对用于治疗各种疾病状态(诸如癌症、新陈代谢疾病和炎性疾病) 的药剂的特异性的改进是非常受关注的，这是因为如果能够减少与这 些药剂的给药相关的副作用就能够被实现的治疗益处。传统上，癌症 治疗的重大改进与通过新型机制作用的治疗剂的鉴定相关。
蛋白激酶是在蛋白的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基的羟基处催化 蛋白的磷酸化作用的酶。人基因组的激酶补体含有518个推定的蛋白 激酶基因(Manning等，Science，(2002)，298，1912)。该活性的结果包 括对细胞分化、增殖、转录、翻译、新陈代谢、细胞周期、细胞程序 死亡、新陈代谢、细胞骨架重排和移动的影响；即，蛋白激酶调节真 核细胞中的大多数信号转导。而且，异常蛋白激酶活性已涉及从相对 不危急生命的疾病(诸如牛皮癣)到癌症的大量病症。染色体定位已显 示，超过200种激酶定位于疾病位点，包括癌症、炎性疾病和代谢疾 病。
酪氨酸激酶可被分类为受体型或非受体型。受体型酪氨酸激酶具 有胞外部分、跨膜部分和胞内部分，而非受体型酪氨酸激酶则整个是 胞内的。
受体型酪氨酸激酶由许多具有不同生物活性的跨膜受体组成。事 实上，已鉴定了约20种不同亚家族的受体型酪氨酸激酶。一个酪氨酸 激酶亚家族被命名为HER亚家族，其由EGFR(HER1)、HER2、HER3 和HER4组成。迄今为止所鉴定的这个亚家族的受体的配体包括上皮 生长因子、TGF-α、双调蛋白、HB-EGF、β-细胞调节素和heregulin。 这些受体型酪氨酸激酶的另一个亚家族是胰岛素亚家族，其包括 NS-R、IGF-IR和IR-R。PDGF亚家族包括PDGF-α和PDGF-β受体、 CSFIR、c-kit和FLK-II。然后存在FLK家族，该家族由激酶插入域受 体(KDR)、胎肝激酶-1(FLK-1)、胎肝激酶-4(FLK-4)和fms样酪氨酸激 酶-1(Flt-1)组成。PDGF和FLK家族通常被共同考虑，这是由于这两 类的相似性。对于受体型酪氨酸激酶的详细讨论，参见Plowman等， (1994)DN&P 7(6)：334-339，该文献通过引用并入本文。
非受体型酪氨酸激酶也由许多亚家族组成，包括Src、Frk、Btk、 Csk、Abl、Syk/Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak和Ack。这些亚家族中的每 一个均被进一步再分为不同受体。例如，Src亚家族是最大的亚家族之 一，并且包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。Src 亚族的酶已与肿瘤形成关联。对于非受体型酪氨酸激酶的更详细的讨 论，参见Bolen(1993)Oncogene，8：2025-2031，该文献在此通过引用 并入。
丝氨酸-苏氨酸激酶在胞内信号转导中扮演重要角色，并且包括多 个家族，诸如STE、CKI、AGC、CAMK和CMGC。重要的亚家族包 括MAP激酶、p38、JNK和ERK，它们对由不同刺激(诸如促有丝分裂、 应激、促炎和抗凋亡通道)引起的信号转导进行调控。MAP激酶亚家族 的成员已被视为用于治疗性介入的目标，所述成员包括p38a、JNK同 功酶和Raf。
由于蛋白激酶及其配体在各种细胞活性中扮演重要角色，蛋白激 酶酶活性的反调节能够导致改变的细胞特性，诸如与癌症有关的不受 控制的细胞生长。除肿瘤指征之外，改变的激酶信号与诸如免疫病症、 新陈代谢及心血管疾病、炎性疾病及退行性疾病之类的许多其它病理 学疾病有关。因此，对于小分子药物发现来说，受体及非受体蛋白激 酶都是有吸引力的目标。
对于激酶调控的治疗用途来说，一个特别有吸引力的目标涉及肿 瘤指征。例如，用于治疗癌症的蛋白激酶活性调控已成功地被FDA批 准的用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)和胃肠道间质癌的 (甲磺酸伊马替尼，新泽西州East Honover镇的Novartis Pharmaceutical Corporation生产)所证实。Gleevec是选择性的Ab1激酶抑制剂。
细胞增殖和血管生成是肿瘤生长和存活所需的两种关键的细胞代 谢过程((Matter A.Drug Disc Technol 2001 6，1005-1024)，对它们的调 控(特别是抑制)对于小细胞药物的开发来说是具有吸引力的目标。抗血 管生成治疗代表一种用于治疗实体肿瘤及与调节异常(dysregulated)的 血管新生有关的其它疾病的可能重要的方法，所述与调节异常的血管 新生有关的其它疾病包括缺血性冠状动脉病、糖尿病性视网膜病、牛 皮癣及类风湿性关节炎。同时，抗细胞增殖的药剂对于减缓或停止肿 瘤生长来说是理想的。
对于针对抗血管生成和抗增殖活性的小分子调控来说，一个特别 有吸引力的目标是MEK。MEK1(MAPK/ERK激酶)的抑制是控制与异 常(aberrant)ERK/MAPK通道信号有关的肿瘤的生长的有效策略(Solit 等，2006；Wellbrock等，2004)。MEK-ERK信号转导级联是保守性通 道，其调节应答生长因子、细胞因子和激素的细胞生长、增殖、分化 和细胞死亡。该通道在Ras的下游工作，后者在人肿瘤中经常是上调 或突变的。已证明MEK是Ras功能的重要效应因子。ERK/MAPK通 道在全部肿瘤的30％中是上调的，且K-Ras和B-Raf中的致癌激活突 变已分别在全部癌症的22％和18％中鉴定出(Allen等，2003；Bamford S，2004；Davies等，2002；Malumbres和Barbacid，2003)。大部分人 类癌症，包括66％(B-Raf)的恶性黑色素瘤、60％(K-Ras)和4％(B-Raf) 的胰腺癌、50％的结肠直肠癌癌(对于结肠，具体的说，K-Ras：30％， B-Raf：15％)、20％(K-Ras)的肺癌、27％(B-Raf)的乳头状甲状腺癌和 甲状腺未分化癌和10-20％(B-Raf)的卵巢子宫内膜样癌，具有(harbor) 激活的Ras和Raf突变。可通过抑制ERK/MAPK通道来治疗的其它癌 症包括肾癌(Rika Hoshino等，Oncogene，1999年1月21日，第18卷， 第3篇，第813-822页)、乳腺癌(Santen RJ等，Steroid Biochem Mol Biol 2002，80239)、多发性骨髓瘤(Hu L等，Blood 2003，101，3126)、卵 巢癌(Nicosia SV等，Hematol Oncol Clin North Am，2003，17 927)和 AML(Milella等，Curr Pharm Des 2005，11，2779)。
已经显示，ERK通道的抑制，特别是MEK激酶活性的抑制，引 起抗转移性和抗血管生成效果，这主要应归因于细胞间接触和移动的 减少以及血管内皮细胞生长因子(VEGF)表达的下调。而且，如在细胞 培养和人类肿瘤异种移植物在体内的原发性和转移性生长中可以看到 的，显性阴性的MEK或ERK的表达降低了突变Ras的变换能力。因 此，MEK-ERK信号转导通道是一种用于治疗性介入的合适的目标通 道。
人们公认的是，当与单独施用的单一治疗相比时，不同作用机理 的组合治疗经常会导致增强的抗肿瘤活性。这对于化疗的组合(例如， Kyrgiou M.等，J Natl Cancer Inst 2006，98，1655)和抗体与化疗的组合 (例如，Pasetto LM等，Anticancer Res 2006，26，3973)来说是正确的。

本发明的组合物用于治疗与异常和/或未经调节的细胞活性有关的 疾病。能够通过本文所提供的方法和组合物来治疗的疾病状态包括癌 症。本发明涉及通过施用式I的化合物与一种或多种治疗的组合来治疗 这些疾病的方法。
本发明的一个方面涉及一种癌症治疗方法，该方法包括向患者施 用治疗有效量的式I的化合物：

或其可药用盐或溶剂化物，或者含有治疗有效量的式I的化合物和可药 用载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物，分别与一种或多种选自下述 的治疗的组合，即外科手术、一种或多种化疗剂、一种或多种激素治 疗、一种或多种抗体、低温治疗、放射性碘治疗和放疗，其中式I的化 合物中的A、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如A组、B组、C组 或D组中所定义：
A组：
A是任选地被选自R10、R12、R14和R16的一个、两个、三个或四个 基团取代的亚芳基，其中R10、R12、R14和R16独立地是氢、烷基、烯基、 炔基、卤素、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基 氨基、卤代烷基、-NHS(O)2R8、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’ 和-NR8C(O)R8’；
X是烷基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是氢、卤素、硝基、-NR8R8’、-OR8、 -NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、 -C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、 -NR8C(O)R8’、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、 -CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN)、 -CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、 炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环 烷基、杂芳基和杂环烷基独立任选地被一个、两个、三个、四个、五 个、六个或七个独立地选自下述基团的基团所取代：卤素、烷基、卤 代烷基、硝基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代 的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基、-OR8、-NR8R8’、 -NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、 -NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和-NR8C(O)R8’；或者下述三种情况之 一从而形成C(O)或C(＝NOH)：R1和R2与它们所连接的碳一起、R3和R4 与它们所连接的碳一起、以及R5和R6与它们所连接的碳一起；
m是0、1或2；
R7是氢、卤素或烷基；
R8、R8’和R8”独立地选自氢、羟基、任选取代的烷氧基、烷基、烯 基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、和杂环烷基；其中所述烷基、烯 基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基独立地被一个、两个、 三个、四个或五个独立地选自下述基团的基团任选取代：烷基、卤素、 羟基、羟烷基、任选取代的烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、羧基、 烷氧基羰基、烯氧基羰基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷氧基 羰基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、任选取代的芳氧基羰基、 任选取代的芳基烷基、任选取代的芳基烷氧基、任选取代的芳基烷氧 基羰基、硝基、氰基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、 -S(O)nR31(其中n是0、1或2，且R31是任选取代的烷基、任选取代的芳基、 任选取代的杂环烷基或任选取代的杂芳基)、-NR34SO2R34a(其中R34是氢 或烷基，且R34a是烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基)、 -SO2NR35R35a(其中R35是氢或烷基，且R35a是烷基、烯基、环烷基、芳 基、杂芳基或杂环烷基)、-NR32C(O)R32a(其中R32是氢或烷基，且R32a 是烷基、烯基、烷氧基或环烷基)、-NR30R30’(其中R30和R30’独立地是氢、 烷基或羟烷基)和-C(O)NR33R33a(其中R33是氢或烷基，且R33a是烷基、烯 基、炔基或环烷基)；
R9是烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基；其 中所述烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基独立地 被一个、两个、三个、四个或五个选自下述基团的基团任选取代：卤 素、羟基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基 氨基；
R25和R25b独立地是氢、烷基、烯基、任选取代的环烷基或任选取 代的芳基；且
R25a是氢、烷基或烯基；
B组：
A是被一个、两个、三个或四个选自R10、R12、R14、R16和R19的基 团任选取代的杂亚芳基，其中R10、R12、R14和R16独立地是氢、烷基、 烯基、炔基、卤素、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、氰基、氨基、烷基 氨基、二烷基氨基、卤代烷基、烷基磺酰基氨基、烷基羰基、烯基羰 基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨 基羰基或烷基羰基氨基；其中R19是氢、烷基或烯基；且其中每个烷基 和烯基单独或作为R10、R12、R14、R16和R19中另一个基团的部分时独立 地被卤素、羟基或烷氧基任选取代；
X是烷基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是氢、卤素、硝基、-NR8R8’、-OR8、 -NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、 -C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、 -NR8C(O)R8’、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、 -CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN)、 -CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、 炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环 烷基、杂芳基和杂环烷基独立地被一个、两个、三个、四个、五个、 六个、或七个独立地选自下述基团的基团任选取代：卤素、烷基、卤 代烷基、硝基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代 的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基、-OR8、-NR8R8’、 -NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、 -NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和-NR8C(O)R8’；或下述三种情况之一 从而形成C(O)或C(＝NOH)：R1和R2与它们所连接的碳一起、R3和R4与 它们所连接的碳一起、以及R5和R6与它们所连接的碳一起；
m是1或2；
R7是氢、卤素或烷基；且
R8、R8’和R8”独立地选自氢、羟基、任选取代的烷氧基、烷基、卤 代烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中所述 烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基独立地被一个、 两个、三个、四个或五个独立地选自下述基团的基团任选取代：烷基、 卤素、羟基、羟烷基、任选取代的烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、 羧基、羧基酯基团、硝基、氰基、-S(O)nR31(其中n是0、1或2，且R31 是任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代 的杂环烷基或任选取代的杂芳基)、-NR36S(O)2R36a(其中R36是氢、烷基 或烯基，且R36a是烷基、烯基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、 任选取代的杂环烷基或任选取代的杂芳基)、S(O)2NR37R37a(其中R37是 氢、烷基或烯基，R37a是烷基、烯基、任选取代的芳基、任选取代的环 烷基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂芳基)、任选取代的环烷基、 任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选 取代的芳氧基、任选取代的芳基烷氧基、任选取代的杂芳基、 -NHC(O)R32(其中R32是烷基、烯基、烷氧基或环烷基)和-NR30R30’(其中 R30和R30’独立地是氢、烷基或羟烷基)及-C(O)NHR33(其中R33是烷基、 烯基、炔基或环烷基)；
C组：
A是

其中R10是氢、烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷氧基、羟基、烷 氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、-NHS(O)2R8、-CN、 -C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’和-NR8C(O)R8’；
R10a是氢、烷基或烯基；
Y1是＝CH-或＝N-；
X是烷基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是氢、卤素、硝基、-NR8R8’、-OR8、 -NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、 -C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、 -NR8C(O)R8’、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、 -CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN)、 -CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、 炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环 烷基、杂芳基和杂环烷基独立地是被一个、两个、三个、四个、五个、 六个或七个独立地选自下述基团的基团任选取代：卤素、烷基、卤代 烷基、硝基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的 芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基、-OR8、-NR8R8’、 -NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、 -NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和-NR8C(O)R8’；或者下述三种情况之 一从而形成C(O)或C(＝NOH)：R1和R2与它们所连接的碳一起、R3和R4 与它们所连接的碳一起、以及R5和R6与它们所连接的碳一起；
m是1或2；
R7是氢、卤素或烷基；且
R8、R8’和R8”独立地选自氢、羟基、任选取代的烷氧基、烷基、卤 代烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中所述 烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基独立地被一个、 两个、三个、四个或五个独立地选自下述基团的基团任选取代：烷基、 卤素、羟基、羟烷基、任选取代的烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、 羧基、羧基酯基团、硝基、氰基、-S(O)nR31(其中n是0、1或2，且R31 是任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代 的杂环烷基或任选取代的杂芳基)、-NR36S(O)2R36a(其中R36是氢、烷基 或烯基，且R36a是烷基、烯基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、 任选取代的杂环烷基或任选取代的杂芳基)、-S(O)2NR37R37a(其中R37是 氢、烷基或烯基，R37a是烷基、烯基、任选取代的芳基、任选取代的环 烷基、任选取代的杂环烷基或任选取代的杂芳基)、任选取代的环烷基、 任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选 取代的芳氧基、任选取代的芳基烷氧基、任选取代的杂芳基、 -NHC(O)R32(其中R32是烷基、烯基、烷氧基或环烷基)和-NR30R30’(其中 R30和R30’独立地是氢、烷基或羟烷基)、以及-C(O)NHR33(其中R33是烷 基、烯基、炔基或环烷基)；或
D组：
A是

R40和R40a独立地是氢或烷基；
X是烷基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地是氢、卤素、硝基、-NR8R8’、-OR8、 -NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、 -C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、 -NR8C(O)R8’、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、 -CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN)、 -CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、 炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环 烷基、杂芳基和杂环烷基独立地被一个、两个、三个、四个、五个、 六个或七个独立地选自下述基团的基团任选取代：卤素、烷基、卤代 烷基、硝基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的 芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基、-OR8、-NR8R8’、 -NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、 -NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和-NR8C(O)R8’；或下述三种情况之一 从而形成C(O)或C(＝NOH)：R1和R2与它们所连接的碳一起、R3和R4 与它们所连接的碳一起、以及R5和R6与它们所连接的碳一起；
m是1或2；
R7是氢、卤素或烷基；且
R8、R8’和R8”独立地选自氢、羟基、任选取代的烷氧基、烷基、卤 代烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中所述 烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基独立地被一个、 两个、三个、四个或五个独立地选自下述基团的基团任选取代：烷基、 卤素、羟基、羟烷基、任选取代的烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、 羧基、羧基酯基团、硝基、氰基、-S(O)nR31(其中n是0、1或2和R31是任 选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂 环烷基或任选取代的杂芳基)、-NR36S(O)2R36a(其中R36是氢、烷基或烯 基，R36a是烷基、烯基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取 代的杂环烷基或任选取代的杂芳基)、-S(O)2NR37R37a(其中R37是氢、烷 基或烯基，R37a是烷基、烯基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、 任选取代的杂环烷基或任选取代的杂芳基)、任选取代的环烷基、任选 取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代 的芳氧基、任选取代的芳基烷氧基、任选取代的杂芳基、-NHC(O)R32(其 中R32是烷基、烯基、烷氧基或环烷基)和-NR30R30’(其中R30和R30’独立 地是氢、烷基或羟烷基)、以及-C(O)NHR33(其中R33是烷基、烯基、炔 基或环烷基)。

MEK化合物的定义
以下术语在全文中具有所标明的含义：
符号“-”表示单键，“＝”表示双键，“≡”表示三键，且“---“表示单键 和任选地双键。当描绘或描述化学结构时，除非另外明确指出，所有 碳均假定具有氢取代以符合化合价为四。
例如，在下图左手侧的结构中，暗示有九个氢。九个氢在右手侧 的结构中描绘。有时候，结构中的特定原子当具有氢或多个氢作为取 代(特别限定为氢)时以图文式(textual formula)描述，例如-CH2CH2-。本 领域技术人员理解上述描述的技术在化学领域中常用于提供对其他复 杂结构描述的缩略和简化。

如果基团“R”被描绘为“漂浮”在环体系上，例如在下式中：

那么，除非另外限定，只要能形成稳定结构，取代基“R”可位于环 体系的任何原子上，推定为替换环原子之一上的描绘、暗示或明确限 定的氢。
如果基团“R”被描绘为漂浮在稠环体系，例如在下式中：

那么，除非另外限定，只要能形成稳定结构，取代基“R”可存在于 稠环体系的任何原子上，推定为替换环原子之一上的所描绘的氢(例如 上式中的-NH-)、所暗示的氢(例如如上式中未示出但被理解为存在的氢) 或明确限定的氢(例如在上式中，“X”等于＝CH-)。在所描绘的例子中， “R”基团可存在于稠环体系的五元或六元环上。在上面描绘的结构式 中，例如当y是2时，则两个“R”可存在于环体系的任何两个原子上， 同时推定每个R替换该环上一个描绘、暗示或明确限定的氢。
当基团“R”被描绘为存在于含有饱和碳的环体系上时，例如在下式 中：

其中，在该例子中，“y”可以大于1，推定为每个R替换该环上的 一个现有描绘、暗示或明确限定的氢；那么，除非另外限定，当所得 结构稳定时，在同一个碳上可存在两个“R”。简单的例子是当R是甲基 时；在所描绘的环的一个碳(“环”碳)上可存在双取代的甲基。在另一个 例子中，在同一个碳上的两个R与该碳一起可形成环，从而产生具有 所描绘的环的螺环(“螺环基”基团)结构，例如在下式中：

“酰基”表示-C(O)R基，其中R是如本文所定义的任选取代的烷基、 任选取代的烯基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、 杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基，例如，乙酰基、苯 甲酰基、三氟甲基羰基或2-甲氧基乙基羰基等。
“酰氨基”表示-NRR’基团，其中R是如本文所定义的酰基，R’是氢 或烷基。
当涉及本发明的化合物时，“施用”及其变化形式(例如，“进行施用” 一种化合物)表示将该化合物或该化合物的前体药物引入需要治疗的动 物系统中。当本发明的化合物或其前体药物与一种或多种其他活性剂 (例如，外科手术、放疗和化疗等)联合提供时，“施用”及其变化形式均 被理解为包括同时和依次引入该化合物或其前体药物以及其他活性 剂。
“烯基”表示含有至少一个双键的1-6个碳原子的直链一价烃基或 3-6个碳原子的支链一价烃基，例如，乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、 1-戊-3-烯基、1-己-5-烯基等。
“烯基羰基”表示-C(O)R基团，其中R是如本文所定义的烯基。
“烯氧基羰基”表示-C(O)OR基团，其中R是如本文所定义的烯基。
“烷氧基”表示-OR基团，其中R是如本文所定义的烷基基团。例 子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。低级烷氧基是指含有 1-6个碳的基团。
“烷氧基烷基”表示被至少一个，优选一个、两个或三个如本文所 定义的烷氧基基团取代的如本文所定义的烷基基团。代表性的例子包 括甲氧基甲基等。
“烷氧基羰基”表示-C(O)OR基团，其中R是如本文所定义的烷基。
“烷氧基羰基氨基”表示-NR’R”基团，其中R’是氢、烷基、羟基或 烷氧基，R”是如本文所定义的烷氧基羰基。
“烷基”表示1-8个碳原子的直链饱和一价烃基或3-8个碳原子的支 链饱和一价烃基，例如，甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有 异构形式)或戊基(包括所有异构形式)等。
“烷基氨基”表示-NHR基，其中R是如本文所定义的烷基或者其 N-氧化物衍生物或受保护的衍生物，例如，甲基氨基、乙基氨基、n- 丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基或甲 基氨基-N-氧化物等。
“烷基氨基烷基”表示被一个或两个如本文所定义的烷基氨基基团 取代的烷基基团。
“烷基氨基羰基”表示-C(O)R基团，其中R是如本文所定义的烷基 氨基。
“烷基羰基”表示-C(O)R基团，其中R是如本文所定的烷基。
“烷基羰基氨基”表示-NRR’基团，其中R是氢或如本文所定义的烷 基，R’是如本文所定义的烷基羰基。
“烷基羰氧基”表示-OC(O)R基团，其中R是如本文所定义的烷基。
“烷基磺酰胺基”表示-NRS(O)2R’基团，其中R是氢或如本文所定 义的烷基，R’是如本文所定义的烷基。
“炔基”表示具有2-8个碳原子和至少一个三键的直链或支链烃基， 并且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔-2-基等。
“氨基烷基”表示被至少一个氨基基团取代的烷基基团，在另一个 方式中，表示被一个、两个或四个氨基基团取代的烷基基团。
“氨基羰基”表示-C(O)NH2基团。
“芳基”表示一价的6-14元单碳环或双碳环，其中所述单环是芳香 性的，且所述双环中的环中的至少一个是芳香性的。除非另外说明， 基团的价键可位于价键规则允许的基团内任何环的任何原子上。代表 性的例子包括苯基、萘基和茚满基等。
“亚芳基”表示二价的6-14元单碳环或双碳环，其中所述单环是芳 香性的，且所述双环中的环中的至少一个是芳香性的。代表性的例子 包括亚苯基、亚萘基和亚茚满基等。
“芳基烷基”表示被一个或两个如本文所定义的芳基基团取代的烷 基基团。例子包括苄基、苯乙基等。
“羧基酯”表示-C(O)OR基团，其中R是低级烷基、低级烯基、低 级炔基、环烷基、芳基或芳基烷基，上述每个基团均如本文所定义。 代表性的例子包括甲氧基羰基、乙氧基羰基和苄氧基羰基等。
“环烷基”表示单环或稠双环的、饱和或部分不饱和的(但非芳香性 的)、具有3-10个环碳原子的一价烃基。稠双环烃基包括桥环体系。除 非另外说明，基团的价键可位于价键规则允许的基团内任何环的任何 原子上。一个或两个环碳原子可被-C(O)-、-C(S)-或-C(＝NH)-基团替换。 术语环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基 或环己-3-烯基等。
“二烷基氨基”表示-NRR’基，其中R和R’是如本文所定义的烷基 或者其N-氧化物衍生物或受保护的衍生物，例如，二甲基氨基、二乙 基氨基、N，N-甲基丙基氨基或N，N-甲基乙基氨基等。
“二烷基氨基烷基”表示被一个或两个如本文所定义的二烷基氨基 基团取代的烷基。
“二烷基氨基羰基”表示-C(O)R基团，其中R是如本文所定义的二 烷基氨基。
“稠多环”或“稠环体系”表示含有稠环(除非另外标明，可含有桥环) 的多环体系；也就是说，其中两个环在它们的环结构中具有多于一个 共享原子。在本申请中，稠多环和稠环体系不必都是芳香性环体系。 通常，但非必要地，稠多环共享相邻的原子组，例如萘或1，2，3，4-四氢- 萘。根据该定义，螺环体系不是稠多环，但本发明的稠多环体系本身 可具有经由该稠多环的单个环原子而与其连接的螺环。在一些例子中， 如本领域技术人员所理解，芳香性体系上的两个相邻基团可共同稠合 形成环结构。该稠环结构可含有杂原子，并且可被一个或多个基团任 选取代。另外，应注意的是这种稠合基团的饱和碳(即，饱和环结构) 可含有两个取代基团。
“卤代烷氧基”表示-OR’基团，其中R’是如本文所定义的卤代烷基， 例如，三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基等。
“卤素”或“卤”表示氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”表示被一个或多个卤素、优选1-5个卤原子取代的如本 文所定义的烷基基团。代表性的例子包括三氟甲基、二氟甲基、1-氯-2- 氟-乙基等。
“杂芳基”表示具有5-14个环原子的单环、稠双环或稠三环的一价 基团，所述一价基团含有一个或多个(优选一个、两个、三个或四个) 独立地选自-O-、-S(O)n-(n是0、1或2)、-N-、-N(Rx)-的环杂原子，且 其余环原子为碳，其中单环基团所包含的环是芳香性的，且其中稠环 所包含的双环或三环基团中的至少一个环是芳香性的。双环或三环的 任何非芳香性环的一个或两个环碳原子可被-C(O)-、-C(S)-或-C(＝NH)- 基团替换。Rx是氢、烷基、羟基、烷氧基、酰基或烷基磺酰基。除非 另外说明，价键可位于价键规则允许的杂芳基基团的任何环的任何原 子上。特别地，当价键点位于氮上时，Rx不存在。术语杂芳基包括但 不限于1，2，4-三唑基、1，3，5-三唑基、邻苯二甲酰亚胺基(phthalimidyl)、 吡啶基、吡咯基、嘧唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、2，3-二氢-1H-吲 哚基(包括，例如，2，3-二氢-1H-吲哚-2-基或2，3-二氢-1H-吲哚-5-基等)、 异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并嘧唑基、苯并二氧杂环 戊烯-4-基、苯并呋喃基、噌啉基、吲哚嗪基、萘啶-3-基、酞嗪-3-基、 酞嗪-4-基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、四唑基、吡唑基、 吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑 基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基(包括，例如，四氢异喹啉-4-基 或四氢异喹啉-6-基等)、吡咯并[3，2-c]吡啶基(包括，例如，吡咯并[3，2-c] 吡啶-2-基或吡咯并[3，2-c]吡啶-7-基等)、苯并吡喃基、噻唑基、异噻唑 基、噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、以及它们的衍生物或N-氧 化物或受保护的衍生物。
“杂亚芳基”表示具有5-14个环原子的单环、稠双环或稠三环的二 价基团，所述二价基团含有一个或多个(优选一个、两个、三个或四个) 独立地选自-O-、-S(O)n-(n是0、1或2)、-N-、-N(R19)-的环杂原子， 且其他环原子是碳，其中单环基团所包含的环是芳香性的，且其中稠 环所包含的双环或三环基团中的至少一个环是芳香性的。双环或三环 的任何非芳香性环的一个或两个环碳原子可被-C(O)-、-C(S)-或 -C(＝NH)-基团替换。R19是氢、烷基或烯基。除非另外说明，价键可位 于价键规则允许的杂亚芳基基团的任何环的任何原子上。特别地，当 价键点位于氮上时，Rx不存在。术语杂芳基包括但不限于噻吩-二基、 苯并[d]异噁唑-二基、苯并[d]异噻唑-二基、1H-吲唑-二基(在N1位置 处被R19任选取代)、苯并[d]噁唑-二基、苯并[d]噻唑-二基、1H-苯并[d] 嘧唑-二基(在N1位置处被R19任选取代)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-二基 (在N1位置处被R19任选取代)、嘧唑并[1，2-a]吡啶-二基、噌啉-二基、 喹啉-二基、吡啶-二基、1-氧化-吡啶-二基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 二基和2，3-二氢嘧唑并[1，2-a]吡啶-二基等。
“杂环烷基”表示具有3-8个环原子的饱和或部分不饱和的(但非芳 香性的)一价单环基团或具有5-12个环原子的饱和或部分不饱和的(但 非芳香性的)一价稠双环基团，其中一个或多个(且在另一个实施方式 中，为一个、两个、三个或四个)环杂原子独立地选自O、S(O)n(n是0、 1或2)、N、N(Ry)(其中Ry是氢、烷基、羟基、烷氧基、酰基或烷基磺 酰基)，其余环原子为碳。一个或两个环碳原子可被-C(O)-、-C(S)-或 -C(＝NH)-基团替换。稠双环基团包括桥环体系。除非另外说明，价键 可位于价键规则允许的杂环烷基基团的任何环的任何原子上。当价键 点位于氮上时，Rx不存在。术语杂环烷基包括但不限于氮杂环丁烷基、 吡咯烷基、2-氧吡咯烷基、2，5-二氢-1H-吡咯基、哌啶基、4-哌啶酮基、 吗啉基、哌嗪基、2-氧哌嗪基、四氢吡喃基、2-氧哌啶基、硫吗啉基、 噻吗啉基、全氢化氮杂环庚基(perhydroazepinyl)、吡唑烷基、嘧唑啉基、 嘧唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑 烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、八氢吲哚基、八 氢异吲哚基、十氢异喹啉基、四氢呋喃基和四氢吡喃基、以及它们的 衍生物及其N-氧化物或受保护的衍生物。
“羟烷基”表示被至少一个(优选一个、两个或三个)羟基取代的如本 文所定义的烷基，条件是如果存在两个羟基基团，则他们不会同时存 在于一个碳原子上。代表性的例子包括但不限于，羟甲基、2-羟乙基、 2-羟丙基、3-羟丙基、1-(羟甲基)-2-甲基丙基、2-羟丁基、3-羟丁基、 4-羟丁基、2，3-二羟基丙基、1-(羟甲基)-2-羟乙基、2，3-二羟基丁基、3，4- 二羟基丁基和2-(羟甲基)-3-羟丙基，优选2-羟乙基、2，3-二羟基丙基和 1-(羟甲基)-2-羟乙基等。
“羟基氨基”表示-NH(OH)基团。
“任选”或“任选地”表示后面描述的事件或情况可发生或不发生，且 该描述包括其中所述事件或情况发生的事例和所述事件或情况不发生 的事例。本领域技术人员将会理解，对于被描述为含有一个或多个任 选取代基的任何分子而言，仅表示包含立体上可实践的和/或合成上可 行的化合物。“任选取代”涉及术语中的所有的后续修饰。因此，例如， 在术语“任选取代的芳基C1-8烷基”中，该分子中的“C1-8烷基”部分和 “芳基”部分都可以是取代或未取代的。示例性任选取代的列表在下文 中“取代”的定义中陈述。
“任选取代的烷氧基”表示-OR基，其中R是如本文所定义的任选 取代的烷基。代表性的例子包括-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、 -OCH2CH(NH2)CH3等。
“任选取代的烷基”表示被一个或多个基团(且在另一个实施方式 中，为一个、两个、三个、四个或五个基团)任选取代的如本文所定义 的烷基基团，所述一个或多个基团独立地选自烷基羰基、烯基羰基、 环烷基羰基、烷基羰氧基、烯基羰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨 基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氰基、氰基烷基氨 基羰基、烷氧基、烯氧基、卤素、羟基、羟基烷氧基、羧基、烷基羰 基氨基、烷基羰氧基、-S(O)0-2-烷基、-S(O)0-2-烯基、氨基磺酰基、烷 基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、-NRcS(O)2-烷基(其中Rc是氢、烷 基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、羟基、烷氧基、烯氧基或氰 基烷基)、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷基氨基烷氧基、二 烷基氨基烷氧基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、烷氧基羰基氨基、烷基 氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷氧基烷氧基和-C(O)NRaRb(其 中Ra和Rb独立地是氢、烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、羟 基、烷氧基、烯氧基或氰基烷基)。
“任选取代的芳基”表示如本文所定义的芳基基团，其被一个、两 个、三个、四个或五个选自下述基团的基团任选取代：卤素、卤代烷 基、卤代烷氧基、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羧基、羧基酯 基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、任选取代的环烷基、任选取代 的杂环烷基、任选取代的杂芳基、-C(O)NR’R”(其中R’是氢或烷基，R” 是氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基)、-NR’C(O)R”(其中R’是氢或 烷基，R”是烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基)和-NHS(O)2R’(其中R’是 烷基、芳基或杂芳基)。
“任选取代的芳基烷基表示被一个或两个如本文所定义的任选取 代的芳基基团取代烷基基团。
“任选取代的芳基烷氧基”表示-OR基团，其中R是被芳基任选取 代的如本文所定义的烷基。
“任选取代的芳基烷氧基羰基”表示-C(O)R基团，其中R是被芳基 任选取代的如本文所定义的烷氧基。
“任选取代的芳氧基”表示-OR基团，其中R是如本文所定义的任 选取代的芳基。
“任选取代的芳氧基羰基”表示-C(O)R基团，其中R是如本文所定 义的任选取代的芳氧基。
“任选取代的环烷基”表示被一个、两个、三个或四个独立地选自 下述基团的基团取代的如本文所定义的环烷基基团：烷基、烯基、炔 基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、羟基、氰基、硝 基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、 氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基、羧基酯基团、环 烷基、羟烷基、-C(O)NR’R”(其中R’是氢、烷基、羟基或烷氧基，R” 是氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基)、任选取代的杂环烷基、任选 取代的杂芳基、-NR’C(O)R”(其中R’是氢或烷基，R”是烷基、芳基、 杂芳基或杂环烷基)和-NHS(O)2R’(其中R’是烷基、芳基或杂环基)。
“任选取代的环烷氧基羰基”表示-C(O)OR基团，其中R是如本文 所定义的任选取代的环烷基。
“任选取代的杂芳基”表示被一个、两个、三个、四个或五个选自 下述基团的基团任选取代的如本文所定义的杂芳基基团：卤素、卤代 烷基、卤代烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、氧基(价键规 则允许的)、羧基、羧基酯基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、任选 取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、杂芳基、任选取代的芳基、 -C(O)NR’R”(其中R’是氢或烷基，R”是氢、烷基、芳基、杂芳基或杂 环烷基)、-NR’C(O)R”(其中R’是氢或烷基，R”是烷基、芳基、杂芳基 或杂环烷基)和-NHS(O)2R’(其中R’是烷基、芳基或杂芳基)。
“任选取代的杂环烷基”表示被一个、两个、三个、四个或五个选 自下述基团的基团任选取代的如本文所定义的杂环烷基环：卤素、卤 代烷基、卤代烷氧基、羟基、氧代、烷基、烯基、炔基、烷氧基、任 选取代的环烷基、杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、 烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、 芳基烷氧基羰基、环烷氧基羰基、环烷基烷氧基羰基、-C(O)NR’R”(其 中R’是氢或烷基，R”是氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基)、-NR’C(O)R” (其中R’是氢或烷基，R”是烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基)、氨基、 烷基氨基、二烷基氨基、和-NHS(O)2R’(其中R’是烷基、芳基或杂芳 基)。
“饱和桥环体系”是指非芳香性的双环或多环体系。这种体系可在 其核心结构中含有分离的或共轭的不饱和度、非芳环或非杂芳环(但其 上可具有芳香性取代)。例如，六氢-呋喃并[3，2-b]呋喃、2，3，3a，4，7，7a- 六氢-1H-茚、7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷和1，2，3，4，4a，5，8，8a-八氢-萘均包含 在“饱和桥环体系”类别中。
“螺”、“螺环基”或“螺环”是指从另一个环的特定环原子起始的环。 例如，如下所描绘般，饱和桥环体系(环B和B’)的一个环原子，但非 桥头原子，可以是该饱和桥环体系与其所连接的螺环基(环A)之间的共 享原子。

本文所描述的各反应的“产率”以理论产率的百分比表达。
式100的化合物的定义
用于描述式100的范围的术语在WO 2004/006846(美国国家阶段 申请10/522,004)中定义，该申请通过引用并入本文。例如，对于式100， “任选取代的烷基”具有在WO 2004/006846(美国国家阶段申请 10/522,004)中给出的含义。当式100的化合物在本申请中描述时，无论 是通过结构或使用术语“式100”，用于描述该化合物的术语均通过WO 2004/006846(美国国家阶段申请10/522,004)定义。
式101的化合物的定义
用于描述式101的范围的术语在WO 2005/112932(美国国家阶段 申请11/568,789)中定义，该申请通过引用并入本文。例如，对于式101， “任选取代的杂环基”具有在WO 2005/112932(美国国家阶段申请 11/568,789)中给出的含义。当式101的化合物在本申请中描述时，无论 是通过结构或使用术语“式101”，用于描述该化合物的术语均通过WO 2005/112932(美国国家阶段申请11/568,789)定义。
式A-B-C的化合物的定义
用于描述式A-B-C的范围的术语在WO 2005/030140(美国国家阶 段申请10/573,336)，该申请通过引用并入本文。例如，对于式A-B-C， “任选取代的杂环基”具有在WO 2005/030140(美国国家阶段申请 10/573,336)中给出的含义。当式A-B-C的化合物在本申请中描述时， 无论是通过结构或使用术语“式A-B-C”，用于描述该化合物的术语均通 过WO 2005/030140(美国国家阶段申请10/573,336)定义。
式103的化合物的定义
用于描述式103的范围的术语在WO 2006/014325(美国国家阶段 申请11/571,140)，该申请通过引用并入本文。例如，对于式103，“任 选取代的杂环基”具有在WO 2006/014325(美国国家阶段申请 11/571,140)中给出的含义。当式103的化合物在本申请中描述时，无论 是通过结构或使用术语“式A-B-C”，用于描述该化合物的术语均通过 WO 2006/014325(美国国家阶段申请11/571,140)定义。
式105的化合物的定义
用于描述式105的范围的术语在WO 2006/074057(美国国家阶段 申请11/722,719)，该申请通过引用并入本文。例如，对于式105，“任 选取代的杂环基”具有在WO 2006/074057(美国国家阶段申请 11/722,719)中给出的含义。当式105的化合物在本申请中描述时，无论 是通过结构或使用术语“式A-B-C”，用于描述该化合物的术语均通过 WO 2006/074057(美国国家阶段申请11/722,719)。
式107的化合物的定义
用于描述式107的范围的术语在WO 2004/050681(美国国家阶段 申请10/533,555)，该申请通过引用并入本文。例如，对于式107，“任 选取代的杂环基”具有在WO 2004/050681(美国国家阶段申请 10/533,555)中给出的含义。当式107的化合物在本申请中描述时，无论 是通过结构或使用术语“式A-B-C”，用于描述该化合物的术语均通过 WO 2004/050681(美国国家阶段申请10/533,555)。
式108的化合物的定义
用于描述式108的范围的术语在WO 2005/117909(美国国家阶段 申请11/568,173)，该申请通过引用并入本文。例如，对于式108，“任 选取代的杂环基”具有在WO 2005/117909(美国国家阶段申请 11/568,173)中给出的含义。当式108的化合物在本申请中描述时，无论 是通过结构或使用术语“式A-B-C”，用于描述该化合物的术语均通过 WO 2005/117909(美国国家阶段申请11/568,173)。
式109的化合物的定义
用于描述式109的范围的术语在WO 2006/071819(美国国家阶段 申请11/722,291)，该申请通过引用并入本文。例如，对于式109，“任 选取代的杂环基”具有在WO 2006/071819(美国国家阶段申请 11/722,291)中给出的含义。当式109的化合物在本申请中描述时，无论 是通过结构或使用术语“式A-B-C”，用于描述该化合物的术语均通过 WO 2006/071819(美国国家阶段申请11/722,291)。
其它定义
“AKT抑制剂”包括，例如，LY294002、PKC412和WO 2006/071819 及WO05/117909中描述的化合物。
“烷基化试剂”包括，例如，下述物质中的一种或多种：苯丁酸氮 芥(Chlorambucil)、氮芥(Chlormethine)、环磷酰胺、异环磷酰胺 (Ifosfamide)、美法仑(Melphalan)、亚硝脲氮芥(Carmustine)、链脲佐菌 素(Streptozocin)、福莫司汀(Fotemustine)、洛莫司汀(Lomustine)、链脲 佐菌素(Streptozocin)、碳铂(Carboplatin)、顺铂(Cisplatin)、奥沙利铂 (Oxaliplatin)、BBR3464、白消安(Busulfan)、达卡巴嗪(Dacarbazine)、 氮芥(Mechlorethamine)、甲苄肼(Procarbazine)、替莫唑胺 (Temozolomide)、噻替哌(ThioTEPA)和尿嘧啶氮芥(Uramustine)。
“抗体”包括，例如，下述物质中的一种或多种：IGF1R抗体(包括， 例如，αIGF-1R A12 MoAb、19D12、h7C10和CP-751871)、阿伦单抗、 贝伐单抗()、西妥昔单抗()、吉妥单抗、吉妥单抗奥唑米星、替伊莫单 抗(tiuxetan)、帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗和曲妥珠单抗。
“抗代谢物”包括，例如，氨甲喋呤、培美曲塞、雷替曲塞、克拉 屈滨、氯伐拉滨、氟达拉滨、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、卡培他滨、阿糖胞 苷、氟尿嘧啶(与或不与甲酰四氢叶酸或亚叶酸共同施用)和吉西他滨。
“抗微管剂”包括，例如，长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春 氟宁和去乙酰长春酰胺。
“芳香化酶抑制剂”包括，例如，下述物质中的一种或多种：氨基 格鲁米特、阿那曲唑()、来曲唑()、依西美坦 ()和福美司坦().
“癌症”是指细胞增殖性疾病状态，包括但不限于：心脏癌症：肉 瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、 纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺癌：支气管癌(鳞状上皮细胞癌、未分化 小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡(支气管)癌、支气管腺瘤、 肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤(hanlartoma)、inesothelioma；胃肠道癌：食管癌 (鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌、淋巴瘤、平滑 肌肉瘤)、胰腺癌(导管腺癌、insulinorna、胰升血糖素瘤、胃泌素瘤、 类癌瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠癌(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波氏肉 瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、纤维神经瘤、纤维瘤、大肠癌(腺癌、 导管腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道癌症：肾癌(腺 癌、胚胎性癌肉瘤[韦母氏瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道癌(鳞状 细胞癌、转移细胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)、睾丸癌(精原细 胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、 纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝癌：肝细胞瘤(肝细胞癌)、 肝胆管型肝癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞性腺瘤、血管瘤；骨 癌：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、 尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞 瘤脊索瘤、骨软骨性外生骨疣(osteochronfroma)、良性软骨瘤、成软骨 细胞瘤、软骨黏液样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞肿瘤；神经系统癌症： 头颅癌症(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜癌(脑膜 瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑癌(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、 神经胶质瘤、室管膜瘤、胚组织瘤[松果体瘤]、多形性胶质瘤、寡枝神 经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天肿瘤)、脊髓纤维神 经瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科癌症：子宫癌症(子宫内膜癌)、 宫颈癌症(宫颈癌、肿瘤前子宫颈非典型增生)、卵巢癌症(卵巢癌、塞- 莱二氏细胞瘤、无性细胞瘤、卵巢未成熟畸胎瘤)、外阴癌症(鳞状细胞 癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道癌症(明细胞癌、鳞状 细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤]、输卵管(癌)；血液学癌症： 血液癌症(粒细胞性白血病[急性和慢性的]、急性淋巴母细胞性白血病、 慢性淋巴细胞性白血病、骨髓及外骨髓增殖性疾病、多发性骨髓瘤、 脊髓发育不良综合征)、淋巴肉芽肿病、非霍奇金氏淋巴瘤[恶性淋巴 瘤]；皮肤癌症：恶性黑色素瘤、皮肤基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波 氏肉瘤、moles非典型痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛 皮癣；肾上腺癌症：成神经细胞瘤；以及乳腺癌。因此，本文所提供 的术语“癌性细胞”包括罹患上述疾病状态中任何一种的细胞。
“cMET抑制剂”包括，例如，在WO06/108059、WO 2006/014325 和WO 2005/030140中描述的化合物。
“EGFR抑制剂”包括，例如，下述物质中的一种或多种：拉帕替 尼()、吉非替尼()、埃罗替尼()、凡德他尼 (Zactima)(ZD6474)、AEE788和HKI-272、EKB-569、CI1033、以及在 WO 2004/006846和WO 2004/050681中描述的化合物。
“ErbB2抑制剂”包括，例如，拉帕替尼(GW572016)和PKI-166。
“激素疗法”或“激素性疗法”包括，例如，用下述物质中的一种或多 种治疗：类固醇类(例如，地塞米松)、非那甾胺、他莫昔芬和芳香化酶 抑制剂。
“HSP90抑制剂”包括，例如，17-AAG、17-DMAG、苯醌安莎霉素、 5-(2，4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-乙基-4-(4-(吗啉甲基)苯基)异噁唑-3-甲 酰胺[NVP-AUY922(VER 52296)]、6-氯-9-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶 -2-基)甲基)-9H-嘌呤-2-胺(CNF2024，又名BIIB021)、在WO2004072051 (该申请通过引用并入本文)中披露的化合物、在WO2005028434(该申 请通过引用并入本文)中披露的化合物、在WO2007035620(该申请通过 引用并入本文)中披露的化合物和在WO2006091963(该申请通过引用 并入本文)披露的化合物。
“低温(Hypothermia)疗法”是这样一类治疗：即其中身体组织曝露于 高温以破坏并杀灭癌细胞或使癌细胞对放疗及某些抗癌药物的效果更 敏感。
“IGF1R抑制剂”包括，例如，Tyrphostin AG 1024和在 WO06/074057中描述的化合物。
“激酶依赖性疾病或疾病状态”是指与一种或多种蛋白激酶的活性 相关的病理学疾病状态。激酶直接或间接地参与多种细胞活性的信号 转导通路，所述多种细胞活性包括增殖、附着、迁移、分化和侵袭。 与激酶活性相关的疾病包括肿瘤生长、支持实体肿瘤生长并与其它疾 病相关的的病理学血管生成，在所述其他疾病中涉及过度的局部血管 生成，例如眼部疾病(糖尿病性视网膜病、与年龄相关的黄斑点退化′ 等)和炎症(牛皮癣、类风湿性关节炎等)。
尽管不希望受限于理论，但磷酸酶也能在“激酶依赖性疾病或疾病 状态”中作为激酶的同源物而发挥作用；即，激酶使例如蛋白底物磷酸 化，而磷酸酶使其脱磷酸化。因此，本发明的化合物在如本文所述般 调控激酶活性的同时，也可一直接或间接地调控磷酸酶活性。这种附 加的调控作用如果存在则可以与(或不与)本发明的化合物对相关或相 互依赖的激酶或激酶家族的活性具有协同效果。在任何情况下，如上 所述，本发明的化合物可用于治疗下述疾病：所述疾病的特征部分在 于异常水平的细胞增殖(即，肿瘤生长)、程序性细胞死亡(细胞凋亡)、 细胞迁移和侵袭、以及与肿瘤生长相关的血管生成。
“代谢产物”是指通过在动物体内或人体内的新陈代谢或生物转化 而产生的化合物或其盐的降解产物或终产物；例如，诸如通过氧化还 原或水解而生物转化为极性更强的分子，或者生物转化为共轭物(参见 Goodman and Gilman，″The Pharmacological Basis of Therapeutics″，第8 版，Pergamon Press，Gilman(编)，1990，关于生物转化的讨论)。本文 所使用的本发明的化合物或其盐的代谢产物可以是该化合物在体内的 生物学活性形式。在一个例子中，前体药物可这样使用，使得其生物 学活性形式，一种代谢产物，在体内释放。在另一个例子中，生物学 活性代谢产物被意外地发现了，也就是说，本身没有采取前体药物设 计。根据本发明的公开内容，本发明化合物的代谢产物的活性检测对 本领域技术人员来说是已知的。
用于本发明目的的“患者”包括人和其它动物，特别是哺乳动物和 其他生物体。因此，该方法既可用于人类治疗也可用于兽医用途。在 一个实施方式中，患者是哺乳动物，在另一个实施方式中，患者是人。
化合物的“可药用盐”表示这样的盐，即，该盐是可药用的，并且 具有母体化合物的理想药理活性。要理解的是，可药用盐是无毒的。 关于可药用盐的其他信息可在下述文献中找到：Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton， PA，1985，该文献通过引用并入本文；或S.M.Berge等，“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci.，1977；66：1-19，二者均通过引用并入本文。
可药用酸加成盐的例子包括用诸如下述的无机酸形成的那些盐： 盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；以及用诸如下述的有机酸形成 的那些盐：乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、 丙酮酸、乳酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、 柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、杏仁酸、甲磺 酸、乙磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、 2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4，4’-亚甲基双-(3-羟基 -2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、 葡糖酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、对甲苯磺酸和水杨 酸等。
可药用碱加成盐的例子包括当母体化合物中存在的酸性质子被诸 如下述的金属离子替换时形成的那些盐：钠、钾、锂、铵、钙、镁、 铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的盐是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁 盐。得自可药用有机无毒碱的盐包括但不限于下述物质的盐：伯胺、 仲胺和叔胺，包括天然取代胺的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂。 有机碱的例子包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇 胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨 酸、组氨酸、咖啡碱、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、 乙二胺、葡糖胺、甲基还原葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N- 乙基哌啶、缓血酸胺、N-甲基还原葡糖胺、聚胺树脂等。示例性的有 机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡碱。
“铂类药剂(Platin)”和“含铂药剂”包括，例如，顺铂、碳铂和奥沙利 铂。
“前体药物”是指这样的化合物：该化合物在体内例如通过在血液 中水解而(通常迅速地)转化得到上式的母体化合物。一般的例子包括但 不限于具有带有羧酸部分的活性形式的化合物的酯形式和酰胺形式。 本发明化合物的可药用酯的例子包括但不限于烷基酯(例如，具有约1-6 个碳)，所述烷基基团是直链或支链的。可用的酯还包括环烷基酯和芳 基烷基酯，诸如但不限于苄基酯。本发明化合物的可药用酰胺的例子 包括但不限于伯酰胺、仲酰胺和叔酰胺(例如，具有约1-6个碳)。本发 明化合物的酰胺和酯可依照常规方法制备。前体药物的完全的讨论在 下述文献中提供：T.Higuchi和V.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems，”Vol 14 of the A.C.S.Symposium Series；以及Bioreversible Carriers，Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，上述两篇文献均为所有目的而 通过引用并入本文。
“Raf抑制剂”包括，例如，索拉非尼和在WO 2005/112932中描述 的化合物。
“雷帕霉素类似物”包括，例如，CCI-779、AP23573、RAD001、 TAFA93和在WO 2004/101583及US 7,160,867中描述的化合物，上述 文献均通过引用以其整体并入本文。
“受体酪氨酸激酶抑制剂”包括，例如，AKT、EGFR、ErbB2、 IGF1R、Met、Raf和VEGFR2的抑制剂。受体酪氨酸激酶抑制剂的例 子可在下述文献中找到：WO 2006/108059(美国国家阶段申请 11/910,720)、WO 2006/074057(美国国家阶段申请11/722,719)、WO 2006/071819(美国国家阶段申请11/722,291)、WO 2006/014325(美国国 家阶段申请11/571,140)、WO 2005/117909(美国国家阶段申请 11/568,173)、WO 2005/030140(美国国家阶段申请10/573,336)、WO 2004/050681美国国家阶段申请10/533,555)、WO 2005/112932(美国国 家阶段申请11/568,789)和WO 2004/006846(美国国家阶段申请 10/522,004)，上述文献的每一篇均通过引用并入本文以用于所有的目 的。特别是，本段中所引用的申请被并入以用于提供可用于本发明的 实践的化合物的具体例子和一般性实施方式(以及与实施方式中使用的 术语相关的定义)。这些参考文献还描述了可用于本发明的实践的体外 检测方法。
“紫杉烷(Taxane)”包括，例如，下述物质中的一种或多种：紫杉醇 ()和多西他塞()。
“治疗有效量”是当施用于患者时能减轻疾病症状的本发明化合物 的量。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量将随着化合物、疾病状 态及其严重程度、要被治疗的患者的年龄等而改变。治疗有效量可由 本领域技术人员根据其知识和本发明的公开内容而常规地确定。
“拓扑异构酶抑制剂”包括，例如，下述物质中的一种或多种：安 吖啶、喜树碱、依托泊苷、磷酸依托泊苷、依喜替康、伊立替康、勒 托替康和替尼泊苷、以及拓扑替康。
如本文所用的疾病、病症或综合征的“进行治疗(treating)”或“治疗 (treatment)”包括(i)预防疾病、病症或综合征在人体内发生，即，使疾 病、病症或综合征的临床症状不会在可能暴露于或易感染(predispose) 所述疾病、病症或综合征但尚未经历所述疾病、病症或综合征或显示 其症状的动物中发展；(ii)抑制所述疾病、病症或综合征，即，制止 其发展；和(iii)减轻(relieving)所述疾病、病症或综合征，即，使所述 疾病、病症或综合征退行(regression)。如本领域所公知的，根据全身性 (systemic)与局部性(localized)输送、年龄、体重、整体健康、性别、饮 食、施用时间、药物相互作用和疾病状态的严重程度进行调整可能是 必要的，且这种调整是可由本领域技术人员通过常规试验来确定的。
“SRC和/或ABL激酶抑制剂”包括，例如，达沙替尼、伊马替尼 ()和在WO 2006/074057中描述的化合物。
“VEGFR抑制剂”包括，例如，下述物质中的一种或多种： ZD6474(凡德他尼(Zactima))、索拉非尼、核酶(Angiozyme)、 AZD2171、SU5416、PTK787、AEE788、舒尼替尼(SUTENT)和在 WO 2004/050681及WO 2004/006846中描述的化合物。
发明实施方式
在一个实施方式中，癌症通过抑制MEK而至少部分被调节。
在另一个实施方式中，癌症选自黑素瘤、结肠癌、直肠癌、胰腺 癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、甲状腺 未分化癌、子宫内膜癌和卵巢癌。
在另一个实施方式中，一种或多种治疗是一种或多种化疗剂。
在另一个实施方式中，一种或多种化疗剂选自紫杉烷、铂类药剂、 拓扑异构酶抑制剂、烷基化试剂、抗代谢物、抗微管剂和bcr-abl抑制 剂。在另一个实施方式中，一种或多种化疗剂是选自长春新碱、长春 花碱、长春瑞滨和长春地辛的抗微管剂。
在另一个实施方式中，一种或多种化疗剂选自雷帕霉素、碳铂、 顺铂、奥沙利铂、吉西他滨、达卡巴嗪、拓扑替康和伊立替康。
在另一个实施方式中，一种或多种化疗剂是AKT抑制剂。在另一 个实施方式中，所述AKT抑制剂选自表2a和表2b中的化合物。
在另一个实施方式中，一种或多种化疗剂选自选自表2a和表2b 中的化合物。
在另一个实施方式中，一种或多种化疗剂是cMET抑制剂。在另 一个实施方式中，所述cMET抑制剂选自表3a、表3b和表3c中的化 合物。
在另一个实施方式中，一种或多种化疗剂选自表3a、表3b和表 3c中的化合物。
在另一个实施方式中，一种或多种化疗剂是EGFR抑制剂。在另 一个实施方式中，所述EGFR抑制剂选自拉帕替尼()、吉非替 尼()、埃罗替尼()、凡德他尼(Zactima)(ZD6474)、 AEE788、HKI-272、EKB-569、CI1033和选自表4及表7的化合物。 在另一个实施方式中，所述EGFR抑制剂选自表4和表7。
在另一个实施方式中，一种或多种化疗剂是选自表4和表7。
在另一个实施方式中，一种或多种化疗剂是ErbB2抑制剂。在另 一个实施方式中，所述化疗剂选自拉帕替尼、EKB-569、HKI272和 CI1033。
在另一个实施方式中，一种或多种化疗剂是HSP90抑制剂。在另 一个实施方式中，所述HSP90抑制剂是17-AAG、17-DMAG、苯醌安 莎霉素和CNF2024。
在另一个实施方式中，一种或多种化疗剂是IGF1R抑制剂。在另 一个实施方式中，所述IGF1R抑制剂选自表5a和表5b中的化合物。
在另一个实施方式中，一种或多种化疗剂选自选自表5a和表5b 中的化合物。
在另一个实施方式中，一种或多种化疗剂是Raf抑制剂。在另一 个实施方式中，所述Raf抑制剂选自索拉非尼和表6中的化合物。
在另一个实施方式中，一种或多种化疗剂是VEGFR抑制剂。在另 一个实施方式中，所述VEGFR抑制剂选自表4和表7中的化合物。
在另一个实施方式中，一种或多种化疗剂选自雷帕霉素、雷帕霉 素类似物、PI103、SF1126和BEZ235。在另一个实施方式中，一种或 多种化疗剂选自雷帕霉素、CCI-779、AP23573、RAD001、TAFA93、 PI103、SF1126和BEZ235。在另一个实施方式中，一种或多种化疗剂 选自雷帕霉素、CCI-779、AP23573、RAD001、PI103和SF1126。在 另一个实施方式中，一种或多种化疗剂是雷帕霉素。在另一个实施方 式中，一种或多种化疗剂是雷帕霉素类似物。
在另一个实施方式中，一种或多种化疗剂是2-甲基-2-(4-(3-甲基-2- 氧-8-(喹啉-3-基)-2，3-二氢-1H-嘧唑并[4，5-c]喹啉-1-基)苯基)丙腈。
在另一个实施方式中，一种或多种治疗选自放疗和低温疗法。在 另一个实施方式中，一种或多种治疗是放疗。
在另一个实施方式中，一种或多种治疗是一种或多种抗体。在另 一个实施方式中，一种或多种抗体选自IGF1R抗体(包括，例如，αIGF-1R A12 MoAb、19D12、h7C10和CP-751871)、阿仑单抗、贝伐单抗 ()、西妥昔单抗()、吉妥单抗、吉妥单抗奥唑米星、 替伊莫单抗(tiuxetan)、帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗和曲妥珠 单抗()。
在另一个实施方式中，一种或多种治疗是外科手术。
在另一个实施方式中，一种或多种治疗是一种或多种激素疗法。 在另一个实施方式中，一种或多种激素疗法选自他莫昔芬和芳香化酶 抑制剂。
在另一个实施方式中，一种或多种化疗剂是吉西他滨。
在另一个实施方式中，一种或多种化疗剂是伊马替尼(即 )。
在另一个实施方式中，癌症是原发性或复发性CML和/或急性粒 细胞白血病(AML)，且所述一种或多种治疗选自一种或多种化疗剂和 一种或多种抗体。在另一个实施方式中，一种或多种化疗剂选自伊马 替尼(即)和PKC412；在另一个实施方式中，一种或多种化 疗剂是伊马替尼(即)。在另一个实施方式中，一种或多种抗 体选自αIGF-1R A12 MoAb和曲妥珠单抗。
在另一个实施方式中，癌症是前列腺癌，且所述一种或多种治疗 选自一种或多种抗体。在另一个实施方式中，一种或多种抗体是 αIGF-1R A12 MoAb。
在另一个实施方式中，癌症是黑色素瘤和一种或多种治疗选自外 科手术和一种或多种化疗剂。在另一个实施方式中，一种或多种化疗 剂选自烷基化试剂、紫杉烷、铂类药剂和Raf抑制剂。在另一个实施 方式中，一种或多种化疗剂选自索拉非尼、紫杉醇()、多西他 塞()、达卡巴嗪、雷帕霉素、甲磺酸伊马替尼()、 索拉非尼和碳铂。
在另一个实施方式中，癌症是结肠或直肠癌，且一种或多种治疗 选自外科手术、放疗、一种或多种化疗剂、以及一种或多种抗体。在 另一个实施方式中，一种或多种化疗剂选自顺铂、奥沙利铂、碳铂、 5-氟尿嘧啶、卡培他滨(Xeloda)、伊立替康(Camptosar)、FOLFOX(甲 酰四氢叶酸、5-FU、奥沙利铂)和亚叶酸。在另一个实施方式中，一种 或多种抗体选自贝伐单抗和西妥昔单抗。
在另一个实施方式中，癌症是胰腺癌，一种或多种治疗选自外科 手术、放疗和一种或多种化疗剂。在另一个实施方式中，一种或多种 化疗剂选自埃罗替尼()、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、亚叶酸、顺 铂、奥沙利铂、碳铂、吉西他滨、伊立替康、紫杉醇、卡培他滨和链 脲佐菌素。
在另一个实施方式中，癌症是乳腺癌，一种或多种治疗选自外科 手术、放疗、一种或多种化疗剂、一种或多种激素疗法和一种或多种 抗体。在另一个实施方式中，一种或多种化疗剂选自拉帕替尼 ()、紫杉醇()、多西他塞、卡培他滨、环磷酰胺(Cytoxan)、 甲氨喋呤、氟尿嘧啶、阿霉素、表阿霉素、吉西他滨、碳铂(卡铂)、 顺铂(Platinol)、长春瑞滨(Navelbine)、卡培他滨(Xeloda)、聚乙二醇 化微脂体阿霉素(Doxil)和白蛋白结合紫杉醇(Abraxane)。在另一个实 施方式中，一种或多种抗体选自αIGF-1R A12 MoAb、贝伐单抗(Avastin) 和曲妥珠单抗。在另一个实施方式中，一种或多种激素疗法选自他莫 昔芬、托瑞米芬(Fareston)、氟维斯群(Faslodex)、醋酸甲地孕酮 (Megace)、卵巢切除和芳香化酶抑制剂；在另一个实施方式中，一种或 多种芳香化酶抑制剂选自来曲唑(Femara)、阿那曲唑(Arimidex)和依 西美坦(Aromasin)。
在另一个实施方式中，癌症是非小细胞肺癌，一种或多种治疗选 自外科手术、放疗、一种或多种抗体和一种或多种化疗剂。在另一个 实施方式中，化疗剂选自顺铂、奥沙利铂、碳铂、Zactima(ZD6474)、 紫杉醇、多西他塞()、吉西他滨()、长春瑞滨、伊 立替康、依托泊苷、长春花碱、埃罗替尼()和培美曲塞。在 另一个实施方式中，一种或多种抗体是贝伐单抗。
在另一个实施方式中，癌症是小细胞肺癌，一种或多种治疗选自 外科手术、放疗和一种或多种化疗剂。在另一个实施方式中，一种或 多种化疗剂选自顺铂、奥沙利铂、碳铂、依托泊苷、伊立替康、环磷 酰胺、紫杉醇、多西他塞、吉西他滨、拓扑替康、环磷酰胺/阿霉素/ 长春新碱(CAV)、甲氨喋呤和长春瑞滨。
在另一个实施方式中，癌症是乳头状甲状腺癌或甲状腺未分化癌 癌，一种或多种治疗选自外科手术、放疗、放射性碘疗法、一种或多 种激素疗法和一种或多种化疗剂。在另一个实施方式中，一种或多种 化疗剂选自甲状腺激素丸剂、阿霉素和铂类药剂。
在另一个实施方式中，癌症是子宫内膜癌，一种或多种治疗选自 外科手术、放疗、激素疗法和一种或多种化疗剂。在另一个实施方式 中，一种或多种化疗剂选自紫杉醇、阿霉素和顺铂。在另一个实施方 式中，一种或多种激素疗法选自醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮和他莫 昔芬。
在另一个实施方式中，癌症是卵巢癌，一种或多种治疗选自外科 手术、放疗和一种或多种化疗剂。在另一个实施方式中，一种或多种 化疗剂选自铂类化合物(如顺铂、奥沙利铂和碳铂)、紫杉烷(如紫杉醇 或多西他塞)、拓扑替康、蒽环类药物(如阿霉素(Adriamycin)和微脂体 阿霉素(Doxil))、吉西他滨、环磷酰胺、长春瑞滨(Navelbine)、六甲基 密胺、异环磷酰胺和依托泊苷。
在另一个实施方式中，一种或多种治疗选自一种或多种化疗剂、 放疗、低温疗法、一种或多种抗体和外科手术。在另一个实施方式中， 一种或多种化疗剂选自EGFR抑制剂、异维A酸、铂类药物(例如，顺 铂、奥沙利铂和碳铂)、表阿霉素、博来霉素、阿霉素、环磷酰胺、紫 杉烷(例如，多西他塞())和氟尿嘧啶[5-FU]。在另一个实 施方式中，一种或多种化疗剂选自顺铂、碳铂和多西他塞。在另一个 实施方式中，一种或多种抗体是西妥昔单抗()。
在另一个实施方式中，一种或多种治疗选自放疗和外科手术。
在本发明的另一个实施方式中，一种或多种治疗剂选自雷帕霉 素、CCI-779、AP23573、RAD001、碳铂、顺铂、奥沙利铂、吉西他 滨、达卡巴嗪、拓扑替康、伊立替康、索拉非尼、紫杉醇、多西他 塞、拉帕替尼()、吉非替尼()、埃罗替尼 ()、Zactima(ZD6474)、5-氟尿嘧啶、卡培他滨(Xeloda)、 FOLFOX(甲酰四氢叶酸、5-FU、奥沙利铂)、链脲佐菌素、环磷酰胺 (Cytoxan)、甲氨喋呤、阿霉素、表阿霉素、长春瑞滨(Navelbine)、聚 乙二醇化微脂体阿霉素(Doxil)和白蛋白结合紫杉醇(Abraxane)、依 托泊苷、长春花碱、培美曲塞、亚叶酸、环磷酰胺、环磷酰胺/阿霉素 /长春新碱(CAV)、甲状腺激素丸剂、六甲基密胺、异环磷酰胺、伊 马替尼(即)、αIGF-1R A12 MoAb、IGF-1R 19D12、IGF-1R h7C10、IGF-1R CP-751871、阿仑单抗、贝伐单抗()、西妥 昔单抗()、吉妥单抗、吉妥单抗奥唑米星、替伊莫单抗 (tiuxetan)、帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗 ()、他莫昔芬、托瑞米芬(Fareston)、氟维斯群 (Faslodex)、醋酸甲地孕酮(Megace)、卵巢切除、醋酸甲羟孕酮、醋 酸甲地孕酮和芳香化酶抑制剂。
在另一个实施方式中，一种或多种化疗剂具有下式100：

