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多环雌激素受体调节剂及其用途

阅读：81发布：2021-07-09

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1.式(I)化合物，或其可药用盐或N-氧化物：
其中，
环A为3-7元单环C2-C6杂环烷基、5-元单环杂芳基或6-元单环杂芳基；
a 7 8 9 8
各R独立地选自H、卤素、-NR R、-CN、-OH、-OR、-SR、经取代或未经取代的C1-C6烷基、经取代或未经取代的C1-C6氟烷基和经取代或未经取代的C1-C6杂烷基；
m为0、1、2、3或4；
环B为苯基、茚满基、茚基、萘基、5-元单环杂芳基、6-元单环杂芳基或8-、9-或10-元二环杂芳基；
b 7 8 9 8 9 9
各R独立地选自H、卤素、-NR R、-CN、-OH、-OR、-SR、-S(＝O)R、-S(＝O)2R、-NHS(＝
9 8 9 9 8 9 8
O)2R、-S(＝O)2N(R)2、-C(＝O)R、-OC(＝O)R、-CO2R、-OCO2R、-C(＝O)N(R)2、-OC(＝
8 7 8 7 9 7 9
O)N(R)2、-NRC(＝O)N(R)2、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、经取代或未经取代的C1-C6烷基、经取代或未经取代的C2-C6烯基、经取代或未经取代的C2-C6炔基、经取代或未经取代的C1-C6氟烷基、经取代或未经取代的C1-C6杂烷基、经取代或未经取代的苯基和经取代或未经取代的单环杂芳基；
n为0、1、2、3或4；
环C为苯基、5-元单环杂芳基或6-元单环杂芳基；
c 9
各R独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR 、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；
p为0、1、2、3或4；
1 1 5 6
L不存在或L 为-C1-C6亚烷基-、-X-C1-C6亚烷基-或-C(R )＝C(R)-；
7
X为NR、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；
5
R为H、C1-C4烷基或卤素；
6
R为H、C1-C4烷基或卤素；
1
R为-C(＝O)-Z、羧酸生物电子等排体或经取代或未经取代的含N的C2-C8杂环烷基；
9 7 8 7 9 7 9
Z为-OH、-OR、-NRR、-NRS(＝O)2R、-NHOH或-NROR；
2 9 10 10
R为卤素、-CN、-NO2、-SR、-S(＝O)R 、-S(＝O)2R 、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C3-C6环烷基、-C1-C4亚烷基-W、-C1-C4氟亚烷基-W、-C3-C6亚环烷基-W；
W为羟基、卤素、-CN、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和C3-C6环烷基；
3
各R独立地选自H、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基和C1-C6杂烷基；
q为0、1、2、3或4；
4 9 8 9 9 9
R为H、卤素、-CN、-OH、-OR 、-SR、-S(＝O)R、-S(＝O)2R、-NHS(＝O)2R、-S(＝
8 9 9 8 8 8
O)2N(R)2、-C(＝O)R、-OC(＝O)R、-CO2R、-C(＝O)N(R)2、-OC(＝O)N(R)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；
7
各R独立地为H或C1-C6烷基；
8
各R独立地选自H、经取代或未经取代的C1-C6烷基、经取代或未经取代的C2-C6烯基、经取代或未经取代的C2-C6炔基、经取代或未经取代的C1-C6氟烷基、经取代或未经取代的C1-C6杂烷基、经取代或未经取代的C3-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的单环杂芳基或经取代或未经取代的苄基；
9
各R独立地选自经取代或未经取代的C1-C6烷基、经取代或未经取代的C1-C6杂烷基、经取代或未经取代的C1-C6氟烷基、经取代或未经取代的C3-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基和经取代或未经取代的苄基。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中：
环A为3-7元单环含N的C2-C6杂环烷基、含N的5-元单环杂芳基或含N的6-元单环
杂芳基；
环B为苯基、茚满基、茚基、萘基、5-元单环杂芳基、6-元单环杂芳基或8-、9-或10-元二环杂芳基；
环C为苯基或含N的6-元单环杂芳基。
3.权利要求1或权利要求2的化合物或其可药用盐，其中：
环A为氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基；
环B为苯基、萘基、茚满基、茚基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、吲嗪基、氮杂吲嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、氮杂吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并三唑基、氮杂苯并三唑基、苯并噁唑基、氮杂苯并噁唑基、苯并异噁唑基、氮杂苯并异噁唑基、苯并呋喃基、氮杂苯并呋喃基、苯并噻吩基、氮杂苯并噻吩基、苯并噻唑基、氮杂苯并噻唑基或嘌呤基；
环C为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物或其可药用盐、其中：
为
5.权利要求1-4中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
为
6.权利要求1或权利要求2的化合物或其可药用盐，其中式(I)化合物具有以下式(II)的结构：
其中，
环A为C-连接的3-7元单环含N的C2-C6杂环烷基、C-连接的含N的5-元单环杂芳
基、或C-连接的含N的6-元单环杂芳基。
7.权利要求1或权利要求2的化合物或其可药用盐，其中式(I)化合物具有以下式(III)的结构：
环A为N-连接的3-7元单环含N的C2-C6杂环烷基或N-连接的含N的5-元单环杂芳
基。
8.权利要求1-7中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
1 5 6
L为-C(R )＝C(R)-；
5
R为H、C1-C4烷基或卤素；
6
R为H、C1-C4烷基或卤素；
1
R为-C(＝O)-Z或羧酸生物电子等排体。
9.权利要求1-8中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
1 5 6
L为-C(R )＝C(R)-；
5
R为H、-CH3、F或Cl；
6
R为H、-CH3、F或Cl；
Z为-OH、-OR9或-NR7R8。
10.权利要求1-7中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
L1为-X-C1-C6亚烷基-；
X为O；
1
R为经取代或未经取代的氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吗啉基、硫吗啉基或哌嗪基。
11.权利要求1-7中任一项的化合物或其可药用盐，其中
1
L为-X-C1-C6亚烷基-；
X为O；
1
R为经取代或未经取代的吡咯烷基。
12.权利要求1-5中任一项的化合物，其中式(I)化合物具有以下式(IV)的结构：
或其可药用盐。
13.权利要求1或权利要求2的化合物，其中式(I)化合物或式(IV)具有以下式(V)的结构：
其中，
为N-连接的3-7元单环含N的C2-C6杂环烷基或N-连接的含N的5-元单
环杂芳基；
或其可药用盐。
14.权利要求1或2的化合物，其中式(I)化合物或式(IV)具有以下式(VI)的结构：
其中，
为C-连接的3-7元单环含N的C2-C6杂环烷基、C-连接的含N的5-元单环
杂芳基或C-连接的含N的6-元单环杂芳基；
或其可药用盐。
15.权利要求1-14中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
为
16.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有以下式(VII)的结构：
或其可药用盐。
17.权利要求16的化合物，其中式(VII)化合物具有以下式(VIII)或式(IX)的结构：
或其可药用盐。
18.权利要求16或权利要求17的化合物或其可药用盐，其中：
环A为氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。
19.权利要求16或权利要求17的化合物或其可药用盐，其中：
环A为C-连接的3-7元单环含N的C2-C6杂环烷基、C-连接的含N的5-元单环杂芳
基或C-连接的含N的6-元单环杂芳基。
20.权利要求19的化合物或其可药用盐，其中：
为
21.权利要求16或权利要求17的化合物或其可药用盐，其中：
环A为N-连接的3-7元单环含N的C2-C6杂环烷基或N-连接的含N的5-元单环杂芳
基。
22.权利要求21的化合物或其可药用盐，其中：
为
23.权利要求1-22中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
为
24.权利要求1-23中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
为
25.权利要求1-23中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
为
26.权利要求1-23中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
为
27.权利要求1-23中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
为
28.权利要求1-23中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
为
29.权利要求1-23中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
为
30.权利要求1-29中任一项的化合物或其可药用盐，其中
5
R为H；
6
R为H。
31.权利要求1-30中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
2
R为卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C3-C6环烷基、-C1-C4亚烷基-W、-C1-C4氟亚烷基-W、-C3-C6亚环烷基-W；
W为羟基、卤素、-CN、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和C3-C6环烷基。
32.权利要求1-31中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
2
R为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C3-C6环烷基或-C1-C4亚烷基-W；
W为羟基、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和C3-C6环烷基.
33.权利要求1-31中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
2
R为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CD3、-CH2CD3、-CD2CD3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2-W或-CH2CH2-W；
W为羟基、F、Cl、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基或环己基.
34.权利要求1-31中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
2
R为C1-C6烷基或C3-C6环烷基。
35.权利要求1-31中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
2
R为C1-C6烷基。
36.权利要求1-31中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
2
R为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3或-CH2CH(CH3)2,
37.权利要求1-31中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
2
R为-CH2CH3。
38.权利要求1-31中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
2
R为C3-C6环烷基。
39.权利要求1-31中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
2
R为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
40.权利要求1-31中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
2
R为环丁基。
41.权利要求1的化合物，其中式(I)化合物具有以下式(X)的结构：
或其可药用盐。
42.权利要求41的化合物，其中式(X)化合物具有以下式(XI)的结构：
其中，
为N-连接的3-7元单环含N的C2-C6杂环烷基或N-连接的含N的5-元单
环杂芳基；
或其可药用盐。
43.权利要求41的化合物，其中式(X)化合物具有以下式(XII)的结构：
为C-连接的3-7元单环含N的C2-C6杂环烷基、C-连接的含N的5-元单环
杂芳基或C-连接的含N的6-元单环杂芳基；
或其可药用盐。
44.权利要求1-43中任一项的化合物或其可药用盐，其中
Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；
R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基。
45.权利要求1-43中任一项的化合物或其可药用盐，其中
b
R为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH；
4
R为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH。
46.权利要求1-45中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
a 9
各R独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR 、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基和C1-C6杂烷基；
m为0或1。
47.权利要求1-46中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
m为0。
48.权利要求1-47中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
p为0。
49.权利要求1-48中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
q为0。
50.权利要求1-49中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
1
R为-C(＝O)-OH。
51.化合物，其为：
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-环丁基-2-苯基乙烯基)苯基)丙
烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(4-(噻唑-5-基)苯基)丁-1-烯-1-基)
苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(2-氯-4-氰基苯基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-环丁基-1-(4-吗啉代苯基)乙烯基)
苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氰基苯基)-2-环丁基-1-(4-(噻唑-5-基)苯基)乙烯
基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(3-(1H-吡唑-5-基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-((E)-2-苯基-1-(4-(噻唑-2-基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-((E)-2-苯基-1-(4-(噻唑-5-基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-((E)-2-苯基-1-(4-(噻唑-4-基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-((E)-2-苯基-1-(3-(噻唑-2-基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-((E)-2-苯基-1-(3-(噻唑-4-基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-2-苯基-1-(4-(噻唑-5-基)苯基)乙烯基)苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-((E)-2-苯基-1-(4-(吡啶-3-基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(异噻唑-4-基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-吗啉代苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(噁唑-5-基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯
基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(2-氟-4-(噻唑-5-基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)
丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(3-氟-4-(噻唑-5-基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)
丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯基)
丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-苯基-1-(4-(哌啶-1-基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-2-苯基-1-(5-(噻唑-5-基)吡啶-2-基)乙烯基)苯
基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(3-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-环丁基-2-苯基乙烯基)苯基)丙
烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(4-(异噁唑-3-基)苯基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙
烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(3-氯吡啶-4-基)-1-(4-(噻唑-5-基)苯基)丁-1-烯-1-基)
苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯苯基)-1-(4-(噻唑-5-基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)
丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(3-甲氧基苯基)-1-(4-(噻唑-5-基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯
基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(苯并呋喃-5-基)-1-(4-(噻唑-5-基)苯基)丁-1-烯-1-基)
苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(4-甲基噻吩-3-基)-1-(4-(噻唑-5-基)苯基)丁-1-烯-1-基)
苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丁基-1-(4-(噻唑-5-基)苯基)乙烯
基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(3-氯吡啶-4-基)-2-环丁基-1-(4-(噻唑-5-基)苯基)乙烯
基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-2-(4-甲基噻吩-3-基)-1-(4-(噻唑-5-基)苯基)乙烯
基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丁基-1-(4-吗啉代苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-环丁基-2-(4-甲基噻吩-3-基)
乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-2-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1-(4-吗啉代苯基)
乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-环丁基-2-(3-甲基吡啶-2-基)
乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-环丁基-2-(3-氯吡啶-2-基)乙
烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-氯吡啶-2-基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(3-氯吡啶-2-基)-2-环丁基-1-(4-吗啉代苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(4-氯-2-氰基苯基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氰基苯基)-2-环丁基-1-(4-吗啉代苯基)乙烯基)苯
基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(4-氯-2-氰基苯基)-2-环丁基-1-(4-吗啉代苯基)乙烯基)苯
基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1-(4-吗啉代苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-环丁基-1-(4-吗啉代苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(2-氯-4-(三氟甲氧基)苯
基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-环丁基-1-(4-(噻唑-5-基)苯基)乙
烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1-(4-(噻唑-5-基)苯基)
乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丁基-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)乙烯
基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-环丁基-1-(4-吗啉代苯
基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-吡 唑-4-基 )苯 基 )-2-(3-氯-5-( 三 氟 甲 基) 吡啶-2-基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-环丁 基-1-(4-(噻
唑-5-基)苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(2-氰基-4-吗啉代苯基)-2-环丁基乙烯
基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-环丁基-2-(6-甲氧基-4-甲基吡
啶-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(4-氯-2-氰基苯基)-2-环丁基-1-(4-(噻唑-5-基)苯基)乙烯
基)苯基)丙烯酸；
(Z)-4-(4-(2-环丁基-2-苯基-1-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)乙烯基)
苯基)-1H-吡唑；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-2-苯基-1-(4-(哌嗪-1-基)苯基)乙烯基)苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-2-苯基-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)乙烯基)苯基)丙烯
酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(4-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(4-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(4-甲
基噻吩-3-基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丁基-1-(4-(1-(2-羟乙基)-1H-吡
唑-4-基)苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸；
(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(4-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)苯
基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸；或
5-((E)-4-((E)-1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丁基乙烯基)苯乙烯基)-2H-四唑；
或其可药用盐。
52.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-51中任一项所述的化合物或其可药用盐。
53.权利要求52所述的药物组合物，其中所述药物组合物配制用于静脉内注射、皮下注射、口服给药或局部给药。
54.权利要求52所述的药物组合物，其中所述药物组合物是片剂、丸剂、胶囊剂、液体剂、悬液剂、凝胶剂、分散剂、溶液剂、乳剂、软膏剂或洗剂。
55.权利要求1至52中任一项的化合物或其可药用盐或N-氧化物，其用于药物中。
56.权利要求1至52中任一项的化合物或其可药用盐或N-氧化物，用于治疗哺乳动物中的癌症。
57.权利要求56的化合物或其可药用盐或N-氧化物，用于治疗在哺乳动物中顺应于以雌激素受体调节剂治疗的癌症。
58.权利要求56的化合物或其可药用盐或N-氧化物，用于治疗哺乳动物中的乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肺癌或子宫癌。
59.权利要求1-52中任一项的化合物或其可药用盐或N-氧化物，用于治疗哺乳动物中雌激素受体依赖的或雌激素受体介导的疾病或病症。
60.权利要求59的化合物，其中所述雌激素受体依赖的或雌激素受体介导的疾病或病症选自癌症、中枢神经系统(CNS)缺陷、心血管系统缺陷、血液系统缺陷、免疫及炎症疾病、感染易感性、代谢缺陷、神经缺陷、精神缺陷和生殖缺陷。
61.权利要求1-52中任一项的化合物或其可药用盐或N-氧化物，用于治疗哺乳动物中的骨癌、乳腺癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、子宫颈癌、肺癌、平滑肌瘤、子宫平滑肌瘤、热潮、酒精中毒、偏头痛、主动脉瘤、心肌梗死易感性、主动脉瓣硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血压、深静脉血栓形成、格雷夫斯病、关节炎、多发性硬化、肝硬化、乙型肝炎、慢性肝病、骨密度、胆汁淤积、尿道下裂、肥胖症、骨关节炎、骨质减少、骨质疏松症、阿尔茨海默病、帕金森病、偏头痛、眩晕、神经性厌食、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、痴呆、严重抑郁障碍、精神病、月经初潮年龄、子宫内膜异位症或不育症。

说明书全文

多环雌激素受体调节剂及其用途

[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2013年3月14日提交的、名称为“多环雌激素受体调节剂及其用途”的美国临时专利申请号61/784,578的权益，在此将该临时专利申请引入本申请作为参考。

技术领域

[0003] 本申请披露了化合物，包括可药用盐、溶剂化物、代谢物、前药，制备此类化合物的方法，包含此类化合物的药物组合物，以及使用此类化合物治疗、预防或诊断雌激素敏感的、雌激素受体依赖的或雌激素受体介导的疾病或病症的方法。

背景技术

[0004] 雌激素受体(“ER”)是配体激活的转录调节蛋白，它通过与内源性雌激素的相互作用介导多种生物效应的诱导。内源性雌激素包括17β-雌二醇和雌酮。已发现ER具有两种同种型：ER-α和ER-β。
[0005] 雌激素和雌激素受体与众多的疾病或病症有关，例如乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、子宫内膜癌、子宫癌以及其它疾病或病症。发明内容
[0006] 在一个方面，本申请提供削弱雌激素与雌激素受体的效应和/或降低雌激素受体的浓度的化合物，因此可作为药剂用于治疗或预防这样的疾病或病症：其中雌激素和/或雌激素受体的作用与该疾病或病症的病因学或病理学有关，或者导致该疾病或病症的至少一种症状，并且其中雌激素和/或雌激素受体的这样的作用是不期望的。在一些实施方案中，本申请公开的化合物是雌激素受体降解剂化合物。
[0007] 在一个方面，本申请描述的化合物或可药用盐或N-氧化物可用于治疗ER-相关的疾病或病症，包括但不限于：与下述疾病相关的ER-α功能障碍：癌症(例如，骨癌、乳腺癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌、卵巢癌和子宫癌)、平滑肌瘤(例如，子宫平滑肌瘤)、中枢神经系统(CNS)缺陷(例如，酒精中毒、偏头痛)、心血管系统缺陷(例如，主动脉瘤、心肌梗死易感性、主动脉瓣硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血压)、血液系统缺陷(例如，深静脉血栓形成)、免疫及炎症疾病(例如，格雷夫斯病、关节炎、多发性硬化、硬化)、感染易感性(例如，乙型肝炎、慢性肝病)、代谢缺陷(例如，骨密度、胆汁淤积、尿道下裂、肥胖症、骨关节炎、骨质减少、骨质疏松症)、神经缺陷(例如，阿尔茨海默病、帕金森病、偏头痛、眩晕)、精神缺陷(例如，神经性厌食、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、痴呆、严重抑郁障碍、精神病)和生殖缺陷(例如，月经初潮年龄、子宫内膜异位症、不育症)。
[0008] 在一个方面，本申请描述了化合物，可药用盐、溶剂化物、代谢物和前药。本申请所述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)的化合物和表1中的化合物)是雌激素受体调节剂。在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物和表1中的化合物是雌激素受体拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物和表1中的化合物是雌激素受体降解剂。在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物和表1中的化合物是雌激素受体拮抗剂以及雌激素受体降解剂。在一些实施方案中，表1中的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物和表1中的化合物不表现或表现出最低的雌激素受体激动剂活性。在一些实施方案中，在癌症治疗方面，表1中的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物和表1中的化合物可以提供改善的治疗活性，其特征为完全的或较持久的肿瘤消退、较低的治疗抗性发生率或发展速度和/或肿瘤侵袭性的降低。
[0009] 在一个方面，本申请提供了式(I)的化合物或可药用盐、溶剂化物、代谢物或前药：
[0010]
[0011] 其中，
[0012] 环A为3-7元单环C2-C6杂环烷基、5-元单环杂芳基或6-元单环杂芳基；
[0013] 各Ra独立地选自H、卤素、-NR7R8、-CN、-OH、-OR9、-SR8、经取代或未经取代的C1-C6烷基、经取代或未经取代的C1-C6氟烷基和经取代或未经取代的C1-C6杂烷基；
[0014] m为0、1、2、3或4；
[0015] 环B为苯基、茚满基、茚基、萘基、5-元单环杂芳基、6-元单环杂芳基或8-、9-或10-元二环杂芳基；
[0016] 各Rb独立地选自H、卤素、-NR7R8、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-NHS(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-CO2R8、-OCO2R9、-C(＝O)N(R8)2、-OC(＝O)N(R8)2、-NR7C(＝O)N(R8)2、-NR7C(＝O)R9、-NR7C(＝O)OR9、经取代或未经取代的C1-C6烷基、经取代或未经取代的C2-C6烯基、经取代或未经取代的C2-C6炔基、经取代或未经取代的C1-C6氟烷基、经取代或未经取代的C1-C6杂烷基、经取代或未经取代的苯基和经取代或未经取代的单环杂芳基；
[0017] n为0、1、2、3或4；
[0018] 环C为苯基、5-元单环杂芳基或6-元单环杂芳基；
[0019] 各Rc独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；
[0020] p为0、1、2、3或4；
