US2003/0233250公开了一种方法，其用于提供通过网络解释与患者相关 的生物数据的数据的工具，其中在该工具处，患者的生物数据被收集，并且一 部分数据被通过网络传输到存储设备。接着，确定患者生物数据相关的至少一 个潜在指标变量，并与健康状态相关的标准数据组进行比较。基于比较，至少 一个指标变量被选择，并为卫生保健提供者产生与患者相关的包括指标变量和 至少一个数据解释工具的报告。
在这个报告评估方案中，用于鉴定病症的报告和指标需要跟上目前的科学 知识。为了达到这个目的，标准化的数据组包括专业人士收集的数据，在此处 数据被从相关的研究论文(0076，0074)和本地数据库中获得，在此处这些数据 被用于揭示用于特定病症的新指标变量。其遵循基于对数据的评估收集新的指 标。基于最新开发的用于形成数据解释工具的指标，对报告的格式进行修订。
正式标准化的数据组是由专业人士定义的，即人工定义会造成这些数据可 能不够精确以用作参照数据。而且，这种参照不能够说明数据是如何、何处、 何时或者在何种情况下被收集的。可能必需的是，以与患者的生物数据精确相 同的方式收集用作标准化的数据组(参照数据)的生物数据，并且提供这些参 照数据的人们需要满足某些需求例如年龄、性别等。然而，这种参照仅仅说明 数据是从研究论文和本地数据库中获得的。这能够容易地导致参照数据不足够 可靠用于提供令人信服的诊断。考虑到早期的诊断，必需的是这些参照数据被 非常充分地定义，因为如果参照数据不能够被足够充分地定义的话，患者生物 数据和参照数据之间的偏差可能是非常小并且不能够被检测到。
通过这份参考文献同样清楚的是，其不针对一些疾病，这些疾病需要刺激 以启示某种将对象从患病的对象中分离出的反应。然而，这项问题在 Holscneider等人(″Attenuation of brain high frequency electrocortical response after thiopental in early stages of Alzheimer′s dementia″，Psychopharmacology (2000)，149：6-11)中被部分解决，其公开了一种方法检测在老年痴呆症(DAT) 早期，与丧失对戊硫代巴比妥(thiopental)的高频(β)脑电响应相关的现象 是否可以被检测。在该对比文件中所提供的结果显示在在基线，在β波功率方 面，没有显著的组差异可以被检测到，但对于戊硫代巴比妥的响应，与参照相 比，注射后1～3分钟，早期的DAT对象在额区表现出显著小的β波功率响应。 因此，药物戊硫代巴比妥可以被用作造成一种倾向的刺激，这种倾向在患有 DAT的对象和健康对象之间可以被检测。
然而，这份参考文献仅仅公开了如何通过药物戊硫代巴比妥辨别两个患有 DAT的对象和健康对象的概念，其中在没有这种药物的情况下，这种辨别是 不可能的。
然而，这种参考未公开怎样公开在早期从参照中辨别对象。
因此，对于有效和精确以及有效的诊断方法存在强烈的需求，其中所述方 法用于中枢神经系统的疾病与病症例如老年痴呆症和其它神经退行性疾病以 及精神病症的早期诊断。

因此，本发明通过提供了一种方法和系统克服了上述的问题，其中所述方 法和系统能够通过利用高精确的参照数据对患有神经疾病的对象进行早期诊 断，其中所述参照数据是从参照对象仔细选择而获得的。
根据一个方面，本发明涉及一种方法，用于产生神经病症的辨别信号，其 包括：
提供至少一种具有神经生理作用的探针化合物，
基于生物信号检测从对象获得生物信号，该生物信号是从适于放置在对象 上的生物信号检测设备获得的，其中，所述生物信号数据是在为对象给药所述 探针化合物之后获得的，这在给药所述探针化合物之后，提供了至少一个参照 组中参照对象的类似生物信号参照数据，其中所述参照数据被用于在所述至少 一个参照组的参照对象中限定具有共有特性的参照特征，其中所述参照数据被 处理用于限定每个单独参照对象的事后概率向量，其中每个单独事后概率向量 包括特定的特征或者与所述要素相关的概率数值的特征组合要素，所述事后概 率向量获得所述参照对象的所述特征或特征组合的分布，
利用来自所述对象的生物数据用于计算所述对象的类似事后概率向量，
其中所述的辨别信号是基于所述对象的事后概率向量与所述的特征或者 特征组合的比较而产生的。
清楚的是，通过以统计的方式产生参照，会提供一种非常一致的背景数据， 这对于能够在神经疾病的早期确定所述的辨别信号是必需的。同样，由于确定 所述事后概率向量跟随参照对象的事后概率向量，所述该对象的目前状态可以 与所述参照对象的事后概率向量的所述分布进行精确地比较。这可以使用简单 的例子进行更清楚地解释。对于f1、f2和f3(f1可以是相对θ波功率，f2可 以是相对α波功率，f3可以是波功率谱熵)。通过将这样的特征组合绘制成三 个不同的图表，第一个图表代表(f1，f2)，第二个图表代表(f1，f3)，第三个图 标代表(f2，f3)，对于所有的参照对象，得到所述特征对的分布。从而，每个 单独参照人的事后概率向量包括例如关于例如在区域A内的对象组B被分到 所述区域的概率向量，例如P＝[0.9，0.87，0.32]表示对于特征对(f1，f2)和(f1，f3)， 该对象在该区域内的概率高。然而，对于特征对(f2，f3)，其概率低。这种事 后概率向量可以以一种方式完成，以便具有高方差的前两个要素被用作良好的 分布“候选”，而事后概率向量中最后一个要素被忽略。
从而，其遵循所述辨别信号可以在疾病非常早的阶段被产生，并用于对对 象进行诊断。显然，这样的早期诊断对于该对象是必需的。此外，通过本发明 清楚的是使用所述化合物是用于在对象和参照对象组之间的所获得生物信号 数据之间形成趋势，或者增强这种趋势。这仅能够得到在患有疾病的对象和健 康对象之间获得较好的辨别。另外，在产生所述统计模型中使用一种以上的参 照参数的可能性能够仅获得增强的辨别信号精确性，进而获得更可靠的诊断。 根据本发明术语“对象”的意思是人类，但该术语也可以设计动物和其他生物 体。
在一个实施方式中，所述方法还包括在给药所述探针化合物之前，从所述 对象和所述参照对象获得生物信号数据。这可以是特别有优势的，因为这些数 据可以被用作参照数据，例如通过将所述数据从在进行给药探针化合物之后所 得到的数据中减去。而且，该数据可以用作用于确定参照特征的额外信息来源。 从而，一种特征获得了大量特征，例如：预先的特征和后续的数据导致例如fl (前)-f(后)；f1(后)-f1(前)；f1(后)/f(前)；f1(前)/f1(后)等。这 提供了大量的特征。
在一个实施方式中，该方法还包括仅在具有比预定的临界值高的方差的所 述参照事后概率向量中选出这些要素。这在产生所述特征提取中特别重要，其 意味着在事后概率向量中，只有那些具有超过某个临界值的方差的要素才能够 被选为候选。假设对于组A的对象，组A的对象具有事后概率向量P[1.0， 0.85，0.25]，清楚的是，通过第一要素(例如可以是所述的(f1，f2)特征组合)， 可以发现第一要素的完美倾向(即该对象有100％的概率会在区域A内，这说 明在例如组A和B之间的完美倾向，即没有重叠)，对于第二要素有非常高的 倾向(对于例如(f1，f2)特征组合，该对象具有85％的概率会在区域A内)， 但对于最后一个要素，该对象仅有25％的概率位于区域A内。这最后的要素 说明对象A位于区域B内，或者靠近组A和B的边界。从而，前面两个要素 具有高方差，而最后一个要素具有低方差。如果所述临界值是例如0.6，则最 后一个要素可以被排除，而前面两个要素将被用作参照对象的所述事后概率向 量的候选。其结果是所述的特征提取，作为例子，其将产生在组A和B之间 清楚的倾向。这意味着所述两个组将被完全分开，其意味着形成了两组不同的 性能。从而，如果对象的结果说明该对象位于组A内(作为例子，事后概率 向量的要素位于组A内)，则该对象会具有所述组的对象所具有的共有特征。
在一个实施方式中，所述一种或者多种生物信号检测包括脑电描记器 (EEG)检测。
在一个实施方式中，所述神经病症选自由下列所组成的组中：阿尔茨海默 病、多发性硬化症、精神病症包括抑郁症、双相性精神障碍和精神分裂性障碍、 帕金森病、癫痫、偏头痛、血管性痴呆(VaD)、额颞痴呆、路易体痴呆、海绵 状脑病(Creutzfeld-Jacob disease)和vCJD(“疯牛”病)。
