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抗真菌剂及益生元的药物组合物与念珠菌性阴道炎的治疗方法

阅读：132发布：2020-05-23

专利汇可以提供抗真菌剂及益生元的药物组合物与念珠菌性阴道炎的治疗方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及医学和药学领域，更具体地涉及含有抗真菌剂和益生元的用于治疗念珠菌性阴道炎和外阴阴道炎的阴道栓剂的药物组合物。用于治疗的组合物成分可起到协同作用：通过益生元来刺激阴道正常菌群的生长；通过现代抗真菌剂来抑制并消除念珠菌属致病真菌。另外，该组合物主要含有对典型正常菌群，例如乳酸杆菌和双歧杆菌不敏感的抗真菌剂。用于治疗真菌性或细菌性阴道病、阴道炎和外阴阴道炎的方法是利用抗真菌剂和益生元的药物组合物进行局部用药。，下面是抗真菌剂及益生元的药物组合物与念珠菌性阴道炎的治疗方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种适合于局部用药栓剂的用于预防和治疗阴道病、阴道炎、外阴阴道炎的抗真菌剂及益生元的药物组合物。
2.如权利要求1所述的抗真菌剂及益生元的药物组合物，其特征在于：用作抗真菌剂的抗生素和杀菌剂选自唑类：特康唑、噻康唑、布康唑、酮康唑、克霉唑、咪康唑、奥莫康唑、芬替康唑、奥昔康唑、联苯苄唑、益康唑、异康唑；丙烯胺类：萘替芬、特比萘芬；多烯类抗生素：两性霉素B、制霉菌素、制酵母菌素、纳他霉素；硝基呋喃类：硝呋拉太、呋喃唑酮，以及药学上可接受的组合。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物中含有至少一种浓度占所述药物组合物总量的0.0001％-5％重量/体积的抗真菌剂。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物中含有药用适宜浓度的益生元，选自天然或合成糖及聚合度在2-30的低聚糖组成的组中：乳果糖、低聚果糖、低聚半乳糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖、低聚异麦芽酮糖，及其组合。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：所述益生元的浓度占所述药物组合物总量的0.1％-40％重量/体积。
6.如权利要求1所述的用于预防和治疗阴道病、阴道炎、外阴阴道炎的抗真菌剂及益生元的药物组合物，其特征在于：选自以下剂型-栓剂、子宫托、丸剂、软胶囊剂、拭子、膏剂、凝胶剂、乳剂，以及其他局部用药剂型。
7.一种局部用药的使用抗真菌剂及益生元的药物组合物治疗真菌性或细菌性阴道病、阴道炎、外阴阴道炎的方法，通过抗真菌剂抑制致病真菌、致病酵母菌的生长的同时刺激阴道正常菌群的生长。
8.如权利要求7所述的使用抗真菌剂及益生元的药物组合物治疗真菌性或细菌性阴道病、阴道炎、外阴阴道炎的方法，其特征在于：进行局部用药的剂型选自栓剂、丸剂、子宫托、拭子、软胶囊剂、片剂、膏剂、软膏剂、凝胶剂、悬浮剂、溶液剂。

说明书全文

抗真菌剂及益生元的药物组合物与念珠菌性阴道炎的治疗

方法

技术领域

[0001] 本发明涉及医学和药学领域，即发明新的抗真菌剂及益生元的药物组合物，以有助于显著提高局部治疗念珠菌性阴道炎和外阴阴道炎的疗效。

背景技术

[0002] 念珠菌性外阴阴道炎-在育龄妇女中非常普遍，也是妇女投医问药的常见疾病之一。最近十年，念珠菌性外阴阴道炎的发病率增长了近一倍，在外阴及阴道病变病例中的比例达30-45％。念珠菌性外阴阴道炎的病原体是念珠菌属酵母样真菌。现已有逾170种念珠菌属酵母样真菌登记在案。85-90％女性患者的外阴阴道念珠菌病的病原体是白色念珠菌。在其他种类念珠菌中，光滑念珠菌(5-10％)、热带念珠菌(3-5％)、近平滑念珠菌(3-5％)和克柔念珠菌(1-3％)具有临床意义。

