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雌激素受体调节剂及其用途

阅读：75发布：2021-07-20

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1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
式(I)
其中，
1
R 是F、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；
2a 10
R 是H或R ；
2b 10 10 10 10 10
R 是-C(=O)R 、-C(=O)OR 、-C(=O)NHR 、-S(=O)2R 或R ；
或者
2a 2b
R 和R 与它们所连接的N原子一起形成取代或末取代的单环杂环烷基、取代或未取代的二环杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基或取代或未取代的二环杂芳基；
3
R 是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C1-C4氟烷基；
4 9 9 10 10
各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-C(=O)
10 10 10 10
R 、-C(=O)OH、-C(=O)OR 、-C(=O)NHR 、-C(=O)N(R )2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
5 9 9 10 10
各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
6 9 9 10 10
各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和取代或末取代的C1-C6杂烷基；
7
R 是H或C1-C4烷基；
9 10 10 10
各个R 独立地选自H、-C(=O)R 、-C(=O)OR 、-C(=O)NHR 、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的芳基)和-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
或者
10
各个R 独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的芳基)和-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
11 11 10
Y是-O-、-S-或-NR -；R 是H、-C(=O)R 、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基或取代或未取代的C1-C6杂烷基；
X是-O-、-S-、-CH2-、-NH-或-N(C1-C6烷基)-；
m是0、1、2、3、4或5；
n是0、1、2、3或4；
p是0、1、2、3或4。
2.如权利要求1所述的化合物，其中：
1
R 是C1-C4烷基；
2a 2b
R 和R 与它们所连接的N原子一起形成取代或末取代的单环杂环烷基、取代或未取代的二环杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基或取代或未取代的二环杂芳基；
3
R 是C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；
4 9 9 10 10
各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基和C1-C6杂烷基；
5 9
各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基和C1-C6杂烷基；
6
各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-OH、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基和C1-C6烷氧基；
7
R 是H或–CH3；
Y是-O-或-S-。
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有式(II)或式(III)的结构：
式(II) 或 式(III)
其中，
X是-O-、-S-、-CH2-、-NH-或-N(CH3)-；
5
各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-OH、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基和C1-C6杂烷基；
6
各个R 独立地选自H、F、Cl、-OH、-CH3、-CF3、–OCF3和-OCH3；
n是0、1、2或3；
p是0、1或2。
4.如权利要求3所述的化合物，其中：
2a 2b
R 和R 与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的氮杂环丁基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的氮杂环庚基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、取代或未取代的3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基、取代或未取代的7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基、取代或未取代的八氢环戊[c]吡咯基、取代或未取代的八氢-1H-异吲哚基、取代或未取代的异吲哚啉基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的咪唑基或取代或未取代的异吲哚基。
5.如权利要求4所述的化合物，其中：
2a 2b
R 和R 与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的氮杂环丁基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的氮杂环庚基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡咯基或取代或未取代的咪唑基。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中：
1
R 是–CH3；
3
R 是–CH3或–CF3；
2a 2b
R 和R 与它们所连接的N原子一起形成取代或末取代的吡咯烷基或取代或未取代的哌啶基。
7.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中：
1
R 是–CH3；
3
R 是–CH3或–CF3；
2a 2b
R 和R 与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的吡咯烷基；
X是-O-；
Y是-O-。
8.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有式(IV)的结构：
式(IV)。
9.如权利要求8所述的化合物，其中所述式(I)的化合物具有式(V)的结构：
式(V)
其中，
n是0、1或2；
p是0、1或2。
10.如权利要求9所述的化合物，其中：
1
R 是–CH3；
3
R 是–CH3或–CF3；
2a 2b
R 和R 与它们所连接的N原子一起形成
Y是-O-或-S-；
X是-O-、-S-、-CH2-、-NH-或-N(CH3)-。
11.如权利要求10所述的化合物，其中：
2a 2b
R 和R 与它们所连接的N原子一起形成
9
R 是H；
Y是-O-；
X是-O-。
12.一种式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
式(VI)
其中，
1
R 是H、F、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；
3
R 是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C1-C4氟烷基；
4 9 9 10 10
各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-C(=O)
10 10 10 10
R 、-C(=O)OH、-C(=O)OR 、-C(=O)NHR 、-C(=O)N(R )2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
5 9 9 10 10
各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
6 9 9 10 10
各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
是杂环烷基或杂芳基；
R7是H或C1-C4烷基；
各个R8独立地选自F、Cl、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
或者1个R8与R1连同将R8连接至R1的居间原子一起形成5元、6元或7元环；
各个R9独立地选自H、-C(=O)R10、-C(=O)OR10、-C(=O)NHR10、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或末取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的芳基)和-C1-C2亚烷基-(取代或末取代的杂芳基)；
或者
各个R10独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的芳基)和-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
Y是-O-、-S-或-NR11-；R11是H、-C(=O)R10、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基或取代或未取代的C1-C6杂烷基；
X是-O-、-S-、-CH2-、-NH-或-N(C1-C6烷基)-；
m是0、1、2、3或4；
n是0、1、2或3；
p是0、1、2、3或4；
t是1、2、3或4。
13.如权利要求12所述的化合物，其中：
R1是H或C1-C4烷基；
R3是C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；
各个R4独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；
各个R5独立地选自H、卤素、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；
各个R6独立地选自H、卤素、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基和C1-C4烷氧基；
R7是H或–CH3；
Y是-O-或-S-；
X是-O-、-S-、-CH2-、-NH-或-N(CH3)-；
p是0、1或2。
14.如权利要求12或权利要求13所述的化合物，其中：
5
各个R 独立地选自H、F、Cl、-OH、-CH3、-CF3、–OCF3和-OCH3；
6
各个R 独立地选自H、F、Cl、-OH、-CH3、-CF3、–OCF3和-OCH3；
7
R 是H；
是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚基、吗啉基、哌嗪基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基、八氢环戊[c]吡咯基、八氢-1H-异吲哚基、异吲哚啉基、吡唑基、三唑基、吡咯基、咪唑基或异吲哚基；
各个R8独立地选自F、Cl、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基。
15.如权利要求12-14中任一项所述的化合物，其中：
是
16.如权利要求12-15中任一项所述的化合物，其中：
8
各个R 独立地选自F、Cl、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2OH。
17.如权利要求12-14中任一项所述的化合物，其中：
是
18.如权利要求12-17中任一项所述的化合物，其中所述式(VI)的化合物具有式
(VII)的结构：
式(VII)。
19.如权利要求12-18中任一项所述的化合物，其中所述式(VI)的化合物具有式(X)的结构：
式(X)。
20.如权利要求19所述的化合物，其中：
是
8
各个R 独立地选自F、Cl、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2OH。
21.如权利要求12-20中任一项所述的化合物，其中：
1
R 是H或-CH3；
3
R 是-CH3或-CF3；
9
R 是H；
X是-O-。
22.一种式(XII)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
式(XII)
其中，
R3是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C1-C4氟烷基；
各个R4独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-C(=O)R10、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-C(=O)NHR10、-C(=O)N(R10)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
各个R5独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
各个R6独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
R7是H或C1-C4烷基；
各个R9独立地选自H、-C(=O)R10、-C(=O)OR10、-C(=O)NHR10、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的芳基)和-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
或
各个R10独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的芳基)和-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
R12是–L-NR2aR2b，
1 1
L是取代或未取代的C1-C6亚烷基，其中如果L经取代，则L经R 取代，其中R 是F、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；
2a 10
R 是H或R ；
2b 10 10 10 10 10
R 是-C(=O)R 、-C(=O)OR 、-C(=O)NHR 、-S(=O)2R 或R ；
或者
2a 2b
R 和R 与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的单环杂环烷基、取代或未取代的二环杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基或取代或未取代的二环杂芳基；
11 11 10
Y是-O-、-S-或-NR -；R 是H、-C(=O)R 、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基或取代或未取代的C1-C6杂烷基；
X是-O-、-S-、-CH2-、-NH-或-N(C1-C6烷基)-；
m是0、1、2、3、4或5；
n是0、1、2或3；
p是0、1、2、3或4。
23.如权利要求22所述的化合物，其中：
3
R 是H、-CH3或CF3；
4 9 9 10 10
各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基和C1-C6杂烷基；
5 9
各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基和C1-C6杂烷基；
6
各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-OH、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基和C1-C6烷氧基；
7
R 是H或–CH3；
12 2a 2b
R 是–L-NR R ，
1 1
L是取代或未取代的亚乙基，其中如果L经取代，则L经R 取代，其中R
是–CH3、-CF3、-CHF2或-CH2F；
2a 10
R 是H或R ；
2b 10
R 是R ；
或者
2a 2b
R 和R 与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的单环杂环烷基、取代或未取代的二环杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基或取代或未取代的二环杂芳基；
Y是-O-；
X是-O-、-S-、-CH2-、-NH-或-N(CH3)-；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2或3；
p是0或1。
24.如权利要求22或权利要求23所述的化合物，其中：
3
R 是-CH3；
7
R 是H；
12
R 是
2a
R 是H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
2b
R 是C1-C6烷基、C3-C10环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
或者
2a 2b
R 和R 与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的单环杂环烷基、取代或未取代的二环杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基或取代或未取代的二环杂芳基；
Y是-O-；
X是-O-；
p是0。
25.一种化合物，其为：
3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡
喃-6-醇；
3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯
基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
(S)-3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)
苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
(R)-3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)
苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)-2H-苯并吡
喃-6-醇；
2-(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基)-3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2H-苯并吡
喃-6-醇；
3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并
吡喃-6-醇；
3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((R)-2-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并
吡喃-6-醇；
3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-(2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)乙氧基)苯
基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-(2-哌啶基乙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((R)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯
基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-(2-((S)-3-甲基吡咯烷-1-基)乙氧基)苯
基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((S)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯
基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((R)-2-((S)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯
基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-(2-吡咯基乙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
2-(4-((S)-2-(氮杂环庚-1-基)丙氧基)苯基)-3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2H-苯
并吡喃-6-醇；
3-(3-羟基苯基)-2-(4-(2-咪唑基乙氧基)苯基)-4-甲基-2H-苯并吡喃-6-醇；
2-(4-(2-(氮杂环庚-1-基)乙氧基)苯基)-3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2H-苯并吡
喃-6-醇；
2-(4-((S)-2-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-(3-羟基苯基)-4-甲
基-2H-苯并吡喃-6-醇；
2-(4-(2-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-(3-羟基苯基)-4-甲
基-2H-苯并吡喃-6-醇；
3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙氧基)苯
基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-2H-苯并
吡喃-6-醇；
3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)-2H-苯并
吡喃-6-醇；
3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯
基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯
基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
2-(4-(2-(氮杂环辛-1-基)乙氧基)苯基)-3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2H-苯并吡
喃-6-醇；
3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-2H-苯并吡
喃-7-醇；
3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯
基)-2H-苯并吡喃-7-醇；
3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯
基)-2H-苯并吡喃-7-醇；
4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-苯基-2H-苯
并吡喃-6-醇；
3-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯
基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
(S)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯
基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
(R)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯
基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯
基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
3-(3-氟苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯
基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
3-(3-氟-4-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
2-(2-氟-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2H-苯
并吡喃-6-醇；
2-(2-氟-4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-(3-羟基苯
基)-4-甲基-2H-苯并吡喃-6-醇；
3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-2H-苯并吡
喃-6-醇；
2-(4-((S)-2-(氮杂环丁-1-基)丙氧基)苯基)-3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2H-苯
并吡喃-6-醇；
2-(4-(2-(氮杂环丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2H-苯并吡
喃-6-醇；
3-(3-羟基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧
基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
3-(3-羟基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧
基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
3-(4-羟基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧
基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
3-(4-羟基-3-甲基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧
基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
3-(3-氟-5-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
3-(4-氯苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯
基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
3-(2-氟-4-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
3-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯
基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙
氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
3-(2,4-二氟-3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙
氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
3-(3,4-二氟-5-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙
氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
3-(2-氯-4-氟苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)
苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)丙氧基)苯
基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
3-(2,4-二氟苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯
基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-(2-((R)-3-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
3-(4-溴苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯
基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
3-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-2H-苯并吡
喃-6-醇；
4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-(邻甲苯
基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
3-(4-氟-3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
3-(4-乙炔基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯
基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
3-(2-氟-3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
5-氟-3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
3-(2-氟-5-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
3-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯
基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
2-(4-((S)-2-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-(3-羟基苯基)-4-甲
基-2H-苯并吡喃-6-醇；
3-(4-羟基苯基)-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-4-(三
氟甲基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
3-(3-羟基苯基)-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-4-(三
氟甲基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
2-(4-((S)-2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)丙氧基)苯基)-3-(3-羟基苯
基)-4-甲基-2H-苯并吡喃-6-醇；
3-(3-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
3-(4-羟基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
3-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-吗啉代丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇；
2-(4-((2S)-2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)丙氧基)苯基)-3-(4-氟苯
基)-4-甲基-2H-苯并吡喃-6-醇；
或其药学上可接受的盐。
26.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
27.如权利要求26所述的药物组合物，其中所述药物组合物配制用于静脉内注射、皮下注射、口服给药或局部给药。
28.如权利要求26所述的药物组合物，其中所述药物组合物是片剂、丸剂、胶囊、液体、悬液、凝胶、分散体、溶液、乳剂、软膏或洗剂。
29.一种治疗哺乳动物中雌激素受体依赖的或雌激素受体介导的疾病或状况的方法，包括向该哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1-25中任一项所述的化合物。
30.如权利要求29所述的方法，其中雌激素受体依赖的或雌激素受体介导的疾病或状况选自癌症、中枢神经系统(CNS)缺陷、心血管系统缺陷、血液系统缺陷、免疫及炎症疾病、感染易感性、代谢缺陷、神经缺陷、精神缺陷和生殖缺陷。
31.如权利要求29所述的方法，其中雌激素受体依赖的或雌激素受体介导的疾病或状况选自骨癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、酒精中毒、偏头痛、主动脉瘤、心肌梗死易感性、主动脉瓣硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血压、深静脉血栓形成、格雷夫斯病、关节炎、多发性硬化、硬化、乙型肝炎、慢性肝病、骨密度、胆汁淤积、尿道下裂、肥胖症、骨关节炎、骨质减少、骨质疏松症、阿尔茨海默病、帕金森病、偏头痛、眩晕、神经性厌食、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、痴呆、严重抑郁障碍、精神病、月经初潮年龄、子宫内膜异位症和不育症。
32.一种治疗哺乳动物中的癌症的方法，包括向该哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-25中任一项所述的化合物。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌或子宫癌。
34.如权利要求32所述的方法，其中所述癌症是激素依赖的癌症或对于抗激素治疗具有抗性的癌症。
35.如权利要求32-34中任一项所述的方法，进一步包括向所述哺乳动物施用至少一种另外的抗癌剂。

说明书全文

雌激素受体调节剂及其用途

[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2010年6月10日提交的、名称为“ESTROGENRECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF(雌激素受体调节剂及其用途)”的美国临时申请号61/353,53 1的权益，该临时申请通过引用全文并入本文。

技术领域

[0003] 本文描述了化合物，包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、前药，制备此类化合物的方法，包含此类化合物的药物组合物，以及使用此类化合物治疗、预防或诊断雌激素敏感的、雌激素受体依赖的或雌激素受体介导的疾病或状况的方法。

背景技术

[0004] 雌激素受体(“ER”)是配体激活的转录调节蛋白，它通过与内源性雌激素的相互作用介导多种生物效应的诱导。内源性雌激素包括17β-雌二醇和雌酮。已发现ER具有两种同种型：ER-α和ER-β。
[0005] 雌激素和雌激素受体与众多的疾病或状况有关，例如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、子宫内膜癌、子宫癌以及其它疾病或状况。发明内容
[0006] 在一个方面，本文提出了式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)和(XIII)的化合物，该化合物削弱雌激素与雌激素受体的效应和/或降低雌激素受体的浓度，因此可作为药剂用于治疗或预防这样的疾病或状况：其中雌激素和/或雌激素受体的作用与该疾病或状况的病因学或病理学有关，或者导致该疾病或状况的至少一种症状，并且其中雌激素和/或雌激素受体的这样的作用是不期望的。在一些实施方案中，本文公开的化合物是雌激素受体降解剂化合物。
[0007] 在一个方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物可用于治疗ER-相关的疾病或状况，包括但不限于：与癌症(骨癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌、卵巢癌和子宫癌)相关的ER-α功能障碍、中枢神经系统(CNS)缺陷(酒精中毒、偏头痛)、心血管系统缺陷(主动脉瘤、心肌梗死易感性、主动脉瓣硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血压)、血液系统缺陷(深静脉血栓形成)、免疫及炎症疾病(格雷夫斯病、关节炎、多发性硬化、硬化)、感染易感性(乙型肝炎、慢性肝病)、代谢缺陷(骨密度、胆汁淤积、尿道下裂、肥胖症、骨关节炎、骨质减少、骨质疏松症)、神经缺陷(阿尔茨海默病、帕金森病、偏头痛、眩晕)、精神缺陷(神经性厌食、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、痴呆、严重抑郁障碍、精神病)和生殖缺陷(月经初潮年龄、子宫内膜异位症、不育症)。
[0008] 在一个方面，本文描述了式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)和(XIII)的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物和前药。本文所述的化合物是雌激素受体调节剂。在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物是雌激素受体拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物是雌激素受体降解剂。在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物是雌激素受体拮抗剂以及雌激素受体降解剂。在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物不表现或表现出最低的雌激素受体激动剂活性。在一些实施方案中，在癌症治疗方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物可以提供改善的治疗活性，其特征为完全的或较持久的肿瘤消退、较低的治疗抗性发生率或发展速度和/或肿瘤侵袭性的降低。
[0009] 在一个方面，本文提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药：
[0010]
[0011] 式(I)
[0012] 其中，
[0013] R1是F、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；
[0014] R2a是H或R10；
[0015] R2b是-C(=O)R10、-C(=O)OR10、-C(=O)NHR10、-S(=O)2R10或R10；
[0016] 或者
[0017] R2a和R2b与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的单环杂环烷基、取代或未取代的二环杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基或取代或未取代的二环杂芳基；
[0018] R3是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C1-C4氟烷基；
[0019] 各个R4独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-C(=O)R10、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-C(=O)NHR10、-C(=O)N(R10)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
[0020] 各个R5独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
[0021] 各个R6独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
[0022] R7是H或C1-C4烷基；
[0023] 各个R9独立地选自H、-C(=O)R10、-C(=O)OR10、-C(=O)NHR10、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的芳基)和-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；或
[0024] 各个R10独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的芳基)和-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
[0025] Y是-O-、-S-或-NR11-；R11是H、-C(=O)R10、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基或取代或未取代的C1-C6杂烷基；
[0026] X是-O-、-S-、-CH2-、-NH-或-N(C1-C6烷基)-；
[0027] m是0、1、2、3、4或5；
[0028] n是0、1、2、3或4；
[0029] p是0、1、2、3或4。
[0030] 对于任何及全部实施方案，取代基自所列出的备选物的子集中选出。例如，在一1 1
些实施方案中，R 是F、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基。在其它实施方案中，R 是C1-C4烷基或
1
C1-C4氟烷基。在一些实施方案中，R 是-CH3、-CH2CH3、-CF3或CH2CF3。在一些实施方案中，
1 1
R 是–CH3或-CF3。在一些实施方案中，R 是–CH3。
[0031] 在一些实施方案中，R3是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C1-C4氟烷基。在一3 3
些实施方案中，R 是H、卤素、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基。在一些实施方案中，R 是C1-C4烷
3 3
基或C1-C4氟烷基。在一些实施方案中，R 是C1-C4烷基。在一些实施方案中，R 是C1-C4氟
3 3
烷基。在一些实施方案中，R 是C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R 是H。在一些实施方
3 1
案中，R 是卤素。在一些实施方案中，R 是H、卤素、–CH3、-CH2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、
1
环己基、-CF3或–CH2CF3。在一些实施方案中，R 是H、卤素、–CH3、环丙基、环丁基或-CF3。
1 1
在一些实施方案中，R 是–CH3、环丙基、环丁基或-CF3。在一些实施方案中，R 是–CH3。
1 1
在一些实施方案中，R 是-CF3。在一些实施方案中，R 是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
1
在一些实施方案中，R 是环丙基或环丁基。
[0032] 在一些实施方案中，R1是C1-C4烷基；R2a和R2b与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的单环杂环烷基、取代或未取代的二环杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基3 4
或取代或未取代的二环杂芳基；R 是C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；各个R 独立地选自H、卤
9 9 10 10
素、-CN、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、
5 9
C1-C6烷氧基和C1-C6杂烷基；各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR、C1-C6烷基、C1-C6
6
氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基和C1-C6杂烷基；各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-OH、
7
C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基和C1-C6烷氧基；R 是H或–CH3；Y是-O-或-S-。
[0033] 在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(II)的结构：
[0034]
[0035] 式(II)
[0036] 其中，
[0037] X是-O-、-S-、-CH2-、-NH-或-N(CH3)-；
[0038] 各个R5独立地选自H、卤素、-CN、-OH、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基和C1-C6杂烷基；
[0039] 各个R6独立地选自H、F、Cl、-OH、-CH3、-CF3、–OCF3和-OCH3；
[0040] n是0、1、2或3；
[0041] p是0、1或2。
[0042] 在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(III)的结构：
[0043]
[0044] 式(III)
[0045] 其中，
[0046] X是-O-、-S-、-CH2-、-NH-或-N(CH3)-；
[0047] 各个R5独立地选自H、卤素、-CN、-OH、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基和C1-C6杂烷基；
[0048] 各个R6独立地选自H、F、Cl、-OH、-CH3、-CF3、–OCF3和-OCH3；
[0049] n是0、1、2或3；
[0050] p是0、1或2。
[0051] 在一些实施方案中，R2a和R2b与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的单环C2-C6杂环烷基、取代或未取代的二环C5-C10杂环烷基、取代或未取代的单环C1-C5杂芳基或取代或未取代的二环C5-C10杂芳基。
[0052] 在一些实施方案中，R2a和R2b与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的单环杂环烷基或取代或未取代的单环杂芳基。
[0053] 在一些实施方案中，R2a和R2b与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的单环杂环烷基。
[0054] 在一些实施方案中，R2a和R2b与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的氮杂环丁基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的氮杂环庚基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、取代或未取代的3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基、取代或未取代的7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基、取代或未取代的八氢环戊[c]吡咯基、取代或未取代的八氢-1H-异吲哚基、取代或未取代的异吲哚啉基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的咪唑基或取代或未取代的异吲哚基。
[0055] 在一些实施方案中，R2a和R2b与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的氮杂环丁基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的氮杂环庚基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、取代或未取代的3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基、取代或未取代的八氢环戊[c]吡咯基、取代或未取代的八氢-1H-异吲哚基、取代或未取代的异吲哚啉基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的咪唑基或取代或未取代的异吲哚基。
[0056] 在一些实施方案中，R2a和R2b与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的氮杂环丁基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的氮杂环庚基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡咯基或取代或未取代的咪唑基。
[0057] 在一些实施方案中，R1是–CH3；R3是–CH3或–CF3；R2a和R2b与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的吡咯烷基或取代或未取代的哌啶基。
[0058] 在一些实施方案中，Y是-O-。
[0059] 在一些实施方案中，X是-O-。
[0060] 在一些实施方案中，R2a和R2b与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的吡咯烷基。
[0061] 在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(IV)的结构：
[0062]
[0063] 式(IV)。
[0064] 在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(V)的结构：
[0065]
[0066] 式(V)
[0067] 其中，
[0068] n是0、1或2；
[0069] p是0、1或2。
[0070] 在一些实施方案中，R1是–CH3；R2a和R2b与它们所连接的N原子一起形成取代或3
未取代的杂环烷基；R 是–CH3或–CF3；Y是-O-；X是-O-。
[0071] 在一些实施方案中，R2a和R2b与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的吡咯烷基或取代或未取代的哌啶基。
[0072] 在一些实施方案中，R1是–CH3；R3是–CH3或–CF3；R2a和R2b与它们所连接的N原子一起形成Y
是-O-或-S-；X是-O-、-S-、-CH2-、-NH-或-N(CH3)-。
[0073] 在一些实施方案中，R2a和R2b与它们所连接的N原子一起形成
[0074] 在一些实施方案中，R9是H；Y是-O-；X是-O-。
[0075] 本文还描述了式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[0076]
[0077] 式(VI)
[0078] 其中，
[0079] R1是H、F、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；
[0080] R3是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C1-C4氟烷基；
[0081] 各个R4独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-C(=O)R10、-C(=O)OH、-C(=O)OR10、-C(=O)NHR10、-C(=O)N(R10)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
[0082] 各个R5独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
[0083] 各个R6独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
[0084] 是杂环烷基或杂芳基；
[0085] R7是H或C1-C4烷基；
[0086] 各个R8独立地选自F、Cl、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
[0087] 或者1个R8与R1连同将R8连接至R1的居间原子一起形成5元、6元或7元环；
