雌激素受体(ER)属于核激素受体家族。核激素受体定义了配体活 化转录因子的总家族(Evans，1988，Science 240：889)。这种家族 的成员通常以保守性模块结构域的存在为特征：锌指形DNA结合结构 域(DBD)触发受体与DNA位点处特异性应答元件的相互作用，配体结合 结构域(LBD)与DBD相邻，和两个转录活化结构域AF-1和AF-2分别是 配体-独立性和配体-依赖性的(Nilsson，2002，SERMs：Research and clinical applications，Eds：Humana Press Inc，3)。一旦配体与 受体结合，在LBD内发生构型改变，使AF-2更加接近，并且允许共活 化剂的募集。共活化剂在核激素受体与转录机构组分之间创建物理相 互作用，建立靶基因的转录调控。
已经鉴定了两种雌激素受体亚型：ERα(ERα，NR3A1)(Green，1986， Nature 320：134；Greene，1986，Science 231：1150)和ERβ(ERβ， NR3A2)(Kuiper，1996，PNAS 93：5925)。两种受体都与内源性天然 配体17β雌二醇结合，具有相当的高亲和性，并且通过经典的雌激素 应答元件调控靶基因的转录活性(Nilsson，2005，Bas Clin Pharm Tox， 96：15)。最近，已经证明雌激素受体能够介导非经典的作用(Osborne， 2005，J Clin Oncol 8：1616)：(1)非经典的转录调节，其中ER充 当交互调节性DNA序列的共活化剂，(2)非基因组或膜-引发的类固醇 信号传导，其中ER引起迅速的细胞质信号传导，和(3)与受体酪氨酸 激酶(RTK)串扰。有意思的是，它们的配体结合结构域(LBD)仅仅共享 56％的氨基酸同一性，这提示了它们可能容纳不同的配体，从而介导不 同的或者甚至相反的效应(Kuiper，1997，FEBS Lett，410：87)。而 且，两种受体的分布方式是相当不同的(Mathews，2003，Mol Interv3： 281)。两种ER都广泛分布在外周和脑中，在多种组织中显示不同的、 有时重叠的方式。ERα主要在子宫、肝、肾和心中被表达。另一方面， ERβ主要存在于卵巢、前列腺、肺、胃肠道、膀胱、造血和中枢神经系 统(CNS)中。CNS中的ERβ特异性定位包括海马和丘脑(Osterlund， 2001，Prog Neurobiol 64：251；Ost1und，2003，Ann NY Acad Sci 1007：54)。ERα和ERβ在乳腺、附睾、甲状腺、肾上腺、骨、脊髓后 根神经节和脑皮质中被共同表达。
缺乏ERα或ERβ的小鼠的鉴别已经提供对雌激素受体生理学的洞 察(Hewitt，2000，Breast Cancer Res 2：345；Couse，1999，Endoc Rev 20：358)。ERα空白的雄性和雌性小鼠是不育的，分别因为精子 发生和排卵功能障碍。另外，空白的雌性动物显示性行为缺乏、攻击 性增加和杀死幼鼠。空白的雄性动物表现正常的交配行为，但是完全 缺乏插入和射精。它们也显示攻击性减少。相反，ERβ空白的雌性小鼠 是弱生育性的，产仔配偶减少。相应的雄性动物显示它们的生殖道没 有外在的缺陷。神经内分泌系统在ERα空白小鼠中有显著变化，与ERβ 空白小鼠相反，后者不显示任何减退。而且，小鼠中ERα的剔除引起 乳腺组织发育的缺失、骨密度降低和葡萄糖耐量减低。ERβ的剔除研究 引起有争议的结果，有些研究不能看出对骨密度的影响(Lindberg， 2002，J Bone min Res 17：555)，而其他报道提示了雌性动物小梁 骨体积增加仅仅由于骨吸收降低(Windahl，2002，Trends Endoc Metab，13：195)。有意思的是，缺乏ERβ的小鼠的脑形态学变化是明 显的(Wang，2001，PNAS 98：2792)，与神经元存活减低有关(Wang， 2003，PNAS 100：703)，引起人们推测ERβ可能在防护神经变性病症 中具有重要作用，例如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病，并且潜在地防 护由创伤和心血管损伤所致病症。这得到表明雌激素的神经营养和神 经保护作用的实验研究的进一步支持(Wise，2002，Trends Endocrinol Metab 13：229；Behl，2003，J Steroid Biochem Mol Biol 83：195)。
最近，相对选择性ERβ激动剂的使用已经阐明这种亚型在炎症中 的突出作用(Harris，2003，Endoc 144：4241)。在炎性肠疾病和佐 剂-诱发的关节炎的动物模型中见到有益的效果。事实上，ERβ在肠和 免疫细胞中都被表达。而且，ERβ空白研究已经提示了在胸腺功能中 (Erlandsson，2001，Immunol 103：17)以及在肺部炎症中(Patrone， 2003，Mol Cell Biol 25：8542)的作用。有意思的是，通过这种ERβ 激动剂的使用，没有明显的与经典雌激素功能有关的效应(Harris， 2003，Endoc 144：4241)。确切而言，该配体在体内测定中对于促乳 腺性、骨密度和排卵是无活性的。这一数据在某种程度上与多种研究 是相反的，包括人多态性、剔除动物、组织分布，这些研究主张ERβ 在骨和排卵内环境稳定中的作用。选择性ERβ激动剂的其他治疗作用 也已被提出，包括前列腺与乳腺癌、自身免疫疾病、结肠癌、免疫系 统恶性肿瘤、神经变性、心血管功能、骨功能(Koehler，2005，Endocr Reviews，DOI 10.1210)。
发明简要内容
本文公开的一种实施方式是式(I)化合物：

或者其药学上可接受的盐或前体药物，其中：
n是选自3、4、5和6的整数；
R1选自氢、C1-C8直链或支链烷基、C1-C8直链或支链烯基、环烷基、 环烯基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳基、取代或未取 代的杂脂环基、磺酰基、C1-C8直链或支链全卤代烷基、-C(＝Z)R6、 -C(＝Z)OR6和-C(＝Z)N(R6)2；
R2、R2a、R2b、R2c独立地选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、 取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂 环基、羟基、卤素、磺酰基、全卤代烷基、-CN、-OR6、-NR6R6a、-NR6NR6aR6b、 -NR6N＝CR6aR6b、-N(R6)C(R6a)＝NR6b、-C(＝Z)R6、-C(＝Z)OR6、-C(＝Z)NR6R6a、 -N(R6)-C(＝Z)R6a、-N(R6)-C(＝Z)NR6bR6a、-OC(＝Z)R6、-N(R6)-S(＝O)2R6a 和-SR6；
每个R3独立地选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、取代或未 取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环基、羟 基、卤素、磺酰基、全卤代烷基、-CN、＝O和-OR6，或者独立地不存在 以容纳双键；
两个R3基团可选地一起键合构成取代或未取代的C3-C9环烷基或 C3-C9杂脂环基；
任何由虚线与实线所代表的价键代表选自单键和双键的价键；
R4、R4a、R4b、R4c独立地选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、 取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂 环基、羟基、硝基、卤素、磺酰基、全卤代烷基、-OR6、-NR6R6a、-NR6NR6aR6b、 -NR6N＝CR6aR6b、-N(R6)C(R6a)＝NR6b、-CN、-C(＝Z)R6、-C(＝Z)OR6、 -C(＝Z)NR6R6a、-S(＝Z)NR6R6a、-N(R6)-C(＝Z)R6a、-N(R6)-C(＝Z)NR6bR6a、 -OC(＝Z)R6、-N(R6)-S(＝O)2R6a和-SR6；
R4a和R4b可选地一起键合构成芳基、杂芳基或杂脂环基；
R5选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、卤素、-CN、-SR6、磺 酰基、-C(＝O)NR6R6a、-C(＝O)R6、-NR6R6a、-COOR6和全卤代烷基；
Z是氧或硫；以及
R6、R6a和R6b独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代 的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取 代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或 未取代的杂脂环基；
其条件是该化合物不选自：





和                  
在式I化合物的一种实施方式中，n是选自3、4和5的整数；R1 选自氢、C1-C4直链或支链烷基、C1-C4直链或支链烯基、C1-C4直链或支 链全卤代烷基和取代或未取代的芳基；R2、R2a、R2b、R2c独立地选自氢、 C1-C5直链或支链烷基、C1-C5烯基、羟基、卤素、磺酰基、全卤代烷基、 -CN、-OR6、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-C(＝O)NR6R6a、-N(R6)-C(＝O)R6a、 -N(R6)-S(＝O)2R6a、-OC(＝O)R6和-SR6；每个R3独立地选自氢、C1-C5直链 或支链烷基、C1-C5烯基、环烷基、环烯基、羟基、卤素、磺酰基、全 卤代烷基、-CN、＝O和-OR6，或者每个R3独立地不存在以容纳双键； R4、R4a、R4b、R4c独立地选自氢、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5烯基、羟 基、卤素、磺酰基、全卤代烷基、-OR6、-CN、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、 -C(＝O)NR6R6a、-S(＝O)2NR6R6a、-N(R6)-C(＝O)R6a、-OC(＝Z)R6、 -N(R6)-S(＝O)2R6a和-SR6；R5选自氢、C1-C5直链或支链烷基、卤素、-CN、 -SR6、磺酰基、-OCF3和全卤代烷基。
在式I化合物的另一种实施方式中，n是3；R1选自氢、C1-C5直 链或支链烷基、取代或未取代的芳基；R2、R2a、R2b、R2c独立地选自氢、 C1-C5直链或支链烷基、F、Cl、Br、全卤代烷基、-CN、-OR6、-C(＝O)R6 和-SR6；每个R3独立地选自氢、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5烯基、环 烷基、卤素、全卤代烷基、-CN和-OR6，或者每个R3独立地不存在以 容纳双键；R4、R4a、R4b、R4c独立地选自氢、C1-C5直链或支链烷基、卤 素、磺酰基、全卤代烷基、-OR6、-CN、-N(R6)-S(＝O)2R6a和-SR6；R5选 自氢、C1-C5直链或支链烷基、F、Cl、-CN、-SR6、-OCF3和CF3。
在各种实施方式中，式I化合物选自：



和                  
或者其药学上可接受的盐或前体药物。
本文公开的另一种实施方式是药物组合物，包含药学上可接受量 的式I化合物。
本文公开的另一种实施方式是治疗或预防选自如下的病症的方 法：炎性肠综合征；克罗恩氏病；溃疡性直肠炎或结肠炎；前列腺肥 大；子宫平滑肌瘤；乳腺癌；子宫内膜癌；多囊性卵巢综合征；子宫 内膜息肉；良性乳腺疾病；子宫内膜异位；卵巢癌；黑素瘤；前列腺 癌；结肠癌；脑肿瘤，包括成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、神经胶质瘤 或脑膜瘤；前列腺炎；间质性膀胱炎；骨密度丢失，包括骨质疏松或 骨质减少；血胆固醇异常；血脂异常；心血管疾病；动脉粥样硬化； 高血压；外周血管疾病；再狭窄；血管痉挛；神经变性病症，包括阿 尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、帕金森氏病或其他痴呆；认知减退；中 风；焦虑；阴道萎缩；外阴萎缩；萎缩性阴道炎；阴道干燥；瘙痒； 交媾困难；频繁排尿；尿失禁；尿道感染；血管舒缩症状，包括面红 或热潮红；关节炎，包括类风湿性关节炎、骨关节炎或关节病；子宫 内膜异位；牛皮癣；皮炎；哮喘；胸膜炎；多发性硬化；系统性红斑 狼疮；眼色素层炎；脓毒病；出血性休克；II型糖尿病；急性或慢性 炎症；肺病症，包括哮喘或慢性阻塞性肺疾病；眼科病症，包括青光 眼、干眼症或黄斑变性；和自由基诱发的疾病状态；包括：
鉴定需要治疗或预防的受治疗者；和
对该受治疗者给予药学上有效量的式I化合物：

