确定药物产品质量的方法和系统
阅读：337发布：2023-01-19
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1.一种用于确定在制造过程中获得的材料的质量的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)通过红外(IR)检测器生成所述材料的IR图像，所述IR检测器能够操作以在该IR检测器的视场内感测所述材料在中IR波长至甚长IR波长内的辐射；
(b)处理所述IR图像以生成表示所述材料的质量的输出；以及
(c)呈现所述输出、或利用所述输出更改所述制造过程、或者它们的组合。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述制造过程提供了选自以下各项的产品：治疗性产品、饮料、化妆品、化学品、食品或食品添加剂、燃料。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述治疗性产品是药物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述IR图像是热象图成像图像。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述IR图像是通过主动热象图成像或被动热象图成像生成的。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述主动热象图成像包括向所述材料上施加至少一个热脉冲。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述热脉冲选自以下各项：加热所述材料、冷却所述材料、冷却然后加热所述材料、以及加热然后冷却所述材料。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其中所述热脉冲作为两个或更多个热脉冲的序列或作为单个热脉冲施加到所述材料上。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述热脉冲是利用热脉冲发生器提供的，所述热脉冲发生器选自由以下各项构成的组中：激光束、IR灯、微波、超声波、冷却室、加热炉、冷却或加热黑体辐射源、冷却或加热气体膨胀、冷却或加热热电冷却器、冰箱和热稳定室。
10.根据权利要求8或9所述的方法，其中所述热脉冲以δ函数热脉冲、阶跃函数热脉冲，矩形函数热脉冲、锯齿函数热脉冲或周期函数热脉冲或它们的组合的形式施加。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述中IR波长至甚长IR波长包括从3μm至约20μm的任何波长。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述IR图像是由所述IR检测器结合光学结构所生成的，所述光学结构用于将所述材料的所述辐射会聚到所述IR检测器上。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，用于生成灰度IR图像或彩色IR图像。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，用于生成二维(2D)IR图像、三维(3D)IR图像或四维(4D)IR图像。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中，所述IR图像与所述材料的在NIR、VIS、UV中获得的一个或更多个图像组合。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述输出选自所述IR图像、或至少一个材料参数、或者图像和所述至少一个材料参数的组合，所述至少一个材料参数选自含水量、水分散、密度、粒度、多态结构、晶体结构、温度、温度分布、材料均匀性、形态、纹理、覆盖层质量、多孔性、材料的真实性。
17.根据权利要求16所述的方法，所述方法包括以下步骤：将所述材料参数与所述制造过程的预定阈值参数相关联，并根据该相关联生成所述输出。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述阈值参数包括表示所述制造过程中制备的材料的期望质量的基本上明确的值或值的范围。
19.根据权利要求16或18所述的方法，其中当所述材料参数不同于所述阈值参数时，所述输出表示所述材料中的缺陷。
20.根据权利要求17至19中任一项所述的方法，其中当所述材料参数在所述阈值参数内时，所述输出表示所述材料具有期望质量。
21.根据权利要求19所述的方法，所述方法包括以下步骤：对于表示所述材料中的缺陷的输出，呈现所述输出、更改制造过程、或它们的组合。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述更改制造过程包括以下各项中的一项或更多项：停止所述过程、重复所述过程、将材料引导至不同的制造过程、更改过程条件。
23.根据权利要求16至22中任一项所述的方法，其中所述输出呈现在视觉呈现单元、音频装置或它们的组合上。
24.根据权利要求21所述的方法，其中所述缺陷包括在所述材料中含有异物。
25.一种用于确定在制造过程中获得的材料的质量的系统，所述系统包括：
(a)IR图像生成装置，其包括IR检测器，所述IR检测器能够操作以在所述IR检测器的视场内感测所述材料在中IR波长至甚长IR波长内的辐射，并根据该辐射生成所述材料的相应IR图像；
(b)处理模块，其用于处理所述IR图像以生成表示所述材料的质量的输出；
(c)控制单元，其被构造为呈现所述输出、或利用所述输出更改制造过程、或者它们的组合。
26.根据权利要求25所述的系统，其中所述IR图像生成装置能够操作以生成热象图成像图像。
27.根据权利要求26所述的系统，其中所述热象图成像图像是主动热象图成像或被动热象图成像，并且所述系统包括热脉冲发生器，所述热脉冲发生器能够操作以向所述材料上施加至少一个热脉冲。
28.根据权利要求27所述的系统，其中所述热脉冲发生器包括加热源、冷却源或它们二者的组合。
29.根据权利要求27或28所述的系统，其中所述热脉冲源被构造为向所述材料上施加两个或更多个热脉冲的序列或者单个热脉冲。
30.根据权利要求27所述的系统，其中所述热脉冲发生器选自由以下构成的组：激光束、IR灯、微波、超声波、冷却室、加热炉、热电子芯片(TEC)、黑体辐射源、气体膨胀和冰箱。
31.根据权利要求29或30所述的系统，其中所述热脉冲以δ函数热脉冲、阶跃函数热脉冲，矩形函数热脉冲、锯齿函数热脉冲或周期函数热脉冲或它们的组合的形式施加。
32.根据权利要求25至31中任一项所述的系统，其中所述中IR波长至甚长IR波长包括从3μm至约20μm的任何波长。
33.根据权利要求25至32中任一项所述的系统，其中所述IR图像生成装置包括用于将所述材料的所述辐射会聚到所述IR检测器上的光学结构。
34.根据权利要求25至33中任一项所述的系统，其中所述IR图像生成装置被构造为提供灰度IR图像或彩色IR图像。
35.根据权利要求25至34中任一项所述的系统，其中所述IR图像生成装置被构造为提供二维(2D)IR图像、三维(3D)IR图像或四维(4D)IR图像。
36.根据权利要求25至35中任一项所述的系统，其中所述处理模块能够操作以生成输出，所述输出包括所述IR图像、或至少一个材料参数、或者所述IR图像和所述至少一个材料参数的组合，所述至少一个材料参数选自含水量、水分散、密度、粒度、多态结构、晶体结构、温度、温度分布、材料均匀性、形态、纹理、覆盖层质量、多孔性、材料的真实性、遗失材料、材料完整性。
