，性欲降低，腹痛，胀气，疲倦， 乏力，骨质疏松症，出汗，热潮红，性欲或勃起功能丧失，增重，男 性乳房发育和肝脏毒性，结果是生活质量降低。这些副作用很大程度 上与剂量-和血浆组织浓度有关，因此依赖于体循环中和前列腺组织外 不同组织中高水平的活性药。并且，重要的是，这些副作用无一与前 列腺组织中局部药物作用有关或受其调节。因此，致力于志在改善前 列腺组织中抗癌剂的局部浓度/量与时间的曲线、并增强其作用的新治 疗应用，是合情合理的。
这样一种方法是有效的，因为已有报道，口服氟他胺治疗通过抑 制前列腺内双氢睾丸酮(睾丸酮的活性代谢物)与细胞内雄激素受体 (AR)的结合而起作用。
还发展了许多其它的治疗前列腺疾病的方法。有几种基于肌内或 皮下应用含有活性物质(如促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂和 GnRH拮抗剂)的持续施用制剂。还有前列腺内(例如抗生素)和病变内 注射前述活性物质。这些方法的不利之处在于产生延长的全身暴露， 或在相当长的时期内需要重复注射。
因此，需要发展治疗前列腺有关疾病的新方法，其引起更有效的 治疗，同时可能减少对手术和放射治疗的需要，并使激素有关的副作 用最小化。为此目的，本发明人发展了一种方法，其包括在患病的前 列腺组织内局部注射一种或多种活性物质的控释组合物。
与哺乳动物局部疾病的全身药理治疗方法相比，这样的部位-特异 性施用方法有许多优点。例如，许多严重副作用的发病率显著降低， 并且药物将递送到疾病部位，即作用部位，这样变数少得多并且更可 预测局部药物利用度和作用。以部位-特异性递送组合物给予的日剂量， 显著低于全身口服治疗。因此，这种部位-特异性施用由于活性药物及 其活性代谢物的全身浓度低，将导致剂量有关的副作用减少，特别是 与相应的口服药物疗法比较。不太可能的是，活性药物的低全身浓度 将以任何方式与其它药物相互作用，即，预计没有药物-药物相互作用， 也没有任何食物-药物相互作用。
发明具体内容
治疗方法
本发明涉及在受试者中治疗前列腺有关疾病的方法，所述方法包 含
i)任选给受试者施用一种或多种活性物质的初始突进/推进剂量， 和
ii)将在可生物降解的陶瓷载体中包含一种或多种活性物质的控 释药物组合物局部施用到前列腺内。
通常，治疗的受试者是哺乳动物，优选人类。本发明人发现一种 治疗方法，包括一种或多种活性物质的初始突进或推进剂量，继以局 部施用包含所述活性物质或不同的活性物质的组合物提供控释，所述 方法可能是适当和有效的方法。推进剂量确保了具体活性物质在作用 部位的适当的起始浓度。初始的推进方法保证了药物在前列腺中所需 的最小水平立即达到或在3小时之内达到，并且立刻建立或在3小时 之内建立最佳稳态浓度-作用关系(避免从开始治疗时期治疗不充分)。 推进剂量还有助于降低局部施用缓释制剂所引起的血浆PSA(前列腺 特异性抗原)增加，并有助于避免耐药性的发展。推进后，局部施用控 释组合物提供了对于每种活性物质在前列腺组织中，在患病的前列腺 组织内，在局部治疗浓度间隔内，活性物质的递送延长。换句话说， 推进剂量确保了立即启动抗癌作用，而控释组合物确保了活性物质以 局部充分的浓度持久作用。
根据受试者要治疗的疾病和病症，推进剂量和控释组合物可以同 时、基本同时或顺序施用。如本文所述，可能有其中推进剂量通过控 释组合物提供的情况。因此，i)和ii)的施用可以时间上分离，优选少 于24小时。
但是，在特定的方面，施用推进剂量的步骤是任选的，并且有些 情况下根据疾病和例如任何前期治疗是可以避免的。这样的情况可以 发生在例如那样的病例中：患者已经在治疗中，从而达到了稳态浓度， 目的在于将当前治疗转换为本文所述在前列腺组织中的局部控释治 疗。
本发明的重要特征是在前列腺组织内施用控释药物组合物以及所 述组合物的特性。特别适当的组合物是便于施用到前列腺组织而无需 手术的组合物，例如，通过注射或微创手术，并且长时间留在前列腺 组织中，同时向患病的前列腺组织局部释放活性物质。为此，本发明 人开发了一种适当的控释组合物(参见WO 2005/039537)。简而言之， 这样的控释组合物基于可生物降解的陶瓷基的基体上。组合物可以以 液态(分散体、悬浮液或糊剂)注入，其可以保持液态或可以体内固化形 成固体并且可生物降解的植入物。或者，其可以作为固化前体施用。
控释的可注射组合物设计成在5至20分钟的时间跨度内凝固(固 化)，其后固体植入物对抗周围组织的活动和流过组织的尿流。固化过 程主要受组合物中和施用时周围组织中包含的水量、以及组合物固化 需要的时间的支配。反应用水(液体)在身体内(体内)外发生，这是固化 过程的一部分。
根据本发明的方法，陶瓷也可以是作为各种形状的固体固化前体 植入，例如圆柱体、珠子、棒状等等，其小得足以通过套管、大孔针 头、管子或导管应用。人前列腺可以在许多部位被穿透，并装入大量 的缓释组合物体。不管作为液体、分散体或悬浮液、或固体植入，植 入的固化组合物留在有病的组织中直到生物降解完成。
本发明的方法计划治疗前列腺有关的疾病，包括前列腺癌、良性 前列腺肥大、或急性或慢性前列腺炎。所述方法包括施用任选的推进 剂量和控释组合物；至少后者是通过经尿道、经直肠或经会阴途径注 射到前列腺组织中或其附近。注射控释组合物可能通过临床使用的标 准注射器、针头、管道体系和套管进行。控释组合物也可以植入前列 腺中存在癌细胞或者有病组织的部位处的前列腺组织。这种施用可能 通过常规膀胱镜检；或通过利用超声成像、磁共振成像、X光透射成 像、计算机X射线断层造影成像、包括正电子发射断层扫描或γ射线 摄影机/SPECT的同位素为基础的成像、磁性或放射波为基础的定位系 统等，手工操纵通过直肠，透过尿道进行；或通过腹部进行。
推进剂量如果有的话，可以通过任何适当的途径施用，例如口服、 透皮、经肺、鼻、舌下、直肠或任何非肠道途径，或者可以局部施用 到前列腺组织。口服施用推进剂量可以用对具体治疗有效的已知组合 物进行。可以用类似于缓释组合物的方法植入的控释制剂，局部施用 推进剂量。推进剂量和控释施用可以源于同一个局部植入的组合物。 一般认为延长释放的含有药物或者数种化合物的组合物的植入物，也 许具有一部分剂量，可用作植入物表面上的药物或者数个化合物的组 合的快速释放成分。有些情况下，这样的量可以足以提供局部推进剂 量，因此在这样的情况下不需要单独的推进剂量。也可能配制植入物 特定的可快速释放的外层，由药物或者数种化合物的组合通过应用例 如喷雾技术而构成。
由于组合物中所含的陶瓷的固有性质，组合物是不透射线的，用 标准临床射线检查法可以观察，因此基于可生物降解的陶瓷的控释组 合物的位置，在注射期间和治疗期间，通过例如超声成像、磁共振成 像、X-光透射成像、计算机层析成像、包括正电子发射层析成像或者 γ射线摄影机/SPECT的同位素为基础的成像、磁性或放射波为基础的 定位系统，可以很容易地监控。因此，有可能确保控释组合物主要抵 达有病的组织部分，而不是健康的前列腺组织部分。在一种优选的实 施方案中，本发明的方法包括这样的监控。
控释组合物不透射线的性质也能用于增加放射治疗的准确度，从 而提供了把辅助/新型辅助的局部激素和抗激素治疗与有或没有放缓推 进的高精度外照射放疗进行组合的可能性。
上述方法的监控也可以在治疗期间采用。用于本发明方法的优选 的控释组合物主要通过侵蚀和/或弥散释放活性物质，即，在这种情况 下，控释药物组合物的降解速率是体内监控一种或多种活性物质的释 放速率的方法。通常，如果有的话，推荐这样的监控在注射后预定的 间隔进行，例如，控释药物组合物第一次注射到前列腺组织中大约每 个月、大约每2个月或大约每3个月。
如上所述，为了监控和剂量调节，控释药物组合物在治疗的受试 者体内可见。因而，控释组合物的剂量可以通过附加的剂量校正，剂 型降解和活性物质释放的个体间差异可以监控并用胜过标准化方案的 更高精确度说明。而且，治疗期间，前列腺大小以及前列腺内的条件 可以改变，例如pH。这样的变化也可以引起剂量的校正或活性物质的 预期释放。
在监控显示降解比预期快或显示控释药物组合物显著降解的情况 下，治疗的受试者通常将需要附加施用一种或多种活性物质的一种或 多种追加剂量。该剂量可以是活性物质的突进/推进剂量和/或以控释药 物组合物的形式另外注射。
控释药物组合物可以设计成在预定的时间段期间释放活性物质。 通常，释放期为大约1周至大约6个月(例如，第一次注射的控释药物 组合物注射后大约1周，大约2周，大约3周，大约1个月，大约2个 月，大约3个月和优选大约6个月或更长)，因此在每隔一定时间重复 施用控释组合物也许无论如何是必要的(即，如果释放期大约1个月， 则在第一次施用后大约3周至大约1个月可以进行重新施用，而如果 释放期大约6个月，则重新施用可以发生在第一次施用后大约5至大 约6个月)。有些情况下，也可以根据医师的诊断和治疗的选择，有必 要补充推进剂量。
监控治疗响应的另一个或替代方法是分析血浆PSA(前列腺特异 性抗原)(一种非常确定的前列腺癌和良性前列腺肥大的生物标记)，即， 用于处理和随访前列腺癌患者的操作规程中的同一个诊断系统。有效 的局部治疗将减少血浆PSA水平，从而减少组织转移的风险。有效局 部治疗的作用也将减少前列腺有关疾病的任何其它生物标记的血浆和/ 或组织水平。因此，在本发明的一个实施方案中，该方法还包含通过 监控一种或多种活性物质的血浆水平，体内监控一种或多种活性物质 释放速率的步骤。
在一种优选的实施方案中，步骤i)和ii)中的活性物质是或提供了 2-羟基-氟他胺。2-羟基-氟他胺是氟他胺的活性代谢物，那就是说，至 少在口服、透皮、经肺、鼻、舌下、直肠、皮下或肌内施用后，施用 氟他胺可以提供2-羟基-氟他胺的有效治疗浓度。
在另一个特定实施方案中，步骤i)中的活性物质是氟他胺，步骤 ii)中的活性物质是2-羟基-氟他胺。
在另一个优选的实施方案中，步骤i)和ii)的活性物质是必卡他胺， 对于活性物质氟他胺或2-羟基-氟他胺，通常前列腺癌患者的推进剂量， 在步骤i}中口服施用每天为大约100mg至大约2000mg，比如优选大 约500mg至大约1000mg，前列腺中局部施用每天大约1mg至大约 100mg，比如优选大约5mg至大约50mg。步骤ii)中控释药物组合 物施用的活性物质的量，在至少1个月、3个月、6个月或更长的时段 内，每天大约0.1mg至大约100mg。
对于活性物质必卡他胺，通常前列腺癌患者的推进剂量，在步骤 i)中口服施用每天为大约10mg至大约1000mg，比如优选大约25mg至 大约500mg，前列腺中局部施用每天大约1mg至大约50mg，比如 优选大约5mg至大约50mg。步骤ii)中控释药物组合物施用的活性物 质的量，在至少1个月、3个月、6个月或更长的时段内，每天大约0.1mg 至大约100mg。
每日3次口服250mg氟他胺和/或2-羟基-氟他胺后，血浆、血清 或血液中活性代谢物的稳态浓度优选在血浆、血清或血液中为大约500 至大约2000ng/ml。用本发明的方法，2-羟基-氟他胺或必卡他胺的血 浆浓度减少到口服提供相等治疗作用的标准氟他胺组合物日剂量后所 得的值的至少25％，例如，至少10％或至少5％或更少。
当必卡他胺和促性激素释放素类似物在姑息治疗中一起使用时， 常用量是每天50mg，而每天150mg可以给作单药治疗。标准必卡他 胺组合物是例如市售片剂产品，像Casodex(参见，例如，Martindale the Complete Drug Reference，34版，Pharmaceutical Press，2005)。
标准氟他胺组合物是例如市售片剂或胶囊产品，像例如Eulecin、 Flutacan、Flutamid、Eulexin等等(参见例如Martindale The Complete Drug Reference，34版，Pharmaceutical Press，2005)。用于 获得适当的治疗作用的日剂量是250mg，每天3次，即，日剂量共为 750mg.。该剂量应有效获得活性部分在患病前列腺组织中的有效浓度。
本发明的方法当涉及使用氟他胺、2-羟基氟他胺和/或比卡鲁胺时， 目的在于获得2-羟基-氟他胺在前列腺组织中的局部浓度在稳态时为大 约0.001nM至大约10.0μM，为期大约1至大约6个月。可以在控释 药物组合物第一次注射、或任何补充注射施用后稳态时，基于监控上 述降解速率，并考虑前列腺的体积，必要的话还要考虑血浆浓度，对 前列腺中活性物质的浓度进行估算。前列腺中活性物质的浓度也可以 通过活检测量。全部三个药物：氟他胺、2-羟基氟他胺、必卡他胺，是 亲脂性的(疏水性)，氢键合度低和分子量低。因此，全部三个药物将快 速有效地转运通过管腔、通过细胞膜及其他细胞内成分，提供超出最 小拮抗浓度的充分的高局部浓度曲线。
在介绍中提到，显示抗雄激素作用的药物的传统口服治疗方案会 导致许多副作用。本方法涉及局部施用控释组合物，其留在施用部位， 同时在前列腺组织内局部释放活性物质。因此，有可能用比当前传统 口服施用或涉及由循环系统转运和分配活性物质到达患病的前列腺组 织的其它施用途经低得多的患者的每日和每体重剂量，获得治疗作用。 此外，本发明的方法提供了植入物形式的活性物质(即控释组合物的活 性物质)，就是说，直到活性物质释放为止，它在可生物降解的陶瓷内 是固定的。因此，循环系统中活性物质浓度比传统治疗显著减少。结 果是，减少了所有剂量依赖性的副作用。
因此，在涉及使用氟他胺、2-羟基-氟他胺和/或必卡他胺的特定实 施方案中，与口服提供相等治疗作用的日剂量的标准氟他胺或必卡他 胺组合物后的结果相比，治疗减少了剂量依赖性副作用，例如，腹泻， 乳房增大，恶心，阳萎，性欲降低，腹痛，胀气，疲倦，乏力，骨质 疏松症，盗汗，热潮红，性欲或功能勃起丧失，增重，男性乳房发育， 和肝脏毒性。
活性物质(例如2-羟基-氟他胺或氟他胺或必卡他胺)在肝脏组织中 的浓度给出了药物诱发的肝脏特异性副作用的可能性的指征。在涉及 使用氟他胺、2-羟基-氟他胺和/或必卡他胺的特定实施方案中，2-羟基- 氟他胺或必卡他胺在肝脏组织中的局部浓度，比口服提供相等治疗作 用的日剂量的标准氟他胺或必卡他胺组合物后在吸收相期间所得的结 果，要少至少5倍，例如，至少大约25、至少大约50、至少大约75 倍或至少大约100倍。活性物质在肝脏组织中的浓度可以通过活检测 量，和/或从外周测定的活性药物的血浆浓度并利用传统药代动力学计 算方法来估算。
本发明的方法非常适合与任何用于前列腺癌、前列腺肥大或急慢 性前列腺炎的已建立的治疗方法或新的试验性治疗联合使用，如外照 射、放缓疗法、手术或专门的膳食。
本发明还涉及根据本发明使用的药剂盒。这样的药剂盒可以包含 一种或多种组分并任选使用药剂盒的说明书。这样的药剂盒的例子可 以是第一个组分为，例如，含有与一种或多种活性物质、并任选一种 或多种药物可接受的赋形剂或添加剂混合的陶瓷载体的粉末组合物形 式，以及作为第二组分水或水性介质，准备与第一个组分在使用之前 混合、然后在这样获得的组合物固化之前或之后施用给受试者。
第一个或第二个组分可以包括一种或多种物质，适于调节活性物 质释放速率、改善组合物的注射能力(例如粘度调节剂，包括增稠剂像 纤维素或纤维素衍生物)或改善组合物的固化性质。为此，这可以是根 据组合物的计划用途来增加或减少固化过程的物质。其它添加剂，像 例如提高药物稳定性的稳定剂，也可以包括(例如抗氧化剂，pH调节 剂等)。
在另一个实施方案中，本发明的药剂盒作为第一组分，可以包含 着一种或多种活性物质的组合物，其中打算施用后这些物质的释放相 对快速，以便确保活性物质的适当的高局部起始浓度。这样的药剂盒 的第二个组分可以适当地包含本文所述的陶瓷组合物形式的一种或多 种活性物质的控释组合物。任选，包括水或水介质形式的第三组分， 准备在使用之前与第二组分混合，然后在这样得到的组合物固化之前 或之后，施用给受试者。
因此，本发明还涉及一种药剂盒，其包含：
i)包含可生物降解的和水合的陶瓷载体以及一种或多种活性物质 的第一组分，
ii)包含水或水介质的第二组分。
或者，本发明的药剂盒包含：
i)包含可生物降解的和水合的陶瓷载体以及任选的一种或多种活 性物质的第一组分，
ii)包含水或水介质和一种或多种活性物质的第二组分。
在另一个实施方案中，本发明的药剂盒包含：
i)包含可生物降解的和水合的陶瓷载体以及任选的一种或多种活 性物质的第一组分，
ii)包含一种或多种活性物质的第二组分，
iii)包含水或水介质和任选的一种或多种活性物质的第三组分。
本发明的药剂盒适合用于制备用于控释一种或多种活性物质的组 合物。
在特定实施方案中，药剂盒包含：
i)给出一种或多种活性物质和/或前药初始推进剂量的第一组分； 和
ii)包括包含在可生物降解的陶瓷载体中的一种或多种活性物质 的控释药物组合物的第二组分。
在这样的药剂盒中，第一个组分可以是前列腺中局部施用的药物 组合物，例如，包括含有陶瓷载体的药物组合物的可注射组合物。
具体实施方案在下文中叙述。但是，这些实施例仅用于示例说明 的目的，并非意欲以任何方式限制本发明。
第一个实施方案中，用于治疗前列腺有关疾病的药剂盒包含：
第一组分A：一种基于可水合的陶瓷的粉末状非肠道药物制剂， 含有总量最多占全部组合物50％的活性药物或活性药物的组合，释放 持续时间3周至6个月。陶瓷可以有利地基于硫酸钙，活性药物可以 有利地是单独或任何组合的抗雄激素例如2-羟基氟他胺；酶抑制剂例 如非那甾胺；细胞抑制剂例如环磷酰胺；抗炎药例如NSAID。
第二组分B：制备可注射糊剂的基于水的溶液。
施用的制剂是通过按比例混合A与B，直到粉末中有50％的水而 制备，并且通过注射或通过手术以总量最多10毫升放置在前列腺中。 组合物可以通过体内或体外水合而固化。
这类特别关注的药剂盒中，A包含：
250mg的2-羟基氟他胺(例如种类号No.161.01，来自Micromol)， 混入下列物质的陶瓷粉末混合物：
2.25g二水硫酸钙(例如产品号12090，来自Riedel-de Haen，或 水合形式的产品号30,766-1，来自Sigma Aldrich)或4.75g二水硫酸钙， 或者下列物质的组合：
2.25g二水硫酸钙和2.5g半水硫酸钙或5.0g半水硫酸钙。
在这类特别关注的药剂盒中，B包含：