或者其药学上可接受的盐或前体药物，其中：
n是选自3、4、5和6的整数；
R1选自氢、C1-C8直链或支链烷基、C1-C8直链或支链烯基、环烷基、 环烯基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳基、取代或未取 代的杂脂环基、磺酰基、C1-C8直链或支链全卤代烷基、-C(＝Z)R6、 -C(＝Z)OR6和-C(＝Z)N(R6)2；
R2、R2a、R2b、R2c独立地选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、 取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂 环基、羟基、卤素、磺酰基、全卤代烷基、-CN、-OR6、-NR6R6a、-NR6NR6aR6b、 -NR6N＝CR6aR6b、-N(R6)C(R6a)＝NR6b、-C(＝Z)R6、-C(＝Z)OR6、-C(＝Z)NR6R6a、 -N(R6)-C(＝Z)R6a、-N(R6)-C(＝Z)NR6bR6a、-OC(＝Z)R6、-N(R6)-S(＝O)2R6a 和-SR6；
每个R3独立地选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、取代或未 取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环基、羟 基、卤素、磺酰基、全卤代烷基、-CN、＝O和-OR6，或者独立地不存在 以容纳双键；
两个R3基团可选地一起键合构成取代或未取代的C3-C9环烷基或 C3-C9杂脂环基；
任何由虚线与实线所代表的价键代表选自单键和双键的价键；
R4、R4a、R4b、R4c独立地选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、 取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂 环基、羟基、硝基、卤素、磺酰基、全卤代烷基、-OR6、-NR6R6a、-NR6NR6aR6b、 -NR6N＝CR6aR6b、-N(R6)C(R6a)＝NR6b、-CN、-C(＝Z)R6、-C(＝Z)OR6、 -C(＝Z)NR6R6a、-S(＝Z)NR6R6a、-N(R6)-C(＝Z)R6a、-N(R6)-C(＝Z)NR6bR6a、 -OC(＝Z)R6、-N(R6)-S(＝O)2R6a和-SR6；
R4a和R4b可选地一起键合构成芳基、杂芳基或杂脂环基；
R5选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、卤素、-CN、-SR6、磺 酰基、-C(＝O)NR6R6a、-C(＝O)R6、-NR6R6a、-COOR6和全卤代烷基；
Z是氧或硫；以及
R6、R6a和R6b独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代 的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取 代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或 未取代的杂脂环基。
在一些实施方式中，该病症选自炎性肠综合征、克罗恩氏病和溃 疡性直肠炎或结肠炎。
在一些实施方式中，该病症选自前列腺肥大、子宫平滑肌瘤、乳 腺癌、子宫内膜癌、多囊性卵巢综合征、子宫内膜息肉、良性乳腺疾 病、子宫内膜异位、卵巢癌、黑素瘤、前列腺癌、结肠癌和脑肿瘤， 包括成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、神经胶质瘤或脑膜瘤。
在一些实施方式中，该病症选自前列腺炎和间质性膀胱炎。
在一些实施方式中，该病症是骨密度丢失，包括骨质疏松或骨质 减少。
在一些实施方式中，该病症选自血胆固醇异常和血脂异常。
在一些实施方式中，该病症选自心血管疾病、动脉粥样硬化、高 血压、外周血管疾病、再狭窄和血管痉挛。
在一些实施方式中，该病症是神经变性病症，包括阿尔茨海默氏 病、亨廷顿氏病、帕金森氏病或其他痴呆。
在一些实施方式中，该病症选自认知减退、中风和焦虑。
在一些实施方式中，该病症选自阴道萎缩、外阴萎缩、萎缩性阴 道炎、阴道干燥、瘙痒、交媾困难、频繁排尿、尿失禁和尿道感染。
在一些实施方式中，该病症是一种或多种血管舒缩症状，包括面 红或热潮红。
在一些实施方式中，该病症是子宫内膜异位。
在一些实施方式中，该病症是关节炎，包括类风湿性关节炎、骨 关节炎或关节病。
在一些实施方式中，该病症选自牛皮癣和皮炎。
在一些实施方式中，该病症选自哮喘和胸膜炎。
在一些实施方式中，该病症选自多发性硬化、系统性红斑狼疮、 眼色素层炎、脓毒病和出血性休克。
在一些实施方式中，该病症是II型糖尿病。
在有些实施方式中，该病症选自急性和慢性炎症。
在有些实施方式中，该病症是肺病症，包括哮喘或慢性阻塞性肺 疾病。
在有些实施方式中，该病症是眼科病症，包括青光眼、干眼症或 黄斑变性。
在有些实施方式中，该病症是自由基诱发的疾病状态。
本文公开的另一种实施方式是激素替代治疗的方法，包含：
鉴定需要激素替代的受治疗者；和
对该受治疗者给予药学上有效量的式I化合物：

或者其药学上可接受的盐或前体药物，其中：
n是选自3、4、5和6的整数；
R1选自氢、C1-C8直链或支链烷基、C1-C8直链或支链烯基、环烷基、 环烯基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳基、取代或未取 代的杂脂环基、磺酰基、C1-C8直链或支链全卤代烷基、-C(＝Z)R6、 -C(＝Z)OR6和-C(＝Z)N(R6)2；
R2、R2a、R2b、R2c独立地选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、 取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂 环基、羟基、卤素、磺酰基、全卤代烷基、-CN、-OR6、-NR6R6a、-NR6NR6aR6b、 -NR6N＝CR6aR6b、-N(R6)C(R6a)＝NR6b、-C(＝Z)R6、-C(＝Z)OR6、-C(＝Z)NR6R6a、 -N(R6)-C(＝Z)R6a、-N(R6)-C(＝Z)NR6bR6a、-OC(＝Z)R6、-N(R6)-S(＝O)2R6a 和-SR6；
每个R3独立地选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、取代或未 取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环基、羟 基、卤素、磺酰基、全卤代烷基、-CN、＝O和-OR6，或者独立地不存在 以容纳双键；
两个R3基团可选地一起键合构成取代或未取代的C3-C9环烷基或 C3-C9杂脂环基；
任何由虚线与实线所代表的价键代表选自单键和双键的价键；
R4、R4a、R4b、R4c独立地选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、 取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂 环基、羟基、硝基、卤素、磺酰基、全卤代烷基、-OR6、-NR6R6a、-NR6NR6aR6b、 -NR6N＝CR6aR6b、-N(R6)C(R6a)＝NR6b、-CN、-C(＝Z)R6、-C(＝Z)OR6、 -C(＝Z)NR6R6a、-S(＝Z)NR6R6a、-N(R6)-C(＝Z)R6a、-N(R6)-C(＝Z)NR6bR6a、 -OC(＝Z)R6、-N(R6)-S(＝O)2R6a和-SR6；
R4a和R4b可选地一起键合构成芳基、杂芳基或杂脂环基；
R5选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、卤素、-CN、-SR6、磺 酰基、-C(＝O)NR6R6a、-C(＝O)R6、-NR6R6a、-COOR6和全卤代烷基；
Z是氧或硫；以及
R6、R6a和R6b独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代 的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取 代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或 未取代的杂脂环基。
本文公开的另一种实施方式是降低胆固醇、甘油三酯或LDL水平 的方法，包含：
鉴定需要降低的受治疗者；和
对该受治疗者给予药学上有效量的式I化合物：

或者其药学上可接受的盐或前体药物，其中：
n是选自3、4、5和6的整数；
R1选自氢、C1-C8直链或支链烷基、C1-C8直链或支链烯基、环烷基、 环烯基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳基、取代或未取 代的杂脂环基、磺酰基、C1-C8直链或支链全卤代烷基、-C(＝Z)R6、 -C(＝Z)OR6和-C(＝Z)N(R6)2；
R2、R2a、R2b、R2c独立地选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、 取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂 环基、羟基、卤素、磺酰基、全卤代烷基、-CN、-OR6、-NR6R6a、-NR6NR6aR6b、 -NR6N＝CR6aR6b、-N(R6)C(R6a)＝NR6b、-C(＝Z)R6、-C(＝Z)OR6、-C(＝Z)NR6R6a、 -N(R6)-C(＝Z)R6a、-N(R6)-C(＝Z)NR6bR6a、-OC(＝Z)R6、-N(R6)-S(＝O)2R6a 和-SR6；
每个R3独立地选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、取代或未 取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环基、羟 基、卤素、磺酰基、全卤代烷基、-CN、＝O和-OR6，或者独立地不存在 以容纳双键；
两个R3基团可选地一起键合构成取代或未取代的C3-C9环烷基或 C3-C9杂脂环基；
任何由虚线与实线所代表的价键代表选自单键和双键的价键；
R4、R4a、R4b、R4c独立地选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、 取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂 环基、羟基、硝基、卤素、磺酰基、全卤代烷基、-OR6、-NR6R6a、-NR6NR6aR6b、 -NR6N＝CR6aR6b、-N(R6)C(R6a)＝NR6b、-CN、-C(＝Z)R6、-C(＝Z)OR6、 -C(＝Z)NR6R6a、-S(＝Z)NR6R6a、-N(R6)-C(＝Z)R6a、-N(R6)-C(＝Z)NR6bR6a、 -OC(＝Z)R6、-N(R6)-S(＝O)2R6a和-SR6；
R4a和R4b可选地一起键合构成芳基、杂芳基或杂脂环基；
R5选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、卤素、-CN、-SR6、磺 酰基、-C(＝O)NR6R6a、-C(＝O)R6、-NR6R6a、-COOR6和全卤代烷基；
Z是氧或硫；以及
R6、R6a和R6b独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代 的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取 代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或 未取代的杂脂环基。
本文公开的另一种实施方式是治疗认知减退或提供神经保护的方 法，包含：
鉴定需要治疗或神经保护的受治疗者；和
对该受治疗者给予药学上有效量的式I化合物：

或者其药学上可接受的盐或前体药物，其中：
n是选自3、4、5和6的整数；
R1选自氢、C1-C8直链或支链烷基、C1-C8直链或支链烯基、环烷基、 环烯基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳基、取代或未取 代的杂脂环基、磺酰基、C1-C8直链或支链全卤代烷基、-C(＝Z)R6、 -C(＝Z)OR6和-C(＝Z)N(R6)2；
R2、R2a、R2b、R2c独立地选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、 取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂 环基、羟基、卤素、磺酰基、全卤代烷基、-CN、-OR6、-NR6R6a、-NR6NR6aR6b、 -NR6N＝CR6aR6b、-N(R6)C(R6a)＝NR6b、-C(＝Z)R6、-C(＝Z)OR6、-C(＝Z)NR6R6a、 -N(R6)-C(＝Z)R6a、-N(R6)-C(＝Z)NR6bR6a、-OC(＝Z)R6、-N(R6)-S(＝O)2R6a 和-SR6；
每个R3独立地选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、取代或未 取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环基、羟 基、卤素、磺酰基、全卤代烷基、-CN、＝O和-OR6，或者独立地不存在 以容纳双键；
两个R3基团可选地一起键合构成取代或未取代的C3-C9环烷基或 C3-C9杂脂环基；
任何由虚线与实线所代表的价键代表选自单键和双键的价键；
R4、R4a、R4b、R4c独立地选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、 取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂 环基、羟基、硝基、卤素、磺酰基、全卤代烷基、-OR6、-NR6R6a、-NR6NR6aR6b、 -NR6N＝CR6aR6b、-N(R6)C(R6a)＝NR6b、-CN、-C(＝Z)R6、-C(＝Z)OR6、 -C(＝Z)NR6R6a、-S(＝Z)NR6R6a、-N(R6)-C(＝Z)R6a、-N(R6)-C(＝Z)NR6bR6a、 -OC(＝Z)R6、-N(R6)-S(＝O)2R6a和-SR6；
R4a和R4b可选地一起键合构成芳基、杂芳基或杂脂环基；
R5选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、卤素、-CN、-SR6、磺 酰基、-C(＝O)NR6R6a、-C(＝O)R6、-NR6R6a、-COOR6和全卤代烷基；
Z是氧或硫；以及
R6、R6a和R6b独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代 的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取 代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或 未取代的杂脂环基。
本文公开的另一种实施方式是防止妊娠的方法，包含对受治疗者 给予药学上有效量的式I化合物：

或者其药学上可接受的盐或前体药物，其中：
n是选自3、4、5和6的整数；
R1选自氢、C1-C8直链或支链烷基、C1-C8直链或支链烯基、环烷基、 环烯基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳基、取代或未取 代的杂脂环基、磺酰基、C1-C8直链或支链全卤代烷基、-C(＝Z)R6、 -C(＝Z)OR6和-C(＝Z)N(R6)2；
R2、R2a、R2b、R2c独立地选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、 取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂 环基、羟基、卤素、磺酰基、全卤代烷基、-CN、-OR6、-NR6R6a、-NR6NR6aR6b、 -NR6N＝CR6aR6b、-N(R6)C(R6a)＝NR6b、-C(＝Z)R6、-C(＝Z)OR6、-C(＝Z)NR6R6a、 -N(R6)-C(＝Z)R6a、-N(R6)-C(＝Z)NR6bR6a、-OC(＝Z)R6、-N(R6)-S(＝O)2R6a 和-SR6；
每个R3独立地选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、取代或未 取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环基、羟 基、卤素、磺酰基、全卤代烷基、-CN、＝O和-OR6，或者独立地不存在 以容纳双键；
两个R3基团可选地一起键合构成取代或未取代的C3-C9环烷基或 C3-C9杂脂环基；
任何由虚线与实线所代表的价键代表选自单键和双键的价键；
R4、R4a、R4b、R4c独立地选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、 取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂 环基、羟基、硝基、卤素、磺酰基、全卤代烷基、-OR6、-NR6R6a、-NR6NR6aR6b、 -NR6N＝CR6aR6b、-N(R6)C(R6a)＝NR6b、-CN、-C(＝Z)R6、-C(＝Z)OR6、 -C(＝Z)NR6R6a、-S(＝Z)NR6R6a、-N(R6)-C(＝Z)R6a、-N(R6)-C(＝Z)NR6bR6a、 -OC(＝Z)R6、-N(R6)-S(＝O)2R6a和-SR6；
R4a和R4b可选地一起键合构成芳基、杂芳基或杂脂环基；
R5选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、卤素、-CN、-SR6、磺 酰基、-C(＝O)NR6R6a、-C(＝O)R6、-NR6R6a、-COOR6和全卤代烷基；
Z是氧或硫；以及
R6、R6a和R6b独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代 的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取 代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或 未取代的杂脂环基。
本文公开的另一种实施方式是调控或者特定地激动一种或多种雌 激素受体的方法，包含：
鉴定需要调控或激动的受治疗者；和
对该受治疗者给予药学上有效量的式I化合物：