在一个实施方式中，所述一种或者多种生物信号检测包括选自由下列所组 成的组中的生物信号检测：磁共振成像(MRI)、功能磁共振成像(FMRI)、 脑磁图(MEG)检测、正电子发射x射线断层照相术(PET)、CAT扫描(计 算机轴向x射线断层照相术)以及单光子发射型计算机处理x射线断层照相术 (SPECT)。
在一个实施方式中，所述至少一种探针组合物选自由下列所组成的组的化 合物所组成的组中：影响GABA的药物包括丙扑佛和依托咪酯；巴比妥类药 物包括甲己炔巴比妥、戊硫代巴比妥、硫戊巴比妥、丁硫妥、硫烯丙巴比妥、 环己巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥、己巴比妥、布他比妥、环巴比妥、他布 比妥、苯巴比妥、甲基苯巴比妥和巴比妥；苯二氮类药物例如阿普唑仑、溴 西泮、氯氮、氯巴占、氯硝西泮、甲氨二氮、氯氮平、奥兰扎平、地西 泮、艾司唑仑、氟硝西泮、氟西泮、哈垃西泮、凯他唑仑、氯普唑仑(loprazolam)、 劳拉西泮、氯羟安定、去氧安定、咪达唑仑、硝西泮、去甲西泮、奥沙西泮、 普拉西泮、欧西泮(ouazepam)、替马西泮、和三唑仑；胆碱能激动剂例如醋 克利定、AF-30、AF150、AF267B、阿伐美林(alvameline)、槟榔碱、氨甲酰 甲胆碱、CDD-0102、CDD-0034-C、CDD-0097-A、西维美林(cevimeline)、 CI 1017、顺式-二氧戊环、米拉美林、毒蕈碱、氧化震颤素、匹罗卡品、RS86、 RU 35963、RU 47213、沙可美林(sabcomeline)、SDZ-210-086、SR 46559A、 他沙利定、他唑美林、UH5、呫诺美林和YM 796；胆碱能拮抗剂包括AF-DX 116、辛托品(anisotropine)、阿普罗芬、AQ-RA 741、阿托品、颠茄、贝那替 嗪、苯甲托品、BIBN 99、DIBD、西沙必利、可利啶、达非那新、双环维林、 格隆溴铵(glycopyrrolate)、后马托品、颠茄碱、莨菪碱、异丙托品(intratropium)、 溴美喷酯(mepenzolate)、溴甲胺太林(methantheline)、甲基东莨菪碱、PG-9、 哌仑西平、溴丙胺太林(propantheline)、SCH-57790；SCH-72788、SCH-217443、 东莨菪碱、噻托溴铵(tiotropium)、托特罗定(tolterodine)以及苯海索；乙酰 胆碱酯酶(ACE)抑制剂包括4-氨基吡啶、7-甲氧他克林、阿米瑞丁(amiridine)、 贝西吡啶、CHF2819、CI-1002、DMP 543、多奈哌齐、依斯的明(eptastigmine)、 加兰他敏(galantamine)、石杉碱甲A、石杉碱甲(huprine)X、石杉碱甲(huprine) Y、MDL 73745、美曲膦酯、P10358、P11012、吩赛瑞恩(phenserine)、毒扁 豆碱、欧罗斯的明(ouilostigmine)、利伐斯的明、Ro 46-5934、SM-10888、舒 罗吖啶、T-82、他克林、TAK-147、托赛瑞恩(tolserine)、三氟苯乙酮、TV3326、 维吖啶和齐罗硅酮；Ach释放增强剂包括利诺吡啶和XE991；胆碱摄入增强剂 包括MKC-231和Z-4105；烟碱性激动剂(nicotinic agonist)包括ABT-089、 ABT-418、GTS-21和SIB-1553A；NMDA拮抗剂包括氯胺酮和美金刚胺；五 羟色胺抑制剂例如盐酸辛那舍林、芬克洛宁、甲磺酸二甲替嗪和甲苯磺酸甲苯 乙脒；五羟色胺拮抗剂包括酒石酸阿坦塞林、安麦角(aAmesergide)、赛庚啶 (cyproheptadiene)、格拉司琼、高氯环嗪、酮色林(ketanserin)、三甲氧苯乙 胺、米安色林、米氮平、哌拉平、苯噻啶、奥氮平(olanzapine)、奥丹西隆、 奥昔托隆、利哌酮、利坦色林、盐酸托烷色林和扎托司琼；五羟色胺激动剂包 括2-甲基五羟色胺、8-羟基-DPAT、丁螺环酮、吉哌隆、伊沙匹隆、利扎曲普 坦、舒马普坦和佐马普坦(zolmatriptan)；五羟色胺再摄取抑制剂包括西酞普 兰、草酸依他普仑、氟西汀、氟戊肟胺、帕罗克赛和舍曲林；多巴胺拮抗剂包 括哌迷清、奎硫平(Ouetiapine)、氯普胺(Metoclopramide)和多巴胺前体包括左 旋多巴。
在一个实施方式中所述一种或者多种生物信号检测包括检测脑电描记器 (EEG)检测。
在一个实施方式中，所述的两种或者多种化合物被用于刺激两种或者多种 不同的神经生理作用。这对于确定对象是否处于不同的组中是特别重要的。清 楚地，不同的组具有不同的特征。因此，获得代表所述不同特性的特征是高度 相关的。
在一个实施方式中，所述方法还包括在生物信号检测过程中或者之前对所 述对象进行感官刺激。这对于启动某些从参照对象中将对象分离出来的反应是 特别重要的。
在一个实施方式中，所述特征选自由下列所组成的组中：绝对δ波功率、 绝对θ波功率、绝对α波功率、绝对β波功率、绝对γ波功率、相对δ波功率、 相对θ波功率、相对α波功率、相对β波功率、相对γ波功率、总功率、峰值 频率、中值频率、谱熵、DFA标度指数(α带震荡)、DFA标度指数(β带震 荡)以及总熵。
根据另一个方面，本发明涉及用于存储使处理元件能够执行上述方法步骤 的指令的计算机可读介质。
根据另一个方面，本发明涉及适于产生辨别信号的系统，其中所述辨别信 号用于在给药至少一种具有神经生理作用的化合物之后确定对象的神经病症， 所述系统包括：
接收单元，用于在给药所述至少一种化合物之后，从生物信号检测设备接 收对象的生物信号数据；
内部或者外部存储设备，其用于在给药所述探针化合物之后，存储至少一 个参照组中参照对象的类似生物信号数据，其中所述参照数据被用于确定在所 述至少一个参照组的参照对象之间具有共同特性的参照特征，其中，所述参照 数据被处理以确定每个单独参照对象的参照事后概率向量，其中每个单独事后 概率向量包括特别的特征或者与所述要素相关的概率数值的特征组合要素，所 述事后概率向量得到所述参照对象的所述特征或者特征组合的分布；
处理器，用于利用来自所述对象的所述生物信号，计算所述对象的类似事 后概率向量，基于所述对象的所述事后概率向量与所述特征或者特征组合的分 布之间的比较，所述处理器适合产生所述辨别信号。
根据另一个方面，本发明涉及从由下列所组成的组中选择的至少一种化合 物在诊断神经病症中的应用，其中所述化合物被用作探针化合物：影响γ-氨基 丁酸(GABA)的药物包括丙扑佛和依托咪酯；巴比妥类药物包括甲己炔巴比 妥、戊硫代巴比妥、硫戊巴比妥、丁硫妥、硫烯丙巴比妥、环己巴比妥、戊 巴比妥、司可巴比妥、己巴比妥、布他比要、环巴比妥、他布比妥、苯巴比妥、 甲基苯巴比妥和巴比妥；苯二氮类药物例如阿普唑仑、溴西泮、氯氮、氯 巴占、氯硝西泮、甲氨二氮、氯氮平、奥兰扎平、地西泮、艾司唑仑、氟硝 西泮、氟西泮、哈垃西泮、凯他唑仑、氯普唑仑(loprazolam)、劳拉西泮、氯 羟安定、去氧安定、咪达唑仑、硝西泮、去甲西泮、奥沙西泮、普拉西泮、欧 西泮(ouazepam)、替马西泮、和三唑仑；胆碱能激动剂例如醋克利定、AF-30、 AF150、AF267B、阿伐美林(alvameline)、槟榔碱、氨甲酰甲胆碱、CDD-0102、 CDD-0034-C、CDD-0097-A、西维美林(cevimeline)、CI 1017、顺式-二氧戊 环、米拉美林、毒蕈碱、氧化震颤素、匹罗卡品、RS86、RU 35963、RU 47213、 沙可美林(sabcomeline)、SDZ-210-086、SR 46559A、他沙利定、他唑美林、 UH5、呫诺美林和YM 796；胆碱能拮抗剂包括AF-DX 116、辛托品 (anisotropine)、阿普罗芬、AQ-RA 741、阿托品、颠茄、贝那替嗪、苯甲托 品、BIBN 99、DIBD、西沙必利、可利啶、达非那新、双环维林、格隆溴铵 (glycopyrrolate)、后马托品、颠茄碱、莨菪碱、异丙托品(intratropium)、溴 美喷酯、溴甲胺太林(methantheline)、甲基东莨菪碱、PG-9、哌仑西平、溴 