有1.0％甲基纤维素(作为增稠剂)和1.0％乙酸(作为固化缓凝剂)、 或粘度和固化时间作用相似的类似添加剂的5.0ml水溶液。
适合的甲基纤维素是Ph Eur，产品号64632，来自Fluka，适合的 乙酸是产品号45741，来自Fluka。溶液从来自Fluka的产品号95280， Aqua Purificata，Ph Eur适当制备。
一种粘度适于注射到前列腺中的糊剂是通过将3.5ml水溶液与 2.5g二水硫酸钙和5.0g半水硫酸钙和250mg 2-羟基氟他胺混合获得的； 或相应用于其它粉末混合物。
用调药刀将水溶液与粉末混合，并适当地转入10ml注射器，在 混合后5分钟之内注射到前列腺部位(由于糊剂会固化)。至于注射，4-6 英寸长、12-15号套管通过直肠和直肠壁插入前列腺。优选前列腺各叶 是逐个穿透的。套管的位置和(不透超声的)糊剂的注射用超声成像适 当施行。糊剂的最终固化发生在体内。
第二个实施方案提供了用于治疗前列腺有关疾病的药剂盒，包括：
A：基于硫酸钙的粉末状非肠道药物制剂，含有总量最多30％的抗 雄激素药物，例如2-羟基氟他胺，总体释放期限3周至6个月，在此 期间，30-50％的药物在施用后第一个1至7天期间释放，50-70％的药 物在1周至6个月后释放。
B：用于制备A成可注射的糊剂的基于水的溶液。
施用的制剂是通过按比例混合A与B，直到粉末中有50％的水而 制备，并且通过注射或通过手术以总量最多10毫升放置在前列腺中。 组合物可以通过体内或体外水合而固化。
特别关注的这类药剂盒在第一个实施方案中描述。
第三个实施方案提供了用于治疗前列腺有关疾病的药物制剂。该 制剂包括：
可水合的陶瓷粉末例如硫酸钙和活性药物。活性药物可以有利地 是抗雄激素例如2-羟基氟他胺；酶抑制剂例如非那甾胺；细胞抑制剂 例如环磷酰胺；抗炎药例如NSAID，单独或以任何组合，总量最多50％， 以及基于水的溶液。使用时，水溶液与粉末混合制备糊剂。
基于水的溶液可以适当地包含增稠剂如甲基纤维素和水化缓凝剂 如乙酸。
混合制剂放置在前列腺中，提供3周至6个月的活性药物总释放 期限。释放期间，30-50％的药物在施用后前1-7天期间释放，50-70％ 的药物在施用后1周至6个月后释放。
特别关注的这类药剂盒在第一个实施方案中描述。
在第四种实施方案中，任意形状或微粒形状的释药植入物包含可 水合的陶瓷例如硫酸钙，以及一种或多种活性药物例如抗雄激素比如 2-羟基氟他胺，或活性药物的组合。
植入物放置在前列腺中，提供3周至6个月的活性药物总释放期 限。释放期间，30-50％的药物在放入前列腺后前1-7天期间释放，50-70％ 的药物在1周至6个月后释放。
特别关注的这类植入物从下述物质制备：
250mg的2-羟基氟他胺(例如目录号161.01，来自Micromol)
2.25g或4.75g半水硫酸钙(例如产品号12090，来自Riedel-de Haen，或产品号30，766-1，来自Sigma-Aldrich)，对应于两种相关的药 物负载。
2.0或4.0ml水，适用的产品号95280，Aqua Purificata，Ph Eur， 来自Fluka。
从这种糊状的混合物，适当塑制5或10个例如棒状或球状植入物， 并在通过手术放置于前列腺中之前使其凝固。
实施方案5涉及一种释药植入物，或为任意形状或为微粒状，含 有可水合的陶瓷例如硫酸钙和活性药物例如抗雄激素如2-羟基氟他 胺，或活性药物的组合，构成水合的内芯和陶瓷外层。
植入物放置在前列腺中，提供3周至6个月的活性药物总释放期 限。释放期间，30-50％的药物期间在放置在前列腺内后前1-7天期间 释放，50-70％的药物在1周至6个月后释放。
特别关注的这类植入物描述在第四种实施方案中。
实施方案6提供了一种药物制剂，含有粉末状的基于可水合陶瓷 的载体(例如硫酸钙)和活性药物。活性药物可以有利地是单独或任何组 合的抗雄激素例如2-羟基氟他胺；酶抑制剂例如非那甾胺；细胞抑制 剂例如环磷酰胺；抗炎剂例如NSAID。
粉末由两种(或以上)粒度部分组成：一种是适合＜10微米的非水 合颗粒和一种是50-500微米的水合颗粒。一种或两种粒度部分可以与 活性药物混合。制剂还含有水，其与粉末混合，形成通过注射或手术 放置在前列腺中的糊剂。
在前列腺中，制剂提供了3周至6个月的活性药物总释放期限。 释放期间，30-50％的药物在施用后前1-7天期间释放，50-70％的药物 在1周至6个月后释放。
特别的关注的这类药物制剂由下列物质组成：
250mg 2-羟基氟他胺(例如目录号161.01，来自Micromol)，埋人 2.25g二水硫酸钙(例如产品号12090，来自Riedel-de Haen，或产品号 30，766-1，来自Sigma-Aldrich，以水合形式)。2-羟基氟他胺和二水硫 酸钙的粉末混合物的适当粒径为50至150或150-500微米。
5.0g半水硫酸钙(例如产品号12090，来自Riedel de-Haen，或产 品号30，766-1，来自Sigma Aldrich)。
3.5ml的水溶液，具有1.0％甲基纤维素(作为增稠剂)和1.0％的乙 酸(作为固化缓凝剂)，如同第一种实施方案。糊剂按照第一种实施方案 制备和施用。
实施方案7提供了用于治疗前列腺有关疾病的药剂盒，含有：
A：一种基于可水合的陶瓷的粉末状非肠道药物制剂，含有总量低 于全部组合物50％的活性药物或活性药物的组合，释放期限1至7天。 (陶瓷可以有利地基于硫酸钙，活性药物可以有利地是单独或任何组合 的抗雄激素例如2-羟基氟他胺；酶抑制剂例如非那甾胺；细胞抑制剂 例如环磷酰胺；抗炎药例如NSAID。
B：一种基于可水合的陶瓷的粉末状非肠道药物制剂，含有总量低 于全部组合物50％的活性药物或活性药物的组合，释放期限3周至6 个月。(陶瓷可以有利地基于硫酸钙，活性药物可以有利地是单独或任 何组合的抗雄激素例如2-羟基氟他胺；酶抑制剂例如非那甾胺；细胞 抑制剂例如环磷酰胺；抗炎药例如NSAID)。
C：基于水的溶液，用于制备A和B成可注射的糊剂形式。
A用C制备，以最高量10ml注射到前列腺中。
B用C制备，与A同时或在A施用后7天内，以最高量10ml注 射到前列腺中。
实施方案8提供了用于治疗前列腺癌的药剂盒，含有：
A：具有活性药物或活性药物的组合(如单独或任何组合的抗雄激 素例如2-羟基氟他胺，酶抑制剂例如非那甾胺，细胞抑制剂例如环磷 酰胺，抗炎剂例如NSAID，)的口服片剂或可注射溶液，静脉、皮下、 肌内、经肺等施用，-用于在数小时之内全身暴露。
组分A适合是250mg(或相当)的2-羟基氟他胺、氟他胺或必卡 他胺的口服片剂，或者25mg2-羟基氟他胺、氟他胺或必卡他胺溶解在 带有聚乙二醇(40％)和乙醇(6％)的无菌盐水(54％)中的静脉内溶液。
B：基于可水合的陶瓷的粉末状非肠道制剂，含有总量低于全部组 合物50％的活性药物或活性药物的组合，释放期限3周至6个月。(陶 瓷可以有利地基于硫酸钙，活性药物可以有利地是单独或任何组合的 抗雄激素例如2-羟基氟他胺；酶抑制剂例如非那甾胺；细胞抑制剂例 如环磷酰胺；抗炎药例如NSAID)。
C：将B制备成糊剂的水基溶液。
B和C适合按照第一实施方案制备。
B用C制备，与A同时或在A施用后7天内，以最高量10ml注 射到前列腺中。
实施方案9提供一种释药植入物，或为任意形状或微粒状，由可水 合的陶瓷，例如硫酸钙，以及活性药物例如抗雄激素，或者活性药物的 组合构成，植入物含有两种或多种可区分的相，对于活性药物的释放 速率不同。
植入物放置在前列腺中，提供3周至6个月的活性药物总释放期 限。在释放期间，30-50％的药物在放置于前列腺内后前1-7天释放， 50-70％的药物在1周至6个月后释放。
这类特别关注的植入物从下述物质制备：
250mg 2-羟基氟他胺(例如目录号161.01，来自Micromol)
2.25g其中混合了2-羟基氟他胺的二水硫酸钙，以及2.5g半水硫 酸钙(例如产品号12090，来自Riedel-de-Haen，或产品号30，766-1， 来自Sigma-Aldrich)。
2.0ml水，适用的产品号95280，Aqua Purificata，Ph Eur，来自 Fluka。
从这种糊状的混合物，适合塑制5或10个例如棒状或球状植入物， 并在通过手术放置于前列腺中之前使其凝固。
在本发明的另一个方面，涉及第一和第二组分制备本文限定用于 治疗前列腺有关疾病的药剂盒的用途。
应该强调的是，本发明的任何方面涉及的所有细节和详细说明， 还适用于本发明的其他方面。
用于本发明方法的活性物质
在本文中，术语“活性物质”是用来表示治疗、预防和/或诊断的 活性物质或具有生理作用的物质。该术语是用来包括任何适当形式的 活性物质，例如药物可接受的盐、络合物、溶剂化物或其前药，其可 为任何物理形态例如结晶、无定形或多形的形态，或者，如果适当， 可以是包括任何光学异构或消旋形式的任何立体异构体形态，或者是 上述任何的组合。
在本发明的方法中，一种或多种活性物质选自雄激素或其衍生物 (包括任何盐态、任何结晶态、任何光学异构形式)，抗雄激素或其衍生 物，非甾类选择性雄激素受体调节剂或其衍生物，雌激素或其衍生物， 抗雌激素或其衍生物，促孕激素或其衍生物，抗促孕激素或其衍生物， 寡核苷酸，孕激素或其衍生物，促性腺激素释放激素或其类似物或衍 生物，促性腺激素抑制剂或其衍生物，促性腺激素拮抗剂或其衍生物， 肾上腺和/或前列腺酶抑制剂，抗生素，环加氧酶抑制剂或其衍生物， 5-α-还原酶抑制剂，α-肾上腺素拮抗剂，非甾类抗炎药(NSAIDS)，皮 质类固醇，HMG-CoA还原酶抑制剂或其衍生物(施德丁)，膜外排 蛋白和/或膜转运蛋白，免疫系统调节剂，血管生成抑制剂，和其组合。
治疗、预防和/或诊断活性药物物质还可以是药物可接受的盐形 式、活性光学异构形式，溶剂化物或其络合物，或者任何适当的晶态 或无定形态，或者可以是前药的形式。
在具体实施方案中使用了两种活性物质，其一选自抗雄激素，另 一个选自促性腺激素释放激素或其类似物。
另一个具体实施方案中，一种或多种活性物质选自抗雄激素，包 括氟他胺、2-羟基-氟他胺、醋酸环丙孕酮、醋酸甲地孕酮、尼鲁米特 和必卡他胺等。在优选的方面中，一种或多种活性物质是2-羟基-氟他 胺，氟他胺或必卡他胺。
非甾类的抗雄激素比如氟他胺、2-羟基-氟他胺、必卡他胺、尼鲁 米特或醋酸环丙孕酮、醋酸甲地孕酮，共同组合5-α还原酶抑制剂、HMG -CoA还原酶抑制剂(施德丁)、环氧化酶抑制剂、非甾类抗炎药 (NSAIDS)、皮质类固醇、α-肾上腺素能拮抗剂、雌激素、抗癌药(比如 环磷酰胺，5-氟尿嘧啶，长春新碱，顺铂，表柔比星，泰素帝)、放射 增强因子(乏氧细胞毒素)、或生长和抗生长因子，可以进一步提高对 于任何本文所述的前列腺有关疾病的治疗作用。
此外，上述一个组别内的活性物质的任何组合、或两个或多个上 述组的活性物质的任何组合，可用于本发明的方法或本发明的药剂盒。 供本发明使用的适当组合的实施例如下，但并非为了限制本发明。
用于治疗前列腺癌的药物物质的组合为：羟基氟他胺和非那甾胺， 剂量分别为200-2000mg和0.5-4mg，作为用于至少两个月治疗的植 入物。局部推进剂量，如果有的话，可以在剂量的0-25％之间，例如， 剂量的5-25％。推进剂量可以是药物物质的其一或二者，并可以通过不 同组合物和/或其它施用途经给予，并且羟基氟他胺和非那甾胺的剂量 可以分别是250mg和1mg。
用于治疗良性前列腺肥大(BPH)的药物物质组合为：羟基氟他胺 和非那甾胺，剂量分别为200-2000mg和0.5-4mg，作为至少两个月治 疗的植入物。局部推进剂量，如果有的话，可以在剂量的0-25％之间， 例如，剂量的5-25％。推进剂量可以是药物物质的其一或二者，并可以 通过不同组合物和/或其它施用途经给予，对于羟基氟他胺和非那甾胺， 剂量应分别为250和1mg。
用于LIDDS施用技术治疗良性前列腺肥大(BPH)和前列腺炎的 药物组合为：羟基氟他胺和非那甾胺，剂量为200-2000mg和0.5-4mg， 作为至少两个月治疗的植入物。局部推进剂量可以在剂量的0-25％之 间，例如，剂量的5-25％。推进剂量可以是药物物质的其一或二者，并 可以通过不同组合物和/或其它施用途经给予，对于羟基氟他胺和非那 甾胺，剂量应分别为250和1mg。
用于治疗前列腺炎的药物：环丙沙星。
用于治疗前列腺炎的药物组合：环丙沙星和抗生素。
用于治疗前列腺炎的药物组合：环丙沙星和萘普生(或任何其它 NSAIDS)。
用于治疗前列腺炎的药物组合：环丙沙星和泼尼松龙(或任何其它 的皮质类固醇)。
用于本发明方法的药物组合物
本发明的方法可以任选包括两种连续的活性物质释放速率，一种 相对快速地释放活性物质，以获得推进或突进剂量，第二种是相同活 性物质和/或前药长时间局部控释速率，以保持治疗作用。
引起推进作用的释放，如果有的话，可以是任何适当的施用系统， 例如，口服，非肠道，经鼻，直肠，经肺，透皮，局部，表皮等施用， 并且可以是例如溶液、悬浮液、乳剂、糖浆、喷雾、片剂、胶囊、小 袋、粉末、滴剂、膏剂、油膏、凝胶、水凝胶等的形式，或者也可以 通过用于局部植入的可生物降解的缓释制剂中可自由释放的活性物质 部分提供。
现在转到控释施用体系，一种或多种活性物质和/或前药的载体是 可生物降解的水合陶瓷或可生物降解的陶瓷的混合物。可生物降解的 水合陶瓷是非水合、水合、半水合或部分水合的陶瓷，选自硫酸钙例 如α-硫酸钙、β-硫酸钙、半水硫酸钙；磷酸钙，碳酸钙，氟化钙，硅 酸钙，硫酸镁，磷酸镁，碳酸镁，氟化镁，硅酸镁，硫酸钡，磷酸钡， 碳酸钡，氟化钡，硅酸钡，羟磷灰石或其混合物。在本发明的优选方 面中，可生物降解的水合陶瓷是非水合、水合、半水合或部分水合的 硫酸钙，例如α-硫酸钙，β-硫酸钙，半水硫酸钙，或其混合物。
供本发明使用的控释组合物中使用陶瓷是很适当的，因为它能制 备在施用之前即刻或基本即刻与水介质混合的干态组合物。在这样获 得的混合物中，所用的陶瓷吸收水并且开始凝固过程，从而使组合物 进一步固化。换句话说，在特定的时间段内，组合物具有充分的流动 性(和粘度)，能够通过注射器施用到前列腺组织。该时间段尤其取决于 所用的特定陶瓷，添加的药物赋形剂(如果有的话)，所用的一种或 多种活性物质，用作分散介质的水介质的组成，以及使用的个体量或 浓度的构成。因此，通过合理选择的个别成分和其量，有可能获得能 够充分进行组合物施用的时间窗。一旦施用组合物(例如按照前文所述， 将组合物靶定到有病的组织中)，组合物快速固化，即，活性物质只要 包含在陶瓷内，就在有病的组织中固定。可生物降解的陶瓷控释制剂 还可以用作植入前列腺或其附近的固化前体。预形成体尤其可以是微 粒形式，其可以悬浮在液体中。因此该特定载体材料的固化过程可以 发生在体外和/或体内。
控释药物组合物通过例如，超声引导或其它相关的方法，放置在 前列腺组织中，植入物(即固化组合物)在局部组织中提供活性物质的浓 度-时间曲线，其特征在于延长活性物质的释放。治疗前列腺癌(PC)、 良性前列腺肥大(BPH)或急慢性前列腺炎中，由于施用的活性物质的预 期药理学作用的结果，可以根据前列腺组织预期缩小的尺寸/体积来调 节活性物质的控制供给速率。
通常，控释药物组合物中活性物质的药物负载，即，活性物质的 总量与控释组合物的总重量比较，在大约0.1％w/w至大约50％w/w范 围内，比如大约0.5％w/w至大约40％w/w，大约1％w/w至大约30％w/w， 大约2w/w至大约20％w/w，和优选大约5％w/w至大约10％w/w。
活性物质在固化之前混入陶瓷，并加入到陶瓷材料基体中。根据 活性物质的浓度和混合程序的详情，活性物质可以以不同的方式存在， 比如在分子水平上，作为固态分散体、作为不同的结晶和盐态或其它 方式的较大沉淀物。
为了能够迅速施用并使对患者的不便(如果有的话)最小化，本 发明人发现，施用至前列腺组织的控释药物组合物的体积应该在大约 0.05ml至大约8ml的范围内，比如大约0.1ml至大约6ml，大约0.25ml 至大约4ml，并优选大约0.5ml至大约2ml。为了将剂量扩展到整个或 基本上整个有病的前列腺体积上，该体积可以分成一次以上的注射(基 本上同时)。注射数量可以是多达50，优选少于20。
用本发明的方法，可能进行i)在软组织中局部应用含有活性物质 的控释药物组合物和ii)在患病的组织处或附近，经适当的时间段，定 向控释。
这样的定向和控制递送单独或组合的活性物质，优化了活性物质 的局部浓度-时间曲线和它们的局部药理作用，并使全身暴露最小化， 这预期能减少副作用。
活性物质的释放
依据副作用的减少，例如腹泻减少、或血清或组织中活性代谢物 的浓度减少、或PSA值降低，可测量控释植入物的释放速率。
这里控释是指释放时间在一个时段中延长，优选超过有关组织中 活性药物物质的分布半衰期。控释的概念/术语本质上是延长、持续、 程序化、修改、或延迟释放的同义词。控释指预先确定的释放模式， 包括或不包括初始的突进。在本文中，术语释放的使用与术语递送本 质上是同义的。
如上所述，活性物质从控释组合物的释放发生在适当的时间段中， 例如在治疗前列腺癌(PC)、良性前列腺肥大(BPH)或急慢性前列腺炎 中，大约1周至大约6个月。
在一种特定实施方案中，包含在控释药物组合物中的一种或多种 活性物质(全部)，至多大约20％w/w在注射给人后最长5天内释放，和 /或至多大约50％w/w的包含在控释药物组合物中的活性物质在注射给 人后1个月或以上释放。
此外，或在选择的实施方案中，控释药物组合物中所含的活性物 质，至多大约75％w/w在注射给人后1.5个月或以上释放，例如，2个 月或以上，和/或至多大约100％w/w包含在控释药物组合物中的活性物 质在注射给人后2个月或以上释放，比如3个月或以上或6个月。
以下非-限制性实施例意在举例说明本发明。
实施例1
该体内实施例说明了将具有2-羟基-氟他胺的陶瓷基的控释药物 组合物，在麻醉期间用现有的插入技术和超声引导，局部施用到狗前 列腺中是可行的，而且该方法提供了活性物质在应用和作用部位的控 释曲线。
方法和材料