其中q是1、2或3；E是-NR9-、-O-或不存在，Y是-CH2CH2-、-CH2- 或不存在，条件是当E是-NR9-或-O-时，则Y是-CH2CH2-；R2选自卤 素、三卤甲基、-CN、-NO2、-OR3和任选取代的低级烷基；R8选自-H、 任选取代的低级烷基、-CO2R3、-C(O)N(R3)R4、-SO2R4和-C(O)R3；或 其单个几何异构体、立体异构体、外消旋体、对映体或非对映体；并 且任选地作为其可药用的盐或水合物。用于描述式100范围的术语在 WO 2004/006846(美国国家阶段申请10/522,004)中定义，该申请通过 引用并入本文。例如，对于式100，“任选取代的烷基”具有在WO 2004/006846(美国国家阶段申请10/522,004)中给出的含义。当在本申 请中描述式100的化合物时，无论是通过结构还是通过施用术语“式 100”，用于描述该化合物的术语均通过WO 2004/006846(美国国家阶 段申请10/522,004)来定义。
在另一个实施方式中，一种或多种化疗剂具有下式101：

或者是该化合物的可药用盐、水合物或溶剂合物，其中
A是3-7元脂环基、5-6元邻亚芳基或含有1-3个杂原子的5-6元 邻亚芳基，上述基团中的任一个可被至多4个R任选取代；
每个R独立地选自-H、卤素、-CN、-NO2、-OR3、-N(R3)R3、-S(O)0-2R3、 -SO2N(R3)R3、-CO2R3、-C(O)N(R3)R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、 -N(R3)CO2R3、-C(O)R3、-OC(O)R3、任选取代的C1-6烷基、任选取代的 芳基、任选取代的芳基C1-6烷基、任选取代的杂环基和任选取代的杂 环基C1-6烷基；
任选地，R中的两个与它们所连接的原子共同形成与A稠合的第 一环体系，所述第一环体系被0-3个R1取代；
X1、X2和X3独立地选自-CR1＝或-N＝；
每个R1独立地选自-H、卤素、-CN、-NO2、-OR3、-N(R3)R3、 -S(O)0-2R3、-SO2N(R3)R3、-CO2R3、-C(O)N(R3)R3、-N(R3)SO2R3、 -N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、-OC(O)R3、任选取代的C1-6烷 基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-6烷基、任选取代的杂环基 和任选取代的杂环基C1-6烷基；
Z和X各自独立地选自-C(R2)＝、-N＝、-N(R2)-、-S(O)0-2-和-O-；
E和Y各自独立地不存在，或者选自-C(R2)(R2)-、-C(＝O)-、-C(R2)＝ 和-N＝，但E和Y不同时不存在，并且当Z和X都是-N＝时，E和Y 都是-N＝；
每个R2独立地选自R3、-N(R3)(R3)、-C(O)N(R3)R3、-N(R3)CO2R3、 -N(R3)C(O)N(R3)R3和-N(R3)C(O)R3；
每个R3独立地选自-H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7脂 环基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-3烷基、任选取代的杂环 基和任选取代的杂环基C1-3烷基；
任选地，R3中的两个与它们所连接的共用氮原子共同形成任选取 代的5-7元杂环基，所述任选取代的5-7元杂环基任选地包含至少一个 选自N、O、S和P的另外的杂原子；且
G选自-CO2R3、-C(O)R3、-C(O)N(R3)R3、-C(O)(NR3)、 -C(O)NR3[C(R3)2]0-1R3、-C(O)NR3O[C(R3)2]0-1R3、-N(R3)CO2R3、 -N(R3)C(O)N(R3)R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)R3、-S(O)0-2R3、-SO2N(R3)R3、 任选取代的芳基C0-3烷基和任选取代的杂环基C0-3烷基；
但是，条件是，该化合物不是2-[(3，4-二氢-3-氧-2H-1，4-苯并噁嗪-6- 基)羰基]-N-(2-呋喃基甲基)-苯甲酰胺、N-环丙基-2-[(3，4-二氢-3-氧 -2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基]-苯甲酰胺或2-[(3，4-二氢-3-氧-2H-1，4-苯并 噁嗪-6-基)羰基]-N-(苯甲基)-苯甲酰胺。
用于描述式101的范围的术语在WO 2005/112932(美国国家阶段 申请11/568,789)中定义，该申请通过引用并入本文。例如，对于式101， “任选取代的杂环基”具有在WO 2005/112932(美国国家阶段申请 11/568,789)中给出的含义。当在本申请中描述式100的化合物时，无论 是通过结构还是通过施用术语“式100”，用于描述该化合物的术语均通 过WO 2005/112932(美国国家阶段申请11/568,789)来定义。
在另一个实施方式中，一种或多种化疗剂具有下式A-B-C或是该 式的可药用盐或水合物，其中A选自：


B选自：

且，C选自：


其中R2选自-H、卤素、三卤甲基、-CN、-NH2、-NO2、-OR3、-NR3R3、 -S(O)0-2R3、-SO2NR3R3、-CO2R3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、 -N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3和任选取代的低级烷基；
q是0-2；
每个R3独立地选自-H、任选取代的低级烷基、任选取代的芳 基、任选取代的芳基烷基和任选取代的杂芳基烷基；
两个R3与它们所连接的氮共同形成4-7元杂环基，所述4-7元 杂环基任选地含有一个另外的杂原子；当一个所述另外的杂原子是 氮时，则所述氮被选自下组的基团任选取代：-H、三卤甲基、-SO2R5、 -SO2NR5R5、-CO2R5、-C(O)NR5R5、-C(O)R5和任选取代的低级烷基；
每个R35独立地选自-H、-C(＝O)R3、-C(＝O)OR3、-C(＝O)SR3、 -SO2R3、-C(＝O)N(R3)R3和任选取代的低级烷基；
两个R35能够与它们所连接的氮共同结合形成被1-4个R60任选 取代的杂环基，所述杂环基可具有另外的环杂原子，且所述杂环基 可具有与其稠合的芳基，所述芳基被另外的1-4个R60任选取代；
A1选自＝N-、＝C(H)-和＝C(CN)-；
A2是＝N-或＝C(H)-；
R5是-H或任选取代的低级烷基；
R8选自R3、-SO2NR3R3、-CO2R3、-C(O)NR3R3、-SO2R3和-C(O)R3；
R9、R10和R11各自独立地选自-H和-OR12；或
R9选自-H和-OR12，且R10和R11共同为任选取代的亚烷基 (alkylidene)或氧代；和
R12选自-H、-C(O)R3、任选取代的低级次烷基、任选取代的低 级芳基次烷基、任选取代的低级杂环基次烷基、任选取代的低级亚 烷基、任选取代的低级亚烷基芳基、任选取代的低级亚烷基杂环基、 任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷基芳基、任选取代的芳基、 任选取代的低级杂环基烷基和任选取代的杂环基；
或者两个R12当在一起时，可：1)当两个R12是来自R10和R11 的臂(stem)时，形成相应的螺环缩酮；或2)当两个R12是来自R9和 来自R10和R11之一的臂时，形成相应的环缩酮；
E1选自-O-、-CH2-、-N(R5)-和-S(O)0-2-；
Q是5到10元环体系，所述环体系被0-4个R20任选取代；
R20选自-H、卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-NR3R3、 -S(O)0-2R3、-SO2NR3R3、-CO2R3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、 -N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3和任选取代的低级烷基；
R60选自-H、卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-NR3R3、 -S(O)0-2R3、-SO2NR3R3、-CO2R3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、 -N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、任选取代的低级烷基、任选 取代的芳基、任选取代的杂芳基烷基和任选取代的芳基烷基；
R60中的两个当与非芳香碳连接时可以是氧代；
上述结构式中任一个中的每个亚甲基独立地被R25任选取代；
每个R25独立地选自卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、 -NR3R3、-S(O)0-2R3、-SO2NR3R3、-CO2R3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、 -N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、任选取代的芳基、任选取代 的芳基烷基、杂芳基烷基和任选取代的低级烷基；R25中的两个与它 们所连接的碳或多个碳在一起可结合形成3-7元脂环基或杂脂环基， 在单个碳上的R25可为氧代；
条件是当B选自：

以及C包含且C的其余部分含有与直接相 连的下述基团之一时：

则A必须是以下之一：

且，条件是当C含有且B选自以下基团时：

则当R70选自-H、C1-4烷基和C1-4烷氧基时，直接与相连的C 的部分不能含有
用于描述式A-B-C范围的术语在WO 2005/030140(美国国家阶段 申请10/573,336)中定义，该申请通过引用并入本文。例如，对于式 A-B-C，“任选取代的杂环基”具有在WO 2005/030140(美国国家阶段申 请10/573,336)中给出的含义。当式A-B-C的化合物在本申请中描述时， 无论是通过结构或使用术语“式A-B-C”，用于描述该化合物的术语均通 过WO 2005/030140(美国国家阶段申请10/573,336)定义。
在另一个实施方式中，化疗剂中的一个或多个是式103：

或其可药用盐或水合物，其中
J1、J2和J3中的每个独立地选自＝N-、＝C(R1)-、-N(R1)-、-O-和 -S(O)0-2-；
每个R1独立地选自-H、卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、-OR20、 -N(R20)R20、-S(O)0-2R20、-SO2N(R20)R20、-CO2R20、-C(O)N(R20)R20、 -N(R20)SO2R20、-N(R20)C(O)R20、-NCO2R20、-C(O)R20、任选取代的C1-6 烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基-C1-6烷基、任选取代的杂环 基、任选取代的杂环基C1-6烷基和-D-R50；
R2选自-H、卤素、-OR20、-S(O)0-2R20、-NO2、-N(R20)R20和任选取 代的C1-6烷基；
J4选自＝N-、＝C(H)-和＝C(CN)-；
Ar是5或6元亚芳基或者含有1-3个杂原子的5或6元杂亚芳基；
每个R3独立地选自-H、卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、-OR20、 -N(R20)R20、-S(O)0-2R20、-SO2N(R20)R20、-CO2R20、-C(O)N(R20)R20、 -N(R20)SO2R20、-N(R20)C(O)R20、-NCO2R20、-C(O)R20、任选取代的C1-6 烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-6烷基、任选取代的杂环 基、任选取代的杂环基C1-6烷基和基团-B-L-T，其中
B不存在或者选自-N(R13)-、-N(SO2R13)-、-O-、-S(O)0-2-和-C(＝O)-；
L不存在或者选自-C(＝S)N(R13)-、-C(＝NR14)N(R13)-、-SO2N(R13)-、 -SO2-、-C(＝O)N(R13)-、-N(R13)-、-C(＝O)C1-2烷基N(R13)-、-N(R13)C1-2 烷基C(＝O)-、-C(＝O)C0-1烷基C(＝O)N(R13)-、-C0-4亚烷基-、-C(＝O)C0-1 烷基C(＝O)OR3-、-C(＝NR14)C0-1烷基C(＝O)-、-C(＝O)-、-C(＝O)C0-1烷 基C(＝O)-和含有1-3个环杂原子(包括至少一个氮)的任选取代的4-6元 杂环基；且
T选自-H、-R13、-C0-4烷基、-C0-4烷基Q、-OC0-4烷基Q、-C0-4烷 基OQ、-N(R13)C0-4烷基Q、-SO2C0-4烷基Q、-C(＝O)C0-4烷基Q、-C0-4 烷基N(R13)Q和-C(＝O)N(R13)C0-4烷基Q、
其中上述-B-L-T的每个烷基和亚烷基被一个或两个R60任选取代；
Z选自-S(O)0-2-、-O-和-NR4-；
R4是-H或任选取代的C1-6烷基；
每个D独立地选自-O-、-S(O)0-2-和-NR5-；
每个R5独立地是-H或任选取代的C1-6烷基；
每个R13独立地选自-H、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-C(＝O)SR20、 -SO2R20、-C(＝O)N(R20)R20和任选取代的C1-4烷基；
R13中的两个与它们所连接的原子或多个原子一起结合形成被1-4 个R60任选取代的杂环基，所述杂环基可包括至多4个环杂原子，且所 述杂环基可包括与其稠合的芳基或杂芳基，在这种情况下所述芳基或 杂芳基被另外的1-4个R60任选取代；
每个R14独立地选自-H、-NO2、-N(R20)R20、-CN、-OR20、任选取 代的C1-6烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-6烷基、任选取代 的杂环基、任选取代的杂环基C1-6烷基；
Q是5到到10元环体系，所述环体系被0-4个R20任选取代；
每个R50独立地是R20或具有式120；

其中X1、X2和任选地X3表示饱和桥环体系的原子，所述饱和桥 环体系包括至多4个由X1、X2和X3表示的环杂原子；其中，
每个X1独立地选自-C(R6)R7-、-O-、-S(O)0-2-和-NR8-；
每个X2独立地是任选取代的桥头次甲基或桥头氮；
每个X3独立地选自-C(R6)R7-、-O-、-S(O)0-2-和-NR8-；
Y是下述中的任一个：
任选取代的低级亚烷基连接基，其：1)当X2是桥头氮时，位于D 与饱和桥环体系中除X2之外的任何环杂原子之间；或2)位于D与由 R6或R7中任一个所代表的任何杂原子之间；条件是在D与饱和桥环体 系的任何环杂原子之间或者在D与由R6或R7中任一个所代表的杂原 子之间存在至少两个碳原子；
或者Y不存在，当Y不存在时，所述饱和桥环体系通过所述饱和 桥环体系的环碳与D直接相连，除非D是-SO2-，在这种情况中所述饱 和桥环体系通过所述饱和桥环体系的任何环原子与D直接相连；
m和p各自独立地是1-4；
n是0-4，当n等于0时，在两个桥头X2之间存在单键；
R6和R7各自独立地选自-H、卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、-OR20、 -N(R20)R20、-S(O)0-2R20、-SO2N(R20)R20、-CO2R20、-C(O)N(R20)R20、 -N(R20)SO2R20、-N(R20)C(O)R20、-NCO2R20、-C(O)R20、任选取代的C1-6 烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-6烷基、任选取代的杂环 基、任选取代的杂环基C1-6烷基和与Y或D之间的化学键；或者
R6和R7当在一起时是氧代；或者
R6和R7当与它们所连接的共用碳在一起时形成任选取代的3-7元 螺环基，所述任选取代的3-7元螺环基任选含有至少一个选自N、O、 S和P的另外的环杂原子；
每个R8独立地选自-R20、Y、-SO2N(R20)R20、-CO2R20、 -C(O)N(R20)R20、-SO2R20和-C(O)R20；
每个R20独立地选自-H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的芳基、 任选取代的芳基C1-6烷基、任选取代的杂环基和任选取代的杂环基C1-6 烷基；或者R20中的两个当与它们所连接的共用氮在一起时可形成任选 取代的5-7元杂环基，所述任选取代的5-7元杂环基任选地含有至少一 个选自N、O、S和P的另外的环杂原子；
每个R60独立地选自-H、卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、-OR20、 -N(R20)R20、-S(O)0-2R20、-SO2N(R20)R20、-CO2R20、-C(O)N(R20)R20、 -N(R20)SO2R20、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)CO2R20、-C(O)R20、任选取代 的C1-6烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-6烷基、任选取代的 杂环基、任选取代的杂环基C1-6烷基；
R60中的两个当与它们所连接的共用碳在一起时可形成任选取代 的3-7元脂环基或杂脂环基；且
R60中的两个当在一起时可为氧代。
用于描述式103范围的术语在WO 2006/014325(美国国家阶段申 请11/571,140)中定义，该申请通过引用并入本文。例如，对于式103， “任选取代的杂环基”具有在WO 2006/014325(美国国家阶段申请 11/571,140)中给出的含义。当式A-B-C的化合物在本申请中描述时， 无论是通过结构或使用术语“式103”，用于描述该化合物的术语均通过 WO 2006/014325(美国国家阶段申请11/571,140)定义。
在另一个实施方式中，一种或多种化疗剂是N-[3-氟-4-({6-(甲氧 基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N′-[2-(4-氟苯基)乙 基]乙二酰胺或其可药用的盐或水合物。
在另一个实施方式中，所述cMet抑制剂是N-[3-氟-4-({6-(甲氧 基)-7-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]喹啉-4-基}氧基)苯基]-N′-[2-(4-氟苯基)乙 基]乙二酰胺或其可药用的盐或水合物。
在另一个实施方式中，一种或多种化疗剂具有下式105：

或者其可药用盐或水合物，其中，
V是NR1R1a或O-R1，其中
R1是H、CN、卤素、-NR13R14、C(O)NR13R14、C1-C6烷基、-C(O)-C1-C6 烷基、-C0-C6烷基-R20，其中R20是芳基、杂芳基、杂环基或含有0-4 个选自N、O和S的环原子的饱和、部分饱和或不饱和的5-12元稠双 环基或稠三环基环体系，其中芳基、杂芳基、C3-C7杂环基或5-12元环 体系被一个、两个或三个独立地选自C1-C6烷基和-C0-C6烷基-R21的基 团任选取代；
R1a是H或C1-C6烷基；或
当V是NR1R1a时，R1和R1a与它们所连接的氮一起形成4-7元杂 环基或杂芳基基团，所述杂环基或杂芳基基团除所述氮之外还含有至 多两个独立地选自O、N和S的其它杂原子，且其中每个杂环基或杂 芳基基团被一个或两个C1-C6烷基、-NR13R14或C3-C7环烷基任选取代；
X是H、卤素、C1-C6烷基、NO2、单、二或三卤取代的甲基、NR13R14、 C(O)O-C1-C6烷基或N(R13)-C(O)-C1-C6烷基；
Y是H、卤素、OH、C1-C6烷基、C0-C6烷基-NR15R16、NR15R16、 C1-C6烷氧基、-N(R13)-(CH2)n-NR15R16、-C(O)O-C1-C6烷基、 -O-(CH2)n-NR15R16、-C(O)-C1-C6烷基、-C0-C6-烷基-R21、-O-R21、 -C(O)-R21、-O-(CH2)n-R21、-C(O)-NR13R14、-C(O)-N(R13)-芳基、 -C(O)-N(R13)-(CH2)n-NR15R16、-C(O)-N(R13)-(CH2)n-芳基、 -C(O)-N(R13)-(CH2)n-杂环基；
或者X和Y与它们所连接的多个原子一起形成4-7元杂环基或杂 芳基基团，所述杂环基或杂芳基基团含有一个或两个独立地选自O、N 和S的杂原子，其中所述杂环基或杂芳基基团被一个或两个独立地选 自卤素、C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基-、芳基-(CH2)n-O-(CH2)n-芳基-、 芳基OH、C3-C7环烷基、杂环基、-芳基-N(R13)C(O)-C3-C7环烷基 -C(O)-N(R14)-芳基或式-L-M-Q所代表的基团的部分任选取代，其中
L是化学键或C3-C7环烷基，
M是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，
Q是NR13R14、N(R13)C(O)-C1-C6烷基、杂环基或含有一个或两个 独立地选自O、N和S的杂原子的饱和稠双环，
其中由X和Y形成的基团上的每个芳基、杂芳基或杂环基取代基 任选地被一个或两个独立地选自卤素、C(O)O-(CH2)n-苯基和 C(O)-C1-C6烷基的部分进一步取代；
Z是H、NR2R3、-S-R2a或-O-R2a，其中
R2是-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-NR13R14、-C(O)-芳基、-C0-C6-烷基- 芳基、-C0-C6-烷基-杂芳基、-C0-C6-烷基-(C3-C7-环烷基)、-C0-C6-烷基- 杂环基或含有0-4个选自N、O和S的环原子的饱和、部分饱和或不饱 和的稠双环或稠三环环体系，其中
每个烷基被苯基任选取代，且
每个芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、杂环基或5-12元环体系被一 个、两个或三个独立地选自下述基团的基团任选取代：卤素、单、二 或三卤取代的甲基或甲氧基、CN、NO2、NR13R14、C(O)O-C1-C6烷基、 N(R13)C(O)-C1-C6烷基、-SO2NR13R14-O-C(O)-NR13R14、-C0-C6烷基 -C(O)NR15R16、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷氧基、-O-(CH2)n-NR15R16、 -C1-C6烷基-NR13R14、-N(R13)-C(O)-C1-C6烷基、-N(R13)-C(O)-芳基、 -C0-C6烷基-C(O)-N(R13)-(CH2)n-NR15R16、-C0-C6烷基 -C(O)-N(R13)-(CH2)n-芳基、-O-(CH2)n-C(O)-N(R13)-(CH2)n-NR15R16、 -O-(CH2)n-C(O)-NR15R16、-C0-C6烷基-C(O)-N(R13)-(CH2)n-O-C1-C6烷基、 -C0-C6烷基-N(R13)-C(O)O-C1-C6烷基、-C0-C6烷基-C(O)-杂环基、-C0-C6 烷基-C(O)-杂芳基、-C0-C6烷基-C(O)-芳基、-C0-C6-烷基-R21、芳氧基、 -O-(CH2)n-R21、-SO2-杂环基、N(R13)-C(O)-C3-C7-环烷基、-C0-C6烷基 C(O)O-R21，C3-C7-环烷基、-C0-C6烷基R21、-SC1-C6烷基或被卤素或氰 基任选取代的C1-C6烷基，
其中每个芳基、杂芳基、环烷基或杂环基取代基是被1-3个独立地 选自卤素、CF3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷氧基、NR13R14和C1-C6烷氧 基的基团进一步取代；
R3是H或C1-C6烷基；
或者R2和R3与它们所连接的氮一起形成4-7元杂环基或杂芳基基 团，所述杂环基或杂芳基基团含有至多三个独立地选自O、N和S的 杂原子，且其中所述杂环基或杂芳基基团被一个或两个卤素或C1-C6 烷基任选取代；
R2a是芳基或C0-C6烷基-杂芳基，其中所述芳基和杂芳基被芳基、 -N(R13)-C(O)-C3-C7环烷基或-C(O)NR13R14任选取代；
R13和R14独立地是H或C1-C6烷基；
R15和R16独立地是H、C1-C6烷基、杂芳基或杂环基，或者R15和 R16与它们所连接的氮一起形成4-7元杂环基或杂芳基基团，其中一个 或两个环碳各自任选地被独立地选自O、N和S的杂原子所替换，且 其中每个杂环基或杂芳基基团被一个或两个独立地选自卤素、C1-C6烷 基或-C(O)O-C1-C6烷基的部分任选取代；
R21是杂环基、芳基、杂芳基或C3-C7环烷基，且其中烷基、芳基、 杂芳基、C3-C7环烷基和杂环基被一个或两个独立地选自卤素、 -S(O)2-C0-C1烷基、-C(O)-C0-C1烷基、-C(O)-H、-C0-C1烷基-芳基、C1-C6 烷基、NR13R14和杂环基的部分任选取代；
n是0-6；
条件是当V是NH2时，X、Y和Z不都是H。
用于描述式105的范围的术语在WO 2006/074057(美国国家阶段 申请11/722,719)，该申请通过引用并入本文。例如，对于式105，“任 选取代的杂环基”具有在WO 2006/074057(美国国家阶段申请 11/722,719)中给出的含义。当式105的化合物在本申请中描述时，无论 是通过结构或使用术语“式A-B-C”，用于描述该化合物的术语均通过 WO 2006/074057(美国国家阶段申请11/722,719)定义。
在另一个实施方式中，一种或多种化疗剂具有式107：

或者是其可药用的盐或水合物，其中
每个W独立地是N或CR1；
每个R1独立地选自-H、卤素、三卤烷基、-CN、-NH2、-NO2、-OR6、 -N＝CNR6R7、-N(R6)C(＝NR8)NR6R7、-SR6、-S(O)1-2R6、-SO2NR6R7、 -CO2R6、-C(O)NR6R7、-C(O)N(OR6)R7、-C(＝NR8)NR6R7、-N(R6)SO2R7、 -NC(O)R6、-NCO2R6、-C(O)R7、-R7和-A-R7；条件是至少一个R1是-A-R7， 其中，仅对于所述至少一个-A-R7，R7必须是任选取代的杂环，且所述 任选取代的杂环的任何氮原子不能直接与A键合；
A是O、S(O)0-2和NR6；
L是O、S(O)0-2或NR3；
Q是C或N，当Q是N，则R4不存在；
R2和R3各自独立地是-H或-R7；
R4和R5各自独立地选自-H、-OR6、-NR6R7、-S(O)0-2R6、-SO2NR6R7、 -CO2R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)SO2R6、-NC(O)R6、-NCO2R6、-C(O)R7、 -CN、-NO2、-NH2、卤素、三卤甲基和-R7；或
R4和R5当在一起时形成含有0-2个氮原子的5或6元芳环体系， 所述5或6元芳环体系任选地被0-4个R15取代；
R6选自-H、任选取代的C1-8烷基、任选取代的芳基C1-8烷基、任 选取代的杂环基C1-8烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂环基；
R7选自-H、任选取代的C1-8烷基、任选取代的芳基C1-8烷基、任 选取代的杂环基C1-8烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂环基；条 件是在R7的任何杂原子与A之间或者在R7的任何杂原子与R2或R3 所连接的氮之间存在至少两个碳；或者
R6和R7当与它们所连接的共同碳在一起时形成任选取代的5-7元 杂环，所述任选取代的5-7元杂环任选地含有至少一个选自氮、氧、硫 和磷的另外的杂原子；
R8是-H、-NO2、-CN、-OR6和任选取代的C1-8烷基；
X选自以下六式之一：

其中m是0-5，n是0-3，且Z是N或CR10；
R10选自-H、卤素、三卤甲基、-NH2、-NO2、-OR6、-N＝CNR6R7、 -NR6R7、-N(R6)C(＝NR8)NR6R7、-SR6、-S(O)1-2R6、-SO2NR6R7、-CO2R6、 -C(O)NR6R7、-C(O)N(OR6)R7、-C(＝NR8)NR6R7、-N(R6)SO2R6、-NC(O)R6、 -NCO2R6、-C(O)R7和R7；
K是O、S或NR11；
R11选自氰基、-NO2、-OR6、-S(O)1-2R6、-SO2NR6R7、-CO2R6、 -C(O)NR6R7、-C(O)N(OR6)R7、-C(O)R7和R6；且
每个R15独立地选自-H、卤素、-NH2、-NO2、-OR6、-N＝CNR6R7、 -NR6R7、-N(R6)C(＝NR8)NR6R7、-SR6、-S(O)1-2R6、-SO2NR6R7、-CO2R6、 -C(O)NR6R7、-C(O)N(OR6)R7、-C(＝NR8)NR6R7、-N(R6)SO2R6、-NC(O)R6、 -NCO2R6、-C(O)R7和R7。
用于描述式107范围的术语在WO 2004/050681(美国国家阶段申 请号10/533,555)中描述，该专利申请通过引用并入本文。例如，对于 式107，“任选取代的芳基”具有在WO 2004/050681(美国国家阶段申请 号10/533,555)中给出的含义。当式107的化合物在本申请中描述时， 无论是通过结构或使用术语“式107”，用于描述该化合物的术语均通过 WO 2004/050681(美国国家阶段申请号10/533,555)定义。
在另一个实施方式中，一种或多种化疗剂具有式108：

或者是其可药用的盐或水合物，其中
X21是N或CR22；
X22是N或CR23；
X23是N或CR24，但当22是N时，则X23是CR24；
R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30中的每个和 R31、R32和R33中的每个独立地选自-H、卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、 -NR35R35a、-S(O)0-2R35、-SO2NR35R35a、-CO2R35、-C(O)NR35R35a、 -N(R35)SO2R35、-N(R35)C(O)R35、-N(R35)CO2R35、-OR35、-C(O)R35、任 选取代的低级烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代 的杂环基烷基和任选取代的芳基烷基；
R选自-H、卤素、三卤甲基、-S(O)0-2R35、-SO2NR35R35a、-CO2R35、 -C(O)NR35R35a、-OR35、-C(O)R35、任选取代的低级烷基、任选取代的 芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基和任选取代的芳基 烷基；或
R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31或R32与它们所连接的原子或 个别原子一起结合形成任选取代的螺环体系、任选取代的稠环体系和 任选取代的饱和桥环体系；
R35和R35a中的每个独立地选自-H、任选取代的低级烷基、任选取 代的低级烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的低级芳基烷基、任选 取代的低级芳基烷氧基、任选取代的杂环基和任选取代的低级杂环基 烷基；或
R35和R35a与它们所连接的原子或个别原子一起结合形成任选取代 的5-7元杂环基；且
m是0-5的整数；
n是1-2的整数；且
条件是当X22是CR23且X23是N时，则R不是任选取代的芳基、 芳基烷基或杂芳基，且条件是当X22是N且X23是CR24时，则R不是 是任选取代的芳基或杂芳基，和R21不是-NR35R35a，且条件是当X22 是CR23且X23是CR24时，则R21不是任选取代的芳基；
且条件是以下化合物不包含在式I中：4-(4-(2-氟苯基)哌嗪-1- 基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶、4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d] 嘧啶、6-(4-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)-7H-嘌呤、6-(4-(4-氟 苯基)哌嗪-1-基)-7H-嘌呤、6-(4-(2，5-二甲基苯基)哌嗪-1-基)-7H-嘌呤、 6-(4-(3，4-di氯苯基)哌嗪-1-基)-7H-嘌呤、6-(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)-7H- 嘌呤、6-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)-7H-嘌呤、6-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1- 基)-7H-嘌呤、6-(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)-7H-嘌呤、6-(4-苯基哌嗪-1- 基)-7H-嘌呤、4-(4-苯基哌嗪-1-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-苯基-1-(7H- 吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-醇、6-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-7H- 嘌呤、6-(4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)-7H-嘌呤、6-(4-邻甲苯基哌嗪-1-基)-7H- 嘌呤、6-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)-7H-嘌呤、6-(4-(2-甲氧基苯基) 哌嗪-1-基)-7H-嘌呤。
用于描述式108范围的术语在WO 2005/117909(美国国家阶段申 请号11/568,173)中描述，该专利申请通过引用并入本文。例如，对于 式108，“任选取代的芳基”具有在WO 2005/117909(美国国家阶段申请 号11/568,173)中给出的含义。当式108的化合物在本申请中描述时， 无论是通过结构或使用术语“式108”，用于描述该化合物的术语均通过 WO 2005/117909(美国国家阶段申请号11/568,173)定义。
在另一个实施方式中，一种或多种化疗剂具有式109：

或者是其可药用的盐或水合物，其中：
R1是H、卤素、氰基、芳基、杂芳基、C1-4烷基、C2-C6烯基或C2-C6 炔基，其中所述芳基、杂芳基、烷基、烯基和炔基被一个或两个独立 地选自CO2R10、CONR10R11、OR10和NR10R11的基团任选取代；
R2是H、NH2、SH、OH或C1-C2烷基；
R3、R4、R5和R6各自独立地是H、氧代、CO2R10、CONR10R11、 C1-4烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基-C1-C4烷基，其中所述每个基团 中的C1-C4烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷氧基-C1-C4烷基独立地被1或 2个独立地CO2R10、CONR10R11、OR10和NR10R11的取代基任选取代， 或
R3和R5与它们所连接的碳一起形成C3-C7碳环，其中所述环被H、 卤素、氰基、硝基或氨基任选取代，
R4和R6与它们所连接的碳一起形成C3-C7碳环，其中所述环被H、 卤素、氰基、硝基或氨基任选取代，R3和R6与它们所连接的碳一起形 成桥接的C5-C7碳环，其中所述环被H、卤素、氰基、硝基或氨基任选 取代，或
R4和R5与它们所连接的碳一起与它们所连接的碳一起形成桥接的 C5-C7碳环，其中所述环被H、卤素、氰基、硝基或氨基任选取代；
L是C0-4烷基、C2-C6烯基、-N(R12)-、-C(O)N(R12)-、 -N(R12)C(O)-、-C(O)-、-O-(CH2)n-或-(CH2)n-O-，其中n是1-4；
Q1是N或CR13，其中R13是H或C(O)NR12(CH2)nNR10R11；
Q2是化学键、CR14、O或N，其中R14是H、OH、C1-4烷基、C1-4 烷氧基、NR15R15，其中R15是H或C1-4烷基，或Q2和V一起形成 C(＝O)；
当Q2是化学键时，
V不存在且R13不是H；
当Q1是CR13且Q2是CH时，
V是H、OH、NH2、C1-C6烷氧基、NR10R11、O(CH2)nNR10R11、 与4-7元杂环基的C或N连接的O(CH2)n、NR12(CH2)nNR10R11、 NR12C(O)NR12(CH2)nNR10R11、NR12C(O)(CH2)nNR10R11、 (CH2)mO(CH2)nNR10R11、(CH2)mNR12(CH2)nNR10R11、 (CH2)mCHR12(CH2)nNR10R11、被OH或NR10R11任选取代的C1-4烷基， 或
V是含有1-3个O原子或N原子的4-7元不饱和环，或
V是双环增溶基团；
当Q1是N且Q2是CH时，或当Q1是CR13且Q2是O或N时，
V是H、(CH2)mO(CH2)nNR10R11、(CH2)mNR12(CH2)nNR10R11、 (CH2)mCHR12(CH2)nNR10R11、C(O)NR12(CH2)nNR10R11、C(O) (CH2)nNR10R11、C(O)O(CH2)nNR10R11、C(O)C(O)NR12(CH2)nNR10R11、 SO2(CH2)nNR10R11、C(O)-C2-C6烯基或被OH或NR10R11任选取代的C1-4 烷基，或
V是含有1-3个O或N原子且被1或2个C1-C3烷氧基基团任选 取代的4-7元饱和或不饱和环或杂环，或
V是“双环增溶基团”；
m是1-3，
n是1-4，
W是C1-C6烷基、NR10R11或W是
芳基、C3-C7环烷基、杂环基、杂芳基或含有0-4个选自N、O和 S的环原子的5-12元饱和、部分饱和或不饱和的稠双环或稠三环环体 系，其中每个芳基、环烷基、杂环基、杂芳基和稠双环或稠三环环体 系被1、2或3个独立地选自卤素、CN、NO2、CF3、OH、NR10R11、 C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、NO2、C(O)OC1-C6烷基、C(O)NR12-C1-C6 烷氧基、C(O)NR12-杂环基、芳基、O-芳基、O-CH2-芳基、N-芳基的取 代基任选取代，其中每个芳基取代基任选地被卤素进一步取代，或
V、Q2、L和W一起形成芳基环、杂芳基环、C3-C7环烷基环、杂 环基环或含有0-4个选自N、O和S的环原子的5-12元饱和、部分饱 和或不饱和的稠双环或稠三环环体系，其中每个芳基、环烷基、杂环 基、杂芳基和稠双环或稠三环环体系被1、2或3个独立地选自卤素、 CN、NO2、CF3、OH、NR10R11、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、NO2、C(O)OC1-C6 烷基、C(O)NR12-C1-C6烷氧基、C(O)NR12-杂环基、芳基、O-芳基、O-CH2- 芳基、N-芳基的取代基任选取代，其中每个芳基取代基任选地被卤素 进一步取代；且
R10、R11和R12各自独立地是H或者被芳基或杂芳基任选取代的 C1-6烷基，
条件是所述化合物不是选自下述的化合物：
4-(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
4-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸乙酯；
4-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；和
N-(4-苯氧基苯基)-4-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酰胺。
用于描述式109范围的术语在WO 2006/071819(美国国家阶段申 请号11/722,291)中描述，该专利申请通过引用并入本文。例如，对于 式109，“任选取代的芳基”具有在WO 2006/071819(美国国家阶段申请 号11/722,291)中给出的含义。当式109的化合物在本申请中描述时， 无论是通过结构或使用术语“式109”，用于描述该化合物的术语均通过 WO 2006/071819(美国国家阶段申请号11/722,291)。
对于每个前述实施方式，式I的化合物可以从以下任何实施方式中 选择，包括从表1的代表性化合物中选择。
在本发明的另一个实施方式中，式I的化合物是以下的化合物：其 中R7是卤素且所有其他基团如发明内容中A组、B组、C组或D组的 定义的那些化合物。在另一个实施方式中，R7是碘或溴。在另一个实 施方式中，R7是碘。在另一个实施方式中，该化合物是其中R7是碘或 溴且所有其它基团是如发明内容中A组的定义的那些化合物。
在本发明的另一个实施方式中，式I的化合物是以下的化合物：其 中X是卤素，且所有其它基团如发明内容中对A组、B组、C组或D 组的定义。在另一个实施方式中，X是氟或氯。在另一个实施方式中， X是氟。在另一个实施方式中，所述化合物是以下的化合物：其中X 是氟或氯，且所有其它基团如发明内容中A组的定义。
在本发明的另一个实施方式中，式I的化合物是以下的化合物：其 中R7和X是卤素且所有其它基团如发明内容中A组、B组、C组或D 组的定义的那些化合物。更具体的说，R7是碘且X是氟。在另一个实 施方式中，所述化合物是其中R7是碘且X是氟且所有其它基团是如发 明内容中A组的定义的那些化合物。
在本发明的另一个实施方式中，式I的化合物是以下的化合物：其 中R1、R2、R5和R6是氢且所有其它基团如发明内容中A组、B组、C 组或D组的定义的那些化合物。在另一个实施方式中，R1、R2、R5和 R6是氢且所有其它基团是如发明内容中A组的定义的那些化合物。
在本发明的另一个实施方式中，式I的化合物选自其中所有基团如 发明内容中的定义的A组。
在本发明的另一个实施方式(A1)中，式I的化合物是以下的化合 物：其中X和R7是卤素且所有其它基团是如发明内容中对A组化合物 的定义的那些化合物。
在另一个实施方式(A2)中，式I的化合物选自其中R10和R12独立 地是氢或卤素的A组的化合物。在另一个实施方式中，R10和R12独立 地是氢或氟。在另一个实施方式中，R10是3-氟和R12是氢。在另一个 实施方式中，R10和R12是氟，在另一个实施方式中，3-氟和4-氟、4- 氟和5-氟、或者4-氟和6-氟。
在本发明的另一个实施方式(A3)中，式I的化合物是以下的化合 物：其中R1、R2、R5和R6是氢且所有其它基团是如发明内容中A组 的定义的那些化合物。
在另一个实施方式(A4)中，式I的化合物选自A组，其中X、R7 和A如发明内容所定义；且
R1、R2、R3、R4、R5和R6之一是卤素、硝基、-NR8R8’、-OR8、 -NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、 -C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、 -NR8C(O)R8’、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、 -CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN)、 -CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯 基、炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；其中烷基、烯基、炔基、环 烷基、杂芳基和杂环烷基独立地被一个、二个、三个、四个、五个、 六个或七个独立地选自下组的基团任选取代：卤素、烷基、卤代烷基、 硝基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、 任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、 -OR8、-NR8R8’、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、 -C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和 -NR8C(O)R8’；且R1、R2、R3、R4、R5和R6中的其它基团如发明内容 所定义；或
R1和R2之一与它们所连接得碳一起、R3和R4与它们所连接的碳 一起、且R5和R6与它们所连接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)；且R1、 R2、R3、R4、R5和R6中的其它基团如发明内容所定义。
在本发明的另一个实施方式(A5)中，式I的化合物选自A组，其 中X、R7和A如发明内容所定义；且
R3是卤素、硝基、-NR8R8’、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、 -S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、 -NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、 -CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、 -CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN)、 -CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯 基、炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；其中烷基、烯基、炔基、环 烷基、杂芳基和杂环烷基独立地被一个、两个、三个、四个、五个、 六个和七个独立地选自下组的基团任选取代：卤素、烷基、卤代烷 基、硝基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳 基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷 基、-OR8、-NR8R8’、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、 -C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和 -NR8C(O)R8’；且R4如发明内容所定义；或
R3和R4与它们所连接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)；且
R1、R2、R5和R6如发明内容所定义。
在实施方式A5的另一个实施方式中，式I的化合物是以下的化合 物：其中R1、R2、R5和R6是氢的化合物。
在本发明的另一个实施方式(A6)中，式I的化合物选自A组，其 中X、R7和A如发明内容所定义；且
R3和R4独立地是卤素、硝基、-NR8R8’、-OR8、-NHS(O)2R8、 -CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、 -NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、 -CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、 -CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN)、 -CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯 基、炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；其中烷基、烯基、炔基、环 烷基、杂芳基和杂环烷基独立地被一个、两个、三个、四个、五个、 六个和七个独立地选自下组的基团任选取代：卤素、烷基、卤代烷 基、硝基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳 基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷 基、-OR8、-NR8R8’、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、 -C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和 -NR8C(O)R8’；或
R3和R4与它们所连接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)；
R1、R2、R5和R6如发明内容所定义。
在实施方式A6的另一个实施方式中，式I的化合物是以下的化合 物：其中R1、R2、R5和R6是氢的化合物。
在本发明的另一个实施方式(A7)中，式I的化合物选自A组，其 中X和R7是卤素；A是被R10和R12任选取代的亚苯基，其中R10和 R12独立地是氢或卤素；R1、R2、R5和R6是氢；
R3是氢和R4是-NR8R8’(其中R8是氢、羟基、烷基、烷氧基、芳基、 环烷基、杂芳基或杂环烷基，且R8’是羟基、烷氧基、芳基、环烷基、 杂芳基或杂环烷基)、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、 -C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、 -NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、烯基和炔基；其中 烯基和炔基被一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个独立地选 自下组的基团任选取代：卤素、烷基、卤代烷基、硝基、任选取代的 环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷 基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-OR8、-NR8R8’、 -NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、 -NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和-NR8C(O)R8’；或
R3和R4与它们所连接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)；
m、R8”和R9如发明内容中对于A组的化合物的定义组；除非在该 实施方式中另外指出，R8和R8’如发明内容中对A组化合物的定义。
在本发明的另一个实施方式(A8)中，式I的化合物选自A组，其 中R3是氢、卤素、羟基、烷氧基或氨基。在另一个实施方式中，R3是 氢、氟、羟基，甲氧基或氨基。在另一个实施方式中，R3是氢或羟基。 在另一个实施方式中，R3是羟基。
在实施方式A8的另一个实施方式中，式I的化合物是如下的化合 物：其中X和R7是卤素；A是被R10和R12任选取代的亚苯基，其中 R10和R12独立地是氢或卤素；R1、R2、R5和R6是氢；且R4如发明内 容中对A组的化合物的定义。
本发明的另一个实施方式(A9)是如下的化合物：其中式I的化合物 选自A组，其中R1、R2、R5和R6是氢；R3是氢、卤素、羟基、烷氧 基或氨基；且R4是被-NR8R8’取代的杂环烷基、杂芳基或烷基，其中 R8和R8’及所有其它基团如发明内容中对A组的化合物的定义。
在实施方式A9的另一个实施方式中，式I的化合物是如下化合物： 其中R4是被-NR8R8’取代的烷基，其中R8和R8’和所有其它基团如发明 内容中对A组的化合物的定义。在另一个实施方式中，所述化合物具 有式I(a)或I(b)：

