[0001] 本申请要求2011年6月10日提交的美国临时申请第61/495,495号的优先权，其全文通过引用并入本文。

[0002] 本文所引用的所有专利、专利申请和出版物通过引用全文并入本文。这些出版物的公开内容通过引用全文并入本申请以便更全面地描述自本文所描述并且要求的发明之日起如本领域技术人员已知的本领域的状态。

[0003] 本发明公开内容包含受到版权保护的材料。版权所有人不反对任何人在专利文件或专利公开出现在美国专利商标局的专利文件或记录中时传真复制该专利文件或专利公开，然而除此之外保留任何和所有版权权利。

[0004] 政府资助

[0005] 本发明是在由国家神经疾病和脑中风研究所(National  Institute of Neurological Disorders and Stroke(NINDS))授予的R01-NS049442以及国家衰老研究所(NIA)授予的AG034248政府资助下进行的。政府享有本发明中的某些权利。

[0006] 发明背景

[0007] 认知神经退行性病症表征为突触功能障碍、认知异常和/或在整个CNS中含有不同百分比并且与特定疾病有关的例如但不限于天然β-淀粉样蛋白片段、天然和磷酸化的Tau、天然和磷酸化的α-突触核蛋白、脂褐质、裂解的TARDBP(TDB-43)的包涵体。阿尔茨海默病(AD)是最流行的神经退行性病症之一，其由记忆丧失所表征，并且已经为发现这一破坏性疾病的治疗而进行了大量研究。

[0008] 非神经退行性的认知病症例如正常的记忆力丧失以及正常个体的神经认知增强已经开始在医学界引起越来越多的兴趣(Farah，等人，Nat.Rev.Neuroscience 2004，5，421-425)。学习和记忆的增强已经被报道与苯异丙胺及其衍生物以及其他中枢作用药物。
某些营养补充剂已经被报道提高精神功能，例如认知和记忆(Lanni，C，等人，
Pharmacol.Res.2004，57，196-213)。然而，它们中的大部分因它们的作用机制而具有有限的效用和/或不好的副作用。

[0009] 组蛋白乙酰转移酶(HAT)参与组蛋白乙酰化(导致基因激活)、染色体解凝集、DNA修复和非组蛋白底物修饰。

[0010] 发明概述

[0011] 在一个方面中，本发明涉及在受试者中增强记忆和学习的方法和组合物。

[0012] 在一个方面中，本发明涉及在受试者中增加组蛋白乙酰化的方法。

[0013] 在一个方面中，本发明涉及在受试者中提高记忆保持的方法。

[0014] 在一个方面中，本发明涉及在受试者中治疗记忆丧失或无学习能力的方法。

[0015] 在一些实施方案中，对治疗、抑制和/或预防受试者中与记忆丧失或无学习能力有关的病痛有用的方法和组合物。

[0016] 在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用治疗上有效的量的化合物(I)，[0017]

[0018] 或其药学上可接受的盐，或者包含化合物I或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的组合物。

[0019] 在一些实施方案中，所述方法和组合物对在受试者中增强记忆和/或学习有用。在一些实施方案中，所述方法和组合物对在受试者中治疗、抑制和/或预防与记忆丧失或无学习能力有关的病痛来说有用。

[0020] 在一些实施方案中，所述受试者并未因神经退行性疾病而受苦。在一些实施方案中，神经退行性疾病包括脑白质肾上腺萎缩症(ALD)、酒精中毒、亚历山大病、阿耳珀病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(路格里克氏病)、共济失调性毛细血管扩张、巴藤病(也称为斯皮尔梅伊尔-沃格特-休格连-巴藤病)、牛海绵样脑病(BSE)、卡纳万病、科凯恩综合症、皮质基底节退化症、克罗伊茨费尔特-雅各布病、家族性致死性失眠症、额颞叶变性、亨廷顿氏舞蹈病、HIV相关性痴呆、肯尼迪氏病、克腊比病、路易体痴呆、神经疏螺旋体病、马查多-约瑟夫病(脊髓小脑性共济失调3型)、多系统萎缩症、多发性硬化、发作性睡病、尼曼皮克氏病、帕金森病、佩梅病、皮克氏病、原发性侧索硬化、朊病毒病、进行性核上性麻痹、雷特综合症、tau蛋白阳性额颞痴呆、tau蛋白阴性额颞痴呆、雷弗素姆病、桑德霍夫病(Sandhoff disease)、谢尔德病(Schilder′s disease)、恶性贫血继发性脊髓亚急性联合变性、斯皮尔梅伊尔-沃格特-休格连-巴藤症(也称为巴藤病)、脊髓小脑性共济失调(具有不同特征的多种类型)、脊髓性肌萎缩、斯-里-奥三氏症、脊髓痨或中毒性脑病。

[0021] 在一些实施方案中，本发明提供在正常受试者中增强记忆的方法。在一些实施方案中，本发明提供在受试者中改善学习的方法。在一些实施方案中，所述受试者并未患有神经退行性病况或疾病。

[0022] 在一些实施方案中，化合物(I)增加组蛋白乙酰化。在一些实施方案中，组蛋白乙酰化包括组蛋白H2B、H3、H4或其组合的乙酰化。在一些实施方案中，组蛋白乙酰化包括组蛋白赖氨酸残基H3K4、H3K9、H3K14、H4K5、H4K8、H4K12、H4K16或其组合的乙酰化。

[0023] 在一些实施方案中，受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，受试者是小鼠、大鼠、猴、豚鼠、犬或人。在一些实施方案中，受试者是小鼠、大鼠、猴或人。在一些实施方案中，受试者是小鼠或人。在一些实施方案中，受试者是人。

[0024] 在一些实施方案中，所述方法减少疼痛、焦虑或恐惧。在一些实施方案中，所述方法减少焦虑或恐惧。在一些实施方案中，所述方法减少焦虑。在一些实施方案中，所述方法增加精神传递。

[0025] 在本申请的下列章节中，包括发明详述、实施例和权利要求，进一步描述了本发明的这些和其他实施方案。还有本发明的其他目的和益处对本领域技术人员来说将因简单示例而非限制性的本公开内容而显而易见。因此，其他实施方案将是本领域一般技术人员所公认的而不背离本发明的精神和范围。

[0026] 发明简述

[0027] 图1是显示皮质和海马体中H3的乙酰化水平的蛋白质印迹的图片。经由插管对小鼠施用MOM(每侧100μg/μl)或对小鼠施用YF2(化合物1)(50mg/kg，腹膜内)。

[0028] 图2是显示皮质和海马体中H3的乙酰化水平的蛋白质印迹的图片。对小鼠施用5mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的YF2(化合物1)(腹膜内，溶于盐水中)。

[0029] 图3是显示OA2(化合物1)对HDAC1活性的作用的图表。

[0030] 图4是显示OA2(化合物1)对HDAC3/NCOR2活性的作用的图表。

[0031] 图5是显示OA2(化合物1)对HDAC5FL活性的作用的图表。

[0032] 图6是显示OA2(化合物1)对HDAC7活性的作用的图表。

[0033] 图7是显示OA2(化合物1)对HDAC8活性的作用的图表。

[0034] 图8是显示OA2(化合物1)对HDAC10活性的作用的图表。

[0035] 图9是显示OA2(化合物1)对HDAC11活性的作用的图表。

[0036] 图10是显示OA2(化合物1)对Sirtuin1活性的作用的图表。

[0037] 图11是显示OA2(化合物1)对Sirtuin2活性的作用的图表。

[0038] 图12是显示OA2(化合物1)对HDAC6活性的作用的图表。

[0039] 图13是显示HDAC抑制剂SAHA对HDAC1活性的作用的图表。

[0040] 图14是显示HDAC抑制剂SAHA对HDAC3/NCOR2活性的作用的图表。

[0041] 图15是显示HDAC抑制剂SAHA对HDAC6活性的作用的图表。

[0042] 图16显示不同浓度的化合物1激活人CBP、p300、PCAF和GCN5的剂量-反应曲线。对CBP、p300、PCAF和GCN5所计算的化合物1的EC50值分别为0.82μM、0.79μM、18.11μM和65.19μM。

[0043] 图17是显示化合物1的药代动力学特性的图表。大脑中化合物1的量比血浆中高。化合物1在脑中迅速吸收(参见表14)。脑和血浆中化合物1的消除半衰期是腹膜内～40分钟和口服60分钟。化合物1向脑的分配是迅速的。在急性中毒性实验中化合物1在高达300mg/kg(腹膜内)时不诱导任何副作用。化合物1的长期施用(45天，腹膜内，每天一次，20mg/kg)并不具有副作用。

[0044] 图18是表明向野生型小鼠施用化合物1(1、5和20mg/kg)后情境性恐惧条件反射响应的柱形图。

[0045] 图19是表明用媒介物或YF2(化合物1)(5mg/kg)处理的小鼠中感觉阈评估的柱形图。

[0046] 图20是显示血液中HAT激动剂，化合物1，的动力学的图表。向小鼠施用化合物1(20mg/kg，腹膜内)并且之后在不同时间点从尾部采集血样。

[0047] 图21是显示小鼠海马体的组蛋白3乙酰化水平的蛋白质印迹的图像。

[0048] 图22显示YF2(化合物1)的急性施用增加海马体溶解物中H3、H4和H2B的特异性乙酰化。n＝3且每组p＜0.05。

[0049] 图23显示YF2(化合物1)对Ab42诱导的BDNF水平减少的有益作用。YF2挽救Aβ诱导的海马体BDNF水平降低(n＝3每组，p＜0.05)。Aβ通过插管输注。

[0050] 发明简述

[0051] 记忆已知是由表观遗传学通过调控基因表达来调节。表观遗传学被定义为通过经由过程例如DNA甲基化和组蛋白(H)修饰来‘标记'DNA或其相关蛋白质但不改变DNA序列本身来改变基因表达的机制(Rakyan，V.K.，等人，Biochem J，2001.356(第1部分)：第1-10页；通过引用全文并入本文)。组蛋白修饰，例如通过添加或移除乙酰基或甲基官能团，导致染色质结构打开或闭合，使得DNA内所含的信息更容易或更难被转录因子所接近。因此，表观遗传学机制中的一个的失调会导致记忆中断。例如，组蛋白乙酰化的减少使得染色质结构闭合，以至于DNA内所含的信息可能更难为转录因子和记忆形成所接近(Rakyan，V.K.，等人，Biochem J，2001.356(第1部分)：第1-10页；通过引用全文并入本文)。

[0052] 目前用于上调组蛋白乙酰化的主要策略涉及抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)，即能从组蛋白移除乙酰基的酶。然而，非特异性HDAC抑制的多效性作用可阻碍HDAC抑制剂治疗潜力。(J.Virol.2001.75(4)：1909-17；J.Virol.2003.77(21)：11425-35；Knutson，S.K.，Biochemistry.2008，Vanderbilt：NashVille.167；PLoS One，2009.4(8)：第e6612页；每一篇通过引用全文并入本文)。

[0053] HAT共享含有乙酰辅酶A结合位点的高度保守型基序。特异性HAT激活剂是药理学研究的有力工具并且可以有治疗应用。已经对HAT激活剂有所报道，但是这些化合物溶解度差并且膜渗透性差，因此不被认为是治疗疾病和其他病痛的可以接受的药物候选物。例如，N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-2-乙氧基-苯甲酰胺在水中的溶解性非常差并且其一旦被放入H2O中就会被沉淀(J Phys Chem B，2007.111(17)：4527-34)。

