用于治疗纤维化疾病的化合物及其药物组合物
阅读：906发布：2020-05-11
专利汇可以提供用于治疗纤维化疾病的化合物及其药物组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及式I化合物在 预防 和/或 治疗 纤维 化 疾病 、更特别是特发性 肺 纤维化中的用途。，下面是用于治疗纤维化疾病的化合物及其药物组合物专利的具体信息内容。
1.治疗纤维化疾病的方法，所述方法包括下列步骤：
a)获得个体的呼吸系统的三维图像数据，该图像数据在评估期间获取，其中评估期包括呼吸周期，并且图像数据包括处于功能残气量(FRC)的高分辨率计算机断层扫描(CT)高分辨图像和处于总肺活量(TLC)的高分辨率计算机断层扫描(CT)图像；
b)使用步骤a)的三维图像数据来计算个体的呼吸系统的特定三维结构模型，以确定一个或多个结果参数，如WO 2014125059中所述；
c)向个体施用每日剂量为100mg-1000mg的式I化合物(Cpd 1)或其可药用盐：
d)施用化合物后重复上述步骤a和b；
e)相互比较步骤b)和d)的三维结构模型和/或结果参数；
f)由步骤e)计算所述个体对治疗的响应；
g)基于在步骤f)中获得的结果，确定式I化合物的剂量是否应增加、减少或维持相同水平。
2.根据权利要求1的方法，其中个体的呼吸系统的特定三维结构模型包括个体的肺叶结构的三维结构模型和个体的气道结构的三维结构模型。
3.根据权利要求1的方法，其中一个或多个结果参数包括叶体积，优选处于FRC和TLC；
或其中一个或多个结果参数包括气道容积，优选处于FRC和TLC；或其中一个或多个结果参数包括叶肺气肿；或其中一个或多个结果参数包括叶血管体积；或其中一个或多个结果参数包括气道壁厚；或其中一个或多个结果参数包括气道阻力，优选处于FRC和TLC；或其中一个或多个结果参数包括气道容积和/或阻力。
4.根据权利要求3的方法，其中一个或多个结果参数包括气道容积和/或阻力。
5.根据权利要求1的方法，其中历经至少1周、至少2周、至少4周、至少8周或至少12周的期限施用步骤c)的化合物。
6.根据权利要求1的方法，其中历经至少12周的期限施用步骤c)的化合物。
7.根据权利要求1的方法，其中步骤d在施用式I化合物4周后、8周后或12周后进行。
8.根据权利要求1或5的方法，其中以600mg qd的剂量施用步骤c)的化合物或其可药用盐。
9.根据权利要求1-7任一项的方法，包括测定个体的用力肺活量FVC，其中与治疗后相比FVC不会降低。
10.根据权利要求1-7任一项的方法，包括测定个体的用力肺活量FVC，其中历经12周期限所述FVC增加至少1mL、至少2mL、至少3mL、至少4mL、至少5mL、至少6mL、至少7mL或至少
8mL。
11.根据权利要求1-7任一项的方法，包括测定气道容积，其中在12周后所述气道容积降低不大于5mL/L、不大于4mL/L或不大于3mL/L。
12.根据权利要求1-7任一项的方法，包括测定气道阻力，其中在12周后所述气道阻力增加为至少0.05kPa/s、至少0.06kPa/s、至少0.07kPa/s、至少0.08kPa/s、至少0.09kPa/s或至少1.0kPa/s。
13.根据权利要求1的方法，其中将步骤c)的化合物或其可药用盐作为药物组合物施用。
14.根据权利要求12的方法，其中药物组合物包含可药用载体和有效量的式I化合物。
15.根据权利要求1的方法，其中纤维化疾病为IPF。
16.治疗特发性肺纤维化的方法，该方法包括对个体施用100mg或以上，例如100-
1000mg、100-600mg、200-1000mg或200-600mg每日剂量的式I化合物的步骤。
17.根据权利要求16的方法，其中每日剂量为600mg的式I化合物的单剂量。
18.治疗特发性肺纤维化的方法，该方法包括对个体施用200mg每日剂量的式I化合物的步骤。
19.根据权利要求16-18任一项的方法，还包括测定个体的用力肺活量(FVC)，其中所述FVC在治疗后不会降低。
20.根据权利要求16-18任一项的方法，还包括测定个体的用力肺活量(FVC)，其中所述FVC在治疗12周后不会降低。
21.根据权利要求19或20的方法，其中历经12周期限所述FVC增加至少1mL、至少2mL、至少3mL、至少4mL、至少5mL、至少6mL、至少7mL或至少8mL。
22.根据权利要求16-21任一项的方法，还包括测定气道容积，其中在12周后所述气道容积降低不大于5mL/L、不大于4mL/L或不大于3mL/L。
23.根据权利要求16-22任一项的方法，还包括测定气道阻力，其中在12周后所述气道阻力增加至少0.05kPa/s、至少0.06kPa/s、至少0.07kPa/s、至少0.08kPa/s、至少0.09kPa/s或至少1.0kPa/s。
24.式I化合物或其可药用盐，用于权利要求1-23任一项的方法中。
用于治疗纤维化疾病的化合物及其药物组合物
发明领域
[0001] 本发明涉及式I化合物在治疗纤维化疾病、更特别是特发性肺纤维化中的用途。特别地，式I化合物抑制自分泌运动因子(autotaxin)(ATX)、还称为外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2(NPP2或ENPP2)，其牵涉纤维化疾病、增殖性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、呼吸疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤病学障碍和/或异常血管生成相关疾病。
[0002] 发明背景
[0003] 自分泌运动因子是血液中溶血磷脂酸(LPA)的主要来源，并且已经显示血液LPA和ATX水平与人类密切相关。LPA又与一系列疾病有关，包括纤维化疾病、增殖性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、呼吸疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤病学障碍和/或异常血管生成相关疾病，并且更特别是IPF。
[0004] 因此，抑制ATX可以用于治疗这些疾病，特别是IPF，并且ATX抑制剂已经描述在WO 2014/139882和WO 2014/202458中。
[0005] 特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性、进行性、严重衰弱并且最终致命的肺疾病，主要影响中值年龄在65-70岁的中老年男性吸烟者或前吸烟者(Cordier&Cottin,2013)。该疾病的特征在于呼吸困难和肺功能的进行性加剧并与预后不良有关(即诊断后2-5年的中值生存期)(Meltzer和Noble,2008；Raghu等人,2011；Ley等人,2011)。
[0006] 在美国(US)，估计的IPF患病率范围为每100,000人口14.0-27.9例，在欧洲每100,000人口1.3-23.4例(数据来自1990-2011年)。在这些研究中，估计的IPF发生率范围在美国为每100,000人口6.8-8.8例，在欧洲为每100,000人口0.2-7.4例(Pérez等人,2010；Raghu等人,2006；Thomeer等人,2001)。
[0007] 在过去的十年中，已经进行了广泛的研究以解决有效IPF治疗的未满足的医学需求。目前，靶向导致纤维化的生物过程的两种治疗，吡非尼酮(pirfenidone)和尼达尼布(nintedanib)，已在欧盟(EU)和美国获得批准。
[0008] 吡非尼酮，以 销售，于2011年在欧盟和2014年在美国获得批准。它是第一种专门为IPF许可的药物，并显示出可改善无进展生存期并减缓用力肺活量(FVC)下降。
(King等人,2014；Noble等人,2011)。
(King等人,2014；Noble等人,2011)。
[0009] 尼达尼布，以 销售，于2014年在美国和2015年在欧盟获得批准。它最初被开发为抗癌剂，并且显示与安慰剂相比显著减少FVC的下降，并且还有降低死亡率的趋势，不过，研究没有能力检测死亡率差异(Richeldi等人,2014)。
[0010] 两种治疗显然都减缓了疾病的进展，但是它们并未停止所述进展，并且经常与副作用相关联，从而潜在地限制了在临床实践中的使用(Raghu等人，2015)。因此，为了避免可能导致不良副作用的超剂量或可能损害治疗功效的剂量不足，必须能够测量患者的响应，从而确定最佳剂量。
[0011] WO 2014/125059公开了基于功能性呼吸成像确定呼吸状况的一般方法，但是没有任何纤维化疾病、更特别的是IPF的特异性治疗剂。
[0012] 因此，对于新型IPF治疗的研究和开发，更特别是针对特定患者特征和要求的治疗的研究和开发，仍然存在未满足的医疗需求。
[0013] 发明概述
[0014] 本发明涉及式I化合物在治疗纤维化疾病、更特别的是特发性肺纤维化中的用途。
[0015] 在本发明的第一方面，提供了治疗纤维化疾病的方法，该方法包括下列步骤：
[0016] a)获得个体的呼吸系统的三维图像数据，该图像数据在评估期间获取，其中评估期包括呼吸周期，并且图像数据包括处于功能残气量(FRC)的高分辨率计算机断层扫描(CT)图像和处于总肺活量(TLC)的高分辨率计算机断层扫描(CT)图像；
[0017] b)使用步骤a)的三维图像数据来计算个体的呼吸系统的特定三维结构模型，以确定一个或多个结果参数，如WO 2014/125059中所述，其内容通过引用并入本文；
[0018] c)向个体施用日剂量为100mg-1000mg的在WO 2014/139882和WO2014/202458中公开的一种或多种化合物；
[0019] d)施用化合物后重复上述步骤a和b；
[0020] e)相互比较步骤b)和d)的三维结构模型和/或结果参数；
[0021] f)由步骤e)计算所述个体对治疗的响应；
[0022] g)基于在步骤f)中获得的结果，确定式I化合物的剂量是否应增加、减少或维持相同水平。
[0023] 在本发明的第二方面，提供了治疗纤维化疾病的方法，该方法包括下列步骤：
[0024] a)获得个体的呼吸系统的三维图像数据，该图像数据在评估期间获取，其中评估期包括呼吸周期，并且图像数据包括处于功能残气量(FRC)的高分辨率计算机断层扫描(CT)图像和处于总肺活量(TLC)的高分辨率计算机断层扫描(CT)图像；
[0025] b)使用步骤a)的三维图像数据来计算个体的呼吸系统的特定三维结构模型，以确定一个或多个结果参数，如WO 2014/125059中所述，其内容通过引用并入本文；
[0026] c)向个体施用日剂量为100mg-1000mg的式I化合物(Cpd 1)或其可药用盐：
[0027]
[0028] d)施用化合物后重复上述步骤a和b；
[0029] e)相互比较步骤b)和d)的三维结构模型和/或结果参数；
[0030] f)由步骤e)计算所述个体对治疗的响应；
[0031] g)基于在步骤f)中获得的结果，确定式I化合物的剂量是否应增加、减少或维持相同水平。
[0032] 在一个更特别的方面，纤维化疾病为IPF。
[0033] 在进一步的方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物和药用载体、赋形剂或稀释剂，该药物组合物药用治疗纤维化疾病。在特别的方面，药物组合物还可以包含另外的治疗活性成分，其适用于与本发明化合物组合。在更特别的方面，另外的治疗活性成分为治疗纤维化疾病的活性剂。在一个最特别的实施方案中，纤维化疾病为IPF。
