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杂芳基化合物及其使用方法

阅读：922发布：2020-09-14

专利汇可以提供杂芳基化合物及其使用方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明提供了杂芳基化合物、其合成方法、包含该化合物的药物组合物及其使用方法。在一个实施方式中，本发明提供的化合物可用于治疗、预防和/或控制各种紊乱，例如，CNS障碍和代谢紊乱，包括，但不限于，如神经紊乱、精神病、精神分裂症、肥胖和糖尿病。，下面是杂芳基化合物及其使用方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.式(I)的化合物：
A-L-B
(I)，
或其药学可接受的盐或立体异构体，其中
6 6 6 6
L是-C(R)2-C(R)2-、-C(R)＝C(R)-或-(CH2)u-；
A是
B是
1 2 7 7 8 8
-A--A-是-NR-C(＝O)-、-C(＝O)-NR-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-N＝CR-、-CR
8 8
＝N-、-CR＝CR -或-N＝N-；
3
A是N；
4 5
A是NR 或O；
5 5
A是CR 或N；
1 2
R和R 与它们连接的碳原子一起形成(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的(5-10元)杂芳基或具有一个或多个独立选自O、S和N的
11
杂原子的(3-10元)杂环，各自可选地被一个或多个R 取代；
3 4
R和R 各自独立地是(i)氢、氰基或卤素；或(ii)(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)氨基烷基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的(5-10元)杂芳基、具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的(3-12元)杂环基、羟基、氨基、亚氨基、酰胺基、或巯基，其各自可选地被一个或
11 3 4
多个R 取代；或(iii)R 和R 与它们连接的原子一起形成(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的(5-10元)杂芳基或具有一个或多个独
11
立选自O、S和N的杂原子的(3-10元)杂环，各自可选地被一个或多个R 取代；
5
R是(i)氢、氰基或卤素；或(ii)羟基、氨基、亚氨基、酰胺基、巯基、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)氨基烷基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的(5-10元)杂芳基或具有一个或
11
多个独立选自O、S和N的杂原子的(3-12元)杂环基、，其各自可选地被一个或多个R 取
4 5
代；或(iii)R和R 与它们连接的原子一起形成(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的(5-10元)杂芳基或具有一个或多个独立选自O、S
11
和N的杂原子的(3-10元)杂环，各自可选地被一个或多个R 取代；
19
R 是(i)氢、氰基或卤素；或(ii)羟基、氨基、亚氨基、酰胺基、巯基、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)氨基烷基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的(5-10元)杂芳基或具有一个或
11
多个独立选自O、S和N的杂原子的(3-12元)杂环基，其各自可选地被一个或多个R 取代；
20
R 是(i)氢；或(ii)(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的(5-10元)杂芳基、或具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的(3-12元)杂环基，其各自可选地被一个或多个
11
R 取代；
6
R每次存在时独立地是氢、卤素或可选地被一个或多个卤素取代的(C1-C6)烷基；
7
R是氢或可选地被一个或多个卤素取代的(C1-C6)烷基；
8
R每次存在时独立地是(i)氢、氰基或卤素；或(ii)羟基、氨基、亚氨基、酰胺基、巯基、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)氨基烷基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的(5-10元)杂芳基或具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的(3-12元)杂环基，其各自可选地被一个
11
或多个R 取代；
11 13 13 14 13 14
R 每次存在时独立地是氢、卤素、氰基、＝O、-OR 、-NR R 、-N(R )C(O)R 、-C(O)
13 14 13 13 13 13 13 13 13 14
NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-SR 、-S(O)R 、-S(O)2R 、-S(O)2NR R 、可选地被一
12 12
个或多个R 取代的(C1-C10)烷基、可选地被一个或多个R 取代的(C1-C10)杂烷基、可选地
12 12
被一个或多个R 取代的(C3-C10)环烷基、可选地被一个或多个R 取代的(C7-C12)芳烷基、
12 12
可选地被一个或多个R 取代的(C3-C12)杂芳烷基、或可选地被一个或多个R 取代的具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的(3-12元)杂环基；
12 13
R 每次存在时独立地是氢、可选地被一个或多个R 取代的(C1-C6)烷基、可选地被一
13 13 13 14 13 14
个或多个R 取代的(C3-C6)环烷基、卤素、氰基、＝O、-OR 、-NR R 、-N(R )C(O)R 、-C(O)
13 14 13 13 13 13 13 13 13 14
NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-SR 、-S(O)R 、-S(O)2R 或-S(O)2NR R ；
13 14
R 和R 每次存在时独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基、(C3-C6)环烷基、(C7-C10)芳烷基；(C3-C12)杂芳烷基、(6-10元)芳基、具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的(5-10元)杂芳基或具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的(3-12元)杂环基；且u是2或3。
2.如权利要求1所述的化合物，其中L是-CH2-CH2-或-CH＝CH-。
3.如权利要求2所述的化合物，其中L是-CH2-CH2-。
4.如权利要求1-3任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其具有式(I-A)：
4 5 5
5.如权利要求4所述的化合物，其中A 是NR ；且R 是(i)氢；或(ii)(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的(5-10元)杂芳基、或具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的
11 4 5
(3-12元)杂环基，其各自可选地被一个或多个R 取代；或(iii)R 和R 与它们连接的原
11
子一起形成被一个或多个R 可选地取代的(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的(5-10元)杂芳基或具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的(3-10元)杂环。
5
6.如权利要求5所述的化合物，其中R 是H或CH3。
4 5
7.如权利要求4所述的化合物，其中A 是NR 。
4
8.如权利要求7所述的化合物，其中A 是NH。
4
9.如权利要求4所述的化合物，其中A 是O。
10.如权利要求4所述的化合物，其中
是：
其中
k是0、1、2、3或4；
G每次存在时独立地是CH或N；且
J是O、S、NH或CH2。
11.如权利要求4所述的化合物，其中
是：
其中
k是0、1、2、3或4；且
G每次存在时独立地是CH或N。
3
12.如权利要求7所述的化合物，其中R 是(i)氢；或(ii)(C1-Ci0)烷基、(6-10元)
芳基或具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的(5-10元)杂芳基，其各自可选地被
11
一个或多个R 取代。
4
13.如权利要求7所述的化合物，其中R 是(i)氢；或(ii)(C1-Ci0)烷基、(6-10元)
芳基或具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的(5-10元)杂芳基，其各自可选地被
11
一个或多个R 取代。
5
14.如权利要求7所述的化合物，其中R 是(i)氢；或(ii)(C1-C10)烷基、(6-10元)
芳基或具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的(5-10元)杂芳基，其各自可选地被
11
一个或多个R 取代。
11
15.如权利要求7所述的化合物，其中R 每次存在时独立地是(i)氢；或(ii)(C1-C10)
12
烷基，其各自可选地被一个或多个R 取代。
16.如权利要求4所述的化合物，其中
是
17.如权利要求4所述的化合物，其中该化合物是：
1 2
18.如权利要求4所述的化合物，其中R 和R 与它们连接的碳原子形成被一个或多个
11
R 可选地取代的吡啶环。
19.如权利要求18所述的化合物，其中该化合物是：
20.如权利要求4所述的化合物，其中
是
15 13 13 14 13 14
R 每次存在时独立地是：(i)氢、卤素、氰基、-OR 、-NR R 、-N(R )C(O)R 、-C(O)
13 14 13 13 13 13 13 13 13 14
NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-SR 、-S(O)R 、-S(O)2R 、-S(O)2NR R 、可选地被一
12 12
个或多个R 取代的(C1-C10)烷基、可选地被一个或多个R 取代的(C1-C10)杂烷基、可选地
12 12
被一个或多个R 取代的(C3-C10)环烷基、可选地被一个或多个R 取代的(C7-C12)芳烷基、
12 12
可选地被一个或多个R 取代的(C3-C12)杂芳烷基、可选地被一个或多个R 取代的(6-10
12
元)芳基、可选地被一个或多个R 取代的具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的
12
(5-10元)杂芳基或可选地被一个或多个R 取代的具有一个或多个独立选自O、S和N的
15
杂原子的(3-12元)杂环基；或(ii)当两个存在的R 连接至相邻碳原子时，该两个相邻存
15
在的R 与它们连接的碳原子一起形成(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的(5-10元)杂芳基或具有一个或多个独立选自O、S和N的杂
11
原子的(3-10元)杂环，各自可选地被一个或多个R 取代；且
m是0、1、2、3或4。
8
21.如权利要求20所述的化合物，其中R 是氢或甲基。
22.如权利要求20所述的化合物，其中该化合物是：
23.如权利要求4所述的化合物，其中
是
15 13 13 14 13 14
R 每次存在时独立地是：(i)氢、卤素、氰基、-OR 、-NR R 、-N(R )C(O)R 、-C(O)
13 14 13 13 13 13 13 13 13 14
NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-SR 、-S(O)R 、-S(O)2R 、-S(O)2NR R 、可选地被一
12 12
个或多个R 取代的(C1-C10)烷基、可选地被一个或多个R 取代的(C1-C10)杂烷基、可选地
12 12
被一个或多个R 取代的(C3-C10)环烷基、可选地被一个或多个R 取代的(C7-C12)芳烷基、
12 12
可选地被一个或多个R 取代的(C3-C12)杂芳烷基、可选地被一个或多个R 取代的(6-10
12
元)芳基、可选地被一个或多个R 取代的具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的
12
(5-10元)杂芳基或可选地被一个或多个R 取代的具有一个或多个独立选自O、S和N的
15
杂原子的(3-12元)杂环基；或(ii)当两个存在的R 连接至相邻碳原子时，该两个相邻存
15
在的R 与它们连接的碳原子一起形成(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的(5-10元)杂芳基或具有一个或多个独立选自O、S和N的杂
11
原子的(3-10元)杂环，各自可选地被一个或多个R 取代；且
m是0、1、2、3或4。
24.如权利要求23所述的化合物，其中该化合物是：
25.如权利要求4所述的化合物，其中
是
15 13 13 14 13 14
R 每次存在时独立地是：(i)氢、卤素、氰基、-OR 、-NR R 、-N(R )C(O)R 、-C(O)
13 14 13 13 13 13 13 13 13 14
NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-SR 、-S(O)R 、-S(O)2R 、-S(O)2NR R 、可选地被一
12 12
个或多个R 取代的(C1-C10)烷基、可选地被一个或多个R 取代的(C1-C10)杂烷基、可选地
12 12
被一个或多个R 取代的(C3-C10)环烷基、可选地被一个或多个R 取代的(C7-C12)芳烷基、
12 12
可选地被一个或多个R 取代的(C3-C12)杂芳烷基、可选地被一个或多个R 取代的(6-10
12
元)芳基、可选地被一个或多个R 取代的具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的
12
(5-10元)杂芳基或可选地被一个或多个R 取代的具有一个或多个独立选自O、S和N的
15
杂原子的(3-12元)杂环基；或(ii)当两个存在的R 连接至相邻碳原子时，该两个相邻存
15
在的R 与它们连接的碳原子一起形成(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的(5-10元)杂芳基或具有一个或多个独立选自O、S和N的杂
11
原子的(3-10元)杂环，各自可选地被一个或多个R 取代；且
m是0、1、2、3或4。
26.如权利要求25所述的化合物，其中该化合物是：
27.如权利要求4所述的化合物，其中
是
A2是NH、NCH3或O；
R15每次存在时独立地是：(i)氢、卤素、氰基、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-S(O)2NR13R14、可选地被一个或多个R12取代的(C1-C10)烷基、可选地被一个或多个R12取代的(C1-C10)杂烷基、可选地被一个或多个R12取代的(C3-C10)环烷基、可选地被一个或多个R12取代的(C7-C12)芳烷基、可选地被一个或多个R12取代的(C3-C12)杂芳烷基、可选地被一个或多个R12取代的(6-10元)芳基、可选地被一个或多个R12取代的具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的(5-10元)杂芳基或可选地被一个或多个R12取代的具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的(3-12元)杂环基；或(ii)当两个存在的R15连接至相邻碳原子时，该两个相邻存在的R15与它们连接的碳原子一起形成(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的(5-10元)杂芳基或具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的(3-10元)杂环，各自可选地被一个或多个R11取代；且
m是0、1、2、3或4。
28.如权利要求27所述的化合物，其中该化合物是：
29.如权利要求1-3任意一项所述的化合物，其中
B是
5 5
A是CR ；以及
3 4
R和R 与它们连接的原子一起形成(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的(5-10元)杂芳基或具有一个或多个独立选自O、S和N的杂
11
原子的(3-10元)杂环，各自可选地被一个或多个R 取代。
5
30.如权利要求29所述的化合物，其中R 是H或CH3。
31.如权利要求29所述的化合物，其中该化合物是：
32.如权利要求1-3任意一项所述的化合物，其中
11
B是其中每个R 可相同或不同。
33.如权利要求32所述的化合物，其中该化合物是：
34.如权利要求1所述的化合物，其具有式(I-B)：
D-L-E
(I-B)，
或其药学可接受的盐或立体异构体，其中
L是-(CH2)u-或-CH＝CH-；
D是
E是
26
X是CR ；
每个Y独立地是N或CR；
每个Z独立地是N或C；
25
Q独立地是N或CR ；
条件是D包含2、3或4个氮环原子；
R每次存在时独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟烷基、(6-10元)芳基或具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的(5-10元)杂芳基；
25
R 是氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟烷基、CH2CN或CH2C(O)NH2；
26 27
R 和R 与它们连接的原子一起形成(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、具有一个或多
个独立选自O、S和N的杂原子的(5-10元)杂芳基或具有一个或多个独立选自O、S和N
的杂原子的(3-10元)杂环，可选地被卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)氨基烷基、(C1-C6)羟烷基、CH2CN、CH2C(O)NH2、(C3-C8)环烷基、具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的(3-10元)杂环基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(5-10元)杂芳基(C1-C6)烷基取代；且
u是2或3。
35.如权利要求34所述的化合物，其中E是：
其中
1 21 2 22 3 23 4 24 1 2 3 4
Y是N或CR ；Y 是N或CR ；Y 是N或CR ；且Y 是N或CR ；条件是Y 、Y、Y和Y
中至少一个不是N；且
1 21 21 2 22 22 3 23 23
Z是N、O、S、CR 或NR ；Z 是N、O、S、CR 或NR ；且Z 是N、O、S、CR 或NR ；条件是
1 2 3
Z、Z和Z 与它们连接的碳原子一起形成稳定的具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的5-元杂芳基；
21 22 23 24
R 、R 、R 和R 每次存在时独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)氨基烷基、(C1-C6)羟烷基、CH2CN、CH2C(O)NH2、(C3-C8)环烷基、具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的(3-10元)杂环基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(5-10元)杂芳基(C1-C6)烷基；且
21 22 23 24
两个相邻的R 、R 、R 和R 可与它们连接的原子一起形成(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的(5-10元)杂芳基或具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的(3-10元)杂环。
36.如权利要求34或35所述的化合物，其中L是-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH＝
CH-。
37.如权利要求36所述的化合物，其中L是-CH2-CH2-。
38.如权利要求34所述的化合物，其中D是：
39.如权利要求38所述的化合物，其中D是：
40.如权利要求35所述的化合物，其中E是：
41.如权利要求34所述的化合物，其中E是：
其中Y1、Y2、Y3和Y4之一是氮，Y1、Y2、Y3和Y4中另外三个是取代的碳。
42.如权利要求34所述的化合物，其中该化合物是：
43.化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其中该化合物是：
44.包含如权利要求1-43任意一项所述化合物或其药学可接受的盐或立体异构体的
药物组合物。
45.权利要求44的药物组合物，其进一步包含一种或多种额外活性剂。
46.如权利要求44或45所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
47.一种如权利要求1-43任意一项的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体在制
备用于治疗、预防或控制对象的紊乱的一种或多种症状的药物中的用途。
48.如权利要求47所述的用途，其中所述对象是人。
49.如权利要求47所述的用途，其中所述紊乱是CNS障碍。
50.如权利要求47所述的用途，其中所述紊乱是代谢紊乱。
51.如权利要求50所述的用途，其中所述代谢紊乱是糖尿病、肥胖、代谢综合症、高血糖、葡萄糖耐量降低或不良体重保持或增加。
52.如权利要求47所述的用途，其中所述紊乱是神经紊乱、疼痛、具有精神病成分的疾病、成瘾、进食障碍、孤独症、多发性硬化、睡眠障碍、物质滥用或依赖、精神激动、创伤后应激障碍、行为错乱、眩晕或惊厥。
53.如权利要求52所述的用途，其中所述神经紊乱是神经变性疾病、Alzheimer病、
Parkinson病、精神分裂症、情感性精神病、焦虑、Huntington病、痴呆、运动失调、精神病、认知缺损、情感障碍或癫痫发作。
54.如权利要求52所述的用途，其中所述具有精神病成分的疾病是敌对情绪、谵妄、精神障碍、心理情感障碍、躁狂性障碍或Tourette综合症。
55.如权利要求53所述的用途，其中所述精神分裂症是精神分裂症相关紊乱、精神分裂症谱群疾病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、妄想痴呆、偏执型人格障碍、精神分裂样人格障碍、分裂型人格障碍或NOS精神分裂症。
56.如权利要求54所述的用途，其中所述精神障碍是情感分裂性精神障碍、精神分裂症样精神障碍、妄想性精神障碍、短时精神障碍、分享性精神障碍、物质诱发性精神障碍、由一般医学状况引起的精神障碍、双相性精神障碍或严重的抑郁性障碍。
57.如权利要求53所述的用途，其中所述精神病是Alzheimer精神病、Parkinson精神病、刺激性精神病、器官性精神病、NOS精神病或情感性精神病。
58.如权利要求57所述的用途，其中所述情感性精神病是抑郁症、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍或季节性情感性精神病。
59.如权利要求58所述的用途，其中所述抑郁症是单相抑郁症、抗治疗抑郁症或情绪不良。
60.如权利要求52所述的用途，其中所述疼痛是神经病性疼痛、伴敏化神经病性疼痛、炎症性疼痛、纤维肌痛或偏头痛。
61.如权利要求53所述的用途，其中所述认知缺损是与精神分裂症相关的认知缺损、Alzheimer病中的认知缺陷或Parkinson病中的认知缺陷。
62.如权利要求51所述的用途，其中所述糖尿病是非胰岛素依赖型糖尿病。

说明书全文

杂芳基化合物及其使用方法

[0001] 本申请主张于2010年5月26日提交的美国临时申请61/348,683以及于2010年11月8日提交的美国临时申请61/411,410的优先权，其披露的内容在此全文引用作为参
考。
I.技术领域

[0002] 本发明提供了可用于治疗各种紊乱或疾病（例如中枢神经系统的障碍或疾病以及代谢紊乱）的杂芳基化合物。本发明还提供了包含该化合物的组合物，及其使用方法。
II.背景技术

[0003] 中枢神经系统(CNS)障碍不同程度地影响着广大人群。例如，精神分裂症是一种来源不明的精神病理障碍，其通常在较早的成年阶段首次显现，其特征有，例如，精神病
症状、阶段前进和发展以及社会行为和专业能力上的退化。特征性的精神病症状包括思
想内容的病症（例如，重复的、片段化的、不连贯的、不真实的或妄想的内容，或者受虐的幻
想）和智力病症（例如，关联能力、想象力的丧失，不连贯至无法理解），以及感觉力（例如，
幻觉）、情绪（例如，表面或不充分的情绪）、自体知觉、意向、冲动以及人际关系的病症，以
及精神运动病症（例如，紧张症）。还有其它的症状与该病症相关。例如，参见Diagnostic
th
and Statistical Manual of Mental Disorders,4 Ed.,American Psychiatric
TM
Association(1997)(DSM-IV )。

[0004] 精神分裂症可被分类为不同的小类。例如，偏执型(paranoid type)的特征在于妄想和幻觉且不存在思维障碍、分裂的行为以及情感冷淡。紊乱型(disorganized type)，
也被称为青春型精神分裂症，其特征为同时存在思维障碍和情感冷淡。僵直型(cataconic
type)的特征在于突出的精神运动失调，包括紧张性木僵和蜡样屈曲的症状。在未分化型
(undifferentiated type)中存在精神病症状，但未达到偏执型、紊乱型或僵直型的标准。

[0005] 精神分裂症的症状通常体现为三个大类，即，阳性症状、阴性症状和认知症状。阳性症状是表现了过量正常体验的症状，例如，幻觉、语言混乱和妄想。阴性症状是那些患者
缺失了正常体验的症状，例如，快感缺乏、缺乏动力、无法体验快感和社会相互作用的缺乏。
认知症状与精神分裂症的认知缺损有关，例如，缺乏持续的注意力、记忆损伤和决策力不
足。目前的抗精神病治疗对于阳性症状有一定效果，但对于阴性或认知症状的作用较小。例
如，目前典型或非典型的抗精神病治疗无法解决精神分裂症的认知或阴性症状，且仅能治
疗约40%患者的阳性症状。

[0006] 认识损伤包括认知功能或认知领域的衰退，例如，工作记忆、注意力和警觉性、语言学习和记忆、视觉学习和记忆、推理和解决问题（例如，执行功能、处理速度和/或社会认
知）。具体而言，认知缺损可显示为注意力缺陷、思维紊乱、思维迟缓、理解困难、集中差、问
题解决能力的损伤、记忆力差、思维表达困难、思维、感觉和行为结合困难或者无关思维难
以消退。

[0007] 精神激动是一种众所周知的行为失常，其具有多种症状，包括敌意、极度兴奋、冲动控制力差、紧张和不合作。精神激动在年长人群中较为常见，且常常与痴呆相伴，例如由
Alzheimer病、Parkinson病和Huntington病引起以及由影响血管的疾病（例如中风或由脑
部多次中风引起的多发梗塞性痴呆）引起的痴呆。据估计5%的65岁以上人群中以及高达
20%的80岁以上人群受到痴呆影响。在这些患者中，接近一半显示了行为障碍，例如精神激
动、精神错乱和猛烈爆发。激动行为也可在认知完整的老年人中显现，以及在患有除了痴呆
的精神病的患者中显现。

[0008] 痴呆的特征在于多种认知缺损，包括明显的记忆缺陷，其可单独存在，或者可以是各种疾病（包括，但不限于，Alzheimer病、Parkinson病、Huntington病和多发性硬化）的
潜在特征。

[0009] 因此，对于各类CNS障碍的有效治疗存在着巨大需求。

[0010] 环核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)是由二十一个基因编码的酶的超家族，其可基于结构和功能分为十一个已知的家族。PDEs是具有蛋白的C-末端部分中的催化结构域和N-末
端部分中的调节元件的模块酶(modular enzymes)。PDEs 水解环核苷酸（例如，环一磷酸腺
苷(cAMP)和环一磷酸鸟苷(cGMP)）的磷酸二酯键，将其转化为相应的一磷酸。cAMP和cGMP
可作为调节各种胞内过程的胞内第二信使。例如，cAMP和cGMP在神经元中激活环核苷酸
依赖型激酶以及涉及突触传导和神经元内分化和存活的快速调节的蛋白的后续磷酸化。因
此，PDEs是各类生理过程中重要的调节因子。PDEs在整个有机体内有差异地表达，且环核
苷酸信号转导在单个细胞内是高度分隔的。因此，不同的PDE同工酶可具有不同的生理功
能。能够选择性抑制PDE家族或同工酶的化合物可提供额外的治疗益处、更少的副作用或
提供两者。

[0011] PDE-10 首次报道于 1999 年 (Soderling 等人 ,Proc.Natl.Acad.Sci.,1999,96,7071-76；Loughney 等人 ,Gene,1999,234,109-17；Fujishige 等人 ,J.
Biol.Chem.,1999,274,18438-45)。同源性筛选揭示小鼠PDE-10A是PDE-10酶家族的
首个成员。人PDE-10序列与大鼠和小鼠PDE-10酶均高度同源。与之前鉴定的PDE家
族相比，PDE-10酶家族具有更低的序列同源度。PDE-10可水解cAMP(Km=0.26μM)和
cGMP(Km=7.2μM)两者，其对cGMP的Vmax是对cAMP的五倍。

[0012] PDE-10A主要在大脑中表达，也在睾丸中被发现。PDE-10A mRNA和蛋白在脑组织中非常丰富，并主要在纹状体的中型多棘神经元(MSN)中检测到较高水平，其在哺乳动物
物种之间保守分布。纹状体MSN向基底神经节回路提供输入，影响作用选择和执行，并抑制
对感觉刺激物的不想要的应答。PDE-10A已成为新型抗精神病治疗的开发中的新靶标。已
显示对PDE-10A的抑制能够增加纹状体组织中的cAMP和cGMP水平，其已证实不仅对动物
精神分裂症的阳性症状具有效力，对阴性和认知症状也均具有效力。PDE-10A还可用于治疗
代谢紊乱，例如糖尿病、肥胖和代谢综合症。

[0013] 在本申请的本节中对任何参考文献的引用不应解释为承认该参考文献是本申请的现有技术。

[0014] III.发明综述

[0015] 本发明提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐或其立体异构体：

[0016] A-L-B

[0017] (I),

[0018] 其中A、L和B在本文别处定义。该化合物可用于治疗各种疾病或紊乱，例如CNS障碍和代谢紊乱。

[0019] 本发明还提供了包含本发明提供的化合物以及一种或多种药学可接受的赋形剂的组合物和剂型。本文提供的组合物或剂型还可包括一种或多种附加活性剂。

[0020] 本发明还提供了采用本发明提供的化合物和组合物治疗、预防和/或控制各种紊乱（例如CNS障碍或代谢紊乱）的方法，例如，治疗、预防和/或减缓紊乱的一种或多种症状。
在一个实施方式中，本发明提供的紊乱包括，但不限于，精神分裂症、精神病、认知障碍、情
感障碍、注意力缺陷障碍和神经变性疾病。在一个实施方式中，该紊乱包括，但不限于，神经
紊乱、精神分裂症、精神分裂症相关紊乱、精神分裂症谱群疾病、急性精神分裂症、慢性精神
分裂症、NOS精神分裂症、情感分裂性精神障碍、精神分裂症样精神障碍、妄想痴呆、偏执型
 人格障碍、精神分裂样人格障碍、分裂型人格障碍、妄想性(精神)障碍、精神病、具有精神
病成分的疾病、精神障碍、短时精神障碍、Alzheimer精神病、Parkinson精神病、分享性精
神障碍、物质诱发性精神障碍(例如，可卡因、酒精、苯丙胺)、由一般医学状况引起的精神
障碍、心理情感障碍、敌对情绪、谵妄、刺激性精神病、Tourette综合症、躁狂性障碍、器官性
精神病、NOS精神病、惊厥、癫痫发作、精神激动、创伤后应激障碍、行为错乱、神经变性疾病、Huntington病、Alzheimer病、Parkinson病、运动障碍、痴呆、情感障碍、双相性精神障碍、
焦虑、抑郁症、严重的抑郁性障碍、单相抑郁症、抗治疗抑郁症、情绪不良、情感性精神病、季
节性情感性精神病、强制性障碍、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、眩
晕、疼痛、神经病性疼痛、伴敏化神经病性疼痛、炎症性疼痛、纤维肌痛、偏头痛、认知缺损、
与精神分裂症相关的认知缺损、Alzheimer病中的认知缺陷、Parkinson病中的认知缺陷、
运动失调、腿多动综合症(RLS)、多发性硬化、睡眠障碍、物质滥用或依赖(例如，烟碱、可卡
因)、成瘾、进食障碍、孤独症、肥胖、不良体重保持或增加、代谢综合症、糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、葡萄糖耐量降低和高血糖。

[0021] 在一个实施方式中，本发明提供了治疗、预防和/或控制如下疾病和紊乱的方法：精神分裂症和相关紊乱，包括但不限于，情感分裂性精神障碍、精神分裂症样精神障碍、妄
想痴呆、偏执型人格障碍、精神分裂样人格障碍和分裂型人格障碍；具有精神病成分的疾
病，包括但不限于，Alzheimer精神病、Parkinson精神病、分享性精神障碍和物质诱发性精
神障碍；认知缺损，包括但不限于，与精神分裂症相关的认知缺损、Alzheimer病中的认知
缺陷和Parkinson病中的认知缺陷；情感障碍，包括但不限于，双相性精神障碍；注意力缺
陷障碍，包括但不限于，注意力缺陷多动障碍；神经变性疾病，包括但不限于，Huntington
病；或抑郁症，包括但不限于，严重的抑郁性障碍、单相抑郁症和抗治疗抑郁症。在一个实
施方式中，本发明提供了治疗、预防和/或控制对象（例如，哺乳动物，如，人、啮齿动物（如
小鼠和大鼠）、猫、狗、非人灵长动物等）的本文别处提供的紊乱（例如，CNS障碍或代谢紊乱）的方法。在一个实施方式中，本发明提供了治疗、预防和/或控制对象（例如，哺乳动物，如，
人、啮齿动物（如小鼠和大鼠）、猫、狗、非人灵长动物等）的本文别处提供的紊乱（例如，CNS障碍或代谢紊乱）相关的一种或多种症状的方法。在一个实施方式中，该方法包括将本发
明提供的化合物与PDE酶接触。在一个实施方式中，该方法包括将本发明提供的化合物与
中枢神经系统中表达的PDE酶相接触。在一个实施方式中，该方法包括将本发明提供的化
合物与PDE-10A接触。在一个实施方式中，该方法包括将细胞与本发明提供的化合物接触。
在示范性的实施方式中，该细胞是脑细胞，例如，MSN细胞、神经元细胞或神经胶质细胞。

[0022] IV.发明详述

[0023] 除非另行指明，此处所用的技术和科学术语的含义等同于本领域普通技术人员的普遍理解。此处提及的所有出版物和专利在此全文引用作为参考。

[0024] A.定义

[0025] 除非上下文另行指明，在本说明书和权利要求书中的不定冠词“一个”和“一种”以及定冠词“该”包括复数和单数形式。

[0026] 除非另行指明，此处所用的术语“烷基”指线性或带支链的饱和单价烃基，其中该烷基可以可选地被一个或多个取代基取代。在特定的实施方式中，烷基是具有1至
20(C1-20)、1至15(C1-15)、1至12(C1-12)、1至10(C1-10)或1至6(C1-6)个碳原子的线性饱和单
价烃基，或者具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至12(C3-12)、3至10(C3-10)或3至6(C3-6)
个碳原子的带支链饱和单价烃基。此处所用的线性C1-6和带支链C3-6烷基基团也称为“低
级烷基”。烷基基团的范例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基（包括所有同分异构形式）、正丙基、异丙基、丁基（包括所有同分异构形式）、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基（包括所有同分异构形式）以及己基（包括所有同分异构形式）。例如，C1-6烷基指具有1至6个碳原子的线性
饱和单价烃基或者具有3至6个碳原子的带支链饱和单价烃基。在一个实施方式中，该烷
基是本文别处描述的可选地取代的烷基。在部分实施方式中，该烷基可选地被一个或多个
卤素取代。

[0027] 除非另行指明，此处所用的术语“烯基”指线性或带支链的单价烃基，其具有一个或多个（在一个实施方式中具有一至五个）碳碳双键。烯基可选地被一个或多个取代基所取
代。本领域普通技术人员可以理解，术语“烯基”还可包括具有“顺式”和“反式”构型的基
团，或者替代性地，“E”和“Z”构型的基团。除非另行指明，此处所用的术语“烯基”同时包
括了线性和带支链的烯基。例如，C2-6烷基指具有2至6个碳原子的线性不饱和单价烃基或
者具有3至6个碳原子的带支链不饱和单价烃基。在特定的实施方式中，烯基是具有2至
20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至12(C2-12)、2至10(C2-10)或2至6(C1-6)个碳原子的线性单价烃
基，或者具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至12(C3-12)、3至10(C3-10)或3至6(C3-6)个碳
原子的带支链单价烃基。烯基基团的范例包括，但不限于，乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、
烯丙基、丁烯基和4-甲基丁烯基。在一个实施方式中，该烯基是本文别处描述的可选地取
代的烯基。在部分实施方式中，该烯基可选地被一个或多个卤素取代。

[0028] 除非另行指明，此处所用的术语“炔基”指线性或带支链的单价烃基，其具有一个或多个（在一个实施方式中具有一至五个）碳碳三键。炔基可选地被一个或多个取代基所
取代。在特定的实施方式中，炔基是具有2至20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至12(C2-12)、2至
10(C2-10)或2至6(C1-6)个碳原子的线性单价烃基，或者具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3
至12(C3-12)、3至10(C3-10)或3至6(C3-6)个碳原子的带支链单价烃基。炔基基团的范例包
括，但不限于，乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。例如，C2-6炔基指具有2至6个
碳原子的线性不饱和单价烃基或者具有3至6个碳原子的带支链不饱和单价烃基。在一个
实施方式中，该炔基是本文别处描述的可选地取代的炔基。在部分实施方式中，该炔基可选
地被一个或多个卤素取代。

[0029] 除非另行指明，此处所用的术语“环烷基”指环状完全或部分饱和的桥连和/或非桥连的烃基或环系统，其可以可选地被一个或多个取代基取代。在特定的实施方式中，该环
烷基具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至12(C3-12)、3至10(C3-10)或3至7(C3-7)个碳原
子。环烷基的范例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环戊二烯基、环己基、环庚基、十氢萘基和金刚烷基。在一个实施方式中，该环烷基是本文别处描述的可选地取代的环烷基。
在部分实施方式中，该环烷基可选地被一个或多个卤素取代。

[0030] 除非另行指明，此处所用的术语“杂烷基”指稳定的直链或支链，其由所示数量的碳原子组成，并具有选自O、N、Si和S的一个或多个（在一个实施方式中，一至三个）杂原子，
且其中氮和硫原子可选地被氧化，该氮杂原子可以可选地被季铵化。在一个实施方式中，杂
原子O、N和S可被放在杂烷基基团的任意内部位置。在一个实施方式中，杂原子S和Si可
被放在杂烷基基团的任意位置（例如，内部或末端位置），包括烷基基团与分子的剩余部分
连接的位置。范例包括，但不限于，-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH
3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3和-CH=CH-N(CH3)-CH3。最多两个杂原子可以是连续的，例如，-CH2-NH-O-CH3
和-CH2-O-Si(CH3)3。在特定的实施方式中，该杂烷基是本文别处描述的可选地取代的杂烷
基。在部分实施方式中，该杂烷基可选地被一个或多个卤素取代。

[0031] 除非另行指明，此处所用的术语“烷氧基”指稳定的直链或支链，或者环状的烃基，或其组合，其由所示数量的碳原子和一个或多个（在一个实施方式中为一至三个）
O原子组成，其中至少一个O原子位于该烷氧基基团与该分子剩余部分的连接处。烷
氧基的范例包括，但不限于-O-CH3、-O-CF3,-O-CH2-CH3、-O-CH2-CH2-CH3、-O-CH-(CH3)2
和-O-CH2-CH2-O-CH3。在一个实施方式中，该烷氧基是本文别处描述的可选地取代的烷氧
基。在部分实施方式中，该烷氧基可选地被一个或多个卤素取代。

[0032] 除非另行指明，此处所用的术语“氨基烷基”或“烷基氨基”指稳定的直链或支链，或者环状的烃基，或其组合，其由所示数量的碳原子和一个或多个（在一个实施方式中为一
至三个）N原子组成，其中至少一个N原子位于该氨基烷基或烷基氨基基团与该分子剩余部
分的连接处。氨基烷基的范例包括，但不限于，-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2-CH3、-N(CH3)-CH2-CH3、-NH-CH-(CH3)2、-CH2-CH2-NH-CH3和-CH2-CH2-N(CH3)2。在一个实施方式中，该氨基烷基
是本文别处描述的可选地取代的氨基烷基。在部分实施方式中，该氨基烷基可选地被一个
或多个卤素取代。

[0033] 除非另行指明，此处所用的术语“芳基”指可选地取代的单环和/或多环基团或环系统，其包含至少一个芳香族烃环。在特定的实施方式中，芳基具有6至20个、6至15个或
者6至10个环原子。芳基基团包括，但不限于，苯基、萘基、芴基、甘菊环基、蒽基、菲基、芘
基、联苯基和三联苯基。在特定的实施方式中，芳基也指双环、三环或四环的碳环，其中一个
环是芳香族环，而其它的环可以是饱和的、部分不饱和的或者芳香族的，例如，二氢萘基、茚
基、茚满基或四氢萘基(萘满基)。在特定的实施方式中，芳基指双环、三环或四环的环系
统，其中至少一个环是芳香族环，且一个或多个环是饱和的或部分不饱和的，其可选地包含
一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子。在特定的实施方式中，该芳基被本文别处所述
的一个或多个取代基可选地取代。

[0034] 除非另行指明，此处所用的术语“芳基烷基”或“芳烷基”指被芳基取代的单价烷基基团。芳烷基的范例包括，但不限于，苄基。在特定的实施方式中，烷基和芳基两者都可
被本文别处所述的一个或多个取代基可选地取代。

[0035] 除非另行指明，此处所用的术语“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”指被杂芳基取代的单价烷基基团。在特定的实施方式中，烷基和杂芳基两者都可被本文别处所述的一个或多
个取代基可选地取代。

[0036] 除非另行指明，此处所用的术语“杂芳基”指包含至少一个芳香族环的可选地取代的单环或多环基团或环系统，其中该芳香族环具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子。
在一个实施方式中，杂芳基基团的每个环可具有一个或两个O原子、一个或两个S原子和/
或一至四个N原子，条件是每个环中杂原子的总数小于或等于四个，且每个环至少具有一
个碳原子。在特定的实施方式中，杂芳基具有5至20个、5至15个或者5至10个环原子。
在特定的实施方式中，杂芳基指双环、三环或四环状环，其中一个环是具有一个或多个独立
选自O、S和N的杂原子的芳香族环，且其他的环可以是饱和的、部分不饱和的或者芳香族
的环，且可以是碳环或包含一个或多个独立选自O、S和N的杂原子。单环杂芳基的范例包
括，但不限于，呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基和三唑基。二环杂芳基基团的范例包括，但不限于，苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并吡喃基、苯
并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并苯硫基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、
氟代吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲嗪基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并
噻吩基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基和噻吩并吡啶
基。三环杂芳基基团的范例包括，但不限于，吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、联苯并呋喃基、白
啶基、菲咯啉基、菲啶基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和呫吨基。在一个实施方式
中，该杂芳基是本文别处描述的可选地取代的杂芳基。

[0037] 除非另行指明，此处所用的术语“杂环烷基”或“杂环基”指包含至少一个非芳香族饱和或部分饱和环的可选地取代的单环或多环基团或环系统，其中该非芳香族环具有一
个或多个独立选自O、S和N的杂原子。在一个实施方式中，该杂环基或杂环烷基基团具有
3-20个、3-15个、3-10个、3-8个、4-7个或5-6个环原子。在特定的实施方式中，该杂环基
或杂环烷基为单环、二环、三环或四环的环系统，其可包括稠合或桥连环系统，其中该氮或
硫原子可被可选地氧化，氮原子可被可选地季铵化，环碳原子可以可选地被氧取代，且一些
环可以是部分或完全饱和的或是芳香族的。该杂环烷基或杂环基可在任意杂原子或碳原子
处连接至主结构，从而得到稳定化合物。范例包括，但不限于，氮杂卓基、苯并二噁烷基、苯
并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃酮基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氢呋喃基、苯并四
氢噻吩基、苯并硫代吡喃基、苯并噁嗪基、β-咔啉基、色满基、色酮基、噌啉基、香豆素基、十氢异喹啉基、二氢苯并异噻嗪基、二氢苯并异噁嗪基、二氢呋喃基、二氢异吲哚基、二氢吡喃
基、二氢吡唑基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氧戊环基、1,4-二噻
烷基、呋喃酮基、咪唑啉基、咪唑基、吲哚满基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异色
满基、异香豆素基、异吲哚满基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚
基、噁唑烷酮基、噁唑烷基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、噻吗
啉基、噻唑烷基、四氢喹啉基和1,3,5-三噻烷基。在特定的实施方式中，当该杂环基或杂环
烷基环包含一个或多个O时，该杂环基或杂环烷基可被称为“环烷氧基”。在一个实施方式
中，该杂环基或杂环烷基是本文别处描述的可选地取代的杂环基或杂环烷基。

[0038] 除非另行指明，此处所用的术语“卤素”、“卤化物”或“卤代”指氟、氯、溴和/或碘。

[0039] 除非另行指明，此处所用的术语“氢”包括质子(1H)、氘(2H)、氚(3H)和/或其混合物。在此处所述的化合物中，一个或多个被氢占据的位置可被氘和/或氚富集。该种同位
素富集类似物可通过由商业来源获得的合适的同位素标记起始原料制备得到或者由已知
的文献步骤制备得到。

[0040] 除非另行指明，此处所用的术语“可选地取代的”意在表示一个基团（例如烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、烷氧基、氨基烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳基或杂环基）可被例如一个或多个独立选自如下的取代基所取代：(a)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7
环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自可选地被一个或多个（在一个实
1
施方案中，一个、两个、三个或四个）取代基Q取代；和(b)卤素、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、
a a b c a b c a a a
oxo(=O)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(NR)NRR、-OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)
b c a b c a a b c b c b c a
NRR、-OC(=NR)NRR、-OS(O)R、-OS(O)2R、-OS(O)NRR、-OS(O)2NRR、-NRR、-NRC(O)
d a d a b c a d b c a d a d a
R、-NRC(O)OR、-NRC(O)NRR、-NRC(=NR)NRR、-NRS(O)R、-NRS(O)2R、-NR S(O)
b c a b c a a a b c b c a b
NRR、-NRS(O)2NRR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)NRR和-S(O)2NRR，其中各个R、R、
c d
R和R 独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳
烷基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个（在一个实施方案中，一个、两个、三个
1 b c
或四个）取代基Q取代；或(iii)R 和R 与它们相连的N原子一起形成杂芳基或杂环基，其
1
可选地被一个或多个（在一个实施方案中，一个、两个、三个或四个）取代基Q取代。除非另
行指明，此处使用的所有可被取代的基团都是“可选地取代的”。

[0041] 在一个实施方案中，各个Q1独立地选自由以下组成的基团：(a)氰基、卤素、氧和硝基；和(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环e e f g e f g e e e
基；和(c)-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(NR)NRR、-OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)
f g e f g e e f g f g f g e
NRR、-OC( ＝ NR)NRR、-OS(O)R、-OS(O)2R、-OS(O)NRR、-OS(O)2NRR、-NRR、-NRC
h e h e f g e h f g e h e h e
(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)NRR、-NRC(=NR)NRR、-NRS(O)R、-NRS(O)2R、-NRS(O)
f g e f e e e f g f g e f
NRR、-NRS(O)2NRRg、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)NRR和-S(O)2NRR；其中各个R 、R、
g h
R和R 独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳
f g
烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R和R 与它们相连的N原子一起形成杂芳基或杂环基。