[0021] L1不存在或L1为-C1-C6亚烷基-、-X-C1-C6亚烷基-或-C(R5)＝C(R6)-；
[0022] X为NR7、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；
[0023] R5为H、C1-C4烷基或卤素；
[0024] R6为H、C1-C4烷基或卤素；
[0025] R1为-C(＝O)-Z、羧酸生物电子等排体或经取代或未经取代的含N的C2-C8杂环烷基；
[0026] Z为-OH、-OR9、-NR7R8、-NR7S(＝O)2R9、-NHOH或-NR7OR9；
[0027] R2为卤素、-CN、-NO2、-SR9、-S(＝O)R10、-S(＝O)2R10、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C3-C6环烷基、-C1-C4亚烷基-W、-C1-C4氟亚烷基-W、-C3-C6亚环烷基-W；
[0028] W为羟基、卤素、-CN、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和C3-C6环烷基；
[0029] 各R3独立地选自H、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基和C1-C6杂烷基；
[0030] q为0、1、2、3或4；
[0031] R4为H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-NHS(＝O)2R9、-S(＝8 9 9 8 8 8
O)2N(R)2、-C(＝O)R、-OC(＝O)R、-CO2R、-C(＝O)N(R)2、-OC(＝O)N(R)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；
[0032] 各R7独立地为H或C1-C6烷基；
[0033] 各R8独立地选自H、经取代或未经取代的C1-C6烷基、经取代或未经取代的C2-C6烯基、经取代或未经取代的C2-C6炔基、经取代或未经取代的C1-C6氟烷基、经取代或未经取代的C1-C6杂烷基、经取代或未经取代的C3-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的单环杂芳基或经取代或未经取代的苄基；
[0034] 各R9独立地选自经取代或未经取代的C1-C6烷基、经取代或未经取代的C1-C6杂烷基、经取代或未经取代的C1-C6氟烷基、经取代或未经取代的C3-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基和经取代或未经取代的苄基。
[0035] 对于本申请描述的任何和所有实施方案，取代基选自所列备选项的亚组。例如，1
在一些实施方案中，R为-C(＝O)-Z、羧酸生物电子等排体或经取代或未经取代的含N的
1
C2-C8杂环烷基。在另一实施方案中，R 为-C(＝O)-Z或羧酸生物电子等排体。在再一些实
1 1
施方案中，R为-C(＝O)-Z。在一些实施方案中，R 为-C(＝O)-OH。在一些实施方案中，
1 1
R为羧酸生物电子等排体。在另一些实施方案中，R 为经取代或未经取代的含N的C2-C8杂环烷基。
[0036] 在一些实施方案中，环A为3-7元单环含N的C2-C6杂环烷基、含N的5-元单环杂芳基或含N的6-元单环杂芳基；环B为苯基、茚满基、茚基、萘基、5-元单环杂芳基、6-元单环杂芳基或8-、9-或10-元二环杂芳基；环C为苯基或含N的6-元单环杂芳基。
[0037] 在一些实施方案中，环A为氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基；环B为苯基、萘基、茚满基、茚基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、吲嗪基(inolizinyl)、氮杂吲嗪基(azainolizinyl)、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、氮杂吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并三唑基、氮杂苯并三唑基、苯并噁唑基、氮杂苯并噁唑基、苯并异噁唑基、氮杂苯并异噁唑基、苯并呋喃基、氮杂苯并呋喃基、苯并噻吩基、氮杂苯并噻吩基、苯并噻唑基、氮杂苯并噻唑基或嘌呤基；环C为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
[0038] 在一些实施方案中，
[0039]或
[0040] 在一些实施方案中， 为或
[0041] 在一些实施方案中， 为
[0042] 在一些实施方案中，环A为C-连接的3-7元单环含N的C2-C6杂环烷基、C-连接的含N的5-元单环杂芳基或C-连接的含N的6-元单环杂芳基。
[0043] 在一些实施方案中，式(I)化合物具有以下式(II)的结构：
[0044]
[0045] 或其可药用盐。
[0046] 在一些实施方案中，环A为N-连接的3-7元单环含N的C2-C6杂环烷基或N-连接的含N的5-元单环杂芳基。
[0047] 在一些实施方案中，式(I)化合物具有以下式(III)的结构：
[0048]
[0049] 或其可药用盐。
[0050] 在一些实施方案中，L1为-C(R5)＝C(R6)-；R5为H、C1-C4烷基或卤素；R6为H、C1-C41
烷基或卤素；R为-C(＝O)-Z或羧酸生物电子等排体。
[0051] 在一些实施方案中，L1为-C(R5)＝C(R6)-；R5为H、-CH3、F或Cl；R6为H、-CH3、F1
或Cl；R为-C(＝O)-Z、
9 7 8
或 Z为-OH、-OR或-NR R。
[0052] 在一些实施方案中，L1为-X-C1-C6亚烷基-；X为O；R1为经取代或未经取代的氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吗啉基、硫吗啉基或哌嗪基。
[0053] 在一些实施方案中，L1为-X-C1-C6亚烷基-；X为O；R1为经取代或未经取代的吡咯烷基。
[0054] 在一些实施方案中，式(I)化合物具有以下式(IV)的结构：
[0055]
[0056] 或其可药用盐。
[0057] 在一些实施方案中，式(I)化合物或式(IV)具有以下式(V)的结构：
[0058]
[0059] 或其可药用盐。
[0060] 在一些实施方案中，式(I)化合物或式(IV)具有以下式(VI)的结构：
[0061]
[0062] 或其可药用盐。
[0063] 在一些实施方案中，化合物具有以下式(VII)的结构：
[0064]
[0065] 或其可药用盐。
[0066] 在一些实施方案中，式(VII)化合物具有以下式(VIII)或式(IX)的结构：
[0067]
[0068] 或其可药用盐。
[0069] 在一些实施方案中，环A为氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。
[0070] 在一些实施方案中，环A为C-连接的3-7元单环含N的C2-C6杂环烷基、C-连接的含N的5-元单环杂芳基或C-连接的含N的6-元单环杂芳基。
[0071] 在一些实施方案中， 为或
[0072] 在一些实施方案中，环A为N-连接的3-7元单环含N的C2-C6杂环烷基或N-连接的含N的5-元单环杂芳基。
[0073] 在一些实施方案中， 为或
[0074] 在一些实施方案中， 为或
[0075] 在一些实施方案中， 为
[0076] 在一些实施方案中， 为
[0077] 在一些实施方案中， 为或
[0078] 在一些实施方案中， 为或
[0079] 在一些实施方案中， 为 或
[0080] 在一些实施方案中， 为
[0081] 在一些实施方案中，R5为H；R6为H。
[0082] 在一些实施方案中，R2为卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C3-C6环烷基、-C1-C4亚烷基-W、-C1-C4氟亚烷基-W、-C3-C6亚环烷基-W；W为羟基、卤素、-CN、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和C3-C6环烷基。
[0083] 在一些实施方案中，R2为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C3-C6环烷基或-C1-C4亚烷基-W；W为羟基、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和C3-C6环烷基。
[0084] 在一些实施方案中，R2为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CD3、-CH2CD3、-CD2CD3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2-W或-CH2CH2-W；W为羟基、F、Cl、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
[0085] 在一些实施方案中，R2为C1-C6烷基或C3-C6环烷基。
[0086] 在一些实施方案中，R2为C1-C6烷基。
[0087] 在一些实施方案中，R2为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3或-CH2CH(CH3)2。
[0088] 在一些实施方案中，R2为-CH2CH3。
[0089] 在一些实施方案中，R2为C3-C6环烷基。
[0090] 在一些实施方案中，R2为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
[0091] 在一些实施方案中，R2为环丁基。
[0092] 在一些实施方案中，式(I)化合物具有以下式(X)的结构：
[0093]
[0094] 或其可药用盐。
[0095] 在一些实施方案中，式(X)化合物具有以下式(XI)的结构：
[0096]
[0097] 或其可药用盐。
[0098] 在一些实施方案中，式(X)化合物具有以下式(XII)的结构：
[0099]
[0100]
[0101] 或其可药用盐。
[0102] 在一些实施方案中，Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基。
[0103] 在一些实施方案中，Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或 -CH 2OH；R4为 H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH 3、-OCH2CH3、-OCF3、-S( ＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH。
[0104] 在一些实施方案中，各Ra独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基和C1-C6杂烷基；m为0或1。
[0105] 在一些实施方案中，m为0。
[0106] 在一些实施方案中，p为0。
[0107] 在一些实施方案中，R1为-C(＝O)-OH。
[0108] 在一些实施方案中，本申请描述的化合物包括表1中的化合物或可药用盐。
[0109] 在整个说明书中，基团及其取代基可以由本领域技术人员选择，以提供稳定的官能部分和化合物。
[0110] 本申请公开的化合物是雌激素受体调节剂。在一些实施方案中，本申请公开的化合物对雌激素受体具有高度特异性，并且具有期望的、组织选择性的药理学活性。期望的、组织选择性的药理学活性包括但不限于在乳腺细胞中具有ER拮抗剂活性而在子宫细胞中具有最小的或无ER激动剂活性。在一些实施方案中，本申请公开的化合物是雌激素受体降解剂，其表现出完全的雌激素受体拮抗剂活性，而具有可忽略的或最低的雌激素受体激动剂活性。
[0111] 在一些实施方案中，本申请公开的化合物是雌激素受体降解剂。在一些实施方案中，本申请公开的化合物是雌激素受体拮抗剂。在一些实施方案中，本申请公开的化合物具有最低的或可忽略的雌激素受体激动剂活性。
[0112] 在一些实施方案中，本申请提出了选自本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)的活性代谢物、互变异构体、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的化合物。
[0113] 还描述了包含治疗有效量的本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物还包含至少一种药学上可接受的非活性成分。在一些实施方案中，药物组合物配制为用于静脉内注射、皮下注射、口服给药或局部给药。在一些实施方案中，药物组合物是片剂、丸剂、胶囊、液体、悬浮液、凝胶、分散体、悬浮液、溶液、乳液、软膏或洗液。
[0114] 在一些实施方案中，药物组合物进一步包含一种或多种另外的治疗活性剂，其选自：皮质类固醇、止吐剂、止痛剂、抗癌剂、抗炎剂、激酶抑制剂、抗体、HSP90抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂和芳香酶抑制剂。
[0115] 在一些实施方案中，本申请提供了一种方法，包括向患有雌激素敏感的、雌激素受体介导的或雌激素受体依赖的疾病或病症的人施用本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐。在一些实施方案中，该人已施用一种或多种另外的治疗活性剂。在一些实施方案中，该方法进一步包括施用除本申请描述的化合物或可药用盐以外的一种或多种另外的治疗活性剂。
[0116] 在一些实施方案中，除本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐以外的一种或多种另外的治疗活性剂选自：皮质类固醇、止吐剂、止痛剂、抗癌剂、抗炎剂、激酶抑制剂、抗体、HSP90抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂和芳香酶抑制剂。
[0117] 在一些实施方案中，本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐用来在抗雌激素疗法后具有疾病进展的绝经女性中治疗激素受体阳性转移性乳腺癌。在一些实施方案中，化合物用来在哺乳动物中治疗乳房或生殖道的依赖于激素的良性或恶性疾病。
[0118] 本申请所述的药物制剂以多种方式向哺乳动物施用，包括但不限于口服、肠胃外(例如静脉内、皮下、肌肉内)、口腔、局部或透皮给药途径。本申请描述的药物制剂包括但不限于水性液体分散体、自乳化分散体、固溶体、脂质体分散体、固体剂型、粉末、立即释放制剂、控制释放制剂、速溶制剂、片剂、胶囊、丸剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂，和混合的立即释放和控制释放制剂。
[0119] 在一些实施方案中，向哺乳动物口服施用本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐。
[0120] 在一些实施方案中，向哺乳动物全身施用本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐。
[0121] 在一些实施方案中，向哺乳动物静脉内施用本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐。
[0122] 在一些实施方案中，向哺乳动物皮下施用本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐。
[0123] 在一些实施方案中，向哺乳动物局部施用本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐。在这些实施方案中，本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐配制为多种可局部施用的组合物，例如溶液剂、混悬剂、洗剂、凝胶剂、糊剂、香波、擦洗剂、揉搓剂、涂布剂、药棒(medicated sticks)、含药绷带(medicated bandages)、香膏、乳膏或软膏。在一些实施方案中，向哺乳动物的皮肤局部施用化合物或可药用盐。
[0124] 另一方面是本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐在制备药物中的应用，该药物用于治疗其中雌激素受体的活性造成疾病或病症的病理和/或症状的疾病、病症或病症。在一个方面，该疾病或病症是任意本申请列举的疾病或病症。
[0125] 在任一上述方面，是进一步的实施方案，其中：将有效量的本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐(a)向哺乳动物全身施用；和/或(b)向哺乳动物口服施用；和/或(c)向哺乳动物静脉内施用；和/或(d)通过注射向哺乳动物施用；和/或(e)向哺乳动物局部施用；和/或(f)向哺乳动物非全身地或局部地施用。
[0126] 在任一上述方面，是包括单一施用有效量的化合物的进一步的实施方案，包括以下进一步的实施方案，其中(i)施用一次该化合物；(ii)在一日内多次向哺乳动物施用该化合物；(iii)频繁地施用；或(iv)连续地施用。
[0127] 在任一上述方面，是包括多次施用有效量的化合物的进一步的实施方案，包括以下进一步的实施方案，其中(i)连续或间歇地施用该化合物，如在单剂量中；(ii)多次施用之间的时间是每隔6小时；(iii)每隔8小时向哺乳动物施用该化合物；(iv)每隔12小时向哺乳动物施用该化合物；(v)每隔24小时向哺乳动物施用该化合物。在进一步的或可替代的实施方案中，该方法包括休药期，其中暂时中止化合物的施用或暂时减少施用的化合物的剂量；在休药期结束时，恢复化合物的施用。在一个实施方案中，休药期的长度从2天到1年不等。
[0128] 还提供了减少哺乳动物中的ER激活的方法，包括向哺乳动物施用式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、或(XIV)的化合物或表1中的化合物或可药用盐。在一些实施方案中，该方法包括减少哺乳动物的乳腺细胞、卵巢细胞、结肠细胞、前列腺细胞、子宫内膜细胞或子宫细胞中的ER激活。在一些实施方案中，减少哺乳动物中的ER激活的方法包括降低哺乳动物中的雌激素与雌激素受体的结合。在一些实施方案中，减少哺乳动物中的ER激活的方法包括降低哺乳动物中的ER浓度。
[0129] 在一个方面中是本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐在制备用于治疗雌激素敏感的、雌激素受体依赖的或雌激素受体介导的疾病或病症的药物的用途。在一些实施方案中，该疾病或病症是乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、子宫内膜癌或子宫癌。在一些实施方案中，该疾病或病症在本申请中描述。
[0130] 在一些情况下，本申请公开了本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐在治疗或预防雌激素敏感的、雌激素受体依赖的或雌激素受体介导的疾病或病症中的用途。在一些实施方案中，该疾病或病症在本申请中描述。
[0131] 在任何本申请公开的实施方案中，哺乳动物是人。
[0132] 在一些实施方案中，本申请提供的化合物用来削弱、降低或消除雌激素受体的活性。
[0133] 提供了制品，其包括：包装材料；包装材料内的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物或表1中的化合物或可药用盐、活性代谢物、前药或药学上可接受的溶剂化物或其组合物；和标签，该标签指示了所述化合物或可药用盐、活性代谢物、前药或药学上可接受的溶剂化物或其组合物，用于降低、削弱或消除雌激素受体的效应，或者用于治疗、预防或改善将受益于雌激素受体活性降低或消除的疾病或病症的一种或多种症状。
[0134] 通过以下详细描述，本申请所述的化合物、方法和组合物的其它目的、特征和优点将变得明显。但是，应当理解，尽管说明了具体实施方案，但详细描述和具体实施例仅作为说明给出，因为通过该详细描述，本公开内容的精神和范围内的各种变化和修改对本领域技术人员来说将变得明显。
[0135] 发明详述
[0136] 雌激素受体α(ER-α；NR3A1)和雌激素受体β(ER-β；NR3A2)是类固醇激素受体，它们是大核受体超家族的成元。核受体具有相同的模块结构，至少包括DNA结合域(DBD)和配体结合域(LBD)。类固醇激素受体是可溶性的细胞内蛋白质，作为配体调节的转录因子起作用。脊椎动物含有5种密切相关的类固醇激素受体(雌激素受体、雄激素受体、孕酮受体、糖皮质激素受体、盐皮质激素受体)，它们调节大范围的生殖、代谢和发育活性。通过包括17β-雌二醇和雌酮在内的内源性雌激素的结合来控制ER的活性。
[0137] ER-α基因位于6q25.1上并且编码595个氨基酸的蛋白质。ER-β基因位于染色体14q23.3上并且产生530个氨基酸的蛋白质。然而，由于可变的剪接和翻译起始位点，这些基因中的每一个可产生多个同种型。除了DNA结合域(称为C域)和配体结合域(E域)以外，这些受体还含有N-末端(A/B)域、连接C域和E域的铰链(D)域以及C-末端延伸(F域)(Gronemeyer和Laudet；Protein Profile 2：1173-1308,1995)。ER-α和ER-β的C域和E域非常保守(分别具有95％和55％的氨基酸同一性)，而A/B、D和F域的保守性较差(低于30％的氨基酸同一性)。两种受体都参与女性生殖道的调节和发育，但是也在中枢神经系统、心血管系统和骨代谢中起不同的作用。
[0138] 类固醇激素受体的配体结合袋深埋在配体结合域内。在结合后，配体变成该域的疏水核心的一部分。因此大部分类固醇激素受体在不存在激素的情况下不稳定，并且为了保持激素结合能力需要陪伴分子如Hsp90的帮助。与Hsp90的相互作用也控制这些受体的核转位。配体结合稳定了受体，并且启动连续的构象变化，该构象变化释放陪伴分子，改变各个受体结构域之间的相互作用并重建允许这些受体转位到核内的蛋白质相互作用表面，结合DNA并参与同染色质重建复合物的相互作用和转录机制。尽管ER能够与Hsp90相互作用，但是激素结合不需要这种相互作用，并且取决于细胞环境，apo-ER既可以是细胞质的，也可以是细胞核的。生物物理学研究表明，是DNA结合而不是配体结合对受体的稳定性作出贡献(Greenfield等人,Biochemistry 40：6646-6652,2001)。
[0139] ER能够通过结合到被称为雌激素反应元件(ERE)的特定DNA基序而直接地与DNA相互作用(经典途径)，也可以通过蛋白质-蛋白质相互作用而间接地与DNA相互作用(非经典途径)(Welboren等人,Endocrine-Related Cancer 16：1073-1089,2009)。在非经典途径中，已证明ER栓系到其它转录因子上，包括SP-1、AP-1和NF-κB。这些相互作用似乎在ER调节细胞增殖和分化的能力中起关键作用。
[0140] 两种类型的ER DNA相互作用都可以导致基因激活或抑制，这取决于由各自的ER-ERE复合物募集的转录共调节剂(Klinge,Steroid 65：227-251,2000)。共调节剂的募集主要由两种蛋白质相互作用表面即AF2和AF1来介导。AF2位于ER E-结构域中，其构象由配体直接调节(Brzozowski等人,Nature 389：753-758,1997)。完全激动剂似乎促进共激活剂的募集，而弱激动剂和拮抗剂则促进协阻遏物的结合。AF1对蛋白质的调节知之甚少，但是它可以通过丝氨酸磷酸化来调节(Ward和Weigel,Biofactors 35：528-536,2009)。一个有关的磷酸化位点(S118)似乎在拮抗剂如他莫昔芬的存在下控制ER的转录活性，它在乳腺癌的治疗中起重要作用。完全激动剂似乎将ER阻滞于某些构象，而弱激动剂倾向于使ER在不同构象之间保持平衡，从而允许共调节剂所有组成成分中依赖于细胞的差别，以依赖于细胞的方式调节ER的活性(Tamrazi等人,Mol.Endocrinol.17：
2593-2602,2003)。ER与DNA的相互作用是动态的，包括但不限于蛋白酶体对ER的降解(Reid等人,Mol Cell11：695-707,2003)。配体对ER的降解提供了一个具有吸引力的、针对雌激素敏感的和/或对可用的抗激素治疗具有抗性的疾病或病症的治疗策略。
[0141] ER信号传导对于包括乳房、排卵和子宫内膜增厚在内的女性生殖器官的发育和保持至关重要。ER信号传导还在骨量、脂类代谢、癌症等中具有作用。大约70％的乳腺癌表达ER-α(ER-α阳性)，并且其生长和存活依赖于雌激素。其它癌症的生长和存活也被认为依赖于ER-α信号传导，例如卵巢癌和子宫内膜癌。ER-α拮抗剂他莫昔芬已经用于治疗绝经TM前和绝经后妇女中的早期和晚期ER-α阳性乳腺癌。氟维司群(Faslodex )，一种基于类固醇的ER拮抗剂，用于治疗尽管用他莫昔芬治疗但仍然进展的妇女中的乳腺癌。甾类和非甾类芳香酶抑制剂也用于治疗人类的癌症。在一些实施方案中，甾类和非甾类芳香酶抑制剂阻断绝经后妇女中由雄烯二酮和睾酮生成雌激素，从而阻断了癌症中的ER依赖性生长。除了这些抗激素剂以外，在有些情况下还用多种其它化疗剂来治疗进行性的ER阳性乳腺癌，TM
例如，蒽环类、铂类、紫杉烷类。在一些情况下，用单克隆抗体曲妥珠单抗(Herceptin )或小分子全-ERB-B抑制剂拉帕替尼治疗具有ERB-B/HER2酪氨酸激酶受体的基团扩增的ER阳性乳腺癌。尽管进行了这一系列抗激素、化学治疗及基于小分子和抗体的靶向治疗，但是许多ER-α阳性乳腺癌妇女仍发展为进行性转移性疾病，因而需要新的疗法。重要的是，对于大多数在现有的抗激素以及其它治疗下仍然进展的ER阳性肿瘤，认为其生长和存活仍然依赖于ER-α。因此，需要在转移性疾病和获得抗性的情况下具有活性的新的ER-α靶向剂。在一个方面，本申请描述了作为选择性雌激素受体调节剂(SERM)的化合物。在特定实施方案中，本申请描述的SERM是选择性雌激素受体降解剂(SERD)。在一些实施方案中，在基于细胞的试验中，本申请所述的化合物导致稳态ER-α水平降低(即ER降解)，并且可用于治疗雌激素敏感的疾病或病症和/或已发展了对于抗激素治疗的抗性的疾病或病症。在一些实施方案中，本申请公开的化合物将细胞核中的雌激素受体的水平最小化。
[0142] 考虑到ER-α在乳腺癌发展和进展中的核心作用，本申请公开的化合物可以单独地或与其它可以调节乳腺癌中其它关键途径的药剂联合地用于乳腺癌的治疗，该其它药剂包括但不限于靶向IGF1R、EGFR、erB-B2和3、PI3K/AKT/mTOR轴、HSP90、PARP或组蛋白脱乙酰酶的药剂。
[0143] 鉴于ER-α在乳腺癌发展和进展中的核心作用，本申请公开的化合物可以单独地或与其它用来治疗乳腺癌的药剂联合地用于乳腺癌的治疗，该其它药剂包括但不限于芳香酶抑制剂、蒽环类、铂类、氮芥烷化剂、紫杉烷类。用来治疗乳腺癌的示例性药剂包括但不限于紫杉醇、阿那曲唑、依西美坦、环磷酰胺、表柔比星、氟维司群、来曲唑、吉西他滨、曲妥珠单抗、培非司亭、非格司亭、他莫昔芬、多西他赛、托瑞米芬、长春瑞滨、卡培他滨、伊沙匹隆以及本申请所述的其它药剂。
[0144] (本申请记载的药剂在治疗上相关的)ER-相关疾病或病症包括与下述疾病相关的ER-α功能障碍：癌症(骨癌、乳腺癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌、卵巢癌和子宫癌)、平滑肌瘤(例如，子宫平滑肌瘤)、中枢神经系统(CNS)缺陷(酒精中毒、偏头痛)、心血管系统缺陷(主动脉瘤、心肌梗死易感性、主动脉瓣硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血压)、血液系统缺陷(深静脉血栓形成)、免疫及炎症疾病(格雷夫斯病、关节炎、多发性硬化、硬化)、感染易感性(乙型肝炎、慢性肝病)、代谢缺陷(骨密度、胆汁淤积、尿道下裂、肥胖症、骨关节炎、骨质减少、骨质疏松症)、神经缺陷(阿尔茨海默病、帕金森病、偏头痛、眩晕)、精神缺陷(神经性厌食、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、痴呆、严重抑郁障碍、精神病)和生殖缺陷(月经初潮年龄、子宫内膜异位症、不育症)。
[0145] 在一些实施方案中，本申请公开的化合物用来治疗哺乳动物中的癌症。在一些实施方案中，该癌症是乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、子宫癌、子宫颈癌或肺癌。在一些实施方案中，该癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，该癌症是激素依赖性癌症。在一些实施方案中，该癌症是雌激素受体依赖性癌症。在一些实施方案中，该癌症是雌激素敏感的癌症。在一些实施方案中，该癌症对于抗激素治疗具有抗性。在一些实施方案中，该癌症是对于抗激素治疗具有抗性的激素敏感的癌症或激素受体依赖的癌症。在一些实施方案中，抗激素治疗包括使用至少一种选自他莫昔芬、氟维司群、甾类芳香酶抑制剂和非甾类芳香酶抑制剂的药剂进行的治疗。
[0146] 在一些实施方案中，本申请公开的化合物用来治疗在抗雌激素治疗后疾病进展的绝经后妇女中的激素受体阳性转移性乳腺癌。
[0147] 在一些实施方案中，本申请公开的化合物用来治疗哺乳动物中乳房或生殖道的激素依赖性良性或恶性疾病。在一些实施方案中，该良性或恶性疾病是乳腺癌。
[0148] 在一些实施方案中，本申请公开的化合物用来治疗哺乳动物中的癌症，其中该哺乳动物是未经化疗的。
[0149] 在一些实施方案中，本申请公开的化合物用来治疗哺乳动物中的癌症，其中该哺乳动物正在用至少一种抗癌剂治疗癌症。在一个实施方案中，该癌症是激素难治性癌症。
[0150] 在一些实施方案中，本申请公开的化合物用于治疗哺乳动物中的子宫内膜异位。
[0151] 在一些实施方案中，本申请公开的化合物用于治疗哺乳动物中的平滑肌瘤。在一些实施方案中，所述平滑肌瘤为子宫平滑肌瘤、食管平滑肌瘤、表皮平滑肌瘤或小肠平滑肌瘤。在一些实施方案中，本申请公开的化合物用于治疗哺乳动物中的纤维瘤(例如，子宫纤维瘤)。
[0152] 在一些实施方案中，本申请公开的化合物用于治疗哺乳动物中的热潮红。
[0153] 化合物
[0154] 本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)，包括可药用盐、前药、活性代谢物和药学上可接受的溶剂化物，是雌激素受体调节剂。在特定实施方案中，本申请所述的化合物是雌激素受体降解剂。在特定实施方案中，本申请所述的化合物是雌激素受体拮抗剂。在特定实施方案中，本申请所述的化合物是没有或具有最低的雌激素受体激动剂活性的雌激素受体降解剂和雌激素受体拮抗剂。
[0155] 在一些实施方案中，本申请公开的化合物是雌激素受体降解剂和雌激素受体拮抗剂，它们表现出：无雌激素受体激动；和/或对乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌细胞系的抗增殖活性；和/或在体外对乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈细胞系的最大抗增殖效果；和/或在体外对患者来源的(patient-derived)乳腺癌、患者来源的卵巢癌、患者来源的子宫内膜癌、患者来源的宫颈细胞系的最大抗增殖效果；和/或在人类子宫内膜(Ishikawa)细胞系中的最低激动；和/或在人类子宫内膜(Ishikawa)细胞系中无激动；和/或在未成熟大鼠子宫试验中在体内无激动；和/或在未成熟大鼠子宫试验中在体内逆转的激动；和/或在体内异种移植试验中或在这些癌症的其它啮齿动物模型中在患者来源的乳腺癌、患者来源的卵巢癌、患者来源的子宫内膜癌、患者来源的宫颈癌细胞系中的抗肿瘤活性。
[0156] 在一个方面，本申请提供了式(I)的化合物或可药用盐、溶剂化物、代谢物或前药：
[0157]
[0158] 其中，
[0159] 环A为3-7元单环C2-C6杂环烷基、5-元单环杂芳基或6-元单环杂芳基；a 7 8 9 8
[0160] 各R独立地选自H、卤素、-NR R、-CN、-OH、-OR、-SR、经取代或未经取代的C1-C6烷基、经取代或未经取代的C1-C6氟烷基和经取代或未经取代的C1-C6杂烷基；
[0161] m为0、1、2、3或4；
[0162] 环B为苯基、茚满基、茚基、萘基、5-元单环杂芳基、6-元单环杂芳基、8-、9-或10-元二环杂芳基；
b 7 8 9 8 9
[0163] 各R独立地选自H、卤素、-NR R、-CN、-OH、-OR、-SR、-S(＝O)R、-S(＝9 9 8 9 9 8 9
O)2R、-NHS(＝O)2R、-S(＝O)2N(R)2、-C(＝O)R、-OC(＝O)R、-CO2R、-OCO2R、-C(＝O)
8 8 7 8 7 9 7 9
N(R)2、-OC(＝O)N(R)2、-NRC(＝O)N(R)2、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、经取代或未经取代的C1-C6烷基、经取代或未经取代的C2-C6烯基、经取代或未经取代的C2-C6炔基、经取代或未经取代的C1-C6氟烷基、经取代或未经取代的C1-C6杂烷基、经取代或未经取代的苯基和经取代或未经取代的单环杂芳基；
[0164] n为0、1、2、3或4；
[0165] 环C为苯基、5-元单环杂芳基或6-元单环杂芳基；c 9
[0166] 各R独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR 、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；
[0167] p为0、1、2、3或4；1 1 5 6
[0168] L不存在或L 为-C1-C6亚烷基-、-X-C1-C6亚烷基-或-C(R )＝C(R)-；7
[0169] X为NR、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；5
[0170] R为H、C1-C4烷基或卤素；6
[0171] R为H、C1-C4烷基或卤素；1
[0172] R为-C(＝O)-Z、羧酸生物电子等排体或经取代或未经取代的含N的C2-C8杂环烷基；9 7 8 7 9 7 9
[0173] Z为-OH、-OR、-NRR、-NRS(＝O)2R、-NHOH或-NROR；2 9 10 10
[0174] R为卤素、-CN、-NO2、-SR、-S(＝O)R 、-S(＝O)2R 、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C3-C6环烷基、-C1-C4亚烷基-W、-C1-C4氟亚烷基-W、-C3-C6亚环烷基-W；
[0175] W为羟基、卤素、-CN、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和C3-C6环烷基；3
[0176] 各R独立地选自H、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基和C1-C6杂烷基；
[0177] q为0、1、2、3或4；4 9 8 9 9 9
[0178] R为H、卤素、-CN、-OH、-OR 、-SR、-S(＝O)R、-S(＝O)2R、-NHS(＝O)2R、-S(＝8 9 9 8 8 8
O)2N(R)2、-C(＝O)R、-OC(＝O)R、-CO2R、-C(＝O)N(R)2、-OC(＝O)N(R)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；
[0179] 各R7独立地为H或C1-C6烷基；
[0180] 各R8独立地选自H、经取代或未经取代的C1-C6烷基、经取代或未经取代的C2-C6烯基、经取代或未经取代的C2-C6炔基、经取代或未经取代的C1-C6氟烷基、经取代或未经取代的C1-C6杂烷基、经取代或未经取代的C3-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的单环杂芳基或经取代或未经取代的苄基；
[0181] 各R9独立地选自经取代或未经取代的C1-C6烷基、经取代或未经取代的C1-C6杂烷基、经取代或未经取代的C1-C6氟烷基、经取代或未经取代的C3-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基和经取代或未经取代的苄基.