[0034] 此外，可用于本文公开的药物组合物和治疗方法的本发明化合物作为制备和使用为药学上可接受的。
[0035] 在本发明的进一步的方面，本发明提供了治疗哺乳动物、特别是人的方法，所述哺乳动物、特别是人患有选自本文列出的那些病症中的病症，特别是纤维化疾病，且更特别为IPF，该方法包括施用有效量的如本文所述的本发明药物组合物或化合物。
[0036] 本发明还提供了包含本发明化合物和适合的药用载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物，其用于治疗纤维化疾病，更特别为IPF。
[0037] 通过考虑以下详细描述，其它目的和优点对于本领域技术人员将变得显而易见。
[0038] 应当理解，本发明化合物可以被代谢以产生生物活性代谢物。
[0040] 图1：显示历经12周的研究和随访，以600mg qd(实心正方形)给药的式I化合物(Cpd 1)与安慰剂(实心菱形)相比的血清LPA 18:2水平的变化。
[0041] 图2：显示历经12周的研究和随访，以600mg qd(实心圆圈)给药的式I化合物(Cpd 1)与安慰剂(实心三角形)相比的用力肺活量(FVC)变化。
[0042] 图3：显示在基线和12周安慰剂与以600mg qd给药的式I化合物(Cpd1)之间的比气道容积的比较。
[0043] 图4：显示在基线和12周安慰剂与以600mg qd给药的式I化合物(Cpd1)之间的比气道阻力的比较。
[0044] 图5：显示曲线下单个模拟稳态面积的百分位数(实线：第50个百分位数；规则虚线：第25个百分位数；不规则虚线：第10个百分位数；虚线：第2.5个百分位数)(5A)、最大血浆浓度(5B)、效果曲线下面积(5C)和最大血浆溶血磷脂酸18:2减少(5D)，如实施例2所计算，在每天50至1000mg之间的式I化合物的剂量下。
[0045] 发明详述
[0046] 定义
[0047] 以下术语旨在具有下文与此有关所出现的含义并且可用于理解本发明的描述和所欲范围。
[0048] 当描述可包括化合物、包含该化合物的药物组合物以及使用该化合物和组合物的方法的本发明时，除非另外指示，否则以下术语若存在则具有以下含义。还应当理解的是，当本文中描述时，下文定义的任何部分可以被多种取代基取代，并且各自定义旨在包括下文陈述的范围内的取代部分。除非另外说明，否则术语“取代的”如下所述来定义。应当进一步理解的是，术语“基团(group)”和“基团(radical)”在本文中使用时可视为可互换的。
[0049] 冠词“一(a)”及“一(an)”在本文中可用以指一个或多于一个(即至少一个)该冠词的语法对象。例如，“类似物”表示一个类似物或多于一个类似物。
[0050] “可药用”表示已获或可由联邦或州政府的管理机构或除美国以外的国家的相应机构批准或列于美国药典或用于动物并且更特别的是人的其它一般公认药典中的。
[0051] “可药用盐”指的是可药用且具有母体化合物的所需药理学活性的本发明化合物的盐。特别的是，该盐无毒，可以是无机酸或有机酸加成盐和碱加成盐。特别的是，该盐包括：(1)与无机酸所形成的酸加成盐，所述的无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸所形成的酸加成盐，所述的有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当存在于母体化合物中的酸质子由金属离子(例如碱金属离子、碱土离子或铝离子)代替时所形成的盐；或与有机碱(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺等)配位时所形成的盐。盐进一步包括(仅例如)钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、四烷基铵盐等；并且当化合物含有碱性官能团时，包括无毒有机酸或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。术语“可药用阳离子”指的是酸性官能团的可接受的阳离子抗衡离子。该阳离子例如钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵阳离子等。
[0052] “可药用介质”指的是与本发明化合物一起施用的稀释剂、辅助剂、赋形剂或载体。
[0053] “前药”指的是具有可裂解的基团并且通过溶剂分解或在生理条件下变成在体内具有药物活性的本发明化合物的化合物，包括本发明化合物的衍生物。该实例包括但不限于胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。
[0054] “溶剂化物”指的是通常通过溶剂分解反应与溶剂相关的化合物的形式。该物理相关包括氢键合。常规溶剂包括水、EtOH、乙酸等。本发明化合物可以例如以结晶形式制备并且可是溶剂化的或水合的。适合的溶剂化物包括可药用溶剂化物，例如水合物，并且进一步包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物两者。在某些情况下，例如当将一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够分离。“溶剂化物”包含溶液相与可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包括水合物、乙醇化物和甲醇化物。
[0055] “个体”包括人。术语“人”、“患者”和“个体”在本文中可互换使用。
[0056] “有效量”表示当给个体施用以治疗疾病时足以对该疾病的治疗有效的本发明化合物的量。“有效量”可以取决于化合物、疾病及其严重程度以及待治疗个体的年龄、体重等而不同。
[0058] “治疗”任何疾病或障碍在一个实施方案中指的是改善该疾病或障碍(即阻止该疾病或降低其至少一个临床症状的表现、程度或严重程度)。在另一个实施方案中，“治疗”指的是改善至少一个不可由个体辨别的身体参数。在另一个实施方案中，“治疗”指的是在身体上(例如，使可辨别的症状稳定)、生理学上(例如，使身体参数稳定)或在两者上调节疾病或障碍。在进一步的实施方案中，“治疗”指的是减缓疾病进展。
[0059] 如本文所用，术语“纤维化疾病”指的是特征在于因细胞外基质的过度产生、沉积和收缩所致的过度结瘢的疾病，并且其与异常累积的细胞和/或纤连蛋白和/或胶原和/或增加的纤维母细胞募集相关，并且包括但不限于个别器官或组织(例如心脏、肾、肝、关节、肺、胸膜组织、腹膜组织、皮肤、角膜、视网膜、肌肉骨骼和消化道)的纤维化。特别的是，术语纤维化疾病指的是特发性肺纤维化(IPF)；囊性纤维化，不同病因学的其它弥漫性实质性肺疾病包括医原性药物诱导的纤维化，职业和/或环境诱导的纤维化，肉芽肿疾病(结节病、过敏性肺炎)，胶原血管病，肺泡蛋白沉积，朗格汉斯细胞肉芽肿(langerhans cell granulomatosis)，淋巴管平滑肌增多症，遗传疾病(赫曼斯基-普德拉克综合征((Hermansky-Pudlak Syndrome)、结节性硬化症、神经纤维瘤、代谢蓄积障碍、家族性的间质性肺病)；辐射诱导的纤维化；慢性阻塞性肺病(COPD)；硬皮病；博来霉素诱导的肺纤维化(bleomycin induced pulmonary fibrosis)；慢性哮喘；矽肺；石棉诱导的肺纤维化；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；肾纤维化；肾小管间质纤维化；肾小球肾炎；局部区段性肾小球硬化；IgA肾病；高血压；奥尔波特病(Alport)；肠纤维化；肝纤维化；硬化；醇诱导的肝纤维化；
毒素/药物诱导的肝纤维化；血色素沉着症；非醇脂肪性肝炎(NASH)；胆管损伤；原发性胆汁性肝硬化；感染诱导的肝纤维化；病毒诱导的肝纤维化；和自身免疫肝炎；角膜瘢痕；肥厚性瘢痕；迪皮特朗病(Dupuytren disease)；瘢痕疙瘩；皮肤纤维化；皮肤硬皮病；全身性硬化症；脊髓损伤/纤维化；骨髓纤维化；血管再狭窄；动脉粥样硬化；动脉硬化；韦格纳肉芽肿(Wegener’s granulomatosis)；佩罗尼病(Peyronie’s disease)或慢性淋巴细胞性。更特别的是，术语“纤维化疾病”指的是特发性肺纤维化(IPF)。
毒素/药物诱导的肝纤维化；血色素沉着症；非醇脂肪性肝炎(NASH)；胆管损伤；原发性胆汁性肝硬化；感染诱导的肝纤维化；病毒诱导的肝纤维化；和自身免疫肝炎；角膜瘢痕；肥厚性瘢痕；迪皮特朗病(Dupuytren disease)；瘢痕疙瘩；皮肤纤维化；皮肤硬皮病；全身性硬化症；脊髓损伤/纤维化；骨髓纤维化；血管再狭窄；动脉粥样硬化；动脉硬化；韦格纳肉芽肿(Wegener’s granulomatosis)；佩罗尼病(Peyronie’s disease)或慢性淋巴细胞性。更特别的是，术语“纤维化疾病”指的是特发性肺纤维化(IPF)。
[0060] “本发明化合物”和等效表达表示包含如本文所述的化学式的化合物，该表达包括可药用盐和溶剂化物(例如水合物)以及可药用盐的溶剂化物(在上下文如此允许的情况下)。类似地，提及中间体，无论是否要求其本身，均表示包括它们的盐和溶剂化物(在上下文如此允许的情况下)。
[0061] 当本文中提及范围时，例如但不限于C1-8烷基、范围的引用应认为表示该范围的每个成员。
[0062] 本发明化合物的其它衍生物在其酸和酸衍生物两种形式中均具有活性，但在酸敏感形式中常提供哺乳动物生物体中溶解度、组织兼容性或延迟释放的优点(Bundgard,H,1985)。前药包括本领域技术人员熟知的酸衍生物，例如通过母体酸与适合醇反应而制备的酯或通过母体酸化合物与取代或未取代的胺反应而制备的酰胺，或酸酐或混合酸酐。衍生自本发明化合物上的侧位酸基团的简单脂族或芳族酯、酰胺和酸酐是特别可用的前药。在一些情况下，需要制备双酯类型前药，例如(酰基氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。特别的是，该前药是本发明化合物的C1-8烷基、C2-8链烯基、C6-10任选取代的芳基和(C6-10芳基)-(C1-4烷基)酯。
[0063] 如本文所用，术语“同位素变体”指的是在一个或多个构成该化合物的原子处含有非天然比例的同位素的化合物。例如，化合物的“同位素变体”可含有一个或多个非放射性同位素，例如氘(2H或D)、碳-13(13C)、氮-15(15N)等。应当理解的是，在进行该同位素取代的化合物中，以下原子(在存在时)可以不同，使得例如任何氢可以是2H/D，任何碳可以是13C，15
或任何氮可以是 N，并且本领域技术中可以确定该原子的存在和位置。同样地，本发明可以包括用放射性同位素制备同位素变体，例如，其中所得化合物可以用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)由于其易于掺入和现成的检测手段而特别适用于此目的。此外，可以制备用例如11C、18F、15O和13N的正电子发射同位素取代的化合物并且该化合物可用于正电子发射断层摄影(PET)研究以检查底物受体占据。