[0042] 除非另行指明，此处所用的术语“药学可接受的盐”指由药学可接受的无毒性酸（包括无机酸和有机酸）或由药学可接受的无毒性碱（包括无机碱和有机碱）制备的盐。在一
个实施方式中，适用的无毒性酸包括，但不限于，醋酸、褐藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲
酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲基磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸以及对甲苯磺酸。

[0043] 除非另行指明，此处所用的术语“溶剂化物”指进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的溶剂的本发明提供的化合物或其盐。当该溶剂为水时，该溶
剂化物是水合物。

[0044] 除非另行指明，此处所用的术语“立体异构体”包含了所有的对映异构/立体异构纯和对映异构/立体异构富集的本发明化合物。

[0045] 除非另行指明，此处所用的术语“立体异构纯”指一种包含某化合物的一种立体异构体而基本没有该化合物的另一立体异构体的组合物。例如，一种具有一个手性中心的化
合物的立体异构纯组合物将基本没有该化合物的相对的对映异构体。一种具有两个手性中
心的化合物的立体异构纯组合物将基本不含该化合物的其它非对映异构体。典型的立体
异构纯化合物包含质量含量大于约80％的该化合物的一种立体异构体和质量含量少于约
20％的该化合物另一立体异构体、质量含量大于约90％的该化合物的一种立体异构体和质
量含量少于约10％的该化合物另一立体异构体、质量含量大于约95％的该化合物的一种
立体异构体和质量含量少于约5％的该化合物另一立体异构体、质量含量大于约97％的该
化合物的一种立体异构体和质量含量少于约3％的该化合物另一立体异构体或者质量含量
大于约99％的该化合物的一种立体异构体和质量含量少于约1％的该化合物另一立体异
构体。

[0046] 除非另行指明，此处所用的术语“立体异构富集”指包含了质量含量大于约55％、质量含量大于约60％、质量含量大于约70％或质量含量大于约80％的某化合物的一种立
体异构体的组合物。

[0047] 除非另行指明，此处所用的术语“对映异构纯”指一种具有一个手性中心的化合物的立体异构纯组合物。类似地，术语“立体异构富集”指一种具有一个手性中心的化合物的
立体异构富集组合物。

[0048] 在一个实施方式中，除非另行指明，此处所用的“光学活性”和“对映异构活性”指一个分子组合，其具有不少于约50%、不少于约70%、不少于约80%、不少于约90%、不少于
约91%、不少于约92%、不少于约93%、不少于约94%、不少于约95%、不少于约96%、不少于约
97%、不少于约98%、不少于约99%、不少于约99.5%或不少于约99.8%的对映体过量。在特
定的实施方式中，该化合物包含了占外消旋物总重约95%或更多的所需对映异构体和约5%
或更少的次优选对映异构体。

[0049] 在描述光学活性化合物时，前缀R和S被用于表示该分子相对于其手性中心的绝对构型。(+)和(-)被用于表示该化合物的光学旋转，即，经该光学活性化合物旋转的偏振
光的平面的方向。前缀(-)表示该化合物是左旋的，即，该化合物将偏振光的平面向左或逆
时针旋转。前缀(+)表示该化合物是右旋的，即，该化合物将偏振光的平面向右或顺时针旋
转。然而，光学旋转的符号(+)和(-)与分子的绝对构型R和S无关。

[0050] 除非另行指明，此处所用的术语“约”或“大约”表示本领域普通技术人员能够确定的一个具体值的可接受的误差，该误差部分取决于该值是如何被测定或确定的。在特定的
实施方式中，术语“约”或“大约”表示在1、2、3或4标准偏差之内。在特定的实施方式中，
术语“约”或“大约”表示在给定值或范围的50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、
1%、0.5%或0.05%之内。

[0051] 除非另行指明，此处所用的术语“药学可接受的载体”、“药学可接受的赋形剂”、“生理可接受的载体”或“生理可接受的赋形剂”指药学可接受的材料、组合物或溶媒，
例如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或胶囊化材料。在一个实施方式中，每种成分都
是“药学可接受的”，即表示其与药物制剂中的其它成分相容，并适于与人和动物的组织
或器官接触而没有过多毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或者其它问题或并发症，具有合
理的利益/风险比例。参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st
Edition,Lippincott Williams & Wilkins:Philadelphia,PA,2005；Handbook of
Pharmaceutical Excipients，5th Edition,Rowe 等人 ,Eds.,The Pharmaceutical
Press and the American Pharmaceutical Association:2005；以及 Handbook of
Pharmaceutical Additives,3rd Edition,Ash and Ash Eds.,Gower Publishing
Company:2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation,2nd Edition,Gibson
Ed.,CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2009。

[0052] 除非另行指明，此处所用的术语“活性成分”和“活性物质”指单独或与一种或多种药学可接受的赋形剂组合被施用至对象以治疗、预防或缓和病症、紊乱或疾病的一种或
多种症状的化合物。此处所用的“活性成分”和“活性物质”可以是此处所述化合物的光学
活性异构体。

[0053] 除非另行指明，此处所用的术语“药物”和“治疗剂”指被施用至以治疗、预防、控制或缓和病症、紊乱或疾病的一种或多种症状的化合物或其药物组合物。

[0054] 除非另行指明，此处所用的术语“治疗”指根除或改善疾病或紊乱，或者与该疾病或紊乱相关的一种或多种症状。在特定的实施方式中，该术语指通过向患有该疾病或紊乱
的对象施用一种或多种预防性或治疗性药剂而使疾病或紊乱的扩散或恶化最小化。在部分
实施方式中，该术语指在特定疾病的症状发作后，联合或不联合其它附加活性剂施用本发
明的化合物。

[0055] 除非另行指明，此处所用的术语“预防”指预防疾病或紊乱，或其一种或多种症状的发作、复发或扩散。在特定的实施方式中，该术语指针对具有罹患此处所述的疾病或障碍
的风险的患者，在症状发作前联合或不联合其它附加活性剂施用本发明提供的化合物。该
术语包括了特定疾病的症状的抑制和减少。在特定的实施方式中，具有一种疾病的家族史
的患者被特别作为候选者。此外，具有复发症状史的患者也是潜在的预防候选者。就此而
言，术语“预防”可与术语“预防性处理”互换使用。

[0056] 除非另行指明，此处所用的术语“控制”指预防或减缓疾病或紊乱，或其一种或多种症状的进展、扩散或恶化。对象由预防性和/或治疗性药剂获得的有益效果通常不会导
致该疾病或障碍的治愈。就此而言，术语“控制”包括为了试图防止或减少特定疾病的复发
而对已患有该疾病的患者进行治疗。

[0057] 除非另行指明，此处所用的通过施用特定药物组合物对特定紊乱的症状的“改善”指，可被归结为与该组合物的施用相关的减轻，不管该减轻是永久或暂时的，持续或是短暂
的。

[0058] 除非另行指明，此处所用的化合物的“治疗有效量”指在疾病或紊乱的治疗或控制中足以提供治疗性效果、或者足以延缓或最小化与该疾病或紊乱相关的一种或多种症状的
化合物的数量。化合物的治疗有效量指单用或联合其它疗法使用时可在疾病或紊乱的治疗
或控制中提供治疗性效果的治疗性药剂的数量。术语治疗“有效量”可包括改善总体疗法、
减少或避免疾病或紊乱的症状或起因、或者增强另一治疗性药剂的治疗效力的数量。

[0059] 除非另行指明，此处所用的化合物的“预防有效量”指足以预防疾病或紊乱，或者预防其复发的数量。化合物的预防有效量指单用或联合其它疗法使用时可在疾病的预防中
提供预防性效果的预防性药剂的数量。术语“预防有效量”可包括改善总体预防方法或增
强另一预防性药剂的预防效果的数量。

[0060] 除非另行指明，此处所用的术语“对象”在此定义为包括动物，如哺乳动物，包括但不限于，灵长动物（例如，人）、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在特定的实施方式中，该对象为人。

[0061] 除非另行指明，此处所用的术语“神经紊乱”指哺乳动物中枢或外周神经系统的病症。术语“神经紊乱”包括，但不限于，神经变性疾病(例如，Alzheimer病、Parkinson病和
肌萎缩性(脊髓)侧索硬化)、神经精神疾病(例如，精神分裂症和焦虑，例如泛化性焦虑
症)以及情感性精神病(例如，抑郁症和注意力缺陷障碍)。示范性的神经紊乱包括，但不
限于，MLS(小脑共济失调)、Huntington病、Down综合症、多发梗塞性痴呆、抑郁症（例如，
严重的抑郁性障碍、情绪不良和双相抑郁症）、痴呆、运动失调、精神病、酗酒、创伤后应激障
碍等。“神经紊乱”还包括与该紊乱相关的任意病症。例如，治疗神经变性病症的方法包括
治疗与神经变性病症相关的记忆丧失和/或认知受损的方法。示范性的方法还包括治疗或
预防神经变性病症的神经元功能特征丧失的方法。

[0062] 除非另行指明，此处所用的术语“精神病”、“精神分裂症”、“强制性障碍”、“物质滥用”、“焦虑”、“进食障碍”、“偏头痛”以及本文别处所述的CNS障碍具有被本领域接受th
的含义。参见，例如，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,4
TM
Ed.,American Psychiatric Association(1997)(DSM-IV )。

[0063] 除非另行指明，此处所用的术语“情感性精神病”包括郁郁症、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍、双相性精神障碍和躁狂症等。此处所用的术语“注意力缺陷障
碍”(ADD)和“注意力缺陷多动障碍”(ADDH)或者注意力缺陷/多动性障碍(AD/HD)采
th
用了Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，4 ed.，American
TM
Psychiatric Association(1997)(DSM-IV )中的可接受的含义。

[0064] 除非另行指明，此处所用的术语“抑郁症”包括了所有形式的抑郁症，包括，但不限于，严重的抑郁性障碍(MDD)、双相性精神障碍、季节性情感性精神病(SAD)、情绪不良和抗
治疗抑郁症。“严重的抑郁性障碍”此处可与“单相抑郁症”和“严重抑郁症”互换使用。“抑
郁症”还可包括通常伴随抑郁症的任意病症，例如所有形式的疲劳（例如，慢性疲劳综合症）
和认知缺陷。

[0065] 除非另行指明，此处所用的术语“疼痛”指一种不愉快的感官和情绪体验。本文使用的术语"疼痛"指所有类别的疼痛，包括在刺激或神经应答中描述的疼痛，例如
身体疼痛(对有害刺激物的正常神经应答)和神经性疼痛(对于受损或变化的感觉途
径的异常应答，通常没有明显的有害输入)；按时间分类的疼痛，例如，慢性疼痛和急性
疼痛；根据严重性分类的疼痛，例如轻度、中度或重度；以及作为疾病状态或综合症的症
状或结果的疼痛，例如，炎症性疼痛、癌症疼痛、AIDS疼痛、关节病、偏头痛、三叉神经痛、
心脏缺血和糖尿病周围神经性疼痛(参见，例如Harrison's Principles of Internal
Medicine,pp.93-98(Wilson等人,eds.,12th ed.1991)；Williams等人,J.of Med.Chem.
Al:1481-1485(1999)，在此全文引入作为参考)。“疼痛”还意在包括混合的病原学疼痛、双
重机制疼痛、异常性疼痛、灼痛、中枢疼痛、感觉过敏、痛觉过敏、触物感痛和痛觉增敏。此
外，术语“疼痛”包括由神经系统的机能障碍导致的疼痛：具有神经性疼痛的临床特征和可
能的常见病理生理学机制，但并非由神经系统任意部分的可识别的病损所引发的器官疼痛
状态。

[0066] 除非另行指明，此处所用的术语“纤维肌痛”指一种慢性病症，其特征在于弥散性或特异性肌肉、关节或骨疼痛，伴随疲劳和各种其它症状。纤维肌痛之前曾有多种名称，例
如纤维组织炎、慢性肌肉疼痛综合症、精神性风湿病和张力性肌痛。

[0067] 除非另行指明，此处所用的术语“超重”和“肥胖”指18岁或以上的成年个体具有通过体重指数(BMI)测得的大于理想体重（例如，大于理想身体脂肪）的体重，体重
指数通常与总身体脂肪相关，且与遭受由超重或肥胖状态引起的疾病所导致的早产儿
死亡或残疾的风险相关。BMI可通过如下方式计算：以公斤计的体重除以以平方米计
2
的身高(kg/m)，或者以磅计算的体重乘以703再除以以平方英寸计的身高(lbsx703/
2
in)。超重个体通常具有介于约25和约29的BMI，而肥胖个体通常具有约30或更高的
BMI（参见，例如，National Heart,Lung,and Blood Institute,Clinical Guidelines
on the Identification,Evaluation,and Treatment of Overweight and Obesity in
Adults,The Evidence Report,Washington,D.C.,U.S.Department of Health and Human
Services,NIH publication no.98-4083,1998）。其它用于指示过高体重、过高身体脂肪和
肥胖的方式包括直接测量身体脂肪和/或测量腰臀比。

[0068] 除非另行说明，此处所用的术语“代谢综合症”采用本领域常用的含义。美国心脏病协会将代谢综合症表征为具有如下症状的至少三种或更多种：1)腰围增加[男性
>102cm(40英寸)；女性>88cm(35英寸)]；2)甘油三酯上升[≥150mg/dL(>1.695mmol/
L)或对上升的甘油三酯进行药物治疗]；3)HDL胆固醇下降[男性<40mg/dL(1.036mmol/
L)；女性<50mg/dL(1.295mmol/L)；或针对HDL-C下降进行药物治疗]；4)血压上升
[≥130/85mmHg或对高血压进行药物治疗]；和5)空腹血糖上升[≥110mg/dL或对上
升的血糖进行药物治疗]。根据世界卫生组织，代谢综合症包括患有糖尿病、葡萄糖耐
量降低、空腹血糖异常或抗胰岛素性加上如下症状中的两种或更多种的个体：1)高血压
[≥160/90mmHg]；2)高脂血症[甘油三酯浓度≥150mg/dL(1.695mmol/L)和/或男性HDL
胆固醇<35mg/dL(0.9mmol/L)和女性<39mg/dL(1.0mmol/L)]；3)躯干性肥胖[男性腰臀比
2
>0.90和女性>0.85和/或BMI>30kg/m]；以及4)微白蛋白尿[尿白蛋白分泌率≥20μg/
min或白蛋白对肌酸酐比例≥20mg/kg)。

[0069] B.化合物

[0070] 在一个实施方式中，本发明提供了式(I)的化合物：

[0071] A-L-B

[0072] (I),

[0073] 或其药学可接受的盐或立体异构体，其中

[0074] L是-C(R6)2-C(R6)2-、-C(R6)=C(R6)-、-N(R10)-C(R6)2-、-O-C(R6)2-、-C(R6)2-N(R10)-、6 6
-C(R)2-O-、-C(R)2-S-、-S-、-(CH2)p-S-(CH2)q-或-(CH2)u-；

[0075] A是

[0076] B是1 2 7 7 8 8

[0077] -A--A-是-NR-C(=O)-、-C(=O)-NR-、-O-C(=O)-、-C(=O)-O-、-N=CR-、-CR=N-、-8 8
CR=CR-或-N=N-；
3 9

[0078] A是N或CR ；4 5

[0079] A是NR 、O或S；5 5

[0080] A是CR 或N；6 5

[0081] A是N或CR ；1 2

[0082] R和R 各自独立地是(i)氢、氰基或卤素；或(ii)(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)氨基烷基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、(5-10元)杂芳基、(3-12元)杂环基、羟基、氨基、亚氨基、酰胺基、羰基、硫醇、亚磺酰基或磺酰基，
11 1 2
其各自可选地被一个或多个R 取代；或(iii)R 和R 与它们连接的碳原子一起形成被一
11
个或多个R 可选地取代的环；
3 4

[0083] R和R 各自独立地是(i)氢、氰基或卤素；或(ii)(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)氨基烷基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、(5-10元)杂芳基、(3-12元)杂环基、羟基、氨基、亚氨基、酰胺基、羰基、硫醇、亚磺酰基或磺酰基，
11 3 4
其各自可选地被一个或多个R 取代；或(iii)R 和R 与它们连接的原子一起形成被一个
11
或多个R 可选地取代的环；
5

[0084] R是(i)氢、氰基或卤素；或(ii)(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)氨基烷基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、(5-10元)杂芳基、
(3-12元)杂环基、羟基、氨基、亚氨基、酰胺基、羰基、硫醇、亚磺酰基或磺酰基，其各自可选
11 4 5 11
地被一个或多个R 取代；或(iii)R 和R 与它们连接的原子一起形成被一个或多个R 可
选地取代的环；
19

[0085] R 是(i)氢、氰基或卤素；或(ii)(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)氨基烷基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、(5-10元)杂芳基、
(3-12元)杂环基、羟基、氨基、亚氨基、酰胺基、羰基、硫醇、亚磺酰基或磺酰基，其各自可选
11
地被一个或多个R 取代；
20

[0086] R 是(i)氢；或(ii)(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、(5-10元)杂芳基、(3-12元)杂环基、羰基或磺酰基，其各自可选地被
11
一个或多个R 取代；
6

[0087] R每次存在时独立地是氢、卤素或可选地被一个或多个卤素取代的(C1-C6)烷基；7

[0088] R是氢或可选地被一个或多个卤素取代的(C1-C6)烷基；8

[0089] R每次存在时独立地是(i)氢、氰基或卤素；或(ii)(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)氨基烷基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、(5-10元)杂芳基、(3-12元)杂环基、羟基、氨基、亚氨基、酰胺基、羰基、硫醇、亚磺酰基或磺酰基，
11
其各自可选地被一个或多个R 取代；

[0090] R9是氢、氰基、卤素、可选地被一个或多个卤素取代的(C1-C6)烷基或可选地被一个或多个卤素取代的(C1-C6)烷氧基；

[0091] R10是氢或可选地被一个或多个卤素取代的(C1-C6)烷基；

[0092] R11每次存在时独立地是氢、卤素、氰基、=O、-OR13、-NR13R14、-N(R13)C(O)R14、-C(O)13 14 13 13 13 13 13 13 13 14
NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-SR 、-S(O)R 、-S(O)2R 、-S(O)2NR R 、可选地被一
12 12
个或多个R 取代的(C1-C10)烷基、可选地被一个或多个R 取代的(C1-C10)杂烷基、可选地
12 12
被一个或多个R 取代的(C3-C10)环烷基、可选地被一个或多个R 取代的(C7-C12)芳烷基、
12 12
可选地被一个或多个R 取代的(C3-C12)杂芳烷基、可选地被一个或多个R 取代的(6-10
12 12
元)芳基、可选地被一个或多个R 取代的(5-10元)杂芳基或可选地被一个或多个R 取
代的(3-12元)杂环基；

[0093] R12每次存在时独立地是氢、可选地被一个或多个R13取代的(C1-C6)烷基、可选13 13 13 14 13
地被一个或多个R 取代的(C3-C6)环烷基、卤素、氰基、=O、-OR 、-NR R 、-N(R )C(O)
14 13 14 13 13 13 13 13 13 13 14
R 、-C(O)NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-SR 、-S(O)R 、-S(O)2R 或-S(O)2NR R ；

[0094] R13和R14每次存在时独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基、(C3-C6)环烷基、(C7-C10)芳烷基；(C3-C12)杂芳烷基、(6-10元)芳基、(5-10元)杂芳基或(3-12元)杂环
13 14
基；或R 和R 一起可形成3-10元环；且

[0095] u是2或3；和

[0096] p和q各自独立地是0、1或2，条件是当p和q之一是0时，另一个是1或2。

[0097] 在一个实施方式中，L是-C(R6)2-C(R6)2-、-C(R6)=C(R6)-、-N(R10)-C(R6)2-、-O-C(R6)6 10 6 6
2-、-C(R)2-N(R )-、-C(R)2-O-、-C(R)2-S-或-S-。

[0098] 在一个实施方式中，L是-C(R6)2-C(R6)2-。在一个实施方式中，L是-C(R6)=C(R6)-。10 6 6
在一个实施方式中，L是-N(R )-C(R)2-。在一个实施方式中，L是-O-C(R)2-。在一个实
6 10 6
施方式中，L是-C(R)2-N(R )-。在一个实施方式中，L是-C(R)2-O-。在一个实施方式中，
6
L是-C(R)2-S-。在一个实施方式中，L是-S-。

[0099] 在一个实施方式中，L是-(CH2)p-S-(CH2)q-、-CH=CH-或-(CH2)u-。在一个实施方式中，L是-(CH2)p-S-(CH2)q-。在一个实施方式中，L是-CH=CH-。在一个实施方式中，L
是-(CH2)u-。

[0100] 在一个实施方式中，A是

[0101] 在一个实施方式中，A是

[0102] 在一个实施方式中，-A1--A2-是 -NR7-C(=O)-。在一个实施方式1 2 7 1 2
中，-A--A-是-C(=O)-NR-。在一个实施方式中，-A--A-是-O-C(=O)-。在一个实施方
1 2 1 2 8
式中，-A--A-是-C(=O)-O-。在一个实施方式中，-A--A-是-N=CR-。在一个实施方
1 2 8 1 2 8 8
式中，-A--A-是-CR=N-。在一个实施方式中，-A--A-是-CR=CR-。在一个实施方式
1 2
中，-A--A-是-N=N-。

[0103] 在一个实施方式中，A3是N。在一个实施方式中，A3是CR9。

[0104] 在一个实施方式中，A4是NR5。在一个实施方式中，A4是O。在一个实施方式中，A4是S。

[0105] 在一个实施方式中，A5是N。在一个实施方式中，A5是CR5。

[0106] 在一个实施方式中，A6是N。在一个实施方式中，A6是CR5。

[0107] 在一个实施方式中，R1是氢。在一个实施方式中，R1是氰基。在一个实施方式中，1 1 1
R是卤素。在一个实施方式中，R 是可选地取代的(C1-C10)烷基。在一个实施方式中，R是
1
可选地取代的(C2-C10)烯基。在一个实施方式中，R是可选地取代的(C1-C10)烷氧基。在
1 1
一个实施方式中，R是可选地取代的(C1-C10)氨基烷基。在一个实施方式中，R是可选地取
1
代的(C1-C10)杂烷基。在一个实施方式中，R是可选地取代的(C3-C10)环烷基。在一个实施
1 1
方式中，R是可选地取代的(6-10元)芳基。在一个实施方式中，R 是可选地取代的(5-10
1
元)杂芳基。在一个实施方式中，R是可选地取代的(3-12元)杂环基。在一个实施方式
1 1
中，R是可选地取代的羟基。在一个实施方式中，R 是可选地取代的氨基。在一个实施方式
1 1
中，R是可选地取代的亚氨基。在一个实施方式中，R 是可选地取代的酰胺基。在一个实
1 1
施方式中，R是可选地取代的羰基。在一个实施方式中，R 是可选地取代的硫醇。在一个
1 1
实施方式中，R是可选地取代的亚磺酰基。在一个实施方式中，R 是可选地取代的磺酰基。
1 11
在一个实施方式中，R可选地被一个或多个R 取代。

[0108] 在一个实施方式中，R2是氢。在一个实施方式中，R2是氰基。在一个实施方式中，2 2 2
R是卤素。在一个实施方式中，R 是可选地取代的(C1-C10)烷基。在一个实施方式中，R是
2
可选地取代的(C2-C10)烯基。在一个实施方式中，R是可选地取代的(C1-C10)烷氧基。在
2 2
一个实施方式中，R是可选地取代的(C1-C10)氨基烷基。在一个实施方式中，R是可选地取
2
代的(C1-C10)杂烷基。在一个实施方式中，R是可选地取代的(C3-C10)环烷基。在一个实施
2 2
方式中，R是可选地取代的(6-10元)芳基。在一个实施方式中，R 是可选地取代的(5-10
2
元)杂芳基。在一个实施方式中，R是可选地取代的(3-12元)杂环基。在一个实施方式
2 2
中，R是可选地取代的羟基。在一个实施方式中，R 是可选地取代的氨基。在一个实施方式
2 2
中，R是可选地取代的亚氨基。在一个实施方式中，R 是可选地取代的酰胺基。在一个实
2 2
施方式中，R是可选地取代的羰基。在一个实施方式中，R 是可选地取代的硫醇。在一个
2 2
实施方式中，R是可选地取代的亚磺酰基。在一个实施方式中，R 是可选地取代的磺酰基。
2 11
在一个实施方式中，R可选地被一个或多个R 取代。

[0109] 在一个实施方式中，R1和R2与它们连接的原子一起形成被一个或多个R11可选地1 2
取代的环。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形成可选地取代的芳香族环。
1 2
在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形成可选地取代的非芳香族环。在一个
1 2
实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形成可选地取代的部分饱和环。在一个实施方
1 2
式中，R和R 与它们连接的原子一起形成可选地取代的5-元环(其进一步稠合至相邻的
1 2
6-元环以形成9-元稠合环系统)。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形
成可选地取代的6-元环(其进一步稠合至相邻的6-元环以形成10-元稠合环系统)。在
1 2
一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形成可选地取代的9-元环(其进一步稠
1 2
合至相邻的6-元环以形成13-元稠合环系统)。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的
原子一起形成可选地取代的10-元环(其进一步稠合至相邻的6-元环以形成14-元稠合
1 2
环系统)。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形成可选地取代的苯环。在
1 2
一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形成可选地取代的吡啶环。在一个实施方
1 2 1
式中，R和R 与它们连接的原子一起形成可选地取代的嘧啶环。在一个实施方式中，R 和
2 1 2
R与它们连接的原子一起形成可选地取代的吡嗪环。在一个实施方式中，R 和R 与它们
1 2
连接的原子一起形成可选地取代的苯并硫苯环。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的
1 2
原子一起形成可选地取代的苯并呋喃环。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一
1 2
起形成可选地取代的吲哚环。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形成可选
1 2
地取代的苯并咪唑环。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形成可选地取代
1 2
的苯并噁唑环。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形成可选地取代的苯并
1 2
噻唑环。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形成可选地取代的噻吩并吡啶
1 2
环。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形成可选地取代的呋吡啶环。在一
1 2
个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形成可选地取代的吡咯并吡啶环。在一个实
1 2 1
施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形成可选地取代的萘环。在一个实施方式中，R
2 1 2
和R与它们连接的原子一起形成可选地取代的喹喔啉环。在一个实施方式中，R 和R 与
1 2
它们连接的原子一起形成可选地取代的喹唑啉环。在一个实施方式中，R和R 与它们连接
1 2
的原子一起形成可选地取代的噌啉环。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起
1 2
形成可选地取代的萘啶环。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形成可选地
1 2
取代的喹啉环。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形成可选地取代的苯并
1 2
[d][1,3]间二氧杂环戊烯环。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形成可选
地取代的5-元杂芳环(例如，吡咯、吡唑、咪唑、三唑、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、呋喃和噻
1 2
吩)。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形成可选地取代的环，其具有一个
或多个(在一个实施方式中，一个、两个、三个或四个)额外的选自O、S和N的杂原子。在
1 2
一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形成可选地取代的环，其不具有额外的杂
原子。

[0110] 在一个实施方式中，R3是氢。在一个实施方式中，R3是氰基。在一个实施方式中，3 3 3
R是卤素。在一个实施方式中，R 是可选地取代的(C1-C10)烷基。在一个实施方式中，R是
3
可选地取代的(C2-C10)烯基。在一个实施方式中，R是可选地取代的(C1-C10)烷氧基。在
3 3
一个实施方式中，R是可选地取代的(C1-C10)氨基烷基。在一个实施方式中，R是可选地取
3
代的(C1-C10)杂烷基。在一个实施方式中，R是可选地取代的(C3-C10)环烷基。在一个实施
3 3
方式中，R是可选地取代的(6-10元)芳基。在一个实施方式中，R 是可选地取代的(5-10
3
元)杂芳基。在一个实施方式中，R是可选地取代的(3-12元)杂环基。在一个实施方式
3 3
中，R是可选地取代的羟基。在一个实施方式中，R 是可选地取代的氨基。在一个实施方式
3 3
中，R是可选地取代的亚氨基。在一个实施方式中，R 是可选地取代的酰胺基。在一个实
3 3
施方式中，R是可选地取代的羰基。在一个实施方式中，R 是可选地取代的硫醇。在一个
3 3
实施方式中，R是可选地取代的亚磺酰基。在一个实施方式中，R 是可选地取代的磺酰基。
3 11
在一个实施方式中，R是可选地被一个或多个取代的R 。

[0111] 在一个实施方式中，R3是(i)氢；或(ii)(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、(5-10元)杂芳基、(3-12元)杂环基、羰基或磺酰
11
基，其各自可选地被一个或多个R 取代。

[0112] 在一个实施方式中，R4是氢。在一个实施方式中，R4是氰基。在一个实施方式中，4 4 4
R是卤素。在一个实施方式中，R 是可选地取代的(C1-C10)烷基。在一个实施方式中，R是
4
可选地取代的(C2-C10)烯基。在一个实施方式中，R是可选地取代的(C1-C10)烷氧基。在
4 4
一个实施方式中，R是可选地取代的(C1-C10)氨基烷基。在一个实施方式中，R是可选地取
4
代的(C1-C10)杂烷基。在一个实施方式中，R是可选地取代的(C3-C10)环烷基。在一个实施
4 4
方式中，R是可选地取代的(6-10元)芳基。在一个实施方式中，R 是可选地取代的(5-10
4
元)杂芳基。在一个实施方式中，R是可选地取代的(3-12元)杂环基。在一个实施方式
4 4
中，R是可选地取代的羟基。在一个实施方式中，R 是可选地取代的氨基。在一个实施方式
4 4
中，R是可选地取代的亚氨基。在一个实施方式中，R 是可选地取代的酰胺基。在一个实
4 4
施方式中，R是可选地取代的羰基。在一个实施方式中，R 是可选地取代的硫醇。在一个
4 4
实施方式中，R是可选地取代的亚磺酰基。在一个实施方式中，R 是可选地取代的磺酰基。
4 11
在一个实施方式中，R可选地被一个或多个R 取代。

[0113] 在一个实施方式中，R4是(i)氢；或(ii)(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、(5-10元)杂芳基、(3-12元)杂环基、羰基或磺酰
11
基，其各自可选地被一个或多个R 取代。

[0114] 在一个实施方式中，R3和R4与它们连接的原子一起形成被一个或多个R11可选地3 4
取代的环。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形成可选地取代的5-元环
3 4
(其进一步稠合至相邻的5-或6-元环)。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一
起形成可选地取代的6-元环(其进一步稠合至相邻的5-或6-元环)。在一个实施方式中，
3 4
R和R 与它们连接的原子一起形成可选地取代的9-元环(其进一步稠合至相邻的5-或
3 4
6-元环)。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形成可选地取代的10-元环
3 4
(其进一步稠合至相邻的5-或6-元环)。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子
3 4
一起形成可选地取代的芳香族环。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形成
3 4
可选地取代的非芳香族环。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形成可选地
3 4
取代的部分饱和的环。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形成可选地取代
3 4
的苯环。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形成可选地取代的吡啶环。在
3 4
一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形成可选地取代的嘧啶环。在一个实施方
3 4 3
式中，R和R 与它们连接的原子一起形成可选地取代的吡嗪环。在一个实施方式中，R 和
4 3 4
R与它们连接的原子一起形成可选地取代的苯并硫苯环。在一个实施方式中，R 和R 与它
3 4
们连接的原子一起形成可选地取代的苯并呋喃环。在一个实施方式中，R和R 与它们连接
3 4
的原子一起形成可选地取代的吲哚环。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起
3 4
形成可选地取代的苯并咪唑环。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形成可
3 4
选地取代的苯并噁唑环。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形成可选地取
3 4
代的苯并噻唑环。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形成可选地取代的噻
3 4
吩并吡啶环。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形成可选地取代的呋吡啶
3 4
环。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形成可选地取代的吡咯并吡啶环。
3 4
在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形成可选地取代的萘环。在一个实施方
3 4 3
式中，R和R 与它们连接的原子一起形成可选地取代的喹喔啉环。在一个实施方式中，R 和
4 3 4
R与它们连接的原子一起形成可选地取代的喹唑啉环。在一个实施方式中，R 和R 与它们
3 4
连接的原子一起形成可选地取代的噌啉环。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子
3 4
一起形成可选地取代的萘啶环。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形成可
3 4
选地取代的喹啉环。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形成可选地取代的
3 4
苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯环。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形
3 4
成可选地取代的5-元非芳香族环。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形
3 4
成可选地取代的6-元非芳香族环。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形
3 4
成可选地取代的9-元非芳香族环。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形
3 4
成可选地取代的10-元非芳香族环。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形
3 4
成可选地取代的9-元部分饱和的环。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起
3 4
形成可选地取代的10-元部分饱和的环。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一
起形成可选地取代的环，其具有一个或多个(在一个实施方式中，一个、两个、三个或四个)
3 4
额外的选自O、S和N的杂原子。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形成可
选地取代的环，其不具有额外的杂原子。

[0115] 在一个实施方式中，R5是氢。在一个实施方式中，R5是氰基。在一个实施方式中，5 5 5
R是卤素。在一个实施方式中，R 是可选地取代的(C1-C10)烷基。在一个实施方式中，R是
5
可选地取代的(C2-C10)烯基。在一个实施方式中，R是可选地取代的(C1-C10)烷氧基。在
5 5
一个实施方式中，R是可选地取代的(C1-C10)氨基烷基。在一个实施方式中，R是可选地取
5
代的(C1-C10)杂烷基。在一个实施方式中，R是可选地取代的(C3-C10)环烷基。在一个实施
5 5
方式中，R是可选地取代的(6-10元)芳基。在一个实施方式中，R 是可选地取代的(5-10
5
元)杂芳基。在一个实施方式中，R是可选地取代的(3-12元)杂环基。在一个实施方式
5 5
中，R是可选地取代的羟基。在一个实施方式中，R 是可选地取代的氨基。在一个实施方式
5 5
中，R是可选地取代的亚氨基。在一个实施方式中，R 是可选地取代的酰胺基。在一个实
5 5
施方式中，R是可选地取代的羰基。在一个实施方式中，R 是可选地取代的硫醇。在一个
5 5
实施方式中，R是可选地取代的亚磺酰基。在一个实施方式中，R 是可选地取代的磺酰基。
5 11
在一个实施方式中，R可选地被一个或多个R 取代。

[0116] 在一个实施方式中，R5是(i)氢；或(ii)(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、(5-10元)杂芳基、(3-12元)杂环基、羰基或磺酰
11
基，其各自可选地被一个或多个R 取代。

[0117] 在一个实施方式中，R4和R5与它们连接的原子一起形成被一个或多个R11可选地4 5
取代的环。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形成可选地取代的5-元环
4 5
(其进一步稠合至相邻的5-或6-元环)。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一
起形成可选地取代的6-元环(其进一步稠合至相邻的5-或6-元环)。在一个实施方式中，
4 5
R和R 与它们连接的原子一起形成可选地取代的9-元环(其进一步稠合至相邻的5-或
4 5
6-元环)。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形成可选地取代的10-元环
4 5
(其进一步稠合至相邻的5-或6-元环)。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子
4 5
一起形成可选地取代的芳香族环。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形成
4 5
可选地取代的非芳香族环。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形成可选地
4 5
取代的部分饱和的环。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形成可选地取代
的环，其具有一个或多个(在一个实施方式中，一个、两个、三个或四个)额外的选自O、S和
4 5
N的杂原子。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形成可选地取代的环，其不
具有额外的杂原子。

[0118] 在一个实施方式中，R19是氢。在一个实施方式中，R19是氰基。在一个实施方式中，19 19 19
R 是卤素。在一个实施方式中，R 是可选地取代的(C1-C10)烷基。在一个实施方式中，R
19
是可选地取代的(C2-C10)烯基。在一个实施方式中，R 是可选地取代的(C1-C10)烷氧基。
19 19
在一个实施方式中，R 是可选地取代的(C1-C10)氨基烷基。在一个实施方式中，R 是可选
19
地取代的(C1-C10)杂烷基。在一个实施方式中，R 是可选地取代的(C3-C10)环烷基。在一
19 19
个实施方式中，R 是可选地取代的(6-10元)芳基。在一个实施方式中，R 是可选地取代
19
的(5-10元)杂芳基。在一个实施方式中，R 是可选地取代的(3-12元)杂环基。在一
19 19
个实施方式中，R 是可选地取代的羟基。在一个实施方式中，R 是可选地取代的氨基。在
19 19
一个实施方式中，R 是可选地取代的亚氨基。在一个实施方式中，R 是可选地取代的酰胺
19 19
基。在一个实施方式中，R 是可选地取代的羰基。在一个实施方式中，R 是可选地取代的
19 19
硫醇。在一个实施方式中，R 是可选地取代的亚磺酰基。在一个实施方式中，R 是可选地
19 11
取代的磺酰基。在一个实施方式中，R 可选地被一个或多个R 取代。

[0119] 在一个实施方式中，R20是氢。在一个实施方式中，R20是可选地取代的(C1-C10)烷20 20
基。在一个实施方式中，R 是可选地取代的(C2-C10)烯基。在一个实施方式中，R 是可选
20
地取代的(C1-C10)杂烷基。在一个实施方式中，R 是可选地取代的(C3-C10)环烷基。在一
20 20
个实施方式中，R 是可选地取代的(6-10元)芳基。在一个实施方式中，R 是可选地取代
20
的(5-10元)杂芳基。在一个实施方式中，R 是可选地取代的(3-12元)杂环基。在一个
20 20
实施方式中，R 是可选地取代的羰基。在一个实施方式中，R 是可选地取代的磺酰基。在
20 11
一个实施方式中，R 可选地被一个或多个R 取代。

[0120] 在一个实施方式中，R6是氢。在一个实施方式中，R6是卤素。在一个实施方式中，6
R是可选地被一个或多个卤素取代的(C1-C6)烷基。

[0121] 在一个实施方式中，R7是氢。在一个实施方式中，R7是可选地被一个或多个卤素取代的(C1-C6)烷基。

[0122] 在一个实施方式中，R8是氢。在一个实施方式中，R8是氰基。在一个实施方式中，8 8 8
R是卤素。在一个实施方式中，R 是可选地取代的(C1-C10)烷基。在一个实施方式中，R是
8
可选地取代的(C2-C10)烯基。在一个实施方式中，R是可选地取代的(C1-C10)烷氧基。在
8 8
一个实施方式中，R是可选地取代的(C1-C10)氨基烷基。在一个实施方式中，R是可选地取
8
代的(C1-C10)杂烷基。在一个实施方式中，R是可选地取代的(C3-C10)环烷基。在一个实施
8 8
方式中，R是可选地取代的(6-10元)芳基。在一个实施方式中，R 是可选地取代的(5-10
8
元)杂芳基。在一个实施方式中，R是可选地取代的(3-12元)杂环基。在一个实施方式
8 8
中，R是可选地取代的羟基。在一个实施方式中，R 是可选地取代的氨基。在一个实施方式
8 8
中，R是可选地取代的亚氨基。在一个实施方式中，R 是可选地取代的酰胺基。在一个实
8 8
施方式中，R是可选地取代的羰基。在一个实施方式中，R 是可选地取代的硫醇。在一个
8 8
实施方式中，R是可选地取代的亚磺酰基。在一个实施方式中，R 是可选地取代的磺酰基。
8 11
在一个实施方式中，R可选地被一个或多个R 取代。

[0123] 在一个实施方式中，R9是氢。在一个实施方式中，R9是氰基。在一个实施方式中，9 9
R是卤素。在一个实施方式中，R 是可选地被一个或多个卤素取代的(C1-C6)烷基。在一
9
个实施方式中，R是可选地被一个或多个卤素取代的(C1-C6)烷氧基。

[0124] 在一个实施方式中，R10是氢。在一个实施方式中，R10是可选地被一个或多个卤素取代的(C1-C6)烷基。

[0125] 在一个实施方式中，R11是氢。在一个实施方式中，R11是卤素。在一个实施方式11 11 11 13
中，R 是氰基。在一个实施方式中，R 是=O。在一个实施方式中，R 是-OR 。在一个实
11 13 14 11 13 14 11
施方式中，R 是-NR R 。在一个实施方式中，R 是-N(R )C(O)R 。在一个实施方式中，R
13 14 11 13 11 13
是-C(O)NR R 。在一个实施方式中，R 是-C(O)R 。在一个实施方式中，R 是-C(O)OR 。
11 13 11 13 11
在一个实施方式中，R 是-OC(O)R 。在一个实施方式中，R 是-SR 。在一个实施方式中，R
13 11 13 11 13 14
是-S(O)R 。在一个实施方式中，R 是-S(O)2R 。在一个实施方式中，R 是-S(O)2NR R 。
11 12
在一个实施方式中，R 是可选地被一个或多个R 取代的(C1-C10)烷基。在一个实施方式
11 12 11
中，R 是可选地被一个或多个R 取代的(C1-C10)杂烷基。在一个实施方式中，R 是可选
12 11
地被一个或多个R 取代的(C3-C10)环烷基。在一个实施方式中，R 是可选地被一个或多
12 11 12
个R 取代的(C7-C12)芳烷基。在一个实施方式中，R 是可选地被一个或多个R 取代的
11 12
(C3-C12)杂芳烷基。在一个实施方式中，R 是可选地被一个或多个R 取代的(6-10元)芳
11 12
基。在一个实施方式中，R 是可选地被一个或多个R 取代的(5-10元)杂芳基。在一个
11 12
实施方式中，R 是可选地被一个或多个R 取代的(3-12元)杂环基。

[0126] 在一个实施方式中，R12是氢。在一个实施方式中，R12是可选地被一个或多个R13取12 13
代的(C1-C6)烷基。在一个实施方式中，R 是可选地被一个或多个R 取代的(C3-C6)环烷
12 12
基。在一个实施方式中，R 是卤素。在一个实施方式中，R 是氰基。在一个实施方式中，
12 12 13 12 13 14
R 是=O。在一个实施方式中，R 是-OR 。在一个实施方式中，R 是-NR R 。在一个实施
12 13 14 12 13 14
方式中，R 是-N(R )C(O)R 。在一个实施方式中，R 是-C(O)NR R 。在一个实施方式中，
12 13 12 13 12 13
R 是-C(O)R 。在一个实施方式中，R 是-C(O)OR 。在一个实施方式中，R 是-OC(O)R 。
12 13 12 13
在一个实施方式中，R 是-SR 。在一个实施方式中，R 是-S(O)R 。在一个实施方式中，
12 13 12 13 14
R 是-S(O)2R 。在一个实施方式中，R 是-S(O)2NR R 。