[0088] 各个R9独立地选自H、-C(=O)R10、-C(=O)OR10、-C(=O)NHR10、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的芳基)和-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；或
[0089] 各个R10独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的芳基)和-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
[0090] Y是-O-、-S-或-NR11-；R11是H、-C(=O)R10、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基或取代或未取代的C1-C6杂烷基；
[0091] X是-O-、-S-、-CH2-、-NH-或-N(C1-C6烷基)-；
[0092] m是0、1、2、3或4；n是0、1、2或3；p是0、1、2、3或4；t是1、2、3或4。
[0093] 在一些实施方案中，R1是H或C1-C4烷基；R3是C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；各个R4独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；各个R5独立地选自H、卤素、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；各个R6独立地选自H、卤素、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基和C1-C4烷氧基；R7是H或–CH3；Y是-O-或-S-；X是-O-、-S-、-CH2-、-NH-或-N(CH3)-；p是0、1或2。
[0094] 在一些实施方案中，各个R5独立地选自H、F、Cl、-OH、-CH3、-CF3、–OCF3和-OCH3；6 7
各个R 独立地选自H、F、Cl、-OH、-CH3、-CF3、–OCF3和-OCH3；R 是H； 是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚基、吗啉基、哌嗪基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基、八氢环戊[c]吡咯基、八氢-1H-异吲哚基、异吲哚啉基、吡唑
8
基、三唑基、吡咯基、咪唑基或异吲哚基；各个R 独立地选自F、Cl、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基。
[0095] 在一些实施方案中，
[0096] 在一些实施方案中，各个R8独立地选自F、Cl、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2OH。
[0097] 在一些实施方案中，
[0098] 在一些实施方案中，
[0099] 在一些实施方案中，式(VI)的化合物具有式(VII)的结构：
[0100]
[0101] 式(VII)。
[0102] 在一些实施方案中，式(VI)的化合物具有式(VIII)的结构：
[0103]
[0104] 式(VIII)。
[0105] 在一些实施方案中，式(VI)的化合物具有式(IX)的结构：
[0106]
[0107] 式(IX)。
[0108] 在一些实施方案中，式(VI)的化合物具有式(X)的结构：
[0109]
[0110] 式(X)。
[0111] 在一些实施方案中，8
各个R 独立地选自F、Cl、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2OH。
[0112] 在一些实施方案中，R1是H或-CH3；R3是-CH3或-CF3；R9是H；X是-O-。
[0113] 本文还描述了式(IX)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[0114]
[0115] 式(XI)
[0116] 其中，
[0117] R3是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C1-C4氟烷基；
[0118] 各个R4独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基和C1-C6杂烷基；
[0119] 各个R5独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基和C1-C6杂烷基；
[0120] 各个R6独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基和C1-C6杂烷基；
[0121] R7是H或C1-C4烷基；
[0122] 各个R8独立地选自F、Cl、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基和C1-C6杂烷基；
[0123] 各个R9独立地选自H、-C(=O)R10、-C(=O)OR10、-C(=O)NHR10、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；或
[0124] 各个R10独立地选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；
[0125] Y是-O-或-S-；
[0126] X是-O-、-S-、-CH2-、-NH-或-N(C1-C6烷基)-；
[0127] m是0、1、2、3或4；
[0128] n是0、1、2或3；p是0、1、2、3或4；q是0、1或2；r是0、1或2；t是0、1、2、3或4。
[0129] 在一些实施方案中，R3是–CH3或–CF3；各个R5独立地选自H、卤素、-OH、C1-C46
烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基和C1-C4烷氧基；各个R 独立地选自H、卤素、-OH、C1-C4
7 8
烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基和C1-C4烷氧基；R 是H；各个R 独立地选自F、Cl、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；Y是-O-；X是-O-；
m是0、1或2；n是0、1或2；p是0、1或2；t是0、1或2。
[0130] 还描述了具有式(XII)的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[0131]
[0132] 式(XII)
[0133] 其中，3
[0134] R 是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C1-C4氟烷基；4 9 9 10 10
[0135] 各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-C(=O)10 10 10 10
R 、-C(=O)OH、-C(=O)OR 、-C(=O)NHR 、-C(=O)N(R )2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
5 9 9 10 10
[0136] 各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；6 9 9 10 10
[0137] 各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；7
[0138] R 是H或C1-C4烷基；9 10 10 10
[0139] 各个R 独立地选自H、-C(=O)R 、-C(=O)OR 、-C(=O)NHR 、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的芳基)和-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；或
[0140] 各个R10独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的芳基)和-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
[0141] R12是–L-NR2aR2b，
[0142] L是取代或未取代的C1-C6亚烷基，其中如果L经取代，则L经R1取代，其中R1是F、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；
[0143] R2a是H或R10；
[0144] R2b是-C(=O)R10、-C(=O)OR10、-C(=O)NHR10、-S(=O)2R10或R10；
[0145] 或者
[0146] R2a和R2b与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的单环杂环烷基、取代或未取代的二环杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基或取代或未取代的二环杂芳基；
[0147] Y是-O-、-S-或-NR11-；R11是H、-C(=O)R10、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基或取代或未取代的C1-C6杂烷基；
[0148] X是-O-、-S-、-CH2-、-NH-或-N(C1-C6烷基)-；
[0149] m是0、1、2、3、4或5；
[0150] n是0、1、2或3；
[0151] p是0、1、2、3或4。
[0152] 在 一 些 实 施 方 案 中，R3是H、-CH3或 CF3；各 个R4独 立 地 选 自H、卤9 9 10 10
素、-CN、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧
5 9
基、C1-C6烷氧基和C1-C6杂烷基；各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR、C1-C6烷
6
基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基和C1-C6杂烷基；各个R 独立地选自H、卤
7
素、-CN、-OH、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基和C1-C6烷氧基；R 是H或–CH3；
12 2a 2b 1 1
R 是–L-NR R ，L是取代或未取代的亚乙基，其中如果L经取代，则L经R 取代，其中R
2a 10 2b 10 2a 2b
是–CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F；R 是H或R ；R 是R ；或者R 和R 与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的单环杂环烷基、取代或未取代的二环杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基或取代或未取代的二环杂芳基；Y是-O-；X是-O-、-S-、-CH2-、-NH-或-N(CH3)-；
m是0、1、2或3；n是0、1、2或3；p是0或1。
[0153] 在一些实施方案中，R3是-CH3；R7是H；R12是 R2a是H、C1-C6烷基、2b
C3-C10环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R 是C1-C6烷基、C3-C10环烷
2a 2b
基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；或者R 和R 与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的单环杂环烷基、取代或未取代的二环杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基或取代或未取代的二环杂芳基；Y是-O-；X是-O-；p是0。
[0154] 本文预期以上对于各种变量所述的基团的任意组合。在整个说明书中，基团及其取代基可以由本领域技术人员选择，以提供稳定的官能部分和化合物。
[0155] 本文公开的化合物是雌激素受体调节剂。在一些实施方案中，本文公开的化合物对雌激素受体具有高度特异性，并且具有期望的、组织选择性的药理学活性。期望的、组织选择性的药理学活性包括但不限于在乳腺细胞中具有ER拮抗剂活性而在子宫细胞中无ER激动剂活性。在一些实施方案中，本文公开的化合物是雌激素受体降解剂，其表现出完全的雌激素受体拮抗剂活性，而具有可忽略的或最低的雌激素受体激动剂活性。
[0156] 在一些实施方案中，本文公开的化合物是雌激素受体降解剂。在一些实施方案中，本文公开的化合物是雌激素受体拮抗剂。在一些实施方案中，本文公开的化合物具有最低的或可忽略的雌激素受体激动剂活性。
[0157] 在一些实施方案中，本文提出了选自式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)化合物的活性代谢物、互变异构体、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的化合物。
[0158] 还描述了包含治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物还包含至少一种药学上可接受的非活性成分。在一些实施方案中，药物组合物配制为用于静脉内注射、皮下注射、口服给药或局部给药。在一些实施方案中，药物组合物是片剂、丸剂、胶囊、液体、悬浮液、凝胶、分散体、悬浮液、溶液、乳液、软膏或洗液。
[0159] 在一些实施方案中，药物组合物进一步包含一种或多种另外的治疗活性剂，其选自：皮质类固醇、止吐剂、止痛剂、抗癌剂、抗炎剂、激酶抑制剂、抗体、HSP90抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂和芳香酶抑制剂。
[0160] 在一些实施方案中，本文提供了一种方法，包括向患有雌激素敏感的、雌激素受体介导的或雌激素受体依赖的疾病或状况的人施用式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该人已施用了除式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐以外的一种或多种另外的治疗活性剂。在一些实施方案中，该方法进一步包括施用除式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐以外的一种或多种另外的治疗活性剂。
[0161] 在一些实施方案中，除式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐以外的一种或多种另外的治疗活性剂选自：皮质类固醇、止吐剂、止痛剂、抗癌剂、抗炎剂、激酶抑制剂、抗体、HSP90抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂和芳香酶抑制剂。
[0162] 本文所述的药物制剂以多种方式向哺乳动物施用，包括但不限于口服、肠胃外(例如静脉内、皮下、肌肉内)、口腔、局部或透皮给药途径。本文描述的药物制剂包括但不限于水性液体分散体、自乳化分散体、固溶体、脂质体分散体、固体剂型、粉末、立即释放制剂、控制释放制剂、速溶制剂、片剂、胶囊、丸剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂，和混合的立即释放和控制释放制剂。
[0163] 在一些实施方案中，口服施用式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0164] 在一些实施方案中，全身施用式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0165] 在一些实施方案中，静脉内施用式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物。
[0166] 在一些实施方案中，皮下施用式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0167] 在一些实施方案中，局部施用式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐。在这些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐配制为多种可局部施用的组合物，例如溶液、悬浮液、洗液、凝胶、糊剂、香波、擦洗剂、揉搓剂、涂布剂、药棒、含药绷带、香膏、乳膏或软膏。在一些实施方案中，向哺乳动物的皮肤局部施用式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0168] 另一方面是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，该药物用于治疗其中雌激素受体的活性造成疾病或状况的病理和/或症状的疾病、病症或状况。在一个方面，该疾病或状况是任意本文列举的疾病或状况。
[0169] 在任一上述方面，是进一步的实施方案，其中：将有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐(a)向哺乳动物全身施用；和/或(b)向哺乳动物口服施用；和/或(c)向哺乳动物静脉内施用；和/或(d)通过注射向哺乳动物施用；和/或(e)向哺乳动物局部施用；和/或(f)向哺乳动物非全身地或局部地施用。
[0170] 在任一上述方面，是包括单一施用有效量的化合物的进一步的实施方案，包括以下进一步的实施方案，其中(i)施用一次该化合物；(ii)在一日内多次向哺乳动物施用该化合物；(iii)频繁地施用；或(iv)连续地施用。
[0171] 在任一上述方面，是包括多次施用有效量的化合物的进一步的实施方案，包括以下进一步的实施方案，其中(i)连续或间歇地施用该化合物，如在单剂量中；(ii)多次施用之间的时间是每隔6小时；(iii)每隔8小时向哺乳动物施用该化合物；(iv)每隔12小时向哺乳动物施用该化合物；(v)每隔24小时向哺乳动物施用该化合物。在进一步的或可替代的实施方案中，该方法包括休药期，其中暂时中止化合物的施用或暂时减少施用的化合物的剂量；在休药期结束时，恢复化合物的施用。在一个实施方案中，休药期的长度从2天到1年不等。
[0172] 还提供了减少哺乳动物中的ER激活的方法，包括向哺乳动物施用至少一种具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的结构的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该方法包括减少哺乳动物的乳腺细胞、肺细胞、卵巢细胞、结肠细胞、前列腺细胞、子宫内膜细胞或子宫细胞中的ER激活。在一些实施方案中，该方法包括减少哺乳动物的乳腺细胞、卵巢细胞、结肠细胞、前列腺细胞、子宫内膜细胞或子宫细胞中的ER激活。在一些实施方案中，减少哺乳动物中的ER激活的方法包括降低哺乳动物中的雌激素与雌激素受体的结合。在一些实施方案中，减少哺乳动物中的ER激活的方法包括降低哺乳动物中的ER浓度。
[0173] 在一个方面，是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗雌激素敏感的、雌激素受体依赖的或雌激素受体介导的疾病或状况的药物的用途。在一些实施方案中，该疾病或状况是乳腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、子宫内膜癌或子宫癌。在一些实施方案中，该疾病或状况在本文中描述。
[0174] 在一些情况下，本文公开了式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防雌激素敏感的、雌激素受体依赖的或雌激素受体介导的疾病或状况中的用途。在一些实施方案中，该疾病或状况在本文中描述。
[0175] 在任何本文公开的实施方案中，哺乳动物是人。
[0176] 在一些实施方案中，本文提供的化合物用来削弱、降低或消除雌激素受体的活性。
[0177] 提供了制品，其包括：包装材料；包装材料内的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、前药或药学上可接受的溶剂化物或其组合物；和标签，该标签指示了所述化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、前药或药学上可接受的溶剂化物或其组合物，用于降低、削弱或消除雌激素受体的效应，或者用于治疗、预防或改善将受益于雌激素受体活性降低或消除的疾病或状况的一种或多种症状。
[0178] 通过以下详细描述，本文所述的化合物、方法和组合物的其它目的、特征和优点将变得明显。但是，应当理解，尽管说明了具体实施方案，但详细描述和具体实施例仅作为说明给出，因为通过该详细描述，本公开内容的精神和范围内的各种变化和修改对本领域技术人员来说将变得明显。
[0179] 发明详述
[0180] 雌激素受体α(ER-α；NR3A1)和雌激素受体β(ER-β；NR3A2)是类固醇激素受体，它们是大核受体超家族的成员。核受体具有相同的模块结构，至少包括DNA结合域(DBD)和配体结合域(LBD)。类固醇激素受体是可溶性的细胞内蛋白质，作为配体调节的转录因子起作用。脊椎动物含有5种密切相关的类固醇激素受体(雌激素受体、雄激素受体、孕酮受体、糖皮质激素受体、盐皮质激素受体)，它们调节大范围的生殖、代谢和发育活性。通过包括17β-雌二醇和雌酮在内的内源性雌激素的结合来控制ER的活性。
[0181] ER-α基因位于6q25.1上并且编码595个氨基酸的蛋白质。ER-β基因位于染色体14q23.3上并且产生530个氨基酸的蛋白质。然而，由于可变的剪接和翻译起始位点，这些基因中的每一个可产生多个同种型。除了DNA结合域(称为C域)和配体结合域(E域)以外，这些受体还含有N-末端(A/B)域、连接C域和E域的铰链(D)域以及C-末端延伸(F域)(Gronemeyer和Laudet；Protein Profile 2:1173-1308,1995)。ER-α和ER-β的C域和E域非常保守(分别具有95％和55％的氨基酸同一性)，而A/B、D和F域的保守性较差(低于30％的氨基酸同一性)。两种受体都参与女性生殖道的调节和发育，但是也在中枢神经系统、心血管系统和骨代谢中起不同的作用。
[0182] 类固醇激素受体的配体结合袋深埋在配体结合域内。在结合后，配体变成该域的疏水核心的一部分。因此大部分类固醇激素受体在不存在激素的情况下不稳定，并且为了保持激素结合能力需要陪伴分子如Hsp90的帮助。与Hsp90的相互作用也控制这些受体的核转位。配体结合稳定了受体，并且启动连续的构象变化，该构象变化释放陪伴分子，改变各个受体结构域之间的相互作用并重建允许这些受体转位到核内的蛋白质相互作用表面，结合DNA并参与同染色质重建复合物的相互作用和转录机制。尽管ER能够与Hsp90相互作用，但是激素结合不需要这种相互作用，并且取决于细胞环境，apo-ER既可以是细胞质的，也可以是细胞核的。生物物理学研究表明，是DNA结合而不是配体结合对受体的稳定性作出贡献(Greenfield等人,Biochemistry 40:6646-6652,2001)。
[0183] ER能够通过结合到被称为雌激素反应元件(ERE)的特定DNA基序而直接地与DNA相互作用(经典途径)，也可以通过蛋白质-蛋白质相互作用而间接地与DNA相互作用(非经典途径)(Welboren等人,Endocrine-Related Cancer 16:1073-1089,2009)。在非经典途径中，已证明ER栓系到其它转录因子上，包括SP-1、AP-1和NF-κB。这些相互作用似乎在ER调节细胞增殖和分化的能力中起关键作用。
[0184] 两种类型的ER DNA相互作用都可以导致基因激活或抑制，这取决于由各自的ER-ERE复合物募集的转录共调节剂(Klinge,Steroid 65:227-251,2000)。共调节剂的募集主要由两种蛋白质相互作用表面即AF2和AF1来介导。AF2位于ER E-结构域中，其构象由配体直接调节(Brzozowski等人,Nature 389:753-758,1997)。完全激动剂似乎促进共激活剂的募集，而弱激动剂和拮抗剂则促进协阻遏物的结合。AF1对蛋白质的调节知之甚少，但是它可以通过丝氨酸磷酸化来调节(Ward和Weigel,Biofactors
35:528-536,2009)。一个有关的磷酸化位点(S118)似乎在拮抗剂如他莫昔芬的存在下控制ER的转录活性，它在乳腺癌的治疗中起重要作用。完全激动剂似乎将ER阻滞于某些构象，而弱激动剂倾向于使ER在不同构象之间保持平衡，从而允许共调节剂所有组成成分中依赖于细胞的差别，以依赖于细胞的方式调节ER的活性(Tamrazi等人,Mol.Endocrinol.17:2593-2602,2003)。ER与DNA的相互作用是动态的，包括但不限于蛋白酶体对ER的降解(Reid等人,Mol Cell11:695-707,2003)。配体对ER的降解提供了一个具有吸引力的、针对雌激素敏感的和/或对可用的抗激素治疗具有抗性的疾病或状况的治疗策略。
[0185] ER信号传导对于包括乳房、排卵和子宫内膜增厚在内的女性生殖器官的发育和保持至关重要。ER信号传导还在骨量、脂类代谢、癌症等中具有作用。大约70％的乳腺癌表达ER-α(ER-α阳性)，并且其生长和存活依赖于雌激素。其它癌症的生长和存活也被认为依赖于ER-α信号传导，例如卵巢癌和子宫内膜癌。ER-α拮抗剂他莫昔芬已经用于治疗绝经TM前和绝经后妇女中的早期和晚期ER-α阳性乳腺癌。氟维司群(Faslodex )，一种基于类固醇的ER拮抗剂，用于治疗尽管用他莫昔芬治疗但仍然进展的妇女中的乳腺癌。甾类和非甾类芳香酶抑制剂也用于治疗人类的癌症。在一些实施方案中，甾类和非甾类芳香酶抑制剂阻断绝经后妇女中由雄烯二酮和睾酮生成雌激素，从而阻断了癌症中的ER依赖性生长。除了这些抗激素剂以外，在有些情况下还用多种其它化疗剂来治疗进行性的ER阳性乳腺癌，TM
例如，蒽环类、铂类、紫杉烷类。在一些情况下，用单克隆抗体曲妥珠单抗(Herceptin )或小分子全-ERB-B抑制剂拉帕替尼治疗具有ERB-B/HER2酪氨酸激酶受体的基团扩增的ER阳性乳腺癌。尽管进行了这一系列抗激素、化学治疗及基于小分子和抗体的靶向治疗，但是许多ER-α阳性乳腺癌妇女仍发展为进行性转移性疾病，因而需要新的疗法。重要的是，对于大多数在现有的抗激素以及其它治疗下仍然进展的ER阳性肿瘤，认为其生长和存活仍然依赖于ER-α。因此，需要在转移性疾病和获得抗性的情况下具有活性的新的ER-α靶向剂。在一个方面，本文描述了作为选择性雌激素受体调节剂(SERM)的化合物。在特定实施方案中，本文描述的SERM是选择性雌激素受体降解剂(SERD)。在一些实施方案中，在基于细胞的试验中，本文所述的化合物导致稳态ER-α水平降低(即ER降解)，并且可用于治疗雌激素敏感的疾病或状况和/或已发展了对于抗激素治疗的抗性的疾病或状况。
[0186] 考虑到ER-α在乳腺癌发展和进展中的核心作用，本文公开的化合物可以单独地或与其它可以调节乳腺癌中其它关键途径的药剂联合地用于乳腺癌的治疗，该其它药剂包括但不限于靶向IGF1R、EGFR、erB-B2和3、PI3K/AKT/mTOR轴、HSP90、PARP或组蛋白脱乙酰酶的药剂。
[0187] 鉴于ER-α在乳腺癌发展和进展中的核心作用，本文公开的化合物可以单独地或与其它用来治疗乳腺癌的药剂联合地用于乳腺癌的治疗，该其它药剂包括但不限于芳香酶抑制剂、蒽环类、铂类、氮芥烷化剂、紫杉烷类。用来治疗乳腺癌的示例性药剂包括但不限于紫杉醇、阿那曲唑、依西美坦、环磷酰胺、表柔比星、氟维司群、来曲唑、吉西他滨、曲妥珠单抗、培非司亭、非格司亭、他莫昔芬、多西他赛、托瑞米芬、长春瑞滨、卡培他滨、伊沙匹隆以及本文所述的其它药剂。
[0188] ER-相关疾病或状况包括与癌症(骨癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌、卵巢癌和子宫癌)相关的ER-α功能障碍、中枢神经系统(CNS)缺陷(酒精中毒、偏头痛)、心血管系统缺陷(主动脉瘤、心肌梗死易感性、主动脉瓣硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血压)、血液系统缺陷(深静脉血栓形成)、免疫及炎症疾病(格雷夫斯病、关节炎、多发性硬化、硬化)、感染易感性(乙型肝炎、慢性肝病)、代谢缺陷(骨密度、胆汁淤积、尿道下裂、肥胖症、骨关节炎、骨质减少、骨质疏松症)、神经缺陷(阿尔茨海默病、帕金森病、偏头痛、眩晕)、精神缺陷(神经性厌食、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、痴呆、严重抑郁障碍、精神病)和生殖缺陷(月经初潮年龄、子宫内膜异位症、不育症)。
[0189] 在一些实施方案中，本文公开的化合物用于治疗哺乳动物中的雌激素受体依赖的或雌激素受体介导的疾病或状况。
[0190] 在一些实施方案中，雌激素受体依赖的或雌激素受体介导的疾病或状况选自癌症、中枢神经系统(CNS)缺陷、心血管系统缺陷、血液系统缺陷、免疫及炎症疾病、感染易感性、代谢缺陷、神经缺陷、精神缺陷和生殖缺陷。
[0191] 在一些实施方案中，雌激素受体依赖的或雌激素受体介导的疾病或状况选自骨癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、酒精中毒、偏头痛、主动脉瘤、心肌梗死易感性、主动脉瓣硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血压、深静脉血栓形成、格雷夫斯病、关节炎、多发性硬化、硬化、乙型肝炎、慢性肝病、骨密度、胆汁淤积、尿道下裂、肥胖症、骨关节炎、骨质减少、骨质疏松症、阿尔茨海默病、帕金森病、偏头痛、眩晕、神经性厌食、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、痴呆、严重抑郁障碍、精神病、月经初潮年龄、子宫内膜异位症和不育症。
[0192] 在一些实施方案中，本文公开的化合物用来治疗哺乳动物中的癌症。在一些实施方案中，该癌症是乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌或子宫癌。在一些实施方案中，该癌症是乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌或子宫癌。在一些实施方案中，该癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，该癌症是激素依赖性癌症。在一些实施方案中，该癌症是雌激素受体依赖性癌症。在一些实施方案中，该癌症是雌激素敏感的癌症。在一些实施方案中，该癌症对于抗激素治疗具有抗性。在一些实施方案中，该癌症是对于抗激素治疗具有抗性的雌激素敏感的癌症或雌激素受体依赖的癌症。在一些实施方案中，该癌症是对于抗激素治疗具有抗性的激素敏感的癌症或激素受体依赖的癌症。在一些实施方案中，抗激素治疗包括使用至少一种选自他莫昔芬、氟维司群、甾类芳香酶抑制剂和非甾类芳香酶抑制剂抗性的药剂进行的治疗。
[0193] 在一些实施方案中，本文公开的化合物用来治疗在抗雌激素治疗后疾病进展的绝经后妇女中的激素受体阳性转移性乳腺癌。
[0194] 在一些实施方案中，本文公开的化合物用来治疗哺乳动物中乳房或生殖道的激素依赖性良性或恶性疾病。在一些实施方案中，该良性或恶性疾病是乳腺癌。
[0195] 在一些实施方案中，本文所述的任一种方法中使用的化合物是雌激素受体降解剂；是雌激素受体拮抗剂；具有最低的或可忽略的雌激素受体激动剂活性；或是其组合。
[0196] 在一些实施方案中，用本文所述的化合物进行治疗的方法包括包含向哺乳动物施用放射疗法的治疗方案。
[0197] 在一些实施方案中，用本文所述的化合物进行治疗的方法包括在手术之前或之后施用该化合物。
[0198] 在一些实施方案中，用本文所述的化合物进行治疗的方法包括向哺乳动物施用至少一种另外的抗癌剂。
[0199] 在一些实施方案中，本文公开的化合物用来治疗哺乳动物中的癌症，其中该哺乳动物是未经化疗的。
[0200] 在一些实施方案中，本文公开的化合物用来治疗哺乳动物中的癌症，其中该哺乳动物正在用至少一种抗癌剂治疗癌症。在一个实施方案中，该癌症是激素难治性癌症。
[0201] 化合物
[0202] 式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)和(XIII)的化合物，包括其药学上可接受的盐、前药、活性代谢物和药学上可接受的溶剂化物，是雌激素受体调节剂。在特定实施方案中，本文所述的化合物是雌激素受体降解剂。在特定实施方案中，本文所述的化合物是雌激素受体拮抗剂。在特定实施方案中，本文所述的化合物是没有或具有最低的雌激素受体激动剂活性的雌激素受体降解剂和雌激素受体拮抗剂。
[0203] 在一些实施方案中，本文公开的化合物是雌激素受体降解剂和雌激素受体拮抗剂，它们表现出：无雌激素受体激动；和/或对乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌细胞系的抗增生活性；和/或在体外对乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈细胞系的最大抗增生效果；和/或在人类子宫内膜(Ishikawa)细胞系中的最低激动；和/或在人类子宫内膜(Ishikawa)细胞系中无激动；和/或在未成熟大鼠子宫试验中在体内无激动；和/或在未成熟大鼠子宫试验中在体内逆转的激动；和/或在体内异种移植试验中或在这些癌症的其它啮齿动物模型中在乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌细胞系中的抗肿瘤活性。
[0204] 在一个方面，本文提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药：
[0205]
[0206] 式(I)
[0207] 其中，
[0208] R1是F、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；
[0209] R2a选自H或R10；
[0210] R2b选自-C(=O)R10、-C(=O)OR10、-C(=O)NHR10、-S(=O)2R10或R10；
[0211] 或者
[0212] R2a和R2b与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的单环杂环烷基、取代或未取代的二环杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基或取代或未取代的二环杂芳基；
[0213] R3是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C1-C4氟烷基；
[0214] 各个R4独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-C(=O)10 10 10 10
R 、-C(=O)OH、-C(=O)OR 、-C(=O)NHR 、-C(=O)N(R )2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
[0215] 各个R5独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
[0216] 各个R6独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
[0217] R7是H或C1-C4烷基；
[0218] 各个R9独立地选自H、-C(=O)R10、-C(=O)OR10、-C(=O)NHR10、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的芳基)和-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；或
[0219] 各个R10独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的芳基)和-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
[0220] Y是-O-、-S-或-NR11-；R11是H、-C(=O)R10、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基或取代或未取代的C1-C6杂烷基；
[0221] X是-O-、-S-、-CH2-、-NH-或-N(C1-C6烷基)-；
[0222] m是0、1、2、3、4或5；
[0223] n是0、1、2、3或4；
[0224] p是0、1、2、3或4。
[0225] 对于任何和全部实施方案，取代基选自所列出的备选物的子集。例如，在一些实施1 1
方案中，R 是F、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基。在其它实施方案中，R 是C1-C4烷基或C1-C4氟
1
烷基。在一些实施方案中，R 是–CH3、-CH2CH3、-CF3或–CH2CF3。
[0226] 在一些实施方案中，R5是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C1-C4氟烷基。在一3 3
些实施方案中，R 是H、卤素、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基。在一些实施方案中，R 是C1-C4烷
3 3
基或C1-C4氟烷基。在一些实施方案中，R 是C1-C4烷基。在一些实施方案中，R 是C1-C4氟
3 3
烷基。在一些实施方案中，R 是C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R 是H。在一些实施方
3 1
案中，R 是卤素。在一些实施方案中，R 是H、卤素、–CH3、-CH2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、
1
环己基、-CF3或–CH2CF3。在一些实施方案中，R 是H、卤素、–CH3、环丙基、环丁基或-CF3。
1 1
在一些实施方案中，R 是–CH3、环丙基、环丁基或-CF3。在一些实施方案中，R 是–CH3。
1 1
在一些实施方案中，R 是-CF3。在一些实施方案中，R 是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
1
在一些实施方案中，R 是环丙基或环丁基。
[0227] 在一些实施方案中，R7是H或–CH3。在一些实施方案中，R7是H。
[0228] 在一些实施方案中，各个R4独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)10 10
R 、-S(=O)2R 、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和取代或未取代的C1-C6杂烷基。
[0229] 在一些实施方案中，n是0、1、2、3或4。在一些实施方案中，n是0、1、2或3。在一些实施方案中，n是0、1或2。在一些实施方案中，n是0或1。在一些实施方案中，n是1、2、3或4。在一些实施方案中，n是1、2或3。在一些实施方案中，n是1或2。在一些实施
5 9
方案中，n是1、2、3或4，且至少一个R 是-OH或-OR。在一些实施方案中，n是1、2或3，
5 5
且至少一个R 是-OH。在一些实施方案中，n是1或2，且至少一个R 是-OH。
[0230] 在一些实施方案中，p是0、1、2、3或4。在一些实施方案中，p是0、1、2或3。在一些实施方案中，p是0、1或2。在一些实施方案中，p是0或1。在一些实施方案中，p是0。
[0231] 在一些实施方案中，m是0、1、2、3、4或5。在一些实施方案中，m是0、1、2、3或4。在一些实施方案中，m是0、1、2或3。在一些实施方案中，m是0、1或2。
[0232] 在一些实施方案中，m是0或1。在一些实施方案中，m是0、1、2、3、4或5。在一些4 9 9 10 10
实施方案中，各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基和C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，各个
4
R 独立地是卤素、-CN、-OH、-S(=O)2CH3、-S(=O)2CH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CHCH2、-C≡CH、-CF3、-CH2OH、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。
[0233] 在一些实施方案中， 是苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2-氯苯基、
3-氯苯基、4-氯苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、2,6-二氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-乙烯基苯基、3-乙烯基苯基、4-乙烯基苯基、2-乙炔基苯基、3-乙炔基苯基、4-乙炔基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、
3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-氟-3-氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氟-5-氯苯基、2-氟-6-氯苯基、2-氯-3-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、2-甲基-3-氯苯基、2-甲基-4-氯苯基、2-甲基-5-氯苯基、2-甲基-6-氯苯基、2-甲基-3-氟苯基、2-甲基-4-氟苯基、2-甲基-5-氟苯基、2-甲基-6-氟苯基、3-甲基-4-氟苯基、2-三氟甲基-3-氯苯基、
2-三氟甲基-4-氯苯基、2-三氟甲基-5-氯苯基、2-三氟甲基-6-氯苯基、2-羟基苯基、
3-羟基苯基、4-羟基苯基、3-羟基-2-甲基苯基、3-羟基-4-甲基苯基、4-羟基-2-甲基苯基、4-羟基-3-甲基苯基、3-氟-5-羟基苯基、2-氟-3-羟基苯基、2-氟-4-羟基苯基、
2-氟-5-羟基苯基、3-氟-4-羟基苯基、4-氟-3-羟基苯基、3,5-二氟-4-羟基苯基、2,4-二氟-3-羟基苯基、3,4-二氟-5-羟基苯基、3-羟基-4-(三氟甲基)苯基、4-羟基-3-(三氟甲基)苯基、2-羟基甲基苯基、3-羟基甲基苯基、4-羟基甲基苯基、2-甲基磺酰基苯基、
3-甲基磺酰基苯基或4-甲基磺酰基苯基。
[0234] 在一些实施方案中， 是3-羟基苯基。在一些实施方案中，是4-羟基苯基。
[0235] 在一些实施方案中，R1是C1-C4烷基；R2是H或–CH3；R2a和R2b与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的单环杂环烷基、取代或未取代的二环杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基或取代或未取代的二环杂芳基；R3是C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；各个R4独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基和C1-C6杂烷基；各个R5独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基和C1-C6杂烷基；各个R6独立地选自H、卤素、-CN、-OH、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基和C1-C6烷氧基；Y是-O-或-S-。
[0236] 在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(II)的结构：
[0237]
[0238] 式(II)
[0239] 其中，
[0240] X是-O-、-S-、-CH2-、-NH-或-N(CH3)-；5
[0241] 各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-OH、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基和C1-C6杂烷基；6
[0242] 各个R 独立地选自H、F、Cl、-OH、-CH3、-CF3、–OCF3和-OCH3；
[0243] n是0、1、2或3；p是0、1或2。
[0244] 在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(III)的结构：
[0245]
[0246] 式(III)
[0247] 其中，
[0248] X是-O-、-S-、-CH2-、-NH-或-N(CH3)-；
[0249] 各个R5独立地选自H、卤素、-CN、-OH、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基和C1-C6杂烷基；
[0250] 各个R6独立地选自H、F、Cl、-OH、-CH3、-CF3、OCF3和-OCH3；
[0251] n是0、1、2或3；p是0、1或2。
[0252] 在一些实施方案中，R2a和R2b与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的单环杂环烷基、取代或未取代的二环杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基或取代或未取代的二环杂芳基。
[0253] 在一些实施方案中，R2a和R2b与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的单环杂环烷基或取代或未取代的单环杂芳基。
[0254] 在一些实施方案中，R2a和R2b与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的单环杂环烷基。
[0255] 在一些实施方案中，R2a和R2b与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的氮杂环丁基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的氮杂环庚基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、取代或未取代的3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基、取代或未取代的7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基、取代或未取代的八氢环戊[c]吡咯基、取代或未取代的八氢-1H-异吲哚基、取代或未取代的异吲哚啉基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的咪唑基或取代或未取代的异吲哚基。
[0256] 在一些实施方案中，R2a和R2b与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的氮杂环丁基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的氮杂环庚基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、取代或未取代的3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基、取代或未取代的八氢环戊[c]吡咯基、取代或未取代的八氢-1H-异吲哚基、取代或未取代的异吲哚啉基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的咪唑基或取代或未取代的异吲哚基。
[0257] 在一些实施方案中，R2a和R2b与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的氮杂环丁基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的氮杂环庚基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡咯基或取代或未取代的咪唑基。
[0258] 在一些实施方案中，R2a和R2b与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的氮杂环丁基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基或取代或未取代的氮杂环庚基。
[0259] 在一些实施方案中，R2a和R2b与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的吡咯烷基或取代或未取代的哌啶基。
[0260] 在一些实施方案中，R2a和R2b与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡咯基或取代或未取代的咪唑基。
[0261] 在一些实施方案中，R1是–CH3；R3是–CH3或–CF3；R2a和R2b与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的吡咯烷基或取代或未取代的哌啶基。
[0262] 在一些实施方案中，Y是-O-或-S-。在一些实施方案中，Y是-O-
[0263] 在一些实施方案中，X是-O-、-S-、-CH2-、-NH-或-N(CH3)-。在一些实施方案中，X是-O-。
[0264] 在一些实施方案中，R2a和R2b与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的吡咯烷基。
[0265] 在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(IV)的结构：
[0266]
[0267] 式(IV)。
[0268] 在一些实施方案中，式(I)的化合物具有式(V)的结构：
[0269]
[0270] 式(V)
[0271] 其中，
[0272] n是0、1或2；p是0、1或2。1 2a 2b
[0273] 在一些实施方案中，R 是–CH3；R 和R 与它们所连接的N原子一起形成取代或3
未取代的杂环烷基；R 是–CH3或–CF3；Y是-O-；X是-O-。
2a 2b
[0274] 在一些实施方案中，R 和R 与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的吡咯烷基或取代或未取代的哌啶基。
[0275] 在一些实施方案中，R2a和R2b与它们所连接的N原子一起形成1 3 2a 2b
[0276] 在一些实施方案中，R 是–CH3；R 是–CH3或–CF3；R 和R 与它们所连接的N原子一起形成Y 是 - O - 或 - S - ；X
是-O-、-S-、-NH-或-N(CH3)-。
[0277] 在一些实施方案中，R2a和R2b与它们所连接的N原子一起形成
[0278] 在一些实施方案中，R2a和R2b与它们所连接的N原子一起形成
[0279] 在一些实施方案中，R2a和R2b与它们所连接的N原子一起形成9
[0280] 在一些实施方案中，R 是H；Y是-O-；X是-O-。
[0281] 还描述了具有式(XIII)的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[0282]
[0283] 式(XIII)
[0284] 其中，
[0285] R1是H、F、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；
[0286] R3是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C1-C4氟烷基；
[0287] 各个R4独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、-C(=O)10 10 10 10
R 、-C(=O)OH、-C(=O)OR 、-C(=O)NHR 、-C(=O)N(R )2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
[0288] 各个R5独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
[0289] 各个R6独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
[0290] R7是H或C1-C4烷基；
[0291] 是杂环烷基或杂芳基；
[0292] 各个R8独立地选自F、Cl、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
[0293] 或者1个R8与R1连同将R8接连到R1的居间原子一起形成5元、6元或7元环；
[0294] 各个R9独立地选自H、-C(=O)R10、-C(=O)OR10、-C(=O)NHR10、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的芳基)和-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；或
[0295] 各个R10独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的芳基)和-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
[0296] Y是-O-、-S-或-NR11-；R11是H、-C(=O)R10、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基或取代或未取代的C1-C6杂烷基；
[0297] X是-O-、-S-、-CH2-、-NH-或-N(C1-C6烷基)-；
[0298] m是0、1、2、3或4；
[0299] n是0、1、2、3或4；
[0300] p是0、1、2、3或4；
[0301] t是1、2、3或4。
[0302] 在一些实施方案中，式(XIII)的化合物具有式(VI)的结构或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[0303]
