专利汇可以提供采用白细胞介素-1Ⅰ型受体拮抗剂治疗呼吸道疾病的方法专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且这里公开的是白细胞介素-1 I型受体(IL-1R1)在制备用于 治疗 、 预防 或抑制 肺 炎或 呼吸道 疾病 的药物中的应用。在被描述 发明 的一些实施方案中,该药物用于对肺部组织进行局部 给药 。这里还公开了治疗肺炎或呼吸道疾病的方法。,下面是采用白细胞介素-1Ⅰ型受体拮抗剂治疗呼吸道疾病的方法专利的具体信息内容。
1.白细胞介素-1 I型受体(IL-1R1)拮抗剂在制备用于治疗呼吸 道疾病的药物中的应用,其中上述IL-1R1拮抗剂包括特异性 结合白细胞介素-1 I型受体(IL-1R1)的多肽结构域,且上述 IL-1R1拮抗剂抑制白细胞介素-1(IL-I)结合IL-1R1,并且其中 上述特异性结合IL-IR1的多肽结构域由一种抗体或其抗原 结合片段、白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1ra)或IL-1ra功能 变异体提供。
2.根据权利要求1所述的应用,其中特异性结合IL-1R1的上述 多肽结构域抑制IL-I结合具有IC50≤1μM的IL-1R1。
3.根据权利要求1所述的应用,其中在ND50≤1μM体外试验 中,具有特异性结合IL-IR1的多肽结构域抑制由MRC-5细 胞(ATCC登录号CCL-171)中白细胞介素-8的IL-1-诱导 释放。
4.根据权利要求4所述的应用,其中在ND50≤1nM体外试验 中具有特异性结合IL-IR1的多肽结构域抑制MRC-5细胞 (ATCC登录号CCL-171)中白细胞介素-6的IL-1-诱导释放。
5.根据权利要求1所述的应用,其中在ND50≤1μM的全血试 验中,具有特异性结合IL-IR1的多肽结构域抑制白细胞介素 -6的IL-1-诱导释放。
6.根据权利要求1-5中任何一项所述的应用,其中具有特异性 结合IL-1R1的多肽结构域为一种抗体的抗原结合片段,并且 上述抗原结合片段为免疫球蛋白单可变结构域。
7.根据权利要求6所述的应用,其中上述免疫球蛋白单可变结 构域中的一个或多个骨架区(FR)包括(a)人骨架区的氨基酸 序列,(b)人骨架区的氨基酸序列的至少8个邻接氨基酸, 或(c)人胚系抗体基因片段编码的氨基酸序列,其中上述骨架 区如Kabat定义。
8.根据权利要求6所述的应用,其中上述免疫球蛋白单可变结 构域中的一个或多个骨架区的氨基酸序列与人胚系抗体基 因片段编码的相应骨架区的氨基酸序列相同,或者上述骨架 区的一个或多个氨基酸序列总共包括5个氨基酸不同于人胚 系抗体基因片段编码的相应骨架区。
9.根据权利要求6所述的应用,其中上述免疫球蛋白单可变结 构域中FR1、FR2、FR3和FR4的氨基酸序列与人胚系抗体 基因片段编码的相应骨架区的氨基酸序列相同,或者FR1、 FR2、FR3和FR4的氨基酸序列总共包含10个氨基酸不同 于人胚系抗体基因片段编码的相应骨架区。
10.根据权利要求6所述的应用,其中免疫球蛋白单可变结构域 包括FR1、FR2和FR3区,上述FR1、FR2和FR3的氨基酸 序列与人胚系抗体基因片段编码的相应骨架区的氨基酸序 列相同。
11.根据权利要求7-10中任何一项所述的应用,其中上述人胚系 抗体基因片段包括DPK9和JK1。
12.根据权利要求6-11中任何一项所述的应用,其中上述免疫球蛋白单可变 结构域与选自由 DOM4-122-23(SEQ ID NO:1),DOM4-122-24(SEQ ID NO:2),DOM4-130-30(SEQ ID NO:3),DOM4- 130-46(SEQ ID NO:4),DOM4-130-51(SEQ ID NO:5),DOM4-130-53(SEQ ID NO:6),DOM4-130-54(SEQ ID NO:7),DOM4-1(SEQ ID NO:8),DOM4-2(SEQ ID NO:9),DOM4-3(SEQ ID NO:10),DOM4-4(SEQ ID NO:11),DOM4-5(SEQ ID NO:12),DOM4-6(SEQ ID NO:13),DOM4-7(SEQ ID NO:14),DOM4-8(SEQ ID NO:15),DOM4-9(SEQ ID NO:16),DOM4-10(SEQ ID NO:17),DOM4-11 (SEQ ID NO:18),DOM4-12(SEQ ID NO:19),DOM4-13(SEQ ID NO:20),DOM4- 14(SEQ ID NO:21),DOM4-15(SEQ ID NO:22),DOM4-20(SEQ ID NO:23), DOM4-21(SEQ ID NO:24),DOM4-22(SEQ ID NO:25),DOM4-23(SEQ ID NO:26),DOM4-25(SEQ ID NO:27),DOM4-26(SEQ ID NO:28),DOM4-27(SEQ ID NO:29),DOM4-28(SEQ ID NO:30),DOM4-29(SEQ ID NO:31),DOM4-31 (SEQ ID NO:32),DOM4-32(SEQ ID NO:33),DOM4-33(SEQ ID NO:34),DOM4- 34(SEQ ID NO:35),DOM4-36(SEQ ID NO:36),DOM4-37(SEQ ID NO:37), DOM4-38(SEQ ID NO:38),DOM4-39(SEQ ID NO:39),DOM4-40(SEQ ID NO:40),DOM4-41(SEQ ID NO:41),DOM4-42(SEQ ID NO:42),DOM4-44(SEQ ID 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组成组的免疫球蛋白单可变结构域竞争结合IL-1R1。
13.根据权利要求12所述的应用,其中上述免疫球蛋白单变异区包括至少约 90%氨基酸序列与选自由
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NO:344),DOM4-130-132(SEQ ID NO:345),DOM4-130-133(SEQ ID NO:346),DOM4-131(SEQ ID NO:347),DOM4-132(SEQ ID NO:348),and DOM4-133(SEQ ID NO:349)-组成组的氨基酸序列同源的氨基酸序列。
14.根据权利要求1-14中任何一个所述的应用,其中上述具有结 合特异性的IL-1R1的多肽结构域以表面等离子共振技术确 定的约300nM到约5pM亲和力(KD)结合人IL-1R1。
15.根据权利要求1-14中任何一个所述的应用,其中上述IL-1R1 拮抗剂进一步包括半衰期延长基团。
16.根据权利要求15所述的应用,其中上述半衰期延长基团可 为聚烯烃基二醇基、血清白蛋白或其片段、铁转递蛋白受体 或其铁传递蛋白结合部分,或抗体或包括体内增强半衰期的 多肽结合位的抗体片段。
17.根据权利要求16所述的应用,其中上述半衰期延长基为聚 乙二醇基。
18.根据权利要求16所述的应用,其中上述半衰期延长基为抗 体或包括血清白蛋白或新生Fc受体结合位的抗体片段。
19.根据权利要求18所述的应用,其中上述抗体或抗体片段为 一种抗体片段,并且上述抗体片段为免疫球蛋白单可变结构 域。
20.根据权利要求19所述的应用,其中上述免疫球蛋白单可变 结构域与选自由DOM7m-16(SEQ ID NO:723)、DOM7m-12
(SEQ ID NO:724)、DOM7m-26(SEQ ID NO:725)、DOM7r-1
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序列J(SEQ ID NO:777)、序列K(SEQ DD NO:778)、序列L
(SEQ DD NO:779)、序列M(SEQ DD NO:780)、序列N(SEQ DD NO:781)、序列O(SEQ ID NO:782)、序列P(SEQ DD NO:783)、和序列Q(SEQ DD NO:784)组成组的免疫球蛋白 单可变结构域竞争结合人血清白蛋白的免疫球蛋白单变异 区。
21.根据权利要求20所述的应用,其中上述结合人血清白蛋白 的免疫球蛋白单可变结构域包括选自由DOM7m-16(SEQ I D NO:723)、DOM7m-12(SEQ ID NO:724)、DOM7m-26(S EQ ID NO:725)、DOM7r-1(SEQ ID NO:726)、DOM7r-3(S EQ DD NO:727)、DOM7r-4(SEQ ID NO:728)、DOM7r-5 (SEQ ID NO:729)、DOM7r-7(SEQ ID NO:730)、DOM7r- 8(SEQ ID NO:731)、DOM7h-2(SEQ DD NO:732)、DOM 7h-3(SEQ ID NO:733)、DOM7h-4(SEQ ID NO:734)、DO M7h-6(SEQ ID NO:735)、DOM7h-1(SEQ ID NO:736)、D OM7h-7(SEQ ID NO:737)、DOM7h-22(SEQ ID NO:739)、 DOM7h-23(SEQ ID NO:740)、DOM7h-24(SEQ ID NO:7 41)、DOM7h-25(SEQ ED NO:742)、DOM7h-26(SEQ ID NO:743)、DOM7h-21(SEQ ED NO:744)、DOM7h-27(SE Q ID NO:745)、DOM7h-8(SEQ ED NO:746)、DOM7r-13 (SEQ ED NO:747)、DOM7r-14(SEQ ID NO:748)、DOM7r -15(SEQ ED NO:749)、DOM7r-16(SEQ ED NO:750)、D OM7r-17(SEQ ED NO:751)、DOM7r-18(SEQ ED NO:75
2)、DOM7r-1 9(SEQ ED NO:753)、DOM7r-20(SEQ ED NO:754)、DOM7r-21(SEQ ED NO:755)、DOM7r-22(SEQ ID NO:756)、DOM7r-23(SEQ ED NO:757)、DOM7r-24(S EQ ED NO:758)、DOM7r-25(SEQ ID NO:759)、DOM7r-2 6(SEQEDNO:760)、DOM7r-27(SEQEDNO:761)、DOM7r-28(S EQEDNO:762)、DOM7r-29(SEQEDNO:763)、DOM7r-30(S EQIDNO:764)、DOM7 r-31(SEQED NO:765)、DOM7r-32 (SEQEDNO:766),DOM7r-33(SEQEDNO:767)、序列A(SEQ EDNO:768)、序列B(SEQEDNO:769)、序列C(SEQED NO:7 70)、序列D(SEQEDNO:771)、序列E(SEQEDNO:772)、序列 F(SEQEDNO:773)、序列G(SEQEDNO:774)、序列H(SEQI DNO:775)、序列I(SEQEDNO:776)、序列J(SEQIDNO:777)、 序列K(SEQEDNO:778)、序列L(SEQEDNO:779)、序列M(S EQEDNO:780)、序列N(SEQEDNO:781)、序列O(SEQIDNO: 782)、序列P(SEQ IDNO:783)、和序列Q(SEQIDNO:784)组 成组的氨基酸序列。
22.根据权利要求1-21中任何一个所述的应用,其中上述IL-1R1 拮抗剂进一步包括具有对肿瘤坏死因子受体1(TNFR1,p55) 结合特异性的多肽结合结构域并且抑制肿瘤坏死因子因素 α(TNFα)结合TNFR1。
23.根据权利要求1-22中任何一个所述的应用,其中上述IL-1R1 拮抗剂以表面等离子共振技术确定的约300nM到约5pM亲 和力(KD)结合人IL-1R1。
24.根据权利要求1-23中任何一个所述的应用,其中上述呼吸道 疾病选自由肺炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、肺炎、过敏性肺 炎、肺嗜酸性细胞浸润、环境肺病、肺炎、支气管扩张症、 囊肿性纤维化、间质性肺疾病、原发性肺动脉高压、肺血栓 栓塞症、胸膜疾病、纵隔疾病、横膈膜疾病、肺换气不足、 换气过度、睡眠呼吸暂停、急性呼吸窘迫综合征、间皮瘤、 肉瘤、移植排斥、移植物抗宿主病、肺癌、过敏性鼻炎、过 敏症、石棉肺、曲霉肿、曲霉病、支气管扩张、慢性支气管 炎、肺气肿、嗜酸性粒细胞性肺炎、特发性肺纤维化、入侵 性肺炎链球菌病症、流行性感冒、非结核分支杆菌肺病、胸 腔积液、肺尘症、肺炎细胞作用、肺炎、肺放线菌病、肺泡 蛋白沉积症、肺炭疽病、肺水肿、肺栓塞、肺部发炎反应、 肺组织细胞增多症X、肺动脉高压病、肺土壤丝菌病、肺结 核、肺静脉阻塞性疾病、类风湿性肺疾病、肉状瘤病、和 Wegener肉芽肿病组成的组。
25.根据权利要求1-24中任何一个所述的应用,其中该药剂用于 与肿瘤坏死因子受体1(TNFR1,p55)一起给药,或者进一步包 括肿瘤坏死因子受体1的拮抗剂。
26.根据权利要求1-24中任何一个所述的应用,其中上述药剂通 过该药剂全身给药来治疗呼吸道疾病。
27.根据权利要求26所述的应用,其中上述药剂通过全身给药 治疗呼吸道疾病,其中全身给药为腓内或皮下给药。
28.根据权利要求1-24中任何一个所述的应用,其中上述药剂通 过对肺部组织进行局部给药治疗呼吸道疾病。
29.根据权利要求28所述的应用,其中上述药剂通过对肺部组 织进行吸入或鼻内给药的局部给药治疗呼吸道疾病。
30.根据权利要求1-29中任何一个所述的应用,其中相对于治疗 前水平,经支气管肺泡灌洗液、唾液、支气管活组织切片检 查中总细胞计数评估的肺内炎性细胞水平被减少。
31.根据权利要求30所述的应用,其中肺内炎性细胞水平经支 气管肺泡灌洗液、唾液、支气管活组织切片检查中巨噬细胞、 多态核细胞、淋巴细胞和嗜曙红细胞的数量进行评估。
32.白细胞介素-1I型受体(IL-1R1)拮抗剂在制备用于治疗呼吸 道疾病的药物中的应用,其中上述IL-1R1拮抗剂为融合蛋白 质或包括IL-1R1基的拮抗剂和半衰期延长基的偶联物,其中 上述IL-1R1基的拮抗剂结合人IL-1R1并抑制白细胞介素-1 结合人IL-1R1,上述半衰期延长基为多肽结合基,该多肽结 合基包含对体内增强血清半衰期的多肽特异性结合的结合 位点。
33.根据权利要求32所述的应用,其中上述IL-1R1基拮抗剂为 人白细胞介素1受体拮抗剂(IL-1ra)或人IL-1ra功能变异体。
34.根据权利要求33所述的应用,其中上述IL-1R1基拮抗剂为 与选自由
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组成组的免疫球蛋白单可变结构域竞争结合IL-1R1的免疫球蛋 白单可变结构域。