[0127] 在一个实施方式中，R13是氢。在一个实施方式中，R13是(C1-C6)烷基。在一个实13 13
施方式中，R 是(C1-C6)杂烷基。在一个实施方式中，R 是(C3-C6)环烷基。在一个实施方
13 13
式中，R 是(C7-C10)芳烷基。在一个实施方式中，R 是(C3-C12)杂芳烷基。在一个实施方
13 13
式中，R 是(6-10元)芳基。在一个实施方式中，R 是(5-10元)杂芳基。在一个实施方
13
式中，R 是(3-12元)杂环基。

[0128] 在一个实施方式中，R14是氢。在一个实施方式中，R14是(C1-C6)烷基。在一个实14 14
施方式中，R 是(C1-C6)杂烷基。在一个实施方式中，R 是(C3-C6)环烷基。在一个实施方
14 14
式中，R 是(C7-C10)芳烷基。在一个实施方式中，R 是(C3-C12)杂芳烷基。在一个实施方
14 14
式中，R 是(6-10元)芳基。在一个实施方式中，R 是(5-10元)杂芳基。在一个实施方
14
式中，R 是(3-12元)杂环基。

[0129] 在一个实施方式中，R13和R14一起形成3-10元环。

[0130] 在一个实施方式中，u是2。在一个实施方式中，u是3。

[0131] 在一个实施方式中，p是0。在一个实施方式中，p是1。在一个实施方式中，p是2。在一个实施方式中，q是0。在一个实施方式中，q是1。在一个实施方式中，q是2。在
一个实施方式中，p是0且q是1或2。在一个实施方式中，q是0且p是1或2。

[0132] A、B、L、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R19、R20、A1、A2、A3、A4、A5、6
A、u、p和q的任意组合包含在本发明中并在此特别披露。

[0133] 在一个实施方式中，L是-CH2-CH2-、-CH=CH-、-O-CH2-、-NH-CH2-、-CH2-O-、-CH2-NH-、-CH2-S-或-S-。在一个实施方式中，L是-CH2-CH2-。在一个实施方式中，L是-CH=CH-。在一个实施方式中，L是-O-CH2-。在一个实施方式中，L是-NH-CH2-。在一个实施方式中，L
是-CH2-O-。在一个实施方式中，L是-CH2-NH-。在一个实施方式中，L是-CH2-S-。在一个
实施方式中，L是-S-。

[0134] 在一个实施方式中，本发明提供的是式(I)的化合物或其药学可接受的盐或立体1 2 1 2
异构体，其中A是其中R、R、A和A 如本文别处所定义。

[0135] 在一个实施方式中，本发明提供的是式(I)的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其中B是其中R3、R4和A4如本文别处所定义。

[0136] 在一个实施方式中，本发明提供的是式(I-A)的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体

[0137]

[0138] 其中R1、R2、R3、R4、A1、A2、A4和L如本文别处所定义。

[0139] 在一个实施方式中，L是-(CH2)2-或-CH=CH-。在一个实施方式中，A1--A2是CR8=CR88 8
从而使得A是吡啶、CR=N从而使得A是嘧啶或N=CR从而使得A是吡嗪，可选地被一个或多
1 2 8 1 2 8
个选自R、R和R 的取代基所取代，其中R 、R和R 如本文别处所定义。在一个实施方式
中，A是吡啶、嘧啶或吡嗪，可选地被一个或多个甲基、乙基、CF3、卤素(例如，F、Cl或Br)、
氰基、羧酰胺基、咪唑基或吡啶基取代；或两个相邻的取代基与它们连接的原子一起形成
5-或6-元环。在一个实施方式中，A是可选地取代的喹喔啉-2(1H)-酮。在一个实施方式
3 4 5 5
中，R是可选地取代的苯基或吡啶基。在一个实施方式中，A 是NR 和R 是(i)氢；或(ii)
(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、(5-10元)
11 4
杂芳基、(3-12元)杂环基、羰基或磺酰基，其各自可选地被一个或多个R 取代；或(iii)R
5 11 5
和R与它们连接的原子一起形成被一个或多个R 可选地取代的环。在一个实施方式中，R
4 3 4
是氢或甲基。在一个实施方式中，R是H。在一个实施方式中，R 和R 与它们连接的原子
一起形成可选地取代的芳基或杂芳基(例如，苯、吡啶、萘撑或喹啉)。在一个实施方式中，
A是可选地取代的吡啶基。在一个实施方式中，A是可选地取代的嘧啶基。在一个实施方式
中，A是可选地取代的哒嗪基。在一个实施方式中，A是可选地被一个或多个卤素取代的、氰
基、羟基、甲基、乙基、CF3、甲氧基、乙氧基、OCF3、酰胺基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。特别的范例包括但不限于如下：

[0140]

[0141]

[0142] 在一个实施方式中，A4是NR5。在一个实施方式中，R5是H或CH3。在一个实施方4
式中，A是NH或NCH3。

[0143] 在一个实施方式中，A6是CH或N。

[0144] 在一个实施方式中，R3是氢。在一个实施方式中，R3是卤素(例如，F、Cl或Br)或3
氰基。在一个实施方式中，R是甲基、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、萘基、喹啉
11 3
基或苯并二氧杂环戊烯基，其各自可选地被一个或多个R 取代。在一个实施方式中，R 是
11 3
甲基、苯基或吡啶基，其各自可选地被一个或多个R 取代。在一个实施方式中，R 是烷基、
11
芳基或杂芳基，其各自可选地被一个或多个R 取代。

[0145] 在一个实施方式中，R4是氢。在一个实施方式中，R4是卤素(例如，F、Cl或Br)或4 11
氰基。在一个实施方式中，R是甲基、苯基或吡啶基，其各自可选地被一个或多个R 取代。
4
在一个实施方式中，R是甲基、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、萘基、喹啉基或
11 4
苯并二氧杂环戊烯基，其各自可选地被一个或多个R 取代。在一个实施方式中，R 是烷基、
11
芳基或杂芳基，其各自可选地被一个或多个R 取代。

[0146] 在一个实施方式中，R3和R4与它们连接的原子一起形成苯基、吡啶基、嘧啶基、吡11
嗪基、萘基、喹啉基或苯并间二氧杂环戊烯环，其可选地被一个或多个R 取代。

[0147] 在一个实施方式中，R8每次存在时独立地是氢、卤素(例如，F、Cl或Br)、氰基、8
CH3、OCH3、CF3或OCF3。在一个实施方式中，R每次存在时独立地是氢、氟、氯、氰基、CH3或
8 8
CF3。在一个实施方式中，R每次存在时独立地是氢或CH3。在一个实施方式中，R是氢。

[0148] 在一个实施方式中，R11每次存在时独立地是氢、氟、氯、CH3、OCH3、CF3、OCF3、OH、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或苯基。

[0149] 在一个实施方式中，B选自：

[0150]
3 4 5 11 4
其中R、R、R、R 和A 如本文别处所定义；

[0151] k是0、1、2、3或4；G每次存在时独立地是CH或N；且J是O、S、NH或CH2。

[0152] 在一个实施方式中，R3是氢。在一个实施方式中，R3是烷基、芳基或杂芳基，其各11 3
自可选地被一个或多个R 取代。在一个实施方式中，R 是(i)氢；或(ii)烷基、芳基或杂
11
芳基，其各自可选地被一个或多个R 取代。

[0153] 在一个实施方式中，R4是氢。在一个实施方式中，R4是烷基、芳基或杂芳基，其各11 4
自可选地被一个或多个R 取代。在一个实施方式中，R 是(i)氢；或(ii)烷基、芳基或杂
11
芳基，其各自可选地被一个或多个R 取代。

[0154] 在一个实施方式中，R5是氢。在一个实施方式中，R5是烷基、芳基或杂芳基，其各11 5
自可选地被一个或多个R 取代。在一个实施方式中，R 是(i)氢；或(ii)烷基、芳基或杂
11
芳基，其各自可选地被一个或多个R 取代。

[0155] 在一个实施方式中，R11是氢。在一个实施方式中，R11是烷基、芳基或杂芳基，其各12 4 5
自可选地被一个或多个R 取代。在一个实施方式中，A 是O、S、NH或NR 。在一个实施方
11
式中，R 每次存在时独立地是(i)氢；或(ii)烷基、芳基或杂芳基，其各自可选地被一个或
12
多个R 取代。

[0156] 在一个实施方式中，B是

[0157]

[0158] 在一个实施方式中，本发明提供的是式(I)或式(I-A)的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其中L是-CH2-CH2-。

[0159] 在一个实施方式中，本发明提供的是式(I)或式(I-A)的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其中A4是NR5。

[0160] 在一个实施方式中，本发明提供的是式(I)或式(I-A)的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其中A4是NR5和L是-CH2-CH2-。

[0161] 在一个实施方式中，-A1--A2-是 -NR7-C(O)-。在一个实施方式中，-A1--A2-是-C(O)-NR7-。在一个实施方式中，-A1--A2-是-N=CH-。在一个实施方
式中，-A1--A2-是-CH=N-。在一个实施方式中，-A1--A2-是-CH=CH-。在一个实施方式
中，-A1--A2-是-N=N-。在一个实施方式中，R7是氢。在一个实施方式中，R7是甲基。在一
个实施方式中，R7是烷基。在一个实施方式中，R1和R2与它们连接的原子一起形成苯环,
可选地被一个或多个R11取代。在一个实施方式中，R1和R2与它们连接的原子一起形成吡
啶环，可选地被一个或多个R11取代。

[0162] 在一个实施方式中，本发明提供的是式(I)或式(I-A)的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其中R1和R2与它们连接的碳原子形成可选地取代的吡啶环。在一
个实施方式中，A是可选地取代的吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮或吡啶并[3,4-d]嘧
啶-4(3H)-酮。在一个实施方式中，A是吡啶并[2,3-b]吡嗪、吡啶并[3,4-b]吡嗪或萘啶
基，其各自被可选地取代。在一个实施方式中，A是吡啶基嘧啶基或萘啶基，其各自被可选
地取代。在一个实施方式中，A是可选地被一个或多个卤素取代的(例如，F、Cl或Br)、氰
3
基、甲基或CF3。在一个实施方式中，L是-(CH2)2-或-CH=CH-。在一个实施方式中，R是可
选地取代的苯基或吡啶基(例如,可选地被一个或多个F、Cl、Br、氰基、甲基或CF3取代)。
4 4 5 5
在一个实施方式中，R是H。在一个实施方式中，A 是NR 和R 是氢或甲基。在一个实施方
3 4
式中，R和R 与它们连接的原子一起形成可选地取代的芳基或杂芳基(例如，苯、吡啶、萘
撑或喹啉)。特别的范例包括但不限于如下：

[0163]

[0164]

[0165] 在一个实施方式中，本发明提供的是式(I)或式(I-A)的化合物或其药学可接8
受的盐或立体异构体，其中是其中R如本文别处所
15 13 13 14 13 14
定义；R 每次存在时独立地是:(i)氢、卤素、氰基、-OR 、-NR R 、-N(R )C(O)R 、-C(O)
13 14 13 13 13 13 13 13 13 14
NR R 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-SR 、-S(O)R 、-S(O)2R 、-S(O)2NR R 、可选地被一
12 12
个或多个R 取代的(C1-C10)烷基、可选地被一个或多个R 取代的(C1-C10)杂烷基、可选地
12 12
被一个或多个R 取代的(C3-C10)环烷基、可选地被一个或多个R 取代的(C7-C12)芳烷基、
12 12
可选地被一个或多个R 取代的(C3-C12)杂芳烷基、可选地被一个或多个R 取代的(6-10
12 12
元)芳基、可选地被一个或多个R 取代的(5-10元)杂芳基或可选地被一个或多个R 取
15
代的(3-12元)杂环基；或(ii)当两个存在的R 连接至相邻碳原子时，该两个相邻存在的
15 11 11 12 13 14
R 与它们连接的碳原子一起形成环，可选地被一个或多个R 取代；其中R 、R 、R 和R
8
如本文别处所定义；且m是0、1、2、3或4。在一个实施方式中，R是氢或甲基。在一个实施
方式中，L是-(CH2)2-或-CH=CH-。在一个实施方式中，L是-O-CH2-、-NH-CH2-、-CH2-O-、-CH
2-S-或-S-。在一个实施方式中，A是可选地被一个或多个卤素(例如，F、Cl或Br)、氰基、甲
3
基、乙基、CF3、OCH3或OCF3取代的喹喔啉基。在一个实施方式中，R 是可选地取代的环烷基
(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基(例如,可选地
4
被一个或多个F、Cl、Br、氰基、甲基或CF3取代)。在一个实施方式中，R 是H。在一个实施
4 5 5 3 4
方式中，A是NR 和R 是氢或甲基。在一个实施方式中，R 和R 与它们连接的原子一起形
成可选地取代的芳基或杂芳基(例如，苯基、吡啶基、萘基、喹啉基、四氢喹啉基、二氢苯并
二噁英基或苯并间二氧杂环戊烯环，在一个实施方式中，其各自可选地被一个或多个F、Cl、
4 5
Br、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、OH、OCH3、CF3或OCF3)取代。在一个实施方式中，R和R
4
与它们连接的原子一起形成可选地取代的5-或6-元环。在一个实施方式中，A是O或S。
特别的范例包括但不限于如下：

[0166]

[0167]

[0168]

[0169] 在一个实施方式中，本发明提供的是式(I)或式(I-A)的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其中是其中R15每次存在时独
13 13 14 13 14 13 14 13
立地是：(i)氢、卤素、氰基、-OR 、-NR R 、-N(R )C(O)R 、-C(O)NR R 、-C(O)R 、-C(O)
13 13 13 13 13 13 14 12
OR 、-OC(O)R 、-SR 、-S(O)R 、-S(O)2R 、-S(O)2NR R 、可选地被一个或多个R 取代的
12 12
(C1-C10)烷基、可选地被一个或多个R 取代的(C1-C10)杂烷基、可选地被一个或多个R 取
12
代的(C3-C10)环烷基、可选地被一个或多个R 取代的(C7-C12)芳烷基、可选地被一个或多
12 12
个R 取代的(C3-C12)杂芳烷基、可选地被一个或多个R 取代的(6-10元)芳基、可选地
12 12
被一个或多个R 取代的(5-10元)杂芳基或可选地被一个或多个R 取代的(3-12元)
15 15
杂环基；或(ii)当两个存在的R 连接至相邻碳原子时，该两个相邻存在的R 与它们连
11 11 12 13 14
接的碳原子一起形成环,可选地被一个或多个R 取代；其中R 、R 、R 和R 如本文别处
8
所定义；且m是0、1、2、3或4。在一个实施方式中，R是氢或甲基。在一个实施方式中，L
是-(CH2)2-或-CH=CH-。在一个实施方式中，A是可选地被一个或多个卤素(例如，F、Cl或
Br)、氰基、甲基、乙基、CF3、OCH3或OCF3取代的喹啉基。在一个实施方式中，A是可选地取
3
代的菲咯啉基。在一个实施方式中，R是可选地取代的苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基(例
4
如,可选地被一个或多个F、Cl、Br、氰基、甲基或CF3取代)。在一个实施方式中，R 是H。
4 5 5 3 4
在一个实施方式中，A是NR 和R 是氢或甲基。在一个实施方式中，R 和R 与它们连接的
原子一起形成可选地取代的芳基或杂芳基(例如，苯、吡啶、萘撑或喹啉，在一个实施方式
中，其各自可选地被一个或多个F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、OH、OCH3、CF3或OCF3取代)。特别的范例包括但不限于如下：

[0170]

[0171]

[0172] 在一个实施方式中，本发明提供的是式(I)或式(I-A)的化合物或其药学可接15
受的盐或立体异构体，其中是其中R 每次存在时独
13 13 14 13 14 13 14 13
立地是：(i)氢、卤素、氰基、-OR 、-NR R 、-N(R )C(O)R 、-C(O)NR R 、-C(O)R 、-C(O)
13 13 13 13 13 13 14 12
OR 、-OC(O)R 、-SR 、-S(O)R 、-S(O)2R 、-S(O)2NR R 、可选地被一个或多个R 取代的
12 12
(C1-C10)烷基、可选地被一个或多个R 取代的(C1-C10)杂烷基、可选地被一个或多个R 取
12
代的(C3-C10)环烷基、可选地被一个或多个R 取代的(C7-C12)芳烷基、可选地被一个或多
12 12
个R 取代的(C3-C12)杂芳烷基、可选地被一个或多个R 取代的(6-10元)芳基、可选地
12 12
被一个或多个R 取代的(5-10元)杂芳基或可选地被一个或多个R 取代的(3-12元)
15 15
杂环基；或(ii)当两个存在的R 连接至相邻碳原子时，该两个相邻存在的R 与它们连
11 11 12 13 14
接的碳原子一起形成环,可选地被一个或多个R 取代；其中R 、R 、R 和R 如本文别处
8
所定义；且m是0、1、2、3或4。在一个实施方式中，R是氢或甲基。在一个实施方式中，L
是-(CH2)2-或-CH=CH-。在一个实施方式中，A是可选地被一个或多个卤素(例如，F、Cl或
3
Br)、氰基、甲基、乙基、CF3、OCH3或OCF3取代的喹唑啉基。在一个实施方式中，R 是可选地
取代的苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基(例如,可选地被一个或多个取代的F、Cl、Br、氰基、
4 4 5 5
甲基或CF3)。在一个实施方式中，R是H。在一个实施方式中，A 是NR 和R 是氢或甲基。
3 4
在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形成可选地取代的芳基或杂芳基(例
如，苯、吡啶、萘撑或喹啉，在一个实施方式中，其各自可选地被一个或多个F、Cl、Br、氰基、
3 4
甲基、乙基、丙基、丁基、OH、OCH3、CF3或OCF3取代)。在一个实施方式中，R 和R 与它们连
接的原子一起形成可选地取代的杂环(例如，2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英)。特别的范
例包括但不限于如下：

[0173]

[0174] 在一个实施方式中，本发明提供的是式(I)或式(I-A)的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其中是其中A2是NH、NCH3或O；R15每
13 13 14 13 14 13 14
次存在时独立地是:(i)氢、卤素、氰基、-OR 、-NR R 、-N(R )C(O)R 、-C(O)NR R 、-C(O)
13 13 13 13 13 13 13 14 12
R 、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-SR 、-S(O)R 、-S(O)2R 、-S(O)2NR R 、可选地被一个或多个R
12
取代的(C1-C10)烷基、可选地被一个或多个R 取代的(C1-C10)杂烷基、可选地被一个或多个
12 12
R 取代的(C3-C10)环烷基、可选地被一个或多个R 取代的(C7-C12)芳烷基、可选地被一个
12 12
或多个R 取代的(C3-C12)杂芳烷基、可选地被一个或多个R 取代的(6-10元)芳基、可选
12 12
地被一个或多个R 取代的(5-10元)杂芳基或可选地被一个或多个R 取代的(3-12元)
15 15
杂环基；或(ii)当两个存在的R 连接至相邻碳原子时，该两个相邻存在的R 与它们连接
11 11 12 13 14
的碳原子一起形成环,可选地被一个或多个R 取代；其中R 、R 、R 和R 如本文别处所
定义；且m是0、1、2、3或4。在一个实施方式中，L是-(CH2)2-或-CH=CH-。在一个实施方
15
式中，每个R 独立地是卤素(例如，F、Cl或Br)、氰基、甲基、乙基、CF3、OCH3或OCF3。在一
15
个实施方式中，两个相邻存在的R 与它们连接的碳原子形成可选地取代的苯基。在一个实
3
施方式中，R是可选地取代的苯基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并二氧杂环戊
烯基、萘基或喹啉基(例如,可选地被一个或多个F、Cl、Br、氰基、甲基、CF3或苯基取代)。
4 4 4 5
在一个实施方式中，R是H。在一个实施方式中，R 是苯基。在一个实施方式中，A 是NR
5 3 4
和R是氢或甲基。在一个实施方式中，R 和R 与它们连接的原子一起形成可选地取代的芳
基或杂芳基(例如，苯、吡啶、萘撑或喹啉、在一个实施方式中，其各自可选地被一个或多个
4
F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、OH、OCH3、CF3或OCF3取代)。在一个实施方式中，A是O或S。特别的范例包括但不限于如下：

[0175]

[0176]

[0177] 在一个实施方式中，本发明提供的是式(I)的化合物或其药学可接受的盐或立1 2 1 2
体异构体，其中A是其中R、R、A和A 如本文别处所定义。在一个实施
方式中，A是可选地取代的苯基或萘基。在一个实施方式中，A是可选地取代的异喹啉
基。在一个实施方式中，A是可选地取代的异喹啉-1(2H)-酮基。在一个实施方式中，L
是-(CH2)2-或-CH=CH-。在一个实施方式中，B是可选地取代的苯基咪唑基。特别的范例包
括但不限于如下：

[0178]

[0179] 在一个实施方式中，本发明提供的是式(I)的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其中B是其中R3、R4和A5如本文别处所定义。在一个实施方式中，A5
3 4 5
是CH。在一个实施方式中，R是苯基和R 是H。在一个实施方式中，A 是N。在一个实施
3 4
方式中，R是H和R 是吡啶基。在一个实施方式中，特别的范例包括但不限于如下：

[0180]

[0181] 在一个实施方式中，A5是N。在一个实施方式中，A5是CR5。在一个实施方式中，R34 3 4
和R与它们连接的原子一起形成可选地取代的环。在一个实施方式中，R 和R 与它们连接
的原子一起形成可选地取代的9-至10-元杂芳环(即，B是可选地取代的12-至13-元杂
芳基)。

[0182] 在一个实施方式中，A5是CH。在一个实施方式中，R4是氢。在一个实施方式中，R311
是烷基、芳基或杂芳基，其各自可选地被一个或多个R 取代。

[0183] 在一个实施方式中，A5是N。在一个实施方式中，R3是氢。在一个实施方式中，R411
是烷基、芳基或杂芳基，其各自可选地被一个或多个R 取代。

[0184] 在一个实施方式中，本发明提供的是式(I)的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其中B是其中R3、R4和A5如本文别处所定义。

[0185] 在一个实施方式中，A5是N。在一个实施方式中，R3和R4与它们连接的原子一起3 4
形成可选地取代的环。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形成可选地取代
的9-至10-元杂芳环(即，B是可选地取代的12-至13-元杂芳基)。

[0186] 在一个实施方式中，A5是CR5。在一个实施方式中，R5是H或CH3。在一个实施方式3 4 3 4
中，R和R 与它们连接的原子一起形成可选地取代的环。在一个实施方式中，R 和R 与它
们连接的原子一起形成可选地取代的吡啶环。在一个实施方式中，A是可选地取代的6-至
10-元环(例如，喹喔啉基或喹啉基)(可选的取代基的范例在本文别处提供)。特别的范
例包括但不限于如下：

[0187]

[0188] 在一个实施方式中，A5是CR5。在一个实施方式中，R5是H、卤素、CH3、环烷基(例3
如，环丙基)或杂环基(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基)。在一个实施方式中，R
4
和R与它们连接的原子一起形成可选地取代的嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基环。在一个实施方
式中，A是可选地取代的6-至10-元环(例如，嘧啶基、吡啶基嘧啶基、喹喔啉基或喹啉基)
(可选的取代基的范例在本文别处提供)。特别的范例包括但不限于如下：

[0189]

[0190] 在一个实施方式中，A5是CR5。在一个实施方式中，R5是H或CH3。在一个实施方3 4
式中，R和R 与它们连接的原子一起形成9-至10-元杂芳环(例如，具有1、2或3个氮环
3 4
原子的9-至10-元杂芳环)。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的原子一起形成具
有至少两个氮环原子的10-元杂芳环(例如，2、3或4个氮环原子)。在一个实施方式中，L
是-(CH2)2-或-CH=CH-。在一个实施方式中，L是-O-CH2-或-CH2-O-。在一个实施方式中，
A是可选地取代的6-至10-元杂芳环。在一个实施方式中，A是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡
啶基嘧啶基、喹唑啉基、6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶基、二氢-萘啶酮、四氢-萘啶基、喹喔
啉基、喹啉基或萘啶基，其各自是可选地取代的(例如，以一个或多个卤素（如F、Cl或Br）、
氰基、甲基、乙基、CF3、OCH3、OCF3或杂环基取代，例如，吡咯烷基)。在一个实施方式中，A是喹喔啉基、喹啉基或萘啶基，其各自可选地被一个或多个卤素(例如，F、Cl或Br)、氰基、甲
基、乙基、CF3、OCH3或OCF3取代。特别的范例包括但不限于如下：

[0191]

[0192]5 5 5

[0193] 在一个实施方式中，A是CR 。在一个实施方式中，R是H、卤素、CH3、环烷基(例3
如，环丙基)或杂环基(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基)。在一个实施方式中，R
4
和R与它们连接的原子一起形成9-至10-元杂芳基或杂环(例如，具有1、2、3或4个杂
原子的，如具有一个或多个N、O和/或S的，9-至10-元环)。特别的范例包括但不限于如
下：

[0194]

[0195] 在一个实施方式中，本发明提供的是式(I)的化合物或其药学可接受的盐或立11
体异构体，其中B是其中R 每次存在时可相同或不同，且如本文别处
11
所定义。在一个实施方式中，两个相邻存在的R 与它们连接的原子一起形成可选地取代
的5-或6-元芳基或杂芳基(例如，苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪环，在一个实施
方式中，可选地被一个或多个F、Cl、氰基、甲基、OCH3、CF3或OCF3取代)。在一个实施方式
11
中，另外两个存在的R 是H、卤素(例如，F、Cl或Br)、氰基或甲基。在一个实施方式中，L
是-(CH2)2-或-CH=CH-。在一个实施方式中，A是可选地取代的6-至10-元杂芳基或杂环。
在一个实施方式中，A是可选地取代的10-元杂芳基或杂环。在一个实施方式中，A是吡啶
基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基嘧啶基、喹唑啉基、6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶基、二氢-萘啶
酮、四氢-萘啶基、喹喔啉基、喹啉基或萘啶基，其各自是可选地取代的(例如，被一个或多
个卤素（例如，F、Cl或Br）、氰基、甲基、乙基、CF3、OCH3或OCF3取代)。在一个实施方式中，A是喹喔啉基、喹啉基或萘啶基，其各自可选地被一个或多个卤素(例如，F、Cl或Br)、氰基、
甲基、乙基、CF3、OCH3或OCF3取代。特别的范例包括但不限于如下：

[0196]

[0197]5 4

[0198] 在一个实施方式中，A是CH。在一个实施方式中，R 是氢或甲基。在一个实施方3 11
式中，R是烷基、芳基或杂芳基，其各自可选地被一个或多个R 取代。
5 4 3

[0199] 在一个实施方式中，A是N。在一个实施方式中，R 是氢。在一个实施方式中，R11
是烷基、芳基或杂芳基，其各自可选地被一个或多个R 取代。
5 5

[0200] 在一个实施方式中，A是N或CH。在一个实施方式中，A 是CH。在一个实施方式3 4 11
中，R和R 与它们连接的原子一起形成吡啶环，其可选地被一个或多个R 取代。

[0201] 在一个实施方式中，本发明提供的是式(I)的化合物或其药学可接受的盐或立体3 4 6
异构体，其中B是其中R、R和A 如本文别处所定义。在一个实施方式中，B
是可选地取代的吡啶基(例如，可选地以苯基取代的吡啶基)。在一个实施方式中，B是可
选地取代的喹喔啉基、喹啉基或菲咯啉基。在一个实施方式中，A是喹喔啉基、喹啉基或萘
啶基，其各自可选地被一个或多个卤素(例如，F、Cl或Br)、氰基、甲基、乙基、CF3、OCH3或
OCF3取代。在一个实施方式中，L是-(CH2)2-或-CH=CH-。特别的范例包括但不限于如下：

[0202]

[0203]

[0204] 在一个实施方式中，A6是CH。在一个实施方式中，A6是N。在一个实施方式中，R43 11
是氢。在一个实施方式中，R是烷基、芳基或杂芳基，其各自可选地被一个或多个R 取代。

[0205] 在一个实施方式中，本发明提供的是式(I)的化合物或其药学可接受的盐或立体3 4 5
异构体，其中B是其中A、L、R、R和R 如本文别处所定义。在一个实施方式
中，L是-(CH2)2-或-CH=CH-。在一个实施方式中，A是喹唑啉-4(3H)-酮基。在一个实施
方式中，B是以苯基取代的噻吩基。特别的范例包括但不限于如下：

[0206]

[0207] 在一个实施方式中，R4是氢。在一个实施方式中，R5是氢。在一个实施方式中，R3是烷基、芳基或杂芳基，其各自可选地被一个或多个R11取代。

[0208] 在一个实施方式中，本发明提供的是式(I)的化合物或其药学可接受的盐或立体3 4 19
异构体，其中B是其中R、R和R 如本文别处所定义。在一个实施方式中，B
是苯基咪唑基。在一个实施方式中，L是-(CH2)2-或-CH=CH-。在一个实施方式中，A是喹
唑啉-4(3H)-酮基。特别的范例包括但不限于如下：

[0209]

[0210] 在一个实施方式中，R4是氢。在一个实施方式中，R3是烷基、芳基或杂芳基，其各11 19
自可选地被一个或多个R 取代。在一个实施方式中，R 是氢。

[0211] 在一个实施方式中，本发明提供的是式(I)的化合物或其药学可接受的盐或立体3 4
异构体，其中B是其中R和R 如本文别处所定义。在一个实施方式中，B是
苯基异噁唑基。在一个实施方式中，L是-(CH2)2-或-CH=CH-。在一个实施方式中，A是喹
唑啉-4(3H)-酮基。特别的范例包括但不限于如下：

[0212]

[0213] 在一个实施方式中，R4是氢。在一个实施方式中，R3是烷基、芳基或杂芳基，其各11
自可选地被一个或多个R 取代。

[0214] 在一个实施方式中，本发明提供的是式(I)的化合物或其药学可接受的盐或立体4 19 4
异构体，其中B是其中R、R 和A 如本文别处所定义。在一个实施方式中，B
是苯基噁唑基。在一个实施方式中，L是-(CH2)2-或-CH=CH-。在一个实施方式中，A是喹
喔啉基。特别的范例包括但不限于如下：

[0215]

[0216] 在一个实施方式中，R4是烷基、芳基或杂芳基，其各自可选地被一个或多个R11取代。在一个实施方式中，R19是氢。在一个实施方式中，A4是O。

[0217] 在一个实施方式中，本发明提供的是式(I)的化合物或其药学可接受的盐或立体3 4 20
异构体，其中B是其中R、R和R 如本文别处所定义。在一个实施方式中，B
是可选地以甲基取代的苯基-1H-吡唑基。在一个实施方式中，L是-(CH2)2-或-CH=CH-。
在一个实施方式中，A是喹唑啉-4(3H)-酮基。特别的范例包括但不限于如下：

[0218]

[0219] 在一个实施方式中，R20是氢或甲基。在一个实施方式中，R4是氢。在一个实施方式中，R3是烷基、芳基或杂芳基，其各自可选地被一个或多个R11取代。

[0220] 在一个实施方式中，本发明提供的是式(I)的化合物：

[0221] A-L-B

[0222] (I),

[0223] 或其药学可接受的盐或立体异构体，其中A是且1 2

[0224] L、B、R和R 如本文别处所定义。在一个实施方式中，L是-(CH2)2-或-CH=CH-。在一个实施方式中，B是苯基咪唑基。特别的范例包括但不限于如下：

[0225]

[0226] 在一个实施方式中，本发明提供的是式(I)或式(I-A)的化合物或其药学可接15
受的盐或立体异构体，其中是其中R 每次存在时独
13 13 14 13 14 13 14 13
立地是：(i)氢、卤素、氰基、-OR 、-NR R 、-N(R )C(O)R 、-C(O)NR R 、-C(O)R 、-C(O)
13 13 13 13 13 13 14 12
OR 、-OC(O)R 、-SR 、-S(O)R 、-S(O)2R 、-S(O)2NR R 、可选地被一个或多个R 取代的
12 12
(C1-C10)烷基、可选地被一个或多个R 取代的(C1-C10)杂烷基、可选地被一个或多个R 取
12
代的(C3-C10)环烷基、可选地被一个或多个R 取代的(C7-C12)芳烷基、可选地被一个或多
12 12
个R 取代的(C3-C12)杂芳烷基、可选地被一个或多个R 取代的(6-10元)芳基、可选地被
12 12
一个或多个R 取代的(5-10元)杂芳基或可选地被一个或多个R 取代的(3-12元)杂
15 15
环基；或(ii)当两个存在的R 连接至相邻碳原子时，该两个相邻存在的R 与它们连接的
11 11 12 13 14
碳原子一起形成环,可选地被一个或多个R 取代；其中R 、R 、R 和R 如本文别处所定
义；且m是0、1、2、3或4。

[0227] 在一个实施方式中，本发明提供的是式(I)或式(I-A)的化合物或其药学可接15
受的盐或立体异构体，其中是其中R 每次存在时独
13 13 14 13 14 13 14 13
立地是：(i)氢、卤素、氰基、-OR 、-NR R 、-N(R )C(O)R 、-C(O)NR R 、-C(O)R 、-C(O)
13 13 13 13 13 13 14 12
OR 、-OC(O)R 、-SR 、-S(O)R 、-S(O)2R 、-S(O)2NR R 、可选地被一个或多个R 取代的
12 12
(C1-C10)烷基、可选地被一个或多个R 取代的(C1-C10)杂烷基、可选地被一个或多个R 取
12
代的(C3-C10)环烷基、可选地被一个或多个R 取代的(C7-C12)芳烷基、可选地被一个或多
12 12
个R 取代的(C3-C12)杂芳烷基、可选地被一个或多个R 取代的(6-10元)芳基、可选地被
12 12
一个或多个R 取代的(5-10元)杂芳基或可选地被一个或多个R 取代的(3-12元)杂
15 15
环基；或(ii)当两个存在的R 连接至相邻碳原子时，该两个相邻存在的R 与它们连接的
11 11 12 13 14
碳原子一起形成环,可选地被一个或多个R 取代；其中R 、R 、R 和R 如本文别处所定
义；且m是0、1、2、3或4。

[0228] 在一个实施方式中，本发明提供的是式(I)或式(I-A)的化合物或其药学可接受1 2 8
的盐或立体异构体，其中是其中R、R和R 如本文别处所定义
1 8 8 1
且A是N或CR 。在一个实施方式中，R每次存在时可相同或不同。在一个实施方式中，A
8 1 2
是N或CH。在一个实施方式中，R是氢。在一个实施方式中，R 和R 与它们连接的碳原子
1 2
形成可选地取代的苯环。在一个实施方式中，R和R 与它们连接的碳原子形成可选地取代
的吡啶环。

[0229] 在一个实施方式中，本发明提供的是式(I)或式(I-A)的化合物或其药学可接受1 2 8
的盐或立体异构体，其中是其中R、R和R 如本文别处所定义。
8 1 2
在一个实施方式中，两个存在的R可相同或不同。在一个实施方式中，R 和R 是氢。在一
1 2
个实施方式中，R和R 与它们连接的碳原子形成可选地取代的苯环。在一个实施方式中，
1 2
R和R 与它们连接的碳原子形成可选地取代的吡啶环。

[0230] 在一个实施方式中，本发明提供的是式(I)或式(I-A)的化合物或其药学可接受1 8
的盐或立体异构体，其中是其中R和R 如本文别处
16 11 11
所定义；R 每次存在时独立地是R ；其中R 如本文别处所定义；且n是0、1、2、3、4或5。

[0231] 在一个实施方式中，本发明提供的是式(I)或式(I-A)的化合物或其药学可接7 8 9
受的盐或立体异构体，其中是其中A、A和A 各自独立地是
O、S、N、CR17或NR18，其中A7、A8和A9与它们连接的两个碳原子形成稳定的五-元杂芳环
(例如，本文别处提供的杂芳环)；R17每次存在时独立地是R11；R18每次存在时是氢、-C(O)
NR13R14、-C(O)R13、-C(O)OR13、-S(O)2R13、可选地被一个或多个R12取代的(C1-C10)烷基、可选地被一个或多个R12取代的(C1-C10)杂烷基、可选地被一个或多个R12取代的(C3-C10)环烷基、
可选地被一个或多个R12取代的(C7-C12)芳烷基、可选地被一个或多个R12取代的(C3-C12)
杂芳烷基、可选地被一个或多个R12取代的(6-10元)芳基、可选地被一个或多个R12取代的
(5-10元)杂芳基或可选地被一个或多个R12取代的(3-12元)杂环基；其中R11、R12、R13和
R14如本文别处所定义。

[0232] 在一个实施方式中，本发明提供的是式(I)的化合物或其药学可接受的盐或立体3 3
异构体，其中B是其中R如本文别处所定义。在一个实施方式中，R 是烷基、
11
芳基或杂芳基，其各自可选地被一个或多个R 取代。

[0233] 在一个实施方式中，本发明提供的是式(I)的化合物或其药学可接受的盐或立体11 11
异构体，其中B是其中R 如本文别处所定义。在一个实施方式中，R
每次存在时可相同或彼此不同。
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

[0234] A、B、L、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、1 2 3 4 5 6 7 8 9
A、A、A、A、A、A、A、A、A、m、n、k、G、J、u、p和q的任意组合包含在本发明中并在此特别
披露。

[0235] 在一个实施方式中，本发明提供的是式(I-B)的化合物：

[0236] D-L-E

[0237] (I-B),

[0238] 或其药学可接受的盐或立体异构体，其中

[0239] L是-(CH2)u-、-CH=CH-或-(CH2)p-S-(CH2)q-；

[0240] D是

[0241] E是26

[0242] X是N或CR ；

[0243] 每个Y独立地是N或CR；

[0244] 每个Z独立地是N或C；25

[0245] Q独立地是N或CR ；

[0246] 条件是D包含1、2、3或4个氮环原子；

[0247] R每次存在时独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟烷基、芳基或杂芳基；其各自被可选地取代；
25

[0248] R 是氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟烷基、CH2CN、CH2C(O)NH2、(C7-C12)芳烷基或烷基-杂环烷基；其各自被可选地取代；
26 27

[0249] R 和R 各自独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基或杂芳26 27
基；其各自被可选地取代；或R 和R 与它们连接的原子一起形成可选地取代的环烷基、芳
基、杂芳基或杂环；

[0250] u是2或3；且

[0251] p和q各自独立地是0、1或2，条件是当p和q之一是0时，另一个是1或2。

[0252] 在一个实施方式中，L是-(CH2)u-。在一个实施方式中，L是-CH=CH-。在一个实施方式中，L是-(CH2)p-S-(CH2)q-。

[0253] 在一个实施方式中，u是2。在一个实施方式中，u是3。

[0254] 在一个实施方式中，p是0。在一个实施方式中，p是1。在一个实施方式中，p是2。在一个实施方式中，q是0。在一个实施方式中，q是1。在一个实施方式中，q是2。在
一个实施方式中，当p是0时，q是1或2。在一个实施方式中，当q是0，p是1或2。

[0255] 在一个实施方式中，L是-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-S-CH2-、-CH2-S-、-CH=CH-、-S-CH2-CH2-、-CH2-S-CH2-或-CH2-CH2-S-。在一个实施方式中，L是-CH2-CH2-。在一个实施方式中，L是-CH2-CH2-CH2-。在一个实施方式中，L是-S-CH2-。在一个实施方式中，L是-CH2-S-。在一个实施方式中，L是-CH=CH-。在一个实施方式中，L是-S-CH2-CH2-。在一个实施方式
中，L是-CH2-S-CH2-。在一个实施方式中，L是-CH2-CH2-S-。在一个实施方式中，L是-CH2-
CH2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH=CH-。

[0256] 在一个实施方式中，D包含1-2个、1-3个、1-4个、2-3个、2-4个或3-4个氮环原子。在一个实施方式中，D包含一个氮环原子。在一个实施方式中，D包含两个氮环原子。
在一个实施方式中，D包含三个氮环原子。在一个实施方式中，D包含四个氮环原子。

[0257] 在一个实施方式中，D是：

[0258]

[0259] 其中Y如本文别处所定义。

[0260] 在一个实施方式中，D是：

[0261]

[0262] 其中Y如本文别处所定义。

[0263] 在一个实施方式中，D是：

[0264]

[0265] 其中R和Y如本文别处所定义。

[0266] 在一个实施方式中，R是卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟烷基、芳基或杂芳基；其各自被可选地取代。在一个实施方式中，R是卤素、氰基、(C1-C6)烷基或
(C1-C6)烷氧基，其各自被可选地取代。

[0267] 在一个实施方式中，D是：

[0268]

[0269] 其中R如本文别处所定义。

[0270] 在一个实施方式中，D是被最多三个取代基可选地取代。在一个实施方式中，最多三个取代D的R不是氢。

[0271] 在一个实施方式中，D是：

[0272]

[0273] 其中R如本文别处所定义。

[0274] 在一个实施方式中，R每次存在时独立地是氢或甲基。

[0275] 在一个实施方式中，D是：

[0276]

[0277] 在一个实施方式中，E包含1-2个、1-3个、1-4个、2-3个、2-4个或3-4个氮环原子。在一个实施方式中，E包含一个氮环原子。在一个实施方式中，E包含两个氮环原子。
在一个实施方式中，E包含三个氮环原子。在一个实施方式中，E包含四个氮环原子。

[0278] 在一个实施方式中，E被最多一个、最多两个、最多三个、最多四个或最多五个取代基可选地取代。

[0279] 在一个实施方式中，E是：

[0280]26 27

[0281] 其中Q、Y、R 和R 如本文别处所定义。

[0282] 在一个实施方式中，E是：

[0283]25

[0284] 其中Y和R 如本文别处所定义；1 21 2 22 3 23 4 24

[0285] Y是N或CR ；Y 是N或CR ；Y 是N或CR ；且Y 是N或CR ；条件是中至少一个1 2 3 4
Y、Y、Y和Y 不是N；
1 21 21 2 22 22 3 23 23

[0286] Z是N、O、S、CR 或NR ；Z 是N、O、S、CR 或NR ；且Z 是N、O、S、CR 或NR ；条1 2 3
件是Z、Z和Z 与它们连接的碳原子一起形成稳定的5-元杂芳基；
21 22 23 24

