一种卵巢癌的预后诊断标志物组合及其应用
阅读：545发布：2020-05-14
专利汇可以提供一种卵巢癌的预后诊断标志物组合及其应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 首次发现卵巢癌耐药标志物UTP23及其现有基因GDF15的表达量比值与卵巢癌的 预后 相关，具体为当比值为低比值时，在化疗敏感、耐药以及满意减瘤手术、无进展生存期、总生存期中等 预后指标 中，卵巢癌病例表现为不良预后，在为高比值时卵巢癌患者表现为良好预后；即本发明的发现为卵巢癌的临床 治疗 中包括化疗、手术治疗提供预后提示。，下面是一种卵巢癌的预后诊断标志物组合及其应用专利的具体信息内容。
1.一种肿瘤的预后诊断标志物组合，所述的标志物是UTP23及其下游基因GDF15，所述的预后与UTP23以及GDF15的表达量比值相关，其中低比值表示肿瘤的不良预后，高比值表示肿瘤的良好预后。
2.权利要求1中所述的标志物，比值为UTP23和GDF15的在免疫组织化学中的表达量比值，在免疫组化读片中，阳性细胞判断：切片中无杂染，在正常着色部位观察到棕褐色或棕黄色颗粒，随机选取5个肿瘤细胞较多的视野在40×10倍光镜下观察；按阳性染色细胞所占比例及分布的情况判定如下：染色强度：阴性0分，弱阳性1分，中度阳性2分，高度阳性3分；
阳性细胞所占比例0-25％为1分，26-50％为2分，51-75％为3分，76-100％为4分；每个视野阳性染色细胞百分数得分和目的蛋白染色强度得分乘积并求总和；每个组织中UTP23及GDF15的分值相除，取中位数1.1875，低比值定义为比值小于1.1875，高比值定义为比值大于等于1.1875。
3.权利要求1-2所述的标志物，所述的肿瘤为妇科肿瘤，优选为卵巢癌。
4.权利要求1-3任意一项所述的标志物，所述的预后包括但不限于化疗药物敏感或耐药、初次满意减瘤手术；无进展生存期(Progression freesurvival，PFS)；总生存期(Overallsurvival，OS)，其中所述的化疗药物为紫杉醇。
5.一种检测肿瘤标志物的试剂在制备肿瘤预后产品中的用途，所述的标志物是UTP23及其现有基因GDF15，所述的预后与UTP23与GDF15的表达量比值相关，其中低比值表示肿瘤的不良预后，高比值表示肿瘤的良好预后。
6.权利要求5所述的用途，所述的比值为免疫组化表达量的比值，在免疫组化读片中，阳性细胞判断：切片中无杂染，在正常着色部位观察到棕褐色或棕黄色颗粒，随机选取5个肿瘤细胞较多的视野在40×10倍光镜下观察；按阳性染色细胞所占比例及分布的情况判定如下：染色强度：阴性0分，弱阳性1分，中度阳性2分，高度阳性3分；阳性细胞所占比例0-
25％为1分，26-50％为2分，51-75％为3分，76-100％为4分；每个视野阳性染色细胞百分数得分和目的蛋白染色强度得分乘积并求总和；每个组织中UTP23及GDF15的分值相除，取中位数1.1875，低比值定义为比值小于1.1875，高比值定义为比值大于等于1.1875。
7.权利要求5-6任一项所述的用途，所述的肿瘤为妇科肿瘤，优选为卵巢癌。
8.权利要求5-7任一项所述的用途，所述的预后包括但不限于化疗药物敏感或耐药、初次满意减瘤手术、无进展生存期(Progression freesurvival，PFS)；在另外一个具体的实施例中，所述的预后包括总生存期(Overallsurvival，OS)，其中所述的化疗药物为紫杉醇。
9.一种卵巢癌预后试剂盒，所述的试剂盒包含检测UTP23与GDF15的试剂，所述的试剂为检测UTP23和GDF15的抗体。
10.权利要求9所述的试剂盒，所述的试剂盒为免疫组化应用的试剂盒，所述检测UTP23和GDF15表达的试剂为抗体或其片段，优选为单克隆抗体。
一种卵巢癌的预后诊断标志物组合及其应用
技术领域
