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药代动力学改善的化合物

阅读：243发布：2022-02-02

专利汇可以提供药代动力学改善的化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及ROCK1及ROCK2的抑制剂以及这种化合物的药代动力学和/或药效动力学性质的调节方法。本发明还提供可用于治疗疾病的ROCK1和/或ROCK2抑制方法。，下面是药代动力学改善的化合物专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种式I的化合物：

或其药学上可接受的盐或水合物，其中：
R1选自芳基、-(CH2)y-NR13R14、-X-R12、 -O-(CH2)y-CO2R12、-O-(CH2)y-C(＝O)NR13R14、-O-(CH2)y-杂芳基、 -O-(CH2)y-环烷基、-O-C(＝O)-(CH2)y-NR13R14、-O-(CH2)z-NR13R14、 -NH-C(＝O)-(CH2)y-NR13R14、-NH-C(＝O)-X-R15、-NH-(CH2)y-NR13R14；
R12选自C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)- NR16R17、-(C1-C6烷基)-C(＝O)NR16R17、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-O- (C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选在一或多个碳原子上被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R13及R14独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)- C(＝O)NR16R17、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R13及R14可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、 C3-C7环烷基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
X选自共价键、O、NH、及C1-C6烷基；
R15选自H、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、 C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代，
或R15选自-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、 -CO2R18、-O-(CH2)x-CO2R18、及-C(＝O)NR16R17；
R16及R17独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、 -(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3 个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R16及R17可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6 烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R18选自H、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6 烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
x选自0至6；
y选自0至6；
z选自2至6；
每个R2独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
每个R3独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
R4选自-(CH2)a-NR43R44、-Y-R42、-O-(CH2)a-CO2R42、 -O-(CH2)a-C(＝O)NR43R44、-O-(CH2)a-杂芳基、-O-(CH2)a-环烷基、 -O-C(＝O)-(CH2)a-NR43R44、-O-(CH2)c-NR43R44、-NH-C(＝O)-(CH2)a- NR43R44、-NH-C(＝O)-Y-R45、-NH-C(＝O)-(CH2)a-NR43R44；
R42选自C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)- NR46R47、-(C1-C6烷基)-C(＝O)NR46R47、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-O- (C1-C6烷基)，其每个可任选在一或多个碳原子上被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R43及R44独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR46R47、-(C1-C6烷基)- C(＝O)NR46R47、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R43及R44可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
Y选自共价键、O、NH、及C1-C6烷基；
R45选自H、芳基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、 -(C1-C6烷基)-NR46R47、-CO2R48、-O-(CH2)b-CO2R48、及-C(＝O)NR46R47，
R46及R47独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、 -(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3 个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R46及R47可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6 烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R48选自H、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR46R47、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6 烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
a选自0至6；
b选自0至6；
c选自2至6；
R5选自H、C1-C6烷基、-(CH2)d-C(＝O)-NR53R54、 -C(＝O)-(CH2)d-NR53R54、-C(＝O)-X-R55、及-C(＝O)-(CH2)d-NR53R54；
R53及R54独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR56R57、-(C1-C6烷基)- C(＝O)NR56R57、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R53及R54可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、 C3-C7环烷基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R55选自H、芳基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、 -(C1-C6烷基)-NR56R57、-CO2R58、-O-(CH2)e-CO2R58、及-C(＝O)NR56R57，
R56及R57独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、 -(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3 个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R56及R57可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6 烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R58选自H、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR56R57、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6 烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
d选自0至6；
e选自0至6；
R6选自H、C1-C6烷基、-(CH2)r-C(＝O)-NR63R64、 -C(＝O)-(CH2)r-NR63R64、-C(＝O)-X-R65、及-C(＝O)-(CH2)r-NR63R64；
R63及R64独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR66R67、-(C1-C6烷基)- C(＝O)NR66R67、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R63及R64可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、 C3-C7环烷基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R65选自H、芳基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、 -(C1-C6烷基)-NR66R67、-CO2R68、-O-(CH2)s-CO2R68、及-C(＝O)NR66R67， R66及R67独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、 -(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3 个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R66及R67可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6 烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R68选自H、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR66R67、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6 烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
r选自0至6；
s选自0至6；
n选自0至4；
m选自0至3；以及
p选自0及1。
2.所述的式I化合物，其中R4及R5独立地选自H和烷基。
3.所述的式I化合物，其中R4及R5是H。
4.所述的式I化合物，具有式II：

或其药学上可接受的盐或水合物，其中R1、R2、R3、n及m如对式I化合物所定义。
5.所述的式I化合物，具有式III：

或其药学上可接受的盐或水合物，其中R1、R2、R3、n及m如对式I化合物所定义。
6.所述的式I化合物，具有式IV，

或其药学上可接受的盐或水合物，其中：
R13及R14独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)- C(＝O)NR16R17、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R13及R14可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、 C3-C7环烷基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
X选自共价键、O、NH、及C1-C6烷基；
R16及R17独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、 -(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3 个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R16及R17可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6 烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；每个R2独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
每个R3独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
n选自0至4；以及
m选自0至3。
7.所述的式I化合物，具有式IVa：

或其药学上可接受的盐或水合物，其中：
R13及R14独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)- C(＝O)NR16R17、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R13及R14可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R16及R17独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、 -(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3 个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R16及R17可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6 烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代。
8.所述的式I化合物，具有式V：

或其药学上可接受的盐或水合物，其中：
R12选自C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、 -(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)-C(＝O)NR16R17、-(C1-C6烷基)-O- (C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选在一或多个碳原子上被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3 全氟烷基的取代基取代；
每个R2独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
每个R3独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
n选自0至4；以及
m选自0至3。
9.所述的式I化合物，具有式Va：

或其药学上可接受的盐或水合物，其中：
R12选自C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)- NR16R17、-(C1-C6烷基)-C(＝O)NR16R17、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-O- (C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选在一或多个碳原子上被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代。
10.所述的式I化合物，具有式VI：

或其药学上可接受的盐或水合物，其中：
R13及R14独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)- C(＝O)NR16R17、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R13及R14可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、 C3-C7环烷基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R16及R17独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、 -(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3 个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R16及R17可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6 烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
每个R2独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
每个R3独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
n选自0至4；以及
m选自0至3。
11.所述的式I化合物，具有式VIa：

或其药学上可接受的盐或水合物，其中：
R13及R14独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)- C(＝O)NR16R17、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R13及R14可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、 C3-C7环烷基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R16及R17独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多 3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R16及R17可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代。
12.所述的式I化合物，具有式VII：

或其药学上可接受的盐或水合物，其中：
R13及R14独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)- C(＝O)NR16R17、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R13及R14可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R16及R17独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、 -(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3 个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R16及R17可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6
烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；每个R2独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
每个R3独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
n选自0至4；以及
m选自0至3。
13.所述的式I化合物，具有式VIIa：

或其药学上可接受的盐或水合物，其中：
R13及R14独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)- C(＝O)NR16R17、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R13及R14可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R16及R17独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多 3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R16及R17可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代。
14.所述的式I化合物，具有式VIII：

或其药学上可接受的盐或水合物，其中：
X选自共价键、O、NH、及C1-C6烷基；
R15选自H、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、 C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代，
或R15选自-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、 -CO2R18、-O-(CH2)x-CO2R18、及-C(＝O)NR16R17；
R16及R17独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、 -(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3 个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R16及R17可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6 烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R18选自H、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6 烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
x选自0至6，
每个R2独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
每个R3独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
n选自0至4；以及
m选自0至3。
15.所述的式I化合物，具有式VIIIa：

或其药学上可接受的盐或水合物，其中：
X选自共价键、O、NH、及C1-C6烷基；
R15选自H、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、 C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代，
或R15选自-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、 -CO2R18、-O-(CH2)x-CO2R18、及-C(＝O)NR16R17；
R16及R17独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、 -(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3 个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R16及R17可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6 烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R18选自H、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6 烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；以及 x选自0至6。
16.所述的式I化合物，具有式IX：

或其药学上可接受的盐或水合物，其中：
R1选自芳基、-(CH2)y-NR13R14、-X-R12、 -O-(CH2)y-CO2R12、-O-(CH2)y-C(＝O)NR13R14、-O-(CH2)y-杂芳基、 -O-(CH2)y-环烷基、-O-C(＝O)-(CH2)y-NR13R14、-O-(CH2)z-NR13R14、 -NH-C(＝O)-(CH2)y-NR13R14、-NH-C(＝O)-X-R15、-NH-(CH2)y-NR13R14；
R12选自C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)- NR16R17、-(C1-C6烷基)-C(＝O)NR16R17、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-O- (C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选在一或多个碳原子上被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R13及R14独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)- C(＝O)NR16R17、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R13及R14可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
X选自共价键、O、NH、及C1-C6烷基；
R15选自H、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、 C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代，
或R15选自-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、 -CO2R18、-O-(CH2)x-CO2R18、及-C(＝O)NR16R17；
R16及R17独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、 -(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3 个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R16及R17可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6 烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R18选自H、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6 烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
x选自0至6；
y选自0至6；
z选自2至6；
每个R2独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
每个R3独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
R43及R44独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR46R47、-(C1-C6烷基)- C(＝O)NR46R47、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R43及R44可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R46及R47独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多 3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R46及R47可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R48选自H、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O- (C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR46R47、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-O- (C1-C6烷基)，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
c选自2至6；
n选自0至4；以及
m选自0至3。
17.所述的式I化合物，具有式X：

或其药学上可接受的盐或水合物，其中：
R1选自芳基、-(CH2)y-NR13R14、-X-R12、 -O-(CH2)y-CO2R12、-O-(CH2)y-C(＝O)NR13R14、-O-(CH2)y-杂芳基、 -O-(CH2)y-环烷基、-O-C(＝O)-(CH2)y-NR13R14、-O-(CH2)z-NR13R14、 -NH-C(＝O)-(CH2)y-NR13R14、-NH-C(＝O)-X-R15、-NH-(CH2)y-NR13R14；
R12选自C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)- NR16R17、-(C1-C6烷基)-C(＝O)NR16R17、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-O- (C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选在一或多个碳原子上被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R13及R14独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)-C(＝O)NR16R17，芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6 烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R13及R14可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
X选自共价键、O、NH、及C1-C6烷基；
R15选自H、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、 C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代，
或R15选自-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、 -CO2R18、-O-(CH2)x-CO2R18、及-C(＝O)NR16R17；
R16及R17独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、 -(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3 个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R16及R17可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6 烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R18选自H、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6
烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
x选自0至6；
y选自0至6；
z选自2至6；
每个R2独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
每个R3独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
R42选自C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、 -(C1-C6烷基)-NR46R47、-(C1-C6烷基)-C(＝O)NR46R47、-(C1-C6烷基)-O- (C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)，其每个可任选在一或多个碳原子上被1-3 个独立地选自卤代、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R46及R47独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多 3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R46及R47可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
n选自0至4；以及
m选自0至3。
18.所述的式I化合物，具有式XI：

或其药学上可接受的盐或水合物，其中：
R1选自芳基、-(CH2)y-NR13R14、-X-R12、 -O-(CH2)y-CO2R12、-O-(CH2)y-C(＝O)NR13R14、-O-(CH2)y-杂芳基、 -O-(CH2)y-环烷基、-O-C(＝O)-(CH2)y-NR13R14、-O-(CH2)z-NR13R14、 -NH-C(＝O)-(CH2)y-NR13R14、-NH-C(＝O)-X-R15、-NH-(CH2)y-NR13R14；
R12选自C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)- NR16R17、-(C1-C6烷基)-C(＝O)NR16R17、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-O- (C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选在一或多个碳原子上被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R13及R14独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)- C(＝O)NR16R17、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R13及R14可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
X选自共价键、O、NH、及C1-C6烷基；
R15选自H、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、 C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代，
或R15选自-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、 -CO2R18、-O-(CH2)x-CO2R18、及-C(＝O)NR16R17；
R16及R17独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、 -(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3 个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R16及R17可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6 烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R18选自H、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6 烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
x选自0至6；
y选自0至6；
z选自2至6；
每个R2独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
每个R3独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
R43及R44独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR46R47、-(C1-C6烷基)- C(＝O)NR46R47、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R43及R44可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R46及R47独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多 3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R46及R47可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R48选自H、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O- (C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR46R47、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-O- (C1-C6烷基)，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
n选自0至4；以及
m选自0至3。
19.所述的式I化合物，具有式XII：

或其药学上可接受的盐或水合物，其中：
R1选自芳基、-(CH2)y-NR13R14、-X-R12、 -O-(CH2)y-CO2R12、-O-(CH2)y-C(＝O)NR13R14、-O-(CH2)y-杂芳基、 -O-(CH2)y-环烷基、-O-C(＝O)-(CH2)y-NR13R14、-O-(CH2)z-NR13R14、 -NH-C(＝O)-(CH2)y-NR13R14、-NH-C(＝O)-X-R15、-NH-(CH2)y-NR13R14；
R12选自C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)- NR16R17、-(C1-C6烷基)-C(＝O)NR16R17、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-O- (C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选在一或多个碳原子上被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R13及R14独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)- C(＝O)NR16R17、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R13及R14可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、 C3-C7环烷基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
X选自共价键、O、NH、及C1-C6烷基；
R15选自H、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、 C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代，
或R15选自-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、 -CO2R18、-O-(CH2)x-CO2R18、及-C(＝O)NR16R17；
R16及R17独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、 -(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3 个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R16及R17可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6 烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R18选自H、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6 烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
x选自0至6；
y选自0至6；
z选自2至6；
每个R2独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
每个R3独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
R4选自-(CH2)a-NR43R44、-Y-R42、-O-(CH2)a-CO2R42、 -O-(CH2)a-C(＝O)NR43R44、-O-(CH2)a-杂芳基、-O-(CH2)a-环烷基、 -O-C(＝O)-(CH2)a-NR43R44、-O-(CH2)c-NR43R44、-NH-C(＝O)-(CH2)a- NR43R44、-NH-C(＝O)-Y-R45、-NH-C(＝O)-(CH2)a-NR43R44；
R42选自C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)- NR46R47、-(C1-C6烷基)-C(＝O)NR46R47、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-O- (C1-C6烷基)，其每个可任选在一或多个碳原子上被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R43及R44独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR46R47、-(C1-C6烷基)- C(＝O)NR46R47、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R43及R44可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
Y选自共价键、O、NH、及C1-C6烷基；
R45选自H、芳基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、 -(C1-C6烷基)-NR46R47、-CO2R48、-O-(CH2)b-CO2R48、及-C(＝O)NR46R47，
R46及R47独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、 -(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3 个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R46及R47可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6 烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R48选自H、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR46R47、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6 烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
a选自0至6；
b选自0至6；
c选自2至6；
R5选自H、C1-C6烷基、-(CH2)d-C(＝O)-NR53R54、 -C(＝O)-(CH2)d-NR53R54、-C(＝O)-X-R55、及-C(＝O)-(CH2)d-NR53R54；
R53及R54独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR56R57、-(C1-C6烷基)- C(＝O)NR56R57、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R53及R54可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、 C3-C7环烷基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R55选自H、芳基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、 -(C1-C6烷基)-NR56R57、-CO2R58、-O-(CH2)e-CO2R58、及-C(＝O)NR56R57，
R56及R57独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、 -(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3 个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R56及R57可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6 烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R58选自H、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR56R57、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6 烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
d选自0至6；
e选自0至6；
R6选自H、C1-C6烷基、-(CH2)r-C(＝O) -NR63R64、 -C(＝O)-(CH2)r-NR63R64、-C(＝O)-X-R65、及-C(＝O)-(CH2)r-NR63R64；
R63及R64独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR66R67、-(C1-C6烷基)- C(＝O)NR66R67、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R63及R64可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、 C3-C7环烷基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R65选自H、芳基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、 -(C1-C6烷基)-NR66R67、-CO2R68、-O-(CH2)s-CO2R68、及-C(＝O)NR66R67，
R66及R67独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、 -(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3 个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R66及R67可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6 烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R68选自H、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR66R67、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6 烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
r选自0至6；
s选自0至6；
n选自0至4；
m选自0至3；以及
p选自0及1。
20.所述的式I化合物，具有式XIIa：

或其药学上可接受的盐或水合物，其中：
R1选自芳基、-(CH2)y-NR13R14、-X-R12、 -O-(CH2)y-CO2R12、-O-(CH2)y-C(＝O)NR13R14、-O-(CH2)y-杂芳基、 -O-(CH2)y-环烷基、-O-C(＝O)-(CH2)y-NR13R14、-O-(CH2)z-NR13R14、 -NH-C(＝O)-(CH2)y-NR13R14、-NH-C(＝O)-X-R15、-NH-(CH2)y-NR13R14；
R12选自C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)- NR16R17、-(C1-C6烷基)-C(＝O)NR16R17、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-O- (C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选在一或多个碳原子上被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R13及R14独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)- C(＝O)NR16R17、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R13及R14可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、 C3-C7环烷基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
X选自共价键、O、NH、及C1-C6烷基；
R15选自H、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、 C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代，
或R15选自-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、 -CO2R18、-O-(CH2)x-CO2R18、及-C(＝O)NR16R17；
R16及R17独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、 -(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3 个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R16及R17可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6 烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R18选自H、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6 烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
x选自0至6；
y选自0至6；
z选自2至6；
每个R2独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
每个R3独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
n选自0至4；以及
m选自0至3。
21.所述式XIIa的化合物，其中R1选自-NR13R14、-NH-R12、- NH-C(＝O)-(CH2)y-NR13R14、-NH-C(＝O)-X-R15、及-NH-(CH2)y-NR13R14。
22.所述的式I化合物，具有式XIIb：

或其药学上可接受的盐或水合物，其中：
R7选自-(CH2)y-NR13R14、及X-R15；
R13及R14独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)- C(＝O)NR16R17、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R13及R14可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、 C3-C7环烷基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
X选自共价键、O、NH、及C1-C6烷基；
R15选自H、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、 C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代，
或R15选自-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、 -CO2R18、-O-(CH2)x-CO2R18、及-C(＝O)NR16R17；
R16及R17独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、 -(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3 个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R16及R17可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6 烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R18选自H、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6 烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
x选自0至6；
y选自0至6；
每个R2独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
每个R3独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
n选自0至4；以及
m选自0至3。
23.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-异丙基乙酰胺、
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺、
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-(吡啶-3-基)乙酰胺、
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮、
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-1-吗啉代乙酮、
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺、
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-((R)-吡咯烷-3-基)乙酰胺、
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-((S)-吡咯烷-3-基)乙酰胺、
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-((R)-四氢呋喃-3-基) 乙酰胺、
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-1-(哌啶-1-基)乙酮、
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-叔丁基乙酰胺、
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-乙基乙酰胺、
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-(氰基甲基)乙酰胺、
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-环丁基乙酰胺、
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-异丁基乙酰胺、
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺、
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-环己基乙酰胺、
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-新戊基乙酰胺、
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-(丙-2-炔基)乙酰胺、
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺、
3-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基)-1，1-二甲基脲、
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基)-2-甲氧基乙酰胺、
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基氨基)-2-氧代乙酸甲酯、
1-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基)-3-(2-(二甲基氨基)乙基) 脲、
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基)-2-吗啉代乙酰胺、
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基)-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)丙酰胺、及
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基)哌啶-4-甲酰胺。
24.一种含有根据权利要求1至23的化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。
25.一种抑制Rho激酶的活性的方法，其包括将所述Rho激酶与根据权利要求1至23的化合物接触。
26.一种治疗癌症、神经元变性(外周的或中枢的)、脊髓损伤、勃起功能障碍、动脉粥样硬化、高血压、脑血管痉挛、脑缺血、再狭窄、哮喘、青光眼、哮喘、骨质疏松症、纤维变性疾病(肝脏及肾)、肾透析(上皮稳定性)、神经元变性及炎症的方法，其包括将有效量的根据权利要求 1至23的化合物给药给患者。

说明书全文

发明背景

[0002]新药剂的发展要求将先导化合物的化学及生物学特性仔细地进行最佳化。例如，成功的药物候选者必须是安全的且对其意欲的用途是有效的。进一步地，所述化合物必须具有所希望的药代动力学以及药效动力学特征。该艰巨的开发过程通常要求广泛的试验。在许多情况下，确定所述最佳化合物的过程常常可需要制备数以千计的结构上相似的化合物。

[0003]在可能限制潜在药剂的应用的性质之中的是所述化合物在体内复合至蛋白质的程度。如果高比例的存在于体内的化合物是非特异结合的，例如被血液及血浆的组分结合，这样仅留下非常少量的游离化合物可为组织所用从而进行其治疗作用。因此，所述化合物对各种蛋白质及其他血浆组分的结合可要求不可接受地大的剂量的化合物来实现所希望的治疗效果。

[0004]传统方法已经寻求改变药代动力学性质。

[0005]Rho-相关激酶是一种细胞骨架动力学及细胞运动性的关键细胞内调节剂。Rho-激酶通过磷酸化调节许多RhoA的下游目标，包括，例如，肌球蛋白轻链，肌球蛋白轻链磷酸酶结合性亚单位及LIM-激酶2。在平滑肌细胞中，Rho-激酶介导钙敏化作用以及平滑肌收缩。Rho-激酶的抑制阻断5-HT及去氧肾上腺素激动剂诱导的肌肉收缩。当被引入非平滑肌细胞时，Rho激酶诱导应力纤维形成且为由RhoA介导的细胞转化所需。Rho激酶参与多种细胞过程，包括但不限于Na/H交换转运系统活化、应力纤维形成、内收蛋白活化。Rho激酶涉及到生理学过程例如血管收缩、支气管平滑肌收缩、血管平滑肌及内皮细胞增殖、血小板凝聚以及其他的生理学过程。

[0006]在动物模型中Rho-激酶活性的抑制已经显示Rho-激酶抑制剂用于治疗人类疾病的许多益处。这些包括，心血管疾病例如高血压、动脉粥样硬化、再狭窄、心脏肥大，高眼压症，脑缺血，脑血管痉挛，阴茎勃起功能障碍，中枢神经系统病症例如神经元变性及脊髓损伤，以及关于其中抑制Rho-激酶活性已经显示抑制肿瘤细胞生长及转移、血管生成的肿瘤形成过程，动脉血栓形成病症例如血小板凝聚以及白细胞聚集，哮喘，调节眼内压、以及骨吸收。在患者中抑制Rho-激酶活性具有在蛛网膜下出血后控制脑血管痉挛及缺血的益处。

[0007]在哺乳动物中，Rho-激酶由两种同工型，ROCK1(ROCKβ； p160-ROCK)及ROCK2(ROCKα)组成。ROCK1及ROCK2在特定组织中区别地表达及调控。例如，ROCK1是以相对高的水平普遍地表达的，而ROCK2优先地在心脏及脑组织表达且以发展阶段特定的方式表达。 ROCK1是细胞程序性死亡期间caspase-3所裂解的底物，而ROCK2不是。平滑肌特异的碱性调宁蛋白(calponin)仅仅由ROCK2磷酸化。

[0008]进一步地，所述蛋白质的生理学作用看起来是独特的。例如，比较ROCK1/+单一不足的野生型同窝仔畜小鼠的新近研究显示当响应于各种病理学条件时，ROCK1对于心脏纤维化的发展是关键的，而对肥大则不然，并提出导致心脏的肥大及原纤维化响应的信号路径是不同的。然而，对ROCK1或ROCK2特异的抑制剂的缺乏已经阻碍了它们另外被区别的相应作用。

[0009]因此，需要经改善的ROCK特异的激酶抑制剂，包括特异抑制ROCK1或ROCK2的激酶抑制剂。发明概述

[0010]本发明涉及具有式I的化合物
或其药学上可接受的盐或水合物，其中：
R1选自芳基、-(CH2)y-NR13R14、-X-R12、 -O-(CH2)y-CO2R12、-O-(CH2)y-C(＝O)NR13R14、-O-(CH2)y-杂芳基、 -O-(CH2)y-环烷基、-O-C(＝O)-(CH2)y-NR13R14、-O-(CH2)z-NR13R14、 -NH-C(＝O)-(CH2)y-NR13R14、-NH-C(＝O)-X-R15、-NH-(CH2)y-NR13R14；
R12选自C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)- NR16R17、-(C1-C6烷基)-C(＝O)NR16R17、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-O- (C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选在一或多个碳原子上被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R13及R14独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)- C(＝O)NR16R17、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R13及R14可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、 C3-C7环烷基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
X选自共价键、O、NH、及C1-C6烷基；
R15选自H、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、 C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代、
或R15选自-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、 -CO2R18、-O-(CH2)x-CO2R18、及-C(＝O)NR16R17；
R16及R17独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、 -(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3 个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R16及R17可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6 烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R18选自H、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6 烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
x选自0至6；
y选自0至6；
z选自2至6；
每个R2独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
每个R3独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
R4选自-(CH2)a-NR43R44、-Y-R42、-O-(CH2)a-CO2R42、 -O-(CH2)a-C(＝O)NR43R44、-O-(CH2)a-杂芳基、-O-(CH2)a-环烷基、 -O-C(＝O)-(CH2)a-NR43R44、-O-(CH2)c-NR43R44、-NH-C(＝O)-(CH2)a- NR43R44、-NH-C(＝O)-Y-R45、-NH-C(＝O)-(CH2)a-NR43R44；
R42选自C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)- NR46R47、-(C1-C6烷基)-C(＝O)NR46R47、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-O- (C1-C6烷基)，其每个可任选在一或多个碳原子上被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R43及R44独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR46R47、-(C1-C6烷基)- C(＝O)NR46R47、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R43及R44可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
Y选自共价键、O、NH、及C1-C6烷基；
R45选自H、芳基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、 -(C1-C6烷基)-NR46R47、-CO2R48、-O-(CH2)b-CO2R48、及-C(＝O)NR46R47，
R46及R47独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、 -(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3 个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R46及R47可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6 烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R48选自H、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR46R47、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6 烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
a选自0至6；
b选自0至6；
c选自2至6；
R5选自H、C1-C6烷基、-(CH2)d-C(＝O)-NR53R54、 -C(＝O)-(CH2)d-NR53R54、-C(＝O)-X-R55、及-C(＝O)-(CH2)d-NR53R54；
R53及R54独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR56R57、-(C1-C6烷基)- C(＝O)NR56R57、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R53及R54可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、 C3-C7环烷基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R55选自H、芳基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、 -(C1-C6烷基)-NR56R57、-CO2R58、-O-(CH2)e-CO2R58、及-C(＝O)NR56R57，
R56及R57独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、 -(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3 个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R56及R57可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6 烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R58选自H、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR56R57、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6 烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
d选自0至6；
e选自0至6；
R6选自H、C1-C6烷基、-(CH2)r-C(＝O)-NR63R64、 -C(＝O)-(CH2)r-NR63R64、-C(＝O)-X-R65、及-C(＝O)-(CH2)r-NR63R64；
R63及R64独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR66R67、-(C1-C6烷基)- C(＝O)NR66R67、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R63及R64可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、 C3-C7环烷基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R65选自H、芳基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、 -(C1-C6烷基)-NR66R67、-CO2R68、-O-(CH2)s-CO2R68、及-C(＝O)NR66R67，
R66及R67独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、 -(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3 个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R66及R67可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6 烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R68选自H、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR66R67、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6 烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
r选自0至6；
s选自0至6；
n选自0至4；
m选自0至3；以及
p选自0及1。

[0011]本发明包括含有本发明化合物及药学上可接受的载体和/或稀释剂的药物组合物。

[0012]本发明包括含有基本上纯的本发明化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、或水合物以及药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂的药物组合物。附图说明

[0013]图1显示代表本发明实施方案的各种化合物。

[0014]图2显示代表本发明实施方案的各种化合物。

[0015]图3显示代表本发明实施方案的各种化合物。

[0016]图4显示代表本发明实施方案的各种化合物。

[0017]图5显示代表本发明实施方案的各种化合物。

[0018]图6显示代表本发明实施方案的各种化合物。

[0019]图7显示代表本发明实施方案的各种化合物。

[0020]图8显示代表本发明实施方案的各种化合物。

[0021]图9显示代表本发明实施方案的各种化合物。

[0022]图10描述实施例82的化合物对ROCK2的特异性抑制。将抑制与Y27632相比较，Y27632抑制ROCK1及ROCK2二者，以及PKC。详细说明

[0023]本发明涉及具有式I的化合物
或其药学上可接受的盐或水合物，其中：
R1选自芳基、-(CH2)y-NR13R14、-X-R12、 -O-(CH2)y-CO2R12、-O-(CH2)y-C(＝O)NR13R14、-O-(CH2)y-杂芳基、 -O-(CH2)y-环烷基、-O-C(＝O)-(CH2)y-NR13R14、-O-(CH2)z-NR13R14、 -NH-C(＝O)-(CH2)y-NR13R14、-NH-C(＝O)-X-R15、-NH-(CH2)y-NR13R14；
R12选自C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)- NR16R17、-(C1-C6烷基)-C(＝O)NR16R17、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-O- (C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选在一或多个碳原子上被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R13及R14独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)- C(＝O)NR16R17、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R13及R14可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、 C3-C7环烷基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
每个X选自共价键、O、NH、及C1-C6烷基；
R15选自H、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、 C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代，
或R15选自-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、 -CO2R18、-O-(CH2)x-CO2R18、及-C(＝O)NR16R17；
R16及R17独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、 -(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3 个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R16及R17可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6 烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R18选自H、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6 烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
x选自0至6；
y选自0至6；
z选自2至6；
每个R2独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
每个R3独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
R4选自-(CH2)a-NR43R44、-Y-R42、-O-(CH2)a-CO2R42、 -O-(CH2)a-C(＝O)NR43R44、-O-(CH2)a-杂芳基、-O-(CH2)a-环烷基、 -O-C(＝O)-(CH2)a-NR43R44、-O-(CH2)c-NR43R44、-NH-C(＝O)-(CH2)a- NR43R44、-NH-C(＝O)-Y-R45、-NH-C(＝O)-(CH2)a-NR43R44；
R42选自C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)- NR46R47、-(C1-C6烷基)-C(＝O)NR46R47、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-O- (C1-C6烷基)，其每个可任选在一或多个碳原子上被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R43及R44独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR46R47、-(C1-C6烷基)- C(＝O)NR46R47、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R43及R44可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
Y选自共价键、O、NH、及C1-C6烷基；
R45选自H、芳基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、 -(C1-C6烷基)-NR46R47、-CO2R48、-O-(CH2)b-CO2R48、及-C(＝O)NR46R47，
R46及R47独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、 -(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3 个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R46及R47可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6 烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R48选自H、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR46R47、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6 烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
a选自0至6；
b选自0至6；
c选自2至6；
R5选自H、C1-C6烷基、-(CH2)d-C(＝O)-NR53R54、 -C(＝O)-(CH2)d-NR53R54、-C(＝O)-X-R55、及-C(＝O)-(CH2)d-NR53R54；
R53及R54独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR56R57、-(C1-C6烷基)- C(＝O)NR56R57、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R53及R54可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、 C3-C7环烷基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R55选自H、芳基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、 -(C1-C6烷基)-NR56R57、-CO2R58、-O-(CH2)e-CO2R58、及-C(＝O)NR56R57，
R56及R57独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、 -(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3 个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R56及R57可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6 烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R58选自H、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR56R57、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6 烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
d选自0至6；
e选自0至6；
R6选自H、C1-C6烷基、-(CH2)r-C(＝O)-NR63R64、 -C(＝O)-(CH2)r-NR63R64、-C(＝O)-X-R65、及-C(＝O)-(CH2)r-NR63R64；
R63及R64独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR66R67、-(C1-C6烷基)- C(＝O)NR66R67、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R63及R64可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、 C3-C7环烷基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R65选自H、芳基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、 -(C1-C6烷基)-NR66R67、-CO2R68、-O-(CH2)s-CO2R68、及-C(＝O)NR66R67，
R66及R67独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、 -(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3 个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R66及R67可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6 烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R68选自H、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR66R67、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6 烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
r选自0至6；
s选自0至6；
n选自0至4；
m选自0至3；以及
p选自0及1。

[0024]在本发明的优选实施方案中，R1被选择为 -O-(CH2)y-C(＝O)NR13R14或-NH-C(＝O)-(CH2)y-NR13R14。

[0025]在本发明的优选实施方案中，R4及R5独立地选自H和烷基，以及更优选H。

[0026]在本发明的优选实施方案中，提供一种式II或III的化合物：
或其药学上可接受的盐或水合物，其中R1、R2、R3、n及m如对式I化合物所定义。

[0027]在本发明的优选实施方案中，提供一种式IV的化合物，
或其药学上可接受的盐或水合物，其中：
R13及R14独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)- C(＝O)NR16R17、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R13及R14可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、 C3-C7环烷基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
X选自共价键、O、NH、及C1-C6烷基；
R16及R17独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、 -(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3 个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R16及R17可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6 烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
每个R2独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
每个R3独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
n选自0至4；以及
m选自0至3。

[0028]在本发明的优选实施方案中，提供一种式IVa化合物：
或其药学上可接受的盐或水合物，其中：
R13及R14独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)-C(＝O)NR16R17，芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6 烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R13及R14可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R16及R17独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、 -(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3 个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R16及R17可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6 烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代。

[0029]在本发明的优选实施方案中，提供一种式V化合物：
或其药学上可接受的盐或水合物，其中：
R12选自C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)- NR16R17、-(C1-C6烷基)-C(＝O)NR16R17、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-O- (C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选在一或多个碳原子上被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
每个R2独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
每个R3独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
n选自0至4；以及
m选自0至3。

