特异性地结合至寨卡病毒表位的新型抗体和其用途
专利汇可以提供特异性地结合至寨卡病毒表位的新型抗体和其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及强 力 地中和ZIKV感染的 抗体 和其 抗原 结合 片段 。本发明还涉及与抗体和抗原结合片段结合的抗原位点，以及编码这种抗体和抗体片段的核酸和产生这种抗体和抗体片段的无线增殖化B细胞。另外，本发明涉及本发明的抗体和抗体片段在筛选方法中以及在诊断、 预防 和 治疗 ZIKV感染中的用途。，下面是特异性地结合至寨卡病毒表位的新型抗体和其用途专利的具体信息内容。
1.一种分离的抗体或其抗原结合片段，其特异性地结合至寨卡病毒表位并中和寨卡病
毒感染。
2.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于50％中和寨卡病毒需要
的所述抗体或其抗原结合片段的浓度(IC50)至多大约1μg/ml、优选地至多大约500ng/ml、更优选地至多大约250ng/ml、甚至更优选地至多大约100ng/ml和最优选地至多大约50ng/ml。
3.根据权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体或其抗原结
合片段基本上不结合至登革热病毒样颗粒和/或登革热包膜蛋白。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体或
其抗原结合片段不促进寨卡病毒感染的抗体依赖性增强。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体或
其抗原结合片段是人抗体。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体或
其抗原结合片段是单克隆抗体，优选地人单克隆抗体，更优选地重组人单克隆抗体。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体或
其抗原结合片段具有IgG类型，优选地具有IgG1类型。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体或
其抗原结合片段包括Fc部分。
9.根据权利要求8所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体或其抗原结合
片段包括Fc部分中的突变，所述突变降低抗体与Fc受体的结合。
10.根据权利要求8或9所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体或其抗原
结合片段包括CH2L4A突变、CH2L5A突变、或二者。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体
或其抗原结合片段结合至寨卡病毒包膜蛋白的结构域III。
12.根据权利要求11所述的抗体或其抗原结合片段，其中寨卡病毒包膜蛋白的结构域
III包括在SEQ ID NO:401或407中陈列的氨基酸序列或由其组成。
13.根据权利要求12所述的抗体或其抗原结合片段，其中寨卡病毒包膜蛋白的结构域
III包括在SEQ ID NO:402中陈列的氨基酸序列或由其组成。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体
或其抗原结合片段结合至寨卡病毒包膜蛋白的表位，其包括EDIII的侧脊(LR)的一个或多个氨基酸残基和/或EDI-EDIII铰链区的一个或多个氨基酸残基。
15.根据权利要求14所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述寨卡病毒包膜蛋
白的表位包括EDIII的侧脊(LR)的一个或多个氨基酸残基和/或EDI-EDIII铰链区的一个或多个氨基酸残基。
16.根据权利要求1-10中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体
或其抗原结合片段结合至在ZIKV感染性病毒粒子上陈列的四级表位。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体
或其抗原结合片段可以抑制ZIKV的后附接步骤。
18.根据权利要求17所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体或其抗原结
合片段可以阻止膜融合。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体
或其抗原结合片段可以引起ZIKV(颗粒)的聚集。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体
或其抗原结合片段包括重链和轻链，所述重链包括至少一个CDRH1、至少一个CDRH2和至少一个CDRH3，所述轻链包括至少一个CDRL1、至少一个CDRL2和至少一个CDRL3，其中至少一个CDR，优选地至少一个重链CDRH3包括根据SEQ ID NO:3、75、39、21、57、239、243、247、251、
255、259、263、267、271、275、279、283、287、291、295、299、303、307、311、315、319、323、327、
331、335、339、343、347、351、355、359、363、367、371、375、379、383、387、391、395、和399的任一种的氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体，或由其组成。
21.根据权利要求20所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体或其抗原结
合片段包括重链和轻链，所述重链包括至少一个CDRH1、至少一个CDRH2和至少一个CDRH3，所述轻链包括至少一个CDRL1、至少一个CDRL2和至少一个CDRL3，其中至少一个CDR，优选地至少一个重链CDRH3包括根据SEQ ID NO:3、75、39、21和57的任一种的氨基酸序列或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少
96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体，或由其组成。
22.根据权利要求21所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体或其抗原结
合片段包括重链和轻链，所述重链包括至少一个CDRH1、至少一个CDRH2和至少一个CDRH3，所述轻链包括至少一个CDRL1、至少一个CDRL2和至少一个CDRL3，其中至少一个CDR，优选地至少一个重链CDRH3包括根据SEQ ID NO:3的任一种的氨基酸序列或具有至少70％、至少
75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体，或由其组成。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体
或其抗原结合片段包括重链和轻链，所述重链包括至少一个CDRH1、至少一个CDRH2和至少一个CDRH3，所述轻链包括至少一个CDRL1、至少一个CDRL2和至少一个CDRL3，其中
(i)至少一个重链CDRH1包括根据SEQ ID NO:1、19、37、55、73、237、241、245、249、253、
257、261、265、269、273、277、281、285、289、293、297、301、305、309、313、317、321、325、329、
333、337、341、345、349、353、357、361、365、369、373、377、381、385、389、393、和397的任一种的氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少
92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；
(ii)至少一个CDRH2包括根据SEQ ID NO:2、20、38、56、74、238、242、246、250、254、258、
262、266、270、274、278、282、286、290、294、298、302、306、310、314、318、322、326、330、334、
338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、和398的任一种的氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少
92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；
和/或
(iii)至少一个重链CDRH3包括根据SEQ ID NO:3、21、39、57、75、239、243、247、251、
255、259、263、267、271、275、279、283、287、291、295、299、303、307、311、315、319、323、327、
331、335、339、343、347、351、355、359、363、367、371、375、379、383、387、391、395、和399的任一种的氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体。
24.根据权利要求23所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体或其抗原结
合片段包括重链和轻链，所述重链包括至少一个CDRH1、至少一个CDRH2和至少一个CDRH3，所述轻链包括至少一个CDRL1、至少一个CDRL2和至少一个CDRL3，其中
(i)至少一个重链CDRH1包括根据SEQ ID NO:1、19、37、55和73的任一种的氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少
95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；
(ii)至少一个CDRH2包括根据SEQ ID NO:2、20、38、56和74的任一种的氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；和/或
(iii)至少一个重链CDRH3包括根据SEQ ID NO:3、21、39、57和75的任一种的氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少
95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体。
25.根据权利要求24所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体或其抗原结
合片段包括重链和轻链，所述重链包括至少一个CDRH1、至少一个CDRH2和至少一个CDRH3，所述轻链包括至少一个CDRL1、至少一个CDRL2和至少一个CDRL3，其中
(i)至少一个重链CDRH1包括根据SEQ ID NO:1的氨基酸序列，或具有至少70％、至少
75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；
(ii)至少一个CDRH2包括根据SEQ ID NO:2的氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少
98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；和/或
(iii)至少一个重链CDRH3包括根据SEQ ID NO:3的氨基酸序列，或具有至少70％、至少
75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体
或其抗原结合片段包括重链和轻链，所述重链包括至少一个CDRH1、至少一个CDRH2和至少一个CDRH3，所述轻链包括至少一个CDRL1、至少一个CDRL2和至少一个CDRL3，其中
(i)至少一个CDRL1包括根据SEQ ID NO:4、22、40、58和76的任一种的氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；
(ii)至少一个CDRL2包括根据SEQ ID NO:5、6、23、24、41、42、59、60、77和78的任一种的氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少
92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；
和/或
(iii)至少一个CDRL3包括根据SEQ ID NO:7、25、43、61和79的氨基酸序列，或具有至少
70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体。
27.根据权利要求26所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体或其抗原结
合片段包括重链和轻链，所述重链包括至少一个CDRH1、至少一个CDRH2和至少一个CDRH3，所述轻链包括至少一个CDRL1、至少一个CDRL2和至少一个CDRL3，其中
(i)至少一个CDRL1包括根据SEQ ID NO:4的氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少
98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；
(ii)至少一个CDRL2包括根据SEQ ID NO:5或6的氨基酸序列，或具有至少70％、至少
75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；和/或
(iii)至少一个CDRL3包括根据SEQ ID NO:7的氨基酸序列，或具有至少70％、至少
75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体。
28.根据权利要求20-27中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体
或其抗原结合片段包括(i)根据SEQ ID NO:1-3的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少
96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(ii)根据SEQ ID NO:
19-21的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少
85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(iii)根据SEQ ID NO:37-39的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(iv)根据SEQ ID NO:55-57的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少
80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(v)根据SEQ ID NO:73-75的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(vi)根据SEQ ID NO:237-239的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少
97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(vii)根据SEQ ID NO:241-243的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少
88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(viii)根据SEQ ID NO:245-247的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少
95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(ix)根据SEQ ID NO:249-251的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少
80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(x)根据SEQ ID NO:253-255的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xi)根据SEQ ID NO:257-259的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少
97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xii)根据SEQ ID NO:261-263的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少
88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xiii)根据SEQ ID NO:265-267的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少
95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xiv)根据SEQ ID NO:269-271的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少
80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xv)根据SEQ ID NO:273-275的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xvi)根据SEQ ID NO:277-279的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少
97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xvii)根据SEQ ID NO:281-283的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少
88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xviii)根据SEQ ID NO:285-287的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少
95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xix)根据SEQ ID NO:289-291的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少
80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xx)根据SEQ ID NO:293-295的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xxi)根据SEQ ID NO:297-299的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少