[0304] 式(VI)
[0305] 其中，1
[0306] R 是H、F、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；3
[0307] R 是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C1-C4氟烷基；4 9 9 10 10
[0308] 各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-C(=O)10 10 10 10
R 、-C(=O)OH、-C(=O)OR 、-C(=O)NHR 、-C(=O)N(R )2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
[0309] 各个R5独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
[0310] 各个R6独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
[0311] R7是H或C1-C4烷基；
[0312] 是杂环烷基或杂芳基；
[0313] 各个R8独立地选自F、Cl、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
[0314] 或者1个R8与R1连同将R8接连到R1的居间原子一起形成5元、6元或7元环；
[0315] 各个R9独立地选自H、-C(=O)R10、-C(=O)OR10、-C(=O)NHR10、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的芳基)和-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；或
[0316] 各个R10独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的芳基)和-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
[0317] Y是-O-、-S-或-NR11-；R11是H、-C(=O)R10、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基或取代或未取代的C1-C6杂烷基；
[0318] X是-O-、-S-、-CH2-、-NH-或-N(C1-C6烷基)-；
[0319] m是0、1、2、3或4；
[0320] n是0、1、2或3；
[0321] p是0、1、2、3或4；
[0322] t是1、2、3或4。
[0323] 在一些实施方案中，各个R4独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和取代或未取代的C1-C6杂烷基。
[0324] 在一些实施方案中，R1是H或C1-C4烷基；R3是C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；各个R4独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；各个R5独立地选自H、卤素、-OH、C1-C4烷基、6
C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；各个R 独立地选自H、卤素、-OH、
7
C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基和C1-C4烷氧基；R 是H或–CH3；Y是-O-或-S-；
X是-O-、-S-、-CH2-、-NH-或-N(CH3)-；p是0、1或2。
[0325] 在一些实施方案中，各个R5独立地选自H、F、Cl、-OH、-CH3、-CF3、–OCF3和-OCH3。5
在一些实施方案中，各个R 独立地选自H、F、Cl、-OH、-CH3和-CF3。在一些实施方案中，各
5
个R 独立地选自H、F、Cl、-CH3和-CF3。
[0326] 在一些实施方案中，各个R6独立地选自H、F、Cl、-OH、-CH3、-CF3、–OCF3和-OCH3。6
在一些实施方案中，各个R 独立地选自H、F、Cl、-OH、-CH3和-CF3。在一些实施方案中，各
6
个R 是H。
[0327] 在一些实施方案中，p是0、1或2。在一些实施方案中，p是0或1。在一些实施方案中，p是0。
[0328] 在一些实施方案中，R2是H；各个R5独立地选自H、F、Cl、-OH、-CH3、-CF3、–OCF3和-OCH3；各个R6独立地选自H、F、Cl、-OH、-CH3、-CF3、–OCF3和-OCH3； 是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚基、吗啉基、哌嗪基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基、八氢环戊[c]吡咯基、八氢-1H-异吲哚基、异吲哚啉基、吡唑基、三唑基、吡咯基、咪唑基或异吲哚基。
[0329] 在一些实施方案中， 是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚基、吗啉基、哌嗪基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基、3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基、八氢环戊[c]吡咯基、八氢-1H-异吲哚基、异吲哚啉基、吡唑基、三唑基、吡咯基、咪唑基或异吲哚基。在一些实施方案中， 是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚基、吗啉基或哌嗪基。在一些实施方案中， 是吡咯烷基或哌啶基。在一些实施方案中， 是吡咯
烷基。
[0330] 在一些实施方案中，各个R8独立地选自F、Cl、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基。
[0331] 在一些实施方案中，
[0332] 在一些实施方案中，
[0333] 在一些实施方案中，
[0334] 在一些实施方案中，各个R8独立地选自F、Cl、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2OH。在一些实施方案8
中，各个R 是-CH3。
[0335] 在一些实施方案中，
[0336] 在一些实施方案中，
[0337]
[0338] 在一些实施方案中，式(VI)的化合物具有式(VII)的结构：
[0339]
[0340] 式(VII)。
[0341] 在一些实施方案中，式(VI)的化合物具有式(VIII)的结构：
[0342]
[0343] 式(VIII)。
[0344] 在一些实施方案中，式(VI)的化合物具有式(IX)的结构：
[0345]
[0346] 式(IX)。
[0347] 在一些实施方案中，式(VI)的化合物具有式(X)的结构：
[0348]
[0349] 式(X)。
[0350] 在一些实施方案中，
[0351] 各个R8独立地选自F、Cl、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3和-CH2OH。
[0352] 在一些实施方案中，
[0353] 在一些实施方案中，R1是H或-CH3；R3是-CH3或-CF3；R7是H。在一些实施方案中，1 3 7 1 3
R 是H或-CH3；R 是-CH3或-CF3；R 是H；X是-O-。在一些实施方案中，R 是H或-CH3；R
7
是-CH3或-CF3；R 是H；X是-O-；Y是-O-。
[0354] 在一些实施方案中，R1是-CH3；R3是-CH3或-CF3；R7是H。
[0355] 还描述了具有式(XI)的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[0356]
[0357] 式(XI)
[0358] 其中，
[0359] R3是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C1-C4氟烷基；
[0360] 各个R4独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基和C1-C6杂烷基；
[0361] 各个R5独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基和C1-C6杂烷基；
[0362] 各个R6独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基和C1-C6杂烷基；
[0363] R7是H或C1-C4烷基；
[0364] 各个R8独立地选自F、Cl、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S(=O)R10、-S(=O)2R10、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基和C1-C6杂烷基；
[0365] 各个R9独立地选自H、-C(=O)R10、-C(=O)OR10、-C(=O)NHR10、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；或
[0366] 各个R10独立地选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；
[0367] Y是-O-或-S-；
[0368] X是-O-、-S-、-CH2-、-NH-或-N(C1-C6烷基)-；
[0369] m是0、1、2、3或4；n是0、1、2或3；p是0、1、2、3或4；q是0、1或2；r是0、1或2；t是0、1、2、3或4。
[0370] 在一些实施方案中，R3是–CH3或–CF3；各个R5独立地选自H、卤素、-OH、C1-C46
烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基和C1-C4烷氧基；各个R 独立地选自H、卤素、-OH、C1-C4
7 8
烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基和C1-C4烷氧基；R 是H；各个R 独立地选自F、Cl、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；Y是-O-；X是-O-；
m是0、1或2；n是0、1或2；p是0、1或2；t是0、1或2。
[0371] 在一些实施方案中，q是1。
[0372] 还描述了具有式(XII)的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[0373]
[0374] 式(XII)
[0375] 其中，3
[0376] R 是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C1-C4氟烷基；4 9 9 10 10
[0377] 各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、-C(=O)10 10 10 10
R 、-C(=O)OH、-C(=O)OR 、-C(=O)NHR 、-C(=O)N(R )2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；
5 9 9 10 10
[0378] 各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；6 9 9 10 10
[0379] 各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和取代或未取代的C1-C6杂烷基；7
[0380] R 是H或C1-C4烷基；9 10 10 10
[0381] 各个R 独立地选自H、-C(=O)R 、-C(=O)OR 、-C(=O)NHR 、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的芳基)和-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；或10
[0382] 各个R 独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的芳基)和-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；12 2a 2b
[0383] R 是–L-NR R ，1 1
[0384] L是取代或未取代的C1-C6亚烷基，其中如果L经取代，则L经R 取代，其中R 是F、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；
[0385] R2a是H或R10；
[0386] R2b是-C(=O)R10、-C(=O)OR10、-C(=O)NHR10、-S(=O)2R10或R10
[0387] 或者
[0388] R2a和R2b与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的单环杂环烷基、取代或未取代的二环杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基或取代或未取代的二环杂芳基；
[0389] Y是-O-、-S-或-NR11-；R11是H、-C(=O)R10、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基或取代或未取代的C1-C6杂烷基；
[0390] X是-O-、-S-、-CH2-、-NH-或-N(C1-C6烷基)-；
[0391] m是0、1、2、3、4或5；
[0392] n是0、1、2或3；
[0393] p是0、1、2、3或4。
[0394] 在 一 些 实 施 方 案 中，R3是H、-CH3或 CF3；各 个R4独 立 地 选 自H、卤9 9 10 10
素、-CN、-OH、-OR、-SR、-S(=O)R 、-S(=O)2R 、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧
5 9
基、C1-C6烷氧基和C1-C6杂烷基；各个R 独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR、C1-C6烷
6
基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基和C1-C6杂烷基；各个R 独立地选自H、卤
7
素、-CN、-OH、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基和C1-C6烷氧基；R 是H或–CH3；
12 2a 2b 1 1
R 是–L-NR R ，L是取代或未取代的亚乙基，其中如果L经取代，则L经R 取代，其中R
2a 10；2b 10 2a 2b
是–CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F；R 是H或R R 是R ；或者R 和R 与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的单环杂环烷基、取代或未取代的二环杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基或取代或未取代的二环杂芳基；Y是-O-；X是-O-、-S-、-CH2-、-NH-或-N(CH3)-；
m是0、1、2或3；n是0、1、2或3；p是0或1。
[0395] 在一些实施方案中，L是取代或未取代的亚乙基或亚丙基，其中如果L经取代，则L1 1
经R 取代。在一些实施方案中，L是取代或未取代的亚乙基，其中如果L经取代，则L经R取代。
[0396] 在一些实施方案中，R12是–CH2CH2-NR2aR2b或–CH2CH(R1)-NR2aR2b。在一些实施方12 2a 2b 12 1 2a 2b
案中，R 是–CH2CH2-NR R 。在一些实施方案中，R 是–CH2CH(R)-NR R 。
[0397] 在一些实施方案中，R12是–CH2CH2-NR2aR2b或
[0398] 在一些实施方案中，R12是
[0399] 在一些实施方案中，R3是-CH3；R7是H；R12是 R2a是H、C1-C6烷基、2b
C3-C10环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R 是C1-C6烷基、C3-C10环烷
2a 2b
基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；或者R 和R 与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的单环杂环烷基、取代或未取代的二环杂环烷基、取代或未取代的单环杂芳基或取代或未取代的二环杂芳基；Y是-O-；X是-O-；p是0。
[0400] 在一些实施方案中，R2a和R2b与它们所连接的N原子一起形成如本文所述的杂环。
[0401] 在一些实施方案中，R2a和R2b与它们所连接的N原子一起形成如本文所述的[0402] 在一些实施方案中，R2a和R2b与它们所连接的N原子一起形成如本文所述的[0403] 在一些实施方案中，式(XII)的化合物具有结构：
[0404]9 10 10 10
[0405] 在一些实施方案中，各个R 独立地选自H、-C(=O)R 、-C(=O)OR 、-C(=O)NHR 、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的芳基)和-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)。在一些实施方9 10 10 10
案中，各个R 独立地选自H、-C(=O)R 、-C(=O)OR 、-C(=O)NHR 、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取
9
代的苯基、取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，各个R 独立地选自H和C1-C6烷基。
10
[0406] 在一些实施方案中，各个R 独立地选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的芳基)和-C1-C2亚烷10
基-(取代或未取代的杂芳基)。在一些实施方案中，各个R 独立地选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代
10
或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，各个R 是C1-C6烷基。
[0407] 本文预期以上对于各种变量所述的基团的任意组合。在整个说明书中，基团及其取代基由本领域技术人员选择，以提供稳定的官能部分和化合物。
[0408] 式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物包括但不限于下表中的化合物：
[0409]
[0410]
[0411]
[0412]
[0413]
[0414]
[0415]
[0416]
[0417]
[0418]
[0419]
[0420]
[0421]
[0422]
[0423] 在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物的药学上可接受的盐包括上述化合物表格中任一种化合物的药学上可接受的盐。
[0424] 化合物的合成
[0425] 本文描述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物使用标准合成技术或使用本领域已知的方法结合本文描述的方法进行合成。另外，本文所述的溶剂、温度和其它反应条件可以变化。
[0426] 用 于 合成 式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)和(XIII)的化合物的起始材料是合成的或者从商业来源获得的，例如但不限于Sigma-Aldrich、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesar等。本文所述的化合物和具有不同取代基的其它相关化合物使用本文描述的或另外已知的技术和材料合成，包括 在March,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4 版,(Wiley 1992)；Carey和Sundberg,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4版.,A卷和B卷(Plenum2000,2001)以及Green和Wuts,PROTECTIVE GROUPS IN ORGANICSYNTHESIS第3版,(Wiley 1999)中记载的那些。制备化合物的一般方法可以利用适当的试剂和条件进行修改，以便引入在本文提供的通式中所见的各种官能部分。
[0427] 在一些实施方案中，如以下方案中所述制备式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)和(XIII)的化合物。
[0428] 方案1：
[0429]
[0430] 在合适的路易斯酸的存在下用结构II的苯基乙酸处理结构I的酚生成结构III的酮。在一些实施方案中，合适的路易斯酸是BF3-Et2O。在一些实施方案中，合适的溶剂是甲苯。在一些实施方案中，对该反应加热。在一些实施方案中，该反应加热至90°C 2小时。结构III的酮与结构IV的苯甲醛在合适的碱和合适的溶剂的存在下反应，生成结构V的化合物。在一些实施方案中，合适的碱是哌啶和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。在一些实施方案中，合适的溶剂是仲丁醇和/或异丙醇。在一些实施方案中，结构III的酮与结构IV的苯甲醛在回流下在哌啶、DBU的存在下在仲丁醇中反应3小时，然后加入异丙醇，并在室温下搅拌反应液1-3天。用合适的有机金属试剂处理结构V的化合物以得到叔醇，然后将其脱水以生成结构VI的苯并吡喃。在一些实施方案中，合适的有机金属试3 3
剂是R-Li或R-MgCl。在一些实施方案中，合适的有机金属试剂是甲基锂、甲基氯化镁或甲基溴化镁。在一些实施方案中，结构V的化合物溶解于四氢呋喃中，并用甲基锂在-78°C至室温下处理1小时或用甲基氯化镁在0°C至室温下处理2小时。然后用乙酸/水处理生成的叔醇从而得到苯并吡喃。
[0431] 在一些实施方案中，如方案2所述制备化合物。
[0432] 方案2：
[0433]
[0434] 在一些实施方案中，如方案1所述制备结构III的酮，然后与结构VII的4-卤代苯甲醛在合适的碱和合适的溶剂的存在下进行反应，以得到结构VIII的化合物。在一些实施方案中，合适的碱是哌啶和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。在一些实施方案中，合适的溶剂是仲丁醇和异丙醇。然后用合适的有机金属试剂处理结构VIII的化合物，随后叔醇脱水得到结构IX的苯并吡喃。在一些实施方案中，合适的有机金属试剂是R3-Li或MgCl-R3。在一些实施方案中，结构VIII的化合物与CsF和CF3TMS在合适的溶剂的存在下在室温下反应，随后使TMS保护基脱保护，然后得到的叔醇脱水生成结构IX的苯并吡喃，其中R3是–CF3。结构IX的苯并吡喃然后与结构X的氨基化合物在乌尔曼反应条件下反应，得到结构VI的苯并吡喃。乌尔曼反应条件包括使用铜盐。在一些实施方案中，乌尔曼反应条件包括使用CuI、Cs2CO3和丁腈，并加热至大约125°C。在一些实施方案中，乌尔曼反应条件包括使用CuI、联吡啶和K2CO3，并加热至大约140°C。在一些其它的实施方案中，乌尔曼反应条件包括使用CuI、碳酸钾和丁腈，并加热至大约125°C大约5天。
[0435] 在一些实施方案中，如方案3所述制备结构III的酮：
[0436] 方案3：
[0437]
[0438] 结构XI的苯甲酸化合物转化为结构XII的温勒伯酰胺(Weinrebamide)。在一些实施方案中，在室温下用草酰氯、二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)处理结构XI的苯甲酸化合物2小时，随后用三乙胺(Et3N)、N,O-二甲基羟胺-HCl、DCM在0°C至室温下处理1小时，从而得到结构XII的温勒伯酰胺。然后用合适的结构XIII的有机金属试剂处理结构100
XII的温勒伯酰胺，得到结构XIV的酮。在一些实施方案中，R 是酚保护基。在一些实施
100 100
方案中，R 是甲基。在一些实施方案中，当R 是甲基时，用BBr3、DCM在-78°C至0°C下处理结构XIV的酮大约30分钟，得到结构III的酮。
[0439] 在一些实施方案中，如方案4所述制备结构III的酮：
[0440] 方案4：
[0441]
[0442] 在一些实施方案中，用聚磷酸和结构II的苯基乙酸处理结构XV的被适当保护的100 100
酚，从而得到结构XIV的酮。在一些实施方案中，R 是酚保护基。在一些实施方案中，R是甲基。然后如方案3所述，结构XIV的酮转化为结构III的酮。
[0443] 在一些实施方案中，如方案5所述制备结构III的酮：
[0444] 方案5：
[0445]
[0446] 将苯基乙酸的烷基酯，如结构XVII的化合物，用合适的碱处理，然后与结构XVI的酰基氯反应，从而得到酮-酯，该酮-酯脱羧得到结构XIV的酮。在一些实施方案中，R100是烷基。在一些实施方案中，R100是甲基。在一些实施方案中，合适的碱是双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(LiHMDS)。在一些实施方案中，结构XVII的化合物在-78°C下用LiHMDS在四氢呋喃中处理大约15分钟，然后在-78°C下与结构XVI的酰基氯反应约1小时。在一些实施方案中，使用Krapcho脱羧条件完成酮-酯的脱羧。在一些实施方案中，Krapcho脱羧条件包括二甲亚砜、盐水，加热至大约150°C大约5小时。其它脱羧条件包括在130°C下在乙醇中使用浓盐酸大约3小时。然后如方案3所述从结构XIV的酮中除去R100，从而得到结构III的酮。
[0447] 在一些实施方案中，当R2a和R2b与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的杂环时，如方案6所述制备该取代或未取代的杂环。
[0448] 方案6：
[0449]
[0450] 在一些实施方案中，结构XXI的取代或未取代的杂环与结构XX的化合物反应，其1
中LG 是离去基团，从而得到结构XXII的化合物。在一些实施方案中，结构XXI的取代或未取代的杂环与结构XX的化合物在以下条件下反应：在三乙胺、二氯甲烷的存在下，室温；或
200
者在K2CO3、乙腈的存在下，室温。在一些实施方案中，R 是适用于X的保护基。在一些实施方案中，X是氧。
2
[0451] 可替代地，结构XXV的胺与结构XXVI的活化烷烃(其中LG 是合适的离去基团)的反应生成结构XXII的化合物。合适的离去基团包括氯、溴、碘、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯。
[0452] 可替代地，结构XXIV的二酸(其中LG3是-OH)与乙酸酐在大约85°C下反应大约30分钟得到酸酐，然后用结构XXV的胺对其进行处理，随后用乙酸酐处理，得到结构XXIII的酰亚胺。然后还原结构XXIII的酰亚胺，从而得到结构XXII的胺。
[0453] 在一个方面，如实施例中所述合成式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物。
[0454] 在整个说明书中，基团及其取代基由本领域技术人员选择，以提供稳定的官能部分和化合物。
[0455] 创建保护基和去除它们的适用技术的详细描述在Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley&Sons,NewYork,NY,1999 以 及Kocienski,Protective Groups,Thieme Verlag,NewYork,NY,1994中描述，它们并入本文以参考这些公开内容。
[0456] 化合物的其它形式
[0457] 在一个方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物具有一个或多个立构中心，并且各个立构中心独立地以R或S构型存在。本文所述的化合物包括所有非对映异构、对映异构和差向异构形式，及其适当的混合物。本文提供的化合物和方法包括所有顺、反、顺式(syn)、反式(anti)、异侧(entgegen(E))和同侧(zusammen(Z))异构体及其适当的混合物。在某些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与旋光性拆分剂反应形成一对非对映异构化合物/盐，分离非对映异构体，并回收光学纯的对映异构体，将式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)和(XIII)的化合物制备为其单独的立体异构体。在一些实施方案中，使用本文所述的化合物的共价非对映异构衍生物进行对映异构体的拆分。在另一个实施方案中，通过基于溶解度差异的分离/拆分技术分离非对映异构体。
在其它实施方案中，通过色谱法，或者通过形成非对映异构的盐并通过再结晶或色谱法或其任意组合来分离，进行立体异构体的分离。Jean Jacques,Andre Collet,SamuelH.Wilen,“Enantiomers,Racemates and Resolutions”,John Wiley AndSons,Inc.,1981。
在一些实施方案中，通过立体选择性合成获得立体异构体。
[0458] 本文所述的方法和组合物包括非晶形形式和晶体形式(也称作多晶型物)的使用。一方面，本文所述的化合物为药学上可接受的盐的形式。同样地，这些化合物的具有同类型活性的活性代谢物也包括在本公开内容的范围中。另外，本文所述的化合物可以以非溶剂化物的形式存在，也可以以与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等形成溶剂化物的形式存在。本文所述的化合物的溶剂化物形式也被认为在本文中公开。
[0459] 在一些实施方案中，本文所述的化合物制备为前药。“前药”是指在体内转化成母体药物的药剂。前药通常是有用的，因为在一些情况下它们可能比母体药物更容易施用。它们可能是例如通过口服施用为可生物利用的，而母体则不是。前药也可能在药物组合物中具有比母体药物改善的溶解性。在一些实施方案中，前药的设计提高了有效的水溶性。前药的一个非限制性的实例是本文所述的化合物，其作为酯(“前药”)施用，但是随后经代谢水解而提供活性实体。在一些实施方案中，该活性实体是如本文所述的酚类化合物(例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物)。前药的一个进一步的实例可以是结合在酸性基团上的短肽(聚氨基酸)，该肽在此基团处代谢从而暴露出活性部分。在某些实施方案中，在体内施用后，前药以化学方式转化成该化合物的生物学、药学或治疗活性形式。在某些实施方案中，通过一个或多个步骤或过程，前药以酶学方式代谢成该化合物的生物学、药学或治疗活性形式。
[0460] 本文所述的化合物的前药包括但不限于酯、醚、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季胺衍生物、N-曼尼希碱、席夫碱、氨基酸偶联物、磷酸酯和磺酸酯。参见，例如，Design of Prodrugs,Bundgaard,A.Ed.,Elseview,1985和 Method inEnzymology,Widder,K. 等 人 ,Ed.;Academic,1985,vol.42,p.309-396；Bundgaard,H.“Design and Application of Prodrugs”,A Textbook of DrugDesign and Development,Krosgaard-Larsen and H.Bundgaard,Ed.,1991,Chapter 5,p.113-191；和Bundgaard,H.,Advanced Drug Delivery Review,1992,8,1-38，其中每一个均通过引用并入本文。在一些实施方案中，利用本文公开的化合物中的羟基形成前药，其中该羟基并入酰氧基烷基酯、烷氧基羰氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、糖酯、醚等。
[0461] 权利要求的范围内包括本文所述的化合物的前药形式，其中前药在体内代谢生成如本文所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物。在一些情况下，一些本文所述的化合物可以是另一种衍生物或活性化合物的前药。
[0462] 在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)和(XIII)的化合物的芳环部分上的位点对各种代谢反应敏感。在芳环结构上引入适当的取代基将降低、最小化或消除该代谢途径。在特定实施方案中，仅作为举例，降低或消除芳环对代谢反应的敏感性的合适的取代基是卤素、氘或烷基。
[0463] 在另一个实施方案中，本文所述的化合物是同位素(例如放射性同位素)标记的或通过另一种其它手段标记的，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。
[0464] 本文所述的化合物包括同位素标记的化合物，除了以下事实以外，它们与本文提供的各种通式和结构中所述的那些化合物是相同的：一个或多个原子被替换成具有的原子质量或质量数与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子。可以引入本发明化2 3 13 14 15 18 17 35
合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，例如 H、H、C、C、N、O、O、S、
18 36 3
F、Cl。在一个方面，同位素标记的本文所述的化合物，例如引入了放射性同位素(例如 H
14
和 C)的化合物，在药物和/或底物组织分布试验中是有用的。在一个方面，用同位素(例如氘)替换提供了由更高的代谢稳定性所带来的一定的治疗优势，例如体内半衰期的延长或剂量需求的减少。
[0465] 在另外的或进一步的实施方案中，本文所述的化合物在向需要的生物施用后代谢，产生代谢物，该代谢物然后用来产生所需的效果，包括所需的治疗效果。
[0466] 本文使用的“药学上可接受的”是指不消除化合物的生物活性或特性并且相对无毒的材料，例如载体或稀释剂，即，该材料可以向个体施用，而不会引起不希望的生物效应或以有害的方式与含有它的组合物中的任何成分相互作用。
[0467] 术语“药学上可接受的盐”是指对所施用的生物不引起显著刺激，并且不消除化合物的生物活性和性质的化合物的制剂。在一些实施方案中，通过将式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物与酸反应而获得药学上可接受的盐。也可以通过将式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物与碱反应形成盐而获得药学上可接受的盐。
[0468] 本文所述的化合物可以作为药学上可接受的盐形成和/或使用。药学上可接受的盐的类型包括但不限于：(1)酸加成盐，它是通过将化合物的游离碱形式与药学上可接受的酸反应而形成的，所述酸包括：无机酸，用以形成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、偏磷酸盐等；或有机酸，用以形成盐，例如乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、环戊烷丙酸盐、羟基乙酸盐、丙酮酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、1,2-乙二磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸盐、葡庚糖酸盐、4,4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)盐、3-苯基丙酸盐、三甲基乙酸盐、叔丁基乙酸盐、十二烷基硫酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、羟基萘甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、粘康酸盐、丁酸盐、苯乙酸盐、苯丁酸盐、丙戊酸盐等；(2)当母体化合物中存在的酸性质子被置换成金属离子例如碱金属离子(例如锂盐、钠盐或钾盐)、碱土金属离子(例如镁盐或钙盐)或铝离子(例如铝盐)时形成的盐。在一些情况下，本文所述的化合物可以与有机碱配位以形成盐，例如但不限于乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、氨丁三醇盐、N-甲基萄糖胺盐、二环己胺盐或三(羟甲基)甲胺盐。在其它情况下，本文所述的化合物可以与氨基酸形成盐，例如但不限于精氨酸盐、赖氨酸盐等。用来与包含酸性质子的化合物形成盐的可接受的无机碱包括但不限于氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
[0469] 应当理解，得到的药学上可接受的盐包括其溶剂加成形式。溶剂化物包含化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且可以在与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等结晶的过程中形成。当溶剂是水时，形成水合物，或者，当溶剂是醇时，形成醇化物。本文所述的化合物的溶剂化物在本文所述的过程中可以方便地制备或形成。另外，本文提供的化合物可以以非溶剂化物和溶剂化物的形式存在。
[0470] 某些术语
[0471] 除非另有说明，在本申请(包括说明书和权利要求书)中使用的以下术语具有下面给出的定义。必须指出，除非上下文另外明确指示，本说明书和所附的权利要求书中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数的指示物。除非另外指出，使用质谱法、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学等常规方法。在本申请中，除非另外说明，使用“或”或“和”意味着“和/或”。此外，术语“包括”以及其它形式的使用，例如“包含”、“含有”和“具有”，不是限制性的。本文使用的章节标题仅仅是为了组织的目的，而不应解释为对所述的主题的限制。
[0472] “烷基”是指脂肪族烃基。烷基是饱和或不饱和的。烷基部分，不管是饱和的还是不饱和的，可以是支链的或直链的。“烷基”可以具有1-6个碳原子(每当在本文中出现时，数值范围例如“1-6”是指给定范围中的每个整数；例如，“1-6个碳原子”表示烷基可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子……直到且包括6个碳原子组成，虽然本定义也涵盖未指定数值范围的术语“烷基”的存在)。在一个方面，烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、烯丙基、乙烯基、乙炔、丁-2-烯基、丁-3-烯基等。
[0473] 术语“亚烷基”是指二价的烷基。任何上述的单价烷基通过从烷基抽取第二个氢原子可以成为亚烷基。典型的亚烷基包括但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-等。
[0474] “烷氧基”是指(烷基)O-基团，其中烷基如本文所定义。
[0475] 术语“烷基氨基”是指-N(烷基)xHy基团，其中x和y选自x=1、y=1和x=2、y=0。
[0476] 术语“芳香族”是指具有包含4n+2个π电子的非定域π电子体系的平面环，其中n是整数。芳香族化合物任选地经取代。术语“芳香族”包括碳环芳基(“芳基”，例如苯基)和杂环芳基(或者“杂芳基”或“芳杂环”)基团(例如吡啶)。该术语包括单环或稠环多环(即共用相邻碳原子对的环)基团。
[0477] 术语“碳环的”或“碳环”是指其中构成环骨架的原子全部是碳原子的环或环体系。该术语因此区分了碳环和杂环，杂环中的环骨架含有至少一个不同于碳的原子。
[0478] 本文使用的术语“芳基”是指其中构成环的每个原子都是碳原子的芳环。芳基任选地经取代。在一个方面，芳基是苯基或萘基。在一个方面，芳基是苯基。在一个方面，芳基是C6-C10芳基。取决于结构，芳基可以是单价基团或双价基团(即亚芳基)。
[0479] 术语“环烷基”是指单环或多环脂肪族非芳香族基团，其中构成环的每个原子(即骨架原子)是碳原子。环烷基可以是饱和或部分不饱和的。环烷基可以与芳环稠合，并且连接点处于不是芳环碳原子的碳上。环烷基包括具有3-10个环原子的基团。在一些实施方案中，环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。环烷基可以是取代或未取代的。取决于结构，环烷基可以是单价基团或双价基团(即亚环烷基，例如但不限于环丙-1,1-二基、环丁-1,1-二基、环戊-1,1-二基、环己-1,1-二基、环己-1,4-二基、环庚-1,1-二基等)。在一个方面，环烷基是C3-C6环烷基。
[0480] 术语“卤代”或者“卤素”或“卤化物”是指氟、氯、溴或碘。
[0481] 术语“氟烷基”是指其中的一个或多个氢原子被替换成一个氟原子的烷基。在一个方面，氟烷基是C1-C6氟烷基。
[0482] 术语“杂烷基”是指这样的烷基，其中烷基的一个或多个骨架原子选自碳以外的原子，例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-、硫或其组合)。在一个方面，杂烷基是C1-C6杂烷基。
[0483] 术语“杂环”或“杂环的”是指环中含有1-4个杂原子的芳香杂环(也称作杂芳基)和杂环烷基环(也称作杂脂环基团)，其中环中的各个杂原子选自O、S和N，其中各个杂环基团在其环体系中含有4-10个原子，并且条件是任何环不含有两个相邻的O或S原子。非芳香族杂环基团(也称作杂环烷基)包括在其环体系中仅含有3个原子的基团，而芳香族杂环基团在其环体系中必须含有至少5个原子。杂环基团包括苯并稠合的环体系。3元杂环基团的一个例子是吖丙啶基。4元杂环基团的一个例子是吖丁啶基。5元杂环基团的一个例子是噻唑基。6元杂环基团的一个例子是吡啶基，而10元杂环基团的一个例子是喹啉基。非芳香族杂环基团的例子有吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷酮基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、吖丙啶基、吖丁啶基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂 基、二氮杂 基、硫氮杂 基、1,2,3,6-四氢吡啶基、二氢吡咯-2-基、二氢吡咯-3-基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基和喹嗪基。芳香族杂环基团的例子有吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。只要可能的话，前述基团可以是C连接的(或C-联结的)或N-连接的。例如，由吡咯衍生的基团可以是吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C连接的)。此外，由咪唑衍生的基团可以是咪唑-1-基或咪唑-3-基(均为N-连接的)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(均为C-连接的)。杂环基团包括苯并稠合的环体系。非芳香族杂环可以经一个或两个氧代(=O)部分取代，例如吡咯烷-2-酮。
[0484] 术语“杂芳基”或者“杂芳香族的”是指包含一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳基。杂芳基的说明性例子包括以下官能部分：等。单环杂芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、哒嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基和呋咱基。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有0-3个N原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有1-3个N原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有0-3个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。在一些实施方案中，杂芳基是单环或双环杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是C1-C9杂芳基。在一些实施方案中，单环杂芳基是C1-C5杂芳基。在一些实施方案中，单环杂芳基是5元或6元杂芳基。在一些实施方案中，双环杂芳基是C6-C9杂芳基。取决于结构，杂芳基可以是单价基团或双价基团(即亚杂芳基)。
[0485] “杂环烷基”或“杂脂环”基团是指包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基。该基团可以与芳基或杂芳基稠合。在一些实施方案中，杂环烷基选自噁唑烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基和吲哚啉基。术语杂脂环还包括所有环形式的碳水化合物，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。在一个方面，杂环烷基是C2-C10杂环烷基。在另一方面，杂环烷基是C4-C10杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基在环中含有0-2个N原子。在一些实施方案中，杂环烷基在环中含有0-2个N原子、0-2个O原子和0-1个S原子。
[0486] 术语“键”或“单键”是指两个原子之间的化学键，或当由键连接的原子被视作更大的亚结构的一部分时，指两个官能部分之间的化学键。一方面，当本文所述的基团是一个键时，提及的基团不存在，从而允许在剩下的所述基团之间形成一个键。
[0487] 术语“官能部分”是指分子的特定片段或官能团。化学官能部分通常被认为是嵌入分子中或附加在分子上的化学实体。
[0488] 术语“任选取代的”或“取代的”是指所提及的基团可以经一个或多个另外的基团取代，这些另外的基团分别且独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、氰基、卤代、硝基、卤代烷基、氟烷基、氟烷氧基和氨基(包括单取代的和二取代的氨基)，及其受保护的衍生物。在一些实施方案中，任选的取代基独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO
2H、-CO2烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(烷基)、-S(=O)2N(烷基)2、烷基、环烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、氟烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜和芳基砜。在一些实施方案中，任选的取代基独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3。在一些实施方案中，取代基被一或二个前述基团取代。在一些实施方案中，脂肪族碳原子(非环或环的，饱和或不饱和的碳原子，不包括芳香族碳原子)上的任选的取代基包括氧代(=O)。
[0489] 在某些实施方案中，本文提出的化合物具有一个或多个立构中心，并且各个中心独立地以R或S构型存在。本文所述的化合物包括所有非对映异构、对映异构和差向异构形式，及其适当的混合物。如果需要的话，通过例如立体选择性合成和/或经手性色谱柱分离立体异构体等方法获得立体异构体。
[0490] 本文所述的方法和制剂包括使用具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)结构的化合物的N-氧化物(如果合适的话)、晶体形式(也称作多晶型物)或药学上可接受的盐，以及这些化合物的具有相同类型活性的活性代谢物。在一些情况下，化合物可作为互变异构体存在。所有互变异构体都包括在本文所述的化合物的范围内。在特定实施方案中，本文所述的化合物以与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等形成溶剂化物的形式存在。在其它实施方案中，本文所述的化合物以非溶剂化物的形式存在。
[0491] 本文对于制剂、组合物或成分使用的术语“可接受的”是指对被治疗的个体的一般健康状况没有持续的不利影响。
[0492] 本文使用的术语“调节”是指与靶标直接或间接地相互作用，以便改变靶标的活性，仅作为举例，包括增强靶标的活性，抑制靶标的活性，限制靶标的活性，或扩展靶标的活性。
[0493] 本文使用的术语“调节剂”是指与靶标直接或间接地相互作用的分子。相互作用包括但不限于激动剂、部分激动剂、反向激动剂、拮抗剂、降解剂或其组合的相互作用。在一些实施方案中，调节剂是拮抗剂。在一些实施方案中，调节剂是降解剂。
[0494] 本文使用的“选择性雌激素受体调节剂”或“SERM”是指有差别地调节不同组织中的雌激素受体活性的分子。例如，在一些实施方案中，SERM在某些组织中显示ER拮抗剂活性而在其它组织中显示ER激动剂活性。在一些实施方案中，SERM在某些组织中显示ER拮抗剂活性而在其它组织中不显示或显示最低的ER激动剂活性。在一些实施方案中，SERM在乳腺组织、卵巢组织、子宫内膜组织和/或宫颈组织中显示ER拮抗剂活性而在子宫组织中不显示或显示最低的ER激动剂活性。
[0495] 本文使用的术语“拮抗剂”是指这样的小分子药剂，它与核激素受体结合并随后降低核激素受体的激动剂诱导的转录活性。
[0496] 本文使用的术语“激动剂”是指这样的小分子药剂，它与核激素受体结合并随后在不存在已知激动剂时提高核激素受体的转录活性。
[0497] 本文使用的术语“反向激动剂”是指这样的小分子药剂，它与核激素受体结合并随后降低在不存在已知激动剂时存在的核激素受体转录活性的基础水平。
[0498] 本文使用的术语“降解剂”是指与核激素受体结合并随后降低所述受体的稳态蛋白质水平的小分子药剂。在一些实施方案中，本文所述的降解剂使稳态雌激素受体水平降低至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90％或至少95%。在一些实施方案中，本文所述的降解剂使稳态雌激素受体水平降低至少65%。在一些实施方案中，本文所述的降解剂使稳态雌激素受体水平降低至少85%。
[0499] 本文使用的术语“选择性雌激素受体降解剂”或“SERD”是指与其它受体相比优先结合雌激素受体并且随后降低稳态雌激素受体水平的小分子药剂。
[0500] 本文使用的术语“ER依赖的”是指在不存在雌激素受体的情况下将不会发生或者将不会相同程度地发生的疾病或状况。
[0501] 本文使用的术语“ER介导的”是指在不存在雌激素受体的情况下可能发生但在雌激素受体的存在下能够发生的疾病或状况。
[0502] 本文使用的术语“ER敏感的”是指在不存在雌激素的情况下将不会发生或者将不会相同程度地发生的疾病或状况。
[0503] 本文使用的术语“癌症”是指倾向于以不受控的方式增殖而且在一些情况下转移(扩散)的细胞的异常生长。癌症的类型包括但不限于处于疾病的任何阶段、发生或未发生转移的实体瘤(如膀胱、肠、脑、乳腺、子宫内膜、心、肾、肺、子宫、淋巴组织(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其它内分泌器官(甲状腺)、前列腺、皮肤(黑色素瘤或基底细胞癌)的肿瘤或血液肿瘤(如白血病和淋巴瘤)。
[0504] 癌症的其它非限制性例子包括：急性淋巴细胞白血病、急性髓样白血病、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎瘤/杆状瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌(骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)、脑干胶质瘤、脑瘤、脑和脊髓肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、胚胎瘤、子宫内膜癌、室管膜母细胞瘤、室管膜瘤、食道癌、尤因肉瘤家族肿瘤、眼癌、视网膜母细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、胃肠道基质细胞瘤、胚细胞瘤、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞(肝)癌、何杰金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤(内分泌胰腺)、卡波西肉瘤、肾癌、朗格罕细胞增生症、喉癌、白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓样白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、毛细胞白血病、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、伯基特淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、髓母细胞瘤、髓上皮瘤、黑色素瘤、间皮瘤、口腔癌、慢性髓性白血病、髓样白血病、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非何杰金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口癌、口咽癌、骨肉瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低度潜在恶性肿瘤、胰腺癌、乳头状瘤、甲状旁腺癌、阴 癌、咽癌、中度分化的松果体实质瘤、松果体母细胞瘤和幕上原始神经外胚瘤、垂体瘤、浆细胞瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、主要中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、尤因肉瘤家族肿瘤、肉瘤、卡波西、Sézary综合征、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌、幕上原始神经外胚瘤、T-细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症( macroglobulinemia)、肾母细胞瘤。