[0182] 对于本申请描述的任何和所有的实施方案，取代基选自所列备选项的亚组。例如，1
在一些实施方案中，R为-C(＝O)-Z、羧酸生物电子等排体或经取代或未经取代的含N的
1
C2-C8杂环烷基。在其它实施方案中，R 为-C(＝O)-Z或羧酸生物电子等排体。在再其它实
1 1
施方案中，R为-C(＝O)-Z。在一些实施方案中，R 为-C(＝O)-OH。在一些实施方案中，
1 1
R为羧酸生物电子等排体。在另一些实施方案中，R 为经取代或未经取代的含N的C2-C8杂环烷基。
[0183] 在一些实施方案中，环A为3-7元单环C2-C6杂环烷基、5-元单环杂芳基或6-元单环杂芳基。在一些实施方案中，环A为3-7元单环C2-C6杂环烷基。在一些实施方案中，环A为5-元单环杂芳基或6-元单环杂芳基。在一些实施方案中，环A为5-元单环杂芳基。在一些实施方案中，环A为6-元单环杂芳基。
[0184] 在一些实施方案中，环A为3-7元单环含N的C2-C6杂环烷基、含N的5-元单环杂芳基或含N的6-元单环杂芳基；环B为苯基、茚满基、茚基、萘基、5-元单环杂芳基、6-元单环杂芳基或8-、9-或10-元二环杂芳基；环C为苯基或含N的6-元单环杂芳基。
[0185] 在一些实施方案中，环A为氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基；环B为苯基、萘基、茚满基、茚基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、吲嗪基、氮杂吲嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、氮杂吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并三唑基、氮杂苯并三唑基、苯并噁唑基、氮杂苯并噁唑基、苯并异噁唑基、氮杂苯并异噁唑基、苯并呋喃基、氮杂苯并呋喃基、苯并噻吩基、氮杂苯并噻吩基、苯并噻唑基、氮杂苯并噻唑基或嘌呤基；环C为苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
[0186] 在一些实施方案中， 为或
[0187] 在一些实施方案中， 为或
[0188] 在一些实施方案中， 为
[0189] 在一些实施方案中， 为 (即，C-连接的)或a
(即，N-连接的)。如果环A为C-连接的，那么R(如果存在的话)可以
a
在环的任何开放位置上，包括在N-原子上(如果N原子允许R基团)。
[0190] 在一些实施方案中，环A为C-连接的3-7元单环含N的C2-C6杂环烷基、C-连接的含N的5-元单环杂芳基或C-连接的含N的6-元单环杂芳基。
[0191] 在一些实施方案中，式(I)化合物具有以下式(II)的结构：
[0192]
[0193] 或其可药用盐。
[0194] 在一些实施方案中，环A为N-连接的3-7元单环含N的C2-C6杂环烷基或N-连接的含N的5-元单环杂芳基。
[0195] 在一些实施方案中，式(I)化合物具有以下式(III)的结构：
[0196]
[0197] 或其可药用盐。
[0198] 在一些实施方案中，L1为-C(R5)＝C(R6)-；R5为H、C1-C4烷基或卤素；R6为H、C1-C4烷基或卤素；R1为-C(＝O)-Z或羧酸生物电子等排体。
[0199] 在一些实施方案中，L1为-C(R5)＝C(R6)-；R5为H、-CH3、F或Cl；R6为H、-CH3、F或Cl；R1为-C(＝O)-Z、9 7 8
或 Z为-OH、-OR或-NR R。
[0200] 在一些实施方案中，L1为-X-C1-C6亚烷基-；X为O；R1为经取代或未经取代的氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吗啉基、硫吗啉基或哌嗪基。
[0201] 在一些实施方案中，L1为-X-C1-C6亚烷基-；X为O；R1为经取代或未经取代的吡咯烷基。
[0202] 在一些实施方案中，式(I)化合物具有以下式(IV)的结构：
[0203]
[0204] 或其可药用盐。
[0205] 在一些实施方案中， 为 (即，N-连接的)。在一些实施方案中，式(I)化合物或式(IV)具有以下式(V)的结构：
[0206]
[0207] 或其可药用盐。
[0208] 在一些实施方案中， 为 (即，C-连接的)。在一些实施方案中，式(I)化合物或式(IV)具有以下式(VI)的结构：：
[0209]
[0210] 或其可药用盐。
[0211] 在一些实施方案中，化合物具有以下式(VII)的结构：
[0212]
[0213] 或其可药用盐。
[0214] 在一些实施方案中，式(VII)化合物具有以下式(VIII)或式(IX)的结构：
[0215]
[0216] 或其可药用盐。
[0217] 在一些实施方案中，环A为氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基。
[0218] 在一些实施方案中，环A为C-连接的3-7元单环含N的C2-C6杂环烷基、C-连接的含N的5-元单环杂芳基或C-连接的含N的6-元单环杂芳基。
[0219] 在一些实施方案中， 为或
[0220] 在一些实施方案中， 为
[0221] 在一些实施方案中， 为或
[0222] 在一些实施方案中，环A为N-连接的3-7元单环含N的C2-C6杂环烷基或N-连接的含N的5-元单环杂芳基.
[0223] 在一些实施方案中， 为或 在一些实施方案中， 为
或 在一些实施方案中， 为
或 在一些实施方案中， 为 在一些实施方案
中， 为 或
[0224] 在一些实施方案中， 为或
[0225] 在一些实施方案中， 为
[0226] 在一些实施方案中， 为
[0227] 在一些实施方案中， 为或
[0228] 在一些实施方案中， 为或
[0229] 在一些实施方案中， 为 或
[0230] 在一些实施方案中， 为 或
[0231] 在一些实施方案中，R5为H；R6为H。
[0232] 在一些实施方案中，R2为卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C3-C6环烷基、-C1-C4亚烷基-W、-C1-C4氟亚烷基-W、-C3-C6亚环烷基-W；W为羟基、卤素、-CN、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和C3-C6环烷基。
[0233] 在一些实施方案中，R2为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C3-C6环烷基或-C1-C4亚烷基-W；W为羟基、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和C3-C6环烷基。
[0234] 在一些实施方案中，R2为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CD3、-CH2CD3、-CD2CD3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2-W或-CH2CH2-W；W为羟基、F、Cl、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
[0235] 在一些实施方案中，R2为C1-C6烷基或C3-C6环烷基。
[0236] 在一些实施方案中，R2为C1-C6烷基。
[0237] 在一些实施方案中，R2为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3或-CH2CH(CH3)2,
[0238] 在一些实施方案中，R2为-CH2CH3。
[0239] 在一些实施方案中，R2为C3-C6环烷基。
[0240] 在一些实施方案中，R2为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
[0241] 在一些实施方案中，R2为环丁基。
[0242] 在一些实施方案中，式(I)化合物具有以下式(X)的结构：
[0243]
[0244] 或其可药用盐。
[0245] 在一些实施方案中，式(X)化合物具有以下式(XI)的结构：
[0246]
[0247] 或其可药用盐。
[0248] 在一些实施方案中， 为或 在一些实施方案中， 为
或 在一些实施方案中， 为 或
在一些实施方案中， 为
[0249] 在一些实施方案中，式(X)化合物具有以下式(XII)的结构：
[0250]
[0251] 或其可药用盐。
[0252] 在一些实施方案中， 为或
[0253] 在一些实施方案中， 为或
[0254] 在一些实施方案中， 为或
[0255] 在一些实施方案中，Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基；R4为H、F、Cl、-CN、-OH、-OR9、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6杂烷基。
[0256] 在一些实施方案中，Rb为H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-S(＝O)2CH3、-CH3、-CF3或 -CH 2OH；R4为 H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH 3、-OCH2CH3、-OCF3、-S( ＝O)2CH3、-CH3、-CF3或-CH2OH。
[0257] 在一些实施方案中，各Ra独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基和C1-C6杂烷基；m为0或1。
[0258] 在一些实施方案中，m为0。
[0259] 在一些实施方案中，p为0。
[0260] 在一些实施方案中，各R7独立地为H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，各R7为H。
[0261] 在一些实施方案中，本申请提供式(XIII)化合物或其可药用盐或溶剂化物：
[0262]
[0263] 其中，1
[0264] R为-CO 2H或选自 以下 的5-元杂 环：和
[0265] R2为C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
[0266] 各Rb独立地选自H、卤素、-CN、OH、-OR9、-NR7R8、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、C1-C6烷基和C1-C6氟烷基；
[0267] 各R7独立地为H或C1-C6烷基；
[0268] 各R8独立地选自H、-C(＝O)R9、-C(＝O)OR9、-C(＝O)NHR9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的单环C2-C6杂环烷基、经取代或未经取代的苯基和经取代或未经取代的单环杂芳基；
[0269] 各R9独立地选自C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的单环C2-C6杂环烷基、经取代或未经取代的苯基和经取代或未经取代的单环杂芳基；
[0270] n为0、1或2。
[0271] 在一些实施方案中，R1为-CO2H。
[0272] 在一些实施方案中，R2为-CH3、-CH2CH3、环丙基或环丁基。在一些实施方案中，R22
为-CH2CH3。在一些实施方案中，R为环丁基。
[0273] 在一些实施方案中，n为1或2。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为0。
[0274] 在一些实施方案中， 为b
[0275] 在一些实施方案中，各R独立地选自H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(＝bO)2CH3、-CH3、-CH2H3和-CF3。在一些实施方案中，各R独立地选自H、F、Cl、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CH2H3和-CF3。
[0276] 在一些实施方案中，式(XIII)的化合物具有式(XIV)的结构，或其可药用盐或溶剂化物：
[0277]
[0278] 上文描述的各个变量的基团的任意组合都包括在本申请中。贯穿整个说明书，本领域技术人员可选择这些基团和取代基，以提供稳定的官能部分和化合物。
[0279] 在一些实施方案中，本申请描述的为表1中的化合物或其可药用盐：
[0280] 表1.
[0281]
[0282]
[0283]
[0284]
[0285]
[0286]
[0287]
[0288]
[0289]
[0290]
[0291] 在一些实施方案中，提供表1中描述的化合物的可药用盐。
[0292] 在一些实施方案中，提供了治疗哺乳动物中雌激素受体依赖的或雌激素受体介导的疾病或病症，包括向哺乳动物给药治疗有效量的本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或其可药用盐。在某些实施方案中，所述雌激素受体依赖的或雌激素受体介导的疾病或病症选自癌症、中枢神经系统(CNS)缺陷、心血管系统缺陷、血液系统缺陷、免疫及炎症疾病、感染易感性、代谢缺陷、神经缺陷、精神缺陷和生殖缺陷。在一些实施方案中，所述雌激素受体依赖的或雌激素受体介导的疾病或病症选自骨癌、乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、酒精中毒、偏头痛、主动脉瘤、心肌梗死易感性、主动脉瓣硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血压、深静脉血栓形成、格雷夫斯病、关节炎、多发性硬化、肝硬化、乙型肝炎、慢性肝病、骨密度、胆汁淤积、尿道下裂、肥胖症、骨关节炎、骨质减少、骨质疏松症、阿尔茨海默病、帕金森病、偏头痛、眩晕、神经性厌食、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、痴呆、严重抑郁障碍、精神病、月经初潮年龄、子宫内膜异位症和不育症。在一些实施方案中，所述方法进一步包括向哺乳动物给予放射疗法。在某些实施方案中，这些方法的化合物在手术之前或之后给予。在某些实施方案中，方法包括向哺乳动物给药至少另一种抗癌剂。
[0293] 在一些实施方案中，提供在哺乳动物中治疗癌症的方法，包括向哺乳动物给药治疗有效量的本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或其可药用盐。在某些实施方案中，癌症为乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌或子宫癌。在某些实施方案中，癌症为乳腺癌。在某些实施方案中，癌症为激素依赖的癌症。在某些实施方案中，癌症为癌症为癌症。在某些实施方案中，癌症为雌激素敏感的癌症。在某些实施方案中，癌症对抗激素治疗耐受。在某些实施方案中，癌症为对抗激素治疗耐受的雌激素敏感的癌症或雌激素受体依赖的癌症。在一些实施方案中，抗激素治疗包括以至少一种选自以下的试剂治疗：他莫昔芬、氟维司群、甾类芳香酶抑制剂和非甾类芳香酶抑制剂。在一些实施方案中，这些方法进一步包括向哺乳动物给药放射疗法。在某些实施方案中，这些方法的化合物在手术之前或之后给予。在某些实施方案中，方法包括向哺乳动物给药至少另一种抗癌剂。
[0294] 在一些实施方案中，提供了在抗雌激素疗法后具有疾病进展的绝经女性中治疗激素受体阳性转移性乳腺癌的方法，包括向所述妇女给药治疗有效量的本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或其可药用盐。在一些实施方案中，这些方法进一步包括向哺乳动物给药放射疗法。在某些实施方案中，这些方法的化合物在手术之前或之后给予。在某些实施方案中，方法包括向哺乳动物给药至少另一种抗癌剂。
[0295] 在一些实施方案中，提供了在哺乳动物中治疗乳房或生殖道的依赖于激素的良性或恶性疾病的方法，包括向哺乳动物给药治疗有效量的本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或其可药用盐。在某些实施方案中，所述良性或恶性疾病为乳腺癌。在一些实施方案中，这些方法进一步包括向哺乳动物给药放射疗法。在某些实施方案中，这些方法的化合物在手术之前或之后给予。在某些实施方案中，方法包括向哺乳动物给药至少另一种抗癌剂。
[0296] 在一些实施方案中，这些方法进一步包括向哺乳动物给予至少一种选自以下的治疗剂：阿比特龙；阿巴瑞克；阿霉素；放线菌素D；阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；阿仑珠单抗；别嘌呤醇；阿利维A酸；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；氨鲁米特；氨基酮戊酸；氨磷汀；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；阿瑞匹坦；
三氧化二砷；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；盐酸苯达莫司汀；苯佐替派；贝伐珠单抗；贝沙罗汀；比卡鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；比折来新；博来霉素；硫酸博来霉素；硼替佐米；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；卡培他滨；西地芬戈；西妥昔单抗；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；氯法拉滨；甲磺酸克立那托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；达沙替尼；盐酸柔红霉素；更生霉素；达促红素α；地西他滨；地加瑞克；地尼白介素2；右奥马铂；盐酸右丙亚胺；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多西他赛；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；艾曲泊帕乙醇胺；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；促红素α；厄布洛唑；盐酸厄洛替尼；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；依维莫司；依西美坦；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；氟维司群；吉非替尼；吉西他滨；盐酸吉西他滨；吉西他滨-顺铂；吉妥珠单抗奥佐米星；醋酸戈舍瑞林；醋酸组氨瑞林；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；替伊莫单抗；伊达比星；异环磷酰胺；甲磺酸伊马替尼；咪喹莫德；白细胞介素Il(包括重组白细胞介素II或rlL2)、干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；
干扰素β-l a；干扰素γ-l b；异丙铂；盐酸伊立替康；伊沙匹隆；醋酸兰瑞肽；拉帕替尼；
来那度胺；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；亚叶酸钙；醋酸亮丙瑞林；左旋咪唑；脂质体阿糖胞苷；
盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；二氯甲基二乙胺盐酸盐；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；甲氧沙林；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托克星；丝裂红素；米托洁林；米托马星；
丝裂霉素C；丝裂帕菌素；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；苯丙酸南诺龙；奈拉滨；尼洛替尼；诺考达唑；诺非单抗；诺拉霉素；奥法木单抗；奥普瑞白介素；奥马铂；奥沙利铂；奥昔舒仑；紫杉醇；帕利夫明；盐酸帕洛诺司琼；帕米膦酸二钠；培非司亭；培美曲塞二钠；喷司他丁；帕木单抗；盐酸帕唑帕尼；培美曲塞二钠；普乐沙福；普拉曲沙；培门冬酶；培利霉素；戊氮芥；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；奎纳克林；盐酸雷洛昔芬；拉布立酶；重组HPV二价疫苗；重组HPV四价疫苗；
利波腺苷；罗谷亚胺；利妥昔单抗；罗米地新；罗米司亭；沙芬戈；盐酸沙芬戈；沙格司亭；
司莫司汀；辛曲秦；sipuleucel-T；索拉非尼；磷乙酰天冬氨酸钠；司帕霉素；盐酸锗螺胺；
螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链佐星；磺氯苯脲；苹果酸舒尼替尼；他利霉素；柠檬酸他莫昔芬；替可加兰钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫唑胺；替莫泊芬；坦罗莫司；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；沙立度胺；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；噻替派；噻唑羧胺核苷；替拉扎明；盐酸拓
131
扑替康；托瑞米芬；托西莫单抗；托西莫单抗和I 碘托西莫单抗；曲妥珠单抗；醋酸曲托龙；维甲酸；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；三甲曲沙萄糖醛酸酯；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替哌；戊柔比星；伐普肽；维替泊芬；长春碱；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；
长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗新；酒石酸长春瑞滨；
硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏林司他；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；唑来膦酸；和盐酸佐柔比星。
[0297] 化合物的合成
[0298] 本申请描述的化合物使用标准合成技术或使用本领域已知的方法并结合本申请描述的方法进行合成。此外，本申请提供的溶剂、温度和其它反应条件可以发生变化。
[0299] 用于合成本申请描述的化合物的原料为合成的，或者从销售来源获得，例如但不限于Sigma-Aldrich、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesar等。本申请描述的化合物和其它具有不同取代基的相关化合物使用本申请描述的技术和原料或者在如下文献中已知的th技术合成：包括：March,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4 Ed.,(Wiley 1992)；Carey and th
Sundberg,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4 Ed.,Vols.A and B(Plenum 2000、2001)和rd
Green and Wuts,PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3 Ed.,(Wiley 1999)。制备化合物的一般方法任选通过使用合适的试剂和条件进行调节以引入本申请提供的通式中存在的各种基团。
[0300] 在一些实施方案中，本申请描述的示例性化合物如在以下方案中概述的制备。
[0301] 方案1.
[0302]
[0303] 在一些实施方案中，结构I-1化合物从市售来源得到或使用本领域已知的方法并组合本申请描述的方法合成。
[0304] 在一些实施方案中，具有保护基的结构I-1化合物(其中X为卤素如溴或碘)的含酸性质子的氮的保护提供结构I-2的化合物。在一些实施方案中，保护基(PG)为四氢吡喃(THP)。在一些实施方案中，氮保护的条件要求二氢吡喃(DHP)、有机酸和合适的溶剂。在一些实施方案中，有机酸为对甲苯磺酸(p-TsOH)或对甲苯磺酸吡啶盐(PPTS)，且合适的溶剂为二氯甲烷。在一些实施方案中，反应在室温进行。其它保护原料的氮的条件是已知的并且包括但不限于如下的保护基：甲氧基甲基醚(MOM)、叔丁基氧基羰基(BOC)、乙酰基(Ac)或三苯基甲基(trityl)。生成保护基以及除去它们的可应用技术的详细描述参见：Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley&Sons,New York,NY,1999和Kocienski,Protective Groups,Thieme Verlag,New York,NY,1994,它们的相关公开引入本申请作为参考。
[0305] 在一些实施方案中，结构I-2的化合物(其中X为卤素如溴、碘和三氟甲磺酸酯基)在Sonagashira反应条件下与炔基-三甲基甲硅烷或末端炔偶联提供结构I-5的化合物。
[0306] 在一些实施方案中，Sonogashira偶联包括在合适的溶剂中在升高的温度下使用碱、钯催化剂和卤化铜盐。在一些实施方案中，适于该反应的碱包括但不限于碳酸铯、碳酸钾、三乙胺、二乙胺、吡咯烷、氟化铯或四丁基氟化铵(TBAF)。在一些实施方案中，适于该反应的钯催化剂包括但不限于：Pd(OAc)2/dppf、1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)氯化咪唑或PPh3；Pd(PPh3)4；或PdCl2(PPh3)2。在一些实施方案中，适于该反应的卤化铜盐包括但不限于碘化铜。在一些实施方案中，适于该反应的溶剂包括但不限于：二甲基乙酰胺、四氢呋喃、三乙胺或吡咯烷。在一些实施方案中，适于该反应的升高的温度包括但不限于：约50-120℃。在一些实施方案中，炔基-三甲基甲硅烷与结构I-2的化合物的偶联包括使用Pd(OAc)2、dppf、CuI、Cs2CO3和二甲基乙酰胺以及加热至约80-90℃。在一些实施方案中，末端炔与结构I-2的化合物的偶联包括使用Pd(PPh3)2Cl2、CuI和三乙胺与在升高的温度下(例如约
80-120℃)进行反应。在另一些实施方案中，当X为碘时，炔基-三甲基甲硅烷与结构I-2的化合物的偶联包括使用TBAF、CuI、Pd(PPh3)4和四氢呋喃以及任选加热至约50℃。在再一个实施方案中，当X为溴时，炔基-三甲基甲硅烷与结构I-2的化合物的偶联包括使用TBAF、CuI、Pd(PPh3)4、四氢呋喃和共溶剂(三乙胺或吡咯烷)以及加热至约80-120℃。
[0307] 在另一些实施方案中，结构I-2的化合物(其中X为卤素或其它合适的离去基团)与受保护的乙炔(例如，三甲基甲硅烷基乙炔)在Sonagashira反应条件下反应提供结构I-3的化合物。在一些实施方案中，Sonagashira偶联反应条件包括使用钯催化剂和卤化铜盐。在一些实施方案中，Sonagashira反应条件包括使用Pd(Ph3P)2Cl2、CuI和三乙胺。在一个实施方案中，反应在约80℃进行。其它合适的反应条件描述在Rafael Chinchilla and Carmen Nájera(2007).Chem.Rev.107(3)：874-922中。
[0308] 结构I-3的化合物的甲硅烷基保护基在合适的反应条件下除去以提供结构I-4的化合物。在一些实施方案中，甲硅烷基保护基以碳酸钾(K2CO3)/甲醇除去。在其它实施方案中，甲硅烷基保护基以四丁基氟化铵(TBAF)/四氢呋喃除去。
[0309] 在一些实施方案中，结构I-4的化合物与R2-X在碱性条件下反应制备结构I-5的2
化合物。在这些情况中，R为C1-C6烷基或C1-C6氟烷基或C1-C4烷氧基或C1-C4氟烷氧基或C3-C6环烷基，等，且X为合适的离去基团。
[0310] 在一些实施方案中，本申请公开的化合物如方案3中所概述的制备。
[0311] 方案2.
[0312]
[0313] 在一些实施方案中，结构I-5的化合物，结构II-2芳基碘和结构II-1的芳基硼酸然后在合适的反应条件下偶联在一起得到结构II-3的化合物。在一些实施方案中，合适的反应条件包括使用有机金属试剂。在一些实施方案中，合适的反应条件包括使用钯催化剂。在一些实施方案中，合适的反应条件包括在二甲基甲酰胺/水中使用Pd(PhCN)2Cl2、K2CO3。其它合适的反应条件包括描述于下列中的那些：Chengxiang Zhou and Richard C.Larock,Journal of Organic Chemistry,2005,70,3765-3777；Chengxiang Zhou,Daniel E.Emrich,and Richard C.Larock Organic Letters 2003,1579-1582；Tsutomu Konno,Ken-ichi Taku,Takashi Ishihara,Journal of Fluorine Chemistry
127(2006)966-972.
