流动血细胞计数器是一种用于通过传感颗粒的某些光学特性确定 微观生物颗粒的某些物理和化学特性的技术。为此，在鞘膜液(sheath fluid)内使用流体动力聚焦来单行安排颗粒。然后通过光束分别探询 这些颗粒。每个颗粒散射光束并产生散射轮廓。通常通过以不同的散 射角度测量光强度来识别散射轮廓。然后从散射轮廓中确定每个颗粒 的某些物理和/或化学特性。
目前在包括血液学、免疫学、遗传学、食品科学、药理学、微生 物学、寄生虫学和肿瘤学(仅举几个例子)中使用流动血细胞计数器。 市场上可购买的许多流动血细胞计数器的局限在于它们是必须在中心 实验室环境中使用的相对大的试验仪器。因此，在远程位置或者连续 的血液监测中经常不能使用这种流动血细胞计数器。
发明概述
本发明通过提供一种便携式或可佩带的血细胞计数器克服了已有 技术的许多缺陷，这种血细胞计数器可用于远程位置比如家中或野 外。这种流动血细胞计数器通过提供详细的个人血液评价和所揭示的 统计趋势有助于改善对患者的保健。通过早期检测感染，可以较早地 治疗感染。
在军事方面的应用中，本发明的便携式血细胞计数器通过提供对 由生物制剂引起的感染的早期检测可以挽救生命。大家已知的是在生 物科学中过多的活动增加了意外暴露于危险的生物制剂的可能性。由 于容易制造这种制剂，这也增加了恐怖分子、地区性强国或发展中第 三世界国家使用它们的严重威胁。宣布生物战争不合法的国际协议缺 乏保护措施和这些协议被破坏的强有力证据增强了对强大的防生物战 的能力的需要。在“沙漠风暴行动”中，美国军队并没有准备对付生 物战。病原体制剂在暴露前的检测以及在初发感染暴露后的检测都必 须协作进行以便在生物战中确保有效地形成保护。
作为人体对抗原的自然防御的一部分，在感染开始时白血细胞数 增加。白细胞有几种，包括嗜中性白细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜 曙红细胞和嗜碱细胞(basofil)。淋巴细胞产生攻击侵入病菌的抗体 并将它们标记为被嗜中性白细胞和巨噬细胞破坏。在没有慢性病(比 如结核病或癌症)的个体内，在总的白细胞数量中的淋巴细胞的百分 数增加是病毒感染的表示。在另一方面，嗜中性白细胞的百分数的增 加是发展细菌感染的表示。通过对嗜中性白细胞和淋巴细胞的计数， 通过病毒和细菌原因之间的鉴别可以发现明显的感染警告。
感染某些细菌制剂比如杆状菌炭疽病的第一临床症状出现在一天 至六天之后。在99％的病例中，表现出炭疽病的症状的患者是不能治愈 的，并且大多数都可能死亡。但是，如果在第一症状出现之前进行治 疗，则大多数患者可以成功治愈。因此，非常希望提供一种在症状出 现之前对血液异常的早期警示和可能的治疗性干预。在许多病例中， 这种早期警示和治疗可以极大地改善许多患者的后果。
在本发明的一种说明性实施例中，提供一种便携式血细胞计数器 用于识别和/或计数在流体试样比如血样中所选择的颗粒。一种实例性 的便携式血细胞计数器包括接收流体试样的流体接收器。提供一个或 多个贮存器用于存储支撑流体(supporting fluid)比如细胞溶解 (lyse)和鞘膜液。对于多种商用的流动血细胞计数器系统，使用精 确的流体驱动系统以给该流体提供精确的压力。这种方法的局限性在 于精确的液体驱动系统可能体积较大、复杂并且可能要求极大的功 率。
为避免这些局限性，一种实例性的实施例使用通过闭环反馈通路 来控制的非精确的流体驱动器。非精确的流体驱动器耦合到流体接收 器和各种支撑流体贮存器，并给样品流体和支撑流体施加不同的压 力。为控制样品流体和支撑流体的速度，将一个或多个阀耦合到流体 驱动器。使用阀来调节通过非精确流体驱动器施加到样品流体和支撑 流体的非精确的压力。
为完成反馈环，在流体驱动器的下游提供流动传感器以测量支撑 流体和样品流体的流速。控制器或处理器接收来自流动传感器的信 号，并调节适当的阀以实现样品流体和支撑流体的所需速度。流动传 感器优选是热风速仪型流动传感器。
