1.0参考同时待审的申请

参考同时待审的国际专利申请和基于其的美国申请，系列号 PCT/IB98/00315，两者均于1998年3月10日提交(代理人登记号 PC9762A)，并且在1998年10月15日公布为WO 98/45268；要求1997年 4月4日提交的申请系列号60/043403(代理人登记号PC9762)的优先权，现 已放弃；它公开了作为PDE4D同工酶的选择性抑制剂的具有生物活性的 烟酰胺衍生物，并且因此适用于炎症、呼吸和变应性疾病和病症的治疗。 上述申请中没有向相关领域的普通技术人员公开有关本发明的新化合物或 这些新化合物具有意外高水平的对PDE4D同工酶的抑制选择性。

还参考同时待审的1999年7月30日提交的申请系列号09/345,185(代 理人登记号PC10096A)；要求1998年10月21日提交的申请系列号 60/105,120(代理人登记号PC10096)的优先权，它公开了制备N-取代的烟酰 胺衍生物的化合物和方法。然而，公开的化合物和方法与本发明化合物和 方法的不同。

还进一步参考与本申请同日提交的同时待审的申请，代理人登记号 PC11712；PC11848；PC11893；PC11894；PC11895；和PC11896，它们包 括了其他种类的用作PDE4D同工酶的抑制剂的烟酰胺衍生物。所述同时 待审申请的全部公开在此全文引入作为参考。。

2.0发明背景

3′，5′-环核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)包括一大类的酶，此类酶分为至少11 个不同家族，它们在结构上、生物化学上和药理学上各不相同。各家族中 的酶称作同功酶，或同工酶。此类酶中总共包括15个以上的基因产物，并 且这些基因产物的差别剪接和翻译后加工导致了进一步的多样性。本发明 主要涉及第四家族PDEs的四种基因产物，即，PDE4A，PDE4B， PDE4C，和PDE4D。这些酶总称为PDE4同工酶家族的同工型和亚型。下 文将更加详细地讨论PDE4同工酶亚型的基因组构，分子结构和酶促活 性，差别剪接，转录调节和磷酸化作用，分布和表达和选择抑制作用。

所述的PDE4s特征在于第二信使环核苷酸，3′，5′-环一磷酸腺苷(cAMP) 的选择性、高亲和性水解降解，和对抑制环戊苯吡酮的选择性。许多 PDE4s的选择性抑制剂是在近几年发现的，并且在不同的疾病模型中已经 证明了由这种抑制作用产生的有益药理学作用。参见，例如，Torphy等， Environ.Health Perspect.102 Suppl.10，79-84，1994；Duplantier等，J.Med. Chem.39 120-125，1996；Schneider等，Pharmacol.Biochem.Behav.50 211- 217，1995；Banner和Page，Br.J. Pharmacol.114 93-98，1995；Barnette等， J. Pharmacol.Exp.Ther.273 674-679，1995；Wright等“Differential in vivo and in vitro bronchorelaxant activities of CP-80633，a selective phosphodiesterase 4 inhibitor，”Can.J.Physiol.Pharmacol.75 1001-1008， 1997；Manabe等“Anti-inflammatory and bronchodilator properties of KF19514，a phosphodiesterase 4 and 1 inhibitor，”Eur.J. Pharmacol.332 97-107， 1997；和Ukita等“Novel，potent，and selective phosphodiesterase-4 inhibitors as antiasthmatic agents：synthesis and biological activities of a series of 1-pyridyl naphthalene derivatives，”J. Med. Chem.42 1088-1099，1999。所以，所属领域 持续热衷于其他PDE4s的选择性抑制剂的发现。

本发明还涉及选择性PDE4抑制剂在多种炎症、呼吸和变应性疾病和 病症的治疗性处理，尤其是在哮喘；慢性阻塞性肺病(COPD)包括慢性支气 管炎，肺气肿，和支气管扩张；慢性鼻炎；和慢性鼻窦炎的治疗中的用 途。然而迄今为止在所属领域中，用于哮喘和其他阻塞行呼吸道疾病的治 疗中的一线治疗药是非选择性PDE抑制剂茶碱，以及己酮可可碱和 IBMX，它们分别可以用式(0.0.1)，(0.0.2)，和(0.0.3)表示：

茶碱                                      己酮可可碱

(0.0.1)                                   (0.0.2)

茶碱，它以PDE类作为其生物化学靶向之一，除了其良好的特有支气 管扩张活性以外，还影响患有增高肺动脉压的患者的脉管系统，抑制炎症 细胞反应，和诱导嗜曙红细胞的凋亡。茶碱的副作用，最常见的是心率紊 乱和恶心，也是通过PDE抑制作用介导的，然而，却使人们去寻找能够同 时抑制体外免疫细胞功能和体内变应性肺炎的PDE类的更高选择性抑制 剂，并且同时具有改进的副作用性能。在患有哮喘和其他阻塞性呼吸道疾 病的患者的呼吸道内，PDE4是作为药物发现的靶向的最重要的PDE同工 酶，因为其分布在呼吸道平滑肌和炎症细胞中。迄今现有技术中提出的几 种PDE4抑制剂据称具有改进的治疗指数，涉及上述非选择性黄嘌呤类的 心血管、胃肠道和中枢神经系统副作用。

气流阻塞和呼吸道炎症是哮喘以及COPD的特征。虽然支气管哮喘的 主要特征在于嗜曙红细胞性炎症，嗜中性粒细胞似乎在COPD的发病机理 中起重要作用。所以，参与平滑肌松弛并也在嗜曙红细胞以及嗜中性粒细 胞中发现的PDE类可能构成两种疾病进程的基本要素。涉及的PDE类包括 PDE3类以及PDE4类，并且已经发现的支气管扩张抑制剂是选择性PDE3 抑制剂和双重PDE3/4选择性抑制剂。这些的实例是米尔利酮，一种选择性 PDE3抑制剂，以及扎达维林和帕拉芬郡，两者均为双重PDE3/4选择性 抑制剂，它们分别可以由式(0.0.4)，(0.0.5)，和(0.0.6)表示：

            米尔利酮       扎达维林

            (0.0.4)        (0.0.5)

                      帕拉芬郡

                      (0.0.6)

然而，帕拉芬郡只有当吸入给药时才产生支气管扩张作用，而扎达维 林仅仅产生中度和短时支气管扩张作用。米尔利酮，一种强心剂，诱发短 时支气管扩张和轻度的抗诱发支气管收缩的保护作用，但具有明显的副作 用，例如，心动过速和血压过低。不令人满意的结果也已经在弱选择性 PDE4抑制剂替贝拉特和选择性PDE5抑制剂苯氮嘌呤酮中得到，它们可以 由式(0.0.7)和(0.0.8)表示：

              替贝拉特                          苯氮嘌呤酮

              (0.0.7)                           (0.0.8)

现有技术中更加相关的成功是选择性PDE4抑制剂的发现和开发。

在体内，PDE4抑制剂减少嗜曙红细胞向变应原性刺激的动物的肺内的 流入量，同时也减弱支气管收缩作用并提高变应原刺激后出现的支气管反 应。PDE4抑制剂还抑制免疫细胞的活性，包括CD4+T-淋巴细胞，单核细 胞，肥大细胞，和嗜碱性粒细胞；缩小肺水肿；抑制兴奋性非肾上腺素能 非胆碱能神经传导(eNANC)；加强抑制非肾上腺素能非胆碱能神经传导 (iNANC)；减少呼吸道平滑肌有丝分裂发生；和减小支气管扩张。PDE4抑 制剂还抑制多种与COPD的病理生理学有关的炎症细胞，包括单核细胞/巨 噬细胞，CD8+T-淋巴细胞，和嗜中性粒细胞的活性。PDE4抑制剂也减少 血管平滑肌有丝分裂发生，和潜在干扰呼吸道表皮细胞产生促炎介体的性 能。通过中性蛋白酶和酸水解酶从其颗粒的释放，和反应性氧物质的生 成，嗜中性粒细胞导致与慢性炎症有关的组织破坏，并且进一步牵涉病症 例如肺气肿的病理学。

迄今发现具有治疗优越性的选择性PDE4抑制剂包括SB-207,499，称 作ARIFLO，它由式(0.1.9)表示：

SB-207,499，在5、10和15 mgb.i.d.的剂量下经口给药，能够在包括 大量患者的研究中的第2周产生比安慰剂明显增高的低谷FEV1(1秒内用力 呼气量)。另一种有效的选择性PDE4抑制剂，CDP840，被证明在以15和 30 mg的剂量经口给药9.5天后在一组患有支气管哮喘的患者中抑制对吸入 的变应原的后期反应。CDP840可以表示为式(0.0.9)：

PDE类也在阻塞性肺病，包括COPD的潜在治疗中得到研究。在在患 有COPD患者的大型的SB-207,499研究中，接受15 mgb.i.d.组的患者经历 了低谷FEV1的进行性改善，在第6周与160mL的安慰剂相比达到最大平 均差，它代表了11％改进率。参见Compton等，“The efficacy of Ariflo(SB207499)，a second generation，oral PDE4 inhibitor，in patients with COPD，”Am.J. Respir.Crit. Care Med. 159，1999。患有严重COPD的患者已 经观察到患有肺高血压，并且通过选择性PDE3抑制剂米尔利酮和依诺西 酮的口服给药达到在临床条件下降低平均肺动脉压。依诺西酮也被证实减 小因代偿失调的COPD住院的患者的呼吸道阻力，参见Leeman等，Chest 91 662-6，1987。利用莫大吡酮的选择性PDE3抑制作用和苯氮嘌呤酮的选 择性PDE5抑制作用，已经证明PDE 3和5的联合抑制作用具有肺动脉环 的松弛作用，其广义上相当于肺动脉平滑肌中发现的PDE同工酶的模式。 参见Rabe等，Am.J. Physiol.266(LCMP 10)：L536-L543，1994.。米尔利酮 和苯氮嘌呤酮的结构分别如上式(0.0.4)和(0.0.8)所示。依诺西酮和莫大吡酮 可以分别表示为式(0.0.10)和(0.0.11)：

             依诺西酮                       Motapizone

             (0.0.10)                       (0.0.11)

PDE4抑制剂对多种炎症细胞反应的影响可以用作进一步研究中定制和 选择抑制剂的基础。这些影响包括cAMP的升高和嗜曙红细胞，嗜中性粒 细胞和单核细胞中超氧化物生成、脱粒、趋化性和肿瘤坏死因子α(TNFα) 释放。PDE4抑制剂可以诱发呕吐，即，恶心和呕吐，这被认为是一种副作 用。当PDE4抑制剂首先对CNS适应征例如抑郁研究时，当环戊苯吡酮和 旦布茶碱用于临床试验时该呕吐副作用变得很明显。环戊苯吡酮和旦布茶 碱可以分别表示为式(0.0.12)和(0.0.13)：

          环戊苯吡酮                              旦布茶碱

          (0.0.12)                                (0.0.13)

PDE4抑制剂可以潜在引起呕吐的机理不确定，但PDE4抑制剂Ro-20- 1724的研究提示，恶心和呕吐至少部分是通过大脑中的呕吐中心介导的。 胃肠道副作用可以由局部作用引起，例如，环戊苯吡酮是胃腔壁细胞分泌 酸的有效刺激物，并且导致酸过量，通过产生局部刺激，可能加剧胃肠道 紊乱。Ro-20-1724可以表示为式(0.0.14)：

努力减小或消除上述有时与PDE4抑制剂有关的副作用包括创造不能 渗透中枢神经系统的抑制剂，且通过吸入而不是口服施用PDE4抑制剂。

至于PDE4亚型A，B，C，和D，已经发现PDE4C对所有抑制剂不敏 感；然而，对于亚型A，B，和D，仍然没有抑制剂特异性的明确证据，其 确定为IC50值存在10倍差异。虽然大多数抑制剂，尤其是RS-25,344，对 于PDE4D非常有效，但这不相当于选择性。RS-25,344可以表示为式 (0.0.15)：

另一方面，在细胞类型的范围内对cAMP的升高具有立体选择性影 响，如上式(0.0.9)所示的CDP840的研究结果已经证实，及其低活性对映异 构体CT-1731，它表示为式(0.0.16)：

已经证明，有时环戊苯吡酮具有与脑膜内高亲和性结合位点相互作用 的能力，并且随后该领域确定这个高亲和性环戊苯吡酮结合位点(Sr)，它区 别于催化位点(Sc)，存在于截短的重组PDE4A和全长度重组PDE4B中。最 近，在全部四中PDE4亚型上鉴别出Sr。参见Hughes等，Drug Discovery Today 2(3)89-101，1997。Sr的存在似乎对某些抑制剂例如环戊苯吡酮和 RS-25,344抑制PDE4同工酶的催化活性的能力具有深刻影响。

