吡喃葡萄糖基衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
阅读：168发布：2022-08-20
专利汇可以提供吡喃葡萄糖基衍生物、其制备方法及其在医药上的应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种作为钠依赖性 葡萄糖 转运蛋白(SGLTs) 抑制剂 的C-芳基取代的吡喃葡萄糖基衍 生物 、其制备方法及其在医药上的应用，特别是通式(I)所示的吡喃葡萄糖基衍生物或者其在药学上可接受的盐或者其所有的立体异构体，其制法或含有该衍生物的药物组合物和作为 治疗 糖尿病和糖尿病相关 疾病 的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与 说明书 中的定义相同。，下面是吡喃葡萄糖基衍生物、其制备方法及其在医药上的应用专利的具体信息内容。
1.一种化合物，其为如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
其中：
1 2 a1 a1
R 和R 各自独立为氢原子、羟基、氰基、F、Cl、Br、I、-OR 或-OC(=O)R ；
a1
R 为C1-6烷基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、三氟甲基、C2-6杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基或C1-9杂芳基C1-6烷氧基，其中所述的C1-6烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C2-6杂烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6羟基烷
9
基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、-C(=O)R、-C(=O)
9 9 9 10 9 9 10 9 9
OR、-OC(=O)R、-OC(=O)OR、-NR C(=O)R、-C(=O)NRR 、-S(=O)2R、-S(=O)R、C2-6杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基或C1-9杂芳基C1-6烷氧基的取代基所取代；
3 4
R 和R 各自独立为氢原子、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基或C1-6烷硫基；其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和C2-10杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基或C1-6烷硫基的取代基所取代；
5
R 为氢原子、F、Cl、Br、I、硝基、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰
9 9 9
基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-OC(=O)
9 10 9 9 10 9 9
OR、-NR C(=O)R、-C(=O)NRR 、三氟甲基、-S(=O)2R 或-S(=O)R ；其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和C2-10杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基或C1-6烷硫基的取代基所取代；
6 7
R 和R 各自独立为氢原子、F、Cl、Br、I、硝基、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、C2-6杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基
9
C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C1-9杂芳基C1-6烷氧基、-C(=O)R、-C(=O)
9 9 9 10 9 9 10 9 9 10
OR、-OC(=O)R、-OC(=O)OR、-NR C(=O)R、-C(=O)NRR 、S(=O)R、S(=O)2R 或-NR S(=O)
9
OR ；其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和C2-10杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、硝基、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、C2-6杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6
9
烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C1-9杂芳基C1-6烷氧基、-C(=O)R、-C(=O)
9 9 9 10 9 9 10 9 9 10 9
OR、-OC(=O)R、-OC(=O)OR、-NR C(=O)R、-C(=O)NRR 、S(=O)R、S(=O)2R 或-NR S(=O)OR的取代基所取代；
8
R 为氢原子、F、Cl、Br、I、硝基、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、C2-6杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷氧基、
9 9 9 9 10 9
C1-9杂芳基C1-6烷氧基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-OC(=O)OR、-NR C(=O)R、-C(=O)
9 10 9 9 10 9
NRR 、S(=O)R、S(=O)2R 或-NR S(=O)OR ；其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和C2-10杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、硝基、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、C2-6杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C1-9杂
9 9 9 9 10 9 9 10
芳基C1-6烷氧基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-OC(=O)OR、-NR C(=O)R、-C(=O)NRR 、
9 9 10 9
S(=O)R、S(=O)2R 或-NR S(=O)OR 的取代基所取代；
9 10
R 和R 各自独立为氢原子、C1-6烷基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、三氟甲基、C2-6杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基或C1-9杂芳基C1-6烷氧基；其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和C2-10杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6羟基烷
9a
基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、-C(=O)R 、-OC(=O)
9a 9a 9a 10a 9a 9a 10a 9a
R 、-C(=O)OR 、-OC(=O)OR 、-NR C(=O)R 、-C(=O)NR R 、三氟甲基、-S(=O)2R 、-S(=O)
9a
R 、C2-6杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基或C1-9杂芳基C1-6烷氧基的取代基所取代；
9 10
或者，R 和R 可以形成一个3至8元环，其中所述的3至8元环内可以进一步含有一
个或者多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至8元环上可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷
9a 9a 9a 9a 10a
基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-C(=O)OR 、-OC(=O)OR 、-NR C(=O)
9a 9a 10a 9a 9a
R 、-C(=O)NR R 、三氟甲基、-S(=O)2R 、-S(=O)R 、C2-6杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基或C1-9杂芳基C1-6烷氧基的取代基所取代；
9a 10a
R 和R 各自独立为氢原子、C1-6烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基或C1-9杂芳基；
a b a b a b a b a b
B为-(CRR)n-、-(CRR)m-X1-(CRR)p-或-(CRR)q-X2-(CRR)r-X3-；
n为1、2、3或4；
m、p、q和r各自独立为0、1、2或3；
c
X1、X2和X3各自独立为-O-、-S-、-NR-或-S(=O)2-；
a a1 a1
各R 独立为氢原子、羟基、F、Cl、Br、I、氰基、-OR 或-OC(=O)R ；
b a1 a1
各R 独立为氢原子、羟基、F、Cl、Br、I、氰基、-OR 或-OC(=O)R ；
c
R 为氢原子、羟基、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基或C6-10芳基C1-6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，具有如式(II)所示的结构：
或它的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可以接受的盐或者其立体异构体，其
中：
1 2 a1 a1
R 和R 各自独立为氢原子、羟基、F、Cl、Br、-OR 或-OC(=O)R ；
a1
R 为C1-3烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基或C1-9杂芳基C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、羟
9
基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基C1-6羟基烷基、C1-6烷硫基、-C(=O)R、-C(=O)
9 9 9 9 10
OR、-OC(=O)R、-OC(=O)OR、-C(=O)NRR 或三氟甲基的取代基所取代；
3 4
R 和R 各自独立为氢原子、F、Cl、羟基、氨基、巯基、C1-6烷基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基或C1-6羟基烷基；其中所述的C1-6烷基和C1-6烷氧基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基或C2-6炔基的取代基所取代；
5
R 为氢原子、F、Cl、Br、I、硝基、羟基、氰基、巯基、C1-6烷基、C1-6氨烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6羟基烷基、C3-10环烷基或C1-6烷硫基；其中所述的C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6烷氧基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、羟基、氨基、C1-6烷基、三氟甲基或C1-6烷硫基的取代基所取代；
6 7
R 和R 各自独立为氢原子、F、Cl、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、C2-6杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C1-9杂芳基
9 9 9 10 9 9 10
C1-6烷氧基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-NR C(=O)R 或-C(=O)NRR ；其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和C2-10杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、羟基、羧基或C1-6烷基的取代基所取代；
8
R 为氢原子、F、Cl、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-8杂环烷基、C1-6烷
9
硫基、C1-9杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳烷氧基、C1-9杂芳基烷氧基、-C(=O)R、-C(=O)
9 9 10 9 9 10
OR、-OC(=O)R、-NR C(=O)R 或-C(=O)NRR ；其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和C2-10杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、羟基、羧基或C1-6烷基的取代基所取代；
9 10
R 和R 各自独立为氢原子、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳烷基或者C1-9杂芳基烷基；其中所述的C1-3烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、羟基、C1-3烷基、C6-10芳基或者C1-9杂芳基的取代基所取代；
9 10
或者，R 和R 可以形成一个3至8元环，其中所述的3至8元环内可以进一步含有一
个或者多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至8元环上可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、羟基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷硫基、-C(=O)
9a 9a 10a 9a 9a 10a 9a
R 、-OC(=O)R 、-NR C(=O)R 、-C(=O)NR R 、三氟甲基、-S(=O)2R 、C6-10芳基或C1-9杂芳基的取代基所取代；
9a 10a
R 和R 各自独立为氢原子、C1-6烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C6-10芳基、C6-10芳烷基或C1-9杂芳基；
a b a b a b a b a b
B为-(CRR)n-、-(CRR)m-X1-(CRR)p-或-(CRR)q-X2-(CRR)r-X3-；
n为1、2或3；
m、p、q和r各自独立为0、1、2或3；
c
X1、X2和X3各自独立为-O-、-S-、-NR-或-S(=O)2-；
a
各R 独立为氢原子、F、Cl、Br或I；
b
各R 独立为氢原子、F、Cl、Br或I；
c
R 为氢原子、羟基、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基或C6-10芳基C1-6烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可以接受的盐或者其立体异构体，其中：
1 2
R 和R 各自独立为氢原子、羟基、F、Cl或Br；
3 4
R 和R 各自独立为氢原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-6羟基烷基；其中所述的C1-3烷基和C1-3烷氧基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、羟基或C1-3烷基的取代基所取代；
5
R 为氢原子、F、Cl或Br；
6 7
R 和R 各自独立为氢原子、F、Cl、羟基、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基，其中所述的C1-3烷基和C1-3烷氧基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、羟基或C1-3烷基的取代基所取代；
8
R 为氢原子、F、Cl、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基或C1-3烷氧基，其中所述的C1-3烷基和C1-3烷氧基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、羟基或C1-3烷基的取代基所取代；
a b a b a b a b a b
B为-(CRR)n-、-(CRR)m-X1-(CRR)p-或-(CRR)q-X2-(CRR)r-X3-；
n为1、2或3；
m、p、q和r各自独立为0、1、2或3；
c
X1、X2和X3各自独立为-O-、-S-、-NR-或-S(=O)2-；
a
各R 各自独立为氢原子、F或Cl；
b
各R 各自独立为氢原子、F或Cl；
c
R 为氢原子、羟基、甲基、苯基或苯甲基。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的化合物或者其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药，包括如下结构：
6.一种制备如权利要求1-5任意一项所述化合物的方法，包括如下的步骤：
(a)将通式(I-a)化合物与羟基保护试剂反应形成通式(I-b)化合物：
(b)通式(I-b)化合物用还原剂还原得到通式(I-c)化合物：
(c)将通式(I-c)化合物用氧化剂氧化得到通式(I-d)化合物：
(d)将通式(I-d)化合物在碱性试剂作用下进行消除反应形成通式(I-e)化合物：
(e)将通式(I-e)化合物用还原剂还原得到通式(I-f)化合物：
(f)将通式(I-f)化合物与羟基保护试剂反应形成通式(I-g)化合物：
(g)将通式(I-g)化合物与碘甲烷和有机锌试剂作用，发生Simmons-smith反应得到通式(I-h)化合物；或者将通式(I-g)化合物在相转移催化剂存在和碱性试剂作用下，与氯仿作用形成通式(I-h)化合物：
(h)将通式(I-h)化合物在酸性试剂作用下或者钯/碳催化下氢化脱去羟基保护基团
得到通式(I)化合物；
1 2 1 2
其中，Bn为苄基；各P 和P 独立为羟基保护基团；Ar为 R、R 为
3 4 5 6 7 8
羟基；R、R、R、R、R、R 和B的定义如权利要求1所述。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中：
所述的羟基保护试剂为三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、对甲氧基苯甲基氯、氯苄、溴苄、氯甲酸苄酯、2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯、二氢吡喃、烯丙基溴、氯甲酸乙酯、醋酸酐或乙酰氯；
所述的还原剂为硼氢化钠、四氢铝锂或二异丁基氢化铝；碱性试剂为甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、吡啶、二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，或其组合；
所述的氧化剂为高碘酸钠、戴斯马丁试剂、草酰氯、二碘酰基苯甲酸、三氧化硫吡啶络合物、三氧化铬吡啶络合物或次氯酸钠；
所述的酸性试剂为盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸，或其组合；
所述的有机锌试剂为二乙基锌；
所述的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、18冠6、15冠5或者环糊精。
8.一种制备如权利要求1-5任意一项所述化合物的方法，包括如下的步骤：
2
(a)将通式(I-h)化合物在酸性试剂作用下脱去P 得到通式(I-i)化合物：
(b)将通式(I-i)化合物用氧化剂氧化形成通式(I-j)化合物：
(c)将通式(I-j)化合物与不同的格氏试剂反应形成通式(I-k)化合物：
(d)将通式(I-k)化合物在酸性试剂作用下或者钯/碳催化下氢化脱去羟基保护基团
得到通式(I)化合物：
1 2 1 2 3 4
其中，各P 和P 独立为羟基保护基团；Ar为 R、R 为羟基；R、R、
5 6 7 8
R、R、R、R 和B的定义如权利要求1所述。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其中：
所述的氧化剂为高碘酸钠、戴斯马丁试剂、草酰氯、二碘酰基苯甲酸、三氧化硫吡啶络合物、三氧化铬吡啶络合物或次氯酸钠；
所述的格氏试剂为甲基溴化镁、苄基溴化镁、乙基溴化镁、烯丙基溴化镁或乙基氯化镁；
所述的酸性试剂为盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸，或其组合。
10.一种制备如权利要求1-5任意一项所述化合物的方法，包括如下的步骤：
(a)将通式(I-i)化合物在碱性试剂作用下与提供易离去基团的试剂反应形成通式
(I-l)化合物：
(b)将通式(I-l)化合物在加热条件下并在醇溶剂中重排反应形成通式(I-m)化合
物：
(c)将通式(I-m)化合物在酸性试剂作用下或者钯/碳催化下氢化脱去羟基保护基团
得到通式(I)化合物；或者将通式(I-m)化合物在路易斯酸存在下与烯丙基三甲基硅烷作用，得到的产物再与硼烷和双氧水发生硼氢化-氧化加成反应，得到的产物最后在酸性试剂作用下或者钯/碳催化下氢化脱去羟基保护基团得到通式(I)化合物；
或者将通式(I-m)化合物在路易斯酸存在下与烯丙基三甲基硅烷作用得到的产物再
进行Sharpless不对称双羟基化反应，得到的产物最后在酸性试剂作用下或者钯/碳催化下氢化脱去羟基保护基团得到通式(I)化合物；或者将通式(I-m)化合物的双羟基化产物用氧化剂氧化，再用硼氢化钠还原，得到的产物最后在酸性试剂作用下或者钯/碳催化下氢化脱去羟基保护基团得到通式(I)化合物；
或者将通式(I-m)化合物在路易斯酸存在下与烯丙基三甲基硅烷作用得到的产物与
三甲基氰硅烷反应，得到的产物再与二异丁基氢化铝反应，再经硼氢化钠还原，得到的产物在酸性试剂作用下或者钯/碳催化下氢化脱去羟基保护基团得到通式(I)化合物；
或者将通式(I-l)化合物与苄醇反应，得到的产物在酸性试剂作用下或者钯/碳催化
下氢化脱去羟基保护基团得到通式(I)化合物：
1
其中，各P 独立为羟基保护基团；X为甲基磺酰基、对甲苯磺酰基或三氟甲磺酰基；Y为
1 2 3 4 5 6 7 8
C1-6烷基；Ar为 R、R 为羟基；R、R、R、R、R、R 和B的定义如权利
要求1所述。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其中：
所述的醇溶剂为C1-4烷基醇；
所述的氧化剂为高碘酸钠、戴斯马丁试剂、草酰氯、二碘酰基苯甲酸、三氧化硫吡啶络合物、三氧化铬吡啶络合物或次氯酸钠；
所述的路易斯酸为三氟化硼、氯化铝或氯化铁；
所述的碱性试剂为甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、吡啶、二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，或其组合；
所述的酸性试剂为盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸，或其组合；
所述的提供易离去基团的试剂为甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯或者三氟甲磺酰氯。
12.一种制备如权利要求1-5任意一项所述化合物的方法，包括如下的步骤：
(a)将通式(I-b)化合物在酸性试剂作用下形成通式(I-n)化合物：
(b)将通式(I-n)化合物与羟基保护试剂作用形成通式(I-o)化合物：
2
(c)将通式(I-o)化合物在酸性试剂作用下脱去P 形成通式(I-p)化合物：
(d)将通式(I-p)化合物在氧化剂的作用下形成通式(I-q)化合物：
(e)将通式(I-q)化合物在碱性试剂作用下形成通式(I-r)化合物：
(f)将通式(I-r)化合物与提供易离去基团的试剂作用形成通式(I-s)化合物：
(g)将通式(I-s)化合物在酸性试剂的作用下形成通式(I-t)化合物：
(h)将通式(I-t)化合物在碱性试剂的作用下形成通式(I-l)化合物：
(i)将通式(I-l)化合物在碱性试剂的作用下形成通式(I-k)化合物：
(j)将通式(I-k)化合物在酸性试剂作用下或者钯/碳催化下氢化脱去羟基保护基团
得到通式(I)化合物：
1 2 3
其中，各P、P 和P 独立为羟基保护基团；X为甲基磺酰基、对甲苯磺酰基或三氟甲磺
1 2 3 4 5 6 7 8
酰基；Ar为 R、R 为羟基；R、R、R、R、R、R 和B的定义如权利要求
1所述。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其中：
所述的羟基保护试剂为三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、对甲氧基苯甲基氯、氯苄、溴苄、氯甲酸苄酯、2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯、二氢吡喃、烯丙基溴、氯甲酸乙酯、醋酸酐或乙酰氯；
所述的氧化剂为高碘酸钠、戴斯马丁试剂、草酰氯、二碘酰基苯甲酸、三氧化硫吡啶络合物、三氧化铬吡啶络合物或次氯酸钠；
所述的碱性试剂为甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、吡啶、二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，或其组合；
所述的酸性试剂为盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸，或其组合；
所述的提供易离去基团的试剂为甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯或者三氟甲磺酰氯。
14.一种制备如权利要求1-5任意一项所述化合物的方法，包括如下的步骤：
(a)将通式(I-n)化合物与羟基保护试剂作用形成通式(I-u)化合物：
(b)将通式(I-u)化合物在氧化剂的作用下形成通式(I-v)化合物：
(c)将通式(I-v)化合物在丁基锂的作用下形成通式(I-w)化合物：
(d)将通式(I-w)化合物在四丁基氟化铵的作用下脱去P2形成通式(I-x)化合物:
(e)将通式(I-x)化合物与对甲苯磺酰氯反应，得到的产物在胺作用下形成通式(I-k)化合物，或者将通式(I-x)化合物在路易斯酸的作用下环合形成通式(I-k)化合物：
(f)将通式(I-k)化合物在酸性试剂作用下或者钯/碳催化下氢化脱去羟基保护基团
得到通式(I)化合物：
其中，各P1和P2独立为羟基保护基团；Ar为 R1、R2为羟基；R3、
R4、R5、R6、R7、R8和B的定义如权利要求1所述。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其中：
所述的羟基保护试剂为三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、对甲氧基苯甲基氯、氯苄、溴苄、氯甲酸苄酯、2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯、二氢吡喃、烯丙基溴、氯甲酸乙酯、醋酸酐或乙酰氯；
所述的氧化剂为高碘酸钠、戴斯马丁试剂、草酰氯、二碘酰基苯甲酸、三氧化硫吡啶络合物、三氧化铬吡啶络合物或次氯酸钠；
所述的酸性试剂为盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸，或其组合；
所述的胺为苄胺、(S)-α-甲基苄基胺、4-甲基苄胺、2,3-二氟苄胺、苯乙胺、羟胺、甲胺或乙胺。
16.一种如通式(I-h)所示的化合物或其药学上可以接受的盐或者其立体异构体：
其中：
Ar为
5
R 为氢原子、F、Cl、Br、I、硝基、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰
9 9 9
基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-OC(=O)
9 10 9 9 10 9 9
OR、-NR C(=O)R、-C(=O)NRR 、三氟甲基、-S(=O)2R 或-S(=O)R ；其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和C2-10杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基或C1-6烷硫基的取代基所取代；
6 7
R 和R 各自独立为氢原子、F、Cl、Br、I、硝基、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、C2-6杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基
9
C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C1-9杂芳基C1-6烷氧基、-C(=O)R、-C(=O)
9 9 9 10 9 9 10 9 9 10
OR、-OC(=O)R、-OC(=O)OR、-NR C(=O)R、-C(=O)NRR 、S(=O)R、S(=O)2R 或-NR S(=O)
9
OR ；其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和C2-10杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、硝基、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、C2-6杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6
9
烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C1-9杂芳基C1-6烷氧基、-C(=O)R、-C(=O)
9 9 9 10 9 9 10 9 9 10 9
OR、-OC(=O)R、-OC(=O)OR、-NR C(=O)R、-C(=O)NRR 、S(=O)R、S(=O)2R 或-NR S(=O)OR的取代基所取代；
8
R 为氢原子、F、Cl、Br、I、硝基、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、C2-6杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷氧基、
9 9 9 9 10 9
C1-9杂芳基C1-6烷氧基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-OC(=O)OR、-NR C(=O)R、-C(=O)
9 10 9 9 10 9
NRR 、S(=O)R、S(=O)2R 或-NR S(=O)OR ；其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和C2-10杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、硝基、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、C2-6杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C1-9杂
9 9 9 9 10 9 9 10
芳基C1-6烷氧基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-OC(=O)OR、-NR C(=O)R、-C(=O)NRR 、
9 9 10 9
S(=O)R、S(=O)2R 或-NR S(=O)OR 的取代基所取代；
3
R 为氢原子、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基或C1-6烷硫基；其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和C2-10杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、三氟甲基或C1-6烷硫基的取代基所取代；
a b a b a b a b a b
B为-(CRR)n-、-(CRR)m-X1-(CRR)p-或-(CRR)q-X2-(CRR)r-X3-；
n为1、2，3或4；
m、p、q和r各自独立为0、1、2或3；
c
X1、X2和X3各自独立为-O-、-S-、-NR-或-S(=O)2-；
a a1 a1
各R 独立为氢原子、羟基、F、Cl、Br、I、氰基、-OR 或-OC(=O)R ；
b a1 a1
各R 独立为氢原子、羟基、F、Cl、Br、I、氰基、-OR 或-OC(=O)R ；
c
R 为氢原子、羟基、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基或C6-10芳基C1-6烷基；
a1
R 为C1-6烷基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、三氟甲基、C2-6杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基或C1-9杂芳基C1-6烷氧基，其中所述的C1-6烷基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6羟基烷
9
基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、-C(=O)R、-C(=O)
9 9 9 10 9 9 10 9 9
OR、-OC(=O)R、-OC(=O)OR、-NR C(=O)R、-C(=O)NRR 、三氟甲基、-S(=O)2R、-S(=O)R、C2-6杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基或C1-9杂芳基C1-6烷氧基的取代基所取代；
9 10
R 和R 各自独立为氢原子、C1-6烷基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、三氟甲基、C2-6杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C1-9杂芳基C1-6烷氧基，其中所述的C1-6烷基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基和C2-10杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6羟基烷
9a
基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、-C(=O)R 、-OC(=O)
9a 9a 9a 10a 9a 9a 10a 9a 9a
R 、-C(=O)OR 、-OC(=O)OR 、-NR C(=O)R 、-C(=O)NR R 、-S(=O)2R 、-S(=O)R 、C1-9杂烷基、C6-10芳基、C2-6杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基或C1-9杂芳基C1-6烷氧基的取代基所取代；
9 10
或者，R 和R 可以形成一个3至8元环，其中所述的3至8元环内可以进一步含有一
个或者多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至8元环上可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷
9a 9a 9a 9a 10a
基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-C(=O)OR 、-OC(=O)OR 、-NR C(=O)
9a 9a 10a 9a 9a
R 、-C(=O)NR R 、三氟甲基、-S(=O)2R 、-S(=O)R 、C2-6杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基或C1-9杂芳基C1-6烷氧基的取代基所取代；
9a 10a
R 和R 各自独立为氢原子、C1-6烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C6-10芳基、C6-10芳烷基或C1-9杂芳基；
1
各P 独立为羟基保护基团；
2
P 为羟基保护基团。
17.根据权利要求16所述的化合物，具有如式(I-A)所示的结构：
或其药学了上可以接受的盐或者其立体异构体。
18.根据权利要求16或17所述的化合物，其中：
R3为氢原子、F、Cl、羟基、氨基、巯基、C1-6烷基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6羟基烷基、-C(=O)R9、-C(=O)NR9R10、-C(=O)OR9或三氟甲基；其中所述的烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基或C2-6炔基的取代基所取代；
B为-(CRaRb)n-、-(CRaRb)m-X1-(CRaRb)p-或-(CRaRb)q-X2-(CRaRb)r-X3-；
n为1，2或3；
m、p、q和r各自独立为0、1、2或3；
X1、X2和X3各自独立为-O-、-S-、-NRc-或-S(=O)2-；
各Ra独立为氢原子、F、Cl、Br或I；
各Rb独立为氢原子、F、Cl、Br或I；
Rc为氢原子、羟基、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基或C6-10芳基C1-6烷基；
各P1独立为叔丁基二甲基硅基、苄基、三甲基硅基、乙酰基或对甲氧基苄基；
P2为叔丁基二甲基硅基、苄基、三甲基硅基、乙酰基或对甲氧基苄基。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中：
R3为氢原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6羟基烷基；其中所述的C1-6烷基和C1-6烷氧基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、羟基或C1-3烷基的取代基所取代；
a b a b a b a b a b
B为-(CRR)n-、-(CRR)m-X1-(CRR)p-或-(CRR)q-X2-(CRR)r-X3-；
n为1或2；
m、p、q和r各自独立为0、1、2或3；
c
X1、X2和X3各自独立为-O-、-S-、-NR-或-S(=O)2-；
a
各R 各自独立为氢原子、F或Cl；
b
各R 各自独立为氢原子、F或Cl；
c
R 为氢原子、羟基、甲基、苯基或苯甲基；
1
各P 独立为叔丁基二甲基硅基、苄基、三甲基硅基、乙酰基或对甲氧基苄基；
2
P 为叔丁基二甲基硅基、苄基、三甲基硅基、乙酰基或对甲氧基苄基。
20.一种制备如权利要求16-19任意一项所述化合物的方法，包括如下的步骤：
(a)将通式(I-a)化合物与羟基保护试剂反应形成通式(I-b)化合物：
(b)将通式(I-b)化合物用还原剂还原得到通式(I-c)化合物：
(c)将通式(I-c)化合物用氧化剂氧化得到通式(I-d)化合物：
(d)将通式(I-d)化合物在碱性试剂作用下进行消除反应形成通式(I-e)化合物：
(e)将通式(I-e)化合物用还原剂还原得到通式(I-f)化合物：
(f)将通式(I-f)化合物与羟基保护试剂反应形成通式(I-g)化合物：
(g)将通式(I-g)化合物与碘甲烷和有机锌试剂作用，发生simmons-Smith反应得到通式(I-h)化合物；或者将通式(I-g)化合物在相转移催化剂存在和碱性试剂作用下，与氯仿作用形成通式(I-g)化合物：
1 2 3 5
其中，Bn为苄基；各P 和P 独立为羟基保护基团；Ar为 R、R、
R6、R7、R8和B的定义如权利要求16所述。
21.根据权利要求20所述的制备方法，其中：
所述的羟基保护试剂为三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、对甲氧基苯甲基氯、氯苄、溴苄、氯甲酸苄酯、2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯、二氢吡喃、烯丙基溴、氯甲酸乙酯、醋酸酐或乙酰氯；
所述的氧化剂为高碘酸钠、戴斯马丁试剂、草酰氯、二碘酰基苯甲酸、三氧化硫吡啶络合物、三氧化铬吡啶络合物或次氯酸钠；
所述的还原剂为硼氢化钠、四氢铝锂或二异丁基氢化铝；
所述的碱性试剂为甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、吡啶、二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，或其组合；
所述的有机锌试剂为二乙基锌；相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、18冠6、15冠5或者环糊精。
22.一种药物组合物包含如权利要求1-5任意一项所述的化合物，或其药学上可以接
受的盐或其立体异构体或其水合物，及其药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物，或它们的组合。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其更进一步地包含附加治疗剂，这些附加治疗剂选自一种或者多种非SGLT-2抑制剂的抗糖尿病试剂、抗高血糖试剂、抗肥胖症试剂、抗高血压试剂、抗血小板试剂、抗动脉粥样硬化试剂或者降脂试剂，或它们的组合。
24.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述的非SGLT-2抑制剂的抗糖尿病试
剂或者抗高血糖试剂选自双胍类药物、磺酰脲类药物、葡糖苷酶抑制剂、PPARγ激动剂、aP2抑制剂、PPARα/γ双激活剂、二肽酰肽酶IV（DPP-IV）抑制剂、格列奈类药物、胰岛素、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂或者葡糖-6-磷酸酶抑制剂。
25.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述的降脂试剂选自MTP抑制剂、HMG
CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸衍生物、ACAT抑制剂、脂加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠钠离子/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性的向上调节物、胆汁酸螯合物或者烟酸以及其衍生物。
26.根据权利要求25所述的药物组合物，其中所述的降脂试剂选自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀、罗素他汀，或它们的组合。
27.一种药物联合，包含如权利要求1-5任意一项所述的化合物或权利要求22-26任意一项所述的药物组合物和一种或多种非SGLT-2抑制剂的抗糖尿病试剂或者抗高血糖试剂和/或一种或多种其他类型的治疗试剂。
28.根据权利要求27所述的药物联合，其中所述的抗糖尿病试剂或者抗高血糖试剂
选自双胍类药物、磺酰脲类药物、葡糖苷酶抑制剂、PPARγ激动剂、aP2抑制剂、PPARα/γ双激动剂、二肽酰肽酶IV（DPP-IV）抑制剂、格列奈类药物、胰岛素、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂或者葡糖-6-磷酸酶抑制剂。
29.根据权利要求27所述的药物联合，其中所述的其他类型的治疗试剂选自抗肥胖症试剂、抗高血压试剂、抗血小板试剂、抗动脉粥样硬化试剂或者降脂试剂。
30.根据权利要求29所述的药物联合，其中所述的降脂试剂选自MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸衍生物、ACAT抑制剂、脂加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠钠离子/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性的向上调节物、胆汁酸螯合物或者烟酸以及其衍生物。
31.根据权利要求30所述的药物联合，其中所述的降脂试剂选自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀或者罗素他汀。
32.一种使用如权利要求1-5任意一项所述的化合物或权利要求22-26任意一项所述
的药物组合物来制备抑制钠依赖性葡萄糖转运蛋白活性的药品的用途。
33.一种使用如权利要求1-5任意一项所述的化合物或权利要求22-26任意一项所述
的药物组合物来制备用于治疗、减轻或延缓患者糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血压、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症或者动脉粥样硬化或高血压，或者用于增加高密度脂蛋白的水平的药品的用途。
吡喃葡萄糖基衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