97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xxii)根据SEQ ID NO:301-303的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少
88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xxiii)根据SEQ ID NO:305-307的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少
95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xxiv)根据SEQ ID NO:309-311的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少
98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xxv)根据SEQ ID NO:313-315的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xxvi)根据SEQ ID NO:317-319的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少
96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xxvii)根据SEQ ID NO:321-323的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少
99％序列同一性的其功能序列变体；(xxviii)根据SEQ ID NO:325-327的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xxix)根据SEQ ID NO:329-331的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少
70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xxx)根据SEQ ID NO:333-
335的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xxxi)根据SEQ ID NO:337-339的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xxxii)根据SEQ ID NO:341-343的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少
98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xxxiii)根据SEQ ID NO:345-347的
CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少
88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xxxiv)根据SEQ ID NO:349-351的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少
95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xxxv)根据SEQ ID NO:353-355的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少
98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xxxvi)根据SEQ ID NO:357-359的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xxxvii)根据SEQ ID NO:361-363的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少
96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xxxviii)根据SEQ ID NO:365-367的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少
99％序列同一性的其功能序列变体；(xxxix)根据SEQ ID NO:369-371的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xl)根据SEQ ID NO:373-375的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少
97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xli)根据SEQ ID NO:377-379的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少
88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xlii)根据SEQ ID NO:381-383的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少
95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xliii)根据SEQ ID NO:385-387的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少
98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xliv)根据SEQ ID NO:389-391的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xlv)根据SEQ ID NO:393-395的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少
96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；或(xlvi)根据SEQ ID NO:397-399的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少
99％序列同一性的其功能序列变体。
29.根据权利要求28所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体或其抗原结
合片段包括(i)根据SEQ ID NO:1-5和7的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(ii)根据SEQ ID NO:1-4和6-7的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(iii)根据SEQ ID NO:19-23和25的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少
88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(iv)根据SEQ ID NO:19-22和24-25的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(v)根据SEQ ID NO:37-41和43的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(vi)根据SEQ ID NO:37-40和42-43的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少
85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(vii)根据SEQ ID NO:55-59和61的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少
99％序列同一性的其功能序列变体；(viii)根据SEQ ID NO:55-58和60-61的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少
98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(ix)根据SEQ ID NO:73-77和79的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少70％、至少
75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；或(x)根据SEQ ID NO:73-76和78-79的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少
70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体。
30.根据权利要求29所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体或其抗原结
合片段包括(i)根据SEQ ID NO:1-5和7的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；或(ii)根据SEQ ID NO:1-4和6-7的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少
88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体。
31.根据权利要求1-30中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体
或其抗原结合片段包括重链可变区(VH)和任选地轻链可变区(VL)，其中所述重链可变区(VH)包括根据SEQ ID NO:8、26、44、62、80、240、244、248、252、256、260、264、268、272、276、
280、284、288、292、296、300、304、308、312、316、320、324、328、332、336、340、344、348、352、
356、360、364、368、372、376、380、384、388、392、396、和400的任一种的氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少
96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体，或由其组成。
32.根据权利要求1-31中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体
或其抗原结合片段包括(i)根据SEQ ID NO:8的重链可变区(VH)氨基酸序列或具有至少
70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体，和/或根据SEQ ID NO:9的轻链可变区(VL)氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(ii)根据SEQ ID NO:26的重链可变区(VH)氨基酸序列或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少
97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体，和/或根据SEQ ID NO:27的轻链可变区(VL)氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少
90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(iii)根据SEQ ID NO:44的重链可变区(VH)氨基酸序列或具有至少70％、至少
75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体，和/或根据SEQ ID NO:45的轻链可变区(VL)氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(iv)根据SEQ ID NO:62的重链可变区(VH)氨基酸序列或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少
98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体，和/或根据SEQ ID NO:63的轻链可变区(VL)氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；或(v)根据SEQ ID NO:80的重链可变区(VH)氨基酸序列或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少
98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体，和/或根据SEQ ID NO:81的轻链可变区(VL)氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体。
33.根据权利要求32所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体或其抗原结
合片段包括根据SEQ ID NO:8的重链可变区(VH)氨基酸序列或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少
98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体，和/或根据SEQ ID NO:9的轻链可变区(VL)氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少
92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体。
34.根据权利要求32所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体或其抗原结
合片段是gZKA190、gZKA64、gZKA230、gZKA185或gZKA78，优选地所述抗体或其抗原结合片段是gZKA190、gZKA64、gZKA230或gZKA185，最优选地所述抗体或其抗原结合片段是gZKA190或gZKA64，并且最优选地所述抗体或其抗原结合片段是gZKA190。
35.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体
或其抗原结合片段是纯化抗体、单链抗体、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv或scFv。
36.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其用作药物。
37.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其用于预防和/或治疗
寨卡病毒感染。
38.一种核酸分子，其包括编码根据前述权利要求中任一项所述的抗体或其抗原结合
片段的多核苷酸。
39.根据权利要求38所述的核酸分子，其中多核苷酸序列包括根据SEQ ID NO:10-18、
28-36、46-54、64-72和82-90的任一种的核酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少
99％序列同一性的其功能序列变体，或由其组成。
40.一种载体，其包括根据权利要求38或39所述的核酸分子。
41.一种细胞，其表达根据权利要求1-35中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，或包括根据权利要求40所述的载体。
42.一种药物组合物，其包括根据权利要求1-35中任一项所述的抗体或其抗原结合片
段、根据权利要求38-39所述的核酸、根据权利要求40所述的载体和/或根据权利要求41所述的细胞。
43.根据权利要求42所述的药物组合物，其进一步包括药学上可接受的赋形剂、稀释剂或运载体。
44.根据权利要求42或43所述的药物组合物，其作为单剂量产品被提供。
45.根据权利要求42-44中任一项所述的药物组合物，其中根据权利要求1-20中任一项
所述的抗体或其抗原结合片段的量不超过500mg，优选地不超过200mg，更优选地不超过
100mg，和甚至更优选地不超过50mg。
46.根据权利要求1-37中任一项所述的抗体或其抗原结合片段、根据权利要求38-39中
任一项所述的核酸、根据权利要求40所述的载体、根据权利要求41所述的细胞、或根据权利要求42-45中任一项所述的药物组合物用于(i)预防或治疗寨卡病毒感染；或(ii)诊断寨卡病毒感染。
47.根据权利要求1-37中任一项所述的抗体或其抗原结合片段、根据权利要求38-39中
任一项所述的核酸、根据权利要求40所述的载体、根据权利要求41所述的细胞、或根据权利要求42-45中任一项所述的药物组合物根据权利要求46用于预防或治疗在诊断患有寨卡病毒感染的对象中或在显示寨卡感染的症状的对象中的寨卡病毒感染。
48.根据权利要求1-37中任一项所述的抗体或其抗原结合片段、根据权利要求38-39中
任一项所述的核酸、根据权利要求40所述的载体、根据权利要求41所述的细胞、或根据权利要求42-45中任一项所述的药物组合物根据权利要求46用于无症状对象。
49.根据权利要求1-37中任一项所述的抗体或其抗原结合片段、根据权利要求38-39中
任一项所述的核酸、根据权利要求40所述的载体、根据权利要求41所述的细胞、或根据权利要求42-45中任一项所述的药物组合物根据权利要求46-48中任一项用于怀孕对象。
50.根据权利要求1-37中任一项所述的抗体或其抗原结合片段、根据权利要求38-39中
任一项所述的核酸、根据权利要求40所述的载体、根据权利要求41所述的细胞、或根据权利要求42-45中任一项所述的药物组合物根据权利要求46-49中任一项使用，其中所述抗体或其抗原结合片段、所述核酸、所述载体、所述细胞、或所述药物组合物在(可能的)寨卡病毒感染后被施用至多七天，优选地在(可能的)寨卡病毒感染后被施用至多五天，更优选地在(可能的)寨卡病毒感染后被施用至多四天，甚至更优选地在(可能的)寨卡病毒感染后被施用至多三天，和最优选地在(可能的)寨卡病毒感染后被施用至多一天。
51.根据权利要求1-37中任一项所述的抗体或其抗原结合片段、根据权利要求38-39中
任一项所述的核酸、根据权利要求40所述的载体、根据权利要求41所述的细胞、或根据权利要求42-45中任一项所述的药物组合物根据权利要求46-50中任一项使用，其中所述抗体或其抗原结合片段、所述核酸、所述载体、所述细胞、或所述药物组合物与限制点抑制剂组合施用。
52.根据权利要求1-37中任一项所述的抗体或其抗原结合片段、根据权利要求38-39中
任一项所述的核酸、根据权利要求40所述的载体、根据权利要求41所述的细胞、或根据权利要求42-45中任一项所述的药物组合物根据权利要求46-51中任一项使用，其中所述抗体或其抗原结合片段、所述核酸、所述载体、所述细胞、或所述药物组合物以0.005至100mg/kg的(单次)剂量、优选地以0.0075至50mg/kg的(单次)剂量、更优选地以0.01至10mg/kg的(单次)剂量、甚至更优选地以0.05至5mg/kg的(单次)剂量、和特别优选地以0.1至1mg/kg的(单次)剂量被施用。
53.根据权利要求1-37中任一项所述的抗体或其抗原结合片段、根据权利要求38-39中
