2－芳基咪唑并[2,1－a]异喹啉的衍生物及其用途
专利汇可以提供2－芳基咪唑并[2,1－a]异喹啉的衍生物及其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种2－芳基咪唑并[2,1－a]异喹啉的衍 生物 及其用途。2－(4’－正丙基苯)咪唑并[2,1－a]异喹啉或者2－(2’,4’－二甲基苯)咪唑并[2,1－a]异喹啉及其在制备抗早孕/抗着床药物中的应用。本发明对NIH小鼠进行的药效学试验表明,这两个化合物均具有很高的终止妊娠活性;进一步的试验还表明,它们同时具有较高的抗着床活性,首过效应也较低。，下面是2－芳基咪唑并[2,1－a]异喹啉的衍生物及其用途专利的具体信息内容。
1.一种2-芳基咪唑并[2，1-a]异喹啉的衍生物，其特征在于它为 2-(4’-正丙基苯)咪唑并[2，1-a]异喹啉或者2-(2’，4’-二甲基苯) 咪唑并[2，1-a]异喹啉。
2.2-(4’-正丙基苯)咪唑并[2，1-a]异喹啉在制备抗早孕/抗着 床药物中的应用。
3.2-(2’，4’-二甲基苯)咪唑并[2，1-a]异喹啉在制备抗早孕/ 抗着床药物中的应用。
本发明涉及化合物及其用途，尤其涉及2-芳基咪唑并[2，1-a]异 喹啉的衍生物及其用途。
用于紧急避孕及流产的药物大多属甾类化合物和前列腺素化合 物。Lerner和Galliani等报道[Nature，1975，256：130]：2-(3-甲氧 基苯)-5-H-s-三氮唑并[5，1-a]异吲哚(L10492)及2-(3-甲氧基苯)- 5，6-二氢-s-三氮唑并[5，1-a]异喹啉(L10503)有终止妊娠活性。 以后又相继发现了一系列新型的非甾类化合物亦有类似的终止妊娠 活性，主要是对称三氮唑的稠合物及其生物电子等排体，包括2-芳 基咪唑并[2，1-a]异喹啉类及异吲哚类[2]，2-芳基-s-三氮唑并 [5，1-a]异吲哚类和异喹啉类，2-芳基吡唑并[5，1-a]异吲哚类和异 喹啉类，2-芳基吡唑并[1，5-a]吲哚类和喹啉类，3，5-二芳基-s-三 氮唑化合物等。
与L10492及L10593比较，分子结构的变化主要以以下几种形式 或其组合方式：
1)苯环上取代基发生变化。
2)对称三氮唑环变成其它生物电子等排体，如吡唑(Pyrazole)， 咪唑(Imidazole)，噁唑(Oxazole)等。
3)与三氮唑(或其生物电子等排体)稠合的环可以是五元、六元饱 和或不饱和环。
4)打开与三氮唑(或其生物电子等排体)稠合的环，可保留适当的 残基。
本发明的目的是提供一种2-芳基咪唑并[2，1-a]异喹啉的衍生物 及其用途。
为了达到上述目的，本发明采取下列措施：
抗早孕/抗着床药物为2-(4’-正丙基苯)咪唑并[2，1-a]异喹啉或 2-(2’，4’-二甲基苯)咪唑并[2，1-a]异喹啉。2-(4’-正丙基苯)咪唑 并[2，1-a]异喹啉在制备抗早孕/抗着床药物中的应用。2-(2’，4’-二 甲基苯)咪唑并[2，1-a]异喹啉在制备抗早孕/抗着床药物中的应用。