35.根据权利要求33所述的应用,其中上述IL-1R1基拮抗剂为包括至少约 90%氨基酸序列与选自由DOM4-122-23(SEQ ID NO:1),DOM4-122- 24(SEQ ID NO:2),DOM4-130-30(SEQ ID NO:3),DOM4-130-46(SEQ ID NO:4), DOM4-130-51(SEQ ID NO:5),DOM4-130-53(SEQ ID NO:6),DOM4-130-54 (SEQ ID NO:7),DOM4-1(SEQ ID NO:8),DOM4-2(SEQ ID NO:9),DOM4-3 (SEQ ID NO:10),DOM4-4(SEQ ID NO:11),DOM4-5(SEQ ID NO:12),DOM4-6 (SEQ ID NO:13),DOM4-7(SEQ ID NO:14),DOM4-8(SEQ ID NO:15),DOM4-9 (SEQ ID NO:16),DOM4-10(SEQ ID NO:17),DOM4-11(SEQ ID NO:18), DOM4-12(SEQ ID NO:19),DOM4-13(SEQ ID NO:20),DOM4-14(SEQ ID NO:21),DOM4-15(SEQ ID NO:22),DOM4-20(SEQ ID NO:23),DOM4-21(SEQ ID NO:24),DOM4-22(SEQ ID NO:25),DOM4-23(SEQ ID NO:26),DOM4-25 (SEQ ID NO:27),DOM4-26(SEQ ID NO:28),DOM4-27(SEQ ID NO:29),DOM4- 28(SEQ ID NO:30),DOM4-29(SEQ ID NO:31),DOM4-31(SEQ ID NO:32), DOM4-32(SEQ ID NO:33),DOM4-33(SEQ ID NO:34),DOM4-34(SEQ ID NO:35),DOM4-36(SEQ ID NO:36),DOM4-37(SEQ ID NO:37),DOM4-38(SEQ ID NO:38),DOM4-39(SEQ ID NO:39),DOM4-40(SEQ ID NO:40),DOM4-41 (SEQ ID NO:41),DOM4-42(SEQ ID 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NO:270),DOM4-130-58(SEQ ID NO:271),DOM4-130- 59(SEQ ID NO:272),DOM4-130-60(SEQ ID NO:273),DOM4-130-61(SEQ ID NO:274),DOM4-130-62(SEQ ID NO:275),DOM4-130-63(SEQ ID NO:276), DOM4-130-64(SEQ ID NO:277),DOM4-130-65(SEQ ID NO:278),DOM4-130- 66(SEQ ID NO:279),DOM4-130-67(SEQ ID NO:280),DOM4-130-68(SEQ ID NO:281),DOM4-130-69(SEQ ID NO:282),DOM4-130-70(SEQ ID NO:283), DOM4-130-71(SEQ ID NO:284),DOM4-130-72(SEQ ID NO:285),DOM4-130- 73(SEQ ID NO:286),DOM4-130-74(SEQ ID NO:287),DOM4-130-75(SEQ ID NO:288),DOM4-130-76(SEQ ID NO:289),DOM4-130-77(SEQ ID NO:290), DOM4-130-78(SEQ ID NO:291),DOM4-130-79(SEQ ID NO:292),DOM4-130- 80(SEQ ID NO:293),DOM4-130-81(SEQ ID NO:294),DOM4-130-82(SEQ ID NO:295),DOM4-130-83(SEQ ID NO:296),DOM4-130-84(SEQ ID NO:297), DOM4-130-85(SEQ ID NO:298),DOM4-130-86(SEQ ID NO:299),DOM4-130- 87(SEQ ID NO:300),DOM4-130-88(SEQ ID NO:301),DOM4-130-89(SEQ ID NO:302),DOM4-130-90(SEQ ID NO:303),DOM4-130-91(SEQ ID NO:304), DOM4-130-92(SEQ ID NO:305),DOM4-130-93(SEQ ID NO:306),DOM4-130- 94(SEQ ID NO:307),DOM4-130-95(SEQ ID NO:308),DOM4-130-96(SEQ ID NO:309),DOM4-130-97(SEQ IDNO:310),DOM4-130-98(SEQ IDNO:311), DOM4-130-99(SEQ ID NO:312),DOM4-130-100(SEQ ID NO:313),DOM4-130- 101(SEQ ID NO:314),DOM4-130-102(SEQ ID NO:315),DOM4-130-103(SEQ ID NO:316),DOM4-130-104(SEQ ID NO:317),DOM4-130-105(SEQ ID NO:318),DOM4-130-106(SEQ ID NO:319),DOM4-130-107(SEQ ID NO:320), DOM4-130-108(SEQ ID NO:321),DOM4-130-109(SEQ ID NO:322),DOM4- 130-110(SEQ ID NO:323),DOM4-130-111(SEQ ID NO:324),DOM4-130-112 (SEQ ID NO:325),DOM4-130-113(SEQ ID NO:326),DOM4-130-114(SEQ ID NO:327),DOM4-130-115(SEQ ID NO:328),DOM4-130-116(SEQ ID NO:329), DOM4-130-117(SEQ ID NO:330),DOM4-130-118(SEQ ID NO:331),DOM4- 130-119(SEQ ID NO:332),DOM4-130-120(SEQ ID NO:333),DOM4-130-121 (SEQ ID NO:334),DOM4-130-122(SEQ ID NO:335),DOM4-130-123(SEQ ID NO:336),DOM4-130-124(SEQ ID NO:337),DOM4-130-125(SEQ ID NO:338), DOM4-130-126(SEQ ID NO:339),DOM4-130-127(SEQ ID NO:340),DOM4- 130-128(SEQ ID NO:341),DOM4-130-129(SEQ ID NO:342),DOM4-130-130 (SEQ ID NO:343),DOM4-130-131(SEQ ID NO:344),DOM4-130-132(SEQ ID NO:345),DOM4-130-133(SEQ ID NO:346),DOM4-131(SEQ ID NO:347), DOM4-132(SEQ ID NO:348),and DOM4-133(SEQ ID NO:349).
组成组的氨基酸序列同源的氨基酸序列的免疫球蛋白单变 异区。
36.根据权利要求32-35中任何一个所述的应用,其中上述半衰 期延长基团为血清白蛋白或其片段、铁转递蛋白受体或其铁 传递蛋白结合部分,或抗体或包括体内增强半衰期的多肽结 合位的抗体片段。
37.根据权利要求36所述的应用,其中上述半衰期延长基为抗 体或包括血清白蛋白或新生Fc受体结合位的抗体片段。
38.根据权利要求37所述的应用,其中上述抗体或抗体片段为 一种抗体片段,并且上述抗体片段为免疫球蛋白单可变结构 域。
39.根据权利要求38所述的应用,其中上述免疫球蛋白单可变 结构域与选自由DOM7m-16(SEQ ID NO:723)、DOM7m-12
(SEQ ID NO:724)、DOM7m-26(SEQ ID NO:725)、DOM7r-1
(SEQ ID NO:726)、DOM7r-3(SEQ ID NO:727)、DOM7r-4
(SEQ ID NO:728)、DOM7r-5(SEQ ID NO:729)、DOM7r-7
(SEQ ID NO:730)、DOM7r-8(SEQ ID NO:731)、DOM7h-2
(SEQ ID NO:732)、DOM7h-3(SEQ ID NO:733)、DOM7h-4
(SEQ ID NO:734)、DOM7h-6(SEQ DD NO:735)、DOM7h-1
(SEQ ID NO:736)、DOM7h-7(SEQ ID NO:737)、DOM7h-22
(SEQ ID NO:739)、DOM7h-23(SEQ ID NO:740)、DOM7h-24
(SEQ ID NO:741)、DOM7h-25(SEQ ID NO:742)、DOM7h-26
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(SEQ ID NO:747)、DOM7r-14(SEQ ID NO:748)、DOM7r-15
(SEQ ID NO:749)、DOM7r-16(SEQ ID NO:750)、DOM7r-17
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(SEQ ID NO:761)、DOM7r-28(SEQ ID NO:762)、DOM7r-29
(SEQ TD NO:763)、DOM7r-30(SEQ ID NO:764)、DOM7r-31
(SEQ ID NO:765)、DOM7r-32(SEQ ID NO:766)、DOM7r-33
(SEQ ID NO:767)、序列A(SEQ ID NO:768)、序列B(SEQ ID NO:769)、序列C(SEQ ID NO:770)、序列D(SEQ ID NO:771)、
序列E(SEQ ID NO:772)、序列F(SEQ ID NO:773)、序列G (SEQ ID NO:774)、序列H(SEQ ID NO.775)、序列I(SEQ ID NO:776)、序列J(SEQ ID NO:777)、序列K(SEQ ID NO:778)、序列L(SEQ ID NO:779)、序列M(SEQ ID NO:78Q)、序列N(SEQ ID NO:781)、序列O(SEQ ID NO:782)、序列P(SEQ ED NO:783)、和序列Q(SEQ ID NO:784)组成组的免疫球蛋白单可变结构域竞争结合人血清 白蛋白的免疫球蛋白单变异区。
40.根据权利要求38所述的应用,其中上述结合人血清白蛋白 的免疫球蛋白单可变结构域包括选自由DOM7m-16(SEQ ID NO:723)、DOM7m-12(SEQ ID NO:724)、DOM7m-26(SEQ ID NO.725)、DOM7r-1(SEQ ID NO:726)、DOM7r-3(SEQ ID NO:727)、DOM7r-4(SEQ ID NO:728)、DOM7r-5(SEQ ID NO:729)、DOM7r-7(SEQ ID NO:73Q)、DOM7r-8(SEQ ID NO:731)、DOM7h-2(SEQ ID NO:732)、DOM7h-3(SEQ ID NO:733)、DOM7h-4(SEQ ID NO:734)、DOM7h-6(SEQ ID NO:735)、DOM7h-1(SEQ ID NO:736)、DOM7h-7(SEQ ID NO:737)、DOM7h-22(SEQ ID NO:739)、DOM7h-23(SEQ ID NO:740)、DOM7h-24(SEQ ID NO:741)、DOM7h-25(SEQ ID NO:742)、DOM7h-26(SEQ ID NO:743)、DOM7h-21(SEQ ID NO:744)、DOM7h-27(SEQ ID NO:745)、DOM7h-8(SEQ ID NO:746)、DOM7r-13(SEQ ID NO:747)、DOM7r-14(SEQ ID NO:748)、DOM7r-15(SEQ ID NO:749)、DOM7r-16(SEQ ID NO:750)、DOM7r-17(SEQ ID NO:751)、DOM7r-18(SEQ ID NO:752)、DOM7r-19(SEQ ID NO:753)、DOM7r-20(SEQ ID NO:754)、DOM7r-21(SEQ ID NO:755)、DOM7r-22(SEQ ID NO:756)、DOM7r-23(SEQ ID NO:757)、DOM7r-24(SEQ ID NO:758)、DOM7r-25(SEQ ID NO:759)、DOM7r-26(SEQ ID NO:760)、DOM7r-27(SEQ ID NO:761)、DOM7r-28(SEQ ID NO:762)、DOM7r-29(SEQ ID NO:763)、DOM7r-30(SEQ ID NO:764)、DOM7r-31(SEQ ID NO:765)、DOM7r-32(SEQ ID NO:766)、DOM7r-33(SEQ ID NO:767)、序列A(SEQ ID NO:768)、序列B(SEQ ID NO:769)、序列C(SEQ ID NO:770)、序列D(SEQ ID NO:771)、序列E(SEQ ID NO:772)、序列F(SEQ ID NO:773)、序列G(SEQ ID NO:774)、序列H(SEQ ID NO:775)、序列I(SEQ ID NO:776)、序列J(SEQ ID NO:777)、序列K(SEQ ID NO:778)、序列L(SEQ ID NO:779)、序列M(SEQ ID NO:780)、序列N(SEQ ID NO:781)、序列O(SEQ ID NO:782)、序列P(SEQ ID NO:783)、和序列Q(SEQ ID NO:784)组成组的氨基酸序列。
41.根据权利要求32-40中任何一个所述的应用,其中上述呼吸 道疾病选自由肺炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、肺炎、过敏性 肺炎、肺嗜酸性细胞浸润、 环境肺病、肺炎、支气管扩张 症、囊肿性纤维化、间质性肺疾病、原发性肺动脉高压、肺 血栓栓塞症、胸膜疾病、纵隔疾病、横膈膜疾病、肺换气不 足、换气过度、睡眠呼吸暂停、急性呼吸窘迫综合征、间皮 瘤、肉瘤、移植排斥、移植物抗宿主病、肺癌、过敏性鼻炎、 过敏症、石棉肺、曲霉肿、曲霉病、支气管扩张、慢性支气 管炎、肺气肿、嗜酸性粒细胞性肺炎、特发性肺纤维化、入 侵性肺炎链球菌病症、流行性感冒、非结核分支杆菌肺病、 胸腔积液、肺尘症、肺炎细胞作用、肺炎、肺放线菌病、肺 泡蛋白沉积症、肺炭疽病、肺水肿、肺栓塞、肺部发炎反应、 肺组织细胞增多症X、肺动脉高压病、肺土壤丝菌病、肺结 核、肺静脉阻塞性疾病、类风湿性肺疾病、肉状瘤病、和 Wegener肉芽肿病组成的组。