丙胺太林(propantheline)、SCH-57790；SCH-72788、SCH-217443、东莨菪碱、 噻托溴铵、托特罗定(tolterodine)以及苯海索；乙酰胆碱酯酶(ACE)抑制 剂包括4-氨基吡啶、7-甲氧他克林、阿米瑞丁、贝西吡啶、CHF2819、CI-1002、 DMP 543、多奈哌齐、依斯的明(eptastigmine)、加兰他敏(galantamine)、石 杉碱甲A、石杉碱甲(huprine)X、石杉碱甲(huprine)Y、MDL 73745、美 曲膦酯、P10358、P11012、吩赛瑞恩(phenserine)、毒扁豆碱、欧罗斯的明 (ouilostigmine)、利伐斯的明、Ro 46-5934、SM-10888、舒罗吖啶、T-82、他 克林、TAK-147、托赛瑞恩(tolserine)、三氟苯乙酮、TV3326、维吖啶和齐罗 硅酮；Ach释放增强剂包括利诺吡啶和XE991；胆碱摄入增强剂包括MKC-231 和Z-4105；烟碱性激动剂包括ABT-089、ABT-418、GTS-21和SIB-1553A； NMDA拮抗剂包括氯胺酮和美金刚胺；五羟色胺抑制剂例如盐酸辛那舍林、 芬克洛宁、甲磺酸二甲替嗪和甲苯磺酸甲苯乙脒；五羟色胺拮抗剂包括酒石酸 阿坦塞林、安麦角(aAmesergide)、赛庚啶(cyproheptadiene)、格拉司琼、高 氯环嗪、酮色林(ketanserin)、三甲氧苯乙胺、米安色林、米氮平、哌拉平、 苯噻啶、奥氮平(olanzapine)、奥丹西隆、奥昔托隆、利哌酮、利坦色林、盐 酸托烷色林和扎托司琼；五羟色胺激动剂包括2-甲基五羟色胺、8-羟基-DPAT、 丁螺环酮、吉哌隆、伊沙匹隆、利扎曲普坦、舒马普坦和佐马普坦(zolmatriptan)； 五羟色胺再摄取抑制剂包括西酞普兰、草酸依他普仑、氟西汀、氟戊肟胺、帕 罗克赛和舍曲林；多巴胺拮抗剂包括哌迷清、奎硫平(Ouetiapine)、氯普胺 (Metoclopramide)和多巴胺前体包括左旋多巴。
根据另一个方面，本发明涉及东莨菪碱在启动老年痴呆型痴呆(AD组) 的神经学反应中的作用。
根据另一个方面，本发明涉及软件在将在参照对象上检测的数据与在被怀 疑患有神经症状的对象上检测的数据进行比较中的应用，其中所述软件能够完 成下列步骤：
使用所接收到的从生物信号检测设备获得的生物信号数据，用于确定一种 或者多种特征，其中所述生物信号数据是在给药所述至少一种化合物之后获得 的；
根据从至少一个组的参照对象获得的事后概率向量计算所述对象的事后 概率向量，其中所述事后概率向量由与从所述参照对象的生物信号数据确定的 特征或者特征组合相关的概率数值构成，所述事后概率向量得到所述参照对象 的所述特征或者特征组合的统计分布；
将所述对象的事后概率向量与分布进行比较。
在另一个实施方式中，本发明涉及评估对象中神经病症的方法，该方法包 括：
为对象给药一种具有神经生理作用的探针化合物；
对对象进行一种或者多种生物信号检测以获得多维生物信号数据；
使用多维分析技术对所述的多维生物信号数据进行分析，以确定辨别图式 (discriminatory pattern)的出现，其表示该对象患有所述神经病症，或者具有 倾向于患所述的神经病症。
在一个实施方式中，所述一种或者多种为对象进行的生物信号检测包括脑 电描记器检测。
在一个实施方式中，所述生物信号检测是在给药所述探针化合物之前和之 后进行的。
在一个实施方式中，所述神经病症选自由下列所组成的组中：阿尔茨海默 病、多发性硬化症、精神病症包括抑郁症、双相性精神障碍和精神分裂性障碍、 帕金森病、癫痫、偏头痛、血管性痴呆(VaD)、额颞痴呆、路易体痴呆、海绵 状脑病(Creutzfeld-Jacob disease)和vCJD(“疯牛”病)。
在一个实施方式中，所述一种或者多种生物信号检测包括选自由下列所组 成的组中的生物信号检测：磁共振成像(MRI)、功能磁共振成像(FMRI)、 脑磁图(MEG)检测、正电子发射x射线断层照相术(PET)、CAT扫描(计 算机轴向x射线断层照相术)以及单光子发射型计算机处理x射线断层照相术 (SPECT)。
在一个实施方式中，所述至少一种探针化合物是选自所述化合物的组。
在一个实施方式中，所述方法还包括在脑电描记器检测之前或者在脑电描 记器检测过程中对对象进行感官刺激。
在一个实施方式中，所述辨别图式是使用上述方法获得的。
本发明的这些方面每个都可以与本发明的其他方面结合。通过下面所描述 的实施方式，本发明的这些和其他方面将是清楚的，并且是参考后面的实施方 式进行说明的。
附图说明
参考附图对本发明的实施方式仅仅以实施例的方式进行描述，其中：
图1示意性地说明在神经突触处发生的神经细胞之间的相互作用，
图2表示一种本发明产生用于确定神经病症的辨别信号的方法，
图3～5示意性地说明组A和B中参照对象的这些特征的可能分布，
图6表示所得到的特征提取效果，其仅选择对于组A和B对象具有大方 差的事后概率向量，
图7表示一种特征分布的例子，
图8说明两个对象的事后概率：老年痴呆对象，圆圈；参照对象，十字叉，
图9说明老年痴呆组和参照组在pca-事后概率方面的分布，
图10说明在本发明的方法中所使用的记录规程的例子。在图中，数字(1) 表示对象准备好进行测试的时段。数字(2)表示两分钟的记录时段，此时指 示对象处于平静状态。数字(3)给药探针化合物的时段。最后数字(4)表示 在进行给药探针化合五之后两分钟的记录时段，此时对象被指示处于平静状 态。
图11是数据获取系统的简图。在图中，数字(8)表示测试对象。EEG 数据获取系统被表示在(9)中，其包括放大器(11)和模拟数字转换器(12)。 接下来将数字化的数据传递给计算系统(13)，其包括CPU(6)、可编程存储 器(5)和数据存储设备(10)。该处理器在显示器(7)上能够实时观察数据 获取程序，
图12表示分类集合的简图，
图13和14表示东茛菪碱的作用，
图15表示使用3-NN方案评估的两组的分类性能之间的比较，以及
图16表示同样的比较，但是使用SVM分类方案来获得特征对的分类。
实施方式的描述
神经生理状态依赖于不同神经细胞之间的相互作用。
参考图1，在神经突触200出现了神经细胞之间的相互作用，例如一个细 胞的轴突201和另一个细胞的树突202之间。该相互作用是通过一些神经递质 系统203、204和205。每个神经递质系统具有独特的神经递质206、207和208， 所述神经递质是从轴突中的囊泡209、210和211根据相互作用释放的，其中 所述相互作用接着又是由树突上的对于每种神经递质系统是独特的接收器 212、213和214所接受的。
参考图2，表示了用于产生神经病症辨别信号的方法100。
提供了至少一种具有神经生理足以能够的探针化合物(S1)101。这种探 针化合物在被给药给对象时适合启动神经反应，其中对化合物的选择必须要使 对患有特定神经疾病的对象(下面称作患者)所引起的神经反应与对健康对象 (下面称作参照人)所引起的反应不同。从而，为参照对象(例如健康人)和 患有神经疾病的对象给药该化合物会造成在两种对象之间在神经反应方面的 不同。使用专门的术语，术语“探针化合物”在这里被用于表示一种具有神经 生理作用的化合物，其干扰与所怀疑的神经病症相关的生物物理通路/信号， 即选择一种探针化合物，其可以对患有所述病症的对象和不患有该病症的个体 造成不同的影响。
然而，这种区别可以是或者可以不是容易明显的或者预先知道的，因此可 以从具有已知神经生理作用的化合物中选择所述一种或者多种探针化合物，本 发明的方法也能够识别对患有特定病症的个体和未患有所述病症的参照个体 所造成的可能不同的作用，即鉴定可以使用的探针化合物。在这些化合物中， 潜在的可以使用的探针化合物是选自由下列所组成的组中的化合物：
影响GABA的药物包括丙扑佛和依托咪酯；巴比妥类药物包括甲己炔巴 比妥、戊硫代巴比妥、硫戊巴比妥、丁硫妥、硫烯丙巴比妥、环己巴比妥、 戊巴比妥、司可巴比妥、己巴比妥、布他比妥、环巴比妥、他布比妥、苯巴比 妥、甲基苯巴比妥和巴比妥；