[0287] R 、R 、R 和R 每次存在时独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)氨基烷基、(C1-C6)羟烷基、CH2CN、
CH2C(O)NH2、(C3-C8)环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基-杂环烷基；其
各自被可选地取代；且

[0288] 两个相邻的R21、R22、R23和R24可与它们连接的原子一起形成可选地取代的芳香族或非芳香族环。

[0289] 在一个实施方式中，Y1、Y2、Y3和Y4之一是N且另外三个是碳(例如，CR21、CR22、CR2324 1 2 3 4 21 22
或CR )。在一个实施方式中，Y、Y、Y和Y 中两个是N且另外两个是碳(例如，CR 、CR 、
23 24 1 2 3 4 21
CR 或CR )。在一个实施方式中，Y、Y、Y和Y 中三个是N且另外一个是碳(例如，CR 、
22 23 24 1 2 3 4 21 22 23 24
CR 、CR 或CR )。在一个实施方式中，Y、Y、Y和Y 均为碳(例如，CR 、CR 、CR 或CR )。

[0290] 在一个实施方式中，E是：

[0291]

[0292]

[0293] 其中Y、R21、R22、R23、R24和R25如本文别处所定义。

[0294] 在一个实施方式中，E是：

[0295]21 22 23 24 25

[0296] 其中R、R 、R 、R 、R 和R 如本文别处所定义。在部分实施方式中，R是氢。在21 22 23 24 25
部分实施方式中，R 、R 、R 、R 和R 各自独立地是氢、卤素(例如，氟或氯)、氰基、(C1-C4)
21
烷基(例如，甲基或CF3)或(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基或OCF3)。在部分实施方式中，R
22 22 23 23 24
和R 、R 和R 或R 和R 与它们连接的碳原子形成可选地取代的环，例如，苯、吡啶、嘧
啶、吡嗪、哒嗪、噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑或异噻唑环；或5-至7-元非芳香族碳环或杂环，其中该非芳香族杂环包含一至两个独立选自N、O和S的杂原子。

[0297] 在一个实施方式中，E不是：

[0298]

[0299] 在一个实施方式中，E是：

[0300]21 22 23 24 25

[0301] 其中R、R 、R 、R 、R 和R 如本文别处所定义。在部分实施方式中，R是氢。在21 22 23 24 25
部分实施方式中，R 、R 、R 、R 和R 各自独立地是氢、卤素(例如，氟或氯)、氰基、(C1-C4)
21
烷基(例如，甲基或CF3)或(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基或OCF3)。在部分实施方式中，R
22 22 23 23 24
和R 、R 和R 或R 和R 与它们连接的碳原子形成可选地取代的环，例如，苯、吡啶、嘧
啶、吡嗪、哒嗪、噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑或异噻唑环；或5-至7-元非芳香族碳环或杂环，其中该非芳香族杂环包含一至两个独立选自N、O和S的杂原子。

[0302] 在一个实施方式中，E是：

[0303]21 22 23 25

[0304] 其中R、R 、R 、R 和R 如本文别处所定义。在部分实施方式中，R是氢。在部分21 22 23 25
实施方式中，R 、R 、R 和R 各自独立地是氢、卤素(例如，氟或氯)、氰基、(C1-C4)烷基
21 22
(例如，甲基或CF3)或(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基或OCF3)。在部分实施方式中，R 和R
22 23
或R 和R 与它们连接的碳原子形成可选地取代的环，例如，苯、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、噻
吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑或异噻唑环；或5-至7-元非芳香族碳环或杂
环，其中该非芳香族杂环包含一至两个独立选自N、O和S的杂原子。
26

[0305] 在一个实施方式中，X是CR 。在一个实施方式中，X是N。

[0306] 在一个实施方式中，Y是N。在一个实施方式中，Y是CR。在一个实施方式中，Y是CH。在一个实施方式中，Y是CMe。一个存在的Y可与另一存在的Y相同或不同。

[0307] 在一个实施方式中，Z是N。在一个实施方式中，Z是C。一个存在的Z可与另一个存在的Z相同或不同。在一个实施方式中，两个存在的Z之一是C而另一个是N。在一个实
施方式中，两个存在的Z之一是N。在一个实施方式中，两个存在的Z之一是C。在一个实
施方式中，两个存在的Z中至少一个是N。在一个实施方式中，两个存在的Z都是C。在一
个实施方式中，两个存在的Z不都是N。

[0308] 在一个实施方式中，Q是N。在一个实施方式中，Q是CR25。

[0309] 在一个实施方式中，R是氢。在一个实施方式中，R是卤素。在一个实施方式中，R是氰基。在一个实施方式中，R是(C1-C6)烷基。在一个实施方式中，R是甲基。在一个实
施方式中，R是(C1-C6)烷氧基。在一个实施方式中，R是(C1-C6)羟烷基。在一个实施方式
中，R是芳基。在一个实施方式中，R是杂芳基。在一个实施方式中，R不是氢。在一个实施
方式中，R是卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟烷基、芳基或杂芳基；其各
自被可选地取代。在一个实施方式中，R是单价基(例如，两个相邻存在的R不与它们连接
的原子一起形成环)。R每次存在时可被可选地取代。一个存在的R可与另一个存在的R
相同或不同。

[0310] 在一个实施方式中，R25是氢。在一个实施方式中，R25是卤素。在一个实施方式中，25 25 25
R 是氰基。在一个实施方式中，R 是(C1-C6)烷基。在一个实施方式中，R 是(C3-C8)环烷
25 25
基。在一个实施方式中，R 是(C1-C6)烷氧基。在一个实施方式中，R 是(C1-C6)羟烷基。
25 25
在一个实施方式中，R 是CH2CN。在一个实施方式中，R 是CH2C(O)NH2。在一个实施方式
25 25 25
中，R 是(C7-C12)芳烷基。在一个实施方式中，R 是烷基-杂环烷基。R 的每个实施方式
可被可选地取代。

[0311] 在一个实施方式中，R26是氢。在一个实施方式中，R26是卤素。在一个实施方式中，26 26 26
R 是氰基。在一个实施方式中，R 是(C1-C6)烷基。在一个实施方式中，R 是(C1-C6)烷
26 26 26
氧基。在一个实施方式中，R 是芳基。在一个实施方式中，R 是杂芳基。R 的每个实施方
式可被可选地取代。

[0312] 在一个实施方式中，R27是氢。在一个实施方式中，R27是卤素。在一个实施方式中，27 27 27
R 是氰基。在一个实施方式中，R 是(C1-C6)烷基。在一个实施方式中，R 是(C1-C6)烷
27 27 27
氧基。在一个实施方式中，R 是芳基。在一个实施方式中，R 是杂芳基。R 的每个实施方
式可被可选地取代。

[0313] 在一个实施方式中，R26和R27与它们连接的原子一起形成可选地取代的芳香族或非芳香族单环或多环，包括但不限于，苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、噻吩
基、呋喃基、吡咯基、喹啉基或苯并硫苯环。该环可如本文别处定义被可选地取代。

[0314] 在一个实施方式中，R21是氢。在一个实施方式中，R21是卤素。在一个实施方式中，21 21 21
R 是氰基。在一个实施方式中，R 是(C1-C6)烷基。在一个实施方式中，R 是(C2-C6)烯
21 21
基。在一个实施方式中，R 是(C2-C6)炔基。在一个实施方式中，R 是(C1-C6)杂烷基。在
21 21
一个实施方式中，R 是(C1-C6)烷氧基。在一个实施方式中，R 是(C1-C6)氨基烷基。在一
21 21
个实施方式中，R 是(C1-C6)羟烷基。在一个实施方式中，R 是CH2CN。在一个实施方式中，
21 21 21
R 是CH2C(O)NH2。在一个实施方式中，R 是(C3-C8)环烷基。在一个实施方式中，R 是芳
21 21
基。在一个实施方式中，R 是杂芳基。在一个实施方式中，R 是杂环基。在一个实施方式
21 21 21
中，R 是(C7-C12)芳烷基。在一个实施方式中，R 是杂芳烷基。在一个实施方式中，R 是
21
烷基-杂环烷基。R 的每个实施方式可被可选地取代。

[0315] 在一个实施方式中，R22是氢。在一个实施方式中，R22是卤素。在一个实施方式中，22 22 22
R 是氰基。在一个实施方式中，R 是(C1-C6)烷基。在一个实施方式中，R 是(C2-C6)烯
22 22
基。在一个实施方式中，R 是(C2-C6)炔基。在一个实施方式中，R 是(C1-C6)杂烷基。在
22 22
一个实施方式中，R 是(C1-C6)烷氧基。在一个实施方式中，R 是(C1-C6)氨基烷基。在一
22 22
个实施方式中，R 是(C1-C6)羟烷基。在一个实施方式中，R 是CH2CN。在一个实施方式中，
22 22 22
R 是CH2C(O)NH2。在一个实施方式中，R 是(C3-C8)环烷基。在一个实施方式中，R 是芳
22 22
基。在一个实施方式中，R 是杂芳基。在一个实施方式中，R 是杂环基。在一个实施方式
22 22 22
中，R 是(C7-C12)芳烷基。在一个实施方式中，R 是杂芳烷基。在一个实施方式中，R 是
22
烷基-杂环烷基。R 的每个实施方式可被可选地取代。

[0316] 在一个实施方式中，R23是氢。在一个实施方式中，R23是卤素。在一个实施方式中，23 23 23
R 是氰基。在一个实施方式中，R 是(C1-C6)烷基。在一个实施方式中，R 是(C2-C6)烯
23 23
基。在一个实施方式中，R 是(C2-C6)炔基。在一个实施方式中，R 是(C1-C6)杂烷基。在
23 23
一个实施方式中，R 是(C1-C6)烷氧基。在一个实施方式中，R 是(C1-C6)氨基烷基。在一
23 23
个实施方式中，R 是(C1-C6)羟烷基。在一个实施方式中，R 是CH2CN。在一个实施方式中，
23 23 23
R 是CH2C(O)NH2。在一个实施方式中，R 是(C3-C8)环烷基。在一个实施方式中，R 是芳
23 23
基。在一个实施方式中，R 是杂芳基。在一个实施方式中，R 是杂环基。在一个实施方式
23 23 23
中，R 是(C7-C12)芳烷基。在一个实施方式中，R 是杂芳烷基。在一个实施方式中，R 是
23
烷基-杂环烷基。R 的每个实施方式可被可选地取代。

[0317] 在一个实施方式中，R24是氢。在一个实施方式中，R24是卤素。在一个实施方式中，24 24 24
R 是氰基。在一个实施方式中，R 是(C1-C6)烷基。在一个实施方式中，R 是(C2-C6)烯
24 24
基。在一个实施方式中，R 是(C2-C6)炔基。在一个实施方式中，R 是(C1-C6)杂烷基。在
24 24
一个实施方式中，R 是(C1-C6)烷氧基。在一个实施方式中，R 是(C1-C6)氨基烷基。在一
24 24
个实施方式中，R 是(C1-C6)羟烷基。在一个实施方式中，R 是CH2CN。在一个实施方式中，
24 24 24
R 是CH2C(O)NH2。在一个实施方式中，R 是(C3-C8)环烷基。在一个实施方式中，R 是芳
24 24
基。在一个实施方式中，R 是杂芳基。在一个实施方式中，R 是杂环基。在一个实施方式
24 24 24
中，R 是(C7-C12)芳烷基。在一个实施方式中，R 是杂芳烷基。在一个实施方式中，R 是
24
烷基-杂环烷基。R 的每个实施方式可被可选地取代。

[0318] 在一个实施方式中，R21和R22、R22和R23或R23和R24与它们连接的原子一起形成可选地取代的芳香族或非芳香族环、包括但不限于，苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪
唑基、噻吩基、噻唑基或5-或6-元杂环。可选地取代的芳香族或非芳香族环的其它实施方
式在本文别处提供。

[0319] 在一个实施方式中，本发明提供的是式(II-A)的化合物：

[0320]

[0321] 或其药学可接受的盐或立体异构体，其中Y、R、u、R25、Y1、Y2、Y3和Y4如本文别处所定义。

[0322] 在一个实施方式中，本发明提供的是式(II-B)的化合物：

[0323]

[0324] 或其药学可接受的盐或立体异构体，其中Y、R、u、R25、Z1、Z2和Z3如本文别处所定2 22 1 3 23 1 21 3
义。在一个实施方式中，Z是CR 和(i)Z 是S且Z 是CR 或(ii)Z 是CR 且Z 是S；其
21 22 23
中R 、R 和R 如本文别处所定义。在一个实施方式中，R是H或Me。在一个实施方式中，
21 22 23 22 23 21 22
Y是N或CH。在一个实施方式中，R 、R 和R 是H；或R 和R 或R 和R ,与它们连接
的碳原子形成可选地取代的苯环。特定的范例包括但不限于如下：

[0325]

[0326] 在一个实施方式中，本发明提供了式(III-A)的化合物：

[0327]

[0328] 或其药学可接受的盐或立体异构体，其中R、R21、R22、R23、R24和R25如本文别处所定21 22 23 24 25
义。在一个实施方式中，R是H或Me。在一个实施方式中，R 、R 、R 、R 和R 各自独立地
23 24
是H、卤素(例如，F、Cl或Br)、甲基或CF3。在一个实施方式中，R 和R 与它们连接的碳
原子形成可选地取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、四氢吡啶基或3,4-二氢-2H-1,4-噁
嗪基环。特定的范例包括但不限于：

[0329]

[0330] 在一个实施方式中，本发明提供的是式(III-B)的化合物：

[0331]21 22 23 24 25

[0332] 或其药学可接受的盐或立体异构体，其中R、R 、R 、R 、R 和R 如本文别处所定21 22 23 24 25
义。在一个实施方式中，R是H或Me。在一个实施方式中，R 、R 、R 、R 和R 各自独立
地是H、卤素(例如，F、Cl或Br)、甲基或CF3。特定的范例包括但不限于：

[0333]

[0334] 在一个实施方式中，本发明提供的是式(III-C)的化合物：

[0335]1 2 3 4 25

[0336] 或其药学可接受的盐或立体异构体，其中R、Y、Y、Y、Y和R 如本文别处所定义。1 2 3 4 1 2 3 4
在一个实施方式中，Y、Y、Y和Y 中至少一个是N。在一个实施方式中，Y 、Y、Y和Y 之
1 2 3 4
一是N且Y、Y、Y和Y 中两外三个是本文别处定义的取代基C。在一个实施方式中，R是H
21 22 23 24 25
或Me。在一个实施方式中，R 、R 、R 、R 和R 各自独立地是H、卤素(例如，F、Cl或Br)、
甲基或CF3。特定的范例包括但不限于：

[0337]

[0338] 在一个实施方式中，本发明提供的是式(III-D)的化合物：

[0339]

[0340] 或其药学可接受的盐或立体异构体，其中R、Y、R21、R22、R23、R24和R25如本文别处所定义。在一个实施方式中，R是H或Me。在一个实施方式中，Y是CH或N。在一个实施方式中，R21、R22、R23、R24和R25各自独立地是H、卤素(例如，F、Cl或Br)、甲基或CF3。特定的范
例包括但不限于：

[0341]

[0342] 在一个实施方式中，本发明提供的是式(III-E)的化合物：

[0343]

[0344] 或其药学可接受的盐或立体异构体，其中R、Y、R21、R22、R23、R24和R25如本文别处所定义。在一个实施方式中，R是H或Me。在一个实施方式中，Y是N或CH。在一个实施方式21 22 23 24 25
中，R 、R 、R 、R 和R 各自独立地是H、卤素(例如，F、Cl或Br)、甲基或CF3。在一个实
23 24
施方式中，R 和R 与它们连接的碳原子形成可选地取代的苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基
环。特定的范例包括但不限于：

[0345]

[0346] 在一个实施方式中，本发明提供的是式(III-F)的化合物：

[0347]21 22 23 24 25

[0348] 或其药学可接受的盐或立体异构体，其中R、Y、R 、R 、R 、R 和R 如本文别处所定义。在一个实施方式中，R是H或Me。在一个实施方式中，Y是N或CH。在一个实施方式
21 22 23 24 25
中，R 、R 、R 、R 和R 各自独立地是H、卤素(例如，F、Cl或Br)、甲基或CF3。特定的范
例包括但不限于：

[0349]

[0350] 在一个实施方式中，该式(I-B)的化合物不是：

[0351]

[0352] D、E、L、X、Y、Z、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、Z3、Q、R、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、u、p和q的任意组合包含在本文中并在此特别提供。

[0353] 应当指出如果在所示结构和对该结构所给的化学名称之间存在差异，则应当侧重所示的结构。此外，如果一种结构或结构部分的立体化学未通过如粗线或虚线等线条指出，
则该结构或结构部分应解释为包含了其所有的立体异构体或其混合物。当本发明提供的化
合物包含烯基或亚烯基基团时，该化合物可作为几何（即，顺式/反式）异构体的一种或几何
（即，顺式/反式）异构体混合物存在。

[0354] 当结构异构体不能相互转化时，该化合物可作为单种互变异构体或互变异构体混合物存在。这可在包含了例如亚氨基、酮基或肟基团的化合物中采用质子互变异构的形式；
或者在包含芳香族部分的化合物中采用所谓的价键互变异构。此外，一种化合物可以存在
一种以上的异构类型。除非另行指明，本发明的结构意在包含相应的互变异构体形式。

[0355] 除非另行指明，此处的术语“化合物”指，例如，式(I)、(I-A)、(I-B)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)或(III-F)的化合物，其意在包括
如下的一种或多种：化合物的游离碱或其盐、立体异构体或两种或多种立体异构体的混合
物、固体形式（例如，晶体形式或无定形形式）或者两种或多种固体形式的混合物或溶剂化
物（例如，水合物）。在特定的实施方式中，此处的术语“化合物”意在包括该化合物的药学
可接受的形式，包括但不限于，游离碱、药学可接受的盐、立体异构体或者两种或多种立体
异构体的混合物、固体形式（例如晶体形式或无定形形式）或是两种或多种固体形式的混合
物、溶剂化物（例如，水合物）或共晶。在一个实施方式中，该术语“化合物”指，例如，式(I)、(I-A)、(I-B)、(II-A)、(II-B)、(III-A)、(III-B)、(III-C)、(III-D)、(III-E)或(III-F)
的化合物，其意在包括其溶剂化物（例如，水合物）。

[0356] 本发明提供的化合物可以是对映异构纯的，例如单独的对映异构体或单独的非对映异构体，或者是立体异构体混合物，例如对映体的混合物，如两种对映体的外消旋混合
物；或者两种或多种非对映异构体的混合物。在部分实施方式中，本领域技术人员将认识
到对于体内进行差向异构化的化合物，该化合物的(R)型的施用等同于(S)型化合物的施
用，反之亦然。制备/分离单独对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯前体合成、从手
性起始原料不对称合成或者从对映异构混合物拆分（例如，通过手性层析拆分）、重结晶、分
解、形成非对映异构盐或者在分离后衍生为非对映异构加合物。

[0357] 当本发明提供的化合物包含酸或碱部分时，它还可作为药学可接受的盐提供（例如，参见 Berge 等人,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19；和“Handbook of
Pharmaceutical Salts,Properties,and Use,”Stahl and Wermuth,Ed.；Wiley-VCH and
VHCA,Zurich,2002）。

[0358] 用于制备药学可接受的盐的合适的酸包括，但不限于，乙酸、2,2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、硼酸、
(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、已酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、仙客
来酸、环己氨磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基-乙烷磺酸、甲酸、
富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-酮戊二酸、羟基
乙酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、(+)-1-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、(-)-1-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟
基-2-萘酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、糖二酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-1-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸。

[0359] 用于制备药学可接受的盐的合适的碱包括，但不限于，无机碱，例如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌或氢氧化钠；有机碱，例如伯、仲、叔、季、脂肪族和芳香族胺，包括L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星青霉素、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二异
丙铵、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇铵、乙胺、乙二胺、异丙胺、N-甲基-葡萄糖胺、海巴青
霉素、1H-咪唑、L-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟基乙基)-吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、
l-(2-羟基乙基)-吡咯烷、吡啶、喹核碱、喹啉、异喹啉、仲胺、三乙醇安、三甲胺、三乙胺、
N-甲基-D-葡萄糖胺、2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇和氨基丁三醇。

[0360] 本发明提供的化合物还可作为前药提供，前药是该化合物（例如，式I的化合物）的功能性衍生物，并可容易地在体内转化为亲代化合物。前药通常比较有用，这是因为在部
分情况下，它们比亲代药物更易于施用。例如，它们可以通过口服施用时生物相容，而亲代
化合物则不能做到。前药还可在药物组合物中比亲代化合物具有更高的溶解度。前药可
通过各种机制转化为亲代药物，包括酶催化过程和代谢水解。参见，Harper,Progress in
Drug Research 1962,4,221-294；Morozowich等人in“Design of Biopharmaceutical
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1985,29,455-73；Tan 等人 ,Adv.Drug Delivery Rev.1999,39,117-151；Taylor,Adv.
Drug Delivery Rev.1996,19,131-148；Valentino and Borchardt,Drug Discovery Today
1997,2,148-155；Wiebe and Knaus,Adv.Drug Delivery Rev.1999,39,63-80；以及Waller
等人,Br.J.Clin.Pharmac.1989,28,497-507。

[0361] 在一个实施方式中，本发明提供的化合物是PDE酶调节剂。在一个实施方式中，本发明提供的化合物是PDE酶抑制剂。在一个实施方式中，本发明提供的化合物是PDE-10抑
制剂。在一个实施方式中，本发明提供的化合物是PDE-10A抑制剂。在一个实施方式中，本
发明提供的化合物是PDE-10的选择性抑制剂。在一个实施方式中，本发明提供的化合物是
PDE-10A的选择性抑制剂。在一个实施方式中，本发明提供的化合物在针对本文别处提供
的紊乱的一种或多种动物模型中具有活性。在一个实施方式中，本发明提供的化合物在针
对本文别处提供的CNS障碍的一种或多种动物模型中具有活性。在一个实施方式中，本发
明提供的化合物在本领域已知的针对精神病、精神分裂症或抗精神病活性，包括但不限于,
条件回避反应(CAR)测定的一种或多种动物模型中具有活性，以及在针对精神病、精神分
裂症或抗精神病活性的任意其它动物模型中具有活性。在一个实施方式中，本发明提供的
化合物在针对精神病、精神分裂症或抗精神病活性，包括但不限于，条件回避反应(CAR)、前
脉冲抑制(PPI)、PCP-诱导快速移动的一种或多种动物模型中具有活性。在一个实施方式
中，在针对精神病、精神分裂症或抗精神病活性（例如，CAR）的体外测定（例如，PDE-10A抑
制）或体内模型中具有活性的化合物被进一步优化，以改善在体外和体内测定中的效力以
及药物类的特性，例如，溶解度和亲油性。在一个实施方式中，本发明提供的化合物可用于
治疗、预防或减缓精神分裂症的一种或多种症状，包括，阳性、阴性和认知症状。在一个实施
方式中，本发明提供的化合物对用该化合物治疗的对象引发更小的副作用，例如体重增加。
在一个实施方式中，本发明提供的化合物对用该化合物治疗的对象引发更小的副作用，例
如锥体束外副作用。在一个实施方式中，本发明提供的化合物在针对肥胖、不良体重保持或
增加、代谢综合症、糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、葡萄糖耐量降低或高血糖，包括但不限
于，体内葡萄糖耐量试验(GTT)、饮食诱导的肥胖模型、肥胖食物摄入模型的一种或多种动
物模型中具有活性，且在本领域已知或本文别处提供的任意其它动物模型中具有活性。在
一个实施方式中，在针对肥胖,不良体重保持或增加、代谢综合症、糖尿病、非胰岛素依赖
型糖尿病、葡萄糖耐量降低或高血糖的体外测定（例如，PDE-10A抑制）或体内模型中具有活
性的化合物被进一步优化，以改善在体外和体内测定中的效力以及药物类的特性，例如，溶
解度和亲油性。

[0362] C.合成方案

[0363] 以下的方案提供了制备本发明提供的化合物的示范性合成方法。本领域普通技术人员将能理解，可采用类似的方法制备本发明提供的化合物。换言之，本领域普通技术人员
可以认识到，可对试剂、保护基团、反应条件以及反应顺序进行适当调整以制备所需的实施
方式。该反应可被放大或缩小以适于所需制备的材料的量。

[0364] 在一个实施方式中，式(I)的化合物可按照方案1-8并采用本领域已知的和/或可从商业来源获得的合适的起始原料制备得到。在一个实施方式中，方案1-8的起始原料
可采用本领域已知的步骤和条件由已有市售的化合物制备得到。

[0365] 方案1

[0366]

[0367] 在一个实施方式中，将与合适的卤代三苯基膦与醛或酮在碱存在下反应以得到取代的次乙基(方案1)，其可进一步还原（例如，通过氢化）得到所示的取代的乙烷化合物，如
方案1中所示。在一个实施方式中，Ar1或Ar2可通过本领域已知的步骤和条件被进一步被
转化为Ar1或Ar2的其它合适的实施方式（例如，取代基的转化）。

[0368] 在一个实施方式中，合适的Ar1-CH3与合适醛的在酸（例如，乙酸，氯化锌，加热）存在下反应以得到取代的次乙基(方案2)，其可进一步被还原（例如，通过氢化）以得到取代
的乙烷化合物，如方案2所示。在一个实施方式中，Ar1或Ar2可通过本领域已知的步骤和
条件被进一步被转化为Ar1或Ar2的其它合适的实施方式（例如，取代基的转化）。

[0369] 方案2

[0370]

[0371] 方案3

[0372]

[0373] 在另一实施方式中，合适的Ar1-CH3与合适醛的在酸（例如，乙酸，加热）存在下反应以得到取代的羟基次乙基化合物(方案3)，其可进转化为相应氯化物（例如，采用SOCl2）并
被还原（例如，采用披钯碳）以得到取代的乙烷化合物，如方案3所示。在一个实施方式中，
1 2 1 2
Ar或Ar 可通过本领域已知的步骤和条件被进一步被转化为Ar 或Ar 的其它合适的实施
方式（例如，取代基的转化）。

[0374] 方案4

[0375]

[0376] 在一个实施方式中，合适的取代的二氨基芳基或取代的二氨基杂芳基与合适的取代的丙酸在酰胺偶联条件下反应获得相应的酰胺(方案4)，其在酸性条件下（例如，乙酸）
环化得到取代的乙基-咪唑化合物，如方案4所示。在一个实施方式中，该二氨基芳基或二
氨基杂芳基化合物被一个或多个R（合适的取代基，其可相同或不同）所取代。在一个实施
方式中，Ar或R可采用本领域已知的步骤和条件被进一步转化为Ar或R其它合适的实施
方式（例如，取代基转化）。在一个实施方式中，咪唑环可被进一步烷基化得到取代的N-咪
唑化合物。

[0377] 方案5

[0378]

[0379] 在一个实施方式中，合适的取代的氨基硫代芳基或取代的氨基硫代杂芳基与合适的取代的丙酸在酰胺偶联条件下反应获得相应的酰胺(方案5)，其在酸性条件下（例如，
PPA）环化得到取代的乙基-噻唑化合物，如方案5所示。在一个实施方式中，该氨基硫代芳
基或氨基硫代杂芳基化合物被一个或多个R（合适的取代基，其可相同或不同）所取代。在
一个实施方式中，Ar或R可通过本领域已知的步骤和条件被进一步被转化为Ar或R的其
它合适的实施方式（例如，取代基的转化）。

[0380] 方案6

[0381]

[0382] 在一个实施方式中，合适的杂芳基氯化物与合适的取代的羟甲基化合物在碱的存在下反应获得相应杂芳基醚化合物，如方案6所示。在一个实施方式中，HetAr或Ar可通
过本领域已知的步骤和条件被进一步被转化为HetAr或Ar的其它合适的实施方式（例如，
取代基的转化）。

[0383] 方案7

[0384]

[0385] 在一个实施方式中，合适的杂芳基氯化物与合适的取代的硫代芳基或硫代杂芳基化合物在碱的存在下反应获得相应杂芳基硫醚化合物，如方案7所示。在一个实施方式中，
HetAr或Ar可通过本领域已知的步骤和条件被进一步被转化为HetAr或Ar的其它合适的
实施方式（例如，取代基的转化）。

[0386] 方案8

[0387]

[0388] 在一个实施方式中，合适的杂芳基氯化物与合适的取代的氨基甲基化合物在碱的存在下反应获得相应氨基杂芳基化合物，如方案8所示。在一个实施方式中，HetAr或Ar
可通过本领域已知的步骤和条件被进一步被转化为HetAr或Ar的其它合适的实施方式（例
如，取代基的转化）。

[0389] 在其它实施方式中，本发明提供的化合物可采用下文描述的通用步骤制备。在一个实施方式中，本发明提供的化合物可采用通用步骤A制备。在一个实施方式中，本发明提
供的化合物可采用通用步骤B制备。在一个实施方式中，本发明提供的化合物可采用通用
步骤C制备。在一个实施方式中，本发明提供的化合物可采用通用步骤D制备。在一个实
施方式中，本发明提供的化合物可采用通用步骤E制备。在一个实施方式中，本发明提供的
化合物可采用通用步骤F制备。在一个实施方式中，本发明提供的化合物可采用通用步骤G
制备。在一个实施方式中，本发明提供的化合物可采用通用步骤H制备。在一个实施方式
中，本发明提供的化合物可采用通用步骤I制备。在一个实施方式中，本发明提供的化合物
可采用通用步骤J制备。在一个实施方式中，本发明提供的化合物可采用通用步骤K制备。
在一个实施方式中，本发明提供的化合物可采用通用步骤L制备。在一个实施方式中，本发
明提供的化合物可采用通用步骤M制备。在一个实施方式中，本发明提供的化合物可采用
通用步骤N制备。在一个实施方式中，本发明提供的化合物可采用通用步骤O制备。在一
个实施方式中，本发明提供的化合物可采用通用步骤P制备。在一个实施方式中，本发明提
供的化合物可采用通用步骤Q制备。在一个实施方式中，本发明提供的化合物可采用通用
步骤R制备。在一个实施方式中，本发明提供的化合物可采用通用步骤S制备。在一个实
施方式中，本发明提供的化合物可采用通用步骤T制备。在一个实施方式中，本发明提供的
化合物可采用通用步骤U制备。在一个实施方式中，本发明提供的化合物可采用通用步骤V
制备。在一个实施方式中，本发明提供的化合物可采用通用步骤W制备。在一个实施方式
中，本发明提供的化合物可采用通用步骤X制备。在一个实施方式中，本发明提供的化合物
可采用通用步骤Y制备。在一个实施方式中，本发明提供的化合物可采用通用步骤Z制备。
在一个实施方式中，本发明提供的化合物可采用通用步骤AA至ZZ的任意一个或多个制备。
在一个实施方式中，本发明提供的化合物可采用通用步骤制备AAA。在一个实施方式中，本
发明提供的化合物可采用通用步骤制备BBB。

[0390] 在一个实施方式中，式(I-B)的化合物可按照方案9-11并采用本领域已知的和/或可从商业来源获得的合适的起始原料制备得到。在一个实施方式中，方案9-11的起始原
料可采用本领域已知的步骤和条件由已有市售的化合物制备得到。示例性的步骤和条件在
本文别处描述。

[0391] 方案9

[0392]

[0393] 在一个实施方式中，将与合适的卤代三苯基膦（例如，甲基三苯基-氯化膦）与合适的醛在碱存在下反应以得到取代的烯烃，其可进一步还原（例如，通过氢化）得到所示的取
代的烷烃化合物，如方案9中所示。在一个实施方式中，D或E可通过本领域已知的步骤和
条件被进一步被转化为D或E的其它合适的实施方式（例如，取代基的转化）。

[0394] 非Wittig反应的条件和起始原料也可用于制备式(I-B)的化合物。例如，在一个实施方式中，合适的D-CH3与合适醛的在酸（例如，乙酸，氯化锌，加热）存在下反应以得到取
代的烯烃，其可进一步被还原（例如，通过氢化）以得到取代的烷烃化合物，如方案10所示。
在一个实施方式中，D或E可通过本领域已知的步骤和条件被进一步被转化为D或E的其
它合适的实施方式（例如，取代基的转化）。

[0395] 方案10

[0396]

[0397] 在另一实施方式中，合适的D-CH3与合适醛的在酸（例如，乙酸，加热）存在下反应以得到取代的羟基次乙基化合物(方案11)，其可进转化为相应氯化物（例如，采用SOCl2）
并被还原（例如，采用披钯碳）以得到取代的烷烃化合物，如方案11所示。在一个实施方式
中，D或E可通过本领域已知的步骤和条件被进一步被转化为D或E的其它合适的实施方
式（例如，取代基的转化）。

[0398] 方案11

[0399]

[0400] 在特定的实施方式中，本发明提供的化合物被制备为两种或多种立体异构体或非对映异构体的混合物。在一个实施方式中，该立体异构体或非对映异构体采用本领域技术
人员已知的技术制备，该技术包括但不限于，手性柱层析和通过与合适的手性平衡离子形
成盐进行手性拆分。在特定的实施方式中，本发明提供的化合物可通过一个或多个立体选
择性反应制备。在部分实施方式中，本发明提供的化合物被制备为基本纯的立体异构体。

[0401] D.使用方法

[0402] 1.PDE酶活性的调节

[0403] 在一个实施方式中，本发明提供的是将本发明提供的化合物结合PDE酶，例如，PDE-10，在一个实施方式中，PDE-10A的方法。该方法包括将PDE酶与本发明提供的化合物
相接触。在一个实施方式中，与PDE酶的结合可采用体外结合测定（例如本领域已知的测定）
进行评估。

[0404] 在一个实施方式中，本发明提供的是调节（例如，抑制或增加）PDE酶，例如，PDE-10，在一个实施方式中，PDE-10A的活性的方法。在一个实施方式中，本发明提供的是抑
制PDE酶，例如，PDE-10，在一个实施方式中，PDE-10A的活性的方法。在一个实施方式中，
该方法包括将PDE酶，例如PDE-10A，与本发明提供的化合物在体外或体内接触。在一个实
施方式中，通过向对象施用治疗有效量的本发明提供的化合物或其药学可接受的盐或立体
异构体以使该PDE酶，例如PDE-10A与本发明提供的化合物相接触。该对象可以是人。在
一个实施方式中，该PDE酶是PDE-10。在一个实施方式中，该PDE酶是PDE-10A。

[0405] 在另一实施方式中，本发明提供的化合物抑制PDE酶，例如PDE-10A的活性。PDE酶活性的抑制可通过本领域已知的测定进行测量。在部分实施方式中，与未接触本发明提
供的化合物（例如，溶媒条件）的PDE酶活性相比，PDE酶的活性被抑制或减少约1%、约5%、
约10%、约20%、约30%、约40%、约50%、约60%、约70%、约80%、约90%、约95%、约99%或大于约
99%。在一个实施方式中，酶活性的抑制是剂量依赖型的。示范性的测定方法包括，但不限
于，体外结合测定和体外功能测定。在一个实施方式中，该功能测定利用表达所需PDE酶，
例如PDE-10A的合适细胞系。在一个实施方式中，该功能测定利用在以合适重组系统表达
后纯化的PDE酶。在一个实施方式中，PDE酶活性的抑制可采用荧光测定（例如，利用荧光
标记cAMP/cGMP底物）进行评估。在一个实施方式中，该功能测定采用了从合适生物的脑组
织分离的突触小体。在一个实施方式中，该测定是在体内进行的，并涉及通过用本发明提供
的化合物处理受试对象（例如，啮齿动物）。在一个实施方式中，以参考化合物或溶媒处理受
试对象以作为阳性或阴性对照。在一个实施方式中，在该测定后分离脑组织并离体分析脑
组织中的底物(例如，cAMP或cGMP)浓度。在一个实施方式中，在该测定后分离脑微透析
液并离体分析该微透析液中的底物(例如，cAMP或cGMP)浓度。

[0406] 在特定的实施方式中，本发明提供了抑制对象（例如人）的PDE酶，例如PDE-10A受体活性的方法，其包括向该对象施用有效量的本发明提供的化合物。在部分实施方式中，当
采用本文别处描述的测定进行测量时，该PDE酶的活性被抑制约1%、约5%、约10%、约20%、
约30%、约40%、约50%、约60%、约70%、约80%、约90%、约95%、约99%或超过约99%。

[0407] 在一个实施方式中，本发明提供了抑制PDE酶以增加环核苷酸底物浓度的方法。在一个实施方式中，该方法包括将细胞与本发明提供的化合物相接触。在一个实施方式中，
该细胞是脑细胞，例如中型多棘神经元。在一个实施方式中，该酶的抑制发生在体外。在一
个实施方式中，该酶的抑制发生在体内。因此，在特定的实施方式中，本发明提供了提高环
核苷酸底物（例如，cAMP或cGMP）水平的方法，其包括向对象（例如，人）施用有效量的本发
明提供的化合物。

[0408] PDE酶的抑制可通过例如进行各种体外功能测定显示，该测定采用了表达某些PDE酶类型（例如PDE-10A）的细胞类型和合适地标记的环核苷酸底物。在部分实施方式
中，本发明提供的化合物以剂量依赖方式抑制PDE酶，其在例如本文别处所述的功能PDE
抑制测定中的EC50为，例如，介于约0.1nM和约10μM、介于约1nM和约1μM、介于约1nM
和约500nM和介于约1nM和约100nM。在一个实施方式中，该EC50小于约0.01nM、小于约
0.1nM、小于约1nM、小于约3nM、小于约10nM、小于约30nM、小于约100nM、小于约300nM、小
于约1000nM、小于约3000nM或小于约10000nM。在一个实施方式中，该EC50是约0.01nM、
约0.1nM、约1nM、约3nM、约10nM、约30nM、约100nM、约300nM、约1000nM、约3000nM或约
10000nM。

[0409] 2.紊乱的治疗、预防和/或控制

[0410] 在一个实施方式中，本发明提供了治疗、预防和/或控制各种紊乱（包括中枢神经系统障碍）的方法，其包括施用本发明提供的化合物或组合物。在一个实施方式中，本发
明提供了治疗、预防和/或缓解紊乱（例如，CNS障碍）的一种或多种症状的方法，其包括施
用本发明提供的化合物或组合物。在一个实施方式中，本发明提供的紊乱包括，但不限于，
精神分裂症、精神病、认知障碍、情感障碍、抑郁症、注意力缺陷障碍和神经变性疾病。在一
个实施方式中，该紊乱包括，但不限于，神经紊乱、精神分裂症、精神分裂症相关紊乱、精神
分裂症谱群疾病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS精神分裂症、情感分裂性精神障
碍、精神分裂症样精神障碍、妄想痴呆、偏执型人格障碍、精神分裂样人格障碍、分裂型人
格障碍、妄想性(精神)障碍、精神病、具有精神病成分的疾病、精神障碍、短时精神障碍、
Alzheimer精神病、Parkinson精神病、分享性精神障碍、物质诱发性精神障碍(例如，可卡
因、酒精、苯丙胺)、由一般医学状况引起的精神障碍、心理情感障碍、敌对情绪、谵妄、刺激
性精神病、Tourette综合症、躁狂性障碍、器官性精神病、NOS精神病、惊厥、癫痫发作、精神
激动、创伤后应激障碍、行为错乱、神经变性疾病、Huntington病、Alzheimer病、Parkinson
病、运动障碍、痴呆、情感障碍、双相性精神障碍、焦虑、抑郁症、严重的抑郁性障碍、单相抑
郁症、抗治疗抑郁症、情绪不良、情感性精神病、季节性情感性精神病、强制性障碍、注意力
缺陷障碍(ADD)、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、眩晕、疼痛、神经病性疼痛、伴敏化神经病性
疼痛、炎症性疼痛、纤维肌痛、偏头痛、认知缺损、与精神分裂症相关的认知缺损、Alzheimer
病中的认知缺陷、Parkinson病中的认知缺陷、运动失调、腿多动综合症(RLS)、多发性硬
化、睡眠障碍、物质滥用或依赖(例如，烟碱、可卡因)、成瘾、进食障碍、孤独症、肥胖、不良
体重保持或增加、代谢综合症、糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、葡萄糖耐量降低和高血糖。
在一个实施方式中，本发明提供的紊乱是本领域已知的影响中枢神经系统的紊乱（即，CNS
障碍）。

[0411] 在一个实施方式中，本发明提供了在本领域已知的疾病模型中施用本发明提供的化合物的方法。在一个实施方式中，该疾病模型是动物模型。在一个实施方式中，本发明提
供了在对人体内特定疾病的治疗效力具有预测性的动物模型中施用本发明提供的化合物
的方法。该方法包括在对象中施用本发明提供的化合物。在一个实施方式中，该方法包括
向对象施用治疗有效量的本发明提供的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体。在一个
实施方式中，该方法包括用本发明提供的化合物处理受试对象（例如，小鼠或大鼠）。在一个
实施方式中，该方法包括用本发明提供的化合物以及参考化合物处理受试对象（例如，小鼠
或大鼠）。在一个实施方式中，本发明提供的化合物的体内活性是剂量依赖性的。在一个实
施方式中，不受限于特定的理论，本发明提供的方法包括施用有效量的本发明提供的化合
物来抑制对象中的PDE-10活性。在一个实施方式中，不受限于特定的理论，本发明提供的
方法包括施用有效量的本发明提供的化合物来抑制对象中的PDE-10A活性。