[0054] 在一个方面中，本发明涉及在受试者中增强记忆和学习的方法和组合物。

[0055] 在一个方面中，本发明涉及在受试者中增加组蛋白乙酰化的方法。

[0056] 在一个方面中，本发明涉及在受试者中提高记忆保持的方法。

[0057] 在一个方面中，本发明涉及在受试者中治疗记忆丧失或无学习能力的方法。

[0058] 在一些实施方案中，对治疗、抑制和/或预防受试者中与记忆丧失或无学习能力有关的病痛有用的方法和组合物。

[0059] 在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用治疗上有效的量的化合物(I)，[0060]

[0061] 或其药学上可接受的盐，或者包含化合物I或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的组合物。

[0062] 在一些实施方案中，所述受试者并未因神经退行性疾病而受苦。在一些实施方案中，神经退行性疾病包括脑白质肾上腺萎缩症(ALD)、酒精中毒、亚历山大病、阿耳珀病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(路格里克氏病)、共济失调性毛细血管扩张、巴藤病(也称为斯皮尔梅伊尔-沃格特-休格连-巴藤病)、牛海绵样脑病(BSE)、卡纳万病、科凯恩综合症、皮质基底节退化症、克罗伊茨费尔特-雅各布病、家族性致死性失眠症、额颞叶变性、亨廷顿氏舞蹈病、HIV相关性痴呆、肯尼迪氏病、克腊比病、路易体痴呆、神经疏螺旋体病、马查多-约瑟夫病(脊髓小脑性共济失调3型)、多系统萎缩症、多发性硬化、发作性睡病、尼曼皮克氏病、帕金森病、佩梅病、皮克氏病、原发性侧索硬化、朊病毒病、进行性核上性麻痹、雷特综合症、tau蛋白阳性额颞痴呆、tau蛋白阴性额颞痴呆、雷弗素姆病、桑德霍夫病、谢尔德病、恶性贫血继发性脊髓亚急性联合变性、斯皮尔梅伊尔-沃格特-休格连-巴藤症(也称为巴藤病)、脊髓小脑性共济失调(具有不同特征的多种类型)、脊髓性肌萎缩、斯-里-奥三氏症、脊髓痨或中毒性脑病。

[0063] 在一些实施方案中，本发明提供在正常受试者中增强记忆的方法。在一些实施方案中，本发明提供在受试者中改善学习的方法。在一些实施方案中，所述受试者患有年龄相关的记忆缺陷。在一些实施方案中，所述受试者并未患有神经退行性病况或疾病。在一些实施方案中，所述受试者并未患有阿尔茨海默病。

[0064] 在一些实施方案中，本发明在正常受试者中提供记忆增强。在一些实施方案中，本发明在认知缺陷的受试者中提供记忆增强和/或学习改善。

[0065] 在一些实施方案中，本发明在年长受试者中提供记忆增强。在一些实施方案中，受试者比约40岁更年长。在一些实施方案中，受试者比约45岁更年长。在一些实施方案中，受试者比约50岁更年长。在一些实施方案中，受试者比约55岁更年长。在一些实施方案中，受试者比约60岁更年长。在一些实施方案中，受试者比约65岁更年长。

[0066] 在一些实施方案中，受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，受试者是小鼠、大鼠、猴、豚鼠、犬或人。在一些实施方案中，受试者是小鼠、大鼠、猴或人。在一些实施方案中，受试者是小鼠或人。在一些实施方案中，受试者是人。

[0067] 在一些实施方案中，所述方法减少疼痛、焦虑或恐惧。在一些实施方案中，所述方法减少焦虑或恐惧。在一些实施方案中，所述方法减少焦虑。在一些实施方案中，所述方法增加神经传递。

[0068] 在一些实施方案中，本发明提供使用化合物I的治疗方法，所述化合物I具有组蛋白乙酰转移酶活性、HAT激活效用、高选择性、合理的药代动力学和良好的穿过血脑屏障(BBB)的渗透性。

[0069] 在一些实施方案中，所述方法增加受试者中的基因表达，产生增强的记忆和认知。

[0070] 缩写和定义

[0071] 术语“化合物(I)”或“化合物1”如本文所用的意指表示为式I或1的化合物。其本文也称为“YF2”或“OA2”。

[0072] 术语“本发明的组合物”如本文所用的意指包含化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合物。本发明的组合物可进一步包含其他剂，例如诸如赋形剂、稳定剂(stabilant)、润滑剂、溶剂和类似物。

[0073] 术语“本发明的方法：如本文所用的意指包括使用化合物(I)和/或本发明的组合物治疗的方法。

[0074] “药物组合物“是指本文描述的化合物(I)或其药学上可接受的盐以及其他化学成分例如生理学上可接受的载体和赋形剂的混合物。药物组合物的目的是促进化合物向生物体的施用。

[0075] 术语“药学上可接受的盐”预期包括来源于无机或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、磷酸、甲酸、乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乙醇酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、丙二酸、三氟乙酸、三氯乙酸、萘-2磺酸和其他酸的盐；来源于无机或有机碱包括例如钠、钾、钙、铵或四氟硼酸盐的盐。示例性的药学上可接受的盐在例如Berge，等人，J.Pharm.Sci.1977，66(1)，1和Gould，P.，Int.J.Pharmaceutics 1986，33，201-217中，其每一篇通过引用并入本文。药学上可接受的盐还预期涵盖半盐，其中化合物：酸的比例分别为2∶1。示例性的半盐是来源于包含两个羧酸基团的酸例如苹果酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、戊二酸、草酸、己二酸和柠檬酸的那些盐。其他的示例性半盐是来源于双质子矿酸例如硫酸的那些盐。示例性的优选的半盐包括但不限于半马来酸盐、半富马酸盐和半琥珀酸盐。

[0076] 术语“酸”涵盖所有药学上可接受的无机酸或有机酸。无机酸包括矿酸例如氢卤酸诸如氢溴酸和氢氯酸，硫酸，磷酸和硝酸。有机酸包括所有药学上可接受的脂肪族、脂环族和芳香族羧酸、二羧酸、三羧酸和脂肪酸。优选的酸是直链或支链的，饱和的或非饱和的C1-C20脂肪族羧酸(其任选地被卤素或被羟基基团取代)或C6-C12芳香族羧酸。这种酸的实例是碳酸、甲酸、富马酸、乙酸、丙酸、异丙酸、戊酸、α-羟基酸例如乙醇酸和乳酸，氯乙酸、苯甲酸、甲磺酸和水杨酸。二羧酸的实例包括草酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸和马来酸。三羧酸的实例是柠檬酸。脂肪酸包括所有药学上可接受的饱和的或非饱和的具有4至24个碳原子的脂肪族或芳香族羧酸。实例包括丁酸、异丁酸、仲丁酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸以及苯基硬酯酸。其它酸包括葡糖酸、葡庚糖酸(glycoheptonic)和乳糖酸。

[0077] 如本文所用的，术语“约”本文用来意指接近于、粗略地、左右或在其区域内。当术语“约”与数值范围一起使用时，其通过延展所述数值的上边界和下边界对所述范围进行修饰。通常术语“约”在本申请中用于将数值修饰为在所述值以上或以下有20％的变动(较高或较低)。

[0078] 如本文所用的“有效的量”、“足够的量”或“治疗上有效的量”是足以实现有益的或所期望的结果(包括临床结果)的量，因而，有效量可以是足以例如减少或改善记忆丧失或认知或其一种或多种症状的严重度和/或持续时间，预防与记忆丧失或认知有关的病况的发展、改善未患有神经退行性病症的患者中的认知、学习或记忆或者增强或以另外的方式改善另一种治疗的预防或治疗效果的。例如，在施用治疗精神病的试剂的情况下，例如，与未施用该试剂所获得的反应比较，药剂的有效量是指足以达到这样一种治疗的量。有效的量也包括避免或大大减弱不期望的副作用的化合物的量。

[0079] 如本文所用的并且如本领域所理解的，“治疗”是获得有益或所期望的结果(包括临床结果)的方法。有益的或所期望的临床结果可以包括但不限于一种或多种症状或病况的缓解或改善，疾病程度的降低、疾病的稳定化状态(即没有恶化)、预防疾病的扩散、延迟或减缓疾病进行、疾病状态的改善或缓解以及减轻(无论部分或整体)，无论可检测还是不可检测的。“治疗”也可以是与如果没有接受治疗的话所预期的存活相比延长的存活。

[0080] 术语“载体”是指化合物与其一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。这样的药学载体的非限制性实例包括液体例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油以及类似物。药学载体同样可以是盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白，胶体二氧化硅、尿素以及类似物。此外，也可使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。合适的药学载体的其它实例描述于E.W.Martin的“Remington′s Pharmaceutical Sciences”(通过引用全文并入本文)中。

[0081] 术语“动物”、“受试者”和“患者”如本文所用的包括动物界的所有成员，包括但不限于哺乳动物(例如小鼠、大鼠、猫、猴、犬、马、猪等)和人类。

[0082] DNA和组蛋白的乙酰化和甲基化

[0083] 组蛋白脱乙酰酶(HDAC)和组蛋白乙酰转移酶(HAT)是通过选择性地将位于核心组蛋白蛋白质的氨基端附近的赖氨酸的ε-氨基脱乙酰化或乙酰化来影响转录的酶。染色质乙酰化与转录活性相关(常染色质)，而脱乙酰化与基因沉默相关。有趣的是，已经显示，在海马体的CA1区域(脑中在长期记忆中起重要作用的一个区域)中H3的增加的乙酰化在联想记忆后发生。另外，通过抑制HDAC能够操控染色质的变化并且增强长期记忆的形成。

[0084] DNA最初缠绕于组蛋白(H)的八聚物复合物周围而形成核小体单元，产生珠粒在串束之上的表观(Nature，2001.409(6822)：860-921；其通过引用全文并入本文)。反过来，这些核小体单元折叠成更高级的染色质纤维(Cell，1999.98(3)：285-94；其通过引用全文并入本文)。每个组蛋白八聚物复合物含有两个组蛋白拷贝H3和H4，以两个组蛋白拷贝2A和2B为界。组蛋白H1和其鸟类变体H5是结合核小体与DNA的进入位点和退出位点两者的连接体组蛋白，从而使DNA的位置锁定并且允许形成更高级结构。每一组蛋白具有球状结构域，它介导组蛋白-组蛋白相互作用和N端‘尾部’延伸。组蛋白核心，并且尤其是它们的尾部是相当大数目的共价修饰，例如乙酰化、泛素化、SUMO化(sumoylation)、磷酸化、瓜氨酸化、ADP-核糖基化和甲基化的靶(Angew Chem Int Ed Engl，2005.44(21)：3186-216；其通过引用全文并入本文)。与活跃的基因转录相关的组蛋白修饰，例如H3 Lys4甲基化和H3 Lys56乙酰化，被发现会导致基因表达。另一方面，与基因转录失活有关的组蛋白修饰，例如H3 Lys27甲基化和H2A Lys119泛素化，被发现会导致基因沉默。本申请特别令人感兴趣的是组蛋白2B、3和4，因为它们已经显示参与记忆过程(Nature，2007.447(7141)：178-82；Neuron，
2004.42(6)：947-59；每一篇通过引用全文并入本文)。与衰老相关的记忆功能障碍的研究讨论于Science 2010，328,701中，其通过引用全文并入本文。