或任何氮可以是 N，并且本领域技术中可以确定该原子的存在和位置。同样地，本发明可以包括用放射性同位素制备同位素变体，例如，其中所得化合物可以用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)由于其易于掺入和现成的检测手段而特别适用于此目的。此外，可以制备用例如11C、18F、15O和13N的正电子发射同位素取代的化合物并且该化合物可用于正电子发射断层摄影(PET)研究以检查底物受体占据。
[0064] 还应当理解的是，具有相同分子式但在原子的键合性质或顺序或原子的空间排列方面存在不同的化合物被称为“异构体”。在原子的空间排列方面存在不同的异构体被称为“立体异构体”。
[0065] 彼此不为镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”并且彼此为不可重叠的镜像的异构体被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，其与四个不同基团键合时，可能存在一对对映异构体。对映异构体的特征在于其不对称中心的绝对构型并且通过Cahn和Prelog的R-顺序规则和S-顺序规则描述，或者通过其中分子绕偏振光平面旋转的方式描述并且指定为右旋或左旋(即分别为(+)-异构体或(-)-异构体)。手性化合物可以作为个别对映异构体形式或以其混合物形式存在。含有相等比例的对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。
[0066] “互变异构体”指的是作为特别化合物结构的可互换形式并且在氢原子及电子的位移方面存在不同的化合物。因此，两个结构可以通过π电子和原子(通常是H)的移动保持平衡。例如，烯醇和酮是互变异构体，因为其通过用酸或碱处理而快速互变。互变异构性的另一个实例是苯基硝基甲烷的酸形式和硝基形式，其同样可以通过用酸或碱处理来形成。
[0067] 互变异构形式可以与所关注的化合物的最佳化学反应性和生物活性的实现有关。
[0068] 本发明化合物可以具有一个或多个不对称中心；该化合物因此可以作为个别(R)-立体异构体或(S)-立体异构体形式制备或以其混合物形式生产。
[0070] 应当理解的是，本发明化合物可以经代谢以产生生物活性代谢物。
[0071] 本发明
[0072] 本发明涉及式I化合物在治疗纤维化疾病、更特别的是特发性肺纤维化中的用途。
[0073] 在本发明的第一方面，提供了治疗纤维化疾病的方法，该方法包括下列步骤：
[0074] a)获得个体的呼吸系统的三维图像数据，该图像数据在评估期间获取，其中评估期包括呼吸周期，并且图像数据包括处于功能残气量(FRC)的高分辨率计算机断层扫描(CT)图像和处于总肺活量(TLC)的高分辨率计算机断层扫描(CT)图像；
[0075] b)使用步骤a)的三维图像数据来计算个体的呼吸系统的特定三维结构模型，以确定一个或多个结果参数，如WO 2014/125059中所述，其内容通过引用并入本文；
[0076] c)向个体施用日剂量为100mg-1000mg的在WO 2014/139882和WO2014/202458中公开的一种或多种化合物；
[0077] d)施用化合物后重复上述步骤a和b；
[0078] e)相互比较步骤b)和d)的三维结构模型和/或结果参数；
[0079] f)由步骤e)计算所述个体对治疗的响应；
[0080] g)基于在步骤f)中获得的结果，确定式I化合物的剂量是否应增加、减少或维持相同水平。
[0081] 在本发明的第二方面，提供了治疗纤维化疾病的方法，该方法包括下列步骤：
[0082] a)获得个体的呼吸系统的三维图像数据，该图像数据在评估期间获取，其中评估期包括呼吸周期，并且图像数据包括处于功能残气量(FRC)的高分辨率计算机断层扫描(CT)图像和处于总肺活量(TLC)的高分辨率计算机断层扫描(CT)图像；
[0083] b)使用步骤a)的三维图像数据来计算个体的呼吸系统的特定三维结构模型，以确定一个或多个结果参数，如WO 2014/125059中所述，其内容通过引用并入本文；
[0084] c)向个体施用日剂量为100mg-1000mg的式I化合物(Cpd 1)或其可药用盐；
[0085]
[0086] d)施用化合物后重复上述步骤a和b；
[0087] e)相互比较步骤b)和d)的三维结构模型和/或结果参数；
[0088] f)由步骤e)计算所述个体对治疗的响应；
[0089] g)基于在步骤f)中获得的结果，确定式I化合物的剂量是否应增加、减少或维持相同水平。
[0090] 在一个实施方案中，上述步骤d在施用式I化合物4周后、8周后或12周后进行。在一个更特别的实施方案中，步骤d在施用式I化合物12周后进行
[0091] 在一个实施方案中，个体的呼吸系统的特定三维结构模型包括个体的肺叶结构的三维结构模型和个体的气道结构的三维结构模型。
[0092] 在一个实施方案中，一个或多个结果参数包括叶体积，优选在FRC和TLC；或其中一个或多个结果参数包括气道容积，优选在FRC和TLC；或其中一个或多个结果参数包括叶性肺气肿；或其中一个或多个结果参数包括叶血管体积；或其中一个或多个结果参数包括气道壁厚；或其中一个或多个结果参数包括气道阻力，优选在FRC和TLC；或其中一个或多个结果参数包括气道容积和/或阻力。在一个特别的实施方案中，一个或多个结果参数包括气道容积和/或阻力。
[0093] 在一个实施方案中，将所述化合物历经至少1周、至少2周、至少4周、至少8周或至少12周期限施用。在一个特别的实施方案中，将本发明化合物历经至少12周期限施用。
[0094] 在一个实施方案中，化合物的每日剂量为每天150、300、600或750mg。在一个特别的实施方案中，化合物每天施用1次(q.d.)。在另一个特别的实施方案中，化合物每天施用2次(b.i.d.)。在一个更特别的实施方案中，本发明化合物以600mg的剂量每天施用一次。在最特别的实施方案中，本发明化合物以早晨600mg的剂量每天施用一次。或者，在更特别的实施方案中，本发明化合物以200mg的剂量每天施用1次，最特别是在早晨。
[0095] 在一个实施方案中，该方法包括测量个体的用力肺活量FVC，其中治疗后FVC不降低。在特别的实施方案中，历经12周治疗期限FVC不降低。
[0096] 在另一个实施方案中，该方法包括测量个体的用力肺活量FVC，其中FVC增加至少1mL、至少2mL、至少3mL、至少4mL、至少5mL、至少6mL、至少7mL或至少8mL。在特别的实施方案中，FVC历经12周期限增加至少1mL、至少2mL、至少3mL、至少4mL、至少5mL、至少6mL、至少7mL或至少8mL。
[0097] 在一个实施方案中，该方法包括测量气道容积，其中所述气道容积减少不大于5mL/L、不大于4mL/L或不大于3mL/L。在特别的实施方案中，在12周后，气道体积减少不大于
5mL/L、不大于4mL/L或不大于3mL/L。
5mL/L、不大于4mL/L或不大于3mL/L。
[0098] 在一个实施方案中，该方法包括测量气道容积，其中所述气道阻力增加至少0.05kPa/s、至少0.06kPa/s、至少0.07kPa/s、至少0.08kPa/s、至少0.09kPa/s或至少
1.0kPa/s。在特别的实施方案中，在12周后，气道容积增加至少0.05kPa/s、至少0.06kPa/s、至少0.07kPa/s、至少0.08kPa/s、至少0.09kPa/s或至少1.0kPa/s。
1.0kPa/s。在特别的实施方案中，在12周后，气道容积增加至少0.05kPa/s、至少0.06kPa/s、至少0.07kPa/s、至少0.08kPa/s、至少0.09kPa/s或至少1.0kPa/s。
[0099] 在一个更特别的方面，纤维化疾病为IPF。
[0100] 在一个实施方案中，本发明化合物不为同位素变体。
[0101] 在一个方面，根据本文所述的实施方案的任一个的本发明化合物作为游离碱存在。
[0102] 在一个方面，根据本文所述的实施方案的任一个的本发明化合物为可药用盐。
[0103] 在一个方面，根据本文所述的实施方案的任一个的本发明化合物为化合物的溶剂化物。
[0104] 在一个方面，根据本文所述的实施方案的任一个的本发明化合物为化合物的可药用盐的溶剂化物。
[0105] 虽然已大体在上文单独列出针对各实施方案所指定的基团，但本发明化合物包括其中如上化学式和本文中呈现的其它化学式中的数个或每个实施方案选自一个或多个针对各变量分别指定的特别成员或基团的化合物。因此，本发明旨在包括在其范围内的该实施方案的所有组合。
[0106] 虽然已大体在上文单独列出针对各实施方案所指定的基团，但本发明化合物可以是一个或多个变量(例如R基团)选自一个或多个根据上文列出化学式中的一个或多个实施方案的化合物。因此，本发明旨在包括来自在其范围内的任何所公开的实施方案的变量的所有组合。
[0107] 可选择的是，本发明还涵盖来自基团或实施方案的所指定变量中的一个或多个或其组合的排除。
[0108] 在某些方面中，本发明提供了根据以上化学式的化合物的前药和衍生物。前药是具有可代谢裂解的基团并且通过溶剂分解或在生理条件下变成在体内具有药物活性的本发明化合物的本发明化合物的衍生物。该实例包括但不限于胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。
[0109] 本发明化合物的其它衍生物在其酸和酸衍生物两种形式均具活性，但酸敏感性形式通常在哺乳动物有机体中提供溶解度、组织相容性或释放延迟的优点(Bundgard,H,1985)。前药包括本领域技术人员众所周知的酸衍生物，例如通过母体酸与适合的醇反应而制备的酯，或通过母体酸化合物与取代的或未取代的胺反应而制备的酰胺，或酸酐或混合酸酐。衍生自本发明化合物上的侧链酸基团的简单脂族或芳族酯、酰胺和酸酐是优选的前药。在一些情况下，需要制备双重酯类型的前药，例如(酰基氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。本发明化合物的C1至C8烷基酯、C2-C8链烯基酯、芳基酯、C7-C12取代的芳基酯和C7-C12芳基烷基酯是特别可用的。
[0110] 药物组合物
[0111] 当用作药物时，本发明化合物通常以药物组合物形式施用。该组合物可以以制药技术中熟知的方式制备并且包含至少一个根据式I的本发明活性化合物。通常，本发明化合物以药物有效量施用。实际上施用的本发明化合物的量通常将由医师根据相关情形决定，该情形包括待治疗病症、所选的施用途径、所施用的本发明的实际化合物、个别患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度等。
[0112] 本发明的药物组合物可以通过多种途径施用，包括口服、直肠、经皮、皮下、关节内、静脉内、肌内和鼻内。取决于预期的递送途径，本发明化合物优选配制为可注射或口服组合物或作为药膏、作为洗剂或作为贴剂(均用于经皮施用)。
[0113] 口服施用的组合物可采取散装液体溶液或悬浮液或散装粉末的形式。然而，更通常地，组合物以单位剂型存在以便于精确给药。术语“单位剂型”指的是适用作人个体和其它哺乳动物的单位剂量的物理上不连续单位，每个单位含有经计算以产生所需治疗作用的预定量的活性物质，与适合的药物赋形剂、介质或载体相关。典型的单位剂型包括液体组合物的预填充、预测量的安瓿或注射器或在固体组合物的状况下的丸剂、片剂、胶囊剂等。在该组合物中，式I的本发明化合物通常是少量组分(约0.1至约50％重量或优选约1至约40％重量)，其余的是有助于形成所需给药形式的多种介质或载体和加工助剂。