42.白细胞介素-1 I型受体(IL-1R1)拮抗剂在制备用于治疗呼吸 道疾病的药物中的应用,其中上述IL-1R1拮抗剂包括特异性 结合人IL-1R1并抑制白细胞介素-1(IL-I)结合人IL-1R1的免 疫球蛋白单可变结构域,和聚乙二醇基。
43.根据权利要求42所述的应用,其中上述免疫球蛋白单可变结构域与选 自由DOM4-122-23(SEQ ID NO:1),DOM4-122-24(SEQ ID NO:2),DOM4-130-30(SEQ ID NO:3),DOM4- 130-46(SEQ ID NO:4),DOM4-130-51(SEQ ID NO:5),DOM4-130-53(SEQ ID NO:6),DOM4-130-54(SEQ ID NO:7),DOM4-1(SEQ ID NO:8),DOM4-2(SEQ ID NO:9),DOM4-3(SEQ ID NO:10),DOM4-4(SEQ ID NO:11),DOM4-5(SEQ ID NO:12),DOM4-6(SEQ ID NO:13),DOM4-7(SEQ ID NO:14),DOM4-8(SEQ ID NO:15),DOM4-9(SEQ ID NO:16),DOM4-10(SEQ ID NO:17),DOM4-11 (SEQ ID NO:18),DOM4-12(SEQ ID NO:19),DOM4-13(SEQ ID NO:20),DOM4- 14(SEQ ID NO:21),DOM4-15(SEQ ID NO:22),DOM4-20(SEQ ID NO:23), DOM4-21(SEQ ID NO:24),DOM4-22(SEQ ID NO:25),DOM4-23(SEQ ID NO:26),DOM4-25(SEQ ID NO:27),DOM4-26(SEQ ID NO:28),DOM4-27(SEQ ID NO:29),DOM4-28(SEQ ID NO:30),DOM4-29(SEQ ID NO:31),DOM4-31 (SEQ ID NO:32),DOM4-32(SEQ ID NO:33),DOM4-33(SEQ ID NO:34),DOM4- 34(SEQ ID NO:35),DOM4-36(SEQ ID NO:36),DOM4-37(SEQ ID NO:37), DOM4-38(SEQ ID NO:38),DOM4-39(SEQ ID NO:39),DOM4-40(SEQ ID NO:40),DOM4-41(SEQ ID NO:41),DOM4-42(SEQ ID NO:42),DOM4-44(SEQ ID 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27(SEQ ID NO:199),DOM4-129-28(SEQ ID NO:200),DOM4-129-29(SEQ ID NO:201),DOM4-129-31(SEQ ID NO:202),DOM4-129-32(SEQ ID NO:203), DOM4-129-33(SEQ ID NO:204),DOM4-129-34(SEQ ID NO:205),DOM4-129- 35(SEQ ID NO:206),DOM4-129-37(SEQ ID NO:207),DOM4-129-38(SEQ ID NO:208),DOM4-129-39(SEQ ID NO:209),DOM4-129-40(SEQ ID NO:210), DOM4-129-41(SEQ ID NO:211),DOM4-129-42(SEQ ID NO:212),DOM4-129- 43(SEQ ID NO:213),DOM4-129-44(SEQ ID NO:214),DOM4-130(SEQ ID NO:215),DOM4-130-1(SEQ ID NO:216),DOM4-130-2(SEQ ID NO:217), DOM4-130-3(SEQ ID NO:218),DOM4-130-4(SEQ ID NO:219),DOM4-130-5 (SEQ ID NO:220),DOM4-130-6(SEQ ID NO:221),DOM4-130-7(SEQ ID NO:222),DOM4-130-8(SEQ ID NO:223),DOM4-130-9(SEQ ID NO:224), DOM4-130-10(SEQ ID NO:225),DOM4-130-11(SEQ ID NO:226),DOM4-130- 12(SEQ ID NO:227),DOM4-130-13(SEQ ID NO:228),DOM4-130-14(SEQ ID NO:229),DOM4-130-15(SEQ ID NO:230),DOM4-130-16(SEQ ID NO:231), DOM4-130-17(SEQ ID NO:232),DOM4-130-18(SEQ ID NO:233),DOM4-130- 19(SEQ ID NO:234),DOM4-130-20(SEQ ID 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DOM4-130-130(SEQ ID NO:343),DOM4-130-131(SEQ ID NO:344),DOM4- 130-132(SEQ ID NO:345),DOM4-130-133(SEQ ID NO:346),DOM4-131(SEQ ID NO:347),DOM4-132(SEQ ID NO:348),and DOM4-133(SEQ ID NO:349). 组成组的免疫球蛋白单可变结构域竞争结合人IL-1R1。
44.根据权利要求42所述的应用,其中上述结合人血清白蛋白的免疫球蛋白 单可变结构域包括选自由DOM4-122-23(SEQ ID NO:1),DOM4-122-24(SEQ ID NO:2),DOM4-130-30(SEQ ID NO:3),DOM4-130-46(SEQ ID NO:4),DOM4- 130-51(SEQ ID NO:5),DOM4-130-53(SEQ ID NO:6),DOM4-130-54(SEQ ID NO:7),DOM4-1(SEQ ID NO:8),DOM4-2(SEQ ID NO:9),DOM4-3(SEQ ID NO:10),DOM4-4(SEQ ID NO:11),DOM4-5(SEQ ID NO:12),DOM4-6(SEQ ID NO:13),DOM4-7(SEQ ID NO:14),DOM4-8(SEQ ID NO:15),DOM4-9(SEQ ID NO:16),DOM4-10(SEQ ID NO:17),DOM4-11(SEQ ID NO:18),DOM4-12(SEQ ID NO:19),DOM4-13(SEQ ID NO:20),DOM4-14(SEQ ID NO:21),DOM4-15 (SEQ ID NO:22),DOM4-20(SEQ ID NO:23),DOM4-21(SEQ ID NO:24),DOM4- 22(SEQ ID NO:25),DOM4-23(SEQ ID NO:26),DOM4-25(SEQ ID NO:27), DOM4-26(SEQ ID NO:28),DOM4-27(SEQ ID NO:29),DOM4-28(SEQ ID NO:30),DOM4-29(SEQ ID NO:31),DOM4-31(SEQID NO:32),DOM4-32(SEQ ID NO:33),DOM4-33(SEQ ID NO:34),DOM4-34(SEQ ID NO:35),DOM4-36 (SEQ ID NO:36),DOM4-37(SEQ ID NO:37),DOM4-38(SEQ ID NO:38),DOM4- 39(SEQ ID NO:39),DOM4-40(SEQ ID NO:40),DOM4-41(SEQ ID NO:41), DOM4-42(SEQ ID NO:42),DOM4-44(SEQ 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70(SEQ ID NO:162),DOM4-122-71(SEQ ID NO:163),DOM4-122-72(SEQ ID NO:164),DOM4-122-73(SEQ ID NO:165),DOM4-123(SEQ ID NO:166), DOM4-124(SEQ ID NO:167)DOM4-125(SEQ ID NO:168),DOM4-126(SEQ ID NO:169),DOM4-127(SEQ ID NO:170),DOM4-128(SEQ ID NO:171),DOM4- 129(SEQ ID NO:172),DOM4-129-1(SEQ ID NO:173,)DOM4-129-2(SEQ ID NO:174),DOM4-129-3(SEQ ID NO:175),DOM4-129-4(SEQ ID NO:176), DOM4-129-5(SEQ ID NO:177),DOM4-129-6(SEQ ID NO:178),DOM4-129-7 (SEQ ID NO:179),DOM4-129-8(SEQ ID NO:180),DOM4-129-9(SEQ ID NO:181),DOM4-129-10(SEQ ID NO:182),DOM4-129-11(SEQ ID NO:183), DOM4-129-12(SEQ ID NO:184),DOM4-129-13(SEQ ID NO:185),DOM4-129- 14(SEQ ID NO:186),DOM4-129-15(SEQ ID NO:187),DOM4-129-16(SEQ ID NO:188),DOM4-129-17(SEQ ID NO:189),DOM4-129-18(SEQ ID NO:190), DOM4-129-19(SEQ ID NO:191),DOM4-129-20(SEQ ID NO:192),DOM4-129- 21(SEQ ID NO:193),DOM4-129-22(SEQ ID NO:194),DOM4-129-23(SEQ ID NO:195),DOM4-129-24(SEQ ID NO:196),DOM4-129-25(SEQ ID NO:197), DOM4-129-26(SEQ ID NO:198),DOM4-129-27(SEQ ID 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NO:236),DOM4-130-22(SEQ ID NO:237),DOM4-130-23(SEQ ID NO:238),DOM4-130-24(SEQ ID NO:239), DOM4-130-25(SEQ ID NO:240),DOM4-130-26(SEQ ID NO:241),DOM4-130- 27(SEQ ID NO:242),DOM4-130-28(SEQ ID NO:243),DOM4-130-31(SEQ ID NO:244),DOM4-130-32(SEQ ID NO:245),DOM4-130-33(SEQ ID NO:246), DOM4-130-34(SEQ ID NO:247),DOM4-130-35(SEQ ID NO:248),DOM4-130- 36(SEQ ID NO:249),DOM4-130-37(SEQ ID NO:250),DOM4-130-38(SEQ ID NO:251),DOM4-130-39(SEQ ID NO:252),DOM4-130-40(SEQ ID NO:253), DOM4-130-41(SEQ ID NO:254),DOM4-130-42(SEQ ID NO:255),DOM4-130- 43(SEQ ID NO:256),DOM4-130-44(SEQ ID NO:257),DOM4-130-45(SEQ ID NO:258),DOM4-130-46(SEQ ID NO:259),DOM4-130-47(SEQ ID NO:260), DOM4-130-48(SEQ ID NO:261),DOM4-130-49(SEQ ID NO:262),DOM4-130- 50(SEQ ID NO:263),DOM4-130-51(SEQ ID NO:264),DOM4-130-52(SEQ ID NO:265),DOM4-130-53(SEQ ID NO:266),DOM4-130-54(SEQ ID NO:267), DOM4-130-55(SEQ ID NO:268),DOM4-130-56(SEQ ID NO:269),DOM4-130- 57(SEQ ID NO:270),DOM4-130-58(SEQ ID NO:271),DOM4-130-59(SEQ ID 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DOM4-130-131(SEQ ID NO:344),DOM4-130-132(SEQ ID NO:345),DOM4- 130-133(SEQ ID NO:346),DOM4-131(SEQ ID NO:347),DOM4-132(SEQ ID NO:348),and DOM4-133(SEQ ID NO:349).组成组的氨基酸序列。
45.根据权利要求42-44中任何一个所述的应用,其中上述呼吸 道疾病选自由肺炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、肺炎、过敏性 肺炎、肺嗜酸性细胞浸润、环境肺病、肺炎、支气管扩张 症、囊肿性纤维化、间质性肺疾病、原发性肺动脉高压、肺 血栓栓塞症、胸膜疾病、纵隔疾病、横膈膜疾病、肺换气不 足、换气过度、睡眠呼吸暂停、急性呼吸窘迫综合征、间皮 瘤、肉瘤、移植排斥、移植物抗宿主病、肺癌、过敏性鼻炎、 过敏症、石棉肺、曲霉肿、曲霉病、支气管扩张、慢性支气 管炎、肺气肿、嗜酸性粒细胞性肺炎、特发性肺纤维化、入 侵性肺炎链球菌病症、流行性感冒、非结核分支杆菌肺病、 胸腔积液、肺尘症、肺炎细胞作用、肺炎、肺放线菌病、肺 泡蛋白沉积症、肺炭疽病、肺水肿、肺栓塞、肺部发炎反应、 肺组织细胞增多症X、肺动脉高压病、肺土壤丝菌病、肺结 核、肺静脉阻塞性疾病、类风湿性肺疾病、肉状瘤病、和 Wegener肉芽肿病组成的组。
46.根据权利要求1-45中任何一个所述的应用,其中上述IL-I 选自由IL-1α和IL-1β组成的组。