[0085] HAT和HDAC。已经提出组蛋白修饰和其组合通过修饰染色质可及性并且通过起到转录因子停泊位点的作用并改变酶而参与基因调控(Bioessays，2005.27(2)：164-75；Nature，2000.403(6765)：41-5；每一篇通过引用全文并入本文)。研究最多的组蛋白修饰中的一种是通过组蛋白乙酰转移酶(HAT)将组蛋白N端上的进化保守型赖氨酸残基乙酰化。相反，发现由组蛋白脱乙酰酶(HDAC)催化的组蛋白脱乙酰化使DNA封装成更聚集的形式，限制了转录因子的接近并且因此起到基因沉默子的作用(Trends Biochem Sci，2000.25(3)：
121-6；通过引用全文并入本文)。参与基因表达调控的HAT包括至少三组酶(JBiochem，
2005.138(6)：647-62；通过引用全文并入本文)。一般控制non-derepressible 5(Gcn5)是Gcn5N-乙酰转移酶(GNAT)的基本成员。GNAT家族成员包括Gcn5、PCAF、Elp3、HAT1m Hpa2和Nut1。MYST家族是以家族基本成员命名：Morf、Ybf2、Sas2和Tip60。另外，包括CBP/p300、Taf1和许多核受体共激活剂的其他蛋白已经显示具有内在HAT活性。然而，这些蛋白质不含有共有结构域，并且因此代表HAT酶的‘孤儿类别(orphan class)’。

[0086] HDAC与转录激活剂以及与其他HDAC一起形成阻遏子复合物(Biochem J，2003.370(Pt3)：737-49；通过引用全文并入本文)。哺乳动物HDAC可以被分成经典和沉默信息调节子2(Sir2)相关蛋白(sirtruin)家族(Oncogene，2007.26(37)：第5310-8页；通过引用全文并入本文)。在人类，经典家族的成员具有另一个亚类，其包括I类、II类和IV类，它们具有序列相似性并且其脱乙酰酶活性需要Zn+。I类HDAC(HDAC 1-3，HDAC8)与酵母基因阻遏子Rpd3p有关，并且是至少两个不同的共阻遏子复合物Sin3复合物和NuRD复合物的亚单位。II类HDAC(HDAC4-7、9和10)类似于酵母Hda1p HDAC，它们起到基因阻遏子的作用并且以各种作用牵扯到细胞分化和发育中。IV类包括HDAC11，它具有I类和II类HDAC的一些特征。
sirtruin家族包括III类HDAC(SIRT1-7)，其类似于酵母Sir2。III类HDAC在生物化学和结构上不同于经典家族并且需要NAD+作为辅因子。HDAC似乎参与基因沉默和着丝点和端粒处的异染色质形成(综述参见(J Mol Biol，2004.338(1)：17-31；通过引用全文并入本文中)。

[0087] 包括DNA和组蛋白的乙酰化和甲基化的表观遗传学修饰的变化可在癌症和神经疾病中促成基因表达变化。通过组蛋白乙酰转移酶(HAT)在组蛋白上添加乙酰基增强基因表达，而通过组蛋白脱乙酰酶(HDAC)来移除乙酰基则会减少基因表达。已经在多种病痛，例如肿瘤、情绪障碍和神经退行性疾病中发现组蛋白乙酰化的减少。HAT的实例包括(但不限于)GCN5、GCN5L、PCAF、HAT1、ELP3、HPA2、ESA1、SAS2、SAS3、TIP60、HBO1、MOZ、MORF、MOF、SRC1、SRC3、TIF2、GRIP1、ATF-2[参见Lee和Workman(2007)Nat ReV Mol Cell Biol.，8(4)：284-95，Marmorstein(2001)J  Molec Biol.311：433-444；以及Kimura等人(2005)J Biochem.138(6)：647-662，每一篇通过引用全文并入本文]。在一些实施方案中，HAT激活剂化合物涉及GCN5、GCN5L、HAT1、PCAF或其组合。在一些实施方案中，HAT激活剂化合物涉及具有内在HAT活性的蛋白，例如核受体共激活剂(例如，CBP/p300和Taf1)。在一些实施方案中，H2、H3和/或H4组蛋白的乙酰化增加。

[0088] 增加组蛋白乙酰化已显示在多种不同疾病如哮喘、传染性疾病和精神疾病中改善结果。尽管目前正在对几种HDAC抑制剂进行临床试验，但通过HAT激活来增加组蛋白乙酰化的替代性策略尚未得到广泛地探究。例如，美国专利公开第US2009076155号和PCT公开第WO2004053140号(每一篇通过引用全文并入本文)中的化合物具有差的溶解度和膜通透性。而且，这些专利申请中公开的化合物没有公开用于治疗任何疾病的任何数据。同样讨论了HAT的调节，例如在美国专利公开第US20040091967号和美国专利第7,750,047号中(每一篇通过引用全文并入本文)。

[0089] 目前没有HAT激活剂处于药物试验中，然而，有几种HDAC抑制剂目前处于临床试验中。这些HDAC抑制剂(HDACi)中有一些已经在临床前试验中显示出治疗效用。不受理论所束缚，据信HAT激活剂可以是具有类似于HDACi作用的有用的药物候选。然而，先前可获得的HAT激活剂具有极小的溶解度和膜通透性，使得它们不适合用作药物。

[0090] 正在或已经针对神经疾病开发一些HDACi，例如正被用于治疗神经退行性疾病的来自Merck(Whitehouse Station，NJ)的HDACi；和曾被用于治疗亨廷顿氏舞蹈病但现已停止的来自TopoTarget(Rockaway，NJ)的HDACi；曾被用于双相障碍、癫痫和偏头痛而现已停止的异戊酰胺NPS-1776(NPS Pharmaceutical，Bedminster，New Jersey)；以及用于癌症但停止于临床前阶段的来自TopoTarget A/S(Kobenhavn，Denmark)组蛋白乙酰转移酶抑制剂。在Science 2010,328,753和Nature2009,459,55中讨论了组蛋白乙酰化；每一篇通过引用全文并入本文。

[0091] 本文中，描述了具有改进的溶解度和膜通透性的HAT激活剂并且显示了其体外以及在动物模型中的效力。化合物(I)和其他HAT激活剂化合物同样描述于PCT/US 10/59925中，其通过引用全文并入本文。体外和行为数据显示HAT激活剂化合物(I)可将脑中的组蛋白H3乙酰化并且在患有阿耳茨海默病的小鼠模型中改善记忆缺陷。例如，化合物(I)可在几种癌症、精神疾病和神经退行性疾病中用作辅助疗法并且可改进对这些病症的治疗的功效和安全性。而且，化合物(I)表现出良好的溶解度和血脑屏障渗透性(参见Abel和Zukin(2008)Current Opinion in Pharmacology 8：57-64；和Lee和Workman(2007)Nat Rev Mol Cell Biol 8：284-295；每一篇通过引用全文并入本文)。

[0092] HAT1也称作KAT1(K(赖氨酸)乙酰转移酶1)。由这一基因编码的蛋白是B型组蛋白乙酰转移酶(HAT)，其参与对新合成的细胞质组蛋白的迅速乙酰化，所述组蛋白反过来被输入细胞核以便重新沉积在新生DNA链上。组蛋白乙酰化，尤其是组蛋白H4，在复制依赖性染色质装配中起到重要作用。

[0093] SEQ ID NO：1是对应于HAT蛋白，HAT1酶，的人野生型氨基酸序列(残基1-419)：

[0094]   1 MAGFGAMEKF LVEYKSAVEK KLAEYKCNTN TAIELKLVRF PEDLENDIRT FFPEYTHQLF[0095]  61 GDDETAFGYK GLKILLYYIA GSLSTMFRVE YASKVDENFD CVEADDVEGK IRQIIPPGFC[0096] 121 TNTNDFLSLL EKEVDFKPFG TLLHTYSVLS PTGGENFTFQ IYKADMTCRG FREYHERLQT[0097] 181 FLMWFIETAS FIDVDDERWH YFLVFEKYNK DGATLFATVG YMTVYNYYVY PDKTRPRVSQ[0098] 241 MLILTPFQGQ GHGAQLLETV HRYYTEFPTV LDITAEDPSK SYVKLRDFVL VKLCQDLPCF[0099] 301 SREKLMQGFN EDMAIEAQQK FKINKQHARR VYEILRLLVT DMSDAEQYRS YRLDIKRRLI[0100] 361 SPYKKKQRDL AKMRKCLRPE ELTNQMNQIE ISMQHEQLEE SFQELVEDYR RVIERLAQE[0101] SEQ ID NO：2是对应于HAT蛋白，HAT1酶，的人野生型核苷酸序列(残基1-1682)，其中加下划线的ATG表示开放读码框的起始：

[0102]    1 ctgtgcggtc acttccggcc cgggagcgcg cgggttgatt cgtccttcct cagccgcggg[0103]   61 tgatcgtagc tcggaaatgg cgggatttgg tgctatggag aaatttttgg tagaatataa[0104]  121 gagtgcagtg gagaagaaac tggcagagta caaatgtaac accaacacag caattgaact[0105]  181 aaaattagtt cgttttcctg aagatcttga aaatgacatt agaactttct ttcctgagta[0106]  241 tacccatcaa ctctttgggg atgatgaaac tgcttttggt tacaagggtc taaagatcct[0107]  301 gttatactat attgctggta gcctgtcaac aatgttccgt gttgaatatg catctaaagt[0108]  361 tgatgagaac tttgactgtg tagaggcaga tgatgttgag ggcaaaatta gacaaatcat[0109]  421 tccacctgga ttttgcacaa acacgaatga tttcctttct ttactggaaa aggaagttga[0110]  481 tttcaagcca ttcggaacct tacttcatac ctactcagtt ctcagtccaa caggaggaga[0111]  541 aaactttacc tttcagatat ataaggctga catgacatgt agaggctttc gagaatatca[0112]  601 tgaaaggctt cagacctttt tgatgtggtt tattgaaact gctagcttta ttgacgtgga[0113]  661 tgatgaaaga tggcactact ttctagtatt tgagaagtat aataaggatg gagctacgct[0114]  721 ctttgcgacc gtaggctaca tgacagtcta taattactat gtgtacccag acaaaacccg[0115]  781 gccacgtgta agtcagatgc tgattttgac tccatttcaa ggtcaaggcc atggtgctca[0116]  841 acttcttgaa acagttcata gatactacac tgaatttcct acagttcttg atattacagc[0117]  901 ggaagatcca tccaaaagct atgtgaaatt acgagacttt gtgcttgtga agctttgtca[0118]  961 agatttgccc tgtttttccc gggaaaaatt aatgcaagga ttcaatgaag atatggcgat[0119] 1021 agaggcacaa cagaagttca aaataaataa gcaacacgct agaagggttt atgaaattct[0120] 1081 tcgactactg gtaactgaca tgagtgatgc cgaacaatac agaagctaca gactggatat[0121] 1141 taaaagaaga ctaattagcc catataagaa aaagcagaga gatcttgcta agatgagaaa[0122] 1201 atgtctcaga ccagaagaac tgacaaacca gatgaaccaa atagaaataa gcatgcaaca[0123] 1261 tgaacagctg gaagagagtt ttcaggaact agtggaagat taccggcgtg ttattgaacg[0124] 1321 acttgctcaa gagtaaagat tatactgctc tgtacaggaa gcttgcaaat tttctgtaca[0125] 1381 atgtgctgtg aaaaatctga tgactttaat tttaaaatct tgtgacattt tgcttatact[0126] 1441 aaaagttatc tatctttagt tgaatatttt cttttggaga gattgtatat tttaaaatac[0127] 1501 tgtttagagt ttatgagcat atattgcatt taaagaaaga taaagcttct gaaatactac[0128] 1561 tgcaattgct tcccttctta aacagtataa taaatgctta gttgtgatat gttaatgtgt[0129] 1621 gatgatatga ttcttaaata cttacaataa acctcattct taaatactta aaaaaaaaaa[0130] 1681 aa

