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3-芳基-5-取代的异喹啉-1-酮化合物和它们的 治疗用途

阅读：915发布：2021-07-03

专利汇可以提供3-芳基-5-取代的异喹啉-1-酮化合物和它们的治疗用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明总体上涉及治疗化合物的领域。更具体地，本发明涉及某些3‑芳基‑5‑取代的‑2H‑异喹啉‑1‑ 酮化合物，其尤其抑制PARP(例如，PARP1、TNKS1、TNKS2等)和/或Wnt 信号传递。本发明还涉及包括这样的化合物的药物组合物，和这样的化合物和组合物在体内外抑制PARP(例如，PARP1、TNKS1、TNKS2等)；抑制Wnt信号传递；治疗通过PARP(例如，PARP1、TNKS1、TNKS2等)抑制改善的病症；治疗通过Wnt信号传递的抑制改善的病症；治疗增殖性疾病如癌症等的用途。，下面是3-芳基-5-取代的异喹啉-1-酮化合物和它们的治疗用途专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种化合物，选自下式的化合物、和其药用盐：
其中：
W是CRW，X是CRX，Y是CRY，和Z是CRZ；或
W是N，X是CRX，Y是CRY，和Z是CRZ；或
W是CRW，X是N，Y是CRY，和Z是CRZ；或
W是CRW，X是N，Y是N，和Z是CRZ；其中：
-RW独立地是-H或-X1；
-RX独立地是-H或-X1；
-RY独立地是-H或-X1；和
-RZ独立地是-H或-X1；
其中：
每个-X1独立地是-F、-Cl、-Br、或-I；
和其中：
-L3P-独立地是单一共价键或-L3PL-；
其中：
-L3PL-独立地是-L3PR1-、-C(＝O)-、-L3PR2-C(＝O)-、-S(＝O)2-或-O-L3PR4-；
其中：
-L3PR1-是-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-或-CH2CH2-；
-L3PR2-是-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-或-CH2CH2-；和
-L3PR4-是-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-或-CH2CH2-；
以及其中：
-R3N独立地是-NRARB或-NRCRD；
其中：
-RA独立地是：
-RA1、-RA3、-RA5、-LA-RA3、或-LA-RA5；
-RA1独立地是直链或支链饱和C1-4烷基；
A3
每个-R 独立地是四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，
和在碳上，利用一个或多个基团-RS2C可选地取代；
和如果存在，在仲氮上利用基团-RSN可选地取代；
每个-RA5是咪唑基，
和在碳上，利用一个或多个基团-RS3C可选地取代；
和如果存在，在仲氮上利用基团-RSN可选地取代；
每个-LA-是-CH2-；
和其中：
每个-RS2C独立地是：
-RTT，
-OH、-ORTT，
-NH2、-NHRTT、-NRTT2，或
＝O；
每个-RS3C独立地是：
TT
-R ；
每个-RSN独立地是：
-RTT，
-LT-OH、-LT-ORTT，
T T TT T TT
-L-NH2、-L-NHR 、-L-NR 2，
-C(＝O)RTT，
-C(＝O)ORTT，或
-S(＝O)2RTT；
其中：
每个-LT-是直链或支链饱和C1-4亚烷基；
每个-RTT独立地是直链或支链饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、饱和C3-6环烷基-甲基、苯基、或苄基；
和其中：
-RB独立地是-Me或环丙基；
和其中：
-NRCRD独立地是-NRC1RD1、-NRC2RD2、-NRC3RD3、-NRC4RD4、或-NRC5RD5；
其中：
-NRC1RD1独立地是：
和在碳上，利用一个或多个基团-RNC可选地取代，和如果存在，在仲氮上，利用基团-RNN可选地取代；
-NRC2RD2独立地是：
和在碳上，利用一个或多个基团-RNC可选地取代，和
在仲氮上，利用基团-RNN可选地取代；
-NRC3RD3独立地是：
和在碳上，利用一个或多个基团-RNC可选地取代，和在仲氮上，利用基团-RNN可选地取代；
-NRC4RD4是：
和在碳上，利用一个或多个基团-RNC可选地取代，和在仲氮上，利用基团-RNN可选地取代；
其中：
每个-RNC独立地是：
-RQQ，
-OH、-ORQQ，
QQ QQ
-NH2、-NHR ,-NR 2，或
＝O；
每个-RNN独立地是：
-RQQ，
Q Q QQ
-L-OH、-L-OR ，
-LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ2，
-C(＝O)RQQ，
-C(＝O)ORQQ，或
QQ
-S(＝O)2R ；
其中：
每个-LQ-是直链或支链饱和C1-4亚烷基；
每个-RQQ独立地是直链或支链饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、饱和C3-6环烷基-甲基、苯基、或苄基；
和其中：
-NRC5RD5独立地是：1H-吲哚-1-基；1H-吡唑-1-基；1H-苯并咪唑-1-基；1H-咪唑-1-基；或
1H-[1,2,4]三唑-1-基；和利用一个或多个基团-RH可选地取代；
其中每个-RH独立地是：
-RHH；
其中：
每个-RHH独立地是直链或支链饱和C1-4烷基；
和其中：
-R5独立地是-R5A、-R5B、-R5C、-R5D、或-R5E；
-R5A独立地是-Me或-Et；
-R5B是环丙基；
-R5C独立地是-F、-Cl、-Br、或-I；
-R5D是-CF3；和
-R5E独立地是-C≡CH、-C≡CH-CH3、-C≡CH-CH2REE、-C≡CH-CH2CH3或-C≡CH-CH2CH2REE；
其中每个-REE独立地选自-OH、-OREEE、-NH2、-NHREEE、和-NREEE2；其中每个-REEE是-Me；
和其中
-R4是-H；
-R6是-H；
-R7独立地是-H或-F；和
8
-R独立地是-H或-F。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
W是CRW，X是CRX，Y是CRY，和Z是CRZ；或者
W是CRW，X是N，Y是CRY，和Z是CRZ。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中：
如果存在，-RW是-H；
如果存在，-RX是-H；
如果存在，-RY是-H；以及
如果存在，-RZ是-H。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，-L3P-是单一共价键。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中，-L3P-是单一共价键。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-L3P-是-L3PR1-；并且
-L3PR1-独立地是-CH2-、-CH(Me)-、或-C(Me)2-。
7.根据权利要求3所述的化合物，其中：
-L3P-是-L3PR1-；并且
-L3PR1-独立地是-CH2-、-CH(Me)-、或-C(Me)2-。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中，-L3P-是-C(＝O)-。
9.根据权利要求3所述的化合物，其中，-L3P-是-C(＝O)-。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-L3P-是-L3PR2-C(＝O)-；并且
3PR2
-L -独立地是-CH2-、-CH(Me)-、或-C(Me)2-。
11.根据权利要求3所述的化合物，其中：
-L3P-是-L3PR2-C(＝O)-；并且
-L3PR2-独立地是-CH2-、-CH(Me)-、或-C(Me)2-。
3N A B
12.根据权利要求1所述的化合物，其中，-R 是-NRR。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R3N是-NRARB；并且
-RA独立地是-RA1、-RA3、或-LA-RA3。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R3N是-NRARB；
-RA独立地是-RA1、-RA3、或-LA-RA3；
-RA1独立地是直链或支链饱和C1-4烷基；并且
-RA3是哌啶基，
和在碳上，利用一个或多个基团-RS2C可选地取代，
SN
和在仲氮上，利用基团-R 可选地取代。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R3N是-NRARB；
-RA独立地是-RA1、-RA3、或-LA-RA3；
A1
-R 独立地是直链或支链饱和C1-4烷基；并且
-RA3是哌啶基，
和在碳上，利用一个或多个基团-RS2C可选地取代，
和在仲氮上，利用基团-RSN可选地取代；
S2C TT TT TT TT
每个-R 独立地是-R 、-OH、-OR 、-NH2、-NHR 、-NR 2、或＝O；
每个-RSN独立地是-RTT、-C(＝O)RTT、或-C(＝O)ORTT；以及
每个-RTT是直链或支链饱和C1-4烷基。
16.根据权利要求3所述的化合物，其中：
-R3N是-NRARB；
-RA独立地是-RA1、-RA3、或-LA-RA3；
-RA1独立地是直链或支链饱和C1-4烷基；并且
-RA3是哌啶基，
和在碳上，利用一个或多个基团-RS2C可选地取代，
和在仲氮上，利用基团-RSN可选地取代；
每个-RS2C独立地是-RTT、-OH、-ORTT、-NH2、-NHRTT、-NRTT2、或＝O；
每个-RSN独立地是-RTT、-C(＝O)RTT、或-C(＝O)ORTT；以及
每个-RTT是直链或支链饱和C1-4烷基。
17.根据权利要求5所述的化合物，其中：
-R3N是-NRARB；
-RA独立地是-RA1、-RA3、或-LA-RA3；
-RA1独立地是直链或支链饱和C1-4烷基；并且
A3
-R 是哌啶基，
和在碳上，利用一个或多个基团-RS2C可选地取代，
和在仲氮上，利用基团-RSN可选地取代；
每个-RS2C独立地是-RTT、-OH、-ORTT、-NH2、-NHRTT、-NRTT2、或＝O；
SN TT TT TT
每个-R 独立地是-R 、-C(＝O)R 、或-C(＝O)OR ；以及
每个-RTT是直链或支链饱和C1-4烷基。
18.根据权利要求7所述的化合物，其中：
-R3N是-NRARB；
-RA独立地是-RA1、-RA3、或-LA-RA3；
-RA1独立地是直链或支链饱和C1-4烷基；并且
-RA3是哌啶基，
和在碳上，利用一个或多个基团-RS2C可选地取代，
和在仲氮上，利用基团-RSN可选地取代；
每个-RS2C独立地是-RTT、-OH、-ORTT、-NH2、-NHRTT、-NRTT2、或＝O；
SN TT TT TT
每个-R 独立地是-R 、-C(＝O)R 、或-C(＝O)OR ；以及
每个-RTT是直链或支链饱和C1-4烷基。
19.根据权利要求9所述的化合物，其中：
-R3N是-NRARB；
A A1 A3 A A3
-R独立地是-R 、-R 、或-L-R ；
-RA1独立地是直链或支链饱和C1-4烷基；并且
-RA3是哌啶基，
和在碳上，利用一个或多个基团-RS2C可选地取代，
SN
和在仲氮上，利用基团-R 可选地取代；
每个-RS2C独立地是-RTT、-OH、-ORTT、-NH2、-NHRTT、-NRTT2、或＝O；
每个-RSN独立地是-RTT、-C(＝O)RTT、或-C(＝O)ORTT；以及
每个-RTT是直链或支链饱和C1-4烷基。
20.根据权利要求11所述的化合物，其中：
-R3N是-NRARB；
-RA独立地是-RA1、-RA3、或-LA-RA3；
-RA1独立地是直链或支链饱和C1-4烷基；并且
-RA3是哌啶基，
和在碳上，利用一个或多个基团-RS2C可选地取代，
和在仲氮上，利用基团-RSN可选地取代；
每个-RS2C独立地是-RTT、-OH、-ORTT、-NH2、-NHRTT、-NRTT2、或＝O；
每个-RSN独立地是-RTT、-C(＝O)RTT、或-C(＝O)ORTT；以及
每个-RTT是直链或支链饱和C1-4烷基。
21.根据权利要求1所述的化合物，其中，-R3N是-NRCRD。
22.根据权利要求1所述的化合物，其中，-R3N是-NRC1RD1。
23.根据权利要求1所述的化合物，其中：
3N C1 D1
-R 是-NR R ；并且
-NRC1RD1独立地选自下列基团，和：
在碳上利用一个或多个基团-RNC可选地取代，和
如果存在，在仲氮上，利用基团-RNN可选地取代：
24.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R3N是-NRC1RD1；
-NRC1RD1独立地选自下列基团，和：
在碳上利用一个或多个基团-RNC可选地取代，和
如果存在，在仲氮上，利用基团-RNN可选地取代：
每个-RNC独立地是：
QQ QQ QQ QQ
-R 、-OH、-OR 、-NH2、-NHR 、-NR 2、或＝O；
每个-RNN独立地是：
-RQQ、-LQ-OH、-LQ-ORQQ、-LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ2、-C(＝O)RQQ、或-C(＝O)ORQQ；以及每个-RQQ独立地是直链或支链饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、或饱和C3-6环烷基-甲基。
25.根据权利要求3所述的化合物，其中：
-R3N是-NRC1RD1；
-NRC1RD1独立地选自下列基团，和：
在碳上利用一个或多个基团-RNC可选地取代，和
如果存在，在仲氮上，利用基团-RNN可选地取代：
NC
每个-R 独立地是：
-RQQ、-OH、-ORQQ、-NH2、-NHRQQ、-NRQQ2、或＝O；
每个-RNN独立地是：
-RQQ、-LQ-OH、-LQ-ORQQ、-LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ2、-C(＝O)RQQ、或-C(＝O)ORQQ；以及每个-RQQ独立地是直链或支链饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、或饱和C3-6环烷基-甲基。
26.根据权利要求5所述的化合物，其中：
-R3N是-NRC1RD1；
-NRC1RD1独立地选自下列基团，和：
在碳上利用一个或多个基团-RNC可选地取代，和
如果存在，在仲氮上，利用基团-RNN可选地取代：
每个-RNC独立地是：
-RQQ、-OH、-ORQQ、-NH2、-NHRQQ、-NRQQ2、或＝O；
每个-RNN独立地是：
-RQQ、-LQ-OH、-LQ-ORQQ、-LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ2、-C(＝O)RQQ、或-C(＝O)ORQQ；以及每个-RQQ独立地是直链或支链饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、或饱和C3-6环烷基-甲基。
27.根据权利要求7所述的化合物，其中：
-R3N是-NRC1RD1；
-NRC1RD1独立地选自下列基团，和：
在碳上利用一个或多个基团-RNC可选地取代，和
如果存在，在仲氮上，利用基团-RNN可选地取代：
每个-RNC独立地是：
-RQQ、-OH、-ORQQ、-NH2、-NHRQQ、-NRQQ2、或＝O；
每个-RNN独立地是：
-RQQ、-LQ-OH、-LQ-ORQQ、-LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ2、-C(＝O)RQQ、或-C(＝O)ORQQ；以及每个-RQQ独立地是直链或支链饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、或饱和C3-6环烷基-甲基。
28.根据权利要求9所述的化合物，其中：
-R3N是-NRC1RD1；
-NRC1RD1独立地选自下列基团，和：
在碳上利用一个或多个基团-RNC可选地取代，和
如果存在，在仲氮上，利用基团-RNN可选地取代：
每个-RNC独立地是：
-RQQ、-OH、-ORQQ、-NH2、-NHRQQ、-NRQQ2、或＝O；
每个-RNN独立地是：
-RQQ、-LQ-OH、-LQ-ORQQ、-LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ2、-C(＝O)RQQ、或-C(＝O)ORQQ；以及每个-RQQ独立地是直链或支链饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、或饱和C3-6环烷基-甲基。
29.根据权利要求11所述的化合物，其中：
-R3N是-NRC1RD1；
-NRC1RD1独立地选自下列基团，和：
在碳上利用一个或多个基团-RNC可选地取代，和
如果存在，在仲氮上，利用基团-RNN可选地取代：
每个-RNC独立地是：
-RQQ、-OH、-ORQQ、-NH2、-NHRQQ、-NRQQ2、或＝O；
每个-RNN独立地是：
-RQQ、-LQ-OH、-LQ-ORQQ、-LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ2、-C(＝O)RQQ、或-C(＝O)ORQQ；以及每个-RQQ独立地是直链或支链饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、或饱和C3-6环烷基-甲基。
30.根据权利要求1所述的化合物，其中，-R3N是-NRC5RD5。
31.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R3N是-NRC5RD5；并且
-NRC5RD5是1H-吡唑-1-基，和利用一个或多个基团-RH可选地取代。
32.根据权利要求2所述的化合物，其中：
3N C5 D5
-R 是-NR R ；并且
-NRC5RD5是1H-吡唑-1-基，和利用一个或多个基团-RHH可选地取代。
33.根据权利要求3所述的化合物，其中：
-R3N是-NRC5RD5；并且
C5 D5 HH
-NR R 是1H-吡唑-1-基，和利用一个或多个基团-R 可选地取代。
34.根据权利要求5所述的化合物，其中：
-R3N是-NRC5RD5；并且
-NRC5RD5是1H-吡唑-1-基，和利用一个或多个基团-RHH可选地取代。
35.根据权利要求7所述的化合物，其中：
-R3N是-NRC5RD5；并且
-NRC5RD5是1H-吡唑-1-基，和利用一个或多个基团-RHH可选地取代。
36.根据权利要求9所述的化合物，其中：
-R3N是-NRC5RD5；并且
-NRC5RD5是1H-吡唑-1-基，和利用一个或多个基团-RHH可选地取代。
37.根据权利要求11所述的化合物，其中：
-R3N是-NRC5RD5；并且
-NRC5RD5是1H-吡唑-1-基，和利用一个或多个基团-RHH可选地取代。
38.根据权利要求1所述的化合物，其中：
-R3N是-NRC5RD5；并且
-NRC5RD5是1H-咪唑-1-基，和利用一个或多个基团-RH可选地取代。
39.根据权利要求2所述的化合物，其中：
-R3N是-NRC5RD5；并且
-NRC5RD5是1H-咪唑-1-基，和利用一个或多个基团-RHH可选地取代。
40.根据权利要求3所述的化合物，其中：
-R3N是-NRC5RD5；并且
-NRC5RD5是1H-咪唑-1-基，和利用一个或多个基团-RHH可选地取代。
41.根据权利要求5所述的化合物，其中：
-R3N是-NRC5RD5；并且
-NRC5RD5是1H-咪唑-1-基，和利用一个或多个基团-RHH可选地取代。
42.根据权利要求7所述的化合物，其中：
3N C5 D5
-R 是-NR R ；并且
-NRC5RD5是1H-咪唑-1-基，和利用一个或多个基团-RHH可选地取代。
43.根据权利要求9所述的化合物，其中：
-R3N是-NRC5RD5；并且
C5 D5 HH
-NR R 是1H-咪唑-1-基，和利用一个或多个基团-R 可选地取代。
44.根据权利要求11所述的化合物，其中：
-R3N是-NRC5RD5；并且
-NRC5RD5是1H-咪唑-1-基，和利用一个或多个基团-RHH可选地取代。
45.根据权利要求1所述的化合物，其中，-R5是-Me。
46.根据权利要求3所述的化合物，其中，-R5是-Me。
47.根据权利要求5所述的化合物，其中，-R5是-Me。
48.根据权利要求7所述的化合物，其中，-R5是-Me。
49.根据权利要求9所述的化合物，其中，-R5是-Me。
50.根据权利要求11所述的化合物，其中，-R5是-Me。
51.根据权利要求15所述的化合物，其中，-R5是-Me。
52.根据权利要求16所述的化合物，其中，-R5是-Me。
53.根据权利要求24所述的化合物，其中，-R5是-Me。
54.根据权利要求25所述的化合物，其中，-R5是-Me。
55.根据权利要求32所述的化合物，其中，-R5是-Me。
56.根据权利要求33所述的化合物，其中，-R5是-Me。
57.根据权利要求39所述的化合物，其中，-R5是-Me。
5
58.根据权利要求40所述的化合物，其中，-R是-Me。
59.根据权利要求1所述的化合物，其中，-R5是-Cl。
60.根据权利要求3所述的化合物，其中，-R5是-Cl。
61.根据权利要求5所述的化合物，其中，-R5是-Cl。
5
62.根据权利要求7所述的化合物，其中，-R是-Cl。
63.根据权利要求9所述的化合物，其中，-R5是-Cl。
64.根据权利要求11所述的化合物，其中，-R5是-Cl。
65.根据权利要求15所述的化合物，其中，-R5是-Cl。
66.根据权利要求16所述的化合物，其中，-R5是-Cl。
67.根据权利要求24所述的化合物，其中，-R5是-Cl。
68.根据权利要求25所述的化合物，其中，-R5是-Cl。
69.根据权利要求32所述的化合物，其中，-R5是-Cl。
70.根据权利要求33所述的化合物，其中，-R5是-Cl。
71.根据权利要求39所述的化合物，其中，-R5是-Cl。
5
72.根据权利要求40所述的化合物，其中，-R是-Cl。
73.根据权利要求1所述的化合物，选自下式的化合物和其药用盐：
74.一种药物组合物，包括根据权利要求1至73中任一项所述的化合物和药用载体或稀释剂。
75.一种制备药物组合物的方法，包括混合根据权利要求1至73中任一项所述的化合物和药用载体或稀释剂的步骤。
76.一种抑制细胞中的TNKS1功能的体外方法，包括使细胞与有效量的根据权利要求1至73中任一项所述的化合物接触。
77.一种抑制细胞中的Wnt 信号传递的体外方法，包括使细胞与有效量的根据权利要求
1至73中任一项所述的化合物接触。
78.根据权利要求1至73中任一项所述的化合物在制备用于治疗由TNKS1抑制改善的人类或动物体病症的药物中的用途。
79.根据权利要求1至73中任一项所述的化合物在制备用于治疗由Wnt信号传递抑制改善的人类或动物体病症的药物中的用途。
80.根据权利要求1至73中任一项所述的化合物在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。
81.根据权利要求1至73中任一项所述的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
82.根据权利要求1至73中任一项所述的化合物在制备用于治疗下列的药物中的用途：
头颈部癌；神经系统癌；肺/纵隔膜癌；乳癌；食道癌；胃癌；肝癌；胆道癌；胰腺癌；小肠癌；大肠癌；妇科癌；泌尿生殖癌；甲状腺癌；肾上腺癌；皮肤癌；骨肉瘤；软组织肉瘤；儿科恶性肿瘤；霍奇金氏疾病；非-霍奇金氏淋巴瘤；骨髓瘤；白血病；或来自未知原发位点的转移。
83.根据权利要求1至73中任一项所述的化合物在制备用于治疗下列的药物中的用途：
神经变性病症；心肌相关的病状；传染性疾病；与巴尔病毒相关的病状；代谢性疾病；或纤维症。
84.根据权利要求1至73中任一项所述的化合物在制备用于治疗下列的药物中的用途：
多发性硬化；与脱髓鞘相关的神经障碍；新生儿缺氧缺血脑病；新生儿脑室周围白质软化病；心肌梗死；心肌损害；与单纯性孢疹病毒相关的病状；糖尿病；或肺部纤维症。
85.根据权利要求1至73中任一项所述的化合物在制备用于治疗下列的药物中的用途：
阿尔茨海默氏疾病；杜普伊特伦皮肤病；牙齿发育不全；眼睛中的血管缺陷；骨质疏松-假神经胶质瘤综合征；渗出性玻璃体视网膜病变；视网膜血管生成；精神分裂症；骨质疏松症；XX性逆转；缪氏导管退化和男性化；SERKAL综合征；无甲症；甲下皮；硬化性骨化病；全身性骨皮质增生病；2型糖尿病；肥胖病；肾病；早期冠心病；骨密度缺陷；无四肢综合征；裂手/裂足症；尾侧重复；Fuhrmann综合征；odonto-onycho-真皮发育不全；骨骼发育不良；局灶性真皮发育不全；或神经管缺陷。

说明书全文

3-芳基-5-取代的异喹啉-1-酮化合物和它们的 治疗用途

技术领域

[0001] 本发明通常涉及治疗化合物的领域。更具体地，本发明涉及某些3-芳基-5-取代的-2H-异喹啉-1-酮化合物，其特别抑制PARP(例如，PARP1、TNKS1、TNKS2等)和/或Wnt 信号
传递(signalling)。本发明还涉及包括这样的化合物的药物组合物，和这样的化合物和组
合物在体内和体外的用途，抑制PARP(例如，PARP1、TNKS1、TNKS2等)；抑制Wnt信号传递；治
疗通过PARP(例如，PARP1、TNKS1、TNKS2等)的抑制改善的病症；治疗通过Wnt信号传递的抑
制改善的病症；治疗增殖性疾病(proliferative condition)如癌症等。

背景技术

[0002] 为了更充分地描述和公开本发明和本发明属于的目前技术水平，本文引用了许多出版物。这些参考的每个全部内容包括在本公开内以供参考，在相同程度上，好像具体且单
独地指出要包括每个参考，以供参考。

[0003] 贯穿该说明书，包含随附的权利要求，除非上下文另外要求，否则词语“包括”和变体如“包含”和“含有”将被理解为暗示包含规定的整数或步骤或整数或步骤的组，但是不排
除任何其他整数或步骤或者整数或步骤的组。

[0004] 应该注意，除非上下文另外明确地指示，如说明书和随附的权利要求中使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包含复数指示物。因而，例如，提及的“药物载体”包含两个或多个这样的载体的混合物等。

[0005] 本文经常将范围描述为从“约”一个具体的值，和/或至“约”另一个具体的值。当表达这样的范围时，另一个实施方式包含从一个具体的值和/或至另一个具体的值。同样地，
当通过使用先行词“约”以近似值表达值时，应该理解，具体的值形成另一个实施方式。

[0006] 本公开包含可能对理解本发明有益的信息。这不是承认本文提供的任何信息是现有技术或与目前要求保护的发明相关，或任何具体或暗含参考的出版物是现有技术。

[0007] 癌症

[0008] 癌症是全世界第二大死亡原因。癌症占全球性死亡率的13％，在低等和中等收入国家中存在超过70％的癌症死亡人数，其中预计癌症的患病率随着来自其他疾病的死亡率
减少而增加。仅在UK，疾病如乳腺癌每年杀死12,000以上的女性。

[0009] 解决该问题的一种方法是确定用于癌症治疗的新目标和根据它们的具体的疾病的分子组成，而不是它们的明显的临床特征，利用这些调整每个病人的治疗。虽然这已经部
分地成功，但仍然存在许多肿瘤类型，对于这些类型，除了外科手术和细胞毒药物治疗之
外，没有靶向治疗和存在很少的治疗选则。

[0010] PARP

[0011] 目前存在显著成果的证据表明，聚ADP核糖聚合酶(PARP)超家族蛋白质如PARP1、PARP2、端锚聚合酶1(也称为TNKS1，PARP5a)和端锚聚合酶2(也称为TNKS2，PARP5B)的抑制
+
可具有临床效用。参见例如，Krishnakumar等人，2010。PARP超家族成员利用β-NAD作为基
质，在蛋白质受体的氨基酸残基上产生ADP-核糖聚合物。结果是可显著地改变蛋白质受体
的性能的引人注目的翻译后修饰。参见，例如，Krishnakumar等人，2010。

[0012] 尽管许多焦点在PARP1上，但是在过去的十年里的研究已经鉴定出多达17种蛋白质的家族，其与PARP1的催化结构域共享同源性。除了PARP类结构域之外，PARP家族成员是
用确定它们的整体生物活性的广泛种类的其他结构和功能结构域(例如，DBD、RNA-结合结
构域、亚细胞定位信号、巨大结构域、BRCT基序、锚蛋白重复序列、锌指)“功能化的”。最近，已经建议把蛋白质的这个家族称为ADP-核糖基转移酶(ART)的统一的命名法承认以下事
实：(1)PARP催化转移酶反应，而不催化模板-依赖的聚合反应；和(2)不是所有的家族成员
都具有PARP活性；某些可能起单(ADP-核糖基)转移酶(mART)的作用。这种新的命名法体现
在将基于它们的催化结构域的PARP家族成员至三个组的最近结构基础的分类：(1)PARP1-
5，其是含有保守的谷氨酸盐的真实的PARP(PARP1中Glu 988)，其限定PARP催化活性；(2)
PARP 6-8、10-12、和14-16，其证实或推测的mART；和(3)PARP 9和13，其缺乏关键的NAD-结
合残基和催化的谷氨酸盐，和可能是无活性的。参考，例如，Krishnakumar等人，2010。

[0013] PARP家族成员位于多个细胞区室，包括细胞核、细胞质、线粒体、和穹状颗粒(vault particles)，尽管很多PARP的亚细胞定位和功能是未知的。已知的PARP家族成员的
功能跨越广泛的细胞过程，包含DNA修复、转录、细胞信号传递、细胞周期调节、和有丝分裂。
这种不同的进程阵列在多种生物学结果中发挥重要的作用，包含分化、发育、应激反应、炎
症、和癌症。参考，例如，Krishnakumar等人，2010。

[0014] 主要的细胞核PARP是PARP1、PARP2(与PARP1最接近的横向同源物(paralog))、PARP3、和端锚聚合酶1和2。PARP1是很好研究的蛋白质且在DNA修复中具有已经确定的作
用。参考，例如，Lord等人，2008。端锚聚合酶1包含四个不同的结构域：N末端HPS结构域
(His、Pro和Ser的均聚物链(homopolymeric stretch))；锚蛋白结构域，含有24ANK重复；
SAM(不育的α模块)结构域；和C末端PARP催化结构域。参考，例如，Hsiao等人，2008。

[0015] 端锚聚合酶1的最佳表征功能在端粒维护中。正常复制基因组DNA的细胞机制不能在端粒上合成DNA，端粒是包覆每个染色体的末端的结构。相反，通过端粒酶执行端粒上的
DNA合成。这种酶复合物由RNA模板和DNA聚合酶催化亚基组成。然而，大多数人类体细胞中
的端粒酶的活性是相对低的，和同样地，逐渐地出现端粒上的DNA的消耗。端粒DNA的这种消
耗是可导致体细胞的复制衰老的一个因素和端粒的这种缩短经常被称为“有丝分裂时钟”，
其预先确定大多数细胞的复制能力。然而，癌细胞中的情况体细胞中的显著不同；高达90％
的所有人类癌细胞具有高水平的端粒酶活性。这种增加的端粒维持水平是使肿瘤细胞能够
避免衰老和持久地复制的一个因素。参考，例如，Harley，2008。

[0016] 通过“蛋白质计数”机制确定端粒DNA的长度，其中一系列端粒-结合蛋白负面地调节端粒酶到端粒的进入。例如，较长的端粒结合更大数目的DNA双链-结合端粒重复结合因
子(TRF1)蛋白。连同TIN-2-TPP1-POT1蛋白复合体，TRF1阻断端粒酶到染色体的末端上的3’
DNA突出物的进入，因而限制端粒的进一步延伸。通过端锚聚合酶1控制这个过程的调节，其
通过聚(ADP-核糖基)作用TRF1促进端粒延伸，造成它从端粒的释放和最终的蛋白酶体破
坏。TRF1的这种释放和降解允许增强水平的端粒酶接近染色体末端和端粒的延伸。参考，例
如，Harley，2008。

[0017] 也在细胞周期的S/G2期中的DNA复制之后，需要端锚聚合酶1，以便在有丝分裂接着发生之前分解姐妹染色单体结合。Hela细胞中的端锚聚合酶1的损耗导致有丝分裂阻滞。
端锚聚合酶1损耗的细胞中的持久稳定的姐妹染色单体结合导致姐妹染色单体稠合。参考，
例如，Hsiao等人，2009。可部分通过蛋白质NuMA的端锚聚合酶1-介导的聚(ADP核糖基)作用
确定端锚聚合酶损耗的细胞中的有丝分裂缺陷，其在纺锤体气孔上的有机微管中发挥重要
的作用。参考，例如，Chang等人，2005。

[0018] 最近的研究也已经表明端锚聚合酶1在致癌Wnt信号传递的控制中的作用，最可能通过涉及Wnt信号传递组件的稳定的机制。参考，例如，Huang等人，2009。在该后来的研究和
随后的研究中(参考，例如，James等人，2012；Bao等人，2012；Casás-Selves等人，2012；
Waaler等人，2012；Riffell等人，2012)，许多研究者已经表明，端锚聚合酶的工具箱，非-药物类小分子抑制剂可抑制致癌Wnt信号传递和可抑制沉溺于Wnt信号传递的肿瘤细胞。

[0019] Wnt信号传递

[0020] Wnt信号传递是将信号从细胞表面结合受体转换为一系列基因转录事件的细胞内蛋白质信号传递网络。在标准Wnt信号传递中，Wnt配体结合至卷曲蛋白家族的细胞表面受
体；卷曲蛋白结合受体激活散乱家族蛋白。反过来，激活的散乱蛋白质抑制包含Axin 1和2、
GSK-3的蛋白、和蛋白APC的蛋白质的复合体的功能。这种Axin/GSK-3/APC复合体通常促进
β-连环蛋白细胞内信号传递分子的溶蛋白降解。当刺激Wnt信号传递和散乱蛋白蛋白质是
活跃的时，抑制“β-连环蛋白破坏复合体”，减少β-连环蛋白降解，和β-连环蛋白能够进入细胞核且与TCF/LEF家族转录因子相互作用。这种后面的行为驱动一系列最终调解Wnt信号传
递的具体的基因表达事件。

[0021] 已经有文件很好的证明了调节异常的Wnt/β-连环蛋白信号传递与癌症的关联。由APC缺少或激活β-连环蛋白突变引起的组成上激活的β-连环蛋白信号传递可导致肿瘤形
成。此外，端锚聚合酶直接地涉及Wnt信号级联放大(signalling cascade)。端锚聚合酶PRA
化Axin1和Axin2和引起它们的降解，驱动β-连环蛋白稳定/核转运和TCF/LEF调节的转录。
参考，例如，Huang等人，2009。当遗传学上或利用小分子抑制端锚聚合酶时，使Axin1和2水
平稳定和增强β-连环蛋白降解，甚至在其中通常构成上提高Wnt信号传递的情况下，如APC
缺乏，最终遏制Wnt信号传递。参考，例如，Huang等人，2009。这些数据表明，为了调节Wnt信号传递，在癌症中，也在其他非癌症中，其中Wnt信号传递异常的病理学中可使用端锚聚合
酶抑制。

[0022] 除了它对Wnt显著的影响之外，最近，也已经证明，通过RNA干扰的端锚聚合酶1的沉默是具有任一乳腺癌敏感性蛋白质，BRCA1和BRCA2缺少的肿瘤细胞中的致死因子，但是
不是野生型细胞中的致死因子。具有癌的BRCA突变载体在它们的正常细胞中仍然保留功能
性的BRCA蛋白质功能，然而在肿瘤细胞中缺少，这表明端锚聚合酶1抑制剂可用于选择性地
靶向BRCA病人的肿瘤细胞。参考，例如，McCabe等人，2009b。结合肿瘤-特异性的遗传缺乏与
药物靶的抑制引起治疗窗口的这种方法是癌症治疗的设计的“合成致死”方法的实例。参
考，例如，Kaelin，2009。可通过端粒损耗(由端锚聚合酶1抑制剂引起)和合谋引起与细胞活
性不一致的DNA损伤的开始的失速的复制叉(由BRCA缺少引起)引起端锚聚合酶1抑制的这
种BRCA选择性影响。可替换地，细胞分裂和由BRCA缺少和端锚聚合酶1抑制引起的姐妹染色
单体分离的协同缺陷也可能是BRCA选择性影响的基础。参考，例如，Daniels，2004。在
McCabe等人，2009a和McCabe等人，2009b中描述在这个背景下的端锚聚合酶1抑制的应用。

[0023] 已经显示，没有BRCA突变的病人的比例具有联想BRCA突变相关癌症的临床特征，肿瘤形态学和肿瘤分子属性，命名为BTCAness的性能。参考，例如，Turner等人，2004。最好
在具有三阴性乳腺肿瘤的许多病人中描述这种BRCAness显型。参考，例如，Turner等人，
2004。已经显示，BRCA1缺少，三-阴性乳腺癌细胞系如HCC1937对端锚聚合酶抑制特别敏感。
参考，McCabe等人，2009a和McCabe等人，2009b。因此，抑制端锚聚合酶1在具有萌芽系BRCA
突变的病人以及它的肿瘤表现BRCAness显型的病人中可能是非常有效的。

[0024] 由端锚聚合酶调节的非肿瘤形成机制

[0025] 除了具有作为癌症治疗的潜能的端锚聚合酶抑制剂之外，许多其他研究表明，端锚聚合酶抑制剂可用于许多其他非癌症相关的病状，通过异常的Wnt信号传递驱动它们中
的大多数，其中，端锚聚合酶活性是速度限制步骤(参考，例如，Riffell等人，2012)。

[0026] 例如：

[0027] 最近的研究表明，端锚聚合酶的抑制可稳定不成熟的少突细胞祖细胞(OLP)中的Axin2水平(参考，例如，Fancy等人，2011)。在Axin2功能对髓鞘再生的正常动力学来说是必
不可少的基础上，显示端锚聚合酶抑制在缺氧和脱髓鞘伤害之后加速OLP髓鞘形成(参考，
例如，Fancy等人，2011)。这个数据表明，小分子端锚聚合酶抑制剂可充当药物试剂，其可帮
助神经病变中的髓鞘再生，如多发性硬化、新生儿缺氧缺血脑病(HIE)、和新生儿脑室周围
白质软化病(PVL)(参考，例如，Fancy等人，2011)。

[0028] 其他研究也表明，端锚聚合酶对单纯性孢疹病毒复制(HSV)来说是重要的。有效的HSV-1复制需要端锚聚合酶PARP活性(参考，例如，Li等人，2011)。对这种假设的进一步的支
撑来自观察，即，HSV在弄空端锚聚合酶1的细胞中不能有效地复制。此外，端锚聚合酶和端
锚聚合酶基质TRF2(端粒重复结合因子2)控制Ebstein-Barr病毒(EBV)DNA的降解(参考，例
如，Deng等人，2002)，表明，端锚聚合酶抑制剂可具有作为抗病毒试剂的效用。

[0029] 另外，已知端锚聚合酶抑制调节葡萄糖摄取(参考，例如，Yeh等人，2007)，表明，小分子端锚聚合酶抑制剂可在新陈代谢疾病如2型糖尿病的治疗中具有效用。在这种情况下，
认为端锚聚合酶抑制通过改变葡萄糖转运体类型(GLUT4)和氨肽酶IRAP(胰岛素-响应的氨
肽酶)的功能和细胞定位调节葡萄糖摄取。

[0030] 另外，已知端锚聚合酶诱导心肌细胞分化(参考，例如，Wang等人，2011)，表明，小分子端锚聚合酶抑制剂在心脏病症的治疗中具有某些能力，如在心脏梗死之后的心脏修
复。

[0031] 另外，已知端锚聚合酶抑制最小化肺部纤维症的病理学影响，和端锚聚合酶抑制剂可改进具有争光霉素诱导的肺部纤维症的老鼠的存活(参考，例如，Distler等人，2012)，
表明，小分子端锚聚合酶抑制剂在肺部病症和纤维症病症的处理中可具有某些有效性，如
肺纤维症、囊肿性纤维症、肝硬化、心内膜心肌纤维症、纵膈纤维症、骨髓纤维症、腹膜后纤
维症、进行性大块纤维症、肾原性系统纤维症、克罗恩氏病、疤痕疙瘩、硬皮病/系统性硬化
和关节纤维症。

[0032] 除了这些病理学之外，Wnt信号传递和它的调节也涉及许多其他致病的条件，这表明小分子端锚聚合酶抑制剂在这些其他Wnt相关的疾病中可具有效用，包含：

[0033] 阿尔茨海默疾病，其中Wnt介质B-连环蛋白活性是异常的(参考，例如，Caricasole等人，2003；Moon等人，2004；Mudher和Lovestone，2002)；

[0034] 杜普伊特伦皮肤疾病，其中Wnt介质B-连环蛋白活性也是异常的(参考，例如，Varallo等人，2003)；

[0035] 牙齿发育不全，其中Wnt介质Axin2活性是异常(参考，例如，Lammi等人，2004)；

[0036] 骨关节炎，其中Wnt介质分泌型卷曲蛋白-相关的蛋白质3(FRP3)活性是异常的(参考，例如，Loughlin等人，2004)；

[0037] 渗出性玻璃体视网膜病变，其中Wnt介质卷曲蛋白家族受体4(FZD4)(参考，例如，Robitaille等人，2002)和诺里丙蛋白质(参考，例如，Xu等人，2004)活性是异常的；

[0038] 精神分裂症，其中Wnt介质糖原合成酶激酶3-β(GSK3b)和无翅类型MMTV整合部位家族成员1(Wnt1)是异常的(参考，例如，Kozlovsky等人，2002；Miyaoka等人，1999)；

[0039] 骨质疏松症，其中Wnt介质低密度脂蛋白受体-相关的蛋白质5(LRP5)活性是异常的(参考，例如，Gong等人，2001)；

[0040] 真皮发育不全，其中Wnt介质豪猪同系物(PORCN)活性是异常的(参考，例如，Grzeschik等人，2007)；

[0041] XX性逆转，其中Wnt介质R-脊椎蛋白1(RSPO1)活性是异常的(参考，例如，Parma等人，2006)；

[0042] 无甲症和甲下皮(hyponychium)，其中Wnt介质R-脊椎蛋白4(RSPO4)活性是异常的(参考例如，Bergmann等人，2006；Blaydon等人，2006)；

[0043] 硬化性骨化病和全身性骨皮质增生病(Van Buchem disease)，其中Wnt介质硬化蛋白(SOST)活性是异常的(参考，例如，Balemans等人，2001；Balemans等人，2002)；

[0044] Fuhrmann综合征，其中Wnt介质无翅-相关的MMTV整合位点7A(Wnt7a)活性是异常的(参考，例如，Woods等人，2006)；

[0045] Odonto-onchyo-真皮发育不全，其中Wnt介质无翅相关的MMTV整合位点10a(Wnt10a)活性是异常的(参考，例如，Adaimy等人，2007)；和

[0046] 早发性肥胖症，其中Wnt介质无翅相关的MMTV整合蛋白位点10b(Wnt10b)活性是异常的(参考，例如，Christodoulides等人，2006)。

[0047] 此外，异常的端粒酶蛋白质成分TERT表达和异常的Wnt信号传递与肾病有关，包含HIV-相关的肾病(参考，例如，Shkreli等人，2011)。考虑到端锚聚合酶抑制剂和Wnt信号传
递和TERT功能的调节之间的强烈的关联，可能的是，小分子端锚聚合酶抑制剂可用于这些
病理学的治疗。

[0048] 发明人鉴定了PARP超家族成员的小分子抑制剂的类别，包含PARP1和端锚聚合酶1，其对条件的治疗是有用的，包含增殖性疾病如癌症。在某些情况下，这些抑制剂能够引起
这些靶标的生物化学抑制，以及引起细胞活性，包含一个或多个或所有的下列：(i)Wnt信号
传递的抑制；(ii)细胞生存/增殖的抑制；(iii)Axin和端锚聚合酶水平的稳定；和(iv)DNA
损伤的标记的形成，如γH2AX焦点。

[0049] 显示已知下列3-芳基-5-取代的-2H-异喹啉-1-酮。

[0050]

[0051]

[0052]

[0053]

[0054]

[0055] 显示了，已知下列3-芳基-5-未取代的-2H-异喹啉-1-酮。

[0056]

[0057]

[0058]

[0059]

[0060]

[0061]

发明内容

[0062] 本发明的一个方面涉及某些如本文描述的3-芳基-5-取代的-2H-异喹啉-1-酮化合物(本文称为IQ化合物)。

[0063] 本发明的另一个方面涉及包括如本文描述的IQ化合物以及药用载体或稀释剂的组合物(例如，药物组合物)。

[0064] 本发明的另一个方面涉及制备组合物(例如，药物组合物)的方法，包括混合本文描述的IQ化合物、和药用载体或稀释剂的步骤。

[0065] 本发明的另一个方面涉及在体外或体内抑制PARP(例如，PARP1、TNKS1、TNKS2等)功能(例如，在细胞中)的方法，包括使细胞与有效量的本文描述的IQ化合物接触。

