本发明涉及环取代的二苯基2-吖丁啶酮、它们的生理学可接受的盐以 及具有生理功能的衍生物。

二苯基2-吖丁啶酮(如例如依泽替麦(ezetimibe))和它们治疗高脂血症、 动脉硬化和高胆固醇血症的用途已有描述[参见Drugs of the Future 2000， 25(7)：679-685和美国专利5,756,470]。

本发明的一个目的是提供具有治疗上可利用的降血脂作用的其他化 合物。具体而言，该目的是发现新化合物，其与现有技术中描述的化合物 相比，以非常低的程度吸收。非常低的吸收应当理解为肠吸收低于10％、 优选低于或等于5％。

具体而言，该新化合物的吸收必须低于依泽替麦的吸收。低程度吸收 的药学活性化合物一般具有非常少的副作用。

因此，本发明涉及式I化合物及其生理学可接受的盐，

其中：

R1、R2、R3、R4、R5、R6相互独立地为(C1-C30)-亚烷基-(LAG)n，其中 n＝1-5，且其中亚烷基的一个或多个碳原子被至多被R7取代三次的 芳基或杂芳基或被至多被R7取代四次的(C3-C10)-环烷基或杂环烷基 代替，且亚烷基的一个或多个碳原子可以被-S(O)n-，其中n＝0-2；-O-、 -(C＝O)-、-(C＝S)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N(苯 基)、-N((C1-C6)-烷基-苯基)-、-N(CO-(CH2)1-10-COOH)-或-NH-代替； H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷 基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷 基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基的一个、 多个或所有的氢可以被氟代替；

SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、 S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、 SO2-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6且所述苯基可以被F、Cl、Br、OH、 CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至 多两次；

NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、 O-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6，其中所述苯环可以被F、Cl、Br、I、 OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、 NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)- 烷基、CONH2单-至三-取代；

R7是F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、 CONH2、CONH(CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、 (C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基的一个、多 个或所有的氢可以被氟代替；

PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、 S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、 SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6且所述苯基可以被F、 Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷 基、NH2取代至多两次；

C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)- 酰基、苯基或O-(CH2)n-苯基，其中n＝0-6且所述苯环可以被F、Cl、 Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、 NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、 COO-(C1-C6)-烷基、CONH2单-至三-取代；

(LAG)n是糖残基、二糖残基、三糖残基、四糖残基；

糖酸、氨基糖；

氨基酸残基、包含2至9个氨基酸的寡肽残基；

无环、单-、二-或三环三烷基铵基、无环、单-、二-或三环三烷基铵基 烷基、-O-(SO2)-OH；-(CH2)0-10-SO3H；-(CH2)0-10-P(O)(OH)2、 -(CH2)0-10-O-P(O)(OH)2、-(CH2)0-10-COOH、-(CH2)0-10-C(＝NH)(NH2)； -(CH2)0-10-C(＝NH)(NHOH)；-NR8-C(＝NR9)(NR10R11)；其中n＝1-5 且R8、R9、R10和R11相互独立地可以为H、(C1-C6)-烷基、苯基、 (C1-C6)-烷基-苯基、(C3-C8)-环烷基；

且其中在每种情况下至少基团R1至R6之一必须具有(C1-C30)-亚烷基 -(LAG)n的含义，其中n＝1-5且亚烷基的一个或多个碳原子被至多被R7 取代三次的芳基或杂芳基或被至多被R7取代四次的(C3-C10)-环烷基或杂 环烷基代替，且亚烷基的一个或多个碳原子可以被-S(O)n-，其中n＝0-2； -O-、-(C＝O)-、-(C＝S)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N(苯 基)-、-N((C1-C6)-烷基-苯基)-、-N(CO-(CH2)1-10-COOH)-或-NH-代替。

优选的是式I化合物，其中至少基团R1至R6之一具有(C1-C30)-亚烷 基-(LAG)n的含义，其中n＝1-5且亚烷基的一个或多个碳原子被至多被 R7取代三次的芳基或杂芳基或被至多被R7取代四次的(C3-C10)-环烷基或 杂环烷基代替，且亚烷基的一个或几个碳原子可以被-S(O)n-，其中n＝0-2； -O-、-(C＝O)-、-(C＝S)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N(苯 基)、-N((C1-C6)-烷基-苯基)-、-N(CO-(CH2)1-10-COOH)-或-NH-代替；

特别优选的是式I化合物，其中R1或R3之一具有(C1-C30)-亚烷基 -(LAG)的含义，其中亚烷基的一个或多个碳原子被至多被R7取代三次的 芳基或杂芳基或被至多被R7取代三次的(C3-C10)-环烷基或杂环烷基代替， 且亚烷基的一个或多个碳原子可以被-S(O)n-，其中n＝0-2；-O-、-(C＝O)-、 -N(CH3)-、-N(苯基)-、-N(CO-(CH2)1-10-COOH)-或-NH-代替。

非常特别优选的是式I化合物，其中至少R1或R3之一具有 -(CH2)0-1-NH-(C＝O)0-1-(C0-C25)-亚烷基-(C＝O)0-1-N(R13)0-1-(LAG)或 -(CH2)0-1-(C＝O)0-1-NH-(C0-C25)-亚烷基-(C＝O)0-1-N(R13)0-1-(LAG)的含义； 其中亚烷基的一个或多个碳原子被至多被R7取代三次的芳基或杂芳基或 被至多被R7取代三次的(C3-C10)-环烷基或杂环烷基代替，且亚烷基的一个 或多个碳原子可以被氧原子、NH、N(CH3)或SO2代替，且其中R13可以 是H或CH3。

另外优选的是式I化合物，其中LAG基团是单糖残基、无环、单-、 二-或三环三烷基铵基烷基、磺酸或酸酸。

芳基应该理解为苯基、萘基、联苯基、四氢萘基、α或β-四氢萘酮、 2，3-二氢化茚基或2，3-二氢化茚-1-酮基。

杂芳基应该理解为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哒嗪-3-酮基、 吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，4-三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、噻吩基、 呋喃基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基或异噻唑基。

杂环烷基应该理解为(C3-C10)-环烷基，其中至少一个且至多3个碳原 子相互独立地被NR8、O或S(O)n——其中n＝0-2——代替。实例有氮杂 环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、哌 嗪基或硫杂环庚烷基(thiepanyl)。

无环三烷基铵基应该理解为下述基团：

其中n＝0至10，且Alk1和Alk2相互独立地分别代表具有1至20个碳原子 的直链或支链烷基。

无环三烷基铵基烷基应该理解为下述基团：

其中n＝0至10，且Alk1、Alk2、Alk3相互独立地分别代表具有1至20个 碳原子的直链或支链烷基。

单-或二-或三环的三烷基铵基应该理解为例如基团如

或 或

其中n、m和p相互独立地可以是0-10，且一个或多个CH2基团相互独立 地可以被O、S(O)n——其中n＝0-2——、NH、N-(C1-C10)-烷基、N-苯基 或N-CH2-苯基代替。