[0131] HAT蛋白，人PCAF，的多肽序列描述于SEQ ID NO：3.中。人PCAF的核苷酸序列显示于SEQ ID NO：4中。与PCAF有关的序列信息可在公众数据库以GenBank登录号NM_003884(对于mRNA)和NP_003875(对于蛋白)获得。PCAF也称为KAT2B(K(赖氨酸)乙酰转移酶2B)。CBP和p300是与参与细胞生长和/或分化的许多序列特异性因子，包括c-jun和腺病毒癌蛋白E1A，结合的大的核蛋白。由这一基因编码的蛋白结合p300/CBP。其具有与CBP和p300的体外和体内结合活性并且与E1A竞争p300/CBP中的结合位点。其具有对核心组蛋白和核小体核颗粒的组蛋白乙酰转移酶活性，表明这一蛋白在转录调节中直接起作用。

[0132] SEQ ID NO：3是对应于HAT蛋白，PCAF酶，的人野生型氨基酸序列(残基1-832)：

[0133]   1 MSEAGGAGPG GCGAGAGAGA GPGALPPQPA ALPPAPPQGS PCAAAAGGSG ACGPATAVAA[0134]  61 AGTAEGPGGG GSARIAVKKA QLRSAPRAKK LEKLGVYSAC KAEESCKCNG WKNPNPSPTP[0135] 121 PRADLQQIIV SLTESCRSCS HALAAHVSHL ENVSEEEMNR LLGIVLDVEY LFTCVHKEED[0136] 181 ADTKQVYFYL FKLLRKSILQ RGKPVVEGSL EKKPPFEKPS IEQGVNNFVQ YKFSHLPAKE[0137] 241 RQTIVELAKM FLNRINYWHL EAPSQRRLRS PNDDISGYKE NYTRWLCYCN VPQFCDSLPR[0138] 301 YETTQVFGRT LLRSVFTVMR RQLLEQARQE KDKLPLEKRT LILTHFPKFL SMLEEEVYSQ[0139] 361 NSPIWDQDFL SASSRTSQLG IQTVINPPPV AGTISYNSTS SSLEQPNAGS SSPACKASSG[0140] 421 LEANPGEKRK MTDSHVLEEA KKPRVMGDIP MELINEVMST ITDPAAMLGP ETNFLSAHSA[0141] 481 RDEAARLEER RGVIEFHVVG NSLNQKPNKK ILMWLVGLQN VFSHQLPRMP KEYITRLVFD[0142] 541 PKHKTLALIK DGRVIGGICF RMFPSQGFTE IVFCAVTSNE QVKGYGTHLM NHLKEYHIKH[0143] 601 DILNFLTYAD EYAIGYFKKQ GFSKEIKIPK TKYVGYIKDY EGATLMGCEL NPRIPYTEFS[0144] 661 VIIKKQKEII KKLIERKQAQ IRKVYPGLSC FKDGVRQIPI ESIPGIRETG WKPSGKEKSK[0145] 721 EPRDPDQLYS TLKSILQQVK SHQSAWPFME PVKRTEAPGY YEVIRFPMDL KTMSERLKNR[0146] 781 YYVSKKLFMA DLQRVFTNCK EYNPPESEYY KCANILEKFF FSKIKEAGLI DK

[0147] SEQ ID NO：4是对应于HAT蛋白，PCAF酶，的人野生型核苷酸序列(残基1-4824)，其中加下划线的ATG表示开放读码框的起始：

[0148]    1 gcggaaaaga ggccgtgggg ggcctcccag cgctggcaga caccgtgagg ctggcagccg[0149]   61 ccggcacgca cacctagtcc gcagtcccga ggaacatgtc cgcagccagg gcgcggagca[0150]  121 gagtcccggg caggagaacc aagggagggc gtgtgctgtg gcggcggcgg cagcggcagc[0151]  181 ggagccgcta gtcccctccc tcctggggga gcagctgccg ccgctgccgc cgccgccacc[0152]  241 accatcagcg cgcggggccc ggccagagcg agccgggcga gcggcgcgct agggggaggg[0153]  301 cgggggcggg gaggggggtg ggcgaagggg gcgggagggc gtggggggag ggtctcgctc[0154]  361 tcccgactac cagagcccga gagggagacc ctggcggcgg cggcggcgcc tgacactcgg[0155]  421 cgcctcctgc cgtgctccgg ggcggcatgt ccgaggctgg cggggccggg ccgggcggct[0156]  481 gcggggcagg agccggggca ggggccgggc ccggggcgct gcccccgcag cctgcggcgc[0157]  541 ttccgcccgc gcccccgcag ggctccccct gcgccgctgc cgccgggggc tcgggcgcct[0158]  601 gcggtccggc gacggcagtg gctgcagcgg gcacggccga aggaccggga ggcggtggct[0159]  661 cggcccgaat cgccgtgaag aaagcgcaac tacgctccgc tccgcgggcc aagaaactgg[0160]  721 agaaactcgg agtgtactcc gcctgcaagg ccgaggagtc ttgtaaatgt aatggctgga[0161]  781 aaaaccctaa cccctcaccc actcccccca gagccgacct gcagcaaata attgtcagtc[0162]  841 taacagaatc ctgtcggagt tgtagccatg ccctagctgc tcatgtttcc cacctggaga[0163]  901 atgtgtcaga ggaagaaatg aacagactcc tgggaatagt attggatgtg gaatatctct[0164]  961 ttacctgtgt ccacaaggaa gaagatgcag ataccaaaca agtttatttc tatctattta[0165] 1021 agctcttgag aaagtctatt ttacaaagag gaaaacctgt ggttgaaggc tctttggaaa[0166] 1081 agaaaccccc atttgaaaaa cctagcattg aacagggtgt gaataacttt gtgcagtaca[0167] 1141 aatttagtca cctgccagca aaagaaaggc aaacaatagt tgagttggca aaaatgttcc[0168] 1201 taaaccgcat caactattgg catctggagg caccatctca acgaagactg cgatctccca[0169] 1261 atgatgatat ttctggatac aaagagaact acacaaggtg gctgtgttac tgcaacgtgc[0170] 1321 cacagttctg cgacagtcta cctcggtacg aaaccacaca ggtgtttggg agaacattgc[0171] 1381 ttcgctcggt cttcactgtt atgaggcgac aactcctgga acaagcaaga caggaaaaag[0172] 1441 ataaactgcc tcttgaaaaa cgaactctaa tcctcactca tttcccaaaa tttctgtcca[0173] 1501 tgctagaaga agaagtatat agtcaaaact ctcccatctg ggatcaggat tttctctcag[0174] 1561 cctcttccag aaccagccag ctaggcatcc aaacagttat caatccacct cctgtggctg[0175] 1621 ggacaatttc atacaattca acctcatctt cccttgagca gccaaacgca gggagcagca[0176] 1681 gtcctgcctg caaagcctct tctggacttg aggcaaaccc aggagaaaag aggaaaatga[0177] 1741 ctgattctca tgttctggag gaggccaaga aaccccgagt tatgggggat attccgatgg[0178] 1801 aattaatcaa cgaggttatg tctaccatca cggaccctgc agcaatgctt ggaccagaga[0179] 1861 ccaattttct gtcagcacac tcggccaggg atgaggcggc aaggttggaa gagcgcaggg[0180] 1921 gtgtaattga atttcacgtg gttggcaatt ccctcaacca gaaaccaaac aagaagatcc[0181] 1981 tgatgtggct ggttggccta cagaacgttt tctcccacca gctgccccga atgccaaaag[0182] 2041 aatacatcac acggctcgtc tttgacccga aacacaaaac ccttgcttta attaaagatg[0183] 2101 gccgtgttat tggtggtatc tgtttccgta tgttcccatc tcaaggattc acagagattg[0184] 2161 tcttctgtgc tgtaacctca aatgagcaag tcaagggcta tggaacacac ctgatgaatc[0185] 2221 atttgaaaga atatcacata aagcatgaca tcctgaactt cctcacatat gcagatgaat[0186] 2281 atgcaattgg atactttaag aaacagggtt tctccaaaga aattaaaata cctaaaacca[0187] 2341 aatatgttgg ctatatcaag gattatgaag gagccacttt aatgggatgt gagctaaatc[0188] 2401 cacggatccc gtacacagaa ttttctgtca tcattaaaaa gcagaaggag ataattaaaa[0189] 2461 aactgattga aagaaaacag gcacaaattc gaaaagttta ccctggactt tcatgtttta[0190] 2521 aagatggagt tcgacagatt cctatagaaa gcattcctgg aattagagag acaggctgga[0191] 2581 aaccgagtgg aaaagagaaa agtaaagagc ccagagaccc tgaccagctt tacagcacgc[0192] 2641 tcaagagcat cctccagcag gtgaagagcc atcaaagcgc ttggcccttc atggaacctg[0193] 2701 tgaagagaac agaagctcca ggatattatg aagttataag gttccccatg gatctgaaaa[0194] 2761 ccatgagtga acgcctcaag aataggtact acgtgtctaa gaaattattc atggcagact[0195] 2821 tacagcgagt ctttaccaat tgcaaagagt acaacccccc tgagagtgaa tactacaaat[0196] 2881 gtgccaatat cctggagaaa ttcttcttca gtaaaattaa ggaagctgga ttaattgaca[0197] 2941 agtgattttt tttcccctct gcttcttaga aactcaccaa gcagtgtgcc taaagcaagg[0198] 3001 tggtttagtt ttttacaaag aattggacat gatgtattga agagacttgt aaatgtaata[0199] 3061 attagcactt ttgaaaaaac aaaaaacctc cttttagctt ttcagatatg tatttaaatt[0200] 3121 gaagtcatag gacattttta ttttatggaa tagattttaa tctatttact actattaagg[0201] 3181 taaattttct atggcatgtc cattagctat ttcatgatag atgattaggg gtttcctcaa[0202] 3241 aacctgtgtg tgaggaaatt gcacacagta gcaaaatttg gggaaatcca taacattttc[0203] 3301 agaccatgaa tgaatgtttc catttttttc taatggaatg tgagagttta cttttatttt[0204] 3361 attctgaagg actttaagga agggatacat gattttaaaa aagcctgtaa gaggtgaaat[0205] 3421 atgtgatgtt tgaagtctct ttatagactt tttatatata ttttttaaaa cactcatcta[0206] 3481 gatgaggtgc tttgagcagt tctgaaaaat gcagttccag gaaagcaact gctttggttc[0207] 3541 ctaaggaaga aattctaaat aatgcaaact tttaaaataa gcatctaggt ttttgataat[0208] 3601 tctgtctact tacaacaaac ttgttagtac ataaccacta ttttaataat tattttctct[0209] 3661 acacaaatgt gtaatatcat atttgacttt gcttatgcag gccataagtt ccaaaagata[0210] 3721 atttccctgc ccacaaaggc ataaacttga aaacacatga gattgaatca acatgcttta[0211] 3781 ataggaaaag atgtatggtc tatatatgta tcaatctggt gaatcctcgt tctaataaag[0212] 3841 gttctttttc ttttctatga tacacacagc cacgctgata atatgcaaat gaacattttc[0213] 3901 ctttatgtct ctccagataa tgtttattgt ctgaggtaaa ttaaattccc accagggttt[0214] 3961 gctgtcagta ttttaacacc cacattagta tatgcgtcca gggtcataac cccctaaaat[0215] 4021 ccatcatgca accttattaa tctgtcttgg gattccagtt tagtgcttgg atttatttcc[0216] 4081 tgattacact acatagaaaa gtgagacatc tgccattccc aactctggga aaaccaacta[0217] 4141 atatacaacc atataaatga aggccatctt gatggtctca acactaattt ttatgatgca[0218] 4201 aatttataca ctgatttttg taaaggacaa agttttaaaa gcgtatttaa cttgatgttt[0219] 4261 tctatcagca taaataaaat ggtcatgaat agtcattaaa aacagttgcc agtgataatc[0220] 4321 tgcatgaagg aaaaagaacc ctgcaaatgg ctattgagtt ggaagtattg tttttgatat[0221] 4381 gtaagagata ttcagaatgc tcacactgaa aatgcctcaa ctttttaaag tgtaagaaac[0222] 4441 caccatgagt ggtgtctaga tttctaatga agaatcatga tacagtttgg attaagtatc[0223] 4501 ttggactggt tttaaacagt gctttgtacc ggatctgctg aagcatctgt ccagctggta[0224] 4561 tcctgtgaaa gtttgttatt ttctgagtag acattcttat agagtattgt ctttaaaatc[0225] 4621 agattgtctc ttctatattg aaagcatttt tatgttttct aatttaaaaa ttaatatttt[0226] 4681 cttatagata ttgtgcaata aagctgaagt agaatgtgtg gtttttgcaa atgctttaac[0227] 4741 agctgataaa aattttacat ttgtaaaatt aatatattgt actggtacaa aatagtttta[0228] 4801 aattatattt taaaaagctt ccaa