[0412] 在一个实施方式中，本发明提供的化合物在精神分裂症或精神病的一个或多个动物模型中具有活性，例如，条件回避反应(CAR)、听觉门控(例如，苯丙胺诱导的听觉门控
缺陷)、苯环利定(PCP)-兴奋性运动、刺激剂-兴奋性运动/活动亢进、PCP-诱导的活动
亢进和苯丙胺-诱导的活动亢进的动物模型。在一个实施方式中，本发明提供的化合物抑
制由多巴胺释放剂（例如苯丙胺和/或NMDA受体拮抗剂，如苯环利定）(PCP)引起的探察
性运动活性和/或活动亢进。在一个实施方式中，本发明提供的化合物抑制条件回避反
应。在一个实施方式中，本发明提供的化合物在声惊恐应答模型的前脉冲抑制(PPI)中
具有活性。在一个实施方式中，本发明提供的化合物抑制自发性运动活性。在一个实施
方式中，本发明提供的化合物改善受试对象的认知功能。在一个实施方式中，本发明提供
的化合物改善受试对象的社会相互作用。在一个实施方式中，本发明提供的化合物改善
受试对象的社会认知。在一个实施方式中，本发明提供的化合物改善受试对象的执行功
能。在一个实施方式中，本发明提供的化合物引起受试对象中帕金森病副作用的减少。在
一个实施方式中，本发明提供的化合物与其它治疗剂相比造成相对低水平的僵直症。在
一个实施方式中，本发明提供的化合物对受试对象的神经元（例如，中型多棘神经元）提供
神经元保护作用。在一个实施方式中，本发明提供的化合物在Huntington病的纹状体喹
啉酸损伤模型中具有活性。在一个实施方式中，本发明提供的化合物在精神病的地佐环
平-诱导的活动亢进和刻板嗅闻模型中具有活性。在一个实施方式中，本发明提供的化合
物抑制阿朴吗啡-诱导的爬行。在一个实施方式中，本发明提供的化合物在声惊恐应答的
前脉冲抑制中抑制N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂诱导的缺陷。在一个实施方式中，本发明
提供的化合物改善基线感觉门控。在一个实施方式中，本发明提供的化合物提高趋近社
会/回避社会测定中的社交性。在一个实施方式中，本发明提供的化合物提高社群气味
认知。在一个实施方式中，本发明提供的化合物改善对新对象的认知。在一个实施方式
中，本发明提供的化合物在本文别处提供的本领域已知的紊乱的疾病模型中具有活性。参
见，例如，Grauer等人，Phosphodiesterase 10A Inhibitor Activity in Preclinical
Models of the Positive,Cognitive,and Negative Symptoms of Schizophrenia,Journal
ofPharmacology and Experimental Therapeutics,2009,331(2),574-90；Threlfell
等人 ,Inhibition of Phosphodiesterase 10A Increases the Responsiveness of
Striatal Projection Neurons to Cortical Stimulation,Journal of Pharmacology
and Experimental Therapeutics,2009,328(3),785-95；Schmidt 等人 ,Preclinical
Characterization of Selective Phosphodiesterase 10A Inhibitors:A New
Therapeutic Approach to the Treatment of Schizophrenia,Journal of Pharmacology
and Experimental Therapeutics,2008,325(2),681-90。

[0413] 在一个实施方式中，本发明提供了治疗、预防和/或控制各种紊乱（包括，但不限于，中枢神经系统障碍）的方法。在一个实施方式中，该方法包括向对象（例如，人）施用治疗
或预防有效量的本发明提供的化合物或组合物。在一个实施方式中，该对象是人。在一个
实施方式中，该对象是动物。在一个实施方式中，本发明提供的化合物在对象中具有很高的
脑穿透性。在特定的实施方式中，本发明提供的化合物的有效浓度小于10nM、小于100nM、
小于1μM、小于10μM、小于100μM或小于1mM。在一个实施方式中，化合物的活性可通过
本文别处描述或文献中已知的本领域认可的动物模型进行评估。

[0414] 在一个实施方式中，不希望受限于特定的理论，该治疗、预防和/或控制是通过施用本发明提供的化合物实现的，所述化合物在能预测人体内效力的动物模型中显示了体内
效力。

[0415] 在一个实施方式中，本发明提供了治疗、预防和/或控制与CNS障碍有关的紊乱、神经紊乱、精神分裂症、精神分裂症-相关紊乱、精神分裂症谱群疾病、急性精神分裂症、慢
性精神分裂症、NOS精神分裂症、情感分裂性精神障碍、精神分裂症样精神障碍、妄想痴呆、
偏执型人格障碍、精神分裂样人格障碍、分裂型人格障碍、妄想性(精神)障碍、精神病、具
有精神病成分的疾病、精神障碍、短时精神障碍、Alzheimer精神病、Parkinson精神病、分
享性精神障碍、物质诱发性精神障碍(例如，可卡因、酒精、苯丙胺)、由一般医学状况引起
的精神障碍、心理情感障碍、敌对情绪、谵妄、刺激性精神病、Tourette综合症、躁狂性障碍、
器官性精神病、NOS精神病、惊厥、癫痫发作、精神激动、创伤后应激障碍、行为错乱、神经变
性疾病、Huntington病、Alzheimer病、Parkinson病、运动障碍、痴呆、情感障碍、双相性
精神障碍、焦虑、抑郁症、严重的抑郁性障碍、单相抑郁症、抗治疗抑郁症、情绪不良、情感性
精神病、季节性情感性精神病、强制性障碍、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力缺陷多动障碍
(ADHD)、眩晕、疼痛、神经病性疼痛、伴敏化神经病性疼痛、炎症性疼痛、纤维肌痛、偏头痛、
认知缺损、与精神分裂症相关的认知缺损、Alzheimer病中的认知缺陷、Parkinson病中的
认知缺陷、运动失调、腿多动综合症(RLS)、多发性硬化、睡眠障碍、物质滥用或依赖(例如，
烟碱、可卡因)、成瘾、进食障碍、孤独症、肥胖、不良体重保持或增加、代谢综合症、糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、葡萄糖耐量降低或高血糖的方法，其包括向对象施用有效量的本
发明提供的化合物。

[0416] 在一个实施方式中，本发明提供了治疗、预防和/或控制本文别处提供的神经紊乱（例如，精神分裂症、精神病、认知缺损、抑郁症、Alzheimer病、Parkinson病和注意力缺
陷多动障碍(ADHD)等）的方法，其包括向对象施用有效量的本发明提供的化合物。

[0417] 在一个实施方式中，本发明提供了治疗、预防和/或控制精神分裂症或精神分裂症-相关紊乱，包括，但不限于，精神分裂症谱群疾病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、
NOS精神分裂症、情感分裂性精神障碍、精神分裂症样精神障碍、妄想痴呆、偏执型人格障
碍、精神分裂样人格障碍、分裂型人格障碍、妄想性(精神)障碍和精神病的方法，其包括向
对象施用有效量的本发明提供的化合物。在一个实施方式中，本发明提供了治疗、预防和/
或缓解精神分裂症的一种或多种阳性症状的方法。在一个实施方式中，本发明提供了治疗、
预防和/或缓解精神分裂症的一种或多种阴性症状的方法。在一个实施方式中，本发明提
供了治疗、预防和/或缓解精神分裂症的一种或多种认知症状的方法。

[0418] 在一个实施方式中，本发明提供了治疗、预防和/或控制具有精神病成分的疾病，包括但不限于精神障碍、短时精神障碍、Alzheimer精神病、Parkinson精神病、分享性精神
障碍、物质诱发性精神障碍(例如，可卡因、酒精或苯丙胺)、由一般医学状况引起的精神障
碍、心理情感障碍、敌对情绪、谵妄、刺激性精神病、Tourette综合症、躁狂性障碍、器官性精
神病和NOS精神病的方法，其包括向对象施用有效量的本发明提供的化合物。

[0419] 在一个实施方式中，本发明提供了治疗、预防和/或控制认知缺损，包括但不限于，与精神分裂症相关的认知缺损、Alzheimer病中的认知缺陷、Parkinson病中的认知缺
陷的方法，其包括向对象施用有效量的本发明提供的化合物。

[0420] 在一个实施方式中，本发明提供了治疗、预防和/或控制情感障碍、双相性精神障碍、焦虑、抑郁症、严重的抑郁性障碍、单相抑郁症、抗治疗抑郁症、情绪不良、情感性精神
病、季节性情感性精神病或强制性障碍的方法，其包括向对象施用有效量的本发明提供的
化合物。

[0421] 在一个实施方式中，本发明提供了治疗、预防和/或控制注意力缺陷障碍(ADD)或注意力缺陷多动障碍(ADHD)的方法，其包括向对象施用有效量的本发明提供的化合物。

[0422] 在一个实施方式中，本发明提供了治疗、预防和/或控制神经变性疾病，包括但不限于，Huntington病、Alzheimer病和Parkinson病的方法，其包括向对象施用有效量的本
发明提供的化合物。在一个实施方式中，本发明提供了治疗、预防和/或控制Huntington
病的方法，其包括向对象施用有效量的本发明提供的化合物。

[0423] 在一个实施方式中，本发明提供了治疗、预防和/或控制精神激动、创伤后应激障碍或行为错乱的方法，其包括向对象施用有效量的本发明提供的化合物。

[0424] 在一个实施方式中，本发明提供了治疗、预防和/或控制痴呆的方法，其包括向对象施用有效量的本发明提供的化合物。

[0425] 在一个实施方式中，本发明提供了治疗、预防和/或控制眩晕的方法，其包括向对象施用有效量的本发明提供的化合物。

[0426] 在一个实施方式中，本发明提供了治疗、预防和/或控制疼痛、神经病性疼痛、伴敏化神经病性疼痛、炎症性疼痛、偏头痛或纤维肌痛的方法，其包括向对象施用有效量的本
发明提供的化合物。

[0427] 在一个实施方式中，本发明提供了治疗、预防和/或控制运动失调或腿多动综合症(RLS)的方法，其包括向对象施用有效量的本发明提供的化合物。

[0428] 在一个实施方式中，本发明提供了治疗、预防和/或控制多发性硬化、睡眠障碍、物质滥用或依赖(例如，烟碱、可卡因)、成瘾、进食障碍或孤独症的方法，其包括向对象施
用有效量的本发明提供的化合物。

[0429] 在一个实施方式中，本发明提供了治疗、预防和/或控制与认知缺损有关的紊乱，例如与Alzheimer病、Parkinson病、精神分裂症和注意力缺陷多动障碍(ADHD)等有关的紊
乱的方法，其包括向对象施用有效量的本发明提供的化合物。例如，不受限于特定的理论，
本发明提供的化合物可具有促进认知的作用，例如被动回避、新对象识别、社会认知以及注
意力定势转移。此外，不受限于特定的理论，本发明提供的化合物可促进社会记忆、提高环
境的获取并逆转莨菪碱诱导的缺陷。本发明提供的化合物还可在被动回避记忆测试中逆转
莨菪碱诱导的缺陷。

[0430] 在一个实施方式中，本发明提供了治疗、预防和/或控制精神障碍或精神病症，包括但不限于，精神分裂症、妄想性(精神)障碍和药物诱导的精神病的方法，其包括向对象
施用有效量的本发明提供的化合物。

[0431] 在一个实施方式中，本发明提供了治疗、预防和/或控制焦虑病，包括但不限于恐慌和强制性障碍的方法，其包括向对象施用有效量的本发明提供的化合物。

[0432] 在一个实施方式中，本发明提供了治疗、预防和/或控制运动失调，包括但不限于，Parkinson病和Huntington病的方法，其包括向对象施用有效量的本发明提供的化合
物。

[0433] 在一个实施方式中，可采用本发明提供的化合物或药物组合物治疗、预防和/或控制的精神障碍包括，但不限于，精神分裂症，例如，妄想型、紊乱型、僵直型、未分类型和/
或剩余型；精神分裂症样精神障碍；情感分裂性精神障碍，例如，妄想型和/或抑郁型；妄想
性(精神)障碍；物质诱发性精神障碍，例如，酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、迷幻剂、吸入剂、
阿片样物质和/或苯环利定诱发的精神病；偏执型人格障碍；以及分裂型人格障碍。

[0434] 在一个实施方式中，可采用本发明提供的化合物或药物组合物治疗、预防和/或控制的运动失调包括，但不限于，Huntington病、与多巴胺激动剂疗法有关的运动障碍、
Parkinson病、腿多动综合症和特发性震颤。

[0435] 在一个实施方式中，可采用本发明提供的化合物或药物组合物治疗、预防和/或控制的其它紊乱包括，但不限于，强制性障碍、Tourette综合症和抽动障碍。

[0436] 在一个实施方式中，本发明提供了治疗、预防和/或控制焦虑障碍，包括但不限于惊恐性障碍、广场恐怖症、特异恐怖、社会恐怖、强制性障碍、创伤后应激障碍、急性应激障
碍以及泛化性焦虑症的方法，其包括向对象施用有效量的本发明提供的化合物。

[0437] 在一个实施方式中，本发明提供了治疗、预防和/或控制药物成瘾，包括但不限于，酒精、苯丙胺、可卡因和/或鸦片制剂成瘾的方法，其包括向对象施用有效量的本发明
提供的化合物。在一个实施方式中，本发明提供的药物成瘾表示对于药物的异常需求，且通
常特征为动机性障碍如强迫摄入所需药物和产生对药物的强烈渴望。

[0438] 在一个实施方式中，本发明提供了治疗、预防和/或控制包括注意力和/或认知缺陷症状的紊乱的方法，其包括施用有效量的本发明提供的化合物。在一个实施方式中，本发
明提供的注意力和/或认知缺陷表示为与相同的一般群落和/或年龄组的其它对象相比，
某特定对象在一个或多个认知方面（例如，记忆力、智力、学习能力和/或逻辑能力）的低于
正常的功能。在一个实施方式中，本发明提供的注意力和/或认知缺陷可表示为在一个或
多个认知方面的特定子群体功能的减少，例如，年龄相关的认知能力下降。

[0439] 在一个实施方式中，可采用本发明提供的化合物或药物组合物治疗、预防和/或控制的包括注意力和/或认知缺陷症状的紊乱包括，但不限于，痴呆，例如，Alzheimer病中
的痴呆、多发梗塞性痴呆、酒精性痴呆、药物相关性痴呆、与颅内肿瘤有关的痴呆、与脑外伤
有关的痴呆、与Huntington病有关的痴呆、与Parkinson病有关的痴呆或AIDS相关性痴
呆；谵妄；健忘症；创伤后应激障碍；精神发育迟缓；学习障碍，例如，阅读障碍、数学障碍或
书面表达障碍；注意力缺陷/活动亢进障碍；以及年龄相关的认知能力下降。

[0440] 在一个实施方式中，本发明提供了治疗、预防和/或控制情感障碍或情绪发作(mood episode)的方法，其包括向对象施用有效量的本发明提供的化合物。在一个实施方
式中，可采用本发明提供的化合物或药物组合物治疗、预防和/或控制的情感障碍或情绪
发作包括，但不限于，轻度、中度或重度严重抑郁性发作；躁狂性或混合性情绪发作；轻躁
狂性情绪发作；具有非典型特征的抑郁性发作；具有忧郁型特征的抑郁性发作；具有紧张
症特征的抑郁性发作；产后发生的情绪发作；中风后抑郁症；严重的抑郁性障碍；抗治疗抑
郁症；情绪恶劣性障碍；轻度抑郁障碍；月经前焦虑障碍；精神分裂症的后精神病抑郁性障
碍；严重的抑郁性障碍叠加精神障碍如妄想性(精神)障碍或精神分裂症；双相性精神障
碍，例如，I型双相障碍、II型双相障碍以及循环情感性(精神)障碍。

[0441] 在一个实施方式中，本发明提供了治疗、预防和/或控制神经变性病症或神经变性疾病的方法，其包括向对象施用有效量的本发明提供的化合物。在一个实施方式中，可采
用本发明提供的化合物或药物组合物治疗、预防和/或控制的神经变性病症或神经变性疾
病表示由中枢神经系统中神经元的机能障碍和/或死亡引起的病症或疾病。这些病症或疾
病的治疗可通过施用能防止有风险神经元的机能障碍或死亡和/或增强受损或健康神经
元以补偿有风险神经元的机能障碍或死亡引起的功能损失的药剂的加以促进。在一个实施
方式中，可采用本发明提供的化合物或药物组合物治疗、预防和/或控制的神经变性病症
或神经变性疾病包括，但不限于，Parkinson病；Huntington病；痴呆，例如，Alzheimer病，
多发梗塞性痴呆，AIDS相关痴呆以及额颞侧痴呆；与脑外伤相关的神经变性；与中风相关
的神经变性；与脑梗塞相关的神经变性；低血糖-诱导的神经变性；与神经毒素中毒有关的
神经变性；以及多系统萎缩。在一个实施方式中，本发明提供的神经变性病症或神经变性疾
病包括对象的纹状体中型多棘神经元的神经变性。在一个实施方式中，该神经变性病症或
神经变性疾病是Huntington病。

[0442] 在一个实施方式中，本发明提供了治疗、预防和/或控制精神障碍、妄想性(精神)障碍、药物诱导的精神病、焦虑障碍、运动失调、情感障碍、神经变性病症或药物成瘾的
方法，其包括向对象施用有效量的本发明提供的化合物。

[0443] 在一个实施方式中，本发明提供了治疗、预防和/或控制神经性疾病，包括但不限于，痴呆、Alzheimer病、多发梗塞性痴呆、酒精性痴呆、药物相关性痴呆、与颅内肿瘤有关
的痴呆、与脑外伤有关的痴呆、与Huntington病有关的痴呆、与Parkinson病有关的痴呆、
AIDS-相关性痴呆、谵妄、健忘症、创伤后应激障碍、精神发育迟缓、学习障碍、阅读障碍、数
学障碍、书面表达障碍、注意力缺陷-活动亢进障碍、年龄相关的认知能力下降、轻度、中度
或重度严重抑郁性发作、躁狂性或混合情绪发作、轻躁狂性情绪发作、具有非典型特征的抑
郁性发作、具有忧郁型特征的抑郁性发作、具有紧张症特征的抑郁性发作、产后发生的情绪
发作、中风后抑郁症、严重的抑郁性障碍、情绪恶劣性障碍、轻度抑郁障碍、月经前焦虑障
碍、精神分裂症的后精神病抑郁性障碍、严重的抑郁性障碍叠加精神障碍包括妄想性(精
神)障碍或精神分裂症、双相性精神障碍、I型双相障碍、II型双相障碍、循环情感性(精
神)障碍、Parkinson病、Huntington病、痴呆、Alzheimer病、多发梗塞性痴呆、AIDS-相关
性痴呆、额颞侧痴呆、与脑外伤相关的神经变性、与中风相关的神经变性、与脑梗塞相关的
神经变性、低血糖-诱导的神经变性、与神经毒素中毒有关的神经变性、多系统萎缩、妄想
型、紊乱型、僵直型、未分类型或剩余型精神分裂症、精神分裂症样精神障碍；妄想型或抑郁
型情感分裂性精神障碍、妄想性(精神)障碍、物质诱发性精神障碍、酒精、苯丙胺、大麻、可
卡因、迷幻剂、吸入剂、阿片样物质或苯环利定诱导的精神病、偏执型人格障碍以及分裂型
人格障碍的方法，其包括向对象施用有效量的本发明提供的化合物。

[0444] 在一个实施方式中，本发明提供了治疗、预防和/或控制神经性疾病，包括但不限于，精神障碍、妄想性(精神)障碍、药物诱导的精神病、焦虑障碍、运动失调、情感障碍、神
经变性病症以及药物成瘾的方法，其包括向对象施用有效量的本发明提供的化合物。

[0445] 在一个实施方式中，本发明提供了治疗、预防和/或控制物质滥用的方法，其包括向对象施用有效量的本发明提供的化合物。例如，不希望受限于特定的理论，本发明提供的
化合物可改变大鼠中的甲基苯丙胺的自我给药，因此本发明提供的化合物可改善对成瘾药
物的渴求。

[0446] 在一个实施方式中，本发明提供了采用本发明提供的化合物作为精神刺激物的方法，其不具有其它类别精神刺激物伴随的滥用倾向。

[0447] 在一个实施方式中，本发明提供了治疗、预防和/或控制运动失调，例如Parkinson病、L-多巴诱导的运动障碍、剂量峰值异动症、腿多动综合症(RLS)和
Huntington病的方法，其包括向对象施用有效量的本发明提供的化合物。

[0448] 在部分实施方式中，本发明提供的化合物在至少一种模型中具有活性，该模型可用于测量化合物的活性并预估其在治疗CNS障碍中的效力。例如，本发明提供的化合物
在至少一种精神分裂症模型（例如，条件回避反应、苯丙胺-诱导的听觉门控缺陷、苯环利
定-兴奋性运动或活动亢进和苯丙胺-诱导的活动亢进模型）中具有活性。当本发明的化
合物相对于溶媒处理动物诱导了动物（例如，小鼠）的具有统计显著性的所需响应时，该化
合物具有活性。

[0449] 在其他实施方式中，本发明提供了产生本文别处所述的治疗效果的方法。该方法包括向对象（例如，哺乳动物）施用治疗有效量的本发明提供的化合物或组合物。具体的治
疗效果可通过本领域已知和此处描述的任意模型系统（例如那些涉及疾病的动物模型的系
统）进行测量。

[0450] 在部分实施方式中，本发明提供的神经紊乱是：抑郁症(例如，严重的抑郁性障碍、双相性精神障碍、单相障碍、抗治疗抑郁症、情绪不良和季节性情感性精神病)；认知缺
陷；纤维肌痛；疼痛(例如，神经病性疼痛)；睡眠相关的障碍(例如，睡眠呼吸暂停、失眠
症、发作性睡眠、猝倒)包括由精神病症形成的睡眠障碍；慢性疲劳综合症；注意力缺陷障
碍(ADD)；注意力缺陷多动障碍(ADHD)；腿多动综合症；精神分裂症；焦虑(例如，泛化性焦
虑症、社会焦虑症、惊恐性障碍)；强迫性神经失调；创伤后应激障碍；季节性情感性精神病
(SAD)；月经前张力障碍；绝经后血管舒缩综合症(例如，热潮红、盗汗)；神经变性疾病(例
如，Parkinson病、Alzheimer病肌萎缩性(脊髓)侧索硬化)；躁狂状态；情绪恶劣性障碍；
循环情感性(精神)障碍；肥胖；且物质滥用或依赖(例如，可卡因成瘾、烟碱成瘾)。在另
一实施方式中，本发明提供的化合物可用于治疗、预防和/或控制两种或多种并存的病症/
紊乱，例如精神病和抑郁症。

[0451] 神经紊乱还包括脑功能障碍，包括但不限于，老年性痴呆、Alzheimer型痴呆、认知、记忆丧失、记忆缺失/健忘综合症、注意力下降、言语障碍、孤独症和运动机能亢进综合
症。

[0452] 神经性疼痛包括但不限于疱疹后（或带状疱疹后）神经痛、反射交感性营养不良/灼痛或神经外伤、幻肢痛；腕管综合症和外周神经病变（例如糖尿病神经病变或由长期使用
酒精引起的神经病变）。

[0453] 可采用本发明提供的方法、化合物和/或组合物治疗、预防和/或控制的其它示范性疾病和病症包括，但不限于：肥胖、超重、代谢综合症、糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、葡
萄糖耐量降低和高血糖。

[0454] 在一个实施方式中，该神经紊乱是白天睡眠过度。在另一实施方式中，该神经紊乱是认知缺损。在另一实施方式中，该神经紊乱是情感障碍。在另一实施方式中，该神经紊乱
是运动失调。在另一实施方式中，该神经紊乱是精神分裂症。在另一实施方式中，该神经紊
乱是注意力障碍。在另一实施方式中，该神经紊乱是焦虑障碍。在另一实施方式中，该神经
紊乱是癫痫发作。在另一实施方式中，该神经紊乱是精神病。在另一实施方式中，该神经紊
乱是眩晕。在另一实施方式中，该神经紊乱是疼痛。在另一实施方式中，该神经紊乱是神经
病性疼痛。在另一实施方式中，该神经病性疼痛是糖尿病性神经病。

[0455] 在一个实施方式中，该神经紊乱是神经变性疾病。在一个实施方式中，该神经变性疾病是Parkinson病。在另一实施方式中，该神经变性病症是Alzheimer病。

[0456] 在一个实施方式中，本发明提供的化合物治疗、预防和/或控制中枢神经障碍，但不引起对所述化合物的成瘾。

[0457] 任意合适的施用途径均可用于向患者提供活性成分的治疗或预防有效剂量。例如，可采用口服、粘膜（例如，鼻部、舌下、口腔、直肠、阴道）、肠胃外（例如，静脉内、肌肉内）、透皮或经皮途径。示范性的施用途径包括口服、透皮或粘膜。用于该种途径的合适剂型包
括，但不限于，透皮贴剂、眼科溶液、喷雾剂和气雾剂。透皮组合物还可采用乳剂、涂剂和/
或乳液的形式，其可包含在合适的粘合剂中以应用在皮肤上或者可包含在本领域常规用于
该目的的基质或贮库类型的透皮贴剂中。示范性的透皮剂型包括“贮库型”或“基质型”药
膏，其可应用于皮肤并附着一定的时间以允许预期的活性成分数量的穿透。在需要时可用
新鲜贴剂替换该贴剂，从而向患者恒定施用活性成分。

[0458] 向患者施用以治疗、预防和/或控制此处所述的病症的量将取决于多种因素，包括，所用的特定化合物或其酯、盐或酰胺的活性、施用途径、施用时间、所用的特定化合物的
排出或代谢、治疗周期、与所用的特定化合物联用的其它药物、化合物和/或物质，待治疗
患者的年龄、性别、体重、状态、一般健康和先前的医疗史以及医疗领域公知的类似因素。

[0459] 具有本领域普通技术的医师或兽医可容易地确定并开出所需的有效量。例如，该医师或兽医可开始给用低于实现所需治疗效果的所需水平的化合物剂量，并逐渐提高该剂
量直至所需的效果被实现。

[0460] 一般而言，本发明提供的化合物的合适的每日剂量将是产生治疗或预防效果的最低剂量下化合物的量。该种有效剂量通常取决于上述因素。该剂量可配制为单一或多重单
位剂量剂型。在一个实施方式中，该化合物每天以单一或多次剂量给用。

[0461] 在部分实施方式中，此处披露的化合物可与一种或多种第二活性剂联用以治疗、预防和/或控制此处所述的病症。

[0462] 在特定的实施方式中，该第二活性剂是抗精神病药。在特定的实施方式中，该第二活性剂是抗精神病药。在特定的实施方式中，该第二活性剂是能用于治疗Alzheimer病的
药物。在特定的实施方式中，该第二活性剂是胆碱酯酶抑制剂。在特定的实施方式中，该第
二活性剂是抗抑郁剂，包括，但不限于，SNRI、SSRI、TCA或MAOI。

[0463] 在特定的实施方式中，该第二活性剂是鲁拉西酮、奥氮平、利哌利酮、阿立哌唑、氨磺必利、阿莫沙平、布南色林、氯氮平、氯噻平、伊潘立酮、莫沙帕明、帕潘立酮、喹硫平、瑞莫必利、舍吲哚、舒必利、齐拉西酮、佐替平、pimavanserin、洛沙平、多奈哌齐、利凡斯的明、
美金刚、加兰他敏、他克林、苯丙胺、哌醋甲酯、阿托西汀、莫达非尼、舍曲林、氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、苯乙肼、司来吉兰、丙咪嗪、地昔帕明、氯米帕明或L-DOPA。

[0464] 3.药物组合物和剂型

[0465] 药物组合物可用于制备个体、单独单位剂型。本发明提供的药物组合物和剂型包含了本发明提供的化合物，或其药学可接受的盐、立体异构体、溶剂化物、笼形化物或前药。
药物组合物或剂型可进一步包含一种或多种赋形剂。

[0466] 本发明提供的药物组合物或剂型还可包括一种或多种附加活性剂。任选的第二或附加活性成分的范例也在本文进行了描述。

[0467] 本发明提供的单一单位剂型适用于通过口服、粘膜（例如，鼻部、舌下、阴道、口腔或直肠）、肠胃外（例如，皮下、静脉内、弹丸注射、肌肉内或动脉内）、局部（例如，眼部滴剂或其它眼药）、透皮或经皮向患者给药。剂型的非限制性范例包括但不限于：片剂；囊片；胶囊
（如软凝胶胶囊）；扁囊剂；锭剂；糖锭；分散剂；栓剂；粉末；气溶胶（例如，鼻腔喷雾剂或吸入器）；凝胶；适于向患者进行口服或黏膜施用的液体剂型，包括悬浮剂（例如，水或非水液
体悬浮剂，水包油型乳剂，或油包水型乳剂），溶液和酏剂；适于肠胃外施用至患者的液体剂
型;适于局部施用的滴眼液或其他眼科制剂；以及可以复原为可通过肠胃外施用至患者的
液体剂型的无菌固体（例如，结晶或非晶质固体）。

[0468] 剂型的组成、形状和类型通常取决于其用途。例如，用于短期治疗一种疾病的剂型可比用于长期治疗同种疾病的剂型包含了更大量的一种或多种活性成分。类似地，一种
肠胃外剂型可比用于治疗同种疾病的口服剂型包含更少量的一种或多种其所包含的活性
成分。特定剂型的各种使用方式彼此不同，并对本领域的技术人员而言是显而易见的。例
如，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences,18th ed.,Mack Publishing,Easton
PA(1990)。

[0469] 典型的药物组合物和剂型包含一种或多种赋形剂。适用的赋形剂已为制药领域技术人员所公知，且不限于本发明提供的适用赋形剂的范例。一种特定赋形剂是否适合用于
药物组合物或剂型取决于本领域公知的多种因素，其包括但不限于，该剂型向患者施用的
途径。例如，如片剂等口服剂型可包含不适用于肠胃外剂型的赋形剂。特定赋形剂的适用
性还取决于剂型中的特定活性成分。例如，某些活性成分可通过如乳糖等赋形剂或在暴露
至水中时加速分解。包含伯胺或仲胺的活性成分特别容易产生该种加速分解。因此，本发
明提供了可包含极少量乳糖或其它单或双糖的药物组合物和剂型。此处所用的术语“无乳
糖”指当存在乳糖时其数量不足以提高活性成分的降解速率。

[0470] 无乳糖组合物可包含本领域公知的以及如在美国药典(USP)25-NF20(2002)中列举的赋形剂。一般而言，无乳糖组合物包含药学相容且药学可接受量的活性成分、结合剂/
填充剂以及润滑剂。在一个实施方式中，无乳糖剂型包含活性成分、微晶纤维素、预胶化淀
粉以及硬脂酸镁。

[0471] 由于水可以促进一些化合物的降解，此处还提供了包含活性成分的无水药物组合物和剂型。例如，水的添加（例如，5％）是制药领域广泛采用的一种模拟长期贮存以
测定如保质期或制剂长期稳定性等特性的方法。例如，参见Jens T.Carstensen,Drug
Stability:Principles & Practice,2d.Ed.,Marcel Dekker,NY,NY,1995,pp.379-80。实
际上，水和热可加速一些化合物的分解。因此，水的作用对制剂可能具有非常重要的影响，
因为在制剂的生产、处理、包装、贮存、运输以及使用中常遇到水分和/或湿气。

[0472] 无水药物组合物和剂型可采用无水或低含水量的成分并在低水分或低适度条件下制备。包含了乳糖和至少一种具有伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型在生产、
包装和/或贮存过程中可能遇到水分和/或湿气时优选无水。

[0473] 无水药物组合物的制备和贮存应当保持其无水性质。相应的，在一个实施方式中，无水组合物使用本领域已知的防水材料进行包装从而可包含在适当的制剂试剂盒中。适当
包装的范例包括，但不限于，密封箔、塑胶、单位剂量容器（例如，小药水瓶）、泡罩包装以及
条状包装。

[0474] 此外提供了包含一种或多种能降低活性成分分解速率的化合物的药物组合物和剂型。该种在此成为“稳定剂”的化合物包括，但不限于，如抗坏血酸等抗氧化剂、pH缓冲液
或盐缓冲液。

[0475] 与赋形剂的数量和类型相似，一种剂型中活性成分的数量和特定类型可取决于多种因素，例如，但不限于，它向患者给用的途径。

[0476] 在另一实施方式中，剂型包含第二活性剂。第二活性剂的具体的量将取决于所用的第二活性剂、被治疗或控制的疾病或病症以及本发明提供的化合物和任意可选地同时施
用给患者的额外的活性剂的量。

[0477] (a)口服剂型

[0478] 可进行口服给药的药物组合物可作为分散剂型提供，例如，但不限于，片剂（例如，咀嚼片）、囊片、胶囊和液体（例如，果露糖浆）。该种剂型包含了预定量的活性成分，并
可通过本领域技术人员公知的方法制备。一般可参见Remington′s Pharmaceutical
Sciences,20th ed.,Mack Publishing,Easton PA(2005)。

[0479] 本发明提供的口服剂型可通过将活性成分与至少一种赋形剂参照传统药物配制技术充分混合进行制备。赋形剂可根据待施用的制剂形式采取多种形式。例如，适用于口
服液体或气雾剂剂型的赋形剂包括，但不限于，水、乙二醇、油、醇、增味剂以及着色剂。适用
于固体口服剂型的赋形剂（例如，粉末、片剂、胶囊和囊片）的范例包括，但不限于，淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、结合剂以及崩解剂。

[0480] 在一个实施方式中，口服剂型是片剂或胶囊，其采用固体赋形剂。在另一实施方式中，片剂可通过标准的水性或非水性技术进行涂层。该种剂型可通过任何制药方法进行制
备。一般而言，药物组合物和剂型可通过将活性成分与液体载体、细颗粒固体载体或两种载
体均匀充分混合后根据需要将产物定形得到制备。

[0481] 例如，片剂可通过压制或成型进行制备。压制片可通过将活性成分以粉末或颗粒等自由流动形式（根据需要与赋形剂混合）在合适的机器中压制进行制备。成型片可通过将
惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物在合适的机器机器中成型进行制备。

[0482] 可用于本发明提供的口服剂型的赋形剂的范例包括，但不限于，结合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型的结合剂包括，但不限于，玉米淀粉、马铃薯
淀粉或其它淀粉、凝胶、阿拉伯树胶等天然和合成树胶、藻酸钠、海藻酸、其它藻酸盐、粉
状黄芪胶、瓜儿胶、纤维素及其衍生物（例如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、
羧甲基纤维素钠）、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素（例如，
2208,2906,2910），细晶纤维素及其混合物。

[0483] 适用的微晶纤维素包括，但不限于，商品名为AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105（可从 FMC Corporation,American Viscose
Division,Avicel Sales,Marcus Hook,PA购得）的材料及其混合物。一种特定结合剂为商
品名为AVICEL RC-581的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。适用的无水或低水分赋
TM
形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103 和淀粉1500LM。

[0484] 适用于此处披露的药物组合物和剂型的填充剂的范例包括，但不限于，滑石、碳酸钙（例如，颗粒或粉末）、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡聚糖、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。该药物组合物的结合剂或填充剂通常占该药物组合物或剂
型的重量百分比的约50至约99。

[0485] 该组合物中采用了崩解剂以提供在水环境中崩解的片剂。含有过多崩解剂的片剂可能在贮存时崩解，而包含过少崩解剂的片剂在目标条件下不能以目标速率崩解。因此，固
体口服剂型中应采用既不过多也不多少的足量崩解剂以利于改变活性成分的释放。崩解剂
的数量取决于制剂的类型且本领域的普通技术人员可简单确定。在一个实施方式中，药物
组合物包含质量百分比为从约0.5至约15的崩解剂或质量百分比为从约1至约5的崩解
剂。

[0486] 可用于药物组合物和剂型的崩解剂包括，但不限于，琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、波拉克林钾、羟乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、
其它淀粉、预胶化淀粉、其它淀粉、粘土、其它褐藻胶、其它纤维素、树胶及其混合物。

[0487] 可用于药物组合物和剂型的润滑剂包括，但不限于，硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、丙三醇、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它乙二醇、硬脂酸、十二醇硫酸钠、滑
石、氢化植物油（例如，花生油、棉花籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油以及大豆油）、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。附加润滑剂包括，例如，syloid硅胶
（AEROSIL200，由Baltimore,MD的W.R.Grace Co.生产）、合成二氧化硅的凝结气雾剂（由
Piano,TX的Degussa Co.销售）、CAB-O-SIL（由Boston,MA的Cabot Co.销售的一种焦化
二氧化硅产品）及其混合物。在使用时，润滑剂在药物组合物或剂型中的用量以少于约1的
重量百分比。

[0488] 在一个实施方式中，该固体口服剂型包含本发明提供的化合物和任选的赋形剂如无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶状无水二氧化硅以及凝胶。

[0489] (b)控释剂型

[0490] 本发明提供的活性成分可通过本领域普通技术人员公知的缓释方式或给药装置进行给药。其范例包括，但不限于，披露于美国专利3,845,770；3,916,899；3,536,809；
3,598,123；以及 4,008,719，5,674,533，5,059,595，5,591,767，5,120,548，5,073,543，
5,639,476，5,354,556和5,733,566的内容，其内容在此引用作为参考。该剂型可通过使用
如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层涂层、微颗粒、脂质体、
微球体或其组合以不同比例提供所需的释放曲线从而用于提供一种或多种活性成分的缓
释或控释。本领域技术人员已知的适用控释剂型（包括此处所述的剂型）可简便的选用于本
发明提供的活性剂。在一个实施方式中，本发明提供了适用于口服给药的单独单位剂型，例
如，但不限于，采用控释的片剂、胶囊、粒状胶囊以及囊片。

[0491] 在一个实施方式中，控释药物产品相对于非控释的对应产品改善药物疗效。在另一实施方式中，控释制剂在药物治疗中的使用以通过最小量的药物治愈或在最短的时间内
控制症状为特征。控释制剂的优点包括延长药物的活性、减少用药频率以及提高患者适应
性。此外，控释制剂可用于影响作用发生的时间以及其它特征，例如药物的血液水平以及从
而影响副（例如，不良）作用的发生。

[0492] 在另一实施方式中，该控释制剂通过设计在最初释放能够迅速产生所需的疗效的药物（活性成分）量，然后逐渐地并且持续地释放另一药物量以在更长的时间内维持该种治
疗或预防效果的水平。在一个实施方式中，为在体内维持该种药物的恒定水平，该药物可从
该剂型中以一定速率释放从而能够取代被代谢或从体内排泄的药物量。活性成分的控释可
受到各种条件刺激，包括，但不限于，pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。

[0493] (c)肠胃外剂型

[0494] 肠胃外剂型可通过多种途径向患者给药，其包括，但不限于，皮下、静脉内（包括弹丸注射）、肌肉内以及动脉内。在部分实施方式中，肠胃外剂型的施用可绕开患者对污染物
的天然防御，因而，在这些实施方式中，肠胃外剂型是无菌的或者能在向患者施用前灭菌。
肠胃外剂型的范例包括，但不限于，便于注射的溶液、便于溶解或悬浮于供注射的药学可接
受载体中的干燥产品、便于注射的悬浮液以及乳状液。

[0495] 可用于提供肠胃外剂型的使用载体已为本领域技术人员公知。范例包括，但不限于，注射用水《美国药典》；水载体例如，但不限于，氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射
液、葡萄糖氯化钠注射液以及乳酸林格注射液；水溶性载体例如，但不限于，乙醇、聚乙二醇
以及聚丙二醇；以及非水载体例如，但不限于，玉米油、棉花籽油、花生油、芝麻油、油酸乙
酯、肉豆蔻酸异丙酯以及苯甲酸苄酯。

[0496] 肠胃外剂型还可包含能够提高此处披露的一种或多种活性成分的溶解性的化合物。例如，环糊精及其衍生物可用于提高本发明提供的化合物的溶解度。例如，参见，美国
专利5,134,127，其内容在此引用作为参考。

[0497] (d)局部及粘膜剂型

[0498] 本发明提供的局部和粘膜剂型包括，但不限于，喷雾剂、气雾剂、溶液、乳剂、悬浮剂、眼部滴剂或其它眼部制剂、或其它本领域技术人员已知的形式。例如，参见
th th
Remington′s Pharmaceutical Sciences,16 and 18 eds.,Mack Publishing,Easton
PA(1980 & 1990);以及Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,4th ed.,Lea &
Febiger,Philadelphia(1985)。适用于在口腔内治疗粘膜组织的剂型可制成漱剂或口服凝
胶剂。

[0499] 可用于提供局部和粘膜剂型的使用赋形剂（例如，载体和稀释剂）以及其它原料已为制药领域技术人员所公知，并且取决于将采用给定药物组合物或剂型的特定组织。在
一个实施方式中，赋形剂包括，但不限于，水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷基-1,3-二
醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油及其混合物，从而形成无毒和药学可接受的溶
液、乳剂或凝胶。也可向药物组合物和剂型添加保湿剂或润湿剂。附加成分的范例已为本
th th
领域公知。例如，参见，Remington′s Pharmaceutical Sciences,16 and18 eds.,Mack
Publishing,Easton PA(1980 & 1990)。

[0500] 也可对药物组合物或剂型的pH进行调整以提高一种或多种活性成分的传递。此外，可调整溶剂载体的剂型、其离子强度或渗透压以促进传递。也可通过向药物组合物或剂
型添加如硬脂酸盐等化合物改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性以促进传递。在其
它实施方式中，硬脂酸盐可用作制剂的脂质载体、用作乳化剂或表面活性剂以及用作传递
增强或渗透增强剂。在其它实施方式中，活性成分的盐、溶剂化物、前药、笼形化合物或立体
异构体也可用于进一步调整所得组合物的性质。

[0501] 4.试剂盒

[0502] 在一个实施方式中，本发明提供的活性成分不被同时施用至患者或以相同途径施用。在另一实施方式中，本发明提供了能够简化合适量的活性成分的施用的试剂盒。

[0503] 在一个实施方式中，试剂盒包含本发明提供的化合物的剂型。试剂盒可进一步包括此处所述的一种或多种第二活性成分或其药学可接受的活性变体或衍生物或其组合。

[0504] 在其它实施方式中，试剂盒可进一步包含用于使用活性成分的装置。该种装置的范例包括，但不限于，注射器、滴灌袋、斑贴和吸入器。

[0505] 试剂盒可进一步包括用于移植的细胞或血液以及用于施用一种或多种活性成分的药学可接受的溶媒。例如，如果活性成分提供为必须被复原以进行肠胃外施用的固体形
式，该试剂盒可包含合适溶媒的密封容器，该活性成分可溶解在该溶媒中以形成适于肠胃
外施用的无颗粒无菌溶液。药学可接受的溶媒的范例包括，但不限于，注射用水《美国药
典》；水载体例如，但不限于，氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射
液以及乳酸林格注射液；水溶性载体例如，但不限于，乙醇、聚乙二醇以及聚丙二醇；以及
非水载体例如，但不限于，玉米油、棉花籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯以
及苯甲酸苄酯。

[0506] V.实施例

[0507] 特定实施例通过以下非限制性范例得以阐述。

[0508] A.化合物合成的通用步骤

[0509] 在下文的实施例中，除非另行指明，所有的温度以摄氏度表示，所有的份数为重量百分比。试剂可从商业供应商（例如化学品公司）够买，且若非另行指明
可不经纯化直接使用。试剂也可通过本领域技术人员已知的标准文献步骤制备。溶剂可从
Aldrich够得，其于瓶中，并直接使用。除非另行指明，所有的溶剂均可通过本
领域技术人员已知的标准方法纯化。