其中R3如A9中的定义；X、R7、R8、R8’、R10、R12、R14和R16 如发明内容中对A组的化合物的定义。
在实施方式A9的另一个实施方式中，式I的化合物是如下的化合 物：其中R4是杂环烷基。
在实施方式A9的另一个实施方式中，式I的化合物是如下的化合 物：X和R7是卤素；A被R10和R12任选取代的亚苯基，其中R10和 R12独立地是氢或卤素；R3是羟基；且R4是被-NR8R8’取代的烷基，或 R4是被一个、两个或三个独立地选自下组的基团任选取代的杂环烷基： 卤素、烷基、卤代烷基、硝基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环 烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基、 -OR8、-NR8R8’、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、 -C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和 -NR8C(O)R8’；且其中m、R3、R8、R8’、R8”和R9如发明内容中对A组 化合物的定义。
在本发明的另一个实施方式(A10)中，式I的化合物选自A组，其 中
R4是
a)氢；
b)-CH2N(R25)(NR25aR25b)；
c)-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)；
d)-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2)；
e)-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN)；
f)-CH2NR25C(＝NH)(R25)；
g)-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)；
h)烷基；
i)被一个或两个-OR8取代的烷基，其中R8是氢、芳基或烷基， 其中烷基被一个或两个羟基取代；
j)被一个、两个或三个卤素取代的烷基；
k)被硝基取代的烷基；
l)被-S(O)mR9取代的烷基(其中m是0和R9是芳基)；
m)被任选取代的杂环烷基取代的烷基；
n)烯基；
o)-NR8R8’(其中R8和R8’独立地是氢；烷基；烯基；被一个或两 个羟基取代的烷基；被一个或两个-NR30R30’取代的的烷基，其中R30和 R30’独立地是氢、烷基或羟烷基；被任选取代的杂芳基取代的烷基；或 被任选取代的环烷基取代的烷基)；
p)-C(O)NR8R8’(其中R8是氢、烷基或烯基；且R8’是氢；羟基； 烷基；烯基；被一个或两个羟基取代的烷基；被任选取代的杂环烷基 取代的烷基；被-NR30R30’取代的烷基，其中R30和R30’独立地是氢、烷 基或羟烷基；或任选取代的烷氧基)；
q)-NR8C(O)OR8’(其中R8和R8’独立地是氢、烷基或烯基)；
r)被-NR8R8’取代的烷基(其中R8是氢、烷基、烯基、炔基或被 一个或两个羟基取代的烷基；且R8’是氢；羟基；烷氧基；烷基；烯基； 炔基；任选取代的烷氧基；被一个或两个羟基取代的烷基；被一个或 两个烷氧基取代的烷基；被-NR30R30’取代的烷基，其中R30和R30’独立 地是氢、烷基或羟烷基；被一个或两个羟基及一个或两个-NR30R30’取 代的烷基，其中R30和R30’独立地是氢、烷基或羟烷基；被一个、两个、 三个、四个或五个卤素取代的烷基；被任选取代的环烷基取代的烷基； 被任选取代的芳基取代的烷基；被一个或两个羟基和一个任选取代的 芳基取代的烷基；被任选取代的杂环烷基取代的烷基；被任选取代的 杂芳基取代的烷基；杂芳基；芳基；被一个或两个羟基取代的芳基； 被一个或两个烷氧基取代的芳基；被一个或两个卤素取代的芳基；被 一个或两个-NR32C(O)R32a取代的芳基，其中R32是氢或烷基，且R32a 是烷基、烯基、烷氧基或环烷基；被-NR34SO2R34a取代的芳基，其中 R34是氢或烷基，且R34a是烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环 烷基；环烷基；被一个或两个羟基取代的环烷基；被一个或两个羟基 及一个或两个羟烷基取代的环烷基；被一个或两个烷氧基取代的环烷 基；被羧基取代的环烷基；被-C(O)NR33R33a取代的环烷基，其中R33 是氢或烷基，且R33a是烷基、烯基、炔基或环烷基；被-C(O)NR33R33a 取代的环烷基，其中R33是氢或烷基，且R33a是烷基、烯基、炔基或环 烷基；被任选取代的环烷基取代的环烷基；杂环烷基；被烷基取代的 杂环烷基；被烷氧基羰基取代的杂环烷基；被任选取代的芳基烷基取 代的杂环烷基；被一个或两个羟基取代的杂环烷基；被一个或两个烷 氧基取代的杂环烷基；被一个或两个羟基取代的杂环烷基烷基；被一 个或两个羟基、一个或两个烷氧基及一个或两个羟烷基取代的杂环烷 基；被任选取代的芳氧基取代的烷基；被-S(O)nR31取代的烷基，其中n 是0，且R31是烷基；被羧基取代的烷基；被烷氧基羰基取代的烷基； 或被-NR32C(O)R32a取代的取代的烷基，其中R32是氢或烷基，且R32a 是烷基、烯基、烷氧基或环烷基)；
s)-NR8C(O)R8’(其中R8是氢、烷基或烯基；且R8’是氢；烷基； 被一个或两个羟基取代的烷基；被任选取代的杂环烷基取代的烷基； 被-NR30R30’取代的烷基，其中R30和R30’独立地是氢、烷基、羟烷基或 烯基)；
t)环烷基；
u)被-NR8R8’取代的环烷基，其中R8和R8’独立地是氢、烷基或 烯基；
v)杂环烷基；
w)被-NR8R8’取代的杂环烷基，其中R8和R8’独立地是氢、烷基 或烯基；
x)被一个或两个烷基取代的杂环烷基；
y)被-C(O)OR8取代的杂环烷基，其中R8是烷基或烯基；
z)被-NR8C(O)R8’取代的烷基(其中R8是氢、烷基或烯基；且R8’ 是烷基、烯基、或者被烷氧基、芳基和一个、两个或三个卤素取代的 烷基)；
aa)杂芳基；
bb)被-NR8R8’取代的杂芳基，其中R8和R8’独立地是氢、烷基或 烯基；被任选取代的杂芳基取代的烷基；
cc)被-NR8S(O)2R9取代的烷基，其中R8是氢、烷基或烯基，且 R9是烷基或烯基；
dd)被-NR8C(O)OR8’取代的烷基，其中R8和R8’独立地是氢、烷 基或烯基；
ee)被一个芳基和一个-NR8R8’取代的烷基，其中R8和R8’独立地 是氢、烷基或烯基；或
ff)被一个或两个-OR8(其中R8是氢)及一个或两个-NR8R8’(其中 R8和R8’独立地是氢、烷基或烯基)取代的烷基。
在另一个实施方式中，R4是氢、-CH2N(H)(NHCH3)、 -CH2NHC(＝NH)(NH2)、-CH2NHC(＝NH)(NHNO2)、 -CH2NHC(＝NH)(NHCN)、-CH2NHC(＝NH)(苯基)、 -CH2NHC(NH2)＝CH(NO2)、甲基、乙基、羟甲基、2，3-二羟基丙基、 3-羟基-2-甲基-丙-2-基、N-(1-甲氧基-丙-2-基)-氨基甲基、N-(乙氧基丙 基)-氨基甲基、N-(乙氧基乙基)-氨基甲基、N-(2，2-二甲氧基乙基)-氨基 甲基、N-(甲氧基乙基)-氨基甲基、N-(异丙氧基乙基)-氨基甲基、三氟 甲基、1-硝基-乙基、1-甲基-1-硝基-乙基、1-硝基-丙基、3-甲基-1-硝 基-丁基、苯硫基甲基、烯丙基、乙烯基、2-甲硫基-乙基氨基甲基、3- 甲硫基-丙基氨基甲基、N-(叔丁氧基羰基氨基丙基)-氨基甲基、N-(1- 羧基乙基)-氨基甲基、N-(1R-羧基乙基)-氨基甲基、N-(1S-羧基乙基)- 氨基甲基、N-(1-甲氧基羰基乙基)-氨基甲基、-NH2、-NH(CH2)3CH3、 -NHCH3、-NH(CH2CH3)、-NHCH2CH(CH3)2、-NHCH2CH2OH、 -NHCH2CH2CH2NH2、-N(CH3)CH2CH2(杂芳基)、-NHCH2(环烷基)、 -C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(OCH2CH(OH)CH2OH)、 -C(O)NH(CH2)3CH3、-C(O)NHCH2CH＝CH2、-C(O)NHCH2CH3、 -C(O)NHCH2CH2OH、-C(O)NHCH2CH(OH)CH2OH、 -C(O)NHCH2CH2CH(OH)CH2OH、-C(O)NHCH2CH2(哌啶-1-基)、 -C(O)NH(苯基)、-C(O)NHCH2CH2N(CH2CH3)2、-NHC(O)OC(CH3)3、 -NHC(O)OCH3、氮杂环丁基甲基、吡咯烷基甲基、3-羟基-吡咯烷基 甲基、2-(甲氧基甲基)-吡咯烷基甲基、2S-(甲氧基甲基)-吡咯烷基甲 基、2R-(甲氧基甲基)-吡咯烷基甲基、吗啉基甲基、羟基哌啶基甲 基、4-烷基-哌嗪基甲基、4-烷基-高哌嗪基甲基、4-(杂环烷基)-哌啶基 甲基、4-(二烷基氨基烷基)-哌嗪基甲基、N-羟基氨基甲基、N-甲氧基 氨基甲基、N-乙氧基氨基甲基、N-乙基氨基甲基、1-(N-乙基-氨基)-乙 基、N，N-二乙基氨基甲基、N，N-二甲基氨基甲基、氨基甲基、1-氨基- 乙基、1R-氨基-乙基、1S-氨基-乙基、1-(甲基氨基)-乙基、1-(N，N-二甲 基氨基)-乙基、1-氨基-1-甲基-乙基、1-氨基丙基、1S-氨基丙基、1R- 氨基丙基、N-(正丙基)-氨基甲基、N-(异丙基)-氨基甲基、2-(N-异丙基 氨基)-乙基、3-(N-异丙基氨基)-2-甲基-丙-2-基、1-(N-乙基-氨基)-丙 基、1-(N，N-二乙基-氨基)-丙基、1-氨基丁基、1-氨基-异丁基、N-(2-氨 基乙基)-氨基甲基、N-(正丁基)-氨基甲基、N-异丁基氨基甲基、叔丁 基氨基甲基、1-(叔丁基氨基)-乙基、仲丁基氨基甲基、N-(2-甲基-丁 -3-基)-氨基甲基、N-(3，3-二甲基-丁基)-氨基甲基、N-(3-甲基丁-3-基)- 氨基甲基、N-(2-甲基丁基)-氨基甲基、N-(戊-3-基)-氨基甲基、正戊基 氨基甲基、异戊基氨基甲基、仲戊基氨基甲基、新戊基氨基甲基、 N-(2，2，4-三甲基-戊-4-基)-氨基甲基、N-(2-乙基-丁基)-氨基甲基、N-烯 丙基-氨基甲基、3-甲基-丁-1-炔-3-基氨基甲基、N-(2，3-二羟基丙氧基)- 氨基甲基、N-环丙基氨基甲基、N-环丁基氨基甲基、N-环戊基氨基甲 基、N-环戊烯-4-基氨基甲基、N-(1(R，S)-羟基-环戊-2-基)-氨基甲基、 N-(1S-羟基-环戊-2-基)-氨基甲基、N-(1R-羟基-环戊-2-基)-氨基甲基、 N-(1(R，S)-羟基-1-甲基-环戊-2-基)-氨基甲基、N-(1S-羟基-1-甲基-环戊-2- 基)-氨基甲基、N-(1R-羟基-1-甲基-环戊-2-基)-氨基甲基、N-(3，4-二羟基 -环戊基)-氨基甲基、N-(1-羟甲基-环戊-1-基)-氨基甲基、N-(2，3-二羟基 -4-羟甲基-环戊基)-氨基甲基、N-(1(R，S)-甲氧基-环戊-2-基)-氨基甲基、 N-(1S-甲氧基-环戊-2-基)-氨基甲基、N-(1R-甲氧基-环戊-2-基)-氨基甲 基、N-(1-羧基-环戊基)-氨基甲基、N-环己基氨基甲基、N-(1(R，S)-羟基- 环己-2-基)-氨基甲基、N-(顺-4-羟基-环己基)-氨基甲基、N-(反-4-羟基- 环己基)-氨基甲基、1-[N-(顺-4-羟基-环己基)-氨基]-乙基、1-[N-(反-4- 羟基-环己基)-氨基]-乙基、N-(1(R)-羟基-环己-2-基)-氨基甲基、N-(1(S)- 羟基-环己-2-基)-氨基甲基、N-(1-羟甲基-环己基)-氨基甲基、N-(2-环己 基-环己基)-氨基甲基、N-{(2R，3S，4R，6R)-2-(羟甲基)-3，4-二羟基-6-甲氧 基-四氢-2H-吡喃-5-基}-氨基甲基、N-(环庚基)-氨基甲基、N-(环辛基)- 氨基甲基、[(1r，3r，5R，7R)-三环[3.3.1.13，7]癸-2-基氨基]甲基、N-[1-(环丙 基氨基羰基)-环戊基]-氨基甲基、-CH2NHC(CH3)2C(O)NH(环己基)、 -CH2NHC(CH3)2C(O)NH(CH2CH3)、N-(1-苄氧基-环戊-2-基)-氨基甲基、 N-(环丙基甲基)-氨基甲基、N-(环己基甲基)-氨基甲基、N-(1-环己基乙 基)-氨基甲基、N-(咪唑基)-氨基甲基、N-(1，3，5-三嗪基)-氨基甲基、N-(5- 羟基-吡唑-3-基)-氨基甲基、N-(5-甲基-吡唑-3-基)-氨基甲基、N-(苯并咪 唑基)-氨基甲基、N-(嘧啶-2-基)-氨基甲基、N-(吡啶-2-基)-氨基甲基、 N-(吡啶-3-基)-氨基甲基、N-(吡啶-4-基)-氨基甲基、N-二氢化茚-1-基- 氨基甲基、N-二氢化茚-2-基-氨基甲基、苯基氨基甲基、N-(2-羟基苯基)- 氨基甲基、N-(3-羟基苯基)-氨基甲基、N-(4-羟基苯基)-氨基甲基、N-(2- 甲氧基苯基)-氨基甲基、N-(3-甲氧基苯基)-氨基甲基、N-(4-甲氧基苯基)- 氨基甲基、N-(2-氟苯基)-氨基甲基、N-(3-氟苯基)-氨基甲基、N-(4-氟苯 基)-氨基甲基、N-(2-氯苯基)-氨基甲基、N-(3-氯苯基)-氨基甲基、N-(4- 氯苯基)-氨基甲基、N-(3-甲基羰基氨基-苯基)-氨基甲基、N-(4-甲基羰 基氨基-苯基)-氨基甲基、N-(2-氨基苯基)-氨基甲基、N-(3-氨基苯基)- 氨基甲基、N-(4-氨基苯基)-氨基甲基、N-(2-甲基磺酰基氨基苯基)-氨基 甲基、N-(3-甲基磺酰基氨基苯基)-氨基甲基、N-(4-甲基磺酰基氨基苯 基)-氨基甲基、N-(2-氟-4-羟基-苯基)-氨基甲基、N-(3-氟-4-羟基-苯基)- 氨基甲基、N-(苄基)-氨基甲基、N-(2-羟基苯基甲基)-氨基甲基、N-(3- 羟基苯基甲基)-氨基甲基、N-(4-羟基苯基甲基)-氨基甲基、N-(2-(N-甲 基哌嗪-1-基)-苯基甲基)-氨基甲基、N-(4-烷基-苯乙基)-氨基甲基、N-(1- 羟基-3-苯基-丙-2-基)-氨基甲基、N-(吡咯烷-2-基甲基)-氨基甲基、N-(N- 烷基-吡咯烷基甲基)-氨基甲基、N-(N-烷基-吡咯烷基乙基)-氨基甲基、 N-(吡咯烷基丙基)-氨基甲基、N-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基 甲基、N-(四氢呋喃基甲基)-氨基甲基、N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-氨 基甲基、N-(四氢-2H-吡喃基乙基)-氨基甲基、N-(哌啶-4-基甲基)-氨基 甲基、N-(N-甲基哌啶-4-基甲基)-氨基甲基、N-(N-叔丁氧基羰基哌啶-4- 基甲基)-氨基甲基、N-(N-甲基咪唑-4-基甲基)-氨基甲基、N-(N-甲基咪 唑-5-基甲基)-氨基甲基、N-[2-(咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲基、N-[3-(咪唑 基)-丙基]-氨基甲基、N-(吡啶-3-基乙基)-氨基甲基、N-(吡啶-4-基乙基)- 氨基甲基、N-(噻吩-2-基乙基)-氨基甲基、N-(呋喃-2-基乙基)-氨基甲基、 N-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基甲基)-氨基甲基、N-(2-二氢吲哚-3-基乙基)- 氨基甲基、2-(N，N-二甲基氨基)-乙基氨基甲基、2-(N，N-二甲基氨基)-1- 甲基-乙基氨基甲基、3-氨基丙基氨基甲基、3-(N，N-二甲基氨基)-丙基 氨基甲基、3-(N，N-二乙基氨基)-丙基氨基甲基、N-(N，N-二异丙基氨基 乙基)-氨基甲基、N-(N，N-二甲基氨基丁基)-氨基甲基、N-(3-羟基丙基)- 氨基甲基、N-(2-羟基丙基)-氨基甲基、N-(1，2-二羟基丙基)-氨基甲基、 N-(1-氨基-2-羟基-丙-3-基)-氨基甲基、N-(N-乙氧基羰基-哌啶-4-基)-氨 基甲基、N-(N-苄基哌啶-4-基)-氨基甲基、N-(高哌啶-3-基)-氨基甲基、 N-(N-苄基吡咯烷-3-基)-氨基甲基、N-(N-乙基哌啶-3-基)氨基甲基、2，2，2- 三氟乙基氨基甲基、3，3，3-三氟丙基氨基甲基、2，2，3，3，3-五氟丙基氨基 甲基、-CH2N(CH2CH2OH)2、-CH2N(CH3)(CH2CH2OH)、 -CH2NH(CH2CH2OH)、-CH2NH(CH2CH2CH2CH2OH)、-CH2N(CH3)(N- 甲基-吡咯烷-3-基)、-CH2NH(C(CH3)2CH2OH)、-NHC(O)CH(CH3)2、 -NHC(O)CH2N(CH2CH3)2、-NHC(O)CH2NH(CH3)、-NHC(O)H、 -NHC(O)CH2CH(OH)CH2OH    、-NHC(O)CH2NH2、 -NHC(O)CH2N(CH2CH2OH)2、-NHC(O)CH2CH2N(CH2CH2OH)2、 -NHC(O)CH2(4-烷基-哌嗪基)、-NHC(O)CH2(哌啶基)、N-(苯氧基乙基)- 氨基甲基、环戊基、1-氨基-环戊基、(顺，反)-2-氨基-环戊基、(顺，反)-2- 氨基-环戊基、顺-2-氨基-环戊基、反-2-氨基-环戊基、(顺，反)-2-羟基- 环己基、顺-2-羟基-环己基、反-2-羟基-环己基、(顺，反)-2-氨基-环己 基、顺-2-氨基-环己基、反-2-氨基-环己基、氮杂环丁-3-基、吡咯烷基、 N-烷基-吡咯烷基、3-(二烷基氨基)-吡咯烷基、哌啶基、2-甲基-哌啶-6- 基、N-叔丁氧基羰基哌啶-2-基、哌嗪基、-CH2NHC(O)CH3、 -CH(CH3)NHC(O)CH3、-CH(CH3)NHC(O)C(OCH3)(CF3)苯基、吡咯-1- 基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5- 基、N-甲基-咪唑-2-基、5-甲基-咪唑-2-基、1，2，4-三唑-3-基、噻唑-2- 基、2-氨基嘧啶-3-基、吡啶基、苯并咪唑基、咪唑-1-基甲基、咪唑-2- 基甲基、三唑基甲基、(5-氨基-3-甲基吡唑-1-基)-甲基、苯氧基甲基、 甲基磺酰基氨基甲基、1-(甲氧基羰基氨基)-乙基、1-氨基-1-苯基-甲基 或1-氨基-3-羟基-丙基。
在实施方式A10的另一个实施方式中，式I的化合物是如下的化 合物：X和R7是卤素；A是被R10和R12任选取代的亚苯基，其中R10 和R12独立地是氢或卤素；R1、R2、R5和R6是氢；且R3是氢、卤素、 羟基、烷氧基或氨基。
在实施方式A10的另一个实施方式中，式I的化合物是以下的化 合物：其中R3是氢，且R4是
a)氢；
b)-NR8R8’(其中R8和R8’独立地是氢；烷基；烯基；被一个或两个 羟基取代的烷基；被一个或两个-NR30R30’取代的烷基，其中R30和R30’ 独立地是氢、烷基或羟烷基；被任选取代的杂芳基取代的烷基；或被 任选取代的环烷基取代的烷基)；
c)-C(O)NR8R8’(其中R8是氢、烷基或烯基；且R8’是氢；羟基；烷 基；烯基；被一个或两个羟基取代的烷基；被杂环烷基取代的烷基； 被-NR30R30’取代的烷基，其中R30和R30’独立地是氢、烷基或羟烷基； 或任选取代的烷氧基)；
d)-NR8C(O)OR8’(其中R8和R8’独立地是氢、烷基或烯基)；
e)-NR8C(O)R8’(其中R8是氢、烷基或烯基；且R8’是氢；烷基；被 一个或两个羟基取代的烷基；被任选取代的杂环烷基取代的烷基；被 -NR30R30’取代的烷基，其中R30和R30’独立地是氢、烷基，羟烷基或烯 基)；
f)烷基；
g)被一个或两个-OR8(其中R8是氢)取代的烷基；
h)被-NR8R8’取代的烷基(其中R8是氢、烷基、烯基、炔基或被一个 或两个羟基取代的烷基；且R8’是氢；烷基；烯基；炔基；被一个或两 个羟基取代的烷基；被烷基取代的杂环烷基；或被-NR30R30’取代的烷 基，其中R30和R30’独立地是氢、烷基或羟烷基)；
i)杂环烷基；或
j)被-NR8R8’取代的杂环烷基(其中R8和R8’独立地是氢、烷基或烯 基)。
在另一个实施方式中，R3是氢和R4是氢、羟甲基、-NH2、 -NH(CH2)3CH3、-NHCH3、-NH(CH2CH3)、-NHCH2CH(CH3)2、 -NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2CH2NH2、-N(CH3)CH2CH2(吡啶-2-基)、 -NHCH2(环丙基)、-NHCH2(环戊基)、-NHCH2(环己基)、 -C(O)NHOH、-C(O)NH(OCH2CH(OH)CH2OH)、-C(O)NH(CH2)3CH3、 -C(O)NHCH2CH＝CH2、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NHCH2CH2OH、 -C(O)NHCH2CH(OH)CH2OH、-C(O)NHCH2CH2CH(OH)CH2OH、 -C(O)NHCH2CH2(哌啶-1-基)、-C(O)NH(苯基)、 -C(O)NHCH2CH2N(CH2CH3)2、N-(异丙基)-氨基甲基、N，N-二甲基氨基 甲基、N-(2-氨基乙基)-氨基甲基、-NHC(O)OC(CH3)3、 -NHC(O)OCH3、-NHC(O)CH(CH3)2、-NHC(O)CH2NH2、 -NHC(O)CH2N(CH2CH3)2、-NHC(O)CH2NH(CH3)、-NHC(O)H、 -NHC(O)CH2CH(OH)CH2OH、-NHC(O)CH2N(CH2CH2OH)2、 -NHC(O)CH2CH2N(CH2CH2OH)2、-NHC(O)CH2(4-烷基-哌嗪基)、 -NHC(O)CH2(哌啶基)、吡咯烷基、3-(di烷基氨基)-吡咯烷基、哌啶 基、2-甲基-哌啶-6-基、N-甲基哌啶-2-基或哌嗪-2-基。
在实施方式A10的另一个实施方式中，式I的化合物是以下的化 合物：其中R3是烷氧基，且R4是被-NR8R8’取代的烷基(其中R8和R8’ 独立地是氢、烷基或烯基)。在另一个实施方式中，R3是甲氧基，且 R4是被-NR8R8’取代的烷基(其中R8和R8’独立地是氢、烷基或烯基)。
在实施方式A10的另一个实施方式中，式I的化合物是以下的化 合物：其中R3是卤素，且R4是被-NR8R8’取代的烷基(其中R8和R8’独 立地是氢、烷基或烯基)。在另一个实施方式中，R3是氟且，R4是被 -NR8R8’取代的烷基(其中R8和R8’独立地是氢、烷基或烯基)。
在实施方式A10的另一个实施方式中，式I的化合物是以下的化 合物：其中R3是氨基，且R4是被-NR8R8’取代的烷基(其中R8和R8’独 立地是氢、烷基或烯基)。
在实施方式A10的另一个实施方式中，式I的化合物是以下的化 合物：其中R3是羟基，且R4是
a)氢；
b)-CH2N(R25)(NR25aR25b)；
c)-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)；
d)-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2)；
e)-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN)；
f)-CH2NR25C(＝NH)(R25)；
g)-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)；
h)烷基；
i)烯基；
j)被一个或两个-OR8取代的烷基，其中R8是氢、芳基或烷基， 其中烷基被一个或两个羟基取代；
k)被一个、两个或三个卤素取代的烷基；
l)被硝基取代的烷基；
m)被-S(O)mR9取代的烷基(其中m是0，且R9是芳基)；
n)被任选取代的杂环烷基取代的烷基；
o)被-NR8R8’取代的烷基(其中R8是氢、烷基、烯基、炔基或被 一个或两个羟基取代的烷基；且R8’是氢；羟基；烷氧基；烷基；烯基； 炔基；任选取代的烷氧基；被一个或两个羟基取代的烷基；被-NR30R30’ 取代的烷基，其中R30和R30’独立地是氢、烷基或羟烷基；被一个或两 个羟基和一个或两个-NR30R30’取代的烷基，其中R30和R30’独立地是氢、 烷基或羟烷基；被烷基、烷氧基羰基或任选取代的芳基烷基取代的杂 环烷基；被一个、两个、三个、四个或五个卤素取代的烷基；被任选 取代的环烷基取代的烷基；被任选取代的芳基取代的烷基；被一个或 两个羟基和一个任选取代的芳基取代的烷基；被任选取代的杂环烷基 取代的烷基；被任选取代的杂芳基取代的烷基；杂芳基；芳基；被一 个或两个羟基取代的芳基；被一个或两个烷氧基取代的芳基；被一个 或两个卤素取代的芳基；被一个或两个-NR32C(O)R32a取代的芳基，其 中R32是氢或烷基，且R32a是烷基、烯基、烷氧基或环烷基；被 -NR34SO2R34a取代的芳基，其中R34是氢或烷基，且R34a是烷基、烯基、 环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；环烷基；被一个或两个羟基取代 的环烷基；被一个或两个羟基和一个或两个羟烷基取代的环烷基；被 一个或两个烷氧基取代的环烷基；被羧基取代的环烷基；被 -C(O)NR33R33a取代的环烷基，其中R33是氢或烷基，且R33a是烷基、 烯基、炔基或环烷基；被任选取代的环烷基取代的环烷基；杂环烷基； 被一个或两个羟基取代的杂环烷基；被一个或两个烷氧基取代的杂环 烷基；被一个或两个羟基取代的杂环烷基烷基；被一个或两个羟基、 一个或两个烷氧基和一个或两个羟烷基取代的杂环烷基；被 -C(O)NR33R33a取代的烷基，其中R33是氢或烷基，且R33a是烷基、烯 基、炔基或环烷基；被任选取代的芳氧基取代的烷基；被-S(O)nR31取 代的烷基，其中n是0，且R31是烷基；被羧基取代的烷基；被烷氧基 羰基取代的烷基；或被-NR32C(O)R32a取代的烷基，其中R32是氢或烷 基，且R32a是烷基、烯基、烷氧基或环烷基)；
p)杂环烷基；
q)-C(O)NR8R8’(其中R8是氢、烷基或烯基；且R8’是氢；烷基； 烷基；烯基；或被一个或两个羟基取代的烷基)；
r)被-NR8C(O)R8’取代的烷基(其中R8是氢、烷基或烯基，且R8’ 是烷基；烯基；或被烷氧基、芳基和一个、两个或三个卤素取代的烷 基)；
s)环烷基；
t)被-NR8R8’取代的环烷基，其中R8和R8’独立地是氢、烷基或 烯基；
u)被-C(O)NR33R33a取代的环烷基，其中R33是氢或烷基，且R33a 是烷基、烯基、炔基或环烷基；
v)杂环烷基；
w)被一个或两个烷基取代的杂环烷基；
x)被-C(O)OR8取代的杂环烷基，其中R8是烷基或烯基；
y)杂芳基；
z)被-NR8R8’任选取代的杂芳基，其中R8和R8’独立地是氢、烷 基或烯基；
aa)被任选取代的杂芳基取代的烷基；
bb)被-NR8S(O)2R9取代的烷基，其中R8是氢、烷基或烯基，且 R9是烷基或烯基；
cc)被-NR8C(O)OR8’取代的烷基，其中R8和R8’独立地是氢、烷 基或烯基；
dd)被一个芳基和一个-NR8R8’取代的烷基，其中R8和R8’独立地 是氢、烷基或烯基；或
ee)被一个或两个-OR8(其中R8是氢)和一个或两个-NR8R8’(其中 R8和R8’独立地是氢、烷基或烯基取代的烷基)取代的烷基。
在另一个实施方式中，R3是羟基，且R4是氢、 -CH2N(H)(NHCH3)、-CH2NHC(＝NH)(NH2)、 -CH2NHC(＝NH)(NHNO2)、-CH2NHC(＝NH)(NHCN)、 -CH2NHC(＝NH)(苯基)、-CH2NHC(NH2)＝CH(NO2)、甲基、乙基、羟 甲基、2，3-二羟基丙基、3-羟基-2-甲基-丙-2-基、N-(1-甲氧基-丙-2- 基)-氨基甲基、N-(乙氧基丙基)-氨基甲基、N-(乙氧基乙基)-氨基甲 基、N-(2，2-二甲氧基乙基)-氨基甲基、N-(甲氧基乙基)-氨基甲基、 N-(异丙基乙基)-氨基甲基、三氟甲基、1-硝基-乙基、1-甲基-1-硝基- 乙基、1-硝基-丙基、3-甲基-1-硝基-丁基、苯硫基甲基、烯丙基、乙 烯基、2-甲硫基-乙基氨基甲基、3-甲硫基-丙基氨基甲基、N-(叔-丁氧 基羰基氨基丙基)-氨基甲基、N-(1-羧基乙基)-氨基甲基、N-(1R-羧基乙 基)-氨基甲基、N-(1S-羧基乙基)-氨基甲基、N-(1-甲氧基羰基乙基)-氨 基甲基、氮杂环丁基甲基、吡咯烷基甲基、3-羟基-吡咯烷基甲基、 2-(甲氧基甲基)-吡咯烷基甲基、2S-(甲氧基甲基)-吡咯烷基甲基、 2R-(甲氧基甲基)-吡咯烷基甲基、吗啉基甲基、4-羟基哌啶基甲基、4- 甲基-哌嗪基甲基、4-甲基-高哌嗪基甲基、4-(哌啶基)-哌啶基甲基、 4-[2-(N，N-二乙基氨基)-乙基]-哌嗪基甲基、N-羟基氨基甲基、N-甲氧 基氨基甲基、N-乙氧基氨基甲基、N-乙基氨基甲基、1-(N-乙基-氨基)- 乙基、N，N-二乙基氨基甲基、N，N-二甲基氨基甲基、氨基甲基、1-氨 基-乙基、1R-氨基-乙基、1S-氨基-乙基、1-(甲基氨基)-乙基、1-(N，N- 二甲基氨基)-乙基、1-氨基-1-甲基-乙基、1-氨基丙基、1S-氨基丙基、 1R-氨基丙基、N-(正丙基)-氨基甲基、N-(异丙基)-氨基甲基、2-(N-异 丙基氨基)-乙基、3-(N-异丙基氨基)-2-甲基-丙-2-基、1-(N-乙基-氨基)- 丙基、1-(N，N-二乙基-氨基)-丙基、1-氨基丁基、1-氨基-异丁基、 N-(正丁基)-氨基甲基、N-异丁基氨基甲基、叔丁基氨基甲基、1-(叔丁 基氨基)-乙基、仲丁基氨基甲基、N-(2-甲基-丁-3-基)-氨基甲基、 N-(3，3-二甲基-丁基)-氨基甲基、N-(3-甲基丁-3-基)-氨基甲基、N-(2-甲 基丁基)-氨基甲基、N-(戊-3-基)-氨基甲基、正戊基氨基甲基、异戊基氨 基甲基、仲戊基氨基甲基、新戊基氨基甲基、N-(2，2，4-三甲基-戊-4- 基)-氨基甲基、N-(2-乙基-丁基)-氨基甲基、N-烯丙基-氨基甲基、3-甲 基-丁-1-炔-3-基氨基甲基、N-(2，3-二羟基丙氧基)-氨基甲基、N-环丙基 氨基甲基、N-环戊基氨基甲基、N-环戊烯-4-基氨基甲基、N-(1(R，S)-羟 基-环戊-2-基)-氨基甲基、N-(1S-羟基-环戊-2-基)-氨基甲基、N-(1R-羟 基-环戊-2-基)-氨基甲基、N-(1(R，S)-羟基-1-甲基-环戊-2-基)-氨基甲 基、N-(1S-羟基-1-甲基-环戊-2-基)-氨基甲基、N-(1R-羟基-1-甲基-环戊 -2-基)-氨基甲基、N-(3，4-二羟基-环戊基)-氨基甲基、N-(1-羟甲基-环戊 -1-基)-氨基甲基、N-(2，3-二羟基-4-羟甲基-环戊基)-氨基甲基、 N-(1(R，S)-甲氧基-环戊-2-基)-氨基甲基、N-(1S-甲氧基-环戊-2-基)-氨基 甲基、N-(1R-甲氧基-环戊-2-基)-氨基甲基、N-(1-羧基-环戊基)-氨基甲 基、N-环己基氨基甲基、N-(1(R，S)-羟基-环己-2-基)-氨基甲基、 N-(1(R)-羟基-环己-2-基)-氨基甲基、N-(1(S)-羟基-环己-2-基)-氨基甲 基、N-(顺-4-羟基-环己基)-氨基甲基、N-(反-4-羟基-环己基)-氨基甲 基、1-[N-(顺-4-羟基-环己基)-氨基]-乙基、1-[N-(反-4-羟基-环己基)-氨 基]-乙基、N-(1-羟甲基-环己基)-氨基甲基、N-(2-环己基-环己基)-氨基 甲基、N-{(2R，3S，4R，6R)-2-(羟甲基)-3，4-二羟基-6-甲氧基-四氢-2H-吡喃 -5-基}-氨基甲基、N-(环庚基)-氨基甲基、N-(环辛基)-氨基甲基、 [(1r，3r，5R，7R)-三环[3.3.1.13，7]癸-2-基氨基]甲基、N-(1-苄氧基-环戊-2- 基)-氨基甲基、N-[1-(环丙基氨基羰基)-环戊基]-氨基甲基、 -CH2NHC(CH3)2C(O)NH(环己基)、 -CH2NHC(CH3)2C(O)NH(CH2CH3)、N-(环丙基甲基)-氨基甲基、N-(环 己基甲基)-氨基甲基、N-(1-环己基乙基)-氨基甲基、N-(咪唑基)-氨基 甲基、N-(1，3，5-三嗪基)-氨基甲基、N-(5-羟基-吡唑-3-基)-氨基甲基、 N-(5-甲基-吡唑-3-基)-氨基甲基、N-(苯并咪唑基)-氨基甲基、N-(嘧啶 -2-基)-氨基甲基、N-(吡啶-2-基)-氨基甲基、N-(吡啶-3-基)-氨基甲基、 N-(吡啶-4-基)-氨基甲基、N-二氢化茚-1-基-氨基甲基、N-二氢化茚-2- 基-氨基甲基、苯基氨基甲基、N-(2-羟基苯基)-氨基甲基、N-(3-羟基苯 基)-氨基甲基、N-(4-羟基苯基)-氨基甲基、N-(2-甲氧基苯基)-氨基甲 基、N-(3-甲氧基苯基)-氨基甲基、N-(4-甲氧基苯基)-氨基甲基、N-(2- 氟苯基)-氨基甲基、N-(3-氟苯基)-氨基甲基、N-(4-氟苯基)-氨基甲基、 N-(2-氯苯基)-氨基甲基、N-(3-氯苯基)-氨基甲基、N-(4-氯苯基)-氨基 甲基、N-(3-甲基羰基氨基-苯基)-氨基甲基、N-(4-甲基羰基氨基-苯基)- 氨基甲基、N-(2-氨基苯基)-氨基甲基、N-(3-氨基苯基)-氨基甲基、 N-(4-氨基苯基)-氨基甲基、N-(2-甲基磺酰基氨基苯基)-氨基甲基、 N-(3-甲基磺酰基氨基苯基)-氨基甲基、N-(4-甲基磺酰基氨基苯基)-氨 基甲基、N-(2-氟-4-羟基-苯基)-氨基甲基、N-(3-氟-4-羟基-苯基)-氨基 甲基、N-(苄基)-氨基甲基、N-(2-羟基苯基甲基)-氨基甲基、N-(3-羟基 苯基甲基)-氨基甲基、N-(4-羟基苯基甲基)-氨基甲基、N-(2-(N-甲基哌 嗪-1-基)-苯基甲基)-氨基甲基、N-(4-甲基-苯乙基)-氨基甲基、N-(1-羟 基-3-苯基-丙-2-基)-氨基甲基、N-(吡咯烷-2-基甲基)-氨基甲基、N-(N- 乙基-吡咯烷基甲基)-氨基甲基、N-(N-甲基-吡咯烷-2-基乙基)-氨基甲 基、N-(吡咯烷基丙基)-氨基甲基、N-(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)- 氨基甲基、N-(四氢呋喃基甲基)-氨基甲基、N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲 基)-氨基甲基、N-(四氢-2H-吡喃基乙基)-氨基甲基、N-(哌啶-4-基甲 基)-氨基甲基、N-(N-甲基哌啶-4-基甲基)-氨基甲基、N-(N-叔-丁氧基 羰基哌啶-4-基甲基)-氨基甲基、N-(N-甲基咪唑-5-基甲基)-氨基甲基、 N-(N-甲基咪唑-4-基甲基)-氨基甲基、N-[2-(咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲 基、N-[3-(咪唑基)-丙基]-氨基甲基、N-(吡啶-3-基乙基)-氨基甲基、 N-(吡啶-4-基乙基)-氨基甲基、N-(噻吩-2-基乙基)-氨基甲基、N-(呋喃 -2-基乙基)-氨基甲基、N-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基甲基)-氨基甲基、 N-(2-二氢吲哚-3-基乙基)-氨基甲基、2-(N，N-二甲基氨基)-乙基氨基甲 基、2-(N，N-二甲基氨基)-1-甲基-乙基氨基甲基、3-氨基丙基氨基甲 基、3-(N，N-二甲基氨基)-丙基氨基甲基、3-(N，N-二乙基氨基)-丙基氨 基甲基、N-(N，N-二异丙基氨基乙基)-氨基甲基、N-(N，N-二甲基氨基丁 基)-氨基甲基、3-羟基丙基氨基甲基、N-(1，2-二羟基丙基)-氨基甲基、 N-(1-氨基-2-羟基-丙-3-基)-氨基甲基、N-(N-乙氧基羰基-哌啶-4-基)-氨 基甲基、N-(N-苄基哌啶-4-基)-氨基甲基、N-(高哌啶-3-基)-氨基甲基、 N-(N-苄基吡咯烷-3-基)-氨基甲基、N-(N-乙基哌啶-3-基)氨基甲基、 2，2，2-三氟乙基氨基甲基、3，3，3-三氟丙基氨基甲基、2，2，3，3，3-五氟丙 基氨基甲基、-CH2N(CH2CH2OH)2、-CH2N(CH3)(CH2CH2OH)、 -CH2NH(CH2CH2OH)、-CH2NH(CH2CH2CH2CH2OH)、 -CH2NH(C(CH3)2CH2OH)、-CH2N(CH3)(N-甲基-吡咯烷-3-基)、 -C(O)NH2、-C(O)NHCH2CH＝CH2、-C(O)NHCH2CH(OH)CH2OH、 N-(苯氧基乙基)-氨基甲基、-CH2NHC(O)CH3、 -CH(CH3)NHC(O)CH3、-CH(CH3)NHC(O)C(OCH3)(CF3)苯基、环戊 基、1-氨基-环戊基、(顺，反)-2-氨基-环戊基、(顺，反)-2-氨基-环戊 基、顺-2-氨基-环戊基、反-2-氨基-环戊基、(顺，反)-2-羟基-环己基、 顺-2-羟基-环己基、反-2-羟基-环己基、(顺，反)-2-氨基-环己基、顺-2- 氨基-环己基、反-2-氨基-环己基、氮杂环丁-3-基、吡咯烷基、N-甲基- 吡咯烷-2-基、N-乙基-吡咯烷-2-基、3-(二甲基氨基)-吡咯烷基、哌啶 基、2-甲基-哌啶-6-基、N-甲基哌啶-2-基、N-叔-丁氧基羰基哌啶-2- 基、哌嗪-2-基、吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、咪唑-1-基、咪唑 -2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、N-甲基-咪唑-2-基、5-甲基-咪唑-2-基、 1，2，4-三唑-3-基、噻唑-2-基、2-氨基嘧啶-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3- 基、吡啶-4-基、苯并咪唑基、咪唑-1-基甲基、咪唑-2-基甲基、三唑 -1-基甲基、(5-氨基-3-甲基-吡唑-3-基)-甲基、苯氧基甲基、2-羟基乙 氧基甲基、甲基磺酰基氨基甲基、1-(甲氧基羰基氨基)-乙基、1-氨基 -1-苯基-甲基或1-氨基-3-羟基-丙基。
本发明的另一个实施方式(A11)是如下的化合物：式I的化合物选 自A组，其中R3和R4与它们所连接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)。 在另一个实施方式中，X和R7是卤素；A被R10和R12任选取代的亚苯 基，其中R10和R12独立地是氢或卤素；R1、R2、R5和R6是氢；且R3 和R4与它们所连接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)。
本发明的另一个实施方式(A12)是如下的化合物：式I的化合物选 自A组，其中X和R7是卤素；A被R10和R12任选取代的亚苯基，其 中R10和R12独立地是氢或卤素；且R1、R2、R4、R5和R6是氢。
本发明的另一个实施方式(A13)是如下的化合物：式I的化合物选 自A组，其中A是亚苯基。
本发明的另一个实施方式(A14)是如下的化合物：式I的化合物选 自A组，其中R1是氢和R2是被烷基-NR8R8’取代的，其中R8和R8’及 所有其它基团如发明内容中对A组的化合物的定义。
本发明的另一个实施方式(A15)是如下的化合物：式I的化合物选 自A组，其中A是亚苯基；R7是碘或溴；X是氟或氯；且R1、R2、 R5和R6是氢；且R10、R12、R14和R16独立地是氢或氟。在另一个实施 方式中，R10是3-氟，且R12、R14和R16是氢或卤素；R10是3-氟，R12 是4-氟，且R14和R16是氢；R10是4-氟，R12是5-氟，且R14和R16是 氢；R10是4-氟，R12是6-氟，且R14和R16是氢；或R12是4-氟，且R10、 R14和R16是氢。
本发明的另一个实施方式是选自A组的式I的化合物，其中R3是 羟基，且R4是杂环烷基、烷基或杂芳基，其中烷基被-NR8R8’任选取代 (其中R8是氢或烷基，且R8’是氢、烷基或环烷基，其中环烷基被独立 地选自羟基和烷基的基团任选取代)，且杂芳基被烷基任选取代。在另 一个实施方式中，R3是羟基，且R4是杂环烷基或烷基，其中烷基被 -NR8R8’任选取代(其中R8是氢或烷基，且R8’是氢、烷基或环烷基，其 中环烷基被独立地选自羟基和烷基的基团任选取代)。
在本发明的另一个实施方式(B1)中，式I的化合物选自B组，其中 所有基团如发明内容所定义。
在本发明的另一个实施方式(B2)中，式I的化合物是如下的化合 物：X和R7是卤素；且所有其它基团如发明内容中对B组化合物的定 义。在另一个实施方式中，X是氟或氯，且R7是碘或溴。
在本发明的另一个实施方式(B3)中，式I的化合物选自B组，其中 R3是卤素、硝基、-NR8R8’、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、 -S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、 -NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、 -CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、 -CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN)、 -CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯 基、炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；其中烷基、烯基、炔基、环 烷基、杂芳基和杂环烷基独立地被一个、二个、三个、四个、五个、 六个或七个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、硝基、任选取代的环 烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷 基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-OR8、-NR8R8’、 -NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、 -NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和-NR8C(O)R8’的基团任选取代，且 R4如发明内容所定义；或R3和R4与它们所连接的碳一起形成C(O)或 C(＝NOH)；且所有其它基团如发明内容中对B组化合物的定义。在另 一个实施方式中，R1、R2、R5和R6是氢；且X和R7是卤素。
在本发明的另一个实施方式(B4)中，式I的化合物选自B组，其中 R3和R4独立地是卤素、硝基、-NR8R8’、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、 -S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、 -NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、 -CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、 -CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN)、 -CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯 基、炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；其中烷基、烯基、炔基、环 烷基、杂芳基和杂环烷基独立地被一个、二个、三个、四个、五个、 六个或七个独立地选自下述的基团任选取代：卤素、烷基、卤代烷基、 硝基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、 任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、 -OR8、-NR8R8’、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、 -C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和 -NR8C(O)R8’；或R3和R4与它们所连接的碳一起形成C(O)或 C(＝NOH)；且所有其它基团如发明内容中对B组化合物的定义。在另 一个实施方式中，R1、R2、R5和R6是氢；且X和R7是卤素。
在本发明的另一个实施方式(B5)中，式I的化合物是如下的化合 物：A是选自下述的杂亚芳基：噻吩-二基、苯并[d]异噁唑-二基、苯并 [d]异噻唑-二基、1H-吲唑-二基(在N1处任选地被R19取代，其中R19 如发明内容中对B组化合物的定义)、苯并[d]噁唑-二基、苯并[d]噻唑- 二基、1H-苯并[d]咪唑-二基(在N1处任选地被R19取代，其中R19如发 明内容中对B组化合物的定义)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-二基(在N1处 任选地被R19取代，其中R19如发明内容中对B组化合物的定义)、咪 唑并[1，2-a]吡啶-二基、噌啉-二基、喹啉-二基、吡啶-二基、1-氧化-吡 啶-二基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-二基和2，3-二氢咪唑并[1，2-a]吡啶- 二基；且A是进一步被一个、两个、三个或四个选自R10、R12、R14和 R16的基团任选取代，其中R10、R12、R14和R16及所有其它基团如发明 内容中对B组化合物的定义。在另一个实施方式中，A选自噻吩-3，4- 二基、苯并[d]异噁唑-5，6-二基、苯并[d]异噻唑-5，6-二基、1H-吲唑-5，6- 二基(在N1位置处被R19任选取代，其中R19是烷基或烯基)、苯并[d] 噁唑-5，6-二基、苯并[d]噻唑-5，6-二基、1H-苯并[d]咪唑-5，6-二基(在N1 位置处被R19任选取代，其中R19是烷基或烯基)、1H-苯并[d][1，2，3]三 唑-5，6-二基(在N1位置处被R19任选取代，其中R19是烷基或烯基)、咪 唑并[1，2-a]吡啶-5，6-二基、噌啉-6，7-二基、喹啉-6，7-二基、吡啶-3，4-二 基、1-氧化-吡啶-3，4-二基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6，7-二基和2，3-二 氢咪唑并[1，2-a]吡啶-6，7-二基。
在本发明的另一个实施方式(B6)中，式I的化合物选自B组，其中 A是噻吩-二基，且X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10和R12如发 明内容中对B组化合物的定义。在另一个实施方式中A是噻吩-3，4- 二基；R10和R12是氢；X和R7是卤素；且R1，R2，R5和R6是氢。在另 一个实施方式中，X是氟或氯；R7是碘或溴；R3是氢或羟基；且R4 是-NR8R8’(其中R8和R8’独立地是氢或烷基)、杂环烷基、杂芳基(被烷 基任选取代)或烷基，其中烷基被-NR8R8’任选取代(其中R8是氢或烷基， 且R8’是氢、烷基或环烷基，其中环烷基被一个或两个独立地选自羟基 和烷基的基团任选取代)。
在另一个实施方式(B7)中，式I的化合物更具体地是根据式I(c)或 I(d)的化合物：

其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R12和R14如发明内 容中对B组化合物的定义。在另一个实施方式中，R1、R2、R5和R6 是氢；X和R7是卤素；R3和R4如发明内容中对B组的定义；且R10、 R12和R14独立地是氢、卤素或烷基。在另一个实施方式中，X是氟或 氯，且R7是碘或溴；R10是氢或卤素，在另一个实施方式中，其是氢或 氟；R12是氢；R14是氢或烷基；且R3是羟基。在另一个实施方式中， R4是杂环烷基、烷基或杂芳基，其中烷基被-NR8R8’任选取代(其中R8 是氢或烷基，且R8’是氢、烷基或环烷基，其中环烷基被独立地选自羟 基和烷基的基团任选取代)，且杂芳基被烷基任选取代。在另一个实施 方式中、R4是哌啶基、吡咯烷基、1(R，S)-氨基-乙基、1(R)-氨基-乙基、 1(S)-氨基-乙基、1(R，S)-(甲基氨基)-乙基、1(R)-(甲基氨基)-乙基、1(S)-(甲 基氨基)-乙基、1(R，S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R)-(二甲基氨基)-乙基、 1(S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R，S)-(3，4-顺-二羟基-环戊基氨基)-乙基、 1(R)-(3，4-顺-二羟基-环戊基氨基)-乙基或1(S)-(3，4-顺-二羟基-环戊基氨 基)-乙基。
在本发明的另一个实施方式(B8)中，式I的化合物更具体地是根据 式I(e)或I(f)的化合物：

其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R12和R14如发明内 容中对B组化合物的定义。在另一个实施方式中，R1、R2、R5和R6 是氢；X和R7是卤素；R3和R4如发明内容中对B组的定义；且R10、 R12和R14独立地是氢、卤素或烷基。在另一个实施方式中，X是氟或 氯和R7是碘或溴；R10是氢或卤素，在另一个实施方式中，其是氢或氟； R12和R14是氢；R3是羟基；且R4是杂环烷基、烷基或杂芳基，其中烷 基被-NR8R8’任选取代(其中R8是氢或烷基，且R8’是氢、烷基或环烷基， 其中环烷基被一个或两个独立地选自羟基和烷基的基团任选取代)，且 杂芳基被烷基任选取代。
在本发明的另一个实施方式(B9)的另一个实施方式中，式I的化合 物更具体地是根据式I(g)或I(h)的化合物：

其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R12、R14和R19如发 明内容中对B组化合物的定义。
在实施方式B9的另一个实施方式中，式I的化合物更具体地是根 据式I(g)或I(h)的化合物，其中
R3是卤素、硝基、-NR8R8’、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、 -S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、 -NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、 -CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、 -CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN)、 -CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、环烷基、杂 芳基或杂环烷基；其中环烷基、杂芳基和杂环烷基被一个、两个、三 个、四个、五个、六个或七个独立地选自下组的基团任选取代：卤 素、烷基、卤代烷基、硝基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷 基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基、任 选取代的杂芳基烷基、-OR8、-NR8R8’、-NR8S(O)2R9、-CN、 -S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8”、 -NR8C(O)OR8’和-NR8C(O)R8’；且R4如发明内容所定义；或R3和R4与 它们所连接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)；且
所有其它基团如发明内容中对B组化合物的定义。
在实施方式B9的另一个实施方式中，式I的化合物更具体地是根 据式I(g)或I(h)的化合物，其中R3是羟基且所有其它基团如发明内容 中对B组化合物的定义。
在实施方式B9的另一个实施方式中，式I的化合物更具体地是根 据式I(g)或I(h)的化合物，其中R1、R2、R5和R6是氢；X和R7是卤素； R3和R4如发明内容中对B组的定义；R10、R12和R14独立地是氢、卤 素或烷基；且R19是氢或甲基。在另一个实施方式中，X是氟或氯和 R7是碘或溴；R10是氢或卤素，在另一个实施方式中，其是氢或氟；R12 和R14是氢；R3是羟基；且R4是杂环烷基、烷基或杂芳基，其中烷基 被-NR8R8’任选取代(其中R8是氢或烷基，且R8’是氢、烷基或环烷基， 其中环烷基被一个或两个独立地选自羟基和烷基的基团任选取代)，且 杂芳基被烷基任选取代。
在本发明的另一个实施方式(B10)中，式I的化合物更具体地是根 据式I(i)或I(j)的化合物：

其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R12和R14如发明内 容中对B组化合物的定义。在另一个实施方式中，R1、R2、R5和R6 是氢；X和R7是卤素；R3和R4如发明内容中对B组的定义；且R10、 R12和R14独立地是氢、卤素或烷基。在另一个实施方式中，X是氟或 氯和R7是碘或溴；R10是氢或卤素，在另一个实施方式中，其是氢或氟； R12和R14是氢；R3是羟基；且R4是杂环烷基、烷基或杂芳基，其中烷 基被-NR8R8’任选取代(其中R8是氢或烷基，且R8’是氢、烷基或环烷基， 其中环烷基被一个或两个独立地选自羟基和烷基的基团任选取代)，且 杂芳基被烷基任选取代。
在本发明的另一个实施方式(B11)中，式I的化合物更具体地是根 据式I(k)或I(m)的化合物：

其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R12和R14如发明内 容中对B组化合物的定义。在另一个实施方式中，R1、R2、R5和R6 是氢；X和R7是卤素；R3和R4如发明内容中对B组的定义；且R10、 R12和R14独立地是氢、卤素或烷基。在另一个实施方式中，X是氟或 氯和R7是碘或溴；R10是氢或卤素，在另一个实施方式中，其是氢或氟； R12和R14是氢；R3是羟基；且R4是杂环烷基、烷基或杂芳基，其中烷 基被-NR8R8’任选取代(其中R8是氢或烷基，且R8’是氢、烷基或环烷基， 其中环烷基被一个或两个独立地选自羟基和烷基的基团任选取代)，且 杂芳基被烷基任选取代。
在本发明的另一个实施方式(B12)中，式I的化合物更具体地是根 据式I(n)或I(o)的化合物：

其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R12、R14和R19如发 明内容中对B组化合物的定义。
在实施方式B12的另一个实施方式中，式I的化合物更具体地是 根据式I(n)或I(o)的化合物，其中R7是卤素或烷基；且所有其它基团 如发明内容中对B组化合物的定义。在另一个实施方式中，R7是碘或 溴。
在实施方式B12的另一个实施方式中，式I的化合物更具体地是 根据式I(n)或I(o)的化合物，其中X是卤素、卤代烷基或卤代烷氧基； 且所有其它基团如发明内容中对B组化合物的定义。在另一个实施方 式中，X是卤素。在另一个实施方式中，X是氟或氯。
在实施方式B12的另一个实施方式中，式I的化合物更具体地是 根据式I(n)或I(o)的化合物，其中
R3是卤素、硝基、-NR8R8’、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、 -S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、 -NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、 -CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、 -CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN)、 -CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯 基、炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；其中烷基、烯基、炔基、环 烷基、杂芳基和杂环烷基独立地被一个、两个、三个、四个、五个、 六个和七个独立地选自下组的基团任选取代：卤素、烷基、卤代烷 基、硝基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳 基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷 基、-OR8、-NR8R8’、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、 -C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和 -NR8C(O)R8’；且R4如发明内容所定义；或
R3和R4与它们所连接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)；并且
除非另外标明，R8和R8’如发明内容所定义；且所有其它基团如发 明内容中对B组化合物的定义。
在实施方式B12的另一个实施方式中，式I的化合物更具体地是 根据式I(n)或I(o)的化合物，其中R19是烷基；R1、R2、R5和R6是氢； X和R7是卤素；R3和R4如发明内容中对B组的定义；且R10、R12和 R14独立地是氢或卤素。在另一个实施方式中，R19是甲基；X是氟或 氯和R7是碘或溴；R10是氢或氟；R12和R14是氢；且R3是羟基。在另 一个实施方式中，R4是杂环烷基、烷基或杂芳基，其中烷基被-NR8R8’ 任选取代(其中R8是氢或烷基，且R8’是氢、烷基或环烷基，其中环烷 基被一个或两个独立地选自羟基和烷基的基团任选取代)，且杂芳基被 烷基任选取代。在另一个实施方式中，R4是哌啶基、吡咯烷基、1(R，S)- 氨基-乙基、1(R)-氨基-乙基、1(S)-氨基-乙基、1(R，S)-(甲基氨基)-乙基、 1(R)-(甲基氨基)-乙基、1(S)-(甲基氨基)-乙基、1(R，S)-(二甲基氨基)-乙 基、1(R)-(二甲基氨基)-乙基、1(S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R，S)-(3，4-顺- 二羟基-环戊基氨基)-乙基、1(R)-(3，4-顺-二羟基-环戊基氨基)-乙基或 1(S)-(3，4-顺-二羟基-环戊基氨基)-乙基。
在本发明的另一个实施方式(B13)中，式I的化合物更具体地是根 据式I(p)的化合物：

其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R12和R19如发明内容 中对B组化合物的定义。在另一个实施方式中，R1、R2、R5和R6是氢； X和R7是卤素；R3和R4如发明内容中对B组的定义；且R10和R12独立地 是氢、卤素或烷基。在另一个实施方式中，X是氟或氯；R7是碘或溴； R10是氢或卤素，在另一个实施方式中，其是氢或氟；R12是氢；R19是 氢或烷基，在另一个实施方式中，其是氢或甲基；R3是羟基。在另一 个实施方式中，R4是杂环烷基、烷基或杂芳基，其中烷基被-NR8R8’任 选取代(其中R8是氢或烷基，且R8’是氢、烷基或环烷基，其中环烷基被 一个或两个独立地选自羟基和烷基的基团任选取代)，且杂芳基被烷基 任选取代。在另一个实施方式中，R4是哌啶基、吡咯烷基、1(R，S)-氨基 -乙基、1(R)-氨基-乙基、1(S)-氨基-乙基、1(R，S)-(甲基氨基)-乙基、 1(R)-(甲基氨基)-乙基、1(S)-(甲基氨基)-乙基、1(R，S)-(二甲基氨基)-乙 基、1(R)-(二甲基氨基)-乙基、1(S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R，S)-(3，4-顺- 二羟基-环戊基氨基)-乙基、1(R)-(3，4-顺-二羟基-环戊基氨基)-乙基或 1(S)-(3，4-顺-二羟基-环戊基氨基)-乙基。
在本发明的另一个实施方式(B14)中，式I的化合物更具体地是根 据式I(q)的化合物：

其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R12R14和R16如发 明内容中对B组化合物的定义。
在实施方式B14的另一个实施方式中，式I的化合物更具体地是 根据式I(q)的化合物，其中
R3是卤素、硝基、-NR8R8’、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、 -S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、 -NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、 -CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、 -CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN)、 -CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯 基、炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；其中烷基、烯基、炔基、环 烷基、杂芳基和杂环烷基独立地被一个、两个、三个、四个、五个、 六个和七个独立地选自下组的基团任选取代：卤素、烷基、卤代烷 基、硝基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳 基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷 基、-OR8、-NR8R8’、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、 -C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和 -NR8C(O)R8’；且R4如发明内容所定义；或
R3和R4与它们所连接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)；且
所有其它基团如发明内容中对B组化合物的定义。
在实施方式B14的另一个实施方式中，式I的化合物更具体地是根 据式I(q)的化合物，其中R1、R2、R5和R6是氢；X和R7是卤素；R3 和R4如发明内容中对B组的定义；且R10、R12、R14和R16独立地是氢 或卤素。在另一个实施方式中，R10是卤素和R12、R14和R16是氢。在 另一个实施方式中，X是氟或氯；R7是碘或溴；R10是氯；且R3是羟 基。在另一个实施方式中，R4是杂环烷基、烷基或杂芳基，其中烷基 被-NR8R8’任选取代(其中R8是氢或烷基，且R8’是氢、烷基或环烷基， 其中环烷基被一个或两个独立地选自羟基和烷基的基团任选取代)，且 杂芳基被烷基任选取代。在另一个实施方式中，R4是哌啶基、吡咯烷 基、苯并咪唑基、1(R、S)-氨基-乙基、1(R)-氨基-乙基、1(S)-氨基-乙基、 1(R、S)-(甲基氨基)-乙基、1(R)-(甲基氨基)-乙基、1(S)-(甲基氨基)-乙基、 1(R、S)-(3、4-顺-二羟基-环戊基氨基)-乙基、1(R)-(3、4-顺-二羟基-环 戊基氨基)-乙基或1(S)-(3、4-顺-二羟基-环戊基氨基)-乙基。
在本发明的另一个实施方式(B15)中，式I的化合物更具体地是根 据式I(r)的化合物：

其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R12和R14如发明内 容中对B组化合物的定义。在另一个实施方式中，R1、R2、R5和R6 是氢；X和R7是卤素；R3和R4如发明内容中对B组的定义；R10和 R12独立地是氢、卤素或烷基；且R14是氢、卤素、烷基或氨基。在另 一个实施方式中，X是氟或氯；R7是碘或溴；R10是氢或卤素，在另一 个实施方式中，其是氢或氟；R12是氢；R14是氢、烷基或氨基，在另 一个实施方式中氢，甲基或氨基；R3是羟基。在另一个实施方式中， R4是杂环烷基、烷基或杂芳基，其中烷基被-NR8R8’任选取代(其中R8 是氢或烷基，且R8’是氢、烷基或环烷基，其中环烷基被一个或两个独 立地选自羟基和烷基的基团任选取代)，且杂芳基被烷基任选取代。在 另一个实施方式中，R4是哌啶基、吡咯烷基、1(R，S)-氨基-乙基、1(R)- 氨基-乙基、1(S)-氨基-乙基、1(R，S)-(甲基氨基)-乙基、1(R)-(甲基氨基)- 乙基、1(S)-(甲基氨基)-乙基、1(R，S)-(3，4-顺-二羟基-环戊基氨基)-乙基、 1(R)-(3，4-顺-二羟基-环戊基氨基)-乙基或1(S)-(3，4-顺-二羟基-环戊基氨 基)-乙基。
在本发明的另一个实施方式(B16)中，式I的化合物更具体地是根 据式I(s)的化合物：

其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R12和R14如发明内 容中对B组化合物的定义。在另一个实施方式中，R1、R2、R5和R6 是氢；X和R7是卤素；R3和R4如发明内容中对B组的定义；且R10 和R12独立地是氢、卤素或烷基；且R14是氢、卤素、烷基或氨基。在 另一个实施方式中，X是氟或氯，且7是碘或溴；R10是氢或卤素，在 另一个实施方式中，其是氢或氟；R12是氢；R14是氢，甲基或氨基；R3 是羟基；且R4是杂环烷基、烷基或杂芳基，其中烷基被...任选取代 -NR8R8’(其中R8是氢或烷基，且R8’是氢、烷基或环烷基，其中环烷基 被一个或两个独立地选自羟基和烷基的基团任选取代)，且杂芳基被烷 基任选取代。
在本发明的另一个实施方式中(B18)，式I的化合物更具体地是 根据式I(u)、I(v)、I(w)或I(x)的化合物：

其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R12和R14如发明内 容中对B组化合物的定义。
在实施方式B18的另一个实施方式中，式I的化合物更具体地是 根据式I(u)、I(v)、I(w)或I(x)的化合物，其中R3是卤素、硝基、 -NR8R8’、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、 -C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、 -NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、 -CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、 -CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN)、 -CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯 基、炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；其中烷基、烯基、炔基、环 烷基、杂芳基和杂环烷基独立地被一个、两个、三个、四个、五个、 六个和七个独立地选自下组的基团任选取代：卤素、烷基、卤代烷 基、硝基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳 基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷 基、-OR8、-NR8R8’、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、 -C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和 -NR8C(O)R8’；且R4如发明内容中对B组化合物的定义；或R3和R4 与它们所连接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)；且所有其它基团如发明 内容中对B组化合物的定义。
在实施方式B18的另一个实施方式中，式I的化合物更具体地是 根据式I(t)、I(u)、I(v)或I(w)的化合物，其中R3和R4独立地是卤素、 硝基、-NR8R8’、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、 -C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、 -NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、 -CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、 -CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN)、 -CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯 基、炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；其中烷基、烯基、炔基、环 烷基、杂芳基和杂环烷基独立地被一个、两个、三个、四个、五个、 六个和七个独立地选自下组的基团任选取代：卤素、烷基、卤代烷 基、硝基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳 基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷 基、-OR8、-NR8R8’、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、 -C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和 -NR8C(O)R8’；或R3和R4与它们所连接的碳一起形成C(O)或 C(＝NOH)；且所有其它基团如发明内容中对B组化合物的定义。
在实施方式B18的另一个实施方式中，式I的化合物更具体地是 根据式I(u)、I(v)、I(w)或I(x)的化合物，其中R4是杂环烷基、杂芳基(被 烷基任选取代)或烷基其中烷基被-NR8R8’任选取代(其中R8是氢或烷 基，且R8’是氢、烷基或环烷基，其中环烷基被一个或两个独立地选自 羟基和烷基的基团任选取代)。在另一个实施方式中，R4是哌啶基、吡 咯烷基、1(R，S)-氨基-丙基、1(R)-氨基-丙基、1(S)-氨基-丙基、1(R，S)-(甲 基氨基)-丙基、1(R)-(甲基氨基)-丙基、1(S)-(甲基氨基)-丙基、1(R，S)-(3，4- 顺-二羟基-环戊基氨基)-丙基、1(R)-(3，4-顺-二羟基-环戊基氨基)-丙基或 1(S)-(3，4-顺-二羟基-环戊基氨基)-丙基。
在实施方式B18的另一个实施方式中，式I的化合物更具体地是 根据式I(u)、I(v)、I(w)或I(x)的化合物，其中R1、R2、R5和R6是氢； X和R7是卤素；R3和R4如发明内容中对B组的定义；且R10、R12和 R14独立地是氢、卤素或烷基。在另一个实施方式中，X是氟或氯；R7 是碘或溴；R10是氢或卤素，在另一个实施方式中，其是氢或氟；R12 和R14是氢；且R3是羟基。在另一个实施方式中R4是杂环烷基、烷基 或杂芳基，其中烷基被-NR8R8’任选取代(其中R8是氢或烷基，且R8’是 氢、烷基或环烷基，其中环烷基被一个或两个独立地选自羟基和烷基 的基团任选取代)，且杂芳基被烷基任选取代。
在本发明的另一个实施方式(B19)中，式I的化合物更具体地是根 据式I(cc)的化合物：

其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如发明内容中对B组化合 物的定义。在另一个实施方式中，R1、R2、R5和R6是氢；且X和R7 是卤素。在另一个实施方式中，X是氟或氯；且R3是氢或羟基；R7是 碘或溴。在另一个实施方式中，R4是杂环烷基、烷基或杂芳基，其中 烷基被-NR8R8’任选取代(其中R8是氢或烷基，且R8’是氢、烷基或环烷 基，其中环烷基被一个或两个独立地选自羟基和烷基的基团任选取代)， 且杂芳基被烷基任选取代。在另一个实施方式中，R4是哌啶基、吡咯 烷基、苯并咪唑基、N-甲基-苯并咪唑基、甲基氨基甲基、1(R，S)-氨基- 乙基、1(R)-氨基-乙基、1(S)-氨基-乙基、1(R，S)-(甲基氨基)-乙基、1(R)-(甲 基氨基)-乙基、1(S)-(甲基氨基)-乙基、1(R，S)-(二甲基氨基)-乙基、 1(R)-(二甲基氨基)-乙基、1(S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R，S)-氨基-丙基、 1(R)-氨基-丙基、1(S)-氨基-丙基、1(R，S)-(甲基氨基)-丙基、1(R)-(甲基 氨基)-丙基、1(S)-(甲基氨基)-丙基、1(R，S)-(二甲基氨基)-丙基、1(R)-(二 甲基氨基)-丙基、1(S)-(二甲基氨基)-丙基、1(R，S)-(3，4-顺-二羟基-环戊 基氨基)-乙基、1(R)-(3，4-顺-二羟基-环戊基氨基)-乙基或1(S)-(3，4-顺-二 羟基-环戊基氨基)-乙基。
在实施方式B19的实施方式(B19a)中，式I的化合物是以下的化合 物：其中R4是杂环烷基或烷基，其中烷基被-NR8R8’任选取代(其中R8 是氢或烷基，且R8’是氢、烷基或环烷基，其中环烷基被一个或两个独 立地选自羟基和烷基的基团任选取代)。在另一个实施方式中，R4是哌 啶基、吡咯烷基、甲基氨基甲基、1(R，S)-氨基-乙基、1(R)-氨基-乙基、 1(S)-氨基-乙基、1(R，S)-(甲基氨基)-乙基、1(R)-(甲基氨基)-乙基、1(S)-(甲 基氨基)-乙基、1(R，S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R)-(二甲基氨基)-乙基、 1(S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R，S)-氨基-丙基、1(R)-氨基-丙基、1(S)-氨基 -丙基、1(R，S)-(甲基氨基)-丙基、1(R)-(甲基氨基)-丙基、1(S)-(甲基氨基)- 丙基、1(R，S)-(二甲基氨基)-丙基、1(R)-(二甲基氨基)-丙基、1(S)-(二甲 基氨基)-丙基、1(R，S)-(3，4-顺-二羟基-环戊基氨基)-乙基、1(R)-(3，4-顺- 二羟基-环戊基氨基)-乙基或1(S)-(3，4-顺-二羟基-环戊基氨基)-乙基。
在本发明的另一个实施方式(B20)中，式I的化合物更具体地是根 据式I(dd)的化合物：

其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如发明内容中对B组化合 物的定义。在另一个实施方式中，R1、R2、R5和R6是氢；且X和R7 是卤素。在另一个实施方式中，X是氟或氯；且R3是氢或羟基；R7是 碘或溴。在另一个实施方式中，R4是杂环烷基、烷基或杂芳基，其中 烷基被-NR8R8’任选取代(其中R8是氢或烷基，且R8’是氢、烷基或环烷 基，其中环烷基被一个或两个独立地选自羟基和烷基的基团任选取代)， 且杂芳基被烷基任选取代。在另一个实施方式中、R4是哌啶基、吡咯 烷基、苯并咪唑基、N-甲基-苯并咪唑基、甲基氨基甲基、1(R，S)-氨基- 乙基、1(R)-氨基-乙基、1(S)-氨基-乙基、1(R，S)-(甲基氨基)-乙基、1(R)-(甲 基氨基)-乙基、1(S)-(甲基氨基)-乙基、1(R，S)-(二甲基氨基)-乙基、 1(R)-(二甲基氨基)-乙基、1(S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R，S)-氨基-丙基、 1(R)-氨基-丙基、1(S)-氨基-丙基、1(R，S)-(甲基氨基)-丙基、1(R)-(甲基 氨基)-丙基、1(S)-(甲基氨基)-丙基、1(R，S)-(二甲基氨基)-丙基、1(R)-(二 甲基氨基)-丙基、1(S)-(二甲基氨基)-丙基、1(R，S)-(3，4-顺-二羟基-环戊 基氨基)-乙基、1(R)-(3，4-顺-二羟基-环戊基氨基)-乙基或1(S)-(3，4-顺-二 羟基-环戊基氨基)-乙基。
在实施方式B20的实施方式(B20a)中，式I的化合物是以下的化合 物：其中R4是杂环烷基或烷基，其中烷基被-NR8R8’...任选取代(其中 R8是氢或烷基，且R8’是氢、烷基或环烷基，其中环烷基被一个或两个 独立地选自羟基和烷基的基团任选取代)。在另一个实施方式中，R4是 哌啶基、吡咯烷基、甲基氨基甲基、1(R，S)-氨基-乙基、1(R)-氨基-乙基、 1(S)-氨基-乙基、1(R，S)-(甲基氨基)-乙基、1(R)-(甲基氨基)-乙基、1(S)-(甲 基氨基)-乙基、1(R，S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R)-(二甲基氨基)-乙基、 1(S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R，S)-氨基-丙基、1(R)-氨基-丙基、1(S)-氨基 -丙基、1(R，S)-(甲基氨基)-丙基、1(R)-(甲基氨基)-丙基、1(S)-(甲基氨基)- 丙基、1(R，S)-(二甲基氨基)-丙基、1(R)-(二甲基氨基)-丙基、1(S)-(二甲 基氨基)-丙基、1(R，S)-(3，4-顺-二羟基-环戊基氨基)-乙基、1(R)-(3，4-顺- 二羟基-环戊基氨基)-乙基或1(S)-(3，4-顺-二羟基-环戊基氨基)-乙基。
在本发明的实施方式(C1)中，式I的化合物选自C组，其中所有基 团如发明内容所定义。
在本发明的另一个实施方式(C2)中，式I的化合物是如下的化合 物：其中X和R7是卤素；且所有其它基团如选自C组地化合物的定义。
在本发明的另一个实施方式(C3)中，式I的化合物选自C组，其中 R3是卤素、硝基、-NR8R8’、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、 -S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、 -NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、 -CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、 -CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN)、 -CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯 基、炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；其中烷基、烯基、炔基、环 烷基、杂芳基和杂环烷基独立地被一个、两个、三个、四个、五个、 六个和七个独立地选自下组的基团任选取代：卤素、烷基、卤代烷 基、硝基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳 基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷 基、-OR8、-NR8R8’、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、 -C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和 -NR8C(O)R8’；且R4如发明内容所定义；或R3和R4与它们所连接的碳 一起形成C(O)或C(＝NOH)；且所有其它基团如发明内容中对于C组化 合物的定义。在另一个实施方式中，R1、R2、R5和R6是氢；且X和 R7是卤素。
在本发明的另一个实施方式(C4)中，式I的化合物选自C组，其中 R3和R4独立地是卤素、硝基、-NR8R8’、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、 -S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、 -NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、 -CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、 -CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN)、 -CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯 基、炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；其中烷基、烯基、炔基、环 烷基、杂芳基和杂环烷基独立地被一个、两个、三个、四个、五个、 六个和七个独立地选自下组的基团任选取代：卤素、烷基、卤代烷 基、硝基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳 基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷 基、-OR8、-NR8R8’、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、 -C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和 -NR8C(O)R8’；或R3和R4与它们所连接的碳一起形成C(O)或 C(＝NOH)；且所有其它基团如发明内容中对于C组化合物的定义。在 另一个实施方式中，R1、R2、R5和R6是氢；且X和R7是卤素。
在本发明的另一个实施方式(C5)中，式I的化合物是如下的化合 物：A是

且X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10和R10a如发明内容中对 于C组化合物的定义。在另一个实施方式中，R1、R2、R5和R6是氢； X和R7是卤素；R10是氢或卤素；且R10a是烷基。在另一个实施方式中， X是氟或氯；R3是羟基；R7是碘或溴；R10是氢或氟；且R10a是甲基。 在另一个实施方式中，R4是杂环烷基、烷基或杂芳基，其中烷基被 -NR8R8’任选取代(其中R8是氢或烷基，且R8’是氢、烷基或环烷基，其 中环烷基被一个或两个独立地选自羟基和烷基的基团任选取代)，且杂 芳基被烷基任选取代。在另一个实施方式中，R4是哌啶基、吡咯烷基、 苯并咪唑基、N-甲基-苯并咪唑基、甲基氨基甲基、1(R，S)-氨基-乙基、 1(R)-氨基-乙基、1(S)-氨基-乙基、1(R，S)-(甲基氨基)-乙基、1(R)-(甲基 氨基)-乙基、1(S)-(甲基氨基)-乙基、1(R，S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R)-(二 甲基氨基)-乙基、1(S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R，S)-氨基-丙基、1(R)-氨 基-丙基、1(S)-氨基-丙基、1(R，S)-(甲基氨基)-丙基、1(R)-(甲基氨基)- 丙基、1(S)-(甲基氨基)-丙基、1(R，S)-(二甲基氨基)-丙基、1(R)-(二甲基 氨基)-丙基、1(S)-(二甲基氨基)-丙基、1(R，S)-(3，4-顺-二羟基-环戊基氨 基)-乙基、1(R)-(3，4-顺-二羟基-环戊基氨基)-乙基或1(S)-(3，4-顺-二羟基 -环戊基氨基)-乙基。
在本发明的另一个实施方式(C6)中，式I的化合物是如下的化合 物：A是

且X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10和R10a如发明内容中对 于C组化合物的定义。在另一个实施方式中，R1、R2、R5和R6是氢； X和R7是卤素；R10是氢或卤素；且R10a是烷基。在另一个实施方式中， X是氟或氯；R3是羟基；R7是碘或溴；R10是氢或氟；且R10a是甲基。 在另一个实施方式中，R4是杂环烷基、烷基或杂芳基，其中烷基被 -NR8R8’任选取代(其中R8是氢或烷基，且R8’是氢、烷基或环烷基，其 中环烷基被一个或两个独立地选自羟基和烷基的基团任选取代)，且杂 芳基被烷基任选取代。在另一个实施方式中，R4是哌啶基、吡咯烷基、 苯并咪唑基、N-甲基苯并咪唑基、1(R，S)-氨基-乙基、1(R)-氨基-乙基、 1(S)-氨基-乙基、1(R，S)-氨基-丙基、1(R)-氨基-丙基、1(S)-氨基-丙基、 1(R，S)-(甲基氨基)-丙基、1(R)-(甲基氨基)-丙基、1(S)-(甲基氨基)-丙基、 1(R，S)-(3，4-顺-二羟基-环戊基氨基)-丙基、1(R)-(3，4-顺-二羟基-环戊基氨 基)-丙基、1(S)-(3，4-顺-二羟基-环戊基氨基)-丙基、1(R，S)-(3，4-顺-二羟 基-环戊基氨基)-乙基、1(R)-(3，4-顺-二羟基-环戊基氨基)-乙基或 1(S)-(3，4-顺-二羟基-环戊基氨基)-乙基。
在本发明的另一个实施方式(C7)中，式I的化合物更具体地是具有 式I(y)或I(z)的化合物：

其中R1、R2、R5和R6是氢；X和R7是卤素；R3、R4、R10、R10a 和Y1如发明内容中对于C组化合物的定义。在另一个实施方式中，X 是氟或氯；R7是碘或溴；R10是氢、卤素或烷基，在另一个实施方式中， 其是氢或卤素；且R10a是烷基，在另一个实施方式中，其是甲基。在 另一个实施方式中，R10是氢或氟；R3是羟基；且R4是杂环烷基、烷 基或杂芳基，其中烷基被-NR8R8’任选取代(其中R8是氢或烷基，且R8’ 是氢、烷基或环烷基，其中环烷基被一个或两个独立地选自羟基和烷 基的基团任选取代)，且杂芳基被烷基任选取代。
在本发明的实施方式(D)中，式I的化合物选自D组，其中所有基 团如发明内容所定义。
在本发明的另一个实施方式(D1)中，式I的化合物是如下的化合 物：X和R7是卤素；且所有其它基团如选自D组的化合物的定义。
在本发明的另一个实施方式(D2)中，式I的化合物选自D组，其 中R3是卤素、硝基、-NR8R8’、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、 -S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、 -NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、 -CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、 -CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN)、 -CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯 基、炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；其中烷基、烯基、炔基、环 烷基、杂芳基和杂环烷基独立地被一个、两个、三个、四个、五个、 六个和七个独立地选自下组的基团任选取代：卤素、烷基、卤代烷 基、硝基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳 基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷 基、-OR8、-NR8R8’、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、 -C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和 -NR8C(O)R8’；且R4如发明内容所定义；或R3和R4与它们所连接的碳 一起形成C(O)或C(＝NOH)；且所有其它基团如发明内容中对于C组化 合物的定义。在另一个实施方式中，R1、R2、R5和R6是氢；且X和 R7是卤素。
在本发明的另一个实施方式(D3)中，式I的化合物选自D组，其 中R3和R4独立地是卤素、硝基、-NR8R8’、-OR8、-NHS(O)2R8、 -CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、 -NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、 -CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、 -CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2)、-CH2NR25C(＝NH )(N(R25a)(CN)、 -CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯 基、炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；其中烷基、烯基、炔基、环 烷基、杂芳基和杂环烷基独立地被一个、两个、三个、四个、五个、 六个和七个独立地选自下组的基团任选取代：卤素、烷基、卤代烷 基、硝基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳 基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷 基、-OR8、-NR8R8’、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、 -C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和 -NR8C(O)R8’；或R3和R4与它们所连接的碳一起形成C(O)或 C(＝NOH)；且所有其它基团如发明内容中对于C组化合物的定义。在 另一个实施方式中，R1、R2、R5和R6是氢；且X和R7是卤素。
在本发明的另一个实施方式(D4)中，式I的化合物是以下的化合 物：其中A是下述基团：

其中R40是氢或甲基(在另一个实施方式中，R40是氢)，且所有其它 基团如发明内容中的定义。在另一个实施方式中，R1、R2、R5和R6是 氢；X和R7是卤素；且R40是氢或甲基。在另一个实施方式中，X是 氟或氯；且R3是氢或羟基；R7是碘或溴。在另一个实施方式中，R4 是杂环烷基、烷基或杂芳基，其中烷基被-NR8R8’(其中R8是氢或烷基， 且R8’是氢、烷基或环烷基，其中环烷基被一个或两个独立地选自羟基 和烷基的基团任选取代)任选取代，且杂芳基被烷基任选取代。在另一 个实施方式中，R4是哌啶基、吡咯烷基、苯并咪唑基、N-甲基-苯并咪 唑基、甲基氨基甲基、1(R，S)-氨基-乙基、1(R)-氨基-乙基、1(S)-氨基- 乙基、1(R，S)-(甲基氨基)-乙基、1(R)-(甲基氨基)-乙基、1(S)-(甲基氨基)- 乙基、1(R，S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R)-(二甲基氨基)-乙基、1(S)-(二甲 基氨基)-乙基、1(R，S)-氨基-丙基、1(R)-氨基-丙基、1(S)-氨基-丙基、 1(R，S)-(甲基氨基)-丙基、1(R)-(甲基氨基)-丙基、1(S)-(甲基氨基)-丙基、 1(R，S)-(二甲基氨基)-丙基、1(R)-(二甲基氨基)-丙基、1(S)-(二甲基氨基)- 丙基、1(R，S)-(3，4-顺-二羟基-环戊基氨基)-乙基、1(R)-(3，4-顺-二羟基- 环戊基氨基)-乙基或1(S)-(3，4-顺-二羟基-环戊基氨基)-乙基。
在本发明的D4的实施方式(D4a)中，式I的化合物是以下的化合 物：其中R4是杂环烷基或烷基的那些化合物，其中烷基被-NR8R8’(其 中R8是氢或烷基，且R8’是氢、烷基或环烷基，其中环烷基被一个或两 个独立地选自羟基和烷基的基团任选取代)任选取代。在另一个实施方 式中，R4是哌啶基、吡咯烷基、甲基氨基甲基、1(R，S)-氨基-乙基、1(R)- 氨基-乙基、1(S)-氨基-乙基、1(R，S)-(甲基氨基)-乙基、1(R)-(甲基氨基)- 乙基、1(S)-(甲基氨基)-乙基、1(R，S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R)-(二甲基 氨基)-乙基、1(S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R，S)-氨基-丙基、1(R)-氨基-丙 基、1(S)-氨基-丙基、1(R，S)-(甲基氨基)-丙基、1(R)-(甲基氨基)-丙基、 1(S)-(甲基氨基)-丙基、1(R，S)-(二甲基氨基)-丙基、1(R)-(二甲基氨基)- 丙基、1(S)-(二甲基氨基)-丙基、1(R，S)-(3，4-顺-二羟基-环戊基氨基)-乙 基、1(R)-(3，4-顺-二羟基-环戊基氨基)-乙基或1(S)-(3，4-顺-二羟基-环戊 基氨基)-乙基。
本发明的另一个实施方式(E)涉及选自A组、B组和C组的式I的 化合物，其中：
A组
A被一个或两个选自R10、R12、R14和R16的基团任选取代，其中 R10、R12、R14和R16独立地是氢或卤素；
X是卤素；
R1、R2、R5和R6是氢；
R3是氢、卤素、羟基、烷氧基或氨基；
R4是氢、-NR8R8’、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、 -CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、 -CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN)、 -CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯 基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；其中R4的烷基被一个、两个或三个 独立地选自-OR8、卤素、硝基、-S(O)mR9、任选取代的杂环烷基、 -NR8R8’、-NR8C(O)R8’、-NR8S(O)2R9、-NR8C(O)OR8’和芳基的基团任 选取代；其中R4的环烷基被一个或两个选自-OR8和-NR8R8’的基团任 选取代；其中R4的杂环烷基被一个或两个独立地选自烷基和-C(O)OR8 的基团任选取代；且其中R4的杂芳基被-NR8R8’任选取代；或
R3和R4与它们所连接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)；
m是0；
R7是卤素；
R8和R8’独立地选自氢、羟基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环烷 基、杂芳基和环烷基；
其中R8和R8’的烷基独立地被一个、两个或三个独立地选自羟基、 -NR30R30’(其中R30和R30’独立地是氢、烷基、或羟烷基)、任选取代的杂 芳基、任选取代的环烷基)、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、 任选取代的芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、 -C(O)NR33R33a(其中R33是氢或烷基，且R33a是烷基、烯基、炔基、或环 烷基)、任选取代的芳氧基、-S(O)nR31(其中n是0和R31是烷基)、羧基、 烷氧基羰基和-NR32C(O)R32a(其中R32是氢或烷基，且R32a是烷基、烯基、 烷氧基或环烷基)的基团任选取代；或其中所述烷基被一个、两个、三 个、四个或五个卤素任选取代；
其中所述R8和R8’杂芳基独立地被一个或两个独立地选自氨基和烷 基的基团任选取代；
其中所述R8和R8’的杂环烷基独立地被一个、两个或三个独立地选 自烷基、烷氧基羰基、任选取代的芳基烷基、羟基、烷氧基和羟烷基 的基团任选取代；
其中所述R8和R8’的芳基独立地被一个或两个独立地选自羟基、烷 氧基、卤素、-NR32C(O)R32a(其中R32是氢或烷基，且R32a是烷基、烯基、 烷氧基或环烷基)和-NR34SO2R34a(其中R34是氢或烷基，且R34a是烷基、 烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基)的基团任选取代；和
其中所述R8和R8’的环烷基独立地被一个、两个或三个独立地选自 羟基、羟烷基、烷氧基、羧基、-C(O)NR33R33a(其中R33是氢或烷基， 和R33a是烷基、烯基、炔基或环烷基)和任选取代的环烷基的基团任选 取代；且
R9是烷基或芳基；
B组
A是噻吩-3，4-二基、苯并[d]异噁唑-5，6-二基、1H-吲唑-5，6-二基(在 N1位置处被R19任选取代，其中R19是烷基或烯基)、苯并[d]噁唑-5，6-二 基、苯并[d]噻唑-5，6-二基、1H-苯并[d]咪唑-5，6-二基(在N1位置处被R19 任选取代，其中R19是烷基或烯基)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5，6-二基(在 N1位置处被R19任选取代，其中R19是烷基或烯基)、咪唑并[1，2-a]吡啶 -6，7-二基、噌啉-6，7-二基、喹啉-6，7-二基、吡啶-3，4-二基或1-氧化-吡啶 -3，4-二基；其中A被一个、两个或三个独立地选自R10、R12、R14、R16 和R19的基团任选取代，其中R10、R12、R14和R16独立地是氢、烷基、卤 素或氨基；且R19是氢或烷基；
X是卤素；
R1、R2、R5和R6是氢；
R3是氢或羟基；
R4是-NR8R8’、杂环烷基、杂芳基或烷基；其中所述烷基被-NR8R8’ 任选取代，且其中杂芳基被烷基任选取代；
R7是卤素；
R8是氢或烷基；且
R8’是氢、烷基或环烷基；其中所述环烷基被1或2哥独立地选自羟 基和烷基的基团任选取代；
C组
A是