在一种实施例中，手动地给非精确流体驱动器供能。手动供能的 流体驱动器例如可以包括带有止回阀的球管(bulb)或活塞。在每一 情况下，手动地产生的压力优选提供给第一压力室。然后提供第一阀 以将在第一压力室中的压力可控制地释放到第二压力室。第二阀可以 提供在第二压力室中以可控制地排放在第二压力室中的压力。在流体 流下游中的流体流速落到第一预定值之下时控制器打开第一阀，并在 下游流体流中的流体流速上升到第二预定值之上时打开第二阀。每个 阀优选是分别可寻址并可控制的静电(electrostatically)激励的 微阀阵列。
受控的样品流体和支撑流体提供给流体流路。流体回路执行流体 动力聚焦，这使所需的颗粒沿鞘膜液所包围的芯流(core stream)排 成为单行。一个或多个光源提供通过流动流的光，并且一个或多个光 检测器检测在流动流中的颗粒的散射分布。处理块使用来自光检测器 的输出信号以识别和/或计数在芯流中的所选择的颗粒。
便携式血细胞计数器可被提供于足够小的壳体中以便可佩带。在 一种实施例中，壳体尺寸类似于手表大小。可佩带的壳体例如可以包 括底座、封盖和将底座固定到封盖的铰链(hinge)。非精确流体驱动 器和调节阀可以并入到封盖中，而流体贮存器、流动传感器和流体流 路可以并入到插入到壳体中的可拆卸的盒中。优选的是，流体流路稀 释血样，执行红细胞溶解，以及执行用于流体和芯流形式的流体动力 聚焦。光源优选位于底座或封盖中，并且与可拆卸的盒的流动流对准。 光检测器优选一般对着光源。处理器和电池可以提供在壳体的底座或 者封盖中。
光源可以包括沿第一光源轴线的第一光源的线性阵列。第一光源 轴线优选相对流动流的中心轴线旋转。在每个光源的附近可以提供一 个透镜以将光聚焦在芯流中的颗粒上。然后第一组光检测器可以与每 个光源在线地放置。这种安排可以用于例如确定在流动流内的芯流的 对准和宽度。如果颗粒的芯流没有适当地对准，则控制器调节样品流 体或一种支撑流体的流体速度以使芯流对准。第一组光检测器也可以 用于检测每个颗粒的速度和大小以及颗粒的数量。
第二组光源可以沿第二光源轴线提供。在每个光源的附近可以提 供一个透镜以将光聚焦在芯流中的颗粒上。第二组光检测器然后放置 在每个光源的一条线的位置的任一侧上以测量通过在流动流中所选择 颗粒所产生的小角度散射(SALS)。
第二组光源也可以与第一组光源一起使用以确定在流动流中的颗 粒的飞行时间或速度。通过得知颗粒的速度，通过控制器可以使由流 体驱动器所引起的流动速率的较小的变化最小或者消除这种变化。
第三组光源可以沿第三光源轴提供。在每个光源的附近可以提供 一个透镜以将准直的光提供给流动流。然后优选与该光源相对地放置 环形光检测器以测量通过在流动流中所选择颗粒所产生的前向角度散 射(FALS)。每个第一、第二和第三组光源优选包括在公共衬底上制 造的激光器阵列比如垂直腔表面发射激光器(VCSEL)。每个第一、第 二和第三组光检测器优选包括光检测器阵列比如p-i-n光电二极管、 与FET电路集成在一起的GaAs光电二极管、谐振腔光电检测器(RCPD) 或者任何其它适合的光检测器。
所选择的颗粒优选是嗜中性白细胞和/或淋巴细胞白细胞。通过检 查每个颗粒的散射分布，本发明的便携式血细胞计数器优选识别并计 数在血样中的嗜中性白细胞和/或淋巴细胞，并且通过鉴别病毒和细菌 原因提供明显的感染警告。
附图概述
结合附图，通过参考下文的详细描述可以更好地理解本发明的其 它目的和许多相应的优点，在整个附图中相同的参考标号表示相同的 部件，其中：
附图1所示为根据本发明的实例性便携式血细胞计数器的透视 图；
附图2所示为附图1的实例性便携式血细胞计数器的示意图；
附图3所示为附图2中所示的便携式血细胞计数器的封盖没有压 下的较详细的示意图；
附图4所示为附图2中所示的便携式血细胞计数器的封盖已压下 的较详细的示意图；