[0030]在本发明的优选实施方案中，提供一种式Va化合物：
或其药学上可接受的盐或水合物，其中：
R12选自C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)- NR16R17、-(C1-C6烷基)-C(＝O)NR16R17、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-O- (C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选在一或多个碳原子上被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；

[0031]在本发明的优选实施方案中，提供一种式VI化合物：
或其药学上可接受的盐或水合物，其中：
R13及R14独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)- C(＝O)NR16R17、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R13及R14可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、 C3-C7环烷基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R16及R17独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、 -(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3 个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R16及R17可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6 烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
每个R2独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
每个R3独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
n选自0至4；以及
m选自0至3。

[0032]在本发明的优选实施方案中，提供一种式VIa化合物：
或其药学上可接受的盐或水合物，其中：
R13及R14独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)- C(＝O)NR16R17、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R13及R14可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、 C3-C7环烷基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R16及R17独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多 3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R16及R17可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代。

[0033]在本发明的优选实施方案中，提供一种式VII化合物：
或其药学上可接受的盐或水合物，其中：
R13及R14独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)- C(＝O)NR16R17、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R13及R14可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R16及R17独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、 -(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3 个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R16及R17可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6 烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
每个R2独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
每个R3独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
n选自0至4；以及
m选自0至3。

[0034]在本发明的优选实施方案中，提供一种式VIIa化合物：
或其药学上可接受的盐或水合物，其中：
R13及R14独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)- C(＝O)NR16R17、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R13及R14可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R16及R17独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多 3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R16及R17可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代。

[0035]在本发明的优选实施方案中，提供一种式VIII化合物：
或其药学上可接受的盐或水合物，其中：
X选自共价键、O、NH、及C1-C6烷基；
R15选自H、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、 C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代，
或R15选自-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、 -CO2R18、-O-(CH2)x-CO2R18、及-C(＝O)NR16R17；
R16及R17独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、 -(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3 个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R16及R17可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6 烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R18选自H、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6 烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
x选自0至6，
每个R2独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
每个R3独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
n选自0至4；以及
m选自0至3。

[0036]在本发明的优选实施方案中，提供一种式VIIIa化合物：
或其药学上可接受的盐或水合物，其中：
X选自共价键、O、NH、及C1-C6烷基；
R15选自H、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、 C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代，
或R15选自-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、 -CO2R18、-O-(CH2)x-CO2R18、及-C(＝O)NR16R17；
R16及R17独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、 -(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3 个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R16及R17可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6 烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R18选自H、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6 烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；以及
x选自0至6。

[0037]在本发明的优选实施方案中，提供一种式IX化合物：
或其药学上可接受的盐或水合物，其中：
R1选自芳基、-(CH2)y-NR13R14、-X-R12、 -O-(CH2)y-CO2R12、-O-(CH2)y-C(＝O)NR13R14、-O-(CH2)y-杂芳基、 -O-(CH2)y-环烷基、-O-C(＝O)-(CH2)y-NR13R14、-O-(CH2)z-NR13R14、 -NH-C(＝O)-(CH2)y-NR13R14、-NH-C(＝O)-X-R15、-NH-(CH2)y-NR13R14；
R12选自C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)- NR16R17、-(C1-C6烷基)-C(＝O)NR16R17、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-O- (C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选在一或多个碳原子上被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R13及R14独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)- C(＝O)NR16R17、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R13及R14可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
X选自共价键、O、NH、及C1-C6烷基；
R15选自H、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、 C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代 +基取代，
或R15选自-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、 -CO2R18、-O-(CH2)x-CO2R18、及-C(＝O)NR16R17；
R16及R17独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、 -(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3 个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R16及R17可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6 烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R18选自H、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6 烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
x选自0至6；
y选自0至6；
z选自2至6；
每个R2独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
每个R3独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
R43及R44独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR46R47、-(C1-C6烷基)- C(＝O)NR46R47、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R43及R44可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R46及R47独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多 3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R46及R47可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R48选自H、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O- (C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR46R47、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-O- (C1-C6烷基)，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
c选自2至6；
n选自0至4；以及
m选自0至3。

[0038]在本发明的优选实施方案中，提供一种式X化合物：
或其药学上可接受的盐或水合物，其中：
R1选自芳基、-(CH2)y-NR13R14、-X-R12、 -O-(CH2)y-CO2R12、-O-(CH2)y-C(＝O)NR13R14、-O-(CH2)y-杂芳基、 -O-(CH2)y-环烷基、-O-C(＝O)-(CH2)y-NR13R14、-O-(CH2)z-NR13R14、 -NH-C(＝O)-(CH2)y-NR13R14、-NH-C(＝O)-X-R15、-NH-(CH2)y-NR13R14；
R12选自C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)- NR16R17、-(C1-C6烷基)-C(＝O)NR16R17、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-O- (C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选在一或多个碳原子上被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R13及R14独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)-C(＝O)NR16R17，芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6 烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R13及R14可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
X选自共价键、O、NH、及C1-C6烷基；
R15选自H、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、 C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代，
或R15选自-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、 -CO2R18、-O-(CH2)x-CO2R18、及-C(＝O)NR16R17；
R16及R17独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、 -(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3 个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R16及R17可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6 烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R18选自H、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6 烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
x选自0至6；
y选自0至6；
z选自2至6；
每个R2独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
每个R3独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
R42选自C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、 -(C1-C6烷基)-NR46R47、-(C1-C6烷基)-C(＝O)NR46R47、-(C1-C6烷基)-O- (C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)，其每个可任选在一或多个碳原子上被1-3 个独立地选自卤代、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R46及R47独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多 3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R46及R47可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
n选自0至4；以及
m选自0至3。

[0039]在本发明的优选实施方案中，提供一种式XI化合物：
或其药学上可接受的盐或水合物，其中：
R1选自芳基、-(CH2)y-NR13R14、-X-R12、 -O-(CH2)y-CO2R12、-O-(CH2)y-C(＝O)NR13R14、-O-(CH2)y-杂芳基、 -O-(CH2)y-环烷基、-O-C(＝O)-(CH2)y-NR13R14、-O-(CH2)z-NR13R14、 -NH-C(＝O)-(CH2)y-NR13R14、-NH-C(＝O)-X-R15、-NH-(CH2)y-NR13R14；
R12选自C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)- NR16R17、-(C1-C6烷基)-C(＝O)NR16R17、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-O- (C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选在一或多个碳原子上被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R13及R14独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)- C(＝O)NR16R17、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R13及R14可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
X选自共价键、O、NH、及C1-C6烷基；
R15选自H、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、 C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代，
或R15选自-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、 -CO2R18、-O-(CH2)x-CO2R18、及-C(＝O)NR16R17；
R16及R17独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、 -(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3 个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R16及R17可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6 烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R18选自H、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6 烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
x选自0至6；
y选自0至6；
z选自2至6；
每个R2独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
每个R3独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
R43及R44独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR46R47、-(C1-C6烷基)- C(＝O)NR46R47、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R43及R44可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R46及R47独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多 3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R46及R47可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R48选自H、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O- (C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR46R47、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-O- (C1-C6烷基)，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
n选自0至4；以及
m选自0至3。

[0040]在本发明的优选实施方案中，提供一种式XII化合物：
或其药学上可接受的盐或水合物，其中：
R1选自芳基、-(CH2)y-NR13R14、-X-R12、 -O-(CH2)y-CO2R12、-O-(CH2)y-C(＝O)NR13R14、-O-(CH2)y-杂芳基、 -O-(CH2)y-环烷基、-O-C(＝O)-(CH2)y-NR13R14、-O-(CH2)z-NR13R14、 -NH-C(＝O)-(CH2)y-NR13R14、-NH-C(＝O)-X-R15、-NH-(CH2)y-NR13R14；
R12选自C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)- NR16R17、-(C1-C6烷基)-C(＝O)NR16R17、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-O- (C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选在一或多个碳原子上被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R13及R14独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)- C(＝O)NR16R17、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R13及R14可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、 C3-C7环烷基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
X选自共价键、O、NH、及C1-C6烷基；
R15选自H、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、 C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代，
或R15选自-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、 -CO2R18、-O-(CH2)x-CO2R18、及-C(＝O)NR16R17；
R16及R17独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、 -(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3 个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R16及R17可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6 烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R18选自H、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6 烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
x选自0至6；
y选自0至6；
z选自2至6；
每个R2独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
每个R3独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
R4选自-(CH2)a-NR43R44、-Y-R42、-O-(CH2)a-CO2R42、 -O-(CH2)a-C(＝O)NR43R44、-O-(CH2)a-杂芳基、-O-(CH2)a-环烷基、 -O-C(＝O)-(CH2)a-NR43R44、-O-(CH2)c-NR43R44、-NH-C(＝O)-(CH2)a- NR43R44、-NH-C(＝O)-Y-R45、-NH-C(＝O)-(CH2)a-NR43R44；
R42选自C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)- NR46R47、-(C1-C6烷基)-C(＝O)NR46R47、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-O- (C1-C6烷基)，其每个可任选在一或多个碳原子上被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R43及R44独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR46R47、-(C1-C6烷基)- C(＝O)NR46R47、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R43及R44可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
Y选自共价键、O、NH、及C1-C6烷基；
R45选自H、芳基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、 -(C1-C6烷基)-NR46R47、-CO2R48、-O-(CH2)b-CO2R48、及-C(＝O)NR46R47，
R46及R47独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、 -(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3 个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R46及R47可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6 烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R48选自H、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR46R47、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6 烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
a选自0至6；
b选自0至6；
c选自2至6；
R5选自H、C1-C6烷基、-(CH2)d-C(＝O)-NR53R54、 -C(＝O)-(CH2)d-NR53R54、-C(＝O)-X-R55、及-C(＝O)-(CH2)d-NR53R54；
R53及R54独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR56R57、-(C1-C6烷基)- C(＝O)NR56R57、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R53及R54可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、 C3-C7环烷基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R55选自H、芳基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、 -(C1-C6烷基)-NR56R57、-CO2R58、-O-(CH2)e-CO2R58、及-C(＝O)NR56R57，
R56及R57独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、 -(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3 个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R56及R57可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6 烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R58选自H、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR56R57、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6 烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
d选自0至6；
e选自0至6；
R6选自H、C1-C6烷基、-(CH2)r-C(＝O)-NR63R64、 -C(＝O)-(CH2)r-NR63R64、-C(＝O)-X-R65、及-C(＝O)-(CH2)r-NR63R64；
R63及R64独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR66R67、-(C1-C6烷基)- C(＝O)NR66R67、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R63及R64可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、 C3-C7环烷基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R65选自H、芳基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、 -(C1-C6烷基)-NR66R67、-CO2R68、-O-(CH2)s-CO2R68、及-C(＝O)NR66R67，
R66及R67独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、 -(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3 个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R66及R67可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6 烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R68选自H、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR66R67、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6 烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
r选自0至6；
s选自0至6；
n选自0至4；
m选自0至3；以及
p选自0及1。

[0041]在本发明的优选实施方案中，提供一种式XIIa化合物：
或其药学上可接受的盐或水合物，其中：
R1选自芳基、-(CH2)y-NR13R14、-X-R12、 -O-(CH2)y-CO2R12、-O-(CH2)y-C(＝O)NR13R14、-O-(CH2)y-杂芳基、 -O-(CH2)y-环烷基、-O-C(＝O)-(CH2)y-NR13R14、-O-(CH2)z-NR13R14、 -NH-C(＝O)-(CH2)y-NR13R14、-NH-C(＝O)-X-R15、-NH-(CH2)y-NR13R14；
R12选自C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)- NR16R17、-(C1-C6烷基)-C(＝O)NR16R17、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)-O- (C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选在一或多个碳原子上被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R13及R14独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)- C(＝O)NR16R17、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R13及R14可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、 C3-C7环烷基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
X选自共价键、O、NH、及C1-C6烷基；
R15选自H、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、 C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代，
或R15选自-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、 -CO2R18、-O-(CH2)x-CO2R18、及-C(＝O)NR16R17；
R16及R17独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、 -(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3 个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R16及R17可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6 烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R18选自H、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6 烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
x选自0至6；
y选自0至6；
z选自2至6；
每个R2独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
每个R3独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
n选自0至4；以及
m选自0至3。

[0042]在本发明的进一步优选实施方案中，提供一种其中R1选自- NR13R14、-NH-R12、-NH-C(＝O)-(CH2)y-NR13R14、-NH-C(＝O)-X-R15、及- NH-(CH2)y-NR13R14的式XIIa化合物。

[0043]在本发明的优选实施方案中，提供一种式XIIb化合物：
或其药学上可接受的盐或水合物，其中：
R7选自-(CH2)y-NR13R14、及X-R15；
R13及R14独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)- C(＝O)NR16R17、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、 C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R13及R14可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、 C3-C7环烷基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
X选自共价键、O、NH、及C1-C6烷基；
R15选自H、芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、 C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代，
或R15选自-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、 -CO2R18、-O-(CH2)x-CO2R18、及-C(＝O)NR16R17；
R16及R17独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8炔基、 -(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其每个可任选被1-3 个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
或R16及R17可一起形成具有至多3个杂原子的三至十二元杂环，其任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6 烷氧基、氧代、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
R18选自H、芳基、芳烷基、杂芳基、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)-NR16R17、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6 烷基)-O-(C1-C6烷基)，其每个可任选被1-3个独立地选自卤代、C1-C6 烷氧基、羟基、氨基、氰基及C1-C3全氟烷基的取代基取代；
x选自0至6；
y选自0至6；
每个R2独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
每个R3独立地选自低级烷基、CN、卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、及全氟低级烷基；
n选自0至4；以及
m选自0至3。

[0044]根据本发明的优选化合物包括：2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-异丙基乙酰胺、
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺、
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-(吡啶-3-基)乙酰胺、
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮、
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-1-吗啉代乙酮、
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺、
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-((R)-吡咯烷-3-基)乙酰胺、
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-((S)-吡咯烷-3-基)乙酰胺、
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-((R)-四氢呋喃-3-基) 乙酰胺、
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-1-(哌啶-1-基)乙酮、
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-叔丁基乙酰胺、
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-乙基乙酰胺、
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-(氰基甲基)乙酰胺、
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-环丁基乙酰胺、
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-异丁基乙酰胺、
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺、
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-环己基乙酰胺、
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-新戊基乙酰胺、
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-(丙-2-炔基)乙酰胺、
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺、
3-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基)-1，1-二甲基脲、
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基)-2-甲氧基乙酰胺、
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基氨基)-2-氧代乙酸甲酯、
1-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基)-3-(2-(二甲基氨基)乙基) 脲、
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基)-2-吗啉代乙酰胺、
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基)-3-(4-异丙基哌嗪-1-基)丙酰胺、
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基)哌啶-4-甲酰胺、
2-(3-氟-4-(苯基)苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基) 乙氧基)喹唑啉-4-胺、
6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-(3-氟-4-(苯基)苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺、
2-(3-氟-4-(苯基)苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺、
2-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-2-[(3-苯基)苯基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-1- (4-甲基哌嗪-1-基)乙酮、
2-[(3-(苯基)苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉 -4-胺、
6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-N-(1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基-2-(3-(苯基)苯基) 喹唑啉-4-胺、
2-[(3-苯基)苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基) 喹唑啉-4-胺、
2-((2-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-2-[(3-苯基)苯基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基) 乙基)(甲基)氨基)-N，N-二甲基乙酰胺、
2-[(3-苯基)苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺、
2-[(3-苯基)苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基-6-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉- 4-胺、
2-[(3-苯基)苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基-6-(2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺、
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)喹唑啉-2-基)苯基) 烟酰胺、
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2-基)苯基)烟酰胺、
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)喹唑啉-2-基)苯基) 丁酰胺、
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(3-(二甲基氨基)丙氧基)喹唑啉-2-基)苯基) 丁酰胺、
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-2-基) 苯基)丁酰胺、
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-2-基) 苯基)异烟酰胺、
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-2-基) 苯基)烟酰胺、
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉- 2-基)苯基)-2-吗啉代乙酰胺、
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉- 2-基)苯基)丁酰胺、
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-2-基)苯基)烟酰胺、
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉- 2-基)苯基)烟酰胺、
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2-基) 苯基)烟酰胺、
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2-基) 苯基)-2-吗啉代乙酰胺、
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-异丙基乙酰胺、
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉-2-基)苯基) 丁酰胺、
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉-2-基)苯基) 丁酰胺、
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2-基)苯基)丁酰胺、
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙氧基)-喹唑啉-2-基)苯基)丁酰胺、
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉-2-基) 苯基)丁酰胺、
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉-2- 基)苯基)丁酰胺、
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉-2- 基)苯基)丁酰胺、
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基-6-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基) 喹唑啉-2-基)苯基)丁酰胺、
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2-基) 苯基)丁酰胺、
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉-2-基)苯基)丁酰胺、及
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(2-((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-2-基)苯基)丁酰胺。

[0045]可相信所述R1和/或R4基团调节所述化合物的药代动力学和/ 或药效动力学特征以及可导致与未经改变的，即，母体化合物相比经改善的药代动力学性质。在某些实施方案中，所述活性剂具有改善的物理化学性质、药代动力学、代谢或毒性特征。在一个优选实施方案中，所述活性剂具有优越的溶解度、更低的IC50，和/或与缺乏R1残基的化合物相比实质上更少的体内蛋白质结合。

[0046]优选地，本发明的化合物包括但不限于蛋白质及酶的抑制剂及活化剂。特别地，本发明的化合物可调节Rho-激酶的功能。本发明的化合物可用于治疗癌症、神经元变性(外周的或中枢的)、脊髓损伤、勃起功能障碍、动脉粥样硬化、高血压、脑血管痉挛、脑缺血、再狭窄、哮喘、青光眼、哮喘、骨质疏松症、纤维变性疾病(肝脏及肾)、肾透析(上皮稳定性)、以及神经元变性炎症。

[0047]当在此使用时，术语“杂原子”是指不是碳或氢的任何元素的原子。优选的杂原子是硼、氮、氧、磷、硫以及硒。最优选的是氮或氧。

[0048]术语“烷基”是指饱和脂肪族基的基团，包括直链烷基基团、支链烷基基团、环烷基(脂环的)基团、烷基取代的环烷基基团、以及环烷基取代的烷基基团。在优选实施方案中，直链或支链烷基在其骨架中具有30或更少碳原子(例如，对于直链的C1-C30，对于支链的C3-C30)，以及更优选20或更少。同样地，优选的环烷基在它们的环状结构中具有3-10个碳原子，以及更优选在所述环状结构中具有5、6或7个碳。

[0049]除非另外说明所述碳的数目，“低级烷基”当在此使用时是指烷基基团，如上所定义，但是具有一至六个碳，以及更优选一至四个碳原子。同样地，“低级烯基”以及“低级炔基”具有类似的链长。优选的烷基基团是低级烷基。在优选实施方案中，在此指定为烷基的取代基是低级烷基。

[0050]术语“环烷基”是指在所述环中具有3至7个碳的饱和碳环基团。优选的环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基及环己基。

[0051]术语“芳烷基”，当在此使用时，是指被芳基基团(例如，芳香族的或杂芳香族的基团)取代的烷基基团。

[0052]术语“烯基”及“炔基”是指在长度及可能的取代基方面与以上所述的烷基类似的，但是分别含有至少一个双键或三键的不饱和的脂肪族基团。

[0053]当在此使用时，术语“芳基”包括5-及6-元单环芳香族基团，其可包括零至四个杂原子，例如，苯、芘、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、 唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪及嘧啶，等等。在所述环结构中具有杂原子的那些芳基基团还可以称为“芳基杂环”或“杂芳族化合物”。所述芳香环可在一或多个环位置被如上所述的取代基，例如，卤素、叠氮、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷基硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳香族的或杂芳香族的结构部分、-CF3、-CN、等等取代。术语“芳基” 还包括具有两个或更多个环状环的多环系统，其中两个或更多个碳为两个邻接的环(所述环是“稠环”)所共有，其中所述环的至少一个是芳香族的，例如，所述其他的环状环可以是环烷基、环烯基、芳基和/或杂环基团。

[0054]术语“杂环基”或“杂环基团”是指3-至10-元环状结构，更优选5-或6-元环，其环状结构包括一至四个杂原子。杂环还可以是多环。杂环基团包括，例如，噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、异苯并呋喃、色烯、夹氧杂蒽、酚黄素(phenoxathiin)、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异 唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩砒嗪、吩噻嗪、呋咱、吩嗪、吡咯烷、氧杂环戊烷、硫杂环戊烷、唑、哌啶、哌嗪、吗啉、内酯、内酰胺例如2-吖丁啶酮及吡咯烷酮、磺内酰胺、磺内酯，等等。所述杂环可在一或多个位置被如上所述的取代基，例如，卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷基硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳香族的或杂芳香族的结构部分、-CF3、 -CN、等等取代。

[0055]术语“多环基”或“多环基团”是指两个或更多个环(例如，环烷基、环烯基、芳基和/或杂环基)，其中两个或更多个碳为两个邻接的环所共有，例如所述环是“稠环”。通过非相邻的原子连接的环称为 “桥联的”环。多环基团的每个环可被如上所述的取代基，例如，卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷基硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳香族的或杂芳香族的结构部分、 -CF3、-CN、等等取代。

[0056]当在此使用时，术语“硝基”是指-NO2；术语“卤素”或“卤代”指-F、-Cl、-Br或-I；术语“巯基”是指-SH；术语“羟基”是指-OH；以及术语“磺酰基”是指-SO2-。

[0057]术语“胺”及“氨基”是本领域认知的以及是指未被取代的以及取代的胺二者，例如，可由以下通式表示的结构部分：或
其中R、R′及R″每个独立地代表由化合价规则允许的基团，优选H、烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基、及杂环基团。

[0058]当在此使用时，术语“烃氧基”或“烷氧基”是指具有连接到其上的氧基的如上所定义的烷基基团。代表性的烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等等。术语低级烷氧基是指具有1至6 个碳原子的烷氧基基团。

[0059]当在此使用时，术语“氧代”是指具有连接至碳的双键的氧原子。

[0060]缩写Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts、Ms分别表示甲基、乙基、苯基、三氟甲磺酰基、九氟丁磺酰基、对-甲苯磺酰基及甲磺酰基。具有本领域普通技术的有机化学家所使用的缩写的更全面的列表在每卷 Journal of Organic Chemistry的第一期中发表；该列表一般以名称为 Standard List of Abbreviations的表格给出。列于所述表中的缩写，以及具本领域普通技术的有机化学家所使用的所有缩写在此引入作为参考。

[0061]当在此使用时，每个措词的定义，例如，烷基、m、n、R，等等，当它在任何结构中出现不止一次时，规定为其定义不依赖于在相同结构中的其他地方的定义。

[0062]应理解的是“取代”或“被取代的”包括隐含的条件，即这种取代与所述被取代的原子以及所述取代基的允许化合价相一致，而且所述取代得到稳定的化合物，例如，其不自发地进行转化例如通过重排、环化、消除，等等。

[0063]当在此使用时，术语“取代的”是指包括有机化合物的所有允许的取代基。在概括地说，所述允许的取代基包括有机化合物的非环状的及环状的，分支的及不分支的，碳环的及杂环的，芳香族的及非芳香族的取代基。例证性的取代基包括，例如，在此以上所描述的那些。所述允许的取代基对于合适的有机化合物可以是一或多个以及相同的或不同的。对于本发明来说，所述杂原子例如氮可具有氢取代基和/或满足所述杂原子的化合价的在此所描述的有机化合物的任何允许的取代基。本发明不以任何方式被所述有机化合物的允许的取代基所限制。

[0064]当在此使用时，短语“保护基”是指暂时的取代基，其保护潜在反应性官能团免于不希望的化学转化。这种保护基的例子相应地包括羧酸的酯、醇的甲硅烷基醚、以及醛和酮的缩醛及缩酮。人们已经综述过所述保护基化学的领域(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis，2nd ed.；Wiley：New York，1991)。

[0065]本发明的某些化合物可以特定的几何或立体异构形式存在。本发明预料所有这些化合物，包括顺式-及反式-异构体、R-及S-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物、以及其其他混合物，均落入本发明的范围。另外的不对称碳原子可存在于取代基例如烷基基团中。所有这些异构体，以及其混合物，都包括在本发明内。

[0066]此外，如果，例如，需要本发明化合物的特定对映异构体，其可通过不对称合成来制备，或者通过以手性助剂衍生，其中所得到的非对映异构混合物被分离且将所述助剂基团分解从而提供纯的所需对映异构体来制备。可选地，当所述分子含有碱性官能团，例如氨基，或者酸性官能团，例如羧基时，用合适的光学-活性酸或碱形成非对映异构盐，接着通过本领域熟知的分级结晶或色谱方法拆分由此形成的非对映异构体，以及随后回收所述纯的对映异构体。

[0067]就本发明而言，所述化学元素按照Periodic Table of the Elements，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，67th Ed.，1986-87，封面内侧确定。

[0068]本发明的化合物可以根据以下合成流程图制备：
流程图A

[0069]式(VII)的一般中间体可如流程图A所图解的来制备。如流程图A所图解的，在存在碱例如吡啶的情况下将邻氨基苯甲酰胺(2-氨基苯甲酰胺(I))与适当取代的式(II)的酰氯偶联从而得到所述苯甲酰胺 (III)。将该反应在非质子溶剂例如氯仿(CHCl3)中在-20至50℃，优选室温的温度下进行1-24小时，优选6小时。可选地，可通过在存在偶联剂的情况下用所述苯甲酸处理所述邻氨基苯甲酰胺(2-氨基苯甲酰胺(I)) 形成所述苯甲酰胺(III)。合适的偶联剂包括N-环己基-N’-(4-二乙基氨基环己基)-碳化二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺 (EDC)及溴代三吡咯烷子基磷六氟磷酸盐(PyBroP)、苯并三唑-1-基- 氧基-三-吡咯烷子基磷六氟磷酸盐(PyBOP)以及如果需要，与合适的添加剂一起，其包括1-羟基苯并三唑(HOBt)及3-羟基-4-氧代-3，4-二氢 -1，2，3-苯并三嗪。

[0070]化合物(III)的环化脱水作用在回流的碱性含水条件下使用氢氧化钠(NaOH)作为碱来进行，虽然也可使用其他的碱例如氢氧化钾 (KOH)。化合物(III)的反应在所述混合物的回流温度下进行大约1-24小时，优选大约4小时。当X＝OMe(化合物VII)，可需要交换苯酚保护基。这可经由本领域技术人员已知的方法来实现。

[0071]通过用亚硫酰氯(SOCl2)及催化量的二甲基甲酰胺(DMF)处理将所述化合物(IV)芳香化为所述氯喹唑啉(V)。将该反应混合物加热至回流持续1-6小时，优选4小时。可选地，可用三氯氧磷(POCl3)或草酰氯代替SOCl2来实现该转化。

[0072]将所述氯喹唑啉与合适保护的5-氨基吲唑(VI)反应从而得到所述氨基喹唑啉(VII)。该反应在异丙醇中在95℃下进行30分钟到2 小时的反应时间。
流程图B

[0073]可如流程图B所描述制备所述经保护的吲唑(VI)。将5-硝基- 吲唑经由本领域技术人员已知的方法合适地保护，优选用叔丁氧羰基基团。然后在惰性溶剂例如甲醇(MeOH)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、乙醇 (EtOH)或乙酸(AcOH)或者溶剂的组合中，优选在MeOH及DME的组合中使用金属催化剂例如Pd/C经由氢化将所述硝基基团还原为氨基基团。所述反应可在气球压力下或者在20-50磅/平方英寸(p.s.i.)的压力下进行。
流程图C

[0074]可如流程图C所描述合成式(XII)化合物。化合物(VII)可进行 O-保护基官能团的选择性脱保护从而得到其中X＝OH的化合物(VII)。这可以通过各种本领域技术人员所熟知的方法来进行。然后将所述苯酚 (VII)在存在碱例如碳酸钾(K2CO3)、叔丁醇钾(KOtBu)、氢化钠(NaH)、六甲基二硅氨基化钠(sodium hexamethylsilazide，NaHMDs)或六甲基二硅氨基化钾(potassium hexamethylsilazide，KHMDS)，优选K2CO3的情况下用式(X)的亲电试剂烷基化从而得到所述醚(XI)。将该反应在惰性溶剂例如DMF中在20-100℃，优选在30-40℃的温度下进行。所述亲电试剂(X)可是氯化物(Y＝Cl)、溴化物(Y＝Br)、碘化物(Y＝I)或者其他合适的离去基团，虽然优选使用溴化物。可任选地将添加剂例如碘化钠 (NaI)或碘化钾(KI)加至所述反应。
流程图D

[0075]可如流程图D所描述合成式(XVII)的化合物。可在惰性溶剂或溶剂混合物例如EtOH、MeOH、THF或DME，优选MeOH及DME的混合物中经由催化氢化将其中X＝NO2的式(VII)化合物还原为苯胺基化合物(XIII)。通过使用金属催化剂例如碳载钯(Pd/C)来影响该转变。可在存在偶联剂(例如，PyBOP、PyBrOP、二环己基碳化二亚胺(DCC)、1-(3′- 二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDC)、或1-丙烷膦酸环酐(PPAA)) 及合适的碱(例如，三乙胺、DMAP、或N-甲基吗啉(NMO))的情况下在溶剂例如二氯甲烷、氯仿、或二甲基甲酰胺中用式(XIV)的羧酸处理所述式(XIII)化合物，优选在室温下。任选地，可将试剂例如HOBt加至所述反应。可选地，式(XVI)化合物可经由在存在叔胺碱例如三乙胺或 DMAP的情况下用式(XV)的酰氯处理来合成从而得到式(XVI)的酰胺。式(XV)的酰氯是市场上可买到的或者可通过本领域技术人员已知的步骤从羧酸来制备。如果必要，可在此经由本领域技术人员已知的方法除去所述吲唑保护基从而显示最终化合物(XVII)。
流程图E

[0076]式(XX)的化合物可通过在存在碱例如三乙胺、DMAP、NMO、或碳酸氢钠的情况下在合适的溶剂例如二氯甲烷、氯仿、含水或无水四氢呋喃、或二甲基甲酰胺中或者在这些溶剂的组合中将式(XIII)的胺与式 (XVI)的氯甲酸酯反应来制备。该反应可在0至60℃下进行，虽然室温是优选的。如果需要，可通过本领域技术人员已知的方法除去所述吲唑保护基从而得到式(XX)的化合物。
流程图F

[0077]可如流程图F所描述合成式(XXV)的脲。在惰性溶剂例如 CH2Cl2中在存在胺碱例如Et3N、DIEA或NMO的情况下用式(XXI)的异氰酸酯处理式(XIII)的苯胺从而得到其中R8是氢的式(XXIV)的脲。可选地，可用氯甲酸4-硝基苯基酯(4-nitrophenyl carbonochoridate)来处理式 (XIII)的苯胺，接着连续加入式(XXII)的胺。该反应在惰性溶剂例如 THF、DMF或CH2Cl2中在存在胺碱例如Et3N、DIEA或NMO的情况下进行。式(XXIV)的脲的合成的另一选择是在存在碱例如Et3N、DIEA或 NMO的情况下用式(XXIII)的氨甲酰氯处理式(XIII)的苯胺。如果合适，可通过本领域技术人员已知的方法除去保护基(例如，吲唑)。
流程图G

[0078]可如流程图G所描述合成式(XXVII)的氨基甲酸酯。在惰性溶剂例如CH2Cl2中在存在胺碱例如Et3N、DIEA或NMO的情况下用式 (XXII)的异氰酸酯处理其中X＝OH的式(VII)的苯酚。可选地，可用氯甲酸4-硝基苯基酯来处理式(VII)的苯酚(其中X＝OH)，接着连序加入式 (XXII)的胺。该反应在惰性溶剂例如THF、DMF或CH2Cl2中在存在胺碱例如Et3N、DIEA或NMO的情况下进行。式(XXVI)的氨基甲酸酯的合成的另一选择是在存在碱例如Et3N、DIEA或NMO的情况下用式 (XXIII)的氨甲酰氯处理式(VII)的苯酚(其中X＝OH)。如果合适，可通过本领域技术人员已知的方法除去保护基(例如，吲唑)从而得到最终化合物(XXVII)。
流程图H

[0079]可以如流程图H所描述合成通式(XXXIII)的化合物。化合物 (VII)可进行O-保护基(R1)官能团的选择性脱保护从而得到(XXX)。这可以通过各种本领域技术人员所熟知的方法来进行。然后在存在碱例如碳酸钾(K2CO3)、叔丁醇钾(KOtBu)、氢化钠(NaH)、六甲基二硅氨基化钠 (NaHMDs)或六甲基二硅氨基化钾(KHMDS)，优选K2CO3的情况下将所述苯酚(XXX)用式(XXIX)的亲电试剂烷基化从而得到所述醚(XXXI)。该反应在惰性溶剂例如DMF中在20-100℃的温度下，优选在85℃下进行。所述亲电试剂(XXIX)可以是氯化物(Y＝Cl)、溴化物(Y＝Br)、碘化物(Y＝I)或者其他合适的离去基团，虽然优选使用溴化物。可任选地将添加剂例如碘化钠(NaI)或者碘化钾(KI)加至该反应。

[0080]所述吲唑保护基的脱保护，其为本领域技术人员所熟知，得到所需化合物(XXXII)。

[0081]本领域的实践者将认识到R9的随后修饰可是必需的且可如流程图I-J所描述的进行。
流程图I

[0082]在流程图I中，将其中R9是Z-Cl且Z为合适的连接物的式 (XXXI)的氯代化合物在存在式(XXXIII)的胺的情况下在合适的溶剂例如DMSO或DMF中加热从而得到含有胺的化合物(XXXIV)。可任选地将添加剂例如NaI或KI加至该反应。如果合适，可在此通过本领域技术人员已知的方法除去保护基。
流程图J