[0001] 本发明涉及一种钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLTs)抑制剂的化合物C-芳基取代的吡喃葡萄糖基衍生物、其制备方法及其在医药上的应用，特别是通式(I)所示的吡喃葡萄糖基衍生物或者其在药学上可接受的盐或者其所有的立体异构体，其制法或含有该衍生物的药物组合物和作为治疗糖尿病和糖尿病相关疾病的用途。
背景技术
[0002] 糖尿病是一种常见的以高血糖为特征的慢性疾病，糖尿病的发生伴随着外周组织的胰岛素抵抗、体内胰岛素分泌减少以及肝脏糖异生作用的增加。当无法通过饮食和运动的方法来有效地控制病症时，需要另外使用胰岛素或者口服降血糖药来治疗。目前的降血糖药包括双胍类、磺酰脲类、胰岛素增敏剂、列奈类、α-葡萄糖苷酶抑制剂以及DPP-IV抑制剂等。然而，目前这些降血糖药都存在缺欠，双胍类会引起乳酸中毒，磺酰脲类会引起严重的低血糖，胰岛素增敏剂会造成水肿、心脏衰竭和体重增加，α-葡萄糖苷酶抑制剂会造成腹部胀气和下痢，DPP-IV抑制剂需要和二甲双胍联合用药才能达到理想的降糖效果。因此，迫切需要开发更安全有效的新型降血糖药。
[0003] 研究发现，葡萄糖转运蛋白是一类镶嵌在细胞膜上转运葡萄糖的载体蛋白质，葡萄糖必须借助葡萄糖转运蛋白才能通过细胞膜的脂质双层结构。葡萄糖转运蛋白分两大类，一类是钠依赖性葡萄糖转运蛋白（sodium-dependent glucose transporters,SGLTs）；另一类是葡萄糖转运蛋白（glucose transporters,GLUTs）。SGLTs的两个主要家族成员为SGLT-1和SGLT-2。SGLT-1主要分布在小肠、肾脏、心脏和气管中，主要表达于小肠刷状缘和肾近曲小管较远的S3阶段中，少量表达于心脏和气管，以钠-葡萄糖2:1的比率转运葡萄糖和半乳糖。而SGLT-2主要分布在肾脏中，主要表达于肾近曲小管较远的S1节段中，以钠-葡萄糖1:1的比率转运葡萄糖。在生物体里，SGLTs以主动方式逆浓度梯度转运葡萄糖，同时消耗能量，而GLUTs以易化扩散的方式顺浓度梯度转运葡萄糖，其转运过程不消耗能量。研究表明，血浆葡萄糖通常在肾脏的肾小球中过滤并有90%的葡萄糖在肾小管近端S1段被SGLT-2主动转运至上皮细胞中，10%的葡萄糖在肾小管远端S3段被SGLT-1主动转运至上皮细胞中，又被上皮细胞基底膜侧的GLUT转运至周围毛细管网中，完成了肾小管对葡萄糖的重吸收。因此，SGLTs是调控细胞糖代谢的第一道关卡，也是能有效治疗糖尿病的理想靶点。研究发现，SGLT-2缺陷的病人有大量的尿糖排出，这为通过抑制SGLT-2活性减少葡萄糖的吸收进而治疗糖尿病提供事实依据。所以抑制SGLTs转运蛋白活性，可以阻断肾小管对葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖在尿中排泄，从而使血浆中葡萄糖浓度正常化，进而控制糖尿病及糖尿病并发症的病情。抑制SGLTs不会影响正常葡萄糖反调节机制，造成低血糖风险；同时通过增加肾脏葡萄糖的排泄来降低血糖，能促使肥胖症患者的体重下降。研究还发现，SGLTs抑制剂作用机制不依赖于胰岛β-细胞功能异常或者胰岛素抵抗的程度，因此，其效果不会随着β-细胞的功能衰竭或者严重胰岛素抵抗而下降。它可以单独使用，也可以和其他的降血糖药联合治疗。因此，SGLTs抑制剂是理想的新型降血糖药。
[0004] 此外，研究还发现SGLTs抑制剂可以用于糖尿病相关并发症的治疗。如视网膜病变、神经病、肾病，葡萄糖代谢紊乱造成的胰岛素耐受、高胰岛素血症、高血脂、肥胖等。同时SGLTs抑制剂亦可与现有的治疗药物联合使用，如磺酰胺、噻唑烷二酮、二甲双胍和胰岛素等，在不影响药效的情况下，降低用药剂量，从而避免或减轻了不良反应的发生，提高了患者对治疗的顺应性。
[0005] 综上所述，SGLTs抑制剂，特别是SGLT-2蛋白抑制剂作为新型的糖尿病治疗药物有着良好的开发前景。
发明内容
[0006] 一方面，本发明提供了一种化合物，其为如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：
[0007]
[0008] 其中：
[0009] R1和R2各自独立为氢原子、羟基、氰基、F、Cl、Br、I、-ORa1或-OC(=O)Ra1；
[0010] Ra1为C1-6烷基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、三氟甲基、C2-6杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基或C1-9杂芳基C1-6烷氧基，其中所述的C1-6烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C2-6杂烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、-C(=O)9 9 9 9 10 9 9 10 9 9
R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-OC(=O)OR、-NR C(=O)R、-C(=O)NRR 、-S(=O)2R、-S(=O)R、C2-6杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基或C1-9杂芳基C1-6烷氧基的取代基所取代；
R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-OC(=O)OR、-NR C(=O)R、-C(=O)NRR 、-S(=O)2R、-S(=O)R、C2-6杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基或C1-9杂芳基C1-6烷氧基的取代基所取代；
[0011] R3和R4各自独立为氢原子、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基或C1-6烷硫基；其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和C2-10杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基或C1-6烷硫基的取代基所取代；
[0012] R5为氢原子、F、Cl、Br、I、硝基、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-69 9 9
氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-OC(=O)
9 10 9 9 10 9 9
OR、-NR C(=O)R、-C(=O)NRR 、三氟甲基、-S(=O)2R 或-S(=O)R ；其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和C2-10杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基或C1-6烷硫基的取代基所取代；
氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-OC(=O)
9 10 9 9 10 9 9
OR、-NR C(=O)R、-C(=O)NRR 、三氟甲基、-S(=O)2R 或-S(=O)R ；其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和C2-10杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基或C1-6烷硫基的取代基所取代；
[0013] R6和R7各自独立为氢原子、F、Cl、Br、I、硝基、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、C2-6杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C1-9杂芳基C1-6烷9 9 9 9 10 9 9 10 9
氧基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-OC(=O)OR、-NR C(=O)R、-C(=O)NRR 、S(=O)R、
9 10 9
S(=O)2R 或-NR S(=O)OR ；其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和C2-10杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、硝基、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、C2-6杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C1-9杂芳基C1-6烷
9 9 9 9 10 9 9 10 9
氧基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-OC(=O)OR、-NR C(=O)R、-C(=O)NRR 、S(=O)R、
9 10 9
S(=O)2R 或-NR S(=O)OR 的取代基所取代；
氧基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-OC(=O)OR、-NR C(=O)R、-C(=O)NRR 、S(=O)R、
9 10 9
S(=O)2R 或-NR S(=O)OR ；其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和C2-10杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、硝基、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、C2-6杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C1-9杂芳基C1-6烷
9 9 9 9 10 9 9 10 9
氧基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-OC(=O)OR、-NR C(=O)R、-C(=O)NRR 、S(=O)R、
9 10 9
S(=O)2R 或-NR S(=O)OR 的取代基所取代；
[0014] R8为氢原子、F、Cl、Br、I、硝基、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、C2-6杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-69 9 9 9 10
烷氧基、C1-9杂芳基C1-6烷氧基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-OC(=O)OR、-NR C(=O)
9 9 10 9 9 10 9
R、-C(=O)NRR 、S(=O)R、S(=O)2R 或-NR S(=O)OR ；其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和C2-10杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、硝基、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、C2-6杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基、
9 9 9 9 10 9
C1-9杂芳基C1-6烷氧基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-OC(=O)OR、-NR C(=O)R、-C(=O)
9 10 9 9 10 9
NRR 、S(=O)R、S(=O)2R 或-NR S(=O)OR 的取代基所取代；
烷氧基、C1-9杂芳基C1-6烷氧基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-OC(=O)OR、-NR C(=O)
9 9 10 9 9 10 9
R、-C(=O)NRR 、S(=O)R、S(=O)2R 或-NR S(=O)OR ；其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和C2-10杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、硝基、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、C2-6杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基、
9 9 9 9 10 9
C1-9杂芳基C1-6烷氧基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-OC(=O)OR、-NR C(=O)R、-C(=O)
9 10 9 9 10 9
NRR 、S(=O)R、S(=O)2R 或-NR S(=O)OR 的取代基所取代；
[0015] R9和R10各自独立为氢原子、C1-6烷基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、三氟甲基、C2-6杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基或C1-9杂芳基C1-6烷氧基；其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和C2-10杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6羟基烷9a
基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、-C(=O)R 、-OC(=O)
9a 9a 9a 10a 9a 9a 10a 9a
R 、-C(=O)OR 、-OC(=O)OR 、-NR C(=O)R 、-C(=O)NR R 、三氟甲基、-S(=O)2R 、-S(=O)
9a
R 、C2-6杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基或C1-9杂芳基C1-6烷氧基的取代基所取代；
基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、-C(=O)R 、-OC(=O)
9a 9a 9a 10a 9a 9a 10a 9a
R 、-C(=O)OR 、-OC(=O)OR 、-NR C(=O)R 、-C(=O)NR R 、三氟甲基、-S(=O)2R 、-S(=O)
9a
R 、C2-6杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基或C1-9杂芳基C1-6烷氧基的取代基所取代；
[0016] 或者，R9和R10可以形成一个3至8元环，其中所述的3至8元环内可以进一步含有一个或者多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至8元环上可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷9a 9a 9a 9a 10a
基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-C(=O)OR 、-OC(=O)OR 、-NR C(=O)
9a 9a 10a 9a 9a
R 、-C(=O)NR R 、三氟甲基、-S(=O)2R 、-S(=O)R 、C2-6杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基或C1-9杂芳基C1-6烷氧基的取代基所取代；
基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-C(=O)OR 、-OC(=O)OR 、-NR C(=O)
9a 9a 10a 9a 9a
R 、-C(=O)NR R 、三氟甲基、-S(=O)2R 、-S(=O)R 、C2-6杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基或C1-9杂芳基C1-6烷氧基的取代基所取代；
[0017] R9a和R10a各自独立为氢原子、C1-6烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基或C1-9杂芳基；
[0018] B为-(CRaRb)n-、-(CRaRb)m-X1-(CRaRb)p-或-(CRaRb)q-X2-(CRaRb)r-X3-；
[0019] n为1、2、3或4；
[0020] m、p、q和r各自独立为0、1、2或3；
[0021] X1、X2和X3各自独立为-O-、-S-、-NRc-或-S(=O)2-；
[0022] 各Ra独立为氢原子、羟基、F、Cl、Br、I、氰基、-ORa1或-OC(=O)Ra1；
[0023] 各Rb独立为氢原子、羟基、F、Cl、Br、I、氰基、-ORa1或-OC(=O)Ra1；
[0024] Rc为氢原子、羟基、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基或C6-10芳基C1-6烷基。
[0025] 在一些实施例中，本发明所述的化合物，包括如通式(II)所示的结构：
[0026]
[0027] 或式(II)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药。
[0028] 在另外一些实施例中，如通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可以接受的盐或者其立体异构体，其中：
[0029] R1和R2各自独立为氢原子、羟基、F、Cl、Br、-ORa1或-OC(=O)Ra1；
[0030] Ra1为C1-3烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基或C1-9杂芳基C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基C1-6羟基烷基、C1-6烷硫基、-C(=O)9 9 9 9 9 10
R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-OC(=O)OR、-C(=O)NRR 或三氟甲基的取代基所取代；
R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-OC(=O)OR、-C(=O)NRR 或三氟甲基的取代基所取代；
[0031] R3和R4各自独立为氢原子、F、Cl、羟基、氨基、巯基、C1-6烷基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基或C1-6羟基烷基；其中所述的C1-6烷基和C1-6烷氧基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基或C2-6炔基的取代基所取代；
[0032] R5为氢原子、F、Cl、Br、I、硝基、羟基、氰基、巯基、C1-6烷基、C1-6氨烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6羟基烷基、C3-10环烷基或C1-6烷硫基；其中所述的C1-6烷基、C3-10环烷基和C1-6烷氧基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、羟基、氨基、C1-6烷基、三氟甲基或C1-6烷硫基的取代基所取代；
[0033] R6和R7各自独立为氢原子、F、Cl、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、C2-6杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C1-9杂9 9 9 10 9 9 10
芳基C1-6烷氧基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-NR C(=O)R 或-C(=O)NRR ；其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和C2-10杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、羟基、羧基或C1-6烷基的取代基所取代；
芳基C1-6烷氧基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-NR C(=O)R 或-C(=O)NRR ；其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和C2-10杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、羟基、羧基或C1-6烷基的取代基所取代；
[0034] R8为氢原子、F、Cl、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C2-8杂环烷基、C1-6烷硫基、C1-9杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳烷氧基、C1-9杂芳基烷氧基、-C(=O)9 9 9 10 9 9 10
R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-NR C(=O)R 或-C(=O)NRR ；其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和C2-10杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、羟基、羧基或C1-6烷基的取代基所取代；
R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-NR C(=O)R 或-C(=O)NRR ；其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和C2-10杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、羟基、羧基或C1-6烷基的取代基所取代；
[0035] R9和R10各自独立为氢原子、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳烷基或者C1-9杂芳基烷基；其中所述的C1-3烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、羟基、C1-3烷基、C6-10芳基或者C1-9杂芳基的取代基所取代；
[0036] 或者，R9和R10可以形成一个3至8元环，其中所述的3至8元环内可以进一步含有一个或者多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至8元环上可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、羟基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、C1-6烷硫9a 9a 10a 9a 9a 10a 9a
基、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-NR C(=O)R 、-C(=O)NR R 、三氟甲基、-S(=O)2R 、C6-10芳基或C1-9杂芳基的取代基所取代；
基、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-NR C(=O)R 、-C(=O)NR R 、三氟甲基、-S(=O)2R 、C6-10芳基或C1-9杂芳基的取代基所取代；
[0037] R9a和R10a各自独立为氢原子、C1-6烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C6-10芳基、C6-10芳烷基或C1-9杂芳基；
[0038] B为-(CRaRb)n-、-(CRaRb)m-X1-(CRaRb)p-或-(CRaRb)q-X2-(CRaRb)r-X3-；
[0039] n为1、2或3；
[0040] m、p、q和r各自独立为0、1、2或3；
[0041] X1、X2和X3各自独立为-O-、-S-、-NRc-或-S(=O)2-；
[0042] 各Ra独立为氢原子、F、Cl、Br或I；
[0043] 各Rb独立为氢原子、F、Cl、Br或I；
[0044] Rc为氢原子、羟基、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基或C6-10芳基C1-6烷基。
[0045] 在另一些实施例中，如通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可以接受的盐或者其立体异构体，其中：
[0046] R1和R2各自独立为氢原子、羟基、F、Cl或Br；
[0047] R3和R4各自独立为氢原子、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-6羟基烷基；其中所述的C1-3烷基和C1-3烷氧基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、羟基或C1-3烷基的取代基所取代；
[0048] R5为氢原子、F、Cl或Br；
[0049] R6和R7各自独立为氢原子、F、Cl、羟基、羧基、C1-3烷基或C1-3烷氧基，其中所述的C1-3烷基和C1-3烷氧基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、羟基或C1-3烷基的取代基所取代；
[0050] R8为氢原子、F、Cl、羟基、羧基、C1-3烷基、C1-3羟基烷基或C1-3烷氧基，其中所述的C1-3烷基和C1-3烷氧基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、羟基或C1-3烷基的取代基所取代；
[0051] B为-(CRaRb)n-、-(CRaRb)m-X1-(CRaRb)p-或-(CRaRb)q-X2-(CRaRb)r-X3-；
[0052] n为1、2或3；
[0053] m、p、q和r各自独立为0、1、2或3；
[0054] X1、X2和X3各自独立为-O-、-S-、-NRc-或-S(=O)2-；
[0055] 各Ra各自独立为氢原子、F或Cl；
[0056] 各Rb各自独立为氢原子、F或Cl；
[0057] Rc为氢原子、羟基、甲基、苯基或苯甲基。
[0058] 在某些实施例中，本发明涉及到以下其中之一的结构，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药，但并不限于这些化合物：
[0059]
[0060]
[0061]
[0062]
[0063] 另一方面，本发明涉及通式(I)所示化合物的制备方法。
[0064] 在一些实施例中，本发明所述的制备方法为：
[0065] (a)将通式(I-a)化合物与羟基保护试剂反应形成通式(I-b)化合物：
[0066]
[0067] (b)通式(I-b)化合物用还原剂还原得到通式(I-c)化合物：
[0068]
[0069] (c)将通式(I-c)化合物用氧化剂氧化得到通式(I-d)化合物：
[0070]
[0071] (d)将通式(I-d)化合物在碱性试剂作用下进行消除反应形成通式(I-e)化合物：
[0072]
[0073] (e)将通式(I-e)化合物用还原剂还原得到通式(I-f)化合物：
[0074]
[0075] (f)将通式(I-f)化合物与羟基保护试剂反应形成通式(I-g)化合物：
[0076]
[0077] (g)将通式(I-g)化合物与碘甲烷和有机锌试剂作用，发生Simmons-smith反应得到通式(I-h)化合物；或者将通式(I-g)化合物在相转移催化剂存在和碱性试剂作用下，与氯仿作用形成通式(I-h)化合物：
[0078]
[0080]
[0081] 其中，Bn为苄基；各P1和P2独立为羟基保护基团；Ar为 R1、2 3 4 5 6 7 8
R 为羟基；R、R、R、R、R、R 和B的定义如本发明式I所述；
R 为羟基；R、R、R、R、R、R 和B的定义如本发明式I所述；
[0082] 上述制备方法中：
[0083] 所述的羟基保护试剂为三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、对甲氧基苯甲基氯、氯苄、溴苄、氯甲酸苄酯、2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯、二氢吡喃、烯丙基溴、氯甲酸乙酯、醋酸酐或乙酰氯；
[0084] 所述的还原剂为硼氢化钠、四氢铝锂或二异丁基氢化铝；碱性试剂为甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、吡啶、二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，或其组合；
[0087] 所述的有机锌试剂为二乙基锌；
[0088] 所述的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、18冠6、15冠5或者环糊精。
[0089] 在另外一些实施例中，本发明所述的制备方法为：2
[0090] (a)将通式(I-h)化合物在酸性试剂作用下脱去P 得到通式(I-i)化合物：
[0091]
[0092] (b)将通式(I-i)化合物用氧化剂氧化形成通式(I-j)化合物：
[0093]
[0094] (c)将通式(I-j)化合物与不同的格氏试剂反应形成通式(I-k)化合物：
[0095]
[0096] (d)将通式(I-k)化合物在酸性试剂作用下或者钯/碳催化下氢化脱去羟基保护基团得到通式(I)化合物：
[0097]
[0098] 其中，各P1和P2独立为羟基保护基团；Ar为 R1、R2为羟基；3 4 5 6 7 8
R、R、R、R、R、R 和B的定义如本发明式I所述；
R、R、R、R、R、R 和B的定义如本发明式I所述；
[0099] 上述方法中：
[0100] 所述的氧化剂为高碘酸钠、戴斯马丁试剂、草酰氯、二碘酰基苯甲酸、三氧化硫吡啶络合物、三氧化铬吡啶络合物或次氯酸钠；
[0101] 所述的格氏试剂为甲基溴化镁、苄基溴化镁、乙基溴化镁、烯丙基溴化镁或乙基氯化镁；
[0102] 所述的酸性试剂为盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸，或其组合。
[0103] 在另外一些实施例中，本发明所述的制备方法为：
[0104] (a)将通式(I-i)化合物在碱性试剂作用下与提供易离去基团的试剂反应形成通式(I-l)化合物：
[0105]
[0106] (b)将通式(I-l)化合物在加热条件下并在醇溶剂中重排反应形成通式(I-m)化合物：
[0107]
[0108] (c)将通式(I-m)化合物在酸性试剂作用下或者钯/碳催化下氢化脱去羟基保护基团得到通式(I)化合物；或者将通式(I-m)化合物在路易斯酸存在下与烯丙基三甲基硅烷作用，得到的产物再与硼烷和双氧水发生硼氢化-氧化加成反应，得到的产物最后在酸性试剂作用下或者钯/碳催化下氢化脱去羟基保护基团得到通式(I)化合物；
[0109] 或者将通式(I-m)化合物在路易斯酸存在下与烯丙基三甲基硅烷作用得到的产物再进行Sharpless不对称双羟基化反应，得到的产物最后在酸性试剂作用下或者钯/碳催化下氢化脱去羟基保护基团得到通式(I)化合物；或者将通式(I-m)化合物的双羟基化产物用氧化剂氧化，再用硼氢化钠还原，得到的产物最后在酸性试剂作用下或者钯/碳催化下氢化脱去羟基保护基团得到通式(I)化合物；
[0110] 或者将通式(I-m)化合物在路易斯酸存在下与烯丙基三甲基硅烷作用得到的产物与三甲基氰硅烷反应，得到的产物再与二异丁基氢化铝反应，再经硼氢化钠还原，得到的产物在酸性试剂作用下或者钯/碳催化下氢化脱去羟基保护基团得到通式(I)化合物；
[0111] 或者将通式(I-l)化合物与苄醇反应，得到的产物在酸性试剂作用下或者钯/碳催化下氢化脱去羟基保护基团得到通式(I)化合物：
[0112]1
[0113] 其中，各P 独立为羟基保护基团；X为甲基磺酰基、对甲苯磺酰基或三氟甲磺酰基；Y为C1-6烷基；Ar为 R1、R2为羟基；R3、R4、R5、R6、R7、R8和B的定义如本发明式I所述；
[0114] 上述方法中：
[0115] 所述的醇溶剂为C1-4烷基醇；
[0116] 所述的氧化剂为高碘酸钠、戴斯马丁试剂、草酰氯、二碘酰基苯甲酸、三氧化硫吡啶络合物、三氧化铬吡啶络合物或次氯酸钠；
[0118] 所述的碱性试剂为甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、吡啶、二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，或其组合；
[0119] 所述的酸性试剂为盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸，或其组合；
[0120] 所述的提供易离去基团的试剂为甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯或者三氟甲磺酰氯。
[0121] 在另外一些实施例中，本发明所述的制备方法为：
[0122] (a)将通式(I-b)化合物在酸性试剂作用下形成通式(I-n)化合物：
[0123]
[0124] (b)将通式(I-n)化合物与羟基保护试剂作用形成通式(I-o)化合物：
[0125]
[0126] (c)将通式(I-o)化合物在酸性试剂作用下脱去P2形成通式(I-p)化合物：
[0127]
[0128] (d)将通式(I-p)化合物在氧化剂的作用下形成通式(I-q)化合物：
[0129]
[0130] (e)将通式(I-q)化合物在碱性试剂作用下形成通式(I-r)化合物：
[0131]
[0132] (f)将通式(I-r)化合物与提供易离去基团的试剂作用形成通式(I-s)化合物：
[0133]
[0134] (g)将通式(I-s)化合物在酸性试剂的作用下形成通式(I-t)化合物：
[0135]
[0136] (h)将通式(I-t)化合物在碱性试剂的作用下形成通式(I-l)化合物：
[0137]
[0138] (i)将通式(I-l)化合物在碱性试剂的作用下形成通式(I-k)化合物：
[0139]
[0140] (j)将通式(I-k)化合物在酸性试剂作用下或者钯/碳催化下氢化脱去羟基保护基团得到通式(I)化合物：
[0141]
[0142] 其中，各P1、P2和P3独立为羟基保护基团；X为甲基磺酰基、对甲苯磺酰基或三氟1 2 3 4 5 6 7 8
甲磺酰基；Ar为 R、R 为羟基；R、R、R、R、R、R 和B的定义如本发
明式I所述；
甲磺酰基；Ar为 R、R 为羟基；R、R、R、R、R、R 和B的定义如本发
明式I所述；
[0143] 上述方法中：
[0144] 所述的羟基保护试剂为三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、对甲氧基苯甲基氯、氯苄、溴苄、氯甲酸苄酯、2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯、二氢吡喃、烯丙基溴、氯甲酸乙酯、醋酸酐或乙酰氯；
[0145] 所述的氧化剂为高碘酸钠、戴斯马丁试剂、草酰氯、二碘酰基苯甲酸、三氧化硫吡啶络合物、三氧化铬吡啶络合物或次氯酸钠；
[0146] 所述的碱性试剂为甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、吡啶、二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，或其组合；
[0147] 所述的酸性试剂为盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸，或其组合；
[0148] 所述的提供易离去基团的试剂为甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯或者三氟甲磺酰氯。
[0149] 在另外一些实施例中，本发明所述的制备方法为：
[0150] (a)将通式(I-n)化合物与羟基保护试剂作用形成通式(I-u)化合物：
[0151]
[0152] (b)将通式(I-u)化合物在氧化剂的作用下形成通式(I-v)化合物：
[0153]
[0154] (c)将通式(I-v)化合物在丁基锂的作用下形成通式(I-w)化合物：
[0155]
[0156] (d)将通式(I-w)化合物在四丁基氟化铵的作用下脱去P2形成通式(I-x)化合物:
[0157]
[0158] (e)将通式(I-x)化合物与对甲苯磺酰氯反应，得到的产物在胺作用下形成通式(I-k)化合物，或者将通式(I-x)化合物在路易斯酸的作用下环合形成通式(I-k)化合物：
[0159]
[0160] (f)将通式(I-k)化合物在酸性试剂作用下或者钯/碳催化下氢化脱去羟基保护基团得到通式(I)化合物：
[0161]
[0162] 其中，各P1和P2独立为羟基保护基团；Ar为 R1、R2为羟基；3 4 5 6 7 8
R、R、R、R、R、R 各B的定义如本发明式I所述；
R、R、R、R、R、R 各B的定义如本发明式I所述；
[0163] 上述方法中：
[0164] 所述的羟基保护试剂为三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、对甲氧基苯甲基氯、氯苄、溴苄、氯甲酸苄酯、2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯、二氢吡喃、烯丙基溴、氯甲酸乙酯、醋酸酐或乙酰氯；
[0165] 所述的氧化剂为高碘酸钠、戴斯马丁试剂、草酰氯、二碘酰基苯甲酸、三氧化硫吡啶络合物、三氧化铬吡啶络合物或次氯酸钠；
[0166] 所述的酸性试剂为盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸，或其组合；
[0167] 所述的胺为苄胺、(S)-α-甲基苄基胺、4-甲基苄胺、2,3-二氟苄胺、苯乙胺、羟胺、甲胺或乙胺。
[0168] 另一方面，本发明涉及一种如下列通式(I-h)所示的化合物或其药学上可以接受的盐或者其立体异构体：
[0169]
[0170] 其中：
[0171] Ar为5
[0172] R 为氢原子、F、Cl、Br、I、硝基、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-69 9 9
氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-OC(=O)
9 10 9 9 10 9 9
OR、-NR C(=O)R、-C(=O)NRR 、三氟甲基、-S(=O)2R 或-S(=O)R ；其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和C2-10杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基或C1-6烷硫基的取代基所取代；
6 7
氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-OC(=O)
9 10 9 9 10 9 9
OR、-NR C(=O)R、-C(=O)NRR 、三氟甲基、-S(=O)2R 或-S(=O)R ；其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和C2-10杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基或C1-6烷硫基的取代基所取代；
6 7
[0173] R 和R 各自独立为氢原子、F、Cl、Br、I、硝基、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、C2-6杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C1-9杂芳基C1-6烷9 9 9 9 10 9 9 10 9
氧基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-OC(=O)OR、-NR C(=O)R、-C(=O)NRR 、S(=O)R、
9 10 9
S(=O)2R 或-NR S(=O)OR ；其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和C2-10杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、硝基、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、C2-6杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C1-9杂芳基C1-6烷
9 9 9 9 10 9 9 10 9
氧基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-OC(=O)OR、-NR C(=O)R、-C(=O)NRR 、S(=O)R、
9 10 9
S(=O)2R 或-NR S(=O)OR 的取代基所取代；
氧基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-OC(=O)OR、-NR C(=O)R、-C(=O)NRR 、S(=O)R、
9 10 9
S(=O)2R 或-NR S(=O)OR ；其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和C2-10杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、硝基、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、C2-6杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C1-9杂芳基C1-6烷
9 9 9 9 10 9 9 10 9
氧基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-OC(=O)OR、-NR C(=O)R、-C(=O)NRR 、S(=O)R、
9 10 9
S(=O)2R 或-NR S(=O)OR 的取代基所取代；
[0174] R8为氢原子、F、Cl、Br、I、硝基、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、C2-6杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-69 9 9 9 10
烷氧基、C1-9杂芳基C1-6烷氧基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-OC(=O)OR、-NR C(=O)
9 9 10 9 9 10 9
R、-C(=O)NRR 、S(=O)R、S(=O)2R 或-NR S(=O)OR ；其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和C2-10杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、硝基、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、C2-6杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基、
9 9 9 9 10 9
C1-9杂芳基C1-6烷氧基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-OC(=O)OR、-NR C(=O)R、-C(=O)
9 10 9 9 10 9
NRR 、S(=O)R、S(=O)2R 或-NR S(=O)OR 的取代基所取代；
烷氧基、C1-9杂芳基C1-6烷氧基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-OC(=O)OR、-NR C(=O)
9 9 10 9 9 10 9
R、-C(=O)NRR 、S(=O)R、S(=O)2R 或-NR S(=O)OR ；其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和C2-10杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、硝基、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、C2-6杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基、
9 9 9 9 10 9
C1-9杂芳基C1-6烷氧基、-C(=O)R、-C(=O)OR、-OC(=O)R、-OC(=O)OR、-NR C(=O)R、-C(=O)
9 10 9 9 10 9
NRR 、S(=O)R、S(=O)2R 或-NR S(=O)OR 的取代基所取代；
[0175] R3为氢原子、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基或C1-6烷硫基；其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和C2-10杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、三氟甲基或C1-6烷硫基的取代基所取代；
[0176] B为-(CRaRb)n-、-(CRaRb)m-X1-(CRaRb)p-或-(CRaRb)q-X2-(CRaRb)r-X3-；
[0177] n为1、2，3或4；