附图5所示为具有球管和止回阀的实例性手动流体驱动器的示意 图；
附图6所示为可寻址的微阀阵列的比例压力控制的曲线图；
附图7所示为附图3的流体动力聚焦块88的流动流形成的示意 图；
附图8所示为分析附图7的芯流160的光检测器的阵列和光源阵 列的示意图；
附图9所示为沿附图8的光源轴产生的光强度的曲线图；
附图10所示为附图8的实例性光源和检测器对的示意图；
附图11所示为三个不同的光源和检测器阵列的示意图，每个沿不 同的光源轴设置，该光源轴相对于附图7的中心流动轴轻微旋转；
附图12所示为在附图11中所示的第一阵列的实例性光源和检测 器对的示意图；
附图13所示为在附图11中所示的第二阵列的实例性光源和检测 器对的示意图；
附图14所示为在附图11中所示的第三阵列的实例性光源和检测 器对的示意图；并且
附图15所示为适合于佩带在手腕上的本发明的便携式血细胞计数 器的实例性实施例的透视图。

附图1所示为根据本发明的实例性便携式血细胞计数器的透视 图。该便携式血细胞计数器以10总体地表示，它包括壳体12和可拆 卸或可更换的盒14。实例性壳体12包括底座16、封盖18和将底座16 附着于封盖18的铰链20。底座16包括光源22的阵列、相关的光学器 件和操作血细胞计数器所需的电子器件。封盖12包括手动压力元件、 带有控制微阀的压力室和带有相关的光学器件的光检测器24的阵列。
可拆卸的盒14优选通过试样收集器端口32接收样品流体。帽38 可用于在可拆卸的盒14不使用时保护试样收集器端口。可拆卸的盒14 优选执行血液的稀释、红细胞溶解和用于芯形成的流体动力聚焦。可 拆卸的盒14可以构造为类似于从Micronics Technologies可得到的 流体流路，其中一些使用带有蚀刻的通道的分层结构制造。
在封盖18处于打开位置时可拆卸的盒14插入在壳体中。可拆卸 的盒14可以包括在底座16中容纳定位销28a和28b的孔26a和26b， 这有助于在仪器的不同部件之间对准和耦合。可拆卸的盒14还优选包 括透明流动流窗30，它与光源22和光检测器24的阵列对准。在封盖 移到关闭的位置时，该系统被增压，封盖18分别通过压力提供端口 36a、36b和36c给在可拆卸的盒14中的压力接收端口34a、43b和34c 提供受控制的压力。
为开始测试，封盖18上升，放置新盒14并定位在底座16上。将 血样引入试样收集器32。封盖18关闭并且手动增压该系统。一旦被增 压，仪器执行白细胞的血细胞计数测量。可拆卸的盒14提供血液稀释、 红细胞溶解和用于芯形成的流体动力聚焦。光源22、光检测器24和相 关的控制和处理电子器件基于光散射信号执行白细胞的鉴别和计数。 除了使用壳体12的铰链结构以外，还可以使用滑动盒槽或任何其它适 合的结构。
附图2所示为附图1的实例性便携式血细胞计数器的示意图。如 上文所述，底座16可以包括光源22的阵列、相关光学器件和操作该 血细胞计数器所需的控制和处理电子器件40。底座16也可以包括给血 细胞计数器提供电能的电池42。所示的壳体12具有手动增压元件44、 带有控制微阀的压力室46a、46b和46c和带有相关的光学器件的光检 测器24阵列。
可拆卸的盒14可通过试样收集器端口32接收样品流体。在通过 封盖18增压时，在优选的实施例中可拆卸的盒14执行血液稀释、红 细胞溶解和用于芯形成的流体动力聚焦。一旦形成，在穿过附图1的 流动流窗30的流动流通路50以下形成芯。在底座中的光源22阵列和 相关光学器件提供经过流动流窗30穿过芯流的光。光检测器阵列和相 关的光学器件接收也通过流动流窗30的来自芯流的散射和非散射光。 控制器或处理器40接收来自检测器阵列的输出信号并鉴别出现在芯流 中的所选择的白细胞并对其进行计数。
还可以将可拆卸的盒14设计成包括有助于控制每种流体的速度的 流体控制块48。在实例性实施例中，流体控制块48包括传感各种流体 的速度的流动传感器并将这些速度报告给控制器或处理器40。然后控 制器或处理器40调节与压力室46a、46b和46c相关的微阀以实现所 需的压力，由此实现适当操作血细胞计数器的所需的流体速度。