任一项所述的核酸、根据权利要求40所述的载体、根据权利要求41所述的细胞、或根据权利要求42-45中任一项所述的药物组合物用于通过检查抗寨卡疫苗的抗原包含正确构象的特定表位来监测所述疫苗的质量的用途。
54.根据权利要求1-37中任一项所述的抗体或其抗原结合片段、根据权利要求38-39中
任一项所述的核酸、根据权利要求40所述的载体、根据权利要求41所述的细胞、或根据权利要求42-45中任一项所述的药物组合物在诊断寨卡病毒感染中的用途。
55.一种组分试剂盒，其包括至少一种根据权利要求1-37中任一项所述的抗体或其抗
原结合片段、至少一种根据权利要求38-39中任一项所述的核酸、至少一种根据权利要求40所述的载体、至少一种根据权利要求41所述的细胞、或至少一种根据权利要求42-45中任一项所述的药物组合物。
56.预防和/或治疗对象中的寨卡病毒感染的方法，其中所述方法包括给需要其的对象
施用根据权利要求1-37中任一项所述的抗体或其抗原结合片段、根据权利要求38-39中任一项所述的核酸、根据权利要求40所述的载体、根据权利要求41所述的细胞、或根据权利要求42-45中任一项所述的药物组合物。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述对象被诊断患有寨卡病毒感染或显示寨卡
病毒感染的症状。
58.根据权利要求56或57所述的方法，其中所述对象是孕妇。
59.一种分离的抗体或其抗原结合片段，其特异性地结合至ZIKA病毒的NS1表位。
60.根据权利要求59所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体或其抗原结
合片段基本上不结合至登革热病毒(DENV)NS1蛋白。
61.根据权利要求59或60所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体或其抗
原结合片段基本上不结合至黄热病病毒(YFV)NS1蛋白、西尼罗河病毒(WNV)NS1蛋白、日本脑炎病毒(JEV)NS1蛋白和/或蜱传脑炎病毒(TBEV)NS1蛋白。
62.根据权利要求59-61中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体
或其抗原结合片段是人抗体。
63.根据权利要求59-62中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体
或其抗原结合片段是单克隆抗体，优选地人单克隆抗体，更优选地重组人单克隆抗体。
64.根据权利要求59-63中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体
或其抗原结合片段具有IgG类型，优选地具有IgG1类型。
65.根据权利要求59-64中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体
或其抗原结合片段包括Fc部分。
66.根据权利要求65所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体或其抗原结
合片段包括CH2L4A突变、CH2L5A突变、或二者。
67.根据权利要求59-64中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体
或其抗原结合片段不包括Fc区，具体地Fc部分。
68.根据权利要求59-67中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体
或其抗原结合片段是纯化抗体、单链抗体、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv或scFv。
69.根据权利要求59-68中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体
或其抗原结合片段是生物素化的，比如生物素化的Fab、Fab’或F(ab’)2片段。
70.根据权利要求59-69中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体
或其抗原结合片段结合至寨卡病毒NS1蛋白的抗原位点S1和/或抗原位点S2。
71.根据权利要求70所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体或其抗原结
合片段结合至寨卡病毒NS1蛋白的抗原位点S2。
72.根据权利要求59-71中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体
或其抗原结合片段包括重链和轻链，所述重链包括至少一个CDRH1、至少一个CDRH2和至少一个CDRH3，所述轻链包括至少一个CDRL1、至少一个CDRL2和至少一个CDRL3，其中至少一个CDR，优选地至少一个重链CDRH3包括根据SEQ ID NO:93、111、129、155、159、163、167、171、
175、179、183、187、191、195、199、203、207、211、215、219、223、227、231、和235的任一种的氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少
92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体，或由其组成。
73.根据权利要求72所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体或其抗原结
合片段包括重链和轻链，所述重链包括至少一个CDRH1、至少一个CDRH2和至少一个CDRH3，所述轻链包括至少一个CDRL1、至少一个CDRL2和至少一个CDRL3，其中至少一个CDR，优选地至少一个重链CDRH3包括根据SEQ ID NO:93、111、和129的任一种的氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少
96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体，或由其组成。
74.根据权利要求73所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体或其抗原结
合片段包括重链和轻链，所述重链包括至少一个CDRH1、至少一个CDRH2和至少一个CDRH3，所述轻链包括至少一个CDRL1、至少一个CDRL2和至少一个CDRL3，其中至少一个CDR，优选地至少一个重链CDRH3包括根据SEQ ID NO:129的氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少
98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体，或由其组成。
75.根据权利要求59-74中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体
或其抗原结合片段包括重链和轻链，所述重链包括至少一个CDRH1、至少一个CDRH2和至少一个CDRH3，所述轻链包括至少一个CDRL1、至少一个CDRL2和至少一个CDRL3，其中
(i)至少一个重链CDRH1包括根据SEQ ID NO:91、109、127、153、157、161、165、169、173、
177、181、185、189、193、197、201、205、209、213、217、221、225、229、和233的任一种的氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；
(ii)至少一个CDRH2包括根据SEQ ID NO:92、110、128、154、158、162、166、170、174、
178、182、186、190、194、198、202、206、210、214、218、222、226、230、和234的任一种的氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；和/或(iii)至少一个重链CDRH3包括根据SEQ ID NO:93、111、129、155、159、163、167、171、
175、179、183、187、191、195、199、203、207、211、215、219、223、227、231、和235的任一种的氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少
92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体。
76.根据权利要求75所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体或其抗原结
合片段包括重链和轻链，所述重链包括至少一个CDRH1、至少一个CDRH2和至少一个CDRH3，所述轻链包括至少一个CDRL1、至少一个CDRL2和至少一个CDRL3，其中
(i)至少一个重链CDRH1包括根据SEQ ID NO:91、109和127的任一种的氨基酸序列，或
具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；
(ii)至少一个CDRH2包括根据SEQ ID NO:92、110和128的任一种的氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少
96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；和/或
(iii)至少一个重链CDRH3包括根据SEQ ID NO:93、111和129的任一种的氨基酸序列，
或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少
95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体。
77.根据权利要求76所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体或其抗原结
合片段包括重链和轻链，所述重链包括至少一个CDRH1、至少一个CDRH2和至少一个CDRH3，所述轻链包括至少一个CDRL1、至少一个CDRL2和至少一个CDRL3，其中
(i)至少一个重链CDRH1包括根据SEQ ID NO:127的氨基酸序列，或具有至少70％、至少
75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；
(ii)至少一个CDRH2包括根据SEQ ID NO:128的氨基酸序列，或具有至少70％、至少
75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；和/或
(iii)至少一个重链CDRH3包括根据SEQ ID NO:129的氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少
97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体。
78.根据权利要求59-77中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体
或其抗原结合片段包括重链和轻链，所述重链包括至少一个CDRH1、至少一个CDRH2和至少一个CDRH3，所述轻链包括至少一个CDRL1、至少一个CDRL2和至少一个CDRL3，其中
(i)至少一个CDRL1包括根据SEQ ID NO:94、112和130的任一种的氨基酸序列，或具有
至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少
96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；
(ii)至少一个CDRL2包括根据SEQ ID NO:95、96、113、114、131和132的任一种的氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；和/或(iii)至少一个CDRL3包括根据SEQ ID NO:97、115和133的任一种的氨基酸序列，或具
有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体。
79.根据权利要求78所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体或其抗原结
合片段包括重链和轻链，所述重链包括至少一个CDRH1、至少一个CDRH2和至少一个CDRH3，所述轻链包括至少一个CDRL1、至少一个CDRL2和至少一个CDRL3，其中
(i)至少一个CDRL1包括根据SEQ ID NO:130的氨基酸序列，或具有至少70％、至少
75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；
(ii)至少一个CDRL2包括根据SEQ ID NO:131或132的氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少
97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；和/或
(iii)至少一个CDRL3包括根据SEQ ID NO:133的氨基酸序列，或具有至少70％、至少
75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体。
80.根据权利要求60-79中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体
或其抗原结合片段包括(i)根据SEQ ID NO:91-93的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(ii)根据SEQ ID NO:109-111的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少
99％序列同一性的其功能序列变体；(iii)根据SEQ ID NO:127-129的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少
92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；
(iv)根据SEQ ID NO:153-155的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少
75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(v)根据SEQ ID NO:157-159的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(vi)根据SEQ ID NO:161-163的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少
70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(vii)根据SEQ ID NO:165-
167的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(viii)根据SEQ ID NO:169-171的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(ix)根据SEQ ID NO:173-175的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少
98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(x)根据SEQ ID NO:177-179的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xi)根据SEQ ID NO:181-183的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少
70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xii)根据SEQ ID NO:185-
187的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xiii)根据SEQ ID NO:189-191的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xiv)根据SEQ ID NO:193-195的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少
98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xv)根据SEQ ID NO:197-199的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xvi)根据SEQ ID NO:201-203的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少
96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xvii)根据SEQ ID NO:205-207的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少
99％序列同一性的其功能序列变体；(xviii)根据SEQ ID NO:209-211的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xix)根据SEQ ID NO:213-215的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少
97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xx)根据SEQ ID NO:217-219的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少
88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xxi)根据SEQ ID NO:221-223的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少
95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xxii)根据SEQ ID NO:225-227的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少
98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xxiii)根据SEQ ID NO:229-231的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；或(xxiv)根据SEQ ID NO:233-235的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少
96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体。
81.根据权利要求80所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体或其抗原结
合片段包括(i)根据SEQ ID NO:91-95和97的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(ii)根据SEQ ID NO:91-94和96-97的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少