其中R10是氢或卤素；
R10a是氢或烷基；
Y1是＝CH-或＝N-；
X是卤素；
R1、R2、R5和R6是氢；
R3是氢或羟基；
R4是-NR8R8’、杂环烷基、杂芳基或烷基；其中烷基被-NR8R8’任选 取代，且其中杂芳基被烷基任选取代；
R7是卤素；
R8是氢或烷基；且
R8’是氢、烷基或环烷基；其中所述环戊基被一个或两个独立地选 自羟基和烷基的基团任选取代。
代表性的MEK化合物
代表性的化合物在下文中描绘。这些例子仅仅是说明性的，并且 不会以任何方式限制本发明的范围。本发明的化合物根据国际纯粹与 应用化学联合会(IUPAC)、国际生物化学和分子生物学联盟(IUBMB) 及美国化学文摘社(CAS)议定的系统命名法来命名。名称使用 ACD/Labs命名软件8.00发布，产品版8.08来生成。
表1.代表性的MEK抑制剂









































































其它代表性的化合物














































































































表6.代表性的Raf抑制剂

















表7.代表性的EGFR和/或VEGFR抑制剂






一般施用
在一个方面，本发明提供了包含根据本发明的MEK抑制剂和可 药用的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。在某些其它实施方式中， 施用可优选为经过口服途径。以纯净形式或作为合适的药物组合物进 行的本发明化合物或其可药用盐的施用能够经由用于类似应用的任 何施用方式或药剂来进行。因此，施用可以是，例如，经口、经鼻、 肠胃外(静脉内、肌内或皮下)、局部、透皮、阴道内、膀胱内、脑池 内或经直肠施用，施用形式为以固体、半固体、冻干粉末或液体剂型， 诸如片剂、栓剂、药丸、软弹性和硬胶囊、粉末、溶液、悬浮液或气 溶胶等等，优选为适于精确剂量的简单施用的单位剂型。
组合物可包括常规的药物载体、赋形剂和/或助剂以及式I的化合 物，另外还可包括通常被施用给要进行癌症治疗的患者的其它医药剂 和药物剂。
助剂包括防腐剂、湿润剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、增香剂、 乳化剂和分配剂。对微生物作用的预防可通过各种抗菌剂和抗真菌剂 来确保，例如，通过对羟苯甲酸、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等。还可 能理想的是包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。可注射药物形式的延缓 吸收可以通过利用施用延迟吸收的药剂来实现，例如通过单硬脂酸铝 和明胶。
如果希望，本发明的药物组合物还可含有较少量的辅助物质，诸 如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂等，诸如例如柠檬酸、去 水山梨糖醇月桂酸酯、油酸三乙醇胺酯、丁基化羟基甲苯等。
制剂的选择取决于各种因素，诸如药物施用方式(例如对于口服施 用，优选片剂、药丸或胶囊形式的制剂)和药物物质的生物可用性。近 来，已经基于下述原理而开发了尤其可用于显示生物可用性差的药物 的药物制剂：所述原理为，通过提高表面积，即减小粒径，能够提高 生物可用性。例如，美国专利4,107,288描述了一种粒径为10-1,000 nm的药物制剂，在所述药物制剂中，活性物质被负载(supported)在高 分子交联基质上。美国专利5,145,684描述了一种药物制剂的生产方 法，其中药物物质在表面改性剂的存在下被粉碎为纳米粒子(平均粒径 400nm)，然后分散在液体培养基中，得到显示极高生物可用性的药物 制剂。
适于肠胃外注射的组合物可包括生理学可接受的、无菌的、水性 或非水性的溶液、分散液、悬浮液或乳剂，以及用于复水为无菌可注 射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶 剂或媒介物的例子包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油 等)、它们的合适混合物、植物油(诸如橄榄油)和诸如油酸乙酯等的可 注射有机酯。可例如通过使用诸如卵磷脂等的涂料、通过在分散液中 保持所需粒径和通过利用表面活性剂来保持适当的流动性。
一种具体施用途径是使用方便的日剂量方案来口服，所述日剂量 方案能够根据待治疗的疾病状态的严重度而进行调节。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、药丸剂、粉末剂和 颗粒剂。在这种固体剂型中，活性物质与至少一种惰性常规赋形剂(或 载体)混合，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙或(a)填料增充剂，例如淀粉、乳 糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，纤维素衍生 物、淀粉、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；(c) 湿润剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯或木 薯淀粉、藻酸、交联羧甲基纤维素、复杂硅酸盐和碳酸钠；(e)溶液阻 滞剂，例如、石蜡；(f)吸收促进剂，例如，季铵化合物；(g)润湿剂， 例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁等；(h)吸附剂，例如，高 岭土和膨润土；以及(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、 固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或它们的混合物。至于胶囊剂、片剂 和药丸剂，这些剂型还可包含缓冲剂。
如上所述的固体剂型可制备为带有包衣和壳，诸如肠溶衣及本领 域中公知的其他包衣或壳。它们可含有安慰剂，还可具有以下组合物 的形式：该组合物以延迟方式而在肠道的某一部分中释放活性物质或 化合物。可使用的包埋组合物的例子是聚合物物质和蜡。如果合适， 活性物质还可以是具有一种或多种上述赋形剂的微囊密封形式。
用于口服给药的液体剂型包括可药用的乳剂、溶液、悬浮液、糖 浆和酏剂。这种剂型可通过例如下述方式来制备：将本发明的化合物 或其可药用盐及任选的药物助剂溶解、分散等在载体(诸如水、盐水、 右旋糖水溶液、甘油、乙醇等)；增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙 醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二 醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉子油、花生油、玉米胚芽油、橄榄 油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇及脱水山梨糖醇脂 肪酸酯；或者这些物质的混合物等，从而形成溶液或悬浮液。
除活性物质之外，悬浮液可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂 醇、聚氧化乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化 铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶、或者这些物质的混合物等。
用于直肠施用的组合物是，例如，能够通过下述方法制备的栓 剂：将本发明的化合物与例如合适的无刺激性赋形剂或载体诸如可可 脂、聚乙二醇或栓剂蜡相混和，所述无刺激性赋形剂或者载体在常温 时是固体但在体温时是液体，因此在合适的体腔中熔融并将活性成分 释放到其中。
用于局部施用本发明化合物的剂型包括油膏剂、粉末剂、喷雾剂 和吸入剂。活性组分在无菌条件下与生理学可接受的载体和可能需要 的任何防腐剂、缓冲液或推进剂相混和。眼部制剂、眼用软膏、粉末 剂和溶液也预期在本发明的范围内。
压缩气体可用于以气溶胶形式分散本发明的化合物。适于该目的 的惰性气体是氮、二氧化碳等。
通常，根据想要的施用方式，可药用组合物将含有约1wt％到约 99wt％的本发明的化合物或其可药用盐，以及99wt％-1wt％的合适的 药物赋形剂。在一个例子中，组成将是约5wt％到约75wt％的本发明 化合物或其可药用盐，且其余是合适的药物赋形剂。
对于本领域技术人员，制备这些剂型的实际方法是已知的，或者 是显而易见的；例如，参见，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第 18版，(Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1990)。在任何情况 下，待施用的组合物均包含用于治疗根据本发明的教导的疾病状态的 治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐。
本发明的化合物或其可药用盐或水合物以治疗有效量来施用，所 述治疗有效量将根据多种因素而变化，这些因素包括所使用的具体化 合物活性、该化合物的新陈代谢稳定性及作用长度、年龄、体重、总 体健康、性别、饮食、施用方式及时间、排泄速率、药物组合、具体 疾病状态的严重度、以及经历治疗的主体。本发明的化合物可以以每 天约0.1到约1,000mg的剂量水平来施用给患者。对于体重约70kg 的正常成年人类，每天每公斤体重约0.01到约100mg的剂量是一个 例子。然而，所使用的具体剂量可以改变。例如，剂量能够取决于许 多因素，包括患者的需要、待治疗疾病状态的严重度及所施用的化合 物的药理学活性。对于具体患者的最优剂量的确定是本领域技术人员 所公知的。
如果配置为固定剂量，这种组合制品使用如上所述剂量范围内的 本发明的化合物和在其核准剂量范围内的其它药物活性剂。另一种方 式为，当组合制剂不合适时，本发明化合物可以与已知的可药用剂顺 序使用。
含有式I化合物的代表性的药物制剂在下面的药物组合物实施例 中描述。
实用性
式I化合物的某些化合物已使用生物实施例1中描述的试验进行 测试，并且已被确定为MEK抑制剂。因而，式I的化合物可用于治 疗其中MEK活性对该疾病的病理学和/或症状学有贡献的疾病，特别 是癌症。例如，其中MEK活性对其病理学和/或症状学有贡献的癌症 包括恶性黑色素瘤、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌、乳头状甲状腺 癌及甲状腺未分化癌、以及子宫内膜癌、卵巢癌等。
用于测量MEK活性及化合物对其的抑制的合适的体外试验是本 领域已知的。例如，参见用于体外测量MEK1和MEK2的WO 2006/061712。有关测量MEK活性的体外试验的详细情形，参见下面 的生物实施例、实施例1。根据这里公开的实施例及本领域中公开的 那些，本领域技术人员能够确定本发明化合物的抑制活性。
用于测量癌症治疗中的体外效力的试验是本领域已知的。例如， 参见用于对结肠癌进行基于细胞的试验的WO 2006/061712，其通过 引用并入本文。另外，基于细胞的肿瘤模型如下面的生物实施例、实 施例2和3所述。
用于癌症的合适的活体内模型对本领域技术人员来说是已知的(包 括WO2006/061712)。有关结肠直肠癌、黑素瘤、乳腺癌和未分化肺 癌的活体内模型的详细情形，参见下面的生物实施例4和5。生物实 施例5描述了一种具体的治疗组合。结合本领域已知的知识，本领域 技术人员将知道如何遵循这些实施例来对其它治疗组合进行测试。
一般合成
本发明的化合物可通过如下所述的合成方法来制备。用于制备这 些化合物的起始材料和试剂可从供应商如Aldrich Chemical Co. (Milwaukee，Wis.)或Bachem(Torrance，Calif.)处获得，或者通过本领 域技术人员已知的方法遵循所述程序来制备：所述参考文献如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，Volumes 1-17(John Wiley and Sons，1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，Volumes 1- 5 and Supplementals(Elsevier Science Publishers，1989)；Organic Reactions，Volumes 1-40(John Wiley and Sons，1991)，March’s Advanced Organic Chemistry，(John Wiley and Sons，4tH Edition)and Larock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.， 1989)。这些方案仅仅是对能够合成本发明化合物的一些方法的说明， 并且对这些方案的修改能够被作出和被建议给已参阅本发明公开内容 的本领域技术人员。如果需要，反应的起始材料和中间体可以使用包 括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等传统方法来分离和纯化。这种 材料可使用包括物理常数和光谱数据的传统方法来表征。
除非指明相反，这里描述的反应在大气压力下和约78℃到约 150℃的温度范围上发生，更优选约0℃到125℃，约室温(或环境温 度)，例如，约20℃。除非另有说明(如在氢化的情况中)，所有反应在 氮气氛中进行。
可通过本领域技术人员已知的技术来制备前体药物。这些技术通 常在指定化合物中修饰合适的官能团。这些修饰的官能团通过常规处 理或在活体内再生为初始官能团。本发明化合物的酰胺和酯可根据常 规方法来制备。前体药物的详尽讨论在下述参考文献中提供：T. Higuchi and V.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems，”Vol 14 of the A.C.S.Symposium Series，以及Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，其中两者都通过引用并入本文用于所有目 的。
本发明的化合物或其可药用盐在其结构中可具有不对称碳原子或 季氮原子。可通过本文所述合成方法制备的式I的化合物可作为单一 的立体异构体、外消旋物和作为对映体与非对映体的混合物而存在。 该化合物也可作为几何异构体存在。所有这种单一的立体异构体、外 消旋物及其混合物、以及几何异构体均意图落在本发明的范围内。本 发明的一些化合物可作为互变异构体存在。例如，当存在酮或醛时， 该分子可以烯醇式存在；当存在酰胺时，该分子可作为亚胺酸存在； 且当存在烯胺时，该分子可作为亚胺存在。所有这种互变异构体均在 本发明的范围内。
本发明还包括式I化合物的N-氧化物和受保护的衍生物。例如， 当式I化合物含有可氧化的氮原子时，该氮原子能够通过本领域公知 的方法而被转化为N-氧化物。当式I化合物含有诸如羟基、羧基、硫 醇或任何含有氮原子的基团时，这些基团能够用合适的“保护基”或“保 护性基团”来保护。合适保护基的全面清单可以在T.W.Greene， Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，Inc.，1991 中发现，该文献的公开内容通过引用而以其整体并入本文。式I化合 物的受保护衍生物能够通过本领域公知的方法来制备。用于制备和/或 从外消旋混合物或立体异构体的非外消旋混合物来分离和离析单个立 体异构体的方法是本领域公知的。例如，光学活性的(R)-和(S)-异构体 可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用传统方法来拆分。对 映体(R-和S-)可通过本领域技术人员已知的方法来拆分，例如，通 过：形成可通过例如结晶来分离的非对映异构体的盐或络合物；形成 可通过例如结晶来分离的非对映体衍生物：对映体之一与对映体特异 性试剂发生选择性反应，例如酶致氧化或还原，然后将改变和未改变 的对映体分离；或者在手性环境中[例如，在手性载体(如具有键接的 手性配体的二氧化硅)上]或在手性溶剂的存在下进行气-液色谱或液相 色谱。应理解，当通过上述分离步骤之一将所需对映体转化未另一种 化学个体时，可能需要进一步的步骤以释放所需的对映体形式。替代 地，特定对映体可通过下述方法来合成：通过使用光学活性试剂、底 物、催化剂或溶剂来不对称合成或者通过不对称变换而将一个对映体 转化为另一个。对于富含特定对映体的对映体混合物，主要的对映体 组分可通过重结晶而进一步富集(伴有产率损失)。
另外，本发明的化合物可以以非溶剂化形式和与可药用溶剂如 水、乙醇等的溶剂化形式存在。通常，对于本发明的目的，溶剂化形 式被认为与非溶剂化形式相当。用于制备本发明化合物的化学是本领 域技术人员已知的。
式II的中间体：

(其中R7、X、R10、R12、R14和R16如内容中对于A组化合物的定义) 可使用本领域技术人员已知的方法来制备。特别是，参见(例 如)US7,019,033；WO 2002006213；WO 2003/062191；WO 2003/062189；WO  2002/018319；WO  2001/005392；WO 2000/064856；WO 2001/005392；WO 99/01421；WO 2004/056789； Davis，E.M.等，Org.Process Res.&Dev.2005，9，843-6；和 Shapiro，N.等，Synthetic Commun.2005，35，2265-9，上述文献通过 引用并入本文。以下使用如上述文献所述的类似方法来制备以下中间 体：3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸；2-[(2-氯-4-碘苯基)氨 基]-3，4-二氟苯甲酸；4-氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸；4，5-二氟-2- [(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸；和2-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-3，4-二氟苯 甲酸。
式III(a)或III(b)的中间体：

(其中R7、X、R10、R12和R14如发明内容中对B组化合物的定义)可使 用本领域技术人员已知的方法来制备。特别是，对于式III(a)，其中 R14是氨基或烷基(特别是甲基)；R10是卤素(特别是氟)；R7是氢或卤素 (特别是溴或氯)；X是卤素(特别是氯)；且R12是氢，参见例如 WO2006030610、US2005049419和US2005/0054701，上述文献通过 引用并入本文。使用类似于WO2006030610、US2005049419和 US2005/0054701所公开者类似的方法来制备6-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]- 7-氟-3-甲基-1，2-苯并噁唑-5-甲酸。
式IV(a)或IV(b)的中间体：

(其中R7、X、R10、R12和R14如发明内容中对B组化合物的定义)可使 用本领域技术人员已知的方法来制备。
式V(a)或V(b)的中间体：

(其中R7、X、R10、R12、R14和R19如发明内容中对B组化合物的定义) 可使用本领域技术人员已知的方法来制备。特别是，V(a)的卤代前体 可使用例如WO2003101968和WO2002083648来制备，上述文献通过 引用并入本文。特别是，V(b)的卤代前体可使用例如 US2004192653、US2004180896和US2004176325来制备，上述文献 通过引用并入本文。然后将卤代前体与合适的苯胺反应，得到式V(a) 和V(b)的中间体。
式VI(a)或VI(b)的中间体：

(其中R7、X、R10、R12和R14如发明内容中对B组化合物的定义)可使 用本领域技术人员已知的方法来制备。特别是，对于VI(b)，参见， 例如WO2000042022和WO2001005390，上述文献通过引用并入本 文。
式VII(a)或VII(b)的中间体：

(其中R7、X、R10、R12和R14如发明内容中对B组化合物的定义)可使 用本领域技术人员已知的方法来制备。对于中间体VII(b)参见，例 如，WO2001005390和WO2000042022，上述文献通过引用并入本 文。
式VIII(a)或VIII(b)的中间体：

(其中R7、X、R10、R12、R14和R19如发明内容中对B组化合物的定义) 可使用本领域技术人员已知的方法来制备。特别是，对于式VIII(b) [其中R10是卤素(特别是氟)，R12是氢，R14是氢，且R19是氢或烷基 (特别是甲基)或烯基(特别是烯丙基)]，参见WO 05/023251、 WO2005009975和WO2001005390，上述文献通过引用并入本文。特 别是，对于VIII(a)[其中X是卤素(特别是氯或氟)或烷基(特别是甲 基)，R7是卤素(特别是碘、溴或氯)或卤代烷氧基(特别是三氟甲氧 基)，R10是卤素(特别是氟或氯)，R14是氢或烷基(特别是甲基)，且R19 是氢或烷基(特别是甲基)]，参见，例如US 2004/0116710、WO 03/077914、WO 03/077855、WO 00/42022、WO2005009975和 WO2001005390，上述文献通过引用并入本文。使用类似于US 2004/0116710、WO 03/077914、WO 03/077855、WO 00/42022、 WO2005009975和WO2001005390中所述者的方法来制备以下中间 体：5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酸和4-氟- 5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酸。
式IX的中间体：

(其中R7、X、R10、R12、R14和R16如发明内容中对B组化合物的定义) 可使用本领域技术人员已知的方法来制备。特别是，其中R10是氢或 卤素(特别是氯或氟)；R12是氢；R14是氢、氨基、烷基氨基或二烷基 氨基；R16是氢；X是卤素(特别是氯)；且R7是卤素(特别是溴)者，参 见，例如WO 05/023759、US 2005/0054701、US 2006030610、US 2005049419和US 2005049276，上述文献通过引用并入本文。使用类 似于WO 05/023759以及US 2006030610和US 2005/0054701所述者的 方法来制备以下中间体：7-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-8-氯咪唑并[1，2-a]吡 啶-6-甲酸和8-氯-7-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸。 使用类似于上述参考文献中所述者的方法来制备以下中间体：8-氟-7- [(2-氟-4-碘苯基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸和7-[(4-溴-2-氟苯基)氨 基]-8-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸。
式X(a)和X(b)的中间体：

(其中R7、X、R10、R12和R14如发明内容中对B组化合物的定义)可使 用本领域技术人员已知的方法来制备。特别是，其中R10是氢、卤素 (尤其是氯)或烷基(尤其是甲基)，R12是氢，且R14是氢、卤素(尤其是 溴)者，参见，例如，WO 06/045514，该文献通过引用并入本文。为 制备式X(b)的中间体，则可以用诸如MCPBA或H2O2的试剂来氧化 X(a)的吡啶环中的氮。使用类似于WO 06/045514中所公开的方法来 制备下面的X(a)和X(b)中间体：3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]吡啶-4-甲酸 和3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]吡啶-4-甲酸1-氧化物。可使用如WO 06/045514中所公开的类似方法来制备以下X(a)中间体：2-氟-3-[(2-氟 -4-碘苯基)氨基]吡啶-4-甲酸和3-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]吡啶-4-甲酸。
式XI(a)的中间体：

(其中R7、X、R10、R12和R14如发明内容中对B组化合物的定义)可使 用本领域技术人员已知的方法来制备。特别是，其中R10是氢，R12是 氢或卤素(特别是氯或氟)，R14是氨基或卤素(特别是氯)，X是卤素(特 别是氯)，且R7是卤素(特别是溴)者，参见，例如US 2005/0054701、 US 200549419和US 2006030610，上述文献通过引用并入本文。中间 体式XI(b)可通过用诸如MCPBA或H2O2的试剂来氧化XI(a)的吡啶环 中的氮来制备。
式XII的中间体：

(其中R7、X、R10、R12、R14和R16如发明内容中对B组化合物的定义) 可使用本领域技术人员已知的方法来制备。特别是，参见，例如WO 05/051302，上述文献通过引用并入本文。以下中间体可使用如WO 05/051302中所述者的类似方法来制备：
8-氟-7-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-4-甲基噌啉-6-甲酸；
7-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-8-氟-4-甲基噌啉-6-甲酸；
7-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-8-氟-4-甲基噌啉-6-甲酸；和
7-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]噌啉-6-甲酸。
式XIII的中间体：

(其中R7、X、R10、R10a和Y1如发明内容中对C组的定义)可使用本领域 技术人员已知的方法来制备，包括例如US 05/0256123；Wallace，E. M.等，J.Med.Chem.2006，49，441-4，WO 2005000818；和WO 2005051301(其中Y1是碳)中所述者，上述文献通过引用并入本文。使 用类似于US 05/0256123和WO 2005051301中所公开者类似的方法来制 备4-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸。 使用如US 2005256123中所公开者类似的方法来制备4-氯-1-甲基-6-氧 代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酸。
可使用上述参考文献中公开的方法来制备以下中间体：
4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸；
4-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸；
4-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸；
4-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酸；
4-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-5-氟-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲 酸；和
4-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酸。
式XIV的中间体：

(其中R7、X、R10和R14如发明内容中对B组化合物的定义)可使用本 领域技术人员已知的方法来制备。特别是，参见，例如WO 05/051302，上述文献通过引用并入本文。
式XVI的中间体：

(其中X和R7如发明内容中对B组化合物的定义)可使用本领域技术人 员已知的方法来制备。特别是，参见，例如WO 2001005390和WO 2000042022中可用于制备以下物质的方法：5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]- 1H-苯并三唑-6-甲酸；5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并三唑-6- 甲酸；和4-氟-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1H-苯并三唑-6-甲酸。
式XVII的中间体

(其中X和R7均如发明内容中对B组化合物的定义)可使用本领域技术 人员已知的方法来制备。特别是，参见实施例29。
式XVIII(a)或XVIII(b)的中间体

其中X、R7、R40和R40a如发明内容中对D组化合物的定义)可使用本 领域技术人员已知的方法来制备。特别是，XVIII(a)的XVIII(b)卤代 前体：

可分别使用类似于下述文献中所述者的方法来制备：所述文献 是：Machon and Dlugosz Acta Poloniae Pharmaceutica 1983，40(1)，1- 6和von Angerer，Science of Synthesis 2004，16，379-572(以英文撰写 的综述)。然后，使用本领域技术人员已知的方法和本文中公开的合成 方法使卤代前体与反应。以下中间体可如上所述般制备： 6-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-5-甲酸和4-[(2-氟-4-碘苯 基)氨基]-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-5-甲酸。
式XIX的中间体

(其中X和R7均如发明内容中对C组化合物的定义)可使用本领域技术 人员公知的方法来制备。特别是，参见US 2005049276。
式XX的中间体

其中X和R7均如发明内容中对C组化合物的定义)可使用本领域技术 人员已知的方法来制备。特别是，参见US 2005049276。
在3-位处被取代的氮杂环丁烷的合成可根据方案1而方便地进 行：
方案1

该方案从已通过表氯醇和二苯甲胺的反应而制备得到的N-二苯甲 基保护的氮杂环丁-3-醇(1)开始(Chatterjee，Shym S.；Triggle，D.J. Chemical Communications(London)1968，2，93)。根据文献记载来进 行氮杂环丁烷上保护基由Boc到CBz的变换(Greene，T.W.，Wuts，P.G. Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley-Interscience)，且随后对 氮杂环丁酮(2)(其中P是CBz)的氧化提供了可用于制备本发明化合物 的中间体。
例如，根据方案2，式2的酮中间体可在3-位处广泛地官能化。
方案2

式(3)的中间体(其中R4如发明内容中对A组、B组、C组或D组化合 物的定义)可通过使中间体2与式17的格式试剂或其它有机金属物种如 有机锂反应来制备。可替代地，中间体2可与原位制备的式18的硝基 烷烃阴离子在Henry反应中进行反应以得到(4)(其中R4’是氢或如对于 发明内容中对A组、B组、C组或D组化合物的R4所述的任选取代的烷 基)(Henry反应，最近的例子：Luzzio，F.A.Tetrahedron 2001， 57(6)，915-945)。可替代地，中间体2可与式19的酮或醛阴离子在 Claisen型缩合中进行反应以得到(5)(其中R4’是如对于发明内容中对A 组、B组、C组或D组化合物的R4所述的任选取代的烷基，且R4”是氢 或R4，。另外，2可与式20的Wittig试剂(其中R’和R”独立地是氢、烷 基、烯基、芳基或杂芳基，且所述烷基、烯基、芳基和杂芳基是任选 取代的，正如对于发明内容中对A组、B组、C组或D组化合物的R4所 述的那样)反应以制备式6的中间体，后者也可用作本发明化合物的前 体。
根据方案3，式(6)的中间体(其中R’和R”是氢，且P是氮保护基 团如CBz或Boc)
方案3

可进一步转化为相应的环氧化物(7)，且随后可与合适的氮碱(nitrogen base)或其它亲核试剂进行反应以得到允许得到大量氮杂环丁-3-醇衍生 物，诸如(8)，其中R8和R8’如发明内容中的定义。
在某些情况中，需要制备光学上纯的化合物(其中氮杂环丁烷含有 一个或多个立体中心)。通过拆分技术和不对称合成来制备光学上纯的 化合物的许多技术在本领域中是众所周知的。在一个这种情况中，可 采用不对称合成方法，其中式(2)的氮杂环丁烷前体与式21的中间体 (其中R’不是氢)反应，正如方案4所描绘的那样。
方案4

一种这样的可用方法利用了Evans噁唑烷酮方法(Diastereoselective aldol condensation using a chiral oxazolidinone auxiliary.Gage，James R.；Evans，David A.Organic Syntheses 1990，68，83-91)。在诸如 LDA的碱的存在下使氮杂环丁酮(2)与手性噁唑烷酮缩合，得到具有非 对映选择性的中间体噁唑烷酮(9)，其中P是氮保护基团如CBz或Boc。 在过氧化氢水溶液中用氢氧化锂处理，得到甲酸(10)，其可以经历 Curtius重排以得到手性的噁唑烷酮(11)，然后根据需要继续前进到可 用的中间体(12)。可以根据需要使用进一步的保护基操作和衍生以制 备式I的化合物。
可替代地，可根据方案5来制备式(13)中间体的外消旋化合物， 后者可用于制备式I的化合物(其中R3是羟基，且R4是异环烷基(特别 是，其中R4是N-保护的哌啶)。
方案5

在该反应方案中，P1和P2是正交(orthogonal)的氮保护基团。例 如，P1是Boc且P2是CBz，或者P1是CBz且P2是Boc。反应通过下述步骤 而原位进行：对22进行处理以生成锂化的胺(lithated amine)，随后根据 Peter Beak的方法来用诸如(2)的酮对其进行处理(Beak，Peter；Lee， Won Koo α-Lithioamine synthetic equivalents：syntheses of diastereoisomers from the Boc-piperdines.Journal of Organic Chemistry 1990，55(9)，2578-80)。由此制备的外消旋物(13)可如方案6所描绘般 使用诸如易效Mosher酸(14)的手性酸来通过官能化拆分。
方案6

得到的非对映酯(15)可通过色谱手段来分离，然后各自继续前进到对 映体纯的中间体(R)-(16)和(S)-(16)。
本发明的化合物可通过下述方式来制备：根据方案7，使式II、 III(a)、III(b)、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI(a)、VI(b)、VII(a)、 VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII、 XIII、XIV、XVI、XVII、XVIII(a)、XVIII(b)、XIX或XX的中间体 与中间体17反应：
方案7

该反应在诸如DIPEA、N-甲基吗啉、DMAP或三乙胺的碱的存在 下并任选地在偶联剂如PyBOP、HBTU或EDCI的存在下在诸如 DMF、THF或DCM的溶剂中进行。
可替代地，式II、III(a)、III(b)、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、 VI(a)、VI(b)、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、 XI(a)、XI(b)、XII、XIII、XIV、XVI、XVII、XVIII(a)、XVIII(b)、 XIX或XX的中间体可根据方案8而被转化为酰卤：
方案8

其中X2是诸如氯或氟的卤素，且所有其它基团如发明内容中对 于A组、B组、C组或D组的化合物的定义。该反应在诸如DIPEA、 碳酸氢钠的碱的存在下在诸如二氧六环、THF或DCM的溶剂中进 行。式18的酰卤随后可与式17的氮杂环丁烷中间体反应以制备式I 的化合物。
实施例
合成实施例
一般来说，以下列出的化合物通过LC-MS识别、和/或分离、并 通过1H-NMR(最典型地，400MHz)来表征。液相色谱-质谱(LC-MS) 分析使用下述中至少之一来进行：：Hewlett-Packard Series 1100 MSD、Agilent 1100 Series LC/MSD(得自Agilent Technologies Deutschland GmbH of Waldbronn Germany)、或Waters 8-Channel MUX System(得自Waters Corporation of Milford，Massachusetts)。化合物根 据它们各自的观测质量[MH+]或[MNa+]离子(正离子模式)或[MH-]离子 (阴离子模式)来识别。使用Varian AS400 Spectrometer(400MHz，得 自Varian GmbH，Darmstadt，Germany)来获取化合物的1H-NMR数 据。用于制备本发明化合物的起始材料和中间体可通过商业渠道获 得，或者可由本领域技术人员制备。
参考1
3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酰氟

在0℃，向搅拌中的3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸(12 g，30.5mmol)(使用类似于US 7,019,033中所述的方法制备)在二氯甲 烷(70mL)中的化合物中加入吡啶(2.5mL，30.8mmol)，然后逐滴加入 氰尿酰氟(2.8mL，33.6mmol)。反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后 温暖到室温并搅拌2小时。反应化合物用水稀释并用二氯甲烷(100 mL)萃取。水层用二氯甲烷(50mL)萃取一次。合并的有机层用饱和碳 酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到作为 棕色固体的粗产品。粗产品通过快速色谱纯化(堵头，在己烷中的 25％乙酸乙酯)，得到作为米色固体的3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基] 苯甲酰氟(11.8g，97％产率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.41(s， 1H)，7.80-7.81(m，1H)，7.52(dd，1H)，7.43-7.47(m，1H)，6.96- 7.03(m，1H)，6.85-6.92(m，1H)。
参考2
2-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-3，4-二氟苯甲酸

向2，3，4-三氟苯甲酸(1g，5.68mmol)和4-溴-2-氯苯胺(1.2g，5.68 mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入氨基化锂(0.39g，17.04mmol)，反应 在60℃搅拌1.5小时。混合物冷却到室温，然后冷却到0℃，并用盐 酸酸化。得到的沉淀通过过滤收集，用冷水洗涤并真空干燥，得到作 为米色固体的2-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-3，4-二氟苯甲酸(1.92g，94％产 率)。MS(EI)，C13H7BrClF2NO2：363(MH+)。
使用相同或类似的合成技术，并且如果必要使用替代性的试剂来 替换，从而制备2-[(4-碘-2-氟苯基)氨基]-3-氟苯甲酸。MS(EI)， C13H8F2INO2：376(MH+)。
参考3
1-氧杂-5-氮杂螺[2.3]己烷-5-甲酸苯甲酯

在室温，向氮杂环丁-3-醇盐酸盐在四氢呋喃(90mL)和水(10mL) 中的溶液中加入三乙胺(15mL，0.106mol)，随后缓慢加入氯甲酸苄酯 (8.0mL，0.056mol)。反应化合物于室温搅拌16小时，然后用水和乙 酸乙酯分配。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物 通过通过快速色谱纯化(SiO2，在己烷中的25-50％乙酸乙酯)，得到作 为透明无色油的3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯(3.56g，33％产率)。 1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.36-7.31(m，5H)，5.09(s，2H)，4.64- 4.57(m，1H)，4.22(dd，2H)，3.88(dd，2H)，2.61(d，1H，J＝4.0 Hz)。MS(EI)，C11H13NO3：208(MH+)。
在室温向3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯(3.5g，0.0168mol)的 二氯甲烷(100mL)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(10.7g，0.0.25mol)并搅拌5h。反应混合物用1∶1比率的 饱和碳酸氢钠水溶液和1M硫代硫酸钠(200mL)淬灭，然后用二氯甲 烷分配。有机层经无水硫酸镁干燥并真空浓缩，无需进一步纯化即得 到作为透明无色油的3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯(3.43g，99％产 率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.39-7.31(m，5H)，5.17(s，2H)， 4.77(s，4H)。MS(EI)，C11H11NO3：205(M+)。
甲基三苯基溴化鏻(23.0g，0.0649mol)和叔丁醇钾(7.3g，0.0649 mol)在二乙醚(140mL)中的悬浮液于室温搅拌20分钟，且然后加热到 35并保持1小时。向亮黄色反应化合物中慢慢加入3-氧代氮杂环丁烷 -1-甲酸苯甲酯(3.33g，0.0162mol)在二乙醚(50mL)中的稀溶液。反应 混合物在35℃搅拌12小时，然后通过硅藻土床过滤并用乙醚漂洗。 滤液用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物通过快速色 谱纯化(SiO2，在乙烷中的5-10％乙酸乙酯)，得到作为透明无色油的 3-亚甲基氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯(2.46g，75％产率)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：7.27-7.22(m，5H)，5.02(s，2H)，4.93-4.90(m， 2H)，4.48-4.47(m，4H)。MS(EI)，C12H13NO2：203(M+).
在0℃向3-亚甲基氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯(2.46g，0.0121mol) 在氯仿(100mL)中的溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(12.5g，0.0726 mol)。将反应混合物经过12小时的时间温暖到室温，然后用1M硫代 硫酸钠/饱和碳酸氢钠水溶液(1∶1)淬灭。分层，有机层经无水硫酸镁干 燥，然后浓缩。残余物通过快速色谱纯化(在己烷中的5-15％乙酸乙 酯)，得到作为透明无色油的1-氧杂-5-氮杂螺[2.3]己烷-5-甲酸苯甲酯 (2.2g，83％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.37-7.29(m，5H)， 5.12(s，2H)，4.35-4.26(m，4H)，2.85(s，2H)。MS(EI)， C12H13NO3：220(MH+)。
参考4
4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酸

使用类似于US2005/256123中所公开的方法来制备4-氯-1-甲基- 6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酸。
向4-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酸(350mg，1.855mmol) 和2-氟-4-碘苯胺(1.06g，4.453mmol)在四氢呋喃(13.3mL)中的溶液中 鼓入氮气5分钟，然后慢慢加入在THF(7.4mL)中的1.0M双(三甲基 甲硅烷基)氨化锂。反应混合物在室温继续搅拌4小时。化合物用1N HCl淬灭，并真空浓缩。残余物在乙酸乙酯和1N HCl水溶液之间分 配。水层用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫 酸钠干燥，过滤并蒸发，得到4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-6-氧代- 1，6-二氢哒嗪-3-甲酸(939mg，100％产率)。1H NMR(CDCl3)：7.27 (dd，1H)，7.21(d，1H)，6.54(t，1H)，4.84(broad s，2H)，2.09(s， 1H)，1.26(t，3H)；MS(EI)，C12H9N3O3FI：389(MH+)。
将4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酸(939 mg，2.413mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液在二甲基甲酰胺(8.0mL) 中冷却到0℃。加入丙二酰氯(1.26mL，14.48mmol)于室温搅拌1小 时。反应混合物被蒸发，并在乙酸乙酯和1M氯化铵水溶液之间分 配。水层用乙酸乙酯萃取1×。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫 酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-6-氧 代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酰氯。这种粗产品直接用于下一步骤而无需进一 步纯化。MS(EI)，C12H8N3O2ClFI：408(MH+)。
向4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酰氯在 甲醇(15mL)和苯(12mL)中的溶液中逐滴加入三甲基甲硅烷基重氮甲 烷(1mL)，并于室温搅拌15分钟。反应混合物用乙酸淬灭并蒸发。残 余物在乙酸乙酯和盐水之间分配。分离有机层，经无水硫酸钠干燥， 过滤并真空浓缩。残余物在硅胶色谱柱上纯化(7∶3的己烷/乙酸乙 酯)，得到4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酸 甲酯(84.9mg，8.7％产率)。1H NMR(CDCl3)：7.49-7.56(m，3H)， 7.12(t，1H)，6.13(d，1H)，4.00(s，3H)，3.83(s，3H)；MS(EI)， C13H11N3O3FI：404(MH+)。
将4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯 (84.9mg，0.211mmol)溶解在四氢呋喃(5mL)、甲醇(2.5mL)和水(2.5 mL)中。在室温加入2M氢氧化锂水溶液(200μL)。10分钟后，将反 应混合物加热到50℃并保持30分钟，在室温继续搅拌16小时，在 这时溶剂被蒸发。残余物用2M的盐酸水溶液酸化到pH 2，并用乙酸 乙酯萃取。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到 4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酸(54.0mg， 66％产率)。MS(EI)，C12H9N3O3FI：390(MH+)。
参考5
2-(3-羟基-1-{[(苯甲基)氧基]羰基}氮杂环丁-3-基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲 基乙酯

在无水氮气中向哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(0.50g，2.7mmol)在 无水二乙醚(9.0mL)的溶液中加入N，N，N′，N′-四甲基乙烷-1，2-二胺(0.41 mL，2.7mmol)，并将溶液冷却到-78℃。以小份向该溶液中加入(2-甲 基丙基)锂(2.1mL，1.4M，在环己烷中，3.0mmol)。向该阴离子溶液 中加入使用如参考3所述的方法制备的3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲 酯(1.0g，5.4mmol)在无水乙醚(2.0mL)中的溶液，同时保持内部温度 低于-60℃。使溶液温暖到室温，并搅拌过夜。反应用水淬灭，并在水 和二乙醚之间分配。分层，并用二乙醚萃取水层两次。合并的有机层 被干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩。经色谱(硅胶，3∶1己烷/乙酸乙 酯)，得到0.13g(13％)的2-(3-羟基-1-{[(苯甲基)氧基]羰基}氮杂环丁- 3-基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.31 (m，5H)，5.08(s，2H)，4.05(d，1H)，4.00(d，1H)，3.84(d，2H)， 3.80(broad s，1H)，3.55(broad s，1H)，3.10(broad s，1H)，1.92 (m，1H)，1.45-1.62(m，6H)，1.43(s，9H)。MS(EI)，C21H30N2O5： 335(M-tBu)，315(M-OtBu).
实施例1
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇

使用类似于US 7,019,033中所述的方法来制备3，4-二氟-2-[(2-氟- 4-碘苯基)氨基]苯甲酸(2.1g，5.3mmol)，将其加入DMF(10mL)中， 随后加入PyBOP(2.6g，5.3mmol)，使混合物于室温搅拌超过15分 钟。然后加入氮杂环丁-3-醇盐酸盐(870mg，8.0mmol)和DIPEA(1.85 mL，11.2mmol)，使混合物在室温继续搅拌1小时。然后将混合物在 乙酸乙酯和0.5M氢氧化钠水溶液之间分配。然后有机层用水(3x)、 随后用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，然后经过硅胶 快速色谱，使用乙酸乙酯∶乙烷(5∶1)洗脱，得到作为无色无定形固体的 1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇(2.09 g，87％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.47(s，1H)，7.39(dd， 1H)，7.32(d，1H)，7.13-7.09(m，1H)，6.84-6.78(m，1H)，6.63-6.57 (m，1H)，4.74-4.67(m，1H)，4.43-4.39(m，2H)，4.20-3.96(br d， 2H)，2.50(d，1H)。
使用相同或类似的合成技术，且如果必要使用可选试剂来替代， 从而制备实施例1(a)-(e)中的化合物。
实施例1(a).1-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮 杂环丁-3-基]-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺。标题化合物通过下述方法使 3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸与N-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙 基)氮杂环丁-3-胺反应来制备。氮杂环丁烷中间体使用类似于Abdel- Magid等，Tetrahedron Letters 1990，31(39)，5595所述的方法而用3- 氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯来开始制备，后者自身如实施例3所述 般制备。标题化合物：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.56(s， 1H)，7.58(m，1H)，7.38(d，1H)，7.31(m，1H)，7.16(m，1H)， 6.67(m，1H)，4.16(m，1H)，3.97(m，2H)，3.77(m，1H)，3.26(br s，4H)，2.63(m，1H)，2.42(br s，6H)，1.99(br s，1H)，1.74(br s， 1H)。MS(EI)，C22H24F3IN4O：545(MH+)。
实施例1(b).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-甲 基-N-(2-吡啶-2-基乙基)氮杂环丁-3-胺。标题化合物通过使3，4-二氟-2- [(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸与1-(氮杂环丁-3-基)-N，N-二甲基吡咯烷- 3-胺反应来制备。氮杂环丁烷中间体使用类似于Abdel-Magid等， Tetrahedron Letters 1990，31(39)，5595所述的方法而用3-氧代氮杂环 丁烷-1-甲酸叔丁酯来开始制备，后者自身如实施例3所述般制备。标 题化合物：1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.50(d，1H)，7.94(t， 1H)，7.50-7.30(m，5H)，7.07(q，1H)，6.66-6.61(m，1H)，4.52- 4.48(m，2H)，4.31(s，2H)，4.23-4.18(m，1H)，3.48-3.46(m， 2H)，3.17-3.13(m，2H)，2.88(s，3H)；MS(EI)，C24H22F3IN4O：567 (MH+)。
实施例1(c).6-(氮杂环丁-1-基羰基)-2，3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)苯 胺：1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.57(s，1H)，7.41-7.38(dd，1H)， 7.34-7.31(dt，1H)，7.13-7.09(m，1H)，6.83-6.77(m，1H)，6.64-6.58 (m，1H)，4.27(b，2H)，4.18(b，2H)，2.38-2.30(p，2H)；MS (EI)，C16H12F3IN3O：433(MH+)。
实施例1(d).[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂 环丁-3-基]甲醇：1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.52(s，1H)，7.41- 7.38(dd，1H)，7.34-7.31(dt，1H)，7.15-7.11(m，1H)，6.83-6.77 (m，1H)，6.64-6.58(m，1H)，4.29-4.20(m，2H)，4.09(b，1H)，3.93 (b，1H)，3.82-3.81(d，2H)，2.89-2.75(m，1H)；MS(EI)， C17H14F3IN2O2：463(MH+)。
实施例1(e).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂 环丁烷-3-甲酸：1H NMR(400 MHz，CDCl3)：7.79(b，2H)，7.42-7.38 (dd，1H)，7.34-7.32(dt，1H)，7.15-7.11(m，1H)，6.89-6.83(m， 1H)，6.65-6.60(m，1H)，4.46-4.29(m，4H)，3.55-3.47(m，1H)； MS(EI)，C17H12F3IN2O3：477(MH+)。
实施例2
N-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-基]- N2，N2-二乙基谷氨酰胺

3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸(200mg，0.51mmol)(使 用类似于US 7,019,033所述的方法制备)、PyBOP(256mg，0.51 mmol)、市售的氮杂环丁-3-基氨基甲酸叔丁酯(131mg，0.77mmol)和 N，N-二异丙基乙胺(180μL，1.02mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的溶 液于室温搅拌15小时。反应混合物在5％氯化锂水溶液和乙酸乙酯之 间分配。有机部分用20％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水 洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到棕色残余物，该残余物 通过硅胶柱色谱纯化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到作为无色油的 [1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-基]氨基甲 酸1，1-二甲基乙酯(225mg，80％产率)。1H NMR(400MHz， DMSO)：8.56(s，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.38(d，1H)，7.30-7.26 (m，1H)，7.20-7.13(m，1H)，6.71-6.66(m，1H)，4.37-4.20(m， 2H)，4.18-4.06(m，1H)，3.98-3.93(m，1H)，3.82-3.75(m，1H)， 1.37(s，9H)。MS(EI)C21H21N3O3F3I：548(MH+)。
加入[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3- 基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(113mg，0.20mmol)和三氟乙酸(500μL) 在二氯甲烷(2mL)中的溶液，并于室温搅拌1小时，然后在饱和碳酸 氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。有机部分用盐水洗涤，经无水硫酸 钠干燥，过滤并浓缩，得到无色残余物，所述残余物通过柱色谱纯 化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到作为白色泡沫的1-({3，4-二氟-2- [(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-胺(85mg，95％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.53(s，1H)，7.39(d，1H)，7.32(d， 1H)，7.13-7.09(m，1H)，6.84-6.77(m，1H)，6.63-6.57(m，1H)， 4.46-4.39(m，2H)，3.98-3.75(br m，4H)；MS(EI)，C16H13F3IN3O： 448(MH+)。
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-胺 (100mg，0.22mmol)、PyBOP(131mg，0.25mmol)、N，N-二异丙基乙 胺(80μL，0.44mol)和溴乙酸(35mg，0.25mmol)在二甲基甲酰胺(1 mL)中的溶液于室温搅拌15小时。反应混合物真空浓缩，所得残余物 通过柱色谱纯化，用80％乙酸乙酯/己烷纯化，得到作为白色泡沫的 2-溴-N-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-基] 乙酰胺(102mg，82％产率)。MS(EI)，C18H14BrF3IN3O2：568。
2-溴-N-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁- 3-基]乙酰胺(30mg，0.05mmol)和N，N-二乙胺(100μL，过量)在二氯 甲烷(2mL)的溶液于室温搅拌15小时。反应混合物真空浓缩，并通过 制备级反相HPLC纯化(含有0.1％TFA的CH3CN/H2O)。分离的产品 被真空浓缩，得到作为白色固体的N-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基) 氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-基]-N2，N2-二乙基谷氨酰胺三氟乙酸盐 (13.0mg，38％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.36(br s，1H)， 9.25(d，1H)，8.60(s，1H)，7.60(d，1H)，7.40(d，1H)，7.33-7.27 (m，1H)，7.22-7.15(m，1H)，6.73-6.66(m，1H)，4.54-4.40(m， 2H)，4.25-4.20(m，1H)，4.04-3.82(m，4H)，3.17-3.12(m，4H)， 1.18-1.15(m，6H)；MS(EI)C22H24F3IN4O2：561(MH+)。
使用相同或类似合成技术和/或用可替代的试剂来替换，制备实施 例2(a)-(n)的化合物。
实施例2(a).[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂 环丁-3-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯：1H NMR(400MHz，CDCl3)： 8.52(br s，1H)，7.40(dd，1H)，7.33(dt，1H)，7.13-7.07(m，1H)， 6.80(ddd，1H)，6.61(ddd，1H)，5.01-4.88(br，1H)，4.55-4.37(br， 4H)，4.05(br d，1H)，1.43(s，9H)；MS(EI)，C21H21F3IN3O3S：548 (MH+)。
实施例2(b).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂 环丁-3-胺三氟乙酸盐：1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.53(s，1H)， 7.39(d，1H)，7.32(d，1H)，7.13-7.09(m，1H)，6.84-6.77(m，1H)， 6.63-6.57(m，1H)，4.46-4.39(m，2H)，3.98-3.75(br m，4H)；MS (EI)，C16H13F3IN3O：448(MH+)。
实施例2(c).N-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮 杂环丁-3-基]-2-甲基丙酰胺：1H NMR(400MHz，DMSO)：8.60(s， 1H)，8.38(d，1H)，7.59(d，1H)，7.38(d，1H)，7.32-7.28(m， 1H)，7.18-7.13(m，1H)，6.72-6.66(m，1H)，4.45-4.35(m，1H)， 4.18-3.77(m，4H)，2.36-2.28(m，1H)，0.99(d，6H)；MS(EI) C20H19F3IN3O2：518(MH+)。
实施例2(d).N-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮 杂环丁-3-基]乙酸盐：1H NMR(400MHz，DMSO)：8.69(d，1H)， 8.58(s，1H)，8.02(s，1H)，7.59(d，1H)，7.39(d，1H)，7.31-7.27 (m，1H)，7.19-7.13(m，1H)，6.70-6.66(m，1H)，4.55-4.46(m， 1H)，4.42-4.36(m，1H)，4.20-4.16(m，1H)，4.01-3.97(m，1H)， 3.82-3.79(m，1H)；MS(EI)C17H13F3IN3O2：476(MH+)。
实施例2(e).N-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮 杂环丁-3-基]-3，4-二羟基丁酰胺：1H NMR(400MHz，DMSO)：8.60 (s，1H)，8.47(d，1H)，7.59(d，1H)，7.39(d，1H)，7.31-7.28(m， 1H)，7.20-7.14(m，1H)，6.72-6.66(m，1H)，4.45-4.35(m，2H)， 4.18-4.14(m，1H)，4.00-3.92(m，1H)，3.84-3.78(m，2H)，3.31-3.18 (m，2H)，2.38-2.18(m，1H)，2.09-2.03(m，1H)；MS(EI) C20H19F3IN3O4：550(MH+)。
实施例2(f).甲基[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基) 氮杂环丁-3-基]氨基甲酸酯：1H NMR(400MHz，DMSO)：8.58(s， 1H)，7.84(d，1H)，7.59(d，1H)，7.39(d，1H)，7.35-7.27(m， 1H)，7.20-7.13(m，1H)，6.71-6.66(m，1H)，4.38-4.25(m，2H)， 4.17-4.12(m，1H)，4.00-3.97(m，1H)，3.83-3.78(m，1H)，3.53(s， 3H)；MS(EI)C18H15F3IN3O3：506(MH+)。
实施例2(g).N-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮 杂环丁-3-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺三氟乙酸盐：1H NMR(400 MHz，DMSO)：8.64(s，1H)，8.54(d，1H)，7.60(d，1H)，7.39(d， 1H)，7.32-7.29(m，1H)，7.21-7.15(m，1H)，6.72-6.66(m，1H)， 4.54-4.28(m，2H)，4.19-4.15(m，1H)，4.06-4.00(m，1H)，3.91-3.84 (m，1H)，3.44-3.24(m，2H)，3.16-2.92(m，6H)，2.78(s，3H)， 2.62-2.50(m，2H)；MS(EI)C23H25F3IN5O2：588(MH+)。
实施例2(h).N-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮 杂环丁-3-基]-N，N-双(2-羟乙基)谷氨酰胺三氟乙酸盐：1H NMR(400 MHz，DMSO)：9.19(d，1H)，7.60(d，1H)，7.41(d，1H)，7.31-7.27 (m，1H)，7.21-7.15(m，1H)，6.73-6.66(m，1H)，4.51-4.40(m， 2H)，4.23-4.18(m，1H)，4.05-3.98(m，3H)，3.86-3.82(m，1H)， 3.75-3.69(m，3H)，3.32(br s，4H)C22H24F3IN4O4：593(MH+)。
实施例2(i).N-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮 杂环丁-3-基]-2-哌啶-1-基乙酰胺三氟乙酸盐：1H NMR(400MHz， DMSO)：9.20(d，1H)，7.60(d，1H)，7.41(d，1H)，7.31-7.27(m， 1H)，7.21-7.15(m，1H)，6.73-6.66(m，1H)，4.52-4.40(m，2H)， 4.24-4.18(m，1H)，4.05-4.00(m，1H)，3.87-3.80(m，3H)，3.40-3.32 (m，2H)，3.00-2.91(m，2H)，1.82-1.66(m，6H)；MS(EI) C23H24F3IN4O2：573(MH+)。
实施例2(j).N-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮 杂环丁-3-基]-N3-(2-羟乙基)-N3-甲基-β-丙氨酰胺盐酸盐：1H NMR (400MHz，DMSO)：9.36(br s，1H)，8.86(d，1H)，8.60(s，1H)， 7.59(d，1H)，7.39(d，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.21-7.14(m，1H)， 6.72-6.66(m，1H)，5.35-5.33(m，1H)，4.48-4.37(m，2H)，4.20-4.15 (m，1H)，4.02-3.96(m，1H)，3.84-3.79(m，1H)，3.74-3.68(m， 2H)，3.42-3.06(m，4H)，2.75(s，3H)，2.65-2.60(m，2H)；MS(EI) C22H24F3IN4O3：577(MH+)。
实施例2(k).N-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮 杂环丁-3-基]-N3，N3-双(2-羟乙基)-β-丙氨酰胺盐酸盐：1H NMR(400 MHz，DMSO)：9.39(br s，1H)，8.91(d，1H)，8.61(s，1H)，7.59 (d，1H)，7.39(d，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.21-7.14(m，1H)，6.72- 6.66(m，1H)，5.31(br s，2H)，4.46-4.36(m，2H)，4.20-4.15(m， 1H)，4.02-3.97(m，1H)，3.85-3.72(m，5H)，3.30-3.17(m，4H)， 2.68-2.63(m，2H)；MS(EI)C23H26F3IN4O4：607(MH+)。
实施例2(m).N-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基) 氮杂环丁-3-基]-N2-甲基谷氨酰胺三氟乙酸盐：1H NMR(400MHz， DMSO)：9.09(d，1H)，8.69(br s，2H)，8.60(s，1H)，7.60(d， 1H)，7.39(d，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.22-7.15(m，1H)，6.73-6.66 (m，1H)，4.54-4.41(m，2H)，4.25-4.19(m，1H)，3.99-3.96(m， 1H)，3.84-3.78(m，1H)，3.72-3.67(m，2H)，2.58-2.54(m，3H)；MS (EI)C19H18F3IN4O2：519(MH+)。
实施例2(n).N-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮 杂环丁-3-基]谷氨酰胺三氟乙酸盐：1H NMR(400MHz，DMSO)： 8.59(s，1H)，8.46(br s，1H)，7.59(d，1H)，7.39(d，1H)，7.32-7.28 (m，1H)，7.20-7.13(m，1H)，6.72-6.66(m，1H)，4.49(br s，1H)， 4.40-4.35(m，1H)，4.18-4.13(m，1H)，4.05-4.01(m，1H)，3.86-3.81 (m，1H)，3.07(s，2H)；MS(EI)C18H16F3IN4O2：505(MH+)。
实施例3
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(吗啉-4-基甲基)氮 杂环丁-3-醇