或者其药学上可接受的盐或前体药物，其中：
n是选自3、4、5和6的整数；
R1选自氢、C1-C8直链或支链烷基、C1-C8直链或支链烯基、环烷基、 环烯基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳基、取代或未取 代的杂脂环基、磺酰基、C1-C8直链或支链全卤代烷基、-C(＝Z)R6、 -C(＝Z)OR6和-C(＝Z)N(R6)2；
R2、R2a、R2b、R2c独立地选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、 取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂 环基、羟基、卤素、磺酰基、全卤代烷基、-CN、-OR6、-NR6R6a、-NR6NR6aR6b、 -NR6N＝CR6aR6b、-N(R6)C(R6a)＝NR6b、-C(＝Z)R6、-C(＝Z)OR6、-C(＝Z)NR6R6a、 -N(R6)-C(＝Z)R6a、-N(R6)-C(＝Z)NR6bR6a、-OC(＝Z)R6、-N(R6)-S(＝O)2R6a 和-SR6；
每个R3独立地选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、取代或未 取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环基、羟 基、卤素、磺酰基、全卤代烷基、-CN、＝O和-OR6，或者独立地不存在 以容纳双键；
两个R6基团可选地一起键合构成取代或未取代的C3-C9环烷基或 C3-C9杂脂环基；
任何由虚线与实线所代表的价键代表选自单键和双键的价键；
R4、R4a、R4b、R4c独立地选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、 取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂 环基、羟基、硝基、卤素、磺酰基、全卤代烷基、-OR6、-NR6R6a、-NR6NR6aR6b、 -NR6N＝CR6aR6b、-N(R6)C(R6a)＝NR6b、-CN、-C(＝Z)R6、-C(＝Z)OR6、 -C(＝Z)NR6R6a、-S(＝Z)NR6R6a、-N(R6)-C(＝Z)R6a、-N(R6)-C(＝Z)NR6bR6a、 -OC(＝Z)R6、-N(R6)-S(＝O)2R6a和-SR6；
R4a和R4b可选地一起键合构成芳基、杂芳基或杂脂环基；
R5选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、卤素、-CN、-SR6、磺 酰基、-C(＝O)NR6R6a、-C(＝O)R6、-NR6R6a、-COOR6和全卤代烷基；
Z是氧或硫；以及
R6、R6a和R6b独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代 的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取 代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或 未取代的杂脂环基。
在上述方法的各种实施方式中，该化合物选自：








和
在上述方法的其他实施方式中，该化合物不选自：





和
附图简要说明
图1描绘ERB-002对雌激素受体的激动剂活性，利用受体和选择 性扩增(R-SAT)技术评价。
图2是描绘大鼠爪热板潜伏期的图形，表明ERB-002对热痛觉过 敏的逆转。
图3是描绘大鼠爪厚度的图形，表明ERB-002对水肿的逆转。
图4是描绘子宫重量的柱状图，表明ERB-002在不成熟雌性大鼠 中不显示促子宫性质。
优选实施方式的详细说明
在各种实施方式中，提供了式(I)化合物和使用这些化合物治疗涉 及雌激素受体的病症的方法：

在有些实施方式中，提供了式I化合物的药学上可接受的盐或前 体药物。在式I化合物中：
n是选自3、4、5和6的整数；
R1选自氢、C1-C8直链或支链烷基、C1-C8直链或支链烯基、环烷基、 环烯基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳基、取代或未取 代的杂脂环基、磺酰基、C1-C8直链或支链全卤代烷基、-C(＝Z)R6、 -C(＝Z)OR6和-C(＝Z)N(R6)2；
R2、R2a、R2b、R2c独立地选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、 取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂 环基、羟基、卤素、磺酰基、全卤代烷基、-CN、-OR6、-NR6R6a、-NR6NR6aR6b、 -NR6N＝CR6aR6b、-N(R6)C(R6a)＝NR6b、-C(＝Z)R6、-C(＝Z)OR6、-C(＝Z)NR6R6a、 -N(R6)-C(＝Z)R6a、-N(R6)-C(＝Z)NR6bR6a、-OC(＝Z)R6、-N(R6)-S(＝O)2R6a 和-SR6；
每个R3独立地选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、取代或未 取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂环基、羟 基、卤素、磺酰基、全卤代烷基、-CN、＝O和-OR6，或者独立地不存在 以容纳双键；
两个R3基团可选地一起键合构成取代或未取代的C3-C9环烷基或 C3-C9杂脂环基；
任何由虚线与实线所代表的价键代表选自单键和双键的价键；
R4、R4a、R4b、R4c独立地选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、 取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂脂 环基、羟基、硝基、卤素、磺酰基、全卤代烷基、-OR6、-NR6R6a、-NR6NR6aR6b、 -NR6N＝CR6aR6b、-N(R6)C(R6a)＝NR6b、-CN、-C(＝Z)R6、-C(＝Z)OR6、 -C(＝Z)NR6R6a、-S(＝Z)NR6R6a、-N(R6)-C(＝Z)R6a、-N(R6)-C(＝Z)NR6bR6a、 -OC(＝Z)R6、-N(R6)-S(＝O)2R6a和-SR6；
R4a和R4b可选地一起键合构成芳基、杂芳基或杂脂环基；
R5选自氢、烷基、烯基、环烷基、环烯基、卤素、-CN、-SR6、磺 酰基、-C(＝O)NR6R6a、-C(＝O)R6、-NR6R6a、-COOR6和全卤代烷基；
Z是氧或硫；以及
R6、R6a和R6b独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代 的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取 代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或 未取代的杂脂环基。
在有些实施方式中，提供了根据式I的化合物，但是排除选自如 下的化合物：






和
在式I化合物的有些实施方式中：
n是选自3、4和5的整数；
R1选自氢、C1-C4直链或支链烷基、C1-C4直链或支链烯基、C1-C4 直链或支链全卤代烷基和取代或未取代的芳基；
R2、R2a、R2b、R2c独立地选自氢、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5烯基、 羟基、卤素、磺酰基、全卤代烷基、-CN、-OR6、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、 -C(＝O)NR6R6a、-N(R6)-C(＝O)R6a、-N(R6)-S(＝O)2R6a、-OC(＝O)R6和-SR6；
每个R3独立地选自氢、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5烯基、环烷基、 环烯基、羟基、卤素、磺酰基、全卤代烷基、-CN、＝O和-OR6，或者每 个R3独立地不存在以容纳双键；
R4、R4a、R4b、R4c独立地选自氢、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5烯基、 羟基、卤素、磺酰基、全卤代烷基、-OR6、-CN、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、 -C(＝O)NR6R6a、-S(＝O)2NR6R6a、-N(R6)-C(＝O)R6a、-OC(＝Z)R6、 -N(R6)-S(＝O)2R6a和-SR6；
R5选自氢、C1-C5直链或支链烷基、卤素、-CN、-SR6、磺酰基、-OCF3 和全卤代烷基。
在式I化合物的其他实施方式中：
n是3；
R1选自氢、C1-C5直链或支链烷基、取代或未取代的芳基；
R2、R2a、R2b、R2c独立地选自氢、C1-C5直链或支链烷基、F、Cl、 Br、全卤代烷基、-CN、-OR6、-C(＝O)和-SR6；
每个R3独立地选自氢、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5烯基、环烷基、 卤素、全卤代烷基、-CN和-OR6，或者每个R3独立地不存在以容纳双 键；
R4、R4a、R4b、R4c独立地选自氢、C1-C5直链或支链烷基、卤素、磺 酰基、全卤代烷基、-OR6、-CN、-N(R6)-S(＝O)2R6a和-SR6；
R5选自氢、C1-C5直链或支链烷基、F、Cl、-CN、-SR6、-OCF3和CF3。
在有些实施方式中，式I化合物选自：



和
定义
除非另有指定，“R”基团非限制性地例如R、Ra和Rb，独立地选 自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基(环碳原子键合于 所示基团)和杂脂环基(同样环碳原子键合于所示基团)，这些基团 是如本文所定义的。如果两个“R”基团共价键合于同一原子，那么它 们可以一起键合构成环烷基或杂脂环基。
除非另有指示，当取代基被视为“可选被取代”时，这意味着该 取代基可以被一个或多个独立选自如下的基团取代：烷基、烯基、炔 基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯 基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤代基、羰基、硫代羰基、O-氨甲酰基、 N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨 基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸基、硫氰酸 基、异硫氰酸基、硝基、甲硅烷基、三卤代甲磺酰基、和氨基，包括 单-与二-取代的氨基，和其被保护的衍生物。可以生成上述取代基的 保护性衍生物的保护基团是本领域技术人员已知的，可以在参考文献 中找到，例如Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley&Sons，New York，NY，1999， 全文引用在此作为参考。
本文所用的“Cm至Cn”(其中“m”和“n”是整数)表示烷基、 烯基或炔基中的碳原子数或者环烷基或环烯基环中的碳原子数。也就 是说，烷基、烯基、炔基、环烷基环或环烯基环可以含有“m”至“n” 个碳原子，含端值。因而例如，“C1至C4烷基”表示所有具有1至4 个碳原子的烷基，也就是CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、CH3CH(CH3)-、 CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3CH-。如果关于烷基、烯基、炔 基、环烷基或环烯基没有指示“m”和“n”，假定这些定义描述最宽 的范围。
本文所用的“芳基”表示具有完全离域的π-电子系统的碳环(全 碳)或者两个或多个稠合环(共享两个相邻碳原子的环)。芳基的实 例包括但不限于苯、萘和薁。
本文所用的“杂芳基”表示一个环或者两个或多个稠合环，它(们) 在环中含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，并且具有完全离域 的π-电子系统。杂芳基环的实例包括但不限于呋喃、噻吩、酞嗪酮、 吡咯、唑、噻唑、咪唑、吡唑、异唑、异噻唑、三唑、噻二唑、 吡喃、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪和三嗪。
本文所用的“烷基”表示直链或支链完全饱和(没有双键或叁键) 的烃基。本发明的烷基可以包含1至20个碳原子，也就是说，m＝1， n＝20。本文的烷基也可以是中等大小的，具有1至10个碳原子。本 文的烷基也可以是低级烷基，具有1至5个碳原子。烷基的实例非限 制性地包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、 叔丁基、戊基、叔戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基 和十二烷基。
本发明的烷基可以是取代或未取代的。当被取代时，取代基是一 个或多个选自如下的基团：环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、 被保护的羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤 素、羰基、硫代羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、 N-硫代氨甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、 C-羧基、被保护的C-羧基、O-羧基、异氰酸基、硫氰酸基、异硫氰酸 基、硝基、甲硅烷基、三卤代甲磺酰基、-NRaRb和被保护的氨基。
本文所用的“烯基”表示在直链或支链烃链中含有一条或多条双 键的烷基。本发明的烯基可以是取代或未取代的。当被取代时，取代 基可以选自上文关于烷基取代所公开的相同基团。
本文所用的“炔基”表示在直链或支链烃链中含有一条或多条叁 键的烷基。本发明的炔基可以是取代或未取代的。当被取代时，取代 基可以选自上文关于烷基取代所公开的相同基团。
本文所用的“酰基”表示“RC(＝O)-”，其中R定义同上。
本文所用的“环烷基”表示完全饱和(没有双键)的烃环。本发 明的环烷基可以是C3至C8。环烷基可以是未取代或取代的。如果被取 代，取代基可以选自上文关于烷基取代所指示的那些。
本文所用的“环烯基”表示在环中含有一条或多条双键的环烷基， 不过如果存在一条以上，它们不能在环中形成完全离域的π-电子系统 (否则该基团将是如本文所定义的“芳基”)。本发明的环烯基可以 是未取代或取代的。当被取代时，取代基选自上文关于烷基取代所公 开的同一基团。
术语“亚烷基”表示如这里所定义的烷基，它是二价的，并且与 两个其他部分连接。因而，亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙 基(-CH2CH2CH2-)、亚异丙基(-CH2-CH(CH3)-)和亚异丁基 (-CH2-CH(CH3)-CH2-)是亚烷基的非限制性实例。与之相似，术语“亚 环烷基”表示如这里所定义的环烷基，它以类似的方式与两个其他部 分结合。如果烷基和环烷基含有不饱和的碳，使用术语“亚烯基”和 “亚环烯基”。
本文所用的“杂脂环的”或“杂脂环基”表示一个环或者一个或 多个稠合的环，在环系中具有一个或多个独立选自氮、氧和硫的杂原 子。环也可以含有一条或多条双键，只要它们不在环中形成完全离域 的π-电子系统。本发明的杂脂环基可以是未取代或取代的。当被取代 时，取代基是一个或多个独立选自如下的基团：卤素、羟基、被保护 的羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、羧基、被保护 的羧基、氨基、被保护的氨基、酰胺、被保护的酰胺、烷基磺酰氨基 和三氟甲磺酰氨基。
“O-羧基”表示“RC(＝O)O-”，其中R定义同上。
“C-羧基”表示“-C(＝O)R”，其中R定义同上。
“乙酰基”表示CH3C(＝O)-基团。
“三卤代甲磺酰基”表示“X3CSO2-”基团，其中X是卤素。
“氰基”表示“-CN”基团。
“异氰酸基”表示“-NCO”基团。
“硫氰酸基”表示“-CNS”基团。
“异硫氰酸基”表示“-NCS”基团。
“亚磺酰基”表示“-S(＝O)-R”基团，其中R定义同上。
“磺酰基”表示“SO2R”基团，其中R定义同上。
“S-磺酰氨基”表示“-SO2NRaRb”基团，其中Ra和Rb定义同上。
“N-磺酰氨基”表示“RSO2N(Ra)-”基团，其中R和Ra定义同上。
“三卤代甲磺酰氨基”表示“X3CSO2N(R)-”基团，其中X是卤素， R定义同上。
“O-氨甲酰基”表示“-OC(＝O)NRaRb”基团，其中Ra和Rb定义同 上。
“N-氨甲酰基”表示“ROC(＝O)NRa-”，其中Ra和R定义同上。
“O-硫代氨甲酰基”表示“-OC(＝S)-NRaRb”基团，其中Ra和Rb 定义同上。
“N-硫代氨甲酰基”表示“ROC(＝S)NRa-”，其中Ra和R定义同上。
“C-酰氨基”表示“-C(＝O)NRaRb”基团，其中Ra和Rb定义同上。
“N-酰氨基”表示“RC(＝O)NRa-”，其中Ra和R定义同上。
术语“全卤代烷基”表示其中所有氢原子都被卤原子代替的烷基。
本文所用的“酯”表示“-C(＝O)OR”基团，其中R定义同上。
本文所用的“酰胺”表示“-C(＝O)NRaRb”基团，其中Ra和Rb定义 同上。
利用本领域技术人员熟知的技术，本文化合物上任何未取代或单 取代的胺基团可以转化为酰胺，羟基可以转化为酯，任何羧基可以转 化为酰胺或酯(例如参见Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley&Sons，New York，NY， 1999)。
当两个取代基在本文中被称为可选地一起结合时，这意味着这些 基团可以连接构成环烷基、芳基、杂芳基或杂脂环基。非限制性地例 如，如果NRaRb基团的Ra和Rb被指示为可选地一起结合时，这意味着 它们彼此共价键合在它们的末端原子上，构成一个环：