单-或二-或三环的三烷基铵基烷基应该理解为例如基团如

其中n、m和p相互独立地可以是0-10，且一个或多个CH2基团相互独立 地可以被O、S(O)n——其中n＝0-2——、NH、N-(C1-C10)-烷基、N-苯基 或N-CH2-苯基代替，且Alk1是具有1至20个碳原子的直链或支链烷基。

由于与母体化合物相比水中溶解度增加，药学可接受的盐特别适于医 药用途。这些盐必须具有药学可接受的阴离子或阳离子。本发明化合物的 适宜的药学可接受的酸加成盐是无机酸盐和有机酸盐，所述无机酸例如盐 酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸，所述有机酸例如醋酸、 苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、乙醇酸、羟乙磺 酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒 石酸和三氟乙酸。为了医药目的，非常优选使用盐酸盐。适宜的药学可接 受的碱盐是铵盐、碱金属盐(如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(如镁盐和钙盐)。

本发明的范围还包括具有药学不可接受的阴离子的盐，该盐可以用作 制备或纯化药学可接受的盐的中间体和/或用于非治疗性、例如体外应用。

这里，术语“具有生理功能的衍生物”是指本发明化合物的任何生理 学可接受的衍生物，例如酯，其在施用给哺乳动物、例如人后能(直接或间 接)形成这种化合物或活性代谢物。

本发明的另一方面是本发明化合物的前药。该前药可在体内代谢产生 本发明的化合物。这些前药本身可以是有活性或无活性的。

本发明的化合物也可以以不同的多晶型形式存在，例如无定形和晶体 多晶型形式。本发明的范围包括本发明化合物的所有多晶型形式，这形成 本发明的另一方面。

在下文中，所有对“式I化合物”的指代是指上述的一种或多种式I 化合物、它们的盐、溶剂合物和如这里所述的具有生理功能的衍生物。

式I化合物、它们的药学可接受的盐和具有生理功能的衍生物是治疗 脂类代谢不良、特别是高脂血症的理想药物。式I化合物也适用于调节血 清胆固醇浓度以及预防和治疗动脉硬化表现。

一种或多种式I化合物也可以与其他活性化合物组合施用。

获得所需生物学效果所需要的式I化合物的量取决于多种因素，例如 所选择的特定化合物、预计用途、施用方式和患者的临床病症。一般，日 剂量是每天每千克体重0.1至100mg(典型为0.1至50mg)，例如0.1至10mg/ 千克/天。片剂或胶囊可以含有例如0.01至100mg、典型地为0.02至50mg。 至于药学可接受的盐，上述重量数据涉及与自该盐衍生的二苯基2-吖丁啶 酮离子的重量。为了预防或治疗上述病症，式I化合物可作为化合物单独 使用，但是优选以与可接受的载体形成的药物组合物形式存在。该载体当 然必须是可接受的，即它能够与该组合物的其他组分相容并且对患者的健 康无害。载体可以是固体、液体或者两者兼有，并优选与该化合物制成单 剂，例如片剂，它可以含有0.05至95重量％的活性化合物。也可以存在 其他的药学活性物质，包括其他式I化合物。本发明的药物组合物可由已 知的制药方法之一制备，它基本上是将各组分和可药用载体和/或辅剂混 和。

本发明的药物组合物是适于口服或经口(例如舌下)施用的那些，但是 最适宜的施用方式在每个病例中都取决于待治疗病症的性质和严重程度以 及在每种情况下使用的式I化合物的类型。包衣制剂和包衣延迟释放制剂 也包括在本发明的范围内。优选耐酸的肠制剂。适宜的肠包衣包括醋酸纤 维素酞酸酯、聚醋酸乙烯酯酞酸酯、羟丙甲基纤维素酞酸酯以及甲基丙稀 酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。

合适的口服施用的药物化合物可以以分立单位存在，如例如胶囊、扁 囊剂、锭剂或片剂，它们在每种情况下都含有特定量的式I化合物；粉末 剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液或混悬液；或者水包油或油包 水乳剂。如已经提及的，这些组合物可以根据任何合适的制药方法来制备， 它包括将活性化合物和载体(其可由一种或多种另外的组分组成)接触的步 骤。通常，该组合物通过将活性化合物和液体和/或细碎的固体载体均匀且 均质地混和而制备，必要时再成形制成产品。例如，片剂可由此通过将该 化合物的粉末或颗粒酌情与一种或多种其他组分压片或成形来制备。压制 片剂可以通过将自由流动形式例如粉末或颗粒形式的化合物适当时与粘合 剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或一种或多种表面活性剂/分散剂相混和在适 宜的机器制备。成形片剂(shaped tablet)可以通过将惰性液体稀释剂润湿的 粉末状的化合物在适当的机器中成形来制备。

适于经口(舌下)施用的药物组合物包括锭剂(lozenge)，其含有式I化合 物和调味剂、常用的蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶，以及软锭剂(pastille)， 其包括处于惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的化合物。

适合用于组合制剂的其他活性化合物是：

所有在Rote Liste 2001第12章中提及的抗糖尿病药。它们可以与本 发明的式I化合物组合，特别是为了获得协同增强的作用。该活性化合物 组合可以通过分别向患者施用各活性化合物来施用，或者以在药物制剂中 包含多种活性化合物的组合制剂的形式施用。

抗糖尿病药包括胰岛素和胰岛素衍生物，例如Lantus或HMR 1964； GLP-1衍生物，如例如Novo Nordisk A/S在WO 98/08871中公开的那些； 以及口服降血糖活性化合物。

口服降血糖活性化合物优选包括磺酰脲类、双胍类、格列奈类 (meglitimides)、噁二唑烷二酮类、噻唑烷二酮、葡糖苷酶抑制剂、胰高血 糖素拮抗剂、GLP-1激动剂、钾离子通道启动剂如例如Novo NordiskA/S 在WO 97/26265和WO 99/03861中公开的那些、胰岛素增敏剂、参与刺 激糖原异生和/或糖原分解的肝酶抑制剂、葡萄糖摄取调节剂、调节脂质代 谢的化合物如抗高脂血活性化合物和抗脂血活性化合物、降低食物摄取的 化合物、PPAR和PXR激动剂和作用于β细胞的ATP-依赖性钾离子通道 的活性化合物。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与HMGCOA还原酶抑制剂 例如新伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、托伐他汀、西伐他汀、 罗素他汀(rosuvastatin)组合施用。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆固醇吸收抑制剂例如依 泽替麦、替奎安(tiqueside)、帕马苷(pamaqueside)组合施用。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARγ激动剂例如罗格 列酮、吡格列酮、JTT-501、GI 262570组合施用。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARα激动剂例如GW 9578或GW 7647组合施用。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与混和型PPARα/γ激动剂 例如GW 1536、AVE 8042、AVE 8134或AVE 0847组合施用。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与贝特类(fibrates)例如非诺 贝特、氯贝丁酯、苯札贝特组合施用。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与MTP抑制剂例如Bay 13-9952、BMS-201038或R-103757组合施用。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆汁酸吸收抑制剂例如 HMR 1453组合施用。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与CETP抑制剂例如Bay 194789组合施用。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与聚合物型胆汁酸吸附剂例 如消胆胺、colesolvam组合施用。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与LDL受体诱导剂例如 HMR1171或HMR1586组合施用。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ACAT抑制剂例如阿伐麦 布(avasimibe)组合施用。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与抗氧化剂例如OPC-14117 组合施用。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白脂肪酶抑制剂例如 NO-1886组合施用。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ATP柠檬酸裂合酶抑制剂 例如SB-204990组合施用。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与鲨稀合成酶抑制剂例如 BMS-188494组合施用。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白(a)拮抗剂例如 CI-1027或烟酸组合施用。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂肪酶抑制剂例如奥利司 他组合施用。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胰岛素组合施用。