[0066] 本发明的另一个方面涉及在体外或体内抑制Wnt信号传递(例如，在细胞中)的方法，包括使细胞与有效量的本文描述的IQ化合物接触。

[0067] 本发明的另一个方面涉及治疗的方法，包括给予需要治疗的受试者治疗上有效量的本文描述的IQ化合物，优选地，以药物组合物的形式。

[0068] 本发明的另一个方面涉及本文描述的IQ化合物通过治疗在人类或动物体的治疗的方法的用途。

[0069] 本发明的另一个方面涉及本文描述的IQ化合物在用于治疗的药物的制造中的用途。

[0070] 在一个实施方式中，治疗是增殖性疾病的治疗。

[0071] 在一个实施方式中，治疗是癌症的治疗。

[0072] 在一个实施方式中，治疗是头部癌症；颈癌；神经系统癌；肺癌/纵膈癌；乳癌(乳腺癌)；食道癌；胃癌；肝癌；胆管癌；胰腺癌；小肠癌；大肠癌；妇科癌；泌尿生殖癌；甲状腺癌；
肾上腺癌；皮肤癌；骨肉瘤；软组织肉瘤；儿科恶性肿瘤；霍奇金氏疾病；非-霍奇金氏淋巴
瘤；骨髓瘤；白血病；或来自未知的基本位点的转移的治疗。

[0073] 在一个实施方式中，治疗是神经变性病症，如多发性硬化(MS)；与脱髓鞘相关的神经障碍；新生儿缺氧缺血脑病(HIE)；新生儿脑室周围白质软化病(PVL)；心肌相关的病状，
如心肌梗死；心肌损害(例如，修复心肌损害)；传染性疾病，如与单纯性孢疹病毒(HSV)相关
的病状；与巴尔病毒(EBV)相关的病状；代谢性疾病，如其中葡萄糖摄取机能障碍的代谢性
疾病，如糖尿病，如2型糖尿病；或纤维症(例如，肺部纤维症)的治疗。

[0074] 在一个实施方式中，治疗是神经变性病症，如多发性硬化(MS)；新生儿缺氧缺血脑病(HIE)；新生儿脑室周围白质软化病(PVL)；心肌相关的病状，如心肌梗死；与单纯性孢疹
病毒(HSV)相关的病状；与巴尔病毒(EBV)相关的病状；或代谢性疾病如2型糖尿病的治疗。

[0075] 在一个实施方式中，治疗是阿尔茨海默氏疾病；迟发型阿尔茨海默氏疾病；杜普伊特伦皮肤病；牙齿发育不全；眼睛中的血管缺陷；骨质疏松-假神经胶质瘤综合征(OPPG)；渗
出性玻璃体视网膜病变；家族性渗出性玻璃体视网膜病变；视网膜血管生成；精神分裂症；
骨质疏松症；真皮发育不全；XX性逆转；缪氏导管退化和男性化；SERKAL综合征；无甲症；甲
下皮；硬化性骨化病；全身性骨皮质增生病；Fuhrmann综合征；odonto-onchyo-真皮发育不
全；2型糖尿病；肥胖病；早发型肥胖病；肾病，如HIV-相关的肾病；早期冠心病；骨密度缺陷；
无四肢综合征；裂手/裂足症；尾侧重复(caudal duplication)；Fuhrmann综合征；odonto-
onycho-真皮发育不全；骨骼发育不良；局灶性真皮发育不全；常染色体隐性无甲症；或神经
管缺陷的治疗。

[0076] 在一个实施方式中，治疗是阿尔茨海默氏疾病；杜普伊特伦皮肤病；牙齿发育不全；渗出性玻璃体视网膜病变；精神分裂症；骨质疏松症；真皮发育不全；XX性逆转；无甲症；
甲下皮；硬化性骨化病；全身性骨皮质增生病；Fuhrmann综合征；odonto-onchyo-真皮发育
不全；早发型肥胖病；或肾病，如HIV-相关的肾病的治疗。

[0077] 本发明的另一个方面涉及试剂盒，其包括(a)本文描述的IQ化合物，优选地作为药物组合物且在适当的容器内和/或具有适当的包装提供；和(b)使用说明，例如，关于如何给
予该化合物的书面说明。

[0078] 本发明的另一个方面涉及可通过本文描述的合成方法，或包括本文描述的合成方法的方法获得的IQ化合物。

[0079] 本发明的另一个方面涉及可通过本文描述的合成方法，或包括本文描述的合成方法的方法获得的IQ化合物。

[0080] 本发明的另一个方面涉及本文描述的新的中间体，其适用于本文描述的合成的方法。

[0081] 本发明的另一个方面涉及本文描述的这样的新型中间体在本文描述的合成方法中的用途。

[0082] 本领域的技术人员应该明白，本发明的一个方面的特征和优选的实施方式还将涉及本发明的其他方面。

具体实施方式

[0083] 化合物

[0084] 本发明的一个方面涉及结构上与2H-异喹啉-1-酮相关的某些化合物。

[0085]

[0086] 更具体地，本发明涉及某些如本文定义的3-芳基-5-取代的-2H-异喹啉-1-酮化合物。

[0087] 还更具体地，本发明涉及某些2H-异喹啉-1-酮化合物，其具有：

[0088] (a)在5-位置上的具体取代基(本文以R5表示)；和

[0089] (b)在具有具体对位取代基的3-位置上(本文表示为-L3P-R3N)具有具体的六元碳芳基或杂芳基取代基(本文表示为含有W、X、Y和Z的环)。

[0090] 因而，本发明的一个方面涉及选自下式的化合物的化合物，和药用盐，N-氧化物、水合物、和它的溶剂化物化物，其中-R3N、-L3P-、W、X、Y、Z、-R4、-R5、-R6、-R7、和-R8与本文定义的相同(为了方便，本文统称为“3-芳基-5-取代的-2H-异喹啉-1-酮化合物”或“IQ化合
物”)：

[0091]

[0092] 本发明的一些实施方式包含以下项：

[0093] (1)选自下式的化合物的化合物，和药用盐，N-氧化物、水合物、和它的溶剂化物；

[0094]

[0095] 其中：

[0096] W是CRW，X是CRX，Y是CRY，和Z是CRZ(“苯基”)；或

[0097] W是N，X是CRX，Y是CRY，和Z是CRZ(“吡啶-2-基”)；或

[0098] W是CRW，X是N，Y是CRY，和Z是CRZ(“吡啶-3-基”)；或

[0099] W是N，X是CRX，Y是CRY，和Z是N(“嘧啶-2-基”)；或

[0100] W是CRW，X是N，Y是N，和Z是CRZ(“嘧啶-5-基”)；或

[0101] W是N，X是CRX，Y是N，和Z是CRZ(“吡嗪-2-基”)；或

[0102] W是N，X是N，Y是CRY，和Z是CRZ(“哒嗪-3-基”)；

[0103] 其中：

[0104] -RW独立地是-H或-RWW；

[0105] -RX独立地是-H或-RXX；

[0106] -RY独立地是-H或-RYY；和

[0107] -RZ独立地是-H或-RZZ；

[0108] 其中：

[0109] -RWW独立地是-X1、-R1、-OH、-OR1、-CF3、或-OCF3；

[0110] -RXX独立地是-X1、-R1、-OH、-OR1、-CF3、或-OCF3；

[0111] -RYY独立地是-X1、-R1、-OH、-OR1、-CF3、或-OCF3；和

[0112] -RZZ独立地是-X1、-R1、-OH、-OR1、-CF3、或-OCF3；

[0113] 其中：

[0114] 每个-X1独立地是-F、-Cl、-Br、或-I；和

[0115] 每个-R1独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基；

[0116] 和其中：

[0117] -L3P-独立地是单价键或-L3PL-；

[0118] 其中：

[0119] -L3PL-独立地是-L3PR1-、-C(＝O)-、-L3PR2-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-L3PR3-S(＝O)2-、或-O-L3PR4-；

[0120] 其中：

[0121] 每个-L3PR1-是直链或支链的饱和C1-4亚烷基；

[0122] 每个-L3PR2-是直链或支链的饱和C1-4亚烷基；

[0123] 每个-L3PR3-是直链或支链的饱和C1-4亚烷基；

[0124] 每个-L3PR4-是直链或支链的饱和C1-4亚烷基；

[0125] 和其中：

[0126] -R3N独立地是-NH2、-NHRA、-NRARB、或-NRCRD；

[0127] 其中：

[0128] 每个-RA独立地是：

[0129] -RA1、-RA2、-RA3、-RA4、-RA5、-LA-RA2、-LA-RA3、-LA-RA4、或-LA-RA5；

[0130] 每个-RA1是直链或支链的饱和C1-6烷基，

[0131] 和利用一个或多个基团-RS1可选地取代；

[0132] 每个-RA2是饱和的C3-6环烷基，

[0133] 和利用一个或多个基团-RS2C可选地取代；

[0134] 每个-RA3是非芳族的C3-7杂环基，

[0135] 和在碳上，利用一个或多个基团-RS2C可选地取代；

[0136] 和在仲氮(secondary nitrogen)上，如果存在，利用基团-RSN可选地取代；

[0137] 每个-RA4独立地是苯基或萘基，

[0138] 和利用一个或多个基团-RS3C可选地取代；

[0139] 每个-RA5是C5-10杂芳基，

[0140] 和在碳上，利用一个或多个基团-RS3C可选地取代；

[0141] 和在仲氮上，如果存在，利用基团-RSN可选地取代；

[0142] 每个-LA-是直链或支链饱和C1-4亚烷基；

[0143] 和其中：

[0144] 每个-RS1独立地是：

[0145] -F、-Cl、-Br、-I，

[0146] -OH、-ORTT，

[0147] -OCF3，

[0148] -NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM，

[0149] -C(＝O)OH、-C(＝O)ORTT、-OC(＝O)RTT，

[0150] -C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRTT、-C(＝O)NRTT2、-C(＝O)RTM，

[0151] -NHC(＝O)RTT、-NRTNC(＝O)RTT，

[0152] -NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHRTT、-NHC(＝O)NRTT2、-NHC(＝O)RTM，

[0153] -NRTNC(＝O)NH2、-NRTNC(＝O)NHRTT、-NRTNC(＝O)NRTT2、-NRTNC(＝O)RTM，

[0154] -NHC(＝O)ORTT、-NRTNC(＝O)ORTT，

[0155] -OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHRTT、-OC(＝O)NRTT2、-OC(＝O)RTM，

[0156] -C(＝O)RTT、

[0157] -S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHRTT、-S(＝O)2NRTT2、-S(＝O)2RTM，

[0158] -NHS(＝O)2RTT，-NRTNS(＝O)2RTT，

[0159] -S(＝O)2RTT，

[0160] -CN、-NO2、-SRTT、或＝O；

[0161] 每个-RS2C独立地是：

[0162] -RTT，

[0163] -F、-Cl、-Br、-I，

[0164] -OH、-ORTT，

[0165] -LT-OH、-LT-ORTT，

[0166] -CF3、-OCF3，

[0167] -NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM，

[0168] -LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM，

[0169] -C(＝O)OH、-C(＝O)ORTT、-OC(＝O)RTT，

[0170] -C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRTT、-C(＝O)NRTT2、-C(＝O)RTM，

[0171] -NHC(＝O)RTT、-NRTNC(＝O)RTT，

[0172] -NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHRTT、-NHC(＝O)NRTT2、-NHC(＝O)RTM，

[0173] -NRTNC(＝O)NH2、-NRTNC(＝O)NHRTT、-NRTNC(＝O)NRTT2、-N RTNC(＝O)RTM，

[0174] -NHC(＝O)ORTT、-NRTNC(＝O)ORTT，

[0175] -OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHRTT、-OC(＝O)NRTT2、-OC(＝O)RTM，

[0176] -C(＝O)RTT，

[0177] -S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHRTT、-S(＝O)2NRTT2、-S(＝O)2RTM，

[0178] -NHS(＝O)2RTT、-NRTNS(＝O)2RTT，

[0179] -S(＝O)2RTT，

[0180] -CN、-NO2、-SRTT、或＝O；

[0181] 每个-RS3C独立地是：

[0182] -RTT，

[0183] -F、-Cl、-Br、-I，

[0184] -OH、-ORTT，

[0185] -LT-OH、-LT-ORTT，

[0186] -CF3、-OCF3，

[0187] -NH2、-NHRTT、-NRTT2，-RTM，

[0188] -LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM，

[0189] -C(＝O)OH、-C(＝O)ORTT、-OC(＝O)RTT，

[0190] -C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRTT、-C(＝O)NRTT2、-C(＝O)RTM，

[0191] -NHC(＝O)RTT、-NRTNC(＝O)RTT，

[0192] -NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHRTT、-NHC(＝O)NRTT2、-NHC(＝O)RTM，

[0193] -NRTNC(＝O)NH2、-NRTNC(＝O)NHRTT、-NRTNC(＝O)NRTT2、-NRTNC(＝O)RTM，

[0194] -NHC(＝O)ORTT，-NRTNC(＝O)ORTT，

[0195] -OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHRTT、-OC(＝O)NRTT2、-OC(＝O)RTM，

[0196] -C(＝O)RTT，

[0197] -S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHRTT、-S(＝O)2NRTT2、-S(＝O)2RTM，

[0198] -NHS(＝O)2RTT、-NRTNS(＝O)2RTT，

[0199] -S(＝O)2RTT，

[0200] -CN、-NO2、或-SRTT；

[0201] 和此外，如果存在，两个相邻的-RS3C可一起形成：-O-CH2-O-或-O-CH2CH2-O-；

[0202] 每个-RSN独立地是：

[0203] -RTT，

[0204] -LT-OH、-LT-ORTT，

[0205] -LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM，

[0206] -C(＝O)RTT，

[0207] -C(＝O)ORTT，

[0208] -C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRTT、-C(＝O)NRTT2、-C(＝O)RTM，或

[0209] -S(＝O)2RTT；

[0210] 其中：

[0211] 每个-LT-是直链或支链饱和C1-4亚烷基；

[0212] 每个-RTT独立地是直链或支链饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、饱和C3-6环烷基-甲基、苯基、或苄基；其中利用-OH或-ORTTT可选地取代所述直链或支链饱和C1-4烷基，其中-RTTT是直链或支链饱和C1-4烷基；

[0213] 每个-RTN是直链或支链饱和C1-4烷基；

[0214] 每个-RTM独立地是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚基(azepano)、或二氮杂环庚基(diazepano)，和

[0215] 在碳上，利用选自：-RTMM、-C(＝O)RTMM、-S(＝O)2RTMM、-F、-NH2、-NHRTMM、-NRTMM2、-OH、和-ORTMM的一个或多个基团可选地取代；和

[0216] 如果存在，在仲氮上，利用选自：-RTMM、-C(＝O)RTMM、-C(＝O)ORTMM、和-S(＝O)2RTMM的基团可选地取代；

[0217] 其中，每个-RTMM独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、饱和C3-6环烷基-甲基、苯基、或苄基；

[0218] 和其中：

[0219] -RB独立地是-RB1、-RB2、或-LB-RB2；

[0220] -RB1是直链或支链饱和C1-6烷基，和利用-OH或-ORBB可选地取代，其中-RBB是直链或支链饱和C1-4烷基；

[0221] -RB2是饱和C3-6环烷基；和

[0222] -LB-是直链或支链饱和C1-4亚烷基；

[0223] 和其中：

[0224] -NRCRD独立地是-NRC1RD1、-NRC2RD2、-NRC3RD3、-NRC4RD4、或-NRC5RD5；

[0225] 其中：

[0226] -NRC1RD1是具有4至8个环原子的单环非芳香族杂环基团，其中恰好1个所述环原子是环杂原子，且是N，或恰好2个所述环原子是环杂原子，且两个都是N，或恰好2个所述环原
子是环杂原子，且是N和O，或恰好2个所述环原子是环杂原子，且是N和S，其中所述S可选地
以S(＝O)或S(＝O)2的形式；

[0227] 和其中在碳上，利用一个或多个-RNC可选地取代，和

[0228] 在仲氮上，如果存在，利用基团-RNN可选地取代所述单环非芳香族杂环基团；

[0229] -NRC2RD2是具有7至12个环原子的稠合双环非芳香族杂环基团，其中恰好1个所述环原子是环杂原子，且是N，或恰好2个所述环原子是环杂原子，且两个都是N，或恰好2个所
述环原子是环杂原子，且是N和O，或恰好2个所述环原子是环杂原子，且是N和S，其中所述S
可选地以S(＝O)或S(＝O)2的形式，或恰好3个所述环原子是环杂原子，其中一个是N，和另
外两个中的每个独立地是N、O或S，其中所述S可选地以S(＝O)或S(＝O)2的形式；

[0230] 和其中，在碳上，利用一个或多个-RNC可选地取代，和

[0231] 在仲氮上，如果存在，利用基团-RNN可选地取代所述稠合双环非芳香族杂环基团；

[0232] -NRC3RD3是具有7至11个环原子的桥连非芳香族杂环基团，其中恰好1个所述环原子是环杂原子，且是N，或恰好2个所述环原子是环杂原子，且两个都是N，或恰好2个所述环
原子是环杂原子，且是N和O，或恰好2个所述环原子是环杂原子，且是N和S，其中所述S可选
地以S(＝O)或S(＝O)2的形式，或恰好3个所述环原子是环杂原子，其中一个是N，和另外两
个中的每个独立地是N、O或S，其中所述S可选地以S(＝O)或S(＝O)2的形式；

[0233] 和其中，在碳上，利用一个或多个-RNC可选地取代，和

[0234] 在仲氮上，如果存在，利用基团-RNN可选地取代所述桥连非芳香族杂环基团；

[0235] -NRC4RD4是具有6至12个环原子的螺环非芳香族杂环基团，其中恰好1个所述环原子是环杂原子，且是N，或恰好2个所述环原子是环杂原子，且两个都是N，或恰好2个所述环
原子是环杂原子，且是N和O，或恰好2个所述环原子是环杂原子，且是N和S，或恰好3个所述
环原子是环杂原子，其中一个是N，和另外两个中的每个独立地是N、O或S，其中所述S可选地
以S(＝O)或S(＝O)2的形式；

[0236] 和其中，在碳上，利用一个或多个-RNC可选地取代，和

[0237] 在仲氮上，如果存在，利用基团-RNN可选地取代所述螺环非芳香族杂环基团；

[0238] 其中：

[0239] 每个-RNC独立地是：

[0240] -RQQ，

[0241] -F、-Cl、-Br、-I，

[0242] -OH、-ORQQ，

[0243] -LQ-OH、-LQ-ORQQ，

[0244] -CF3，-OCF3，

[0245] -NH2、-NHRQQ，-NRQQ2、-RQM，

[0246] -LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ2、-LQ-RQM，

[0247] -C(＝O)OH、-C(＝O)ORQQ、-OC(＝O)RQQ，

[0248] -C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRQQ、-C(＝O)NRQQ2、-C(＝O)RQM，

[0249] -NHC(＝O)RQQ、-NRQNC(＝O)RQQ，

[0250] -NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHRQQ、-NHC(＝O)NRQQ2、-NHC(＝O)RQM，

[0251] -NRQNC(＝O)NH2、-NRQNC(＝O)NHRQQ，

[0252] -NRQNC(＝O)NRQQ2、-NRQNC(＝O)RQM，

[0253] -NHC(＝O)ORQQ、-NRQNC(＝O)ORQQ，

[0254] -OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHRQQ、-OC(＝O)NRQQ2、-OC(＝O)RQM，

[0255] -C(＝O)RQQ，

[0256] -S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHRQQ、-S(＝O)2NRQQ2、-S(＝O)2RQM，

[0257] -NHS(＝O)2RQQ、-NRQNS(＝O)2RQQ，

[0258] -S(＝O)2RQQ，

[0259] -CN、-NO2、-SRQQ、或＝O；

[0260] 每个-RNN独立地是：

[0261] -RQQ，

[0262] -LQ-OH、-LQ-ORQQ，

[0263] -LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ2、-LQ-RQM，

[0264] -C(＝O)RQQ，

[0265] -C(＝O)ORQQ，

[0266] -C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRQQ、-C(＝O)NRQQ2、-C(＝O)RQM，或

[0267] -S(＝O)2RQQ；

[0268] 其中：

[0269] 每个-LQ-是直链或支链饱和C1-4亚烷基；

[0270] 每个-RQQ独立地是直链或支链饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、饱和C3-6环烷基-甲基、苯基、或苄基；其中利用-OH或-ORQQQ可选地取代所述直链或支链饱和C1-4烷基，和利用-
RQQQ可选地取代所述苯基和苄基，其中每个-RQQQ是直链或支链饱和C1-4烷基；

[0271] 每个-RQN是直链或支链饱和C1-4烷基；

[0272] 每个-RQM独立地是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚基、或二氮杂环庚基，和

[0273] 在碳上，利用选自：-RQMM、-C(＝O)RQMM、-S(＝O)2RQMM、-F、-NH2、-NHRQMM、-NRQMM2、-OH、和-ORQMM的一个或多个基团可选地取代；和

[0274] 如果存在，在仲氮上，利用选自：-RQMM、-C(＝O)RQMM、-C(＝O)ORQMM、和-S(＝O)2RQMM的基团可选地取代；

[0275] 其中，每个-RQMM独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、饱和C3-6环烷基-甲基、苯基、或苄基；

[0276] 和其中：

[0277] -NRC5RD5独立地是：1H-吡咯-1-基；2H-异吲哚-2-基；1H-吲哚-1-基；1H-吡唑-1-基；1H-苯并咪唑-1-基；1H-咪唑-1-基；2H-吲唑-2-基；1H-吲唑-1-基；4H-[1，2，4]三唑-4-基；1H-[1，2，3]三唑-1-基；1H-[1，2，4]三唑-1-基；1H-苯并三唑-1-基；或1H-四唑-1-基；和利用一个或多个基团-RH可选地取代；

[0278] 其中每个-RH独立地是：

[0279] -RHH，

[0280] -F、-Cl、-Br、-I，

[0281] -OH、-ORHH，

[0282] -LH-OH、-LH-ORHH，

[0283] -CF3、-OCF3，

[0284] -NH2、-NHRHH、-NRHH2、-RHM，

[0285] -LH-NH2、-LH-NHRHH、-LH-NRHH2、-LH-RHM，

[0286] -C(＝O)OH、-C(＝O)ORHH、-OC(＝O)RHH，

[0287] -C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRHH、-C(＝O)NRHH2、-C(＝O)RHM，

[0288] -NHC(＝O)RHH、-NRHNC(＝O)RHH，

[0289] -NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHRHH、-NHC(＝O)NRHH2、-NHC(＝O)RHM，

[0290] -NRHNC(＝O)NH2、-NRHNC(＝O)NHRHH、-NRHNC(＝O)NRHH2、-NRHNC(＝O)RHM，

[0291] -NHC(＝O)ORHH，-NRHNC(＝O)ORHH，

[0292] -OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHRHH、-OC(＝O)NRHH2、-OC(＝O)RHM，

[0293] -C(＝O)RHH，

[0294] -S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHRHH、-S(＝O)2NRHH2、-S(＝O)2RHM、

[0295] -NHS(＝O)2RHH、-NRHNS(＝O)2RHH，

[0296] -S(＝O)2RHH，

[0297] -CN、-NO2、或-SRHH；

[0298] 其中：

[0299] 每个-LH-是直链或支链饱和C1-4亚烷基；

[0300] 每个-RHH独立地是直链或支链饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、饱和C3-6环烷基-甲基、苯基、或苄基；其中利用-OH或-ORHHH可选地取代所述直链或支链饱和C1-4烷基，其中-RHHH是直链或支链饱和C1-4烷基；

[0301] 每个-RHN是直链或支链饱和C1-4烷基；

[0302] 每个-RHM独立地是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚基、或二氮杂环庚基，和

[0303] 在碳上，利用选自：-RHMM、-C(＝O)RHMM、-S(＝O)2RHMM、-F、-NH2、-NHRHMM、-NRHMM2、-OH、和-ORHMM的一个或多个基团可选地取代；和

[0304] 如果存在，在仲氮上，利用选自：-RHMM、-C(＝O)RHMM、-C(＝O)ORHMM、和-S(＝O)2RHMM的基团可选地取代；

[0305] 其中，每个-RHMM独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、饱和C3-6环烷基-甲基、苯基、或苄基；

[0306] 和其中：

[0307] -R5独立地是-R5A、-R5B、-R5C、-R5D、或-R5E；

[0308] -R5A是直链或支链饱和C1-4烷基；

[0309] -R5B是饱和C3-6环烷基；

[0310] -R5C独立地是-F、-Cl、-Br、或-I；

[0311] -R5D是-CF3；和

[0312] -R5E独立地是-C≡CH或利用一个或多个-REE可选地取代的C3-6炔基；其中每个-REEEEE EEE EEE EEE
独立地选自-OH、-OR 、-NH2、-NHR 、和-NR 2；其中每个-R 是直链或支链饱和C1-4烷基；

[0313] 和其中

[0314] -R4是-H；

[0315] -R6独立地是-H或-F；和

[0316] -R7独立地是-H或-F；和

[0317] -R8独立地是-H或-F。

[0318] 为了避免疑问，并不旨在-R3N、-L3P、W、X、Y、Z、-R4、-R5、-R6、-R7、和-R8中的任何两个或更多个一起形成稠合到它们连接的环的环。例如，并不旨在-R4和-R5一起形成稠合到它们连接的环的环。同样地，并不旨在-R4和Z一起形成稠合到它们连接的环的环。同样地，并旨
在-R4和W一起形成稠合到它们连接的环的环。

[0319] 为了避免疑问，短语“碳上的取代基”旨在指的是连接到碳环原子上的取代基。同样地，短语“仲氮上的取代基”旨在指的是连接到氮环原子上的取代基，在缺少取代基的情
况下，其将是仲氮环原子(也就是，-NH-)。因此，吡啶基可仅具有“碳上的取代基”，然而，1H-吡咯可具有“碳上的取代基”和“仲氮上的取代基”，如下面阐明的。

[0320]

[0321]

[0322] 同样地，哌啶基可仅具有“碳上的取代基”，然而，哌嗪基(piperizino)可具有“碳上的取代基”和“仲氮上的取代基”，如下面阐明的。

[0323]

[0324] 基团W、X、Y、和Z

[0325] (2)根据(1)的化合物，其中：

[0326] W是CRW，X是CRX，Y是CRY，和Z是CRZ(“苯基”)；或

[0327] W是N，X是CRX，Y是CRY，和Z是CRZ(“吡啶-2-基”)；或

[0328] W是CRW，X是N，Y是CRY，和Z是CRZ(“吡啶-3-基”)；或

[0329] W是N，X是CRX，Y是CRY，和Z是N(“嘧啶-2-基”)；或

[0330] W是CRW，X是N，Y是N，和Z是CRZ(“嘧啶-5-基”)。

[0331] (3)根据任何(1)的化合物，其中：

[0332] W是CRW，X是CRX，Y是CRY，和Z是CRZ(“苯基”)；或

[0333] W是CRW，X是N，Y是CRY，和Z是CRZ(“吡啶-3-基”)；

[0334] W是CRW，X是N，Y是N，和Z是CRZ(“嘧啶-5-基”)。

[0335] (4)根据(1)的化合物，其中：

[0336] W是CRW，X是CRX，Y是CRY，和Z是CRZ(“苯基”)。

[0337] (5)根据(1)的化合物，其中：

[0338] W是CRW，X是N，Y是CRY，和Z是CRZ(“吡啶-3-基”)。

[0339] (6)根据(1)的化合物，其中：

[0340] W是CRW，X是N，Y是N，和Z是CRZ(“嘧啶-5-基”)。

[0341] 基团-RW

[0342] (7)根据(1)至(6)的任何一个的化合物，其中如果存在，-RW是-H。

[0343] (8)根据(1)至(6)的任何一个的化合物，其中如果存在，-RW是-RWW。

[0344] 基团-RX

[0345] (9)根据(1)至(8)的任何一个的化合物，其中如果存在，-RX是-H。

[0346] (10)根据(1)至(8)的任何一个的化合物，其中如果存在，-RX是-RXX。

[0347] 基团-RY

[0348] (11)根据(1)至(10)的任何一个的化合物，其中如果存在，-RY是-H。

[0349] (12)根据(1)至(10)的任何一个的化合物，其中如果存在，-RY是-RYY。

[0350] 基团-RZ

[0351] (13)根据(1)至(12)的任何一个的化合物，其中如果存在，-RZ是-H。

[0352] (14)根据(1)至(12)的任何一个的化合物，其中如果存在，-RZ是-RZZ。

[0353] 基团-RWW

[0354] (15)根据(1)至(14)的任何一个的化合物，其中如果存在，-RWW独立地是-X1、-R1、或-CF3。

[0355] (16)根据(1)至(14)的任何一个的化合物，其中如果存在，-RWW独立地是-X1或-R1。

[0356] (17)根据(1)至(14)的任何一个的化合物，其中如果存在，-RWW独立地是-X1。

[0357] (18)根据(1)至(14)的任何一个的化合物，其中如果存在，-RWW独立地是-R1。

[0358] 基团-RXX

[0359] (19)根据(1)至(18)的任何一个的化合物，其中如果存在，-RXX独立地是-X1、-R1、或-CF3。

[0360] (20)根据(1)至(18)的任何一个的化合物，其中如果存在，-RXX独立地是-X1或-R1。

[0361] (21)根据(1)至(18)的任何一个的化合物，其中如果存在，-RXX独立地是-X1。

[0362] (22)根据(1)至(18)的任何一个的化合物，其中如果存在，-RXX独立地是-R1。

[0363] 基团-RYY

[0364] (23)根据(1)至(22)的任何一个的化合物，其中如果存在，-RYY独立地是-X1、-R1、或-CF3。

[0365] (24)根据(1)至(22)的任何一个的化合物，其中如果存在，-RYY独立地是-X1或-R1。

[0366] (25)根据(1)至(22)的任何一个的化合物，其中如果存在，-RYY独立地是-X1。

[0367] (26)根据(1)至(22)的任何一个的化合物，其中如果存在，-RYY独立地是-R1。

[0368] 基团-RZZ

[0369] (27)根据(1)至(26)的任何一个的化合物，其中如果存在，-RZZ独立地是-X1、-R1、或-CF3。

[0370] (28)根据(1)至(26)的任何一个的化合物，其中如果存在，-RZZ独立地是-X1或-R1。

[0371] (29)根据(1)至(26)的任何一个的化合物，其中如果存在，-RZZ独立地是-X1。

[0372] (30)根据(1)至(26)的任何一个的化合物，其中如果存在，-RZZ独立地是-R1。

[0373] 基团-X1

[0374] (31)根据(1)至(30)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-X1独立地是-F、-Cl、或-Br。

[0375] (32)根据(1)至(30)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-X1独立地是-F或-Cl。

[0376] (33)根据(1)至(30)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-X1是-F。

[0377] (34)根据(1)至(30)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-X1是-Cl。

[0378] (35)根据(1)至(30)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-X1是-Br。

[0379] (36)根据(1)至(30)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-X1是-I。

[0380] 基团-R1

[0381] (37)根据(1)至(36)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-R1独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu。

[0382] (38)根据(1)至(36)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-R1独立地是-Me、-Et、-nPr、或-iPr。

[0383] (39)根据(1)至(36)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-R1独立地是-Me、或-Et。

[0384] (40)根据(1)至(36)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-R1是-Me。

[0385] 基团-L3P-

[0386] (41)根据(1)至(40)的任何一个的化合物，其中-L3P-是单一共价键。

[0387] (42)根据(1)至(40)的任何一个的化合物，其中-L3P-是-L3PL-。

[0388] 基团-L3PL-

[0389] (43)根据(1)至(42)的任何一个的化合物，其中如果存在，-L3PL-独立地是-L3PR1-、-C(＝O)-、-L3PR2-C(＝O)-、-O-L3PR4-、或-S(＝O)2-。

[0390] (44)根据(1)至(42)的任何一个的化合物，其中如果存在，-L3PL-独立地是-L3PR1-、-C(＝O)-、-O-L3PR4-、或-S(＝O)2-。

[0391] (45)根据(1)至(42)的任何一个的化合物，其中如果存在，-L3PL-是-L3PR1-。

[0392] (46)根据(1)至(42)的任何一个的化合物，其中如果存在，-L3PL-是-C(＝O)-。

[0393] (47)根据(1)至(42)的任何一个的化合物，其中如果存在，-L3PL-是-L3PR2-C(＝O)-。

[0394] (48)根据(1)至(42)的任何一个的化合物，其中如果存在，-L3PL-是-S(＝O)2-。

[0395] (49)根据(1)至(42)的任何一个的化合物，其中如果存在，-L3PL-是-L3PR3-S(＝O)2-。

[0396] (50)根据(1)至(42)的任何一个的化合物，其中如果存在，-L3PL-是-O-L3PR4-。

[0397] 基团-L3PR1-

[0398] (51)根据(1)至(50)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-L3PR1-独立地是-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH(Me)-、-C(Me)2CH2-、-CH2C
(Me)2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0399] (52)根据(1)至(50)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-L3PR1-独立地是-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(Et)-、或-CH2CH2-。

[0400] (53)根据(1)至(50)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-L3PR1-独立地是-CH2-、-CH(Me)-、或-C(Me)2-。

[0401] (54)根据(1)至(50)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-L3PR1-独立地是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0402] (55)根据(1)至(50)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-L3PR1-独立地是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0403] (56)根据(1)至(50)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-L3PR1-独立地是-CH2-、或-CH2CH2-。

[0404] (57)根据(1)至(50)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-L3PR1-是-CH2-。

[0405] (58)根据(1)至(50)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-L3PR1-独立地是-CH(Me)-。

[0406] (59)根据(1)至(50)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-L3PR1-独立地是-C(Me)2-。

[0407] (60)根据(1)至(50)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-L3PR1-是-CH2CH2-。

[0408] 基团-L3PR2-

[0409] (61)根据(1)至(60)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-L3PR2-独立地是-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH(Me)-、-C(Me)2CH2-、-CH2C
(Me)2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0410] (62)根据(1)至(60)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-L3PR2-独立地是-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(Et)-、或-CH2CH2-。

[0411] (63)根据(1)至(60)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-L3PR2-独立地是-CH2-、-CH(Me)-、或-C(Me)2-。

[0412] (64)根据(1)至(60)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-L3PR2-独立地是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0413] (65)根据(1)至(60)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-L3PR2-独立地是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0414] (66)根据(1)至(60)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-L3PR2-独立地是-CH2-或-CH2CH2-。

[0415] (67)根据(1)至(60)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-L3PR2-是-CH2-。

[0416] (68)根据(1)至(60)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-L3PR2-独立地是-CH(Me)-。

[0417] (69)根据(1)至(60)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-L3PR2-独立地是-C(Me)2-。

[0418] (70)根据(1)至(60)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-L3PR2-是-CH2CH2-。

[0419] 基团-L3PR3-

[0420] (71)根据(1)至(70)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-L3PR3-独立地是-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH(Me)-、-C(Me)2CH2-、-CH2C
(Me)2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0421] (72)根据(1)至(70)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-L3PR3-独立地是-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(Et)-、或-CH2CH2-。

[0422] (73)根据(1)至(70)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-L3PR3-独立地是-CH2-、-CH(Me)-、或-C(Me)2-。

[0423] (74)根据(1)至(70)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-L3PR3-独立地是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0424] (75)根据(1)至(70)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-L3PR3-独立地是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0425] (76)根据(1)至(70)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-L3PR3-独立地是-CH2-或-CH2CH2-。

[0426] (77)根据(1)至(70)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-L3PR3-是-CH2-。

[0427] (78)根据(1)至(70)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-L3PR3-是-CH2CH2-。

[0428] 基团-L3PR4-

[0429] (79)根据(1)至(78)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-L3PR4-独立地是-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH(Me)-、-C(Me)2CH2-、-CH2C
(Me)2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0430] (80)根据(1)至(78)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-L3PR4-独立地是-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(Et)-、或-CH2CH2-。

[0431] (81)根据(1)至(78)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-L3PR4-独立地是-CH2-、-CH(Me)-、或-C(Me)2-。

[0432] (82)根据(1)至(78)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-L3PR4-独立地是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0433] (83)根据(1)至(78)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-L3PR4-独立地是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0434] (84)根据(1)至(78)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-L3PR4-独立地是-CH2-或-CH2CH2-。

[0435] (85)根据(1)至(78)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-L3PR4-是-CH2-。

[0436] (86)根据(1)至(78)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-L3PR4-是-CH2CH2-。

[0437] 基团-R3N

[0438] (87)根据(1)至(86)的任何一个的化合物，其中-R3N独立地是-NHRA、-NRARB、或-C D
NRR。

[0439] (88)根据(1)至(86)的任何一个的化合物，其中-R3N独立地是-NRARB或-NRCRD。

[0440] (89)根据(1)至(86)的任何一个的化合物，其中-R3N是-NH2。

[0441] (90)根据(1)至(86)的任何一个的化合物，其中-R3N是-NHRA。

[0442] (91)根据(1)至(86)的任何一个的化合物，其中-R3N是-NRARB。

[0443] (92)根据(1)至(86)的任何一个的化合物，其中-R3N是-NRCRD。

[0444] 基团-RA

[0445] (93)根据(1)至(92)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RA独立地是-RA1、-RA2、-RA3、-LA-RA2、或-LA-RA3。

[0446] (94)根据(1)至(92)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RA独立地是-RA1、-RA3、或-LA-RA3。

[0447] (95)根据(1)至(92)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RA是-RA1。

[0448] (96)根据(1)至(92)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RA是-RA2。

[0449] (97)根据(1)至(92)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RA是-RA3。

[0450] (98)根据(1)至(92)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RA是-RA4。

[0451] (99)根据(1)至(92)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RA是-RA5。

[0452] (100)根据(1)至(92)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RA是-LA-RA2。

[0453] (101)根据(1)至(92)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RA是-LA-RA3。

[0454] (102)根据(1)至(92)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RA是-LA-RA4。

[0455] (103)根据(1)至(92)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RA是-LA-RA5。

[0456] 基团-RA1

[0457] (104)根据(1)至(103)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RA1独立地是直S1
链或支链饱和C1-4烷基，和利用一个或多个-R 可选地取代。

[0458] (105)根据(1)至(103)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RA1独立地是直链或支链饱和C1-4烷基，和利用一个或多个选自：-OH、-ORTT、-NH2、-NHRTT、和-NRTT2的基团可选地取代。

[0459] (106)根据(1)至(xx)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RA1独立地是直链或支链饱和C1-4烷基，和利用一个或多个选自：-OH和-ORTT的基团可选地取代。

[0460] (107)根据(1)至(103)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RA1独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu，和利用一个或多个基团-RS1可选地取代。

[0461] (108)根据(1)至(103)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RA1独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu，和利用一个或多个选自：-OH、-ORTT、-NH2、-NHRTT、和-NRTT2的基团可选地取代。

[0462] (109)根据(1)至(103)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RA1独立地是-Me、-Et、-nPr、或-iPr，和可选地，利用一个或多个基团-RS1取代。

[0463] (110)根据(1)至(103)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RA1独立地是-Me、-Et、-nPr、或-iPr，和利用一个或多个选自：-OH、-ORTT、-NH2、-NHRTT、和-NRTT2的基团可选地取代。

[0464] (111)根据(1)至(103)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RA1独立地是-MeS1
或-Et，和利用一个或多个基团-R 可选地取代。

[0465] (112)根据(1)至(103)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RA1独立地是直链或支链饱和C1-4烷基。

[0466] (113)根据(1)至(103)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RA1独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu。

[0467] (114)根据(1)至(103)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RA1独立地是-Me、-Et、-nPr、或-iPr。

[0468] (115)根据(1)至(103)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RA1独立地是-Me或-Et。

[0469] (116)根据(1)至(103)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RA1是-Me。

[0470] 基团-RA2

[0471] (117)根据(1)至(116)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RA2独立地是环丙基、环丁基、环戊基、或环己基，和利用一个或多个基团-RS2C可选地取代。

[0472] (118)根据(1)至(116)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RA2独立地是环S2C
丙基、环丁基、或环戊基，和利用一个或多个基团-R 可选地取代。

[0473] (119)根据(1)至(116)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RA2独立地是环丙基或环丁基，和利用一个或多个基团-RS2C可选地取代。

[0474] 基团-RA3

[0475] (120)根据(1)至(119)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RA3独立地是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基、或二氮杂环庚烷基，

[0476] 和在碳上，利用一个或多个基团-RS2C可选地取代，

[0477] 和如果存在，在仲氮上，利用基团-RSN可选地取代。

[0478] (121)根据(1)至(119)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RA3独立地是四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基，

[0479] 和在碳上，利用一个或多个基团-RS2C可选地取代，

[0480] 和如果存在，在仲氮上，利用基团-RSN可选地取代。

[0481] (122)根据(1)至(119)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RA3独立地是四氢吡喃基或哌啶基，

[0482] 和在碳上，利用一个或多个基团-RS2C可选地取代，

[0483] 和如果存在，在仲氮上，利用基团-RSN可选地取代。

[0484] (123)根据(1)至(119)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RA3是四氢吡喃基，和在碳上，利用一个或多个基团-RS2C可选地取代。

[0485] (124)根据(1)至(119)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RA3是哌啶基，

[0486] 和在碳上，利用一个或多个基团-RS2C可选地取代，

[0487] 和如果存在，在仲氮上，利用基团-RSN可选地取代。

[0488] (125)根据(1)至(119)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RA3是吡咯烷基，

[0489] 和在碳上，利用一个或多个基团-RS2C可选地取代，

[0490] 和在仲氮上，利用基团-RSN可选地取代。

[0491] (126)根据(1)至(119)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RA3是氮杂环丁烷基，

[0492] 和在碳上，利用一个或多个基团-RS2C可选地取代，

[0493] 和在仲氮上，利用基团-RSN可选地取代。

[0494] 基团-RA4

[0495] (127)根据(1)至(126)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RA4是苯基，和利用一个或多个基团-RS3C可选地取代。

[0496] (128)根据(1)至(126)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RA4是萘基，和利用一个或多个基团-RS3C可选地取代。

[0497] 基团-RA5

[0498] (129)根据(1)至(128)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RA5独立地是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、或酞嗪基，

[0499] 和在碳上，利用一个或多个基团-RS3C可选地取代，

[0500] 和如果存在，在仲氮上，利用基团-RSN可选地取代。

[0501] (130)根据(1)至(128)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RA5独立地是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基，

[0502] 和在碳上，利用一个或多个基团-RS3C可选地取代，

[0503] 和如果存在，在仲氮上，利用基团-RSN可选地取代。

[0504] (131)根据(1)至(128)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RA5独立地是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、或异噻唑基，

[0505] 和在碳上，利用一个或多个基团-RS3C可选地取代，

[0506] 和如果存在，在仲氮上，利用基团-RSN可选地取代。

[0507] (132)根据(1)至(128)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RA5是咪唑基，

[0508] 和在碳上，利用一个或多个基团-RS3C可选地取代，

[0509] 和在仲氮上，利用基团-RSN可选地取代。

[0510] (133)根据(1)至(128)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RA5独立地是吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、或吡嗪基，