[0178] m、p、q和r各自独立为0、1、2或3；
[0179] X1、X2和X3各自独立为-O-、-S-、-NRc-或-S(=O)2-；
[0180] 各Ra独立为氢原子、羟基、F、Cl、Br、I、氰基、-ORa1或-OC(=O)Ra1；
[0181] 各Rb独立为氢原子、羟基、F、Cl、Br、I、氰基、-ORa1或-OC(=O)Ra1；
[0182] Rc为氢原子、羟基、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基或C6-10芳基C1-6烷基；
[0183] Ra1为C1-6烷基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、三氟甲基、C2-6杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基或C1-9杂芳基C1-6烷氧基，其中所述的C1-6烷基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6羟基烷9
基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、-C(=O)R、-C(=O)
9 9 9 10 9 9 10 9 9
OR、-OC(=O)R、-OC(=O)OR、-NR C(=O)R、-C(=O)NRR 、三氟甲基、-S(=O)2R、-S(=O)R、C2-6杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基或C1-9杂芳基C1-6烷氧基的取代基所取代；
基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、-C(=O)R、-C(=O)
9 9 9 10 9 9 10 9 9
OR、-OC(=O)R、-OC(=O)OR、-NR C(=O)R、-C(=O)NRR 、三氟甲基、-S(=O)2R、-S(=O)R、C2-6杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基或C1-9杂芳基C1-6烷氧基的取代基所取代；
[0184] R9和R10各自独立为氢原子、C1-6烷基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、三氟甲基、C2-6杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基、C1-9杂芳基C1-6烷氧基，其中所述的C1-6烷基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基和C2-10杂环烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、-C(=O)9a 9a 9a 9a 10a 9a 9a 10a 9a
R 、-OC(=O)R 、-C(=O)OR 、-OC(=O)OR 、-NR C(=O)R 、-C(=O)NR R 、-S(=O)2R 、-S(=O)
9a
R 、C1-9杂烷基、C6-10芳基、C2-6杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基或C1-9杂芳基C1-6烷氧基的取代基所取代；
R 、-OC(=O)R 、-C(=O)OR 、-OC(=O)OR 、-NR C(=O)R 、-C(=O)NR R 、-S(=O)2R 、-S(=O)
9a
R 、C1-9杂烷基、C6-10芳基、C2-6杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基或C1-9杂芳基C1-6烷氧基的取代基所取代；
[0185] 或者，R9和R10可以形成一个3至8元环，其中所述的3至8元环内可以进一步含有一个或者多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至8元环上可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氰基烷基、C3-10环烷9a 9a 9a 9a 10a
基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-C(=O)OR 、-OC(=O)OR 、-NR C(=O)
9a 9a 10a 9a 9a
R 、-C(=O)NR R 、三氟甲基、-S(=O)2R 、-S(=O)R 、C2-6杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基或C1-9杂芳基C1-6烷氧基的取代基所取代；
基、C2-10杂环烷基、C1-6烷硫基、-C(=O)R 、-OC(=O)R 、-C(=O)OR 、-OC(=O)OR 、-NR C(=O)
9a 9a 10a 9a 9a
R 、-C(=O)NR R 、三氟甲基、-S(=O)2R 、-S(=O)R 、C2-6杂烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-9杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷氧基或C1-9杂芳基C1-6烷氧基的取代基所取代；
[0186] R9a和R10a各自独立为氢原子、C1-6烷基、C3-10环烷基、C2-10杂环烷基、C6-10芳基、C6-10芳烷基或C1-9杂芳基；
[0187] 各P1独立为羟基保护基团；
[0188] P2为羟基保护基团。
[0189] 在一些实施例中，本发明所述的化合物，具有如通式(I-A)所示的结构：
[0190] 或其药学上可以接受的盐或者其立体异构体。
[0191] 在另外一些实施例中，具有如通式(I-h)或(I-A)所示的结构的化合物或其药学上可以接受的盐或者其立体异构体，其中：
[0192] R3为氢原子、F、Cl、羟基、氨基、巯基、C1-6烷基、C1-6氨烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6羟基烷基、-C(=O)R9、-C(=O)NR9R10、-C(=O)OR9或三氟甲基；其中所述的烷基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、Cl、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基或C2-6炔基的取代基所取代；
[0193] B为-(CRaRb)n-、-(CRaRb)m-X1-(CRaRb)p-或-(CRaRb)q-X2-(CRaRb)r-X3-；
[0194] n为1，2或3；
[0195] m、p、q和r各自独立为0、1、2或3；
[0196] X1、X2和X3各自独立为-O-、-S-、-NRc-或-S(=O)2-；
[0197] 各Ra独立为氢原子、F、Cl、Br或I；
[0198] 各Rb独立为氢原子、F、Cl、Br或I；
[0199] Rc为氢原子、羟基、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基或C6-10芳基C1-6烷基；
[0200] 各P1独立为叔丁基二甲基硅基、苄基、三甲基硅基、乙酰基或对甲氧基苄基；
[0201] P2为叔丁基二甲基硅基、苄基、三甲基硅基、乙酰基或对甲氧基苄基。
[0202] 在另外一些实施例中，具有如通式(I-h)或(I-A)所示的结构的化合物或其药学上可以接受的盐或者其立体异构体，其中：
[0203] R3为氢原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6羟基烷基；其中所述的C1-6烷基和C1-6烷氧基可以进一步被一个或者多个独立为氢原子、F、羟基或C1-3烷基的取代基所取代；
[0204] B为-(CRaRb)n-、-(CRaRb)m-X1-(CRaRb)p-或-(CRaRb)q-X2-(CRaRb)r-X3-；
[0205] n为1或2；
[0206] m、p、q和r各自独立为0、1、2或3；
[0207] X1、X2和X3各自独立为-O-、-S-、-NRc-或-S(=O)2-；
[0208] 各Ra各自独立为氢原子、F或Cl；
[0209] 各Rb各自独立为氢原子、F或Cl；
[0210] Rc为氢原子、羟基、甲基、苯基或苯甲基；
[0211] 各P1独立为叔丁基二甲基硅基、苄基、三甲基硅基、乙酰基或对甲氧基苄基；
[0212] P2为叔丁基二甲基硅基、苄基、三甲基硅基、乙酰基或对甲氧基苄基。
[0213] 另一方面，本发明涉及一种制备如通式(I-h)或(I-A)所示化合物的方法，包括如下的步骤：
[0214] (a)将通式(I-a)化合物与羟基保护试剂反应形成通式(I-b)化合物：
[0215]
[0216] (b)将通式(I-b)化合物用还原剂还原得到通式(I-c)化合物：
[0217]
[0218] (c)将通式(I-c)化合物用氧化剂氧化得到通式(I-d)化合物：
[0219]
[0220] (d)将通式(I-d)化合物在碱性试剂作用下进行消除反应形成通式(I-e)化合物：
[0221]
[0222] (e)将通式(I-e)化合物用还原剂还原得到通式(I-f)化合物：
[0223]
[0224] (f)将通式(I-f)化合物与羟基保护试剂反应形成通式(I-g)化合物：
[0225]
[0226] (g)将通式(I-g)化合物与碘甲烷和有机锌试剂作用，发生Simmons-Smith反应得到通式(I-h)化合物；或者将通式(I-g)化合物在相转移催化剂存在和碱性试剂作用下，与氯仿作用形成通式(I-h)化合物：
[0227]1 2 3
[0228] 其中，Bn为苄基；各P 和P 独立为羟基保护基团；Ar为 R、5 6 7 8
R、R、R、R 和B的定义如本发明式I-h所述；
R、R、R、R 和B的定义如本发明式I-h所述；
[0229] 上述方法中：
[0230] 所述的羟基保护试剂为三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、对甲氧基苯甲基氯、氯苄、溴苄、氯甲酸苄酯、2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯、二氢吡喃、烯丙基溴、氯甲酸乙酯、醋酸酐或乙酰氯；
[0231] 所述的氧化剂为高碘酸钠、戴斯马丁试剂、草酰氯、二碘酰基苯甲酸、三氧化硫吡啶络合物、三氧化铬吡啶络合物或次氯酸钠；
[0232] 所述的还原剂为硼氢化钠、四氢铝锂或二异丁基氢化铝；
[0233] 所述的碱性试剂为甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、吡啶、二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，或其组合；
[0234] 所述的有机锌试剂为二乙基锌；相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、18冠6、15冠5或者环糊精。
[0235] 另一方面，本发明涉及一种使用如本发明所述的化合物或药物组合物的给药方法，包括口服给药、独自的口服剂型给药或者注射给药。
[0236] 另一方面，本发明还涉及一种药物联合，包含如本发明所述的化合物或其药学上可以接受的盐或者其立体异构体和一种或多种其他类型的抗糖尿病试剂和/或一种或多种其他类型的治疗试剂。
[0237] 其中一些实施例中，本发明所述的药物联合包含其他类型的抗糖尿病试剂，其中其他类型的抗糖尿病试剂选自一种或者多种除SGLT-2抑制剂之外的抗糖尿病试剂或者抗高血糖试剂。其中，所述的除SGLT-2抑制剂之外的抗糖尿病试剂选自双胍类药物、磺酰脲类药物、葡糖苷酶抑制剂、PPARγ激动剂、aP2抑制剂、PPARα/γ双激活剂、二肽酰肽酶IV(DPP-IV)抑制剂、格列奈类药物、胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂或者葡糖-6-磷酸酶抑制剂；所述的抗高血糖试剂选自双胍类药物、磺酰脲类药物、葡糖苷酶抑制剂、PPARγ激动剂、aP2抑制剂、PPARα/γ双激动剂、二肽酰肽酶IV(DPP-IV)抑制剂、格列奈类药物、胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂或者葡糖-6-磷酸酶抑制剂。
[0238] 其中一些实施例中，本发明所述的药物联合包含其他类型的治疗试剂，其中其他类型的治疗试剂选自抗肥胖症试剂、抗高血压试剂、抗血小板试剂、抗动脉粥样硬化试剂或者降脂试剂。其中，所述的降脂试剂选自MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸衍生物、ACAT抑制剂、脂加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠钠离子/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性的向上调节物、胆汁酸螯合物或者烟酸以及其衍生物；更具体地，所述的降脂试剂选自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀或者罗素他汀。
[0239] 另一方面，本发明还涉及一种药物组合物，包含如本发明所述的化合物，或其药学上可以接受的盐或其立体异构体或其水合物，及其药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物，或它们的组合。
[0240] 其中一些实施例是，本发明所述的药物组合物进一步地包含附加治疗剂，这些附加治疗剂选自一种或者多种抗糖尿病试剂、抗高血糖试剂、抗肥胖症试剂、抗高血压试剂、抗血小板试剂、抗动脉粥样硬化试剂或者降脂试剂，或它们的组合。其中，其中所述的抗糖尿病试剂或者抗高血糖试剂选自双胍类药物、磺酰脲类药物、葡糖苷酶抑制剂、PPARγ激动剂、aP2抑制剂、PPARα/γ双激动剂、二肽酰肽酶IV（DPP-IV）抑制剂、格列奈类药物、胰岛素、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂或者葡糖-6-磷酸酶抑制剂；其中，所述的降脂试剂选自MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸衍生物、ACAT抑制剂、脂加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠钠离子/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性的向上调节物、胆汁酸螯合物或者烟酸以及其衍生物。其中一些实施例是，所述的降脂试剂选自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀、罗素他汀，或它们的组合。
[0241] 另一方面，一种药物联合，包含如本发明所述的化合物或药物组合物和一种或多种SGLT-2抑制剂的抗糖尿病试剂或者抗高血糖试剂和/或一种或多种其他类型的治疗试剂；其中，所述的抗糖尿病试剂或者抗高血糖试剂选自双胍类药物、磺酰脲类药物、葡糖苷酶抑制剂、PPARγ激动剂、aP2抑制剂、PPARα/γ双激活剂、二肽酰肽酶IV（DPP-IV）抑制剂、格列奈类药物、胰岛素、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂或者葡糖-6-磷酸酶抑制剂；所述的其他类型的治疗试剂选自抗肥胖症试剂、抗高血压试剂、抗血小板试剂、抗动脉粥样硬化试剂或者降脂试剂；所述的降脂试剂选自MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸衍生物、ACAT抑制剂、脂加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠钠离子/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性的向上调节物、胆汁酸螯合物或者烟酸以及其衍生物。其中一些实施例是，所述的降脂试剂选自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀或者罗素他汀。
[0242] 另一方面，本发明涉及一种使用如本发明所述的化合物或药物组合物来制备抑制钠依赖性葡萄糖转运蛋白活性的药品的用途。
[0243] 另一方面，本发明涉及一种使用如本发明所述的化合物或药物组合物来制备用于治疗、减轻或延缓患者糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血压、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症或者动脉粥样硬化或高血压，或者用于增加高密度脂蛋白的水平的药品的用途。
[0244] 另一方面，本发明涉及一种抑制钠依赖性葡萄糖转运蛋白活性的方法，所述方法包含给予患者如本发明所述的化合物或药物组合物的有效治疗量。
[0245] 另一方面，本发明涉及一种用于治疗、减轻或延缓患者糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血压、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症或者动脉粥样硬化或高血压，或者用于增加高密度脂蛋白的水平的方法，所述的方法包含给予患者如本发明所述的化合物或药物组合物的有效治疗量。
[0246] 另一方面，本发明涉及本发明所述的化合物或药物组合物用于抑制钠依赖性葡萄糖转运蛋白的活性。
[0247] 另一方面，本发明涉及本发明所述的化合物或药物组合物用于治疗、减轻或延缓患者糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血压、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症或者动脉粥样硬化或高血压，或者用于增加高密度脂蛋白的水平。
[0248] 前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
[0249] 发明详细说明
[0250] 本发明提供了吡喃葡萄糖基衍生物、其制备方法及其在医药上的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。
[0251] 定义和一般术语
[0253] 术语“卤素”指F、Cl、Br、I。
[0254] 术语“C1-n烷基”指含有1至n个碳原子的直链或者支链饱和烃基，在一些实施例中，n为1至20的整数，在另外一些实施例中，n为1至10的整数，在另外一些实施例中，n为1至4的整数。C1-n烷基的实例包括，但并不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基，等等。本发明中含有1至6个碳原子的烷基称为低级烷基。C1-n烷基可被取代或未被取代，当被取代时，C1-n烷基可任选由一个或者多个独立F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、羧基、羧酸酯的取代基所取代。本发明所有含烷基部分的术语，其烷基部分定义与C1-n烷基所述定义相同。
[0255] 术语“卤代烷基”指具有一个或者多个卤素取代基的烷基。卤代烷基的实例包括，但并不限于三氟甲基、二氟甲基、全氟乙基、1,1-二氯乙基、1,2-二氯丙基，等等。
[0256] 术语“烷氧基”指C1-n直链或支链的烷基连接到二价的氧原子上的基团。烷氧基的实例包括，但并不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等，等等。
[0257] 术语“烷硫基”指C1-n直链或支链的烷基连接到二价的硫原子上的基团。其中一些实施例是，烷硫基为较低级的C1-3烷硫基，这样的实例包括，但并不限于甲硫基(CH3S-)、乙硫基(CH3CH2S-)，等等。
[0258] 术语“羟基烷基”和“羟烷基”在本发明中可以交叉使用，表示烷基基团被一个或多个羟基基团所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于羟乙基、1-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、2,3-二羟基丙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、羟甲基、羟丙基、羟丁基，等等。
[0259] 术语“氨基烷基”和“氨烷基”在本发明中可以交叉使用，包括被一个或多个氨基所取代的C1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，氨基烷基是被一个或多个氨基基团所取代的C1-6“较低级的氨基烷基”，这样的实例包括，但并不限于氨甲基，氨乙基，氨丙基，氨丁基、氨己基，等等。
[0260] 术语“羧基烷基”和“羧烷基”在本发明中可以交叉使用，包括可以被一个或多个羧基所取代的C1-10直链或支链烷基，其中羧基和烷基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于羧甲基、羧乙基、羧丙基、2-羧丙基、羧丁基，等等。
[0261] 术语“氰基烷基”表示烷基基团被一个或多个氰基基团所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于氰基乙基、2-氰基丙基、氰基甲基等等。
[0262] 术语“烯基”表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳2
原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp 双键，其中链烯基的基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，包括基团有“反”“正”或“E”“Z”的定位，其中具体的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH=CH2)、烯丙基(-CH2CH=CH2)，等等。
原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp 双键，其中链烯基的基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，包括基团有“反”“正”或“E”“Z”的定位，其中具体的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH=CH2)、烯丙基(-CH2CH=CH2)，等等。
[0263] 术语“炔基”表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp三键，其中炔基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，具体的实例包括，但并不限于乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)，等等。
[0264] 术语“环烷基”指含有3至n个碳原子的饱和或者部分饱和的单环或者多环(包括稠环、桥环和/或螺环体系)的非芳香性碳环基团。在一些实施例中，n选自3至30的整数，在另外一些实施例中，n选自3至15的整数，在另外一些实施例中，n选自3至10的整数。环烷基的实施包括，但并不限于环丙基、环丁基、环戊基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片烷基、降蒎烷基、金刚烷基、双环[3.2.1]辛烷基、螺环[4.5]癸烷基，等等。环烷基可被取代或未被取代，当被取代时，环烷基可任选由一个或者多个独立卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、酰基、烯基、炔基、酯基、巯基、低级烷基、环烷基、低级烷硫基、低级烷氧基、低级烷羟基、低级烷氨基、低级烷羰基、低级烷基-硫基-低级烷基、低级烷基-亚磺酰基、低级烷氧基羰基、低级烷氨基羰基的取代基所取代。在另外一些实施例中，环烷基指未经取代的饱和单环。
[0265] 术语“杂烷基”指烷基链中可以插入一个或多个杂原子，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，杂烷基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，杂烷基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，杂烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，杂烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，杂烷基基团含有1-3个碳原子。这样的实例包括，但并不限于-CH2OCH3，-CH2OCH2CH3，-CH2SCH3，-CH2N(CH3)2，-CH2OCH(CH3)2，-CH2CH2OCH3，-CH2CH2OCH2CH3，等等。
[0266] 术语“杂环烷基”和“杂环基”在本发明中可以交叉使用，指含有3至n个环原子构成且环骨架原子含有一个或者多个选自氧、硫、氮、磷、硅的杂原子饱和或者部分饱和的单环或者多环(包括含有稠合、桥连和/或螺环体系)的非芳香性环基团。在一些实施例中，n为3至20的整数，在另外一些实施例中，n为3至15的整数，在另外一些实施例中，n为3至10的整数，在另外一些实施例中，n为3至6的整数。杂环烷基的实施包括，但并不限于环氧丁烷基、四氢呋喃基、吡喃基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、咪唑啉基、恶唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、氧代-2(1H)-吡啶基，等等。杂环烷基可任选由一个或者多个独立卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、酰基、烯基、炔基、羰基、巯基、低级烷基、杂烷基、低级烷硫基、低级烷氧基、低级烷羟基、低级烷氨基、低级烷羰基、低级烷基-硫基-低级烷基、低级烷基-亚磺酰基、低级烷氧基羰基、低级烷氨基羰基的取代基所取代。在另外一些实施例中，杂环烷基指未经取代的饱和单环。
[0267] 术语“芳基”指一个或者多个芳族烃环稠合(具有共用的键)和/或桥联(单键或者双键直接相连)在一起的烃环体系，也指芳族单环或者多环的烃环与一个或者多个环烷基和/或杂环烷基环稠合的芳族单环烃环体系或者多环烃环体系。在一些实施例中，芳基为单环芳基、含有8至16个碳原子的多环芳基、苯并环烷基、苯并杂环烷基。芳基的实例包括，但并不限于苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基苯甲基、对氨基苯基、2-氨基苯基、对羧基苯基、2-羧基苯基、对三氟甲基苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、邻氰基苯基、间氰基苯基、对氰基苯基、2,6-二硝基苯基、苯并二恶烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氢吡喃基、苯并二氢吲哚基，等等。芳基可任选由一个或者多个独立卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、酰基、烯基、炔基、羰基、巯基、低级烷基、环烷基、杂环烷基、低级烷硫基、低级烷氧基、低级羟烷基、低级烷氨基、低级烷羰基、低级烷基-硫基-低级烷基、低级烷基-亚磺酰基、低级烷氧基羰基、低级烷氨基羰基、芳基、芳基-低级烷基-羰基、芳基-低级烷基-硫基、芳基芳基低级烷基亚磺酰基低级烷基、芳基低级烷氧基羰基、芳基烷氨基羰基、芳基烷氨基羰基低级烷基的取代基所取代。在另外一些实施例中，取代基可进一步被一个或多个为卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、低级烷基、环烷基、环杂烷基、芳基的取代基所取代。
[0268] 术语“芳烷基”和“芳基烷基”在本发明中可以交叉使用，指一个或多个芳基取代的烷基基团，其中芳基和烷基基团具有如本发明所述的含义。其中一些实施例是，芳烷基基团是指“较低级的芳烷基”基团，即芳基基团连接到C1-6的烷基基团上。另外一些实施例是，芳烷基基团是指含C1-3的烷基的“苯烷撑”。其中具体实例包括，但并不限于苄基、二苯基甲基、苯乙基、苯丙基，等等。并且芳烷基上的芳基可以进一步被一个或多个独立为卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基的取代基所取代。
[0269] 术语“芳基烷氧基”和“芳烷氧基”在本发明中可以交叉使用，表示烷氧基基团被一个或多个芳基所取代，其中芳基和烷氧基具有本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯基甲氧基、苯基乙氧基、对甲苯基甲氧基、苯基丙氧基，等等。
[0270] 术语“杂芳基”指芳基的骨架碳原子至少被一个或者多个选自氧、硫、硒、氮、磷和硅杂原子取代的芳族环基。杂芳基的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡喃基、喹啉基、噻唑基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、咪唑基、四唑基、2-甲酸基呋喃基、3-甲酸基吡啶基、4-甲基咪唑基、5-甲基噻唑基、2,5-二甲基呋喃基、3-乙酸基吲哚基，苯并吡喃基、苯并吡咯基、苯并呋喃基，等等。杂芳基可任选由一个或者多个独立卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、酰基、烯基、炔基、羰基、巯基、低级烷基、环烷基、杂环烷基、低级烷硫基、低级烷氧基、低级烷羟基、低级烷氨基、低级烷羰基、低级烷基-硫基-低级烷基、低级烷基-亚磺酰基、低级烷氧基羰基、低级烷氨基羰基、芳基、芳基-低级烷基-羰基、芳基-低级烷基-硫基、芳基芳基低级烷基亚磺酰基低级烷基、芳基低级烷氧基羰基、芳基烷氨基羰基、芳基烷氨基羰基低级烷基的取代基所取代、杂芳基、杂芳基-低级烷基-羰基、杂芳基-低级烷基-硫基、杂芳基杂芳基低级烷基亚磺酰基低级烷基、杂芳基低级烷氧基羰基、杂芳基烷氨基羰基、杂芳基烷氨基羰基低级烷基的取代基所取代。在一些实施例中，取代基为一个或者二个卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、低级烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基。
[0271] 术语“杂芳基烷基”和“杂芳烷基”在本发明中可以交叉使用，指一个或多个杂芳基基团所取代的烷基基团，其中烷基基团和杂芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶-2-乙基，噻唑-2-甲基，咪唑-2-乙基，嘧啶-2-丙基，等等。
[0272] 术语“杂芳基烷氧基”和“杂芳烷氧基”在本发明中可以交叉使用，包括含有氧原子的杂芳基烷基基团通过氧原子连接到其他基团上，其中杂芳基烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶-2-基甲氧基、噻唑-2-基乙氧基、咪唑-2-基乙氧基、嘧啶-2-基丙氧基、嘧啶-2-基甲氧基，等等。
[0273] 术语“螺环”指由相邻的两个环共用一个原子构成的特殊环，螺环骨架可以是碳环，也可以是含有一个或者多个选自氧、氮、硫或者磷原子组成的杂环。在一些实施例中，螺环为含有5至30的原子。螺环的实例包括螺[2.4]庚烷、螺[4.5]癸烷、1-甲基螺[4.5]癸烷、二螺[5.2.5.2]十六烷、三螺[5.2.2.5.2.2]二十一烷、2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷、二氮杂螺[5.5]十一烷、二氮杂螺[5.6]十二烷，等等。螺环可任选由一个或者多个独立卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、酰基、烯基、炔基、羰基、巯基、低级烷基、环烷基、杂环烷基、低级烷硫基、低级烷氧基、低级烷羟基、低级烷氨基、低级烷羰基、低级烷基-硫基-低级烷基、低级烷基-亚磺酰基、低级烷氧基羰基、低级烷氨基羰基、芳基、芳基-低级烷基-羰基、芳基-低级烷基-硫基、芳基芳基低级烷基亚磺酰基低级烷基、芳基低级烷氧基羰基、芳基烷氨基羰基、芳基烷氨基羰基低级烷基的取代基所取代、杂芳基、杂芳基-低级烷基-羰基、杂芳基-低级烷基-硫基、杂芳基杂芳基低级烷基亚磺酰基低级烷基、杂芳基低级烷氧基羰基、杂芳基烷氨基羰基、杂芳基烷氨基羰基低级烷基的取代基所取代。
[0274] 术语“烷基醇”指直链或者支链的饱和烃链被一个羟基取代的醇。这样的实例包括，但并不限于甲醇、乙醇、丙醇，等等。
[0275] 术语“羟基保护基团”指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，能与羟基形成硅醚、甲基醚、烯丙基醚、苄基醚、烷氧甲基醚、烷硫甲基醚、三甲基硅乙基甲基醚、羧酸酯、缩醛或者半缩醛或者碳酸酯等基团，包括烯丙基、TBS、Bn、TMS、Ac、PMB，等等。
[0277] 术语“格氏试剂”指含卤化镁的有机金属化合物，包括甲基溴化镁、苄基溴化镁、乙基溴化镁、烯丙基溴化镁、乙基氯化镁，等等。
[0278] 术语“硝基”指-NO2。
[0279] 术语“羟基”指-OH。
[0280] 术语“氨基”指-NH2。
[0281] 术语“氰基”指-CN。
[0282] 术语“巯基”指-SH。
[0283] 术语“羧酸”指-C(=O)OH。
[0284] 术语“羧酸酯”指-C(=O)O-(烷基)。
[0285] 术语“TBS”指叔丁基二甲基硅基。
[0286] 术语“TMS”指三甲基硅基。
[0287] 术语“Bn”指苄基。
[0288] 术语“PMB”指对甲氧基苄基。
[0289] 术语“Ac”指乙酰基。
[0290] 术语“Boc”指叔丁氧羰基。
[0291] 术语“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸、氨基乙醇，等等。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
[0292] 术语“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或者其生理学上/药学上可以接受的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，其他组分例如生理学上/药学上可以接受的载体和赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物以及抗糖尿病试剂、抗高血糖试剂、抗肥胖症试剂、抗高血压试剂、抗血小板试剂、抗动脉粥样硬化试剂或者降脂试剂等附加治疗剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
[0293] 术语“任选”或者“任选地”意味着随后所描述的事件或者环境可以但不必发生，该说明包括该事情或者环境发生或者不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情景和杂环基团不被烷基取代的情景。
[0294] 术语“Simmons-Smith反应”指西蒙斯－史密斯反应，是烯烃或炔烃与类卡宾(Carbenoid)发生反应生成环丙烷环系的有机反应。此反应以发现者Howard Ensign Simmons,Jr.和Ronald.Dean.Smith命名。
[0295] 术语“Sharpless不对称双羟基化反应”指夏普莱斯不对称双羟基化反应，常直接称为不对称双羟基化反应(AD反应)，是巴里·夏普莱斯在Upjohn双羟基化反应的基础上，于1987年发现的以金鸡纳碱衍生物催化的烯烃不对称双羟基化反应。
[0296] 术语“X综合症”，也称作代谢综合症的病症、疾病，其疾患详述于Johannsson et al.,J.Clin.Endocrinol.Metab.,1997,82,727-734中。
[0297] 本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类、脂肪族(C1-24)酯类、酰氧基甲基酯类、碳酸酯、氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：Higuchi et al.,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,A.C.S.Symposium Series;Roche et al.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987;Rautio et al.,Prodrugs:Design and Clinical Applications,Nature Reviews Drug Discovery,2008,7,255-270,and Hecker et al.,Prodrugs of Phosphates and Phosphonates,J.Med.l Chem.,2008,51,2328-2345。
[0298] 术语“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化、还原、水解、酰氨化、脱酰氨作用、酯化、脱脂作用、酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
[0299] 本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：Parker etal.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms,1984,McGraw-Hill Book
Company,New York and Eliel et al.,"Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但并不限于非对映体、对映异构体、阻转异构体和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。非对映异构体可以以其物理化学差异为基础，通过层析、结晶、蒸馏或升华等方法被分离为个别非对映异构体。对映异构体可以通过分离，使手性异构混合物转化为非对映异构混合物，其方式是与适当光学活性化合物(例如手性辅助剂，譬如手性醇或Mosher氏酰氯)的反应，分离非对映异构体，且使个别非对映异构体转化为相应的纯对映异构体。本发明的中间体与化合物也可以不同互变异构形式存在，且所有此种形式被包含在本发明的范围内。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的原子或原子团互相连接次序相同，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。
50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”或“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
Company,New York and Eliel et al.,"Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但并不限于非对映体、对映异构体、阻转异构体和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。非对映异构体可以以其物理化学差异为基础，通过层析、结晶、蒸馏或升华等方法被分离为个别非对映异构体。对映异构体可以通过分离，使手性异构混合物转化为非对映异构混合物，其方式是与适当光学活性化合物(例如手性辅助剂，譬如手性醇或Mosher氏酰氯)的反应，分离非对映异构体，且使个别非对映异构体转化为相应的纯对映异构体。本发明的中间体与化合物也可以不同互变异构形式存在，且所有此种形式被包含在本发明的范围内。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的原子或原子团互相连接次序相同，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。
50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”或“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
[0300] 术语“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体(即质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的互变，如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价(化合价)互变异构体包括重组成键电子的互变。除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构)：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体的混合物都属于本发明的范围。
[0301] 另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
[0302] 术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：Berge et al.,describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmacol Sci,1997,66,1-19所记载的。药学上可接受的非限定性的盐例子包括与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、偏磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐，和有机酸盐如甲磺酸盐、乙磺酸盐、乙酸盐、、三氟乙酸盐、羟基乙酸盐、羟乙基磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、丙二酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、十一酸盐、戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱+土金属，铵和N(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物、氢氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
[0303] 包含本发明化合物的药物组合物
[0304] 本发明的药物组合物包括式(I)所示结构化合物或式1～21所示结构的化合物，本发明所列出的化合物，或实施例1～17的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、外消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药，以及药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。本发明的药物组合物中化合物的量能有效地可探测地抑制生物标本或患者体内的钠依赖性葡萄糖转运蛋白(sodium-dependent glucose transporters,SGLTs)的活性。
[0305] 本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药、盐、酯、酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或他的残留物。
[0306] 像本发明所描述的，本发明药学上可接受的药物组合物进一步包含药学上可接受的载体、稀释剂、辅剂、或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散剂或悬浮剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂或润滑剂等，适合于特定的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的药物组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的药物组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
[0307] 可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于离子交换剂；铝；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白如人血清蛋白；缓冲物质，如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾；盐，如氯化钠、锌盐；胶体硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体；羊毛脂；糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和土豆淀粉；
纤维素和它的衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；
滑石粉；辅料，如可可豆脂和栓剂蜡状物；油，如花生油、棉子油、红花油、麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类，如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；
琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸缓冲溶液；和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁、着色剂、释放剂、包衣衣料、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。为方便起见，局部麻醉剂、防腐剂、缓冲剂等可直接溶于载体中。