88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(iii)根据SEQ ID NO:109-113和115的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少
85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(iv)根据SEQ ID NO:109-112和114-115的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少
80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(v)根据SEQ ID NO:127-131和133的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少70％、至少
75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；或(vi)根据SEQ ID NO:127-130和
132-133的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少
96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体。
82.根据权利要求81所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体或其抗原结
合片段包括(i)根据SEQ ID NO:127-131和133的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及
CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少
88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；或(ii)根据SEQ ID NO:127-130和132-133的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少
99％序列同一性的其功能序列变体。
83.根据权利要求59-82中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体
或其抗原结合片段包括重链可变区(VH)和任选地轻链可变区(VL)，其中所述重链可变区(VH)包括根据SEQ ID NO:98、116、134、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、
200、204、208、212、216、220、224、228、232、和236的任一种的氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少
97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体，或由其组成。
84.根据权利要求59-83中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体
或其抗原结合片段包括(i)根据SEQ ID NO:98的重链可变区(VH)氨基酸序列或具有至少
70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体，和/或根据SEQ ID NO:99的轻链可变区(VL)氨基酸序列或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(ii)根据SEQ ID NO:116的重链可变区(VH)氨基酸序列或具有至少70％、至少
75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体，和/或根据SEQ ID NO:117的轻链可变区(VL)氨基酸序列或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；或(iii)根据SEQ ID NO:134的重链可变区(VH)氨基酸序列或具有至少70％、至少
75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体，和/或根据SEQ ID NO:135的轻链可变区(VL)氨基酸序列或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体。
85.根据权利要求84所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体或其抗原结
合片段包括根据SEQ ID NO:134的重链可变区(VH)氨基酸序列或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少
98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体，和/或根据SEQ ID NO:135的轻链可变区(VL)氨基酸序列或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体。
86.根据权利要求84或85所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体或其抗
原结合片段是gZKA15、gZKA25或gZKA35，优选地所述抗体或其抗原结合片段是gZKA35。
87.根据权利要求59-86中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体
或其抗原结合片段被标记，例如生物素化或缀合至辣根过氧化物酶(HRP)。
88.一种复合物，其包括
(i)根据权利要求59-87中任一项所述的抗体或其抗原结合片段；和
(ii)标记。
89.一种包括多核苷酸的核酸分子，所述多核苷酸编码根据权利要求59-87中任一项所
述的抗体或其抗原结合片段或根据权利要求88所述的复合物。
90.根据权利要求89所述的核酸分子，其中所述多核苷酸序列包括根据SEQ ID NO:
100-108、118-126和136-144的任一种的核酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少
99％序列同一性的其功能序列变体，或由其组成。
91.一种载体，其包括根据权利要求89或90所述的核酸分子。
92.一种细胞，其(i)表达根据权利要求59-87中任一项所述的抗体或其抗原结合片段
或根据权利要求88所述的复合物；或(ii)包括根据权利要求91所述的载体。
93.组合物，其包括根据权利要求59-87中任一项所述的抗体或其抗原结合片段；根据
权利要求88所述的复合物；根据权利要求89或90所述的核酸分子；根据权利要求91所述的载体；和/或根据权利要求92所述的细胞。
94.组分试剂盒，其包括包括根据权利要求59-87中任一项所述的抗体或其抗原结合片
段；根据权利要求88所述的复合物；根据权利要求89或90所述的核酸分子；根据权利要求91所述的载体；根据权利要求92所述的细胞；和/或根据权利要求93所述的组合物。
95.根据权利要求59-87中任一项所述的抗体或其抗原结合片段；根据权利要求88所述
的复合物；根据权利要求89或90所述的核酸分子；根据权利要求91所述的载体；根据权利要求92所述的细胞；根据权利要求93所述的组合物；和/或根据权利要求94所述的组分试剂盒在(体外)诊断寨卡病毒感染中的用途。
96.根据权利要求59-87中任一项所述的抗体或其抗原结合片段；根据权利要求88所述
的复合物；根据权利要求89或90所述的核酸分子；根据权利要求91所述的载体；根据权利要求92所述的细胞；根据权利要求93所述的组合物；和/或根据权利要求94所述的组分试剂盒在测定(体液的)分离的样品比如分离的血液样品是否感染寨卡病毒的用途。
97.根据权利要求95或96中任一项所述的用途，其中使用结合阻断试验。
98.用于体外诊断寨卡病毒感染的结合阻断试验，其包括下列步骤：
(i)将来自待诊断对象的分离的样品添加至涂覆有ZIKV NS1蛋白的板并且在所述板上
培育所述样品，
(ii)添加根据权利要求59-87中任一项所述的抗体或其抗原结合片段或根据权利要求
88所述的复合物，
(iii)测定所述抗体或其抗原结合片段的结合的结合抑制。
99.根据权利要求98所述的结合阻断试验，其中来自待诊断对象的所述分离的样品选
自血液、唾液和尿液；优选地所述样品是血液样品，比如全血、血浆或血清。
100.根据权利要求98或99所述的结合阻断试验，其中在步骤(ii)中添加的所述抗体或
其抗原结合片段被标记，优选地生物素化或缀合至辣根过氧化物酶(HRP)。
101.根据权利要求98-100中任一项所述的结合阻断试验，其中来自待诊断对象的所述
分离的样品被稀释，例如1:5-1:50，优选地1:5-1:25，比如1:10。
102.根据权利要求98-101中任一项所述的结合阻断试验，其中步骤(i)中的培育时间
是至少5min，优选地至少15min，更优选地至少30min，甚至更优选地至少45min和最优选地至少60min。
103.根据权利要求98-102中任一项所述的结合阻断试验，其中在步骤(ii)中添加所述
抗体或其抗原结合片段之后，所述抗体或其抗原结合片段被培育至少1min，优选地至少
3min，更优选地至少5min，甚至更优选地至少10min和最优选地至少15min。
104.用于(体外)诊断寨卡病毒感染的方法，其中根据权利要求59-87中任一项所述的
抗体或其抗原结合片段；根据权利要求88所述的复合物；根据权利要求89或90所述的核酸；
根据权利要求91所述的载体；根据权利要求92所述的细胞；根据权利要求93所述的组合物；
和/或根据权利要求94所述的组分试剂盒被用于测定(体液的)分离的样品比如分离的血液样品是否感染寨卡病毒。
105.根据权利要求1-25中任一项所述的抗体或其抗原结合片段、根据权利要求26-27
中任一项所述的核酸、根据权利要求28所述的载体、根据权利要求29所述的细胞、和/或根据权利要求30-33中任一项所述的药物组合物根据权利要求34-40通过使用根据权利要求
59-87中任一项所述的抗体或其抗原结合片段；根据权利要求88所述的复合物；根据权利要求89或90所述的核酸；根据权利要求91所述的载体；根据权利要求92所述的细胞；根据权利要求93所述的组合物；和/或根据权利要求94所述的组分试剂盒；和/或根据权利要求104所述的方法用于诊断患有寨卡病毒感染的对象。
106.预防和/或治疗寨卡病毒感染的方法，所述方法包括下列步骤：
(i)通过使用根据权利要求59-87中任一项所述的抗体或其抗原结合片段；根据权利要
求88所述的复合物；根据权利要求89或90所述的核酸；根据权利要求91所述的载体；根据权利要求92所述的细胞；根据权利要求93所述的组合物；和/或根据权利要求94所述的组分试剂盒诊断对象中的寨卡病毒感染；和
(ii)给所述对象施用根据权利要求1-37中任一项所述的抗体或其抗原结合片段、根据
权利要求38-39中任一项所述的核酸、根据权利要求40所述的载体、根据权利要求41所述的细胞、和/或根据权利要求42-45中任一项所述的药物组合物。
107.根据权利要求106所述的预防和/或治疗寨卡病毒感染的方法，其中诊断寨卡病毒
感染的步骤(i)被执行为对(体液的)分离的样品比如分离的血液样品的体外诊断。
108.根据权利要求94所述的预防和/或治疗寨卡病毒感染的方法，其中诊断寨卡病毒
感染的步骤(i)被执行为根据权利要求98-103中任一项所述的结合阻断试验。
109.组分试剂盒，其包括
(i)根据权利要求59-87中任一项所述的抗体或其抗原结合片段；根据权利要求88所述
的复合物；根据权利要求89或90所述的核酸；根据权利要求91所述的载体；根据权利要求92所述的细胞；根据权利要求93所述的组合物；和/或根据权利要求94所述的组分试剂盒；和(ii)根据权利要求1-37中任一项所述的抗体或其抗原结合片段、根据权利要求38-39
中任一项所述的核酸、根据权利要求40所述的载体、根据权利要求41所述的细胞、和/或根据权利要求42-45中任一项所述的药物组合物。
特异性地结合至寨卡病毒表位的新型抗体和其用途
509–520(1952))，并且于1954年在尼日利亚报道了首次人类感染(F.N.Macnamara,Zika virus:a report on three cases of human infection during an epidemic of
jaundice in Nigeria.Trans.R.Soc.Trop.Med.Hyg.48,139–145(1954))。从那以后，ZIKV感染在非洲和东南亚偶尔地被报道(D.Musso,Van Mai Cao-Lormeau,D.J.Gubler,Zika
virus:following the path of dengue and chikungunya？The Lancet.386,243–244
(2015))，但是于2007年在密克罗尼西亚(M.R.Duffy et al.,Zika virus outbreak on
Yap Island,Federated States of Micronesia.N Engl J Med.360,2536–2543(2009))以及于2013-14年在法属玻里尼西亚报道了流行病，其中病毒随后传播至大洋洲的其它国家(V.-M.Cao-Lormeau,D.Musso,Emerging arboviruses in the Pacific.Lancet.384,
1571–1572(2014)；D.Musso,E.J.Nilles,V.-M.Cao-Lormeau,Rapid spread of emerging Zika virus in the Pacific area.Clin.Microbiol.Infect.20,O595–6(2014))。在其于
2015年引入巴西之后，ZIKV已经快速地传播并且在2016年2月，世界卫生组织(WHO)宣布其是国际关注的突发公共卫生事件(L.R.Baden,L.R.Petersen,D.J.Jamieson,A.M.Powers,
M.A.Honein,Zika Virus.N.Engl.J.Med.374,1552–1563(2016)；A.S.Fauci,D.M.Morens,Zika Virus in the Americas-Yet Another Arbovirus Threat.N Engl J Med,
160113142101009(2016)；D.L.Heymann et al.,Zika virus and microcephaly:why is this situation a PHEIC？Lancet.387,719–721(2016))。ZIKV感染的主要途径是被黑斑蚊(Aedes mosquitos)咬伤，但是病毒可以通过性(D.Musso et al.,Potential sexual
transmission of Zika virus.Emerg Infect Dis.21,359–361(2015))和垂直传播
(J.Mlakar et al.,Zika Virus Associated with Microcephaly.N Engl J Med.374,
951–958(2016))。虽然大多数ZIKV感染是无症状的或者仅引起温和症状，但是有证据表明ZIKV感染可以导致成年人的神经系统并发症，比如格-巴二氏综合症(V.-M.Cao-Lormeau et al.,Guillain-BarréSyndrome outbreak associated with Zika virus infection
in French Polynesia:a case-control study.Lancet.0(2016),doi:10.1016/S0140-
6736(16)00562-6)，和先天出生缺陷，包括胎儿发育中的头小畸形(G.Calvet,R.S.Aguiar,A.Melo,S.A.Sampaio,Detection and sequencing of Zika virus from amniotic fluid of fetuses with microcephaly in Brazil:a case study.Lancet Infect Dis(2016),
doi:10.1016/s1473-3099(16)00095-5；J.Mlakar et al.,Zika Virus Associated with Microcephaly.N Engl J Med.374,951–958(2016)；E.J.Rubin,M.F.Greene,L.R.Baden,Zika Virus and Microcephaly.N Engl J Med(2016),doi:10.1056/NEJMe1601862)，这很可能通过其感染人神经前体细胞的能力(H.Tang et al.,Zika Virus Infects Human
Cortical Neural Progenitors and Attenuates Their Growth.Stem Cell,1–5(2016))。
flavivirus NS1protein:molecular and structural biology,immunology,role in
pathogenesis and application as a diagnostic biomarker.Antiviral Res.98,192–
208(2013))。两个最近的结构研究表明ZIKV的E蛋白与其他黄病毒属病毒(比如登革热病毒(DENV)、黄热病病毒(YFV)和西尼罗河病毒(WNV))的E蛋白之间的高水平的结构相似性，而且揭示了可能与ZIKV亲神经性相关的独特性质(L.Dai et al.,Structures of the Zika Virus Envelope Protein and Its Complex with a Flavivirus Broadly Protective
Antibody.Cell Host Microbe(2016),doi:10.1016/j.chom.2016.04.013；D.Sirohi et al.,The resolution cryo-EM structure of Zika virus.Science,aaf5316
(2016))。类似地，ZIKV NS1的结构分析揭示了与其他黄病毒属病毒的NS1的保守性质，但是具有不同的静电特性(J.Kim et al.,Zika virus NS1structure reveals diversity of electrostatic surfaces among flaviviruses,1–6(2016))。
初次感染保护免受相同血清型的再感染，但是在不同血清型的再感染之后，表示发展严重疾病的危险因子(S.B.Halstead,Dengue Antibody-Dependent Enhancement:Knowns and Unknowns.Microbiol Spectr.2,249–271(2014))。加重的疾病由E和prM特异性抗体触发，该抗体未能中和进入的病毒而是通过Fc受体表达(FcR+)细胞增强其捕获，导致增强的病毒复制和交叉反应性记忆T细胞的活化。所得到的细胞因子爆发被认为是已知为登革出血热/登革休克综合征的最严重形式疾病的基础(S.B.Halstead,Neutralization and
antibody-dependent enhancement of dengue viruses.Adv Virus Res.60,421–467
(2003)；G.Screaton,J.Mongkolsapaya,S.Yacoub,C.Roberts,New insights into the
immunopathology and control of dengue virus infection.Nat Rev Immunol.15,745–
759(2015)。抗体在严重登革热中的作用受到研究的支持：研究表明婴幼儿中的母源抗体的减弱水平代表发展严重登革热疾病的较高风险(S.B.Halstead,Neutralization and