抑制剂结合上残基的冲突也明显。PDE4B的催化区域内一个氨基酸代 替(丙氨酸代替天冬氨酸)被证实环戊苯吡酮的抑制作用非常关键，并且这似 乎是一类作用，因为有关的抑制剂RP-73,401和Ro-20-1724也对突变酶失 去效力。然而，抑制剂对Sc或Sr的结合的作用，也就是cAMP的升高和细 胞反应的抑制，目前还不完全清楚。

在豚鼠研究中发现RP-73,401在下面情况下具有活性：(1)抗原诱发的 肺嗜曙红细胞血症和嗜曙红细胞过氧化物酶(EPO)的抑制作用，Banner， K.H.，“The effect of selective phosphodiesterase inhibitors in comparison with other anti-asthma drugs on allergen-induced eosinophilia in guinea-pig airways，” Pulm.Pharmacol.8 37-42，1995；(2)抗原诱导的支气管肺泡灌洗(BAL)嗜曙 红细胞血症，Raeburn等，“Anti-inflammatory and bronchodilator properties of RP7340 1，a novel and selective phosphodiesterase Type IV inhibitor，”Br.J. Pharmacol.113 1423-1431，1994；(3)抗原诱发的呼吸道嗜曙红细胞血症和血 小板活化因子-(PAF)-和臭氧诱发的呼吸道超反应性(AHR)，Karlsson等， “Anti-inflammatory effects of the novel phosphodiesterase IV inhibitor RP73401，”Int.Arch.AllergyImmunol.107 425-426，1995；和(4)IL-5诱发的肋 膜嗜曙红细胞血症。RP-73,401，piclamilast的开发，已经停止。Piclamilast 可以表示为式(0.0.17)：

有关系列的化合物表示为RPR-132294和RPR-132703，大鼠研究已经 证明在抗原诱发的支气管痉挛的抑制作用中具有活性；Escott等， “Pharmacological profiling of phosphodiesterase 4(PDE4)inhibitors and analysis of the therapeutic ratio in rats and dogs，”Br.J.Pharmacol.123(Proc.Suppl.)40P， 1998；和Thurairatnam等，“Biological activity and side effect profile of RPR- 132294 and RPR-132703 novel PDE4 inhibitors，”XVth EFMC Int.Symp.Med. Chem.，1998。RPR-132294的结构可以表示为式(0.0.18)：

另一个已经停止研发的化合物是WAY-PDA-641，filaminast，它在狗的 研究中，被发现在seratonin诱发的支气管收缩中具有活性。Filaminast可以 表示为式(0.0.19)：

该领域现已提出在Sr具有高亲和性的PDE4抑制剂可能与呕吐有关并 且增强胃酸分泌。RS-23,544，RP-73,401，和CP-80,633引起呕吐且在Sr具 有高亲和性。CDP840和SB-207,499在Sr具有比较低的亲和性，但 CDP840在Sc具有比SB-207,499明显增高的效价。已经证明CDP840在哮 喘的治疗中具有显著的晚期反应的抑制作用而没有任何恶心或头痛的副作 用。已被证实具有恶心和呕吐的副作用的另一PDE4抑制剂是BRL- 61,063，也称作cipamfylline，它在下文中进一步说明。CDP840的研发现已 停止，而CP-80,633，atizoram，现已进展到临床研究。CP-80,633和BRL- 61,063可以分别表示为式(0.0.20)和(0.1.12)：

研发中的另一化合物是LAS-31025，arofylline，在豚鼠研究中，发现它 在抗原诱发的支气管收缩中具有活性；Beleta，B.J.，“Characterization of LAS3 1025：a new selective PDE IV inhibitor for bronchial asthma，”Third Int. Conf. On Cyclic Nucleotide Phosphodiesterase：From Genes to Therapies， Glasgow，UK，1996，Abstract 73。LAS-3 1025，arofylline，可以表示为式 (0.0.21)：

许多PDE4抑制剂正在研发中。例如，V-11294A对LPS刺激的离体 TNF释放和PHA诱发的淋巴细胞增殖的作用现已在随机的、双盲的安慰 剂对照研究中证实，发现其300mg的口服剂量有效降低TNF水平和淋巴细 胞增殖作用；Landells等，”Oral administration of the phosphodiesterase (PDE)4 inhibitor，V11294A inhibits ex-vivo agonist induced cell activation，”Eur. Resp. J.12(Supp1. 28)362s，1998；和Gale等，“Pharmacodynamic- pharmacokinetic(PD/PK)profile of the phosphodiesterase(PDE)4 inhibitor， V11294A，in human volunteers，”Am.J.Respir.Crit. Care Med 159 A611， 1999。

化合物D4418在单一高剂量、随机的、安慰剂对照I期研究中施用给 健康志愿者；Montana等，“Activity of D4418，a novel phosphodiesterase 4(PDE4)inhibitor，effects in cellular and animal models of asthma andearly clinical studies，＂Am.J.Respir. Crit. Care Med. 159 A108，1999。D4418是中 等有效的PDE4抑制剂且IC50为200nM。它具有良好的口服吸收作用； 200mg剂量产生1.4g/ml的血浆Cmax。D4418现已停止研发，因为其中等效 价，并且已经被临床前研发候选物D4396替代。

V-11294A和D4418可以分别表示为式(0.0.22)和(0.0.23)：

另一种化合物，CI-1018，已经在54名对象中评估且在高达400mg的 剂量下没有副作用；Pruniaux等，“The novel phosphodiesterase inhibitor CI- 1018 inhibits antigen-induced lung eosinophilia in sensitized brown-norway rats- comparison with rolipram，”Inflammation S-04-6，1999。CI-1018被证实具有良 好的口服生物利用度(57％在大鼠中)和良好的口服效价并且在同样物种中具 有5mg/kg的ED50。CI-1018是较弱的PDE4抑制剂，在U937细胞中具有 1.1μM的IC50。CI-1018也被鉴定如同，或在结构上密切相关于，PD- 168787，它在大鼠研究中被证实具有抑制抗原诱发的嗜曙红细胞血症的活 性；Pascal等，“Synthesis and structure-activity relationships of 4-oxo-1- phenyl-3，4，6，7-tetrahydro-[1，4]-diazepino[6，7，1-hi]indolines：novel PDE4 inhibitors，”215th ACS，Dallas，USA，MEDI 50，1998。CI-1018和PD-168787 的推断结构属于二氮杂庚因酮类，其核可以表示为式(0.0.24)：

上述化合物也在动物模型中进行了评估，证明其PDE4抑制活性。例 如，V-11294A，在豚鼠研究中，发现具有抑制抗原诱发的支气管收缩的活 性；Cavalla等，“Activity of V11294A，a novel phosphodiesterase 4(PDE4)inhibitor，in cellular and animal models of asthma，”Amer.J.Respir.Crit. Care Med. 155 A660，1997。D4418，在豚鼠研究中，发现具有抑制抗原诱发 的早期和后期支气管收缩和BAL嗜曙红细胞血症的活性；Montana，等， 同上。CI-1018，在大鼠研究中，发现具有抑制抗原诱发的嗜曙红细胞血症 的活性；Burnouf，等，“Pharmacology of the novel phosphodiesterase Type 4 inhibitor，CI-1018，”215th ACS Nat.Meeting，MEDI 008，1998。

其他正在研发中的化合物包括CDC-3052，D-22888，YM-58997，和 roflumilast，它们可以分别表示为式(0.0.27)，(0.0.28)，(0.0.29)和(0.0.30)：

CDC-3052已经停止研发，但成功之处在于是非常有效的PDE4抑制 剂，例如由式(0.0.31)表示的化合物，并且是由式(0.0.32)表示的抗炎化合物 CDC-801：

式(0.0.32)的化合物据报导作为PDE4和TNF生成的抑制剂分别具有 42pM和130nM的IC50值；Muller等，“N-Phthaloyl beta-aryl-betaamino- derivatiyes：Potent TNF-alpha and PDE4 inhibitors，”217th American Chemical Society，Annheim，Germany，MEDI 200，1999；和Muller等，“酞胺哌啶酮 analogs and PDE4 inhibition，”Bioorg.Med.Chem.Letts.8 2669-2674，1998。

CDC-801得自一系列基于酞胺哌啶酮的化合物并且主要开发用来提高 酞胺哌啶酮的TNF-α抑制活性用于自身免疫疾病的治疗。酞胺哌啶酮可以 表示为式(0.0.33)：

                          酞胺哌啶酮

                           (0.0.33)

CDC-801也被研究用于节段性回肠炎的治疗，这是一种病因不明的通常 涉及末代回肠的慢性肉芽肿性炎性疾病，并且形成瘢痕和肠壁变厚，这经常 导致肠阻塞和瘘管和脓肿形成。节段性回肠炎在治疗后具有高复发率。

YM-58997对PDE4具有1.2nM的IC50值；Takayama等，“Synthetic studies on selective Type IV phosphodiesterase(PDE IV)inhibitors，”214th American Chemical Society，Las Vegas，USA，MEDI 245，1997。YM-58997具 有1，8-萘啶-2-酮结构，如同YM-976。

Roflumilast已经研究用于治疗COPD和哮喘两者，并且在哮喘的体外 豚鼠标准模型中具有3.5nM的IC50值。roflumilast和表面活性剂在成人呼 吸窘迫综合征(ARDS)的治疗中的应用也已公开。

AWD-12,281，它现在被称作loteprednol，被证明在变应性鼻炎的大鼠 模型中具有活性，在下面有关变应性鼻炎部分中进一步说明并且利用PDE4 抑制剂治疗它。AWD-12,281可以表示为式(0.0.34)：

                     氯替泼诺(AWD-12,281)

                           (0.0.34)

结构上与CDP840有关的化合物，如上式(0.0.9)所示，包括L-826,141， 它据报导在支气管炎的大鼠模型中具有活性；Gordon等，“Anti- inflammatory effects of a PDE4 inhibitor in a rat model of chronic bronchitis，” Am.J.Respir.Crit.Care Med. 159 A33，1999。另一种此类化合物与那些 Perrier等报告的结构有关，“Substituted furans as inhibitors of the PDE4 enzyme，”Bioorg.Med. Chem.Letts.9 323-326，1999，并且表示为式(0.0.35)：

发现是非常有效的PDE4抑制剂的其他化合物是那些由式(0.0.36)， (0.0.37)和(0.0.38)表示的化合物：

已经获得了在一个分子中结合PDE4和基质金属蛋白酶(MMP)抑制活 性的化合物；Groneberg等，“Dual inhibition of phosphodiesterase 4 and matrix metalloproteinases by an(arylsulfonyl)hydroxamic acid template，”J. Med. Chem.42(4)541-544，1999。此类化合物的两个实例表示为式(0.0.39)和 (0.0.40)：

利用豚鼠巨噬细胞PDE4试验式(0.1.36)和(0.1.37)的化合物各自的IC50 值是1nM和30nM。

称作KF19514和KF17625的化合物被证实在豚鼠研究中具有抑制下列 疾病的活性：组胺诱导的和抗原诱发的支气管收缩；PAF诱发的肺嗜曙红 细胞血症和抗原诱发的BAL嗜曙红细胞血症；乙酰胆碱(ACh)诱发的 AHR；PAF诱发的BAL嗜曙红细胞血症和嗜中性粒细胞血症，和AHR； 抗原诱发的支气管痉挛；和过敏性支气管收缩；Fujimura等， “Bronchoprotective effects of KF-19514 and cilostazol in guinea-pigs in vivo，” Eur.J. Pharmacol.327 57-63，1997；Manabe等，同上.；Manabe等， “KF19514，a phosphodiesterase 4 and 1 inhibitor，inhibits PAF-induced lung inflammatory responses by inhaled administration in guinea-pigs，”Int.Arch. Allergy Immunol.114 389-399，1997；Suzuki等，“New bronchodilators.3. imidazo[4，5-c][1，8]naphthyridin-4(5H)-ones，”J. Med. Chem.35 4866-4874， 1992；Matsuura等，“Substituted 1，8-naphthyridin-2(1H)-ones as selective phosphodiesterase IV inhibitors，”Biol.Pharm.Rull.17(4)498-503，1994；和 Manabe等，“Pharmacological properties of a new bronchodilator，KF17625，” Jpn.J.Pharmacol.58(Suppl.1)238P，1992。KF19514和KF17625可以表示 为式(0.0.41)和(0.0.42)：

