发明领域

本发明涉及在医学、药学、化妆品、农业和食品工业为治疗目的而结构化生 物介质的化学物质。

                             发明背景

现有的对今天市场上许多与健康有关的产品使用时涉及的潜在危险的警惕， 已产生了对寻找生物学难题更为天然的解决方法的问题。抗生素的滥用、杀虫剂 毒性、和辐射性治疗的危险等这些问题，已使公众对许多现代研究和技术必须提 供的治疗变得警惕起来。

在许多实验室，已将水合形式的超分散氧化颗粒如煅制二氧化硅和其它与其 类似的超分散剂用作普通试剂。由于其极小的粒度(几十纳米)、极大的表面积 和形成链或网络的能力，超分散颗粒是很有用的。

在形成超分散氧化物的过程中，颗粒表面变得完全羟基化(每平方纳米最大 达7.85个基团)，使表面亲水，并能进行氢键键合。在110℃以上，表面发生可 逆脱水，在例如硅颗粒中形成硅氧烷基团。

在液相系统中，当颗粒浓度充足时，这些表面羟基能形成氢键，组成一个颗 粒网络。该网络提高了液体的粘度和触变性。触变性是剪切后粘度与时间有关的 恢复现象。触变性使具有较高粘度的液体受到剪切作用时，其粘度在一段时间内 临时降低而呈现一特定功能。一旦除去剪切力，氢键将逐渐重新形成网络，并使 液体恢复其原有粘度。

可将超分散颗粒用作将固体悬浮在液体中或将液体悬浮在液体中(乳剂)的 悬浮剂。氢键形成的网络能使颗粒彼此分隔，防止沉降和相分离。

虽然实验室中超分散颗粒的使用已变得越来越广泛，这些用途还是有限的， 因为颗粒表面上唯一可用的键是羟基。已知有一种方法可使这些羟基基团完全甲 基化。被甲基化的颗粒已被发现有一些工业用途。它们关于生物学和药物学的用 途才刚刚开始，有待开发。

因此，为了生物学和药物学领域的新颖用途，提供一种改变超分散颗粒的表 面化学，从而能使颗粒和周围介质之间发生不同相互作用的方法是理想的。

                             发明简述

因此，本发明的主要目的是克服与用常规超分散颗粒制备物有关的缺点，并 提供一种改变这些颗粒表面结构，使预定的相互作用能够发生的方法。

在本发明的一个优选例中，对超分散颗粒进行了颗粒修饰。该颗粒修饰能在 基本球形的颗粒表面上构建结构，从而指引其相互作用。本发明方法能在基本球 形颗粒的表面上，构建不同形状和不同分枝图案的突出物，结合上不同化学物质， 并改变其电子结构。

修饰可形成能使颗粒进行依序作用的层，或者修饰可在每个颗粒上建立具有 一种以上相互作用性的表面类型，使不同相互作用能够同时发生。可构建颗粒， 使能预计第一个作用的结果，并将一个合适的反应“编程”到颗粒中。能对颗粒 进行“编程”，使其进行各种依序或同时发生的作用，即产生一种多作用的颗粒。

这些修饰的颗粒可用于药物、化妆品、防腐剂和其它领域。可以建立水油乳 剂，用于皮肤霜和其它化妆品和食品工业。能在许多涉及辐射的用途中使用该颗 粒，来降低所必需的辐射强度，从而降低对辐射的曝露。

所有类型的材料都可用来构建颗粒表面上的突出物，包括：金属、非金属、 大分子、抗生素、维生素、微量元素和一切种类的有机材料。通过与周围介质中 的组分进行化学反应，或溶解在介质中，可除去这些突出物。

可用这样的方式修饰颗粒：使在它们表面构建的突出物是非常多样的，从而 一个颗粒可具有在许多情况下作出响应的灵活性。也可将这些颗粒混合，其中一 些颗粒能响应某类情况，而其它颗粒能响应其它不同的情况。颗粒混合物可以是 不同粒度的一种材料，也可以是不同材料的任何混合物。在这种情况下，可以产 生的颗粒类型是无限灵活的。

颗粒具有通过建立包含生物组织、颗粒和周围液体这三方面(three-sided) 的生物系统，来结构化生物介质的能力。可通过预先确定颗粒的带电情况，从而 指引其按需要发生分子之间的相互作用，来实现系统稳定性。

在颗粒系统和另一组分(一般是液体)之间可形成稳定的三维结构。颗粒与 液体介质结合，形成一个网络，它能捕获可以是液体或固体的第三种组分。加入 第三种组分时，自身组织的活动将选择性的对该第三种组分的本性起作用，构建 一个其中所有部分都具有功能的三组分稳定结构。可用锁-钥匙构象构建颗粒， 来产生围绕第三种组分的结构。在整个网络中都可感到网络中某部位的扰动，与 蜘蛛网从昆虫被网捕获的点传送运动的方式十分相似。

网络中的扰动会使颗粒形成的该网络所处的介质的粘度发生局域性改变。例 如，活细胞的运动将使粘度发生局域性改变，将该细胞捕获(像苍蝇在蜘蛛网中 一样)。该固定化作用会在生物学上使该活细胞失去活性。网络对死细胞或无机 材料是不会有此响应的。