[0083]在流程图J中，在存在偶联剂(例如，PyBOP、PyBrOP、二环己基碳化二亚胺(DCC)、1-(3′-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺 (EDC)、或1-丙烷膦酸环酐(PPAA))及合适的碱(例如，三乙胺、DMAP、或N-甲基吗啉(NMO))的情况下在溶剂例如二氯甲烷、氯仿、或二甲基甲酰胺中将其中R9是Z-CO2H且Z是合适的连接物的式(XXXI)的酸化合物用式(XXXIII)的胺处理从而得到式(XXXVI)的酰胺，优选在室温下。任选地，可将试剂例如HOBt加至所述反应。如果合适，可在此通过本领域技术人员已知的方法除去保护基从而得到产物式(XXXVII)的化合物。

[0084]本领域的实践者还将认识到，可改变在以上流程图(A-L)中的某些步骤的顺序。进一步地，可调节某些条件例如溶剂、温度等等，如本领域普通技术人员将认识到的。

[0085]在所述反应期间可使用本领域普通技术人员已知的标准保护基保护在以上处理步骤中不涉及的反应基团并且通过标准程序除去(T. W.Greene&P.G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，Third Edition，Wiley-Interscience)。目前优选的保护基包括对于羟基结构部分的甲基、苄基、乙酸酯及四氢吡喃基，以及对于氨基结构部分的BOC、 CBz、三氟乙酰胺及苄基，对于羧酸结构部分的甲基、乙基、叔丁基及苄基酯。对于吲唑结构部分的优选保护基是BOC、CBz、三氟乙酰胺及苄基。

[0086]蛋白质结合的修饰是基于表面技术的，即，对于它们抵抗来自溶液的蛋白质的吸附的能力制备及筛选表面。对本领域技术人员而言，将抗来自溶液的蛋白质的吸附的表面称为“蛋白质抵抗的”表面。可筛选官能团从而确定存在于蛋白质抵抗的表面中的基团，如在例如 Chapman等人.Surveying for Surfaces that Resist the Adsorption of Proteins，J.Am.Chem.Soc.2000，122：8303-8304；Ostuni等人.A Survey of Structure-Property Relationships of Surfaces that Resist the Adsorption of Protein，Langmuir 2001，17：5605-5620；Holmlin，等人.Zwitterionic SAMs that Resist Nonspecific Adsorption of Protein from Aqueous Buffer， Langmuir 2001，17：2841-2850；以及Ostuni等人.Self-Assembled Monolayers that Resist the Adsorption of Proteins and the Adhesion of Bacterial and Mammalian Cells，Langmuir 2001，17：6336-6343中所述。

[0087]通常，通过测量本发明的分子结合至一或多种人类血清组分或其模拟物的能力来评价蛋白质结合。在一个实施方案中，可通过筛选包含这种残基的表面抵抗血清组分的吸附的能力来确认合适的官能残基，所述血清组分包括但不限于血清蛋白，且优选人类血清蛋白。候选残基可直接通过将它们连接至固相载体并测试所述载体的蛋白质抵抗来筛选。可选地，可将候选残基合并入，或者连接至具制药兴趣的分子。可在固相载体上合成这种化合物，或者在合成之后结合至固相载体。在一个直接结合试验的非限制性例子中，测试经固定的候选官能残基或包括这种残基的分子结合血清组分的能力。所述血清组分可以用用于检测的信号性结构部分标记，或者可使用结合至这种血清组分的标记二级试剂。

[0088]抗来自溶液的蛋白质的吸附的表面称为“蛋白质抵抗的”表面。可筛选官能团从而确定存在于蛋白质抵抗的表面中的基团，如例如 Chapman等人.Surveying for Surfaces that Resist the Adsorption of Proteins，J.Am.Chem.Soc.2000，122：8303-8304；Ostuni等人.A Survey of Structure-Property Relationships of Surfaces that Resist the Adsorption of Protein，Langmuir 2001，17：5605-5620；Holmlin，等人.Zwitterionic SAMs that Resist Nonspecific Adsorption of Protein from Aqueous Buffer， Langmuir 2001，17：2841-2850；以及Ostuni等人.Self-Assembled Monolayers that Resist the Adsorption of Proteins and the Adhesion of Bacterial and Mammalian Cells，Langmuir 2001，17：6336-6343中所述。

[0089]当确认提供这种蛋白质抵抗的官能残基时，本领域技术人员将容易地确定可通过所述活性化合物的官能团的取代或者通过所述活性化合物的非必需官能团的替换而将所述官能残基连接至其上的已知的生物学上或化学上具活性的化合物的合适化学骨干或骨架。例如，如上所讨论，哌嗪基团在化合物上的存在将表示这种基团可以被官能残基替换或取代。本领域技术人员，例如药物化学家，将认识到可被至少一个官能残基替换或取代的在已知活性化合物上的其他合适基团。因此，化合物的组合库，可如下文所述来产生，其中所述化合物是经修饰的化合物，其包括所述化合物(具有特定的所需活性的化合物的基本骨架)的活性位点的共轭物，例如，化合物A以及至少一个连接至其上的官能残基，其中每个共轭物具有不同的连接至其上的官能残基，例如，具有式 C的残基，其中每个R基团选自在此所描述的各种基团。因此，可将库用于筛选许多用于改善所述经修饰化合物的药代动力学和/或药效动力学性质包括非特异性蛋白质结合的不同官能残基。

[0090]在优选实施方案中，选择所述固相载体本身或者将其修饰从而最小化它与所述血清组分的相互作用。这种载体及试验系统的例子描述于国际申请WO 02/48676、WO 03/12392、WO 03/18854、WO 03/54515 中，它们在此引入作为参考。可选地，本发明的分子可在液相中与一或多种血清组分相混合，并确定未结合分子的量。

[0091]还可以在液相中进行直接结合分析。例如，可将测试化合物在液相中与一或多种血清组分混合，并确定未结合的分子。

[0092]在优选实施方案的一种例子中，具有降低的蛋白质结合的分子按如下确定：在黄金表面形成以酸酐基团为终端的硫醇分子的自组装单层。然后将一组小分子，其在一端具有胺基团，和例如在另一端具有被设计来抵抗对白蛋白的结合的基团，经由所述胺与酸酐之间的反应，连接至所述表面。将该组小分子在所述黄金表面点置到空间上分离的区域从而产生一排可抵抗蛋白质结合的分子。然后将该排暴露于含有荧光标记的白蛋白的溶液。在合适的孵育期之后，将所述黄金表面洗涤并在荧光扫描机上扫描。所述结合至白蛋白的经固定化学基团将通过荧光信号的存在而被确认；抵抗白蛋白结合的基团将在所述排的部分中具有低荧光。如果荧光蛋白质无效，那么与荧光二级抗体结合的抗所感兴趣的蛋白质的抗体可用于检测对所述化学基团的蛋白质结合。如果抗体是无效的，那么不标记的检测方法例如表面等离子体共振(SPR)或者MALDI质谱可用于确定所述蛋白质以单个单元在所述排中的存在。SPR还具有提供关于蛋白质对所述化学基团的结合的动力学信息的优点。

[0093]该系统的使用不限于白蛋白；可测试任何具药代动力兴趣的蛋白质的结合潜能。例如，可将结合小分子的血液蛋白质，例如α-酸性糖蛋白(AAG、AGP)及脂蛋白，暴露于所述排并检测蛋白质结合。

[0094]在本发明的一个实施方案中，可确定抵抗对P-糖蛋白(PGP)的结合的化学基团，因此，当连接至小分子治疗剂时具减小流出的潜能。当多药耐药性(MDR)已经形成时，这对于发展提供有效治疗的抗癌症药物是特别重要的。

[0095]该方法还可用于确定抵抗对蛋白质例如凝血酶、抗凝血酶、及 Xa因子的结合的，因此，具有控制凝结的潜能的化学基团。

[0096]该方法还可用于确定改善下述的治疗剂的基团，即，所述治疗剂被设计作为补充的或替换的其中蛋白质结合及PK性质非常重要的治疗剂，例如，激素及它们的结合性蛋白质，以及甾体及它们的结合性蛋白质例如睾丸酮及性激素结合球蛋白(SHBG)。

[0097]以下描述基于表面的方法，其用于确定可改善小分子的溶解度的基团。在黄金表面形成以马来酰亚胺基团为终端的硫醇分子的自组装单层。然后经由所述硫醇与马来酰亚胺之间的反应将一组在一端具有硫醇基团，且亲水性基团在另一端的小分子连接至所述表面。将该组小分子在所述黄金表面点置到空间上分离的区域从而产生一排可增加小分子溶解度的分子。然后将数滴极性(例如，水)及疏水性(例如，辛醇)液体置于该排的每个单元上。然后使用测角仪在该排的每个单元测量所述两种液体在每个单元上的接触角。可选地，具体液体在存在化学基团的表面上的可湿性可通过测量被液滴覆盖的表面的面积来确定，当从上面观察时(高的接触角将产生小面积的液滴；低的接触角覆盖更大的面积)。液体在存在化学基团的表面上的所述接触角与所述化学基团与该液体 (溶剂)的混溶性成反比。例如，当其存在于所述表面时水具有高的接触角的化学基团，例如甲基(CH3)，与水具有低的混溶性，即，其将倾向于降低小分子的溶解度。相反地，当其存在于所述表面时水具有低的接触角的化学基团，例如羧基(COOH)，与水具有高的混溶性，即，其将倾向于增加小分子的溶解度。因此可使用在表面上的接触角快速筛选数组化学基团从而确定改善溶解度或降低亲水性的基团。该方法可用于评价对根据本发明所使用的化学基团的溶解度的影响。

[0098]小分子穿过细胞脂膜的能力的常见参数是logP，其中P是所述化合物在辛醇与水之间的分配系数。因此，存在化学基团的表面对于辛醇及水的相对接触角提供一种关于根据它们对化合物的logP的潜在影响将大的数组化学基团划分等级的快速实验性方法。

[0099]在该方法中可通过在不同的pH下测量溶液的接触角而提出小分子的溶解度的pH依赖性。在这种情况下相当于logP的参数是logD，其中D是分配系数，定义为在各种pH下所述化合物的所有物种在辛醇中的浓度总和相对于所述化合物的所有物种在水中的浓度总和的比例。因此在不同pH下所测量的接触角提供对logD的等效测量的可能性。

[0100]还将有用的是筛选候选化合物主动转运穿过细胞膜及细胞的能力，或者它们对于这种迁移的抵抗。例如，为大家所熟知是药学上有用的抗癌分子可由于主动转运到目标肿瘤细胞之外而在它们的效果上受到限制。类似地，已经观察到脑毛细血管内皮细胞的单细胞层将长春花新碱从基面单向转运至顶面，有效地阻止所述抗癌试剂进入中枢神经系统。在有些情况下，有价值的化学基团将，除降低非特异性蛋白质结合之外，通过增强对它们的作用位点的被动或主动转运、和/或抑制从所述作用位点的转运而改善药代动力学。

[0101]大脑是小分子进行渗透的最困难的组织之一。所述神经血管的接点是紧密的并含有非常少的主要负责将小分子清除到脑外的主动转运蛋白。所述细胞间(paracellular)路线(在细胞连接之间)对于小分子是不可获得的，但仅仅所述跨细胞路线是可获得的(穿过细胞膜)。传统地，靶向于脑的分子，例如苯并二氮杂，是疏水性的从而允许它们渗透细胞膜。本发明适合探求给予蛋白质抵抗以及减轻与例如苯并二氮杂的分子有关的过度蛋白质结合的常见问题的化学基团；这要求高的剂量从而占结合至血清蛋白的大百分比。早先所描述的用于确认PGP的结合物的方法将有助于将改善在脑中的停留时间的分子最佳化。

[0102]数个模型系统，使用各种细胞类型的单细胞层，用于评价药学活性物质的主动转运，是有效的。例如，Caco-2肠内上皮细胞的单细胞层可用于评价物质在所述肠与血流之间的主动转运。当涂覆在允许所述物质从肠腔面流至基底面且反之亦然的表面上，这种细胞形成生物膜，其可用于模拟生理学吸收以及生物利用度(bio-availability)。在另一个例子中，已经建立小鼠脑毛细血管内皮细胞(MBEC)线路从而评价进出中枢神经系统的主动转运。这种细胞的另一个例子是HT29人类结肠癌细胞。进一步地，表达特定转运蛋白的单细胞层可以使用转染细胞建立。例如，Sasaki等人(2002)J.Biol.Chem.8：6497使用双-转染的 Madin-Darby狗肾细胞单细胞层来研究有机阴离子的转运。

[0103]当然可使用细胞单细胞层的替换物来试验渗透性。替换物一般包括能够主动转运的生物学结构以及包括但不限于从实验室动物获得的消化道器官以及在体外从种在人工基体中的细胞产生的重构器官或膜。

[0104]在另一个方面中，本发明提供一种通式I的化合物，其中所述化合物是Rho-激酶抑制剂。Rho激酶(ROCK)，一种丝氨酸/苏氨酸激酶，充当用于小GTP-结合蛋白Rho的靶蛋白。它充当许多细胞功能的重要介体，所述细胞功能包括粘着斑、运动性、平滑肌收缩及细胞质分裂。在平滑肌中，ROCK在Ca2+敏化及控制血管紧张度中起重要作用。它调节肌球蛋白II的肌球蛋白II轻链的磷酸化作用的水平，这主要通过抑制肌球蛋白磷酸酶，以及在平滑肌收缩中促进激动剂-诱导的Ca2+敏化。

[0105]Rho激酶以两种形式发现，ROCK 1(ROCKβ；p160-ROCK) 及ROCK 2 (ROCKα)。因为例如ROCK-介导的途径在血管平滑肌收缩、细胞粘附及细胞运动性中起重要作用，它在动脉粥样硬化的发病机理中已具重要性。ROCK抑制剂显示抑制冠状动脉痉挛。已报告ROCK的长程抑制阻断冠状动脉硬化损伤的发展。

[0106] ROCK介导的途径调节许多不同的细胞功能且ROCK抑制剂可用于对罹患疾病的且需要这种治疗的患者进行治疗，所述疾病为心血管疾病例如高血压、动脉粥样硬化、再狭窄、心脏肥大，高眼压症、脑缺血，脑血管痉挛，阴茎勃起功能障碍，中枢神经系统病症例如神经元变性及脊髓损伤以及关于其中抑制Rho-激酶已经显示抑制肿瘤细胞生长及转移、血管生成的肿瘤形成过程，动脉血栓形成病症例如血小板凝聚以及白细胞聚集，哮喘，调节眼内压，以及骨吸收。这种治疗常常依赖于将治疗剂给药给患者，其中所述治疗剂对于特定途径或酶具有高特异性，该特定途径或酶在所述患者中是需要通过所述治疗剂例如酶抑制剂调节的。在本发明的一个方面中，提供一种为Rho激酶(ROCK)抑制剂的化合物，优选本发明的化合物是ROCK2抑制剂。

[0107]确定激酶抑制的方法在本领域是熟知的。例如，酶的激酶活性以及测试化合物的抑制能力可通过测量底物的酶特异性磷酸化来确定。可使用商业试验法及试剂盒。例如，可使用IMAP试验法(Molecular Devices)来确定激酶抑制。该试验方法包括使用荧光标记的肽底物。所感兴趣的激酶对所述标记肽的磷酸化作用促进所述肽经由所述磷酸基团与所述三价金属之间的特异性高亲合性相互作用结合至基于三价金属的纳米粒子。对所述纳米粒子的接近导致增加的荧光偏振。激酶抑制剂对所述激酶的抑制阻止所述底物的磷酸化作用，因而限制所述荧光- 标记的底物对所述纳米粒子的结合。这样试验可与微孔试验形式相适应，允许同时测定多个化合物的IC50。

[0108]在本发明的另一个方面中，提供一种治疗罹患疾病的患者的方法，其包括将治疗有效量的本发明化合物给药给需要这种治疗的患者，其中所述疾病是心血管疾病例如高血压、动脉粥样硬化、再狭窄、心脏肥大，高眼压症，脑缺血，脑血管痉挛，阴茎勃起功能障碍，中枢神经系统病症例如神经元变性及脊髓损伤，以及关于其中抑制Rho-激酶已经显示抑制肿瘤细胞生长及转移、血管生成的肿瘤形成过程，动脉血栓形成病症例如血小板凝聚以及白细胞聚集，哮喘，调节眼内压，以及骨吸收。

[0109]在另一个方面中，本发明提供药学上可接受的组合物，其包含治疗有效量的一种或多种本发明的化合物，包括但不限于以上所描述的化合物以及附图中所示的那些，且其与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂配制在一起。如以下所详细描述，本发明的药物组合物可以特别配制为用于以固体或液体形式给药，包括适合于以下的那些：(1)口服给药，例如，灌服剂(含水或非水溶液或混悬液)，片剂，例如，用于口腔、舌下、及系统吸收的那些，丸剂，粉剂，颗粒剂，应用至舌的糊剂；(2)胃肠外给药，例如，通过皮下、肌内、静脉内、或硬膜外注射，作为，例如，无菌溶液或混悬液，或持续释放制剂；(3)局部施用，例如，作为乳膏剂、软膏剂、或应用于皮肤的控释贴片或喷雾剂； (4)叶鞘间地或直肠内地，例如，作为阴道栓剂、乳膏剂或泡沫；(5)舌下地；(6)经眼地；(7)透皮地；或(8)经鼻地。

[0110]当在此使用时，短语“治疗有效量”是指化合物、物质、或包含本发明化合物的组合物的量，该量对在动物的至少一个细胞子群中以适用于任何医学治疗的合理益处/风险比例，例如适用于任何医学治疗的合理副作用而产生一些所需的治疗效果是有效的。

[0111]在此使用的短语“药学上可接受的”指在合理医学判断的范围内，适用于与人类及动物的组织相接触且毒性、刺激性、变应性应答、或者其他问题或并发症与合理的益处/风险比例相匹配的那些化合物、物质、组合物和/或剂量形式。

[0112]当在此使用时，短语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的物质、组合物或赋形剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、生产助剂(例如，润滑剂、滑石粉镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌、或硬脂酸)，或者溶剂性形成胶囊物质(solvent encapsulating material)，其涉及所述主题化合物从一个器官，或身体的部分运输或转运至另一个器官，或身体的部分。每个载体在与所述制剂的另一组分相适合以及对所述患者无害的意义上必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的物质的一些例子包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；(3)纤维素、及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及醋酸纤维素；(4)粉状黄芪胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉； (8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及豆油；(10)二元醇，例如丙二醇；(11) 多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝； (15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇； (20)pH缓冲溶液；(21)聚酯，聚碳酸酯和/或聚酐；以及(22)其他无毒的适用于药物制剂的物质。

[0113]如以上所列出的，本化合物的某些实施方案可含有碱性官能团，例如氨基或烷基氨基，以及因此能够与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。在这方面，术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒的、无机及有机酸加成盐。这些盐可以在所述给药赋形剂或所述剂量形式制造过程中就地制备，或者通过单独地将经纯化的游离碱形式的本发明化合物与合适的有机或无机酸反应，并在接着的纯化过程中分离由此形成的盐而制备。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、醋酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、napthylate、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐及十二烷基磺酸盐等等。(参见，例如， Berge等人.(1977)“Pharmaceutical Salts”，J. Pharm.Sci.66：1-19)。

[0114]所述主题化合物的药学上可接受的盐包括本化合物的常规无毒盐或者季铵盐，例如，从无毒有机或无机酸得到的。例如，这种常规无毒盐包括从无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等等得到的那些；以及从有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸 (isothionic acid)等等制得的盐。

[0115]在其它情况下，本发明的化合物可以含有一或多个酸性官能团以及，因此，能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。在这种情况下术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒的、无机及有机碱加成盐。同样地，这些盐可以在所述给药赋形剂或所述剂量形式制造过程中就地制备，或者通过单独地将经纯化的游离酸形式的化合物与合适的碱，例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，与氨，或者与药学上可接受的有机伯、仲或叔胺反应而制备。代表性的碱或碱土盐包括锂、钠、钾、钙、镁、以及铝盐等等。可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等等。(参见，例如，Berge等人，如上)。

[0116]润湿剂、乳化剂以及润滑剂，例如十二烷基硫酸钠及硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、涂层剂、甜味剂、调味剂及芳香剂、防腐剂以及抗氧化剂还可以存在于所述组合物中。

[0117]药学上可接受的抗氧化剂的例子包括：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等等； (2)可溶于油的抗氧化剂，例如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚 (BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等等；以及(3)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等等。

[0118]本发明的制剂包括适用于口服的、经鼻的、局部的(包括口腔的及舌下的)、经直肠的、经阴道的和/或胃肠外给药的那些。所述制剂可方便地以单位剂量形式存在，以及可通过任何药剂学领域熟知的方法制备。可与载体物质组合从而制备单一剂量形式的活性组分的量将依赖于被治疗的主体、具体的给药方式而变化。可与载体物质组合从而制备单一剂量形式的活性组分的量一般将是所述化合物产生治疗效果的量。通常，排除百分之百，该量将在大约百分之0.1至大约百分之九十九的活性成分的范围内变化，优选从大约百分之5至大约百分之70，最优选从大约百分之10至大约百分之30。

[0119]在某些实施方案中，本发明的制剂包含选自环糊精、纤维素、脂质体、形成胶束的试剂，例如，胆汁酸，以及聚合载体，例如，聚酯及聚酐的赋形剂；以及本发明的化合物。在某些实施方案中，前述制剂使本发明的化合物成为口服生物有效的。

[0120]制备这些制剂或组合物的方法包括将本发明的化合物与所述载体以及，任选地一或多种助剂组合的步骤。通常，通过将本发明的化合物与液态载体、或精细粉碎的固体载体、或二者均匀且紧密地结合，然后，如有必要，将所述产物成形，从而制备所述制剂。

[0121]适于口服给药的本发明制剂可以胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用经调味的基质，通常为蔗糖及阿拉伯胶或黄芪胶)、粉剂、颗粒剂的形式，或作为含水或非水液体中的溶液或混悬液，或作为水包油或油包水液体乳剂，或者作为酏剂或糖浆剂，或者作为软锭剂(使用惰性基质，例如明胶及甘油，或者蔗糖及阿拉伯胶)和/或作为漱口剂等等，每种含有预定量的本发明化合物作为活性成分。本发明的化合物还可以作为丸剂、糖剂或糊剂给药。

[0122]在用于口服给药的本发明的固体剂量形式(胶囊剂、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂、锭剂等等)中，将所述活性成分与一或多种药学上可接受的载体，例如柠檬酸钠或磷酸氢钙、和/或以下任何物质： (1)填充剂或膨胀剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、和/ 或硅酸；(2)粘合剂，例如，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，例如丙三醇；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐、及碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收促进剂，例如季铵化合物及表面活性剂，例如泊洛沙姆及十二烷基硫酸钠；(7)润湿剂，例如，例如，十六烷醇、单硬脂酸甘油酯、及非离子型表面活性剂；(8)吸收剂，例如高岭土及膨润土；(9)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸、及其混合物；(10)着色剂；以及(11)控释试剂例如交聚维酮或乙基纤维素相混合。在胶囊剂、片剂及丸剂的情况下，所述药物组合物还可以包含缓冲剂。类似类型的固体组合物还可以在软及硬壳明胶胶囊中用作填充剂，且使用例如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugars)，以及高分子量聚乙二醇等等的赋形剂。

[0123]片剂可以通过压制或模制来制备，任选地与一或多种助剂一起。压制片可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉羟基乙酸钠或交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模制片可以通过在合适的机器中模制以惰性液态稀释剂湿润的粉状化合物的混合物来制备。

[0124]本发明的药物组合物的片剂、及其他固体剂量形式，例如糖衣丸、胶囊剂、丸剂及颗粒剂，可以任选地被刻痕或用包衣及壳，例如肠溶衣及药物制剂领域中熟知的其他包衣来制备。还可以使用，例如，为提供所需的释放特征的变化性比例的羟基丙基甲基纤维素、其他聚合基质、脂质体和/或微球将它们配制来提供所述活性成分在其中的缓慢释放或控释。可以将它们配制用于快速释放，例如，冷冻干燥的。通过，例如，经由截留细菌的过滤器过滤，或者通过在即将使用时混入可溶于无菌水、或者一些其他的无菌可注射介质的无菌固体组合物形式的杀菌剂而将它们灭菌。这些组合物还可任选地含有乳浊剂以及可以是仅仅，或者优先地，在胃肠道的某部分，任选地，以延迟的方式释放所述活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的例子包括聚合物质及蜡。所述活性成分还可以微囊的形式，如果合适，与一或多种如上所述的赋形剂一起。

[0125]本发明化合物的口服给药液体剂量形式包含药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬液、糖浆剂及酏剂。除所述活性成分之外，所述液体剂量形式可以含有通常用于本领域的惰性稀释剂，例如，例如，水或其他溶剂，增溶剂及乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油类(特别地，棉籽、花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻及芝麻油)、丙三醇、四氢呋喃基醇、聚乙二醇及脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。

[0126]除惰性稀释剂之外，所述口服组合物还可以包含助剂例如润湿剂、乳化及悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂及防腐剂。

[0127]混悬液，除所述活性化合物之外，可以含有悬浮剂，例如，乙氧基化的异十八烷基醇、聚氧乙烯山梨糖醇及脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂及黄芪胶，及其混合物。

[0128]本发明的用于经直肠或经阴道给药的药物组合物的制剂可作为栓剂给出，其可通过将一或多种本发明的化合物与一或多种合适的无刺激性赋形剂或载体混合来制备，所述赋形剂或载体包括，例如，可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐，并且其在室温下是固体，但在体温下是液体，因此，将在直肠或阴道腔中融化并释放所述活性化合物。

[0129]适于经阴道给药的本发明的制剂还包括阴道栓、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂，其含有本领域已知为适合的载体。

[0130]本发明化合物的用于局部或透皮给药的剂量形式包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗液、凝胶剂、溶液、贴片以及吸入剂。可在无菌条件下将所述活性化合物与药学上可接受的载体相混合，以及当需要时，与任何防腐剂、缓冲剂、或推进剂相混合。

[0131]除本发明的活性化合物之外，所述软膏剂、糊剂、乳膏剂及凝胶剂可以含有赋形剂，例如动物及植物脂肪、油类、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉及氧化锌，或者其混合物。

[0132]除本发明的化合物之外，粉剂及喷雾剂可以含有赋形剂例如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙及聚酰胺粉末，或者这些物质的混合物。喷雾剂可以另外含有常规的推进剂，例如氯氟烃及挥发性的未取代烃，例如丁烷及丙烷。

[0133]透皮贴片具有额外的优点，其提供本发明化合物对身体的控制输送。这种剂量形式可通过将所述化合物溶解或分散在适当的介质中来制备。还可以使用吸收增强剂来增加所述化合物透过皮肤的流量。该流的速率可通过提供速率控制膜或将所述化合物分散在聚合基质或凝胶中来控制。

[0134]眼用制剂、眼膏、粉剂、溶液等等也被预料在本发明的范围内。

[0135]适于胃肠外给药的本发明的药物组合物包含一或多种本发明的化合物，所述化合物与一或多种药学上可接受的无菌等渗含水或非水溶液、分散体、混悬液或乳剂、或在即将使用时可重构为无菌可注射溶液或分散体的无菌粉剂相结合，其可以含有糖、醇、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使所述制剂变得与预定的接受者的血液等渗的溶质或者悬浮或增稠剂。

[0136]可用于本发明的药物组合物的合适含水及非水载体的例子包括水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等等)，及它们的合适混合物、植物油，例如橄榄油，以及可注射的有机酯，例如油酸乙酯。例如通过使用包衣物质，例如卵磷脂，通过在分散体情况下保持所需的粒径，以及通过使用表面活性剂可保持适当的流动性。

[0137]这些组合物还可以含有助剂例如防腐剂、润湿剂、乳化剂及分散剂。可以通过包含各种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等等来确保防止微生物对所述主题化合物的作用。还可将等渗剂，例如糖、氯化钠等等包括入所述组合物，这也是合乎需要的。此外，可以通过包含延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶来延长所述可注射药物形式的吸收。

[0138]在一些情况下，为了延长药物的作用，减缓所述从皮下或肌内注射的吸收是合乎需要的。这可以通过使用具有差水溶性的结晶或无定形物质的液体悬浮液来实现。所述药物的吸收速率则取决于其溶解速度，进而这可取决于晶体尺寸及结晶形式。可选地，胃肠外给药的药物形式的延迟吸收通过将所述药物溶解或悬浮在油性赋形剂中来实现。

[0139]可注射的贮库制剂形式通过形成所述主题化合物在可生物降解的聚合物例如聚交酯-聚乙醇酸交酯中的微胶囊基体来制备。取决于药物对聚合物的比例，以及所使用的具体聚合物的属性，可以控制药物释放的速率。其他的可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)以及聚(酸酐)。贮库可注射制剂还通过将所述药物收集在与身体组织相适合的脂质体或微乳剂中来制备。

[0140]当将本发明的化合物作为药物给药给人类及动物时，它们可以其本身给药或者作为含有例如0.1至99％(更优选，10至30％)且与药学上可接受的载体相组合的活性成分的药物组合物给药。

[0141]本发明的制剂可以口服给药、胃肠外给药、局部给药或经直肠给药。当然，它们以适于每种给药途径的形式给药。例如，它们以片剂或胶囊剂形式给药，通过注射、吸入、洗眼液、软膏剂、栓剂等等给药，通过注射、输注或吸入给药；通过洗液或软膏剂局部给药；以及通过栓剂经直肠给药。优选口服给药。

[0142]当在此使用时，短语“胃肠外给药”以及“胃肠外地给药” 是指不同于经肠给药及局部给药的给药方式，通常通过注射，以及包括但不限于，静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心内、皮内、腹膜内、气管内、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内以及胸骨内注射及输注。

[0143]当在此使用时，短语“系统给药”、“系统地给药”、“外周给药”、“外周地给药”是指不同于直接进入中枢神经系统的化合物、药物或其他物质的给药，使得其进入患者的系统，因此，经历新陈代谢及其他类似的过程，例如，皮下给药。

[0144]可通过任何合适的给药途径将这些化合物给药给人类及其他动物用于治疗，所述给药途径包括经口地、经鼻地，如通过，例如，喷雾剂、经直肠地、叶鞘内地、胃肠外地、脑池内地及局部地，如通过粉剂、软膏剂或滴剂，包括经口腔地及舌下地。

[0145]无论所选择的给药途径如何，本发明的化合物(还可以合适的水合形式使用)和/或将本发明的药物组合物都通过本领域技术人员已知的常规方法配制为药学上可接受的剂量形式。

[0146]在本发明的药物组合物中所述活性成分的实际剂量水平可以变化从而得到所述活性成分的一定的量，该量对于获得具体患者、组合物、及给药方式所要求治疗响应是有效的，且对所述患者没有毒性。

[0147]所选择的剂量水平将取决于各种因素，包括所使用的本发明的具体化合物、或其酯、盐或酰胺的活性、给药途径、给药时间、所使用的具体化合物的排泄或新陈代谢的速率、吸收的速率及程度、治疗的持续时间、与所使用的具体化合物相结合使用的其他药物、化合物和/ 或物质、被治疗的患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康情况及在先的病历、以及医学领域熟知的类似因素。

[0148]具有本领域普通技术的医师或兽医可容易地确定及指定所需药物组合物的有效量。例如，所述医师或兽医，可以以比为实现所需治疗效果而要求的水平低的水平，开始所述药物组合物中所用的本发明化合物的剂量，而后逐渐增加所述剂量直到获得所需效果。

[0149]通常，本发明化合物的合适日剂量将是所述化合物有效产生治疗效果的最低剂量。这种有效剂量通常将依赖于如上所述的因素。通常，用于患者的本发明化合物的口服、静脉内注射、大脑室内注射及皮下注射剂量，当用于显示止痛效果时，将在每天每公斤体重大约0.0001 至大约100mg的范围变化。

[0150]如果需要，所述活性化合物的有效日剂量可以作为两个、三个、四个、五个、六个或更多个亚剂量给药，在整个一天中以合适的时间间隔分别给药，任选地，以单位剂量形式。优选的剂量是每天一次给药。

[0151]虽然可将本发明的化合物单独给药，但是优选将所述化合物作为药学制剂(组合物)给药。

[0152]从其他药物推论，可将根据本发明的化合物配制来以任何便利的方式给药用于人类医学或兽医学。

[0153]在另一个方面中，本发明提供药学上可接受的组合物，其包含治疗有效量的一种或多种所述主题化合物，如上所述，其与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂配制在一起。如以下所详细描述，本发明的药物组合物可以特别配制为用于以固体或液体形式给药，包括适合于以下的那些：(1)口服给药，例如，灌服剂(含水或非水溶液或混悬液)、片剂、大丸剂、粉剂、颗粒剂、应用至舌的糊剂；(2) 胃肠外给药，例如，通过皮下、肌内或静脉内注射，作为，例如，无菌溶液或混悬液；(3)局部施用，例如，作为应用于皮肤、肺、或粘膜的乳膏剂、软膏剂、或喷雾剂；(4)叶鞘内地或直肠内地，例如，作为阴道栓、乳膏剂或泡沫；(5)舌下地或经口腔地；(6)经眼地；(7)透皮地；或(8)经鼻地。