在一个实施方案中，式I化合物与磺酰脲类例如甲苯磺丁脲、格列本 脲、格列吡嗪或格列齐特组合施用。

在一个实施方案中，式I化合物与双胍类例如二甲双胍组合施用。

在另一个实施方案中，式I化合物与格列奈类例如瑞格列奈组合施用。

在一个实施方案中，式I化合物与噻唑烷二酮组合施用，例如曲格列 酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或Reddy博士的研究基金会在WO 97/41097中公开的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二羟基-3-甲基-4-氧代-2-喹唑 啉基-甲氧基)苯基]甲基]2，4-噻唑烷二酮。

在一个实施方案中，式I化合物与α-葡糖苷酶抑制剂例如米格列醇或 阿卡波糖组合施用。

在一个实施方案中，式I化合物与作用于β细胞的ATP-依赖性钾离子 通道的活性化合物例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、gliazide或瑞 格列奈组合施用。

在一个实施方案中，式I化合物与多于一种的上述化合物组合施用， 例如与磺酰脲和二甲双胍、磺酰脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲双胍、胰 岛素和磺酰脲、胰岛素和二甲双胍、胰岛素和曲格列酮、胰岛素和洛伐他 汀等组合。

在其他实施方案中，式I化合物与下述化合物组合施用：CART激动 剂、NPY激动剂、MC3或MC4激动剂、食欲素(orexin)激动剂、H3激动 剂、TNF激动剂、CRF激动剂、CRF BP拮抗剂、urocortin激动剂、β3- 激动剂、MCH(黑色素浓缩激素)拮抗剂、CCK激动剂、5-羟色胺再摄取抑 制剂、混和型5-羟色胺和去甲肾上腺素能化合物、5HT激动剂、铃蟾肽激 动剂、甘丙肽(galanin)拮抗剂、生长激素、生长激素释放化合物、TRH激 动剂、解偶联蛋白2或3调节剂、瘦素(leptin)激动剂、DA激动剂(溴麦角 环肽、doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂、PPAR调节剂、RXR调节剂或 TR-β激动剂。

在另一个实施方案中，其他活性化合物是瘦素。

在一个实施方案中，其他活性化合物是右旋苯丙胺或苯丙胺。

在一个实施方案中，其他活性化合物是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。

在一个实施方案中，其他活性化合物是西布茶明(sibutramine)。

在一个实施方案中，其他的活性化合物是奥利司他。

在一个实施方案中，其他的活性化合物是氯苯咪吲哚或苯丁胺。

在一个实施方案中，式I化合物与纤维、优选不溶性纤维例如 Caromax组合施用。与Caromax的组合可以以一种制剂提供，或者分别 施用式I化合物和Caromax。这里，Caromax也可以以食物的形式施用， 例如烘烤食品或穆兹利(muesli bar)。与单独的活性化合物相比，式I化合 物与Caromax的组合除了特别是有关降低LDL胆固醇的增强作用外，其 特征还在于提高了耐受性。

不言而喻，本发明的化合物与一种或多种上述化合物和任选地一种或 多种其他的药理学活性物质的每一种适宜的组合都包括在本发明的范围 内。

本发明进一步提供了式I的立体异构体混合物和式I的纯立体异构体， 以及式I的非对映体混合物和纯非对映体。混合物通过色谱方法分离。

优选具有以下结构的外消旋和对映体纯的式I化合物：

糖残基应该理解为衍生自具有3至7个碳原子且可属于D型或L型的 醛糖和酮糖的化合物；还包括氨基糖、糖醇或糖酸。可以提及的实例有葡 萄糖、甘露糖、果糖、半乳糖、核糖、赤藓糖、甘油醛、景天庚酮糖、葡 糖胺(glucosamine)、半乳糖胺、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、半乳糖 酸、甘露糖酸、葡糖胺(glucamine)、3-氨基-1，2-丙二醇、葡萄糖二酸和半 乳糖二酸。

二糖是由两个糖单元组成的糖。二-、三-或四糖是两个或多个糖通过 类似缩醛连接而形成。这里，该键可以是α-或β-型。可以提及的实例有 乳糖、麦芽糖和纤维二糖。

如果糖被取代，则取代优选在糖的羟基氢原子上。

适宜的糖羟基保护基基本上是苄基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、 三苯甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、亚苄基、亚环己基或亚异丙基保护基。

术语“氨基酸”或“氨基酸残基”是指例如下述化合物的立体异构形 式，即D或L型：

          丙氨酸     甘氨酸    脯氨酸

          半胱氨酸   组氨酸    谷氨酰胺

          天冬氨酸   异亮氨酸  精氨酸

          谷氨酸     赖氨酸    丝氨酸

          苯丙氨酸   亮氨酸    苏氨酸

          色氨酸     甲硫氨酸  缬氨酸

          酪氨酸     天冬酰胺

2-氨基己二酸                   2-氨基异丁酸

3-氨基己二酸                   3-氨基异丁酸

β-丙氨酸                      2-氨基庚二酸

2-氨基丁酸                     2，4-二氨基丁酸

4-氨基丁酸                     锁链素

哌啶羧酸                       2，2-二氨基庚二酸

6-氨基己酸                     2，3-二氨基丙酸

2-氨基庚酸                     N-乙基甘氨酸

2-(2-噻吩基)甘氨酸             3-(2-噻吩基)丙氨酸

青霉胺                         肌氨酸

N-乙基天冬酰胺                 N-甲基异亮氨酸

羟基赖氨酸                     6-N-甲基赖氨酸

别羟赖氨酸                     N-甲基缬氨酸

3-羟基脯氨酸                     正缬氨酸

4-羟基脯氨酸                     正亮氨酸

异锁链素                         鸟氨酸

别-异亮氨酸

N-甲基甘氨酸

缩写氨基酸时，使用常规标记(参见Schrder，Lübke，The Peptides，V 第I卷，New York 1965，XXII-XXIII页；Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[有机化学方法]，XV卷/1和2，Stuttgart 1974)。氨基 酸pGlu代表焦谷氨酰，Nal代表3-(2-萘基)丙氨酸，azagly-NH2代表具有式 NH2-NH-CONH2的化合物，D-Asp代表D型天冬氨酸。根据它们的化学 性质，肽是酰胺，水解时分解成氨基酸。