不言而喻，在任何具有一个或多个手性中心的本发明化合物中， 如果没有明确指示绝对立体化学，那么每个中心可以独立地是R或S 或者其混合物。另外不言而喻，在任何具有一条或多条双键形成可以 被定义为E或Z的几何异构体的本发明化合物中，每条双键可以独立 地是E或Z或者其混合物。
本文所用的“药学上可接受的盐”表示化合物的不对给药患者导 致显著刺激性并且不会取消该化合物的生物活性和性质的盐。借助本 文公开的化合物与酸或碱的反应可以得到药用盐。从碱生成的盐非限 制性地包括铵盐(NH4+)；碱金属盐，非限制性地例如钠或钾；碱土金属 盐，非限制性地例如钙或镁；有机碱的盐，非限制性地例如二环己基 胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲基胺；和氨基酸的氨基盐，非限 制性地例如精氨酸和赖氨酸。有用的酸类盐非限制性地包括盐酸盐、 氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对-甲苯 磺酸盐和水杨酸盐。
“前体药物”表示体内转化为母体药物的成分。前体药物经常是 有用的，因为在有些情形中它们可能比母体药物更容易给药。它们例 如可以是口服给药可生物利用的，而母体药物则不是。前体药物可以 降低代谢降解的速率，例如通过降低O-葡糖醛酸化和/或O-硫酸化。 前体药物也可以在药物组合物中具有高于母体药物的溶解度。前体药 物的非限制性实例将是这样一种本文公开的化合物，它是作为酯(“前 体药物”)给药的，以有利于跨越细胞膜的吸收，在那里水溶解性对 于移动性是有害的，但是然后一旦进入细胞，在那里水溶解性是有益 的，则被代谢性水解为羧酸，即活性实体。前体药物的进一步实例可 能是与酸基团键合的短链肽(多聚氨基酸)，其中肽被代谢露出活性 片段。
合成
本发明化合物的通用合成途径如流程1-5所示。所示途径仅供说 明，不打算、也不被解释为以无论任何方式限制本发明的范围。本领 域技术人员将能够认识到所公开的合成法的改进和设计基于本文公开 的替代途径；所有这类变化和替代途径都在本发明的范围内。
流程1