3-氮杂环丁醇盐酸盐(10g，91mmol)、二碳酸二叔丁酯(18.8g， 86.3mmol)和碳酸氢钠(15.3g，182mmol)在二氧六环∶水(400mL，1∶1) 中的混合物于室温搅拌15小时。真空去除有机部分，水相部分用乙 酸乙酯萃取三次。合并的有机部分用5％HCl水溶液、水、盐水洗 涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，无需进一步纯化即得到作为无 色油的3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(12.8g，74mmol (81％))。1H NMR(400MHz，DMSO)：5.62(d，1H)，4.40-4.33(m， 1H)，4.02-3.95(m，2H)，3.62-3.54(m，2H)，1.37(s，9H)。GC/MS for C8H15NO3：173.
将草酰氯(545μL，6.36mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液冷却到 -78℃。将内部温度保持为-78℃，同时进行DMSO(903μL，12.7 mmol)，然后是3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸1，1-二甲基乙酯溶液(1g， 5.78mmol在30mL二氯甲烷中)，最后是三乙胺(3.25mL，23.1mmol 在20mL二氯甲烷中)的逐滴加入。使混合物升温到室温并搅拌15小 时。反应混合物用水稀释并分配，有机部分用水洗涤两次。合并的水 相部分用二氯甲烷萃取一次。合并的有机部分经盐水洗涤，经硫酸钠 干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色油，该黄色油通过通过柱色谱纯 化。用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，将分离的产物浓缩，得到作为无色油 的893mg，5.20mmol(90％)的3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸1，1-二甲基 乙酯，该无色油经静置而固化。1H NMR(400MHz，DMSO)：4.67 (s，4H)，1.42(s，9H)。GC/MS for C8H13NO3：171。
叔丁醇钾(15.5g，137mmol)和甲基三苯基溴化鏻(49g，137 mmol)在二乙醚(300mL)中的混合物于室温搅拌1小时，然后加入3- 氧代氮杂环丁烷-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(10g，58mmol在100mL二 乙醚中)。化合物在35℃搅拌2小时，然后使其冷却到室温。化合物 通过硅藻土垫过滤，用二乙醚洗涤。滤液用水分配，并用水、盐水洗 涤两次，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到橙色油，该橙色油通 过柱色谱纯化。用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，将分离的产品真空浓缩， 得到作为无色油的9.80g，58mmol(100％)的3-亚甲基氮杂环丁烷-1- 甲酸1，1-二甲基乙酯。1H NMR(400MHz，DMSO)：5.05-4.85(m， 2H)，4.95-4.63(m，4H)，1.45(s，9H)。GC-MS for C9H15NO2：169。
向3-亚甲基氮杂环丁烷-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(2.96g，17.5mmol) 在氯仿(180mL)中的溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(77％，13.9g，62.0 mmol)，得到的混合物于室温搅拌2天。反应混合物用10％硫代硫酸 钠和饱和碳酸氢钠溶液的1∶1混合物(150mL)淬灭，分离有机部分， 经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到油状残余物，然后将所述残余物通 过快速色谱纯化(15-50％乙酸乙酯-己烷)，得到1-氧杂-5-氮杂螺[2.3]己 烷-5-甲酸1，1-二甲基乙酯(1.65g，51％)，GC-MS for C9H15NO3：185。
将1-氧杂-5-氮杂螺[2.3]己烷-5-甲酸1，1-二甲基乙酯(51mg，0.28 mmol)投入THF(1mL)中，然后加入吗啉(123μL，1.4mmol)，化合物 于室温搅拌1小时。然后将溶液浓缩，残余物用乙酸乙酯和水分配。 有机层用水、然后用盐水洗涤一次，且有机层经无水硫酸钠干燥。过 滤并浓缩，得到无色油，该无色油通过硅胶快速色谱纯化，使用乙酸 乙酯变化到在二氯甲烷中的10％甲醇作为洗脱液。将合并的纯成分浓 缩，且残余物用净TFA(1mL)处理5分钟，然后浓缩。将残余物投入 甲醇(2mL)中，并通过加入Biorad AG-1X氢氧化物型树脂而碱化到 pH＞10。过滤并浓缩，得到作为无色油的3-(吗啉-4-基甲基)氮杂环丁 -3-醇(11.6mg，24％产率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：3.69-3.66 (m，4H)，3.55(d，2H)，3.49(d，2H)，2.66(s，2H)，2.57-2.55(m， 4H)。
将3-(吗啉-4-基甲基)氮杂环丁-3-醇(11.6mg，0.07mmol)投入 DMF(1mL)中，随后加入DIPEA(35μL，0.21mmol)和3，4-二氟-2- [(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酰氟(28mg，0.07mmol)(使用类似于参考1 所述的方法来制备)，化合物于室温搅拌30分钟。然后将溶液真空浓 缩，残余物通过制备级反相HPLC纯化。将合并成分冻干，得到作为 无色无定形固体的1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- (吗啉-4-基甲基)氮杂环丁-3-醇三氟乙酸盐(6.3mg)。1H NMR(400 MHz，CD3OD)：7.48(d，1H)，7.36(d，1H)，7.33-7.29(m，1H)， 7.08-7.02(m，1H)，6.65-6.60(m，1H)，4.39(br d，1H)，4.24-4.18 (br，2H)，4.08-3.96(br m，3H)，3.80(br s，2H)，3.51(d，2H)，3.40 (br s，2H)，3.24(br s，2H)。
使用相同或类似合成技术，并且如果需要以可替代的试剂来替 换，制备以下化合物。
实施例3(a).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- (吡咯烷-1-基甲基)氮杂环丁-3-醇：MS(EI)，C21H21F3IN3O2：532 (MH+)。
实施例3(b).1-{[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)- 3-羟基氮杂环丁-3-基]甲基}哌啶-4-醇：MS(EI)，C22H23F3IN3O3：562 (MH+)。
实施例3(c).3-{[双(2-羟乙基)氨基]甲基}-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4- 碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇：MS(EI)，C21H23F3IN3O4： 566(MH+)。
实施例3(d).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- [(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]氮杂环丁-3-醇：MS(EI)，C22H24F3IN4O2：561 (MH+)。
实施例3(e).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- [(4-甲基-1，4-二氮杂环庚1-基)甲基]氮杂环丁-3-醇：MS(EI)， C23H26F3IN4O2：575(MH+)。
实施例3(f).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- {[甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]甲基}氮杂环丁-3-醇：MS(EI)， C23H26F3IN4O2：575(MH+)。
实施例3(g).3-(1，4′-联哌啶-1′-基甲基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘 苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇：MS(EI)，C27H32F3IN3O2：629 (MH+)。
实施例3(h).3-({4-[2-(二乙基氨基)乙基]哌嗪-1-基}甲基)-1-({3，4- 二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇：MS(EI)， C27H35F3IN3O2：647(MH+)。
实施例3(i).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- {[(2-羟乙基)(甲基)氨基]甲基}氮杂环丁-3-醇：MS(EI)， C20H21F3IN3O3：536(MH+)。
实施例3(j).3-(氮杂环丁-1-基甲基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基) 氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇：MS(EI)，C20H19F3IN3O2：518 (MH+)。
实施例3(k).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- {[(1-甲基乙基)氨基]甲基}氮杂环丁-3-醇：MS(EI)，C20H21F3IN3O2： 520(MH+)。
实施例3(m).3-(氨基甲基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯 基}羰基)氮杂环丁-3-醇：MS(EI)，C17H15F3IN3O2：478(MH+)。
实施例3(n).N-{[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)- 3-羟基氮杂环丁-3-基]甲基}乙酰胺：MS(EI)，C19H17F3IN3O3：520 (MH+)。
实施例3(o).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- {[(1，1-二甲基乙基)氨基]甲基}氮杂环丁-3-醇：MS(EI)， C21H23F3IN3O4：534(MH+)。
实施例3(q).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- [(羟基氨基)甲基]氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，d4-MeOH)： 7.45(2d，1H)，7.35(m，1H)，7.28(m，1H)，7.03(m，1H)，6.63 (m，1H)，4.32(d，1H)，4.05(dd，2H)，3.85(d，1H)，3.00(s， 2H)；MS(EI)，C17H15F3IN3O3：494(MH+)。
实施例3(r).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- {[(甲氧基)氨基]甲基}氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，d4- MeOH)：7.45(2d，1H)，7.35(m，1H)，7.27(m，1H)，7.04(m， 1H)，6.62(m，1H)，4.26(d，1H)，4.08(d，1H)，4.00(d，1H)，3.84 (d，1H)，3.30(s，3H)，3.00(d，2H)；MS(EI)，C18H17F3IN3O3：508 (MH+)。
实施例3(s).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- {[(乙氧基)氨基]甲基}氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，d4- MeOH)：7.45(2d，1H)，7.34(m，1H)，7.26(m，1H)，7.03(m， 1H)，6.63(m，1H)，4.26(d，1H)，4.12(d，1H)，4.00(d，1H)，3.84 (d，1H)，3.61(dd，2H)，3.00(s，2H)，1.06(t，3H)；MS(EI)， C19H19F3IN3O3：522(MH+)。
实施例3(t).1-{[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)- 3-羟基氮杂环丁-3-基]甲基}胍乙酸盐：1H NMR(400MHz，d4- MeOH)：7.46(2d，1H)，7.36(m，1H)，7.30(m，1H)，7.04(m， 1H)，6.62(m，1H)，4.18(d，1H)，4.08(d，1H)，4.02(d，1H)，3.88 (1H)，3.40(s，2H)；MS(EI)，C18H17F3IN5O2：520(MH+)。
实施例3(u).N-{[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)- 3-羟基氮杂环丁-3-基]甲基}苯甲脒盐酸盐：1H NMR(400MHz，d4- MeOH)：7.70(d，3H)，7.58(m，2H)，7.46(dd，1H)，7.36(m， 1H)，7.31(m，1H)，7.04(m，1H)，6.62(m，1H)，4.28(m，1H)， 4.15(m，2H)，3.96(m，1H)，3.78(s，2H)；MS(EI)， C24H20F3IN4O2：581(MH+)。
实施例3(v).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- [(嘧啶-2-基氨基)甲基]氮杂环丁-3-醇盐酸盐：1H NMR(400MHz，d4- MeOH)：8.48(s，2H)，7.46(2d，1H)，7.36(m，1H)，7.28(m， 1H)，7.04(m，1H)，6.85(t，1H)，6.61(m，1H)，4.24(d，1H)，4.06 (t，2H)，3.87(d，1H)，3.75(d，2H)；MS(EI)，C21H17F3IN5O2：556 (MH+)。
实施例3(w).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- [(吡啶-2-基氨基)甲基]氮杂环丁-3-醇盐酸盐：1H NMR(400MHz，d4- MeOH)：7.87(dd，1H)，7.85(dd，1H)，7.46(2d，1H)，7.36(m， 2H)，7.06(m，2H)，6.89(m，1H)，6.61(m，1H)，4.53(d，2H)， 4.46(m，1H)，4.28(m，1H)，4.16(m，1H)，3.96(m，1H)；MS (EI)，C22H18F3IN4O2：555(MH+)。
实施例3(x).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- [(乙基氨基)甲基]氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)： 8.61(s，2H)，7.59(d，1H)，7.40(d，1H)，7.36-7.33(m，1H)，7.23- 7.18(m，1H)，6.71(s，2H)，4.31-4.26(m，1H)，4.13-4.05(m， 2H)，3.88-3.84(m，1H)，3.21(br m，2H)，2.97-2.90(m，2H)，1.19 (t，3H)。MS(EI)，C19H19F3IN3O2：506(MH+)。
实施例3(y).3-[(环丙基氨基)甲基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基) 氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)： 8.99(br s，2H)，8.60(s，1H)，7.58(d，1H)，7.39(d，1H)，7.36-7.33 (m，1H)，7.23-7.16(m，1H)，6.72(s，2H)，4.34-4.29(m，1H)， 4.14-4.04(m，2H)，3.88-3.84(m，1H)，2.70-2.64(m，1H)，0.89(br s，2H)，0.74-0.69(br s，2H)。MS(EI)，C20H19F3IN3O2：518(MH+)。
实施例3(z).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- {[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基}氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，d6- DMSO)：8.60(s，1H)，7.58(d，1H)，7.38(d，1H)，7.35-7.30(m， 1H)，7.22-7.17(m，1H)，6.72-6.67(m，1H)，4.25-4.19(m，1H)， 4.07-3.98(m，2H)，3.86-3.77(m，2H)，3.19-3.09(m，2H)。MS (EI)，C19H16F6IN3O2：560(MH+)。
实施例3(aa).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- (1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，d6- DMSO)：8.55(s，1H)，8.04(s，1H)，7.66(s，1H)，7.58(d，1H)， 7.39(d，1H)，7.34-7.29(m，1H)，7.22-7.15(m，1H)，6.72-6.66(m， 1H)，6.29(s，1H)，4.64(s，2H)，4.29-4.25(m，1H)，4.13-4.09(m， 1H)，4.00-3.96(m，1H)，3.77-3.73(m，1H)，3.16(d，1H)。MS (EI)，C19H15F3IN5O2：530(MH+)。
实施例3(bb).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- {[(2，2-二甲基丙基)氨基]甲基}氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，d6- DMSO)：8.61(s，1H)，8.30(s，2H)，7.59(d，1H)，7.39(d，1H)， 7.36-7.17(m，4H)，6.77-6.66(m，4H)，4.35-4.30(m，1H)，4.16-4.08 (m，2H)，3.92-3.87(m，1H)，3.31-3.27(m，2H)，2.78-2.74(m， 2H)，1.76(s，4H)，0.99(s，9H)。MS(EI)，C22H25F3IN3O2：548 (MH+)。
实施例3(cc).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- ({[2-(4-甲基苯基)乙基]氨基}甲基)氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR (400 MHz，CDCl3)：8.48(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.31-7.34(m， 1H)，7.08(dd，5H)，6.77-6.83(m，1H)，6.58-6.63(m，1H)，4.20(br s，1H)，4.01(d，1H)，2.87(t，4H)，2.75(t，4H)，2.5(br s，2H)， 2.33(s，3H)，2.08(s，2H)。MS(EI)，C26H25F3IN3O2：594(M-H)。
实施例3(dd).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- [(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)甲基]氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR(400 MHz，CDCl3)：8.48(s，1H)，7.40(dd，1H)，7.32-7.34(m，1H)， 7.15-7.22(m，4H)，7.10-7.14(m，1H)，6.77-6.83(m，1H)，6.58-6.64 (m，1H)，4.22(br s，1H)，4.04(d，1H)，3.57-3.63(m，1H)，3.17 (dd，2H)，2.94(s，2H)，2.75(dd，2H)，2.48(br s，4H)，2.08(s， 2H)。MS(EI)，C26H23F3IN3O2：592(M-H)。
实施例3(ee).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- ({[(1S，2S)-2-羟基环戊基]氨基}甲基)氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR (400MHz，CD3OD)：7.46(dd，1H)，7.33-7.37(m，1H)，7.26-7.31 (m，1H)，7.00-7.08(m，1H)，6.58-6.65(m，1H)，4.2(t，1H)，3.86- 4.06(m，4H)，2.92-3.10(m，3H)，2.00-2.10(m，1H)，1.91-1.97(m， 3H)，1.66-1.78(m，2H)，1.52-1.61(m，1H)，1.32-1.44(m，1H)。MS (EI)，C22H23F3IN3O3：560(M-H)。
实施例3(ff).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- {[(1，2-二甲基丙基)氨基]甲基}氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR(400 MHz，CD3OD)：7.45(dd，1H)，7.33-7.37(m，1H)，7.26-7.31(m， 1H)，7.01-7.08(m，1H)，6.59-6.64(m，1H)，4.14-4.22(m，1H)， 3.98-4.06(m，2H)，3.84-3.90(m，1H)，2.86-3.20(m，2H)，2.65(br s，1H)，1.92(s，2H)，1.76-1.86(m，1H)，1.06(d，3H)，0.91(dd， 6H)。MS(EI)，C22H25F3IN3O2：546(M-H)。
实施例3(gg).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- ({[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氨基}甲基)氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR (400MHz，CD3OD)：7.55(dd，1H)，7.33-7.36(m，1H)，7.26-7.31 (m，1H)，7.01-7.09(m，1H)，6.59-6.65(m，1H)，4.14-4.22(m， 1H)，3.96-4.06(m，2H)，3.85-3.92(m，1H)，3.40-3.48(m，1H)， 3.34(s，3H)，2.90-3.15(m，3H)，1.94(s，3H)，1.11(d，3H)。MS (EI)，C21H23F3IN3O3：548(M-H)。
实施例3(hh).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- {[(1-乙基丙基)氨基]甲基}氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR(400MHz， CD3OD)：7.45(dd，1H)，7.33-7.36(m，1H)，7.26-7.31(m，1H)， 7.01-7.09(m，1H)，6.58-6.65(m，1H)，4.15-4.20(m，1H)，3.99-4.06 (m，2H)，3.86-3.91(m，1H)，2.94(s，2H)，2.55-2.63(m，1H)，1.92 (s，2H)，1.48-1.58(m，4H)，0.92(t，6H)。MS(EI)， C22H25F3IN3O2：546(M-H)。
实施例3(ii).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- (1H-咪唑-1-基甲基)氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，CD3OD)： 7.67(br s，1H)，7.48(m，1H)，7.36(m，1H)，6.91(br s，1H)，6.63 (m，1H)，4.25(s，2H)，4.22(m，1H)，4.02(m，2H)，3.82(m， 1H)。MS(EI)，C20H16F3IN4O2：529(MH+)。
实施例3(jj).3-{[(环丙基甲基)氨基]甲基}-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4- 碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz， CD3OD)：7.47(m，1H)，7.36(m，1H)，7.31(m，1H)，7.05(m， 1H)，6.62(m，1H)，4.30(m，1H)，4.24(m，2H)，3.99(m，1H)， 3.66(m，2H)，2.91(d，2H)，1.08(m，1H)，0.71(m，2H)，0.40 (m，2H)。MS(EI)，C21H21F3IN3O2：532(MH+)。
实施例3(kk).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- {[(苯甲基)氨基]甲基}氮杂环丁-3-醇盐酸盐：1H NMR(400MHz， CD3OD)：7.47(m，5H)，7.43(m，1H)，7.35(m，1H)，7.27(m， 1H)，7.04(m，1H)，6.61(m，1H)，4.24(m，3H)，4.08(m，2H)， 3.96(m，1H)。MS(EI)，C24H21F3IN3O2：568(MH+)。
实施例3(mm).3-[(丁基氨基)甲基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基) 氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.56 (s，1H)，7.57(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.31(t，1H)，7.17(q，1H)， 6.67(dt，1H)，4.04(d，1H)，3.88(q，2H)，3.69(d，1H)，2.59(s， 2H)，1.90(s，2H)，1.22-1.33(m，4H)，0.84(t，3H)；MS(EI)， C21H23F3IN3O2：534(MH+)。
实施例3(nn).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- ({[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}甲基)氮杂环丁-3-醇：1H NMR (400MHz，d6-DMSO)：8.59(s，1H)，7.57(dd，1H)，7.36(d，1H)， 7.31(t，1H)，7.17(q，1H)，6.68(dt，1H)，4.02(t，1H)，3.89(q， 2H)，3.69(d，1H)，2.98(s，1H)，2.67-2.76(m，1H)，2.62(s，1H)， 2.39-2.45(m，1H)，2.29(s，1H)，1.97-2.13(m，2H)，1.69(s，1H)， 1.54(s，3H)，0.97(t，3H)；MS(EI)，C24H28F3IN4O2：589(MH+)。
实施例3(oo).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- {[(2-羟乙基)氨基]甲基}氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，d6- DMSO)：8.57(s，1H)，7.57(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.32(t，1H)， 7.18(q，1H)，6.68(dt，1H)，4.06(d，1H)，3.87(d，2H)，3.70(d， 1H)，3.42(t，2H)，2.65(s，2H)，2.56(dt，2H)。1.91(s，2H)；MS (EI)，C19H19F3IN3O3：522(MH+)。
实施例3(pp).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- ({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)氮杂环丁-3-醇：1H NMR (400MHz，d6-DMSO)：8.58(s，1H)，7.57(dd，1H)，7.36(d，1H)， 7.31(t，1H)，7.17(q，1H)，6.68(dt，1H)，4.02(d，1H)，3.87(t， 2H)，3.70(d，1H)，2.62(s，1H)，2.54(t，1H)，2.23(t，1H)，2.09 (s，4H)，7.85(s，6H)；MS(EI)，C21H24F3IN4O2：549(MH+)。
实施例3(qq).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- ({[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基}甲基)氮杂环丁-3-醇：1H NMR (400MHz，d6-DMSO)：8.58(s，1H)，7.57(dt，1H)，7.36(d，1H)， 7.31(t，1H)，7.17(q，1H)，6.68(dt，1H)，4.04(d，1H)，3.89(d， 2H)，3.79(d，1H)，2.88-2.92(m，1H)，2.61(s，2H)，2.15(s，3H)， 1.93-2.04(m，2H)，1.75-1.83(m，3H)，1.54-1.70(m，3H)，1.20-1.37 (m，2H)；MS(EI)，C24H28F3IN4O2：589(MH+)。
实施例3(rr).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- {[(四氢呋喃-2-基甲基)氨基]甲基}氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz， d6-DMSO)：8.58(s，1H)，7.57(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.31(t， 1H)，7.14(q，1H)，6.68(dt，1H)，5.75(s，1H)，4.03(t，1H)，3.87 (t，2H)，3.76(q，1H)，3.68(q，2H)，3.54-3.58(m，1H)，2.63(s， 2H)，1.91(s，2H)，1.71-1.87(m，3H)，1.40-1.48(m，1H)；MS (EI)，C22H23F3IN3O3：562(MH+)。
实施例3(ss).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- {[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]甲基}氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz， d6-DMSO)：8.58(s，1H)，7.57(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.31(t， 1H)，7.17(q，1H)，6.68(dt，1H)，4.04(d，1H)，3.89(d，2H)，3.69 (d，1H)，2.60(s，1H)，2.34-2.37(m，4H)，1.86(s，8H)，1.64(s， 2H)，1.46-1.53(m，1H)；MS(EI)，C24H28F3IN4O2：589(MH+)。
实施例3(tt).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- ({[2-(甲氧基)乙基]氨基}甲基)氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，d6- DMSO)：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.57(s，1H)，7.57(dd， 1H)，7.37(d，1H)，7.31(t，1H)，7.17(q，1H)，6.68(dt，1H)，4.03 (d，1H)，3.86(d，2H)，3.70(d，1H)，3.21(s，3H)，2.63(s，4H)， 1.88(s，2H)；MS(EI)，C20H21F3IN3O3：536(MH+)。
实施例3(uu).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- ({[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}甲基)氮杂环丁-3-醇：1H NMR (400MHz，d6-DMSO)：8.58(s，1H)，7.57(d，1H)，7.37(d，1H)， 7.31(t，1H)，7.17(q，1H)，6.68(t，1H)，4.03(d，1H)，3.89(t， 2H)，3.69(d，1H)，2.68(d，2H)，2.57(s，1H)，2.34(d，2H)，1.88 (s，4H)，1.73(t，2H)，1.57(d，2H)，1.23(s，1H)，1.05(q，2H)； MS(EI)，C24H28F3IN4O3：589(MH+)。
实施例3(vv).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- ({[4-(二甲基氨基)丁基]氨基}甲基)氮杂环丁-3-醇：1H NMR (400MHz，d6-DMSO)：7.57(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.31(t，1H)， 7.18(q，1H)，6.68(dt，1H)，4.03(t，2H)，3.88(t，2H)，3.70(d， 1H)，3.08(s，1H)，2.60(s，1H)，2.44-2.47(m，2H)，2.28-2.33(m， 1H)，2.07-2.16(m，6H)，1.29-1.35(m，4H)；MS(EI)， C23H28F3IN4O2：577(MH+)。
实施例3(ww).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- {[(2-呋喃-2-基乙基)氨基]甲基}氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，d6- DMSO)：8.58(s，1H)，7.57(d，1H)，7.49(s，1H)，7.36(d，1H)， 7.31(t，1H)，7.17(q，1H)，6.68(t，1H)，6.33(s，1H)，6.08(s， 1H)，5.72(s，1H)，4.04(d，1H)，3.87(d，2H)，3.70(d，1H)，2.74 (d，2H)，2.69(d，2H)，2.64(s，2H)；MS(EI)，C23H21F3IN3O3：572 (MH+)。
实施例3(xx).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- {[(2-乙基丁基)氨基]甲基}氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，d6- DMSO)：8.58(s，1H)，7.56(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.31(t，1H)， 7.17(q，1H)，6.67(dt，1H)，4.03(d，1H)，3.90(d，2H)，3.69(d， 1H)，2.58(s，2H)，2.37(d，2H)，1.17-1.27(m，5H)，0.78(t，6H)； MS(EI)，C23H27F3IN3O2：562(MH+)。
实施例3(yy).[3-({[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰 基)-3-羟基氮杂环丁-3-基]甲基}氨基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯： 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.58(s，1H)，7.57(d，1H)，7.30- 7.38(m，3H)，7.17(q，1H)，6.82(t，1H)，6.68(dt，1H)，4.07(d， 1H)，3.89(d，2H)，3.70(d，1H)，3.36(s，2H)，2.93(q，2H)，2.61 (s，2H)，1.46(t，2H)，1.36(s，9H)；MS(EI)，C25H30F3IN4O4：635 (MH+)。
实施例3(zz).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- {[(吡咯烷-2-基甲基)氨基]甲基}氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz， d6-DMSO)：8.53(s，1H)，7.58(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.33(d， 1H)，7.18(q，1H)，6.67(dt，1H)，6.25(s，1H)，4.07(d，1H)，3.96 (q，2H)，3.78(s，3H)，3.34(s，6H)，1.73(s，1H)，1.35-1.39(m， 1H)；MS(EI)，C22H24F3IN4O2：561(MH+)。
实施例3(aaa).4-[({[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰 基)-3-羟基氮杂环丁-3-基]甲基}氨基)甲基]哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙基 酯：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.56(s，1H)，7.56(dd，1H)， 7.36(d，1H)，7.30(t，1H)，7.17(q，1H)，6.68(dt，1H)，4.03(d， 1H)，3.88(t，4H)，3.69(d，1H)，2.58(s，2H)，2.35(d，2H)，1.60 (d，2H)，1.47(s，1H)，1.39(s，10H)，0.90(q，2H)；MS(EI)， C28H34F3IN4O4：675(MH+)。
实施例3(bbb).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- ({[(2-羟苯基)甲基]氨基}甲基)氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，d6- DMSO)：8.56(s，1H)，7.54(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.30(t，1H)， 7.17(q，1H)，7.05(t，2H)，6.64-6.72(m，3H)，4.07(d，1H)，3.90 (t，2H)，3.78(s，2H)，3.72(d，1H)，2.65(s，2H)；MS(EI)， C24H21F3IN3O3：584(MH+)。
实施例3(ccc).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- ({[(3-羟苯基)甲基]氨基}甲基)氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，d6- DMSO)：8.58(s，1H)，7.56(d，1H)，7.35(d，1H)，7.29(t，1H)， 7.16(q，1H)，7.06(t，1H)，6.64-6.72(m，3H)，6.60(dd，1H)，4.07 (d，1H)，3.88(t，2H)，3.69(d，1H)，3.60(s，2H)，2.58(d，2H)； MS(EI)，C24H21F3IN3O3：584(MH+)。
实施例3(ddd).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- ({[(4-羟苯基)甲基]氨基}甲基)氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，d6- DMSO)：8.57(s，1H)，7.55(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.27(t，1H)， 7.16(q，1H)，7.06(d，2H)，6.64-6.70(m，3H)，4.04(d，1H)，3.85 (t，2H)，3.68(d，1H)，3.55(s，2H)，2.56(d，2H)；MS(EI)， C24H21F3IN3O3：584(MH+)。
实施例3(eee).3-({[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰 基)-3-羟基氮杂环丁-3-基]甲基}氨基)-5-(羟基甲基)环戊烷-1，2-二醇： 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.60(broad s，1H)，7.57(dd，1H)， 7.37(d，1H)，7.32(t，1H)，7.16(q，1H)，6.68(t，1H)，4.06(q， 2H)，3.86(t，3H)，3.72(dd，1H)，3.60(t，1H)，3.36-3.43(m， 2H)，3.30(dd，1H)，2.80(q，1H)，2.62-2.72(m，2H)，1.88-1.95 (m，1H)，0.82-0.90(m，1H)；MS(EI)，C23H25F3IN3O5：608(MH+)。
实施例3(fff).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- {[(哌啶-4-基甲基)氨基]甲基}氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，d6- DMSO)：8.59(broad s，1H)，7.57(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.30(t， 1H)，7.17(q，1H)，6.68(dt，1H)，4.03(d，1H)，3.87(d，2H)，3.69 (d，1H)，3.01(d，2H)，2.59(s，2H)，2.43-2.56(m，1H)，2.35(d， 2H)，1.65(d，2H)，1.47(s，1H)，1.07(q，2H)；MS(EI)， C23H26F3IN4O2：575(MH+)。
实施例3(ggg).3-{[(3-氨基丙基)氨基]甲基}-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟- 4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，d6- DMSO)：7.57(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.31(t，1H)，7.17(q，1H)，， 6.68(dt，1H)，4.05(d，1H)，3.88(d，2H)，3.69(d，1H)，2.61(t， 3H)，2.53-2.56(m，1H)，1.49(t，1.49)；MS(EI)，C23H26F3IN4O2： 535(MH+)。
实施例3(hhh).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- [({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基}氨基)甲基]氮杂环丁-3-醇：1H NMR (400MHz，d6-DMSO)：8.59(broad s，1H)，7.55(dd，1H)，7.34(t， 2H)，7.28(d，1H)，7.13-7.20(m，1H)，7.05(d，1H)，6.99(t，1H)， 6.66(dt，1H)，4.03(d，1H)，3.90(t，2H)，3.71(d，3H)，2.83(s， 5H)，2.60(s，2H)，2.42(s，3H)，2.20(s，3H)；MS(EI)， C29H31F3IN5O2：666(MH+)。
实施例3(iii).3-[(1H-苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-({3，4-二氟-2-[(2- 氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz， CDCl3)：8.04(s，2H)，7.28-7.35(m，2H)，7.23-7.26(m，2H)，7.09- 7.12(m，2H)，6.80(q，1H)，6.57-6.63(m，1H)，5.28(broad s， 2H)，4.38(s，3H)，4.25(s，1H)，4.21(d，2H)；MS(EI)， C24H19F3IN5O2：594(MH+)。
实施例3(jjj).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- [(1H-咪唑-2-基氨基)甲基]氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，d6- DMSO)：12.12(s，1H)，8.68(s，1H)，7.57-7.61(m，3H)，7.36-7.41 (m，2H)，7.19(q，1H)，6.99(s，1H)，6.91(s，1H)，6.71(dt，1H)， 6.45(s，1H)，4.28(d，1H)，4.06(d，1H)，4.03(d，1H)，3.82(d， 2H)；MS(EI)，C24H17F3IN5O2：544(MH+)。
实施例3(kkk).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- {2-[(2，2，3，3，3-五氟丙基)氨基]乙基}氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400 MHz，d6-DMSO)：8.58(br s，1H)，7.56(dd，1H)，7.37(dd，1H)， 7.34-7.28(m，1H)，7.22-7.13(m，1H)，6.68(ddd，1H)，5.82(br s， 1H)，4.06(d，1H)，3.91(t，2H)，3.70(d，1H)，3.40-3.25(m，2H)， 2.76(d，2H)，2.40-2.31(m，1H)；MS(EI)，C20H16F8IN3O2：610 (MH+)。
实施例3(mmm).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)- 3-{2-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]乙基}氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400 MHz，d6-DMSO)：8.58(br s，1H)，7.57(dd，1H)，7.37(dd，1H)， 7.34-7.28(m，1H)，7.22-7.13(m，1H)，6.68(ddd，1H)，5.76(br s， 1H)，4.05(d，1H)，3.88(d，2H)，3.70(d，1H)，2.71(t，2H)，2.63 (s，2H)，2.41-2.26(m，2H)；MS(EI)，C20H18F6IN3O2：574(MH+)。
实施例3(nnn).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- [(2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)甲基]氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR(400 MHz，DMSO)：8.61-8.56(m，1H)，7.55(d，1H)，7.37-7.07(m， 8H)，6.71-6.64(m，1H)，4.16-4.05(m，2H)，3.98-3.85(m，2H)， 3.72-3.68(m，1H)，2.90-2.82(m，1H)，2.74-2.64(m，2H)，1.91(s， 3H)，1.73-1.63(m，1H)；MS(EI)，C26H23F3IN3O2：594(MH+)。
实施例3(ooo).3-[(环辛基氨基)甲基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯 基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR(400MHz， DMSO)：8.56(s，1H)，7.55(d，1H)，7.20-7.14(m，2H)，6.70-6.66 (m，1H)，4.03-3.98(m，1H)，3.92-3.86(m，2H)，3.72-3.67(m， 1H)，2.60(s，2H)，1.90(s，3H)，1.64-1.22(m，15H)；MS(EI)， C25H29F3IN3O2：588(MH+)。
实施例3(ppp).3-[(环庚基氨基)甲基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯 基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR(400MHz， DMSO)：8.55(s，1H)，7.55(d，1H)，7.36-7.28(m，2H)，7.21-7.14 (m，1H)，6.70-6.66(m，1H)，4.04-4.00(m，1H)，3.92-3.85(m， 2H)，3.71-3.66(m，1H)，2.60(s，2H)，1.90(s，3H)，1.70-1.13(m， 13H)；MS(EI)，C24H27F3IN3O2：574(MH+)。
实施例3(qqq).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- {[(2-吡啶-3-基乙基)氨基]甲基}氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR(400 MHz，DMSO)：8.58(s，1H)，8.42-8.37(m，2H)，7.62-7.54(m， 2H)，7.38-7.27(m，3H)，7.21-7.14(m，1H)，6.71-6.66(m，1H)， 4.06-4.02(m，1H)，3.90-3.86(m，2H)，3.72-3.68(m，1H)，2.80-2.64 (m，6H)，1.90(s，3H)；MS(EI)，C24H22F3IN4O2：583(MH+)。
实施例3(rrr).N-环己基-N2-{[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基] 苯基}羰基)-3-羟基氮杂环丁-3-基]甲基}-2-甲基丙氨酰胺乙酸盐：1H NMR(400MHz，DMSO)：8.66(br s 1H)，8.55(s，1H)，7.93-7.90 (m，1H)，7.58(d，1H)，7.40-7.31(m，2H)，7.24-7.17(m，1H)， 6.71-6.66(m，1H)，6.60(br s，1H)，4.28-4.23(m，1H)，4.14-4.02 (m，2H)，3.89-3.83(m，1H)，3.12(br s，2H)，1.90(s，3H)，1.74- 1.42(m，11H)，1.31-1.02(m，6H)；MS(EI)，C27H32F3IN4O3：645 (MH+)。
实施例3(sss).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- {[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]甲基}氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR (400MHz，DMSO)：8.56(s，1H)，7.56(d，1H)，7.38-7.27(m， 2H)，7.20-7.14(m，1H)，6.71-6.66(m，1H)，4.05-4.01(m，1H)， 3.91-3.78(m，4H)，3.71-3.67(m，1H)，3.25-3.18(m，2H)，2.60(s， 2H)，2.36(d，2H)，1.90(s，3H)，1.57-1.50(m，3H)，1.13-1.02(m， 2H)；MS(EI)，C23H25F3IN3O3：576(MH+)。
实施例3(ttt).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- ({[2-(二甲基氨基)-1-甲基乙基]氨基}甲基)氮杂环丁-3-醇三氟乙酸盐： 1H NMR(400MHz，DMSO)：8.59-8.54(m，1H)，7.56(d，1H)， 7.38-7.28(m，2H)，7.21-7.13(m，1H)，6.71-6.63(m，1H)，4.04-3.95 (m，1H)，3.88-3.78(m，2H)，3.73-3.68(m，1H)，2.70-2.50(m， 3H)，2.08(s，6H)，1.88(s，2H)，0.85-0.82(m，3H)；MS(EI)， C22H26F3IN4O2：563(MH+)。
实施例3(uuu).N-环丙基-1-({[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基] 苯基}羰基)-3-羟基氮杂环丁-3-基]甲基}氨基)环戊烷乙酸盐三氟乙酸 盐：1H NMR(400MHz，DMSO)：8.80(br s，1H)，8.58(s，1H)， 8.04(s，1H)，7.59(d，1H)，7.40-7.31(m，2H)，7.25-7.16(m，1H)， 6.74-6.58(m，2H)，4.26-3.82(m，4H)，3.10(br s，2H)，2.69-2.64 (m，1H)，2.11-1.88(m，4H)，1.82-1.61(m，4H)，0.67-0.62(m， 2H)，0.52-0.48(m，2H)；MS(EI)，C26H28F3IN4O3：629(MH+)。
实施例3(vvv).N2-{[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰 基)-3-羟基氮杂环丁-3-基]甲基}-N-乙基-2-甲基丙氨酰胺乙酸盐：1H NMR(400MHz，DMSO)：8.60(s，1H)，7.60-7.72(m，1H)，7.56 (d，1H)，7.38-7.30(m，2H)，7.22-7.14(m，1H)，6.69-6.63(m， 1H)，4.07-4.04(m，1H)，3.95-3.90(m，2H)，3.72-3.68(m，1H)， 3.05-3.01(m，2H)，2.47(br s，2H)，1.90(s，3H)，1.09(s，6H)， 0.94(t，3H)；MS(EI)，C23H26F3IN4O3：591(MH+)。
实施例3(www).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)- 3-[(2-甲基肼基)甲基]氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR(400MHz， DMSO)：8.54(s，1H)，7.57(d，1H)，7.38-7.30(m，2H)，7.19-7.12 (m，1H)，6.69-6.63(m，1H)，4.04-4.01(m，1H)，3.92-3.84(m， 2H)，3.68-3.63(m，1H)，2.55(s，2H)，2.39(s，3H)，1.90(s，3H)； MS(EI)，C18H18F3IN4O2：507(MH+)。
实施例3(xxx).3-[(氮杂环丁-3-基氨基)甲基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟- 4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR(400 MHz，DMSO)：7.57(d，1H)，7.39-7.30(m，2H)，7.20-7.13(m， 1H)，6.70-6.65(m，1H)，4.10-4.04(m，1H)，3.90-3.83(m，2H)， 3.78-3.67(m，3H)，3.61-3.53(m，1H)，3.48-3.42(m，2H)，2.61-2.54 (m，2H)，1.90(s，3H)；MS(EI)，C20H20F3IN4O2：533(MH+)。
实施例3(yyy).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- [(1，3-噻唑-2-基氨基)甲基]氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR(400MHz， DMSO)：8.60(s，1H)，7.57(d，1H)，7.38-7.28(m，2H)，7.20-7.13 (m，1H)，6.75(d，1H)，6.70-6.64(m，1H)，5.93(d，1H)，4.26-4.22 (m，1H)，4.11-4.08(m，1H)，4.00-3.88(m，3H)，3.74-3.70(m， 1H)，1.90(s，3H)；MS(EI)，C20H16F3IN4O2S：561(MH+)。
实施例3(zzz).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- ({[3-(甲氧基)苯基]氨基}甲基)氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz， DMSO)：8.57(s，1H)，7.56(d，1H)，7.38-7.30(m，2H)，7.20-7.12 (m，1H)，6.95-6.91(m，1H)，6.70-6.66(m，1H)，6.21-6.17(m， 2H)，6.14-6.10(m，1H)，5.94(s，1H)，5.49-5.44(m，1H)，4.14-4.10 (m，1H)，3.98-3.93(m，2H)，3.78-3.75(m，1H)，3.65(s，3H)，3.21 (d，2H)；MS(EI)，C24H21F3IN3O3：584(MH+)。
实施例3(ab).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- ({[4-(甲氧基)苯基]氨基}甲基)氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz， DMSO)：8.56(s，1H)，7.58(d，1H)，7.39-7.30(d，2H)，7.20-7.13 (m，1H)，6.71-6.66(m，3H)，6.55(d，2H)，5.93(s，1H)，5.00-4.95 (m，1H)，4.14-4.08(m，1H)，3.98-3.92(m，2H)，3.79-3.74(m， 1H)，3.63(s，3H)，3.13(d，2H)；MS(EI)，C24H21F3IN3O3：584 (MH+)。
实施例3(ac).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- ({[2-(乙氧基)乙基]氨基}甲基)氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz， CD3OD)：7.48-7.43(d，1H)，7.36-7.33(d，1H)，7.31-7.26(m，1H)， 7.08-7.00(q，1H)，6.65-6.58(t，1H)，4.24-4.16(d，1H)，4.08-3.98 (t，2H)，3.92-3.85(d，1H)，3.60-3.55(t，2H)，3.54-3.47(q，2H)， 3.01-2.96(s，2H)，2.94-2.89(t，2H)，1.20-1.15(t，3H)；MS(EI)， C21H23F3IN3O3：550(MH+)。
实施例3(ad).3-({[2，2-双(甲氧基)乙基]氨基}甲基)-1-({3，4-二氟-2- [(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR(400 MHz，CD3OD)：7.48-7.43(d，1H)，7.37-7.32(d，1H)，7.30-7.24 (m，1H)，7.08-7.00(q，1H)，6.65-6.57(t，1H)，4.48-4.42(t，1H)， 4.20-4.11(d，1H)，4.02-3.93(t，2H)，3.86-3.80(d，1H)，3.38-3.34 (s，6H)，2.84-2.80(s，2H)，2.75-2.70(d，2H)，1.93-1.87(s，3H)；MS (EI)，C21H23F3IN3O4：566(MH+)。
实施例3(ae).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- {[(3-羟丙基)氨基]甲基}氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR(400MHz， CD3OD)：7.48-7.43(d，1H)，7.38-7.33(d，1H)，7.32-7.26(m，1H)， 7.09-7.00(q，1H)，6.66-6.58(t，1H)，4.31-4.23(d，1H)，4.16-4.05 (t，2H)，3.99-3.89(d，1H)，3.70-3.64(t，2H)，3.26-3.22(s，2H)， 3.11-3.04(t，2H)，1.93-1.89(s，3H)，1.89-1.82(t，3H)；MS(EI)， C20H21F3IN3O3：536(MH+)。
实施例3(af).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- {[(2-吡啶-4-基乙基)氨基]甲基}氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR(400 MHz，CD3OD)：8.36-8.32(d，2H)，7.38-7.33(d，1H)，7.26-7.14 (m，3H)，7.00-6.91(q，1H)，4.12-4.04(d，1H)，3.96-3.88(t，2H)， 3.80-3.73(d，2H)，2.92-2.74(m，6H)，1.87-1.84(s，3H)；MS(EI)， C24H22F3IN4O2：583(MH+)。
实施例3(ag).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- ({[1-(苯甲基)吡咯烷-3-基]氨基}甲基)氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR (400MHz，CD3OD)：7.47-7.24(m，8H)，7.08-7.00(q，1H)，6.64- 6.57(t，1H)，4.19-4.11(d，1H)，4.05-3.81(m，5H)，3.52-3.44(m， 1H)，3.09-2.99(m，2H)，2.91-2.76(m，3H)，1.93-1.91(s，3H)， 1.82-1.71(m，1H)；MS(EI)，C28H28F3IN4O2：637(MH+)。
实施例3(ah).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- ({[2-(2-噻吩基)乙基]氨基}甲基)氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR(400 MHz，CD3OD)：7.47-7.42(d，1H)，7.36-7.31(d，1H)，7.30-7.24 (m，1H)，7.21-7.17(d，1H)，7.08-7.00(q，1H)，6.93-6.89(t，1H)， 6.86-6.83(d，1H)，6.64-6.57(t，1H)，4.18-4.11(d，1H)，4.01-3.93 (t，2H)，3.85-3.78(d，1H)，3.04-2.97(t，2H)，2.92-2.87(t，2H)， 2.82-2.78(s，2H)，1.92-1.87(s，3H)；MS(EI)，C23H21F3IN3O2S：588 (MH+)。
实施例3(ai).3-[({2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙基}氨基)甲基]-1- ({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇乙酸盐： 1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.48-7.43(d，1H)，7.36-7.33(d， 1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.08-7.00(q，1H)，6.65-6.58(t，1H)，4.18- 4.13(d，1H)，4.06-3.98(t，2H)，3.88-3.82(d，2H)，3.57-3.47(q， 2H)，3.05-2.99(t，2H)，2.92-2.85(t，4H)，1.92-1.88(s，3H)，1.28- 1.22(d，12H)；MS(EI)，C25H32F3IN4O2：605(MH+)。
实施例3(aj).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- ({[2-(苯氧基)乙基]氨基}甲基)氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR(400 MHz，CD3OD)：7.36-7.31(d，1H)，7.26-7.22(d，1H)，7.20-7.13 (m，3H)，6.97-6.89(t，1H)，6.86-6.80(m，3H)，6.54-6.47(t，1H)， 4.13-4.07(d，1H)，4.01-3.96(t，2H)，3.79-3.74(d，1H)，2.97-2.91 (t，2H)，2.84-2.79(s，2H)，1.84-1.81(s，3H)；MS(EI)， C25H23F3IN3O3：598(MH+)。
实施例3(ak).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- {[(2-羟丙基)氨基]甲基}氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR(400MHz， CD3OD)：7.48-7.43(d，1H)，7.36-7.33(d，1H)，7.31-7.26(m，1H)， 7.08-7.00(q，1H)，6.65-6.58(t，1H)，4.27-4.19(d，1H)，4.10-4.00 (m，2H)，3.15-3.00(t，2H)，3.57-3.47(q，2H)，3.15-3.00(t，2H)， 2.87-2.81(d，1H)，2.72-2.64(t，1H)，1.94-1.91(s，3H)，1.19-1.15 (d，3H)；MS(EI)，C20H21F3IN3O3：536(MH+)。
实施例3(am).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- [({2-[(1-甲基乙基)氧基]乙基}氨基)甲基]氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.48-7.43(d，1H)，7.36-7.33(d，1H)， 7.31-7.26(m，1H)，7.08-7.00(q，1H)，6.65-6.58(t，1H)，4.21-4.13 (d，1H)，4.04-3.95(t，2H)，3.88-3.82(d，1H)，3.64-3.51(m，3H)， 2.89-2.84(s，2H)，2.83-2.77(t，2H)，1.91-1.89(s，3H)，1.15-1.12 (d，6H)；MS(EI)，C22H25F3IN3O3：564(MH+)。
实施例3(an).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- {[(1-乙基哌啶-3-基)氨基]甲基}氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR(400 MHz，CD3OD)：7.48-7.43(d，1H)，7.36-7.33(d，1H)，7.31-7.26 (m，1H)，7.08-7.00(q，1H)，6.65-6.58(t，1H)，4.17-4.10(d，1H)， 4.04-3.95(t，2H)，3.88-3.82(d，1H)，3.24-3.06(m，2H)，2.95-2.75 (m，6H)，2.76-2.46(m，2H)，1.93-1.90(s，3H)，1.74-1.62(m， 1H)，1.44-1.31(m，1H)，1.28-1.20(t，3H)；MS(EI)， C24H28F3IN4O2：589(MH+)。
实施例3(ao).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- ({[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]氨基}甲基)氮杂环丁-3-醇乙酸盐： 1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.48-7.43(d，1H)，7.36-7.33(d， 1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.08-7.00(q，1H)，6.65-6.58(t，1H)，4.20- 4.13(d，1H)，4.00-3.90(t，2H)，3.83-3.75(d，1H)，2.84-2.78(s， 2H)，2.53-2.48(s，2H)，1.93-1.87(s，3H)；MS(EI)， C21H19F3IN5O3：574(MH+)。
实施例3(ap).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- {[(1-甲基丁基)氨基]甲基}氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR(400MHz， CD3OD)：7.48-7.43(d，1H)，7.38-7.33(d，1H)，7.32-7.27(m，1H)， 7.09-7.01(q，1H)，6.65-6.58(t，1H)，4.25-4.19(d，1H)，4.12-4.02 (t，2H)，3.96-3.90(d，1H)，3.16-2.96(m，3H)，1.91-1.89(s，3H)， 1.68-1.57(m，1H)，1.49-1.29(m，3H)，1.23-1.18(d，3H)，0.99-0.92 (t，3H)；MS(EI)，C22H25F3IN3O2：548(MH+)。
实施例3(aq).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- {[(1-甲基丙基)氨基]甲基}氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR(400MHz， CD3OD)：7.48-7.43(d，1H)，7.37-7.33(d，1H)，7.32-7.26(m，1H)， 7.09-7.01(q，1H)，6.65-6.58(t，1H)，4.27-4.20(d，1H)，4.14-4.03 (t，2H)，3.98-3.92(d，1H)，3.20-3.16(s，2H)，3.07-2.97(m，1H)， 1.91-1.89(s，3H)，1.80-1.70(m，1H)，1.54-1.41(m，1H)，1.26-1.22 (d，3H)，1.00-0.94(t，3H)；MS(EI)，C21H23F3IN3O2：534(MH+)。
实施例3(ar).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- {[(2-甲基丁基)氨基]甲基}氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR(400MHz， CD3OD)：7.48-7.43(d，1H)，7.37-7.33(d，1H)，7.32-7.26(m，1H)， 7.09-7.01(q，1H)，6.65-6.58(t，1H)，4.26-4.19(d，1H)，4.10-4.01 (t，2H)，3.94-3.87(d，1H)，3.05-2.99(s，2H)，2.77-2.70(m，1H)， 2.61-2.54(m，1H)，1.91-1.89(s，3H)，1.73-1.61(m，1H)，1.49-1.39 (m，1H)，1.24-1.12(m，1H)，0.94-0.84(m，6H)；MS(EI)， C22H25F3IN3O2：548(MH+)。
实施例3(as).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- [(戊基氨基)甲基]氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR(400MHz， CD3OD)：7.48-7.43(d，1H)，7.37-7.33(d，1H)，7.32-7.26(m，1H)， 7.09-7.01(q，1H)，6.65-6.58(t，1H)，4.29-4.23(d，1H)，4.15-4.05 (t，2H)，3.98-3.90(d，1H)，3.21-3.18(s，2H)，2.93-2.86(m，2H)， 1.91-1.89(s，3H)，1.70-1.60(m，2H)，1.42-1.29(m，4H)，0.97-0.90 (t，3H)；MS(EI)，C22H25F3IN3O2：548(MH+)。
实施例3(at).3-[(环己基氨基)甲基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基) 氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR(400MHz， CD3OD)：7.48-7.43(d，1H)，7.38-7.34(d，1H)，7.33-7.27(m，1H)， 7.09-7.01(q，1H)，6.65-6.58(t，1H)，4.25-4.19(d，1H)，4.14-4.03 (t，2H)，3.98-3.90(d，1H)，3.21-3.18(s，2H)，2.93-2.86(m，1H)， 2.07-2.00(d，2H)，1.92-1.90(s，3H)，1.89-1.82(d，2H)，1.73-1.66 (d，1H)，1.42-1.14(m，5H)；MS(EI)，C23H25F3IN3O2：560(MH+)。
实施例3(au).3-[(氮杂环庚-3-基氨基)甲基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟- 4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR(400 MHz，CD3OD)：7.48-7.43(d，1H)，7.37-7.33(d，1H)，7.32-7.26 (m，1H)，7.09-7.01(q，1H)，6.65-6.58(t，1H)，4.19-4.13(d，1H)， 4.05-3.95(t，2H)，3.90-3.81(d，1H)，3.37-3.34(s，2H)，3.22-3.03 (m，2H)，2.91-2.64(m，3H)，1.93-1.89(s，3H)，1.88-1.52(m， 6H)；MS(EI)，C23H26F3IN4O2：575(MH+)。
实施例3(av).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- ({[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}甲基)氮杂环丁-3-醇乙酸盐： 1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.58-7.54(d，1H)，7.48-7.43(d， 1H)，7.36-7.33(d，1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.14-6.99(m，4H)， 6.65-6.58(t，1H)，4.25-4.19(d，1H)，4.10-4.02(t，2H)，3.95-3.88 (d，1H)，3.23-3.03(m，9H)，1.94-1.92(s，3H)；MS(EI)， C27H26F3IN4O2：623(MH+)。
实施例3(aw).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- [(1，3，5-三嗪-2-基氨基)甲基]氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR(400 MHz，CD3OD)：8.48-8.46(s，1H)，8.36-8.34(s，1H)，7.48-7.43 (d，1H)，7.37-7.33(d，1H)，7.28-7.22(m，1H)，7.06-6.98(q，1H)， 6.65-6.58(t，1H)，4.24-4.18(d，1H)，4.10-3.96(t，2H)，3.84-3.78 (d，1H)，3.69-3.67(s，2H)，1.99-1.97(s，3H)；MS(EI)， C20H16F3IN6O2：557(MH+)。
实施例3(ax).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- {[(4-羟基环己基)氨基]甲基}氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR(400 MHz，CD3OD)：7.48-7.43(d，1H)，7.37-7.33(d，1H)，7.32-7.26 (m，1H)，7.09-7.01(q，1H)，6.65-6.58(t，1H)，4.22-4.15(d，1H)， 4.08-3.99(t，2H)，3.93-3.87(d，1H)，3.56-3.47(m，1H)，3.05-3.02 (s，2H)，2.76-2.68(m，1H)，2.03-1.96(m，4H)，1.93-1.89(s，3H)， 1.35-1.23(m，4H)；MS(EI)，C23H25F3IN3O3：576(MH+)。
实施例3(ay).3-[(环戊-3-烯-1-基氨基)甲基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟- 4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR(400 MHz，CD3OD)：7.48-7.43(d，1H)，7.37-7.33(d，1H)，7.32-7.26 (m，1H)，7.09-7.01(q，1H)，6.65-6.58(t，1H)，5.70-5.65(s，2H)， 4.20-4.14(d，1H)，4.03-3.95(t，2H)，3.90-3.81(d，1H)，3.58-3.50 (m，1H)，2.90-2.86(s，2H)，2.68-2.58(m，2H)，2.26-2.16(m， 2H)，1.93-1.89(s，3H)；MS(EI)，C22H21F3IN3O2：544(MH+)。
实施例3(az).N-[4-({[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基} 羰基)-3-羟基氮杂环丁-3-基]甲基}氨基)苯基]乙酰胺乙酸盐：1H NMR (400MHz，CD3OD)：7.48-7.43(d，1H)，7.37-7.33(d，1H)，7.27- 7.20(m，3H)，7.09-7.01(q，1H)，6.65-6.55(m，3H)，4.22-4.16(d， 1H)，4.08-3.98(t，2H)，3.88-3.82(d，1H)，3.28-3.24(s，2H)，2.08- 2.05(s，3H)，2.91-2.64(m，3H)，1.93-1.89(s，3H)；MS(EI)， C25H22F3IN4O3：611(MH+)。
实施例3(ba).N-[3-({[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基} 羰基)-3-羟基氮杂环丁-3-基]甲基}氨基)苯基]乙酰胺乙酸盐：1H NMR (400MHz，CD3OD)：7.48-7.43(d，1H)，7.36-7.33(d，1H)，7.27- 7.20(m，1H)，7.04-6.96(m，3H)，6.72-6.68(d，1H)，6.65-6.58(t， 1H)，6.40-6.35(d，1H)，4.24-4.18(d，1H)，4.08-3.98(t，2H)，3.87- 3.81(d，1H)，3.28-3.25(s，2H)，2.10-2.07(s，3H)，1.97-1.95(s， 3H)；MS(EI)，C25H22F3IN4O3：611(MH+)。
实施例3(bc).(1R，2S)-4-({[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯 基}羰基)-3-羟基氮杂环丁-3-基]甲基}氨基)环戊烷-1，2-二醇乙酸盐：1H NMR(400MHz，DMSO)：8.58-8.54(s，1H)，7.61-7.53(d，1H)， 7.39-7.28(m，2H)，7.21-7.13(m，1H)，6.71-6.63(t，1H)，5.58-5.64 (s，1H)，5.63-5.58(s，1H)，4.06-4.01(d，1H)，3.90-3.84(t，2H)， 3.72-3.66(d，1H)，3.31-3.26(m，3H)，2.61-2.57(s，2H)，2.46-2.36 (m，2H)，2.02-1.93(dd，2H)，1.91-1.88(s，3H)；MS(EI)， C22H23F3IN3O4：578(MH+)。
实施例3(bd).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- ({[1-(羟基甲基)环己基]氨基}甲基)氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR (400MHz，CD3OD)：7.48-7.43(d，1H)，7.37-7.33(d，1H)，7.32- 7.26(m，1H)，7.09-7.01(q，1H)，6.65-6.58(t，1H)，4.22-4.15(d， 1H)，4.08-3.99(t，2H)，3.89-3.83(d，1H)，3.49-3.45(s，2H)，2.86- 2.80(s，2H)，1.91-1.89(s，3H)，1.67-1.34(m，10H)；MS(EI)， C24H27F3IN3O3：590(MH+)。
实施例3(be).3-{[(3-氯苯基)氨基]甲基}-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘 苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR(400MHz， CD3OD)：7.48-7.43(d，1H)，7.37-7.33(d，1H)，7.32-7.26(m，1H)， 7.08-6.98(m，2H)，6.65-6.55(m，3H)，6.53-6.44(d，1H)，4.22-4.15 (d，1H)，4.06-3.98(t，2H)，3.88-3.82(d，1H)，3.27-3.24(s，2H)， 1.91-1.89(s，3H)；MS(EI)，C23H18ClF3IN3O2：588(MH+)。
实施例3(bf).3-{[(4-氯苯基)氨基]甲基}-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘 苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR(400MHz， CD3OD)：7.45-7.40(d，1H)，7.35-7.30(d，1H)，7.28-7.22(m，1H)， 7.06-6.97(m，3H)，6.62-6.54(m，3H)，6.53-6.44(d，1H)，4.22-4.15 (d，1H)，4.06-3.98(t，2H)，3.88-3.82(d，1H)，3.26-3.22(s，2H)， 1.96-1.94(s，3H)；MS(EI)，C23H18ClF3IN3O2：588(MH+)。
实施例3(bg).3-[(5-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-({3，4-二氟- 2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR (400MHz，CD3OD)：7.38-7.33(d，1H)，7.28-7.24(d，1H)，7.21- 7.15(m，1H)，6.98-6.90(q，1H)，6.56-6.49(t，1H)，5.16-5.14(s， 1H)，4.36-4.30(d，1H)，4.22-4.16(d，1H)，3.99-3.97(s，1H)，3.95- 3.90(d，1H)，3.77-3.71(d，1H)，1.96-1.92(s，3H)，1.85-1.82(s， 3H)；MS(EI)，C21H19F3IN5O2：558(MH+)。
实施例3(bh).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- {[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]甲基}氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR (400MHz，CD3OD)：7.38-7.33(d，1H)，7.28-7.24(d，1H)，7.21- 7.15(m，1H)，6.98-6.90(q，1H)，6.56-6.49(t，1H)，5.22-5.19(s， 1H)，4.15-4.08(d，1H)，4.02-3.88(m，2H)，3.75-3.68(d，1H)，3.20- 3.18(s，2H)，2.07-2.05(s，3H)，1.85-1.82(s，3H)；MS(EI)， C21H19F3IN5O2：558(MH+)。
实施例3(bi).3-[(二乙基氨基)甲基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基) 氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)： 8.54(s，1H)，7.58-7.55(dd，1H)，7.38-7.35(dt，1H)，7.33-7.31(m， 1H)，7.22-7.15(m，1H)，6.69-6.64(m，1H)，5.56(b，1H)，4.06-4.04 (d，1H)，3.90-3.88(m，2H)，3.72-3.69(d 1H)，2.51-2.49(m，6H)， 0.86-0.83(t，6H)；MS(EI)，C21H23F3IN3O2：534(MH+)。
实施例3(bj).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- [(二甲基氨基)甲基]氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)： 8.56(s，1H)，7.59-7.56(dd，1H)，7.38-7.36(dt，1H)，7.34-7.33(m， 1H)，7.21-7.14(m，1H)，6.71-6.65(m，1H)，5.55(b，1H)，4.07-4.05 (d，1H)，3.89-3.84(t，2H)，3.74-3.719(d，1H)，2.46(m，2H)，2.19 (br s，6H)；MS(EI)，C19H19F3IN3O2：506(MH+)。
实施例3(bk).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- {[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]甲基}氮杂环丁-3-醇：1H NMR (400MHz，CDCl3)：8.40(s，1H)，7.38(dd，1H)，7.33-7.30(m， 1H)，7.12(m，1H)，6.85-6.79(m，1H)，6.63-6.57(m，1H)，4.22- 4.11(br m，4H)，3.55(s，2H)，3.15(s，2H)，1.32(s，6H)；MS (EI)，C21H23F3IN3O3：550(MH+)。
实施例3(bm).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- [(丙-2-烯-1-基氨基)甲基]氮杂环丁-3-醇)：1H NMR(400MHz， CDCl3)：8.47(s，1H)，7.40(dd，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.12(m， 1H)，6.83-6.77(m，1H)，6.64-6.59(m，1H)，6.64-6.59(m，1H)， 5.88-5.78(m，1H)，5.00-5.12(m，2H)，4.13(br m，4H)，3.26(d， 2H)，2.88(d，2H)，2.02(s，1H)；MS(EI)，C21H19F3IN3O2：518 (MH+)。
实施例3(bn).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- ({[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]氨基}甲基)氮杂环丁-3-醇)：1H NMR (400MHz，CDCl3)：8.45(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.34-7.31(m， 1H)，7.14-7.10(m，1H)，6.84-6.77(m，1H)，6.63-6.58(m，1H)， 4.26-4.04(m，4H)，3.95(dd，2H)，3.35(t，2H)，2.92(d，2H)，2.67 (m，2H)，1.40-1.25(m，8H)；MS(EI)，C24H27F3IN3O3：590(MH+)。
实施例3(bo).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- {[(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)氨基]甲基}氮杂环丁-3-醇)：1H NMR (400MHz，CDCl3)：8.46(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.33-7.30(m， 1H)，7.15-7.11(m，1H)，6.84-6.77(m，1H)，6.64-6.58(m，1H)， 4.20(br，1H)，4.07(br，1H)，2.92(s，2H)，1.58(m，4H)，0.92 (dd，6h)；MS(EI)，C22H21F3IN3O2：572(MH+)。
实施例3(bp).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- ({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)氮杂环丁-3-醇)：1H NMR (400MHz，CDCl3)：8.44(s，1H)，7.33-7.14(m，3H)，7.00(m，1H)， 6.67(dd，1H)，6.59(s，1H)，6.44(m，1H)，3.93(d，2H)，2.75(m， 2H)，2.60(m，1H)，2.42(m，1H)2.02(AcOH；s，3H)，1.86(m， 4H)；MS(EI)，C22H21F3IN5O2：572(MH+)。
实施例3(bq).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- ({[3-(乙氧基)丙基]氨基}甲基)氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz， CDCl3)：8.49(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.14-7.10 (m，1H)，6.83-6.76(m，1H)，6.64-6.58(m，1H)，4.26-4.03(br m， 4H)，3.53-3.44(m，4H)，2.92-2.73(m，4H)，1.72(m，2H)，1.18 (t，3H)；MS(EI)，C22H23F3IN3O3：564(MH+)。
实施例3(br).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- {[(3，3-二甲基丁基)氨基]甲基}氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz， CDCl3)：8.46(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.14-7.10 (m，1H)，6.84-6.77(m，1H)，6.63-6.58(m，1H)，4.18(br，3H)， 3.15(s，2H)，2.71(m，2H)，2.05(AcOH；s，3H)，1.43(m，2H)， 0.90(s，9H)；MS(EI)，C23H27F3IN3O2：562(MH+)。
实施例3(bs).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- {[(3-甲基丁基)氨基]甲基}氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，CDCl3)： 8.46(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.34-7.30(m，1H)，7.14-7.11(m， 1H)，6.84-6.77(m，1H)，6.63-6.59(m，1H)，4.27-3.61(br m，6H)， 2.98(m，2H)，2.72(t，2H)，2.05(AcOH；s，3H)，1.61(m，1H)， 1.43(m，2H)，0.90(d，6H)；MS(EI)，C22H25F3IN3O2：547(MH+)。
实施例3(bt).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- ({[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}甲基)氮杂环丁-3-醇：MS(EI)， C22H26F3IN4O2：563(MH+)。
实施例3(bu).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- ({[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}甲基)氮杂环丁-3-醇：1H NMR (400MHz，CDCl3)：8.46(s，1H)，7.53(s，1H)，7.40(dd，1H)，7.34- 7.30(m，1H)，7.14-7.09(m，1H)，7.05(s，1H)，6.89(s，1H)，6.84- 6.77(m，1H)，6.63-6.59(m，1H)，4.24-4.00(br m，6H)，2.84(m， 2H)，2.61(m，2H)，1.94(m，2H)；MS(EI)，C23H21F3IN5O2：586 (MH+)。
实施例3(bv).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- ({[2-(甲硫基)乙基]氨基}甲基)氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz， CDCl3)：8.49(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.14-7.11 (m，1H)，6.83-6.77(m，1H)，6.63-6.59(m，1H)，4.26-4.03(br m， 4H)，2.88(s，2H)，2.82(t，2H)，2.62(t，2H)，2.08(s，3H)；MS (EI)，C23H21F3IN3O2S：552(MH+)。
实施例3(bw).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- {[(1，1，3，3-四甲基丁基)氨基]甲基}氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz， CDCl3)：8.49(s，1H)，7.38(dd，1H)，7.34-7.30(m，1H)，7.14-7.11 (m，1H)，6.83-6.77(m，1H)，6.64-6.59(m，1H)，4.25-4.01(br m， 4H)，2.82(s，2H)，1.45(s，2H)，1.15(s，6H)，0.90(s，9H)；MS (EI)，C25H31F3IN3O2：590(MH+)。
实施例3(bx).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- {[(1，1-二甲基丙基)氨基]甲基}氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz， CDCl3)：8.50(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.35-7.30(m，1H)，7.15-7.11 (m，1H)，6.83-6.77(m，1H)，6.65-6.59(m，1H)，4.27-4.01(br m， 4H)，2.82(s，2H)，1.46(s，2H)，1.08(s，6H)，0.89(s，3H)；MS (EI)，C22H21F3IN4O3：548(MH+)。
实施例3(by).3-{[(3-氨基-2-羟丙基)氨基]甲基}-1-({3，4-二氟-2-[(2- 氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇：MS(EI)， C23H22F3IN4O3：551(MH+)。
实施例3(bz).1-{[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰 基)-3-羟基氮杂环丁-3-基]甲基}吡咯烷-3-醇：MS(EI)， C21H21F3IN3O3：548(MH+)。
实施例3(ca).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- ({(2S)-2-[(甲氧基)甲基]吡咯烷-1-基}甲基)氮杂环丁-3-醇：MS(EI)， C23H25F3IN3O3：576(MH+)。
实施例3(cb).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- {[(2-羟苯基)氨基]甲基}氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，CDCl3)： 8.46(s，1H)，7.41(dd，1H)，7.35-7.30(m，1H)，7.15-7.11(m， 1H)，6.89-5.98(m，6H)，4.92(s，1H)，4.28-4.05(br m，4H)，3.44 (s，2H)；MS(EI)，C23H19F3IN3O3：570(MH+)。
实施例3(cd).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- {[(4-羟苯基)氨基]甲基}氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，CDCl3)： 8.46(s，1H)，7.78(s，1H)，7.40-7.05(m，4H)，6.72(m，1H)，6.62 (d，1H)，6.50(m，1H)，6.42(d，1H)4.04-3.98(m，4H)，3.18(s， 2H)；MS(EI)，C23H19F3IN3O3：570(MH+)。
实施例3(ce).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- {[(3-羟苯基)氨基]甲基}氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，CDCl3)： 8.52(s，1H)，8.22(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.14- 7.11(m，1H)，6.85(dd，1H)，6.84-6.77(m，1H)，6.63-6.59(m， 1H)，6.15(d，1H)6.09-6.01(m，3H)，4.16-3.95(br m，4H)，3.22 (d，2H)2.15(AcOH；s，3H)；MS(EI)，C23H19F3IN3O3：570(MH+)。
实施例3(cf).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- [(苯氧基)甲基]氮杂环丁-3-醇：MS(EI)，C23H18F3IN2O3：555(MH+)。
实施例3(cg).3-({[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰 基)-3-羟基氮杂环丁-3-基]甲基}氨基)丙烷-1，2-二醇：MS(EI)， C20H21F3IN3O4：552(MH+)。
实施例3(c1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(苯 硫基)甲基]氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.46(s，1H)， 7.45-7.23(m，5H)，7.14-7.05(m，1H)，6.78(dd，1H)，6.60(m， 1H)，4.14-3.92(br m，4H)，3.33(s，2H)；MS(EI)，C23H18F3IN2O2： 571(MH+)。
实施例3(ci).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- {[(4-羟基丁基)氨基]甲基}氮杂环丁-3-醇)：1H NMR(400MHz， CDCl3)：8.43(s，1H)，7.38(dd，1H)，7.34-7.30(m，1H)，7.14-7.10 (m，1H)，6.84-6.77(m，1H)，6.63-6.58(m，1H)，4.26-4.04(m， 4H)，3.61(m，2H)，2.96(s，2H)，2.73(s，2H)；MS(EI)， C21H23F3IN3O3：550(MH+)。
实施例3(cj).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- {[(2-羟乙基)氧基]甲基}氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，CDCl3)： 8.51(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.35-7.31(m，1H)，7.14-7.11(m， 1H)，6.84-6.77(m，1H)，6.63-6.59(m，1H)，4.21-4.05(br m，4H)， 3.77(m，2H)，3.66(m，2H)；MS(EI)，C19H18F3IN2O4：523(MH+)。
实施例3(ck).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- ({[(1S，2S)-2-羟基环己基]氨基}甲基)氮杂环丁-3-醇)：MS(EI)， C23H25F3IN3O3：576(MH+)。
实施例3(cm).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- {[(1，1-二甲基-2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]甲基}氮杂环丁-3-醇：1H NMR (400MHz，CDCl3)：8.49(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.34-7.29(m，1H)， 7.14-7.11(m，1H)，6.83-6.77(m，1H)，6.64-6.59(m，1H)，4.25-4.07 (br m，4H)，2.88(d，2H)，2.62(m，4H)，2.58(m，2H)，1.78(m， 4H)，2.05(AcOH；s，3H)；MS(EI)，C25H30F3IN4O2：603(MH+)。
实施例3(cn).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- ({[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]氨基}甲基)氮杂环丁-3-醇：1H NMR (400MHz，CDCl3)：8.50(s，1H)，7.41-7.11(m，3H)，7.12(m， 1H)，6.85-6.79(m，2H)，4.12-3.98(br m，4H)，3.78(s，2H)，3.66 (s，3H)，2.95(s，2H)，2.08(AcOH；s，4H)，2.05(AcOH；s，3H)； MS(EI)，C22H21F3IN5O2：572(MH+)。
实施例3(co).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- ({[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}甲基)氮杂环丁-3-醇：1H NMR (400MHz，CDCl3)：8.45(s，1H)，7.47(s，1H)，7.39(dd，1H)， 7.33-7.30(m，1H)，7.15-7.10(m，1H)，6.91(s，1H)，6.87-6.77(m， 1H)，6.63-6.58(m，1H)，4.18-4.02(m，4H)，3.3.80(s，2H)，3.62 (s，3H)，2.90(s，1H)，2.05(AcOH；s，3H)；MS(EI)， C22H21F3IN5O2：572(MH+)。
实施例3(cp).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- ({[(2S)-2-(甲氧基)环戊基]氨基}甲基)氮杂环丁-3-醇)：MS(EI)， C23H25F3IN3O3：576(MH+)。
实施例3(cq).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- ({[(1R)-2-羟基环己基]氨基}甲基)氮杂环丁-3-醇)：MS(EI)， C23H25F3IN3O3：576(MH+)。
实施例3(cr).N-[3-({[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰 基)-3-羟基氮杂环丁-3-基]甲基}氨基)苯基]甲磺酰胺：1H NMR (400MHz，CDCl3)：7.33(dd，1H)，7.22(m，1H)，7.08(dd，1H)， 6.83-6.77(m，1H)，6.03-5.98(m，2H)，6.64-6.59(m，1H)，4.08-3.77 (br m，5H)，2.88(s，3H)；MS(EI)，C24H22F3IN4O4S：647(MH+)。
实施例3(cs).3-{[(4-氨基苯基)氨基]甲基}-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4- 碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，CDCl3)： 8.44(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.34-7.30(m，1H)，7.14-7.10(m， 1H)，6.84-6.77(m，1H)，6.64-6.53(m，5H)，4.22-4.04(br m，4H)， 3.34(s，2H)；MS(EI)，C23H20F3IN4O2：569(MH+)。
实施例3(ct).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- {[(2-羟基-2-甲基环戊基)氨基]甲基}氮杂环丁-3-醇：MS(EI)， C23H25F3IN3O3：576(MH+)。
实施例3(cu).3-[(环戊基氨基)甲基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯 基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，CD3OD)： 7.44(dd，1H)，7.36-7.31(m，1H)，7.30-7.24(m，1H)，7.09-6.99 (m，1H)，6.64-6.57(m，1H)，4.17-4.10(m，1H)，4.01-3.91(m，2H)， 3.87-3.79(m，1H)，3.07-2.97(m，1H)，2.75(s，2H)，1.92-1.79(m， 2H)，1.75-1.62(m，2H)，1.61-1.47(m，2H)，1.37-1.22(m，2H)。MS (EI)，C22H23F3IN3O2：546(MH+)
实施例3(cv).3-{[(环己基甲基)氨基]甲基}-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟- 4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR(400 MHz，CD3OD)：7.46(dd，1H)，7.39-7.32(m，1H)，7.31-7.25(m， 1H)，7.11-6.99(m，1H)，6.67-6.57(m，1H)，4.27-4.15(m，1H)， 4.12-3.97(m，2H)，3.96-3.85(m，1H)，3(s，2H)，2.62(d，2H)， 1.90(s，3H)，1.82-1.45(m，6H)，1.40-1.07(m，3H)，1.04-0.80(m， 2H)。MS(EI)，C24H27F3IN3O2：574(MH+)。
实施例3(cw).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- [(丙基氨基)甲基]氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)： δ8.56(s，1H)，7.57(dd，1H)，7.37(dd，1H)，7.32(m，1H)，7.18 (m，1H)，6.67(m，1H)，4.03(d，1H)，3.89(m，2H)，3.69(d， 1H)，2.59(s，2H)，2.42(t，2H)，1.90(s，3H)，1.32(m，2H)，0.81 (t，3H)；MS(EI)，C20H21F3IN3O2：520(MH+)。
实施例3(cx).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- {[(2-甲基丙基)氨基]甲基}氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，d6- DMSO)：δ8.56(s，1H)，7.56(dd，1H)，7.36(dd，1H)，7.31(m， 1H)，7.18(m，1H)，6.67(m，1H)，4.02(d，1H)，3.89(m，2H)， 3.70(d，1H)，2.57(s，2H)，2.27(d，2H)，1.91(s，3H)，1.55(m， 1H)，0.79(d，6H)；MS(EI)，C21H23F3IN3O2：534(MH+)。
实施例3(cy).甲基(2xi)-2-去氧-2-({[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯 基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基氮杂环丁-3-基]甲基}氨基)-β-D-阿拉伯-己 吡喃糖苷：1H NMR(400MHz，d4-甲醇，端基差向异构体的～3∶1混合 物)：δ7.46(d，1H)，7.34(d，1H)，7.28(m，1H)，7.04(q，1H)， 6.62(m，1H)，4.19-5.92(m，4H)，3.87-3.78(m，2H)，3.68(m， 1H)，3.56-3.18(m，5H)，2.99-2.82(m，3H)，2.56(m，0.25H)，2.29 (m，0.75H)MS(EI)，C24H27F3IN3O7：652(M-H)。
实施例3(cz).3-({[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}甲基)-1-({3，4-二氟-2- [(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR(400 MHz，CD3OD)：7.48-7.43(d，1H)，7.38-7.33(d，1H)，7.32-7.26 (m，1H)，7.09-7.00(q，1H)，6.66-6.58(t，1H)，4.24-4.16(d，1H)， 4.11-3.99(t，2H)，3.92-3.85(d，1H)，3.10-3.02(m，8H)，2.99-2.96 (s，2H)，2.92-2.87(t，2H)，1.93-1.87(s，3H)，1.27-1.20(t，6H)； MS(EI)，C24H30F3IN4O2：591(MH+)。
实施例4
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-(2-羟乙基)氮杂环丁 烷-3-甲酰胺