[0314] 结构II-3的化合物的保护基然后在合适的反应条件下除去提供结构II-4的化合物。在一些实施方案中，合适的反应条件包括使用酸。在一些实施方案中，合适的反应条件包括使用盐酸和乙醇以及反应在约70℃进行。在一些实施方案中，合适的反应条件包括在约50-80℃使用盐酸/二噁烷。在一些实施方案中，合适的反应条件包括在室温使用三氟乙9
酸/二氯甲烷。在一些实施方案中，当结构II-3的化合物的R为叔丁基时，结构II-3的化合物在一些前述酸性条件(即，盐酸/二噁烷或三氟乙酸/二氯甲烷)下处理得到结构II-5的化合物。
[0315] 结构II-4的化合物的酯基团的水解提供了结构II-5的化合物的羧酸。在一些实施方案中，水解反应包括在四氢呋喃和乙醇的混合物中使用氢氧化锂。其它水解反应条件是已知的。
[0316] 在一些实施方案中，本申请公开的化合物如方案3中所概述的制备。
[0317] 方案3
[0318]
[0319] 在一些实施方案中，结构III-1的化合物与结构III-2的芳基卤(其中X为碘)和结构III-3的硼酸在合适的反应条件下反应提供结构III-4的化合物。在一些实施方案中，合适的反应条件包括使用有机金属试剂。在一些实施方案中，合适的有机金属试剂为钯催化剂。结构III-4的化合物的醛然后在合适的反应条件下转化成烯提供结构III-5的化合物。合适的反应条件包括Horner-Wadsworth-Emmons烯烃化反应或Wittig烯烃化反应条件。
[0320] 备选地，结构III-1的化合物与硼氢化试剂在合适催化剂和合适溶剂的存在下反应提供结构III-6的化合物。在一些实施方案中，合适的催化剂为有机金属催化剂。在一些实施方案中，合适的催化剂为铂催化剂。在一些实施方案中，合适的催化2
剂为(η-C2H4)Pt(PPh3)2或Pt(PPh3)4。其它铂催化剂是已知的。在一些实施方案中，在一些实施方案中，硼氢化试剂为双(频哪醇合)二硼
或联硼酸新戊二醇酯(bis(neopentylglycolato)diboron)。合适的溶剂包括但不限于：二噁烷、二甲氧基乙烷、2-甲基四氢呋喃、甲苯和二甲基乙酰胺。在一些实施方案中，反应在惰性气氛下进行。在一些实施方案中，反应在氮气下进行。在一些实施方案中，反应为经加热的，例如加热至约80-120℃。
[0321] Suzuki交叉偶联然后以结构III-6的化合物和结构III-7的芳基卤进行得到结构III-8的化合物。在一些实施方案中，Suzuki交叉偶联包括使用合适的催化剂、合适的碱和合适的溶剂以及任选的加热。在一些实施方案中，合适的溶剂催化剂为钯催化剂。合适的钯催化剂包括但不限于PdCl2(PPh3)2和PdCl2(dppf)。在一些实施方案中，合适的碱为无机碱或有机碱。合适的碱包括但不限于：碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾和氢氧化钠。合适的溶剂包括但不限于：二噁烷、二甲氧基乙烷、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。在一些实施方案中，反应在惰性气氛下例如在氮气下进行。在一些实施方案中，反应在室温进行。备选地，反应在约40-50℃进行。其它Suzuki反应条件是已知的。
[0322] 后续的Suzuki交叉偶联然后在结构III-8的化合物和结构III-9的芳基/杂芳基卤之间进行得到结构III-4的化合物。在一些实施方案中，该后续的Suzuki交叉偶联包括使用合适的催化剂、合适的碱和合适的溶剂以及加热。用于该后续Suzuki交叉偶联反应的合适试剂包括但不限于对于在结构III-6的化合物和结构III-7的芳基卤之间的Suzuki交叉偶联描述的那些。在一些实施方案中，该后续Suzuki交叉偶联在升高的温度例如约80-120℃进行。其它Suzuki反应条件是已知的。
[0323] 备选地，结构III-8的化合物在合适的反应条件下转化成烯提供结构III-11的化合物。合适的反应条件包括Horner-Wadsworth-Emmons烯烃化反应或Wittig烯烃化反应条件。在再一个备选的方法中，Suzuki交叉偶联以结构III-6的化合物和结构III-10的芳基卤进行得到结构III-11的化合物。在一些实施方案中，结构III-10的芳基卤取代以类似的吡啶、嘧啶或吡嗪化合物。该Suzuki反应的合适的反应条件包括但不限于：对于结构III-6和III-7的化合物的偶联得到结构III-8的化合物所描述的那些条件。后续的Suzuki交叉偶联然后在结构III-11的化合物和结构III-12的芳基卤得到结构III-5的化合物之间进行。该后续的Suzuki反应的合适的反应条件包括但不限于对于结构III-8和III-9的化合物的偶联得到结构III-4的化合物所描述的那些。结构III-5的化合物的保护基的除去和酯基团的水解包括但不限于：对于方案2中的结构II-3的化合物所描述的那些条件。
[0324] 方案4
[0325]
[0326] 在一些实施方案中，结构IV-1的炔与碘苯、(E)-(4-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)硼酸、碳酸钾、Pd(PhCN)2Cl2在DMF：水(2：1)的混合物中于约45℃反应约3-18小时。在一些实施方案中，式(I)化合物的环A的杂环为N-连接的，然后使用钯催化的Buchwald-Hartwig反应将NH-杂环与结构IV-2的化合物偶联以提供结构IV-3的化合物。在一些实施方案中，结构IV-2的化合物与NH-杂环、Pd2dba3、XPHOS、磷酸钾、
1,4-二噁烷于110℃反应约3-18小时。其它钯催化的Buchwald-Hartwig反应条件是已知的。化合物IV-3的酯然后如方案2中所描述的水解提供结构IV-4的化合物。
[0327] 在一些实施方案中，结构IV-1的化合物以碘苯、(4-甲酰基苯基)硼酸、碳酸钾、Pd(PhCN)2Cl2、DMF：水(2：1)于约45℃处理3-18小时以提供结构IV-5的化合物。在一些实施方案中，当式(I)化合物的环A的杂环为C-连接的，然后使用Suzuki交叉偶联反应将杂环结构IV-5的化合物偶联以提供结构IV-6的化合物。在一些实施方案中，结构IV-5的化合物与吡啶-4-基硼酸、Pd(PPh3)4、碳酸钾、1,4-二噁烷：水(9：1)在约100℃反应约1-18小时提供结构IV-6的化合物。如方案3中所描述的，实施后续的烯烃化反应接着酯的水解提供结构IV-8的化合物。
[0328] 方案5
[0329]
[0330] 在一些实施方案中，结构V-1的化合物与碘苯和硼酸化合物V-2在钯催化反应条件下反应提供化合物V-3。在一些实施方案中，钯反应条件包括在约45℃使用碳酸钾、Pd(PhCN)2Cl2、DMF：水(2：1)约3-18小时。然后除去四氢吡喃保护基团，提供化合物V-4。在一些实施方案中，四氢吡喃保护基团使用盐酸在乙醇中于70℃持续约1-3小时除去。
[0331] 在一些实施方案中，化合物V-1经历了二硼化和后续的Suzuki交叉偶联反应，如方案3中所描述的，提供了化合物V-5。第二Suzuki交叉偶联反应然后提供化合物V-6。化合物V-6的烯烃化反应提供化合物V-7。在一些实施方案中，烯烃化反应包括使用DBU、(E)-(2-氰基乙烯基)膦酸二乙基酯、氯化锂、乙腈于室温持续约1-18小时。丙烯腈化合物V-7以TMSN3、二丁基锡烷酮和甲苯于约90℃处理约3-18小时提供四唑化合物V-8。在乙醇中于约70℃以盐酸对四氢吡喃基团脱保护约1-3小时提供化合物V-9。
[0332] 在一个方面中，本申请描述的化合物如实施例中所概述的那样合成。
[0333] 在整个说明书中，基团及其取代基可以由本领域技术人员选择，以提供稳定的官能部分和化合物。
[0334] 化合物的其它形式
[0335] 在一个方面中，当本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)具有一个或多个立构中心时，那么各个立构中心独立地以R或S构型存在。本申请所述的化合物包括所有非对映异构、对映异构和差向异构形式，及其适当的混合物。本申请提供的化合物和方法包括所有顺、反、顺式(syn)、反式(anti)、异侧(entgegen(E))和同侧(zusammen(Z))异构体及其适当的混合物。
[0336] 如果需要的话，通过例如立体选择性合成和/或经手性色谱柱分离立体异构体等方法获得立体异构体。在某些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与旋光性拆分剂反应形成一对非对映异构化合物/盐，分离非对映异构体，并回收光学纯的对映异构体，将本申请描述的化合物制备为其单独的立体异构体。在一些实施方案中，使用本申请所述的化合物的共价非对映异构衍生物进行对映异构体的拆分。在另一个实施方案中，通过基于溶解度差异的分离/拆分技术分离非对映异构体。在其它实施方案中，通过色谱法，或者通过形成非对映异构的盐并通过再结晶或色谱法或其任意组合来分离，进行立体异构体的分离。Jean Jacques、Andre Collet、Samuel H.Wilen、“Enantiomers、Racemates and Resolutions”、John Wiley And Sons、Inc.、1981。在一些实施方案中，通过立体选择性合成获得立体异构体。
[0337] 在某些实施方案中，本申请提供的化合物作为阻转异构体存在。阻转异构体是指从阻碍围绕单键的旋转产生的立体异构体，其中旋转的立体应力壁垒允许分离构象异构体。阻转异构体显示轴向手性。阻转异构体分离是可能的。在一些实施方案中，阻转异构体可以通过手性拆分方法例如选择性结晶来分离。阻转异构体任选通过NMR或其他合适的表征手段来表征。
[0338] 例如，具有结构 的化合物的阻转异构体包括：和
[0339] 本申请所述的方法和组合物包括非晶形形式和晶体形式(也称作多晶型物)的使用。一方面，本申请所述的化合物为药学上可接受的盐的形式。同样地，这些化合物的具有同类型活性的活性代谢物也包括在本公开内容的范围中。另外，本申请所述的化合物可以以非溶剂化物的形式存在，也可以以与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等形成溶剂化物的形式存在。本申请所述的化合物的溶剂化物形式也被认为在本申请中公开。
[0340] 在一些实施方案中，本申请所述的化合物制备为前药。“前药”是指在体内转化成母体药物的药剂。前药通常是有用的，因为在一些情况下它们比母体药物更容易施用。它们是例如通过口服施用为可生物利用的，而母体则不是。此外或者备选地，前药在药物组合物中也具有比母体药物改善的溶解性。在一些实施方案中，前药的设计提高了有效的水溶性。前药的一个非限制性的实例是本申请所述的化合物，其作为酯(“前药”)施用，但是随后经代谢水解而提供活性实体。前药的一个进一步的实例为结合在酸性基团上的短肽(聚氨基酸)，该肽在此基团处代谢从而暴露出活性部分。在某些实施方案中，在体内施用后，前药以化学方式转化成该化合物的生物学、药学或治疗活性形式。在某些实施方案中，通过一个或多个步骤或过程，前药以酶学方式代谢成该化合物的生物学、药学或治疗活性形式。
[0341] 本申请所述的化合物的前药包括但不限于酯、醚、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季胺衍生物、N-曼尼希碱、席夫碱、氨基酸偶联物、磷酸酯和磺酸酯。参见，例如，Design of Prodrugs,Bundgaard,A.Ed.,Elseview,1985 and Method in Enzymology,Widder,K.et al.,Ed.；Academic,1985,vol.42,p.309-396；Bundgaard,H.“Design and Application of Prodrugs”in A Textbook of Drug Design and Development,Krosgaard-Larsen and H.Bundgaard,Ed.,1991,Chapter 5,p.113-191；
和Bundgaard,H.,Advanced Drug Delivery Review,1992,8,1-38，其中每一个均通过引入本申请作为参考。在一些实施方案中，利用本申请公开的化合物中的羟基形成前药，其中该羟基并入酰氧基烷基酯、烷氧基羰氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、糖酯、醚等。在一些实施方案中，羧基用来提供酯或酰胺(即，前药)，然后其在体内代谢以提供羧酸基。在一些实施方案中，本申请描述的化合物制备为烷基酯前药。
[0342] 权利要求的范围内包括本申请所述的化合物的前药形式，其中前药在体内代谢生成如本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)。在一些情况下，一些本申请所述的化合物为另一种衍生物或活性化合物的前药。
[0343] 在一些实施方案中，本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)的芳环部分上的位点对各种代谢反应敏感。在芳环结构上引入适当的取代基将降低、最小化或消除该代谢途径。在特定实施方案中，仅作为举例，降低或消除芳环对代谢反应的敏感性的合适的取代基是卤素、氘或烷基。
[0344] 在另一个实施方案中，本申请所述的化合物是同位素(例如放射性同位素)标记的或通过另一种其它手段标记的，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。
[0345] 本申请所述的化合物包括同位素标记的化合物，除了以下事实以外，它们与本申请提供的各种通式和结构中所述的那些化合物是相同的：一个或多个原子被替换成具有的原子质量或质量数与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子。可以引入本发明2 3 13 14 15 18
化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、硫、氟和氯的同位素，例如 H、H、C、C、N、O、
17 35 18 36
O、S、F、Cl。在一个方面，同位素标记的本申请所述的化合物，例如引入了放射性同位
3 14
素(例如 H和 C)的化合物，在药物和/或底物组织分布试验中是有用的。在一个方面，用同位素(例如氘)替换提供了由更高的代谢稳定性所带来的一定的治疗优势，例如体内半衰期的延长或剂量需求的减少。
[0346] 在另外的或进一步的实施方案中，本申请所述的化合物在向需要的生物施用后代谢，产生代谢物，该代谢物然后用来产生所需的效果，包括所需的治疗效果。
[0347] 本申请使用的“药学上可接受的”是指不消除化合物的生物活性或特性并且相对无毒的材料，例如载体或稀释剂，即，该材料向个体施用，而不会引起不希望的生物效应或以有害的方式与含有它的组合物中的任何成分相互作用。
[0348] 术语“药学上可接受的盐”是指对所施用的生物不引起显著刺激，并且不消除化合物的生物活性和性质的化合物的制剂。通过将本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)与酸反应而获得药学上可接受的盐。也可以通过将本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)与碱反应形成盐而获得药学上可接受的盐。
[0349] 本申请所述的化合物任选作为药学上可接受的盐形成和/或使用。药学上可接受的盐的类型包括但不限于：(1)酸加成盐，它是通过将化合物的游离碱形式与药学上可接受的酸反应而形成的，所述酸包括：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、偏磷酸等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸盐、甲磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、丁酸、苯乙酸、苯丁酸、丙戊酸等；(2)当母体化合物中存在的酸性质子被置换成金属离子例如碱金属离子(例如锂、钠或钾)、碱土金属离子(例如镁或钙)或铝离子(例如铝)时形成的盐。在一些情况下，本申请所述的化合物可以与有机碱配位以形成盐，例如但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基萄糖胺、二环己胺或三(羟甲基)甲胺。在其它情况下，本申请所述的化合物与氨基酸形成盐，例如但不限于精氨酸、赖氨酸等。用来与包含酸性质子的化合物形成盐的可接受的无机碱包括但不限于氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。在一些实施方案中，本发明提供的化合物制备为赖氨酸盐、钠盐或其他合适的氨基酸盐。在一些实施方案中，本发明提供的化合物制备为钠盐。在一些实施方案中，本发明提供的化合物制备为N-甲基葡糖胺盐。在一些实施方案中，本发明提供的化合物制备为盐酸盐。
[0350] 应当理解，得到的药学上可接受的盐包括其溶剂加成形式。在一些实施方案中，溶剂化物包含化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且可以在与药学上接受的溶剂例如水、乙醇等结晶的过程中形成。当溶剂是水时，形成水合物，或者，当溶剂是醇时，形成醇化物。本申请所述的化合物的溶剂化物在本申请所述的过程中方便地制备或形成。另外，本申请提供的化合物任选以非溶剂化物和溶剂化物的形式存在。
[0351] 本申请描述的方法和制剂包括使用具有相同类型活性的本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)的N-氧化物(如果合适)、晶型(也已知为多晶型)或可药用盐，以及活性代谢物.
[0352] 某些术语
[0353] 除非另有说明，在本申请(包括说明书和权利要求书)中使用的以下术语具有下面给出的定义。必须指出，除非上下文另外明确指示，本说明书和所附的权利要求书中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数的指示物。除非另外指出，使用质谱法、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学等常规方法。在本申请中，除非另外说明，使用“或”或“和”意味着“和/或”。此外，术语“包括”以及其它形式的使用，例如“包含”、“含有”和“具有”，不是限制性的。本申请使用的章节标题仅仅是为了组织的目的，而不应解释为对所述的主题的限制。
[0354] “烷基”是指脂肪族烃基。烷基是支链的或直链的。在一些实施方案中，“烷基”可以具有1-6个碳原子(每当在本申请中出现时，数值范围例如“1-6”是指给定范围中的每个整数；例如，“1-6个碳原子”表示烷基包括由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子……直到且包括6个碳原子组成的基团，虽然本定义也涵盖未指定数值范围的术语“烷基”的存在)。在一个方面，烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
[0355] “氘代烷基”是指烷基中的一个或多个氢原子被氘取代的烷基。
[0356] 术语“烯基”是指存在至少一个碳碳双键的烷基类型。在一个实施方案中，烯基具有式-C(R)＝CR2，其中R表示烯基的其余部分，其可以相同或不同。烯基的非限制性实包括-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CHCH3和-C(CH3)＝CHCH3。取决于结构，烯基可以为单自由基的或双自由基的(即，亚烯基)。
[0357] 术语“炔基”是指存在至少一个碳碳三键的烷基类型。在一个实施方案中，炔基具有式-C≡C-R，其中R是指炔基的其余部分。炔基的非限制性实例包括-C≡CH、-C≡CCH3和-C≡CCH2CH3。取决于结构，炔基可以为单自由基的或双自由基的(即，亚炔基)。
[0358] “烷氧基”是指(烷基)O-基团，其中烷基如本申请所定义。
[0359] 术语“烷基氨基”是指-N(烷基)xHy基团，其中x和y选自x＝1、y＝1和x＝2、y＝0。
[0360] 术语“芳香族”是指具有包含4n+2个π电子的非定域π电子体系的平面环，其中n是整数。芳香族化合物任选地经取代。术语“芳香族”包括碳环芳基(“芳基”，例如苯基)和杂环芳基(或者“杂芳基”或“芳杂环”)基团(例如吡啶)。该术语包括单环或稠环多环(即共用相邻碳原子对的环)基团。
[0361] 术语“碳环的”或“碳环”是指其中构成环骨架的原子全部是碳原子的环或环体系。该术语因此区分了碳环和杂环，杂环中的环骨架含有至少一个不同于碳的原子。在一些实施方案中，双环碳环的两个环中的至少一个芳香族的。在一些实施方案中，双环碳环的两个环均为芳香族的。
[0362] 本申请使用的术语“芳基”是指其中构成环的每个原子都是碳原子的芳环。芳基任选地经取代。在一个方面，芳基是苯基或萘基。在一个方面，芳基是苯基。在一个方面，芳基是C6-C10芳基。取决于结构，芳基任选为单价基团或双价基团(即亚芳基)。
[0363] 术语“环烷基”是指单环或多环脂肪族非芳香族基团，其中构成环的每个原子(即骨架原子)是碳原子。环烷基包括饱和或部分不饱和的基团。环烷基任选与芳环稠合，并且连接点处于不是芳环碳原子的碳上。环烷基包括具有3-10个环原子的基团。在一些实施方案中，环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。环烷基可以是取代或未取代的。在一个方面，环烷基是C3-C6环烷基。
[0364] 术语“卤代”或者“卤素”或“卤化物”是指氟、氯、溴或碘。
[0365] 术语“氟烷基”是指其中的一个或多个氢原子被替换成一个氟原子的烷基。在一个方面，氟烷基是C1-C6氟烷基。
[0366] 术语“杂烷基”是指这样的烷基，其中烷基的一个或多个骨架原子选自碳以外的原子，例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-、硫或其组合)。在一个方面，杂烷基是C1-C6杂烷基。
[0367] 术语“杂环”或“杂环的”是指环中含有1-4个杂原子的芳香杂环(也称作杂芳基)和杂环烷基环(也称作杂脂环基团)，其中环中的各个杂原子选自O、S和N，其中各个杂环基团在其环体系中含有4-10个原子，并且条件是任何环不含有两个相邻的O或S原子。非芳香族杂环基团(也称作杂环烷基)包括在其环体系中仅含有3个原子的基团，而芳香族杂环基团在其环体系中必须含有至少5个原子。杂环基团包括苯并稠合的环体系。3元杂环基团的一个例子是氮杂环丙基。4元杂环基团的一个例子是氮杂环丁基。5元杂环基团的一个例子是噻唑基。6元杂环基团的一个例子是吡啶基，而10元杂环基团的一个例子是喹啉基。非芳香族杂环基团的例子有吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷酮基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、氮杂环丙基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂环庚三烯基、二氮杂环庚三烯基、硫氮杂环庚三烯基、1,2,3,6-四氢吡啶基、二氢吡咯-2-基、二氢吡咯-3-基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、
1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、
3H-吲哚基、吲哚林-2-酮基、异吲哚啉-1-酮基、异吲哚林-1,3-二酮基、3,4-二氢异喹喔啉-1(2H)-酮基、3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮基、异吲哚啉-1,3-二硫酮基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮基和喹嗪基。芳香族杂环基团的例子有吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。只要可能的话，前述基团为C连接的(或C-联结的)或N-连接的。例如，由吡咯衍生的基团可以是吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C连接的)。此外，由咪唑衍生的基团包括咪唑-1-基或咪唑-3-基(均为N-连接的)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(均为C-连接的)。杂环基团包括苯并稠合的环体系。杂环可以经一个或两个氧代(＝O)部分取代，例如吡咯烷-2-酮。在一些实施方案中，二环杂环的两个环中的至少一个芳香族的。在一些实施方案中，二环杂环的两个环均为芳香族的。
[0368] 术语“杂芳基”或者“杂芳香族的”是指包含一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳基。杂芳基的说明性例子包括：等。单环杂芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑
基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、哒嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基和呋咱基。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有0-4个N原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有1-3个N原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有0-3个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。在一些实施方案中，杂芳基是单环或二环杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是C1-C9杂芳基。在一些实施方案中，单环杂芳基是C1-C5杂芳基。在一些实施方案中，单环杂芳基是5元或6元杂芳基。在一些实施方案中，二环杂芳基是C6-C9杂芳基。取决于结构，杂芳基可以是单价基团或双价基团(即亚杂芳基)。
[0369] “杂环烷基”或“杂脂环”基团是指包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基与芳基或杂芳基稠合。在一些实施方案中，杂环烷基与苯基或单环杂芳基稠合。在一些实施方案中，杂环烷基与苯基或单环杂芳基稠合并且至分子其余部分的连接为经过稠合苯基或稠合单环杂芳基的碳原子。在一些实施方案中，杂环烷基为噁唑烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶-2-酮基、吡咯烷-2,5-二硫酮基、吡咯烷-2,5-二酮基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、咪唑烷-2-酮基或噻唑烷-2-酮基。术语杂脂环还包括所有环形式的碳水化合物，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。在一个方面，杂环烷基是C2-C10杂环烷基。在另一方面，杂环烷基是C4-C10杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基在环中含有0-2个N原子。在一些实施方案中，杂环烷基在环中含有0-2个N原子、0-2个O原子和0-1个S原子。
[0370] “氮杂”当添加至杂环环的名称时表示该环在杂环环中包括1或2个另外的N原子。
[0371] 术语“键”或“单键”是指两个原子之间的化学键，或当由键连接的原子被视作更大的亚结构的一部分时，指两个官能部分之间的化学键。一方面，当本申请所述的基团是一个键时，提及的基团不存在，从而允许在剩下的所述基团之间形成一个键。
[0372] 术语“官能部分(moiety)”是指分子的特定片段或官能团。化学官能部分通常被认为是嵌入分子中或附加在分子上的化学实体。
[0373] 术语“羧酸生物电子等排体”是指显示与羧酸官能部分类似的物理、生物和/或化学性质的官能团。羧酸生物电子等排体的实例包括但不限于：
等。
[0374] 术语“任选取代的”或“取代的”是指所提及的基团任选经一个或多个另外的基团取代，这些另外的基团分别且独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、氰基、卤代、硝基、卤代烷基、氟烷基、氟烷氧基和氨基(包括单取代的和二取代的氨基)，及其受保护的衍生物。在一些实施方案中，任选的取代基独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、烷基、环烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、氟烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜和芳基砜。在另一个实施方案中，任选的取代基独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(C1-C4烷基)2、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、-SC1-C4烷基、-S(＝O)C1-C4烷基和-S(＝O)2C1-C4烷基。在一些实施方案中，任选的取代基选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-S(＝O)2CH3和-CH2OH。在一些实施方案中，经取代的基团被后续集团中的一个或两个取代。在一些实施方案中，在脂族碳原子(非环或环状的、饱和或不饱和的碳原子，排除芳香族碳原子)上的任选的取代基包括氧代基团(＝O)。
[0375] 本申请对于制剂、组合物或成分使用的术语“可接受的”是指对被治疗的个体的一般健康病症没有持续的不利影响。
[0376] 本申请使用的术语“调节”是指与靶标直接或间接地相互作用，以便改变靶标的活性，仅作为举例，包括增强靶标的活性，抑制靶标的活性，限制靶标的活性，或扩展靶标的活性。
[0377] 本申请使用的术语“调节剂”是指与靶标直接或间接地相互作用的分子。相互作用包括但不限于激动剂、部分激动剂、反向激动剂、拮抗剂、降解剂或其组合的相互作用。在一些实施方案中，调节剂是拮抗剂。在一些实施方案中，调节剂是降解剂。
[0378] 本申请使用的“选择性雌激素受体调节剂”或“SERM”是指有差别地调节不同组织中的雌激素受体活性的分子。例如，在一些实施方案中，SERM在某些组织中显示ER拮抗剂活性而在其它组织中显示ER激动剂活性。在一些实施方案中，SERM在某些组织中显示ER拮抗剂活性而在其它组织中不显示或显示最低的ER激动剂活性。在一些实施方案中，SERM在乳腺组织、卵巢组织、子宫内膜组织和/或宫颈组织中显示ER拮抗剂活性而在子宫组织中不显示或显示最低的ER激动剂活性。
[0379] 本申请使用的术语“拮抗剂”是指这样的小分子药剂，它与核激素受体结合并随后降低核激素受体的激动剂诱导的转录活性。
[0380] 本申请使用的术语“激动剂”是指这样的小分子药剂，它与核激素受体结合并随后在不存在已知激动剂时提高核激素受体的转录活性。
[0381] 本申请使用的术语“反向激动剂”是指这样的小分子药剂，它与核激素受体结合并随后降低在不存在已知激动剂时存在的核激素受体转录活性的基础水平。
[0382] 本申请使用的术语“降解剂”是指与核激素受体结合并随后降低所述受体的稳态蛋白质水平的小分子药剂。在一些实施方案中，本申请所述的降解剂使稳态雌激素受体水平降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。
[0383] 本申请使用的术语“选择性雌激素受体降解剂”或“SERD”是指与其它受体相比优先结合雌激素受体并且随后降低稳态雌激素受体水平的小分子药剂。
[0384] 本申请使用的术语“ER依赖的”是指在不存在雌激素受体的情况下将不会发生或者将不会相同程度地发生的疾病或病症。
[0385] 本申请使用的术语“ER介导的”是指在不存在雌激素受体的情况下将不会发生但在雌激素受体的存在下能够发生的疾病或病症。
[0386] 本申请使用的术语“ER敏感的”是指在不存在雌激素的情况下将不会发生或者将不会相同程度地发生的疾病或病症。
[0387] 本申请使用的术语“癌症”是指倾向于以不受控的方式增殖而且在一些情况下转移(扩散)的细胞的异常生长。癌症的类型包括但不限于处于疾病的任何阶段、发生或未发生转移的实体瘤(如膀胱、肠、脑、乳腺、子宫内膜、心、肾、肺、子宫、淋巴组织(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其它内分泌器官(甲状腺)、前列腺、皮肤(黑色素瘤或基底细胞癌)的肿瘤或血液肿瘤(如白血病和淋巴瘤)。
[0388] 癌症的其它非限制性例子包括：急性淋巴细胞白血病、急性髓样白血病、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎瘤/杆状瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌(骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)、脑干胶质瘤、脑瘤、脑和脊髓肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、胚胎瘤、子宫内膜癌、室管膜母细胞瘤、室管膜瘤、食道癌、尤因肉瘤家族肿瘤、眼癌、视网膜母细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、胃肠道基质细胞瘤、胚细胞瘤、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞(肝)癌、何杰金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤(内分泌胰腺)、卡波西肉瘤、肾癌、朗格罕细胞增生症、喉癌、白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓样白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、毛细胞白血病、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、伯基特淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、髓母细胞瘤、髓上皮瘤、黑色素瘤、间皮瘤、口腔癌、慢性髓性白血病、髓样白血病、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非何杰金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口癌、口咽癌、骨肉瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低度潜在恶性肿瘤、胰腺癌、乳头状瘤、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、中度分化的松果体实质瘤、成松果体细胞瘤和幕上原始性神经外胚层瘤、垂体瘤、浆细胞瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、尤因肉瘤家族肿瘤、肉瘤、卡波西、Sézary综合征、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌、幕上原始性神经外胚层瘤、T-细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症( macroglobulinemia)、肾母细胞瘤。
[0389] 本申请使用的术语“共施用”或类似用语意在包括对一名患者施用多种选定的治疗剂，并且旨在包括通过相同或不同的施用途径或者在相同或不同的时间施用多种药剂的治疗方案。
[0390] 本申请使用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以在一定程度上缓解所治疗的疾病或病症的一种或多种症状的药剂或化合物的给药量。结果可以是疾病的体征、症状或起因的减少和/或缓解，或者生物系统的任何其它希望的变化。例如，用于治疗应用的“有效量”是包含本申请公开的化合物的组合物的量，该量是提供疾病症状的临床显著下降所需要的。在任意单独的情况下，任选使用例如剂量递增研究等技术来确定适当的“有效”量。
[0391] 本申请使用的术语“增强”是指所需效果的效能或持续时间的提高或延长。因此，关于增强治疗剂的效果，术语“增强”是指在效能或持续时间上提高或延长其它治疗剂对系统的效果的能力。本申请使用的“增强有效量”是指足以增强另一种治疗剂在所需系统中的效果的量。
[0392] 本申请使用的术语“药物组合”是指通过混合或组合超过一种活性成分而得到的产品，并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”是指活性成分例如本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐和联合药剂以单一实体或剂量的形式同时向患者施用。术语“非固定组合”是指活性成分例如本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐和联合药剂作为单独的实体同时、并行或相继地向患者施用，没有具体的间隔时间限制，其中这样的施用在患者体内提供这两种化合物的有效水平。后者也应用于鸡尾酒疗法，例如三种或更多种活性成分的施用。
[0393] 术语“试剂盒”和“制品”作为同义词使用。
[0394] 本申请公开的化合物的“代谢物”是化合物代谢时形成的该化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指化合物代谢时形成的该化合物的生物活性衍生物。本申请使用的术语“代谢”是指特定物质被生物体改变的过程(包括但不限于水解反应和酶催化的反应)的总和。因此，酶可以对化合物产生特定的结构改变。例如，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸萄糖醛酸基转移酶催化活化的萄糖醛酸分子向芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺和游离巯基的转移。任选地通过对宿主施用化合物并分析来自宿主的组织样品，或通过化合物与肝细胞一起在体外培养并分析得到的化合物，来鉴定本申请公开的化合物的代谢物。
[0395] 术语“个体”或“患者”包括哺乳动物。哺乳动物的例子包括但不限于哺乳纲的任意成元：人，非人灵长类动物，例如黑猩猩以及其它猿和猴物种；农畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，例如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠，等等。在一个方面，哺乳动物是人。
[0396] 本申请使用的术语“治疗”包括预防性地和/或治疗性地缓解、消除或改善疾病或病症的至少一种症状，预防另外的症状，抑制疾病或病症，例如阻止疾病或病症的发展、缓解疾病或病症、使疾病或病症消退、缓解疾病或病症引起的病症，或者停止疾病或病症的症状。
[0397] 给药途径
[0398] 合适的给药途径包括但不限于口服、静脉内、直肠、喷雾、肠胃外、眼、肺、经粘膜、透皮、阴道、耳、鼻和局部给药。另外，仅作为举例，肠胃外递送包括肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射以及鞘内、直接心室内、腹膜内、淋巴管内和鼻内注射。