举例说，可用粉末形式或用抗聚集方法压成丸剂的粉末形式(使丸剂能被吞 下并被例如导致发泡的化学物质分散)施用这些颗粒。另外，可将颗粒包在纸袋 (如茶袋)中，以使浸入水中。茶袋壁能防止颗粒分散到空气中，从而防止颗粒 被吸入，但在湿润时，颗粒可自由通过袋进入水介质中。

                            附图简述

为了更好理解本发明，结合其实施例，可参考附图，这些图中相同的代号表 示对应本文的元件和部件，而且其中：

图1a-1c分别显示了在甲基化过程0、10和30分钟时颗粒的IR谱；

图2是在水溶液中修饰的超分散颗粒形成的网络的照片；

图3是覆盖此碎片所需的尺寸为1/n的盒的数目图；

图4是修饰的超分散颗粒网络和TiO2颗粒更精细网络的照片；

图5a-c分别显示了25％、50％和75％甲基化，通过加入TiO2、Al2O3和SiO2修饰的部分甲基化颗粒；

图6显示了可能的颗粒修饰种类和机制以及可能的用途表；

图7是被超分散颗粒包围的细菌照片；

图8是关于颗粒对细菌生长的作用的微生物实验结果表；

图9是施用超分散颗粒影响细菌菌落面积的柱状图；

图10a-b分别显示了测试用超分散颗粒处理的大鼠血液中氯化物和β- 脂蛋白水平的毒性研究得到的数据表；

图11显示了当与超分散颗粒处理联用时，抗生素敏感性改变的表；

图12显示了用超分散颗粒治疗化脓性炎症病人的治疗结果表；

图13显示了超分散颗粒治疗第五日的临床表现消退和实验室指标正常化 的表；

图14显示了超分散颗粒治疗对伤口微生物群落的抗生素敏感性的影响 表；

图15显示了牙周病人的临床实验室指标动力学表；和

图16显示了矿物修饰及其医学用途的表。  

                            发明详述

水合氧化物的超分散颗粒具有不同的电势，所以能和其它表面相互作用。 有需要修饰这些颗粒的表面，来提供不同化学和物理相互作用的模板。现有 技术已显示了修饰超分散颗粒表面的能力，但这仅限于几乎完全甲基化的过 程(如De Gussa Corp.，Aerosil R812和Aerosil R972)。

本发明提供了一种对水合氧化物超分散颗粒表面进行修饰的方法：基于 对颗粒表面部分甲基化的方法，然后按需要进一步修饰。

在第一阶段，对颗粒进行达60分钟的甲基化，由所需甲基化的百分数决 定。在一个熟知的方法中，通过使SiO2接触甲基氯硅烷，或气相的环化有机 聚硅氧烷D4-D8，或其它有机分子，如酒精、乙二醇、苯酚等，用甲基基团 部分替换颗粒表面上大约每7埃处出现的表面羟基基团。经甲基化并变成疏 水的表面百分数由接触时间、活性分子的浓度和反应温度而定。产生过程如 下：1)在一敞开容器(空气)中，对于SiO2在200℃、400℃或650℃，而对 于Al2O3和TiO2在200℃-400℃，对“基底”(悬浮在水性介质中的超分散 颗粒)进行热处理。这可除去物理吸附的水和结合的结构水。2)热处理后， 使该物质和合适的气相中的试剂(二甲基三氯硅烷、三甲基三氯硅烷、聚硅 氧烷、环硅氧烷、寡聚物等)进行反应。可在5分钟到1小时之间(由所要 的取代水平而定)，200-300℃进行该反应。

3)除去过量试剂和反应产物。然后在饱和水蒸汽存在下，250-300℃加 热1小时，使表面上未反应的氯基进行水解。

4)除去试剂和反应产物后，在敞开容器(空气中)或惰性气氛中(用氮 气吹过反应器)200-300℃进行加热。然后在室温下冷却，排料。

如图1a-c中所见，能通过检查红外色谱(羟基化峰出现在3750纳米， 而甲基化峰出现在2980纳米)来确定甲基化百分数。可通过IR谱来定量控 制反应，因为共价键吸收特征线的强度与Si-甲基基团在表面上取代结构性OH基团是对应的。典型的反应温度范围是100-300℃。图1a显示了曝露0分钟 的IR谱。在2980纳米未见到峰，因为尚未发生甲基化。在图1b中，250-300 ℃曝露10分钟的IR谱提供了大约50％的表面疏水性(如2980纳米处的尖峰 所见)，气体中没有任何有机催化剂存在。这种部分甲基化提供了部分疏水 和部分亲水的颗粒。在图1c中，曝露30分钟提供了更高程度的甲基化。

这样可能为颗粒提供具有疏水和亲水的修饰表面，来形成能以和肽相似 的方式与膜相互作用的无机两性系统。该结构能形成不连续的离子通道，并 影响细胞电势，从而改变其离子或化学通透性，甚至会摧毁生物膜，导致细 胞溶解。按照用途，可提供范围是10-90％的疏水或亲水的表面部分。

现在根据图2，已显示了水溶液中形成的修饰超分散颗粒的网络。甚至未 修饰的超分散颗粒的这种形成网络的能力能实现流变控制，提高粘度并产生 触变行为。颗粒表面的羟基对水有吸引作用。