寡肽应该理解为由2至9个上述氨基酸构成的肽。

适宜的氨基酸保护基(参见例如T.W.Greene，″有机合成中的保护基″) 主要有：

Arg(Tos)、Arg(Mts)、Arg(Mtr)、Arg(PMV)、Asp(OBzl)、Asp(OBut)、 Cys(4-MeBzl)、Cys(Acm)、Cys(SBut)、Glu(Obzl)、Glu(Obut)、His(Tos)、 His(Fmoc)、His(Dnp)、His(Trt)、Lys(Cl-Z)、Lys(Boc)、Met(O)、Ser(Bzl)、 Ser(But)、Thr(Bzl)、Thr(But)、Trp(Mts)、Trp(CHO)、Tyr(Br-Z)、Ttr(Bzl) 或Tyr(But)。

优选使用的氨基保护基有苄氧基羰基(Z)，它可通过催化氢化除去； 2-(3，5-二甲氧基苯基)丙基(2)氧羰基(Ddz)或三苯甲基(Trt)，它可通过弱酸 除去；叔丁基氨基甲酸酯(BOC)基，它可通过3M盐酸除去；以及9-芴基 甲氧基羰基(Fmoc)，它可以使用仲胺除去。

本发明还涉及制备式I的二苯基2-吖丁啶酮衍生物的方法：

Y可以是S、O、(C＝O)、(C＝S)、CH＝CH、C≡C、N((C1-C6)-烷基)、 N(苯基)、N((C1-C6-烷基-苯基)、N(CO-(CH2)1-10-COOH)或NH；

R12可以是H，或如果Y＝(C＝O)或(C＝S)，则R12可以是OH；

W与Y相互独立，可以为至多三取代的芳基或杂芳基，或至多四取 代的(C3-C10)-环烷基或杂环烷基，或-S(O)n-——其中n＝0-2——、-O-、 -(C＝O)-、-(C＝S)-、-CH＝CH-、-C C-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N(苯基)、 -N((C1-C6)-烷基-苯基)-、-N(CO-(CH2)1-10-COOH)-或-NH-或键；

v、x、y和z相互独立地可以是0至10。

在化合物II中，-(CH2)x-Y-R12也可以备选地结合到其他两个苯环之 一。

制备式I化合物的方法包括例如使式II的胺与优选在ω位携带酌情呈 被保护形式的其他官能团的烷基化剂或酰基化剂反应。该官能团(去保护后) 用于连接(LAG)，例如形成醚、胺或酰胺键。

以下实施例用于更详细地说明本发明，而不是将本发明限制到实施例 描述的产物和实施方案。

实施例1

4-(4-{4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷 -1-基]苄基氨基甲酰基}苯氧基)苯甲酸2，3，4，5，6-五羟基己基酰胺(7)：

a)3-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)-戊酰基]-4-苯基-噁唑烷-2- 酮(1)：

将27g 3-[5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-噁唑烷-2-酮、13.6g叔丁 基二甲基甲硅烷基氯和10.2g咪唑溶解于36ml二甲基甲酰胺中并在60℃ 下搅拌90分钟。反应结束后，将混合物溶解于乙酸乙酯中并用水萃取两次。 有机相经硫酸镁干燥、过滤并减压浓缩。得到3-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷 氧基)-5-(4-氟苯基)-戊酰基]-4-苯基-噁唑烷-2-酮(1)，分子量为471.65 (C26H34FNO4Si)；MS(ESI)：340.28(MH+-HOSi(CH3)2C(CH3)3)。

b)4-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-2-(2-氧 代-4-苯基噁唑烷-3-羰基)戊基氨基]苄腈(2)：

将16.2g 3-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)-戊酰基]-4-苯基 噁唑烷-2-酮(1)溶解于350ml二氯甲烷中。加入19.8ml Hüinig碱和10.14g 4-[(4-甲氧基苯基亚氨基)甲基]苄腈，将溶液冷至-10℃。向经冷却的溶液中 加入8.52ml三甲基甲硅烷三氟甲磺酸酯，将混合物在-10℃搅拌30分钟。 然后将溶液冷至-30℃，加入44ml四氯化钛溶液。反应混合物在-30至-40 ℃搅拌2小时。然后使溶液升温至室温，将反应溶液相继用200ml 2N硫 酸、300ml 20％浓度的亚硫酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相 经硫酸镁干燥并减压浓缩，将残余物在硅胶上使用正庚烷/乙酸乙酯3/1纯 化。得到4-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯 基)-2-(2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-羰基)戊基氨基]苄腈(2)，分子量为707.93 (C41H46FN3O5Si)；MS(ESI)：590.51(MH+-C7H5N2)。

c)4-[3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-2-(4-甲氧基苯 基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄腈(3)：

将13.2g 4-[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯 基)-2-(2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-羰基)戊基氨基]苄腈(2)溶解于380ml甲基叔 丁基醚中，加入18.6ml N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺和1.86ml 1M四丁 基氟化铵的四氢呋喃溶液，将混合物在室温搅拌2小时。反应结束后，加 入10ml醋酸，将反应混合物减压浓缩，并将残余物在硅胶上使用甲苯/乙 酸乙酯50/1纯化。得到4-[3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(4-氟苯基) 丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]-苄腈(3)，分子量为544.75 (C32H37FN2O3Si)；MS(ESI)：545.56(M+H+)。

d)4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1- 基]-苄腈(4)：

将3.5g 4-[3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(4-氟苯基)丙基]-2-(4-甲 氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]-苄腈(3)的溶解于65ml四氢呋喃，加入 0.74ml醋酸和8.03ml 1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，并将混合物在 室温搅拌2小时。然后加入另外4.82ml四丁基氟化铵溶液，并将混合物在 回流温度再搅拌3小时。将冷却的反应混合物减压浓缩，并将残余物经使 用正庚烷/乙酸乙酯2/1的硅胶层析纯化。得到4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙 基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]-苄腈(4)，分子量为430.48 (C26H23FN2O3)；MS(ESI)：431.24(M+H+)。

e)1-(4-氨基甲基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-甲氧基苯基)-氮杂 环丁烷-2-酮(5)：