流程2


流程3

流程4

流程5

上述流程中，不言而喻，下述部分：

等同于如上关于式I所述的下述部分：

本文也公开了治疗其中雌激素受体功能改变的临床表现的方法； 治疗或预防炎性肠综合征、克罗恩氏病、溃疡性直肠炎或结肠炎的方 法；治疗或预防前列腺肥大、子宫平滑肌瘤、乳腺癌、子宫内膜癌、 多囊性卵巢综合征、子宫内膜息肉、良性乳腺疾病、子宫内膜异位、 卵巢癌、黑素瘤、前列腺癌、结肠癌、或脑肿瘤(包括成胶质细胞瘤、 星形细胞瘤、神经胶质瘤或脑膜瘤)的方法；治疗或预防前列腺炎或 间质性膀胱炎的方法；激素替代治疗的方法；治疗或预防骨密度丢失 的方法，包括骨质疏松和骨质减少；降低胆固醇、甘油三酯或LDL水 平的方法；治疗或预防血胆固醇异常或血脂异常的方法；治疗或预防 心血管疾病、动脉粥样硬化、高血压、外周血管疾病、再狭窄或血管 痉挛的方法；治疗认知减退或提供神经保护的方法；治疗或预防神经 变性病症的方法，包括阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、帕金森氏病或 其他痴呆；治疗或预防认知减退、中风或焦虑的方法；治疗或预防自 由基诱发的疾病状态的方法；治疗或预防阴道萎缩、外阴萎缩、萎缩 性阴道炎、阴道干燥、瘙痒、交媾困难、频繁排尿、尿失禁或尿道感 染的方法；治疗或预防血管舒缩症状的方法，包括面红或热潮红；防 止妊娠的方法；治疗或预防子宫内膜异位的方法；治疗或预防关节炎 的方法，包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎或关节病；治疗或 预防牛皮癣或皮炎的方法；治疗或预防哮喘或胸膜炎的方法；治疗或 预防多发性硬化、系统性红斑狼疮、眼色素层炎、脓毒病或出血性休 克的方法；治疗或预防II型糖尿病的方法；治疗任何类型急性和慢性 炎症的方法；治疗或预防肺病症的方法，包括哮喘或慢性阻塞性肺疾 病；治疗或预防眼科病症的方法，包括但不限于青光眼、干眼症或黄 斑变性；和调控或者具体激动一种或多种雌激素受体的方法，其中这 些方法包含鉴定需要治疗或预防的受治疗者，和对该受治疗者给予药 学上有效量的式I化合物。
另一种实施方式是鉴定缓解受治疗者炎症的化合物的方法，包含 鉴定患有炎症的受治疗者；为该受治疗者提供至少一种如本文所定义 的式I化合物；和测定该至少一种化合物是否减少该受治疗者中的炎 症。
术语“受治疗者”表示动物，优选哺乳动物，最优选人，它是治 疗、观察或实验的目标。哺乳动物可以选自小鼠、大鼠、兔、豚鼠、 狗、猫、绵羊、山羊、牛、灵长类，例如猴、黑猩猩和无尾猿，和人。
术语“治疗有效量”用于指示活性化合物或药用成分引起所示生 物学或医学应答的量。这种应答可以发生在组织、系统、动物或人， 是研究者、兽医、医务人员或其他医师所寻求的，包括所治疗疾病的 症状的缓解。
另一种实施方式是鉴定调节雌激素受体活性的化合物的方法，该 方法培养表达雌激素受体的细胞；温育这些细胞与至少一种如本文所 公开的式I化合物；和测定雌激素受体活性的任何变化，以鉴定调节 雌激素受体活性的式I化合物。
在其他实施方式中，提供了通过给予一种或多种式I化合物缓解 疾病的方法。这些方法包括但不限于，例如：治疗其中雌激素受体功 能改变的临床表现的方法；治疗或预防炎性肠综合征、克罗恩氏病、 溃疡性直肠炎或结肠炎的方法；治疗或预防前列腺肥大、子宫平滑肌 瘤、乳腺癌、子宫内膜癌、多囊性卵巢综合征、子宫内膜息肉、良性 乳腺疾病、子宫内膜异位、卵巢癌、黑素瘤、前列腺癌、结肠癌、或 脑肿瘤(包括成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、神经胶质瘤或脑膜瘤)的 方法；治疗或预防前列腺炎或间质性膀胱炎的方法；激素替代治疗的 方法；治疗或预防骨密度丢失的方法，包括骨质疏松和骨质减少；降 低胆固醇、甘油三酯或LDL水平的方法；治疗或预防血胆固醇异常或 血脂异常的方法；治疗或预防心血管疾病、动脉粥样硬化、高血压、 外周血管疾病、再狭窄或血管痉挛的方法；治疗认知减退或提供神经 保护的方法；治疗或预防神经变性病症的方法，包括阿尔茨海默氏病、 亨廷顿氏病、帕金森氏病或其他痴呆；治疗或预防认知减退、中风或 焦虑的方法；治疗或预防自由基诱发的疾病状态的方法；治疗或预防 阴道萎缩、外阴萎缩、萎缩性阴道炎、阴道干燥、瘙痒、交媾困难、 频繁排尿、尿失禁或尿道感染的方法；治疗或预防血管舒缩症状的方 法，包括面红或热潮红；防止妊娠的方法；治疗或预防子宫内膜异位 的方法；治疗或预防关节炎的方法，包括但不限于类风湿性关节炎、 骨关节炎或关节病；治疗或预防牛皮癣或皮炎的方法；治疗或预防哮 喘或胸膜炎的方法；治疗或预防多发性硬化、系统性红斑狼疮、眼色 素层炎、脓毒病或出血性休克的方法；治疗或预防II型糖尿病的方法； 治疗任何类型急性和慢性炎症的方法；治疗或预防肺病症的方法，包 括哮喘或慢性阻塞性肺疾病；和治疗或预防眼科病症的方法，包括但 不限于青光眼、干眼症或黄斑变性。在其他实施方式中，提供了通过 给予有效量的式I化合物调控或者特定地激动雌激素受体的方法。
另一种实施方式是药物组合物，包含如上所述的式I化合物和生 理学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂或者其组合。
术语“药物组合物”表示本文公开的化合物与其他化学组分的混 合物，例如稀释剂或载体。药物组合物有利于化合物对生物体给药。 本领域存在多种给予化合物的技术，包括但不限于口服、注射、气雾 剂、肠胃外和局部给药。使化合物与无机或有机酸反应也可以得到药 物组合物，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、 对-甲苯磺酸、水杨酸等。
术语“载体”定义了有利于化合物结合到细胞或组织中的化合物。 例如，二甲基亚砜(DMSO)是一种常用的载体，因为它有利于很多有机 化合物摄取到生物体的细胞或组织中。
术语“稀释剂”定义了稀释在水中的化合物，它将溶解有关化合 物以及使该化合物的生物活性形式稳定化。本领域使用溶解在缓冲溶 液中的盐作为稀释剂。一种常用的缓冲溶液是磷酸盐缓冲盐水，因为 它模拟人类血液的盐分条件。由于缓冲盐能够在低浓度下控制溶液的 pH，缓冲稀释剂很少修改化合物的生物活性。
术语“生理学上可接受的”定义了不会取消化合物的生物活性和 性质的载体或稀释剂。
本文所述药物组合物能够本身或者在药物组合物中对人类患者给 药，在组合物中它们与其他活性成分混合，正如联合疗法，或者与适 合的载体或赋形剂混合。本申请化合物的制剂和给药技术可以参见 ″Remington′s Pharmaceutical Sciences，″Mack Publishing Co.， Easton，PA，18th edition，1990，全文引用在此作为参考。
适合的给药途径例如可以包括口服、直肠、透粘膜或肠道给药； 肠胃外递送，包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射，以及鞘内、直接 心室内、腹膜内、鼻内、眼内注射或者作为气雾剂吸入。
作为替代选择，可以以局部而非全身方式给予化合物，例如直接 注射化合物到疼痛或炎症部位，经常为储库或缓释制剂的形式。此外， 可以在靶向药物递送系统中给予药物，例如在涂有组织-特异性抗体的 脂质体中。脂质体将被靶向于该器官，并且被其选择性吸收。
本文公开的药物组合物可以按照本身已知的方式制造，例如借助 常规的混合、溶解、造粒、制锭、研磨、乳化、包封、包埋或压片过 程。
根据本文公开所使用的药物组合物因而可以按照常规方式配制， 使用一种或多种生理学上可接受的载体，包含赋形剂和助剂，它们有 利于活性化合物加工成能够药用的制备物。恰当的制剂依赖于所选择 的给药途径。可以使用任何熟知的技术、载体和赋形剂，这在本领域 中是适合的和可理解的；例如公开在如上应用的Remington′s Pharmaceutical Sciences中。
就注射而言，本文公开的成分可以被配制在水溶液中，优选生理 学上相容的缓冲液，例如汉克氏溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液。 就透粘膜给药而言，在制剂中使用适合于所要渗透的屏障的渗透剂。 这类渗透剂是本领域公知的。
就口服给药而言，通过合并活性化合物与本领域熟知的药学上可 接受的载体，可以容易地配制化合物。这类载体使本文公开的化合物 能够被配制成片剂、丸剂、锭剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、 悬液等，供所治疗的患者口服摄入。如下可以得到口用药物制备物， 混合一种或多种固体赋形剂与本文公开的药物组合，可选地研磨所得 混合物，如果需要的话加入适合的助剂，然后加工颗粒混合物，得到 片剂或锭剂芯。适合的赋形剂确切地有填充剂，例如糖类，包括乳糖、 蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制备物，例如玉米淀粉、小麦淀 粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲 基纤维素、羧甲基纤维素钠，和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要 的话，可以加入崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或者藻酸 或其盐，例如藻酸钠。
锭剂芯带有适合的包衣。为此，可以使用浓糖溶液，其中可以可 选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、carbopol凝胶、聚乙二 醇和/或二氧化钛、漆溶液和适合的有机溶剂或溶剂混合物。可以向片 剂或锭剂包衣加入染料或色素，用于鉴定或者区分活性化合物剂量的 不同组合。
可以口用的药物制备物包括由明胶制成的推入-配合式胶囊，以及 由明胶和增塑剂制成的软密封胶囊，所述增塑剂例如甘油或山梨糖醇。 推入-配合式胶囊可以含有混合有下列成分的活性成分：填充剂，例如 乳糖；粘合剂，例如淀粉；和/或润滑剂，例如滑石或硬脂酸镁；和可 选的稳定剂。在软胶囊中，可以将活性化合物溶解或悬浮在适合的液 体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，可以加入稳定 剂。所有口服给药制剂都应当是适合于这类给药的剂量。
就口腔给药而言，组合物可以采取片剂或锭剂的形式，按照常规 方式配制。
就吸入给药而言，根据本文公开所使用的化合物适宜地是以气雾 喷雾剂的形式递送的，从压力包装或雾化器中呈递，使用适合的推进 剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或 其他适合的气体。在压力气雾剂的情况下，通过提供计量递送的阀门 可以确定剂量单元。可以配制用在吸入器或吹入器中的胶囊和药筒， 例如由明胶制成，其中含有化合物与适合粉末基质的混合物，例如乳 糖或淀粉。
化合物可以被配制成肠胃外注射给药，例如大丸剂注射或连续输 注。注射制剂可以呈现单元剂量形式，例如在安瓿或多剂量容器中， 其中加入有防腐剂。组合物可以采取在油性或水性载体中的悬液、溶 液或乳液等形式，并且可以含有制剂成分，例如悬浮剂、稳定剂和/ 或分散剂。
肠胃外给药用药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。 另外，活性化合物的悬液可以被制成适当的油性注射悬液。适合的亲 脂性溶剂或载体包括脂肪油，例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油 酸乙酯或甘油三酯，或者脂质体。水性注射悬液可以含有增加悬液粘 度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。可选地，悬液 还可以含有适合的稳定剂或者增加化合物溶解度的成分，以允许高度 浓缩溶液的制备。
作为替代选择，活性成分可以是粉末形式，在使用前用适合的载 体重构，例如无菌无热原的水。
化合物还可以被配制在直肠组合物中，例如栓剂或保留灌肠剂， 例如含有常规的栓剂基质，例如可可脂或其他甘油酯。
除了前述制剂以外，化合物还可以被配制成储库制备物。这类长 效制剂可以借助植入(例如皮下或肌内)或者借助肌内注射给药。因 而例如，化合物可以用适合的聚合性或疏水性材料配制(例如配制成 在可接受的油中的乳剂)，或者用离子交换树脂配制，或者配制成难 溶性衍生物，例如难溶性盐。
本文公开的疏水性化合物的药用载体是助溶剂系统，包含苄醇、 非极性表面活性剂、水可混溶性有机聚合物和水相。常用助溶剂系统 是VPD助溶剂系统，它是3％w/v苄醇、8％w/v非极性表面活性剂聚 山梨醇酯80TM和65％w/v聚乙二醇300的溶液，用绝对乙醇补足体积。 在自然条件下，可以大幅改变助溶剂系统的比例，而不破坏它的溶解 性和毒性特征。此外，可以改变助溶剂系统的特性：例如可以使用其 他低毒性非极性表面活性剂代替聚山梨醇酯80TM；可以改变聚乙二醇 的级分大小；并且其他生物相容性聚合物可以代替聚乙二醇，例如聚 乙烯吡咯烷酮。作为替代选择，可以采用其他用于疏水性药物化合物 的递送系统。脂质体和乳剂是熟知的疏水性药物递送载体实例。可以 采用某些有机溶剂，例如二甲基亚砜，不过通常以较大的毒性为代价。 另外，化合物可以用缓释系统递送，例如含有治疗剂的固体疏水性聚 合物的半渗透性基质。各种缓释材料已经是成熟的，是本领域技术人 员所熟知的。依赖于它们的化学属性，缓释胶囊可以释放化合物达几 周直至100天以上。依赖于治疗试剂的化学属性和生物稳定性，可以 采用额外的蛋白质稳定化策略。
很多用在本文公开的药物组合中的化合物都可以是带有药学上可 相容的抗衡离子的盐。药学上可相容的盐可以用很多酸生成，包括但 不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐趋 于比对应的游离酸或碱形式更加溶于水性或其他质子溶剂。
适合用在本文公开方法中的药物组合物包括含有有效达到其预期 目的的量的活性成分的组合物。更具体地，治疗有效量表示化合物有 效预防、缓解或改善疾病症状或者延长受治疗者存活的量。治疗有效 量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，尤其鉴于本文提供的 详细公开。
本文公开的药物组合物的确切制剂、给药途径和剂量可以由医师 根据患者条件加以选择(例如参见Fingl et al.1975，in″The Pharmacological Basis of Therapeutics″，Chapter 1，全文引用 在此作为参考)。通常，组合物对患者给药的剂量范围可以从约0.5 至1000mg/kg患者体重，或者1至500mg/kg或10至500mg/kg或50 至100mg/kg患者体重。剂量可以是一次或者两次或多次系列，在一天 或多天的过程中给予，这根据患者的需要。若没有建立人用剂量，可 以从ED50或ID50值或者其他适当的体外或体内研究所得数值推导适合 的人用剂量，这是由动物毒性研究和功效研究所量化的。
尽管确切的剂量将因药物而异，不过在多数情况下，关于剂量可 以进行一定的一般化。成人患者的每日剂量制度可以是，例如，每种 成分的口服剂量为0.1mg与500mg之间，优选1mg与250mg之间，例 如5至200mg，或者每种成分的静脉内、皮下或肌内剂量为0.01mg与 100mg之间，优选0.1mg与60mg之间，例如1至40mg，所述剂量为本 文公开的药物组合物的每种成分或其药学上可接受的盐，根据游离碱 计算，每天给予组合物1至4次。作为替代选择，可以借助连续静脉 内输注给予本文公开的组合物，优选地每种成分的剂量为至多400mg 每天。因而，每种成分口服给药的总每日剂量通常将在1至2000mg 的范围内，肠胃外给药的总每日剂量通常将在0.1至400mg的范围内。 在有些实施方式中，将给予化合物达一段连续疗程，例如一周或以上， 或者数月或数年。
可以个别调整剂量和间隔，以提供活性部分的血浆水平足以维持 调控效应或最小有效浓度(MEC)。MEC将因每种化合物而异，但是可以 从体外数据估计。达到MEC所必需的剂量将依赖于个体特征和给药途 径。不过，可以利用HPLC分析或生物分析来测定血浆浓度。
也可以利用MEC值确定剂量间隔。用以给予组合物的制度应当维 持血浆水平在MEC以上达10-90％的时间，优选在30-90％之间，最优 选在50-90％之间。
在局部给药或选择性摄取的情况下，有效的局部药物浓度可能不 涉及血浆浓度。
组合物的给药量当然将依赖于受治疗者、受治疗者的体重、病患 的严重性、给药的方式和主治医师的判断。
如果需要的话，可以在包装或分配装置中呈递组合物，其中可以 含有一个或多个含有活性成分的单元剂型。包装例如可以包含金属或 塑料箔，例如泡眼包装。包装或分配装置可以附有给药说明书。包装 或分配器还可以附有粘贴在容器上的警示，为管理药品的制造、使用 或销售的政府机构规定的形式，该警示反映该机构批准该药物用于人 类或兽医给药。这类警示例如可以是获得美国食品与药品管理局批准 用于处方药的标签，或者经过批准的产品插件。配制在相容性药用载 体中的包含本文公开化合物的组合物也可以被制备、放置在适当的容 器中，并且标明所治疗的适应症。