[0114] 适合于口服施用的液体形式可以包括适合的水性或非水性介质与缓冲剂、助悬剂和分散剂、着色剂、矫味剂等。固体形式可包括例如任何以下成分或类似性质的本发明化合物：粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或矫味剂，例如薄荷或橙子矫味剂。
[0115] 可注射组合物通常基于可注射无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或本领域已知的其它可注射载体。如前所述，该组合物中式I的本发明的活性化合物通常是少量组分，通常是约0.05至10％重量，其余的是可注射载体等。
[0116] 经皮组合物通常配制为含有量一般在约0.01至约20％重量、优选约0.1至约20％重量、优选约0.1至约10％重量并且更优选约0.5至约15重量％的范围内的活性成分的局部软膏剂或乳膏剂。当配制为软膏剂时，通常将活性成分与石蜡或水可混溶的软膏剂基质组合。可选择的是，活性成分可与例如水包油型乳膏剂基质一起配制成乳膏剂。该经皮制剂是本领域众所周知的并且通常包含增强活性成分或制剂的经皮穿透性或稳定性的另外的成分。所有该已知的经皮制剂和成分包括在本发明的范围内。
[0117] 本发明化合物还可通过经皮装置施用。因此，经皮施用可使用储库或多孔膜型或固体骨架类的贴剂来实现。
[0118] 上述用于口服施用、可注射或局部施用的组合物的组分仅为代表性的。其它物质以及处理技术等阐述于Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，1985,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania的第8部分中，该文献并入本文作为参考。
[0119] 本发明化合物还可以以持续释放形式或用持续释放药物递送系统施用。关于代表性的持续释放物质的描述可见于Remington’s Pharmaceutical Sciences中。
[0120] 以下制剂实施例说明可根据本发明制备的代表性药物组合物。然而，本发明不限于以下药物组合物。
[0121] 制剂1-片剂
[0122] 式I的本发明化合物可以作为干燥粉末与干燥的明胶粘合剂以约1:2重量比混合。可加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。混合物可以在压片机中形成240-270mg片剂(每片80-
90mg式I的本发明的活性化合物)。
90mg式I的本发明的活性化合物)。
[0123] 制剂2-胶囊剂
[0124] 式I的本发明化合物可以作为干燥粉末与淀粉稀释剂以约1:1重量比混合。混合物可填充至250mg胶囊中(每个胶囊125mg式I的本发明的活性化合物)。
[0125] 制剂3-液体
[0126] 式I的本发明化合物(125mg)可以与蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)混合，并且所得混合物可通过10号筛目美国筛混合，然后与先前制得的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11:89，50mg)的水溶液混合。苯甲酸钠(10mg)、矫味剂和着色剂可用水稀释并且在搅拌下加入。
然后可以在搅拌下加入充足的水。然后可以加入充足的水以产生5mL的总体积。
然后可以在搅拌下加入充足的水。然后可以加入充足的水以产生5mL的总体积。
[0127] 制剂4-片剂
[0128] 式I的本发明化合物可以作为干燥粉末与干燥明胶粘合剂以约1:2重量比混合。可加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。混合物可在压片机中形成450-900mg片剂(每片150-300mg式I的本发明的活性化合物)。
[0129] 制剂5-注射剂
[0130] 式I的本发明化合物可溶解或悬浮在缓冲无菌盐水可注射水性介质中至约5mg/mL的浓度。
[0131] 制剂6-局部
[0132] 硬脂醇(250g)和白凡士林(250g)可在约75℃熔融，然后可加入溶解于水(约370g)中的式I的本发明化合物(50g)、对羟基苯甲酸甲酯(0.25g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.15g)、月桂基硫酸钠(10g)和丙二醇(120g)的混合物，并且可搅拌所得混合物直至其凝结。
[0133] 治疗方法
[0134] 在一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于治疗纤维化疾病。在特别的实施方案中，纤维化疾病为IPF。
[0135] 在另一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物在制备用于治疗纤维化疾病的药物中的用途。在特别的实施方案中，纤维化疾病为IPF。
[0136] 在治疗方面的另一种方法中，本发明提供了治疗患有纤维化疾病的哺乳动物的方法，该方法包括施用有效量的本发明化合物或一种或多种本文对所述病症治疗所述的药物组合物。在特别的实施方案中，纤维化疾病为IPF。
[0137] 在一个实施方案中，本发明提供了包含本发明化合物和另外的治疗剂的药物组合物。在特别的实施方案中，所述另外的治疗剂为纤维化疾病治疗剂。在特别的实施方案中，纤维化疾病为IPF。
[0138] 注射剂量水平范围为0.1mg/kg/h-至少10mg/kg/h，持续约1-约120h，并且特别是24-96h。也可以施用约0.1mg/kg-约10mg/kg或更高的预负荷推注量以达到足够的稳态水平。对于40-80kg的人患者，最大总剂量预计不会超过约1g/天。
[0139] 对于长期病症例如退行性疾病的治疗，治疗方案通常持续数月或数年，因此出于患者的便利性和耐受性，优选口服给药。使用口服给药，每天一到四次(1-4)常规剂量，特别是每天一到三次(1-3)常规剂量，通常每天一到二次(1-2)常规剂量，并且最通常每天一次(1)常规剂量为代表性方案。更特别地，将该化合物每天早晨施用一次。或者，对于长效药物，可以使用口服给药，隔周一次，每周一次和每天一次为有代表性的方案。特别地，剂量方案可以是每1-14天，更特别地1-10天，甚至更特别地1-7天，并且最特别地1-3天。
[0140] 使用这些给药方式，每个剂量提供约1-约1000mg的本发明化合物，其中特定剂量各自提供约10-约500mg，并且特别是约30-约250mg。在一个实施方案中，本发明化合物并且特别是式I化合物的每日口服剂量为100mg-700mg或200mg-600mg，例如200mg、300mg、400mg、500mg或600mg。在特别的实施方案中，式I化合物的每日口服剂量为200、400或
600mg。
600mg。
[0141] 在特别的实施方案中，式I化合物以200mg的每日一次剂量施用。在可替代的特别实施方案中，式I化合物以600mg的每日一次剂量施用。在更特别的实施方案中，所述每日一次剂量通过口服施用。
[0142] 在另一个实施方案，从异常肝功能测试(LFT)可以明显看出，降低剂量可以适应不良反应。在特别的实施方案中，当天冬氨酸转氨酶(AST)或丙氨酸转氨酶(ALT)增加至正常上限(ULN)的≥3倍至5倍时，特别是在没有严重肝损害迹象的情况下，化合物1的剂量降低或中断至少2周，例如600mg的每日剂量降低至400mg，600mg的每日剂量降低至200mg，或者200mg的每日剂量降低至100mg，或者600mg或200mg的每日剂量停用至少2周。在另一个特别的实施方案中，当天冬氨酸转氨酶(AST)或丙氨酸转氨酶(ALT)增加至正常上限(ULN)的≥5倍至8倍时，特别是在没有严重肝损害迹象的情况下，化合物1的剂量被中断持续至少2周，例如600mg或200mg的每日剂量中止至少2周。在另一个实施方案中，如果已经降低剂量或中止给药，则只要AST和ALT降低至<3倍的ULN，就可以重新逐步提高化合物1的剂量。在特别的实施方案中，以逐步的方式进行重新逐步提高，由此将剂量逐步提高至更高的剂量水平，持续至少2周，例如从中止到100mg/天，从中止到200mg/天，从100mg/天至200mg/天，从200mg/天至400mg/天，或从400mg/天至600mg/天。在从第一或第二重新逐步增加步骤进一步剂量逐步增加之前，确定LFT。
[0143] 通常选择经皮剂量以提供与使用注射剂量所获得的相似或更低的血液水平。
[0144] 当用于预防病症发作时，在上述的剂量水平下，通常在临床医生的建议和监督下，将本发明化合物施用于有发生疾病风险的患者。有发展为特定病症风险的患者通常包括具有该病症家族史的患者，或已通过遗传测试或筛查鉴定为特别易患该病症的患者。
[0145] 本发明化合物可以作为唯一的活性剂施用，或者可以与其它治疗剂组合施用，包括表现出相同或相似治疗活性并且被确定为安全的并且对于这种组合施用是有效的本发明的其它化合物。在特别的实施方案中，两种(或更多种)活性剂的共同施用使得每种使用药物的剂量明显降低，从而减少了所见的副作用。
[0146] 在一个实施方案中，本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物作为药物施用。在特别的实施方案中，所述药物组合物还包含另外的活性成分。
[0147] 在一个实施方案中，本发明化合物与另外的用于治疗纤维化疾病的治疗剂共同施用，特别的治疗剂包括但不限于5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮(吡非尼酮； )；尼达尼布( )；STX-100(ClinicalTrials.gov Identifier
NCT01371305)，FG-3019(ClinicalTrials.gov Identifier NCT01890265)，Lebrikizumab(CAS n#953400-68-5)；Tralokinumab(CAS n#1044515-88-9)。在另一个特别的实施方案中，用于治疗和/或预防纤维化疾病的另外的治疗剂是自分泌运动因子(或外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2或NPP2或ENPP2)抑制剂，其实例描述于WO2014/139882中。
NCT01371305)，FG-3019(ClinicalTrials.gov Identifier NCT01890265)，Lebrikizumab(CAS n#953400-68-5)；Tralokinumab(CAS n#1044515-88-9)。在另一个特别的实施方案中，用于治疗和/或预防纤维化疾病的另外的治疗剂是自分泌运动因子(或外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2或NPP2或ENPP2)抑制剂，其实例描述于WO2014/139882中。
[0148] 在一个实施方案中，本发明化合物与另外的用于治疗涉及炎症的疾病的治疗剂共同施用，特别的活性剂包括但不限于免疫调节剂，例如硫唑嘌呤、皮质类固醇(例如泼尼松龙或地塞米松)、环磷酰胺、环孢菌素A、他克莫司、麦考酚酸吗乙酯、莫罗单抗-CD3(OKT3，例如 )、ATG、阿司匹林、醋氨酚、布洛芬、萘普生和吡罗昔康。