37.根据权利要求36所述的系统，其中所述处理模块被构造为将所述材料参数与所述制造过程的预定阈值参数相关联，并根据该相关联生成所述输出。
38.根据权利要求25至37中任一项所述的系统，所述系统包括存储器，所述存储器包括制造过程的预定阈值参数的数据库，并且所述材料参数与来自所述数据库的阈值参数相关联。
39.根据权利要求38所述的系统，其中所述预定阈值参数的数据库针对各阈值参数包括表示与所述预定阈值相关联的制造过程中要获得的材料的期望质量的基本上明确的值或值的范围。
40.根据权利要求25至39中任一项所述的系统，其中所述控制单元被构造为接收所述输出并呈现所述输出、更改所述制造过程、或它们的组合。
41.根据权利要求40所述的系统，其中所述控制单元被构造为在所述输出表示所述材料中的缺陷时更改所述制造过程。
42.根据权利要求41所述的系统，其中所述材料中的所述缺陷包括所述材料中存在异物。
43.根据权利要求42所述的系统，其中所述控制单元能够操作以通过以下各项中的一项或更多项来更改所述制造过程：停止所述过程、重复所述过程、将材料引导至不同的制造过程、更改过程条件。
44.根据权利要求25至43中任一项所述的系统，所述系统包括用于呈现所述输出的呈现单元，所述呈现单元包括视觉呈现单元、音频装置或它们的组合。
45.根据权利要求25至44中任一项所述的系统，所述系统包括用户接口，其允许用户将制造过程的一个或更多个预定阈值参数引入所述处理模块中。
46.根据权利要求45所述的系统，所述系统包括在所述IR图像生成装置、处理模块、控制单元、存储器或用户接口中任何一者之间的有线或无线通信。
47.根据权利要求25至46中任一项所述的系统，其中所述处理模块被构造为将所述IR图像与所述材料的在NIR、VIS、UV中获得的一个或更多个图像组合。
48.一种用于确定包装的真实性或包装的质量的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)通过能够操作以在视场内检测所述包装的可见光(VIS)检测器、近IR(NIR)检测器、紫外线(UV)检测器、超声波(US)检测器、MWIR检测器或太赫兹检测器，生成所述包装的一个或更多个图像，其中当通过所述VIS检测器或通过所述NIR检测器生成所述一个或更多个图像时，在图像生成期间照射所述包装，并且其中当通过VIS检测器生成所述一个或更多个图像时，通过UV光进行所述照射；
(b)将所述包装的所述一个或更多个图像与基准包装进行比较；以及
(c)呈现所述比较或者表示所述比较的量化值，从而使得能够确定所述包装的真实性。
49.根据权利要求48所述的方法，所述方法包括在拍摄所述一个或更多个图像期间照射所述包装。
50.根据权利要求49所述的方法，其中利用选自由卤素灯、UV灯和电灯泡构成的组中的光源进行照射。
51.根据权利要求48至50中任一项所述的方法，其中所述基准包装是可信包装的图像。
确定药物产品质量的方法和系统
技术领域
背景技术
[0002] 美国食品和药品管理局(FDA，Food and Drug Administration)已定义了过程分析技术(PAT，Process Analytical Technologies)作为一种通过测量影响关键质量属性的关键过程参数来设计、分析和控制制药过程的机制。这一概念旨在通过定义其关键过程参数来理解过程，并且相应地以实时方式监测这些关键过程参数，由此得到更有效的质量保证测试，且减少过度处理并提高一致性。
[0003] PAT中目前使用的各种光谱方法提供指纹，通过该指纹可识别分子。基于分子泛频和合频振动的近红外光谱学(NIRS)利用电磁波谱的近红外区来表征各种分子。拉曼光谱学依赖于分子对光子的非弹性散射来研究系统中的振动、旋转和其他低频模式。
[0005] Naughton R.A.等人的美国US 6,395,538公开了一种响应于IR光谱学提供实时、现场的生物制造过程监测和控制的方法和系统。
[0006] Goetz A.的美国US 6,853,447公开了一种核实材料封装内的容纳物(例如，药物或食品)的方法，该方法利用了IR成像光谱仪阵列。
[0007] Paige M.E.等人的美国US 7,126,685公开了一种表征容器(例如，药瓶)中的样品的光谱学方法。
[0010] FDA的PAT举措鼓励开发用于恒定监测制药过程的新分析技术。
发明内容
[0011] 本发明基于这样的新颖概念：利用热象图成像来监测制造过程，以保证在这些过程中获得的材料的质量。
[0012] 因此，在一方面，本发明提供了一种用于确定在制造过程中获得的材料的质量的方法，该方法包括以下步骤：
[0013] (a)通过IR检测器产生所述材料的IR图像，所述IR检测器能够操作以在其视场内感测所述材料的在中IR波长至甚长IR波长内的辐射；
[0014] (b)处理所述IR图像以生成表示所述材料的质量的输出；以及
[0015] (c)呈现所述输出、或利用所述输出更改所述制造过程、或者它们的组合。
[0016] 在另一方面，本发明提供了一种用于确定在制造过程中获得的材料的质量的系统，该系统包括：
[0017] (a)IR图像生成装置，其包括IR检测器，所述IR检测器能够操作，以在其视场内感测所述材料的在中IR波长至甚长IR波长内的辐射，并根据该辐射生成所述材料的相应IR图像；
[0018] (b)处理模块，其处理所述IR图像以生成表示所述材料的质量的输出；
[0019] (c)控制单元，其被构造为呈现所述输出、或利用所述输出更改制造过程、或者它们的组合。
[0020] 同样在本发明的范围内，提供了一种用于确定包装的真实性或包装的质量的方法，该方法包括以下步骤：
[0021] (a)通过近IR(NIR)检测器、紫外线(UV)检测器或超声波(US)检测器生成所述包装的一个或更多个图像，所述近IR(NIR)检测器、紫外线(UV)检测器或超声波(US)检测器能够操作以在其视场内检测所述包装；
[0024] 为了理解本发明并了解本发明可以在实践中如何实施，现在将参照附图仅通过非限制性示例描述实施方式，其中：
[0025] 图1A-图1B示出了本发明的非限制性示例中所使用的两个原型系统，第一原型利用了冷却型InSb检测器(图1A)，第二原型利用了非冷却型VOx检测器(图1B)。
[0026] 图2A-图2B示出了根据本发明实施方式利用3-5μm波长范围的冷却型InSb检测器(图2A)或利用CCD(VIS)相机(图2B)获得的2mm(上部图像)和1mm(下部图像)NaCl晶粒之间的图像比较。
[0027] 图3A-图3B示出了根据本发明实施方式利用3-5μm波长范围的冷却型InSb检测器(图3A)或利用CCD(VIS)相机(图3B)获得的干的(上部图像)和湿的(下部图像) 粉状丸剂之间的图像比较。
[0028] 图4A-图4B示出了根据本发明实施方式利用3-5μm波长范围的冷却型InSb检测器(图4A)或利用CCD(VIS)相机(图4B)获得的高含水量(上部图像)和低含水量(下部图像)的 粉状丸剂之间的图像比较。
[0029] 图5A-图5B示出了根据本发明实施方式利用3-5μm波长范围的冷却型InSb检测器(图5A)或利用CCD(VIS)相机(图5B)获得的高含水量(上部图像，呈水分斑出现)和低含水量(下部图像)的玉米面粉末之间的图像比较。