首先，四只雄性犬(H1-H4)(拉布拉多犬，大约1岁，重量30kg)， 通过单次静脉推注施用在30秒期间给予2-羟基-氟他胺(25mg)。静脉 溶液基质是无菌盐水54％、无菌聚乙二醇400 46％、和乙醇(95％)6％。 在5，10，15，30，60，90，120，240，360，和600分钟，从头静脉 取血样1.0ml。血样立即以3000rpm离心，并将血浆样品冻于-80℃ 直到分析。
一周后，相同的动物通过前列腺组织中的控释药物组合物，局部 给予2-羟基-氟他胺。2-羟基-氟他胺的剂量是0mg(H1)、30mg(H3)、 60mg(H2)和120mg(H4)，每只犬只给一个植入物。其中H1是对照， 给予了没有2-羟基-氟他胺的组合物。2-羟基-氟他胺的所有剂量均在禁 食过夜后给予。犬1(H1)和犬3(H3)术前给予了灌肠剂。药物组合物通 过直肠局部应用于前列腺后，施用正常剂量的抗生素(喹诺酮)。
控释药物组合物由硫酸钙陶瓷和2-羟基-氟他胺(目录号161.01， 来自Micromol)组成。为了制备植入物，半水硫酸钙(硫酸钙-0.5-水合物， 产品号12090，得自Riedel-de Haen)作为精细颗粒的粉末与水和活化 剂混合，形成可注射的糊剂。糊剂大约5分钟内体内固化成固体植入 物。陶瓷粉末与水的比例为1∶2，活性剂的剂量(30、60或120mg)与总 共0.8ml糊剂混合。
控释药物组合物通过超声引导用针头局部插入前列腺组织中。插 入过程期间，动物处于全身麻醉下。针头(长15cm，外径0.9mm) 插入到备好的直肠(术前给予灌肠剂)中，通过超声引导插过直肠和腹 壁，放置在前列腺组织中。药物组合物作为多个大约12mm长、直径 1-2mm的细线给予。
控释药物组合物在前列腺组织施用后，在3周内取血样。在第0 天、植入物施用后6小时后、然后在1、2、3、4、5、6、9、12、14、 16、19和20天的早晨，从头静脉取样1.0ml。血样立即以3000rpm离 心，血浆样品在-20℃冷冻直到分析。
20天后，每只犬用静脉施用戊巴比妥和钾的混合物处死。手术切 除下列器官并冷冻：前列腺，睾丸，肝脏和肾，用于评价作用和安全 性。仔细检查这些器官，作为2-羟基-氟他胺和陶瓷基植入物局部组织 暴露的结果。
血浆和组织样品中2-羟基-氟他胺的定量用HPLC-MS进行。HPLC 用装备CTC Pal自动进样器的Surveyor HPLC系统执行。分析柱是连 接有保护柱的Zorbax Eclipse XDB-18(2.1mm×50mm，粒径5μm)。 分析柱是连接有保护柱的ZorbaxEclipse XDB-18(2.1mm×50mm，粒 径5μm)。洗脱液由溶剂A(水性蚁酸0.1％)和B(乙腈)组成，线性梯度 采用5分钟内从溶剂B的25至90％。
然后溶剂B的比例在一分钟内降低到25％，使其在下一次注射前 在该水平下平衡两分钟。容积流量速率是200μL/min，注射体积是 20μL。HPLC柱出口连接到TSQ Quantum Ultra三级串联四极质谱 仪(ThermoFinnigan，San Jose，Ca，USA)。M/z 291[m-H]→205的跃迁 用于2-羟基-氟他胺，m/z 316[m-H]→273的跃迁用于尼鲁米特(内标)。 犬血浆的定量限是0.50ng/ml。标准样品通过空白血浆样品掺加100 μL不同浓度的2-羟基-氟他胺溶液而制备。标准曲线通过2-羟基-氟他 胺和内标的峰面积比率的线性回归作为2-羟基-氟他胺浓度的函数来作 图。该方法的性能用质量控制(QC)样品进行研究，质控样品通过空白 血浆掺加2-羟基-氟他胺而制备。12、120和610ng/mL(n＝3)的水平用 于较低的标准曲线(0.5-1370ng 2-羟基-氟他胺/mL血浆)，0.12、0.61和 5.75μg/mL(n＝3)用于较高的校准曲线(2.73-10.9μg 2-羟基-氟他胺/mL 血浆)。分析批的准确度计算为100*(QC样品平均测定浓度/掺入的浓 度)％，批内精确度计算为每个QC水平测定浓度的相对标准偏差(RSD ％)。
体积100μL的犬血浆(未知，QC或标准样品)与100μL内标溶 液(尼鲁米特0.025μg/mL)和250μL乙腈混合。随后涡流混合20秒， 继之以离心10分钟。450μL上清液移入干净试管，在温和的氮气流中 50℃蒸发至干。残余物在100μL水性蚁酸(0.1％)中重构，移至用于 LC-MS/MS分析的小瓶中。数据示于图1和图2，分别为静脉和局部 施用。
2-羟基-氟他胺的宏观药理抗增殖作用，按照2-羟基-氟他胺作为单 一的控释药物组合物局部施用前后，犬前列腺组织体积-重量比检查。
结果
动物行为正常，接受控释药物组合物很好。静脉施用后(所有的犬 经验了较高的2-羟基-氟他胺血浆暴露时)，所有的犬都遭受了腹泻， 这在犬前列腺组织局部施用控释药物组合物后，任何动物中都没有发 现。
研究明确显示，在超声引导期间，将含有2-羟基-氟他胺的陶瓷基 药物组合物，用现有的插入技术，在麻醉期间施用到犬前列腺组织中 是可行的。
静脉注射的所有药代动力学变量在表1中报告，各犬的2-羟基- 氟他胺的血浆浓度-时间曲线在图1中给出。静脉内施用后，2-羟基-氟 他胺快速消除，消除半衰期是1.75±0.2。
表1
静脉施用后2-羟基-氟他胺的药代动力学变量
动物号 剂量 (mg) AUG (ng/ml*hrs) CI (ml/min) V (l) t1/2 (hrs) Cmax (ng/ml) 犬1(H1) 犬2(H2) 犬3(H3) 犬4(H4) 25 25 25 25 1260 716 1257 1499 330 581 331 278 49 60 63 46 1.70 1.2 2.2 1.9 639 816 653 835
AUC＝血浆浓度-时间曲线下面积，C1＝清除率，V＝分布体积，t1/2＝ 消除半衰期。
这显示了用陶瓷基的控释药物组合物，2-羟基-氟他胺的释放速率 显著延迟。当在组合物中给予药物物质时，施用的三个动物的消除半 衰期为35至45小时(表2和图2)。此外，各组合物施用后，2-羟基-氟 他胺的血浆浓度-时间曲线是可叠加的，即，血浆暴露(AUC)的增加随 植入物剂量的增加呈线性增加。这意味着药物从局限性的植入物递送 到周围组织中不涉及不可逆的结合和/或任何非线性过程。前列腺内组 织中2-羟基-氟他胺的生物利用度的近似值平均超过100％，这表明活 性化合物在前列腺组织内没有发生重大的降解。
表2 局部施用后2-羟基-氟他胺的药代动力学变量 动物号 剂量(mg) AUC Cmax tmax T1/2 (ng/ml*hrs) (ng/ml) (hrs) (hrs) 犬1(H1) 犬2(H2) 60 4024 69.5 6 45 犬3(H3) 30 990 26.4 6 35 犬4(H4) 120 9409 142 24 41
AUC＝血浆浓度-时间曲线下面积，Cmax＝最大血浆浓度，tmax＝ 到达Cmax的时间，t1/2＝消除半衰期。
这还表明，如表2所示，静脉和局部植入物施用之间，2-羟基-氟 他胺的全身暴露量差异大。静脉施用(25mg)后观察到的2-羟基-氟他胺 的最大浓度(Cmax)约比局部植入物施用(120mg)后观察到的相应Cmax 值高6倍，见图1和2。有意思的是注意到尽管静脉剂量只有局部植入 物剂量的五分之一(20％)，但最大血浆浓度却高了6倍。静脉内施用后 达到的显著较高的血浆浓度(尤其是峰浓度)也与监控的腹泻一致，腹泻 是氟他胺口服治疗后的公知副作用。
局部施用2-羟基-氟他胺后，基于测量的体积(之前)和重量(之后) 观察到宏观作用(表3)。得到的数据提示，与安慰剂(H1)和小剂量 (30mg，H3)比较，两个较高的剂量(60mg，H2和120mg，H4)引起 宏观作用。
表3
测量的前列腺组织的体积(之前)和重量(之后)
(0＝无作用，+＝轻度作用；++＝中度作用；+++＝强作用)
动物号 体积 (cm3) 重量 (g) 剂量 (mg) 触诊 犬1(H1) 犬2(H2) 犬3(H3) 犬4(H4) 11.9 13.3 12.4 11.3 17 13 17 13 对照 60 30 120 0 ++ 0 +++
处理三周后，前列腺组织中不能定量2-羟基-氟他胺的浓度。这大 概是陶瓷基植入物插入后头0-7天，药物相对迅速释放的结果。尽管不 可能在前列腺组织中定量活性药物物质，但有可能测量2-羟基-氟他胺 明确的抗增殖作用。该观察结果可能是由于活性药物物质的长作用期 间，这得到了前列腺细胞增殖减慢的支持。因此，前列腺癌间歇性内 分泌治疗是正在经历仔细的临床研究的治疗途径。
实施例2
本动物研究的主要目的是研究具有2-羟基氟他胺(一种选择性雄 激素受体(AR)拮抗剂)的新局部施用体系的药代动力学、疗效和安全 性。陶瓷基施用产品施用到雄性绵羊的雄激素依赖性组织(尿道球腺) 中。总共11只雄性绵羊被分成两个独立组。一组通过局部植入物递送 系统单次施用到尿道球腺中，给予2-羟基氟他胺，监控期2个月。该 处理组的每只绵羊接受单剂250mg的前列腺植入物。另一组只接受没 有任何活性药物物质的陶瓷制剂。
在直肠超声引导期间，植入物施用体系通过无菌针头经过直肠局 部插入到雄激素依赖性组织(尿道球腺)中。整个插入物过程中动物处于 麻醉期间。无菌陶瓷基植入物有两个主要组分：硫酸钙(CaSO4-0.5H2O) 和2-羟基氟他胺。制剂的组合物是250mg 2-羟基氟他胺+2.25g二水硫 酸钙+5.0g半水硫酸钙，它与溶液：3.5ml水溶液(具有1％乙酸和1％ 甲基纤维素)混合。从此制备的组合物包装在小玻璃管中，使用前用γ 射线消毒。注射到雄激素敏感的尿道球腺各叶中的量大约2.0-3.0ml。
血浆样品中2-羟基-氟他胺的定量用HPLC-MS进行。HPLC用装 配CTC Pal自动进样器的Surveyor HPLC系统执行。分析柱是连接有 保护柱的Zorbax Eclipse XDB-18(2.1mm×50mm，粒径5μm)。标准 曲线通过2-羟基-氟他胺和内标的峰面积比的线性回归作为2-羟基-氟 他胺浓度的函数作图。该方法的性能用质控(QC)样品研究，质控样品 通过掺加了2-羟基-氟他胺的空白血浆制备。
体积100μL的绵羊血浆(未知，QC或标准样品)与100μL内标 溶液(尼鲁米特0-025μg/mL)和250μL乙腈混合。随后涡流混合20秒， 继之以离心10分钟。450μL上清液移入干净试管，在温和的氮气流中 50℃蒸发至干。残余物在100μL水性蚁酸(0.1％)中重构，移至用于 LC-MS/MS分析的小瓶中。
制剂在11只雄性绵羊中成功施用。根据血浆暴露曲线，药代动力 学变量用标准方法计算(表4)。
表4.将250mg 2-羟基氟他胺的控释植入物施用体系施用到七只 雄性绵羊的雄激素依赖性组织(尿道球腺)中之后，2-羟基-氟他胺的药代 动力学变量
动物号 剂量 (mg) AUC (ng/ml*hrs) Cmax (ng/ml) tmax (hrs) t1/2 (hrs) 羊3 羊4 羊6 羊7 羊8 羊9 羊12 250 250 250 250 250 250 250 4287 3725 3390 3755 1855 4948 4436 26 84 35 19.8 16.3 34 31 24 6 6 6 6 6 6 159 253 117 67 168 119 140 均值 3771 42 9 146 SEM 993 24 7 58
消除半衰期延长至大约146小时，这是2-羟基氟他胺从注射到前 列腺中的控释制剂中药物释放速率降低的结果。6小时处测量的第一个 血浆浓度也是最高的，这证实了活性药物刚刚插入后，药物释放相对 迅速。该峰血浆浓度被认为对2-羟基氟他胺的局部药理学作用有利。 整个实验期间，血浆浓度低，没有观察到雄激素依赖的副作用。2-羟基 氟他胺的平均血浆浓度-时间曲线示于图3。注射后三个月，还可能定 量2-羟基氟他胺在前列腺中的水平。总之，延长的半衰期和可定量的 组织内量表明，控释植入物的释放被成功延长。同样，雄激素依赖性 组织(尿道球腺)的体积和重量降低指示了宏观的作用。陶瓷植入物制剂 单次腺内注射到绵羊尿道球腺的左叶中(标尺0至1cm部分)之后， 2-羟基-氟他胺对尿道球腺体积的宏观作用示于图4。右叶(标尺1至 4cm部分)未经处理，体积不变。为了评价的目的，未经处理的右叶 被切开。尿道位于标尺的大约1.3cm处，垂直通过腺体。左和右叶未 经处理时大小和体积相同。
这些观察结果证实了本研究的目的，其证明了2-羟基氟他胺的控 释植入物施用到尿道球腺中将产生低血浆浓度，同时提供局部抗雄激 素作用。
实施例3
当前临床前研究的总目标是为了进一步开发一种新型局部植入物 施用体系，用于在人前列腺组织中特异性和定向性的抗雄激素治疗。 这个策略的目的在于开发对癌症治疗有用的创新药品，这显然有助于 对其中拮抗雄激素受体的作用是主要功能的各种疾病状态(比如前列腺 癌，良性前列腺肥大)的更有效且副作用少的治疗。
本动物研究的主要目的是，在雄性犬的各种处理时期中，研究2- 羟基氟他胺(一种雄激素受体(AR)的选择性拮抗剂)的新局部施用体 系作为活性部分在人前列腺组织中的疗效和安全性。
犬选作试验模型是因为已证明其适合这类研究。研究在来自德国 Harlan Winkelmann GmbH的12只雄性比格犬中进行。
无菌控释植入物由陶瓷化合物和2-羟基氟他胺组成。给出了储存 和操作说明。低和高剂量制剂的组成是250mg 2-羟基氟他胺+2.25g二 水硫酸钙+5.0g半水硫酸钙，它与溶液：3.5ml水溶液(1％乙酸和1甲 基纤维素)混合。
最终的配制工作在无菌条件期间进行由专门训练过的人员在实验 日完成。注射到雄激素敏感的尿道球腺各叶中的量为低剂量大约 2.0-3.0ml(250mg)和高剂量4.0-6.0ml(500mg)。
动物在第1天的插入过程之前，禁食至少12小时。植入物施用体 系在直肠超声引导期间，通过无菌针头，经过直肠局部插入前列腺组 织中。插入过程中各动物处于麻醉之下。
组别、剂量水平、研究期限和动物数给出在下表5中。
表5
组 剂量* (mg/植入物) 研究期限 动物号 A 250 3个月 7-10 B 500 3个月 11-14 C 500 6个月 15-18
如下收集用于药代动力学的血样：第1天：插入前和插入后6小 时。血样在第2、3、4、5、6和7天的早晨采样。其余研究期间，血 样一周采集一次。
从颈静脉抽取大约3ml血样。血液采样到含有EDTA作为抗凝血 剂的真空瓶中。血液放在冰水中直到离心(10min，1270G，+4℃)。血 浆转移到Nunc冻存管中(Nunc，丹麦)，冷冻于-18℃或更低，并用 干冰送至Swedish Veterinary Institute，Uppsala分析。
血浆药代动力学变量利用标准药代动力学方法计算，并在表6和7 中给出了250mg和500mg植入物剂量的药代动力学变量。生物利用 度(F)利用在实施例1中介绍的犬研究中，2-羟基氟他胺静脉施用时的 清除率的平均值大致估算。
表6.四只动物局部植入250mg剂量羟基氟他胺后的药代动力学 变量
动物号 剂量 (mg) AUC (ng/ml*hrs) Cmax (ng/ml) tmax (hrs) F (％) t1/2 (hrs) 犬7 犬8 犬9 犬10 250 250 250 250 5446 5921 13237 8701 58 85 131 97 6 6 6 48 46 50 112 74 34 39 26 32 均值 8326 93 17 71 33 SEM 3575 30 21 30 5
表7.四只动物局部植入500mg剂量羟基氟他胺后的药代动力学 变量
动物号 剂量 (mg) AUC (ng/ml*hrs) Cmax (ng/ml) tmax (hrs) F (％) t1/2 (hrs) 犬11 犬12 犬13 犬14 500 500 500 500 13009 13420 11631 10207 142 202 133 102 6 6 48 48 110 113 98 86 59 34 28 57 均值 12067 145 27 102 45 SEM 1457 42 24 12 16
本动物研究中血浆药代动力学数据(消除半衰期)表明，这种类型的 植入控释制剂比用于实施例2介绍的绵羊研究的类型具有更快的释放 速率。这表明有可能通过利用这样的控释植入物剂型的不同组成，在 体内调节药物释放速率。当在前列腺中治疗不同的疾病时，这将非常 有用。
还明确的是，动物接受处理良好，没有观察到副作用。例如，没 有观察到腹泻，这与抗雄激素2-羟基-氟他胺的血浆暴露低相一致。图 5给出了250mg和500mg剂量的平均血浆浓度-时间曲线。前列腺内 注射控释制剂后观察到2-羟基氟他胺生物利用度高指出，前列腺中没 有发生显著的降解。处理对犬的排尿量没有作用，这明确显示了本控 释植入物的施用过程体内接受良好。利用组织病理学分析，前列腺组 织的显微镜检结果显示，用2-羟基氟他胺处理的组中，空泡形成和膀 胱腺泡的发生率增加，这与预期的由于局部暴露于抗雄激素比如2-羟 基氟他胺，致使腺体萎缩相一致。总之，这些局部作用和没有副作用， 证实了本局部控释植入物的临床合理性。
实施例4
按计划的临床前研究
非那甾胺在大鼠或犬中的开放、平行组设计研究
1号研究
目的在于调查非那甾胺0.2-4mg剂量作为控释植入物处理至少三 周至六个月的药代动力学和药效动力学。非那甾胺是一种5-α-还原酶， 将减少前列腺中双氢睾丸酮的局部形成。
假设的是用非那甾胺局部治疗前列腺癌和/或良性前列腺肥大 (BPH)，可以得到治疗前列腺癌的安全性和疗效。
研究目的是为了不同剂量的非那甾胺对改进的局部控释治疗前列 腺癌和/或良性前列腺肥大(BPH)的安全性和疗效。
研究将设计如下：非那甾胺的开放、平行组设计、剂量探索研究(临 床前阶段)，将在28只雄性动物(大鼠或犬)中进行。
非那甾胺将作为控释植入物以0.5-5mg的剂量处理至少三周至六 个月。0.5-5mg非那甾胺+2.25g二水硫酸钙+5.0g半水硫酸钙将与溶 液：3.5ml水溶液(具有1％乙酸和1％甲基纤维素)混合。
测定非那甾胺的血样将在施用前和研究药物施用后6小时、然后 一周一次取样。血样取自外周静脉。离心每个血样，取出血浆放在另 外的试管中，所有样品冷冻保存(-70C)直至分析。