因为血液和其它的生理废料可能传播疾病，因此可拆卸的盒14优 选在流动流窗30的下游具有废料贮存器52。废料贮存器52接收并储 藏在可拆卸的盒14中的流动流的液体。在测试完成时，拆卸可拆卸的 盒并优选地在适合于生理废料处理的容器中进行处理。
附图3所示为附图2的便携式血细胞计数器的封盖18没有压下的 较详细的示意图。附图4所示为附图2的便携式血细胞计数器的封盖 已压下的较详细的示意图。所示的封盖18具有手动增压元件44、压力 室46a、46b和46c和以60总体表示的控制微阀。在这些附图中没有 示出光源和检测器阵列。
有三个压力室46a、46b和46c，每种要增压的流体一个压力室。 在实例性实施例中，压力室46a给血样贮存器62提供压力，压力室46b 给细胞溶解贮存器64提供压力，以及压力室46c给鞘膜贮存器66提 供压力。每个压力室46a、46b和46c的大小和形状都设计为给相应流 体提供所需的压力特性。
压力室46a包括第一压力室70和第二压力室72。在第一压力室 70和第二压力室72之间提供第一阀74以可控制地将在第一压力室70 中压力释放到第二压力室72中。与第二压力室72液体连通的第二阀 76可控制地排放在第二压力室72中的压力。每个阀优选是分别可寻址 的并可控制的静电激励的微阀阵列，比如在共同未决的美国专利申请 序列号09/404,560(ADDRESSABLE VALVE ARRAYS FOR PRIPORTIONAL PRESSURE OR CONTROL)中描述，在此引入作为参考。压力室46a和 46c包括类似的阀以控制分别施加到细胞溶解贮存器64和鞘膜贮存器 66的压力。可替换的是，每个阀可以是静电激励的微阀阵列，以可控 制的占空比对其进行脉冲调制以实现受控的“有效的”流动或泄漏速 率。
可拆卸的盒14具有用于从封盖18接收受控的压力的压力接收端 口34a、34b和34c。受控的压力提供给所示的血液贮存器62、细胞溶 解贮存器64和鞘膜贮存器66，如图所示。细胞溶解贮存器64和鞘膜 贮存器66优选在可拆卸的盒14装运以使用之前填充，而血液贮存器 62从试样收集器端口32填充。可以将血样提供给试样收集器端口32， 通过毛细管作用将血样吸到血液贮存器62。一旦血样在血液贮存器62 中，封盖18就可以关闭并增压该系统。
在流体动力聚焦之前与每种流体在线地提供流动传感器。每个流 动传感器80、100和102测量相应的流体的速度。流动传感器优选是 热风速仪型流动传感器，更优选的是微桥型流动传感器。微桥型流动 传感器例如描述在美国专利NO.4,478,076、NO.4,478,077、 NO.4,501,144、NO.4,651,564、No.4,683,159和No.5,050429中， 所有这些专利都在此引入作为参考。每个流动传感器80、100和102 的输出信号提供给控制器或处理器40。
在血样的速度下降到第一预定值之下时控制器或处理器40打开第 一阀74，而在血样的速度增加到第二预定值之上时打开第二阀76。阀 84、86、94和96以类似的方式操作以控制细胞溶解和鞘膜液的速度。
在操作的过程中，为增压该系统，压下手动增压元件44。在所示 的实例中，手动增压元件44包括三个活塞，每个活塞容纳在相应的一 个第一压力室中。活塞在第一压力室中产生相对高的非精确压力。通 过打开第一阀70、84和94给第二室产生受控的泄漏，由此在第二室 中建立较低的受控的压力。如果在第二压力室中建立的压力太大，则 相应的排放阀76、86和96打开以释放该压力。