[0505] 本文使用的术语“共施用”或类似用语意在包括对一名患者施用多种选定的治疗剂，并且旨在包括通过相同或不同的施用途径或者在相同或不同的时间施用多种药剂的治疗方案。
[0506] 本文使用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以在一定程度上缓解所治疗的疾病或状况的一种或多种症状的药剂或化合物的给药量。结果可以是疾病的体征、症状或起因的减少和/或缓解，或者生物系统的任何其它希望的变化。例如，用于治疗应用的“有效量”是包含本文公开的化合物的组合物的量，该量是提供疾病症状的临床显著下降所需要的。在任意单独的情况下，可以使用例如剂量递增研究等技术来确定适当的“有效”量。
[0507] 本文使用的术语“增强”是指所需效果的效能或持续时间的提高或延长。因此，关于增强治疗剂的效果，术语“增强”是指在效能或持续时间上提高或延长其它治疗剂对系统的效果的能力。本文使用的“增强有效量”是指足以增强另一种治疗剂在所需系统中的效果的量。
[0508] 本文使用的术语“药物组合”是指通过混合或组合超过一种活性成分而得到的产品，并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”是指活性成分例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐和联合药剂以单一实体或剂量的形式同时向患者施用。术语“非固定组合”是指活性成分例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐和联合药剂作为单独的实体同时、并行或相继地向患者施用，没有具体的间隔时间限制，其中这样的施用在患者体内提供这两种化合物的有效水平。后者也应用于鸡尾酒疗法，例如三种或更多种活性成分的施用。
[0509] 术语“试剂盒”和“制品”作为同义词使用。
[0510] 本文公开的化合物的“代谢物”是化合物代谢时形成的该化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指化合物代谢时形成的该化合物的生物活性衍生物。本文使用的术语“代谢”是指特定物质被生物体改变的过程(包括但不限于水解反应和酶催化的反应)的总和。因此，酶可以对化合物产生特定的结构改变。例如，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸萄糖醛酸基转移酶催化活化的萄糖醛酸分子向芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺和游离巯基的转移。任选地通过对宿主施用化合物并分析来自宿主的组织样品，或通过化合物与肝细胞一起在体外培养并分析得到的化合物，来鉴定本文公开的化合物的代谢物。
[0511] 术语“个体”或“患者”包括哺乳动物。哺乳动物的例子包括但不限于哺乳纲的任意成员：人，非人灵长类动物，例如黑猩猩以及其它猿和猴物种；农畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，例如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠，等等。在一个方面，哺乳动物是人。
[0512] 本文使用的术语“治疗”包括预防性地和/或治疗性地缓解、消除或改善疾病或状况的至少一种症状，预防另外的症状，抑制疾病或状况，例如阻止疾病或状况的发展、缓解疾病或状况、使疾病或状况消退、缓解疾病或状况引起的状况，或者停止疾病或状况的症状。
[0513] 给药途径
[0514] 合适的给药途径包括但不限于口服、静脉内、直肠、喷雾、肠胃外、眼、肺、经粘膜、透皮、阴道、耳、鼻和局部给药。另外，仅作为举例，肠胃外递送包括肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射以及鞘内、直接心室内、腹膜内、淋巴管内和鼻内注射。
[0515] 在某些实施方案中，如本文所述的化合物以局部而不是系统方式给药，例如，通过将化合物直接注射到器官中，通常在迟效制剂或持续释放制剂中。在特定实施方案中，通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射施用长效制剂。此外，在其它实施方案中，在定向药物递送系统中，例如，在包被了器官特异性抗体的脂质体中递送药物。在这样的实施方案中，脂质体靶向至器官并且被器官选择性吸收。在另外的实施方案中，以快速释放制剂形式、以延长释放制剂形式或以居间释放制剂形式提供本文所述的化合物。在另外的实施方案中，局部施用本文所述的化合物。
[0516] 药物组合物/制剂
[0517] 在一些实施方案中，将本文所述的化合物配制为药物组合物。药物组合物以常规方式使用一种或多种药学上可接受的非活性成分来配制，该非活性成分有利于将活性化合物加工成可以药学使用的制剂。合适的制剂取决于选择的给药途径。本文所述的药物组合物的概述可见，例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 第 十 九 版 (Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995);Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania1975;Liberman,H.A.和Lachman,L.编,PharmaceuticalDosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第七版(Lippincott Williams&Wilkins 1999)，它们并入本文以参考这些公开内容。
[0518] 本文提供了包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的非活性成分的药物组合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物作为药物组合物施用，在该药物组合物中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐与其它活性成分混合，如同在联合治疗中一样。在其它实施方案中，药物组合物包含其它医学或药学上的制剂、载体、佐剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。在另外的实施方案中，药物组合物包含其它有治疗价值的物质。
[0519] 本文使用的药物组合物是指式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐与其它化学成分(即药学上可接受的非活性成分)例如载体、赋形剂、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、湿润剂、抗泡沫剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或多种组合的混合物。药物组合物有利于向哺乳动物施用该化合物。
[0520] 取决于疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康、使用的化合物的效能和其它因素，治疗有效量可能差异很大。化合物可以单独使用，或作为混合物的成分与一种或多种治疗剂联合使用。
[0521] 本文所述的药物制剂通过适当的给药途径向个体施用，包括但不限于口服、肠胃外(例如静脉内、皮下、肌肉内)、鼻内、口腔、局部、直肠或透皮给药途径。本文所述的药物制剂包括但不限于水性液体分散体、自乳化分散体、固溶体、脂质体分散体、气雾剂、固体剂型、粉末、立即释放制剂、控制释放制剂、速溶制剂、片剂、胶囊、丸剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂，和混合的立即释放和控制释放制剂。
[0522] 包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物以常规方式制备，例如，仅作为举例，利用常规的混合、溶解、制粒、制锭、研磨、乳化、包封、包埋或压制工艺制备。
[0523] 药物组合物将包含游离酸或游离碱形式或药学上可接受的盐形式的至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物作为活性成分。另外，本文所述的方法和药物组合物包括使用这些化合物的具有相同类型活性的N-氧化物(如果合适的话)、晶体形式、非晶形相以及活性代谢物。在一些实施方案中，本文所述的化合物以非溶剂化物的形式存在，或者以与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等形成溶剂化物的形式存在。本文所述的化合物的溶剂化物形式也被认为在本文中公开。
[0524] 包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐的本文所述的药物组合物被配制为任意合适的剂型，包括但不限于水性口服分散体、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆剂、悬浮液、固体口服剂型、控制释放制剂、速溶制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、粉末、丸剂、糖锭剂、胶囊、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂，和混合的立即释放和控制释放制剂。
[0525] 口服施用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合式胶囊以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨糖醇制成的密封软胶囊。推入配合式胶囊包含与填充剂例如乳糖、粘合剂例如淀粉和/或润滑剂例如滑石或硬脂酸镁以及任选的稳定剂混合的活性成分。在一些实施方案中，推入配合式胶囊除胶囊壳和活性成分以外不包含任何其它成分。在软胶囊中，活性化合物溶解或悬浮在合适的液体例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。在一些实施方案中，加入稳定剂。
[0526] 所有用于口服施用的制剂都处于适合该施用的剂量。
[0527] 在一个方面，通过混合式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种以下成分来制备固体口服剂型：抗氧化剂、调味剂和载体材料，例如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂和稀释剂。
[0528] 在一些实施方案中，本文公开的固体剂型为片剂(包括混悬片剂、速溶片剂、咀嚼崩解片剂、快速崩解片剂、泡腾片剂或囊片)、丸剂、粉末、胶囊、固体分散体、固溶体、可生物蚀解剂型、控制释放制剂、脉冲释放剂型、多颗粒剂型、珠子、丹剂、颗粒的形式。在其它实施方案中，药物制剂为粉末形式。在另外的实施方案中，药物制剂为片剂形式。在其它实施方案中，药物制剂为胶囊形式。
[0529] 在一些实施方案中，通过混合式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐的颗粒和一种或多种药物赋形剂形成掺混组合物来制备固体剂型，例如片剂、泡腾片剂和胶囊。该掺混物容易细分成等效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。在一些实施方案中，个体单位剂量包含薄膜包衣。这些制剂通过常规配制技术制备。
[0530] 常规配制技术包括例如下列方法之一或其组合：(1)干混，(2)直接压制，(3)碾磨，(4)干法或非水法制粒，(5)湿法制粒，或(6)融合。其它方法包括例如喷雾干燥、锅包衣、熔融制粒、制粒、流化床喷雾干燥或包衣(例如wurster包衣法)、切向包衣、顶部喷雾、制片、挤出等。
[0531] 在一些实施方案中，片剂将包含围绕最终的压制片剂的薄膜。在一些实施方案中，薄膜包衣可以提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐从制剂中的延迟释放。在其它实施方案中，薄膜包衣有助于患者的依从性(例如 包衣或糖包衣)。薄膜包衣包括，一般为约1%到约3％的片重。
[0532] 例如，通过将上述化合物的制剂的掺混物放置到胶囊内部，可以制备胶囊。在一些实施方案中，将制剂(非水性悬浮液和溶液)放置在明胶软胶囊中。在其它实施方案中，将制剂放置在标准明胶胶囊或非明胶胶囊例如包含HPMC的胶囊中。在其它实施方案中，将制剂放置在撒布胶囊中，其中整个吞下该胶囊或者在食用前打开该胶囊并将内容物撒布到食物上。
[0533] 在各个实施方案中，将式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐的颗粒与一种或多种赋形剂干混并压制成块，例如片剂，其具有的硬度足以提供在口服施用后不到约30分钟、不到约35分钟、不到约40分钟、不到约45分钟、不到约50分钟、不到约55分钟或不到约60分钟内基本崩解从而将制剂释放到胃肠液中的药物组合物。
[0534] 在另外的实施方案中，还制备了泡腾粉末。已使用泡腾盐来将药物分散在水中以供口服施用。
[0535] 在一些实施方案中，药物固体口服剂型被配制为提供活性化合物的控制释放。控制释放是指活性化合物依照期望的特征在延长的时间段内从其所掺入的剂型中释放。控制释放特征包括，例如持续释放、延长释放、脉冲释放和延迟释放特征。不同于立即释放组合物，控制释放组合物允许依照预定的特征在延长的时间段内向个体递送药剂。这样的释放速率可以在延长的时间段内提供治疗有效水平的药剂，从而与常规的快速释放剂型相比，在提供更长的药理反应时期的同时使副作用最小化。这样的更长的反应时间提供了相应的短效立即释放制剂无法达到的许多固有益处。
[0536] 在一些实施方案中，本文所述的固体剂型被配制为肠溶衣延迟释放口服剂型，即，如本文所述的药物组合物的口服剂型，其利用肠溶衣影响在小肠或大肠中的释放。在一个方面，肠溶衣剂型是压制或模制或挤出的片剂/制模(包衣或未包衣的)，包含活性成分和/或其它组合物成分的颗粒、粉末、小丸、珠子或颗粒，它们自身包衣或未包衣。在一个方面，肠溶衣口服剂型为包含小丸、珠子或颗粒的胶囊的形式。
[0537] 使用常规包衣技术例如喷雾或锅包衣来施加包衣。包衣厚度必须足以确保口服剂型在到达肠道中的所需局部递送部位前保持完整。
[0538] 在其它实施方案中，使用脉冲剂型递送本文所述的制剂。脉冲剂型能够在控制的延迟时间后的预定时间点或在特定部位提供一个或多个立即释放脉冲。示例性的脉冲剂型及其制备方法在美国专利号5,011,692、5,017,381、5,229,135、5,840,329和5,837,284中公开。在一个实施方案中，脉冲剂型包括至少两组颗粒(即多颗粒)，每组颗粒包含本文所述的制剂。当被哺乳动物摄入时，第一组颗粒提供基本立即剂量的活性化合物。第一组颗粒可以未包衣，或者包含包衣和/或密封剂。在一个方面，第二组颗粒包含包衣颗粒。第二组颗粒上的包衣在摄入后在第二剂量释放前提供约2小时到约7小时的延迟。用于药物组合物的合适的包衣在本文中或在本领域中已有描述。
[0539] 在一些实施方案中，提供了包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐的颗粒和至少一种分散剂或悬浮剂的药物制剂，用于向个体口服施用。该制剂可以是用于悬浮的粉末和/或颗粒，并且当与水混合时获得基本均匀的悬浮液。
[0540] 在一个方面，用于口服施用的液体制剂剂型为水性悬浮液的形式，其选自包括但不限于药学上可接受的水性口服分散体、乳液、溶液、酏剂、凝胶和糖浆的组。参见，例如Singh等,Encyclopedia ofPharmaceutical Technology，第二版,754-757页(2002))。除了式(I)的化合物的颗粒以外，液体剂型还包含添加剂，例如：(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)湿润剂；(d)至少一种防腐剂；(e)增稠剂；(f)至少一种甜味剂；和(g)至少一种调味剂。在一些实施方案中，水性分散体可以进一步包含结晶抑制剂。
[0541] 包 含 式 (I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐的口腔制剂使用多种本领域已知的制剂来施用。例如，这样的制剂包括但不限于美国专利号4,229,447、4,596,795、4,755,386和5,739,136。另外，本文所述的口腔剂型可以进一步包含生物可蚀解(可水解)的聚合物载体，该载体也用于将剂型粘附于口腔粘膜。对于口腔或舌下施用，组合物可以采取以常规方式配制的片剂、锭剂或凝胶的形式。
[0542] 在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)和(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐被制备为透皮剂型。在一个实施方案中，本文所述的透皮制剂包含至少三种成分：(1)式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐的制剂；(2)渗透促进剂；和(3)水性佐剂。在一些实施方案中，透皮制剂包含另外的成分，例如但不限于胶凝剂、乳膏和软膏基质等。在一些实施方案中，透皮制剂进一步包含织造或非织造的背衬材料，以增强吸收并防止透皮制剂从皮肤上移除。在其它实施方案中，本文所述的透皮制剂可以保持饱和或过饱和状态，以促进向皮肤内的扩散。
[0543] 在一个方面，适合透皮施用本文所述的化合物的制剂采用透皮递送装置和透皮递送贴片，并且可以是溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中的亲脂性乳液或缓冲的水溶液。在一个方面，构造这样的贴片以连续、脉冲或按需递送药剂。更进一步地，本文所述的化合物的透皮递送可以通过离子电渗贴片等手段完成。在一个方面，透皮贴片提供了活性化合物的控制递送。在一个方面，透皮装置为绷带的形式，其包含背衬部分；储层，其包含化合物，任选地包含载体；任选的速率控制屏障，以在延长的时间段内以受控的和预定的速率向宿主的皮肤递送化合物；和将该装置固定在皮肤上的工具。
[0544] 在一个方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐被配制为适合肌肉内、皮下或静脉内注射的药物组合物。在一个方面，适合肌肉内、皮下或静脉内注射的制剂包括生理学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液，以及用于重配成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或运载体的例子包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、克列莫佛(cremophor)等)、植物油和有机酯例如油酸乙酯。在一些实施方案中，适合皮下注射的制剂含有添加剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可以通过使用吸收延迟剂例如单硬脂酸铝和明胶来引起可注射的药物形式的延长吸收。
[0545] 对于静脉内注射，本文所述的化合物被配制到水溶液中，优选生理学相容的缓冲液例如汉克斯液、林格液或生理盐水缓冲液中。
[0546] 对于经粘膜施用，在制剂中使用适合将要渗透的屏障的渗透剂。这样的渗透剂是本领域公知的。对于其它肠胃外注射，合适的制剂包括水性或非水性溶液，优选地包含生理学上相容的缓冲剂或赋形剂。这样的赋形剂是已知的。
[0547] 肠胃外注射可以包括团注或连续输注。用于注射的制剂可以存在于单位剂型中，例如在安瓿中或多剂量容器中，其中添加有防腐剂。本文所述的药物组合物可以为适合肠胃外注射的形式，如在油性或水性载体中的无菌悬浮液、溶液或乳液，并且可以含有配制用剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。在一个方面，活性成分为粉末的形式，用于在使用前用合适的载体例如无菌无热原的水重配。
[0548] 在某些实施方案中，可以使用用于药物化合物的递送系统，例如脂质体和乳液。在某些实施方案中，本文提供的组合物还可以包含选自例如羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、藻酸钠和葡聚糖的粘膜粘附聚合物。
[0549] 在一些实施方案中，本文所述的化合物可以局部施用，并且可以配制为多种可局部施用的组合物，例如溶液、悬浮液、洗液、凝胶、糊剂、药棒、香膏、乳膏或软膏。这样的药物化合物可以包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
[0550] 给药方法和治疗方案
[0551] 在一个实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)和(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗哺乳动物中将受益于雌激素受体活性降低的疾病或状况的药物。在需要这种治疗的哺乳动物中治疗任何本文所述的疾病或状况的方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、前药或药学上可接受的溶剂化物。
[0552] 在某些实施方案中，为了预防性和/或治疗性处理，施用包含本文所述的化合物的组合物。在某些治疗性应用中，以足以治愈或至少部分阻止疾病或状况的至少一种症状的量，向已患有该疾病或状况的患者施用该组合物。对于该应用有效的量取决于疾病或状况的严重程度和进程，先前的治疗，患者的健康状况、体重和对药物的响应，以及治疗医生的判断。任选地通过包括但不限于剂量递增临床试验的方法确定治疗有效量。
[0553] 在预防性应用中，向易患特定疾病、病症或状况或处于患病风险中的患者施用包含本文所述的化合物的组合物。这样的量被定义为“预防有效量或剂量”。在这种应用中，精确的量也取决于患者的健康状态、体重等。当在患者中使用时，针对该应用的有效量将取决于疾病、病症或状况的严重程度和进程，先前的治疗，患者的健康状况和对药物的响应，以及治疗医生的判断。在一个方面，预防性处理包括向先前经历了所治疗的疾病的至少一种症状而目前处于缓解期的哺乳动物施用包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以预防该疾病或状况的症状的复发。
[0554] 在患者的状况没有得到改善的某些实施方案中，根据医生的判断，长期进行化合物的给药，即持续延长的一段时间，包括患者生命的整个持续时间，以便改善或者以其它方式控制或限制患者的疾病或状况的症状。
[0555] 在患者的状态得到改善的某些实施方案中，所施用的药物的剂量可以暂时减少或暂时中止某个时间长度(即“休药期”)。在特定实施方案中，休药期的长度为2天至1年，仅作为举例，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或28天以上。仅作为举例，休药期期间的剂量减少是10%-100%，仅作为举例，包括10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95％和100%。
[0556] 一旦患者状况已发生改善，如果必要的话，施用维持剂量。随后，在特定实施方案中，施用剂量或频率或此二者根据症状减少到疾病、病症或状况保持改善的水平。但是，在某些实施方案中，当症状有任何复发时，患者需要长期的间歇治疗。
[0557] 对应于该量的给定药剂的量根据例如具体化合物、疾病状况及其严重程度、需要治疗的个体或宿主的特性(例如体重、性别)等因素而不同，但是仍然可以根据病例的具体情况进行确定，包括例如所施用的具体药剂、给药途径、所治疗的病症和所治疗的个体或宿主。
[0558] 但是，通常，成人治疗所用的剂量一般在每天0.01mg-5000mg的范围内。在一个方面，成人治疗所用的剂量是每天约1mg到约1000mg。在一个实施方案中，所需剂量方便地以单一剂量或分份剂量呈现，该分份剂量同时施用或以适当间隔施用，例如每天二次、三次、四次或更多次亚剂量。
[0559] 在一个实施方案中，适合于本文所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐的日剂量是约0.01到约10mg/kg体重。在一些实施方案中，基于单个治疗方案相关的许多变量，日剂量或剂型中活性成分的量低于或高于本文所述的范围。在各种实施方案中，日剂量和单位剂量根据许多变量而改变，包括但不限于所使用的化合物的活性、所治疗的疾病或状况、给药模式、独立个体的需求、所治疗的疾病或状况的严重程度和从业医生的判断。
[0560] 此类治疗方案的毒性和治疗效果在细胞培养或实验动物中通过标准药学程序来确定，包括但不限于LD50和ED50的测定。毒性作用和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，并且其表示成LD50与ED50之比。在某些实施方案中，从细胞培养试验和动物研究中获得的数据用于制定在包括人的哺乳动物中使用的治疗有效日剂量范围和/或治疗有效的单位剂量。在一些实施方案中，本文所述的化合物的日剂量处于具有最小毒性的、包括ED50的循环浓度范围内。在某些实施方案中，取决于所使用的剂型和所采用的给药途径，日剂量范围和/或单位剂量在该范围内变化。
[0561] 联合治疗
[0562] 在某些情况下，至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其它治疗剂联合给药是合适的。
[0563] 在一个实施方案中，辅助剂的给药增强了一种本文所述的化合物的治疗有效性(即，辅助剂本身可能具有极小的治疗益处，但当与另一种治疗剂联合时，对患者的总体治疗益处增强)。或者，在一些实施方案中，通过施用一种本文所述的化合物和另一种也具有治疗益处的治疗剂(也包括治疗方案)，患者获得的益处增加。
[0564] 在一个具体的实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗剂共同给药，其中式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐和第二治疗剂调节所治疗的疾病、病症或状况的不同方面，从而比任一治疗剂的单独给药提供更大的总体益处。
[0565] 在任何情况下，不管所治疗的疾病、病症或状况如何，患者获得的总体益处可以仅仅是两种治疗剂的累加，或者，患者可以获得协同益处。
[0566] 在某些实施方案中，当本文公开的化合物与一种或多种另外的药剂例如另外的治疗有效药物、辅助剂等联合给药时，在配制药物组合物中和/或在治疗方案中将使用不同治疗有效剂量的本文公开的化合物。联合治疗方案中使用的药物和其它药剂的治疗有效剂量可以通过与上文对于活性剂本身阐述的手段类似的那些手段来确定。此外，本文所述的预防/治疗方法包括采用节律给药，即提供更频繁的、更低的剂量，以使毒副作用最小化。在一些实施方案中，联合治疗方案包括这样的治疗方案：其中式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐的给药在用本文所述的第二药剂治疗之前、期间或之后开始，并且持续到用第二药剂治疗期间的任意时间或用第二药剂治疗结束后。也包括这样的治疗：其中式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐和联合使用的第二药剂在治疗期期间同时或在不同时间和/或以减少或增加的间隔给药。联合治疗进一步包括周期性治疗，其在不同的时间开始和停止，以帮助患者的临床处理。
[0567] 应当理解，可根据多种因素(例如个体患有的疾病、病症或状况；个体的年龄、体重、性别、饮食和医疗状况)来修改用于治疗、预防或改善所寻求缓解的病症的剂量方案。因此，在一些情况下，实际使用的剂量方案有所变化，并且在一些实施方案中偏离本文所述的剂量方案。
[0568] 对于本文所述的联合治疗，共同施用的化合物的剂量根据所用的联合药物的类型、所用的具体药物、所治疗的疾病或状况等而变化。在另外的实施方案中，当与一种或多种其它治疗剂共同施用时，本文提供的化合物与一种或多种其它治疗剂同时或相继施用。
[0569] 在联合治疗中，多种治疗剂(其中之一是一种本文所述的化合物)以任意次序施用或甚至同时施用。如果同时施用，仅作为举例，多种治疗剂以单一的统一形式提供，或者以多种形式提供(例如，作为单一丸剂或作为两种分开的丸剂)。
[0570] 在疾病或状况发生之前、期间或之后施用式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)和(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐以及联合治疗，并且施用含有化合物的组合物的时机各异。因此，在一个实施方案中，本文所述的化合物用作预防剂，并且对具有发展状况或疾病的倾向的个体连续施用，以预防该疾病或状况的发生。在另一个实施方案中，在症状发作期间或在症状发作后尽可能快地对个体施用化合物和组合物。在特定实施方案中，在检测到或怀疑疾病或状况发作后，在可行的最短时间内施用本文所述的化合物，并且持续治疗疾病所需的一段时间。在一些实施方案中，治疗需要的时间长短各异，并且调整治疗时间长度以适应各个个体的具体需求。例如，在特定实施方案中，本文所述的化合物或含有该化合物的制剂施用至少2周、约1个月到约5年。
[0571] 在联合治疗中使用的示例性药剂
[0572] 在一些实施方案中，治疗雌激素受体依赖的或雌激素受体介导的状况或疾病例如增殖性病症(包括癌症)的方法包括向哺乳动物联合施用式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的治疗剂。
[0573] 在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐与激素阻断疗法、化学疗法、放射疗法、单克隆抗体或其组合相联合。
[0574] 激素阻断疗法包括使用阻断雌激素的产生或阻断雌激素受体的药剂。在一些实施方案中，激素阻断疗法包括使用雌激素受体调节剂和/或芳香酶抑制剂。雌激素受体调节剂包括三苯乙烯衍生物(例如他莫昔芬、托瑞米芬、屈洛昔芬、3-羟基他莫昔芬、艾多昔芬、TAT-59(4-羟基他莫昔芬的磷酸化衍生物)和GW5638(他莫昔芬的羧酸衍生物))；非甾类雌激素受体调节剂(例如雷洛昔芬、LY353381(SERM3)和LY357489)；甾类雌激素受体调节剂(例如ICI-182,780)。芳香酶抑制剂包括甾类芳香酶抑制剂和非甾类芳香酶抑制剂。甾类芳香酶抑制剂包括但不限于，如依西美坦。非甾类芳香酶抑制剂包括但不限于，如阿那曲唑和来曲唑。
[0575] 化学疗法包括抗癌剂的使用。
[0576] 单克隆抗体包括但不限于曲妥珠单抗(赫塞汀(Herceptin))。
[0577] 在一些实施方案中，与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐联合使用的至少一种另外的治疗剂包括以下一种或多种：阿比特龙；阿巴瑞克；阿霉素；放线菌素D；阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；阿仑珠单抗；别嘌呤醇；阿利维A酸；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；氨鲁米特；氨基酮戊酸；氨磷汀；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；阿瑞匹坦；三氧化二砷；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；盐酸苯达莫司汀；苯佐替派；贝伐珠单抗；贝沙罗汀；比卡鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；比折来新；博来霉素；硫酸博来霉素；硼替佐米；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；卡培他滨；西地芬戈；西妥昔单抗；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；氯法拉滨；甲磺酸克立那托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；达沙替尼；盐酸柔红霉素；更生霉素；达促红素α；地西他滨；地加瑞克；地尼白介素2；右奥马铂；盐酸右丙亚胺；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多西他赛；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；艾曲泊帕乙醇胺；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；促红素α；厄布洛唑；盐酸厄洛替尼；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；依维莫司；依西美坦；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；氟维司群；吉非替尼；吉西他滨；盐酸吉西他滨；
吉西他滨-顺铂；吉妥珠单抗奥佐米星；醋酸戈舍瑞林；醋酸组氨瑞林；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；替伊莫单抗；伊达比星；异环磷酰胺；甲磺酸伊马替尼；咪喹莫德；白细胞介素Il(包括重组白细胞介素II或rlL2)、干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-l a；干扰素γ-l b；异丙铂；盐酸伊立替康；伊沙匹隆；醋酸兰瑞肽；拉帕替尼；来那度胺；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；亚叶酸钙；醋酸亮丙瑞林；
左旋咪唑；脂质体阿糖胞苷；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；二氯甲基二乙胺盐酸盐；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；甲氧沙林；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托克星；丝裂红素；米托洁林；米托马星；丝裂霉素C；丝裂帕菌素；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；
苯丙酸南诺龙；奈拉滨；尼洛替尼；诺考达唑；诺非单抗；诺拉霉素；奥法木单抗；奥普瑞白介素；奥马铂；奥沙利铂；奥昔舒仑；紫杉醇；帕利夫明；盐酸帕洛诺司琼；帕米膦酸二钠；
培非司亭；培美曲塞二钠；喷司他丁；帕木单抗；盐酸帕唑帕尼；培美曲塞二钠；普乐沙福；
普拉曲沙；培门冬酶；培利霉素；戊氮芥；硫酸培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；
盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；奎纳克林；盐酸雷洛昔芬；拉布立酶；重组HPV二价疫苗；重组HPV四价疫苗；利波腺苷；罗谷亚胺；利妥昔单抗；罗米地新；罗米司亭；沙芬戈；
盐酸沙芬戈；沙格司亭；司莫司汀；辛曲秦；sipuleucel-T；索拉非尼；磷乙酰天冬氨酸钠；
司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链佐星；磺氯苯脲；苹果酸舒尼替尼；
他利霉素；柠檬酸他莫昔芬；替可加兰钠；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫唑胺；替莫泊芬；坦罗莫司；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；沙立度胺；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；噻替派；噻唑羧胺核苷；替拉扎明；盐酸拓扑替康；托瑞米芬；托西莫单抗和I 131碘托西莫单抗；曲妥珠单抗；醋酸曲托龙；维甲酸；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；三甲曲沙萄糖醛酸酯；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替哌；戊柔比星；伐普肽；维替泊芬；长春碱；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗新；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏林司他；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；唑来膦酸；或盐酸佐柔比星。
[0578] 在一些实施方案中，仅作为举例，至少一种另外的化疗剂选自阿仑珠单抗、三氧化二砷、天冬酰胺酶(聚乙二醇化的或非聚乙二醇化的)、贝伐珠单抗、西妥昔单抗、铂基化合物例如顺铂、克拉屈滨、柔红霉素/多柔比星/伊达比星、伊立替康、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、吉妥珠单抗、甲氨蝶呤、泰素、替莫唑胺、硫鸟嘌呤，或包括激素的药物类型(抗雌激素、抗雄激素或促性腺激素释放激素类似物)、干扰素例如α干扰素、氮芥例如白消安或美法仑或二氯甲基二乙胺、类维生素A例如维甲酸、拓扑异构酶抑制剂例如伊立替康或拓扑替康、酪氨酸激酶抑制剂例如吉非替尼或伊马替尼，或治疗由此类治疗诱发的体征或症状的药剂，包括别嘌呤醇、非格司亭、格拉司琼/昂丹司琼/帕洛诺司琼、屈大麻酚。
[0579] 在一个方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种抗癌剂联合给药或配制。在一些实施方案中，一种或多种抗癌剂是促凋亡剂。抗癌剂的实例包括但不限于以下任一种：棉酚、根纳三思(genasense)、多酚E、Chlorofusin、全反式维甲酸(ATRA)、苔藓虫素、肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL)、5-氮杂-2’-脱氧胞苷、全反式维甲酸、多柔比星、长春新碱、依托泊苷、吉西他滨、伊马替尼、格尔德霉素、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)、夫拉平度、LY294002、硼替佐米、曲妥珠单抗、BAY11-7082、PKC412或PD
184352、紫杉醇以及紫杉醇类似物。也已证明具有基本紫杉烷骨架作为共同结构特征的化合物由于稳定化的微管而具有将细胞阻滞在G2-M期的能力，并且可用于与本文所述的化合物联合治疗癌症。
[0580] 与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐联合使用的抗癌剂的其它实例包括有丝分裂原激活的蛋白激酶信号传导的抑制剂，例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素或LY294002；Syk抑制剂；mTOR抑制剂；和抗体(例如利妥昔单抗(rituxan))。
[0581] 与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐联合使用的抗癌剂的其它实例包括芳香酶抑制剂。芳香酶抑制剂包括甾类芳香酶抑制剂和非甾类芳香酶抑制剂。甾类芳香酶抑制剂包括但不限于依西美坦。非甾类芳香酶抑制剂包括但不限于阿那曲唑和来曲唑。
[0582] 与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐联合使用的另外一些抗癌剂包括烷化剂、抗代谢物、天然产物或激素，例如氮芥(例如二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥等)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀等)或三氮烯(氨烯咪胺等)。抗代谢物的实例包括但不限于叶酸类似物(例如甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(例如阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。
[0583] 与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐联合使用的天然产物的实例包括但不限于长春花生物碱(例如长春碱、长春新碱)、表鬼臼毒素(例如依托泊苷)、抗生素(例如柔红霉素、多柔比星、博来霉素)、酶(例如L-天冬酰胺酶)或生物反应调节剂(例如干扰素α)。
[0584] 与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐联合使用的烷化剂的实例包括但不限于氮芥(例如二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑等)、乙烯亚胺和甲基三聚氰胺(例如六甲基三聚氰胺、噻替派)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链佐星等)或三氮烯(氨烯咪胺等)。
[0585] 在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐用来与以下药剂联合治疗癌症：第二抗雌激素(例如三苯氧胺)、抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他胺)、促性腺激素释放激素类似物(例如亮丙瑞林)。
[0586] 可以在本文所述的方法和组合物中用于治疗或预防癌症的其它药剂包括铂配位络合物(例如顺铂、卡铂)、蒽醌(例如米托蒽醌)、取代的脲(例如羟基脲)、甲基肼衍生物(例如丙卡巴肼)、肾上腺皮质抑制剂(例如米托坦、氨鲁米特)。
[0587] 对于通过由于稳定化的微管而将细胞阻滞在G2-M期来起作用的抗癌剂，其实例包括但不限于以下市售药物和开发中的药物：厄布洛唑、多拉司他汀10、羟乙磺酸米伏布林、长春新碱、NSC-639829、圆皮海绵内酯(Discodermolide)、ABT-751、Altorhyrtin(例如Altorhyrtin A和Altorhyrtin C)、海绵抑制素(例如海绵抑制素1、海绵抑制素2、海绵抑制素3、海绵抑制素4、海绵抑制素5、海绵抑制素6、海绵抑制素7、海绵抑制素8和海绵抑制素9)、盐酸西马多丁、埃博霉素(例如埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C、埃博霉素D、埃博霉素E、埃博霉素F、埃博霉素B N-氧化物、埃博霉素A N-氧化物、16-氮杂-埃博霉素B、21-氨基埃博霉素B、21-羟基埃博霉素D、26-氟埃博霉素、Auristatin PE、Soblidotin、硫酸长春新碱、Cryptophycin 52、Vitilevuamide、Tubulysin A、Canadensol、矢车菊黄素、Oncocidin A1 Fijianolide B、Laulimalide、诺司卡品(Narcosine)、Nascapine、哈米特林、乙酰丙酮二茂钒、Indanocine Eleutherobin(例如Desmethyleleutherobin、Desaetyleleutherobin、lsoeleutherobin A 和 Z-Eleutherobin)、Caribaeoside、Caribaeolin、大田软海绵素B(Halichondrin B)、Diazonamide A、根薯酮内酯A、Diozostatin、(-)-Phenylahistin、Myoseverin B、Resverastatin磷酸钠。
[0588] 在一个方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐与血栓溶解剂(例如阿替普酶、阿尼普酶、链激酶、尿激酶或组织纤溶酶原激活物)、肝素、亭扎肝素、华法林、达比加群(例如达比加群酯)、因子Xa抑制剂(例如磺达肝素、draparinux、利伐沙班、DX-9065a、奥米沙班、LY517717或YM150)、噻氯匹定、氯吡格雷、CS-747(普拉格雷、LY640315)、希美加群或BIBR1048联合施用。
[0589] 在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐与止吐剂联合使用，以治疗可能由使用式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐、抗癌剂和/或放射疗法而引起的恶心或呕吐。
[0590] 止吐剂包括但不限于：神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂(例如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼和扎托司琼)、GABAB受体激动剂(例如巴氯芬)、皮质类固醇(例如地塞米松、泼尼松、泼尼松龙等)、多巴胺拮抗剂(例如但不限于多潘立酮、氟哌利多、氟哌啶醇、氯丙嗪、异丙嗪、丙氯拉嗪、胃复安)、抗组胺剂(H1组胺受体拮抗剂，例如但不限于苯甲嗪、苯海拉明、茶苯海明、氯苯甲嗪、异丙嗪、羟嗪)、大麻素(例如但不限于大麻、四氢大麻酚、屈大麻酚)及其它(例如但不限于曲美苄胺；姜、愈吐宁(emetrol)、异丙酚)。
[0591] 在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐与用于治疗贫血的药剂联合使用。该贫血治疗剂是，例如连续红细胞生成受体激活剂(例如红细胞生成素-α)。
[0592] 在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐与用于治疗嗜中性粒细胞减少症的药剂联合使用。用于治疗嗜中性粒细胞减少症的药剂的实例包括但不限于调节中性粒细胞的产生和功能的造血生长因子，例如人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。G-CSF的实例包括非格司亭。
[0593] 在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐与皮质类固醇一起施用。皮质类固醇包括但不限于：倍他米松、泼尼松、阿氯米松、醛固酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、环索奈德、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、可的松、可的伐唑、地夫可特、脱氧皮质酮、地索奈德、去羟米松、去氧皮质酮、地塞米松、双氟拉松、双氟可龙、二氟泼尼酯、氟氯奈德、氟氢可的松、氟氢缩松、氟米松、氟尼缩松、氟轻松醋酸酯、醋酸氟轻松、氟可丁、氟可龙、氟米龙、氟培龙、氟泼尼定、氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、卤米松、氢化可的松/皮质醇、醋丙氢化可的松、丙丁酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、氯替泼诺、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙、醋丙甲泼尼龙、糠酸莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松/泼尼松龙、利美索龙、替可的松、曲安西龙和乌倍他索。
[0594] 在一个实施方案中，向哺乳动物联合施用式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐与非甾类抗炎药(NSAID)。NSAID包括但不限于：阿司匹林、水杨酸、龙胆酸、水杨酸镁胆碱、水杨酸胆碱、水杨酸镁胆碱、水杨酸胆碱、水杨酸镁、水杨酸钠、二氟尼柳、卡洛芬、非诺洛芬、非诺洛芬钙、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、酮咯酸、酮咯酸氨丁三醇、萘普生、奥沙普秦、双氯芬酸、依托度酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、甲氯灭酸、甲氯灭酸钠、甲芬那酸、吡罗昔康、美洛昔康、COX-2特异性抑制剂(例如但不限于塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、依托昔布、罗美昔布、CS-502、JTE-522、L-745,337和NS398)。
[0595] 在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐与止痛剂共同施用。
[0596] 在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐与放射疗法(或放疗)联合使用。放射疗法是用电离辐射治疗癌症和其它疾病。放射疗法可以用来治疗局部的实体瘤，例如皮肤、舌、喉、脑、乳房、前列腺、结肠、子宫和/或子宫颈的癌症。它也可以用来治疗白血病和淋巴瘤(分别是造血细胞和淋巴系统的癌症)。
[0597] 向癌细胞递送辐射的一种技术是直接在肿瘤或体腔中放置放射性植入物。这叫做内放射疗法(短距离放射疗法、间质内照射和腔内照射是内放射疗法的类型)。使用内放射疗法，辐射剂量集中在小的区域，并且患者只住院几天。内放射疗法常常用于舌、子宫、前列腺、结肠和子宫颈的癌症。
[0598] 术语“放射疗法”或“电离辐射”包括所有形式的辐射，包括但不限于α、β、γ辐射和紫外线。
[0599] 试剂盒/制品
[0600] 为了在本文所述的治疗性应用中使用，本文还描述了试剂盒和制品。此类试剂盒可以包括载体、包装或容器，该容器被区室化以接纳一个或多个容器，例如小瓶、试管等，各个容器包含在本文所述的方法中使用的单独元件中的一种。合适的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器和试管。容器由任意可接受的材料形成，包括例如玻璃或塑料。
[0601] 例如，容器可以包含一种或多种本文所述的化合物，任选地在组合物中或与另一种如本文所公开的药剂联合。容器任选地具有无菌入口(例如容器可以是静脉内溶液袋或带有可被皮下注射针头刺穿的塞子的小瓶)。此类试剂盒任选地包含化合物，以及辨识性说明或标签，或关于其在本文所述的方法中的用法的说明书。
[0602] 试剂盒一般包含一个或多个另外的容器，各容器含有从商业和使用者的角度来看期望用于本文所述的化合物的一种或多种不同材料(例如试剂，任选地为浓缩形式，和/或装置)。此类材料的非限制性实例包括但不限于缓冲液、稀释剂、过滤器、针头、注射器；托架、包装、容器、小瓶和/或试管标签——该标签列出了内容物和/或使用说明，以及带有使用说明的包装插入物。一般也包括一套说明书。
[0603] 标签可以位于容器上或与容器相关联。当构成标签的字母、数字或其它字符附着、模塑或铭刻于容器本身上时，标签可以位于容器上；当它存在于也支撑容器的托座或托架内时，标签可以与容器相关联，例如作为包装插入物。标签可以用来指明内容物将用于特定的治疗性应用。标签还可以指出内容物的使用说明，例如在本文所述的方法中的使用说明。实施例
[0604] 这些实施例仅为了说明性目的而提供，而不是限制本文提供的权利要求书的范围。
[0605] 化合物的合成
[0606] 中间体1
[0607] N,2,5-三甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
[0608]
[0609] 向2,5-二甲氧基苯甲酸(6.00g，33.0mmol)在DCM(100mL)中的溶液中添加草酰氯(3.6mL，41.3mmol)，然后添加DMF(0.2mL)。在室温下搅拌该溶液2小时，减压除去溶剂。将粗物质置于真空下30分钟以除去所有草酰氯。向0°C的残留物和N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(4.03g，41.32mmol)在DCM(100mL)中的混合物中逐滴加入三乙胺(6.8mL，48.78mmol)。于0°C搅拌该溶液30分钟，然后在室温下再搅拌30分钟。用DCM(50mL)稀释反应液，洗涤(2x100mL H2O，100mL盐水)，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。在硅胶柱上纯化粗物质，得到呈澄清的油的N,2,5-三甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(7.32g，99%)，其随时间推移
1
而凝固。H NMR(CDCl3):δ7.90(m,3H),3.82(s,3H),3.79(s,3H),3.58(br s,3H),3.32(br s,3H)。
[0610] 中间体2
[0611] 1-(2-羟基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)乙酮
[0612]
[0613] 第1步：1-(2,5-二甲氧基苯基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酮
[0614]
[0615] 向镁(2.88g，118mmol)和碘(1个晶体)在THF(30mL)中的混合物中添加一份5mL的3-甲氧基苄基氯(12.8mL，88.1mmol)在THF(60mL)中的溶液。搅拌反应混合物直到颜色消失，并在45分钟里逐滴加入剩余的3-甲氧基苄基氯溶液。在60°C加热混合物1小时，冷却至0°C，然后在30分钟里加至0°C的中间体1(6.65g 29.6mmol)在THF(70mL)中的溶液中。于0°C搅拌反应液30分钟并用盐水(50mL)猝灭。用乙酸乙酯萃取(3x100mL)混合物，洗涤(50mL盐水)合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到呈白色固体1
的1-(2,5-二甲氧基苯基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酮(7.99g，95%)。H NMR(CDCl3):δ7.2
5(m,2H),7.01(dd,1H),6.92(d,1H),6.83(m,3H),4.30(s,2H),3.90(s,3H),3.82(s,3H),3.