纤维素和它的衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；
滑石粉；辅料，如可可豆脂和栓剂蜡状物；油，如花生油、棉子油、红花油、麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类，如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；
琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸缓冲溶液；和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁、着色剂、释放剂、包衣衣料、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。为方便起见，局部麻醉剂、防腐剂、缓冲剂等可直接溶于载体中。
[0308] 本发明的化合物既可以以仅有的药学试剂来给药，还可以结合一个或多个其他附加治疗（药学的）剂来给药，这对于糖尿病、糖尿病并发症以及其它相关疾病的治疗具有特殊的意义，所述的这些疾病包括，但并不限于，I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压等。本发明所使用的“附加治疗剂”包括已知的非SGLT-2抑制剂的抗糖尿病试剂、抗高血糖试剂、抗肥胖症试剂、抗高血压试剂、抗血小板试剂、抗动脉粥样硬化试剂、降脂试剂或者消炎剂，或其组合。
[0309] 其中，本发明所述的非SGLT-2抑制剂的抗糖尿病试剂包括，但并不限于双胍类药物（例如苯乙双胍、二甲双胍(metformin)）、磺酰脲类药物（例如醋磺环已脲、氯磺丙脲(diabinese)、格列本脲(glibenclamide,优降糖）、格列吡嗪（glipizide,吡磺环已脲）、格列齐特（gliclazide,达美康）、格列美脲(glimepiride)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、妥拉磺脲及甲苯磺丁脲、氯茴苯酸(meglitinide)）、格列奈类药物（例如瑞格列奈及那格列奈）、α-葡萄糖苷水解酶抑制剂（例如阿卡波糖(acarbose)）、α-葡萄糖苷酶抑制剂（例如酯解素、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普那米星(pradimicin)及沙玻制菌素(salbostatin)）、PPARγ激动剂（例如巴拉列酮(balaglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、达格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、爱沙列酮(isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)及曲
格 列酮 (troglitazone)）、PPARα/γ双 激活 剂（例如 CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767 及 SB-219994）、DPP-IV 抑 制 剂（西格列汀(sitagliptin)、维格列汀(vidagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、利格列
汀(linagliptin)及沙格列汀(saxagliptin)）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）（乙先素-3(exendin-3)与乙先素-4(exendin-4)）、蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B（PTP1B）抑制剂（曲度奎明、海提索萃取物及由Zhang,S.等人，现代药物发现，12(9/10)，373-381(2007)所公开的化合物）、胰岛素、胰岛素拟似物、肝糖磷酸化酶抑制剂、VPAC2受体激动剂、葡糖糖酶活化剂、糖原磷酸化酶抑制剂或者葡糖-6-磷酸酶抑制剂；aP2抑制剂、乙酰基-CoA羧化酶-2(ACC-2)抑制剂、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制剂、二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)1或2抑制剂、葡萄糖转运载体4(GLUT4)调节剂及谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂。
格 列酮 (troglitazone)）、PPARα/γ双 激活 剂（例如 CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767 及 SB-219994）、DPP-IV 抑 制 剂（西格列汀(sitagliptin)、维格列汀(vidagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、利格列
汀(linagliptin)及沙格列汀(saxagliptin)）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）（乙先素-3(exendin-3)与乙先素-4(exendin-4)）、蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B（PTP1B）抑制剂（曲度奎明、海提索萃取物及由Zhang,S.等人，现代药物发现，12(9/10)，373-381(2007)所公开的化合物）、胰岛素、胰岛素拟似物、肝糖磷酸化酶抑制剂、VPAC2受体激动剂、葡糖糖酶活化剂、糖原磷酸化酶抑制剂或者葡糖-6-磷酸酶抑制剂；aP2抑制剂、乙酰基-CoA羧化酶-2(ACC-2)抑制剂、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制剂、二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)1或2抑制剂、葡萄糖转运载体4(GLUT4)调节剂及谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂。
[0310] 其中，本发明所述的抗高血糖试剂包括，但并不限于双胍类药物（例如苯乙双胍、二甲双胍(metformin)）、磺酰脲类药物（例如醋磺环已脲、氯磺丙脲(diabinese)、格列本脲(glibenclamide,优降糖）、格列吡嗪（glipizide,吡磺环已脲）、格列齐特（gliclazide,达美康）、格列美脲(glimepiride)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、妥拉磺脲及甲苯磺丁脲、氯茴苯酸(meglitinide)）、格列奈类药物（例如瑞格列奈及那格列奈）、α-葡萄糖苷水解酶抑制剂（例如阿卡波糖(acarbose)）、α-葡萄糖苷酶抑制剂（例如酯解素、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普那米星(pradimicin)及沙玻制菌素(salbostatin)）、PPARγ激动剂（例如巴拉列酮(balaglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、达格列酮(darglitazone)、恩格列酮(rosiglitazone)、爱沙列酮(isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)及曲格列酮(troglitazone)）、PPARα/γ双激活剂（例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767 及 SB-219994）、 二肽基肽酶IV(DPP-IV)（例如西格列汀(sitagliptin)、维格列汀(vidagliptin)、阿格列汀(alogliptin)及沙格列汀(saxagliptin)）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）（乙先素-3(exendin-3)与乙先素-4(exendin-4)）、蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B（PTP1B）抑制剂（曲度奎明、海提索、萃取物及由Zhang,S.等人，现代药物发现，12(9/10)，373-381(2007)所公开的化合物）、胰岛素、胰岛素拟似物、肝糖磷酸化酶抑制剂、VPAC2受体激动剂、葡糖糖酶活化剂、糖原磷酸化酶抑制剂或者葡糖-6-磷酸酶抑制剂；aP2抑制剂、乙酰基-CoA羧化酶-2(ACC-2抑制剂)、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制剂、二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)1或2抑制剂、葡萄糖转运载体4(GLUT4)调节剂及谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂。
[0311] 其中，本发明所述的降脂试剂包括，但并不限于MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸衍生物、ACAT抑制剂、脂加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠钠离子/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性的向上调节物、胆汁酸螯合物或者烟酸以及其衍生物。其中一些实施例是，所述的降脂试剂选自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀或者罗素他汀。其中，所述的抗肥胖症试剂选自CB-1拮抗剂（例如利莫那班(rimonabant)、泰伦那班(taranabant)、速利那班(surinabant)、奥特那班(otenabant)、SLV319与AVE1625）、肠-选择性MTP抑制剂（例如得洛他派(dirlotapide)、米搓他派(mitratapide)及英普他派(implitapide)）、CCKa激动剂、5HT2c激动剂（例如洛卡色林(lorcaserin)）、MCR4激动剂、脂肪酶抑制剂（例如替丽斯特(Cetilistat)）、PYY3-36、类阿片拮抗剂（例如纳曲酮(naltrexone))、油酰基-雌酮、奥尼匹肽(obinepitide)、普拉林肽(pramlintide)、提索吩辛(tesofensine)、勒帕茄碱、利拉葡肽(liraglutide)、溴麦角环肽、奥利司他(orlistat)、依泽那太(exenatide)、AOD-9604及西布曲明(sibutramide)。
[0312] 其中，本发明所述的适当消炎剂包括生殖道/尿道感染预防与治疗药品，例如酸果蔓（Vaccinium macrocarpon）与酸果蔓衍生物，譬如酸果蔓汁液、酸果蔓萃液或酸果蔓的黄酮醇类。此外，其他的适当消炎剂还包括，但并不限于阿司匹林、非类固醇消炎药、糖皮质类固醇、柳氮磺吡啶和环氧酶II选择抑制剂等。
[0313] 本发明的药物药物组合物可以是口服给药、注射给药、喷雾吸入法、局部给药、经直肠给药、经鼻给药、含服给药、阴道给药或通过植入性药盒给药。此处所使用的术语“经注射的”包括皮下的、静脉的、肌内的、关节内的、滑膜(腔)内的、胸骨内的、膜内的、眼内的、肝内的、病灶内的和颅内的注射或输注技术。优选的药物组合物为口服给药、向腹膜内给药或静脉注射。本发明的药物组合物无菌的注射方式可以是水的或油脂性的悬浮液。这些悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂按配方制造。无菌注射剂可以是无菌注射液或悬浮液，是注射无毒的可接受的稀释剂或溶剂，如1,3-丁二醇溶液。这些可接受的赋形剂和溶剂可以是水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。更进一步地，无菌的非挥发性的油按照惯例可以作为溶剂或悬浮介质。
[0314] 以此为目的，任何温和的非挥发性的油可以是合成的单或二葡基甘油二酯。脂肪酸，如油酸和它的甘油酯衍生物可用于血管注射剂的制备，作为天然的药学上可接受的油脂，如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙烯衍生物。这些油溶液或悬浮液可以包含长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或相似分散剂，一般用于药学上可接受剂型的药物制剂包括乳化液和悬浮液。其他常用的表面活性剂，如吐温类、司盘类和其他乳化剂或生物药效率的强化剂，一般用于药学上可接受的固体、液体或其他剂型，并可以应用于目标药物制剂的制备。
[0315] 本发明化合物和药物组合物的药物联合
[0316] 如果需要，本发明化合物或药物组合物可与一种或多种其它类型的抗糖尿病试剂和/或一种或多种其它类型的治疗试剂联合使用，它们可以以口服剂型给药，或通过注射给药。
[0317] 可选择与本发明化合物或药物组合物联合使用的“其它类型的抗糖尿病试剂”是指1、2、3或多种非SGLT2抑制剂的抗糖尿病试剂或抗高血糖试剂，包括胰岛素促分泌剂或胰岛素增敏剂，或优选具有不同于SGLT2抑制的作用机理的抗糖尿病试剂，可包括双胍、磺酰脲、葡糖苷酶抑制剂、PPARγ激动剂如噻唑烷二酮、aP2抑制剂、PPARα/γ双激活剂、二肽酰肽酶IV(DPP-IV)抑制剂和/或格列奈类药物(例如meglitinides)以及胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂和/或葡糖-6-磷酸酶抑制剂。
[0318] 可选择与本发明化合物或药物组合物联合使用的“其它类型的治疗试剂”是指一种或多种抗肥胖症试剂、抗高血压试剂、抗血小板试剂、抗动脉粥样硬化的试剂和/或降脂试剂。
[0319] 本发明化合物或药物组合物也可选择与用于治疗糖尿病并发症的试剂联合使用。这些试剂包括PKC抑制剂和/或AGE抑制剂。
[0320] 相信联合使用本发明化合物或药物组合物和1，2，3或更多种的其它抗糖尿病试剂所产生的抗高血糖效果优于单独使用这些药物的每一种的可能效果，也优于由这些药物产生的抗高血糖效果的累加。
[0321] 其它的抗糖尿病试剂可以是口服的抗高血糖试剂，优选双胍如二甲双胍或苯乙双胍或它们的盐，优选盐酸二甲双胍。
[0322] 在所述的其它抗糖尿病试剂为双胍的情况下，所用的本发明化合物与双胍的重量比的范围为从约0.01∶1到约100∶1，优选为从约0.1∶1到约5∶1。
[0323] 其他的抗糖尿病试剂也可优选为磺酰脲，如格列本脲(glyburide，也称为glibenclamide)、格列美脲(glimepiride，公开于专利号为4,379,785的美国专利中)、格列吡嗪(glipizide)、格列齐特(gliclazide)或氯磺丙脲，其它公知的作用于β细胞的ATP依赖型通道的磺酰脲或其它抗高血糖试剂，优选格列本脲和格列吡嗪，它们可以以相同的或不同的口服剂型给药。
[0324] 所用的本发明化合物与磺酰脲的重量比的范围为从约0.01∶1到约100∶1，优选为从约0.2∶1到约10∶1。
[0325] 口服的抗糖尿病试剂还可以是葡糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖(acarbose)(公开于专利号为4,904,769的美国专利中)或米格列醇(miglitol)(公开于专利号为4,639,436的美国专利中)，它们可以以相同的或不同的口服剂型给药。
[0326] 所用的本发明化合物与葡糖苷酶抑制剂的重量比的范围为从约0.01∶1到约100∶1，优选为从约0.5∶1到约50∶1。
[0327] 本发明化合物或药物组合物可与PPARγ激动剂如噻唑烷二酮口服抗糖尿病试剂或其它胰岛素增敏剂(在NIDDM病人体内具有胰岛素敏化效果)联合使用，如曲格列酮(troglitazone，Warner-Lambert′s. 公开于专利号为4,572,912的美国专利中)、罗格列酮(rosiglitazone，SKB)、吡咯列酮(pioglitazone，Takeda)、Mitsubishi的MCC-555(公开于专利号为5,594,016的美国专利中)、Glaxo-Welcome的GL-262570、英格列酮(englitazone，CP-68722，Pfizer)或达格列酮(darglitazone，CP-86325，Pfizer)、沙格列酮(isaglitazone，MIT/J&J)、JTT-501(JPNT/P&U)、L-895645(Merck)、R-119702(Sankyo/WL)、NN-2344(Dr.Reddy/NN)或YM-440(Yamanouchi)，优选罗格列酮和吡咯列酮。
[0328] 所用的本发明化合物与噻唑烷二酮的重量比范围为从约0.01∶1到约100∶1，优选为从约0.2∶1到约10∶1。
[0329] 本发明化合物或药物组合物也可与抗高血糖试剂如胰岛素，或与胰高血糖素样肽-1(GLP-1)如GLP-1(1-36)酰胺，GLP-1(7-36)酰胺，GLP-1(7-37)(如在授予Habener的美国专利5,614,492中公开的，将该文献列于此处以供参考)，以及AC2993(Amylen)和LY-315902(Lilly)联合使用，它们可通过注射，鼻内，或通过透皮或口腔设备进行给药。
[0330] 在存在二甲双胍、磺酰脲如格列本脲、格列美脲、格列比脲(glipyride)、格列吡嗪、氯磺丙脲和格列齐特，以及葡糖苷酶抑制剂如阿卡波糖或米格列醇或胰岛素(可注射，经肺，经口腔或口服)的情况下，它们可在按照上面描述在配方中加以采用，用量和剂量如Physician′s Desk Reference(PDR)中所述。
[0331] 在存在二甲双胍或其盐的情况下，二甲双胍或其盐的使用量的范围为从约500mg到约2000mg/天，可以每日以单一的或分开的剂量进行1到4次给药。
[0332] 在存在噻唑烷二酮抗糖尿病试剂的情况下，噻唑烷二酮抗糖尿病试剂的使用量范围为从约0.01mg到约2000mg/天，可以每日以单一的或分开的剂量进行1到4次给药。
[0333] 当存在胰岛素时，胰岛素可在配方中加以采用，用量和剂量如Physician′s Desk Reference中所述。
[0334] 当存在GLP-1肽的情况下，GLP-1肽可以口服配方的形式给药，可以通过鼻内给药或通过肠胃外的方式给药，如专利号为5,346,701(TheraTech)，5,614,492和5,631,224的美国专利所述，将这些文献列于此以作参考。
[0335] 其它的抗糖尿病试剂也可以是PPARα/γ双激活剂，例如AR-HO39242(Astra/Zeneca)、GW-409544(Glaxo-Wellcome)、KRP297(Kyorin Merck) 以 及 在 Murakami等， ″ A Novel InsulinSensitizer Acts As a Coligand for PeroxisomeProliferation-ActivatedReceptor Alpha(PPAR alpha)and PPAR gamma.Effect
onPPARalpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of ZuckerFatty Rats″，Diabetes47，1841-1847(1998)中和在1999年9月22日递交的申请号为
60/155,400的美国临时申请(代理人文件号LA29)中公开的那些试剂，将这些文献的内容在此整入以作参考，采用其中所列的剂量，而优选采用其中指定的优选化合物。
onPPARalpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of ZuckerFatty Rats″，Diabetes47，1841-1847(1998)中和在1999年9月22日递交的申请号为
60/155,400的美国临时申请(代理人文件号LA29)中公开的那些试剂，将这些文献的内容在此整入以作参考，采用其中所列的剂量，而优选采用其中指定的优选化合物。
[0336] 其它的抗糖尿病试剂可以是例如在1999年9月7日递交的申请序列号为09/391,053的美国专利申请以及在1999年4月15日递交的申请号为60/127,745的美国临时申请(代理人文件号LA27*)中所公开的aP2抑制剂，采用其所列的剂量。优选的化合物为以上专利申请中指定为优选的化合物。
[0337] 其 它 的 抗 糖 尿 病 试 剂 可 以 是 例 如 在 WO99/38501，WO99/46272，WO99/67279(PROBIODRUG)，WO99/67278(PROBIODRUG)，WO99/61431(PROBIODRUG)中 所 公开的DPP-IV抑制剂；在Hughes等，Biochemistry，38(36)，11597-11603，1999中所公开的NVP-DPP728A(1-[[[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷)(Novartis)(优选)；TSL-225(色氨酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸)(公开于Yamada等，Bioorg.&Med.Chem.Lett.8(1998)1537-1540)；在Ashworth等，Bioorg.&Med.Chem.Lett.，Vol.6，No.22，1163-1166和2745-2748(1996)中 所 公 开 的
2-cyanopyrrolidides和4-cyanopyrrolidides，采用上述参考文献中所列的剂量。
2-cyanopyrrolidides和4-cyanopyrrolidides，采用上述参考文献中所列的剂量。
[0338] 可选择与本发明化合物或药物组合物联合使用的格列奈类药物可以是瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)(Novartis)或KAD1229(PF/Kissei)，优选瑞格列奈。
[0339] 所用的本发明化合物与格列奈类药物、PPARγ激动剂、PPARα/γ双激活剂、aP2抑制剂或DPP-IV抑制剂的重量比范围为从约0.01∶1到约100∶1，优选为从约0.2∶1到约10∶1。
[0340] 可选择与本发明化合物或药物组合物联合使用的降血脂类试剂或降低脂质的试剂可包括MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸衍生物、ACAT抑制剂、脂加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠Na+/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性的向上调节物、胆汁酸螯合剂和/或烟酸及其衍生物中的1，2，3或者更多种。
[0341] 在此使用的MTP抑制剂包括专利号为5,595,872的美国专利，专利号为5,739,135的美国专利，专利号为5,712,279的美国专利，专利号为5,760,246的美国专利，专利号为5,827,875的美国专利，专利号为5,885,983的美国专利以及1998年10月20日递交的申请序列号为09/175,180的美国专利申请，现专利号为5,962,440的美国专利中所公开的MTP抑制剂。优选的是在以上各份专利和申请中所公开的优选MTP抑制剂。将所有的上述美国专利和申请列于此以作参考。
[0342] 降血脂类试剂可以是HMG CoA还原酶抑制剂，其包括但不限于如专利号为3,983,140的美国专利中所公开的美伐他汀(mevastatin)和相关的化合物，如专利号为4,231,938的美国专利中所公开的洛伐他汀(lovastatin，莫维诺林(mevinolin))和相关的化合物，如专利号为4,346,227的美国专利中所公开的普伐他汀(pravastatin)和相关的化合物，如专利号为4,448,784和4,450,171的美国专利中所公开的辛找他
汀(simvastatin)和相关的化合物。降血脂类试剂也可以是申请号为60/211,594和
60/211,595的美国临时专利申请中所公开的化合物。可在此使用的其它HMG CoA还原酶抑制剂包括但不限于专利号为5,354,772的美国专利中所公开的氟伐他汀(fluvastatin)，专利号为5,006,530和5,177,080的美国专利中所公开的西立伐他汀(cerivastatin)，专利号为4,681,893，5,273,995，5,385,929和5,686,104的美国专利中所公开的阿伐他汀(atorvastatin)，专利号为5,011,930的美国专利中所公开的埃塔伐他汀(atavastatin)(Nissan/Sankyo的尼伐他汀(nisvastatin)(NK-104))，专利号为5,260,440的美国专利中所公开的Shionogi-Astra/Zeneca威伐他汀(visastatin)(ZD-4522)，以及在专利号为
5,753,675的美国专利中公开的相关的斯达汀(statin)化合物，专利号为4,613,610的美国专利中所公开的甲基二羟戊酮(mevalonolactone)衍生物的吡唑类似物，公布号为WO86/03488的PCT申请中所公开的甲基二羟戊酮衍生物的茚类似物，专利号为4,647,576的美国专利中所公开的6-[2-(取代-吡咯-1-基)-烷基]吡喃-2-酮和其衍生物，Searle的SC-45355(一种3-代戊二酸衍生物)二氯乙酸酯，公布号为WO86/07054的PCT申请中所公开的甲基二羟戊酮的咪唑类似物，专利号为2,596,393的法国专利中所公开的3-羧基-2-羟基-丙烷-磷酸衍生物，申请号为0221025的欧洲专利申请中所公开的2，3-二取代吡咯，呋喃和噻吩衍生物，专利号为4,686,237的美国专利中所公开的甲基二羟戊酮的萘基衍生物，专利号为4,499,289的美国专利中所公开的八氢萘，公开号为0,142,146A2的欧洲专利申请中所公开的莫维诺林(洛伐他汀)的酮类衍生物，以及专利号为5,506,219和5,691,322的美国专利申请中所公开的喹啉和吡啶衍生物。
汀(simvastatin)和相关的化合物。降血脂类试剂也可以是申请号为60/211,594和
60/211,595的美国临时专利申请中所公开的化合物。可在此使用的其它HMG CoA还原酶抑制剂包括但不限于专利号为5,354,772的美国专利中所公开的氟伐他汀(fluvastatin)，专利号为5,006,530和5,177,080的美国专利中所公开的西立伐他汀(cerivastatin)，专利号为4,681,893，5,273,995，5,385,929和5,686,104的美国专利中所公开的阿伐他汀(atorvastatin)，专利号为5,011,930的美国专利中所公开的埃塔伐他汀(atavastatin)(Nissan/Sankyo的尼伐他汀(nisvastatin)(NK-104))，专利号为5,260,440的美国专利中所公开的Shionogi-Astra/Zeneca威伐他汀(visastatin)(ZD-4522)，以及在专利号为
5,753,675的美国专利中公开的相关的斯达汀(statin)化合物，专利号为4,613,610的美国专利中所公开的甲基二羟戊酮(mevalonolactone)衍生物的吡唑类似物，公布号为WO86/03488的PCT申请中所公开的甲基二羟戊酮衍生物的茚类似物，专利号为4,647,576的美国专利中所公开的6-[2-(取代-吡咯-1-基)-烷基]吡喃-2-酮和其衍生物，Searle的SC-45355(一种3-代戊二酸衍生物)二氯乙酸酯，公布号为WO86/07054的PCT申请中所公开的甲基二羟戊酮的咪唑类似物，专利号为2,596,393的法国专利中所公开的3-羧基-2-羟基-丙烷-磷酸衍生物，申请号为0221025的欧洲专利申请中所公开的2，3-二取代吡咯，呋喃和噻吩衍生物，专利号为4,686,237的美国专利中所公开的甲基二羟戊酮的萘基衍生物，专利号为4,499,289的美国专利中所公开的八氢萘，公开号为0,142,146A2的欧洲专利申请中所公开的莫维诺林(洛伐他汀)的酮类衍生物，以及专利号为5,506,219和5,691,322的美国专利申请中所公开的喹啉和吡啶衍生物。
[0343] 此外，GB2205837中也公开了适用于本发明的用于抑制HMG CoA还原酶的磷酸化合物。
[0344] 适用于本发明的角鲨烯合成酶抑制剂包括但不限于专利号为5,712,396的美国专利中所公开的α-膦酰基-磺酸酯，在Biller等，J.Med.Chem.，1988,Vol.31，No.10,1869-1871页中所公开的包括类异戊二烯(氧膦基-甲基)磷酸酯的那些角鲨烯合成酶抑制剂，以及例如在专利号为4,871,721和4,924,024的美国专利中和Biller，S.A.，Neuenschwander，K.，Ponpipom，M.M.和Poulter，C.D.，CurrentPharmaceutical Design，
2，1-40(1996)中所公开的其它公知的角鲨烯合成酶抑制剂。
2，1-40(1996)中所公开的其它公知的角鲨烯合成酶抑制剂。
[0345] 此外，其它适用于本发明的角鲨烯合成酶抑制剂包括如在P.Ortiz deMontellano等，J.Med.Chem.，1977，20，243-249中所公开的萜类焦磷酸酯，Corey和Volante，J.Am.Chem.Soc.，1976,98,1291-1293中所公开的法呢基二磷酸酯类似物A和前角鲨烯焦磷酸酯(PSQ-PP)类似物，McClard，R.W.等，J.A.C.S.，1987，109，5544中所报道的氧膦基磷酸酯，以及Capson，T.L.，博士论文，1987年6月，犹他大学医药化学系，摘要，目录，第16,17,40-43,48-51，总结中所报道的环丙烷。
[0346] 适用于本发明的其它降血脂类试剂包括但不限于纤维酸衍生物，如非诺贝特(fenofibrate)、吉非 贝齐(gemfibrozil)、安妥 明(clofibrate)、苯扎贝特
(bezafibrate)、环丙贝特(ciprofibrate)、克利贝特(clinofibrate)等；丙丁酚
(Probucol)，以及专利号为3,674,836的美国专利中所公开的相关化合物，优选丙丁酚和吉非贝齐；胆汁酸螯合剂如考来烯胺(cholestyramine)、考来替泊(colestipol)和 DEAE-Sephadex( ))， 以 及 lipostabil(Rhone-Poulenc)、
EisaiE-5050(一种N-取代乙醇胺衍生物)；伊马昔尔(imanixil)(HOE-402)；四氢泥泊司他汀(tetrahydrolipstatin，THL)，istigmastanylphos-phorylcholine(SPC，Roche)，氨基环糊精(Tanabe Seiyoku)，Ajinomoto AJ-814(甘菊环烃衍生物)，甲亚油酰胺
(Sumitomo)，Sandoz58-035；美国氰胺公司CL-277,082和CL-283,546(二取代脲衍生物)，烟酸，阿西莫司(acipimox)，阿昔呋喃(acifran)，新霉素，对-氨基水杨酸，阿司匹林，专利号为4,759,923的美国专利中所公开的聚(二烯丙基甲胺)衍生物，在专利号为4,027,009的美国专利中所公开的季胺聚(氯化二烯丙基乙基铵)和紫罗烯，以及其它公知的降低血清胆固醇的试剂。
(bezafibrate)、环丙贝特(ciprofibrate)、克利贝特(clinofibrate)等；丙丁酚
(Probucol)，以及专利号为3,674,836的美国专利中所公开的相关化合物，优选丙丁酚和吉非贝齐；胆汁酸螯合剂如考来烯胺(cholestyramine)、考来替泊(colestipol)和 DEAE-Sephadex( ))， 以 及 lipostabil(Rhone-Poulenc)、
EisaiE-5050(一种N-取代乙醇胺衍生物)；伊马昔尔(imanixil)(HOE-402)；四氢泥泊司他汀(tetrahydrolipstatin，THL)，istigmastanylphos-phorylcholine(SPC，Roche)，氨基环糊精(Tanabe Seiyoku)，Ajinomoto AJ-814(甘菊环烃衍生物)，甲亚油酰胺
(Sumitomo)，Sandoz58-035；美国氰胺公司CL-277,082和CL-283,546(二取代脲衍生物)，烟酸，阿西莫司(acipimox)，阿昔呋喃(acifran)，新霉素，对-氨基水杨酸，阿司匹林，专利号为4,759,923的美国专利中所公开的聚(二烯丙基甲胺)衍生物，在专利号为4,027,009的美国专利中所公开的季胺聚(氯化二烯丙基乙基铵)和紫罗烯，以及其它公知的降低血清胆固醇的试剂。
[0347] 其 它 的 降 血 脂 类 试 剂 可 为ACAT 抑 制 剂，如 公 开 于 Drugs of theFuture24,9-15(1999)，( 阿 伐 麦 布 (Avasimibe))； ″ The ACATinhibitor，CL-1011is effective in the prevention and regression ofaortic fattystreak area in hamsters ″，Nicolosi 等，Atherosclerosis(Shannon，Irel).
(1998),137(1),77-85；″The pharmacological profile ofFCE27677：a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemie activitymediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein ″，Ghiselli，Giancarlo，Cardiovasc.Drug Rev.(1998),16(1),16-30；″RP73163：A bioavailablealky lsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor ″，Smith，C.， 等，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1996),6(1),47-50； ″ ACAT inhibitors：physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atheroscleroticactivities in experimental
animals ″，Krause 等，Editor(s)：Ruffolo，Robert R.，Jr.；Hollinger，Mannfred A.，Inflammation：MediatorsPathways(1995)，173-98，Publisher：CRC，Boca Raton，Fla.；″ACATinhibitors：potential anti-atherosclerotic agents″，Sliskovic等，Curr.Med.Chem.(1994)，1(3)，204-25；″Inhibitors of acyl-CoA：cholesterolO-acyl transferase(ACAT)as hypocholesterolemic agents.6.The firstwater-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity.Inhibitorsof acyl-CoA：cholesterol a cyltransferase(ACAT).7.Development of aseries of substituted N-phenyl-N’-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureaswith enhanced hypocholesterolemic activity″，Stout等，Chemtracts：Org.Chem.(1995),8(6),359-62中 所公开 的ACAT抑制剂，或TS-962(Taisho医药公司)。
(1998),137(1),77-85；″The pharmacological profile ofFCE27677：a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemie activitymediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein ″，Ghiselli，Giancarlo，Cardiovasc.Drug Rev.(1998),16(1),16-30；″RP73163：A bioavailablealky lsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor ″，Smith，C.， 等，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1996),6(1),47-50； ″ ACAT inhibitors：physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atheroscleroticactivities in experimental
animals ″，Krause 等，Editor(s)：Ruffolo，Robert R.，Jr.；Hollinger，Mannfred A.，Inflammation：MediatorsPathways(1995)，173-98，Publisher：CRC，Boca Raton，Fla.；″ACATinhibitors：potential anti-atherosclerotic agents″，Sliskovic等，Curr.Med.Chem.(1994)，1(3)，204-25；″Inhibitors of acyl-CoA：cholesterolO-acyl transferase(ACAT)as hypocholesterolemic agents.6.The firstwater-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity.Inhibitorsof acyl-CoA：cholesterol a cyltransferase(ACAT).7.Development of aseries of substituted N-phenyl-N’-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureaswith enhanced hypocholesterolemic activity″，Stout等，Chemtracts：Org.Chem.(1995),8(6),359-62中 所公开 的ACAT抑制剂，或TS-962(Taisho医药公司)。
[0348] 降血脂类试剂可以是LD2受体活性的向上调节物，如MD-700(Taisho医药公司)和LY295427(Eli Lilly)。
[0349] 降血脂类试剂可以是胆固醇吸收抑制剂，优选Schering-Plough的SCH48461，以及在Atherosclerosis115,45-63(1995)和J.Med.Chem.41,973(1998)中所公开的那些降血脂类试剂。
[0350] 降血脂类试剂可以是例如在Drugs of the Future，24,425-430(1999)中所公开的回肠Na+/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂。
[0351] 优选的降血脂类试剂为普伐他汀，洛伐他汀，辛找他汀，阿伐他汀，氟伐他汀，西立伐他汀，埃塔伐他汀和罗素他汀(rosuvastatin)。
[0352] 将以上提及的美国专利在此引入以作参考。用量和剂量按照Physician′s Desk Reference和/或以上所列的专利而采用。
[0353] 所用的本发明化合物与降血脂类试剂(在存在的情况下)的重量比的范围为从约500∶1到约1∶500，优选从约100∶1到约1∶100。
[0354] 必须根据病人的年龄、重量和状况，以及给药途径、剂型、疗程和预期的效果来仔细选择给药剂量。
[0355] 降血脂类试剂的剂量和配方如在以上讨论的各个专利和申请中所公开的一样。
[0356] 其它在合适的情况下可采用的降血脂类试剂的剂量和配方可与最近一版Physicians′Desk Reference中所述的一样。
[0357] 对于口服给药，可采用用量范围从约0.01mg到约500mg，优选从约0.1mg到约100mg的MTP抑制剂每天给药1到4次而获得满意的效果。
[0358] 优选的口服剂型例如片剂或胶囊可以含有MTP抑制剂，其量为约1mg到约500mg，优选为约2mg到约400mg，更优选约5mg到约250mg，每天给药1到4次。
[0359] 对于口服给药，采用如Physician′s Desk Reference中所述的剂量，如剂量范围为从约1mg到2000mg，优选从约4mg到200mg的HMG CoA还原酶抑制剂如普伐他汀，洛伐他汀，辛找他汀，阿伐他汀，氟伐他汀或西立伐他汀，可获得满意的效果。
[0360] 可采用的角鲨烯合成酶抑制剂的剂量范围为从约10mg到约2000mg，优选从约25mg到约200mg。
[0361] 优选的口服剂型例如片剂或胶囊可以包含HMG CoA还原酶抑制剂，其量为约0.1mg到约100mg，优选为约5mg到约80mg，更优选约10mg到约40mg。
[0362] 优选的口服剂型例如片剂或胶囊可以包含角鲨烯合成酶抑制剂，其量为从约10mg到约500mg，优选从约25mg到约200mg。
[0363] 其它的降血脂类试剂还可以是脂加氧酶抑制剂，包括15-脂加氧酶(15-LO)抑制剂，例如WO97/12615中公开的苯并咪唑衍生物，WO97/12613中公开的15-LO抑制剂，WO96/38144中公开的异噻唑酮，以及在Sendobry等，″Attenuation of diet-induced atherosclerosis inrabbits with a highly selective15-lipoxygenase inhibitor lackingsignificant antioxidant properties，Brit.J.Pharmacology(1997)120,1199-1206和Cornicelli等，″15-Lipoxygenase and its Inhibition：ANovel Therapeutic Target for Vascular Disease″，CurrentPharmaceutical Design，1999,5,11-20中公开的15-LO抑制剂。
[0364] 本发明化合物或药物组合物可以与降血脂类试剂以相同的或不同的口服剂型一起给药。
[0365] 上述的药物联合可以以单一的或是分开的剂量每天给药1到4次。在开始时对病人用低剂量组合给药，然后逐渐到高剂量组合给药是可取的。
[0366] 优选的降血脂类试剂是普伐他汀、辛找他汀、洛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀和罗素他汀。
[0367] 当选择与本发明化合物或药物组合物一起使用的其它类型治疗剂为1，2，3或更多种的抗肥胖症试剂时，这样的抗肥胖症试剂可包括β3肾上腺素能激动剂、脂肪酶抑制剂、血清素(和多巴胺)再吸收抑制剂、甲状腺受体β药物、食欲抑制剂、NPY拮抗剂、瘦素(leptin)类似物和/或MC4激动剂。
[0368] 可选择与本发明化合物或药物组合物联合使用的β3肾上腺素能激动剂可以是AJ9677(Takeda/Dainippon)，L750355(Merck)或CP331648(Pfizer)或其它例如在专利号为5,541,204，5,770,615，5,491,134，5,776,983和5,488,064的美国专利所公开的β3激动剂，优选AJ9677，L750355和CP331648。
[0369] 可选择与本发明化合物或药物组合物联合使用的脂肪酶抑制剂可以是奥利司他(orlistat)或ATL-962(Alizyme)，优选奥利司他。
[0370] 可选择与本发明化合物或药物组合物联合使用的血清素(和多巴胺)再吸收抑制剂可为西布曲明(sibutramine)、托吡酯(topiramate，Johnson&Johnson)或阿索开(axokine，Regeneron)，优选西布曲明和托吡酯。
[0371] 可选择与本发明化合物或药物组合物联合使用的甲状腺受体β化合物可以是WO97/21993(U.Cal SF)，WO99/00353(KaroBio)和GB98/284425(KaroBio)中所公开的甲状腺受体配体，优选KaroBio的申请中的化合物。
[0372] 可选择与本发明化合物或药物组合物联合使用的食欲抑制剂可以是右旋安菲他明(dexamphetamine)、芬特明(phentermine)、苯丙醇胺或马吲哚(mazindol)，优选右旋安菲他明。
[0373] 上述的各种抗肥胖症试剂可以与本发明化合物或药物组合物为相同的剂型，或为不同的剂型，可以采用本领域公知的或PDR中的剂量和疗程。
[0374] 可选择与本发明化合物或药物组合物联合使用的抗血小板试剂的例子包括阿昔单抗(abciximab)、噻氯匹啶(ticlopidine)、埃替非巴肽(eptifibatide)、双嘧哌胺醇(dipyridamole)、阿司匹林、阿那格雷(anagrelide)、替罗非班(tirofiban)和/或氯吡格雷(clopidogrel)。
[0375] 可选择与本发明化合物或药物组合物联合使用的抗高血压试剂的例子包括ACE抑制剂、钙拮抗剂、α-阻断剂、利尿剂、中心作用试剂(centrally actingagents)、血管紧张素-II拮抗剂、β-阻断剂和血管活性肽酶抑制剂。