如图3所见，颗粒具有产生非常稳定结构的高碎片尺寸。随着盒尺寸的 减小，长度增加，表明颗粒形成一种碎片结构，具有如图3所示的1.82的碎 片直径(D)。这就能使颗粒自身适应于它们“编程”要与其相互作用的单元。

在图4中，显示了包住TiO2颗粒的修饰超分散颗粒网络。在修饰氧化物 颗粒，使在其上有钛修饰物的过程中，产生游离的活性钛颗粒，它比任何现 在可生产的颗粒都小。这些更小的颗粒形成本身更精细的网络，在更大更暗 的网之间的空间内可见。构建的图形比任何现有的半导体装置都密，而且比 任何现有的其它颗粒小一个数量级。

随着逐步的甲基化，颗粒对水的吸引作用减弱，直到后来环绕颗粒的疏 水场不再能与环境中的水相容。由于水已不能与羟基结合，这些活性OH基团 就保留下来，而且是开放的，可与任何提供的其它化学物质强结合。使用该 疏水场，就便周围的水结构化，产生了不同碎片结构的网络。

亲水-疏水性联合颗粒能与相反本性的两种液体，如水和油结合，能提 供稳定的触变性水油乳剂。部分疏水而又部分亲水的颗粒能作为一种连接剂， 它将疏水细胞和亲水细胞连接在一起形成乳剂。具有疏水和亲水比(K)的模 板能控制作为整体的系统和乳剂的结构和流变性能。该技术使几乎“不能产 生”的材料，如使无醇组分(常规乳化剂)存在的水和油的乳剂能产生。另 外，颗粒的特征调节了各种组分的特征，从而由于联合产生了新的效应。对 应于疏水组分(如油)和水的比例的K值达到了乳剂的最大均一性。颗粒量 具有一个上限，这可通过对油的所有疏水表面进行封闭的需要来进行预测， 颗粒量达不到这个上限，水就不能进入该系统。

通过将水滴包裹在一层超分散疏水颗粒中，(用或不用亲水颗粒(少于5 ％，可能是0.1％的数量级))可获得水-油乳剂。将这些颗粒通过超声雾化 器，该雾化器通常产生的液滴尺寸为50-100微米。将这些液滴输入到室中 的一层疏水颗粒上，并在振动力的帮助下被这些颗粒包覆。然后将被包覆的 颗粒在猛烈混合下引入乳液。疏水颗粒将使水结构化，而该疏水颗粒将能加 入油介质中，从而得到的乳液将会含有极高的含水量。

该乳剂有许多用途，包括如用于化妆品业的皮肤保湿剂的可编程颗粒的 生产。如果提供了在油性基质中的水的乳剂，当将霜按摩到皮肤上时，用疏 水材料包覆的水滴在油包覆的情况下将裂开，将吸引到油性皮肤上，按需提 供油或水。如果皮肤是干燥的，油将吸引到皮肤上。如果皮肤需要水，水滴 将吸引到皮肤上。因此提供给了皮肤所需的处理。

颗粒的亲水性或疏水性可用来产生对细菌的响应。例如，使用亲水颗粒 将会吸引水，并使水结构化，从而使细菌没有可用的水。这实质上就是将细 菌冻结在结构化的水区中，阻断了细菌和周围介质之间的任何联系。

该杀菌作用能使颗粒用作安全有效的防腐剂和稳定剂。许多不同颗粒能 用于广谱的保护，而且比常规防腐剂和稳定剂的浓度要低得多。这个用途特 别对化妆品业是重要的(因为在化妆品的使用中未遵守施用药物时所需的清 洁程度，而霜是要经常将带菌的手指插入容器中的)。现在该工业中二氧化 硅是大量使用的。使用该修饰的颗粒会把所需的起防腐剂作用的量减少到低 于今天市场上已知的水平。

达到一定甲基化的程度后，就可进行进一步的修饰。因为甲基化基团难 于修饰，甲基化基团可在已甲基化的位点起帽作用。使羟基位点如所需进一 步修饰，而甲基化位点不被修饰。

如图5a-c中所见，能选择性的构建这些位点，来控制颗粒的结构和化学 反应性。可选用添加物来改变表面电荷、pH和电势。表面上的突出物能采用 粗钉或细钉的形状或分枝。在图5a中，已发生了25％甲基化，保留表面的75 ％可被修饰。能通过在修饰位点加上TiO2、Al2O3和SiO2，形成呈相继的若干 层的粗突出物。在图5b中，已发生了50％甲基化，保留表面的50％可被修 饰。在图5c中，75％表面上具有甲基帽，在剩下的25％表面上为通过加入同 样的金属类TiO2、Al2O3和SiO2，形成细的钉状突出物留下了空间。可按照指 定的大小说明构建突出物，从而捕获病毒大小的颗粒，或用作螯合剂。表面 甲基化程度越大，修饰的机会越少。随着更多的表面被甲基化，突出物尺寸 将越小，从而更像针状。这些细窄的突出物是长而高的，每单位面积上突出 物的密度将更小。