79(s,3H)。
[0616] 注意：对于利用该反应合成的其它化合物，时间、温度、溶剂、浓度和当量可能随所用的格氏试剂而不同。该反应可以用HCl猝灭，并且可能需要通过硅胶色谱法纯化。
[0617] 第2步：1-(2,5-二羟基苯基)-2-(3-羟基苯基)乙酮
[0618]
[0619] 向-78°C的1-(2,5-二甲氧基苯基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酮(3.35g，11.7mmol)在DCM(50mL)中的溶液中逐滴加入BBr3(1M，在DCM中，48.0mL，48.0mmol)。使反应混合物升温至0°C，搅拌30分钟，再次冷却至-78°C，然后用甲醇(15mL)猝灭。使反应混合物升温至室温，减压浓缩，并在硅胶柱上纯化，得到呈黄色固体的1-(2,5-二羟基苯基)-2-(3-羟基苯基)乙酮(1.78g，62%)。1H NMR(DMSO-d6):δ11.24(s,1H),9.34(s,1H),9.20(s,1H),7.26(m,1H),7.10(t,1H),6.98(dd,1H),6.83(d,1H),6.70(m,3H),4.24(s,2H)。
[0620] 注意：对于该化合物或利用该反应合成的其它化合物，可以采用替代的反应程序：用甲醇猝灭后，洗涤(饱和NaHCO3和盐水)反应混合物，经Na2SO4干燥，减压浓缩，然后在硅胶柱上纯化。
[0621] 第3步：1-(2-羟基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)乙酮
[0622]
[0623] 向1-(2,5-二羟基苯基)-2-(3-羟基苯基)乙酮(1.50g，6.15mmol)和对甲苯磺酸吡啶(320mg，1.27mmol)在DCM(40mL)中的混合物中添加在DCM(6mL)中的3,4-二氢-2H-吡喃(2.65g，30.8mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，并用DCM(100mL)稀释。洗涤(2x50mL饱和NaHCO3，50mL盐水)该溶液，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。在硅胶柱上纯化粗物质，得到呈黄色油的1-(2-羟基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2-(3-((四
1
氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)乙酮(2.42g，96%)，其随时间推移而凝固。H NMR(CDCl3):δ11.88(s,1H),7.60(m,1H),7.30(m,2H),7.00(m,2H),6.92(m,2H),5.42(m,1H),5.28(m,1H),4.25(s,2H),3.92(m,2H),3.62(m,2H),1.55-2.07(m,12H)。
[0624] 中间体3
[0625] 2-(4-碘苯基)-4-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2H-苯并吡喃
[0626]
[0627] 第1步：2-(4-碘苯基)-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)苯并二氢吡喃-4-酮
[0628]
[0629] 在回流下加热中间体2(2.41g，5.84mmol)、4-碘苯甲醛(1.37g，5.91mmol)、哌啶(166mg，1.95mmol)和DBU(301mg，1.98mmol)在仲丁醇(10mL)中的溶液。使用迪安-斯塔克分离器(Dean-Starktrap)，经45分钟收集一半(5mL)溶剂，无需进一步浓缩使反应保持在回流再过45分钟。将反应混合物冷却至90°C，添加异丙醇(10mL)，使反应冷却至室温并搅拌过夜。通过过滤收集得到的沉淀物，产生呈白色固体的2-(4-碘苯基)-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)苯并二氢吡喃-4-酮(3.17g，87%)。1H NMR(DMSO-d6):δ7.63(d,2H),7.42(m,1H),7.33(m,1H),7.21(d,2H),7.07(m,2H),6.79(m,3H),5.88(m,1H),5.48(m,1H),5.31(m,1H),4.60(d,1H),3.40-3.80(m,4H),1.55-1.90(m,12H)。
[0630] 注意：对于该化合物或利用该反应合成的其它化合物，i)回流时间可以更长(1-6小时)，ii)使用石油醚代替异丙醇，iii)冷却至室温后的搅拌时间可以更长(2-3天)，且iv)产物可能需要通过硅胶色谱法纯化。
[0631] 第2步：3-(3-羟基苯基)-2-(4-碘苯基)-4-甲基-2H-苯并吡喃-6-醇
[0632]
[0633] 向0°C的2-(4-碘苯基)-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)苯并二氢吡喃-4-酮(1.99g，3.18mmol)在THF(40mL)中的溶液中逐滴加入甲基氯化镁(3M，在THF中，4.0mL，12mmol)。于0°C搅拌反应液15分钟，并使之升温至室温。搅拌2小时后，将溶液冷却至0°C，用饱和氯化铵猝灭，然后使之升温至室温。加入乙酸乙酯(100mL)和H2O(50mL)，并分离各层。有机层经Na2SO4干燥，减压浓缩，并在硅胶柱上纯化，得到白色泡沫(1.75g)。该纯化的物质在80%乙酸/H2O(50mL)中于90°C加热过夜。该溶液用乙酸乙酯(100mL)稀释，洗涤(50mL H2O，50mL饱和NaHCO3，
50mL盐水)，并经Na2SO4干燥。减压除去溶剂，在硅胶柱上纯化粗物质，得到呈米色固体的
1
3-(3-羟基苯基)-2-(4-碘苯基)-4-甲基-2H-苯并吡喃-6-醇(0.99g，68%)。H NMR(DMSO-d6):δ9.46(s,1H),9.00(s,1H),7.62(d,2H),7.17(t,1H),7.01(d,2H),6.70(m,4H),6.
51(s,2H),5.90(s,1H),2.03(s,3H)。
[0634] 第3步：2-(4-碘苯基)-4-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2H-苯并吡喃
[0635]
[0636] 向3-(3-羟基苯基)-2-(4-碘苯基)-4-甲基-2H-苯并吡喃-6-醇(990mg，2.19mmol)和对甲苯磺酸吡啶(115mg，0.458mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加3,4-二氢-2H-吡喃(1.1mL，12mmol)。在室温下搅拌反应液3小时，用DCM(100mL)稀释，洗涤(100mL饱和NaHCO3，2x50mL H2O，50mL盐水)，并经Na2SO4干燥。减压除去溶剂，在硅胶柱上纯化粗物质，得到呈白色泡沫的2-(4-碘苯基)-4-甲基-6-((四氢-2H-吡
喃-2-基)氧基)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2H-苯并吡喃(1.30g，
95%)。1H NMR(DMSO-d6):δ7.62(d,2H),7.27(t,1H),7.10(d,2H),6.92(m,4H),6.81(d,1H),6.63(d,1H),6.04(d,1H),5.43(m,1H),5.36(s,1H),3.75(m,2H),3.55(m,2H),2.05(s,3H),1.50-1.99(m,12H)。
[0637] 中间体4
[0638] 1-(2,4-二羟基苯基)-2-(3-羟基苯基)乙酮
[0639]
[0640] 间苯二酚(3.56g，32.3mmol)、2-(3-羟基苯基)乙酸(5.39g，35.4mmol)和醚合三氟化硼(12mL)在甲苯(10mL)中的溶液于90°C加热2小时。使反应混合物冷却至室温，并加入12%乙酸钠的H2O溶液(17mL)。搅拌3小时后，通过过滤收集得到的沉淀物，得到呈1
黄色固体的1-(2,4-二羟基苯基)-2-(3-羟基苯基)乙酮(4.47g，57%)。H NMR(DMSO-d6):δ12.57(s,1H),10.67(s,1H),9.34(s,1H),7.92(d,1H),7.09(m,2H),6.65(m,2H),6.40(m,1H),6.25(s,1H),4.14(s,2H)。
[0641] 中间体5
[0642] 1-(2,5-二甲氧基苯基)-2-(3-氟苯基)乙酮
[0643]
[0644] 向0°C的镁(1.75g，72.0mmol)在二乙醚(7.8mL)中的混合物中加入一份(0.5mL)3-氟苄基氯(3.25g，22.5mmol)在二乙醚(30mL)中的溶液。使混合物升温至室温，以确保反应开始，再冷却至0°C，在2小时内逐滴加入剩余的3-氟苄基氯溶液。于0°C搅拌反应混合物2小时，然后将其加至0°C的中间体1(2.15g，9.56mmol)在THF(20mL)和二乙醚(40mL)中的溶液中。于0°C搅拌该溶液1小时，用饱和氯化铵(5mL)猝灭，并使之升温至室温。该混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释，洗涤(100mL盐水)，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。在硅胶柱上纯化粗物质，得到呈白色固体的1-(2,5-二甲氧基苯基)-2-(3-氟苯
1
基)乙酮(2.43g，93%)。H NMR(CDCl3):δ7.35(m,1H),7.11(m,6H),4.31(s,2H),3.86(s,3H),3.73(s,3H)。
[0645] 中间体6
[0646] 2-(2-氟-4-碘苯基)-4-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2H-苯并吡喃
[0647]
[0648] 使用中间体2和2-氟-4-碘苯甲醛作为起始材料如中间体3所述合成标题化合1
物。H NMR(DMSO-d6):δ7.61(d,1H),7.45(d,1H),7.26(t,1H),7.08(m,1H),7.02(s,1H),6.95(m,3H),6.85(m,1H),6.65(d,1H),6.29(s,1H),5.45(m,1H),5.37(m,1H),3.75(m,2H),3.50(m,2H),2.08(s,3H),1.40-1.90(m,12H)。
[0649] 中间体7
[0650] 2-(4-碘苯基)-4-甲基-7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2H-苯并吡喃
[0651]
[0652] 按照针对中间体2(第3步)和中间体3所述的合成顺序由中间体4制备标题化1
合 物。H NMR(DMSO-d6):δ7.65(d,2H),7.25(m,2H),7.12(d,2H),6.90(m,3H),6.63(m,1H),6.38(d,1H),6.08(d,1H),5.42(m,1H),5.35(s,1H),3.72(m,2H),3.50(m,2H),2.06(s,3H),1.40-1.90(m,12H)。
[0653] 中间体8
[0654] 4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯甲醛
[0655]
[0656] 将1-(2-氯乙基)吡咯烷(1.19g，8.83mmol)、4-羟基苯甲醛(1.02g，8.33mmol)和碳酸钾(2.30g，16.7mmol)在DMF(5mL)中的混合物于60°C加热过夜。用H2O稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取(2x50mL)。洗涤(50mL盐水)合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，并浓缩。在硅胶柱上纯化粗物质，得到4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯甲醛(996mg，53%)。1H NMR(CDCl3):δ9.90(s,1H),7.85(d,2H),7.03(d,2H),4.22(t,2H),2.96(t,2H),2.69(m,
4H),1.82(m,4H)。
[0657] 中间体9
[0658] (S)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-醇
[0659]
[0660] 将(S)-2-氨基丙-1-醇(566mg，7.54mmol)、1,4-二溴丁烷和碳酸钾(2.09g，15.1mmol)在乙腈(70mL)中的混合物在回流下加热过夜，并使之冷却至室温。滤除不溶性固体，将滤液减压浓缩。用DCM(75mL)稀释残留物并洗涤(25mL饱和K2CO3)。用DCM(2x25mL)萃取水相，经Na2SO4干燥合并的有机萃取物。减压除去溶剂并在硅胶柱上纯化，得到呈澄清的油的(S)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-醇(630mg，65%)。1H NMR(CDCl3):δ3.63(m,1H),3.
38(m,1H),2.97(br s,1H),2.69(m,1H),2.60(br s,4H),1.72(br s,4H),1.06(d,3H)。
[0661] 中间体10
[0662] (R)-2-(吡咯烷-1-基)丙-1-醇
[0663]
[0664] 使用1,4- 二溴 丁烷 和(R)-2-氨 基 丙-1-醇 作为 起始 材 料如 中 间1
体9 所 述 合 成 标 题 化 合 物。H NMR(CDCl3):δ3.61(m,1H),3.38(m,1H),2.97(br s,1H),2.72(m,1H),2.60(br s,4H),1.78(br s,4H),1.06(d,3H)。
[0665] 中间体11
[0666] (R)-2-(3-甲基吡咯烷-1-基)乙醇
[0667]
[0668] 第1步：(R)-2-甲基丁-1,4-二醇
[0669]
[0670] 在0°C和氮气气氛下，将(R)-2-甲基琥珀酸二甲酯(25g，0.16mol)在THF(200mL)中的溶液逐滴加至搅拌的LAH(11.8g，0.31mol)在THF(500mL)中的悬浮液中。
在室温下搅拌得到的混合物17小时。反应完成后，将混合物冷却至0°C，并通过依次加入水(11.8mL)、10%NaOH水溶液(24mL)和水(36mL)分解过量的LAH。然后在室温下搅拌混合物3小时。过滤混合物并用二乙醚洗涤固体后，经MgSO4干燥合并的滤液和洗出液并真空
1
浓缩。得到的产物(16.7g，定量)直接用于下一步。H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.82-3.73(m,1H),3.66(m,1H),3.57(dd,1H),3.43(dd,1H),3.10(br,2H),1.81(m,1H),1.64-1.56(m,2H),0.93(d,3H)。
[0671] 第2步：(R)-二甲磺酸2-甲基丁-1,4-二酯
[0672]
[0673] 向(R)-2-甲基丁-1,4-二醇(30g，0.29mol)在DCM(600mL)中的溶液中添加三乙胺(100mL，0.72mol)。将溶液冷却到-20°C，在剧烈搅拌下在30分钟内逐滴加入甲磺酰氯(49mL，0.63mol)。再搅拌得到的混合物1小时，同时温度保持在-20至-15°C之间。使混合物升温至0°C，然后将其倾入冷1N HCl溶液(100mL)中。分离有机层，用DCM(100mL)萃取水相。用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。1
得到的产物(75.9g，定量)直接用于下一步。H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.41-4.24(m,2H),
4.12(dq,2H),3.02(d,6H),2.13(td,1H),1.95(td,1H),1.80-1.65(m,1H),1.07(d,3H)。
[0674] 第3步：(R)-2-(3-甲基吡咯烷-1-基)乙醇
[0675]
[0676] 使(R)-二甲磺酸2-甲基丁-1,4-二酯(30g，0.115mol)、2-氨基乙醇(7.0g，0.115mol)和K2CO3(31.7g，0.23mol)在乙腈(0.9L)中的混合物回流20小时。将混合物冷却至室温并在真空下浓缩，得到残留物(油和固体的混合物)。加入DCM(300mL)和饱和K2CO3溶液(300mL)，并加入恰好足量的水来溶解所有固体。分离有机层，并用DCM(2x300mL)进一步萃取水相。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速柱色谱法[EA/Hex/
1
MeOH/TEA=10:7:2:1]纯化得到(R)-2-(3-甲基吡咯烷-1-基)乙醇(4.19g，28%)。H NMR(CDCl3):δ3.61(t,2H),2.84(dd,1H),2.70(m,1H),2.65(m,1H),2.62(m,1H),2.54(m,1H),2+
.25(m,1H),2.11(dd,1H),2.03(m,1H),1.36(m,1H),1.03(d,3H)；MS:130.2(M+H)。
[0677] 中间体12
[0678] (S)-2-(3-甲基吡咯烷-1-基)乙醇
[0679]
[0680] 使用(S)-2-甲基琥珀酸二甲酯和2-氨基乙醇作为起始材料如中间体11所述合成标题化合物。1H NMR(CDCl3):δ3.66(t,1H),2.93(dd,1H),2.81(m,1H),2.73(m,1H),2.66(m,1H),2.63(m,1H),2.29(m,1H),2.18(dd,2H),2.05(m,1H),1.40(m,1H),1.04(d,3H)；
MS:130.2(M+H)+。
[0681] 中间体13
[0682] (R)-2-((S)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙-1-醇
[0683]
[0684] 使用(S)-2-甲基琥珀酸二甲酯和(R)-2-氨基丙-1-醇作为起始材料如中间体111
所述合成标题化合物。H NMR(CDCl3):δ3.60(dd,1H),3.58(br s,1H),3.40(dd,1H),2.89(dd,1H),2.72(m,2H),2.63(m,1H),2.24(m,1H),2.17(dd,1H),2.00(m,1H),1.35(m,1H),1.+
04(m,6H)；MS:144.3(M+H)。
[0685] 中间体14
[0686] (R)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙-1-醇
[0687]
[0688] 使用(R)-2-甲基琥珀酸二甲酯和(R)-2-氨基丙-1-醇作为起始材料如中间体111
所述合成标题化合物。H NMR(CDCl3):δ3.57(dd,1H),3.32(dd,1H),3.02(br s,1H),2.81(dd,1H),2.69(m,2H),2.60(m,1H),2.20(m,1H),2.12(dd,1H),1.98(m,1H),1.32(m,1H),1.+
04(m,6H)；MS:144.3(M+H)。
[0689] 中间体15
[0690] (S)-2-((S)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙-1-醇
[0691]
[0692] 使用(S)-2-甲基琥珀酸二甲酯和(S)-2-氨基丙-1-醇作为起始材料如中间体111
所述合成标题化合物。H NMR(CDCl3):δ3.57(dd,1H),3.32(dd,1H),3.02(br s,1H),2.81(dd,1H),2.69(m,2H),2.60(m,1H),2.21(m,1H),2.12(dd,1H),1.98(m,1H),1.32(m,1H),1.+
04(m,6H)；MS:144.3(M+H)。
[0693] 中间体16
[0694] (S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙-1-醇
[0695]
[0696] 将(R)-二甲磺酸2-甲基丁-1,4-二酯(37.5g，0.144mol，来自中间体11的第2步)加至纯(S)-2-氨基丙-1-醇(54.8g，0.730mol)中。在室温水浴中搅拌该混合物以使放热最小化。24小时后，用DCM(150mL)、饱和K2CO3溶液(150mL)和恰好足够的水(60mL)稀释反应液，以溶解得到的沉淀物。分离有机层，用DCM(150mL)萃取水层。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法(10:7；乙酸乙酯:己烷→10:7:2:1；乙酸乙酯:己烷:甲醇:三乙胺)纯化，得到呈浅黄色油的(S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)1
丙-1-醇(17.9g)。H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.33(t,1H),3.48(m,1H),3.18(m,1H),2.7
9(dd,1H),2.58(m,1H),2.48(m,1H),2.26(m,1H),2.08(m,1H),2.01(dd,1H),1.88(m,1H),1+
.20(m,1H),0.98(d,3H),0.96(d,3H)；LCMS:144.3(M+H)。
[0697] 中间体17
[0698] (S)-2-(哌啶-1-基)丙-1-醇
[0699]
[0700] 将(S)-2-氨基丙-1-醇(2.0mL，26mmol)、1,5-二碘戊烷(4.7mL)和碳酸钠(7.13g，67.3mmol)在异丙醇(200mL)中的混合物在回流下加热过夜。浓缩反应混合物，用乙酸乙酯(100mL)稀释，滤除不溶性固体。减压除去溶剂，在硅胶柱上纯化残留物，得到呈1
澄清的油的((S)-2-(哌啶-1-基)丙-1-醇(2.0g，54%)。H NMR(CDCl3):δ3.37(dd,1H),3.30(t,1H),2.78(m,1H),2.62(m,2H),2.33(m,2H),1.40-1.70(m,6H),0.86(d,3H)。
[0701] 中间体18
[0702] (S)-2-(氮杂环庚-1-基)丙-1-醇
[0703]
[0704] 使用1,6-碘己烷和(S)-2-氨基丙-1-醇作为起始材料如中间体17所述合成标1
题化合物。H NMR(CDCl3):δ3.63(br s,1H),3.34(dd,1H),3.23(t,1H),2.88(m,1H),2.75(m,2H),2.47(m,2H),1.50-1.80(m,8H),0.86(d,3H)。
[0705] 中间体19
[0706] (R)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙醇
[0707]
[0708] 将(R)-2-甲基吡咯烷盐酸盐(4g,0.03mol)、2-溴乙醇(3.7g,0.029mmol)和K2CO3(8.28g,0.0618mol)在乙腈(50mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物，用乙酸乙酯(100mL)洗涤滤饼。浓缩合并的滤液，在硅胶柱(MeOH/DCM=1/50)上纯化残留物，得1
到呈无色油的(R)-2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙醇(0.9g)。H NMR(CDCl3):δ3.63(m,2H),3.14(m,1H),2.95(m,1H),2.44(m,1H),2.24(dt,1H),2.14(m,1H),1.95(m,1H),1.68(m,2H+
),1.38(m,1H),1.07(d,3H)；LCMS:130(M+H)。
[0709] 中间体20
[0710] 2-(4-甲基哌啶-1-基)乙醇
[0711]
[0712] 将4- 甲 基 哌 啶(10g,0.10mol)、2- 溴 乙 醇(12.5g,0.10mol) 和 三 乙 胺(15g,0.15mol)在CHCl3(100mL)中的混合物在室温下搅拌2天。浓缩混合物，在硅胶柱(用NH3-H2O/MeOH/DCM=1/6/300洗脱)上纯化残留物，得到呈无色油的2-(4-甲基哌啶-1-基)乙醇(3g)。1H NMR(CDCl3):δ3.57(m,2H),3.24(br s,1H),2.84(m,2H),2.47(m,2H),2.00(dt,2H),1.58(m,2H),1.35(m,1H),1.21(dt,2H),0.89(d,3H)；LCMS:144(M+H)+。
[0713] 中间体21
[0714] (S)-2-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)丙-1-醇
[0715]
[0716] 第1步：(S)-2-(3,3-二甲基-2,5-二氧代吡咯烷-1-基)丙基乙酸酯
[0717]
[0718] 将2,2-二甲基琥珀酸(10.5g，71.7mmol)在乙酸酐(50mL)中的悬浮液于85°C加热30分钟，然后减压浓缩。将残留物溶解于甲苯(150mL)中并添加(S)-2-氨基丙-1-醇(6.0g，80mmol)。在氮气气氛下回流加热该混合物1小时并冷却至室温。减压除去溶剂，在氮气下于80°C在乙酸酐(50mL)中加热残留物过夜。使反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂。在硅胶柱(用PE/EA=3/1洗脱)上纯化残留物，得到(S)-2-(3,3-二甲基-2,5-二1
氧代吡咯烷-1-基)丙基乙酯(10.1g，62.3%)。H-NMR(CDCl3)δ4.41(m,2H),4.25(m,1H),
2.50(s,2H),1.97(s,3H),.137(d,3H),1.29(s,3H),1.28(s,3H)。
[0719] 第2步：(S)-2-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)丙-1-醇
[0720]
[0721] 在室温和氮气气氛下，将(S)-2-(3,3-二甲基-2,5-二氧代吡咯烷-1-基)丙基乙酯(6.15g，27.1mmol)在无水二乙醚(20mL)中的溶液加至LiAlH4(3.0g，79mmol)在无水二乙醚(250mL)中的悬浮液中。在室温下搅拌过夜后，用H2O(3mL)猝灭反应混合物。过滤得到的悬浮液，用乙酸乙酯(50mL)洗涤滤饼。减压浓缩合并的滤液，并在硅胶柱(用DCM/MeOH=20/1洗脱)上纯化残留物，得到(S)-2-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)丙-1-醇(2.37g，1
59%)。H NMR(CDCl3):δ3.53(dd,1H),3.27(dd,1H),2.70(m,3H),2.37(s,2H),1.55(m,2H)+
,1.07(s,3H),1.06(s,3H),0.94(d,3H)；LCMS:158(M+H)。
[0722] 中间体22
[0723] 2-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)乙醇
[0724]
[0725] 使用2,2-二甲基琥珀酸和2-氨基乙醇作为起始材料如中间体21所述合成标题1
化合物。H NMR(CDCl3):δ3.55(t,2H),3.35(br s,1H),2.60(m,4H),2.33(s,2H),1.55(t,
2H),1.43(s,6H)。
[0726] 中间体23
[0727] (S)-2-((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)丙-1-醇
[0728]
[0729] 将(S)-2-氨基丙-1-醇(12.5g，0.166mol)、1,4-二溴戊烷(42g，0.18mol)和Na2CO3(53g，0.51mol)在EtOH(800mL)中的混合物于100°C加热24小时。过滤混合物，用EtOH(50mL)洗涤滤饼。减压浓缩合并的滤液，并在硅胶柱(NH4OH/MeOH/DCM=1/6/300)上纯化粗产物，得到呈无色油的(S)-2-((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)丙-1-醇(2.1g)和含有1
(S)-2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)丙-1-醇的粗混合物。H NMR(DMSO-d6):δ4.22(br s,1H),3.36(dd,1H),3.22(dd,1H),2.82(m,1H),2.65(m,2H),2.42(q,1H),1.78(m,1H),1.60+
(m,2H),1.25(m,1H),0.95(d,3H),0.84(d,3H)；LCMS:144(M+H)。
[0730] 中间体24
[0731] (S)-2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)丙-1-醇
[0732]
[0733] 将中间体23纯化得到的含有(S)-2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)丙-1-醇的粗混合物在硅胶柱(NH4OH/MeOH/DCM=1/6/300)上进一步纯化(三次)，得到呈无色油的
1
(S)-2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)丙-1-醇(2.0g)。HNMR(DMSO-d6):δ4.30(br s,1H),3.50(dd,1H),3.24(m,1H),2.95(m,1H),2.81(m,1H),2.77(m,1H),2.53(m,1H),1.88(m,1H+
),1.60(m,2H),1.27(m,1H),1.00(d,3H),0.94(d,3H)；LCMS:144(M+H)。
[0734] 中间体25
[0735] 2-(氮杂环辛-1-基)乙醇
[0736]
[0737] 第1步：1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氮杂环辛烷
[0738]
[0739] 向处于室温的氮杂环辛烷(5.59g，49.4mmol)和三乙胺(6.53g，64.7mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(13.0g，54.4mmol)。将混合物搅拌过夜，并减压除去溶剂。将残留物溶解于乙酸乙酯中，洗涤(盐水(2x))，经Na2SO4干燥，并过滤。减压除去溶剂，在硅胶柱(用PE/EA=10/1洗脱)上纯化残留物，得到+1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氮杂环辛烷(11.8g，88%)。LCMS:272(M+H)。
[0740] 第2步：2-(氮杂环辛-1-基)乙醇
[0741]
[0742] 将1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氮杂环辛烷(9.13g，33.7mmol)和TBAF(1M，在THF中，36mmol)的溶液在室温下搅拌过夜。浓缩混合物并在硅胶柱(用1
DCM/MeOH=30/1~50/1洗脱)上纯化，得到2-(氮杂环辛-1-基)乙醇(1.96g，37%)。H +
NMR(DMSO-d6):δ4.33(br s,1H),3.45(t,2H),2.53(m,6H),1.54(m,10H)；LCMS:158(M+H)。
[0743] 中间体26
[0744] (S)-2-(氮杂环丁-1-基)丙-1-醇
[0745]
[0746] 第1步：(S)-2-(氮杂环丁-1-基)丙-1-醇
[0747]
[0748] 将1,3-二溴丙烷(21.1g，104.5mmol)、(S)-2-氨基丙-1-醇(7.48g，99.7mmol)和NaHCO3(18.98g，226.0mmol)在无水甲苯(150mL)中的混合物脱气并用氮气鼓泡10分钟。将混合物加热至130°C并搅拌22小时。使混合物冷却至室温并过滤。滤液直接用于下一步。LCMS:116(M+H)+。
[0749] 第2步：(S)-1-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙烷-2-基)氮杂环丁烷[0750]
[0751] 将(S)-2-(氮杂环丁-1-基)丙-1-醇(99.7mmol)、TBSCl(15.8g，105mmol)、DMAP(1.22g，10mmol)和TEA(30.3g，0.30mol)在甲苯(150mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂。在用1:5乙酸乙酯/石油醚洗脱然后用1:10MeOH/DCM洗脱的硅1
胶柱上纯化残留物，得到标题化合物(2.92g)。H NMR(CDCl3):δ3.54-3.49(m,1H),3.29-
3.16(m,5H),2.33-2.27(m,1H),2.07-1.98(m,2H),0.88(s,9H),0.87(d,3H),0.03(s,6H)；
+
LCMS:230(M+H)。
[0752] 第3步：(S)-2-(氮杂环丁-1-基)丙-1-醇
[0753]
[0754] 在100-mL圆底烧瓶中，将(S)-1-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙烷-2-基)氮杂环丁烷(10.8g，47.2mmol)在室温下溶解于CHCl3(50mL)和CH3CN(50mL)中。
向该溶液中添加BF3-Et2O(45mL)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，用MeOH(50mL)猝灭，并通过硅胶垫过滤。浓缩滤液，得到粗产物，在用1:10MeOH/DCM(含有NH3)洗脱的硅胶柱上
1
将其纯化，得到标题化合物(3.75g)。H NMR(DMSO-d6):δ4.36(br s,1H),3.28-3.24(m,1H+
),3.10-3.01(m,5H),2.18-2.11(m,1H),1.92-1.83(m,2H),0.78(d,3H)；LCMS:116(M+H)。
[0755] 中间体27
[0756] 2-(氮杂环丁-1-基)乙醇
[0757]
[0758] 第1步：氮杂环丁烷
[0759]
[0760] 将盐酸氮杂环丁烷(40g,0.43mol)和NaOH(20g，0.50mol)在H2O(40mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。有机相缓慢形成，并与水相分离。蒸馏有机层，得到标题化合物(18g)。bp:60°C(lit:61-62°C)。
[0761] 第2步：2-(氮杂环丁-1-基)乙醇
[0762]
[0763] 在500-mL圆底烧瓶中，将氮杂环丁烷(8.22g，144.4mmol)在室温下溶解于CH3CN(200mL)中。向该溶液中缓慢加入Cs2CO3(47.1g，144.5mmol)和2-溴乙醇(18.3g，146mmol)。在室温下搅拌得到的混合物过周末。过滤该混合物，用CH3CN洗涤固体。浓缩合并的滤液，在真空下通过油泵蒸馏残留物。收集沸点为84°C的级分，并在用
1
1:10MeOH/DCM(含有NH3)洗脱的硅胶柱上进一步纯化，得到标题化合物(1.5g)。H NMR(DMSO-d6):δ4.30(brs,1H),3.30-3.25(m,2H),3.06(t,4H),2.36(t,2H),1.90(pent,2H)；
+
LCMS:102(M+H)。
[0764] 中间体28
[0765] 4-(氯甲基)-2-甲氧基-1-甲苯
[0766]
[0767] 第1步：(3-甲氧基-4-甲基苯基)甲醇
[0768]
[0769] 向0°C的3-甲氧基-4-甲基-苯甲酸(20.0g，0.12mol)在干THF(200mL)中的溶液中缓慢加入LiAlH4(6.9g)。使反应升温至室温，并搅拌过夜。在0°C下缓慢加水(20mL)，然后加入15%NaOH水溶液(50mL)。过滤混合物，用乙酸乙酯萃取(3x 100mL)滤液。
1
合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到呈浅黄色油的标题化合物(16.0g)。H NMR(CDCl3):δ7.13(d,1H),6.85-6.79(m,2H),4.64(s,2H),3.84(s,3H),2.21(s,3H)。
[0770] 第2步：4-(氯甲基)-2-甲氧基-1-甲苯
[0771]
[0772] 向0°C的(3-甲氧基-4-甲基苯基)甲醇(2.0g，13.0mmol)在干DCM(20mL)中的溶液中缓慢加入SOCl2(3.1g，26.0mmol)。在室温下搅拌得到的溶液0.5小时。蒸发混合物，将残留物溶解于DCM(20mL)中。用饱和NaHCO3(3x 10mL)洗涤混合物，经Na2SO4干燥，并蒸发，得到呈褐色油的标题化合物(2.1g)。
[0773] 中间体29
[0774] 1-(氯甲基)-4-甲氧基-2-甲苯
[0775]
[0776] 第1步：4-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯
[0777]
[0778] 在20分钟内，向0°C的4-羟基-2-甲基苯甲酸(10.0g，65.7mmol)和碳酸铯(53.5g，164.3mmol)在DMF(70mL)中的悬浮液中添加于DMF(10mL)中的碘甲烷(10.3mL，164.3mmol)。使反应从0°C升温至室温过夜。过滤该混合物并用乙醚洗涤。用水洗涤滤液，并分离各层。用乙醚(3x 100mL)洗涤水层。合并有机层，用H2O然后用盐水洗涤，经
1
Na2SO4干燥，减压浓缩，得到呈黄色油的4-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(11.4g)。H NMR(3
00MHz,CDCl3):δ7.95(m,1H),6.76(m,2H),3.87(s,3H),3.85(s,3H),2.62(s,3H)。
[0779] 第2步：(4-甲氧基-2-甲基苯基)甲醇
[0780]
[0781] 在50分钟内通过加液漏斗向0°C的4-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(11.4g，63.3mmol)在THF(65mL)中的溶液中添加LiAlH4(1M，在乙醚中，76.0mL，75.9mmol)。除去冰水浴，在室温下搅拌反应液30分钟。完成后，使反应冷却至0°C，并分批加入十水合硫酸钠直到鼓泡停止。然后用乙醚稀释反应液并过滤。减压浓缩滤液，得到呈澄清的油的(4-甲
1
氧基-2-甲基苯基)甲醇(8.2g)。H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.23(d,1H),6.72(m,2H),4.6
3(d,2H),3.79(s,3H),2.36(s,3H),1.42(t,1H)。
[0782] 第3步：1-(氯甲基)-4-甲氧基-2-甲苯
[0783]
[0784] 在20分钟内通过注射器向0°C的(4-甲氧基-2-甲基苯基)甲醇(8.2g，54.0mmol)和三乙胺(9.1mL，65.0mmol)在甲苯(100mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(5.1mL，
65.0mmol)。除去冰水浴，在室温下搅拌反应液30分钟，于80°C加热3天，然后浓缩。将反应液用DCM稀释，用H2O(3x 100mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩为呈深褐色
1
油的1-(氯甲基)-4-甲氧基-2-甲苯(8.1g)。H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.25(d,1H),6.7
5(m,2H),4.62(s,2H),3.82(s,3H),2.43(s,3H)。
[0785] 中间体30
[0786] 1-(2,5-二甲氧基苯基)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙酮
[0787]
[0788] 第1步：3-氟-5-甲氧基苯甲酸
[0789]
[0790] 在室温下向3,5-二氟-苯甲酸(6.38g，40.3mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加NaOMe(6.48g，121mmol)。将混合物在120°C下搅拌12小时，冷却至室温并过滤。获得的固体溶解于H2O中，并用4MHCl水溶液调节至pH 3~4。再次过滤混合物，用水(3x 10mL)洗1
涤白色固体，得到5.1g 3-氟-5-甲氧基苯甲酸。H NMR(CDCl3):δ7.37-7.43(m,2H),6.8
3-6.88(m,1H),3.86(s,3H)。
[0791] 第2步：(3-氟-5-甲氧基苯基)甲醇
[0792]
[0793] 向0°C的3-氟-5-甲氧基苯甲酸(5.1g，30mmol)在干乙醚中的溶液中缓慢添加LiAlH4(3.44g，90mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时，并通过缓慢加入1M HCl水溶液(30mL)猝灭。用乙酸乙酯(3x15mL)萃取混合物。有机相经Na2SO4干燥并浓缩，得到1
4.9g(3-氟-5-甲氧基苯基)甲醇。H NMR(CDCl3):δ6.67-6.70(m,2H),6.50-6.55(m,1H),4.64(d,2H),3.79(s,3H)。
[0794] 第3步：1-(氯甲基)-3-氟-5-甲氧基苯
[0795]
[0796] 向(3-氟-5-甲氧基苯基)甲醇(4.9g，30mmol)在CCl4(50mL)中的溶液中添加PCl5(13g，60mmol)。在室温下搅拌该混合物1小时。向该混合物中缓慢加入饱和Na2CO3溶液直到pH被调节为7~8。用DCM(3x 15mL)萃取混合物，并浓缩有机相，得到无色的油，通过硅胶柱色谱法(100％石油醚)对其进行纯化，得到2.9g 1-(氯甲基)-3-氟-5-甲氧基1
苯。H NMR(CDCl3):δ6.68-6.72(m,2H),6.54-6.59(m,1H),4.51(s,2H),3.81(s,3H)。
[0797] 第4步：2-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙腈
[0798]
[0799] 向1-(氯甲基)-3-氟-5-甲氧基苯(2.9g，17mmol)在DMSO(20mL)中的溶液中添加KCN(2.2g，34mmol)和KI(5.6g，34mmol)的H2O(10mL)溶液。在45°C下搅拌该混合物6小时，将其倾入H2O(20mL)中，并用DCM(3x 30mL)萃取。有机相用盐水(2x 10mL)洗涤，
1
经Na2SO4干燥，并浓缩，得到2.62g 2-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙腈。HNMR(CDCl3):δ6.6
2-6.68(m,2H),6.56-6.60(m,1H),3.80(s,3H),3.70(s,2H)。
[0800] 第5步：2-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙酸
[0801]
[0802] 向2-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙腈(2.62g，16mmol)在MeOH:H2O(1:1；15mL)中的溶液中添加NaOH(1.28g，32mmol)。然后在65°C下搅拌该混合物4小时。将混合物冷却至室温，加入4M HCl水溶液，直到pH被调节为4~5。过滤混合物，并用H2O(2x 5mL)洗涤获得的固体，得到2.33g 2-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙酸。1H NMR(CDCl3):δ6.52-6.62(m,3H),3.78(s,3H),3.59(s,2H)。
[0803] 第6步：1-(2,5-二甲氧基苯基)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙酮
[0804]
[0805] 向处于室温的1,4-二甲氧基苯(2.62g，19mmol)在PPA(10mL)中的溶液中添加2-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙酸(2.33g，12.6mmol)。在80°C下搅拌该混合物3小时，冷却至室温，然后加入H2O(100mL)。用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取后，有机相经Na2SO4干燥，浓缩，并通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚=1/4)纯化粗产物，得到1.0g 1-(2,5-二甲+
氧基苯基)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙酮。LCMS:305.1[M+H]。
[0806] 中间体31
[0807] 2-(4-氯苯基)-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙酮
[0808]
[0809] 在30分钟内通过注射器向0°C的中间体1(3.0g，13.3mmol)在THF(24mL)中的溶液中添加4-氯苄基氯化镁(0.25M，在乙醚中，100mL，24.9mmol)。在0°C下搅拌反应液30分钟，然后经1小时升温至室温。使混合物冷却至0°C，用1.0M HCl水溶液中和。分离各层，用乙醚(100mL)洗涤水层。合并有机层，用H2O(200mL)洗涤，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。在硅胶柱上纯化粗物质，得到呈浅黄色油的2-(4-氯苯基)-1-(2,5-二1
甲氧基苯基)乙酮(3.1g)。H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.38-7.33(m,2H),7.22(m,2H),7.