在关闭封盖18时，正常打开的第一阀74、84和94关闭，而排放 阀76、86和96打开。在第一压力室中实现了预定的压力P时，排放 阀76、86和96关闭，第一阀74、84和94打开以在第二压力室中建 立较低的压力P’。在第二压力室中的受控的压力给可拆卸的盒14的流 体流路提供所需的压力以形成用于血样、细胞溶解和鞘膜的流体流。 然后通过流动传感器80、100和102测量流体流的速度。每个流动传 感器提供控制器或处理器40所使用的输出信号以控制相应的第一阀和 排放阀的操作以给每种流体提供所需的恒定的流体速率。
还可以提供以110总体地表示的下游阀。控制器或处理器40可以 关闭下游阀直到增压该系统。这有助于防止在增压流路之前血液、细 胞溶解和鞘膜流入流体流路。在另一实施例中，在封盖关闭时通过机 械动作打开下游阀110。
附图5所示为具有球管100和止回阀102的实例性手动流体驱动 器的示意图。止回阀102优选是一种允许空气进入第一压力室104但 不允许出来的单向阀。在压缩球管100时，在球管100的内部106中 的空气通过止回阀102受到挤压并进入第一压力室104。优选的是，提 供允许空气从大气中进入球管100的内部106但不允许出来的另一单 向排放阀105。因此，在球管释放时，单向排放阀105可以允许置换空 气流入球管100中。
除了使用手动操作的流体驱动器，还可以设计使用任何相对小的 压力源，例如包括静电激励的中等泵。例如在Cabuz的美国专利 NO.5,836,750中描述了一种这样的中等泵，该专利在此引入作为参 考。
附图6所示为通过微阀的8×7可寻址的阵列产生的比例压力控制 的曲线图。为产生在附图7中所示的曲线，给第一压力室120施加 6.5psi的压力。给第二压力室122提供小开口。微阀以124表示，它 排放在第二压力室122中的压力。通过改变关闭的可寻址的微阀的数 量，可以改变并控制在第二压力室中的压力。在所示的曲线中，在第 二压力室122中的压力可以从在微阀8×7的阵列的零个关闭时的大约 0.6psi改变到在微阀8×7的阵列的所有都关闭时的大约6.5psi。这些 低功率的微机械加工的硅微阀可以用于控制高达10psi及其以上的压 力。
附图7所示为通过附图3的流体动力聚焦块88形成流动流和芯的 示意图。流体动力聚焦块88以控制的速度从流体驱动器接收血液、细 胞溶解和鞘膜。血液与细胞溶解液混合以消除红细胞。这通常称为红 细胞溶解。剩余的白细胞放在下面的中央管腔150中，通过鞘膜液包 围中央管腔150以产生流动流50。流动流50包括由鞘膜液152所包 围的芯流160。如图所示减小通道的尺寸以使白细胞154和156成单 行。鞘膜液的速度优选大约为芯流160的速度的9倍。但是，鞘膜液 和芯流160的速度保持足够低以在流体通道中保持层流。
光发射器22和相关的光学器件优选提供在流动流50的一侧的附 近。光检测器24和相关的光学器件提供在流动流50的另一侧上以接 收通过流动流50来自光发射器22的光。将来自光检测器24的输出信 号提供给控制器或处理器40，在那里分析它们以识别和/或计数在芯流 160中的所选择的白细胞数。
附图8所示为分析附图7的芯流160的光源阵列和光检测器阵列 的示意图。光源以“+”符号表示，而检测器以方框表示。在所示的实 施例中，光源的阵列提供在流动流50的一侧附近，而光检测器阵列提 供在流动流的相对侧的附近。每个光检测器优选与相应的一个光源对 准。所示的光源阵列和光检测器阵列沿光源轴200安排，光源轴200 相对于流动流50的轴线202轻微旋转。
光源阵列优选是激光器阵列比如在公共衬底上制造的垂直腔表面 发射激光器(VCSEL)。因为它们垂直发射，所以VCSEL理想地适合于 封装于紧凑仪器比如便携式血细胞计数器。优选的是，VCSEL是在小于 常规的850nm(更为优选的是在670nm至780nm范围)的波长下运行 的“红”VCSEL。红VCSEL可以具有理想地适合于散射测量的波长、功 率和偏振特性。