[0001] 本发明属于分子生物学领域，具体涉及癌症的诊断/分级/分期和预后的领域，更具体来说，本发明涉及卵巢癌的领域。本发明还涉及了包括生物标志物表达的卵巢癌诊断、分级、分期和预后领域，并且还提供了相关的分析试剂、诊断模型、测试试剂盒和临床分析。
背景技术
[0002] 卵巢癌是我国女性病死率最高的妇科肿瘤，据中国癌症年报统计，2015年约有5.21万新患病患者，同年约有2.25万人死于卵巢癌。随着我国人口老龄化日益进展，卵巢癌的发病率逐年提升，并且发病年龄有年轻化的趋势。在全球范围内，卵巢癌的发病率位于妇科肿瘤的第三位，仅次于宫颈癌和子宫内膜癌，死亡率位于妇科肿瘤的第二位；在发达国家中，卵巢癌的死亡率位于妇科肿瘤首位。
[0003] 卵巢癌多发于围绝经期的女性，约有60％～70％的患者发现疾病时已经进展为III－IV期或已发生腹部转移。由于患者早期症状不明显，通常在晚期才会表现出腹痛、腹胀、腹部包块、消化系统症状以及肿瘤压迫等症状和体征，因此大部分卵巢癌患者在发病中晚期才能得到诊断。尽管卵巢癌的手术治疗技术以及放化疗手段不断进展，但疾病的5年生产率仍低至30％，且预后差。
[0004] 卵巢癌是常见的妇科恶性肿瘤，发病率高，由于缺乏特异性症状及有效的早期诊断方法，多数患者诊断时已处晚期，导致其病死率高居首位。尽管手术技术不断提高、治疗手段不断完善，卵巢癌患者总体的生存率较前有所提高，然而大部分患者仍面临化疗耐药，导致治疗失败，成为其致死的重要原因之一。
[0005] 进入21世纪以来，随着分子生物学的发展，陆续有多种关于卵巢癌的诊断标志物被开发，如2016年Dayyani F等的一项系统性回顾，纳入了5篇文献、1975个研究对象，分析结果表明CA125诊断卵巢癌的敏感性和特异性分别为0.796(95％CI:0.663～0.885)和0.825(95％CI:0.662～0.919)。然而CA125检测在早期卵巢癌患者的诊断中表现欠佳，且受月经及妊娠等因素的影响较大；。美国食品药品管理局(food and drug administration，FDA)已经批准将HE4和CA125用于卵巢癌的检测。现主要通过ELISA技术作为HE4的检测手段。Dayyani F等的一项研究表明，血清HE4用于检测卵巢癌的敏感性和特异性分别为0.817(95％CI:0683～0.902)和0.851(95％CI:0.716～0.928)；Simon I等设计了一种双抗体夹心酶联免疫吸附试验用以检测血液中共刺激分子B7同源体4(B7-H4)的水平，发现卵巢癌患者血液B7-H4水平明显增高，B7-H4和CA125联合诊断卵巢癌敏感性和特异性可分别达到
65％和97％，高于CA125单独诊断；另外还有研究表明，甲壳质酶蛋-40((YKL-40)在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌中均有较高的表达，并且在肿瘤的发生、发展中起到重要的作用；
Resnick KE等通过检测28例浆液性卵巢癌患者的血清标本和15例正常对照组的血清标本，发现卵巢癌患者血清中miR-21、miR-29b、miR-92、miR-93和miR-126水平较高，其中miR-21、miR-92和miR-93在CA125升高前即有显著的上调，表明这三种microRNA可用于卵巢癌的早期诊断；另外，还有研究表明多个非编码长链RNA也在卵巢癌中有异常表达，如多种lncRNA都在卵巢癌中表现出了失调，研究显示，对比健康组织，卵巢肿瘤组织中有多个lncRNA上调，如ANRIL、AB073614、BCYRN1、CCAT1、FALI等。
65％和97％，高于CA125单独诊断；另外还有研究表明，甲壳质酶蛋-40((YKL-40)在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌中均有较高的表达，并且在肿瘤的发生、发展中起到重要的作用；