[0510] 除非另行指明，下文所述的反应通常在室温下进行。反应烧瓶配备了用于通过注射器引入底物和试剂的橡胶隔膜。分析薄层层析(TLC)在玻璃衬底的硅胶预涂布板上
进行，并用合适的溶剂比例(v/v)稀释。通过TLC或液相色谱质谱(LCMS)分析反应，并
通过原料的消耗来判断终点。通过UV光（254 波长）或合适的TLC显像溶剂（例如通过加
热活化的KMnO4碱性水溶液）使TLC板显像。采用硅胶60或各种中压液相色谱(MPLC)系
统（如或分离系统）进行快速柱层析(参见，例如Still等人,J.Org.
Chem.,43:2923(1978))。

[0511] 下文实施例中的化合物的结构可通过如下一种或多种方法确认：磁共振质子波谱、质谱、元素微量分析和熔点。采用在特定场强下操作的NMR光谱仪测定质子核磁共
1
振(H-NMR)光谱。化学位移表示为自内标（例如四甲基硅烷(TMS)）低磁场的百万分之一
1
(ppm,δ)。替代性地，H-NMR光谱指从如下氘化溶剂的残留质子的信号：CDCl3=7.25ppm；
DMSO-d6=2.49ppm；C6D6=7.16ppm；CD3OD=3.30ppm。峰多重性按如下表示：s，单峰；d，双峰；
dd，双重的双峰；t，三重峰；dt，双重的三重峰；q，四重峰；br，宽峰；m，多重峰。偶联常数以赫兹(Hz)表示。质谱(MS)数据采用具有APCT或ESI离子化的质谱仪获得。

[0512] 在一个实施方式中，该下文所示的方案中，R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、61 62 1 2
R 和R 各自独立地是合适的取代基；HetAr是杂芳基；且Ar、Ar 和Ar 各自独立地是芳基
61
或杂芳基。在针对通用步骤A的方法中，A和B各自独立地是N或CR 。在一个实施方式
61 1 2 62
中，R 是H。在针对通用步骤I的方案中，X 和X 各自独立地是N或CR 。在一个实施方
62
式中，R 是H。

[0513] 1.通用步骤A

[0514]

[0515] (a)N，N-二甲基-4-苯基-1H-咪唑-1-磺酰胺

[0516] 向含于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(20mL)的5-苯基-1H-咪唑(5g，34.7mmol)和K2CO3(6g，41.6mmol)的溶液在室温下逐滴添加二甲基氨磺酰氯(4.11mL，38.2mmol)。将所
得的混合物室温搅拌4h，然后用水(500mL)稀释。真空过滤收集所得固体，并干燥得到所需
+
产物(7g)。LC-MS:m/z 252(M+H)。

[0517] (b)2-甲酰基-N，N-二甲基-4-苯基-1H-咪唑-1-磺酰胺

[0518] 向含于四氢呋喃(THF)(50mL)的二异丙胺(12mL，85.3mmol)溶液在0°C下逐滴添加正丁基锂(n-BuLi)(34mL，85.3mmol)。将反应混合物搅拌0.5h以形成的二异丙基酰
胺锂(LDA)溶液。制备含于无水THF(40mL)的N，N-二甲基-5-苯基-1H-咪唑-1-磺酰胺
(10.7g，42.6mmol)溶液并冷却至-78°C。在-78°C下向该溶液逐滴添加LDA溶液，将反
应混合物在-78°C下额外搅拌0.5h。然后快速添加无水DMF(9.9mL，128mmol)，并将混合
物在-60°C至-30°C下搅拌2h。在剧烈搅拌该混合物的同时，逐滴添加10%HCl直至pH
5。用EtOAc(200mLx3)萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，并浓缩得到所需的固
+
体产物(12.5g)。LC-MS:m/z 280(M+H)。

[0519] (c)(E，Z)-2-(2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)乙烯基)喹喔啉

[0520] 将2-甲酰基-N，N-二甲基-4-苯基-1H-咪唑-1-磺酰胺(500mg，1.79mmol)、2-甲基喹喔啉(258mg，1.79mmol)和含于冰醋酸(10mL)的催化量ZnCl2的在110°C下搅
拌18h。将反应混合物冷却至室温，用Na2CO3将pH调节至8，并用EtOAc(50mLx3)萃取。用
Na2SO4干燥有机层，过滤，并浓缩。通过柱层析纯化所得的粗制产物以得到90mg的所需产
+
物。LC-MS:m/z 299(M+H)。

[0521] (d)2-(2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)喹喔啉

[0522] 将(E，Z)-2-(2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)乙烯基)喹喔啉(90mg)溶解于MeOH(5mL)。向该混合物添加催化量的披钯碳。施加真空，将含反应混合物的反应容器用氢
气回填三次。反应完成后，过滤该混合物，用甲醇洗涤固体。浓缩滤出液，通过柱层析纯化
+
得到所需的产物(21.6mg)。LC-MS:m/z301(M+H)。

[0523] 2.通用步骤B

[0524]

[0525] (a)1,2-双(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙烷-1,2-二醇

[0526] 将N-甲基苯-1,2-二胺(13.5g，85.4mmol)和酒石酸(6.4g，42.6mmol)溶解于4N HCl水溶液(100mL)，并将该溶液回流搅拌过夜。冷却至室温后，真空过滤收集沉淀物
并重溶解于水(200mL)中，用NH4OH水溶液将所得混合物的pH调节至8。通过真空过滤
收集沉淀物，干燥得到6.86g所需的产物，其可不经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS:m/z
+
323(M+H)。

[0527] (b)1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-醛

[0528] 向含于水(150mL)的1,2-双(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙烷-1,2-二醇(4.9g，15.2mmol)和NaIO4(3.3g，15.2mmol)的溶液逐滴添加3N H2SO4(18mL)水溶液。环
境温度搅拌过夜后，用Na2CO3水溶液将混合物调节至pH 8。真空过滤收集沉淀物，用水和
+
乙醇洗涤。干燥固体得到3.11g所需产物。LC-MS:m/z 161(M+H)。

[0529] (c)2-((E，Z)-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙烯基)喹唑啉-4(3H)-酮

[0530] 该标题化合物可参照通用步骤A-(c)由1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-醛和2-甲+
基喹唑啉-4(3H)-酮制备得到。LC-MS:m/z 303(M+H)。

[0531] (d)2-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮

[0532] 该标题化合物可参照通用步骤A-(d)由2-((E，Z)-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪+
唑-2-基)乙烯基)喹唑啉-4(3H)-酮制备得到。LC-MS:m/z 305.1(M+H)。

[0533] 3.通用步骤C

[0534]

[0535] (a)2-(3-氯丙酰胺基)苯甲酰胺

[0536] 向含于CH3CN(30mL)的2-氨基苯甲酰胺(500mg，3.68mmol)和三乙胺(NEt3)(450mg，4.41mmol)的溶液在室温下逐滴添加3-氯丙酰氯(0.45mL，4.41mmol)。搅拌过
夜后，浓缩反应混合物得到所需固体产物(800mg)，其可不经进一步纯化用于下一步骤。
LC-MS:m/z 227(M+H+)。

[0537] (b)2-(2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮

[0538] 将含于DMF(50mL)的4-苯基-1H-咪唑(500mg，3.47mmol)，2-(3-氯丙酰胺基)苯甲酰胺(1.17g，5.21mmol)和K2CO3(717mg，5.20mmol)的溶液在110°C下搅拌过夜。冷却至
室温后，用水(200mL)稀释反应混合物，并用EtOAc(100mLx3)萃取。用Na2SO4干燥有机层，
过滤并浓缩。用洗涤所得产物EtOAc并过滤得到所需产物(60mg)。LC-MS:m/z 317(M+H+)。

[0539] 4.通用步骤D

[0540]

[0541] (a)3-(溴甲基)异喹啉-1(2H)-酮

[0542] 向含于CCl4(30mL)的3-甲基异喹啉-1(2H)-酮(1.7g，10.69mmol)和2-(4-联苯基)-5-苯基噁唑(120mg)的回流溶液分批添加N-溴琥珀酰亚胺(1.9g，10.7mmol)。将
反应混合物搅拌回流2h。冷却至室温后，用EtOAc稀释反应混合物，过滤并浓缩得到粗制产
+
物，其可不经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS:m/z 238(M+H)。

[0543] (b)((1-氧-1,2-二氢异喹啉-3-基)甲基)三苯基溴化磷

[0544] 将含于1,4-二噁烷(50mL)的3-(溴甲基)异喹啉-1(2H)-酮和PPh3(1.8g，6.87mmol)的溶液回流2h。冷却至室温后，过滤反应混合物得到所需产物(317mg)。
+
LC-MS:m/z 420(M+H)。

[0545] (c)(E，Z)-N，N-二甲基-2-(2-(1-氧-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙烯基)-4-苯基-1H-咪唑-1-磺酰胺

[0546] 将2-甲酰基-N，N-二甲基-4-苯基-1H-咪唑-1-磺酰胺(210mg，0.753mmol)和((1-氧-1,2-二氢异喹啉-3-基)甲基)三苯基溴化磷(317mg，0.635mmol)溶解于
CHCl3(10mL)。历时5分钟逐滴添加氢氧化钠(2mL，50%w/w含于H2O)溶液，并在用H2O(30mL)
稀释前室温搅拌所得溶液0.5h。用CHCl3(50mLx2)洗涤所得混合物，用Na2SO4干燥有机层，
+
并过滤。浓缩滤出液，通过柱层析纯化得到所需的产物(80mg)。LC-MS:m/z 421(M+H)。

[0547] (d)(E，Z)-3-(2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙烯基)异喹啉-1(2H)-酮

[0548] 将含于1,4-二噁烷(3mL)的(E，Z)-N，N-二甲基-2-(2-(1-氧-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙烯基)-4-苯基-1H-咪唑-1-磺酰胺(80mg，0.19mmol)和HCl(37%含于水
中，0.1mL)的溶液在90°C下搅拌2小时。冷却至室温后，过滤反应混合物得到所需的产
+
物(40mg)。LC-MS:m/z 314(M+H)。

[0549] (e)3-(2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)异喹啉-1(2H)-酮

[0550] 参照通用步骤A-(d)制备本标题化合物。LC-MS:m/z316(M+H+)。

[0551] 5.通用步骤E

[0552]

[0553] (a)参照通用步骤D-(b)制备((4-氧-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)三苯基氯化磷。LC-MS:m/z 421(M+H+)。(b)参照通用步骤D-(c)制备(E，Z)-2-(2-(5-苯基噻
吩-2-基)乙烯基)喹唑啉-4(3H)-酮。LC-MS:m/z 331(M+H+)。(c)参照通用步骤D-(e)
制备2-(2-(5-苯基噻吩-2-基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮。LC-MS:m/z333(M+H+)。

[0554] 6.通用步骤F

[0555]

[0556] (a)2,4,5-三溴-1H-咪唑

[0557] 向含于氯仿(360mL)的咪唑(60g，0.88mol)溶液在室温下逐滴添加含于氯仿(100mL)的溴(138g，1mol)。然后将混合物搅拌1小时。去除溶剂后，将残留物悬浮于热水
+
中，过滤并真空干燥得到成为白色固体的64g所需产物。GC-MS：304(M)。

[0558] (b)5-溴-1H-咪唑

[0559] 用20%亚硫酸钠(66.34g，0.527mol)水溶液将2,4,5-三溴-1H-咪唑(32g，0.105mol)回流8小时。固体产物在冷却时沉淀并通过真空过滤收集以得到12.5g所需产
+
物。LC-MS:147,149(M+H)。

[0560] (c)4-溴-1-甲基-1H-咪唑

[0561] 向冰浴中含于THF(220mL)的5-溴-1H-咪唑(70g，0.48mol)溶液添加25%NaOH(70mL)。然后在7-8°C下逐滴添加MeI(81g，0.57mol)。将混合物在环境温度下搅拌
+
5分钟后，减压去除该溶剂。通过分馏获得标题化合物(15g)。GC-MS:160(M)。

[0562] (d)4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-醛

[0563] 参照通用步骤A-(b)制备本标题化合物。GC-MS:188(M+)。

[0564] (e)2-((E，Z)-2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙烯基)喹啉

[0565] 参照通用步骤A-(c)制备本标题化合物。LC-MS:m/z314(M+H+)。

[0566] (f)2-(2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基)喹啉

[0567] 向含于MeOH(150mL) 和THF(150mL)的2-((E，Z)-2-(4-溴-1-甲基-1H- 咪唑-2-基)乙烯基)喹啉(8.3g，26.4mmol)溶液添加1g Raney-Ni催化剂，并将混合物在
氢气气氛下搅拌2小时。然后过滤催化剂，浓缩滤出液并通过柱层析纯化得到成为固体的
+
3.8g所需产物。LC-MS:m/z 316(M+H)。

[0568] (g)2-(2-(1-甲基-4-(噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基)乙基)喹啉

[0569] 将含于1,4-二噁烷(6mL)的2-(2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基)喹啉(0.31g，0.980mmol)、噻吩-3-基硼酸(0.25g，1.960mmol)和Pd(PPh3)4(0.022g，0.441mmol)
的悬浮液在N2下室温搅拌0.5小时，然后添加含于水(1mL)的Na2CO3(0.3105g，2.94mmol)。
将混合物回流过夜。然后将混合物冷却至室温，并在水和乙酸乙酯(EtOAc)之间分配。
干燥分离的有机层，过滤并减压浓缩。通过柱层析纯化残留物得到55.6mg所需化合物。
+
LC-MS:m/z 320(M+H)。

[0570] 7.通用步骤G

[0571]

[0572] (a)1-(4-甲氧基苄基)-4-溴-1H-咪唑

[0573] 向含于DMF(100mL)的5-溴-1H-咪唑(10g，68.5mmol)和K2CO3(37.8g，274mmol)的悬浮液在室温下逐滴添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(11.8g，75.4mmol)。将所得混合物
搅拌16小时，然后添加二氯甲烷(DCM)。依次用水和盐水洗涤混合物，干燥并浓缩得到残留
+
物，该残留物通过柱层析纯化得到成为固体的12.3g所需化合物。LC-MS:m/z 267(M+H)。

[0574] (b)1-(4-甲氧基苯甲基)-4-溴-1H-咪唑-2-醛+

[0575] 参照通用步骤A-(b)制备本标题化合物。LC-MS:m/z 295(M+H)。

[0576] (c)2-((E，Z)-2-(1-(4-甲氧基苯甲基)-4-溴-1H-咪唑-2-基)乙烯基)喹啉+

[0577] 参照通用步骤A-(c)制备本标题化合物。LC-MS:m/z 420(M+H)。

[0578] (d)2-((E，Z)-2-(4-溴-1H-咪唑-2-基)乙烯基)喹啉

[0579] 将含于CH3SO3H(70mL)的2-((E，Z)-2-(1-(4-甲氧基苯甲基)-4-溴-1H-咪唑-2-基)乙烯基)喹啉(8.5g，0.02mol)溶液回流过夜。冷却至室温后，用水(200mL)稀
释反应混合物，并用Na2CO3水溶液将pH调节至8-9。过滤所得的固体，通过柱层析纯化得
+
到所需的产物(4.3g)。LC-MS:m/z 300(M+H)。

[0580] (e)2-(2-(4-溴-1H-咪唑-2-基)乙基)喹啉+

[0581] 参照通用步骤F-(f)制备本标题化合物。LC-MS:m/z302(M+H)。

[0582] (f)2-(2-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-2-基)乙基)喹啉+

[0583] 参照通用步骤F-(g)合成本标题化合物。LC-MS:m/z301(M+H)。

[0584] 8.通用步骤H

[0585]

[0586] (a)喹喔啉-2-醛

[0587] 向回流下的含于1,4-二噁烷(25mL)的SeO2(2.3g，20.9mmol)和水(1mL)的溶液添加含于1,4-二噁烷(4mL)的2-甲基喹喔啉(2g，13.9mmol)。回流4小时后，过滤反应混
+
合物。浓缩滤出液，通过柱层析纯化得到500mg所需的产物。LC-MS:m/z 159(M+H)。

[0588] (b)(E，Z)-2-(2-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)乙烯基)喹喔啉

[0589] 参照通用步骤D-(c)合成本标题化合物。LC-MS:m/z299(M+H+)。

[0590] (c)2-(2-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)乙基)喹喔啉

[0591] 参照通用步骤A-(d)合成本标题化合物。LC-MS:m/z301(M+H+)。

[0592] 9.通用步骤I

[0593]

[0594] (a)2-苯基噁唑

[0595] 向含于无水THF(10mL)的噁唑(0.5g，7mmol)溶液在-65°C下逐滴添加n-BuLi(3.5mL，8.8mmol)。搅拌10分钟后，添加无水ZnCl2(2g，14.7mmol)。使反应混合物
升温至室温。然后添加Pd(PPh3)4(0.3g，0.26mmol)和碘苯(2g，9.8mmol)。将反应混合物
在60°C下加热1小时。用水(20mL)淬灭后，用EtOAc(20mLx3)萃取溶液。用Na2SO4干
燥合并的有机层并过滤。浓缩滤出液，通过柱层析纯化得到600mg所需的产物。LC-MS:m/z
+
146(M+H)。

[0596] (b)2-苯基噁唑-5-醛

[0597] 向50mL装有DMF(5mL)的烧瓶在0°C下逐滴添加POCl3(0.7g，4.6mmol)。搅拌10分钟后，逐滴添加含于DMF(5mL)的2-苯基噁唑(0.6g，4.1mmol)溶液。将反应混合物加
热至100°C，并搅拌48小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰水中，并用10% NaOH水
溶液将pH调节至10。用EtOAc(20mLx3)萃取水性混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层并
+
过滤。浓缩滤出液，通过柱层析纯化得到240mg所需的产物。LC-MS:m/z 174(M+H)。

[0598] (c)(E，Z)-2-苯基-5-(2-(喹喔啉-2-基)乙烯基)噁唑

[0599] 参照通用步骤A-(c)制备本标题化合物。LC-MS:m/z300(M+H+)。

[0600] (d)2-苯基-5-(2-(喹喔啉-2-基)乙基)噁唑

[0601] 参照通用步骤A-(d)制备本标题化合物。LC-MS:m/z302(M+H+)。

[0602] 10.通用步骤J

[0603]

[0604] (a)参照通用步骤F-(g)制备6-苯基吡啶甲醛。GC-MS:183(M+)。(b)参照通用步骤+
A-(c)制备(E，Z)-2-(2-(6-苯基吡啶-2-基)乙烯基)喹喔啉。LC-MS:m/z310(M+H)。(c)
+
参照通用步骤A-(d)制备2-(2-(6-苯基吡啶-2-基)乙基)喹喔啉。LC-MS:m/z 312(M+H)。

[0605] 11.通用步骤K

[0606]

[0607] (a)2-(2-氯乙酰胺基)苯甲酸

[0608] 参照通用步骤C-(a)合成本标题化合物。LC-MS:m/z 214(M+H+)。

[0609] (b)(2-(2-羧基苯基氨基)-2-氧乙基)三苯基氯化磷

[0610] 参照通用步骤D-(b)制备本标题化合物。LC-MS:m/z440(M+H+)。

[0611] (c)(E，Z)-2-(3-(1-(N，N-二甲基氨磺酰)-4-苯基-1H-咪唑-2-基)丙烯酰胺基)苯甲酸

[0612] 参照通用步骤D-(c)制备本标题化合物。LC-MS:m/z441(M+H+)。

[0613] (d)2-(3-(1-(N，N-二甲基氨磺酰)-4-苯基-1H-咪唑-2-基)丙酰胺基)苯甲酸

[0614] 参照通用步骤A-(d)制备本标题化合物。LC-MS:m/z 443(M+H+)。

[0615] (e)N，N-二甲基-2-(2-(4-氧-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-基)乙基)-4-苯基-1H-咪唑-1-磺酰胺

[0616] 将含于Ac2O(10mL)的2-(3-(1-(N，N-二甲基氨磺酰)-4-苯基-1H-咪唑-2-基)丙酰胺基)苯甲酸(150mg，0.339mmol)溶液回流搅拌5小时。然后将反应混合物浓缩得到
+
白色固体(100mg)，其可不经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS:m/z 425(M+H)。

[0617] (f)2-(2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮

[0618] 参照通用步骤D-(d)制备本标题化合物。LC-MS:m/z 318(M+H+)。

[0619] 12.通用步骤L

[0620] 通用步骤L-1

[0621]

[0622] 通用步骤L-2

[0623]

[0624] (a)喹啉-5,6-二胺

[0625] 向含于乙醇(20mL)的5-胺-6-硝基喹啉(500mg，2.7mmol)溶液室温添加水合肼(200mg，4mmol)。然后逐滴添加Raney Ni，直至反应混合物变澄清。过滤该混合物，收集滤
出液，并浓缩得到成为绿色固体的喹啉-5,6-二胺(430mg)，其可不经进一步纯化用于下一
+
步骤。MS(ESI)m/z 159(M+H)。

[0626] (b)N-(5-氨基喹啉-6-基)-3-(喹喔啉-2-基)丙酰胺和N-(6-氨基喹啉-5-基)-3-(喹喔啉-2-基)丙酰胺

[0627] 向含于DCM(30mL)的3-(喹喔啉-2-基)丙酸(550mg，2.7mmol)溶液添加HOBt(550mg，4mmol)和EDCI(780mg，4mmol)。搅拌30分钟后，添加喹啉-5,6-二胺(430mg，
2.7mmol)，并将反应物搅拌3小时。用水(10mL)洗涤该混合物，并用DCM(30mLx3)萃
取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩得到黄色混合物，其可通过反相层析纯化。
分离N-(5-氨基喹啉-6-基)-3-(喹喔啉-2-基)丙酰胺(180mg)和N-(6-氨基喹
+
啉-5-基)-3-(喹喔啉-2-基)丙酰胺(80mg)。MS(ESI)m/z 343(M+H)。

[0628] (c)2-(2-(喹喔啉-2-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉

[0629] 将含于乙酸(分别为5mL或2mL)的N-(5-氨基喹啉-6-基)-3-(喹喔啉-2-基)丙酰胺(180mg，0.5mmol)或N-(6-氨基喹啉-5-基)-3-(喹喔啉-2-基)丙酰胺(80mg，
0.23mmol)加热至60°C，并搅拌2小时。真空去除过量乙酸，通过柱层析纯化残留物得到
2-(2-(喹喔啉-2-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉(150mg)和2-(2-(喹喔啉-2-基)
+
乙基)-1H-咪唑并[4,5-f]喹啉(60mg)。MS(ESI)m/z 325(M+H)。

[0630] (d)3-甲基-2-(2-(喹喔啉-2-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉和1-甲基-2-(2-(喹喔啉-2-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-f]喹啉

[0631] 向在冰浴中冷却的含于DMF(分别为3mL或2mL)的2-(2-(喹喔啉-2-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉(100mg，0.31mmol)或2-(2-(喹喔啉-2-基)乙基)-1H-咪
唑并[4,5-f]喹啉(60mg，0.18mmol)溶液添加氢化钠(分别为12mg，0.31mmol；或7mg，
0.18mmol)。搅拌30分钟后，添加碘甲烷(分别为44mg，0.31mmol；或25mg，0.18mmol)，
并将混合物在室温下搅拌2小时。用水淬灭该反应物，用饱和碳酸氢钠(10mL)洗涤，并用
DCM(30mLx3)萃取。干燥合并的有机层，浓缩得到成为游离碱的黄色固体。该游离碱可以可
选地被转化为盐。例如，将该游离碱在含于甲醇的HCl溶液中搅拌30分钟，以得到成为浅黄
色固体的3-甲基-2-(2-(喹喔啉-2-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉盐酸盐(20mg)
或1-甲基-2-(2-(喹喔啉-2-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-f]喹啉盐酸盐(25mg)。

[0632] 13.通用步骤M

[0633]

[0634] (a)参照通用步骤A-(c)制备(E/Z)-2-(2-(苯并[d]噁唑-2-基)乙烯基)喹唑+
啉-4(3H)-酮并在微波反应器中加热。MS(ESI)m/z 290(M+H)。(b)参照通用步骤A-(d)以
甲醇/THF作为溶剂制备2-(2-(苯并[d]噁唑-2-基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮。MS(ESI)
+
m/z292(M+H)。

[0635] 14.醛中间体的制备：

[0636]

[0637] (a)(E)-2-(苯并[d]噁唑-2-基)-N，N-二甲基乙胺

[0638] 将含于DMF(3.2g)的2-甲基苯并[d]噁唑(3g，22.6mmol)与二甲基乙酰胺(3.5g，29.3mmol)的混合物在N2下和145°C下搅拌过夜。然后将溶液倒入冰水中，并用
EtOAc(100mLx2)萃取。洗涤有机相，干燥并浓缩。通过柱层析纯化残留物得到标题化合物
+
(2.2g)。MS(ESI)m/z 134(M+H)。

[0639] (b)苯并[d]噁唑-2-醛

[0640] 在0°C下向含于THF(15mL)的(E)-2-(苯并[d]噁唑-2-基)-N，N-二甲基乙胺(1g，5.32mmol)添加水(15mL)和NaIO4(3.4g，16mmol)。将所得混合物在0°C下搅拌10
分钟，然后在室温下搅拌2小时。向该溶液添加H2O和EtOAc，然后过滤该混合物。用EtOAc
萃取澄清溶液，用NaHCO3水溶液洗涤有机相。浓缩干燥有机相，通过柱层析纯化残留物得
+
到标题化合物(120mg)。MS(ESI)m/z148(M+H)。

[0641]

[0642] (c)4,5-二苯基噁唑

[0643] 将安息香(2.65g，12.5mmol)、甲酰胺(10mL)、二甲苯(40mL)和浓H2SO4(1mL)的混合物回流14小时，并以dean-stark捕集器去除水。冷却至室温后，向该混合物添加水。
分离有机层，洗涤，干燥（用MgSO4），然后减压蒸馏得到成为黄色固体的4,5-二苯基噁唑
(1.93g)。

[0644] (d)4,5-二苯基噁唑-2-醛

[0645] 将n-BuLi(361mg，5.65mmol)添加至搅拌和冷却(-78°C)的含于干THF的4,5-二苯基噁唑(500mg，2.26mmol)溶液。在-78°C下继续搅拌30分钟，添加N-甲基-N-(吡
啶-2-基)甲酰胺(461mg，3.39mmol)。将所得溶液在-78°C下搅拌小时，然后用H2O淬
灭。用EtOAc(3x20mL)萃取混合物，干燥(MgSO4)合并的有机萃取物并浓缩。通过柱层析
纯化粗制产物以提供成为橙色油的所需产物4,5-二苯基噁唑-2-醛(372mg)。

[0646]

[0647] (e)5-苯基噁唑

[0648] 将含于60mL甲醇的苯甲醛(3g，28.3mmol)、1-(异氰基甲基磺酰基)-4-甲基苯(5.5g，28.3mmol)和K2CO3(5.9g，42.5mmol)的混合物回流2小时，然后浓缩。添加250mL
+
EtOAc，用水和盐水洗涤该混合物，浓缩得到5-苯基噁唑(3.4g)。MS(ESI)m/z 145(M+H)。

[0649] (f)5-苯基噁唑-2-醛

[0650] 参照合成步骤14-(d)合成本标题化合物。MS(ESI)m/z 174(M+H+)。

[0651]

[0652] (g)(Z)-苯甲醛肟

[0653] 向搅拌中的含于乙醇(50mL)的苯甲醛(3g，28.3mmol)溶液添加水(30mL)、NH2OH盐酸盐(3.9g，56.6mmol)和氢氧化钠(2.26g，56.6mmol)。将该混合物加热回流6小时。将
所得混合物冷却至室温，并用EtOAc萃取，用无水硫酸钠干燥有机层。然后真空浓缩该溶液
以得到成为油状固体的标题化合物(3.4g)，其可不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)m/
+
z 121(M+H)。

[0654] (h)(3-苯基异噁唑-5-基)甲醇

[0655] 将(Z)-苯甲醛肟(3.4g，28.2mmol)溶解于无水THF(50mL)并冷却至0°C。添加N-氯琥珀酰亚胺(5.63g，42.3mmol)和吡啶(221mg，2.8mmol)，并将该混合物室温搅拌1
小时。添加丙-2-炔-1-醇(1.89g，33.4mmol)和NEt3(286mg，2.8mmol)，并将混合物回流
加热2小时。冷却反应物并用水淬灭，用EtOAc萃取并用无水硫酸钠干燥。真空浓缩该溶
液以得到粗制产物，其通过柱层析纯化得到成为白色固体的(3-苯基异噁唑-5-基)甲醇
(1.8g)。

[0656] (i)3-苯基异噁唑-5-醛

[0657] 向含于DCM(10mL)的(3-苯基异噁唑-5-基)甲醇(0.9g，5.1mmol)添加氯铬酸吡啶鎓(PCC)(2.1g，10.2mmol)，将该混合物室温搅拌2小时。将反应物并用水淬灭，用EtOAc
萃取并用无水硫酸钠干燥。真空浓缩该溶液以得到成为浅黄色固体的3-苯基异噁唑-5-醛
(600mg)。

[0658]

[0659] (j)苯并[d]噻唑-2-醛

[0660] 向含于DMF(10mL)的苯并[d]噻唑(1g，7mmol)溶液在-78°C下历时15分钟添加n-BuLi(8.4mL，21mmol)，将该混合物在该温度下搅拌1小时。将反应物并用水淬灭，用
EtOAc萃取并用无水硫酸钠干燥。真空浓缩该溶液以得到成为浅黄色固体的苯并[d]噻
唑-2-醛(500mg)。

[0661]

[0662] (k)4-苯基噻唑-2-羧酸乙酯

[0663] 向含于乙醇(50mL)的2-氨基-2-硫代乙酸乙酯(4g，30mmol)中添加吡啶(0.24g，3mmol)。10分钟后添加2-溴-1-苯基乙酮(5g，25mmol)，然后将混合物回流加热6小时。用
水洗涤所得混合物，用EtOAc萃取并用无水硫酸钠干燥。然后真空浓缩该溶液以得到粗制
产物，其通过柱层析纯化得到成为白色固体的标题化合物(4.4g)。MS(ESI)m/z 233(M+H+)。

[0664] (l)(4-苯基噻唑-2-基)甲醇

[0665] 向含于无水THF的添加4-苯基噻唑-2-羧酸乙酯(1g，4.3mmol)，并将混合物搅拌1小时。将反应物并用水淬灭，用EtOAc萃取并用无水硫酸钠干燥。真空下浓缩该溶液
+
得到成为白色固体的(4-苯基噻唑-2-基)甲醇(0.9g)。MS(ESI)m/z 191(M+H)。

[0666] (m)4-苯基噻唑-2-醛

[0667] 向含于DCM(10mL)的(4-苯基噻唑-2-基)甲醇(900mg，4.7mmol)添加MnO2(4g，47mmol)，将该混合物室温搅拌3小时。过滤该反应混合物，用水洗涤，用EtOAc萃取并用无
水硫酸钠干燥。然后真空浓缩该溶液以得到粗制产物，其通过柱层析纯化得到成为黄色固
体的标题化合物(360mg)。

[0668]

[0669] (n)4-苯基-1-三苯甲基-1H-咪唑

[0670] 将含于DMF(10mL)的5-苯基-1H-咪唑(504mg，3.5mmol)溶液冷却至0°C，然后添加NEt3(530mg，5.25mmol)，再分小份添加(氯甲烷三基)三苯(1.17g，4.2mmol)。将所
得浆液在室温下搅拌2小时。将混合物注入冰水(50mL)，并搅拌至冰融化。收集所得的沉
淀物，并溶解于DCM(100mL)。用硫酸钠干燥溶液，过滤，浓缩，然后通过柱层析纯化得到成为
+
白色固体的4-苯基-1-三苯甲基-1H-咪唑(1.0g)。MS(ESI):m/z 387(M+H)。

[0671] (o)4-苯基-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-醛

[0672] 参照合成步骤14-(j)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 415(M+H)+。

[0673] (p)4-苯基-1H-咪唑-2-醛

[0674] 向含于DCM(10mL)的4-苯基-1-三苯甲基-1H-咪唑-2-醛(414mg，1mmol)溶液添加2,2,2-三氟乙酸(1mL)。室温搅拌30分钟后，真空去除溶剂。用DCM(50mL)和饱和碳
酸氢钠(50mL)稀释所得残留物。用DCM(2x50mL)萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机层，
过滤，浓缩，然后通过柱层析纯化得到成为白色固体的4-苯基-1H-咪唑-2-醛(160mg)。
+
MS(ESI):m/z 173(M+H)。

[0675] (q)1-(4-溴丁基)-4-苯基-1H-咪唑-2-醛

[0676] 将含于干DMF(35mL)的4-苯基-1H-咪唑-2-醛(1.79g，10.4mmol)、碳酸钾(2.87g，20.8mmol)、碘化钾(2.94g，17.7mmol)和1,4-二溴丁烷(4.49g，20.8mmol)的混合
物加热至50°C并搅拌4小时。将混合物倒入冰水(100mL)，并用EtOAc(2x80mL)洗涤。
用盐水(2x100mL)洗涤合并的有机层。用硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩，然后通过柱层析
纯化得到成为无色油的1-(4-溴丁基)-4-苯基-1H-咪唑-2-醛(2.1g)。MS(ESI):m/z
+
308(M+H)。

[0677] (r)1-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-醛

[0678] 将含于干乙腈(300mL)的1-(4-溴丁基)-4-苯基-1H-咪唑-2-醛(918mg，3mmol)溶液回流加热。在2小时中添加(E)-2,2'-(二氮烯-1,2-二基)双(2-甲基丁腈)(AIBN)
(288mg，1.5mmol)，然后添加三丁基氢化锡(1.93g，6.6mmol)。在反应开始后1小时添加额
外部分的AIBN(288mg，1.5mmol)。将该混合物回流搅拌2小时。减压去除乙腈。通过柱层析
纯化所得的残留物得到成为白色固体的1-苯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-醛
+
(250mg)。MS(ESI):m/z227(M+H)。

[0679]

[0680] (s)4-(5-(丙-2-炔基硫)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶

[0681] 将含于DMF(20mL)的3-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-硫酮(2g，11.2mmol)、3-溴丙-1-炔(1.47g，12.3mmol)和乙酸钠(5.34g，65.1mmol)混合物室温搅拌
6小时。然后将反应混合物注入水(50mL)，并以DCM萃取。用水洗涤合并的有机层三次，用
Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(1.5g)。

[0682] (t)4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶

[0683] 将含于乙醇(30mL)的4-(5-(丙-2-炔基硫)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(1.6g，7.4mmol)和Raney Ni的混合物回流搅拌8小时。然后通过Celite垫过滤反应混合物，浓
缩该溶液得到粗制化合物。通过柱层析纯化粗制产物得到4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡
啶(0.4g)。

[0684] (u)4-(4-(4-甲氧基苯甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶

[0685] 将含于 DMF(10mL)的4-(4H-1,2,4- 三唑-3- 基)吡啶 (0.56g，3.8mmol)、PMBCl(0.66g，4.2mmol)和K2CO3(2.12g，15.3mmol)的混合物室温搅拌4小时。然后用水稀
释反应混合物，用DCM萃取。用水洗涤合并的有机层三次，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过
柱层析纯化粗制产物得到4-(4-(4-甲氧基苯甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶(0.60g)。

[0686] (v)(4-(4-甲氧基苯甲基)-5-(吡啶-4-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲烷二醇

[0687] 参照合成步骤14-(j)制备本标题化合物。

[0688] 15.2-(2-(喹喔啉-2-基)乙基)苯并[d]噻唑

[0689]

[0690] 将含于PPA(7g)的3-(喹喔啉-2-基)丙酸(530mg，2.6mmol)和2-氨基苯硫醇(390mg，3.12mmol)的混合物加热至120°C，并搅拌10分钟。冷却反应混合物，添加
NaOH(20mL)水溶液。用DCM(2x20mL)萃取混合物。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓
缩，然后通过制备-TLC纯化得到成为黄色固体的2-(2-(喹喔啉-2-基)乙基)苯并[d]
+
噻唑。(38mg)。MS(ESI)m/z318(M+H)。

[0691] 16.1,2-二(喹喔啉-2-基)乙烷

[0692]

[0693] (a)1,2-二(喹喔啉-2-基)乙醇

[0694] 将含于AcOH(2mL)的2-甲基喹喔啉(0.11g，0.76mmol)和喹喔啉-2-醛(0.16g，0.63mmol)的溶液在70°C下搅拌1小时。浓缩反应混合物，用反相柱层析纯化得到成为
+
黄色固体的1,2-二(喹喔啉-2-基)乙醇(0.05g)。MS(ESI)m/z 303.1(M+H)。

[0695] (b)2,2’-(1-氯乙烷-1,2-二基)二喹喔啉

[0696] 将含于SOCl2(2mL)的1,2-二(喹喔啉-2-基)乙醇(0.05g，0.166mmol)溶液室温搅拌1小时。然后浓缩该溶液得到成为黄色固体的2,2'-(1-氯乙烷-1,2-二基)二喹
+
喔啉(0.05g)。MS(ESI)m/z 321.1(M+H)。

[0697] (c)1,2-二(喹喔啉-2-基)乙烷+

[0698] 参照通用步骤A-(d)制备本标题化合物。MS(ESI)m/z287.1(M+H)。

[0699] 17.2-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)喹喔啉

[0700]

[0701] (a)参照通用步骤D-(b)制备(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)三苯基氯化+
磷。MS(ESI)m/z 393(M+H)。(b)参照通用步骤D-(c)制备(E/Z)-2-(2-(咪唑并[1,2-a]
+
吡啶-2-基)乙烯基)喹喔啉。MS(ESI)m/z:272.32(M+H)。(c)参照通用步骤A-(d)制备
+
2-(2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)喹喔啉。MS(ESI)m/z 274.32(M+H)。

[0702] 18.2-((4-苯基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)喹喔啉

[0703]

[0704] (a)2-(羟甲基)-N，N-二甲基-4-苯基-1H-咪唑-1-磺酰胺

[0705] 将2-甲酰基-N，N-二甲基-4-苯基-1H-咪唑-1-磺酰胺(221mg，0.79mmol)溶解于无水MeOH(10mL)，分批添加NaBH4(89mg，2.37mmol)。产生气体，室温搅拌悬浮液。30
分钟后，将粗制反应混合物倒入H2O，并用EtOAc(3x20mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，
干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到粗制2-(羟甲基)-N，N-二甲基-4-苯基-1H-咪唑-1-磺
酰胺，其可直接用于下一反应。

[0706] (b)N，N-二甲基-4-苯基-2-((喹喔啉-2-氧基)甲基)-1H-咪唑-1-磺酰胺

[0707] 将2-(羟甲基)-N，N-二甲基-4-苯基-1H-咪唑-1-磺酰胺(0.79mmol)溶解于无水DMF(5mL)，并冷却至0°C。添加悬浮于矿物油的NaH(60%，47mg，1.19mmol)，并将悬浮
液搅拌2分钟。逐滴添加含于无水DMF(3mL)的2-氯喹喔啉(195mg，1.19mmol)，将所得悬
浮液升温至室温。2小时后，缓慢添加MeOH(10mL)。将粗制反应混合物注入H2O(30mL)，用
Et2O(3x30mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到粗制N，N-二
甲基-4-苯基-2-((喹喔啉-2-氧基)甲基)-1H-咪唑-1-磺酰胺，其可直接用于下一反
应。

[0708] (c)2-((4-苯基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)喹喔啉

[0709] 参照通用步骤D-(d)制备本标题化合物。LC-MS m/z 303(M+H+)。

[0710] 19.2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基硫)喹喔啉

[0711]

[0712] 在微波管中于无水THF(10mL)中合并1H-咪唑-2(3H)-硫酮(241mg，0.92mmol)和2-氯喹喔啉(166mg，1.01mmol)。向该悬浮液添加Hunig碱(320μL，1.84mmol)。在微
波中(130°C，30min)加热所得的澄清黄色溶液，然后浓缩并通过柱层析纯化。获得成为黄
+
色油的2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基硫)喹喔啉。LC-MS m/z 305(M+H)。

[0713] 20.N-((4-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基)喹喔啉-2-胺

[0714]

[0715] (a)(1-(N，N-二甲基氨磺酰)-4-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基氨基甲酸苯甲酯

[0716] 本标题化合物可参照Kitigawa等人,J.Med.Chem.,2007,50,4710制备。

[0717] (b)2-(氨基甲基)-N，N-二甲基-4-苯基-1H-咪唑-1-磺酰胺

[0718] 将(1-(N，N-二甲基氨磺酰)-4-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基氨基甲酸苯甲酯(235mg,0.56mmol)溶解于无水DMF(5mL)，添加披钯碳（约5mg，催化）。向含有该溶液的容器
鼓入H2，并密封该容器。连接H2球。8小时后再添加另10mg披钯碳，将悬浮液室温搅拌48
小时（总）。通过Celite过滤悬浮液，用EtOAc(30mL)洗涤，浓缩洗液得到粗制2-(氨基甲
基)-N，N-二甲基-4-苯基-1H-咪唑-1-磺酰胺。

[0719] (c)N，N-二甲基-4-苯基-2-((喹喔啉-2-基氨基)甲基)-1H-咪唑-1-磺酰胺

[0720] 在微波管中将2-(氨基甲基)-N，N-二甲基-4-苯基-1H-咪唑-1-磺酰胺(0.56mmol)、2-氯喹喔啉(138mg,0.84mmol)和Hunig碱(195μL,1.12mmol)溶解于无水
THF(4.5mL)。将管在微波(180°C,40min)中加热，然后倒入饱和K2CO3(50mL)水溶液。分
层，用EtOAc(3x30mL)萃取水相。用饱和NaCl(1x50mL)水溶液洗涤合并的有机相，干燥
(Na2SO4)，过滤并浓缩得到N，N-二甲基-4-苯基-2-((喹喔啉-2-基氨基)甲基)-1H-咪
唑-1-磺酰胺。

[0721] (d)N-((4-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基)喹喔啉-2-胺

[0722] 将N，N-二甲基-4-苯基-2-((喹喔啉-2-基氨基)甲基)-1H-咪唑-1-磺酰胺溶解于MeOH(5mL)并添加1M HCl(4.5mL)水溶液。在微波中加热悬浮液(120°C,40min)，
然后倒入分液漏斗。进行相分离，用Et2O(2x20mL)洗涤水相(pH约为2)。丢弃合并的有机
层，通过缓慢添加K2CO3(10mL)饱和水溶液使水相呈碱性(pH约为10)。用EtOAc(3x40mL)
萃取碱性水相。用饱和NaCl(1x50mL)水溶液洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩
得到粗制的N-((4-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基)喹喔啉-2-胺。通过反相HPLC(Gilson)
纯化该物质得到成为无色油的N-((4-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基)喹喔啉-2-胺。LC-MS
+
m/z 302(M+H)。