将被本领域技术人员理解的是，可以进行大量和各种改进，而不 背离本文公开的精神。因此应当清楚地理解，本文公开的方式仅供说 明，不打算限制本文公开的范围。
实施例
在下列实施例中进一步详细公开本发明的实施方式，它们不以任 何方式限制本发明的范围。
实施例1-通用分析型LC-MS过程
过程1(AP1)：在联合制备/分析型Waters/Micromass系统上进 行分析，该系统由装有电喷雾电离界面的ZMD单一四极板质谱仪组成。 HPLC系统由在线脱气的Waters600梯度泵、2700样品管理器和996 PDA检测器组成。
在X-Terra MS C18，5μm 4.6×50mm柱上进行分离。缓冲液A： 10mM乙酸铵水溶液，缓冲液B：10mM乙酸铵的乙腈/水95/5溶液。在 10min内从30％B到100％B运行梯度，在100％B下停留1min，再重 新平衡6min。在1ml/min下操作系统。
过程2(AP2)：在联合制备/分析型Waters/Micromass系统上进 行分析，该系统由装有电喷雾电离界面的ZMD单一四极板质谱仪组成。 HPLC系统由在线脱气的Waters600梯度泵、2700样品管理器和996 PDA检测器组成。
在X-Terra MS C18，5μm 4.6×50mm柱上进行分离。缓冲液A： 10mM乙酸铵水溶液，缓冲液B：10mM乙酸铵的乙腈/水95/5溶液。在 7min内从30％B到100％B运行梯度，在100％B下停留1min，再重新 平衡5.5min。在1ml/min下对系统进行操作。
实施例2-通用气相色谱(GC)过程
采用GC50法。50法开始于50℃，具有20℃/min的梯度直至250℃， 然后保持该温度达5分钟。在带有毛细管S/SL入口和EPC结构FID 的Aglient6850系列GC系统上进行分析。柱子为30m×0.32mm× 0.25μm HP5柱。
实施例3-三氟甲磺酸酯的合成，通用方法1(GP1)
按照McMurry和Scott的文献方法制备三氟甲磺酸酯(McMurry，J. E.；Scott，W.J.，Tetrahedron letters，1983，979-982)。
4-异丙基-环己烯基-1-三氟甲磺酸酯
按照GP1，由4-异丙基环己烷酮(10.0g，71mmol)制备标题化合 物。粗收率：14.1g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.78-5.69(m，1H)， 2.42-2.14(m，3H)，1.98-1.84(m，2H)，1.60-1.2(m，4H)， 0.94-0.88(m，6H)。
1-环己烯基-1-三氟甲磺酸酯
按照GP1，由环己烷酮(9.8g，100mmol)制备标题化合物。粗收率： 14.0g(1H-NMR纯度83％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.79-5.73(m， 1H)，2.36-2.28(m，2H)，2.23-2.14(m，2H)，1.83-1.75(m，2H)， 1.66-1.56(m，2H)。
4-三氟甲基-环己烯基-1-三氟甲磺酸酯
按照GP1，由4-(三氟甲基)环己烷酮(3.0g，18mmol)制备标题 化合物。粗收率：1.9g.GC-FID Rt：1.16min(50法)
1-环庚烯基-1-三氟甲磺酸酯
按照GP1，由环庚烷酮(2.2g，20mmol)制备标题化合物。粗收率： 3.7g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.86-5.74(m，1H)，2.51-2.40(m， 2H)，2.14-2.06(m，2H)，1.77-1.49(m，6H)。
实施例4-Suzuki偶联，通用方法2(GP2)
将适当的代硼酸(4.4mmol)溶于无水THF(20mL)，加入环己烯基 三氟甲磺酸酯(4.0mmol)和KF(13.2mmol)。将溶液脱气，保持在氩下， 加入PdCl2(dppf)(65.3mg，0.08mmol)。将反应在rt下振荡过夜， 然后通过C盐过滤，用EtOAc冲洗，进行柱色谱处理(二氧化硅，己 烷)。
2，6-二氟苯基环己烯
按照GP2制备标题化合物。收率：551mg(2.84mmol，71％)。1H-NMR (400MHz，CDCl3)δ7.17-7.10(m，1H)，6.88-6.81(m，2H)，5.80(m， 1H)，2.26-2.19(m，4H)，1.78-1.70(m，4H).GC分析：Rt＝2.55min (50法)，97％。
2，5-二氟苯基环己烯
按照GP2制备标题化合物。收率：596mg(3.07mmol，77％)。1H-NMR (400MHz，CDCl3)δ6.88-6.81(m，2H)，6.78-6.73(m，1H)，5.88(m， 1H)，2.26-2.23(m，2H)，2.13-2.09(m，2H)，1.68-1.64(m，2H)， 1.61-1.57(m，2H)。GC分析(50法)：Rt＝2.77min，91％。
2，4-二氟苯基环己烯
按照GP2制备标题化合物。收率：290mg(1.49mmol，37％)。1H-NMR (400MHz，CDCl3)δ7.12(ddd，1H，J＝8.6Hz，6.6Hz，6.6Hz)， 6.77-6.68(m，2H)，5.82(m，1H)，2.29-2.25(m，2H)，2.16-2.11 (m，2H)，1.73-1.59(m，4H)。GC分析(50法)：Rt＝2.62min，98％。
5-氯-2-氟苯基环己烯
按照GP2制备标题化合物。收率：701mg(3.32mmol，83％)。1H-NMR (400MHz，CDCl3)δ7.15(dd，1H，J＝6.65Hz，2.74Hz)，7.06(m， 1H)，6.88(dd，1H，J＝10.27Hz，8.70Hz)，5.90(m，1H)，2.28-2.26 (m，2H)，2.17-2.13(m，2H)，1.71-1.67(m，2H)，1.65-1.60(m， 2H)。GC分析：Rt＝3.88min，94％。
实施例5-Negishi偶联，通用方法3(GP3)
1-(1-环己烯-1-基)-3-甲氧基-苯
在干燥和氩冲洗过的双颈烧瓶中，将三(二亚苄基丙酮)二钯 (275mg，0.3mmol)和三-2-呋喃基膦(278mg，1.2mmol)溶于N-甲基吡 咯烷酮。向反应混合物加入四丁基碘化铵(2.21g，6.0mmol)和1-环己 烯基-1-三氟甲磺酸酯(1.85g，6.0mmol)，继之以苯基溴化锌(12mL， 1.0M，12mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。用饱和氯化铵溶液 淬灭反应。将产物通过C盐过滤，溶于乙酸乙酯，用盐水洗涤，经Na2SO4 干燥，在真空中浓缩。得到标题化合物，经过快速色谱纯化(二氧化 硅，0-10％EtOAc的庚烷溶液)。收率：700mg。1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ：7.23(t，J＝7.8Hz，1H)，7.04(d，J＝7.8Hz，1H)，6.98(s， 1H)，6.81(d，J＝7.8Hz，1H)，6.18-6.17(m，1H)，3.82(s，3H)， 2.45-2.42(m，2H)，2.24-2.21(m，2H)，1.83-1.79(m，2H)， 1.72-1.68(m，2H)。
4-(三氟甲基)-1-环己烯-1-基]-苯
按照GP3制备标题化合物，始于4-(三氟甲基)-1-环己烯基-1-三 氟甲磺酸酯(475mg，1.6mmol)和苯基溴化锌(3.2mL，1.0M，3.2mmol)。 产物经过快速色谱纯化(二氧化硅，庚烷)。收率：284mg。1H-NMR (400MHz，CDCl3)δ：7.32-7.15(m，5H)，6.01-5.98(m，1H)， 2.58-2.07(m，6H)，1.71-1.58(m，1H)。
1-氟-4-[4-(三氟甲基)-1-环己烯-1-基]-苯
按照GP3制备标题化合物，始于4-(三氟甲基)-1-环己烯基-1-三 氟甲磺酸酯(475mg，1.6mmol)和4-氟苯基溴化锌(3.2mL，1.0M， 3.2mmol)。产物经过快速色谱纯化(二氧化硅，庚烷)。收率：271mg。 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.38-7.32(m，2H)，7.07-6.98(m，2H)， 6.02-5.99(m，1H)，2.61-2.17(m，6H)，1.76-1.63(m，1H)。
1-氟-3-[4-(三氟甲基)-1-环己烯-1-基]-苯
按照GP3制备标题化合物，始于4-(三氟甲基)-1-环己烯基-1-三 氟甲磺酸酯(475mg，1.6mmol)和3-氟苯基溴化锌(3.2mL，1.0M， 3.2mmol)。产物经过快速色谱纯化(二氧化硅，庚烷)。收率：363mg。 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.35-6.92(m，4H)，6.15-6.11(m，1H)， 2.62-2.15(m，6H)，1.75-1.64(m，1H)。
1-(环己烯-1-基)-2-氟苯
按照GP3制备标题化合物，始于1-环己烯基-1-三氟甲磺酸酯 (1.84g，8.0mmol)和2-氟苯基溴化锌(16mL，1.0M，32mmol)。产物经 过快速色谱纯化(二氧化硅，庚烷)。收率：678mg。1H-NMR(400MHz， CDCl3)δ：7.30-6.97(m，4H)，5.96-5.90(m，1H)，2.40-2.33(m， 2H)，2.23-2.18(m，2H)，1.79-1.70(m，2H)，1.70-1.64(m，2H)。
4-(1-环己烯-1-基)-1，2-二氟-苯
按照GP3制备标题化合物，始于1-环己烯基-1-三氟甲磺酸酯 (1.84g，8.0mmol)和3，4-二氟苯基溴化锌(32mL，0.5M，16mmol)。产 物经过快速色谱纯化(二氧化硅，庚烷)。收率：1.31g。1H-NMR(400MHz， CDCl3)δ：7.20-7.00(m，3H)，6.07-6.00(m，1H)，2.38-2.30(m， 2H)，2.24-2.18(m，2H)，1.82-1.66(m，4H)。
1-(1-环己烯-1-基)-3，5-二氟-苯
按照GP3制备标题化合物，始于1-环己烯基-1-三氟甲磺酸酯 (1.84g，8.0mmol)和3，5-二氟苯基溴化锌(32mL，0.5M，16mmol)。产 物经过快速色谱纯化(二氧化硅，庚烷)。收率：934mg。GC-FID Rt： 2.96min(50法)
1-氟-2-[4-(1-异丙基)-1-环己烯-1-基]-苯
按照GP3制备标题化合物，始于4-(1-异丙基)-1-环己烯基-1-三 氟甲磺酸酯(2.18g，8.0mmol)和2-氟苯基碘化锌(32mL，0.5M， 16.0mmol)。产物经过快速色谱纯化(二氧化硅，庚烷)。收率：1.15g。 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.30-7.01(m，4H)，5.97-5.93(m，1H)， 2.51-1.34(m，8H)，0.98-0.88(m，6H)。
1-氟-3-[4-(1-异丙基)-1-环己烯-1-基]-苯
按照GP3制备标题化合物，始于4-(1-异丙基)-1-环己烯基-1-三 氟甲磺酸酯(2.18g，8.0mmol)和3-氟苯基碘化锌(32mL，0.5M， 16.0mmol)。产物经过快速色谱纯化(二氧化硅，庚烷)。收率：902mg。 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.35-7.12(m，3H)，6.92-6.87(m，1H)， 6.18-6.12(m，1H)，2.51-1.35(m，8H)，0.99-0.95(m，6H)。
1-甲氧基-3-[4-(1-异丙基)-1-环己烯-1-基]-苯
按照GP3制备标题化合物，始于4-(1-异丙基)-1-环己烯基-1-三 氟甲磺酸酯(2.18g，8.0mmol)和2-甲氧基苯基溴化锌(16mL，1.0M， 16.0mmol)。产物经过快速色谱纯化(二氧化硅，庚烷)。收率：1.63g。 GC-FID Rt：6.07min(50法)
实施例6-乙烯基芳族化合物，通用方法4(GP4)
使用环庚烷酮和苯基氯化镁，如下所示制备乙烯基芳族化合物。
1-苯基环庚烯，通用方法4(GP4)
在0℃下，历经15分钟将果基溴化镁(18.0mL，18.0mmol，1.0M THF溶液)加入到环庚烷酮(2.0g，17.8mmol)与二苯基氯磷酸酯(1.1eq) 的THF(5mL)溶液中。将溶液在0℃下搅拌30min，然后使溶液达到室 温。搅拌该溶液30min后，加入二氯双(三苯膦)钯(126mg，1mol％)， 将溶液升温至65℃。历经10分钟加入苯基氯化镁(10.8mL THF溶液， 1.2当量)，导致溶剂的轻微回流。在65℃下搅拌30分钟后，将混合 物冷却至rt，倒入3N HCl(30mL)与戊烷(30mL)的混合物中。分离各 相，水性部分用戊烷(30mL)萃取。合并有机相，先后用3N HCl(20mL)、 3M NaOH(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥。蒸发溶剂， 继之以利用Kugelrohr仪器蒸馏(烘箱温度100-140℃，0.065托)， 得到1-苯基环庚烯(1.29g，43％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.20(m，5H)，6.11(t，1H)， 2.65(m，2H)，2.30(m，2H)，1.88(m，2H)，1.70(m，2H)，1.60 (m，2H)。
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ145.2，140.5，130.5，128.3(2C)， 126.5，126.0(2C)，33.0，32.9，29.0，27.1和27.0.
也按照GP3合成1-苯基环庚烯
1-(3-氟苯基)-环庚烯
按照上述GP4和GP3制备1-(3-氟苯基)-环庚烯，经过柱色谱分 离。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27-7.20(m，1H)，7.10(m，1H)， 7.0(m，1H)，6.95-6.85(m，1H)，6.10(t，1H，J＝8.0Hz)，2.6 (m，2H)，2.33-2.23(m，2H)，1.89-1.8(m，2H)，1.7-1.5(m，4H)。 13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ163.0(d，J＝242Hz)，147.7(d，J＝20Hz)， 144.3，131.7，129.7(d，J＝20Hz)，121.5，113.1(d，J＝22Hz)， 112.7(d，J＝22Hz)，32.9，32.8，29.0，27.0，26.9。
1-(2-氟苯基)-环庚烯
按照上述GP3制备1-(2-氟苯基)-环庚烯，经过柱色谱分离。Rf＝ 0.85(庚烷)。
1-(4-氟苯基)-环庚烯
按照上述GP3和GP4制备1-(4-氟苯基)-环庚烯，经过柱色谱分 离。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.25(m，2H)，7.00-6.90(m， 2H)，6.05(t，1H，J＝8.0Hz)，2.60(m，2H)，2.33-2.23(m，2H)， 1.90-1.80(m，2H)，1.70-1.50(m，4H)。
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ161.9(d，J＝244Hz)，144.2，141.3 (d，J＝3Hz)，130.5，127.4(d，2C，J＝8Hz)，115.0(d，2C，J ＝21Hz)，33.2，32.9，29.0，27.1，27.0。
1-苯基环辛烯
按照上述GP3和GP4制备1-苯基环辛烯，经过Kugelrohr蒸馏分 离(烘箱温度120-140℃，0.065托)。收率(1.5g，60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.39(m，2H)，7.33-7.18(m， 3H)，6.01(t，1H，J＝8.0Hz)，2.67-2.61(m，2H)，2.34-2.26(m， 2H)，1.70-1.50(m，8H)。13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ143.4，140.5， 128.4(2C)，128.2，126.6，126.0(2C)，30.2，29.7，28.7，27.6， 27.1，26.4。