向1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3- 甲酸(15mg，0.03mmol)(使用类似于实施例1所述的方法制备)在N，N- 二甲基甲酰胺(2.00mL)中的溶液中加入HBTU(38mg，0.10mmol)。 化合物于室温搅拌15分钟，随后加入2-氨基乙醇(3.6μL，0.06mmol) 和N-甲基吗啉(110μL，1.00mmol)。使混合物于室温搅拌2天，然后 用氯仿(20mL)稀释该混合物，并用水(30mL)洗涤。水相用氯仿(10 mL)反萃。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，滤液真空浓缩。残余 物通过高压液相色谱纯化，得到作为三氟乙酸盐的标题化合物(9.20 mg，58％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.54(s，1H)，7.41-7.37 (m，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.18-7.14(m，1H)，6.85-6.77(m， 1H)，6.64-6.58(m，1H)，4.66(br，1H)，4.40-4.24(br，3H)，3.83- 3.23(br m，7H)，1.18(t，3H)；MS(EI)，C19H17F3IN3O3：542(MNa+).
使用相同或类似合成技术并且如果需要以可替代的试剂来替换， 制备以下本发明的化合物：
实施例4(a)：1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N- (3，4-二羟基丁基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz，CDCl3)： 8.55(s，1H)，7.40(dd，1H)，7.31-7.35(m，1H)，7.14-7.18(m， 1H)，6.78-6.84(m，1H)，6.59-6.65(m，1H)，6.14(br s，1H)，4.50- 4.60(m，1H)，4.20-4.40(m，3H)，3.60-3.80(m，3H)，3.40-3.52(m， 2H)，3.20-3.32(m，2H)，1.96(br s，1H)，1.18-1.28(m，2H)。MS (EI)，C21H21F3IN3O4：562(M-H)。
实施例4(b)：N-丁基-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基} 羰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.53(s， 1H)，7.39(dd，1H)，7.33-7.31(m，1H)，7.17-7.13(m，1H)，6.83- 6.77(m，1H)，6.64-6.58(m，1H)，5.50(m，1H)，4.57(br，1H)， 4.29(br m，3H)，3.27(m，3H)，1.49(m，1H)，1.33(m，2H)，0.92 (t，3H)；MS(EI)，C21H21F3IN3O2：532(MH+)，554(MNa+).
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-丙-2-烯-1-基氮 杂环丁烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.54(s，1H)，7.39 (dd，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.17.7.12(m，1H)，6.83-6.77(m， 1H)，6.64-6.58(m，1H)，5.88-5.77(m，1H)，5.57(br，1H)，5.21- 5.16(m，2H)，4.59(br，1H)，4.30(br m，3H)，3.9(tt，2H)，3.32- 3.25(m，1H))；MS(EI)，C20H17F3IN3O2：516(MH+)，538(MNa+).
实施例4(c)：1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N- 乙基氮杂环丁烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.54(s， 1H)，7.38(dd，1H)，7.33-7.30(m，1H)，7.17-7.12(m，1H)，6.83-6.77 (m，1H)，6.63-6.57(m，1H)，5.55(br s，1H)，4.57(br s，1H)，4.28 (br m，1H)，3..36-3.29(m，2H)，3.27-3..20(m，1H)，1.15(t，3H)； MS(EI)，C19H17F3IN3O2：504(MH+)，526(MNa+).
实施例4(d)：1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N- (2-羟乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.50 (s，1H)，7.39(dd，1H)，7.33-7.30(m，1H)，7.16-7.12(m，1H)，6.84- 6.77(m，1H)，6.63-6.57(m，1H)，4.57(br，1H)，4.28(br，3H)， 3.73(t，2H)，3.49-3.44(m，2H)，3.33-3.27(m，1H)，2.18(br， 1H)；MS(EI)，C19H17F3IN3O3：542(MNa+).
实施例4(e)：1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N- (2-哌啶-1-基乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz， CDCl3)：11.28(s，1H)，8.55(s，1H)，7.38(dd，1H)，7.33-7.30(m， 1H)，7.15-7.10(m，1H)，6.82-6.76(m，1H)，6.63-6.58(m，1H)， 4.42(b，1H)，4.26(br m，3H)，3.68(br s，2H)，3.58(br d，2H)， 3.36(br m，1H)3.17(br s，1H)，2.63(m，4H)，1.92(m，5H)；MS (EI)，C24H26F3IN4O2：587(MH+)。
实施例4(f)：1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N- 苯基氮杂环丁烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.52(s， 1H)，7.50(d，1H)，7.41-7.27(m，4H)，7.16(m，2H)，6.85-6.78 (m，1H)，6.65-6.59(m，1H)，4.37(br，3H)，3.43(m，1H)；MS (EI)，C23H17F3IN3O2：574(MNa+).
实施例4(g)：N-[2-(二乙基氨基)乙基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘 苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz， CDCl3)：11.43(s，1H)，8.90(s，1H)，8.55(s，1H)，7.39(dd，1H)， 7.33-7.30(m，1H)，7.15-7.10(m，1H)，6.87-6.77(m，1H)，6.63-6.58 (m，1H)，4.44-4.22(m，4H)，3.65(m，2H)，3.38(m，1H)，3.19- 3.13(m，5H)，1.33(t，6H)；MS(EI)，C21H21F3IN3O2：575(MH+)。
实施例4(h)：1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N- [(2，3-二羟丙基)氧基]氮杂环丁烷-3-甲酰胺：MS(EI)，C20H19F3IN3O5： 566(MH+)。
实施例4(i)：1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N- (2，3-二羟丙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz，CDCl3)： 8.40(br s，1H)，7.35(dd，1H)，7.30(br d，1H)，7.16-7.09(m， 1H)，6.89-6.76(m，2H)，6.58(ddd，1H)，4.58-4.40(br，1H)，4.27 (br t，2H)，4.22-4.14(br，1H)，4.08-3.12(m，5H)，2.18-1.82(br， 2H)；MS(EI)，C20H19F3IN3O4：550(MH+)。
实施例4(j)：1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N- 羟基氮杂环丁烷-3-甲酰胺：1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.23-8.10 (b，1H)，7.35-7.28(m，2H)，7.14-7.07(m，1H)，6.86-6.80(m， 1H)，6.60-6.54(m，1H)，4.52-4.38(b，1H)，4.32-4.08(m，3H)， 3.30-3.21(m，1H)；MS(EI)，C17H13F3IN3O3：492(MH+)。
实施例5
6-({3-[二甲基氨基)甲基]氮杂环丁-1-基}羰基)-2，3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯 基)苯胺

1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁烷-3-甲 酸(196mg，0.41mmol)(使用类似于实施例1所述的方法制备)、三乙 胺(58μL，0.41mmol)、PyBOP(213mg，0.41mmol)和硼氢化钠(48 mg，1.24mmol)在四氢呋喃(2mL)中的化合物于室温搅拌15小时。反 应混合物真空浓缩，得到的残余物在20％柠檬酸水溶液和乙酸乙酯之 间分配。有机部分用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得 到无色残余物，该残余物通过柱色谱纯化。用60％乙酸乙酯/己烷洗 脱，将分离的产品真空浓缩，得到作为白色固体的[1-({3，4-二氟-2-[(2- 氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-基]甲醇(48mg，0.11mmol (25％))。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.44(d，1H)，7.34(d，1H)， 7.28-7.23(m，1H)，7.04-6.97(m，1H)，4.26-4.18(m，1H)，4.02-3.94 (m，2H)，3.78-3.72(m，1H)，3.03(d，2H)，3.34(s，1H)，2.80-2.71 (m，1H)。MS(EI)，C17H14F3IN2O：463(MH+)。
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-基]甲 醇(48mg，0.11mmol)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(18mg，0.16mmol) 和甲磺酰氯(10μL，0.13mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液于室温搅拌 15分钟。然后将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。有机部分用盐水洗 涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到无色的残余物，该无色的 残余物通过柱色谱纯化。用70％乙酸乙酯/己烷洗脱，将分离的产品真 空浓缩，得到作为无色残余物的甲磺酸[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯 基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-基]甲酯(28mg，0.05mmol(47％))，该 无色的残余物被立即溶解在乙二醇二甲醚(2mL)中。向该溶液中加入 二甲胺(过量)，然后将溶液在密封管内于50℃搅拌15小时。反应混合 物真空浓缩，得到的残余物通过制备级反相HPLC纯化。将分离的产 品真空浓缩，得到作为无色固体的6-({3-[二甲基氨基)甲基]氮杂环丁- 1-基}羰基)-2，3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)苯胺乙酸盐(12mg，0.02mmol (40％))。1H NMR(400MHz，DMSO)：8.54(br s，1H)，7.58(d， 1H)，7.37(d，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.18-7.12(m，1H)，6.70-6.64 (m，1H)，4.18-4.12(m，1H)，3.99-3.76(m，1H)，3.52-3.47(m， 1H)，2.52-2.48(m，1H)，2.39(d，2H)，1.85(s，6H)；MS(EI)， C19H19F3IN3O：490(MH+)。
使用相同或类似合成技术和/或用可替代的试剂来替换，制备以下 本发明的化合物：
实施例5(a)：2，3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)-6-[(3-{[(1-甲基乙基)氨 基]甲基}氮杂环丁-1-基)羰基]苯胺：1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.54 (s，1H)，7.40(dd，1H)，7.31-7.33(m，1H)，7.11-7.15(m，1H)， 6.76-6.82(m，1H)，6.58-6.64(m，1H)，4.23-4.30(m，2H)，3.90-4.00 (m，1H)，3.76-3.84(m，1H)，2.69-2.85(m，4H)，1.05(d，6H)。MS (EI)，C20H21F3IN3O：502(M-H)。
实施例5(b)：2-({[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基) 氮杂环丁-2-基]甲基}氨基)乙醇：MS(EI)，C19H19F3IN3O2：506 (MH+)。
实施例5(c)：N-{[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基) 氮杂环丁-2-基]甲基}乙烷-1，2-二胺：MS(EI)，C19H20F3IN4O：505 (MH+)。
实施例5(d)：6-({3-[二甲基氨基)甲基]氮杂环丁-1-基}羰基)-2，3-二 氟-N-(2-氟-4-碘苯基)苯胺乙酸盐：1H NMR(400MHz，DMSO)：8.54 (br s，1H)，7.58(d，1H)，7.37(d，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.18- 7.12(m，1H)，6.70-6.64(m，1H)，4.18-4.12(m，1H)，3.99-3.76(m， 1H)，3.52-3.47(m，1H)，2.52-2.48(m，1H)，2.39(d，2H)，1.85(s， 6H)；MS(EI)，C19H19F3IN3O：490(MH+)。
实施例6
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-酮

将1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇 (132mg，0.295mmol)(类似于实施例1所述般制备)溶解在二氯甲烷(8 mL)中并冷却到0℃。加入戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(187mg，0.441mmol)，混合物于环境温度搅拌2小时。 将该混和物用饱和碳酸氢钠溶液：10％硫代硫酸钠溶液(1∶1；6mL)淬 灭，并用乙酸乙酯稀释。有机部分用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥， 过滤并真空浓缩。经柱色谱(硅胶，40-50％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到 1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-酮(122 mg，0.273mmol，93％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.43(br s，1H)，7.44-7.38(m，1H)，7.36-7.32(m，1H)，7.27-7.20(m，1H)， 6.86(ddd，1H)，6.64(ddd，1H)，4.94-4.93(m，4H)；MS(EI)， C16H10F3IN2O2：447(MH+)。
实施例7
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(羟基甲基)氮条环丁 -3-醇

在0℃，用在四氢呋喃(5mL)中的叔丁醇钾(159mg，1.42mmol)将 甲基三苯基溴化鏻(508mg，1.42mmol)处理10分钟。使用类似于实 施例6中所述者的类似方法制备1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基] 苯基}羰基)氮杂环丁-3-酮(270mg，0.605mmol)并将其溶解在四氢呋 喃(2mL)中，并将该溶液加入到上述混合物中。混合物于环境温度搅 拌15小时，然后将该混合物过滤，滤液在乙酸乙酯和水之间分配。 水相部分用乙酸乙酯萃取。合并的有机部分用盐水洗涤，经无水硫酸 钠干燥，过滤并真空浓缩。经柱色谱(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷洗 脱)，得到2，3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)-6-[(3-亚甲基氮杂环丁-1-基)羰基] 苯胺(57mg，0.128mmol，21％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)： 8.56(br s，1H)，7.39(dd，1H)，7.35-7.30(m，1H)，7.18-7.12(m， 1H)，6.86-6.76(m，1H)，6.62(ddd，1H)，5.14-5.00(br，2H)，4.74 (br d，4H)；MS(EI)，C17H12F3IN2O：445(MH+)。
将2，3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)-6-[(3-亚甲基氮杂环丁-1-基)羰基]苯 胺(56mg，0.126mmol)和4-甲基吗啉N-氧化物(44mg，0.376mmol) 溶解在丙酮/水(4∶1；10mL)中，并加入四氧化锇(在水中，4wt.％；0.7 mL)。溶液于环境温度搅拌4小时，然后用饱和的重亚硫酸钠溶液(2 mL)淬灭，并真空浓缩。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机部分 用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经柱色谱(硅胶， 80％乙酸乙酯/己烷洗脱)，然后经反相HPLC，得到1-({3，4-二氟-2- [(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(羟基甲基)氮杂环丁-3-醇(17mg， 0.036mmol，28％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.43(br s， 1H)，7.40(dd，1H)，7.35-7.31(m，1H)，7.16-7.10(m，1H)，6.81 (ddd，1H)，6.61(ddd，1H)，4.25-4.00(m，4H)，3.78(s，2H)；MS (EI)，C17H14F3IN2O3：479(MH+)。
实施例8
3-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮 杂环丁-3-醇

向4-碘-2-(甲硫基)嘧啶(2.00g，7.92mmol)在四氢呋喃(4.00ml)中 的溶液中加入异丙基氯化镁(815mg，7.92mmol)。使混合物于0℃搅 拌1小时，随后加入3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(1.64 g，9.60mmol)(使用类似于实施例3所述的方法制备)。然后使反应混 合物温暖至室温，并搅拌6小时。混合物用1N盐酸(10mL)淬灭，并 用乙酸乙酯萃取。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液真 空浓缩。残余物通过柱色谱(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化，得到作为黄 色油的3-羟基-3-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-甲酸1，1-二甲基 乙酯(380mg，16％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.62-8.59(d， 1H)，7.36-7.33(d，1H)，5.14-5.11(s，1H)，4.29-4.24(d，2H)，4.13- 4.08(d，2H)，2.61-2.58(s，3H)，1.50-1.47(s，9H)；MS(EI)， C13H19N3O3S：298(MH+)。
将3-羟基-3-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-甲酸1，1-二甲基 乙酯(480mg，1.62mmol)和3-氯过氧苯甲酸(558mg，3.23mmol)在二 氯甲烷(25mL)中的溶液于室温搅拌22小时。反应混合物用硫代硫酸 钠的饱和溶液淬灭，并用碳酸钠将pH值调节到7。分离有机层，经 无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液真空浓缩。得到的粗3-羟基-3-[2-(甲 磺酰基)嘧啶-4-基]氮杂环丁烷-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(524mg，98％)不 经进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.01-8.97(d， 1H)，7.96-7.93(d，1H)，4.57-4.53(s，1H)，4.31-4.27(d，2H)，4.23- 4.18(d，2H)，3.42-3.39(s，3H)，1.50-1.47(s，9H)；MS(EI)， C13H19N3O5S：330(MH+)。
在密封的钢制反应筒中将3-羟基-3-[2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基]氮杂 环丁烷-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(215mg，0.652mmol)和氨水(7mL， 28％的溶液)在二氧六环(15mL)中的溶液在80℃加热4小时。混合物 冷却到室温，并蒸发去除溶剂。残余物溶解在二氯甲烷和饱和碳酸钠 溶液中。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液真空浓缩。 得到的粗3-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸1，1-二甲基乙 酯(140mg，100％)无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz， CDCl3)：8.38-8.35(d，1H)，6.97-6.94(d，1H)，5.30-5.28(s，2H)， 4.23-4.18(d，2H)，4.08-4.04(d，2H)，1.48-1.45(s，9H)。
向3-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸1，1-二甲基乙酯 (140mg，0.524mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入三氟乙酸(3 ml)。反应混合物于室温搅拌2小时。将混合物真空浓缩。得到的粗 3-(2-氨基嘧啶-4-基)氮杂环丁-3-醇(87mg，100％)无需进一步纯化即可 使用。
将3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸(201mg，0.512 mmol)(使用类似于US 7,019,033所述的方法制备)、3-(2-氨基嘧啶-4- 基)氮杂环丁-3-醇(87mg，0.52mmol)、苯并三唑-1-基-氧基-三(吡咯烷 基)六氟磷酸鏻(293mg，0.563mmol)和N，N-二异丙基乙胺(270uL， 2.82mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液于室温搅拌20小时。 混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。分离有机层，并用 盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将滤液真空浓缩。残余物通过反相 HPLC纯化，得到标题化合物3-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-({3，4-二氟-2-[(2- 氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇(22mg，7％)。1H NMR (400MHz，CD3OD)：8.23-8.20(d，1H)，7.48-7.43(d，1H)，7.35- 7.32(m，2H)，7.09-7.00(m，1H)，6.88-6.84(d，1H)，6.70-6.63(t， 1H)，4.59-4.54(d，1H)，4.45-4.40(d，1H)，4.23-4.18(d，1H)，3.04- 3.99(t，1H)；MS(EI)，C20H15F3IN5O2：542(MH+)。
使用相同或类似合成技术并且如果需要以可替代的试剂来替换， 制备以下本发明的化合物：
实施例8(a)：1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- 吡啶-2-基氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.47(m， 1H)，7.80(m，1H)，7.65(d，1H)，7.44(m，1H)，7.33(m，3H)， 7.04(m，1H)，6.65(m，1H)，4.61(d，1H)，4.44(d，1H)，4.29(d， 1H)，4.12(d，1H)。MS(EI)，C21H15F3IN3O2：526(MH+)。
实施例8(b)：1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- (1H-咪唑-2-基)氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.42 (m，1H)，7.37(m，1H)，7.32(m，1H)，7.02(m，3H)，6.63(m， 1H)，4.65(d，1H)，4.42(d，1H)，4.33(d，1H)，4.16(d，1H)。MS (EI)，C19H14F3IN4O2：515(MH+)。
实施例8(c)：3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯 基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，CD3OD)： 7.55(br s，2H)，7.42(m，2H)，7.33(m，1H)，7.23(m，2H)，7.04 (m，1H)，6.65(m，1H)，4.76(d，1H)，4.57(d，1H)，4.43(d， 1H)，4.25(d，1H)。MS(EI)，C23H16F3IN4O2：565(MH+)。
实施例8(d)：1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- (5-甲基-1H-咪唑-2-基)氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，CD3OD)： 7.41(m，1H)，7.36(m，1H)，7.31(m，1H)，7.02(m，1H)，6.67(br s，1H)，6.63(m，1H)，4.63(d，1H)，4.39(d，1H)，4.30(d，1H)， 4.13(d，1H)，2.18(s，3H)。MS(EI)，C20H16F3IN4O2：529(MH+)。
实施例8(e)：1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- 丙-2-烯-1-基氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.47(br s， 1H)，7.40(dd，1H)，7.35-7.31(m，1H)，7.15-7.10(m，1H)，6.81 (ddd，1H)，6.62(ddd，1H)，5.84-5.72(m，1H)，5.27-5.20(m，2H)， 4.22-3.94(m，4H)，2.52(d，2H)，2.25(s，1H)；MS(EI)， C19H16F3IN2O2：489(MH+)。
实施例8(f)：3-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)- 3-羟基氮杂环丁-3-基]丙烷-1，2-二醇：1H NMR(400MHz，CDCl3)： 8.43(br s，1H)，7.39(dd，1H)，7.35-7.30(m，1H)，7.16-7.10(m， 1H)，6.82(ddd，1H)，6.61(ddd，1H)，4.31-3.91(m，5H)，3.68(br d，1H)，3.54-3.49(m，1H)，2.01-1.80(m，2H)；MS(EI)， C19H18F3IN2O4：523(MH+)。
实施例8(g)：1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- 乙烯基氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.48(br s， 1H)，7.40(dd，1H)，7.35-7.31(m，1H)，7.17-7.11(m，1H)，6.81 (ddd，1H)，6.62(ddd，1H)，6.15(dd，1H)，5.39(d，1H)，5.28(d， 1H)，4.30-4.10(m，4H)；MS(EI)，C18H14F3IN2O2：475(MH+)。
实施例8(h)：1-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)- 3-羟基氮杂环丁-3-基]乙烷-1，2-二醇盐酸盐：1H NMR(400MHz，d6- DMSO)：8.66(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.33-7.27(m， 1H)，7.17(q，1H)，6.74-6.65(m，1H)，4.50-3.58(br，3H)，4.29 (dd，1H)，4.14(dd，1H)，3.87(t，1H)，3.66(t，1H)，3.56-3.32(m， 3H)；MS(EI)，C18H16F3IN2O4：509(MH+)。
实施例8(i)：1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- 乙基氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.23(br s，1H)， 7.40(d，1H)，7.33(d，1H)，7.15-7.10(m，1H)，6.85-6.79(m，1H)， 6.64-6.58(m，1H)，4.14-3.94(m，4H)，1.78(q，2H)，0.96(t，3H)； MS(EI)，C18H16F3IN2O2：477(MH+)。
实施例8(j)：1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- 甲基氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.31(br s，1H)， 7.40(d，1H)，7.33(d，1H)，7.15-7.11(m，1H)，6.85-6.78(m，1H)， 6.65-6.59(m，1H)，4.24-4.04(m，4H)，1.55(s，3H)；MS(EI)， C17H14F3IN2O2：463(MH+)。
实施例8(k)：3-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基) 氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR(400MHz， CD3OD)：8.22-8.20(d，1H)，7.48-7.43(d，1H)，7.38-7.30(m，1H)， 7.09-7.01(q，1H)，6.88-6.84(d，1H)，6.70-6.61(t，1H)，4.59-4.54 (d，1H)，4.44-4.39(d，1H)，4.23-4.19(d，1H)，4.05-3.99(d，1H)， 3.90-3.81(d，1H)，1.99-1.97(s，3H)；MS(EI)，C20H15F3I N5O2：542 (MH+)。
实施例8(m)：1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- (1H-吡咯-2-基)氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.37 (dd，1H)，7.31-7.23(m，2H)，7.07-6.97(m，1H)，6.73-6.68(m， 1H)，6.65-6.56(m，1H)，6.06-5.98(m，2H)，4.49-4.40(m，1H)，4.32- 4.18(m，2H)，4.15-88-4.07(m，1H)。MS(EI)，C20H15F3IN3O2：514 (MH+)
实施例8(n)：1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- (1-甲基-1H-咪唑-2-基)氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，CD3OD)： 7.34(dd，1H)，7.31-7.25(m，1H)，7.23-7.18(m，1H)，7.11-7.09 (m，1H)，7.06-6.97(m，1H)，6.89-6.86(m，1H)，6.62-6.55(m， 1H)，4.88-4.80(m，1H)，4.52-4.44(m，1H)，4.38-4.30(m，1H)，4.21- 4.12(m，1H)，3.68(s，3H)。MS(EI)，C20H16F3IN4O2：529(MH+)。
实施例9
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(三氟甲基)氮杂环丁 -3-醇

使用实施例6所述方法制备1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基] 苯基}羰基)氮杂环丁-3-酮(25mg，0.056mmol)并将其投入DMF(0.5 mL)中，随后加入(三氟甲基)三甲基甲硅烷(40μL，0.28mmol)和碳酸 铈(22mg，0.067mmol)，混合物于室温搅拌1小时。混合物在乙醚和 水之间分配，有机相用另外的水然后用盐水洗涤三次，经无水硫酸钠 干燥。过滤并浓缩，然后使残余物进行硅胶快速色谱，使用己烷∶乙酸 乙酯(3∶2)作为洗脱液，得到作为无色结晶固体的1-({3，4-二氟-2-[(2-氟 -4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(三氟甲基)氮杂环丁-3-醇(19.8mg，69％ 产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.31-8.26(br，1H)，7.40(d， 1H)，7.33(d，1H)，7.13-7.10(m，1H)，6.86-6.80(m，1H)，6.65-6.60 (m，1H)，4.42(br s，2H)，4.18(br s，2H)。MS(EI)， C17H11F6IN2O2：517(MH+)。
实施例10
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-酮肟

向1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-酮 (100mg，0.22mmol)(使用类似于实施例6所述的方法制备)在二氧六 环(1.0mL)中的溶液中加入羟胺(0.10mL，50％水溶液，1.5mmol)，得 到的溶液于60℃加热18小时。混合物冷却到室温，粗产品通过反相 HPLC纯化，得到1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮 杂环丁-3-酮肟(56mg，54％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.43 (br s)，7.43-7.39(m，2H)，7.35-7.32(dd，1H)，7.19-7.15(m，1H)， 6.87-6.81(m，1H)，6.65-6.59(m，1H)，4.89(br s，2H)，4.85(br s， 2H)；MS(EI)，C16H11F3IN3O2：462(MH+)。
实施例11
N-丁基-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-胺

使用类似于实施例2所述的方法制备1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯 基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-胺，向该物质的溶液(在乙腈中的0.09 M溶液，500μL，0.045mmol)中加入三乙胺(20μL，0.135mmol)和n- 丁基溴(6.14μL，0.054mmol)，然后加入另外的乙腈(1.0mL)。反应混 合物于室温搅拌16小时，然后直接通过反相HPLC纯化，得到标题 化合物(8.4mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.50(s，1H)，7.39 (dd，1H)，7.32(dd，1H)，7.13-7.09(m，1H)，6.84-6.77(m，1H)， 6.63-6.57(m，1H)，4.35(br s，2H)，4.00(br s，1H)，3.87(br s， 1H)，3.74-3.68(m，1H)，3.20(br s，3.5H)，2.56(t，2H)，2.03(s， 2H)，1.50-1.42(m，2H)，1.39-1.29(m，2H)，0.91(t，3H)。MS (EI)，C20H21F3IN3O：504(MH+)。
实施例12
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-甲基氮杂环丁-3-胺

向1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-胺 (0.10M，在乙腈中，1.0mL，0.09mmol)(使用类似于实施例2所述的 方法制备)在比率为1∶1的甲醇和四氢呋喃(2.0mL)中的溶液中加入甲 醛(37wt％，6.7μL，0.09mmol)，然后加入氰基硼氢化钠(11.0mg， 0.18mmol)。反应混合物于室温搅拌16小时，然后用饱和氯化铵水溶 液将其淬灭。然后将溶液直接通过反相HPLC纯化，得到标题化合物 (14.9mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.13(br s，1H)，7.35(d， 1H)，7.30(d，1H)，7.09-7.04(m，1H)，6.84-6.78(m，1H)，6.60-6.54 (m，1H)，4.46-4.33(br m，4H)，3.93(br m，1H)，2.64(s，3H)。MS (EI)，C17H15F3IN3O：462(MH+)。
使用相同或类似合成技术并且如果需要以可替代的试剂来替换， 制备以下本发明的化合物：
实施例12(a).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N- 甲基氮杂环丁-3-胺：1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.13(br s，1H)， 7.35(d，1H)，7.30(d，1H)，7.09-7.04(m，1H)，6.84-6.78(m，1H)， 6.60-6.54(m，1H)，4.46-4.33(br m，4H)，3.93(br m，1H)，2.64(s， 3H)。MS(EI)，C17H15F3IN3O：462(MH+)。
实施例12(b).2-{[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基) 氮杂环丁-3-基]氨基}乙醇：1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.20(s， 1H)，7.36(d，1H)，7.30(d，1H)，7.13-7.09(m，1H)，6.85-6.79(m， 1H)，6.61-6.55(m，1H)，4.43(br m，3H)，3.98(br m，1H)，3.87(br m，1H)，3.02(br m，1H)，1.24-1.20(m，1H)。MS(EI)， C18H17F3IN3O2：492(MH+)。
实施例12(c).N-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基) 氮杂环丁-3-基]丙烷-1，3-二胺：1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.51(s， 1H)，7.39(d，1H)，7.32(d，1H)，7.14-7.10(m，1H)，6.84-6.77(m， 1H)，6.63-6.57(m，1H)，4.33(br s，2H)，3.99(br s，1H)，3.84(br s，1H)，3.71-3.64(m，1H)，2.91(t，2H)，2.70-2.66(m，2H)，2.01 (s，4H)，1.76-1.69(m，2H)。MS(EI)，C19H20F3IN4O：505(MH+)。
实施例12(d).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N- 乙基氮杂环丁-3-胺：1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.47(s，1H)，7.38 (d，1H)，7.31(d，1H)，7.13-7.09(m，1H)，6.83-6.77(m，1H)，6.62- 6.57(m，1H)，4.49(br s，3H)，4.36(br s，2H)，4.08(br s，1H)， 3.94(br s，1H)，3.77-3.72(m，1H)，2.69-2.63(m，2H)，1.99(s， 2H)，1.14(t，3H)。MS(EI)，C18H17F3IN3O：476(MH+)。
实施例12(e).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N- (2-甲基丙基)氮杂环丁-3-胺：1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.50(s， 1H)，7.38(d，1H)，7.31(d，1H)，7.14-7.09(m，1H)，6.83-6.76(m， 1H)，6.63-6.57(m，1H)，4.34(br s，2H)，4.00(br s，1H)，3.86(br s，1H)，3.71-3.66(m，1H)，3.42(br s，2H)，2.36(d，2H)，2.00(s， 1H)，1.75-1.65(m，1H)，0.91(d，6H)。MS(EI)，C20H21F3IN3O：504 (MH+)。
实施例12(f).N-(环丙基甲基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基] 苯基}羰基)氮杂环丁-3-胺：1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.48(s， 1H)，7.39(d，1H)，7.32(d，1H)，7.13-7.09(m，1H)，6.84-6.77(m， 1H)，6.63-6.57(m，1H)，5.78(s，3H)，4.36(br s，2H)，4.10(br s， 1H)，3.94(br s，1H)，3.81-3.75(m，1H)，2.49(d，2H)，2.01(s， 4H)，0.94-0.86(m，1H)，0.53(d，2H)，0.13(d，2H)。MS(EI)， C20H19F3IN3O：502(MH+)。
实施例12(g).N-(环己基甲基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基] 苯基}羰基)氮杂环丁-3-胺：1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.48(s， 1H)，7.38(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.13-7.08(m，1H)，6.83-6.77 (m，1H)，6.63-6.57(m，1H)，4.55(br s，2H)，4.33(br m，2H)，4.02 (br s，1H)3.87(br s，1H)，3.71-3.65(m，1H)，2.38(d，2H)，1.74- 1.68(m，4H)，1.46-1.36(m，1H)，1.27-1.12(m，3H)，0.94-0.84(m， 2H)。MS(EI)，C23H25F3IN3O：544(MH+)。
实施例12(h).N-(环戊基甲基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨 基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-胺：1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.32(s， 1H)，7.37(d，1H)，7.31(d，1H)，7.11-7.07(m，1H)，6.84-6.77(m， 1H)，6.63-6.57(m，1H)，4.44-4.37(m，3H)，4.02-3.96(m，1H)， 2.84(d，2H)，2.54(br s，5H)，2.20-2.12(m，1H)，1.88-1.81(m， 2H)，1.68-1.54(m，4H)，1.24-1.15(m，2H)。MS(EI)， C22H23F3IN3O：530(MH+)。
实施例13
1-({2，4-二氟-6-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-胺

将2，4，6-三氟苯甲酸(643mg，3.65mmol)和2-氟-4-碘苯胺(1.0g， 4.22mmol)投入乙腈(30mL)中，随后加入氨化锂(290mg，12.7 mmol)，混合物在氮气氛中加热到60℃并保持1小时。当冷却到室温 后，将混合物加入到1N盐酸水溶液(100mL)中，通过过滤收集形成 的沉淀，用水然后用己烷洗涤一次，并真空干燥，得到作为黄褐色固 体的2，4-二氟-6-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸(849mg，59％产率)。1H- NMR(400MHz，D6-DMSO)：13.72(br s，1H)，9.46(s，1H)，7.75 (d，1H)，7.56(d，1H)7.28(tr，1H)，6.73-6.67(m，1H)，6.53(d， 1H)。
将2，4-二氟-6-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸(100mg，0.25mmol)投 入DMF(1mL)中，随后加入PyBOP(137mg，0.26mmol)，混合物搅 拌15分钟，然后依次加入NMM(60μL，0.5mmol)和市售的氮杂环丁 -3-基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(43mg，0.25mmol)。使混合物于室温 搅拌12小时，然后用乙酸乙酯和水进行分配。有机相用另外的水然 后用盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，然后使残余物进 行硅胶快速色谱，使用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)作为洗脱液，得到作为无色 油的[1-({2，4-二氟-6-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-基]氨 基甲酸1，1-二甲基乙酯(125mg)。
将上述油投入三氟乙酸(1mL)中，并使其于室温静置5分钟，然 后真空浓缩。残余物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分配，有机相 用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。有机溶液过滤并浓缩，然后将 残余物投入甲醇(1mL)中，随后加入在二氧六环中的4N HCl，直到 溶液为酸性。将该溶液浓缩，残余物用乙醚研磨，得到粘稠的沉淀。 经过滤收集固体并真空干燥，得到1-({2，4-二氟-6-[(2-氟-4-碘苯基)氨 基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-胺盐酸盐(58mg，48％总产率)。1H-NMR (400MHz，D6-DMSO)：8.67(br s，3H)，8.45(s，1H)，7.71(d， 1H)，7.54(d，1H)，7.25(tr，1H)，6.77(tr，1H)，6.48(d，1H)， 4.28-4.23(m，2H)，4.13-4.06(m，3H)。MS(EI)，C16H13F3IN3O：448 (MH+)。
实施例14
1-({4，5-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-胺

将2，4，5-三氟苯甲酸(643mg，3.65mmol)和2-氟-4-碘苯胺(1.0g， 4.22mmol)投入乙腈(30mL)中，随后加入氨化锂(290mg，12.7 mmol)，混合物在氮气氛中加热到60℃并保持1小时。在冷却到室温 后，将混合物加入到1N盐酸水溶液(100mL)中，经过滤收集形成的 沉淀，用水然后用己烷洗涤一次，并真空干燥，得到作为黄褐色固体 的4，5-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸(624mg，43％产率)。1H- NMR(400MHz，D6-DMSO)：13.65(br s，1H)，9.63(s，1H)，7.84 (tr，1H)，7.71(d，1H)，7.52(d，1H)，7.32(tr，1H)，7.03-6.98(dd， 1H)。
将4，5-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸(100mg，0.25mmol)投 入DMF(1mL)中，随后加入PyBOP(137mg，0.26mmol)，混合物搅 拌15分钟，然后依次加入NMM(60μL，0.5mmol)和市售的氮杂环丁 -3-基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(43mg，0.25mmol)。使混合物于室温 搅拌12小时，然后用乙酸乙酯和水分配。有机相用另外的水然后用 盐水洗涤三次，经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，然后使残余物进行 硅胶快速色谱，使用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)作为洗脱液，得到作为无色油 的[1-({4，5-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-基]氨基 甲酸1，1-二甲基乙酯(131mg)。将该油投入三氟乙酸(1mL)中，并使其 于室温静置5分钟，然后真空浓缩。残余物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢 钠水溶液分配，有机相用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。将有机 溶液过滤并浓缩，然后将残余物投入甲醇(1mL)中，随后加入在二氧 六环中的4N HCl，直到溶液为酸性。将该溶液浓缩，残余物用乙醚 研磨，得到粘稠的沉淀。经过滤收集图体并真空浓缩，得到1-({4，5- 二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-胺盐酸盐(67mg， 55％总产率)。1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：9.02(s，1H)，8.54(br s，3H)，7.68(dd，1H)，7.53-7.47(m，2H)，7.22(tr，1H)，7.16 (dd，1H)，4.60(br s，1H)，4.23(br s，2H)，4.03(br m，2H)。MS (EI)，C16H13F3IN3O：448(MH+)。
实施例15
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-(2，3-二羟丙基)-3-羟 基氮杂环丁烷-3-甲酰胺

于0℃，将1-(二苯甲基)氮杂环丁-3-醇盐酸盐(2.75g，9.98 mmol)(使用类似于一般合成部分的方案1所述的方法来制备)、3分 子筛和4-甲基吗啉(1.1mL，10.0mmol)悬浮在二氯甲烷(20mL)中。加 入4-甲基吗啉N-氧化物(2.93g，25.0mmol)和四丙基过钌酸铵(140 mg，0.399mmol)，混合物于环境温度搅拌24小时。混合物通过硅胶 塞过滤，使用在乙酸乙酯中的5％三乙胺作为洗脱液。将滤液真空浓 缩，并将残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。有机部分 用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经柱色谱(硅胶， 8∶1的己烷∶乙酸乙酯)，得到1-(二苯甲基)氮杂环丁-3-酮(871mg，3.68 mmol，37％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.50-7.46(m，4H)， 7.33-7.27(m，4H)，7.27-7.19(m，2H)，4.59(s，1H)，4.01(s，4H)； MS(EI)，C16H15NO：238(MH+)。
将1-(二苯甲基)氮杂环丁-3-酮(600mg，2.53mmol)溶解在二氯甲 烷(1mL)中，并用三乙胺(0.5mL，3.59mmol)和三甲基甲硅烷基氰化 物(0.8mL，6.01mmol)于环境温度处理2小时，然后将混合物真空浓 缩，得到作为黄色固体的1-(二苯甲基)-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]氮杂 环丁烷-3-腈(774mg，2.30mmol，91％产率)。将1-(二苯甲基)-3-[(三 甲基甲硅烷基)氧基]氮杂环丁烷-3-腈(250mg，0.744mmol)于0℃溶解 在二氯甲烷(2mL)，并逐滴加入浓硫酸(0.2mL)。混合物于环境温度搅 拌2小时，然后冷却到0℃，并小心地逐滴加入25％氢氧化铵溶液， 直到pH～10-11。混合物用二氯甲烷萃取两次。合并的有机部分用盐 水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，该残余 物用己烷/乙醚研磨，得到作为米色固体的1-(二苯甲基)-3-羟基氮杂环 丁烷-3-乙酸盐(160mg，0.567mmol，76％产率)：1H NMR(400 MHz，CDCl3)：7.92(br s，1H)，7.39-7.34(m，4H)，7.33-7.27(m， 4H)，7.27-7.19(m，2H)，5.61(br s，1H)，4.45(s，1H)，4.34(s， 1H)，3.50(dd，2H)，3.20(dd，2H)；MS(EI)，C17H18N2O2：283 (MH+)。
将1-(二苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-乙酸盐(1.1g，3.90mmol)用 在乙醇(15mL)和水(2mL)中的10％氢氧化钠回流处理2小时，然后真 空浓缩。残余物用1N盐酸中和(pH～7)，过滤收集沉淀并冻干，得 到1-(二苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-甲酸(假定3.90mmol)，其无需进 一步纯化即可使用：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.45-7.40(m， 4H)，7.31-7.25(m，4H)，7.21-7.15(m，2H)，4.52(s，1H)，3.46 (dd，2H)，3.02(dd，2H)；MS(EI)，C17H17NO3：284(MH+)。
将1-(二苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-甲酸(假定3.90mmol)悬浮在 甲醇(40mL)中，并加入在二氧六环(1mL，4mmol)中的4N盐酸。向 该溶液加入在碳上的20wt％氢氧化钯，混合物用40psi的氢处理2小 时。将混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到3-羟基氮杂环丁烷-3-甲 酸盐酸盐，将该产物溶解在四氢呋喃(5mL)和水(5mL)中，用碳酸钾 (1.615g，11.7mmol)处理，并加入二碳酸二叔丁酯(935mg，4.29 mmol)。混合物于环境温度搅拌17小时，然后将混合物在乙酸乙酯和 水之间分配。水相部分用乙酸乙酯分配，然后酸化到pH～3-4，并用 乙酸乙酯再萃取两次。合并的有机部分用盐水洗涤，经无水硫酸钠干 燥，过滤并真空浓缩，得到1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-羟基氮 杂环丁烷-3-甲酸，将该产物溶解在DMF(3mL)中。加入苯并三唑-1- 氧基三(吡咯烷基)六氟磷酸鏻(2.028g，3.90mmol)和N，N-二异丙基乙 胺(0.7mL，4.03mmol)。混合物于环境温度搅拌5分钟，然后加入烯 丙胺(0.6mL，8.03mmol)，并将混合物搅拌17小时。混合物在乙酸乙 酯和5％氯化锂溶液之间分配。有机部分用柠檬酸、饱和碳酸氢钠溶 液和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经柱色谱 (硅胶，乙酸乙酯)，得到3-羟基-3-[(丙-2-烯-1-基氨基)羰基]氮杂环丁 烷-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(782mg，3.05mmol，78％产率from 1-(二苯 甲基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-甲酰胺)。将3-羟基-3-[(丙-2-烯-1-基氨基) 羰基]氮杂环丁烷-1-甲1，1-二甲基乙酸酯(782mg，3.05mmol)溶解在甲 醇(10mL)中，并加入在二氧六环中的4N盐酸(2mL，8mmol)。将混 合物回流15分钟，然后真空浓缩，得到3-羟基-N-丙-2-烯-1-基氮杂环 丁烷-3-甲酰胺盐酸盐(3.05mmol)。
将3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸(1.20g，3.05mmol)(使 用类似于US 7,019,033所述的方法制备)、4-(二甲基氨基)吡啶(1.20 g，9.86mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(701 mg，3.66mmol)溶解在DMF(10mL)。混合物于环境温度搅拌5分 钟，然后加入在DMF(5mL)中的3-羟基-N-丙-2-烯-1-基氮杂环丁烷- 3-甲酰胺盐酸盐(3.05mmol)，并将混合物搅拌15小时。混合物在乙酸 乙酯和5％氯化锂溶液之间分配。有机部分用20％柠檬酸、饱和碳酸 氢钠溶液和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经 柱色谱(硅胶，60-85％乙酸乙酯/己烷洗脱)，然后经反相HPLC，得到 1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基-N-丙-2-烯-1-基 氮杂环丁烷-3-乙酸盐(150mg，0.282mmol，9％产率)：1H NMR(400 MHz，d6-DMSO)：8.64(br s，1H)，8.13(t，1H)，7.58(dd，1H)， 7.38(dd，1H)，7.34-7.28(m，1H)，7.21-7.12(m，1H)，6.84(br s， 1H)，6.72(ddd，1H)，5.83-5.72(m，1H)，5.10-4.99(m，2H)，4.38 (d，1H)，4.20(d，1H)，4.02(d，1H)，3.86(d，1H)，3.73-3.68(m， 2H)；MS(EI)，C20H17F3IN3O3：532(MH+)。
将1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基-N-丙- 2-烯-1-基氮杂环丁烷-3-乙酸盐(88mg，0.166mmol)和4-甲基吗啉N- 氧化物(58mg，0.496mmol)溶解在丙酮/水(4∶1；10mL)中，并加入四 氧化锇(在水中，2.5wt.％；0.1mL)。将该溶液于环境温度搅拌15小 时，然后用饱和硫酸氢钠溶液(2mL)淬灭，并真空浓缩。残余物在乙 酸乙酯和盐水之间分配。水相部分用乙酸乙酯萃取。合并的有机部分 用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过反相HPLC 纯化，得到1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-(2，3-二 羟丙基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-乙酸盐(68mg，0.120mmol，72％产 率)：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.65(br s，1H)，7.72(t，1H)， 7.58(dd，1H)，7.41-7.36(m，1H)，7.34-7.28(m，1H)，7.21-7.12 (m，1H)，6.92(br s，1H)，6.72(ddd，1H)，5.00-4.10(br，2H)，5.10- 4.99(m，2H)，4.39(d，1H)，4.20(d，1H)，4.02(d，1H)，3.54-3.45 (m，1H)，3.34-3.21(m，2H)，3.06-2.96(m，1H)；MS(EI)， C20H19F3IN3O5：566(MH+)。
实施例15(a).使用相同或类似合成技术并且如果需要以可替代的 试剂来替换，制备以下本发明的化合物：1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯 基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-甲酰胺：1H NMR(400 MHz，d6-DMSO)：8.63(br s，1H)，7.58(dd，1H)，7.42-7.36(m， 3H)，7.34-7.28(m，1H)，7.22-7.12(m，1H)，6.76-6.68(m，2H)， 4.39(d，1H)，4.19(d，1H)，4.00(d，1H)，3.83(d，1H)；MS(EI)， C17H13F3IN3O3：492(MH+)。
实施例16
6-{[3-(氨基甲基)-3-(甲氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-2，3-二氟-N-(2-氟-4- 碘苯基)苯胺

将在THF(1mL)中的1-氧杂-5-氮杂螺[2.3]己烷-5-甲酸苯甲酯(165 mg，0.75mmol)(使用类似于参考3所述的方法制备)加入到在THF(10 mL)中饱和的无水氨中，使混合物在密封容器中于室温搅拌超过24小 时。然后将溶液浓缩并再投入到THF(1mL)，随后加入二碳酸二叔丁 酯(164mg，0.75mmol)，并于室温搅拌1小时。然后将混合物浓缩， 残余物通过硅胶快速色谱纯化，使用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱液， 得到3-[({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)甲基]-3-羟基氮杂环丁烷- 1-甲酸苯甲酯(16.5mg，7％产率)和未反应的环氧化物(120mg，73％回 收率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.34(m，5H)，5.10(br，1H)， 5.09(s，2H)，4.68(s，1H)，3.90(dd AB，4H)，3.41(d，2H)，1.44 (s，9H)。
将3-[({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)甲基]-3-羟基氮杂环丁 烷-1-甲酸苯甲酯(16.5mg，0.05mmol)和10％Pd/C(8mg)投入甲醇(2 mL)，然后于环境压力进行超过12小时的氢化。通过过滤去除催化 剂，并将滤液浓缩并真空干燥。将残余物投入THF(1mL)，随后加入 DIPEA(10μL，0.06mmol)和3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酰 氟(19.8mg，0.05mmol)(使用类似于参考1所述的方法制备)，将该溶 液于室温搅拌30分钟。浓缩并通过硅胶快速色谱来纯化残余物，使 用己烷∶乙酸乙酯(1∶1.5)，得到{[1-({3，4-二氟-2[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯 基}羰基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(19 mg，66％产率).
将{[1-({3，4-二氟-2[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基氮杂环 丁烷-3-基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(8.0mg，0.014mmol)和氧化 银(I)(12mg，0.05mmol)投入甲基碘(0.5mL)中，使混合物回流4小 时。然后将悬浮液冷却到室温，并用过量乙醚稀释，然后过滤。将滤 液浓缩，通过硅胶快速色谱纯化，使用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱 液，得到{[1-({3，4-二氟-2[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(甲氧基) 氮杂环丁烷-3-基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(2mg)。将该物质投 入TFA(0.5mL)中，使其静置5分钟然后真空浓缩。残余物从甲醇(2 mL)共沸两次，将残余物真空干燥，得到作为无定形固体的6-{[3-(氨 基甲基)-3-(甲氧基)氮杂环丁-1-基]羰基}-2，3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)苯 胺三氟乙酸盐(2.3mg，27％产率)。MS(EI)，C18H17F3IN3O：492 (MH+)。
实施例17
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{2-[(1-甲基乙基)氨 基]乙基}氮杂环丁-3-醇

将乙酸叔丁酯(566μL，4.2mmol)在THF(10mL)中的溶液冷却到 -78℃。向该溶液中加入LHMDS(5.25mL，在己烷中的1.0M溶液， 5.25mmol)，得到的混合物于-78℃搅拌20分钟。向该溶液中加入1- (二苯甲基)氮杂环丁-3-酮(500mg，2.1mmol)(使用类似于实施例15所 述的方法制备)。搅拌1小时后，加入饱和氯化铵水溶液，并使混合物 温暖到室温。加入水和乙醚，使得到的二元混合物进行分配。水相用 乙醚萃取两次。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。 残余物通过快速色谱纯化(80％己烷：20％乙酸乙酯)，得到作为浅黄色 固体的[1-(二苯甲基)-3-羟基氮杂环丁-3-基]乙酸1，1-二甲基乙酯(644 mg，1.8mmol，87％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.40(m， 4H)，7.26(m，4H)，7.19(m，2H)，4.40(s，1H)，4.02(s，1H)，3.15 (m，2H)，3.05(m，2H)，2.83(s，2H)，1.45(s，9H)。
在0℃，向[1-(二苯甲基)-3-羟基氮杂环丁-3-基]乙酸1，1-二甲基乙 酯(333mg，0.94mmol)在THF(3mL)的溶液中加入氢化锂铝(940 μL，在THF中的1.0M溶液，0.94mmol)。将混合物搅拌3小时20 分钟，同时温暖到室温。向该溶液中小心地加入水(36μL)，然后加入 15％氢氧化钠溶液(36μL)和更多的水(108μL)。通过硅藻土过滤去除 得到的沉淀，并将滤液浓缩至干，得到作为无色浆液状(syrup)的1-(二 苯甲基)-3-(2-羟乙基)氮杂环丁-3-醇(228mg，0.80mmol，85％产率)。 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.38(m，4H)，7.26(m，4H)，7.19 (m，2H)，4.37(s，1H)，3.92(m，2H)，3.32(m，2H)，2.96(m， 2H)，2.07(m，2H)。
将氢氧化钯(100mg)悬浮于1-(二苯甲基)-3-(2-羟乙基)氮杂环丁-3- 醇(228mg，0.80mmol)在甲醇(15mL)中的溶液中，使混合物于50psi 在氢气氛中经历4小时。然后通过硅藻土过滤去除催化剂，并将滤液 真空浓缩，得到3-(2-羟乙基)氮杂环丁-3-醇。该物质用于后续反应而 无需纯化。向3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸(314mg，0.80 mmol)(使用类似于US 7,019,033所述的方法制备)在DMF(4mL)中的 溶液中加入PyBOP(416mg，0.80mmol)和三乙胺(223μL，1.6 mmol)。最后，加入未纯化的3-(2-羟乙基)氮杂环丁-3-醇，得到的混 合物于室温搅拌16小时。加入水和乙酸乙酯并分层。水相用乙酸乙 酯再萃取一次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤 并真空浓缩。残余物通过快速色谱纯化，用乙酸乙酯系统，得到作为 无色油的1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(2-羟乙基) 氮杂环丁-3-醇(303mg，0.62mmol，78％产率)。1H NMR(400MHz， CDCl3)：8.46(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.32(m，1H)，7.13(m， 1H)，6.81(m，1H)，6.60(m，1H)，4.37(br s，1H)，4.28(br m， 4H)，3.94(br s，2H)，2.19(br s，1H)，2.02(m，2H)；MS(EI)， C18H16F3IN2O3：491(MH-)。
将草酰氯(13μL，0.15mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液冷却到- 78℃，然后加入DMSO(22μL，0.31mmol)。向该混合物中加入作为 在二氯甲烷(1mL)中的悬浮液的1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基] 苯基}羰基)-3-(2-羟乙基)氮杂环丁-3-醇(67.8mg，0.14mmol)。在-78℃ 搅拌10分钟后，加入三乙胺(78μL，0.56mmol)，使混合物温暖到室 温。溶液用二氯甲烷稀释，并用0.5N HCl洗涤。然后水相洗涤液用 二氯甲烷萃取。合并有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余 物通过快速色谱纯化，得到作为白色固体的[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4- 碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基氮杂环丁-3-基]乙醛(22.1mg，0.045 mmol，32％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.82(s，1H)，8.46 (s，1H)，7.39(m，1H)，7.33(m，1H)，7.11(m，1H)，6.81(m， 1H)，6.61(m，1H)，4.32-3.96(br m，4H)，3.41(t，2H)，3.07(s， 1H)；MS(EI)，C18H14F3IN2O3：491(MH+)。
向[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基氮杂环 丁-3-基]乙醛(38.0mg，0.078mmol)在1，2-二氯乙烷(1mL)中的溶液中 加入异丙胺(27μL，0.31mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(26 mg，0.12mmol)。混合物搅拌3小时，然后用1滴浓盐酸淬灭。将淬 灭的混合物浓缩至干，然后通过制备级HPLC纯化，得到作为浅黄色 固体的1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{2-[(1-甲基 乙基)氨基]乙基}氮杂环丁-3-醇(21.5mg)。1H NMR(400MHz，d6- DMSO)：δ8.54(s，1H)，7.57(dd，1H)，7.38(dd，1H)，7.31(m， 1H)，7.17(m，1H)，6.67(m，1H)，4.02(m，1H)，3.89(m，2H)， 3.71(m，1H)，2.70(m，1H)，2.63(m，2H)，1.86(s，3H)，1.75 (m，2H)，0.97(d，6H)；MS(EI)，C21H23F3IN3O2：534(MH+)。
实施例18
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{1，1-二甲基-2-[(1-甲 基乙基)氨基]乙基}氮杂环丁-3-醇

向冷却至0℃的1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基) 氮杂环丁-3-酮(500mg，1.12mmol)(使用类似于实施例6所述的方法 制备)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入四氯化钛(125μL，1.12 mmol)。暗棕色溶液于0℃搅拌45分钟，随后于0℃加入甲基三甲基 甲硅烷基二甲基乙烯酮缩二乙醇(methyl trimethylsilyl dimethylketene acetal)(550μL，2.24mmol)。加入后，使溶液温暖到室温，并搅拌1 小时。然后，将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分 配。水相部分使用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机部分用水、盐水洗 涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到棕色油，该棕色油通过柱 色谱纯化。用在二氯甲烷中的二乙醚洗脱，将分离的产品真空浓缩， 得到作为白色泡沫的2-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰 基)-3-羟基氮杂环丁-3-基]-2-丙酸甲酯(520mg，0.95mmol(85％))。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.34(s，1H)，7.38(d，1H)，7.31(d， 1H)，7.13-7.08(m，1H)，6.85-6.77(m，1H)，6.63-6.56(m，1H)， 4.26-4.20(m，2H)，4.13-4.09(m，1H)，4.00-3.93(m，1H)，3.70(s， 3H)，1.23(s，6H)。MS(EI)，C21H20F3IN2O4：547(MH-).
将2-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基氮杂 环丁-3-基]-2-甲基丙酸甲酯(520mg，0.95mmol)在4N氢氧化钾水溶液 (5mL)中的溶液于50℃搅拌1小时。使用浓盐酸水溶液将反应混合物 酸化至pH 5，然后用乙酸乙酯分配。水相部分用乙酸乙酯萃取两次， 合并的有机部分用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到 作为白色固体的2-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- 羟基氮杂环丁-3-基]-2-甲基丙酸(300mg，0.56mmol(59％))。1H NMR (400MHz，DMSO)：8.49(s，1H)，7.57-7.52(m，1H)，7.37-7.25 (m，2H)，7.17-7.13(m，1H)，6.68-6.58(m，1H)，3.98-3.94(m， 2H)，3.80-3.77(m，1H)，3.55-3.52(m，1H)，0.88(s，6H)。MS (EI)，C20H18F3IN2O4：535(MH+)。
向2-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基氮杂 环丁-3-基]-2-甲基丙酸(300mg，0.56mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶 液中加入三乙胺(80μL，0.56mmol)，然后加入PyBOP(295mg，0.56 mmol)，最后加入硼氢化钠(64mg，1.68mmol)。混合物于室温搅拌1 小时。反应混合物通过加入20％柠檬酸水溶液来淬灭，然后用乙酸乙 酯分配。有机部分用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干 燥，过滤并真空浓缩，得到白色固体，该白色固体通过柱色谱纯化。 用60％乙酸乙酯/己烷洗脱，将分离的产品真空浓缩，得到作为白色固 体的1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(2-羟基-1，1-二 甲基乙基)氮杂环丁-3-醇(238mg，0.46mmol(82％))。1H NMR(400 MHz，DMSO)：8.53(s，1H)，7.57(d，1H)，7.38-7.28(m，2H)， 7.22-7.15(m，1H)，6.70-6.64(m，1H)，5.61(s，1H)，4.57(br s， 1H)，4.30-4.27(m，1H)，4.18-4.15(m，1H)，3.80-3.77(m，1H)， 3.68-3.64(m，1H)，3.25(s，2H)，0.76(d，6H)；MS(EI)， C20H20F3IN2O3：521(MH+)。
将1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(2-羟基-1，1- 二甲基乙基)氮杂环丁-3-醇(200mg，0.38mmol)和戴斯-马丁氧化剂 (240mg，0.57mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物于室温搅拌2小 时。加入10％硫代硫酸钠水溶液(2mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(2 mL)，混合物于室温搅拌15分钟。分配混合物，水层用二氯甲烷萃取 两次。合并的有机部分用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓 缩，得到白色固体，该白色固体通过柱色谱纯化。用30％乙酸乙酯/己 烷洗脱，将分离的产品真空浓缩，得到作为白色固体的2-[1-({3，4-二 氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基氮杂环丁-3-基]-2-甲基丙 醛(100mg，0.20mmol(53％))，将该产物立即溶解在四氢呋喃(2mL) 中。向该溶液中加入异丙胺(34μL，0.40mmol)，然后加入四乙酰氧 基硼氢化钠(212mg，1.0mmol)。溶液于室温搅拌15小时。反应混合 物真空浓缩，并在20％柠檬酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。水相部分 用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机部分用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水 洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色油，该黄色油通过 制备级反相HPLC纯化。将分离的产品真空浓缩，得到作为白色固体 的1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{1，1-二甲基-2- [(1-甲基乙基)氨基]乙基}氮杂环丁-3-醇乙酸盐(50mg，0.07mmol (36％))。1H NMR(400MHz，DMSO)：8.47(br s，1H)，7.55(d， 1H)，7.36-7.29(m，2H)，7.22-7.15(m，1H)，6.68-6.63(m，1H)， 4.17-4.08(m，2H)，3.76-3.73(m，1H)，3.56-3.52(m，1H)，2.58-2.51 (m，1H)，2.45-2.37(m，2H)，0.92(t，6H)，0.78(d，6H)；MS(EI)， C23H27F3IN3O2：562(MH+)。
实施例19
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(1-甲基乙基)氨基] 甲基}氮杂环丁-3-胺

向1-(二苯甲基)-3-[(苯甲基)氨基]氮杂环丁烷-3-腈(0.80g，2.2 mmol)(使用类似于Kozikowski和Fauq，Synlett 1991，11，783-4所述 的方法制备)在乙醇(30mL)中的溶液中加入固体氢氧化钠(7.5 mmol)，得到的混合物于室温搅拌3天。向反应混合物中加入水(6 mL)，并于90℃继续搅拌2小时。用浓盐酸将反应混合物的pH值调 节到5，沉淀出白色固体。将混合物冷却，用水(50mL)稀释，并收集 固体，用水洗涤，然后真空干燥，得到1-(二苯甲基)-3-[(苯甲基)氨基] 氮杂环丁烷-3-甲酸(0.75g，88％产率)，MS(EI)，C24H24N2O2：373 (MH+)。
向1-(二苯甲基)-3-[(苯甲基)氨基]氮杂环丁烷-3-甲酸(0.50g，1.34 mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.47mL，2.68mmol)在DMF(3mL)中的 混合物中加入1-苯并三唑基氧基三吡咯烷基六氟磷酸鏻(1.34g，2.68 mol)，得到的混合物于室温搅拌10分钟。向该混合物中加入2-丙胺 l0.22mL，2.68mmol)，并继续搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯 (100mL)稀释，并用2％柠檬酸水溶液、5％氯化锂溶液和盐水溶液(各 50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到油状残余物，该油状 残余物通过快速色谱纯化(硅胶，用15-25％乙酸乙酯-己烷洗脱)，得 到1-(二苯甲基)-N-(1-甲基乙基)-3-[(苯甲基)氨基]氮杂环丁烷-3-乙酸盐 (0.51g，92％产率)，MS(EI)，C27H31N3O：414(MH+)。
于室温向1-(二苯甲基)-N-(1-甲基乙基)-3-[(苯甲基)氨基]氮杂环丁 烷-3-乙酸盐(0.40g，0.97mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入氢 化锂铝在四氢呋喃(1M，2.90mL，2.90mmol)中的溶液，得到的混合 物于50℃搅拌3h。反应混合物冷却到室温，用20％氢氧化物水溶液 (1mL)淬灭，用乙醚(50mL)稀释，并过滤。滤液用盐水溶液洗涤(各 20mL)，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到油状残余物，该油状残余 物通过快速色谱纯化(硅胶，用5％甲醇-二氯甲烷洗脱)，得到1-(二苯 甲基)-3-{[(1-甲基乙基)氨基]甲基}-N-(苯甲基)氮杂环丁-3-胺(0.35g， 90％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.42-7.14(m，15H)，4.34 (s，1H)，3.66(s，2H)，3.22-3.18(d，2H)，2.97(s，2H)，2.90- 2.86(d，2H)，2.68-2.62(p，1H)，1.09-1.07(d，6H)；MS(EI)， C27H33N3：400(MH+)。
向1-(二苯甲基)-3-{[(1-甲基乙基)氨基]甲基}-N-(苯甲基)氮杂环丁- 3-胺(0.35g，0.88mmol)在甲醇中的溶液中加入氯化氢在二氧六环中 的溶液(4molar solution，0.96mL，4.40mmol)，将得到的混合物浓 缩，得到白色固体，将该白色固体再投入到甲醇中。向该溶液中加入 氢氧化钯(在碳上，20％，0.50g，0.19mmol)，得到的混合物于50psi 在Parr设备中摇晃3小时。反应混合物过滤并浓缩，得到固体，将该 固体用乙醚洗涤并真空干燥，得到作为白色固体的3-{[(1-甲基乙基) 氨基]甲基}氮杂环丁-3-胺盐酸盐(0.18g，81％产率).MS(EI)， C7H17N3：144(MH+)。
向3-{[(1-甲基乙基)氨基]甲基}氮杂环丁-3-胺盐酸盐(20mg， 0.079mmol)在饱和碳酸氢钠溶液(1.0mL)和二氧六环(1.0mL)中的混合 物中加入3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酰氟(31mg，0.079 mmol)(使用类似于参考1所述的方法制备)，得到的混合物于室温搅拌 18小时。反应混合物用水(5mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。 合并的萃取物用水、然后用盐水溶液洗涤(各5mL)，经硫酸钠干燥， 过滤并浓缩得到油状残余物，该油状残余物通过反相HPLC纯化，得 到1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(1-甲基乙基)氨 基]甲基}氮杂环丁-3-胺(15mg，37％产率)。1H NMR(400MHz，d4-甲 醇)：7.46-7.43(dd，1H)，7.35-7.33(dd，1H)，7.31-7.27(m，1H)， 7.08-7.01(dd，1H)，6.63，6.58(td，1H)，4.09-4.07(d，1H)，3.91- 3.85(dd，2H)，3.76-3.73(d，1H)。2.80-2.74(m，1H)，2.73(s， 2H)，1.07-1.05(d，6H)；MS(EI)，C20H22F3IN4O：519(MH+)。
实施例20
3-(1-氨基-2-甲基丙基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基) 氮杂环丁-3-醇