[0154]术语“治疗”(treatment)意指还包括预防、医学治疗(therapy) 及治愈。

[0155]接受该治疗的患者是任何需要的动物，通常包括灵长类，特别是人类，以及其他哺乳动物例如马、牛、猪及羊；以及家禽及宠物。

[0156]本发明的化合物可以其本身给药或以与药学上可接受载体的混合物给药以及还可与抗微生物剂例如青霉素、头孢菌素、氨基糖苷类以及糖肽相联合给药。因此，联合治疗包括将所述活性化合物以当进行后续给药时第一次给药的治疗效果不完地消失的方式顺序、同时以及单独给药。

[0157]优选通过制备含有有效量的所述活性化合物的合适饲养预混合料以及将该预混合料混入完全饲料来完成将本发明活性化合物向动物饲料中的加入。

[0158]可选地，可将含有所述活性成分的半成品精饲料或补充饲料混合入所述饲料。其中可制备及给药这种饲料预混合料及完全饲料的方法描述于工具书中(例如“Applied Animal Nutrition”，W.H.Freedman and CO.，San Francisco，U.S.A.，1969或者“Livestock Feeds and Feeding”O and B books，Corvallis，Ore.，U.S.A.，1977)。

[0159]最近，制药工业引入微乳化技术来改善一些亲脂性(不溶于水的)药剂的生物利用度。例子包括Trimetrine(Dordunoo，S.K.，等人，Drug Development and Industrial Pharmacy，17(12)，1685-1713，1991以及REV 5901(Sheen，P.C.，et al.，J Pharm Sci 80(7)，712-714，1991)。其中，微乳化通过优先地将吸收引导至淋巴系统而不是循环系统，由此其绕过肝脏，而提供提高的生物利用度并阻止所述化合物在肝胆循环中的破坏。

[0160]在本发明的一个方面中，所述制剂含有由本发明化合物以及至少一种两亲载体形成的胶束，其中所述胶束具有小于大约100nm的平均直径。更优选的实施方案提供具有小于大约50nm的平均直径的胶束，以及更加优选的实施方案提供具有小于大约30nm，甚至小于大约 20nm的平均直径的胶束。

[0161]虽然所有合适的两亲载体均是可预期的，但是目前优选的载体通常是具有公认为安全(GRAS)的状态的那些，并且其可溶解本发明化合物以及当所述溶液与复杂水相(例如在人类胃肠道中所发现的水相)相接触时随后使其微乳化。通常，满足这些要求的两亲组分具有2-20的 HLB(亲水-亲油平衡)值，以及它们的结构含有C-6至C-20范围内的直链脂族基团。例子是聚乙二醇化的脂肪酸甘油酯以及聚乙二醇。

[0162]特别优选的两亲载体是饱和的及单不饱和的聚乙二醇化的脂肪酸甘油酯，例如从各种植物油的完全或部分氢化获得的那些。这种油类可有利地由三-、二-及单-脂肪酸甘油酯以及相应脂肪酸的二-及单-聚乙二醇酯组成，且特别优选的脂肪酸组合物包括癸酸4-10、癸酸3-9、月桂酸40-50、十四烷酸14-24、棕榈酸4-14以及硬脂酸5-15％。两亲载体的另一种有用类别包括以饱和或单-不饱和脂肪酸(SPAN系列)或者相应的乙氧基化类似物(TWEEN系列)部分酯化的脱水山梨糖醇和/或山梨糖醇。

[0163]市场上可买到的两亲载体尤其是可预料的，包括Gelucire系列、Labrafil、Labrasol、或Lauroglycol(所有的都由Gattefosse Corporation，Saint Priest，France生产及经销)，PEG-单油酸酯、PEG二油酸酯、PEG单月桂酸酯和二月桂酸酯、Lecithin、Polysorbate 80等(由美国及世界多家公司生产及经销)。

[0164]适用于本发明的亲水聚合物是容易溶于水、可共价连接至囊- 形成脂质、以及其在体内是耐受的且无毒性效果(即，是生物相容的)的那些。合适的聚合物包括聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(也称为聚交酯)、聚乙醇酸(也称为聚乙交酯)、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、以及聚乙烯醇。优选的聚合物是具有从大约100或120道尔顿至多到大约5,000或10,000道尔顿，以及更优选从大约300道尔顿至大约5,000道尔顿的分子量的那些。在一个特别优选的实施方案中，所述聚合物是具有从大约100至大约5,000道尔顿的分子量，以及更优选具有从大约300至大约5,000道尔顿的分子量的聚乙二醇。在一个特别优选的实施方案中，所述聚合物是750道尔顿的聚乙二醇(PEG(750))。与用于标准聚乙二醇化技术的 5000道尔顿或更大的大MW相比，用于本发明的聚合物具有显著小的分子量，大约100道尔顿。还可依据其中的单体数目定义聚合物；本发明的一个优选实施方案使用至少大约三个单体的聚合物，这种PEG聚合物由三个单体组成(大约150道尔顿)。

[0165]可适用于本发明的其他亲水聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基唑啉、聚乙基唑啉、聚羟丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺、以及衍生化纤维素例如羟甲基纤维素或羟乙基纤维素。

[0166]在某些实施方案中，本发明的制剂包含选自聚酰胺、聚碳酸酯、聚烯烃(polyalkylenes)、丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯的聚合物、聚乙烯基聚合物、聚乙交酯、聚硅氧烷、聚氨酯及其共聚物、纤维素、聚丙烯、聚乙烯、聚苯乙烯、乳酸及羟基乙酸的聚合物、聚酐、聚(原)酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(丙交酯-共-己内酯)、多糖、蛋白质、聚透明质酸、聚氰基丙烯酸酯、以及它们的掺合物、混合物、或共聚物的生物相容聚合物。

[0167]本发明制剂的释放特征取决于形成胶囊的物质、所装入胶囊的药物的浓度、以及释放调节剂的存在。例如，可将释放处理为是pH 依赖的，例如，使用pH敏感的包衣，其仅在低pH下释放，如在胃中，或者在更高的pH下释放，如在肠中。可使用肠溶衣来阻止发生释放直到通过胃之后。可使用多重包衣或以不同材料形成胶囊的氰胺的混合物从而获得在胃中的初始释放，接着在肠中的随后释放。还可以通过包含可增加水分吸收或者通过从所述胶囊剂扩散而释放药物的盐或造孔剂来控制释放。还可以将调节所述药物的溶解度的赋形剂用于控制释放速度。还可以混入增进所述基体降解或者从所述基体释放的试剂。可将它们加至所述药物，作为单独的相(即，作为微粒)加入，或者可依赖于所述化合物共溶于所述聚合物相。在任何情况下，所述量应该在百分之0.1 与三十(w/w聚合物)之间。降解增强剂的类型包括无机盐例如硫酸铵及氯化铵，有机酸例如柠檬酸、苯甲酸、及抗坏血酸，无机碱例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸锌、及氢氧化锌，以及有机碱例如硫酸鱼精蛋白、精胺、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、及三乙醇胺以及表面活性剂例如 Tween.RTM.及Pluronic.RTM.。将微结构加至所述基体的造孔剂(即，水溶性化合物例如无机盐及糖)作为微粒加入。所述范围应该在百分之一与三十(w/w聚合物)之间。

[0168]还可以通过改变所述微粒在内脏中的停留时间来控制吸收。这可以，例如通过将所述微粒用粘膜粘附的聚合物包衣，或者选择粘膜粘附的聚合物作为形成胶囊的物质来实现。例子包括大多数具有游离羧基的聚合物，例如壳聚糖、纤维素，以及尤其是聚丙烯酸酯(当在此使用时，聚丙烯酸酯是指包含丙烯酸酯基团及改性丙烯酸酯基团的聚合物例如氰基丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯)。实施例

[0169]在此对本发明进行一般性描述，参考以下实施例将更容易地理解其，在此包括以下实施例仅是用于说明本发明的某些方面及实施方案的目的，而不意味着对本发明的限制。

[0170]在以下实施例及制备中所使用的缩写包括：Ac2O        乙酸酐
AcOH        乙酸
Bn          苄基
Celite    硅藻土
1，2 DCE    1，2-二氯乙烷
d           双峰
dd          双重双峰
DIEA        二-异丙基乙基胺
DMAP        4-二甲基氨基吡啶
DME         1，2二甲氧基乙烷
DMF         二甲基甲酰胺
DMSO        二甲亚砜
EDC        1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐
EtOAc      乙酸乙酯
EtOH       乙醇
Et2O       乙醚
Et3N       三乙胺
g          克
HOBt       1-羟基苯并三唑
HPLC       高压液相色谱法
h          小时
hr         小时
m          多重峰
分钟.      分钟
MeOH       甲醇
min        分钟
mmol       毫摩尔
mmole      毫摩尔
MS         质谱法
NMR        核磁共振
o/n        过夜
iPrOH    异丙醇
PPAA     1-丙基膦酸环酐
PyBOP  苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基磷六氟磷酸盐
q        四重峰
RT(或rt) 室温(大约20-25℃)
s        单峰
sat.     饱和的
t        三峰
TBAF     氟化四丁基铵
TFA      三氟乙酸
THF      四氢呋喃
v/v      体积/体积
wt/v     重量/体积

[0171]质谱分析通过SynPep Co.，6905 Sierra Ct.Dublin，CA 94568 进行，或者将它在LC-MS：具有Waters ZQ 2000单个四极子MS检测器的Waters 2695 Separations Module上记录。除非声明，所有的质谱分析以ESI方式进行。

[0172]1H NMR谱在使用Mercury 软件的Varian 400 MHz机器上记录。

[0173]分析型HPLC在Agilent 1100 Series机器上使用YMC ProC18 柱(4.6×50mm，5μm颗粒尺寸)进行。除非声明，所使用的方法为5-95- 10，其是指在10分钟期间5％缓冲液A增加至95％的梯度，含有缓冲液 B。缓冲液A是0.1％TFA/H2O以及缓冲液B是0.0085％TFA/MeCN。

[0174]制备型HPLC在Waters Delta机器(600及515 泵)上使用 YMC-Pack ProC18(150×20mm I.D.)柱使用缓冲液A(0.1％TFA/H2O) 及缓冲液B(0.0085％TFA/MeCN)的组合作为流动相进行。

[0175]至此，本发明化合物的以下实施例的合成没有在这种实施例中清楚地描述，所述合成过程在此以概括的方式描述，并且可容易地选择合适的起始物质用于合成所述实施例的化合物。实施例1

[0176]向邻氨基苯甲酰胺(7.0g，51.41mmole)在CHCl3(260mL)中的溶液中加入吡啶(8.13g，102.8mmole，8.28mL)，接着缓慢加入间甲氧基苯甲酰氯(9.20g，53.94mmole，7.35mL)。将该反应混合物在环境温度下搅拌6小时，然后在真空下浓缩，接着在高真空下干燥4小时从而得到所述产物(13.89g，mmol，100％)。实施例2
2-(3-甲氧基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮

[0177]将2 N NaOH溶液(250mL)加至来自实施例1的酰胺(13.89 g，51.41mmole)，并将该反应混合物回流4小时。将该反应冷却至环境温度，然后用1 N HCl调节至pH＝7。将所得到的固体在环境温度下搅拌2小时，然后过滤。将经过滤的固体用水、乙醚洗涤并在高真空下干燥过夜。还将所述粗制产物从MeOH(1X)及甲苯(2 X)共沸并在高真空下干燥数小时从而得到2-(3-甲氧基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(15.5g，mmol，％)。实施例3
2-(3-羟基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮

[0178]向2-(3-甲氧基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(11.6g，45.98mmole)中加入CH2Cl2(120mL)并将所述混合物冷却至-78℃。然后，滴加BBr3 在CH2Cl2中的1 M溶液(60mL，60.0mmol)，并将该反应在-78℃搅拌 1小时，然后在环境温度下搅拌3小时。将所述反应再次冷却至-78℃ 且小心地用MeOH(20mL)猝灭。除去所述冰浴并将该系统在室温下搅拌0.5小时。用10％w/w NaHCO3溶液将pH调节至7。将所述固体过滤，用乙醚洗涤，干燥，然后从甲苯(3 X)共沸并在高真空下干燥过夜从而得到2-(3-羟基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(11.0g，mmol，100％)。实施例4
乙酸3-(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)苯基酯

[0179]向2-(3-羟基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(11.0g，45.98mmole)中加入吡啶(16.06mL，15.71g，0.199mmole)，接着加入乙酸酐(145mL) 并将该反应混合物加热至105℃且搅拌3.5小时。将该反应混合物冷却至环境温度，然后倾倒在冰-水(800mL)上并搅拌2 h。然后将所述固体过滤并用水，乙醇，乙醚，最后用己烷洗涤，并在高真空下干燥数小时从而得到乙酸3-(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)苯基酯(8.4g，mmol，65 ％)。实施例5
乙酸3-(4-氯喹唑啉-2-基)苯基酯

[0180]向3-(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)苯基乙酸酯中加入亚硫酰氯(100mL)及DMF(2mL)并将该反应加热至回流持续4个小时。使所述烧瓶冷却至室温，然后在真空下浓缩。将所述粗制产物与甲苯(2×50 mL)一起共沸，吸收在CH2Cl2(300mL)中并用饱和NaHCO3(3×50 mL)、水(1×50mL)及盐水(1×50mL)洗涤，用MgSO4干燥并在真空下浓缩从而得到乙酸3-(4-氯喹唑啉-2-基)苯基酯(9.77g，mmol， 100％)。实施例6
5-(2-(3-乙酰氧基苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0181]将3-(4-氯喹唑啉-2-基)苯基乙酸酯(9.77g，29.97mmole)溶解于异丙醇(290mL)中并加入5-氨基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(6.99g， 29.97mmole)。将该溶液加热至95℃并搅拌0.25小时。形成凝胶状物质，将其手工破碎以及发生逐渐溶解，接着形成黄色沉淀。将该反应搅拌另外0.25小时，冷却至环境温度并过滤。将该经过滤的固体用乙醚洗涤，然后在高真空下干燥过夜从而得到5-(2-(3-乙酰氧基苯基)喹唑啉-4- 基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯.(14.58g，mmol，98％)实施例7
5-(2-(3-羟基苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0182]向5-(2-(3-乙酰氧基苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(5.85g，11.8mmole)在无水MeOH(400mL)中的溶液中加入28％ (wt/v)NH4OH溶液(6.50mL)。将该反应混合物在环境温度下搅拌48 小时。将所述粗制产物过滤并用乙醚接着用己烷洗涤，并在高真空下干燥过夜从而得到5-(2-(3-羟基苯基)-喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(4.85g，mmol，91％)。实施例8

[0183]在室温下向邻氨基苯甲酰胺(24.0g，176.28mmole)及3-硝基苯甲酰氯(34.5g，186.3mmole)的CHCl3(700ml)混悬液中滴加入吡啶 (30ml)。将该反应混合物在环境温度下搅拌8小时。在真空下除去所述溶剂并将所述残余物在高真空下干燥从而得到所述产物(73g，mmol，％)。实施例9
2-(3-硝基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮

[0184]将来自实施例8的酰胺(估计为176.3mmole)的混悬液吸收在 2 N NaOH(800mL)中并回流7小时。将该反应混合物冷却至环境温度，然后用3 N HCl将pH调节至7。将所述混悬液在室温下搅拌2小时，过滤，并将经过滤的固体用水洗涤且在高真空下干燥从而得到2-(3-硝基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(45g，mmol，96％，从邻氨基苯甲酰胺计算)。实施例10
4-氯-2-(3-硝基苯基)喹唑啉

[0185]向2-(3-硝基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(5.7g，21.32mmole)在亚硫酰氯(70mL)中的混悬液中加入DMF(2mL)。将该反应混合物回流 4.5小时。然后将该反应在真空下浓缩并将残余物悬浮在CH2Cl2(400mL) 与CHCl3(500mL)的混合物中。将所述有机层用水、饱和NaHCO3、水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将所述残余物在高真空下干燥从而得到灰白色固体状的4-氯-2-(3-硝基苯基)喹唑啉(6.0g， mmol，97％)。实施例11
5-(2-(3-硝基苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0186]将4-氯-2-(3-硝基苯基)喹唑啉(6.3g，21.9mmole)、5-氨基- 1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(5.10g，21.9mmole)在异丙醇(300mL)中的混悬液在95℃下加热1.5小时。将该混悬液过滤并将经过滤的固体用异丙醇洗涤。将所述产物在高真空下干燥数小时从而得到所需产物5-(2-(3- 硝基苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(8.3g，mmol， 79％)。实施例12

[0187]将产物5-(2-(3-硝基苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(9.0g，18.65mmole)在DME/MeOH(300mL/100mL)混合物中的混悬液在存在10％Pd/C(1.25g)的情况下在室温下使用充有氢气的气球氢化。将该反应搅拌16小时并将该反应混合物经CeliteTM过滤。将该 CeliteTM垫用MeOH/CH2Cl2的1∶1混合物(200mL)洗涤。然后将该滤液在真空下浓缩并在高真空下干燥过夜从而得到5-(2-(3-氨基苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(8.8g，mmol，％)。实施例13
5-(2-(3-(2-(叔丁氧羰基)乙酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0188]将2-(叔丁氧羰基)乙酸(21mg，0.11mmol)、PyBOP(57mg， 0.11mmol)、DIEA(38μL，0.22mmol)在无水CH2Cl2(0.5mL)中的混悬液在室温下搅拌10分钟。将该活化酸溶液加至5-(2-(3-氨基苯基)喹唑啉 -4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.22mmol)及无水CH2Cl2(1 mL)的混悬液中。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。活化并加入另外0.5当量的如上所述的酸并搅拌1小时。活化并加入另外0.3当量的如上所述的酸。搅拌另外一小时并用CH2Cl2稀释。用H2O(3x)萃取并将所述有机层在Na2SO4下干燥，然后在真空下浓缩。将所述残余物在硅胶上通过快速色谱处理(1∶1 EtOAc∶己烷)而纯化从而得到所需产物5-(2- (3-(2-(叔丁氧羰基)乙酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(123mg，0.20mmol，90％)。实施例14
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基)-2-(甲基氨基)乙酰胺

[0189]向5-(2-(3-(2-(叔丁氧羰基)乙酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)- 1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(123mg，0.20mmol)中加入1∶1 TFA∶CH2Cl2溶液 (4mL)并在室温下搅拌2小时。将该反应混合物在真空下浓缩并将所述残余物与乙醚一起研磨从而得到2-甲氧基乙酰氯N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺(95mg，0.22mmol， 100％)。实施例15
5-(2-(3-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)脲基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1- 甲酸叔丁酯

[0190]向5-(2-(3-氨基苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯 (100mg，0.22mmol)在无水CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入Et3N(45 mg，0.44mmol)及氯甲酸4-硝基苯基酯(47mg 0.23mmol)。将该溶液在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺 (36μL，0.33mmol)并搅拌16小时。在真空下浓缩从而得到所述粗制 5-(2-(3-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)脲基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1- 甲酸叔丁酯。实施例16
1-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基)-3-(2-(二甲基氨基)乙基)脲

[0191]向5-(2-(3-(2-甲氧基乙酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑 -1-甲酸叔丁酯中加入1∶1 TFA∶CH2Cl2溶液(2mL)并在室温下搅拌2小时。将该反应混合物在真空下浓缩并将所述残余物与乙醚一起研磨从而得到黄色固体。将产物使用制备型HPLC(方法15-50_90分钟)纯化从而得到1-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基)-3-(2-(二甲基氨基)乙基)脲(20mg，0.042mmol)。实施例17
5-(2-(3-(2-(二甲基氨基)乙酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0192]将2-(二甲基氨基)乙酸(57mg，0.55mmol)、PyBOP(286 mg，0.55mmol)、DIEA(240μL，1.38mmol)在CH2Cl2(2mL)中的混悬液在室温下搅拌10-15分钟。将该活化酸溶液加至5-(2-(3-氨基苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.10mmol)及CH2Cl2(4 mL)的混悬液中。该反应混合物在室温下搅拌1.5小时。如上所述活化另外1.5当量的酸并搅拌16小时。用更多的CH2Cl2稀释并用H2O(3x) 萃取。将有机层在Na2SO4下干燥并在真空下浓缩。将所述残余物在硅胶上通过快速色谱法(9∶1 CH2Cl2∶MeOH)纯化从而得到所需的产物5-(2- (3-(2-(二甲基氨基)乙酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(570mg，1.06mmol，96％)。实施例18
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺

[0193]向5-(2-(3-(2-(二甲基氨基)乙酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)- 1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(560mg，1.04mmol)中加入1∶1 TFA∶CH2Cl2溶液 (6mL)并在室温下搅拌2小时。将该反应混合物在真空下浓缩并将所述残余物与乙醚及数滴CH2Cl2一起研磨从而得到2-甲氧基乙酰氯N-(3- (4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺(325 mg，0.74mmol，71％)。实施例19
5-(2-(3-(2-甲氧基乙酰氨基)苯基)喹唑啉- -4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0194]将5-(2-(3-氨基苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯 (100mg，22.0mmol)、4-甲氧基乙酰氯(40μL，0.44mmol)、Et3N(61μL， 0.44mmol)在CH2Cl2(1mL)中的混悬液在室温下搅拌30分钟。然后将该反应在真空下浓缩并将残余物与MeOH及数滴CH2Cl2一起研磨。将所述固体在高真空下过滤从而得到5-(2-(3-(2-甲氧基乙酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(98mg，85％)。实施例20
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基)-2-甲氧基乙酰胺

[0195]向5-(2-(3-(2-甲氧基乙酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑 -1-甲酸叔丁酯(95mg，0.18mmol)中加入1∶1 TFA∶CH2Cl2溶液(2mL) 并在室温下搅拌2小时。将该反应混合物在真空下浓缩并将所述残余物与乙醚一起研磨从而得到黄色固体。将产物使用制备型HPLC(方法25- 50_70分钟)纯化从而得到2-甲氧基乙酰氯N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基) 喹唑啉-2-基)苯基)-2-甲氧基乙酰胺(45mg，59％)。实施例21
5-(2-(3-((R)-1-(2，2，2-三氟乙酰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0196]向5-(2-(3-氨基苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯 (20mg，0.044mmol)及1-(2，2，2-三氟乙酰基)吡咯烷-2-羰基氯化物(880 μL，0.088mmol，在CH2Cl2中的0.1M溶液)的混悬液中加入Et3N(12μL， 0.088mmol)、催化量的DMAP、及CH2Cl2(1mL)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，此后加入每种2当量的1-(2，2，2-三氟乙酰基)吡咯烷 -2-羰基氯化物及Et3N。接着在环境温度下搅拌16小时。将该反应在真空下浓缩并将所述残余物在硅胶上通过快速色谱法(10∶1 CH2Cl2∶MeOH) 纯化。分离所述产物5-(2-(3-((R)-1-(2，2，2-三氟乙酰基)吡咯烷-2-甲酰氨基) 苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(130mg，46％)。实施例22
5-(2-(3-((R)-吡咯烷-2-甲酰氨基)苯基)喹唑啉- -4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0197]向5-(2-(3-((R)-1-(2，2，2-三氟乙酰基)-吡咯烷-2-甲酰氨基)苯基) 喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.15mmol)在MeOH (5.7mL)及H2O(345mL)中的混悬液中加入K2CO3(108mg，0.78 mmol)。将反应混合物回流2小时。冷却至室温并在真空下浓缩。将所述残余物溶解于EtOAc中并用H2O(3x)萃取。将所述有机层在Na2SO4 下干燥并在真空下浓缩。将所述水层用1 N NaOH碱化，用CHCl3(3x) 萃取，在Na2SO4下干燥并在真空下浓缩。将所述两个有机层合并从而得到5-(2-(3-((R)-吡咯烷-2-甲酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1- 甲酸叔丁酯(65mg，79％)。实施例23
(2R)-N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)- 苯基)吡咯烷-2-甲酰胺

[0198]向5-(2-(3-((R)-吡咯烷-2-甲酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H- 吲唑-1-甲酸叔丁酯(65mg，0.12mmol)中加入1∶1 TFA∶CH2Cl2溶液(2 mL)并在室温下搅拌2小时。将该反应混合物在真空下浓缩并将所述残余物与乙醚一起研磨从而得到黄色固体。将产物使用制备型HPLC(方法 25-50_70分钟)纯化从而得到(2R)-N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2- 基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺(64mg，100％)。实施例24
5-(2-(3-(2-甲氧基-2-氧代乙酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)- 1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0199]向5-(2-(3-氨基苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯 (85mg，0.19mmol)及2-氯-2-氧代乙酸甲酯(35μL，0.38mmol)在CH2Cl2 (1mL)中的混悬液中加入Et3N(53uL，0.38mmol)、及催化量的DMAP。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。将该反应在真空下浓缩并将所述残余物在硅胶上通过快速色谱法(10∶1 CH2Cl2∶MeOH)纯化。分离所述产物5-(2-(3-(2-甲氧基-2-氧代乙酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1- 甲酸叔丁酯(18mg，18％)。实施例25
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基氨基)-2-氧代乙酸甲酯

[0200]向5-(2-(3-(2-甲氧基-2-氧代乙酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)- 1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(18mg，0.033mmol)中加入1∶1 TFA∶CH2Cl2溶液(2mL)并在室温下搅拌2小时。将该反应混合物在真空下浓缩并将所述残余物与乙醚一起研磨得到黄色固体从而得到2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基氨基)-2-氧代乙酸甲酯(15mg，100％)。实施例26
5-(2-(3-((S)-2-(叔丁氧羰基)丙酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1- 甲酸叔丁酯

[0201]将(S)-2-(叔丁氧羰基)丙酸(21mg，0.11mmol)、PyBOP(57 mg，0.11mmol)、DIEA(49μL，0.28mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的混悬液在室温下搅拌10-15分钟。将该活化酸溶液加至5-(2-(3-氨基苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.22mmol)及CH2Cl2(1 mL)的混悬液中。将该反应混合物在室温下搅拌1.5小时。如上所述活化另外0.5当量的酸并将其再加至该反应混合物。搅拌16小时，用更多 CH2Cl2稀释并用H2O(3x)萃取。将有机层在Na2SO4下干燥并在真空下浓缩从而得到所需产物5-(2-(3-((S)-2-(叔丁氧羰基)丙酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(95mg，69％)。实施例27
(2S)-N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基)-2-氨基丙酰胺

[0202]向5-(2-(3-((S)-2-(叔丁氧羰基)丙酰氨基)苯基)-喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(95mg，0.15mmol)中加入1∶1 TFA∶CH2Cl2 溶液(2mL)并在室温下搅拌2小时。将该反应混合物在真空下浓缩并将所述粗制产物通过制备型HPLC(方法10-35_90分钟)纯化从而得到 (2S)-N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基)-2-氨基丙酰胺 (29mg，43％)。实施例28
5-(2-(3-((S)-1-甲基吡咯烷-2-甲酰氨基)苯基)喹唑啉-4- 基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0203]将(S)-1-甲基吡咯烷-2-甲酸单水合物(14mg，0.11mmol)、 PyBOP(57mg，0.11mmol)、DIEA(49μL，0.28mmol)在CH2Cl2(0.5mL) 的混悬液在室温下搅拌10-15分钟。将该活化酸溶液加至5-(2-(3-氨基苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.22mmol)及 CH2Cl2(1mL)的混悬液。将该反应混合物在室温下搅拌1.5小时。如上所述活化另外0.5当量的酸并将其再加至该反应混合物中。搅拌16小时，用更多的CH2Cl2稀释并用H2O(3x)萃取。将有机层在Na2SO4下干燥并在真空下浓缩从而得到所需的油状产物5-(2-(3-((S)-1-甲基吡咯烷- 2-甲酰氨基)苯基)-喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯。实施例29
(2S)-N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基)- 1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺

[0204]向5-(2-(3-((S)-1-甲基吡咯烷-2-甲酰氨基)苯基)-喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(22mmol)中加入1∶1 TFA∶CH2Cl2溶液(2mL) 并在室温下搅拌2小时。将该反应混合物在真空下浓缩并将所述粗制产物通过制备型HPLC(方法10-35_90分钟)纯化从而得到(2S)-N-(3-(4-(1H- 吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基)-1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(25mg， 25％)。实施例30
5-(2-(3-((R)-2-(叔丁氧羰基)丙酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1- 甲酸叔丁酯

[0205]将(R)-2-(叔丁氧羰基)丙酸(21mg，0.11mmol)、PyBOP(57 mg，0.11mmol)、DIEA(49μL，0.28mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的混悬液在室温下搅拌10-15分钟。将该活化酸溶液加至5-(2-(3-氨基苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.22mmol)及CH2Cl2(1 mL)的混悬液中。将该反应混合物在室温下搅拌1.5小时。如上所述活化另外0.5当量的酸并将其再加至该反应混合物中。搅拌16小时，用更多的CH2Cl2稀释并用H2O(3x)萃取。将有机层在Na2SO4下干燥并在真空下浓缩从而得到所需产物5-(2-(3-((R)-2-(叔丁氧羰基)丙酰氨基)苯基) 喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(95mg，69％)。实施例31
(2R)-N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基)-2-氨基丙酰胺

[0206]向5-(2-(3-((R)-2-(叔丁氧羰基)丙酰氨基)苯基)-喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.16mmol)中加入1∶1 TFA∶CH2Cl2 溶液(2mL)并在室温下搅拌2小时。将该反应混合物在真空下浓缩并将所述粗制产物通过制备型HPLC(方法10-35_90分钟)纯化从而得到 (2R)-N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基)-2-氨基丙酰胺 (24mg，38％)。实施例32
5-(2-(3-(2-吗啉代乙酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)- -1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0207]将2-吗啉代乙酸(16mg，0.11mmol)、PyBOP(57mg，0.11 mmol)、DIEA(96μL，0.55mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的混悬液在室温下搅拌10-15分钟。将该活化酸溶液加至5-(2-(3-氨基苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯()(100mg，0.22mmol)及CH2Cl2(1mL) 的混悬液中。将该反应混合物在室温下搅拌1.5小时。如上所述活化另外0.5当量的酸并将其再加至该反应混合物中且搅拌1.5小时。加入两份另外的0.5当量活化酸，同时在每次加入之间搅拌1.5小时。用更多 CH2Cl2稀释并用H2O(3x)萃取。将有机层在Na2SO4下干燥并在真空下浓缩从而得到所需油状产物5-(2-(3-(2-吗啉代乙酰氨基)苯基)喹唑啉-4- 基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯。实施例33
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基)-2-吗啉代乙酰胺

[0208]向5-(2-(3-((R)-2-(叔丁氧羰基)丙酰氨基)苯基)-喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.16mmol)中加入1∶1 TFA∶CH2Cl2 溶液(2mL)并在室温下搅拌2小时。将该反应混合物在真空下浓缩并将所述粗制产物通过制备型HPLC(方法10-35_90分钟)纯化从而得到N- (3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基)-2-吗啉代乙酰胺(24mg， 38％)。实施例34
5-(2-(3-(2-氯乙酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)- -1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0209]向5-(2-(3-氨基苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯 (1.0g，2.21mmol)在EtOAc∶THF∶饱和NaHCO3(110mL∶30mL∶50mL) 中的混悬液中加入2-氯乙酰氯(1mL，12.6mmol)并在室温下搅拌2.5 小时。将该反应混合物在室温下搅拌1.5小时。另外加入2-氯乙酰氯(0.5 mL)并继续搅拌2小时。在真空下浓缩从而除去挥发性物质并将残余物用5％柠檬酸(2×50mL)、水(2×100mL)、及饱和NaCl(1×50mL) 洗涤。将所述有机层在Na2SO4下干燥并在真空下浓缩从而得到所需产物5-(2-(3-(2-氯乙酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯 (1.02g，87％)。实施例35
5-(2-(3-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)丙酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0210]将5-(2-(3-(2-氯乙酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1- 甲酸叔丁酯(112mg，0.223mmol)、1-异丙基哌嗪(52mg，0.406 mmol)、DIEA(51mg，0.402mmol)在DMF(2mL)中的混悬液在75℃ 下搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温并将所述残余物倾倒入冰- 水中。将所得到的白色固体过滤并在高真空下干燥数小时。将所述粗制产物通过制备型TLC使用CH2Cl2∶MeOH(9∶1)作为流动相来纯化从而得到5-(2-(3-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)丙酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H- 吲唑-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.094mmol，42％)。实施例36
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基)-3- -(4-异丙基哌嗪-1-基)丙酰胺

[0211]向5-(2-(3-(3-(4-异丙基哌嗪-1-基)丙酰氨基)苯基)-喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.094mmol)中加入1∶1 TFA∶CH2Cl2溶液(4mL)并在室温下搅拌2小时。将该反应混合物在真空下浓缩并将所述粗制产物通过制备型HPLC(方法10-35_90分钟)纯化从而得到N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基)-3-(4-异丙基哌嗪- 1-基)丙酰胺(61mg，0.11mmol，100％)。实施例37
5-(2-(3-(2-吗啉代乙酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)- -1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0212]向5-(2-(3-(2-氯乙酰氨基)苯基)-喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1- 甲酸叔丁酯(1.0g，1.89mmol)在DMF∶THF(3mL∶4mL)中的混悬液中加入吗啉(1.8mL，20.6mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2.5h。将该反应混合物在真空下浓缩从而除去挥发性物质。将所述残余物倾倒入冰-水并将所得到的白色固体过滤且在高真空下干燥数小时。将所述粗制产物使用绝对EtOH重结晶从而得到5-(2-(3-(2-吗啉代乙酰氨基)-苯基) 喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(830mg，75％)。实施例38
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基)-2-吗啉代乙酰胺