苯二氮类药物例如阿普唑仑、溴西泮、氯氮、氯巴占、氯硝西泮、甲 氨二氮、氯氮平、奥兰扎平、地西泮、艾司唑仑、氟硝西泮、氟西泮、哈垃 西泮、凯他唑仑、氯普唑仑(loprazolam)、劳拉西泮、氯羟安定、去氧安定、 咪达唑仑、硝西泮、去甲西泮、奥沙西泮、普拉西泮、欧西泮(ouazepam)、 替马西泮、和三唑仑；
胆碱能激动剂例如醋克利定、AF-30、AF150、AF267B、阿伐美林 (alvameline)、槟榔碱、氨甲酰甲胆碱、CDD-0102、CDD-0034-C、CDD-0097-A、 西维美林(cevimeline)、CI 1017、顺式-二氧戊环、米拉美林、毒蕈碱、氧化 震颤素、匹罗卡品、RS86、RU 35963、RU 47213、沙可美林(sabcomeline)、 SDZ-210-086、SR 46559A、他沙利定、他唑美林、UH5、呫诺美林和YM 796；
胆碱能拮抗剂包括AF-DX 116、辛托品(anisotropine)、阿普罗芬、AQ-RA 741、阿托品、颠茄、贝那替嗪、苯甲托品、BIBN 99、DIBD、西沙必利、可 利啶、达非那新、双环维林、格隆溴铵(glycopyrrolate)、后马托品、颠茄碱、 莨菪碱、异丙托品(intratropium)、溴美喷酯、溴甲胺太林(methantheline)、 甲基东莨菪碱、PG-9、哌仑西平、溴丙胺太林(propantheline)、SCH-57790； SCH-72788、SCH-217443、东莨菪碱、噻托溴铵、托特罗定(tolterodine)以 及苯海索；
乙酰胆碱酯酶(ACE)抑制剂包括4-氨基吡啶、7-甲氧他克林、阿米瑞丁、 贝西吡啶、CHF2819、CI-1002、DMP 543、多奈哌齐、依斯的明(eptastigmine)、 加兰他敏(galantamine)、石杉碱甲A、石杉碱甲(huprine)X、石杉碱甲(huprine) Y、MDL 73745、美曲膦酯、P10358、P11012、吩赛瑞恩(phenserine)、毒扁 豆碱、欧罗斯的明(ouilostigmine)、利伐斯的明、Ro 46-5934、SM-10888、舒 罗吖啶、T-82、他克林、TAK-147、托赛瑞恩(tolserine)、三氟苯乙酮、TV3326、 维吖啶和齐罗硅酮；Ach释放增强剂包括利诺吡啶和XE991；
胆碱摄入增强剂包括MKC-231和Z-4105；
烟碱性激动剂包括ABT-089、ABT-418、GTS-21和SIB-1553A；
NMDA拮抗剂包括氯胺酮和美金刚胺；
五羟色胺抑制剂例如盐酸辛那舍林、芬克洛宁、甲磺酸二甲替嗪和甲苯磺 酸甲苯乙脒；
五羟色胺拮抗剂包括酒石酸阿坦塞林、安麦角(aAmesergide)、赛庚啶 (cyproheptadiene)、格拉司琼、高氯环嗪、酮色林(ketanserin)、三甲氧苯乙 胺、米安色林、米氮平、哌拉平、苯噻啶、奥氮平(olanzapine)、奥丹西隆、 奥昔托隆、利哌酮、利坦色林、盐酸托烷色林和扎托司琼；
五羟色胺激动剂包括2-甲基五羟色胺、8-羟基-DPAT、丁螺环酮、吉哌隆、 伊沙匹隆、利扎曲普坦、舒马普坦和佐马普坦(zolmatriptan)；
五羟色胺再摄取抑制剂包括西酞普兰、草酸依他普仑、氟西汀、氟戊肟胺、 帕罗克赛和舍曲林；
多巴胺拮抗剂包括哌迷清、奎硫平(Ouetiapine)、氯普胺(Metoclopramide) 和多巴胺前体包括左旋多巴；
以及其他影响脑和神经系统的其他化合物。
重要的是，认识到如果某些症状与单条生物物理通路(例如独特的神经递 质系统)相关，而不是该症状影响一定范围的通路，则这些神经病症(例如特 定的疾病)是很少的。然而，在某些情况中，已知涉及某些神经症状的综合症 是由于特定系统的改变例如老年痴呆症中降低的短期记忆涉及胆碱能系统，患 有注意力缺陷多动紊乱(ADHD)和注意力缺陷紊乱(ADD)的儿童注意力的 缺陷涉及多巴胺系统。
正如在后面的实施例中所表示的，该方法典型地依赖于至少一组患病的个 体，即预先诊断患有所感兴趣的特定病症的个体，以及至少一组不患有所检测 病症的对照个体。选择这些组的规模已提供统计上充分的数据。
所有个体被给药相同剂量的一种或者多种探针化合物，并优选在给药和开 始给药后检测之间的时间间隔对于所检测的所有个体基本上相同。
在优选的实施方式中，正如图10中所示意性表示的，生物信号检测时再 给药探针化合物3之前2和之后4获得的。通过这种方式，根据本发明对所组 合数据的分析能够更有效的获得探针化合物有区别的作用，这样产生了更决定 性的辨别信号用于指示被研究的病症的出现。
特别需要理解的时，本发明可以用于产生用于评定和/或诊断各种神经方 面病症的辨别信号，基于他们的综合征和复杂多变的生理神经生理作用，其不 能容易地被精确诊断。这样的病症和疾病包括但不限于：阿尔茨海默病、多发 性硬化症、精神病症包括抑郁症、双相性精神障碍和精神分裂性障碍、帕金森 病、癫痫、偏头痛、血管性痴呆(VaD)、额颞痴呆、路易体痴呆、海绵状脑病 (Creutzfeld-Jacob disease)、注意力缺陷紊乱(ADD)、注意力缺陷多动紊乱 (ADHD)、焦虑紊乱、行为紊乱、对立违抗性紊乱、抽动秽语综合症(Tourette syndrome)和vCJD(“疯牛”病)。
在该实施方式中，生物信号数据是从患有神经病症的对象获得的，即在给 药至少一种探针化合物之前(S2)105和随后(S3)107。所述一种或者多中 生物信号检测选自有下列所组成的组：脑电描记器(EEG)检测、磁共振成像 (MRI)、功能磁共振成像(FMRI)、脑磁图(MEG)检测、正电子发射x射 线断层照相术(PET)、CAT扫描(计算机轴向x射线断层照相术)以及单光 子发射型计算机处理x射线断层照相术(SPECT)。该生物信号检测还可以涉 及其他生理参数例如血液或其他组织中基因表达水平例如通过微阵列或PCR 获得的，特异性蛋白质和酶的含量例如在血液和尿样中的，基本生理参数例如 温度、性别、年龄、人种血统、体重、高度等。而且，该生物信号数据可以是 环境来源或者历史来源的，例如主要职业、病史、生活状况、饮食、药物细节 和酒精使用、吸烟等。在所有的情况中，包括这些数据被进行计算机处理，例 如图像数据化处理等。
因此，在给药探针化合物之前获得的生物信号数据(S2)105可以被用作 例如在给药所述探针化合物之后获得的数据(S3)107的背景数据。因此，通 过给药所述探针化合物获得的额外神经作用可以比没有背景数据更有效，例如 通过减去在给药探针之前获得的生物信号数据(S2)105。同样，给药探针化 合物之前的生物信号数据(S2)105在某些情况下可以在计算特征数值时提供 额外的信息，这在后面将会详细描述。可以为许多化合物重复进行步骤(S2)105 和(S3)107，因为每种化合物可以挑战不同的生理通路。以这种方式，获得 了反映多种神经递质系统的状态的数据。
在一个实施方式中，紧紧利用在给药所述探针化合物之后获得的数据(S3) 107是充分的。
图2中表示了该方法的后续步骤，其涉及从一组或者多组参照人中限定参 照数值109。该步骤还涉及产生特征数值(这在后面将封详细地描述)以用作 用于确定是否该对象属于特定组的参照数值。该步骤涉及例如构建参照数值数 据库以用与辨别是否患者患病。
对所述参照人组的选择通常基于该组的特性。
正如这里所表示的，步骤109被分成5个子步骤(S4)111～(S8)119， 其开始于在给药一定量的相同探针化合物之前(S4)111或者之后(S5)113 从参照人中获得生物信号数据。此处，当然优选的或者甚至是必要的是，为每 个参照人给药的探针化合物和该探针化合物的两以及患者是精确相同的。选择 该剂量为所期望的响应是饱和的。优选参照对象被根据现有的医学记录在检查 过程中由医生进行分类，其中所述医生确定是否每个对象属于目标组，例如具 有特定神经病症的组例如老年痴呆型的痴呆。在一个实施方式中，这类生物信 号数据在可控的临床试验中被收集，在这些临床试验中每个对象经历医学检 查，其中所述医学检查是由专科医生或者其他类型的专业人士(例如专业技术 员)进行的，他们确定试验候选人是否满足前面对每组的限定。