[0399] 在某些实施方案中，如本申请所述的化合物以局部而不是系统方式给药，例如，通过将化合物直接注射到器官中，通常在迟效制剂或持续释放制剂中。在特定实施方案中，通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射施用长效制剂。此外，在其它实施方案中，在定向药物递送系统中，例如，在包被了器官特异性抗体的脂质体中递送药物。在这样的实施方案中，脂质体靶向至器官并且被器官选择性吸收。在另外的实施方案中，以快速释放制剂形式、以延长释放制剂形式或以居间释放制剂形式提供本申请所述的化合物。在另外的实施方案中，局部施用本申请所述的化合物。
[0400] 药物组合物/制剂
[0401] 在一些实施方案中，将本申请所述的化合物配制为药物组合物。药物组合物以常规方式使用一种或多种药学上可接受的非活性成分来配制，该非活性成分有利于将活性化合物加工成可以药学使用的制剂。合适的制剂取决于选择的给药途径。本申请所述的药物组合物的概述可见，例如：Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.：Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania1975；Liberman、H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York、N.Y.,1980；和 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins 1999)，这些公开引入在此作为参考。
[0402] 在一些实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐。
[0403] 本申请提供药物组合物，其包括本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐和至少一种可药用非活性成份。在一些实施方案中，本申请所述的化合物作为药物组合物施用，在该药物组合物中，本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐与其它活性成分混合，如同在联合治疗中一样。在其它实施方案中，药物组合物包含其它医学或药学上的制剂、载体、佐剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。在另外的实施方案中，药物组合物包含其它有治疗价值的物质。
[0404] 本申请使用的药物组合物是指本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐与其它化学成分(即药学上可接受的非活性成分)例如载体、赋形剂、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、湿润剂、抗泡沫剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或多种组合的混合物。药物组合物有利于向哺乳动物施用该化合物。
[0405] 治疗有效量取决于疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康、使用的化合物的效能和其它因素，等。化合物任选单独使用，或作为混合物的成分与一种或多种治疗剂联合使用。
[0406] 本申请所述的药物制剂通过适当的给药途径向个体施用，包括但不限于口服、肠胃外(例如静脉内、皮下、肌肉内)、鼻内、口腔、局部、直肠或透皮给药途径。本申请所述的药物制剂包括但不限于水性液体分散体、自乳化分散体、固溶体、脂质体分散体、气雾剂、固体剂型、粉末、立即释放制剂、控制释放制剂、速溶制剂、片剂、胶囊、丸剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂，和混合的立即释放和控制释放制剂。
[0407] 本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐的药物组合物以常规方式制备，例如，仅作为举例，利用常规的混合、溶解、制粒、制锭、研磨、乳化、包封、包埋或压制工艺制备。
[0408] 药物组合物将包含游离酸或游离碱形式或药学上可接受的盐形式的至少一种本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐作为活性成分。另外，本申请所述的方法和药物组合物包括使用这些化合物的具有相同类型活性的N-氧化物(如果合适的话)、晶体形式、非晶形相以及活性代谢物。在一些实施方案中，本申请所述的化合物以非溶剂化物的形式存在，或者以与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等形成溶剂化物的形式存在。本申请所述的化合物的溶剂化物形式也被认为在本申请中公开。
[0409] 本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐的本申请所述的药物组合物被配制为任意合适的剂型，包括但不限于水性口服分散体、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆剂、悬浮液、固体口服剂型、控制释放制剂、速溶制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、粉末、丸剂、糖锭剂、胶囊、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂，和混合的立即释放和控制释放制剂。
[0410] 在一些实施方案中，药物组合物配制用于静脉内注射、皮下注射、经口给药或局部给药(topical administration)。在一些实施方案中，药物组合物为片剂、丸剂、胶囊剂、液体剂、悬浮剂、凝胶剂、分散剂、溶液剂、乳剂、软膏剂或洗剂。
[0411] 口服施用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合式胶囊以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨糖醇制成的密封软胶囊。推入配合式胶囊包含与填充剂例如乳糖、粘合剂例如淀粉和/或润滑剂例如滑石或硬脂酸镁以及任选的稳定剂混合的活性成分。在一些实施方案中，推入配合式胶囊除胶囊壳和活性成分以外不包含任何其它成分。在软胶囊中，活性化合物溶解或悬浮在合适的液体例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。在一些实施方案中，加入稳定剂。
[0412] 所有用于口服施用的制剂都处于适合该施用的剂量。
[0413] 在一个方面，通过混合本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐和一种或多种以下成分来制备固体口服剂型：抗氧化剂、调味剂和载体材料，例如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂和稀释剂。
[0414] 在一些实施方案中，本申请公开的固体剂型为片剂(包括混悬片剂、速溶片剂、咀嚼崩解片剂、快速崩解片剂、泡腾片剂或囊片)、丸剂、粉末、胶囊、固体分散体、固溶体、可生物蚀解剂型、控制释放制剂、脉冲释放剂型、多颗粒剂型、珠子、丹剂、颗粒的形式。在其它实施方案中，药物制剂为粉末形式。在另外的实施方案中，药物制剂为片剂形式。在其它实施方案中，药物制剂为胶囊形式。
[0415] 在一些实施方案中，通过混合本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐的颗粒和一种或多种药物赋形剂形成掺混组合物来制备固体剂型，例如片剂、泡腾片剂和胶囊。该掺混物容易细分成等效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。在一些实施方案中，个体单位剂量包含薄膜包衣。这些制剂通过常规配制技术制备。
[0416] 常规配制技术包括例如下列方法之一或其组合：(1)干混，(2)直接压制，(3)碾磨，(4)干法或非水法制粒，(5)湿法制粒，或(6)融合。其它方法包括例如喷雾干燥、锅包衣、熔融制粒、制粒、流化床喷雾干燥或包衣(例如wurster包衣法)、切向包衣、顶部喷雾、制片、挤出等。
[0417] 在一些实施方案中，片剂将包含围绕最终的压制片剂的薄膜。在一些实施方案中，薄膜包衣可以提供本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐从制剂中的延迟释放。在其它实施方案中，薄膜包衣有助于患者的依从性(例如包衣或糖包衣)。薄膜包衣包括 一般为约1％到约3％的片重。
[0418] 例如，通过将上述化合物的制剂的掺混物放置到胶囊内部来制备胶囊。在一些实施方案中，将制剂(非水性悬浮液和溶液)放置在明胶软胶囊中。在其它实施方案中，将制剂放置在标准明胶胶囊或非明胶胶囊例如包含HPMC的胶囊中。在其它实施方案中，将制剂放置在撒布胶囊中，其中整个吞下该胶囊或者在食用前打开该胶囊并将内容物撒布到食物上。
[0419] 在各个实施方案中，将本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐的颗粒与一种或多种赋形剂干混并压制成块，例如片剂，其具有的硬度足以提供在口服施用后不到约30分钟、不到约35分钟、不到约40分钟、不到约45分钟、不到约50分钟、不到约55分钟或不到约60分钟内基本崩解从而将制剂释放到胃肠液中的药物组合物。
[0420] 在另外的实施方案中，还制备了泡腾粉末。已使用泡腾盐来将药物分散在水中以供口服施用。
[0421] 在一些实施方案中，药物固体口服剂型被配制为提供活性化合物的控制释放。控制释放是指活性化合物依照期望的特征在延长的时间段内从其所掺入的剂型中释放。控制释放特征包括，例如持续释放、延长释放、脉冲释放和延迟释放特征。不同于立即释放组合物，控制释放组合物允许依照预定的特征在延长的时间段内向个体递送药剂。这样的释放速率在延长的时间段内提供治疗有效水平的药剂，从而与常规的快速释放剂型相比，在提供更长的药理反应时期的同时使副作用最小化。这样的更长的反应时间提供了相应的短效立即释放制剂无法达到的许多固有益处。
[0422] 在一些实施方案中，本申请所述的固体剂型被配制为肠溶衣延迟释放口服剂型，即，如本申请所述的药物组合物的口服剂型，其利用肠溶衣影响在小肠或大肠中的释放。在一个方面，肠溶衣剂型是压制或模制或挤出的片剂/制模(包衣或未包衣的)，包含活性成分和/或其它组合物成分的颗粒、粉末、小丸、珠子或颗粒，它们自身包衣或未包衣。在一个方面，肠溶衣口服剂型为包含小丸、珠子或颗粒的胶囊的形式。
[0423] 使用常规包衣技术例如喷雾或锅包衣来施加包衣。包衣厚度必须足以确保口服剂型在到达肠道中的所需局部递送部位前保持完整。
[0424] 在其它实施方案中，使用脉冲剂型递送本申请所述的制剂。脉冲剂型能够在控制的延迟时间后的预定时间点或在特定部位提供一个或多个立即释放脉冲。示例性的脉冲剂型及其制备方法在美国专利号5,011,692、5,017,381、5,229,135、5,840,329和5,837,284中公开。在一个实施方案中，脉冲剂型包括至少两组颗粒(即多颗粒)，每组颗粒包含本申请所述的制剂。当被哺乳动物摄入时，第一组颗粒提供基本立即剂量的活性化合物。第一组颗粒可以未包衣，或者包含包衣和/或密封剂。在一个方面，第二组颗粒包含包衣颗粒。第二组颗粒上的包衣在摄入后在第二剂量释放前提供约2小时到约7小时的延迟。用于药物组合物的合适的包衣在本申请中或在本领域中已有描述。
[0425] 在一些实施方案中，提供了包含本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐的颗粒和至少一种分散剂或悬浮剂的药物制剂，用于向个体口服施用。在一些实施方案中，该制剂为用于悬浮的粉末和/或颗粒，并且当与水混合时获得基本均匀的悬浮液。
[0426] 在一个方面，用于口服施用的液体制剂剂型为水性悬浮液的形式，其选自包括但不限于药学上可接受的水性口服分散体、乳液、溶液、酏剂、凝胶和糖浆的组。参见，例如Singh等,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第二版,754-757页(2002))。除了式(I)的化合物的颗粒以外，液体剂型还包含添加剂，例如：(a)崩解剂；(b)分散剂；
(c)湿润剂；(d)至少一种防腐剂；(e)增稠剂；(f)至少一种甜味剂；和(g)至少一种调味剂。在一些实施方案中，水性分散体进一步包含结晶抑制剂。
[0427] 包含本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐的口腔制剂使用多种本领域已知的制剂来施用。例如，这样的制剂包括但不限于美国专利号4,229,447、4,596,795、4,755,386和5,739,136。另外，本申请所述的口腔剂型任选进一步包含生物可蚀解(可水解)的聚合物载体，该载体也用于将剂型粘附于口腔粘膜。对于口腔或舌下施用，组合物任选采取以常规方式配制的片剂、锭剂或凝胶的形式。
[0428] 在一些实施方案中，本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐被部分制备为透皮剂型。在一个实施方案中，本申请所述的透皮制剂包含至少三种成分：(1)本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐的制剂；(2)渗透促进剂；和(3)水性佐剂。在一些实施方案中，透皮制剂包含另外的成分，例如但不限于胶凝剂、乳膏和软膏基质等。在一些实施方案中，透皮制剂进一步包含织造或非织造的背衬材料，以增强吸收并防止透皮制剂从皮肤上移除。在其它实施方案中，本申请所述的透皮制剂保持饱和或过饱和状态，以促进向皮肤内的扩散。
[0429] 在一个方面，适合透皮施用本申请所述的化合物的制剂采用透皮递送装置和透皮递送贴片，并且包括溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中的亲脂性乳液或缓冲的水溶液。在一个方面，构造这样的贴片以连续、脉冲或按需递送药剂。更进一步地，本申请所述的化合物的透皮递送通过离子电渗贴片等手段完成。在一个方面，透皮贴片提供了活性化合物的控制递送。在一个方面，透皮装置为绷带的形式，其包含背衬部分；储层，其包含化合物，任选地包含载体；任选的速率控制屏障，以在延长的时间段内以受控的和预定的速率向宿主的皮肤递送化合物；和将该装置固定在皮肤上的工具。
[0430] 在一个方面，本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐被配制为适合肌肉内、皮下或静脉内注射的药物组合物。在一个方面，适合肌肉内、皮下或静脉内注射的制剂包括生理学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液，以及用于重配成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或运载体的例子包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、克列莫佛(cremophor)等)、植物油和有机酯例如油酸乙酯。在一些实施方案中，适合皮下注射的制剂含有添加剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。任选通过使用吸收延迟剂例如单硬脂酸铝和明胶来引起可注射的药物形式的延长吸收。
[0431] 对于静脉内注射，本申请所述的化合物被配制到水溶液中，优选生理学相容的缓冲液例如汉克斯液、林格液或生理盐水缓冲液中。
[0432] 对于经粘膜施用，在制剂中使用适合将要渗透的屏障的渗透剂。这样的渗透剂是本领域公知的。对于其它肠胃外注射，合适的制剂包括水性或非水性溶液，优选包含生理学上相容的缓冲剂或赋形剂。这样的赋形剂是已知的。
[0433] 肠胃外注射包括快速注射和/或连续输注。用于注射的制剂任选存在于单位剂型中，例如在安瓿中或多剂量容器中，其中添加有防腐剂。在一些实施方案中，本申请所述的药物组合物可以为适合肠胃外注射的形式，如在油性或水性载体中的无菌悬浮液、溶液或乳液，并且含有配制用剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。在一个方面，活性成分为粉末的形式，用于在使用前用合适的载体例如无菌无热原的水重配。
[0434] 在某些实施方案中，使用用于药物化合物的递送系统，例如脂质体和乳液。在某些实施方案中，本申请提供的组合物还任选包含选自例如羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、藻酸钠和葡聚糖的粘膜粘附聚合物。
[0435] 在一些实施方案中，本申请所述的化合物局部施用，并且可以配制为多种可局部施用的组合物，例如溶液、悬浮液、洗液、凝胶、糊剂、药棒、香膏、乳膏或软膏。这样的药物化合物任选包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
[0436] 给药方法和治疗方案
[0437] 在一个实施方案中，本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐用于制备治疗哺乳动物中将受益于雌激素受体活性降低的疾病或病症的药物。在需要这种治疗的哺乳动物中治疗任何本申请所述的疾病或病症的方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含至少一种本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐、活性代谢物、前药或药学上可接受的溶剂化物。
[0438] 在某些实施方案中，为了预防性和/或治疗性处理，施用包含本申请所述的化合物的组合物。在某些治疗性应用中，以足以治愈或至少部分阻止疾病或病症的至少一种症状的量，向已患有该疾病或病症的患者施用该组合物。对于该应用有效的量取决于疾病或病症的严重程度和进程，先前的治疗，患者的健康病症、体重和对药物的响应，以及治疗医生的判断。任选地通过包括但不限于剂量递增临床试验的方法确定治疗有效量。
[0439] 在预防性应用中，向易患特定疾病、病症或病症或处于患病风险中的患者施用包含本申请所述的化合物的组合物。这样的量被定义为“预防有效量或剂量”。在这种应用中，精确的量也取决于患者的健康状态、体重等。当在患者中使用时，针对该应用的有效量将取决于疾病、病症或病症的严重程度和进程，先前的治疗，患者的健康病症和对药物的响应，以及治疗医生的判断。在一个方面，预防性处理包括向先前经历了所治疗的疾病的至少一种症状而目前处于缓解期的哺乳动物施用包含本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐的药物组合物，以预防该疾病或病症的症状的复发。
[0440] 在患者的病症没有得到改善的某些实施方案中，根据医生的判断，长期进行化合物的给药，即持续延长的一段时间，包括患者生命的整个持续时间，以便改善或者以其它方式控制或限制患者的疾病或病症的症状。
[0441] 在患者的状态得到改善的某些实施方案中，所施用的药物的剂量可以暂时减少或暂时中止某个时间长度(即“休药期”)。在特定实施方案中，休药期的长度为2天至1年，仅作为举例，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或28天以上。仅作为举例，休药期期间的剂量减少是10％-100％，仅作为举例，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、
95％和100％。
[0442] 一旦患者病症已发生改善，如果必要的话，施用维持剂量。随后，在特定实施方案中，施用剂量或频率或此二者根据症状减少到疾病、病症或病症保持改善的水平。但是，在某些实施方案中，当症状有任何复发时，患者需要长期的间歇治疗。
[0443] 对应于该量的给定药剂的量根据例如具体化合物、疾病病症及其严重程度、需要治疗的个体或宿主的特性(例如体重、性别)等因素而不同，但是仍然根据病例的具体情况进行确定，包括例如所施用的具体药剂、给药途径、所治疗的病症和所治疗的个体或宿主。
[0444] 但是，通常，成人治疗所用的剂量一般在每天0.01mg-5000mg的范围内。在一个方面，成人治疗所用的剂量是每天约1mg到约1000mg。在一个实施方案中，所需剂量方便地以单一剂量或分份剂量呈现，该分份剂量同时施用或以适当间隔施用，例如每天二次、三次、四次或更多次亚剂量。
[0445] 在一个实施方案中，适合于本申请所述的本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐的日剂量是约0.01到约50mg/kg体重。在一些实施方案中，基于单个治疗方案相关的许多变量，日剂量或剂型中活性成分的量低于或高于本申请所述的范围。在各种实施方案中，日剂量和单位剂量根据许多变量而改变，包括但不限于所使用的化合物的活性、所治疗的疾病或病症、给药模式、独立个体的需求、所治疗的疾病或病症的严重程度和从业医生的判断。
[0446] 此类治疗方案的毒性和治疗效果在细胞培养或实验动物中通过标准药学程序来确定，包括但不限于LD50和ED50的测定。毒性作用和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，并且其表示成LD50与ED50之比。在某些实施方案中，从细胞培养试验和动物研究中获得的数据用于制定在包括人的哺乳动物中使用的治疗有效日剂量范围和/或治疗有效的单位剂量。在一些实施方案中，本申请所述的化合物的日剂量处于具有最小毒性的、包括ED50的循环浓度范围内。在某些实施方案中，取决于所使用的剂型和所采用的给药途径，日剂量范围和/或单位剂量在该范围内变化。
[0447] 联合治疗
[0448] 在某些情况下，至少一种本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐与一种或多种其它治疗剂联合给药是合适的。在某些实施方案中，药物组合物进一步包含一种或多种抗癌剂。
[0449] 在一个实施方案中，辅助剂的给药增强了一种本申请所述的化合物的治疗有效性(即，辅助剂本身具有极小的治疗益处，但当与另一种治疗剂联合时，对患者的总体治疗益处增强)。或者，在一些实施方案中，通过施用一种本申请所述的化合物和另一种也具有治疗益处的治疗剂(也包括治疗方案)，患者获得的益处增加。
[0450] 在一个具体的实施方案中，本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐与第二治疗剂共同给药，其中本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐和第二治疗剂调节所治疗的疾病、病症或病症的不同方面，从而比任一治疗剂的单独给药提供更大的总体益处。
[0451] 在任何情况下，不管所治疗的疾病、病症或病症如何，患者获得的总体益处可以仅仅是两种治疗剂的累加，或者，患者获得协同益处。
[0452] 在某些实施方案中，当本申请公开的化合物与一种或多种另外的药剂例如另外的治疗有效药物、辅助剂等联合给药时，在配制药物组合物中和/或在治疗方案中将使用不同治疗有效剂量的本申请公开的化合物。联合治疗方案中使用的药物和其它药剂的治疗有效剂量任选通过与上文对于活性剂本身阐述的手段类似的那些手段来确定。此外，本申请所述的预防/治疗方法包括采用节律给药，即提供更频繁的、更低的剂量，以使毒副作用最小化。在一些实施方案中，联合治疗方案包括这样的治疗方案：其中本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐的给药在用本申请所述的第二药剂治疗之前、期间或之后开始，并且持续到用第二药剂治疗期间的任意时间或用第二药剂治疗结束后。也包括这样的治疗：其中本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)和联合使用的第二药剂在治疗期期间同时或在不同时间和/或以减少或增加的间隔给药。联合治疗进一步包括周期性治疗，其在不同的时间开始和停止，以帮助患者的临床处理。
[0453] 应当理解，可根据多种因素(例如个体患有的疾病、病症或病症；个体的年龄、体重、性别、饮食和医疗病症)来修改用于治疗、预防或改善所寻求缓解的病症的剂量方案。因此，在一些情况下，实际使用的剂量方案有所变化，并且在一些实施方案中偏离本申请所述的剂量方案。
[0454] 对于本申请所述的联合治疗，共同施用的化合物的剂量根据所用的联合药物的类型、所用的具体药物、所治疗的疾病或病症等而变化。在另外的实施方案中，当与一种或多种其它治疗剂共同施用时，本申请提供的化合物与一种或多种其它治疗剂同时或相继施用。
[0455] 在联合治疗中，多种治疗剂(其中之一是一种本申请所述的化合物)以任意次序施用或甚至同时施用。如果同时施用，仅作为举例，多种治疗剂以单一的统一形式提供，或者以多种形式提供(例如，作为单一丸剂或作为两种分开的丸剂)。
[0456] 在疾病或病症发生之前、期间或之后施用本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐以及联合治疗，并且施用含有化合物的组合物的时机各异。因此，在一个实施方案中，本申请所述的化合物用作预防剂，并且对具有发展病症或疾病的倾向的个体连续施用，以预防该疾病或病症的发生。在另一个实施方案中，在症状发作期间或在症状发作后尽可能快地对个体施用化合物和组合物。在特定实施方案中，在检测到或怀疑疾病或病症发作后，在可行的最短时间内施用本申请所述的化合物，并且持续治疗疾病所需的一段时间。在一些实施方案中，治疗需要的时间长短各异，并且调整治疗时间长度以适应各个个体的具体需求。例如，在特定实施方案中，本申请所述的化合物或含有该化合物的制剂施用至少2周、约1个月到约5年。
[0457] 在联合治疗中使用的示例性药剂
[0458] 在一些实施方案中，治疗雌激素受体依赖的或雌激素受体介导的病症或疾病例如增殖性病症(包括癌症)的方法包括向哺乳动物联合施用本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐与至少一种另外的治疗剂。
[0459] 在一些实施方案中，本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐与选自以下的一种或多种其它治疗活性剂联合使用：皮质类固醇、止吐剂、止痛剂、抗癌剂、抗炎剂、激酶抑制剂、抗体、HSP90抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、免疫系统的调节剂、PD-1抑制剂、聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂和芳香酶抑制剂。
[0460] 在一些情况中，合适的是给予至少一种本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐与一种或多种其它治疗剂的组合。在某些实施方案中，所述一种或多种其它治疗剂为抗癌剂。
[0461] 在一些实施方案中，本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐与与以下联合使用：芳香酶抑制剂、、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/mTOR通道抑制剂、CDK 4/6抑制剂、HER-2抑制剂、EGFR抑制剂、PD-1抑制剂、聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、HSP90抑制剂、VEGFR抑制剂、AKT抑制剂、化疗剂，或其任意组合。
[0462] 在一些实施方案中，本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐与激素阻断疗法、化学疗法、放射疗法、单克隆抗体或其组合相联合。
[0463] 激素阻断疗法包括使用阻断雌激素的产生或阻断雌激素受体的药剂。在一些实施方案中，激素阻断疗法包括使用雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂。雌激素受体调节剂包括三苯乙烯衍生物(例如他莫昔芬、托瑞米芬、屈洛昔芬、3-羟基他莫昔芬、艾多昔芬、TAT-59(4-羟基他莫昔芬的磷酸化衍生物)和GW5638(他莫昔芬的羧酸衍生物))；非甾类雌激素受体调节剂(例如雷洛昔芬、LY353381(SERM3)和LY357489)；甾类雌激素受体调节剂(例如ICI-182,780)。芳香酶抑制剂包括甾类芳香酶抑制剂和非甾类芳香酶抑制剂。甾类芳香酶抑制剂包括但不限于，如依西美坦。非甾类芳香酶抑制剂包括但不限于，如阿那曲唑和来曲唑。
[0464] 化学疗法包括抗癌剂的使用。
[0465] 单克隆抗体包括但不限于曲妥珠单抗(赫塞汀(Herceptin))。
[0466] 在一些实施方案中，本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐与至少一种选自以下的另外的治疗剂联合使用：阿比特龙；阿巴瑞克；阿霉素；放线菌素D；阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；阿仑珠单抗；别嘌呤醇；阿利维A酸；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；氨鲁米特；
氨基酮戊酸；氨磷汀；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；阿瑞匹坦；三氧化二砷；天冬酰胺酶；
曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；盐酸苯达莫司汀；苯佐替派；贝伐珠单抗；贝沙罗汀；比卡鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；比折来新；博来霉素；硫酸博来霉素；硼替佐米；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；卡培他滨；西地芬戈；西妥昔单抗；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；氯法拉滨；甲磺酸克立那托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；达沙替尼；盐酸柔红霉素；更生霉素；达促红素α；地西他滨；地加瑞克；地尼白介素2；右奥马铂；盐酸右丙亚胺；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多西他赛；多柔比星；
盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；艾曲泊帕乙醇胺；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；促红素α；厄布洛唑；盐酸厄洛替尼；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；依维莫司；依西美坦；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；氟维司群；吉非替尼；吉西他滨；盐酸吉西他滨；吉西他滨-顺铂；吉妥珠单抗奥佐米星；醋酸戈舍瑞林；醋酸组氨瑞林；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；替伊莫单抗；伊达比星；异环磷酰胺；甲磺酸伊马替尼；咪喹莫德；白细胞介素Il(包括重组白细胞介素II或rlL2)、干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-l a；干扰素γ-l b；异丙铂；盐酸伊立替康；伊沙匹隆；醋酸兰瑞肽；拉帕替尼；来那度胺；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；亚叶酸钙；醋酸亮丙瑞林；左旋咪唑；脂质体阿糖胞苷；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；二氯甲基二乙胺盐酸盐；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；甲氧沙林；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托克星；丝裂红素；米托洁林；米托马星；丝裂霉素C；丝裂帕菌素；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；苯丙酸南诺龙；奈拉滨；尼洛替尼；诺考达唑；诺非单抗；诺拉霉素；奥法木单抗；奥普瑞白介素；奥马铂；奥沙利铂；奥昔舒仑；紫杉醇；帕利夫明；盐酸帕洛诺司琼；帕米膦酸二钠；培非司亭；培美曲塞二钠；喷司他丁；帕木单抗；
盐酸帕唑帕尼；培美曲塞二钠；普乐沙福；普拉曲沙；培门冬酶；培利霉素；戊氮芥；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；
泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；奎纳克林；盐酸雷洛昔芬；拉布立酶；重组HPV二价疫苗；重组HPV四价疫苗；利波腺苷；罗谷亚胺；利妥昔单抗；罗米地新；罗米司亭；沙芬戈；盐酸沙芬戈；沙格司亭；司莫司汀；辛曲秦；
sipuleucel-T；索拉非尼；磷乙酰天冬氨酸钠；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链佐星；磺氯苯脲；苹果酸舒尼替尼；他利霉素；柠檬酸他莫昔芬；替可加兰钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫唑胺；替莫泊芬；坦罗莫司；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；沙立度胺；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；噻替派；噻唑羧胺核苷；替拉扎明；盐酸拓扑替康；托瑞米芬；
托西莫单抗和I 131碘托西莫单抗；曲妥珠单抗；醋酸曲托龙；维甲酸；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；三甲曲沙萄糖醛酸酯；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替哌；戊柔比星；伐普肽；维替泊芬；长春碱；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗新；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏林司他；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；唑来膦酸；或盐酸佐柔比星。
[0467] 在一些实施方案中，仅作为举例，至少一种另外的化疗剂选自阿仑珠单抗、三氧化二砷、天冬酰胺酶(聚乙二醇化的或非聚乙二醇化的)、贝伐珠单抗、西妥昔单抗、铂基化合物例如顺铂、克拉屈滨、柔红霉素/多柔比星/伊达比星、伊立替康、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、吉妥珠单抗、甲氨蝶呤、泰素、替莫唑胺、硫鸟嘌呤，或包括激素的药物类型(抗雌激素、抗雄激素或促性腺激素释放激素类似物)、干扰素例如α干扰素、氮芥例如白消安或美法仑或二氯甲基二乙胺、类维生素A例如维甲酸、拓扑异构酶抑制剂例如伊立替康或拓扑替康、酪氨酸激酶抑制剂例如吉非替尼或伊马替尼，或治疗由此类治疗诱发的体征或症状的药剂，包括别嘌呤醇、非格司亭、格拉司琼/昂丹司琼/帕洛诺司琼、屈大麻酚。
[0468] 在一个方面，本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐与一种或多种抗癌剂联合给药或配制。在一些实施方案中，一种或多种抗癌剂是促凋亡剂。抗癌剂的实例包括但不限于以下任一种：棉酚、根纳三思(genasense)、多酚E、Chlorofusin、全反式维甲酸(ATRA)、苔藓虫素、肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL)、5-氮杂-2’-脱氧胞苷、全反式维甲酸、多柔比星、长春新碱、依托泊苷、吉西他滨、伊马替尼、格尔德霉素、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)、夫拉平度、LY294002、硼替佐米、曲妥珠单抗、BAY 11-7082、PKC412或PD 184352、紫杉醇以及紫杉醇类似物。也已证明具有基本紫杉烷骨架作为共同结构特征的化合物由于稳定化的微管而具有将细胞阻滞在G2-M期的能力，并且任选用于与本申请所述的化合物联合治疗癌症。
[0469] 与本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐联合使用的抗癌剂的其它实例包括有丝分裂原激活的蛋白激酶信号传导的抑制剂，例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素或LY294002；Syk抑制剂；mTOR抑制剂；和抗体(例如利妥昔单抗(rituxan))。
[0470] 与本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐联合使用的抗癌剂的其它实例包括芳香酶抑制剂。芳香酶抑制剂包括甾类芳香酶抑制剂和非甾类芳香酶抑制剂。甾类芳香酶抑制剂包括但不限于依西美坦。非甾类芳香酶抑制剂包括但不限于阿那曲唑和来曲唑。在一些实施方案中，芳香酶抑制剂为阿那曲唑、来曲唑或依西美坦。
[0471] 在一些实施方案中，本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐与CDK4/6抑制剂联合给药。在一些实施方案中，CDK 4/6抑制剂为LEE011或LY283519。
[0472] 在一些实施方案中，本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐与磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/mTOR通道抑制剂联合给药。在一些实施方案中，所述磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/mTOR通道抑制剂为依维莫司、坦罗莫司、BEZ235、BYL719、GDC0032、BKM120、BGT226、GDC0068、GDC-0980、GDC0941、INK128(MLN0128)、INK1117、MK-2206、OSI-027、CC-223、AZD8055、SAR245408、SAR245409、PF04691502、WYE125132、GSK2126458、GSK-2636771、BAY806946、PF-05212384、SF1126、PX866、AMG319、ZSTK474、Cal101、PWT33597、CU-906或CUDC-907。
[0473] 在一些实施方案中，本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐与组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC)联合给药。在一些实施方案中，HDAC抑制剂为恩替诺特或mocetinostat。
[0474] 在一些实施方案中，本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐与HER-2抑制剂联合给药。在一些实施方案中，HER-2抑制剂为曲妥珠单抗、帕妥珠单抗或TDM-1.