47.一种药物组合物,包括IL-1R1拮抗剂和生理可接受载体,其 中上述IL-1R1拮抗剂如在前面权力要求的任何一个中描述 的。
48.一种药物输送装置,包括根据权利要求47所述的药物组合 物。
49.根据权利要求48所述的药物输送装置,其中上述药物输送 装置选自由药物输送装置可为肠胃外输送装置、静脉输送装 置、肌肉输送装置、腹膜内输送装置、真皮输送装置、肺部 输送装置、动脉输送装置、鞘内输送装置、关节内输送装置、 皮下输送装置、皮内输送装置、阴道输送装置、和直肠输送 装置组成的组。
50.根据权利要求49所述的药物输送装置,其中上述药物输送 装置选自由注射器、透皮输送装置、胶囊、药片、喷雾器、 吸入器、雾化器、烟雾器、弥雾机、干粉吸入器、定量吸入 器、定量喷雾器、定量弥雾机、定量雾化器、导尿管组成的 组。
51.一种治疗呼吸道疾病的方法,包括对需要其治疗的主体进行 有效治疗剂量的白细胞介素-1I型受体(IL-1R1)拮抗剂给药, 其中上述IL-1R1拮抗剂包括特异性结合白细胞介素-1I型受 体(IL-1R1)和抑制白细胞介素-1(IL-I)结合IL-1R1的多肽结构 域,其中特异性结合IL-1R1的多肽结构域选自由一种抗体或 其抗原结合片段、白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1ra)或IL-1ra 功能变异体组成的组。
52.根据权利要求51所述的方法,其中特异性结合IL-1R1的上 述多肽结构域抑制上述配体结合具有IC50≤1μM的IL-1R1。
53.根据权利要求51所述的方法,其中具有特异性结合IL-IR1 的多肽结构域抑制由在具有ND50≤1μM体外试验中的 MRC-5细胞(ATCC登录号CCL-171)的白细胞介素-8IL-1- 诱导释放。
54.根据权利要求53所述的方法,其中具有特异性结合IL-IR1 的多肽结构域抑制具有ND50≤1nM体外试验中的MRC-5细 胞(ATCC登录号CCL-171)的白细胞介素-6IL-1-诱导释放。
55.根据权利要求51所述的方法,其中在ND50≤1μM的全血试 验中,具有特异性结合IL-IR1的多肽结构域抑制白细胞介素 -6的IL-1-诱导释放。
56.根据权利要求51所述的方法,其中具有特异性结合IL-1R1 的多肽结构域为一种抗体的抗原结合片段,并且上述抗原结 合片段为免疫球蛋白单可变结构域。
57.根据权利要求56所述的方法,其中上述免疫球蛋白单可变 结构域中的一个或多个骨架区(FR)包括(a)人骨架区的氨基 酸序列,(b)人骨架区的氨基酸序列的至少8个邻接氨基酸, 或(c)人胚系抗体基因片段编码的氨基酸序列,其中上述骨架 区如Kabat定义。
58.根据权利要求56所述的方法,其中上述免疫球蛋白单可变 结构域中的一个或多个骨架区的氨基酸序列与人胚系抗体 基因片段编码的相应骨架区的氨基酸序列相同,或者上述骨 架区的一个或多个氨基酸序列总共包括5个氨基酸不同于人 胚系抗体基因片段编码的相应骨架区。
59.根据权利要求56所述的方法,其中上述免疫球蛋白单可变 结构域中FR1、FR2、FR3和FR4的氨基酸序列与人胚系抗 体基因片段编码的相应骨架区的氨基酸序列相同,或者FR1、 FR2、FR3和FR4的氨基酸序列总共包含10个氨基酸不同 于人胚系抗体基因片段编码的相应骨架区。
60.根据权利要求56所述的方法,其中免疫球蛋白单可变结构 域包括FR1、FR2和FR3区,上述FRI、FR2和FR3的氨基 酸序列与人胚系抗体基因片段编码的相应骨架区的氨基酸 序列相同。
61.根据权利要求57-60中任何一个所述的方法,其中上述人胚 系抗体基因片段包括DPK9和JK1。
62.根据权利要求56所述的方法,其中上述免疫球蛋白单可变 结构域与选自由DOM4-122-23(SEQ ID NO:1),DOM4-122-24(SEQ ID NO:2),DOM4-130-30(SEQ ID NO:3),DOM4- 130-46(SEQ ID NO:4),DOM4-130-51(SEQ ID NO:5),DOM4-130-53(SEQ ID NO:6),DOM4-130-54(SEQ ID NO:7),DOM4-1(SEQ ID NO:8),DOM4-2(SEQ ID NO:9),DOM4-3(SEQ ID NO:10),DOM4-4(SEQ ID NO:11),DOM4-5(SEQ ID NO:12),DOM4-6(SEQ ID NO:13),DOM4-7(SEQ ID NO:14),DOM4-8(SEQ ID NO:15),DOM4-9(SEQ ID NO:16),DOM4-10(SEQ ID NO:17),DOM4-11 (SEQ ID NO:18),DOM4-12(SEQ ID NO:19),DOM4-13(SEQ ID NO:20),DOM4- 14(SEQ ID NO:21),DOM4-15(SEQ ID NO:22),DOM4-20(SEQ ID NO:23), DOM4-21(SEQ ID NO:24),DOM4-22(SEQ ID NO:25),DOM4-23(SEQ ID NO:26),DOM4-25(SEQ ID NO:27),DOM4-26(SEQ ID NO:28),DOM4-27(SEQ ID NO:29),DOM4-28(SEQ ID NO:30),DOM4-29(SEQ ID NO:31),DOM4-31 (SEQ ID NO:32),DOM4-32(SEQ ID NO:33),DOM4-33(SEQ ID NO:34),DOM4- 34(SEQ ID NO:35),DOM4-36(SEQ ID NO:36),DOM4-37(SEQ ID NO:37), DOM4-38(SEQ ID NO:38),DOM4-39(SEQ ID NO:39),DOM4-40(SEQ ID NO:40),DOM4-41(SEQ ID NO:41),DOM4-42(SEQ ID NO:42),DOM4-44(SEQ ID 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组成组免疫球蛋白单可变结构域竞争结合IL-1R1。
63.根据权利要求56所述的方法,其中上述免疫球蛋白单可变 结构域包括至少约90%氨基酸序列与选自由
DOM4-122-23(SEQ ID NO:1),DOM4-122-24(SEQ ID NO:2), DOM4-130-30(SEQ ID NO:3),DOM4-130-46(SEQ ID NO:4),DOM4-130-51 (SEQ ID NO:5),DOM4-130-53(SEQ ID NO:6),DOM4-130-54(SEQ ID NO:7), DOM4-1(SEQ ID NO:8),DOM4-2(SEQ ID NO:9),DOM4-3(SEQ ID NO:10), DOM4-4(SEQ ID NO:11),DOM4-5(SEQ ID NO:12),DOM4-6(SEQ ID NO:13), DOM4-7(SEQ ID NO:14),DOM4-8(SEQ ID NO:15),DOM4-9(SEQ ID NO:16), DOM4-10(SEQ ID NO:17),DOM4-11(SEQ ID NO:18),DOM4-12(SEQ ID NO:19),DOM4-13(SEQ ID NO:20),DOM4-14(SEQ ID NO:21),DOM4-15(SEQ ID NO:22),DOM4-20(SEQ ID NO:23),DOM4-21(SEQ ID NO:24),DOM4-22 (SEQ ID NO:25),DOM4-23(SEQ ID NO:26),DOM4-25(SEQ ID NO:27),DOM4- 26(SEQ ID NO:28),DOM4-27(SEQ ID NO:29),DOM4-28(SEQ ID NO:30), DOM4-29(SEQ ID NO:31),DOM4-31(SEQ ID NO:32),DOM4-32(SEQ ID NO:33),DOM4-33(SEQ ID NO:34),DOM4-34(SEQ ID NO:35),DOM4-36(SEQ ID NO:36),DOM4-37(SEQ ID NO:37),DOM4-38(SEQ ID NO:38),DOM4-39 (SEQ ID NO:39),DOM4-40(SEQ ID NO:40),DOM4-41(SEQ ID NO:41),DOM4- 42(SEQ ID NO:42),DOM4-44(SEQ ID NO:43),DOM4-45(SEQ ID NO:44), 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28(SEQ ID NO:200),DOM4-129-29(SEQ ID NO:201),DOM4-129-31(SEQ ID NO:202),DOM4-129-32(SEQ ID NO:203),DOM4-129-33(SEQ ID NO:204), DOM4-129-34(SEQ ID NO:205),DOM4-129-35(SEQ ID NO:206),DOM4-129- 37(SEQ ID NO:207),DOM4-129-38(SEQ ID NO:208),DOM4-129-39(SEQ ID NO:209),DOM4-129-40(SEQ ID NO:210),DOM4-129-41(SEQ ID NO:211), DOM4-129-42(SEQ ID NO:212),DOM4-129-43(SEQ ID NO:213),DOM4-129- 44(SEQ ID NO:214),DOM4-130(SEQ ID NO:215),DOM4-130-1(SEQ ID NO:216),DOM4-130-2(SEQ ID NO:217),DOM4-130-3(SEQ ID NO:218), DOM4-130-4(SEQ ID NO:219),DOM4-130-5(SEQ ID NO:220),DOM4-130-6 (SEQ ID NO:221),DOM4-130-7(SEQ ID NO:222),DOM4-130-8(SEQ ID NO:223),DOM4-130-9(SEQ ID NO:224),DOM4-130-10(SEQ ID NO:225), DOM4-130-11(SEQ ID NO:226),DOM4-130-12(SEQ ID NO:227),DOM4-130- 13(SEQ ID NO:228),DOM4-130-14(SEQ ID NO:229),DOM4-130-15(SEQ ID NO:230),DOM4-130-16(SEQ ID NO:231),DOM4-130-17(SEQ ID NO:232), DOM4-130-18(SEQ ID NO:233),DOM4-130-19(SEQ ID NO:234),DOM4-130- 20(SEQ ID NO:235),DOM4-130-21(SEQ ID 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DOM4-130-131(SEQ ID NO:344),DOM4-130-132(SEQ ID NO:345),DOM4- 130-133(SEQ ID NO:346),DOM4-131(SEQ ID NO:347),DOM4-132(SEQ ID NO:348),and DOM4-133(SEQ ID NO:349).
组成组的氨基酸序列同源的氨基酸序列。
64.根据权利要求51所述的方法,其中上述具有结合特异性的 IL-1R1的多肽结构域以表面等离子共振技术确定的约300 nM到约5pM亲和力(KD)结合人IL-1R1。
65.根据权利要求51所述的方法,其中上述IL-1R1拮抗剂进一 步包括半衰期延长基团。
66.根据权利要求65所述的方法,其中上述半衰期延长基团可 为聚烯烃基二醇基、血清白蛋白或其片段、铁转递蛋白受体 或其铁传递蛋白结合部分,或抗体或包括体内增强半衰期的 多肽结合位的抗体片段。
67.根据权利要求66所述的方法,其中上述半衰期延长基为聚 乙二醇基。
68.根据权利要求66所述的方法,其中上述半衰期延长基为抗 体或包括血清白蛋白或新生Fc受体结合位的抗体片段。
69.根据权利要求68所述的方法,其中上述抗体或抗体片段为 一种抗体片段,并且上述抗体片段为免疫球蛋白单可变结构 域。
70.根据权利要求69所述的方法,其中上述免疫球蛋白单可变 结构域与选自由DOM7m-16(SEQ ID NO:723)、DOM7m-12 (SEQ ID NO:724)、DOM7m-26(SEQ ID NO:725)、DOM7r-1 (SEQ ID NO:726)、DOM7r-3(SEQ ID NO:727)、DOM7r-4 (SEQ ID NO:728)、DOM7r-5(SEQ ID NO:729)、DOM7r-7 (SEQ ID NO:730)、DOM7r-8(SEQ ID NO:731)、DOM7h-2 (SEQ ID NO:732)、DOM7h-3(SEQ ID NO:733)、DOM7h-4 (SEQ ID NO:734)、DOM7h-6(SEQ ID NO:735)、D0M7h-1 (SEQ ED NO:736)、DOM7h-7(SEQ ID NO:737)、DOM7h-22 (SEQ ID NO:739)、DOM7h-23(SEQ ID NO:740)、DOM7h-24 (SEQ ID NO:741)、DOM7h-25(SEQ ID NO:742)、DOM7h-26 (SEQ ID NO:743)、DOM7h-21(SEQ ID NO:744)、DOM7h-27 (SEQ ID NO:745)、DOM7h-8(SEQ ID NO:746)、DOM7r-13 (SEQ ID NO:747)、DOM7r-14(SEQ ID NO:748)、DOM7r-15 (SEQ ID NO:749)、DOM7r-16(SEQ ID NO:750)、DOM7r-17 (SEQ ID NO:751)、DOM7r-18(SEQ ID NO:752)、DOM7r-19 (SEQ DD NO:753)、DOM7r-20(SEQ ID NO:754)、DOM7r-21 (SEQ DD NO:755)、DOM7r-22(SEQ DD NO:756)、DOM7r-23 (SEQ DD NO:757)、DOM7r-24(SEQ DD NO:758)、 DOM7r-25(SEQ DD NO:759)、DOM7r-26(SEQ DD NO:760)、 DOM7r-27(SEQ DD NO:761)、DOM7r-28(SEQ DD NO:762)、 DOM7r-29(SEQ DD NO:763)、DOM7r-30(SEQ DD NO:764)、 DOM7r-31(SEQ DD NO:765)、DOM7r-32(SEQ ID NO:766)、DOM7r-33(SEQ ID NO:767)、序列A(SEQ DD NO:768)、序列B(SEQ DD NO:769)、序列C(SEQ DD NO:770)、序列D(SEQ DD NO:771)、序列E(SEQ ID NO:772)、序列F(SEQ ID NO:773)、序列G(SEQ DD NO:774)、序列H(SEQ ID NO:775)、序列I(SEQ DD NO:776)、 序列J(SEQ ID NO:777)、序列K(SEQ DD NO:778)、序列L (SEQ DD NO:779)、序列M(SEQ DD NO:780)、序列N(SEQ DD NO:781)、序列O(SEQ ID NO:782)、序列P(SEQ DD NO:783)、和序列Q(SEQ DD NO:784)组成组的免疫球蛋白 单可变结构域竞争结合人血清白蛋白的免疫球蛋白单变异 区。