这些突出物在颗粒表面上可以是不均匀的，构建了不同的突出物，并且 为了获得系统的最大灵活性，可在不同时间加帽，从而在不同环境中进行选 择性的响应。为了建立第二种突出物，将颗粒加热到500-700℃之间，使颗 粒表面上的已加帽位点去甲基化。因为钉状突出物有大的电梯度，钉状突出 物将被甲基化，效果是给钉状突出物加帽，并在颗粒表面留下敞开的羟基化 位点。现在，这些位点是用其它序列的材料生成物构建的。可用许多步骤进 行颗粒修饰，建立能顺序释放不同包覆层的颗粒。一种不溶性结构能提供缓 释机制。这些高度不均匀的颗粒具有以选择性方式在不同情况作出响应的能 力。

这样，就能为任何特定的目的开发颗粒与修饰的无限组合。图6显示了 某些可能的不同颗粒修饰类型，和作用机制以及可能用途的表。第1栏中物 质是如下修饰的颗粒：

X1是例如水合形式的SiO2，Al2O3等超分散氧化物。

X2是在表面上具有给定疏水亲水平衡的超分散氧化物。

X3是具有不均匀结构的超分散氧化物。

X3’是能将相分离的针状结构的超分散氧化物。它们是水解性不稳定的， 因此其突出物能在水溶液中离开颗粒，提供了一个由小得多的颗粒组成的网 络(见图4)。

X4是具有“岛-镶嵌”内含物及形成物的超分散氧化物。这些颗粒被能 与不同成分结合的不同修饰岛状物覆盖。

X5是以给定比例机械性混合的超分散氧化物。

X6是具有能螯合的功能性基团的超分散氧化物。

X7是具有钟乳状或钉状结构的超分散氧化物。

X8是作为抗生素、维生素、微量元素、毒药和其它化合物等添加剂载体 的超分散氧化物。

在图6第2栏中，揭示了如第1栏显示的颗粒的作用机制。

在该栏中用了下列字母和数字标志：

Y1-超分散氧化物通过双电层获得电荷，而且能与第三组分的区域静电 相互作用。

Y2-这些颗粒比生物目标更小，而且能进行电热泳和其它特别的相互作 用。

Y3-超分散氧化物能发生由环境的pH决定的电荷逆转。例如，Al2O3在 pH2-8获得正电荷，而在pH9以上获得负电荷。

Y4-可将不同本性的超分散颗粒的静电相互作用用来对不同类型微生物 产生所指引的作用。

Y5-超分散颗粒能与受感染的细胞区域或与细菌相互作用，同时保留其 高度吸附能力和其选择性。

Y6-颗粒的展开活性表面能吸附生物系统生命活动和分解形成的毒性物 质。这种吸附除去作用可对颗粒表面进行化学反应性来实现。

Y7-超分散颗粒总是有双重作用的，即任何由其存在或由其相互作用导 致的生物学功能，将跟随有可能的毒性产物的吸收、中和或除去的过程，即， 系统毒性响应的活化和灭活。

Y8-给定表面化学和结构的超分散颗粒的特征是它具有广谱的相互作用 能力，从分子间的作用到化学作用，这些相互作用是与环境或与任何位于其 中的边界发生的。这些相互作用会形成三维网络，由于颗粒相互作用的广谱 性和带电状态使该网络稳定。

Y9-当系统中出现了第三种组分时，先形成的平衡结构显示出活泼的、 自身组织的性质，从而充分而选择性的对该第三种组分的出现及其带电状态 作出响应，从而形成了局域化的稳定三组分系统。该系统能通过不同活性中 心(不同类型修饰的岛)与颗粒上的组分的连接实现所需最终结果，因此颗 粒在网络形成中起着组分之间连接点的作用。

Y10-颗粒作用的选择性视目标的大小和形状、电荷、疏水-亲水形式和 官能团的获得性而定。超分散颗粒能在广或窄的前沿作用，能将活物质从无 生命物质中、不同类型的生命物质中、和将固体从非固体中分离出来，并能 识别目标而忽略其它。

Y11-超分散颗粒可以通过局部非均匀区域或纳米级的波动的形成来构建 生物环境，通过含有无机颗粒的三维键网络来相互作用。

Y12-结构化触变性生物液是阻止细菌、其营养和溶解的无机化合物以及 离子传输的膜类似物。

Y13-在触变环境中，颗粒能不同的与活的或无生命的第三种组分作用。 就无生命组分而言，形成稳定的三维结构。就第三种活组分而言，形成不稳 定的结构，其具有由流动活组分调节的可变触变性。这种结构可通过调节程 度而区别。

Y14-超分散颗粒的吸附和化学吸附能力及其形成螯合物，使无机或有机 组分得到分离的能力。

Y15-超分散颗粒获得为了与生物目标的疏水-亲水区域以及与有生命物 质环境的组分进行特异性相互作用(如蛋白质吸附、水的结构化和有机或无 机化合物的固定化)的吸附能力。