antibody-dependent enhancement of dengue viruses.Adv Virus Res.60,421–467
(2003)；S.B.Halstead et al.,Dengue hemorrhagic fever in infants:research
opportunities ignored.Emerging Infect Dis.8,1474–1479(2002)；T.H.Nguyen et
al.,Dengue hemorrhagic fever in infants:a study of clinical and cytokine
profiles.J Infect Dis.189,221–232(2004)；A.L.Rothman,Dengue:defining
protective versus pathologic immunity.J Clin Invest.113,946–951(2004))。
Spaeth G,Duangchinda T,Sakuntabhai A,Cao-Lormeau VM,Malasit P,Rey FA,
Mongkolsapaya J,Screaton GR:Dengue virus sero-cross-reactivity drives
antibody-dependent enhancement of infection with zika virus.Nat
Immunol.2016Jun 23.doi:10.1038/ni.3515.[在印刷之前电子公布])。
有组成成分或选择。在这样的种系突变小鼠中转移人种系免疫球蛋白基因阵列将导致在抗原攻击之后产生人抗体(参见，例如，Jakobovits,A.,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90(1993)2551-2555；Jakobovits,A.,et al.,Nature 362(1993)255-258；Bruggemann,M.,et al.,Year Immunol.7(1993)3340)。人抗体也在噬菌体展示文库中产生(Hoogenboom,H.R.,和Winter,G.,J.Mol.Biol.227(1992)381-388；Marks,J.D.,et al.,J.Mol.Biol.222
(1991)581-597)。Cole等和Boerner等的技术也可用于制备人单克隆抗体(Cole et al.,
Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R.Liss,p.77(1985)；和Boerner,P.,et al.,J.Immunol.147(1991)86-95)。优选地，人单克隆抗体通过使用如在Traggiai E,Becker S,Subbarao K,Kolesnikova L,Uematsu Y,Gismondo MR,Murphy BR,Rappuoli R,Lanzavecchia A.(2004):An efficient method to make human monoclonal antibodies from memory B cells:potent neutralization of SARS coronavirus.Nat Med.10(8):
871-5中描述的改善的EBV-B细胞无限增殖化来制备。如本文所使用的术语“人抗体”也包括这样的抗体：其例如在可变区中被修饰以生成如本文描述的根据本发明的性质。如本文所使用，术语“可变区”(轻链(VL)的可变区，重链(VH)的可变区)表示直接地参与结合抗体至抗原的轻和重链对的每个。
scFv分子可以包括导致二价微抗体(minibody)的Fc区的结构域。另外，本发明的序列可以是多特异性分子的成分，其中本发明的序列靶向本发明的表位并且分子的其它区结合至其它靶标。示例性的分子包括但不限于双特异性Fab2、三特异性Fab3、双特异性scFv和双抗体(Holliger and Hudson,2005,Nature Biotechnology 9:1126-1136)。
92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能性序列变体”具体指功能性序列变体与各自的参比序列具有至少70％序列同一性、优选地至少75％序列同一性、优选地至少80％序列同一性、更优选地至少85％序列同一性、更优选地至少
88％序列同一性、甚至更优选地至少90％序列同一性、甚至更优选地至少92％序列同一性、仍更优选地至少95％序列同一性、仍更优选地至少96％序列同一性、特别优选地至少97％序列同一性、特别优选地至少98％序列同一性和最优选地至少99％序列同一性。
[Blosum 62矩阵；空位开放罚分(gap open penalty)＝11和空位扩展罚分(gap extension penalty)＝1]。
更——例如通过位点定向诱变——编码一种氨基酸的核酸分子的密码子以产生编码不同
氨基酸的密码子，或通过合成序列变体，例如通过知晓编码多肽的核酸分子的核苷酸序列和通过设计包括编码多肽变体的核苷酸序列的核酸分子的合成而不需要使核酸分子的一
个或多个核苷酸突变，实现突变。
(TCID50)测试(TCID50-ELISA)可以被用作用于滴定寨卡病毒的标准噬菌斑试验的替代方
案——以与由Li J,Hu D-M,Ding X-X,Chen Y,Pan Y-X,Qiu L-W,Che X-Y:Enzyme-linked immunosorbent assay-format tissue culture infectious dose-50test for
titrating dengue virus.PLoS ONE 2011,6:e22553对于登革热病毒(DENV)描述的类似方式。在这样的试验中，例如可以有利地使用如在本申请中描述的ZIKV NS1结合抗体。
可以使用本领域技术人员已知的标准中和试验或者具体地如上面所描述的测量50％中和
ZIKV需要的本发明的抗体的浓度(IC50)。
1.5小时)。洗涤之后，可以例如使用偶联至碱性磷酸酶的山羊抗人IgG揭露抗体结合。然后可以洗涤板，可以加入需要的底物(例如，p-NPP)并可以例如在405nm下阅读板。抗体结合的相对亲和力可以通过测量在饱和下达到50％最大结合需要的mAb的浓度(EC50)来测定。EC50值可以通过具有可变斜率的拟合四参数非线性回归的结合曲线的插值法来计算。
多10ng/ml、更优选地至多5*10 ng/ml、甚至更优选地至多8*10 ng/ml、和最优选地至多
104ng/ml的EC50值不可以在对登革热病毒样颗粒(DENV VLP)和/或对登革热包膜蛋白(DENV E蛋白)的标准ELISA中被测定。换句话说，在标准ELISA中达到在饱和下对登革热病毒样颗粒(DENV VLP)和/或对登革热包膜蛋白(DENV E蛋白)的50％最大结合需要的抗体或其抗原结合片段的浓度(EC50)通常多于102ng/ml、优选地多于103ng/ml、更优选地多于5*103ng/ml、甚至更优选地多于8*103ng/ml、和最优选地多于104ng/ml。
Glu318、Lys320和Lys322形成与C1q的结合位点。在C1q的结合中Glu318、Lys320和Lys322残基的作用通过包含这些残基的短合成肽抑制补体介导的溶解的能力来确认。
和Gessner,J.E.,et al.,Ann.Hematol.76(1998)231-248中描述。
(CD16)，其以中至低亲和力结合IgG并且作为两种类型存在：在NK细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞以及一些单核细胞和T细胞上发现并介导ADCC的FcγRIIIA，和在中性粒细胞上高度表达的FcγRIIIB。FcγRIIA在参与杀伤的许多细胞(例如巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞)上发现并且似乎能够活化杀伤过程。FcγRIIB似乎在抑制过程中起作用并且在B细胞、巨噬细胞上以及在肥大细胞和嗜酸性粒细胞上发现。重要地，所有FcγRIIB的75％在肝脏中发现(Ganesan,L.P.et al.,2012:FcγRIIb on liver sinusoidal endothelium clears
small immune complexes.Journal of Immunology 189:4981–4988)。FcγRIIB在被称为LESC的肝窦内皮细胞(Liver Sinusoidal Endothelium)上，并且在肝脏中的库普弗细胞中丰富地表达，并且LSEC是小免疫复合物清除的主要位点(Ganesan,L.P.et al.,2012:FcγRIIb on liver sinusoidal endothelium clears small immune complexes.Journal of Immunology 189:4981–4988)。
activation of primary human B cells by coengagement of CD19and FcgammaRIIb
with Fc-engineered antibodies.Molecular Immunology 45,3926–3933描述的引入突变S267E和L328F来工程化Fc部分以增强FcγRIIB结合是可能的。因此，免疫复合物的清除可以增强(Chu,S.,et al.,2014:Accelerated Clearance of IgE In Chimpanzees Is
Mediated By Xmab7195,An Fc-Engineered Antibody With Enhanced Affinity For
Inhibitory Receptor FcγRIIb.Am J Respir Crit,American Thoracic Society
International Conference Abstracts)。因此，在本发明的背景下，这些抗体或其抗原结合片段是优选的，其包括具有突变S267E和L328F的工程化Fc部分，具体地如由Chu,S.Y.et al.,2008:Inhibition of B cell receptor-mediated activation of primary human B cells by coengagement of CD19and FcgammaRIIb with Fc-engineered
antibodies.Molecular Immunology 45,3926–3933描述的。
面提及的突变位点和方法。
而且，FcγRI似乎结合至IgG Fc上的相同位点，而FcRn和蛋白A结合至IgG Fc上的不同位点，其似乎在CH2-CH3界面处(Wines,B.D.,et al.,J.Immunol.2000；164:5313-5318)。
4、5、6、7、8、9或10个连续氨基酸的区中——的环和链。
铰链区。例如，Fc区或部分可以包括衍生自第一亚类(例如IgG4亚类)的免疫球蛋白的铰链和/或CH2结构域和来自第二亚类(例如IgG1、IgG2或IgG3亚类)的免疫球蛋白的CH3结构域。
例如，嵌合Fc区可以包括来自第一亚类(例如IgG4亚类)的免疫球蛋白的Fc部分(例如，完整的Fc部分)和来自第二亚类(例如IgG1、IgG2或IgG3亚类)的免疫球蛋白的Fc部分。例如，Fc区或部分可以包括来自IgG4免疫球蛋白的CH2结构域和来自IgG1免疫球蛋白的CH3结构域。
例如，Fc区或部分可以包括来自IgG4分子的CH1结构域和CH2结构域，和来自IgG1分子的CH3结构域。例如，Fc区或部分可以包括来自抗体的具体亚类的CH2结构域的一部分，例如CH2结构域的EU位置292-340。例如，Fc区或部分可以包括衍生自IgG4部分的CH2的位置292-340处的氨基酸和衍生自IgG1部分的CH2的剩余部分(可选地，CH2的292-340可以衍生自IgG1部分并且CH2的剩余部分衍生自IgG4部分)。
0163783A1中描述。
因而，优选的是根据本发明的抗体或其抗原结合片段包括在Fc部分中的一种或多种突变。
突变(一种或多种)可以是降低抗体与Fc受体(FcR)的结合，具体而言降低抗体与Fcγ受体(FcγR)的结合的任何突变。另一方面，优选的是根据本发明的抗体包括(完整的)Fc部分/Fc区，其中不损害与FcRn的相互作用/结合。因此，特别优选的是根据本发明的抗体或其抗原结合片段包括在Fc部分中的一种或多种突变，其(i)降低抗体与Fcγ受体的结合，但是不损害与FcRn的相互作用。这种突变的一个实例是下面描述的“LALA”突变。
Lanigan CMS,Landucci G,Forthal DN,Parren PWHI,et al.:Fc receptor but not
complement binding is important in antibody protection against HIV.Nature
2007,449:101–104；Grevys A,Bern M,Foss S,Bratlie DB,Moen A,Gunnarsen KS,Aase A,Michaelsen TE,Sandlie I,Andersen JT:Fc Engineering of Human IgG1for Altered Binding to the Neonatal Fc Receptor Affects Fc Effector Functions.2015,194:
5497–5508)或流式细胞术(Perez LG,Costa MR,Todd CA,Haynes BF,Montefiori DC:
Utilization of immunoglobulin G Fc receptors by human immunodeficiency virus type 1:a specific role for antibodies against the membrane-proximal external region of gp41.J Virol 2009,83:7397–7410；Piccoli L,Campo I,Fregni CS,
Rodriguez BMF,Minola A,Sallusto F,Luisetti M,Corti D,Lanzavecchia A:
Neutralization and clearance of GM-CSF by autoantibodies in pulmonary
alveolar proteinosis.Nat Commun 2015,6:1–9)来评估。
加的ZIKV的中和，和(ii)降低的与DENV的交叉反应性(具体地，与DENV基本上没有交叉反应性)。
Specific Antibody Protection.Cell 166(4):1016-27中和在Kostyuchenko VA,Lim EX,Zhang S,Fibriansah G,Ng TS,Ooi JS,Shi J,Lok SM.Structure of the thermally
stable Zika virus.Nature.2016May19；533(7603):425-8中描述。不受任何理论束缚，假定(i)结合至LR可以通过捕获病毒的融合过渡态来抑制融合，和(ii)结合至EDI-EDIII铰链和EDIII可以阻碍EDIII的运动以形成三聚的融合后结构，从而停止膜融合。
www.imgt.org/；cf.Lefranc,M.-P.et al.(2009)Nucleic Acids Res.37,D1006-D1012)。
ZKA190 4 5 6 7 9
ZKA185 22 23 24 25 27
ZKA230 40 41 42 43 45
ZKA78 58 59 60 61 63
ZKA64 76 77 78 79 81
307、311、315、319、323、327、331、335、339、343、347、351、355、359、363、367、371、375、379、
383、387、391、395、和399的任一种的氨基酸序列或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少
99％序列同一性的其功能序列变体或由其组成。
88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体或由其组成。更优选地，根据本发明的抗体或其抗原结合片段包括重链和轻链，重链包括至少一个CDRH1、至少一个CDRH2和至少一个CDRH3，轻链包括至少一个CDRL1、至少一个CDRL2和至少一个CDRL3，其中至少一个CDR，优选地至少一个重链CDRH3包括根据SEQ ID NO:3、21、39和75的任一种的氨基酸序列或具有至少70％、至少75％、至少
80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体或由其组成。甚至更优选地，根据本发明的抗体或其抗原结合片段包括重链和轻链，重链包括至少一个CDRH1、至少一个CDRH2和至少一个CDRH3，轻链包括至少一个CDRL1、至少一个CDRL2和至少一个CDRL3，其中至少一个CDR，优选地至少一个重链CDRH3包括根据SEQ ID NO:3或根据SEQ ID NO:75的氨基酸序列或具有至
少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少
96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体或由其组成。还优选的是，根据本发明的抗体或其抗原结合片段包括重链和轻链，重链包括至少一个CDRH1、至少一个CDRH2和至少一个CDRH3，轻链包括至少一个CDRL1、至少一个CDRL2和至少一个CDRL3，其中至少一个CDR，优选地至少一个重链CDRH3包括根据SEQ ID NO:21或根据SEQ ID NO:39的氨基酸序列或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少
92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体或由其组成。最优选地，根据本发明的抗体或其抗原结合片段包括重链和轻链，重链包括至少一个CDRH1、至少一个CDRH2和至少一个CDRH3，轻链包括至少一个CDRL1、至少一个CDRL2和至少一个CDRL3，其中至少一个CDR，优选地至少一个重链CDRH3包括根据SEQ ID NO:3的氨基酸序列或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少
92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体或由其组成。
329、333、337、341、345、349、353、357、361、365、369、373、377、381、385、389、393、和397的任一种的氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；
334、338、342、346、350、354、358、362、366、370、374、378、382、386、390、394、和398的任一种的氨基酸序列，或至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少
92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；
和/或
327、331、335、339、343、347、351、355、359、363、367、371、375、379、383、387、391、395、和399的任一种的氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少
90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体。
95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；
95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；