[0213]向5-(2-(3-((R)-2-(叔丁氧羰基)丙酰氨基)苯基)-喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(805mg，1.39mmol)中加入1∶1 TFA∶CH2Cl2 溶液(10mL)并在室温下搅拌3小时。加入另外部分TFA(1.5mL)并搅拌另外2小时。将该反应混合物用乙醚(200mL)稀释并将固体过滤且在高真空下干燥数小时从而得到N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基)-2-吗啉代乙酰胺(917mg，100％)。实施例39
5-(2-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑- 1-甲酸叔丁酯

[0214]将2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸(34mg，0.22mmol)、PyBOP(11 mg，0.22mmol)、DIEA(300μL，1.72mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的混悬液在室温下搅拌10-15分钟。将该活化酸溶液加至5-(2-(3-氨基苯基) 喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.22mmol)及CH2Cl2 (1mL)的混悬液中。将该反应混合物在室温下搅拌1.5小时。如上所述活化另外1当量的酸并将其再加至该反应混合物中。搅拌16小时，用更多的CH2Cl2稀释并用H2O(3x)萃取。将有机层在Na2SO4下干燥并在真空下浓缩从而得到所需产物5-(2-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯。实施例40
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基)-2- -(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺

[0215]向5-(2-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)苯基)-喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(22mmol)中加入1∶1 TFA∶CH2Cl2溶液(2 mL) 并在室温下搅拌2小时。将该反应混合物在真空下浓缩并将所述粗制产物通过制备型HPLC(方法10-35_90分钟)纯化从而得到N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(33mg， 33％)。实施例41
5-(2-(3-(吗啉-4-甲酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)- -1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0216]向5-(2-(3-氨基苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯 (100mg，0.22mmol)及吗啉-4-羰基氯化物(51μL，0.44mmol)在CH2Cl2 (2 mL)中的混悬液中加入Et3N(61μL，0.44mmol)及催化量的DMAP。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，此后加入每种2当量的吗啉-4- 羰基氯化物及Et3N。搅拌2小时后，加入另外2当量的所述氯化物和 Et3N二者并继续在环境温度下搅拌16小时。将所述反应在真空下浓缩并将所述残余物在硅胶上通过快速色谱法(12∶1 CH2Cl2∶MeOH)纯化。分离所述产物5-(2-(3-(吗啉-4-甲酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑- 1-甲酸叔丁酯(80mg，65％)。实施例42
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺

[0217]向5-(2-(3-(吗啉-4-甲酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑- 1-甲酸叔丁酯(25mg，0.044mmol)中加入1∶1 TFA∶CH2Cl2溶液(2mL) 并在室温下搅拌2小时。将该反应混合物在真空下浓缩并将所述产物与乙醚一起研磨从而得到N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基)吗啉-4-甲酰胺(24 mg，100％)。实施例43
5-(2-(3-(1-甲基哌嗪-4-甲酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)- 1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0218]向5-(2-(3-氨基苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯 (100mg，0.22mmol)及4-甲基哌嗪-1-羰基氯化物盐酸盐(88mg，0.44 mmol)在CH2Cl2(2mL)中的混悬液中加入Et3N(92μL，0.66mmol)及催化量的DMAP。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，此后加入2当量的4-甲基哌嗪-1-羰基氯化物盐酸盐及3当量的Et3N。继续在环境温度下搅拌16小时。并将该反应在真空下浓缩且将所述残余物在硅胶上通过快速色谱法(8∶1 CH2Cl2∶MeOH)纯化。分离所述产物5-(2-(3-(1-甲基哌嗪-4-甲酰氨基)苯基)-喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(160 mg，100％)。实施例44
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基)- -4-甲基哌嗪-1-甲酰胺

[0219]向5-(2-(3-(1-甲基哌嗪-4-甲酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)- 1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(165mg，0.22mmol)中加入1∶1 TFA∶CH2Cl2溶液 (6mL)并在室温下搅拌2小时。将该反应混合物在真空下浓缩并放置在高真空下数小时。将所述粗制产物通过制备型HPLC(方法25-50_70分钟)纯化从而得到N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(88mg，69％)。实施例45
5-(2-(3-(3，3-二甲基脲基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)- -1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0220]向5-(2-(3-氨基苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯 (75mg，0.17mmol)及二甲基氨基甲酰氯(30μL，0.33mmol)在CH2Cl2(2 mL)中的混悬液中加入Et3N(46μL，0.33mmol)及催化量的DMAP。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，此后加入每种2当量的二甲基氨基甲酰氯及Et3N。搅拌2小时后，加入另外2当量的所述氯化物及Et3N 二者。当第三次加入所述氯化物及Et3N时，所述温度升至45℃。将该反应混合物搅拌48小时。在真空下浓缩将所述残余物在硅胶上通过快速色谱法(10∶1 CH2Cl2∶MeOH)纯化。分离所述产物5-(2-(3-(3，3-二甲基脲基)苯基)-喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(62mg，70％)。实施例46
3-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基)-1，1-二甲基脲

[0221]向5-(2-(3-(3，3-二甲基脲基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1- 甲酸叔丁酯(50mg，0.10mmol)中加入1∶1 TFA∶CH2Cl2溶液(3mL)并在室温下搅拌2小时。将该反应混合物在真空下浓缩并放置在高真空下数小时。将所述粗制产物与乙醚一起研磨并将所述黄色固体通过制备型 HPLC(方法25-50_70分钟)纯化从而得到3-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基)-1，1-二甲基脲(36mg，86％)。实施例47
5-(2-(3-(3-苄基脲基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)- -1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0222]向5-(2-(3-氨基苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯 (150mg，0.33mmol)及1-(异氰酸基甲基)苯(162μL，1.32mmol)在 CH2Cl2(2mL)中的混悬液中加入Et3N(1.38mL，9.9mmol)。将该反应混合物在室温搅拌4小时并在真空下浓缩。将所述残余物使用MeOH及数滴CH2Cl2研磨从而得到5-(2-(3-(3-苄基脲基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H- 吲唑-1-甲酸叔丁酯(100mg，52％)。实施例48
1-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基)-3-苄基脲

[0223]向5-(2-(3-(3-苄基脲基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(30mg，0.051mmol)中加入1∶1 TFA∶CH2Cl2溶液(2mL)并在室温下搅拌2小时。将该反应混合物在真空下浓缩并放置在高真空下数小时。将所述粗制产物与乙醚一起研磨从而得到1-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基)-3-苄基脲(25mg，100％)。实施例49
5-(2-(3-(哌啶-4-甲酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)- -1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0224]将5-(2-(3-氨基苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯 (126mg，0.278mmol)、1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-甲酸(79mg，0.347 mmol)、PyBOP(212mg，0.455mmol)及DIEA(250μL，1.43mmol)在 CH2Cl2(10mL)中的混悬液在室温下搅拌72小时。将反应混合物用更多 CH2Cl2(50mL)的稀释并用H2O(3x)萃取。将有机层在Na2SO4下干燥并在真空下浓缩。将粗制产物通过制备型TLC纯化从而得到所需产物5- (2-(3-(哌啶-4-甲酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯。实施例50
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基)哌啶-4-甲酰胺

[0225]向5-(2-(3-(哌啶-4-甲酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑- 1-甲酸叔丁酯(mg，mmol)中加入1∶1 TFA∶CH2Cl2溶液(4mL)并在室温下搅拌2小时。该反应混合物在真空下浓缩并放置在高真空下数小时。将所述粗制产物与乙醚一起研磨从而得到N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯基)哌啶-4-甲酰胺(97mg，0.21mmol，75％，经历两个步骤)。实施例51
5-(2-(3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)- -1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0226]将5-(2-(3-羟基苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯 (0.800g，1.76mmol)、2-溴乙酸叔丁酯(130μL，0.88 mmol)及K2CO3 (0.972g，7.04mmol)在DMF(35mL)中的混合物在80℃下加热2小时。此时，加入另外的2-溴乙酸叔丁酯(130μL，0.88mmol)，继续在80℃ 下加热另外1.5小时。将所述混合物冷却至室温并在真空下浓缩。用 CH2Cl2稀释并用水(3x)萃取。在Na2SO4下干燥并在真空下浓缩从而得到5-(2-(3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1- 甲酸叔丁酯(0.950g，1.68mmol，95％)。实施例52
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)乙酸

[0227]将5-(2-(3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)苯基)-喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯的溶液在CH2Cl2(2mL)及TFA(2mL)中搅拌 1小时。在真空下除去所述挥发性物质并将所述残余物与乙醚一起研磨。将所述粗制产物使用制备型HPLC(方法10-35_90分钟)纯化从而得到2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)乙酸(0.43mg，0.10 mmol)。实施例53
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)- -N-异丙基-N-甲基乙酰胺

[0228]将2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)乙酸(120 mg，0.29mmol)、PyBOP(150mg，0.29mmol)、DIEA(152μL，0.87mmol) 在CH2Cl2(5mL)中的混悬液在室温下搅拌10-15分钟。向该活化酸溶液中加入N-甲基丙烷-2-胺(30μL，0.29mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时并在真空下浓缩。将所述粗制产物使用制备型HPLC(方法 5-25-50_80分钟)纯化并进一步用乙醚和数滴CH2Cl2洗涤从而得到2-(3- (4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-异丙基-N-甲基乙酰胺 (12mg，0.025mmol，9％)。实施例54
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-(2- 甲氧基乙基)乙酰胺

[0229]将2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)乙酸(100 mg，0.24mmol)、PyBOP(125mg，0.24mmol)、DIEA(125μL，0.72mmol) 在CH2Cl2∶DMF(4mL∶0.5mL)中的混悬液在室温下搅拌10-15分钟。向该活化酸溶液中加入2-甲氧基乙烷胺(21μL，0.24mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌3小时。在真空下浓缩并将所述粗制产物使用制备型 HPLC(方法10-35_90分钟)纯化并进一步用乙醚及数滴CH2Cl2洗涤从而得到2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺(25mg，0.053mmol，22％)。实施例55
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-(吡啶-3-基)乙酰胺

[0230]将2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)乙酸(100 mg，0.24mmol)、PyBOP(125mg，0.24mmol)、DIEA(250μL，0.44mmol) 在CH2Cl2∶DMF(4mL∶1mL)中的混悬液在室温下搅拌10-15分钟。向该活化酸溶液中加入3-氨基吡啶(23mg，0.24mmol)并将该反应混合物在50℃搅拌1.5小时。在真空下浓缩并将所述粗制产物使用制备型 HPLC(方法10-35_90分钟)纯化从而得到2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-(吡啶-3-基)乙酰胺(11mg，0.023mmol，9％)。实施例56
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-1- -(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮

[0231]将2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)乙酸(100 mg，0.24mmol)、PyBOP(125mg，0.24 mmol)、DIEA(125μL，0.24mmol) 在CH2Cl2(5mL)中的混悬液在室温下搅拌10-15分钟。向该活化酸溶液中加入1-甲基哌嗪(27μL，0.24mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌 1.5小时。在真空下浓缩并将所述粗制产物使用制备型HPLC(方法10- 35_90分钟)纯化从而得到2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(32mg，0.065mmol，27％)。实施例57
2-氯-N-(2-(二甲基氨基)乙基)乙酰胺

[0232]将2-氯乙酸(214mg，2.27mmol)、PyBOP(1.18，2.27mmol)、 DIEA(1.18mL，6.81mmol)在CH2Cl2(1mL)中的混悬液在室温下搅拌 10-15分钟。将该活化酸溶液加至N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺(249μL， 2.27mmol)及CH2Cl2(4mL)的混悬液中。将该反应混合物在室温下搅拌 1.5小时。用另外的CH2Cl2稀释并用H2O(3x)萃取。将有机层在Na2SO4 下干燥并在真空下浓缩从而得到所需产物2-氯-N-(2-(二甲基氨基)乙基) 乙酰胺。实施例58
5-(2-(3-(2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0233]将5-(2-(3-羟基苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯 (80mg，0.18mmol)、2-氯-N-(2-(二甲基氨基)-乙基)乙酰胺(40mg，0.25 mmol)、K2CO3(162mg，1.17mmol)在DMF(5mL)中的混悬液在室温下搅拌4小时，此时，加入每种2当量的2-氯-N-(2-(二甲基氨基)-乙基)乙酰胺及K2CO3。继续搅拌16小时。在真空下浓缩从而得到所述粗制5- (2-(3-(2-(2-(二甲基氨基)-乙基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.18mmol)。实施例59
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-(2- (二甲基氨基)乙基)乙酰胺

[0234]向5-(2-(3-(2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.18mmol)中加入1∶1 TFA∶CH2Cl2溶液(2mL)并在室温下搅拌2小时。将该反应混合物在真空下浓缩并将所述粗制产物通过制备型HPLC(方法10-35_90分钟)纯化从而得到2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)乙酰胺(19mg，0.039mmol，22％)。实施例60
5-(2-(3-(2-异丙氧基-2-氧代乙氧基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)- 1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0235]将5-(2-(3-羟基苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯 (120mg，0.26mmol)、2-氯乙酸异丙酯(45mL，0.36mmol)、K2CO3(125 μL，0.24mmol)在DMF(5mL)中的混悬液在室温下搅拌2小时。在真空下浓缩从而得到所述粗制5-(2-(3-(2-异丙氧基-2-氧代乙氧基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯()(0.26mmol)。实施例61
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)乙酸异丙酯

[0236]向5-(2-(3-(2-异丙氧基-2-氧代乙氧基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)- 1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.26mmol)在1，4-二烷(0.5mL)中的混悬液中加入氯化氢在1，4-二烷中的4M溶液(3mL)并在室温下搅拌16小时。将该反应混合物在真空下浓缩，并将残余物使用制备型HPLC(方法 10-35_90分钟)纯化从而得到2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)乙酸异丙酯(28mg，0.062mmol，24％)。实施例62
5-(2-(3-(唑-2-基甲氧基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)- 1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0237]将5-(2-(3-羟基苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯 (100mg，0.22mmol)、2-(氯甲基)唑(31mg，0.26mmol)、KI(44mg， 0.27mmol)、及K2CO3(122mg，0.88mmol)在干燥DMF(1.5mL)中的混悬液在70℃下搅拌1小时。将所述混合物倾倒入水中，过滤，在高真空下干燥数小时从而得到5-(2-(3-(唑-2-基甲氧基)苯基)-喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯。实施例63
N-(1H-吲唑-5-基)-2-(3-(唑-2-基甲氧基)苯基)喹唑啉-4-胺

[0238]向5-(2-(3-(2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-2-氧代乙氧基)-苯基) 喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯中加入1∶1 TFA∶CH2Cl2溶液(3 mL)并在室温下搅拌2小时。将该反应混合物在真空下浓缩并将所述粗制产物通过制备型HPLC(方法20-45_90分钟)纯化从而得到N-(1H-吲唑 -5-基)-2-(3-(唑-2-基甲氧基)苯基)喹唑啉-4-胺(12mg，0.028mmol)。实施例64
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-1-吗啉代乙酮

[0239]将2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)乙酸(80 mg，0.16mmol)、PyBOP(46mg，0.088mmol)、DIEA(28μL，0.16mmol) 在干燥CH2Cl2∶DMF(2∶0.1mL)中的混悬液在室温下搅拌15分钟。向该活化酸溶液中加入吗啉(8.7mg，0.10mmol)。30分钟后，加入1.0 当量DIEA及0.55当量PyBOP。将该溶液搅拌15分钟后，加入0.65 当量吗啉并将所述混合物搅拌另外30分钟。在真空中除去所述溶剂并将所述粗制产物使用制备型HPLC(20-45_90分钟)纯化从而得到2-(3- (4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-1-吗啉代乙酮(13mg，0.027 mmol，17％)。实施例65
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺

[0240]向2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)乙酸(80 mg，0.16mmol)在干燥CH2Cl2∶DMF(2.0∶0.1mL)中的溶液中，加入DIEA (29μL，0.16mmol)及PyBOP(46mg，0.088mmol)。将所述混合物在室温下搅拌15分钟后，将甲胺鼓泡通过所述溶液持续15分钟。加入另外1.0当量DIEA及0.55当量PyBOP，将该溶液搅拌15分钟后，接着将甲胺鼓泡另外15分钟。在真空下除去所述溶剂并将所述粗制物质通过制备型HPLC(方法20-45_90分钟)纯化从而得到2-(3-(4-(1H-吲唑-5- 基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺(46mg，0.11mmol，68％)。实施例66
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N，N-二甲基乙酰胺

[0241]向2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)乙酸(80 mg，0.16mmol)在干燥CH2Cl2∶DMF(2.0∶0.1mL)中的溶液中，加入DIEA (29μL，0.16mmol)及PyBOP(46mg，0.088mmol)。将所述混合物在室温下搅拌15分钟后，将二甲胺鼓泡通过所述溶液持续15分钟。加入另外1.0当量DIEA及0.55当量PyBOP，将该溶液搅拌15分钟后，接着将二甲胺鼓泡另外15分钟。在真空下除去所述溶剂并将所述粗制物质通过制备型HPLC(方法20-45_90分钟)纯化从而得到2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N，N-二甲基乙酰胺(26mg，0.059 mmol，37％)。实施例67
5-(2-(3-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)苯基)喹唑啉-4- 基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0242]将5-(2-(3-羟基苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯 (50mg，0.11mmol)、2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑(22mg，0.13mmol)、 KI(22mg，0.13mmol)、K2CO3(76mg，0.55mmol)在无水DMF(1.2mL) 中的溶液在50℃下加热100分钟。加入每种1.2当量的2-(氯甲基)-1- 甲基-1H-咪唑及KI并加热另外35分钟。加入每种2.4当量的2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑及KI和2.0当量K2CO3并加热1小时。将所述溶液用CH2Cl2稀释并用饱和NaCl水溶液(2x)洗涤。将所述有机相在Na2SO4 下干燥并在真空下浓缩从而得到5-(2-(3-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)- 苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯。实施例68
N-(1H-吲唑-5-基)-2-(3-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)苯基)- -喹唑啉-4-胺

[0243]向5-(2-(3-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)苯基)-喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯中加入1∶1 TFA∶CH2Cl2溶液(2mL)并在室温下搅拌2小时。将该反应混合物在真空下浓缩并将所述粗制产物通过制备型HPLC(方法10-35_90分钟)纯化从而得到N-(1H-吲唑-5-基)-2-(3-((1- 甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)苯基)-喹唑啉-4-胺(5.4mg，0.012mmol)。实施例69
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N- (环丙基甲基)乙酰胺

[0244]将2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)乙酸(80 mg，0.16mmol)、PyBOP(46mg，0.088mmol)、DIEA(28μL，0.16mmol) 在干燥CH2Cl2∶DMF(2∶0.1mL)中的混悬液在室温下搅拌15分钟。向该活化酸溶液中加入环丙基甲胺(7.1mg，0.10mmol)。30分钟后，加入1.0当量的DIEA及0.55当量的PyBOP。将该溶液搅拌15分钟后，加入0.65当量的环丙基甲胺并将所述混合物搅拌另外30分钟。在真空下除去所述溶剂并将所述粗制产物使用制备型HPLC(20-45_90分钟)纯化从而得到2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-(环丙基甲基)乙酰胺(60mg，0.13mmol，81％)。实施例70
(3R)-3-(2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)乙酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

[0245]将2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)乙酸(67 mg，0.13mmol)、PyBOP(37mg，0.072mmol)、DIEA(23μL，0.13mmol) 在干燥CH2Cl2∶DMF(2∶0.1mL)中的混悬液在室温下搅拌15分钟。向该活化酸溶液中加入(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(16mg，0.084 mmol)。30分钟后，加入1.0当量的DIEA及0.55当量的PyBOP。将该溶液搅拌15分钟后，加入0.65当量的(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯并将所述混合物搅拌另外30分钟。在真空下除去所述溶剂从而得到所述粗制(3R)-3-(2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)乙酰氨基) 吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。实施例71
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)- -N-((R)-吡咯烷-3-基)乙酰胺

[0246]向(3R)-3-(2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)乙酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯中加入1∶1 TFA∶CH2Cl2溶液(3mL)并在室温下搅拌2小时。将该反应混合物在真空下浓缩并将所述粗制产物通过制备型HPLC(方法10-35_90分钟)纯化从而得到2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-((R)-吡咯烷-3-基)乙酰胺(45mg，0.094 mmol)。实施例72
(3S)-3-(2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)乙酰氨基)吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯

[0247]将2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)乙酸(50 mg，0.098mmol)、PyBOP(28mg，0.054mmol)、DIEA(17μL，0.098mmol) 在干燥CH2Cl2∶DMF(2∶0.1mL)中的混悬液在室温下搅拌15分钟。向该活化酸溶液中加入(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(16mg，0.084 mmol)。30分钟后，加入1.0当量的DIEA及0.55当量PyBOP。将所述溶液搅拌15分钟后，加入0.65当量的(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯并将所述混合物搅拌另外30分钟。在真空下除去所述溶剂从而得到所述粗制(3S)-3-(2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)乙酰氨基) 吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。实施例73
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)- N-((S)-吡咯烷-3-基)乙酰胺

[0248]向(3S)-3-(2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)乙酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯中加入1∶1 TFA∶CH2Cl2溶液(3mL)并在室温下搅拌2小时。将该反应混合物在真空下浓缩并将所述粗制产物通过制备型HPLC(方法10-35_90分钟)纯化从而得到2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-((S)-吡咯烷-3-基)乙酰胺(33mg，0.069 mmol)。实施例74
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)- N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺

[0249]将2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)乙酸(70 mg，0.14mmol)、PyBOP(40mg，0.077mmol)、DIEA(24μL，0.14mmol) 在干燥CH2Cl2∶DMF(2∶0.1mL)中的混悬液在室温下搅拌15分钟。向该活化酸溶液中加入1-甲基哌啶-4-胺(10mg，0.091mmol)。30分钟后，加入1.0当量的DIEA及0.55当量的PyBOP。将所述溶液搅拌15分钟后，加入0.65当量的1-甲基哌啶-4-胺并将所述混合物搅拌另外30分钟。在真空下除去所述溶剂并将所述粗制产物使用制备型HPLC(10-35_90 分钟)纯化从而得到2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N- (1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(49mg，0.097mmol，69％)。实施例75
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)- N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺

[0250]将2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)乙酸(70 mg，0.14mmol)、PyBOP(40mg，0.077mmol)、DIEA(24μL，0.14mmol) 在干燥CH2Cl2∶DMF(2∶0.1mL)中的混悬液在室温下搅拌15分钟。向该活化酸溶液中加入四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐(13mg，0.091mmol)。 30分钟后，加入1.0当量的DIEA及0.55当量的PyBOP。将所述溶液搅拌15分钟后，加入0.65当量的四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐并将所述混合物搅拌另外30分钟。在真空下除去所述溶剂并将所述粗制产物使用制备型HPLC(15-40_90分钟)纯化从而得到2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基) 喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺(32mg，0.065 mmol，46％)。实施例76
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)- N-((R)-四氢呋喃-3-基)乙酰胺

[0251]将2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)乙酸(70 mg，0.14mmol)、PyBOP(40mg，0.077mmol)、DIEA(24μL，0.14mmol) 在干燥CH2Cl2∶DMF(2∶0.1mL)中的混悬液在室温下搅拌15分钟。向该活化酸溶液中加入(R)-4-甲基苯磺酸四氢呋喃-3-胺盐(24mg，0.091 mmol)。30分钟后，加入1.0当量的DIEA及0.55当量的PyBOP。将所述溶液搅拌15分钟后，加入0.65当量的(R)-4-甲基苯磺酸四氢呋喃- 3-胺盐并将所述混合物搅拌另外30分钟。在真空下除去所述溶剂并将所述粗制产物使用制备型HPLC(15-40_90分钟)纯化从而得到2-(3-(4- (1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-((R)-四氢呋喃-3-基)乙酰胺 (41mg，0.085mmol，61％)。实施例77
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-1-(哌啶-1-基)乙酮

[0252]将2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)乙酸(70 mg，0.14mmol)、PyBOP(40mg，0.077mmol)、DIEA(24μL，0.14mmol) 在干燥CH2Cl2∶DMF(2∶0.1mL)中的混悬液在室温下搅拌15分钟。向该活化酸溶液中加入哌啶(7.7mg，0.091mmol)。30分钟后，加入1.0 当量的DIEA及0.55当量的PyBOP。将所述溶液搅拌15分钟后，加入 0.65当量的哌啶并将所述混合物搅拌另外30分钟。在真空下除去所述溶剂并将所述粗制产物使用制备型HPLC(25-55_90分钟)纯化从而得到 2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-1-(哌啶-1-基)乙酮(29 mg，0.061mmol，43％)。实施例78
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-叔丁基乙酰胺

[0253]将2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)乙酸(70 mg，0.14mmol)、PyBOP(40mg，0.077mmol)、DIEA(24μL，0.14mmol) 在干燥CH2Cl2∶DMF(2∶0.1mL)中的混悬液在室温下搅拌15分钟。向该活化酸溶液中加入2-甲基丙烷-2-胺(6.7mg，0.091mmol)。30分钟后，加入1.0当量的DIEA及0.55当量的PyBOP。将所述溶液搅拌15 分钟后，加入0.65当量的2-甲基丙烷-2-胺并将所述混合物搅拌另外30 分钟。在真空下除去所述溶剂并将所述粗制产物使用制备型HPLC(25- 55 90分钟)纯化从而得到2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-叔丁基乙酰胺(36 mg，0.061mmol，55％)。实施例79
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-乙基乙酰胺

[0254]将2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)乙酸(70 mg，0.14mmol)、PyBOP(40mg，0.077mmol)、DIEA(24μL，0.14mmol) 在干燥CH2Cl2∶DMF(2∶0.1mL)中的混悬液在室温下搅拌15分钟。向该活化酸溶液中加入乙胺盐酸盐(7.4mg，0.091mmol)。30分钟后，加入1.0当量的DIEA及0.55当量的PyBOP。将所述溶液搅拌15分钟后，加入0.65当量的乙胺盐酸盐并将所述混合物搅拌另外30分钟。在真空下除去所述溶剂并将所述粗制产物使用制备型HPLC(15-40_90分钟)纯化从而得到2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-乙基乙酰胺(19mg，0.043mmol，31％)。实施例80
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-环丁基乙酰胺

[0255]将2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)乙酸(70 mg，0.14mmol)、PyBOP(40mg，0.077mmol)、DIEA(24μL，0.14mmol) 在干燥CH2Cl2∶DMF(2∶0.1mL)中的混悬液在室温下搅拌15分钟。向该活化酸溶液中加入环丁胺(6.5mg，0.091mmol)。30分钟后，加入1.0 当量的DIEA及0.55当量的PyBOP。将所述溶液搅拌15分钟后，加入 0.65当量的环丁胺并将所述混合物搅拌另外30分钟。在真空下除去所述溶剂并将所述粗制产物使用制备型HPLC(25-50_90分钟)纯化从而得到2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-环丁基乙酰胺(36 mg，0.077mmol，55％)。实施例81
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-(氰基甲基)乙酰胺

[0256]将2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)乙酸(70 mg，0.14mmol)、PyBOP(40mg，0.077mmol)、DIEA(24μL，0.14mmol) 在干燥CH2Cl2∶DMF(2∶0.1mL)中的混悬液在室温下搅拌15分钟。向该活化酸溶液中加入氨基乙腈单硫酸盐(monosulfate)(14mg，0.091 mmol)。30分钟后，加入1.0当量的DIEA及0.55当量的PyBOP。将所述溶液搅拌15分钟后，加入0.65当量的氨基乙腈单硫酸盐并将所述混合物搅拌另外30分钟。在真空下除去所述溶剂并将所述粗制产物使用制备型HPLC(15-40_90分钟)纯化从而得到2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基) 喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-(氰基甲基)乙酰胺(12mg，0.027mmol，19％)。实施例82
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-异丙基乙酰胺

[0257]将2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)乙酸(70 mg，0.14mmol)、PyBOP(40mg，0.077mmol)、DIEA(24μL，0.14mmol) 在干燥CH2Cl2∶DMF(2∶0.1mL)中的混悬液在室温下搅拌15分钟。向该活化酸溶液中加入丙烷-2-胺(5.4mg，0.091mmol)。30分钟后，加入 1.0当量的DIEA及0.55当量的PyBOP。将所述溶液搅拌15分钟后，加入0.65当量的丙烷-2-胺并将所述混合物搅拌另外30分钟。在真空下除去所述溶剂并将所述粗制产物使用制备型HPLC(25-50_90分钟)纯化从而得到2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-异丙基乙酰胺(40mg，0.086mmol，61％)。实施例83
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-(R)-仲丁基乙酰胺

[0258]将2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)乙酸(70 mg，0.14mmol)、PyBOP(40mg，0.077mmol)、DIEA(24μL，0.14mmol) 在干燥CH2Cl2∶DMF(2∶0.1mL)中的混悬液在室温下搅拌15分钟。向该活化酸溶液中加入(R)-丁烷-2-胺(6.6mg，0.091mmol)。30分钟后，加入1.0当量的DIEA及0.55当量的PyBOP。将所述溶液搅拌15分钟后，加入0.65当量的(R)-丁烷-2-胺并将所述混合物搅拌另外30分钟。在真空下除去所述溶剂并将所述粗制产物使用制备型HPLC(15-40_90 分钟)纯化从而得到2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N- (R)-仲丁基乙酰胺(34mg，0.073mmol，52％)。实施例84
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)乙酰胺

[0259]向2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)乙酸(70 mg，0.14mmol)在干燥CH2Cl2∶DMF(2.0∶0.1mL)中的溶液中，加入DIEA (24μL，0.14mmol)及PyBOP(40mg，0.077mmol)。将所述混合物在室温下搅拌15分钟后，将氨鼓泡通过所述溶液持续15分钟。将所述溶液搅拌15分钟后加入另外1.0当量的DIEA及0.55当量的PyBOP，接着将氨鼓泡持续另外15分钟。在真空下除去所述溶剂并将所述粗制物质通过制备型HPLC(方法10-35_90分钟)纯化从而得到2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)乙酰胺(27mg，0.066mol，47％)。实施例85
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-(2，2，2- 三氟乙基)乙酰胺

[0260]将2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)乙酸(70 mg，0.14mmol)、PyBOP(40mg，0.077mmol)、DIEA(24μL，0.14mmol) 在干燥CH2Cl2∶DMF(2∶0.1mL)中的混悬液在室温下搅拌15分钟。向该活化酸溶液中加入2，2，2-三氟乙胺(9.0mg，0.091mmol)。30分钟后，加入1.0当量的DIEA及0.55当量的PyBOP。将所述溶液搅拌15分钟后，加入0.65当量的2，2，2-三氟乙胺并将所述混合物搅拌另外30分钟。在真空下除去所述溶剂并将所述粗制产物使用制备型HPLC(25-50_90 分钟)纯化从而得到2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N- (2，2，2-三氟乙基)乙酰胺(16mg，0.032mmol，23％)。实施例86
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-环己基乙酰胺

[0261]将2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)乙酸()(70 mg，0.14mmol)、PyBOP(40mg，0.077mmol)、DIEA(24μL，0.14mmol) 在干燥CH2Cl2∶DMF(2∶0.1mL)中的混悬液在室温下搅拌15分钟。向该活化酸溶液中加入环己胺(9.0mg，0.091mmol)。30分钟后，加入1.0 当量的DIEA及0.55当量的PyBOP。将所述溶液搅拌15分钟后，加入 0.65当量的环己胺并将所述混合物搅拌另外30分钟。在真空下除去所述溶剂并将所述粗制产物使用制备型HPLC(20-50_90分钟)纯化从而得到2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-环己基乙酰胺(27 mg，0.055mmol，39％)。实施例87
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)- N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)乙酰胺

[0262]将2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)乙酸(70 mg，0.14mmol)、PyBOP(40mg，0.077mmol)、DIEA(24μL，0.14mmol) 在干燥CH2Cl2∶DMF(2∶0.1mL)中的混悬液在室温下搅拌15分钟。向该活化酸溶液中加入2-甲基丁-3-炔-2-胺(7.6mg，0.091mmol)。30分钟后，加入1.0当量的DIEA及0.55当量的PyBOP。将所述溶液搅拌 15分钟后，加入0.65当量的2-甲基丁-3-炔-2-胺并将所述混合物搅拌另外30分钟。在真空下除去所述溶剂并将所述粗制产物使用制备型HPLC (20-45_90分钟)纯化从而得到2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)乙酰胺(22mg，0.046mmol，33％)。实施例88
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-新戊基乙酰胺

[0263]将2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)乙酸(70 mg，0.14mmol)、PyBOP(40mg，0.077mmol)、DIEA(24μL，0.14mmol) 在干燥CH2Cl2∶DMF(2∶0.1mL)中的混悬液在室温下搅拌15分钟。向该活化酸溶液中加入2，2-二甲基丙烷-1-胺(7.9mg，0.091mmol)。30分钟后，加入1.0当量的DIEA及0.55当量的PyBOP。将所述溶液搅拌 15分钟后，加入0.65当量的2，2-二甲基丙烷-1-胺并将所述混合物搅拌另外30分钟。在真空下除去所述溶剂并将所述粗制产物使用制备型 HPLC(25-50_90分钟)纯化从而得到2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉- 2-基)苯氧基)-N-新戊基乙酰胺(40mg，0.083mmol，59％)。实施例89
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-(丙-2-炔基)乙酰胺

[0264]将2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)乙酸(70 mg，0.14mmol)、PyBOP(40mg，0.077mmol)、DIEA(24μL，0.14mmol) 在干燥CH2Cl2∶DMF(2∶0.1mL)中的混悬液在室温下搅拌15分钟。向该活化酸溶液中加入丙-2-炔-1-胺(5.0mg，0.091mmol)。30分钟后，加入1.0当量的DIEA及0.55当量的PyBOP。将所述溶液搅拌15分钟后，加入0.65当量的丙-2-炔-1-胺并将所述混合物搅拌另外30分钟。在真空下除去所述溶剂并将所述粗制产物使用制备型HPLC(15-28_90分钟及 0-15_90分钟)纯化从而得到2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-(丙-2-炔基)乙酰胺(14mg，0.031mmol，22％)。实施例90
2-溴-N-异丙基乙酰胺