13(m,2H),7.10(m,1H),4.30(s,2H),3.90(s,3H),3.73(s,3H)。
[0810] 中间体32
[0811] 2-(3,4-二氟苯基)-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙酮
[0812]
[0813] 将聚磷酸(50g)中的3,4-二氟苯基乙酸(3.0g，17.4mmol)和1,4-二甲氧基苯(3.6g，26.1mmol)于72°C加热3小时。使反应冷却至50°C，加入H2O(70mL)。用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取得到的混合物。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。在硅胶柱上纯化粗物质，得到呈浅黄色固体的2-(3,4-二氟苯基)-1-(2,5-二甲氧基苯基)
1
乙酮(1.3g)。H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.40-7.25(m,2H),7.14-7.10(m,3H),7.08-7.7.
03(m,1H),4.29(s,2H),3.86(s,3H),3.73(s,3H)。
[0814] 中间体33
[0815] 2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙酮
[0816]
[0817] 第1步：5-溴-1,2-二氟-3-甲氧基苯
[0818]
[0819] 向5-溴-2,3-二氟苯酚(19g，90mmol)在丙酮(180mL)中的溶液中添加K2CO3(18g，0.13mol)和碘甲烷(25.8g，0.18mol)。将得到的混合物回流4小时。完成后，将混合物冷却至室温并过滤，蒸发滤液，得到粗产物，将其在硅胶上通过柱色谱法(用石油醚/乙酸乙酯=80/1~40/1洗脱)进一步纯化，得到浅黄色液体5-溴-1,2-二氟-3-甲氧基苯(19g)。
1
HNMR(CDCl3):δ7.00-6.88(m,2H),3.89(s,3H)。
[0820] 第2步：2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙酮
[0821]t
[0822] 将装有Pd2dba3(69mg，0.075mmol)、BINAP(112mg，0.18mmol)和NaO-Bu(650mg，6.5mmol)的100-mL圆底烧瓶脱气，并填充N2。添加THF(20mL)，随后添加5-溴-1,2-二氟-3-甲氧基苯(1.1g，5mmol)和1-(2,5-二甲氧基苯基)乙酮(1.08g，6mmol)在
THF(10mL)中的溶液。于70°C加热得到的混合物16小时。加水(30mL)，并用乙醚(3x
50mL)萃取该混合物。合并的有机物经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其在硅胶上通过柱色谱法(用石油醚/乙酸乙酯=80/1~40/1洗脱)纯化，得到呈浅黄色固体的
1
2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)-1-(2,5-二甲氧基苯基)乙酮(0.4g)。H NMR(CDCl3):δ
7.24(d,1H),7.04(dd,1H),6.92(d,1H),6.68-6.61(m,2H),4.23(s,2H),3.90(s,3H),3.87(+
s,3H),3.78(s,3H)；LCMS:323(M+H)。
[0823] 中间体34
[0824] (S)-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-醇
[0825]
[0826] 第1步：(S)-1-((1-羟基丙-2-基)氨基)丙-2-酮
[0827]
[0828] 在0°C下将1-溴丙-2-酮(7.8mL，102mmol)在DCM(15mL)中的溶液逐滴加入到(S)-2-氨基丙-1-醇(18.2g，0.243mol)和无水DCM(150mL)的溶液中。在0°C下搅拌反应液2小时。加水(150mL)，并分离有机相。用DCM(3x 40mL)萃取水相，并用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物19.5g，其直接用于下一步。+
LCMS:132(M+H)。
[0829] 第2步：(S)-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-醇
[0830]
[0831] 向配备有空气冷凝器的100-mL圆底烧瓶中，将(S)-1-((1-羟基丙-2-基)氨基)丙-2-酮(16g)逐滴加入到于180°C加热的甲酰胺(30mL)中。于200°C加热得到的混合物3.5小时，然后冷却至室温。在真空下除去大部分甲酰胺。在用1/20~1/12MeOH/DCM(含有一定的NH3)洗脱的硅胶柱上纯化残留物两次。获得的粗产物(12.0g)中混有甲酰胺和+另一种未知的杂质。LCMS:141(M+H)。
[0832] 第3步：(S)-1-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-4-甲基-1H-咪唑
[0833]
[0834] 在500-mL圆底烧瓶中，(S)-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-醇(12.0g)和TEA(12mL)在室温下溶解于DCM中。向该溶液中添加TBSCl(21.3g，0.141mol)，在室温下搅拌得到的混合物过夜。用H2O洗涤混合物，分离有机相，用DCM萃取水相。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。在用1/30~1/9MeOH/DCM洗脱的硅胶柱上纯化残留物，得到样品(1.20g)，进一步通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(0.557g)。1
H NMR(CDCl3):δ7.41(d,1H),6.67-6.65(m,1H),4.16-4.10(m,1H),3.73-3.62(m,2H),2.2+
0(d,3H),1.44(d,3H),0.86(s,9H),-0.04(s,6H)；LCMS:255(M+H)。
[0835] 第4步：(S)-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)丙-1-醇
[0836]
[0837] 在室温下向(S)-1-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-4-甲基-1H-咪唑(0.425g，1.67mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加3M HCl的乙醚溶液(10mL)。
在室温下搅拌得到的混合物过夜。在真空下浓缩混合物。将残留物溶解于MeOH中，并添加固体NaHCO3。在室温下搅拌混合物1小时。过滤固体，并用MeOH洗涤。浓缩合并的有机层，得到标题化合物(0.212g)。1H NMR(CDCl3):δ7.33(s,1H),6.63(s,1H),4.18-4.12(m,1H),
3.78-3.47(m,2H),2.10(s,3H),1.42(d,3H)；LCMS:141(M+H)+。
[0838] 中间体35
[0839] (R)-2-(3-甲基哌啶-1-基)乙醇
[0840]
[0841] 第1步：(R)-3-甲基哌啶L-(+)-酒石酸盐
[0842]
[0843] 向L-(+)-酒石酸(37.9g，0.253mol)的H2O(40mL)溶液中缓慢添加外消旋3-甲基-哌啶(25g，0.252mol)。将混合物在室温下保持2小时。从水中结晶所需的异构体，并通过过滤收集。获得的固体从MeOH/EtOH/H2O=50/25/2(154mL)中重结晶三次，得到所需产物(13.5g)，为白色固体(99.6%ee)。[用Cbz-Val衍生化后通过HPLC确定对映体过量(%ee)]。
[0844] 第2步：(2-溴-乙氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷
[0845]
[0846] 向2-溴-乙醇(12.5g，0.1mol)和TEA(11.2g，0.11mol)在CH2Cl2(40mL)中的混合物中添加TBSCl(15.8g，0.105mol)和DMAP(0.122g，1mmol)。在室温下搅拌反应混合物12小时，洗涤(10mL 2M HCl，10mL H2O)，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到呈无色油的所需产物。
1
HNMR(CDCl3):δ3.88(m,2H),3.39(m,2H),0.89(s,9H),0.08(s,6H)。
[0847] 第3步：(R)-1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-3-甲基-哌啶
[0848]
[0849] 向(2-溴-乙氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(6.2g，26mmol)和TEA(10.4g，104mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中加入(R)-3-甲基哌啶L-(+)-酒石酸盐(6.5g，
26mmol)。于40°C加热反应混合物48小时。洗涤(3x 20mL H2O)、干燥(Na2SO4)并浓缩该溶液。通过硅胶柱色谱法(MeOH/CH2Cl2=1/50)纯化残留物，得到呈黄色油的(R)-1-[2-(叔
1
丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-3-甲基-哌啶(4.9g)。H NMR(CDCl3):δ3.83(t,2H),3.02-2.94(m,2H),2.61(t,2H),2.11-2.03(m,1H),1.82-1.64(m,5H),0.90-0.80(m,13H+
),0.05(s,6H)；LCMS:258.2(M+H)。
[0850] 第4步：(R)-2-(3-甲基-哌啶-1-基)-乙醇
[0851]
[0852] 向0°C的(R)-1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-3-甲基-哌啶(500mg，1.9mmol)在THF(5mL)中的溶液中缓慢添加TBAF(1M，在THF中，2.8mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时并浓缩。通过硅胶柱色谱法(MeOH/CH2Cl2=1/50)纯化残留物，得到
1
呈无色油的(R)-2-(3-甲基-哌啶-1-基)-乙醇(0.23g)。H NMR(DMSO-d6):δ4.39(br s,1H),3.48(t,2H),2.80-2.77(m,2H),2.38(t,2H),1.88-1.86(m,1H),1.65-1.47(m,5H),0+
.81(d,3H),0.82-0.78(m,1H)；LCMS:144.1[M+H]。
[0853] 中间体36
[0854] 2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸
[0855]
[0856] 第1步：(2-氟-3-甲氧基苯基)甲醇
[0857]
[0858] 在20分钟内，向0°C的2-氟-3-甲氧基苯甲酸(14.5g，85.2mmol)在干乙醚(300mL)中的混合物中加入LiAlH4(9.3g，245mmol)。将得到的混合物于80°C加热20分钟，然后在室温下搅拌1小时。在0°C用15%NaOH(10mL)小心猝灭该混合物，加水(100mL)。用乙酸乙酯(3x100mL)萃取该混合物，干燥(Na2SO4)并真空浓缩合并的有机层，得到标题化合物(13.5g)。
[0859] 第2步：1-(氯甲基)-2-氟-3-甲氧基苯
[0860]
[0861] 向(2-氟-3-甲氧基苯基)甲醇(13g，83.2mmol)在CCl4(75mL)中的溶液中添加PCl5(26g，128.7mmol)。将得到的混合物于90°C加热30分钟，然后在室温下搅拌1小时。将混合物倾入水(160mL)中并用二氯甲烷(2x150mL)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(1:15EtOAc/石油醚)纯化残留物，
1
得到标题化合物(11.5g)。H NMR(CDCl3):δ7.10-6.91(m,3H),4.63(s,2H),3.89(s,3H)。
[0862] 第3步：2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙腈
[0863]
[0864] 向1-(氯甲基)-2-氟-3-甲氧基苯(8.6g，49.3mmol)在乙醇(60mL)和水(10mL)中的溶液中添加氰化钠(4.8g，98.5mmol)。于70°C加热得到的溶液16小时。冷却至室温后，将溶液倾入水(200mL)中，并用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。洗涤(盐水)、干燥(Na2SO4)1
并真空浓缩合并的有机层，得到标题化合物(6.7g)。H NMR(CDCl3):δ7.13-7.07(m,1H),7.02-6.92(m,2H),3.89(s,3H),3.81(s,2H)。
[0865] 第4步：2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸
[0866]
[0867] 向2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙腈(6.7g，40.6mmol)在水(40mL)和甲醇(40mL)中的混合物中添加氢氧化钠(3.2g，81.1mmol)。在60°C下搅拌得到的混合物5小时。冷却至室温后，减压蒸发甲醇。用10%HCl酸化残留物直到pH 5。通过过滤收集得到的沉淀物并干燥，得到标题化合物(6.3g)。
[0868] 中间体37
[0869] 1-(2-氟-3,6-二甲氧基苯基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酮
[0870]
[0871] 第1步：2-氟-3,6-二甲氧基苯甲酸乙酯
[0872]
[0873] 向-78°C的2-氟-1,4-二甲氧基苯(8.1g，52.0mmol)在无水THF中的溶液中逐滴加入n-BuLi(2.5M，在己烷中，22mL，55mmol)。在-78°C下搅拌得到的混合物1小时，然后逐滴加入氯甲酸乙酯(5mL，52.1mmol)。在-78°C下再搅拌反应混合物2小时，并用水(200mL)猝灭。用乙酸乙酯(2x180mL)萃取该混合物。用盐水(200mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并真空浓缩合并的有机层。通过硅胶柱色谱法(1:5EtOAc/石油醚)纯化残留物，得到2-氟-3,6-二甲氧基苯甲酸乙酯(8.1g)。
[0874] 第2步：2-氟-3,6-二甲氧基苯甲酸
[0875]
[0876] 向2-氟-3,6-二甲氧基苯甲酸乙酯(8.1g，35.5mmol)在甲醇(150mL)和水(50mL)的混合物中添加氢氧化锂(7.5g，178mmol)。在80°C下加热得到的混合物5小时。浓缩反应混合物以除去甲醇，用2M HCl酸化直到pH 4，并用二氯甲烷(4x200mL)萃取。干燥1
(Na2SO4)并减压浓缩合并的有机层，得到标题化合物(6.98g)。H NMR(DMSO-d6):δ13.39(br s,1H),7.19(t,1H),6.82(dd,1H),3.79(s,3H),3.75(s,3H)。
[0877] 第3步：3-(2-氟-3,6-二甲氧基苯基)-2-(3-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯[0878]
[0879] 向0°C的2-氟-3,6-二甲氧基苯甲酸(4.8g，24mmol)在无水二氯甲烷(75mL)中的混合物中缓慢添加SOCl2(14.2g，120mmol)，随后添加DMF(0.1mL)。在室温下搅拌得到的混合物2小时，并真空浓缩，得到2-氟-3,6-二甲氧基苯甲酰氯(5.2g)。向-78°C的2-(3-甲氧基苯基)乙酸乙酯(4.7g，24mmol)在无水THF(40mL)中的溶液中逐滴添加LiHMDS(1.0M，在THF中，36mL)。在-78°C下搅拌得到的溶液30分钟，并逐滴添加2-氟-3,6-二甲氧基苯甲酰氯(5.2g，24mmol)在无水THF(60ml)中的溶液。在-78°C下再搅拌反应混合物2小时，并用饱和NH4Cl猝灭。用乙酸乙酯(3x200mL)萃取该混合物。干燥(Na2SO4)并减压浓缩合并的有机层，得到标题化合物(7.8g)。
[0880] 第4步：1-(2-氟-3,6-二甲氧基苯基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酮
[0881]
[0882] 将3-(2-氟-3,6-二甲氧基苯基)-2-(3-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(7.8g，20.7mmol)在DMSO(75mL)和盐水(7.5mL)中的混合物在150°C下搅拌5小时。在真空下浓缩反应混合物，通过硅胶柱色谱法(1:10EtOAc/石油醚)纯化残留物，得到标题化合物(3.6g)。1H NMR(CDCl3):δ7.24-7.15(m,1H),6.90(t,1H),6.84-6.75(m,3H),6.56(dd,1H),4.08(s,2H),3.82(s,3H),3.77(s,3H),3.76(s,3H)。
[0883] 中间体38
[0884] 2-(溴甲基)-1-氟-4-甲氧基苯
[0885]
[0886] 向1-氟-4-甲氧基-2-甲苯(2.0g，14.29mmol)在CCl4中的溶液中添加NBS(2.55g，14.29mmol)和PhCO3H(80mg)。将反应混合物在回流下加热2小时，冷却至室温，并滤除固体。浓缩滤液，通过硅胶柱色谱法(用PE/EA=20/1洗脱)纯化残留物，得到呈油状的目标化合物(3.0g)。1H NMR(CDCl3):δ6.97-6.83(m,3H),4.48(s,2H),3.78(s,3H)。
[0887] 中间体39
[0888] (S)-2-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)丙-1-醇
[0889]
[0890] 第1步：(R)-甲磺酸1-(三苯甲基氧基)丙-2-酯
[0891]
[0892] 向0°C的(R)-丙-1,2-二醇(2.82g，37.1mmol)和三苯甲基 氯(10.5g，37.7mmol)在DCM(100mL)中的溶液中添加二甲基氨基吡啶(53mg，0.43mmol)，随后逐滴加入三乙胺(13.0mL，93.3mmol)。使溶液升温至室温，搅拌过夜，并重新冷却至0°C。向反应中添加甲磺酰氯(3.2mL，41.2mmol)，在0°C下搅拌混合物4小时。猝灭(50mL 1N HCl)反应，并分离各层。洗涤(50mL 1N HCl和50mL盐水)、干燥(Na2SO4)并减压浓缩有机相。
在硅胶柱上纯化粗物质，得到呈稠油的(R)-甲磺酸1-(三苯甲基氧基)丙-2-酯(13.1g)，
1
其随时间推移而凝固。H NMR(DMSO-d6):δ7.50-7.20(m,15H),4.85(m,1H),3.34(s,3H),3.12(m,2H),1.28(d,3H)。
[0893] 第2步：(R)-3-氟-1-((S)-1-(三苯甲基氧基)丙-2-基)吡咯烷
[0894]
[0895] 将(R)-甲磺酸1-(三苯甲基氧基)丙-2-酯(1.25g，3.15mmol)、(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(480mg，3.52mmol)和K2CO3(1.31g，9.48mmol)在乙腈(40mL)中的混合物在回流下加热4天。将反应冷却至室温，减压浓缩，并用DCM(100mL)稀释。洗涤(50mL饱和NaHCO3)、干燥(Na2SO4)并减压浓缩该溶液。在硅胶柱上纯化粗物质，得到呈浅褐色油的1
(R)-3-氟-1-((S)-1-(三苯甲基氧基)丙烷-2-基)吡咯烷(725mg)。H NMR(CDCl3):δ
7.60-7.20(m,15H),5.40-4.95(m,1H),3.30(m,1H),3.05-2.50(m,5H),2.29(m,1H),2.06-1.70(m,2H),1.07(d,3H)。
[0896] 第3步：(S)-2-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)丙-1-醇
[0897]
[0898] 在室温下搅拌(R)-3-氟-1-((S)-1-(三苯甲基氧基)丙烷-2-基)吡咯烷(732mg，1.87mmol)和HCl(2N，在Et2O中，1.4mL，2.8mmol)5小时。倾去溶剂，将固体溶解于DCM(30mL)中。洗涤(饱和K2CO3)、干燥(Na2SO4)并减压浓缩该溶液。在硅胶柱上纯化粗物
1
质，得到呈澄清的油的(S)-2-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)丙-1-醇(115mg)。H NMR(DMSO-d6):δ5.26-5.00(m,1H),4.42(t,1H),3.50(m,1H),3.22(m,1H),2.90-2.65(m,3H),2.45-
2.20(m,2H),2.15-1.75(m,2H),1.00(d,3H)。
[0899] 中间体40
[0900] (S)-2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)丙-1-醇
[0901]
[0902] 使用(R)-甲磺酸1-(三苯甲基氧基)丙-2-酯和7-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸1
盐作为起始材料如中间体39(第2-3步)所述合成标题化合物。HNMR(DMSO-d6):δ4.36(t,1H),3.42(m,3H),3.07(m,1H),2.26(m,1H),1.54(m,4H),1.18(m,4H),0.96(d,3H)。
[0903] 中间体41
[0904] 2-(4-碘苯基)-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-4-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃
[0905]
[0906] 第1步：{2-(4-碘-苯基)-6-(四氢-吡喃-2-基氧基)-3-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯并二氢吡喃-4-基氧基}-三甲基-硅烷
[0907]
[0908] 在室温下向2-(4-碘-苯基)-6-(四氢-吡喃-2-基氧基)-3-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-苯基]-苯并二氢吡喃-4-酮(16.5g，26.36mmol)在DME(160mL)中的溶液中添加CsF(450mg，2.96mmol)和CF3TMS(16mL，0.11mol)。在室温下搅拌得到的混合物24小时，并用H2O(200mL)稀释。用乙酸乙酯(4x150mL)萃取反应混合物，干燥(Na2SO4)合并
1
的有机萃取物，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到所需产物(15g)。H NMR(DMSO-d6):δ7.64-7.54(m,1H),7.51(d,2H),7.35(dd,1H),6.99-6.97(m,1H),6.90-6.88(m,6H),5.43-5.13(m,3H),4.04(dd,1H),3.91-3.55(m,4H),1.97-1.57(m,12H),0.04(s,9H)。
[0909] 第2步：3-(4-羟基苯基)-2-(4-碘苯基)-4-(三氟甲基)苯并二氢吡喃-4,6-二醇
[0910]
[0911] 向{2-(4-碘-苯基)-6-(四氢-吡喃-2-基氧基)-3-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯并二氢吡喃-4-基氧基}-三甲基-硅烷(15g，73mmol)在
MeOH(400mL)中的溶液中添加浓HCl(100mL)。在室温下搅拌反应混合物4小时，浓缩，并再溶解于DCM(150mL)中。洗涤(3x100mL盐水)、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩该溶液。通过硅
1
胶柱色谱法(PE/EA=10/1)纯化残留物，得到所需产物(10g)。H NMR(DMSO-d6):δ9.17(s,
1H),9.08(s,1H),7.55(d,2H),7.10(d,2H),7.06-6.99(m,3H),6.76-6.65(m,2H),6.55-6.4
8(m,3H),5.77(d,1H),3.55(d,1H)；LCMS:527(M-H)-。
[0912] 第3步：3-(4-羟基-苯基)-2-(4-碘-苯基)-4-三氟甲基-2H-苯并吡喃-6-醇[0913]
[0914] 将2-(4-碘-苯基)-6-(四氢-吡喃-2-基氧基)-3-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-苯并二氢吡喃-4-醇(3.0g，5.7mmol)和TsOH(0.6g，3.18mmol)在甲苯(60mL)中的混合物回流18小时，用迪安-斯塔克分离器除去水。将混合物冷却至
1
室温并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE/EA=10/1~4/1)纯化残留物，得到白色固体(1.5g)。H NMR(DMSO-d6):δ9.17(s,1H),9.07(s,1H),7.56-7.54(m,2H),7.35-6.95(m,5H),6.67-6.5-
0(m,4H),5.73(s,1H).LCMS:509(M-H)。
[0915] 第4步：2-(4碘-苯基)-6-(四氢-吡喃-2-基氧基)-3-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-苯基]-4-三氟甲基-2H-苯并吡喃
[0916]
[0917] 向3-(4-羟基-苯基)-2-(4-碘-苯基)-4-三氟甲基-2H-苯并吡喃-6-醇(1.5g，2.94mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加DHP(1.45g，17.65mmol)和PPTS(370mg，
1.47mmol)。该混合物在30°C下搅拌16小时，洗涤(2x100mL H2O，盐水100ml)，干燥
1
(Na2SO4)，过滤，并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到标题化合物(1.5g)。H NMR(DMSO-d6):δ7.62(d,2H),7.33(dt,2H),7.04-6.99(m,5H),6.90(dt,1H),6.74(d,1H),6.20(br s,1H),5.45(br s,1H),5.32-5.29(m,1H),3.83-3.31(m,4H),1.86-1.42(m,12H)。
[0918] 中间体42
[0919] 1-(2,5-二甲氧基苯基)-2-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)乙酮
[0920]
[0921] 第1步：2-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)乙酸甲酯
[0922]
[0923] 向2-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(17.0g，72.6mmol)在MeOH(200mL)中的溶液中逐滴加入亚硫酰氯(10mL，141mmol)。在室温下搅拌得到的混合物16小时，并在真空下浓缩，得到标题化合物(18.8g)。1H NMR(DMSO-d6):δ7.49(s,1H),7.40(d,1H),6.96(d,1H),3.87(s,3H),3.68(s,3H),3.64-3.58(m,2H)。
[0924] 第2步：3-(2,5-二甲氧基苯基)-2-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3-氧代丙酸甲酯
[0925]
[0926] 在N2下，向-78°C的2-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)乙酸甲酯(18.6g，75mmol)在无水THF(250mL)中的溶液中逐滴加入LiHMDS(1.0M，在THF中，79mL，79mmol)。
在-78°C下搅拌得到的混合物30分钟，逐滴加入2,5-二甲氧基苯甲酰氯(15.9g，78mmol；
中间体1中的中间体)在无水THF(50mL)中的溶液。在-78°C下再搅拌反应混合物1小时，用饱和NH4Cl水溶液(100mL)猝灭，并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。合并的有机层经无
1
水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到标题化合物(30.1g)。H NMR(DMSO-d6):δ7.50(d,1H),7.34(d,1H),7.09-7.07(m,1H),6.94-6.87(m,3H),5.71(s,1H),3.92(s,3H),3.85(s,3H),3.77(s,3H),3.65(s,3H)。
[0927] 第3步：1-(2,5-二甲氧基苯基)-2-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)乙酮
[0928]
[0929] 向3-(2,5-二甲氧基苯基)-2-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3-氧代丙酸甲酯(30.1g，73mmol)在EtOH(400mL)中的溶液中添加浓HCl(100mL)。在130°C下加热反应混合物3小时，冷却至室温，并浓缩。残留物溶解于二氯甲烷(150mL)中，并用盐水(3x100mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩，并通过硅胶柱色谱法(1:10EtOAc/石油醚)1
纯化，得到标题化合物(27.7g)。H NMR(DMSO-d6):δ7.48(d,1H),7.26-7.25(m,1H),7.07-
7.03(m,1H),6.93-6.84(m,3H),4.33(s,2H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),3.77(s,3H)。
[0930] 中间体43
[0931] (S)-2-吗啉代丙-1-醇
[0932]
[0933] 在室温和剧烈搅拌下将双(2-溴乙基)醚(2.3g，10mmol)加至(S)-2-氨基丙-1-醇(3.8g，50mmol)中。该反应缓慢放热，内部温度在19分钟后达到峰值42°C。24小时后，用二氯甲烷(10mL)稀释反应液，并用饱和碳酸钾溶液(10mL)猝灭。向不均匀混合物中加水(约2.5mL)，直到固体溶解。分离各层，用二氯甲烷(10mL×2)萃取水层。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法(10:7；乙酸乙酯:己烷→10:7:2:1；乙
1
酸乙酯∶己烷∶甲醇:三乙胺)纯化，得到1.27g(S)-2-吗啉代丙-1-醇。H NMR(DMSO-d
6):δ4.29(dd,1H),3.54(t,4H),3.45(ddd,1H),3.25(ddd,1H),2.54-2.40(m,5H),0.92(d,3+
H)；MS:146.1(M+H)。
[0934] 中间体44
[0935] (2S)-2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)丙-1-醇
[0936]
[0937] 第1步：(2S)-2-(2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)丙基乙酸酯[0938]
[0939] 3-氧杂双环[3.1.0]己-2,4-二酮(1.0g，8.9mmol)、(S)-2-氨基丙-1-醇(1.5g，20mmol)和甲苯(20mL)的溶液在N2下回流1.75小时，使之冷却至室温，并浓缩。向残留物中添加乙酸酐(10mL)，在80°C下加热该反应18.5小时，使之冷却至室温，并浓缩。通过硅胶色谱法(9:1→0:1；己烷:乙酸乙酯)纯化残留物，得到0.97g(2S)-2-(2,4-二氧
1
代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)丙基乙酸酯。H NMR(DMSO-d6):δ4.25-4.16(m,1H),4.14-4.05(m,2H),2.56(dd,2H),1.96(s,3H),1.52(m,1H),1.34(m,1H),1.21(d,3H)。
[0940] 第2步：(2S)-2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)丙-1-醇
[0941]
[0942] 在室温和N2下(用来控制放热的水浴)，在5分钟内将(2S)-2-(2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)丙基乙酸酯(485mg，2.3mmol)和无水二乙醚(3mL)的溶液加至LiAlH4(262mg，6.9mmol)和无水二乙醚(20mL)的悬浮液中。约9小时后，添加无水二乙醚(10mL)。24小时后，一次一个晶体地添加Na2SO4·10H2O，直到鼓泡停止。用二乙醚(50mL)稀释混合物，并使用另外的二乙醚(100mL)通过Celite过滤。将滤液浓缩，并通过硅胶色谱法(10:7；乙酸乙酯:己烷→10:7:2:1；乙酸乙酯:己烷:甲醇:三乙胺)纯化，得到220mg(2S)-2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)丙-1-醇。1H NMR(DMSO-d6):δ4.26(t,1H),3.42(m,1H),3.13(ddd,1H),2.91(d,1H),2.85(d,1H),2.39-2.28(m,3H),1.31(m,2H),0.93(d,3H),0.54(m,1H),0.25(m,1H)；MS:142.2(M+H)+。
[0943] 实施例1
[0944] 3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[0945]
[0946] 通过氮气鼓泡将中间体3(180mg，0.288mmol)、中间体17(0.3mL)、碘化亚铜(55mg，0.29mmol)、2,2'-联吡啶(54mg，0.35mmol)和碳酸钾(130mg，0.942mmol)的混合物脱气15分钟。于140°C加热反应混合物过夜，使之冷却至室温，并用乙酸乙酯(75mL)稀释。通过使溶液通过Celite滤除不溶性物质，用乙酸乙酯(50mL)洗涤Celite。将滤液洗涤(50mL H2O，2x50mL 0.1M硫醇铜和50mL盐水)，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。在硅胶柱上纯化粗物质，得到呈白色泡沫的1-((2S)-1-(4-(4-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-2-基)苯氧基)丙-2-基)哌啶(130mg)。将白色泡沫溶解于80%乙酸/H2O(2mL)中，并于90°C加热15分钟。减压除去溶剂，并通过反相HPLC(乙腈，H2O，TFA)纯化残留物，得到作为TFA盐的3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇(79mg)。1
H NMR(DMSO-d6):δ9.46(s,1H),9.03(br s,1H),8.97(s,1H),7.25(d,2H),7.14(t,1H),6.