[0149] 在一个实施方案中，本发明化合物与另外的用于治疗和/或预防关节炎(例如类风湿性关节炎)的治疗剂共同施用，特别的活性剂包括但不限于镇痛剂、非甾体抗炎药(NSAID)、类固醇、合成DMARDS(例如但不限于甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、金诺芬、金硫丁二钠、青霉胺、氯喹、羟基氯喹、硫唑嘌呤、托法替尼、巴里替尼、福他替尼和环孢菌素)和生物学DMARDS(例如但不限于英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、利妥昔单抗和阿巴西普)。
[0150] 在一个实施方案中，本发明化合物与另外的用于治疗和/或预防增殖性障碍的治疗剂共同施用，特别的活性剂包括但不限于甲氨蝶呤、亚叶酸、阿霉素、泼尼松、博来霉素、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、多西他赛、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、多柔比星、他莫昔芬、托瑞米芬、乙酸甲地孕酮、阿那曲唑、戈舍瑞林、抗-HER2单克隆抗体(例如HerceptinTM)、卡培他滨、盐酸雷洛昔芬、EGFR抑制剂(例如 TarcevaTM、ErbituxTM)、VEGF抑制剂TM TM(例如Avastin )、蛋白酶体抑制剂(例如Velcade )、 和hsp90抑制剂(例如17-
AAG)。另外，式I的本发明化合物可以与其它疗法包括但不限于放射疗法或手术组合施用。
在特别的实施方案中，增殖性障碍选自癌症、骨髓增殖性疾病或白血病。
AAG)。另外，式I的本发明化合物可以与其它疗法包括但不限于放射疗法或手术组合施用。
在特别的实施方案中，增殖性障碍选自癌症、骨髓增殖性疾病或白血病。
[0151] 在一个实施方案中，本发明化合物与另外的用于治疗和/或预防自身免疫疾病的治疗剂共同施用，特别的活性剂包括但不限于：糖皮质激素、细胞生长抑制剂(例如嘌呤类似物)、烷化剂(例如氮芥(环磷酰胺)、亚硝基脲、本发明的铂化合物和其它)、抗代谢剂(例如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和巯嘌呤)、细胞毒抗生素(例如放线菌素D、蒽环霉素、丝裂霉素C、博来霉素和光辉霉素)、抗体(例如抗-CD20、抗CD25或抗CD3(OTK3)单克隆抗体、 和)、环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素(西罗莫司)、干扰素(例如IFN-β)、TNF结合蛋白(例如英利昔单抗、依那西普或阿达木单抗)、霉酚酸酯、芬戈莫德和多球壳菌素。
[0152] 在一个实施方案中，本发明化合物与另外的用于治疗和/或预防移植排斥的治疗剂共同施用，特别的活性剂包括但不限于：钙调神经磷酸酶抑制剂(例如环孢菌素或他克莫司(FK506))，mTOR抑制剂(例如西罗莫司，依维莫司)，抗增殖剂(例如硫唑嘌呤，麦考酚酸)，皮质类固醇(例如泼尼松龙，氢化可的松)，抗体(例如单克隆抗IL-IL-2Rα受体抗体，巴利昔单抗，达利珠单抗)，多克隆抗-T-细胞抗体(例如抗胸腺细胞球蛋白(ATG)，抗淋巴细胞球蛋白(ALG))。
[0153] 在一个实施方案中，本发明化合物与另外的用于治疗和/或预防哮喘和/或鼻炎和/或COPD的治疗剂共同施用，特别的活性剂包括但不限于：β2-肾上腺素受体激动剂(例如沙丁胺醇，左旋沙丁胺醇，特布他林和比妥特罗)，肾上腺素(吸入或片剂)，抗胆碱能药(例如异丙托溴铵)，糖皮质激素(口服或吸入)。长效β2-激动剂(例如沙美特罗，福莫特罗，班布特罗和缓释口服沙丁胺醇)，吸入类固醇和长效支气管扩张剂的组合(例如氟替卡松/沙美特罗，布地奈德/福莫特罗)，白三烯拮抗剂和合成抑制剂(例如孟鲁司特、扎鲁司特和齐留通)，介体释放抑制剂(例如色甘酸钠和酮替芬)，IgE响应的生物调节剂(例如奥马珠单抗)，抗组胺药(例如西替利嗪，桂利嗪，非索非那定)和血管收缩剂(例如oxymethazoline，赛洛唑啉(xylomethazoline)、萘甲唑啉和曲马唑啉)。
[0154] 另外，本发明化合物可以与哮喘和/或COPD的紧急疗法组合施用，这类疗法包括氧气或氦氧混合气施用，雾化的沙丁胺醇或特布他林(任选与抗胆碱能药(例如异丙托铵)组合，全身性类固醇(口服或静脉内，例如泼尼松，泼尼松龙，甲泼尼龙，地塞米松或氢化可的松)，静脉内沙丁胺醇，非特异性β-激动剂，注射或吸入(例如肾上腺素，异他林，异丙肾上腺素，间羟异丙肾上腺素)，抗胆碱能药(IV或雾化，例如格隆溴铵，阿托品，异丙托铵，甲基黄嘌呤(茶碱，氨茶碱，苄胺茶碱)，具有支气管扩张作用的吸入麻醉剂(例如异氟烷，氟烷，氨氟醚)，氯胺酮和静脉内硫酸镁。
[0155] 在一个实施方案中，本发明化合物与另外的用于治疗和/或预防炎性肠病(IBD)的治疗剂共同施用，特别的活性剂包括但不限于：糖皮质激素(例如强的松，布地奈德)，合成疾病改良剂，免疫调节剂(例如甲氨蝶呤，来氟米特，柳氮磺吡啶，美沙拉嗪，硫唑嘌呤，6-巯嘌呤和环孢菌素)和生物疾病改良剂，免疫调节剂(英夫利昔单抗，阿达木单抗，利妥昔单抗和阿巴西普)。
[0156] 在一个实施方案中，本发明化合物与另外的用于治疗和/或预防SLE的治疗剂共同施用，特别的活性剂包括但不限于：人单克隆抗体(贝利单抗(Benlysta))，改变疾病的抗风湿药(DMARD)，例如抗疟疾药(例如氯喹，羟氯喹)，免疫抑制剂(例如甲氨蝶呤和硫唑嘌呤)，环磷酰胺和霉酚酸，免疫抑制药物和镇痛药，例如非甾体抗炎药，阿片剂(例如右旋丙氧吩和co-codamol)，类阿片剂(例如氢可酮，羟考酮，MS Contin或美沙酮)和芬太尼硬膜外透皮贴剂。
[0157] 在一个实施方案中，本发明化合物与另外的用于治疗和/或预防银屑病的治疗剂共同施用，特别的活性剂包括但不限于：局部治疗，例如浴液，保湿剂，药用乳膏剂和软膏剂，含有煤焦油、地蒽酚(蒽林、皮质类固醇如去羟米松(TopicortTM)、氟轻松、维生素D3类似物(例如卡泊三醇)，摩洛哥坚果油和类维生素A(依曲替酯、阿维A(acitretin)、他扎罗汀)，全身治疗，例如甲氨蝶呤，环孢菌素，类维生素A，硫鸟嘌呤，羟基脲，柳氮磺吡啶，麦考酚酸吗乙酯，硫唑嘌呤，他克莫司，富马酸酯或生物制剂，例如AmeviveTM，EnbrelTM，HumiraTM，RemicadeTM，RaptivaTM和ustekinumab(IL-12和IL-23阻断剂)。另外，本发明化合物可以与其他疗法组合施用，包括但不限于光疗法或光化学疗法(例如补骨脂素和紫外线A光疗法(PUVA))。
[0158] 在一个实施方案中，本发明化合物与另外的用于治疗和/或预防变态反应的治疗剂共同施用，特别的活性剂包括但不限于：抗组胺药(例如西替利嗪，苯海拉明，非索非那定，左西替利嗪)，糖皮质激素(例如泼尼松，倍他米松，倍氯米松，地塞米松)，肾上腺素，茶碱或抗白三烯(例如孟鲁司特或扎鲁司特)，抗胆碱能药和减充血药。
[0159] 如本领域技术人员将显而易见的，通过共同施用，包括将两种或更多种治疗剂作为相同治疗方案的组成部分递送给患者的任何方式。虽然可以在单一制剂中，即作为单一药物组合物同时施用两种或更多种活性剂，但这非必需的。可以将活性剂以不同的制剂和在不同的时间施用。
[0160] 在特别的方面，本发明化合物，特别是例如式I化合物，作为唯一的活性成分，更特别地作为用于治疗IPF的唯一的活性成分施用。在另一个实施方案中，根据本文所述的任一方法，将式I化合物作为唯一的活性成分施用，从而允许采用单一活性剂治疗方法。
[0161] 缩写
[0162]缩写 定义
IPF 特发性肺纤维化
HRCT 高分辨率计算机断层扫描
BALF 支气管肺泡灌洗液
SLB 手术肺活检
EDV 提前中止访视
EOS 研究结束
ICF 知情同意书
FSH 促卵泡激素
FVC 用力肺活量
FEV1 一秒用力呼气量
SAE 严重不良反应
ALT 丙氨酸转氨酶
AST 天冬氨酸转氨酶
ULN 正常上限
eCRF 电子病例报告表
ECG 心电图
DBP 舒张压
SBP 收缩压
SGRQ 圣乔治呼吸问卷
DLCO 一氧化碳对肺的扩散能力
FRI 功能性呼吸成像
mSv 毫希弗
TLC 总肺活量
IPF 特发性肺纤维化
HRCT 高分辨率计算机断层扫描
BALF 支气管肺泡灌洗液
SLB 手术肺活检
EDV 提前中止访视
EOS 研究结束
ICF 知情同意书
FSH 促卵泡激素
FVC 用力肺活量
FEV1 一秒用力呼气量
SAE 严重不良反应
ALT 丙氨酸转氨酶
AST 天冬氨酸转氨酶
ULN 正常上限
eCRF 电子病例报告表
ECG 心电图
DBP 舒张压
SBP 收缩压
SGRQ 圣乔治呼吸问卷
DLCO 一氧化碳对肺的扩散能力
FRI 功能性呼吸成像
mSv 毫希弗
TLC 总肺活量
[0163] 化学合成方法
[0164] 本发明化合物可以由如WO 2014/139882和WO 2014/202458中所述的易于得到的原料制备。
[0165] 生物学实施例
[0166] 实施例1.临床研究
[0167] 1.1.研究设计
[0168] 本研究是随机、双盲、平行组、安慰剂对照的多中心研究，用于在具有IPF的患者中评价测试化合物。
[0169] 在筛查期间，在签署知情同意书后，将个体的历史胸部HRCT和手术肺活检(SLB)发送到中心审查，以确认IPF诊断。
[0170] 在基线时，在确定个体的研究资格后，将个体随机分配为3:1比例的测试化合物(600mg q.d.)：匹配安慰剂，施用12周。
[0171] 个体在筛查(第-28天至第-4天)，第-1天(基线)，第1周(第7天)，第2周(第14天)，第4周(第28天)，第8周(第56天)和第12周(第84天)时在临床研究中心访视或提前中止访视(EDV)。此外，计划在最后一次施用研究药物后2周进行随访(第98周[第98天])。
[0172] 每个个体在本研究中至多约18周(从筛查到随访)。
[0173] 将研究结束(EOS)定义为与本研究中的最后一个个体的最后接触。
[0174] 在研究流程图中详细描述了每次访视时进行的评价(第1节)。为了提高研究数据的安全性和完整性，实施了独立的医学安全性审查。(有关更多信息，请参见第7节)。
[0175] 1.2.研究人群
[0176] 将具有中心确认的IPF诊断的约24名个体随机分组。
[0177] 表I.基线患者人口统计参数
[0178]
[0179]
[0180] 1.2.1.纳入标准
[0181] 满足以下所有标准的个体符合本研究：
[0182] 1.能够并愿意签署独立道德委员会(IEC)批准的ICF的个体。
[0183] 2.在签署ICF之日，年龄≥40岁且无生育可能性的男性或女性个体。
[0184] 注意：如果女性个体经过节育、卵巢切除、子宫切除或绝经后(即，在没有其它生物学或生理学原因的情况下，至少有24个月的闭经[如果有疑问，测定个体的卵泡刺激素[FSH]水平，且如果FSH水平≥35mIU/mL，则将该个体视为绝经后)，则认为她们没有生育可能性。
[0185] 3.筛查访视前12个月内进行胸部HRCT的个体。
[0186] 4.由多学科团队诊断并且通过对该个体的HRCT模式和SLB(如果可利用)进行集中检查来确认为IPF的个体(有关更多详细信息，请参见附录2)。
[0187] 5.符合以下所有标准的个体：
[0188] a.FVC≥50％的正常预测值
[0189] b.一氧化碳(DLCO)≥30％正常预测值(对血红蛋白校正)的肺的扩散能力(有关更多详细信息，请参见附录3)。