一系列二氢化茚二酮类化合物中报告的功效和无呕吐现象提示，副作 用例如呕吐与PDE4酶的亲和力相对于对高亲和性环戊苯吡酮结合位点 (HARBS)的比例有关的假说是错误的。此类二氢化茚二酮化合物可以表示 为式(0.0.43)和(0.0.44)：

R＝苄氧基                        (0.0.43)

R＝[1，4′]-哌啶基-1′-羰氧基    (0.0.44)

此后获得的PDE4抑制剂属于多种其化学结构不同的种类。这些种类 多种多样如菲啶和萘啶。一类PDE4抑制剂是木酚素例如T-440，它被证实 具有抑制下列疾病的活性：抗原，组胺，LTD4，U-46619，Ach，神经激肽 A和内皮素-1诱发的早期支气管收缩；变应原诱发的早期和晚期支气管收 缩和BAL嗜曙红细胞血症；和臭氧诱发的AHR和呼吸道上皮损伤。此类 化合物的PDE4抑制功效的最优化导致T-2585的发现，迄今公开的一种最 有效的PDE4抑制剂，对豚鼠肺PDE4具有0.13nM的IC50值。T-440和T- 2585可以表示为式(0.0.45)和(0.0.46)：

另一类的PDE4抑制剂由苯并呋喃和苯并噻吩组成。特别是，呋喃和 苯并二氢吡喃环已经用作环戊苯吡酮药效团的环戊基醚的替代物。此类化 合物的一个实例是显然在结构上与BAY 19-8004有关的化合物，并且它可 以表示为式(0.0.47)：

另一类苯并呋喃型化合物报告具有2.5nM的IC50值，并且可以表示为 式(0.0.48)：

具有相关结构的化合物，然而不是苯并呋喃类，特征在于稠合的 dioxicin环且据报导在100nM下产生几乎完全的犬科气管PDE4抑制作 用。这种化合物可以表示为式(0.0.49)：

喹啉类和喹诺酮类是其他类的PDE4抑制剂结构，而且它们用作环戊 苯吡酮的儿茶酚部分的替代物。这种化合物和相似结构的两种化合物可以 表示为式(0.0.50)，(0.0.51)和(0.0.52)：

嘌呤类，黄嘌呤类和喋啶类代表其他种类的迄今现有技术中已经描述 过属于PDE4抑制剂的化合物。上述化合物V-11294A并且表示为式 (0.0.22)，是一种嘌呤。现有技术中公开了一种PDE4抑制剂是黄嘌呤化合 物，该类化合物属于茶碱类；Montana等，“PDE4 inhibitors，new xanthine analogues，”Bioorg.Med. Chem.Letts.8 2925-2930，1998。黄嘌呤化合物可以 表示为式(0.0.54)：

                       (0.0.54)

一种有效的属于喋啶喋啶类化合物的PDE4抑制剂被证实对PDE4具有 16nM的IC50值，其衍生自肿瘤细胞并在微摩尔浓度下抑制肿瘤细胞的生 长；Merz等，“Synthesis of 7-Benzylamino-6-chloro-2-piperazino-4- pyrrolidino pteridine and novel derivatives free of positional isomers.Potent inhibitors of cAMP-specific phosphodiesterase and of maiignant tumor cell growth，”J. Med. Chem.41(24)4733-4743，1998。喋啶PDE4抑制剂可以表示 为式(0.0.55)：

三嗪类代表另一类的迄今现有技术中已经描述过属于PDE4抑制剂的 化合物。两种此类三嗪已经描述在豚鼠呼吸道模型中表现出支气管扩张活 性且是有效的弛缓药。这些化合物，它们可以表示为下式(0.0.56)和 (0.0.57)，也是中等有效的PDE4抑制剂，分别具有150和140 nM的IC50 值：

一种具有接近于式(0.0.56)和(0.0.57)的化合物的推断结构的三嗪是 UCB-29936，它在脓毒性休克的鼠科模型中被证实具有活性；Danhaive等， “UCB29936，a selective phosphodiesterase Type IV inhibitor：therapeutic potential in endotoxic shock，”Am.J.Respir.Crit.Care.Med. 159 A611，1999。

所属领域努力还提高PDE4抑制剂对上述A至D亚型的选择性。目前 PDE4同工酶的四种已知同工型(亚型)包括7个剪接变体，也在上文描述。 PDE4D同工型mRNA表达在炎症细胞例如嗜中性粒细胞和嗜曙红细胞 中，并且现有技术提示PDE4的D-选择性抑制剂产生良好的临床功效和降 低的副作用。对PDE4D同工型的抑制作用具有选择性的烟酰胺衍生物已 被公开；WO 98/45268；以及据报导萘啶衍生物是PDE4D选择性抑制剂； WO 98/18796。这些化合物可以分别表示为式(0.0.58)和(0.0.59)：

现有技术中公开的另一种烟酰胺化合物可以用于CNS疾病例如多发性 硬化的治疗中；GB-2327675；和现有技术中描述了是PDE4抑制剂的环戊 苯吡酮衍生物，它是以等同亲和力同时结合人PDE4B2B上的催化位点和 HARB位点；Tian等，“Dual inhibition of human Type 4 phosphodiesterase isostates by(R，R)-(+/-)-methyl-3-acetyl-4-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl] -3-methyl-1-pyrrolidine carboxylate，”Biochemistry 37(19)6894-6904，1998。烟 酰胺衍生物和环戊苯吡酮衍生物可以分别表示为式(0.0.60)和(0.0.61)：

有关于选择性PDE4同工酶的其他背景信息可以参见现有技术中可以 利用的公开出版物，例如，Norman，“PDE4 inhibitors 1999，”Exp.Opin.Ther. Patents 9(8)1101-1118，1999(Ashley Publications Ltd.)；和Dyke和Montana， “The therapeutic potential of PDE4 inhibitors，”Exp.Opin.Invest.Drugs 8(9)1301-1325，1999(Ashley Publications Ltd.)。

3.0现有技术状况的说明

WO 98/45268(Marfat等)，公布于1998年10月15日，公开了具有作 为PDE4D同工酶的选择性抑制剂活性的烟酰胺衍生物。这些选择性抑制剂 表示为式(0.1.1)：

US 4,861,891(Saccomano等)，授权于1989年8月29日，公开了 具有钙依赖性c-AMP磷酸二酯酶抑制剂作用并用作抗抑郁药的式 (0.1.2)的烟酰胺化合物：

该专利中公开的典型化合物的烟酰胺核直接结合R1基团，其定义为1- 哌啶基，1-(3-吲哚基)乙基，C1-C4烷基，苯基，1-(1-苯基乙基)，或选择性 被甲基，甲氧基，氯或氟一取代的苄基。R2取代基是双环[2.2.1]庚-2-基或

其中Y是H，F或Cl；和X是H，F，Cl，OCH3，CF3，CN，COOH， -C(＝O)(C1-C4)烷氧基，NH(CH3)C(＝O)-(甲基氨基甲酰基)或 N(CH3)2C(＝O)-(二甲基氨基甲酰基)。

US 4,692,185(Michaely等)公开了除草剂例如式(0.1.3)的那些：

其中R是(C1-C4)烷基，(C1-C4)卤代烷基，或卤素。

EP 550 900(Jeschke等)公开了式(0.1.4)的除草剂和植物杀线虫剂 (nematicide)：

其中n是0-3；R1选自多种基团，但通常是H，6-CH3，或5-Cl；R2是 烷基，链烯基，链炔基，环烷基，芳基或芳烷基；R1和R2是卤素，CN， NO2，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烷基 磺酰基，卤代烷基磺酰基，芳基，芳氧基，或芳硫基；和R4是烷基。

EP 500 989(Mollner等)公开式(0.1.5)的ACE抑制剂：

其中n是0-3；R是OH，SH，COOH，NH2，卤素，OR4，SR4， COOR4，NHR4或N(R4)2，其中R4是低级烷基，选择性取代的芳基，或酰 基；R1是OH，低级烷氧基，选择性取代的芳基低级烷氧基，芳氧基，或 二取代的氨基；R2是低级烷基或氨基低级烷基；和R1和R2是卤素， NO2，低级烷基，卤代低级烷基，芳基低级烷基，或芳基。公开的具体实例 包括例如式(0.1.6)的化合物：

FR 2.140.772(Aries)公开了据称具有作为镇痛剂、镇定剂、退热剂、抗 炎剂和抗风湿药用途的式(0.1.7)的化合物：

其中R是1或2取代基，选自低级烷基，三卤代甲基，烷氧基，和卤 素；R′是H或烷基；和R＂是氢或烷基。

JP 07 304775(Otsuka等)公开了萘啶和吡啶并吡嗪衍生物，其具有抗 炎、免疫调节、镇痛、退热、抗变应性和抗抑郁作用。还公开了式(0.1.8)的 中间体：

其中X可以是CH，和R和R′分别是低级烷基。

对于上述专利和公开的专利申请的内容，应理解只有WO 98/45268(Marfat等)的内容涉及到PDE4同工酶的抑制作用。现有技术的状 况也包括了有关化合物的信息，这些化合物在化学结构上完全不同于本发 明的式(1.0.0)，但另一方面，它们具有类似于式(1.0.0)的化合物的生物活 性。公开所述信息的代表性专利和公开的专利申请下面进一步说明。

US 5,552,438；US 5,602,157；和US 5,614,540(均属于Christensen)，它 们皆共享同一优先权日1992年4月2日，涉及称作ARIFLO的治疗剂， 它们是式(0.1.9)的化合物且按照下述命名：

ARIFLO

顺式-[4-氰基-4-(3-环戊基-氧基-4-

甲氧基苯基)环-庚烷-1-甲酸

(0.1.9)

式(0.1.9)的化合物属于US 5,552,438的范围内，它公开了一类式(0.1.10) 的化合物：

其中R1＝-(CR4R5)rR6，其中r＝0和R6＝C3-6环烷基；X＝YR2其中Y ＝O和R2＝-CH3；X2＝O；X3＝H；和X4＝部分式(0.1.10.1)的部分

其中X5＝H；s＝0；R1和R2＝CN；和Z＝C(O)OR14，其中R14＝ H。US 5,602,157和US 5,614,540的内容不同于US 5,552,438并且彼此定义 R3基团，在ARIFLO化合物其情形中，是CN。公开的ARIFLO化合物 的一个优选盐形式是三(羟基甲基)铵甲烷盐。

US 5,863,926(Christensen等)公开了ARIFLO化合物的类似物，例 如，式(0.1.11)的化合物：

WO 99/18793(Webb等)公开了一种制备ARIFLO的方法和有关化合物 的化合物。WO 95/00 139(Barnette等)要求保护一种化合物，它具有约0.1或 更高的IC50比，该比值是将PDE IV催化形式以高亲和性结合环戊苯吡酮的 IC50，除以该形式以低亲和力结合环戊苯吡酮的IC50；但从属权利要求限制 了在1993年6月21日之前未知是PDE4抑制剂的化合物的保护范围。

WO 99/20625(Eggleston)公开了用于PDE4和TNF介导的疾病的治疗中 的式(0.1.12)的cipamfylline的晶体多晶型：

WO 99/20280(Griswold等)公开了一种治疗瘙痒症的方法，该方法包括 施用有效量的PDE4抑制剂，例如，式(0.1.13)的化合物：

US 5,922,557(Pon)公开了CHO-K1细胞系，它稳定表达高水平的全长 度低-Km cAMP特异性PDE4A酶，因此它被用来测试有效的PDE4酶抑制 剂并且比较其在升高全细胞标本中的cAMP的效价的等级和其在破裂细胞 标本中抑制磷酸二酯酶的性能。该专利进一步称发现现有技术中描述的可 溶性酶抑制试验不能反映出该抑制剂体内作用的行为。由此公开了一种反 映抑制剂体内作用的行为的改进的可溶性酶全细胞试验。它还公开了存在 至少四种不同的PDE4同工型或亚型，而且各亚型被证实使剪接变体的数 量增多，它们本身对于抑制剂可以具有不同的细胞定位和亲和力。