71.根据权利要求69所述的方法,其中上述结合人血清白蛋白 的免疫球蛋白单可变结构域包括选自由DOM7m-16(SEQ I D NO:723)、DOM7m-12(SEQ ID NO:724)、DOM7m-26(S EQ ID NO:725)、DOM7r-1(SEQ ID NO:726)、DOM7r-3(S EQ DD NO:727)、DOM7r-4(SEQ ID NO:728)、DOM7r-5 (SEQ ID NO:729)、DOM7r-7(SEQ ID NO:730)、DOM7r- 8(SEQ ID NO:731)、DOM7h-2(SEQ DD NO:732)、DOM 7h-3(SEQ ID NO:733)、DOM7h-4(SEQ ID NO:734)、DO M7h-6(SEQ ID NO:735)、DOM7h-1(SEQ ID NO:736)、D OM7h-7(SEQ ID NO:737)、DOM7h-22(SEQ ID NO:739)、 DOM7h-23(SEQ ID NO:740)、DOM7h-24(SEQ ID NO:7 41)、DOM7h-25(SEQ ED NO:742)、DOM7h-26(SEQ ID NO:743)、DOM7h-21(SEQ ED NO:744)、DOM7h-27(SE Q ID NO:745)、DOM7h-8(SEQ ED NO:746)、DOM7r-13 (SEQ ED NO:747)、DOM7r-14(SEQ ID NO:748)、DOM7r -15(SEQ ED NO:749)、DOM7r-16(SEQ ED NO:750)、D OM7r-17(SEQ ED NO:751)、DOM7r-18(SEQ ED NO:75 2)、DOM7r-19(SEQ ED NO:753)、DOM7r-20(SEQ ED NO:754)、DOM7r-21(SEQ ED NO:755)、DOM7r-22(SEQ ID NO:756)、DOM7r-23(SEQ ED NO:757)、DOM7r-24(S EQ ED NO:758)、DOM7r-25(SEQ ID NO:759)、DOM7r-2 6(SEQEDNO:760)、DOM7r-27(SEQEDNO:761)、DOM7r-28(S EQEDNO:762)、DOM7r-29(SEQEDNO:763)、DOM7 r-30(S EQIDNO:764)、DOM7r-31(SEQED NO:765)、DOM7r-32 (SEQEDNO:766),DOM7r-33(SEQEDNO:767)、序列A(SEQ EDNO:768)、序列B(SEQEDNO:769)、序列C(SEQED NO:7 70)、序列D(SEQEDNO:771)、序列E(SEQEDNO:772)、序列 F(SEQEDNO:773)、序列G(SEQEDNO:774)、序列H(SEQI DNO:775)、序列I(SEQEDNO:776)、序列J(SEQIDNO:777)、 序列K(SEQEDNO:778)、序列L(SEQEDNO:779)、序列M(S EQEDNO:780)、序列N(SEQEDNO:781)、序列O(SEQIDNO: 782)、序列P(SEQ IDNO:783)、和序列Q(SEQIDNO:784)组 成组的氨基酸序列。
72.根据权利要求51所述的方法,其中上述IL-1R1拮抗剂进一 步包括具有对肿瘤坏死因子受体1(TNFR1,p55)结合特异性 的多肽结合结构域并且抑制肿瘤坏死因子因素α(TNFα)结合 TNFR1。
73.根据权利要求51所述的方法,其中上述IL-1R1拮抗剂以表 面等离子共振技术确定的约300nM到约5pM亲和力(KD) 结合人IL-1R1。
74.根据权利要求51所述的方法,其中上述呼吸道疾病选自由 肺炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、肺炎、过敏性肺炎、肺嗜酸 性细胞浸润、环境肺病、肺炎、支气管扩张症、囊肿性纤 维化、间质性肺疾病、原发性肺动脉高压、肺血栓栓塞症、 胸膜疾病、纵隔疾病、横膈膜疾病、肺换气不足、换气过度、 睡眠呼吸暂停、急性呼吸窘迫综合征、间皮瘤、肉瘤、移植 排斥、移植物抗宿主病、肺癌、过敏性鼻炎、过敏症、石棉 肺、曲霉肿、曲霉病、支气管扩张、慢性支气管炎、肺气肿、 嗜酸性粒细胞性肺炎、特发性肺纤维化、入侵性肺炎链球菌 病症、流行性感冒、非结核分支杆菌肺病、胸腔积液、肺尘 症、肺炎细胞作用、肺炎、肺放线菌病、肺泡蛋白沉积症、 肺炭疽病、肺水肿、肺栓塞、肺部发炎反应、肺组织细胞增 多症X、肺动脉高压病、肺土壤丝菌病、肺结核、肺静脉阻 塞性疾病、类风湿性肺疾病、肉状瘤病、和Wegener肉芽肿 病组成的组。
75.根据权利要求51所述的方法,进一步包括对上述主体进行 有效治疗剂量的肿瘤坏死因子受体1(TNFR1,p55)的拮抗剂 给药。
76.根据权利要求51所述的方法,其中上述IL-1R1拮抗剂为全 身给药。
77.根据权利要求76所述的方法,其中上述IL-1R1拮抗剂为腓 内或皮下给药。
78.根据权利要求51所述的方法,其中上述IL-1R1拮抗剂为对 肺部组织局部给药。
79.根据权利要求78所述的方法,其中上述IL-1R1拮抗剂为吸 入或鼻内给药。
80.根据权利要求51所述的方法,其中相对于治疗前水平,经 支气管肺泡灌洗液、唾液、支气管活组织切片检查中总细胞 计数评估的肺内炎性细胞水平被减少。
81.根据权利要求80所述的方法,其中肺内炎性细胞水平经支 气管肺泡灌洗液、唾液、支气管活组织切片检查中巨噬细胞、 多态核细胞、淋巴细胞和嗜曙红细胞的数量进行评估。
82.一种治疗呼吸道疾病的方法,包括对需要治疗主体进行有效 治疗剂量的白细胞介素-1I型受体(IL-1R1)拮抗剂给药,其中 上述IL-1R1拮抗剂为融合蛋白质或包括IL-1R1基的拮抗剂 和半衰期延长基的偶联物,其中上述IL-1R1基的拮抗剂结合 人IL-1R1并抑制白细胞介素-1(IL-I)结合人IL-1R1,上述半衰 期延长基为多肽结合基,该多肽结合基包含对体内增强血清 半衰期的多肽特异性结合的结合位点。
83.根据权利要求82所述的方法,其中上述IL-1R1基拮抗剂为 人白细胞介素1受体拮抗剂(IL-1ra)或人IL-1ra功能变异体。
84.根据权利要求82所述的方法,其中上述IL-1R1基拮抗剂为 选自由DOM4-122-23(SEQ ID NO:1) DOM4-122-24(SEQ ID NO:2),DOM4-130-30(SEQ ID NO:3),DOM4-130-46 (SEQ ID NO:4),DOM4-130-51(SEQ ID NO:5),DOM4-130-53(SEQ ID NO:6),DOM4-130-54(SEQ ID NO:7),DOM4-1(SEQ ID NO:8),DOM4-2(SEQ ID NO:9),DOM4-3(SEQ ID NO:10),DOM4-4(SEQ ID NO:11),DOM4-5(SEQ ID NO:12),DOM4-6(SEQ ID NO:13),DOM4-7(SEQ ID NO:14),DOM4-8(SEQ ID NO:15),DOM4-9(SEQ ID NO:16),DOM4-10(SEQ ID NO:17),DOM4-11 (SEQ ID NO:18),DOM4-12(SEQ ID NO:19),DOM4-13(SEQ ID NO:20),DOM4- 14(SEQ ID NO:21),DOM4-15(SEQ ID NO:22),DOM4-20(SEQ ID NO:23), DOM4-21(SEQ ID NO:24),DOM4-22(SEQ ID NO:25),DOM4-23(SEQ ID NO:26),DOM4-25(SEQ ID NO:27),DOM4-26(SEQ ID NO:28),DOM4-27(SEQ ID NO:29),DOM4-28(SEQ ID NO:30),DOM4-29(SEQ ID NO:31),DOM4-31 (SEQ ID NO:32),DOM4-32(SEQ ID NO:33),DOM4-33(SEQ ID NO:34),DOM4- 34(SEQ ID NO:35),DOM4-36(SEQ ID NO:36),DOM4-37(SEQ ID NO:37), DOM4-38(SEQ ID NO:38),DOM4-39(SEQ ID NO:39),DOM4-40(SEQ ID NO:40),DOM4-41(SEQ ID NO:41),DOM4-42(SEQ ID NO:42),DOM4-44(SEQ ID 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组成组的dAb竞争结合IL-1R1的免疫球蛋白单可变结构域。
85.根据权利要求82所述的方法,其中上述IL-1R1基拮抗剂为 包括至少约90%氨基酸序列与由DOM4-122-23(SEQ ID NO:1) DOM4-122-24(SEQ ID NO:2),DOM4-130-30(SEQ ID NO:3),DOM4-130-46 (SEQ ID NO:4),DOM4-130-51(SEQ ID NO:5),DOM4-130-53(SEQ ID NO:6),DOM4-130-54(SEQ ID NO:7),DOM4-1(SEQ ID NO:8),DOM4-2(SEQ ID NO:9),DOM4-3(SEQ ID NO:1O),DOM4-4(SEQ 1D NO:11),DOM4-5(SEQ ID NO:12),DOM4-6(SEQ ID NO:13),DOM4-7(SEQ ID NO:14),DOM4-8(SEQ ID NO:15),DOM4-9(SEQ ID NO:16),DOM4-10(SEQ ID NO:17),DOM4-11 (SEQ ID NO:18),DOM4-12(SEQ ID NO:19),DOM4-13(SEQ ID NO:20),DOM4- 14(SEQ ID NO:21),DOM4-15(SEQ ID NO:22),DOM4-20(SEQ ID NO:23), DOM4-21(SEQ ID NO:24),DOM4-22(SEQ ID NO:25),DOM4-23(SEQ ID NO:26),DOM4-25(SEQ ID NO:27),DOM4-26(SEQ ID NO:28),DOM4-27(SEQ ID NO:29),DOM4-28(SEQ ID NO:30),DOM4-29(SEQ ID NO:31),DOM4-31 (SEQ ID NO:32),DOM4-32(SEQ ID NO:33),DOM4-33(SEQ ID NO:34),DOM4- 34(SEQ ID NO:35),DOM4-36(SEQ ID NO:36),DOM4-37(SEQ ID NO:37), DOM4-38(SEQ ID NO:38),DOM4-39(SEQ ID NO:39),DOM4-40(SEQ ID NO:40),DOM4-41(SEQ ID NO:41),DOM4-42(SEQ ID NO:42),DOM4-44(SEQ 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27(SEQ ID NO:199),DOM4-129-28(SEQ ID NO:200),DOM4-129-29(SEQ ID NO:201),DOM4-129-31(SEQ ID NO:202),DOM4-129-32(SEQ ID NO:203), DOM4-129-33(SEQ ID NO:204),DOM4-129-34(SEQ ID NO:205),DOM4-129- 35(SEQ ID NO:206),DOM4-129-37(SEQ ID NO:207),DOM4-129-38(SEQ ID NO:208),DOM4-129-39(SEQ ID NO:209),DOM4-129-40(SEQ ID NO:210), DOM4-129-41(SEQ ID NO:211),DOM4-129-42(SEQ ID NO:212),DOM4-129- 43(SEQ ID NO:213),DOM4-129-44(SEQ ID NO:214),DOM4-130(SEQ ID NO:215),DOM4-130-1(SEQ ID NO:216),DOM4-130-2(SEQ ID NO:217), DOM4-130-3(SEQ ID NO:218),DOM4-130-4(SEQ ID NO:219),DOM4-130-5 (SEQ ID NO:220),DOM4-130-6(SEQ ID NO:221),DOM4-130-7(SEQ ID NO:222),DOM4-130-8(SEQ ID NO:223),DOM4-130-9(SEQ ID NO:224), DOM4-130-1O(SEQ ID NO:225),DOM4-130-11(SEQ ID NO:226),DOM4-130- 12(SEQ ID NO:227),DOM4-130-13(SEQ ID NO:228),DOM4-130-14(SEQ ID NO:229),DOM4-130-15(SEQ ID NO:230),DOM4-130-16(SEQ ID NO:231), DOM4-130-17(SEQ ID NO:232),DOM4-130-18(SEQ ID NO:233),DOM4-130- 19(SEQ ID NO:234),DOM4-130-20(SEQ ID 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DOM4-130-130(SEQ ID NO:343),DOM4-130-131(SEQ ID NO:344),DOM4- 130-132(SEQ ID NO:345),DOM4-130-133(SEQ ID NO:346),DOM4-131(SEQ ID NO:347),DOM4-132(SEQ ID NO:348),and DOM4-133(SEQ ID NO:349).