将1.22g 4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂 环丁烷-1-基]-苄腈(4)溶解于90ml乙醇中，加入10ml浓氨溶液和过量的阮 内镍，将混合物在60℃兼10巴氢压下搅拌8小时。过夜后，将反应混合 物冷却至室温，第2天，除去催化剂，将滤液减压浓缩，将残余物经使用 二氯甲烷/甲醇/氨溶液10/1/0.1的硅胶层析纯化。得到1-(4-氨基甲基苯 基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-甲氧基苯基)-氮杂环丁烷-2-酮(5)，分 子量为434.51(C26H27FN2O3)；MS(ESI)：418.2(MH+-NH3)。

f)4，4′-氧双苯甲酸2，3，4，5，6-五羟基己基酰胺(6)：

室温下，将0.52g 4，4′-氧双苯甲酸和0.36g D-葡糖胺悬浮于10ml干二 甲基甲酰胺中，加入0.31g HOBt和0.39g EDC，将混合物在室温搅拌12 小时。将反应混合物蒸发至干并在高真空下干燥。将残余物用水彻底研磨， 将得到的悬浮液过滤，将残余物用甲醇研磨并再次过滤。用旋转蒸发器将 滤液浓缩至原体积的一半，将溶液在冰浴中冷却。抽滤出得到的沉淀，用 少量冰冷的甲醇洗涤并减压干燥。得到4，4′-氧双苯甲酸2，3，4，5，6-五羟基己 基酰胺(6)，分子量为421.40(C20H23NO9)；MS(ESI)：422.28(MH+)。

g)4-(4-{4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁 烷-1-基]苄基氨基甲酰基}苯氧基)苯甲酸2，3，4，5，6-五羟基己基酰胺(7)：

将87mg e)中制备的化合物和90mg f)中制备的化合物在室下溶解于 3ml干二甲基甲酰胺中。加入31mg HOBt和39mg EDC，将混合物在室温 搅拌12小时。将反应混合物在高真空下蒸发至干，将残余物用二氯甲烷研 磨、抽滤、用二氯甲烷洗涤并减压干燥。得到4-(4-{4-[3-[3-(4-氟苯基)-3- 羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]苄基氨基甲酰基}苯 氧基)苯甲酸2，3，4，5，6-五羟基己基酰胺(7)，分子量为837.90(C46H48FN3O11)； MS(ESI)：838,39(MH+)。

实施例II

4-(4-{4-[3-(3-羟基-3-苯基丙基)-2-氧代-4-苯基氮杂环丁烷-1-基]苄基氨基甲 酰基}苯氧基)苯甲酸2，3，4，5，6-五羟基己基酰胺(9)：

a)1-(4-氨基甲基苯基)-3-(3-羟基-3-苯基丙基)-4-苯基氮杂环丁烷-2-酮(8)：

该化合物如以上关于1-(4-氨基甲基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙 基]-4-(4-甲氧基苯基)-氮杂环丁烷-2-酮所述制备，不同的是使用3-[5-(叔丁 基二甲基甲硅烷氧基)-5-苯基戊酰基]-4-苯基噁唑烷-2-酮和4-(亚苄基氨基) 苄腈。得到1-(4-氨基甲基苯基)-3-(3-羟基-3-苯基丙基)-4-苯基氮杂环丁烷 -2-酮(8)，分子量为386.50(C25H26N2O2)；MS(ESI)：370.2(MH+-NH3)。

b)4-(4-{4-[3-(3-羟基-3-苯基丙基)-2-氧代-4-苯基氮杂环丁烷-1-基]苄基氨基 甲酰基}苯氧基)苯甲酸2，3，4，5，6-五羟基己基酰胺(9)：

使IIa的苄基胺与实施例I中所述的If的4，4′-氧双苯甲酸2，3，4，5，6-五 羟基己基酰胺反应。得到4-(4-{4-[3-(3-羟基-3-苯基丙基)-2-氧代-4-苯基氮 杂环丁烷-1-基]苄基氨基甲酰基}苯氧基)苯甲酸2，3，4，5，6-五羟基己基酰胺 (9)，分子量为789.89(C45H47N3O10)；MS(ESI)：790.26(MH+)。

实施例III

4-(4-{4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷 -1-基]-苄基氨基甲酰基}-苄基)-苯甲酸2，3，4，5，6-五羟基己基酰胺(10)：

按照与实施例I类似的方法得到实施例III的化合物，不同的是使用 二苯基甲烷-4，4′-二甲酸2，3，4，5，6-五羟基己基酰胺。得到4-(4-{4-[3-[3-(4- 氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-基]-苄基氨基 甲酰基}苄基)苯甲酸2，3，4，5，6-五羟基己基酰胺(10)，分子量为835.93 (C47H50FN3O10)；MS(ESI)：836.18(MH+)。

实施例IV

1-[4-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基-4-氧代氮杂环丁烷-2-基} 苯氧基甲基)苄基]-4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物(13)：

a)4-[4-(4-溴甲基苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]氮 杂环丁烷-2-酮(12)：

将3.0g 1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羟基苯基)-氮杂 环丁烷-2-酮(11)、7.0g 1，4-二溴甲基苯和5.0g碳酸钾溶解于100ml二甲基 甲酰胺中并在室温搅拌90分钟。反应结束后，将混合物溶解于乙酸乙酯中 并用水萃取两次。将有机相经硫酸镁干燥、过滤并减压浓缩。将残余物经 快速层析(正庚烷/乙酸乙酯)纯化。得到3.2g无色晶体(12)，分子量为592.49 (C32H28BrF2NO3)；MS(ESI)：592.2(MH+)。

b)1-[4-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]4-氧代氮杂环丁烷-2- 基}苯氧基甲基)苄基]-4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物(13)：

将180mg(12)和300mg 1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)溶解于 5ml甲苯中并在80℃搅拌90分钟。反应结束后，让混合物冷却，并抽滤 出无色固体。得到195mg产物(13)，分子量为704.66(C38H40BrF2N3O3)； MS(ESI)：624.30(MH+)。

实施例V

1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基-3-羟基丙基]-4-(4-{4-[(2，3，4，5，6-五羟基己胺)甲 基]苄氧基}苯基)氮杂环丁烷-2-酮(14)

将60mg(12)和150mg葡糖胺溶解于5ml二甲基甲酰胺中并在80℃搅 拌90分钟。反应结束后，将混合物溶解于乙酸乙酯中并用水萃取两次。将 有机相经硫酸镁干燥、过滤并减压浓缩。将残余物经快速层析(二氯甲烷/ 甲醇/浓氨水30/10/3)纯化。得到33mg无色固体(14)，分子量为692.76 (C38H42F2N2O8)；MS(ESI)：693.5(MH+)。

实施例VI

1-[2-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基} 苯氧基甲基)苄基]-4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物(16)：

a)4-[4-(2-溴甲基苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]- 氮杂环丁烷-2-酮(15)：

与实施例IV类似，使1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4- 羟基苯基)-氮杂环丁烷-2-酮(11)与1，2-二溴甲基苯和碳酸钾反应，得到无色 固体(15)，分子量为592.49(C32H28BrF2NO3)；MS(ESI)：592.2(MH+)。

b)1-[4-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2- 基}苯氧基甲基)苄基]-4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物(16)：

将化合物(15)和DABCO溶解于甲苯中，并类似于实施例IV进行反 应，得到无色固体产物(16)，分子量为704.66(C38H40BrF2N3O3)；MS(ESI)： 624.30(MH+)。

实施例VII

1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{2-[(2，3，4，5，6-五羟基己胺)甲 基]苄氧基}苯基)氮杂环丁烷-2-酮(17)：