基于从参照组获得的数据，确定了一种或者多种参照特征(S6)115。这 是通过对来自每个参照人的数据进行“预扫描”而完成的，并检查哪些特征适 合用作参照特征。需要在确定所述参照特征时完成的基本状况是在给药所述化 合物(优选为所有测试人)之后获得的数据，或者之前以及之后获得数据之间 具有相关性。如果所述生物新好来自EEG，则这类参照特征的例子是例如绝 对δ波功率、绝对θ波功率、相对θ波功率、波谱频率、总功率、DFA标度 指数(α带震荡)等。在说明书的后面列举了这些参照特征更详细的列表。从 而，基于疾病的类型以及优选使用的化合物的相关类型，某些参照特征可以比 其他的参照特征更合适。作为例子，对于疾病A，化合物A’被给药，可以优 选使用绝对δ波功率、绝对θ波功率、相对θ波功率，因为在这些测试人之间 这些特征存在高度的联系；而对于疾病B和化合物B’被给药，可能优选使用 相对θ波功率、波谱频率、总功率、DFA标度指数(α带震荡)作为特征。 这些参照特征也可以包括在给药化合物之前获得数据(S4)111和在给药化合 物之后获得的数据(S5)113之间的关系。作为例子，这样的关系是来自在给 药化合物之后数据的绝对θ波功率处以来自给药化合物之前数据的绝对δ波 功率。这样，一种参照特征可以提供两种或者更多中不同的参考特征，例如δ 波功率(后)/δ波功率(前)、δ波功率(前)/δ波功率(后)、δ波功率(前) *δ波功率(后)等。
接下来，计算与所限定的特征相关的特征数值(S7)117。在上述的实施例 中，这对应于计算δ波功率、绝对θ波功率、相对θ波功率数值或者功率、波 谱频率、总功率、DFA标度指数(α带震荡)数值。接着将这些计算的数值 用于确定一个或者多个参照组中的每个参照对象的事后概率向量(S8)119，这 得到了所述参照对象的所述特征或者特征组合的分布。所得到的分布可以是例 如高斯分布。下面将对其进行清楚描述，并提供例子。
在一个实施方式中，所有的这些特征都要进行考虑，其中确定需要这些特 征携带的重量，以最大地将这些进行考虑的组进行辨别。使fi，i∈{1，2，...，Nf} 表示从生物信号数据计算的特征组，其中Nf是所考虑的特征的数目。考虑两个 平衡的组A和B，其意味着在每个组中对象的数目大体相等。使NS表示这些 组中对象的总数目。在实践中，同时考虑所有的特征是不现实的，而解决分类 问题，最大的危险是过度拟合数据。使N表示同时所考虑的特征的数目。概 测法是考虑不超过N≤NS/10。使Vi∈{fi1，fi2，...，fiN}是所有的特征非重复组合， 这些组合被称为特性。作为例子，考虑fi＝{1，2，3}，则N＝2，接着V＝{(1，2)，(1，3)， (2，3)}。对于V中的每个要素i，得到了了分类器(classifier)。接着将该分类器 用于估计每个对象相对于这些组之一的事后概率，例如对象j属于组A的概率， 这通过在Vi中的一些特征的分布来估计。所述分类器是一种多维图式识别方 法，例如k-NN最近邻方案(k-NN)，支持向量机(SVM)、线性判别分析、二 次判别分析、重整化判别分析、逻辑斯(Logistic)回归、朴素贝叶斯分类器、 隐马尔可夫模型分类器、包括多层感知器网络和径向基函数网络、支持向量机 (SVM)、最小二乘SVM的神经网络基分类器、包括分类和回归树(CART)、 ID3、C4.5、C5.0、AdaBoost和ArcX4的分类树基分类器、树基集成分类器包 括Random ForestsTM。接着将所选择的分类器用于在特征空间构建分界线，其 能够根据所基于的特定分类器将这些组最佳地进行分开。从所获得的分界线， 估计事后概率，其通常作为距离该分界线的距离以及距离训练组的估计分布的 距离的函数，例如来自这些组的数据被参数化为距离所述分界线的距离的函 数。这些概率被标记为Pji。考虑理想特性k，其意思是Pji＝1表示所有的对象j 都属于组A，Pji＝0表示所有的对象j都属于组B。这将所说明该分类器能够在 训练组中正确地辨别所有的对象，只要没有发生过度拟合，其就是良好的预报 器。其表明对于特定特性Pji的理想分布是将Pji的方差最大化。主要成分分析 (PCA)鉴定变量的独立组合，即不相关的，其将该方差最大化。在实践中，PCA 是通过检验特征向量和规格化的相关性矩阵的对应特征值而进行的。这些特征 向量被称作pca-特征向量。具有最大特征值得pca-特征向量是特性的独立组 合，其将该方差最大化；具有第二大特征值的pca-特征向量描述了具有最大方 差的组合等。换句话说，由规格化的相关性矩阵的pca-特征向量所描述的组合 的方差与它们的特征值成比例。使W是由pca-特征向量所构建的矩阵，即这 些向量形成了W的列。Pca-事后概率矩阵被定义为Ppca＝PW。在进行这样描 绘之后，对应具有最大特征值的pca-特征向量的列将尽可能的与关于分类的理 想事后概率分布尽可能的近。我们可以在pca-事后概率空间中考虑一些这样的 列和重复这类辨别。在该实施方式中，所计算的参照特征值(S7)117基于所有 真实选择的特征并且实际上是pca-事后概率。在处理过的数据库中，人们能够 存储原始数据以及参照组的特征以构建特性图、pca-事后概率值用于所有的特 性、矩阵W和相应的特征向量。
在需要对新的对象进行分类时，例如一个潜在的患者需要诊断，从在步骤 (S2)105和(S3)107.中所获得的生物信号数据计算这些特征(S9)121。接着对 这些结果与数据库中包含参照特征值的数据进行比较(S10)123。接着确认新对 象每个特性的的事后概率，其以上面所描述的步骤109中相同的方法，这得到 了该对象的事后概率向量Psubj＝(p1subj，P2subj，...)。接着将所存储的矩阵W用 于获得相应的pca-事后向量，Ppca，subj＝PsubjW。根据矩阵W的特征值，选择最相 关的组分，对从数据库中所获得的Ppca中相同的组分进行新的分类。这里，仅 仅使用Ppca所选择的组分进行一次多维分类，并将它们与训练数据进行比较， 其中所述训练数据由从Ppca选择的相同组分组成。例如这将获得新的对象属于 特定组的单个事后概率，并且是用于分类的基础，例如预测所述对象属于特定 的组。在实践的确定中，分类或者诊断是基于所选择的截止概率而进行的，所 述截止概率对应于可以接受的信赖水平。完全的诊断可以包括一些这样的分 类，其中所述对象被与某些特有的组进行比较。
在一个实施方式中，从患者中获得数据包括在患者进行与在获得参照数据 的过程中由参照人进行的类似的活动时获得数据。作为例子，如果所述数据是 从获得数据的参照人在他们闭上眼睛时获得的，则优选从患者获得的数据也是 他/她在闭上眼睛时获得的，或者从参照人获得的数据是在他们观察图片或者 看文字时获得的，则在获得数据过程中，患者也需要进行相似的活动。
实施例1
假设我们有两个参照组，组A和组B，其中f＝{1，2，3}是所使用的特征组， N＝2是确定要被组合的特征的数目的组合参数(例如两个特征可以被组合在一 起或者三个特征等)。这些特征的所有非重复性组合的组将是V＝{(1，2)，(1，3)， (2，3)}，即第一个要素是特征1和特征2的组合，第二个是特征1和特征3的 组合等。基于上述，(1，2)是第一特性，(1，3)是第二特性，(2，3)是第三特性。图 3～5示例性地表示在组A和组B中所有参照对象的可能分布。图3表示对于 组A和组B，特性(1，2)的统计学分布，其中这些组中的参照对象被根据(″1″，″2″) 特征值进行做图(即″1″是特征1数值，″2″是特征2数值)。区域A表示参照 对象(用圈标记)在组A中的分布，区域A表示参照对象(用方框标记)在组A中 的分布。图4和5分别表示特性(1，3)和(2，3)的相应统计学分布，即对于图4中 所示的(1，3)的特性分布，全部参照对象的所有(″1″，″3″)特征数值被做图，对于 图5中的(2，3)统计学分布，所有的(″2″，″3″)特征数值被做图。
继续这个实施例，后续步骤是计算分别每个人位于组A和B中的事后概 率向量。为了清楚，对于被分到组A中的对象201的特征数值(″1″，″2″)、(″1″，″3″) 和(″2″，″3″)的例子被表示在图3～5中。通过计算对象201属于组A的概率确 定这个特定对象的概率向量。对于这个特定对象，清楚的是，该对象位于区域 A内，并且不在分界线上或者甚至在组B中，这得到了对于分别每种特性具 有高事后概率向量的高概率要素，即该向量的方差大。进而，该事后概率向量 的结果可以是P＝[0.79；0.85；1.0]，对于特性(1，2)、(1，3)和(2，3)，对象201位于区 域A中的概率分别是0.79、0.85和1.0。正如前面所提到的，对所有的对象计 算位于区域A和区域B中的事后概率向量。对于组B中的对象，所得到的事 后概率向量将具有低数值，因为组B被用作参照组。从而，对于对象在组B 中的事后概率向量为P＝[0.09；0.05；0.0]，其说明对象B在组B中的概率(非常) 大即方差大。