某些已有技术的血细胞计数器试验模型使用波长650nm的单个 9mW的边沿发射激光器。光束聚焦成10×100微米的细长形以涵盖由芯 流的误对准和宽度引起的颗粒位置的不确定性。相反，对于10×10微 米发射器和100-微米间隔，本发明的红VCSEL的输出功率(在670nm 下运行)通常为1mW左右。因此，从10个红VCSEL的线性阵列中发出 的光的总强度与在某些已有技术的试验模型的总强度基本相同。
使用相对于流动轴220以一定的角度放置的激光器的线性阵列相 对于已有技术的单个光源配置可以获得许多重要的优点。例如，可以 使用激光器的线性阵列来确定在芯流中的颗粒的通路的横向对准。颗 粒流对准的不确定性的一种来源是芯流的宽度，这导致了颗粒通路位 置的统计波动。这些波动可以从检测器数据的分析中确定并且可以由 控制器或处理器40使用以调节流体驱动器阀以便改变施加到样品流体 和支撑流体的相对压力，由此改变在流动流中所选择的颗粒的对准。
为确定在流体流50中的细胞的横向对齐，细胞通过由VCSEL的线 性阵列所产生的几个焦点。这些细胞在相应的在线(in-line)基准检 测器中产生了信号降低。通过控制器或处理器40使用信号的相对强度 以确定颗粒通路的中心和颗粒宽度的度量。
为确定颗粒通路和大小，激光器优选聚焦到在芯流的平面中的一 系列高斯点(强度在1000W/cm2的数量级)上。这些点优选具有与白细 胞相同的尺寸(10-12um)。在附图9中示出了实例性高斯点。检测器 的阵列和它们的聚焦光学器件提供在流体流的对面侧上。使用具有相 当大的F一值的透镜来提供几百微米的工作空间用于可拆卸的盒的血细 胞计数器部分。
使用激光器线性阵列而不是单个激光器配置的的另一优点在于可 以确定每个细胞的速度。在从光散射信号中估计颗粒大小的过程中颗 粒速度是一种重要的参数。在常规的血细胞计数器中，颗粒速度可以 从泵流体速率外推出来。这种方法的局限性在于泵必须非常精确，血 细胞计数器流动室的公差必须严格地控制，不能产生流体故障比如泄 漏，并且不能引入障碍比如微泡以免干扰流动或芯流的形成。
为确定每个细胞的速度，该系统可以测量每个细胞穿过在两个相 邻或连续的点之间所需的时间。例如，参考附图8，细胞可以通过检测 器208，然后通过检测器210。通过测量该细胞从检测器208到检测器 210所需的时间并通过得知从检测器208到检测器210的距离，控制 器或处理器40就能够计算该细胞的速度。这可能是大致的速度测量。 这通常称为飞行时间测量。一旦已知了速度，通过颗粒所对中 (center)的点的行进时间(几微秒)可提供颗粒长度和大小的度量。
也可以设计为，使用颗粒速度来帮助控制流体驱动器。为减小本 发明的大小、成本和复杂性，附图1的可替换的盒可由塑料片或模制 的部件制造。虽然这种制造技术可以提供低廉的部件，但是它们一般 在尺寸上较不精确并且可重复，尺寸不对称，并且具有较大的截面公 差。这些较大的公差可能造成颗粒速度变化，尤其是盒与盒之间。为 有助于补偿这些较大的公差，可以通过控制器或处理器40使用上述的 飞行时间测量以调整施加到血样、细胞溶解和鞘膜液流中的受控压 力，以使在芯流中的颗粒具有相对恒定的速度。
为进一步估算细胞尺寸，可以设计为沿细胞通路和跨在细胞通路 之上聚焦激光束。此外，可以分析在细胞上的多个试样以得到组织特 征，以将形态特征与其它的细胞类型相关起来。这可以提供关于细胞 大小的多个参数，这有助于将不同的细胞类型彼此区别开来。
使用激光器线性阵列而不是单层配置的另一优点在于在流体通道 上可以提供相对恒定的光照射。通过叠加来自相邻的VCSEL的高斯束 可以实现这些，如附图9所示。在已有技术的单个激光系统中，在流 体通道上的光照射在通道上典型地变化。因此，如果颗粒不在流通通 道的中心，则可能减小随后的测量精度。