[0003] 念珠菌性外阴阴道炎发病率的大幅上升是由一系列病因导致的，比如长期无节制的使用抗生素、皮质类固醇、细胞抑制剂、口服避孕药、放射治疗、严重的传染病、内分泌失调、免疫缺陷等。在使用广谱抗生素时没有考虑到，这些抗生素不仅抑制病原菌，而且抑制阴道黏膜上的腐生物：乳酸杆菌和双歧杆菌。结果，阴道内容物的pH值上升(趋向碱性)，而自我清洁过程被破坏。此外，念珠菌属真菌具有利用某些抗生素作为营养基质的能力。同时，为女性生殖器官内念珠菌的活跃繁殖创造有利条件。

[0004] 激素类药物也同样促进阴道分泌物pH值的改变。念珠菌性阴道炎发病率的显著增长主要与口服避孕药的使用有关。有情况表明，在使用激素类药物的同时，阴道上皮细胞中的糖原浓度也在升高，上皮开始松弛，pH值趋向碱性，非特异性的抵抗力下降。使用口服避孕药的妇女中，有20％的妇女葡萄糖耐量发生改变，易导致念珠菌感染。

[0005] 由于荷尔蒙的改变，妊娠同样可促进念珠菌的生长。妊娠与念珠菌性外阴阴道炎的关系显示，产后真菌分离物的结果显示出阳性的比率大幅降低(降低60％)。

[0006] 化纤面料内衣紧贴身体，创造高湿、高温的微空间，促使念珠菌性外阴阴道炎的发病。

[0007] 实际上，从临床上不表现出念珠菌性外阴阴道炎症状的健康妇女的阴道中也可分离出念珠菌属真菌(携带者)。这些真菌在某些情况下的内因和/或外因的作用下将变成致病真菌。在大量风险因素存在的情况下，比如妊娠时，只要在阴道中发现念珠菌属真菌，就可以证明念珠菌性外阴阴道炎的存在而不是携带病菌。这正在被研究结果证实，该项研究表明：阴道中具有白色念珠菌扩散情况的孕妇中，只有2％的孕妇被确定没有病变。

[0008] 有数据表明，对于复发性念珠菌性外阴阴道炎的患者，消化道是真菌的长期性宿主和阴道再感染的源头。每当真菌从阴道扩散时，几乎也总能在粪便中发现这些真菌，而且，对于大部分人来说，发现的这些阴道菌株和肠道菌株是相同的。一般情况下，念珠菌病为内源性疾病，是微生态失调、新陈代谢紊乱、免疫系统异常的结果。

[0009] 鉴于从念珠菌性外阴阴道炎患者和从携带者分离出来的白色念珠菌菌株没有重大差别，可以得出结论：免疫系统在念珠菌性外阴阴道炎病情发展中起主导作用。

[0010] 目前，已知几种治疗念珠菌性外阴阴道炎的抗真菌剂。他们是：几种咪唑-克霉唑、咪康唑、奥昔康唑、联苯苄唑、益康唑、奥莫康唑、芬替康唑、异康唑、特康唑、噻康唑和酮康唑；环吡酮；丙烯胺：萘替芬；多烯类抗生素-两性霉素、制霉菌素、制酵母菌素和纳他霉素；三唑-氟康唑、伊曲康唑和其他杀菌剂、抑菌剂。

[0011] 上述抗真菌剂可用在局部及全身治疗念珠菌性阴道病和外阴阴道炎的药物剂型中，也可以用于膏剂、乳剂和凝胶剂中，涂在真菌感染的皮肤和粘膜上。

[0012] 众所周知，益生元是不可被消化的食物成分，在人体体内刺激大肠微生物环境中优势菌群的生长和增加。这里指的是乳酸杆菌和双歧杆菌。他们将益生元作为碳水化合物的来源(US № 6455068，2002)。