95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体。
95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；
95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；和/或[0142] (iii)至少一个重链CDRH3包括根据SEQ ID NO:21或根据SEQ ID NO:39的氨基酸
序列；或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体。
和/或
95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体。
或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少
95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体。
88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(ii)根据SEQ ID NO:19-21的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(iii)根据SEQ ID NO:37-39的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少
85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(iv)根据SEQ ID NO:55-57的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(v)根据SEQ ID NO:73-75的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少
80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(vi)根据SEQ ID NO:237-239的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(vii)根据SEQ ID NO:241-243的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少
97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(viii)根据SEQ ID NO:245-247的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少
88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(ix)根据SEQ ID NO:249-251的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(x)根据SEQ ID NO:253-255的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少
99％序列同一性的其功能序列变体；(xi)根据SEQ ID NO:257-259的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少
92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；
(xii)根据SEQ ID NO:261-263的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少
75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xiii)根据SEQ ID NO:265-267的
CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少
88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xiv)根据SEQ ID NO:269-271的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少
95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xv)根据SEQ ID NO:273-275的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少
80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xvi)根据SEQ ID NO:277-279的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少
90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xvii)根据SEQ ID NO:281-283的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少
70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xviii)根据SEQ ID NO:
285-287的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少
85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xix)根据SEQ ID NO:289-291的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xx)根据SEQ ID NO:293-295的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少
98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xxi)根据SEQ ID NO:297-299的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xxii)根据SEQ ID NO:301-303的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少
96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xxiii)根据SEQ ID NO:305-307的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少
99％序列同一性的其功能序列变体；(xxiv)根据SEQ ID NO:309-311的CDRH1、CDRH2和
CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xxv)根据SEQ ID NO:313-315的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少
97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xxvi)根据SEQ ID NO:317-319的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少
88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xxvii)根据SEQ ID NO:321-323的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少
95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xxviii)根据SEQ ID NO:325-327的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少
98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xxix)根据SEQ ID NO:329-331的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xxx)根据SEQ ID NO:333-335的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少
96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xxxi)根据SEQ ID NO:337-339的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少
99％序列同一性的其功能序列变体；(xxxii)根据SEQ ID NO:341-343的CDRH1、CDRH2和
CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xxxiii)根据SEQ ID NO:345-347的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少
70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xxxiv)根据SEQ ID NO:
349-351的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少
85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xxxv)根据SEQ ID NO:353-355的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少
92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；
(xxxvi)根据SEQ ID NO:357-359的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少
97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xxxvii)根据SEQ ID NO:361-
363的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xxxviii)根据SEQ ID NO:365-367的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；
(xxxix)根据SEQ ID NO:369-371的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少
97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xl)根据SEQ ID NO:373-375的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少
88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xli)根据SEQ ID NO:377-379的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少
95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xlii)根据SEQ ID NO:381-383的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少
98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xliii)根据SEQ ID NO:385-387的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xliv)根据SEQ ID NO:389-391的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少
96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xlv)根据SEQ ID NO:393-395的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少
99％序列同一性的其功能序列变体；或(xlvi)根据SEQ ID NO:397-399的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体。
96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(ii)根据SEQ ID NO:
1-4和6-7的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少
96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(iii)根据SEQ ID NO:19-23和25的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(iv)根据SEQ ID NO:19-22和24-25的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少
95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(v)根据SEQ ID NO:37-41和43的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(vi)根据SEQ ID NO:37-40和42-43的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少
92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；
(vii)根据SEQ ID NO:55-59和61的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(viii)根据SEQ ID NO:55-58和60-61的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(ix)根据SEQ ID NO:73-77和79的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及
CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少
88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；或(x)根据SEQ ID NO:73-76和78-79的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少
85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体。
70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(ii)根据SEQ ID NO:1-4和
6-7的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少
70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(iii)根据SEQ ID NO:19-
23和25的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少
96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(iv)根据SEQ ID NO:
19-22和24-25的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(v)根据SEQ ID NO:37-41和43的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(vi)根据SEQ ID NO:37-40和42-43的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少
95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(vii)根据SEQ ID NO:73-77和79的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；或
(viii)根据SEQ ID NO:73-76和78-79的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少
90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体。
6-7的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少
70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(iii)根据SEQ ID NO:73-
77和79的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少
96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；或(iv)根据SEQ ID NO:73-76和78-79的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少
95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体。
CDRL3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体。
70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；或(ii)根据SEQ ID NO:1-4和6-7的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少
96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体。
320、324、328、332、336、340、344、348、352、356、360、364、368、372、376、380、384、388、392、
396、和400的任一种的氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少
88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体，或由其组成。
88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体，和/或根据SEQ ID NO:9的轻链可变区(VL)氨基酸序列或具有至少
70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(ii)根据SEQ ID NO:26的重链可变区(VH)氨基酸序列或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体，和/或根据SEQ ID NO:27的轻链可变区(VL)氨基酸序列或具有至少70％、至少