对于上述专利和公开的专利申请的内容，应理解所述的化合物具有如 同式(1.0.0)的化合物的生物活性。然而同时，该领域技术人员将观察到，现 有技术公开的化合物的化学结构不但彼此不同，而且与本发明的新化合物 的化学结构也不同。现有技术状况还包括有关化学结构上不同于式(1.0.0)的 化合物的信息，此外，它们不具有与式(1.0.0)的化合物相似的PDE4抑制活 性。现有技术中公开的此类化合物常常具有类似于式(1.0.0)的化合物的治疗 效用，即，在炎症、呼吸道和变应性疾病和病症的治疗中有这种治疗效 用。特别是适合于某些酶的抑制剂和所谓白三烯途径中的受体的拮抗剂。 尤其是在白三烯LTB4和LTD4的情形中。所以，公开此类其他信息的代表 性专利和公布的专利申请如下所述。

花生四烯酸在环氧合酶-1和5-脂氧合酶的作用下代谢。5-脂氧合酶途 径导致白三烯(LTs)的生成，白三烯类通过其对嗜中性粒细胞聚集，脱粒和 趋化性；血管渗透性；平滑肌收缩性；和淋巴细胞的作用造成炎性反应。 半胱氨酰白三烯类LTC4，LTD4，和LTE4，在哮喘的发病机理中起重要作 用。白三烯途径的构成如下图所示，它们是治疗干涉的靶标：

所以，能够干涉5-脂氧合酶途径的任意步骤的化合物提供了治疗性处 理的机会。一种此类药物的实例是5-脂氧合酶抑制剂，弃白通，称作 ZYFLO的治疗剂，它可以表示为式(0.1.14)：

                      ZYFLO

                      弃白通

                      (0.1.14)

另一种此类药物是LTD4受体拮抗剂扎鲁司特，称作ACCOLATE的 治疗剂，它可以表示为式(0.1.15)：

                     ACCOLATE

                      扎鲁司特

                      (0.1.15)

另一种此类LTD4受体拮抗剂是孟鲁司特，称作SINGULAIR的治疗 剂，它可以表示为式(0.1.16)：

                     SINGULAIR

                      孟鲁司特

                      (0.1.16)

另一类的上述治疗剂是LTB4受体，并且该受体的拮抗剂实例是BIIL- 260，一种可以表示为式(0.1.17)的治疗剂：

是LTB4受体拮抗剂的治疗剂的另一实例是CGS-25019c，它可以表示 为式(0.1.18)：

现有技术的上述内容没有公开或提示该领域技术人员本发明的新化合 物或其PDE4抑制活性以及在炎症、呼吸道和变应性疾病和病症的治疗中 的治疗效用和治疗指数上获得的显著改进。

4.0发明概述

本发明涉及新的化合物，其具有作为磷酸二酯酶所谓“IV型”同功酶 (“PDE4同工酶”)的抑制剂的生物活性。本发明的新化合物的实施方案具有 PDE4同工酶的非选择性抑制剂的活性。所述新化合物的实施方案具有 PDE4同工酶底物特异性，尤其是对D亚型。具有非选择性或D-选择性 PDE4抑制剂活性的新化合物一般适用于多种炎症、变应性和呼吸道疾病和 病症的治疗中，并且它们在阻塞性呼吸道疾病，尤其是哮喘和慢性阻塞性 肺病(COPD)的治疗性处理中产生非常显著的改善。

本发明涉及式(1.0.0)的化合物：

                        -其中-

-g是0或1；

-j是0或1；条件是当j是0时，n必须是2；

-k是0或1

-m是0，1，或2；

-n是1或2；

-W1是-O-；-S(＝O)t-，其中t是0，1，或2；或-N(R3)-，其中R3具有 如同下面定义的含义；

-W2是-O-；-S(＝O)t-，其中t是0，1，或2；-N(R3)-，其中R3具有如 同下面定义的含义，或-CR29R30-；

                        -其中-

--R29和R30各自独立地选自-H；-F；-CF3；-(C1-C3)烷基；-(C3-C6)环烷 基；苯基；苄基；和吡啶基；其中所述烷基，环烷基，苯基，苄基和吡啶 基部分分别独立地被0-3个取代基R10取代，其中R10具有如同下面定义的 含义；

-Y是C(R1a)-，其中R1a具有如同下面定义的含义；或-[N□(O)k]-其中 k是0或1；

                        -其中-

--R1a选自-H；-F；-Cl；-CN；-NO2；-(C1-C4)烷基；-(C2-C4)链炔基；氟 化-(C1-C3)烷基；氟化-(C1-C3)烷氧基；-OR16；和-C(＝O)NR22aR22b；

                        -其中-

---R22a和R22b各自独立地-H；-CH3；-CH2CH3； -CH2CH2CH3；-CH2(CH3)2；-CH2CH2CH2CH3；-CH(CH3)CH2CH3； -CH2CH(CH3)2；-C(CH3)3；环丙基；环丁基；或环戊基；

-RA和RB各自独立地选自-H；-F；-CF3；-(C1-C4)烷基；-(C3-C7)环烷 基；苯基；和苄基；其中所述的烷基，环烷基，苯基，和苄基部分各自独 立地被0-3个取代基R10取代；

                        -其中-

--R10选自苯基；吡啶基；-F；-Cl；-CF3；氧代(＝O)；-OR16；-NO2； -CN；-C(＝O)OR16；-O-C(＝O)R16；-C(＝O)NR16R17；-O-C(＝O)NR16R17； -NR16R17；-NR16C(＝O)R17；-NR16C(＝O)OR17；-NR16S(＝O)2R17； 和-S(＝O)2NR16R17；其中所述的苯基或吡啶基被0-3个R11取代；

                        -其中-

---R11是F；-Cl；-CF3；-CN；-NO2；-OH；-(C1-C3)烷氧基；-(C1-C3)烷 基；或-NR16R17；和

----R16和R17各自独立地选自-H；-(C1-C4)烷基；-(C2-C4)链烯基；- (C3-C6)环烷基；苯基；苄基；和吡啶基；其中所述的烷基，链烯基，环烷 基，苯基，苄基，或吡啶基被0-3个选自-F，-Cl，-CF3，-CN，和-(C1-C3) 烷基的取代基取代；或

-RA和RB一起，但只在其中m是1的情形中，形成式(1.2.0)的螺部 分：

                          -其中-

--r和s独立地是0-4，条件是r+s之和至少为1但不大于5；和

--XA选自-CH2-，-CH(R11)-，或-C(R11)2-，其中各自R11彼此独立地选择 并且各自具有上述含义；-NR15-，其中R15具有如同下面定义的含义；-O-； 和-S(＝O)t-，其中t是0，1，或2；

                          -和-

该部分式(1.2.0)的螺部分在其任何一个或多个碳原子上，除了定义的 XA外，被0-3个取代基R14取代，其中R14具有如同下面定义的含义；在 其氮原子上被0或1个取代基R15取代，其中R15具有如同下面定义的含 义；和在其硫原子上被0或2个氧原子取代；

-RC和RD具有如同上述RA和RB的定义，除了它们中的一个必须是-H之外，并且它们与RA和RB各自独立地选择；

-R1和R2可以单独或一起存在于任何包含如下定义的部分Q2的含义的 一个或多个环上；和R1和R2各自独立地选自-H；-F；-Cl；-CN；-NO2；- (C1-C4)烷基；-(C2-C4)链炔基；氟化-(C1-C3)烷基；-OR16； 和-C(＝O)NR22aR22b；其中R16，R22a，和R22b具有如上定义的相同含义；

-R3是-H；-(C1-C3)烷基；苯基；苄基；或-OR16，其中R16具有如上定 义的相同含义；

-R4，R5和R6可以单独或一起存在于包含如下定义的部分Q1的含义任 何一个或多个环上；和R4，R5和R6各自独立地选自下列的基团：

-(a)-H；-F；-Cl；-(C2-C4)链炔基；-R16；-OR16；-S(＝O)pR16； -C(＝O)R16；-C(＝O)OR16；-OC(＝O)R16；-CN；-NO2；-C(＝O)NR16R17； -OC(＝O)NR16R17；-NR22aC(＝O)NR16R17；-NR22aC(＝NR12)NR16R17； -NR22aC(＝NCN)NR16R17；-NR22aC(＝N-NO2)NR16R17；-C(＝NR22a)NR16R17；-CH2C(＝NR22a)NR16R17；-OC(＝NR22a)NR16R17；-OC(＝N-NO2)NR16R17；-NR16R17；-CH2NR16R17； -NR22aC(＝O)R16；-NR22aC(＝O)OR16；＝NOR16；-NR22aS(＝O)pR17-S(＝O)pNR16R17； 和-CH2C(＝NR22a)NR16R17；

                          -其中-

--p是0，1，或2；和R22a，R16，和R17具有如上定义的相同含义；

-(b)-(C1-C4)烷基；和-(C1-C4)烷氧基，在其中R4，R5，或R6的一个或多 个具有(a)下-OR16的含义并且R16定义为-(C1-C4)烷基；其中所述的烷基和烷 氧基各自独立地被0-3个取代基F或Cl；或0或1取代基(C1-C2)烷氧基羰 基-；(C1-C2)烷基羰基-；或(C1-C2)烷基羰氧基-取代；和

-(c)芳基或杂环基部分，选自苯基；苄基；呋喃基；四氢呋喃基；氧杂 环丁烷基；噻吩基；四氢噻吩基；吡咯基；吡咯烷基；噁唑基；噁唑烷 基；异噁唑基；异噁唑烷基；噻唑基；噻唑烷基；异噻唑基；异噻唑烷 基；吡唑基；吡唑烷基；噁二唑基；噻二唑基；咪唑基；咪唑烷基；吡啶 基；吡嗪基；嘧啶基；哒嗪基；哌啶基；哌嗪基；三唑基；三嗪基；四唑 基；吡喃基；氮杂环丁烷基；吗啉基，对噻嗪基；吲哚基；吲哚啉基；苯 并[b]呋喃基；2，3-二氢苯并呋喃基；2-H-色烯基；苯并二氢吡喃基；苯并噻 吩基；1-H-吲唑基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；苯并异噁唑基；苯并噻唑 基；喹啉基；异喹啉基；2，3-二氮杂萘基；喹唑啉基；喹喔啉基；和嘌呤 基；其中所述的芳基和杂环基部分各自独立地被0-2个取代基R14取代

                          -其中-

--R14是选自-(C1-C4)烷基；-(C3-C7)环烷基；苯基；苄基；吡啶基；和喹 啉基；其中所述的烷基，环烷基，苯基，苄基，吡啶基，或喹啉基被0， 1，或2个取代基-F，-Cl，-CH3，-OR16，-NO2，-CN，或-NR16R17取代；和 所述的R14基团进一步选自F；-Cl；-CF3；氧代(＝O)；-OR16；-NO2；-CN； -C(＝O)OR16；-O-C(＝O)R16；-C(＝O)NR16R17；-O-C(＝O)NR16R17；-NR16R17； -NR16C(＝O)R17；-NR16C(＝O)OR17；-NR16S(＝O)2R17；或-S(＝O)2NR16R17；其 中R16和R17具有如上定义的相同含义；的一个

                          -和其中-

---R15独立地选自-H；-NR16R17；-C(＝O)R16；-OR16；-(C1-C4)烷基- OR16；-C(＝O)OR16；-(C1-C2)烷基-C(＝O)OR16；-C(＝O)NR16R17；-(C1-C4)烷 基；-(C2-C4)链烯基；-(CH2)u-(C3-C7)环烷基其中u是O，1或2；苯基；苄 基；吡啶基；和喹啉基；其中所述的烷基，链烯基，烷氧基，环烷基，苯 基，苄基，吡啶基或喹啉基被0-3个取代基R12取代；其中R16和R17具有 如上定义的相同含义；的一个，和

                          -其中-

----R12独立地选自-F；-Cl；-CO2R18；-OR16；-CN；-C(＝O)NR18R19； -NR18R19；-NR18C(＝O)R19；-NR18C(＝O)OR19；-NR18S(＝O)pR19； -S(＝O)pNR18R19，其中p是1或2；-(C1-C4)烷基；和-(C1-C4)烷氧基，在该情 况中其中R12具有上述OR16的含义和R16定义为-(C1-C4)烷基；其中所述的 烷基和烷氧基各自独立地被0-3个取代基取代，这些取代基独立地选自 -F；-Cl；-(C1-C2)烷氧基羰基；-(C1-C2)烷基羰基；和-(C1-C2)烷基羰氧基；其 中R16具有如上定义的相同含义；和