Resnick KE等通过检测28例浆液性卵巢癌患者的血清标本和15例正常对照组的血清标本，发现卵巢癌患者血清中miR-21、miR-29b、miR-92、miR-93和miR-126水平较高，其中miR-21、miR-92和miR-93在CA125升高前即有显著的上调，表明这三种microRNA可用于卵巢癌的早期诊断；另外，还有研究表明多个非编码长链RNA也在卵巢癌中有异常表达，如多种lncRNA都在卵巢癌中表现出了失调，研究显示，对比健康组织，卵巢肿瘤组织中有多个lncRNA上调，如ANRIL、AB073614、BCYRN1、CCAT1、FALI等。
[0006] 紫杉醇是被国内外指南推荐作为卵巢癌一线化疗的药物，因其治疗机理紫杉醇同样广泛应用在其他肿瘤的维持性化疗中，尽管初治疗效良好，但绝大部分卵巢癌患者在治疗过程中会对紫杉醇产生耐药并制约其疗效，最终导致综合治疗失败。目前已有诸多研究报道试图阐明紫杉醇可能的耐药机制，但逆转紫杉醇的耐药性的相关研究进展缓慢，目前尚无一种基于已知机制的逆转化疗耐药的方法在临床上得到应用。
[0007] 发明人团队前期成功构建了卵巢癌对紫杉醇敏感的SKOV3细胞系和对紫杉醇耐药的SKOV3-TR30两株细胞系，采用荧光电泳(DIGE)-质谱联合的蛋白组学技术定量分析及筛选潜在“始作俑者”，在此基础上我们团队发现一批表达存在差异的蛋白，包括UTP23。紧接着，我们通过Western Blot技术证实在紫杉醇耐药的卵巢癌细胞中UTP23表达显著减少。UTP23是一种新的小亚基[SSU]加工体组成部分。UTP23是90S前核糖体中的一个高度保守的组成部分，是18S rRNA的早期装配所必需的。核糖体的合成和蛋白质的翻译与细胞内环境的稳定密切相关。任何这些过程的失调都可能导致细胞死亡或无限制生长。已有研究报道，UTP23是核室中最重要的调节基因之一，可以评估高血糖记忆小鼠模型中神经血管单元的[6]
损伤 。此外，另一个小亚基加工体UTP18也被发现可以通过增加癌细胞的应激抵抗从而增加肿瘤侵袭性，并最终降低患者生存预后。然而，UTP23与卵巢癌紫杉醇耐药的关系至今尚不清楚。UTP23是否参与调控卵巢癌细胞对紫杉醇的敏感性，以及其具体作用机制作用尚待研究。
损伤 。此外，另一个小亚基加工体UTP18也被发现可以通过增加癌细胞的应激抵抗从而增加肿瘤侵袭性，并最终降低患者生存预后。然而，UTP23与卵巢癌紫杉醇耐药的关系至今尚不清楚。UTP23是否参与调控卵巢癌细胞对紫杉醇的敏感性，以及其具体作用机制作用尚待研究。
[0008] 发明人在前文提及的工作基础上，分别用shRNA下调UTP23、过表达质粒上调UTP23后，观察卵巢癌细胞对紫杉醇敏感性的变化。然后从shNC和shUTP23干扰的SKOV3细胞中提取总RNA，并在IlluminaHiseq平台上进行RNA-seq检测(每组设3次生物学重复)。测序得到的数据进行生物信息学分析，筛选差异表达基因，并进行KEGG和GO聚类分析。我们选取了RNAseq结果中差异表达最明显的8个基因，并通过RT-PCR在卵巢癌细胞中进行验证。结果发现GDF15在两个UTP23稳定低表达的卵巢癌细胞株中均显著高表达，通过查阅文献我们发现GDF15是表达差异显著的基因中唯一一个已知与卵巢癌化疗耐药性相关的基因。随后我们进一步采用Western Blot证实GDF15的蛋白表达也随UTP23的降低而降低，我们推测GDF15可能是UTP23潜在下游靶分子(可参见Zhiqin Fu et al,Down-regulation of UTP23promotes paclitaxel resistance and predicts poorer prognosis in ovarian cancer,Pathology-Research and Practice,215(2019))。
[0009] 现有技术中尚未有关于UTP23及其下游分子GDF15与卵巢癌中耐药性相关的研究，本发明将通过体外和实际病例实验寻找并验证上述分子与卵巢癌耐药性以及预后的关系，为卵巢癌的临床治疗提供帮助。