75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(iii)根据SEQ ID NO:44的重链可变区(VH)氨基酸序列或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体，和/或根据SEQ ID NO:45的轻链可变区(VL)氨基酸序列或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少
98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(iv)根据SEQ ID NO:62的重链可变区(VH)氨基酸序列或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少
92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体，和/或根据SEQ ID NO:63的轻链可变区(VL)氨基酸序列或具有至少70％、至少75％、至少
80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(v)根据SEQ ID NO:80的重链可变区(VH)氨基酸序列或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体，和/或根据SEQ ID NO:81的轻链可变区(VL)氨基酸序列或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少
85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体。
75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(ii)根据SEQ ID NO:26的重链可变区(VH)氨基酸序列或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体，和/或根据SEQ ID NO:27的轻链可变区(VL)氨基酸序列或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少
98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(iii)根据SEQ ID NO:44的重链可变区
(VH)氨基酸序列或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体，和/或根据SEQ ID NO:45的轻链可变区(VL)氨基酸序列或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少
98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；或(iv)根据SEQ ID NO:80的重链可变区
(VH)氨基酸序列或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体，和/或根据SEQ ID NO:81的轻链可变区(VL)氨基酸序列或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少
98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体。
98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体。
75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；或(ii)根据SEQ ID NO:44的重链可变区(VH)氨基酸序列或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体，和/或根据SEQ ID NO:45的轻链可变区(VL)氨基酸序列或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少
98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体。
90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体，和/或根据SEQ ID NO:9的轻链可变区(VL)氨基酸序列或具有至少70％、至少
75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体。
932；US 3,817,837和US 4,233,402中描述的。
Inc.),pp.243-256；ed.Hellstrom et al.(1987)“Antibodies for Drug Delivery,”in Controlled Drug Delivery,ed.Robinson et al.(2d ed；Marcel Dekker,Inc.),pp.623-
653；Thorpe(1985)"Antibody Carriers of Cytotoxic Agents in Cancer Therapy:A
Review,"in Monoclonal Antibodies'84:Biological and Clinical Applications,
ed.Pinchera et al.pp.475-506(Editrice Kurtis,Milano,Italy,1985)；“Analysis,
Results,and Future Prospective of the Therapeutic Use of Radiolabeled
Antibody in Cancer Therapy,”in Monoclonal Antibodies for Cancer Detection and Therapy,ed.Baldwin et al.(Academic Press,New York,1985),pp.303-316；和Thorpe et al.(1982)Immunol.Rev.62:119-158。
5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21或更多周，例如每周施用持续1、2、3、
4、5、6、7、8、9、10、11或12个月或者每周持续2、3、4或5年。而且，根据本发明的药物组合物可以优选地每月施用，例如每月一次，或者更优选地，每两个月一次持续1、2、3、4或5或更多年。还优选的是施用持续终身。另外，还设想仅单次施用，具体地相对于某些适应症，例如用于在非免疫对象中遭受意外暴露的情况下预防寨卡病毒感染。但是，最优选的治疗方案是暴露后预防(PEP)，其中在寨卡感染后尽快施用一次或多次单次剂量。这样的预防设定也是优选的：其中一次或多次单次剂量被施用以预防寨卡感染(即，在寨卡感染之前，具体地在非寨卡免疫的对象中)。
区域中生活或前往寨卡病毒感染的区域的对象)中。
cytomegalovirus infection；N Engl J Med 2005,353:1350–1362中描述的。
20、或21周。还优选的是在根据本发明的抗体或其抗原结合片段、根据本发明的核酸、根据本发明的载体、根据本发明的细胞或根据本发明的药物组合物的第一次施用之后，一种或多种随后施用可以优选地遵循每二或四月的单次剂量持续1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、
13、1、15、16、17、18、19、20、或21月。还优选的是在根据本发明的抗体或其抗原结合片段、根据本发明的核酸、根据本发明的载体、根据本发明的细胞或根据本发明的药物组合物的第一次施用之后，一种或多种随后施用可以优选地遵循每年一次或两次的单次剂量持续1、2、
3、4、5、6、7、8、9、或10年。
102ng/ml、优选地至多103ng/ml、更优选地至多5*103ng/ml、甚至更优选地至多8*103ng/ml、和最优选地至多104ng/ml的EC50值。换句话说，在标准ELISA中对登革热病毒(DENV)NS1蛋白在饱和下达到50％最大结合需要的抗体或其抗原结合片段的浓度(EC50)通常多于102ng/
ml、优选地多于103ng/ml、更优选地多于5*103ng/ml、甚至更优选地多于8*103ng/ml、和最优选地多于104ng/ml。
103ng/ml、和最优选地至多104ng/ml的EC50值。换句话说，在标准ELISA中对黄热病病毒(YFV)NS1蛋白、西尼罗河病毒(WNV)NS1蛋白、日本脑炎病毒(JEV)NS1蛋白和/或蜱传脑炎病毒(TBEV)NS1蛋白在饱和下达到50％最大结合需要的抗体或其抗原结合片段的浓度(EC50)通常多于102ng/ml、优选地多于103ng/ml、更优选地多于5*103ng/ml、甚至更优选地多于8*
103ng/ml、和最优选地多于104ng/ml。
体。
蛋白(DENV NS1)不交叉反应。相反，抗ZIKV NS1抗体，其既不结合至ZIKV NS1蛋白的抗原位点S1也不结合至ZIKV NS1蛋白的抗原位点S2，通常与DENV NS1交叉反应。该出人意料的发现表明ZIKV NS1上的抗原位点S1和S2可以被用于将ZIKV NS1特异性抗体和与DENV NS1交
叉反应的抗体区分。
85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％同一性的氨基酸序列。
227、231、和235的任一种的氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体，或由其组成。
85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体，或由其组成。
92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；
92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；
和/或
92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体。
95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；
和/或
99％序列同一性的其功能序列变体；(iv)根据SEQ ID NO:153-155的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少
92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；
(v)根据SEQ ID NO:157-159的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少
75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(vi)根据SEQ ID NO:161-163的
CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少
88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(vii)根据SEQ ID NO:165-167的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少
95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(viii)根据SEQ ID NO:169-171的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少
98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(ix)根据SEQ ID NO:173-175的CDRH1、
CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(x)根据SEQ ID NO:177-179的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少
70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xi)根据SEQ ID NO:181-
183的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xii)根据SEQ ID NO:185-187的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少
95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xiii)根据SEQ ID NO:189-191的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少
98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xiv)根据SEQ ID NO:193-195的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xv)根据SEQ ID NO:197-199的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少
70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xvi)根据SEQ ID NO:201-
203的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xvii)根据SEQ ID NO:205-207的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xviii)根据SEQ ID NO:209-211的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少
98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xix)根据SEQ ID NO:213-215的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xx)根据SEQ ID NO:217-219的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少
70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xxi)根据SEQ ID NO:221-
223的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xxii)根据SEQ ID NO:225-227的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(xxiii)根据SEQ ID NO:229-231的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少
98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；或(xxiv)根据SEQ ID NO:233-235的
CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少
88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体。
96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(ii)根据SEQ ID NO:
91-94和96-97的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(iii)根据SEQ ID NO:109-113和115的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(iv)根据SEQ ID NO:109-112和114-115的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(v)根据SEQ ID NO:127-131和133的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；或(vi)根据SEQ ID NO:127-130和132-133的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体。
75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；(ii)根据SEQ ID NO:116的重链可变区(VH)氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体，和/或根据SEQ ID NO:117的轻链可变区(VL)氨基酸序列，或至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少
98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体；或(iii)根据SEQ ID NO:134的重链可变区(VH)氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体，和/或根据SEQ ID NO:135的轻链可变区(VL)氨基酸序列，或至少70％、至少75％、至少
80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体。
90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体，和/或根据SEQ ID NO:135的轻链可变区(VL)氨基酸序列，或至少70％、至少
75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体。
Laboratory Press,ISBN:9781936113811中描述。
98％或至少99％同一性的核酸序列。
75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其动能序列变体；或(ii)根据SEQ ID NO:127-130和
132-133的CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列以及CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少
96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其动能序列变体。特别优选地，被用作结合阻断试验中的探针抗体的根据本发明的抗体或其抗原结合片段是包括下列的抗体或
其抗原结合片段：根据SEQ ID NO:134的重链可变区(VH)氨基酸序列或具有至少70％、至少
75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体，和/或根据SEQ ID NO:135的轻链可变区(VL)氨基酸序列或具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性的其功能序列变体。
ZKA64-LALA抗体完全阻断(下图)。