而且，在计算之后，进行评估处理以评估使用何种事后概率向量，即何种 事后概率向量具有充分大的方差。这种“过滤处理”足以进行特征提取。作为 例子，代替数值0.79、0.85和1.0的，对于来自组A的另一个对象的结果可以 是0.5、0.49和1.0(这可以为位于重叠区域的人)。在这种情况中，事后概率 向量可能不能被使用，因为其方差低。为了评估事后概率向量，可以定义一个 临界值，通过该临界值所有具有低于预订临界值的事后概率向量可以不能被使 用。作为例子，对于对象在组A中的临界值为0.6，则可以充分的是，只有一 个要素的事后概率向量低于0.6则不能使用该概率向量，或者该具体的要素可 以不被使用。
图6表示所得到的特征提取作用，其仅选择那些对于组A和组B的对象 具有高方差的概率向量，因为这样的“过滤处理”尽选择具有高方差的事后概 率向量。在这幅图中，对所选择的事后概率向量以所有参照对象进行做图，其 中X轴表示特性要素(1，2)，(1，3)，(2，3)，Y轴表示相关的概率数值。为了清楚， 来自组A的对象201的事后概率向量P＝[0.79；0.85；1.0]被表示为三个特性要 素，以及来自其他参照对象的事后概率向量组成了组A和组B(使用填满的 圈表示)。在图6的下面是来自组B的对象的结果，其是该实施例固有的，因 为在计算事后概率向量时，组B被选择为对照组，所有来自组A的参照对象 位于上面部分，参照对象B位于下面的部分。
实施例2
本发明的效率已经在临床实验中被核实。在该试验中参加者被分成两组。 一组由年龄较大的对象组成，它们已经被诊断未轻微的到中等的老年痴呆型痴 呆(AD组)。另一组由10位健康的个体(即非AD个体)组成的年龄匹配的 组作为对照组。
参加者中由患者组成的AD组在Landspitali大学医院，雷克雅未克，冰岛 (Landspitali University Hospital，Reykjavik，Iceland)的老年人科进行记忆临床 的追踪调查。该组由根据ICD-10的老年痴呆症患者(AD)(N＝10)构成。另一 组由征程的对照参加者构成(N＝10)，它们从参加日间照看中心痴呆患者的亲 戚中招募。
为何符合参加该研究的标准，这些对象需要年龄在60～80岁的范围内， 根据标准的体检确定为良好的整体健康，在ECG方面没有剧烈变化。排除标 准包括吸烟或者任何其他关于烟草的使用(也排除在试验之前已经停止使用烟 草大约一周或者更少的)，使用精神抑制药和苯二氮类药物、肝功能或者肾 功能收到损伤、对东茛菪碱有超敏、吸毒征兆、酒精或者药物滥用、青光眼或 者可能会对给药东莨菪碱油提高的眼压。在筛选之前，对对象的观察是通过电 话进行谈话。从医院记录中选择AD对象。在记忆临床的追踪调查计划中的所 有AD患者都被接受抗痴呆的药物的治疗。为了将试验中对象之间的变化最小 化，AD组中的参加者是从接受相同的胆碱脂酶抑制剂Reminyl(氢溴酸加 兰他敏)的患者中选择。
在筛选中，观察参加者经历研究医生进行的体检，和完成所述的包括/排 除标准。诊断信息、ECG记录、血样、分段总体衰退量表(global deterioration scale，GDS)以及MMSE(参见表1)以及CT/SPECT被记录，并最终由眼科 专家进行测试。
从每个对象记录脑电描记器的神经生理信号。将记录规程分成两部分105 和107或者相同的区段。在区段之间，通过静脉给药所提供的物质101物质东 莨菪碱，参见图10.在每个部分中，记录两分钟的时段，而指示对象保持平静 状态并闭上眼睛。从这些时段收集的数据被用于评估个体的特征。选择物质东 莨菪碱是基于它干扰已知市患有老年痴呆症的对象恶化的生物物理途径的作 用。东茛菪碱是胆碱能拮抗剂，已经熟知胆碱能系统会使老年痴呆症患者恶化。
表1在该研究中所测试的参与者的特征
  数目   男性   女性   平均年龄   GDS#   MMSE   对照   10   3   7   72.6SD   5.3   1.2SD0.4   29.1/30SD   0.9   AD   10   7   3   75.9SD   3.0   4.3SD 0.5   21.3/30SD   2.6
用于年龄相关的认知下降和老年痴呆症的#总体衰退量表：阶段1：没有 认知下降(正常)；阶段2：非常轻微的认知下降(健忘)；阶段3：轻微的认 知下降(混乱早期)；阶段4：中等认知下降(混乱晚期)；阶段5：中等严 重的下降(痴呆早期)；阶段6：严重的认知下降以及阶段7：非常严重的。 最后两个阶段没有参加本研究。SD说明偏离平均值的标准偏差。
使用计算机处理的检测设备记录脑电描记器信号，参见图11。使用传统 的国际10-20电极布置系统进行这种记录。将所收集的数据以原始格式储存在 储存设备中用于以后的分析。在记录过程中，这些信号同时出现在计算机屏幕 7上。这使得操作者能够监控是否电极变送并输入标记说明特定的时间。这些 事件可以表示记录规程特定部分的启动或者可以导致矫作物出现在记录中的 事件。这些事件包括对象眨眼睛、打哈欠、移动或者完全破坏规程。
如果已经收集了所有的数据，则提取了表现个体记录5特色的特征被提取 出来。从规程的第一和第二区段提取相同的特征。所提取的特征来自在科学文 献所报道的结果(Adler G.等人2003，Babiloni C.等人2004，Bennys K.等人2001， Brunovsky M.等人2003，Cichocki等人2004，Cho S.Y.2003，Claus JJ.等人1999， Hara J.等人1999，Holschneider D.P.等人2000，Hongzhi Q.I.等人2004，Huang C.等人2000，Hyung-Rae K.等人1999，Jelles B.等人1999，Jeong J.等人1998， 2001，2004，Jonkman E.J.1997，Kikuchi M.等人2002，Koenig T.等人2004， Locatelli T.等人1998，Londos E.等人2003，Montplaisir J.等人1998，Moretti 等人2004，Musha T.等人2002，Pijnenburg Y.A.L.等人2004，Pucci E.等人 1998，1999，Rodriquez G等人1999，Signorino M.等人1995，Stam CJ.等人2003， 2004，Stevens A.等人1998，2001，Strik W.K.等人1997，Vesna 3.等人2000， Wada Y.等人1998，Benvenuto J.等人2002，Jimenez-Escrig A.等人2001，Sumi N.等人2000)。
在该实施例中所使用的特征被标号如下。选择16种基本的特征。
1.绝对δ波功率
2.绝对θ波功率
3.绝对α波功率
4.绝对β波功率
5.绝对γ波功率
6.相对δ波功率
7.相对θ波功率
8.相对α波功率
9.相对β波功率
10.相对γ波功率
11.总功率
12.峰值频率
13.中值频率
14.谱熵
15.DFA标度指数(α带震荡)
16.DFA标度指数(β带震荡)。
使用第一区段的一部分对这些特征进行评估，在这一部分对象处于平静状 态并闭上眼睛。对于相应的第二区段也评估同样的特征，其发生在给药东莨菪 碱之后。这些给药之后的特征被列为17～32。最后，组合这些特征以获得每 种特征对给药东莨菪碱(的响应，其通过确定相同特征在给药药物前后的比例。 这些组合特征被列为33～48。(例如特征33是特征1和17的比例)。在给药 前后的许多其他组合也反映该响应例如前后的差别。
为了证明使用化合物101的效率，进行了下面的分析。使用图式分类方案， 这些特征被用于对这两组进行分类。
为了设计分类器，需要一个标记的训练组(指导学习)。接着将该分类器 用于对未见的数据进行分类。为了评估分类器的性能，需要一个独立的测试组。