                          -其中-

-----R18和R19独立地选自-H；-(C1-C4)烷基；和苯基；其中所述的烷基 或苯基被0-3个F；或Cl取代；

或在该情况中其中Q1是苯基 -(d)R5和R6一起构成选自部分式(1.3.1)至(1.3.15)的部分：

                          -其中-

--R20和R21各自独立地选自-H；-F；-Cl；-CH3；-CH2F；-CHF2； -CF3；-OCH3；和-OCF3；

--R23和R24各自独立地是-H；-CH3；-OCH3；-CH2CH3； -OCH2CH3；-CH2CH2CH3；-CH2(CH3)2；-CH2CH2CH2CH3； -CH(CH3)CH2CH3；-CH2CH(CH3)2；-C(CH3)3；或不存在，在该情况中虚线--- -代表双键；

-Q1一个部分，包括饱和或不饱和碳环系，其是3-至7-员单环，或其是 7-至12-员稠合多员环；条件是Q1不是Q2下定义的不连续或受限制的联芳 基部分；和其中选择性地所述碳环系的一个碳原子可以被选自N，O，和S的杂原子代替；其中选择性地其第二碳原子，和进一步选择性地其第三碳 原子可以被N替代；

                          -其中-

定义Q1的所述部分在其任意一个或多个环上可以被R4，R5和R6取 代，其具有如上定义的相同含义；

-Q2是不连续或受限制的联芳基部分，其由饱和或不饱和碳环系组成， 该碳环系是3-至7-员单环，或它是7-至12-员的稠合多员环；其中选择性 地所述碳环系的一个碳原子可以被选自N，O，和S的杂原子代替；其中选 择性地其第二碳原子，和进一步选择性地其第三碳原子可以被N代替；

-Z是一个独立地选自下列的基团

-(a)部分式(1.1.1)至(1.1.15)组成的基团：

                      -其中-

其中R16和R17具有如上定义的相同含义；和R9具有如同下面定义的 含义；

--“*”是指部分式(1.1.1)至(1.1.15)与式(1.0.0)的其余部分的连接点；

--q是1，2，或3，条件是其中q是2或3时，R9分别在至少一种情 况，或两种情况中是H的含义；    

--v0或1；

--W3是-O-；-N(R9)-，其中R9具有如同下面定义的含义；或-OC(＝O)-；

--R7A是独立地选自下列的基团：

--(1)-H；

--(2)-(C1-C6)烷基；-(C2-C6)链烯基；或-(C2-C6)链炔基；其中所述的烷 基，链烯基或链炔基被0-3个取代基R10取代，其中R10具有如上定义的相 同含义；

--(3)-(CH2)u-(C3-C7)环烷基，其中u是0，1或2；和其中所述的(C3-C7) 环烷基被0-3个取代基R10取代其中R10具有如上定义的相同含义；和

--(4)苯基或苄基，其中所述的苯基或苄基独立地被0-3个取代基R10取 代其中R10具有如上定义的相同含义；

--R7B是独立地选自下列的基团：

--(1)四唑-5-基；1，2，4-三唑-3-基；1，2，4-三唑-3-酮-5-基；1，2，3-三唑-5- 基；咪唑-2-基；咪唑-4-基；咪唑烷-2-酮-4-基；1，3，4-噁二唑基；1，3，4-噁二 唑-2-酮-5-基；1，2，4-噁二唑-3-基；1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基；1，2，4-噁二唑-5- 基；1，2，4-噁二唑-3-酮-5-基；1，2，5-噻二唑基；1，3，4-噻二唑基；吗啉基；对 噻嗪基；噁唑基；异噁唑基；噻唑基；异噻唑基；吡咯基；吡唑基；琥珀 酰亚氨基；戊二酰亚胺基；吡咯烷酮基；2-哌啶酮基；2-吡啶酮基；4-吡啶 酮基；哒嗪-3-酮基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；和

--(2)吲哚基；吲哚啉基；异吲哚啉基；苯并[b]呋喃基；2，3-二氢苯并呋 喃基；1，3-二氢异苯并呋喃基；2H-1-苯并吡喃基；2-H-色烯基；苯并二氢 吡喃基；苯并噻吩基；1H-吲唑基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；苯并异噁唑 基；苯并噻唑基；苯并三唑基；苯并三嗪基；2，3-二氮杂萘基；1，8-萘啶 基；喹啉基；异喹啉基；喹唑啉基；喹喔啉基；吡唑并[3，4-d]嘧啶基；嘧啶 并[4，5-d]嘧啶基；咪唑并[1，2-a]吡啶基；吡啶并吡啶基；喋啶基；和1H-嘌 呤基；

                          -其中-

上述(1)或(2)中所述任何基团选择性地在(i)其任意一个或多个碳原子选 择性地被取代基R14取代，其中R14具有如上定义的相同含义；(ii)其上任何 一个或多个不是该部分的连接点的氮原子，选择性地被取代基R15取代其中 R15具有如上定义的相同含义，和其所有互变异构形式；和(iii)其任意不是 该部分的连接点的硫原子上被0，1，或2个碳原子取代；

--R9选自-H；-(C1-C4)烷基；-(C3-C7)环烷基；苯基；苄基；吡啶基； -C(＝O)OR16；-C(＝O)R16；-OR16；-(C1-C2)烷基-OR16；和-(C1-C2)烷基- C(＝O)OR16；其中R16具有如上定义的相同含义；

--R7C独立地选自如上定义的R7A的含义和R7B的含义；

                          -和其中-

--包括饱和或不饱和的，4-8员单环，或5-10员稠合或打开双环，含 有氮杂原子的碳环系如部分式(1.1.15)所示；其中选择性地该碳环系的1-3 个碳原子独立地被氮杂原子代替；或选择性地其1个碳原子可以被氧杂原 子或硫杂原子代替；或选择性地其2个碳原子可以独立地被氮杂原子和氧 杂原子，或被氮杂原子和硫杂原子代替；

                          -其中-

上述部分式(1.1.15)所述的任意部分选择性地(1)其一个或多个碳原子， 被取代基R14取代，其中R14具有如上定义的相同含义；(2)其任何一个或多 个氮原子被取代基R15取代，其中R15具有如上定义的相同含义，和所有互 变异构形式，和其选择性地N-氧化物；或(3)其任意硫原子被0，1，或2 氧原子取代；

和Z进一步选自

-(b)一个基团，包括选自-O-P(＝O)(OH)2(磷酸)；-PH(＝O)OH(次磷 酸)；-P(＝O)(OH)2(膦酸)；-[P(＝O)(OH)-O(C1-C4)烷基](烷基膦酰 基)；-P(＝O)(OH)-O(C1-C4)烷基)(烷基次膦基)；-P(＝O)(OH)NH2(磷酰氨 基)；-P(＝O)(OH)NH(C1-C4)烷基和-P(＝O)(OH)NHR25(取代的磷酰氨 基)；-O-S(＝O)2OH(硫酸)；-S(＝O)2OH(磺酸)；-S(＝O)2NHR26或-NHS(＝O)2R26(亚 磺酰氨基)，其中R26是-CH3，-CF3，或邻甲苯基；和酰基磺酰氨基选 自-C(＝O)NHS(＝O)2R25；-C(＝O)NHS(＝O)2NH2；-C(＝O)NHS(＝O)2(C1-C4) 烷基；-C(＝O)NHS(＝O)2NH(C1-C4)烷基；-C(＝O)NHS(＝O)2N[(C1-C4)烷基]2； -S(＝O)2NHC(＝O)(C1-C4)烷基；-S(＝O)2NHC(＝O)NH2；-S(＝O)2NHC(＝O)NH(C1-C4) 烷基；-S(＝O)2NHC(＝O)[(C1-C4)烷基]2；-S(＝O)2NHC(＝O)R25；-S(＝O)2NHCN； -S(＝O)2NHC(＝S)NH2；-S(＝O)2NHC(＝S)NH(C1-C4)烷基；-S(＝O)2NHC(＝S)N[(C1-C4) 烷基]2；和-S(＝O)2NHS(＝O)2R25的基团；

                          -其中-

--R25是-H；-(C1-C4)烷基；苯基；或-OR18，其中R18具有如上定义的 相同含义；或

其药学可接受盐。

本发明具体涉及上述式(1.0.0)的化合物其中基团Q2包括一个选自下列 的基团：

-部分式(1.2.1)至(1.2.32)表示的部分：

其中＂*＂是表示所述基团Q2与式(1.0.0)的其他部分的两个连接点的符号。

本发明特别涉及上述式(1.0.0)的化合物，其中端基Z包括选自部分式 (1.1.1)至(1.1.3)，(1.1.5)，(1.1.6)，和(1.1.10)至(1.1.14)的一个，其中R7A或 R7C的优选含义是氢，甲基，三氟甲基，异丙基，苯基，环丙基，环丁基， 环戊基，或环己基，如下部分式(1.4.24)至(1.4.28)所示。

本发明涉及式(1.0.0)的化合物，其中Z包括部分式(1.1.4)和(1.1.10)至 (1.1.14)。部分式(1.1.4)中R7B的含义，其中v是0或1，或部分式(1.1.10)至 (1.1.14)中R7C是选自下面所示部分式(1.4.1)至(1.4.28)的含义的一个：

四唑-5-基                  1，2，4-三唑-3-基                1，2，3-三唑-5-基          咪唑-2-基

(1.4.1)                       (1.4.2)                           (1.4.3)                 (1.4.4)

咪唑-4-基                  1，3，4-噁二唑基              1，2，4-噁二唑-3-基       1，2，4-噁二唑-5-基

(1.4.5)                        (1.4.6)                       (1.4.7)                      (1.4.8)

1，2，5-噻二唑-2-基    1，3，4-噻二唑基                 噁唑基                          异噁唑基

    (1.4.9)                (1.4.10)                     (1.4.11)                        (1.4.12)

    噻唑基                 异噻唑基                     吡咯基                          吡唑基

    (1.4.13)               (1.4.14)                     (1.4.15)                        (1.4.16)

    吡啶基                 吡嗪基                   1，2，3-噻二唑-5-基                 吡咯烷基

    (1.4.17)               (1.4.18)                      (1.4.19)                       (1.4.20)

    呋喃基                 四氢呋喃基                    噻吩基                         苯基

    (1.4.21)               (1.4.22)                      (1.4.23)                       (1.4.24)

    环丙基                 环丁基                      环戊基                         环己基

    (1.4.25)               (1.4.26)                   (1.4.27)                       (1.4.28)

其中“*”是指与式(1.0.0)的剩余部分的连接点；和其中各碳原子选择性 地被取代基R14取代；和其中R14和R15具有如上定义的相同含义；和所有 互变异构体，和其选择性地N-氧化物形式。

本发明进一步特别涉及上述式(1.0.0)的化合物，其中端基Z包括部分式 (1.1.4)和(1.1.10)至(1.1.14)，和其中部分式(1.1.4)和(1.1.10)至(1.1.14)中R7B 和R7C的优选含义各自独立地选自部分式(1.5.1)至(1.5.29)：

  吲哚基                     吲哚啉基                       异吲哚啉基                  苯并[b]呋喃基

  (1.5.1)                    (1.5.2)                        (1.5.3)                     (1.5.4)

2，3-二氢苯并               1，3-二氢异丙并呋               2H-1-苯并                   苯并二氢

  -呋喃基                   喃基；phthalanyl                吡喃基                      吡喃基

  (1.5.5)                   (1.5.6)                         (1.5.7)                     (1.5.8)

苯并噻吩基                  1H-吲唑基                       苯并咪唑基                  苯并噁唑基

  (1.5.9)                   (1.5.10)                        (1.5.11)                   (1.5.12)

苯并异噁唑基                苯并噻唑基                      2H-1，2-苯并噻嗪基          苯并三唑基

  (1.5.13)                 (1.5.14)                        (1.5.15)                     (1.5.16)

    喹啉基                       异喹啉基                      1，6-萘啶基                1，8-萘啶基

    (1.5.17)                     (1.5.18)                      (1.5.19)                   (1.5.20)

2，3-二氮杂萘基                  喹唑啉基                      喹喔啉基                    1H-吡唑并[3，4-

                                                                                           d]-嘧啶基

    (1.5.21)                    (1.5.22)                       (1.5.23)                    (1.5.24)

嘧啶并[5，4-d]-                  咪唑并-[1，2-a]-              1，7-萘啶基                 喋啶基

    嘧啶基                       吡啶基

    (1.5.25)                     (1.5.26)                       (1.5.27)                   (1.5.28)

    1H-嘌呤基

    (1.5.29)

其中“*”是指与式(1.0.0)的其余部分的连接点；和其中各碳原子选择性 取代地被取代基R14取代；和其中R14和R15具有如上定义的相同含义；和 所有互变异构体，和选择性地其N-氧化物形式。