为执行上述的测量，在附图8中每个检测器可以是单个在线 (in-line)的检测器。但是，为测量FALS和SALS散射，每个检测器 进一步包括放置在在线的检测器周围的两个环形检测器，如附图10所 示。参考附图10，所示的VCSEL 218在向上方向上产生光。光通过透 镜220提供，该透镜220将光聚焦到在芯流平面中的高斯点上。透镜 220可以是与VCSEL218分离的或与其集成的微透镜等。光穿过芯流， 并由另一透镜222接收，比如衍射光学元件。透镜222给在线检测器 226和环形检测器228和230提供光。在线检测器226检测没有被在 芯流中的颗粒明显散射的光。环形检测器228检测前向散射(FALS) 光，环形检测器230检测小角散射(SALS)光。
附图11所示为包括三个分离阵列的光源和光检测器的本发明的另 一实例性实施例。每个阵列的光源和光检测器都沿不同的光源轴放 置，该光源轴相对于流动流的中心流动轴稍微旋转。通过使用三个阵 列，对于特定的应用或功能可以使与每个阵列相关的光学器件最优 化。为检测小角散射(SALS)，一种很好地聚焦在芯流的平面上的激 光比较理想。为检测前向散射(FALS)，准直的光比较理想。
具体参考附图11，以300表示第一阵列的光源和光检测器。沿第 一光源轴将光源和光检测器安排为线性阵列。第一光源轴相对于流动 流的流动轴旋转。光源和光检测器可以是类似于上文参考附图8所描 述的光源和光检测器，并且优选用于例如测量在流动流中的细胞的横 向对准、颗粒大小和颗粒速度。
附图12所示为在附图11中所示的第一阵列300的实例性光源和 检测器对的示意图。所示的VCSEL 302在向上方向上提供光。光穿过 透镜304被提供，该透镜304将光聚焦到在芯流的平面中的高斯点。 光穿过芯流，并被另一透镜306接收。透镜306给在线的检测器308 提供光。在线的检测器308检测没有被在芯流中的颗粒明显散射的光。
第二阵列的光源和光检测器以310表示。光源沿着第二光源轴成 线性阵列安排，该光源轴相对于流动流的流动轴旋转。光检测器包括 光检测器的三个线性阵列。一个阵列的光检测器与光源的线性阵列在 线安排。其它的两个线性阵列的光检测器放置在光检测器在线的阵列 的任一侧上，并用于测量由在流动流中的所选择的颗粒所产生的小角 度散射(SALS)。
附图13所示为在附图11中所示的实例性的第二阵列的光源和相 应的检测器的示意图。所示的VCSEL 320在向上方向上提供光。光通 过透镜322被提供，该透镜322将光聚焦到在芯流的平面中的高斯点。 光穿过芯流，并由另一透镜324接收，比如衍射光学元件(DOE)324。 透镜324给在线的检测器326和放置在在线光检测器326的任一侧上 的两个相应的光检测器328和330提供光。
在线检测器326可以用于检测没有被在芯流中的颗粒明显散射的 光。因此，第二阵列302的光检测器的在线线性阵列可以用于提供与 第一阵列300的检测器在线阵列相同的测量。两个在线检测器阵列的 测量可以进行比较或组合以提供较精确的结果。可替换的是，或者此 外，第二检测器302的在线检测器可以用作检测器的冗余组以改善血 细胞计数器的可靠性。
也可以设计为第二阵列302的在线检测器与第一阵列300的在线 检测器结合使用以更精确地确定在流动流中的颗粒的飞行时间或速 度。因为在检测器之间的距离可以更大，因此测量可能更加精确。如 上文所示，通过得知颗粒的速度，通过控制器可以使流体驱动器引起 的流体速率的变化更小或者消除这种变化。
附图13的光检测器328和330用于测量由在流动流中的所选择的 颗粒产生的小角度散射(SALS)。因此光检测器328和330优选与在 线检测器326充分地间隔开以截取由在流动流中的所选择的颗粒所产 生的小角散射(SALS)。
返回到附图11，优选提供第三阵列的光源和光检测器350以测量 由在流动流中的所选择的颗粒产生的前向角度散射(FALS)。沿第三 光源轴成线性阵列地安排该光源，该第三光源轴相对于流动流的流动 轴旋转。每个光源优选具有相应的光检测器，每个光检测器优选是带 有在中间的非敏感区的环形或者分离的在线检测器。环形光检测器的 大小优选适合于截取并检测由在流动流中的所选择的颗粒产生的前向 角散射(FALS)。