每个研究日，动物在禁食状态施用。施用是根据进行研究的实验 室的标准程序给予。植入施用体系将在直肠超声引导期间，通过无菌 针头，经过直肠局部插入前列腺组织。插入过程中动物将处于麻醉之 下。
处理的作用将就副作用和局部效应评价二者进行监控。药效动力 学变量，比如局部组织病理学说和宏观作用(重量/体积)将通过标准药效 动力学评价来分析。
各药的药代动力学变量用非房室分析和WinNonlin 4.0(Pharsight Corp.，Mountain View，CA USA)计算。最大的峰值血浆浓度(Cmax)和出 现最大峰值的时间(tmax)直接来自血浆浓度-时间曲线。表观终末消除半 衰期(t1/2)将从ke得到。
入选标准是：雄性大鼠，称重大约250g，和雄性犬，称重大约 10-20kg。
作用变量是：研究药物的药效动力学变量。研究药物的药代动力 学变量和血浆浓度曲线。
实施例5
按计划的临床前研究
2-羟基氟他胺和非那甾胺在大鼠或犬中的开放、平行组设计研究
2号研究
目的在于调查2-羟基氟他胺和非那甾胺以200-4000mg和0.5-4mg 剂量的组合，作为控释植入物处理至少三周至六个月的药代动力学和 药效动力学。2-羟基氟他胺是一种纯粹的抗雄激素化合物，非那甾胺是 一种5-α-还原酶抑制剂。2-羟基氟他胺将在前列腺中作为雄激素受体 (AR)拮抗剂，非那甾胺将减少前列腺中双氢睾丸酮的局部形成。
假设的是用2-羟基氟他胺和非那甾胺的组合，可以得到局部控释 植入物治疗前列腺癌和/或良性前列腺肥大(BPH)的安全性和疗效。
研究目的是为了评价不同剂量的2-羟基氟他胺和非那甾胺的组 合，用于改进的局部控释治疗前列腺癌和/或良性前列腺肥大(BPH)的 安全性和疗效。
研究设计计划如下：
2-羟基氟他胺和非那甾胺组合的开放、平行组设计、剂量探索研 究(临床前阶段)将在28只雄性动物(大鼠或犬)中进行。
2-羟基氟他胺和非那甾胺将作为控释植入物以200-4000mg和 0.5-5mg的剂量处理至少三周至六个月。200-4000mg 2-羟基氟他胺 +0.5-5mg非那甾胺+2.25g二水硫酸钙+5.0g半水硫酸钙将与溶液： 3.5ml水溶液(具有1％乙酸和1％甲基纤维素)混合。
测定2-羟基氟他胺和非那甾胺的血样将在施用前和研究药物施用 后6小时、然后一周一次取样。血样取自外周静脉。离心每个血样， 取出血浆放在另外的试管中，所有样品冷冻保存(-70C)直至分析。
每个研究日，动物在禁食状态施用。施用是根据进行研究的实验 室的标准程序给予。植入施用体系将在直肠超声引导期间，通过无菌 针头局部插入前列腺组织。插入过程中动物将处于麻醉之下。
处理的作用将就副作用和局部效应评价二者进行监控。药效动力 学变量，比如局部组织病理学说和宏观作用(重量/体积)将通过标准药效 动力学评价来分析。
各药的药代动力学变量用非房室分析和WinNonlin 4.0(Pharsight Corp.，Mountain View，CA USA)计算。最大的峰值血浆浓度(Cmax)和出 现最大峰值的时间(tmax)直接来自血浆浓度-时间曲线。表观终末消除半 衰期(t1/2)将从ke得到。
入选标准是：雄性大鼠，称重大约250g，和雄性犬，称重大约 10-20kg。
作用变量是：两药的药效动力学变量。两药的药代动力学变量和 血浆浓度曲线。
时间进度：大约1-2年。
实施例6
按计划的临床前研究
多沙唑嗪和非那甾胺在大鼠或犬中的开放、平行组设计研究
3号研究
目的在于研究多沙唑嗪和非那甾胺以4-40mg和0.5-4mg剂量的 组合，作为控释植入物处理至少三周至六个月的药代动力学和药效动 力学。多沙唑嗪是一种α-肾上腺素能拮抗剂化合物，非那甾胺是一种 5-α-还原酶抑制剂。多沙唑嗪将在前列腺的肌肉中作为选择性α-肾上腺 素能受体拮抗剂，非那甾胺将减少前列腺中双氢睾丸酮的局部形成。
假设的是用多沙唑嗪和非那甾胺的组合，可以得到局部控释植入 物治疗良性前列腺肥大(BPH)的安全性和疗效。
研究目的是为了评价不同剂量的多沙唑嗪和非那甾胺的组合，对 于改进的局部控释治疗良性前列腺肥大(BPH)的安全性和疗效。
研究设计计划如下：
多沙唑嗪和非那甾胺组合的开放、平行组设计、剂量探索研究(临 床前阶段)将在28只雄性动物(大鼠或犬)中进行。
多沙唑嗪和非那甾胺将作为控释植入物，以4-40mg和0.5-5mg的 剂量施用处理至少三周至六个月。组合物将从下述粉末的混合物制造： 4-40mg多沙唑嗪+0.5-5mg非那甾胺+2.25g二水硫酸钙+5.0g半水硫酸 钙，与溶液：3.5ml水溶液(具有1％乙酸和1％甲基纤维素)混合。
测定多沙唑嗪和非那甾胺的血样将在施用前和研究药物施用后6 小时、然后一周一次取样。血样取自外周静脉。离心每个血样，取出 血浆放在另外的试管中，所有样品冷冻保存(-70C)直至分析。
每个研究日，动物在禁食状态施用。施用是根据进行研究的实验 室的标准程序给予。植入施用体系将在直肠超声引导期间，通过无菌 针头局部插入前列腺组织。插入过程中动物将处于麻醉之下。
处理的作用将就副作用和局部效应评价二者进行监控。药效动力 学变量，比如局部组织病理学说和宏观作用(重量/体积)将通过标准药效 动力学评价来分析。
各药的药代动力学变量用非房室分析和WinNonlin 4.0(Pharsight Corp.，Mountain View，CA USA)计算。最大的峰值血浆浓度(Cmax)和出 现最大峰值的时间(tmax)直接来自血浆浓度-时间曲线。表观终末消除半 衰期(t1/2)将从ke得到。
入选标准是：雄性大鼠，称重大约250g，和雄性犬，称重大约 10-20Kg。
作用变量是：两药的药效动力学变量。两药的药代动力学变量和 血浆浓度曲线。
时间进度计划从研究开始1-2年。
实施例7
环丙沙星在大鼠或犬中的开放、平行组设计研究-计划性研究
4号研究
目的在于调查环丙沙星500-5000mg剂量作为控释植入物处理至 少一周至六周的药代动力学和药效动力学。环丙沙星用于对抗细菌性 前列腺炎。
假设的是通过用环丙沙星，可以得到局部控释植入治疗急性和慢 性细菌性前列腺炎的安全性和疗效。前列腺内注射由于在被感染的器 官中利用度更好，可以增加对细菌的作用。
研究目的是为了评价不同剂量的环丙沙星，对于改进的局部控释 治疗急性和慢性细菌性前列腺炎的安全性和疗效。
研究将设计如下：环丙沙星的开放、平行组设计、剂量探索研究(临 床前阶段)，将在28只雄性动物(大鼠或犬)中进行。环丙沙星将作为控 释植入物，以500至5000mg的剂量施用处理至少一周至六周。组合 物由以下粉末的混合物组成：500-5000mg环丙沙星+2.25g二水硫酸钙 +5.0g半水硫酸钙，与溶液：3.5ml水溶液(具有1％乙酸和1％甲基纤维 素)混合。
测定环丙沙星的血样将在施用前和研究药物施用后6小时、然后 一周一次取样。血样取自外周静脉。离心每个血样，取出血浆放在另 外的试管中，所有样品冷冻保存(-70C)直至分析。
每个研究日，动物在禁食状态施用。施用是根据进行研究的实验 室的标准程序给予。植入施用体系将在直肠超声引导期间，通过无菌 针头，经过直肠局部插入前列腺组织。插入过程中动物将处于麻醉之 下。
处理的作用将就副作用和局部效应评价二者进行监控。药效动力 学变量，比如局部组织病理学说和宏观作用(重量/体积)剩余的细菌活性 将通过标准药效动力学评价来分析。
各药的药代动力学变量用非房室分析和WinNonlin 4.0(Pharsight Corp.，Mountain View，CA USA)计算。最大的峰值血浆浓度(Cmax)和出 现最大峰值的时间(tmax)直接来自血浆浓度-时间曲线。表观终末消除半 衰期(t1/2)将从ke得到。
入选标准是：雄性大鼠，称重大约250g，和雄性犬，称重大约 10-20kg。
作用变量是：环丙沙星的药效动力学变量。环丙沙星的药代动力 学变量和血浆浓度曲线。
实施例8
环丙沙星和萘普生在大鼠或犬中的开放、平行组设计研究-计 划性研究
5号研究
目的在于调查环丙沙星和萘普生以500-5000mg和200-5000mg的 剂量组合，作为控释植入物施用处理至少一周至六周的药代动力学和 药效动力学。环丙沙星用于对抗细菌性前列腺炎，萘普生对抗炎症。
假设的是通过用环丙沙星和萘普生的组合，可以得到局部控释植 入物治疗急性和慢性细菌性前列腺炎的安全性和疗效。前列腺内注射 由于在被感染的器官中利用度更好，可以增加对细菌的作用。通过局 部施用还可能实现改善抗炎作用。
研究目的是为了评价不同剂量的环丙沙星和萘普生的组合，对于 改进的局部控释治疗急性和慢性细菌性前列腺炎的安全性和疗效。
研究将设计如下：环丙沙星和萘普生组合的开放、平行组设计、 剂量探索研究(临床前阶段)，将在28只雄性动物(大鼠或犬)中进行。
环丙沙星(500至5000mg)和萘普生(200-5000mg)的组合将作为控 释植入物施用处理至少一周至六周。组合物由以下粉末的混合物制成： 500-5000mg环丙沙星+萘普生200-5000mg+2.25g二水硫酸钙+5.0g半 水硫酸钙，与溶液：3.5ml水溶液(具有1％乙酸和1％甲基纤维素)混合。
测定环丙沙星和萘普生的血样将在施用前和研究药物施用后6小 时、然后一周一次取样。血样取自外周静脉。离心每个血样，取出血 浆放在另外的试管中，所有样品冷冻保存(-70C)直至分析。
每个研究日，动物在禁食状态施用。施用是根据进行研究的实验 室的标准程序给予。植入物施用体系将在直肠超声引导期间，通过无 菌针头，经过直肠局部插入前列腺组织。插入过程中动物将处于麻醉 之下。
处理的作用将就副作用和局部效应评价二者进行监控。药效动力 学变量，比如局部组织病理学说、宏观作用(重量/体积)和剩余的细菌活 性将通过标准药效动力学评价来分析。
各药的药代动力学变量用非房室分析和WinNonlin 4.0(Pharsight Corp.，Mountain View，CA USA)计算。最大的峰值血浆浓度(Cmax)和出 现最大峰值的时间(tmax)直接来自血浆浓度-时间曲线。表观终末消除半 衰期(t1/2)将从ke得到。
入选标准是：雄性大鼠，称重大约250g，和雄性犬，称重大约 10-20kg。
作用变量是：两药的药效动力学变量。两药的药代动力学变量和 血浆浓度曲线。
实施例9
环丙沙星和泼尼松龙在大鼠或犬中的开放、平行组设计研究-计 划性
6号研究
目的在于调查环丙沙星和泼尼松龙以500-5000mg和10-300mg的 剂量组合，作为控释植入物施用处理至少一周至六周的药代动力学和 药效动力学。环丙沙星用于对抗细菌性前列腺炎，泼尼松龙对抗炎症。
假设的是通过用环丙沙星和泼尼松龙的组合，可以得到局部控释 植入物治疗急性和慢性细菌性前列腺炎的安全性和疗效。前列腺内注 射由于在被感染的器官中利用度更好，可以增加对细菌的作用。通过 局部施用还可能实现改善抗炎作用。
研究目的是为了评价不同剂量的环丙沙星和泼尼松龙的组合，对 于改进的局部控释治疗急性和慢性细菌性前列腺炎的安全性和疗效。
研究将设计如下：环丙沙星和萘普生组合的开放、平行组设计、 剂量探索研究(临床前阶段)，将在28只雄性动物(大鼠或犬)中进行。
环丙沙星(500至5000mg)和泼尼松龙(10-300mg)的组合将作为控 释植入物施用处理至少一周至六周。组合物由以下粉末的混合物制成： 500-5000mg环丙沙星+泼尼松龙10-300mg+2.25g二水硫酸钙+5.0g半 水硫酸钙，与溶液：3.5ml水溶液(具有1％乙酸和1％甲基纤维素)混合。
测定环丙沙星和泼尼松龙的血样将在施用前和研究药物施用后6 小时、然后一周一次取样。血样取自外周静脉。离心每个血样，取出 血浆放在另外的试管中，所有样品冷冻保存(-70C)直至分析。
每个研究日，动物在禁食状态施用。施用是根据进行研究的实验 室的标准程序给予。植入物施用体系将在直肠超声引导期间，通过无 菌针头，经过直肠局部插入前列腺组织。插入过程中动物将处于麻醉 之下。
处理的作用将就副作用和局部效应评价二者进行监控。药效动力 学变量，比如局部组织病理学说、宏观作用(重量/体积)和剩余的细菌活 性将通过标准药效动力学评价来分析。
各药的药代动力学变量用非房室分析和WinNonlin 4.0(Pharsight Corp.，Mountain View，CA USA)计算。最大的峰值血浆浓度(Cmax)和出 现最大峰值的时间(tmax)直接来自血浆浓度-时间曲线。表观终末消除半 衰期(t1/2)将从ke得到。
入选标准是：雄性大鼠，称重大约250g，和雄性犬，称重大约 10-20kg。
作用变量是：两药的药效动力学变量。两药的药代动力学变量和 血浆浓度曲线。
实施例10
环磷酰胺和泰素帝在大鼠或犬中的开放、平行组设计研究-计划 性
7号研究
目的在于调查环磷酰胺和泰素帝以50-1500mg/m2和5-150mg /m2的剂量组合，作为控释植入物施用处理至少一天至十四天的药代 动力学和药效动力学。环磷酰胺和泰素帝用于癌症治疗。
假设的是通过用环磷酰胺和泰素帝的组合，可以得到局部控释植 入治疗用于癌症治疗的安全性和疗效。前列腺内注射由于在肿瘤中利 用度更好，可以增加对前列腺癌的作用。
研究目的是为了评价不同剂量的环磷酰胺和泰素帝的组合，对于 改进的局部控释治疗癌症的安全性和疗效。
研究将设计如下：环磷酰胺和泰素帝组合的开放、平行组设计、 剂量探索研究(临床前阶段)，将在28只雄性动物(大鼠或犬)中进行。
环磷酰胺(50-1500mg/m2)和泰素帝(5-150mg/m2)的药效动力学 组合将作为控释植入物施用处理至少一天至十四天。组合物由以下粉 末的混合物制成：20-750mg环磷酰胺+2-80mg泰素帝+2.25g二水硫酸 钙+5.0g半水硫酸钙，与溶液：3.5ml水溶液(具有1乙酸和1％甲基纤 维素)混合。
测定环磷酰胺和泰素帝的血样将在施用前和研究药物施用后6小 时、然后一周一次取样。血样取自外周静脉。离心每个血样，取出血 浆放在另外的试管中，所有样品冷冻保存(-70C)直至分析。
每个研究日，动物在禁食状态施用。施用是根据进行研究的实验 室的标准程序给予。植入物施用体系将在直肠超声引导期间，通过无 菌针头，经过直肠局部插入前列腺组织。插入过程中动物将处于麻醉 之下。
处理的作用将就副作用和局部效应评价二者进行监控。药效动力 学变量，比如局部组织病理学说和宏观作用(重量/体积)剩余的细菌活性 将通过标准药效动力学评价来分析。
各药的药代动力学变量用非房室分析和WinNonlin 4.0(Pharsight Corp.，Mountain View，CA USA)计算。最大的峰值血浆浓度(Cmax)和出 现最大峰值的时间(tmax)直接来自血浆浓度-时间曲线。表观终末消除半 衰期(t1/2)将从ke得到。
入选标准是：雄性大鼠，称重大约250g，和雄性犬，称重大约 10-20kg。
作用变量是：两药的药效动力学变量。两药的药代动力学变量和 血浆浓度曲线。
当前的前列腺癌治疗，包括药物或手术去势，对生活质量的许多 方面有显著影响。用氟他胺(EulexinTM，Schering；Eulecin；Flutacan； Flutamid)、必卡他胺(CasodexTM，AstraZeneca)和尼鲁米特(Anandron TM，，Aventis)进行非甾类口服抗雄激素治疗，表现出对前列腺癌的数 个阶段有疗效，并代表了去势的替代治疗策略。从前未经治疗的局部 晚期疾病的男性存活率资料显示，抗雄激素单药治疗与去势没有显著 差别的存活率益处。不幸的是，全身激素治疗也引起广泛的副作用。
这些资料激励了可以改进当前治疗方案的替代疗法和治疗剂(例 如，局部靶向)、以及致力于延迟雄激素不依赖性的策略的研究和探 索，和影响前列腺癌浸润的研究和探索。提供成功的抗雄激素治疗结 果的一种途径，也就是，疗效高和发生严重副作用的可能性低，是为 了确保治疗部分在肿块位置处的局部特定靶向，并从而使全身效应最 小化。
60岁男性超过50％和85岁男性大约90％可以组织学检测出良性 前列腺肥大(BPH)。这些男性中四分之一有症状。随着当前老年人口增 加，BPH病例数量也在增加。根据美国泌尿协会BPH处理指南 (American Urological Association Guidelines on Management of BPH)，经尿道前列腺切除术(TURP)是症状性BPH最普遍的外科治 疗。但是，患者的结果并不总是令人满意，因为TURP需要住院，并 且有各种并发症的危险。药物治疗，包括[α]-1阻滞剂，是处理BPH的 另一种可能的选择，但是长期可以发生耐药性。已经为BPH引进了最 小限度的有创疗法，其处于药物治疗和根治性手术之间，但是当前的 方法要求先进的技术和昂贵的设备。
前列腺炎和前列腺癌之问的关系日益成为泌尿学中临床和基础科 学研究的焦点。流行病学和临床研究的综述提出了慢性前列炎和前列 腺癌发展之间的关联。证明这种联系的生物合理性的证据范围，从前 列腺致癌作用的体内炎症模型，至前列腺癌患者血清、尿和肿瘤中的 炎症介质和氧化应激标记物增加。虽然炎症对前列腺癌的因果作用还 有待于确定，但可能的机制包括产生反应性氧类型、诱导环氧化酶-2、 和释放可导致癌症诱发或增殖的旁分泌因子。前列腺炎，特别当与细 菌感染有关时，则与血清PSA水平升高有关。
前列腺位于直肠前。前列腺上方是膀胱，下方是尿生殖膈。精囊 腺形成了射精管，在后侧方进入腺体，并出现在大约腺体中央的尿道 中。腺体被纤维被膜覆盖，弹性一致。前列腺的功能是分泌乳状精液 物质。青春期之前，这种功能不存在，并且腺体很小。与许多器官不 同，前列腺的生长持续了男性的终生，经常导致腺体的良性前列腺肥 大。
前列腺癌的病理和病生理
高度前列腺上皮内瘤样病变的组织病理学由被看来是恶性的细胞 条纹化的结构上良性的前列腺腺泡组成。患癌的前列腺比无癌的前列 腺有更多这些病灶。有广泛的高度前列腺上皮内瘤样病变的前列腺也 有更多的多病灶癌。在诊断时，多数有局部前列腺癌病的患者没有扩 散或转移。
局部进展性非转移疾病包括直肠指诊中发现患有透过前列腺被膜 或浸润精囊腺的疾病的患者。局部进展性疾病的发病率在人群和人群 之间变化，由未受过筛查工作的患者、或在筛查间隔之间有某种疾病 发展迅速的反常侵进性病史的患者组成。