发明内容
[0010] 关于本发明中出现的肿瘤相关名词的定义如下：
[0011] 肿瘤复发：影像学发现肿瘤进展和/或连续2次血清CA125达到或超过正常上限的2倍。
[0012] 化疗敏感：肿瘤复发距离末次化疗的时间大于或等于6个月。
[0013] 化疗耐药：患者在治疗过程中疾病未控或进展，或肿瘤复发距离末次化疗的时间小于6个月。
[0014] 无进展生存期(Progression freesurvival，PFS)：从初次手术至疾病复发或进展的时间。
[0015] 总生存期(Overallsurvival，OS)：从初次手术后至患者死亡或终止随访的时间。
[0016] 所有研究均通过浙江省肿瘤医院伦理委员会批准并备案(IRB-2019-3)。
[0017] 为了弥补现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种可对卵巢癌进行预后的标志物及其应用。
[0018] 本发明的一个方面是提供一种肿瘤的预后诊断标志物，所述的标志物是UTP23及其现有基因GDF15，所述的预后与UTP23以及GDF15的表达量比值相关，其中低比值表示肿瘤的不良预后，高比值表示肿瘤的良好预后。在一个具体的实施例中，所述的比值为如下定义，在免疫组化读片中，阳性细胞判断：切片中无杂染，在正常着色部位观察到棕褐色或棕黄色颗粒，随机选取5个肿瘤细胞较多的视野在40×10倍光镜下观察。按阳性染色细胞所占比例及分布的情况判定如下：染色强度：阴性0分，弱阳性1分，中度阳性2分，高度阳性3分。阳性细胞所占比例0-25％为1分，26-50％为2分，51-75％为3分，76-100％为4分；每个视野阳性染色细胞百分数得分和目的蛋白染色强度得分乘积并求总和。每个组织中UTP23及GDF15的分值相除，取中位数1.1875，低比值定义为比值小于1.1875，高比值定义为比值大于等于1.1875。在一个具体的实施例中，所述的肿瘤为妇科肿瘤，优选为卵巢癌；在另外一个具体的实施例中，所述的预后包括化疗敏感或耐药，在一个具体实施例中，所述的化疗药物为紫杉醇；在另外一个具体的实施例中，所述的预后包括初次满意减瘤手术；在另外一个具体的实施例中，所述的预后包括无进展生存期(Progression freesurvival，PFS)；在另外一个具体的实施例中，所述的预后包括总生存期(Overallsurvival，OS)。
[0019] 本发明的另外一个方面是提供一种检测肿瘤标志物的试剂在制备肿瘤预后产品中的用途，所述的标志物是UTP23及其现有基因GDF15，所述的预后与UTP23与GDF15的表达量比值相关，其中低比值表示肿瘤的不良预后，高比值表示肿瘤的良好预后。在一个具体的实施例中，所述的比值为如下定义，在免疫组化读片中，阳性细胞判断：切片中无杂染，在正常着色部位观察到棕褐色或棕黄色颗粒，随机选取5个肿瘤细胞较多的视野在40×10倍光镜下观察。按阳性染色细胞所占比例及分布的情况判定如下：染色强度：阴性0分，弱阳性1分，中度阳性2分，高度阳性3分。阳性细胞所占比例0-25％为1分，26-50％为2分，51-75％为3分，76-100％为4分；每个视野阳性染色细胞百分数得分和目的蛋白染色强度得分乘积并求总和。每个组织中UTP23及GDF15的分值相除，取中位数1.1875，低比值定义为比值小于
1.1875，高比值定义为比值大于等于1.1875。在一个具体的实施例中，所述的肿瘤为妇科肿瘤，优选为卵巢癌；在另外一个具体的实施例中，所述的预后包括化疗敏感或耐药，在一个具体实施例中，所述的化疗药物为紫杉醇；在另外一个具体的实施例中，所述的预后包括初次满意减瘤手术；在另外一个具体的实施例中，所述的预后包括无进展生存期
(Progression freesurvival，PFS)；在另外一个具体的实施例中，所述的预后包括总生存期(Overallsurvival，OS)。