[0511] 和在碳上，利用一个或多个基团-RS3C可选地取代。

[0512] 基团-LA-

[0513] (134)根据(1)至(133)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-LA-独立地是-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH(Me)-、-C(Me)2CH2-、-CH2C
(Me)2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0514] (135)根据(1)至(133)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-LA-独立地是-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(Et)-、或-CH2CH2-。

[0515] (136)根据(1)至(133)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-LA-独立地是-CH2-、-CH(Me)-、或-C(Me)2-。

[0516] (137)根据(1)至(133)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-LA-独立地是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0517] (138)根据(1)至(133)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-LA-独立地是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0518] (139)根据(1)至(133)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-LA-独立地是-CH2-或-CH2CH2-。

[0519] (140)根据(1)至(133)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-LA-是-CH2-。

[0520] (141)根据(1)至(133)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-LA-是-CH2CH2-。

[0521] 基团-RS1

[0522] (142)根据(1)至(141)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RS1-独立地是：

[0523] -F、-Cl、-Br、-I，

[0524] -OH、-ORTT，

[0525] -OCF3，

[0526] -NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM，

[0527] -C(＝O)OH、-C(＝O)ORTT、-OC(＝O)RTT，

[0528] -C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRTT、-C(＝O)NRTT2、-C(＝O)RTM，

[0529] -C(＝O)RTT，

[0530] -S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHRTT、-S(＝O)2NRTT2、-S(＝O)2RTM，

[0531] -NHS(＝O)2RTT，-NRTNS(＝O)2RTT，

[0532] -S(＝O)2RTT，

[0533] -CN、-NO2、-SRTT、或＝O。

[0534] (143)根据(1)至(141)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RS1-独立地是：

[0535] -F、-Cl、-Br、-I，

[0536] -OH，-ORTT，

[0537] -OCF3，

[0538] -NH2、-NHRTT、-NRTT2，-RTM，

[0539] -C(＝O)OH、-C(＝O)ORTT、-OC(＝O)RTT，

[0540] -C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRTT、-C(＝O)NRTT2、-C(＝O)RTM，

[0541] -NHC(＝O)RTT、-NRTNC(＝O)RTT，

[0542] -C(＝O)RTT，

[0543] -S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHRTT、-S(＝O)2NRTT2、-S(＝O)2RTM，

[0544] -NHS(＝O)2RTT、-NRTNS(＝O)2RTT，或

[0545] -S(＝O)2RTT。

[0546] (144)根据(1)至(141)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RS1-独立地是：

[0547] -F、-Cl、-Br、-I，

[0548] -OH，-ORTT，

[0549] -OCF3，

[0550] -NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM，

[0551] -C(＝O)OH、-C(＝O)ORTT、-OC(＝O)RTT，

[0552] -C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRTT、-C(＝O)NRTT2、-C(＝O)RTM，

[0553] -NHC(＝O)RTT、-NRTNC(＝O)RTT，或

[0554] -C(＝O)RTT。

[0555] (145)根据(1)至(141)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RS1-独立地是：

[0556] -F，

[0557] -OH、-ORTT，

[0558] -NH2、-NHRTT、-NRTT2、或-RTM。

[0559] (146)根据(1)至(141)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RS1-独立地是：

[0560] -OH、-ORTT，

[0561] -NH2、-NHRTT、-NRTT2、或-RTM。

[0562] (147)根据(1)至(141)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RS1-独立地是-OH或-ORTT。

[0563] 基团-RS2C

[0564] (148)根据(1)至(148)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RS2C-独立地是：

[0565] -RTT，

[0566] -F、-Cl、-Br、-I，

[0567] -OH、-ORTT，

[0568] -LT-OH、-LT-ORTT，

[0569] -CF3、-OCF3，

[0570] -NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM，

[0571] -LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM，

[0572] -C(＝O)OH、-C(＝O)ORTT、-OC(＝O)RTT，

[0573] -C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRTT、-C(＝O)NRTT2、-C(＝O)RTM，

[0574] -NHC(＝O)RTT、-NRTNC(＝O)RTT，

[0575] -C(＝O)RTT，

[0576] -S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHRTT、-S(＝O)2NRTT2、-S(＝O)2RTM，

[0577] -NHS(＝O)2RTT、-NRTNS(＝O)2RTT，

[0578] -S(＝O)2RTT，

[0579] -CN、-NO2、-SRTT、或＝O。

[0580] (149)根据(1)至(148)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RS2C-独立地是：

[0581] -RTT，

[0582] -F、-Cl、-Br、-I，

[0583] -OH、-ORTT，

[0584] -LT-OH、-LT-ORTT，

[0585] -CF3、-OCF3，

[0586] -NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM，

[0587] -LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM，

[0588] -C(＝O)OH、-C(＝O)ORTT、-OC(＝O)RTT，

[0589] -C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRTT、-C(＝O)NRTT2、-C(＝O)RTM，

[0590] -NHC(＝O)RTT、-NRTNC(＝O)RTT，

[0591] -C(＝O)RTT，

[0592] -S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHRTT、-S(＝O)2NRTT2、-S(＝O)2RTM，

[0593] -NHS(＝O)2RTT、-NRTNS(＝O)2RTT，

[0594] -S(＝O)2RTT，或

[0595] ＝O。

[0596] (150)根据(1)至(148)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RS2C-独立地是：

[0597] -RTT，

[0598] -F、-Cl、-Br、-I，

[0599] -OH、-ORTT，

[0600] -LT-OH、-LT-ORTT，

[0601] -OCF3，

[0602] -NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM，

[0603] -LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM，或

[0604] ＝O。

[0605] (151)根据(1)至(148)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RS2C-独立地是：

[0606] -RTT，

[0607] -F，

[0608] -OH、-ORTT，

[0609] -LT-OH、-LT-ORTT，

[0610] -OCF3，

[0611] -NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM，

[0612] -LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM，或

[0613] ＝O。

[0614] (152)根据(1)至(148)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RS2C-独立地是：

[0615] -RTT，

[0616] -F，

[0617] -OH、-ORTT，

[0618] -LT-OH、-LT-ORTT，

[0619] -NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM，

[0620] -LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM，或

[0621] ＝O。

[0622] (153)根据(1)至(148)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RS2C-独立地是：

[0623] -RTT，

[0624] -OH、-ORTT，

[0625] -LT-OH、-LT-ORTT，

[0626] -NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM，

[0627] -LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM，或

[0628] ＝O。

[0629] (154)根据(1)至(148)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RS2C-独立地是：

[0630] -RTT，

[0631] -OH、-ORTT，

[0632] -NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM，或

[0633] ＝O。

[0634] 基团-RS3C

[0635] (155)根据(1)至(154)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RS3C-独立地是：

[0636] -RTT，

[0637] -F、-Cl、-Br、-I，

[0638] -OH、-ORTT，

[0639] -LT-OH、-LT-ORTT，

[0640] -CF3、-OCF3，

[0641] -NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM，

[0642] -LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM，

[0643] -C(＝O)OH、-C(＝O)ORTT、-OC(＝O)RTT，

[0644] -C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRTT、-C(＝O)NRTT2、-C(＝O)RTM，

[0645] -NHC(＝O)RTT、-NRTNC(＝O)RTT，

[0646] -C(＝O)RTT，

[0647] -S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHRTT、-S(＝O)2NRTT2、-S(＝O)2RTM，

[0648] -NHS(＝O)2RTT、-NRTNS(＝O)2RTT，

[0649] -S(＝O)2RTT，

[0650] -CN、-NO2、或-SRTT。

[0651] (156)根据(1)至(154)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RS3C-独立地是：

[0652] -RTT，

[0653] -F、-Cl、-Br、-I，

[0654] -OH、-ORTT，

[0655] -LT-OH、-LT-ORTT，

[0656] -CF3、-OCF3，

[0657] -NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM，

[0658] -LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM，

[0659] -C(＝O)OH、-C(＝O)ORTT、-OC(＝O)RTT，

[0660] -C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRTT、-C(＝O)NRTT2、-C(＝O)RTM，

[0661] -NHC(＝O)RTT、-NRTNC(＝O)RTT，或

[0662] -C(＝O)RTT。

[0663] (157)根据(1)至(154)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RS3C-独立地是：

[0664] -RTT，

[0665] -F、-Cl、-Br、-I，

[0666] -OH、-ORTT，

[0667] -LT-OH、-LT-ORTT，

[0668] -NH2、-NHRTT、-NRTT2、-RTM，

[0669] -LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、或-LT-RTM。

[0670] (158)根据(1)至(154)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RS3C-独立地是：

[0671] -RTT，

[0672] -F、-Cl、-Br、-I，

[0673] -OH、-ORTT，

[0674] -NH2、-NHRTT、-NRTT2、或-RTM。

[0675] 基团-RSN

[0676] (159)根据(1)至(158)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RSN-独立地是：

[0677] -RTT，

[0678] -LT-OH、-LT-ORTT，

[0679] -LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM，

[0680] -C(＝O)RTT，

[0681] -C(＝O)ORTT，

[0682] -C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRTT、-C(＝O)NRTT2、或-C(＝O)RTM。

[0683] (160)根据(1)至(158)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RSN-独立地是：

[0684] -RTT，

[0685] -LT-OH、-LT-ORTT，

[0686] -LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2、-LT-RTM，

[0687] -C(＝O)RTT，或

[0688] -C(＝O)ORTT。

[0689] (161)根据(1)至(158)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RSN-独立地是：

[0690] -RTT，

[0691] -LT-OH、-LT-ORTT，

[0692] -LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2，-LT-RTM，或

[0693] -C(＝O)RTT。

[0694] (162)根据(1)至(158)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RSN-独立地是：

[0695] -RTT，

[0696] -LT-OH、-LT-ORTT，

[0697] -LT-NH2、-LT-NHRTT、-LT-NRTT2，或

[0698] -C(＝O)RTT。

[0699] (163)根据(1)至(158)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RSN-独立地是：

[0700] -RTT，

[0701] -C(＝O)RTT，或

[0702] -C(＝O)ORTT。

[0703] (164)根据(1)至(158)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RSN-独立地是-RTT或-C(＝O)RTT。

[0704] (165)根据(1)至(158)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RSN-独立地是-TT
R 。

[0705] 基团-LT-

[0706] (166)根据(1)至(165)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-LT-独立地是-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH(Me)-、-C(Me)2CH2-、-CH2C
(Me)2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0707] (167)根据(1)至(165)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-LT-独立地是-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(Et)-、或-CH2CH2-。

[0708] (168)根据(1)至(165)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-LT-独立地是-CH2-、-CH(Me)-、或-C(Me)2-。

[0709] (169)根据(1)至(165)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-LT-独立地是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0710] (170)根据(1)至(165)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-LT-独立地是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0711] (171)根据(1)至(165)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-LT-独立地是-CH2-或-CH2CH2-。

[0712] (172)根据(1)至(165)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-LT-是-CH2-。

[0713] (173)根据(1)至(165)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-LT-是-CH2CH2-。

[0714] 基团-RTT

[0715] (174)根据(1)至(173)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RTT-独立地是直链或支链饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、饱和C3-6环烷基-甲基、苯基、或苄基。

[0716] (175)根据(1)至(173)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RTT-独立地是直链或支链饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、苯基、或苄基。

[0717] (176)根据(1)至(173)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RTT-独立地是直链或支链饱和C1-4烷基、苯基、或苄基。

[0718] (177)根据(1)至(173)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RTT-独立地是直链或支链饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、或饱和C3-6环烷基-甲基；其中利用-OH或-ORTTT可选地取代所述直链或支链饱和C1-4烷基，其中-RTTT是直链或支链饱和C1-4烷基。

[0719] (178)根据(1)至(173)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RTT-独立地是直链或支链饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、或饱和C3-6环烷基-甲基。

[0720] (179)根据(1)至(173)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RTT-独立地是直链或支链饱和C1-4烷基或饱和C3-6环烷基；其中利用-OH或-ORTTT可选地取代所述直链或支链
饱和C1-4烷基，其中-RTTT是直链或支链饱和C1-4烷基。

[0721] (180)根据(1)至(173)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RTT-独立地是直链或支链饱和C1-4烷基或饱和C3-6环烷基。

[0722] (181)根据(1)至(173)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RTT-是直链或支链饱和C1-4烷基，和利用-OH或-ORTTT可选地取代，其中-RTTT是直链或支链饱和C1-4烷基。

[0723] (182)根据(1)至(173)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RTT-是直链或支链饱和C1-4烷基。

[0724] (183)根据(1)至(173)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RTT-独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu。

[0725] (184)根据(1)至(173)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RTT-独立地是-Me或-tBu。

[0726] (185)根据(1)至(173)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RTT-是-Me。

[0727] (186)根据(1)至(173)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RTT-是-tBu。

[0728] 基团-RTTT

[0729] (187)根据(1)至(186)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RTTT-独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu。

[0730] (188)根据(1)至(186)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RTTT-独立地是-Me或-Et。

[0731] (189)根据(1)至(186)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RTTT-是-Me。

[0732] 基团-RTN

[0733] (190)根据(1)至(189)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RTN独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu。

[0734] (191)根据(1)至(189)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RTN独立地是-Me或-Et。

[0735] (192)根据(1)至(189)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RTN是-Me。

[0736] 基团-RTM

[0737] (193)根据(1)至(192)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RTM独立地是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、或吗啉基，和：

[0738] 在碳上，利用一个或多个选自：-RTMM、-C(＝O)RTMM、-S(＝O)2RTMM、-F、-NH2、-NHRTMM、-NRTMM2、-OH、和-ORTMM的基团可选地取代；和

[0739] 如果存在，在仲氮上，利用选自-RTMM、-C(＝O)RTMM、-C(＝O)ORTMM、和-S(＝O)2RTMM的基团可选地取代；

[0740] 其中每个-RTMM独立地是直链或支链饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、饱和C3-6环烷基-甲基、苯基、或苄基。

[0741] 基团-RTMM

[0742] (194)根据(1)至(193)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RTMM独立地是直链或支链饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、苯基、或苄基。

[0743] (195)根据(1)至(193)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RTMM独立地是直链或支链饱和C1-4烷基、苯基、或苄基。

[0744] (196)根据(1)至(193)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RTMM独立地是直链或支链饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、或饱和C3-6环烷基-甲基。

[0745] (197)根据(1)至(193)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RTMM独立地是直链或支链饱和C1-4烷基或饱和C3-6环烷基。

[0746] (198)根据(1)至(193)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RTMM是直链或支链饱和C1-4烷基。

[0747] (199)根据(1)至(193)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RTMM独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu。

[0748] (200)根据(1)至(193)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RTMM独立地是-Me或-Et。

[0749] (201)根据(1)至(193)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RTMM是-Me。

[0750] (202)根据(1)至(193)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RTMM独立地是饱和C3-6环烷基。

[0751] (203)根据(1)至(193)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RTMM独立地是环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。

[0752] (204)根据(1)至(193)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RTMM是环丙基。

[0753] 基团-RB

[0754] (205)根据(1)至(204)的任何一个的化合物，其中如果存在，-RB是-RB1。

[0755] (206)根据(1)至(204)的任何一个的化合物，其中如果存在，-RB是-RB2。

[0756] (207)根据(1)至(204)的任何一个的化合物，其中如果存在，-RB是-LB-RB2。

[0757] 基团-RB1

[0758] (208)根据(1)至(207)的任何一个的化合物，其中如果存在，-RB1是直链或支链饱和C1-6烷基。

[0759] (209)根据(1)至(207)的任何一个的化合物，其中如果存在，-RB1独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu，和利用-OH或-ORBB可选地取代，其中-RBB是直链或支链饱和C1-4烷基。

[0760] (210)根据(1)至(207)的任何一个的化合物，其中如果存在，-RB1独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu。

[0761] (211)根据(1)至(207)的任何一个的化合物，其中如果存在，-RB1独立地是-Me、-Et、-nPr、或-iPr。

[0762] (212)根据(1)至(207)的任何一个的化合物，其中如果存在，-RB1独立地是利用-OH或-ORBB可选地取代的-Me或-Et，其中-RBB是直链或支链饱和C1-4烷基。

[0763] (213)根据(1)至(207)的任何一个的化合物，其中如果存在，-RB1独立地是-Me、-Et、-CH2CH2OH、或-CH2CH2OMe。

[0764] (214)根据(1)至(207)的任何一个的化合物，其中如果存在，-RB1独立地是-Me、-Et、或-CH2CH2OH。

[0765] (215)根据(1)至(207)的任何一个的化合物，其中如果存在，-RB1独立地是-Me或-Et。

[0766] (216)根据(1)至(207)的任何一个的化合物，其中如果存在，-RB1是-Me。

[0767] 基团-RBB

[0768] (217)根据(1)至(216)的任何一个的化合物，其中如果存在，-RBB独立地是-Me或-Et。

[0769] (218)根据(1)至(216)的任何一个的化合物，其中如果存在，-RBB是-Me。

[0770] 基团-RB2

[0771] (219)根据(1)至(218)的任何一个的化合物，其中如果存在，-RB2独立地是环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。

[0772] (220)根据(1)至(218)的任何一个的化合物，其中如果存在，-RB2独立地是环丙基、环丁基、或环戊基。

[0773] (221)根据(1)至(218)的任何一个的化合物，其中如果存在，-RB2独立地是环丙基、或环丁基。

[0774] (222)根据(1)至(218)的任何一个的化合物，其中如果存在，-RB2是环丙基。

[0775] 基团-LB-

[0776] (223)根据(1)至(222)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-LB-独立地是-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH(Me)-、-C(Me)2CH2-、-CH2C
(Me)2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0777] (224)根据(1)至(222)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-LB-独立地是-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(Et)、或-CH2CH2-。

[0778] (225)根据(1)至(222)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-LB-独立地是-CH2-、-CH(Me)-、或-C(Me)2-。

[0779] (226)根据(1)至(222)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-LB-独立地是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0780] (227)根据(1)至(222)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-LB-独立地是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0781] (228)根据(1)至(222)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-LB-独立地是-CH2-或-CH2CH2-。

[0782] (229)根据(1)至(222)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-LB-是-CH2-。

[0783] (230)根据(1)至(222)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-LB-是-CH2CH2-。

[0784] 基团-NRCRD

[0785] (231)根据(1)至(230)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRCRD是-NRC1RD1。

[0786] (232)根据(1)至(230)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRCRD是-NRC2RD2。

[0787] (233)根据(1)至(230)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRCRD是-NRC3RD3。

[0788] (234)根据(1)至(230)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRCRD是-NRC4RD4。

[0789] (235)根据(1)至(230)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRCRD是-NRC5RD5。

[0790] 基团-NRC1RD1

[0791] (236)根据(1)至(235)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC1RD1是具有从4至7个环原子的单环非芳香族杂环基团。

[0792] (237)根据(1)至(235)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC1RD1是具有从5至7个环原子的单环非芳香族杂环基团。

[0793] (238)根据(1)至(235)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC1RD1是具有5个环原子的单环非芳香族杂环基团。

[0794] (239)根据(1)至(235)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC1RD1是具有从6个环原子的单环非芳香族杂环基团。

[0795] (240)根据(1)至(235)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC1RD1是具有7个环原子的单环非芳香族杂环基团。

[0796] (241)根据(1)至(235)的任何一个的化合物，其中在-NRC1RD1中，如果存在，恰好1个所述环原子是环杂原子，且是N。

[0797] (242)根据(1)至(235)的任何一个的化合物，其中在-NRC1RD1中，如果存在，恰好2个所述环原子是环杂原子，且都是N。

[0798] (243)根据(1)至(235)的任何一个的化合物，其中在-NRC1RD1中，如果存在，恰好2个所述环原子是环杂原子，且是N和O。

[0799] (244)根据(1)至(235)的任何一个的化合物，其中在-NRC1RD1中，如果存在，恰好2个所述环原子是环杂原子，且是N和S，其中所述S可选地以S(＝O)或S(＝O)2的形式。

[0800] (245)根据(1)至(235)的任何一个的化合物，其中在-NRC1RD1中，如果存在，恰好2个所述环原子是环杂原子，且是N和S。

[0801] (246)根据(1)至(235)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC1RD1独立地选自下列基团，其中，如果存在，S可选地以S(＝O)或S(＝O)2的形式，且：

[0802] 在碳上利用一个或多个基团-RNC可选地取代，和

[0803] 如果存在，在仲氮上，利用基团-RNN可选地取代：

[0804]

[0805] (247)根据(1)至(235)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC1RD1独立地选自下列基团，且：

[0806] 在碳上利用一个或多个基团-RNC可选地取代，和

[0807] 如果存在，在仲氮上，利用基团-RNN可选地取代：

[0808]

[0809] (248)根据(1)至(235)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC1RD1独立地选自下列基团，且：

[0810] 在碳上利用一个或多个基团-RNC可选地取代，和

[0811] 如果存在，在仲氮上，利用基团-RNN可选地取代：

[0812]

[0813] (249)根据(1)至(235)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC1RD1是下面的基团，且在碳上利用一个或多个基团-RNC可选地取代：

[0814]

[0815] (250)根据(1)至(235)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC1RD1是下面的基团，且在碳上利用一个或多个基团-RNC可选地取代：

[0816]

[0817] (251)根据(1)至(235)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC1RD1是下面的基团，且：

[0818] 在碳上利用一个或多个基团-RNC可选地取代，和

[0819] 在仲氮上，利用基团-RNN可选地取代：

[0820]

[0821] (252)根据(1)至(235)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC1RD1是下面的基团，且在碳上利用一个或多个基团-RNC可选地取代：

[0822]

[0823] (253)根据(1)至(235)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC1RD1是下面的基团，且：

[0824] 在碳上利用一个或多个基团-RNC可选地取代，和

[0825] 在仲氮上，利用基团-RNN可选地取代：

[0826]

[0827] 基团-NRC2RD2

[0828] (254)根据(1)至(253)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC2RD2是具有7至12个环原子的稠合双环非芳香族杂环基团，其中恰好1个所述环原子是环杂原子，且是N，或恰
好2个所述环原子是环杂原子，且两个都是N，或恰好2个所述环原子是环杂原子，且是N和O，
或恰好2个所述环原子是环杂原子，且是N和S，其中所述S可选地以S(＝O)或S(＝O)2的形
式；

[0829] 和其中，在碳上，利用一个或多个-RNC可选地取代，和

[0830] 如果存在，在仲氮上，利用基团-RNN可选地取代所述稠合的双环非芳香族杂环基团。

[0831] (255)根据(1)至(253)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC2RD2是具有8至10个环原子的稠合双环非芳香族杂环基团。

[0832] (256)根据(1)至(253)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC2RD2是具有8个环原子的稠合双环非芳香族杂环基团。

[0833] (257)根据(1)至(253)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC2RD2是具有9个环原子的稠合双环非芳香族杂环基团。

[0834] (258)根据(1)至(253)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC2RD2是具有10个环原子的稠合双环非芳香族杂环基团。

[0835] (259)根据(1)至(258)的任何一个的化合物，其中在-NRC2RD2中，如果存在，恰好1个所述环原子是环杂原子，且是N。

[0836] (260)根据(1)至(258)的任何一个的化合物，其中在-NRC2RD2中，如果存在，恰好2个所述环原子是环杂原子，且两个都是N。

[0837] (261)根据(1)至(258)的任何一个的化合物，其中在-NRC2RD2中，如果存在，恰好2个所述环原子是环杂原子，且是N和O。

[0838] (262)根据(1)至(258)的任何一个的化合物，其中在-NRC2RD2中，如果存在，恰好2个所述环原子是环杂原子，且是N和S，其中所述S可选地以S(＝O)或S(＝O)2的形式。

[0839] (263)根据(1)至(258)的任何一个的化合物，其中在-NRC2RD2中，如果存在，恰好2个所述环原子是环杂原子，且是N和S。

[0840] (264)根据(1)至(253)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC2RD2独立地选自下列基团，且：

[0841] 在碳上，利用一个或多个基团-RNC可选地取代，和

[0842] 如果存在，在仲氮上，利用基团-RNN可选地取代：

[0843]

[0844]

[0845] (265)根据(1)至(253)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC2RD2独立地选自下列基团，且：

[0846] 在碳上，利用一个或多个基团-RNC可选地取代，和

[0847] 如果存在，在仲氮上，利用基团-RNN可选地取代：

[0848]

[0849] (266)根据(1)至(253)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC2RD2是下面的基NC
团，且在碳上，利用一个或多个基团-R 可选地取代：

[0850]

[0851] (267)根据(1)至(253)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC2RD2是下面的基团，且：

[0852] 在碳上，利用一个或多个基团-RNC可选地取代，和

[0853] 在仲氮上，利用基团-RNN可选地取代：

[0854]

[0855] 基团-NRC3RD3

[0856] (268)根据(1)至(267)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC3RD3是具有7至11个环原子的桥连非芳香族杂环基团，其中恰好1个所述环原子是环杂原子，且是N，或恰好2
个所述环原子是环杂原子，且两个都是N，或恰好2个所述环原子是环杂原子，且是N和O；

[0857] 和其中，在碳上，利用一个或多个基团-RNC可选地取代，和

[0858] 如果存在，在仲氮上，利用基团-RNN可选地取代所述桥连非芳香族杂环基团。

[0859] (269)根据(1)至(267)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC3RD3是具有7个环原子的桥连非芳香族杂环基团。

[0860] (270)根据(1)至(267)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC3RD3是具有8个环原子的桥连非芳香族杂环基团。

[0861] (271)根据(1)至(267)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC3RD3是具有9个环原子的桥连非芳香族杂环基团。

[0862] (272)根据(1)至(267)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC3RD3是具有11个环原子的桥连非芳香族杂环基团。

[0863] (273)根据(1)至(272)的任何一个的化合物，其中在-NRC3RD3中，如果存在，恰好1个所述环原子是环杂原子，且是N。

[0864] (274)根据(1)至(272)的任何一个的化合物，其中在-NRC3RD3中，如果存在，恰好2个所述环原子是环杂原子，且两个都是N。

[0865] (275)根据(1)至(272)的任何一个的化合物，其中在-NRC3RD3中，如果存在，恰好2个所述环原子是环杂原子，且是N和O。

[0866] (276)根据(1)至(272)的任何一个的化合物，其中在-NRC3RD3中，如果存在，恰好2个所述环原子是环杂原子，且是N和S，其中，所述S可选地以S(＝O)或S(＝O)2的形式。

[0867] (277)根据(1)至(272)的任何一个的化合物，其中在-NRC3RD3中，如果存在，恰好2个所述环原子是环杂原子，且是N和S。

[0868] (278)根据(1)至(272)的任何一个的化合物，其中在-NRC3RD3中，如果存在，恰好3个所述环原子是环杂原子，其中一个是N，和另外两个的每个独立地是N、O或S，其中，所述S
可选地以S(＝O)或S(＝O)2的形式。

[0869] (279)根据(1)至(272)的任何一个的化合物，其中在-NRC3RD3中，如果存在，恰好3个所述环原子是环杂原子，其中一个是N，和另外两个的每个独立地是N、O或S。

[0870] (280)根据(1)至(267)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC3RD3独立地选自下列基团，且：

[0871] 在碳上，利用一个或多个基团-RNC可选地取代，和

[0872] 如果存在，在仲氮上，利用基团-RNN可选地取代：

[0873]

[0874] (281)根据(1)至(267)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC3RD3独立地选自下列基团，且：

[0875] 在碳上，利用一个或多个基团-RNC可选地取代，和

[0876] 如果存在，在仲氮上，利用基团-RNN可选地取代：

[0877]

[0878] (282)根据(1)至(267)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC3RD3独立地选自下列基团，且：

[0879] 在碳上，利用一个或多个基团-RNC可选地取代，和

[0880] 如果存在，在仲氮上，利用基团-RNN可选地取代：

[0881]

[0882] (283)根据(1)至(267)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC3RD3是下面的基团，且：

[0883] 在碳上，利用一个或多个基团-RNC可选地取代，和

[0884] 在仲氮上，利用基团-RNN可选地取代：

[0885]

[0886] (284)根据(1)至(267)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC3RD3是下面的基团，且：

[0887] 在碳上，利用一个或多个基团-RNC可选地取代，和

[0888] 在仲氮上，利用基团-RNN可选地取代：

[0889]

[0890] 基团-NRC4RD4

[0891] (285)根据(1)至(284)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC4RD4是具有7个环原子的螺环非芳香族杂环基团。

[0892] (286)根据(1)至(284)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC4RD4是具有8个环原子的螺环非芳香族杂环基团。

[0893] (287)根据(1)至(284)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC4RD4是具有9个环原子的螺环非芳香族杂环基团。

[0894] (288)根据(1)至(284)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC4RD4是具有10个环原子的螺环非芳香族杂环基团。

[0895] (289)根据(1)至(284)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC4RD4是具有11个环原子的螺环非芳香族杂环基团。

[0896] (290)根据(1)至(284)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC4RD4是具有12个环原子的螺环非芳香族杂环基团。

[0897] (291)根据(1)至(290)的任何一个的化合物，其中在-NRC4RD4中，如果存在，恰好1个所述环原子是环杂原子，且是N。

[0898] (292)根据(1)至(290)的任何一个的化合物，其中在-NRC4RD4中，如果存在，恰好2个所述环原子是环杂原子，且两个都是N。

[0899] (293)根据(1)至(290)的任何一个的化合物，其中在-NRC4RD4中，如果存在，恰好2个所述环原子是环杂原子，且是N和O。

[0900] (294)根据(1)至(290)的任何一个的化合物，其中在-NRC4RD4中，如果存在，恰好2个所述环原子是环杂原子，且是N和S，其中所述S可选以S(＝O)或S(＝O)2的形式。

[0901] (295)根据(1)至(290)的任何一个的化合物，其中在-NRC4RD4中，如果存在，恰好2个所述环原子是环杂原子，且是N和S。

[0902] (296)根据(1)至(290)的任何一个的化合物，其中在-NRC4RD4中，如果存在，恰好3个所述环原子是环杂原子，其中一个是N，和另外两个的每个独立地是N、O、或S，其中所述S
可选地以S(＝O)或S(＝O)2的形式。

[0903] (297)根据(1)至(290)的任何一个的化合物，其中在-NRC4RD4中，如果存在，恰好3个所述环原子是环杂原子，其中一个是N，和另外两个的每个独立地是N、O、或S。

[0904] (298)根据(1)至(284)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC4RD4独立地选自下列基团，且：

[0905] 在碳上，利用一个或多个基团-RNC可选地取代，和

[0906] 如果存在，在仲氮上，利用基团-RNN可选地取代：

[0907]

[0908] (299)根据(1)至(284)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC4RD4独立地选自下列基团，且：

[0909] 在碳上，利用一个或多个基团-RNC可选地取代，和

[0910] 如果存在，在仲氮上，利用基团-RNN可选地取代：

[0911]

[0912]

[0913] (300)根据(1)至(284)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC4RD4独立地选自下列基团，且：

[0914] 在碳上，利用一个或多个基团-RNC可选地取代，和

[0915] 在仲氮上，利用基团-RNN可选地取代：

[0916]

[0917] (301)根据(1)至(284)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC4RD4是下面的基团，且：

[0918] 在碳上，利用一个或多个基团-RNC可选地取代，和

[0919] 在仲氮上，利用基团-RNN可选地取代：

[0920]

[0921] 基团-RNC

[0922] (302)根据(1)至(301)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RNC独立地是：

[0923] -RQQ，

[0924] -F、-Cl、-Br、-I，

[0925] -OH、-ORQQ，

[0926] -LQ-OH、-LQ-ORQQ，

[0927] -NH2、-NHRQQ、-NRQQ2、-RQM，

[0928] -LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ2、-LQ-RQM，或

[0929] ＝O。

[0930] (303)根据(1)至(301)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RNC独立地是：

[0931] -RQQ，

[0932] -OH、-ORQQ，

[0933] -NH2、-NHRQQ、-NRQQ2、-RQM，或

[0934] ＝O。

[0935] (304)根据(1)至(301)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RNC独立地是-RQQ。

[0936] 基团-RNN

[0937] (305)根据(1)至(304)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RNN独立地是：

[0938] -RQQ，

[0939] -LQ-OH、-LQ-ORQQ，

[0940] -LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ2、-LQ-RQM，

[0941] -C(＝O)RQQ，

[0942] -C(＝O)ORQQ，

[0943] -C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRQQ，-C(＝O)NRQQ2、或-C(＝O)RQM。

[0944] (306)根据(1)至(304)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RNN独立地是：

[0945] -RQQ，

[0946] -LQ-OH、-LQ-ORQQ，

[0947] -LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ2、-LQ-RQM，

[0948] -C(＝O)RQQ，或

[0949] -C(＝O)ORQQ。

[0950] (307)根据(1)至(304)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RNN独立地是：

[0951] -RQQ，

[0952] -LQ-OH、-LQ-ORQQ，

[0953] -LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ2、-LQ-RQM，或

[0954] -C(＝O)RQQ。

[0955] (308)根据(1)至(304)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RNN独立地是：

[0956] -RQQ，

[0957] -LQ-OH、-LQ-ORQQ，

[0958] -LQ-NH2、-LQ-NHRQQ、-LQ-NRQQ2，或

[0959] -C(＝O)RQQ。

[0960] (309)根据(1)至(304)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RNN独立地是：

[0961] -RQQ，

[0962] -C(＝O)RQQ，或

[0963] -C(＝O)ORQQ。

[0964] (310)根据(1)至(304)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RNN独立地是-RQQ或-C(＝O)RQQ。

[0965] (311)根据(1)至(304)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RNN独立地是-RQQ。

[0966] (312)根据(1)至(304)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RNN独立地是：-QQ Q Q QQ
R 、-L-OH、或-L-OR 。

[0967] (313)根据(1)至(304)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RNN独立地是：-LQ-OH或-LQ-ORQQ。

[0968] (314)根据(1)至(304)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RNN独立地是：-Q
L-OH。

[0969] 基团-LQ-

[0970] (315)根据(1)至(314)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-LQ-独立地是-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH(Me)-、-C(Me)2CH2-、-CH2C
(Me)2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0971] (316)根据(1)至(314)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-LQ-独立地是-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(Et)-、或-CH2CH2-。

[0972] (317)根据(1)至(314)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-LQ-独立地是-CH2-、-CH(Me)-、或-C(Me)2-。

[0973] (318)根据(1)至(314)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-LQ-独立地是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0974] (319)根据(1)至(314)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-LQ-独立地是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[0975] (320)根据(1)至(314)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-LQ-独立地是-CH2-或-CH2CH2-。

[0976] (321)根据(1)至(314)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-LQ-是-CH2-。

[0977] (322)根据(1)至(314)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-LQ-是-CH2CH2-。

[0978] 基团-RQQ

[0979] (323)根据(1)至(322)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RQQ独立地是直链或支链饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、饱和C3-6环烷基-甲基、苯基、或苄基；其中利用-OH或-ORQQQ可选地取代所述直链或支链饱和C1-4烷基，其中-RQQQ是直链或支链饱和C1-4烷基。

[0980] (324)根据(1)至(322)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RQQ独立地是直链或支链饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、饱和C3-6环烷基-甲基、苯基、或苄基。

[0981] (325)根据(1)至(322)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RQQ独立地是直链或支链饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、苯基、或苄基。

[0982] (326)根据(1)至(322)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RQQ独立地是直链或支链饱和C1-4烷基、苯基、或苄基。

[0983] (327)根据(1)至(322)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RQQ独立地是直链或支链饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、或饱和C3-6环烷基-甲基；其中利用-OH或-ORQQ可选地取代所述直链或支链饱和C1-4烷基，其中-RQQ是直链或支链饱和C1-4烷基。

[0984] (328)根据(1)至(322)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RQQ独立地是直链或支链饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、或饱和C3-6环烷基-甲基。

[0985] (329)根据(1)至(322)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RQQ独立地是直链或支链饱和C1-4烷基或饱和C3-6环烷基；其中利用-OH或-ORQQ可选地取代所述直链或支链
饱和C1-4烷基，其中-RQQ是直链或支链饱和C1-4烷基。

[0986] (330)根据(1)至(322)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RQQ独立地是直链或支链饱和C1-4烷基或饱和C3-6环烷基。

[0987] (331)根据(1)至(322)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RQQ是直链或支链饱和C1-4烷基，和可选地，利用-OH或-ORQQ取代，其中-RQQ是直链或支链饱和C1-4烷基。

[0988] (332)根据(1)至(322)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RQQ是直链或支链饱和C1-4烷基。

[0989] (333)根据(1)至(322)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RQQ独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu。

[0990] (334)根据(1)至(322)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RQQ独立地是-Me或-tBu。

[0991] (335)根据(1)至(322)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RQQ是-Me。

[0992] (336)根据(1)至(322)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RQQ是-tBu。

[0993] (337)根据(1)至(322)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RQQ是饱和C3-6环烷基。

[0994] (338)根据(1)至(322)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RQQ独立地是环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。

[0995] (339)根据(1)至(322)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RQQ是环丙基。

[0996] (340)根据(1)至(322)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RQQ是饱和C3-6环烷基-甲基。

[0997] (341)根据(1)至(322)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RQQ独立地是环丙基-甲基、环丁基-甲基、环戊基-甲基、或环己基-甲基。

[0998] (342)根据(1)至(322)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RQQ是环丙基-甲基。

[0999] 基团-RQQQ

[1000] (343)根据(1)至(342)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RQQQ独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu。

[1001] (344)根据(1)至(342)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RQQQ独立地是-Me或-Et。

[1002] (345)根据(1)至(342)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RQQQ独立地是-Me。

[1003] 基团-RQN

[1004] (346)根据(1)至(345)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RQN独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu。

[1005] (347)根据(1)至(345)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RQN独立地是-Me或-Et。

[1006] (348)根据(1)至(345)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RQN独立地是-Me。

[1007] 基团-RQM

[1008] (349)根据(1)至(348)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RQM独立地是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、或吗啉基，且：

[1009] 在碳上，利用一个或多个选自：-RQMM、-C(＝O)RQMM、-S(＝O)2RQMM、-F、-NH2、-NHRQMM、-NRQMM2、-OH、和-ORQMM的基团可选地取代；和

[1010] 如果存在，在仲氮上，利用选自：-RQMM、-C(＝O)RQMM、-C(＝O)ORQMM、和-S(＝O)2RQMM的基团可选地取代；

[1011] 其中每个-RQMM独立地是直链或支链饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、饱和C3-6环烷基-甲基、苯基、或苄基。

[1012] 基团-RQMM

[1013] (350)根据(1)至(349)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RQMM独立地是直链或支链饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、苯基、或苄基。

[1014] (351)根据(1)至(349)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RQMM独立地是直链或支链饱和C1-4烷基、苯基、或苄基。

[1015] (352)根据(1)至(349)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RQMM独立地是直链或支链饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、或饱和C3-6环烷基-甲基。

[1016] (353)根据(1)至(349)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RQMM独立地是直链或支链饱和C1-4烷基或饱和C3-6环烷基。

[1017] (354)根据(1)至(349)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RQMM是直链或支链饱和C1-4烷基。

[1018] (355)根据(1)至(349)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RQMM独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu。

[1019] (356)根据(1)至(349)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RQMM独立地是-Me或-Et。

[1020] (357)根据(1)至(349)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RQMM是-Me。

[1021] (358)根据(1)至(349)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RQMM独立地是饱和C3-6环烷基。

[1022] (359)根据(1)至(349)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RQMM独立地是环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。

[1023] (360)根据(1)至(349)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RQMM是环丙基。

[1024] 基团-NRC5RD5

[1025] (361)根据(1)至(360)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC5RD5独立地是：1H-吡咯-1-基；2H-异吲哚-2-基；1H-吲哚-1-基；1H-吡唑-1-基；1H-苯并咪唑-1-基；1H-咪
唑-1-基；2H-吲唑-2-基；1H-吲唑-1-基；4H-[1，2，4]三唑-4-基；1H-[1，2，3]三唑-1-基；1H-[1，2，4]三唑-1-基；1H-苯并三唑-1-基；或1H-四唑-1-基；和利用一个或多个基团-RH可选
地取代。

[1026]

[1027]

[1028] (362)根据(1)至(360)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC5RD5独立地是：1H-吡咯-1-基；1H-吡唑-1-基；1H-咪唑-1-基；4H-[1，2，4]三唑-4-基；1H-[1，2，3]三唑-1-基；1H-[1，2，4]三唑-1-基；或1H-四唑-1-基；和利用一个或多个基团-RH可选地取代。

[1029] (363)根据(1)至(360)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC5RD5独立地是：1H-吡咯-1-基；1H-吡唑-1-基；1H-咪唑-1-基；和利用一个或多个基团-RH可选地取代。

[1030] (364)根据(1)至(360)的任何一个的化合物，其中如果存在，NRC5RD5是：1H-吡咯-1-基；和利用一个或多个基团-RH可选地取代。

[1031] (365)根据(1)至(360)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC5RD5是：1H-吡唑-1-基；和利用一个或多个基团-RH可选地取代。

[1032] (366)根据(1)至(360)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC5RD5是：1H-咪唑-1-基；和利用一个或多个基团-RH可选地取代。

[1033] (367)根据(1)至(360)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC5RD5是：1H-[1，2，4]三唑-1-基；和利用一个或多个基团-RH可选地取代。

[1034] (368)根据(1)至(360)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC5RD5是：1H-苯并咪唑-1-基；和利用一个或多个基团-RH可选地取代。

[1035] (369)根据(1)至(360)的任何一个的化合物，其中如果存在，-NRC5RD5是：1H-吲哚-1-基；和利用一个或多个基团-RH可选地取代。

[1036] 基团-RH

[1037] (370)根据(1)至(369)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RH独立地是：

[1038] -RHH，

[1039] -F、-Cl、-Br、-I，

[1040] -OH、-ORHH，

[1041] -LH-OH、-LH-ORHH，

[1042] -CF3、-OCF3，

[1043] -NH2、-NHRHH、-NRHH2、-RHM，

[1044] -LH-NH2、-LH-NHRHH、-LH-NRHH2、-LH-RHM，

[1045] -C(＝O)OH、-C(＝O)ORHH、-OC(＝O)RHH，

[1046] -C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRHH、-C(＝O)NRHH2、-C(＝O)RHM，

[1047] -NHC(＝O)RHH、-NRHNC(＝O)RHH，或

[1048] -C(＝O)RHH。

[1049] (371)根据(1)至(369)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RH独立地是：

[1050] -RHH，

[1051] -F、-Cl、-Br、-I，

[1052] -OH、-ORHH，

[1053] -LH-OH、-LHH-ORHH，

[1054] -NH2、-NHRHH、-NRHH2、-RHM，

[1055] -LH-NH2、-LH-NHRHH、-LH-NRHH2、或-LH-RHM。

[1056] (372)根据(1)至(369)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RH独立地是：

[1057] -RHH，

[1058] -OH、-ORHH，

[1059] -NH2、-NHRHH、-NRHH2、或-RHM。

[1060] (373)根据(1)至(369)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RH独立地是-RHH。

[1061] 基团-LH-

[1062] (374)根据(1)至(373)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-LH-独立地是-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH2CH2-、-CH(Me)CH2-、-CH2CH(Me)-、-C(Me)2CH2-、-CH2C
(Me)2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[1063] (375)根据(1)至(373)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-LH-独立地是-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(Et)-、或-CH2CH2-。