[0229] HAT蛋白，人GCN5L，的多肽序列描述于SEQ ID NO：5中。人GCN5L的核苷序列描述于SEQ ID NO：6中。与GCN5L有关的序列信息可在公众数据库以GenBank登录号NM_021078(对于mRNA)和NP_066564.2(对于蛋白)获得。GCN5L也称为KAT2A(K(赖氨酸)乙酰转移酶2A)。KAT2A或GCN5是主要作为转录激活剂起作用的组氨酸乙酰转移酶(HAT)。其同样通过以非HAT依赖性方式促进NF-kappa-B亚基RELA的泛素化起到NF-kappa-B阻遏子的作用(Mao等人Genes Dev.2009 Apr 1；23(7)：849-61，每一篇通过引用并入本文)。

[0230] SEQ ID NO：5是对应于HAT蛋白，GCN5L酶，的人野生型核苷酸序列(残基1-837)：

[0231]   1 MAEPSQAPTP APAAQPRPLQ SPAPAPTPTP APSPASAPIP TPTPAPAPAP AKAPAGSTGT[0232]  61 GGPGVGSGGA GSGGDPARPG LSQQQRASQR KAQVRGLPRA KKLEKLGVFS ACKANETCKC[0233] 121 NGWKNPKPPT APRMDLQQPA ANLSELCRSC EHPLADHVSH LENVSEDEIN RLLGMVVDVE[0234] 181 NLFMSVHKEE DTDTKQVYFY LFKLLRKCIL QMTRPVVEGS LGSPPFEKPN IEQGVLNFVQ[0235] 241 YKFSHLAPRE RQTMFELSKM FLLCLNYWKL ETPAQFRQRS QAEDVATYKV NYTRWLCYCH[0236] 301 VPQSCDSLPR YETTHVFGRS LLRSIFTVTR RQLLEKFRVE KDKLVPEKRT LILTHFPKFL[0237] 361 SMLEEEIYGA NSPIWESGFT MPPSEGTQLV PRPASVSAAV VPSTPIFSPS MGGGSNSSLS[0238] 421 LDSAGAEPMP GEKRTLPENL TLEDAKRLRV MGDIPMELVN EVMLTITDPA AMLGPETSLL[0239] 481 SANAARDETA RLEERRGIIE FHVIGNSLTP KANRRVLLWL VGLQNVFSHQ LPRMPKEYIA[0240] 541 RLVFDPKHKT LALIKDGRVI GGICFRMFPT QGFTEIVFCA VTSNEQVKGY GTHLMNHLKE[0241] 601 YHIKHNILYF LTYADEYAIG YFKKQGFSKD IKVPKSRYLG YIKDYEGATL MECELNPRIP[0242] 661 YTELSHIIKK QKEIIKKLIE RKQAQIRKVY PGLSCFKEGV RQIPVESVPG IRETGWKPLG[0243] 721 KEKGKELKDP DQLYTTLKNL LAQIKSHPSA WPFMEPVKKS EAPDYYEVIR FPIDLKTMTE[0244] 781 RLRSRYYVTR KLFVADLQRV IANCREYNPP DSEYCRCASA LEKFFYFKLK EGGLIDK[0245] SEQ ID NO：6是对应于HAT蛋白，GCN5L酶，的人野生型核苷酸序列(残基1-3127)，其中加下划线的ATG表示开放读码框的起始：

[0246]    1 ggttgcccat gcggccctag ggctgggagc gcggcgccgc tctccgctgc gggggaggcc[0247]   61 atggcggaac cttcccaggc cccgaccccg gccccggctg cgcagccccg gccccttcag[0248]  121 tccccagccc ctgccccaac tccgactcct gcacccagcc cggcttcagc cccgattccg[0249]  181 actcccaccc cggcaccagc ccctgcccca gctgcagccc cagccggcag cacagggact[0250]  241 ggggggcccg gggtaggaag tgggggggcc gggagcgggg gggatccggc tcgacctggc[0251]  301 ctgagccagc agcagcgcgc cagtcagagg aaggcgcaag tccgggggct gccgcgcgcc[0252]  361 aagaagcttg agaagctagg ggtcttctcg gcttgcaagg ccaatgaaac ctgtaagtgt[0253]  421 aatggctgga aaaaccccaa gccccccact gcaccccgca tggatctgca gcagccagct[0254]  481 gccaacctga gtgagctgtg ccgcagttgt gagcacccct tggctgacca cgtatcccac[0255]  541 ttggagaatg tgtcagagga tgagataaac cgactgctgg ggatggtggt ggatgtggag[0256]  601 aatctcttca tgtctgttca caaggaagag gacacagaca ccaagcaggt ctatttctac[0257]  661 ctcttcaagc tactgcggaa atgcatcctg cagatgaccc ggcctgtggt ggaggggtcc[0258]  721 ctgggcagcc ctccatttga gaaacctaat attgagcagg gtgtgctgaa ctttgtgcag[0259]  781 tacaagttta gtcacctggc tccccgggag cggcagacga tgttcgagct ctcaaagatg[0260]  841 ttcttgctct gccttaacta ctggaagctt gagacacctg cccagtttcg gcagaggtct[0261]  901 caggctgagg acgtggctac ctacaaggtc aattacacca gatggctctg ttactgccac[0262]  961 gtgccccaga gctgtgatag cctcccccgc tacgaaacca ctcatgtctt tgggcgaagc[0263] 1021 cttctccggt ccattttcac cgttacccgc cggcagctgc tggaaaagtt ccgagtggag[0264] 1081 aaggacaaat tggtgcccga gaagaggacc ctcatcctca ctcacttccc caaattcctg[0265] 1141 tccatgctgg aggaggagat ctatggggca aactctccaa tctgggagtc aggcttcacc[0266] 1201 atgccaccct cagaggggac acagctggtt ccccggccag cttcagtcag tgcagcggtt[0267] 1261 gttcccagca cccccatctt cagccccagc atgggtgggg gcagcaacag ctccctgagt[0268] 1321 ctggattctg caggggccga gcctatgcca ggcgagaaga ggacgctccc agagaacctg[0269] 1381 accctggagg atgccaagcg gctccgtgtg atgggtgaca tccccatgga gctggtcaat[0270] 1441 gaggtcatgc tgaccatcac tgaccctgct gccatgctgg ggcctgagac gagcctgctt[0271] 1501 tcggccaatg cggcccggga tgagacagcc cgcctggagg agcgccgcgg catcatcgag[0272] 1561 ttccatgtca tcggcaactc actgacgccc aaggccaacc ggcgggtgtt gctgtggctc[0273] 1621 gtggggctgc agaatgtctt ttcccaccag ctgccgcgca tgcctaagga gtatatcgcc[0274] 1681 cgcctcgtct ttgacccgaa gcacaagact ctggccttga tcaaggatgg gcgggtcatc[0275] 1741 ggtggcatct gcttccgcat gtttcccacc cagggcttca cggagattgt cttctgtgct[0276] 1801 gtcacctcga atgagcaggt caagggttat gggacccacc tgatgaacca cctgaaggag[0277] 1861 tatcacatca agcacaacat tctctacttc ctcacctacg ccgacgagta cgccatcggc[0278] 1921 tacttcaaaa agcagggttt ctccaaggac atcaaggtgc ccaagagccg ctacctgggc[0279] 1981 tacatcaagg actacgaggg agcgacgctg atggagtgtg agctgaatcc ccgcatcccc[0280] 2041 tacacggagc tgtcccacat catcaagaag cagaaagaga tcatcaagaa gctgattgag[0281] 2101 cgcaaacagg cccagatccg caaggtctac ccggggctca gctgcttcaa ggagggcgtg[0282] 2161 aggcagatcc ctgtggagag cgttcctggc attcgagaga caggctggaa gccattgggg[0283] 2221 aaggagaagg ggaaggagct gaaggacccc gaccagctct acacaaccct caaaaacctg[0284] 2281 ctggcccaaa tcaagtctca ccccagtgcc tggcccttca tggagcctgt gaagaagtcg[0285] 2341 gaggcccctg actactacga ggtcatccgc ttccccattg acctgaagac catgactgag[0286] 2401 cggctgcgaa gccgctacta cgtgacccgg aagctctttg tggccgacct gcagcgggtc[0287] 2461 atcgccaact gtcgcgagta caaccccccg gacagcgagt actgccgctg tgccagcgcc[0288] 2521 ctggagaagt tcttctactt caagctcaag gagggaggcc tcattgacaa gtaggcccat[0289] 2581 ctttgggccg cagccctgac ctggaatgtc tccacctcgg attctgatct gatccttagg[0290] 2641 gggtgccctg gccccacgga cccgactcag cttgagacac tccagccaag ggtcctccgg[0291] 2701 acccgatcct gcagctcttt ctggaccttc aggcaccccc aagcgtgcag ctctctccca[0292] 2761 gccttcactg tgtgtgagag gtctcctggg ttggggccca gcccctctag agtagctggt[0293] 2821 ggccagggat gaaccttgcc cagccgtggt ggcccccagg cctggtcccc aagagctttg[0294] 2881 gaggcttgga ttcctgggcc tggcccaggt ggctgtttcc ctgaggacca gaactgctca[0295] 2941 ttttagcttg agtgatggct tcaggggttg gaagttcagc ccaaactgaa gggggccatg[0296] 3001 ccttgtccag cactgttctg tcagtctccc ccaggggtgg ggggtatggg gaccattcat[0297] 3061 tccctggcat taatccctta gagggaataa taaagctttt tatttctctg tgaaaaaaaa[0298] 3121 aaaaaaa

[0299] 感兴趣的分子，例如HAT多肽，的基本序列和该序列与其他同一组蛋白乙酰转移酶家族的其他蛋白的相似性的知识(如GNAT家族、MYST家族或GCN5家族[参见Lee和Owrkman(2007)Nat Rev Mol Cell Biol，8(4)：284-95，Marmorstein(2001)J Molec Biol.311∶433-444；和Kimura等人，(2005)J Biochem.138(6)：647-662；每一篇通过引用全文并入本文])可提供关于感兴趣的蛋白的抑制剂或拮抗剂的信息。可通过确定所述蛋白的结构特征例如使用X射线结晶学、中子衍射、核磁共振光谱测定和用于结构测定的其他技术来进一步促进对拮抗剂的鉴定和筛选。这些技术可为拮抗剂，除了蛋白激动剂之外，的设计或鉴定提供合理途径。

[0300] HAT激活剂化合物可以是在体内和/或体外增加HAT分子(例如GCN5、GCN5L、PCAF或HAT1)的活性和/或表达的化合物。HAT激活剂化合物可以是经由表达、经由翻译后修饰或通过其他方式对HAT蛋白质活性施加其影响的化合物。在一些实施方案中，HAT激活剂化合物将HAT蛋白质或mRNA表达或者乙酰转移酶活性增加至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约97％、至少约99％或100％。