组成组的氨基酸序列同源的氨基酸序列的免疫球蛋白单可 变结构域。
86.根据权利要求82所述的方法,其中上述半衰期延长基团为 血清白蛋白或其片段、铁转递蛋白受体或其铁传递蛋白结合 部分,或抗体或包括体内增强半衰期的多肽结合位的抗体片 段。
87.根据权利要求82所述的方法,其中上述半衰期延长基为抗 体或包括血清白蛋白或新生Fc受体结合位的抗体片段。
88.根据权利要求87所述的方法,其中上述抗体或抗体片段为 一种抗体片段,并且上述抗体片段为免疫球蛋白单可变结构 域。
89.根据权利要求88所述的方法,其中上述免疫球蛋白单可变 结构域与选自由DOM7m-16(SEQ ID NO:723)、DOM7m-12 (SEQ ID NO:724)、DOM7m-26(SEQ ID NO:725)、DOM7r-1 (SEQ ID NO:726)、DOM7r-3(SEQ ID NO:727)、DOM7r-4 (SEQ ID NO:728)、DOM7r-5(SEQ ID NO:729)、DOM7r-7 (SEQ ID NO:730)、DOM7r-8(SEQ ID NO:731)、DOM7h-2 (SEQ ID NO:732)、DOM7h-3(SEQ ID NO:733)、DOM7h-4 (SEQ ID NO:734)、DOM7h-6(SEQ DD NO:735)、DOM7h-1 (SEQ ID NO:736)、DOM7h-7(SEQ ID NO:737)、DOM7h-22 (SEQ ID NO:739)、DOM7h-23(SEQ ID NO:740)、DOM7h-24 (SEQ ID NO:741)、DOM7h-25(SEQ ID NO:742)、DOM7h-26 (SEQ ID NO:743)、DOM7h-21(SEQ ID NO.744)、DOM7h-27 (SEQ ID NO:745)、DOM7h-8(SEQ ID NO:746)、DOM7r-13 (SEQ ID NO:747)、DOM7r-14(SEQ ID NO:748)、DOM7r-15 (SEQ ID NO:749)、DOM7r-16(SEQ ID NO:750)、DOM7r-17 (SEQ ID NO:751)、DOM7r-18(SEQ ID NO:752)、DOM7r-19 (SEQ ID NO:753)、DOM7r-20(SEQ ID NO:754)、DOM7r-21 (SEQ ID NO:755)、DOM7r-22(SEQ ID NO:756)、DOM7r-23 (SEQ ID NO:757)、DOM7r-24(SEQ ID NO:758)、DOM7r-25 (SEQ ID NO:759)、DOM7r-26(SEQ ID NO:760)、DOM7r-27 (SEQ ID NO:761)、DOM7r-28(SEQ ID NO:762)、DOM7r-29 (SEQ TD NO:763)、DOM7r-30(SEQ ID NO:764)、DOM7r-31 (SEQ ID NO:765)、DOM7r-32(SEQ ID NO:766)、DOM7r-33 (SEQ ID NO:767)、序列A(SEQ ID NO:768)、序列B(SEQ ID NO:769)、序列C(SEQ ID NO:770)、序列D(SEQ ID NO:771)、 序列E(SEQ ID NO:772)、序列F(SEQ ID NO:773)、序列G (SEQ ID NO:774)、序列H(SEQ ID NO.775)、序列I(SEQ ID NO:776)、序列J(SEQ ID NO:777)、序列K(SEQ ID NO:778)、序列L(SEQ ID NO:779)、序列M(SEQ ID NO:780)、序列N(SEQ ID NO:781)、序列O(SEQ ID NO:782)、序列P(SEQ ED NO:783)、和序列Q(SEQ ID NO:784)组成组的免疫球蛋白单可变结构域竞争结合人血清 白蛋白的免疫球蛋白单变异区。
90.根据权利要求88所述的方法,其中上述结合人血清白蛋白 的免疫球蛋白单可变结构域包括选自由DOM7m-16(SEQ ID NO:723)、DOM7m-12(SEQ ID NO:724)、DOM7m-26(SEQ ID NO.725)、DOM7r-1(SEQ ID NO:726)、DOM7r-3(SEQ ID NO:727)、DOM7r-4(SEQ ID NO:728)、DOM7r-5(SEQ ID NO:729)、DOM7r-7(SEQ ID NO:730)、DOM7r-8(SEQ ID NO:731)、DOM7h-2(SEQ ID NO:732)、DOM7h-3(SEQ ID NO:733)、DOM7h-4(SEQ ID NO:734)、DOM7h-6(SEQ ID NO:735)、DOM7h-1(SEQ ID NO:736)、DOM7h-7(SEQ ID NO:737)、DOM7h-22(SEQ ID NO:739)、DOM7h-23(SEQ ID NO:740)、DOM7h-24(SEQ ID NO:741)、DOM7h-25(SEQ ID NO:742)、DOM7h-26(SEQ ID NO:743)、DOM7h-21(SEQ ID NO:744)、DOM7h-27(SEQ ID NO:745)、DOM7h-8(SEQ ID NO:746)、DOM7r-13(SEQ ID NO:747)、DOM7r-14(SEQ ID NO:748)、DOM7r-15(SEQ ID NO:749)、DOM7r-16(SEQ ID NO:750)、DOM7r-17(SEQ ID NO:751)、DOM7r-18(SEQ ID NO:752)、DOM7r-19(SEQ ID NO:753)、DOM7r-20(SEQ ID NO:754)、DOM7r-21(SEQ ID NO:755)、DOM7r-22(SEQ ID NO:756)、DOM7r-23(SEQ ID NO:757)、DOM7r-24(SEQ ID NO:758)、DOM7r-25(SEQ ID NO:759)、DOM7r-26(SEQ ID NO:760)、DOM7r-27(SEQ ID NO:761)、DOM7r-28(SEQ ID NO:762)、DOM7r-29(SEQ ID NO:763)、DOM7r-30(SEQ ID NO:764)、DOM7r-31(SEQ ID NO:765)、DOM7r-32(SEQ ID NO:766)、DOM7r-33(SEQ ID NO:767)、序列A(SEQ ID NO:768)、序列B(SEQ ID NO:769)、序列C(SEQ ID NO:770)、序列D(SEQ ID NO:771)、序列E(SEQ ID NO:772)、序列F(SEQ ID NO:773)、序列G(SEQ ID NO:774)、序列H(SEQ ID NO:775)、序列I(SEQ ID NO:776)、序列J(SEQ ID NO:777)、序列K(SEQ ID NO:778)、序列L(SEQ ID NO:779)、序列M(SEQ ID NO:780)、序列N(SEQ ID NO:781)、序列O(SEQ ID NO:782)、序列P(SEQ ID NO:783)、和序列Q(SEQ ID NO:784)组成组的氨基酸序列。
91.根据权利要求82所述的方法,其中上述呼吸道疾病选自由 肺炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、肺炎、过敏性肺炎、肺嗜酸 性细胞浸润、环境肺病、肺炎、支气管扩张症、囊肿性纤 维化、间质性肺疾病、原发性肺动脉高压、肺血栓栓塞症、 胸膜疾病、纵隔疾病、横膈膜疾病、肺换气不足、换气过度、 睡眠呼吸暂停、急性呼吸窘迫综合征、间皮瘤、肉瘤、移植 排斥、移植物抗宿主病、肺癌、过敏性鼻炎、过敏症、石棉 肺、曲霉肿、曲霉病、支气管扩张、慢性支气管炎、肺气肿、 嗜酸性粒细胞性肺炎、特发性肺纤维化、入侵性肺炎链球菌 病症、流行性感冒、非结核分支杆菌肺病、胸腔积液、肺尘 症、肺炎细胞作用、肺炎、肺放线菌病、肺泡蛋白沉积症、 肺炭疽病、肺水肿、肺栓塞、肺部发炎反应、肺组织细胞增 多症X、肺动脉高压病、肺土壤丝菌病、肺结核、肺静脉阻 塞性疾病、类风湿性肺疾病、肉状瘤病、和Wegener肉芽肿 病组成的组。
92.一种治疗呼吸道疾病的方法,包括对需要其治疗的主体进行 有效治疗剂量的白细胞介素-1I型受体(IL-1R1)拮抗剂给药, 其中上述IL-1R1拮抗剂包括特异性结合白细胞介素-1I型受 体(IL-1R1)和抑制白细胞介素-1(IL-I)结合IL-1R1的多肽结构 域,和聚乙二醇基。
93.根据权利要求92所述的方法,其中上述免疫球蛋白单可变 结构域与选自由DOM4-122-23(SEQ ID NO:1),
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94.根据权利要求92所述的方法,其中上述结合人血清白蛋白的免疫球蛋白 单可变结构域包括至少约90%氨基酸序列与由 DOM4-122-23(SEQ ID NO:1),DOM4-122-24(SEQ ID NO:2), DOM4-130-30(SEQ ID NO:3),DOM4-130-46(SEQ ID NO:4), DOM4-130-51(SEQ ID NO:5),DOM4-130-53(SEQ ID NO:6),DOM4-130-54 (SEQ ID NO:7),DOM4-1(SEQ ID NO:8),DOM4-2(SEQ ID NO:9),DOM4-3 (SEQ ID NO:1O),DOM4-4(SEQ ID NO:11),DOM4-5(SEQ ID NO:12),DOM4-6 (SEQ ID NO:13),DOM4-7(SEQ ID NO:14),DOM4-8(SEQ ID NO:15),DOM4-9 (SEQ ID NO:16),DOM4-10(SEQ ID NO:17),DOM4-11(SEQ ID NO:18), DOM4-12(SEQ ID NO:19),DOM4-13(SEQ ID NO:20),DOM4-14(SEQ ID NO:21),DOM4-15(SEQ ID NO:22),DOM4-20(SEQ ID NO:23),DOM4-21(SEQ ID NO:24),DOM4-22(SEQ ID NO:25),DOM4-23(SEQ ID NO:26),DOM4-25 (SEQ ID NO:27),DOM4-26(SEQ ID NO:28),DOM4-27(SEQ ID NO:29),DOM4- 28(SEQ ID NO:30),DOM4-29(SEQ ID NO:31),DOM4-31(SEQ ID NO:32), DOM4-32(SEQ ID NO:33),DOM4-33(SEQ ID NO:34),DOM4-34(SEQ ID NO:35),DOM4-36(SEQ ID NO:36),DOM4-37(SEQ ID NO:37),DOM4-38(SEQ ID NO:38),DOM4-39(SEQ ID NO:39),DOM4-40(SEQ ID NO:40),DOM4-41 (SEQ ID NO:41),DOM4-42(SEQ ID 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94(SEQ ID NO:307),DOM4-130-95(SEQ ID NO:308),DOM4-130-96(SEQ ID NO:309),DOM4-130-97(SEQ ID NO:310),DOM4-130-98(SEQ ID NO:311), DOM4-130-99(SEQ ID NO:312),DOM4-130-100(SEQ ID NO:313),DOM4-130- 101(SEQ ID NO:314),DOM4-130-102(SEQ ID NO:315),DOM4-130-103(SEQ ID NO:316),DOM4-130-104(SEQ ID NO:317),DQM4-130-105(SEQ ID NO:318),DOM4-130-106(SEQ ID NO:319),DOM4-130-107(SEQ ID NO:320), DOM4-130-108(SEQ ID NO:321),DOM4-130-109(SEQ ID NO:322),DOM4- 130-110(SEQ ID NO:323),DOM4-130-111(SEQ ID NO:324),DOM4-130-112 (SEQ ID NO:325),DOM4-130-113(SEQ ID NO:326),DOM4-130-114(SEQ ID NO:327),DOM4-130-115(SEQ ID NO:328),DOM4-130-116(SEQ ID NO:329), DOM4-130-117(SEQ ID NO:330),DOM4-130-118(SEQ ID NO:331),DOM4- 130-119(SEQ ID NO:332),DOM4-130-120(SEQ ID NO:333),DOM4-130-121 (SEQ ID NO:334),DOM4-130-122(SEQ ID NO:335),DOM4-130-123(SEQ ID NO:336),DOM4-130-124(SEQ ID NO:337),DOM4-130-125(SEQ ID NO:338), DOM4-130-126(SEQ ID NO:339),DOM4-130-127(SEQ ID NO:340),DOM4- 130-128(SEQ ID NO:341),DOM4-130-129(SEQ ID 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组成组的氨基酸序列同源的一种氨基酸序列。
95.根据权利要求92所述的方法,其中上述呼吸道疾病选自由 肺炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、肺炎、过敏性肺炎、肺嗜酸 性细胞浸润、环境肺病、肺炎、支气管扩张症、囊肿性纤 维化、间质性肺疾病、原发性肺动脉高压、肺血栓栓塞症、 胸膜疾病、纵隔疾病、横膈膜疾病、肺换气不足、换气过度、 睡眠呼吸暂停、急性呼吸窘迫综合征、间皮瘤、肉瘤、移植 排斥、移植物抗宿主病、肺癌、过敏性鼻炎、过敏症、石棉 肺、曲霉肿、曲霉病、支气管扩张、慢性支气管炎、肺气肿、 嗜酸性粒细胞性肺炎、特发性肺纤维化、入侵性肺炎链球菌 病症、流行性感冒、非结核分支杆菌肺病、胸腔积液、肺尘 症、肺炎细胞作用、肺炎、肺放线菌病、肺泡蛋白沉积症、 肺炭疽病、肺水肿、肺栓塞、肺部发炎反应、肺组织细胞增 多症X、肺动脉高压病、肺土壤丝菌病、肺结核、肺静脉阻 塞性疾病、类风湿性肺疾病、肉状瘤病、和Wegener’s肉芽 肿病组成的组。
具有治疗或诊断潜能的许多药剂在体内使用是不可能的。具 有产生治疗或诊断功效是足够长时间的体内血清半衰期的大量 药剂不能渗透组织或器官而在预期位置产生预期治疗或诊断效 果。少量药剂能进入组织和器官,但常常具有较短体内血清半衰 期,并且迅速从体循环中清除出去。例如,dAb单体的体内血清 半衰期约为30分钟。(参见WO 2004/081026 A2的实施例9和 13)。类似地,抗体的抗原结合片段,尤其Fv片段,也较短并且 使他们不适于许多体内治疗和诊断应用(Peters et al,Science 286(5439):434(1999).)。进一步,改变或改善这种药剂提高体内 血清半衰期能减少药剂活性。
结合白细胞介素-1I型受体(IL-1R1)和中和其活性的某些药 剂已经被证实是某些炎症的有效治疗剂,如对严重的风湿性关节 炎适度有效。然而,结合IL-1R1的其他药剂,如抗-IL-1R1抗体 AMG 108(Amgen)已经不能满足临床研究中的一级终点。没有结 合和拮抗IL-1R1的药剂被证实在治疗肺炎或者呼吸道疾病,如慢 性阻塞性肺病(COPD)中有效。