本发明也涉及式(1.0.0)的化合物其中端基Z具有部分式(1.1.15)的部分 的含义，其中碳原子和其被一个或多个杂原子替代的数量和位置，以及其 一个或多个碳原子被R14的取代，其中R14是氧代(＝O)，以这样的方式选择 使Z包括选自部分式(1.7.1)至(1.7.46)的一个：

琥珀酰亚氨基-1-基          戊二酰亚胺-1-基               吡咯烷-2-酮-1-基             哌啶-2-酮-1-基

    (1.7.1)                   (1.7.2)                       (1.7.3)                      (1.7.4)

吡啶-2-酮-1-基             吡啶-4-酮-1-基                哒嗪-3-酮-2-基                氮杂环丁烷

                                                                                       -2-酮-1-基

    (1.7.5)                   (1.7.6)                       (1.7.7)                      (1.7.8)

咪唑烷-2-酮-1-基           吡唑-5-酮-1-基                咪唑烷-2，4-                   哌嗪-2，5-

                                                         二酮-1-基                      二酮-1-基

    (1.7.9)                (1.7.10)                      (1.7.11)                      (1.7.12)

4，5-二氢-5-氧代-          苯并咪唑啉-2-                 1H-喹喔啉-2-                  1H-喹唑啉-2-

  1H-四唑-1-基             酮-1-基                        酮-1-基                       酮-1-基

    (1.7.13)               (1.7.14)                       (1.7.15)                     (1.7.16)

  1H-环庚并咪唑                2-氮杂双环                    降冰片-5-烯                   邻苯二甲酰亚

   -2-酮-1-基                  [2.2.1]-庚-5-烯               -2，3-二甲酰亚                胺-1-基；

                               -3-酮-1-基                     胺-1-基                      1H-异吲哚-

                                                                                           1，3(2H)-二酮-

                                                                                           1-基

     (1.7.17)                  (1.7.18)                      (1.7.19)                       (1.7.20)

3-氮杂双环[3.1.0]-             2H-氮杂环庚                    吡唑烷-3，5-                  咪唑烷-2-

己烷-2，4-二酮-3-基            -2-酮-1-基                     二酮-1-基                     酮-1-基

     (1.7.21)                  (1.7.22)                       (1.7.23)                      (1.7.24)

噁唑烷-2-酮-1-基              1，3，4-噁二唑-                 噻唑烷-3-基                   1H-1，2，3-

                              2(3H)-酮-3-基                                                 三唑-1-基

     (1.7.25)                 (1.7.26)                        (1.7.27)                     (1.7.28)

    咪唑-1-基                 吡唑-1-基                    1H-1，2，4-                氮杂环丁烷

                                                           三唑-1-基                  -1-基

    (1.7.29)                  (1.7.30)                     (1.7.31)                   (1.7.32)

  吡咯烷-1-基                 四唑-1-基                    哌啶-1-基                   哌嗪-1-基

    (1.7.33)                  (1.7.34)                     (1.7.35)                    (1.7.36)

3-氮杂双环[3.2.2]-            吡咯并[3，4-b]吡             2，3-二氢-异-吲             吡咯并[3，4-b]

    壬-3-基                   啶-5，7-二酮-6-基            哚-1-酮-2-基                吡啶-7-酮-6-基

    (1.7.37)                  (1.7.38)                     (1.7.39)                    (1.7.40)

1，3-二氢-吲哚-2-             吡咯并[4，5-b]吡             1H-吡唑并                   1H-吡唑并

    酮-1-基                   啶-3-酮-2-基                  [4，5-e]吡啶                [4，5-b]吡啶

                                                            -7-酮-2-基                  -4-酮-2-基

    (1.7.41)                  (1.7.42)                      (1.7.43)                    (1.7.44)

1H-吲唑-3-酮                        1H-苯并咪唑

-2-基                               -2-酮-3-基

(1.7.45)                            (1.7.46)

是一个选自上述部分式(1.7.1)至(1.7.46)的任意部分，包括下列选择性 取代：(1)其任意一个或多个碳原子被取代基R14取代，其中R14具有如上 定义的相同含义；(2)其任何一个或多个氮原子被取代基R15取代，其中R15 具有如上定义的相同含义，和所有互变异构体，和选择性地其N-氧化物形 式；或(3)其任意硫原子被0，1，或2个氧原子取代。

本发明进一步涉及一种治疗患有PDE4同工酶，尤其是其D亚型介导 的疾病或病症的对象的方法，其作用是调节人嗜曙红细胞的激活和脱粒， 包括给需要这种治疗的对象施用治疗有效量的上述式(1.0.0)的化合物。同样 地，本发明还涉及用于这种治疗中的药物组合物，含有上述式(1.0.0)的化合 物和药学可接受载体。

本发明涉及含有上述式(1.0.0)的化合物的PDE4同工酶，尤其是D亚 型抑制剂，其适用于治疗或预防一种或多种选自下面的疾病、障碍和病症：

-任意类型、病因或发病机理的哮喘；或选自下面一种的哮喘：特应性 哮喘；非特应性哮喘；变应性哮喘；特应性支气管IgE-介导的哮喘；支气 管哮喘；自发性哮喘；真哮喘；病生理紊乱引起的内因性哮喘；环境因素 引起的外因性哮喘；原因未知或不明的自发性哮喘；非特应性哮喘；支气 管炎性哮喘；肺气肿性哮喘；运动引起的哮喘；职业哮喘；细菌、真菌、 原生动物或病毒感染引起的感染性哮喘；非变应性哮喘；初期哮喘；气喘 性儿童综合征；

-慢性或急性支气管收缩；慢性支气管炎；小呼吸道阻塞；和肺气肿；

-任意类型、病因或发病机理的阻塞性或炎性呼吸道疾病；或选自下面 一种的阻塞性或炎性呼吸道疾病：哮喘；尘肺病；慢性嗜曙红细胞性肺 炎；慢性阻塞性肺部疾病(COPD)；包括慢性支气管炎的COPD，与其有关 的肺气肿或呼吸困难；特征在于不可逆的、进行性呼吸道阻塞的COPD；成 人呼吸窘迫综合征(ARDS)，和其它药物疗法继发的呼吸道超反应性的恶 化；

-任意类型、病因或发病机理的尘肺病；或选自下面一种的尘肺病：矾 土肺或铝土矿工人的疾病；煤矽肺或矿工性哮喘；石棉肺或蒸汽装配工哮 喘；石末沉着病或燧石病；吸入鸵鸟毛尘引起的驼鸟毛尘肺；吸入铁屑引 起的肺铁末沉着病；矽肺或磨工病；棉屑沉着病或棉尘哮喘；和滑石粉尘 肺病；

-任意类型、病因或发病机理的支气管炎；或选自下面一种的支气管 炎：急性支气管炎；急性喉气管的支气管炎；花生性支气管炎；卡他性支 气管炎；格鲁布性支气管炎；干性支气管炎；传染性气喘性支气管炎；产 出性支气管炎；葡萄球菌或链球菌性支气管炎；和囊状支气管炎；

-任意类型、病因或发病机理的支气管扩张；或选自下面一种的支气管 扩张：柱状支气管扩张；囊状支气管扩张；梭状支气管扩张；毛细管支气 管扩张；胆囊支气管扩张；干性支气管扩张；和滤泡支气管扩张；

-季节变应性鼻炎；或常年性变应性鼻炎；或任意类型、病因或发病机 理的鼻窦炎；或选自下面一种的鼻窦炎：脓性或非脓性鼻窦炎；急性或慢 性鼻窦炎；和筛骨、额骨、上颌骨或蝶骨鼻窦炎；

-任意类型、病因或发病机理的风湿性关节炎；或选自下面一种的风湿 性关节炎：急性关节炎；急性痛风性关节炎；慢性炎性关节炎；变性关节 炎；传染性关节炎；Lyme关节炎；增生性关节炎；牛皮癣性关节炎；和椎 骨关节炎；

-痛风，和发热和与炎症有关的疼痛；

-任意类型、病因或发病机理的嗜曙红细胞相关性疾病；或选自下面一 种的嗜曙红细胞相关性疾病：嗜曙红细胞血症；肺浸润嗜曙红细胞血症； Loffler综合征；慢性嗜曙红细胞性肺炎；热带肺嗜曙红细胞血症；支气管 肺炎曲霉病；曲霉肿；含有嗜曙红细胞的肉芽肿；变应性肉芽肿脉管炎或 Churg-Strauss综合征；结节性多动脉炎(PAN)；和系统性坏死性结节性脉管 炎；

-特应性皮炎；或变应性皮炎；或变应性或特应性湿疹；

-任意类型、病因或发病机理的荨麻疹；或选自下面一种的荨麻疹：免 疫介导的荨麻疹；补体介导的荨麻疹；致荨麻疹物质引起的荨麻疹；物理 因素引起的荨麻疹；应激引起的荨麻疹；特发性荨麻疹；急性荨麻疹；慢 性荨麻疹；血管水肿；胆碱能荨麻疹；正染色体显性形式或获得形式的冷 荨麻疹；接触性荨麻疹；巨大荨麻疹；和丘疹性荨麻疹；

-任意类型、病因或发病机理的结膜炎；或选自下面一种的结膜炎：光 化性结膜炎；急性卡他性结膜炎；急性触染性结膜炎；变应性结膜炎；特 应性结膜炎；慢性卡他性结膜炎；脓性结膜炎；和春季性结膜炎；

-任意类型、病因或发病机理的眼色素层炎；或选自下面一种的眼色素 层炎：全部或部分的眼色素层的炎症；前眼色素层炎；虹膜炎；睫状体 炎；虹膜睫状体炎；肉芽肿眼色素层炎；非肉芽肿眼色素层炎；晶状体抗 原性眼色素层炎；后眼色素层炎；脉络膜炎；和脉络膜视网膜炎；

-牛皮癣；

-任意类型、病因或发病机理的多发性硬化症；或选自下面一种的多发 性硬化症：原发性进行性多发性硬化症；和反复缓解性多发性硬化症；

-任意类型、病因或发病机理的自身免疫/炎性疾病；或选自下面一种的 自身免疫/炎性疾病：自身免疫血液病；溶血性贫血；可塑性贫血；单纯红 细胞性贫血；特发性血小板减少性紫癜；系统性红斑狼疮；多软骨炎；硬 皮病；韦格内氏肉芽肿病；皮肤肌炎；慢性活动性肝炎；重症肌无力；史 约二氏综合征；特发性口炎性腹泻；自身免疫炎性肠病；溃疡性结肠炎； 节段性回肠炎；内分泌的opthamopathy；格雷夫斯病；肉样瘤病；牙槽炎； 慢性过敏性肺炎；原发性胆汁性肝硬变；少年糖尿病或I型糖尿病；前眼色 素层炎；肉芽肿或后眼色素层炎；角膜结膜炎；传染性角膜结膜炎；扩散 性间质肺纤维变性或间质肺纤维变性；特发性肺纤维变性；囊性纤维变 性；牛皮癣性关节炎；具有和没有肾病变综合的肾小球性肾炎；急性肾小 球性肾炎；特发性肾病综合征；微小病变肾病；炎性/高增殖性皮肤病；牛 皮癣；特应性皮炎；接触性皮炎；变应性接触性皮炎；良性家族性天疱 疮；红斑性天疱疮；落叶状天疱疮；和寻常性天疱疮；

-器官移植后的异源移植物排异的预防；

-任意类型、病因或发病机理的炎性肠病(IBD)；或选自下面一种的炎性 肠病：溃疡性结肠炎(UC)；胶原性结肠炎；息肉状结肠炎；透壁性结肠 炎；和节段性回肠炎(CD)；

-任意类型、病因或发病机理的脓毒性休克；或选自下面一种的脓毒性 休克：肾衰竭；急性肾衰竭；恶病质；疟疾性恶病质；垂体性恶病质；尿 毒症性恶病质；心脏性恶病质；肾上腺性恶病质或艾迪生氏病；癌性恶病 质；和人免疫缺陷病毒(HIV)感染导致的恶病质；

-肝损伤；

-肺高血压；和低氧症引起的肺高血压；

-骨损失病；原发性骨质疏松症；和继发性骨质疏松症；

-任意类型、病因或发病机理的中枢神经系统疾病；或选自下面一种的 中枢神经系统疾病：抑郁；帕金森氏病；学习和记忆损伤；迟发性运动障 碍；药物依赖；动脉硬化性痴呆；和伴随杭廷顿氏舞蹈病的痴呆，Wilson 病，震颤麻痹，和丘脑萎缩；