两组(每组10个人)的训练数据组不能够支持同时考虑两个特征的分类， 而没有进入过度拟合的问题。过度拟合会导致分类器整体上不足以完成未发现 的数据。在本实施例中，同时考虑两个特征。图13和14说明东莨菪碱的作用。 图13中，这些特征来自在给药东莨菪碱之前的检测，而图14通过考虑在给药 前他它们数值的比例而说明同样的特征的响应。明显的，东莨菪碱导致在这些 组中该特征对的显著好的辨别。
考虑了这些特征所有可能的组合。引入，如果考虑d特征，则需要测试 d(d+1)/2种可能的对。对于每对，通过采用下面的“省去一种”的方法对分类 性能或者精确性进行评估。使N为训练组中要素的总数目。该方案基于构建N 个训练组，每个训练组含有N-1个要素，其中起始训练组的每个要素被省略一 次。对于每个所得到的训练组，被省略的要素构成了测试组。通过测试组的错 误分类与N的比例评估整体的性能。
通过考虑两种不同特征组的分类性能的柱状图，说明采用图式增强物质 (在该实施例中是东莨菪碱)的效率，该组仅包括在给药该物质之前所提取的 特征、特征1～16以及对于图式增强物质的响应灵敏的组、特征33～48即给 药前后基本特征的比例。这些组的规模相同。从P3～P4组合对这些特征进行 评估。图15说明在使用3-NN方案评估的两组的分类性能之间的比较。通过 本实施例明显的是，该图式增强物质导致了基本上增强的分类性能。评分为 80％或者更好的特征对的数目是4～29。图16说明了同样的比较，但使用SVM 分类方案来获得特征对分类器。评分为80％或者更好特征对分类器的数目为 5～23。这说明使用探针化合物会导致更有辨别能力的信号。
接下来我们说明如何构建数据库。同样在每个特性中对两个特征进行操 作，图7表示对于一种特性的分布。对于每种特性，事后概率是使用SVM分 类器进行计算的。图8说明了两个对象的事后概率：老年痴呆对象，圆圈；参 照对象，十字叉。实线表示整个老年痴呆组的中值。其为了将破坏性干扰最小 化以仅包括中值事后概率超过某些选定临界值例如0.8的特性。图9说明就pca- 事后概率而言，老年痴呆组和对照组的分布。
为了本发明的证明预见性，例如诊断值，在上述的临床试验中还包括了第 三组。从已经被分类未具有轻微认知损伤(MCI)的对象中组织该组。该组的 年龄与其他组匹配。熟知大约12％的MCI对象将在1年内接受作为老年痴呆 患者的诊断。图9中，根据前面所述的分类程序，该组的数据被表示，例如每 个对象被与从前两组的数据构建的数据库进行比较。本发明预计对象s12和 s16属于老年痴呆组。在进行临床试验之后，对该组进行跟踪观察一年。结果 是两个对象被诊断为是老年痴呆型痴呆症，这与在跟踪观察访问之前一年本发 明所预测的属于该组的对象相同。这证明本发明能够比传统的诊断操作的能力 早1年检测出老年痴呆型痴呆症的神经痴呆病症。换句话说，本发明能够早期 诊断老年痴呆症。对象18和s6被预测为既不属于老年痴呆组也不属于对照组。 两年后，这些对象被跟踪观察进行标准的操作，这样知道一个患有中风，而另 一个的病症未知。然而，清楚的是认知损伤是不容置疑的。推测，这些对象具 有血管型痴呆或者微血管痴呆，并因此不应该被分类到根据本发明的结果的数 据库的任何一组中。并因此不应该被分类到根据本发明的结果的数据库的任何 一组中。
根据本发明的方法用于产生神经病症的辨别信号，如前所述，其包括一个 步骤，为患有所述病症的对象给药至少一种具有神经生理作用的探针化合物。
如前所述，在本文中所使用的术语“探针化合物”是为了说明一种化合物， 其具有神经生理作用，并且干扰可能与所讨论的神经病症相关的生物物理通 路、信号，即：选择一种探针化合物，其对患有所述病症的对象和不患该病症 的对象造成不同的影响。
然而，这种区别可以是或者可以不是容易明显的或者预先知道的，因此可 以从具有已知神经生理作用的化合物中选择所述一种或者多种探针化合物，本 发明的方法也能够识别对患有特定病症的个体和未患有所述病症的参照个体 所造成的可能不同的作用，即鉴定可以使用的探针化合物。在这些化合物中， 潜在的可以使用的探针化合物是选自由下列所组成的组中的化合物：影响 GABA的药物包括丙扑佛和依托咪酯；巴比妥类药物包括甲己炔巴比妥、戊硫 代巴比妥、硫戊巴比妥、丁硫妥、硫烯丙巴比妥、环己巴比妥、戊巴比妥、 司可巴比妥、己巴比妥、布他比妥、环巴比妥、他布比妥、苯巴比妥、甲基苯 巴比妥和巴比妥；苯二氮类药物例如阿普唑仑、溴西泮、氯氮、氯巴占、 氯硝西泮、甲氨二氮、氯氮平、奥兰扎平、地西泮、艾司唑仑、氟硝西泮、 氟西泮、哈垃西泮、凯他唑仑、氯普唑仑(loprazolam)、劳拉西泮、氯羟安定、 去氧安定、咪达唑仑、硝西泮、去甲西泮、奥沙西泮、普拉西泮、欧西泮 (ouazepam)、替马西泮、和三唑仑；胆碱能激动剂例如醋克利定、AF-30、 AF150、AF267B、阿伐美林(alvameline)、槟榔碱、氨甲酰甲胆碱、CDD-0102、 CDD-0034-C、CDD-0097-A、西维美林(Gevimeline)、CI 1017、顺式-二氧戊 环、米拉美林、毒蕈碱、氧化震颤素、匹罗卡品、RS86、RU 35963、RU 47213、 沙可美林(sabcomeline)、SDZ-210-086、SR 46559A、他沙利定、他唑美林、 UH5、呫诺美林和YM 796；胆碱能拮抗剂包括AF-DX 116、辛托品 (anisotropine)、阿普罗芬、AQ-RA 741、阿托品、颠茄、贝那替嗪、苯甲托 品、BIBN 99、DIBD、西沙必利、可利啶、达非那新、双环维林、格隆溴铵 (glycopyrrolate)、后马托品、颠茄碱、莨菪碱、异丙托品(intratropium)、溴 美喷酯、溴甲胺太林(methantheline)、甲基东莨菪碱、PG-9、哌仑西平、溴 丙胺太林(propantheline)、SCH-57790；SCH-72788、SCH-217443、东莨菪碱、 噻托溴铵、托特罗定(tolterodine)以及苯海索；乙酰胆碱酯酶(ACE)抑制 剂包括4-氨基吡啶、7-甲氧他克林、阿米瑞丁、贝西吡啶、CHF2819、CI-1002、 DMP 543、多奈哌齐、依斯的明(eptastigmine)、加兰他敏(galantamine)、石 杉碱甲A、石杉碱甲(huprine)X、石杉碱甲(huprine)Y、MDL 73745、美 曲膦酯、P10358、P11012、吩赛瑞恩(phenserine)、毒扁豆碱、欧罗斯的明 (ouilostigmine)、利伐斯的明、Ro 46-5934、SM-10888、舒罗吖啶、T-82、他 克林、TAK-147、托赛瑞恩(tolserine)、三氟苯乙酮、TV3326、维吖啶和齐罗 硅酮；Ach释放增强剂包括利诺吡啶和XE991；胆碱摄入增强剂包括MKC-231 和Z-4105；烟碱性激动剂包括ABT-089、ABT-418、GTS-21和SIB-1553A； NMDA拮抗剂包括氯胺酮和美金刚胺；五羟色胺抑制剂例如盐酸辛那舍林、 芬克洛宁、甲磺酸二甲替嗪和甲苯磺酸甲苯乙脒；五羟色胺拮抗剂包括酒石酸 阿坦塞林、安麦角(aAmesergide)、赛庚啶(cyproheptadiene)、格拉司琼、高 氯环嗪、酮色林(ketanserin)、三甲氧苯乙胺、米安色林、米氮平、哌拉平、 苯噻啶、奥氮平(olanzapine)、奥丹西隆、奥昔托隆、利哌酮、利坦色林、盐 酸托烷色林和扎托司琼；五羟色胺激动剂包括2-甲基五羟色胺、8-羟基-DPAT、 丁螺环酮、吉哌隆、伊沙匹隆、利扎曲普坦、舒马普坦和佐马普坦(zolmatriptan)； 五羟色胺再摄取抑制剂包括西酞普兰、草酸依他普仑、氟西汀、氟戊肟胺、帕 罗克赛和舍曲林；多巴胺拮抗剂包括哌迷清、奎硫平(Ouetiapine)、氯普胺 (Metoclopramide)和多巴胺前体包括左旋多巴；以及其他影响脑和神经系统的 其他化合物。
正如在实施例中所描述的，该方法典型地依赖于至少一组患病的个体，即 被预先诊断为患有所感兴趣的特定病症的个体，以及至少一组没有患有所评估 的病症的对照个体。选择这些组的规模以提供统计学上可靠的数据。
被检测的所有个体都被给药相同剂量的一种或者多种探针化合物，并且优 选给药和启动给药后检测之间的时间间隔对所有被检测的个体基本上相同。