雄激素在男性生殖道的分化和生长、青春期成熟和第二男性性征 的发展、精子发生的启动和调节、和男性性行为中发挥着根本的作用。 甾类的雄激素增加肌肉质量、骨质量和强度；刺激男性型秃发；和改 变血清脂质图谱和脂肪分布。睾丸酮由睾丸合成和分泌，和它的更有 效的5-还原代谢物双氢睾丸酮(DHT)，是主要的生物学活性的内源性 雄激素。睾丸酮和双氢睾丸酮发挥着组织特异性生物效应。例如，睾 丸酮功能在于刺激肌肉质量、性发育、和精子发生，而双氢睾丸酮在 面部和身体的毛发生长、粉刺和前列腺增大中发挥着关键的作用。睾 丸酮和双氢睾丸酮两者的作用都通过细胞内雄激素受体(AR)(配体- 激活的转录因子的核受体超家族的一员)进行调节。在睾丸酮或双氢 睾丸酮结合的基础上，雄激素受体经历了构象变化，结合到名为雄激 素反应元件的特定DNA序列上，与核辅调节因子形成复合体，调节靶 基因的转录。
雄激素在前列腺癌的发展和治疗中很重要。通过手术上或药物去 势除去睾丸酮是一种公知的前列腺癌治疗方法，并在75-80％患有转移 性前列腺癌的患者中有效。动物中，睾丸酮和双氢睾丸酮能引起前列 腺癌性肿瘤，但是人类中雄激素和癌症发展之间的联系不太清楚。
治疗选项
今天，早期前列腺癌的治疗选项可以分为四大类：
-观察(“等着看方法“)，
-手术(根治性前列腺切除术)，
-放疗(外照射放疗，近距离治疗或二者)，
-激素治疗。
尤其是老年患者和患有共病的患者可以观察而不用治疗。手术(根 治性前列腺切除术)和放疗(外照射放疗，近距治疗或二者)是需要干预 的患者最广泛接受的治疗选项。
根治性前列腺切除术已经是其它局部疗法比较的标准。这种程序 已经改进，在适当选择的患者中治愈率高而发病率降低。发病率减少 没有导致疾病控制减少。
外照射放疗包括每日治疗，为期7-8周。它已在早期前列腺癌中 得到广泛研究，并像根治性前列腺切除术，经历了技术革命，结果显 示存活率可与手术相当，但是副作用情况不同。近距治疗，涉及将放 射源直接放入前列腺目的区，许多中心都有应用。作为早期前列腺癌 的治疗，它目前达到的无病存活率比得上根治性前列腺切除术和外照 射放疗。近距治疗的优点是剂量在癌肿中逐步增加，而在周围健康组 织中剂量不会逐步上升。所有这些局部疗法都已经改进，产生的治愈 率相当；但是，他们都有各种副作用情况。
激素治疗，虽然在辅助治疗中对于有些早期疾病患者有效，但能 够单独使用并可以代替观察。前列腺是激素反应器官，这种观察已经 是用于减少血清睾丸酮或阻滞该激素作用的前列腺癌干预的根据。
激素联合前列腺切除术应用，成功度有限。但是，激素当与放疗 相结合时，存活率结果得到改善，大概是因为它们的作用机制不同。 激素治疗可以独立破坏前列腺癌并使肿瘤对放射敏感。在中期阶段和 局部进展性疾病中，除了外照射放疗之外，激素治疗的益处已在许多 随机研究中得以显现。看起来有一种或多种较差的预后因素(高分级疾 病、高PSA(前列腺特异性抗原)、或二者)的选择性早期疾病患者尤其 得到改善，如果在试验结果中得到证实，或许未来将在早期疾病患者 中更多地使用激素相关的治疗。
当今最普遍使用的口服激素疗法是必卡他胺(Casodex)和氟他胺 (Eulexin，Eulecin，Flutacan，Flutamid)。必卡他胺和氟他胺的副作用 谱包括腹泻，乳房增大，恶心，阳萎，性欲降低，腹痛，胀气，疲倦， 乏力，骨质疏松症，出汗，热潮红，性欲或勃起功能丧失，增重，男 性乳房发育和肝脏毒性，结果是生活质量降低。这些副作用很大程度 上与剂量-和血浆组织浓度有关，因此依赖于体循环中和前列腺组织外 不同组织中高水平的活性药。并且，重要的是，这些副作用无一与前 列腺组织中局部药物作用有关或受其调节。因此，致力于志在改善前 列腺组织中抗癌剂的局部浓度/量与时间的曲线、并增强其作用的新治 疗应用，是合情合理的。
这样一种方法是有效的，因为已有报道，口服氟他胺治疗通过抑 制前列腺内双氢睾丸酮(睾丸酮的活性代谢物)与细胞内雄激素受体 (AR)的结合而起作用。
还发展了许多其它的治疗前列腺疾病的方法。有几种基于肌内或 皮下应用含有活性物质(如促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂和 GnRH拮抗剂)的持续施用制剂。还有前列腺内(例如抗生素)和病变内 注射前述活性物质。这些方法的不利之处在于产生延长的全身暴露， 或在相当长的时期内需要重复注射。
因此，需要发展治疗前列腺有关疾病的新方法，其引起更有效的 治疗，同时可能减少对手术和放射治疗的需要，并使激素有关的副作 用最小化。为此目的，本发明人发展了一种方法，其包括在患病的前 列腺组织内局部注射一种或多种活性物质的控释组合物。
与哺乳动物局部疾病的全身药理治疗方法相比，这样的部位-特异 性施用方法有许多优点。例如，许多严重副作用的发病率显著降低， 并且药物将递送到疾病部位，即作用部位，这样变数少得多并且更可 预测局部药物利用度和作用。以部位-特异性递送组合物给予的日剂量， 显著低于全身口服治疗。因此，这种部位-特异性施用由于活性药物及 其活性代谢物的全身浓度低，将导致剂量有关的副作用减少，特别是 与相应的口服药物疗法比较。不太可能的是，活性药物的低全身浓度 将以任何方式与其它药物相互作用，即，预计没有药物-药物相互作用， 也没有任何食物-药物相互作用。
发明具体内容
治疗方法
本发明涉及在受试者中治疗前列腺有关疾病的方法，所述方法包 含
i)任选给受试者施用一种或多种活性物质的初始突进/推进剂量， 和
ii)将在可生物降解的陶瓷载体中包含一种或多种活性物质的控 释药物组合物局部施用到前列腺内。
通常，治疗的受试者是哺乳动物，优选人类。本发明人发现一种 治疗方法，包括一种或多种活性物质的初始突进或推进剂量，继以局 部施用包含所述活性物质或不同的活性物质的组合物提供控释，所述 方法可能是适当和有效的方法。推进剂量确保了具体活性物质在作用 部位的适当的起始浓度。初始的推进方法保证了药物在前列腺中所需 的最小水平立即达到或在3小时之内达到，并且立刻建立或在3小时 之内建立最佳稳态浓度-作用关系(避免从开始治疗时期治疗不充分)。 推进剂量还有助于降低局部施用缓释制剂所引起的血浆PSA(前列腺 特异性抗原)增加，并有助于避免耐药性的发展。推进后，局部施用控 释组合物提供了对于每种活性物质在前列腺组织中，在患病的前列腺 组织内，在局部治疗浓度间隔内，活性物质的递送延长。换句话说， 推进剂量确保了立即启动抗癌作用，而控释组合物确保了活性物质以 局部充分的浓度持久作用。
根据受试者要治疗的疾病和病症，推进剂量和控释组合物可以同 时、基本同时或顺序施用。如本文所述，可能有其中推进剂量通过控 释组合物提供的情况。因此，i)和ii)的施用可以时间上分离，优选少 于24小时。
但是，在特定的方面，施用推进剂量的步骤是任选的，并且有些 情况下根据疾病和例如任何前期治疗是可以避免的。这样的情况可以 发生在例如那样的病例中：患者已经在治疗中，从而达到了稳态浓度， 目的在于将当前治疗转换为本文所述在前列腺组织中的局部控释治 疗。
本发明的重要特征是在前列腺组织内施用控释药物组合物以及所 述组合物的特性。特别适当的组合物是便于施用到前列腺组织而无需 手术的组合物，例如，通过注射或微创手术，并且长时间留在前列腺 组织中，同时向患病的前列腺组织局部释放活性物质。为此，本发明 人开发了一种适当的控释组合物(参见WO 2005/039537)。简而言之， 这样的控释组合物基于可生物降解的陶瓷基的基体上。组合物可以以 液态(分散体、悬浮液或糊剂)注入，其可以保持液态或可以体内固化形 成固体并且可生物降解的植入物。或者，其可以作为固化前体施用。
控释的可注射组合物设计成在5至20分钟的时间跨度内凝固(固 化)，其后固体植入物对抗周围组织的活动和流过组织的尿流。固化过 程主要受组合物中和施用时周围组织中包含的水量、以及组合物固化 需要的时间的支配。反应用水(液体)在身体内(体内)外发生，这是固化 过程的一部分。
根据本发明的方法，陶瓷也可以是作为各种形状的固体固化前体 植入，例如圆柱体、珠子、棒状等等，其小得足以通过套管、大孔针 头、管子或导管应用。人前列腺可以在许多部位被穿透，并装入大量 的缓释组合物体。不管作为液体、分散体或悬浮液、或固体植入，植 入的固化组合物留在有病的组织中直到生物降解完成。
本发明的方法计划治疗前列腺有关的疾病，包括前列腺癌、良性 前列腺肥大、或急性或慢性前列腺炎。所述方法包括施用任选的推进 剂量和控释组合物；至少后者是通过经尿道、经直肠或经会阴途径注 射到前列腺组织中或其附近。注射控释组合物可能通过临床使用的标 准注射器、针头、管道体系和套管进行。控释组合物也可以植入前列 腺中存在癌细胞或者有病组织的部位处的前列腺组织。这种施用可能 通过常规膀胱镜检；或通过利用超声成像、磁共振成像、X光透射成 像、计算机X射线断层造影成像、包括正电子发射断层扫描或γ射线 摄影机/SPECT的同位素为基础的成像、磁性或放射波为基础的定位系 统等，手工操纵通过直肠，透过尿道进行；或通过腹部进行。
推进剂量如果有的话，可以通过任何适当的途径施用，例如口服、 透皮、经肺、鼻、舌下、直肠或任何非肠道途径，或者可以局部施用 到前列腺组织。口服施用推进剂量可以用对具体治疗有效的已知组合 物进行。可以用类似于缓释组合物的方法植入的控释制剂，局部施用 推进剂量。推进剂量和控释施用可以源于同一个局部植入的组合物。 一般认为延长释放的含有药物或者数种化合物的组合物的植入物，也 许具有一部分剂量，可用作植入物表面上的药物或者数个化合物的组 合的快速释放成分。有些情况下，这样的量可以足以提供局部推进剂 量，因此在这样的情况下不需要单独的推进剂量。也可能配制植入物 特定的可快速释放的外层，由药物或者数种化合物的组合通过应用例 如喷雾技术而构成。
由于组合物中所含的陶瓷的固有性质，组合物是不透射线的，用 标准临床射线检查法可以观察，因此基于可生物降解的陶瓷的控释组 合物的位置，在注射期间和治疗期间，通过例如超声成像、磁共振成 像、X-光透射成像、计算机层析成像、包括正电子发射层析成像或者 γ射线摄影机/SPECT的同位素为基础的成像、磁性或放射波为基础的 定位系统，可以很容易地监控。因此，有可能确保控释组合物主要抵 达有病的组织部分，而不是健康的前列腺组织部分。在一种优选的实 施方案中，本发明的方法包括这样的监控。
控释组合物不透射线的性质也能用于增加放射治疗的准确度，从 而提供了把辅助/新型辅助的局部激素和抗激素治疗与有或没有放缓推 进的高精度外照射放疗进行组合的可能性。
上述方法的监控也可以在治疗期间采用。用于本发明方法的优选 的控释组合物主要通过侵蚀和/或弥散释放活性物质，即，在这种情况 下，控释药物组合物的降解速率是体内监控一种或多种活性物质的释 放速率的方法。通常，如果有的话，推荐这样的监控在注射后预定的 间隔进行，例如，控释药物组合物第一次注射到前列腺组织中大约每 个月、大约每2个月或大约每3个月。
如上所述，为了监控和剂量调节，控释药物组合物在治疗的受试 者体内可见。因而，控释组合物的剂量可以通过附加的剂量校正，剂 型降解和活性物质释放的个体间差异可以监控并用胜过标准化方案的 更高精确度说明。而且，治疗期间，前列腺大小以及前列腺内的条件 可以改变，例如pH。这样的变化也可以引起剂量的校正或活性物质的 预期释放。
在监控显示降解比预期快或显示控释药物组合物显著降解的情况 下，治疗的受试者通常将需要附加施用一种或多种活性物质的一种或 多种追加剂量。该剂量可以是活性物质的突进/推进剂量和/或以控释药 物组合物的形式另外注射。
控释药物组合物可以设计成在预定的时间段期间释放活性物质。 通常，释放期为大约1周至大约6个月(例如，第一次注射的控释药物 组合物注射后大约1周，大约2周，大约3周，大约1个月，大约2个 月，大约3个月和优选大约6个月或更长)，因此在每隔一定时间重复 施用控释组合物也许无论如何是必要的(即，如果释放期大约1个月， 则在第一次施用后大约3周至大约1个月可以进行重新施用，而如果 释放期大约6个月，则重新施用可以发生在第一次施用后大约5至大 约6个月)。有些情况下，也可以根据医师的诊断和治疗的选择，有必 要补充推进剂量。
监控治疗响应的另一个或替代方法是分析血浆PSA(前列腺特异 性抗原)(一种非常确定的前列腺癌和良性前列腺肥大的生物标记)，即， 用于处理和随访前列腺癌患者的操作规程中的同一个诊断系统。有效 的局部治疗将减少血浆PSA水平，从而减少组织转移的风险。有效局 部治疗的作用也将减少前列腺有关疾病的任何其它生物标记的血浆和/ 或组织水平。因此，在本发明的一个实施方案中，该方法还包含通过 监控一种或多种活性物质的血浆水平，体内监控一种或多种活性物质 释放速率的步骤。
在一种优选的实施方案中，步骤i)和ii)中的活性物质是或提供了 2-羟基-氟他胺。2-羟基-氟他胺是氟他胺的活性代谢物，那就是说，至 少在口服、透皮、经肺、鼻、舌下、直肠、皮下或肌内施用后，施用 氟他胺可以提供2-羟基-氟他胺的有效治疗浓度。
在另一个特定实施方案中，步骤i)中的活性物质是氟他胺，步骤 ii)中的活性物质是2-羟基-氟他胺。
在另一个优选的实施方案中，步骤i)和ii)的活性物质是必卡他胺， 对于活性物质氟他胺或2-羟基-氟他胺，通常前列腺癌患者的推进剂量， 在步骤i}中口服施用每天为大约100mg至大约2000mg，比如优选大 约500mg至大约1000mg，前列腺中局部施用每天大约1mg至大约 100mg，比如优选大约5mg至大约50mg。步骤ii)中控释药物组合 物施用的活性物质的量，在至少1个月、3个月、6个月或更长的时段 内，每天大约0.1mg至大约100mg。
对于活性物质必卡他胺，通常前列腺癌患者的推进剂量，在步骤 i)中口服施用每天为大约10mg至大约1000mg，比如优选大约25mg至 大约500mg，前列腺中局部施用每天大约1mg至大约50mg，比如 优选大约5mg至大约50mg。步骤ii)中控释药物组合物施用的活性物 质的量，在至少1个月、3个月、6个月或更长的时段内，每天大约0.1mg 至大约100mg。
每日3次口服250mg氟他胺和/或2-羟基-氟他胺后，血浆、血清 或血液中活性代谢物的稳态浓度优选在血浆、血清或血液中为大约500 至大约2000ng/ml。用本发明的方法，2-羟基-氟他胺或必卡他胺的血 浆浓度减少到口服提供相等治疗作用的标准氟他胺组合物日剂量后所 得的值的至少25％，例如，至少10％或至少5％或更少。
当必卡他胺和促性激素释放素类似物在姑息治疗中一起使用时， 常用量是每天50mg，而每天150mg可以给作单药治疗。标准必卡他 胺组合物是例如市售片剂产品，像Casodex(参见，例如，Martindale the Complete Drug Reference，34版，Pharmaceutical Press，2005)。
标准氟他胺组合物是例如市售片剂或胶囊产品，像例如Eulecin、 Flutacan、Flutamid、Eulexin等等(参见例如Martindale The Complete Drug Reference，34版，Pharmaceutical Press，2005)。用于 获得适当的治疗作用的日剂量是250mg，每天3次，即，日剂量共为 750mg.。该剂量应有效获得活性部分在患病前列腺组织中的有效浓度。
本发明的方法当涉及使用氟他胺、2-羟基氟他胺和/或比卡鲁胺时， 目的在于获得2-羟基-氟他胺在前列腺组织中的局部浓度在稳态时为大 约0.001nM至大约10.0μM，为期大约1至大约6个月。可以在控释 药物组合物第一次注射、或任何补充注射施用后稳态时，基于监控上 述降解速率，并考虑前列腺的体积，必要的话还要考虑血浆浓度，对 前列腺中活性物质的浓度进行估算。前列腺中活性物质的浓度也可以 通过活检测量。全部三个药物：氟他胺、2-羟基氟他胺、必卡他胺，是 亲脂性的(疏水性)，氢键合度低和分子量低。因此，全部三个药物将快 速有效地转运通过管腔、通过细胞膜及其他细胞内成分，提供超出最 小拮抗浓度的充分的高局部浓度曲线。
在介绍中提到，显示抗雄激素作用的药物的传统口服治疗方案会 导致许多副作用。本方法涉及局部施用控释组合物，其留在施用部位， 同时在前列腺组织内局部释放活性物质。因此，有可能用比当前传统 口服施用或涉及由循环系统转运和分配活性物质到达患病的前列腺组 织的其它施用途经低得多的患者的每日和每体重剂量，获得治疗作用。 此外，本发明的方法提供了植入物形式的活性物质(即控释组合物的活 性物质)，就是说，直到活性物质释放为止，它在可生物降解的陶瓷内 是固定的。因此，循环系统中活性物质浓度比传统治疗显著减少。结 果是，减少了所有剂量依赖性的副作用。
因此，在涉及使用氟他胺、2-羟基-氟他胺和/或必卡他胺的特定实 施方案中，与口服提供相等治疗作用的日剂量的标准氟他胺或必卡他 胺组合物后的结果相比，治疗减少了剂量依赖性副作用，例如，腹泻， 乳房增大，恶心，阳萎，性欲降低，腹痛，胀气，疲倦，乏力，骨质 疏松症，盗汗，热潮红，性欲或功能勃起丧失，增重，男性乳房发育， 和肝脏毒性。
活性物质(例如2-羟基-氟他胺或氟他胺或必卡他胺)在肝脏组织中 的浓度给出了药物诱发的肝脏特异性副作用的可能性的指征。在涉及 使用氟他胺、2-羟基-氟他胺和/或必卡他胺的特定实施方案中，2-羟基- 氟他胺或必卡他胺在肝脏组织中的局部浓度，比口服提供相等治疗作 用的日剂量的标准氟他胺或必卡他胺组合物后在吸收相期间所得的结 果，要少至少5倍，例如，至少大约25、至少大约50、至少大约75 倍或至少大约100倍。活性物质在肝脏组织中的浓度可以通过活检测 量，和/或从外周测定的活性药物的血浆浓度并利用传统药代动力学计 算方法来估算。
本发明的方法非常适合与任何用于前列腺癌、前列腺肥大或急慢 性前列腺炎的已建立的治疗方法或新的试验性治疗联合使用，如外照 射、放缓疗法、手术或专门的膳食。
本发明还涉及根据本发明使用的药剂盒。这样的药剂盒可以包含 一种或多种组分并任选使用药剂盒的说明书。这样的药剂盒的例子可 以是第一个组分为，例如，含有与一种或多种活性物质、并任选一种 或多种药物可接受的赋形剂或添加剂混合的陶瓷载体的粉末组合物形 式，以及作为第二组分水或水性介质，准备与第一个组分在使用之前 混合、然后在这样获得的组合物固化之前或之后施用给受试者。