[0030] 图6A-图6B示出了根据本发明实施方式利用3-5μm波长范围的冷却型InSb检测器(图6A)或利用CCD(VIS)相机(图6B)获得的不同形态(上面的样品不如下面的样品致密)的玉米面粉末之间的图像比较。
[0031] 图7A-图7B示出了根据本发明实施方式利用3-5μm波长范围的冷却型InSb检测器(图7A)或利用CCD(VIS)相机(图7B)获得的不同温度(上部图像为20℃，下部图像为35℃)下的玉米面粉末之间的图像比较。
[0032] 图8A-图8B示出了经受热空气的样品之间的图像比较，其中在根据本发明实施方式利用3-5μm波长范围的冷却型InSb检测器获得的图像中观察到热空气分布(图8A)，而在利用CCD(VIS)相机时未检测到热空气分布(图8B)。
[0033] 图9A-图9B示出了 真品(上部图像)和伪造粉末(下部图像)之间的图像比较，所述图像是根据本发明实施方式利用3-5μm波长范围的冷却型InSb检测器获得(图9A)的或者是利用CCD(VIS)相机获得(图9B)的。
[0034] 图10A-图10B示出了根据本发明实施方式利用8-12μm波长范围的非冷却型VOx检测器(图10A)或利用CCD(VIS)相机(图10B)获得的 真包装(每张图中右侧的包装)和伪造包装(图像中左侧的包装)之间的图像比较。
[0035] 图11A-图11D示出了用热象图成像长波测辐射热(thermographic long wave bolometric)VOx相机(图11A)、NIR InSb相机(图11B)以及利用CCD(VIS)相机(图11C)获得的可信 和伪造包装之间的图像比较。图11D中示出了图11A和图11B的合并图像。
[0036] 图12A-图12B示出了根据本发明实施方式利用3-5μm波长范围的冷却型InSb检测器(图12A)或利用CCD(VIS)相机获得的(图12B)不同剂量的活性化合物Enalapril(依那普利)的泡罩之间的图像比较。
[0037] 图13A-图13B示出了根据本发明实施方式利用3-5μm波长范围的冷却型InSb检测器获得的(图13A)或利用CCD(VIS)相机(图13B)获得的容纳10mg(左侧)和20mg(右侧)活性组分Enalapril(依那普利)的 包装之间的图像比较。
[0038] 图14A-图14B示出了根据本发明实施方式利用3-5μm波长范围的冷却型InSb检测器(图14A)或利用CCD(VIS)相机(图14B)获得的含有片剂的Alu-Alu泡罩型包装之间的图像比较。泡罩遗失了片剂(上面的一对图像)或容纳破碎的片剂(下面的一对图像)。
[0039] 图15A-图15B示出了容纳不同量的水的两个不透明瓶子之间的图像比较，所述图像是根据本发明实施方式利用3-5μm波长范围的冷却型InSb检测器获得(图15A)的或者是利用CCD(VIS)相机获得(图15B)的。
[0040] 图16A-图16B示出了两种干红葡萄酒瓶之间的图像比较，第一种是由葡萄酒厂生产的，第二种是由 葡萄酒厂生产的，所述图像是根据本发明实施方式利用3-5μm波长范围的冷却型InSb检测器获得(图16A)的或者是利用CCD(VIS)相机获得(图16B)的。
[0041] 图17A-图17B示出了含有塑料颗粒的白糖晶粒之间的图像比较，所述图像是根据本发明实施方式利用3-5μm波长范围的冷却型InSb检测器获得(图17A)的或者是利用CCD(VIS)相机获得(图17B)的。
具体实施方式
[0042] 热象图成像(也称为术语“热成像”)是一种红外成像，其中基于整个材料上不同位置处的温度和发射率检测从材料发出的辐射(依据黑体辐射定律)，并根据所检测到的温度和发射率生成图像。具体地讲，材料所发出的辐射量随着温度而增加；因此，热象图成像使人能够看到温度和发射率的变化。当通过热象图成像相机观看时，热材料相对于较冷的背景突显。
[0043] 因此，根据一个方面，本发明提供了一种确定制造过程中获得的材料的质量的方法，包括：
[0044] (a)通过IR检测器生成所述材料的IR图像，所述IR检测器能够操作以在其视场内感测所述材料在中IR波长至甚长IR波长内的辐射；
[0045] (b)处理IR图像以生成表示所述材料的质量的输出；和
[0046] (c)呈现所述输出、或利用所述输出更改制造过程、或者它们的组合。
[0047] 根据另一方面，本发明提供了一种确定制造过程中获得的材料的质量的系统，所述系统包括：
[0048] (a)IR图像生成装置，其包括IR检测器，该IR检测器能够操作，以在其视场内感测所述材料在中IR波长至甚长IR波长内的辐射，并根据所述辐射产生所述材料的相应IR图像；
[0049] (b)处理模块，其处理所述IR图像以生成表示所述材料的质量的输出；
[0050] (c)控制单元，其被构造为呈现所述输出、或利用所述输出更改制造过程、或者它们的组合。
[0051] 在一些实施方式中，材料的辐射可在选自中IR至甚长IR的波长范围内。在其他实施方式中，材料的辐射可在选自中IR波长、长IR波长和甚长IR波长的特定波长内。为此，所述系统可以包括一个或更多个IR滤波器，如下面进一步讨论的。
[0052] 本发明的方法和系统可适用于需要质量保证的任何材料的制造。如本文所用，术语“材料”包括单种物质以及多种物质的组合，其构成在最终产品的制造过程中进行的过程中的初始(原)材料(例如，识别和确认到来的原材料)、中间材料、以及所述最终产品。有时术语“产品”可与术语“材料”或“包装”互换使用(对于后者而言，例如在制造过程中提及最终产品时)。
[0053] 本领域技术人员将理解，可存在本发明的方法所适用的最终产品的非限制性列表。一些此类最终产品可包括：治疗性产品，例如药品；化妆品；珠宝(为了确定珠宝的质量，例如形成该珠宝的材料纯度)；农用化学品、饮料(例如，软饮料、牛奶、水、酒)、食品(例如，鱼、肉、面包)或食品添加剂(例如，糖、花)；燃料(或其组分或纯度)、漆料；或需要确定质量的任何其他产品。需要指出的是，本发明的方法和系统可适用于确定此类产品中是否存在异物，以确保产品的质量。
[0054] 如本文所用，术语“异物”是指材料产品中不应该包括的任何物体或颗粒物。异物可以是衍生自产品源的物体，例如去骨产品中残留的骨头，或者可以是在制备期间不小心引入材料中的，此类物体的非限制性示例可包括塑料、玻璃、沙子、残留骨头或骨颗粒。
[0055] 本发明还可适用于核实储存之后的产品质量，和/或基于所述储存之后的产品质量确定产品的储存条件是否适当。可基于本发明的方法或系统确定的储存参数可包括，但不限于，储存期间的湿度和/或温度。
[0056] 本发明还可适用于在伪劣产品(例如，伪造行为)的情况下确定产品质量。例如，最终产品可以是包装，以根据本发明与可信产品的包装面对面进行分析，如将在下面进一步讨论的。
[0057] 另外，根据本发明的上下文，最终产品还可涉及对在药店、医院等中将开给患者的药品进行确认(即，核实这确实是开给患者的预期药品/剂量)。这尤其适用于以下情形：分发的药品并非封装在带标签的单独密封的包装中，而是盛在大容器中提供给发药员。当出现这种情形时，有时在药店中，来自不同容器的不同药品可能被无意中混合，本发明的方法和系统可用于核实尽管出现此无意混合顾客也收到正确的药物。
[0058] 此外，本发明的方法和系统可用于确保产品上(即，包装上)的标签与其中容纳的产品之间的相关性，以及确保正确的包装和/或用于检测产品包装中肉眼无法检测的缺陷(例如，孔洞或破裂)。
[0059] 在一个优选实施方式中，产品是治疗药物，本发明的方法和系统适用于确定该治疗药物的制造过程的质量保证。
[0060] 产生的IR图像是可以通过被动热象图成像或主动热象图成像生成的的热象图成像(热)图像。