本发明的优点：
对NIH小鼠进行的药效学试验表明，这两个化合物均具有很高的 终止妊娠活性；进一步的试验还表明，它们同时具有较高的抗着床 活性，首过效应也较低。
下面结合实施例作详细说明：
本发明获得了两个2-芳基咪唑并[2，1-a]异喹啉的衍生物I，II。 采用的合成路线：
2-(4’-正丙基苯)咪唑并[2，1-a]异喹啉(I)的合成实施例 [实施例1]
1、4-正丙基乙酰苯(Ia)的合成，
在带搅拌器，滴加漏斗，温度计的圆底烧瓶中投入正丙基苯116g， AlCl3 145g，石油醚100mL，1小时内滴加乙酰氯90g，滴加时控制 釜温10～30℃。室温下保温反应1～2小时。滴加200mL水，滴加时 釜温不超过50℃。将釜液倾入1000mL烧杯中，续加适量水，分出石 油醚层，水层用适量石油醚萃取。合并石油醚液，减压精馏得95.5％(GC) Ia 140g，收率87.7％。
2、4—正丙基溴乙酰基苯(Ib)的合成。
在带搅拌器的圆底烧瓶中投入Ia 21g，甲醇140mL，待搅拌溶解 后滴加含19.8g液溴的甲醇溶液，控制滴加温度不超过30℃，滴加 时间为1小时。加入75mL水，冷冻冷却至2℃析出固体Ib；将此固 体在石油醚中冷冻重结晶，可将含量提高至＞93％，收率85.1％。
3、4’-正丙基苯乙酰基异喹啉溴化物(Ic)的合成
在带搅拌器的圆底烧瓶中投入异喹啉，少于理论摩尔量的Ib及 适量二氯甲烷，回流反应3小时，加入适量乙醚，至有固体Ic析出。 倾去上层液体，固体用乙醚洗至乙醚呈无色，100℃干燥1小时。Ic 的熔程为131.2～141.4℃。
4、2-(4’-正丙基苯)咪唑并[2，1-a]异喹啉(I)的合成
在100mL的压力容器中投入冰乙酸50.5g，Ic6.2g，无水乙酸铵 13g，无水三氯化铁10g，搅拌下加热至150℃，恒温反应6小时。 反应器中压力为3～4bar。冷却至室温，减压过滤。将固体用适量醋 酸、水洗涤，过滤。用二氯甲烷和氨水萃取。分出二氯甲烷层，减 压除去大部分二氯甲烷，加入适量10％的盐酸，I即以盐酸盐的形式 析出。过滤，固体用乙醚和氨水萃取分离。冷却乙醚溶液，即析出I 的略带蓝色的针状结晶，烘干后得I 2.5g，收率52.2％(Ic以100％ 含量计算)。 [实施例2]
将实例1步骤2中的溶剂改为氯仿，其它条件相同，Ia的收率为 82.3％。 [实施例3]
将实例1步骤4的反应时间缩短为4小时，其它条件相同，I的 收率为38.5％。
I的熔程为112.7～113.7℃。
经GC-MS联用仪检测，未测得杂质峰。分子离子峰M+m/z＝286。
元素分析：计算值N，9.78％；C，83.88％；H，6.34％.
实测值N，9.81％；C，83.91％；H，6.31％.