1-甲氧基-4-(1-苯基-环己基)-苯，方法A
将AuCl3(7.6mg，0.025mmol)与AgOTf(19.3mg，0.075mmol)的 混合物在二氯甲烷(2mL)中搅拌30min。然后先后加入茴香醚(54mg， 0.5mmol)和1-苯基-1-环己烯(158mg，1mmol)。将所得混合物在室温 下搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂，得到130mg粗产物。快速色谱处理 (庚烷∶乙酸乙酯95∶5)得到90mg无色的油状物。Rf＝0.33(庚烷∶乙 酸乙酯95∶5)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.27-7.25(m，4H)，7.19(d， 2H，J＝8.8Hz)，7.12(m，1H)，6.81(d，2H，J＝8.8Hz)，3.77(s， 3H)，2.30-2.20(m，4H)，1.62-1.44(m，6H)。
1-甲氧基-4-(1-苯基-环己基)-苯(B)，方法B
将4-(1-苯基环己基)苯酚(20mg，0.08mmol)溶于DMF(2mL)。加 入NaH的油悬液(60％，5mg，0.125mmol)。搅拌5分钟后，加入甲基碘 (0.05mL，0.8mmol)。将反应混合物搅拌2小时(TLC指示原料完全转 化)，然后用水(10mL)淬灭。加入二氯甲烷(10mL)。振荡混合物，分 离出有机相，干燥(Na2SO4)，浓缩成糖浆。经过快速色谱处理(洗脱剂： 二氯甲烷)后得到标题产物。收率20mg，定量。LC-MS纯度(UV/MS)： 100/-，Rt6.48min。1H NMR数据符合上文书面数据。
实施例7-通用方法5(GP5)
4-(1-苯基环己基)苯酚(ERB-002)
将1-苯基-1-环己烯(1g，6.3mmol)、苯酚(1.5g，15.9mmol)和 BF3·H3PO4(0.05mL)混合，在80℃下振荡过夜。加入二氯甲烷(30mL)， 将有机相用饱和NaHCO3(aq.)洗涤(2×10mL)，干燥(Na2SO4)，浓缩。 使标题化合物从甲醇与水的混合物中结晶。收率：1040mg。1H-NMR (400MHz，CDCl3)δ7.28-7.25(m，4H)，7.16-7.10(m，3H)， 6.75-6.70(m，2H)，4.51(br.s，1H)，2.28-2.22(m，4H)， 1.60-1.52(m，4H)，1.52-1.45(m，2H)。13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ 153.25，149.15，141.22，128.63，128.39，127.29，125.55，115.21， 45.89，37.50，26.63，23，14.LC-MS纯度(UV/MS)：100/100％，Rt 5.07min，M-1：251.62。
4-(1-(2-氟苯基环己基)苯酚(ERB-003)
按照GP5，由1-(环己烯-1-基)-2-氟苯(400mg，1.99mmol)制备 标题化合物。收率：0.488g白色粉末。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40 (ddd，2.3Hz，8.1Hz，8.3Hz，1H)，7.18-7.06(m，3H)，6.88(ddd， 2.3Hz，8.1Hz，12.7Hz，1H)，6.74-6.69(m，2H)，4.51(br.s，1H)， 2.48-2.36(m，2H)，2.22-2.13(m，2H)，1.67-1.41(m，6H).LC-MS 纯度(UV/MS)：100/100％，Rt4.98min，M-1：269.16。
4-(1-(3，5-二氟-苯基环己基)苯酚(ERB-008)
按照GP5，由1-(环己烯-1-基)-3，5-二氟苯(400mg，1.99mmol) 制备标题化合物。收率：330mg白色粉末。LC-MS纯度(UV/MS)： 100/100％，Rt5.08min，M-1：287.17。
4-(1-(3，4-二氟苯基环己基)苯酚(ERB-009)
按照GP5，由1-(环己烯-1-基)-3，4-二氟苯(400mg，1.99mmol) 制备标题化合物。收率：230mg白色粉末。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.18-7.12(m，2H)，7.12-6.95(m，3H)，6.84-6.76(m，2H)，5.44 (br.s，1H)，2.40-2.05(m，4H)，1.67-1.30(m，6H).LC-MS纯度 (UV/MS)：100/98％，Rt5.08min，M-1：287.22。
4-[1-(2，6-二氟-苯基)-环己基]-苯酚(ERB-010)
按照GP5，由1-(环己烯-1-基)-2，6-二氟苯(200mg，1.0mmol)制 备标题化合物。收率：218mg白色粉末。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.24-7.18(m，2H)，7.18-6.98(m，1H)，6.82-6.76(m，2H)， 6.72-6.68(m，2H)，5.48(br.s，1H)，2.85-2.76(m，2H)， 1.95-1.85(m，2H)，1.76-1.64(m，2H)，1.64-1.34(m，4H).LC-MS 纯度(UV/MS)：100/100％，Rt5.08min，M-1：287.60。
4-(1-苯基-[4-(三氟甲基)-环己基])-苯酚(ERB-030)
按照GP5，由[4-(三氟甲基)-1-环己烯-1-基]-苯(200mg，1.0mmol) 制备标题化合物。收率：228mg。
ERB-030：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.08(m，7H)， 6.82-6.77(m，2H)，4.80(br.s，1H)，2.80-2.75(m，2H)， 2.23-2.10(m，1H)，1.99-1.82(m，4H)，1.62-1.55(m，2H).LC-MS 纯度(UV/MS)：100/100 Rt9.16min，M-1：319.19。
ERB-030的异构体：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.15(m，5H)， 7.10-6.98(m，2H)，6.72-6.64(m，2H)，4.67(br.s，1H)， 2.82-2.71(m，2H)，2.21-2.15(m，1H)，2.00-1.82(m，4H)， 1.62-1.50(m，2H).LC-MS纯度(UV/MS)：100/100，Rt9.21min，M-1： 319.19。
4-(1-(4-氟苯基)-[4-(三氟甲基)-环己基])-苯酚(ERB-031)
按照GP5，由4-氟-[4-(三氟甲基)-1-环己烯-1-基]-苯(200mg， 1.0mmol)制备标题化合物。收率：221mg.
ERB-031：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18-7.11(m，2H)， 7.10-7.07(m，2H)，6.92-6.87(m，2H)，6.83-6.80(m，2H)，4.80 (br.s，1H)，2.72-2.64(m，2H)，2.22-2.08(m，1H)，1.95-1.85 (m，4H)，1.59-1.47(m，2H).LC-MS纯度(UV/MS)：100/100％，Rt 9.28min，M-1：337.17。
ERBB-031的异构体：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.24(m，2H)， 7.08-6.96(m，2H)，6.72-6.66(m，2H)，4.73(br.s，1H)， 2.74-2.66(m，2H)，2.22-2.08(m，1H)，1.96-1.86(m，4H)， 1.56-1.44(m，2H).LC-MS纯度(UV/MS)：100/100％，Rt9.24min，M-1： 337.17。
4-(1-(3-氟苯基)-[4-(三氟甲基)-环己基])-苯酚(ERB-032)
按照GP5，由4-氟-[4-(三氟甲基)-1-环己烯-1-基]-苯(200mg， 1.0mmol)制备标题化合物。收率：221mg。经过快速色谱分离非对映 体。
ERB-032：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48-7.44(m，1H)， 7.24-7.13(m，2H)，7.08-7.03(m，2H)，6.96-6.90(m，1H)， 6.72-6.67(m，2H)，4.73(br.s，1H)，2.94-2.86(m，2H)， 2.20-2.08(m，1H)，1.98-1.90(m，2H)，1.88-1.78(m，2H)， 1.60-1.48(m，2H).LC-MS纯度(UV/MS)：100/100％，Rt9.21min，M-1： 337.17。
ERB-032的异构体：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.21(m，2H)， 7.18-7.11(m，2H)，7.05-7.00(m，1H)，6.90-6.85(m，1H)， 6.80-6.76(m，2H)，4.78(br.s，1H)，2.90-2.81(m，2H)， 2.22-2.10(m，1H)，2.10-1.99(m，2H)，1.90-1.84(m，2H)， 1.62-1.48(m，2H).LC-MS纯度(UV/MS)：100/100％，Rt9.28min，M-1： 337.17。
4-[1-(2-氟-苯基)-4-异丙基-环己基]-苯酚(ERB-039)
按照GP5，由1-氟-2-[4-(1-异丙基)-1-环己烯-1-基]-苯(200mg， 1.0mmol)制备标题化合物。收率：180mg。经过快速色谱分离非对映体。
ERB-039：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68-7.52(m，1H)， 7.24-7.10(m，2H)，7.10-7.04(m，2H)，6.95-6.86(m，1H)， 6.71-6.64(m，2H)，4.66(br.s，1H)，2.84-2.75(m，3H)， 1.90-1.73(m，4H)，1.40-1.25(m，3H)，0.83(d，6H，7Hz).LC-MS 纯度(UV/MS)：100/100％，Rt6.10min，M-1：311.51。
ERB-039的异构体：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.22(m，3H)， 7.17-7.08(m，1H)，7.07-7.00(m，1H)，6.90-6.80(m，1H)， 6.78-6.74(m，2H)，4.58(br.s，1H)，2.82-2.74(m，2H)， 2.04-1.93(m，2H)，1.70-1.64(m，2H)，1.38-1.12(m，4H)，0.83 (d，6H，7Hz).LC-MS纯度(UV/MS)：100/86％，Rt6.16min，M-1： 311.52。
4-[1-(3-氟-苯基)-4-异丙基-环己基]-苯酚(ERB-037)
按照GP5，由1-氟-3-[4-(1-异丙基)-1-环己烯-1-基]-苯(200mg， 1.0mmol)制备标题化合物。收率：150mg。经过快速色谱分离非对映体。
ERB-037：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.18(m，2H)， 7.18-7.12(m，1H)，6.96-6.92(m，1H)，6.89-6.84(m，1H)， 6.82-6.74(m，3H)，4.66(br.s，1H)，2.64-2.58(m，2H)， 1.92-1.82(m，2H)，1.73-1.65(m，2H)，1.38-1.13(m，4H)，0.82 (d，6H，7Hz).LC-MS纯度(UV/MS)：100/-，Rt6.87min，M-1：311。
ERB-037的异构体：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.20(m，1H)， 7.14-7.10(m，1H)，7.08-7.00(m，3H)，6.88-6.81(m，1H)， 6.70-6.64(m，2H)，4.58(br.s，1H)，2.66-2.58(m，2H)， 1.94-1.82(m，2H)，1.75-1.67(m，2H)，1.37-1.24(m，1H)， 1.19-1.10(m，3H)，0.82v(d，6H，7Hz).LC-MS纯度(UV/MS)： 100/100％，Rt6.16min，M-1：311。
4-[4-异丙基-1-(3-甲氧基-苯基)-环己基]-苯酚(ERB-038)
按照GP5，由1-甲氧基-3-[4-(1-异丙基)-1-环己烯-1-基]-苯 (200mg，1.0mmol)制备标题化合物。经过快速色谱分离非对映体。
ERB-038：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.20(m，2H)， 7.08-7.02(m，2H)，6.96-6.92(m，1H)，6.73-6.62(m，3H)，4.58 (br.s，1H)，3.80(s，3H)，2.68-2.60(m，2H)，1.94-1.82(m，2H)， 1.38-1.08(m，4H)，0.82(d，6H，7Hz).LC-MS纯度(UV/MS)：100/100， Rt 6.87min，M-1：323。
ERB-038的异构体：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.20(m，3H)， 7.19-7.10(m，1H)，6.80-6.72(m，3H)，6.68-6.60(m，1H)，4.60 (br.s，1H)，3.74(s，3H)，2.66-2.58(m，2H)，1.94-1.83(m，2H)， 1.38-1.05(m，4H)，0.80(d，6H，7Hz).LC-MS纯度(UV/MS)： 100/100％，Rt 6.16min，M-1：323。
4-(1-苯基-环庚基)-苯酚(ERB-012)
按照GP5制备标题化合物，收率为40％-70％。LC-MS纯度(UV/MS)： 100/100％，Rt5.35min.1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.10(m，5H)， 7.04(d，2H，J＝8.8Hz)，6.70(d，2H，J＝8.8Hz)，4.55(s，1H)， 2.35-2.20(m，4H)，1.78-1.60(m，4H)，1.60-1.50(m，4H)。
4-[1-(4-氟-苯基)-环庚基]-苯酚(ERB-013)
按照GP5制备标题化合物，收率为40％-70％。LC-MS纯度(UV/MS)： 100/100％，Rt9.89min.1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15(m，2H)，7.01 (d，2H，J＝8.7Hz)，6.95(m，2H)，6.75(d，2H，J＝8.7Hz)，4.55 (br.s，1H)，2.30-2.20(m，4H)，1.75-1.40(m，8H)。
4-[1-(4-氟-苯基)-环庚基]-苯-1，2-二酚(ERB-014)
按照GP5制备标题化合物，收率为40％-70％。LC-MS纯度(UV/MS)： 86/100％，Rt9.05min.1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17-7.10(m，2H)， 6.96-6.70(m，3H)，6.60(m，2H)，5.15-4.85(m，2-3H)，2.30-2.10 (m，4H)，1.70-1.40(m，8H)。
4-[1-(3-氟-苯基)-环庚基]-苯酚(ERB-015)
按照GP5制备标题化合物，收率为40％-70％。LC-MS纯度(UV/MS)： 99/93％，Rt9.88min.1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-6.68(m，4H)， 7.12(d，2H，J＝8.8Hz)，6.74(d，2H，J＝8.8Hz)，4.55(s，1H)， 2.26(m，1H)，2.0(m，1H)，1.72-1.50(m，8H)，1.30-1.10(m，2H)。
4-[1-(2-氟-苯基)-环庚基]-苯酚(ERB-016)