第一个或第二个组分可以包括一种或多种物质，适于调节活性物 质释放速率、改善组合物的注射能力(例如粘度调节剂，包括增稠剂像 纤维素或纤维素衍生物)或改善组合物的固化性质。为此，这可以是根 据组合物的计划用途来增加或减少固化过程的物质。其它添加剂，像 例如提高药物稳定性的稳定剂，也可以包括(例如抗氧化剂，pH调节 剂等)。
在另一个实施方案中，本发明的药剂盒作为第一组分，可以包含 着一种或多种活性物质的组合物，其中打算施用后这些物质的释放相 对快速，以便确保活性物质的适当的高局部起始浓度。这样的药剂盒 的第二个组分可以适当地包含本文所述的陶瓷组合物形式的一种或多 种活性物质的控释组合物。任选，包括水或水介质形式的第三组分， 准备在使用之前与第二组分混合，然后在这样得到的组合物固化之前 或之后，施用给受试者。
因此，本发明还涉及一种药剂盒，其包含：
i)包含可生物降解的和水合的陶瓷载体以及一种或多种活性物质 的第一组分，
ii)包含水或水介质的第二组分。
或者，本发明的药剂盒包含：
i)包含可生物降解的和水合的陶瓷载体以及任选的一种或多种活 性物质的第一组分，
ii)包含水或水介质和一种或多种活性物质的第二组分。
在另一个实施方案中，本发明的药剂盒包含：
i)包含可生物降解的和水合的陶瓷载体以及任选的一种或多种活 性物质的第一组分，
ii)包含一种或多种活性物质的第二组分，
iii)包含水或水介质和任选的一种或多种活性物质的第三组分。
本发明的药剂盒适合用于制备用于控释一种或多种活性物质的组 合物。
在特定实施方案中，药剂盒包含：
i)给出一种或多种活性物质和/或前药初始推进剂量的第一组分； 和
ii)包括包含在可生物降解的陶瓷载体中的一种或多种活性物质 的控释药物组合物的第二组分。
在这样的药剂盒中，第一个组分可以是前列腺中局部施用的药物 组合物，例如，包括含有陶瓷载体的药物组合物的可注射组合物。
具体实施方案在下文中叙述。但是，这些实施例仅用于示例说明 的目的，并非意欲以任何方式限制本发明。
第一个实施方案中，用于治疗前列腺有关疾病的药剂盒包含：
第一组分A：一种基于可水合的陶瓷的粉末状非肠道药物制剂， 含有总量最多占全部组合物50％的活性药物或活性药物的组合，释放 持续时间3周至6个月。陶瓷可以有利地基于硫酸钙，活性药物可以 有利地是单独或任何组合的抗雄激素例如2-羟基氟他胺；酶抑制剂例 如非那甾胺；细胞抑制剂例如环磷酰胺；抗炎药例如NSAID。
第二组分B：制备可注射糊剂的基于水的溶液。
施用的制剂是通过按比例混合A与B，直到粉末中有50％的水而 制备，并且通过注射或通过手术以总量最多10毫升放置在前列腺中。 组合物可以通过体内或体外水合而固化。
这类特别关注的药剂盒中，A包含：
250mg的2-羟基氟他胺(例如种类号No.161.01，来自Micromol)， 混入下列物质的陶瓷粉末混合物：
2.25g二水硫酸钙(例如产品号12090，来自Riedel-de Haen，或 水合形式的产品号30,766-1，来自Sigma Aldrich)或4.75g二水硫酸钙， 或者下列物质的组合：
2.25g二水硫酸钙和2.5g半水硫酸钙或5.0g半水硫酸钙。
在这类特别关注的药剂盒中，B包含：
有1.0％甲基纤维素(作为增稠剂)和1.0％乙酸(作为固化缓凝剂)、 或粘度和固化时间作用相似的类似添加剂的5.0ml水溶液。
适合的甲基纤维素是Ph Eur，产品号64632，来自Fluka，适合的 乙酸是产品号45741，来自Fluka。溶液从来自Fluka的产品号95280， Aqua Purificata，Ph Eur适当制备。
一种粘度适于注射到前列腺中的糊剂是通过将3.5ml水溶液与 2.5g二水硫酸钙和5.0g半水硫酸钙和250mg 2-羟基氟他胺混合获得的； 或相应用于其它粉末混合物。
用调药刀将水溶液与粉末混合，并适当地转入10ml注射器，在 混合后5分钟之内注射到前列腺部位(由于糊剂会固化)。至于注射，4-6 英寸长、12-15号套管通过直肠和直肠壁插入前列腺。优选前列腺各叶 是逐个穿透的。套管的位置和(不透超声的)糊剂的注射用超声成像适 当施行。糊剂的最终固化发生在体内。
第二个实施方案提供了用于治疗前列腺有关疾病的药剂盒，包括：
A：基于硫酸钙的粉末状非肠道药物制剂，含有总量最多30％的抗 雄激素药物，例如2-羟基氟他胺，总体释放期限3周至6个月，在此 期间，30-50％的药物在施用后第一个1至7天期间释放，50-70％的药 物在1周至6个月后释放。
B：用于制备A成可注射的糊剂的基于水的溶液。
施用的制剂是通过按比例混合A与B，直到粉末中有50％的水而 制备，并且通过注射或通过手术以总量最多10毫升放置在前列腺中。 组合物可以通过体内或体外水合而固化。
特别关注的这类药剂盒在第一个实施方案中描述。
第三个实施方案提供了用于治疗前列腺有关疾病的药物制剂。该 制剂包括：
可水合的陶瓷粉末例如硫酸钙和活性药物。活性药物可以有利地 是抗雄激素例如2-羟基氟他胺；酶抑制剂例如非那甾胺；细胞抑制剂 例如环磷酰胺；抗炎药例如NSAID，单独或以任何组合，总量最多50％， 以及基于水的溶液。使用时，水溶液与粉末混合制备糊剂。
基于水的溶液可以适当地包含增稠剂如甲基纤维素和水化缓凝剂 如乙酸。
混合制剂放置在前列腺中，提供3周至6个月的活性药物总释放 期限。释放期间，30-50％的药物在施用后前1-7天期间释放，50-70％ 的药物在施用后1周至6个月后释放。
特别关注的这类药剂盒在第一个实施方案中描述。
在第四种实施方案中，任意形状或微粒形状的释药植入物包含可 水合的陶瓷例如硫酸钙，以及一种或多种活性药物例如抗雄激素比如 2-羟基氟他胺，或活性药物的组合。
植入物放置在前列腺中，提供3周至6个月的活性药物总释放期 限。释放期间，30-50％的药物在放入前列腺后前1-7天期间释放，50-70％ 的药物在1周至6个月后释放。
特别关注的这类植入物从下述物质制备：
250mg的2-羟基氟他胺(例如目录号161.01，来自Micromol)
2.25g或4.75g半水硫酸钙(例如产品号12090，来自Riedel-de Haen，或产品号30，766-1，来自Sigma-Aldrich)，对应于两种相关的药 物负载。
2.0或4.0ml水，适用的产品号95280，Aqua Purificata，Ph Eur， 来自Fluka。
从这种糊状的混合物，适当塑制5或10个例如棒状或球状植入物， 并在通过手术放置于前列腺中之前使其凝固。
实施方案5涉及一种释药植入物，或为任意形状或为微粒状，含 有可水合的陶瓷例如硫酸钙和活性药物例如抗雄激素如2-羟基氟他 胺，或活性药物的组合，构成水合的内芯和陶瓷外层。
植入物放置在前列腺中，提供3周至6个月的活性药物总释放期 限。释放期间，30-50％的药物期间在放置在前列腺内后前1-7天期间 释放，50-70％的药物在1周至6个月后释放。
特别关注的这类植入物描述在第四种实施方案中。
实施方案6提供了一种药物制剂，含有粉末状的基于可水合陶瓷 的载体(例如硫酸钙)和活性药物。活性药物可以有利地是单独或任何组 合的抗雄激素例如2-羟基氟他胺；酶抑制剂例如非那甾胺；细胞抑制 剂例如环磷酰胺；抗炎剂例如NSAID。
粉末由两种(或以上)粒度部分组成：一种是适合＜10微米的非水 合颗粒和一种是50-500微米的水合颗粒。一种或两种粒度部分可以与 活性药物混合。制剂还含有水，其与粉末混合，形成通过注射或手术 放置在前列腺中的糊剂。
在前列腺中，制剂提供了3周至6个月的活性药物总释放期限。 释放期间，30-50％的药物在施用后前1-7天期间释放，50-70％的药物 在1周至6个月后释放。
特别的关注的这类药物制剂由下列物质组成：
250mg 2-羟基氟他胺(例如目录号161.01，来自Micromol)，埋人 2.25g二水硫酸钙(例如产品号12090，来自Riedel-de Haen，或产品号 30，766-1，来自Sigma-Aldrich，以水合形式)。2-羟基氟他胺和二水硫 酸钙的粉末混合物的适当粒径为50至150或150-500微米。
5.0g半水硫酸钙(例如产品号12090，来自Riedel de-Haen，或产 品号30，766-1，来自Sigma Aldrich)。
3.5ml的水溶液，具有1.0％甲基纤维素(作为增稠剂)和1.0％的乙 酸(作为固化缓凝剂)，如同第一种实施方案。糊剂按照第一种实施方案 制备和施用。
实施方案7提供了用于治疗前列腺有关疾病的药剂盒，含有：
A：一种基于可水合的陶瓷的粉末状非肠道药物制剂，含有总量低 于全部组合物50％的活性药物或活性药物的组合，释放期限1至7天。 (陶瓷可以有利地基于硫酸钙，活性药物可以有利地是单独或任何组合 的抗雄激素例如2-羟基氟他胺；酶抑制剂例如非那甾胺；细胞抑制剂 例如环磷酰胺；抗炎药例如NSAID。
B：一种基于可水合的陶瓷的粉末状非肠道药物制剂，含有总量低 于全部组合物50％的活性药物或活性药物的组合，释放期限3周至6 个月。(陶瓷可以有利地基于硫酸钙，活性药物可以有利地是单独或任 何组合的抗雄激素例如2-羟基氟他胺；酶抑制剂例如非那甾胺；细胞 抑制剂例如环磷酰胺；抗炎药例如NSAID)。
C：基于水的溶液，用于制备A和B成可注射的糊剂形式。
A用C制备，以最高量10ml注射到前列腺中。
B用C制备，与A同时或在A施用后7天内，以最高量10ml注 射到前列腺中。
实施方案8提供了用于治疗前列腺癌的药剂盒，含有：
A：具有活性药物或活性药物的组合(如单独或任何组合的抗雄激 素例如2-羟基氟他胺，酶抑制剂例如非那甾胺，细胞抑制剂例如环磷 酰胺，抗炎剂例如NSAID，)的口服片剂或可注射溶液，静脉、皮下、 肌内、经肺等施用，-用于在数小时之内全身暴露。
组分A适合是250mg(或相当)的2-羟基氟他胺、氟他胺或必卡 他胺的口服片剂，或者25mg2-羟基氟他胺、氟他胺或必卡他胺溶解在 带有聚乙二醇(40％)和乙醇(6％)的无菌盐水(54％)中的静脉内溶液。
B：基于可水合的陶瓷的粉末状非肠道制剂，含有总量低于全部组 合物50％的活性药物或活性药物的组合，释放期限3周至6个月。(陶 瓷可以有利地基于硫酸钙，活性药物可以有利地是单独或任何组合的 抗雄激素例如2-羟基氟他胺；酶抑制剂例如非那甾胺；细胞抑制剂例 如环磷酰胺；抗炎药例如NSAID)。
C：将B制备成糊剂的水基溶液。
B和C适合按照第一实施方案制备。
B用C制备，与A同时或在A施用后7天内，以最高量10ml注 射到前列腺中。
实施方案9提供一种释药植入物，或为任意形状或微粒状，由可水 合的陶瓷，例如硫酸钙，以及活性药物例如抗雄激素，或者活性药物的 组合构成，植入物含有两种或多种可区分的相，对于活性药物的释放 速率不同。
植入物放置在前列腺中，提供3周至6个月的活性药物总释放期 限。在释放期间，30-50％的药物在放置于前列腺内后前1-7天释放， 50-70％的药物在1周至6个月后释放。
这类特别关注的植入物从下述物质制备：
250mg 2-羟基氟他胺(例如目录号161.01，来自Micromol)
2.25g其中混合了2-羟基氟他胺的二水硫酸钙，以及2.5g半水硫 酸钙(例如产品号12090，来自Riedel-de-Haen，或产品号30，766-1， 来自Sigma-Aldrich)。
2.0ml水，适用的产品号95280，Aqua Purificata，Ph Eur，来自 Fluka。
从这种糊状的混合物，适合塑制5或10个例如棒状或球状植入物， 并在通过手术放置于前列腺中之前使其凝固。
在本发明的另一个方面，涉及第一和第二组分制备本文限定用于 治疗前列腺有关疾病的药剂盒的用途。
应该强调的是，本发明的任何方面涉及的所有细节和详细说明， 还适用于本发明的其他方面。
用于本发明方法的活性物质
在本文中，术语“活性物质”是用来表示治疗、预防和/或诊断的 活性物质或具有生理作用的物质。该术语是用来包括任何适当形式的 活性物质，例如药物可接受的盐、络合物、溶剂化物或其前药，其可 为任何物理形态例如结晶、无定形或多形的形态，或者，如果适当， 可以是包括任何光学异构或消旋形式的任何立体异构体形态，或者是 上述任何的组合。
在本发明的方法中，一种或多种活性物质选自雄激素或其衍生物 (包括任何盐态、任何结晶态、任何光学异构形式)，抗雄激素或其衍生 物，非甾类选择性雄激素受体调节剂或其衍生物，雌激素或其衍生物， 抗雌激素或其衍生物，促孕激素或其衍生物，抗促孕激素或其衍生物， 寡核苷酸，孕激素或其衍生物，促性腺激素释放激素或其类似物或衍 生物，促性腺激素抑制剂或其衍生物，促性腺激素拮抗剂或其衍生物， 肾上腺和/或前列腺酶抑制剂，抗生素，环加氧酶抑制剂或其衍生物， 5-α-还原酶抑制剂，α-肾上腺素拮抗剂，非甾类抗炎药(NSAIDS)，皮 质类固醇，HMG-CoA还原酶抑制剂或其衍生物(施德丁)，膜外排 蛋白和/或膜转运蛋白，免疫系统调节剂，血管生成抑制剂，和其组合。
治疗、预防和/或诊断活性药物物质还可以是药物可接受的盐形 式、活性光学异构形式，溶剂化物或其络合物，或者任何适当的晶态 或无定形态，或者可以是前药的形式。
在具体实施方案中使用了两种活性物质，其一选自抗雄激素，另 一个选自促性腺激素释放激素或其类似物。
另一个具体实施方案中，一种或多种活性物质选自抗雄激素，包 括氟他胺、2-羟基-氟他胺、醋酸环丙孕酮、醋酸甲地孕酮、尼鲁米特 和必卡他胺等。在优选的方面中，一种或多种活性物质是2-羟基-氟他 胺，氟他胺或必卡他胺。
非甾类的抗雄激素比如氟他胺、2-羟基-氟他胺、必卡他胺、尼鲁 米特或醋酸环丙孕酮、醋酸甲地孕酮，共同组合5-α还原酶抑制剂、HMG -CoA还原酶抑制剂(施德丁)、环氧化酶抑制剂、非甾类抗炎药 (NSAIDS)、皮质类固醇、α-肾上腺素能拮抗剂、雌激素、抗癌药(比如 环磷酰胺，5-氟尿嘧啶，长春新碱，顺铂，表柔比星，泰素帝)、放射 增强因子(乏氧细胞毒素)、或生长和抗生长因子，可以进一步提高对 于任何本文所述的前列腺有关疾病的治疗作用。
此外，上述一个组别内的活性物质的任何组合、或两个或多个上 述组的活性物质的任何组合，可用于本发明的方法或本发明的药剂盒。 供本发明使用的适当组合的实施例如下，但并非为了限制本发明。
用于治疗前列腺癌的药物物质的组合为：羟基氟他胺和非那甾胺， 剂量分别为200-2000mg和0.5-4mg，作为用于至少两个月治疗的植 入物。局部推进剂量，如果有的话，可以在剂量的0-25％之间，例如， 剂量的5-25％。推进剂量可以是药物物质的其一或二者，并可以通过不 同组合物和/或其它施用途经给予，并且羟基氟他胺和非那甾胺的剂量 可以分别是250mg和1mg。
用于治疗良性前列腺肥大(BPH)的药物物质组合为：羟基氟他胺 和非那甾胺，剂量分别为200-2000mg和0.5-4mg，作为至少两个月治 疗的植入物。局部推进剂量，如果有的话，可以在剂量的0-25％之间， 例如，剂量的5-25％。推进剂量可以是药物物质的其一或二者，并可以 通过不同组合物和/或其它施用途经给予，对于羟基氟他胺和非那甾胺， 剂量应分别为250和1mg。
用于LIDDS施用技术治疗良性前列腺肥大(BPH)和前列腺炎的 药物组合为：羟基氟他胺和非那甾胺，剂量为200-2000mg和0.5-4mg， 作为至少两个月治疗的植入物。局部推进剂量可以在剂量的0-25％之 间，例如，剂量的5-25％。推进剂量可以是药物物质的其一或二者，并 可以通过不同组合物和/或其它施用途经给予，对于羟基氟他胺和非那 甾胺，剂量应分别为250和1mg。
用于治疗前列腺炎的药物：环丙沙星。
用于治疗前列腺炎的药物组合：环丙沙星和抗生素。
用于治疗前列腺炎的药物组合：环丙沙星和萘普生(或任何其它 NSAIDS)。
用于治疗前列腺炎的药物组合：环丙沙星和泼尼松龙(或任何其它 的皮质类固醇)。
用于本发明方法的药物组合物
本发明的方法可以任选包括两种连续的活性物质释放速率，一种 相对快速地释放活性物质，以获得推进或突进剂量，第二种是相同活 性物质和/或前药长时间局部控释速率，以保持治疗作用。
引起推进作用的释放，如果有的话，可以是任何适当的施用系统， 例如，口服，非肠道，经鼻，直肠，经肺，透皮，局部，表皮等施用， 并且可以是例如溶液、悬浮液、乳剂、糖浆、喷雾、片剂、胶囊、小 袋、粉末、滴剂、膏剂、油膏、凝胶、水凝胶等的形式，或者也可以 通过用于局部植入的可生物降解的缓释制剂中可自由释放的活性物质 部分提供。
现在转到控释施用体系，一种或多种活性物质和/或前药的载体是 可生物降解的水合陶瓷或可生物降解的陶瓷的混合物。可生物降解的 水合陶瓷是非水合、水合、半水合或部分水合的陶瓷，选自硫酸钙例 如α-硫酸钙、β-硫酸钙、半水硫酸钙；磷酸钙，碳酸钙，氟化钙，硅 酸钙，硫酸镁，磷酸镁，碳酸镁，氟化镁，硅酸镁，硫酸钡，磷酸钡， 碳酸钡，氟化钡，硅酸钡，羟磷灰石或其混合物。在本发明的优选方 面中，可生物降解的水合陶瓷是非水合、水合、半水合或部分水合的 硫酸钙，例如α-硫酸钙，β-硫酸钙，半水硫酸钙，或其混合物。
供本发明使用的控释组合物中使用陶瓷是很适当的，因为它能制 备在施用之前即刻或基本即刻与水介质混合的干态组合物。在这样获 得的混合物中，所用的陶瓷吸收水并且开始凝固过程，从而使组合物 进一步固化。换句话说，在特定的时间段内，组合物具有充分的流动 性(和粘度)，能够通过注射器施用到前列腺组织。该时间段尤其取决于 所用的特定陶瓷，添加的药物赋形剂(如果有的话)，所用的一种或 多种活性物质，用作分散介质的水介质的组成，以及使用的个体量或 浓度的构成。因此，通过合理选择的个别成分和其量，有可能获得能 够充分进行组合物施用的时间窗。一旦施用组合物(例如按照前文所述， 将组合物靶定到有病的组织中)，组合物快速固化，即，活性物质只要 包含在陶瓷内，就在有病的组织中固定。可生物降解的陶瓷控释制剂 还可以用作植入前列腺或其附近的固化前体。预形成体尤其可以是微 粒形式，其可以悬浮在液体中。因此该特定载体材料的固化过程可以 发生在体外和/或体内。