[0475] 在一些实施方案中，本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐与表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂联合给药。在一些实施方案中，所述EGFR抑制剂为拉帕替尼、吉非替尼、厄洛替尼、西妥昔单抗、卡奈替尼(canertinib)、帕尼单抗、尼妥珠单抗、OSI-632、凡德他尼、阿法替尼、MP-412、AEE-788、来那替尼、XL-647、dacomitinib、AZD-8931、CUDC-101、AP-26113或CO-1686。
[0476] 在一些实施方案中，本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐与抗血管生成剂联合给药。在一些实施方案中，所述抗血管生成剂为VEGFR抑制剂。在一些实施方案中，所述抗血管生成剂为多激酶靶向剂。在一些实施方案中，所述抗血管生成剂为贝伐单抗、ABR-215050(tasquinimod)、CHIR-258(多韦替尼)、EXEL-7647、OSI-930、BIBF-1120、BAY-73-4506、BMS-582664(布立尼布)、RO-4929097、JNJ-26483327、AZD-2171(西地尼布)、索拉非尼、阿柏西普、enzastaurin、AG-013736(阿西替尼)、GSK-786034(帕唑帕尼)、AP-23573或舒尼替尼。
[0477] 在一些实施方案中，本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐与抗-PD-1剂联合给药。在一些实施方案中，抗-PD-1剂为MK-3475、Nivolumab、MPDL3280A或MEDI4736。
[0478] 在一些实施方案中，本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐与AKT抑制剂联合给药。在一些实施方案中，AKT抑制剂为GDC0068、MK-2206、AT7867,、GSK2110183、GSK2141795或GSK690693。
[0479] 在一些实施方案中，本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐与多柔比星、环磷酰胺、卡培他滨、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛或顺铂联合给药。
[0480] 用于与本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐组合的再其他的抗癌剂包括烷化剂、抗代谢物、天然产物或激素，例如氮芥(例如二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥等)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀等)或三氮烯(氨烯咪胺等)。抗代谢物的实例包括但不限于叶酸类似物(例如甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(例如阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。
[0481] 与本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐联合使用的天然产物的实例包括但不限于长春花坦罗莫司臼毒素(例如依托泊苷)、抗生素(例如柔红霉素、多柔比星、博来霉素)、酶(例如L-天冬酰胺酶)或生物反应调节剂(例如干扰素α)。
[0482] 与本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐联合使用的烷化剂的实例包括但不限于氮芥(例如二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑等)、乙烯亚胺和甲基三聚氰胺(例如六甲基三聚氰胺、噻替派)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链佐星等)或三氮烯(氨烯咪胺等)。
[0483] 在一些实施方案中，本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐用来与以下药剂联合治疗癌症：第二抗雌激素(例如三苯氧胺)、抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他胺)、促性腺激素释放激素类似物(例如亮丙瑞林)。
[0484] 任选在本申请所述的方法和组合物中用于治疗或预防癌症的其它药剂包括铂配位络合物(例如顺铂、卡铂)、蒽醌(例如米托蒽醌)、取代的脲(例如羟基脲)、甲基肼衍生物(例如丙卡巴肼)、肾上腺皮质抑制剂(例如米托坦、氨鲁米特)。
[0485] 对于通过由于稳定化的微管而将细胞阻滞在G2-M期来起作用的抗癌剂，其实例包括但不限于以下市售药物和开发中的药物：厄布洛唑、多拉司他汀10、羟乙磺酸米伏布林、长春新碱、NSC-639829、圆皮海绵内酯(Discodermolide)、ABT-751、Altorhyrtin(例如Altorhyrtin A和Altorhyrtin C)、海绵抑制素(例如海绵抑制素1、海绵抑制素2、海绵抑制素3、海绵抑制素4、海绵抑制素5、海绵抑制素6、海绵抑制素7、海绵抑制素8和海绵抑制素9)、盐酸西马多丁、埃博霉素(例如埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C、埃博霉素D、埃博霉素E、埃博霉素F、埃博霉素B N-氧化物、埃博霉素AN-氧化物、16-氮杂-埃博霉素B、21-氨基埃博霉素B、21-羟基埃博霉素D、26-氟埃博霉素、Auristatin PE、Soblidotin、硫酸长春新碱、Cryptophycin 52、Vitilevuamide、Tubulysin A、Canadensol、矢车菊黄素、Oncocidin A1 Fijianolide B、Laulimalide、诺司卡品(Narcosine)、Nascapine、哈米特林、乙酰丙酮二茂钒、Indanocine Eleutherobin(例如Desmethyleleutherobin、Desaetyleleutherobin、lsoeleutherobin A 和 Z-Eleutherobin)、Caribaeoside、Caribaeolin、大田软海绵素B(Halichondrin B)、Diazonamide A、根薯酮内酯A、Diozostatin、(-)-Phenylahistin、Myoseverin B、Resverastatin磷酸钠。
[0486] 在一个方面，本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐与血栓溶解剂(例如阿替普酶、阿尼普酶、链激酶、尿激酶或组织纤溶酶原激活物)、肝素、亭扎肝素、华法林、达比加群(例如达比加群酯)、因子Xa抑制剂(例如磺达肝素、draparinux、利伐沙班、DX-9065a、奥米沙班、LY517717或YM150)、噻氯匹定、氯吡格雷、CS-747(普拉格雷、LY640315)、希美加群或BIBR 1048联合施用。
[0487] 在一些实施方案中，本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐与止吐剂联合使用，以治疗由使用本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐、抗癌剂和/或放射疗法而引起的恶心或呕吐。
[0488] 止吐剂包括但不限于：神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂(例如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼和扎托司琼)、GABAB受体激动剂(例如巴氯芬)、皮质类固醇(例如地塞米松、泼尼松、泼尼松龙等)、多巴胺拮抗剂(例如但不限于多潘立酮、氟哌利多、氟哌啶醇、氯丙嗪、异丙嗪、丙氯拉嗪、胃复安)、抗组胺剂(H1组胺受体拮抗剂，例如但不限于苯甲嗪、苯海拉明、茶苯海明、氯苯甲嗪、异丙嗪、羟嗪)、大麻素(例如但不限于大麻、四氢大麻酚、屈大麻酚)及其它(例如但不限于曲美苄胺；姜、愈吐宁(emetrol)、异丙酚)。
[0489] 在一些实施方案中，本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐与用于治疗贫血的药剂联合使用。该贫血治疗剂是，例如连续红细胞生成受体激活剂(例如红细胞生成素-α)。
[0490] 在一些实施方案中，本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐与用于治疗嗜中性粒细胞减少症的药剂联合使用。用于治疗嗜中性粒细胞减少症的药剂的实例包括但不限于调节中性粒细胞的产生和功能的造血生长因子，例如人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。G-CSF的实例包括非格司亭。
[0491] 在一些实施方案中，本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐与皮质类固醇一起施用。皮质类固醇包括但不限于：倍他米松、泼尼松、阿氯米松、醛固酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、环索奈德、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、可的松、可的伐唑、地夫可特、脱氧皮质酮、地索奈德、去羟米松、去氧皮质酮、地塞米松、双氟拉松、双氟可龙、二氟泼尼酯、氟氯奈德、氟氢可的松、氟氢缩松、氟米松、氟尼缩松、氟轻松醋酸酯、醋酸氟轻松、氟可丁、氟可龙、氟米龙、氟培龙、氟泼尼定、氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、卤米松、氢化可的松/皮质醇、醋丙氢化可的松、丙丁酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、氯替泼诺、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙、醋丙甲泼尼龙、糠酸莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松/泼尼松龙、利美索龙、替可的松、曲安西龙和乌倍他索。
[0492] 在一个实施方案中，向哺乳动物联合施用本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐与非甾类抗炎药(NSAID)。NSAID包括但不限于：阿司匹林、水杨酸、龙胆酸、水杨酸镁胆碱、水杨酸胆碱、水杨酸镁胆碱、水杨酸胆碱、水杨酸镁、水杨酸钠、二氟尼柳、卡洛芬、非诺洛芬、非诺洛芬钙、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、酮咯酸、酮咯酸氨丁三醇、萘普生、奥沙普秦、双氯芬酸、依托度酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、甲氯灭酸、甲氯灭酸钠、甲芬那酸、吡罗昔康、美洛昔康、COX-2特异性抑制剂(例如但不限于塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、依托昔布、罗美昔布、CS-502、JTE-522、L-745,337和NS398)。
[0493] 在一些实施方案中，本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐与止痛剂共同施用。
[0494] 在一些实施方案中，本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐与放射疗法(或放疗)联合使用。放射疗法是用电离辐射治疗癌症和其它疾病。放射疗法任选用来治疗局部的实体瘤，例如皮肤、舌、喉、脑、乳房、前列腺、结肠、子宫和/或子宫颈的癌症。它也任选用来治疗白血病和淋巴瘤(分别是造血细胞和淋巴系统的癌症)。
[0495] 向癌细胞递送辐射的一种技术是直接在肿瘤或体腔中放置放射性植入物。这叫做内放射疗法(短距离放射疗法、间质内照射和腔内照射是内放射疗法的类型)。使用内放射疗法，辐射剂量集中在小的区域，并且患者只住院几天。内放射疗法常常用于舌、子宫、前列腺、结肠和子宫颈的癌症。
[0496] 术语“放射疗法”或“电离辐射”包括所有形式的辐射，包括但不限于α、β、γ辐射和紫外线。
[0497] 在一些实施方案中，本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐用于与至少另一种乳腺癌的治疗选项组合治疗乳腺癌。在一些实施方案中，本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐单独使用或者与以下的另一种用来治疗乳腺癌的药剂联合使用用于治疗乳腺癌，包括但不限于：芳香酶抑制剂、铂类、氮芥、烷化剂、紫杉烷类、核苷酸类似物、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/mTOR通道抑制剂、CDK 4/6抑制剂、HER-2抑制剂、EGFR抑制剂、PD-1抑制剂、聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂和HSP90抑制剂。用于治疗乳腺癌的示例性试剂包括但不限于：氟维司群、他莫西芬、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、GDC0032、戈舍瑞林、亮丙瑞林、雷洛昔芬、托瑞米芬、甲地孕酮、巴多昔芬、顺铂、卡铂、卡培他滨、环磷酰胺、多西他奇、多柔比星、表阿霉素、艾日布林、非格司亭、氟尿嘧啶、吉西他滨、伊沙匹隆、LEE011、LY2835219、米托葱醌、甲氨蝶呤、紫杉醇、帕米膦酸二钠、长春瑞滨、培非格司亭、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、拉帕替尼、依维莫司、贝伐单抗、坦罗莫司，及其组合，以及本申请描述的其它那些。用于治疗乳腺癌的其它非限制性示例性试剂在任何别处提供。在一些实施方案中，本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐单独使用或者与乳腺癌手术联合使用。在一些实施方案中，乳腺癌手术包括乳房肿瘤切除术、乳房切除术、前哨淋巴结活检或腋窝淋巴结切除。在一些实施方案中，本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐单独使用或者与放射疗法联合使用。在一些实施方案中，放射疗法包括外部束放射或短距离放射疗法(brachytherapy)。在一些实施方案中，本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐单独使用或者与激素疗法(即，激素阻断疗法)联合使用。在一些实施方案中，激素疗法包括使用选择性雌激素受体调节剂(例如，他莫西芬)、芳香酶抑制剂或氟维司群。在一些实施方案中，本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐单独使用或者与手术联合使用用于切除卵巢或者与药物联合使用用于停止卵巢分泌雌激素。在一些实施方案中，本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐单独使用或者与曲妥珠单抗、拉帕替尼或贝伐单抗组合使用。在一些实施方案中，本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐单独使用或者与骨形成药剂联合使用用于预防乳腺癌复发(例如，唑来膦酸(Reclast、Zometa))。
[0498] 试剂盒/制品
[0499] 为了在本申请所述的治疗性应用中使用，本申请还描述了试剂盒和制品。此类试剂盒可以包括载体、包装或容器，该容器被区室化以接纳一个或多个容器，例如小瓶、试管等，各个容器包含在本申请所述的方法中使用的单独元件中的一种。合适的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器和试管。在一个实施方案中，容器由多种材料如玻璃或塑料形成。
[0500] 制品含有包装材料。用于包装药品的包装材料包括例如：美国专利USNos.5,323,907、5,052,558和5,033,252。药用包装材料包括但不限于泡罩包装、瓶、管、袋、容器、瓶以及任何适于所选制剂和目的给药及治疗方式的包装材料。本申请提供的化合物和组合物的广泛选择的制剂都包括在内，正如通过拮抗雄激素受体将会受益的任何疾病、病症或病状的多种治疗那样。
[0501] 例如，容器包含任选在组合物中或与其他本申请记载的药剂组合的本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或可药用盐。此类试剂盒任选地包括辨识性说明或标签，或关于其在本申请所述的方法中的用法的说明书。
[0502] 试剂盒通常包括列出了内容物和/或使用说明的标签以及带有使用说明的包装插入物。一般也包括一套说明书。
[0503] 在一个实施方案中，标签位于容器上或与容器相关联。在一个实施方案中，当构成标签的字母、数字或其它字符附着、模塑或铭刻于容器本身上时，标签位于容器上；当它存在于也支撑容器的托座或托架内时，标签可以与容器相关联，例如作为包装插入物。在一个实施方案中，标签用来指明内容物将用于特定的治疗性应用。标签还指出内容物的使用说明，例如在本申请所述的方法中的使用说明。
[0504] 在某些实施方案中，该药物组合物提供在包装或分配器装置中，该包装或分配器装置含有一个或多个单位剂型的本申请提供的化合物。包装，例如，含有金属或塑料膜，例如泡罩包装。在一个实施方案中，包装或分配器附有给药说明。在一个实施方案中，包装或分配器还附有与由监管药品制造、使用或销售的管理机构规定形式的容器相关的告示，该告示反映了该机构批准药物用于人或兽给药的形式。该告示例如为由美国食品药品管理局USFDA针对处方药批准的标签，或者为批准的产品插页。在一个实施方案中，配制在相容药用载体中的含有本申请提供的化合物的组合物也优选地在合适的容器中制备、放置，并标记用于治疗所指示的病症。实施例
[0505] 这些实施例提供仅用于解释性目的，而不是限制本申请提供的权利要求的范围。
[0506] 中间体1
[0507] 丁-1-炔-1-基三甲基甲硅烷
[0508]
[0509] 3L三颈圆底烧瓶装有(三甲基甲硅烷基)乙炔(116g,1.19mol)和无水THF(400mL)。将溶液冷却至-78℃。经2小时向该溶液中滴加叔丁基锂/己烷(2.5M，
500mL，1.25mol)。所得混合物温热至0℃保持10分钟并且然后再冷却至-78℃。添加HMPA(234g,1.31mol)并且混合物于-78℃搅拌30分钟。向该溶液中添加碘乙烷
(200g,1.28mol)。让反应混合物温热至室温并搅拌过夜。完成时，反应混合物以水(4x600mL)和盐水(2x500mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥并过滤。己烷和THF于75～110℃蒸馏除去。丁-1-炔-1-基三甲基甲硅烷在125至135℃之间蒸馏得到91g的无色液体(61％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.20(q,2H),1.05(t,3H),0.11(s,9H).
[0510] 中间体2
[0511] (环丁基乙炔基)三甲基甲硅烷
[0512]
[0513] 步骤1：(6-氯己-1-炔-1-基)三甲基甲硅烷
[0514]
[0515] 向6-氯己-1-炔(100mL、94.6g、0.82mol)在无水Et2O(500mL)中的溶液于-78℃经40分钟添加叔丁基锂(2.5M在己烷中，360mL，0.90mol)。所得混合物于-78℃搅拌30分钟。然后添加氯三甲基甲硅烷(125mL,1.0mol)。混合物温热至室温并搅拌16h。反应混合物于室温小心地以饱和NH4Cl水溶液(300mL)淬灭并以Et2O(2x200mL)萃取。合并的有机层以1
盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩得到标题化合物(144g,产率93％)。H NMR(DMSO-d6、400MHz)：δ3.65(t、2H)、2.25(t、2H)、1.82-1.75(m、2H)、1.58-1.51(m、2H)、
0.12(s、9H).
[0516] 步骤2：(环丁基乙炔基)三甲基甲硅烷
[0517]
[0518] 向二异丙胺(153g,1.52mol)在无水THF(1.0L)中的溶液于0℃滴加正丁基锂(2.5M在己烷中，608mL,1.52mol)。混合物于0℃搅拌20分钟并然后冷却至-78℃。向该混合物中滴加(6-氯己-1-炔-1-基)三甲基甲硅烷(144g，0.76mol)在无水THF(200mL)中的溶液。所得混合物温热至室温并搅拌16h。反应混合物于室温小心地以饱和NH4Cl水溶液(500mL)淬灭，并且然后以戊烷(2x200mL)萃取。合并的有机层以盐水(500mL)洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。溶剂在旋转蒸发器上蒸发。剩余物于160-162℃/760托蒸馏得到标题1
化合物，为无色液体(81g,产率70％)。H NMR(CDCl3,400MHz)：δ3.05-3.01(m,1H),2.26-2.20(m,2H),2.17-2.10(m,2H),1.93-1.84(m,2H),0.11(s,9H).
[0519] 中间体3
[0520] 5-(4-(环丁基乙炔基)苯基)噻唑
[0521]
[0522] 步骤1：5-(4-甲氧基苯基)噻唑
[0523]
[0524] (4-甲氧基苯基)硼酸(7g,45.7mmol)、5-溴噻唑(5g,30.5mmol)、碳酸钾(8.4g,61mmol)和PdCl2(PPh3)2(2.1g,3mmol)在DME/水(5：1,60mL)中的混合物加热至
80℃过夜。冷却后，将乙酸乙酯和盐水添加至反应混合物并且分离这两个层。有机层以更多的盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。将有机层蒸发至干。剩余物通过硅胶快速色谱法纯
1
化得到5.1g的5-(4-甲氧基苯基)噻唑，为黄色固体。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.00(s,1H),8.18(s,1H),7.60(d,2H),7.00(d,2H),3.79(s,3H).
[0525] 步骤2：4-(噻唑-5-基)苯酚
[0526]
[0527] 5-(4-甲氧基苯基)噻唑(5.1g,26.9mmol)吸收在二氯甲烷(50mL)中并冷却至0℃。滴加三溴化硼(7.8mL、80.7mmol)并且所得混合物于0℃室温搅拌3h。将反应混合物冷却回0℃并缓慢地添加甲醇(50mL)。除去溶剂并且剩余物在乙酸乙酯和1M氢氧化钠之间分配。有机层以1M氢氧化钠(3X)萃取。水相以2M盐酸酸化，以乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干并过滤，并且有机层蒸发至干燥得到3.88g的4-(噻唑-5-基)苯酚，为橙色固体。
[0528] 步骤3：三氟甲磺酸4-(噻唑-5-基)苯基酯
[0529]
[0530] 将4-(噻唑-5-基)苯酚(3.88g、21.9mmol)和吡啶(2.5mL、30.7mmol)在二氯甲烷中的悬浮液冷却至0℃。滴加Triflic anhydride(1M，在二氯甲烷中，30mL,30.7mmol)并且混合物于室温搅拌3h。添加水分离该两层。有机层以更多的水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。将有机层蒸发至干。剩余物通过硅胶快速色谱法纯化得到4.3g的三氟甲磺酸4-(噻唑-5-基)苯基酯为深橙色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.15(s,1H),8.40(s,1H),7.88(d,2H),7.60(d,2H).
[0531] 步骤4：5-(4-(环丁基乙炔基)苯基)噻唑
[0532]
[0533] 将三氟甲磺酸4-(噻唑-5-基)苯基酯(4.3g、14.1mmol)、(环丁基乙炔基)三甲基甲硅烷(中间体2,3.22g,21.2mmol)、Pd(OAc)2(158mg,0.7mmol)、dppf(392mg,0.7mmol)、碘化铜(134mg、0.7mmol)和碳酸铯(7g,21.2mmol)在二甲基乙酰胺(30mL)中的混合物加热至90℃保持2h。冷却后，将乙酸乙酯和盐水添加至反应混合物中，分离该两层。有机层以更多的盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。将有机层蒸发至干。剩余物通过硅1
胶快速色谱法纯化得到2.3g的5-(4-(环丁基乙炔基)苯基)噻唑，为黄色固体。H
NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.10(s,1H),8.35(s,1H),7.66(d,2H),7.43(d,2H),3.31(m,1H),
2.33-2.27(m,2H),2.16-2.11(m,2H),1.96-1.85(m,2H).
[0534] 以下中间体如为中间体3所描述的进行合成，在步骤1中使用合适的芳基卤和硼酸。丁-1-炔-1-基三甲基甲硅烷(中间体1)用于步骤4(代替(环丁基乙炔基)三甲基甲硅烷)中。
[0535]
[0536]
[0537] 1-碘-4-甲氧基苯和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑用于步骤1中。
[0538] 中间体14
[0539] 2-溴-5-吗啉代苯甲腈
[0540]
[0541] 5-氨基-2-溴苯甲腈(1.0g,5.15mmol)和二异丙基乙基胺(3.5mL,20.09mmol)添加至双(2-溴乙基)醚(2.4g,10.19mmol)在二甲基乙酰胺(10mL)中的溶液。将反应混合物于120℃加热～18h并冷却至室温。反应以乙酸乙酯(40mL)稀释并以水(60mL)洗涤。水层以乙酸乙酯(40mL)再萃取。合并的有机层经干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱纯化(0％-25％EtOAc/己烷)得到1.2g的2-溴-5-吗啉代苯甲腈，为浅黄色固体。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.62(d,1H),7.45(d,1H),7.20(dd,1H),3.72(t,4H),3.18(t,+
4H).LCMS：267(M+H).
[0542] 中间体15
[0543] 4-(4-(环丁基乙炔基)苯基)吗啉
[0544]
[0545] 标题化合物使用针对中间体3所述的操作来合成，不同的是步骤4使用4-(4-溴苯基)吗啉(商购的)代替三氟甲磺酸4-(噻唑-5-基)苯基酯作为原料。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.21(d,2H),6.87(d,2H),3.71(m,4H),3.22(m,1H),3.10(m,4H),2.30-2.23(m,2H),2.11-2.04(m,2H),1.95-1.82(m,2H).
[0546] 下述中间体使用针对中间体15所述的操作通过Sonagashira偶联由合适的商购芳基溴来合成。中间体24从中间体14和中间体2来合成。
[0547]
[0548]
[0549] 中间体25
[0550] 4-(4-(环丁基乙炔基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑
[0551]
[0552] 步骤1：4-(4-溴苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑
[0553]
[0554] 4-(4-溴苯基)-1H-吡唑(3g,13.5mmol)、3,4-二氢-2H-吡喃(6.1mL,67.7mmol)、对甲苯磺酸吡啶盐(1g,4mmol)在二氯甲烷(27mL)中的混合物于室温搅拌5.5h。添加水并分离该两层。有机层以更多的水洗涤,经硫酸钠干燥，并蒸发至干燥。剩余物通过硅胶快速色谱法纯化得到3.7g的4-(4-溴苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑，为白色1
固体。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.39(s,1H),7.96(s,1H),7.58(d,2H),7.52(d,2H),5.3
9(dd,1H),3.92(m,1H),3.66-3.60(m,1H),2.12-2.05(m,1H),1.96-1.90(m,2H),1.69-1.65(m,1H),1.56-1.51(m,2H).