ZIKV阳性患者的血浆血清系列稀释液预培育时，K562中诱导的ADE(左图)。当KA190LALA被添加至ZIKV-血清复合物时，ADE被抑制(右图)。(D)当ZIKV利用来源于DENV-免疫供体的prM交叉反应性mAb(DV62)的系列稀释液预培育时，K562细胞中诱导的ADE。当与prM反应性抗体DV62复合时，ZKA190-LALA抑制ZIKV的ADE。(E)通过指示的mAb的系列稀释液，对由DENV2血浆(左图)或抗prM DV62mAb(右图)的峰值增强稀释液诱导的ADE的作用。
0.04mg/kg的ZKA190与对照mAb，P＝0.0116；5、1、0.2和0.04mg/kg的ZKA190-LALA与对照mAb，P＝0.0031。图A，右上图：14-15天时期内监测的小鼠的发病率得分(使用两种不同的评分方法；参见(Dowall,S.D.,Graham,V.A.,Rayner,E.,Atkinson,B.,Hall,G.,Watson,
R.J.,Bosworth,A.,Bonney,L.C.,Kitchen,S.和Hewson,R.(2016).A Susceptible Mouse Model for Zika Virus Infection.PLoS Negl Trop Dis 10,e0004658–13))；图A，下图：
小鼠的体重。图B：在ZIKV感染后在不同时间点以15mg/kg施用ZKA190或ZKA190-LALA。图B，左上图：示出了Kaplan-Meier存活曲线。实验使用N＝5只小鼠/组。通过使用Mantel-Cox时序检验测定显著性。在第1、2、3或4天时给予ZKA190和ZKA190-LALA，与对照相比，P＝
0.0016。图B，右上图：根据(Dowall et al.,2016)在14天内监测的小鼠的发病率得分。在14天时期内监测小鼠的体重损失(图B，下图)。对照抗体是对RSV F蛋白具有特异性的MPE8
(Corti,D.,et al.Cross-neutralization of four paramyxoviruses by a human
monoclonal antibody.Nature 501,439-443(2013))。
体的记忆B，然后在初步筛选中并行使用基于384孔的微中和试验和结合试验(ELISA)测试培养上清液以测试它们结合至ZIKV NS1蛋白和ZIKV E蛋白。结合试验的结果在图1(结合至ZIKV E蛋白)和图2(结合至ZIKV NS1蛋白)中示出。
generation of monoclonal antibodies from single human B cells by single cell RT-PCR and expression vector cloning.J Immunol Methods 329:112-124)将抗体克隆入人IgG1和Igκ或Igλ表达载体(由Michel Nussenzweig,Rockefeller University,New York,US友情提供)。从EBV无限增殖化B细胞或通过293Freestyle细胞(Invitrogen)的瞬时转染产生单克隆抗体。收集来自B细胞或转染细胞的上清液并且通过蛋白A或蛋白G色谱法(GE Healthcare)亲和纯化IgG并且针对PBS脱盐。
generation of monoclonal antibodies from single human B cells by single cell RT-PCR and expression vector cloning.J Immunol Methods 329:112-124)将抗体克隆入人IgG1和Igκ或Igλ表达载体(由Michel Nussenzweig,Rockefeller University,New York,US友情提供)。从EBV无限增殖化B细胞或通过293Freestyle细胞(Invitrogen)的瞬时转染产生单克隆抗体。收集来自B细胞或转染细胞的上清液并且通过蛋白A或蛋白G色谱法(GE Healthcare)亲和纯化IgG并且针对PBS脱盐。
(DENV4NS1)、黄热病病毒NS1蛋白(YFV NS1)、西尼罗河病毒NS1蛋白(WNV NS1)、日本脑炎病毒NS1蛋白(JEV NS1)、和蜱传脑炎病毒NS1蛋白(TBEV NS1)的结合活性(EC50)。
(Southern Biotech)培育检测结合的抗体。然后洗涤板，加入底物(p-NPP，Sigma)并且在
405nm下阅读板。通过测量在饱和下达到50％最大结合需要的抗体的浓度(EC50)来测定单克隆抗体结合的相对亲和力。
的生物传感器结合位点。然后将涂覆的生物传感器利用特异于ZIKV-NS1的在10μg/ml封闭缓冲液中稀释的一组单一纯化的mAb培育8分钟。在第一组mAb的结合之后(步骤1)，将生物传感器移动至包含不同mAb的孔持续8分钟(步骤2)。与第一mAb相比，第二mAb的缔合导致不同抗原位点的识别(例如，非竞争)。当检测到没有缔合或低缔合时，在步骤2中分别测定到竞争或部分竞争。通过多次竞争创建交叉竞争矩阵，以便于预测ZIKV NS1上的抗原表位图。
DENV-感染的供体的血浆在37℃下混合30分钟。加入50μg/ml的ZKA64-LALA抗体，与5000个K562/孔混合并且培育三天。然后利用4G2染色细胞并通过流式细胞术分析。
Sakuntabhai A,Cao-Lormeau VM,Haouz A,England P,Stiasny K,Mongkolsapaya J,
Heinz FX,Screaton GR,Rey FA.Structural basis of potent Zika-dengue virus
antibody cross-neutralization.Nature.2016Aug 4；536(7614):48-53)进行比较。针对一组四种不同的ZIKV毒株(H/PF/2013、MR766、MRS-OPY和PV10552)测试两种抗体的中和。
Tsuiji M,Nussenzweig MC,Wardemann H:Efficient generation of monoclonal
antibodies from single human B cells by single cell RT-PCR and expression
vector cloning.J Immunol Methods 2008,329:112–124)将VH和VL序列克隆入人Igγ1、Igκ和Igλ表达载体(由Michel Nussenzweig,Rockefeller University,New York,NY,USA友情提供)。重组mAb通过EXPI293细胞(Invitrogen)的瞬时转染产生，通过蛋白A色谱法(GE Healthcare)纯化并且针对PBS脱盐。为了获得LALA变体，重链的每个在CH2结构域的氨基酸
4和5处通过使用位点定向诱变置换丙氨酸代替天然亮氨酸发生突变。如上面所描述，(人IgG1抗体的)LALA变体不结合至Fc-γ受体和补体。
8ng/ml)。
Bio-Bank(Neurogenetics Unit of the Neurological Institute‘Carlo Besta’,Milan)获得的成年男性纤维母细胞。在无饲养条件下在mTeSR1(Stem Cell Technologies)中维持hiPSC。为了生成胚状体(EB)，将解离的hiPSC平板接种入补充有N2(0.5x)(ThermoFisher Scientific)、人头蛋白(0.5mg/ml，R&D System)、SB431542(5μM，Sigma)、Y27632(10μM，Miltenyi Biotec)和青霉素/链霉素(1％，Sigma)的mTeSR1中的低粘着板(如在Marchetto MCN,Carromeu C,Acab A,Yu D,Yeo GW,Mu Y,Chen G,Gage FH,Muotri AR:A model for
neural development and treatment of Rett syndrome using human induced
pluripotent stem cells.Cell 2010,143:527–539中描述的)。为了获得花纹样体
(rosette)，10天后在具有N2(1:100)、非必需氨基酸(1％，ThermoFisher Scientific)和青霉素/链霉素的DMEM/F12(Sigma)中将EB平板接种至matrigel涂覆的板上(1:100，减少的
matrigel生长因子，Corning)。10天后，利用Accutase(Sigma)传代细胞并且在包含DMEM/F12、N2(0.25％)、B27(0.5％，ThermoFisher Scientific)、青霉素/链霉素和FGF2(20ng/ml，ThermoFisher Scientific)的NPC培养基中接种至matrigel涂覆的烧瓶中。在被
PRVABC59毒株感染之前3天，将hNPC(3x104)平板接种在24孔板中的盖玻片上。在添加至
hNPC之前1h，将病毒原液利用mAb培育以获得0.5的MOI。在病毒吸附4h后，去除培养上清液并且重新添加包含mAb的新鲜培养基。感染后96h收集上清液以通过对Vero细胞的噬菌斑试验测量病毒效价。在4％多聚甲醛(PFA，Sigma)溶液中在磷酸盐缓冲盐水(PBS，Euroclone)中固定细胞30min用于间接免疫荧光法。在包含0.2％Triton X-100(Sigma)和10％驴血清(Sigma)的封闭液中渗透固定的细胞持续30分钟(min)，并且在4℃下利用一级抗体在封闭液中培育。使用下列抗体进行检测：抗包膜蛋白(anti-envelope)(1:200，Millipore，
MAB10216)。然后，利用PBS洗涤细胞并且利用Hoechst和抗小鼠Alexa Fluor-488二级抗体(在封闭液中1:1,000，ThermoFisher Scientific)培育1h。在PBS洗涤之后，再次洗涤并安装(mount)细胞。图16A中示出结果。ZKA190和ZKA190-LALA二者充分地废除ZIKV在hNPC中的感染和复制。
4G2染色细胞并通过流式细胞术分析。在图16B中示出结果。从0.0001到1nM的ZKA190支持ADE；如预期的，ZKA190-LALA不显示任何ADE活性。也测试ZKA190-LALA抑制K562细胞中由来自四种ZIKV-免疫供体的血浆诱导的ADE的能力。图16C中示出结果。发现ZKA190-LALA完全抑制由血浆抗体诱导的ADE(图16C)。
Fitton,P.,Vasanawathana,S.,Limpitikul,W.,Puttikhunt,C.,Edwards,C.,
Duangchinda,T.,Supasa,S.,et al.(2010).Cross-reacting antibodies enhance
dengue virus infection in humans.Science 328,745–748)。利用来源于DENV免疫供体的prM交叉反应性抗体DV62的系列稀释液预培育K562细胞(Beltramello,M.,Williams,
K.L.,Simmons,C.P.,Macagno,A.,Simonelli,L.,Quyen,N.T.H.,Sukupolvi-Petty,S.,
Navarro-Sanchez,E.,Young,P.R.,de Silva,A.M.,et al.(2010).The human immune
response to Dengue virus is dominated by highly cross-reactive antibodies
endowed with neutralizing and enhancing activity.Cell Host Microbe 8,271–
283)。图16D示出结果。DV62与ZIKV prM蛋白交叉反应并在宽范围的浓度下引起ADE(图
16D)。ZKA190-LALA可以充分地阻断不成熟或部分不成熟ZIKV颗粒的抗prM DV62mAb诱导的ADE(图16D)。
.Epitope mapping by solution NMR spectroscopy.J.Mol.Recognit.28,393–400；
Simonelli,L.,Beltramello,M.,Yudina,Z.,Macagno,A.,Calzolai,L.和Varani,L.
(2010).Rapid structural characterization of human antibody-antigen complexes through experimentally validated computational docking.J Mol Biol 396,1491–
1507；和Simonelli,L.,Pedotti,M.,Beltramello,M.,Livoti,E.,Calzolai,L.,Sallusto,F.,Lanzavecchia,A.和Varani,L.(2013).Rational Engineering of a Human Anti-
Dengue Antibody through Experimentally Validated Computational Docking.PLoS
ONE 8,e55561中描述的。
15 15
来源于在600和700MHz分光计上记录的 N驰豫测量。利用CPMG(R2)、反转-恢复(R1)和 N
{1H}-稳态NOE的质子检测到的版本。T2系列的延迟设置在0至0.25秒的范围内并且T1系列的延迟设置在0.02至2秒之间。15N{1H}-NOE实验使用5s的驰豫延迟。R1和R2驰豫率来源于使用室内书写(home-written)手稿对测量数据的相应指数函数的最小二乘拟合。使用软件包DYNAMICS以无模型途径分析驰豫数据。使用程序ROTDIF计算来自驰豫数据的总相关事件
(8.5ns)。如前面描述执行NMR表位图(Bardelli et al.,2015；Simonelli et al.,2010；
2013)。简言之，游离或结合至ZKA190Fab的标记的EDIII的15NHSQC光谱的覆盖使得EDIII残基(其NMR信号在复合物形成之后改变)的鉴定，表明它们受ZKA190结合影响。通过人工检验和通过化学位移扰动(CSP)鉴定改变，CSP＝((ΔδH)2+(ΔδN/10)2)1/2。NMR样品通常是在
20mM磷酸钠，50mM NaCl，pH 6.0中的800μM的[15N,13C]-标记的EDIII。全氘化的(名义上
70％)2H、15N EDIII样品被用于具有1:1.1的EDIII:ZKA190Fab比的NMR表位图；EDIII浓度通常为0.4mM。
17A)，由ZKA190影响的残基被映射至EDIII的LR，具体地至BC、DE和FG环，以及至EDI-EDIII铰链的部分(图18A)。这些残基在217种已知的ZIKV毒株之间是几乎相同的，例外是在
Uganda 1947隔离群中V341I和E393D的置换(图17D)。这些突变也存在于有效地被ZKA190中和的MR766毒株中(图15A)。未复合的ZIKV结构上的ZKA190表位的分析表明表位是高度可进入的，除了在5倍顶点的FG环以外(图18B和图17C，分子A)。
ZKA190与EDIII上的Fg环之间没有直接接触，这暗示在抗体结合之后其NMR信号的改变来源于变构效应。该概念得到如下事实的支持：重组EDIII中而非其他表位区中的FG环残基的突变不影响ZKA190对EDIII的结合亲和力(图18B和19)。
(Bressanelli,S.,Stiasny,K.,Allison,S.L.,Stura,E.A.,Duquerroy,S.,Lescar,J.,
Heinz,F.X.和Rey,F.A.(2004).Structure of a flavivirus envelope glycoprotein in its low-pH-induced membrane fusion conformation.Embo J 23,728–738；Modis,Y.,Ogata,S.,Clements,D.和Harrison,S.C.(2004).Structure of the dengue virus
envelope protein aftermembrane fusion.Nature 427,313–319)。可选地，ZKA190可以阻止ZIKV附着至靶细胞。
3h，利用PBS洗涤，并且在室温下在PBS中利用2％多聚甲醛固定30min。通过在固定前将染料(50nM)添加至细胞持续培育的最后30min利用Lysotracker红(Invitrogen)鉴定酸化的核
内体。固定之后是在PBS和50mM甘氨酸中的大量洗涤，最终，使用Vectashield封固剂制备盖玻片用于利用DAPI(Vector Laboratories)显微镜分析荧光。通过共聚焦显微镜使用具有
63×/1.4N.A.物镜的Leica TCS SP5显微镜分析样品。利用FIJI软件进行图像分析和处理。
human monoclonal antibody.Nature501,439-443(2013))。在病毒攻击之前1天或在病毒攻击之后1、2、3或4天施用mAb。利用102pfu ZIKV(毒株MP1751)皮下攻击动物并随访14天。
每日监测重量和温度并且每天至少两次记录临床观察值。在攻击后第5天时，将来自每只动物的50μl血液收集入RNA保护管(Qiagen,UK)并在-80℃下冷冻。在研究结束时(攻击后14天)或当动物满足人类端点时，进行尸体剖检，并且收集脑、脾脏、肝脏、肾脏和卵巢的血液和切片用于病毒学分析。
Beutler NA,et al.:Multiplex PCR method for MinION and Illumina sequencing of Zika and other virus genomes directly from clinical samples.Nat Protoc 2017,
12:1261–1276)采用引物和探针序列，其中内部优化和验证被进行以提供最佳试剂
(mastermix)和循环条件。使用SuperScript III Platinum One-step qRT-PCR试剂盒
(Life Technologies,UK)进行实时RT-PCR。最终试剂(15μl)由下列组成：10μl的2x反应混合物、1.2μl的PCR级水、0.2μl的50mM MgSO4、1μl的每种引物(都在18μM工作浓度下的ZIKV
1086和ZIKV 1162c)、0.8μl的探针(在25μM工作浓度下的ZIKV 1107-FAM)和0.8μl的SSIII酶混合物。将5μl的模板RNA加入试剂，获得20μl的最终反应体积。使用的循环条件为50℃持续10分钟，95℃持续2分钟，接着45个周期的95℃持续10分钟和60℃持续40秒，加40℃持续
30秒的最终冷却步骤。在每个60℃步骤的结束时执行使用荧光法的定量分析。在7500Fast平台(Life Technologies,UK)上使用7500软件版本2.0.6运行和分析反应。样品中病毒载量的定量使用定量的RNA寡核苷酸的系列稀释液(Integrated DNATechnologies)执行。寡核苷酸包括基于基因库登录号AY632535.2通过试验靶向的ZIKV RNA的77个碱基并且利用
HPLC纯化被合成为250纳摩尔的规模。
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 基于核酸适体荧光探针GSH2的谷胱甘肽试剂盒及其检测方法 | 2021-01-31 | 3 |
| 禽流感病毒感染或禽流感疫苗免疫分型试剂盒 | 2021-09-30 | 1 |
| 一种血小板细胞因子浓集物的富集方法 | 2020-10-09 | 4 |
| 一种化学发光免疫分析仪试剂盒的制备 | 2021-07-27 | 4 |
| 检测外泌体蛋白EIF3A的特异性自身抗体的抗原性组合物和使用其诊断肝癌的方法 | 2021-08-07 | 2 |
| 一种红细胞膜包封的明胶载盐酸小檗碱纳米粒的制备方法及其应用 | 2021-08-08 | 2 |
| 一种全血及红细胞制品冷链的保持方法 | 2020-05-30 | 4 |
| 一种白色霞水母毒素抗毒血清的制备方法 | 2021-07-22 | 0 |
| 用于测定流体性质和/或其组成的装置 | 2020-11-29 | 5 |
| 用于血液成分的提取设备 | 2020-09-09 | 3 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