-感染，尤其被病毒感染，其中所述的病毒提高其宿主中的TNF-α生 成，或其中所述的病毒对其宿主中TNF-α的上调敏感使其复制或其它病毒 活性不利地被增强，包括选自下面一种的病毒：HIV-1，HIV-2，和HIV-3； 巨细胞病毒，CMV；流感病毒；腺病毒；和疱疹病毒，包括带状疱疹和单 纯疱疹病毒；

-酵母菌和真菌感染，其中该酵母菌和真菌对TNF-α的上调敏感或诱发 其宿主中TNF-α的生成，例如，真菌性脑膜炎；特别是当与用于治疗系统 性酵母菌和真菌感染选择的其它药物联合给药时，所述其他药物包括但不 限于，polymixins，例如，多链丝霉素B；咪唑类，例如，克霉唑，益康 唑，咪康唑，和酮康唑；三唑类，例如，氟康唑和itranazole；和两性霉素 类，例如，两性霉素B和脂质体两性霉素B；和

-缺血性再灌注损伤；自身免疫性糖尿病；视网膜自身免疫性；慢性淋 巴细胞白血病；HIV感染；红斑狼疮；肾脏和输尿管疾病；泌尿生殖器和胃 肠疾病；和前列腺疾病。

特别是，式(1.0.0)的化合物适用于治疗(1)炎性疾病和病症包括：关节 炎，风湿性关节炎，风湿性脊椎炎，骨关节炎，炎性肠病，溃疡性结肠炎， 慢性血管球性肾炎，皮炎，和节段性回肠炎；(2)呼吸疾病和病症包括：哮 喘，急性呼吸窘迫综合征，慢性肺炎性疾病，支气管炎，慢性阻塞性呼吸疾 病，和矽肺病；(3)感染性疾病和病症包括：脓毒症，脓毒性休克，内毒素性 休克，革兰氏阴性脓毒症，中毒性休克综合征，细菌、病毒和真菌感染引起 的发热和肌痛，和流感；(4)免疫疾病和病症包括：自身免疫性糖尿病，系统 性红斑狼疮，移植物抗宿主反应，同种移植物排斥，多发性硬化，牛皮癣， 和变应性鼻炎；和(5)其他疾病和病症包括：骨再吸收疾病；再灌注损伤；感 染或恶性肿瘤继发的恶病质；人获得性免疫缺陷综合征(AIDS)继发的恶病 质，人免疫缺陷病毒(HIV)感染，或AIDS有关的复合症(ARC)；瘢痕形成； 疤痕组织形成；I型糖尿病；和白血病。

发明详述

5.0 化合物

本发明涉及新的化合物，其可以表示为下式(1.0.0)：

本发明的化合物的最广义范围在发明概述有关的部分4.0中限定。所述 化合物的进一步描述在下面提供，也就是不同类型和组的实施方案，以及 具体实施方案，其特征并举例式(1.0.0)的化合物。所述化合物的优选的和更 优选的实施方案也作说明，但应理解此类优选的描述无论如何不限制本发 明有关化合物的范围。

末端部分Z的上述含义如上详细说明，是独立地选自部分式(1.1.1)至 (1.1.15)的一个：

上面列举的部分式中的取代基R7A，R7B，和R7C，以及R9，R16，和 R17，以及其 次-取代基R10，R11，R12，R14，R5，R18，和R19，如上定义并 提供本发明的化合物的范围的清楚描述。此范围内的具体实施方案包括取 代基R7A，R7B， R7C，和R9的具体含义，以及构成式(1.0.0)的其他取代基的 具体含义。所述的实施方案包括，但不限于下面段落(i)至(vi)所述的。

为了帮助所属领域普通技术人员认识本发明说明的范围和广度，在下 段中定义本文使用的某些术语和术语。

在此使用的，术语“-(C1-C3)烷基”，“-(C1-C4)烷基”，和“-(C1-C6)烷基”， 是指包括这些脂族基团的支链和直链构型。因此，上述术语，除了直链实 体甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，和正己基外，还包括支链实体 异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，异戊烷(2-甲基丁烷)，2-甲基戊烷， 3-甲基戊烷，1-乙基丙烷，和1-乙基丁烷。上述术语的含义也适用于无论其 是否被取代的术语。所以，术语“氟化-(C1-C3)烷基”包括正丙基和异丙基脂 族基团的多种氟化形式。

Q1和Q2两者在此定义为包含饱和或不饱和碳环系，其是3-至7-员单 环，或是7-至12-员的稠合多环；其中选择性地所述碳环系的一个碳原子可 以被选自N，O，和S的杂原子取代；其中选择性地其第二碳原子，和进一 步选择性地其第三碳原子可以被N代替。  这些定义是指首先，具有两个或 多个环的碳环系，尤其是二环和三环，更加尤其是二环，其中所述的环稠 合，即，存在至少一对的桥头碳原子。这些多环环系可以是饱和或不饱 和。其次，上述定义也是指具有两个或多个环的碳环系，其中所述的环不 连续，即，它们彼此通过单或双共价键相连且不存在桥头碳原子。这些多 环环系也可以是饱和或不饱和的。

至于在选择的碳环系为不连续的情况中，与稠合的相反，应当注意部 分Q1不被允许是这样的不连续碳环系。另一方面，部分Q2，在这种情形中 必须是不连续的。在此进一步提供部分Q2必须具有是不连续的碳环系的含 义，或必须具有＂受限制的联芳基＂碳环系的含义。所以，这两种基本要求 皆属于术语＂不连续或受限制联芳基＂下，其在此使用是指如上定义的不连 续环系或稠合多员环环系，其中(1)桥头碳原子通过键连接，即，没有另外 的碳原子存在于所述的桥头碳原子之间；和(2)杂原子，如果存在，只含在 三环或高级多环稠合环系中。

所以，受限制联芳基和不连续环系的类型可以包括Q2的含义，但不可 以包括Q1的含义，具体包括下列，其中名称后的数字是指本文其他处引用 的部分式：联苯基(1.2.1)；3-苯基-吡啶(1.2.2)；环己基-苯(1.2.3)；[2，2′]联吡 啶基(1.2.4)；联环己基(1.2.5)；2-苯基-噻吩(1.2.6)；2-苯基-呋喃(1.2.7)；萘 (1.2.8)；二苯基甲烷(1.2.9)；4，5-二苯基-1H-咪唑(1.2.10)；3-苄基-吡啶 (1.2.11)；4，5-二苯基-噁唑(1.2.12)；芴(1.2.13)；9H-咔唑(1.2.14)；苯基醚 (1.2.15)；1H-吲哚(1.2.16)；喹啉(1.2.17)；菲(1.2.18)；菲啶(1.2.19)；[3，3′]联 吡啶基(1.2.20)；[4，4′]联吡啶基(1.2.21)；2-环己基-吡啶(1.2.22)；亚联苯基 (1.2.23)；3-二苯甲基-吡啶(1.2.24)；2-苯基-噻唑(1.2.25)；2-苯基-噁唑 (1.2.26)；5-苯基-嘧啶(1.2.27)；10H-吩噻嗪(1.2.28)；2-苯基-苯并噁唑 (1.2.29)；2-苯基-苯并噻唑(1.2.30)；2-苯基-1H-苯并咪唑(1.2.31)；和10，11- 二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂庚因(1.2.32)。

作为进一步的说明，应理解，例如，萘基部分是如上定义的受限制联 芳基部分，由于它是在桥头碳原子之间具有键的稠合二环，并且不存在杂 原子。另一方面，喹啉基部分，虽然也是在桥头碳原子具有键的稠合二 环，但不是在此定义的受限制联芳基部分，因为还存在氮杂原子，并且在 此使用的受限制联芳基的定义要求该稠合环系是其中存在杂原子的三环或 高级多环。联苯基部分是不连续环系的实例，所以，可以是Q2的含义但不 可以是Q1的含义。

在此使用的，术语“饱和或不饱和碳环系，它是...7-至12-员，稠合的 或不连续的多环”，包括饱和稠合二-和三环碳环系，例如降冰片烷，双环 [2.2.2]辛烷基，双环[3.2.1]辛烷基，双环[3.3.0]辛烷基，双环[3.3.1]壬烷基， 环癸烷基，和金刚烷基。上述术语也包括单不饱和二-和三环碳环系例如降 冰片烯基，双环[2.2.2]辛-5-烯基，和双环[2.2.2]辛-7-烯基；以及此类芳族 二-和三环碳环系例如萘基和亚联苯基。上述术语还包括芳族不连续二环碳 环系例如亚联苯基。

上述术语和描述的范围内包括的碳环系还包括部分其中选择性地其一 个碳原子可以被选自N，O，或S的杂原子代替，并且其中选择N，选择性 地其第二碳原子可以被选自N，O，和S的杂原子取代。所得的部分包括吡 咯基；吡咯烷基；呋喃基；噻吩基；吡啶基；嘧啶基；哌啶基；哌嗪基； 咪唑基；咪唑烷基；噁唑基；异噁唑基；噻唑基；吲哚基；喹啉基；异喹 啉基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；吗啉基；喹宁环基；和氮杂双环[3.3.0]辛 烷基。

在此使用的式(1.0.0)的化合物，以及与其有关的其他式和部分式，其中 其一个或多个氮原子组分表示为[N→(O)]，它或它们包括该氮原子的选择性 氮氧化物形式。其中当不止一个这样的氮氧化物形式时，它们彼此独立地 选择。而且，应理解该氮氧化物形式还可以表示为“[N→(O)u]”其中u是0 或1.

(i)本发明的实施方案包括那些式(1.0.0)的化合物其中Q1是苯基或吡啶 基；◇◇Q2是联苯基，3-苯基-吡啶，环己基-苯，[2，2′]联吡啶基，联环己 基，萘，或亚联苯基；◇◇j是1；◇◇m是0或1；◇◇n是1；◇◇Z 是选自部分式(1.1.1)至(1.1.3)，(1.1.5)，(1.1.6)，和(1.1.10)至(1.1.14)的部 分，其中R7A是(a)-H，或被0-3个R10取代的CH3，其中R10是F；或是被 0或1个R10取代的-CH3，其中R10是-CN，-OR16，其中R16是CH3或 CH2CH3，或NR16R17或NR16C(＝O)R17，其中R16和R17是-H或-CH3；(b)环 丙基，环丁基，环戊基，或环己基；或(c)被0-2个R10取代的苯基或苄基， 其中R10是-F，-Cl，-CF3，-CH3，-CH2OH，-SCH3，-CN，-NO2，-OR16， 或-NR16R17，其中R16和R17是-H，-CH3，或-CH2CH3；◇◇R9是-H或 -CH3；◇◇W1是-O-；◇◇g是1和W2是-O-或-CR29R30-，其中R29和R30 同时是-H，或g是0和W2因此不存在；◇◇Y是＝C(R1a)-；◇◇R1a是 -H，或-F；◇◇RA和RB独立地是-H或-CH3；或RA和RB一起构成-(C3-C7) 环烷基-螺部分；◇◇RC和RD的一个是-H且另一个是-H或-CH3；◇◇R1 和R2是-H，-F，或-OCH3；◇◇R3是-H或-CH3；和◇◇R4，R5和R6是 -H，条件是R5和R6不同时是-H，是-F，-Cl，-OCH3，-CN；-NO2， 或-C(＝O)R3或-C(＝O)OR3，其中R3是-CH3；或R5和R6一起构成部分式 (1.3.1)，(1.3.2)，(1.3.3)，(1.3.4)，(1.3.11)，(1.3.12)，或(1.3.15)的部分。

(ii)上个段落中所述类型的优选实施方案是那些其中Z是部分式 (1.1.1)，(1.1.3)，(1.1.6)或(1.1.10)的部分；R9是-H；RA和RB同时为-H；RC 和RD同时为-H；R3是-H；R4是-H；R5是-H，-F，-Cl，-CN，-OCH3， -C(＝O)CH3，或-NO2；R6是-H，条件是R5和R6不同时是-H，或是-F；或 R5和R6一起构成部分式(1.3.1)或部分式(1.3.11)的部分，其中R23和R24都 不存在。