Y16-带正电和带负电颗粒的联合体能包裹细菌。建立一给定的疏水亲水 水平能提高该效果。

Y17-在亲水颗粒的帮助下，将细菌灭活(“冻结”)在结构化水区中， 此时实际上切断了细菌和环境之间的联系。

Y18-疏水颗粒可用来与膜疏水区域发生分子间相互作用，以及用来提供 或除去油。

Y19-在超分散颗粒表面建立特定的疏水-亲水平衡，允许在固体表面上 形成无相互作用性疏水-亲水环境系统中的分枝三维网络。这种结构可形成 离散离子的通道，并影响细胞改变离子或化学通透性的能力，或甚至摧毁生 物膜，而导致细胞裂解。按照施用可提供的将是疏水或亲水(K比率)的表面 部分范围是10-90％。

Y20-疏水-亲水颗粒能结合相反本性的两种液体，例如油和水，能提供 稳定触变性水-油乳剂。具有比率“K”的模板能控制颗粒和乳剂作为一个整 体的结构和流变性质。该技术能产生几乎“不可产生”的材料，如不添加传 统乳化剂的油和水的乳剂。

Y21-使用具有给定疏水-亲水平衡的表面，并使特定表面上的羟基基团 与金属氯化物如AlCl3，TiCl4等化学反应，建立具有新的触变性质、不同电 荷、不同光化学活性和其它改变了的性能的高度不均匀环境。在同一颗粒上 可获得相反的电荷。

Y22-给定循环(如化学接种-氯化物水解)的反应在超分散颗粒表面上 形成不同氧化物，以及SiO2-SiO2、SiO2-TiO2，Al2O3-SiO2，TiO2-SiO2等等纳 米级复合氧化物。

Y23-可用一系列包在缓释覆盖物中的活性组分的层形成可编程颗粒。可 对这些多级作用进行编程，使活性组分依序释放，并将最终的活性组分编程， 使其吸附反应产物。

Y24-氯化物分层(见方法)和在SiO2-Ti(OH)3键上与水环境相互作用后， 表面上的超小颗粒能够分离并发生相互静电作用，形成其自身更小的网络(见 图4)。

Y25-空间结构具有合适的“锁钥”系统，其可关闭离子通道，从而将微 生物包裹起来，并将其与环境隔离。

Y26-用其它基团，如无机和/或有机基团(胺、醇、碘、溴和其它生物 活性剂)替换结构性羟基，导致形成供体受体类的键、具有配位电荷传递的 配合物、共价键和与生物目标官能团的分散相互作用。

Y27-机械性混合物中的氧化物在水存在条件下带不同电荷，由环境pH 决定，因此会彼此之间以及和生物膜区域发生不同的相互作用。

Y28-机械性混合，然后在水环境中发生结构不均匀物质的沉积，导致形 成具有超不均匀孔结构的干凝胶。这些凝胶具有快速生长的迷宫式孔内结构。

图6表中的第3栏表示第1栏中颗粒的可能用途，对应下表：

Z1-医用

Z2-化妆品

Z3-卫生

Z4-食品工业

Z5-农业

Z6-水纯化

Z7-水灭菌

Z8-消毒

下列是生产各种颗粒方法的一些例子。在本说明书的开始已对X2颗粒的 生产作了描述。

X3-在X2结构上的构建，用所需金属(AlCl3，TiCl4等)的氯化物与剩 余的未反应羟基进行反应。例如，将具有30％结构性亲水基团的热解氧化硅 加热到200-250℃1小时。加入重量为10％的试剂(氯化物之一)。200-250 ℃下将反应物质在氯化物蒸汽下放置1小时。这样重复5次。

X3’-在X3颗粒上的构建，加入氯化物并与水介质相互作用后，颗粒能 分离并发生静电相互作用。

X4-在具有10-30％疏水基团的X2颗粒上的构建，用Al2O3，TiO2在200 -400℃下；用SiO2在200℃、400℃和650℃下取代剩余的70％疏水基团。通 过IR光谱控制反应。可用的另一基底是X3物质(用金属氯化物)。然后从400 -700℃加热样品(热破坏疏水基团)，并在水蒸气中(水蒸汽流过)或在空 气中与任何氧化物相互作用。

X5-将原始基底即SiO2(10-90％)和Al2O3、TiO2、Fe2O3等在室温下混 合。可将这些同样组分加热到200-400℃。

X6-X1到X4物质的基底上的构建，用其它无机和/或有机基团(胺、羧 基、醇、碘、溴)、抗生素、维生素和其它生物活性化合物替换结构性羟基 基团。例如，不用水-水蒸气-水解步骤，将氨气在室温到200℃吹1-2小 时，得到Si-NR或SiNHR基团，其中R是H、CH3、C2H5、C3H7、C4H9。可用苯 酚(作为抗氧化剂)代替氨气。

X7-室温下在水介质中机械性混合具有不均匀结构的一些物质。

X8-作为药物、示踪元素、维生素、毒物等小量生物活性添加剂的载体 的超分散颗粒等。

从图6所见，修饰和不修饰颗粒的修饰和用途可能性是无止境的。下列 是一些示范性实施例。

已知身体上的伤口将导致电势从负电到正电的局部改变。一般在体内导 致感染的细菌具有负电势。因此，细菌会电性的吸引到伤处，从而为其提供 可引入其毒素的入口。理想的是提供一种方法来封闭该入口，从而防止毒素 进入身体。