[0013] 化学意义上讲，益生元为短链欧力多(Oligo)和双糖(低聚果糖、低聚半乳糖、低聚异麦芽糖、乳果糖等)，含于多种食物中。低聚糖进入人体后在上消化道不会被分解，而以原始形态进入大肠。在大肠，这些低聚糖被乳酸杆菌和双歧杆菌消化利用，因此被称为“双歧因子”。

[0014] 刺激肠道固有菌群的生长与抑制致病菌群的生长、提高肠道粘膜屏障功能和抵抗包括致病真菌、致病酵母菌在内的其他菌群的集群密切相关。

[0015] 正常情况下，阴道菌群同样含有革兰氏阳/阴性好/厌氧类微生物。

[0016] 阴道优势菌群为乳酸杆菌。

[0017] 对于乳酸杆菌来说，最适宜的培养条件为低pH值(5.5-6.5)厌氧条件。

[0018] 健康妇女的阴道菌群可维持低pH值，具有完全保障阴道免遭致病细菌和致病真菌重复感染的机制。

[0019] 在对育龄健康妇女进行的微生物学研究中，97.8％的妇女的阴道菌群中含有乳酸杆菌，其中86.7％的为嗜酸乳酸杆菌；62.2％的妇女的阴道菌群中含有双歧杆菌，其中20％的为青春双歧杆菌。不同的资料表明，70-100％的情况下，阴道内容物中含有乳酸杆菌。

[0020] 阴道乳酸杆菌效价的降低是对营养基质竞争降低的结果，并且，这一情况的出现是由正常条件下被乳酸生产者压制的机会菌群集约性增长和繁殖、pH值升高而导致的。

[0021] 阴道正常菌群防御外源性病原体的办法多种多样：依靠抑菌力、对基质的竞争、产生溶菌酶和粘结性，但是毫无疑问，主要的机制是乳酸产物和过氧化氢。

[0022] 这样一来，治疗念珠菌性外阴阴道炎面临的主要问题就是：当黏膜的集群生理机制有利于通过腐生物抑制潜在病原体(多半为念珠菌性真菌)的生长时，要恢复阴道正常菌群。

[0023] 抗真菌剂抑制真菌的生长，有利于消灭病原体，但是不会为阴道正常菌群的恢复创造条件，这样，当生理上经常性重复感染念珠菌时，会使念珠菌性阴道炎不断复发。在治疗念珠菌性外阴阴道炎的过程中，为恢复正常菌群，有人曾建议使用乳果糖益生元阴道拭子(US №377518，1973)。

[0024] 但是，该发明的不足是乳果糖以糖浆为剂型。其包含40％多的其他糖类(乳糖、果糖、半乳糖)杂质，会刺激机会致病菌和致病菌的生长。

[0025] 上述曾被推荐的、浸透着液体糖浆的乳果糖拭子使用起来并不方便，因为用药时，一部分乳果糖会从组织中溢出、弄脏内衣。此外，使用沾满糖浆的乳果糖拭子是危险的，因为这可引起致病微生物在拭子内部大量繁殖和分解，造成阴道黏膜带菌内/外霉素的吸入。

[0026] 沾满糖浆的乳果糖拭子中并没有防腐剂，因此，考虑到以杆菌、真菌、细菌为代表的微生物菌群对营养基质的竞争，在阴道正常菌群恢复及对真菌的竞争性抑制过程中，消灭念珠菌的速度比较慢。

发明内容

[0027] 本发明的目的是提供一种药物组合物和治疗念珠菌性外阴阴道炎的方法。保障解决当前任务的技术成果旨在提供一种固定的、抗真菌剂及益生元的药物组合物，比如阴道栓剂，用以局部治疗阴道炎。在治疗念珠菌性外阴阴道炎时，这种药物组合物有助于实现协同作用：通过益生元来刺激阴道正常菌群的生长；通过现代抗真菌剂来抑制并消除念珠菌属致病真菌。