在优选的实施方式中，正如在图10中所示意性表示的，生物信号检测是 在给药探针化合物(3)的之前(2)和之后(4)获得的。以这种方式，根据 本发明对组合数据的分析能够有效地收集探针化合物的不同作用，因此产生了 更有说服力的辨别信号以说明所研究病症的出现。
特别需要理解的时，本发明可以用于产生用于评定和/或诊断各种神经方 面病症的辨别信号，基于他们的综合征和复杂多变的生理神经生理作用，其不 能容易地被精确诊断。这样的病症和疾病包括但不限于：阿尔茨海默病、多发 性硬化症、精神病症包括抑郁症、双相性精神障碍和精神分裂性障碍、帕金森 病、癫痫、偏头痛、血管性痴呆(VaD)、额颞痴呆、路易体痴呆、海绵状脑病 (Creutzfeld-Jacob disease)和vCJD(“疯牛”病)。
正如说明中所描述的，本发明特别适合于使用通过脑电描记器(EEG)检 测所获得生物信号数据。然而，在神经生理研究中所使用的其他多维生物信号 检测技术也可以被单独或者与一种或者多种技术结合用于本发明的方法中。这 些技术包括但不限于：磁共振成像(MRI)、功能磁共振成像(FMRI)、脑磁 图(MEG)检测、正电子发射x射线断层照相术(PET)、CAT扫描(计算机 轴向x射线断层照相术)以及单光子发射型计算机处理x射线断层照相术 (SPECT)。这里提到“一种生物信号检测”时，其意思是使用一种诸如上述 的任意一种的技术检测生物信号数据，即在这里的方法中所使用的“一种生物 信号检测”将产生多维数据。在所有情况中，其意味着这些数据被进行计算机 处理，例如图像的数字化处理等。
在本发明的实施方式中，在生物信号检测过程中或者之前对所述对象进行 感官和/物理刺激，其可以包括唤起的听觉电势、单调调节、光刺激、视觉唤 起的电势、睁眼/闭眼的变化、专心(例如进行智力作业、听音乐、看优美的 图片等)、强力呼吸、直肠刺激等。
在相关的方面中，本发明提供了一种用于检验和、或诊断神经症状的方法， 例如上述方法中的任一种，该方法包括对已经被给药上述探针化合物的对象进 行上面所描述的生物信号检测，分析所得到的多维数据以确定出现在前面已经 被确定的辨别(诊断)图式(信号)，该图式/信号将说明该对象患有或者未患 所述神经病症或者是易患该神经病症的体质。
在诊断方法中的生物信号检验和探针化合物的选择基本上与用于确定辨 别图式的检测和化合物相比配。例如，如果该辨别图式基于在给药所述探针化 合物之前和之后获得的生物信号数据，则该诊断方法将包括这类类似的给药前 和给药后的检测。同样，如果在图式确定中的数据包括在诸如上述的感官刺激 过程中的检测，则在诊断方法中包括类似的检测。
多维模式分析
本发明依赖于多维模式分析技术的现有技术状态，其中所述用于分析根据 本发明获得的复杂的生物信号数据，其为了产生病症的辨别信号，并还用于使 用这样所获得的辨别信号来检验和、或诊断所述病症。关于图式分析和分类的 综述可以参见例如Duda等人″Pattern Classification″，John Wiley&Sons，Inc. (2001)。
为了产生能够用于将对象分类到两组(或者可能更多组)中一个的辨别信 号(即“分类器”)例如组I：患有病症X的对象，组II：未患病症X的对象， 人们需要训练数据组，其包括来自每个组中一个或者多个已知对象(即已知这 些对象所属于的组)的至少一个数据组。
在各种组合中对可能的特征进行鉴定和筛选，以产生分类器。通常使用预 先分类的对象的数据对分类器进行测试，以观察分类是否可靠。如果该分类器 被确定是可靠的，则其可以用于对未知的对象进行分类。
在本发明的方法中，可以使用各种图式分类方案诸如，例如k-NN最近邻 方案(k-N N)，支持向量机(SVM)、线性判别分析、二次判别分析、重整化 判别分析、逻辑斯(Logistic)回归、朴素贝叶斯分类器、隐马尔可夫模型分 类器、包括多层感知器网络和径向基函数网络、支持向量机(SVM)、最小二 乘SVM的神经网络基分类器、包括分类和回归树(CART)、ID3、C4.5、C5.0、 AdaBoost和ArcX4的分类树基分类器、树基集成分类器包括Random Forests TM
k-N N方案特别适合于对小数据组进行分类，而SVM则通常对较大的组 进行的比较好，并且已知用于处理显著普遍化的特性。
实施例更详细地描述了如何从阿尔茨海默病(AD)的EEG数据获得分类器 (即辨别图式)。在该实施例中物质东茛菪碱被用作探针化合物以干扰生物物 理通路，其影响所检测到的信号，在已知的AD患者组和不患AD的个体的对 照组(通过临床评估确定)中，在给药所述探针化合物前后记录生物信号 (EEG)。产生了分类器，并显示是可靠的，并因此可以用于在未知的对象中 诊断AD。
优选，一组分类器(例如诸如在实施例1中所描述的特征对分类器)全体 被组合，其接着被用作用于对未知的进行分类的确定分类器。这些方法在本领 域中是熟知的，例如实施例分类器。
而实施例1详细地描述本发明的一个实施方式，可以理解的是，可以配置 可以选择的实施方式并进行优化，例如为了更好地适合诊断其他的疾病，除了 EEG外可以使用其他的检测技术作为EEG的替换。
正如实施例1所示，来自数据的特征通常基于现有技术所选择例如从原始 数据。在该实施例中，没有从EEG数据选择的特征会自己提供对其所检验的 疾病的阳性征兆。通过将适当的探针化合物进行给药，并特异性地观察在给药 前后在所选择的特征方面的变化，例如通过计算给药所述探针前后的每种特征 的比例或这差别(F1后/F1前或F1后-F1前等)，可以产生可靠的分类器。
在EEG数据的情况中，某些已知的变量可以被选择用于起始分析，其包 括例如在实施例1中所列举的16中特征，可以仅仅在给药探针后进行检测， 或者优选在给药前后都进行检测。
通过使用感官刺激如上面所述的那些，可以获得额外的特征，其将是在对 象被进行刺激时的一种或者多种上述的特征。这样，在一种EEG变量F1上可 以产生一组特征：除了这些不同F1特征的比例和区别之外，还有未刺激S1 的F1前和F1后，以及经过刺激的F1前和F1后。
如上所述，本发明还涉及用于检验诸如上述任一种的系统，该系统包括： 接收单元11，该接受单元优选适合将所接收到的生物信号(例如可以是图像) 转化为数字信号；计算机13，该计算机具有用于存储从对象8获得的所记录 生物信号的存储设备4，以及用于存储程序的可编程存储设备5；处理器6， 其用于执行在所述程序中编码的指令以对进行所述指令的所述信号进行分析， 其中根据在所述程序中编码的指令的所述计算机在至少一个所述被记录信号 的子集中进行图式识别分析，以获得本发明的图式；以及将所获得的图式与根 据这里的描述在先确定的参照图式模板进行比较，以对所述对象进行分类，即 指示是否该对象患有所述神经病症，或者是容易患该病症的体质。术语“图式” 是指从所记录的信号例如上面所产生的选定的特征组。
如图11所示，本发明系统的硬件组件通常包括传统的个人电脑和本领域 中熟知的电子组件，例如接收器9被特异地配置为接收EEG信号和/或生物信 号。常规的个人电脑可以用于存储和运行程序以进行数据分析，以及用于存储 所记录的生物信号和参照信号/图式数据库。
在本发明的优选实施方式中，本发明的系统和方法包括“自学”系统，其 包括参照数据库，所述参照图式基于该数据库，其中每个新对象被该系统正确 分类的对象的数据会被加入到数据库中，以使所述分类器更加可靠。
图12表示全体分类的简图。选择法则f(14)接收从多图式分类器(15)的输 出，每个分析不同的特征对，并产生输出X，其代表整体的可能性。
所公开的实施方式的某些具体的细节是为了说明的目的提供的，而不是为 了限制，以便提供对本发明清楚和透彻的理解。然而，本领域技术人员需要理 解的是，本发明可以以其他的实施方式实施，其不完全符合这里所提供的细节， 但不会显著地离开这里所公开的原理和范围。进一步，在本文中，为了简要和 清楚的目的，熟知的设备、通路和方法的详细描述已经被省略了，以避免不必 要的细节和可能的混淆。
在权利要求书中包括参照标记，然而这种参照标记的包括仅仅为了清楚的 原因，不应该被认为是限制权利要求的范围。
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