[0061] 术语“被动热象图成像”被理解为是指在稳态温度下产生从材料发出的辐射的图像(即，无需先验加热或冷却材料)。术语“主动热象图成像”被理解为是指在材料暴露于加热或冷却(例如，热脉冲、连续热辐射或经过周期性(正弦)调制)以将材料温度从稳态均衡状态改变为不稳定状态之后产生材料的一个或更多个IR图像。
[0062] 在一个实施方式中，本发明的方法和系统利用主动热象图成像，即，所述方法和系统涉及向材料上施加至少一个热脉冲。热脉冲可通过辐射来施加，或者以温度传导、温度对流、摩擦等形式施加，或者以引起目标材料的温度改变的任何其他适用方式施加。热脉冲通过向材料上施加热或冷却材料、或者通过二者的组合(例如，加热然后冷却，或者冷却然后加热)(例如，δ函数)来导致材料的温度改变。
[0063] 热脉冲可作为单个热脉冲(例如，加热脉冲或冷却脉冲)、两个或更多个热脉冲的序列、以及周期性调制施加到材料上。脉冲可持续小于一秒至长达几分钟(通常小于3分钟)。
[0064] 热脉冲可通过本领域已知的各种热脉冲发生器施加到材料上。此类装置可包括(但不限于)激光束、IR灯、微波、超声波、冷却室、加热炉、热电子冷却器(TEC)(用于冷却以及加热)、黑体辐射源(用于冷却以及加热)、气体膨胀(用于冷却以及加热)、冰箱和热稳定室。
[0065] 需要指出的是，根据本发明，材料可被加热、冷却或二者的组合。但是重要的是加热或冷却不得高于或低于(分别)预定温度阈值，在该温度阈值下材料可能损坏，例如，由于过度加热而分解或由于过度冷却而冷凝或凝固。这样的温度阈值通常将由真实材料的制造商提供。另外，注意，在一个优选实施方式中，材料被冷却至例如约15℃，在所述冷却之后可选地将材料加热至室温(～22℃-～25℃)或高于室温的温度，例如(但不限于)在约30℃至约35℃之间。
[0066] 主动热象图成像可以若干配置来使用。例如：
[0067] 反射：可以加热和/或冷却材料的表面，同时检测从材料表面反射的IR；加热和/或冷却材料表面，移除热或冷却源，然后检测从材料表面发出的IR辐射；
[0068] 体加热/冷却：加热和/或冷却整个材料(例如，在加热或冷却室中)，在加热和/或冷却的同时或在加热和/或冷却之后检测从材料体透射的热的IR辐射(体发射)。
[0069] 透射：可以加热和/或冷却材料的后表面，并从材料的前表面测量透射的热/冷脉冲。
[0070] 在一个实施方式中，施加到材料上的热脉冲是(但不限于)δ函数热脉冲、阶跃函数热脉冲，矩形函数热脉冲、锯齿函数热脉冲、周期函数热脉冲或其组合的形式的热脉冲。
[0071] 本发明的方法和系统允许利用图像生成装置来生成IR图像，该图像生成装置包括IR检测器，该IR检测器能够操作以在其视场内感测中波IR(MWIR)至甚长波IR(VLWIR)内的材料辐射。根据本发明，辐射包括3μm至约20μm，即，包括介于3至5μm的MWIR；介于8至12或7至14μm的LWIR；以及(出于本发明的目的)介于12至约20μm的VLWIR。在本发明中，可利用水分子吸收从体发出的5至8μm范围内的辐射的固有趋势来检测被测样品中是否存在水分子(例如，识别样品中的湿度区域)。(与物体的远距离检测相反)在本发明中可进行此类检测，因为被测样品与检测器之间的距离相对短(通常从几厘米至几米)，在这样的距离下，大气对水分子的吸收可忽略，因此不会干扰检测。
[0072] 可以通过本领域已知的各种装置来生成IR图像。通常，但非排他性地，IR图像利用焦平面阵列(FPA)来生成，FPA是包括位于透镜的焦平面处的光感测像素阵列的图像感测装置。为此，IR检测器可结合光学结构一起操作。该光学结构可包括：用于将所述材料的辐射会聚在IR检测器上的透镜或者能够通过折射、反射、小孔、衍射等会聚IR辐射的任何其他光学器件；用于将感测的辐射限制到已限定的光谱范围的滤波器；用于将任何非偏振或混合偏振光束转换为具有单个偏振态的光束的偏振器(例如，可调谐偏振器)；用于散射光的散射体等。通常，尽管在本发明中优选使用FPA，但有时，使用单像素检测器也可为一种选择。为此，单像素检测器可以与反射镜结构结合使用，所述反射镜被设置成获得样品的图像。
[0073] 如本领域技术人员所知，可以调节所述光学结构以拍摄IR反射以及IR透射。IR辐射从产品的表面发出，并可反映表面温度以及体材料温度。
[0074] IR检测器与光学结构结合可用于生成灰度IR图像或彩色IR图像。另外，尽管通常图像为二维(2D)图像，但是所述方法同样可用于生成三维(3D)[x，y，时间(帧)]图像。3D图像可考虑(例如)时间、波长、偏振作为用于创建图像的附加参数。所述方法还可用于通过(例如)应用化学成像作为时间的函数来生成四维(4D)图像[x，y，信号(λ)/时间(帧)]。因此，可通过时间、波长和偏振中的一个或更多个与坐标[x，y]的组合来生成图像。
[0075] 在一个实施方式中，本发明的系统和方法可包括可调谐带通滤波器，用于在MWIR至VLWIR内应用基于热象图成像的化学成像。基于热象图成像的化学成像是指根据不同波长的一系列图像生成图像。因此，图像中的每一像素表示(在光谱维度，即3D)由于(例如)施加的热导致的成像实体上的点的光谱行为(可通过主动热象图成像以及被动热象图成像获得化学成像)。通过用可调谐滤波器测量热象图成像信号(被动或主动)，然后根据该热象图成像信号构建3D图像，来获得化学图像。另外，可考虑第四维度(即，时间)，以基于[x，y，信号(λ)，时间(帧)]获得4D图像。
[0076] 包括所述光学结构的IR检测器通常称作IR(热象图成像)相机。利用FPA的最常见类型的IR相机为(但不限于)锑化铟(InSb)相机、砷化镓铟(InGaAs)相机、碲镉汞(MCT)(HgCdTe)相机或量子阱红外光电检测器(QWIP)相机、非冷却氧化钒(VOx)相机和非冷却非晶硅(aSi)相机。
[0077] 然后，将利用热象图成像相机获得IR图像处理成表示被成像材料的质量和/或真实性的输出。该输出可为将在合适的呈现单元上呈现的图像的形式，(例如)以便于用户进行视觉检查和决策，或者该输出包括表示材料质量的一个或更多个材料参数，即，通过专用IR图像处理工具处理表征被成像材料的一个或更多个参数。参数(本文称作术语“材料的参数”)用于表示材料的任何表征特征(在制造过程中获得的)，其提供有关材料质量的信息。所述参数可包括(但不限于)选自由以下构成的组中的一个或更多个：含水量、水分散、材料密度、材料粒度以及粒度分布、多态结构、晶体结构、温度以及温度分布、均匀性(就尺寸、温度、混合均匀性等而言)、形态、纹理、多孔性、产品的恰当覆盖层(例如，在生产带覆盖层的片剂或胶囊时-为了确保覆盖层均匀)、遗失材料(例如，当封闭泡罩中没有片剂或者容器中没有液体或少于所需液体时)；材料完整性(例如，当产品断裂、破裂或不完整时)；材料的真实性、以及可从IR图像推导出的材料的任何其他表征特征。
[0078] 参数可为可比较值的形式，即，可与预定阈值参数比较的值。本文使用术语“预定阈值参数”以表示基本上明确的值(即，明确的整数±标准偏差)或值的范围，其是基于具有由相同材料所需标准所认可的质量的基准材料预先确定的。
[0079] 可以利用图像对比度分析、边缘检测、图像运算、图像之间的互相关、图像之间或图像与预定核之间的卷积、空间频率变换和/或空间滤波方法、时间频率变换和时间滤波方法、傅里叶变换、离散傅里叶变换、离散余弦变换、形态学图像处理、寻找波峰和波谷(低和高强度区域)、图像轮廓识别、边界跟踪、直线检测、纹理分析、直方图均衡、图像去模糊、聚合分析等进行图像处理，所有这些均为图像处理领域的技术人员已知的。