[0301] 在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用有效量的包含化合物(I)的组合物。在一些实施方案中，受试者并未表现出异常升高的淀粉样蛋白β斑块、升高的Tau蛋白水平、α-突触核蛋白的累积、脂褐质的累积或裂解的TARDBP(TDB-43)水平的累积或其任意组合。在一些实施方案中，受试者并未患有阿尔茨海默病、路易体痴呆、包涵体肌炎、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森病或大脑淀粉样血管病。在一些实施方案中，受试者并未患有癌症。

[0302] 在一些实施方案中，治疗方法包括下列步骤：i)确定受试者需要这样的治疗；(ii)提供化合物(I)或其药学上可接受的盐；和(iii)以药学上有效的量向需要这样的治疗的受试者施用所述化合物。

[0303] 在一些实施方案中，治疗方法包括下列步骤：i)确定受试者需要这样的治疗；(ii)提供包含化合物(I)或其药学上可接受的盐的组合物；和(iii)以药学上有效的量向需要这样的治疗的受试者施用所述组合物。

[0304] 在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐或者包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的组合物。药学上可接受的载体是本领域技术人员熟知的，包括例如佐剂、稀释剂、赋形剂、填充剂、润滑剂和媒介物。常常，药学上可接受的载体对活性化合物来说是化学上惰性的并且在使用条件下时非毒性的。药学上可接受的载体的实例可包括例如水或盐水溶液、聚合物例如聚乙二醇、碳水化合物及其衍生物、油类、脂肪酸类或醇类。

[0305] 在一个方面中，本发明涉及化合物(I)或其药学上可接受的盐在用于在受试者中增强学习或记忆的药物的制备中的用途。

[0306] 在一个方面中，本发明涉及化合物(I)或其药学上可接受的盐在用于在受试者中增加组蛋白乙酰化的药物的制备中的用途。

[0307] 在一个方面中，本发明涉及化合物(I)或其药学上可接受的盐在用于在受试者中提高记忆保持的药物的制备中的用途。

[0308] 在一个方面中，本发明涉及化合物(I)或其药学上可接受的盐在用于在受试者中治疗记忆丧失或无学习能力的药物的制备中的用途。

[0309] 在一些实施方案中，化合物(I)被配制为用于以适于体内施用的生物学相容的形式向受试者施用的药物组合物。根据一些实施方案，本发明提供包含为与药学上可接受的稀释剂和/或载体的混合物的化合物(I)的药物组合物。药学上可接受的载体在可与所述组合物的其他成分相容并且对其接受者来说无害的意义上来说是“可接受的”。本文所用的药学上可接受的载体可以选自作为用于药物制品的材料使用并且可作为吸收延迟剂、止痛剂、抗菌剂、抗真菌剂、缓冲剂、粘合剂、包衣剂、崩解剂、稀释剂、分散剂、乳化剂、赋形剂、填充剂、助流剂、增溶剂、溶剂、稳定剂、悬浮剂、等渗剂、媒介物及增粘剂掺入的不同有机或无机材料。同样可以加入药物添加剂例如抗氧化剂、芳香剂、着色剂、风味改善剂、防腐剂和甜味剂。可接受的药物载体的实例包括，除了其他的之外，羧甲基纤维素、微晶纤维素、甘油、阿拉伯胶、乳糖、硬脂酸镁、甲基纤维素、粉末剂、盐水、藻酸钠、蔗糖、淀粉、滑石和水。在一些实施方案中，术语“药学上可接受的”意指被联邦或州政府的管理机构批准的或在动物并且更具体地人类中使用的美国药典或其他广泛公认的药典中列出的。

[0310] 表面活性剂，例如去污剂，同样适于在所述制品中使用。表面活性剂的特定实例包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物、聚乙二醇、苄醇、甘露糖醇、甘油、山梨糖醇或山梨糖醇的聚氧乙烯酯；卵磷脂或羧甲基纤维素钠；或丙烯酸衍生物例如异丁烯酸酯和或其他物质，阴离子表面活性剂例如碱性硬脂酸盐，特别是硬脂酸钠、钾或铵；硬脂酸钙或硬脂酸三乙醇胺；烷基硫酸酯，尤其是月桂基硫酸钠和十六烷基硫酸钠；十二烷基苯磺酸钠或十六烷基磺基琥珀酸钠；或脂肪酸，特别是那些由从椰子油得到的哪些，阳离子表面活性剂，例如式N+R′R″R″′R″″Y-的水溶性季铵盐，其中R基团是相同的或不同的任选羟基化的烃类基团而Y-是强酸的阴离子，例如卤化物、硫酸根和磺酸根阴离子；溴化十六烷基三甲基铵是可以使用的阳离子表面活性剂之一，式N+R′R″R″的胺盐，其中R基团是相同的或不同的任选羟基化的烃类基团；十八烷基胺盐酸盐是可以使用的阳离子表面活性剂之一，非离子表面活性剂，例如山梨糖醇的任选地聚氧乙烯化的酯，特别是聚山梨酯
80，或聚氧乙烯化烷基醚；聚乙二醇硬脂酸酯，蓖麻油的聚氧乙烯化衍生物，聚甘油酯，聚氧乙烯化的脂肪醇，聚氧乙烯化的脂肪酸或环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，两性表面活性剂，例如甜菜碱的取代的月桂基化合物，

[0311] 当施用于受试者时，化合物(I)及药学上可接受的载体可以是无菌的。适合的药物载体还可以包括赋形剂，例如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、聚乙二醇300、水、乙醇、聚山梨酯20和类似物。本发明的组合物，如果需要，还可以含有极小量的润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。

[0312] 本发明的药物制品通过药学领域熟知的方法制备。任选地，也加入一种或多种辅助成分(例如，缓冲剂、调味剂、表面活性剂和类似物)。载体的选择是由化合物的溶解度和化学性质、选择的施用途径和标准药学实践来确定。

[0313] 另外，本发明的化合物和/或组合物通过已知程序施用于人或动物受试者，包括口服施用、腹膜内、胃肠外(例如、静脉内)、皮内、皮下、鼻内、经皮、局部、经粘膜、直肠、经舌下或含服给药施用。在一些实施方案中，化合物(I)或包含化合物(I)的组合物口服施用。在一些实施方案中，化合物(I)或包含化合物(I)的组合物腹膜内施用。

[0314] 对于口服施用，化合物(I)或其组合物的制剂可以剂型例如胶囊、片剂、粉末、颗粒或作为悬浮液或溶液存在。胶囊制品可以是明胶，软凝胶或固体。片剂和胶囊制品可以进一步包含一种或多种辅助剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、赋形剂、填充剂或润滑剂，其中每一个都是本领域已知的。这样的实例包括碳水化合物如乳糖或蔗糖，无水磷酸氢钙，玉米淀粉，甘露醇，木糖醇，纤维素或其衍生物，微晶纤维素，明胶，硬脂酸，二氧化硅，滑石，淀粉羟乙酸钠，阿拉伯胶，调味剂，防腐剂，缓冲剂，崩解剂和着色剂。口服施用的组合物可含有一种或多种任选的剂，例如诸如增甜剂例如果糖、阿斯巴甜或糖精；调味剂例如薄荷、冬青油或樱桃；着色剂和防腐剂，以提供药学上适口的制剂。

[0315] 所述组合物可进一步包含一种或多种无菌稀释剂，例如水、盐溶液、非挥发性油、聚亚烷基二醇、聚氧乙烯化二醇、甘油或其他溶剂；抗菌剂例如苯甲醇或甲基对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂例如抗坏血酸、柠檬酸或亚硫酸氢钠；螯合剂例如EDTA；缓冲剂例如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐等，张力调节剂例如氯化钠或葡萄糖，pH调节剂例如弱酸或弱碱等。

[0316] 在一些实施方案中，所述组合物是单位剂量形式，例如片剂，胶囊或单剂量小瓶。适合的单位剂量，即治疗上有效的量，可以在指示所选择的化合物的施用的病况中的每一个适当设计的临床试验期间确定并且将，当然地，取决于所需的临床终点而变化。

[0317] 适于注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(在可溶于水时)或分散液和用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。对于静脉内施用，适合的载体包括生理盐水、抑制细菌的水、Cremophor EMTM(BASF，Parsippany，N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，组合物优选是无菌的并且其应当是以可容易注射的程度存在的流体。它优选地在制造和储存条件下是稳定的并且优选地免受微生物(例如细菌和真菌)的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，含有例如水，乙醇，药物学上可接受的多元醇例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇，和其适合的混合物。适当的流动性可以通过例如使用涂层例如卵磷脂，通过在分散液的情况下保持所需的粒度和通过使用表面活性剂来维持。防止微生物的作用可以通过不同抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸和硫柳汞来实现。在许多情况下，在组合物中包含等张剂，例如糖类、多元醇(例如甘露糖醇、山梨糖醇)、氯化钠可以是有用的。可注射组合物的延长吸收可以通过在组合物中包含延迟吸收的药剂，例如单硬脂酸铝和明胶来实现。

[0318] 无菌可注射溶液可以通过将化合物(I)或其组合物在需要时按所需量与本文所列成分之一或其组合一起掺入适当的溶剂中，随后进行过滤灭菌而制备。通常，分散液是通过将活性化合物掺入含有基础分散介质和来自本文所列的那些的所需其他成分的无菌媒介物中而制备。在用于预备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，有用的制备方法的实例是真空干燥和冷冻干燥，其由先前被无菌过滤的溶液产生活性成分加上任何额外的所需成分的粉末。

[0319] 口服组合物一般包括惰性稀释剂或可食用载体。它们可以封装于明胶胶囊中或压制成片剂。为了口服治疗性施用的目的，活性化合物可以与赋形剂合并，并且以片剂、锭剂或胶囊形式来使用。口服组合物也可以使用流体载剂来制备以用作嗽口水，其中流体载体中的化合物是口服使用的并且漱口和吐出或吞下。

[0320] 药物学上相容的粘合剂和/或佐剂材料可以作为组合物的一部分而被包括。片剂、药丸、胶囊、锭剂和类似物可以含有以下成分或具有类似性质的化合物中的任何一种：粘合剂例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂例如淀粉或乳糖；崩解剂例如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁或Sterote；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂例如蔗糖或糖精；或调味剂例如薄荷、水杨酸甲酯或橙香精。

[0321] 系统施用也可以通过经粘膜或经皮方式来进行。对于经粘膜或经皮施用，在配制物中使用适于有待被透过的屏障的渗透剂。这样的渗透剂在本领域内一般是已知的，并且对于经粘膜施用来说，包括例如去污剂、胆汁盐和梭链孢酸衍生物。经粘膜施用可以通过使用鼻喷雾剂或栓剂来实现。对于经皮施用来说，如本领域内一般所知，将活性化合物配制成软膏、药膏、凝胶或乳膏。

[0322] 肠胃外制剂可以封装于由玻璃或塑料制成的安瓿瓶、一次性注射器或多剂量小瓶中。

[0323] 在根据本发明的方法，在一些实施方案中，本发明的化合物和/或组合物以治疗上有效的量施用于受试者以在受试者中增强或增加记忆或认知。该量可容易地由本领域技术人员，根据已知的程序，包括对体内建立的滴定曲线的分析以及本文公开的方法和测定，容易地确定。