[1064] (376)根据(1)至(373)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-LH-独立地是-CH2-、-CH(Me)-、或-C(Me)2-。

[1065] (377)根据(1)至(373)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-LH-独立地是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[1066] (378)根据(1)至(373)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-LH-独立地是-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、或-CH2CH2CH2CH2-。

[1067] (379)根据(1)至(373)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-LH-独立地是-CH2-或-CH2CH2-。

[1068] (380)根据(1)至(373)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-LH-是-CH2-。

[1069] (381)根据(1)至(373)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-LH-是-CH2CH2-。

[1070] 基团-RHH

[1071] (382)根据(1)至(381)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RHH独立地是直链或支链饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、饱和C3-6环烷基-甲基、苯基、或苄基。

[1072] (383)根据(1)至(381)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RHH独立地是直链或支链饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、苯基、或苄基。

[1073] (384)根据(1)至(381)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RHH独立地是直链或支链饱和C1-4烷基、苯基、或苄基。

[1074] (385)根据(1)至(381)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RHH独立地是直链或支链饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、或饱和C3-6环烷基-甲基；其中利用-OH或-ORHHH可选地取代所述直链或支链饱和C1-4烷基，其中-RHHH是直链或支链饱和C1-4烷基。

[1075] (386)根据(1)至(381)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RHH独立地是直链或支链饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、或饱和C3-6环烷基-甲基。

[1076] (387)根据(1)至(381)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RHH独立地是直链或支链饱和C1-4烷基或饱和C3-6环烷基；其中利用-OH或-ORHHH可选地取代所述直链或支链
QQ
饱和C1-4烷基，其中-R 是直链或支链饱和C1-4烷基。

[1077] (388)根据(1)至(381)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RHH独立地是直链或支链饱和C1-4烷基或饱和C3-6环烷基。

[1078] (389)根据(1)至(381)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RHH是直链或支HHH HHH
链饱和C1-4烷基，和利用-OH或-OR 可选地取代，其中-R 是直链或支链饱和C1-4烷基。

[1079] (390)根据(1)至(381)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RHH是直链或支链饱和C1-4烷基。

[1080] (391)根据(1)至(381)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RHH独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu。

[1081] (392)根据(1)至(381)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RHH独立地是-Me或-tBu。

[1082] (393)根据(1)至(381)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RHH是-Me。

[1083] (394)根据(1)至(381)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RHH是-tBu。

[1084] (395)根据(1)至(381)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RHH是饱和C3-6环烷基。

[1085] (396)根据(1)至(381)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RHH独立地是环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。

[1086] (397)根据(1)至(381)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RHH是环丙基。

[1087] 基团-RHHH

[1088] (398)根据(1)至(397)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RHHH独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu。

[1089] (399)根据(1)至(397)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RHHH独立地是-Me或-Et。

[1090] (400)根据(1)至(397)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RHH独立地是-Me。

[1091] 基团-RHN

[1092] (401)根据(1)至(400)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RHN独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu。

[1093] (402)根据(1)至(400)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RHN独立地是-Me或-Et。

[1094] (403)根据(1)至(400)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RHN独立地是-Me。

[1095] 基团-RHM

[1096] (404)根据(1)至(403)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RHM独立地是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、或吗啉基，且：

[1097] 在碳上，利用一个或多个选自：-RHMM、-C(＝O)RHMM、-S(＝O)2RHMM、-F、-NH2、-NHRHMM、-NRHMM2、-OH、和-ORHMM的基团可选地取代；和

[1098] 如果存在，在仲氮上，利用选自：-RHMM、-C(＝O)RHMM、-C(＝O)ORHMM、和-S(＝O)2RHMM的基团可选地取代；

[1099] 其中每个-RHMM独立地是直链或支链饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、饱和C3-6环烷基-甲基、苯基、或苄基。

[1100] 基团-RHMM

[1101] (405)根据(1)至(404)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RHMM独立地是直链或支链饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、苯基、或苄基。

[1102] (406)根据(1)至(404)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RHMM独立地是直链或支链饱和C1-4烷基、苯基、或苄基。

[1103] (407)根据(1)至(404)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RHMM独立地是直链或支链饱和C1-4烷基、饱和C3-6环烷基、或饱和C3-6环烷基-甲基。

[1104] (408)根据(1)至(404)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RHMM独立地是直链或支链饱和C1-4烷基或饱和C3-6环烷基。

[1105] (409)根据(1)至(404)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RHMM是直链或支链饱和C1-4烷基。

[1106] (410)根据(1)至(404)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RHMM独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu。

[1107] (411)根据(1)至(404)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RHMM独立地是-Me或-Et。

[1108] (412)根据(1)至(404)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RHMM是-Me。

[1109] (413)根据(1)至(404)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RHMM独立地是饱和C3-6环烷基。

[1110] (414)根据(1)至(404)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RHMM独立地是环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。

[1111] (415)根据(1)至(404)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-RHMM是环丙基。

[1112] 基团-R5

[1113] (416)根据(1)至(415)的任何一个的化合物，其中，-R5独立地是-R5A、-R5B、-R5C、或-R5D。

[1114] (417)根据(1)至(415)的任何一个的化合物，其中，-R5是-R5A。

[1115] (418)根据(1)至(415)的任何一个的化合物，其中，-R5是-R5B。

[1116] (419)根据(1)至(415)的任何一个的化合物，其中，-R5是-R5C。

[1117] (420)根据(1)至(415)的任何一个的化合物，其中，-R5是-R5D。

[1118] (421)根据(1)至(415)的任何一个的化合物，其中，-R5是-R5E。

[1119] 基团-R5A

[1120] (422)根据(1)至(421)的任何一个的化合物，其中如果存在，-R5A独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu。

[1121] (423)根据(1)至(421)的任何一个的化合物，其中如果存在，-R5A独立地是-Me、-Et、-nPr、或-iPr。

[1122] (424)根据(1)至(421)的任何一个的化合物，其中如果存在，-R5A独立地是-Me或-Et。

[1123] (425)根据(1)至(421)的任何一个的化合物，其中如果存在，-R5A是-Me。

[1124] 基团-R5B

[1125] (426)根据(1)至(425)的任何一个的化合物，其中如果存在，-R5B独立地是环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。

[1126] (427)根据(1)至(425)的任何一个的化合物，其中如果存在，-R5B独立地是环丙基、环丁基、或环戊基。

[1127] (428)根据(1)至(425)的任何一个的化合物，其中如果存在，-R5B独立地是环丙基或环丁基。

[1128] (429)根据(1)至(425)的任何一个的化合物，其中如果存在，-R5B是环丙基。

[1129] 基团-R5C

[1130] (430)根据(1)至(429)的任何一个的化合物，其中如果存在，-R5C独立地是-F、-Cl、或-Br。

[1131] (431)根据(1)至(429)的任何一个的化合物，其中如果存在，-R5C独立地是-F或-Cl。

[1132] (432)根据(1)至(429)的任何一个的化合物，其中如果存在，-R5C是-F。

[1133] (433)根据(1)至(429)的任何一个的化合物，其中如果存在，-R5C是-Cl。

[1134] (434)根据(1)至(429)的任何一个的化合物，其中如果存在，-R5C是-Br。

[1135] (435)根据(1)至(429)的任何一个的化合物，其中如果存在，-R5C是-I。

[1136] 基团-R5E

[1137] (436)根据(1)至(435)的任何一个的化合物，其中如果存在，-R5E独立地是-C≡CH或利用一个或多个基团-REE可选地取代的C3-4炔基；其中每个-REE独立地选自-OH、-OREEE、-
NH2、-NHREEE、和-NREEE2；其中每个-REEE是直链或支链饱和C1-4烷基。

[1138] (437)根据(1)至(435)的任何一个的化合物，其中如果存在，-R5E是-C≡CH。

[1139] (438)根据(1)至(435)的任何一个的化合物，其中如果存在，-R5E是利用一个或多个基团-REE可选地取代的C3-4炔基；其中每个-REE独立地选自-OH、-OREEE、-NH2、-NHREEE、和-NREEE2；其中每个-REEE是直链或支链饱和C1-4烷基。

[1140] (439)根据(1)至(435)的任何一个的化合物，其中如果存在，-R5E独立地是-C≡CH、-C≡CH-CH3、-C≡CH-CH2REE、-C≡CH-CH2CH3或-C≡CH-CH2CH2REE；其中每个-REE独立地选自-OH、-OREEE、-NH2、-NHREEE、和-NREEE2；其中每个-REEE是直链或支链饱和C1-4烷基。

[1141] (440)根据(1)至(435)的任何一个的化合物，其中如果存在，-R5E独立地是-C≡CH-CH3或-C≡CH-CH2REE；其中每个-REE独立地选自-OH、-OREEE、-NH2、-NHREEE、和-NREEE2；其中每个-REEE是直链或支链饱和C1-4烷基。

[1142] (441)根据(1)至(435)的任何一个的化合物，其中如果存在，-R5E独立地是-C≡CH-CH2CH3或-C≡CH-CH2CH2REE；其中每个-REE独立地选自-OH、-OREEE、-NH2、-NHREEE、和-NREEE2；其中每个-REEE是直链或支链饱和C1-4烷基。

[1143] 基团-REE

[1144] (442)根据(1)至(441)的任何一个的化合物，其中如果存在，-REE独立地是-OH或-OREEE。

[1145] (443)根据(1)至(441)的任何一个的化合物，其中如果存在，-REE独立地是-NH2、-NHREEE、或-NREEE2。

[1146] 基团-REEE

[1147] (444)根据(1)至(443)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-REEE独立地是-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、或-tBu。

[1148] (445)根据(1)至(443)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-REEE独立地是-Me、-Et、-nPr、或-iPr。

[1149] (446)根据(1)至(443)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-REEE独立地是-Me或-Et。

[1150] (447)根据(1)至(443)的任何一个的化合物，其中如果存在，每个-REEE是-Me。

[1151] 基团-R6

[1152] (448)根据(1)至(447)的任何一个的化合物，其中，-R6是-H。

[1153] (449)根据(1)至(447)的任何一个的化合物，其中，-R6是-F。

[1154] 基团-R7

[1155] (450)根据(1)至(449)的任何一个的化合物，其中，-R7是-H。

[1156] (451)根据(1)至(449)的任何一个的化合物，其中，-R7是-F。

[1157] 基团-R8

[1158] (452)根据(1)至(451)的任何一个的化合物，其中，-R8是-H。

[1159] (453)根据(1)至(451)的任何一个的化合物，其中，-R8是-F。

[1160] 具体的化合物

[1161] (454)根据(1)的化合物，选自下式的化合物，和药用盐，N-氧化物、水合物、和它的溶剂化物。

[1162]

[1163]

[1164]

[1165]

[1166]

[1167]

[1168]

[1169]

[1170]

[1171]

[1172]

[1173]

[1174]

[1175]

[1176]

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[1180]

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[1182]

[1183]

[1184]

[1185]

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[1187]

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[1190]

[1191]

[1192]

[1193]

[1194]

[1195]

[1196]

[1197]

[1198]

[1199]

[1200]

[1201]

[1202]

[1203] 组合

[1204] 应该明白，也可在单一实施方式中组合提供本发明的某些特征，为了清楚，在单独的实施方式的背景中描述所述特征。相反地，也可单独地或以任何适当的亚组合提供本发
明的多种特征，为了清楚，在单一的实施方式的的背景中描述特征。本发明具体包含涉及由
变量表示的化学基团的实施方式的所有的组合(例如，W、X、Y、Z、-RW、-RX、-RY、-RZ、-RWW、-RXX、-RYY、-RZZ、-X1、-R1、-L3P-、-L3PL-、-L3PR1-、-L3PR2-、-L3PR3-、-L3PR4-、-R3N、-RA、-RA1、-RA2、-RA3、-RA4、-RA5、-LA-、-RS1、-RS2C、-RS3C、-RSN、-LT-、-RTT、-RTTT、-RTN、-RTM、-RTMM、-RB、-RB1、-RB2、-LB-、-RBB、-NRCRD、-NRC1RD1、-NRC2RD2、-NRC3RD3、-NRC4RD4、-NRC5RD5、-RNC、-RNN、-LQ-、-RQQ、-RQN、-RQM、-RQMM、-RH、-LH-、-RHH、-RHN、-RHM、-RHMM、-R5、-R5A、-R5B、-R5C、-R5D、-R5E、-R5EE、-R5EEE、-R4、-R6、-R7、-R8)，且本文公开所有的组合，正如好像单独和明确地公开每个组合，在这个意义
上，这样的组合包含化合物，其是稳定的化合物(即可被分离、表征、和检验生物活性的化合
物)。另外，本发明也具体包含在描述这样的变量的实施方式中列出的化学基团的所有的亚
组合，且本文公开所有的组合，正如好像本文单独和明确地公开化学基团的每个亚组合。

[1205] 基本上纯化的形式

[1206] 本发明的一个方面涉及基本上纯化的形式和/或基本上没有污染物的形式的本文描述的IQ化合物。

[1207] 在一个实施方式中，化合物以基本上纯化的形式和/或以基本上没有污染物的形式。

[1208] 在一个实施方式中，化合物为具有按重量计至少50％的纯度的基本上纯化的形式，例如，按重量计至少60％，例如，按重量计至少70％，例如，按重量计至少80％，例如，按重量计至少90％，例如，按重量计至少95％，例如，按重量计至少97％，例如，按重量计至少
98％，例如，按重量计至少99％。

[1209] 除非指出，否则基本上纯化的形式指的是任何立体异构的或对映异构形式的化合物。例如，在一个实施方式中，基本上纯化的形式指的是立体异构体的混合物，也就是，关于
其他化合物纯化的。在一个实施方式中，基本上纯化的形式指的是一种立体异构体，例如，
光学纯的立体异构体。在一个实施方式中，基本上纯化的形式指的是对映异构体的混合物。
在一个实施方式中，基本上纯化的形式指的是对映异构体的等摩尔混合物(也就是，外消旋
混合物，外消旋物)。在一个实施方式中，基本上纯化的形式指的是一种对映异构体，例如，
光学纯的对映异构体。

[1210] 在一个实施方式中，化合物以基本上没有污染物的形式，其中污染物表示按重量计不超过50％，例如，按重量计不超过40％，例如，按重量计不超过30％，例如，按重量计不
超过20％，例如，按重量计不超过10％，例如，按重量计不超过5％，例如，按重量计不超过
3％，例如，按重量计不超过2％，例如，按重量计不超过1％。

[1211] 除非指出，否则污染物指的是其他化合物，即，不同于立体异构体或对映异构体之外。在一个实施方式中，污染物指的是其他化合物和其他立体异构体。在一个实施方式中，
污染物指的是其他化合物和其他对映异构体。

[1212] 在一个实施方式中，化合物为具有至少60％的光学纯度的基本上纯化的形式(也就是，在摩尔基础上，60％的化合物是期望的立体异构体或对映异构体，和40％是非期望的
立体异构体或对映异构体)，例如，至少70％，例如，至少80％，例如，至少90％，例如，至少
95％，例如，至少97％，例如，至少98％，例如，至少99％。

[1213] 同分异构体

[1214] 某些化合物可以一种或多个具体的几何、光学、对映异构的、非对映异构的、差向异构体的、阻转异构的、立体异构的、互变异构的、构象的、或异头的形式存在，包含但不限
于顺式-和反式-形式；E-和Z形式；c-、t-、和r-形式；内的-和外的-形式；R-、S-和中间-形
式；D-和L-形式；d-和l-形式；(+)和(-)形式；酮-、烯醇-、和烯醇化物-形式；顺式-和反式；
倾斜-和背斜形式；α-和β-形式；轴向和赤道形式；船-、椅-、扭转-、信封-、和半椅式-形式；
和它的组合，在下文中统称为“同分异构体”(或“同分异构的形式”)。

[1215] 注意，除了互变异构形式的下面的讨论之外，专门从如本文使用的术语“同分异构体”排除的是结构(或构成的)同分异构体(也就是，在原子之间的连接不同，而不是仅仅通
过原子在空间的位置不同的同分异构体)。例如，提及甲氧基，-OCH3，不能被解释提及对它
的结构同分异构体，羟甲基，-CH2OH。同样地，提及对邻氯苯基不能被解释为提及它的结构
同分异构体间氯苯基。然而，提及一类结构也可包含属于落入那个类别的结构上的同分异
构形式(例如，C1-7烷基包含正丙基和异丙基；丁基包含正丁基、异丁基、仲丁基、和叔丁基；
甲氧基苯基包含邻-、间-、和对-甲氧基苯基)。

[1216] 上述排除不涉及互变异构形式，例如，酮-、烯醇-、和烯醇化物-形式，如，例如，下列互变异构对：酮/烯醇(下面图示的)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫
酮/烯硫醇(enethiol)、N-亚硝基/羟基偶氮(hydroxyazo)、和硝基/酸硝基(异硝基，aci-
nitro)。

[1217]

[1218] 例如，1H-吡啶-2-酮-5-基和2-羟基-吡啶-5-基(下面显示的)是彼此的互变异构体。本文提及一个旨在涵盖两者。

[1219]

[1220] 注意，术语“同分异构体”中特具体包含的是具有一个或多个同位素替换物的化合物。例如，H可以以任何同位素形式，包含1H、2H(D)、和3H(T)；C可以以任何同位素形式，包含
12C、13C、和14C；O可以以任何同位素形式，包含16O和18O；等。

[1221] 除非另外指出，否则提及具体化合物包含所有这样的同分异构形式，包含它的混合物(例如，外消旋混合物)。本领域已知或通过改变本文教导的方法，或已知的方法以已知
方式获得这样的同分异构形式的制备(例如，非对称合成)和分离(例如，分步结晶和色谱方
法)的方法。

[1222] 盐

[1223] 制备、纯化、和/或处理化合物的相应的盐，例如，药用盐，这可能是方便或期望的。在Berge等人，1977，“Pharmaceutically Acceptable Salts，”J.Pharm.Sci.，Vol.66，
pp.1-19中讨论药用盐的实例。

[1224] 例如，如果化合物是阴离子的，或具有可以是阴离子的官能团(例如，-COOH可以是-COO-)，那么可与适当的阳离子形成盐。适当的无机阳离子的实例包含，但不限于，碱金
+ + 2+ 2+ 3+
属离子如Na和K ，碱土金属阳离子如Ca 和Mg ，和其他阳离子如Al 。适当的有机阳离子的
实例包含，但不限于，铵离子(也就是，NH4+)和取代的铵离子(例如，NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。某些适当的取代的铵离子的实例是来源于下列的那些：乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙
胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、甲葡胺、和氨丁三醇，以及+
氨基酸，如赖氨酸和精氨酸。常见的季铵离子的实例是N(CH3)4。

[1225] 如果化合物是阳离子的，或具有可以是阳离子的官能团(例如，-NH2可以是-NH3+)，那么可与适当的阴离子形成盐。适当的无机阴离子的实例包含，但不限于，来源于下列无机
酸的那些：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸、和亚磷酸。

[1226] 适当的有机阴离子的实例包含，但不限于，来源于下列有机酸的那些：2-乙酰氧基苯甲酸、乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟脑磺酸、苯丙烯酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、乙二磺酸、乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、葡庚糖酸(glucheptonic)、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基顺丁烯二酸、羟基萘羧酸、羟基乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、顺丁烯二酸、苹果酸、甲基磺酸、黏酸、油酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、泛酸、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、甲苯磺酸、和缬草酸。适当的聚合的有机阴离子的实例包含，但不限于，来源于下列聚合酸的那些：丹宁酸、羧甲基纤维素。

[1227] 除非另外指出，否则提及具体的化合物也包含它的盐形式。

[1228] N-氧化物

[1229] 制备、纯化、和/或处理化合物的相应的N-氧化物，这可能是方便或期望的。例如，可作为相应的N-氧化物制备、纯化、和/或处理具有吡啶基团的化合物。

[1230]

[1231] 除非另外指出，提及具体的化合物也包含它的N-氧化物形式。

[1232] 水合物和溶剂化物

[1233] 制备、纯化、和/或处理化合物的相应的溶剂化物，这可能是方便或期望的。在常规的意义中，术语“溶剂化物”本文用于指的是溶质(例如，化合物、化合物的盐)和溶剂的复合
体。如果溶剂是水，溶剂化物可以被便利地称为水合物，例如，一水合物、二水合物、三水合
物等。

[1234] 除非另外指出，否则提及具体的化合物也包含它的溶剂化物和水合物形式。

[1235] 化学保护的形式

[1236] 制备、纯化、和/或处理化学保护的形式的化合物，这可能是方便或期望的。本文在常规的化学意义中使用术语“化学保护的形式”，其涉及其中，在指定的条件下(例如，pH、温度、辐射、溶剂等)，保护一个或多个反应官能团免受不期望的化学反应的化合物。在实际
中，采用熟知的化学方法以可逆地提供不起化学反应的官能团，在指定的条件下，其另外将
是反应的。在化学保护的形式中，一个或多个反应官能团以保护的或保护基团的形式(也称
为掩饰的或掩饰基团或阻断的或阻断基团)。通过保护反应官能团，可进行涉及其他未保护
的反应官能团的反应，而不影响保护基团；通常在随后的步骤中，可以去除保护基团，而基
本上不影响分子的剩余部分。参考，例如，Protective Groups in Organic Synthesis
(T.Greene and P.Wuts；4th Edition；John Wiley and Sons，2006)。

[1237] 在有机合成中广泛地使用和熟知多种这样的“保护”、“阻断”或“掩饰”方法。例如，可使具有两个非等效的反应官能团的化合物衍化，在指定的条件下，两个非等效的反应官能团都将是反应的，以便在指定的条件下，使其中一个官能团是“保护的”，并因此不起反
应；这样保护后，化合物可被用作仅有效地具有一个反应官能团的反应剂。在完成期望的反
应之后(涉及另一个官能团)，可使保护基团“去保护”，以将它返回到它的原始功能。

[1238] 例如，可将羟基保护为醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)，例如，保护为：叔丁基醚；苄基醚、二苯甲基(二苯基甲基)醚、或三苯甲基(三苯基甲基)醚；三甲基硅烷基或叔丁基二甲基
硅烷基醚；或乙酰酯(-OC(＝O)CH3、-OAc)。

[1239] 例如，可分别地将醛或酮基团保护为缩醛(R-CH(OR)2)或缩酮(R2C(OR)2)，其中例如，通过与伯醇反应，将羰基(＞C＝O)转变为二醚(＞C(OR)2)。在酸的存在下，通过利用大
量过量的水的水解作用，容易地再生醛基或酮基。

[1240] 例如，可将氨基保护为，例如，酰胺(-NRCO-R)或聚氨酯(-NRCO-OR)，例如，保护为：甲基酰胺(-NHCO-CH3)；苄氧羰基酰胺(-NHCO-OCH2C6H5，-NH-Cbz)；保护为叔丁氧羰基胺(-
NHCO-OC(CH3)3，-NH-Boc)；保护为2-联苯-2-丙氧羰基胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5，-NH-
Bpoc)，保护为9-芴基甲氧羰基胺(-NH-Fmoc)，保护为6-硝基黎芦氧基羰基胺(-NH-Nvoc)，
保护为2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基胺(-NH-Teoc)，保护为2，2，2-三氯乙氧羰基胺(-NH-
Troc)，保护为烯丙氧基羰基胺(-NH-Alloc)，保护为(2-苯磺酰)乙氧羰基胺(-NH-Psec)；
或，在适当的情况下(例如，环状胺)，保护为硝基氧根(＞N-O●)。

[1241] 例如，可将羧酸基团保护为酯，例如，保护为：C1-7烷基酯(例如，甲酯；叔丁基酯)；C1-7卤代烷基酯(例如，C1-7三卤代烷基酯)；三C1-7烷基甲硅烷基-C1-7烷基酯；或C5-20芳基-C1-7烷基酯(例如，苄基酯；硝基苄基酯)；或保护为酰胺，例如，保护为甲基酰胺。

[1242] 例如，可将硫醇基保护为硫醚(-SR)，例如，保护为：苄基硫醚；乙酰胺基甲基醚(-S-CH2NHC(＝O)CH3)。

[1243] 药物前体

[1244] 制备、纯化、和/或处理药物前体形式的化合物，这可能是方便或期望的。如本文使用的，术语“药物前体”涉及当新陈代谢时(例如，在体内)，产生期望的活性化合物的化合
物。通常，药物前体是无活性的，或比期望的活性化合物少的活性，但是可提供有利的处理、
给予、或新陈代谢性能。

[1245] 例如，某些药物前体是活性化合物的酯(例如，生理上可接受的代谢不稳定的酯)。在新陈代谢期间，使酯基团(-C(＝O)OR)断裂，产生活性药物。例如，可通过母体化合物中的
任何羧酸基团(-C(＝O)OH)，适当时与存在于母体化合物中的先前保护的任何其他反应基
团，随后，如果需要去保护，的酯化作用形成这样的酯。

[1246] 同样，酶促地激活某些药物前体，以便产生活性化合物，或在进一步的化学反应后，产生活性化合物的化合物(例如，如在ADEPT、GDEPT、LIDEPT等中)。例如，药物前体可以
是糖衍生物或其他配糖缀合物(glucoside conjugate)，或可以是氨基酸酯衍生物。

[1247] 一般的化学合成

[1248] 本文描述了用于IQ化合物的化学合成的一些方法。可以已知的方式修改和/或改变这些和/或其他熟知的方法，以便有助于本文描述的另外的化合物的合成。

[1249] 所有的试剂购买自常见的商业来源或根据已知的文献程序合成。除非另外指出，否则在没有进一步的纯化的情况下，使用商业试剂。利用CEM Discover进行微波试剂。利用
预-填充二氧化硅 SNAP(KP-Sil)管壳(cartiridge)进行快速柱色谱。利用
Flash SCX-2管壳执行离子交换色谱。

[1250] 缩写词

[1251] APCI：大气压力化学电离作用。

[1252] BBr3：三溴化硼。

[1253] BINAP：2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘基。

[1254] Boc：叔丁氧羰基。

[1255] CH2Cl2：二氯甲烷。

[1256] CV：柱体积。

[1257] DEAD：偶氮二甲酸二乙酯。

[1258] DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯。

[1259] DIPEA：N，N-二异丙胺。

[1260] DMA：二甲基乙酰胺。

[1261] DMAP：4-二甲基氨基吡啶。

[1262] DME：二甲氧基乙烷。

[1263] DMF：N，N-二甲基甲酰胺。

[1264] Dppf：1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁。

[1265] EDCI：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺。

[1266] ES：电喷射。

[1267] EtOAc：乙酸乙酯。

[1268] h：小时。

[1269] HATU：2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐。

[1270] IPA：异丙醇。

[1271] LDA：二异丙基氨基锂。

[1272] MCPBA：间氯过氧苯甲酸。

[1273] min：分钟。

[1274] Ms/甲磺酰基：甲烷磺酰。

[1275] PFPA：全氟邻苯二甲酸酐。

[1276] PPh3：三苯基磷。

[1277] PS：支撑的聚合物。

[1278] Py：吡啶。

[1279] Rf：保留系数(retention factor)。

[1280] Rt：保留时间。

[1281] RT：室温。

[1282] SCX：强离子交换。

[1283] SEM：2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基。

[1284] TBAF：四正丁基氟化铵。

[1285] TBDMS：叔丁基二甲基甲硅烷基。

[1286] TBDPS：叔丁基二苯基甲硅烷基。

[1287] TBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲阳离子四氟硼酸盐。

[1288] TFA：三氟乙酸。

[1289] TFH：四氢呋喃。

[1290] Ts/tosyl：4-甲苯磺酰基。

[1291] 在下面示出了用于2H-异喹啉-1-酮5的合成的一般合成方法：

[1292] 路线1：经由环化的2H-异喹啉-1-酮5的合成

[1293] 方案1

[1294]

[1295] 可通过利用标准的胺偶联步骤(例如，EDCI、HATU等)或将酸1转变成相应的酸氯化物(或混合的酸酐)且与胺2反应，使酸1与胺2反应(例如，N，N-二乙胺)，以便产生酰胺3(参
考，例如，Le等人，2004)。可通过在-78℃，THF(或相似的适当的非质子溶剂)中，利用适当的碱(例如，n-BuLi、sec-BuLi、t-BuLi、LDA等)，使2-甲基-苯甲酰胺衍生物3原位去质子化，然后与所需要的腈4反应制备2H-异喹啉-1-酮5(参考，例如，Hattori等人，2006)。

[1296] 路线2：经由有机钯交叉偶联的2H-异喹啉-1-酮5的合成

[1297] 方案2

[1298]

[1299] 可从相应的芳基卤化物11(例如，氯化物)和相应的硼酸或酯，通过钯-介导的交叉偶联合成2H-异喹啉-1-酮5(Suzuki交叉偶联)。

[1300] 路线2a：经由有机钯交叉偶联的2H-异喹啉-1-酮5的可替换的合成

[1301] 方案2a

[1302]

[1303] 在可替换的路线中，可从相应的芳基或杂芳基卤化物13(例如，溴化物)和相应的硼酸酯35，通过钯-介导的交叉偶联合成2H-异喹啉-1-酮5(Suzuki交叉偶联)。可在适当的
溶剂(例如，THF、DMF、DME、DCE、甲苯等)中，利用适当的二硼试剂(例如，二(戊酰)二硼)，和适当的来源的钯(例如，Pd(PPh3)4，PdCl2(PPh3)2)，从相应的3-卤代-2H-异喹啉-1-酮11(例
如，氯化物)，通过靶介导的交叉偶联获取硼酸酯35。

[1304] 关于Suzuki交叉偶联，可在适当的溶剂(例如，THF、DME、DCE、甲苯等)中，在适当的碱(例如，K2CO3、NaOt-Bu、K3PO4等)，适当来源的钯(例如，Pd(PPh3)4，PdCl2(PPh3)2等)和配体(例如，P(t-Bu)3，BINAP等等)的存在下，使3-卤代-2H-异喹啉-1-酮(例如，氯化物)11与适
当的硼酸或酯12反应。

[1305] 可经由贝克曼重排，之后利用PCl5处理，从茚满-1，2-二酮2-肟10(参考，例如，Merchant等人，1984)合成3-氯-2H-异喹啉-1-酮11。

[1306] 可从商业来源获取或从商业上可获得茚满酮9通过亚硝化作用或从乙醛6，经由链延伸、环化和亚硝化作用制备茚满-1，2-二酮2-肟10(参考，例如，Musso等人，2003)。

[1307] 下面示出了用于腈中间体4和硼酸或硼酯中间体12的合成的一般合成方法：

[1308] 从芳基溴化物13的芳基腈4的合成

[1309] 方案3

[1310]

[1311] 可在适当的溶剂(THF、DMF、DME、DCE、甲苯等)中，利用氰化物(例如，Zn(CN)2、Cu(CN)2)源，和钯的适当源(例如，Pd(PPh3)4，PdCl2(PPh3)2)，从相应的羰芳基(carboaryl)或
杂芳基卤化物13(例如，碘化物、溴化物、氯化物)，通过钯-介导的氰化物插入获取腈4。

[1312] 从芳基卤化物13的硼酸或硼酯中间体12的合成

[1313] 方案4

[1314]

[1315] 可在适当的溶剂(例如，THF、DMF、DME、DCE、甲苯等)中，利用二(戊酰)二硼，和钯的适当源(例如，Pd(PPh3)4，PdCl2(PPh3)2)，从相应的芳基(杂芳基)卤化物13(例如，碘化物、溴化物、氯化物)，通过钯-介导的交叉偶联获取硼酸或酯12。

[1316] 从烷基溴化物15的胺17的合成

[1317] 方案5

[1318]

[1319] 在适当的溶剂中(例如，THF、DMF、CH2C12等)，从相应的卤化物15(例如，碘化物、溴化物、氯化物)和适当的胺16，通过溴化物置换获取胺17。

[1320] 在方案5中，利用苄基或杂芳基甲基溴化物例证这个方法，但是应该明白，可将相同的方法延伸至A-芳基-L3PR1-Br的其他实例。相同的方法可用于如在权利要求中限定的任
何胺16，包含芳香族杂环化合物HNRC5RD5(例如，咪唑、吡唑等)。

[1321] 从乙醛18的胺17的合成

[1322] 方案6

[1323]

[1324] 可在适当的溶剂中(例如，DCE，等)，利用标准的还原剂(例如，三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠等)，从相应的乙醛18和适当的胺16，通过标准的还原胺化条件获取胺17。

[1325] 从酸19的酰胺20的合成

[1326] 方案7

[1327]

[1328] 可利用适当的碱(例如，DIPEA、Et3N等)，和利用标准的胺偶联试剂(例如，HATU、TBTU、EDCI等)，在适当的溶剂中(例如，THF、DMF、CH2Cl2等)，从相应的酸(或酸性氯化物)19和适当的胺16，通过标准偶联条件获取酰胺20。

[1329] 可替换地，可利用适当的碱(例如，DIPEA、Et3N等)，在适当的溶剂中(例如，THF、DMF、CH2Cl2等)，从相应的酸性氯化物19和适当的胺16，通过标准胺偶联条件获取酰胺20。

[1330] 从酸19的酰胺20的合成

[1331] 方案7a

[1332]

[1333] 可利用羧酸(或酸性氯化物)36，与胺16进行来自方案7的相同的方法，以提供酰胺37。

[1334] 从磺酰氯21的磺酰胺22的合成

[1335] 方案8

[1336]

[1337] 可利用适当的碱(例如，DIPEA、Et3N等)，在适当的溶剂中(例如，THF、CH2Cl2等)，从相应的磺酰氯21和适当的胺16制备磺酰胺22。

[1338] 从卤代-杂芳基腈23的氨基-杂芳基腈24的合成

[1339] 方案9

[1340]

[1341] 可通过在乙腈(或其他适当的溶剂)中加热或通过在乙腈中(或其他适当的溶剂)利用微波加热辐射，使卤代-杂芳基23与胺16反应，产生氨基-杂芳基24(参考，例如，
Nettekoven等人，2006)。

[1342] 下面示出了用于2H-异喹啉-1-酮5合成的一般合成方法：

[1343] 经由有机金属交叉偶联的2H-异喹啉-1-酮5的合成

[1344] 方案10

[1345]

[1346] 可在适当的溶剂中(例如，THF、DME、DCE、甲苯、二氧六环等)，在适当来源的钯(例如，Pd(PPh3)4，PdCl2(PPh3)2等)和CeCl3的存在下，通过芳基卤化物25和适当的三烷基铝试
剂26的钯-介导的交叉偶联(参考，例如，Molander等人，2003)合成2H-异喹啉-1-酮5。

[1347] 可替换地，可在适当的溶剂中(例如，THF、DME、DCE、甲苯、二氧六环等)，在适当来源的钯(例如，Pd(PPh3)4，PdCl2(PPh3)2等)和配体(例如，P(t-Bu)3，BINAP等)的存在下，使芳基卤化物25与适当的有机锌卤化物或二有机-锌化合物27反应(参考，例如，Hughes等人，
2007)。

[1348] 经由菌头偶联(Sonogashira coupling)的2H-异喹啉-1-酮5的合成

[1349] 方案10a

[1350]

[1351] 可在适当的溶剂中(例如，THF、DMF、DME、DCE、甲苯、二氧六环等)，在碱(例如，DIPEA、三乙胺、吡咯烷、哌啶、Cs2CO3等)、适当来源的钯(例如，Pd(PPh3)4，PdCl2(PPh3)2等)和配体(例如，PPh3，P(t-Bu)3等)的存在下，通过芳基卤化物25和适当的炔基试剂38的钯/
铜-介导的交叉偶联合成2H-异喹啉-1-酮5。

[1352] 经由N-酰化作用的2H-异喹啉-1-酮30的合成

[1353] 方案11

[1354]

[1355] 可利用标准的胺偶联试剂(例如，HATU、TBTU、EDCI等)，在适当的溶剂(例如，THF、DMF、CH2Cl2等)和适当的碱(例如，DIPEA，Et3N等)中，从相应的胺28和适当的酸29，通过标准胺偶联条件获取酰胺30。

[1356] 可替换地，可利用适当的碱(例如，DIPEA，Et3N等)，在适当的溶剂中(例如，THF、DMF、CH2Cl2等)，从相应的胺28和适当的酸性氯化物29，通过标准胺偶联条件获取酰胺30。

[1357] 经由尿素形成的2H-异喹啉-1-酮32的合成

[1358] 方案12

[1359]

[1360] 可在适当的溶剂中(例如，DMF、CH2Cl2等)，从相应的胺28和适当的异氰酸酯31，通过标准尿素形成条件获取尿素32。

[1361] 经由N-酰化作用的2H-异喹啉-1-酮34的合成

[1362] 方案13

[1363]

[1364] 可利用标准的胺偶联试剂(例如，HATU、TBTU、EDCI等)，在适当的溶剂(例如，THF、DMF、CH2Cl2等)和适当的碱(例如，DIPEA，Et3N等)中，从相应的酸33和适当的胺16，通过标准胺偶联条件获取酰胺34。

[1365] 经由N-酰化作用的2H-异喹啉-1-酮40的合成

[1366] 方案13a

[1367]

[1368] 可利用羧酸39，和胺16应用来自方案13的相同的方法，以提供酰胺40。

[1369] 组合物

[1370] 本发明的一个方面涉及组合物(例如，药物组合物)，其包括本文描述的IQ化合物，和药用载体，稀释剂，或赋形剂。

[1371] 本发明的另一个方面涉及制备组合物(例如，药物组合物)的方法，包括混合本文描述的IQ化合物，和药用载体，稀释剂，或赋形剂。

[1372] 用途

[1373] 例如，本文描述的IQ化合物用于治疗通过PARP(例如，PARP1、TNKS1、TNKS2等)的抑制和/或Wnt信号传递的抑制改善的病症(例如，疾病)，如本文描述的。

[1374] 在抑制PARP(例如，PARP1、TNKS1、TNKS2等)的方法中的应用

[1375] 本发明的一个方面涉及在体外或体内，抑制细胞内的PARP(例如，PARP1、TNKS1、TNKS2等)的方法，包括使细胞与有效量的本文描述的IQ化合物接触。

[1376] 本发明的一个方面涉及在体外或体内，抑制细胞内的TNKS1和/或TNKS2的方法，包括使细胞与有效量的本文描述的IQ化合物接触。

[1377] 本领域的普通技术人员容易地能够确定候选化合物是否抑制PARP(例如，PARP1、TNKS1、TNKS2等)。例如，本文描述或本领域已知适当的试验。

[1378] 在一个实施方式中，在体外进行该方法。

[1379] 在一个实施方式中，在体内进行该方法。

[1380] 在一个实施方式中，以药用组合物的形式提供IQ化合物。

[1381] 可处理任何类型的细胞，包含但不限于动物脂肪、肺、胃肠道(包含，例如，肠、结肠)、乳房(乳腺的)、卵巢、前列腺、肝脏(肝脏的)、肾(肾脏的)、膀胱、胰腺、大脑、和皮肤。

[1382] 例如，可使细胞的样品在体外生长，和使化合物与所述细胞接触，且观察化合物对那些细胞的影响。作为“影响”的实例，可确定细胞(例如，活着的或死去的等)的形态学状
态。在发现化合物对细胞产生影响时，在治疗携带相同细胞类型的细胞的病人的方法中，其
可用作该化合物的功效的预示或诊断标记。

[1383] 在抑制Wnt信号传递的方法中的应用

[1384] 本发明的一个方面涉及在体外或体内抑制细胞内的Wnt信号传递的方法，包括使细胞与有效量的本文描述的IQ化合物接触。

[1385] 本领域普通技术人员容易地能够确定候选化合物是否抑制Wnt信号传递。例如，本文描述或本领域已知适当的试验。

[1386] 在一个实施方式中，在体外进行该方法。

[1387] 在一个实施方式中，在体内进行该方法。

[1388] 在一个实施方式中，以药用组合物的形式提供IQ化合物。

[1389] 在抑制细胞增殖等的方法中的应用

[1390] 本文描述的IQ化合物，例如，(a)调节(例如，抑制)细胞增殖；(b)抑制细胞周期进程；(c)促进细胞凋亡；或(d)这些中的一种或多种的组合。

[1391] 本发明的一个方面涉及在体外或体内调节(例如，抑制)细胞增殖(例如，细胞的增殖)、抑制细胞周期进程、促进细胞凋亡、或这些中的一种或多种的组合的方法，包括使细胞
与有效量的本文描述的IQ化合物接触。

[1392] 在一个实施方式中，该方法是在体外或体内调节(例如，抑制)细胞增殖(例如，细胞的增殖)的方法，包括使细胞与有效量的本文描述的IQ化合物接触。

[1393] 在一个实施方式中，在体外进行该方法。

[1394] 在一个实施方式中，在体内进行该方法。

[1395] 在一个实施方式中，以药用组合物的形式提供IQ化合物。

[1396] 可处理任何类型的细胞，包含，但不限于，肺、胃肠道(包含，例如，肠、结肠)、乳房(乳腺的)、卵巢、前列腺、肝脏(肝脏的)、肾(肾脏的)、膀胱、胰腺、大脑、和皮肤。

[1397] 本领域的技术人员容易地能够确定候选化合物是否调节(例如，抑制)细胞增殖等。例如，本文描述可便利地用于评估由具体的化合物提供的活性的试验。

[1398] 例如，可使细胞的样品在体外生长，和使化合物与所述细胞接触，且观察化合物对那些细胞的影响。作为“影响”的实例，可确定细胞(例如，活着的或死去的，等)的形态学状
态。在发现化合物对细胞产生影响的地方，这可能被用作治疗相同的细胞类型的病人携带
的细胞的方法中的化合物的功效的预示性或诊断的标记。

[1399] 治疗方法中的应用

[1400] 本发明的另一个方面涉及本文描述的IQ化合物通过治疗用于人类或动物体的治疗的方法。

[1401] 药物制造中的应用

[1402] 本发明的另一个方面涉及本文描述的IQ化合物在用于治疗的药物的制造中的应用。

[1403] 在一个实施方式中，药物包含IQ化合物。

[1404] 治疗的方法

[1405] 本发明的另一个方面涉及治疗方法，包括给予需要治疗的病人治疗有效量的本文描述的IQ化合物，优选地，以药物组合物的形式。

[1406] 治疗的病症-由PARP的抑制改善的病症(例如，PARP1、TNKS1、TNKS2等)

[1407] 在一个实施方式中(例如，治疗方法中的应用的实施方式、药物制造的应用的实施方式、治疗方法的实施例的实施方式)，治疗是由PARP的抑制改善的病症(例如，疾病)的治
疗。

[1408] 在一个实施方式中(例如，治疗方法的应用、药物制造的应用、治疗方法的实施实施方式)，治疗是由TNKS1和/或TNKS2的抑制改善的病症(例如，疾病)的治疗。

[1409] 治疗的病症-增殖的条件

[1410] 在一个实施方式中(例如，治疗的方法的应用、药物的制造的应用、治疗的方法的实施方式)，治疗是增殖条件的治疗。

[1411] 如本文使用的，术语“增殖条件”涉及不期望的过多的或异常细胞的不需要的或未控制的细胞增殖，如瘤生长或增生生长。

[1412] 在一个实施方式中，治疗是以下治疗：特征是良性的、变恶性肿瘤前的、或恶性的细胞增殖的增殖条件的治疗，包含，例如，赘生物、增生、和肿瘤(例如，组织细胞瘤、胶质瘤、星形细胞瘤(astrocytoma)、骨瘤)、癌症(参考下面)、牛皮癣、骨疾病、纤维增殖病症(例如，结缔组织的纤维增殖病症)、肺纤维症、动脉粥样硬化、血管中的平滑肌细胞增殖，如血管成
形术之后的狭窄或再狭窄。