[0376] ACE抑制剂的例子包括赖诺普利(lisinopril)、依拉普利(enalapril)、喹那普利(quinapril)、苯那普利(benazepril)、福辛普利(fosinopril)、雷米普利
(ramipril)、卡托普利(captopril)、依那普利拉(enalaprilat)、莫昔普利(moexipril)、群拉普利(trandolapril)和培哚普利(perindopri)；钙拮抗剂的例子包括氨氯地平
(amlodipine)、地尔硫卓(diltiazem)、硝苯吡啶(nifedipine)、异搏定(verapamil)、非洛地平(felodipine)、尼索地平(nisoldipine)、伊拉地平(isradipine)和尼卡地平(nicardipine)；α-阻断剂的例子包括特拉唑嗪(terazosin)、多沙唑嗪(doxazosin)和哌唑嗪(prazosin)；利尿剂的例子包括氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、托拉塞米(torasemide)、呋塞米(furosemide)、螺旋内酯固酮(spironolactone)和吲达帕胺(indapamide)；中心作用试剂的例子包括可乐定(clonidine)和胍法新(guanfacine)；
血管紧张素-II拮抗剂的例子包括洛沙坦(losartan)、缬沙坦(valsartan)、伊贝沙
坦(irbesartan)、坎地沙坦(candesartan)和替米沙坦(telmisartan)；β-阻断剂的例子包括美托洛尔(metoprolol)、普萘洛尔(propranolol)、阿替洛尔(atenolol)、卡维地洛(carvedilol)和梭达罗(sotalol)；血管活性肽酶抑制剂的例子包括奥帕曲拉(omapatrilat)和gemopatrilat。
(ramipril)、卡托普利(captopril)、依那普利拉(enalaprilat)、莫昔普利(moexipril)、群拉普利(trandolapril)和培哚普利(perindopri)；钙拮抗剂的例子包括氨氯地平
(amlodipine)、地尔硫卓(diltiazem)、硝苯吡啶(nifedipine)、异搏定(verapamil)、非洛地平(felodipine)、尼索地平(nisoldipine)、伊拉地平(isradipine)和尼卡地平(nicardipine)；α-阻断剂的例子包括特拉唑嗪(terazosin)、多沙唑嗪(doxazosin)和哌唑嗪(prazosin)；利尿剂的例子包括氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、托拉塞米(torasemide)、呋塞米(furosemide)、螺旋内酯固酮(spironolactone)和吲达帕胺(indapamide)；中心作用试剂的例子包括可乐定(clonidine)和胍法新(guanfacine)；
血管紧张素-II拮抗剂的例子包括洛沙坦(losartan)、缬沙坦(valsartan)、伊贝沙
坦(irbesartan)、坎地沙坦(candesartan)和替米沙坦(telmisartan)；β-阻断剂的例子包括美托洛尔(metoprolol)、普萘洛尔(propranolol)、阿替洛尔(atenolol)、卡维地洛(carvedilol)和梭达罗(sotalol)；血管活性肽酶抑制剂的例子包括奥帕曲拉(omapatrilat)和gemopatrilat。
[0377] 本发明化合物和药物组合物的用途
[0378] 本发明的化合物或药物组合物中化合物的量可以有效地可探测地抑制钠依赖性葡萄糖转运蛋白(sodium-dependent glucose transporters,SGLTs)的活性，尤其是SGLT-2的活性。SGLT-2负责重吸收来自肾脏的肾小球滤液中的D-葡萄糖，抑制葡萄糖在血管中的重吸收有利于降低血糖浓度。因此，本发明的化合物将应用于糖尿病和相关疾病的预防、治疗或者改善这些疾病的症状。
[0379] 本发明的化合物将应用于，但绝不限于，使用本发明的化合物或药物组合物的有效量对患者给药来预防或治疗患者糖尿病和相关疾病，或者减轻糖尿病和相关疾病症状，或者延缓糖尿病和相关疾病的发展或发作或用于增加高密度脂蛋白的水平。这样的疾病包括，但并不限于糖尿病，尤其是II型糖尿病，以及糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压。
[0380] 此外，本发明化合物或药物组合物还适于预防和治疗糖尿病性后期损伤，例如肾病、视网膜病、神经病、以及心肌梗塞、外周动脉闭合疾病、血栓形成、动脉硬化、炎症、免疫疾病、自身免疫性疾病如AIDS、哮喘、骨质疏松症、癌症、牛皮癣、阿尔茨海默氏症、精神分裂症和感染性疾病。
[0381] 本发明的化合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物，包括哺乳动物，啮齿类动物等等。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。
[0382] 本发明的化合物或药学上可接受的药物组合物的“有效量”、“有效治疗量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。本发明的化合物或药学上可接受的药物组合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如，对于成年人，每天服用的剂量约在0.1mg-1000mg/人范围内，分为一次或数次给药。根据本发明的方法、化合物和药物组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度，特殊的因素，给药方式等。本发明的化合物或药物组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药，如本发明所讨论的。
具体实施方式
[0383] 一般合成方法
[0384] 一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
[0385] 所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的药物除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
[0386] 化合物的结构是通过核磁共振(1H-NMR、13C-NMR)来确定的。1H-NMR、13C-NMR1 13
位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。H-NMR、C-NMR的测定是用Bruker
Ultrashield-400核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)氘代甲醇(CD3OD-d4)、氘代丙酮((CD3)2CO-d6)或者氘代二甲亚砜(DMSO-d6)。
位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。H-NMR、C-NMR的测定是用Bruker
Ultrashield-400核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)氘代甲醇(CD3OD-d4)、氘代丙酮((CD3)2CO-d6)或者氘代二甲亚砜(DMSO-d6)。
[0387] MS的测定用Agilen-6120Quadrupole LC/MS质谱仪；
[0388] 薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254硅胶板。
[0389] 柱层析一般使用青岛海洋化工300目～400目硅胶为载体。
[0390] 本发明的起始原料是已知的，并且可以在市场上购买到得，购买自上海韶远公司(Shanghai Accela Company)、安耐吉公司(Energy Company)、百灵威公司(J&K)、成都艾尔泰公司(Chengdu Aiertai Company)、天津阿法埃莎公司(Alfa Company)等公司，或者可以按照本领域已知的方法来合成。
[0391] 实施例中无特殊说明，反应均在氮气氛下进行；
[0392] 氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球；
[0394] 实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液；
[0395] 实施例中无特殊说明，反应温度为室温；
[0396] 实施例中无特殊说明，室温为20℃～30℃。
[0397] 实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：二氯甲烷和甲醇体系，二氯甲烷和乙酸乙酯体系，石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
[0398] 柱层析的洗脱剂的体系包括：A：石油醚和乙酸乙酯体系，B：二氯甲烷和乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷和甲醇体系。溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的氨水和醋酸等进行调节。
[0399] HPLC是指高效液相色谱；
[0400] HPLC的测定使用安捷伦1200高压液相色谱仪(Zorbax Eclipse PlusC18150x4.6mm色谱柱)；
[0401] HPLC测试条件：运行时间：30min柱温：35℃PDA：210nm,225nm；
[0402] 流动相：A相：H2O B相：乙腈流速：1.0ml/min。
[0403] 合成方案：
[0404] 合成方案(1)
[0405]
[0406] 通式(I)所示的化合物可以通过合成方案(1)制备得到，其中Ar为1 2 3 4 5 6 7 8 1 2
R、R 为羟基；R、R、R、R、R、R、B、P 和P 的定义如本发明所述。
R、R 为羟基；R、R、R、R、R、R、B、P 和P 的定义如本发明所述。
[0407] 将通式(I-1)化合物与羟基保护基团试剂反应形成通式(I-2)化合物；通式(I-2)化合物在还原剂作用下反应形成通式(I-3)化合物；将通式(I-3)化合物氧化得到通式(I-4)化合物；通式(I-4)化合物在碱性试剂作用下进行消除反应形成通式(I-5)化合物；将通式(I-5)化合物还原得到通式(I-6)化合物，通式(I-6)化合物与羟基保护基团供给试剂反应形成通式(I-7)化合物；通式(I-7)化合物与碘甲烷和有机锌试剂作用，发生Simmons-Smith反应得到通式(I-8)化合物；或者将通式(I-7)化合物在相转移催化剂存在和碱性试剂作用下，与氯仿作用形成通式(I-8)化合物；通式(I-8)化合物在酸性试剂作用下或者钯/碳催化下氢化脱去保护基团得到通式(I)化合物。
[0408] 合成方案(2)
[0409]
[0410] 通式(I)所示的化合物可以通过合成方案(2)制备得到，其中Ar为1 2 3 4 5 6 7 8 1 2
R、R 为羟基；R、R、R、R、R、R、B、P 和P 的定义如本发明所述。
R、R 为羟基；R、R、R、R、R、R、B、P 和P 的定义如本发明所述。
[0411] 将通式(I-8)化合物在酸性试剂作用下脱去保护基团得到通式(I-9)化合物；将通式(I-9)化合物氧化形成通式(I-10)化合物；通式(I-10)化合物与不同的格氏试剂反应形成通式(I-11)化合物，最后通式(I-11)化合物在酸性试剂作用下或者钯/碳催化下氢化脱去保护基团得到通式(I)化合物。
[0412] 合成方案(3)
[0413]
[0414] 通式(I)所示的化合物可以通过合成方案(3)制备得到，其中Ar为R1、R2为羟基；R3、R4、R5、R6、R7、R8、B、P1和P2的定义如本发明所述。
[0415] 将通式(I-9)化合物在碱性试剂作用下与提供易离去基团的试剂反应形成通式(I-12)化合物；通式(I-12)化合物在加热条件下并在醇溶剂中重排反应形成通式(I-13)化合物；通式(I-13)化合物在酸性试剂作用下或者钯/碳催化下氢化脱去保护基团得到通式(I)化合物；或者通式(I-13)化合物在路易斯酸存在下与烯丙基三甲基硅烷作用，得到的产物再与硼烷和双氧水发生硼氢化-氧化加成反应，得到的产物最后在酸性试剂作用下或者钯/碳催化下氢化脱去保护基团得到通式(I)化合物；
[0416] 或者将通式(I-13)化合物在路易斯酸存在下与烯丙基三甲基硅烷作用得到的产物再进行Sharpless不对称双羟基化反应，得到的产物最后在酸性试剂作用下或者钯/碳催化下氢化脱去保护基团得到通式(I)化合物；或者将通式(I-13)化合物的双羟基化产物氧化，再用硼氢化钠还原，得到的产物最后在酸性试剂作用下或者钯/碳催化下氢化脱去保护基团得到通式(I)化合物；
[0417] 或者将通式(I-13)化合物在路易斯酸存在下与烯丙基三甲基硅烷作用得到的产物与三甲基氰硅烷反应，得到的产物再与二异丁基氢化铝反应，再经硼氢化钠还原，得到的产物在酸性试剂作用下或者钯/碳催化下氢化脱去羟基保护基团得到通式(I)化合物；
[0418] 或者将通式(I-12)化合物与苄醇反应，得到的产物在酸性试剂作用下或者钯/碳催化下氢化脱去羟基保护基团得到通式(I)化合物。
[0419] 合成方案（4）
[0420]
[0421] 通式(I)所示的化合物可以通过合成方案(4)制备得到，其中Ar为1 2 3 4 5 6 7 8 1 2
R、R 为羟基；R、R、R、R、R、R、B、P 和P 的定义如本发明所述。
R、R 为羟基；R、R、R、R、R、R、B、P 和P 的定义如本发明所述。
[0422] 将通式(I-2)化合物在酸性试剂作用下形成通式(I-14)化合物；将通式(I-14)化合物与羟基保护试剂作用形成通式(I-15)化合物；将通式(I-15)化合物在酸性试剂作用下脱去P2形成通式(I-16)化合物；将通式(I-16)化合物在氧化试剂的作用下形成通式(I-17)化合物；将通式(I-17)化合物在碱性试剂作用下形成通式(I-18)化合物；将通式(I-18)化合物与易离去基团作用形成通式(I-19)化合物；将通式(I-19)化合物在酸性试剂的作用下形成通式(I-20)化合物；将通式(I-20)化合物在碱性试剂的作用下形成通式(I-8)化合物；将通式(I-8)化合物在碱性试剂的作用下形成通式(I-11)化合物；将通式(I-11)化合物在酸性试剂作用下或者钯/碳催化下氢化脱去羟基保护基团得到通式(I)化合物。
[0423] 合成方案(5)
[0424]
[0425] 通式(I)所示的化合物可以通过合成方案(5)制备得到，其中Ar为1 2 3 4 5 6 7 8 1 2
R、R 为羟基；R、R、R、R、R、R、B、P 和P 的定义如本发明所述。
R、R 为羟基；R、R、R、R、R、R、B、P 和P 的定义如本发明所述。
[0426] 将通式(I-14)化合物与羟基保护试剂作用形成通式(I-21)化合物；将通式(I-21)化合物在氧化试剂的作用下形成通式(I-22)化合物；将通式(I-22)化合物在丁基锂的作用下形成通式(I-23)化合物；将通式(I-23)化合物脱去保护基P2得到通式
(I-24)化合物；通式(I-24)化合物与易离去基团得到的化合物再与胺作用下形成通式通式(I-11)化合物，或者通式(I-24)化合物在路易斯酸的作用下环合形成通式(I-11)化合物；将通式(I-11)化合物在酸性试剂作用下或者钯/碳催化下氢化脱去羟基保护基团得到通式(I)化合物。
(I-24)化合物；通式(I-24)化合物与易离去基团得到的化合物再与胺作用下形成通式通式(I-11)化合物，或者通式(I-24)化合物在路易斯酸的作用下环合形成通式(I-11)化合物；将通式(I-11)化合物在酸性试剂作用下或者钯/碳催化下氢化脱去羟基保护基团得到通式(I)化合物。
[0427] 合成方案(6)：
[0428]
[0429] 通式(I)所示的化合物可以通过合成方案(6)制备得到，其中Ar为R1、R2为羟基；R3、R4、R5、R6、R7、R8、B、P1和P2的定义如本发明所述。
[0430] 将通式(I-21)化合物在碱性试剂作用下，与烯丙基溴反应，得到通式(I-25)化合物；将通式(I-25)化合物进行Sharpless不对称双羟基化反应得到通式(I-26)化合物；将通式(I-26)化合物进行氧化反应得到通式(I-27)化合物；将通式(I-27)化合物进行还原反应得到通式(I-28)化合物；将通式(I-28)化合物与易离去基团反应得到通式(I-29)化2
合物；通式(I-29)化合物脱去保护基P 得到通式(I-30)化合物；通式(I-30)化合物在碱性试剂作用下环合得到通式(I-11)化合物；通式(I-11)化合物在酸性试剂作用下或者钯/碳催化下氢化脱去羟基保护基团得到通式(I)化合物。
合物；通式(I-29)化合物脱去保护基P 得到通式(I-30)化合物；通式(I-30)化合物在碱性试剂作用下环合得到通式(I-11)化合物；通式(I-11)化合物在酸性试剂作用下或者钯/碳催化下氢化脱去羟基保护基团得到通式(I)化合物。
[0431] 实施例
[0432] 实施例1：(1R,2S,3R,4S,6R)-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-(羟甲基)-5-氧杂双环[4.1.0]庚烷-2,3-二醇
[0433]
[0434]
[0435] 步骤1)(4aR,6S,7R,8R,8aS)-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2苯基-4,4a,6,7,8,8a-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-7,8-二醇
[0436]
[0437] 将(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯甲]-6-(羟甲基)四氢吡喃-3,4,5-三醇1a(5.00g,12.22mmol,采用J.Med.Chem.2008;51(5);1145-1149所描述的方法制备得到)、水合对甲苯磺酸(0.90g,4.73mmol,广州华大化学试剂有限公司)溶解于乙腈(50mL)中，加入苯甲醛二甲基缩醛(5.60g,36.80mmol,阿拉丁公司)的乙腈溶液(40mL)，在室温下搅拌反应20分钟，然后加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，加入二氯甲烷(50mL x2)萃取，合并得到的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到的残余物用石油醚(20mL)重结晶，得到标题化合物1b(6.02g,白色固体)，产率：98.7%。
[0438] MS m/z(ESI):497.1[M+H]+;
[0439] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.52(m,2H),7.40(m,4H),7.22(m,2H),7.10(m,2H),6.83(m,2H),5.57(s,1H),4.35(m,1H),4.24(d,1H),4.08(d,1H),4.02(m,3H),3.90(t,1H),3.7
8(t,1H),3.65(m,3H),2.80(s,1H),2.20(s,1H),1.40(t,3H).
8(t,1H),3.65(m,3H),2.80(s,1H),2.20(s,1H),1.40(t,3H).
[0440] 步骤2)(4aR,6S,7S,8R,8aR)-7,8-二苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧苯甲)甲基]苯基]-2-苯基-4,4a,6,7,8,8a-六氢吡喃[3,2-d][1,3]二噁英
[0441]
[0442] 将氢化钠(0.68g,16.92mmol,含量60%)分批加入到搅拌着的(4aR,6S,7R,8R,8aS)-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2苯基-4,4a,6,7,8,8a-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-7,8-二醇1b(2.10g,4.23mmol)四氢呋喃(20mL)中。得到的混合物在室温下搅拌反应1小时，然后加入溴化苄(2.90g,16.96mmol)，升温至40℃，并在该温度下继续搅拌反应2小时。加入饱和氯化铵水溶液(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL x3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到黄色固体。加入石油醚(50mL)，超声使固体分散，过滤，干燥，得到标题化合物1c(2.11g,白色固体)，产率：73.7%。
[0443] MS m/z(ESI):678.2[M+H]+;
[0444] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.52(m,2H),7.37(m,6H),7.28(m,3H),7.21(m,5H),7.02(d,2H),6.88(m,2H),6.75(m,2H),5.62(s,1H),4.97(d,1H),4.79(d,1H),4.48(d,1H),4.3
5(dd,1H),4.26(d,1H),4.04(m,1H),3.97(m,5H),3.78(m,2H),3.56(m,1H),3.52(m,1H),1.
39(t,3H).
5(dd,1H),4.26(d,1H),4.04(m,1H),3.97(m,5H),3.78(m,2H),3.56(m,1H),3.52(m,1H),1.
39(t,3H).
[0445] 步骤3)[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]四氢吡喃-2-基]甲醇
[0446]
[0447] 在0℃下，将二异丁基氢化铝的甲苯溶液(100mL，1M，南京化学试剂有限公司，100.00mmol)加 入 到(4aR,6S,7S,8R,8aR)-7,8-二 苄 氧 基 -6-[4-氯-3-[(4- 乙氧苯甲)甲基]苯基]-2-苯基-4,4a,6,7,8,8a-六氢吡喃[3,2-d][1,3]二噁英1c(13.50g,19.93mmol)的甲苯(20.00mL)溶液中，所得混合物在室温下搅拌反应5小时。
冷却到0℃，用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL x3)萃取。合并有机相，用水(10mL)和饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到标题化合物1d(12.20g,白色固体状)，产率：90.1%。
冷却到0℃，用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL x3)萃取。合并有机相，用水(10mL)和饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到标题化合物1d(12.20g,白色固体状)，产率：90.1%。
[0448] MS m/z(ESI):701.2[M+Na]+;
[0449] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.31(m,11H),7.20(m,5H),7.03(m,2H),6.87(m,2H),6.75(m,2H),4.90(m,3H),4.67(m,1H),4.38(d,1H),4.18(d,1H),4.05(m,1H),3.97(m,3H),3.
84(m,1H),3.81(m,1H),3.77(m,1H),3.67(m,1H),3.65(m,1H),3.48(m,2H),1.38(t,3H).[0450] 步骤4)(2S,3S,4R,5S,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]四氢吡喃-2-甲醛
84(m,1H),3.81(m,1H),3.77(m,1H),3.67(m,1H),3.65(m,1H),3.48(m,2H),1.38(t,3H).[0450] 步骤4)(2S,3S,4R,5S,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]四氢吡喃-2-甲醛
[0451]
[0452] 在0℃下，将戴斯-马丁试剂(15.25g,35.96mmol,北京奥凯德生物医药科技有限公司)分批加入到[(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]四氢吡喃-2-基]甲醇1d(12.19g,17.97mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，然后自然恢复至室温，搅拌反应1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL x3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，将所得残余物用柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1]纯化，得到标题化合物1e(12.16g,白色固体)，产率：
99.9%。
99.9%。
[0453] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.62(d,1H),7.45(d,1H),7.29(m,12H),7.20(m,3H),7.04(m,2H),6.85(m,2H),6.74(m,2H),4.80(s,2H),4.75(d,1H),4.65(d,1H),4.39(dd,2H),4.13(m,1H),3.99(m,2H),3.93(m,2H),3.84(m,3H),3.58(m,1H),1.28(t,3H).
[0454] 步骤5)(2S,3R,4S)-3,4-二苄氧基-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-3,4-二氢-2H-吡喃-6-甲醛
[0455]
[0456] 将(2S,3S,4R,5S,6S)-3,4,5-三苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]四氢吡喃-2-甲醛1e(1.25g,1.85mmol)、二异丙基乙基胺(2.39g,18.49mmol)的甲苯(20mL)溶液升温至80℃，在该温度下搅拌反应2小时，冷却到室温，过滤。将滤液浓缩，所到残余物用柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1]纯化，得到标题化合物1f(0.72g,白色固体状)，产率：68.4%。
[0457] MS m/z(ESI):591.1[M+Na]+;
[0458] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.23(s,1H),7.34(m,8H),7.23(m,3H),7.01(m,2H),6.90(m,2H),6.74(m,2H),5.87(d,1H),4.75(m,1H),4.70(m,3H),4.48(m,1H),4.50(m,1H),4.0
9(m,1H),3.94(m,3H),3.74(m,1H),1.28(t,3H).
9(m,1H),3.94(m,3H),3.74(m,1H),1.28(t,3H).
[0459] 步骤6)[(2S,3R,4S)-3,4-二苄氧基-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基]甲醇
[0460]
[0461] 将(2S,3R,4S)-3,4-二苄氧基-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-3,4-二氢-2H-吡喃-6-甲醛1f(0.72g,1.27mmol)溶解于甲醇(10mL)中，加入硼氢化钠(0.096g,2.56mmol)，在室温下搅拌反应25分钟，加入饱和氯化铵水溶液(2mL)淬灭反应，然后减压浓缩除去甲醇。所得残余物用水(10mL)稀释，乙酸乙酯(10mL x3)萃取。
合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物1g(0.65g,黄色油状物)，产率：
89.6%。
合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物1g(0.65g,黄色油状物)，产率：
89.6%。
[0462] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.36(d,1H),7.30(m,5H),7.21(m,5H),7.02(m,2H),6.91(m,2H),6.75(m,2H),5.02(d,1H),4.64(m,3H),4.42(d,1H),4.33(m,1H),4.00(m,7H),3.7
0(m,1H),1.38(t,3H).
0(m,1H),1.38(t,3H).
[0463] 步骤7)(2S,3R,4S)-3,4-二苄氧基-6-(苄氧甲基)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-3,4-二氢-2H-吡喃
[0464]
[0465] 在0 ℃下，将 氢 化 钠(0.07g,1.78mmol,含 量60%)于5 分钟 内 加 入 到[(2S,3R,4S)-3,4-二苄氧基-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基]甲醇1g(0.84g,1.47mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。将反应
混合物自然升至室温，搅拌反应30分钟，然后加入催化量的四丁基碘化氨和溴化苄
(0.50g,2.95mmol)，继续室温搅拌反应1小时。加入水(2mL)淬灭反应，再加入饱和氯化铵(1mL)，用乙酸乙酯(10mL x3)萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得残余物用柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1]，得到标题化合物1h(0.74g,淡黄色油状)，产率：75.6%。
混合物自然升至室温，搅拌反应30分钟，然后加入催化量的四丁基碘化氨和溴化苄
(0.50g,2.95mmol)，继续室温搅拌反应1小时。加入水(2mL)淬灭反应，再加入饱和氯化铵(1mL)，用乙酸乙酯(10mL x3)萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得残余物用柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1]，得到标题化合物1h(0.74g,淡黄色油状)，产率：75.6%。
[0466] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.31(m,11H),7.19(m,5H),7.02(m,2H),6.91(m,2H),6.73(m,2H),5.06(d,1H),4.67(m,1H),4.60(m,1H),4.57(m,1H),4.55(s,2H),4.42(d,1H),4.
35(m,1H),4.11(m,1H),4.04(m,1H),3.93(m,5H),3.70(m,1H),1.37(t,3H).
35(m,1H),4.11(m,1H),4.04(m,1H),3.93(m,5H),3.70(m,1H),1.37(t,3H).
[0467] 步骤8)(1S,3S,4R,5S)-4,5-二苄氧基-1-(苄氧甲基)-3-[4-氯-3-[(乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-氧杂双环[4.1.0]庚烷
[0468]
[0469] 在-16℃下，将二乙基锌的二氯甲烷溶液(3.90mL,3.90mmol,1M,安耐吉化学公司)和二碘甲烷(1.04g,3.86mmol,阿拉丁公司)依次加入到(2S,3R,4S)-3,4-二苄氧基-6-(苄氧甲基)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-3,4-二氢-2H-吡喃
1h(0.51g,0.77mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。得到的混合物在-16℃下搅拌反应1小时，饱和碳酸氢钠(5mL)淬灭反应，过滤，滤液用二氯甲烷(10mL x3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残余物用柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=15/1]纯化，得到标题化合物1i(0.31g,无色油状物)60.2%。
1h(0.51g,0.77mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。得到的混合物在-16℃下搅拌反应1小时，饱和碳酸氢钠(5mL)淬灭反应，过滤，滤液用二氯甲烷(10mL x3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残余物用柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=15/1]纯化，得到标题化合物1i(0.31g,无色油状物)60.2%。
[0470] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.33(m,7H),7.26(m,4H),7.17(m,5H),7.02(m,2H),6.86(m,2H),6.72(m,2H),4.80(d,1H),4.60(m,1H),4.53(d,2H),4.38(d,1H),4.28(m,2H),4.0
5(d,1H),3.94(m,3H),3.87(d,1H),3.80(d,1H),3.33(d,1H),3.25(m,1H),1.57(m,1H),1.3
8(t,3H),1.11(m,1H),0.95(m,1H).
5(d,1H),3.94(m,3H),3.87(d,1H),3.80(d,1H),3.33(d,1H),3.25(m,1H),1.57(m,1H),1.3
8(t,3H),1.11(m,1H),0.95(m,1H).
[0471] 步骤9)(1R,2S,3R,4S,6R)-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-(羟甲基)-5-氧杂双环[4.1.0]庚烷-2,3-二醇
[0472]
[0473] 将邻二氯苯(0.20mL,1.77mmol,阿拉丁公司)和10%钯/碳(0.07g,0.07mmol,陕西开达化学试剂有限公司)依次加入到(1S,3S,4R,5S)-4,5-二苄氧基-1-(苄氧甲基)乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-氧杂双环[4.1.0]庚烷1i(0.50g,0.74mmol)的四氢呋喃
(4mL)/甲醇(16mL)的溶液中。得到的混合物在室温下氢化反应1小时，过滤，滤液浓缩，所得-残余物用柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=5/1]纯化，得到标题化合物1(0.14g,白色固体,HPLC:93.7%)，产率：48.0%。
(4mL)/甲醇(16mL)的溶液中。得到的混合物在室温下氢化反应1小时，过滤，滤液浓缩，所得-残余物用柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=5/1]纯化，得到标题化合物1(0.14g,白色固体,HPLC:93.7%)，产率：48.0%。
[0474] MS m/z(ESI):449.1[M+HCOO]-;
[0475] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37(d,1H),7.15(m,2H),7.09(m,2H),6.82(m,2H),4.25(m,1H),4.16(d,1H),4.08(m,1H),4.00(m,3H),3.81(m,1H),3.48(m,1H),3.25(m,1H),1.6
5(m,1H),1.40(t,3H),1.04(m,1H),0.91(m,1H).
5(m,1H),1.40(t,3H),1.04(m,1H),0.91(m,1H).
[0476] 实施例2：(1S,2S,3R,4S,6S)-7,7-二氯-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-(羟甲基)-5-氧杂双环[4.1.0]庚烷-2,3-二醇
[0477]
[0478] 步 骤 1)(1S,3S,4R,5S,6S)-4,5- 二 苄 氧 基 -1-( 苄 氧 甲 基 )-7,7- 二氯-3-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-氧杂双环[4.1.0]庚烷
[0479]
[0480] 将三乙基苄基氯化铵(5.00mg,0.02mmol,阿拉丁公司)和氢氧化钠水溶液(2.60mL,32.60mmol,12.5M)依次加入到(2S,3R,4S)-3,4-二苄氧基-6-(苄氧甲
基)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-3,4-二氢-2H-吡喃1h(0.50g,0.76mmol,见实施例1步骤7)的氯仿(3mL)溶液中。反应物在室温下搅拌16小时，加入水(3mL)淬灭反应，二氯甲烷(10mL x2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=15/1]纯化，得到标题化合物2b(0.50g,黄色油状物)，产率：88.4%。
基)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-3,4-二氢-2H-吡喃1h(0.50g,0.76mmol,见实施例1步骤7)的氯仿(3mL)溶液中。反应物在室温下搅拌16小时，加入水(3mL)淬灭反应，二氯甲烷(10mL x2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=15/1]纯化，得到标题化合物2b(0.50g,黄色油状物)，产率：88.4%。
[0481] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.33(m,11H),7.25(m,2H),7.19(m,3H),6.97(m,2H),6.85(m,2H),6.71(m,2H),4.75(m,2H),4.58(s,2H),4.50(d,1H),4.43(d,1H),3.99(m,2H),3.
95(m,4H),3.84(m,1H),3.67(d,1H),3.51(t,1H),1.94(d,1H),1.37(t,3H).
95(m,4H),3.84(m,1H),3.67(d,1H),3.51(t,1H),1.94(d,1H),1.37(t,3H).
[0482] 步骤2)(1S,2S,3R,4S,6S)-7,7-二氯-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-(羟甲基)-5-氧杂双环[4.1.0]庚烷-2,3-二醇
[0483]
[0484] 将邻二氯苯(0.11mL,0.97mmol,阿拉丁公司)和10%钯/碳(0.101g,0.095mmol,陕西开达化学试剂有限公司)依次加入到(1S,3S,4R,5S,6S)-4,5-二苄氧基-1-(苄氧甲基)-7,7-二氯-3-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-氧杂双环[4.1.0]-7,8-二氧杂双环[3.2.1]庚烷2b(0.50g,0.67mmol)的四氢呋喃(2mL)/甲醇(8mL)的溶液中。得到的混合物在室温下氢化反应4小时，过滤，滤液浓缩，所得残余物用柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1]纯化，得到标题化合物2(0.30g,白色固体,HPLC:98.3%)，产率：94.6%。
[0485] MS m/z(ESI):495.0[M+Na]+;
[0486] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.40(m,3H),7.10(d,2H),6.82(d,2H),5.75(d,1H),5.26(t,1H),5.10(d,1H),4.23(d,1H),3.99(m,4H),3.84(m,1H),3.74(m,1H),3.60(m,1H),3.23(m,1H),1.98(d,1H),1.29(t,3H).
[0487] 实施例3：(1S,3S,4R,5S,6S)-3-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-(羟甲基)-2-氧杂双环[4.1.0]庚烷-4,5-二醇
[0488]
[0489]
[0490] 步 骤 1)[(4aR,6S,7S,8S,8aR)-8-( 叔 丁 基 ( 二 甲 基 ) 硅 基 )氧-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-苯基-4,4a,6,7,8,8a-六氢吡喃并
[3,2-d][1,3]二噁英-7-基]氧-叔丁基-二甲基硅烷
[3,2-d][1,3]二噁英-7-基]氧-叔丁基-二甲基硅烷
[0491]
[0492] 将4-二甲氨基吡啶(0.25g,2.04mmol)加入到(4aR,6S,7R,8R,8aS)-6-[4-氯-3--[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2苯基-4,4a,6,7,8,8a-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-7,8-二醇1b(2.03g,4.09mmol，见实施例1步骤1)和二甲基吡啶(1.38g,12.9mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液中，冷却到0℃，滴加叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(2.16g,8.18mmol)，升温至60℃下搅拌反应6小时。冷却到0℃，然后滴加水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL x3)萃取，合并有机层，饱和氯化钠水溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=24/1]纯化，得到标题化合物3b(2.90g,无色油状物)，产率：97.7%。
[0493] 1HNMR(400MHz,(CD3)2CO)δ:7.50(m,2H),7.36(m,4H),7.30(m,2H,),7.16(m,2H),6.85(m,2H),5.53(s,1H),4.29(d,1H),4.17(m,1H),4.15(d,1H),4.00(m,4H),3.65(m,4H),1.34(t,3H),0.90(s,9H),0.78(s,9H),0.06(s,3H),0.03(s,3H),0.02(s,3H),-0.88(s,3H).
[0494] 步骤2)[(2R,3R,4S,5S,6S)-3-苄氧基-4,5-二[(叔丁基(二甲基)硅基)氧]-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]四氢吡喃-2-基]甲醇
[0495]
[0496] 在0℃下，将二异丁基氢化铝的二氯甲烷溶液(20.00mL,20.00mmol，1M，南京化学试剂有限公司)滴加到[(4aR,6S,7S,8S,8aR)-8-(叔丁基(二甲基)硅基)氧-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-苯基-4,4a,6,7,8,8a-六氢吡喃并
[3,2-d][1,3]二噁英-7-基]氧-叔丁基-二甲基硅烷3b(2.90g,4.00mmol)的二氯甲烷
(10mL)溶液中。得到的混合物在4℃下搅拌反应24小时，滴加水淬灭反应(30mL)，用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到的残余物用柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=9/1]纯化，得到标题化合物3c(1.10g,无色油状物)，产率：37.9%。
[3,2-d][1,3]二噁英-7-基]氧-叔丁基-二甲基硅烷3b(2.90g,4.00mmol)的二氯甲烷
(10mL)溶液中。得到的混合物在4℃下搅拌反应24小时，滴加水淬灭反应(30mL)，用乙酸乙酯(20mL x3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到的残余物用柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=9/1]纯化，得到标题化合物3c(1.10g,无色油状物)，产率：37.9%。
[0497] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.34(m,6H),7.20(m,1H),7.09(m,3H),6.82(m,2H),4.80(d,1H),4.55(d,1H),4.32(d,1H),4.00(m,4H),3.91(m,1H),3.75(m,2H),3.68(m,2H),3.5
0(m,1H),2.01(t,1H),1.38(t,3H),0.87(s,9H),0.78(s,9H),0.08(s,3H),0.05(s,3H),0.0
2(s,3H),-0.59(s,3H).
0(m,1H),2.01(t,1H),1.38(t,3H),0.87(s,9H),0.78(s,9H),0.08(s,3H),0.05(s,3H),0.0
2(s,3H),-0.59(s,3H).