附图14所示为在附图11中所示的第三阵列的光源和光检测器350 的实例性光源和检测器对的示意图。所示的VCSEL 360在向上方向上 提供光。通过透镜362比如准直透镜提供光，该透镜给芯流提供基本 准直的光。如上文所述，准直的光检测前向散射(FALS)光是理想的。 光穿过芯流，并被另一透镜364接收。透镜364给环形的检测器368 提供所接收的光。
环形检测器378的大小优选适合于截取并检测由在流动流中的所 选择的颗粒产生的前向角度散射(FALS)。在环形检测器368的中间 可以提供非敏感区或者分开的在线检测器370。如果提供分开的在线检 测器370，它可以用于与第一阵列300和/或第二阵列302的在线检测 器相同的测量。在这样提供时，所有的第一阵列300、第二阵列302 和第三阵列350的三个在线检测器阵列的测量可以进行比较或者组合 以提供更加精确的结果。第三阵列302的在线检测器也可以用作另一 等级或冗余以改善血细胞计数器的可靠性。
也可以设计成第三阵列350的在线检测器与第一阵列300和/第二 阵列302的在线检测器结合使用以更加精确地确定在流动流中的颗粒 的飞行时间或速度。因为在检测器之间的距离可以更大因此测量可能 更加精确。如上文所示，通过得知颗粒的速度，通过控制器可以使流 体驱动器引起的流体速率的变化更小或者消除这种变化。
通过使用三个不同的光源和检测器阵列，对于所需的应用可以使 与每个阵列相关的光学器件最佳。可以看出，与第一阵列300相关的 光学器件可以设计成提供在芯流平面上很好聚焦的激光。这有助于给 由第一阵列30所执行的对准、大小和颗粒速度测量提供分辨率。同样 地，与第二阵列302相关的光学器件设计成在芯流的平面上提供很好 聚焦的激光。在测量由在流动流中的所选择的颗粒所产生的小角散射 (SALS)时这种很好聚焦的光是比较理想的。最后，与第三阵列350 相关的光学器件设计成给芯流提供准直的光。如上文所述，在测量由 在流体中的所选择的颗粒所产生的前向角散射(FALS)时这种准直的 光是理想的。
附图15所示为适合于佩带在手腕上的本发明的便携式血细胞计数 器的实例性实施例的透视图。该便携式血细胞计数器以400表示，并 且它与在附图1中所示的便携式血细胞计数器类似。带402将便携式 血细胞计数器400固定到用户的手腕上。
如上文所指出，用户可以获得可拆卸的盒并给可拆卸的盒的试样 收集器端口32(见附图1)提供血样。例如通过刺手指可以采集血样。 然后用户可以将可拆卸的盒插入到壳体中，并手动增压该系统。然后 该便携式血细胞计数器提供表示用户是否应寻求医疗的指示。该指示 可以是视觉指示、可听到的声音或者任何其它适合的指示。
除了通过刺手指等方式获取血样以外，还可以设计成将导管404 等插入到用户的静脉中并连接到试样收集器端口32。这可以允许该系 统在用户希望获得指示的任何时候该系统自动地从用户采集血样。可 替换的是，还可以设计成将便携式血细胞计数器植入用户身体中，并 且将试样收集器端口32连接到适合的血液供应源。
虽然已经描述了本发明的优选实施例，但是在本领域的普通技术 人员可以了解的是在此的教导可以应用于在附加的权利要求的范围内 的其它的实施例。
相关的共同未决申请的交叉引用
本申请涉及共同未决的Cabuz等人于＿＿提交的申请号为＿＿美 国专利申请(题为“FLUID DRIVING SYSTEM FOR FLOW CYTOMETERY”)、 Cabuz等人于＿＿提交的申请号为＿＿美国专利申请(题为“OPTICAL DETECTION SYSTEM FOR FLOW CYTOMETERY”)和1999年9月23日 提交的申请号为09/404,560的美国专利申请(题为“ADDRESSABLE VALVE ARRAYS FOR PROPORTIONAL PRESSEURE OR FLOW CONTROL”)， 所有的这些申请都在此引入作为参考。