[1413] 治疗的病症-癌症

[1414] 在一个实施方式中(例如，治疗的方法的应用、药物的制造的应用、治疗的方法的实施方式)，治疗是癌症的治疗。

[1415] 在一个实施方式中，治疗是特征是，或进一步的特征是，过度表达PARP的癌症细胞的癌症的治疗。

[1416] 在一个实施方式中，治疗是特征是，或进一步的特征是，过度表达TNKS1和/或TNKS2的癌症细胞的癌症的治疗。

[1417] 在一个实施方式中，治疗是肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃肠癌、胃癌、肠癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、乳癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、睾丸癌、肝癌、肾癌、肾细胞癌、膀胱癌、胰腺癌、脑癌、胶质瘤、肉瘤、骨肉瘤、骨癌、鼻咽癌(例如，头部癌、颈癌)、皮肤癌、鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、黑素瘤、恶性黑色素瘤、淋巴瘤、或白血病的治疗。

[1418] 在一个实施方式中，治疗是下列的治疗：

[1419] 癌，例如，膀胱、乳房、结肠(例如，结肠直肠癌如结肠癌和直肠癌)、肾脏、表皮、肝脏、肺(例如，腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、食道、胆囊、子房、胰腺(例如，外分泌胰腺癌)、胃、子宫颈、甲状腺、前列腺、皮肤(例如，鳞状细胞癌)的癌；

[1420] 淋巴系的造血肿瘤，例如，白血病、急性淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非-霍奇金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、或伯克特氏淋巴瘤；

[1421] 骨髓系的造血肿瘤，例如，急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、或前髓细胞性白血病；

[1422] 间叶细胞起源的肿瘤，例如，纤维肉瘤或横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)；

[1423] 中枢或外周神经系统的肿瘤，例如，星形细胞瘤、成神经细胞瘤、胶质瘤或神经鞘瘤；

[1424] 黑素瘤；精原细胞瘤；畸胎瘤；骨肉瘤；着色性干皮病(xenoderoma pigmentoum)；角化棘皮瘤(keratoctanthoma)；甲状腺滤泡癌；或卡波济氏肉瘤。

[1425] 在一个实施方式中，治疗是实体肿瘤癌的治疗。

[1426] 在一个实施方式中，治疗是头颈部癌；神经系统癌；肺/纵隔膜癌；乳癌；食道癌；胃癌；肝癌；胆道癌；胰腺癌；小肠癌；大肠癌；妇科癌；泌尿生殖癌；甲状腺癌；肾上腺癌；皮肤癌；骨肉瘤；软组织肉瘤；儿科恶性肿瘤；霍奇金氏疾病；非-霍奇金氏淋巴瘤；骨髓瘤；白血病；或来自未知基本位点的转移的治疗。

[1427] 在一个实施方式中，治疗是癌症转移的治疗。

[1428] 在一个实施方式中，癌症的特征是，或进一步的特征是，肿瘤干细胞。

[1429] 可通过一种或多个机制产生抗癌作用，包含，但不限于，细胞增殖的调节，细胞周期进程的抑制，血管生成的抑制(新血管的形成)、转移的抑制(来自他的起源的肿瘤的扩
散)，细胞迁移的抑制(癌细胞至身体的其他部分的扩散)、入侵的抑制(肿瘤细胞到邻近的
正常的结构的扩散)，或细胞凋亡的促进(程序性细胞死亡)。本发明的化合物可用于本文描
述的癌症的治疗，不依赖于本文讨论的机制。

[1430] 治疗的病症-与端锚聚合酶抑制相关的非-肿瘤适应症

[1431] 在一个实施方式中，治疗是：治疗是神经变性病症，如多发性硬化(MS)；与脱髓鞘相关的神经障碍；新生儿缺氧缺血脑病(HIE)；新生儿脑室周围白质软化病(PVL)；心肌相关
的病状，如心肌梗死；心肌损害(例如，修复心肌损害)；传染性疾病，如与单纯性孢疹病毒
(HSV)相关的病状；与巴尔病毒(EBV)相关的病状；代谢性疾病，如其中葡萄糖摄取机能障碍
的代谢性疾病，如糖尿病，如2型糖尿病；或纤维症(例如，肺部纤维症)的治疗。

[1432] 在一个实施方式中，治疗是神经变性病症，如多发性硬化(MS)；新生儿缺氧缺血脑病(HIE)；新生儿脑室周围白质软化病(PVL)；心肌相关的病状，如心肌梗死；与单纯性孢疹
病毒(HSV)相关的病状；与巴尔病毒(EBV)相关的病状；或代谢性疾病如2型糖尿病的治疗。

[1433] 治疗的病症-与Wnt信号传递相关的非肿瘤适应症

[1434] 在一个实施方式中，治疗是阿尔茨海默氏疾病；迟发型阿尔茨海默氏疾病；杜普伊特伦皮肤病；牙齿发育不全；眼睛中的血管缺陷；骨质疏松-假神经胶质瘤综合征(OPPG)；渗
出性玻璃体视网膜病变；家族性渗出性玻璃体视网膜病变；视网膜血管生成；精神分裂症；
骨质疏松症；真皮发育不全；XX性逆转；缪氏导管退化和男性化；SERKAL综合征；无甲症；甲
下皮；硬化性骨化病；全身性骨皮质增生病；Fuhrmann综合征；odonto-onchyo-真皮发育不
全；2型糖尿病；肥胖病；早发型肥胖病；肾病，如HIV-相关的肾病；早期冠心病；骨密度缺陷；
无四肢综合征；裂手/裂足症；尾侧重复；Fuhrmann综合征；odonto-onycho-真皮发育不全；
骨骼发育不良；局灶性真皮发育不全；常染色体隐性无甲症；或神经管缺陷的治疗。

[1435] 在一个实施方式中，治疗是阿尔茨海默氏疾病；杜普伊特伦皮肤病；牙齿发育不全；渗出性玻璃体视网膜病变；精神分裂症；骨质疏松症；真皮发育不全；XX性逆转；无甲症；
甲下皮；硬化性骨化病；全身性骨皮质增生病；Fuhrmann综合征；odonto-onchyo-真皮发育
不全；早发型肥胖病；或肾病，如HIV-相关的肾病的治疗。

[1436] 治疗

[1437] 在治疗病症的背景下，如本文使用的术语“治疗”通常涉及人类或动物(例如，在兽医的应用中)的治疗，其中获得某些期望的治疗效果，例如，病症的进展的抑制，和包含进展
的速度的减少，进展的速度的停止，病症的症状的减轻，病症的改善，和病症的治愈。也包含
作为预防性措施(也就是，预防)的治疗。例如，术语“治疗”包含还没有发展病症，但是在发
展病症的危险的病人的应用。

[1438] 例如，治疗包含癌症的预防，癌症的发病率的减少，癌症的症状的减轻，等。

[1439] 如本文使用的术语“治疗有效量”涉及化合物、或包含化合物的材料、组合物或剂形的量，当依照期望的治疗方案给予时，其有效的用于产生某些期望的治疗效果，与合理的
利益/危险比相应。

[1440] 组合治疗

[1441] 术语“治疗”包含组合治疗和疗法，其中，例如，顺序地或同时地组合两种或多个治疗或疗法。例如，本文描述的化合物也可用于组合治疗，例如，结合其他试剂。治疗和疗法的
实例包含，但不限于，化学治疗(活性试剂的给予，包含，例如，药物，抗体(例如，作为在免疫治疗中)、)、药物前体(例如，作为在光动力治疗中，GDEPT、ADEPT，等)；外科手术；放射治疗；
光动力治疗；基因治疗；和控制饮食。

[1442] 本发明的一个方面涉及本文描述的化合物与一种或多种(例如，1、2、3、4等)另外的治疗剂组合，如下面描述的。

[1443] 具体的组合将在医师的判断力下，其将利用他的常用的常识和熟练的执业医师已知的给药方案选择剂量。

[1444] 可同时地或顺序地给予试剂(也就是，本文描述的化合物，加上一种或多种其他试剂)，和可以个别不同剂量安排和经由不同的途径给予。例如，当顺序地给予时，可以间距小
的时间间隔(例如，在5-10分钟的时间段上)或以较大的时间间隔(例如，1、2、3、4或更长的
时间相距，或甚至需要时更长的时间段相距)给予试剂，精确的给药方案与治疗剂的性能相
应。

[1445] 可在单一剂型中一起按配制品配制试剂(也就是，本文描述的化合物，加上一种或多种其他试剂)，或可替换地，可分别地按配制品配制单个试剂且以试剂盒的形式同时呈
现，可选地，具有它们的使用说明。

[1446] 可共同给予/与利用本文描述的IQ化合物的治疗联合的另外的试剂/疗法的实例包含下列：抗代谢物；烷化试剂；纺锤体抑制剂；拓扑异构酶抑制剂；DNA结合试剂；激酶抑制剂；治疗抗体；PARP抑制剂；NAD新陈代谢抑制剂；新陈代谢抑制剂；靶向试剂；内分泌试剂；
等等。

[1447] 其他应用

[1448] 本文描述的IQ化合物也可被用作细胞培养添加剂，以抑制PARP(例如，PARP1、TNKS1、TNKS2，等等)，抑制Wnt信号传递，等等。

[1449] 例如，为了确定候选宿主是否可能受益于利用正在考虑的化合物的治疗，本文描述的IQ化合物也可被用作体外试验的部分。

[1450] 例如，在试验中，为了识别其他活性化合物，其他PARP(例如，PARP1、TNKS1、TNKS2等等)抑制剂，其他Wnt信号传递抑制剂等等，本文描述的IQ化合物也可被用作标准。

[1451] 试剂盒

[1452] 本发明的一个方面涉及试剂盒，其包括(a)本文描述的IQ化合物，或包含本文描述的IQ化合物的组合物，例如，优选地在适当的容器内提供和/或具有适当的包装；和(b)使用
说明，例如，如何给予化合物的书面说明。

[1453] 书面说明也包括有效成分是适当的治疗的适应症的列表。

[1454] 给药途径

[1455] 可通过任何方便的给药途径将IQ化合物或包含IQ化合物的药物组合物给予受试者，系统的/外周地或局部地(也就是，在期望的作用位点)。

[1456] 给药途径包含，但不限于，口服(例如，通过摄食)；含服(buccal)；舌下；经皮(包含，例如，贴剂、药膏，等等)；经粘膜(包含，例如，通过贴剂，药膏，等等)；鼻内(例如，通过鼻喷雾)；眼睛(例如，通过眼药水)；肺(例如，通过吸入或吹入法治疗，利用，例如，经由气雾
剂，例如，通过口或鼻子)；直肠(例如，通过栓剂或灌肠剂)；阴道(例如，通过子宫帽)；肠胃外，例如，通过注射，包含皮下、皮肤内、肌肉内、静脉内、动脉内、心脏内、囊内、脊柱内、囊内、被膜下、框内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下、和胸骨内；通过存储或存储器的植入，例如，皮下或肌内。

[1457] 受试者/病人

[1458] 受试者/病人可以是脊索动物、脊椎动物、哺乳动物、胎盘哺乳动物、有袋类动物(例如，袋鼠、袋熊)、啮齿动物(例如，豚鼠、仓鼠、褐家鼠、老鼠)、鼠科动物(例如，老鼠)、兔类动物(例如，家兔)、鸟(例如，鸟)、犬类(例如，狗)、猫科动物(例如，猫)、马(例如，马)、猪(例如，猪)、绵羊(例如，绵羊)、牛科动物(例如，牛)、灵长类动物、类人猿(例如，猴子或猿猴)、猴子(例如，狨猴、狒狒)、猿猴(例如，大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)、或人类。

[1459] 此外，受试者/病人可以是任何它的发展的形式，例如，胎儿。

[1460] 在一个优选的实施例中，受试者/病人是人类。

[1461] 配制品

[1462] 虽然可以单独给予IQ化合物，但是优选的是，作为药物配制品(例如，组合物、制剂、药物)呈现它，药物配制品包括至少一种本文描述的IQ化合物，连同本领域的技术人员
已知的一种或多种其他药用组分，包含，但不限于，药用载体、稀释剂、赋形剂、佐剂、填充
剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂(例如，湿润剂)、掩蔽剂、着色剂、调味剂、和甜味剂。配制品可进一步包括其他活性试剂，例如，其他治疗或预防
剂。

[1463] 因而，本发明进一步提供如上面定义的药物组合物和制备药物组合物的方法，包括混合至少一种本文描述的IQ化合物，连同本领域的技术人员熟知的一种或多种其他药用
组分，例如，载体、稀释剂、赋形剂等。如果配制成不连续的单元(例如，片剂)，每个单元含有预定量(剂量)的该化合物。

[1464] 本文使用的术语“药用”涉及化合物、组分、材料、组合物、剂型等等，在合理的医师的判断的范畴内，其适于与正在考虑的受试者(例如，人类)的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应、或其他问题或并发症，与合理的利益/危险比相应。在与配制品的其他
组分相容的情况下，每种载体、稀释剂、赋形剂等等必须也是“药用的”。

[1465] 可在标准制药文章中找到适当的载体、稀释剂、赋形剂等等，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th edition，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1990；
和Handbook of Pharmaceutical Excipients，5th edition，2005。

[1466] 可通过制药学领域熟知的任何方法制备配制品。这样的方法包括使化合物与组成一个或多个组分的载体联合的步骤。通常，通过均匀和密切地使化合物与载体(例如，液体
载体，细分的固体载体等)联合，和然后如果必要，成型产物制备配制品。

[1467] 可制备提供迅速的或缓慢释放；立即释放、延迟释放、定时释放、或持续释放；或其组合的配制品。

[1468] 配制品可适当地以液体、溶液(例如，含水的，非水的)、悬浮液(例如，含水的，非水的)、乳剂(例如，水包油，油包水)、酏剂、糖浆剂、糖饵剂、漱口水、滴剂、片剂(包含，例如，包衣片)、颗粒、粉末、锭剂(lozenge)、糖果锭剂、胶囊(包含，例如，硬的和软的胶囊)、扁囊剂、药丸、安瓶、大药丸、栓剂、子宫帽、酊剂、凝胶剂、糊剂、药膏、乳膏、洗剂、油剂、泡沫、喷雾、迷雾、或气雾剂的形式。

[1469] 可适当地作为贴剂、橡皮膏、绷带、敷料等提供配制品，其浸着一种或多个化合物和可选地一种或多个其他药用组分，包含，例如，浸入增强剂、渗透增强剂、和吸收增强剂。
也可以仓库或存储器的形式提供配制品。

[1470] 可将化合物溶入、悬浮在其他药用组分、或与一种或多个其他药用组分混合。化合物可存在于脂质体或其他微粒物中，设计其以将化合物，例如，靶向血液成分或一个或多个
器官。

[1471] 适于口服给予(例如，通过摄食)的配制品包括液体、溶液(例如，含水的，非水的)、悬浮液(例如，含水的，非水的)、乳剂(例如，水包油，油包水)、酏剂、糖浆剂、糖饵剂、片剂、颗粒、粉末、胶囊、扁囊剂、药丸、安瓶、大药丸。

[1472] 适于口腔含化给药(buccal administration)的配制品包含漱口水、锭剂、糖果锭剂、以及贴剂、橡皮膏、仓库、和存储器。锭剂通常在加味基础中(通常蔗糖和阿拉伯树胶或
黄芪胶)包括化合物。糖果锭剂通常在惰性基质中(如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯树胶)包
括化合物。漱口水通常在适当的液体载体中包括化合物。

[1473] 适于舌下给药的配制品包含片剂、锭剂、糖果锭剂、胶囊、和药丸。

[1474] 适于经粘膜给药的配制品包含液体、溶液(例如，含水的，非水的)、悬浮液(例如，含水的，非水的)、乳剂(例如，水包油，油包水)、漱口水、锭剂、糖果锭剂、以及贴剂、橡皮膏、仓库、和存储器。

[1475] 适于非口腔经粘膜给药的配制品包含液体、溶液(例如，含水的，非水的)、悬浮液(例如，含水的，非水的)、乳剂(例如，水包油，油包水)、栓剂、子宫帽、凝胶剂、糊剂、药膏、乳膏、洗剂、油剂、以及贴剂、橡皮膏、仓库、和存储器。

[1476] 适于经皮给药的配制品包含凝胶剂、糊剂、药膏、乳膏、洗剂、油剂、以及贴剂、橡皮膏、绷带、敷料剂、仓库、和存储器。

[1477] 可通过常规方法制造片剂，例如，压缩或模铸，可选地具有一种或多个助剂。可通过在适当的机器中压缩能自由流行形式的化合物如粉末或颗粒，可选地与一种或多个结合
剂(例如，聚维酮、明胶、阿拉伯树胶、山梨醇、黄芪胶、羟丙基甲基纤维素)；填充剂或稀释剂(例如，乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石、二氧化硅)；崩解剂(例如，羧甲基淀粉钠、交联的聚维酮、交联的羧甲基纤维素钠)；表面活性剂或分散剂或湿润剂
(例如，十二醇硫酸钠)；防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸)；香
味剂、香味增强剂、和甜味剂混合的，制备压缩的片剂。可通过在适当的机器中，模铸利用惰
性液体稀释剂弄湿的粉末状化合物的混合物，制造模铸的片剂。可选地，可将片剂涂覆或刻
痕，且可配制，以便提供其中的化合物的缓慢的或可控的释放，利用，例如，不同比例的羟丙
基甲基纤维素，以提供期望的释放模式。可选地，片剂可拥有涂层，例如，影响释放，例如，肠溶衣，以提供在除了胃之外的肠内的部分的释放。

[1478] 通常从化合物和石蜡的或水-易混合的药膏基础配置药膏。

[1479] 通常从化合物和水包油膏基制备乳膏。如果期望，膏基的水相可包含，例如，至少大约30％w/w的多元醇，也就是，具有两个或多个羟基的醇，如丙二醇、丁烷-1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、丙三醇和聚乙二醇和它的混合物。期望地，局部的配制品可包含增强化合物通
过皮肤或其他被感染的区域的吸收或渗透的化合物。这样的真皮渗透增强剂的实例包含二
甲基亚砜和相关的类似物。

[1480] 通常，从化合物和油相制备乳剂，其可选地可仅包括乳化剂(另外被称为利泻剂)，或它可包括至少一种乳化剂与脂肪或油或脂肪和油两种的混合物。优选地，连同担当稳定
剂的亲脂性乳化剂，包含亲水性乳化剂。也优选的是，包含油和脂肪。同时，具有或没有稳定
剂的乳化剂组成所谓的乳化蜡，和蜡连同油和/或脂肪组成所谓的乳化膏基础，其形成乳膏
配制品的油分散相。

[1481] 适当的利泻剂和乳剂稳定剂包含Tween 60、Span 80、十八醇十六醇混合物、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和十二醇硫酸钠。用于配制品的适当的油或脂肪的选择以实现期望
的化妆性能为基础，因为化合物在可能用于药物学乳剂配制品的大多数油中的溶解度可能
是非常低的。因而，优选地，乳膏应该是具有适当的稠度的非-油腻的、不着色的和可洗的产
物，以便避免从管子或其他容器的渗漏。可使用直链或支链、单或二元烷基酯如二异己二酸
酯(di-isoadipate)、异硬脂酸酯、可可果脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸
酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、2-乙基己基棕榈酸酯或被称为Crodamol CAP的支链酯的混
合，后三种是优选的酯。取决于需要的性能，可单独或联合使用这些。可替换地，可使用高熔
点脂类如白软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。

[1482] 适于鼻腔给药的配制品，其中载体是液体，包含，例如，鼻喷雾、滴鼻剂、或通过喷雾器的气雾剂给药，包含化合物的水或油溶液。

[1483] 适于鼻腔给药的配制品，其中载体是液体，包含，例如，作为具有颗粒大小的粗粉呈现的那些，例如，在大约20至大约500微米的范围内，以其中采取鼻咽的方式给予，也就
是，从靠近鼻子的粉末的容器，通过鼻腔通道迅速的吸入。

[1484] 适于肺部给药的配制品(例如，通过吸入或吹入法治疗)包含从加压的包装作为气雾喷雾呈现的那些，具有适当的推进物的应用，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙
烷、二氧化碳，或其他适当的气体。

[1485] 适于眼睛给药的配制品包含眼睛滴剂，其中将化合物溶入或悬浮在适当的载体中，特别是用于化合物的水溶剂。

[1486] 可作为具有适当的基础的栓剂呈现用于直肠给药的配制品，包括，例如，天然的或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇，例如，可可油或水杨酸盐；或作为用于通过灌肠处
理的溶液或悬浮液。

[1487] 可作为子宫帽、棉球、乳膏、凝胶剂、糊剂、泡沫或除了化合物之外，含有适当的本领域已知的这样的载体的喷雾配制品呈现适于阴道给药的配制品。

[1488] 适于肠胃外给药的配制品(例如，通过注射)包含水或非水的、等压的、无热原的、无菌的液体(例如，溶液、悬浮液)，其中将化合物溶入、悬浮在其中、或另外提供(例如，在脂质体中或其他微粒物中)。另外，这样的液体可含有其他药用成分，如抗氧化剂、缓冲剂、防
腐剂、稳定剂、抑菌剂、悬浮剂、增稠剂、和给予具有与接受者的血液等张的配制品的溶质
(例如，其他相关的体液)。赋形剂的实例包含，例如，水、乙醇、多元醇、丙三醇、植物油、等。
用于这样的配制品的适当的等张载体的实例包含氯化钠注射液、林格氏溶液、或乳酸盐的
林格氏注射液。通常，液体中的化合物的浓度是从大约1ng/mL至大约10μg/mL，例如，从大约
10ng/mL至大约1μg/mL。可在单位剂量或多剂量密封的容器中呈现配制品，例如，安瓶和药
水瓶，和可将其存储在仅需要在使用之前立即，添加无菌液体载体(例如，注射用水)的冷冻
干燥的(冻干)条件中。可从无菌粉末、颗粒、和片剂制备临时的注射溶液和悬浮液。

[1489] 剂量

[1490] 本领域的技术人员应该明白，IQ化合物、和包括IQ化合物的组合物的适当的剂量可从病人至病人而变化。确定最佳的剂量将通常涉及治疗利益对任何危险或有害的副作用
的水平的平衡。选择的剂量水平将取决于多种因素，包含，但不限于，具体的IQ化合物的活
性、给药途径、给药时间、IQ化合物的排泄速度、治疗的持续时间、组合使用的其他药物、化
合物、和/或材料、病症的严重性、和病人的种类、性别、年龄、体重、条件、总体健康、和先前的病史。IQ化合物的量和给药途径将最终在医师、兽医、或临床医生的判断，尽管通常将选
择剂量，以便达到作用部位的局部浓度，其实现期望的作用，而不引起大量的有害的或有毒
的副作用。

[1491] 在整个治疗过程以一次剂量、连续地或间歇地(例如，在适当的时间间隔上的分剂量)实现给药。本领域的技术人员熟知确定最有效的方式和给药剂量的方法，且将随着用于
治疗的配制品、治疗的目的、处理的靶细胞、和处理的受试者而改变。可随着通过处理医师、
兽医、或临床医生选择的剂量水平和模式进行单一或多样的给药。

[1492] 通常，IQ化合物的适当剂量在大约10μg至大约250mg(更典型地大约100μg至大约25mg)每受试者的千克体重每天的范围内。其中化合物是盐、酯、酰胺、药物前体等等，根据
母体化合物计算给与的量，并因此，成比例地增加使用的实际重量。

[1493] 实施例

[1494] 化学合成

[1495] 仅为了说明本发明提供下列实施例，且不旨在限制如本文描述的本发明的范围。

[1496] 分析方法

[1497] 反相制备HPLC-MS：通过利用制备C-18柱(Phenomenex Luna C18(2)，100x 21.2mm，5μm)的制备LC-MS进行质量-定向的纯化(Mass-directed purification)。

[1498] 已经利用利用下面阐述的参数的反相分析HPLC-MS进行产物和中间体的分析。

[1499] HPLC分析方法：

[1500] AnalpH2_MeOH_4min：Phenomenex Luna C18(2)3μm，50x 4.6mm；A＝水+0.1％甲酸；B＝MeOH；45℃；％B：0min 5％，1min 37.5％，3min95％，3.51min 5％，4.5min 5％；
2.25mL/min。

[1501] AnalpH2_MeOH_4min(1)：Phenomenex Luna C18(2)3μm，50x 4.6mm；A＝水+0.1％甲酸；B＝MeOH+0.1％甲酸；45℃；％B：0min 5％，1min 37.5％，3min 95％，3.51min 5％，
4.5min 5％；2.25mL/min。

[1502] AnalpH2_MeOH_4min(2)：Phenomenex Luna C18(2)3μm，50x 4.6mm；A＝水+0.1％甲酸；B＝MeOH+0.1％甲酸；40℃；％B：0min 5％，1min37.5％，3min 95％，3.51min 5％，
4.5min 5％；2.25mL/min。

[1503] AnalpH2_MeOH_4min(3)：Phenomenex Luna C18(2)3μm，50x 4.6mm；A＝水+0.1％甲酸；B＝MeOH+0.1％甲酸；45℃；％B：0min 5％，1min 37.5％，3min 95％，3.51min 5％，
4.0min 5％；2.25mL/min。

[1504] AnalpH9_MeOH_4min：Phenomenex Luna C18(2)3μm，50x 4.6mm；A＝水pH9(碳酸氢铵10mM)；B＝MeOH；45℃；％B：0min 5％，1min37.5％，3min 95％，3.51min 5％，4.5min
5％；2.25mL/min。

[1505] AnalpH9_MeOH_4min(1)：Phenomenex Luna C18(2)3μm，50x 4.6mm；A＝水pH9(碳酸氢铵10mM)；B＝MeOH+0.1％甲酸；45℃；％B：0min 5％，1min 37.5％，3min 95％，3.51min
5％，4.5min 5％；2.25mL/min。

[1506] AnalpH9_MeOH_4min(2)：Phenomenex Luna C18(2)3μm，50x 4.6mm；A＝水pH9(碳酸氢铵10mM)；B＝MeOH；45℃；％B：0min 5％，1min 37.5％，3min 95％，3.51min 5％，
4.0min 5％；2.25mL/min。

[1507] AnalpH2_MeCN_TFA_4min：Acquity UPLC BEH C181.7μm，50x 2.1mm；A＝水+0.025％TFA；B＝乙腈+0.025％TFA；％B：0min 15％，3min 95％，4min 95％，4.1min 15％；
0.4mL/min。

[1508] AnalpH2_MeCN_TFA_4min(1)：Acquity UPLC BEH C181.7μm，50x2.1mm；A＝水+0.025％TFA；B＝乙腈+0.025％TFA；％B：0min 50％，4min 80％，6min 80％，6.1min 50％；
0.3mL/min。

[1509] AnalpH2_MeCN_FA_7min(XTERRA1.m)：Xterra C182.5μm，50x 4.6mm；A＝水+0.1％FA；B＝乙腈+0.1％FA；％B：0min 20％，4min 90％，7min 90％，7.1min 20％；1.0mL/min。

[1510] AnalpH9_MeCN_AB_10min(Develosil)：Develosil C182.7μm，150x4.6mm；A＝水+0.01M碳酸氢铵；B＝乙腈；％B：0min 50％，4min 90％，10min 90％，10.1min 50％；1.0mL/min。

[1511] AnalpH2_MeOH_QC：Phenomenex Luna C18(2)3μm，150x 4.6mm；A＝水+0.1％甲酸；B＝MeOH；35℃；％B：0min 5％，7.5min 95％，10min95％，10.10min 5％，13.0min 5％；
1.5mL/min。

[1512] AnalpH2_MeOH_QC(1)：Phenomenex Luna C18(2)3μm，150x 4.6mm；A＝水+0.1％甲酸；B＝MeOH+0.1％甲酸；40℃；％B：0min 5％，7.5min 95％，10min 95％，10.10min 5％，
13.0min 5％；1.5mL/min。

[1513] AnalpH2_MeOH_QC(2)：Phenomenex Gemini C185μm，150x 4.6mm；A＝水+0.1％甲酸；B＝MeOH+0.1％甲酸；40℃；％B：0min 5％，7.5min95％，10min 95％，10.10min 5％，
13.0min 5％；1.5mL/min。

[1514] AnalpH2_MeOH_QC(3)：Phenomenex Gemini C 185μm，250x 4.6mm；A＝水+0.1％甲酸；B＝MeOH+0.1％甲酸；40℃；％B：0min 5％，16min 95％，18min 95％，18.10min 5％，
24.0min 5％；1.5mL/min。

[1515] AnalpH9_MeOH_QC：Phenomenex Luna C 18(2))3μm，50x 4.6mm；A＝水+pH9(碳酸氢铵10mM)；B＝MeOH；35℃；％B：0min 5％，7.5min95％，10min 95％，10.10min 5％，
13.0min 5％；1.5mL/min。

[1516] AnalpH9_MeOH_QC(1)：Phenomenex Luna C18(2)3μm，50x 4.6mm；A＝水+pH9(碳酸氢铵10mM)；B＝MeOH+0.1％甲酸；35℃；％B：0min 5％，7.5min 95％，10min 95％，10.10min
5％，13.0min 5％；1.5mL/min。

[1517] AnalpH2_MeOH_QC(Sunfire)：Waters Sunfire C 18(2)5μm，100x 4.6mm；A＝水+0.1％甲酸；B＝MeOH；35℃；％B：0min 5％，7.5min 95％，10min 95％，10.10min 5％，
13.0min 5％；1.5mL/min。

[1518] AnalpH2_MeOH_QC(Sunfirel)：Waters Sunfire C18(2)5μm，100x 4.6mm；A＝水+0.1％甲酸；B＝MeOH+0.1％甲酸；40℃；％B：0min 5％，7.5min 95％，10min 95％，10.10min
5％，13.0min 5％；1.5mL/min。

[1519] AnalpH9_MeOH_QC(Sunfire)：Waters Sunfire C 18(2)5μm，100x 4.6mm；A＝水+pH9(碳酸氢铵10mM)；B＝MeOH；35℃；％B：0min 5％，7.5min 95％，10min 95％，10.10min
5％，13.0min 5％；1.5mL/min。

[1520] AnalpH9_MeOH_QC(Sunfirel)：Waters Sunfire C18(2)5μm，100x 4.6mm；A＝水+pH9(碳酸氢铵10mM)；B＝MeOH+0.1％甲酸；35℃；％B：0min 5％，7.5min 95％，10min 95％，
10.10min 5％，13.0min 5％；1.5mL/min。

[1521] 手性HPLC制备方法：

[1522] 手性_方法_1：Daicel IA，10μm，250x 20mm；MeOH+0.2％二乙胺

[1523] 手性_方法_2：Daicel IA，10μm，250x 20mm；50％(MeCN+3％二乙胺)+50％EtOH

[1524] 手性_方法_3：Daicel IA，10μm，250x 20mm；EtOH+0.05％二乙胺

[1525] 式4-6的2H-异喹啉-1-酮的合成

[1526] 方案A(经由路线1)

[1527]

[1528] 方案A，步骤A：N，N-二乙基-苯甲酰胺衍生物2的合成N，N-二乙基-2，3-二甲基-苯甲酰胺

[1529]

[1530] 向搅拌的2，3-二甲基-苯甲酸(1.52g，10.1mmol)的CH2Cl2/DMF(118mL/12mL)的溶液添加N，N-二异丙基乙胺(1.76mL，10.1mmol)和TBTU(3.25g，10.1mmol)，且在RT下，将反应
混合物搅拌50min。添加N，N-二乙胺(1.58mL，15.2mmol)，且将反应混合物搅拌18h。利用
10％Na2CO3溶液(2x 100mL)洗涤反应混合物，和在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗材
料，利用异己烷洗脱，和将极性增加至30％EtOAc/异己烷，以获得作为无色液体的N，N-二乙
基-2，3-二甲基-苯甲酰胺(1.48g，72％)。

[1531] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.20-7.10(m，2H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，3.70-3.55(m，1H)，3.35-3.20(m，1H)，3.15-2.90(m，2H)，2.25(s，3H)，2.07(s，3H)，1.17(t，J＝7Hz，3H)，
0.95(t，J＝7Hz，3H)。

[1532] AnalpH2_MeOH_4min：Rt 2.75min；m/z 206[M+1]+。

[1533] 利用类似步骤制备下列N，N-二乙基-苯甲酰胺衍生物。

[1534] 表1：式2的N，N-二乙基-苯甲酰胺衍生物

[1535]

[1536] 3-环丙基-N，N-二乙基-2-甲基-苯甲酰胺7

[1537]

[1538] 利用N2将3-溴-N，N-二乙基-2-甲基苯甲酰胺(2.5g，9mmol)，环丙基硼酸(955mg，11mmol)，K3PO4(9.81g，46mmol)和水(10mL)处于甲苯(40mL)中的溶液脱气1.5h，添加Pd
(OAc)2(207mg，0.9mmol)和三苯基磷(42mg，0.92mmol)和将反应混合物脱气1h，且在90℃加
热16h。将反应混合物冷却至RT，利用EtOAc(40mL)稀释，利用水(10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥
和在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗化合物，利用3％EtOAc/CH2Cl2洗脱，以获得作为
淡黄色液体的3-环丙基-N，N-二乙基-2-甲基-苯甲酰胺(1.3g，61％)。

[1539] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.13-7.09(m，1H)，7.00-6.98(m，2H)，3.91-3.70(m，1H)，3.55-3.35(m，1H)，3.20-3.05(m，2H)，2.34(s，3H)，1.95-1.80(m，1H)，1.26(t，J＝7Hz，3H)，
1.02(d，J＝7Hz，3H)，0.99-090(m，2H)，0.75-0.60(m，2H)。

[1540] AnalpH2_MeOH_4min：Rt 2.92min；m/z 232[M+1]+。

[1541] 式10的腈中间体3的合成(步骤B，方案A需要的)

[1542] 方案B

[1543]

[1544] 方案A，步骤E(协议1)：酰胺取代的苄腈10的合成(经由酸偶联)4-{[4-氰基-苯甲酰)-甲基-氨基]-甲基}-哌啶-1-羧酸叔丁基酯

[1545]

[1546] 向搅拌的4-氰基苯甲酸(322mg，2.19mmol)处于CH2Cl2(10mL)中的溶液添加TBTU(702mg，2.19mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.14mL，6.54mmol)，且在RT下，将反应混合物搅拌
10min。添加4-甲基氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(500mg，2.19mmol)处于DMF(4mL)中的
溶液，且在RT下，将反应混合物搅拌2h。在真空中浓缩粗材料，且通过硅胶柱色谱法纯化，利
用异己烷洗脱，和将极性增加至100％EtOAc，以获得作为橘黄色固体的4-{[(4-氰基-苯甲
酰)-甲基-氨基]-甲基}-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(700mg，89％)。

[1547] AnalpH2_MeOH_4min(1)：Rt 2.73min；m/z 358[M+1]+。

[1548] 利用类似的步骤制备下列腈苯甲酰胺衍生物。

[1549] 表2：式10的酰胺取代的苄腈中间体3

[1550]

[1551]

[1552] 方案B，步骤E(协议2)：酰胺取代的芐腈10的合成(经由盐酸偶联)

[1553] 4-氰基-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-苯甲酰胺

[1554]

[1555] 将4-氰基苯甲酰氯(200mg，1.21mmol)溶解于无水CH2Cl2(4mL)并冷却至0℃。添加甲基-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-胺(172mg，1.21mmol)处于无水CH2Cl2(1mL)中的溶液，随后
添加N，N-二异丙基乙胺(0.63mL，3.62mmol)。允许反应混合物在2h内温热至RT。在真空中浓
缩反应混合物，且通过反相制备HPLC-MS纯化粗产物，以获得作为灰白色(米黄色，off-
white)固体的4-氰基-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-苯甲酰胺(213mg，65％)。

[1556] AnalpH9_MeOH_4min(1)：Rt 1.77min；m/z 272[M+1]+。

[1557] 式12的腈中间体3的合成(步骤B-方案A需要的)

[1558] 方案C

[1559]

[1560] 步骤F：氨基取代的吡啶-腈衍生物12的合成6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-烟腈

[1561]

[1562] 搅拌6-氯吡啶-2-腈(104mg，0.75mmol)和1-乙酰哌嗪(384mg，0.75mmol)处于乙腈(2.5mL)中的溶液，并利用微波反应器(300W，150℃，60min)辐射。在真空中浓缩反应混合
物，且通过硅胶柱色谱纯化，利用CH2Cl2洗脱，且将极性增加至10％MeOH/CH2Cl2，以提供作
为灰白色固体的6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-烟腈(172mg，定量的)。

[1563] AnalpH2_MeOH_4min：Rt 1.77min；m/z 231[M+1]+。

[1564] 利用类似的步骤制备下列取代的吡啶-腈衍生物。

[1565] 表3：式12的取代的氨基-吡啶-甲腈衍生物3

[1566]

[1567]

[1568] 式14的腈中间体3的合成(步骤B，方案A需要的)

[1569] 方案D

[1570]

[1571] 6-{4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-烟腈

[1572]

[1573] 向6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-烟腈(350mg，1.51mmol)和咪唑(236mg，3.47mmol)处于无水DMF(3mL)中的溶液添加在无水DMF(2mL)中的TBDMS氯化物(295mg，
1.96mmol)，和在RT下，将反应混合物搅拌16h。利用EtOAc(5mL)稀释反应混合物，和利用水
(10mL)和盐水(10mL)洗涤。分离有机相，使其经过相分离管壳和在真空中浓缩。在硅胶柱色
谱上纯化粗糙的剩余物，利用30％EtOAc/异己烷洗脱，且将极性增加至50％EtOAc/异己烷，
以提供作为淡黄色固体的6-{4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基(silanyloxy))-乙基]-哌
嗪-1-基}-烟腈(394mg，75％)。

[1574] AnalpH2_MeOH_4min：Rt 2.17min；m/z 347[M+1]+。

[1575] 利用相似的步骤制备下列TBDMS-保护的烟腈衍生物。

[1576] 表4：式14的腈中间体3

[1577]

[1578] 式16的腈中间体3的合成(步骤B，方案A需要的)

[1579] 方案E

[1580]

[1581] Boc-保护的胺9的合成[2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯

[1582]

[1583] 在RT下，将(2-羟基-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(400mg，2.28mmol)、TBDPS氯化物(593μL，2.28mmol)和咪唑(342mg，5.02mmol)处于DMF(2mL)中的溶液搅拌12h。利用盐
水稀释反应混合物，并利用CH2Cl2萃取。组合的有机相经过相分离管壳并在真空中浓缩。通
过硅胶柱色谱纯化粗制的物质，利用异己烷洗脱，和将极性增加至50％EtOAc/异己烷，以获
得作为无色油的[2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(572mg，
61％)。

[1584] AnalpH2_MeOH_4min(1)：Rt 3.74min；m/z 414[M+1]+。

[1585] [2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-乙基]-甲基-胺

[1586]

[1587] 在RT下，将[2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(572mg，1.38mmol)和4M HCl/1，4-二氧六环(3mL)的CH2Cl2(5mL)溶液搅拌3h。在真空中浓缩
反应混合物，和通过硅胶柱色谱纯化粗制的物质，利用CH2Cl2洗脱，和将极性增加至10％
MeOH/CH2Cl2，以获得作为黄色固体的[2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-乙基]-甲基-胺
(105mg，21％)。

[1588] AnalpH2_MeOH_4min(1)：Rt 2.41min；m/z 314[M+1]+。

[1589] 步骤H：磺酰胺衍生物16的合成4{[(4-氰基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-甲基}-哌啶-1-羧酸叔丁基酯

[1590]

[1591] 向搅拌的4-氰基苯磺酰氯(411mg，2.2mmol)的CH2Cl2(10mL)的溶液添加4-甲基氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(500mg，2.2mmol)和三乙胺(0.91mL，6.5mmol)，且在RT下将
反应搅拌2h，之后，添加二氧化硅，且去除溶剂。通过硅胶色谱纯化粗糙的剩余物，利用异己
烷洗脱，和将极性增加至100％EtOAc，以提供作为白色固体的4{[(4-氰基-苯磺酰基)-甲
基-氨基]-甲基}-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(750mg，87％)。

[1592] AnalpH2_MeOH_4min(1)：Rt 2.91min；m/z 416[M+23]+。

[1593] 利用类似的步骤制备下列取代的磺酰胺衍生物。

[1594] 表5：式16的磺酰胺衍生物3

[1595]

[1596]

[1597] 式22的腈3的合成

[1598] 方案F

[1599]

[1600] 方案F，步骤I：胺中间体18的合成4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-哌啶-1-羧酸-叔丁基酯

[1601]

[1602] 向搅拌的4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(400mg，1.98mmol)的DMF(2mL)的溶液中添加TBDPS氯化物(0.52mL，1.98mmol)和咪唑(297mg，4.47mmol)，和在RT下，将反应搅拌
16h，之后，利用盐水稀释反应混合物，利用CH2Cl2(3x 25mL)洗涤，和组合有机相和通过相分
离管壳干燥，且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗制的物质，利用EtOAc洗脱，和将极性
增加至30％EtOAc/异己烷，以获得作为无色油的4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-哌啶-1-羧
酸-叔丁基酯(545mg，62％)。

[1603] AnalpH2_MeOH_4min(1)：Rt 3.92min；m/z 440[M+1]+。

[1604] 利用类似的步骤制备下列取代的胺衍生物。

[1605] 表6：Boc-保护的胺中间体17

[1606]

[1607] 4-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)-哌啶

[1608]

[1609] 向4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-哌啶-1-羧酸-叔丁基酯(54mg，0.124mmol)中添加4M HCl/1，4-二氧六环(2mL)和CH2Cl2(5mL)。在RT下，将反应混合物搅拌2h。添加4M HCl/
1，4-二氧六环(3mL)和将反应进一步搅拌1hr。在真空中浓缩反应混合物。通过硅胶柱色谱
纯化粗制的物质，利用CH2Cl2洗脱，和将极性增加至10％MeOH/CH2Cl2，以获得作为乳白色泡
沫的4-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)-哌啶(370mg，79％)。

[1610] AnalpH2_MeOH_4min(1)：Rt 2.54min；m/z 340[M+1]+。

[1611] 利用类似的步骤制备下列取代的胺衍生物。

[1612] 表7：Boc-去保护的胺中间体18

[1613]

[1614] 方案F，步骤J：式22的腈中间体3的合成(经由溴化物置换)(3aS，6aR)-5-(4-氰基-芐基)-六氢-吡咯[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁基酯

[1615]

[1616] 向4-(溴甲基)苄腈(277mg，1.41mmol)中添加六氢-吡咯[3，4-c]吡咯-2-羧酸(300mg，1.41mmol)，碳酸钾(215mg，1.55mmol)和丙酮(7mL)且将反应混合物搅拌16h。在真
空中浓缩反应混合物，将其溶解于CH2Cl2(4mL)和用水(4mL)洗涤。分离有机相和利用CH2Cl2
(4mL)洗涤水层。合并有机相，使其通过相分离管壳和在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱纯化
粗制的物质，利用CH2Cl2洗脱，和将极性增加至3.5％MeOH/CH2Cl2，以获得作为黄色油的
(3aS，6aR)-5-(4-氰基-苄基)-六氢-吡咯[3，4-c]吡咯-2-羧酸叔丁基酯(278mg，60％)。