按照GP5制备标题化合物，收率为40％-70％。1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ7.44(m，1H)，7.22-7.10(m，2H)，7.02(d，2H，J＝8.8Hz)， 6.92-6.86(m，1H)，6.70(d，2H，J＝8.8Hz)，4.51(s，1H)， 2.42-2.26(m，4H)，1.82-1.52(m，8H).13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ 161.7(d，J＝249Hz)，153.2，143.2，137.4(d，J＝11Hz)，128.0 (d，J＝5Hz)，127.9(d，J＝9Hz)，127.7(2C)，123.5(d，J＝3Hz)， 116.8(d，J＝24Hz)，114.9(2C)，48.7(d，J＝2Hz)，39.4(d， J＝2Hz)，30.6，24.6。
4-(1-苯基环辛基)苯酚(ERB-017)
按照GP5制备标题化合物，收率为40％-70％。1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ7.26-7.10(m，5H)，7.09(d，2H，J＝8.8Hz)，6.71(d，2H，J ＝8.8Hz)，2.34-2.28(m，4H)，1.68-1.54(m，6H)，1.46-1.38(m， 4H)。
4-(1-苯基-环庚基)-苯-1，2-二酚(ERB-035)
按照GP5制备标题化合物，收率为40％-70％。1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ7.28-7.10(m，5H)，6.76-6.72(m，1H)，6.67-6.63(m，2H)，4.90 (bs，1H)，2.30-2.10(m，4H)，1.8-1.4(m，8H)。
2-甲基-4-[1-(3-氟-苯基)-环庚基]-苯酚(ERB-036)
按照GP5制备标题化合物，收率为40％-70％。LC-MS纯度(UV/MS)： 94/100％，Rt 10.37min.
4-(1-(2，4-二氟苯基)-环己基)苯酚(ERB-011)
按照GP5制备标题化合物，收率为40％-70％。1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ7.34(m，1H)，7.12(d，2H，J＝8.4Hz)，6.82(m，1H)，6.72(d， 2H，J＝8.4Hz)，6.64(m，1H)，4.50(s，1H)，2.36(m，2H)，2.18 (m，2H)，1.66-1.40(m，6H)。
4-(1-(2，5-二氟-苯基)-环己基)-苯酚(ERB-044)
按照GP5制备标题化合物，收率为40％-70％。1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ7.14(d，2H，J＝8.8Hz)，7.14-7.06(m，1H)，6.83(m，2H)，6.73 (d，2H，J＝8.0Hz)，4.50(s，1H)，2.35(m，2H)，2.20(m，2H)， 1.66-1.40(m，6H)。
4-(1-(2-氟-5-氯-苯基)-环己基)-苯酚(ERB-045)
按照GP5制备标题化合物，收率为40％-70％。1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ7.38(dd，1H，J＝8.0Hz，4.4Hz)，7.17-7.09(m，1H)，7.14(d， 2H，J＝8.4Hz)，6.86-6.74(m，1H)，6.73(d，2H，J＝8.4Hz)，4.58 (s，1H)，2.33(m，2H)，2.21(m，2H)，1.54(m，6H)。
实施例8-1-((4-(1-苯基环己基)苯氧基)羰基)-2-甲基丙基氨 基甲酸叔丁基酯
在室温下，向搅拌着的4-(1-苯基环己基)苯酚(311mg，1.23mmol) 的无水THF(2mL)溶液加入Boc Val0H(295mg，1.36mmol)的THF(2mL) 溶液。滴加DIC(231μL，1.48mmol)的THF(2mL)溶液，导致几分钟 后沉淀。5min后加入DMAP(166mg，1.36mmol)，继续搅拌19小时。 在真空中浓缩反应混合物，经过快速色谱纯化(洗脱剂：EtOAc(0-10％) 的庚烷溶液)，得到517mg(1.14mmol，93％)无色的油。LC-MS纯度 (UV/MS)：100/100％，Rt6.77min，M+18：469.53.
实施例9-4-(1-苯基环己基)苯基2-氨基-3-甲基丁酸酯
在室温下，向搅拌着的1-((4-(1-苯基环己基)苯氧基)羰基)-2- 甲基丙基氨基甲酸叔丁基酯(142mg，0.31mmol)的无水DCM(3mL)溶液 加入TFA(300μL)，导致气体放出。继续搅拌。1小时后在真空中浓 缩反应混合物，得到96mg(0.21mmol，67％)无色的油。LC-MS纯度 (UV/MS)：92/97％，Rt5.45min，M+1：352.49.1H-NMR(400MHz，CDCl3) δ：11.12(brs)，7.76(brs)，7.29(d，2H，J＝8.8Hz)，7.27(d， 4H，J＝4.8Hz)，7.13-7.16(m，1H)，6.95(d，2H，J＝8.8Hz)，6.16 (d，1H，J＝4.0Hz)，2.40-2.48(m，1H)，2.18-2.33(m，4H)， 1.50-1.58(m，6H)，1.05-1.08(m，6H)。
实施例10-2-(2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基- 丁酸4-(1-苯基-环己基)-苯基酯
在室温下，向搅拌着的PS-碳二亚胺(1.2g，1.32mmol)与4-(环己 基-苯基)甲基-羟基苯(152mg，0.60mmol)在无水THF(2mL)中的混合 物加入BocValValOH(285mg，0.90mmol)的THF(2mL)溶液。5min后 加入DMAP(81mg，0.66mmol)，继续搅拌47小时。将反应混合物过滤， 在真空中浓缩，经过CC纯化，使用EtOAc(0-25％)的庚烷溶液洗脱， 得到297mg(0.54mmol，90％)无色的油状物。LCMS纯度(UV/MS)： 89/100％，Rt7.61min，M+1：551.53。
实施例11-2-(2-氨基-3-甲基-丁酰氨基)-3-甲基-丁酸4-(1-苯 基-环己基)-苯基酯
在室温下，向搅拌着的4′-(环己基)-(苯基)甲基-1′-(2-叔丁氧 羰基氨基-2-[2-甲基]乙基)乙酰氧基苯(297mg，0.54mmol)的无水DCM (3mL)溶液加入TFA(30μL)，导致气体放出。继续搅拌。1小时后真 空浓缩反应混合物，得到240mg(0.43mmol，79％)无色的油状物，为 异构体的混合物。LCMS纯度(UV/MS)：100/98％，Rt4.64/4.95min，M+1： 451.56. 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(br s)，7.63(br s)， 7.26-7.29(m，13H)，7.12-7.16(m，1H)，7.06(d，1H，J＝7.6Hz)， 6.95(d，1H，J＝8.8Hz)，6.92(d，1H，J＝8.8Hz)，4.71-4.74(m， 1H)，4.60-4.63(m，1H)，4.17-4.21(m，2H)，2.44(m，1H)， 2.16-2.41(m，12H)，1.47-1.57(m，12H)，0.98-1.05(m，24H)。
实施例12-2-碘-4-(1-苯基-环己基)-苯酚(ERB-026)
将4-(1-苯基-环己基)-苯酚(600mg，2.38mmol)溶于乙酸(10mL)。 加入N-碘琥珀酰亚胺(537mg，2.38mmol)。将混合物搅拌4小时，浓 缩，在combiflash上进行后处理(10g柱，0-10％乙酸乙酯的庚烷溶 液)。分离到718mg(80％)所需产物、90mg(7.5％)2，6-二碘-4-(1- 苯基-环己基)-苯酚和20mg(3％)原料。LC-MS纯度(UV/MS)：100/100％， Rt 6.32/6.54min，M-1：476.1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(d，1H， J＝2.4Hz)，7.34-7.24(m，4H)，7.19-7.14(m，1H)，7.12(dd，1H， J＝2.4Hz，J＝8.6Hz)，6.88(d，1H，J＝8.6Hz)，5.18(br.s， 1H)，2.23-2.15(m，4H)，1.62-1.44(m，6H)。
实施例13-2-碘-1-甲氧基-4-(1-苯基-环己基)-苯
将NaH(60％矿物油分散体，60mg，1.50mmol)加入到冰冷却的2- 碘-4-(1-苯基-环己基)-苯酚(400mg，1.06mmol)的DMF(10mL)溶液 中。加入甲基碘(125μL，2.0mmol)。使反应温度达到室温。将混合物 搅拌2小时，然后用水(10mL)淬灭，用二氯甲烷萃取(2×20mL)。合 并有机相，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。将残余物置于水(20mL)中，用二 氯甲烷萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。该糖浆状物(430mg) 的1H-NMR指示了完全转化为甲基醚。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71 (d，1H，J＝2.1Hz)，7.32-7.25(m，4H)，7.18(dd，1H，J＝2.1Hz， J＝8.8Hz)，7.17-7.13(m，1H)，6.72(d，1H，J＝8.8Hz)，3.83 (s，3H)，2.32-2.18(m，4H)，1.62-1.44(m，6H)。
实施例14-2-氟-1-甲氧基-4-(1-苯基-环己基)-苯
在-78℃氩气氛下，将正丁基锂的己烷溶液(1mL，1.6M，1.6mmol) 滴加到2-碘-1-甲氧基-4-(1-苯基-环己基)-苯(200mg，0.51mmol)与 N-氟-苯磺酰亚胺(320mg，1.02mmol)的无水THF(5mL)溶液中。将混 合物在-78℃下搅拌2小时。1小时和2小时后运行的GC指示没有原 料的进一步转化。加入饱和NH4Cl溶液(10mL)。混合物用二氯甲烷萃 取(2×20mL)，合并有机相，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，经过快速色 谱后处理。分离所需产物，根据所分离的混合物的1H NMR光谱，纯度 大约75％。混合物无需进一步纯化即可用于下一反应。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.24(m，4H)，7.20-7.11(m， 1H)，7.04-6.95(m，1H)，7.02-6.94(m，2H)，6.89-6.84(m，1H)， 3.85(s，3H)，2.32-2.18(m，4H)，1.61-1.50(m，6H)。
实施例15-2-氟-4-(1-苯基-环己基)-苯酚(ERB-006)
在-78℃氩气氛下，将粗品2-氟-1-甲氧基-4-(1-苯基-环己基)- 苯的二氯甲烷溶液(100mg，0.25mmol，2mL)加入到硼烷三溴化物的二 氯甲烷溶液(1M，0.25mL，0.25mmol)中，在rt下搅拌3小时。加入水 (10mL)，混合物用二氯甲烷萃取(2×10mL)。合并有机相，干燥 (Na2SO4)，浓缩成糖浆状物。经过快速色谱处理(洗脱剂：30→80％ 二氯甲烷的庚烷溶液)，得到标题产物，收率50mg。
LC-MS纯度(UV/MS)：100/100％，Rt5.15/5.19min，M-1：269.6. 1H NMR7.31-7.24(m，5H)，7.17-7.12(m，1H)，6.96(ddd，1H，J ＝2.0Hz，J＝12.9Hz，J＝14.7Hz)，6.91(dd，1H，J＝8.4Hz，J ＝17.1 Hz)，4.98(br.s，1H)，2.28-2.18(m，4H)，1.61-1.48(m， 6H)。
实施例16-受体选择性和扩增技术测定
利用美国专利No.5,707,798所述方法进行功能性受体测定，即 受体选择性和扩增技术(R-SATTM)，并作微小改进，其全文引用在此作 为参考，以筛选化合物对雌激素受体α和β(ERα，ERβ)的功效。使 NIH3T3细胞在滚瓶中生长至70-80％融合。然后根据制造商的方案， 使用Polyfect(Qiagen Inc.)，将细胞用质粒DNA转染12-16小时。 在进行R-SAT分析时，通常转染30μg/瓶的受体和50μg/瓶的β-半乳 糖苷酶质粒DNA。所用所有受体和辅助构件都是在哺乳动物表达载体 中的。辅助剂被定义为调控ER受体的配体-依赖性和/或配体-独立性 功能的信号传导分子，通常为共活化剂和激酶。将NIH3T3细胞转染 12-16小时，然后用胰蛋白酶处理，冷冻在DMSO中。经过冷冻的细 胞后来融化，按照10,000-40,000细胞每孔平板接种在含有4-(1-苯 基-环己基)-苯酚的96孔平板上。然后使细胞在含有5％CO2的湿化气 氛中生长5天。然后从平板上除去培养基，加入β-半乳糖苷酶底物邻 -硝基苯基β-D-吡喃半乳糖苷(ONPG，PBS溶液，含有5％NP-40)，测 量标志基因活性。在420nM下，在分光光度平板读数器(Titertek Inc.) 中测量所得比色反应。利用计算机程序XLFit(IDBSm)分析所有数据。
这些实验提供对于人雌激素受体测试的每种成分的分子行为或指 纹。从表1和图1可以看到，4-(1-苯基-环己基)-苯酚(ERB-002)选择 性地激活雌激素β受体(ERβ)，相对于雌激素α受体(ERα)而言。
表1
  化合物     pEC50     ERα     功效％     ERα     pEC50     ERβ     功效％     ERβ   ERB-002   ERB-004   ERB-005   ERB-007   ERB-009   ERB-011   ERB-012   ERB-014   ERB-017   ERB-025   ERB-030   ERB-031   ERB-037   ERB-043     5.5     5.5     5.4     5.8     5.4     ＜5.0     6.2     5.9     6.6     ＜5.0     5.6     5.6     5.8     ＜5.0     50     77     48     30     100     20     69     120     80     20     95     124     114     13     7.2     7.5     7.2     7.1     7.2     7.1     6.9     7.1     8.2     ＜5.0     7.2     6.1     8.1     7.0     85     90     63     57     138     37     41     87     46     29     46     62     48     25
功效相对于参照配体雌酮而言。
实施例17-CFA诱导的关节炎大鼠模型测试
天然的雄性Sprague-Dawley大鼠(225-250g；n＝6每组)充当受 试者。利用52℃热板试验测量对有害热刺激的应答潜伏期。获得基线 应答后，将0.1mL Freund氏完整佐剂(CFA)或载体(灭活的CFA(iCFA)) 注射到左后爪的背表面内。CFA(或iCFA)给药后4天再次测量应答 潜伏期，热痛觉过敏的时间点是稳定的。热板潜伏期的显著降低被解 释为热痛觉过敏的存在。测试后，测量两只后爪的厚度(利用测微计)， 目的是量化注射部位可能的水肿形成。在第4天测试后给予(s.c.)各 种剂量的4-(1-苯基-环己基)-苯酚(ERB-002)(1.0，3.0或10mg/kg) 或载体(DMSO)，然后每日测试达3天。图2阐述这种模型中热痛觉过 敏的剂量依赖性逆转。图3阐述这种模型中水肿的剂量依赖性逆转。
实施例18-体内促子宫测试
基于先前公布的Harris等人，Endocrin，2003，143：4172的方 法评估ERB-002对子宫重量的效应，全文引用在此作为参考。天然的 雌性Sprague-Dawley大鼠(30-40g；n＝6每组)充当受试者。大鼠接 受每日皮下注射的载体(100％DMSO)、PPT(1.0mg/大鼠)(据报道为一 种选择性ERα激动剂(Stauffer，2000，J Med Chem 43：4934))或各 种剂量的ERB-002(10，30或100mg/kg)达总计3天。最后一次注射 后大约24小时，将大鼠处死，除去子宫，修剪粘着物，排除流体，然 后称重。通过下式使子宫重量归一化为总体重的百分比：％TBW＝[(子 宫重量(mg)/1000)/(体重(g))]*100。图4阐明ERB-002在不 成熟雌性大鼠中不显示体内促子宫性质。