例如，利用伤处电势从负变到正的事实，如果有人希望在该进入点防止 细菌毒素，保护身体，可用带负电的颗粒(X1型的)来包裹伤处改变电势。 所用颗粒比细菌的尺寸小得多，因此能被置于细菌之间并达到伤处。颗粒由 于其极小的粒度而有很大的活性表面百分数。一旦伤处被包裹，它将不再是 毒素进入的位点，也不会再吸引带负电的细菌。为此目的，可用SiO2或TiO2的表面纳米级颗粒，因为它们在水中带负电。

另外，如图7中所见，在水中带正电的颗粒，如Al2O3，也会被吸引到带 负电的细菌上。该照片显示颗粒和细菌之间的相互作用，有效包裹细菌，从 而使其中和。它既不能释放毒素，也不能从周围介质中吸收物质。然后，颗 粒-细菌联合体惰性的留在生物系统中，直到它被冲洗掉。可用带正电和带 负电的颗粒联合体来覆盖伤处并包裹细菌，获得完整的效果。

因为带负电的颗粒会一直吸引于正电的伤处，直到伤口愈合，而且该伤 处的电势会回复到其正常的带负电状况，因此该系统是自身调节的。一旦伤 口愈合后，带负电的颗粒将不再吸附于该伤处，可以被冲洗掉。在伤口愈合 过程中，是个自然进展的情况。另外，可以在非阳性诊断情况下进行处理， 因为如果不需要治疗，颗粒就无效。

在图8中显示了这种杀菌效果，该图显示了用类芽胞杆菌(Paenibaciluus) 进行的微生物实验结果图。在第1行中，显示了一套对照例，其中在所有培 养皿表面上出现了完全生长。在第2行中，将培养板倾倒，在琼脂中加入未 修饰的SiO2(X1型颗粒)。结果这对细菌生长没有影响。然而，当在琼脂上 加入颗粒，并以不同浓度(1％，0.5％，0.25％)涂抹在琼脂顶部时，在所有 情况下，细菌生长完全停止，记录为0生长(如图9中进一步所见)。在第3 行，当单在琼脂中、单在琼脂顶部或联合这两种方法使用修饰的SiO2颗粒或 修饰的SiO2-TiO2颗粒时，记录的是完全阻止了生长，即使在更低的0.2％、0.1％ 和0.05％浓度下。这显示修饰颗粒的效力比未修饰颗粒的高得多。在第4行 中，测试了未修饰的Al2O3颗粒，显示与在第2行中所示其它X1型颗粒相似 的结果。仅将颗粒加到琼脂中是无效的，但当使用时在琼脂顶部进行涂抹， 即使是更低的浓度0.25％、0.1％和0.05％，也完全阻止了生长。

在图9中，我们可见施加颗粒可阻止细菌菌落的生长。实心条代表细菌 菌落的正常曲线，是一条双相曲线。阴影条代表用颗粒处理的细菌菌落，显 示了一条单一的窄钟形曲线，其中没有一个菌落的面积大于2.4mm2以上，与 此对照的未处理菌落的面积大到6mm2。

通过在颗粒表面构建不同结构，能对一种颗粒进行编程，使其响应某些 生物元件。可将颗粒指引到某特定种类细菌的某个部分。例如，可指引颗粒 与细菌鞭毛粘着，从而固定细菌但不使其溶解。

颗粒表面形成的钉状突出物的尺寸适于插入细胞膜的离子通道。它们可 用尖端的一种可插入细胞的材料构建。钉状物插入通过离子通道后，将物质 释放入细胞。这样，钉状物起针的作用，来将物质注入活细胞。

另一个优选例涉及形成能适合封闭细胞膜中一给定直径离子通道的锁钥 空间的颗粒(机制Y25)。这在效果上包裹了该微生物，防止其与介质沟通。

可采用可吞咽形式和喷撒在敞开伤口如烧伤上的粉末形式使用这些颗 粒。对于可吞咽形式，将粉末压成片剂，和分散性因子一起提供，使片剂可 被吞下然后分散，例如通过导致发泡的化学物质。对于敞开伤口，粉末可防 止感染，使皮肤能曝露在空气中，从而使皮肤愈合得更快。

如图10a-b所见，标准毒性试验已表明，将颗粒用于药物治疗是安全的。 图10a显示的是以三种不同剂量颗粒在大鼠中使用的10，20，30，60和90 天后血液中氯化物含量测试的结果。氯化物含量在整个过程中都是可接受的。 在图10b中，该表显示了如图10a中，在大鼠中以同样三种颗粒剂量使用10， 20，30，60和90天后测试出的β-脂蛋白含量。β-脂蛋白含量在整个过程 中都是可接受的。没有显示其它标研究的结果，但都认为是可接受的，包括 维生素C、无机磷、碱性磷酸酶、脲和肌氨酸的含量。

图11显示了用超分散颗粒治疗的病人对抗生素敏感性的变化。在第1行 中，在仅用颗粒治疗的对照组中，显示了对治疗的敏感性。在第2行中，用 同样的抗生素并加入超分散颗粒的处理来治疗第2组病人。清楚的是，所有 这些病例中由于使用了超分散颗粒，对抗生素的敏感性提高了。这就能更有 效的使用抗生素，可对病人使用较低的剂量。人体对于主要不适，例如感染 或心脏病发作作出反应，释放毒素。颗粒与感染释放的和人体对感染应答释 放的毒素结合，提供了总清除效果。因此，就减少了激活免疫系统的需要， 能对个体提供更强的在更短的时间内治愈自身的能力。