控释药物组合物通过例如，超声引导或其它相关的方法，放置在 前列腺组织中，植入物(即固化组合物)在局部组织中提供活性物质的浓 度-时间曲线，其特征在于延长活性物质的释放。治疗前列腺癌(PC)、 良性前列腺肥大(BPH)或急慢性前列腺炎中，由于施用的活性物质的预 期药理学作用的结果，可以根据前列腺组织预期缩小的尺寸/体积来调 节活性物质的控制供给速率。
通常，控释药物组合物中活性物质的药物负载，即，活性物质的 总量与控释组合物的总重量比较，在大约0.1％w/w至大约50％w/w范 围内，比如大约0.5％w/w至大约40％w/w，大约1％w/w至大约30％w/w， 大约2w/w至大约20％w/w，和优选大约5％w/w至大约10％w/w。
活性物质在固化之前混入陶瓷，并加入到陶瓷材料基体中。根据 活性物质的浓度和混合程序的详情，活性物质可以以不同的方式存在， 比如在分子水平上，作为固态分散体、作为不同的结晶和盐态或其它 方式的较大沉淀物。
为了能够迅速施用并使对患者的不便(如果有的话)最小化，本 发明人发现，施用至前列腺组织的控释药物组合物的体积应该在大约 0.05ml至大约8ml的范围内，比如大约0.1ml至大约6ml，大约0.25ml 至大约4ml，并优选大约0.5ml至大约2ml。为了将剂量扩展到整个或 基本上整个有病的前列腺体积上，该体积可以分成一次以上的注射(基 本上同时)。注射数量可以是多达50，优选少于20。
用本发明的方法，可能进行i)在软组织中局部应用含有活性物质 的控释药物组合物和ii)在患病的组织处或附近，经适当的时间段，定 向控释。
这样的定向和控制递送单独或组合的活性物质，优化了活性物质 的局部浓度-时间曲线和它们的局部药理作用，并使全身暴露最小化， 这预期能减少副作用。
活性物质的释放
依据副作用的减少，例如腹泻减少、或血清或组织中活性代谢物 的浓度减少、或PSA值降低，可测量控释植入物的释放速率。
这里控释是指释放时间在一个时段中延长，优选超过有关组织中 活性药物物质的分布半衰期。控释的概念/术语本质上是延长、持续、 程序化、修改、或延迟释放的同义词。控释指预先确定的释放模式， 包括或不包括初始的突进。在本文中，术语释放的使用与术语递送本 质上是同义的。
如上所述，活性物质从控释组合物的释放发生在适当的时间段中， 例如在治疗前列腺癌(PC)、良性前列腺肥大(BPH)或急慢性前列腺炎 中，大约1周至大约6个月。
在一种特定实施方案中，包含在控释药物组合物中的一种或多种 活性物质(全部)，至多大约20％w/w在注射给人后最长5天内释放，和 /或至多大约50％w/w的包含在控释药物组合物中的活性物质在注射给 人后1个月或以上释放。
此外，或在选择的实施方案中，控释药物组合物中所含的活性物 质，至多大约75％w/w在注射给人后1.5个月或以上释放，例如，2个 月或以上，和/或至多大约100％w/w包含在控释药物组合物中的活性物 质在注射给人后2个月或以上释放，比如3个月或以上或6个月。
以下非-限制性实施例意在举例说明本发明。
实施例1
该体内实施例说明了将具有2-羟基-氟他胺的陶瓷基的控释药物 组合物，在麻醉期间用现有的插入技术和超声引导，局部施用到狗前 列腺中是可行的，而且该方法提供了活性物质在应用和作用部位的控 释曲线。
方法和材料
首先，四只雄性犬(H1-H4)(拉布拉多犬，大约1岁，重量30kg)， 通过单次静脉推注施用在30秒期间给予2-羟基-氟他胺(25mg)。静脉 溶液基质是无菌盐水54％、无菌聚乙二醇400 46％、和乙醇(95％)6％。 在5，10，15，30，60，90，120，240，360，和600分钟，从头静脉 取血样1.0ml。血样立即以3000rpm离心，并将血浆样品冻于-80℃ 直到分析。
一周后，相同的动物通过前列腺组织中的控释药物组合物，局部 给予2-羟基-氟他胺。2-羟基-氟他胺的剂量是0mg(H1)、30mg(H3)、 60mg(H2)和120mg(H4)，每只犬只给一个植入物。其中H1是对照， 给予了没有2-羟基-氟他胺的组合物。2-羟基-氟他胺的所有剂量均在禁 食过夜后给予。犬1(H1)和犬3(H3)术前给予了灌肠剂。药物组合物通 过直肠局部应用于前列腺后，施用正常剂量的抗生素(喹诺酮)。
控释药物组合物由硫酸钙陶瓷和2-羟基-氟他胺(目录号161.01， 来自Micromol)组成。为了制备植入物，半水硫酸钙(硫酸钙-0.5-水合物， 产品号12090，得自Riedel-de Haen)作为精细颗粒的粉末与水和活化 剂混合，形成可注射的糊剂。糊剂大约5分钟内体内固化成固体植入 物。陶瓷粉末与水的比例为1∶2，活性剂的剂量(30、60或120mg)与总 共0.8ml糊剂混合。
控释药物组合物通过超声引导用针头局部插入前列腺组织中。插 入过程期间，动物处于全身麻醉下。针头(长15cm，外径0.9mm) 插入到备好的直肠(术前给予灌肠剂)中，通过超声引导插过直肠和腹 壁，放置在前列腺组织中。药物组合物作为多个大约12mm长、直径 1-2mm的细线给予。
控释药物组合物在前列腺组织施用后，在3周内取血样。在第0 天、植入物施用后6小时后、然后在1、2、3、4、5、6、9、12、14、 16、19和20天的早晨，从头静脉取样1.0ml。血样立即以3000rpm离 心，血浆样品在-20℃冷冻直到分析。
20天后，每只犬用静脉施用戊巴比妥和钾的混合物处死。手术切 除下列器官并冷冻：前列腺，睾丸，肝脏和肾，用于评价作用和安全 性。仔细检查这些器官，作为2-羟基-氟他胺和陶瓷基植入物局部组织 暴露的结果。
血浆和组织样品中2-羟基-氟他胺的定量用HPLC-MS进行。HPLC 用装备CTC Pal自动进样器的Surveyor HPLC系统执行。分析柱是连 接有保护柱的Zorbax Eclipse XDB-18(2.1mm×50mm，粒径5μm)。 分析柱是连接有保护柱的ZorbaxEclipse XDB-18(2.1mm×50mm，粒 径5μm)。洗脱液由溶剂A(水性蚁酸0.1％)和B(乙腈)组成，线性梯度 采用5分钟内从溶剂B的25至90％。
然后溶剂B的比例在一分钟内降低到25％，使其在下一次注射前 在该水平下平衡两分钟。容积流量速率是200μL/min，注射体积是 20μL。HPLC柱出口连接到TSQ Quantum Ultra三级串联四极质谱 仪(ThermoFinnigan，San Jose，Ca，USA)。M/z 291[m-H]→205的跃迁 用于2-羟基-氟他胺，m/z 316[m-H]→273的跃迁用于尼鲁米特(内标)。 犬血浆的定量限是0.50ng/ml。标准样品通过空白血浆样品掺加100 μL不同浓度的2-羟基-氟他胺溶液而制备。标准曲线通过2-羟基-氟他 胺和内标的峰面积比率的线性回归作为2-羟基-氟他胺浓度的函数来作 图。该方法的性能用质量控制(QC)样品进行研究，质控样品通过空白 血浆掺加2-羟基-氟他胺而制备。12、120和610ng/mL(n＝3)的水平用 于较低的标准曲线(0.5-1370ng 2-羟基-氟他胺/mL血浆)，0.12、0.61和 5.75μg/mL(n＝3)用于较高的校准曲线(2.73-10.9μg 2-羟基-氟他胺/mL 血浆)。分析批的准确度计算为100*(QC样品平均测定浓度/掺入的浓 度)％，批内精确度计算为每个QC水平测定浓度的相对标准偏差(RSD ％)。
体积100μL的犬血浆(未知，QC或标准样品)与100μL内标溶 液(尼鲁米特0.025μg/mL)和250μL乙腈混合。随后涡流混合20秒， 继之以离心10分钟。450μL上清液移入干净试管，在温和的氮气流中 50℃蒸发至干。残余物在100μL水性蚁酸(0.1％)中重构，移至用于 LC-MS/MS分析的小瓶中。数据示于图1和图2，分别为静脉和局部 施用。
2-羟基-氟他胺的宏观药理抗增殖作用，按照2-羟基-氟他胺作为单 一的控释药物组合物局部施用前后，犬前列腺组织体积-重量比检查。
结果
动物行为正常，接受控释药物组合物很好。静脉施用后(所有的犬 经验了较高的2-羟基-氟他胺血浆暴露时)，所有的犬都遭受了腹泻， 这在犬前列腺组织局部施用控释药物组合物后，任何动物中都没有发 现。
研究明确显示，在超声引导期间，将含有2-羟基-氟他胺的陶瓷基 药物组合物，用现有的插入技术，在麻醉期间施用到犬前列腺组织中 是可行的。
静脉注射的所有药代动力学变量在表1中报告，各犬的2-羟基- 氟他胺的血浆浓度-时间曲线在图1中给出。静脉内施用后，2-羟基-氟 他胺快速消除，消除半衰期是1.75±0.2。
表1
静脉施用后2-羟基-氟他胺的药代动力学变量
动物号 剂量 (mg) AUG (ng/ml*hrs) CI (ml/min) V (l) t1/2 (hrs) Cmax (ng/ml) 犬1(H1) 犬2(H2) 犬3(H3) 犬4(H4) 25 25 25 25 1260 716 1257 1499 330 581 331 278 49 60 63 46 1.70 1.2 2.2 1.9 639 816 653 835
AUC＝血浆浓度-时间曲线下面积，C1＝清除率，V＝分布体积，t1/2＝ 消除半衰期。
这显示了用陶瓷基的控释药物组合物，2-羟基-氟他胺的释放速率 显著延迟。当在组合物中给予药物物质时，施用的三个动物的消除半 衰期为35至45小时(表2和图2)。此外，各组合物施用后，2-羟基-氟 他胺的血浆浓度-时间曲线是可叠加的，即，血浆暴露(AUC)的增加随 植入物剂量的增加呈线性增加。这意味着药物从局限性的植入物递送 到周围组织中不涉及不可逆的结合和/或任何非线性过程。前列腺内组 织中2-羟基-氟他胺的生物利用度的近似值平均超过100％，这表明活 性化合物在前列腺组织内没有发生重大的降解。
表2 局部施用后2-羟基-氟他胺的药代动力学变量 动物号 剂量(mg) AUC Cmax tmax T1/2 (ng/ml*hrs) (ng/ml) (hrs) (hrs) 犬1(H1) 犬2(H2) 60 4024 69.5 6 45 犬3(H3) 30 990 26.4 6 35 犬4(H4) 120 9409 142 24 41
AUC＝血浆浓度-时间曲线下面积，Cmax＝最大血浆浓度，tmax＝ 到达Cmax的时间，t1/2＝消除半衰期。
这还表明，如表2所示，静脉和局部植入物施用之间，2-羟基-氟 他胺的全身暴露量差异大。静脉施用(25mg)后观察到的2-羟基-氟他胺 的最大浓度(Cmax)约比局部植入物施用(120mg)后观察到的相应Cmax 值高6倍，见图1和2。有意思的是注意到尽管静脉剂量只有局部植入 物剂量的五分之一(20％)，但最大血浆浓度却高了6倍。静脉内施用后 达到的显著较高的血浆浓度(尤其是峰浓度)也与监控的腹泻一致，腹泻 是氟他胺口服治疗后的公知副作用。
局部施用2-羟基-氟他胺后，基于测量的体积(之前)和重量(之后) 观察到宏观作用(表3)。得到的数据提示，与安慰剂(H1)和小剂量 (30mg，H3)比较，两个较高的剂量(60mg，H2和120mg，H4)引起 宏观作用。
表3
测量的前列腺组织的体积(之前)和重量(之后)
(0＝无作用，+＝轻度作用；++＝中度作用；+++＝强作用)
动物号 体积 (cm3) 重量 (g) 剂量 (mg) 触诊 犬1(H1) 犬2(H2) 犬3(H3) 犬4(H4) 11.9 13.3 12.4 11.3 17 13 17 13 对照 60 30 120 0 ++ 0 +++
处理三周后，前列腺组织中不能定量2-羟基-氟他胺的浓度。这大 概是陶瓷基植入物插入后头0-7天，药物相对迅速释放的结果。尽管不 可能在前列腺组织中定量活性药物物质，但有可能测量2-羟基-氟他胺 明确的抗增殖作用。该观察结果可能是由于活性药物物质的长作用期 间，这得到了前列腺细胞增殖减慢的支持。因此，前列腺癌间歇性内 分泌治疗是正在经历仔细的临床研究的治疗途径。
实施例2
本动物研究的主要目的是研究具有2-羟基氟他胺(一种选择性雄 激素受体(AR)拮抗剂)的新局部施用体系的药代动力学、疗效和安全 性。陶瓷基施用产品施用到雄性绵羊的雄激素依赖性组织(尿道球腺) 中。总共11只雄性绵羊被分成两个独立组。一组通过局部植入物递送 系统单次施用到尿道球腺中，给予2-羟基氟他胺，监控期2个月。该 处理组的每只绵羊接受单剂250mg的前列腺植入物。另一组只接受没 有任何活性药物物质的陶瓷制剂。
在直肠超声引导期间，植入物施用体系通过无菌针头经过直肠局 部插入到雄激素依赖性组织(尿道球腺)中。整个插入物过程中动物处于 麻醉期间。无菌陶瓷基植入物有两个主要组分：硫酸钙(CaSO4-0.5H2O) 和2-羟基氟他胺。制剂的组合物是250mg 2-羟基氟他胺+2.25g二水硫 酸钙+5.0g半水硫酸钙，它与溶液：3.5ml水溶液(具有1％乙酸和1％ 甲基纤维素)混合。从此制备的组合物包装在小玻璃管中，使用前用γ 射线消毒。注射到雄激素敏感的尿道球腺各叶中的量大约2.0-3.0ml。
血浆样品中2-羟基-氟他胺的定量用HPLC-MS进行。HPLC用装 配CTC Pal自动进样器的Surveyor HPLC系统执行。分析柱是连接有 保护柱的Zorbax Eclipse XDB-18(2.1mm×50mm，粒径5μm)。标准 曲线通过2-羟基-氟他胺和内标的峰面积比的线性回归作为2-羟基-氟 他胺浓度的函数作图。该方法的性能用质控(QC)样品研究，质控样品 通过掺加了2-羟基-氟他胺的空白血浆制备。
体积100μL的绵羊血浆(未知，QC或标准样品)与100μL内标 溶液(尼鲁米特0-025μg/mL)和250μL乙腈混合。随后涡流混合20秒， 继之以离心10分钟。450μL上清液移入干净试管，在温和的氮气流中 50℃蒸发至干。残余物在100μL水性蚁酸(0.1％)中重构，移至用于 LC-MS/MS分析的小瓶中。
制剂在11只雄性绵羊中成功施用。根据血浆暴露曲线，药代动力 学变量用标准方法计算(表4)。
表4.将250mg 2-羟基氟他胺的控释植入物施用体系施用到七只 雄性绵羊的雄激素依赖性组织(尿道球腺)中之后，2-羟基-氟他胺的药代 动力学变量
动物号 剂量 (mg) AUC (ng/ml*hrs) Cmax (ng/ml) tmax (hrs) t1/2 (hrs) 羊3 羊4 羊6 羊7 羊8 羊9 羊12 250 250 250 250 250 250 250 4287 3725 3390 3755 1855 4948 4436 26 84 35 19.8 16.3 34 31 24 6 6 6 6 6 6 159 253 117 67 168 119 140 均值 3771 42 9 146 SEM 993 24 7 58
消除半衰期延长至大约146小时，这是2-羟基氟他胺从注射到前 列腺中的控释制剂中药物释放速率降低的结果。6小时处测量的第一个 血浆浓度也是最高的，这证实了活性药物刚刚插入后，药物释放相对 迅速。该峰血浆浓度被认为对2-羟基氟他胺的局部药理学作用有利。 整个实验期间，血浆浓度低，没有观察到雄激素依赖的副作用。2-羟基 氟他胺的平均血浆浓度-时间曲线示于图3。注射后三个月，还可能定 量2-羟基氟他胺在前列腺中的水平。总之，延长的半衰期和可定量的 组织内量表明，控释植入物的释放被成功延长。同样，雄激素依赖性 组织(尿道球腺)的体积和重量降低指示了宏观的作用。陶瓷植入物制剂 单次腺内注射到绵羊尿道球腺的左叶中(标尺0至1cm部分)之后， 2-羟基-氟他胺对尿道球腺体积的宏观作用示于图4。右叶(标尺1至 4cm部分)未经处理，体积不变。为了评价的目的，未经处理的右叶 被切开。尿道位于标尺的大约1.3cm处，垂直通过腺体。左和右叶未 经处理时大小和体积相同。
这些观察结果证实了本研究的目的，其证明了2-羟基氟他胺的控 释植入物施用到尿道球腺中将产生低血浆浓度，同时提供局部抗雄激 素作用。
实施例3
当前临床前研究的总目标是为了进一步开发一种新型局部植入物 施用体系，用于在人前列腺组织中特异性和定向性的抗雄激素治疗。 这个策略的目的在于开发对癌症治疗有用的创新药品，这显然有助于 对其中拮抗雄激素受体的作用是主要功能的各种疾病状态(比如前列腺 癌，良性前列腺肥大)的更有效且副作用少的治疗。
本动物研究的主要目的是，在雄性犬的各种处理时期中，研究2- 羟基氟他胺(一种雄激素受体(AR)的选择性拮抗剂)的新局部施用体 系作为活性部分在人前列腺组织中的疗效和安全性。
犬选作试验模型是因为已证明其适合这类研究。研究在来自德国 Harlan Winkelmann GmbH的12只雄性比格犬中进行。
无菌控释植入物由陶瓷化合物和2-羟基氟他胺组成。给出了储存 和操作说明。低和高剂量制剂的组成是250mg 2-羟基氟他胺+2.25g二 水硫酸钙+5.0g半水硫酸钙，它与溶液：3.5ml水溶液(1％乙酸和1甲 基纤维素)混合。
最终的配制工作在无菌条件期间进行由专门训练过的人员在实验 日完成。注射到雄激素敏感的尿道球腺各叶中的量为低剂量大约 2.0-3.0ml(250mg)和高剂量4.0-6.0ml(500mg)。
动物在第1天的插入过程之前，禁食至少12小时。植入物施用体 系在直肠超声引导期间，通过无菌针头，经过直肠局部插入前列腺组 织中。插入过程中各动物处于麻醉之下。
组别、剂量水平、研究期限和动物数给出在下表5中。
表5
组 剂量* (mg/植入物) 研究期限 动物号 A 250 3个月 7-10 B 500 3个月 11-14 C 500 6个月 15-18
如下收集用于药代动力学的血样：第1天：插入前和插入后6小 时。血样在第2、3、4、5、6和7天的早晨采样。其余研究期间，血 样一周采集一次。
从颈静脉抽取大约3ml血样。血液采样到含有EDTA作为抗凝血 剂的真空瓶中。血液放在冰水中直到离心(10min，1270G，+4℃)。血 浆转移到Nunc冻存管中(Nunc，丹麦)，冷冻于-18℃或更低，并用 干冰送至Swedish Veterinary Institute，Uppsala分析。
血浆药代动力学变量利用标准药代动力学方法计算，并在表6和7 中给出了250mg和500mg植入物剂量的药代动力学变量。生物利用 度(F)利用在实施例1中介绍的犬研究中，2-羟基氟他胺静脉施用时的 清除率的平均值大致估算。
表6.四只动物局部植入250mg剂量羟基氟他胺后的药代动力学 变量