[1617] AnalpH2_MeOH_4min(1)：Rt 1.54min；m/z 328[M+1]+。

[1618] 利用类似的步骤制备下列腈衍生物。

[1619] 表8：式22的腈中间体3

[1620]

[1621]

[1622]

[1623]

[1624]

[1625] 式22的腈3的合成

[1626] 方案F，步骤K：芳基溴化物中间体21的合成(经由胺二烷基化)1-[1-(4-溴-苯基)-1-甲基-乙基]-4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪

[1627]

[1628] 向1-(4-溴-苯基)-1-甲基-乙胺(400mg，1.84mmol)的二异丙基乙胺(4mL)溶液中添加N，N-二(2-氯乙基)-4-甲基苯磺胺(500mg，1.68mmol)和使反应在150℃经受微波辐射
9h，之后，在真空中浓缩反应，和通过反相制备HLPC-MS纯化粗糙的剩余物，以提供作为桃色
固体的1-[1-(4-溴-苯基)-1-甲基-乙基]-4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪(375mg，47％)。

[1629] AnalpH2_MeOH_4min(1)：RT 3.04min；m/z 437/439[M+1]+。

[1630] 方案F，步骤L：腈中间体22的合成4-{1-甲基-1-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基]-乙基}-苄腈

[1631]

[1632] 向1-[1-(4-溴-苯基)-1-甲基-乙基]-4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪(200mg，0.45mmol)的DMF(3mL)溶液中添加氰化锌(64.41mg，0.54mmol)和四(三苯基膦)钯(0)
(52mg，0.045mmol)和在N2下，使反应混合物脱气10min。然后，使反应混合物在180℃经受微
波辐射30min，之后，利用1∶1CH2Cl2/EtOAc(20mL)稀释反应，用水(2x10mL)洗涤，经过相分离管壳和在真空中浓缩。通过反相制备HPLC-MS纯化粗糙的剩余物，以提供作为乳白色固体的
4-{1-甲基-1-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基]-乙基}-苄腈(70mg，47％)。

[1633] AnalpH2_MeOH_4min(1)：Rt 2.78min；m/z 384[M+1]+。

[1634] 方案F，步骤M：腈中间体22的合成(经由BOC保护)(4-氰基-苄基)-甲基-氨基甲酸叔丁基酯

[1635]

[1636] 向4-[(甲基氨基)甲基]苄腈(1g，6.8mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中添加DMAP(0.93g，7.6mmol)，二碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)(1.7g，7.6mmol)，且
在RT下将反应搅拌48h。利用饱和的，含水NaHCO3和盐水洗涤反应混合物。分离有机相，和在
真空中浓缩。在硅胶色谱上纯化粗糙的剩余物，利用异己烷洗脱，和将极性增加至20％
EtOAc/异己烷，以提供作为无色油的(4-氰基-苄基)-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(1.48g，
89％)。

[1637] AnalpH2_MeOH_4min：Rt 2.75min；m/z 247[M+1]+。

[1638] 方案F，步骤AO：腈中间体22的合成(经由还原胺化反应)4-[3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-3-甲基-氮杂环丁-1-基甲基]-苄腈

[1639]

[1640] 向搅拌的4-甲酰基苄腈(68mg，0.51mmol)和3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-3-甲基-氮杂环丁烷盐酸盐(188mg，0.51mmol)的1∶1MeOH/DMF(26mL)的溶液中添加乙酸(催化
剂)。在0℃，在N2下，将反应混合物搅拌1h。添加氰基硼氢化钠(在1M的THF，0.6mL，
0.57mmol)，和在RT，在N2下，将反应混合物搅拌18h。在真空中浓缩反应混合物，将剩余物悬
浮在H2O(10mL)中，用CH2Cl2(2x10mL)洗涤，和使溶液经过相分离管壳。在真空中浓缩合并的
有机相，和通过硅胶色谱纯化粗糙的剩余物，利用100％异己烷洗脱，且将极性增加至100％
EtOAc，以提供作为无色油的4-[3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-3-甲基-氮杂环丁-1-基甲
基]-苄腈(196mg，86％)。

[1641] AnalpH2_MeOH_4min(3)：Rt 2.71min；m/z 441[M+1]+。

[1642] 式26的腈中间体3的合成(步骤B，方案A需要的)

[1643] 方案G

[1644]

[1645] 方案G，步骤N：乙醇24的甲磺酰化作用(Mesylation)4-氰基苯乙基甲磺酸酯

[1646]

[1647] 在0℃，向4-(2-羟基-乙基)-苄腈(2g，13.6mmol)的CH2Cl2(10mL)的溶液添加Et3N(6.8mL，47.52mmol)和甲磺酰氯(1.4mL，17.63mmol)，且搅拌2h。利用CH2Cl2(30mL)稀释反应
混合物，用饱和NaHCO3溶液(2x10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥有机层，过滤和在真空中浓缩，以
获得作为淡黄色粘性液体的4-氰基苯乙基甲磺酸酯(3g)。在没有进一步纯化的情况下，将
粗糙的化合物用于下一个步骤。

[1648] Rf：0.6(50％EtOAc/石油醚60-80)。

[1649] 方案G，步骤O：胺的合成(经由甲磺酸酯(Mesylate)置换)4-(2-吗啉基乙基)苄腈

[1650]

[1651] 在0℃向搅拌的4-氰基苯乙基甲磺酸酯(6.04mmol)的CH2Cl2(10mL)的溶液添加吗啉(3.5g，40.22mmol)且在50℃加热16h。利用CH2Cl2(100mL)稀释反应混合物，用饱和NaHCO3
溶液(2x10mL)洗涤，在Na2SO4上干燥有机层，和在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗制的
物质，利用3％MeOH/CHCl3洗脱，以获得作为淡黄色固体的4-(2-吗啉基乙基)苄腈(700mg，
48％)。

[1652] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.58(d，J＝8Hz，2H)，7.30(d，J＝8Hz，2H)，3.72(t，J＝4.8Hz，4H)，2.85(t，J＝8Hz，2H)，2.61-2.49(6H，m)。

[1653] AnalpH9_MeOH_4min：Rt 2.20min；m/z 217[M+1]+。

[1654] 利用类似的步骤制备下列腈衍生物。

[1655] 表9：式26的腈中间体3

[1656]

[1657] 方案A，步骤B(协议1)：式4的Boc-保护的2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成

[1658] 4-({甲基-[4-(5-甲基-1-氧-1，2-二氢-异喹啉-3-基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(IQ-092)

[1659]

[1660] 在N2下，将N，N-二乙基-2，3-二甲基-苯甲酰胺(200mg，0.97mmol)溶入无水THF(4mL)，且冷却至-78℃。逐滴地加入n-BuLi(在正己烷中2.5M，0.82mL，2.04mmol)，以产生深
红色有色的溶液和在-78℃，将反应混合物搅拌30分钟。将4-{[(4-氰基-苯甲酰基)-甲基-
氨基]-甲基}-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(348mg，0.97mmol)溶入无水THF(4mL)，且逐滴加入，和
在-78℃将反应搅拌2h。利用冰/水淬灭反应混合物，使温热至RT，和利用CH2Cl2和EtOAc萃
取。使合并的有机相经过相分离管壳，和在真空中浓缩。利用异己烷/乙醚(80∶20)将粗糙的
化合物捣碎，过滤固体，和在真空中干燥，以给出作为浅米色固体的4-({甲基-[4-(5-甲基-
1-氧-1，2-二氢-异喹啉-3-基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(171mg，
36％)。

[1661] AnalpH2_MeOH_QC(Sunfire1)：Rt 7.81min；m/z 490[M+1]+。

[1662] 4-(5-氯-1-氧-1，2-二氢-异喹啉-3-基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-苯甲酰胺(IQ-091)

[1663]

[1664] 在N2下，将3-氯-N，N-二乙基-2-甲基-苯甲酰胺(150mg，0.66mmol)溶入无水THF(2mL)，且冷却至-78℃。逐滴地加入n-BuLi(在正己烷中2.5M，558μL，1.39mmol)，和在-78
℃，将反应混合物搅拌30分钟。将在无水THF(2mL)中的4-氰基-N-(1-甲基-哌啶-4-基甲
基)-苯甲酰胺(180mg，0.66mmol)逐滴加入反应混合物，且在-78℃继续搅拌1h。将反应混合
物倒入冰/水，使温热至RT，和利用CH2Cl2(x3)萃取，和干燥有机相(MgSO4)。过滤溶液和在真
空中浓缩。通过反相制备HPLC-MS纯化粗制的物质，以提供作为白色固体的4-(5-氯-1-氧-
1，2-二氢-异喹啉-3-基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-苯甲酰胺(37mg，13％)。

[1665] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.91(br s，1H)，8.25(s，formic acid，1H)，8.21(d，J＝8.Hz，1H)，7.9(dd，J＝8Hz，1H)，7.85(d，J＝8Hz，2H)，7.53(d，J＝8Hz，1H)，7.51(t，J＝8Hz，1H)，7.46(d，J＝8Hz，1H)，6.97(s，1H)，3.42-3.38(m，1H)，3.20-3.12(m，1H)，2.95(s，
1H)，2.90(s，2H)，2.82-2.78(m，1H)，2.68-2.64(m，1H)，2.18(s，2H)，2.09(s，1H)，1.86-
1.92(m，1H)，1.79-1.81(m，1H)，1.68-1.65(m，2H)，1.49-1.42(m，1H)，1.30-1.23(m，1H)，
0.90-0.79(m，1H)。

[1666] AnalpH2_MeOH_QC：Rt 5.70min；m/z 424[M+1]+。

[1667] 表10：式4的2H-异喹啉-1-酮衍生物

[1668]

[1669]

[1670]

[1671]

[1672]

[1673]

[1674]

[1675]

[1676]

[1677]

[1678]

[1679]

[1680]

[1681]

[1682]

[1683]

[1684]

[1685]

[1686] 方案A，步骤B(协议2)：经由反相添加协议的式4的Boc-保护的2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成

[1687] N-甲基-4-(5-甲基-1-氧-1，2-二氢-异喹啉-3-基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(IQ-100)

[1688]

[1689] 在N2下，-78℃，向N，N-二乙基-2，3-二甲基-苯甲酰胺(578mg，2.82mmol)的无水THF(3mL)溶液逐滴添加n-BuLi(正己烷中2.5M，2.4mL，5.92mmol)，以产生深红色溶液。在-
78℃，将反应混合物搅拌30分钟。在-78℃，和N2下，经由注射器，将反应混合物逐滴转移至
含有4-氰基-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(725mg，2.82mmol)的无水THF(5mL)
溶液的反应容器中。在-78℃，将反应混合物搅拌3.5h。添加水(10mL)，和利用EtOAc(10mL)
和CH2Cl2(10mL)萃取反应混合物。在真空中浓缩合并的有机相，和利用2∶1异己烷/EtOAc将
残留固体捣碎，过滤和在真空中干燥。通过硅胶柱色谱纯化粗制的物质，利用CH2Cl2洗脱和
将极性增加至15％MeOH/CH2Cl2，以提供作为白色固体的N-甲基-4-(5-甲基-1-氧-1，2-二
氢-异喹啉-3-基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(487mg，44％)。

[1690] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.80-11.41(br s，1H)，8.10(d，J＝8Hz，1H)，7.89(d，J＝8Hz，2H)，7.58(d，J＝7Hz，1H)，7.48(d，J＝8Hz，2H)，7.39(t，J＝7Hz，1H)，6.93(s，1H)，3.31(s，3H)，2.96-2.70(m，5H)，2.58(s，3H)，2.23-1.96(m，3H)，1.93-1.71(br s，2H)，
1.71-1.53(br s，2H)。

[1691] AnalpH2_MeOH_QC(Sunfire)：Rt 4.29min；m/z 390[M+1]+。

[1692] 利用类似的步骤制备下列2H-异喹啉-1-酮衍生物。

[1693] 表11：式4的2H-异喹啉-1-酮衍生物

[1694]

[1695]

[1696] 方案A，步骤B(协议3)：式4的Boc-保护的2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成(LDA协议)

[1697] 4-[4-(5-溴-1-氧-1，2-二氢-异喹啉-3-基)-苄基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(IQ-149)

[1698]

[1699] 在N2下，-78℃，向搅拌的N，N-二异丙胺(1.56mL，11.10mmol)的THF(5mL)溶液添加n-BuLi(正己烷中2.5M)(4.44mL，11.10mmol)，和在-78℃，将反应混合物搅拌20分钟，之后，
添加3-溴-N，N-二乙基-2-甲基-苯甲酰胺(1g，3.70mmol)的THF(5mL)溶液，和在-78℃，将反
应搅拌30min。添加4-(4-氰基-苄基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(1.15g，3.70mmol)的THF(5mL)
溶液，且在-78℃，将反应搅拌2h。利用冰和水淬灭反应，添加EtOAc和在真空中浓缩。通过硅
胶柱色谱纯化粗制的物质，利用异己烷洗脱，和将极性增加至100％EtOAc，以提供作为乳白
色固体的4-[4-(5-溴-1-氧-1，2-二氢-异喹啉-3-基)-苄基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
(1.22g，66％)。

[1700] AnalpH2_MeOH_QC：Rt 6.94min；m/z 498[M+1]+。

[1701] 利用类似的步骤制备下列2H-异喹啉-1-酮衍生物。

[1702] 表12：式4的2H-异喹啉-1-酮衍生物

[1703]

[1704]

[1705] 4-[4-(5-乙基-1-氧-1，2-二氢-异喹啉-3-基)-苄基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(IQ-151)

[1706]

[1707] 在N2下，向搅拌的4-[4-(5-溴-1-氧-1，2-二氢-异喹啉-3-基)-苄基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(200mg，0.4mmol)的无水THF(4mL)的溶液添加二氯二(三邻甲苯基膦)钯(II)
(14mg，0.02mmol)、CeCl3(99mg，0.4mmol)和AlEt3(在己烷中1M，1.5mL，1.2mmol)，和在RT下将反应搅拌4h。利用冰淬灭反应，利用0.5M Rochelle盐(30mL)稀释和利用EtOAc(3x40mL)
萃取。利用Rochelle盐(2x50mL)、盐水洗涤合并的有机相，在MgSO4上干燥，过滤和在真空中
浓缩，和通过反相制备HPLC-MS纯化粗糙的剩余物，以提供作为橘黄色固体的4-[4-(5-乙
基-1-氧-1，2-二氢-异喹啉-3-基)-苄基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(83mg，61％)。

[1708] AnalpH2_MeOH_QC(1)：Rt 5.13min；m/z 446[M+1]+。

[1709] 5-甲基-3-[4-(2-甲基氨基-乙氧基)-苯基]-2H-异喹啉-1-酮(IQ-127)

[1710]

[1711] 将氯甲酸1-氯乙酯(97mg，0.68mmol)的1，2-二氯乙烷(0.3mL)溶液加入到3-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮的1，2-二氯乙烷(0.6mL)溶液中，
冷却至0℃，且搅拌10min。利用微波辐射(300W，180℃，15min)反应混合物，然后在真空中浓
缩，和添加EtOH(0.8mL)。在80℃将反应混合物加热15h，使其冷却和经过SCX-2管壳(1g)，利
用0.5M的MeOH中的NH3洗脱。在真空中浓缩粗制的物质，和通过反相制备HPLC-MS纯化，以提
供作为白色固体的5-甲基-3-[4-(2-甲基氨基-乙氧基)-苯基]-2H-异喹啉-1-酮(4mg，
12％)。

[1712] AnalpH2_MeOH_QC：Rt 5.43min；m/z 309[M+1]+。

[1713] 方案A，步骤C(协议1)：式5的2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成(经由BOC去保护)

[1714] N-甲基-4-(5-甲基-1-氧-1，2-二氢-异喹啉-3-基)-N-哌啶-4-基甲基-苯甲酰胺(IQ-093)

[1715]

[1716] 向4-({甲基-[4-(5-甲基-1-氧-1，2-二氢-异喹啉-3-基)-苯甲酰基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(170mg，0.35mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液添加4M HCl/1，4-二氧六
环(2mL)，和在RT下，将反应混合物搅拌4h。在真空中去除溶剂，和通过反相制备HPLC-MS纯
化粗糙的产物，以获得作为淡橘黄色固体的N-甲基-4-(5-甲基-1-氧-1，2-二氢-异喹啉-3-
基)-N-哌啶-4-基甲基-苯甲酰胺(44mg，33％)。

[1717] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.09(d，J＝8Hz，1H)，7.89(d，J＝8Hz，2H)，7.57(d，J＝7Hz，1H)，7.50(br d，J＝8Hz，1H)，7.45(br d，J＝8Hz，1H)，6.92(s，1H)，3.35(d，J＝7Hz，
1H)，3.15(d，J＝7Hz，1H)，2.97(s，2H)，2.92(s，3H)，2.84-2.82(m，1H)，2.51(s，3H)，2.46-
2.36(m，1H)，1.84(s，0.5H)，1.77(s，0.5H)，1.61(d，J＝10Hz，1H)，1.42(d，J＝10Hz，1H)，
1.11-1.08(m，1H)，0.70-0.68(m，1H)。

[1718] AnalpH2_MeOH_QC(Sunfire1)：Rt 4.49min；m/z 390[M+1]+。

[1719] 利用类似的步骤制备下列2H-异喹啉-1-酮衍生物。

[1720] 表13：式5的2H-异喹啉-1-酮

[1721]

[1722]

[1723]

[1724]

[1725]

[1726]

[1727] 方案A，步骤C(协议2)：式5的2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成(经由TBDMS去保护)

[1728] 3-{6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮(IQ-011)

[1729]

[1730] 在5℃，向3-(6-{4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-吡啶-3-基)-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮(214mg，0.45mmol)的THF(1.5mL)溶液中逐滴添加1M TBAF/
THF(0.58mL，0.58mmol)。使反应混合物温热至RT，且搅拌1h。利用EtOAc(10mL)稀释反应混
合物，和利用水和盐水洗涤。在真空中浓缩有机层，和通过反相制备HPLC-MS纯化，以获得作
为黄色固体的3-{6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(27mg，16％)。

[1731] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.61-11.29(br s，1H)，8.59(d，J＝2.5Hz，1H)，8.05(d，J＝8Hz，1H)，7.98(dd，J＝9，2.5Hz，1H)，7.53(d，J＝8Hz，1H)，7.32(t，J＝8Hz，1H)，6.92(d，J＝9Hz，1H)，6.77(s，1H)，4.43(t，J＝5Hz，1H)，3.59-3.54(m，6H)，2.54(s，3H)，2.54-2.52(m，4H)，2.44(t，J＝5Hz，2H)。

[1732] AnalpH2_MeOH_QC：Rt 5.04min；m/z 365[M+1]+。

[1733] 利用类似的步骤制备式5衍生物的下列2H-异喹啉-1-酮。

[1734] 表14：式5的2H-异喹啉-1-酮衍生物

[1735]

[1736] 方案A，步骤C(协议3)：式5的2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成(经由TBDPS去保护)

[1737] 3-[4-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮(IQ-074)

[1738]

[1739] 向搅拌的3-{4-[4-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-哌啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮(213mg，0.36mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液添加1.25M甲醇的HCl(1mL)，且在RT
下将反应搅拌48h。在真空中浓缩反应混合物，和通过反相制备HPLC-MS纯化粗糙的剩余物，
以提供作为淡黄色固体的3-[4-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮
(80mg，64％)。

[1740] AnalpH2_MeOH_QC(1)：Rt 5.03min；m/z 349[M+1]+。

[1741] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.63-11.35(br s，1H)，8.15(s，0.8H)8.07(d，J＝7Hz，1H)，7.78(d，J＝8Hz，2H)，7.56(d with fine coupling，J＝7Hz，1H)，7.41(d，J＝8Hz，
2H)，7.37(t，J＝8Hz，1H)，6.85(s，1H)，4.66-4.52(br s，1H)，3.52(s，2H)，3.50-3.45(m，
1H)，2.70-2.67(m，2H)，2.56(s，3H)，2.11-2.06(m，2H)，1.74-1.70(m，2H)，1.45-1.36(m，
2H)。

[1742] 利用类似的步骤制备下列2H-异喹啉-1-酮衍生物。

[1743] 表15：式5的2H-异喹啉-1-酮衍生物

[1744]

[1745]

[1746] 方案A，步骤C(协议4)：式5的2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成(经由甲苯磺酰基去保护)(IQ-075)

[1747]

[1748] 向5-甲基-3-(4-{1-甲基-1-[4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪-1-基]-乙基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮(33mg，0.064mmol)的HBr(乙酸中33％w/w)(0.25mL)溶液中添加4-羟基苯甲酸
(27mg，0.194mmol)和在RT下，将反应搅拌16h，之后，在真空中浓缩反应，和通过制备HPLC纯
化粗糙的剩余物，以提供作为浅橘黄色固体的5-甲基-3-[(4-(1-甲苯-1-哌嗪-1-基]-乙
基)-苯基]-2H-异喹啉-1-酮(1.06mg，4.5％)。

[1749] AnalpH2_MeOH_QC(1)：RT 6.01min；m/z 362[M+1]+。

[1750] 方案A，步骤D(协议1)：式6的2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成(经由酰化作用)

[1751] 3-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮(IQ-055)

[1752]

[1753] 向搅拌的乙酸(0.005mL，0.068mmol)的CH2Cl2(5mL)的溶液添加TBTU(22mg，0.068mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.036mL，0.20mmol)和在RT下，将反应搅拌10min。然后，
添加5-甲基-3-(4-哌嗪-1-基甲基苯基)-2H-异喹啉-1-酮(23mg，0.068mmol)，且在RT下，将
反应搅拌2h。在真空中浓缩反应混合物，和通过反相制备HPLC-MS纯化，以提供作为白色固
体的3-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮(2mg，9％)。

[1754] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.70-11.38(br s，1H)，8.08(d，J＝8Hz，1H)，7.80(d，J＝8Hz，2H)，7.56(d，J＝8Hz，1H)，7.44(d，J＝8Hz，2H)，7.37(t，J＝8Hz，1H)，6.92(s，1H)，3.57(s，2H)，3.46-3.42，(m，4H)，2.56(s，3H)，2.44-2.39(m，2H)，2.35-2.32(m，2H)，1.99(3H，s)。

[1755] AnalpH2_MeOH_QC(Sunfire)：Rt 4.38min；m/z 376[M+1]+。

[1756] 利用类似的步骤制备下列2H-异喹啉-1-酮衍生物。

[1757] 表16：式6的2H-异喹啉-1-酮衍生物

[1758]

[1759]

[1760] 方案A，步骤D(协议2)：式6的2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成(经由酰化作用)

[1761] 3-[2-(4-环丙羰基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮(IQ-157)

[1762]

[1763] 在-20℃，将环丙碳酰氯(9μL，2.28mmol)加入到搅拌的5-甲基-3-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-基)-2H-异喹啉-1-酮(36mg，0.11mmol)和N，N-二异丙基乙胺(23μL，0.132mmol)的
CH2Cl2(2mL)溶液中，且允许搅拌10min。在真空中浓缩反应混合物。通过反相制备HPLC-MS纯
化粗糙的剩余物，以提供作为白色固体的3-[2-(4-环丙羰基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-5-
甲基-2H-异喹啉-1-酮(19mg，45％)。

[1764] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.82-11.11(br s，1H)，8.85(s，2H)，8.05(d，J＝8Hz，1H)，7.55(d，J＝8Hz，1H)，7.35(t，J＝8Hz，1H)，6.84(s，1H)，3.96-3.76(br m，6H)，3.64-
3.54(br s，2H)，2.54(s，3H)，2.08-2.00(m，1H)，0.82-0.70(m，4H)。

[1765] AnalpH2_MeOH_QC(1)：Rt 8.05min；m/z 390[M+1]+。

[1766] 方案A，步骤D(协议3)：式6的2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成(尿素形成)(IQ-068)

[1767]

[1768] 向搅拌的5-甲基-3-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮(40mg，0.12mmol)的CH2Cl2(0.5mL)溶液添加叔丁基异氰酸酯(0.014mL，0.12mmol)和在RT下，将反应混合物搅
拌1h，之后，在真空中去除溶剂，和通过反相制备HPLC-MS纯化粗糙的剩余物，以提供作为白
色固体的4-[4-(5-甲基-1-氧-1，2-二氢-异喹啉-3-基)-苄基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酰胺
(28mg，54％)。

[1769] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.50-11.12(br s，1H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)，7.55(d，J＝8Hz，2H)，7.32(d，J＝8Hz，1H)，7.19(d，J＝8Hz，2H)，7.13(t，J＝8Hz，1H)，6.62(s，1H)，5.49(s，1H)，3.30(s，2H)，3.03-3.01，(m，4H)2.32(s，3H)，2.10-2.08(m，4H)，1.01(s，9H)。

[1770] AnalpH2_MeOH_QC(1)：Rt 5.83min；m/z 433[M+1]+。

[1771] 3-(1-氧-吡啶-3-基)-2H-异喹啉-1-酮衍生物27的合成方案H

[1772]

[1773] 方案H，步骤P：3-(吡啶基)-2H-异喹啉-1-酮衍生物27的N-氧化5-氯-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1-氧-吡啶-3-基]-2H-异喹啉-1-酮(IQ-002-2)

[1774]

[1775] 在-78℃，将MCPBA(41mg，0.184mmol)加入到5-氯-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-2H-异喹啉-1-酮(58mg，0.164mmol)的CH2Cl2(7mL)溶液中，且使温热至RT，和在这
个温度上进一步搅拌40分钟。利用饱和含水NaHCO3(2mL)淬灭反应混合物，和利用CH2Cl2之
后利用EtOAc萃取。在真空中浓缩合并的有机相，且使通过SCX-2管壳(5g)，利用10％NH3/
MeOH洗脱。在真空中浓缩期望的部分，和通过反相制备HPLC-MS纯化粗制的物质，以获得作
为白色固体的5-氯-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1-氧-吡啶-3-基]-2H-异喹啉-1-酮(19mg，
33％)。

[1776] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.30-12.00(br s，1H)，8.59(d，J＝8Hz，1H)，8.31(s，0.6H)，8.17(d，J＝9Hz，1H)，8.01(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.84(d，J＝8Hz，1H)，7.43(t，J＝8Hz，
1H)，7.03(d，J＝9Hz，1H)，6.84(s，1H)，4.29-4.27(m，2H)，3.59-3.49(m，4H)，3.35-3.31(m，
2H)，3.25(s，3H)。

[1777] AnalpH9_MeOH_QC：Rt 7.20min；m/z 371[M+1]+。

[1778] 利用类似的步骤制备下列2H-异喹啉-1-酮衍生物。

[1779] 表17：2H-异喹啉-1-酮衍生物27

[1780]

[1781] 用于式34的2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成的一般步骤

[1782] 方案1

[1783]

[1784] 方案I，步骤Q：3-(4-溴-苯基)-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮的合成

[1785]

[1786] 在N2下，-78℃，向N，N-二异丙胺(2.54mL，18mmol)的无水THF(15mL)溶液逐滴添加n-BuLi(正己烷中2.5M，7.2mL，18mmol)和将反应混合物在这个温度上维持30分钟。逐滴添
加N，N-二乙基-2，3-二甲基-苯甲酰胺(1.23g，6mmol)的无水THF(15mL)溶液，以得到深红色
溶液。在-78℃20分钟之后，逐滴添加4-溴苄腈(1.09g，6mmol)的无水THF(15mL)溶液，和允
许在这个温度下，将反应混合物搅拌2.5h。通过逐滴添加到冰上淬灭反应混合物，之后，沉
淀出淡黄色固体。利用异己烷/EtOAc(2：1)将固体捣碎，过滤，和在真空中干燥，以提供作为
淡黄色固体的3-(4-溴-苯基)-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮(1.1g，58％)。

[1787] AnalpH2_MeOH_4min(1)：Rt 3.25min；m/z 314[M+1]+。

[1788] 方案I，步骤R：4-(5-甲基-1-氧-1，2-二氢-异喹啉-3-基)-苄腈的合成

[1789]

[1790] 在DMF(2.1mL)中搅拌3-(4-溴-苯基)-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮(200mg，0.64mmol)、氰化锌(90mg，0.76mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(74mg，0.064mmol)，和利用N2脱
气。利用微波(300W，180℃，30min)辐射反应混合物。合并反应混合物，和过滤生成的沉淀，
利用DMF和水洗涤，和干燥，以提供作为微黄色固体的4-(5-甲基-1-氧-1，2-二氢-异喹啉-
3-基)-苄腈，在没有进一步的纯化的情况下，将其用于下一个步骤。

[1791] AnalpH2_MeOH_4min(1)：Rt 2.83min；m/z 261[M+1]+。

[1792] 方案I，步骤S：4-(5-甲基-1-氧-1，2-二氢-异喹啉-3-基)-苯甲酸的合成

[1793]

[1794] 向4-(5-甲基-1-氧-1，2-二氢-异喹啉-3-基)-苄腈(100mg，0.38mmol)加入2M NaOH(1.5mL)，和利用微波(300W，130℃，20min)辐射反应混合物。利用水稀释反应混合物，
和利用2M HCl调整为pH2，之后，淡黄色固体析出溶液沉淀。过滤固体，利用水洗涤，和干燥。
将固体溶入DMF，且经过Si-硫醇管壳，以去除任何残留的钯，利用DMF洗脱。在真空中去除洗
脱液，以给出作为淡黄色固体的4-(5-甲基-1-氧-1，2-二氢-异喹啉-3-基)-苯甲酸(120mg，
63％)。

[1795] AnalpH9_MeOH_4min(1)：Rt 2.24min；m/z 280[M+1]+。

[1796] 方案I，步骤T：式33的3-苯甲酰胺-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成

[1797] N-甲基-4-(5-甲基-1-氧-1，2-二氢-异喹啉-3-基)-N-(四氢-吡喃-4-基甲基)-苯甲酰胺(IQ-097)

[1798]

[1799] 向4-(5-甲基-1-氧-1，2-二氢-异喹啉-3-基)-苯甲酸(35mg，0.125mmol)、TBTU(40mg，0.125mmol)中添加0.36M N，N-二异丙基乙胺/CH2Cl2(0.35mL，0.125mmol)和无水DMF
(0.9mL)。在RT下，将反应混合物搅拌45min，之后，添加甲基-(四氢-吡喃-4-基甲基)-胺
(19mg，0.15mmol)的无水DMF(0.45mL)溶液和在RT下，过夜搅拌反应混合物。使反应混合物
经过Si-NH2管壳(1g)，利用DMF(2x柱体积)、MeOH(2x柱体积)洗脱，和在真空中去除溶剂，和
通过反相制备HPLC-MS纯化粗糙的产物，以获得作为黄色泡沫的N-甲基-4-(5-甲基-1-氧-
1，2-二氢-异喹啉-3-基)-N-(四氢-吡喃-4-基甲基)-苯甲酰胺(24mg，48％)。

[1800] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.69-11.54(br s，1H)，8.09(d，J＝7Hz，1H)，7.89(d，J＝8Hz，2H)，7.58(d，J＝7Hz，1H)，7.52(br d，J＝8Hz，1H)，7.46(br d，J＝8Hz，1H)，7.40(t，J＝7Hz，1H)，6.92(s，1H)，3.90(br d，J＝11Hz，1H)，3.75(br d，J＝11Hz，1H)，3.40-3.17(m，4H)，2.99(br s，1H)，2.94(br s，2H)，2.58(s，3H)，2.08-1.82(br m，1H)，1.63(br d，J＝12Hz，1H)，1.44(br d，J＝12Hz，1H)，1.32-1.25(m，1H)，0.95-0.80(m，1H)。

[1801] AnalpH2_MeOH_QC(1)：Rt 7.69min；m/z 391[M+1]+。

[1802] 利用类似的步骤制备下列2H-异喹啉-1-酮衍生物。

[1803] 表18：式33的2H-异喹啉-1-酮衍生物

[1804]

[1805]

[1806] 方案I，步骤U：式34的3-苯甲酰胺-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成

[1807] N-甲基-4-(5-甲基-1-氧-1，2-二氢-异喹啉-3-基)-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺(IQ-096)

[1808]

[1809] 向4-{甲基-[4-(5-甲基-1-氧-1，2-二氢-异喹啉-3-基)-苯甲酰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(21mg，0.044mmol)中添加2：1CH2Cl2/TFA(1mL)和在RT下，将反应混合物搅
拌1h。在真空中去除溶剂，再次溶入MeOH，和经过SCX-2管壳(1g)。利用MeOH(4x柱体积)洗涤
柱，和利用0.5MNH3/MeOH(4x柱体积)从管壳洗脱期望的产物，和在真空中浓缩。通过反相制
备HPLC-MS纯化粗糙的产物，以获得作为白色固体的N-甲基-4-(5-甲基-1-氧-1，2-二氢-异
喹啉-3-基)-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺(2.4mg，14％)。

[1810] AnalpH2_MeOH_QC(1)：Rt 5.10min；m/z 376[M+1]+。

[1811] 式4&5的2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成

[1812] (经由路线2)

[1813] 方案J

[1814]

[1815] 方案J，步骤V：式36的苯基丙烯酸衍生物的合成

[1816] (E)-3-(4-氟-2-甲基苯基)丙烯酸

[1817]

[1818] 将搅拌的4-氟-2-甲基-苯甲醛(20g，144.9mmol)和丙二酸(30.1g，289.8mmol)的吡啶(100mL)溶液加热至50℃。添加哌啶(10mL)和在70℃，将反应混合物加热18h。将反应混
合物冷却至RT，且倾倒到冰冷的1N HCl溶液(1500mL)中，过滤合成的沉淀物，和利用石油醚
60-80洗涤，和在真空中干燥，以获得作为灰白色固体的(E)-3-(4-氟-2-甲基苯基)丙烯酸
(18g，69％)。

[1819] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.00(d，J＝16Hz，1H)，7.60-7.55(m，1H)，6.96-6.90(m，2H)，6.32(d，J＝16Hz，1H)，2.44(s，3H)。

[1820] AnalpH2_MeCN_FA_7min(XTERRA1.m)：Rt 3.34min；m/z 181[M+1]+。

[1821] 利用类似的步骤制备式36的下列苯基丙烯酸衍生物。

[1822] 表19：苯基丙烯酸衍生物36

[1823]

[1824] 方案J，步骤W：苯基丙酸衍生物37的合成

[1825] 3-(4-氟-2-甲基苯基)丙酸

[1826]

[1827] 向(E)-3-(4-氟-2-甲基苯基)丙烯酸(13g，72.22mmol)的EtOH(250mL)的溶液添加PtO2(250mg)和然后，在30psi下，氢化3h。在垫上过滤反应混合物，利用MeOH
(100mL)洗涤，和浓缩滤液，利用乙醚(20mL)，正戊烷(50mL)洗涤，和在真空中干燥，以给出
作为灰白色固体的3-(4-氟-2-甲基苯基)丙酸(10g，77％)。

[1828] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.13-7.05(m，1H)，6.90-6.79(m，2H)，2.95-2.85(2H，m)，2.65-2.55(2H，m)，2.31(s，3H)。

[1829] AnalpH2_MeCN_FA_7min(XTERRA 1.m)：Rt 3.33min；m/z 181[M-1]-。

[1830] 利用类似的步骤制备下列苯基丙酸衍生物37。

[1831] 表20：苯基丙酸衍生物37

[1832]

[1833] 方案J，步骤X：茚满酮合成

[1834] 6-氟-4-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮

[1835]

[1836] 向3-(4-氟-2-甲基苯基)丙酸(12g，65.93mmol)的CH2Cl2(200mL)的溶液添加乙二酰氯(11.3mL，131.7mmol)且在RT下搅拌16h。在真空中浓缩反应混合物，且再次溶入CH2Cl2
(150mL)且在0℃，添加到AlCl3(11.4g，85.7mmol)的CH2Cl2(150mL)的悬浮液中。在50℃，将
反应混合物加热3h，且允许在RT下搅拌16h。将反应混合物倒入冰水(150mL)，利用CH2Cl2
(2x100mL)萃取，利用1N NaOH溶液(2x50mL)、盐水溶液(50mL)洗涤有机萃取物，在Na2SO4上
干燥，和在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗制的物质，利用6％EtOAc/石油醚60-80洗
脱，以提供作为灰白色固体的6-氟-4-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(7g，70％)。

[1837] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.28-7.25(m，1H)，7.18-7.12(m，1H)，3.03-2.96(m，2H)，2.78-2.73(m，2H)，2.35(s，3H)。

[1838] AnalpH2_MeCN_TFA_4min(1)：Rt 1.89min；m/z 165[M+1]+。

[1839] 利用类似的步骤制备下列茚满酮衍生物38。

[1840] 表21：茚满酮衍生物38

[1841]

[1842] 方案J，步骤Y：2-(异亚硝基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮衍生物39)

[1843] 6-氟-2-(异亚硝基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮

[1844]

[1845] 向搅拌的6-氟-4-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(1g，6.09mmol)在乙醚(10mL)和浓缩的HCl(10mL)的混合物中的溶液添加异戊基亚硝酸酯(0.73mL，5.47mmol)且在RT下搅拌
3h。通过过滤收集沉淀的固体，且利用MeOH洗涤，以获得作为褐色固体的6-氟-2-(异亚硝
基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(800mg，68％)。

[1846] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.73(s，1H)，7.52-7.45(m，1H)，7.32-7.29(m，1H)，3.67(s，2H)，2.35(s，3H)。

[1847] AnalpH2_MeCN_FA_7min(XTERRA 1.m)：Rt 3.04min；m/z 194[M+1]+。

[1848] 利用类似的步骤制备下列2-异亚硝基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮衍生物39。

[1849] 表22：式39的2-异亚硝基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮)衍生物

[1850]

[1851] 方案J，步骤Z：式40的3-氯-异喹啉-1(2H)-酮衍生物的合成

[1852] 3-氯-7-氟-5-甲基异喹啉-1(2H)-酮

[1853]

[1854] 向6-氟-2-(异亚硝基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(800mg，4.12mmol)的无水CCl4(100mL)的溶液添加PCl5(1.28g，6.18mmol)，且在RT下搅拌16h。在真空中浓缩反应混合
物，且将剩余物溶入无水1，4-二氧六环(100mL)，冷却至0℃，利用HCl气体饱和溶液且允许
RT下搅拌16h。在60℃下，将反应混合物加热2h，冷却至RT，且利用EtOAc(50mL)稀释，利用水
(25mL)，饱和NaHCO3溶液(25mL)，盐水溶液(25mL)洗涤，(Na2SO4)干燥，过滤和在真空中浓
缩。利用乙醚(10mL)，正戊烷(10mL)洗涤粗制的物质，在真空中干燥，以获得作为淡黄色固
体的3-氯-7-氟-5-甲基异喹啉-1(2H)-酮(550mg，68％)。

[1855] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.55-12.40(br s，1H)，7.70-7.63(m，1H)，7.55-7.49(m，1H)，6.84-6.70(br s，1H)，2.48(s，3H)。

[1856] AnalpH2_MeOH_4min(1)：Rt 2.74min；m/z 212[M+1]+。

[1857] 利用类似的步骤制备下列3-氯-异喹啉-1(2H)-酮衍生物40。

[1858] 表23：式40的3-氯-异喹啉-1(2H)-酮衍生物

[1859]

[1860] 硼酸/酯中间体43的合成(步骤AA，方案J需要的)

[1861] 方案JJ

[1862]

[1863] 方案JJ：式9的胺的实例的合成

[1864] 1-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-乙基]-哌嗪

[1865]

[1866] 向2-哌嗪-1-基-乙醇(2g，15.36mmol)的CH2Cl2(70mL)和吡啶(1.85mL，23.04mmol)溶液添加DMAP(188mg，1.53mmol)和TBDPS氯化物(3.37mL，18.44mmol)且在RT下将反应混合
物搅拌18h。在真空中浓缩反应混合物，通过硅胶柱色谱纯化粗制的物质，利用CH2Cl2洗脱且
将极性增加至10％MeOH/CH2Cl2，以获得作为无色油的1-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-乙
基]-哌嗪(1.1g，21％)。

[1867] AnalpH2_MeOH_4min(3)：Rt 2.48min；m/z 369[M+1]+。

[1868] 方案JJ，步骤AC(协议1)：式43的芳基硼酸或硼酸酯衍生物的合成(经由酰胺偶联)

[1869] 2-氟-4-(吗啉-4-羰基)-硼酸

[1870]

[1871] 向4-羧基-2-氟-苯硼酸(150mg，0.82mmol)，TBTU(262mg，0.82mmol)的无水DMF(8mL)溶液中添加0.36M N，N-二异丙基乙胺的无水CH2Cl2(2.3mL，0.82mmol)溶液，且在RT下
将反应混合物搅拌45min。添加吗啉(85mg，0.99mmol)的无水DMF(1mL)溶液，且在RT下将反
应混合物搅拌18hr。在真空中浓缩反应混合物，和通过反相制备HPLC-MS纯化粗制的物质，
以提供作为白色固体的2-氟-4-(吗啉-4-羰基)-硼酸(98mg，47％)。

[1872] AnalpH2_MeOH_4min：Rt 1.47min；m/z 254[M+1]+。

[1873] 利用类似的步骤制备下列芳基硼酸或硼酸酯衍生物43。

[1874] 表24：式43的芳基硼酸或硼酸酯衍生物

[1875]

[1876]

[1877]

[1878]

[1879]

[1880] 方案JJ，步骤AC(协议2)：式43的芳基硼酸衍生物的合成(经由还原胺化)

[1881] 吡啶-2-基甲基-[1-(4-环丙基甲基-哌嗪)]-5-硼酸

[1882]

[1883] 向搅拌的2-甲酰基吡啶-5-硼酸频那醇酯(pinacolate)(200mg，1.33mmol)的DCE(10mL)溶液添加1-(环丙基甲基)哌嗪(0.217mL，1.46mmol)，且在RT下搅拌30min。添加三乙
酰氧基硼氢化钠(424mg，2.00mmol)且在RT下，将反应混合物搅拌18h。在真空中浓缩反应混
合物，和利用水稀释剩余物，和利用EtOAc洗涤水层。在真空中浓缩合并的有机相，和通过反
相制备HPLC-MS纯化粗制的物质，以获得作为淡黄色油的吡啶-2-基甲基-[1-(4-环丙基甲
基-哌嗪)]-5-硼酸(140mg，38％)。

[1884] AnalpH2_MeOH_4min：Rt 0.33min；m/z 275[M+1]+。

[1885] 利用类似的步骤制备下列芳基硼酸衍生物43。

[1886] 表25：式43的芳基硼酸衍生物

[1887]

[1888] 方案JJ，步骤AC(协议3)：式43的芳基硼酸酯衍生物的合成(经由烷基化)

[1889] 2-甲基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苄基]-1H-苯并咪唑

[1890]

[1891] 向4-溴甲基苯基硼酸频那醇酯(564mg，1.90mmol)的丙酮(19mL)溶液添加2-甲基苯并咪唑(377mg，2.85mmol)、碘化钾(16mg，0.095mmol)和K2CO3(394mg，2.85mmol)和在60
℃，将反应混合物加热3.25h。利用H2O稀释反应混合物，和利用EtOAc(x2)萃取。组合有机
层，干燥(相位分离管壳)和在真空中浓缩。通过反相制备HPLC-MS纯化粗制的物质，以提供
作为灰白色固体的2-甲基-1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苄基]-1H-
苯并咪唑(234mg，35％)。