将化合物(15)和葡糖胺溶解于二甲基甲酰胺中，并类似于实施例V反 应，得到无色固体产物(17)，分子量为692.76(C38H42F2N2O8)；MS(ESI)： 693.5(MH+)。

实施例VIII

1-[3-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基} 苯氧基甲基)苄基]-4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物(19)：

a)4-[4-(3-溴甲基苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]氮 杂环丁烷-2-酮(18)：

类似于实施例IV，使1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4- 羟基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(11)与1，3-二溴甲基苯和碳酸钾反应，得到无色 固体(18)，分子量为592.49(C32H28BrF2NO3)；MS(ESI)：592.2(MH+)。

b)1-[3-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2- 基}苯氧基甲基)苄基]-4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物(19)：

将化合物(18)和DABCO溶解于甲苯中，并类似于实施例IV进行反 应，得到无色固体产物(19)，分子量为704.66(C38H40BrF2N3O3)；MS(ESI)： 624.30(MH+)。

实施例IX

1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{3-[(2，3，4，5，6-五羟基己胺)甲 基]苄氧基}苯基)氮杂环丁烷-2-酮(20)：

将化合物(18)和葡糖胺溶解于二甲基甲酰胺中，并类似于实施例V进 行反应，得到无色固体产物(20)，分子量为692.76(C38H42F2N2O8)；MS(ESI)： 693.5(MH+)。

实施例X

1-[4′-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]4-氧代氮杂环丁烷-2-基} 苯氧基甲基)联苯基-4-基甲基]-4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物(22)：

a)4-[4-(4′-溴甲基联苯基-4-基甲氧基)苯基]-1-(4-氟苯基-3-[3-(4-氟苯基)-3- 羟基丙基]氮杂环丁烷-2-酮(21)：

类似于实施例IV，使1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4- 羟基苯基)-氮杂环丁烷-2-酮(11)与4，4′-二溴甲基联苯和碳酸钾反应，得到 无色固体(21)，分子量为668.54(C38H32BrF2NO3)；MS(ESI)：668.1(MH+)。

b)1-[4′-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2- 基}苯氧基甲基)联苯基-4-基甲基]-4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物 (22)：

将化合物(21)和DABCO溶解于甲苯中，并类似于实施列IV进行反 应，得到无色固体产物(22)，分子量为780.76(C44H44BrF2N3O3)；MS(ESI)： 700.3(MH+)。

实施例XI

1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{4′-[(2，3，4，5，6-五羟基己胺)- 甲基]-联苯基-4-基甲氧基}-苯基)-氮杂环丁烷-2-酮(23)：

将化合物(21)和葡糖胺溶解于二甲基甲酰胺中，并类似于实施例V进 行反应，得到无色固体产物(23)，分子量为768.86(C44H46F2N2O8)；MS(ESI)： 769.3(MH+)。

实施例XII

1-(4-{4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷 -1-基]-苯氧基甲基}-苄基)-4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物(26)：

a)3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-1-(4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-氮杂环丁 烷-2-酮(24)：

该化合物如以上关于1-(4-氨基甲基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙 基]-4-(4-甲氧基苯基)-氮杂环丁烷-2-酮(步骤a、b、c和d)所述制备，不同 的是使用4-[(4-甲氧基亚苄基)-氨基]-苯酚。得到3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙 基]-1-(4-羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-氮杂环丁烷-2-酮(24)，分子量为 421.47(C25H24FNO4)；MS(ESI)：422.2(MH+)。

b)1-[4-(4-溴甲基苄氧基)-苯基]-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-甲氧基苯 基)-氮杂环丁烷-2-酮(25)：

类似于实施例IV，使3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基-1-(4-羟基苯基)-4-(4- 甲氧基苯基)-氮杂环丁烷-2-酮与1，4-二溴甲基苯和碳酸钾反应，得到无色 固体(25)，分子量为604.52(C33H31BrFNO4)；MS(ESI)：605.2(MH+)。

c)1-(4-{4-[3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁 烷-1-基]-苯氧基甲基}-苄基)-4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物(26)：

将化合物(25)和DABCO溶解于甲苯中，并类似于实施例IV反应， 得到无色固体产物(26)，分子量为716.70(C39H43BrFN3O4)；MS(ESI)：636.3 (MH+)。

实施例XIII

3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-甲氧基苯基)-1-(4-{4-[(2，3，4，5，6-五羟基己 胺)-甲基]-苄氧基}-苯基)-氮杂环丁烷-2-酮(27)：

将化合物(25)和葡萄糖胺溶解于二甲基甲酰胺中，并类似于实施例V 进行反应，得到无色固体产物(27)，分子量为704.80(C39H45FN2O9)；MS (ESI)：705.31(MH+)。

实施例XIV

1-[4-(4-{3-[1-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷3-基]-1-羟基 丙基}-苯氧基甲基)-苄基]-4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物(30)：

a)1-(4-氟苯基)-3-[3-羟基-3-(4-羟基苯基)-丙基]-4-(4-甲氧基苯基)-氮杂环 丁烷-2-酮(28)：

该化合物如以上关于1-(4-氨基甲基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙 基]-4-(4-甲氧基苯基)-氮杂环丁烷-2-酮所述制备，不同的是使用3-[5-(4-羟 基苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基噁唑烷-2-酮和(4-氟苯基)-(4-甲氧基亚苄基)- 胺。得到1-(4-氟苯基)-3-[3-羟基-3-(4-羟基苯基)-丙基]-4-(4-甲氧基苯基)- 氮杂环丁烷-2-酮(28)，分子量为421.47(C25H24FNO4)；MS(ESI)：422.2 (MH+)。

b)3-{3-[4-(4-溴甲基苄氧基)-苯基]-3-羟基丙基}-1-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基 苯基)-氮杂环丁烷-2-酮(29)：

类似于实施例IV，使1-(4-氟苯基)-3-[3-羟基-3-(4-羟基苯基)-丙 基]-4-(4-甲氧基苯基)-氮杂环丁烷-2-酮与1，4-二溴甲基苯和碳酸钾反应，得 到无色固体(29)，分子量为604.52(C33H31BrFNO4)；MS(ESI)：605.2 (MH+)。

c)1-[4-(4-{3-[1-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-3-基]-1-羟 基丙基}-苯氧基甲基)-苄基]-4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物(30)：

将化合物(29)和DABCO溶解于甲苯中并类似于实施例IV进行反应， 得到无色固体产物(30)，分子量为716.70(C39H43BrFN3O4)；MS(ESI)：636.3 (MH+)。

实施例XV

1-{4-[(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2- 基}-苄基氨基甲酰基)-甲基]-苄基}4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸 盐(35)：

a)1-(4-羧甲基苄基)-4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物(31)：

在70℃，将5ml二甲基亚砜中的1.0g(3-溴甲基苯基)乙酸加入到1.5g 1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷于10ml二甲基亚砜的溶液中，1小时后，加入 100ml水并冻干混合物。将残余物用丙酮消化。该残余物含有产物，分子 量为261.35(阳离子：C15H21N2O2+)；MS(ESI)261.1(M+)。

 b)4-[5-(4-氟苯基)-1-(4-氟苯基氨基)-5-羟基-2-(2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-羰 基)-戊基]-苄腈(32)：