图12同样显示了用常规治疗法和用常规治疗法和超分散颗粒治疗患化脓 性炎症疾病的结果。如第1行所示，接受常规治疗外加超分散颗粒治疗的病 人在医院里呆了较短时间，而且比仅接受常规治疗的病人(第2行)需要的 抗生素治疗少得多。另外，住院后门诊治疗时间更短。

图13显示对治疗5日后临床表现的消退和实验室指标的正常化进行的研 究结果。病人组包括患甲肝或胃肠炎的病人。在列于栏1的10种系列症状中， 用超分散颗粒治疗的病人对这些症状比那些对照组中仅接受标准治疗的人要 显示更高的消退百分数。

在伤口治疗研究中，如图14显示，对一对照组用了8种抗生素治疗，来 显示对标准治疗的敏感性，如第1行所示。在第2行中，病人接受了修饰以 携带所称抗生素的颗粒。在每个病例中，抗生素的效力响应超分散颗粒的使 用而提高了。

在牙科研究中，将颗粒修饰成携带用于标准牙周病治疗过程的抗生素， 如图15的表中所示。如第1栏中所示，用了4种不同的标准过程，因为齿龈 对相同的治疗不总是敏感的。用两组病人，一组患轻度牙龈病，另一组患中 等严重性水平的该疾病。对各病人进行了三个试验：(1)以秒计的毛细管阻 力，它是齿龈出血的试验，(2)唾液血球-炎症的指标，和(3)单核细胞 图，它是唾液中含血的标准试验，涉及检查三种不同类细胞的水平：前单核 细胞、单核细胞和多形核细胞。这些试验重复两次，一次在用超分散颗粒治 疗前，但在标准治疗过程后(在图15表中的第2栏中称为治疗前)，和一次 在用超分散颗粒治疗后(图15表中第2栏称为治疗后)。在所有的试验中都 见到了改善，在毛细管抗力试验中，齿龈能在一段较长时间内经受压力，而 其它两个试验中，记录到了较低水平的出血。

所需治疗经常伴有不良副作用。可用颗粒与化学物质用这样的形式结合： 使化学物质能与其它表面相互作用，但仍连在颗粒上，并能被冲掉。这可使 化学物质存在的状态只是部分化学参与物作用，甚至不直接参与化学作用。 例如，碘是一种具有干燥副作用的有效杀菌剂。通过将碘结合在颗粒上，可 将杀菌性能和干燥性能分开。

在另一个优选例中，提供了具有至少双重作用的颗粒，它能引起某种作 用，又能对该反应的结果起作用(机制Y6)。由于已知生物系统将会起进攻 性响应，可加入一种组分来中和并吸收该系统的这种响应。颗粒能起对系统 毒性响应进行激活和灭活的作用。例如，可将颗粒用作一种载体来减弱抗生 素的副作用。可将颗粒指引到微生物，从而只需极低剂量的抗生素，因为该 颗粒被定位在问题来源上。在这种情况下，低剂量抗生素能以局部高浓度起 作用。因为指引的作用，可以其它药剂的浓度水平来使用常规药剂。双重作 用是对于抗生素的作用导致释放的毒素的吸收。可用颗粒来携带许多不同类 型的添加剂，包括抗生素和其它药剂(如抗癌剂)、维生素、微量元素等中 的任一种，来实现其在生物介质中的适当分布。

能提供作为混于油基质中的亲水粉末，从而提供一种完全无水的环境的 颗粒。进入该油的细菌将立即被脱水，而不会释放其毒素。水基质中的疏水 粉末也可以拉出其中的油，从而摧毁细胞膜来杀死细菌。然而，这将使细胞 的毒性内含物释放到周围环境中。

在另一个例子中，在UV水灭菌中使用一种颗粒。在目前的UV灭菌方法 中，直接将紫外线投射到水中，来杀死水中存在的微生物。通常水对于紫外 光是透明的，但微生物的存在会阻挡光线，因此UV不能穿透第一层微生物。 如使用具有散射UV光性能的颗粒，就可使UV在水中能穿透得更深，能更有 效的对水进行灭菌。颗粒的双重作用是它能吸收灭菌产物即死微生物。

在另一个实施例中，用颗粒来吸收辐射。当遇到辐射时，有保护细胞的 需要。对于此类用途，研制了一种双重作用的防晒霜。当来自日光的紫外光 被皮肤吸收时，产生了自由基。能提供具有能通过光作用释放电子，来转化 自由基的颗粒的吸收UV辐射能的防晒霜。已将会损伤皮肤，并使其衰老的能 量转化来促进皮肤更新。这样，制备的颗粒就起了其预期的作用。

上述作用可用于所有类型的辐射。对于在癌症治疗中的用途，可将颗粒 构造成选择性的到达癌细胞，而且一旦到达后即吸收大量辐射，产生高温来 烧死癌细胞。提供的双重作用是使颗粒能吸收细胞死亡释放的毒素。使用这 些颗粒，能将辐射集中，从而能安全使用高强度的辐射，而不伤害病人。