将3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(677.2mg，3.96 mmol)(使用类似于实施例3所述的方法制备)投入2-甲基-1-硝基丙烷(5 mL)中，然后将其冷却到0℃，随后加入叔丁醇钾(444mg，3.96 mmol)，使得到的混合物经过30分钟温暖至室温。混合物用乙酸乙酯 和0.5N盐酸水溶液分配，然后有机层用水和盐水洗涤一次，然后经 无水硫酸镁干燥。过滤并浓缩，得到残余物(1.5g)，其通过硅胶快速 色谱进一步纯化，使用3∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱液，得到作为无色 结晶固体的3-羟基-3-(2-甲基-1-硝基丙基)氮杂环丁烷-1-甲酸1，1-二甲 基乙酯(730mg，67％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：4.50(d， 1H)，3.93(dd AB，2H)，3.85(s，2H)，3.58(s，1H)，2.54-2.48(m， 1H)，1.44(s，9H)，1.04(d，6H)。
将3-羟基-3-(2-甲基-1-硝基丙基)氮杂环丁烷-1-甲酸1，1-二甲基乙 酯(105mg，0.38mmol)投入甲醇(1mL)中，随后加入在二氧六环(1mL) 中的4N无水氯化氢，使酸性溶液于室温静置15分钟，然后浓缩并真 空干燥为无定形残余物。将3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸 (150mg，0.38mmol)(使用类似于US 7,019,033所述的方法制备)投入 DMF(0.7mL)中，随后加入PyBOP(198mg，0.38mmol)，使该溶液 于室温搅拌10分钟。加入上述胺的盐酸盐和DIPEA(190μL，1.1 mmol)在DMF中的溶液(0.7mL)，使混合物于室温搅拌1小时。混合 物用乙酸乙酯和0.5N盐酸水溶液分配，有机相用水然后用盐水洗涤 三次，然后经无水氯化镁干燥。过滤并浓缩，得到残余物，该残余物 通过硅胶快速色谱进一步纯化，使用1.5∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱 液，得到作为无定形固体的1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基} 羰基)-3-(2-甲基-1-硝基丙基)氮杂环丁-3-醇(189mg，90％产率)。1H- NMR(400MHz，CDCl3)：8.41(br s，1H)，7.41(dd，1H)，7.34(d， 1H)，7.09(br m，1H)，6.81(q，1H)，6.65-6.60(m，1H)，4.49(d， 1H)，4.15-4.09(m，4H)，3.66(s，1H)，2.56-2.46(m，1H)1.03(d， 6H)。
将1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(2-甲基-1-硝 基丙基)氮杂环丁-3-醇(189mg，0.34mmol)投入4∶1的THF∶水(5mL) 中，随后加入铁粉(192mg，3.4mmol)和甲酸铵(429mg，6.8mmol)， 将混合物加热至回流。4小时后，加入另外等分的铁粉(192mg，3.4
mmol)和甲酸铵(429mg，6.8mmol)，使混合物再回流12小时。将混 合物冷却到室温，并用乙酸乙酯稀释，然后过滤。滤液用乙酸乙酯和 饱和碳酸氢钠水溶液分配，然后有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干 燥。过滤并浓缩，得到残余物，该残余物通过硅胶快速色谱进一步纯 化，使用乙酸乙酯变化至10％甲醇的二氯甲烷溶液的梯度作为洗脱 液，得到残余物(36.5mg)，该残余物通过制备级反相HPLC进一步纯 化，在将合并的纯组分冻干后，得到作为无色无定形固体的3-(1-氨基 -2-甲基丙基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁 -3-醇三氟乙酸盐(7.9mg)。1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)：8.63(s， 1H)，7.58(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.35-7.31(m，1H)，7.17(q， 1H)，6.71-6.66(m，1H)，4.23(dd，1H)，4.03(dd，1H)，3.80(dd， 1H)，3.66(dd，1H)，2.34(dd，1H)，1.79-1.70(m，1H)，0.84-0.77 (m，6H)。MS(EI)，C20H21F3IN3O2：520(MH+)。
使用相同或类似合成技术并且如果需要以可替代的试剂来替换， 制备以下本发明的化合物：
实施例20(a).3-(1-氨基乙基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基] 苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.56(s， 1H)，7.91(br s，2H)，7.58(d，1H)，7.39(d，1H)，7.36-7.32(m， 1H)，7.24-7.17(m，1H)，6.72-6.65(m，2H)，4.33-4.29(m，1H)， 4.23-4.19(m，1H)，4.16-4.14(m，1H)，4.07-3.94(m，1H)，3.82-3.77 (m，1H)，3.51-3.45(m，1H)，1.15-1.12(m，1H)，1.10-1.08(m， 1H)。MS(EI)，C18H17F3IN3O2：492(MH+)。
实施例20(b).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- [1-(乙基氨基)乙基]氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)： 8.61(d，1H)，8.50(s，1H)，8.20(s，1H)，7.59(d，1H)，7.39(d， 1H)，7.36-7.32(m，1H)，7.24-7.17(m，1H)，6.82(s，1H)，6.74-6.67 (m，1H)，4.38(d，1H)，4.27(d，1H)，4.18(d，1H)，4.06(d，2H)， 3.99(d，1H)，3.89(d，1H)，3.82(d，1H)，3.49-3.43(m，1H)，3.04- 2.80(m，4H)，1.21-1.12(m，6H)。MS(EI)，C20H21F3IN3O2：520 (MH+)。
实施例20(c).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- (1-硝基乙基)氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.57 (d，1H)，7.58(d，1H)，7.38(d，1H)，7.37-7.33(m，1H)，7.22-7.17 (m，1H)，6.73-6.66(m，1H)，6.57(s，1H)，5.06-4.97(m，1H)，4.54 (d，0.5H)，4.37(d，0.5H)，4.29(d，0.5H)，4.14(d，0.5H)，4.05 (d，0.5H)，3.95(d，0.5H)，3.86(d，0.5H)，3.80(d，0.5H)，1.44- 1.38(m，3H)。MS(EI)，C18H16F3IN3O4：523(MH+)。
实施例20(d).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- [1-(甲基氨基)乙基]氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)： 8.63-8.55(m，1H)，8.44-8.23(m，1H)，7.79(br s，1H)，7.60(d， 1H)，7.39(d，1H)，7.36-7.31(m，1H)，7.24-7.17(m，1H)，6.82(br s，0.5H)，6.73-6.65(m，1H)，4.38-3.77(m，4H)，1.18-1.07(m， 3H)。MS(EI)，C19H19F3IN3O2：505(M+).
实施例20(e).甲基{1-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基} 羰基)-3-羟基氮杂环丁-3-基]乙基}氨基甲酸酯：1H NMR(400MHz， d6-DMSO)：8.59(d，1H)，7.58(d，1H)，7.41-7.05(m，4H)，6.72- 6.64(m，1H)，5.84(d，1H)，4.20(d，0.5H)，4.08-4.04(m，1H)， 3.92-3.85(m，1.5H)，3.76-3.71(m，1H)，3.69-3.63(m，1H)，3.46 (d，2H)，0.99-0.95(m，3H)。MS(EI)，C20H19F3IN3O4：550(MH+)。
实施例20(f).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- [1-(二甲基氨基)乙基]氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，d6- DMSO)：9.45(s，1H)，8.61(d，1H)，7.60(d，1H)，7.39(d，1H)， 7.38-7.33(m，1H)，7.24-7.18(m，1H)，7.05(s，1H)，6.73-6.66(m， 1H)，4.48(d，0.5H)，4.36(d，0.5H)，4.26(d，0.5H)，4.16-4.11 (m，1H)，4.00-3.94(m，1H)，3.86(d，0.5H)，3.60-3.54(m，1H)， 2.75-2.70(m，3H)，2.66-2.62(br s，3H)，1.22(dd，3H)。MS(EI)， C20H21F3IN3O2：520(MH+)。
实施例20(g).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- (1-硝基丙基)氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.46(m， 1H)，7.35(m，1H)，7.28(m，1H)，7.07(m，1H)，6.61(m，1H)， 4.65(m，1H)，4.44(m，1H)，4.25(m，1H)，4.02(m，1H)，3.86 (m，1H)，2.04(m，1H)，1.76(m，1H)，0.94(m，3H)。MS(EI)， C19H17F3IN3O4：536(MH+)。
实施例20(h).3-(1-氨基丙基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基] 苯基}羰基)-氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.45(m， 1H)，7.34(m，1H)，7.28(m，1H)，7.05(m，1H)，6.61(m，1H)， 4.21(m，1H)，4.09-3.86(m，2H)，3.78(m，1H)，2.63(m，1H)， 1.50(m，1H)，1.24(m，1H)，0.98(m，3H)。MS(EI)， C19H19F3IN3O2：506(MH+)。
实施例20(i).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- [1-(乙基氨基)-丙基]氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，CD3OD)： 7.45(m，1H)，7.34(m，1H)，7.28(m，1H)，7.05(m，1H)，6.61 (m，1H)，4.23(m，1H)，4.02(m，1H)，3.90(m，1H)，3.79(m， 1H)，2.70(m，1H)，2.54(m，1H)，1.53(m，1H)，1.40(m，1H)， 1.05(m，3H)，0.95(m，3H)。MS(EI)，C21H23F3IN3O2：534(MH+)。
实施例20(j).3-[1-(二乙基氨基)丙基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯 基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，CD3OD)： 7.44(m，1H)，7.33(m，1H)，7.27(m，1H)，7.07(m，1H)，6.60 (m，1H)，4.21(m，1H)，4.10(m，1H)，4.03-3.70(m，2H)，2.71- 2.45(m，5H)，1.67(m，1H)，1.49(m，1H)，0.94(m，9H)。MS (EI)，C23H27F3IN3O2：562(MH+)。
实施例20(k).3-[氨基(苯基)甲基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基) 氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇)：MS(EI)，C23H19F3IN3O2：554 (MH+)。
实施例20(m).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- (3-甲基-1-硝基丁基)氮杂环丁-3-醇)：1H NMR(400MHz，CDCl3)： 8.38(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.14-7.10(m， 1H)，6.84-6.77(m，1H)，6.63-6.58(m，1H)，4.68(dd，1H)，4.23- 4.04(br m，4H)，2.13(t，2H)，1.64-1.44(br m，3H)，0.93(d，6H)； MS(EI)，C21H21F3IN3O4：564(MH+)。
实施例20(n).3-(1-氨基丁基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基] 苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR(400MHz，CD3OD)： 7.48-7.43(d，1H)，7.38-7.33(d，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.09-7.00 (q，1H)，6.66-6.58(t，1H)，4.33-4.22(d，1H)，4.13-3.81(m，3H)， 3.17-3.09(t，1H)，1.93-1.89(s，3H)，1.89-1.82(t，3H)，1.56-1.24 (m，4H)，0.97-0.88(t，3H)；MS(EI)，C20H21F3IN3O2：520(MH+)。
实施例20(o).3-(1-氨基环戊基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨 基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR(400MHz，CDCl3)： 8.27-8.21(s，1H)，7.42-7.36(d，1H)，7.34-7.29(d，1H)，7.15-7.09 (t，1H)，7.09-7.01(q，1H)，6.88-6.79(q，1H)，6.63-6.53(m，1H)， 4.18-3.92(m，4H)，2.12-2.08(s，3H)，2.06-1.70(m，7H)，0.92-0.68 (m，4H)；MS(EI)，C21H21F3IN3O2：532(MH+)。
实施例20(p).N-{1-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰 基)-3-羟基氮杂环丁-3-基]乙基}乙酰胺：1H NMR(400MHz， CDCl3)：8.42(s，1H)，7.41-7.38(dd，1H)，7.34-7.32(dt，1H)，7.12- 7.09(m，1H)，6.85-6.78(m，1H)，6.63-6.57(m，1H)，5.76(b， 1H)，4.28-3.98(m，5H)，2.00(s，3H)，1.20-1.19(d，3H)；MS (EI)，C20H19F3IN3O3：534(MH+)。
实施例20(q).(2R)-N-{1-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯 基}羰基)-3-羟基氮杂环丁-3-基]乙基}-3，3，3-三氟-2-(甲氧基)-2-苯基丙 酰胺：1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.47(s，1H)，7.45-7.40(m， 5H)，7.33-7.31(m，1H)，7.21-7.19(m，1H)，7.12-7.05(m，1H)， 6.85-6.76(m，1H)，6.63-6.58(m，1H)，4.20-3.99(m，5H)，3.36(s， 1.5H)，3.34(s，1.5H)，1.27-1.25(d，1.5H)，1.24-1.22(d，1.5H)； MS(EI)，C28H24F6IN3O4：708(MH+)。
实施例20(r).(2R)-N-{(1R)-1-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基] 苯基}羰基)-3-羟基氮杂环丁-3-基]乙基}-3，3，3-三氟-2-(甲氧基)-2-苯基 丙酰胺：1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.49(s，1H)，7.46-7.391(m， 5H)，7.33-7.31(m，1H)，7.21-7.16(m，1H)，7.14-7.10(m，1H)， 6.85-6.79(m，1H)，6.64-6.58(m，1H)，4.24-4.00(m，5H)，3.35(s， 3H)，1.25-1.23(d，3H)；MS(EI)，C28H24F6IN3O4：708(MH+)。
实施例20(s).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- (1-甲基-1-硝基乙基)氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，CDCl3)： 8.28(s，1H)，7.41-7.38(dd，1H)，7.34-7.32(dt，1H)，7.14-7.10(m， 1H)，6.87-6.81(m，1H)，6.64-6.59(m，1H)，4.33-4.15(m，4H)， 1.64(s，6H)；MS(EI)，C19H17F3IN3O4：536(MH+)。
实施例20(t).3-(1-氨基-1-甲基乙基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯 基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，CDCl3)： 8.30(s，1H)，7.39-7.36(dd，1H)，7.32-7.30(dt，1H)，7.13-7.09(m， 1H)，6.85-6.79(m，1H)，6.62-6.56(m，1H)，4.25-3.97(m，4H)， 1.14(s，6H)；MS(EI)，C19H19F3IN3O2：506(MH+)。
实施例21
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{1-[(反-4-羟基环己 基)氨基]乙基}氮杂环丁-3-醇盐酸盐

将叔丁醇钾(1.672g，14.9mmol)和乙基三苯基溴化鏻(5.538g， 14.9mmol)在乙醚(30mL)中于环境温度搅拌1小时。加入3-氧代氮杂 环丁烷-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(954mg，6.0mmol)(使用类似于实施例 3所述的方法制备)，将混合物加热到35℃并保持4.5小时。通过硅藻 土过滤混和，固体用乙醚洗涤。滤液用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠 干燥，过滤并真空浓缩。经柱色谱(硅胶，20％乙醚/己烷)，得到3-亚 乙基氮杂环丁烷-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(506mg，2.76mmol，49％产 率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：5.37-5.28(m，1H)，4.47-4.39(m， 4H)，1.56-1.51(m，3H)，1.45(s，9H)。
将3-亚乙基氮杂环丁烷-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(506mg，2.76 mmol)和4-甲基吗啉N-氧化物(1.04g，8.89mmol)溶解在丙酮/水 (4∶1；30mL)中，并加入四氧化锇(2.5wt.％，在叔丁醇中；0.2mL)。 将该溶液于环境温度搅拌5天，然后用饱和硫酸氢钠溶液(2mL)淬 灭，并真空浓缩。残余物在乙酸乙酯和盐水之间分配。水相部分用乙 酸乙酯萃取。合并的有机部分用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤 并真空浓缩。经柱色谱(硅胶，乙酸乙酯)，得到3-羟基-3-(1-羟乙基) 氮杂环丁烷-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(375mg，1.73mmol，63％产率)： 1H NMR(400MHz，CDCl3)：4.00-3.77(m，5H)，2.65(br s，1H)， 1.86，(br s，1H)，1.44(s，9H)，1.25(d，3H)。
将3-羟基-3-(1-羟乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(200 mg，0.922mmol)溶解在甲醇(5mL)中，并加入在二氧六环(1mL，4 mmol)中的4N盐酸。使混合物回流15分钟，然后真空浓缩，得到3- (1-羟乙基)氮杂环丁-3-醇盐酸盐(0.922mmol)。
将3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸(362mg，0.921 mmol)(使用类似于US 7,019,033所述的方法制备)、4-(二甲基氨基)吡 啶(337mg，2.76mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸 盐(212mg，1.11mmol)溶解在DMF(3mL)中。混合物于环境温度搅 拌5分钟，然后加入在DMF(2mL)中的3-(1-羟乙基)氮杂环丁-3-醇盐 酸盐(0.922mmol)，并将混合物搅拌15小时。混合物在乙酸乙酯和 5％氯化锂溶液之间分配。有机部分用20％柠檬酸、饱和碳酸氢钠溶 液和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经柱色谱 (硅胶，80％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基) 氨基]苯基}羰基)-3-(1-羟乙基)氮杂环丁-3-醇(296mg，0.602mmol， 65％产率)：MS(EI)，C18H16F3IN2O3：493(MH+)。
将1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(1-羟乙基) 氮杂环丁-3-醇(267mg，0.543mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)，并用4- (二甲基氨基)吡啶(80mg，0.661mmol)和2，4，6-三异丙基苯磺酰氯(183 mg，0.604mmol)于环境温度处理15小时。加入三乙胺(0.076mL， 0.545mmol)，混合物于环境温度搅拌3小时，然后于35℃搅拌4小 时，然后于环境温度再搅拌15小时。加入2，4，6-三异丙基苯磺酰氯 (110mg，0.363mmol)，混合物于35℃搅拌3小时，然后加入4-(二甲 基氨基)吡啶(80mg，0.661mmol)，混合物于35℃搅拌2小时。加入 2，4，6-三异丙基苯磺酰氯(303mg，1.0mmol)，混合物于35℃再搅拌 18小时。将混合物吸附到硅胶上，并经柱色谱纯化(硅胶，30-50％乙 酸乙酯/己烷洗脱)，得到2，4，6-三(1-甲基乙基)苯磺酸1-[1-({3，4-二氟- 2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基氮杂环丁-3-基]乙酯(201 mg，0.265mmol，49％产率)：MS(EI)，C33H38F3IN2O5S：759 (MH+)。
将2，4，6-三(1-甲基乙基)苯磺酸1-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基) 氨基]苯基}羰基)-3-羟基氮杂环丁-3-基]乙酯(194mg，0.256mmol)溶解 在四氢呋喃(2mL)中，并将其冷却到0℃。加入氢化钠(60wt％，在油 中的分散液；31mg，0.775mmol)，混合物于0℃搅拌15分钟。混合 物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，并用乙酸乙酯分配。水相部分用乙酸乙 酯萃取。合并的有机部分用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真 空浓缩。经柱色谱(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到2，3-二氟-N- (2-氟-4-碘苯基)-6-[(2-甲基-1-氧杂-5-氮杂螺[2.3]己-5-基)羰基]苯胺(120 mg，0.253mmol，99％产率)：MS(EI)，C18H14F3IN2O2：475(MH+)。
将2，3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)-6-[(2-甲基-1-氧杂-5-氮杂螺[2.3]己- 5-基)羰基]苯胺(50mg，0.105mmol)溶解在二甲亚砜(0.8mL)中，并用 100W微波功率于100℃以反-4-环己醇胺(70mg，0.609mmol)处理45 分钟。混合物通过反相HPLC纯化，然后合并干净的组分，用饱和碳 酸氢钠溶液中和，并将有机溶剂真空去除。其余的水性残余物用乙酸 乙酯萃取两次。合并的有机部分用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过 滤并真空浓缩，得到残余物，该残余物用盐水水溶液处理，然后冻 干，得到1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{1-[(反-4- 羟基环己基)氨基]乙基}氮杂环丁-3-醇盐酸盐(36mg，0.058mmol， 55％产率)：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.61(br s，0.5H)，8.55 (br s，0.5H)，8.49-8.33(m，1H)，8.08-7.90(m，1H)，7.59(dd， 1H)，7.39(br d，1H)，7.37-7.30(m，1H)，7.21(br q，1H)，6.81(br d，1H)，6.77-6.65(m，1H)，4.20(br d，1H)，4.09-4.02(m，1H)， 3.97(br d，1H)，3.93-3.80(m，1H)，3.62-3.47(m，1H)，3.03-2.90 (m，1H)，2.07-1.93(m，2H)，1.93-1.77(m，2H)，1.54-1.06(m， 8H)；MS(EI)，C24H27F3IN3O3：590(MH+)。
实施例21(a).使用相同或类似合成技术并且如果需要以可替代的 试剂来替换，制备以下本发明的化合物：1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯 基)氨基]苯基}羰基)-3-{1-[(1，1-二甲基乙基)氨基]乙基}氮杂环丁-3- 醇：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.63(br s，0.4H)，8.53(br s， 0.6H)，7.56(dt，1H)，7.40-7.34(m，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.25- 7.13(m，1H)，6.72-6.62(m，1H)，5.43(br s，1H)，4.14-3.56(m， 4H)，2.69-2.53(m，1H)，1.00-0.85(br，12H)；MS(EI)， C22H25F3IN3O2：548(MH+)。
实施例22(a)和22(b)
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2R)-哌啶-2-基]氮 杂环丁-3-醇

1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]氮 杂环丁-3-醇

向2-(3-羟基-1-{[(苯甲基)氧基]羰基}氮杂环丁-3-基)哌啶-1-甲酸 1，1-二甲基乙酯(368mg，0.94mmol)(使用类似于参考5所述的方法制 备)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入DMAP(115mg，0.94mmol)， 将得到的溶液冷却到0℃。将(R)-(-)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酰氯 (105μL，0.56mmol)通过注射器涓埃如到上述溶液中，并使混合物温 暖到室温，然后再搅拌12小时。然后将该溶液用饱和碳酸氢钠水溶 液分类，有机相经无水硫酸镁干燥，然后过滤并浓缩为油状残余物。 经硅胶快速色谱，使用己烷∶乙酸乙酯3∶1作为洗脱液，得到极性较低 的(2R)-2-(1-{[(苯甲基)氧基]羰基}-3-{[(2R)-3，3，3-三氟-2-(甲氧基)-2-苯 基丙酰基]氧基}氮杂环丁-3-基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(27.5mg， 5％产率)、极性较高的(2S)-2-(1-{[(苯甲基)氧基]羰基}-3-{[(2R)-3，3，3-三 氟-2-(甲氧基)-2-苯基丙酰基]氧基}氮杂环丁-3-基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲 基乙酯(105mg，19％产率)和起始物质(253mg，69％回收率)。
将由此回收的起始物质投入二氯甲烷(3mL)中，随后加入DMAP (115mg，0.94mmol)和(R)-(-)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酰氯(105μL， 0.56mmol)，使混合物于室温搅拌超过12小时。如前面所述般继续进 行，得到混和的(2R)-2-(1-{[(苯甲基)氧基]羰基}-3-{[(2R)-3，3，3-三氟-2- (甲氧基)-2-苯基丙酰基]氧基}氮杂环丁-3-基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙 酯(46.6mg，8％产率)、极性较高的(2S)-2-(1-{[(苯甲基)氧基]羰基}-3- {[(2R)-3，3，3-三氟-2-(甲氧基)-2-苯基丙酰基]氧基}氮杂环丁-3-基)哌啶- 1-甲酸1，1-二甲基乙酯(228mg，41％产率)和起始物质(100.8mg，27％ 回收率)。
将由此获得的起始物质投入四氢呋喃∶二氯甲烷(1∶1，2mL)中，随 后加入DMAP(47mg，0.39mmol)和(R)-(-)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙 酰氯(80μL，0.43mmol)，将混合物加热到60℃并保持12小时以上。 如前面所述般继续进行，得到混和的极性较低的(2R)-2-(1-{[(苯甲基) 氧基]羰基}-3-{[(2R)-3，3，3-三氟-2-(甲氧基)-2-苯基丙酰基]氧基}氮杂环 丁-3-基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(144mg，26％产率)。使由此获得 的手性酯衍生物再次经历硅胶快速色谱，使用己烷∶乙酸乙酯3∶1作为 洗脱液，得到纯的极性较低的(2R)-2-(1-{[(苯甲基)氧基]羰基}-3- {[(2R)-3，3，3-三氟-2-(甲氧基)-2-苯基丙酰基]氧基}氮杂环丁-3-基)哌啶- 1-甲酸1，1-二甲基乙酯(122.8mg，22％产率)和极性较高的(2S)-2-(1- {[(苯甲基)氧基]羰基}-3-{[(2R)-3，3，3-三氟-2-(甲氧基)-2-苯基丙酰基]氧 基}氮杂环丁-3-基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(177.6mg，32％产率)， 二者均是无色无定形残余物。
将(2R)-2-(1-{[(苯甲基)氧基]羰基}-3-{[(2R)-3，3，3-三氟-2-(甲氧基)- 2-苯基丙酰基]氧基}氮杂环丁-3-基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(122.8 mg，0.21mmol)投入甲醇(4mL)中，随后加入1M的氢氧化钠水溶液 (1mL)，将得到的溶液于室温搅拌1小时。然后将该溶液用乙酸乙酯 和1N盐酸水溶液分配。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然 后过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化，使用2∶1的己烷∶乙酸 乙酯，得到作为无色无定形固体的(2R)-2-(3-羟基-1-{[(苯甲基)氧基]羰 基}氮杂环丁-3-基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(60.8mg，81％产率)。 类似地制备(2S)-2-(3-羟基-1-{[(苯甲基)氧基]羰基}氮杂环丁-3-基)哌啶- 1-甲酸1，1-二甲基乙酯(87.4mg，75％产率)。
将(2R)-2-(3-羟基-1-{[(苯甲基)氧基]羰基}氮杂环丁-3-基)哌啶-1-甲 酸1，1-二甲基乙酯(60.8mg，0.16mmol)和10％Pd/C(30mg)投入甲醇 (2mL)中，混合物于环境压力进行1小时的氢化。然后将悬浮液通过 硅藻土垫过滤，并且浓缩，然后真空干燥为无色固体。将该固体胺投 入THF(1mL)中，随后加入DIPEA(42μL，0.24mmol)和3，4-二氟-2- [(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酰氟(63mg，0.16mmol)(使用类似于参考1 所述的方法制备)，混合物于室温搅拌30分钟。反应混合物用乙酸乙 酯和1N盐酸水溶液分配，有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥， 然后过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱来纯化残余物，使用3∶2的己烷∶ 乙酸乙酯作为洗脱液，得到作为无定形固体的(2R)-2-[1-({3，4-二氟-2- [(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基氮杂环丁-3-基]哌啶-1-甲酸 1，1-二甲基乙酯(74.9mg，74％产率)。(2R)-2-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4- 碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基氮杂环丁-3-基]哌啶-1-甲酸1，1-二甲基 乙酯：1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.53(br s，0.5H)，8.40(br s， 0.5H)，7.41-7.38(dd，1H)，7.34-7.31(dt，1H)，7.17-7.14(m，1H)， 6.86-6.79(m，1H)，6.63-6.587(m，1H)，4.24-3.90(m，4H)，3.37- 3.23(m，1H)，2.90-2.80(m，1H)，1.85-1.54(m，7H)，1.43(s， 9H)；MS(EI)，C26H29F3IN3O4：576(M-C4H9+).
将(2R)-2-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基 氮杂环丁-3-基]哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(74.9mg，0.12mmol)投入 甲醇(1mL)，随后加入在二氧六环(1mL)中的4N HCl，将该溶液于室 温搅拌1小时。然后将该溶液浓缩，残余物用氯仿和饱和碳酸氢钠水 溶液分配。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤并浓 缩。通过硅胶快速色谱来纯化残余物，使用乙酸乙酯、然后使用浓氨 水/氯仿/甲醇(0.1∶10∶1)作为洗脱液，得到作为无色无定形固体的1- ({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2R)-哌啶-2-基]氮杂 环丁-3-醇(57.3mg)。将该游离碱投入甲醇(1mL)中，然后通过加入在 二氧六环中的4N盐酸而将其调节为约pH 1，并将该溶液浓缩。残余 物用乙醚研磨，得到悬浮液。经过滤收集固体，得到作为无色固体的 1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2R)-哌啶-2-基]氮 杂环丁-3-醇盐酸盐(49mg，72％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)： 8.43-8.39(d，1H)，7.41-7.38(dd，1H)，7.33-7.31(dt，1H)，7.14-7.10 (m，1H)，6.84-6.80(m，1H)，6.63-6.57(m，1H)，4.12-3.99(m， 4H)，3.10-3.08(d，1H)，2.72-2.69(d，1H)，2.64-2.62(m，1H)，1.61- 1.58(m，2H)，1.36-1.16(m，4H)；MS(EI)，C21H21F3IN3O2：532 (MH+)。
使用相同或类似合成技术并且如果需要以可替代的试剂来替换， 制备以下本发明的化合物：
实施例22(c).(2S)-2-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰 基)-3-羟基氮杂环丁-3-基]哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯：1H NMR(400 MHz，CDCl3)：8.52(br s，0.5H)，8.39(br s，0.5H)，7.41-7.38(dd， 1H)，7.34-7.31(dt，1H)，7.17-7.12(m，1H)，6.85-6.79(m，1H)， 6.63-6.57(m，1H)，4.25-3.88(m，4H)，3.34-3.26(m，1H)，2.80-2.90 (m，1H)，1.85-1.54(m，7H)，1.43(s，9H)；MS(EI)， C26H29F3IN3O4：576(M-C4H9+).
实施例22(d).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- [(2S)-哌啶-2-基]氮杂环丁-3-醇盐酸盐：1H NMR(400MHz，d4-甲 醇)：7.49-7.46(dd，1H)，7.37-7.35(dt，1H)，7.35-7.30(m，1H)， 7.10-7.04(m，1H)，6.64-6.59(m，1H)，4.39-4.32(dd，1H)，4.21-4.18 (dd，1H)，4.13-4.07(m，1H)，3.97-3.88(dd，1H)，3.57-3.32(m， 1H)，3.02-2.96(dd，1H)，1.90-1.50(m，7H)；MS(EI)， C21H21F3IN3O2：532(MH+)。
实施例22(e).1-({2-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-3，4-二氟苯基}羰基)-3- 哌啶-2-基氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.56 (d，1H)，7.29-7.38(m，2H)，7.08-7.16(m，1H)，6.64-6.70(m， 1H)，4.30-4.40(m，1H)，4.18-4.26(m，1H)，4.04-4.14(m，1H)， 3.90-4.00(m，1H)，3.16-3.26(m，2H)，2.86-2.96(m，1H)，1.91(s， 3H)，1.76-1.88(m，3H)，1.44-1.64(m，3H)。MS(EI)， C21H21BrClF2N3O2：500(M-H)。
实施例22(f).1-({2-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-3，4-二氟苯基}羰基)-3- 哌啶-2-基氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR(400MHz，DMSO)：8.52 (br s，1H)，7.50(d，1H)，7.35-7.15(m，3H)，6.88-6.79(m，1H)， 4.15-3.96(m，1H)，3.84-3.78(m，1H)，3.68-3.63(m，1H)，2.95-2.88 (m，1H)，2.48-2.40(m，2H)，1.71-1.42(m，3H)，1.25-1.14(m， 2H)，1.03-0.90(m，1H)；MS(EI)，C21H21BrF3N3O2：485(MH+)。
实施例22(g).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- 吡咯烷-2-基氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.45(dd， 1H)，7.37-7.31(m，1H)，7.30-7.25(m，1H)，7.13-6.99(m，1H)， 6.67-6.54(m，1H)，4.20-4.09(m，1H)，4.08-3.91(m，2H)，3.88-3.79 (m，1H)，3.27(t，1H)，2.99-2.89(m，1H)，2.88-2.81(m，1H)， 1.93-1.67(m，3H)，1.55-1.42(m，1H)。MS(EI)，C20H19F3IN3O2：518 (MH+)
实施例22(h).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- (1-甲基吡咯烷-2-基)氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR(400MHz， CD3OD)：7.46(dd，1H)，7.38-7.26(m，2H)，7.12-6.99(m，1H)， 6.66-6.56(m，1H)，4.37-3.87(m，4H)，2.94-2.82(m，1H)，2.75-2.63 (m，3H)，2.20-2.06(m，1H)，2.00-1.67(m，8H)。MS(EI)， C21H21F3IN3O2：532(MH+)。
实施例22(i).1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- (1-乙基吡咯烷-2-基)氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR(400MHz， CD3OD)：7.46(d，1H)，7.38-7.33(m，1H)，7.32-7.27(m，1H)， 7.12-7.01(m，1H)，6.66-6.57(m，1H)，4.34-3.89(m，4H)，3.57(t， 1H)，3.51-3.40(m，1H)，3.28-2.81(m，3H)，2.25-1.72(m，8H)， 1.31-1.18(m，3H)。MS(EI)，C22H23F3IN3O2：546(MH+)。
实施例22(j).1-({4-氟-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪 唑-6-基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR(400 MHz，d4-MeOH)：8.30(s，1H)，7.56(s，1H)，7.42(d，1H)，7.24 (d，1H)，6.34(m，1H)，4.20(d，2H)，3.92(s，3H)，3.38-3.24(m， 3H)，3.08(bs，1H)，2.88(bs(1H)，1.90-1.70(m，3H)，1.66-1.32 (m，3H)；MS(EI)，C23H24F2IN5O2：568(MH+)。
实施例22(k).1-({7-氟-6-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪 唑-5-基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR(400 MHz，d4-MeOH)：8.22(s，1H)，7.60(s，1H)，7.42(d，1H)，7.26 (d，1H)，6.46(m，1H)，4.21(d，2H)，4.06(s，3H)，3.88(m， 1H)，3.38-3.24(m，3H)，3.10(bs，1H)，2.88(bs(1H)，1.88-1.70 (m，3H)，1.64-1.28(m，3H)；MS(EI)，C23H24F2IN5O2：568(MH+)。
实施例22(m).4-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-3-氟-5-({3-羟基-3-[(2S)-哌 啶-2-基]氮杂环丁-1-基}羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮：MS(EI)， C21H23BrF2N4O3：498(MH+)。
实施例22(n).1-({8-氯-7-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶- 6-基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，d6- DMSO)：8.79(s，1H)，8.04(d，1H)，7.91(d，1H)，7.64(dd，1H)， 7.55(d，1H)，6.95-7.02(m，1H)，4.38(d，1H)，4.15(dd，1H)，3.99 (dd，1H)，3.72(q，1H)，3.32-3.39(m，1H)，3.00-3.12(m，1H)， 1.93(t，3H)，1.51-1.70(m，3H)；MS(EI)，C22H22ClFIN5O2：532 (MH+)。
实施例22(o).1-({7-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶- 6-基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，d4- MeOH)：8.85(s，1H)，8.06(d，1H)，7.91(d，1H)，7.71(d，1H)， 7.45(d，1H)，7.01(d，1H)，4.48(d，1H)，4.10-4.27(m，2H)，3.87 (q，1H)，3.37(d，2H)，3.02(s，1H)，1.88-1.94(m，3H)，1.58-1.69 (m，3H)；C22H22BrCl2N5O2：540(MH+)。
实施例22(p).1-({6-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-7-氟-3-甲基-1，2- benzisoxazol-5-基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]氮杂环丁-3-醇：1H NMR (400MHz，CDCl3)：8.50(m，1H)，7.51(d，1H)，7.42(s，1H)，7.26 (dd，1H)，6.79(dd，1H)，4.20-3.98(br m，4H)，3.11(d，1H)，2.77- 2.50(br m，5H)，1.80-1.15(br m，6H)；MS(EI)，C23H23BrClFN4O3： 537(MH+)。
实施例22(q).1-({3-氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2S)- 哌啶-2-基]氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，d4-MeOH)：7.53(2d， 1H)，7.46(m，2H)，7.16(t，1H)，6.86(m，1H)，6.63(m，1H)， 4.36(m，1H)，4.22(m，1H)，4.02(m，1H)，3.88(m，1H)，3.08 (d，1H)，2.66(dd，1H)，2.56(m，1H)，1.82(bs，1H)，1.66(d， 1H)，1.58(d，1H)，1.38(m，2H)，1.22(m，1H)；MS(EI)， C21H22F2IN3O2：514(MH+)。
实施例22(r).1-({4-氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2S)- 哌啶-2-基]氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，d4-MeOH)：7.42(2d， 1H)，7.34-7.18(m，4H)，6.46(m，1H)，4.10(m，2H)，3.84(m， 2H)，3.04(d，1H)，2.52(dd，2H)，1.76(bs，0.5H)，1.58(m， 2.5H)，1.32(m，2H)，1.18(m，0.5H)，1.04(m，0.5H)；MS(EI)， C21H22F2IN3O2：514(MH+)。
实施例22(s).5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-({3-羟基-3-[(2S)-哌啶-2- 基]氮杂环丁-1-基}羰基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮：1H NMR(400MHz， d6-DMSO)：10.19(s，1H)，7.78(dd，1H)，7.59(d，1H)，7.32(t， 1H)，5.95(s，1H)，4.59(q，1H)，4.13-4.27(m，2H)，3.77(d，1H)， 3.62(s，3H)，3.02(d，2H)，2.71(d，1H)，1.78(s，1H)，1.68(d， 1H)，1.53(d，1H)，1.32(s，2H)，1.17(t，1H)；MS(EI)， C20H23FIN5O3：528(MH+)。
实施例23
1-{[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基氮杂环丁-3- 基]甲基}-3-硝基胍盐酸盐

向2，3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)-6-(1-氧杂-5-氮杂螺[2，3]己-5-基羰 基)苯胺(0.15g，0.33mmol)(使用类似于实施例21所述的方法制备)和 硝基胍(0.1g，1.00mmol)在四氢呋喃(3.00mL)中的混合物中加入氢氧 化钠水溶液(1.0mL，2.0mmol)，并将反应混合物于70℃搅拌16小 时。将反应混合物真空浓缩。粗产品通过制备级反相HPLC来纯化。 收集组分，并浓缩溶剂。残余物用乙酸乙酯分配。有机层用饱和碳酸 氢钠水溶液、盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，得到无 定形残余物，将该无定形残余物溶解在甲醇中，并向该溶液中加入在 二氧六环(80μL，0.33mmol)中的4N HCl。经过滤收集形成的白色沉 淀。固体用己烷洗涤并干燥，得到1-{[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基) 氨基]苯基}羰基)-3-羟基氮杂环丁-3-基]甲基}-3-硝基胍盐酸盐(76mg (38％))。1H NMR(400MHz，d4-MeOH)：7.46(2d，1H)，7.36(m， 1H)，7.29(m，1H)，7.02(m，1H)，6.63(m，1H)，4.22(m，1H)， 4.01(m，2H)，3.86(m，1H)，3.51(d，2H)；MS(EI)， C18H16F3IN6O4：565(MH+)。
实施例23(a).使用相同或类似合成技术并且如果需要以可替代的 试剂来替换，制备以下本发明的化合物：1-氰基-3-{[1-({3，4-二氟-2- [(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基氮杂环丁-3-基]甲基}胍盐酸盐. 1H NMR(400MHz，d4-MeOH)：7.47(2d，1H)，7.36(m，1H)，7.27 (m，1H)，7.03(m，1H)，6.63(m，1H)，4.18(m，1H)，3.98(m， 2H)，3.80(m，1H)，3.43(s，2H)；MS(EI)，C19H16F3IN6O2：545 (MH+)。
实施例24
6-({3-[(乙基氨基)甲基]-3-氟氮杂环丁-1-基}羰基)-2，3-二氟-N-(2-氟-4- 碘苯基)苯胺

向[{1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基氮杂 环丁-3-基]甲基}乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(27mg，0.044mmol)(使 用类似于实施例3所述的方法制备，然后进行Boc-保护)在氯仿(2.5 mL)中的溶液中加入DAST(11.8μL，0.089mmol)，并于室温搅拌3.5 小时。用水(15mL)淬灭，分相，并用氯仿(2×15mL)萃取水相。合并 的氯仿萃取物经硫酸钠干燥，过滤，并将滤液真空浓缩。残余物在硅 胶柱上纯化，得到[{1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)- 3-氟氮杂环丁-3-基]甲基}乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(19.0mg， 70％)。
向[{1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-氟氮杂环 丁-3-基]甲基}乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(19.0mg，0.031mmol)在 乙腈(1.0mL)中的溶液中加入在二氧六环(1.0mL)中的4.0N氯化氢。 1.5小时之后，将溶液真空浓缩。残余物通过制备级反相HPLC纯 化，得到标题化合物(4.30mg，27％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)： 8.25(s，1H)，7.33(dd，1H)，7.33-7.25(m，1H)，7.18-7.14(m， 1H)，6.84-6.77(m，1H)，6.63-6.58(m，1H)，4.33-4.05(br m，4H)， 3.07-2.95(br m，2H)，2.65(q，2H)，1.08(t，3H)；MS(EI)， C19H18F4IN3O：508(MH+)。
实施例25
3-(2-氨基环己基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂 环丁-3-醇

将1-(三甲基甲硅烷氧基)环己烯(200mg，1.17mmol)和3-氧代氮 杂环丁烷-1-甲酸苄酯(289mg，1.41mmol)(使用类似于参考3所述的 方法制备)在四氢呋喃(3.90mL)中的溶液冷却到-78℃，并保持10分 钟，随后加入四氯化钛(0.13mL，1.17mmol)。反应混合物于-78℃再 搅拌5小时。混合物用碳酸氢钠水溶液淬灭，水层用乙醚(2x)萃取。 分离有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，并将滤液真空浓缩。残余物 在硅胶色谱柱上纯化(3∶2己烷/乙酸乙酯)，得到3-羟基-3-(2-氧代环己 基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(328mg，37％)。1H NMR(CDCl3)：7.28- 7.34(m，5H)，5.08(s，2H)，4.02(d，1H)，3.89(d，1H)，3.87(s， 1H)，3.55(s，1H)，2.71(q，1H)，2.29-2.43(m，2H)，2.11(s，2H)， 1.95(s，1H)，1.66(d，3H)；MS(EI)，C17H21NO4：303(MH+)。
将3-羟基-3-(2-氧代环己基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(100mg，330 mmol)在甲醇(1.60mL)的溶液中在乙酸铵(191mg，2.48mmol)的存在 下冷却到0℃，并保持1小时。加入氰基硼氢化钠(81.5mg，1.30 mmol)，并将混合物于室温搅拌16小时。向反应混合物中加入6N氯 化氢(800μL)，并用乙酸乙酯萃取。水层用碳酸氢钠水溶液碱化(pH 9)，并用二氯甲烷萃取。合并的有机部分经无水硫酸钠干燥，过滤并 真空浓缩，得到3-(2-氨基环己基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(73.7 mg，73％)。MS(EI)，C17H24N2O3：305(MH+)。
向3-(2-氨基环己基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(202mg， 0.663mmol)在二氧六环-水(1∶1，2.5mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁 酯(138mg，0.630mmol)和固体碳酸氢钠(112mg，1.33mmol)。反应 混合物于室温搅拌2小时并蒸发。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。 有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到-(2- 叔丁氧基羰基氨基)环己基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(237mg， 100％)。1H NMR(CH3OH)：7.15-7.21(m，5H)，5.45(s，0.5H)，5.20 (d，0.5H)，4.95(s，2H)，4.81(s，1H)，3.81(d，2H)，1.43-1.74(m， 5H)，1.39(s，1H)，1.31(s，11H)，1.20(s，1H)。MS(EI)， C22H32N2O5：405(MH+)。
将3-(2-叔丁氧基羰基氨基)环己基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯 (237mg，0.586mmol)在乙酸乙酯(2mL)中的溶液借助10％钯-碳(200 mg，0.586mmol)于40psi氢化16小时。将反应混合物过滤并真空浓 缩，得到2-(3-羟基氮杂环丁-3-基)环己基氨基甲酸叔丁酯(181mg， 100％)。1H NMR(CDCl3)：5.10(s，1H)，4.80((s，1H)，3.78-3.86 (m，1H)，3.61(d，1H)，3.57(s，1H)，3.36(d，1H)，1.77(s，2H)。 1.40-1.53(m，1H)，1.36(d，9H)，1.25(s，2H)。MS(EI)， C14H26N2O3：271(MH+)。
于室温，向2-(3-羟基氮杂环丁-3-基)环己基氨基甲酸叔丁酯(181 mg，0.669mmol)和3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯甲酰氟(265 mg，0.669mmol)(使用类似于参考1所述的方法制备)在四氢呋喃(2.2 mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(110μL)。1小时后，将反应混 合物加热至50℃并搅拌45分钟，然后将其冷却到室温并蒸发。残余 物在乙酸乙酯和10％柠檬酸溶液之间分配。有机层用氯化钠水溶液洗 涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到2-(1-(3，4-二氟-2-(2- 氟-4-碘苯基氨基)苯甲酰基)-3-羟基氮杂环丁-3-基)环己基氨基甲酸叔 丁酯。该粗物质无需进一步纯化即可投入下一步骤。
将2-(1-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯甲酰基)-3-羟基氮杂环 丁-3-基)环己基氨基甲酸叔丁酯溶解在甲醇(4mL)和氯化氢(4M，在二 氧六环中)(3mL)的混合物中。将该溶液加热至回流，然后冷去至室 温，并搅拌16小时。将反应混合物浓缩，并通过反相HPLC纯化。 将纯化的组分蒸发至干，并在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配。 有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到油。将残余物投入甲醇 (2mL)中，加入氯化氢(4M，在二氧六环中)(700μL)，并蒸发至干， 得到标题化合物3-(2-氨基环己基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基] 苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇盐酸盐(44.7mg，12％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.58(d，1H)，7.59(dd，1H)， 7.54(s，2H)，7.38(d，1H)，7.33(t，1H)，7.16-7.25(m，1H)，6.69 (dt，1H)，6.41(s，1H)，4.26(d，0.5H)，4.17(d，0.5H)，4.04(t， 1H)，3.90(t，1H)，3.79(d，0.5H)，3.65-3.73(m，0.5H)，3.45-3.51 (m，1H)，1.88(s，1H)，1.65-1.88(m，2H)，1.47(s，4H)，1.16-1.37 (m，2H)；MS(EI)，C22H23F3IN3O2：546(MH+)。
使用相同或类似合成技术并且如果需要以可替代的试剂来替换， 制备以下本发明的化合物：
实施例25(c).3-(2-氨基环戊基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨 基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.56 (d，1H)，7.82(d，1H)，7.59(td，1H)，7.45(s，1H)，7.38(d，1H)， 7.30-7.35(m，1H)，7.18-7.24(m，1H)，6.68-6.72(m，1H0，6.41(s， 0.5H)，6.17(s，0.5H)，3.91-4.27(m，2.5H)，3.78-3.86(m，1H)， 3.65-3.73(m，1H)，3.44-3.52(m，0.5H)，2.19-2.26(m，1H)，1.54- 1.94(m，5H)，1.30-1.39(m，1H)；MS(EI)，C21H21F3IN3O2：532 (MH+)。
实施例25(a)和实施例25(b)
(±)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(反)-2-羟基环 己基]氮杂环丁-3-醇
和
(±)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(顺)-2-羟基环 己基]氮杂环丁-3-醇
从根据实施例25中给出的方法制备的3-羟基-3-(2-氧基环庚基)氮 杂环丁烷-1-甲酸苄酯开始制备实施例25a和25b的化合物。将酮还 原，得到外消旋的非对映体混合物的3-羟基-3-(2-羟基环己基)氮杂环 丁烷-1-甲酸苄酯，使其进行氢化，得到3-(2-羟基环己基)氮杂环丁-3- 醇。然后使3-(2-羟基环己基)氮杂环丁-3-醇与3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯 基氨基)苯甲酰氟以常用方式继续进行偶联步骤。将由此获得的偶联物 质通过制备级反相HPLC来纯化，其中组分1暂时指定为(±)-1-({3，4- 二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(反)-2-羟基环己基]氮杂环 丁-3-醇(实施例25a)，且组分2暂时指定为(±)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4- 碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(顺)-2-羟基环己基]氮杂环丁-3-醇。
实施例25(a).第一洗脱成分：1H NMR(400MHz，d4-MeOH)： 7.44(2d，1H)，7.34(t，1H)，7.25(m，1H)，7.03(m，1H)，6.60 (m，1H)，4.46(d，0.5H)，4.28(d，0.5H)，4.22(d，0.5H)，3.98 (dd，1H)，3.89(d，0.5H)，3.85(s，0.5H)，3.77(d，0.5H)，3.56(m， 1H)，1.90(m，1H)，1.46-1.74(m，4H)，0.98-1.32(m，4H)；MS (EI)，C22H22F3IN2O3：547(MH+)。
实施例25(b).第二洗脱成分：1H NMR(400MHz，d4-MeOH)： 7.44(2d，1H)，7.33(d，1H)，7.26(m，1H)，7.04(m，1H)，6.59 (dd，1H)，4.20(m，1.5H)，4.19(s，0.5H)，4.00(m，1.5H)，3.86 (dd，1H)，3.74(d，0.5H)，1.76(m，2H)，1.50-1.68(m，5H)，1.18- 1.46(m，4H)；MS(EI)，C22H22F3IN2O3：547(MH+)。
实施例26
3-({[(E)-1-氨基-2-硝基乙烯基]氨基}甲基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯 基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇

将3-(氨基甲基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基) 氮杂环丁-3-醇(0.24g，0.5mmol)(使用类似于实施例3所述的方法制 备)和市售的1，1-双(甲硫基)-2-硝基乙烯(0.083g，0.5mmol)在乙醇(5 mL)中的溶液于70℃搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩。残余物 在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤 并浓缩，得到1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3- ({[(Z)-1-(甲硫基)-2-硝基乙烯基]氨基}甲基)氮杂环丁-3-醇(0.10g， (39％))。MS(EI)，C20H18F3IN4O4S：595(MH+)。
向1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[(Z)-1-(甲 硫基)-2-硝基乙烯基]氨基}甲基)氮杂环丁-3-醇(0.05g 0.08mmol)在乙 醇(2mL)中的溶液中加入氢氧化铵(0.1mL，0.8mmol)，反应混合物 于70℃搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩。粗产品通过制备级反 相HPLC来纯化。收集组分，并将溶剂浓缩。残余物用乙酸乙酯分 配。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，并经无水硫酸钠干 燥。过滤并浓缩，得到无定形残余物，将该残余物溶解在甲醇中，并 向该溶液中加入在二氧六环(40μL，0.16mmol)中的4N HCl。形成白 色沉淀，并通过真空过滤来收集。固体用己烷洗涤并干燥，得到3- ({[(E)-1-氨基-2-硝基乙烯基]氨基}甲基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基) 氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇盐酸盐(42mg(87％))。1H NMR(400 MHz，d4-MeOH)：7.58(t，0.5H)，7.44(t，0.5H)，7.36(m，1H)， 7.31(m，1H)，7.04(m，1H)，6.63(m，1H)，3.90-4.30(m，4H)3.72 (s，2H)；MS(EI)，C19H17F3IN5O4：564(MH+)。
实施例27
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(1H-咪唑-2-基甲基) 氮杂环丁-3-醇

将2-甲基-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑(0.5 g，2.3mmol)(使用如Clader et.al.J.of Med.Chem。1995，38(10)， 1600-7所述的类似方法来制备)在四氢呋喃(5mL)中的溶液冷却到- 78℃，并加入正丁基锂(2.5M，在己烷中，0.990mL，2.5mmol)。2 小时后，加入在2.0mL四氢呋喃中的3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸1，1- 二甲基乙酯(0.60g，3.5mmol)(使用类似于实施例3所述的方法制 备)，并使该溶液温暖至室温并搅拌过夜。反应混合物用过量的饱和氯 化铵水溶液淬灭，并在水和乙酸乙酯之间分配。分层，水层用乙酸乙 酯(2×10mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经 柱色谱(硅胶，3∶1己烷/乙酸乙酯)，得到3-{[1-({[2-(三甲基甲硅烷基) 乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-基]甲基}氮杂环丁-3-醇(0.37g(41％))：1H NMR(400MHz，CDCl3)：6.96-6.92(m，1H)，5.23(s，2H)，3.98 (d，2H)，3.79(d，2H)，3.52-3.47(m，2H)，3.13(s，2H)，1.43(s， 9H)，0.94-0.88(m，2H)，0.00(s，9H)。
将3-{[1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-基]甲 基}氮杂环丁-3-醇(0.19g，0.49mmol)溶解在二氯甲烷(1.5mL)，并加 入三氟乙酸(1.5mL)。反应混合物于室温搅拌过夜，并真空去除溶 剂，得到3-(1H-咪唑-2-基甲基)氮杂环丁-3-醇三氟乙酸盐(0.16g，收 率87％)。粗残余物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
向3-(1H-咪唑-2-基甲基)氮杂环丁-3-醇三氟乙酸盐(0.16g，0.42 mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.370mL，2.13mmol)在四氢呋喃(2.0mL) 中的溶液中加入3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酰氟(0.17g， 0.42mmol)(使用类似于参考1所述的方法制备)，并将反应混合物于室 温搅拌3小时。溶液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，有 机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过反相HPLC纯化，并将纯组分冻 干，得到1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(1H-咪唑- 2-基甲基)氮杂环丁-3-醇乙酸盐(0.032g(13％))：1H NMR(400MHz， CD3OD)：7.45(dd，1H)，7.38-7.33(m，1H)，7.25-7.18(m，1H)， 7.08-6.96(m，1H)，6.89(s，2H)，6.65-6.56(m，1H)，4.33-4.22(m， 1H)，4.17-4.00(m，2H)，3.91-3.80(m，1H)，3.08(s，2H)，1.96(s， 3H)。MS(EI)，C20H16F3IN4O2：529(MH+)。
实施例28
3-[(1R)-1-氨基乙基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮 杂环丁-3-醇

于-78℃，经过5分钟的时间向二异丙胺(6.5mL，46.3mmol)在 THF(200mL)中的溶液中加入丁基锂(17mL，2.5M的己烷溶液，42.5 mmol)。将二异丙基氨化锂的溶液于-78℃搅拌15分钟。经过26分钟 的时间，通过滴液漏斗将(S)-4-苄基-3-丙炔基-2-噁唑烷酮(9.0g，38.6 mmol)在THF(100mL)的溶液加入到二异丙基氨化锂中。在加入过程 中，反应温度保持低于-70℃。加入后，将混合物于-78℃继续搅拌30 分钟。然后经过25分钟的时间，通过滴液漏斗加入作为在THF(100 mL)中的溶液的3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(9.5g，46.3mmol)。同 样，在试剂加入过程中，反应混合物保持低于-70℃。于-78℃继续搅 拌1小时之后，反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭，然后使其温暖到 室温。加入水以溶解任何沉淀的氯化铵，并加入乙酸乙酯。分层，水 层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取物用5％碳酸氢钠水溶液洗 涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱纯化(50％乙酸乙 酯∶50％己烷)，得到作为白色结晶固体的3-羟基-3-{(1R)-1-甲基-2-氧 代-2-[(4S)-2-氧代-4-(苯甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]乙基}氮杂环丁烷-1-甲酸 苄酯(6.03g，13.8mmol，36％产率)。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.37(m，8H)，7.20(d，2H)，5.12(s，2H)，4.66(m，1H)， 4.27-4.20(m，2H)，4.10(q，1H)，4.03-3.93(m，3H)，3.28(dd， 1H)，2.77(dd，1H)，1.29(d，3H)。
制备在30％过氧化氢(13.2mL，138mmol)中的一水合氢氧化锂 (1.16g，27.6mmol)，随后于0℃将其慢慢加入到3-羟基-3-{(1R)-1-甲 基-2-氧代-2-[(4S)-2-氧代-4-(苯甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]乙基}氮杂环丁烷 -1-甲酸苄酯(6.03g，13.8mmol)在THF(80mL)和水(20mL)中的溶液 中。在于室温将混合物搅拌1小时之后，用1M亚硫酸钠(150mL， 150mmol)小心地淬灭过氧化氢。真空去除THF，然后将用浓盐酸将 混合物酸化至pH＝2。水层混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机 萃取物经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。得到的残余物通过柱色谱纯 化(梯度洗脱，5％甲醇∶95％二氯甲烷到10％甲醇∶90％二氯甲烷)， 得到作为无色油的(2R)-2-(3-羟基-1-{[(苯甲基)氧基]羰基}氮杂环丁-3- 基)丙酸(2.77g，9.9mmol，72％产率)。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.37-7.31(m，5H)，5.10(s，2H)，3.99(s，2H)，3.93(s， 2H)，2.88(q，1H)，1.28(d，3H)；MS(EI)，C14H17NO5：280 (MH+)。
向(2R)-2-(3-羟基-1-{[(苯甲基)氧基]羰基}氮杂环丁-3-基)丙酸(2.77 g，9.9mmol)在甲苯(100mL)中的溶液中加入三乙胺(1.52mL，10.9 mmol)，然后加入二苯基磷酸基叠氮化物(2.24mL，10.4mmol)。将混 合物加热至80℃，并保持2小时，然后冷却至室温。真空去除挥发性 物质，残余物通过柱色谱纯化(梯度洗脱：50％己烷∶50％乙酸乙酯直 到100％乙酸乙酯)。分离作为粘性无色浆液状的所需产物(8R)-8-甲基- 6-氧代-5-氧杂-2，7-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸苯甲酯(1.84g，6.6 mmol，67％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.32(m，5H)， 5.66(br s，1H)，5.12(s，2H)，4.34(dd，1H)，4.30(dd，1H)，4.17 (dd，1H)，4.05(dd，1H)，3.98(q，1H)，1.34(d，3H)。
向(8R)-8-甲基-6-氧代-5-氧杂-2，7-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸苯甲酯 (1.84g，6.6mmol)在甲醇(66mL)中的溶液中加入湿的10％Pd/C(50 质量％，500mg)。得到的悬浮液于1atm搅拌1小时。然后通过硅藻 土过滤去除催化剂。将滤液真空浓缩，得到作为白色固体的(8R)-8-甲 基-5-氧杂-2，7-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮(0.99g，定量产率)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ5.23(br s，1H)，4.07(d，1H)，4.02(d，1H)，3.92 (d，1H)，3.79(d，1H)，3.58(d，1H)，1.38(d，3H)；MS(EI)， C6H10N2O2：143(MH+)。
将(8R)-8-甲基-5-氧杂-2，7-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮(937mg，6.6 mmol)、乙酸(0.756mL，13.2mmol)和苯甲醛(1.0mL，9.9mmol)在甲 醇(65mL)中的溶液用氰基硼氢化钠(829mg，13.2mmol)于室温处理 30分钟。然后使混合物冷去至0℃，并加入3N盐酸(100mL)。然后 真空去除甲醇。得到的水溶液用乙酸乙酯洗涤。将乙酸乙酯洗涤液用 1N盐酸反萃，将酸性的水相合并，并用碳酸钾来碱化。抛弃有机 相。然后将水相混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物经硫 酸镁干燥，过滤并真空浓缩。得到93％纯度的所需产物(8R)-8-甲基-2- (苯甲基)-5-氧杂-2，7-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮，其是乳状无色液体(1.33 g，5.73mmol，87％产率)。MS(EI)，C13H16N2O2：233(MH+)。
向(8R)-8-甲基-2-(苯甲基)-5-氧杂-2，7-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮(1.33 g，5.7mmol)在二氧六环(40mL)和水(20mL)中的溶液中加入八水合氢 氧化钡(9.0g，28.5mmol)，混合物加热至回流2小时。冷却到室温 后，混合物用3N盐酸(10mL)酸化，并加入二氯甲烷(50mL)。二相 混合物用碳酸钾(1.6g，11.4mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.11g，9.7 mmol)处理。于室温剧烈搅拌17h之后，经过滤去除固体，并分层。 水相用二氯甲烷萃取，合并有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并浓 缩。残余物投入甲醇(60mL)中，并用于回流条件下经4小时分两次加 入碳酸钾(3.0g，22mmol)来进行处理。冷却后，真空去除甲醇，参与 固体直接负载到二氧化硅柱上。纯化(5％甲醇∶95％二氯甲烷)后，得 到作为无色浆液状的{(1R)-1-[3-羟基-1-(苯甲基)氮杂环丁-3-基]乙基} 氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(1.07g，3.5mmol，62％产率)。MS(EI)， C17H26N2O3：307(MH+)。
向{(1R)-1-[3-羟基-1-(苯甲基)氮杂环丁-3-基]乙基}氨基甲酸1，1-二 甲基乙酯(1.07g，3.5mmol)在甲醇中的溶液中加入湿的10％钯/碳(50 质量％，250mg)。使得到的悬浮液经受氢气氛7小时，并在整个反应 期间加入另外的250mg催化剂。然后通过硅藻土过滤去除催化剂。 然后将滤液真空浓缩，得到作为无色浆液状的[(1R)-1-(3-羟基氮杂环 丁-3-基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(800mg，定量产率)。MS (EI)，C10H20N2O3：161(M-叔丁基+H)。
向[(1R)-1-(3-羟基氮杂环丁-3-基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯 (200mg，0.92mmol)在二氯甲烷(5mL)中加入二异丙基乙胺(228μL， 1.38mmol)和3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酰氟(根据参考1中 所述方法制备)(363mg，0.92mmol)。混合物于室温搅拌，然后真空 去除挥发性物质。残余物通过柱色谱纯化(50％己烷∶50％乙酸乙酯)， 得到无色薄膜的{(1R)-1-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰 基)-3-羟基氮杂环丁-3-基]乙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(333mg， 0.56mmol，61％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(br s， 1H)，7.40(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.12(m，1H)，6.81(m，1H)， 6.61(m，1H)，4.74(br d，1H)，4.22(d，1H)，4.15-4.07(m，2H)， 3.96(br s，1H)，3.77(m，1H)，1.43(s，9H)，1.18(d，3H)；MS (EI)，C23H25F3IN3O4：536(M-叔-丁基+H)。
于60℃，将{(1R)-1-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰 基)-3-羟基氮杂环丁-3-基]乙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(333mg， 0.56mmol)在甲醇(10mL)中的溶液用盐酸(4N，在二氧六环中，1.4 mL，5.6mmol)处理30分钟。冷却后，真空去除挥发性物质，得到作 为白色固体的3-[(1R)-1-氨基乙基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨 基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇盐酸盐(285mg，0.54mmol，97％产率)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.56(s，1H)，7.83(br s，3H)，7.59 (dd，1H)，7.39(d，1H)，7.34(m，1H)，7.21(q，1H)，6.69(m， 1H)，6.65(s，1H)，4.25(dd，1H)，4.10(dd，1H)，3.98(dd，1H)， 3.80(m，1H)，3.48(m，1H)，1.11(dd，3H)；MS(EI)， C18H17F3IN3O2：492(MH+)
为得到对映体过量(ee)的该物质，将3-[(1R)-1-氨基乙基]-1-({3，4- 二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇盐酸盐(21mg， 0.040mmol)溶解在二氯甲烷(400μL)中，并用二异丙基乙胺(20μL， 0.12mmol)和(R)-(-)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酰氯于室温处理15分 钟。取出等分试样，并通过手性HPLC分析。发现非对映体过量的 (2S)-N-{(1R)-1-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟 基氮杂环丁-3-基]乙基}-3，3，3-三氟-2-(甲氧基)-2-苯基丙酰胺为91％， 经外推3-[(1R)-1-氨基乙基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基} 羰基)氮杂环丁-3-醇的ee也指定为91％。
实施例28a.使用如上所述顺序，以(R)-4-苄基-3-丙炔基-2-噁唑烷 酮开始，使用类似步骤制备3-[(1S)-1-氨基乙基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟- 4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇，不同之处在于3-羟基-3- {(1S)-1-甲基-2-氧代-2-[(4R)-2-氧代-4-(苯甲基)-1，3-噁唑烷-3-基]乙基} 氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯需要从异丙醇进行额外的重结晶。使用实施 例28所述的以上相同方法，测定3-[(1S)-1-氨基乙基]-1-({3，4-二氟-2- [(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇具有98.4％的ee。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.56(s，1H)，7.84(br s，3H)，7.59 (dd，1H)，7.39(d，1H)，7.34(m，1H)，7.21(q，1H)，6.69(m， 1H)，6.65(s，1H)，4.25(dd，1H)，4.10(dd，1H)，3.98(dd，1H)， 3.80(m，1H)，3.48(m，1H)，1.11(dd，3H)；MS(EI)， C18H17F3IN3O2：492(MH+)。
实施例28b.向3-[(1S)-1-氨基乙基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基) 氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇(87.4mg，0.18mmol)(使用类似于实施 例28所述的方法制备)中加入在甲醇(2mL)中的甲醛(37％水溶液，14 mg，0.18mmol)和硼氢化钠(7mg，0.18mmol)。混合物于室温搅拌3 小时，然后加入硼氢化钠(16mg，0.42mmol)。继续搅拌1.25小时 后，再加入甲醛(37％水溶液，1滴)，混合物于室温搅拌3天。然后加 入另一小勺硼氢化钠(～50mg)，混合物于室温搅拌30分钟。用1N HCl淬灭后，反应混合物通过制备级HPLC直接纯化。将干净的物质 转化为其盐酸盐，得到作为黄色固体的1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基) 氨基]苯基}羰基)-3-[(1S)-1-(甲基氨基)乙基]氮杂环丁-3-醇(21.7mg， 0.040mmol，22％产率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.47(dd， 1H)，7.36(d，1H)，7.31(m，1H)，7.06(q，1H)，6.62(dt，1H)， 4.36(dd，1H)，4.21-3.91(m，3H)，3.44(q，1H)，2.66(s，3H)，1.29 (br m，3H)；MS(EI)，C19H19F3IN3O2：506(MH+)。
实施例29
3-{[(1，1-二甲基乙基)氨基]甲基}-1-({4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-3-噻吩基} 羰基)氮杂环丁-3-醇