88(m,2H),6.69(m,4H),6.48(m,2H),5.88(s,1H),4.16(m,2H),3.69(m,2H),3.01(m,3H),2.+
04(s,3H),1.83(m,5H),1.40(m,1H),1.33(d,3H)；LCMS:472.7(M+H)。
[0947] 实施例2
[0948] 3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[0949]
[0950] 第1步：(3R)-3-甲基-1-((2S)-1-(4-(4-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-2-基)苯氧基)
丙-2-基)吡咯烷
[0951]
[0952] 通过氮气鼓泡将中间体3(242mg，0.388mmol)、中间体16(115mg，0.804mmol)、碘化亚铜(8mg，0.04mmol)和碳酸铯(255mg，0.785mmol)在丁腈(0.4mL)中的混合物脱气15分钟。于125°C加热反应混合物过夜，使之冷却至室温，并用乙酸乙酯(50mL)稀释。通过使溶液通过Celite滤除不溶性物质，用乙酸乙酯(25mL)洗涤Celite。将滤液洗涤(50mL H2O，50mL盐水)，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。在硅胶柱上纯化粗物质，得到呈白色泡沫的(3R)-3-甲基-1-((2S)-1-(4-(4-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-2-基)苯氧基)丙-2-基)吡咯烷
1
(155mg，63%)。H NMR(DMSO-d6):δ7.25(m,3H),7.00(s,1H),6.92(m,3H),6.78(m,3H),6.6
0(d,1H),5.98(d,1H),5.40(m,1H),5.35(s,1H),3.95(m,1H),3.75(m,3H),3.55(m,2H),2.8
5(m,1H),2.60(m,3H),2.07(m,4H),1.50-1.99(m,13H),1.25(m,2H),1.19(d,3H),0.95(d,3H)。
[0953] 注意：对于该化合物或利用该反应合成的其它化合物，i)反应时间随氨基醇而不同(从过夜到3天；通过LCMS监测进展)，且ii)可以使用碳酸钾获得更长的反应时间(5-7天)。
[0954] 第2步：3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[0955]
[0956] 于90° C加热 (3R)-3-甲基 -1-((2S)-1-(4-(4-甲基-6-(( 四氢-2H- 吡喃-2-基)氧基)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-2-基)
苯氧基)丙-2-基)吡咯烷(360mg，0.560mmol)在80%乙酸/H2O(6mL)中的溶液15分
钟。减压浓缩反应液，并通过反相HPLC(乙腈，H2O，TFA)纯化，得到作为TFA盐的所需化合物。通过用乙酸乙酯萃取用碳酸氢钠使该化合物游离碱化，得到呈白色泡沫的3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡
1
喃-6-醇(210mg，74%)。H NMR(DMSO-d6):δ9.44(s,1H),8.95(s,1H),7.19(d,2H),7.15(t,1H),6.78(d,2H),6.70(m,4H),6.48(m,2H),5.84(s,1H),3.98(m,1H),3.71(m,1H),2.82(m,1H),2.62(m,2H),2.10(m,1H),2.07(s,3H),1.90(m,1H),1.55(m,1H),1.35(m,1H),1.25(m+
,1H),1.19(d,3H),0.94(d,3H)；LCMS:472.7(M+H)。
[0957] 注意：对于该化合物或利用该反应合成的其它化合物，i)反应可以在室温下进行延长的时间(从2小时至过夜)，且ii)通过以下一般方法，该化合物可以转化为盐酸盐：将化合物悬浮在二乙醚中，添加甲醇直到溶液变澄清。添加于二乙醚中的氯化氢(2N)，并减压除去溶剂。
[0958] 实施例2a
[0959] (S)-3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[0960]
[0961] 当在 IA柱[己烷/乙醇/四氢呋喃/二乙胺(22:2:1:0.009)]+
上分离实施例2时，标题化合物是第1洗脱下来的非对映异构体。LCMS:472.7(M+H) ；非对映异构体比率：>99:1。
[0962] 实施例2b
[0963] (R)-3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[0964]
[0965] 当在 IA柱[己烷/乙醇/四氢呋喃/二乙胺(22:2:1:0.009)]+
上分离实施例2时，标题化合物是第2洗脱下来的非对映异构体。LCMS:472.7(M+H) ；非对映异构体比率：99:1。
[0966] 实施例3
[0967] 3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[0968]
[0969] 通过氮气鼓泡将中间体3(115mg，0.184mmol)、2-(甲基氨基)乙醇(71mg，0.95mmol)、碘化亚铜(19mg，0.099mmol)和碳酸铯(122mg，0.375mmol)在丁腈(0.4mL)中的混合物脱气15分钟。于125°C加热反应混合物4小时，使之冷却至室温，并用乙酸乙酯(15mL)稀释。通过使溶液通过Celite滤除不溶性物质，用乙酸乙酯(10mL)洗涤Celite。
将滤液洗涤(2x5mL H2O，5mL盐水)，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。在硅胶柱上纯化粗物质，得到N-甲基-2-(4-(4-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(3-((四氢-2H-吡
喃-2-基)氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-2-基)苯氧基)乙胺。将分离的中间体溶解于80%乙酸/H2O(1mL)中并于90°C加热15分钟。减压除去溶剂，并通过反相HPLC(乙腈，H2O，TFA)纯化残留物，得到作为TFA盐的3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-(2-(甲基氨基)乙
1
氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇(79mg)。H NMR(DMSO-d6):δ9.45(s,1H),8.96(s,1H),8.53(br s,2H),7.24(d,2H),7.16(t,1H),6.86(d,2H),6.75(s,1H),6.70(m,3H),6.48(m,2H+
),5.87(s,1H),4.14(t,2H),3.37(br s,2H),2.60(m,3H),2.04(s,3H)；LCMS:404.6(M+H)。
[0970] 实施例4
[0971] 2-(4-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)苯基)-3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2H-苯并吡喃-6-醇
[0972]
[0973] 在实施例3所述的硅胶纯化过程中，分离实施例4的双-THP前体。按照实施例1
3所述的程序将该前体脱保护，得到实施例4。HNMR(DMSO-d6):δ8.34(s,1H),7.81(s,1H),7.17(m,3H),6.87(d,2H),6.48(m,4H),5.63(s,1H),3.66(m,3H),3.43(t,2H),2.92(br +
s,5H),2.10(s,3H)；LCMS:404.6(M+H)。
[0974] 实施例5
[0975] 2-(4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基)-3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2H-苯并吡喃-6-醇
[0976]
[0977] 使用中间体3和2-(二乙基氨基)乙醇作为起始材料如实施例1所述合成标题化1
合物。H NMR(DMSO-d6;TFA盐):δ9.44(br s,1H),9.25(br s,1H),8.95(br s,1H),7.25(d,2H),7.13(t,1H),6.87(d,2H),6.75(s,1H),6.71(m,3H),6.49(m,2H),5.88(s,1H),4.23(+
t,2H),3.46(m,2H),3.20(m,4H),2.04(s,3H),1.19(t,6H)；LCMS:446.7(M+H)。
[0978] 实施例6
[0979] 3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[0980]
[0981] 使用中间体3和中间体9作为起始材料如实施例1所述合成标题化合物。1H NMR(DMSO-d6;TFA 盐 ):δ9.58(br s,1H),9.45(br s,1H),8.96(br s,1H),7.25(d,2H),7.14(t,1H),6.87(d,2H),6.75(s,1H),6.71(m,3H),6.49(m,2H),5.88(s,1H),4.10(m,2H),3.70(m,3H),3.17(m,2H),2.04(s,3H),1.98(m,2H),1.84(m,2H),1.34(d,3H)；LCMS:458.7(M+H)+。
[0982] 实施例7
[0983] 3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((R)-2-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[0984]
[0985] 使用中间体3和中间体10作为起始材料如实施例1所述合成标题化合物。1H NMR(DMSO-d6;TFA 盐 ):δ9.56(br s,1H),9.45(s,1H),8.95(s,1H),7.25(d,2H),7.14(t,1H),6.89(d,2H),6.75(s,1H),6.68(m,3H),6.49(m,2H),5.88(s,1H),4.10(m,2H),3.70(m,2H),3.45(m,1H),3.16(m,2H),2.04(s,3H),1.98(m,2H),1.84(m,2H),1.34(d,3H)；
+
LCMS:458.7(M+H)。
[0986] 实施例8
[0987] 3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-(2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[0988]
[0989] 使用中间体3和中间体11作为起始材料如实施例1所述合成标题化合物。1H NMR(DMSO-d6;TFA盐):δ9.72(br s,1H),9.45(s,1H),8.96(s,1H),7.25(d,2H),7.14(t,1H),6.87(d,2H),6.73(s,1H),6.68(m,3H),6.48(m,2H),5.88(s,1H),4.20(m,2H),3.65(m,1H),3.54(m,3H),3.20(m,1H),3.07(m,1H),2.73(m,1H),2.28(m,1H),2.04(s,3H),1.60(m,1H+),1.03(t,3H)；LCMS:458.7(M+H)。
[0990] 实施例9
[0991] 3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-(2-哌啶基乙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇[0992]
[0993] 使用中间体3和2-(哌啶-1-基)乙醇作为起始材料如实施例1所述合成标1
题化 合物。H NMR(DMSO-d6;TFA盐 ):δ9.45(s,1H),9.25(br s,1H),8.96(s,1H),7.25(d,2H),7.14(t,1H),6.87(d,2H),6.75(s,1H),6.71(m,3H),6.49(m,2H),5.88(s,1H),4.
26(t,2H),3.45(m,4H),2.90(m,2H),2.04(s,3H),1.80(m,2H),1.66(m,3H),1.38(m,1H)；
+
LCMS:458.7(M+H)。
[0994] 实施例10
[0995] 3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((R)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[0996]
[0997] 使用中间体3和中间体14作为起始材料如实施例1所述合成标题化合物。1H NMR(DMSO-d6;TFA盐):δ9.65(br s,1H),9.45(s,1H),8.96(s,1H),7.26(d,2H),7.14(t,1H),6.88(d,2H),6.72(s,1H),6.65(m,3H),6.48(m,2H),5.88(s,1H),4.17(m,2H),3.71(m,1H),3.56(m,1H),3.17(m,1H),3.00(m,1H),2.72(m,1H),2.28(m,2H),2.04(s,3H),1.55(m,1H+),1.33(d,3H),1.02(t,3H)；LCMS:472.7(M+H)。
[0998] 实施例11
[0999] 3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-(2-((S)-3-甲基吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[1000]
[1001] 使用中间体3和中间体12作为起始材料如实施例1所述合成标题化合物。1H NMR(DMSO-d6;TFA盐):δ9.71(br s,1H),9.45(br s,1H),8.96(br s,1H),7.25(d,2H),7.14(t,1H),6.87(d,2H),6.73(s,1H),6.68(m,3H),6.48(m,2H),5.88(s,1H),4.20(m,2H),3.6
5(m,4H),3.30(m,1H),3.11(m,1H),2.73(m,1H),2.28(m,1H),2.04(s,3H),1.60(m,1H),1.0+
3(t,3H)；LCMS:458.7(M+H)。
[1002] 实施例12
[1003] 3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((S)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[1004]1
[1005] 使用中间体3和中间体15作为起始材料如实施例1所述合成标题化合物。H NMR(DMSO-d6;TFA盐):δ9.68(br s,1H),9.45(s,1H),8.96(s,1H),7.26(d,2H),7.14(t,1H),6.88(d,2H),6.71(s,1H),6.65(m,3H),6.48(m,2H),5.88(s,1H),4.17(m,2H),3.71(m,1H),3.56(m,1H),3.17(m,1H),3.00(m,1H),2.72(m,1H),2.28(m,2H),2.04(s,3H),1.55(m,1H+),1.33(d,3H),1.02(m,3H)；LCMS:472.6(M+H)。
[1006] 实施例13
[1007] 3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((R)-2-((S)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[1008]
[1009] 使用中间体3和中间体13作为起始材料如实施例1所述合成标题化合物。1H NMR(DMSO-d6;TFA盐):δ9.68(br s,1H),9.45(s,1H),8.96(s,1H),7.26(d,2H),7.14(t,1H),6.88(d,2H),6.71(s,1H),6.65(m,3H),6.48(m,2H),5.88(s,1H),4.17(m,2H),3.71(m,2H),3.35(m,1H),3.00(m,1H),2.72(m,1H),2.47(m,1H),2.28(m,1H),2.04(s,3H),1.55(m,1H+),1.33(m,3H),1.03(d,3H)；LCMS:472.6(M+H)。
[1010] 实施例14
[1011] 3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-(2-吡咯基乙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇[1012]
[1013] 使用中间体3和2-(1H-吡咯-1-基)乙醇作为起始材料如实施例1所述合成标1
题化合物。H NMR(丙酮-d6):δ8.34(s,1H),7.85(s,1H),7.27(d,2H),7.17(t,1H),6.77(m+
,8H),6.60(m,2H),6.00(m,2H),5.83(s,1H),4.26(m,4H),2.81(s,3H)；LCMS:440.7(M+H)。
[1014] 实施例15
[1015] 2-(4-((S)-2-(氮杂环庚-1-基)丙氧基)苯基)-3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2H-苯并吡喃-6-醇
[1016]1
[1017] 使用中间体3和中间体18作为起始材料如实施例1所述合成标题化合物。H NMR(DMSO-d6;TFA盐):δ9.47(s,1H),9.07(br s,1H),8.97(s,1H),7.25(d,2H),7.14(t,1H),6.88(m,2H),6.72(s,1H),6.69(m,3H),6.48(m,2H),5.88(s,1H),4.18(m,2H),3.80(m,1H+),3.36(m,4H),2.04(s,3H),1.80(m,4H),1.59(m,4H),1.33(d,3H)；LCMS:486.8(M+H)。
[1018] 实施例16
[1019] 3-(3-羟基苯基)-2-(4-(2-咪唑基乙氧基)苯基)-4-甲基-2H-苯并吡喃-6-醇[1020]
[1021] 使用中间体3和2-(1H-咪唑-1-基)乙醇作为起始材料如实施例1所述合成标题化合物。1H NMR(MeOD-d3;TFA盐):δ9.00(s,1H),7.70(d,1H),7.55(d,1H),7.23(d,2H),7.13(t,1H),6.80(m,3H),6.67(d,2H),6.62(d,1H),6.52(m,2H),5.78(s,1H),4.63(t,2H),4+
.33(t,2H),2.07(s,3H)；LCMS:441.6(M+H)。
[1022] 实施例17
[1023] 2-(4-(2-(氮杂环庚-1-基)乙氧基)苯基)-3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2H-苯并吡喃-6-醇
[1024]
[1025] 使用中间体3和2-(氮杂环庚-1-基)乙醇作为起始材料如实施例2所述合成标题化合物。1H NMR(DMSO-d6;TFA盐):δ9.46(s,1H),9.37(br s,1H),8.97(s,1H),7.26(d,2H),7.14(t,1H),6.87(m,2H),6.72(s,1H),6.69(m,3H),6.48(m,2H),5.88(s,1H),4.
25(t,2H),3.50(m,2H),3.36(m,2H),3.22(m,2H),2.04(s,3H),1.80(m,4H),1.59(m,4H)；
LCMS:472.7(M+H)+。
[1026] 实施例182-(4-((S)-2-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-(3-羟基苯基)-4-甲基-
[1027] 2H-苯并吡喃-6-醇
[1028]
[1029] 使用中间体3和中间体21作为起始材料如实施例2所述合成标题化合物。1H NMR(DMSO-d6;TFA盐):δ9.68(br s,1H),9.46(s,1H),8.97(s,1H),7.26(d,2H),7.14(t,1H),6.88(d,2H),6.72(s,1H),6.69(m,3H),6.48(m,2H),5.88(s,1H),4.13(m,2H),3.69(m,1H),3.52(m,1H),3.24(m,2H),3.01(m,1H),2.04(s,3H),1.78(m,2H),1.33(dd,3H),1.13(m,6+H)；LCMS:486.7(M+H)。
[1030] 实施例19
[1031] 2-(4-(2-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2H-苯并吡喃-6-醇
[1032]
[1033] 使用中间体3和中间体22作为起始材料如实施例2所述合成标题化合物。1H NMR(DMSO-d6;TFA 盐 ):δ9.77(br s,1H),9.46(s,1H),8.97(s,1H),7.26(d,2H),7.14(t,1H),6.88(d,2H),6.72(s,1H),6.69(m,3H),6.48(m,2H),5.88(s,1H),4.21(t,2H),3.63(m,2H),3.54(m,2H),2.92(m,2H),2.04(s,3H),1.85(m,2H),1.13(s,3H),1.08(s,3H)；
+
LCMS:472.7(M+H)。
[1034] 实施例20
[1035] 3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[1036]1
[1037] 使用中间体3和中间体19作为起始材料如实施例2所述合成标题化合物。H NMR(DMSO-d6;TFA 盐 ):δ9.46(s,1H),9.22(br s,1H),8.97(s,1H),7.26(d,2H),7.14(t,1H),6.88(d,2H),6.72(s,1H),6.69(m,3H),6.48(m,2H),5.88(s,1H),4.22(m,2H),3.65(m,2H),3.47(m,1H),3.20(m,2H),2.20(m,1H),2.04(s,3H),1.90(m,2H),1.57(m,1H),1.32(d,3+H)；LCMS:458.7(M+H)。
[1038] 实施例21
[1039] 3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[1040]1
[1041] 使用中间体3和中间体20作为起始材料如实施例2所述合成标题化合物。H NMR(DMSO-d6;TFA 盐 ):δ9.46(s,1H),9.15(br s,1H),8.97(s,1H),7.25(d,2H),7.14(t,1H),6.87(d,2H),6.75(s,1H),6.71(m,3H),6.49(m,2H),5.88(s,1H),4.26(t,2H),3.45(m,4H),2.90(m,2H),2.04(s,3H),1.80(m,2H),1.66(m,2H),1.38(m,1H),0.89(d,3H)；
+
LCMS:472.7(M+H)。
[1042] 实施例22
[1043] 3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[1044]
[1045] 使用中间体3和2-(吡咯烷-1-基)乙胺作为起始材料如实施例2所述合成标题1
化合物。H NMR(DMSO-d6;TFA盐):δ9.44(s,1H),9.35(brs,1H),8.92(s,1H),7.13(t,1H),
7.05(d,2H),6.70(m,4H),6.46(m,4H),5.88(br s 1H),5.75(s,1H),3.52(m,2H),3.24(m,2H+
),3.01(m,2H),2.55(m,2H),2.03(s,3H),1.98(m,2H),1.83(m,2H)；LCMS:443.7(M+H)。
[1046] 实施例23
[1047] 3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[1048]1
[1049] 使用中间体3和中间体24作为起始材料如实施例2所述合成标题化合物。H NMR(DMSO-d6;HCl盐):δ10.05(br s,1H),9.49(br s,1H),8.96(br s,1H),7.25(d,2H),7.13(t,1H),6.88(d,2H),6.75(d,1H),6.68(m,3H),6.45(m,2H),5.87(s,1H),4.19(m,2H),3.
86(m,1H),3.70(m,1H),3.40(m,2H),2.13(m,1H),2.04(s,3H),1.88(m,2H),1.60(m,1H),1.+
36(m,6H)；LCMS:472.7(M+H)。
[1050] 实施例24
[1051] 3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[1052]
[1053] 使用中间体3和中间体23作为起始材料如实施例2所述合成标题化合物。1H NMR(DMSO-d6;HCl盐):δ9.78(br s,1H),9.48(br s,1H),8.99(br s,1H),7.25(d,2H),7.14(t,1H),6.88(d,2H),6.75(m,1H),6.68(m,3H),6.45(m,2H),5.87(s,1H),4.19(m,2H),3.8
3(m,1H),3.61(m,1H),3.40(m,2H),2.13(m,1H),2.04(s,3H),1.88(m,2H),1.60(m,1H),1.3+
6(m,6H)；LCMS:472.7(M+H)。
[1054] 实施例25
[1055] 2-(4-(2-(氮杂环辛-1-基)乙氧基)苯基)-3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2H-苯并吡喃-6-醇
[1056]
[1057] 使用中间体3和中间体25作为起始材料如实施例2所述合成标题化合物。1H NMR(DMSO-d6;TFA盐):δ9.46(s,1H),9.22(br s,1H),8.97(s,1H),7.26(d,2H),7.14(t,1H),6.87(d,2H),6.75(s,1H),6.69(m,3H),6.48(m,2H),5.88(s,1H),4.25(t,2H),3.50(m,2H+),3.36(m,2H),3.19(m,2H),2.04(s,3H),1.89(m,2H),1.63(m,8H)；LCMS:486.8(M+H)。
[1058] 实施例26
[1059] 3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-7-醇
[1060]
[1061] 使用中间体7和2-(吡咯烷-1-基)乙醇作为起始材料如实施例1所述合成标题1
化合物。H NMR(DMSO-d6;TFA盐):δ9.63(br s,1H),9.50(s,1H),9.42(s,1H),7.27(d,2H),7.16(m,2H),6.88(d,2H),6.65(m,3H),6.34(dd,1H),6.07(d,1H),5.91(s,1H),4.22(t,2+
H),3.54(m,4H),3.08(m,2H),2.04(s,3H),2.00(m,2H),1.87(m,2H)；LCMS:444.7(M+H)。
[1062] 实施例27
[1063] 3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-7-醇
[1064]1
[1065] 使用中间体7和中间体16作为起始材料如实施例1所述合成标题化合物。H NMR(DMSO-d6;TFA盐):δ9.67(br s,1H),9.50(br s,1H),9.40(br s,1H),7.27(d,2H),7.16(m,2H),6.90(d,2H),6.61(m,3H),6.34(dd,1H),6.07(d,1H),5.91(s,1H),4.13(m,2H),3.
71(m,1H),3.53(m,2H),3.32(m,1H),3.00(m,1H),2.72(m,1H),2.27(m,1H),2.04(s,3H),1.+
62(m,1H),1.34(m,3H),1.03(d,3H)；LCMS:472.7(M+H)。
[1066] 实施例28
[1067] 3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-7-醇
[1068]
[1069] 按照针对中间体4、中间体7和实施例27所述的合成顺序由间苯二酚和4-羟基苯1
基乙酸制备标题化合物。H NMR(DMSO-d6;TFA盐):δ9.66(br s,1H),9.46(s,1H),9.45(s,1H),7.25(d,2H),7.10(m,3H),6.88(d,2H),6.71(d,2H),6.34(dd,1H),6.07(d,1H),5.93(s,1H),4.12(m,2H),3.68(m,1H),3.50(m,2H),3.00(m,1H),2.73(m,1H),2.28(m,1H),2.10(+
m,1H),2.03(s,3H),1.55(m,1H),1.33(m,3H),1.03(d,3H)；LCMS:472.7(M+H)。
[1070] 实施例29
[1071] 4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-苯基-2H-苯并吡喃-6-醇
[1072]
[1073] 按照针对中间体2、中间体3和实施例2所述的合成顺序由苄基氯和中间体1制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6;HCl盐):δ10.00(brs,1H),8.99(s,1H),7.30(m,7H),6.86(d,2H),6.77(m,1H),6.50(m,2H),5.97(s,1H),4.16(m,2H),3.67(m,1H),3.42(m,2H),3.15(m,1H),2.98(m,1H),2.71(m,1H),2.48(m,1H),2.03(s,3H),1.55(m,1H),1.37(m,3H),1.03(m,
3H)；LCMS:456.7(M+H)+。
[1074] 实施例30
[1075] 3-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[1076]
[1077] 按照针对中间体2、中间体3和实施例2所述的合成顺序由4-氟苄基氯和中间体1
1制备标题化合物。H NMR(DMSO-d6;HCl盐):δ10.30(br,1H),9.00(s,1H),7.35(m,2H),7.
19(m,4H),6.86(d,2H),6.77(d,1H),6.50(m,2H),5.95(s,1H),4.16(m,2H),3.67(m,1H),3.4
2(m,2H),3.15(m,1H),2.98(m,1H),2.74(m,1H),2.25(m,1H),2.03(s,3H),1.55(m,1H),1.3+
5(m,3H),1.03(m,3H)；LCMS:474.7(M+H)。
[1078] 实施例30a
[1079] (S)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[1080]
[1081] 当在 IA柱[己烷/乙醇/四氢呋喃/二乙胺(47:2:1:0.009)]+
上分离实施例30时，标题化合物是第1洗脱下来的非对映异构体。LCMS:474.1(M+H) ；非对映异构体比率：>99:1。
[1082] 实施例30b
[1083] (R)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[1084]
[1085] 当在 IA柱[己烷/乙醇/四氢呋喃/二乙胺(47:2:1:0.009)]上分离实施例30时，标题化合物是第2洗脱下来的非对映异构体。LCMS:474.1(M+H)+；非对映异构体比率：98:2。
[1086] 实施例31
[1087] 3-(4-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[1088]
[1089] 按照针对中间体2、中间体3和实施例2所述的合成顺序由4-甲氧基苄基氯和中1
间体1制备标题化合物。H NMR(DMSO-d6;HCl盐):δ10.30(br,1H),9.55(s,1H),8.95(s,1H),7.23(d,2H),7.11(d,2H),6.86(d,2H),6.73(m,3H),6.47(d,2H),5.91(s,1H),4.14(m,2H),3.67(m,1H),3.46(m,2H),3.35(m,1H),2.98(m,1H),2.74(m,1H),2.25(m,1H),2.04(s,3H+
),1.55(m,1H),1.33(m,3H),1.03(m,3H)；LCMS:472.7(M+H)。
[1090] 实施例32
[1091] 3-(3-氟苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[1092]
[1093] 按照针对中间体2、中间体3和实施例2所述的合成顺序由中间体5制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6;HCl盐):δ10.30(br,1H),9.02(s,1H),7.41(m,1H),7.25(d,2H),7.18(m,3H),6.88(d,2H),6.77(d,1H),6.50(m,2H),5.94(s,1H),4.16(m,2H),3.68(m,1H),3.48(m,2H),3.37(m,1H),2.98(m,1H),2.73(m,1H),2.25(m,1H),2.06(s,3H),1.55(m,1H),1.34(m,3H),1.02(m,3H)；LCMS:474.7(M+H)+。
[1094] 实施例33
[1095] 3-(3-氟-4-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[1096]
[1097] 按照针对中间体2、中间体3和实施例2所述的合成顺序由3-氟-4-甲氧基苄基1
氯和中间体1制备标题化合物。H NMR(DMSO-d6;HCl盐):δ10.30(br,1H),9.99(s,1H),8.
98(s,1H),7.23(d,2H),7.10(dd,1H),6.92(m,2H),6.86(d,2H),6.73(m,1H),6.47(m,2H),5.
94(s,1H),4.15(m,2H),3.67(m,1H),3.46(m,2H),3.37(m,1H),2.98(m,1H),2.74(m,1H),2.+
25(m,1H),2.05(s,3H),1.55(m,1H),1.33(m,3H),1.03(m,3H)；LCMS:490.7(M+H)。
[1098] 实施例34
[1099] 2-(2-氟-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2H-苯并吡喃-6-醇
[1100]
[1101] 使用中间体6和2-(吡咯烷-1-基)乙醇作为起始材料如实施例1所述合成标题1
化合物。H NMR(DMSO-d6):δ9.90(s,1H),9.49(s,1H),9.02(s,1H),7.14(m,2H),6.85(dd,
1H),6.77(d,1H),6.60(m,4H),6.52(m,2H),6.13(s,1H),4.26(t,2H),3.53(m,4H),3.17(m,+
2H),2.06(s,3H),1.99(m,2H),1.86(m,2H)；LCMS:462.6(M+H).
[1102] 实施例35
[1103] 2-(2-氟-4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2H-苯并吡喃-6-醇
[1104]1
[1105] 使用中间体6和中间体16作为起始材料如实施例1所述合成标题化合物。H NMR(DMSO-d6;HCl盐):δ10.30(br,1H),9.50(s,1H),9.03(s,1H),7.20(m,2H),6.86(d,1H),6.78(d,1H),6.68(m,4H),6.50(m,2H),6.13(s,1H),4.18(m,2H),3.67(m,1H),3.46(m,1H),3.30(m,1H),3.15(m,1H),2.98(m,1H),2.74(m,1H),2.25(m,1H),2.06(s,3H),1.53(m,1H),+
1.32(m,3H),1.06(m,3H)；LCMS:490.7(M+H)。
[1106] 实施例36
[1107] 3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[1108]
[1109] 第1步：2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)苯并二氢吡喃-4-酮
[1110]
[1111] 将 中 间 体2(475mg，1.15mmol)、中 间 体8(262mg，1.19mmol)、哌 啶 (30mg，0.35mmol)和DBU(54mg，0.36mmol)在仲丁醇(6mL)中的溶液在回流下加热3小时。将溶液冷却至90°C，添加异丙醇(10mL)，使反应混合物冷却至室温，并搅拌3天。减压除去溶剂并在硅胶柱上纯化粗物质，得到呈黄色泡沫的2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)
苯并二氢吡喃-4-酮(312mg，44%)。1H NMR(DMSO-d6):δ7.41(m,1H),7.31(d,2H),7.05(m,
2H),6.80(m,5H),6.52(m,1H),5.80(m,1H),5.46(m,1H),5.31(m,1H),4.60(d,1H),3.97(t,
2H),3.76(m,2H),3.57(m,2H),2.72(t,2H),2.50(m,4H),1.50-1.90(m,16H)。
[1112] 第2步：3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[1113]
[1114] 向-78°C的2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)苯并二氢吡喃-4-酮(30mg，
0.049mmol)在THF(40mL)中的溶液中添加甲基锂(1.6M，在二乙醚中，0.09mL，0.14mmol)。
于-78°C搅拌溶液30分钟并使之升温至室温。搅拌1小时后，将反应液冷却至-78°C，用饱和氯化铵(0.5mL)猝灭，然后升温至室温。用乙酸乙酯(20mL)稀释反应液，洗涤(2x5mL饱和NaHCO3)，并经Na2SO4干燥。减压除去溶剂，在80%乙酸/H2O(1mL)中于90°C加热粗物质过夜。通过在反相HPLC(乙腈，H2O，TFA)上纯化减压浓缩溶剂，得到为TFA盐的3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇(7.8mg)。
1
H NMR(MeOD-d3):δ7.28(d,2H),7.14(t,1H),6.88(d,2H),6.81(d,1H),6.67(m,3H),6.53(m,2H),5.81(s,1H),4.27(t,2H),3.67(m,2H),3.62(t,2H),3.31(m,2H),2.08(m,7H)。
[1115] 实施例37
[1116] 2-(4-((S)-2-(氮杂环丁-1-基)丙氧基)苯基)-3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2H-苯并吡喃-6-醇
[1117]
[1118] 使用中间体3和中间体26作为起始材料如实施例2所述合成标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.44(br s,1H),8.99(br s,1H),7.20-7.10(m,3H),6.87-6.74(m,3H),6.70-6.62(m,3H),6.44(m,2H),5.84(s,1H),3.70(m,1H),3.60(m,1H),3.11(m,4H),2.
03(s,2H),1.88(m,2H),1.21(m,2H),0.87(d,3H)；LCMS:444.7(M+H)+。
[1119] 实施例38
[1120] 2-(4-(2-(氮杂环丁-1-基)乙氧基)苯基)-3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2H-苯并吡喃-6-醇
[1121]
[1122] 使用中间体3和中间体27作为起始材料如实施例2所述合成标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.44(br s,1H),8.94(br s,1H),7.20-7.10(m,3H),6.78-6.74(m,3H),6.70-6.62(m,3H),6.48(m,2H),5.83(s,1H),3.81(t,2H),3.71(m,1H),3.15(t,3H),2.+
65(m,2H),2.03(s,3H),1.93(m,2H)；LCMS:430(M+H)。
[1123] 实施例39
[1124] 3-(3-羟基-4-甲基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[1125]
[1126] 按照针对中间体2、中间体3和实施例2所述的合成顺序由中间体28和中间体1
1制备标题化合物。H NMR(300MHz,DMSO-d6;HCl盐):δ10.10(br s,1H),9.31(s,1H),
8.97(s,1H),7.24(d,2H),7.01(d,1H),6.87(d,2H),6.74(s,1H),6.68(s,1H),6.62(d,1H),6.48(m,2H),5.84(s,1H),4.16(m,2H),3.67(m,1H),3.50(m,2H),3.22-2.94(m,2H),2.
74(m,1H),2.28(m,1H),2.07(s,3H),2.04(s,3H),1.44(m,1H),1.33(m,3H),1.03(m,3H)；
+
LCMS:486.9(M+H)。
[1127] 实施例40
[1128] 3-(3-羟基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧
[1129] 基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[1130]
[1131] 按照针对中间体28、中间体2、中间体3和实施例2所述的合成顺序由3-甲氧1
基-2-甲基苯甲酸制备标题化合物。H NMR(300MHz,DMSO-d6;HCl盐):δ10.26(br d),9.40(s),9.33(s),8.99(d),7.28(d),7.10-7.00(m),6.90-6.78(m),6.75-6.68(m),6.55-6.
44(m),6.17(d),5.85(s),5.56(s),4.16(m),3.67(m),3.50-3.27(m),3.15(m),3.08-2.95(m),2.73(m),2.27(m),2.14(m),1.82(s),1.73(s),1.64(s),1.56(m),1.36(m),1.04(m).+
LCMS:486.9(M+H)。
[1132] 实施例41
[1133] 3-(4-羟基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[1134]
[1135] 按照针对中间体2、中间体3和实施例2所述的合成顺序由中间体29和中间体1制备标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6;HCl盐):δ10.32(br d),9.35(s),9.31(s),8.96(d),7.27(d),7.15-7.06(m),6.90-6.81(m),6.73-6.62(m),6.53-6.36(m),5.78(s),5.5
4(s),4.18(m),3.68(m),3.47(m),3.16(m),3.00(m),2.72(m),2.25(s),2.07(m),1.74(m),
1.50(m),1.35(m),1.04(m).LCMS:486.9(M+H)+。
[1136] 实施例42
[1137] 3-(4-羟基-3-甲基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[1138]
[1139] 按照针对中间体28、中间体2、中间体3和实施例2所述的合成顺序由3-甲氧1
基-3-甲基苯甲酸制备标题化合物。H NMR(300MHz,DMSO-d6;HCl盐):δ10.31(br s,1H),9.43(s,1H),8.94(s,1H),7.23(d,2H),7.03(s,1H),6.94(d,1H),6.86(d,2H),6.74(m,2H),6.46(s,2H),5.91(s,1H),4.17(m,2H),3.67(m,1H),3.55-3.26(m,2H),3.22-2.94(m,2H),
2.73(m,1H),2.28(m,1H),2.08(s,3H),2.04(s,3H),1.50(m,1H),1.33(m,3H),1.03(m,3H)；
+
LCMS:486.9(M+H)。
[1140] 实施例43
[1141] 3-(3-氟-5-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[1142]
[1143] 按照针对中间体2(第2-3步)、中间体3和实施例2所述的合成顺序由中间体301
制备标题化合物。H NMR(300MHz,DMSO-d6;HCl盐):δ10.35(br d,1H),10.02(s,1H),9.0
1(s,1H),7.25(d,2H),6.89(d,2H),6.76(d,1H),6.57-6.45(m,5H),5.89(s,1H),4.17(m,2H),3.67(m,1H),3.58-3.27(m,2H),3.22-2.94(m,1H),2.74(m,1H),2.28(m,1H),2.05(s,4H)+
,1.50(m,1H),1.35(m,3H),1.03(m,3H)；LCMS:490.1(M+H)。
[1144] 实施例44
[1145] 3-(4-氯苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-
[1146] 2H-苯并吡喃-6-醇
[1147]
[1148] 按照针对中间体2(第2-3步)、中间体3和实施例2所述的合成顺序由中间体311
制备标题化合物。H NMR(300MHz,DMSO-d6;HCl盐):δ10.40(br d,1H),9.02(s,1H),7.42(d,2H),7.33(d,2H),7.25(d,2H),6.87(d,2H),6.77(d,1H),6.51(m,2H),5.96(s,1H),4.16(m,2H),3.67(m,1H),3.54-3.27(m,2H),3.22-2.94(m,1H),2.73(m,1H),2.28(m,1H),2.04(+
m,4H),1.50(m,1H),1.35(m,3H),1.03(m,3H)；LCMS:490.1(M+H)。
[1149] 实施例45
[1150] 3-(2-氟-4-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[1151]
[1152] 按照针对中间体30(第2-6步)、中间体2(第2-3步)、中间体3和实施例2所述的合成顺序由2-氟-4-甲氧基苯甲酸制备标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6;HCl盐 ):δ10.35(br s,1H),10.03(s,1H),8.99(s,1H),7.23(d,2H),7.10(t,1H),6.87(d,2H),6.74(d,1H),6.61-6.46(m,4H),5.83(s,1H),4.20(m,2H),3.67(m,1H),3.55-3.22(m,2H),3.21-2.92(m,1H),2.73(m,1H),2.28(m,1H),2.09(m,1H),1.92(s,3H),1.50(m,1H),1.35(m,3H),1.05(m,3H)；LCMS:490.1(M+H)+。
[1153] 实施例46
[1154] 3-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[1155]
[1156] 按照针对中间体2(第2-3步)、中间体3和实施例2所述的合成顺序由中间体321
制备标题化合物。H NMR(300MHz,DMSO-d6;HCl盐):δ10.40(br d,1H),9.03(s,1H),7.49-7.37(m,2H),7.25(d,2H),7.17-7.14(m,1H),6.87(d,2H),6.77(d,1H),6.55-6.48(m,2H),
5.99(s,1H),4.16(m,2H),3.67(m,1H),3.55-3.27(m,1H),3.16-2.96(m,1H),2.73(m,1H),2+
.47-2.21(m,2H),2.11(m,4H),1.55(m,1H),1.33(m,3H),1.03(m,3H)；LCMS:492.1(M+H)。
[1157] 实施例47
[1158] 3-(3,5-二氟-4-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[1159]
[1160] 按照针对中间体32、中间体2(第2-3步)、中间体3和实施例2所述的合成1
顺序由3,5-二氟-4-甲氧基苯基乙酸制备标题化合物。HNMR(300MHz,DMSO-d6;HCl
盐 ):δ10.31(s,1H),10.10(br s,1H),8.99(s,1H),7.24(d,2H),7.03(d,2H),6.87(d,2H),6.75(d,1H),6.49(d,2H),5.97(s,1H),4.12(m,2H),3.67(m,1H),3.47(m,2H),3.21-2.