[0555] 步骤2：4-(4-(环丁基乙炔基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑
[0556]
[0557] 标题化合物如中间体3中所描述的合成，不同的是步骤4中使用4-(4-溴苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑代替三氟甲磺酸4-(噻唑-5-基)苯基酯作为1
原料。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.38(s,1H),7.96(s,1H),7.59(d,2H),7.34(d,2H),5.3
9(dd,1H),3.92(m,1H),3.67-3.63(m,1H),3.25(m,1H),2.31-2.26(m,2H),2.15-2.07(m,3H),1.97-1.86(m,4H),1.81-1.62(m,1H),1.56-1.53(m,2H).
[0558] 以下中间体如为中间体25所描述的进行合成，在步骤1中使用合适的市售获得的芳基溴以及在步骤2中使用中间体1或2。
[0559]
[0560] 中间体31
[0561] 3-碘-4-甲基噻吩
[0562]
[0563] 3-溴-4-甲基噻吩(25g、141mmol)、NaI(46.6g、310mmol)、碘化铜、(2.68g、14mmol)和N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺(3mL、28mmol)在n-BuOH(200mL)中的混合物加热至130℃持续40h。反应通过NMR监控。冷却混合物并倒入NH4OH中，然后以己烷(3x)萃取。有机相合并，干燥并政法以除去所有的己烷和一半的n-BuOH。剩余物(仍含有一半的n-BuOH)通过柱色谱纯化(100％己烷)得到所需物在n-BuOH中的溶液(n-BuOH的量显
1
著减少)。该溶液通过二氧化硅色谱化得到25g的3-碘-4-甲基噻吩，为无色油状物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.72(s,1H),7.27(s,1H),2.15(s,3H).
[0564] 注：洗脱通过旋转政法浓缩并且将水浴保持低于35℃以防止损失所需化合物。
[0565] 中间体32
[0566] (E)-3-(4-碘苯基)丙烯酸叔丁基酯
[0567]
[0568] 圆底烧瓶配有磁力搅拌棒、滴液漏斗、橡胶塞和N2入口，其中装有4-碘苯甲醛(10.0g,43.1mmol)、二乙基膦基乙酸叔丁基酯(12.1mL，51.7mmol)、氯化锂(3.7g,86.2mmol)和无水乙腈(86mL)。向该混合物中，经由滴液漏斗缓慢地滴加无水乙腈(14mL)中的DBU(7.1mL，47.4mmol)并于室温搅拌1.5h。完成时，反应经浓缩并再溶解于二氯甲烷和水中。分离各层并且有机层经盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。粗物质经浓缩并在硅胶柱上纯化，以0-5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为浅黄色泡沫(13.2g，
1
93％)。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：□7.76(d,2H),7.50-7.46(m,3H),6.54(d,1H),1.47(s,
9H).
[0569] 中间体33
[0570] 1-溴-4-(环丁基乙炔基)苯
[0571]
[0572] 四正丁基氟化铵(1M在THF中，15mL,15mmol)添加至1-溴-4-碘苯(3.93mmol、13.9mmol)、(环丁基乙炔基)三甲基甲硅烷(2.11g、13.9mmol)、Pd(PPh3)4(1.6g、1.3mmol)和碘化铜(527mg、2.7mmol)在四氢呋喃(12mL)中的混合物并且混合物于室温搅拌2.25h。
反应混合物以水稀释并以乙酸乙酯萃取。合并的有机层经盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩得到粗产物。剩余物通过硅胶快速色谱法纯化得到1.87g的1-溴-4-(环丁基乙炔
1
基)苯，为黄色固体。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.53(d,2H),7.31(d,2H),3.27(m,1H),2.33-2.25(m,2H),2.17-2.07(m,2H),1.97-1.83(m,2H).
[0573] 实施例1-方法A
[0574] (E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-环丁基-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸
[0575]
[0576] 步 骤 1：(E)-3-(4-((E)-2- 环 丁 基 -2- 苯 基 -1-(4-(1-( 四 氢 -2H- 吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸乙基酯
[0577]
[0578] 4-(4-(环丁基乙炔基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(中间 体25,220mg,0.72mmol)、碘 苯(0.24mL,2.15mmol)、(E)-(4-(3- 乙 氧 基-3-氧 代丙-1-烯-1-基)苯基)硼酸(473mg,2.15mmol)、碳酸钾(297mg，2.15mmol)和N,N-二甲基甲酰胺/水(2：1,36mL)的混合物以3个真空/N2循环脱气并且然后于45℃加热直到其为均匀的溶液。添加Pd(PhCN)2Cl2(3mg,0.0072mmol)并且所得混合物于45℃搅拌3h(或者通过LCMS指示完成)。完成时，反应混合物冷却至室温，以水淬灭并以乙酸乙酯萃取。
合并的有机物以水洗涤，以盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩得到粗产物。剩余物通过硅胶快速色谱法纯化得到280mg的标题化合物(主要产物)和不期望的区位异构体((E)-3-(4-((E)-1-环丁基-2-苯基-2-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)+
苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸乙基酯-少量)的混合物。LCMS：475(M+H-THP).
[0579] 步骤2：(E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-环丁基-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸乙基酯
[0580]
[0581] 向(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-2-苯基-1-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸乙基酯(280mg,0.5mmol)在乙基醇(5mL)中的溶液于室温添加HCl(1.5mL,2M在二乙基醚中)。所得混合物然后于70℃加热1.5h。完成时，将+混合物冷却至室温并浓缩得到粗产物。该粗物质不经进一步纯化而使用。LCMS：475(M+H).[0582] 步骤3：(E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-环丁基-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸
[0583]
[0584] 于室温向(E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-环丁基-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸乙基酯(来自前述步骤的粗产物)在THF-EtOH(1：1,5mL)中的溶液添加LiOH(2M,2.5mL)。所得混合物搅拌过夜。反应通过LCMS监控。完成时，添加2M HCl水溶液直到pH为3并且混合物以水稀释并以二氯甲烷萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩得到粗产物。该粗物质通过反相色谱纯化得到143mg的标题化合物，为白色固1
体。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δOH和NH质子未观察到，8.06(s,2H),7.61(d,2H),7.38(d,
1H),7.32-7.08(m,9H),6.91(d,2H),6.33(d,1H),3.44(m,1H),1.85-1.79(m,4H),1.70-1.5+
1(m,1H),1.38-1.23(m,1H)；LCMS：447(M+H).
[0585] 实施例2-方法B
[0586] (E)-3-(4-((E)-2-(2- 氯 -4- 氟 苯 基 )-1-(4-( 噻 唑 -5- 基 ) 苯 基 )丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸
[0587]
[0588] 步 骤 1：(Z)-4-(2-(4,4,5,5- 四 甲 基 -1,3,2- 二 氧 杂 硼 杂 环 戊烷-2-基)-1-(4-(噻唑-5-基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯甲醛
[0589]
[0590] 5-(4-( 丁-1- 炔 -1- 基 ) 苯 基 ) 噻 唑 ( 中 间 体 4,240mg,1.13mmol) 和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(286mg,1.13mmol)在2-甲基四氢呋喃(5mL)中的混合物以3个真空/N2循环脱气。然后添加
Pt(PPh3)4(14mg,0.011mmol)并且将反应混合物加热至90℃保持2h(或通过LCMS指
示完成)。将反应混合物冷却至室温。添加碘苯甲醛(261mg,1.13mmol)、碳酸铯
(734mg,2.26mmol)、水(0.15mL)、2-甲基四氢呋喃(5mL)和Pd(PPh3)2Cl2(79mg，，0.11mmol)并且所得混合物于室温搅拌过夜(或加热至40℃保持2h)。反应混合物以水稀释并以乙酸乙酯萃取。合并的有机层经盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩得到粗产物。剩余物通过硅胶快速色谱法纯化得到329mg的标题化合物(主要产物)和所需的区位异构体(次要
1
产物)的混合物。主要产物的 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.98(s,1H),9.09(s,1H),8.33(s,1H),7.82(d,2H),7.70(d,2H),7.31(d,2H),7.18(d,2H),2.14(q,2H),1.09(s,12H),1.03(t,3H).
[0591] 步骤2：(E)-4-(2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(4-(噻唑-5-基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯甲醛
[0592]
[0593] 将(Z)-4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(4-(噻唑-5-基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯甲醛(99mg,0.22mmol)、2-氯-4-氟-1-碘苯(114mg,0.44mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(15mg,0.022mmol)和KOH(6M,0.2mL,1.32mmol)在1,4-二噁烷(2.2mL)中的混合物加热至90℃过夜。冷却后，乙酸乙酯和盐水添加至反应混合物，分离该两层。有机层以更多的盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。剩余物通过硅胶快速色谱法纯化得到68mg的标题化合物(主要产物)和不期望的区位异构体(次要产物)
1
的混合物。主要产物的 HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.84(s,1H),9.11(s,1H),8.35(s,1H),7.75(d,2H),7.64(d,2H),7.40-7.33(m,4H),7.17(m,3H),2.45(q,2H),0.93(t,3H).
[0594] 步骤3：(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(4-(噻唑-5-基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸乙基酯
[0595]
[0596] 1,8-二氮杂环十一-7-烯(DBU,33uL,0.22mmol)添加至(E)-4-(2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(4-(噻唑-5-基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯甲醛(68mg,0.16mmol)、2-(二乙氧基膦酰基)乙酸乙基酯(47uL、0.24mmol)和氯化锂(13mg、0.32mmol)在乙腈(3mL)中的溶液并且反应混合物于室温搅拌过夜。反应混合物然后在硅胶上吸收并通过硅胶快速色谱纯化得到67mg的标题化合物(主要产物)和不期望的区位异构体(次要产物)的混合物。
主要的异构体不经纯化用于后续步骤。
[0597] 步骤4：(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(4-(噻唑-5-基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸
[0598]
[0599] 标题化合物如实施例1，步骤3 中所描述的进行合成，使用(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-(4-(噻唑-5-基)苯基)丁-1-烯-1-基)苯
1
基)丙烯酸乙基酯作为原料。H NMR(400MHz、DMSO-d6)：δCO2H质子未观察到，9.10(s,1H),8.35(s,1H),7.74(d,2H),7.44-7.33(m,7H),7.14(m,1H),6.95(d,2H),6.38(d,1H),2.39(q+
,2H),0.91(t,3H)。LCMS：490(M+H).
[0600] 实施例3-方法C
[0601] (E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(2-氯-4-氰基苯基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸
[0602]
[0603] 步 骤1：(E)-4-(2- 环丁 基 -2-(5,5-二 甲 基-1,3,2-二 氧 杂 硼 杂 环 己烷-2-基)-1-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)乙烯基)苯甲醛
[0604]
[0605] 4-(4-(环丁基乙炔基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(中间体25，2.32g，7.58mmol)和5,5,5',5'-四甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷)(1.88g，
8.34mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的混合物以3轮真空/N2循环脱气。然后添加亚乙基双(三苯基膦)铂(170mg、0.23mmol)并且反应混合物加热至90℃保持1h(或直到通过LCMS判断完成)。反应混合物冷却至室温。添加碘苯甲醛(1.75g，7.58mmol)、碳酸铯(4.9g、15.16mmol)、水(0.45mL)、1,4-二噁烷(15mL)和Pd(PPh3)2Cl2(532mg、0.75mmol)并且所得混合物于室温搅拌过夜。反应混合物以水稀释并以乙酸乙酯萃取。合并的有机层经盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩得到粗产物。剩余物通过硅胶快速色谱法纯化得到
1
3g的(主要产物)、不期望的区位异构体(次要产物)和双醛(次要产物)的混合物。H NMR(400MHz、DMSO-d6)的主要区位异构体：δ9.95(s,1H),8.30(s,1H),7.91(s,1H),7.81(d,2H),7.59(d,2H),7.32(d,2H),7.01(d,2H),5.40(d,1H),3.94(m,1H),3.64(m,1H),3.49(s,4H),3.19(m,1H),2.15-1.52(m,12H),0.81(s,6H).
[0606] 步骤2：(Z)-3-氯-4-(1-环丁基-2-(4-甲酰基苯基)-2-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)乙烯基)苯甲腈
[0607]
[0608] 标题化合物如实施例2，步骤2中所描述的进行合成，使用(E)-4-(2-环丁基-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-1-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)乙烯基)苯甲醛和4-溴-3-氯苯甲腈作为原料。1H
NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.81(s,1H),8.35(s,1H),7.96(d,2H),7.75(d,1H),7.67-7.62(m,4H),7.56(d,1H),7.26-7.20(m,4H),5.41(d,1H),3.93(m,1H),3.64(m,1H),3.51(m,1H),2+
.10(m,1H),1.98-1.84(m,4H),1.69-1.52(m,6H),1.41(m,1H)；LCMS：464(M+H-THP).[0609] 步骤3：(E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(2-氯-4-氰基苯
基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸
[0610]
[0611] 标题化合物如实施例2，步骤3中所描述的进行合成，使用(Z)-3-氯-4-(1-环丁基-2-(4-甲酰 基苯基)-2-(4-(1-(四氢 -2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4- 基)苯基)乙烯基)苯甲腈作为原料。接着如实施例1，步骤2中进行THP脱保护，使
用(E)-3-(4-((E)-2-(2- 氯-4- 氰 基 苯 基)-2- 环 丁 基-1-(4-(1-( 四 氢-2H- 吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸乙基酯作为原料。接着
如实施例1，步骤3中进行酯水解，使用(E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯
1
基)-2-(2-氯-4-氰基苯基)-2-环丁基乙烯基)苯基)丙烯酸乙基酯作为原料。H
NMR(400MHz,DMSO-d6)：δNH和CO2H质子未观察到,8.06(s,2H),7.97(s,1H),7.75(d,1H),7.63(d,2H),7.53(d,1H),7.41-7.34(m,3H),7.21(d,2H),7.00(d,2H),6.36(d,1H),3.47(m,+
1H),1.87-1.78(m,3H),1.68-1.56(m,2H),1.43-1.35(m,1H)；LCMS：506(M+H).
[0612] 实施例4-方法D
[0613] (E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-环丁基-1-(4-吗啉代苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸
[0614]
[0615] 步骤1：(E)-3-(4-((Z)-2-环丁基-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-1-(4-吗啉代苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸叔丁基酯
[0616]
[0617] 4-(4-(环 丁 基 乙 炔 基)苯 基)吗 啉(中 间 体15、1.84g、7.63mmol) 和5,5,5',5'-四甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷)(1.89g、8.39mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的混合物以3轮真空/N2循环脱气。然后添加亚乙基双(三苯基膦)铂(228mg、
0.30mmol)并且反应混合物加热至90℃过夜(或直到LCMS表明完成)。反应混合物冷却至室温。添加(E)-3-(4-碘苯基)丙烯酸叔丁基酯(中间体32，2.27g，6.87mmol)、碳酸铯(4.9g，15.26mmol)、水(0.45mL)、1,4-二噁烷(25mL)和Pd(PPh3)2Cl2(535mg，0.76mmol)并且所得混合物于室温搅拌5h(或直到LCMS判断完成)。反应混合物以水稀释并以乙酸乙酯萃取。合并的有机层经盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩得到粗产物。剩余物通过硅胶
1
快速色谱法纯化得到1g的纯的所需区位异构体。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.55(d,2H),7.48(d,1H),7.08(d,2H),6.90(d,2H),6.85(d,2H),6.42(d,1H),3.72(m,4H),3.31(s,4H),3.2(m,1H),3.12(m,4H),2.11(m,2H),1.89(m,2H),1.68(m,2H),1.48(s,9H),0.84(s,6H).[0618] 步骤2：(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-环丁基-1-(4-吗啉代苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸叔丁基酯
[0619]
[0620] (E)-3-(4-((Z)-2-环 丁 基-2-(5,5-二 甲 基-1,3,2- 二 氧 杂 硼 杂 环 己烷-2-基)-1-(4-吗啉代苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸叔丁基酯(754mg，1.64mmol)、1-溴-2-氯-4-甲氧基苯(545mg、2.46mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(115mg、0.16mmol)和KOH(6M、
1.6mL、9.9mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物加热至90℃保持1h。冷却后，将乙酸乙酯和盐水添加至反应混合物并且分离该两层。有机层以更多的盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。剩余物通过硅胶快速色谱法纯化得到520mg的标题化合物，为黄色泡沫。
1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.37-7.33(m,3H),7.11(d,1H),7.04(d,2H),6.95-6.90(m,5H),6.82(m,1H),6.34(d,1H),3.74(m,4H),3.71(s,3H),3.42(m,1H),3.13(m,4H),1.87(m,3H)+
,1.67(m,2H),1.46(m,1H),1.43(s,9H)；LCMS：586(M+H).
[0621] 步骤3：(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-环丁基-1-(4-吗啉代苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸
[0622]
[0623] (E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-环丁基-1-(4-吗啉代苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸叔丁基酯(520mg,0.88mmol)在HCl(4M在1,4-二噁烷中,5mL)中于室温搅拌4h。反应混合物以水稀释并以二氯甲烷萃取。合并的有机层经盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩得到粗产物。剩余物通过反相色谱纯化得到370mg的标题化合物的TFA盐，为黄色泡沫。将该泡沫重溶于HCl(4M在1,4-二噁烷中,1mL)并于室温搅拌15min。1
然后除去溶剂并且剩余物经干燥得到标题化合物的HCl盐，为粉色泡沫。H NMR(400MHz、DMSO-d6)：δ酸性(CO2H和NH)质子未观察到，7.38(d,1H),7.35(d,2H),7.13-7.05(m,5H),
6.94(d,2H),6.92(d,1H),6.82(dd,1H),6.35(d,1H),3.79(m,4H),3.71(s,3H),3.43(m,1H)+
,3.20(m,4H),1.84(m,3H),1.65(m,2H),1.36(m,1H)；LCMS：530(M+H).
[0624] 实施例5-方法E
[0625] (E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氰基苯基)-2-环丁基-1-(4-(噻唑-5-基)苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸
[0626]
[0627] 步骤1：(E)-3-氯-4-(1-环丁基-2-(4-甲酰基苯基)-2-(4-(噻唑-5-基)苯基)乙烯基)苯甲腈
[0628]
[0629] 标题化合物如实施例3，步骤1中所描述的进行合成，使用5-(4-(环丁基乙炔基)苯基)噻唑作为原料。接着如实施例2，步骤2中芳化，使用(Z)-4-(2-环丁基-2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-1-(4-(噻唑-5-基)苯基)乙烯基)苯甲醛和4-溴-3-氯苯甲腈作为原料。LCMS：481(M+H)+.
[0630] 步骤2：(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氰基苯基)-2-环丁基-1-(4-(噻唑-5-基)苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸叔丁基酯
[0631]
[0632] 将1,8-二氮杂双环十一-7-烯(DBU、50uL、0.33mmol)添加至(E)-3-氯-4-(1-环丁基-2-(4-甲酰基苯基)-2-(4-(噻唑-5-基)苯基)乙烯基)苯甲腈(116mg,0.24mmol)、2-(二乙氧基膦酰基)乙酸叔丁基酯(85uL,0.36mmol)和氯化锂(20mg、0.48mmol)在乙腈(3mL)中的溶液并且反应混合物于室温搅拌3h。反应混合物以水稀释并以乙酸乙酯萃取。
合并的有机层经盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩得到粗产物，其不经纯化而使用。
+
LCMS：579(M+H).
[0633] 步骤3：(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氰基苯基)-2-环丁基-1-(4-(噻唑-5-基)苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸
[0634]
[0635] 标题化合物如实施例4，步骤3 中所描述的进行合成，使用(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氰基苯基)-2-环丁基-1-(4-(噻唑-5-基)苯基)乙烯基)
1
苯基)丙烯酸叔丁基酯作为原料。H NMR(400MHz、DMSO-d6)：δCO2H质子未观察到，9.10(s,
1H),8.36(s,1H),8.00(s,1H),7.80-7.73(m,3H),7.55(d,1H),7.42-7.31(m,5H),7.01(d,2+
H),6.38(d,1H),3.46(m,1H),1.86(m,3H),1.72(m,2H),1.41(m,1H).LCMS：523(M+H).[0636] 以下实施例根据方法A-E合成，使用步骤1中合适的炔原料。
[0637]
[0638]
[0639]
[0640]
[0641]
[0642]
[0643]
[0644]
[0645]
[0646] a在合成中没有使用THP保护基团。因此没有进行THP-脱保护步骤。
[0647] b THP保护基团也在叔丁基酯水解步骤中被除去。
[0648] 实施例64
[0649] (E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸
[0650]
[0651] 步骤1：(E)-3-(4-((E)-1-(4-溴苯基)-2-环丁基-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸乙基酯
[0652]
[0653] 标题化合物如实施例1,步骤1中所描述的进行合成，使用1-溴-4-(环丁基乙炔基)苯(中间体33)为原料。
[0654] 步骤2：(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸乙基酯
[0655]
[0656] (E)-3-(4-((E)-1-(4-溴苯基)-2-环丁基-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸乙基 酯 (107mg，0.22mmol)、4-甲 基 哌 啶 (0.1mL，0.89mmol)、Pd2dba3(16mg，0.016mmol)、XPHOS(16mg，0.032mmol)和磷酸钾(375mg，1.76mmol)在1,4-二噁烷(6mL)中的混合物加热至110℃保持3h。冷却至室温后，反应混合物以水稀释并以乙酸乙酯萃取。合并的有机层经盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩得到粗产物。剩余物通过硅胶快速色谱法纯化+
得到87mg的标题化合物，为黄色泡沫。LCMS：506(M+H).
[0657] 步骤3：(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸
[0658]
[0659] 标题化合物如实施例1,步骤3中所描述的进行合成，使用(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸乙基酯作为原料。+
LCMS：478(M+H).
[0660] 实施例65
[0661] (E)-3-(4-((E)-2-环丁基-2-苯基-1-(4-(哌嗪-1-基)苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸
[0662]
[0663] 标题化合物如实施例64、步骤2 中所描述的进行合成，使用(E)-3-(4-((E)-1-(4-溴苯基)-2-环丁基-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸乙基酯和哌
嗪-1-羧酸叔丁基酯作为原料。BOC基团然后以实施例1，步骤2中THP脱保护的相同方法进行脱保护，使用4-(4-((E)-2-环丁基-1-(4-((E)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2-苯基乙烯基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯作为原料。所述乙基酯然后如实施例1，步骤3中进行水解，使用(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-2-苯基-1-(4-(哌嗪-1-基)苯+
基)乙烯基)苯基)丙烯酸乙基酯作为原料。LCMS：465(M+H).
[0664] 实施例66
[0665] (E)-3-(4-((E)-2-环丁基-2-苯基-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸
[0666]
[0667] 步骤1：(E)-4-(1-(4-溴苯基)-2-环丁基-2-苯基乙烯基)苯甲醛
[0668]
[0669] 标题化合物如实施例1,步骤1中所描述的进行合成，使用1-溴-4-(环丁基乙炔基)苯代替4-(4-(环丁基乙炔基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(中间体25)和(4-甲酰基苯基)硼酸代替(E)-(4-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)硼
酸作为原料。
[0670] 步骤2：(Z)-4-(2-环丁基-2-苯基-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)乙烯基)苯甲醛[0671]
[0672] 将(E)-4-(1-(4-溴苯基)-2-环丁基-2-苯基乙烯基)苯甲醛(171mg,0.41mmol)、吡 啶 -4- 基 硼 酸 (100mg,0.82mmol)、Pd(PPh3)4(95mg,0.082mmol) 和 碳 酸 钾(170mg,1.23mmol)在1,4-二噁烷-水(9：1,4mL)中的混合物加热至100℃过夜。冷却至室温后，反应混合物以水稀释并以乙酸乙酯萃取。合并的有机层经盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩得到粗产物。剩余物通过硅胶快速色谱法纯化得到113mg的标题化合物，1
为黄色泡沫。H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.78(s,1H),8.63(d,2H),7.85(d,2H),7.73(d,2H),7.55(d,2H),7.39(d,2H),7.23(m,2H),7.15(m,5H),3.46(m,1H),1.83(m,4H),1.65(m,1+
H),1.39(m,1H)；LCMS：416(M+H).
[0673] 步骤3：(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-2-苯基-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)乙烯基)苯基)丙烯酸
[0674]
[0675] 标题化合物如实施例2，步骤3中描述进行合成，使用(Z)-4-(2-环丁基-2-苯基-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)乙烯基)苯甲醛为原料，接着如实施例1、步骤3中进行酯水解，使用(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-2-苯基-1-(4-(吡啶-4-基)苯基)乙烯基)苯1
基)丙烯酸乙基酯作为原料。H NMR(400MHz、DMSO-d6)：δCO2H质子未观察到，8.81(d,2H),8.11(d,2H),7.97(d,2H),7.44(d,2H),7.38(d,1H),7.30(d,2H),7.24(m,2H),7.18-7.11(m,3H),6.95(d,2H),6.34(d,1H),3.43(m,1H),1.83(m,4H),1.61(m,1H),1.40(m,1H)；LCMS：
+
458(M+H).
[0676] 实施例67
[0677] (E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(4-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸
[0678]
[0679] 步骤1：(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(4-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸乙基酯
[0680]
[0681] (E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-环丁基-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸乙基酯(实施例1,步骤2,246mg,0.52mmol)、碳酸乙烯基酯(229mg,2.6mmol)和碳酸铯(339mg,1.04mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的化合物加热100℃保持2h。冷却至室温后，反应混合物以水稀释并以乙酸乙酯萃取。合并的有机层经盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩得到粗产物。剩余物通过硅胶快速色谱法纯化得到113mg的标题化合+
物，为黄色泡沫。LCMS：519(M+H).
[0682] 步骤2：(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(4-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸
[0683]
[0684] 标题化合物如实施例1，步骤3中所描述的进行合成，使用(E)-乙基3-(4-((E)-2-环丁基-1-(4-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-苯基乙烯基)苯
1
基)丙烯酸酯作为原料。H NMR(400MHz、DMSO-d6)：δCO2H和OH质子未观察到，8.14(s,1H),7.88(s,1H),7.57(d,2H),7.38(d,1H),7.31(d,2H),7.24-7.08(m,7H),6.91(d,2H),6.33(d,1H),4.16(t,2H),3.77(t,2H),3.45(m,1H),1.81(m,4H),1.61(m,1H),1.35(m,1H)；LCMS：
+
491(M+H).以下化合物根据实施例67的方法合成，使用实施例38的乙基酯作为实施例68的原料以及使用实施例37的乙基酯作为实施例69的原料。
[0685]
[0686] 实施例70
[0687] (E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(4-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸
[0688]
[0689] 步骤1：(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(4-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸乙酯
[0690]
[0691] (E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-环丁基-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸乙基酯(实施例1,步骤2,197mg,0.41mmol)、2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐(90mg、0.62mmol)和碳酸铯(401mg,1.23mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物于室温搅拌4h。反应混合物以水稀释并以乙酸乙酯萃取。合并的有机层经盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩得到粗产物。剩余物通过硅胶快速色谱法纯化得到62mg的标题化合+物，为无色泡沫。LCMS：546(M+H)。
[0692] 步骤2：(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(4-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸
[0693]
[0694] 标题化合物如实施例1,步骤3中所描述的进行合成，使用(E)-3-(4-((E)-2-环丁基-1-(4-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-苯基乙烯基)苯基)丙烯酸乙基酯作为原料。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)：δCO2H质子未观察到，8.28(s,1H),8.03(s,1H),7.60(s,2H),7.38(d,1H),7.33-7.00(m,9H),6.91(d,2H),6.34(d,1H),4.56(t,2H),3.61(m,2H),3.43(m,1H),2.82(s,6H),1.82(m,4H),1.60(m,1H),1.37(m,1H)；LCMS：
+
518(M+H).