向4-氧代四氢噻吩-3-甲酸甲酯(1.75g，11mmol)(市售产品或使 用类似于Rossy et.al.J.Org.Chem.1980，45(4)，617-2中所述方法制 备)在15mL乙醇中的混合物中加入2-氟-4-碘苯胺(2.6g，11mmol)， 随后加入数滴乙酸。混合物回流3小时。将混合物冷却到室温，并且 产品沉淀出来。将该产品过滤出来，用乙酸乙酯、乙醚洗涤，真空干 燥，得到4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-2，5-二氢噻吩-3-甲酸甲酯(1.7g， 42％)。1HNMR(d6-DMSO)：9.80(s，1H)，7.71(d，1H)，7.49(dd， 1H)，7.24(t，1H)，4.10(t，2H)，3.79(t，2H)，3.69(s，3H)； MS(EI)，C12H11FINO2S：380(MH+)。
向4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-2，5-二氢噻吩-3-甲酸甲酯(1.2g，3.16 mmol)在10ml无水甲苯中的溶液中加入2，3，5，6-四氯环庚-2，5-二烯- 1，4-二酮(0.78g，3.16mmol)。混合物回流2小时。将混合物冷却到 50℃，真空浓缩至干并冷却至室温。向残余物中加入乙醇，并使混合 物回流数分钟，冷却至室温，并过滤出浅蓝色结晶产品，将其真空干 燥，得到4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩-3-甲酸甲酯(0.74g，62％)。 1HNMR(d6-DMSO)：8.78(s，1H)，8.42(d，1H)，7.64(d，1H)，7.46 (d，1H)，7.37(t，1H)，7.14(s，1H)，3.85(s，3H)；MS(EI)， C12H9FINO2S：378(MH+)。
将4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩-3-甲酸甲酯(0.74g，1.96mmol)在 氢氧化钾(0.3g)的乙醇/水(4ml/4ml)溶液中的混合物加热到60℃，并于 该温度搅拌30分钟。混合物冷却到室温，用4ml水稀释，并用乙醚 萃取。水层用1N HCl酸化至pH 2，产品沉淀并过滤出来，用水洗涤 数次并真空干燥，得到4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩-3-甲酸(0.59g， 83％)。1H NMR(d6-DMSO)：13.20(s，1H)，9.13(s，1H)，8.35(d， 1H)，7.62(dd，1H)，7.48-7.38(m，2H)，7.11(s，1H)；MS(EI)， C11H7FINO2S：362(MH-).
将4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩-3-甲酸(200mg，0.551mmol)、4- (二甲基氨基)吡啶(202mg，1.65mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙 基碳二亚胺盐酸盐(127mg，0.662mmol)溶解在DMF(3mL)中。混合 物于环境温度搅拌5分钟，然后加入3-(羟甲基)氮杂环丁-3-醇盐酸盐 (72mg，0.516mmol)，并将混合物搅拌15小时。混合物在乙酸乙酯 和20％柠檬酸之间分配。水相部分用乙酸乙酯萃取。合并的有机部分 用5％氯化锂溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后经无水硫酸 钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物从二氯甲烷结晶，得到作为米色晶 体的1-({4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-3-噻吩基}羰基)-3-(羟甲基)氮杂环丁- 3-醇(247mg，0.551mmol，定量产率)：MS(EI)，C15H14FIN2O3S：449 (MH+)。
将1-({4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-3-噻吩基}羰基)-3-(羟甲基)氮杂环 丁-3-醇(247mg，0.551mmol)悬浮在二氯甲烷(10mL)中，并用4-(二 甲基氨基)吡啶(80mg，0.661mmol)和2，4，6-三异丙基苯磺酰氯(183 mg，0.604mmol)于室温处理15小时。将混合物吸附到二氧化硅上， 并经柱色谱纯化(硅胶，30％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到2，4，6-三(1-甲 基乙基)苯磺酸[1-({4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-3-噻吩基}羰基)-3-羟基氮 杂环丁-3-基]甲酯(101mg，0.141mmol，26％产率)：MS(EI)， C30H36FIN2O5S2：715(MH+)。
将2，4，6-三(1-甲基乙基)苯磺酸[1-({4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-3-噻 吩基}羰基)-3-羟基氮杂环丁-3-基]甲酯(101mg，0.141mmol)溶解在四 氢呋喃(2mL)，并用氢化钠(在油中的60wt％悬浮液；17mg，0.425 mmol)于室温处理20分钟。加入四氢呋喃(2mL)和叔丁胺(0.1mL)， 混合物于环境温度搅拌16小时。混合物真空浓缩，并在乙酸乙酯和 水之间分配。有机部分用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空 浓缩。残余物通过反相HPLC纯化，合并干净的组分，用饱和碳酸氢 钠溶液中和，并真空去除有机溶剂。得到的残余物用乙酸乙酯萃取两 次。合并的有机部分用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓 缩，得到3-{[(1，1-二甲基乙基)氨基]甲基}-1-({4-[(2-氟-4-碘苯基)氨 基]-3-噻吩基}羰基)氮杂环丁-3-醇(8mg，0.016mmol，11％产率)：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：9.64(br，1H)，8.08(d，1H)，7.59 (dd，1H)，7.44(dd，1H)，7.36(t，1H)，7.12(d，1H)，4.39(d， 1H)，4.22(d，1H)，4.03(d，1H)，3.80(d，1H)，2.68(br，2H)1.04 (s，9H)；MS(EI)，C19H23FIN3O2S：504(MH+)。
使用相同或类似合成技术并且如果需要以可替代的试剂来替换， 制备以下本发明的化合物：
实施例29(a).3-[(二甲基氨基)甲基]-1-({4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]- 3-噻吩基}羰基)氮杂环丁-3-醇：1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.91 (d，1H)，7.46-7.41(m，2H)，7.33(t，1H)，7.00(d，1H)，4.66(s， 1H)，4.49(s，1H)，4.30(s，1H)，4.15(s，1H)，3.54(s，1H)，3.17- 3.13(m，3H)，2.90(s，2H)，1.87-1.83(m，3H)；MS(EI)， C17H19FIN3O2S：476(MH+)。
实施例29(b).1-({4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-3-噻吩基}羰基)氮杂环 丁-3-胺：1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.90(d，1H)，7.46-7.41(m， 2H)，7.31(t，1H)，6.99(d，1H)，4.47(br.s，2H)，4.22-4.16(m， 2H)；MS(EI)，C14H13FIN3OS：418(MH+)。
实施例30
3-(1-氨基乙基)-1-({8-氯-7-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6- 基}羰基)氮杂环丁-3-醇

向冷却到0℃的氢化钠(72mg，1.75mmol，60wt％)在四氢呋喃(1 mL)中的悬浮液中加入硝基乙烷(125μL，1.75mmol)。使该悬浮液温 暖至室温，并搅拌15分钟，然后再冷却到0℃。向该悬浮液中逐滴加 入3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(300mg，1.75mmol，在 2mL四氢呋喃中)(使用类似于参考3所述的方法制备)。悬浮液于室温 搅拌1小时。反应混合物通过加入20％柠檬酸水溶液来淬灭，然后用 乙酸乙酯分配。水相部分使用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机部分用 饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得 到无色油，该无色油通过柱色谱纯化。用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，将 分离的产品真空浓缩，得到作为无色油的3-羟基-3-(1-硝基乙基)氮杂 环丁烷-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(250mg，1.02mmol(58％))。1H NMR (400MHz，DMSO)：6.46(s，1H)，5.01(q，1H)，4.24-3.97(m， 2H)，3.77-3.60(m，2H)，1.41(d，3H)，1.39(s，9H)。
将3-羟基-3-(1-硝基乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸1，1-二甲基乙酯溶解 在甲醇(5mL)中，并用在二氧六环中的4N HCl处理。将该溶液短暂 加热至回流，然后真空浓缩，得到作为白色固体的3-(1-硝基乙基)氮 杂环丁-3-醇盐酸盐(178mg，0.98mmol(96％))。1H NMR(400MHz， DMSO)：9.30(br s，1H)，8.96(br s，1H)，5.12(q，1H)，4.44-4.38 (m，1H)，4.22-4.17(m，1H)，3.94-3.87(m，1H)，3.85-3.77(m， 1H)，1.44(d，3H)。
将8-氯-7-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(150 mg，0.35mmol)(使用类似于US 2006030610和US 2005054701所述 的方法制备)、N，N-二异丙基乙胺(300μL，1.74mmol)、PyBOP(180 mg，0.35mmol)和3-(1-硝基乙基)氮杂环丁-3-醇盐酸盐(76mg，0.42 mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液于室温搅拌15小时。然后使反 应混合物在5％氯化锂水溶液和乙酸乙酯之间分配。水相部分用乙酸 乙酯萃取两次。合并的有机部分用20％柠檬酸水溶液、盐水洗涤，经 硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到棕色残余物，该棕色残余物通过 柱色谱纯化。用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脱，将分离的产品真空浓 缩，得到作为黄色泡沫的1-({8-氯-7-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]咪唑并[1，2- a]吡啶-6-基}羰基)-3-(1-硝基乙基)氮杂环丁-3-醇(195mg，0.35mmol (100％))。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.28(s，1H)，7.68(s，1H)， 7.59(s，1H)，7.43(d，1H)，7.31(d，1H)，7.23(br s，1H)，6.55-6.51 (m，1H)，6.02(br s，1H)，4.79(q，1H)，4.45-3.96(4H)，1.56(d， 3H)。MS(EI)，C20H19ClFIN6O4：560(MH+)。
向1-({8-氯-7-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}羰基)- 3-(1-硝基乙基)氮杂环丁-3-醇(195mg 0.35mmol)在四氢呋喃/水(5 mL，4∶1)中的溶液中加入铁粉(193mg，3.5mmol)和甲酸铵(438mg， 7.0mmol)。混合物于80℃搅拌1小时，然后冷却至室温，并通过硅藻 土垫过滤。硅藻土用沸腾的乙醇(20mL)洗涤三次。滤液真空浓缩，残 余物用乙酸乙酯稀释。经硅藻土垫过滤去除沉淀，滤液用水分配。水 相部分用乙酸乙酯萃两次。合并的有机部分用盐水洗涤，经硫酸钠干 燥，过滤并真空浓缩，得到黄色残余物，该黄色残余物通过制备级反 相HPLC纯化。将分离的产品真空浓缩，得到作为白色固体的3-(1-氨 基乙基)-1-({8-氯-7-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}羰基) 氮杂环丁-3-醇乙酸盐(35mg，0.05mmol(15％))。1H NMR(400 MHz，DMSO)：8.79(s，1H)，8.00(s，1H)，7.61(s，1H)，7.54(d， 1H)，7.32(d，1H)，6.54-6.48(m，1H)，4.24-4.13(m，1H)，3.98-3.84 (m，2H)，3.61-3.56(m，1H)，2.83(q，1H)，0.92-0.88(m，3H)；MS (EI)，C19H18ClFIN5O2：530(MH+)。
实施例31
1-({8-氯-7-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}羰基)-3-哌啶- 2-基氮杂环丁-3-醇

向2-(3-羟基-1-{[(苯甲基)氧基]羰基}氮杂环丁-3-基)哌啶-1-甲酸 1，1-二甲基乙酯(595mg，1.52mmol)(使用类似于参考5所述的方法制 备)在甲醇(5mL)中的溶液中加入催化剂钯/碳(5wt％)。异相混合物在 氢气气氛中于环境压力搅拌15小时，然后过滤。滤液真空浓缩，得 到作为无色薄膜的2-(3-羟基氮杂环丁-3-基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙 酯(385mg，1.50mmol(98％))，其无需进一步纯化。
将8-氯-7-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸(78mg， 0.18mmol)(使用类似于US 2006030610和US 2005054701中所述的方 法制备)、2-(3-羟基氮杂环丁-3-基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(46.7 mg，0.18mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(66mg，0.55mmol)、乙基最后 的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(42mg，0.21mmol)在 二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液于室温搅拌15小时。反应混合物在5％ 氯化锂水溶液和乙酸乙酯之间分配，水相部分用乙酸乙酯萃取两次。 合并的有机部分用1N HCl、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空 浓缩，得到棕色残余物，该棕色残余物通过柱色谱纯化。用乙酸乙酯 洗脱，将分离的产品真空浓缩，得到作为白色固体的2-[1-({8-氯-7- [(2-氟-4-碘苯基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}羰基)-3-羟基氮杂环丁-3- 基]哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(101mg，0.15mmol(83％))。将该固体 立即溶解在甲醇(5mL)中，并加入在二氧六环中的4N HCl。将该溶 液短暂加热至回流，然后真空浓缩。得到的残余物通过制备级反相 HPLC纯化。将分离的产品真空浓缩，得到作为白色固体的1-({8-氯- 7-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基}羰基)-3-哌啶-2-基氮杂 环丁-3-醇乙酸盐(36mg，0.06mmol(40％))。1H NMR(400MHz， DMSO)：8.78(s，1H)，8.19(s，0.5H)，8.15(s，0.5H)，8.00(s， 1H)，7.62(s，1H)，7.55(d，1H)，7.31(d，1H)，6.54-6.49(m，1H)， 4.24-4.12(m，1H)，3.97-3.86(m，2H)，3.63-3.56(m，1H)，2.98-2.90 (m，1H)，2.50-2.40(m，1H)，1.72-1.61(m，1H)，1.56-1.43(m， 2H)，1.32-1.14(m，2H)，1.07-0.94(m，1H)；MS(EI)， C22H22ClFIN5O2：570(MH+)。
使用相同或类似合成技术和/或用可替代的试剂来替换，制备以下 本发明的化合物：
实施例31(a).1-({4-氟-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪 唑-6-基}羰基)-3-哌啶-2-基氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR(400 MHz，DMSO)：8.35(s，1H)，7.84-7.77(m，1H)，7.54-7.49(m， 2H)，7.25(d，1H)，6.31-6.25(m，1H)，4.04-3.92(m，2H)，3.90(s， 3H)，3.86-3.78(m，1H)，3.70-3.62(m，1H)，2.94-2.85(m，1H)， 2.45-2.32(m，2H)，1.66-1.36(m，3H)，1.26-1.08(m，2H)，1.01-0.80 (m，1H)；MS(EI)，C23H24F2IN5O2：568(MH+)。
实施例31(a).1-({7-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-8-氯咪唑并[1，2-a]吡啶- 6-基}羰基)-3-哌啶-2-基氮杂环丁-3-醇乙酸盐：1H NMR(400MHz， DMSO)：8.87(s，1H)，8.29(s，0.5H)，8.21(s，0.5H)，8.04(s， 1H)，7.67-7.63(m，2H)，7.32(d，1H)，6.59(d，1H)，4.35-4.22(m， 1H)，4.08-3.98(m，2H)，3.72-3.67(m，1H)，2.96-2.88(m，1H)， 2.50-2.44(m，2H)，1.66-1.42(m，3H)，1.26-1.17(m，2H)，1.04-0.94 (m，1H)；MS(EI)，C22H22BrCl2N5O2：540(MH+)。
实施例32
3-(1-氨基-3-羟丙基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮 杂环丁-3-醇三氟乙酸盐

将叔丁醇钾(1.393g，12.4mmol)和[2-(1，3-二氧杂环戊-2-基)乙基]- 三苯基溴化鏻(5.51g，12.4mmol)于环境温度在乙醚(30mL)中搅拌1 小时。加入3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯(1.025g，5.0mmol)(使用 类似于参考3所述的方法制备)，混合物于35℃搅拌6小时，然后于 环境温度搅拌4天。混合物经硅藻土过滤，固体用乙醚洗涤。滤液用 水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经柱色谱(硅 胶，在己烷中的20％乙醚)，得到3-[2-(1，3-二氧杂环戊-2-基)亚乙基] 氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯(220mg，0.761mmol，15％产率)：1H NMR (400MHz，CDCl3)：7.39-7.28(m，5H)，5.43-5.35(m，1H)，5.11(s， 2H)，4.89(t，1H)，4.56(br d，4H)，4.00-3.92(m，2H)，3.91-3.83 (m，2H)，2.27(br t，2H)。
将3-[2-(1，3-二氧杂环戊-2-基)亚乙基]氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯 (220mg，0.761mmol)和4-甲基吗啉N-氧化物(287mg，2.45mmol)溶 解在丙酮/水(4∶1；10mL)中，并加入四氧化锇(4wt.％，在水中；0.05 mL)。溶液于环境温度搅拌20小时，然后用饱和硫酸氢钠溶液(2mL) 淬灭，并真空浓缩。残余物在乙酸乙酯和盐水之间分配。水相部分用 乙酸乙酯萃取。合并的有机部分用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过 滤并真空浓缩。经柱色谱(硅胶，乙酸乙酯)，得到3-[2-(1，3-二氧杂环 戊-2-基)-1-羟乙基]-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯(244mg，0.755 mmol，99％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.38-7.28(m，5H)， 5.11-5.07(m，3H)，4.14-4.01(m，4H)，3.96-3.86(m，5H)，3.47(d， 1H)，2.97-2.94(m，1H)，1.98-1.84(m，2H)。
将3-[2-(1，3-二氧杂环戊-2-基)-1-羟乙基]-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲 酸苯甲酯(235mg，0.728mmol)溶解在甲醇(5mL)，并用5wt％钯/碳 (50mg)在氢气中于环境温度处理1.5小时。过滤混合物，并将滤液真 空浓缩，得到3-[2-(1，3-二氧杂环戊-2-基)-1-羟乙基]氮杂环丁-3-醇 (0.729mmol)：MS(EI)，C8H15NO4：190(MH+)。
将3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸(287mg，0.730 mmol)(使用类似于US 7,019,033所述的方法制备)、4-(二甲基氨基)吡 啶(178mg，1.46mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸 盐(168mg，0.88mmol)溶解在DMF(3mL)中。混合物于环境温度搅 拌10分钟，然后加入在DMF(2mL)中的3-[2-(1，3-二氧杂环戊-2-基)- 1-羟乙基]氮杂环丁-3-醇(0.729mmol)，并将混合物搅拌15小时。混合 物在乙酸乙酯和5％氯化锂溶液之间分配。有机部分用20％柠檬酸、 饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤并真空 浓缩。经柱色谱(硅胶，梯度洗脱，90％乙酸乙酯/己烷到100％乙酸乙 酯)，得到1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[2-(1，3-二 氧杂环戊-2-基)-1-羟乙基]氮杂环丁-3-醇(148mg，0.262mmol，36％产 率)：MS(EI)，C21H20F3IN2O5：565(MH+)。
将1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[2-(1，3-二氧 杂环戊-2-基)-1-羟乙基]氮杂环丁-3-醇(148mg，0.262mmol)溶解在二 氯甲烷(10mL)中，并用4-(二甲基氨基)吡啶(38mg，0.31mmol)、三 乙胺(0.036mL，0.262mmol)和2，4，6-三异丙基苯磺酰氯(303mg，1.0 mmol)于35℃处理15小时。加入2，4，6-三异丙基苯磺酰氯(100mg， 0.33mmol)，并将混合物于35℃搅拌3.5小时。将混合物吸附到二氧 化硅上，经柱色谱(硅胶，40-50％乙酸乙酯/己烷，然后是100％乙酸乙 酯)纯化，得到2，4，6-三(1-甲基乙基)苯磺酸1-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4- 碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基氮杂环丁-3-基]-2-(1，3-二氧杂环戊-2- 基)乙酯(30mg，0.0361mmol，14％产率)：MS(EI)， C36H42F3IN2O7S：831(MH+)。
将2，4，6-三(1-甲基乙基)苯磺酸1-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基) 氨基]苯基}羰基)-3-羟基氮杂环丁-3-基]-2-(1，3-二氧杂环戊-2-基)乙酯 (50mg，0.060mmol)溶解在四氢呋喃(1mL)中，并冷却到0℃。加入 氢化钠(在油中的60wt％悬浮液；7mg，0.18mmol)，混合物于0℃搅 拌45分钟。混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，并用乙酸乙酯分配。 水相部分用乙酸乙酯萃取。合并的有机部分用盐水洗涤，经无水硫酸 钠干燥，过滤并真空浓缩。经柱色谱(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷洗 脱)，得到6-{[2-(1，3-二氧杂环戊-2-基甲基)-1-氧杂-5-氮杂螺[2.3]己-5- 基]羰基}-2，3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)苯胺(31mg，0.057mmol，94％产 率)：MS(EI)，C21H18F3IN2O4：547(MH+)。
将6-{[2-(1，3-二氧杂环戊-2-基甲基)-1-氧杂-5-氮杂螺[2.3]己-5-基] 羰基}-2，3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)苯胺(31mg，0.057mmol)溶解在二 甲基甲酰胺(0.5mL)中，并加入叠氮化钠(20mg，0.308mmol)。混合 物于环境温度搅拌22小时。混合物在乙酸乙酯和5％氯化锂溶液之间 分配。水相部分用乙酸乙酯萃取。合并的有机部分用水、盐水洗涤， 然后经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经柱色谱(硅胶，50％乙酸 乙酯/己烷洗脱)，得到3-[1-叠氮基-2-(1，3-二氧杂环戊-2-基)乙基]-1- ({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇(25mg， 0.042mmol，74％产率)：MS(EI)，C21H19F3IN5O4：590(MH+)。
将3-[1-叠氮基-2-(1，3-二氧杂环戊-2-基)乙基]-1-({3，4-二氟-2-[(2- 氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇(24mg，0.041mmol)溶解 在四氢呋喃(0.5mL)，并用5％盐酸水溶液(0.5mL)于环境温度处理15 小时。混合物用饱和碳酸氢钠溶液中和，并用乙酸乙酯萃取两次。合 并的有机部分用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得 到3-叠氮基-3-[1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基 氮杂环丁-3-基]丙醛(21mg，0.0385mmol)，将其悬浮在乙醇(2mL) 中，并用硼氢化钠(5mg，0.132mmol)于环境温度处理2小时。混合 物用乙酸(4滴)淬灭，并真空浓缩。残余物在饱和碳酸氢钠溶液和乙酸 乙酯之间分配。水相部分用乙酸乙酯萃取。合并的有机部分用盐水洗 涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经柱色谱(硅胶，70-80％ 乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到3-(1-叠氮基-3-羟丙基)-1-({3，4-二氟-2-[(2- 氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇(14mg，0.0255mmol，得 自3-[1-叠氮基-2-(1，3-二氧杂环戊-2-基)乙基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4- 碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇的62％产率)：1H NMR(400 MHz，CDCl3)：8.33(br s，1H)，7.40(dd，1H)，7.32(br d，1H)， 7.13(br t，1H)，6.83(br q，1H)，6.61(ddd，1H)，4.32-3.94(m， 4H)，3.92-3.84(m，1H)，3.82-3.71(m，2H)，2.56(br，1H)，1.94 (br，2H)，1.26(br，1H)；MS(EI)，C19H17F3IN5O3：548(MH+)。
将3-(1-叠氮基-3-羟丙基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯 基}羰基)氮杂环丁-3-醇(14mg，0.0255mmol)溶解在四氢呋喃和水 (1∶1，0.5mL)中，并加入负载了三苯基膦的聚合物(～3mmol/g；20 mg，0.06mmol)。混合物于55℃搅拌1小时。加入三苯基膦(10mg， 0.038mmol)，混合物于55℃搅拌1.5小时。将混合物过滤，且滤液通 过反相HPLC纯化，得到3-(1-氨基-3-羟丙基)-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4- 碘苯基)氨基]苯基}羰基)氮杂环丁-3-醇三氟乙酸盐(1.7mg，0.003 mmol，10％产率)：1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.47(dd，1H)， 7.36(br d，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.05(br q，1H)，6.62(ddd， 1H)，4.38-4.26(m，1H)，4.18-4.00(m，2H)，3.98-3.88(m，1H)， 3.78-3.67(m，2H)，3.61-3.56(m，1H)，1.87-1.70(m，2H)；MS (EI)，C19H19F3IN3O3：522(MH+)。
实施例33
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(6-甲基哌啶-2-基)氮 杂环丁-3-醇

经过5分钟的时间，向冷却到-78℃的N，N-二异丙胺(1.6mL， 11.2mmol)在THF(15mL)中的溶液中逐滴加入n-BuLi在己烷(4.5 mL，11.2mmol)中的2.5M溶液，混合物于该温度继续搅拌15分钟。 然后经过20分钟的时间逐滴加入6-甲基-1-(苯甲基)哌啶-2-腈(2.4g， 11.2mmol)(使用类似于Bonin et.al.Tet.Lett.1982，23(33)，3369-72 所述的方法制备)在THF(10mL)中的溶液，并将反应混合物再搅拌30 分钟。接下来，经过30分钟的时间，逐滴加入3-氧代氮杂环丁烷-1- 甲酸1，1-二甲基乙酯(1.3g，7.5mmoL)(使用类似于实施例3所述的方 法制备)在THF(10mL)中的溶液。反应混合物逐步温暖到室温，并使 其搅拌过夜。反应混合物用10％柠檬酸淬灭，并用乙酸乙酯(3×50mL) 萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤 并真空浓缩，得到作为黄色油的粗产品。通过快速色谱(30％乙酸乙酯 /己烷洗脱)进一步纯化，得到作为淡黄色油的3-[2-氰基-6-甲基-1-(苯 甲基)哌啶-2-基]-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(0.2g，7％ 产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.17-7.40(m，5H)，4.42(d， 1H)，4.04-4.18(m，1H)，3.83-4.00(m，1H)，3.70-3.75(m，2H)， 1.70-1.87(m，4H)，1.45(s，3H)，1.41(s，9H)，1.22-1.26(m，1H)， 1.13-1.18(m，2H)；MS(EI)，C22H31N3O3：386(MH+)。
将搅拌中的3-[2-氰基-6-甲基-1-(苯甲基)哌啶-2-基]-3-羟基氮杂环 丁烷-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(180mg，0.47mmol)在乙醇(1mL)中的溶 液中加入乙酸(53.5μL，0.94mmol)，然后加入氰基硼氢化钠(58.7 mg，0.94mmol)，并将反应混合物于70℃搅拌过夜。冷却至室温后， 将悬浮液通过硅藻土过滤，固体用另外的乙醇洗涤乙醇。滤液真空浓 缩，并投入乙酸乙酯(30mL)中。有机层用2M氢氧化钠溶液洗涤。 将氢氧化钠层分离并用乙酸乙酯(10mL)洗涤。合并的有机层用盐水洗 涤，经无水硫酸镁干燥并真空浓缩，得到作为黄色油的3-羟基-3-[6- 甲基-1-(苯甲基)哌啶-2-基]氮杂环丁烷-1-甲酸1，1-二甲基乙酯粗产品 (60mg，36％产率)。粗产品进一步使用而无需纯化。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：7.22-7.35(m，5H)，4.08(d，1H)，3.85-3.96(m， 3H)，3.57(d，1H)，3.33-3.36(m，1H)，2.91-3.06(m，2H)，1.63-1.70 (m，4H)，1.44(s，9H)，1.23(d，3H)，1.05(d，2H)；MS(EI)， C21H32N2O3：361(MH+)。
向3-羟基-3-[6-甲基-1-(苯甲基)哌啶-2-基]氮杂环丁烷-1-甲酸1，1- 二甲基乙酯(60mg，0.16mmol)在甲醇(0.5mL)中的溶液中加入氯化氢 (4N，在二氧六环中，0.5mL)，并将反应混合物于60℃搅拌1小时。 反应混合物冷却到室温并真空浓缩，并于甲醇和二乙醚共沸3次。经 干燥后，得到作为暗棕色残余物的3-[6-甲基-1-(苯甲基)哌啶-2-基]氮 杂环丁-3-醇盐酸盐(40mg，81％产率)，其进一步使用而无需纯化。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.58-7.63(m，2H)，7.47-7.49(m，3H)， 4.78(d，1H)，4.44-4.62(m，2H)，4.29(s，2H)，4.22-4.26(m，1H)， 4.12-4.18(m，1H)，4.08(s，1H)，1.60-2.00(m，8H)，1.48(d，3H)； MS(EI)，C16H25ClN2O：261(MH+)。
向3-[6-甲基-1-(苯甲基)哌啶-2-基]氮杂环丁-3-醇盐酸盐(40mg， 0.13mmol)在乙酸乙酯(3mL)中的溶液中加入乙酸(0.5mL)和Pd/C(50 mg)，混合物于35psi氢化3小时。反应混合物通过硅藻土过滤。滤 液真空浓缩。将得到的残余物溶解在少量乙酸乙酯中，加入浓盐酸， 并将混合物真空浓缩，得到3-[6-甲基哌啶-2-基]氮杂环丁-3-醇二盐酸 盐粗产品(20mg，54％)。该粗产品进一步使用而无需纯化。1H NMR (400MHz，CD3OD)：4.20-4.40(m，1H)，4.00-4.10(m，1H)，3.60- 3.90(m，2H)，1.50-2.00(m，6H)，1.45(d，3H)，1.26-1.30(m， 1H)；MS(EI)，C9H20Cl2N2O：171(MH+)。
向3-[6-甲基哌啶-2-基]氮杂环丁-3-醇二盐酸盐(20mg，0.08mmol) 在DMF(1mL)的0℃溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(42μL，0.26 mmol)，然后加入3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酰氟(32mg， 0.08mmol)(使用类似于参考1所述的方法制备)，反应混合物于0℃搅 拌30分钟。混合物用乙腈稀释，并通过制备级反相HPLC纯化(含有 0.1％TFA的CH3CN/H2O)。收集组分并冻干，得到作为白色固体的1- ({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(6-甲基哌啶-2-基)氮 杂环丁-3-醇乙酸盐(7mg，16％产率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)： 7.44-7.50(m，1H)，7.34-7.37(m，1H)，7.28-7.32(m，1H)，7.02-7.12 (m，1H)，6.60-6.63(m，1H)，4.10-4.30(m，2H)，3.95-4.09(m， 2H)，3.80-3.95(m，1H)，3.55-3.65(m，1H)，3.34-3.36(m，1H)， 1.90(s，3H)，1.62-1.84(m，6H)，1.40-1.52(m，1H)，1.33(d，3H)； MS(EI)，C22H23F3IN3O2：546(MH+)。
实施例34
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-哌嗪-2-基氮杂环丁- 3-醇

于-78℃向市售1，4-双(苯甲基)哌嗪-2，5-二酮(2.0g，6.8mmol)在干 THF(50mL)中的溶液中加入二异丙基氨化锂(在庚烷/THF/乙苯中的 2.0M溶液，3.4mL，6.8mmol)。得到的红棕色悬浮液于-78℃搅拌23 分钟，然后通过注射泵经30分钟的时间加入3-氧代氮杂环丁烷-1-甲 酸1，1-二甲基乙酯(770mg，4.5mmol)在THF(10mL)中的溶液。当将 混合物经3小时温暖至室温时，其变为亮黄色溶液。混合物用饱和氯 化铵水溶液淬灭。加入水以溶解沉淀的盐，得到的混合物用乙酸乙酯 萃取两次。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通 过柱色谱纯化(60％乙酸乙酯∶40％己烷)，得到作为无色泡沫的3-[3，6- 二氧代-1，4-双(苯甲基)哌嗪-2-基]-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸1，1-二甲基 乙酯(1.04g，2.23mmol，50％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.39-7.29(m，7H)，7.23-7.19(m，3H)，5.34(d，1H)，4.82(d，1H)， 4.58(d，1H)，4.37(d，1H)，4.37(d，1H)，4.22(d，1H)，4.15(s， 1H)，4.08(d，1H)，3.97(d，1H)，3.75(d，1H)，3.74(d，1H)，3.67 (d，1H)，3.64(br s，1H)，1.43(s，9H)。
将3-[3，6-二氧代-1，4-双(苯甲基)哌嗪-2-基]-3-羟基氮杂环丁烷-1- 甲酸1，1-二甲基乙酯(1.04g，2.2mmol)在甲醇(10mL)中的溶液用在二 氧六环中的氯化氢(4N，5.5mL，22mmol)于60℃处理25分钟。冷 却至室温后，将溶液浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯和2N盐酸，并 分相。抛弃有机相。水相用5M氢氧化钠碱化，得到的溶液用乙酸乙 酯萃取四次。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物 通过柱色谱纯化(85％二氯甲烷∶14％甲醇∶1％氢氧化铵水溶液)，得到作 为无色薄膜的3-(3-羟基氮杂环丁-3-基)-1，4-双(苯甲基)哌嗪-2，5-二酮 (493mg，1.35mmol，61％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39- 7.28(m，6H)，7.25-7.20(m，4H)，5.39(d，1H)，4.80(d，1H)，4.44 (d，1H)，4.36(d，1H)，4.26(d，1H)，4.11(s，1H)，3.97(d，1H)， 3.83(d，1H)，3.71(d，1H)，3.27(m，2H)；MS(EI)，C21H23N3O3： 366(MH+)。
将3-(3-羟基氮杂环丁-3-基)-1，4-双(苯甲基)哌嗪-2，5-二酮(493 mg，1.35mmol)在乙二醇二甲醚(12mL)中的溶液用硼氢化钠(511 mg，13.5mmol)处理，然后慢慢加入三氟化硼乙醚(boron trifluoride diethyl etherate)。然后将反应混合物加热回流3小时。冷却至0℃ 后，加入甲醇(17mL)，然后小心地加入浓盐酸(7mL)。得到的混合物 加热回流70分钟。冷却至室温后，经过滤去除不溶性残余物。将滤 液浓缩至体积约10mL的含水混合物。将该混合物冷却到0℃，然后 用5M氢氧化钠(约17mL)碱化至pH 10。然后加入二氯甲烷(10 mL)，接着加入二碳酸二叔丁酯(442mg，2.03mmol)。混合物温暖至 室温，并搅拌15分钟。分层，水层用二氯甲烷萃取两次。合并有机 萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱纯化(70％己 烷∶30％乙酸乙酯)，得到作为白色泡沫的3-[1，4-双(苯甲基)哌嗪-2- 基]-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(408mg，0.93mmol， 69％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.24(m，10H)，4.12 (br s，1H)，3.88(d，1H)，3.78-3.65(m，4H)，3.53(d，1H)，3.43 (d，1H)，3.21(m，1H)，2.80(br s，1H)，2.66(m，1H)，2.57-2.37 (m，4H)，1.41(s，9H)；MS(EI)，C26H35N3O3：438(MH+)。
向3-[1，4-双(苯甲基)哌嗪-2-基]-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸1，1-二甲 基乙酯(408mg，0.93mmol)在甲醇(15mL)中的溶液中加入10％钯/碳 (湿的)，使得到的悬浮液经受氢气氛21小时。催化剂通过硅藻土过滤 去除，滤饼用甲醇漂洗和。将合并的滤液浓缩，得到作为棕色浆液状 的3-羟基-3-哌嗪-2-基氮杂环丁烷-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(227mg， 0.88mmol，95％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.94-3.76(m， 5H)，3.12(m，1H)，3.01(m，1H)，2.94-2.81(m，3H)，2.78-2.70 (m，2H)；MS(EI)，C12H23N3O3：258(MH+)。
向3-羟基-3-哌嗪-2-基氮杂环丁烷-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(227 mg，0.88mmol)和N，N-二异丙基乙胺(436μL，2.64mmol)在THF(5 mL)中的溶液中加入2-硝基苯磺酰氯(195mg，0.88mmol)。混合物于 室温搅拌2小时。将该溶液浓缩，残余物通过柱色谱纯化(95％二氯甲 烷∶5％甲醇)，得到作为白色泡沫的3-羟基-3-{4-[(2-硝基苯基)磺酰基] 哌嗪-2-基}氮杂环丁烷-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(308mg，0.70mmol， 79％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(m，1H)，7.72(m， 2H)，7.64(m，1H)，3.96(d，1H)，3.94(d，1H)，3.85(d，1H)，3.79 (d，1H)，3.79-3.73(m，2H)，3.11(m，1H)，3.05(dd，1H)，3.00(br s，1H)，2.94(dt，1H)，2.78(dt，1H)，2.68(dd，1H)，1.45(s， 9H)。
向3-羟基-3-{4-[(2-硝基苯基)磺酰基]哌嗪-2-基}氮杂环丁烷-1-甲 酸1，1-二甲基乙酯(308mg，0.70mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入 在二氧六环中的HCl(4N，1.75mL，7.0mmol)，混合物加热至60℃ 并保持30分钟。将该溶液浓缩，得到作为粘性白色固体的3-{4-[(2-硝 基苯基)磺酰基]哌嗪-2-基}氮杂环丁-3-醇。将该物质溶解在二氯甲烷(7 mL)中。向该溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(1.16mL，7.0mmol)，然 后加入3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酰氟(277mg，0.7 mmol)(使用类似于参考1所述的方法制备)，得到的混合物于室温搅拌 16小时。将该溶液浓缩，残余物通过柱色谱纯化(95％二氯甲烷∶5％ 甲醇)，得到作为淡黄色泡沫的1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯 基}羰基)-3-{4-[(2-硝基苯基)磺酰基]哌嗪-2-基}氮杂环丁-3-醇(453 mg，0.63mmol，90％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(s， 1H)，7.96(dd，1H)，7.71(m，2H)，7.53(dd，1H)，7.39(dd，1H)， 7.33(d，1H)，7.15(m，1H)，6.84(br s，1H)，6.62(m，1H)，4.29- 3.97(br m，4H)，3.79-3.62(m，3H)，3.26-2.99(br m，3H)，2.92-2.62 (br m，3H)；MS(EI)，C26H23F3IN5O6S：718(MH+)。
向1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{4-[(2-硝基 苯基)磺酰基]哌嗪-2-基}氮杂环丁-3-醇(139.4mg，0.19mmol)在DMF (1mL)中的溶液中加入碳酸钾(79mg，0.57mmol)和硫代苯酚(21μL， 0.21mmol)。混合物于室温搅拌45分钟，然后用水淬灭。水性混合物 用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并浓 缩。残余物通过制备级反相HPLC纯化，得到作为白色固体的1- ({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-哌嗪-2-基氮杂环丁-3- 醇(26.8mg，0.05mmol)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.45(dd， 1H)，7.36(m，1H)，7.32(m，1H)，7.03(m，1H)，6.62(ddd，1H)， 4.51(br dd，1H)，4.31(br dd，1H)，4.17-3.92(m，4H)，3.73-3.56 (m，3H)，3.46(br m，1H)，3.26(m，1H)；MS(EI)，C20H20F3IN4O2： 533(MH+)。
实施例36
{(1S)-1-[1-({4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基} 羰基)-3-羟基氮杂环丁-3-基]乙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯

于室温向4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3- 甲酸(50mg，0.13mmol)(使用类似于参考4所述的方法制备)在DMF (2mL)中的悬浮液中加入1-羟基苯并三唑(36.3mg，0.27mmol)和1- (3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(52mg，0.27mmol)，并将 该反应搅拌2小时。加入[(1S)-1-(3-羟基氮杂环丁-3-基)乙基]氨基甲酸 1，1-二甲基乙酯(30mg，0.13mmol)(使用类似于实施例28所述的方法 制备)和三乙胺(0.04mL)，并将混合物搅拌15小时。反应混合物在饱 和氯化钠溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层用5％氯化锂溶液、饱和 碳酸氢钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到作为 黄色油的粗产品。该油经柱色谱(硅胶，乙酸乙酯)茶话会，得到作为 黄色油的{(1S)-1-[1-({4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢 哒嗪-3-基}羰基)-3-羟基氮杂环丁-3-基]乙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯 (55mg，73％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：10.24-10.23(m， 1H)，7.52-7.50(m，2H)，7.12-7.07(m，1H)，6.10-6.09(m，1H)， 5.13-5.09(m，1H)，4.91-4.82(m，1H)，4.60-4.39(m，2H)，4.10-4.08 (m，1H)，4.00-3.87(m，2H)，3.70(d，3H)，1.43(s，9H)，1.24-1.20 (m，3H)；MS(EI)，C22H27FIN5O5：588(MH+)。
使用相同或类似合成技术并且如果需要以可替代的试剂来替换， 制备以下本发明的化合物：
实施例36(a).{(1S)-1-[1-({5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-1-甲基- 1H-苯并咪唑-6-基}羰基)-3-羟基氮杂环丁-3-基]乙基}氨基甲酸1，1-二 甲基乙酯：1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.95(s，1H)，7.45-7.44 (m，1H)，7.33-7.27(m，2H)，7.15-7.12(m，1H)，6.50-6.47(m， 1H)，4.82-4.74(m，1H)，4.17-3.92(m，4H)，3.86(s，3H)，3.74-3.60 (m，1H)，1.40(s，9H)，1.11-1.06(m，3H)。MS(EI)， C25H28BrClFN5O4：598(MH+)，具有氯、溴同位素图谱。
实施例36(b).(2S)-2-[1-({5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-1-甲基-1H- 苯并咪唑-6-基}羰基)-3-羟基氮杂环丁-3-基]哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙 酯：MS(EI)，C28H32BrClFN5O4：638(MH+)，具有氯、溴同位素图 谱。
实施例37
6-({3-[(1S)-1-氨基乙基]-3-羟基氮杂环丁-1-基}羰基)-5-[(2-氟-4-碘苯基) 氨基]-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮乙酸盐

将{(1S)-1-[1-({4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒 嗪-3-基}羰基)-3-羟基氮杂环丁-3-基]乙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(55 mg，0.09mmol)(使用类似于实施例36所述的方法制备)投入甲醇(2 mL)中，并加入盐酸(4N，在二氧六环中，1mL，4mmol)，该反应于 60℃搅拌2小时。反应混合物真空浓缩，并通过反相HPLC纯化，然 后将纯组分冻干，得到作为黄色固体的6-({3-[(1S)-1-氨基乙基]-3-羟 基氮杂环丁-1-基}羰基)-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮 乙酸盐(40mg，87％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：10.17(d，1H)， 7.52-7.46(m，2H)，7.09(t，1H)，6.13-6.12(m，1H)，4.51-4.48(m， 2H)，4.18-4.03(m，2H)，3.73(d，3H)，3.35-3.28(m，1H)，3.22-2.80 (br，3H)，1.21-1.19(m，3H)；MS(EI)，C17H19FIN5O3：488(MH+)。
使用相同或类似合成技术和/或用可替代的试剂来替换，制备以下 本发明的化合物：
实施例37(a).3-[(1S)-1-氨基乙基]-1-({5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4- 氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基}羰基)氮杂环丁-3-醇盐酸盐。MS(EI)， C20H20BrClFN5O2：498(MH+)，具有氯、溴同位素图谱。
实施例37(b).1-({5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-1-甲基-1H-苯并咪 唑-6-基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]氮杂环丁-3-醇盐酸盐。1H NMR(400 MHz，CD3OD)：9.42(s，1H)，7.97-7.96(m，1H)，7.57(s，1H)， 7.30-7.27(m，1H)，6.70-6.66(m，1H)，4.60-4.55(m，1H)，4.28(t， 1H)，4.19(s，3H)，4.13-3.98(m，2H)，3.38-3.32(m，2H)，3.00(t， 1H)，1.86-1.30(m，6H)。MS(EI)，C23H24BrClFN5O2.HCl：538 (MH+)，具有氯、溴同位素图谱。
实施例38
1-({3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]吡啶-4-基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]氮杂环 丁-3-醇

将3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]吡啶-4-甲酸(200mg，0.559mmol)(使 用类似于WO 2006/045514所述的方法制备)悬浮在DMF(7mL)中， 并加入1-羟基苯并三唑(151mg，1.12mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)- 3-乙基碳二亚胺盐酸盐(214mg，1.12mmol)。混合物于环境温度搅拌 10分钟，然后加入三乙胺(0.078mL，0.559mmol)。再过20分钟之 后，加入(2S)-2-(3-羟基氮杂环丁-3-基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(143 mg，0.559mmol)(使用类似于实施例22(a)和22(b)所述的方法制备)和 三乙胺(0.16mL，1.15mmol)，并将混合物搅拌15小时。混合物在乙 酸乙酯和饱和氯化铵溶液之间分配。有机部分用5％氯化锂溶液洗 涤，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，然后经无水硫酸钠干燥，过滤 并真空浓缩。残余物经柱色谱纯化(硅胶，60-80％乙酸乙酯/己烷洗 脱)，得到(2S)-2-[1-({3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]吡啶-4-基}羰基)-3-羟基 氮杂环丁-3-基]哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(368mg，0.587mmol， 74％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.73(br m，1H)，8.62(br s，1H)，8.14(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.43-7.39(m，1H)，7.20-7.12 (m，2H)，4.38-4.21(m，2H)，4.16-4.01(m，2H)，4.01-3.88(m， 1H)，3.44-3.30(m，1H)，2.98-2.83(m，1H)，2.00-1.88(m，1H)， 1.71-1.50(m，6H)，1.44(s，9H)；MS(EI)，C25H30FIN4O4：597 (MH+)。
将(2S)-2-[1-({3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]吡啶-4-基}羰基)-3-羟基氮杂 环丁-3-基]哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(24mg，0.040mmol)溶解在甲 醇(2mL)，并用在二氧六环中的4N盐酸(0.25mL，1mmol)在回流条 件下处理20分钟。混合物真空浓缩，通过反相HPLC纯化，并将纯 组分冻干，得到1-({3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]吡啶-4-基}羰基)-3-[(2S)- 哌啶-2-基]氮杂环丁-3-醇乙酸盐(14mg，0.025mmol，63％产率)：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：8.62(br s，1H)，8.46(s，1H)，8.18 (dd，1H)，7.65(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.37(t，1H)，7.16-7.08 (m，1H)，4.25(dd，1H)，4.04(dd，1H)，3.90(t，1H)，3.70(d， 1H)，2.95(br d，1H)，2.52-2.42(m，2H)，1.78-1.68(m，1H)，1.57 (br t，1H)，1.47(br d，1H)，1.35-1.13(m，2H)，1.10-0.96(m，1H)； MS(EI)，C20H22FIN4O2：497(MH+)。
实施例39
1-({3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-氧代吡啶-4-基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基] 氮杂环丁-3-醇

将(2S)-2-[1-({3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]吡啶-4-基}羰基)-3-羟基氮杂 环丁-3-基]哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(80mg，0.134mmol)(使用类似 于实施例38所述的方法制备)溶解在二氯甲烷(3mL)中，并用3-氯过 氧苯甲酸(73％纯；32mg，0.135mmol)于环境温度处理7小时。加入 3-氯过氧苯甲酸(73％纯；32mg，0.135mmol)，并将混合物搅拌15小 时。混合物经柱色谱纯化(硅胶，在乙酸乙酯中的0-10％乙醇)，得到 (2S)-2-[1-({3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-氧代吡啶-4-基}羰基)-3-羟基氮杂 环丁-3-基]哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(57mg，0.093mmol，69％产 率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.38(s，1H)，8.00(s，1H)，7.68 (dd，1H)，7.51(dd，1H)，7.46(d，1H)，7.19(br d，1H)，7.09(t， 1H)，5.78(br，1H)，4.44-3.98(m，3H)，3.98-3.87(m，1H)，3.49- 3.39(m，1H)，3.07-2.88(m，1H)，2.01-1.91(m，1H)，1.70-1.47(m， 6H)，1.45(s，9H)；MS(EI)，C25H30FIN4O5：613(MH+)。
将(2S)-2-[1-({3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-氧代吡啶-4-基}羰基)-3-羟 基氮杂环丁-3-基]哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(57mg，0.093mmol)溶 解在甲醇(2mL)中，并用在二氧六环中的4N盐酸(0.25mL，1mmol) 于50℃处理2.25小时。混合物真空浓缩，通过反相HPLC纯化，并 将纯组分冻干，得到1-({3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-氧代吡啶-4-基}羰 基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]氮杂环丁-3-醇乙酸盐(35mg，0.061mmol，66％ 产率)：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：7.83(s，1H)，7.72(dt， 2H)，7.55-7.51(m，1H)，7.47-7.41(m，1H)，7.24(t，1H)，4.45-4.32 (m，1H)，4.14-3.95(m，2H)，3.72(d，1H)，2.97(d，1H)，2.58-2.43 (m，2H)，1.80-1.73(m，1H)，1.67-1.55(m，1H)，1.49(br d，1H)， 1.38-1.16(m，2H)，1.16-1.01(m，1H)；MS(EI)，C20H22FIN4O3：513 (MH+)。
实施例40
1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(1S)-1-(甲基氨基) 乙基]氮杂环丁-3-醇

向3-[(1S)-1-氨基乙基]-1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基} 羰基)氮杂环丁-3-醇(87.4mg，0.18mmol)(使用类似于实施例28所述 的方法制备)中加入在甲醇(2mL)中的甲醛(37％水溶液，14mg，0.18 mmol)和硼氢化钠(7mg，0.18mmol)。混合物于室温搅拌3小时，然 后加入硼氢化钠(16mg，0.42mmol)。当继续搅拌1.25小时后，加入 额外的甲醛(37％水溶液，1的)，并将混合物于室温搅拌3天。然后再 加入一小勺(～50mg)硼氢化钠，并将混合物于室温搅拌30分钟。用 1N HCl淬灭后，反应混合物通过制备级HPLC直接纯化。将干净的 物质转化为其盐酸盐，得到作为黄色固体的1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘 苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(1S)-1-(甲基氨基)乙基]氮杂环丁-3-醇(21.7 mg，0.040mmol，22％产率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.47 (dd，1H)，7.36(d，1H)，7.31(m，1H)，7.06(q，1H)，6.62(dt， 1H)，4.36(dd，1H)，4.21-3.91(m，3H)，3.44(q，1H)，2.66(s， 3H)，1.29(br m，3H)；MS(EI)，C19H19F3IN3O2：506(MH+)。
生物实施例1
生化试验
对于MEK1抑制活性的生化测量，使用ALPHASCREEN(Perkin Elmer的注册商标)技术(Perkin Elmer)在三偶联(triple coupled)的cRaf- MEK-ERK2试验中筛选本发明的化合物。将0.5μL的本发明的化合物 的100％DMSO储备溶液稀释为由以下成分组成的试验缓冲液：即， 20nM Tris(pH＝7.5)、10mM氯化镁，0.03％CHAPS和1mM DTT。 随后，加入10μL底物混合物，其由无活性的MEK1(3nM)、ATP(50 μM)、无活性的ERK2(4nM)、生物素化MBP肽(b- FFKNIVTPRTPPPSQGK，1μM)和抗磷酸化(antiphospho)MBP肽(0.5 nM)。然后将混合物于室温轻柔摇动30分钟，随后加入活性cRaf(5 μL，0.5nM)以启动反应。然后将混合物于室温摇动100分钟；随后通 过加入10μL下述混合物来淬灭：即，在检测缓冲液(75mM Hepes pH＝7.5，300mM氯化钠、120mM EDTA、0.3％BSA和0.03％Tween) 中的5μg/mL链亲和素供体磁珠(streptavidin donor bead)和5μg/mL蛋 白A受体磁珠；然后温育过夜；并在(Perkin Elmer的 注册商标)板读数器(Perkin Elmer)上进行信号检测。
本发明的化合物是MEK抑制剂。这些化合物作为MEK抑制剂的 程度可由本领域技术人员来测定。特别是，所述化合物可在生物实施 例1所述的生物试验中测定。当在该试验中测试时，本发明的化合物 证实了对MEK的亲和力。在本发明的一个实施方式中，MEK抑制剂 选自具有约4μM或更少的MEK-结合亲和力的表1的化合物。在另一 个实施方式中，MEK抑制剂选自具有约3μM或更少的表1的化合 物。在另一个实施方式中，MEK抑制剂选自具有约2μM或更少的表 1的化合物。在另一个实施方式中，MEK抑制剂选自具有约1.6μM 或更少的表1的化合物。在另一个实施方式中，MEK抑制剂选自具有 约1μM或更少的表1的化合物。在另一个实施方式中，MEK抑制剂 选自具有约0.7μM或更少的表1的化合物。在另一个实施方式中， MEK抑制剂选自具有约0.3μM或更少的表1的化合物。在另一个实 施方式中，MEK抑制剂选自具有约0.2μM或更少的表1的化合物。 在另一个实施方式中，MEK抑制剂选自具有约0.1μM或更少的表1 的化合物。在另一个实施方式中，MEK抑制剂选自具有约0.05μM或 更少的表1的化合物。
生物实施例2
内源性ERK磷酸化ELISA试验
将在含有10％FBS(Heat-Inactivated，Cellgro)、1％NEAA(Cellgro) 和1％Pen/Strep(Cellgro)的DMEM(Cellgro)中的MDA-MB-231T (ATCC)、Calu-6(ATCC)、HCT 116(ATCC)、A2058(ATCC)和A375 (ATCC)细胞分别以20000、30000、30000、20000和30000细胞/孔的 密度接种到黑色的96-孔微量滴定板(Costar 3904)上。将在含有 10％FBS(Heat-Inactivated，Cellgro)和1％Pen/Strep(Cellgro)的MEM (ATCC)中的SK-MEL-28(ATCC)细胞以20000细胞/孔接种。然后将 细胞于37℃和5％CO2中温育24小时。通过用无血清DMEM或 MEM替换培养基来进行24小时的血清饥饿。将测试化合物在新鲜的 无血清培养基中连续稀释到最终浓度为0.3％DMSO(载体)，将其加入 到细胞中，并温育1小时。负性对照孔中是仅在无血清培养基 +0.3％DMSO中。处理后，去除培养基，并且用4％甲醛将细胞固定， 然后用0.6％H2O2将内源性过氧化物酶淬灭。然后将板阻断 (block)(10％FBS，Cellgro)，并用小鼠单克隆抗-磷酸化-p44/42 MAPK，E10(1∶2000，细胞信号)、然后用第二抗体(HRP-共轭，山羊 抗-小鼠IgG，1∶3000，来自Jackson ImmunoResearch Laboratories，Inc) 温育。在所有温育步骤之间用PBS-T(0.1％Triton X-100)洗涤培养板。 然后加入鲁米诺基基质溶液，并使用Victor Wallac machine读板。IC50 值根据用化合物处理的总ERK磷酸化与仅用0.3％DMSO处理的总 ERK磷酸化来确定。
生物实施例3
BrdU细胞增殖试验
将在含有10％FBS(Heat Inactivated，Cellgro)、1％Pen/Strep (Cellgro)和1％NEAA的(Cellgro)DMEM(Cellgro)中的MDA-MB-231T (ATCC)、Calu-6(ATCC)、HCT 116(ATCC)、A2058(ATCC)、A375 (ATCC)和Colo-205(ATCC)细胞以2500、3500、3500、2500、3500 和15000细胞/孔的密度涂到96-孔微量滴定板(Cat# 3904，Costar)上。 将在含有10％FBS(经热灭活的，Cellgro)和1％Pen/Strep(Cellgro)的 MEM(ATCC)中的SK MEL-28(ATCC)和WM-266-4(ATCC)以2000 和6000细胞/孔的密度涂板。细胞于37℃和5％CO2温育18小时并过 夜。第二天，用在培养基中连续稀释的化合物(含有0.3％DMSO的最 终浓度)来处理细胞。一式三份的孔(Triplicate wells)用于每种化合物。 对照孔容纳了0.3％DMSO培养基。培养物于37℃和5％CO2继续温育 48小时。根据来自Roche的“细胞增殖ELISA，溴去氧尿苷(BrdU)(化 学荧光)试剂盒”来检测细胞。细胞用BrdU标记的溶剂处理，然后用 FixDenat溶液固定。向细胞中加入抗-BrdU-POD(过氧化物酶)共轭 物，然后用1X PBS将板洗涤三次。加入基质溶液，使用Victor Wallac machine来对板进行荧光读数。根据与载体对照相比用化合物 处理的细胞增殖来计算IC50值。
生物实施例4
体内小鼠模型
检验作为单一疗法(即，不与其它癌症治疗组合)施用的MEK抑制 剂在小鼠中抑制以下肿瘤生长的能力。该模型也可被本领域技术人员 用于确定MEK抑制剂与其它癌症治疗的特定组合的可取性 (desirability)。
约重20g的5-8周龄雌性裸鼠(NCr)购自Taconic(Germantown， NY)。在开始研究之前，使这些动物驯化至少48小时。在这些研究期 间，随意为动物提供食物和饮水，并将它们豢养在70-75°F和60％相 对湿度的房间中。以自动定时器维持12小时明亮和12小时h黑暗的 周期。
Colo-205人结肠直肠癌细胞于37℃在湿润的5％CO2气氛中在 DMEM(Mediatech)中体外培养，所述DMEM中添加有10％胎牛血清 (Hyclone)、青霉素-链霉素和非必需氨基酸。在第0天，通过胰酶消化 来收获细胞，并将在0.1ml冰冷却的汉克氏(Hank’s)平衡盐溶液中的 3×106细胞(第3代，92％活力)于真皮内植入5-8周龄雌性裸鼠的后 胁。
A375人黑色素瘤细胞于37℃在湿润的5％CO2气氛中在DMEM (Mediatech)中体外培养，所述DMEM中添加有10％胎牛血清 (Hyclone)、青霉素-链霉素和非必需氨基酸。在第0天，通过胰酶消化 来收获细胞，并将在0.1ml冰冷却的汉克氏(Hank’s)平衡盐溶液中的 5×106细胞(第8代，＞99％活力)于真皮内植入5-8周龄雌性裸鼠的后 胁。
A2058人黑色素瘤细胞于37℃在湿润的5％CO2气氛中在DMEM (Mediatech)中体外培养，所述DMEM中添加有10％胎牛血清 (Hyclone)、青霉素-链霉素和非必需氨基酸。在第0天，通过胰酶消化 来收获细胞，并将在0.1ml冰冷却的汉克氏(Hank’s)平衡盐溶液中的 3×106细胞(第5代，80％活力)于真皮内植入5-8周龄雌性裸鼠的后 胁。
MDA-MB-231人乳腺癌细胞于37℃在湿润的5％CO2气氛中在 DMEM(Mediatech)中体外培养，所述DMEM中添加有10％胎牛血清 (Hyclone)、青霉素-链霉素和非必需氨基酸。在第0天，通过胰酶消化 来收获细胞，并将在0.1ml冰冷却的汉克氏(Hank’s)平衡盐溶液中的 1×106细胞(第6代，＞99％活力)经皮下植入5-8周龄雌性裸鼠的乳腺脂 肪垫中。
Calu-6人肺未分化癌细胞于37℃在湿润的5％CO2气氛中在 DMEM(Mediatech)中体外培养，所述DMEM中添加有10％胎牛血清 (Hyclone)、青霉素-链霉素和非必需氨基酸。在第0天，通过胰酶消化 来收获细胞，并将在0.1ml冰冷却的汉克氏(Hank’s)平衡盐溶液中的 5×106细胞(第8代，96％活力)于真皮内植入5-8周龄雌性裸鼠的后 胁。
对于皮下或真皮内肿瘤，在研究期间每周两次测定各对照组和处 理组的每只动物的平均肿瘤重量。肿瘤重量(TW)通过用测径器测量垂 直直径并使用以下公式来确定：肿瘤重量(mg)＝[肿瘤体积＝长度 (mm)×宽度2(mm2)]/2。
肿瘤生长(TGI)的抑制百分比用下式来确定：
$(1-\left(\frac{(X_f-X_0)}{(Y_f-X_0)}\right))*100$
其中，X0＝在第0天所有肿瘤的组平均TW；Xf＝在第f天处理组的 TW；Yf＝在第f天载体对照组的TW。
如果肿瘤退化到其初始尺寸以下，则肿瘤退化百分比用下式来确 定：
$\left(\frac{{(X_0-\mathrm{Xf})}^{*}}{X_0}\right)100$
TGI对于每个肿瘤均独立计算，以便获得对于每个试验组的平均 ±SEM值。使用Student双尾t检验来确定统计学显著性(显著性限定为 P＜0.05).
生物实施例5
WM-266-4人黑色素瘤异种移植物模型
WM-266-4人黑色素瘤细胞系是PTEN-缺乏性的，并且在编码B- Raf的基因中庇护杂合激活突变。因此，检验作为单一治疗施用和与 mTOR抑制剂雷帕霉素组合施用的MEK抑制剂在裸鼠中抑制WM- 266-4异种移植物肿瘤生长的能力。
在雌性裸鼠中确立肿瘤，并在肿瘤达到112±6mg时分级。MEK 化合物以每日10mg/kg来口服施用(在早晨施用)且雷帕霉素以每日5 mg/kg经腹腔内施用(在下午施用，在早晨施用之后～7小时)，它们作 为单一药剂施用或组合施用。作为单一药剂施用的MEK化合物导致 显著的肿瘤生长抑制。共同施用雷帕霉素和MEK化合物则得到显著 优于单独施用药剂所得到的效力(p＜0.001)(95％TGI，与60％和 82％TGI相比)。
单独或与雷帕霉素组合施用的MEK抑制剂的WM-266-4肿瘤生长抑 制的综述
  AM测试制   品   剂量   (qd×14)   PM测试   制品   剂量   日程   表   TGIa   (％)   P值   (相比Veh)   载体   10mL/kg   PO   载体   10mL/kg   IPb   qd×14   -   -   MEK化合   物   10mg/kg   PO   载体   10mL/kg   IP   qd×14   82   2.67E-09   载体   10mL/kg   PO   雷帕霉素   5mg/kg IP   qd×14   60   1.39E-06   MEK化合   物   10mg/kg   PO   雷帕霉素   5mg/kg IP   qd×14   95   1.29E-10
aTGI，肿瘤生长抑制；bIP，腹膜内施用。
药物组合物实施例
以下是含有式I的化合物的代表性药物制剂。
片剂制剂
以下成分直接混和并压制成单刻痕片(single scored tablet)。

胶囊制剂
以下成分直接混和并装入硬壳明胶胶囊中。

悬浮剂制剂
将以下成分混和形成口服施用的悬浮剂。

可注射制剂
将以下成分混和形成可注射制剂。

将除水之外的所有上述组分混和在一起，并边搅拌边加热至60- 70℃。然后边剧烈搅拌边加入大量60℃的水以使成分乳化，然后加入 适量水以达到100g.
栓剂制剂
通过将本发明的化合物与Witepsol.RTM.H-15(饱和植物脂肪酸 的甘油三酯；Riches-Nelson，Inc.，New York)混和来制备总重2.5g 的栓剂，该栓剂具有以下组成：

为清楚和理解的目的，前述发明已通过举例说明和实施例的方式 而进行了一定详细程度的描述。本发明已参考各种实施方式和技术进 行描述。然而，应理解的是，可作出许多变化和修改而仍保持在本发 明的精神和范围内。对本领域技术人员来说显而易见的将是，可在所 述权利要求的范围内进行变化和修改。因此，应理解上述描述意味着 说明性而非限制性的。本申请中引用的所有专利、专利申请和公开出 版物均为所有目的而通过引用以其整体引入本文，其程度如同每个单 独的专利、专利申请或公开出版物被单独如此指出一样。