[0028] 本发明的实质在于创造一种抗真菌剂及益生元的药物组合物，以局部治疗的剂型预防和治疗阴道炎、阴道病和外阴阴道炎。

[0029] 在抗真菌剂及益生元的药物组合物的各实施例中，用作抗真菌剂的抗生素和杀菌剂选自唑类：特康唑、噻康唑、布康唑、酮康唑、克霉唑、咪康唑、奥莫康唑、芬替康唑、奥昔康唑、联苯苄唑、益康唑、异康唑；丙烯胺类：萘替芬、特比萘芬；多烯类抗生素：两性霉素B、制霉菌素、制酵母菌素、纳他霉素；硝基呋喃类：硝呋拉太、呋喃唑酮，以及药学上可接受的组合。

[0030] 优选的，所述药物组合物中含有至少一种浓度占所述药物组合物总量的0.0001％-5％重量/体积的抗真菌剂。

[0031] 在抗真菌剂及益生元的药物组合物的各实施例中，所述药物组合物中含有药用适宜浓度的益生元，选自天然或合成糖及聚合度在2-30的低聚糖组成的组中：乳果糖、低聚果糖、低聚半乳糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖、低聚异麦芽酮糖，及其组合。

[0032] 优选的，所述药物组合物中的益生元的浓度占所述药物组合物总量的0.1％-40％重量/体积。

[0033] 在各实施例中，用于预防和治疗阴道病、阴道炎、外阴阴道炎的抗真菌剂及益生元的药物组合物被制成剂型：栓剂、子宫托、丸剂、软胶囊剂、拭子、膏剂、凝胶剂、乳剂，以及其他局部用药剂型。

[0034] 本发明的真菌性或细菌性阴道病、阴道炎、外阴阴道炎的治疗方法是：使用抗真菌剂及益生元药物组合物，进行局部用药，以通过抗真菌剂抑制致病真菌、致病酵母菌的生长，同时，刺激阴道正常菌群的生长。

[0035] 优选的，在使用抗真菌剂及益生元的药物组合物治疗真菌性或细菌性阴道病、阴道炎、外阴阴道炎的方法中，进行局部用药的剂型选自：栓剂、丸剂、子宫托、拭子、软胶囊剂、片剂、膏剂、软膏剂、凝胶剂、悬浮剂、溶液剂及其他。

[0036] 同时，使用不会抑制阴道微生物环境中优势菌群-乳酸杆菌和双歧杆菌-生长繁殖的抗真菌剂。

[0037] 所申请专利的本药物组合物采用栓剂剂型，制备流程为：准备规定剂量的抗真菌剂和益生元，将各药物成分混合，加入适于制作为阴道栓剂的溶栓，铸造药栓，吸塑包装。还可以往栓剂里加入其它增强药栓药性、喜用性的成分(乳化剂、香料等)。附图说明

[0038] 图1和图2示出为各唑类-特康唑、噻康唑、布康唑、酮康唑、克霉唑、咪康唑、奥莫康唑、芬替康唑、奥昔康唑、联苯苄唑、益康唑、异康唑(此处及下面横轴下方标注的即是)混合各种益生元(此处及下面图中用不同阴影长条标注的即是)对小白鼠实验性阴道炎7天治疗的疗效，图2说明的是唑类-特康唑、噻康唑、布康唑、酮康唑、克霉唑、咪康唑、奥莫康唑、芬替康唑、奥昔康唑、联苯苄唑、益康唑、异康唑(横轴下方标注的即是)混合各种益生元对小白鼠实验性阴道炎14天治疗的疗效，
图4是丙烯胺、多烯、硝基呋喃混合各种益生元对小白鼠实验性阴道炎7天治疗的疗效图，图5是丙烯胺、多烯、硝基呋喃混合各种益生元对小白鼠实验性阴道炎14天治疗的疗效图，图6是3组(其中一组为对照组)外阴阴道炎念珠菌带菌患者在治疗前后(此处及下面图中用不同阴影长条标注)的念珠菌含量图，
图7是3组(其中一组为对照组)外阴阴道炎念珠菌带菌患者在治疗前后(此处及下面图中用不同阴影长条标注)的乳酸杆菌含量图。