在氩气下，将2.5g 3-[5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基噁唑烷-2-酮 溶解于30ml二氯甲烷中，加入3.9g 4-[(4-氟苯基亚氨基)-甲基]-苄腈并将混 合物冷却至-10℃。加入6.4ml二异丙基乙基胺并在30分钟内向混合物中 加入4.05ml三甲基甲硅烷基氯，以使温度不超过-5℃。将混合物在该温度 再搅拌1小时，然后冷却到-25℃。然后缓慢加入0.8ml四氯化钛。将黑色 混合物在-25℃至-30℃搅拌过夜，然后用35ml7％浓度的酒石酸溶液分解， 然后在室温下再搅拌1小时。然后加入15ml 20％浓度的碳酸氢钠溶液， 并将混合物再搅拌1小时。相分离以后，将有机相用30ml水洗涤、经硫 酸镁干燥并浓缩至约10ml。加入2ml二三甲基甲硅烷基乙酰胺后，将混合 物回流加热30分钟，然后减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/庚烷结晶。抽 滤出产物并减压干燥。得到产物的分子量为653.81(C37H37F2N3O4Si)；MS (ESI+)：654.3(M+H+)，582.2(M+H+-Si(CH3)3)。

c){1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}-苄 腈(33)：

将2g 4-[5-(4-氟苯基)-1-(4-氟苯基氨基)-5-羟基-2-(2-氧代-4-苯基-噁唑 烷-3-羰基)-戊基]-苄腈溶解于20ml甲基叔丁基醚中，并与100mg四丁基 氯化铵三水合物和1.3ml二三甲基甲硅烷基乙酰胺一起在40℃加热约1小 时。反应通过薄层层析监测。反应结束后，首先加入0.2ml冰醋酸，将混 合物搅拌30分钟，然后浓缩。向残余物中加入20ml异丙醇/2N硫酸＝10∶1 的混合物，并将混合物搅拌1小时。加入一刮勺尖固体碳酸氢钠后，再将 混合物减压浓缩。将残余物放入乙酸乙酯中，将有机相用水洗涤并干燥， 除去溶剂后，将残余物通过柱层析(SiO2，CH2Cl2/甲醇＝100∶1)纯化。得到 产物的分子量为418.45(C25H20F2N2O2)；MS(DCI+)：419(M+H+)。

d)4-(4-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-氮杂环丁 烷-2-酮(34)：

将200mg{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁 烷-2-基}-苄腈溶解于20ml乙醇中，并与0.5ml浓氨水在75巴氢气压力、 25℃下经阮内镍氢化30小时。抽滤出催化剂，并将混合物减压浓缩，将残 余物通过柱过滤(SiO2，CH2C12/甲醇/浓NH3＝100∶10∶1)纯化。得到产物的分 子量为422.5(C25H22F2N2O2)；MS(DCI+)：423(M+H+)，405(M+H+-H2O)。

e)1-{4-[(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2- 基}-苄基氨基甲酰基)-甲基]-苄基}-4-氮杂-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸 盐(35)：

将70mg 4-(4-氨基甲基苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙 基]-氮杂环丁烷-2-酮和23μl三乙基胺于0.5ml二甲基甲酰胺中的溶液加入 到84mg 1-(4-羧甲基苄基)-4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物、64μl二异 丙基碳二亚胺和56mg羟基苯并三唑于2ml二甲基甲酰胺的溶液中，并将 混合物在室温搅拌12小时。将反应溶液浓缩并经HPLC(Knauer Eurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→ 10/90)分离。得到产物的分子量为665.81(阳离子：C40H43F2N4O3)；MS(ESI) 665.33(M+)。

实施例XVI

1-{4-[(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2- 基}-苄基氨基甲酰基)-甲基]-苄基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(37)：

a)1-(4-羧甲基苄基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物(36)：

该合成类似于实施例XVa)进行，原料为1.67g 1-氮杂双环[2.2.2]辛烷。 得到产物的分子量为260.36(阳离子：C16H22N1O2+)；MS(ESI)260.1(M+)。

b)1-{4-[(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷 -2-基}-苄基氨基甲酰基)-甲基]-苄基}-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐 (37)：

该合成类似于实施例XVe)进行，原料为70mg 4-(4-氨基甲基苯 基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-氮杂环丁烷-2-酮和85mg 1-(4-羧甲基苄基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物。得到产物的分子量为 664.82(阳离子：C41H44F2N3O3+)；MS(ESI)664.33(M+)。

实施例XVII

1-{4-[(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2- 基}-苄基氨基甲酰基)-甲基]-苄基}-1，4-二甲基哌嗪-1-鎓三氟乙酸盐(39)：

a)1-(4-羧甲基苄基)-1，4-二甲基哌嗪-1-溴化鎓(38)：

该合成类似于实施例XVa)进行，原料为1.02ml 1，4-二甲基哌嗪。得 到产物的分子量为263.36(阳离子：C15H23N2O2+)；MS(ESI)263.1(M+)。

b)1-{4-[(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷 -2-基}-苄基氨基甲酰基)-甲基]-苄基}-1，4-二甲基-哌嗪-1-鎓三氟乙酸盐 (39)：

该合成类似于实施例XVe)进行，原料为70mg 4-(4-氨基甲基苯 基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-氮杂环丁烷-2-酮和86mg 1-(4-羧甲基苄基)-1，4-二甲基哌嗪-1-溴化鎓。得到产物的分子量为667.82 (阳离子：C40H45F2N4O3+)；MS(ESI)667.34(M+)。

实施例XVIII

4-{4-[(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2- 基}-苄基氨基甲酰基)-甲基]-苄基}-4-甲基吗啉-4-鎓三氟乙酸盐(41)：

a)4-(4-羧甲基苄基)-4-甲基吗啉-4-溴化鎓(40)：

该合成类似于实施例XVa)进行，原料为1.65ml N-甲基吗啉。得到产 物的分子量为250.32(阳离子：C14H20N1O3+)；MS(ESI)250.1(M+)。

b)4-{4-[(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷 -2-基}-苄基氨基甲酰基)-甲基]-苄基}-4-甲基吗啉-4-鎓三氟乙酸盐(41)：

该合成类似于实施例XVe)进行，原料为70mg 4-(4-氨基甲基苯 基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-氮杂环丁烷-2-酮和82mg 4-(4-羧甲基苄基)-4-甲基吗啉-4-溴化鎓。得到产物的分子量为654.78(阳离 子：C39H42F2N3O4+)；MS(ESI)654.31(M+)。