[0190] 6.具有1秒内用力呼气量(FEV1)/FVC(蒂芬诺-皮涅利指数)比率≥0.70(基于支气管扩张剂前肺活量测定)的个体。
[0191] 7.在筛查之前和筛查期间至少接受3周的稳定支持性护理(例如补充氧气，肺康复)的个体。
[0192] 8.基于病史、体格检查、生命体征、12-导联ECG和实验室评价的结果，个体必须处于稳定状态并且对于参与研究是可接受的。
[0193] 9.研究者认为，个体必须具有12个月的估计的最低预期寿命。
[0194] 10.男性个体及其女性伴侣必须使用高效的节育方法。有关这些方法的更多详细信息在第4.2.4节提供。
[0195] 11.能够理解坚持研究治疗、研究程序和要求(包括伴随用药限制)的重要性的个体。
[0196] 1.2.2.排除标准
[0197] 不能选择满足以下标准的一项或多项的个体用于本研究：
[0198] 1.由研究者确定对任何研究药物成分的已知超敏性或对任何药物有明显过敏反应史的个体(例如需要住院的过敏反应)。
[0201] 4.在ECG上检测到有关于节律或传导的临床上显著异常的个体(例如，使用Fridericia公式[QTcF]≥450ms对心率校正的QT间隔，或已知的长QT综合征)。
[0202] 注意：一级心脏传导阻滞不会被视为重大异常。
[0203] 5.在筛查之前和筛查期间，在6周内出现急性IPF恶化的个体。
[0204] 6.具有下呼吸道感染在筛查之前和筛查期间的4周内需要使用抗生素的个体。
[0205] 7.筛查前3个月内吸烟的个体。
[0206] 8.与已知的原发疾病(例如结节病，淀粉样变性等)，暴露(例如辐射，二氧化硅、石棉、煤尘等)和药物(例如胺碘酮等)相关的间质性肺病(ILD)。
[0207] 9.有肺减容术或肺移植史的个体。
[0208] 10.筛查前6个月内或筛查期间患有不稳定心脏或肺部疾病(IPF除外)的个体，包括但不限于：
[0209] a.不稳定心绞痛，心肌梗死
[0210] b.需要住院的充血性心力衰竭
[0211] 11.研究者认为，处于任何临床状况或情况的个体可能会使个体不适合入选或无法完成本研究或不符合研究程序和要求。
[0212] 12.研究者认为，有支气管镜检查和支气管肺泡灌洗禁忌症的个体。
[0213] 13.具有定义为天冬氨酸转氨酶(AST)，丙氨酸转氨酶(ALT)或胆红素>3×正常范围上限(ULN)的肝功能异常的个体。
[0214] 14.具有使用Cockroft-Gault方程定义为肌酐清除率<50mL/min的肾功能异常的个体。
[0215] 15.参与药物/装置或生物学研究(与本研究同时进行或在筛查之前的8周内)的个体。
[0216] 16.在筛查前4周内使用以下任何一种疗法的个体：
[0217] a.吡非尼酮
[0218] b.尼达尼布
[0219] c.华法林
[0220] d.伊马替尼
[0221] e.安贝生坦
[0222] f.硫唑嘌呤
[0223] g.环磷酰胺
[0224] h.环孢菌素A
[0225] i.稳态剂量>15mg/天的泼尼松(有关详细信息，请参见第4.2.4节)
[0226] j.任意实验性IPF疗法
[0227] 17.研究者认为，有酗酒或滥用药物的个体。
[0228] 1.2.3.禁止与限制
[0229] 在任何时间都禁止吸烟(从筛查前的3个月到本研究结束)。
[0230] 在本研究过程中(以及筛查之前的4周内)，不允许以下疗法：吡非尼酮、尼达尼布、华法林、伊马替尼、安贝生坦、硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢菌素A、稳态剂量>15mg/天的泼尼松(即，除非患者每天服用稳定剂量≤15mg，并且预期在研究期间他们将继续接受该剂量，否则不得使用泼尼松)以及任何实验性IPF疗法。
[0231] 从个体筛查到本研究后3个月，男性个体及其女性伴侣必须使用2种普遍接受的适当避孕方法，其中1种是屏障方法(例如，避孕套与至少稳定1个月的激素避孕组合)。此外，在最后一次研究访视后的3个月内不允许捐赠精子。如果男性个体的女性伴侣在筛查前已进行了一年以上的手术节育，则该个体无需使用其它避孕形式。
[0232] 1.2.4.从疗法或评价中移除个体
[0233] 如果研究者或发起人确定继续参与并不符合个体的最大利益，则可在未经个体同意的情况下随时中断个体的研究。
[0234] 个体可以在任何时间以任何理由退出本研究而不会损害其临床护理。
[0235] 由于以下任何原因，可使个体退出本研究：
[0236] -不依从使用研究药物
[0237] -不依从使用研究程序
[0238] -未进行随访
[0239] -可以将SAE或重度AE视为中止治疗的原因，优选在咨询医学监测者后
[0240] -研究者要求
[0241] -发起者要求
[0242] 由于以下任何原因，在研究者与医学监测者之间进行讨论之后，可以使个体从本研究中退出：
[0243] -不允许使用同步疗法
[0244] -长时间中断研究药物(即中断>7天)
[0245] -使个体立即面临危险的危及生命的AE或SAE
[0246] -肝功能检查(LFT)增加到3×ULN(如果基线LFT正常)或增加超过绝对值5×ULN(无论基线LFT是否正常)
[0247] 由于以下任何原因，必须将个体从研究中撤出：
[0248] -严重感染(需要非肠道抗微生物疗法和/或住院的那些)，心律不齐或传导异常(包括但不限于延长的QTcF，其中严重程度归为“不良事件通用术语标准”[CTCAE]3级或更高)
[0249] -临床实验室测试结果，由研究者与医学监测者协商后确定为具有临床意义并且需要中止研究药物确定；将LFT的变化定义如下(经反复测试确认)：
[0250] ->8×ULN的ALT或AST升高
[0251] ->5×ULN的ALT或AST升高>2周
[0252] -总胆红素>2×ULN和/或临床黄疸，伴有>3×ULN的ALT或AST升高
[0253] -对于转氨酶升高，没有确定令人信服的替代病因(例如病毒性肝炎、酒精摄入、创伤)，无论ALT或AST水平是否有所改善
[0254] -在服用研究药物时，个体的研究治疗任务对于个体公开，对于现场工作人员或盲目的发起者不公开
[0255] -发起者或监管机构关闭研究
[0256] -个体退出的愿望(个体可以随时出于任何原因要求终止研究，而不会影响其将来的医疗护理。)
[0257] -个体的病情恶化，研究者认为需要替代的治疗方法
[0258] 如果临床上显著的实验室测试结果是从研究药物中止并退出研究的潜在原因，则应在研究者咨询医学监护者后(3至5天内)进行重新测试。仅在重新测试的结果可用后，才应做出有关个体中止的决定。
[0259] 由于任何原因停止研究药物的个体将不会被替换。鼓励退出研究的个体完成与按照方案完成研究的个体相同的最终评价，特别是出于个体的利益进行安全性评价，以便可以以与完成研究的个体相同的方式记录数据。退出原因将记录在电子病例报告表(eCRF)中。注意，在第一次施用研究药物之前退出的随机个体将被替换。
[0260] 将做出合理的努力(3次尝试)以确认失去随访个体的退出原因。这些尝试必须记录在个体文件中。
[0261] 如果出于安全考虑或在涉及研究药物或公司本身的特殊情况下发生，则发起者有权随时终止本研究，从而无法进一步治疗个体。在这种情况下，研究者和有关当局将被告知研究终止的原因。
[0262] 1.3.研究方案
[0263] 1.3.1.剂量和施用
[0264] 个体接受600mg的测试化合物(200mg的3粒胶囊)或安慰剂q.d.，持续12周，早晨施用。
[0265] 当在临床研究中心进行给药时，将向每个个体提供240mL体积的水，以在给药时立即完全消耗。将指示个体吞咽整个研究药物，并且在吞咽前不要咀嚼药物。
[0266] 如果个体错过剂量(例如，因为他/她忘记服药)，则他/她应在计划的摄入时间后的12小时内服用错过的剂量。如果在计划的时间后12小时内未服用研究药物，则应跳过错过的剂量。
[0267] 在本研究期间不允许改变剂量。反之，个体应暂时停止所有摄入或永久停止研究药物。
[0268] 1.3.2.既往及伴随疗法
[0269] 如果在研究过程中使用研究药物以外的任何治疗方法，则药物名称、剂量、途径和施用日期(和时间)必须记录在eCRF系统中。从研究入选日期(签署ICF)直到最后一次访视之前，将记录先前和伴随的药物(在第1天之前最多服用8周)。
[0270] 用于长期治疗已有疾病的伴随疗法可以在研究期间继续进行，只要它们符合纳入和排除标准(参见上文)。要求在进入研究之前将这些药物稳定下来，并在研究期间继续使用，而不改变剂量或方案。
[0271] 如果在本研究期间需要施用其它伴随用药或需要针对已有病症进行剂量调整，则应仔细评估个体的风险/益处，并考虑任何必要的新药引入时间。
[0272] 如果个体显示他/她的IPF疾病状况恶化(急性IPF恶化)，则研究者可酌情选择所有治疗方案。继续使用研究药物进行治疗的决定应视具体情况而定，优选在与研究的医学监护者讨论后确定。
[0273] 1.4.研究评价
[0274] 在如下时间点进行如下所述的研究评价：
[0275] -访视1：D-28至D-4，筛查
[0276] -访视2：D-1，基线
[0277] -访视3：D7±2天
[0278] -访视4：D14±2天
[0279] -访视5：D28±3天
[0280] -访视6：D56±3天
[0281] -访视7：D84±3天
[0282] -访视8/EOS：D98±3天
[0283] 以这样的方式安排访视：从基线到最后一次给药的总研究持续时间不超过13周。
[0284] 研究评价的顺序如下(如果适用)：
[0287] 3.(S)AE和伴随用药的评价
[0288] 4.用于PK的血液采样
[0289] 5.用于进行安全实验室分析的血液采样
[0290] 6.用于PD的血液采样
[0291] 7.用于生物标志物的血液采样
[0292] 8.肺活量测定
[0293] 9.DLCO
[0294] 10.HRCT-扫描
[0295] 11.支气管镜检查(BALF中的生物标志物和PD)
[0296] 1.5.个体自我评价
[0297] 在第-1天(基线)，将向个体提供日记卡以记录以下内容：
[0298] -从第1天到第84天(或EDV)，要求个体记录研究药物摄入的日期(和时间)以及每次施用所服用的胶囊数量。
[0299] -从第1天到第84天(或EDV)，要求个体指出是否进行了家庭肺活量测试，如果没有进行这种测试，则应说明原因。
[0300] -从第1天到第84天(或EDV)，要求个体记录伴随用药方案的变化，包括用药史中未记录的新药，支气管扩张剂的使用，使用的任何其它伴随用药以及任何出现的AE。
[0301] 将指示个体将日记卡和用过的/未使用的研究药物带到每次访视。指定的现场人员将在eCRF中输入所有日记卡数据。
[0302] 1.6.效能评价
[0303] 1.6.1.使用肺活量测定法测定的肺功能
[0304] 将通过肺活量测定法对肺功能进行评价，所述肺活量测定在研究中心(在筛查，基线，然后在研究时间表中指示的时间点的剂量后并根据研究评价的顺序)和在家庭(在基线和此后的剂量后；在早晨基于每日)进行。单独的肺活量测定仪用户手册中提供了有关如何在家庭进行肺活量测定的具体说明。
[0305] 基于现场的肺活量测定必须符合ATS/ERS指南中定义的可接受性和可重复性标准(Miller等人,2005)
[0306] 将以标准化方式测量肺功能，结果将以电子方式传输并由中央阅读器确认。