[0498] 步骤3)(2S,3R,4S,5S,6S)-3-苄氧基-4,5-二[(叔丁基(二甲基)硅基)氧]-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]四氢吡喃-2-甲醛
[0499]
[0500] 在0℃下，将戴斯马丁试剂(0.96g，2.27mmol，北京奥凯德生物医药科技有限公司)加入到[(2R,3R,4S,5S,6S)-3-苄氧基-4,5-二[(叔丁基(二甲基)硅基)氧]-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]四氢吡喃-2-基]甲醇3c(1.10g，
1.50mmol)的二氯甲烷(10mL)中。得到的混合物在室温下搅拌反应1小时，冷却到0℃，滴加饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，再加水(20mL)稀释，用二氯甲烷(10mL x3)萃取，合并有机层，饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残余物用柱层析(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物3d(0.91g,淡黄色固体)，产率：97.2%。
1.50mmol)的二氯甲烷(10mL)中。得到的混合物在室温下搅拌反应1小时，冷却到0℃，滴加饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，再加水(20mL)稀释，用二氯甲烷(10mL x3)萃取，合并有机层，饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残余物用柱层析(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物3d(0.91g,淡黄色固体)，产率：97.2%。
[0501] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.59(d,1H),7.40(m,6H),7.19(m,2H),7.09(m,2H),6.80(m,2H),4.70(d,1H),4.63(m,2H),4.40(d,1H),4.10(m,1H),4.04(m,1H),3.98(m,2H),3.9
5(d,1H),3.85(m,1H),3.76(d,1H),1.38(t,3H),0.85(s,9H),0.77(s,9H),0.02(s,3H),-0.
07(s,3H),-0.14(s,3H),-0.55(s,3H).
5(d,1H),3.85(m,1H),3.76(d,1H),1.38(t,3H),0.85(s,9H),0.77(s,9H),0.02(s,3H),-0.
07(s,3H),-0.14(s,3H),-0.55(s,3H).
[0502] 步骤4)(2S,3S,4S)-3,4-二[(叔丁基(二甲基)硅基)氧]-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-3,4-二氢-2H-吡喃-6-甲醛
[0503]
[0504] 将N,N- 二 异 丙 基 乙 胺 (1.78g,13.80mmol,阿 拉 丁 公 司 ) 加 入 到(2S,3R,4S,5S,6S)-3-苄氧基-4,5-二[(叔丁基(二甲基)硅基)氧]-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]四氢吡喃-2-甲醛3d(1.00g,1.40mmol)的甲苯(50mL)溶液中，得到的混合物在60℃下搅拌反应1小时，冷却到室温。加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物3e(0.80g,黄色油状物)，产率：92.5%。
[0505] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.22(s,1H),7.37(m,1H),7.29(m,1H),7.09(m,2H),6.98(m,1H),6.80(m,2H),5.71(d,1H),4.84(d,1H),4.40(m,1H),4.05(m,4H),3.91(m,1H),1.3
8(t,3H),0.82(s,9H),0.74(s,9H),0.10(s,3H),0.07(s,3H),0.00(s,3H),-0.51(s,3H).[0506] 步骤5)[(2S,3S,4S)-3,4-二[(叔丁基(二甲基)硅基)氧]-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基]甲醇
8(t,3H),0.82(s,9H),0.74(s,9H),0.10(s,3H),0.07(s,3H),0.00(s,3H),-0.51(s,3H).[0506] 步骤5)[(2S,3S,4S)-3,4-二[(叔丁基(二甲基)硅基)氧]-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基]甲醇
[0507] 得到的混合物在该温度下搅拌反应10分钟，缓慢滴加水(10mL)，用二氯甲烷(15mL x3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到的残余物用柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=9/1]纯化，得到标题化合物3f(0.40g,无色油状物)，产率：50.0%。
[0508] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.30(d,1H),7.10(m,3H),7.04(d,1H),6.82(m,2H),4.81(d,1H),4.68(d,1H),4.29(m,1H),4.10(m,1H),4.02(m,4H),3.91(d,1H),3.74(m,1H),1.5
4(t,1H),1.38(t,3H),0.83(s,9H),0.72(s,9H),0.10(s,3H),0.07(s,3H),0.00(s,3H),-0.
57(s,3H).
4(t,1H),1.38(t,3H),0.83(s,9H),0.72(s,9H),0.10(s,3H),0.07(s,3H),0.00(s,3H),-0.
57(s,3H).
[0509] 步 骤 6)[(1S,3S,4S,5S,6S)-4,5- 二 [( 叔 丁 基 ( 二 甲 基 ) 硅 基 )氧]-3-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-基]甲醇
[0510]
[0511] 在-10℃下，将二乙基锌的二氯甲烷溶液(4.00mL,4.00mmol,1M,安耐吉化学公司)和二碘甲烷（1.08g,4.00mmol,阿拉丁公司）依次加入到[(2S,3S,4S)-3,4-二[(叔丁基(二甲基)硅基)氧]-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基]甲醇3f(0.50g,0.8mmol,见实施例1步骤6）的二氯甲烷(20mL)溶液中。得到的混合物在-10℃下搅拌反应1.5小时，加入饱和碳酸氢钠(5mL)淬灭反应，过滤，滤液用二氯甲烷(15mL x3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物用柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1]纯化，得到标题化合物3g(0.27g,黄色油状物)，产率：52.5%。
[0512] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.32(d,1H),7.22(d,1H),7.09(m,3H),6.83(d,2H),4.14(d,1H),4.00(m,4H),3.88(dd,1H),3.60(d,2H),3.53(dd,1H),1.83(t,1H),1.40(t,3H),1.16(t,1H),0.98(m,1H),0.91(s,9H),0.76(m,1H),0.71(s,9H),0.14(s,3H),0.08(s,3H),-
0.04(s,3H),-0.66(s,3H).
0.04(s,3H),-0.66(s,3H).
[0513] 步骤7)(1S,3S,4R,5S,6S)-3-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-(羟甲基)-2-氧杂双环[4.1.0]庚烷-4,5-二醇
[0514]
[0515] 将四丁基氟化铵(0.84g,3.23mmol,上海德默医药科技有限公司)加入到[(1S,3S,4S,5S,6S)-4,5-二[(叔丁基(二甲基)硅基)氧]-3-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯
基)甲基]苯基]-2-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-基]甲醇3g(0.27g,0.40mmol)的四氢呋
喃(15mL)溶液中。得到的混合物在室温下搅拌反应1小时，加入水(5mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL x3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，所得粗品用柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1]纯化，得到标题化合物3(0.15g,淡黄色固体,HPLC:92.6%)，产率：87.0%。
基)甲基]苯基]-2-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-基]甲醇3g(0.27g,0.40mmol)的四氢呋
喃(15mL)溶液中。得到的混合物在室温下搅拌反应1小时，加入水(5mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL x3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，所得粗品用柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1]纯化，得到标题化合物3(0.15g,淡黄色固体,HPLC:92.6%)，产率：87.0%。
[0516] MS m/z(ESI):449.1[M+HCOO]-;
[0517] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.30(m,1H),7.20(s,1H),7.14(d,1H),7.09(d,2H),6.80(d,2H),4.01(m,2H),3.92(s,2H),3.89(d,1H),3.80(d,1H),3.67(m,1H),3.47(m,2H),3.0
5(s,1H),2.21(s,1H),2.02(s,1H),1.39(t,3H),1.13(m,1H),1.02(m,1H),0.85(m,1H).[0518] 实 施 例4：(1R,3S,4R,5S,6R)-3-[4-氯-3-[(4- 乙 氧 基 苯 基)甲 基] 苯基]-1-(1-羟乙基)-2-氧杂双环[4.1.0]庚烷-4,5-二醇
5(s,1H),2.21(s,1H),2.02(s,1H),1.39(t,3H),1.13(m,1H),1.02(m,1H),0.85(m,1H).[0518] 实 施 例4：(1R,3S,4R,5S,6R)-3-[4-氯-3-[(4- 乙 氧 基 苯 基)甲 基] 苯基]-1-(1-羟乙基)-2-氧杂双环[4.1.0]庚烷-4,5-二醇
[0519]
[0520]
[0521] 步骤1)叔丁基-[[(2S,3R,4S)-3,4-二苄氧基-2-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基]甲氧基]-二甲基硅烷
[0522]
[0523] 将 咪 唑(3.22g,47.36mmol,阿 拉 丁 公 司)和 叔 丁 基 二 甲 基 氯 硅 烷(2.84g,18.80mmol,台州市晶皓化工有限公司)依次加入到[(2S,3R,4S)-3,4-二苄氧基-2-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基]甲醇
1g(2.70g,4.74mmol,见实施例1步骤6)的二氯甲烷(10mL)溶液中。得到的混合物继续在室温下搅拌2小时，用水(30mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(50mL x2)，合并有机相，饱和氯化钠溶液(50mL x2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤并在真空下浓缩，所得残余物用硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1]纯化，得到标题化合物4b(3.25g,黄色油状物)，产率：
100%。
1g(2.70g,4.74mmol,见实施例1步骤6)的二氯甲烷(10mL)溶液中。得到的混合物继续在室温下搅拌2小时，用水(30mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(50mL x2)，合并有机相，饱和氯化钠溶液(50mL x2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤并在真空下浓缩，所得残余物用硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1]纯化，得到标题化合物4b(3.25g,黄色油状物)，产率：
100%。
[0524] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.33(m,6H),7.21(m,5H),7.04(m,2H),6.92(m,2H),6.75(m,2H),5.08(d,1H),4.67(m,2H),4.60(d,1H),4.46(d,1H),4.37(m,1H),4.06(m,3H),3.9
7(m,4H),3.70(m,1H),1.39(t,3H),0.92(s,9H),0.07(d,6H).
7(m,4H),3.70(m,1H),1.39(t,3H),0.92(s,9H),0.07(d,6H).
[0525] 步骤2)叔丁基-[[(1R,4R,5S,6R)-4,5-二苄氧基-3-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-2-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-基]甲氧基]-二甲基硅烷
[0526]
[0527] 在0℃下，将二乙基锌的二氯甲烷溶液(25.60mL,25.58mmol,1M,安耐吉化学公司)和二碘甲烷(6.86g,25.58mmol,阿拉丁公司)依次加入到叔丁
基-[[(2S,3R,4S)-3,4-二苄氧基-2-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-3,4-二
氢-2H-吡喃-6-基]甲氧基]-二甲基硅烷4b(3.25g,4.74mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液
中。得到的混合物在0℃下搅拌反应5分钟，然后恢复至室温，继续搅拌1小时，用水(5mL)淬灭反应，过滤，滤液用二氯甲烷(10mL x3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物4c(2.66g,黄色油状物)，产率：80.2%。
基-[[(2S,3R,4S)-3,4-二苄氧基-2-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-3,4-二
氢-2H-吡喃-6-基]甲氧基]-二甲基硅烷4b(3.25g,4.74mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液
中。得到的混合物在0℃下搅拌反应5分钟，然后恢复至室温，继续搅拌1小时，用水(5mL)淬灭反应，过滤，滤液用二氯甲烷(10mL x3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物4c(2.66g,黄色油状物)，产率：80.2%。
[0528] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.42(m,2H),7.35(m,4H),7.19(m,5H),7.03(m,2H),6.87(m,2H),6.74(m,2H),4.84(d,1H),4.65(d,1H),4.40(d,1H),4.25(m,2H),4.07(m,2H),3.9
8(m,3H),3.88(m,1H),3.36(d,1H),3.26(m,1H),1.62(m,1H),1.39(t,3H),1.20(m,1H),0.9
0(m,1H),0.86(s,9H),0.02(d,6H).
8(m,3H),3.88(m,1H),3.36(d,1H),3.26(m,1H),1.62(m,1H),1.39(t,3H),1.20(m,1H),0.9
0(m,1H),0.86(s,9H),0.02(d,6H).
[0529] 步骤3)[(1R,4R,5S,6R)-4,5-二苄氧基-3-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-2-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-基]甲醇
[0530]
[0531] 将四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(8.02mL,8.00mmol,1M,阿拉丁公司)加入到叔丁基-[[(1R,4R,5S,6R)-4,5-二苄氧基-3-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-2-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-基]甲氧基]-二甲基硅烷4c(2.66g,3.87mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中。反应物在室温下搅拌反应5小时，加入水(10mL)溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL x3)萃取。有机相用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。在真空下过滤并浓缩，剩余物用硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1]纯化，得到标题化合物4d(1.98g,淡黄色油状物)，产率：87.6%。
[0532] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.35(m,6H),7.17(m,5H),7.02(m,2H),6.84(m,2H),6.74(m,2H),4.80(d,1H),4.62(d,1H),4.38(d,1H),4.23(d,2H),4.13(m,1H),3.98(m,4H),3.7
5(d,1H),3.52(d,1H),3.24(m,1H),1.58(m,1H),1.37(t,3H),1.10(m,1H),0.91(m,1H).[0533] 步骤4)(1R,4R,5S,6R)-4,5-二苄氧基-3-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-甲醛
5(d,1H),3.52(d,1H),3.24(m,1H),1.58(m,1H),1.37(t,3H),1.10(m,1H),0.91(m,1H).[0533] 步骤4)(1R,4R,5S,6R)-4,5-二苄氧基-3-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-甲醛
[0534]
[0535] 在0℃下，将戴斯-马丁试剂(0.49g,1.20mmol,北京奥凯德生物医药科技有限公司)加入到叔丁基-[[(1R,4R,5S,6R)-4,5-二苄氧基-3-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-基]甲氧基]-二甲基硅烷4d(0.40g,0.70mmol)
的二氯甲烷(5mL)溶液中，然后自然恢复至室温，搅拌反应1小时。加入水(5mL)淬灭反应，用二氯甲烷(10mL x3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液在真空下浓缩，得到标题化合物4e(0.32g,黄色油状物)，产率：78.4%。
的二氯甲烷(5mL)溶液中，然后自然恢复至室温，搅拌反应1小时。加入水(5mL)淬灭反应，用二氯甲烷(10mL x3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液在真空下浓缩，得到标题化合物4e(0.32g,黄色油状物)，产率：78.4%。
[0536] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.80(s,1H),7.36(m,6H),7.19(m,5H),7.03(d,2H),6.85(m,2H),6.74(d,2H),4.79(d,1H),4.62(d,1H),4.37(d,1H),4.19(m,4H),3.94(m,3H),3.3
0(m,1H),2.18(m,1H),1.64(m,1H),1.51(m,1H),1.38(t,3H).
0(m,1H),2.18(m,1H),1.64(m,1H),1.51(m,1H),1.38(t,3H).
[0537] 步骤5)1-[(1R,4R,5S,6R)-4,5-二苄氧基-3-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-基]乙醇
[0538]
[0539] 在0℃下，将甲基溴化镁的乙醚溶液(0.28mL,0.82mmol,3M,韶远化学科技(上海)有限公司)加入到(1R,4R,5S,6R)-4,5-二苄氧基-3-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-甲醛4e(0.32g,0.55mmol)的四氢呋喃(5mL)溶
液中。混合物在45℃下搅拌反应30分钟，用水(1mL)淬灭反应，过滤，滤液用无水硫酸钠干燥。过滤并在真空下浓缩。所得残留物物用硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=6/1]纯化，得到标题化合物4f(0.25g,浅黄色油状物)，产率：75.8%。
液中。混合物在45℃下搅拌反应30分钟，用水(1mL)淬灭反应，过滤，滤液用无水硫酸钠干燥。过滤并在真空下浓缩。所得残留物物用硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=6/1]纯化，得到标题化合物4f(0.25g,浅黄色油状物)，产率：75.8%。
[0540] MS m/z(ESI):621[M+Na]+;
[0541] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.36(m,6H),7.19(m,5H),7.03(d,2H),6.87(m,2H),6.73(m,2H),4.82(m,1H),4.62(m,1H),4.40(d,1H),4.13(m,3H),3.99(m,3H),3.86(m,1H),3.5
8(m,1H),3.24(m,1H),1.62(m,1H),1.38(t,3H),1.26(d,3H),1.03(m,1H),0.90(m,1H).[0542] 步骤6)(1R,4R,5S,6R)-3-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-(1-羟甲基)-2-氧杂双环[4.1.0]庚烷-4,5-二醇
8(m,1H),3.24(m,1H),1.62(m,1H),1.38(t,3H),1.26(d,3H),1.03(m,1H),0.90(m,1H).[0542] 步骤6)(1R,4R,5S,6R)-3-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-(1-羟甲基)-2-氧杂双环[4.1.0]庚烷-4,5-二醇
[0543]
[0544] 将邻二氯苯(0.24mL,2.09mmol,阿拉丁公司)和10%钯/碳(0.04g,0.04mmol,陕西 开达 化学 试剂 有限 公司)依 次加 入到1-[(1R,4R,5S,6R)-4,5- 二苄 氧
基-3-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-基]乙醇
4f(0.32g,0.50mmol)的四氢呋喃/甲醇(10mL,v/v=1/4)的溶液中。得到的混合物在室温下氢化反应1小时，过滤，滤液浓缩，得到的残余物用柱层析(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物4(0.11g,白色固体,HPLC:97.42%)，产率：52.6%。
基-3-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-基]乙醇
4f(0.32g,0.50mmol)的四氢呋喃/甲醇(10mL,v/v=1/4)的溶液中。得到的混合物在室温下氢化反应1小时，过滤，滤液浓缩，得到的残余物用柱层析(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物4(0.11g,白色固体,HPLC:97.42%)，产率：52.6%。
[0545] MS m/z(ESI):462.6[M+HCOO]-;
[0546] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.36(d,1H),7.15(m,2H),7.09(m,2H),6.81(m,2H),4.25(m,1H),4.10(m,5H),3.55(m,1H),3.24(m,1H),1.63(m,1H),1.40(t,3H),1.24(d,3H),0.9
6(m,1H),0.89(m,1H).
6(m,1H),0.89(m,1H).
[0547] 实施例5：(1S,3S,4R,5S,6S)-3-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-(1-羟乙基)-2-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-基]-4,5-二醇的异构体I和异构体II
[0548] 式 的异构体I和异构体II
[0549]
[0550]
[0551] 步 骤 1)(1S,3S,4S,5S,6S)-4,5- 二 [( 叔 丁 基 ( 二 甲 基 ) 硅 基 )氧]-3-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-2-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-基]甲醛
[0552]
[0553] 在0℃下，将戴斯-马丁试剂（15.25g,36.00mmol,北京奥凯德生物医药科技有限公司）加入到[(1S,3S,4S,5S,6S)-4,5-二[(叔丁基(二甲基)硅基)
氧]-3-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-2-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-基]甲醇
3f(0.21g,0.33mmol,见实施例3步骤6)的二氯甲烷(3mL)溶液中，然后自然恢复至室温，在室温下搅拌反应1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(5mL x2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液在真空下浓缩，得到标题化合物5b(0.21g,黄色粘状物)，产率：100%。
氧]-3-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-2-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-基]甲醇
3f(0.21g,0.33mmol,见实施例3步骤6)的二氯甲烷(3mL)溶液中，然后自然恢复至室温，在室温下搅拌反应1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(5mL x2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液在真空下浓缩，得到标题化合物5b(0.21g,黄色粘状物)，产率：100%。
[0554] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.50(s,1H),7.31(d,1H),7.13(m,1H),7.07(d,2H),7.03(s,1H),6.82(d,2H),4.55(d,1H),4.02(m,4H),3.91(m,1H),3.89(m,1H),1.68(m,1H),1.5
7(m,1H),1.41(t,3H),1.25(m,1H),0.79(s,9H),0.78(s,9H),0.06(s,3H),0.01(s,3H),0.0
0(s,3H),-0.32(s,3H).
7(m,1H),1.41(t,3H),1.25(m,1H),0.79(s,9H),0.78(s,9H),0.06(s,3H),0.01(s,3H),0.0
0(s,3H),-0.32(s,3H).
[0555] 步 骤 2)1-[(1S,3S,4S,5S,6S)-4,5- 二 [( 叔 丁 基 ( 二 甲 基 ) 硅 基 )氧]-3-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-基]乙醇的异构体I和异构体II
[0556] 式 的异构体I和异构体II
[0557] 在0℃下，将甲基溴化镁的乙醚溶液(6.00mL,18.00mmol,3M,韶远化学科技(上海)有限公司)加入到(1S,3S,4S,5S,6S)-4,5-二[(叔丁基(二甲基)硅基)
氧]-3-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-基]甲
醛5b(0.20g,0.30mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。反应物在室温下搅拌反应1.5小时，用水(1mL)淬灭反应，过滤，滤液用无水硫酸钠干燥。过滤并在真空下浓缩，剩余物用硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=8/1]纯化得到无色油状的标题化合物(式5c的异构体I和异构体II)(异构体I:45.00mg,23.2%;异构体II:75.00mg,38.7%)。在同一块薄层层析硅胶板上，展开剂为石油醚/乙酸乙酯（v/v=7/1），得到式5c的异构体I的Rf=0.4，式5c的异构体II的Rf=0.3；
氧]-3-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-基]甲
醛5b(0.20g,0.30mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。反应物在室温下搅拌反应1.5小时，用水(1mL)淬灭反应，过滤，滤液用无水硫酸钠干燥。过滤并在真空下浓缩，剩余物用硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=8/1]纯化得到无色油状的标题化合物(式5c的异构体I和异构体II)(异构体I:45.00mg,23.2%;异构体II:75.00mg,38.7%)。在同一块薄层层析硅胶板上，展开剂为石油醚/乙酸乙酯（v/v=7/1），得到式5c的异构体I的Rf=0.4，式5c的异构体II的Rf=0.3；
[0558] 式5c的异构体I：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.33(m,1H),7.22(d,1H),7.12(m,3H),6.84(d,2H),4.00(m,5H),3.86(d,1H),3.58(m,1H),3.44(m,1H),1.89(m,1H),1.43(t,3H),1.19(d,3H),1.02(m,1H),0.94(s,9H),0.89(m,1H),0.80(m,1H),0.72(s,9H),0.18(s,3H),0.11(s,3H),-0.03(s,3H),-0.32(s,3H);
[0559] 式5c的异构体II:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.30(d,1H),7.16(m,1H),7.01(m,3H),6.82(m,2H),4.02(m,5H),3.87(m,1H),3.48(m,1H),3.37(m,1H),1.88(d,1H),1.40(t,3H),1.26(d,3H),0.93(s,9H),0.88(m,2H),0.78(m,1H),0.70(s,9H),0.16(s,3H),0.09(s,3H),-0.06(s,3H),-0.73(s,3H).
[0560] 步骤3)(1S,3S,4R,5S,6S)-3-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-(1-羟乙基)-2-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-基]-4,5-二醇的异构体I
[0561] 式 的异构体I
[0562] 将 四 丁 基 氟 化 铵 的 四 氢 呋 喃 溶 液(0.30mL,0.30mmol,1M)加 入 到1-[(1S,3S,4S,5S,6S)-4,5-二[(叔丁基(二甲基)硅基)氧]-3-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-基]乙醇5c的异构体I(0.04g,0.06mmol)
的四氢呋喃(2mL)溶液中，并在30℃下搅拌反应1.5小时，用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，在真空下浓缩，所得残余物用柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/5]纯化，得到标题化合物(式5的异构体I)(0.02g,白色固体,HPLC:98.1%)，产率：
76.9%。
的四氢呋喃(2mL)溶液中，并在30℃下搅拌反应1.5小时，用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，在真空下浓缩，所得残余物用柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/5]纯化，得到标题化合物(式5的异构体I)(0.02g,白色固体,HPLC:98.1%)，产率：
76.9%。
[0563] MS m/z(ESI):437.2[M+H3O]+;
[0564] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37(d,1H),7.23(m,1H),7.14(m,1H),7.09(m,2H),6.82(m,2H),4.00(m,5H),3.84(d,1H),3.51(m,1H),3.32(m,1H),2.75(s,1H),2.04(s,1H),1.8
5(s,1H),1.40(t,3H),1.22(d,3H),1.01(m,1H),0.91(m,2H).
5(s,1H),1.40(t,3H),1.22(d,3H),1.01(m,1H),0.91(m,2H).
[0565] 步骤4）(1S,3S,4R,5S,6S)-3-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-(1-羟乙基)-2-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-基]-4,5-二醇的异构体II
[0566] 式 的异构体II
[0567] 用与步骤3)相同的方法从1-[(1S,3S,4S,5S,6S)-4,5-二[(叔丁基(二甲基)硅基)氧]-3-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-基]乙醇5c的异构体II(0.05g,0.08mmol)制备得到标题化合物(式5的异构体II)(18.00mg,白色固体,HPLC:98.1%)，产率：55.7%。
[0568] MS m/z(ESI):463[M+HCOO]-;
[0569] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37(d,1H),7.19(m,1H),7.10(m,3H),6.82(d,2H),4.00(m,5H),3.85(d,1H),3.52(m,1H),3.27(t,1H),2.79(s,1H),2.04(s,1H),1.84(s,1H),1.4
0(t,3H),1.23(d,3H),1.02(m,1H),0.96(m,1H),0.90(m,1H).
0(t,3H),1.23(d,3H),1.02(m,1H),0.96(m,1H),0.90(m,1H).
[0570] 实施例6：(1R,3S,4R,5S,6R)-3-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-甲氧基-2-氧杂双环[4.2.0]辛烷-4,5-二醇
[0571]
[0572] 步骤1)[(1R,4R,5S,6R)-4,5-二苄氧基-3-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-基]甲基甲磺酸酯
[0573]
[0574] 将三 乙 胺(0.10mL,0.72mmol)和甲 基 磺酰 氯(0.05g,0.44mmol)加 入 到[(1R,4R,5S,6R)-4,5-二苄氧基-3-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-基]甲醇4d(0.22g,0.38mmol，见实施例4步骤3)的二氯甲烷(3mL)溶液中。混合物在室温下搅拌反应30分钟，加入水(10mL)溶液淬灭反应，用二氯甲烷(10mL x2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(10mL x2)洗涤，无水硫酸钠干燥。在真空下过滤并浓缩，得到标题化合物6b(0.25g,淡黄色油状物)，产率：100.0%。粗产物直接用于下一步。
[0575] 步骤2)(1R,3S,4R,5S,6R)-4,5-二苄氧基-3-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-甲氧基-2-氧杂双环[4.2.0]辛烷
[0576]
[0577] 将[(1R,4R,5S,6R)-4,5-二苄氧基-3-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-基]甲基甲磺酸酯6b(0.25g,0.38mmol)和甲醇(5mL)
在70℃下搅拌反应2小时，得到的混合物在真空下过滤并浓缩。所得残余物用硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=9/1]纯化，得到标题化合物6c(0.20g,无色油状物)，产率：
89.9%。
在70℃下搅拌反应2小时，得到的混合物在真空下过滤并浓缩。所得残余物用硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=9/1]纯化，得到标题化合物6c(0.20g,无色油状物)，产率：
89.9%。
[0578] MS m/z(ESI):621[M+Na]+;
[0579] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.32(m,7H),7.19(m,4H),7.03(m,2H),6.89(m,2H),6.73(m,2H),4.54(m,3H),4.29(d,1H),4.07(m,1H),3.93(m,5H),3.59(t,1H),3.11(s,3H),2.9
6(m,1H),2.06(m,1H),1.86(m,3H),1.38(t,3H).
6(m,1H),2.06(m,1H),1.86(m,3H),1.38(t,3H).
[0580] 步骤3)(1R,3S,4R,5S,6R)-3-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-甲氧基-2-氧杂双环[4.2.0]辛烷-4,5-二醇
[0581]
[0582] 将邻二氯苯(0.25g,1.70mmol)和10%钯/碳(35mg,0.03mg,陕西开达化学试剂有限公司)加入到(1R,3S,4R,5S,6R)-4,5-二苄氧基-3-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-甲氧基-2-氧杂双环[4.2.0]辛烷6c(0.21g,0.33mmol)的甲醇/四氢呋喃
(v/v=4/1,6mL)溶液中。反应物在室温下氢化反应1小时，过滤。滤液在真空下浓缩，所得残余物用硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1]纯化，得到标题化合物6(0.08g,白色固体,HPLC:97.1%)，产率：58.0%。
(v/v=4/1,6mL)溶液中。反应物在室温下氢化反应1小时，过滤。滤液在真空下浓缩，所得残余物用硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1]纯化，得到标题化合物6(0.08g,白色固体,HPLC:97.1%)，产率：58.0%。
[0583] MS m/z(ESI):463[M+HCOO]-;
[0584] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.40(d,1H),7.27(m,1H),7.22(m,1H),7.10(m,2H),6.82(m,2H),4.23(d,1H),4.00(m,5H),3.64(t,1H),3.14(s,3H),2.93(m,1H),2.01(m,1H),1.9
7(m,1H),1.82(m,2H),1.40(t,3H).
7(m,1H),1.82(m,2H),1.40(t,3H).
[0585] 实施例7：(1R,2S,3R,6S)-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-(3-羟丙基)-5-氧杂双环[4.2.0]辛烷-2,3-二醇
[0586]
[0587]
[0588] 步骤1)(1R,2S,3R,6S)-6-烯丙基-2,3-二苄氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5-氧杂双环[4.2.0]辛烷
[0589]
[0590] 在-15 ℃ 下，将 三 氟 化 硼. 乙 醚 络 合 物(3.36mL,26.63mmol)加 入 到(1R,3S,4R,5S,6R)-4,5-二苄氧基-3-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-甲氧基-2-氧杂双环[4.2.0]辛烷6c(1.70g,2.84mmol,见实施例6步骤2)和烯丙基三甲基硅烷(1.62g,14.18mmol)的二氯甲烷(50mL)混合溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌1小时，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和水(10mL)淬灭，分出有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL x3)，无水硫酸钠干燥。过滤，收集滤液并在真空下浓缩，得到的残余物用硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=25/1]纯化，得到标题化合物7b(1.45g,浅黄色固体)，产率：83.8%。
[0591] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.22(m,5H),7.19(m,2H),7.18(m,4H),7.03(m,2H),6.89(m,2H),6.73(m,2H),5.75(m,1H),5.03(m,2H),4.68(d,1H),4.55(d,1H),4.48(d,1H),4.2
0(d,1H),4.10(m,1H),3.94(m,3H),3.89(m,1H),3.75(m,1H),3.65(m,1H),2.80(m,1H),2.4
4(m,1H),2.26(m,2H),1.89(m,2H),1.78(m,1H),1.38(t,3H).
0(d,1H),4.10(m,1H),3.94(m,3H),3.89(m,1H),3.75(m,1H),3.65(m,1H),2.80(m,1H),2.4
4(m,1H),2.26(m,2H),1.89(m,2H),1.78(m,1H),1.38(t,3H).
[0592] 步骤2)3-[(1R,2S,3R,6S)-2,3-二苄氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5-氧杂双环[4.2.0]辛烷-6-基]丙基-1-醇
[0593]
[0594] 在-5℃下，将硼烷二甲硫醚络合物四氢呋喃溶液(0.37mL,0.74mmol,2M)滴加到(1R,2S,3R,6S)-6-烯丙基-2,3-二苄氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5-氧杂双环[4.2.0]辛烷7b(0.30g,0.49mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。将
得到的混合物在室温下搅拌1小时。将反应物温度降至-10℃，缓慢滴加氢氧化钠溶液(0.30mL,9.8M)，5分钟后滴加完毕，然后滴加30%双氧水(0.10mg,0.88mmol)，待白色固体溶解澄清，停止反应。加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)和水(5mL)，用乙酸乙酯萃取一次(10mL)，分出有机相，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，收集滤液并在真空下浓缩，得到的残余物用硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1]纯化，得到标题化合物7c(0.20g,无色油状物)，产率：64.7%。
得到的混合物在室温下搅拌1小时。将反应物温度降至-10℃，缓慢滴加氢氧化钠溶液(0.30mL,9.8M)，5分钟后滴加完毕，然后滴加30%双氧水(0.10mg,0.88mmol)，待白色固体溶解澄清，停止反应。加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)和水(5mL)，用乙酸乙酯萃取一次(10mL)，分出有机相，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，收集滤液并在真空下浓缩，得到的残余物用硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1]纯化，得到标题化合物7c(0.20g,无色油状物)，产率：64.7%。
[0595] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.34(m,7H),7.28(m,4H),7.06(m,2H),6.90(m,2H),6.74(m,2H),4.63(d,1H),4.54(d,1H),4.45(d,1H),4.13(m,2H),3.96(m,4H),3.73(m,1H),3.6
4(m,1H),3.51(m,2H),2.71(m,1H),2.30(m,1H),1.89(m,4H),1.45(m,3H),1.36(t,3H).[0596] 步骤3)(2S,3R,4S)-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-(3-羟基丙
基)-5-氧杂双环[4.2.0]-辛烷2,3-二醇
4(m,1H),3.51(m,2H),2.71(m,1H),2.30(m,1H),1.89(m,4H),1.45(m,3H),1.36(t,3H).[0596] 步骤3)(2S,3R,4S)-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-(3-羟基丙
基)-5-氧杂双环[4.2.0]-辛烷2,3-二醇
[0597]
[0598] 将邻二氯苯(0.25g,1.67mmol)和10%钯/碳(34.00mg,0.03mmol,陕西开达化学试剂有限公司)加入到3-[(1R,2S,3R,6S)-2,3-二苄氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5-氧杂双环[4.2.0]辛烷-6-基]丙基-1-醇7c(0.20g,0.32mmol)的甲醇/四氢呋喃(6mL,v/v=4/1)溶液中。反应物在室温下氢化反应1小时，过滤。滤液在真空下浓缩，得到的残余物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯)，得到标题化合物7(0.12g,白色固体,HPLC:97.1%)，产率：80.7%。
-
-
[0599] MS m/z(ESI):490.1[M+HCOO];1
[0600] H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.38(d,1H),7.29(m,1H),7.20(m,1H),7.10(d,2H),6.84(d,2H),4.01(m,3H),3.96(m,2H),3.80(m,1H),3.69(m,1H),3.55(m,2H),2.68(m,1H),2.2
0(m,2H),1.89(m,4H),1.55(m,2H),1.38(t,3H).