在牙膏应用中，提供一种能以不磨损形式粉碎牙斑和牙齿珐琅质之间的 黏性连接的亲水颗粒，这时不需使用目前多数牙膏的活性成分，即已知是有 毒的氟化物。牙斑会通过释放磷酸盐的唾液腺的聚集生成。磷酸钙是牙斑菌 落和牙齿上珐琅质之间的桥梁。提供了一种水基的牙膏，其中混有亲水颗粒 和干疏水颗粒的聚合物。当使用牙膏时，亲水颗粒将水激活，使其能溶解磷 酸盐而释放牙斑。疏水颗粒则吸收正被释放的牙斑和细菌菌落死亡释放的毒 素。加入带负电的颗粒能同时治疗齿龈疾病导致的炎症，如图15中所见。因 为疏水性能，该牙膏将不像现在的牙膏那样包在口腔内部。颗粒具有不磨损 性的抛光效果。氟化物不需使用，或能以很低的浓度使用，是连接在疏水颗 粒上，从而直接传递到牙齿的珐琅质上。珐琅质对氟化物有很大的亲和性， 使氟化物仅在珐琅质附近释放出来。

为了完全无磨损性的牙用，可在口香糖中提供会有膨胀性组分的上述牙 膏中的颗粒，来吸收释放的牙斑。因为粒度小，它们可达到一般牙刷不能达 到的地方。由于它们作用于牙斑和珐琅质之间的化学键，不需要牙刷来提供 摩擦。另外，口香糖是一次性使用的，因此提供了一种清洁牙齿的方法，不 像牙刷在不使用时其表面上微生物会生长。使用口香糖，人们可随时清洁牙 齿。它能在早晨节约时间，因为人们能在上班途中使用该口香糖。

可将颗粒用在液相基质中作为卫生的身体洗液，可在所有体腔中，包括 手术体腔中使用。

在许多化妆品用途中可使用颗粒的双重作用。其中可提供一种剥离霜， 它能剥离并吸收死皮。可提供一种用于化解皮肤油脂使其从皮肤毛孔中抽提 出来，又不造成伤害的皮肤霜。用了一种化学物质来降低油脂的熔点，使它 从皮肤毛孔中流出，并含有一种与该化学物质联用的疏水组分来吸收油脂， 提供有效的清洁作用。

还可在许多用途，如农业用途中使用颗粒。可提供一种能包覆UV敏感性 细菌，来保护这些细菌的颗粒，可以用作生物消除剂。

在另一个实施例中，可提供具有多级缓释机制的颗粒，它是具有许多层 包裹在一些缓释包裹物中的活性组分的颗粒。以这种形式，可对这种多级作 用进行编程，使活性成分按顺序释放，最终的活性组分编程为能吸收反应产 物。

研究已显示，经修饰在表面上具有一些特定化学物质的颗粒对治疗一些 特定疾病是有效的，如图16中所示。例如，CaF2对治疗伤疤和瘢痕有效。钙 和氟会选择性的作用于形成伤疤组织的连接组织，使它们变松并最终溶解它 们。

老年搔痒是60岁以上的病症，镁在皮肤中变少，导致皮肤干燥和发痒， 但并无皮疹。该病症可通过使用颗粒补充失去的镁来减轻。

在称为排铜尿的病症中，用微剂量，经修饰含有BaCO3的颗粒改善矿物质 交换并对内分泌系统有作用，降低血管壁的高渗压，改善血循环。

普通痤疮是尤其在十几岁的人中当体液不平衡发生时常见的毛病。痤疮 伴有毛囊周围组织的结疤。在毛囊和油脂腺中，血管扩张而且淋巴液聚集。 周围组织吸收血浆，导致膨胀并阻碍毛囊释放其内容物，使微生物生长并将 脓性分泌物积存在毛囊中。使用硫磺和SiO2可加速毛囊开放，从而能释放其 内容物。另外，CaS的使用具有硫磺的作用，其所含的钙能有溶解伤疤组织的 附加效果(见上文)。

在轻微擦伤和裂伤上使用修饰成含有AgNO3的颗粒具有局部消毒作用，并 帮助凝血，同时对组织有烧灼作用。用AgNO3修饰的颗粒能使伤口的分泌物结 构化，使微生物不能渗透，使伤口愈合加快。这对糖尿病患者很有帮助，他 们的伤口愈合过程特别慢。

可使用修饰为能供给锌的颗粒，来帮助因脱发症引起秃头的病人。已知 重金属如锌等，能改善神经系统的功能。由毛囊生长方面的缺陷和神经末端 功能性损伤可见是在生物体内缺少锌。这也可导致毛发脆弱易折，而且生长 缓慢。使用修饰为能供给锌的颗粒，就能治愈脱发症的毛病。

总的说，本发明可提供无限多种用在：包括但不限于药物、化妆品、农 业和食品工业等许多领域的无限应用中的经修饰的超分散颗粒。

已经结合其一些具体实施例描述了本发明，可理解这些描述不意味着限 定，因为对本领域技术人员来说，进一步的改善是不言自明的。