[0080] 在一个实施方式中，利用MATLAB(Mathworks，Inc.)软件执行图像处理。应当理解，本领域已知的任何图像或信号处理算法可同样适用于本发明的情况。分析可以在空间域或时间域或其二者中进行。
[0081] 在一个实施方式中，所述输出为一个坐标(x，y)或多个坐标[(xi，yi)，(xz，yz)...]的形式，以例如用于表示在与预定阈值进行比较以检查的情况下材料的图像中何处存在异常。
[0082] 预定阈值参数还可为数据库中的图像，其与被测物体的图像进行比较，并且如果两个图像之间的相关性大于预定阈值，则认为其可信，否则认为其质量差/不匹配或伪造。
[0083] 然后，将从拍摄的IR图像得到的材料的参数与阈值参数(针对特定制造过程预先确定的)进行相关联(比较)，所述相关联得到对应的输出。例如，当材料的参数在统计上显著不同于阈值参数时(根据传统统计测试，例如T测试，P值等于或低于0.5，有时为0.1，或者甚至为0.05)，输出对应于有缺陷的材料；当材料的参数在阈值参数内时，输出对应于具有所需质量的材料。
[0084] 需要指出的是，根据本发明获得的热象图成像图像还可这样处理：将该热象图成像图像与以从近IR(NIR，利用例如硅、InSb或InGaAs检测器)、可见光(VIS，利用例如CCD相机)、紫外线(UV，利用UV检测器)、太赫兹(利用太赫兹检测器)和利用传统超声波检测器的超声波(US)中的一个或更多个中选出的波长所获得的图像组合，以形成本领域中所谓的图像融合。所得组合图像可为此类图像的融合。图像的融合可为整个图像的融合或者图像的所选部分(多个部分)的融合。图像融合技术是本领域已知的，包括可以将两个或更多个图像以一个在另一个之上的方式叠加的的任何装置。
[0085] 根据本发明，可以呈现所述输出和/或所述输出将导致过程的更改。例如，当所述输出对应于有缺陷的材料，即，质量低的材料，该材料无法进一步朝着最终产品进行处理或者无法被认作具有令人满意的质量的最终产品时，可以通过停止过程、重复过程、将材料引导至不同的制造过程、更改过程条件等来更改过程。另外，可产生与低质量材料有关的合适通知，可将该通知呈现在可视呈现单元(例如，监视器)上和/或通过产生音频警告(利用音频装置)来呈现该通知。
[0086] 在一个实施方式中，本发明的系统包括存储器，该存储器用于以下各项中的一项或更多项：用于存储制造过程的预定阈值参数的数据库，用于记录制造过程及其相应输出的历史信息；过程更改；等等。
[0087] 在操作中，可将材料的参数与来自数据库的预定阈值参数或者由用户(系统的操作者)在开始制造过程之前(例如)通过使用用户接口定义的预定阈值参数进行比较，所述用户接口允许针对具体制造过程输入所需条件和/或阈值参数。然后，将材料的参数与来自所述数据库或被引入所述系统中的阈值参数进行相关联。
[0088] 相关联的结果提供在线输出。换言之，当输出表示材料有缺陷时，系统被构造为立即警告用户，有时还自动更改制造过程。类似地，当输出表示材料具有所需质量时，可生成相应通知，然后可将材料自动传输至下一级处理或者结束。
[0089] 发明人还设想，甚至可以通过分析甚至仅以下列波长之一拍摄的包装图像，来确定已封装产品的质量，由此确定其真实性：NIR(利用例如硅、InSb、InGaAs检测器或VOx非冷却检测器)、MWIR(利用例如InSb检测器)；VIS(利用例如CCD相机)、UV(利用UV检测器)；太赫兹(利用太赫兹检测器)、以及US(利用传统超声波检测器)。为了以这些波长中的一个或更多个获得图像，优选地将产品暴露于光(主要在利用NIR和/或VIS光谱下的检测器生成图像时)，然后从反射的光拍摄图像。在一些实施方式中，光照射为卤素灯照射，例如35瓦；在其他实施方式中，光照射为电灯泡所发出的光；在其他实施方式中，光为UV光。
[0090] 因此，在根据本发明的另一方面，提供了一种用于确定包装的真实性或包装的质量的方法，所述方法包括以下方法：
[0091] (a)通过能够操作以在其视场内检测所述包装的可见光(VIS)检测器、近IR(NIR)检测器、紫外线(UV)检测器、超声波(US)检测器、MWIR检测器或太赫兹检测器生成包装的一个或更多个图像，其中当通过VIS检测器或通过NIR检测器生成所述一个或更多个图像时，在图像产生期间照射所述包装，并且其中当通过VIS检测器生成所述一个或更多个图像时，所述照射通过UV光进行；
[0092] (b)将包装的所述一个或更多个图像与基准包装(例如，可信包装的图像)进行比较；以及
[0093] (c)呈现所述比较或表示所述比较的量化值，从而使得能够确定所述包装的真实性。
[0094] 为了执行上述确定包装真实性或包装质量的方法，可使用与上面所述相同的系统，不同的是检测器是NIR、VIS、UV、太赫兹和US检测器之一。
[0095] 在一些优选实施方式中，确定包装真实性或包装质量的方法包括在拍摄所述一个或更多个图像期间照射所述包装。
[0097] 如上所述，本发明的系统包括若干部件，其包括IR图像生成器(包括IR检测器)、光学结构、处理工具、存储器、用户接口等。本领域技术人员应当理解，这些部件可利用有线或无线通信模块进行通信。
[0098] 现在参照例示了根据本发明一个实施方式的热象图成像系统的图1A进行说明。根据该图，系统(100)尤其包括：冷却型检测器，具体地讲，由SCD(Semi Conductor Devices)制造的锑化铟(InSb)IR检测器(102)；由OPHIR optics制造的光学结构(104)；以及由CIinstruments制造的黑体辐射源(106)。被测材料(108和108`)被置于黑体辐射源(106)顶部的平玻璃板(110)上。该系统还包括处理模块(112)，其用于处理IR图像以生成表示所述材料的质量的输出。处理模块用于将从检测器(102)获得的模拟信号转换为数字信号，并将一系列数字信号转换成图像格式。该系统还包括控制单元(图中未示出)，该控制单元用于操作上述部件，并用于呈现所述输出或利用所述输出更改制造过程，或这二者的组合。
[0099] 在图1A所示的特定实施方式中，检测器(102)包括冷却型检测器，冷却型检测器虽然通常，但不限于，检测MWIR区内的辐射。类似地，该系统可包括非冷却型检测器，非冷却型检测器虽然通常，但不限于，检测LWIR以及VLWIR范围内的辐射。关于这一点，图1B示出了利用非冷却型检测器的系统200。为了简单起见，在图1B中使用与图1A中所用类似的标号(偏移了100)来标识具有类似功能的部件。例如，图1A中的冷却型检测器(102)被图1B中的非冷却VOx检测器(202)代替。图1B示出了样品夹持器(214)、非冷却型VOx检测器(202)和光学结构(204)，可信药品包装(208)和假包装(208`)被置于该样品夹持器(214)上。还示出了控制和呈现单元(216)。在此特定示例中，被测样品没有被置于黑体上，而是在拍摄图像之前被冷却。监视器上呈现出包装内产品的差异，其中可信药品包装(208)的图像示出为图像(220)，而假包装呈现不同的图像(220`)。
[0100] 注意，在非限制性示例中，使用InSb检测器(102)允许在MWIR(在3-5μm范围内的波长)内进行检测，而使用VOx检测器(202)允许在LWIR(在8-12μm范围内的波长)内进行检测。
[0101] 现在参照下面的非限制性示例进行说明，这些示例与上述内容一起以非限制性方式说明本发明。注意，尽管下面的非限制性示例是在施加主动热脉冲之后10秒的特定时帧基于空间域的，但是时域或者空间域和时域的组合将得到同样有价值的结果。
[0102] 非限制性示例的描述