0(m,2H),1.89(m,4H),1.55(m,2H),1.38(t,3H).
[0601] 实 施 例 8：(1R,2S,3R,6S)-4-[4- 氯 -3-[(4- 乙 氧 基 苯 基) 甲 基 ] 苯基]-6-(2,3-二羟基丙基)-5-氧杂双环[4.2.0]辛烷-2,3-二醇以及其异构体I和异构体II
[0602] 以及其异构体I和异构体II
[0603]
[0604]
[0605] 步骤1)3-[(1R,2S,3R,6S)-2,3-二苄氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5-氧杂双环[4.2.0]辛烷-6-基]丙基-1-醇
[0606]
[0607] 将N-甲基氧化吗啉(0.27mg,2.30mmol)和四氧化锇(5.00mg,0.02mmol)依次加入到(1R,3S,4R,5S,6R)-4,5-二苄氧基-3-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-甲氧基-2-氧杂双环[4.2.0]辛烷7b(1.15g,1.89mmol，见实施例8步骤1)的1,4-二氧六环/水(v/v=3/1,15mL)溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌1小时，加入饱和亚硫酸氢钠溶液(5mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(5mL x3)，分出有机相，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，收集滤液并在真空下浓缩。得到的残余物用硅胶柱层析[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1]纯化，得到标题化合物8b(0.17g,无色油状物)，产率：
13.9%。
13.9%。
[0608] MS m/z(ESI):665.3[M+Na]+;
[0609] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.41(m,2H),7.31(m,6H),7.19(m,3H),7.05(m,2H),6.84(m,2H),6.73(m,2H),4.58(d,1H),4.48(m,3H),4.24(m,1H),4.04(m,1H),3.93(m,2H),3.9
0(m,3H),3.71(m,2H),3.51(m,1H),3.26(m,1H),3.19(m,1H),2.94(m,1H),2.21(m,1H),2.0
1(m,1H),1.98(m,1H),1.84(m,1H),1.73(m,2H),1.28(t,3H).
0(m,3H),3.71(m,2H),3.51(m,1H),3.26(m,1H),3.19(m,1H),2.94(m,1H),2.21(m,1H),2.0
1(m,1H),1.98(m,1H),1.84(m,1H),1.73(m,2H),1.28(t,3H).
[0610] 步骤2)(1R,2S,3R,6S)-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-(2,3-二羟基丙基)-5-氧杂双环[4.2.0]辛烷-2,3-二醇以及其异构体I和异构体II
[0611] 以及其异构体I和异构体II
[0612] 将邻二氯苯(0.19g,1.78mmol)和10%钯/碳(32.12mg,0.03mmol,陕西开达化学试剂有限公司)加入到3-[(1R,2S,3R,6S)-2,3-二苄氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5-氧杂双环[4.2.0]辛烷-6-基]丙基-1-醇8b(0.17g,0.26mmol)的甲醇/四氢呋喃(5mL,v/v=4/1)溶液中。反应物在室温下氢化反应4.5小时，过滤。滤液在真空下浓缩，初步纯化，得到无色油状的化合物8。将上一步得到的粗产物用高效液相制备，得到无色油状的标题化合物(式8的异构体I和异构体II)(异构体I：0.11g,89.9%;异构体II：5.00mg,4.1%)。
[0613] 其中，高效液相制备的条件和方法如下：
[0614] 仪器设备:
[0615] 泵：calesep pump250
[0616] 色谱柱：novesep LC50
[0617] 柱温：室温
[0618] 填料：Luna10um Prep C18（3）
[0619] 1、20%乙腈平衡8min,流速80ml/min
[0620] 2、进样
[0621] 3、流动相
[0622]T（min） 流速（ml/min） A%(H2O) B%(ACN)
0 80 70 30
3:39 80 70 30
14:00 80 67 33
20:00 80 60 38
24:30 80 59 41
31:30 80 59 41
31:34 80 90 10
40:00 80 90 10
0 80 70 30
3:39 80 70 30
14:00 80 67 33
20:00 80 60 38
24:30 80 59 41
31:30 80 59 41
31:34 80 90 10
40:00 80 90 10
[0623] 式8的异构体I：
[0624] MS m/z(ESI):485.1[M+Na]+;
[0625] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.39(m,1H),7.29(m,1H),7.20(m,1H),7.11(m,2H),6.89(m,2H),4.05(m,5H),3.81(m,2H),3.71(m,1H),3.54(m,1H),3.41(m,1H),2.72(m,1H),2.2
1(m,1H),2.01(m,4H),1.64(m,1H),1.38(t,3H).
1(m,1H),2.01(m,4H),1.64(m,1H),1.38(t,3H).
[0626] 式8的异构体II：
[0627] MS m/z(ESI):507.2[M+HCOO]-;
[0628] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.40(m,1H),7.29(m,1H),7.19(m,1H),7.10(m,2H),6.88(m,2H),4.11(m,1H),4.00(m,4H),3.91(m,1H),3.80(m,1H),3.72(m,1H),3.59(m,1H),3.4
2(m,1H),2.70(m,1H),2.25(m,2H),1.98(m,4H),1.38(t,3H).
2(m,1H),2.70(m,1H),2.25(m,2H),1.98(m,4H),1.38(t,3H).
[0629] 实施例9：(1R,2S,3R,6S)-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-(2-羟乙基)-5-氧杂双环[4.2.0]辛烷-2,3-二醇
[0630]
[0631]
[0632] 步骤1)2-[(1R,2S,3R,6S)-2,3-二苄氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5-氧杂双环[4.2.0]辛烷-6-基]乙醇
[0633]
[0634] 将 高 碘 酸 钠(0.45mg,1.76mmol)加 入 到3-[(1R,2S,3R,6S)-2,3- 二 苄 氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5-氧杂双环[4.2.0]辛烷-6-基]丙基-1-醇8b(1.13g,1.76mmol,见实施例8步骤1)的1,4-二氧六环/水(v/v=3/1,12mL)
溶液中。将得到的混合物在40℃下搅拌1.5小时，加入水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(5mL x2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物溶于甲醇(10mL)，在0℃下加入硼氢化钠(0.13g,3.44mmol)，得到的混合物在室温下搅拌反应16小时，停止反应。降温至0℃，加入饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，减压浓缩除去甲醇，剩余物用乙酸乙酯萃取(10mL x3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥。
过滤，收集的滤液在真空下浓缩，剩余物用硅胶柱层析法[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1]纯化，得到标题化合物9b(0.10g,无色油状物)，产率：10.0%。
溶液中。将得到的混合物在40℃下搅拌1.5小时，加入水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(5mL x2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物溶于甲醇(10mL)，在0℃下加入硼氢化钠(0.13g,3.44mmol)，得到的混合物在室温下搅拌反应16小时，停止反应。降温至0℃，加入饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，减压浓缩除去甲醇，剩余物用乙酸乙酯萃取(10mL x3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥。
过滤，收集的滤液在真空下浓缩，剩余物用硅胶柱层析法[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1]纯化，得到标题化合物9b(0.10g,无色油状物)，产率：10.0%。
[0635] MS m/z(ESI):611.0[M-H]-;
[0636] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.41(m,1H),7.30(m,7H),7.15(m,3H),7.05(m,2H),6.84(m,2H),6.73(m,2H),4.87(t,1H),4.60(m,1H),4.45(m,3H),3.98(m,2H),3.90(m,2H),3.87(m,1H),3.75(m,1H),3.62(m,1H),3.45(m,1H),3.40(m,1H),3.07(m,1H),2.31(m,1H),2.22(m,1H),1.98(m,2H),1.80(m,1H),1.56(m,1H),1.29(t,3H).
[0637] 步骤2)(1R,2S,3R,6S)-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-(2-羟乙基)-5-氧杂双环[4.2.0]辛烷-2,3-二醇
[0638]
[0639] 将邻二氯苯(0.12g,0.82mmol)和10%钯/碳(17.00mg,0.02mmol,陕西开达化学试剂有限公司)加入到2-[(1R,2S,3R,6S)-2,3-二苄氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5-氧杂双环[4.2.0]辛烷-6-基]乙醇9b(0.10g,0.16mmol)的甲醇/四氢呋喃(v/v=4/1,5mL)溶液中。反应物在室温下氢化反应1小时，过滤。滤液在真空下浓缩，得到的残余物用高效液相制备，得到标题化合物9(42.00mg,白色固体,HPLC:93.4%)，产率：59.5%。
[0640] MS m/z(ESI):431.0[M-H]-;
[0641] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.39(m,1H),7.29(m,1H),7.25(m,1H),7.10(m,2H),6.82(m,2H),4.73(t,1H),4.64(d,1H),4.56(d,1H),4.19(m,1H),3.98(m,4H),3.51(m,1H),3.42(m,2H),3.31(m,1H),2.70(m,1H),2.11(m,1H),1.89(m,1H),1.68(m,1H),1.45(m,1H),1.36(m,1H),1.30(m,1H),1.28(t,3H).
[0642] 实 施例 10：(1R,2S,3R,4S,6R)-4-[4-氯-3-[(4- 乙氧 基 苯 基)甲 基] 苯基]-6-(羟甲基)-5-氧杂双环[4.2.0]辛烷-2,3-二醇
[0643]
[0644] 步骤1)(1R,2S,3R,4S,6R)-2,3-二苄氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5-氧杂双环[4.2.0]辛烷-6-氰
[0645]
[0646] 在0 ℃ 下，将 三 氟 硼 烷 乙 醚 络 合 物 (0.7mL,5.68mmol)逐 滴 滴 入(1R,3S,4R,5S,6R)-4,5-二苄氧基-3-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1-甲氧基-2-氧杂双环[4.2.0]辛烷6c(0.34g,0.57mmol,见实施例6步骤2)与三甲基氰硅烷
(0.36mL,2.84mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，搅拌5分钟后，升至室温继续搅拌1小时。
用2mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取(10mL x2)，水洗(5mL x2)，饱和食盐水洗涤(5mL x2)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1]，得到标题化合物10a(148mg,浅黄绿色油状物)，产率：43.9%。
(0.36mL,2.84mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，搅拌5分钟后，升至室温继续搅拌1小时。
用2mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取(10mL x2)，水洗(5mL x2)，饱和食盐水洗涤(5mL x2)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1]，得到标题化合物10a(148mg,浅黄绿色油状物)，产率：43.9%。
[0647] 步骤2)(1R,2S,3R,4S,6R)-2,3-二苄氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5-氧杂双环[4.2.0]辛烷-6-醛
[0648]
[0649] 在-78 ℃ 下，将 二 异 丁 基 氢 化 铝(0.55mL,0.55mmol,1M)，逐 滴 滴 入(1R,2S,3R,4S,6R)-2,3-二苄氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5-氧杂双环[4.2.0]辛烷-6-氰10a(0.14g,0.24mmol)的甲苯(3mL)溶液中，继续搅拌3小时。
用10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，石油醚/乙酸乙酯(10mL/14mL)萃取，有机相水洗(10mL x2)，饱和食盐水洗涤(10mL x2)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物
10b(135mg,黄色油状物)，产率：96.4%。粗产物直接用于下一步。
用10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，石油醚/乙酸乙酯(10mL/14mL)萃取，有机相水洗(10mL x2)，饱和食盐水洗涤(10mL x2)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物
10b(135mg,黄色油状物)，产率：96.4%。粗产物直接用于下一步。
[0650] 步骤3)[(1R,2S,3R,4S,6R)-2,3-二苄氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5-氧杂双环[4.2.0]辛烷-6-基]甲醇
[0651]
[0652] 在0℃下，将硼氢化钠(12mg,0.33mmol)加入到(1R,2S,3R,4S,6R)-2,3-二苄氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5-氧杂双环[4.2.0]辛烷-6-醛10b(130mg,0.22mmol)的无水四氢呋喃/无水甲醇(v/v=1/2)溶液中(3mL)，继续搅拌20分钟。加入10mL水后，用乙酸乙酯萃取(20mL x2)，有机相饱和食盐水洗涤(10mL x3)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物10c(112mg,黄色油状物)，产率：86.2%。
粗产物直接用于下一步。
粗产物直接用于下一步。
[0653] 步骤4)(1R,2S,3R,4S,6R)-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-(羟甲基)-5-氧杂双环[4.2.0]辛烷-2,3-二醇
[0654]
[0655] 将邻二氯苯(0.04mL,0.34mmol)、10%钯/碳(10mg,0.01mmol)依次加入到[(1R,2S,3R,4S,6R)-2,3-二苄氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5-氧杂双环[4.2.0]辛烷-6-基]甲醇10c(55mg,0.09mmol)的甲醇(3mL)溶液中，室温氢化30
分钟。过滤，甲醇洗涤滤渣(5mL x2)，减压浓缩滤液，残余物经经硅胶柱层析纯化[二氯甲烷/甲醇(v/v)=1/10]，得到标题化合物10(23mg,白色固体,HPLC:92.8%)，产率：60.5%。
分钟。过滤，甲醇洗涤滤渣(5mL x2)，减压浓缩滤液，残余物经经硅胶柱层析纯化[二氯甲烷/甲醇(v/v)=1/10]，得到标题化合物10(23mg,白色固体,HPLC:92.8%)，产率：60.5%。
[0656] MS m/z(ESI):818.3[2M-H2O];
[0657] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.35(d,1H),7.24(d,1H),7.15(m,3H),6.82(m,2H),4.08(m,5H),3.62(m,1H),3.55(t,1H),3.49(d,1H),3.06(d,1H),2.67(m,1H),2.32(m,1H),2.0
2(m,3H),1.38(t,3H).
2(m,3H),1.38(t,3H).
[0658] 实施例11：(1R,2S,3R,4S,6R)-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5-杂氧双环[4.2.0]辛烷-2,3,6-三醇
[0659]
[0660] 步骤1)(1R,2S,3R,4S,6R)-2,3,6-三苄氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5-氧杂双环[4.2.0]辛烷
[0661]
[0662] 在室温下，将[(1R,4R,5S,6R)-4,5-二苄氧基-3-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-氧杂双环[4.1.0]庚烷-1-基]甲基甲磺酸酯6b(0.78g,1.18mmol,见实施例6步骤1)溶于2mL苄醇中，加热至50℃搅拌2小时。用2mL水淬灭反应，石油醚/乙酸乙酯萃取(v/v=3/1,8mL x3)，饱和食盐水洗涤(5mL x3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=9/1]，得到标题化合物11a(261.3mg,无色油状物)，产率：32.9%。
[0663] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.41–7.29(m,6H),7.25(t,6H),7.21(m,4H),7.07(d,2H),6.91(m,2H),6.76(d,2H),4.63(d,1H),4.58–4.43(m,3H),4.37(t,2H),4.08(s,1H),3.97(m,5H),3.66(d,1H),3.12(dd,1H)2.17(d,1H),2.09–1.98(m,1H),1.97–1.79(m,2H),1.40(t,3H).
[0664] 步骤2)(1R,2S,3R,4S,6R)-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5-氧杂双环[4.2.0]辛烷-2,3,6-三醇
[0665]
[0666] 将邻二氯苯(654.2mg,4.45mmol)、10%钯/碳(188.5mg,0.09mmol)依次加入到(1R,2S,3R,4S,6R)-2,3,6-三苄氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5-氧杂双环[4.2.0]辛烷11a(0.6g,0.89mmol)的乙酸乙酯(8mL)溶液中，室温氢化2小时。过滤，乙酸乙酯洗涤滤渣(8mL x2)，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/3]，得到标题化合物11(155mg,白色固体,HPLC:94.7%)，产率：43%。
-
-
[0667] MS m/z(ESI):449[M+HCOO];1
[0668] H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.36(d,1H),7.26(s,1H),7.21(d,1H),7.10–7.00(m,2H),6.86–6.60(m,2H),6.30(s,1H),4.64(d,1H),4.59(d,1H),4.18(d,1
H),4.03–3.70(m,4H),3.58(m,1H),3.34(m,1H),2.65(m,1H),1.93–1.71(m,2H),1.64–
1.42(m,2H),1.27(t,3H).
H),4.03–3.70(m,4H),3.58(m,1H),3.34(m,1H),2.65(m,1H),1.93–1.71(m,2H),1.64–
1.42(m,2H),1.27(t,3H).
[0669] 实施例12：(2R,3R,4S,6S)-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-(羟甲基)-5,8-二氧双环[4.2.0]辛烷-2,3-醇
[0670]
[0671]
[0672] 步骤1)(2R,3R,4S,5S,6S)-4,5-二苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-(羟甲基)四氢吡喃-3-醇
[0673]
[0674] 在室温下，将对甲苯磺酸(6.3g,33.1mmol)的乙腈(20mL)溶液缓慢滴入(4aR,6S,7S,8R,8aR)-7,8-二苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-苯
基-4,4a,6,7,8,8a-六氢吡喃[3,2-d][1,3]二噁英1c(14.0g,20.7mmol,见实施例1步
骤2)的甲醇/二氯甲烷(v/v=3/1,160mL)溶液中，室温反应反应5小时。用60mL水淬
灭反应，乙酸乙酯萃取(60mL x2)，饱和食盐水洗涤(30mL x2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/4]，得到标题化合物
12a(11.0g,黄色油状物)，产率：90.9%。
基-4,4a,6,7,8,8a-六氢吡喃[3,2-d][1,3]二噁英1c(14.0g,20.7mmol,见实施例1步
骤2)的甲醇/二氯甲烷(v/v=3/1,160mL)溶液中，室温反应反应5小时。用60mL水淬
灭反应，乙酸乙酯萃取(60mL x2)，饱和食盐水洗涤(30mL x2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/4]，得到标题化合物
12a(11.0g,黄色油状物)，产率：90.9%。
[0675] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.41(m,1H),7.39-7.23(m,7H),7.18(m,3H),7.04(m,2H),6.83(m,2H),6.74(m,2H),5.35(d,1H),4.92(d,1H),4.75(d,1H),4.54(t,1H),4.37(d,
1H),4.20(d,1H),3.97(m,2H),3.92(m,2H),3.80(d,1H),3.72(m,1H),3.58-3.42(m,4H),3.
33(m,1H),1.28(t,3H).
1H),4.20(d,1H),3.97(m,2H),3.92(m,2H),3.80(d,1H),3.72(m,1H),3.58-3.42(m,4H),3.
33(m,1H),1.28(t,3H).
[0676] 步骤2)(2R,3R,4S,5S,6S)-4,5-二苄氧基-2-[(叔丁基(二甲基)硅烷)氧甲基]-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]四氢吡喃-3-醇
[0677]
[0678] 在 室 温 下，将 叔 丁 基 二 甲 基 氯 硅 烷(0.28g,1.87mmol) 加 入 到(2R,3R,4S,5S,6S)-4,5-二苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-(羟甲基)四氢吡喃-3-醇12a(1.0g,1.7mmol)与咪唑(0.23g,3.4mmol)的二氯甲烷(10mL)
溶液中，室温反应3小时。用10mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(15mL x3)，饱和食盐水洗涤(10mL x2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/4]，得到标题化合物12b(1.14g,黄色油状物)，产率：95.8%。
1
溶液中，室温反应3小时。用10mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(15mL x3)，饱和食盐水洗涤(10mL x2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/4]，得到标题化合物12b(1.14g,黄色油状物)，产率：95.8%。
1
[0679] H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.44(d,1H),7.40-7.27(m,7H),7.22(m,3H),7.06(m,2H),6.88(m,2H),6.77(m,2H),5.41(d,1H),4.94(d,1H),4.78(d,1H),4.40(d,1H),4.24(d,
1H),3.99(m,2H),3.94(m,3H),3.83(d,1H),3.77(m,1H),3.62-3.47(m,2H),3.39(m,2H),1.
31(t,3H),0.87(s,9H),0.02(s,3H),0.01(s,3H).
1H),3.99(m,2H),3.94(m,3H),3.83(d,1H),3.77(m,1H),3.62-3.47(m,2H),3.39(m,2H),1.
31(t,3H),0.87(s,9H),0.02(s,3H),0.01(s,3H).
[0680] 步骤3)叔丁基[[(2R,3R,4R,5S,6S)-4,5-二苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]四氢吡喃-2-基]甲氧基]-二甲基-硅烷
[0681]
[0682] 在0℃下，将(2R,3R,4S,5S,6S)-4,5-二苄氧基-2-[(叔丁基(二甲基)硅烷)氧甲基]-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]四氢吡喃-3-醇12b(1.19g,17mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液滴入60%氢化钠(0.082g,34mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中，反应
1小时后，将对甲氧基苄溴(0.68g,34mmol)缓慢滴至上述反应液中，升至室温反应3小时。
用5mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(20mL x2)，饱和食盐水洗涤(10mLx2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物12c(2.5g,黄色油状物)，产率：100%。
1小时后，将对甲氧基苄溴(0.68g,34mmol)缓慢滴至上述反应液中，升至室温反应3小时。
用5mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(20mL x2)，饱和食盐水洗涤(10mLx2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物12c(2.5g,黄色油状物)，产率：100%。
[0683] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.36-7.29(m,6H),7.26-7.16(m,8H),7.03(m,2H),6.91(m,2H),6.85(m,1H),6.74(m,2H),4.90(d,2H),4.81(d,1H),4.68(d,1H),4.55(s,1H),4.42(d,1H),4.13(d,1H),4.04(d,1H),3.97(m,3H),3.92(m,1H),3.86(m,2H),3.79(s,3H),3.73(d,1H),3.37(m,2H),1.37(t,3H),0.91(s,9H),0.08(s,3H),0.06(s,3H).
[0684] 步骤4)[(2R,3R,4R,5S,6S)-4,5-二苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]四氢吡喃-2-基]甲醇
[0685]
[0686] 在 室 温 下，将 四 丁 基 氟 化 铵 (0.49g,18.7mmol) 加 入 到 叔 丁 基[[(2R,3R,4R,5S,6S)-4,5-二 苄 氧 基-6-[4-氯 -3-[(4-乙 氧 基 苯 基) 甲 基] 苯基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]四氢吡喃-2-基]甲氧基]-二甲基-硅烷12c(1.4g,17mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，室温反应2小时。用15mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mLx2)，饱和食盐水洗涤(20mL x2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1]，得到标题化合物12d(1.45g,淡黄色油状物)，产率：100%。
[0687] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.41(m,1H),7.37(m,2H),7.29(m,4H),7.24-7.16(m,5H),7.05(m,2H),6.91-6.82(m,5H),6.74(m,2H),5.03(t,1H),4.80(s,1H),4.71(m,1H),4.
58(d,1H),4.41(d,1H),4.35(d,1H),4.24(d,1H),3.95(d,1H),3.93(m,2H),3.78(d,1H),3.
68-3.76(m,4H),3.59-3.50(m,2H),3.45(d,1H),3.32(s,3H),1.28(t,3H).
58(d,1H),4.41(d,1H),4.35(d,1H),4.24(d,1H),3.95(d,1H),3.93(m,2H),3.78(d,1H),3.
68-3.76(m,4H),3.59-3.50(m,2H),3.45(d,1H),3.32(s,3H),1.28(t,3H).
[0688] 步骤5)(2S,3S,4R,5S,6S)-4,5-二苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]四氢吡喃-2-甲醛
[0689]
[0690] 在0℃下，乙酸基高碘酸盐(0.66g,1.6mmol)加入到[(2R,3R,4R,5S,6S)-4,5-二苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]四氢吡喃-2-基]甲醇12d(1.1g,1.6mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，在0℃下反应0.5小时后，升至室温反应2小时。用5mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(20mL x2)，饱和食盐水洗涤(10mL x2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20/1]，得到标题化合物12e(0.51g,淡黄色油状物)，产率：
50%。粗产物直接用于下一步反应。
50%。粗产物直接用于下一步反应。
[0691] 步骤6)[(3S,4R,5S,6S)-4,5-二苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-(羟甲基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]四氢吡喃-2-基]甲醇
[0692]
[0693] 在室温下，依次将氢氧化钠(0.046g,1.2mmol)与37%甲醛(1.2g,14.4mmol)加入到(2S,3S,4R,5S,6S)-4,5-二苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯
基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]四氢吡喃-2-甲醛12e(0.51g,0.72mmol)的异丙醇
(5mL)溶液中，室温反应48小时。用乙酸乙酯萃取(15mL x3)，饱和食盐水洗涤(10mL x2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1]，得到标题化合物12f(0.16g,淡黄色油状物)，产率：30.8%。
基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]四氢吡喃-2-甲醛12e(0.51g,0.72mmol)的异丙醇
(5mL)溶液中，室温反应48小时。用乙酸乙酯萃取(15mL x3)，饱和食盐水洗涤(10mL x2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1]，得到标题化合物12f(0.16g,淡黄色油状物)，产率：30.8%。
[0694] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.38(m,1H),7.26-7.36(m,6H),7.25-7.14(m,7H),7.02(m,2H),6.96(m,1H),6.90(m,2H),6.75(m,2H),4.89(m,1H),4.76(d,1H),4.69(d,2H),4.49(m,1H),4.40(d,1H),4.25(d,1H),4.18(d,1H),4.07(m,2H),4.01-3.91(m,4H),3.87-3.66(m,6H),1.41(t,3H).
[0695] 步骤7)[(3S,4R,5S,6S)-4,5-二苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-(对甲苯磺酰氧甲基)四氢吡喃-2-基]甲基-4-甲基苯磺酸盐
[0696]
[0697] 在室温下，依次将对甲苯磺酰氯(0.26g,2.4mmol)、吡啶(0.11g,1.4mmol)与催化量的二甲氨基吡啶加入到[(3S,4R,5S,6S)-4,5-二苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2-(羟甲基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]四氢吡喃-2-基]甲醇12f(0.1g,0.14mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，室温反应3小时。反应结束后，用10mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(15mL x3)，饱和食盐水洗涤(10mL x2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1]，得到标题化合物
12g(93mg,淡黄色油状物)，产率：64.3%。
12g(93mg,淡黄色油状物)，产率：64.3%。
[0698] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.75-7.64(m,4H),7.53(m,2H),7.37-7.27(m,6H),7.08-7.24(m,9H),7.05(m,2H),6.84(m,4H),6.77(m,2H),4.84(d,1H),4.79(d,1H),4.76(d,1H),4.58(d,1H),4.51(d,1H),4.42(d,1H),4.35(d,1H),4.14(m,1H),4.10(m,2H),3.91-4.06(m,5H),3.84(m,1H),3.80(s,3H),3.71(d,1H),3.41(m,1H),2.40(s,3H),2.04(s,3H),1.38(t,3H).
[0699] 步骤8)[(3S,4S,5S,6S)-4,5-二苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-3-羟基-2-(对甲苯磺酰氧甲基)四氢吡喃-2-基]甲基-4-甲基苯磺酸盐
[0700]
[0701] 在 室 温 下，将 二 氯 二 氰 基 苯 醌 (0.024g,0.11mmol) 加 入 到[(3S,4R,5S,6S)-4,5-二苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-3-[(4-甲
氧基苯基)甲氧基]-2-(对甲苯磺酰氧甲基)四氢吡喃-2-基]甲基-4-甲基苯磺酸盐
12g(0.093g,0.089mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，室温反应3小时。用10mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(15mL x3)，饱和食盐水洗涤(10mL x2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1]，得到标题化合物12h(30mg,淡黄色油状物)，产率：30.8%。
1
氧基苯基)甲氧基]-2-(对甲苯磺酰氧甲基)四氢吡喃-2-基]甲基-4-甲基苯磺酸盐
12g(0.093g,0.089mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，室温反应3小时。用10mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(15mL x3)，饱和食盐水洗涤(10mL x2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1]，得到标题化合物12h(30mg,淡黄色油状物)，产率：30.8%。
1
[0702] H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.74(m,2H),7.64(m,2H),7.53(m,1H),7.25-7.36(m,7H),7.24-7.15(m,6H),7.08(m,3H),6.89(m,2H),6.75(m,2H),4.86(d,1H),4.69(d,1H),4.48(d,1H),4.30(d,2H),4.22(t,1H),4.11-3.93(m,7H),3.78(d,1H),3.60(t,1H),3.36(d,1H),2.43(s,3H),2.40(s,3H),1.38(t,3H).
[0703] 步骤9)[[(2R,3S,4S,6R)-2,3-二苄氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5,8-二氧双环[4.2.0]辛烷-6-基]甲基-4-甲基苯磺酸盐
[0704]
[0705] 在室温下，将叔丁醇钾(4mg,0.036mmol)加入到[(3S,4S,5S,6S)-4,5-二苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-3-羟基-2-(对甲苯磺酰氧甲基)四氢吡喃-2-基]甲基-4-甲基苯磺酸盐12h(0.022g,0.024mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中，室温反应1小时。用2mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(10mL x3)，饱和食盐水洗涤(10mL x2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1]，得到标题化合物12i(19mg,淡黄色油状物)，产率：72.0%。
1
1
[0706] H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80(d,2H),7.35-7.27(m,8H),7.23-7.13(m,5H),7.03(m,2H),6.85(m,2H),6.75(m,2H),4.78(d,1H),4.74(d,1H),4.72(d,1H),4.67(d,1H),4.56(d,1H),4.37(d,1H),4.34(d,1H),4.30(d,1H),4.26(d,1H),4.22(d,1H),4.08(d,1H),4.06(d,1H),3.96(d,1H),3.93(d,1H),3.87(d,1H),3.37(t,1H),2.42(s,3H),1.38(t,3H).[0707] 步骤10)[(2R,3S,4S,6S)-2,3-二苄氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5,8-二氧双环[4.2.0]辛烷-6-基]甲醇
[0708]
[0709] 在室温下，将氢氧化钠(0.38g,9.4mmol)与氢氧化钾(0.52g，9.4mmol)加入到[[(2R,3S,4S,6R)-2,3-二苄氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5,8-二氧双环[4.2.0]辛烷-6-基]甲基-4-甲基苯磺酸盐12i(0.44g,0.58mmol)的叔丁醇(10mL)溶液中，加热至回流反应60小时。用10mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(15mL x2)，饱和食盐水洗涤(10mL x2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1]，得到标题化合物12j(0.22g,淡黄色油状物)，产率：62.9%。1
[0710] H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.34(m,6H),7.19(m,5H),7.03(m,2H),6.85(m,2H),6.76(m,2H),4.79(m,3H),4.72(d,1H),4.59(d,1H),4.38(m,2H),4.13(m,1H),4.05(m,1H),3.9
7(m,4H),3.90(m,2H),3.40(m,1H),1.37(t,3H).
7(m,4H),3.90(m,2H),3.40(m,1H),1.37(t,3H).
[0711] 步骤11)(2R,3R,4S,6S)-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-(羟甲基)-5,8-二氧双环[4.2.0]辛烷-2,3-醇
[0712]
[0713] 在室温下，将10%钯/碳(37mg,0.03mmol)，加邻二氯苯（0.02ml，5eq）加入到[(2R,3S,4S,6S)-2,3-二苄氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5,8-二氧双环[4.2.0]辛烷-6-基]甲醇12j(0.22g,0.37mmol)的甲醇/四氢呋喃(v/v=4/1,4.4mL)溶液中，室温氢化7小时。过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/2]，得到标题化合物12(125mg,无色油状物,HPLC:90.6%)，产率：81.2%。
[0714] MS m/z(ESI):465.6[M+HCOO]-;
[0715] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.39(d,1H),7.25-7.14(m,2H),7.09(m2H),6.83(m,2H),4.79(d,1H),4.65(d,1H),4.61(d,1H),4.29(d,1H),4.22(m,1H),4.05(m,2H),3.99(m,2H),3.87(m,2H),3.41(t,1H),1.39(t,3H).