[0324] 所施用的剂量可以是足以在受试者中导致记忆或认知增强，提高学习或减少记忆丧失的该组合物的治疗上有效的量。

[0325] 在一些实施方案中，所述方法包括施用治疗上有效的剂量的化合物(I)。在一些实施方案中，治疗上有效的剂量是至少约0.05mg/kg体重、至少约0.1mg/kg体重、至少约0.25mg/kg体重、至少约0.3mg/kg体重、至少约0.5mg/kg体重、至少约0.75mg/kg体重、至少约1mg/kg体重、至少约2mg/kg体重、至少约3mg/kg体重、至少约4mg/kg体重、至少约5mg/kg体重、至少约6mg/kg体重、至少约7mg/kg体重、至少约8mg/kg体重、至少约9mg/kg体重、至少约10mg/kg体重、至少约15mg/kg体重、至少约20mg/kg体重、至少约25mg/kg体重、至少约
30mg/kg体重、至少约40mg/kg体重、至少约50mg/kg体重、至少约75mg/kg体重、至少约
100mg/kg体重、至少约200mg/kg体重、至少约250mg/kg体重、至少约300mg/kg体重、至少约
350mg/kg体重、至少约400mg/kg体重、至少约450mg/kg体重、至少约500mg/kg体重、至少约
550mg/kg体重、至少约600mg/kg体重、至少约650mg/kg体重、至少约700mg/kg体重、至少约
750mg/kg体重、至少约800mg/kg体重、至少约900mg/kg体重或至少约1000mg/kg体重。应当认识到本文所列的剂量中的任一种可构成较高或较低剂量范围并且可与任何其他剂量组合以构成包含上限和下限的剂量范围。

[0326] 在一些实施方案中，所述方法包括单次剂量或施用(例如，作为单次注射或沉积)。或者，所述方法包括可对有需要的受试者每日一次、每日两次、每日三次或每日四次施用持续约2天至约28天、或约7天至约10天或约7天至约15天或更久的一段时间。在一些实施方案中，所述方法包括长期施用。在一些实施方案中，所述方法包括经几年或几十年的时间施用。

[0327] 所施用的剂量可以取决于已知因素例如活性成分的药效动力学特征和其施用模式与途径；活性成分的施用时间；接受者的年龄、性别、健康状态和体重；症状的性质和程度；并行治疗的种类、治疗频率和所需作用以及排泄率而变化。这些都是容易确定并且由本领域技术人员使用以调整或逐渐改变(titrate)剂量和/或给药计划。

[0328] 组合物所使用的精确剂量将同样取决于施用途径并且应当根据实行者的判断和每个患者的情况而决定。在本发明的一些实施方案中，化合物(I)的口服施用的适合的剂量范围一般是约5mg/天至约1000mg/天。在一些实施方案中，化合物(I)的口服剂量是约5mg/天至约800mg/天。在一些实施方案中，化合物(I)的口服剂量是约5mg/天至约500mg/天。在一些实施方案中，化合物(I)的口服剂量是约5mg/天至约250mg/天。在一些实施方案中，化合物(I)的口服剂量是约5mg/天至约100mg/天。在一些实施方案中，化合物(I)的口服剂量是约5mg/天至约50mg/天。在一些实施方案中，化合物(I)的口服剂量是约5mg/天。在一些实施方案中，化合物(I)的口服剂量是约10mg/天。在一些实施方案中，化合物(I)的口服剂量是约20mg/天。在一些实施方案中，化合物(I)的口服剂量是约50mg/天。在一些实施方案中，化合物(I)的口服剂量是约100mg/天。在一些实施方案中，化合物(I)的口服剂量是约250mg/天。在一些实施方案中，化合物(I)的口服剂量是约500mg/天。在一些实施方案中，化合物(I)的口服剂量是约750mg/天。在一些实施方案中，化合物(I)的口服剂量是约1000mg/天。

[0329] 在本发明的一些实施方案中，化合物(I)的腹膜内施用的适合的剂量范围一般是约5mg/天至约1000mg/天。在一些实施方案中，化合物(I)的腹膜内剂量是约5mg/天至约800mg/天。在一些实施方案中，化合物(I)的腹膜内剂量是约5mg/天至约500mg/天。在一些实施方案中，化合物(I)的腹膜内剂量是约5mg/天至约250mg/天。在一些实施方案中，化合物(I)的腹膜内剂量是约5mg/天至约100mg/天。在一些实施方案中，化合物(I)的腹膜内剂量是约5mg/天至约50mg/天。在一些实施方案中，化合物(I)的腹膜内剂量是约5mg/天。在一些实施方案中，化合物(I)的腹膜内剂量是约10mg/天。在一些实施方案中，化合物(I)的腹膜内剂量是约20mg/天。在一些实施方案中，化合物(I)的腹膜内剂量是约50mg/天。在一些实施方案中，化合物(I)的腹膜内剂量是约100mg/天。在一些实施方案中，化合物(I)的腹膜内剂量是约250mg/天。在一些实施方案中，化合物(I)的腹膜内剂量是约500mg/天。在一些实施方案中，化合物(I)的腹膜内剂量是约750mg/天。在一些实施方案中，化合物(I)的腹膜内剂量是约1000mg/天。

[0330] 本文所述的任何治疗性应用可以应用于需要这样的疗法的任何受试者，包括例如哺乳动物，例如小鼠、大鼠、犬、猫、奶牛、马、兔、猴、猪、绵羊、山羊或人。

[0331] 应当认识到本文所公开的任一实施方案的一个或多个特征可以在本发明的范围内组合和/或重新排列以产生同样在本发明范围内的另外的实施方案。

[0332] 本领域技术人员将认识到或能够确定使用不止一种常规实验，本文描述的许本领域特定实施方案的许多等价物。这样的等价物预期在本发明的范围内。

[0333] 通过下列非限制性实施例进一步描述本发明实施例

[0334] 下文提供实施例以有助于对本发明的更全面的理解。下列实施例说明进行并实行本发明的示例性方式。然而，本发明的范围不限于这些实施例中公开的特定的实施方案，其仅为了说明性目的，因为可使用可替换的方法获得相似的结果。

[0335] 实施例1-化合物1的合成

[0336]

[0337] 方案1：化合物1的合成

[0338] 根据方案1制备HAT激活剂化合物，化合物1(I)。将商业上可获得的6-甲氧基-2羟基苯甲酸乙酯(2.10g，10.0mmol)溶于EtOH和NaOH 1N(10mL，1∶1)的溶液加热回流2小时。将溶液通过加入HCl 1N酸化并且所获得的沉淀用CH2Cl2(50mL)稀释并且用HCl 1N(3×50mL)清洗。有机层在Na2SO4下干燥，在减压下过滤并且蒸发。获得白色固体为所期望的的产物3(1.65g，91％)。

[0339] 将EDC(2.19mL，12.35mmol)于0℃逐滴加至3(1.5g，8.23mmol)和3-氯-4-(三氟甲基)苯胺(1.61g，8.23mmol)溶于CH2Cl2(15mL)的溶液。将反应物于室温搅拌过夜。将溶剂在减压下蒸发并且通过沉淀从MeOH分离为白色针样固体的最终产物4(2.42g，82％)。

[0340] 向4(170mg，0.47mmol)、2-(二甲基氨基)乙醇(54mg，0.6mmol)和PPh3(157mg，0.6mmol)溶于THF(5mL)的溶液逐滴加入DIAD(121mg，0.6mmol)。将反应物于室温搅拌24h。
在减压下除去溶剂并且将残留物溶于AcOEt(30mL)。用水清洗有机层(3×30mL)，在Na2SO4下干燥，过滤并浓缩以产生黄色油，其通过快速色谱法纯化(AcOE∶MeOH9∶1)，产生作为无色油的化合物1(135mg，70％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.65(s，1H)，7.98(d，1H，J＝7.8Hz)，7.79(d，1H，J＝1.5Hz)，7.46(d，1H，J＝8.7Hz)，7.29(t，1H，J＝8.4Hz)，6.60(dd，2H，J1＝1.8，J2＝8.4Hz)，4.20(t，2H，J＝5.1Hz)，4.10(q，2H，J＝6.9Hz)，2.65(t，2H，J＝5.4Hz)，2.25(s，
6H)，1.40(t，3H，J＝7.2Hz)；Ms ESI(m/z)431(M+1)+。将化合物1在乙醚中用HCl2M处理并且通过过滤收集1的白色盐。

[0341] 实施例2-HAT激活剂化合物表征

[0342] 化合物1的制备未使用柱并且2个相可见：澄清相和油质相。化合物1(50mg/kg，腹膜内)随后被施用于小鼠。化合物1的脱乙氧基类似物，MOM，同样经由插管施用(每侧100μg/μL)。其施用后两小时和四小时后，将小鼠处死并且摘取海马体。有趣的是，当MOM没有穿过BBB时，YF2(化合物1)能够穿过BBB，穿透细胞并且增加AcH3(道1对比道9，10)(图1)。假定化合物不是100％纯净的并且需要进一步纯化/核实，合成更多的化合物1并且纯化。通过核磁共振(NMR)光谱测定核实纯度。将5、10、20mg/Kg化合物1施用于小鼠(腹膜内，溶于盐水)。在3个不同的时间点进行海马体摘取(处理后0.5、1和2小时)。之后进行AcH3的蛋白质印迹。除了1hr-10mg/kg施用YF2之外，YF2显著增加AcH3水平(图2)，表明YF2(化合物1)穿过BBB和细胞膜。

[0343] 实施例3：化合物1通过HAT激活而不是HDAC抑制增加组蛋白乙酰化

[0344] HDAC抑制导致组蛋白乙酰化增加。发明人检测了组蛋白乙酰化是否通过HADC抑制发生。结果概述描述于表1中。化合物(化合物1和SAHA)的平均IC50值概述于表1中。

[0345] 表1.化合物对HDAC活性的抑制性作用

[0346]

[0347]

[0348] 进行空白实验并且研究显示化合物1没有HDAC抑制特性。化合物1并不抑制HADC。

[0349] 材料和方法

[0350] 材料：

[0351] HDAC测定缓冲液(BPS目录号50031)

[0352] HDAC测定显影剂(BPS目录号50030)

[0353] HDAC底物1(BPS号50032)

[0354] HDAC底物3(BPS号50037)

[0355] HDAC2a类底物1(BPS号50040)

[0356] SAHA(Cayman Chemical，Ann Arbor，MI，目录号10009929)

[0357] 表2.研究中使用的化合物

[0358]

[0359]

[0360] *化合物1在以2mM溶于10％DMSO时是混浊的(最高测试点)。

[0361] **SAHA和HDACi是HDAC的阳性对照。

[0362] 实验条件

[0363] 表3.酶和底物

[0364]

[0365] 测定条件。用溶于测定缓冲液的10％DMSO制备测试化合物的一系列稀释物并且将5μl的稀释物加至50μl反应物中以使得所有反应物中DMSO的终浓度是1％。除了HDAC11在室温进行3小时之外，所有的酶促反应于37℃一式两份进行30分钟。50μl反应混合物含有HDAC测定缓冲液、5μg BSA、HDAC底物、HDAC酶和测试化合物。在酶促反应之后，向每孔加入50μl的HDAC显影剂并且将板在室温孵育另外20分钟。使用Tecan Infinite M1000微板读数仪以
360nm的激发和460nm的发射测量荧光强度。

[0366] 数据分析。HDAC活性测定在每种浓度一式两份进行。荧光强度数据用计算机软件Graphpad Prism分析。在化合物不存在的情况下，每个数据集中的荧光强度(Ft)定义为100％活性。HDAC不存在的情况下，每个数据集中的荧光强度(Fb)定义为0％活性。化合物1在测定条件下具有荧光；因此，不同浓度的化合物1的荧光强度被定义为背景(Fb)。根据下列公式计算每种化合物存在时的百分比活性：％活性＝(F-Fb)/(Ft-Fb)，其中F＝化合物存在时的荧光强度。