1.1875，高比值定义为比值大于等于1.1875。在一个具体的实施例中，所述的肿瘤为妇科肿瘤，优选为卵巢癌；在另外一个具体的实施例中，所述的预后包括化疗敏感或耐药，在一个具体实施例中，所述的化疗药物为紫杉醇；在另外一个具体的实施例中，所述的预后包括初次满意减瘤手术；在另外一个具体的实施例中，所述的预后包括无进展生存期
(Progression freesurvival，PFS)；在另外一个具体的实施例中，所述的预后包括总生存期(Overallsurvival，OS)。
[0020] 本发明的另外一个方面提供一种试剂盒，所述的试剂盒包含检测UTP23与GDF15的试剂。在一个具体的实施例中，所述的试剂盒为免疫组化应用的试剂盒，在另外一个具体的实施例中，所述的试剂盒包括检测UTP23和GDF15表达的试剂为抗体或其片段，优选为单克隆抗体。
[0021] 本发明的有益效果：本发明基于前期研究的基础，首次发现卵巢癌耐药标志物UTP23及其现有基因GDF15的表达量比值与卵巢癌的预后相关，具体为当比值为低比值时，在化疗敏感、耐药以及满意减瘤手术、无进展生存期、总生存期中等预后指标中，卵巢癌病例表现为不良预后，在为高比值时卵巢癌患者表现为良好预后；即本发明的发现为卵巢癌的临床治疗中包括化疗、手术治疗提供预后提示。附图说明
[0022] 图1UTP23、GDF15在卵巢癌组织中的表达及其比值与PFS和OS的相关性。
[0023] 具体的实施方式
[0024] 下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring HarborLaboratory Press,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。
[0025] 实施例1样本准备
[0026] 1、样品收集
[0027] 本研究收集了2010年5月到2013年11月在浙江省肿瘤医院确诊为上皮性卵巢癌的患者，共79例，所有患者都接受了标准的治疗方案：初次肿瘤细胞减灭术或初次分期手术加术后6-8程一线方案化疗(铂类联合紫杉醇)，根据肿瘤组织类型分为：1、浆液性腺癌；2、粘液性腺癌；3、子宫内膜样腺癌；4、透明细胞癌；5、未分类腺癌；6、移形细胞癌；7、两种以上的混合型癌。(见表3.1.1)。认真收集每位患者的临床病理资料，治疗结束后通过电话对患者进行随访。末次随访时间是2018年9月，患者的随访时间达58-100个月，其中7名患者失访。
[0028] 2、本研究中对卵巢癌患者复发、化疗敏感、化疗耐药等相关指标的定义：
[0029] 肿瘤复发：影像学发现肿瘤进展和/或连续2次血清CA125达到或超过正常上限的2倍。
[0030] 化疗敏感：肿瘤复发距离末次化疗的时间大于或等于6个月。
[0031] 化疗耐药：患者在治疗过程中疾病未控或进展，或肿瘤复发距离末次化疗的时间小于6个月。
[0032] 无进展生存期(Progression freesurvival，PFS)：从初次手术至疾病复发或进展的时间。
[0033] 总生存期(Overallsurvival，OS)：从初次手术后至患者死亡或终止随访的时间。
[0034] 所有研究均通过浙江省肿瘤医院伦理委员会批准并备案(IRB-2019-3)。
[0035] 3、卵巢癌患者一般资料
[0036] 本发明收集病例的一般情况见表1
[0037] 表1卵巢癌患者一般资料
[0038]
[0039]
[0040] 实施例2实验方法
[0041] 1、免疫组织化学
[0042] 1)由2名资深病理科医师对石蜡切片进行复片后，再进行后续实验。
[0043] 2)脱蜡水化：将切片置于二甲苯液中浸泡3次，每次10分钟。取出后置于95％酒精的中浸泡5分钟，再置于75％酒精的中浸泡5分钟。最后置于50％酒精的中浸泡5分钟。取出切片，浸泡于蒸馏水中。