[0307] 1.6.1.1.基于家庭和现场的肺活量测定的定时
[0308] 肺活量测定试验在早晨进行，优选每天/访视大约相同的时间(±1h)进行。
[0309] 1.6.1.2.基于家庭和现场的肺活量测定与使用支气管扩张剂的定时
[0310] 所有肺活量测定评价应在支气管扩张剂之前进行。将支气管扩张剂前肺活量测定法定义为对具有以下特征的个体进行的肺活量测定测试：
[0311] -在进行肺活量测定评价之前，停用其短效β激动剂(例如沙丁胺醇)或抗胆碱能药物(例如异丙托溴铵)>6h，和
[0312] -在进行肺活量测定之前，停用长效支气管扩张剂(例如沙美特罗，福莫特罗)≥12小时，以及其它长效药物(例如茚达特罗(indacaterol)，噻托溴铵(tiotropium))≥24小时。
[0313] 如果个体正在使用支气管扩张剂，则他/她可以在肺活量测定之后但在HRCT之前使用支气管扩张剂，用于FRI参数。
[0314] 1.6.1.3.肺活量测定参数和预测值的计算
[0315] 作为肺活量测定评价的组成部分，测量以下参数：
[0316] -FEV1(L)和预测的FEV1百分比
[0317] -FVC(L)和预测的FVC百分比
[0318] -FEV1/FVC比
[0319] -呼气量的25-75％(FEF25-75)的用力呼气流量(FEF)
[0320] 将使用“2012年全球肺功能倡议方程式(‘2012Global Lung Function Initiative Equations’)”来估计预测值。(Quanjer等人，2012)
[0321] 表II.研究FVC值
[0322]
[0323] 历经12周的期限，接受式I化合物的个体表现出FVC增加了8mL(相对于基线的平均值)，而接受安慰剂的个体表现出FVC减少了88mL(相对于基线的平均值)。
[0324] 1.7.生物标志物分析
[0325] 1.7.1.血液样品
[0326] 将在研究流程图中指示的时间点并根据研究评价的顺序，通过静脉穿刺(或留置导管进行药代动力学采样日)在臂上在剂量前采集14mL血液样品。
[0327] 使用实验室技术从血液样品中确定LPA 18:2水平。下表中列出了LPA18:2水平降低的百分比。
[0328] 表I.本研究期间LPA18:2降低的百分比
[0329]
[0330]
[0331] NB：正值是指LPA水平降低
[0332] 负值是指LPA水平升高
[0333] *p<0.05-**p<0.01-***p<0.005
[0334] 结果表明，施用化合物I导致LPA 18:2水平稳定地降低，而停止施用导致水平恢复至或高于基线水平。
[0335] 通过使用Phoenix WinNonlin的非房室分析，通过LC-MS/MS和PK参数确定测试化合物的血浆水平。
[0336] 在第4周，在中值tmax为4h时，化合物I的最大观测中值血浆浓度(Cmax)为6.06μg/mL。对于24小时的给药间隔，血浆浓度时间曲线下的平均面积 为55.6μg.h/mL，这与604ng/mL的谷血浆浓度 相关，比用于LPA 18:2(143ng/mL)降低的人血浆测定中的IC50大约高4倍。
[0337] 与健康志愿者相比，在本研究的IPF患者中观察到了相似的PK/PD分布(如表IV所示)。
[0338] 表IV.血浆中的PK/PD相关性
[0339]
[0340] 1.7.2.生物标志物
[0341] 评价血液样品中的如下探索性生物标志物：
[0342] -KL-6/Muc1
[0343] -表面活性剂蛋白A和D
[0344] -CCL18
[0345] -ATX
[0346] -MMP1、MMP7
[0347] -胞外基质(ECM)更新的标志物(新表位测定)
[0348] 用化合物1治疗12周后，观察到血液中表面活性剂蛋白A在统计学上显著增加。
[0349] 表V.12周治疗后血液中表面活性剂蛋白A的生物标志物分析
[0350]
[0351] 1n＝用于计算平均绝对值的样品数量。2与基线相比的组内配对t-检验。3治疗效果是III类p值。全部来自ANCOVA模型。
[0352] 在上述探索性标志物的结果可利用后，如果认为适合，则可以分析血液样品中以下其它生物标志物：
[0353] -氧化应激：ICAM-1和VCAM-1
[0354] -中性粒细胞募集，活化：IL8，S100A12
[0355] -如果认为适合，还可以分析其它生物标志物(例如血清蛋白，血清miRNA)[0356] ATX在BALF上清液中确定。进行支气管肺泡灌洗(BAL)细胞计数。储存BAL细胞沉淀，用于可能的未来分析(转录组学，蛋白质组学)。
[0357] 1.8.功能性呼吸成像(FRI)
[0358] HRCT将在研究图表中指示的时间点(见上文1.4)并根据研究评价的顺序进行(如果适用，剂量后)。HRCT扫描将用于生成FRI测量值，以评价区域IPF疾病表现和疾病进展。如果个体使用支气管扩张剂，则他/她可以在肺活量测定后但在HRCT之前使用支气管扩张剂用于FRI参数。
[0359] 在每次计算机断层摄影(CT)评价时，将进行吸气和呼气扫描。在基线访视期间，将对上呼吸道进行额外的扫描。吸气和呼气扫描将使个体每次访视暴露的总辐射剂量约为4-5mSv，包括最初的CT定位器X射线照片(地形图侦察)。上呼吸道扫描将使个体暴露于约
1mSv。大约2-2.5mSv的辐射剂量等于大约1年的背景辐射(基于来自自然背景辐射的平均“有效剂量”美国为每年3.1mSv，欧洲为每年2.4mSv的假设。(USNRC,2014；WNA,2015)[0360] 将所有CT图像导入Mimics，这是一种商业医学图像处理软件包(Materialise,Leuven,Belgium,Food and Drug Administration,K073468；CE certificate,BE 05/
1191CE01)进行分析。该软件包将HRCT图像转换为患者特定的肺叶、气道内腔和管壁以及血管树的3维计算机模型。评价处于功能残余容量(FRC)和总肺活量(TLC)的气道和血管树，并可以细分为直径约1-2mm的支气管/血管。超过此点，HRCT分辨率不足以区分肺泡和腔内空气，或血管组织和周围的肺组织。典型的气道模型包括5-10代，主要取决于个体患者的疾病状态。此后，将进一步处理气道内腔模型，以获得适用于流量计算的模型。
1mSv。大约2-2.5mSv的辐射剂量等于大约1年的背景辐射(基于来自自然背景辐射的平均“有效剂量”美国为每年3.1mSv，欧洲为每年2.4mSv的假设。(USNRC,2014；WNA,2015)[0360] 将所有CT图像导入Mimics，这是一种商业医学图像处理软件包(Materialise,Leuven,Belgium,Food and Drug Administration,K073468；CE certificate,BE 05/
1191CE01)进行分析。该软件包将HRCT图像转换为患者特定的肺叶、气道内腔和管壁以及血管树的3维计算机模型。评价处于功能残余容量(FRC)和总肺活量(TLC)的气道和血管树，并可以细分为直径约1-2mm的支气管/血管。超过此点，HRCT分辨率不足以区分肺泡和腔内空气，或血管组织和周围的肺组织。典型的气道模型包括5-10代，主要取决于个体患者的疾病状态。此后，将进一步处理气道内腔模型，以获得适用于流量计算的模型。
[0362] -处于FRC和TLC的叶体积
[0363] -处于FRC和TLC的气道容积
[0364] -气道阻力
[0365] -内部叶气流分布
[0366] -处于TLC的低衰减或肺气肿评分
[0367] -处于TLC的血管密度或纤维化评分
[0368] -处于TLC的气道壁厚
[0369] -处于FRC的空气滞留
[0370] -每个定义的气道截面的沉积颗粒质量
[0371] 上述方案后，得到如下结果：
[0372] 表VI.比气道容积(mL/L)
[0373] 基线 第12周
安慰剂 4.45 5.24
化合物1 3.92 3.80
安慰剂 4.45 5.24
化合物1 3.92 3.80
[0374] 表VII.比气道阻力(kPa/秒)
[0375] 基线 第12周
安慰剂 0.10 0.06
化合物1 0.11 0.12
安慰剂 0.10 0.06
化合物1 0.11 0.12
[0376] 上表VI和VII的结果显示了接受化合物1的个体中气道容积和阻力的稳定。
[0377] 实施例2.群体药代动力学(PK)和药效学(PD)分析
[0378] 本实施例的目的在于描述化合物1的暴露响应关系。为此，在三项临床试验中，使健康志愿者和IPF患者施用化合物I时的PK数据和LPA 18:2响应进行组合的人群PK和PK/PD模型。在健康志愿者中进行两项试验。第三项试验在IPF患者中进行，并在上面的实施例1中进行了描述。
[0379] 第一项试验是在健康男性志愿者中评价化合物1的单次上升剂量(SAD)和多次上升(MAD)剂量的随机、双盲、安慰剂对照的单中心研究(参见Van der Aar EM,2016)。
[0380] 在第二项试验中，评价了利福平与600mg化合物1的相互作用。这是一项开放标签、单中心药物-药物相互作用(DDI)研究，其评价了在18位健康的男性志愿者中重复剂量的利福平(600-mg胶囊)达10天对化合物1(600-mg胶囊)单剂量PK的影响。在重复用利福平给药之前和之后，收集血液样品用于PK评价。
[0381] 所使用的人群PK分析和统计方法基于食品药品监督管理局和欧洲药品管理局的指导文件。首先使用非线性混合效应模型描述化合物1的暴露响应(自分泌抑制因子抑制)相关性，然后部署该模型用于模拟LPA 18:2降低，作为化合物1每天1次或2次在50-1000mg剂量范围内自分泌抑制因子活性的生物标志物。将剂量、制剂、利福平共同施用、健康状况(健康志愿者与IPF患者)和基线LPA 18:2鉴定为模型中的协变量。剂量对全身清除率的影响表明，化合物1在每天1次50-1000mg的剂量范围内遵循超过剂量比例的PK。基于模型的模拟显示，每日1次剂量大于或等于200mg，LPA 18:2降低至少80％。
[0382] 表VII显示在典型IPF患者的50mg QD与1000mg BID之间的一系列给药方案范围内，化合物1在稳态下模拟的AUC，AUE，Cmax和最大血浆LPA 18:2降低(具有95％CI)。模拟显示，剂量为200mg QD导致81％(79-83％)LPA 18:2降低，而剂量为600mg QD时，预期降低为88％(86-89％)。
[0383] 表VIII表VII稳态时化合物1的药代动力学与血浆溶血磷脂酸18:2药效学的模拟典型患者剂量响应相关性[95％CI]
[0384]
[0385] 缩写：AUC＝曲线下面积，AUE＝效果曲线下面积，BID＝每日2次，Cmax＝最大血浆浓度，QD＝每日1次，LPA＝溶血磷脂酸
[0386] 图5显示单个模拟化合物1Cmax和AUC的第50个、25个、10个和2.5个百分位数的可视化，以及50-1000mg QD剂量范围内的最大血浆LPA18:2降低和AUEC。每个小组中代表模拟人群不同百分位数的曲线之间的差异说明了患者之间变异性的影响。当将所有摘要变量的剂量从200增加到300和600mg QD时，响应会增加。大部分模拟患者在200mg QD时达到50％抑制，当增加剂量至600mg QD时，该指标的改善有限。
[0387] 结束语