[0723] 21.2-(2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)-3-甲基喹喔啉

[0724]

[0725] 将3-(3-甲基喹喔啉-2-基)丙酸(98mg,0.45mmol)和苯-1,2-二胺(98mg,0.45mmol)悬浮于含于1,4-二噁烷(6mL)的4M HCl中，在微波中加热(150°C,2.5h)。将粗制反应物倒入饱和
Na2CO3(30mL)水溶液，用EtOAc(3x50mL)萃取。合并有机层，用盐水(1x50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过RPLC(Gilson)纯化粗制物质。合并含化合物的组分，用EtOAc稀释，用Na2CO3饱和
水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到成为橙色油的2-(2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)
+
乙基)-3-甲基喹喔啉(8mg)。LC-MS m/z 289(M+H)。

[0726] 22.2-((4-苯基-1H-咪唑-2-氧基)甲基)喹喔啉和2-((4-苯基-1H-咪唑-2-基硫)甲基)喹喔啉

[0727]

[0728] 该标题化合物可参照合成步骤19制备。通过反相HPLC纯化得到该标题化合物。

[0729] 23.通用步骤N；2-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙基)喹啉(化合物125)

[0730]

[0731]

[0732] (a)O-(2,4,6-三甲苯基磺酰基)羟胺

[0733] 向含于醚(500mL)的2,4,6-三甲基苯-1-磺酰基氯(30g,0.148mol)和羟基氨基甲酸叔丁酯(18g,0.148mol)的溶液历时1小时逐滴添加Et3N(15g,0.148mol)。将反应混
合物室温搅拌4小时，然后过滤。然后减压浓缩该滤出液。柱纯化该产物得到成为白色固
+
体的2,4,6-三甲苯基磺酰氧基氨基甲酸叔丁酯(31g)。MS(ESI):m/z338[M+Na]。

[0734] 将含于三氟乙酸(7mL)的2,4,6-三甲苯基磺酰氧基氨基甲酸叔丁酯(3g,9.5mmol)溶液在10°C下搅拌40分钟，然后倒入冰/水(10mL)中，并过滤收集所得
固体。将固体溶解于DCM(12mL)，用Na2SO4干燥，并过滤。含O-(2,4,6-三甲苯基磺酰基)
羟胺的溶液可不经进一步纯化进行使用。

[0735] (b)3,6-二甲基吡嗪-2-胺

[0736] 将含于N，N-二甲基苯胺(50mL)的2,5-二甲基吡嗪(14g,0.13mol)混合物加热至170°C，分批添加NaNH2(22g,0.56mol)。将反应混合物在170°C下搅拌1小时，并
去除溶剂。通过柱层析纯化该产物得到成为褐色固体的3,6-二甲基吡嗪-2-胺(1.6g)。
+
MS(ESI):m/z 124[M+H]。

[0737] (c)1-氨基-3,6-二甲基吡嗪-2(1H)-亚胺鎓2,4,6-三甲基苯磺酸酯

[0738] 将含于DCM(20mL)的3,6-二甲基吡嗪-2-胺(1.23g,10mmol)混合物冷却至0°C，缓慢添加O-(2,4,6-三甲苯基磺酰基)羟胺(4.3g,20mmol)溶液。将反应混合物升
温至室温，搅拌3小时，然后过滤。用DCM(50mL)洗涤收集的固体以得到成为褐色固体的
1-氨基-3,6-二甲基吡嗪-2(1H)-亚胺鎓2,4,6-三甲基苯磺酸酯(2.0g)。MS(ESI):m/z
+
139[M-199]。

[0739] (d)2-(氯甲基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪

[0740] 将含于乙醇(20mL)的1-氨基-3,6-二甲基吡嗪-2(1H)-亚胺鎓2,4,6-三甲基苯磺酸酯(2.0g,5.9mmol)和氢氧化钠(480mg,12mmol)的混合物在60°C下搅拌1小时；
然后缓慢添加2-氯乙酸甲酯(1.34g,12.4mmol)。将反应混合物回流加热4小时，然后去
除溶剂。通过柱层析纯化该产物得到成为黄色固体的2-(氯甲基)-5,8-二甲基-[1,2,4]
+
三唑并[1,5-a]吡嗪(420mg)。MS(ESI):m/z 197[M+H]。((5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并
[1,5-a]吡嗪-2-基)甲基)三苯基氯化磷

[0741] 参照通用步骤D-(b)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 424[M-35]+。

[0742] (f)(E)-2-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙烯基)喹啉

[0743] 参照通用步骤D-(c)制备本标题化合物，以得到成为黄色固体的化合物(386mg)。+
MS(ESI):m/z 302[M+H]。

[0744] (g)2-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙基)喹啉

[0745] 参照通用步骤A-(d)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 304[M+H]+。

[0746] (h)2-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙基)喹啉的二盐酸盐

[0747] 将2-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙基)喹啉(390mg,1.28mmol)溶解于5mL含于甲醇的盐酸溶液，搅拌1小时，浓缩得到成为淡黄色固体
+
的二盐酸盐(480mg)。MS(ESI):m/z 304[M+H]。

[0748] 24.2-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)乙基)喹啉(化合物126)

[0749]

[0750] (a)2,5-二甲基嘧啶-4,6-二醇

[0751] 将含于CH3OH(31mL)的CH3ONa(5.02g,93mmol)溶液冷却至0°C。缓慢添加乙醚盐酸盐(3.21g,34mmol)。将反应混合物在0°C下搅拌30分钟。然后添加2-甲基丙二酸
二甲酯(4.5g,31mmol)。将混合物在75°C下搅拌4小时，在此过程中形成沉淀物。过滤
固体并溶解于水中，添加HCl(浓)直至pH 1-2。过滤白色沉淀物，真空干燥得到成为白色
+
固体的2,5-二甲基嘧啶-4,6-二醇(3.41g)。MS(ESI):m/z 141[M+H]。

[0752] (b)4,6-二氯-2,5-二甲基嘧啶

[0753] 将含于POCl3(40mL)的2,5-二甲基嘧啶-4,6-二醇(3.41g,24.4mmol)混合物加热至100°C，并搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物倒入水(50mL)中，添加氢氧化钠
水溶液（饱和）至混合物达pH 8-9。用萃取该混合物EtOAc(150mLx3)。用盐水(100mL)洗
涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩得到成为黄色固体的粗制4,6-二氯-2,5-二甲
+
基嘧啶(2.80g)。MS(ESI):m/z 178[M+H]。

[0754] (c)6-氯-2,5-二甲基嘧啶-4-胺

[0755] 向微波管中装入含于乙醇 (4mL)的4,6- 二氯-2,5- 二甲基嘧啶(523mg,2.95mmol)和氢氧化铵(8mL)。将该管加热至80°C，并搅拌8小时。减压浓缩后，
用EtOAc(15mLx8)萃取反应混合物。用盐水(300mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，浓
+
缩得到成为黄色固体的6-氯-2,5-二甲基嘧啶-4-胺(411mg)。MS(ESI):m/z 158[M+H]。

[0756] (d)2,5-二甲基嘧啶-4-胺

[0757] 参照通用步骤A-(d)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z124[M+H]+。

[0758] (e)3-氨基-2,5-二甲基嘧啶-4(3H)-亚胺鎓2,4,6-三甲基苯磺酸酯

[0759] 参照通用步骤N-(d)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 139[M-199]+。

[0760] (f)2-(氯甲基)-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶

[0761] 参照通用步骤N-(e)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 197[M+H]+。

[0762] (g)((5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)甲基)三苯基氯化磷

[0763] 参照通用步骤D-(b)制备本标题化合物。该粗制产物不经进一步纯化用于下一步骤。

[0764] (h)(E/Z)-2-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)乙烯基)喹啉

[0765] 参照通用步骤D-(c)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z302[M+H]+。

[0766] (i)2-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)乙基)喹啉

[0767] 参照通用步骤A-(d)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z304[M+H]+。

[0768] (j)2-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)乙基)喹啉盐酸盐

[0769] 参照通用步骤N-(h)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z304[M+H]+。

[0770] 25.喹啉和喹喔啉衍生物的合成(化合物127-142)

[0771] 上述用于合成2-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙基)喹啉和2-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)乙基)喹啉的实施例23
和24概述的步骤也可采用其它合适的醛实施（包括但不限于，取代的喹啉2-醛以及取代的
或未取代的喹喔啉2-醛，其已有市售或者可采用文献记载的条件制备），从而制备此处披露
的化合物的其它实施方式。示例性的醛的合成在下文描述。然后将该醛用作制备本文别处
提供的化合物的各种实施方式的起始原料。

[0772] (a)7,8-二氟-2-甲基喹啉

[0773]

[0774] 将3-硝基苯磺酸钠(2.7g,12mmol)溶解于H2O(3mL)，然后向该混合物添加发烟硫酸(4mL)。然后向该混合物添加2,3-二氟苯胺。将混合物加热至105°C，逐滴添加
(E)-丁-2-烯醛(2.34g,33.4mmol)。将混合物在120°C下搅拌1小时。然后将混合物倒
入冰(50g)中，添加固体NaOH至pH 12。用萃取该混合物EtOAc(50mLx3)。用无水Na2SO4
干燥该合并的有机层，过滤，并减压浓缩。通过柱层析纯化粗制产物得到成为白色固体的
7,8-二氟-2-甲基喹啉(1.5g)。

[0775] (b)7,8-二氟喹啉-2-醛

[0776]

[0777] 参照通用步骤H-(a)制备本标题化合物。

[0778] (c)2-(二溴甲基)苯并[h]喹啉

[0779]

[0780] 将含于CCl4(5mL)的2-甲基苯并[h]喹啉(0.193g,1.0mmol)、1-溴吡咯烷-2,5-二酮(NBS)(600mg,3.3mmol)和AIBN(50mg,0.3mmol)的混合物在80°C下搅拌1
小时。向该混合物添加H2O(20mL)和DCM(20mL)，并分层。用DCM(20mLx2)萃取水层。用盐
水洗涤合并的有机相，并用无水Na2SO4干燥。浓缩有机层，通过柱层析纯化得到成为白色固
体的2-(二溴甲基)苯并[h]喹啉(0.2g)。

[0781] (d)苯并[h]喹啉-2-醛

[0782]

[0783] 向含于EtOH(2mL)和THF(1mL)的2-(二溴甲基)苯并[h]喹啉(52mg,0.148mmol)的混合物中添加含于H2O(1mL)的AgNO3(75mg,0.444mmol)溶液。将混合物回流搅拌2小
时。过滤固体，加压去除有机溶剂。添加DCM(5mL)，分层。用DCM(5mLx2)萃取水层。用盐
水(2mL)洗涤合并的有机相，并用无水Na2SO4干燥。浓缩有机层得到成为黄色固体的苯并
[h]喹啉-2-醛(30mg)。

[0784] (e)2-甲基-1,8-萘啶

[0785]

[0786] 向含于EtOH(15mL)的2-氨基烟碱醛(732mg,6mmol)和L-脯氨酸(69mg,0.6mmol)的悬浮液添加丙酮(1.74g,30mmol)。然后将该混合物回流加热并搅拌8小时。减压浓
缩所得的混合物以得到残留物，将残留物用水(10mL)洗涤并用DCM(15mLx3)萃取。用盐
水(10mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到成为黄色固体的粗制产
+
品2-甲基-1,8-萘啶(768mg)。MS(ESI)m/z:145(M+H)。参见例如，Bioorg.Med.Chem.
Lett.,2005,15,2679-84。

[0787] (f)1,8-萘啶-2-醛

[0788]+

[0789] 参照通用步骤H-(a)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 159[M+H]。

[0790] (g)2-甲基-1,5-萘啶

[0791]

[0792] 将浓硫酸(14mL)、硼酸(1.55g,39mmol)、间硝基苯磺酸钠(11.30g,50mmol)和硫酸亚铁七水合物(0.90g,3.23mmol)的混合物室温搅拌。向该混合物添加甘油(8mL)，然后
添加3-氨基-6-甲基吡啶(2.79g,25mmol)和水(14mL)。将混合物在135°C下加热18小
时。将反应混合物冷却至室温，用4N氢氧化钠水溶液碱化至pH 8，用EtOAc(50mLx3)萃取。
合并有机萃取物，浓缩，柱层析纯化残留物得到成为浅褐色结晶固体的2-甲基-1,5-萘啶
+
(2.01g)。MS(ESI):m/z 145[M+H]。参见，例如，J.Med.Chem.2004,47,4494-4506。

[0793] (h)1,5-萘啶-2-醛

[0794]

[0795] 参照通用步骤H-(a)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 159[M+H]+。

[0796] (i)2,7-二甲基-1,8-萘啶和2,6-二甲基-1,5-萘啶

[0797]

[0798] 参照J.Org.Chem.1990,55,2838-2842制备该标题化合物。

[0799]

[0800] (j)3-氨基异烟酸乙酯

[0801] 向含于乙醇(36mL)和甲苯(36mL)的冰冷3-氨基异烟酸(8g,58mmol)悬浮液中添加浓硫酸(6.4mL)，然后将混合物搅拌24小时。减压去除溶剂，将残留物溶解于水中，用浓
+
氢氧化铵将溶液调节至pH 8，以得到3-氨基异烟酸乙酯(6.5g)。MS(ESI):m/z 167[M+H]。

[0802] (k)(3-氨基吡啶-4-基)甲醇

[0803] 参照通用步骤14-(l)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 125[M+H]+。

[0804] (l)3-氨基异烟碱醛

[0805] 参照通用步骤14-(m)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 123[M+H]+。参见，例如，Aust.J.Chem.,1993,46,987-93。

[0806] (m)2-甲基-1,7-萘啶

[0807] 参照通用步骤25-(e)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 145[M+H]+。

[0808] (n)1,7-萘啶-2-醛

[0809] 参照通用步骤H-(a)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 159[M+H]+。

[0810]

[0811] (o)2-甲基-8-硝基喹啉-7-胺

[0812] 向含于无水二甲亚砜(20mL)的2-甲基-8-硝基喹啉(1.88g,10mmol)和1,1,1-三甲基碘化肼(3.03g,15mmol)的溶液添加固体叔丁醇钾(3.36g,30mmol)。将混合
物室温搅拌1小时。然后将混合物倒入饱和氯化铵水溶液，并用EtOAc萃取。浓缩有机层，
通过柱层析纯化得到成为黄色固体的2-甲基-8-硝基喹啉-7-胺(300mg)。MS(ESI):m/z
+
204(M+H)。

[0813] (p)2-甲基喹啉-7,8-二胺+

[0814] 参照通用步骤L-(a)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 174(M+H)。

[0815] (q)9-甲基吡啶并[2,3-f]喹喔啉

[0816] 向含于乙醇(3mL)的2-甲基喹啉-7,8-二胺(255mg,1.48mmol)溶液添加乙二醛(103mg,1.78mmol)。将混合物室温搅拌2小时。然后将混合物浓缩得到成为黄色固体的
+
9-甲基吡啶并[2,3-f]喹喔啉(300mg)。MS(ESI):m/z196(M+H)。

[0817] (r)吡啶并[2,3-f]喹喔啉-9-醛+

[0818] 参照通用步骤H-(a)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 210(M+H)。

[0819]

[0820] (s)2-甲基-1,7-菲咯啉

[0821] 向含于发烟硫酸(12mL)和水(12mL)的3-硝基苯磺酸钠(2.88g,12.8mmol)混合物添加喹啉-5-胺(3.09g,21.4mmol)。搅拌该混合物并加热至105°C。历时15分钟逐
滴添加巴豆醛(3.00g,42.8mmol)。将所得混合物在105°C下搅拌16小时。然后将混合
物倒入冰(50g)中，用1N氢氧化钠水溶液将pH值调节为11。用EtOAc(3x20mL)萃取混合
物，用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物并减压浓缩。通过柱层析纯化残留物得到成为黄
色固体的2-甲基-1,7-菲咯啉(2.10g)。MS(ESI)m/z 195.1(M+H)+。

[0822] (t)2-(二溴甲基)-1,7-菲咯啉

[0823] 向含于四氯甲烷(20mL)的2-甲基-1,7-菲咯啉(582mg,3.0mmol)溶液添加N-溴琥珀酰亚胺(2.14g,12.0mmol)和2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(100mg)。将混合物回流搅
拌5小时。然后添加碳酸氢钠饱和水溶液(20mL)。用DCM(3x20mL)萃取所得混合物。用无
水硫酸钠干燥萃取物，减压浓缩得到成为黄色固体的2-(二溴甲基)-1,7-菲咯啉(1.2g)。
MS(ESI)m/z 350.9(M+H)+。

[0824] (u)1,7-菲咯啉-2-醛

[0825] 参照通用步骤25-(d)制备本标题化合物。MS(ESI)m/z 209.0(M+H)+。

[0826] 26.通用步骤O

[0827]

[0828] (a)3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮

[0829] 在0°C下缓慢用2-氧丙酸乙酯(11.22g,110mmol)溶液处理含于乙醇(500mL)的苯-1,2-二胺(10.8g,100mmol)溶液，将所得悬浮液在室温下搅拌1小时，然后过滤。收
集米白色固体(15.85g)。MS(ESI):m/z 161[M+H]+。

[0830] (b)2-甲氧基-3-甲基喹喔啉

[0831] 将含于甲苯(100mL)的3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮(3.2g,20mmol)、氧化银(5.56g,24mmol)和碘代甲烷(5.68g,40mmol)悬浮液加热至100°C达16小时。冷却至
室温后，过滤反应混合物，浓缩，通过柱层析纯化得到成为橙色固体的标题化合物(2.11g)。
MS(ESI):m/z 175[M+H]+。

[0832] (c)2-(2-(3-甲氧基喹喔啉-2-基)乙基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉

[0833] 参照通用步骤A-(c)制备本标题化合物。

[0834] 27.通用步骤P

[0835]

[0836] (a)2-硝基-1,4-双(三氟甲基)苯

[0837] 将含于发烟硫酸(20g)的1,4-双(三氟甲基)苯(10.06g,47mmol)冷却至0°C。小心添加发烟硝酸(8g)。将混合物加热至100°C，并搅拌1小时。添加发烟硝酸(6g)和发
烟硫酸(12g)，将混合物加热至110°C，并搅拌6小时。冷却至室温后，将混合物小心倒入
冰水(150g)，并用氯仿(100mLx3)萃取。用水(100mLx2)、10%氢氧化钠水溶液(100mLx2)，
然后再用水(100mLx2)洗涤合并的有机层。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩得到成
为油的2-硝基-1,4-双(三氟甲基)苯(3.3g)。

[0838] (b)2,5-双(三氟甲基)苯胺

[0839] 在室温下向含于甲醇(15mL)的2-硝基-1,4-双(三氟甲基)苯(3.3g,12.7mmol)溶液添加含于浓HCl(15mL)的SnCl2·2H2O(8.57g,38.1mmol)溶液，并将该混合物加热至
50°C，搅拌4小时。去除甲醇，用浓NaOH溶液碱化该水溶液至pH 10。用EtOAc(100mL)稀
释该悬浮液，将混合物室温搅拌30分钟，并过滤。丢弃固体，用盐水(50mL)洗涤滤出液，用
硫酸钠干燥，并过滤。浓缩该溶液得到成为黄色固体的2,5-双(三氟甲基)苯胺(2.5g)。
MS(ESI):m/z 230[M+H]+。

[0840] (c)2-硝基-3,6-双(三氟甲基)苯胺

[0841] 在0°C下向硫酸(10mL)中小心添加硝酸(7mL)。在0°C下历时20分钟分小份添加2,5-双(三氟甲基)苯胺(2g,8.7mmol)，将所得浆液在0°C至室温下搅拌3小
时。将混合物注入冰水(100mL)中，用氢氧化钠溶液碱化，并用EtOAc(80mLx3)萃取。用盐
水(80mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗制产物2-硝基-3,6-双
(三氟甲基)苯胺（含异构体），其可不经进一步纯化用于下一步骤(2.3g)。MS(ESI):m/z
275[M+H]+。

[0842] (d)3,6-双(三氟甲基)苯-1,2-二胺

[0843] 向含于甲醇(10mL)的2-硝基-3,6-双(三氟甲基)苯胺(2.3g,8.4mmol)溶液添加含于浓HCl(15mL)的SnCl2·2H2O(7.56g,33.6mmol)溶液。将混合物加热至50°C，并搅
拌2小时。真空去除甲醇，用氢氧化钠溶液碱化水溶液。用EtOAc(150mL)稀释悬浮液，将混
合物室温搅拌30分钟，并过滤。用盐水(100mL)洗涤滤出液，用硫酸钠干燥，并过滤。浓缩
该溶液得到粗制产物3,6-双(三氟甲基)苯-1,2-二胺(1.5g)。MS(ESI):m/z 245[M+H]+。

[0844] (e)2-甲基-5,8-双(三氟甲基)喹喔啉

[0845] 参照通用步骤25-(q)由2-氧丙醛在回流加热2小时后制备该标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.94(s,1H),8.14(d,1H,J=7.6Hz),8.10(d,1H,J=8.0Hz),2.87(s,3H)。
+
MS(ESI):m/z 281[M+H]。

[0846] (f)2-(2-(5,8-双(三氟甲基)喹喔啉-2-基)乙基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉

[0847] 参照通用步骤A-(c)制备本标题化合物。

[0848] 28.通用步骤Q

[0849]

[0850] (a)吡啶-2,5-二胺+

[0851] 参照通用步骤L-(a)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 110.1[M+H]。

[0852] (b)1,5-萘啶-2-胺

[0853] 将吡啶-2,5-二胺(5.2g,71%纯,33.9mmol)、甘油(15.6g,169.5mmol)、3-硝基苯磺酸钠(15.2g,67.8mmol)、硫酸(20mL)和水(30mL)的混合物加热至135°C并在该温
度下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入冰水(150g)中。用饱和氢氧化钠
水溶液将反应混合物的pH调节至9。然后用EtOAc(3x100mL)萃取该混合物。用硫酸钠干
燥萃取物，减压浓缩得到粗制产物。通过柱层析纯化该粗制产物得到成为黄色固体的2.0g
+
1,5-萘啶-2-胺。MS(ESI):m/z 146.1[M+H]。

[0854] (c)2-亚氨基-1,5-萘啶-1(2H)-胺2,4,6-三甲基苯磺酸酯+

[0855] 参照通用步骤N-(d)制备该标题化合物。MS(ESI):m/z 161.1[M+H]。

[0856] (d)2-(氯甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,5]萘啶+

[0857] 参照通用步骤N-(e)制备该标题化合物。MS(ESI):m/z 219.0[M+H]。

[0858] (e)(E)-2-(2-(喹喔啉-2-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,5]萘啶+

[0859] 参照通用步骤D-(c)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 325.1[M+H]。

[0860] (f)2-(2-(喹喔啉-2-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,5]萘啶盐酸盐

[0861] 向含于1N氢氧化钠水溶液(1mL)和甲醇(2mL)的(E)-2-(2-(喹喔啉-2-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,5]萘啶(32mg,0.099mmol)溶液添加Pd/C(10%,5mg)。
在氢气氛围下和室温下将混合物搅拌16小时。过滤该混合物，浓缩滤出液，通过反相制
备-HPLC纯化得到成为黄色固体的15mg 2-(2-(喹喔啉-2-基)乙基)-[1,2,4]三唑并
[1,5-a][1,5]萘啶。

[0862] 将含于在甲醇中的1N HCl的2-(2-(喹喔啉-2-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,5]萘啶(15mg,0.046mmol)溶液室温搅拌10分钟。减压去除溶剂得到成为黄
色固体的18mg 2-(2-(喹喔啉-2-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,5]萘啶盐酸盐。
+
MS(ESI):m/z 327.1[M+H]。

[0863] 29.通用步骤R

[0864]

[0865] (a)参照通用步骤D-(b)和D-(c)制备(E)-2-(2-(喹啉-2-基)乙烯基)-[1,2,4]+
三唑并[1,5-a][1,5]萘啶。MS(ESI):m/z 324.1[M+H]。(b)参照通用步骤A-(d)和
A-(h)制备2-(2-(喹啉-2-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a][1,5]萘啶。MS(ESI):m/
+
z 326.1[M+H]。

[0866] 30.通用步骤S

[0867]

[0868] (a)参照通用步骤25-(c)采用NBS制备2-(溴甲基)喹啉。MS(ESI):m/+
z=222.1[M+H]。(b)参照通用步骤D-(b)制备三苯基(喹啉-2-基甲基)溴化磷。
+
MS(ESI):m/z=404.1[M+H]。(c)参照通用步骤H-(b)制备(E)-2-(2-(喹啉-2-基)乙烯
+
基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f][1,6]萘啶。MS(ESI):m/z=324.1[M+H]。(d)参照通用步骤
Q-(f)制备2-(2-(喹啉-2-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f][1,6]萘啶。

[0869] 31.通用步骤T

[0870]

[0871] (a)1,4-二氟-2,3-二硝基苯：参照通用步骤P-(c)制备该标题化合物。+
MS(ESI):m/z 205[M+H]。(b)参照通用步骤L-(a)制备3,6-二氟苯-1,2-二胺。MS(ESI):m/
+
z 145[M+H]。(c)参照通用步骤25-(q)由2-氧丙醛制备5,8-二氟-2-甲基喹喔啉。
+
MS(ESI):m/z 181[M+H]。(d)参照通用步骤A-(c)在微波中200°C下加热3小时后制备
2-(2-(5,8-二氟喹喔啉-2-基)乙基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉。

[0872] 32.通用步骤U

[0873]

[0874] (a)参照通用步骤P-(c)制备1,4-二氯-2,3-二硝基苯。MS(ESI):m/z 238[M+H]+。+
(b)参照通用步骤P-(b)制备3,6-二氯苯-1,2-二胺。MS(ESI):m/z178[M+H]。(c)参照通
+
用步骤25-(q)由2-氧丙醛制备5,8-二氯-2-甲基喹喔啉。MS(ESI):m/z 213[M+H]。(d)
参照通用步骤A-(c)在微波中200°C下加热3小时后制备2-(2-(5,8-二氯喹喔啉-2-基)
乙基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉。

[0875] 33.通用步骤V

[0876]

[0877] (a)参照通用步骤D-(b)制备(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲基)三苯基氯化磷。MS(ESI):m/z 423[M]+。(b)参照通用步骤D-(c)制
备(E)-2-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙烯基)喹喔啉。
MS(ESI):m/z 303[M+H]+。(c)参照通用步骤A-(d)制备2-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三
唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙基)喹喔啉。参见，例如,Recueil des Travaux Chimiques
des Pays-Bas,1963,(82),988-995。

[0878] 34.通用步骤W

[0879]

[0880] (a)1-甲基-4-苯基-1H-咪唑

[0881] 参照通用步骤L-(d)制备该标题化合物。MS(ESI):m/z 159[M+H]+。

[0882] (b)1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-醛

[0883] 参照通用步骤14-(j)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 187[M+H]+。

[0884] (c)2-溴-6-(溴甲基)吡啶

[0885] 参照通用步骤25-(c)采用1当量NBS制备该标题化合物。MS(ESI):m/z250[M+H]+。

[0886] (d)((6-溴吡啶-2-基)甲基)三苯基溴化磷

[0887] 参照通用步骤D-(b)制备本标题化合物。

[0888] (e)2-溴-6-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙烯基)-吡啶

[0889] 参照通用步骤D-(c)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 340[M+H]+。

[0890] (f)2-(1H-咪唑-1-基)-6-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙烯基)吡啶

[0891] 在二甲基甲酰胺(2mL)中混合 2-溴-6-(2-(1-甲基 -4-苯基-1H- 咪唑-2-基)乙烯基)吡啶(102mg,0.3mmol)、咪唑(41mg,0.6mmol)、CuI(6mg,0.03mmol)和
K2CO3(124mg,0.9mmol)。将所得在微波中保持在160°C的恒定温度下溶液加热5小时。
采用反相柱层析纯化粗制产物得到2-(1H-咪唑-1-基)-6-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪
+
唑-2-基)-乙烯基)吡啶(57mg)。MS(ESI):m/z328[M+H]。

[0892] (g)2-(1H-咪唑-1-基)-6-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)吡啶

[0893] 参照通用步骤A-(d)制备该标题化合物。

[0894] 35.通用步骤X

[0895]

[0896] (a)6-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙烯基)-氰基吡啶

[0897] 向含于干DMF(3mL)的2-溴-6-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙烯基)吡啶(120mg,0.354mmol)溶液添加氰基锌(97mg,1.062mmol)和四(三苯基膦)钯(0)
(41mg,0.035mmol)。将混合物在微波中130°C下搅拌3小时。然后过滤残留物。浓缩滤
出液，通过反相柱层析纯化得到成为黄色固体的6-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)
+
乙烯基)-氰基吡啶(100mg)。MS(ESI):m/z 287[M+H]。

[0898] (b)6-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)-氰基吡啶

[0899] 参照通用步骤A-(d)制备该标题化合物。MS(ESI):m/z 289[M+H]+。

[0900] (c)6-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)吡啶酰胺

[0901] 在0°C下向含于二甲亚砜(2mL)的6-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)-氰基吡啶(10mg,0.035mmol)溶液添加碳酸钾(24mg,0.175mmol)和过氧化
氢(12mg,0.350mmol)。室温搅拌1小时后，用饱和NaHSO4(aq.)淬灭该混合物，并用
EtOAc(30mLx2)萃取。干燥有机相，减压浓缩。通过制备-HPLC纯化残留物得到白色固体
+
(3mg)。MS(ESI):m/z 307[M+H]。

[0902] 将固体溶解于3mL HCl/MeOH，并室温搅拌1小时。减压浓缩该混合物得到黄色固+
体(3.3mg)。MS(ESI):m/z 307[M+H]。

[0903] 36.通用步骤Y

[0904]

[0905] (a)参照通用步骤F-(g)制备6-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙烯+
基)-2,4'-双吡啶。MS(ESI):m/z 339[M+H]。(b)参照通用步骤A-(d)和N-(h)制备
6-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)-2,4'-双吡啶盐酸盐。MS(ESI):m/z
+
341[M+H]。

[0906] 37.通用步骤Z

[0907]

[0908] (a)参照通用步骤D-(c)制备(E)-2-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5a]吡嗪-2-基)乙烯基)-1,7-菲咯啉和(E)-9-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
+
嗪-2-基)乙烯基)吡啶并[2,3-f]喹喔啉。MS(ESI):m/z 353[M+H]。(b)参照通用步
骤A-(d)制备2-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙基)-1,7-菲
+
咯啉。MS(ESI):m/z 355[M+H]。(c)参照通用步骤F-(f)和14-(m)制备9-(2-(5,8-二甲
基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙基)吡啶并[2,3-f]喹喔啉。

[0909] 38.通用步骤AA

[0910]

[0911] (a)参照通用步骤Q-(b)制备1,7-萘啶-8-胺。MS(ESI):m/z 146.1[M+H]+。(b)参照通用步骤N-(d)制备8-亚氨基-1,7-萘啶-7(8H)-胺2,4,6-三甲基苯磺酸酯。
+
MS(ESI):m/z 161.1[M+H]。(c)参照通用步骤N-(e)制备2-(氯甲基)-[1,2,4]三唑并
+
[1,5-h][1,7]萘啶。MS(ESI):m/z 219.0[M+H]。(d)参照通用步骤D-(b)制备([1,2,4]
+
三唑并[1,5-h][1,7]萘啶-2-基甲基)三苯基氯化磷。MS(ESI):m/z 445[M]。(e)参照通
用步骤D-(c)制备(E)-2-(2-(喹啉-2-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-h][1,7]萘啶
和(E)-2-(2-(喹喔啉-2-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-h][1,7]萘啶。MS(ESI):m/z
+
324.1[M+H]。(f)参照通用步骤A-(d)和N-(h)制备2-(2-(喹啉-2-基)乙基)-[1,2,4]
三唑并[1,5-h][1,7]萘啶盐酸盐和2-(2-(喹喔啉-2-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-h]
[1,7]萘啶盐酸盐。

[0912] 39.通用步骤BB

[0913]

[0914] (a)参照合成步骤21采用6M HCl并在微波反应器中140°C下加热后制备2-(2-(喹啉-2-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-h]喹啉和2-(2-(喹喔啉-2-基)乙基)-3H-咪
+
唑并[4,5-h]喹啉。MS(ESI):m/z 326[M+H]。(b)参照通用步骤L-(d)（以THF作为溶剂）
和通用步骤N-(h)制备3-甲基-2-(2-(喹啉-2-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-h]喹啉和
3-甲基-2-(2-(喹喔啉-2-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-h]喹啉盐酸盐。

[0915] 40.通用步骤CC

[0916]

[0917] (a)参照通用步骤H-(a)制备喹喔啉-2-醛。MS(ESI):m/z 159.1[M+H]+。(b)参照通用步骤A-(c)和N-(h)制备2-(2-(喹喔啉-2-基)乙基)-1,10-菲咯啉盐酸盐。

[0918] 41.通用步骤DD

[0919]

[0920] (a)参照通用步骤25-(c)采用1当量NBS制备2-(溴甲基)喹啉。MS(ESI):m/z+
221[M+H]。(b)参照通用步骤D-(b)制备三苯基(喹啉-2-基甲基)溴化磷。MS(ESI):m/z
+
404[M]。(c)参照通用步骤D-(c)制备(E)-2-(2-(喹啉-2-基)乙烯基)-1,10-菲咯啉。
+
MS(ESI):m/z 334.1[M+H]。(b)参照通用步骤F-(f)和N-(h)制备2-(2-(喹啉-2-基)
乙基)-1,10-菲咯啉盐酸盐。

[0921] 42.通用步骤EE

[0922]

[0923] (a)8-甲氧基喹啉-2-醛

[0924] 参照通用步骤H-(a)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 188.1[M+H]+。

[0925] (b)(E)-3-(8-甲氧基喹啉-2-基)丙烯酸

[0926] 向含于四氢呋喃(80mL)的氢化钠(60%)(0.8mg,20.0mmol)悬浮液在0°C下逐滴添加2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(2.65mg,12mmol)。添加完成后，将混合物在0°C
下搅拌30分钟。然后在50分钟的期间内逐滴添加含于四氢呋喃(20mL)的8-甲氧基喹
啉-2-醛(1.87g,10.0mmol)溶液。将混合物在0°C下搅拌1小时。向该溶液小心添加含
于水(20mL)的氢氧化锂水合物(1.26g,30.0mmol)溶液。将所得混合物在室温下搅拌过夜。
减压浓缩该反应混合物。向该残留物添加水(20mL)，然后用1N氯化氢溶液将水层的pH调
节至4。通过过滤收集沉淀物，然后真空干燥得到成为白色固体的1.9g产物。MS(ESI):m/
+
z 230.1[M+H]。

[0927] (c)3-(8-甲氧基喹啉-2-基)丙酸

[0928] 参照通用步骤Q-(f)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 232.1[M+H]+。

[0929] (d)2-(2-(8-甲氧基喹啉-2-基)乙基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-h]喹啉和2-(2-(8-甲氧基喹啉-2-基)乙基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉

[0930] 将3-(8-甲氧基喹啉-2-基)丙酸(116mg,0.5mmol)和甲基喹啉-7,8-二胺(260mg,1.5mmol)或甲基喹啉-5,6-二胺(70mg,0.4mmol)的混合物在160°C下和氮气下
搅拌1小时。冷却至室温后，通过柱层析纯化残留物。

[0931] 43.通用步骤FF

[0932]

[0933] (a)(8-甲氧基喹啉-2-基)甲醇

[0934] 参照通用步骤18-(a)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 190.1[M+H]+。

[0935] (b)2-(氯甲基)-8-甲氧基喹啉

[0936] 将含于二氯化硫(20mL)的(8-甲氧基喹啉-2-基)甲醇(1.0g,5.3mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(39mg,0.53mmol)的混合物室温搅拌2小时。浓缩反应混合物并添加冰
水。用10N氢氧化钠溶液将水层的pH调节至7。用DCM(30mLx3)萃取混合物。用无水硫
酸钠干燥合并的有机层，浓缩，柱层析纯化得到成为黄色固体的0.66g产物。MS(ESI):m/z
208.0[M+H]+。

[0937] (c)((8-甲氧基喹啉-2-基)甲基)三苯基氯化磷

[0938] 参照通用步骤D-(b)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 434.2[M]+。

[0939] (d)(E)-2-(2-(8-甲氧基喹啉-2-基)乙烯基)-1,10-菲咯啉

[0940] 参照通用步骤D-(c)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 364.1[M+H]+。

[0941] (e)2-(2-(8-甲氧基喹啉-2-基)乙基)-1,10-菲咯啉参照通用步骤F-(f)制备本标题化合物。

[0942] 44.通用步骤GG

[0943]

[0944] (a)吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯

[0945] 向含于DCM(150mL)的吡啶-4-胺(2.35g,25.0mmol)溶液添加二碳酸二叔丁酯(5.40g,25.0mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。减压去除该溶剂。通过柱层析纯化残
+
留物得到成为白色固体的3.6g产物。MS(ESI):m/z195.1[M+H]。

[0946] (b)3-甲酰基吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯

[0947] 参照通用步骤A-(b)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 223.1[M+H]+。

[0948] (c)4-氨基烟碱醛

[0949] 参照通用步骤N-(a)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 123.1[M+H]+。

[0950] (d)2-甲基-1,6-萘啶

[0951] 参照通用步骤25-(e)制备该标题化合物。MS(ESI):m/z 145.1[M+H]+。

[0952] (e)1,6-萘啶-2-醛

[0953] 参照通用步骤H-(a)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 177.1[M+H]+。

[0954] (f)(E)-3-(1,6-萘啶-2-基)丙烯酸

[0955] 参照通用步骤EE-(b)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 201.1[M+H]+。

[0956] (g)3-(1,6-萘啶-2-基)丙酸

[0957] 将含于1N氢氧化钠水溶液(8mL)的(E)-3-(1,6-萘啶-2-基)丙烯酸(300mg,1.50mmol)和Pd/C(30mg,10%)的混合物在H2下室温搅拌8小时，然后过滤。用1N氯
化氢水溶液将溶液酸化至pH4。通过过滤收集沉淀物，真空干燥得到成为黄色固体的220mg
+
产物。MS(ESI):m/z 203.1[M+H]。

[0958] (h)2-(2-(1,6-萘啶-2-基)乙基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-h]喹啉盐酸盐

[0959] 参照合成步骤21和通用步骤N-(h)制备本标题化合物。MS(ESI):m/+
z340.1[M+H]。

[0960] 45.通用步骤HH

[0961]

[0962]

[0963] (a)2,5-二甲基吡啶N-氧化物

[0964] 将含于乙酸(25mL)的2,5-二甲基吡啶(12.5g,0.12mol)和30%过氧化氢(30mL)的混合物在90°C下搅拌48小时。用水(50mL)稀释反应混合物并浓缩至约25mL的体积。
用固体碳酸钠中和浓缩溶液，用DCM(100mLx3)萃取，用无水硫酸钠干燥，并浓缩得到成为
+
黄色油的14.4g产物。MS(ESI):m/z 124.1[M+H]。

[0965] (b)2,5-二甲基-4-硝基吡啶N-氧化物

[0966] 在0°C下向75mL浓硫酸逐滴添加2,5-二甲基吡啶N-氧化物(10g,0.08mol)。向该混合物添加5.6mL发烟硝酸(0.13mol)。将混合物在90°C下加热6小时，冷却，倾倒
在500mg冰上，并用120mL 50%氢氧化钠溶液中和。用DCM(250mLx5)萃取该溶液，用无水
硫酸钠干燥合并的有机相，浓缩得到7.0g成为黄色固体的粗制产物，其可不经进一步纯化
+
用于下一步骤。MS(ESI):m/z 169.1[M+H]。

[0967] (c)2,5-二甲基吡啶-4-胺

[0968] 在氢气和60°C下将含于乙酸(60mL)的2,5-二甲基-4-硝基吡啶N-氧化物(7.0g,41.7mmol)和10% Pd/C(1.2g)的混合物搅拌18小时。冷却该溶液，过滤，用水
(100mL)稀释。用固体碳酸钠中和水性混合物。用DCM(250mLx5)萃取该溶液，用无水硫酸
+
钠干燥合并的有机相，浓缩得到成为黄色固体的4.6g产物。MS(ESI):m/z 123.1[M+H]。

[0969] (d)3-溴-2,5-二甲基吡啶-4-胺

[0970] 将含于48%溴化氢水溶液(40mL)的2,5-二甲基吡啶-4-胺(3.57g,29.3mmol)混合物加热至75°C。然后历时30分钟逐滴添加15%过氧化氢(7mL)。将反应混合物在75°C
下搅拌1小时，并减压浓缩。用1N氢氧化钠溶液将溶液的pH调节至9。用DCM(250mLx3)
萃取水性混合物，用饱和氯化钠溶液(250mLx1)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，浓缩得
+
到成为黄色固体的5.0g产物。MS(ESI):m/z 203.1[M+H]。

[0971] (e)(E)-3-(4-氨基-2,5-二甲基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯

[0972] 将含于DMF(50mL)的3-溴-2,5-二甲基吡啶-4-胺(5.0g,25mmol)、丙烯酸乙酯(5.0g,50mmol)、双乙酸钯(1.12g,5.0mmol)、PPh3(3.28g,12.5mmol)和NEt3(7.6g,75mmol)
的混合物在微波反应器中150°C下加热2小时。冷却反应混合物，用水(100mL)稀释，用
DCM(250mLx3)萃取。用饱和氯化钠溶液(100mLx3)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，浓
+
缩，并通过柱层析纯化得到成为黄色固体的5.0g产物。MS(ESI):m/z 221.2[M+H]。

[0973] (f)5,8-二甲基-1,6-萘啶-2(1H)-酮

[0974] 将含于乙醇(100mL)的(E)-3-(4-氨基-2,5-二甲基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(5g,22.7mmol)和乙酸钠(6.2g,91mmol)的混合物加热至80°C达2小时。浓缩反应混合
物并用水(50mL)稀释。用EtOAc(100mLx3)萃取水相，用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机
+
层，用硫酸钠干燥，浓缩得到成为黄色固体的2.3g产物。MS(ESI):m/z 175.1[M+H]。