[0045] 4)微波抗原修复：将切片浸入含有EDTA和枸橼酸盐的缓冲液中，置入微波炉中，100％功率维持8分钟，80％功率维持6分钟，60％功率维持6分钟；每次微波后及时补充缓冲液。冷却后取出切片用PBS冲洗3次，每次5分钟。
[0046] 5)封闭非特异性抗原：室温下将切片置于10％的小牛血清中30分钟。
[0048] 6)二抗孵育：在切片上滴加Envision加强型二抗，室温下孵育半小时，取出后用PBS液冲洗3次，每次5分钟。
[0049] 7)在切片上滴加新鲜配置的50μlDAB显色液，显微镜下观察5-10分钟。
[0050] 8)苏木素复染：将切片置于苏木素染液中浸泡2分钟，取出后用自来水流水冲洗10分钟。
[0051] 9)切片脱水：切片置入不同浓度酒精中脱水干燥：80％酒精5分钟；90％酒精5分钟；无水乙醇2次，每次5分钟。取出后用二甲苯透明，切片中滴加中性树胶，加盖玻片，显微镜下观察结果。
[0052] 10)评分标准：
[0053] 阳性细胞判断：切片中无杂染，在正常着色部位观察到棕褐色或棕黄色颗粒，随机选取5个肿瘤细胞较多的视野在40×10倍光镜下观察。按阳性染色细胞所占比例及分布的情况判定如下：染色强度：阴性0分，弱阳性1分，中度阳性2分，高度阳性3分。阳性细胞所占比例0-25％为1分，26-50％为2分，51-75％为3分，76-100％为4分；每个视野阳性染色细胞百分数得分和目的蛋白染色强度得分乘积并求总和。每个组织中UTP23及GDF15的分值相除，取中位数1.1875，低比值定义为比值小于1.1875，高比值定义为比值大于等于1.1875。
[0054] 2、实验试剂
[0055]
[0056]
[0057] 3、统计方法
[0058] 数据分析使用SPSS 20.0统计软件。用均数±标准差表示计量资料，用Student t检验比较组间差异；用率(％)表示计数资料，用Fisher精确检验(Fisher’s exact test)比较组间差异，用Kaplan-Meier方法和Log-rank检验分析组间生存数据差异。检验水准α＝0.05，P＜0.05考虑有统计学差异。其中“*”代表P<0.05，“**”代表P<0.01，“***”代表P<
0.001。
0.001。
[0059] 实施例3UTP23及其潜在下游分子GDF15表达的比值与化疗耐药和不良预后相关[0060] 根据上述定义对病例中的UTP23及下游分子GDF15的表达进行免疫组化实验并进行评分后统计，具体结果见表2
[0061] 表2 UTP23/GDF15表达比值与临床病理参数的相关性
[0062]
[0063]
[0064] UTP23主要表达于卵巢癌细胞的细胞核和/或胞质中，而GDF15主要表达于卵巢癌细胞的胞质中，着色均为棕褐色或棕黄色(图1a)。在卵巢癌紫杉醇耐药患者中，UTP23与GDF15低比值的比例为78.6％(11/14)，显著高于紫杉醇敏感的卵巢癌患者，其低比值占38.5％(25/65)。比值高低具有统计学意义(P＝0.015)。腹水较多的患者中低比值的比例为
57.1％(28/49)，而腹水较少的患者中低比值的比例仅为26.7％(8/30)，(P＝0.016)。此外我们还发现低比值卵巢癌患者实现初次满意减瘤术的可能性仅为63.9％(23/36)，而高比值的患者高达93％(40/43)，具有统计学差异(P＝0.0034)。从生存预后角度，高比值的卵巢癌患者的PFS和OS显著高于低比值的患者(P＜0.001，P＜0.001，图1b)。
57.1％(28/49)，而腹水较少的患者中低比值的比例仅为26.7％(8/30)，(P＝0.016)。此外我们还发现低比值卵巢癌患者实现初次满意减瘤术的可能性仅为63.9％(23/36)，而高比值的患者高达93％(40/43)，具有统计学差异(P＝0.0034)。从生存预后角度，高比值的卵巢癌患者的PFS和OS显著高于低比值的患者(P＜0.001，P＜0.001，图1b)。
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