1H NMR图解析：δ1.02(t，3H，CH3)，1.80(m，2H，CH2)，2.70(t， 2H，Ar-CH2)，6.93(d，1H，CH-6)，7.32～7.78(m，7H，ArH)，7.85(2H， CH-3与CH-5的重叠峰)，8.88(m，1H，CH-10)
(2’，4’-二甲基苯)咪唑并[2，1-a]异喹啉(II)的合成实施例 [实施例4]
1、2，4-二甲基乙酰苯(IIa)的合成
在带搅拌器，滴加漏斗，温度计的圆底烧瓶中投入间二甲基苯 110g，AlCl3115g，石油醚150mL，1小时内滴加乙酰氯105g，滴加 时釜温不超过22℃。室温下保温反应15分钟。滴加200mL水，滴加 时釜温不超过50℃。将釜液倾入1000mL烧杯中，续加适量水，用分 液漏斗分出石油醚层，水层用适量石油醚萃取。合并石油醚液，减 压精馏得95.5％(GC)IIa 135g，收率88.7％。
2、(2-溴乙酰基)-2，4-二甲基苯(IIb)的合成
在带搅拌器的圆底烧瓶中投入IIa 19.5g，甲醇140mL，待搅拌 溶解后滴加含21.5g液溴的甲醇溶液，控制滴加温度不超过30℃， 滴加时间为1小时20分钟。加入90mL水，减压蒸去部分甲醇和水， 冷冻冷却，过滤得含量为94.3％的白色片状晶体IIb30g，收率94.7％。
3、2’，4’-二甲基苯乙酰基异喹啉溴化物(IIc)的合成
在带搅拌器的圆底烧瓶中投入14.5g异喹啉，17g IIb及75mL 二氯甲烷，回流反应约2～3小时。加入30mL乙醚，冷冻冷却，过 滤，固体用少量乙醚洗至乙醚呈无色，得IIc23.5g，收率93.1％(以 IIb计)。100℃干燥1小时。IIc的熔程为226.2～228.4℃。
4、2-(2’，4’-二甲基苯)咪唑并[2，1-a]异喹啉(II)的合成
在100mL的压力容器中投入冰乙酸39g，IIc 4.7g，无水乙酸铵 9.5g，无水三氯化铁7.7g。搅拌下加热至150℃，恒温反应6小时。 冷却至室温，减压过滤。将固体用适量醋酸、水洗涤，过滤。用三 氯甲烷和氨水萃取。分出三氯甲烷层，减压除去大部分三氯甲烷， 加入适量10％的盐酸，I即以盐酸盐的形式析出。过滤，烘干后得II 的盐酸盐2.5g，收率61％。用乙醚和氨水萃取分离。自然挥发除去 乙醚，固体在乙醇水溶液中重结晶得II的白色针状结晶。 [实施例5]
将实例4步骤1中的滴加时间延长为1.5小时，反应温度控制在 20～40℃，其它条件相同，粗品的颜色加深，经减压精馏，IIa的收 率为90.3％。 [实施例6]
将实例4步骤3的回流反应时间缩短为0.5小时，其它条件相同， IIc的收率为85.9％。
II的熔程为101.8～102.9℃。
经GC-MS联用仪检测，未测得杂质峰。分子离子峰M+m/z＝272。 元素分析：计算值N，10.29％；C，83.79％；H，5.92％.
实测值N，10.15％；C，83.77％；H，5.81％.
1H NMR图解析：δ2.33(s，3H，CH3)，2.51(s，3H，CH3)，6.85～ 7.67(m，7H，CH-6及Ar-H的重叠峰)，7.67～8.0(m，2H，CH-3，CH-5 的重叠峰)，8.80(m，1H，CH-10)
生物活性
1、药品和动物
动物为NIH小鼠，每天下午以1∶4(雄性：雌性)的比例将小鼠合 笼，次日早晨检查阴栓，以查到阴栓为怀孕第一天(孕d1)。
用精制茶油将药品配制成溶液。按小鼠肌内注射(i.m.)0.1ml/10g 配成不同浓度。
2、活性检测
a)抗早孕活性从孕d4至孕d6肌注(i.m.)三天，每天给药一 次，每个剂量8只孕鼠。在孕d14将实验小鼠处死，解剖子宫，记 录活胎、死胎及吸收胎数，以死胎与吸收胎超过50％作为终止妊娠有 效数。结果见表-1。
表-1化合物I，II终止NIH小鼠早期妊娠活性试验结果 化合物 ED50&(95％置信区间)(mg/kg/day)发 I 0.943(0.728～1.201) II 1.099(0.855～1.469)
b)抗着床活性从孕d1至孕d3灌服(i.g.)给药，每天一次。在 第12天剖杀，查妊娠情况。两个化合物在所试验剂量50.0，25.0， 12.5mg/kg/day×3days均100％有效，都具有较高的抗着床活性和较 低的首过效应。
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