[0716] 实施例13：(2R,3R,4S,6S)-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-(甲氧基甲基)-5,8-二氧杂双环[4.2.0]辛烷-2,3-二醇
[0717]
[0718] 步骤1)(2R,3S,4S,6S)-2,3-二苄氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-(甲氧基甲基)-5,8-二氧双环[4.2.0]辛烷
[0719]
[0720] 在室温下，将甲醇钠(0.08g,1.5mmol)加入到[[(2R,3S,4S,6R)-2,3-二苄氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-5,8-二氧双环[4.2.0]辛烷-6-基]甲基-4-甲基苯磺酸盐12i(92mg,0.15mmol,见实施例12步骤9)的甲醇(2mL)溶液中，将得到的混合物加热至回流反应18小时。用10mL水淬灭，乙酸乙酯萃取(15mL x2)，饱和食盐水洗涤(10mL x2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1]，得到标题化合物13a(58mg,淡黄色油状物)，产率：74.4%。
1
1
[0721] H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37-7.29(m,6H),7.19(m,4H),7.02(m,3H),6.86(d,2H),6.74(d,2H),4.86(d,1H),4.79(d,1H),4.72(m,2H),4.60(d,1H),4.46(d,1H),4.39(d,1H),4.08(m,2H),3.97(m,2H),3.91(m,2H),3.63(d,2H),3.44(s,3H),3.39(d,1H),1.44(t,3H).
[0722] 步骤2)(2R,3R,4S,6S)-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-(甲氧基甲基)-5,8-二氧双环[4.2.0]辛烷-2,3-二醇
[0723]
[0724] 在室温下，将10%钯/碳(9mg,0.008mmol)加入到(2R,3S,4S,6S)-2,3-二苄氧基-4-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-(甲氧基甲基)-5,8-二氧双环[4.2.0]辛烷13a(0.387g,0.63mmol)的甲醇/四氢呋喃(v/v=4/1,8mL)溶液中，室温氢化5小时。过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/2]，得到标题化合物13(188mg,无色油状物,HPLC:94.9%)，产率：70.0%。
[0725] MS m/z(ESI):479.6[M+HCOO]-;
[0726] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.39(d,1H),7.26(m,2H),7.09(m,2H),6.82(m,2H),4.77(d,1H),4.69(m,2H),4.39(d,1H),4.20(m,1H),4.04(d,2H),4.00(d,2H),3.70(d,1H),3.6
2(d,1H),3.45(m,1H),3.42(s,3H),1.40(t,3H).
2(d,1H),3.45(m,1H),3.42(s,3H),1.40(t,3H).
[0727] 实施例14：(2S,3R,4R)-6-苄基-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2,3,4,5,7,7a-六氢吡喃[2,3-c]吡咯-3,4,4a-三醇
[0728]
[0729]
[0730] 步骤1)(2R,4R,5S,6S)-4,5-二苄氧基-2-[(叔丁基(二甲基)硅基)氧甲基]-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]四氢吡喃-3-酮
[0731]
[0732] 在0℃下，在氮气 氛下，将乙 酸基高 碘酸盐(0.362g,0.85mmol)加 入到 (2R,3R,4S,5S,6S)-4,5-二 苄 氧 基 -2-[( 叔 丁 基 ( 二 甲 基) 硅 烷 ) 氧 甲基]-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]四氢吡喃-3-醇12b(0.3g,0.43mmol,
见实施例12步骤2)的二氯甲烷(6mL)溶液中，将得到的混合物升至室温反应1小时。反应结束后，用2mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(10mL x3)，饱和食盐水洗涤(10mL x2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1]，得到标题化合物14a(0.28g,无色油状物)，产率93.3%。
见实施例12步骤2)的二氯甲烷(6mL)溶液中，将得到的混合物升至室温反应1小时。反应结束后，用2mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(10mL x3)，饱和食盐水洗涤(10mL x2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1]，得到标题化合物14a(0.28g,无色油状物)，产率93.3%。
[0733] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.40(m,2H),7.31(m,4H),7.18(m,5H),7.02(m,2H),6.87(m,2H),6.75(m,2H),4.99(m,1H),4.62(d,1H),4.44(m,2H),4.22(m,1H),4.10(m,1H),3.9
6(m,6H),3.81(m,1H),3.68(t,1H),1.38(t,3H),0.82(s,9H),0.1(s,6H).
6(m,6H),3.81(m,1H),3.68(t,1H),1.38(t,3H),0.82(s,9H),0.1(s,6H).
[0734] 步骤2)叔丁基-[[(3S,4R,5S,6S,8R)-4,5-二苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2,7-二氧杂螺[2.5]辛烷-8-基]甲氧基]-二甲基-硅烷
[0735]
[0736] 在-78℃下，将正丁基溶液(2.38mL,5.71mmol)滴入三甲基碘化亚砜(1.26g,5.71mmol)的四氢呋喃混浊液中(15mL)，搅拌1小时后，将(2R,4R,5S,6S)-4,5-二苄氧基-2-[(叔丁基(二甲基)硅基)氧甲基]-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯
基]四氢吡喃-3-酮14a(2.5g,3.57mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)滴入上述反应液中，将得到的混合物升至室温反应3小时。用5mL水淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL x3)，饱和食盐水洗涤(30mL x2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=30/1]，得到标题化合物14b(0.5g,粉红色油状物)，产率：20%。
基]四氢吡喃-3-酮14a(2.5g,3.57mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)滴入上述反应液中，将得到的混合物升至室温反应3小时。用5mL水淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL x3)，饱和食盐水洗涤(30mL x2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=30/1]，得到标题化合物14b(0.5g,粉红色油状物)，产率：20%。
[0737] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.36-7.27(m,6H),7.24-7.15(m,5H),7.03(m,2H),6.89(m,2H),6.74(m,2H),4.75(d,1H),4.65(d,1H),4.44(d,1H),4.28(d,1H),4.02(d,1H),3.85-4.01(m,5H),3.82(d,1H),3.67(m,1H),3.61(m,1H),3.41(t,1H),3.22(d,1H),2.98(d,1H),1.38(t,3H),0.82(m,9H),0.01(s,3H),0.005(s,3H).
[0738] 步骤3)[(3S,4R,5S,6S,8R)-4,5-二苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1,7-二氧杂螺[2.5]辛烷-8-基]甲醇
[0739]
[0740] 在室温下，将四丁基氟化铵(4.2mL,4.19mmol,1M in THF)加入到叔丁基-[[(3S,4R,5S,6S,8R)-4,5-二苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯
基]-2,7-二氧杂螺[2.5]辛烷-8-基]甲氧基]-二甲基-硅烷14b(2.0g,2.79mmol)的
四氢呋喃(10mL)溶液中，室温搅拌1小时。反应结束后，用15mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(10mL x3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1]，得到标题化合物14c(1.55g,无色油状物)，产率：92.3%。粗产物直接用于下一步反应。
基]-2,7-二氧杂螺[2.5]辛烷-8-基]甲氧基]-二甲基-硅烷14b(2.0g,2.79mmol)的
四氢呋喃(10mL)溶液中，室温搅拌1小时。反应结束后，用15mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(10mL x3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1]，得到标题化合物14c(1.55g,无色油状物)，产率：92.3%。粗产物直接用于下一步反应。
[0741] 步骤4)[(3S,4R,6S,7S,8R)-7,8-二苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2,5-二氧杂螺[2.5]辛烷-4-基]甲基-4-甲基苯磺酸酯
[0742]
[0743] 在0℃下，依次将对甲苯磺酰氯(0.59g,3.09mmol)，N,N-二甲氨基吡啶(0.003g,0.026mmol)加入到三乙胺(0.72mL,5.16mmol)与[(3S,4R,5S,6S,8R)-4,5-二苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1,7-二氧杂螺[2.5]辛烷-8-基]甲
醇14c(1.55g,2.58mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，将得到的混合物移至室温搅拌1小时。用10mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭，分出有机层，分液，水相用二氯甲烷萃取(10mL x3)，有机层合并，用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=8/1]，得到标题化合物14d(1.94g,淡黄色油状物)，产率：99.5%。
醇14c(1.55g,2.58mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，将得到的混合物移至室温搅拌1小时。用10mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭，分出有机层，分液，水相用二氯甲烷萃取(10mL x3)，有机层合并，用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=8/1]，得到标题化合物14d(1.94g,淡黄色油状物)，产率：99.5%。
[0744] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.70(d,2H),7.31(m,6H),7.20(m,7H),7.04(m,2H),6.85(d,2H),6.78(d,2H),4.71(d,1H),4.62(d,1H),4.40(d,1H),4.19(d,1H),4.02(m,3H),3.9
6(m,4H),3.82(m,2H),3.35(m,1H),3.21(d,1H),2.72(d,1H),2.35(s,3H),1.38(t,3H).[0745] 步骤5)(2S,3S,4R)-6苄基-3,4-二苄氧基-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲
基]苯基]-2,3,4,5,7,7a-六氢吡喃[2,3-c]吡咯-4a-醇
6(m,4H),3.82(m,2H),3.35(m,1H),3.21(d,1H),2.72(d,1H),2.35(s,3H),1.38(t,3H).[0745] 步骤5)(2S,3S,4R)-6苄基-3,4-二苄氧基-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲
基]苯基]-2,3,4,5,7,7a-六氢吡喃[2,3-c]吡咯-4a-醇
[0746]
[0747] 在室温下，将苄胺(1.68mL,15.4mmol)加入到[(3S,4R,6S,7S,8R)-7,8-二苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-2,5-二氧杂螺[2.5]辛烷-4-基]甲基4-甲基苯磺酸盐14d(1.94g,2.57mmol)的乙腈(15mL)溶液中，将得到的混合物升温至
60℃反应2小时。反应结束后，乙酸乙酯萃取(30mL x2)，饱和食盐水洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1]，得到标题化合物14e(1.49g,淡黄色油状物)，产率：84.2%。
60℃反应2小时。反应结束后，乙酸乙酯萃取(30mL x2)，饱和食盐水洗涤(40mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1]，得到标题化合物14e(1.49g,淡黄色油状物)，产率：84.2%。
[0748] MS m/z(ESI):690.3[M+H]+;
[0749] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.42(d,1H),7.37-7.15(m,15H),7.05(d,2H),6.82(m,2H),6.74(d,2H),5.26(s,1H),4.93(d,1H),4.73(d,1H),4.35(d,1H),4.19(d,1H),3.98(m,2H),3.96(m,2H),3.80(m,1H),3.79(m,4H),3.48(t,1H),3.25(dd,1H),3.11(d,1H),2.89(d,1H),2.66(d,1H),1.25(t,3H).
[0750] 步 骤6)(2S,3R,4R)-6- 苄 基-2-[4- 氯-3-[(4-乙 氧 基 苯 基) 甲 基] 苯基]-2,3,4,5,7,7a-六氢吡喃[2,3-c]吡咯-3,4,4a-三醇
[0751]
[0752] 在室温下，将邻二氯苯(0.57mL,5.05mmol)和10%钯/碳(0.106g,0.1mmol)加入到(2S,3S,4R)-6苄基-3,4-二苄氧基-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯
基]-2,3,4,5,7,7a-六氢吡喃[2,3-c]吡咯-4a-醇14e(0.7g,1.41mmol)的甲醇/四氢呋喃(v/v=4/1,15mL)溶液中，反应物在室温下氢化反应4小时。过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[甲醇/二氯甲烷(v/v)=1/10]，得到标题化合物14(0.15g,白色固体,HPLC:99.4%)，产率：29.2%。
基]-2,3,4,5,7,7a-六氢吡喃[2,3-c]吡咯-4a-醇14e(0.7g,1.41mmol)的甲醇/四氢呋喃(v/v=4/1,15mL)溶液中，反应物在室温下氢化反应4小时。过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[甲醇/二氯甲烷(v/v)=1/10]，得到标题化合物14(0.15g,白色固体,HPLC:99.4%)，产率：29.2%。
[0753] MS m/z(ESI):510.2[M+H]+;
[0754] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.71(m,1H),7.51(m,6H),7.22(m,1H),7.12(d,2H),6.82(d,2H),6.09(s,1H),5.60(d,1H),5.09(d,1H),4.30(m,2H),4.11(d,1H),4.00(m,5H),3.68(d,1H),3.31(m,1H),3.21(m,4H),1.29(t,3H).
[0755] 实 施 例 15：(2S,3R,4R)-2-[4- 氯 -3-[(4- 乙 氧 基 苯 基 ) 甲 基 ] 苯基]-3,4,5,6,7,7a-六氢-2H-吡喃[2,3-c]吡咯-3,4,4a-三醇
[0756]
[0757]
[0758] 在室温下，将邻二氯苯(0.57mL,5.05mmol)和10%钯/碳(0.106g,0.1mmol)加入到(2S,3S,4R)-6苄基-3,4-二苄氧基-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯
基]-2,3,4,5,7,7a-六氢吡喃[2,3-c]吡咯-4a-醇14e(0.7g,1.41mmol,见实施例14步
骤5)的甲醇/四氢呋喃(v/v=4/1,15mL)溶液中，室温下氢化4小时。过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[甲醇/二氯甲烷(v/v)=1/10]，得到标题化合物15(0.13g,白色固体,HPLC:96.6%)，产率：31.0%。
基]-2,3,4,5,7,7a-六氢吡喃[2,3-c]吡咯-4a-醇14e(0.7g,1.41mmol,见实施例14步
骤5)的甲醇/四氢呋喃(v/v=4/1,15mL)溶液中，室温下氢化4小时。过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[甲醇/二氯甲烷(v/v)=1/10]，得到标题化合物15(0.13g,白色固体,HPLC:96.6%)，产率：31.0%。
[0759] MS m/z(ESI):420.2[M+H]+;
[0760] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.66(br,1H),7.47(d,1H),7.36(d,1H),7.29(dd,1H),7.11(d,2H),6.81(d,2H),5.97(s,1H),5.63(d,1H),5.16(d,1H),4.13(d,1H),4.01-3.92(m,5H),3.76(dd,1H),3.45(m,2H),3.27(m,1H),3.18(dd,2H),1.28(t,3H).
[0761] 实 施 例 16：(2S,3S,4R,4aS,7aR)-2-[4- 氯-3[(4- 乙 氧 苯 基 )甲 基 ] 苯基]-2,3,4,5,7,7a-六氢呋喃[3,4-b]吡喃-3,4,4a-三醇
[0762]
[0763] 步骤1)(2S,3S,4R,4aS,7aR)-3,4-二苄基氧-2-[4-氯-3[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-2,3,4,5,7,7a-六氢呋喃[3,4-b]吡喃-4a-醇
[0764]
[0765] 在 0 ℃ 下，将 三 氟 化 硼 乙 醚 (0.22mL,1.83mmol) 分 批 加 入 到[(3S,4R,5S,6S,8R)-4,5-二苄氧基-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-1,7-二氧杂螺[2.5]辛烷-8-基]甲醇14c(1.1g,1.83mmol,见实施例14步骤3)的二氯甲烷(15mL)溶液中，0℃搅拌1小时。用20mL饱和碳酸氢钠淬灭反应，二氯甲烷萃取(15mL x3)，饱和食盐水洗涤(10mL x2)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1]，得到标题化合物16a(0.2g,黄色油状物)，产率：18.0%。
1
1
[0766] H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.41(m,2H),7.34(m,6H),7.25(m,3H),7.09(m,2H),6.82(m,2H),6.74(m,2H),5.55(s,1H),4.96(m,1H),4.75(m,2H),4.35(m,1H),4.21(m,1H),4.10(m,1H),3.98(m,5H),3.85(m,2H),3.78(m,1H),3.61(m,1H),1.28(t,3H).
[0767] 步 骤 2)(2S,3S,4R,4aS,7aR)-2-[4- 氯 -3[(4- 乙 氧 苯 基 ) 甲 基 ] 苯基]-2,3,4,5,7,7a-六氢呋喃[3,4-b]吡喃-3,4,4a-三醇
[0768]
[0769] 室温下，将10%钯/碳(33.6mg,0.03mmol)、邻二氯苯(0.18mL,1.59mmol)加入到(2S,3S,4R,4aS,7aR)-3,4-二苄 基氧-2-[4-氯-3[(4-乙氧 苯基)甲基] 苯
基]-2,3,4,5,7,7a-六氢呋喃[3,4-b]吡喃-4a-醇16a(190mg,0.32mmol)的无水四氢呋喃/无水甲醇(v/v=1/4,5mL)溶液中，得到的混合液室温氢化4小时。过滤，减压浓缩滤液，残余物经制备，得到标题化合物16(40mg,白色固体,HPLC:99.7%)，产率：30.0%。
基]-2,3,4,5,7,7a-六氢呋喃[3,4-b]吡喃-4a-醇16a(190mg,0.32mmol)的无水四氢呋喃/无水甲醇(v/v=1/4,5mL)溶液中，得到的混合液室温氢化4小时。过滤，减压浓缩滤液，残余物经制备，得到标题化合物16(40mg,白色固体,HPLC:99.7%)，产率：30.0%。
[0770] MS m/z(ESI):465[M+HCOO]-;
[0771] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.39(d,1H),7.30(m,1H),7.21(m,1H),7.09(m,2H),6.81(m,2H),5.20(d,2H),4.92(d,1H),4.09(m,1H),3.98(m,6H),3.84(m,1H),3.71(m,1H),3.65(m,2H),3.29(m,1H),1.28(t,3H).
[0772] 实 施 例17：(5aR,7S,8R,9R,9aS)-7-[4- 氯-3-[(4-乙 氧 苯 基)甲 基] 苯基]-2,3,5,5a,7,8,9,9a-八氢吡喃[3,2-e][1,4]二氧庚烷-8,9-二醇
[0773]
[0774]
[0775] 步骤1)[(2R,3R,4R,5S,6S)-3-烯丙氧基-4,5-二苄-6-[4-氯-3[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]四氢吡喃-2-基]甲氧基-叔丁基二甲基-硅烷
[0776]
[0777] 在 0 ℃ 下， 将 60% 氢 化 钠 (568mg,14.22mmol) 缓 慢 加 入 到(2R,3R,4S,5S,6S)-4,5- 二 苄 氧 基 -2-[( 叔 丁 基 ( 二 甲 基 ) 硅 烷 ) 氧 甲基]-6-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]四氢吡喃-3-醇12b(5g,7.11mmol,见
实施例12步骤2)的无水四氢呋喃(25mL)溶液中，0℃搅拌1小时后，将反应体系升至室温，滴入烯丙基溴(0.92mL，10.66mmol)，再加入四丁基碘化铵(131.28mg,0.36mmol)后，升温至40℃，搅拌30分钟。反应结束后将反应体系降温至0℃，加入10mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL x3)，饱和食盐水洗涤(50mL x3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，剩余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=9/1]，得到标题化合物17a(5.15g,黄色油状物)，产率：97.5%
实施例12步骤2)的无水四氢呋喃(25mL)溶液中，0℃搅拌1小时后，将反应体系升至室温，滴入烯丙基溴(0.92mL，10.66mmol)，再加入四丁基碘化铵(131.28mg,0.36mmol)后，升温至40℃，搅拌30分钟。反应结束后将反应体系降温至0℃，加入10mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL x3)，饱和食盐水洗涤(50mL x3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，剩余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=9/1]，得到标题化合物17a(5.15g,黄色油状物)，产率：97.5%
[0778] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.33-7.18(m,11H),7.03-7.01(d,2H),6.92-6.90(m,2H),6.74-6.72(d,2H),5.99-5.92(m,1H),5.29-5.24(m,1H),5.17-5.14(m,1H),4.89-4.83(m,2H),4.41-3.32(m,15H),1.37(t,3H),0.89(s,9H),0.03(s,3H),0.01(s,3H).
[0779] 步骤2)3-[(2R,3R,4R,5S,6S)-4,5-二苄氧基-2-[(叔丁基二甲基硅基)甲氧基]-6-[4-氯-3[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]四氢吡喃-3-基]丙氧基-1,2-二醇
[0780]
[0781] 室温下，依次将N-甲基氧化吗啉(973mg,8.13mmol)，四氧化锇(171mg,0.69mmol)加入到[(2R,3R,4R,5S,6S)-3-烯丙氧基-4,5-二苄-6-[4-氯-3[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]四氢吡喃-2-基]甲氧基-叔丁基二甲基-硅烷17a(5.15g,6.93mmol)的1,4-二
氧六环(24mL)溶液中，室温搅拌1小时。用10mL饱和亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL x3)，饱和食盐水洗涤(50mL x3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=7/3]，得到标题化合物17b(5.3g,黄色油状物)，收率：98.4%。
氧六环(24mL)溶液中，室温搅拌1小时。用10mL饱和亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL x3)，饱和食盐水洗涤(50mL x3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=7/3]，得到标题化合物17b(5.3g,黄色油状物)，收率：98.4%。
[0782] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.36-7.31(m,6H),7.21-7.18(m,5H),7.03-7.01(d,2H),6.91-6.89(m,2H),6.75-6.73(d,2H),4.96-4.92(m,1H),4.82-4.79(m,1H),4.34(d,1H),4.14-3.49(m,19H),1.37(t,3H),0.08(s,9H),0.03(s,3H),0.01(s,3H).
[0783] 步骤3)2-[(2R,3R,4R,5S,6S)-4,5-二苄氧基-2-[(叔丁基二甲基硅基)甲氧基]-6-[4-氯-3[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]四氢吡喃-3-基]氧乙醛
[0784]
[0785] 在室温下，将高碘酸钠(1.75mg,8.18mmol)加入到3-[(2R,3R,4R,5S,6S)-4,5-二苄氧基-2-[(叔丁基二甲基硅基)甲氧基]-6-[4-氯-3[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]四氢吡喃-3-基]丙氧基-1,2-二醇17b(5.3g,6.82mmol)的1,4-二氧六环/水(v/v=3/1,32mL)溶液中，室温搅拌3小时后，停止反应，用15mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL x3)，饱和食盐水洗涤(50mL x3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=9/1]，得到标题化合物17c(3g,黄色油状物)，收
1
率：59.0%。H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.64(s,1H),7.36-7.25(m,6H),7.23-7.19(m,5H),7.
04-7.02(m,2H),6.93-6.91(m,2H),6.76-6.73(m,2H),4.92-4.90(d,1H),4.79-4.77(d,1H),4.38-3.32(m,15H),1.37(t,3H),0.08(s,9H),0.04(s,3H),0.01(s,3H).
1
率：59.0%。H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.64(s,1H),7.36-7.25(m,6H),7.23-7.19(m,5H),7.
04-7.02(m,2H),6.93-6.91(m,2H),6.76-6.73(m,2H),4.92-4.90(d,1H),4.79-4.77(d,1H),4.38-3.32(m,15H),1.37(t,3H),0.08(s,9H),0.04(s,3H),0.01(s,3H).
[0786] 步骤4)2-[(2R,3R,4R,5S,6S)-4,5-二苄氧甲基-2-[(叔丁基二甲基硅基)甲氧基]-6-[4-氯-3[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]四氢吡喃-3-基]氧乙醇
[0787]
[0788] 在 0 ℃ 下， 将 硼 氢 化 钠 (304.46mg,8.05mmol) 加 入 到2-[(2R,3R,4R,5S,6S)-4,5- 二 苄 氧 基 -2-[( 叔 丁 基 二 甲 基 硅 基 ) 甲 氧基]-6-[4-氯-3[(4- 乙 氧 基 苯 基 )甲 基] 苯 基]四 氢 吡 喃-3- 基]氧 乙 醛
17c(3g,4.02mmol)的无水甲醇(25mL)溶液中，0℃搅拌20分钟。用15mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL x3)，饱和食盐水洗涤(50mL x3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得
1
到标题化合物17d(2.65g,白色固体)，收率：88.1%。H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.35-7.29(m,6H),7.23-7.19(m,5H),7.04-7.01(d,2H),6.92-6.89(m,2H),6.75-6.73(d,2H),4.94-4.
91(d,1H),4.85-4.82(d,1H),4.38-4.36(d,1H),4.14-4.12(d,1H),3.35(t,1H),3.30(d,1H),2.95(s,1H),1.37(t,3H),0.90(s,9H),0.05(s,3H),0.02(s,3H).
17c(3g,4.02mmol)的无水甲醇(25mL)溶液中，0℃搅拌20分钟。用15mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL x3)，饱和食盐水洗涤(50mL x3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得
1
到标题化合物17d(2.65g,白色固体)，收率：88.1%。H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.35-7.29(m,6H),7.23-7.19(m,5H),7.04-7.01(d,2H),6.92-6.89(m,2H),6.75-6.73(d,2H),4.94-4.
91(d,1H),4.85-4.82(d,1H),4.38-4.36(d,1H),4.14-4.12(d,1H),3.35(t,1H),3.30(d,1H),2.95(s,1H),1.37(t,3H),0.90(s,9H),0.05(s,3H),0.02(s,3H).
[0789] 步骤5)2-[(2R,3R,4R,5S,6S)-4,5-二苄氧基-2-[(叔丁基二甲基硅基)甲氧基]-6-[4-氯-3[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]四氢吡喃-3-基]氧乙基-4-甲基苯磺酸
[0790]
[0791] 在 室 温 下，将 对 甲 苯 磺 酰 氯(0.51g,2.68mmol)、对 二 甲 氨 基 吡 啶(40mg,0.33mmol)加入到2-[(2R,3R,4R,5S,6S)-4,5-二苄氧甲基-2-[(叔丁基二甲基硅基)甲氧基]-6-[4-氯-3[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]四氢吡喃-3-基]氧乙醇
17d(0.5g,0.67mmol)的吡啶溶液中(15mL)，得到的混合液升温至45℃搅拌5.5小时后，自然降至室温。加入10mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mL x3)，饱和食盐水洗涤(30mL x3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，剩余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=9/1]，得到标题化合物17e(288.2mg,无色油状物)，产率：47.5%。
17d(0.5g,0.67mmol)的吡啶溶液中(15mL)，得到的混合液升温至45℃搅拌5.5小时后，自然降至室温。加入10mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mL x3)，饱和食盐水洗涤(30mL x3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，剩余物经硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=9/1]，得到标题化合物17e(288.2mg,无色油状物)，产率：47.5%。
[0792] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.75-7.73(d,2H),7.34-7.26(m,8H),7.21-7.19(m,5H),7.03-7.01(d,2H),6.90-6.88(m,2H),6.74-6.72(d,2H),4.82-4.74(t,2H),4.37-4.35(d,1H),4.15-3.57(m,14H),3.29(t,1H),3.21(d,1H),2.42(s,3H),1.38(t,3H),0.86(s,9H),0.02(s,3H),0.02(s,3H).
[0793] 步骤6)2-[(2R,3R,4R,5S,6S)-4,5-二苄氧基-6-[4-氯-3[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-2-(羟甲基)四氢吡喃-3-基]氧乙基-4-甲基苯磺酸
[0794]
[0795] 室温，将对甲苯磺酸(24.42mg,0.13mmol)加入到2-[(2R,3R,4R,5S,6S)-4,5-二苄氧基-2-[(叔丁基二甲基硅基)甲氧基]-6-[4-氯-3[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]四氢吡喃-3-基]氧乙基-4-甲基苯磺酸17e(231.6mg,0.26mmol)的无水甲醇(5mL)溶液中，室温搅拌30分钟。用10mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(40mL x3)，饱和食盐水洗涤(40mL x3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，剩余物硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v/)=4/1]，得到标题化合物17f(186.4mg,白色固体)，产率：92.2%。
[0796] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.76-7.74(d,2H),7.36-7.26(m,8H),7.22-7.14(m,5H),7.03-7.01(m,2H),6.87-6.85(d,2H),6.76-6.74(d,2H),4.86-4.83(d,2H),4.76-4.73(d,2H),4.35-4.33(d,2H),4.14-3.38(m,14H),2.43(s,3H),1.38(t,3H).
[0797] 步骤7)(5aR,7S,8S,9R,9aR)-8,9-二苄氧基-7-[4-氯-3[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-2,3,5,5a,7,8,9,9a-八氢吡喃[3,2-e][1,4]二氧庚烷
[0798]
[0799] 在 室 温 下， 将 叔 丁 醇 钾 (423.27mg,3.77mmol) 加 入 到2-[(2R,3R,4R,5S,6S)-4,5-二苄氧基-6-[4-氯-3[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-2-(羟
甲基)四氢吡喃-3-基]氧乙基-4-甲基苯磺酸17f(1.35g,1.71mmol)的无水四氢呋喃
(20mL)溶液中，室温搅拌30分钟。用5mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(40mL x3)，饱和食盐水洗涤(30mL x3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，剩余物硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1]，得到标题化合物17g(379.6mg,白色固体)，收率：36.2%。
1
甲基)四氢吡喃-3-基]氧乙基-4-甲基苯磺酸17f(1.35g,1.71mmol)的无水四氢呋喃
(20mL)溶液中，室温搅拌30分钟。用5mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(40mL x3)，饱和食盐水洗涤(30mL x3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，剩余物硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1]，得到标题化合物17g(379.6mg,白色固体)，收率：36.2%。
1
[0800] H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37-7.28(m,6H),7.22-7.18(m,5H),7.04-7.02(d,2H),6.89-6.88(d,2H),6.75-6.73(d,2H),4.94-4.91(d,1H),4.81-4.79(d,1H),4.45-4.43(d,1H),4.13-4.10(d,1H),4.07-3.88(m,9H),3.85-3.77(m,2H),3.72-3.58(m,3H),3.40-3.35(t,1H),1.38(t,3H).
[0801] 步 骤 8)(5aR,7S,8R,9R,9aS)-7-[4- 氯 -3-[(4- 乙 氧 苯 基 ) 甲 基 ] 苯基]-2,3,5,5a,7,8,9,9a-八氢吡喃[3,2-e][1,4]二氧庚烷-8,9-二醇
[0802]
[0803] 在室温下，10%钯/碳(36.4mg,0.03mmol)、邻二氯苯(0.33mL,2.96mmol)加入到(5aR,7S,8S,9R,9aR)-8,9-二苄 氧基-7-[4-氯-3[(4-乙 氧苯基)甲基 ]苯
基]-2,3,5,5a,7,8,9,9a-八氢吡喃[3,2-e][1,4]二氧庚烷17g(364mg,0.59mmol)的甲醇/四氢呋喃(v/v=3/2,5mL)溶液中，室温氢化2小时。过滤，减压浓缩滤液，剩余物硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/2]，得到标题化合17(168mg,白色固体,HPLC:96.8%)，收率：65.3%。
基]-2,3,5,5a,7,8,9,9a-八氢吡喃[3,2-e][1,4]二氧庚烷17g(364mg,0.59mmol)的甲醇/四氢呋喃(v/v=3/2,5mL)溶液中，室温氢化2小时。过滤，减压浓缩滤液，剩余物硅胶柱层析纯化[石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/2]，得到标题化合17(168mg,白色固体,HPLC:96.8%)，收率：65.3%。
[0804] MS m/z(ESI):457[M+Na]+；
[0805] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37-7.35(t,1H),7.21-7.19(m,2H),7.09-7.07(d,2H),6.82-6.78(d,2H),4.12-3.86(m,10H),3.80-3.73(m,1H),3.69-3.52(m,3H),3.48-3.43(t,1H),3.09(s,1H),2.45(s,1H),1.41(t,3H).
[0806] 测试例
[0807] SGLT-1和SGLT-2活性测定
[0808] 下面的方法是用来测定本发明化合物对SGLT-1和SGLT-2的抑制活性。
[0809] 1、试验材料
[0810] 14C-AMG溶液购于PerkinElmer，Cat.No.NEZ080001MC；
[0811] α-甲基葡萄糖苷购于Sigma，Cat.No.M9376-100G；
[0812] N-甲基-D-葡糖胺购于Sigma，Cat.No.M2004-100G；
[0813] 根皮甙购于Sigma，Cat.No.P3449-1G；
[0814] 96孔细胞培养板购于Corning，Cat.No.3903。
[0815] 2、试验方法
[0816] 将3×104个Mock-转染的FIP-in CHO细胞和表达人SGLT1/SGLT2基因的CHO细胞分别接种至96孔细胞培养板；培养12小时后，每孔加入150μL无钠缓冲液洗涤细胞1
14
次；每孔加入50μL含有不同浓度化合物的含钠缓冲液和0.5μM[ C]-AMG，并在37℃培养箱中孵育1小时，每孔加入150μL的预冷的无钠缓冲液以终止反应；继续用无钠缓冲液洗涤细胞3次并清除孔内残留液体；每孔加入20μL预冷的100mM NaOH，在900rpm下震荡5分钟；每孔加入80μL闪烁液，在600rpm下震荡5分钟后，用液闪仪读板。
14
次；每孔加入50μL含有不同浓度化合物的含钠缓冲液和0.5μM[ C]-AMG，并在37℃培养箱中孵育1小时，每孔加入150μL的预冷的无钠缓冲液以终止反应；继续用无钠缓冲液洗涤细胞3次并清除孔内残留液体；每孔加入20μL预冷的100mM NaOH，在900rpm下震荡5分钟；每孔加入80μL闪烁液，在600rpm下震荡5分钟后，用液闪仪读板。
[0817] 3、实验结果：见表1
[0818] 表1：对SGLT-1和SGLT-2的抑制活性
[0819]实施例编号 IC50(SGLT-2)/μM IC50(SGLT-1)/μM
1 0.068 6.7
1 0.068 6.7
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