[1892] AnalpH2_MeOH_4min(3)：Rt 2.26min；m/z 349[M+1]+。

[1893] 利用类似的步骤制备下列芳基硼酸酯衍生物43。

[1894] 表26：式43的芳基硼酸酯衍生物

[1895]

[1896] 方案JJ，步骤AC(协议3a)：式43的芳基硼酸酯衍生物的合成(经由烷基化)

[1897] 1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苄基]-1H-吲哚

[1898]

[1899] 在N2，0℃，向NaH(78mg，1.94mmol)的无水DMF(4mL)溶液添加吲哚(227mg，1.94mmol)的无水DMF(5mL)溶液。在这个温度将反应混合物维持10min。添加4-溴甲基苯基
硼酸频那醇酯(523mg，1.76mmol)的无水DMF(8mL)溶液，在RT下，将反应搅拌18h。利用H2O稀
释反应混合物，和利用CH2Cl2(x2)萃取。合并有机层，利用盐水洗涤，干燥(相位分离管壳)和
在真空中去除溶剂。通过硅胶柱色谱纯化粗制的物质，利用异己烷洗脱，且将极性增加至
5％EtOAc/异己烷。进一步，通过反相制备HPLC-MS纯化化合物，以提供作为灰白色固体的1-
[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苄基]-1H-吲哚(120mg，10％)。

[1900] AnalpH2_MeOH_4min(3)：Rt 3.50min；m/z 334[M+1]+。

[1901] 利用类似的步骤制备下列芳基硼酸酯衍生物43。

[1902] 表27：式43的芳基硼酸酯衍生物

[1903]

[1904] 方案JJ，步骤AC(协议3b)：式43的芳基硼酸酯衍生物的合成(经由烷基化)

[1905] 甲基-{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苄基]-氮杂环丁-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯

[1906]

[1907] 向4-溴甲基硼酸频那醇酯(500mg，168mmol)和氮杂环丁-3-基-甲基-氨基甲酸叔丁基酯盐酸盐(561mg，2.52mmol)的无水THF(12mL)溶液添加NEt3(704μl，5.05mmol)。在N2气
球下，在RT将反应混合物搅拌18h。在真空中浓缩反应混合物，将其悬浮在CH2Cl2和利用H2O
洗涤。分离水层和利用CH2Cl2洗涤。合并有机层，干燥(相位分离管壳)和在真空中去除溶剂。
通过硅胶柱色谱纯化粗制的物质，利用CH2Cl2洗脱，和将极性增加至20％MeOH/CH2Cl2，以提
供作为无色油的甲基-{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苄基]-氮杂环
丁-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯(441mg，65％)。

[1908] AnalpH2_MeOH_4min(3)：Rt 2.21min；m/z 403[M+1]+。

[1909] 方案JJ，步骤AD(协议1)：式47的芳基溴化物衍生物的合成(经由酰胺偶联)

[1910] (5-溴-嘧啶-2-基)-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-甲酮

[1911]

[1912] 向5-溴嘧啶-2-羧酸(100mg，0.49mmol)和TBTU(158mg，0.49mmol)的无水DMF(94.4mL)溶液添加DIPEA(在CH2Cl2中0.36M，1.4mL，0.49mmol)和在RT下，将反应混合物搅拌
40min。添加N-环丙基甲基哌嗪(83mg，0.59mmol)的无水DMF(1mL)溶液，和在RT下，将反应搅
拌18h。使反应混合物经过Si-NH2管壳(5g)，利用DMF和MeOH洗脱。合并洗脱液，在真空中浓
缩和通过反相制备HPLC-MS纯化，以获得作为淡黄色固体的(5-溴-嘧啶-2-基)-(4-环丙基
甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(46mg，29％)。

[1913] AnalpH2_MeOH_4min(3)：Rt 0.35，0.81min；m/z 325[M+1]+。

[1914] 利用类似的步骤制备下列溴芳基衍生物47。

[1915] 表28：式47的芳基溴化物衍生物

[1916]

[1917]

[1918] 方案JJ，步骤AD(协议1a)：式47的芳基溴化物衍生物的合成(经由酰胺偶联-经由酸氯化物)

[1919] 2-(4-溴-苯基)-[3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-氮杂环丁-1-基]-乙酮

[1920]

[1921] 向4-溴苯基乙酰氯(300mg，1.28mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液添加3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-氮杂环丁烷(399mg，1.28mmol)、DIPEA(670μL，3.85mmol)且在RT下将反应搅拌
2h。通过硅胶柱色谱纯化粗制的物质，利用异己烷洗脱，且将极性增加至80％EtOAc/异己
烷，以获得作为无色玻璃的2-(4-溴-苯基)-[3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-氮杂环丁-1-
基]-乙酮(632mg，97％)。

[1922] AnalpH2_MeOH_4min(3)：Rt 3.71min；m/z 510[M+1]+。

[1923] 方案JJ，步骤AD(协议3)：式47的芳基溴化物衍生物的合成(经由烷基化)

[1924] 1-(4-溴-苄基)-3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-氮杂环丁烷

[1925]

[1926] 向4-溴甲基溴化苄(300mg，1.2mmol)的THF(5mL)溶液添加NEt3(418μl，3mmol)，且在RT下将反应混合物搅拌10min。添加3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-氮杂环丁烷盐酸盐
(628mg，1.8mmol)，且在RT下将反应搅拌18h。在真空中浓缩反应混合物，和在CH2Cl2和5％
NaHCO3(aq)之间分割剩余物。分离有机相，干燥(MgSO4)和在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法
纯化粗制的物质，利用异己烷洗脱，和将极性增加至50％EtOAc/异己烷，以获得作为无色油
的1-(4-溴-苄基)-3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-氮杂环丁烷(328mg，57％)。

[1927] AnalpH2_MeOH_4min(3)：Rt 2.77min；m/z 480[M+1]+。

[1928] 方案JJ，步骤AD(协议3a)：式47的芳基溴化物衍生物的合成(经由烷基化)

[1929] 1-[1-(4-溴-苯基)-1-甲基-乙基]-氮杂环丁-3-醇

[1930]

[1931] 在70℃，将1-(4-溴苯基)-1-甲基-乙胺(1g，4.67mmol)和表氯醇(439μl，5.6mmol)的EtOH(15mL)溶液加热18h。在真空中浓缩反应混合物，和通过反相制备HPLC-MS纯化，以获
得作为白色固体的1-[1-(4-溴-苯基)-1-甲基-乙基]-氮杂环丁-3-醇(489mg，38％)。

[1932] AnalpH2_MeOH_4min(3)：Rt 2.77min；m/z 480[M+1]+。

[1933] 方案JJ，步骤AE：式43的芳基硼酸或硼酸酯衍生物的合成2-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-羰基)-嘧啶-5-硼酸

[1934]

[1935] 将(5-溴-嘧啶-2-基)-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(46mg，0.14mmol)、二(频那醇)二硼(43mg，0.17mmol)、Pd(dppf)Cl2(12mg，0.014mmol)和醋酸钾(42mg，0.42mmol)的
1，4-1，4-二氧六环(0.7mL)溶液加入到微波小瓶中，利用N2将反应混合物净化10min。利用
微波反应器(300W，120℃，20min)辐射反应混合物。使反应混合物经过Si-硫醇管壳(2g)和
利用MeOH(4x柱体积)洗涤柱。在真空中去除溶剂，和通过反相制备HPLC-MS纯化。使样品经
过SCX-2管壳(500mg)和利用MeOH(4x柱体积)洗涤柱。利用0.5M NH3/MeOH从柱洗脱化合物，
以提供作为白色固体的2-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-羰基)-嘧啶-5-硼酸(29mg，70％)。

[1936] AnalpH9_MeOH_4min(2)：Rt 1.15min；m/z 291[M+1]+。

[1937] 利用类似的步骤制备下列芳基硼酸或硼酸酯衍生物43。

[1938] 表29：式43的芳基硼酸或硼酸酯衍生物

[1939]

[1940] 方案J，步骤A：式4的2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成(经由Suzuki交叉偶联)

[1941] 5-甲基-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-2H-异喹啉-1-酮(IQ-025)

[1942]

[1943] 将3-氯-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮(50mg，0.26mmol)、2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-硼酸频那醇酯(118mg，0.39mmol)、K2CO3(73mg，0.52mmol)和Pd(dppf)Cl2(10mg，
0.013mmol)的DME/EtOH/H2O 4∶0.5∶1(2.75mL)溶液加入到微波小瓶中，利用N2将反应混合
物净化10min。利用微波反应器(300W，100℃，60min)辐射反应混合物。通过硅藻土过滤反应
混合物，和在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗制的物质，利用CH2Cl2洗脱和将极性增
加至50％MeOH/CH2Cl2。利用MeOH将粗制的物质捣碎，利用异己烷洗涤，以提供作为灰白色固
体的5-甲基-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-2H-异喹啉-1-酮(28mg，32％)。

[1944] AnalpH2_MeOH_QC(1)：Rt 4.97min；m/z 336[M+1]+。

[1945] 利用类似的步骤制备下列2H-异喹啉-1-酮衍生物。

[1946] 表30：式4的2H-异喹啉-1-酮衍生物

[1947]

[1948]

[1949]

[1950]

[1951]

[1952]

[1953]

[1954]

[1955]

[1956]

[1957]

[1958] 方案J，步骤AF(协议1)：式5的2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成(经由BOC去保护)

[1959] 7-氟-5-甲基-3-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮(IQ-078)

[1960]

[1961] 合成类似于上述的用于方案A，步骤C(协议1)的Boc去保护步骤，以给出作为灰白色固体的7-氟-5-甲基-3-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮(18.4mg，37％)。

[1962] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.86(d，J＝8Hz，2H)，7.81(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.60(dd，J＝9，3Hz，1H)，7.50(d，J＝8Hz，2H)，6.94(s，1H)，3.57(s，2H)，2.79-2.77(m，4H)，2.68(s，3H)，2.39(br s，4H)。

[1963] AnalpH2_MeOH_QC(1)：Rt 5.49min；m/z 352[M+1]+。

[1964] 利用类似的步骤制备下列2H-异喹啉-1-酮衍生物。

[1965] 表31：2H-异喹啉-1-酮式5

[1966]

[1967]

[1968]

[1969] 方案J，步骤AF(协议3)：式5的2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成(经由TBDPS去保护)

[1970] 5，7-二氟-3-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2H-异喹啉-1-酮(IQ-228)

[1971]

[1972] 合成类似于上述的用于方案A，步骤C(协议3)的TBDPS去保护步骤，以给出作为白色固体的5，7-二氟-3-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-苯基}-2H-异喹啉-1-酮
(20mg，48％)。

[1973] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.96(br s，1H)，7.87(d，J＝8Hz，2H)，7.80-7.75(m，2H)，7.50(d，J＝8Hz，2H)，6.91(s，1H)，4.46-4.44(m，1H)，3.63(br s，2H)，3.50(q，J＝7Hz，
2H)，3.35(br s，6H)，2.42(t，J＝6Hz，2H)。

[1974] AnalpH2_MeOH_QC(1)：Rt 5.19min；m/z 414[M+1]+。

[1975] 利用类似的步骤制备下列2H-异喹啉-1-酮。

[1976] 表32：2H-异喹啉-1-酮式5

[1977]

[1978] N，N-二-(2-羟基-乙基)-4-(5-甲基-1-氧-1，2-二氢-异喹啉-3-基)-苯甲酰胺(IQ-191)

[1979]

[1980] 在N2，-78℃，向搅拌的N，N-二-(2-甲氧基-乙基)-4-(5-甲基-1-氧-1，2-二氢-异喹啉-3-基)-苯甲酰胺(40mg，0.10mmol)的CH2Cl2(2.5mL)的溶液添加三溴化硼(在
CH2Cl21M，2.54mL，2.54mmol)。允许反应温热至RT，且搅拌16h。利用H2O淬灭反应混合物，和利用EtOAc(5mL)萃取，此后，沉淀淡黄色固体，且滤出。进一步利用CH2Cl2(5mL)萃取水相。蒸发组合的有机物，至干燥。发现产物也存在于水相中，和使其经过Isolute-103管壳
(500mg)，利用H2O(4x柱体积)洗涤。利用MeOH(4x柱体积)从柱洗脱产物，且蒸发至干燥。通
过反相制备HPLC-MS纯化组合的粗产物，以获得作为白色固体的N，N-二-(2-羟基-乙基)-4-
(5-甲基-1-氧-1，2-二氢-异喹啉-3-基)-苯甲酰胺(23mg，63％)。

[1981] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.64(br s，1H)，8.09(d，J＝8Hz，1H)，7.88(d，J＝8Hz，2H)，7.58(d，J＝7Hz，1H)，7.52(d，J＝8.6Hz，2H)，7.39(t，J＝7.6Hz，1H)，6.92(s，1H)，
4.88-4.82(m，2H)，3.66-3.62(m，2H)，3.56-3.53(m，2H)，3.49-3.48(m，2H)，2.58(s，3H)。

[1982] AnalpH2_MeOH_QC(1)：Rt 6.76min；m/z 367[M+1]+。

[1983] 用于式4的2H-异喹啉-1-酮酰胺衍生物的合成的一般步骤

[1984] 方案K

[1985]

[1986] 方案K，步骤AG：4-(5-甲基-1-氧-1，2-二氢-异喹啉-3-基)-苯甲酸的合成

[1987]

[1988] 将3-氯-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮(50mg，0.26mmol)、4-羧基苯硼酸(64mg，0.39mmol)、K2CO3(73mg，0.52mmol)和Pd(dppf)Cl2(11mg，0.013mmol)的DME/EtOH/H2O 4∶
0.5∶1(2.75mL)溶液加入到微波小瓶中，利用N2将反应混合物净化10min。利用微波反应器
(300W，120℃，2h)辐射反应混合物。在真空中浓缩反应混合物，添加水，和利用0.2M HCl
aq.将混合物酸化到pH2。过滤从溶液沉淀的褐色固体，且在真空中干燥，溶入DMF，且使其经
过Si-硫醇管壳，利用DMF(4x柱体积)洗脱，且在真空中去除溶剂。利用MeOH将生成的固体捣
碎，过滤和干燥，以提供作为米黄色固体的4-(5-甲基-1-氧-1，2-二氢-异喹啉-3-基)-苯甲
酸(29mg，40％)。

[1989] AnalpH2_MeOH_QC(1)：Rt 7.93min；m/z 280[M+1]+。

[1990] 方案K，步骤AE：N-甲基-4-(5-甲基-1-氧-1，2-二氢-异喹啉-3-基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-苯甲酰胺(IQ-095)

[1991]

[1992] 合成类似于上述用于步骤E的酸偶联步骤，以给出作为淡黄色泡沫的N-甲基-4-(5-甲基-1-氧-1，2-二氢-异喹啉-3-基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-苯甲酰胺(27mg，
93％)。

[1993] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.65-11.59(br s，1H)，8.09(d，J＝8Hz，1H)，7.89(d，J＝8Hz，2H)，7.57(d，J＝7Hz，1H)7.51(br d，J＝7Hz，1H)，7.45(br d，J＝7Hz，1H)7.39(t，J＝7Hz，1H)，6.92(s，1H)，3.39-3.37(m，1H)，3.18-3.14(m，1H)，2.98(s，1H)，2.93(s，2H)，2.78(d，J＝10Hz，1H)，2.66(d，J＝10Hz，1H)，2.58(s，3H)，2.16(s，2H)，2.08(s，1H)，1.88-
1.63(m，4H)，1.48-1.44(d，J＝10Hz，1H)，1.28-1.21(m，1H)，0.89-0.80(m，1H)。

[1994] AnalpH2_MeOH_QC(1)：Rt 5.18min；m/z 404[M+1]+。

[1995] 用于式4&5的2H-异喹啉-1-酮酰胺衍生物的合成的一般步骤(经由路线2a)

[1996] 方案L

[1997]

[1998] 方案L，步骤AI：式48的芳基硼酸衍生物的合成

[1999] 5-甲基-1-氧-1，2-二氢-异喹啉-3-硼酸

[2000]

[2001] 将3-氯-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮(100mg，0.52mmol)、二(频那醇)二硼(157mg，0.62mmol)、Pd(dppf)Cl2(42mg，0.054mmol)和KOAc(153mg，1.56mmol)的1，4-二氧六环
(2mL)溶液加入到微波小瓶中，利用N2将反应混合物净化10min。利用微波反应器(300W，120
℃，20min)辐射反应混合物。使反应混合物经过Si-硫醇管壳，且在真空中浓缩。通过反相制
备HPLC-MS纯化粗糙的产物，以提供作为白色固体的5-甲基-1-氧-1，2-二氢-异喹啉-3-硼
酸(51mg，49％)。

[2002] AnalpH2_MeOH_4min(3)：Rt 2.18min；m/z 204[M+1]+。

[2003] 利用类似的步骤制备下列硼酸衍生物48。

[2004] 表33：式48的硼酸衍生物

[2005]

[2006] 方案L，步骤AJ：式4的2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成(经由Suzuki交叉偶联)

[2007] 3-[5-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮(IQ-223)

[2008]

[2009] 将5-甲基-1-氧-1，2-二氢-异喹啉-3-硼酸(40mg，0.20mmol)、(6-溴-吡啶-3-基)-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(95mg，0.30mmol)、K2CO3(56mg，0.4mmol)和Pd(dppf)Cl2
(16mg，0.02mmol)的DME/EtOH/H2O 4∶0.5∶1(3.5mL)溶液加入到微波小瓶中，利用N2将反应
混合物净化10min。利用微波反应器(300W，130℃，60min)辐射反应混合物。通过Si-硫醇过
滤反应混合物，且在真空中浓缩。通过反相制备HPLC-MS纯化粗制的物质，以提供作为褐色
固体的3-[5-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮(18mg，
22％)。

[2010] AnalpH2_MeOH_QC(1)：Rt 4.97min；m/z 403[M+1]+。

[2011] 利用类似的步骤制备下列2H-异喹啉-1-酮衍生物。

[2012] 表34：式4的2H-异喹啉-1-酮衍生物

[2013]

[2014]

[2015]

[2016] 方案L，步骤AK：式5的2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成(经由TBDPS去保护)

[2017] 7-氟-3-[4-(3-羟基-氮杂环丁-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮(IQ-170)

[2018]

[2019] 合成类似于上述用于方案A，步骤C(协议3)的TBDPS去保护步骤，以给出作为白色固体的7-氟-3-[4-(3-羟基-氮杂环丁-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮(3mg，
11％)。

[2020] AnalpH2_MeOH_QC(1)：Rt 5.25min；m/z 339[M+1]+。

[2021] 式51&52的2H-异喹啉-1-酮乙炔衍生物的合成的一般步骤

[2022] 方案M

[2023]

[2024] 方案M，步骤AL：式50的2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成5-溴-3-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-2H-异喹啉-1-酮(IQ-237)

[2025]

[2026] 合成类似于用于上述方案A，步骤B(协议3)的环化步骤，以给出作为黄色固体的5-溴-3-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-2H-异喹啉-1-酮(1.23g，86％)。

[2027] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.78(br s，1H)，8.21(d，J＝8Hz，1H)，8.02(d，J＝8Hz，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(t，J＝7.8Hz，1H)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H)，6.80(s，
1H)，4.11(t，J＝5.8Hz，2H)，2.64(t，J＝5.8Hz，2H)，2.22(s，6H)。

[2028] AnalpH2_MeOH_QC：Rt 5.69min；m/z 387[M+1]+。

[2029] 利用类似的步骤制备下列2H-异喹啉-1-酮衍生物。

[2030] 表35：式4的2H-异喹啉-1-酮衍生物

[2031]

[2032] 方案M，步骤AM(协议1)：式51的2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成

[2033] 3-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-5-(4-羟基丁-1-炔基)-2H-异喹啉-1-酮(IQ-236)

[2034]

[2035] 将5-溴-3-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-2H-异喹啉-1-酮(50.0mg，0.130mmol)、三乙胺(1.1mL，8.36mmol)、二氯二(三苯基膦)钯(II)(5.0mg，0.0065mmol)、碘
化铜(I)(3.0mg，0.009mmol)、3-丁炔-1-醇(20μL，0.260mmol)的DMF(1.1mL)的溶液加入微
波小瓶中，且利用N2将反应混合物净化5min。利用微波反应器(300W，100℃，90min)辐射反
应混合物。通过 545过滤反应混合物，利用DMSO稀释，和通过反相制备HPLC-MS纯
化，以获得作为褐色固体的3-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-5-(4-羟基丁-1-炔基)-2H-
异喹啉-1-酮(19.0mg，39％)。

[2036] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.77(br s，1H)，8.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(t，J＝7.8Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.03(d，J＝
8.8Hz，2H)，4.29(t，J＝5.2Hz，2H)，3.91(t，J＝6.2Hz，2H)，3.12(t，J＝4.4Hz，2H)，2.83(t，J＝6.2Hz，2H)，2.60(s，6H)。

[2037] AnalpH2_MeOH_QC：Rt 5.17min；m/z 377[M+1]+。

[2038] 利用类似的步骤制备下列2H-异喹啉-1-酮衍生物。

[2039] 表36：2H-异喹啉-1-酮式51

[2040]

[2041]

[2042] 方案M，步骤AM(协议2)：式51的2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成

[2043] 4-[4-(1-氧-5-三甲基硅烷基乙炔基-1，2-二氢异喹啉-3-基)苄基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯

[2044]

[2045] 将4-[4-(5-溴-1-氧-1，2-二氢-异喹啉-3-基)苄基]哌嗪-1-羧酸(140.0mg，0.281mmol)、三甲基硅乙炔(119μL，0.843mmol)、三乙胺(391μL，2.81mmol)、二氯二(三苯基膦)钯(II)(19.6mg，0.028mmol)、和三苯基膦(3.67mg，0.014mmol)的DMF(3mL)的溶液加入
微波小瓶中，且利用N2将反应混合物净化5min。添加碘化铜(I)(5.33mg，0.028mmol)，和将
混合物脱气另一些分钟。利用微波反应器(300W，110℃，1h)辐射混合物。然后，在真空中浓
缩反应混合物，利用水(50mL)稀释，和利用EtOAc(2x 50mL)萃取。利用盐水(50mL)洗涤合并
的有机相，在Na2SO4上干燥，过滤和在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗制的物质，利用异
己烷洗脱，和将极性增加至100％EtOAc/异己烷，以提供黄色固体的4-[4-(1-氧-5-三甲基
硅烷基乙炔基-1，2-二氢异喹啉-3-基)苄基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(70.3mg，49％)。

[2046] AnalpH2_MeOH_4min(3)：Rt 3.05min；m/z 515.5[M+1]+。

[2047] 方案M，步骤AN(步骤1)：式52的2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成

[2048] 4-[4-(5-乙炔基-1-氧-1，2-二氢异喹啉-3-基)苄基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯

[2049]

[2050] 向搅拌的4-[4-(1-氧-5-三甲基硅烷基乙炔基-1，2-二氢异喹啉-3-基)苄基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯化合物(70.0mg，0.136mmol)的THF(5mL)溶液添加TBAF(在THF中1M，272
μL，0.272mmol)。在RT下将生成的反应混合物搅拌2h，然后，通过水(20mL)的添加淬灭反应
混合物。利用EtOAc(3x 20mL)萃取混合物，和利用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，在Na2SO4
上干燥，过滤和在真空中浓缩，以获得作为橘黄色固体的4-[4-(5-乙炔基-1-氧-1，2-二氢
异喹啉-3-基)苄基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(60.3mg，100％)。在没有进一步纯化的情况下，
将粗糙的化合物用于下一个步骤。

[2051] AnalpH2_MeOH_4min(3)：Rt 2.35min；m/z 444.5[M+1]+。

[2052] 方案M，步骤AN(步骤2)：式52的2H-异喹啉-1-酮衍生物的合成

[2053] 5-乙炔基-3-(4-哌嗪-1-基甲基苯基)-2H-异喹啉-1-酮(IQ-230)

[2054]

[2055] 在RT，将4-[4-(5-乙炔基-1-氧-1，2-二氢异喹啉-3-基)苄基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(60.3mg，0.136mmol)和4M HCl/1，4-二氧六环(3mL)的CH2Cl2(3mL)溶液搅拌2h。在真空中
浓缩反应混合物，和通过反相制备HPLC-MS纯化粗制的物质，以获得作为灰白色固体的5-乙
炔基-3-(4-哌嗪-1-基甲基苯基)-2H-异喹啉-1-酮(16.0mg，34％)。

[2056] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.23(d，J＝8Hz，1H)，7.89(dd，J＝7.6Hz，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(t，J＝7.6Hz，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，2H)，6.97(s，1H)，4.67(s，1H)，3.48(s，2H)，2.69-2.67(m，4H)，2.30(br s，4H)。

[2057] AnalpH2_MeOH_QC(1)：Rt 5.46min；m/z 344.5[M+1]+。

[2058] 生物学方法

[2059] 生化检验1：

[2060] TNKS1/PARP生化检验

[2061] 根据制造商的说明，利用96-孔格式HT通用化学发光PARP检验试剂盒(Trevigen，Inc，产品代码4676-096-K)检验端锚聚合酶活性。总之，通过生物素化的烟碱腺嘌呤二核苷
酸(生物素-NAD+)到固定的伪基质，组蛋白上的结合，量化端锚聚合酶/PARP活性。然后，通
过辣根过氧化物酶交联的链霉亲和素(strep-HRP)的结合，之后，通过化学发光的检测量化
在增加的抑制剂的剂量的存在下，聚(生物素-ADP)核糖基化(PARylation)的程度。

[2062] 在检验开始之前，从作为10x浓度的100％DMSO(Sigma Aldrich，产品代码265855)的5毫摩尔(mM)存储液，在含水DMSO(10％v/v)中制备抑制剂存储液。对于初级检验(也就
是，1微摩尔(μM)最终浓度的单一剂量)，这相当于在10％DMSO中的10μM。对于IC50测定，对于具有1％(v/v)最终DMSO的10μM、3.0μM、1.0μM、0.30μM、0.10μM、0.030μM、0.010μM和0μM的最终浓度，这相当于10％DMSO中的100μM、30μM、10μM、3.0μM、1.0μM、0.30μM、0.10μM和0μM。通过10x抑制剂(5微升(μL))或10％含水DMSO(5μL)到三联孔的添加开始检验。将在PARP缓冲
液(Trevigen，Inc，产品代码4671-096-0)中20微升稀释的TNKS1蛋白质(200纳摩尔(nM)最
终浓度)添加到每个组蛋白涂覆的孔中，先前利用PARP缓冲液使其水合。也作为检验“干扰”
的测量添加单独的(没有酶)具有1％DMSO/缓冲液的三联孔。用于PARP抑制的阳性对照包含
相应剂量的4-氨基-1，8-萘二甲酰亚胺(SigmaAldrich，产品代码A0966)的添加。

[2063] 在室温下，将混合物孵育10分钟，通过含有生物素-NAD+(Trevigen，Inc，产品代码4670-500-01)、激活的DNA(Trevigen，Inc，产品代码4671-096-06)和PARP缓冲液的PARP混
合物(25μL，Trevigen，Inc)的添加开始PARylation反应。在室温下，将反应孵育1.5小时(用
于TNKS1)或1小时(用于PARP1)。然后，通过吸引去除反应混合物，和利用含有Triton X-100
(0.1％(v/v)，SigmaAldrich产品代码T8787)的磷酸盐缓冲盐水洗涤孔(3x 200μL)。然后，
利用磷酸盐缓冲盐水洗涤孔(3x 200μL)和然后，利用在strep-稀释液中(1∶500稀释，
Trevigen Inc，产品代码4671-096-04)的strep-HRP(50μL，Trevigen，Inc，产品代码4800-
30-06)在室温下孵育1小时。然后，吸去Strep-HRP混合物，和利用含有Triton X-100(0.1％
(v/v))的磷酸盐缓冲盐水，之后，磷酸盐缓冲盐水(3x 200μL)洗涤孔(3x 200μL)，和然后，
利用PeroxyGlowTM试剂孵育(100μL，Trevigen，Inc，产品代码4675-096-01，4675-096-02，室温，1∶1混合)。

[2064] 由于过氧化物酶-化学发光的试剂反应而发射的光量与聚(生物素-ADP)核糖基化的程度成比例，且立即利用Victor2盘读取仪测量(Perkin Elmer，发光检测检验，发光单位
描述为‘每秒钟计数’(CPS))。在扣除“干扰”之后，将数据标准化为DMSO对照，且表示为％
PARP活性对抑制剂剂量的函数。以100％-(％PARP活性)表达抑制。用于确定IC50的剂量响应
曲线是通过利用Prism(GraphPad Software，Inc)的非直链回归分析(可变的斜率)转换和
分析的对数，且作为具有95％置信区间的IC50呈现，以确定相对功效。

[2065] 重组蛋白的制备

[2066] 从结构基因组学联合(SGC)获得端锚聚合酶(pNIC-Bsa4-TNKS1PARP)表达构件，和作为多组氨酸标记的蛋白质表达TNKS1的活性PARP结构域。根据在http：//
www.thesgc.org/structures/materials_methods/2RF5/上提供的SGC协议进行TNKS1蛋白
质的表达和纯化，在下列表中总结。

[2067]

[2068]

[2069] 也从结构基因组联合(SGC)获得端锚聚合酶2(pNIC-Bsa4-TNKS2PARP)表达构件，且以与TNKS1类似的方法制备。

[2070] PPARP1蛋白质是商业上可获得，和从Trevigen，Inc(PARP-HSA‘High Specific Activity’，产品代码4668-50-010)获得。

[2071] 基于细胞的检验1：

[2072] Wnt-荧光素酶报告基因检验

[2073] 报告基因细胞系的产生：

[2074] 在最低的巨细胞病毒(mCMV)启动子的控制和TCF/LEF转录响应元件的串联重复序列下，利用表达萤火虫荧光素酶基因的复制不适当的VSV-g假病毒慢病毒颗粒转导Wnt从属
的细胞系(也就是，DLD1大肠腺癌细胞系)。利用嘌呤霉素(Sigma Aldrich，产品代码P8833，
1.5微克每毫升(ug/mL))一周的后转导选择导致富集的多克隆细胞群体(DLD1-Wnt-Luc细
胞)，其是最小世代扩张和收集，且将其存储在液氮中。

[2075] Wnt-报告基因检验：

[2076] 将DLD1-Wnt-Luc细胞接种在利用胎牛血清(FBS，10％，GIBCO/Invitrogen，产品代码10108-165)补充的达尔伯克氏改良伊格尔培养基(DMEM，GIBCO/Invitrogen，产品代码
41965-039)的96-孔板中(Greiner Bio-One，产品代码655098)。在过夜孵育之后，在两倍-
三联孔中，利用以FBS(0.5％)和非必需氨基酸(1％，GIBCO/Invitrogen，产品代码11140-
035)和适当的假定的TNKS抑制剂补充的OptiMEM(GIBCO/Invitrogen，产品代码11058-
021)，最终浓度具有1％(v/v)最终DMSO的10μM、3μM、1μM、0.30μM、0.10μM、0.030μM、0.010μM和0μM，取代培养基。阳性对照包含XAV-939的应用(Maybridge，FisherScientific，3，5，7，
8-四氢-2-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-硫代吡喃[4，3-d]嘧啶-4-酮，产品代码RF03920，参考：
Huang et al.，Nature，2009，Vol.461，pp.614-620)。在连续地利用ONE-Glo(Promega，产品代码E6110)和CellTiter-Glo(Promega，产品代码G7570)试剂用于荧光素酶(第一组三份：
Wnt活化作用)和生存能力(第二组三份：数据正常化对Wnt-活化作用的细胞存活)检验之
前，将细胞孵育20-22小时。利用Victor2盘读取仪测量检验。将数据标准化为DMSO对照，且
表达为％Wnt活性的抑制剂剂量的函数。用于确定IC50的剂量响应曲线是通过利用Prism
(GraphPad Software，Inc)的非直链回归分析(可变的斜率)转换和分析的对数。

[2077] 基于细胞的检验2：

[2078] TNKS抑制剂的直接和下游目标的蛋白免疫印迹：Axin1

[2079] 检验DLD1细胞假定的端锚聚合酶1/2抑制剂对TNKS1/2、Axin1/2和β-连环蛋白水平的影响。有效的TNKS抑制剂将(1)通过自动的-PARylation的抑制和随后的蛋白酶体降解
增加TNKS蛋白质水平，(2)通过PARylation诱导的TNKS的抑制和随后的蛋白酶体降解增加
Axin1/2蛋白质水平和，因此，Axin/APC/GSK/CK破坏复合体的稳定导致(3)β-连环蛋白质水
平的减少。β-连环蛋白的核聚集的减少和最终，Wnt目标基因的β-连环蛋白/TCF/LEF转录激
活的减少应该与Wnt报告基因检验中的Wnt-luc报告基因信号的损失相关。

[2080] 将DLD1细胞以10000细胞/孔接种到以10％FBS补充的DMEM的6-孔培养皿中。在过夜孵育之后，以在DMEM中(0.5％FBS，1％DMSO)适当量的假定的端锚聚合酶1/2抑制剂(2uM、
0.75uM、0.25uM、0uM)按剂量给予细胞。在20-22小时孵育之后，在冷的PBS中洗涤细胞，且在
裂解缓冲液中裂解细胞(50mM Tris pH 8.0，500mM NaCl，0.5％NP-40，完全的蛋白酶抑制
剂混合物(Roche，产品代码11836153001))，在15000转/分下离心10分钟，和利用Bradford
试剂(BioRad蛋白质检验试剂，产品代码500-0006)量化上清液的蛋白质浓度。通过煮沸使
蛋白质样品上样缓冲液中(‘Laemmli buffer’，Laemmli，U.K.，Nature，1970，227，680-685)的蛋白质样品(25-50ug)变性，且上样到十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶(具有10％丙烯
酰胺的SDS-PAGE)上，和通过电泳分离，之后电印迹到硝酸纤维素膜上。将膜封闭在脱脂牛
奶中(在具有0.01％Tween20的Tris-碱盐中5％)(TBS-T)和随后，利用需要的抗体过夜探测：
端锚聚合酶1/2(1∶1000，Santa Cruz，产品代码sc-8337)；Axin1(1∶1000，Cell Signalling Technology，产品代码2087)；Axin2(1∶1000，Cell Signalling Technology，产品代码
2151)；β-连环蛋白(1∶1000，Cell Signalling Technology，产品代码9581)。在TBS-T洗涤
之后，利用HRP交联的种特异性第二抗体探测膜(1∶5000，Pierce/ThermoFisher)，再次在
TBS-T中洗涤，且与化学发光检测试剂(ECL，GE Healthcare，产品代码RPN2109)反应，之后
暴露于X-射线胶片(FujiFilm XR)。

[2081] 基于细胞的检验3：

[2082] 用于与Wnt路径无关的TNKS抑制剂的直接和下游目标的蛋白免疫印迹：TNKS

[2083] 也检验适当的细胞系(Hela，HT1080，HTC75)TNKS抑制对TNKS稳定的影响(参考，例如，Smith et al.，Science，1998，Vol.282，pp.1484-1487)。接种细胞，按剂量给药，和分离全细胞裂解液，和如上述描述的印迹蛋白质。第一抗体包含TNKS(1∶1000，Santa Cruz
Biotech，产品代码SC8377)。

[2084] 基于细胞的检验4：

[2085] DLD1或HT55细胞中的克隆形成抑制

[2086] 为了确定假定的TNKS抑制剂的长期定量给药的功效，实施长期克隆形成或“菌落形成”检验。这包含在6-孔培养皿中，细胞的稀疏的接种，之后，在12-14天上，细胞的连续的定量给药(取决于相对的细胞生长)。将适当的细胞系(DLD1或HT55)以500细胞/孔接种在
FBS补充的DMEM的6-孔培养皿中。在过夜孵育之后，利用在10％FBS补充的DMEM中0.2-1％最
终DMSO浓度(细胞系依赖的)上的10μM、3μM、1μM、0.30μM、0.1μM和0μM的适当的假定的TNKS抑制剂处理细胞(以0.5％FBS补充的DMEM定量给予DLD1细胞)。一式三份实施剂量。每隔48
小时重新添加含有化合物或仅有DMSO的细胞培养基。检验的终止包含利用三氯乙酸的细胞
的固定(1mL，10％(v/v)，SigmaAldrich，产品代码T6399)和在4℃的16小时孵育。然后，利用
水洗涤固定的细胞，允许干燥和利用碘酰罗丹明B溶液在室温下染色12小时(碘酰罗丹明B
0.05％(w/v)，Sigma Aldrich产品代码S1402，乙酸1％(v/v)，Fisher Scientific，产品代
码A/0400/PB17))。然后，去除染色剂，和利用含水乙酸(1％v/v)充分地洗涤细胞，并允许干
燥。

[2087] 然后，通过在Tris-碱(1mL，10mM，pH 10)中包含的碘酰罗丹明B的分解，和在560nM吸光度的测量实施菌落形成的量化。数据标准化为DMSO对照，和表示幸存分数的抑制剂剂
量的函数。用于确定GI50值的剂量响应曲线是通过利用Prism(GraphPad Software，Inc)的
非直线回归分析(可变的斜率)转换和分析的对数。

[2088] 生物学数据

[2089] 在上述描述的TNKS1/PARP生化检验中检测下列化合物：

[2090] IQ-001，IQ-002-1、IQ-002-2、IQ-003、IQ-004、IQ-005、IQ-006、IQ-007、IQ-008、IQ-009、IQ-010、IQ-011、IQ-012、IQ-013、IQ-014、IQ-015、IQ-016、IQ-017、IQ-018、IQ-019、IQ-020、IQ-021、IQ-023、IQ-024、IQ-025、IQ-026、IQ-027、IQ-028-1、IQ-028-2、IQ-029、IQ-030、IQ-031、IQ-032、IQ-033、IQ-034、IQ-035、IQ-036、IQ-037、IQ-038、IQ-039、IQ-040、IQ-
041、IQ-042、IQ-043、IQ-044、IQ-045、IQ-046、IQ-047、IQ-048、IQ-049、IQ-050、IQ-051-1、IQ-051-2、IQ-051-3、IQ-052、IQ-053、IQ-054、IQ-055、IQ-056、IQ-057、IQ-059、IQ-060、IQ-
062、IQ-063、IQ-065、IQ-067、IQ-068、IQ-070、IQ-071、IQ-072、IQ-073、IQ-074、IQ-075、IQ-
076、IQ-077、IQ-078、IQ-079、IQ-080、IQ-081、IQ-082、IQ-083、IQ-084-1、IQ-084-2、IQ-
084-3、IQ-085、IQ-086、IQ-087、IQ-088、IQ-089、IQ-090、IQ-091、IQ-092、IQ-093、IQ-094、IQ-095、IQ-096、IQ-097、IQ-098、IQ-099、IQ-100、IQ-101、IQ-102、IQ-103、IQ-104、IQ-105、IQ-106、IQ-107、IQ-108、IQ-109、IQ-110、IQ-111、IQ-112、IQ-113、IQ-114、IQ-115、IQ-116、IQ-117、IQ-118、IQ-119、IQ-120、IQ-121、IQ-122、IQ-123、IQ-124、IQ-125、IQ-126、IQ-127、IQ-128、IQ-129、IQ-130、IQ-131、IQ-132、IQ-133、IQ-134、IQ-135、IQ-136、IQ-138、IQ-139、IQ-140、IQ-141、IQ-142、IQ-143、IQ-144、IQ-145、IQ-148、IQ-149、IQ-150、IQ-151、IQ-154、IQ-157、IQ-158、IQ-160、IQ-161、IQ-162、IQ-163、IQ-164、IQ-165、IQ-166、IQ-167、IQ-168、IQ-169、IQ-170、IQ-171、IQ-172、IQ-173、IQ-174、IQ-175、IQ-176、IQ-177、IQ-178、IQ-179、IQ-180、IQ-181、IQ-182、IQ-183、IQ-184、IQ-185、IQ-186、IQ-187、IQ-188、IQ-189、IQ-190、IQ-191、IQ-192、IQ-193、IQ-194、IQ-195、IQ-196、IQ-197、IQ-198、IQ-199、IQ-200、IQ-201、IQ-202、IQ-203、IQ-204、IQ-205-1、IQ-205-2、IQ-206、IQ-207-1、IQ-207-2、IQ-208、IQ-
209、IQ-210、IQ-211、IQ-212、IQ-213、IQ-214、IQ-215、IQ-216、IQ-217、IQ-218、IQ-219、IQ-
220、IQ-221、IQ-222、IQ-223、IQ-224、IQ-225、IQ-226、IQ-227、IQ-228、IQ-229、IQ-230、IQ-
231、IQ-232、IQ-233、IQ-234、IQ-236。

[2091] 所有的化合物具有小于5μM的TNKS1 IC50。

[2092] 下列化合物具有小于0.5μM的TNKS1 IC50：

[2093] IQ-001、IQ-002-1、IQ-002-2、IQ-003、IQ-004、IQ-005、IQ-006、IQ-007、IQ-008、IQ-009、IQ-010、IQ-011、IQ-012、IQ-013、IQ-014、IQ-015、IQ-016、IQ-017、IQ-018、IQ-019、IQ-020、IQ-021、IQ-023、IQ-024、IQ-025、IQ-026、IQ-027、IQ-028-1、IQ-028-2、IQ-029、IQ-031、IQ-032、IQ-033、IQ-034、IQ-035、IQ-036、IQ-037、IQ-038、IQ-039、IQ-040、IQ-041、IQ-
042、IQ-043、IQ-044、IQ-045、IQ-046、IQ-047、IQ-048、IQ-049、IQ-050、IQ-051-1、IQ-051-
2、IQ-051-3、IQ-052、IQ-053、IQ-054、IQ-055、IQ-056、IQ-057、IQ-059、IQ-060、IQ-062、IQ-
063、IQ-065、IQ-067、IQ-068、IQ-070、IQ-071、IQ-072、IQ-073、IQ-074、IQ-075、IQ-076、IQ-
077、IQ-078、IQ-079、IQ-080、IQ-081、IQ-082、IQ-083、IQ-084-1、IQ-084-2、IQ-084-3、IQ-
085、IQ-086、IQ-087、IQ-088、IQ-089、IQ-090、IQ-091、IQ-092、IQ-093、IQ-094、IQ-095、IQ-
096、IQ-097、IQ-098、IQ-099、IQ-100、IQ-101、IQ-102、IQ-103、IQ-104、IQ-105、IQ-106、IQ-
107、IQ-108、IQ-109、IQ-110、IQ-111、IQ-112、IQ-113、IQ-114、IQ-115、IQ-116、IQ-117、IQ-
118、IQ-119、IQ-120、IQ-121、IQ-122、IQ-123、IQ-124、IQ-125、IQ-126、IQ-127、IQ-128、IQ-
129、IQ-130、IQ-132、IQ-133、IQ-134、IQ-135、IQ-136、IQ-138、IQ-140、IQ-142、IQ-143、IQ-
145、IQ-148、IQ-149、IQ-150、IQ-154、IQ-157、IQ-158、IQ-160、IQ-161、IQ-162、IQ-163、IQ-
164、IQ-165、IQ-166、IQ-167、IQ-168、IQ-169、IQ-170、IQ-171、IQ-172、IQ-173、IQ-174、IQ-
175、IQ-176、IQ-177、IQ-178、IQ-179、IQ-180、IQ-181、IQ-182、IQ-184、IQ-185、IQ-186、IQ-
187、IQ-188、IQ-189、IQ-190、IQ-191、IQ-192、IQ-193、IQ-194、IQ-195、IQ-196、IQ-197、IQ-
198、IQ-199、IQ-200、IQ-201、IQ-202、IQ-203、IQ-204、IQ-205-1、IQ-205-2、IQ-206、IQ-
207-1、IQ-207-2、IQ-208、IQ-209、IQ-210、IQ-211、IQ-212、IQ-213、IQ-214、IQ-215、IQ-
216、IQ-217、IQ-218、IQ-219、IQ-220、IQ-221、IQ-222、IQ-223、IQ-224、IQ-225、IQ-226、IQ-
227、IQ-228、IQ-229、IQ-230、IQ-231、IQ-232、IQ-234、IQ-236。