[0265]将异-丙基胺(5.0g，7.20mL，84.6mmole)在63mL二氯乙烷中的溶液冷却至-10℃。向其中加入α-溴乙酰基溴(8.53g，3.68mL， 42.3mmole)在10.5mL二氯乙烷中的溶液。将该反应混合物搅拌10分钟。将所述异-丙基铵氢溴酸盐从所述混合物过滤，然后将所述滤液在真空下浓缩从而得到白色固体状的2-溴-N-异丙基乙酰胺(5.30g，29.4 mmol 70％)。实施例91
5-(2-(3-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑- 1-甲酸叔丁酯

[0266]将5-(2-(3-羟基苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯 (0.3g，0.66mmol)、N-异丙基溴乙酰胺(0.132g，0.726mmole)、及K2CO3 (0.183g，1.32mmole)在DMF(3.6mL)中的溶液在30℃下加热过夜。将所述粗制产物倾倒到冰-水(大约50mL)上并将所述混悬液搅拌大约0.5 小时，过滤并干燥(Na2SO4)。将所述粗制产物从无水EtOH(10mL)中重结晶从而得到5-(2-(3-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙氧基)-苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.160g，mmol，45％)。实施例92
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-异丙基乙酰胺

[0267]将5-(2-(3-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(4.30g，7.79mmole)在TFA(20mL)及CH2Cl2 (20mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。将该反应混合物在真空下浓缩，并向所述粗制残余物中加入大约50mL Et2O。将所得到的亮黄色混悬液搅拌15分钟并过滤且干燥得到2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基) 苯氧基)-N-异丙基乙酰胺三氟乙酸盐(4.1g，mmol，％)。实施例93
4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰胺

[0268]向4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸(4.95g，21.8mmol)在无水苯 (30mL)中的混悬液中加入SOCl2(1.75mL)。将所得到的混合物在75℃ 下加热3.5小时。在减压下蒸发所述溶剂并将所述残余物在高真空下干燥。将所述残余物溶解于无水THF(30mL)中并冷却至0℃。向该经冷却的溶液中加入氨在THF中的饱和溶液(大约50mL)。开始形成沉淀并在室温下继续搅拌12小时。在减压下除去所述溶剂并将所述残余物在高真空下干燥从而得到4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰胺(6.0g)，其不经进一步纯化就使用。HPLC保留时间4.438分钟。实施例94
2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酰胺

[0269]将4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酰胺(5.8g，25.6mmol)在 DME/MeOH的1∶1混合物(总体积200ml)中的混悬液以及10％Pd/C (0.7g)在室温下使用充有氢气的气球氢化。将该反应搅拌16小时并将该反应混合物经Celite过滤。将所述Celite垫用MeOH/CH2Cl2的1∶1 混合物(200mL)洗涤。然后将所述滤液在真空下浓缩并在高真空下干燥过夜从而得到2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酰胺(5.0g，25.5mmol，99％)。 HPLC保留时间2.303分钟。实施例95
4，5-二-甲氧基-2-(3-氟-4-(苯基)苯基)苯甲酰胺

[0270]向2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酰胺(3.1g，15.8mmol)在CHCl3 (100mL)中的溶液中加入作为在CHCl3(40mL)及吡啶(12mL)中的溶液的酰氯(3.41g，15.8mmol)。将所得到的混合物在室温下搅拌16小时。然后将所述混合物在55℃下加热2小时。在真空下除去所述挥发性物质并将所述残余物与水/1N HCl一起研磨得到固体，将其用1N HCl和水洗涤。将该固体在真空下干燥并用CH2Cl2洗涤且在真空下干燥从而得到所需产物(3.0g)，将其直接用于下一步骤。HPLC保留时间8.33分钟。实施例96
2-(3-氟-4-(苯基)苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮

[0271]将所述4，5-二-甲氧基-2-(3-氟-4-(苯基)苯基)-苯甲酰胺(4.25g) 在2N NaOH(120mL)中的混悬液在105℃下加热5小时。使所述混合物冷却至室温。将所述混合物在伴随冷却下用6N HCl中和。析出固体，将其经过滤收集并用Et2O及己烷洗涤从而得到所需产物2-(3-氟-4-(苯基) 苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(4.00g，10.6mmol，67％，经历两个步骤)。HPLC保留时间7.9分钟。实施例97
2-(3-氟-4-(苯基)苯基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮

[0272]将2-(3-氟-4-(苯基)苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮 (3.83g，10.2mmol)及蛋氨酸(2.1g，14.1mmol)在甲磺酸中的混合物在 110℃下加热4小时。加入另外的蛋氨酸(0.75g)并继续加热另外1.5小时。将该混合物冷却至室温并将其倾倒入冰-水(300mL)。分离出固体，将其经由过滤收集。将所述固体悬浮在饱和NaHCO3中且在泡腾平息之后再次经由过滤收集所述固体。将所述固体用水和EtOH洗涤从而得到所需产物2-(3-氟-4-(苯基)苯基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮 (3.2g，8.83mmol，87％)。HPLC保留时间7.06分钟。实施例98
乙酸2-(3-氟-4-(苯基)苯基)-7-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基酯

[0273]将2-(3-氟-4-(苯基)苯基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮 (3.2g，8.83mmol)、Ac2O(40mL)及吡啶(5mL)的混合物在105℃下加热4小时。将所述混合物倾倒在冰-水(300mL)上。将所述混合物搅拌1 小时，此时，将已形成的固体经由过滤收集。用水及EtOH洗涤所述固体并在真空下干燥从而得到所需产物乙酸2-(3-氟-4-(苯基)苯基)-7-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基酯。MS 405.2(M+1)HPLC保留时间8.23 分钟。实施例99
乙酸4-氯-2-(3-氟-4-(苯基)苯基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯

[0274]将乙酸2-(3-氟-4-(苯基)苯基)-7-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基酯(3.Og，7.42mmol)在SOCl2(60mL)中的混悬液与DMF(1.4 mL)一起在回流下加热5小时。使所述混合物冷却至室温并在真空下除去所述挥发性物质。将所述残余物吸收在CHCl3(300mL)中并用水(100 mL)、饱和NaHCO3(100mL)、水(100mL)及盐水(100mL)洗涤。将所述有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩从而得到所需产物乙酸4- 氯-2-(3-氟-4-(苯基)苯基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯(3.14g，7.42mmol， 100％)。HPLC保留时间11.30分钟(5-95-13方法)。实施例100
5-(6-乙酰氧基-2-(3-氟-4-(苯基)苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0275]将乙酸4-氯-2-(3-氟-4-(苯基)苯基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯 (3.14g，7.42mmol)及5-氨基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(1.85g，7.93mmol) 在IPA(180mL)中的混合物在95℃下加热5小时。将所述混合物冷却至室温并将所述固体经由过滤收集。将所述固体进行快速色谱处理(SiO2， CH2Cl2/MeOH)从而得到所需化合物5-(6-乙酰氧基-2-(3-氟-4-(苯基)苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(2.70g，4.36 mmol，59％)。MS 620.4 (M+1)。HPLC保留时间8.10分钟(5-95-13方法)。实施例101
5-(2-(3-氟-4-(苯基)苯基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1- 甲酸叔丁酯

[0276]将5-(6-乙酰氧基-2-(3-氟-4-(苯基)苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(2.6g)及28％NH4OH(2.8mL)在MeOH (160mL)中的混合物在室温下搅拌24小时。析出固体，将其经由过滤收集。将所述固体与己烷一起研磨并在真空下干燥从而得到所需化合物 5-(2-(3-氟-4-(苯基)苯基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1- 甲酸叔丁酯(0.6g)。MS 578.4(M+1)。HPLC保留时间7.66分钟。实施例102
5-(6-(2-氯乙氧基)-2-(3-氟-4-(苯基)苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-1H- 吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0277]将5-(2-(3-氟-4-(苯基)苯基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.61g，1.06mmol)、1-溴-2-氯乙烷(0.475g， 3.31mmol)及K2CO3(0.533g，3.86mmol)在DMF(5mL)中的混合物在85 ℃下加热2.5小时。使所述混合物冷却至室温，此时，将其倾倒入水中。固体析出，将其经由过滤收集并在真空下干燥。将所述残余物经由制备型TLC(SiO2，CH2Cl2∶MeOH 9∶1)纯化从而得到所需化合物5-(6-(2-氯乙氧基)-2-(3-氟-4-(苯基)苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.37g，0.578mmol，55％)。MS 640.3(M+1 Cl同位素模式)。实施例103
2-(3-氟-4-(苯基)苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基) 乙氧基)喹唑啉-4-胺

[0278]将5-(6-(2-氯乙氧基)-2-(3-氟-4-(苯基)苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4- 基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸酯(0.35g，0.55mmol)及4-甲基哌嗪在DMSO (1.5mL)中的混合物在85℃下加热3小时。使所述混合物冷却至室温，此时，将其倾倒入水(100mL)中。经由过滤收集所形成的固体并通过制备型TLC(SiO2，CH2Cl2∶MeOH 9∶1)纯化从而得到所需化合物。将下游的斑点分离，然后吸收在CH2Cl2(6mL)及TFA(5mL)中。将所述混合物在室温下搅拌2.5小时。在真空下除去所述挥发性物质从而得到固体，将其与Et2O一起研磨，过滤并在真空下干燥从而得到所需产物2-(3-氟 -4-(苯基)苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺(0.11g，0.184mmol，33％)。MS 604.5(M+1)。HPLC 保留时间5.10分钟。实施例104
6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-(3-氟-4-(苯基)苯基)-N- (1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺

[0279]向5-(6-(2-氯乙氧基)-2-(3-氟-4-(苯基)苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4- 基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸酯(0.26g，0.55mmol)在DMSO(3mL)中的冰冷溶液中鼓泡二甲基胺持续3-4分钟。将所述混合物在85℃下加热2小时。使所述混合物冷却至室温，此时，将其倾倒入水(100mL)。经由过滤收集所形成的固体并通过制备型TLC(SiO2，CH2Cl2∶MeOH 9∶1)纯化从而得到所需化合物。将该经纯化的化合物吸收在CH2Cl2(5mL)及TFA (5mL)中。将所述混合物在室温下搅拌3小时。在真空下除去所述挥发性物质从而得到固体，将其在真空下干燥从而得到所需产物6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-(3-氟-4-(苯基)苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(0.173g，0.315mmol，57％)。MS 548.5(M+)。HPLC保留时间 5.38分钟。实施例105
2-(3-氟-4-(苯基)苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基- 6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺

[0280]将5-(6-(2-氯乙氧基)-2-(3-氟-4-(苯基)苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4- 基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸酯(0.200g，0.31mmol)及吡咯烷(0.385g，5.41 mmol)在DMSO(1.5mL)中的混合物在75℃下加热1.5小时。使所述混合物冷却至室温，此时，将其倾倒入水(100mL)中。经由过滤收集所形成的固体并通过制备型TLC(SiO2，CH2Cl2∶MeOH 9∶1)纯化从而得到所需化合物2-(3-氟-4-(苯基)苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基-6-(2-(吡咯烷 -1-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺(0.15g，0.261mmol，84％)。MS 575.4(M+1) HPLC保留时间5.40分钟。实施例106
4，5-二-甲氧基-2-(3-苯基)苯基)苯甲酰胺

[0281]向2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酰胺(8.42g，38.86mmole)及吡啶 (11.64g，147.4mmole)在CHCl3(180mL)中的混合物中加入3-苯基苯甲酰氯(7.23g，36.86mmole)并将所述反应在室温下搅拌5小时。在真空下除去所述挥发性物质且所述产物2-(苯甲酰基氨基)-4，5-二甲氧基苯甲酰胺不经进一步纯化立即使用。HPLC保留时间7.92分钟。实施例107
2-[(3-苯基)苯基]-6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮

[0282]将2 N NaOH(185mL，370mmole)及4，5-二-甲氧基-2-(3-苯基) 苯基)苯甲酰胺(38.9mmole)的混合物在回流下搅拌16小时。将所述混合物冷却，然后用1 N HCl将pH调节至7。从溶液中过滤所述粗制产物，并用乙醚、己烷洗涤所述滤饼且在真空下干燥从而得到2-[(3-苯基)苯基]-6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(9.97g，27.82mmole，76％，经历两步)。HPLC保留时间7.23分钟。实施例108
2-[(3-苯基)苯基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮

[0283]向2-[(3-苯基)苯基]-6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(9.97g，27.8 mmole)在甲磺酸(100mL)中的溶液中加入L-蛋氨酸(5.00g，33.49 mmoles)并将所述反应在100℃下搅拌24小时。将所述溶液冷却至室温并倾倒在冰-水(800mL)上且将所得到的沉淀过滤并用水洗涤。向所述粗制产物中加入乙醇(400mL)并将该混悬液在60℃下搅拌1小时。然后将所述产物过滤并将所述滤饼用乙醚、己烷洗涤且在真空下干燥从而得到2-[(3-苯基)苯基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(3.84g，11.15 mmole，40％)。HPLC保留时间6.37分钟。实施例109
乙酸2-[(3-苯基)苯基]-7-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基酯

[0284]向2-[(3-苯基)苯基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮 (3.40g，9.87mmole)在乙酸酐(40mL，43.2g，423.16mmole)中的混合物中加入吡啶(4mL，3.91g，49.46mmole)并将该反应在105℃下搅拌 3小时。将所述混悬液冷却至室温并倾倒在冰-水(800mL)上且搅拌20 分钟。将所述粗制产物过滤，用水洗涤并在真空下干燥从而得到乙酸 2-[(3-苯基)苯基]-7-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基酯(186-036， 3.6g，9.32mmole，94％)。HPLC保留时间7.81分钟。实施例110
乙酸4-氯-2-[(3-苯基)苯基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯

[0285]向乙酸2-[(3-苯基)苯基]-7-甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6- 基酯(3.6g，9.32mmole)在SOCl2(40mL)中的混合物中加入DMF(1mL) 并将该反应在回流下搅拌16小时。将所述混合物冷却至室温，然后在真空下除去所述挥发性物质。将所述粗制产物溶解于CHCl3(300mL)中并用饱和NaHCO3溶液(3×150mL)、水(2×150mL)及盐水(1×150mL) 洗涤，且用Na2SO4干燥。将所述溶液在真空下浓缩从而得到乙酸4-氯 -2-[(3-苯基)苯基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯(4.0g，9.88mmole)。HPLC保留时间11.12分钟。(5-95-13方法)。实施例111
5-(6-乙酰氧基-2-[(3-苯基)苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1- 甲酸叔丁酯

[0286]将乙酸4-氯-2-[(3-苯基)苯基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯 (4.00g，9.88mmole)、5-氨基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(2.42g，10.37mmole) 在异丙醇(130mL)中的混合物在95℃下搅拌2小时。将所述反应冷却至室温并将所述粗制产物过滤，然后用乙醚、异丙醇、及己烷洗涤并在真空下干燥从而得到5-(6-乙酰氧基-2-[(3-苯基)苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4- 基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(4.33g，7.20mmole，77％，经历两步)。 MS 602(M+1)。HPLC保留时间6.47分钟。实施例112
5-(2-[(3-苯基)苯基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)- 1H-吲唑-1-甲酸酯

[0287]向5-(6-乙酰氧基-2-[(3-苯基)苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(4.30g，7.15mmole)在CH3OH(300mL)中的混合物中加入28％NH4OH，并将所述反应在室温下搅拌16小时。将所述溶液在真空下浓缩并将所得到的固体与甲苯一起研磨，然后与己烷一起研磨，接着过滤从而得到5-(2-[(3-苯基)苯基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉 -4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(4.40g，7.87mmole)。MS 560(M+1)。 HPLC保留时间7.62分钟。实施例113
5-[6-(2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)-2-(3-苯基)苯基]-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0288]将5-(2-[(3-苯基)苯基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-1H- 吲唑-1-甲酸叔丁酯(1.0g，1.79mmole)、溴乙酸叔丁酯(0.174g，0.132 mL，0.895mmole)、碳酸钾(0.99g，7.16mmole)在DMF(20mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。然后，加入第二部分溴乙酸叔丁酯(0.174g， 0.132mL，0.895mmole)并将该反应在80℃下搅拌另外2小时。将所述混合物冷却至室温并在真空下除去所述挥发性物质。将所述粗制产物在二氯甲烷与水之间分配并将所述有机层用硫酸钠干燥且在真空下浓缩。将所述粗制产物5-[6-(2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)-2-(3-苯基)苯基]-7- 甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯不经进一步纯化立即使用。MS 618(M-tBu+1)。HPLC保留时间8.48分钟。实施例114
2-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-2-[(3-苯基)苯基)- 7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)乙酸

[0289]在室温下向5-[6-(2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)-2-(3-苯基)苯基]- 7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(1.79mmole)中加入 TFA(15mL)，并将所述溶液搅拌2小时。在真空下除去所述挥发性物质，然后将所述粗制产物与乙醚一起研磨，过滤并在真空下干燥从而得到2-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-2-[(3-苯基)苯基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基) 乙酸(0.775g，1.50mmole，84％，经历两步)。MS 518 (M+1)。HPLC 保留时间5.95分钟。实施例115
2-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-2-[(3-苯基)苯基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-1- (4-甲基哌嗪-1-基)乙酮

[0290]向2-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-2-[(3-苯基)苯基)-7-甲氧基喹唑啉- 6-基氧基)乙酸(0.25g，0.48mmole)在DMF(1mL)/CH2Cl2(7mL)中的混合物中加入PyBOP(0.25g，0.48mmole)、及DIEA(0.186g，0.251 mL，1.44mmole)。然后将该混合物搅拌15分钟并加入1-甲基哌嗪 (0.048g，0.053mL，0.48mmole)且将该反应在室温下搅拌3小时。然后在真空下除去所述挥发性物质。当加入CH2Cl2时，所述粗制产物沉淀，接着将其过滤。将所述滤饼用乙醚、己烷、CH3OH、CH2Cl2以及最后用己烷洗涤。将所述粗制产物用反相HPLC(25至55％CH3CN/H2O，90分钟操作时间)纯化从而得到2-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-2-[(3-苯基)苯基)-7- 甲氧基喹唑啉-6-基氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(0.015g，5％)。MS 600 (M+1)。HPLC保留时间5.22分钟。实施例116
5-(2-[(3-(苯基)苯基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氨基)-1H- 吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0291]将5-(2-[(3-苯基)苯基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-1H- 吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.055g，0.098mmole)、2-溴乙基甲基醚(0.031g， 0.021mL，0.226mmole)、K2CO3(0.036g，0.26mmole)、及DMF(2.5mL) 的混合物在85℃下搅拌3.5小时。将所述混合物倾倒在冰-水(200mL) 上并过滤所述粗制产物。然后将所述产物溶解在乙醚中并用水洗涤且将所述有机层在真空下浓缩。将所述粗制产物用制备型TLC(SiO2，7∶2.6∶ 0.4(CH2Cl2∶EtOAc∶CH3OH)纯化从而得到5-(2-[(3-(苯基)苯基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯 (0.110g)。HPLC保留时间7.89分钟。实施例117
2-[(3-(苯基)苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉 -4-胺

[0292]将TFA(4mL)加至5-(2-[(3-(苯基)苯基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.110g，mmole)中并将该反应在室温下搅拌2小时。将所述溶液在真空下浓缩，然后从己烷 (1X)共沸。将所述粗制产物与乙醚一起研磨并过滤，在真空下干燥从而得到2-[(3-(苯基)苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基) 喹唑啉-4-胺(0.024g，0.046mmole，47％，经历两步)。MS 518.4(M+1)。 HPLC保留时间6.47分钟。实施例118
5-(6-(2-氯乙氧基)-2-[(3-苯基)苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑- 1-甲酸叔丁酯

[0293]将5-(2-[(3-苯基)苯基]-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-1H- 吲唑-1-甲酸叔丁酯(1.5g，2.68mmole)、1-溴-2-氯乙烷(1.32g，0.76 mL，9.17mmole)，K2CO3(1.55g，11.21mmole)、及DMF(15mL)的混合物在85℃下搅拌2.5小时。将该混合物倾倒在冰-水上并过滤所述粗制产物。然后将所述产物溶解在CH2Cl2与CH3OH的混合物中并将所述溶液在真空下浓缩从而得到5-(6-(2-氯乙氧基)-2-[(3-苯基)苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(1.55g，2.49mmol，93％)。 HPLC保留时间8.22分钟。实施例119
6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-N-(1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基-2-(3-(苯基)苯基) 喹唑啉-4-胺

[0294]将5-(6-(2-氯乙氧基)-2-[(3-苯基)苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.25g，0.40mmole)在DMSO(3mL)中的溶液冷却至0℃。向其中加入二甲基胺气体(鼓泡入溶液持续15分钟)并将该反应缓慢升温至85℃且搅拌2小时。将该混合物倾倒在冰-水上并过滤所述粗制产物。然后将所述产物溶解在CH2Cl2与CH3OH的混合物中并将所述溶液在真空下浓缩。将所述残余物经由制备型TLC(SiO2， 10％CH2Cl2/CH3OH)纯化。向所述粗制产物中加入TFA(5mL)并将所述反应在室温下搅拌1小时。将所述溶液在真空下浓缩并将所述残余物与乙醚一起研磨，过滤并在真空下干燥从而得到6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-N-(1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基-2-(3-(苯基)苯基)喹唑啉-4-胺(0.096g， 0.18mmole，45％，经历2步)。MS 531(M+1)。HPLC保留时间5.18 分钟。实施例120
2-[(3-苯基)苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基) 喹唑啉-4-胺

[0295]向5-(6-(2-氯乙氧基)-2-[(3-苯基)苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.25g，0.040mmole)在DMSO(2mL)中的混合物中加入吡咯烷(0.143g，0.16mL，2.00mmole)并将该反应在85℃ 下搅拌4小时。将该混合物倾倒在冰-水上并过滤所述粗制产物。然后将所述产物溶解在CH2Cl2与CH3OH的混合物中并将所述溶液在真空下浓缩。所述残余物经由制备型TLC(SiO2，10％CH2Cl2/CH3OH)纯化从而得到2-[(3-苯基)苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺(0.042g，0.075mmole，19％)。MS 557(M+1)。HPLC 保留时间5.34分钟。实施例121
2-((2-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-2-[(3-苯基)苯基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基) 乙基)(甲基)氨基)-N，N-二甲基乙酰胺

[0296]向5-(6-(2-氯乙氧基)-2-[(3-苯基)苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.25g，0.40mmole)在DMSO(2mL)中的混合物中加入N，N-二甲基-2-(甲基氨基)乙酰胺(0.232g，2.00mmole)并将该反应在85℃下搅拌4小时。将该混合物倾倒在冰-水上并过滤所述粗制产物。然后将所述产物溶解在CH2Cl2与CH3OH的混合物中并将所述溶液在真空下浓缩。所述残余物经由制备型TLC(SiO2，10％CH2Cl2/ CH3OH)纯化。向所述产物中加入TFA(4mL)并将该反应在室温下搅拌2 小时。将所述溶液在真空下浓缩并将所述残余物与乙醚一起研磨，过滤并在真空下干燥从而得到2-((2-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-2-[(3-苯基)苯基)- 7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)乙基)(甲基)氨基)-N，N-二甲基乙酰胺 (0.178g，0.30mmole，74％)。MS 602.6(M+1)。HPLC保留时间5.24分钟。实施例122
5-(2-[(3-苯基)苯基)-7-甲氧基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0297]向5-(6-(2-氯乙氧基)-2-[(3-苯基)苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.30g，0.44mmole)在DMSO(2mL)中的混合物中加入1-甲基哌嗪(0.903g，1.00mL，9.02mmole)并将该反应在85 ℃下搅拌3小时。将该混合物倾倒在冰-水上(100mL)并过滤所述粗制产物。然后将所述产物溶解在CH2Cl2与CH3OH的混合物中并将所述溶液在真空下浓缩。将所述残余物经由制备型TLC(SiO2，10％CH2Cl2/ CH3OH-含有0.1％NH4OH)纯化从而得到5-(2-[(3-苯基)苯基)-7-甲氧基- 6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯，将其用于下一步骤。HPLC保留时间6.00分钟。实施例123
2-[(3-苯基)苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺

[0298]将TFA(4mL)加至5-(2-[(3-苯基)苯基)-7-甲氧基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸酯并将该反应在室温下搅拌1.5小时。将所述溶液在真空下浓缩并将所述粗制产物与乙醚一起研磨且过滤，在真空下干燥从而得到2-[(3-苯基)苯基)-N-(1H-吲唑- 5-基)-7-甲氧基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺(0.166g，0.283 mmole，64％，经历两步)。MS 586.4(M+1)。HPLC保留时间5.06分钟。实施例124
2-[(3-苯基)苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基-6-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉- 4-胺

[0299]向5-(6-(2-氯乙氧基)-2-[(3-苯基)苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.25g，0.40mmole)在DMSO(2mL)中的混合物中加入吗啉(1.32g，1.33mL，15.2mmole)并将该反应在85℃下搅拌48小时。将该混合物倾倒在冰-水上并过滤所述粗制产物。然后将所述产物溶解在CH2Cl2与CH3OH的混合物中并将所述溶液在真空下浓缩。所述残余物经由制备型TLC(SiO2，10％CH2Cl2/CH3OH)纯化从而得到2-[(3-苯基)苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基-6-(2-吗啉代乙氧基)喹唑啉-4-胺(0.131g，0.20mmole，50％)。MS 572.2(M+)。HPLC保留时间5.27分钟。实施例125
5-(2-[(3-苯基)苯基)-7-甲氧基-6-(2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0300]将5-(6-(2-氯乙氧基)-2-[(3-苯基)苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.25g，0.402mmole)、1-甲基-1，4-二氮杂环庚烷(0.23g，0.25mL，2.00mmoles)在DMSO中的混合物在85℃下搅拌2.5h。将所述混悬液倾倒在冰-水上，过滤并再溶解在CH2Cl2与CH3OH 的混合物中并将所述溶液在真空下浓缩。将所述残余物经由制备型TLC (SiO2，10％CH2Cl2/CH3OH-含有0.1％NH4OH)纯化从而得到5-(2-[(3- 苯基)苯基)-7-甲氧基-6-(2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯，将其直接用于下一步骤。HPLC保留时间5.96分钟。实施例126
2-[(3-苯基)苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基-6- (2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺

[0301]向5-(2-[(3-苯基)苯基)-7-甲氧基-6-(2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸酯在CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入作为在1，4二烷中的4.0 M溶液(8mL)的HCl并将该反应在室温下搅拌5小时。在真空下除去所述挥发性物质并将所述粗制产物用己烷洗涤且在真空下干燥从而得到2-[(3-苯基)苯基)-N-(1H-吲唑-5- 基)-7-甲氧基-6-(2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺 (0.063g，0.105mmole，26％，经历2步)。MS 600.4(M+1)。HPLC保留时间5.01分钟。实施例127
5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺

[0302]向5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(7.5g，38.0mmol)在无水苯(50 mL)中的混悬液中，加入亚硫酰氯(3.8mL，52.05mmol)，接着加入无水DMF(0.4mL)。将所得到的反应混合物回流5小时，此时，在真空下除去所述挥发性物质。将所述残余物溶解于无水THF(60mL)中并加至氨在THF中的冰-冷饱和溶液(60mL)中。使所得到的非均质反应混合物温热至室温并在室温下继续搅拌48小时。在真空下除去所述挥发性物质并将所述残余物不经进一步纯化用于下一步骤。HPLC保留时间3.29 分钟。实施例128
5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺

[0303]在氩气氛下向5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺(38.0mmol)在甲醇 (150mL)中的混悬液中，加入10％Pd-C(1.2g)，接着加入甲酸铵(18.0 g，285.4mmole)。将所得到的反应混合物回流2.5小时，此时，使所述混合物冷却至室温并经Celite垫过滤。将所述滤液在减压下浓缩并将所述残余物用水洗涤从而得到固体(4.74g)。将所述滤液，用乙酸乙酯 (2×300mL)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空下浓缩并与前述的固体合并。将所得到的固体在真空下干燥从而得到5-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺 (4.74g，35.7mmol，94％)。HPLC保留时间3.16分钟。实施例129
5-甲氧基-2-(3-硝基苯基)氨基苯甲酰胺

[0304]向2-氨基-5-甲氧基苯甲酰胺(2.42g，14.6mmol)及吡啶(6mL) 在CHCl3(120mL)中的混悬液中加入3-硝基苯甲酰氯(3.0g，16.1 mmol)。将所得到的混合物在室温下搅拌6小时。在真空下除去所述挥发性物质并将所得到的固体用Et2O洗涤从而得到5-甲氧基-2-(3-硝基苯甲酰基)氨基苯甲酰胺(6.15g)，将其直接用于下一步骤。HPLC保留时间6.58分钟。实施例130
6-甲氧基-2-(3-硝基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮

[0305]将来自前述步骤的酰胺(6.0g)在3N NaOH(160mL)中的混悬液在100℃下加热9小时。使所述混合物冷却至室温并在室温下继续搅拌过夜。将所述混合物用6N HCl中和至pH 7。固体沉淀出并经由过滤收集其且在真空下干燥从而得到所需产物6-甲氧基-2-(3-硝基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(4.0g，13.5mmol，95％)。HPLC保留时间6.721分钟。实施例131
6-羟基-2-(3-硝基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮

[0306]在N2气氛下向冷却至-78℃的6-甲氧基-2-(3-硝基苯基)喹唑啉 -4(3H)-酮(3.90g，13.1mmol)在CH2Cl2(30mL)中的混悬液中加入作为在CH2Cl2中的1.0M溶液的BBr3(20mL，20.0mmol)。将所得到的混合物在-78℃下搅拌1小时，然后使其温热至室温，此时，将其搅拌另外3 小时。将所述混合物再冷却至-78℃且搅拌过夜。通过加入EtOH(60mL) 将所述反应猝灭并使其温热至室温。在室温下继续搅拌1小时，此时，形成沉淀。加入饱和NaHCO3溶液并经由过滤收集所述黄色固体且用 Et2O及EtOH洗涤以及在真空下干燥从而得到6-羟基-2-(3-硝基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(2.96g，10.5mmol，80％)。HPLC保留时间5.588分钟。实施例132
乙酸2-(3-硝基苯基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基酯

[0307]将6-羟基-2-(3-硝基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(2.92g，10.3mmol) Ac2O(30mL)及吡啶(4mL)的混合物在105℃下加热4小时。使所述混合物冷却至室温并倾倒入冰-水(300mL)。将所得到的浆液在室温下搅拌 2-3小时，然后经由过滤收集所述固体，用水、EtOH及Et2O洗涤并在真空下干燥从而得到所述产物乙酸2-(3-硝基苯基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基酯(3.35g，10.3mmol，100％)。HPLC保留时间6.559分钟。实施例133
乙酸4-氯-2-(3-硝基苯基)喹唑啉-6-基酯

[0308]向乙酸2-(3-硝基苯基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基酯 (3.30g，10.1mmol)在SOCl2(65mL)中的混悬液中加入DMF(2mL)。将所述混合物回流2.5小时，此时，在真空下除去所述挥发性物质。将所述残余物吸收在CHCl3(450mL)中并用饱和NaHCO3(200ml)和水(200 mL)洗涤。将所述有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩从而得到所述产物乙酸4-氯-2-(3-硝基苯基)喹唑啉-6-基酯(3.53g，10.3mmol)。 HPLC保留时间9.748分钟。实施例134
5-(6-乙酰氧基-2-(3-硝基苯基)喹唑啉-4-基氨基)- 1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0309]将乙酸4-氯-2-(3-硝基苯基)喹唑啉-6-基酯(1.63g，4.74mmol) 及5-氨基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(1.16g，4.28mmol)在IPA(80mL)中的混合物在95℃下加热5小时。使所述混合物冷却至室温，经由过滤收集所述黄色固体并用Et2O洗涤从而得到所述产物5-(6-乙酰氧基-2-(3-硝基苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(2.14g，3.96mmol， 84％)。HPLC保留时间9.649分钟。实施例135
5-(6-乙酰氧基-2-(3-氨基苯基)喹唑啉-4-基氨基)- 1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0310]在N2气氛下向5-(6-乙酰氧基-2-(3-硝基苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.84g，1.55mmol)在MeOH(200mL)中的混合物中加入10％Pd/C。在室温下将所述混合物在H2(气球压力)气氛下搅拌48小时。将所述混合物经Celite垫过滤，用MeOH洗涤。在真空下除去所述挥发性物质从而得到5-(6-乙酰氧基-2-(3-氨基苯基)喹唑啉- 4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.811g，1.59mmol)。HPLC保留时间 5.51分钟。实施例136
5-(6-乙酰氧基-2-(3-(烟酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)- 1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0311]将5-(6-乙酰氧基-2-(3-氨基苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1- 甲酸叔丁酯(0.50g，0.98mmol)、盐酸烟酰氯(0.224g，1.26mmol)及 DIEA(0.45g，3.48mmol)在CH2Cl2(15mL)中的混悬液在室温下搅拌7 小时。在真空下除去所述挥发性物质并将所述残余物通过制备型TLC (SiO2，CH2Cl2∶MeOH 9∶1)纯化从而得到所述产物5-(6-乙酰氧基-2-(3-(烟酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.374g， 0.608mmol，62％)。实施例137
5-(6-羟基-2-(3-(烟酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0312]将5-(6-乙酰氧基-2-(3-(烟酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H- 吲唑-1-甲酸酯(0.374g，0.607mmol)及28％NH4OH(0.45mL)在MeOH (50mL)中的混合物在室温下搅拌24小时。在真空下除去所述挥发性物质并将所述残余物用Et2O洗涤从而得到所述产物5-(6-羟基-2-(3-(烟酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.318g， 0.554mmol，91％)。实施例138
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)喹唑啉-2-基)苯基) 烟酰胺