需要改善抗IL-1R1药剂和对治疗肺炎和肺病进行这种药剂 给药的方法。
发明内容
本发明关于白细胞介素-1I型受体(IL-1R1)拮抗剂在制备用 于治疗呼吸道疾病的药物中的应用,还关于治疗呼吸道疾病的方 法,该方法包括给药IL-IR1拮抗剂。呼吸道疾病选自由肺炎、 慢性阻塞性肺病、哮喘、肺炎、过敏性肺炎、肺嗜酸性细胞浸润、 环境肺病、肺炎、支气管扩张症、囊肿性纤维化、间质性肺疾病、 原发性肺动脉高压、肺血栓栓塞症、胸膜疾病、纵隔疾病、横膈 膜疾病、肺换气不足、换气过度、睡眠呼吸暂停、急性呼吸窘迫 综合征、间皮瘤、肉瘤、移植排斥、移植物抗宿主病、肺癌、过 敏性鼻炎、过敏症、石棉肺、曲霉肿、曲霉病、支气管扩张、慢 性支气管炎、肺气肿、嗜酸性粒细胞性肺炎、特发性肺纤维化、 入侵性肺炎链球菌病症、流行性感冒、非结核分支杆菌肺病、胸 腔积液、肺尘症、肺炎细胞作用、肺炎、肺放线菌病、肺泡蛋白 沉积症、肺炭疽病、肺水肿、肺栓塞、肺部发炎反应、肺组织细 胞增多症X、肺动脉高压病、肺土壤丝菌病、肺结核、肺静脉阻 塞性疾病、类风湿性肺疾病、肉状瘤病、和Wegener’s肉芽肿病 组成的组。
该药剂能用于全身给药或局部给药。在一些实施方案中,该 药剂用于腓内或皮下给药。在另一个实施方案中,药剂用于对肺 组织局部给药,例如,药剂能吸入或鼻内给药。
在一些实施方案中,该药剂进一步包括肿瘤坏死因子受体 1(TNFR1,p55)的拮抗剂,或者用于与肿瘤坏死因子受体1(TNFR1, p55)一起给药。
在一个方面中,本方法关于白细胞介素-1I型受体(IL-1R1)拮 抗剂在制备用于治疗呼吸道疾病的药物中的应用,在一些实施方 案中,IL-1R1拮抗剂包括特异性结合白细胞介素-1I型受体 (IL-1R1)的多肽结构域并抑制选自由白细胞介素-1α(IL-1α)和白 细胞介素-1β(IL-1β)组成组的配体结合IL-1R1。例如,特异性结 合IL-IR1的多肽结构域选自由一种抗体或其抗原结合片段、白 细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1ra)或IL-1ra功能变异体组成的组。
优选地,特异性结合IL-1R1的多肽结构域抑制上述配体结合 具有IC50≤1μM的IL-1R1。在一些实施方案中,在ND50≤1μM, 或者优选ND50≤1nM的体外试验中,具有特异性结合IL-IR1的 多肽结构域抑制由MRC-5细胞(ATCC Accession No.CCL-171) 中IL-1α-或IL-1β-诱导释放白细胞介素-8。在其他实施方案中, 在ND50≤1μM的全血试验中,具有特异性结合IL-IR1的多肽结 构域抑制白细胞中介素-6的IL-1α-或IL-1β-诱导释放。
在特殊的实施方案中,具有特异性结合IL-1R1的多肽结构域 为一种抗体的抗原结合片段,上述抗原结合片段为免疫球蛋白单 可变结构域。优选地,上述免疫球蛋白单变异区中的一个或多个 骨架区(FR)包括(a)人骨架区的氨基酸序列,(b)人骨架区的氨基 酸序列的至少8个邻接氨基酸,或(c)人胚系抗体基因片段编码的 氨基酸序列,其中上述骨架区如Kabat定义。上述免疫球蛋白单 变异区中的一个或多个骨架区的氨基酸序列与人胚系抗体基因 片段编码的相应骨架区的氨基酸序列相同,或者上述骨架区的一 个或多个氨基酸序列总共包含5个氨基酸不同于人胚系抗体基因 片段编码的相应骨架区。在一些实施方案中,免疫球蛋白单变异 区中FR1、FR2、FR3和FR4的氨基酸序列与人胚系抗体基因片 段编码的相应骨架区的氨基酸序列相同,或者FR1、FR2、FR3和 FR4的氨基酸序列总共包含不同于人胚系抗体基因片段编码的 相应骨架区的10个氨基酸。在特殊的实施方案中,免疫球蛋白 单变异区包括FR1、FR2和FR3区,上述FR1、FR2和FR3的氨 基酸序列与人胚系抗体基因片段编码的相应骨架区的氨基酸序 列相同。在更特殊的实施方案中,人胚系抗体基因片段包括DPK9 和JK1。
IL-1R1拮抗剂能包括免疫球蛋白单变异区,该免疫球蛋白单变异区与选自 由DOM4-122-23(SEQ ID NO:1),DOM4-122-24(SEQ ID NO:2), DOM4-130-30(SEQ ID NO:3),DOM4-130-46(SEQ ID NO:4),DOM4-130-51 (SEQ ID NO:5),DOM4-130-53(SEQ ID NO:6),DOM4-130-54(SEQ ID NO:7), DOM4-1(SEQ ID NO:8),DOM4-2(SEQ ID NO:9),DOM4-3(SEQ ID NO:10), DOM4-4(SEQ ID NO:11),DOM4-5(SEQ ID NO:12),DOM4-6(SEQ ID NO:13), DOM4-7(SEQ ID NO:14),DOM4-8(SEQ ID NO:15),DOM4-9(SEQ ID NO:16), DOM4-10(SEQ ID NO:17),DOM4-11(SEQ ID NO:18),DOM4-12(SEQ ID NO:19),DOM4-13(SEQ ID NO:20),DOM4-14(SEQ ID NO:21),DOM4-15(SEQ ID NO:22),DOM4-20(SEQ ID NO:23),DOM4-21(SEQ ID NO:24),DOM4-22 (SEQ ID NO:25),DOM4-23(SEQ ID NO:26),DOM4-25(SEQ ID NO:27),DOM4- 26(SEQ ID NO:28),DOM4-27(SEQ ID NO:29),DOM4-28(SEQ ID NO:30), DOM4-29(SEQ ID NO:31),DOM4-31(SEQ ID NO:32),DOM4-32(SEQ ID NO:33),DOM4-33(SEQ ID NO:34),DOM4-34(SEQ ID NO:35),DOM4-36(SEQ ID NO:36),DOM4-37(SEQ ID NO:37),DOM4-38(SEQ ID NO:38),DOM4-39 (SEQ ID NO:39),DOM4-40(SEQ ID NO:40),DOM4-41(SEQ ID NO:41),DOM4- 42(SEQ ID NO:42),DOM4-44(SEQ ID 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DOM4-130-131(SEQ ID NO:344),DOM4-130-132(SEQ ID NO:345),DOM4- 130-133(SEQ ID NO:346),DOM4-131(SEQ ID NO:347),DOM4-132(SEQ ID NO:348),and DOM4-133(SEQ ID NO:349).组成组的dAb竞争结合IL-1R1 在特殊的实施方案中,IL-1R1拮抗剂包括免疫球蛋白单变异区,该免疫球蛋 白单变异区包括至少约90%氨基酸序列与由DOM4- 122-23(SEQ ID NO:1),DOM4-122-24(SEQ ID NO:2),DOM4-130-30(SEQ ID NO:3),DOM4-130-46(SEQ ID NO:4),DOM4-130-51(SEQ ID NO:5),DOM4- 130-53(SEQ ID NO:6),DOM4-130-54(SEQ ID NO:7),DOM4-1(SEQ ID NO:8), DOM4-2(SEQ ID NO:9),DOM4-3(SEQ ID NO:10),DOM4-4(SEQ ID NO:11), DOM4-5(SEQ ID NO:12),DOM4-6(SEQ ID NO:13),DOM4-7(SEQ ID NO:14), DOM4-8(SEQ ID NO:15),DOM4-9(SEQ ID NO:16),DOM4-10(SEQ ID NO:17),DOM4-11(SEQ ID NO:18),DOM4-12(SEQ ID NO:19),DOM4-13(SEQ ID NO:20),DOM4-14(SEQ ID NO:21),DOM4-15(SEQ ID NO:22),DOM4-20 (SEQ ID NO:23),DOM4-21(SEQ ID NO:24),DOM4-22(SEQ ID NO:25),DOM4- 23(SEQ ID NO:26),DOM4-25(SEQ ID NO:27),DOM4-26(SEQ ID NO:28), DOM4-27(SEQ ID NO:29),DOM4-28(SEQ ID NO:30),DOM4-29(SEQ ID NO:31),DOM4-31(SEQ ID NO:32),DOM4-32(SEQ ID NO:33),DOM4-33(SEQ ID 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88(SEQ ID NO:301),DOM4-130-89(SEQ ID NO:302),DOM4-130-90(SEQ ID NO:303),DOM4-130-91(SEQ ID NO:304),DOM4-130-92(SEQ ID NO:305), DOM4-130-93(SEQ ID NO:306),DOM4-130-94(SEQ ID NO:307),DOM4-130- 95(SEQ ID NO:308),DOM4-130-96(SEQ ID NO:309),DOM4-130-97(SEQ ID NO:310),DOM4-130-98(SEQ ID NO:311),DOM4-130-99(SEQ ID NO:312), DOM4-130-100(SEQ ID NO:313),DOM4-130-101(SEQ ID NO:314),DOM4- 130-102(SEQ ID NO:315),DOM4-130-103(SEQ ID NO:316),DOM4-130-104 (SEQ ID NO:317),DOM4-130-105(SEQ ID NO:318),DOM4-130-106(SEQ ID NO:319),DOM4-130-107(SEQ ID NO:320),DOM4-130-108(SEQ ID NO:321), DOM4-130-109(SEQ ID NO:322),DOM4-130-110(SEQ ID NO:323),DOM4- 130-111(SEQ ID NO:324),DOM4-130-112(SEQ ID NO:325),DOM4-130-113 (SEQ ID NO:326),DOM4-130-114(SEQ ID NO:327),DOM4-130-115(SEQ ID NO:328),DOM4-130-116(SEQ ID NO:329),DOM4-130-117(SEQ ID NO:330), DOM4-130-118(SEQ ID NO:331),DOM4-130-119(SEQ ID NO:332),DOM4- 130-120(SEQ ID NO:333),DOM4-130-121(SEQ ID NO:334),DOM4-130-122 (SEQ ID NO:335),DOM4-130-123(SEQ ID 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优选地,IL-1R1拮抗剂包括具有结合特异性的IL-1Rl以表面 等离子共振技术确定的约300nM到约5pM亲和力(KD)结合人 IL-1R1。
在一些实施方案中,IL-1R1拮抗剂进一步包括半衰期延长基 团。该半衰期延长基团可为,如聚烯烃基二醇基、血清白蛋白或 其片段、铁转递蛋白受体或其铁传递蛋白结合部分,或抗体或包 括体内增强半衰期的多肽结合位的抗体片段。在一些实施方案 中,半衰期延长基为聚乙二醇基。
在其他实施方案中,半衰期延长基为抗体或包括血清白蛋白 或新生儿Fc受体的抗体片段。例如,半衰期延长基可为结合血 清白蛋白或新生儿Fc受体的免疫球蛋白单变异区。
在特殊实施方案中,半衰期延长基为与选自由
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组成组的dAb竞争结合人血清白蛋白的免疫球蛋白单变异 区。
在其他实施方案中,半衰期延长基为结合人血清白蛋白并且 包括选自由DOM7m-16(SEQ ID NO:723),DOM7m-12(SEQ ID NO:724),DOM7m-26(SEQ ID NO:725),DOM7r-1(SEQ ID NO:726),DOM7r-3(SEQ ID NO:727),DOM7r-4(SEQ ID NO:728),DOM7r-5 (SEQ ID NO:729),DOM7r-7(SEQ ID NO:730),DOM7r-8(SEQ ID NO:731), DOM7h-2(SEQ ID NO:732),DOM7h-3(SEQ ID NO:733),DOM7h-4(SEQ ID NO:734),DOM7h-6(SEQ ID NO:735),DOM7h-1(SEQ ID NO:736),DOM7h-7 (SEQ ID NO:737),DOM7h-22(SEQ ID NO:739),DOM7h-23(SEQ ID NO:740), DOM7h-24(SEQ ID NO:741),DOM7h-25(SEQ ID NO:742),DOM7h-26(SEQ ID NO:743),DOM7h-21(SEQ ID NO:744),DOM7h-27(SEQ ID NO:745),DOM7h-8 (SEQ ID NO:746),DOM7r-13(SEQ ID NO:747),DOM7r-14(SEQ ID NO:748), DOM7r-15(SEQ ID NO:749),DOM7r-16(SEQ ID NO:750),DOM7r-17(SEQ ID NO:751),DOM7r-18(SEQ ID NO:752),DOM7r-19(SEQ ID NO:753),DOM7r-20 (SEQ ID NO:754),DOM7r-21(SEQ ID NO:755),DOM7r-22(SEQ ID NO:756), DOM7r-23(SEQ ID NO:757),DOM7r-24(SEQ ID NO:758),DOM7r-25(SEQ ID NO:759),DOM7r-26(SEQ ID NO:760),DOM7r-27(SEQ ID NO:761),DOM7r-28 (SEQ ID NO:762),DOM7r-29(SEQ ID NO:763),DOM7r-30(SEQ ID NO:764), DOM7r-31(SEQ ID NO:765),DOM7r-32(SEQ ID NO:766),DOM7r-33(SEQ ID NO:767),Sequence A(SEQ ID NO:768),Sequence B(SEQ ID NO:769),Sequence C(SEQ ID NO:770),Sequence D(SEQ ID NO:771),Sequence E(SEQ ID NO:772),Sequence F(SEQ ID NO:773),Sequence G(SEQ ID NO:774),Sequence H(SEQ ID NO:775),Sequence I(SEQ ID NO:776),Sequence J(SEQ ID NO:777), Sequence K(SEQ ID NO:778),Sequence L(SEQ ID NO:779),Sequence M(SEQ ID NO:780),Sequence N(SEQ ID NO:781),Sequence O(SEQ ID NO:782), Sequence P(SEQ ID NO:783),and Sequence Q(SEQ ID NO:784).