[2094] 下列化合物具有小于0.05μM的TNKS1 IC50：

[2095] IQ-001、IQ-002-1、IQ-003、IQ-004、IQ-005、IQ-006、IQ-007、IQ-008、IQ-011、IQ-012、IQ-013、IQ-014、IQ-015、IQ-016、IQ-017、IQ-018、IQ-019、IQ-021、IQ-023、IQ-025、IQ-
026、IQ-027、IQ-028-1、IQ-028-2、IQ-029、IQ-032、IQ-033、IQ-034、IQ-035、IQ-036、IQ-
037、IQ-038、IQ-042、IQ-045、IQ-048、IQ-050、IQ-051-1、IQ-051-2、IQ-051-3、IQ-052、IQ-
053、IQ-054、IQ-055、IQ-056、IQ-057、IQ-059、IQ-062、IQ-065、IQ-067、IQ-068、IQ-070、IQ-
073、IQ-074、IQ-078、IQ-080、IQ-081、IQ-082、IQ-083、IQ-084-1、IQ-084-2、IQ-084-3、IQ-
085、IQ-086、IQ-087、IQ-088、IQ-090、IQ-093、IQ-094、IQ-095、IQ-096、IQ-097、IQ-098、IQ-
099、IQ-100、IQ-101、IQ-102、IQ-104、IQ-105、IQ-106、IQ-107、IQ-108、IQ-109、IQ-111、IQ-
112、IQ-115、IQ-116、IQ-117、IQ-118、IQ-120、IQ-121、IQ-123、IQ-124、IQ-125、IQ-127、IQ-
129、IQ-130、IQ-134、IQ-138、IQ-149、IQ-158、IQ-160、IQ-162、IQ-167、IQ-168、IQ-169、IQ-
170、IQ-171、IQ-172、IQ-173、IQ-174、IQ-175、IQ-176、IQ-177、IQ-178、IQ-180、IQ-182、IQ-
185、IQ-187、IQ-188、IQ-189、IQ-190、IQ-191、IQ-192、IQ-193、IQ-194、IQ-195、IQ-196、IQ-
197、IQ-198、IQ-199、IQ-200、IQ-201、IQ-203、IQ-204、IQ-205-1、IQ-205-2、IQ-206、IQ-
207-1、IQ-207-2、IQ-208、IQ-209、IQ-210、IQ-211、IQ-212、IQ-213、IQ-214、IQ-215、IQ-
216、IQ-217、IQ-218、IQ-219、IQ-220、IQ-222、IQ-224、IQ-226、IQ-227、IQ-228、IQ-231。

[2096] 下列化合物具有小于0.02μM的TNKS1 IC50：

[2097] IQ-001、IQ-004、IQ-005、IQ-006、IQ-008、IQ-011、IQ-014、IQ-016、IQ-017、IQ-018、IQ-025、IQ-028-1、IQ-029、IQ-032、IQ-034、IQ-038、IQ-048、IQ-051-1、IQ-054、IQ-
055、IQ-062、IQ-082、IQ-086、IQ-088、IQ-093、IQ-097、IQ-099、IQ-100、IQ-102、IQ-104、IQ-
107、IQ-109、IQ-115、IQ-117、IQ-118、IQ-120、IQ-123、IQ-125、IQ-130、IQ-162、IQ-167、IQ-
168、IQ-170、IQ-172、IQ-175、IQ-176、IQ-177、IQ-178、IQ-180、IQ-182、IQ-188、IQ-189、IQ-
190、IQ-191、IQ-192、IQ-193、IQ-194、IQ-195、IQ-196、IQ-197、IQ-198、IQ-199、IQ-200、IQ-
204、IQ-205-2、IQ-208、IQ-209、IQ-210、IQ-211、IQ-213、IQ-214、IQ-215、IQ-219、IQ-222、IQ-227。

[2098] 例如，IQ-016具有0.012μM的TNKS1 IC50。

[2099] 在上述的Wnt-荧光素酶报告基因检验中检测下列化合物。

[2100] IQ-001、IQ-002-1、IQ-003、IQ-004、IQ-005、IQ-006、IQ-007、IQ-008、IQ-009、IQ-010、IQ-011、IQ-012、IQ-013、IQ-014、IQ-015、IQ-016、IQ-017、IQ-018、IQ-019、IQ-020、IQ-
021、IQ-023、IQ-024、IQ-025、IQ-026、IQ-027、IQ-028-1、IQ-029、IQ-031、IQ-032、IQ-033、IQ-034、IQ-035、IQ-036、IQ-037、IQ-038、IQ-040、IQ-041、IQ-042、IQ-043、IQ-045、IQ-046、IQ-048、IQ-050、IQ-051-1、IQ-051-2、IQ-051-3、IQ-052、IQ-053、IQ-054、IQ-055、IQ-056、IQ-057、IQ-059、IQ-060、IQ-062、IQ-063、IQ-065、IQ-067、IQ-068、IQ-070、IQ-071、IQ-072、IQ-073、IQ-074、IQ-075、IQ-076、IQ-077、IQ-078、IQ-079、IQ-080、IQ-081、IQ-082、IQ-083、IQ-084-1、IQ-084-2、IQ-084-3、IQ-085、IQ-086、IQ-087、IQ-088、IQ-089、IQ-090、IQ-091、IQ-093、IQ-094、IQ-095、IQ-096、IQ-097、IQ-098、IQ-099、IQ-100、IQ-101、IQ-102、IQ-103、IQ-104、IQ-105、IQ-106、IQ-107、IQ-108、IQ-109、IQ-110、IQ-111、IQ-112、IQ-115、IQ-116、IQ-117、IQ-118、IQ-119、IQ-120、IQ-121、IQ-122、IQ-123、IQ-124、IQ-125、IQ-127、IQ-128、IQ-129、IQ-130、IQ-132、IQ-133、IQ-134、IQ-135、IQ-138、IQ-142、IQ-143、IQ-148、IQ-149、IQ-150、IQ-151、IQ-154、IQ-157、IQ-158、IQ-160、IQ-161、IQ-162、IQ-163、IQ-164、IQ-165、IQ-166、IQ-167、IQ-168、IQ-169、IQ-170、IQ-171、IQ-172、IQ-173、IQ-174、IQ-175、IQ-176、IQ-177、IQ-178、IQ-179、IQ-180、IQ-181、IQ-182、IQ-183、IQ-184、IQ-185、IQ-186、IQ-187、IQ-188、IQ-189、IQ-190、IQ-191、IQ-192、IQ-193、IQ-194、IQ-195、IQ-196、IQ-197、IQ-198、IQ-199、IQ-200、IQ-201、IQ-202、IQ-203、IQ-204、IQ-205-1、IQ-205-2、IQ-206、IQ-207-1、IQ-207-2、IQ-208、IQ-209、IQ-210、IQ-211、IQ-212、IQ-213、IQ-214、IQ-215、IQ-216、IQ-
217、IQ-218、IQ-219、IQ-220、IQ-221、IQ-222、IQ-223、IQ-224、IQ-225、IQ-226、IQ-227、IQ-
228、IQ-229、IQ-230、IQ-231、IQ-232、IQ-234、IQ-236。

[2101] 所有的化合物具有小于10μM的Wnt IC50。

[2102] 下列化合物具有小于5μM的Wnt IC50：

[2103] IQ-001、IQ-002-1、IQ-003、IQ-004、IQ-005、IQ-006、IQ-007、IQ-005、IQ-009、IQ-010、IQ-011、IQ-012、IQ-013、IQ-014、IQ-015、IQ-016、IQ-017、IQ-018、IQ-019、IQ-020、IQ-
021、IQ-023、IQ-024、IQ-025、IQ-026、IQ-027、IQ-028-1、IQ-029、IQ-031、IQ-032、IQ-033、IQ-034、IQ-035、IQ-036、IQ-037、IQ-038、IQ-040、IQ-041、IQ-042、IQ-043、IQ-045、IQ-046、IQ-048、IQ-050、IQ-051-1、IQ-051-2、IQ-051-3、IQ-052、IQ-053、IQ-054、IQ-055、IQ-056、IQ-057、IQ-059、IQ-060、IQ-062、IQ-063、IQ-065、IQ-067、IQ-068、IQ-070、IQ-071、IQ-072、IQ-073、IQ-074、IQ-075、IQ-076、IQ-077、IQ-078、IQ-079、IQ-050、IQ-081、IQ-082、IQ-083、IQ-084-1、IQ-084-2、IQ-084-3、IQ-085、IQ-086、IQ-087、IQ-088、IQ-089、IQ-090、IQ-091、IQ-093、IQ-094、IQ-095、IQ-096、IQ-097、IQ-098、IQ-099、IQ-100、IQ-101、IQ-102、IQ-103、IQ-104、IQ-105、IQ-106、IQ-107、IQ-108、IQ-109、IQ-110、IQ-111、IQ-112、IQ-115、IQ-116、IQ-117、IQ-118、IQ-119、IQ-120、IQ-121、IQ-122、IQ-123、IQ-124、IQ-125、IQ-127、IQ-128、IQ-129、IQ-130、IQ-132、IQ-133、IQ-134、IQ-135、IQ-138、IQ-142、IQ-143、IQ-148、IQ-149、IQ-150、IQ-151、IQ-154、IQ-157、IQ-158、IQ-160、IQ-161、IQ-162、IQ-163、IQ-164、IQ-165、IQ-166、IQ-167、IQ-168、IQ-169、IQ-170、IQ-171、IQ-172、IQ-173、IQ-174、IQ-175、IQ-176、IQ-177、IQ-178、IQ-179、IQ-180、IQ-181、IQ-182、IQ-183、IQ-184、IQ-185、IQ-186、IQ-187、IQ-188、IQ-189、IQ-190、IQ-191、IQ-192、IQ-193、IQ-194、IQ-195、IQ-196、IQ-197、IQ-198、IQ-199、IQ-200、IQ-201、IQ-202、IQ-203、IQ-204、IQ-205-1、IQ-205-2、IQ-206、IQ-207-1、IQ-207-2、IQ-208、IQ-209、IQ-210、IQ-211、IQ-212、IQ-213、IQ-214、IQ-215、IQ-216、IQ-
217、IQ-218、IQ-219、IQ-220、IQ-221、IQ-222、IQ-223、IQ-224、IQ-225、IQ-226、IQ-227、IQ-
228、IQ-230、IQ-231、IQ-232、IQ-234。

[2104] 下列化合物具有小于0.5μM的Wnt IC50：

[2105] IQ-001、IQ-002-1、IQ-003、IQ-004、IQ-005、IQ-006、IQ-007、IQ-008、IQ-009、IQ-010、IQ-011、IQ-012、IQ-013、IQ-014、IQ-015、IQ-016、IQ-017、IQ-018、IQ-019、IQ-020、IQ-
021、IQ-023、IQ-025、IQ-026、IQ-027、IQ-028-1、IQ-029、IQ-031、IQ-034、IQ-035、IQ-036、IQ-037、IQ-038、IQ-040、IQ-041、IQ-042、IQ-043、IQ-045、IQ-048、IQ-050、IQ-051-1、IQ-
051-2、IQ-051-3、IQ-052、IQ-053、IQ-054、IQ-055、IQ-056、IQ-057、IQ-059、IQ-060、IQ-
062、IQ-063、IQ-065、IQ-067、IQ-068、IQ-071、IQ-072、IQ-073、IQ-074、IQ-075、IQ-076、IQ-
077、IQ-078、IQ-079、IQ-080、IQ-082、IQ-083、IQ-084-1、IQ-084-2、IQ-084-3、IQ-085、IQ-
086、IQ-087、IQ-088、IQ-089、IQ-090、IQ-091、IQ-095、IQ-096、IQ-097、IQ-098、IQ-099、IQ-
100、IQ-101、IQ-102、IQ-104、IQ-105、IQ-106、IQ-107、IQ-108、IQ-109、IQ-110、IQ-111、IQ-
112、IQ-115、IQ-116、IQ-117、IQ-118、IQ-119、IQ-120、IQ-121、IQ-122、IQ-123、IQ-125、IQ-
127、IQ-130、IQ-133、IQ-134、IQ-138、IQ-142、IQ-143、IQ-148、IQ-154、IQ-157、IQ-158、IQ-
161、IQ-162、IQ-166、IQ-167、IQ-168、IQ-169、IQ-170、IQ-171、IQ-172、IQ-173、IQ-174、IQ-
175、IQ-176、IQ-177、IQ-178、IQ-179、IQ-180、IQ-181、IQ-182、IQ-183、IQ-184、IQ-185、IQ-
186、IQ-187、IQ-188、IQ-189、IQ-190、IQ-192、IQ-193、IQ-194、IQ-195、IQ-196、IQ-197、IQ-
198、IQ-199、IQ-200、IQ-201、IQ-202、IQ-203、IQ-204、IQ-205-1、IQ-205-2、IQ-206、IQ-
207-1、IQ-207-2、IQ-208、IQ-209、IQ-210、IQ-211、IQ-212、IQ-213、IQ-214、IQ-215、IQ-
218、IQ-219、IQ-220、IQ-222、IQ-226、IQ-227、IQ-228、IQ-231、IQ-234。

[2106] 下列化合物具有小于0.05μM的Wnt IC50：

[2107] IQ-001、IQ-003、IQ-004、IQ-005、IQ-006、IQ-008、IQ-011、IQ-015、IQ-016、IQ-017、IQ-018、IQ-028-1、IQ-035、IQ-038、IQ-040、IQ-042、IQ-048、IQ-051-2、IQ-051-3、IQ-
054、IQ-055、IQ-062、IQ-065、IQ-067、IQ-068、IQ-073、IQ-078、IQ-080、IQ-097、IQ-098、IQ-
100、IQ-102、IQ-104、IQ-105、IQ-106、IQ-107、IQ-108、IQ-109、IQ-111、IQ-117、IQ-118、IQ-
120、IQ-121、IQ-123、IQ-125、IQ-133、IQ-148、IQ-157、IQ-167、IQ-168、IQ-170、IQ-171、IQ-
173、IQ-174、IQ-175、IQ-176、IQ-177、IQ-178、IQ-179、IQ-180、IQ-181、IQ-182、IQ-184、IQ-
185、IQ-190、IQ-192、IQ-195、IQ-198、IQ-201、IQ-206、IQ-209、IQ-210、IQ-211、IQ-212、IQ-
215、IQ-234。

[2108] 例如，IQ-016具有0.014μM的Wnt IC50。

[2109] 利用上述描述的蛋白免疫印迹检验研究下列化合物，和发现下列化合物稳定Axin1和稳定TNKS：IQ-002-1、IQ-003、IQ-027、IQ-034、IQ-036、IQ-037、IQ-038、IQ-053、IQ-
100、IQ-102、IQ-127、IQ-130、IQ-133。

[2110] 在上述的长期克隆形成检验检测下列化合物(DLD1细胞)：

[2111] IQ-001、IQ-002-1、IQ-003、IQ-004、IQ-005、IQ-006、IQ-007、IQ-008、IQ-009、IQ-011、IQ-016、IQ-017、IQ-018、IQ-019、IQ-021、IQ-023、IQ-026、IQ-027、IQ-028-1、IQ-032、IQ-034、IQ-038、IQ-040、IQ-042、IQ-043、IQ-048、IQ-051-2、IQ-051-3、IQ-053、IQ-054、IQ-
057、IQ-065、IQ-067、IQ-068、IQ-072、IQ-073、IQ-074、IQ-075、IQ-081、IQ-082、IQ-083、IQ-
084-1、IQ-084-2、IQ-086、IQ-088、IQ-090、IQ-091、IQ-095、IQ-096、IQ-097、IQ-099、IQ-
100、IQ-101、IQ-102、IQ-103、IQ-104、IQ-105、IQ-106、IQ-107、IQ-108、IQ-109、IQ-111、IQ-
118、IQ-121、IQ-123、IQ-125、IQ-127、IQ-128、IQ-129、IQ-130、IQ-149、IQ-161、IQ-162、IQ-
166、IQ-167、IQ-168、IQ-169、IQ-188、IQ-189、IQ-190、IQ-231、IQ-234。

[2112] 所有的化合物具有小于10μM的克隆形成SF50(DLD1)。

[2113] 下列化合物具有小于2μM的克隆形成SF50(DLD1)：

[2114] IQ-001、IQ-002-1、IQ-003、IQ-005、IQ-006、IQ-007、IQ-008、IQ-009、IQ-011、IQ-016、IQ-017、IQ-018、IQ-019、IQ-021、IQ-023、IQ-027、IQ-028-1、IQ-034、IQ-038、IQ-040、IQ-042、IQ-043、IQ-048、IQ-051-2、IQ-051-3、IQ-053、IQ-054、IQ-057、IQ-065、IQ-067、IQ-
068、IQ-073、IQ-074、IQ-075、IQ-081、IQ-082、IQ-083、IQ-084-1、IQ-084-2、IQ-086、IQ-
088、IQ-090、IQ-091、IQ-102、IQ-104、IQ-105、IQ-106、IQ-107、IQ-108、IQ-109、IQ-111、IQ-
118、IQ-121、IQ-123、IQ-125、IQ-127、IQ-129、IQ-149、IQ-161、IQ-162、IQ-166、IQ-168、IQ-
190。

[2115] 下列化合物具有小于0.5μM的克隆形成SF50(DLD1)：

[2116] IQ-006、IQ-007、IQ-008、IQ-011、IQ-016、IQ-018、IQ-027、IQ-028-1、IQ-040、IQ-042、IQ-051-2、IQ-053、IQ-065、IQ-067、IQ-073、IQ-075、IQ-081、IQ-082、IQ-083、IQ-088、IQ-090、IQ-091、IQ-104、IQ-105、IQ-107、IQ-108、IQ-109、IQ-111、IQ-118、IQ-123、IQ-125、IQ-161、IQ-162、IQ-166、IQ-168。

[2117] 例如，IQ-016具有0.291μM的克隆形成SF50(DLD1)。

[2118] 在上述的长期克隆形成检验检测下列化合物(HT55细胞)：

[2119] IQ-168、IQ-185、IQ-007、IQ-018、IQ-027、IQ-053、IQ-173、IQ-006、IQ-195、IQ-075、IQ-080、IQ-170、IQ-016、IQ-011、IQ-182、IQ-174、IQ-177、IQ-178、IQ-197、IQ-201、IQ-
158、IQ-204、IQ-048、IQ-196、IQ-117、IQ-210、IQ-199、IQ-176、IQ-059、IQ-179、IQ-198、IQ-
054、IQ-209、IQ-005、IQ-042、IQ-213、IQ-218、IQ-100、IQ-127、IQ-171、IQ-208、IQ-206、IQ-
205-1、IQ-205-2、IQ-207-1、IQ-207-2、IQ-028-1。

[2120] 所有的化合物具有小于10μM的克隆形成SF50(HT55)。

[2121] 下列化合物具有小于3μM的克隆形成SF50(HT55)：

[2122] IQ-006、IQ-007、IQ-011、IQ-016、IQ-018、IQ-027、IQ-028-1、IQ-048、IQ-053、IQ-059、IQ-075、IQ-080、IQ-117、IQ-158、IQ-168、IQ-170、IQ-173、IQ-174、IQ-176、IQ-177、IQ-
178、IQ-179、IQ-182、IQ-185、IQ-195、IQ-196、IQ-197、IQ-199、IQ-201、IQ-204、IQ-205-1、IQ-205-2、IQ-207-1、IQ-207-2、IQ-210。

[2123] 下列化合物具有小于1.5μM的克隆形成SF50(HT55)：

[2124] IQ-006、IQ-007、IQ-011、IQ-016、IQ-018、IQ-027、IQ-028-1、IQ-053、IQ-075、IQ-080、IQ-168、IQ-170、IQ-173、IQ-185、IQ-195、IQ-205-1、IQ-207-1。

[2125] 例如，IQ-016具有1.235μM的克隆形成SF50(HT55)。

[2126] -R5比较No.1：

[2127] 如通过这个比较证明的，作为-Me的-R5的存在(与-H相比)通过大约13的因子减少Wnt IC50。

[2128]

[2129] -R5比较No.2：

[2130] 如通过这个比较证明的，作为-Me的-R5的存在(与-H相比)(通过大约24的因子)减少Wnt IC50。

[2131]

[2132] -R5比较No.3：

[2133] 如通过这个比较证明的，作为-Me的-R5的存在(与-H相比)(通过大约62的因子)减少Wnt IC50。

[2134] 如通过这个比较证明的，作为-Cl的-R5的存在(与-H相比)(通过大约4的因子)减少Wnt IC50。

[2135]

[2136]

[2137] -R5比较No.4：

[2138] 如通过这个比较证明的，作为-Me的-R5的存在(与-H相比)(通过至少9的因子)减少Wnt IC50。

[2139]

[2140] -R5比较No.5：

[2141] 如通过这个比较证明的，作为-Me的-R5的存在(与-H相比)(通过至少60的因子)减少Wnt IC50。

[2142]

[2143]

[2144] -R5比较No.6：

[2145] 如通过这个比较证明的，作为-Me的-R5的存在(与-H相比)(通过至少14的因子)减少Wnt IC50。

[2146]

[2147] -R5比较No.7：

[2148] 如通过这个比较证明的，作为-Me的-R5的存在(与-H相比)(通过至少36的因子)减少Wnt IC50。

[2149] 如通过这个比较证明的，作为-F的-R7的存在(与-H相比)(现在通过至少60的因子)进一步减少Wnt IC50。

[2150]

[2151]

[2152] -L3P-R3N比较No.1：

[2153] 如通过这个比较证明的，作为-N-(环丙基甲基)-哌嗪-羰基的-L3P-R3N的存在(与-OMe相比)(通过至少大约3的因子)减少Wnt IC50。

[2154]

[2155]

[2156] 上文描述了本发明的原理、优选的实施例、和操作的模式。然而，本发明不应该被解释为限于讨论的具体的实施例。反而，上述描述的实施例应该被认为是说明性的而不是
限制性的。应该明白，在没有脱离本发明的范畴的情况下，本领域的技术人员可在那些实施
例中做出改变。

[2157] 参考文献

[2158] 为了更充分地描述和公开本发明和本发明属于的工艺水平，本文引用了许多出版物。下面提供用于这些参考的完全的引用。这些参考的每个全部内容包括在本公开内以供
参考，某种程度上，好像具体地和单独地指出每个个体参考要包括，以供参考。

[2159] Abbot et al.，2010，“Heterocyclic antiviral compounds”，US 专利公开号US 2010/0226879A1，公开于2010年9月9日.

[2160] Adaimy et al.，2007“Mutation in WNT10A is associated with an autosomal recessive ectodermal dysplasia：the odonto-onycho-dermal dysplasia”，
Am.J.Hum.Genet.，Vol.81，pp.821-828.

[2161] Balemans et al.，2001，“Increased bone density in sclerosteosis is due to the deficiency of a novel secreted protein(SOST)”，Hum.Mol.Genet.，Vol.10，
pp.537-543.

[2162] Balemans et al.，2002，“Identification of a 52kb deletion downstream of the SOST gene in patients with van Buchem disease”，J.Med.Genet.，Vol.39，pp.91-
97.

[2163] Bao et al.，2012，“Inhibition of tankyrases induces Axin stabilization and blocks Wnt signalling in breast cancer cells”，PLoS One，Vol.7，No.11，
e48670.

[2164] Bergmann et al.，2006，“Mutations in the gene encoding the Wnt-signaling component R-spondin 4(RSPO4)cause autosomal recessive anonychia”，
Am.J.Hum.Genet.，Vol.79，pp.1105-1109.

[2165] Beugelmans et al.，1992，“A common and general access to berberine and benzo[c]phenanthridine alkaloids”，Tetrahedron，Vol.48，No.38，pp.8285-8294.

[2166] Blaydon et al.，2006，“The gene encoding R-spondin 4(RSPO4)，a secreted protein implicated in Wnt signaling，is mutated in inherited anonychia”，
Nat.Genet.，Vol.38，pp.1245-1247.

[2167] Bregman et al.，2013，“Discovery of a class of novel tankyrase inhibitors that bind to both the nicotinamide pocket and the induced pocket”，
J.Med.Chem.，DOI：10.1021/jm301607v，公开于2013年1月14日.

[2168] Caricasole et al.，2003，“The Wnt pathway，cell-cycle activation and beta-amyloid：novel therapeutic strategies in Alzheimer′s disease？”，Trends
Pharmacol.Sci.，Vol.24，pp.233-238.

[2169] Casás-Selves et al.，2012，“Tankyrase and the canonical Wnt pathway protect lung cancer cells from EGFR inhibition”，Cancer Research，Vol.72，No.16，
pp.4154-4164.

[2170] Chang et al.，2005，“Tankyrase-1polymerization of poly(ADP-ribose)is required for spindle structure and function”，Nat.Cell Biol.，Vol.7，No.11，
pp.1133-1139.

[2171] Chen et al.，2013，“4-Piperidinyl compounds for use as tankyrase inhibitors”，国际专利公开号WO 2013/008217A1，公开于2013年1月17日.

[2172] Cheon et al.，1997，“Synthesis and structure-activity relationship studies of 2，3-dihydroimidazo[2，1-a]isoquinoline analogs as antitumour
agents”，Arch.Pharm.Res.，Vol.，20，No.2，pp.138-143.

[2173] Cheon et al.，2001，“Structure-activity relationship studies of isoquinolineone type anticancer agent”，Arch.Pharm.Res.，Vol.24，No.4，pp.276-
280.

[2174] Cheung et al.，2009，“Methods and compositions for measuring WNT activation and for treating WNT-related cancers”，国际专利公开号WO 2009/
059994A2，公开于2009年5月14.

[2175] Cheung et al.，2013，“4-Oxo-3，5，7，8-tetrahydro-4H-pyrano{4，3-d}pyrimidinyl compounds for use as tankyrase inhibitors”，国际专利公开号WO 2013/
010092A1，公开于2013年1月17日.

[2176] Cheung et al.，2013，“Novel 2-piperidin-1-yl-acetamide compounds for use as tankyrase inhibitors”，国际专利公开号WO 2013/012723A1，公开于2013年1月23
日.

[2177] Cho et al.，1998，“Synthesis and comparative molecular field analysis(CoMFA)of antitumor 3-arylisoquinoline derivatives”，Bioorganic&Medicinal
Chemistry，Vol.6，No.12，pp.2449-2458.

[2178] Cho et al.，1998，“Synthesis and biological evaluation of 3-arylisoquinolines as antitumor agents”，Bioorganic&Medicinal Chemistry
Letters，Vol.8，No.1，pp.41-46.

[2179] Cho et al.，2002，“Molecular modeling of 3-arylisoquinoline antitumor agents active against A-549.A comparative molecular field analysis study”，
Bioorganic&Medicinal Chemistry，Vol.10，No.9，pp.2953-2961.

[2180] Christodoulides et al.，“WNT10B mutations in human obesity”，Diabetologia，Vol.49，pp.678-684.

[2181] Couture et al.，1992，“Intramolecular Peterson olefination of ortho-trimethylsilylmethyl-N-acyl-N-alkylbenzamides.A new route to 2-alkyl-1(2H)
isoquinolones”，J.Organometallic Chem.，Vol.440，Nos.1-2，pp.7-13.

[2182] Couture et al.，2000，“A convenient synthesis of 3-aryl-2-methyl-3，4-dihydro-1(2H)-isoquinolones and-1，2，3，4-tetrahydroisoquinolines”，Synthetic
Comm.，Vol.30，No.15，pp.2775-2784.

[2183] Daniels，2004，“Abnormal cytokinesis in cells deficient in the breast cancer susceptibility protein BRCA2”，Science，Vol.306，No 5697，pp.876-879.

[2184] Deng et al.，2002，“Telomeric proteins regulate episomal maintenance of Epstein-Barr virus origin of plasmid replication”，Mol.Cell，Vol.9，pp.493-503.

[2185] Distler et al.，2012，“Inactivation of tankyrases reduces experimental fibrosis by inhibiting canonical Wnt signalling”，Ann.Rheum.Dis.，12November
2012，e-publication ahead of print.

[2186] Fancy et al.，2011，“Axin2as regulatory and therapeutic target in newborn brain injury and remyelination”，Nat.Neurosci.，Vol.14，pp.1009-1016.

[2187] Fujio et al.，2009，“Isoquinoline compound and pharmaceutical use thereof”，美国专利公开号US 2009/0076276.

[2188] Gong et al.，2001，“LDL receptor-related protein 5(LRP5)affects bone accrual and eye development”，Cell，Vol.107，pp.513-523.

[2189] Grzeschik et al.，2007，“Deficiency of PORCN，a regulator of Wnt signaling，is associated with focal dermal hypoplasia”，Nat.Genet.，Vol.39，
pp.833-835.

[2190] Guimond et al.，2010，“Rhodium(III)-catalyzed isoquinolone synthesis：The N-O bond as a handle for C-N bond formation and catalyst turnover”，
J.Am.Chem.Soc.，Vol.132，pp.6908-6909.

[2191] Hansen et al.，2008，“Compounds for the Prevention and Treatment of Cardiovascular Dieases”，国际专利公开号WO 2008/092231A1，公开于2008年8月7日.

[2192] Hansen et al.，2010，“Novel anti-inflammatory agents”，国际专利公开号WO 2010/106436A2公开于2010年9月23日.

[2193] Hansen et al.，2010，“Novel anti-inflammatory agents”，国际专利公开号WO 2010/123975A1，公开于2010年10月28日.

[2194] Harley，2008，“Telomerase and cancer therapeutics”，Nat.Rev.Cancer，Vol.8，No.3，pp.167-169.

[2195] Hattori et al.，2005，“1-(2H)-isoquinolone derivatives and use thereof as anticancer agents”，国际专利公开号WO 2005/075432A1，公开于2005年8月18日.

[2196] Hattori et al.，2006，“1-(2H)-Isoquinolone derivative”，欧洲专利公开号EP 1 724 262A1，公开于2006年11月22日.

[2197] Hsiao et al.，2008，“Tankyrase function at telomeres，spindle poles，and beyond”，Biochimie，Vol.90，No.1，pp.83-92.

[2198] Hsiao et al.，2009，“Sister telomeres rendered dysfunctional by persistent cohesion are fused by NHEJ”，J.Cell.Biol.，Vol.184，No.4，pp.515-526.

[2199] Huang et al.，2009，“Tankyrase inhibition stabilizes axin and antagonizes Wnt signalling”，Nature，Vol.461，No.7264，pp.614-620.

[2200] Hughes et al.，2007，“Novel Intramolecular Reactivity of Oximes：Synthesis of Cyclic and Spiro-fused Imines”，Organic Letters，Vol.9，pp.981-983.

[2201] James et al.，2012，“WIKI4，a novel inhibitor of tankyrase and Wnt/β-catenin signaling”，PLoS One，Vol.7，No.12，e50457.

[2202] Johansson et al.，2007，“Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical
devices”，国际专利公开号WO 2007/016525A2，公开于2007年2月8日.

[2203] Johnson et al.，2004，“Isoquinolinone derivatives and their use as therapeutic agents”，国际专利公开号WO 2004/058717A1，公开于2004年7月15日.

[2204] Kaelin，2009，“Synthetic lethality：a framework for the development of wiser cancer therapeutics”，Genome Med.，Vol.1，No.10，p.99.

[2205] Khadka et al.，2012，“Synthesis of 12-oxobenzo[c]phenanthridines and 4-substituted 3-arylisoquinolones via Vilsmeier-Haack reaction”，Tetrahedron，
Vol.68，No.1，p.250-261.

[2206] Kim et al.，2002，“Hypothetical drug binding receptor site analysis using CoMFA method for 3-arylisoquinolines active against SK-OV-3tumor cell
line”，Yakhak Hoechi，Vol.46，No.4，pp.219-225

[2207] Kozlovsky et al.，2002，“GSK-3and the neurodevelopmental hypothesis of schizophrenia”，Eur.Neuropsychopharmacol.，Vol.12，pp.13-25.

[2208] et al.，1969，“Reaktionen mit Halogenwasserstoffaddukten der Nitrile，I.Eine neue Isochinolinsynthese”，Chemische Berichte.，Vol.102，pp.3656-
3665.

[2209] Krishnakumar et al.，2010，“The PARP side of the nucleus：molecular actions，physiological outcomes，and clinical targets”，Mol.Cell.，Vol.39，No.1，
pp.8-24.

[2210] Lammi et al.，2004，“Mutations in AXIN2cause familial tooth agenesis and predispose to colorectal cancer”，Am.J.Hum.Genet.，Vol.74，pp.1043-1050.

[2211] Le et al.，2004，“A versatile total synthesis of benzo[c]phenanthridine andprotoberberine alkaloids using lithiated toluamide-benzonitrile
cycloaddition”，J.Org.Chem.，Vol.69，pp.2768-2772.

[2212] Li et al.，2010，“Platinum(II)-catalyzed intramolecular cyclization of alkynylbenzonitriles：synthesis of 1-alkoxyisoquinolines and isoquinolones”，
Tetrahedron Letters，Vol.51，pp.6422-6425.

[2213] Li et al.，2011，“Herpes Simplex Virus Requires PARP Activity for Efficient Replication and Induces ERK-dependent Phosphorylation and ICPO-
dependent Nuclear Localization of Tankyrase 1”，J.Virol.，Vol.86，pp.492-503.

[2214] Lord et al.，2008，“Targeted therapy for cancer using PARP inhibitors”，Curr.Opin.Pharmacol.，Vol.8，No.4，pp.363-369.

[2215] Loughlin et al.，2004，“Functional variants within the secreted frizzled-related protein 3gene are associated with hip osteoarthritis in
females，”Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol.101，pp.9757-9762.

[2216] Marsili et al.，1968，“Conversion of indones to quinoline and isoquinoline derivatives.III.Schmidt reaction with 2，3-diphenylindone and
similar compounds”，Tetrahedron，Vol.24，No.14，pp.4981-4991.

[2217] McCabe et al.，2009a，“Materials and methods for exploiting synthetic lethality in BRCA-associated cancers”，国际专利公开号WO 2009/027650A1，公开于
2009年3月5日.

[2218] McCabe，2009b，“Targeting Tankyrase 1as a therapeutic strategy for BRCA-associated cancer”，Oncogene，Vol.28，No.11，pp.1465-1470.

[2219] McPhee et al.，2004，“Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis C virus”，国际专利公开号WO 2004/094452A2，公开于2004年11月4日.

[2220] Merchant et al.，1984，“Synthesis of Heterocyclic Compounds involving Reactions of Indan-1-ones”，Indian Journal of Chemistry，Section B：Organic
Chemistry including Medicinal Chemistry，Vol.23，pp.863-865.

[2221] Miyaoka et al.，1999，“Increased expression of Wnt-1in schizophrenic brains”，Schizophr.Res.，Vol.38，pp.1-6.

[2222] Molander et al.，2003，“Lanthanide assisted cross-coupling of aryl bromides with triethylaluminum”，Tetrahedron Letters，Vol.44，pp.8593-8595.

[2223] Moon et al.，2004，“WNT and beta-catenin signalling：diseases and therapies”，Nat.Rev.Genet.，Vol.5，pp.691-701.

[2224] Mudher et al.，2002，“Alzheimer′s disease-do tauists and baptists finally shake hands？”，Trends Neurosci.，Vol.25，pp.22-26.

[2225] Musso et al.，2003，“Indanylidenes.1.Design and synthesis of(E)-2-(4，6-difluoro-1-indanylidene)acetamide，a potent，centrally acting muscle relaxant
with anti-inflammatory and analgesic activity，Vol.46，pp.399-408.

[2226] Naoto et al.，2009，”Imidazole derivative”，欧洲专利公开号EP 2090570A1.

[2227] Nettekoven et al.，2006，“Piperazinyl pyridine derivatives as anti-obesity agents”，国际专利公开号WO 2006/063718A1，公开于2006年6月22日.

[2228] Oda et al.，2002，“2-Pyridone ring formation through the photo-reaction of arenecarbothioamides with unsaturated carboxylic acids”，Heterocycles，
Vol.56，pp.69-72.

[2229] Olbrich et al.，1985，“CNDO/S-Cl calculations of some carbonyl-containing organic luminophores with a stilbene subchromophone”，
Z.Naturforsch，Vol.40a，pp.859-863.

[2230] Papeo et al.，2010，“Isoquinolin-1(2H)-one derivatives as PARP-1inhibitors”，国际专利公开号WO 2010/133647A1，公开于2010年11月25日.

[2231] Parma et al.，2006，“R-spondin1is essential in sex determination，skin differentiation and malignancy”，Nat.Genet.，Vol.38，pp.1304-1309.

[2232] Pinto et al.，2003，“Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor XA inhibitors”，国际专利公开号WO 03/026652A1，公开于2003年4月
3日.

[2233] Ratcliffe et al.，2011，“Condensed azine-derivatives for the treatment of diseases related to the acetylcholine receptor”，国际专利公开号WO 2011/
045258A1，公开于2011年4月21日.

[2234] Ren et al.，2011，“Chemical compounds，compositions and methods for kinase modulation”，国际专利公开号WO 2011/146882A1，公开于2011年11月24日.

[2235] Riffell et al.，2012，“Tankyrase-targeted therapeutics：expanding opportunities in the PARP family”，Nat.Rev.Drug Discovery，Vol.11，No.12，pp.923-
936.

[2236] Robitaille et al.，2002，“Mutant frizzled-4disrupts retinal angiogenesis in familial exudative vitreoretinopathy”，Nat.Genet.，Vol.32，
pp.326-330.

[2237] Roy et al.，2009，“Solution-phase synthesis of a diverse isocoumarin library”，J.Combinatorial Chemistry，Vol.11，No.6，pp.1128-1135.

[2238] Sarkhel et al.，1978，“Synthesis fo some 3-aryl-5-methoxy-7-methylisocoumarins”，Indian J.Chem.，Vol.16B，No.11，pp.1034-1036.

[2239] Shkreli et al.，2011，“Reversible cell-cycle entry in adult kidney podocytes through regulated control of telomerase and Wnt signaling”，
Nat.Med.，submitted for publication.

[2240] Shuler et al.，2012，“Preparation and X-Ray Crystal Structure of 3-(4-(Dimethylamino)phenyl)-2-(phenylamino)isoquinolin-1(2H)-one，3-(4-
Methoxyphenyl)-2-(phenylamino)isoquinolin-1(2H)-one，and 2-Methyl-N′-(4-
methylbenzoyl)-N′-phenylbenzohydrazide from Polylithiated 2-methylbenzoic
Acid Phenylhydrazide and Methyl 4-dimethylaminobenzoate，Methyl 4-
methoxybenzoate，or Methyl 4-methylbenzoate”，J.Chem.Crystallography，Vol.42，
No.9，pp.952-959.

[2241] Sin et al.，2008，“Hepatitis C Virus Inhibitors”，国际专利公开号WO 2008/060927A2，公开于2008年5月22日.

[2242] Snieckus et al.，1989，“Directed ortho metalation of N，N-diethylbenzamides.Silicon protection of ortho sites and the o-methyl group”，
J.Org.Chem.，Vol.54，pp.4372-4385.

[2243] Sunderland et al.，2010，“Synthesis of 4-alkyl，4-aryl and 4-arylamino-5-aminoisoquinolin-1-ones and identification of a new PARP-2selected
inhibitor”，Organic&Biomolecular Chemistry，DOI：10.1039/c0ob00665c.

[2244] Suto et al.，1993，“Substituted dihydroisoquinolinones and related compounds as potentiators of the lethal effects of radiation and certain
chemotherapeutics agents；selected compounds，analoges and process”，US Patent
No.5，177，075granted 05January 1993.

[2245] Treus et al.，2010，“(Z)-Ethyl 2-phenyl-1-(2-vinylphenyl)vinylcarbamates.Part 1：Synthesis and preliminary studies on their divergent
transformation into benzo[c]phenanthridines and 2-phenyl-1，4-
naphthoquinones”，Tetrahedron，Vol.66，No.52，pp.9986-9995.

[2246] Tropsha et al.，2011，“Development of kNN QSAR models for 3-arylisoquinoline antitumor agents”，Bulletin of the Korean Chemical Society，
Vol.32，No.7，pp.2397-2404.

[2247] Turner et al.，2004，“Hallmarks of′BRCAness′in sporadic cancers”，Nat.Rev.Cancer，Vol.4，No.10，pp.814-819.

[2248] Ueno et al.，1999，“Fused pyridine derivatives”，国际专利公开号WO 99/18077A1，公开于1999年4月15日.

[2249] Varallo et al.，2003，“Beta-catenin expression in Dupuytren′s disease：potential role for cell-matrix interactions in modulating beta-catenin levels
in vivo and in vitro”，Oncogene，Vol.22，pp.3680-3684.

[2250] Waaler et al.，2012，“A novel tankyrase inhibitor decreases canonical Wnt signaling in colon carcinoma cells and reduces tumor growth in
conditional APC mutant mice”，Cancer Research，Vol.72，No.11，pp.2822-2832.

[2251] Wang et al.，2003，“Hepatitis C virus inhibitors”，国际专利公开号WO 03/099274A1，公开于2003年12月4日.

[2252] Wang et al.，2011，“Cardiac induction of embryonic stem cells by a small molecule inhibitor of Wnt/beta-catenin signaling”，ACS Chem.Biol.，Vol.6，
pp.192-197.

[2253] Wong et al.，2006，“Flavenoids and isoflavenoids for the prevention and treatment of cardiovascular diseases”，国际专利公开号WO 2006/045096A2，公开于
2006年4月27日.

[2254] Wong et al.，2008，“Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases”，US专利公开号US 2008/0188467A1，公开于2008年8月7日.

[2255] Woods et al.，2006，“Mutations in WNT7A cause a range of limb malformations，including Fuhrmann syndrome and Al-Awadi/Raas-Rothschild/
Schinzel phocomelia syndrome”，Am.J.Hum.Genet.，Vol.79，pp.402-408.

[2256] Xu et al.，2004，“Vascular development in the retina and inner ear：control by Norrin and Frizzled-4，a high-affinity ligand-receptor pair”，Cell，
Vol.116，pp.883-895.

[2257] Yeh et al.，2007，“Insulin-stimulated exocytosis of GLUT4is enhanced by IRAP and its partner tankyrase”，Biochem.J.，Vol.402，pp.279-290.

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