[0367] 之后用使用公式Y＝B+(T-B)/1+10((LogEC50-X)×Hill斜率)产生的Sigmoidal剂量反应曲线的非线性回归分析将％活性的值对一系列化合物浓度作图，其中Y＝百分比活性，B＝最小百分比活性，T＝最大百分比活性，X＝化合物的对数而Hill斜率＝斜率因子或Hill系数。IC50值由产生半最大百分比活性的浓度确定。

[0368] 化合物1对HDAC抑制的作用的结果

[0369] 表4.HDAC1测定-化合物1对HDAC1活性的作用的数据

[0370]

[0371]

[0372] 图3对应于表4中所示的结果。

[0373] 表5.HDAC3/NCOR2测定-化合物1对HDAC3/NCOR2活性的作用的数据

[0374]

[0375] 图4对应于表5中所示的结果。

[0376] 表6.HDAC5FL测定-化合物1对HDAC5FL活性的作用的数据

[0377]

[0378] 图5对应于表6中所示的结果。

[0379] 表7.HDAC7测定-化合物1对HDAC7活性的作用的数据

[0380]

[0381]

[0382] 图6对应于表7中所示的结果。

[0383] 表8.HDAC8测定-化合物1对HDAC8活性的作用的数据

[0384]

[0385] 图7对应于表8中所示的结果

[0386] 表9.HDAC 10测定-化合物1对HDAC 10活性的作用的数据

[0387]

[0388]

[0389] 图8对应于表9中所示的结果。

[0390] 表10.HDAC 11测定-化合物1对HDAC 11活性的作用的数据

[0391]

[0392]

[0393] 图9对应于表10中所示的结果。

[0394] 表11.Sirtuin 1测定-化合物1对Sirtuin 1活性的作用的数据

[0395]

[0396] 图10对应于表11中所示的结果。

[0397] 表12.Sirtuin 2测定-化合物1对Sirtuin 2活性的作用的数据

[0398]

[0399]

[0400] 图11对应于表12中所示的结果。

[0401] 表13.HDAC6测定-化合物1对HDAC6活性的作用的数据

[0402]

[0403] 图12对应于表13中所示的结果。

[0404] SAHA对HDAC抑制的作用的结果

[0405] SAHA是HDAC抑制剂(HDACi)。其起到HDAC阳性对照的作用。图13-15显示SAHA对HDAC HDAC1、HDAC3/NCOR2和HDAC6的抑制性作用。SAHA同样抑制HDAC5FL、HDAC7、HDAC 8、HDAC 10、Sirtuin 1和Sirtuin 2(参见表1)。

[0406] 在体外测定中，化合物1具有对CBP、PCAF和GCN5的活性。化合物1对CBP、PCAF和GCN5的EC50分别为2.75μM、29.04μM和49.31μM。此外，化合物1没有干扰p300和HDAC活性(HDAC1、3、5、6、7、8、10、11和sirt1-2)。如图16中所示的，化合物1同样增加p300活性[0407] 实施例4-化合物1的药代动力学实验

[0408] 测定化合物1药物动力学(PK)和脑血屏障(BBB)渗透能力。在以20mg/kg腹膜内和静脉内施用于BALB/c小鼠之后，通过LC-MS/MS测定血浆浓度和脑浓度。表14中的数据表明化合物1在脑中被迅速吸收(T最大值在15分钟)。

[0409] 表14.化合物1的药代动力学参数

[0410]

[0411] *比例＝脑/血浆

[0412] CBP、PCAF和GCN5的YF2 EC50分别是：2.75μM、29.04μM和49.31μM

[0413] 脑中化合物1的量比血浆中更高，具有腹膜内和静脉内施用的分别为8.2和10.8的AUC0-t比例。化合物1在脑中和血浆中的消除半衰期为～40分钟。脑中和血浆中的T最大值值是相似的，表明化合物1向脑中的分布同样迅速。此外，在急性毒性实验中，化合物1直到300mg/kg(腹膜内)并未诱导任何副作用。

[0414] 口服给药的化合物1的药代动力学特性示于图17和表15中，并且表明脑中化合物1的量比血浆中高。

[0415] 表15.化合物1的口服药代动力学参数

[0416]

[0417] 实施例5-情境性恐惧条件反射实验

[0418] 进行情境性恐惧条件反射以测定化合物1是否能够增强记忆。这一类型的认知测试比需要多天的训练和测试的其他行为任务快得多(J Clin Invest，2004.114(11)：1624-34；通过引用全文并入本文)。条件反射室在隔音盒中。透明的Plexiglas窗使得实验者可以用放置在三脚架上并且与Freezeframe软件(MED Ass.Inc.)连接的照相机拍摄小鼠行为。
为了避免背景白噪音(72dB)，单个计算机风扇被安装在隔音室的一侧。条件反射室具有36条安装的冲击网格地板。地板是可移除的并且在每个实验受试者之后，用75％酒精清洗并且之后用水清洗。每次仅一个动物出现在实验房间中。

[0419] 训练由2.5分钟的适应环境时期、之后的将纯音(2800Hz，85dB，30s)与共同终止(coterminating)足底电击(0.4mA，1s)的配对的弱训练程序，将纯音(2800Hz，85dB，30s)与共同终止(coterminating)足底电击(0.8mA，2s)的配对的强训练程序组成。在最后的配对结束后将小鼠保留在所述室中另外30秒，之后将它们返回它们的饲养笼。在条件反射环境中替换动物5分钟时间的训练后24小时测定情境性恐惧条件反射，期间记录僵直(除了呼吸之外的不动)的发生率。

[0420] 较强的训练程序导致学习饱和，由此僵直/记忆达到其最大值(WT动物中的～25-30％)，甚至在足底电击增加时。在另外的方面，较弱的训练程序导致少得多的僵直(～
15％)，这允许在记忆有增加的情况下更多的僵直。当使用较弱的程序时，化合物1作为记忆增强剂起作用。

[0421] 僵直行为，定义为除了必需的呼吸之外所有活动都不存在，使用Freezeview软件来计算。

[0422] 为了评估情境性恐惧条件反射，在训练之后24小时在训练小鼠的室中测量僵直5分钟(连续地)。为了评估所反映的恐惧学习，在情境性测试之后，将小鼠放置在新的环境中(具有平滑平板地板的三角笼)2分钟(CS测试前)，之后它们被暴露于CS3分钟(CS测试)并且测量僵直。电击的感知觉通过阈值测定确定。一系列单足底电击被递送至放置在同样的电气化网格中以便进行恐惧条件反射。起初，1秒递送0.1mV的电击，并且就畏缩、跳跃和发音评估行为。以30秒间隔，将电击强度以0.1mV增加至0.7mV，然后以30秒间隔以0.1mV的增量回到0mV。通过将每个动物显示出响应于足底电击的行为时的冲击强度平均将发声、畏缩和之后跳跃的阈值定量。

[0423] 媒介物WT和化合物1处理的小鼠在递送足底电击之前显示相似的僵直响应(基线)(图18)。然而，5和20mg/kg化合物1处理的小鼠在训练程序之后24小时僵直几乎是WT媒介物小鼠的两倍(纯音与0.35mA足底电击的单配对)。最终在不同实验设置的不同组小鼠中没有观察到差异，其中我们测定了媒介物或化合物1(YF2)单独存在时的感觉阈值(图19)。

[0424] 基于在恐惧条件反射测试期间获得的结果，决定测定血液中化合物1的动力学以核实处理的最佳时间点。出于这一目的，化合物1(20mg/kg，腹膜内)被施用并且之后在不同的时间点从尾部采集血液。化合物1的动力学显示在注射后约30分钟的峰值(图20)。

[0425] 化合物1，本发明的组蛋白乙酰转移酶(HAT)激活剂，是未患有神经退行性疾病的受试者中增强记忆和认知的良好的药物候选。当化合物1(YF2)施用于小鼠(腹膜内)时，蛋白质印迹显示其不仅穿过BBB，还增加了海马体中组蛋白3乙酰化的水平(图21)。

[0426] 之后测试化合物1以确定小鼠海马体中组蛋白乙酰化的增加。以20mg/Kg腹膜内施用化合物，30分钟之后将小鼠处死并且将海马体移出并且迅速冷冻以便用于WB分析。如图22中所示，化合物1(YF2)增加已显示参与记忆形成组蛋白赖氨酸的乙酰化(H3K4、H3K9、H3K14、H4K5、H4K8、H4K12、H4K16和H2B)(Neuron，2004，42(6)：947-59；Science 328(5979)：
753-6；每一篇通过引用全文并入本文)

[0427] 实施例6-化合物1挽回Aβ诱导的BDNF水平降低。

[0428] 化合物1增加BDNF，活性依赖性可塑性和记忆所必须的一种关键蛋白，的水平。CBP显示促进对活性依赖性可塑性和记忆来说所必需的关键蛋白的转录(Korzus，E.，M.G.Rosenfeld和M.Mayford，CBPhistone acetyltransferase activity is a critical component of memory consolidation.Neuron，2004.42(6)：p.961-72；通过引用全文并入本文)，例如来源于脑的神经营养因子(BDNF)，其已知有助于突触可塑性和记忆形成(Cowansage，K.K.，J.E.LeDoux和M.H.Monfils，Brain-derived neurotrophic factor：a dynamic gatekeeper of neural plasticity.Current molecular pharmacology，2010.3(1)：第12-29页；Caccamo，A等人，CBP gene transfer increases BDNF levels and ameliorates learning and memory deficits in a mouse model of Alzheimer′s disease.Proc Natl Acad Sci U S A，2010.107(52)：第22687-92页；每一篇通过引用全文并入本文)。有趣的是，已经提出BDNF在AD发病机制中起作用，在AD患者的脑中和AD动物模型中检测到减少的BDNF水平(Hock，C等人，Region-specific neurotrophin imbalances in Alzheimer disease：decreased levels of brain-derived neurotrophic factor and increased levels of nerve growth factor in hippocampus and cortical areas.Archives of neurology，2000.57(6)：第846-51页；Connor，B.等人，Brain-derived neurotrophic factor  is  reduced  in  Alzheimer′s disease.Brain research.Molecular brain research，1997.49(1-2)：第71-81页；Garzon，D.J.和M.Fahnestock，Oligomeric amyloid decreases basal levels of brain-derived neurotrophic factor(BDMF)mRNA via specific downregulation of BDNF transcripts IV and V in differentiated human neuroblastoma cells.The Journal of 
Neuroscience：The Official Journal of the Society for Neuroscience，2007.27(10)：第2628-35页，每一篇通过引用全文并入本文)。因此，对化合物1效用的初步研究被延伸至BDNF。与媒介物输注的动物相比较，测量输注Aβ的小鼠的海马体中的BDNF水平。与AD患者的脑中和AD动物模型中的BDNF的水平降低相一致，输注Aβ之后发现BDNF水平的降低(图
23)。这一作用被化合物1挽回(20mg/kg，腹膜内，收集海马体之前90分钟，图23)。有趣的是化合物1增加输注媒介物的小鼠中的BDNF水平(图23)，与刺激记忆形成相关的基因转录机制之后BDNF的基础水平增加的观察一致(Arancio，O.和M.V.Chao，Neurotrophins，synaptic plasticity and dementia.Current Opinion in Neurobiology，2007.17(3)：
第325-30页；其通过引用全文并入本文)。

[0429] ***

[0430] 本领域技术人员应当认识到或者能够确定使用不止一种常规实验、本文描述的特定物质和程序的多个等价物。这些等价物被认为在本发明的范围内并且被下文权利要求所覆盖。

[0431] 尽管本发明已经在上文示例性实施方案中描述并且说明，但是应当理解的是本公开内容仅以示例性方式进行并且可进行实行本发明的细节上的多种变化而不背离仅由下文权利要求所限制的本发明的精神和范围。所公开的实施方案的特征可以不同方式组合和排列以获得本发明的范围和精神内的另外的实施方案。