[0039] 图1-5使用了如下缩略语：FOS-低聚果糖(Raftiline HP，Orafti，Belgium)；GOS-低聚半乳糖 (Oligomate 55，Yakut，Japan)；KOS-低聚木糖 (Xylooligo-95P，Suntory)；MOS-低聚异麦芽糖(Maltotetraose，Chemos GmbH，Germany)；iMOS-低聚异麦芽酮糖(IMO，Chemos GmbH，Germany)；乳果糖-(Sigma-Aldrich，USA)。

[0040] 图1-7纵轴显示的是相应菌群的含量，单位为lg CFU/ml。

具体实施方式

[0041] 1.实验性药栓成分的确定

[0042] 实例为：将抗真菌剂、纳他霉素、硝呋拉太与乳果糖益生元混合，使用不同栓剂基质，各种成分按如下比例制成的阴道药栓。

[0043] 1号药栓成分

[0044]成分质量，毫克
纳他霉素 100
乳果糖 200
Cremophor RH40* 200
Witepsol 1500
总计 2000

[0045] 2号药栓成分

[0046]成分质量，毫克
纳他霉素 100
乳果糖 200
Cremophor RH40* 200
聚乙二醇 1500
总计 2000

[0047] 3号药栓成分

[0048]成分质量，毫克
硝呋拉太 100
乳果糖 200
Cremophor RH40* 200
Witepsol 1500
总计 2000

[0049] 4号药栓成分

[0050]成分质量，毫克
硝呋拉太 100
乳果糖 200
Cremophor RH40* 200
聚乙二醇 1500
总计 2000

[0051] *Cremophor RH40(聚乙二醇)-欧洲(Eph)和美国(USP)药典中标注的氢化蓖麻油(Polioxyl-40 Hydrogenated Castor Oil)。

[0052] 1号和3号药栓是在栓剂基质Witepsol(Witepsol H15，W35)上制成的，2号和4号药栓是在栓剂基质聚乙二醇(PEG 1500)上制成的。

[0053] 2.用实验模型研究药物疗效

[0054] 为建立念珠菌性阴道感染实验的模型和研究念珠菌性疾病的治疗问题，曾使用原来说明过的小白鼠感染模型(De Bernardis F.，et al，1999)。卵巢被切除的Wistar雌性小白鼠(80-100克)5天内每天接受0.5毫克苯甲酸雌二醇的皮下注射。第六天，在小白鼠阴道内感染包含10.7酵母细胞的0.1毫升ATCC 10231白色念珠菌属菌株细胞悬浮液。细胞悬浮液借助于带有专门插管的注射器被注入小白鼠阴道内。悬浮液注入前，ATCC 10231白色念珠菌属菌株在液态培养基中培育并在30摄氏度下进行震荡(振荡器转速为200转/分钟)。该培养基含有1％的酵母提取物、2％的蛋白胨和2％的葡萄糖。48小时的温育后，通过离心作用收集细胞，清洗细胞，将细胞再悬浮于0.9％的氯化钠溶液中，然后将细胞用于感染小白鼠的阴道。