[0695] 实施例71
[0696] 5-((E)-4-((E)-1-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丁基乙烯基)苯乙烯基)-2H-四唑
[0697]
[0698] 步骤1：(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丁基-1-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)乙烯基)苯基)丙烯腈
[0699]
[0700] 标题化合物如实施例2中所描述的进行合成，在步骤1中使用4-(4-(环丁基乙炔基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(中间体25)。在步骤3中使用(E)-(2-氰+基乙烯基)膦酸二乙基酯代替2-(二乙氧基膦酰基)乙酸乙酯。LCMS：480(M+H-THP).[0701] 步骤2：5-((E)-4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丁基-1-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)乙烯基)苯乙烯基)-2H-四唑
[0702]
[0703] 将(E)-3-(4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丁基-1-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡 唑-4-基)苯 基)乙烯 基)苯基) 丙烯腈 (150mg,0.26mmol)、
TMSN3(0.35mL,2.6mmol)和二丁基锡烷酮(6mg,0.026mmol)在甲苯(2.6mL)中的混合物加热至110℃过夜。反应混合物冷却至室温并且除去溶剂。剩余物吸收在硅胶上并通过硅胶+
快速色谱纯化得到38mg的标题化合物。LCMS：523(M+H-THP).
[0704] 步 骤3：5-((E)-4-((E)-1-(4-(1H-吡 唑-4- 基)苯 基)-2-(2-氯 -4-氟 苯基)-2-环丁基乙烯基)苯乙烯基)-2H-四唑
[0705]
[0706] 标题化合物如实施例 1,步骤 2中所描述的进行合成，使用5-((E)-4-((E)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-环丁基-1-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)乙烯基)苯乙烯基)-2H-四唑作为原料。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：
δNH质子未观察到，8.07(s,2H),7.64(d,2H),7.47(d,1H),7.41(d,2H),7.37-7.32(m,2H),7.22-7.14(m,4H),7.01(d,2H),3.47(m,1H),1.89(m,3H),1.67(m,2H),1.40(m,1H).LCMS：
523(M+H)+.
[0707] 实施例72：3x ERE MCF-7报道子测定
[0708] MCF7细胞保持在补充有10％FCS的RPMI 1640中。转录试验如下进行：将100μL细胞以250,000个细胞/mL的密度接种到96孔细胞培养板中，于补充有10％经炭吸附的血清的RPMI 1640中，并使其附着过夜。使用Lipofectin(Life Technologies)，按照制造商的方案瞬时转染细胞。使用300ng 3X ERE-TK-Luc(报道载体)、50ngCMVpRL(标准化载体)和130ng pCMX(填充DNA)进行三重复的转染。将转染的细胞培养过夜，然后用配体处理。对于ER激动剂试验，连续稀释化合物，并向细胞添加50μL的化合物外加补充有经炭吸附的血清的RPMI 1640。对于ER拮抗剂试验，连续稀释化合物，并向细胞添加50μL的化合物以及补充有经炭吸附的血清的RPMI外加17β-雌二醇。拮抗剂试验中使用的17β-雌二醇终浓度为0.1nM。培养24小时后，移除培养基，在40μL裂解缓冲液(25mM Tris磷酸盐，
2mM CDTA，10％甘油，0.5％Triton X-100，2mM DTT)中裂解细胞。添加40μL萤光素酶缓冲液(20mM三(羟甲基)甲基甘氨酸、0.1mM EDTA、1.07mM(MgCo3)4Mg(OH)2·5H2O、2.67mM MgSO4、33.3mM DTT、270μM辅酶A、470μM萤光素、530μM ATP)后，立即测定萤火虫萤光素酶活性。添加40μL腔肠素(colelenterazine)缓冲液(1.1M NaCl、2.2mM Na2EDTA、0.22M KxPO4(pH 5.1)、0.44mg/mL BSA、1.3mM NaN3、1.43μM腔肠素，最终pH调节至5.0)后，测定海肾萤光素酶。
[0709] 实施例73：乳腺癌细胞存活试验
[0710] 将MCF-7细胞在含有10％FBS和20mM HEPES的RPMI中调节至20,000个细胞/mL的浓度。向384孔板的各孔中添加16微升细胞悬浮液(320个细胞)，并培养细胞过夜，以使细胞附着。次日，将各化合物的十一点连续半对数稀释液以0.3-0.000003μM的终浓度以16μL加至细胞中。5天的化合物暴露后，向细胞添加16μL CellTiter-GLo(Promega，Madison WI)，并确定各孔的相对发光单位(RLU)。利用32μL的加入CellTiter-Glo但不含细胞的培养基获得背景值。如下确定每种样品的存活百分比：(样品RLU-背景RLU/未处理细胞的RLU-背景RLU)x 100＝％存活率。
[0711] 在其它ER+乳腺癌细胞系(包括BT474、CAMA1、MDA-MB-361、ZR-75-1、T47D)中的存活效应可以在类似于实施例73的试验中分析。
[0712] 实施例74：乳腺癌细胞ER-α细胞内Western试验(SP1)
[0713] 将MCF-7细胞在含有10％经炭吸附的FBS和20mM HEPES的RPMI中调节至20,000个细胞/mL的浓度。向聚-D-赖氨酸384孔板的各孔中添加16微升细胞悬浮液(3200个细胞)，并培养细胞过夜，以使细胞附着。次日，将各化合物的十一点连续半对数稀释液以0.3-0.000003μM的终浓度以16μL加至细胞中。在添加化合物后4或24小时，固定细胞(含10％福尔马林的PBS)20分钟。在PBS 0.1％Triton中透化细胞，并用LICOR封闭缓冲液(50μl/孔，90’)封闭。然后各孔在4℃下与在LICOR封闭缓冲液/0.1％吐温-20中
1:100稀释的SP1兔单克隆Ab(Thermo Scientific)培养过夜。用含吐温而不含抗体的封闭缓冲液处理的孔用作背景对照。用0.1％吐温-20/PBS洗涤各孔，然后在用含有0.1％吐TM
温-20和0.01％SDS的LICOR封闭缓冲液中稀释的山羊抗兔IRDye 800CW(LICOR Inc.；
1:1000)和DRAQ5DNA染料(1:2000，对于2mM储备液)中培养60分钟。在0.1％吐温-20/PBS中洗涤(50μl/孔，各5’)细胞。在LICOR Odyssey红外成像系统上对板进行扫描。测量在800nm波道和700nm波道的累积强度，从而分别确定ER和DNA的水平。如下确定ER百分比水平：
[0714] (800nm样品累积强度/700nm样品累积强度)/(800nm未处理细胞的累积强度/700nm未处理细胞的累积强度)x 100＝％ER水平。
[0715] 对另外的ER+乳腺癌细胞系(包括BT474、CAMA1、MDA-MB-361、ZR-75-1、T47D)中ER-α稳态水平的影响可以在类似于实施例74的试验中进行分析。
[0716] 本申请公开的代表性化合物的说明性生物学数据在下面的表格中给出：表17.[0717]
[0718]
[0719]
[0720] A＝单IC50≤100nM；B＝单IC50>100nM；
[0721] +＝单％值<40％；++＝单％值≥40％
[0722] 实施例75：Ishikawa子宫细胞碱性磷酸酶试验
[0723] 在T225中未汇合的Ishikawa细胞在不含雌激素的基础培养基(EFBM)中培养24小时，该EFBM由含有5％经炭萄聚糖处理的FBS和20mM HEPES的DMEM:Ham’s F-1250:50无酚红基础培养基组成。次日，将细胞以2.5x 105个细胞/mL、16μL/孔(4000个细胞/孔)的浓度接种到透明384孔板的EFBM中。在DMSO中进行各化合物的12点半对数稀释，随后在EFBM中稀释。细胞接种后立即加入等体积的在EFBM中的化合物，并培养细胞3天。用5％福尔马林固定细胞，并用PBS漂洗。将碱性磷酸酶底物4-硝基苯基磷酸二钠盐六水合物加至含有2mM MgCl2、1M二乙醇胺的溶液中，并调整至pH 9.0。将底物溶液加至细胞培养物中(16μL/孔)，当用1-30nM浓度范围的17β-雌二醇处理的细胞在405nm波长处的光密度达到1.0-1.2个吸光度单位时，在多孔板分光光度计中测量OD405。仅用DMSO处理的细胞作为背景对照。如下测量减除背景的样品中的活性百分比：％活性＝样品的OD405/17β-雌二醇处理的细胞的OD405最大值x 100。
[0724] 实施例76：卵巢癌细胞存活实验
[0725] 将BG-1细胞在含有10％FBS和20mM HEPES的RPMI中调节至20,000个细胞/mL的浓度。向384孔板的各孔中添加16微升细胞悬浮液(320个细胞)，培养细胞过夜，以使细胞附着。次日，将各化合物的十一点连续半对数稀释液以0.3-0.000003μM的终浓度以16μL加至细胞中。在5天的化合物暴露后，向细胞添加16μL CellTiter-GLo(Promega,Madison WI)，并确定各孔的相对发光单位(RLU)。利用32μL的加入CellTiter-Glo不含细胞的培养基获得背景值。如下确定各样品的存活百分比：(样品RLU-背景RLU/未处理细胞的RLU-背景RLU)x 100＝％存活率。
[0726] 在其它ER+乳腺癌细胞系(包括OVKATE、OVSAHO、A1847、SKOV3、SW626、A2780)中的存活效应可以在类似于实施例76的试验中分析。
[0727] 实施例77：卵巢癌细胞ER-α细胞内Western试验
[0728] 将BG-1细胞在含有10％经炭吸附的FBS和20mM HEPES的RPMI中稀释。向聚-D-赖氨酸384孔板的各孔中添加16微升细胞悬浮液，并培养细胞过夜，以使细胞附着。
次日，将各化合物的十一点连续半对数稀释液以0.3-0.000003μM的终浓度以16μL加至细胞中。在添加化合物后4或24小时，固定细胞(含10％福尔马林的PBS)20分钟。在PBS 0.1％Triton中透化细胞，并用LICOR封闭缓冲液(50μl/孔，90’)封闭。然后各孔在4℃下与在LICOR封闭缓冲液/0.1％吐温-20中1:100稀释的SP1兔单克隆Ab(Thermo Scientific)培养过夜。用含吐温而不含抗体的封闭缓冲液处理的孔用作背景对照。用
0.1％吐温-20/PBS洗涤各孔，然后在用含有0.1％吐温-20和0.01％SDS的LICOR封闭缓TM
冲液中稀释的山羊抗小鼠IRDye 800CW(LICOR Inc.；1:1000)和DRAQ5DNA染料(1:2000，对于2mM储备液)中培养60分钟。在0.1％吐温-20/PBS中洗涤(50μl/孔，各5’)细胞。
在LICOR Odyssey红外成像系统上对板进行扫描。测量在800nm波道和700nm波道的累积强度，以分别确定ER和DNA的水平。如下确定ER百分比水平：
[0729] (800nm样品累积强度/700nm样品累积强度)/(800nm未处理细胞的累积强度/700nm未处理细胞的累积强度)x 100＝％ER水平。
[0730] 对另外的ER+卵巢癌细胞系(包括OVKATE、OVSAHO、A1847、SKOV3、SW626、A2780)中ER-α稳态水平的影响可以在类似于实施例77的试验中进行分析。
[0731] 计划用于测试本申请所述的化合物的其它癌细胞系包括：ER-阳性子宫内膜细胞系(Ishikawa、ECC1、HEC-1、EnCa-101)和ER-阳性宫颈细胞系(Caski、HeLa、SiHa)。
[0732] 实施例78：乳腺癌模型；异种移植实验(MCF-7)
[0733] 将含有0.72mg 17-β雌二醇的时间释放球丸皮下植入到nu/nu小鼠中。MCF-7细7
胞在含有10％FBS的RPMI中于5％CO2、37℃下生长。离心细胞，并以1X10个细胞/mL重悬浮于50％RPMI(不含血清)和50％Matrigel中。在球丸植入后2-3天，将MCF-7细胞
2
皮下注射(100μL/动物)到右胁。每两周监测一次肿瘤体积(长度x宽度 /2)。当肿瘤
3
达到～200mm的平均体积时，将动物随机分组并开始治疗。每天用载体或测试化合物治疗动物，持续4周。在整个研究中每两周监测一次肿瘤体积和体重。在治疗期结束时，采集血浆和肿瘤样品分别进行药代动力学和药效学分析。
[0734] 实施例79：乳腺癌模型；异种移植试验(MCF-7衍生物)
[0735] 通过经口管饲用他莫昔芬(柠檬酸盐)治疗荷有MCF-7肿瘤(平均肿瘤体积为3
200mm)的雌性nu/nu小鼠(带有补充的17-β雌二醇球丸；0.72mg；60天缓释)。每周监
2
测两次肿瘤体积(长度x宽度 /2)和体重。在肿瘤体积保持不变的显著的抗肿瘤反应后，在治疗的大约第100天第一次观察到明显的肿瘤生长。在治疗的第120天，提高他莫昔芬剂量。快速生长的肿瘤被认为是他莫昔芬抗性的，并且选择它体内传代至新的宿主动物。将
3
来自他莫昔芬抗性肿瘤的肿瘤片段(约100mm/动物)皮下植入到雌性nu/nu小鼠(具有
17-β雌二醇球丸(0.72mg；60天缓释))的右胁。将传代的肿瘤保持在恒定他莫昔芬选择
2 3
下，并每周监测一次肿瘤体积(长度x宽度 /2)。当肿瘤体积达到约150-250mm时，将动
3
物随机分入治疗组(平均肿瘤体积为200mm)，并终止他莫昔芬治疗(除了他莫昔芬对照组以外)。每天用载体或测试化合物治疗动物，持续4周。在整个研究中每周监测两次肿瘤体积和体重。在治疗期结束时，采集血浆和肿瘤样品分别进行药代动力学和药效学分析。
[0736] 实施例80：卵巢癌模型；异种移植实验(BG-1)
[0737] 将时间释放球丸(0.72mg 17-β雌二醇/60天)皮下植入雌性nu/nu小鼠中。BG-1细胞在含有10％FBS、10mM丙酮酸钠、10mM非必需氨基酸的DMEM Ham’s F-1250/50中于7
5％CO2、37℃生长。离心细胞，并以5X10个细胞/mL重悬浮于50％RPMI Ham’s F-12(不含血清)和50％Matrigel中。在球丸植入后2-3天，将BG-1细胞皮下注射(100μL/动
3
物)到右胁。每两周监测一次肿瘤体积(长度x宽度2/2)。当肿瘤达到约250mm的平均体积时，将动物随机分组并开始治疗。每天用载体或测试化合物治疗动物，持续4周。在整个研究中每两周监测一次肿瘤体积和体重。在治疗期结束时，采集血浆和肿瘤样品分别进行药代动力学和药效学分析。
[0738] 实施例81：未成熟的子宫湿重-拮抗剂模式
[0739] 治疗雌性未成熟CD-IGS大鼠(到达时年龄为21天)三天。动物每天给药，持续三天。通过管饲经口施用载体或测试化合物，15分钟后口服0.1mg/kg乙炔雌二醇。第四天，给药后24小时，采集血浆进行药代动力学分析。血浆采集后立即处死动物，取出子宫并称重。
[0740] 实施例82：未成熟的子宫湿重-激动剂模式
[0741] 治疗雌性未成熟CD-IGS大鼠(到达时为年龄为21天)三天。动物每天给药，持续三天。通过管饲经口施用载体或测试化合物，15分钟后给予第二口服剂量的载体。第四天，给药后24小时，采集血浆进行药代动力学分析。血浆采集后立即处死动物，取出子宫并称重。
[0742] 实施例83：乳腺癌临床试验
[0743] 乳腺癌在人中的临床实验的非限制性实施例如下所述。
[0744] 目的：本研究的目的为评估本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或其可药用盐作为第一或第二线治疗雌激素受体(ER)阳性转移性乳腺癌的功效，收集关于化合物可能导致的副作用的信息并评价化合物的药代动力学。
[0745] 干预：每天一次或每两天一次向患者给药1-50mg/kg的本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或其可药用盐。
[0746] 结果测量：主要结果测量：肿瘤响应和/或疾病控制。
[0747] 第二结果测量：(a)副作用；(b)药代动力学性质；(c)在设定的时间点具有完全或部分响应或稳定疾病的患者的比例；(d)至进展或全部存活的时间；和(e)预测临床响应的生物标记物。
[0748] 详细描述：将一天一次或一天两次向患者口服给予本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或其可药用盐。在各给药周期之前，将进行体检、血液操作和评估所有副作用。每12周，将以CT扫描或MRI重新评估患者的癌症以确定治疗是否有效。该研究的参与者将持续知道疾病进展或不接受的毒性。
[0749] 资格：18岁以上的女性受试者。
[0750] 包含标准：组织学或细胞学诊断证实侵入性乳腺癌，阶段IV疾病；至少一个由RECIST所定义的可测量的目标损伤，之前没有经过局部治疗；绝经期后状态；ER阳性乳腺癌；HER2-隐形乳腺癌；最多一个在先的针对晚期或转移性疾病的激素治疗；ECOG表现状态0-1；生命预期>12周；足够的肝和骨髓功能：AST<2.5x ULN；Bilirubin<1.5x ULN；ANC>1,500/ul；血小板计数>100,000/ul；正常PT和PTT；从之前的放疗起并且从治疗相关毒性恢复至少2两周。
[0751] 排除标准：HER2-阳性乳腺癌；先前的转移性疾病的化疗方案；具有脑转移历史或存在脑转移；同时发生的在研究的药物治疗；先前的骨髓或干细胞移植；在过去5年内其它恶性病的历史，不包括治愈性治疗的子宫颈癌或非黑色素瘤皮肤癌的原位癌；不受控制的感染；活动性出血或要求输血的流血历史；活动性心脏病；严重的药物或精神疾病。
[0752] 实施例84：子宫内膜癌临床实验
[0753] 子宫内膜癌在人中的临床实验的非限制性实施例如下所述。
[0754] 目的：本研究的目的为评估本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或其可药用盐在治疗晚期或转移性子宫内膜癌中的功效，收集关于化合物可能导致的副作用的信息并评价化合物的药代动力学。
[0755] 干预：每天一次或每两天一次向患者给药1-50mg/kg的本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或其可药用盐。
[0756] 结果测量：主要结果测量：肿瘤响应和/或疾病控制。
[0757] 第二结果测量：(a)副作用；(b)药代动力学性质；(c)在设定的时间点具有完全或部分响应或稳定疾病的患者的比例；(d)至进展或全部存活的时间；和(e)预测临床响应的生物标记物。
[0758] 详细描述：将一天一次或一天两次向患者口服给予本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或其可药用盐。在各给药周期之前，将进行体检、血液操作和评估所有副作用。每12周，将以CT扫描或MRI重新评估患者的癌症以确定治疗是否有效。该研究的参与者将持续知道疾病进展或不接受的毒性。
[0759] 资格：18岁以上的女性受试者。
[0760] 包含标准：组织学或细胞学诊断证实晚期或转移性子宫内膜癌；至少一个由RECIST所定义的可测量的目标损伤，之前没有经过局部治疗；激素手提阳性子宫内膜癌；ECOG表现状态0-1；生命预期>12周；足够的肝和骨髓功能：AST<2.5x ULN；Bilirubin<1.5x ULN；ANC>1,500/ul；血小板计数>100,000/ul；正常PT和PTT；从之前的放疗起并且从治疗相关毒性恢复至少2两周。
[0761] 排除标准：具有脑转移历史或存在脑转移；同时发生的在研究的药物治疗；先前的骨髓或干细胞移植；在过去5年内其它恶性病的历史，不包括治愈性治疗的子宫颈癌或非黑色素瘤皮肤癌的原位癌；不受控制的感染；活动性出血或要求输血的流血历史；活动性心脏病；严重的药物或精神疾病。
[0762] 实施例85：卵巢癌临床研究
[0763] 卵巢癌在人中的临床实验的非限制性实施例如下所述。
[0764] 目的：本研究的目的为评估本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或其可药用盐在治疗晚期卵巢癌中的功效，收集关于化合物可能导致的副作用的信息并评价化合物的药代动力学。
[0765] 干预：每天一次或每两天一次向患者给药1-50mg/kg的本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或其可药用盐。
[0766] 结果测量：主要结果测量：肿瘤响应和/或疾病控制。
[0767] 第二结果测量：(a)副作用；(b)药代动力学性质；(c)在设定的时间点具有完全或部分响应或稳定疾病的患者的比例；(d)至进展或全部存活的时间；和(e)预测临床响应的生物标记物。
[0768] 详细描述：将一天一次或一天两次向患者口服给予本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或其可药用盐。在各给药周期之前，将进行体检、血液操作(包括肿瘤标记物，例如CA-125)和评估所有副作用。每12周，将以CT扫描或MRI重新评估患者的癌症以确定治疗是否有效。该研究的参与者将持续知道疾病进展或不接受的毒性。
[0769] 资格：18岁以上的女性受试者。
[0770] 包含标准：组织学或细胞学诊断证实晚期卵巢癌；至少一个由RECIST所定义的可测量的目标损伤，之前没有经过局部治疗；激素手提阳性子宫内膜癌；ECOG表现状态0-1；生命预期>12周；足够的肝和骨髓功能：AST<2.5x ULN；Bilirubin<1.5x ULN；ANC>1,500/ul；血小板计数>100,000/ul；正常PT和PTT；从之前的放疗起并且从治疗相关毒性恢复至少2两周。
[0771] 排除标准：具有脑转移历史或存在脑转移；同时发生的在研究的药物治疗；先前的骨髓或干细胞移植；在过去5年内其它恶性病的历史，不包括治愈性治疗的子宫颈癌或非黑色素瘤皮肤癌的原位癌；不受控制的感染；活动性出血或要求输血的流血历史；活动性心脏病；严重的药物或精神疾病。
[0772] 实施例86：ER-阳性NSCLC临床实验
[0773] ER-阳性非小细胞肺癌(NSCLC)在人中的临床实验的非限制性实施例如下所述。
[0774] 目的：本研究的目的为评估本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或其可药用盐作为单试剂或组合在治疗晚期或转移性雌激素受体(ER)阳性非小细胞肺癌(NSCLC)中的功效，收集关于化合物作为单试剂或组合可能导致的副作用的信息并评价化合物作为单试剂或组合的药代动力学。
[0775] 干预：每天一次或每两天一次作为单试剂或组合向患者给药1-50mg/kg的本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或其可药用盐。
[0776] 结果测量：主要结果测量：肿瘤响应和/或疾病控制。
[0777] 第二结果测量：(a)副作用；(b)药代动力学性质；(c)在设定的时间点具有完全或部分响应或稳定疾病的患者的比例；(d)至进展或全部存活的时间；和(e)预测临床响应的生物标记物。
[0778] 详细描述：将一天一次或一天两次作为单试剂或组合向患者口服给予本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或其可药用盐。在各给药周期之前，将进行体检、血液操作和评估所有副作用。每12周，将以CT扫描或MRI重新评估患者的癌症以确定治疗是否有效。该研究的参与者将持续知道疾病进展或不接受的毒性。
[0779] 资格：18岁以上的女性或男性受试者。
[0780] 包含标准：组织学或细胞学诊断证实晚期或转移性ER-阳性NSCLC；至少一个由RECIST所定义的可测量的目标损伤，之前没有经过局部治疗；激素手提阳性子宫内膜癌；ECOG表现状态0-1；生命预期>12周；足够的肝和骨髓功能：AST<2.5x ULN；Bilirubin<1.5x ULN；ANC>1,500/ul；血小板计数>100,000/ul；正常PT和PTT；从之前的放疗起并且从治疗相关毒性恢复至少2两周。
[0781] 排除标准：具有脑转移历史或存在脑转移；同时发生的在研究的药物治疗；先前的骨髓或干细胞移植；在过去5年内其它恶性病的历史，不包括治愈性治疗的子宫颈癌或非黑色素瘤皮肤癌的原位癌；不受控制的感染；活动性出血或要求输血的流血历史；活动性心脏病；严重的药物或精神疾病。
[0782] 实施例87：子宫内膜异位临床试验
[0783] 子宫内膜异位在人中的临床实验的非限制性实施例如下所述。
[0784] 目的：本研究的目的为评估本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或其可药用盐作为单试剂或组合在治疗患有症候性/严重子宫内膜异位的患者中的功效，收集关于化合物作为单试剂或组合可能导致的副作用的信息并评价化合物作为单试剂或组合的药代动力学。
[0785] 干预：每天一次或每两天一次作为单试剂或组合向患者给药1-50mg/kg的本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或其可药用盐。
[0786] 结果测量：该研究的结果测量为症状的改善和/或疼痛缓解和子宫内膜组织的收缩。
[0787] 详细描述：将一天一次或一天两次作为单试剂或组合向患者口服给予本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或其可药用盐。在各给药周期之前，将进行体检、血液操作和评估所有副作用。
[0788] 资格：18岁以上的女性受试者。
[0789] 包含标准：诊断为症候性子宫内膜异位；绝经期之前或围绝经期状态；ECOG表现状态0-1；生命预期>12周；足够的肝和骨髓功能：AST<2.5x ULN；Bilirubin<1.5x ULN；ANC>1,500/ul；血小板计数>100,000/ul；正常PT和PTT；从之前的放疗起并且从治疗相关毒性恢复至少2两周。
[0790] 排除标准：孕期或哺乳期；在过去5年内其它恶性病的历史，不包括治愈性治疗的子宫颈癌或非黑色素瘤皮肤癌的原位癌；同时发生的在研究的药物治疗；不受控制的感染；活动性心脏病；严重的药物或精神疾病。
[0791] 实施例88：子宫平滑肌瘤临床实验
[0792] 子宫平滑肌瘤在人中的临床实验的非限制性实施例如下所述。
[0793] 目的：本研究的目的为评估本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或其可药用盐作为单试剂或组合在治疗患有症候性子宫平滑肌瘤的患者中的功效，收集关于化合物作为单试剂或组合可能导致的副作用的信息并评价化合物作为单试剂或组合的药代动力学。
[0794] 干预：每天一次或每两天一次作为单试剂或组合向患者给药1-50mg/kg的本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或其可药用盐。
[0795] 结果测量：该研究的结果测量为症状的改善和/或疼痛缓解和子宫肌瘤的收缩。
[0796] 详细描述：将一天一次或一天两次作为单试剂或组合向患者口服给予本申请描述的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)的化合物，或表1中的化合物)或其可药用盐。在各给药周期之前，将进行体检、血液操作和评估所有副作用。
[0797] 资格：18岁以上的女性受试者。
[0798] 包含标准：诊断为症候性子宫平滑肌瘤；绝经期之前或围绝经期状态；ECOG表现状态0-1；生命预期>12周；足够的肝和骨髓功能：AST<2.5x ULN；Bilirubin<1.5x ULN；ANC>1,500/ul；血小板计数>100,000/ul；正常PT和PTT；从之前的放疗起并且从治疗相关毒性恢复至少2两周。
[0799] 排除标准：孕期或哺乳期；在过去5年内其它恶性病的历史，不包括治愈性治疗的子宫颈癌或非黑色素瘤皮肤癌的原位癌；同时发生的在研究的药物治疗；不受控制的感
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