[0103] 综述
[0104] 在下面的非限制性示例的图2-17中，利用检测器阵列示出了被测样品的热象图成像图像，该检测器阵列在冷却型检测器中包括640×512个单独像素，在非冷却型检测器中包括384×288个单独像素。应该注意，各种实验中生成的图像在实际中包含彩色显示。因此，注意，本发明的方法和系统允许利用颜色差异在各种样品之间进行比较，与本文给出的灰度图像相比，这使得容易识别与所需产品的任何不一致。
[0105] 示例1：晶粒大小监测(两种不同大小的NaCl晶粒)。
[0106] 样品制备：
[0107] 将直径大小为约1mm以及直径大小为约2mm的少量NaCl晶粒分别置于黑体辐射源顶部的平玻璃板上。
[0108] 主动热象图成像：
[0109] 黑体辐射源温度被设置为15℃，以允许晶粒温度达到15℃。随后，控制器被设置为利用温度阶跃函数将温度从15℃(黑体初始温度)改变到20℃，在向控制器施加20℃的热对象(热脉冲)之后10秒，拍摄图像。使用3-5μm波长范围的冷却型InSb检测器来生成被检样品的IR图像。
[0110] 结果
[0111] 图2A和图2B示出了通过根据本发明一个实施方式的方法和系统获得的(图2A)或通过CCD(VIS)相机(图2B)获得的不同大小的NaCl晶粒之间的比较。具体地讲，在图2A和图2B的上部呈现的是直径大小为约2mm的NaCl晶粒的图像；在图2A和图2B的下部呈现的是直径大小为约1mm的晶粒的图像。尽管在CCD图像(图2B)中无法区分NaCl晶粒的大小差异，但是在生成的热象图成像图像(图2A)中可清晰地看出该差异。
[0112] 注意，尽管所得图像是在视觉地进行分析的，但不限于此，可通过对2D图像应用空间傅里叶变换并分析主空间频率来分析被测粉末的IR信号强度。随后，可应用2D图像的直方图和标准偏差。注意，不同大小的晶粒可以根据其空间频率来区分；晶粒越大，其主空间频率越小，反之亦然。
[0113] 示例2：含水量监测( 湿对干)。
[0114] 样品制备：
[0115] 将 片剂(Teva Pharmaceutical Industries Ltd.)磨碎，将形成的粉末铺在黑体辐射源顶部的平玻璃上。将约10μl的水滴泼溅到铺的材料上以形成水分斑。
[0116] 主动热象图成像：
[0117] 黑体辐射源控制器被设置为利用温度阶跃函数将温度从15℃(黑体初始温度)改变到20℃，在向控制器施加20℃的热对象(热脉冲)之后10秒，拍摄图像。使用3-5μm波长范围的冷却型InSb检测器来生成被检样品的IR图像。
[0118] 结果
[0119] 图3A和图3B示出了根据本发明实施方式通过热象图成像(图3A)或利用CCD(VIS)相机(图3B)获得的干的 粉末和含水的 粉末的图像之间的比较。具体地讲，在图3A和图3B的上部呈现的是针对干粉末所拍摄的图像；在图3A和图
3B的下部呈现的是含水粉末的图像。尽管通过利用CCD相机获得的图像(图3B)无法观察到含水粉末与干粉末的差异，但是从热象图成像图像中可清晰地看出该差异：在图3A的下部示出了较暗的斑，其代表材料内的被润湿的区域，这是干 粉末(图3A的上部)所没有的。
3B的下部呈现的是含水粉末的图像。尽管通过利用CCD相机获得的图像(图3B)无法观察到含水粉末与干粉末的差异，但是从热象图成像图像中可清晰地看出该差异：在图3A的下部示出了较暗的斑，其代表材料内的被润湿的区域，这是干 粉末(图3A的上部)所没有的。
[0120] 所得图像是在视觉上进行分析的。然而不限于此，可通过对2D图像应用空间傅里叶变换并分析主空间频率来进一步分析测得的 粉末的信号强度。随后，可对2D傅里叶变换应用带通滤波器，以获取湿度斑坐标。注意，湿区域的特征在于相对于干区域具有更高的STD值。从而，可以检测水分。
[0121] 示例3：含水量监测(具有不同含水量的 )。
[0122] 样品制备：
[0123] 将两个 片剂磨碎，与约200μl或约50μl的水混合。将这两个混合物铺在黑体辐射源顶部的平玻璃上。
[0124] 主动热象图成像：
[0125] 黑体辐射源控制器被设置为利用温度阶跃函数将温度从15℃(黑体初始温度)改变到20℃，在向控制器施加20℃的热对象(热脉冲)之后10秒，拍摄图像。使用3-5μm波长范围的冷却型InSb检测器来生成被检样品的IR图像。所得图像是在视觉上进行分析的。
[0126] 结果
[0127] 图4A和图4B提供了高含水量的和低含水量的 粉末的图像之间的比较，其中图4A呈现了根据本发明获得的热象图成像图像，图4B呈现通过CCD(VIS)相机获得的图像。具体地讲，在图4A和图4B的上部呈现的是被较大地弄湿的 粉末的图像；在图4A和图4B的下部呈现的是相对于图4A和图4B上部的粉末仅略微弄湿的粉末的图像。
[0128] 尽管在CCD图像(图4B)中无法观察到粉末含水量的差异(高水分对低水分)，但是从热象图成像图像中可清晰地看出该差异：在图4A的下部示出代表被弄湿的粉末的暗斑，然而图4A的上部中的粉末全部为暗，这表明基本上全部粉末被弄湿。
[0129] 本示例由此证明，根据本发明可检测材料的含水量，因此本发明的方法可适用于确定湿度或含水量水平至关重要的过程的质量。本示例还证明，本发明适用于在要求干燥条件时保证储存条件和质量。
[0130] 示例4：含水量监测(具有表面下的水分斑的玉米面粉末)。
[0131] 样品制备：
[0132] 将少量玉米面铺在黑体辐射源顶部的平玻璃上。将约50μl的水滴泼溅到材料上以形成水分斑。用一定量的干玉米面粉末覆盖湿斑(该量足以覆盖被弄湿的斑)。
[0133] 主动热象图成像：
[0134] 黑体辐射源控制器被设置为利用温度阶跃函数将温度从15℃(黑体初始温度)改变到20℃，在向控制器施加20℃的热对象(热脉冲)之后10秒，拍摄图像。使用3-5μm波长范围的冷却型InSb检测器来生成被检样品的IR图像。
[0135] 结果
[0136] 图5A和图5B提供了不同含水量的玉米面粉末的图像之间的比较，其中图5A呈现了根据本发明获得的热象图成像图像，而图5B呈现了通过CCD(VIS)相机获得的图像。具体地讲，在图5A和图5B的上部呈现的是包含表面下的水分斑的玉米面的图像；在图5A和图5B的下部呈现的是干玉米面粉末的图像。
[0137] 尽管在CCD图像(图5B的上部)中无法观察到表面下的水斑，但是从热象图成像图像中可清晰地看出表面下的水斑：在图5A的上部示出了代表表面下的水斑的暗斑。
[0138] 所得图像是在视觉上进行分析的。可对2D图像应用空间傅里叶变换并可分析主空间频率。另外，可对2D傅里叶变换应用带通滤波器，以获取湿度斑坐标，然后应用2D空间导数核，以便识别斑边界(边缘检测)。
[0139] 注意，上述示例2至4通过允许对实验样品的不同含水区域进行“着色”来提供本发明的方法和系统的概念证明。这些特定示例中的“着色”涉及导致不同IR辐射强度的样品含水量差异。因此，本发明的方法和系统可用于监测湿度不同的两种或更多种样品之间的混合均匀度。
[0141] 样品制备：
[0142] 在平玻璃上用手压少量玉米面粉末以形成平滑的致密材料层，并将其置于黑体辐射源顶部。
[0143] 主动热象图成像：
[0144] 黑体辐射源控制器被设置为利用温度阶跃函数将温度从15℃(黑体初始温度)改变到20℃，在向控制器施加20℃的热对象(热脉冲)之后10秒，拍摄图像。使用3-5μm波长范围的冷却型InSb检测器来生成被检样品的IR图像。
[0145] 结果