[0313]将5-(6-羟基-2-(3-(烟酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑- 1-甲酸酯(0.127g，0.221mmol)、2-氯-N，N-二甲基乙胺(0.065g，0.45 mmol)及K2CO3(0.131g，0.948mmol)在DMF(2mL)中的混合物在70℃ 下加热2小时。将所述混合物用CH2Cl2(75mL)稀释，用水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。

[0314]将该物质吸收在CH2Cl2(2mL)中并加入TFA(3mL)。将所述混合物在室温下搅拌3小时。在真空下除去所述挥发性物质并将所述残余物与Et2O一起研磨并在真空下干燥从而得到所需产物N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)喹唑啉-2-基)苯基)烟酰胺 (0.077g，0.141mmol，64％)。MS 545.3 (M+1)。HPLC保留时间3.67分钟。实施例139
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2-基)苯基)烟酰胺

[0315]将5-(6-羟基-2-(3-(烟酰氨基)-苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑 -1-甲酸叔丁酯(0.107g，0.186mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(0.056g，0.403 mmol)及K2CO3(0.068g，0.492mmol)在DMF(1mL)中的混合物在70℃ 下加热2.5小时。使所述混合物冷却至室温，此时，将所述混合物用 CH2Cl2(75mL)稀释，用水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。

[0316]将该物质吸收在CH2Cl2(2mL)中并加入TFA(3mL)。将所述混合物在室温下搅拌3小时。在真空下除去所述挥发性物质并将所述残余物与Et2O一起研磨并在真空下干燥从而得到所需产物N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2-基)苯基)烟酰胺(0.078g， 0.147mmol，79％)。MS 532.4(M+1)。HPLC保留时间4.5分钟。实施例140
5-(2-(3-丁酰氨基苯基)-6-羟基喹唑啉-4-基氨基)- 1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0317]将5-(6-乙酰氧基-2-(3-氨基苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1- 甲酸叔丁酯(0.570g，1.12mmol)、丁酰氯(0.18g，1.69mmol)、及DIEA (0.65g，5.03mmol)在CH2Cl2(20mL)中的混合物在室温下搅拌7小时。在真空下除去所述挥发性物质并将所述残余物与水一起研磨。通过过滤收集所得到的固体，用水洗涤并在真空下干燥。

[0318]将所述残余物吸收在MeOH(50mL)中并加入28％NH4OH (0.9mL)。将所述混合物在室温下搅拌24小时。在真空下除去所述挥发性物质并将所述残余物与MeOH/Et2O一起研磨从而得到所述产物5-(2- (3-丁酰氨基苯基)-6-羟基喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯 (0.354g，0.657mmol，59％)。HPLC保留时间6.342分钟。实施例141
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)喹唑啉-2-基)苯基) 丁酰胺

[0319]将5-(2-(3-丁酰氨基苯基)-6-羟基喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1- 甲酸叔丁酯(0.107g，0.199mmol)、2-氯-N，N-二甲基乙胺盐酸盐 (0.065g，0.451mmol)、K2CO3(0.065g，0.451mmol)在DMF(1.2mL)中的混合物在70℃下加热2.5小时。使所述混合物冷却至室温，此时，将所述混合物用CH2Cl2(75mL)稀释，用水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。

[0320]将该物质吸收在CH2Cl2(2mL)中并加入TFA(3mL)。将所述混合物在室温下搅拌3小时。在真空下除去所述挥发性物质并将所述残余物与Et2O一起研磨并在真空下干燥从而得到所需产物N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)喹唑啉-2-基)苯基)丁酰胺 (0.037g，72.6μmol，36％)。MS 510.4(M+1)。HPLC保留时间5.16分钟。实施例142
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(3-(二甲基氨基)丙氧基)喹唑啉-2-基)苯基) 丁酰胺

[0321]将5-(2-(3-丁酰氨基苯基)-6-羟基喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1- 甲酸叔丁酯(0.106g，0.197mmol)、3-氯-N，N-二甲基丙-1-胺(0.081g， 0.451mmol)、K2CO3(0.065g，0.512mmol)在DMF(1.2mL)中的混合物在70℃下加热2.5小时。使所述混合物冷却至室温，此时，将所述混合物用CH2Cl2(75mL)稀释，用水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。将所述物质通过制备型TLC(SiO2，CH2Cl2∶MeOH 9∶1) 纯化。

[0322]将该经纯化的物质吸收在CH2Cl2(2mL)中并加入TFA(3 mL)。将所述混合物在室温下搅拌3小时。在真空下除去所述挥发性物质并将所述残余物与Et2O一起研磨并在真空下干燥从而得到所需产物 N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(3-(二甲基氨基)丙氧基)喹唑啉-2-基)苯基) 丁酰胺(0.057g，0.109mmol，55％)。MS 524.6(M+1)。HPLC保留时间。实施例143
4，5-二甲氧基-2-(3-硝基苯基)氨基苯甲酰胺

[0323]在室温下向2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酰胺(5.05g，25.7 mmole)及3-硝基苯甲酰氯(5.2g，28.0mmole)在CHCl3(120ml)中的混悬液中滴加入吡啶(50ml)。将该反应混合物在室温下搅拌24小时。在真空下除去所述溶剂并将残余物与Et2O一起研磨，过滤并在高真空下干燥从而得到4，5-二甲氧基-2-(3-硝基苯基)氨基苯甲酰胺，将其直接用于下一步骤。实施例144
6，7-二甲氧基-2-(3-硝基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮

[0324]将4，5-二甲氧基-2-(3-硝基苯基)氨基苯甲酰胺(9.5g)的混悬液吸收在2 N NaOH(200mL)中并回流8小时。将该反应混合物冷却至室温并放置过夜。用3 N HCl将所述pH调节至7并将所述混合物过滤。将经过滤的固体用水洗涤并在高真空下干燥从而得到6，7-二甲氧基-2- (3-硝基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(6.2g，18.9mmol，74％，经历两步)。HPLC 保留时间6.15分钟。实施例145
6-羟基-7-甲氧基-2-(3-硝基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮

[0325]将6，7-二甲氧基-2-(3-硝基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(5.72g，17.5 mmol)及L-蛋氨酸(3.1g，20.7mmol)在甲磺酸(40mL)中的混合物在100 ℃下加热4.5小时。加入另外等分的L-蛋氨酸(0.45g，1.36mmol)及甲磺酸(10mL)并将所述混合物加热另外2小时。使所述混合物冷却至室温，将其倾倒入冰水(大约500mL)中并用饱和NaHCO3溶液中和。固体析出，将其通过过滤收集并在真空下干燥从而得到所需的6-羟基-7- 甲氧基-2-(3-硝基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(7.3g)。HPLC保留时间5.486分钟。实施例146
3-(苄基氧基)-4-甲氧基苯甲酸苄基酯

[0326]向异香草酸1(4.3g，25.5mmol)及K2CO3(10.5g，0.152mol) 在无水DMF(40mL)中的冰冷混合物中加入苄基溴(8.7g，6.05mL，51.1 mmol)。将所得到的反应混合物在室温下搅拌过夜。加入另外等分的苄基溴(1.0ml)并继续搅拌1.5小时。将该反应混合物倾倒入盐水(100mL) 中并经由过滤收集所述固体，用水洗涤并在高真空下干燥从而得到白色固体状的3-(苄基氧基)-4-甲氧基苯甲酸苄基酯(7.99g，23.0mmol， 90％)。实施例147
5-(苄基氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸苄基酯

[0327]在N2气氛下向冷却至-10℃的3-(苄基氧基)-4-甲氧基苯甲酸苄基酯(6.32g，18.1mmol)在Ac2O(62mL)中的溶液中一次性加入发烟 HNO3(1.5mL，37.1mmol)。继续在-10℃下搅拌10分钟，然后在室温下3小时。将该反应混合物小心倾倒入冰-水中并用5N NaOH、饱和 NaHCO3及0.5 NaOH将所述pH调节至大约pH＝5。将所述混合物用 CH2Cl2(3×200mL)萃取。将所合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。将所述残余物与庚烷一起共沸从而得到红色油状的5-(苄基氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸苄基酯(6.55g，16.7mmol，93％)。实施例148
5-(苄基氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸

[0328]向5-(苄基氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸苄基酯(1.4g，3.56 mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中加入1N NaOH(4.27mL，4.27mmol)。将所述混合物在室温下搅拌1小时，此时，加入另外等分的NaOH(4.27 mL，4.27mmol)。在室温下继续搅拌过夜。将所述混合物用水(20mL) 稀释并用CH2Cl2(2×25mL)洗涤。将所述水层用0.5 N HCl酸化至pH＝2 并用EtOAc(3×50mL)萃取。将所合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩从而得到5-(苄基氧基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸 (1.02g，3.37mmol，94％)。实施例149
4-甲氧基-5-苄基氧基-2-硝基苯甲酰胺

[0329]向4-甲氧基-5-苄基氧基-2-硝基苯甲酸(10.0g，33.3mmol)在无水THF(100mL)中的混悬液中加入草酰氯(4.90mL，56.2mmol)，接着加入一滴无水DMF。将所述混合物在室温下搅拌16小时，此时，将所述混合物倾倒入水(300mL)及氢氧化铵(50mL)中。固体析出，将其通过过滤收集并在真空下干燥。将所述固体吸收在回流甲醇(500mL) 中并经由过滤收集不溶固体且在真空下干燥从而得到4-甲氧基-5-苄基氧基-2-硝基苯甲酰胺(6.50g，21.5mmol，65％)。HPLC保留时间6.154 分钟。实施例150
4-甲氧基-5-苄基氧基-2-氨基苯甲酰胺

[0330]将4-甲氧基-5-苄基氧基-2-硝基苯甲酰胺(6.60g，21.9mmol) 及铁粉(8.14g，0.146mol)在乙酸/甲醇(80mL/80mL)中的混合物在85+ 5℃下加热1.5小时。使该反应混合物冷却至室温并通过过滤除去所述铁，且在真空下除去挥发性物质。将所述残余物吸收在饱和碳酸氢钠中并将所述混合物用乙酸乙酯(600mL×3)萃取。将所合并的有机层用水 (1×150mL)、盐水(1×150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩从而得到4-甲氧基-5-苄基氧基-2-氨基苯甲酰胺(5.2g，19.1mmol， 87％)。MS 273.2.(M+)。HPLC保留时间4.585分钟。实施例151
4-甲氧基-5-苄基氧基-2-(3-硝基苯甲酰基氨基)苯甲酰胺

[0331]向6-甲氧基-7-苄基氧基-2-氨基苯甲酰胺(4.86g，17.9mmol) 及吡啶(10mL)在氯仿(600mL)中的混悬液中，缓慢加入3-硝基苯甲酰氯(3.60g，19.4mmol)。将所得到的反应混合物在室温下搅拌24小时，此时，在减压下除去所述挥发性物质，并将所得到的残余物在真空下干燥。将所述残余物与Et2O一起研磨从而以定量收率得到浅黄色固体 (注：具有一些吡啶.HCl)。HPLC保留时间8.384分钟。实施例152
6-(苄基氧基)-7-甲氧基-2-(3-硝基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮

[0332]将4-甲氧基-5-苄基氧基-2-(3-硝基苯甲酰基氨基)苯甲酰胺 (8.00g，具有一些吡啶.HCl)在4N NaOH(200mL)中的混悬液在100+5℃ 下加热10小时。使该反应混合物冷却至室温并用6 N HCl将pH调节至 7-7.5。固体析出，将其通过过滤收集，用水(100mL)洗涤并在真空下干燥从而得到6-(苄基氧基)-7-甲氧基-2-(3-硝基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮 (3.22g，7.99mmol，47％，经历两步)。MS 404(M+1)HPLC保留时间8.026 分钟。实施例153
6-羟基-7-甲氧基-2-(3-硝基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮

[0333]将6-(苄基氧基)-7-甲氧基-2-(3-硝基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮 (3.21g，7.95mmol)在三氟乙酸(45mL)中的混悬液在75+5℃下加热2.5 小时。在真空下除去所述挥发性物质并将残余物用饱和NaHCO3溶液吸收。浅黄色固体析出，将其经由过滤收集。将所述固体用水洗涤并在真空下干燥从而得到6-羟基-7-甲氧基-2-(3-硝基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮 (2.38g，7.60mmol，96％)。HPLC保留时间5.486分钟。实施例154
乙酸7-甲氧基-2-(3-硝基苯基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基酯

[0334]将6-羟基-7-甲氧基-2-(3-硝基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(2.3g， 7.34mmol)、Ac2O(40mL)及吡啶(4mL)的混合物在105℃下加热3.5小时。使该反应混合物冷却并倾倒入冰-水(大约300mL)中并将所得到的浆液搅拌2小时。通过过滤收集所述固体并用水、EtOH及Et2O洗涤且在高真空下干燥从而得到乙酸7-甲氧基-2-(3-硝基苯基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基酯(2.6g，7.31mmol，99％)。HPLC保留时间6.24分钟。实施例155
乙酸4-氯-7-甲氧基-2-(3-硝基苯基)喹唑啉-6-基酯

[0335]将所述乙酸7-甲氧基-2-(3-硝基苯基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉- 6-基酯(1.70g，4.79mmol)、亚硫酰氯(30mL)及无水DMF(0.6mL)的混合物回流2.5小时。在真空下除去所述挥发性物质并将所述残余物溶解于CH2CL2(500mL)中且用水、饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，干燥 (Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩得到乙酸4-氯-7-甲氧基-2-(3-硝基苯基) 喹唑啉-6-基酯(1.6g，4.23mmol，88％)。HPLC保留时间9.75分钟。实施例156
5-(6-乙酰氧基-7-甲氧基-2-(3-硝基苯基)喹唑啉-4-基氨基)- 1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0336]将乙酸4-氯-7-甲氧基-2-(3-硝基苯基)喹唑啉-6-基酯(1.60g， 4.23mmol)及5-氨基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(1.0g，4.28mmol)的混合物在无水异丙醇(60mL)中回流5小时。使所述混合物冷却至室温，此时，经由过滤收集所述固体并用Et2O洗涤从而得到5-(6-乙酰氧基-7-甲氧基 -2-(3-硝基苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(2.2g， 4.23mmol，100％)。HPLC保留时间＝7.75分钟。实施例157
5-(6-羟基-7-甲氧基-2-(3-硝基苯基)喹唑啉-4-基氨基)- 1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0337]向5-(6-乙酰氧基-7-甲氧基-2-(3-硝基苯基)-喹唑啉-4-基氨基)- 1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(1.150g，2.01mmol)在MeOH(100mL)中的混悬液中加入28％NH4OH水溶液(0.7mL)。将所述混合物在室温下搅拌20 小时。经由过滤收集所述固体并在真空下干燥从而得到5-(6-羟基-7-甲氧基-2-(3-硝基苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.800g， 1.51mmol，75％)。HPLC保留时间6.57分钟。实施例158
5-(7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)-2-(3-硝基苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0338]将5-(6-羟基-7-甲氧基-2-(3-硝基苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.70g，1.32mmol)、4-(3-氯丙基)吗啉(0.32g，1.96 mmol)及K2CO3(1.33g，9.62mmol)在DMF(10mL)中的混合物在80℃ 下加热2.5小时。使该混合物冷却至室温并在真空下除去所述挥发性物质。将所述粗制产物通过柱色谱(SiO2，CH2Cl2 97∶3至94∶6至90∶10) 纯化从而得到所需化合物5-(7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)-2-(3-硝基苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯。HPLC保留时间(5.76分钟)。实施例159
5-(2-(3-氨基苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0339]向5-(7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)-2-(3-硝基苯基)喹唑啉-4- 基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸酯(0.215g)在MeOH(60mL)中的混合物中加入 Pd/C(0.21g)及NH4CO2(0.21g)。将所述混合物在60℃下加热40分钟，此时，加入另外份的NH4CO2(0.095g)，继续加热另外20分钟。将所述混合物过滤从而除去所述Pd/C并在减压下浓缩所述滤液。将所述残余物吸收在CH2Cl2(300mL)中并用水及盐水洗涤。将所述混合物干燥 (Na2SO4)并在真空下除去所述挥发性物质。将该物质与使用0.2g的相同的试验相结合并将所述残余物进行制备型TLC(SiO2，CH2Cl2∶MeOH 9∶1) 处理从而得到所需产物5-(2-(3-氨基苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基) 喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯。HPLC保留时间4.67分钟。实施例160
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-2-基) 苯基)丁酰胺

[0340]向5-(2-(3-氨基苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4- 基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.076g，0.121mmol)在CH2Cl2(4mL) 中的溶液中，加入DIEA(0.040g，0.30mmol)及丁酰氯(0.026g)。将所得到的混合物在室温下搅拌2.5小时。在真空下除去所述挥发性物质并将所述残余物吸收在CH2Cl2(15mL)中，用NaHCO3溶液、水及盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。

[0341]将所述残余物吸收在CH2Cl2(3mL)中并加入TFA(3mL)。将所述混合物在室温下搅拌2.5小时。在真空下除去所述挥发性物质并将所述残余物用Et2O及己烷洗涤。将所述固体在真空下干燥从而得到所需产物N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉 -2-基)苯基)丁酰胺(0.066g，0.110mmol，91％)。MS 596.3(M+1)。HPLC 保留时间4.60分钟。实施例161
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-2-基) 苯基)异烟酰胺

[0342]向5-(2-(3-氨基苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4- 基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.064g，0.102mmol)在CH2Cl2(4mL) 中的溶液中，加入DIEA(0.041g，0.32mmol)及异烟酰氯(0.022g，0.123 mmol)。将所得到的混合物在室温下搅拌2.5小时。在真空下除去所述挥发性物质并将所述残余物吸收在CH2Cl2(15mL)中，用NaHCO3溶液、水及盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。

[0343]将所述残余物吸收在CH2Cl2(3mL)中并加入TFA(3mL)。将所述混合物在室温下搅拌2.5小时。在真空下除去所述挥发性物质并将所述残余物用Et2O及己烷洗涤。将所述固体在真空下干燥从而得到所需产物N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉 -2-基)苯基)异烟酰胺(0.073g，0.098mmol，96％)。MS 631.3(M+1)。HPLC 保留时间3.94分钟。实施例162
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-2-基) 苯基)烟酰胺

[0344]向5-(2-(3-氨基苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4- 基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.035g，0.056mmol)在CH2Cl2(4mL) 中的溶液中，加入DIEA(0.036g，0.28mmol)及异烟酰氯盐酸盐(0.013g， 0.073mmol)。将所得到的混合物在室温下搅拌2.5小时。在真空下除去所述挥发性物质并将所述残余物通过制备型TLC(SiO2 CHCl3∶MeOH 9∶1) 纯化。

[0345]将所述粗制物质吸收在CH2Cl2(2mL)中并加入TFA(2.5 mL)。将所述混合物在室温下搅拌2.5小时。在真空下除去所述挥发性物质并将所述残余物用Et2O洗涤且在真空下干燥从而得到所需产物N- (3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-2-基)苯基)烟酰胺。MS 631.7(M+1)。HPLC保留时间3.779分钟。实施例163
5-(6-乙酰氧基-2-(3-氨基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0346]在N2气氛下向5-(6-乙酰氧基-7-甲氧基-2-(3-硝基苯基)喹唑啉 -4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.40g，0.70mmol)在MeOH(100mL) 中的混合物中加入Pd/C(0.15g)。然后将所述混合物在H2气氛(气球压力) 下在室温下搅拌48小时。将所述混合物过滤过Celite垫，用MeOH洗涤。将所述滤液在真空下浓缩从而得到所需产物5-(6-乙酰氧基-2-(3-氨基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯。(0.23g， 0.43mmol，61％)。HPLC保留时间5.748分钟。实施例164
5-(6-羟基-7-甲氧基-2-(3-(2-吗啉代乙酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H- 吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0347]向5-(6-乙酰氧基-2-(3-氨基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)- 1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.538g，0.995mmol)在EtOAc∶THF(80mL∶20mL) 中的溶液中加入饱和NaHCO3(30mL)，接着加入2-氯乙酰氯(0.5mL)。将所得到的混合物在室温下搅拌3小时，此时，加入另外等分的2-氯乙酰氯(0.5mL)。将所述混合物在室温下搅拌另外2小时。将层分离并将所述有机层用50％柠檬酸(2×50mL)、水(2×100mL)及盐水(1×50mL) 洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。

[0348]将所述粗制混合物溶解于DMF/THF(10mL 1∶1 v/v)中并加入吗啉(1.5mL)。将所述混合物在室温下搅拌4小时，此时，将其用水(200 mL)稀释并用EtOAc(2×300mL)萃取。将所合并的有机物用水(1×100 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。

[0349]将所述残余物吸收在MeOH(50mL)中并加入28％NH4OH (0.8mL)。将随后的混合物在室温下搅拌24小时，此时，在真空下除去所述挥发性物质从而得到5-(6-羟基-7-甲氧基-2-(3-(2-吗啉代乙酰氨基) 苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.330g，0.527mmol， 53％，经历三个步骤)。HPLC保留时间5.181分钟。实施例165
5-(6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基-2-(3-(2-吗啉代乙酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0350]将5-(6-羟基-7-甲氧基-2-(3-(2-吗啉代乙酰氨基)苯基)喹唑啉- 4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.330g，0.527mmol)、1-溴-2-氯乙烷 (0.287g，2.00mmol)及K2CO3(0.330g，2.39mmol)在DMF(3mL)中的混合物在85℃下加热3小时。使所述混合物冷却至室温，此时，将其用水 (200mL)稀释并经由过滤收集所得到的沉淀。将所述固体吸收在EtOAc (250mL)中并用水(1×100mL)及盐水(1×100mL)洗涤，干燥 (Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩从而得到5-(6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基-2- (3-(2-吗啉代乙酰氨基)-苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯，其不经进一步纯化而使用(0.300g，0.436mmol，83％)。HPLC保留时间 5.842分钟。实施例166
5-(7-甲氧基-2-(3-(2-吗啉代乙酰氨基)苯基)-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0351]向5-(6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基-2-(3-(2-吗啉代乙酰氨基)苯基) 喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.280g，0.407mmol)在DMF (2mL)及THF(3mL)中的混合物中加入吡咯烷(0.8mL)。将所得到的混合物在85℃下加热2小时，此时，使其冷却至室温，在真空下除去所述挥发性物质并将所述残余物吸收在冰-水(200mL)中。经由过滤收集所得到的沉淀并将其进行制备型TLC(SiO2，CH2Cl2∶MeOH 83∶17)处理从而得到5-(7-甲氧基-2-(3-(2-吗啉代乙酰氨基)-苯基)-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.085g，0.118mmol， 29％)。HPLC保留时间3.81分钟。实施例167
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉- 2-基)苯基)-2-吗啉代乙酰胺

[0352]向5-(7-甲氧基-2-(3-(2-吗啉代乙酰氨基)-苯基)-6-(2-(吡咯烷-1- 基)乙氧基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.085g，0.118 mmol)在CH2Cl2(4mL)中的混合物中加入TFA(6mL)。将所得到的混合物在室温下搅拌1.25小时，此时，在真空下除去所述挥发性物质并将所述残余物与Et2O一起研磨从而得到N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉-2-基)苯基)-2-吗啉代乙酰胺 (0.090g，0.112mmol，95％)。MS 623.2(M+1)。HPLC保留时间3.806 分钟。实施例168
5-(6-乙酰氧基-2-(3-丁酰氨基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑- 1-甲酸叔丁酯

[0353]向5-(6-乙酰氧基-2-(3-氨基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)- 1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(2.51g，4.65mmol)及DIEA(3.08mL，17.7mmol) 在二氯甲烷(60mL)中的溶液中加入丁酰氯(0.72g，6.76mmol)。将所得到的反应混合物在室温下搅拌84小时，此时，固体析出。通过过滤收集所述固体并在真空下干燥(1.32g)。将所述滤液在真空下浓缩，以及当与水一起研磨时得到另外的产物(1.0g)。将两部分固体合并得到 5-(6-乙酰氧基-2-(3-丁酰氨基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑- 1-甲酸叔丁酯(2.32g，3.80mmol，82％)。HPLC保留时间7.079分钟。实施例169
5-(2-(3-丁酰氨基苯基)-6-羟基-7- 甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0354]向5-(6-乙酰氧基-2-(3-氨基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)- 1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.205g，0.38mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物中分别加入DIEA(0.180g，1.4mmol)及丁酰氯(0.055g，0.52mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。将所述混合物在真空下浓缩并吸收在 CH2Cl2(60mL)中，用水及盐水洗涤所述有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。

[0355]将所述残余物吸收在MeOH(40mL)中并将28％NH4OH(0.25 mL)加至该混合物中。将所述混合物在室温下搅拌24小时。在真空下除去所述挥发性物质并将所述残余物与Et2O一起研磨从而得到5-(2-(3-丁酰氨基苯基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯 (0.130g，0.24mmol，63％)。HPLC保留时间6.49分钟。实施例170
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉- 2-基)苯基)丁酰胺

[0356]将5-(2-(3-丁酰氨基苯基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)- 1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.102g，0.168mmol)、2-氯-N，N-二甲基乙胺盐酸盐(0.053g，0.37mmol)及K2CO3(0.090g，0.65mmol)在DMF(2.5mL) 中的混合物在85℃下加热3小时。使该混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将所述残余物进行制备型TLC(SiO2，CH2Cl2 9∶1)处理。

[0357]在分离之后，立即将所述产物吸收在CH2Cl2(1mL)中并加入 TFA(2mL)。将所述混合物在室温下搅拌3.5小时，在真空下除去所述挥发性物质并将所述残余物与Et2O一起研磨且在真空下干燥从而得到所需产物N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-2-基)苯基)丁酰胺。MS 540.5(M+1)。(HPLC保留时间4.55 分钟。实施例171
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-2-基)苯基)烟酰胺

[0358]5-(6-羟基-7-甲氧基-2-(3-(烟酰氨基)-苯基)喹唑啉-4-基氨基)- 1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.106g，0.175mmol)、2-氯-N，N-二甲基乙酰胺 (0.051g，0.418mmol)及K2CO3(0.053g，0.383mmol)在DMF(2mL)中的混合物在85℃下加热3小时。将该混合物在真空下浓缩并将所述残余物进行制备型TLC(SiO2 CH2Cl2∶MeOH 9∶1)处理。

[0359]然后将来自以上的产物吸收在CH2Cl2(3mL)中并加入TFA (2.5mL)。将所述混合物在室温下搅拌3小时。在真空下除去所述挥发性物质并将所述残余物与Et2O一起研磨且在真空下干燥。将该残余物通过制备型HPLC(方法10-35-95)纯化从而得到所需产物N-(3-(4-(1H- 吲唑-5-基氨基)-6-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-2-基) 苯基)烟酰胺(0.021g，35.7μmol，20％)。MS 589.3(M+1)。HPLC保留时间4.31分钟。实施例172
5-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲氧基-2-(3-硝基苯基)喹唑啉-4-基氨基)- 1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0360]将5-(6-羟基-7-甲氧基-2-(3-硝基苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.475g，0.898mmol)、2-氯-N，N-二甲基乙胺(0.28g， 1.94mmol)及K2CO3(1.18g，2.54mmol)在DMF(8mL)中的混合物在 85℃下加热3小时。在真空下除去所述挥发性物质并将所述残余物吸收在CHCl3/MeOH中。经由过滤除去所述固体并将所述滤液在真空下浓缩。将该残余物通过柱色谱法(SiO2，CHCl3/MeOH 93∶7然后90∶10)纯化从而得到5-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲氧基-2-(3-硝基苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.087g，0.145mmol，16％)。MS 600.4(M+1)。实施例173
5-(2-(3-氨基苯基)-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)- 1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0361]使用充有氢气的气球将5-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲氧基 -2-(3-硝基苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.085g， 0.142mmol)及10％Pd/C(0.100g)在MeOH(20ml)中的混合物在室温下氢化。将该反应在55℃下加热1小时。将该反应混合物经Celite过滤并用MeOH洗涤。将所述滤液在真空下浓缩从而得到5-(2-(3-氨基苯基)-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.065g，0.128mmol，90％)。HPLC保留时间3.42分钟。实施例174
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)- 7-甲氧基喹唑啉-2-基)苯基)烟酰胺

[0362]向5-(2-(3-氨基苯基)-6-(2-(二甲基氨基)-乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.067g，0.142mmol)及二异丙基乙基胺(0.075g，0.58mmol)在CH2Cl2(20ml)中的混合物中加入烟酰氯 (0.032g，0.18mmol)。将该反应在室温下搅拌8小时，此时，在真空下除去所述挥发性物质。将所述残余物溶解于CH2Cl2(1mL)中并用TFA (2.5mL)处理。将该混合物在室温下搅拌2小时，在真空下除去所述挥发性物质并将所述残余物用Et2O及CH2Cl2洗涤。使用制备型HPLC(10- 35-90方法)完成纯化从而得到N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-2-基)苯基)烟酰胺(0.017g，29.6μmol， 21％)。MS 575.3(M+1)。HPLC保留时间3.81分钟。实施例175
5-(6-乙酰氧基-7-甲氧基-2-(3-(烟酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑 -1-甲酸叔丁酯

[0363]向5-(6-乙酰氧基-2-(3-氨基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)- 1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.230g，0.43mmol)及二异丙基乙基胺 (0.180g，0.14mmol)在CH2Cl2(20ml)中的混合物中加入烟酰氯 (0.097g，0.54mmol)。将该反应在室温下搅拌6小时，此时，在真空下除去所述挥发性物质并将所述残余物经由制备型TLC(SiO2， CH2Cl2/MeOH 9∶1)纯化从而得到5-(6-乙酰氧基-7-甲氧基-2-(3-(烟酰氨基) 苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.168g，0.26mmol， 60％)。HPLC保留时间5.924分钟。实施例176
5-(6-羟基-7-甲氧基-2-(3-(烟酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1- 甲酸叔丁酯

[0364]向5-(6-乙酰氧基-7-甲氧基-2-(3-(烟酰氨基)-苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.163g，0.299mmol)在MeOH(15mL)中的混悬液中加入NH4OH水溶液(0.12mL)。将该混合物在室温下搅拌24 小时。在真空下除去所述挥发性物质并将所述残余物与Et2O一起研磨且在真空下干燥从而得到5-(6-羟基-7-甲氧基-2-(3-(烟酰氨基)苯基)-喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.102g，0.188mmol，63％)。 HPLC保留时间5.04分钟。实施例177
5-(7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-(3-(烟酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)- 1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0365]将5-(6-羟基-7-甲氧基-2-(3-(烟酰氨基)-苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.108g，0.179mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷 (0.054g，0.389mmol)及K2CO3(0.052g，0.449mmol)在DMF(2mL)中的溶液在85℃下加热3小时。使所述混合物冷却至室温并在真空下除去所述挥发性物质。将所述残余物通过制备型tlc(SiO2，CH2Cl2/MeOH 9∶1) 纯化从而得到5-(7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-(3-(烟酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯。将该物质直接用于下一步骤。 HPLC保留时间5.802分钟。实施例178
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2-基) 苯基)烟酰胺

[0366]将5-(7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-(3-(烟酰氨基)苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯在CH2Cl2(15mL)及TFA(2.2mL) 中的溶液在室温下搅拌1小时。在真空下除去所述挥发性物质并将所述残余物用Et2O洗涤从而得到N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基-6-(2- 甲氧基乙氧基)喹唑啉-2-基)苯基)烟酰胺三氟乙酸盐(0.086g，0.127 mmol，71％，经历两步)。MS 562.4(M+1)。HPLC保留时间4.92分钟。实施例179
4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸2-甲氧基乙基酯

[0367]在N2气氛下向3-羟基-4-甲氧基苯甲酸(9.6g，57.1mmol)在 DMF(110mL)中的冷却至0℃的混合物中缓慢加入K2CO3。将所述混合物搅拌30分钟，此时，缓慢加入2-溴乙基甲基醚(10.7mL，114.2 mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后在80℃下12小时，此时，加入另外部分的2-溴乙基甲基醚(8.0mL，85.7mmol)。继续加热2小时，此时，TLC显示完全反应。使该反应混合物冷却至室温并倾倒入冰 -水中。将所述混合物用EtOAc∶己烷(4∶1 v/v，3×300mL)萃取。将所合并的萃取物用盐水(1×300mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩从而得到深色油状的4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸2-甲氧基乙基酯(15.05g，52.9mmol，93％)。MS 307.3(M+Na)。HPLC保留时间 5.80分钟。实施例180
4-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸2-甲氧基乙基酯

[0368]在N2气氛下向4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸2-甲氧基乙基酯(15.05g，52.9mmol)在AcOH(54mL)中的溶液中一次性加入浓 HNO3(13.5mL)。将该反应在室温下搅拌72小时。将该混合物倾倒入冰 -水(大约800mL)中并用EtOAc(2×400mL)萃取。将所合并的有机物用水(2×200mL)及盐水(1×200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩。将所述残余物用庚烷(2×300mL)共沸从而除去残余的AcOH得到深色油状的4-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸2-甲氧基乙基酯 (15.5g，47.1mmol，89％)。HPLC保留时间6.24分钟。实施例181
4-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸

[0369]向4-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸2-甲氧基乙基酯(5.0g，15.2mmol)在EtOH(40mL)中的溶液中加入2N NaOH (40mL，76.0mmol，5eq.)。将该混合物在室温下搅拌12小时。将所述混合物用水(100mL)稀释并用CH2Cl2(1×100mL)洗涤。将所述水层用 1N HCl酸化至pH＝1(固体开始沉淀，通过加入EtOAc将其溶解)。将所述含水混合物用EtOAc(2×200mL)萃取。将所合并的有机物用盐水 (1×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩从而得到灰白色固体状的4-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸(3.55g，12.4 mmol，86％)。HPLC保留时间4.94分钟。实施例182
4-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酰胺

[0370]向4-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸(3.35g， 12.4mmol)在N2气氛下在无水THF(50mL)中的溶液中加入草酰氯(2.25 mL，1.7eq.25.5mmol)及两滴DMF。将该混合物在室温下搅拌30分钟，此时，加入另外两滴DMF并在室温下继续搅拌1小时。Tlc及HPLC分析显示所述酰氯中间体完全形成并将所述混合物在真空下浓缩从而得到黄色固体状的酰氯中间体。将该固体溶解于无水THF(50mL)中并经由套管向该溶液中加入NH3在THF中的饱和溶液(15mL)。沉淀开始形成并在室温下继续搅拌12小时。将该混合物在真空下浓缩从而得到灰白色固体状的4-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酰胺(4.5g，含有一些NH4Cl，将该混合物直接用于下一步骤)。HPLC保留时间8.55分钟。实施例183
2-氨基-4-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺

[0371]将4-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酰胺(4.5g，含有一些NH4Cl)及10％Pd/C(大约0.5g)在DME(200mL)及MeOH(200mL) 中的混合物在H2气球下在室温下氢化12小时。将该混合物经Celite 垫过滤并在真空下浓缩从而得到灰白色固体状的2-氨基-4-甲氧基-5-(2- 甲氧基乙氧基)苯甲酰胺(2.8g，11.6mmol)。HPLC保留时间2.80分钟。实施例184
4-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)-(3-硝基苯基)氨基苯甲酰胺

[0372]向2-氨基-4-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺(1.78g，7.40 mmol)及吡啶(2.40mL，29.6mmol)在CHCl3(40mL)中的混合物中加入 3-硝基苯甲酰氯(1.44g，7.8mmol)。将该混合物在室温下搅拌2.5小时，此时，将所述混合物在真空下浓缩从而得到所需产物，将其不经纯化直接用于下一步骤。实施例185
7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-(3-硝基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮

[0373]将来自前述步骤的粗制产物(7.4mmol，按理论计)吸收在2N NaOH(40mL)中并回流4小时。使该混合物冷却至室温并用6及1 N HCl 中和至pH＝7。当中和时，出现沉淀，将其经由过滤收集并用Et2O洗涤。将所述固体用甲苯(2×50mL)共沸从而除去任何残余的水且在高真空下干燥从而得到灰白色固体状的7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-(3-硝基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(2.60g，7.00mmol，95％，经历两步)。HPLC保留时间6.2分钟。实施例186
4-氯-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-(3-硝基苯基)喹唑啉

[0374]向7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-(3-硝基苯基)喹唑啉-4(3H)- 酮(1.65g，4.46mmol)在无水THF(30mL)中的混悬液中加入草酰氯(1.3 mL，14.7mmol)及两滴DMF。将该混合物回流2小时，此时，将该混合物在真空下浓缩，吸收在CHCl3(100mL)中并用饱和NaHCO3(3×50 mL)、水(2×50mL)及盐水(1×50mL)洗涤。将所述有机层干燥 (Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩从而得到4-氯-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-(3-硝基苯基)喹唑啉(1.18g，3.03mmol，68％)。HPLC保留时间 9.55分钟。实施例187
5-(7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-(3-硝基苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0375]将4-氯-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-(3-硝基苯基)喹唑啉 (0.500g，1.28mmol)及5-氨基-1H-吲唑-1-甲酸酯(0.314g，1.34mmol)在异丙醇(30mL)中的混合物在95℃下加热30分钟以及在95℃下8小时。使该混合物冷却至室温并将所述固体经由过滤收集。将滤饼用异丙醇及 Et2O洗涤，与CH2Cl2及EtOAc一起研磨并在真空下干燥从而得到5-(7- 甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-(3-硝基苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1- 甲酸叔丁酯(0.560g，0.955mmol，71％)。MS 587(M+1)。HPLC保留时间7.21分钟。
实施例188
5-(2-(3-氨基苯基)-7-甲氧基-6- (2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0376]将5-(7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-(3-硝基苯基)喹唑啉-4- 基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.560g，0.95mmol)及10％Pd/C(大约 0.1g)在DME(100mL)及MeOH(100mL)中的混合物在H2气球下在室温下氢化1 2小时。将该混合物经Celite垫过滤并在真空下浓缩从而得到灰白色固体状的5-(2-(3-氨基苯基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉- 4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.510g，0.92mmol，97％)。HPLC保留时间5.62分钟。实施例189
5-(7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-(3-(2-吗啉代乙酰氨基)苯基)喹唑啉- 4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0377]将2-吗啉代乙酸(0.034g，0.24mmol)、DIEA(0.165mL，0.94 mmol)及PyBOP(0.125g，0.24mmol)在CH2Cl2(1mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟，此时，将其加至5-(2-(3-氨基苯基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.260g，0.47 mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中。接着在室温下搅拌1小时，此时，加入另外等分的2-吗啉代乙酸(0.034g，0.24mmol)及PyBOP(0.125g， 0.24mmol)。将所得到的混合物在室温下搅拌过夜，此时，将该混合物在真空下浓缩并直接用于下一步骤。HPLC保留时间5.35分钟。实施例190
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2-基) 苯基)-2-吗啉代乙酰胺

[0378]向5-(7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-(3-(2-吗啉代乙酰氨基) 苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.321g，0.47mmol)在 CH2Cl2(3mL)中的混悬液中加入TFA(3mL)。将所得到的混合物在室温下搅拌1.5小时，此时，将其在真空下浓缩并将所述残余物通过制备型 HPLC(10-35-90方法)纯化从而得到N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2-基)苯基)-2-吗啉代乙酰胺三氟乙酸盐 (0.141g，0.202mmol，43％，经历两步)。MS 584(M+1)。HPLC保留时间4.40分钟。实施例191
2-(3-(苄基氧基)苯基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮

[0379]向2-氨基-4-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺(2.20g，9.16 mmol)及3-(苄基氧基)苯甲酰氯(2.50g，10.1mmol)在CHCl3(50mL) 中的混合物中加入吡啶2.9mL)。将该混合物在室温下搅拌3小时，此时，在真空下除去所述挥发性物质。

[0380]将该残余物吸收在2N NaOH(60mL)中并在回流下加热过夜。使该混合物冷却至室温，此时，将其用1N HCl中和至pH＝7。使所述混合物放置2小时，此时，经由过滤收集所述沉淀。将该固体在高真空下干燥从而得到2-(3-(苄基氧基)-苯基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基) 喹唑啉-4(3H)-酮(3.28g，7.58mmol，83％)。MS 433(M+1)。HPLC保留时间7.41分钟。实施例192
2-(3-(苄基氧基)苯基)-4-氯-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉

[0381]向2-(3-(苄基氧基)苯基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉- 4(3H)-酮(3.28g，7.58mmol)在CH2Cl2(100mL)中的混悬液中加入草酰氯(2.20mL，24.8mmol)及两滴DMF。将该混合物在室温下搅拌6小时。加入另外等分的草酰氯(1.20mL，13.5mmol)。在室温下继续搅拌过夜，此时，将该混合物在真空下浓缩，吸收在CHCl3(100mL)中并用饱和 NaHCO3(3×50mL)、水(2×50mL)及盐水(1×50mL)洗涤。将该有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩从而得到2-(3-(苄基氧基)苯基)-4- 氯-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(1.52g，3.37mmol，45％)。MS 451(M+1 Cl同位素模式)。HPLC保留时间10.84分钟。(10-95-13方法)。实施例193
5-(2-(3-(苄基氧基)苯基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氨基)- 1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0382]将2-(3-(苄基氧基)苯基)-4-氯-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(1.55g，3.44mmol)及5-氨基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.842g，3.61 mmol)在异丙醇(100mL)中的混合物在95℃下加热2小时，此时，加入另外等分的5-氨基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.100g，0.43mmol)。在95 ℃下继续搅拌另外3小时，此时，加入第三等分的5-氨基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.050g，0.22mmol)。在95℃下继续搅拌另外1小时，此时，使该混合物冷却至室温并经由过滤收集所述沉淀。将该固体用异丙醇洗涤并在真空下干燥从而得到5-(2-(3-(苄基氧基)苯基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(2.35g，3.44mmol， 100％)。MS 648 (M+1)。HPLC保留时间7.79分钟。实施例194
5-(2-(3-羟基苯基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0383]在N2气氛下向5-(2-(3-(苄基氧基)苯基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(2.70g，4.17mmol)在 MeOH(400mL)及DME(200mL)中的混悬液中加入Pd/C(10％，湿的， 0.500g)。将所述N2交换为H2并在H2气氛(气球压力)下将该混合物搅拌过夜。将所述混合物经Celite垫过滤并将所述滤液在真空下浓缩从而得到5-(2-(3-羟基苯基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氨基)- 1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(2.25g，4.04mmol，97％)。MS 558(M+1)。HPLC 保留时间6.44分钟。实施例195
5-(2-(3-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0384]向5-(2-(3-羟基苯基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4- 基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.400g，0.72mmol)及2-氯-N-异丙基乙酰胺(0.107g，0.79mmol)在DMF(16mL)中的溶液中加入K2CO3 (0.297g，1.44mmol)。将该混合物在80℃下加热72小时。将该混合物在真空下浓缩并直接用于下一步骤。HPLC保留时间6.76分钟。实施例196
2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-异丙基乙酰胺

[0385]将来自前述步骤的粗制5-(2-(3-(2-(异丙基氨基)-2-氧代乙氧基) 苯基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯吸收在CH2Cl2(2mL)及TFA(5mL)中。将该混合物在室温下搅拌2 小时。将该混合物在真空下浓缩并将一部分残余物通过制备型HPLC (10-35-90，10-30-90，0-15-90，5-20-90以及20-40-90方法)纯化从而得到2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-2-基) 苯氧基)-N-异丙基乙酰胺(0.039g，68.4μmol)。MS 557(M+1)。HPLC 保留时间5.48分钟。实施例197
5-(2-(3-丁酰氨基苯基)-6-羟基喹唑啉-4-基氨基)- 1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0386]向5-(6-乙酰氧基-2-(3-氨基苯基)喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1- 甲酸叔丁酯(0.57g，1.12mmol)及DIEA(0.65g，5.03mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入丁酰氯(0.180g，1.69mmol)。将所得到的反应混合物在室温下搅拌4小时。在减压下除去所述挥发性物质并将所述残余物与水一起研磨引起沉淀的形成。经由过滤收集所述固体并在真空下干燥。将所述固体悬浮在无水甲醇(50mL)中并加入28％氢氧化铵 (0.9mL)。将所得到的反应混合物在室温下搅拌24小时。在减压下除去所述挥发性物质，以及当将所述残余物与醚一起研磨时得到5-(2-(3-丁酰氨基苯基)-6-羟基喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.354g， 0.66mmol，59％，经历两步)。HPLC保留时间6.342分钟。实施例198
5-(2-(3-丁酰氨基苯基)-6-(2-氯乙氧基)喹唑啉-4-基氨基)- 1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0387]向5-(2-(3-丁酰氨基苯基)-6-羟基喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1- 甲酸酯(1.50g，2.79mmol)及碳酸钾(1.64g，11.8mmol)在无水DMF(5 mL)中的混合物中加入1-溴-2-氯乙烷(1.6g，11.2mmol)。将所得到的混合物在85℃下加热4小时，此时，使其冷却至室温并将其倾倒在冰- 水上。固体沉淀出，将其经由过滤收集并在真空下干燥。将所述固体经由硅胶柱色谱法纯化从而得到5-(2-(3-丁酰氨基苯基)-6-(2-氯乙氧基)-喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.94g，1.56mmol，60％)。HPLC 保留时间7.479。实施例199
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)- 喹唑啉-2-基)苯基)丁酰胺

[0388]向5-(2-(3-丁酰氨基苯基)-6-(2-氯乙氧基)喹唑啉-4-基氨基)- 1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.170g，0.282mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中加入吡咯烷(0.5mL)。将所得到的混合物在80℃下加热1.5小时，此时，使其冷却至室温并倾倒入冰-水(100mL)中。沉淀形成，将其经由过滤收集并在真空下干燥。将所述沉淀经由制备型TLC(SiO2，CH2Cl2∶MeOH 8∶1)纯化。

[0389]将该经纯化的固体吸收在HCl(在1，4二烷中的4M，2mL) 中并在室温下搅拌2小时。在真空下除去所述挥发性物质从而得到N- (3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉-2-基)苯基) 丁酰胺二盐酸盐(0.120g，0.198mmol，70％，经历两步)。MS 536 (M+1)。HPLC保留时间4.61分钟。实施例200
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)- 喹唑啉-2-基)苯基)丁酰胺

[0390]向5-(2-(3-丁酰氨基苯基)-6-(2-氯乙氧基)喹唑啉-4-基氨基)- 1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.174g，0.290mmol)在DMSO(1.5mL)中的溶液中加入哌啶(0.5mL)。将所得到的混合物在80℃下加热1.5小时，此时，使其冷却至室温并倾倒入冰-水(100mL)中。沉淀形成，将其经由过滤收集并在真空下干燥。将所述沉淀经由制备型TLC(SiO2，CH2Cl2∶MeOH 8∶1)纯化。

[0391]将该经纯化的固体吸收在HCl(在1，4二烷中的4M，2mL) 中并在室温下搅拌2小时。在真空下除去所述挥发性物质从而得到N- (3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉-2-基)苯基)丁酰胺二盐酸盐(0.085g，0.137mmol，47％，经历两步)。MS 550(M+1)。 HPLC保留时间4.67分钟。实施例201
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2-基)苯基)丁酰胺

[0392]将5-(2-(3-丁酰氨基苯基)-6-羟基喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1- 甲酸叔丁酯(0.167g，0.31mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(0.118g，0.85mmol) 及K2CO3(0.172g，1.25mmol)在DMF(2mL)中的混合物在80℃下加热 2.5小时。使该混合物冷却至室温，此时，将其倾倒入水中。沉淀形成，将其经由过滤收集，在真空下干燥并经由制备型TLC(SiO2， CH2Cl2∶MeOH 95∶5)纯化。

[0393]将该经纯化的固体吸收在HCl(在1，4二烷中的4M，30mL) 中并在室温下搅拌4.5小时。在真空下除去所述挥发性物质并将所述残余物与Et2O一起研磨从而得到N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2-基)苯基)丁酰胺盐酸盐(0.091g，0.171mmol，55％，经历两步)。MS 497(M+1).HPLC保留时间5.547分钟。实施例202
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙氧基)喹唑啉-2-基)苯基)丁酰胺

[0394]向5-(2-(3-丁酰氨基苯基)-6-(2-氯乙氧基)-喹唑啉-4-基氨基)- 1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.150g，0.250mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中加入2-甲氧基-N-甲基乙胺(0.5mL)。将所得到的混合物在75℃下加热1.5小时，此时，使其冷却至室温并倾倒入冰-水(100mL)中。经由过滤收集所形成的沉淀并将其在真空下干燥。将所述沉淀经由制备型TLC (SiO2，CH2Cl2∶MeOH 8∶1)纯化。分离并合并两化合物。

[0395]将所合并的化合物吸收在CH2Cl2(2mL)及HCl(在1，4二烷中的4M，25mL)中并在室温下搅拌7小时。在真空下除去所述挥发性物质并将所述残余物用CH2Cl2及Et2O洗涤。将该固体在真空下干燥从而得到N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙氧基)-喹唑啉-2-基)苯基)丁酰胺二盐酸盐(0.100g，0.160mmol，64％，经历两步)。MS 554(M+1)。HPLC保留时间4.52分钟。实施例203
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)- 喹唑啉-2-基)苯基)丁酰胺

[0396]向5-(2-(3-丁酰氨基苯基)-6-(2-氯乙氧基)喹唑啉-4-基氨基)- 1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.150g，0.250mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中加入1-甲基哌嗪(0.5mL)。将所得到的混合物在85℃下加热2小时，此时，加入另外等分的1-甲基哌嗪(0.2mL)。继续在85℃下加热另外 1.5小时，此时，使该混合物冷却至室温并倾倒入冰-水(100mL)中。经由过滤收集所形成的沉淀并将其在真空下干燥。将所述沉淀经由制备型 TLC(SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH 9∶1∶0.1)纯化从而得到两种化合物。

[0397]将所合并的化合物吸收在CH2Cl2(2mL)中并加入TFA (4mL)。将所得到的混合物在室温下搅拌4h，此时，在真空下除去所述挥发性物质。将所述残余物用饱和NaHCO3中和并用THF(3×25mL)萃取。将所合并的有机物用盐水(1×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并通过制备型TLC(SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH 9∶1∶0.1)纯化。将该经纯化的化合物吸收在CH2Cl2(2mL)及HCl(在1，4二烷中的4M，10mL)中并在室温下搅拌4小时。在真空下除去所述挥发性物质并将所述残余物与Et2O 一起研磨，过滤并在真空下干燥从而得到N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)- 6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉-2-基)苯基)丁酰胺二盐酸盐 (0.067g，0.105mmol，42％，经历两步)。MS 565(M+1)。HPLC保留时间4.30分钟。实施例204
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)- 喹唑啉-2-基)苯基)丁酰胺

[0398]将5-(2-(3-丁酰氨基苯基)-6-羟基喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1- 甲酸叔丁酯(0.120g，0.186mmol)、1-(2-溴乙基)吡咯烷-2-酮(0.25g， 1.31mmol)及K2CO3(0.415g，3.0mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物在 75℃下加热5小时。使该混合物冷却至室温，此时，将其倾倒入水中。经由过滤收集所形成的沉淀，在真空下干燥并经由制备型TLC(SiO2， CH2Cl2∶MeOH 95∶5)纯化。

[0399]将该经纯化的固体吸收在HCl(在1，4二烷中的4M，30mL) 中并在室温下搅拌4小时。在真空下除去所述挥发性物质并将所述残余物用CH2Cl2洗涤从而得到N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉-2-基)苯基)丁酰胺盐酸盐(0.025g，0.043mmol， 23％，经历两步)。MS 550(M+1)。HPLC保留时间5.30分钟。实施例205
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙氧基)- 喹唑啉-2-基)苯基)丁酰胺

[0400]向5-(2-(3-丁酰氨基苯基)-6-(2-氯乙氧基)-喹唑啉-4-基氨基)- 1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.143g，0.240mmol)在DMSO(1.5mL)中的溶液中加入吡咯烷-3-醇(0.5mL)。将所得到的混合物在75℃下加热1.5小时，此时，使其冷却至室温并倾倒入冰-水(100mL)中。经由过滤收集所形成的沉淀并将其在真空下干燥。将所述沉淀经由制备型TLC (SiO2，CH2Cl2∶MeOH NH4OH 9∶1∶0.1)纯化。

[0401]将该经纯化的固体吸收在MeOH/CH2Cl2(3mL 1∶1)中并加入 HCl(在1，4二烷中的4M，2mL)。将该混合物在室温下搅拌4小时。在真空下除去所述挥发性物质并将所述残余物用CH2Cl2洗涤从而得到 N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉-2- 基)苯基)丁酰胺二盐酸盐(0.095g，0.153mmol，64％，经历两步)。MS 552(M+1)。HPLC保留时间4.389分钟。实施例206
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基-6-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基) 喹唑啉-2-基)苯基)丁酰胺

[0402]将5-(2-(3-丁酰氨基苯基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)- 1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.200g，0.35mmol)、甲磺酸2-(2-氧代吡咯烷- 1-基)乙基酯(0.300g，1.48mmol)及K2CO3(0.410g，2.97mmol)在DMF (3mL)中的混合物在75℃下加热5小时。使该混合物冷却至室温，此时，将其倾倒入水50-80mL)中。经由过滤收集所形成的沉淀，在真空下干燥并经由制备型TLC(SiO2，CH2Cl2∶MeOH 95∶5)纯化。

[0403]将该经纯化的固体吸收在CH2Cl2/MeOH(3mL 1∶1)中并加入 HCl (在1，4二烷中的4M，30mL)。将该混合物在室温下搅拌5小时。在真空下除去所述挥发性物质从而得到N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7- 甲氧基-6-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉-2-基)苯基)丁酰胺盐酸盐(0.108，0.176mmol，50％，经历两步)。MS 580(M+1)。HPLC保留时间5.523分钟。实施例207
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)- 喹唑啉-2-基)苯基)丁酰胺

[0404]将5-(2-(3-丁酰氨基苯基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)- 1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.176g，0.31mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷 (0.120g，0.86mmol)及K2CO3(0.120g，2.8mmol)在DMSO(1.5mL)中的混合物在75℃下加热1.5小时。使该混合物冷却至室温，此时，将其倾倒入水中。经由过滤收集所形成的沉淀并在真空下干燥。

[0405]将该固体吸收在CH2Cl2(8mL)中并加入HCl(在1，4二烷中的4M，18mL)。将所得到的混合物在室温下搅拌4小时。在真空下除去所述挥发性物质并将所述残余物与Et2O一起研磨从而得到N-(3-(4- (1H-吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2-基)苯基)丁酰胺盐酸盐(0.09g，0.160mmol，52％，经历两步)。MS 527(M+1)。 HPLC保留时间5.71分钟。实施例208
5-(2-(3-丁酰氨基苯基)-6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯

[0406]向5-(2-(3-丁酰氨基苯基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)- 1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.855g，1.50mmol)及碳酸钾(0.950g，6.87 mmol)在无水DMF(8mL)中的混合物中加入，1-溴-2-氯乙烷(0.89g， 6.20mmol)并将所得到的反应混合物在85℃下搅拌3.5小时。使该混合物冷却至室温，此时，将其倾倒入冰-水中。沉淀出固体，将其经由过滤收集并在真空下干燥从而得到5-(2-(3-丁酰氨基苯基)-6-(2-氯乙氧基)-7- 甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.864g，1.37mmol， 91％)。HPLC保留时间7.694分钟。实施例209
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉-2-基)苯基)丁酰胺

[0407]向5-(2-(3-丁酰氨基苯基)-6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4- 基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.170g，0.299mmol)在DMSO(2mL) 中的溶液中加入1-甲基哌嗪(0.5mL)。将所得到的混合物在85℃下加热 2.5小时，此时，使其冷却至室温并倾倒入冰-水(100mL)中。经由过滤收集所形成的沉淀并将其在真空下干燥。将所述沉淀经由制备型TLC (SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH 9∶1∶0.1)纯化。将该经纯化的化合物吸收在 CH2Cl2(2mL)及HCl(在1，4二烷中的4M，10mL)中并在室温下搅拌4 小时。在真空下除去所述挥发性物质并将所述残余物与Et2O一起研磨，过滤并在真空下干燥从而得到N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7-甲氧基-6- (2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-喹唑啉-2-基)苯基)丁酰胺二盐酸盐 (0.085g，0.128mmol，43％，经历两步)。MS 595(M+1)。HPLC保留时间4.337分钟。实施例210
N-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(2-((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-2-基)苯基)丁酰胺

[0408]向5-(2-(3-丁酰氨基苯基)-6-(2-氯乙氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4- 基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.180g，0.300mmol)在DMSO (2mL) 中的溶液中加入(S)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(0.5mL)。将所得到的混合物在80℃下加热1.5小时，此时，使其冷却至室温并倾倒入冰-水(100 mL)中。经由过滤收集所形成的沉淀并将其在真空下干燥。将所述沉淀经由制备型TLC(SiO2，CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH 9∶1∶0.1)纯化。

[0409]将该经纯化的固体吸收在HCl(在1，4二烷中的4M，2mL) 中并在室温下搅拌2小时。在真空下除去所述挥发性物质从而得到N- (3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(2-((S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)乙氧基)- 7-甲氧基喹唑啉-2-基)苯基)丁酰胺二盐酸盐(0.090g，0.132mmol， 44％，经历两步)。MS 609(M+1).HPLC保留时间4.30分钟。实施例211

实施例212

实施例213

实施例214

实施例215

实施例216

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实施例218

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实施例267

实施例268

实施例269

实施例270

实施例271

实施例272

实施例273
1.ROCK结合试验

[0410]ROCK-II抑制活性可使用ROCK-II试验试剂盒(Molecular Devices，inc.；Sunnyvale，CA)测量。2.在细胞中ROCK活性的功能测量
MLC磷酸化

[0411]可在血管平滑肌(VSM)细胞中测量肌球蛋白调节的轻链磷酸化。从新生牛犊的肺动脉分离VSM细胞并以第二到第四代使用。将细胞在10％CO2中保持在补充有2mM谷氨酰胺，100U/ml青霉素，100 U/ml 链霉素，10mM Hepes(Life Technologies)，以及10％胎牛血清 (Hyclone)的低葡萄糖DME(JRH Biosciences)中。在试验之前，将汇合成片的单细胞层在含有0.4％胎牛血清的DME中进行血清饥饿处理72小时。将休眠细胞单细胞层分离为单个细胞并以低(密度)涂覆。对于实验操作，将细胞涂覆在含有1％牛血清蛋白白蛋白、转铁蛋白(5μg/ml； Collaborative Research)、人类高密度脂蛋白(10μg/ml；Intracel)、20mM Hepes、丙酮酸钠(110mg/L)、青霉素G(100单位/ml)、链霉素(100μg/ml) 及L-谷氨酰胺(0.292mg/ml)的DME中。将细胞收集在冰-冷的补充有10 mM二硫苏糖醇(Sigma)的10％三氯乙酸中并在4℃下以13,000rpm离心15分钟。将该小球用冰冷的蒸馏水洗涤一次，并用冷的丙酮洗涤一次。然后将样品放置入样品缓冲液(10M脲[#161-0730，Bio-Rad]，1X 三羟甲基氨基甲烷-甘氨酸运行缓冲液，150mM二硫苏糖醇，0.01％溴酚蓝)中，超声处理，装载到电泳凝胶上并以6mA进行电泳。将蛋白质转至在含有20％甲醇的1X三羟甲基氨基甲烷/甘氨酸缓冲剂中的硝酸纤维上，以在三羟甲基氨基甲烷缓冲盐水中的百分之三牛血清白蛋白阻断，并在室温下用抗体探测从而检测肌球蛋白调节的轻链的磷酸化同工型(Cell Signaling Technologies)持续两小时。使用辣根过氧化物酶-共轭的二级抗体(NA-131，Amersham；1∶4000)及Renaissance Enhanced Luminol Reagent(NEN Life Sciences Products)作为化学发光底物检测信号。使用NIH Image将信号强度标准化并进行分析。能动性

[0412]可以使用移动试验来评价细胞的能动性。在不含血清、不含苯酚的MEM中以40,000细胞/孔的密度将荧光标记的HT1080人类纤维肉瘤细胞种入Fluoroblok Transwell 8μM孔96-孔板(Becton Dickenson)。以0.5％二甲基亚砜的最终浓度将化合物加至处于transwell 膜中的所述细胞中。还在含有10％胎牛血清作为化学引诱物的不含苯酚的MEM中将化合物加至底部孔。在37℃下将细胞孵育4小时，并在荧光板读数器(Analyst，LJL Biosystems)上从所述板的底部测量荧光。3.异种移植研究
步骤：
·形成在胁腹皮下具有1mm3肿瘤片段的HRLN雌性nu/nu小鼠
·当肿瘤达到80-120mg的平均尺寸时做配对比较，并开始治疗
·制备给药溶液：
ο阳性对照(细胞系依赖的)-每天，在室温储存
οQO1-每天
·体重：qd x5，然后2x/wk直到结束
·卡钳测量：2x/wk直到结束
·终点：TGD。动物们将被分别监控。该试验的终点为肿瘤体积1000 mm3或者60天，无论哪种情况先达到；可跟踪反应者更长时间。当该终点到达时，将所述动物进行安乐死
·将任何不利的反应或者死亡立即报告给TL、PM、RD或CEO
·将剩余的化合物和给药溶液返还给委托人
·在终点将一个动物/组动物进行尸体解剖从而检查明显的毒性或转移。
·报告仅由数据、统计学、图表组成。
给药指导：
·给药体积＝10mL/kg(0.2mL/20g小鼠)。根据体重调节体积。
·如果组平均重量减轻＞20％或＞1个动物死亡则中止给药并监控动物们。
实施例274

[0413]确定各种化合物对ROCK2的抑制。IC50值报告于表1中。对于数个化合物还观察到对ROCK1及ROCK2的差别抑制，如表2所示。表1-对ROCK2的抑制化合物 (实施例#) 分子量 IC50(μM) (ROCK2) 化合物 (实施例#) 分子量 IC50(μM) (ROCK2) 230 451.523 ＞3.00E-06 200 549.666 1.40E-08 211 423.467 1.29E-07 200 3.20E-08 231 479.533 ＞3.00E-06 200 1.70E-08 212 422.482 ＞1.00E-04 200 1.20E-08 212 ＞1.00E-05 201 496.560 3.50E-08 213 481.549 ＞1.00E-04 201 6.80E-08 213 ＞1.00E-05 201 3.20E-08 232 452.508 ＞1.00E-04 201 1.10E-08 232 ＞3.00E-06 201 9.50E-08 233 353.377 2.00E-06 201 1.20E-07
表1-对ROCK2的抑制化合物 (实施例#) 分子量 IC50(μM) (ROCK2) 化合物 (实施例#) 分子量 IC50(μM) (ROCK2) 233 2.50E-06 201 5.10E-08 214 436.508 ＞1.00E-04 201 6.40E-08 214 ＞1.00E-05 258 492.572 2.55E-07 215 423.470 1.70E-05 258 1.82E-07 215 ＞1.00E-05 203 564.680 1.20E-08 234 468.507 ＞1.00E-04 203 1.20E-08 234 ＞3.00E-06 203 1.20E-08 235 575.660 ＞1.00E-04 203 9.50E-09 216 446.460 ＞1.00E-04 204 549.623 1.51E-07 236 647.724 ＞1.00E-04 204 1.06E-07 217 463.534 3.60E-05 204 6.70E-08 237 500.551 ＞1.00E-04 205 551.639 1.10E-08 237 ＞1.00E-04 205 1.20E-08 238 583.638 ＞1.00E-04 205 8.00E-09 238 ＞1.00E-04 205 1.30E-08 218 463.534 ＞1.00E-04 206 579.649 4.80E-08 218 ＞1.00E-04 206 6.40E-08 219 410.428 2.90E-06 207 526.586 6.10E-08 220 465.507 ＞1.00E-04 207 4.40E-08 221 423.470 4.90E-05 207 2.90E-08 239 367.403 ＞1.00E-04 209 594.707 1.60E-08 222 457.486 ＞1.00E-04 209 1.40E-08 222 ＞1.00E-04 210 608.733 1.80E-08 223 457.487 ＞1.00E-04 210 1.00E-08 223 8.30E-06 259 436.508 2.90E-08 224 451.523 5.30E-06 261 625.717 ＞3.00E-07 225 424.455 1.70E-06 243 523.629 ＞3.00E-07 240 395.413 2.30E-05 243 4.00E-06 199 535.639 9.60E-09 262 526.586 2.40E-08 199 2.60E-08 265 466.534 6.50E-06 199 1.20E-08 265 7.30E-06 199 1.00E-08 267 353.377 3.90E-06

[0414]确定本发明化合物的例子对Rho激酶的抑制活性。可如所述的测定对Rho激酶的抑制。对于这些化合物的每个，确定它们对于ROCK 1及ROCK 2二者的抑制活性。以下表2.1、2.2、2.3及2.4显示基于实施例82的本发明化合物以及在基于实施例82的化合物的位置6、位置 7、或者位置6及7两者上进行了修饰的化合物对Rho激酶，ROCK 1 及ROCK 2的抑制。每个这些化合物的IC50值(以μM计)显示对于抑制 ROCK2的选择性。表2.1：基于实施例82的本发明化合物对ROCK 1及ROCK 2的抑制
  实施例对ROCK 1的IC50(μM) 对ROCK 2的IC50(μM)     272     ＞10     0.57     54     ＞10     0.15     55     ＞10     0.09     84     2.6     0.52
表2.2：其6，7-位经修饰的基于实施例82的本发明化合物对ROCK 1及 ROCK 2的抑制
    实施例     对ROCK 1的IC50     (μM)     对ROCK 2的IC50     (μM)     167     ＞3     0.06     160     ＞3     0.05
表2.3：其6位经修饰的基于实施例82的本发明化合物对ROCK 1及 ROCK 2的抑制
    实施例     对ROCK 1的IC50     (μM)     对ROCK 2的IC50     (μM)     141     ＞1     0.04
表2.4：其7位经修饰的基于实施例82的本发明化合物对ROCK 1及 ROCK 2的抑制
    实施例     对ROCK 1的IC50     (μM)     对ROCK 2的IC50     (μM)     263     ＞3     0.09
参考引入

[0415]在此所引用的所有专利及出版物在此以整体的形式引入作为参考。等价物

[0416]本领域技术人员可使用不超出常规的试验而认识到，或者能够确定，在此所描述的本发明的具体实施方案的许多等价物。这种等价物被认为包括在以下权利要求书中。相关申请

[0001]本申请要求享受于2005年3月25日申请的美国临时专利申请 No.60/665,165的优先权。

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一种治疗青光眼的药物	2020-05-14	118
一种青光眼治疗药物	2020-05-14	221
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药代动力学改善的化合物

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