[0055] 小白鼠感染ATCC 10231白色念珠菌属菌株后，每两天将1微升阴道分泌物接种到含有50微克/毫升氯霉素的沙氏环境琼脂板上，对小白鼠的阴道内容物进行细菌学检测。然后，将琼脂板放至35摄氏度下进行48小时的培育，并记下白色念珠菌着色菌落数。小白鼠实验性念珠菌性阴道炎病情发展的动力通过细菌学理论进行监测，即根据对比组和实验组小白鼠阴道内容物中酵母细胞效价的变化进行监测。通过这种方法，利用卵巢被切除的小白鼠研究模型，可获得一组阴道黏膜感染了念珠菌的实验性小白鼠。这组小白鼠随后被用于评价所申请专利的抗真菌剂及益生元药物组合物的疗效。为评价每组药物组合物的疗效，将利用细菌学上被确认阴道已感染念珠菌的5只小白鼠和对比组(每组10只)小白鼠(只养不治)。用不同的阴道栓剂对细菌学上被确认阴道已感染念珠菌的小白鼠进行局部用药，治疗其实验性念珠菌性阴道炎。同时，仿照阴道栓剂，为小白鼠准备特制球剂药物组合物，且球剂药物组合物中的活性药物成分剂量为建议用于人的正式抗真菌剂阴道栓剂剂量的1/50。栓剂药物组合物的成分不变。

[0056] 表1说明的是制备用于小白鼠的栓剂、球剂抗真菌剂及益生元药物组合物的成分。

[0057] 表1用于治疗小白鼠实验性念珠菌性阴道炎的抗真菌剂及益生元药物组合物[0058]

[0059] *FOS-低聚果糖(Raftiline HP，Orafti，Belgium)；GOS-低聚半乳糖(Oligomate55，Yakut，Japan)；KOS-低聚木糖(Xylooligo-95P，Suntory)；MOS-低聚异麦芽糖(Maltotetraose，Chemos GmbH，Germany)；iMOS-低聚异麦芽酮糖(IMO，Chemos GmbH，Germany)；乳果糖-(Sigma-Aldrich，USA)。

[0060] **药物组合物成分中所有其他唑类为类似浓度，即1.0-2.0毫克。

[0061] 将含有抗真菌剂的球剂药物组合物从第6到第12天(含)每天注入实验性小白鼠阴道内。根据对小白鼠阴道内容物中白色念珠菌属菌群存在与否的细菌学检测结果，对疗效进行评价。对未得到治疗的每组10只小白鼠进行监测，每48小时对其阴道内容物中念珠菌存在与否进行细菌学检测。阴道被注入药物组合物的小白鼠的抗真菌剂有效性结果见图1-5。所得到的数据证明，通过实验性栓剂进行局部用药的所有被研究的药物组合物均有效抑制了小白鼠念珠菌性阴道感染的发展。治疗2天后，阴道内容物中的念珠菌效价减少到原来的约9.5-9.6％。与此同时，细菌学检测表明，对比组小白鼠的念珠菌效价保持不变(图1、2、4)。再过7天，第14天的实验检测结果表明，感染情况被切实缓解，从个别小白鼠阴道内只能分离出特定白色念珠菌菌落(图3、5)。得到治疗的实验性小白鼠中，超过60％的小白鼠在第14天的细菌学检测中实际上已无法分离出念珠菌。

[0062] 综上，小白鼠实验性感染ATCC 10231白色念珠菌的条件下，抗真菌剂及益生元药物组合物的局部用药对治疗真菌性感染具有特殊的杀菌作用。

[0063] 3.药物组合物的临床研究

[0064] 进行临床研究是为了进一步确认含有纳他霉素及乳果糖的栓剂药物组合物的药效及安全性，取得直接的临床数据，以证实纳他霉素抗真菌剂及益生元对念珠菌性阴道炎及外阴阴道炎患者所起的协同作用。

[0065] 对首次确诊为念珠菌性阴道炎或外阴阴道炎的、年龄在20-45岁之间的30名女性患者进行了临床研究。

[0066] 对念珠菌感染类疾病的诊断基于客观的临床数据(用镜子检查阴道黏膜)和女性患者对阴道黏膜分泌物增多、灼热感和疼痛感症状的描述。部分患者有尿痛和性交疼痛的症状。