[0146] 图6A和图6B示出了通过根据本发明一个实施方式的方法和系统获得的(图6A)或利用CCD(VIS)相机获得的(图6B)不同形态的玉米面粉末之间的比较。具体地讲，在图6A和图6B的上部呈现的是非致密玉米面的图像；在图6A和图6B的下部呈现的是致密玉米面的图像。在CCD图像(图6B)以及热象图成像图像(图6A)中均可视觉上区分致密玉米面和非致密玉米面。
[0147] 注意，尽管图像是在视觉上进行分析的，但是它们也可被进一步处理。进一步处理可包括(但不限于)2D图像的直方图和标准偏差，然后对2D图像应用空间傅里叶变换并分析主空间频率。可应用2D空间导数核，以便识别斑边界(边缘检测)。
[0148] 示例6：粉末混合监测(玉米面的热“着色”)。
[0149] 样品制备：
[0150] 将两份少量的玉米面(在LAIRD Technologies的TEC(热电冷却器)上，一份预热至25℃，另一份预热至20℃)铺在稳定于15℃的黑体辐射源顶部的平玻璃上。
[0151] 主动热象图成像：
[0152] 在样品置于黑体辐射源上之后10秒，拍摄热象图成像图像。
[0153] 使用3-5μm波长范围的冷却型InSb检测器来生成被检样品的IR图像。
[0154] 结果
[0155] 图7A和图7B示出了通过根据本发明一个实施方式的方法和系统获得的(图7A)或通过CCD(VIS)相机获得的(图7B)不同温度下的玉米面粉末之间的比较。具体地讲，在图7A和图7B的上部呈现的是20℃下的玉米面粉末的图像；在图7A和图7B的下部呈现的是25℃下的玉米面粉末的图像。尽管在两种温度下的粉末的CCD图像(图7B)中没有观察到差异，但是在所生成的热象图成像图像(图7A)中可清晰地看出图像之间的差异。该特定示例表明本发明的方法和系统通过加热或冷却来对被检样品“着色”的能力。具体地讲，样品的温度差异导致被检样品的IR辐射强度不同。因此，本发明的方法和系统可用于监测各种温度样品的混合程度。
[0156] 示例7：干燥过程的监测(温度分布表征)。
[0158] 结果
[0159] 图8A和8B示出了根据本发明实施方式获得的(图8A)或利用CCD(VIS)相机获得的(图8B)热空气分布的图像之间的比较。可以清晰地看出，尽管通过CCD相机无法拍摄到热空气(图8B)，但在所生成的热象图成像图像(图8A)中可看到热空气分布。因此，可实时地使用热象图成像作为例如加热/干燥/烘焙过程中的热空气流均匀性程度的表示，在这些过程中，均匀空气流是实现均匀产品所必需的。因此可实现此类过程的优化或调节。
[0160] 示例8：粉末识别( 与假粉末)。
[0161] 样品制备：
[0162] 将真 药品(Eli Lilly)和伪造/假药品磨碎并铺在黑体辐射源顶部的平玻璃上。
[0163] 此示例以及下面的示例9和10的目的在于尤其表明本发明的方法和系统适用于确定可信产品与假产品的质量。
[0164] 主动热象图成像：
[0165] 黑体辐射源控制器被设置为利用温度阶跃函数将温度从15℃(黑体初始温度)改变到20℃，在向控制器施加20℃的热对象(热脉冲)之后10秒，拍摄图像。使用3-5μm波长范围的冷却型InSb检测器来生成被检样品的IR图像。
[0166] 结果
[0167] 图9A和图9B示出了通过根据本发明一个实施方式的方法和系统获得的(图9A)或通过CCD(VIS)相机获得的(图9B) 真粉末和伪造粉末之间的比较。具体地讲，在图9A和图9B的上部呈现的是真粉末的图像；在图9A和图9B的下部呈现的是伪造粉末的图像。尽管在CCD图像(图9B)中无法区分真粉末和假粉末，但是在生成的热象图成像图像(图9A)中可视觉地区分这两种粉末。
[0168] 示例9：药品识别(真/可信 与伪造产品)。
[0169] 样品制备：
[0170] 将真 (Pfizer)和伪造VIAGRA包装置于黑体辐射源顶部上。
[0171] 主动热象图成像：
[0172] 黑体辐射源控制器被设置为利用温度阶跃函数将温度从15℃(黑体初始温度)改变到20℃，在向控制器施加20℃的热对象(热脉冲)之后10秒，拍摄图像。使用8-12μm波长范围的非冷却型VOx检测器来生成被检样品的IR图像。
[0173] 结果
[0174] 图10A和图10B示出了通过根据本发明一个实施方式的方法和系统获得的(图10A)或通过CCD(VIS)相机获得的(图10B)真 包装和伪造 包装之间的
比较。尽管在CCD图像(图10B)中无法区分真 包装和假 包装，但是在
生成的热象图成像图像(图10A)中可视觉地区分它们。此示例说明了可以如何实现伪造产品(例如，药品)的检测。可以通过将疑似伪造产品与预先获取的真产品的IR图像进行比较来检查该疑似伪造产品。等同程度可以说明产品是否为真。预先获取的图像可为数据库的一部分。
比较。尽管在CCD图像(图10B)中无法区分真 包装和假 包装，但是在
生成的热象图成像图像(图10A)中可视觉地区分它们。此示例说明了可以如何实现伪造产品(例如，药品)的检测。可以通过将疑似伪造产品与预先获取的真产品的IR图像进行比较来检查该疑似伪造产品。等同程度可以说明产品是否为真。预先获取的图像可为数据库的一部分。
[0175] 上述示例说明了本发明的方法和系统用于确定封闭包装内的产品质量的可行性。
[0176] 示例10：通过图像融合识别药品(真/可信 与伪造产品)。
[0177] 样品制备：
[0178] 将真 (Pfizer)包装和伪造VIAGRA包装置于5℃的冷却室中两分钟。
[0179] 具体地讲，通过将样品在室中冷却至5℃的预定温度，然后从室中取出样品并将样品置于室温下的样品夹持器上，样品经历了阶跃加热函数。
[0180] 主动热象图成像：
[0181] 在将样品从室中取出并置于室温下之后10秒，拍摄热象图成像图像。使用热象图成像长波测辐射热型VOx相机和NIR InSb相机来生成被检样品的IR图像。
[0182] 结果
[0183] 图11A至图11D示出了通过热象图成像长波测辐射热型VOx相机获得的(图11A)、通过NIR InSb相机获得的(图11B)和通过CCD(VIS)相机获得的(图11C)获得的真 包装和伪造 包装之间的比较。图11A和图11B中获得的图像的融合
示出于图11D中。在图11A中可容易地检测到可信药品和伪造药品之间的差异。注意，在NIR区域中观察到可信药品的Pfizer标签，而无法观察到伪造标签(图11B)。还要注意，在VIS光谱中伪造药品的蓝色比可信药品略暗(图11C)。
示出于图11D中。在图11A中可容易地检测到可信药品和伪造药品之间的差异。注意，在NIR区域中观察到可信药品的Pfizer标签，而无法观察到伪造标签(图11B)。还要注意，在VIS光谱中伪造药品的蓝色比可信药品略暗(图11C)。
[0184] 该示例说明了药品的各光谱图像(即，VIS、NIR、热(MWIR或LWIR))对伪造检测(或质量保证)在一定程度上做出了贡献。该示例还说明了应用多于一个光谱的融合图像来改善识别和/或检测能力的可能性。
[0185] 示例11：剂量检查( 20mg与10mg)。
[0186] 样品制备：
[0187] 将活性组分Enalapril的10mg泡罩和20mg泡罩置于冷却室中，以使样品温度降低至5℃。具体地讲，通过将样品在室中冷却至5℃的预定温度，然后从室中取出样品并将其置于室温下的样品夹持器上，样品经受阶跃加热函数。
[0188] 主动热象图成像：
[0189] 在将样品从室中取出并置于室温下之后10秒，拍摄热象图成像图像。使用3-5μm波长范围的冷却型InSb检测器来生成被检样品的IR图像。
[0190] 结果