[0388] 本领域技术人员将理解，以上描述本质上是示例性和说明性的，并且旨在示例本发明及其优选实施例。通过常规试验，技术人员将认识到在不脱离本发明的精神的情况下可以做出显而易见的修改和变化。落入所附权利要求书范围内的所有此类修改旨在包括在其中。因此，本发明并非旨在由以上描述来限定，而是由所附权利要求及其等同物限定。
[0390] 应当理解的是，因素例如多种化合物的不同的细胞穿透能力可能导致在体外生化和细胞测定中化合物活性之间的差异。
[0391] 如在本申请中给出和阐述的，本发明化合物的至少一些化学名称可能已经通过使用可商购的化学命名软件程序在自动化的基础上生成，并且尚未被独立验证。进行此功能的代表性程序包括Open Eye Software，Inc.销售的Lexichem命名工具和MDL，Inc.销售的Autonom Software工具。在所示化学名称与所示结构不同的情况下，以所示结构为准。
[0392] 参考文献
[0393] King，T.E.J.，Bradford，W.Z.，Castro-Bernardini，S.，Fagan，E.A.，Glaspole，I.，Glassberg，M.K.，Gorina，E.，Hopkins，P.M.，Kardatzke，D.，Lancaster，L.，Lederer，D.J.，Nathan，S.D.，Pereira，C.A.，Sahn，S.A.，Sussman，R.，Swigris，J.J.，Noble，P.W.，2014.A Phase 3 Trial of Pirfenidone in Patients with Idiopathic Puhnonary Fibrosis.N.Engl.J.Med.370，2083-2092.doi：10.1056/NEJMoa1402582
[0394] Ley，B.，Collard，H.R.，King，T.E.，2011.Clinical Course and Prediction of Survival in Idiopathic Pulmonary Fibrosis.Am.J.Respir.Crit.Care Med.183，431-440.doi：10.1164/rccm.201006-0894CI
[0395] Meltzer，E.B.，Noble，P.W.，2008.Idiopathic pulmonary fibrosis.Orphanet J.Rare Dis.3，8.doi：10.1186/1750-1172-3-8
[0396] Miller，M.R.，Hankinson，J.，Brusasco，V.，Burgos，F.，Casaburi，R.，Coates，A.，Crapo，R.，Enright，P.，van der Grinten，C.P.M.，Gustafsson，P.，Jensen，R.，Johnson，D.C.，MacIntyre，N.，McKay，R.，Navajas，D.，Pedersen，O.F.，Pellegrino，R.，Viegi，G.，Wanger，J.，ATS/ERS Task Force，2005.Standardisation of spirometry.Eur.Respir.J.26，319-338.doi：10.1183/09031936.05.00034805
[0397] Noble，P.W.，Albera，C.，Bradford，W.Z.，Costabel，U.，Glassberg，M.K.，Kardatzke，D.，King，T.E.，Lancaster，L.，Sahn，S.A.，Szwarcberg，J.，Valeyre，D.，du Bois，R.M.，2011.Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis(CAPACITY)：two randomised trials.The Lancet 377，1760-1769.doi：10.1016/S0140-6736(11)60405-4
[0398] Pérez，E.R.F.，Daniels，C.E.，Schroeder，D.R.，St.Sauver，J.，Hartman，T.E.，Bartholmai，B.J.，Yi，E.S.，Ryu，J.H.，2010.Incidence，Prevalence，and Clinical Course of Idiopathic Pulmonary Fibrosis.Chest137，129-137.doi：10.1378/chest.09-1002
[0399] Quanjer，P.H.，Stanojevic，S.，Cole，T.J.，Baur，X.，Hall，G.L.，Culver，B.H.，Enright，P.L.，Hankinson，J.L.，Ip，M.S.M.，Zheng，J.，Stocks，J.，2012.MULTI-ETHNIC REFERENCE VALUES FOR SPIROMETRY FOR THE 3-95 YEAR AGE RANGE：THE GLOBAL LUNG FUNCTION 2012EQUATIONS.Eur.Respir.J.40，1324-1343.doi：10.1183/09031936.00080312
[0400] Raghu，G.，Collard，H.R.，Egan，J.J.，Martinez，F.J.，Behr，J.，Brown，K.K.，Colby，T.V.，Cordier，J.-F.，Flaherty，K.R.，Lasky，J.A.，Lynch，D.A.，Ryu，J.H.，Swigris，J.J.，Wells，A.U.，Ancochea，J.，Bouros，D.，Carvalho，C.，Costabel，U.，Ebina，M.，Hansell，D.M.，Johkoh，T.，Kim，D.S.，King，T.E.，Kondoh，Y.，Myers，J.，Müiller，N.L.，Nicholson，A.G.，Richeldi，L.，Selman，M.，Dudden，R.F.，Griss，B.S.，Protzko，S.L.，Schünemann，H.J.，2011.An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Statement：Idiopathic Pulmonary Fibrosis：Evidence-based Guidelines for Diagnosis and Management.Am.J.Respir.Crit.Care Med.183，788-824.doi：10.1164/rccm.2009-040GL
[0401] Raghu，G.，Rochwerg，B.，Zhang，Y.，Garcia，C.A.C.，Azuma，A.，Behr，J.，Brozek，J.L.，Collard，H.R.，Cunningham，W.，Homma，S.，Johkoh，T.，Martinez，F.J.，Myers，J.，Protzko，S.L.，Richeldi，L.，Rind，D.，Selman，M.，Theodore，A.，Wells，A.U.，Hoogsteden，H.，Schünemann，H.J.，2015.An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline：Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis.An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline.Am.J.Respir.Crit.Care Med.192，e3-e19.doi：10.1164/rccm.201506-1063ST
[0402] Raghu，G.，Weycker，D.，Edelsbcrg，J.，Bradford，W.Z.，Oster，G.，2006 .Incidence and Prevalence of Idiopathic Puhnonary
Fibrosis.Am.J.Respir.Crit.Care Med.174，810-816.doi：10.1164/rccm.200602-163OC[0403] Richeldi，L.，du Bois，R.M.，Raghu，G.，Azuma，A.，Brown，K.K.，Costabel，U.，Cottin，V.，Flaherty，K.R.，Hansell，D.M.，Inoue，Y.，Kim，D.S.，Kolb，M.，Nicholson，A.G.，Noble，P.W.，Selman，M.，Taniguchi，H.，Brun，M.，Le Maulf，F.，Girard，M.，Stowasser，S.，Schlenker-Herceg，R.，Disse，B.，Collard，H.R.，2014.Efficacy and Safety of Nintedanib in Idiopathic Pulmonary Fibrosis.N.Engl.J.Med.370，2071-
2082.doi：10.1056/NEJMoa1402584
Fibrosis.Am.J.Respir.Crit.Care Med.174，810-816.doi：10.1164/rccm.200602-163OC[0403] Richeldi，L.，du Bois，R.M.，Raghu，G.，Azuma，A.，Brown，K.K.，Costabel，U.，Cottin，V.，Flaherty，K.R.，Hansell，D.M.，Inoue，Y.，Kim，D.S.，Kolb，M.，Nicholson，A.G.，Noble，P.W.，Selman，M.，Taniguchi，H.，Brun，M.，Le Maulf，F.，Girard，M.，Stowasser，S.，Schlenker-Herceg，R.，Disse，B.，Collard，H.R.，2014.Efficacy and Safety of Nintedanib in Idiopathic Pulmonary Fibrosis.N.Engl.J.Med.370，2071-
2082.doi：10.1056/NEJMoa1402584
[0404] Thomeer，M.J.，Costabel，U.，Rizzato，G.，Poletti，V.，Demedts，M.，2001.Comparison of registries of interstitial lung diseases in three European countries.Eur.Respir.J.18，114s-118s.
[0405] Van der Aar EM，Fagard L，Desrivot J，Dupont S，Heckmann B，Blanque R，Gheyle L，Ralic J，Vanhoutte F.Favorable human safety，pharmacokinetics，and pharmacodynamics of the autotoxin inhibitor GLP1690，a potential new treatment in IPF.Poster presented at：American Thoracic Society Conference.2016 May 13-18；San Francisco，CA.
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