组成组的氨基酸序列的免疫球蛋白单变异区。
必要时,IL-1R1拮抗剂进一步包括具有对肿瘤坏死因子受体 1(TNFR1,p55)结合特异性的多肽结合结构域并且抑制肿瘤坏死 因子因素α(TNFα)结合TNFR1。
优选地,IL-1R1拮抗剂以表面等离子共振技术确定的约300 nM到约5pM亲和力(KD)结合人IL-1R1。
在更特殊方面中,本发明关于白细胞介素-1I型受体(IL-1R1) 拮抗剂在制备用于治疗呼吸道疾病的药物中的应用,其中上述 IL-1R1拮抗剂为融合蛋白质或包括IL-1R1部分拮抗剂和半衰期 延长基的偶联物,其中上述IL-1R1部分拮抗剂结合人IL-1R1并 抑制选自由白介素-1α(IL-1α)和白介素-1β(IL-1β)组成的组的配 体结合人IL-1R1,上述半衰期延长基为多肽结合基,该多肽结合 基包含对体内增强血清半衰期的多肽特异性结合的结合位点。
在一些实施方案中,IL-1R1基拮抗剂为人白细胞介素1受体 拮抗剂(IL-1ra)或人IL-1ra功能变异体。在其他实施方案中, IL-1R1基的拮抗剂为与这里公开的抗-IL-1R1 dAb竞争结合IL-1R1 的免疫球蛋白单变异区,或者IL-1R1基拮抗剂为包括与这里公开 的dAb的氨基酸序列至少约90%氨基酸序列同源的氨基酸序列 的免疫球蛋白单变异区。
半衰期延长基可为血清白蛋白或其片段、铁转递蛋白受体或 其铁传递蛋白结合部分,或抗体或包括体内增强半衰期的多肽结 合位的抗体片段。在特殊实施方案中,半衰期延长基为结合血清 白蛋白和与这里公开的抗血清白蛋白dAb竞争结合血清白蛋白 的免疫球蛋白单变异区。在其他实施方案中,半衰期延长基为结 合包人血清白蛋白的免疫球蛋白单变异区,该人血清白蛋白包括 这里公开的抗血清白蛋白dAb的氨基酸序列。
在更特殊的方面中,本发明是关于治疗呼吸道疾病的药物产 品白细胞介素-1I型受体(IL-1R1)拮抗剂的使用,其中上述IL-1R1 拮抗剂包括对人IL-IR1特异性结合和抑制结合人IL-1R1并抑制 选自由白细胞介素-1α(IL-1α)和白细胞介素-1β(IL-1β)、和聚乙二 醇基组成组的配体结合人IL-1R1的免疫球蛋白单变异区。在一个 实施方案中,免疫球蛋白单变异区结合人血清白蛋白并包括这里 公开的抗血清白蛋白dAb的氨基酸序列。
本发明也是关于包括这里描述的IL-1R1拮抗剂和生理学赋 形剂或载体的药物组合物。在一些实施方案中,药物组合物包括 肠胃外给药的生理学赋形剂或载体(例如,静脉给药、皮下给药)。 在其他实施方案中,药物组合物包括局部给药的生理学赋形剂或 载体(例如,肺组织局部给药,如通过吸入或鼻内给药)。
本发明也是关于包括本发明药物组合物的药物输送装置。例 如,药物输送装置可为肠胃外输送装置、静脉输送装置、肌肉输 送装置、腹膜内输送装置、真皮输送装置、肺部输送装置、动脉 输送装置、鞘内输送装置、关节内输送装置、皮下输送装置、皮 内输送装置、阴道输送装置、和直肠输送装置,在特殊实施方案 中,药物输送装置选自由注射器、透皮输送装置、胶囊、药片、 喷雾器、吸入器、雾化器、烟雾器、弥雾机、干粉吸入器、定量 吸入器、定量喷雾器、定量弥雾机、定量雾化器、导尿管组成的 组。
本发明也是关于一种治疗呼吸道疾病的方法,该方法包括对 需要治疗主体进行有效剂量的在这里被描述的IL-1R1拮抗剂给 药。
附图说明
图1A和1B是显示体外试验结果的图表,其中测试dAbs抑 制从孵育的MRC-5细胞中释放IL-1-诱导的IL-8(ATCC catalogue no.CCL-171)的能力。图1A显示出在这种细胞试验中,统称为 DOM4-130的抗-1L-1R1 dAb的典型的剂量-反应曲线。该试验中 DOM4-130的ND50约500-1000nM。图1B显示出在这种细胞试 验中,统称为DOM4-122和OM4-129的抗-1L-1R1 dAbs的典型的 剂量-反应曲线。两个ND50值为约1μM。
图2A和2B为显示体外试验结果的曲线图,其中经过亲和 力成熟的dAbs被测试其抑制从孵育的MRC-5细胞中释放IL-1- 诱导的IL-8(ATCC catalogue no.CCL-171)的能力。图2A显示出 DOM4-130-3的剂量-反应曲线,DOM4-130-3为DOM4-130的 亲和力成熟变异体。对比于DOM4-130的ND50值500-1000nM (参见FIG.1A),该试验中DOM4-130-3的ND50值约为30nM。 图2B显示出DOM4-130-46和DOM4-130-51的剂量-反应曲线, DOM4-130-46和DOM4-130-51为DOM4-130的亲和力成熟变 异体,白细胞介素1受体拮抗剂(IL-1ra)。在该试验中,DOM4- 130-46的ND50值约为1nM,并且DOM4-130-51的ND50值约为 300pM。
图3为显示体外试验结果的曲线图,其中经过亲和力成熟的 dAbs被测试其抑制从孵育的MRC-5细胞中释放IL-1-诱导的 IL-8(ATCC catalogue no. CCL-171)的能力。图3显示出 DOM4-122-6、DOM4-129-1、DOM4-122-23、和IL-1ra的剂量- 反应曲线。DOM4-122-6和DOM4-122-23为DOM4-122的亲和 力成熟变异体,DOM4-129-1为DOM4-129的亲和力成熟变异体。 在该试验中,DOM4-122-6和DOM4-129-1都具有约10nM的 ND50值,DOM4-122-23具有约1nM的ND50值。
图4显示体外试验结果的曲线图,其中dAbs被测试其抑制 从人全血中释放IL-1-诱导的IL-8(ATCC catalogue no.CCL-171) 的能力。结果显示了IL-1R1对照抗体(a-IL-1 RI Ab igG1)、抗-IL-1R1 dAb(DOM4-130-54)和含有抗-IL-1R1 dAb和抗血清白蛋白dAb (DOM4-130-54/7h-8)的双特异性形式,在该试验中,每一个被抑 制释放IL-6,但结合血清白蛋白(DOM7h-8)的dAb不这样。
图5为一个图表,其显示IL-1R1(IL1ra,一种融合蛋白,其中 当腹膜内给药(10mg/kg i.p.)时,IL-1ra与结合小鼠血清白蛋白的 免疫球蛋白单可变结构域融合在一起)的拮抗剂在患有香烟烟雾 诱发(TS)的慢性阻塞性肺病的C57BL/6小鼠的亚慢性模型中是有 效的。该图表显示出当腹膜内给药时,在患有香烟烟雾诱发(TS) 的慢性阻塞性肺病的C57BL/6小鼠的亚慢性模型中,IL-1R1与结 合TNFR1的dAb一起给药甚至更有效。该图表显示出,在实施 例2中描述的完成的研究中,支气管肺泡灌洗(BAL)的小鼠中存 在的细胞总数。研究中每个小鼠的单个数据点和分组平均)(方 式;水平线)被显示出。结果显示出,IL-1R1的拮抗剂减少BAL 中细胞数量相对于未处理组(Veh)的58%,IL-1R1的拮抗剂和 TNFRl的拮抗剂共同给药减少BAL中细胞数量达88%。相反, ENBREL(etanercept;Immunex Corporation)给药导致BAL中全 部细胞数量增加,尽管增加不是统计学显著性。TS香烟烟雾诱 导;Veh,载体;ns非统计学显著性。
图6为一个图表,其显示出在肺部输送对小鼠进行单可变结 构域给药后的几个时间点处,BAL中结合鸡卵溶菌酶(HEL-4)的 免疫球蛋白单可变结构域水平。该图表显示出HEL-4被有效地输 送进深肺中。剂量相关影响被观察到。在给药后的两小时时,在 30mg/kg剂量给药的肺中检测到700ug/ml的最大水平。BAL中 的水平在时间的延长期间具有较高值并且逐渐下降。该图表说明 HEL-4缓慢释放到周围组织中。
图7为一个图表,其显示出在肺部输送对小鼠进行单可变结 构域给药后的几个时间点处,血清中HEL-4的水平。该图表显示 出HEL-4血清水平在3mg/kg和30mg/kg剂量组中被检测。血 清水平显示出如同BAL水平的类似模式。显示出给药后2小时 呈现出最大水平,随后缓慢下降。在给药后的两小时,在30mg/kg 剂量给药的血清中检测到3.5μg/ml的最大水平。
图8为其显示出在肺部输送对小鼠进行给药后的几个时间点 处,BAL、肺组织和血清中IL-1ra(KINARET(anakinra;Amgen)) 的水平。BAL中的水平在给药后1小时达最大值,11μg/ml(0.25ml BAL流体中~2.75μg)。BAL中的水平在时间的延长期间具有较 高值并且在24小时后逐渐下降。(24小时后大于10倍降低)。1 小时处血清中水平低于BAL或肺组织中的~260ng/ml。在5小时 处,血清中的水平达最大值350ng/ml。血清中的水平显示出缓 慢下降并在24小时之后,水平仅下降5倍。
图9A-9说明结合人IL-1R1的几个人dAbs的氨基酸序列。在 该序列的一些中,CDR1、CDR2和CDR3的氨基酸被加下划线。
图10A-10BBB说明编码图9A-9X中显示的人dAbs的核酸的 核苷酸序列。在该序列的一些中,编码CDR1、CDR2和CDR3 的核苷酸被加下划线。
图11A为经结合小鼠血清白蛋白(MSA)被筛选出的三个VKS 的氨基酸序列的队列。排成行的氨基酸序列来自VKS命名为 MSA16、MSA12、MSA26,MSA16也统称为DOM7m-16(SEQ DD NO:723),MSA12,也统称为DOM7m-12(SEQ ID NO:724),并 且MSA26,也统称为DOM7m-26(SEQ ID NO:725)。
图11B为经结合鼠血清白蛋白(RSA)被筛选出的六个VKS的 氨基酸序列的队列。排成行的氨基酸序列来自VKS命名为 DOM7r-1(SEQ ID NO:726)、DOM7r-3(SEQ BD NO:727)、 DOM7r-4(SEQ ID NO:728)、DOM7r-5(SEQ ID NO:729)、 DOM7r-7(SEQ ED NO:730)、和DOM7r-8(SEQ DD NO:731)。
图11C为经结合人血清白蛋白(HSA)被筛选出的六个VKS的 氨基酸序列的队列。排成行的氨基酸序列来自VKS命名为 DOM7h-2(SEQ DD NO:732)、DOM7h-3(SEQ DD NO:733)、 DOM7h-4(SEQ DD NO:734)、DOM7h-6(SEQ ID NO:735)、 DOM7h-1(SEQ DD NO:736)、和DOM7h-7(SEQ DD NO:737)。
图11D为经结合人血清白蛋白被筛选出的7个VKS的氨基 酸序列的队列和一致序列(SEQ ID NO:738)。排成行的氨基酸序 列来自VKS命名为DOM7h-22(SEQ ID NO:739)、DOM7h-23 (SEQ ID NO:740)、DOM7h-24(SEQ ID NO:741)、DOM7h-25(SEQ ID NO:742)、DOM7h-26(SEQ DD NO:743)、DOM7h-21(SEQ ID NO.744)、和DOM7H-27(SEQ ID NO:745)。
图11D为经结合人血清白蛋白和鼠血清白蛋被筛选出的三个 VKS的氨基酸序列的队列。排成行的氨基酸序列来自VKS命名 为DOM7h-8(SEQ ED NO:746)、DOM7r-13(SEQ ID NO:747)、和 DOM7r-14(SEQ ID NO:748)。
图12为经结合鼠血清白蛋白(RSA)被筛选出的六个VKS的 氨基酸序列的图示。该图示序列来自VKS命名为DOM7r-15(SEQ ID NO:749)、DOM7r-16(SEQ ID NO:750)、DOM7r-17(SEQ ID NO:751)、DOM7r-18(SEQ ID NO:752)、DOM7r-19(SEQ ID NO:753)。
图13A-13B为结合鼠血清白蛋白(RSA)的VKS的氨基酸序列 的图示。该图示序列来自VKS命名为DOM7r-20(SEQ ID NO:754)、DOM7r-21(SEQ ID NO:755)、DOM7r-22(SEQ ID NO:756)、DOM7r-23(SEQ ID NO:757)、DOM7r-24(SEQ ID NO:758)、DOM7r-25(SEQ ID NO:759)、DOM7r-26(SEQ ID NO:760)、DOM7r-27(SEQ ID NO:761)、DOM7r-28(SEQ ID NO:762)、DOM7r-29(SEQ DD NO:763)、DOM7r-30(SEQ ID NO:764)、DOM7r-31(SEQ ED NO:765)、DOM7r-32(SEQ ID NO:766)、和DOM7r-33(SEQ DD NO:767)。
图14A为编码人白细胞介素1受体拮抗剂(IL-1ra)的一种核 酸的核苷酸序列(SEQ ID NO:785)的图示,该人白细胞介素1受 体拮抗剂(IL-1ra)在GenBank上发表,登录号为NM_173842。核 酸具有起始于位点65处的开放阅读框。
图15说明结合在WO 2004/041862中公开的小鼠血清白蛋白 的几个Camelid VHHS的氨基酸序列。序列A(SEQ ID NO:768)、 序列B(SEQ ID NO:769)、序列C(SEQ ID NO:770)、序列D(SEQ ID NO:771)、序列E(SEQ ID NO:772)、序列 F(SEQ ID NO:773)、 序列G(SEQ ID NO:774)、序列H(SEQ ID NO:775)、序列I(SEQ ID NO:776)、序列J(SEQ ID NO:777)、序列K(SEQ ID NO:778)、 序列L(SEQ DD NO:779)、序列 M(SEQ ID NO:780)、序列 N(SEQIDNO:781)、序列O(SEQIDNO:782)、序列 P(SEQID NO:783)、序列Q(SEQIDNO:784)。
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