[0191] 图12A和图12B示出了根据本发明实施方式获得的(图12A)或利用CCD(VIS)相机获得的(图12B)不同剂量的活性化合物Enalapril泡罩的图像之间的比较。具体地讲，在图12A和图12B的上部呈现的是泡罩内10mg剂量的图像；在图12A和图12B的下部呈现的是20mg剂量的图像。尽管泡罩内的10mg和20mg剂量的CCD图像相同(图12B)，但是在生成的热象图成像图像中可视觉地区分这两种剂量(图12A)，这表明本发明也适用于密封的材料。
[0192] 此特定示例表明，本发明的方法和系统可用于实时地保证封装后的产品内包括如包装上所标记的产品。尽管该示例示出了材料量的差异(10mg与20mg)，但是本发明的技术也适用于示出材料的存在或不存在，如下面进一步示出的。
[0193] 示例12：剂量检查( 20mg与10mg)。
[0194] 样品制备：
[0195] 将容纳10mg活性组分Enalapril的 (Dexcel LTD)包装和容纳20mg活性组分Enalapril的包装置于冷却室中，以使样品温度降低至5℃。具体地讲，通过将样品在室中冷却至5℃的预定温度，然后从室中取出样品并将其置于室温下的样品夹持器上，样品经受阶跃加热函数。
[0196] 主动热象图成像：
[0197] 在将样品从室中取出至室温下之后10秒，拍摄热象图成像图像。使用3-5μm波长范围的冷却型InSb检测器来生成被检样品的IR图像。
[0198] 结果
[0199] 图13A和图13B示出了根据本发明实施方式获得的(图13A)或利用CCD(VIS)相机获得的(图13B)容纳10mg活性组分Enalapril和20mg活性组分Enalapril的ENALADEX包装之间的比较。具体地讲，在图13A和图13B的左部呈现的是容纳10mg胶囊的包装的图像；在图13A和图13B的右部呈现的是容纳20mg胶囊的包装的图像。尽管通过CCD相机生成的10mg ENALADEX包装和20mg ENALADEX包装的图像呈现上面写有信息的可视包装(图13B)，但是生成的热象图成像图像呈现了两个包装之间的表示其中容纳的活性材料量的明显差异(图13A)。
[0200] 示例13：检测泡罩中片剂的破碎或片剂的遗失。
[0201] 样品制备：
[0202] 将容纳有片剂的泡罩型包装置于8℃的冷却室中两分钟。具体地讲，通过将样品在室中冷却至8℃的预定温度，然后从室中取出样品并将其置于室温下的样品夹持器上，包装经受阶跃加热函数。
[0203] 主动热象图成像：
[0204] 在将样品从室中取出至室温下之后10秒，拍摄热象图成像图像。使用3-5μm波长范围的冷却型InSb检测器来生成被检样品的IR图像。
[0205] 结果
[0206] 图14A和图14B示出了根据本发明实施方式利用冷却型InSb检测器获得的(图14A)或利用CCD(VIS)相机获得的(图14B)泡罩图像之间的比较。图14A和图14B的上部和下部呈现片剂遗失的泡罩的图像，下部示出了破碎的片剂。尽管通过CCD图像(图14B)无法实现片剂遗失或片剂破碎的检测，但是根据本发明生成的热象图成像图像清晰地表明何处片剂遗失或破碎(图14A)。
[0207] 此示例说明本发明可用于封装后的产品的质量保证，例如，保证泡罩中存在片剂，检测有缺陷的片剂(例如，破碎的片剂)。另外，该示例表明本发明可用于在容纳于泡罩时识别片剂包衣中的缺陷或有缺陷的胶囊。
[0208] 示例14：监测密封瓶中的液位。
[0209] 样品制备：
[0210] 将容纳有不同量的水的两个不透明瓶子置于8℃的冷却室两分钟。具体地讲，通过将样品在室中冷却至8℃的预定温度，然后从室中取出样品并将其置于室温下的样品夹持器上，瓶子经受阶跃加热函数。
[0211] 主动热象图成像：
[0212] 在将瓶子从室中取出并置于室温下之后10秒，拍摄热象图成像图像。使用3-5μm波长范围的冷却型InSb检测器来生成被检瓶子的IR图像。
[0213] 结果
[0214] 图15A和图15B示出了根据本发明实施方式获得的(图15A)或利用CCD(VIS)相机获得的(图15B)容纳有不同量的水的瓶子的图像之间的比较。尽管利用CCD图像(图15B)无法区分两个瓶子的容纳物，但是在生成的热象图成像图像中可视觉地区分两个瓶子的容纳物，即，可清晰地检测出瓶子中容纳的水的不同水位，尽管瓶子本身是不透明和密封的并且瓶子的容纳物不可视(图1SA)。
[0215] 此示例说明本发明还适用于检测密封容器内的材料的容纳量。容器的类型及其构成材料与本发明的执行无关。本发明适用于任何类型的容器，例如，塑料瓶、深色玻璃瓶、带盖瓶等。
[0216] 有时，如果液体比瓶子温度低，例如，在将液体引入瓶子之后立即检测，则可以改善容器中液位的检测。当已冷却液体被引入瓶子时，其仅使瓶内壁冷却且仅冷却至液体的温度，而瓶子的剩余部分仍处于其原始温度。这可允许在制造过程中在包装过程中实时地保证精确量的液体引入瓶子中。
[0217] 示例15：饮料区分(BARKAN与SEGAL赤霞珠)。
[0218] 样品制备：
[0219] 将一瓶 干红葡萄酒和两瓶 赤霞珠干红葡萄酒置于黑体辐射源上并加热至30℃。具体地讲，当将葡萄酒瓶从黑体辐射源上取下并置于室温(23℃)下时，葡萄酒瓶经受阶跃加热函数。
[0220] 主动热象图成像：
[0221] 在将瓶子从黑体辐射源上取下并置于室温(23℃)下之后10秒，拍摄热象图成像图像。使用3-5μm波长范围的冷却型InSb检测器来生成被检瓶子的IR图像。
[0222] 结果
[0223] 图16A和图16B示出了根据本发明实施方式获得的(图16A)或利用CCD(VIS)相机获得的(图16B)一瓶 (右侧瓶子)和两瓶 (中间和左侧的瓶子)赤霞珠干红葡萄酒的图像之间的比较。尽管利用CCD装置(图16B)时无法区分 和葡萄酒瓶，但是利用热象图成像图像(图16A)可容易地看出两种瓶子的差异。因此，此示例说明了通过本发明可以如何实现各种品牌的饮料(例如，葡萄酒瓶)的识别。换言之，本发明不应限于制药行业，而是还可应用于任何产品制造过程，例如，葡萄酒厂。
[0224] 示例16：异物的检测。
[0225] 样品制备：
[0226] 将塑料颗粒铺在容纳有白糖晶粒的盘子上。将盘子置于温度为25℃的黑体辐射源上。通过将黑体辐射源的温度降低至15℃，糖和塑料颗粒的混合物经受阶跃冷却函数。
[0227] 主动热象图成像：
[0228] 在应用阶跃函数之后10秒，拍摄热象图成像图像。使用3-5μm波长范围的冷却型InSb检测器来生成被检样品的IR图像。
[0229] 结果
[0230] 图17A和图17B示出了根据本发明实施方式获得的(图17A)或利用CCD(VIS)相机获得的(图17B)含有塑料颗粒的白糖晶粒的图像之间的比较。尽管利用CCD相机无法检测到塑料颗粒的存在，但是在热象图成像图像中可清晰地观察到它们。
[0231] 此示例说明了本发明可以如何用于检测食品中的异物。
[0232] 示例17：检测包装的真实性或包装中的缺陷
[0233] (1)将可信药品的包装和假药品的包装并排置于样品夹持器上并用卤素灯(35瓦)照射。利用InSb冷却型检测器(SCD制造的)和20mm焦距的透镜获得近IR快照图像。可信包装的图像和假包装的图像之间表现出差异(未示出)。因此，在照射下样品的NIR图像可用于确定包装(例如，药品)的真实性。
[0234] (2)将可信药品的包装和假药品的包装并排置于样品夹持器上并照射。用标准电灯泡的光照射包装，并利用14百万像素的CMOS检测器和20mm焦距的透镜以可见波长拍摄快照图像。检测到包装之间的差异，从而确保识别可信包装与假包装。
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