实施例XIX

1-{4-[(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2- 基}-苄基氨基甲酰基)-甲基]-苄基}-1，4，7-三甲基-[1，4，7]三氮杂环壬烷 -1-鎓(triazonan-1-ium)三氟乙酸盐(43)：

a)1，4，7-三甲基-1-[4-(2-氧代丙基)-苄基]-[1，4，7]三氮杂环壬烷-1-溴化鎓 (42)：

该合成类似于实施例XVa)进行，原料为500mg 1，4，7-三甲基-[1，4，7]三 氮杂环壬烷。得到的产物的分子量为321.47(阳离子：C18H31N3O2+)；MS (ESI)321.2(M+)。

b)1-{4-[(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷 -2-基}-苄基氨基甲酰基)-甲基]-苄基}-1，4，7-三甲基-[1，4，7]三氮杂环壬烷 -1-鎓三氟乙酸盐(43)：

该合成类似于实施例XVe)进行，原料为70mg 4-(4-氨基甲基苯 基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-氮杂环丁烷-2-酮和200mg 1，4，7-三甲基-1-[4-(2-氧代丙基)-苄基]-[1，4，7]三氮杂环壬烷-1-溴化鎓。得到 产物的分子量为724.92(阳离子：C40H45F2N4O3+)；MS(ESI)724.40(M+)。

实施例XX

1-[4-({4-[3-(3-羟基-3-苯基丙基)-2-氧代-4-苯基氮杂环丁烷-1-基]-苄基氨基 甲酰基}-甲基)-苄基]-4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(44)：

该合成类似于实施例XVe)进行，原料为60mg 1-(4-氨基甲基苯 基)-3-(3-羟基-3-苯基丙基)-4-苯基氮杂环丁烷-2-酮(8)和82mg 1-(4-羧甲基 苄基)-4-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷溴化物。得到产物的分子量为629.83 (阳离子：C40H45F2N4O3+)；MS(ESI)629.35(M+)。

实施例XXI

N-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}- 苄基)-2-{4-[(2，3，4，5，6-五羟基己基氨基)-甲基]-苯基}-乙酰胺(46)：

a){4-[(2，3，4，5，6-五羟基己基氨基)-甲基]-苯基}-乙酸(45)：

该合成类似于实施例XVa)进行，原料为989mg 6-氨基己烷-1，2，3，4，5- 五醇。得到产物的分子量为329.35(C15H23N1O7)；MS(ESI)330.2(M+H+)。

b)N-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2- 基}-苄基)-2-{4-[(2，3，4，5，6-五羟基己基氨基)-甲基]-苯基}-乙酰胺(46)：

该合成类似于实施例XVe)进行，原料为70mg 4-(4-氨基甲基苯 基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-氮杂环丁烷-2-酮和110mg {4-[(2，3，4，5，6-五羟基己基氨基)-甲基]-苯基}-乙酸。得到产物的分子量为 733.82(C40H45F2N3O8+)；MS(ESI)734.32(M+H+)。

实施例XXII

N-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}- 苄基)-2-(4-{[甲基-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酰胺(48)：

a)(4-{[甲基-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸(47)：

该合成类似于实施例XVa)进行，原料为1.06g 6-甲基氨基己烷 -1，2，3，4，5-五醇。得到产物的分子量为343.38(C16H25N1O7)；MS(ESI)344.2 (M+H+)。b)N-(4-{1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-氧代氮杂环 丁烷-2-基}-苄基)-2-(4-{[甲基-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙 酰胺(48)：

该合成类似于实施例XVe)进行，原料为70mg 4-(4-氨基甲基苯 基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-氮杂环丁烷-2-酮和114mg (4-{[甲基-(2，3，4，5，6-五羟基己基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸。得到产物的分子 量为747.84(C41H47F2N3O8+)；MS(ESI)748.35(M+H+)。

表1式I化合物

使用下述的方法检查了本发明的式I化合物的活性：

使用小鼠、大鼠或仓鼠的粪便排泄研究对胆固醇吸收+3H-牛磺胆酸排泄的 影响

将NMRI小鼠、Wistar大鼠或Golden Syrian仓鼠(每组n＝4-6)置于 代谢笼中，给它们饲喂标准饮食(Altromin，Lage(Lippe))。在施用放射性示 踪物(14C-胆固醇)之前的下午，移走饲料，并将动物置于格栅上。

另外，在经口施用实验餐(Intralipid20，含14C-胆固醇， Pharmacia-Upjohn)之前24小时，将动物用3H-TCA(牛磺胆酸)(例如1μCi/ 小鼠至5μCi/大鼠)进行s.c.标记。

胆固醇吸收实验：经口强饲0.25ml/小鼠Intralipid20 (Pharmacia-Upjohn)((0.1mg胆固醇中掺有0.25μCi14C-胆固醇)。

实验物质分别制备于0.5％甲基纤维素(Sigma)/5％Solutol(BASF， Ludwigshafen)或合适的赋形剂中。

实验物质的施用体积是0.5ml/小鼠。施用实验物质之后立即饲喂实验 餐(14C-胆固醇标记的Intralipid)(胆固醇吸收实验)。

24小时内收集粪便：24小时后检测14C-胆固醇和3H-牛磺胆酸(TCA) 的粪便排泄。

取出肝脏并均化，等分样在Oximate(型号307，Packard)中焚烧以检 测被摄取/吸收的14C-胆固醇的量。

评价：

粪便样品：

测定总重，将样品用水补至确定的体积，然后均化，将等分样蒸发至 干并在Oximate(型号307，Packard，用于焚烧放射性标记的样品)中焚烧： 由放射性3H-H2O和14C-CO2的量分别推知排泄出的3H-牛磺胆酸和14C- 胆固醇的量(双同位素技术)。从剂量-效应曲线通过内插法得到ED200剂量， 为TCA或胆固醇的排泄基于同时进行的对照组加倍时的剂量。

肝脏样品：

肝脏吸收的14C-胆固醇的量基于施用剂量。从剂量效应曲线中内插得 到ED50值，为肝脏吸收的14C-胆固醇基于对照组减半(50％)时的剂量。

以下的ED50值证明了本发明的式I化合物的活性。

实施例编号        ED50(肝脏)[mg/小鼠]

I                 ＜0.1

II                ＜1.0

IV                ＜0.1

V                 ＜0.1

VI                0.3

VII              ＜1.0

VIII             ＜1.0

IX               ＜0.1

XV               ＜1.0

XXIII            0.3

XXV              0.3

XXVI             0.1

XXVII            0.3

XXIX             0.3

XXXI             0.3

XXXVI            0.03

XXXVII           0.1

XXXVIII          0.1

XLI              0.03

XLIII            0.3

XLIV             0.3

XLVI             0.3

XLVIII           0.03

L                0.1

LII              0.3

LIII             0.03

从表中可见，式I化合物具有非常好的降胆固醇作用。

生物吸收：

使用Caco细胞模型检查了式I化合物的生物吸收(A.R.Hilgers等， Caco-2细胞单层作为药物规定通过肠粘膜的模型，Pharm.Res.1990，7， 902)。

从测得的数据可见，本发明的式I化合物的生物吸收显著低于现有技 术中所述化合物(参考结构)的吸收：

参考结构：依泽替麦