[0067] 细菌学检测也证实了病情诊断：直接用显微镜在纯培养条件下检测阴道内容物和念珠菌属菌群分离物涂片。

[0068] 为分析阴道内容物的衣原体、支原体和尿原体，进行了聚合酶链反应(PCR)。

[0069] 进行该临床研究的所有30名女性患者在使用实验性栓剂进行治疗的疗程前和疗程后都进行了阴道内容物的微生物检测，以确定阴道菌群双歧杆菌及乳酸杆菌的效价。

[0070] 圣彼得堡市奥塔妇产科科研所微生物研究室对材料进行了分析。阴道分泌物直接被播种至固体及液体培养基中：血琼脂、MRS培养基、沙氏肉汤琼脂培养基。涂片在需氧及微需氧条件(2-5％的氧气)和37度温度下培育。

[0071] 菌株的鉴定基于对菌落和细胞的形态，以及微生物的培养、生物化学、着色特性的检测。

[0072] 同样，被分离出来的乳酸杆菌独株根据过氧化氢酶及氧化酶活性进行鉴定。

[0073] 通过计算高密度培养基中的菌落数来测评材料中的细菌数量，单位为lgCFU/ml。

[0074] 所有参与临床研究的、被确诊患有念珠菌性阴道炎的女性患者被随即分成3个组，每组10人。

[0075] 第一组-用含有纳他霉素及乳果糖阴道栓剂进行局部用药，6天，每天一次(1号栓剂)；

[0076] 第二组-同样用含有纳他霉素及乳果糖阴道栓剂进行局部用药，6天，每天一次(2号栓剂)；

[0077] 第三组-用“Yamanouchi Europe”公司生产的抗真菌剂纳他霉素“PIMAFUCIN”栓剂进行局部用药，6天，每天一次，每次阴道内用药100毫克。

[0078] 临床研究的结果证明，含有乳果糖的纳他霉素药物组合物对于念珠菌性阴道炎病原体具有很好的疗效(表2、3)并使阴道正常菌群得到恢复(表7)，这是念珠菌病疗效好坏的评定标准。

[0079] 用含有纳他霉素及乳果糖实验性栓剂对第一组女性患者治疗疗程结束后，分析其阴道菌群的物种组成，结果证实：每名患者的念珠菌属菌群都被消灭(见表2、图6)，同时，念珠菌病的临床病状表现率也降低了。细菌学检测表明，阴道内容物中乳酸杆菌的效价增加了1000多倍(图7)。第二组中，90％患者的病原体被成功消灭，同时，疗程结束后对比组中只有50％女性患者的念珠菌被消灭(表4、图6)。

[0080] 通过抗真菌剂将乳果糖用于综合治疗有助于保持并显著提高阴道内容物中乳酸杆菌的数量，毫无疑问，这会提高局部免疫力并阻止真菌感染的发展。情况表明，正是纳他霉素及乳果糖的协同作用加上恰当的栓剂剂型提升了局部治疗念珠菌病的临床疗效。综上，临床数据客观证明：秉承发挥固定药物组合物中抗真菌剂及益生元协同作用的理念，出于通过乳酸杆菌提高阴道黏膜集群程度的考虑，我们所推荐的、治疗念珠菌性阴道炎的方法是有效的。

[0081] 结果显示，在栓剂基质Witepsol上制成的1号药栓的配方是最成功的。在栓剂基质聚乙二醇1500上制成的2号药栓疗效略有逊色，但是即便这样，用2号药栓治疗的结果指标也要显著超过对比组的同类指标(见表2-4)。

[0082] 临床疗效、无副作用、低复发率和实验性栓剂的病人依从性使我们所推荐的药物组合物成为治疗念珠菌性阴道黏膜疾病方面具有全新前景的药物和方式。

[0083] 表2第一组患者的实验室研究结果

[0084]

[0085] 表3第二组患者的实验室研究结果

[0086]

[0087] 表4对比组患者的实验室研究结果

[0088]

[0089] 工业应用性

[0090] 本发明通过工业中广泛使用的通用型设备即可制备。

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