[0975] (g)2-溴-5,8-二甲基-1,6-萘啶

[0976] 将5,8-二甲基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(2.1g,12mmol)和磷酰三溴(5g)的混合物加热至110°C达1小时，冷却，用冰水稀释，用饱和碳酸氢钠溶液中和。用DCM(100mLx3)
萃取水相，用硫酸钠干燥合并的有机层，通过柱层析纯化得到成为淡黄色固体的0.63g产
+
物。MS(ESI):m/z 237.0[M+H]。

[0977] (h)(E)-3-(5,8-二甲基-1,6-萘啶-2-基)丙烯酸乙酯

[0978] 将含于N,N-二甲基甲酰胺(5mL) 的2- 溴-5,8-二甲基 -1,6-萘啶(0.63g,2.7mmol)、丙烯酸乙酯(0.53g,5.4mmol)、双乙酸钯 (121mg,0.5mmol)、
PPh3(0.35g,1.4mmol)和NEt3(0.82g,8.1mmol)的混合物在微波反应器中150°C下加热1
小时。用水(20mL)稀释反应混合物，用EtOAc(50mLx3)萃取。用饱和氯化钠溶液(50mLx3)
洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩得到成为黄色固体的0.6g粗制产物，其可不经进
+
一步纯化用于下一步骤。MS(ESI):m/z 257.1[M+H]。

[0979] (i)3-(5,8-二甲基-1,6-萘啶-2-基)丙酸

[0980] 参照通用步骤Q-(f)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 231.1[M+H]+。

[0981] (j)2-(2-(5,8-二甲基-1,6-萘啶-2-基)乙基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-h]喹啉

[0982] 参照通用步骤EE-(d)采用多磷酸在170°C下加热1小时后制备该标题化合物。

[0983] (k)2-(2-(5,8-二甲基-1,6-萘啶-2-基)乙基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉

[0984] 参照通用步骤EE-(d)采用多磷酸在170°C下加热1小时后制备该标题化合物。

[0985] (l)2-(2-(5,8-二甲基-1,6-萘啶-2-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉

[0986]

[0987] 参照通用步骤EE-(d)采用多磷酸在170°C下加热1小时后制备该标题化合物。

[0988] (m)2-(2-(5,8-二甲基-1,6-萘啶-2-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f][1,6]萘啶

[0989]

[0990] 参照通用步骤N-(e)制备该标题化合物。

[0991] 46.通用步骤II

[0992]

[0993] (a)5-硝基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪

[0994] 在180°C下向含于二甲基甲酰胺(80mL)的2-氨基-3-硝基苯酚(15.0g,97mmol)和1,2-二溴乙烷(29.1g,155mmol)的溶液添加KOH(10.9g,194mmol)。在200°C下搅拌
2天后，将混合物倒入150g水中。减压浓缩该混合物。采用柱层析纯化粗制产物得到成为
+
红色固体的标题化合物(2.50g)。MS(ESI):m/z 181[M+H]。

[0995] (b)3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-5-胺

[0996] 参照通用步骤L-(a)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 151[M+H]+。

[0997] (c)9-甲基-2,3-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[2,3-h]喹啉

[0998] 参照通用步骤25-(a)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 201[M+H]+。

[0999] (d)1-(9-甲基-2,3-二氢-[1,4]噁嗪并[2,3-h]喹啉-1-基)乙酮

[1000] 向含于DCM(5mL) 的9-甲基-2,3-二氢-1H-[1,4]噁嗪并 [2,3-h]喹啉(200mg,1.0mmol)和NEt3(304mg,3.0mmol)的溶液室温添加乙酰氯(157mg,2.0mmol)。室
温搅拌1小时后，用水(10mLx3)洗涤该混合物。用无水Na2SO4干燥有机相并过滤。浓缩滤
+
出液得到成为黄色固体的标题化合物(170mg)。MS(ESI):m/z 243[M+H]。

[1001] (e)1-乙酰基-2,3-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[2,3-h]喹啉-9-醛

[1002] 参照通用步骤H-(a)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 257[M+H]+。

[1003] (f)(E)-1-(9-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙烯基)-2,3-二氢-[1,4]噁嗪并[2,3-h]喹啉-1-基)乙酮

[1004] 参照通用步骤D-(c)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 401[M+H]+。

[1005] (g)1-(9-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙基)-2,3-二氢-[1,4]噁嗪并[2,3-h]喹啉-1-基)乙酮

[1006] 参照通用步骤A-(d)制备该标题化合物。MS(ESI):m/z 403[M+H]+。

[1007] (h)9-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙基)-2,3-二氢-1H-[1,4]噁嗪并[2,3-h]喹啉

[1008] 向含于甲醇(1mL)的1-(9-(2-(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙基)-2,3-二氢-[1,4]噁嗪并[2,3-h]喹啉-1-基)乙酮(10mg,0.025mmol)
溶液室温添加2M NaOH(0.05mL,0.1mmol)。在100°C下搅拌12小时后，去除溶剂。采用
反相柱层析纯化粗制产物(7mg)。

[1009] 47.通用步骤JJ

[1010]

[1011] (a)6-氯-8-甲基喹啉

[1012] 参照通用步骤Q-(b)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 178[M+H]+。

[1013] (b)6-氯-8-甲基-5-硝基喹啉

[1014] 参照通用步骤P-(c)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 223[M+H]+。

[1015] (c)N,8-二甲基-5-硝基喹啉-6-胺

[1016] 将作为在乙醇(30mL)中的溶液的含于甲酰胺的6-氯-8-甲基-5-硝基喹啉(420mg,1.9mmol)混合物加热至80°C，并搅拌1小时。减压浓缩后，用DCM(50mL)萃取反
应混合物。用水(20mLx2)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，减压浓缩得到成为黄色固体的410mg
+
N,8-二甲基-5-硝基喹啉-6-胺。MS(ESI):m/z 218[M+H]。

[1017] (d)N6,8-二甲基喹啉-5,6-二胺

[1018] 参照通用步骤L-(a)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 188[M+H]+。

[1019] (e)3,5-二甲基-2-(2-(喹啉-2-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉盐酸盐

[1020] 参照合成步骤21（采用微波反应器）和通用步骤N-(h)制备本标题化合物。+
MS(ESI):m/z 353[M+H]。

[1021] 48.通用步骤KK

[1022]+

[1023] (a)参照通用步骤Q-(b)制备6-氯-7-甲基喹啉。MS(ESI):m/z 178[M+H]。(b)+
参照通用步骤P-(c)制备6-氯-7-甲基-5-硝基喹啉。MS(ESI):m/z223[M+H]。(c)参照
+
通用步骤JJ-(c)制备N,7-二甲基-5-硝基喹啉-6-胺。MS(ESI):m/z 218[M+H]。(d)参
6 +
照通用步骤L-(a)制备N,7-二甲基喹啉-5,6-二胺。MS(ESI):m/z 188[M+H]。(e)参照
合成步骤21（采用微波反应器）和通用步骤N-(h)制备3,4-二甲基-2-(2-(喹啉-2-基)
+
乙基)-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉盐酸盐。MS(ESI):m/z 353[M+H]。

[1024] 49.通用步骤LL

[1025]

[1026] (a)参照通用步骤L-(a)制备喹啉-8-胺。MS(ESI):m/z 145[M+H]+。(b)参照通+
用步骤25-(a)制备2-甲基-1,10-菲咯啉。MS(ESI):m/z 195[M+H]。(c)参照通用步骤
A-(c)制备(E)-2-(2-(3-甲基-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉-2-基)乙烯基)-1,10-菲咯啉。
+
MS(ESI):m/z 388[M+H]。(d)参照通用步骤F-(f)和N-(h)制备2-(2-(3-甲基-3H-咪唑
+
并[4,5-f]喹啉-2-基)乙基)-1,10-菲咯啉盐酸盐。MS(ESI):m/z 390[M+H]。

[1027] 50.通用步骤MM

[1028]

[1029] (a)参照通用步骤A-(c)制备2,5-二甲基-3-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪+
唑-2-基)乙烯基)吡嗪。MS(ESI):m/z 291[M+H]。(b)参照通用步骤Q-(f)和N-(h)制
备2,5-二甲基-3-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)乙基)吡嗪盐酸盐。MS(ESI):m/
+
z 293.1[M+H]。

[1030] 51.通用步骤NN

[1031]

[1032] (a)1-甲基-1H-咪唑-2-醛+

[1033] 参照通用步骤A-(b)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 111.1[M+H]。

[1034] (b)2-(1,3-二氧戊环-2-基)-1-甲基-1H-咪唑

[1035] 将1-甲基-1H-咪唑-2-醛(24g,218mmol)、p-TsOH(16.2g,87mmol)、乙二醇(27g,437mmol)和甲苯(700mL)的混合物在Dean-Stark装置中加热至120°C达16小
时。然后将混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液在0°C下将pH调节至9，并用
EtOAc(500mLx2)萃取该混合物。用水(200mL)和盐水(100mL)洗涤有机层，干燥，过滤，然
+
后浓缩得到红色的油(12g)。MS(ESI):m/z 155.1[M+H]。

[1036] (c)4,5-二溴-2-(1,3-二氧戊环-2-基)-1-甲基-1H-咪唑

[1037] 将 2-(1,3- 二氧戊环 -2- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 (9g,58.4mmol)、NBS(20.8g,116.8mmol)、2,2'-偶氮基双(2-甲基丙腈)(478mg,2.92mmol)和氯仿(200mL)
的混合物在N2下加热至62°C达16小时。将混合物冷却至室温，过滤，并浓缩；通过柱层
+
析纯化残留物得到浅黄色固体(3.6g)。MS(ESI):m/z 313[M+H]。

[1038] (d)4-溴-2-(1,3-二氧戊环-2-基)-1-甲基-1H-咪唑

[1039] 向含于干THF(20mL)的4,5-二溴-2-(1,3-二氧戊环-2-基)-1-甲基-1H-咪唑(1g,3.2mmol)溶液在-68°C下历时30分钟逐滴添加n-BuLi（2.5M含于己
烷,1.28mL,3.2mmol）。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时，然后历时1小时升温至
室温。在0°C下缓慢添加10mL水以淬灭反应。用EtOAc(50mLx2)萃取残留物，用水
(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机层，干燥，并浓缩得到黄色油(678mg)。MS(ESI):m/z
+
233[M+H]。

[1040] (e)5-(2-(1,3-二氧戊环-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-乙基吡啶+

[1041] 参照通用步骤F-(g)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 245[M+H]。

[1042] (f)1-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-醛

[1043] 将5-(2-(1,3-二氧戊环-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-乙基吡啶(140mg,0.571mmol)、DCM(5mL)和4N HCl(5mL)的混合物加热至45°C达16小时。然后将
混合物冷却至室温，在0°C下用饱和碳酸氢钠溶液将pH调节至6，浓缩混合物以得到粗制
产物。添加30mL CH3CN，并过滤混合物。然后浓缩滤出液提供白色固体(90mg)。MS(ESI):m/
+
z 202.1[M+H]。

[1044] (g)2-(2-(1-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基)乙基)喹喔啉盐酸盐

[1045] 参照通用步骤A-(c)和N-(h)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 293.1[M+H]+。

[1046] 52.通用步骤OO

[1047]

[1048] (a)参照通用步骤A-(c)制备(E)-2-(2-(1-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基)乙烯基)-1,5-萘啶。(b)参照通用步骤A-(d)和N-(h)制备2-(2-(1-甲
基-4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-1,5-萘啶盐酸盐。

[1049] 53.通用步骤PP

[1050]

[1051] (a)5,6-二甲基吡嗪-2-羧酸

[1052] 向含于甲醇(63mL)的2,3-二氨基丙酸盐酸盐(1g,7.11mmol)溶液在10°C下添加氢氧化钠(1.42g,28.4mmol)，然后将混合物用N2脱气。30分钟后，添加联乙酰
(612mg,7.11mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌3小时。将干空气通过该反应混
合物16小时。然后减压去除溶剂，将残留物溶解在水(7mL)中，在0°C下用浓HCl缓慢
将溶液调节至pH 2，并过滤混合物。该黄色固体(580mg)不经进一步纯化用于下一步骤。
+
MS(ESI):m/z 153.1[M+H]。

[1053] (b)5,6-二甲基吡嗪-2-羧酸盐酸甲酯

[1054] 向含于甲醇(20mL)的5,6-二甲基吡嗪-2-羧酸(580mg,3.82mmol)溶液在0°C下缓慢添加亚硫酰氯(1.82g,15.3mmol)，并将混合物搅拌2小时，然后加热至回流达16小
时。然后见反应物冷却至室温，浓缩得到成为黄色固体的粗制产物(700mg)。MS(ESI):m/z
+
167.1[M+H]。

[1055] (c)(5,6-二甲基吡嗪-2-基)甲醇

[1056] 向含于水(10mL)的5,6-二甲基吡嗪-2-羧酸盐酸甲酯(340mg,1.68mmol)溶液在0°C下分5份添加硼氢化钠(320mg,8.4mmol)。然后将混合物升温至室温，并搅拌16小时。
减压去除溶剂，添加氯仿(30mL)，过滤混合物，减压浓缩滤出液得到米白色固体(125mg)。
+
MS(ESI):m/z 139.1[M+H]。

[1057] (d)5-(氯甲基)-2,3-二甲基吡嗪盐酸盐

[1058] 参照通用步骤FF-(b)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 157.1[M+H]+。

[1059] (e)((5,6-二甲基吡嗪-2-基)甲基)三苯基氯化磷

[1060] 参照通用步骤D-(b)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 383.1[M-Cl]+。

[1061] (f)2,3-二甲基-5-(2-(1-甲基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基)乙烯基)吡嗪

[1062] 参照通用步骤D-(c)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 292.1[M+H]+。

[1063] (g)2,3-二甲基-5-(2-(1-甲基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基)乙基)吡嗪

[1064] 参照通用步骤Q-(f)制备本标题化合物。参见，例如,Chem.Ber.,1967,100,555-559。

[1065] 54.通用步骤QQ

[1066]

[1067] (a)参照通用步骤25-(c)采用1当量的NCS制备2-(氯甲基)-1,5-萘啶和2-(氯+
甲基)-1,8-萘啶。MS(ESI):m/z 179[M+H]。(b)参照通用步骤D-(b)制备((1,5-萘
啶-2-基)甲基)三苯基氯化磷和((1,8-萘啶-2-基)甲基)三苯基氯化磷。MS(ESI):m/z
+
405[M-Cl]。(c)参照通用步骤D-(c)制备2-(2-(1,5-萘啶-2-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑
并[5,1-f]-[1,6]萘啶和2-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f][1,6]
+
萘啶。MS(ESI):m/z 325[M+H]。(d)参照通用步骤Q-(f)制备2-(2-(1,5-萘啶-2-基)
乙基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f]-[1,6]萘啶和2-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙基)-[1,2,4]
三唑并[5,1-f][1,6]萘啶。

[1068] 55.通用步骤RR

[1069]

[1070] (a)N-氧化物-2-溴吡啶

[1071] 向含于DCM(60mL)的2-溴吡啶(4.74g,30.0mmol)混合物添加3-氯苯并过氧酸(7.22g,42.0mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。添加水(200mL)，并以DCM(200x3mL)
萃取该混合物。分离有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩该溶液。通过柱层析纯化粗制
+
产物。所得产物(5.06g)为白色固体。MS(ESI):m/z 172,174[M+H]。

[1072] (b)N-氧化物-2-溴-4-硝基吡啶

[1073] 向含于发烟硫酸(100mL)的N-氧化物-2-溴吡啶(5.06g,29.6mmol)溶液在0°C下添加发烟硝酸(2.84g,44.4mmol)。将所得混合物加热至135°C。在该温度下搅拌3小
时后，添加发烟硝酸(0.95g,14.8mmol)，并将混合物搅拌1小时。将混合物冷却至室温，并
倒在冰水(300mL)上。用EtOAc(300mLx2)萃取水层。用饱和碳酸氢钠(200mLx5)洗涤合
+
并的有机层。减压浓缩有机相，获得褐色固体(2.73g)。MS(ESI):m/z 219,221[M+H]。

[1074] (c)N2-苯甲基吡啶-2,4-二胺

[1075] 参照通用步骤L-(a)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 200[M+H]+。

[1076] (d)N-苯甲基-2-甲基-1,6-萘啶-5-胺

[1077] 参照通用步骤25-(a)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 250[M+H]+。

[1078] (e)2-甲基-1,6-萘啶-5-胺

[1079] 将N-苯甲基-2-甲基-1,6-萘啶-5-胺(1.42g,5.7mmol)溶解于硫酸(6mL)和水(3mL)中。将溶液加热至130°C，并搅拌3小时。将反应混合物倒在冰水上，用氢氧化钠
中和调节pH至8-10。然后减压浓缩该溶液。将固体在乙醇(30mLx2)中研碎并过滤。将滤
+
出液浓缩至干燥并通过反相柱层析纯化，获得褐色固体(485mg)。MS(ESI):m/z 160[M+H]。

[1080] (f)6-氨基-2-甲基-1,6-萘啶-5(6H)-亚胺鎓

[1081] 参照通用步骤N-(d-e)制备该标题化合物。MS(ESI):m/z 233[M+H]+。

[1082] (g)((8-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f][1,6]萘啶-2-基)甲基)三苯基氯化磷

[1083] 参照通用步骤D-(b)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 459[M+H]+。

[1084] (h)(E)-2-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙烯基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f][1,6]萘啶

[1085] 参照通用步骤D-(c)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 339[M+H]+。

[1086] (i)2-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f][1,6]萘啶

[1087] 参照通用步骤Q-(f)制备本标题化合物。

[1088] (j)2-(2-(1,5-萘啶-2-基)乙基)-8-甲基-[1,2,4]三唑并[5,1-f][1,6]萘啶

[1089] 参照通用步骤D-(c)和Q-(f)制备本标题化合物。参见，例如,J.Mol.Structure,1997,415,53-63。

[1090] 56.通用步骤SS

[1091]

[1092] (a)5-氯-1,6-萘啶

[1093] 将含于三氯磷酸(50mL)的1,6-萘啶-5(6H)-酮(3.2g,21.9mmol)溶液在100°C下搅拌过夜。真空去除溶剂。将残留物冷却至0°C。添加氢氧化钠（饱和水溶液）以将pH
调节至9。用EtOAc(200mLx3)萃取该混合物。用硫酸钠干燥合并的有机层，并真空浓缩得
到成为黄色固体的3.3g粗制产物。MS(ESI):m/z 165[M+H]+。

[1094] (b)5-叠氮基-1,6-萘啶

[1095] 向含于DMF(40mL)的5-氯-1,6-萘啶(3.3g,20.1mmol)溶液添加叠氮化钠(6.0g,88.5mmol)。将混合物在80°C下搅拌过夜。将混合物注入水中(120mL)。用
EtOAc(150mLx4)萃取水相。用盐水(100mLx3)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩
得到成为褐色固体的3.4g粗制产物。MS(ESI):m/z 172[M+H]+。

[1096] (c)1,6-萘啶-5-胺

[1097] 向含于甲醇(40mL)的5-叠氮基-1,6-萘啶(3.4g,19.9mmol)悬浮液添加盐酸(30mL)。添加氯化亚锡二水合物(22.5g,99.5mmol)。将混合物在75°C下搅拌3.5小时。
形成黄色沉淀物。过滤该混合物得到黄色固体。将固体悬浮于EtOAc(200mL)中。添加氢氧
化钠（饱和水溶液）调节pH至9。形成白色沉淀物。过滤混合物，用EtOAc(200mL×6)萃取
滤除液。用硫酸钠干燥有机相，减压浓缩得到成为黄色固体的2.0g粗制产物。MS(ESI):m/
z146[M+H]+。

[1098] (d)6-氨基-1,6-萘啶-5(6H)-亚胺鎓2,4,6-三甲基苯磺酸酯

[1099] 参照通用步骤N-(d)制备该标题化合物。MS(ESI):m/z 161[M+H]+。

[1100] (e)2-(氯甲基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f][1,6]萘啶

[1101] 参照通用步骤N-(e)制备该标题化合物。MS(ESI):m/z 219[M+H]+。

[1102] (f)([1,2,4]三唑并[5,1-f][1,6]萘啶-2-基甲基)三苯基氯化磷

[1103] 参照通用步骤D-(b)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 445[M]+。

[1104] (g)(E)-2-(2-(6-甲基-1,8-萘啶-2-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f][1,6]萘啶

[1105] 参照通用步骤D-(c)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 339[M+H]+。

[1106] (h)2-(2-(6-甲基-1,8-萘啶-2-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f][1,6]萘啶盐酸盐

[1107] 参照通用步骤A-(d)和N-(h)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 341[M+H]+。

[1108] (i)2-(2-(6-氟-1,8-萘啶-2-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f][1,6]萘啶盐酸盐

[1109] 参照通用步骤D-(c)、A-(d)和N-(h)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z+
345[M+H]。

[1110] (j)2-(2-(6-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f][1,6]萘啶盐酸盐

[1111] 参照通用步骤D-(c)、A-(d)和N-(h)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z+
395[M+H]。

[1112] 57.通用步骤TT

[1113]

[1114] (a)3-溴-2-氧丁酸乙酯

[1115] 向含于EtOAc(500mL)的CuBr2(20.6g,92.3mmol)悬浮液添加含于250mL氯仿的2-氧丁酸乙酯(4.0g,30.7mmol)溶液。回流加热该混合物18小时，冷却，并通过短硅胶垫
过滤。减压去除溶剂以得到成为浅绿色液体的产物(3.8g)。

[1116] (b)3-甲基咪唑并[2,1-f][1,6]萘啶-2-羧酸甲酯

[1117] 向含于四氢呋喃(25mL)的1,6-萘啶-5-胺(700mg,4.83mmol)溶液添加3-溴-2-氧丁酸乙酯(1.51g,7.24mmol)。将混合物回流搅拌36小时。然后减压浓缩该混
+
合物，并通过柱层析纯化得到成为黄色固体的740mg产物。MS(ESI):m/z 256.1[M+H]。

[1118] (c)(3-甲基咪唑并[2,1-f][1,6]萘啶-2-基)甲醇

[1119] 将含于DCM(8mL) 的3-甲基咪唑并 [2,1-f][1,6]萘啶 -2-羧酸甲酯(100mg,0.39mmol)溶液冷却至0°C。历时10分钟逐滴添加二异丁基氢化铝(1M含于环己
烷,1.2mL,1.2mmol)。然后将混合物在0°C下搅拌1小时。缓慢添加2mL饱和氯化铵水
溶液以淬灭该反应。添加5mL饱和碳酸氢钠水溶液。用DCM(3x10mL)萃取混合物。用硫酸
钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩得到粗制产物。通过柱层析纯化粗制产物得到成为黄色
+
固体的42mg产物。MS(ESI)m/z 214.1[M+H]。

[1120] (d)2-(氯甲基)-3-甲基咪唑并[2,1-f][1,6]萘啶

[1121] 参照通用步骤FF-(b)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 232.1[M+H]+。

[1122] (e)((3-甲基咪唑并[2,1-f][1,6]萘啶-2-基)甲基)三苯基氯化磷

[1123] 参照通用步骤D-(b)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 458[M]+。

[1124] (f)2-(2-(6-氟-1,8-萘啶-2-基)乙基)-3-甲基咪唑并[2,1-f][1,6]萘啶

[1125] 参照通用步骤D-(c)、A-(d)和 N-(h)制备本标题化合物。MS(ESI):m/+
z358.1[M+H]。

[1126] (g)3-甲基-2-(2-(6-甲基-1,8-萘啶-2-基)乙基)咪唑并[2,1-f][1,6]萘啶盐酸盐

[1127] 参照通用步骤A-(d)和N-(h)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 354.1[M+H]+。

[1128] (h)3-甲基-2-(2-(6-(三氟甲基)-1,8-萘啶-2-基)乙基)咪唑并[2,1-f][1,6]萘啶盐酸盐

[1129] 参照通用步骤A-(d)和N-(h)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 408.1[M+H]+。参见，例如,WO2010/126163；J.Org.Chem.2002,67,1102-1108。

[1130] 58.通用步骤UU

[1131]

[1132] (a)参照通用步骤25-(g) 制备2,8-二甲基-1,5- 萘啶。MS(ESI):m/z+
159.7[M+H]。(b)参照通用步骤A-(c)和N-(h)制备3-甲基-2-(2-(8-甲基-1,5-萘
啶-2-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉盐酸盐。

[1133] 59.通用方案VV

[1134]

[1135] (a)参照通用步骤14-(m)制备3-甲基咪唑并[2,1-f][1,6]萘啶-2-醛。+
MS(ESI):m/z 212.0[M+H]。(b)参照通用步骤A-(c)制备3-甲基-2-(2-(8-甲基-1,5-萘
+
啶-2-基)乙烯基)咪唑并[2,1-f][1,6]萘啶。MS(ESI):m/z 352.1[M+H]。(c)参照
通用步骤A-(d)和N-(h)制备3-甲基-2-(2-(8-甲基-1,5-萘啶-2-基)乙基)咪唑并
+
[2,1-f][1,6]萘啶。ESI MS:m/z 354.1[M+H]。(d)参照通用步骤A-(c)、A-(d)和N-(i)
+
制备2-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙基)咪唑并[2,1-a]异喹啉。ESI MS:m/z 326[M+H]。(e)
参照通用步骤A-(c)、A-(d)和N-(h)制备2-(2-(7-甲基-1,8-萘啶-2-基)乙基)咪唑
+
并[2,1-a]异喹啉。ESI MS:m/z 340[M+H]。(f)参照通用步骤A-(c)、A-(d)和N-(h)制备
+
2-(2-(1,8-萘啶-2-基)乙基)-3-甲基咪唑并[2,1-a]异喹啉。ESI MS:m/z 340[M+H]。
(g)参照通用步骤A-(c)、A-(d)和N-(h)制备3-甲基-2-(2-(7-甲基-1,8-萘啶-2-基)乙
+
基)咪唑并[2,1-a]异喹啉。ESI MS:m/z 354.5[M+H]。(h)参照通用步骤A-(c)、A-(d)和
+
N-(h)制备2-(2-(1,5-萘啶-2-基)乙基)咪唑并[2,1-a]异喹啉。ESI MS:m/z326[M+H]。
(i)参照通用步骤A-(c)、A-(d)和N-(h)制备2-(2-(6-甲基-1,5-萘啶-2-基)乙基)咪唑
+
并[2,1-a]异喹啉。ESI MS:m/z 340[M+H]。(j)参照通用步骤A-(c)、A-(d)和N-(h)制备
+
2-(2-(1,5-萘啶-2-基)乙基)-3-甲基咪唑并[2,1-a]异喹啉。ESI MS:m/z 340[M+H]。
(k)参照通用步骤A-(c)、A-(d)和N-(h)制备3-甲基-2-(2-(6-甲基-1,5-萘啶-2-基)
+
乙基)咪唑并[2,1-a]异喹啉。ESI MS:m/z 354.5[M+H]。

[1136] 60.通用步骤WW

[1137]

[1138] 参照通用步骤D-(c)和Q-(f)制备2-(2-(喹喔啉-2-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[5,1-f][1,6]萘啶。

[1139] 61.通用步骤XX

[1140]

[1141] (a)2-(氯甲基)咪唑并[2,1-f][1,6]萘啶

[1142] 向含于1,2-二甲氧基乙烷(5mL)的1,6-萘啶-5-胺(145mg,1mmol)溶液添加1,3-二氯丙-2-酮(140mg,1.1mmol)。立即溶解固体并观察到白色沉淀物。将混合物室温
搅拌1小时，然后冷却至0°C达20分钟。过滤所得混合物以得到白色固体。将沉淀物悬
浮于EtOH(40mL)中并回流加热。回流2小时后，减压浓缩反应混合物。将残留物溶解于水
中，添加饱和NaHCO3水溶液将值调节pH至7。在添加过程中形成白色沉淀物。将所得混
合物搅拌20分钟，然后过滤得到成为白色固体的2-(氯甲基)咪唑并[2,1-f][1,6]萘啶
(130mg)。MS(ESI):m/z 218[M+H]+。

[1143] (b)(咪唑并[2,1-f][1,6]萘啶-2-基甲基)三苯基氯化磷

[1144] 参照通用步骤D-(b)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 444[M-35]+。

[1145] (c)2-(2-(喹喔啉-2-基)乙基)咪唑并[2,1-f][1,6]萘啶和3-甲基-2-(2-(喹喔啉-2-基)乙基)咪唑并[2,1-f][1,6]萘啶

[1146] 参照通用步骤D-(c)和Q-(f)制备本标题化合物。

[1147] 62.通用步骤YY

[1148]+

[1149] (a)参照通用步骤L-(a)制备3-氯苯-1,2-二胺。MS(ESI):m/z 143[M+H]。(b)参照通用步骤25-(p)制备8-氯-2-甲基喹喔啉和5-氯-2-甲基喹喔啉。MS(ESI):m/z
+
179[M+H]。(c)参照通用步骤A-(d)制备2-(2-(8-氯喹喔啉-2-基)乙基)-3-甲基-3H-咪
唑并[4,5-f]喹啉。

[1150] 63.通用步骤ZZ

[1151]

[1152] (a)2,3-二甲基-6,7,8,9-四氢-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉

[1153] 将含于HCl(6N,2mL)和乙醇(10mL)的2,3-二甲基-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉(0.40g,2.03mmol)和氧化铂(IV)(24mg,0.11mmol)的混合物在H2下室温搅拌24小时。然
后减压去除乙醇，并将残留物溶解于EtOAc(20mL)和饱和NaHCO3(3mL)，通过Celite过滤，
用EtOAc(10mLx3)洗涤，并分离。用EtOAc(10mLx3)萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层
并过滤，减压去除溶剂以提供黄色固体。该残留物不经进一步纯化用于下一步骤(320mg)。
MS(ESI):m/z 202[M+H]+。

[1154] (b)2,3-二甲基-8,9-二氢-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉-6(7H)-羧酸苯甲酯

[1155] 将含于四氢呋喃(10mL)的2,3-二甲基-6,7,8,9-四氢-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉(400mg,2mmol)溶液在0°C下搅拌。然后将NaOH(1N,10mL,10mmol)添加至该溶液，并
将该混合物在0°C下搅拌10分钟。然后添加氯甲酸苯酯(1.02g,6mmol)，并将混合物在
0°C下搅拌1小时。分层，用EtOAc(10mLx3)萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层并过
滤，减压去除溶剂。通过制备-TLC纯化残留物得到成为黄色油的产物(0.53g)。MS(ESI):m/
z336[M+H]+。

[1156] (c)2-甲酰基-3-甲基-8,9-二氢-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉-6(7H)-羧酸苯甲酯

[1157] 参照通用步骤H-(a)制备本标题化合物。MS(ESI):m/z 350[M+H]+。

[1158] (d)3-甲基-2-(2-(喹喔啉-2-基)乙基)-6,7,8,9-四氢-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉

[1159] 参照通用步骤D-(c)和Q-(f)制备本标题化合物。

[1160] 64.通用步骤AAA

[1161]

[1162] (a)3-碘丙酸甲酯

[1163] 向含于丙酮(40mL)的3-溴丙酸甲酯(20g,0.12mol)溶液添加碘化钠(23.4g,0.156mol)，将所得混合物加热至55°C达16小时。然后过滤该混合物，用乙醚
(50mL)洗涤滤饼，减压浓缩滤出液。将残留物溶解于乙醚(100mL)，用冰水(2x50mL)、盐水
(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并过滤；浓缩该溶液得到红色的油(11g)。

[1164] (b)3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)丙酸甲酯

[1165] 将含于甲苯/N,N-二甲基乙酰胺(14:1,30mL)的Zn-Cu偶合物(3.45g)悬浮液鼓入15分钟N2进行脱气。然后将添加3-碘丙酸甲酯(1.96g,9.14mmol)至该悬浮液，将所得
混合物在110°C下加热6小时。将反应混合物冷却至70°C，添加2-氯-4,6-二甲基嘧啶
(961mg,6.77mmol)和四(三苯基膦)钯(235mg,0.203mmol)。将反应混合物保持在70°C
达22小时。冷却至室温时立即过滤混合物，用醚(10mLx3)洗涤滤饼。用1M盐酸(75mLx2)
萃取滤出液。通过添加碳酸氢钠碱化酸性萃取物，用醚(75mLx2)萃取所得的溶液。用无水
硫酸钠干燥合并的有机层，浓缩该溶液得到残留物，将其通过制备-TLC纯化得到成为淡黄
+
色固体的3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)丙酸甲酯(120mg)。MS(ESI):m/z 195[M+H]。

[1166] (c)2-(2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)乙基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉

[1167] 参照合成步骤21制备本标题化合物。

[1168] (d)3-甲基-2-(2-(4-甲基喹唑啉-2-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉

[1169] 参照通用步骤AAA(a-c)制备本标题化合物。

[1170] (e)3-甲基-2-(2-(4-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-2-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉

[1171] 参照通用步骤AAA(a-c)制备本标题化合物。

[1172] 65.通用步骤BBB

[1173]

[1174] (a)4-乙氧基-4-亚氨基丁酸甲酯

[1175] 将含于正己烷(15mL) 的3-氰基丙酸甲酯(1.5g,13.3mmol)和乙醇(0.61g,13.3mmol)的溶液冷却至-30°C，将无水氯化氢鼓入该溶液达1小时。将混合物在
约-15°C下静置过夜，然后在5-10°C下静置16小时。倾析溶剂，用二乙醚(30mLx2)和
含于水(25mL)的K2CO3(3.67g,26.6mmol)溶液洗涤残留物，用水(20mL)和盐水(10mL)洗
+
涤有机层，干燥，浓缩得到无色油(1.34g)。MS(ESI):m/z 160[M+H]。

[1176] (b)4-乙氧基-4-亚氨基丁酸甲酯

[1177] 向含于乙醇(25mL)的4-乙氧基-4-亚氨基丁酸甲酯(1.34g,8.4mmol)溶液添加氯化铵(450mg,8.4mmol)，将反应混合物回流加热16小时。然后将反应物冷却至室温并过
滤，浓缩滤出液得到成为白色固体的4-氨基-4-亚氨基丁酸酯盐酸甲酯(1g)。MS(ESI):m/
+
z 131[M+H]。

[1178] (c)3-(4,6-二羟基-4,6-双(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)丙酸乙酯

[1179] 向含于乙醇(40mL)的4-乙氧基-4-亚氨基丁酸甲酯(800mg,4.8mmol)和1,1,1,5,5,5-六氟戊烷-2,4-二酮(1.2g,4.8mmol)的溶液添加浓缩H2SO4（2滴）。然后
将所得混合物回流加热16小时。然后将反应物冷却至室温，将用饱和碳酸氢钠将混合物中
和至pH7，然后用EtOAc(50mLx3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干
燥，减压浓缩得到成为白色固体的粗制产品(400mg)，其可不经进一步纯化用于下一步骤。
+
MS(ESI):m/z 353.1[M+H]。

[1180] (d)3-(4,6-双(三氟甲基)嘧啶-2-基)丙酸乙酯

[1181] 将3-(4,6-二羟基-4,6-双(三氟甲基)-1,4,5,6-四氢-嘧啶-2-基)丙酸乙酯(400mg,1.14mmol)、对甲苯磺酸(210mg,1.14mmol)和甲苯的混合物加热至110°C
达2小时。然后将反应物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液将混合物中和至pH7，然后用
EtOAc(50mLx3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩；通
+
过制备-TLC纯化残留物得到标题化合物(100mg)。MS(ESI):m/z 317[M+H]。

[1182] (e)2-(2-(4,6-双(三氟甲基)嘧啶-2-基)乙基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉

[1183] 参照通用步骤21制备本标题化合物。参见，例如,Chem.Commun.,2009,2145-2147。

[1184] B.化合物

[1185] 如下化合物可采用上述步骤制备得到。

[1186]

[1187]

[1188]

[1189]

[1190]

[1191]

[1192]

[1193]

[1194]

[1195]

[1196]

[1197]

[1198]

[1199]

[1200]

[1201]

[1202]

[1203]

[1204]

[1205]

[1206]

[1207]

[1208]

[1209]

[1210]

[1211]

[1212]

[1213]

[1214]

[1215]

[1216]

[1217]

[1218]

[1219] 化合物127-142可参照用于合成化合物125和126的示例性步骤并采用合适的醛作为起始原料制备得到。除非另行指明，这些化合物被制备为游离碱。这些化合物的合适
的盐可采用合适的酸以及本领域已知的方法（例如，针对化合物125和126所示的那些）制
备。

[1220]

[1221]

[1222]

[1223]

[1224] 在其它实施方式中，如下化合物可采用上述步骤制备得到。

[1225]

[1226]

[1227]

[1228]

[1229]

[1230]

[1231]

[1232]

[1233]

[1234]

[1235]

[1236]

[1237]

[1238]

[1239]

[1240]

[1241]

[1242]

[1243]

[1244]

[1245] 以下化合物可采用本发明披露的合成方法制备。适当时可采用Buchwald偶联(参见，例如,WO2010/034500)(通用方法:Buch)。

[1246]

[1247]

[1248]

[1249]

[1250]

[1251]

[1252] C.体外药理学

[1253] 在一个实施方式中测定了本发明提供的化合物抑制人PDE-10A的能力。在一个实施方式中，这些化合物的活性可通过Molecular Devices IMAP PDE荧光偏振测定采用在杆
状病毒系统中表达的重组人PDE-10酶进行测定。简言之，将10μL化合物(0.2nM–20μM)
添加至96-孔半区黑板或384-孔黑板，同时根据生产商的说明添加10μL荧光素标记
的cAMP/cGMP底物以及10μL PDE酶（0.1U活性）。然后在37°C下孵育40分钟，添加
60μL IMAP结合试剂。然后在Perkin Elmer Victor(480-535nm)上读板。采用Prism软
件(GraphPad Inc,San Diego,CA)分析数据。在一个实施方式中，通过全细胞PDE-10测定
评估本发明提供的化合物在PDE-10阻断后提高胞内cAMP浓度的能力。简言之，在基于细
胞的测定中测量过量表达PDE-10A的HEK293细胞中的胞内从GMP水平。以每孔100,000
细胞的密度将细胞涂布进入96-孔板并在37°C下孵育过夜。在随后一天，在新鲜培养基
中用本发明提供的化合物处理细胞30分钟。然后从5x储液添加硝普酸钠至200μM终浓
度，将细胞孵育正好2分钟。通过添加200μL溶解试剂A(GEHealthcare)终止反应，参照
生产商的说明通过cGMP EIA试剂盒(GE Healthcare)测量胞内cGMP浓度。数据被报道为
EC300，其为将胞内cAMP浓度提高至基线水平以上300%的测试化合物的浓度。

[1254] PDE-10A酶催化测定中的IC50(μM)和基于细胞的测定中的EC300(μM)。

[1255] 本发明提供的化合物在人PDE-10抑制测定（酶测定IC50）和全细胞PDE-10测定(EC300)中的效力总结于下表。

[1256] IC50或EC300<0.5μM++++；

[1257] 0.5

[1258] 1

[1259] IC50或EC300>10μM+。

[1260]化合物编号 PDE-10IC50(μM) PDE-10EC300(μM)
1 ++++ ++++
2 ++++
3 ++++ +
4 ++++ ++
5 ++++ +++
6 +
7 +
8 + ++++
9 +
10 ++
11 ++++ ++++
12 ++++ ++
13 ++++
14 ++
15 ++
16 ++++ +++
17 ++++ +++
18 ++++
19 ++++ ++++
20 ++++ +++
21 ++
22 +
23 ++
24 +
25 ++
26 ++
27 ++
28 +
29 +
30 + +
31 ++ +
32 +
33 +
34 ++++ ++++
35 +
36 ++++ ++
37 +
38 +
39 ++++ ++++
40 ++++ ++++

[1261]化合物编号 PDE-10 IC50(μM) PDE-10 EC300(μM)
41 ++
42 ++++ ++++
43 ++++ ++
44 +++
45 ++++ ++++
46 ++++ ++++
47 +
48 ++++ ++++
49 ++++ ++++
50 ++++ ++++
51 ++++ ++
52 ++++ ++++
53 ++
54 ++
55 ++
56 ++++ ++++
57 ++ +
58 +++ ++
59 ++++ ++
60 +++ ++
61 ++++ ++
62 ++
63 +
64 ++++ ++++
65 ++ ++
66 +++
67 ++++ ++++
68 ++
69 ++++ ++
70 ++++ ++
71 +++
72 ++++ ++++
73 ++++ ++++
74 ++
75 ++++ ++++
76 ++++ ++++
77 ++++ ++++
78 ++++
79 +++ ++
80 +
81 +

[1262]化合物编号 PDE-10 IC50(μM) PDE-10 EC300(μM)
82 ++ +
83 ++
84 ++++
85 ++++
86 ++++
87 ++++
88 ++++
89 ++++
90 ++++
91 ++
92 ++++ +
93 ++
94 ++++
95 ++
96 ++
97 ++
98 ++
99 +++
100 ++
101 +++
102 ++++ ++
103 ++++ +
104 ++
105 ++
106 +++
107 +
108 ++++
109 +
110 + +
111 ++
112 +
113 +
114 ++++
115 ++
116 ++++
117 ++
118 ++
119 ++
120 ++++ ++
121 ++

[1263]化合物编号 PDE-10 IC50(μM) PDE-10 EC300(μM)
122 +
123 ++++ ++
124 ++++ ++
125 ++++ ++++
126 ++++
127 ++++
128 ++++
129 +++
130 +++
131 ++++
132 +++
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134 ++++ ++
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146 ++++ ++++
147 ++++
148 ++++
149 ++++ ++++
150 ++
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152 ++
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154 ++++
155 ++++ +++
156 ++++
157 ++++
158 ++++
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160 +++
161 ++++
162 ++
163 ++++

[1264]化合物编号 PDE-10 IC50(μM) PDE-10 EC300(μM)
164 ++++
165 ++++
166 ++++
167 ++++
168 ++
169 +
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171 ++++
172 ++++
173 +
174 +++
175 ++
176 ++++
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182 +
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190 ++++
191 ++++
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193 ++++ ++++
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200 ++++
201 ++++
202 ++++ ++++
203 ++++
204 ++++ ++++
205 ++++

[1265]化合物编号 PDE-10 IC50(μM) PDE-10 EC300(μM)
206 +++
207 ++
208 ++++ ++++
209 ++++
210 ++++ ++++

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