96(m,1H),2.73(m,1H),2.28(m,1H),2.07(m,4H),1.51(m,1H),1.34(m,3H),1.01(m,3H)；
+
LCMS:508.1(M+H)。
[1161] 实施例48
[1162] 3-(2,4-二氟-3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[1163]
[1164] 按照针对中间体32、中间体2(第2-3步)、中间体3和实施例2所述的合成顺序1
由2,4-二氟-3-甲氧基苯基乙酸制备标题化合物。HNMR(300MHz,DMSO-d6;HCl盐):δ10.37(br,1H),10.23(s,1H),9.04(s,1H),7.25(d,2H),7.01(dt,1H),6.88(d,2H),6.77(d,1H),6.71(br s,1H),6.56-6.42(m,2H),5.84(s,1H),4.16(m,2H),3.68(m,1H),3.54-3.22(m,2H),3.20-2.94(m,1H),2.73(m,1H),2.45-2.22(m,1H),2.10(m,1H),1.93(s,3H),1.55(m,1+
H),1.36(m,3H),1.03(m,3H)；LCMS:508.1(M+H)。
[1165] 实施例49
[1166] 3-(3,4-二氟-5-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[1167]
[1168] 按照针对中间体2(第2-3步)、中间体3和实施例2所述的合成顺序由中间体331
制备标题化合物。H NMR(300MHz,DMSO-d6;HCl盐):δ10.50(s,1H),10.17(br s,1H),9.0
2(s,1H),7.24(d,2H),6.89(d,2H),6.82-6.76(m,2H),6.67(m,1H),6.54-6.47(m,2H),5.88(s,1H),4.17(m,2H),3.77-3.41(m,2H),3.00(m,1H),2.73(m,1H),2.27(m,1H),2.04(m,4H)+
,1.50(m,2H),1.34(m,3H),1.03(m,3H)；LCMS:508.1(M+H)。
[1169] 实施例50
[1170] 3-(2-氯-4-氟苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[1171]
[1172] 按照针对中间体32、中间体2(第2-3步)、中间体3和实施例2所述的合成顺序1
由2-氯-4-氟苯基乙酸制备标题化合物。H NMR(300MHz,DMSO-d6;HCl盐):δ10.38(br),
9.05(s),7.64-7.53(m),7.39-7.26(m),7.23-7.11(m),6.99-6.87(m),6.86-6.77(m),6.59-
6.48(m),5.91(s),5.71(s),4.16(m),3.67(m),3.53-3.26(m),3.15(m),3.01(m),2.73(m),+
2.45-2.12(m),2.11(m),1.83(s),1.52(m),1.34(m),1.04(m).LCMS:508.1(M+H)。
[1173] 实施例51
[1174] 3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[1175]
[1176] 通过抽空并回填氮气3次将中间体3(80mg，0.128mmol)、中间体34、1,10-菲咯啉(5.2mg，0.030mmol)、碘化亚铜(3.6mg，0.018mmol)和碳酸铯(84mg，0.256mmol)的混合物脱气。于110°C加热反应2天，使之冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，通过Celite垫过滤，并减压浓缩。在硅胶柱上纯化粗物质，得到呈黄色泡沫的4-甲基-1-((2S)-1-(4-(4-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-2-基)苯氧基)丙-2-基)-1H-咪唑(44mg)。将黄色泡沫溶解于80%乙酸/H2O(2mL)中并在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释混合物，用饱和NaHCO3溶液中和，并分离各层。有机层用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。通过反相HPLC(乙腈，H2O，TFA)纯化粗物质，得到3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇(13.8mg)。1H NMR 300MHz,(DMSO-d6):δ9.52(s,1H),
8.94(s,1H),7.53(s,1H),7.20-7.10(m,3H),6.94(s,1H),6.79-6.74(m,3H),6.66(dt,2H),
6.58(m,1H),6.47(m,2H),5.82(s,1H),4.07(d,2H),2.03(s,4H),1.41(d,3H),1.24(s,3H)；
LCMS:469.1(M+H)+。
[1177] 实施例52
[1178] 3-(2,4-二氟苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[1179]
[1180] 按照针对中间体32、中间体2(第2-3步)、中间体3和实施例2所述的合成顺序1
由2,4-二氟苯基乙酸制备标题化合物。H NMR(300MHz,DMSO-d6;HCl盐):δ10.22(br d,1H),8.96(s,1H),7.28(br,1H),7.16(m,3H),7.04-6.98(m,1H),6.79(d,2H),6.69(d,1H),
6.44(m,2H),5.78(s,1H),4.07(m,2H),3.58(m,1H),3.42-3.33(m,2H),3.15-2.87(m,1H),
2.64(m,1H),2.19(m,1H),2.00(m,1H),1.82(s,3H),1.45(m,1H),1.25(m,3H),0.96(m,3H)；
+
LCMS:492.1(M+H)。
[1181] 实施例53
[1182] 3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-(2-((R)-3-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[1183]
[1184] 使用中间体3和中间体35作为起始材料如实施例2所述合成标题化合物。1H NMR(DMSO-d6;TFA盐):δ9.47(br s,1H),9.36(br s,1H),8.98(br s,1H),7.26(d,2H),7.14(t,1H),6.87(d,2H),6.72(m,1H),6.68(m,3H),6.48(m,2H),5.88(s,1H),4.27(t,2H),3.44(m,4H),2.80(m,1H),2.55(m,1H),2.04(s,3H),1.73(m,4H),1.02(m,1H),0.88(d,3H)；
+
LCMS:472.7(M+H)。
[1185] 实施例54
[1186] 3-(4-溴苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[1187]
[1188] 按照针对中间体32、中间体2(第2-3步)、中间体3和实施例2所述的合成1
顺序由2-(4-溴苯基)乙酸和1,4-二甲氧基苯制备标题化合物。H NMR(DMSO-d6;HCl盐):δ10.40(br s,1H),9.02(s,1H),7.55(d,2H),7.26(d,2H),7.23(d,2H),6.86(d,2H),6.77(d,1H),6.51(m,2H),5.96(s,1H),4.16(m,2H),3.67(m,1H),3.42(m,1H),3.29(m,1H),3.00(m,1H),2.70(m,1H),2.35(m,1H),2.10(m,1H),2.03(s,3H),1.50(m,1H),1.34(m,3H),1+
.03(m,3H)；LCMS:534.1(M+H)。
[1189] 实施例55
[1190] 3-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[1191]
[1192] 使用3-(4-氟苯基)-2-(4-碘苯基)-4-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2H-苯并吡喃和2-(吡咯烷-1-基)乙醇作为起始材料如实施例30所述合成标题化
1
合物。H NMR(DMSO-d6;TFA盐):δ9.65(br s,1H),8.99(brs,1H),7.32(m,2H),7.22(m,4H),6.86(d,2H),6.76(m,1H),6.50(m,2H),5.96(s,1H),4.21(t,2H),3.54(m,4H),3.08(m,2H+
),2.02(s,3H),1.99(m,2H),1.84(m,2H)；LCMS:446(M+H)。
[1193] 实施例56
[1194] 4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-(邻甲苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[1195]
[1196] 按照针对中间体2、中间体3和实施例2所述的合成顺序由1-(氯甲基)-2-甲苯和中间体1制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6):δ9.00(s),8.97(s),7.40-7.00(m),6.83(d),6.78-6.70(m),6.57(s),6.52(m),5.82(s),5.58(s),4.07-3.91(m),3.80-3.68(m),2.83(m),2.64(m),2.50(s),2.35(s),2.08(m),1.90(m),1.80(s),1.74(s),1.22(m),1.07(m),0.91(m)。由于可能因受限旋转导致的NMR的复杂性，未报告质子数(#H)。LCMS:470.1(M+H)+。
[1197] 实施例57
[1198] 3-(4-氟-3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[1199]
[1200] 按照针对中间体32、中间体2(第2-3步)、中间体3和实施例2所述的合成顺序由1
2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酸和1,4-二甲氧基苯制备标题化合物。H NMR(DMSO-d6;HCl盐):δ10.20(br,1H),9.91(s,1H),8.99(s,1H),7.24(d,2H),7.10(dd,1H),6.88(d,2H),6.
83(dd,1H),6.75(d,1H),6.69(m,1H),6.49(m,2H),5.86(s,1H),4.17(m,2H),3.67(m,1H),3.48(m,2H),3.15-2.90(m,1H),2.75(m,1H),2.35(m,1H),2.10(m,1H),2.03(s,3H),1.52(m,+
1H),1.34(m,3H),1.03(m,3H)；LCMS:490(M+H)。
[1201] 实施例58
[1202] 3-(4-乙炔基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[1203]
[1204] 通过用氮气鼓泡将(3R)-1-((2S)-1-(4-(3-(4-溴苯基)-4-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2H-苯并吡喃-2-基)苯氧基)丙-2-基)-3-甲基吡咯烷
(150mg，0.243mmol；实施例54的合成的中间体)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(150mg，
0.214mmol)、碘化亚铜(100mg，0.525mmol)和三乙胺(1.0mL，7.17mmol)在THF(2mL)中的溶液脱气15分钟。在加入乙炔基三甲基硅烷后，于70°C加热反应混合物过夜。用乙酸乙酯(75mL)稀释反应液，通过Celite过滤，用另外的乙酸乙酯(50mL)洗涤Celite。洗涤(50mL饱和NaHCO3，50mL盐水)、干燥(Na2SO4)并减压浓缩滤液。在硅胶柱上纯化粗物质，得到呈褐色泡沫的(3R)-3-甲基-1-((2S)-1-(4-(4-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-2H-苯并吡喃-2-基)苯氧基)丙-2-基)吡咯烷(150mg)。在室温下搅拌该泡沫和碳酸钾(150mg，1.09mmol)在甲醇(10mL)中的溶液3.5小时。减压除去溶剂，将残留物溶解于乙酸乙酯(100mL)中。洗涤(50mL饱和NaHCO3，50mL盐水)、干燥(Na2SO4)并减压浓缩该混合物。将粗物质溶解于80%AcOH/水(2mL)中并在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，通过反相HPLC纯化残留物，得到3-(4-乙炔基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡
1
喃-6-醇。H NMR(DMSO-d6;TFA盐):δ8.98(s,1H),7.44(d,2H),7.31(d,2H),7.19(d,2H),
6.79(d,2H),6.76(m,1H),6.50(m,2H),5.95(s,1H),4.21(s,1H),3.96(m,1H),3.71(m,1H),3.48-3.25(m,2H),2.83(m,1H),2.63(m,2H),2.05(m,1H),2.03(s,3H),1.88(m,1H),1.22(m,+
1H),1.06(d,3H),0.85(d,3H)；LCMS:480(M+H)。
[1205] 实施例59
[1206] 4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[1207]
[1208] 将(3R)-1-((2S)-1-(4-(3-(4-溴苯基)-4-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2H-苯并吡喃-2-基)苯氧基)丙-2-基)-3-甲基吡咯烷(32mg，0.052mmol；实施例54的合成的中间体)、甲烷亚磺酸钠(12mg，0.118mmol)、碘化亚铜(11mg，0.058mmol)、DL-脯氨酸(12mg，0.104mmol)和氢氧化钠(5mg，0.125mmol)在DMSO(0.5mL)中的混合物在95°C加热过夜。反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，洗涤(50mL饱和NaHCO3，50mL盐水)，并干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，在室温下在80%AcOH/水(0.5mL)中搅拌残留物过夜。减压除去溶剂，通过反相HPLC纯化残留物，得到4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲1
基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2H-苯并吡喃-δ-醇。H NMR(DMSO-d6;TFA盐):δ11.60(br,1H),7.93(d,2H),7.62(d,2H),7.34(d,2H),6.92(d,1H),6.83(d,2H),6.64(dd,1H),6.60(br,1H),6.56(d,1H),6.00(s,1H),3.84(m,2H),3.60(m,1H),3.36(m,1H),3.13(s,3H),2.93(m,1H),2.50(m,2H),2.23(m,2H),2.13(s,3H),1.70(m,1+
H),1.54(m,3H),1.11(m,3H)；LCMS:534.9(M+H)。
[1209] 实施例60
[1210] 3-(2-氟-3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[1211]
[1212] 按照针对中间体32、中间体2(第2-3步)、中间体3和实施例2所述的合成顺序1
由中间体36和1,4-二甲氧基苯制备标题化合物。HNMR(DMSO-d6):δ9.87(s,1H),8.99(s,1H),7.19(d,2H),6.91(m,1H),6.85(m,1H),6.79(d,2H),6.76(d,1H),6.66(m,1H),6.51(m,2H),5.82(s,1H),3.96(m,1H),3.72(m,1H),3.33(m,1H),2.83(m,1H),2.63(m,2H),2.08(m+
,2H),1.99(s,3H),1.84(m,1H),1.24(m,1H),1.06(d,3H),0.85(d,3H)；LCMS:490.1(M+H)。
[1213] 实施例61
[1214] 5-氟-3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[1215]
[1216] 按照针对中间体2(第2-3步)、中间体3和实施例2所述的合成顺序由中间体371
制备标题化合物。H NMR(DMSO-d6):δ9.49(s,1H),9.24(s,1H),7.23(d,2H),7.17(t,1H),
6.80(m,3H),6.67(m,3H),6.37(d,1H),5.88(s,1H),3.95(m,1H),3.71(m,1H),3.32(m,1H),
2.81(m,1H),2.62(m,2H),2.15(d,3H),2.08(m,2H),1.87(m,1H),1.18(m,1H),1.07(m,3H),+
0.95(m,3H)；LCMS:490.1(M+H)。
[1217] 实施例62
[1218] 3-(2-氟-5-羟基苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[1219]
[1220] 按照针对中间体36(第3-4步)、中间体32、中间体2(第2-3步)、中间体3和实1
施例2所述的合成顺序由中间体38制备标题化合物。H NMR(DMSO-d6;HCl盐):δ10.52(br,1H),9.48(s,1H),9.03(s,1H),7.26(d,2H),7.00(t,1H),6.88(d,2H),6.77(d,1H),6.69(m,1H),6.58(m,1H),6.52(m,2H),5.81(s,1H),3.17(m,2H),3.66(m,1H),3.49(m,1H),3.27(m,1H),3.20-2.93(m,1H),2.72(m,1H),2.48-2.20(m,1H),2.09(m,1H),1.94(s,3H),1.53(m,+
1H),1.35(m,3H),1.06(m,3H)；LCMS:490.1(M+H)。
[1221] 实施例63
[1222] 3-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[1223]
[1224] 使用3-(4-氟苯基)-2-(4-碘苯基)-4-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2H-苯并吡喃和中间体24作为起始材料如实施例30所述合成标题化合物。1H NMR(DMSO-d6;HCl盐):δ10.02(br,1H),9.03(br s,1H),7.36(m,2H),7.25(d,2H),7.18(m,
2H),6.87(d,2H),6.77(d,1H),6.50(m,2H),5.92(s,1H),4.18(m,2H),3.85(m,1H),3.70(m,
1H),3.42(m,1H),3.27(m,1H),2.15(m,1H),2.02(d,3H),1.90(m,2H),1.63(m,1H),1.35(m,
6H)；LCMS:474.1(M+H)+。
[1225] 实施例64
[1226] 2-(4-((S)-2-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2H-苯并吡喃-6-醇
[1227]1
[1228] 使用中间体3和中间体39作为起始材料如实施例2所述合成标题化合物。H NMR(DMSO-d6):δ9.31(s,1H),8.82(s,1H),7.06(d,2H),7.01(t,1H),6.68(d,2H),6.61(m,1H),6.61-6.47(m,3H),6.35(m,2H),5.71(s,1H),3.87(m,1H),3.61(m,1H),2.80-2.52(m,4H)+,2.30(m,2H),2.03-1.60(m,2H),1.91(s,3H),0.96(d,3H)；LCMS:476.1(M+H)。
[1229] 实施例65
[1230] 3-(4-羟基苯基)-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-4-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-6-醇和3-(4-羟基苯基)-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-4-(三氟甲基)-4H-苯并吡喃-6-醇
[1231]
[1232] 使用中间体41和中间体16作为起始材料如实施例2所述合成标题化合物。所述化合物作为混合物分离，因为在合成过程中发生的双键异构化和异构体无法通过反相HPLC+分开。LCMS:526.1(M+H)。
[1233] 实施例66
[1234] 3-(3-羟基苯基)-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-4-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-6-醇和3-(3-羟基苯基)-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-4-(三氟甲基)-4H-苯并吡喃-6-醇
[1235]
[1236] 按照针对中间体41和实施例2所述的合成顺序由2-(4-碘苯基)-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)苯并二氢吡
喃-4-酮(中间体3合成中的中间体)制备标题化合物。所述化合物作为混合物分离，因+
为在合成过程中发生的双键异构化和异构体无法通过反相HPLC分开。LCMS:526.1(M+H)。
[1237] 实施例67
[1238] 2-(4-((S)-2-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)丙氧基)苯基)-3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2H-苯并吡喃-6-醇
[1239]
[1240] 使用中间体3和中间体40作为起始材料如实施例2所述合成标题化合物。1H NMR(DMSO-d6;HCl盐):δ9.72(br,1H),9.47(s,1H),8.98(s,1H),7.25(d,2H),7.13(t,1H),6.88(d,2H),6.75(m,1H),6.71-6.62(m,3H),6.48(m,2H),5.88(s,1H),4.26(m,2H),4.17(m,
2H),3.54(m,1H),2.04(s,3H),1.95(m,4H),1.66(m,4H),1.31(d,3H)；LCMS:484.2(M+H)+。
[1241] 实施例68
[1242] 3-(3-羟基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[1243]
[1244] 按照针对中间体2(第2-3步)、中间体3和实施例2所述的合成顺序由中间体421
制备标题化合物。H NMR(DMSO-d6;HCl盐):δ10.65(s,1H),10.25(br,1H),9.04(s,1H),7.
47(d,1H),7.25(d,2H),7.40(m,3H),6.83(d,1H),6.79(d,1H),6.52(m,2H),5.88(s,1H),4.1
7(m,2H),3.67(m,1H),3.48(m,2H),3.20-2.90(m,1H),2.73(m,1H),2.45-2.20(m,1H),2.11+
(m,1H),2.05(s,3H),1.54(m,1H),1.34(m,3H),1.03(m,3H)；LCMS:540.1(M+H)。
[1245] 实施例69
[1246] 3-(4-羟基-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[1247]
[1248] 使用2-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)乙酸作为起始材料如实施例68所述合成标题化合物。1H NMR(DMSO-d6;HCl盐):δ10.73(s,1H),10.15(br,1H),8.99(s,1H),7.40(d,1H),7.36(s,1H),7.25(d,2H),7.01(d,1H),6.86(d,2H),6.75(s,1H),6.46(m,2H),5.96(s,1H),4.17(m,2H),3.67(m,1H),3.48(m,2H),3.20-2.90(m,1H),2.73(m,1H),2.45-2.20(m,1H),2.11(m,1H),2.05(s,3H),1.54(m,1H),1.34(m,3H),1.04(m,3H)；LCMS:540.1(M+H)+.[1249] 实施例70
[1250] 3-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(4-((S)-2-吗啉代丙氧基)苯基)-2H-苯并吡喃-6-醇
[1251]
[1252] 使用3-(4-氟苯基)-2-(4-碘苯基)-4-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)1
氧基)-2H-苯并吡喃和中间体43作为起始材料如实施例30所述合成标题化合物。H NMR(DMSO-d6,TFA盐):δ9.85(br s,1H),8.99(br s,1H),7.34(m,2H),7.25(d,2H),7.18(t,2H),6.87(d,2H),6.76(m,1H),6.49(m,2H),5.95(s,1H),4.11-4.26(m,2H),3.91-4.01(m,2H),3.63-3.78(m,3H),3.33-3.47(m,2H),3.12-3.29(m,2H),2.03(s,3H),1.36(d,3H)；
+
LCMS:476.1(M+H)。
[1253] 实施例71
[1254] 2-(4-((2S)-2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)丙氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-甲基-2H-苯并吡喃-6-醇
[1255]
[1256] 使用3-(4-氟苯基)-2-(4-碘苯基)-4-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2H-苯并吡喃和中间体44作为起始材料如实施例30所述合成标题化合物。1H NMR(DMSO-d6):δ8.96(s,1H),7.32(m,2H),7.14-7.20(m,4H),6.75-6.79(m,3H),6.50(m,2H),5.
91(s,1H),3.91(m,1H),3.66(m,1H),2.92(d,1H),2.88(d,1H),2.69(m,1H),2.42(m,2H),2.
02(s,3H),1.31(m,2H),1.02(d,3H),0.50(m,1H),0.25(m,1H)；LCMS:472.1(M+H)+。
[1257] 实施例72：3x ERE MCF-7报道分子试验
[1258] MCF7细胞保持在补充有10%FCS的RPMI 1640中。转录试验如下进行：将100μL细胞以250,000个细胞/mL的密度接种到96孔细胞培养板中，于补充有10%经炭吸附的血清的RPMI 1640中，并使其附着过夜。使用Lipofectin(Life Technologies)，按照制造商的方案瞬时转染细胞。使用300ng 3X ERE-TK-Luc(报道载体)、50ngCMVpRL(标准化载体)和130ng pCMX(填充DNA)进行三重复的转染。将转染的细胞培养过夜，然后用配体处理。对于ER激动剂试验，连续稀释化合物，并向细胞添加50μL的化合物外加补充有经炭吸附的血清的RPMI 1640。对于ER拮抗剂试验，连续稀释化合物，并向细胞添加50μL的化合物以及补充有经炭吸附的血清的RPMI外加17β-雌二醇。拮抗剂试验中使用的17β-雌二醇终浓度为0.1nM。培养24小时后，移除培养基，在40μL裂解缓冲液(25mM Tris磷酸盐，2mM CDTA，10％甘油，0.5%Triton X-100，2mM DTT)中裂解细胞。添加40μL萤光素酶缓冲液(20mM三(羟甲基)甲基甘氨酸，0.1mM EDTA，1.07mM(MgCo3)4Mg(OH)2·5H2O，2.67mM MgSO4，33.3mM DTT，270μM辅酶A，470μM萤光素，530μM ATP)后，立即测定萤火虫萤光素酶活性。添加40μL腔肠素(colelenterazine)缓冲液(1.1M NaCl，2.2mM Na2EDTA，0.22M KxPO4(pH 5.1)，0.44mg/mL BSA，1.3mM NaN3，1.43μM腔肠素，终pH调节至5.0)后，测定海肾萤光素酶。
[1259] 实施例73:乳腺癌细胞存活试验
[1260] 将MCF-7细胞在含有10%FBS和20mM HEPES的RPMI中调节至20,000个细胞/mL的浓度。向384孔板的各孔中添加16微升细胞悬浮液(320个细胞)，并培养细胞过夜，以使细胞附着。次日，将各化合物的十一点连续半对数稀释液以0.3-0.000003μM的终浓度以16μL加至细胞中。5天的化合物暴露后，向细胞添加16μL CellTiter-GLo(Promega，Madison WI)，并确定各孔的相对发光单位(RLU)。利用32μL的加入CellTiter-Glo但不含细胞的培养基获得背景值。如下确定每种样品的存活百分比：(样品RLU-背景RLU/未处理细胞的RLU-背景RLU)x 100=％存活率。
[1261] 在其它ER+乳腺癌细胞系(包括BT474、CAMA1、MDA-MB-361、ZR-75-1、T47D)中的存活效应可以在类似于实施例73的试验中分析。
[1262] 本文公开的代表性化合物的说明性生物学数据在下面的表格中给出：
[1263]
[1264]
[1265]
[1266]
[1267] A＝单IC50≤1nM；B＝单IC50>1nM；
[1268] +＝单％值<50%；++＝单％值≥50%
[1269] 实施例74:ER-α细胞内Western试验(ER1D5)
[1270] 将MCF-7细胞在含有10%经炭吸附的FBS和20mM HEPES的RPMI中调节至20,000个细胞/mL的浓度。向聚-D-赖氨酸384孔板的各孔中添加16微升细胞悬浮液(3200个细胞)，并培养细胞过夜，以使细胞附着。次日，将各化合物的十一点连续半对数稀释液以0.3-0.000003μM的终浓度以16μL加至细胞中。在添加化合物后4或24小时，固定细胞(含10％福尔马林的PBS)20分钟。在PBS 0.1%Triton中透化细胞，并用LICOR封闭缓冲液(50μl/孔，90’)封闭。然后各孔在4°C下与在LICOR封闭缓冲液/0.1％吐温-20中
1:100稀释的ER1D5(Santa Cruz Biotechnology)培养过夜。用含吐温而不含抗体的封闭缓冲液处理的孔用作背景对照。用0.1％吐温-20/PBS洗涤各孔，然后在用含有0.1％吐TM
温-20和0.01%SDS的LICOR封闭缓冲液中稀释的山羊抗小鼠IRDye 800CW(LICOR Inc.；
1:1000)和DRAQ5DNA染料(1:2000，对于2mM储备液)中培养60分钟。在0.1％吐温-20/PBS中洗涤(50μl/孔，各5’)细胞。在LICOR Odyssey红外成像系统上对板进行扫描。测量在800nm波道和700nm波道的累积强度，从而分别确定ER和DNA的水平。如下确定ER百分比水平：(800nm样品累积强度/700nm样品累积强度)/(800nm未处理细胞的累积强度/700nm未处理细胞的累积强度)x 100=%ER水平。
[1271] 对另外的ER+乳腺癌细胞系(包括BT474、CAMA1、MDA-MB-361、ZR-75-1、T47D)中ER-α稳态水平的影响可以在类似于实施例74和75的试验中进行分析。
[1272] 本文公开的代表性化合物的说明性生物学数据在下面的表格中给出：
[1273]
[1274]
[1275]
[1276]
[1277] A＝单IC50≤1nM；B＝单IC50>1nM
[1278] +＝单％值<40%；++＝单％值，%≥40%至<65%；
[1279] +++＝单％值≥65%。
[1280] 实施例75:ER-α细胞内Western试验(SP1)
[1281] 将MCF-7细胞在含有10%经炭吸附的FBS和20mM HEPES的RPMI中调节至200,000个细胞/mL的浓度。向聚-D-赖氨酸384孔板的各孔中添加16微升细胞悬浮液(3200个细胞)，并培养细胞过夜，以使细胞附着。次日，将各化合物的十一点连续半对数稀释液以0.3-0.000003μM的终浓度以16μL加至细胞中。在添加化合物后4或24小时，固定细胞(含10％福尔马林的PBS)20分钟。在PBS 0.1%Triton中透化细胞，并用LICOR封闭缓冲液(50μl/孔，90’)封闭。然后各孔在4°C下与在LICOR封闭缓冲液/0.1％吐温-20中
1:1000稀释的SP1兔单克隆抗体(Thermo Scientific)培养过夜。用含吐温而不含抗体的封闭缓冲液处理的孔用作背景对照。用0.1％吐温-20/PBS洗涤各孔，然后在用含有0.1％吐温-20和0.01%SDS的LICOR封闭缓冲液中稀释的山羊抗兔IRDyeTM 800CW(LICOR Inc.；
1:1000)和DRAQ5DNA染料(1:2000，对于2mM储备液)中培养60分钟。在0.1％吐温-20/PBS中洗涤(50μl/孔，各5’)细胞。在LICOR Odyssey红外成像系统上对板进行扫描。测量在800nm波道和700nm波道的累积强度，从而分别确定ER和DNA的水平。如下确定ER百分比水平：
[1282] (800nm样品累积强度/700nm样品累积强度)/(800nm未处理细胞的累积强度/700nm未处理细胞的累积强度)x 100=%ER水平。
[1283] 本文公开的代表性化合物的说明性生物学数据在下面的表格中给出：
[1284]
[1285]
[1286]
[1287] A＝单IC50≤1nM；B＝单IC50>1nM
[1288] +＝单％值<60%；++＝单％值，%≥60%至<85%；
[1289] +++＝单％值≥85%。
[1290] 实施例76:Ishikawa子宫细胞碱性磷酸酶试验
[1291] 在T225中未汇合的Ishikawa细胞在不含雌激素的基础培养基(EFBM)中培养24小时，该EFBM由含有5%经炭萄聚糖处理的FBS和20mM HEPES的DMEM:Ham’s F-1250:50无酚红基础培养基组成。次日，将细胞以2.5x 105个细胞/mL、16μL/孔(4000个细胞/孔)的浓度接种到透明384孔板的EFBM中。在DMSO中进行各化合物的12点半对数稀释，随后在EFBM中稀释。细胞接种后立即加入等体积的在EFBM中的化合物，并培养细胞3天。用5％福尔马林固定细胞，并用PBS漂洗。将碱性磷酸酶底物4-硝基苯基磷酸二钠盐六水合物加至含有2mM MgCl2、1M二乙醇胺的溶液中，并调整至pH 9.0。将底物溶液加至细胞培养物中(16μL/孔)，当用1-30nM浓度范围的17β-雌二醇处理的细胞在405nm波长处的光密度达到1.0-1.2个吸光度单位时，在多孔板分光光度计中测量OD405。仅用DMSO处理的细胞作为背景对照。如下测量减除背景的样品中的活性百分比：％活性=样品的OD405/17β-雌二醇处理的细胞的OD405最大值x 100。
[1292] 实施例77:卵巢癌细胞存活试验
[1293] 将BG-1细胞在含有10%FBS和20mM HEPES的RPMI中调节至20,000个细胞/mL的浓度。向384孔板的各孔中添加16微升细胞悬浮液(320个细胞)，培养细胞过夜，以使细胞附着。次日，将各化合物的十一点连续半对数稀释液以0.3-0.000003μM的终浓度以16μL加至细胞中。在5天的化合物暴露后，向细胞添加16μL CellTiter-GLo(Promega,Madison WI)，并确定各孔的相对发光单位(RLU)。利用32μL的加入CellTiter-Glo不含细胞的培养基获得背景值。如下确定各样品的存活百分比：(样品RLU-背景RLU/未处理细胞的RLU-背景RLU)x 100=％存活率。
[1294] 在其它ER+乳腺癌细胞系(包括A1847、SKOV3、SW626、A2780)中的存活效应可以在类似于实施例77的试验中分析。
[1295] 实施例78：卵巢癌细胞ER-α细胞内Western试验
[1296] 将BG-1细胞在含有10%经炭吸附的FBS和20mM HEPES的RPMI中调节至200,000个细胞/mL的浓度。向聚-D-赖氨酸384孔板的各孔中添加16微升细胞悬浮液(3200个细胞)，并培养细胞过夜，以使细胞附着。次日，将各化合物的十一点连续半对数稀释液以0.3-0.000003μM的终浓度以16μL加至细胞中。在添加化合物后4或24小时，固定细胞(含10％福尔马林的PBS)20分钟。在PBS 0.1%Triton中透化细胞，并用LICOR封闭缓冲液(50μl/孔，90’)封闭。然后各孔在4°C下与在LICOR封闭缓冲液/0.1％吐温-20中
1:100稀释的ER1D5(Santa Cruz Biotechnology)培养过夜。用含吐温而不含抗体的封闭缓冲液处理的孔用作背景对照。用0.1％吐温-20/PBS洗涤各孔，然后在用含有0.1％吐TM
温-20和0.01%SDS的LICOR封闭缓冲液中稀释的山羊抗小鼠IRDye 800CW(LICOR Inc.；
1:1000)和DRAQ5DNA染料(1:2000，对于2mM储备液)中培养60分钟。在0.1％吐温-20/PBS中洗涤(50μl/孔，各5’)细胞。在LICOR Odyssey红外成像系统上对板进行扫描。测量在800nm波道和700nm波道的累积强度，以分别确定ER和DNA的水平。如下确定ER百分比水平：
[1297] (800nm样品累积强度/700nm样品累积强度)/(800nm未处理细胞的累积强度/700nm未处理细胞的累积强度)x 100=%ER水平。
[1298] 对另外的ER+卵巢癌细胞系(包括A1847、SKOV3、SW626、A2780)中ER-α稳态水平的影响可以在类似于实施例78的试验中进行分析。
[1299] 计划用于测试本文所述的化合物的其它癌细胞系包括：ER-阳性子宫内膜细胞系(Ishikawa、ECC1、HEC-1、EnCa-101)和ER-阳性宫颈细胞系(Caski、HeLa、SiHa)。
[1300] 实施例79：异种移植试验(MCF-7)
[1301] 将含有0.72mg 17-β雌二醇的时间稀释球丸皮下植入到nu/nu小鼠中。MCF-7细7
胞在含有10%FBS的RPMI中于5%CO2、37°C下生长。离心细胞，并以1X10 个细胞/mL重悬浮于50%RPMI(不含血清)和50%Matrigel中。在球丸植入后2-3天，将MCF-7细胞皮下注
2
射(100μL/动物)到右胁。每两周监测一次肿瘤体积(长度x宽度 /2)。当肿瘤达到约
3
200mm 的平均体积时，将动物随机分组并开始治疗。每天用载体或测试化合物治疗动物，持续4周。在整个研究中每两周监测一次肿瘤体积和体重。在治疗期结束时，采集血浆和肿瘤样品分别进行药代动力学和药效学分析。
[1302] 实施例80：异种移植试验(MCF-7衍生物)
[1303] 通过经口管饲用他莫昔芬(柠檬酸盐)治疗荷有MCF-7肿瘤(平均肿瘤体积为3
200mm)的雌性nu/nu小鼠(带有补充的17-β雌二醇球丸；0.72mg；60天缓释)。每周监
2
测两次肿瘤体积(长度x宽度 /2)和体重。在肿瘤体积保持不变的显著的抗肿瘤反应后，在治疗的大约第100天第一次观察到明显的肿瘤生长。在治疗的第120天，提高他莫昔芬剂量。快速生长的肿瘤被认为是他莫昔芬抗性的，并且选择它体内传代至新的宿主动物。将
3
来自他莫昔芬抗性肿瘤的肿瘤片段(约100mm/动物)皮下植入到雌性nu/nu小鼠(具有
17-β雌二醇球丸(0.72mg；60天缓释))的右胁。将传代的肿瘤保持在恒定他莫昔芬选择
2 3
下，并每周监测一次肿瘤体积(长度x宽度 /2)。当肿瘤体积达到约150-250mm 时，将动
3
物随机分入治疗组(平均肿瘤体积为200mm)，并终止他莫昔芬治疗(除了他莫昔芬对照组以外)。每天用载体或测试化合物治疗动物，持续4周。在整个研究中每周监测两次肿瘤体积和体重。在治疗期结束时，采集血浆和肿瘤样品分别进行药代动力学和药效学分析。
[1304] 实施例81：异种移植试验(BG-1)
[1305] 将时间释放球丸(0.72mg 17-β雌二醇/60天)皮下植入雌性nu/nu小鼠中。BG-1细胞在含有10%FBS、10mM丙酮酸钠、10mM非必需氨基酸的DMEM Ham’s F-1250/50中
7
于5%CO2、37°C生长。离心细胞，并以5X10 个细胞/mL重悬浮于50%RPMI Ham’s F-12(不含血清)和50%Matrigel中。在球丸植入后2-3天，将BG-1细胞皮下注射(100μL/动物)
3
到右胁。每两周监测一次肿瘤体积(长度x宽度2/2)。当肿瘤达到约250mm 的平均体积时，将动物随机分组并开始治疗。每天用载体或测试化合物治疗动物，持续4周。在整个研究中每两周监测一次肿瘤体积和体重。在治疗期结束时，采集血浆和肿瘤样品分别进行药代动力学和药效学分析。
[1306] 实施例82：未成熟的子宫湿重-拮抗剂模式
[1307] 治疗雌性未成熟CD-IGS大鼠(到达时年龄为21天)三天。动物每天给药，持续三天。通过管饲经口施用载体或测试化合物，15分钟后口服0.1mg/kg乙炔雌二醇。第四天，给药后24小时，采集血浆进行药代动力学分析。血浆采集后立即处死动物，取出子宫并称重。
[1308] 实施例83：未成熟的子宫湿重-激动剂模式
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