动物号 剂量 (mg) AUC (ng/ml*hrs) Cmax (ng/ml) tmax (hrs) F (％) t1/2 (hrs) 犬7 犬8 犬9 犬10 250 250 250 250 5446 5921 13237 8701 58 85 131 97 6 6 6 48 46 50 112 74 34 39 26 32 均值 8326 93 17 71 33 SEM 3575 30 21 30 5
表7.四只动物局部植入500mg剂量羟基氟他胺后的药代动力学 变量
动物号 剂量 (mg) AUC (ng/ml*hrs) Cmax (ng/ml) tmax (hrs) F (％) t1/2 (hrs) 犬11 犬12 犬13 犬14 500 500 500 500 13009 13420 11631 10207 142 202 133 102 6 6 48 48 110 113 98 86 59 34 28 57 均值 12067 145 27 102 45 SEM 1457 42 24 12 16
本动物研究中血浆药代动力学数据(消除半衰期)表明，这种类型的 植入控释制剂比用于实施例2介绍的绵羊研究的类型具有更快的释放 速率。这表明有可能通过利用这样的控释植入物剂型的不同组成，在 体内调节药物释放速率。当在前列腺中治疗不同的疾病时，这将非常 有用。
还明确的是，动物接受处理良好，没有观察到副作用。例如，没 有观察到腹泻，这与抗雄激素2-羟基-氟他胺的血浆暴露低相一致。图 5给出了250mg和500mg剂量的平均血浆浓度-时间曲线。前列腺内 注射控释制剂后观察到2-羟基氟他胺生物利用度高指出，前列腺中没 有发生显著的降解。处理对犬的排尿量没有作用，这明确显示了本控 释植入物的施用过程体内接受良好。利用组织病理学分析，前列腺组 织的显微镜检结果显示，用2-羟基氟他胺处理的组中，空泡形成和膀 胱腺泡的发生率增加，这与预期的由于局部暴露于抗雄激素比如2-羟 基氟他胺，致使腺体萎缩相一致。总之，这些局部作用和没有副作用， 证实了本局部控释植入物的临床合理性。
实施例4
按计划的临床前研究
非那甾胺在大鼠或犬中的开放、平行组设计研究
1号研究
目的在于调查非那甾胺0.2-4mg剂量作为控释植入物处理至少三 周至六个月的药代动力学和药效动力学。非那甾胺是一种5-α-还原酶， 将减少前列腺中双氢睾丸酮的局部形成。
假设的是用非那甾胺局部治疗前列腺癌和/或良性前列腺肥大 (BPH)，可以得到治疗前列腺癌的安全性和疗效。
研究目的是为了不同剂量的非那甾胺对改进的局部控释治疗前列 腺癌和/或良性前列腺肥大(BPH)的安全性和疗效。
研究将设计如下：非那甾胺的开放、平行组设计、剂量探索研究(临 床前阶段)，将在28只雄性动物(大鼠或犬)中进行。
非那甾胺将作为控释植入物以0.5-5mg的剂量处理至少三周至六 个月。0.5-5mg非那甾胺+2.25g二水硫酸钙+5.0g半水硫酸钙将与溶 液：3.5ml水溶液(具有1％乙酸和1％甲基纤维素)混合。
测定非那甾胺的血样将在施用前和研究药物施用后6小时、然后 一周一次取样。血样取自外周静脉。离心每个血样，取出血浆放在另 外的试管中，所有样品冷冻保存(-70C)直至分析。
每个研究日，动物在禁食状态施用。施用是根据进行研究的实验 室的标准程序给予。植入施用体系将在直肠超声引导期间，通过无菌 针头，经过直肠局部插入前列腺组织。插入过程中动物将处于麻醉之 下。
处理的作用将就副作用和局部效应评价二者进行监控。药效动力 学变量，比如局部组织病理学说和宏观作用(重量/体积)将通过标准药效 动力学评价来分析。
各药的药代动力学变量用非房室分析和WinNonlin 4.0(Pharsight Corp.，Mountain View，CA USA)计算。最大的峰值血浆浓度(Cmax)和出 现最大峰值的时间(tmax)直接来自血浆浓度-时间曲线。表观终末消除半 衰期(t1/2)将从ke得到。
入选标准是：雄性大鼠，称重大约250g，和雄性犬，称重大约 10-20kg。
作用变量是：研究药物的药效动力学变量。研究药物的药代动力 学变量和血浆浓度曲线。
实施例5
按计划的临床前研究
2-羟基氟他胺和非那甾胺在大鼠或犬中的开放、平行组设计研究
2号研究
目的在于调查2-羟基氟他胺和非那甾胺以200-4000mg和0.5-4mg 剂量的组合，作为控释植入物处理至少三周至六个月的药代动力学和 药效动力学。2-羟基氟他胺是一种纯粹的抗雄激素化合物，非那甾胺是 一种5-α-还原酶抑制剂。2-羟基氟他胺将在前列腺中作为雄激素受体 (AR)拮抗剂，非那甾胺将减少前列腺中双氢睾丸酮的局部形成。
假设的是用2-羟基氟他胺和非那甾胺的组合，可以得到局部控释 植入物治疗前列腺癌和/或良性前列腺肥大(BPH)的安全性和疗效。
研究目的是为了评价不同剂量的2-羟基氟他胺和非那甾胺的组 合，用于改进的局部控释治疗前列腺癌和/或良性前列腺肥大(BPH)的 安全性和疗效。
研究设计计划如下：
2-羟基氟他胺和非那甾胺组合的开放、平行组设计、剂量探索研 究(临床前阶段)将在28只雄性动物(大鼠或犬)中进行。
2-羟基氟他胺和非那甾胺将作为控释植入物以200-4000mg和 0.5-5mg的剂量处理至少三周至六个月。200-4000mg 2-羟基氟他胺 +0.5-5mg非那甾胺+2.25g二水硫酸钙+5.0g半水硫酸钙将与溶液： 3.5ml水溶液(具有1％乙酸和1％甲基纤维素)混合。
测定2-羟基氟他胺和非那甾胺的血样将在施用前和研究药物施用 后6小时、然后一周一次取样。血样取自外周静脉。离心每个血样， 取出血浆放在另外的试管中，所有样品冷冻保存(-70C)直至分析。
每个研究日，动物在禁食状态施用。施用是根据进行研究的实验 室的标准程序给予。植入施用体系将在直肠超声引导期间，通过无菌 针头局部插入前列腺组织。插入过程中动物将处于麻醉之下。
处理的作用将就副作用和局部效应评价二者进行监控。药效动力 学变量，比如局部组织病理学说和宏观作用(重量/体积)将通过标准药效 动力学评价来分析。
各药的药代动力学变量用非房室分析和WinNonlin 4.0(Pharsight Corp.，Mountain View，CA USA)计算。最大的峰值血浆浓度(Cmax)和出 现最大峰值的时间(tmax)直接来自血浆浓度-时间曲线。表观终末消除半 衰期(t1/2)将从ke得到。
入选标准是：雄性大鼠，称重大约250g，和雄性犬，称重大约 10-20kg。
作用变量是：两药的药效动力学变量。两药的药代动力学变量和 血浆浓度曲线。
时间进度：大约1-2年。
实施例6
按计划的临床前研究
多沙唑嗪和非那甾胺在大鼠或犬中的开放、平行组设计研究
3号研究
目的在于研究多沙唑嗪和非那甾胺以4-40mg和0.5-4mg剂量的 组合，作为控释植入物处理至少三周至六个月的药代动力学和药效动 力学。多沙唑嗪是一种α-肾上腺素能拮抗剂化合物，非那甾胺是一种 5-α-还原酶抑制剂。多沙唑嗪将在前列腺的肌肉中作为选择性α-肾上腺 素能受体拮抗剂，非那甾胺将减少前列腺中双氢睾丸酮的局部形成。
假设的是用多沙唑嗪和非那甾胺的组合，可以得到局部控释植入 物治疗良性前列腺肥大(BPH)的安全性和疗效。
研究目的是为了评价不同剂量的多沙唑嗪和非那甾胺的组合，对 于改进的局部控释治疗良性前列腺肥大(BPH)的安全性和疗效。
研究设计计划如下：
多沙唑嗪和非那甾胺组合的开放、平行组设计、剂量探索研究(临 床前阶段)将在28只雄性动物(大鼠或犬)中进行。
多沙唑嗪和非那甾胺将作为控释植入物，以4-40mg和0.5-5mg的 剂量施用处理至少三周至六个月。组合物将从下述粉末的混合物制造： 4-40mg多沙唑嗪+0.5-5mg非那甾胺+2.25g二水硫酸钙+5.0g半水硫酸 钙，与溶液：3.5ml水溶液(具有1％乙酸和1％甲基纤维素)混合。
测定多沙唑嗪和非那甾胺的血样将在施用前和研究药物施用后6 小时、然后一周一次取样。血样取自外周静脉。离心每个血样，取出 血浆放在另外的试管中，所有样品冷冻保存(-70C)直至分析。
每个研究日，动物在禁食状态施用。施用是根据进行研究的实验 室的标准程序给予。植入施用体系将在直肠超声引导期间，通过无菌 针头局部插入前列腺组织。插入过程中动物将处于麻醉之下。
处理的作用将就副作用和局部效应评价二者进行监控。药效动力 学变量，比如局部组织病理学说和宏观作用(重量/体积)将通过标准药效 动力学评价来分析。
各药的药代动力学变量用非房室分析和WinNonlin 4.0(Pharsight Corp.，Mountain View，CA USA)计算。最大的峰值血浆浓度(Cmax)和出 现最大峰值的时间(tmax)直接来自血浆浓度-时间曲线。表观终末消除半 衰期(t1/2)将从ke得到。
入选标准是：雄性大鼠，称重大约250g，和雄性犬，称重大约 10-20Kg。
作用变量是：两药的药效动力学变量。两药的药代动力学变量和 血浆浓度曲线。
时间进度计划从研究开始1-2年。
实施例7
环丙沙星在大鼠或犬中的开放、平行组设计研究-计划性研究
4号研究
目的在于调查环丙沙星500-5000mg剂量作为控释植入物处理至 少一周至六周的药代动力学和药效动力学。环丙沙星用于对抗细菌性 前列腺炎。
假设的是通过用环丙沙星，可以得到局部控释植入治疗急性和慢 性细菌性前列腺炎的安全性和疗效。前列腺内注射由于在被感染的器 官中利用度更好，可以增加对细菌的作用。
研究目的是为了评价不同剂量的环丙沙星，对于改进的局部控释 治疗急性和慢性细菌性前列腺炎的安全性和疗效。
研究将设计如下：环丙沙星的开放、平行组设计、剂量探索研究(临 床前阶段)，将在28只雄性动物(大鼠或犬)中进行。环丙沙星将作为控 释植入物，以500至5000mg的剂量施用处理至少一周至六周。组合 物由以下粉末的混合物组成：500-5000mg环丙沙星+2.25g二水硫酸钙 +5.0g半水硫酸钙，与溶液：3.5ml水溶液(具有1％乙酸和1％甲基纤维 素)混合。
测定环丙沙星的血样将在施用前和研究药物施用后6小时、然后 一周一次取样。血样取自外周静脉。离心每个血样，取出血浆放在另 外的试管中，所有样品冷冻保存(-70C)直至分析。
每个研究日，动物在禁食状态施用。施用是根据进行研究的实验 室的标准程序给予。植入施用体系将在直肠超声引导期间，通过无菌 针头，经过直肠局部插入前列腺组织。插入过程中动物将处于麻醉之 下。
处理的作用将就副作用和局部效应评价二者进行监控。药效动力 学变量，比如局部组织病理学说和宏观作用(重量/体积)剩余的细菌活性 将通过标准药效动力学评价来分析。
各药的药代动力学变量用非房室分析和WinNonlin 4.0(Pharsight Corp.，Mountain View，CA USA)计算。最大的峰值血浆浓度(Cmax)和出 现最大峰值的时间(tmax)直接来自血浆浓度-时间曲线。表观终末消除半 衰期(t1/2)将从ke得到。
入选标准是：雄性大鼠，称重大约250g，和雄性犬，称重大约 10-20kg。
作用变量是：环丙沙星的药效动力学变量。环丙沙星的药代动力 学变量和血浆浓度曲线。
实施例8
环丙沙星和萘普生在大鼠或犬中的开放、平行组设计研究-计 划性研究
5号研究
目的在于调查环丙沙星和萘普生以500-5000mg和200-5000mg的 剂量组合，作为控释植入物施用处理至少一周至六周的药代动力学和 药效动力学。环丙沙星用于对抗细菌性前列腺炎，萘普生对抗炎症。
假设的是通过用环丙沙星和萘普生的组合，可以得到局部控释植 入物治疗急性和慢性细菌性前列腺炎的安全性和疗效。前列腺内注射 由于在被感染的器官中利用度更好，可以增加对细菌的作用。通过局 部施用还可能实现改善抗炎作用。
研究目的是为了评价不同剂量的环丙沙星和萘普生的组合，对于 改进的局部控释治疗急性和慢性细菌性前列腺炎的安全性和疗效。
研究将设计如下：环丙沙星和萘普生组合的开放、平行组设计、 剂量探索研究(临床前阶段)，将在28只雄性动物(大鼠或犬)中进行。
环丙沙星(500至5000mg)和萘普生(200-5000mg)的组合将作为控 释植入物施用处理至少一周至六周。组合物由以下粉末的混合物制成： 500-5000mg环丙沙星+萘普生200-5000mg+2.25g二水硫酸钙+5.0g半 水硫酸钙，与溶液：3.5ml水溶液(具有1％乙酸和1％甲基纤维素)混合。
测定环丙沙星和萘普生的血样将在施用前和研究药物施用后6小 时、然后一周一次取样。血样取自外周静脉。离心每个血样，取出血 浆放在另外的试管中，所有样品冷冻保存(-70C)直至分析。
每个研究日，动物在禁食状态施用。施用是根据进行研究的实验 室的标准程序给予。植入物施用体系将在直肠超声引导期间，通过无 菌针头，经过直肠局部插入前列腺组织。插入过程中动物将处于麻醉 之下。
处理的作用将就副作用和局部效应评价二者进行监控。药效动力 学变量，比如局部组织病理学说、宏观作用(重量/体积)和剩余的细菌活 性将通过标准药效动力学评价来分析。
各药的药代动力学变量用非房室分析和WinNonlin 4.0(Pharsight Corp.，Mountain View，CA USA)计算。最大的峰值血浆浓度(Cmax)和出 现最大峰值的时间(tmax)直接来自血浆浓度-时间曲线。表观终末消除半 衰期(t1/2)将从ke得到。
入选标准是：雄性大鼠，称重大约250g，和雄性犬，称重大约 10-20kg。
作用变量是：两药的药效动力学变量。两药的药代动力学变量和 血浆浓度曲线。
实施例9
环丙沙星和泼尼松龙在大鼠或犬中的开放、平行组设计研究-计 划性
6号研究
目的在于调查环丙沙星和泼尼松龙以500-5000mg和10-300mg的 剂量组合，作为控释植入物施用处理至少一周至六周的药代动力学和 药效动力学。环丙沙星用于对抗细菌性前列腺炎，泼尼松龙对抗炎症。
假设的是通过用环丙沙星和泼尼松龙的组合，可以得到局部控释 植入物治疗急性和慢性细菌性前列腺炎的安全性和疗效。前列腺内注 射由于在被感染的器官中利用度更好，可以增加对细菌的作用。通过 局部施用还可能实现改善抗炎作用。
研究目的是为了评价不同剂量的环丙沙星和泼尼松龙的组合，对 于改进的局部控释治疗急性和慢性细菌性前列腺炎的安全性和疗效。
研究将设计如下：环丙沙星和萘普生组合的开放、平行组设计、 剂量探索研究(临床前阶段)，将在28只雄性动物(大鼠或犬)中进行。
环丙沙星(500至5000mg)和泼尼松龙(10-300mg)的组合将作为控 释植入物施用处理至少一周至六周。组合物由以下粉末的混合物制成： 500-5000mg环丙沙星+泼尼松龙10-300mg+2.25g二水硫酸钙+5.0g半 水硫酸钙，与溶液：3.5ml水溶液(具有1％乙酸和1％甲基纤维素)混合。
测定环丙沙星和泼尼松龙的血样将在施用前和研究药物施用后6 小时、然后一周一次取样。血样取自外周静脉。离心每个血样，取出 血浆放在另外的试管中，所有样品冷冻保存(-70C)直至分析。
每个研究日，动物在禁食状态施用。施用是根据进行研究的实验 室的标准程序给予。植入物施用体系将在直肠超声引导期间，通过无 菌针头，经过直肠局部插入前列腺组织。插入过程中动物将处于麻醉 之下。
处理的作用将就副作用和局部效应评价二者进行监控。药效动力 学变量，比如局部组织病理学说、宏观作用(重量/体积)和剩余的细菌活 性将通过标准药效动力学评价来分析。
各药的药代动力学变量用非房室分析和WinNonlin 4.0(Pharsight Corp.，Mountain View，CA USA)计算。最大的峰值血浆浓度(Cmax)和出 现最大峰值的时间(tmax)直接来自血浆浓度-时间曲线。表观终末消除半 衰期(t1/2)将从ke得到。
入选标准是：雄性大鼠，称重大约250g，和雄性犬，称重大约 10-20kg。
作用变量是：两药的药效动力学变量。两药的药代动力学变量和 血浆浓度曲线。
实施例10
环磷酰胺和泰素帝在大鼠或犬中的开放、平行组设计研究-计划 性
7号研究
目的在于调查环磷酰胺和泰素帝以50-1500mg/m2和5-150mg /m2的剂量组合，作为控释植入物施用处理至少一天至十四天的药代 动力学和药效动力学。环磷酰胺和泰素帝用于癌症治疗。
假设的是通过用环磷酰胺和泰素帝的组合，可以得到局部控释植 入治疗用于癌症治疗的安全性和疗效。前列腺内注射由于在肿瘤中利 用度更好，可以增加对前列腺癌的作用。
研究目的是为了评价不同剂量的环磷酰胺和泰素帝的组合，对于 改进的局部控释治疗癌症的安全性和疗效。
研究将设计如下：环磷酰胺和泰素帝组合的开放、平行组设计、 剂量探索研究(临床前阶段)，将在28只雄性动物(大鼠或犬)中进行。
环磷酰胺(50-1500mg/m2)和泰素帝(5-150mg/m2)的药效动力学 组合将作为控释植入物施用处理至少一天至十四天。组合物由以下粉 末的混合物制成：20-750mg环磷酰胺+2-80mg泰素帝+2.25g二水硫酸 钙+5.0g半水硫酸钙，与溶液：3.5ml水溶液(具有1乙酸和1％甲基纤 维素)混合。
测定环磷酰胺和泰素帝的血样将在施用前和研究药物施用后6小 时、然后一周一次取样。血样取自外周静脉。离心每个血样，取出血 浆放在另外的试管中，所有样品冷冻保存(-70C)直至分析。
每个研究日，动物在禁食状态施用。施用是根据进行研究的实验 室的标准程序给予。植入物施用体系将在直肠超声引导期间，通过无 菌针头，经过直肠局部插入前列腺组织。插入过程中动物将处于麻醉 之下。
处理的作用将就副作用和局部效应评价二者进行监控。药效动力 学变量，比如局部组织病理学说和宏观作用(重量/体积)剩余的细菌活性 将通过标准药效动力学评价来分析。
各药的药代动力学变量用非房室分析和WinNonlin 4.0(Pharsight Corp.，Mountain View，CA USA)计算。最大的峰值血浆浓度(Cmax)和出 现最大峰值的时间(tmax)直接来自血浆浓度-时间曲线。表观终末消除半 衰期(t1/2)将从ke得到。
入选标准是：雄性大鼠，称重大约250g，和雄性犬，称重大约 10-20kg。
作用变量是：两药的药效动力学变量。两药的药代动力学变量和 血浆浓度曲线。
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