(iii)本发明的其他实施方案包括式(1.0.0)的化合物其中Q1是苯基或吡啶 基；◇◇Q2是联苯基，3-苯基-吡啶，环己基-苯，[2，2′]联吡啶基，联环己 基，萘，或亚联苯基；j是1；◇◇m是0或1；◇◇n是1；◇◇Z是选 自部分式(1.1.4)和(1.1.7)的部分，其中R7B是四唑-5-基，1，2，4-三唑-3-基， 1，2，4-三唑-3-酮-5-基，咪唑-2-基，咪唑-4-基，1，3，4-噁二唑基，1，2，4-噁二 唑-3-基，1，2，4-噁二唑-5-基，噁唑基，异噁唑基，吡咯基，吡唑基，琥珀酰 亚氨基，吡咯烷酮基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，1，3，4-噻二唑 基，吡啶基，吡嗪基，呋喃基，四氢呋喃基，噻吩基，吲哚基，2，3-二氢苯 并呋喃基，苯并噻吩基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并三唑 基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，6-萘啶基，或1，8-萘啶 基，它们均独立地被0或1个R14取代，其中R14是-CH3，-OR16，其中R16 是-H或-CH3，氧代(＝O)，-C(＝O)OR16，其中R16是-H或-CH3，◇◇R9 是-H或-CH3；◇◇W1是-O-；◇◇g是1和W2是-O-或CR29R30，其中R29 和R30都是H，或g是0和W2因此不存在；◇◇Y是＝C(R1a)-；◇◇R1a 是-H；或-F；◇◇RA和RB独立地是-H或-CH3；或RA和RB一起构成- (C3-C7)环烷基-螺部分；◇◇RC和RD之一是-H且另一个是-H或-CH3； ◇◇R1和R2是-H，-F，或-OCH3；◇◇R3是-H或-CH3；和◇◇R4，R5和 R6是-H，条件是R5和R6不同时是-H，是-F，-Cl，-OCH3，-CN；-NO2， 或-C(＝O)R3或-C(＝O)OR3，其中R3是-CH3；或R5和R6一起构成部分式 (1.3.1)，(1.3.2)，(1.3.3)，(1.3.4)，(1.3.11)，(1.3.12)，或(1.3.15)的部分。

(iv)上个段落中所述类型的优选实施方案是那些其中R9是-H；RA和RB 都是H；RC和RD都是-H；R3是-H；R4是H；R5是-H，-F，-Cl，-CN， -OCH3，-C(＝O)CH3，或-NO2；R6是-H，条件是R5和R6不同时是H，或是 F；或R5和R6一起构成部分式(1.3.1)或部分式(1.3.11)的部分，其中R23和 R24都不存在。

(v)本发明的其他实施方案包括式(1.0.0)的化合物其中Q1是苯基或吡啶 基；◇◇Q2是联苯基，3-苯基-吡啶，环己基-苯，[2，2′]联吡啶基，联环己 基，萘，或亚联苯基；◇◇j是1；◇◇m是0或1；◇◇n是1；◇◇Z 是部分式(1.1.1 5)的部分包括邻苯二甲酰亚胺-1-基，琥珀酰亚氨-1-基，吡咯 烷-2-酮-1-基，戊二酰亚胺-1-基，哌啶-2-酮-1-基，吡啶-2-酮-1-基，咪唑烷- 2，4-二酮-1-基，4，5-二氢-5-氧代-1H-四唑-1-基，苯并咪唑啉-2-酮-1-基，降 冰片-5-烯-2，3-二甲酰亚胺-1-基，咪唑烷-2-酮-1-基，噻唑烷-3-基， 1H-1，2，3-三唑-1-基，1H-1，2，4-三唑-1-基，吡咯烷-1-基，四唑-1-基，哌啶-1- 基，哌嗪-1-基，1H-吡唑并[4，5-e]吡啶-7-酮-2-基，1H-吲唑-3-酮-2-基，1H- 苯并咪唑-2-酮-3-基，或吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮-6-基；◇◇W1是-O-； ◇◇g是1和W2是O-或-CR29R30-，其中R29和R30都是H，或g是0和 W2由此不存在；◇◇Y是C(R1a)-；◇◇R1a是-H；或-F；◇◇RA和RB 独立地是-H或-CH3；或RA和RB一起构成-(C3-C7)环烷基-螺部分；◇◇RC 和RD之一是-H且另一个是-H或-CH3；◇◇R1和R2是-H，-F，或-OCH3； ◇◇R3是-H或-CH3；和◇◇R4，R5和R6是-H，条件是R5和R6不同时都 是-H，是-F，-Cl，-OCH3，-CN；-NO2，或-C(＝O)R3或-C(＝O)OR3其中R3 是CH3；或R5和R6一起构成部分式(1.3.1)，(1.3.2)，(1.3.3)，(1.3.4)， (1.3.11)，(1.3.12)，或(1.3.15)的部分，其中对于部分式(1.3.11)和(1.3.12)R23 和R24都不存在。

(vi)上个段落中所述类型的优选实施方案是那些其中R9是-H；RA和RB 都是-H；RC和RD都是-H；R3是-H；R4和R5都是-H，和R6是F；或R5和 R6一起构成部分式(1.3.1)或(1.3.11)的部分。

式(1.0.0)的化合物的核心的部分是式(1.0.1)的烟酰胺：

，其衍生自烟酸。该核心的这部分是通过定义Y部分为＝C(R1a)-，或 -[N→(O)k]-来描述，其中k是0或1，和其中符号→(O)是指当k是1时，氮 杂原子是其N-氧化物的形式。定义R7B和R7C的含N杂环基部分，选择性 地构成该杂环基部分的一个或多个的N-杂原子可以是该N-杂原子的N-氧 化物的形式。所以，所述的有关N-氧化物的考虑也适用于定义R7B和R7C 的此类含N-氧化物部分。

当Y具有-[N→(O)k]-的含义时，本发明的化合物是嘧啶类。式(1.0.0)的 化合物的嘧啶基是本发明范围的重要部分。然而，优选该式(1.0.0)的化合物 具有定义为C(R1a)-的Y部分，其中取代基R1a独立地选自构成式(1.0.0)的化 合物的其他取代基。

除了-H以外，C(R1a)-部分的R1a定义为选自-F；-Cl；-CN；-NO2；- (C1-C4)烷基；-(C2-C4)链炔基；氟化-(C1-C3)烷基；氟化-(C1-C3)烷氧 基；-OR16；和-C(＝O)NR12aR12b的基团；其中R12a和R12b各自独立地是 -H；-CH3；-CH2CH3；-CH2CH2CH3；-CH2(CH3)2；-CH2CH2CH2CH3； -CH(CH3)CH2CH3；-CH2CH(CH3)2；-C(CH3)3；环丙基；环丁基；或环戊基.

优选＝C(R1a)-部分的R1a取代基具有-H；-F；-Cl；-CH3；-OCH3；或- (C2-C4)链炔基的含义；更优选R1a是-F或-H.

5.1 键(W1 )和R4 -，R5 -，和R6 取代的部分Q1

式(1.0.0)的化合物的烟酰胺核心特征在于在吡啶基或嘧啶基环的2-位碳 原子上与含部分Q1的环形成键。在优选的实施方案中，该部分Q1具有苯 环的含义，其被部分R6对位取代，被部分R5间位取代，或在其余位点被 部分R4取代，得到部分式(1.0.3)的部分：

其中W1具有含义-O-；-S(＝O)t-，其中t是0，1，或2；或-N(R3)-，其 中R3是-H；-(C1-C3)烷基；苯基；苄基；或-OR16，其中R16具有如上定义 的相同含义.

在其他本发明的实施方案中，W1具有含义-S(＝O)t-，其中t是0，1， 或2；和优选具有含义-S-，由此形成硫醚键。当硫醚键的硫原子被氧化 时，得到亚磺酰基或磺酰基键。另一实施方案中，其中W1具有-N(R3)-的含 义，形成氨基键，其优选是-NH-。然而，所述的氮原子可以被取代且在这 种情况中，优选该取代基是-CH3.

R4，R5和R6取代基的含义选自同组的定义，但应理解这些含义是在 彼此独立的基础上选择。R5和R6也可以是-H条件是它们不同时是-H。所 以，其中部分Q1具有苯环的含义，苯环的对-(R6)，间-(R5)，或邻-(R4)-位 可以被取代，或全部三个位置可以被取代，或这些位置的任何组合可以被 取代。然而，优选地，在式(1.0.0)的化合物中对-和/或间-位被取代，而不是 邻-位被取代。

当部分Q1具有苯环的优选含义时，R5和R6也可以一起构成一个选自 下面详细描述的一组部分式。R5和R6这些含义的一些一起构成式(1.0.0)的 化合物的优选实施方案。

R5和R6可以是-H，条件是不同时为-H；所以，取代基应始终存在于 R5和R6占据位置的一个或两个位置。除了-H以外，R5和R6可以具体地 是-F；-Cl；-CN；-NO2；-C(＝O)R16；-OR16；-C(＝O)OR16；或-NR16R17。当 R5是-H和R6是-F时得到本发明的优选实施方案。在本发明的另一优选实 施方案中，R5和R6也可以-OR16，其中R16是氢；(C1-C4)烷基；或(C3-C6) 环烷基；其中所述的烷基和环烷基被0-3个选自F和Cl的取代基取代。其 他优选实施方案是那些其中R16是甲基；二氟甲基；乙基；或环戊基。

药物化学家应懂得从上述那些中对取代基的选择将受到该取代基对得 到的整个分子的物理-化学性质性质的影响。现有技术提供了基于上述取代 基快速和轻易合成大量化学上非常相似化合物的能力，并且此后在快速体 外试验法中测试所得分子的相关有效性。常常用于该领域的组合化学合成 和试验方法已经大大扩展到可以快速评估取代基联合形式的数量。通过利 用这些技术获得的信息允许某些选择的合理预测，这些选择以本发明的不 同实施方案存在。此类优选实施方案在此详细描述。

本发明的优选实施方案进一步包括那些其中R5和R6两者都是-F；其中 R5是-H和R6是-F；和其中R6是-H和R5是-F；-OR16，例如，-OCH3， -OCH2F，-OCHF2，或-OCF3；-CN；-COOH；-COOCH3； -CONH2；-OCOCH3；或-NH2。优选的实施方案是那些其中R5是-H和R6 是-F；R5是-CN和R6是-H；和R5是-NO2，-CN，-OCH3，或-C(＝O)CH3， 和R6是-H。

R5和R6也可以选自取代基-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)烷氧基，其中所述的 烷基和烷氧基被0-3个取代基-F或-Cl；或0或1个取代基(C1-C2)烷氧基羰 基-；(C1-C2)烷基羰基-；或(C1-C2)烷基羰氧基-取代。

5.2.0 Q1 是苯基和R5 和R6 结合在一起

当部分Q1具有苯环的优选含义时，R5和R6还可以一起构成一个部 分，其是选自部分式(1.3.1)至(1.3.15)的一个：

其中R20和R21各自独立地选自-H；-F；-Cl；-CH3；-CH2F；-CHF2； -CF3；-OCH3；和-OCF3；和R23和R24各自独立地-H；-CH3；-OCH3； -CH2CH3；-OCH2CH3；-CH2CH2CH3；-CH2(CH3)2；-CH2CH2CH2CH3； -CH(CH3)CH2CH3；-CH2CH(CH3)2；-C(CH3)3；或不存在，在该情况中虚线-- -代表双键。对于部分式(1.3.13)的部分，其氮原子组分表示为[N(→O)]且由 此包括该氮原子的选择性氮氧化物形式，彼此独立地选择。应理解所述的 氮氧化物形式还可以表示为N(→O)j]，其中j是0或1，如式(1.0.0)中。

当部分Q1具有苯环的优选含义，和其中R5和R6一起构成部分式 (1.3.1)的部分和R20和R21都是氢时，与其相连的苯基一起构成1，3-苯并二 氧杂环戊烯基。类似地，部分式(1.3.2)的结构形成1，4-苯并二噁烷。

当部分Q1具有苯环的优选含义，和其中R5和R6一起构成部分式 (1.3.9)至(1.3.13)的部分和R23和R24如上定义时，形成苯并呋咱，苯并硫代 呋咱，三唑，和其他类似基团，以及其取代的衍生物，具体包括下列部分 式：(2.1.1)至(2.1.20)：

当虚线---在部分式(2.1.18)，(2.1.19)和(2.1.20)中代表双键时，其中无氧 原子与相应的氮原子连接，而当表示为单键时，其中氧原子与该相应氮原 子相连。

有机分子制备领域的普通技术人员懂得，式(1.0.0)的化合物其中R5和 R6一起构成上述部分式(2.1.2)，(2.1.3)，(2.1.7)，(2.1.8)，(2.1.10)，(2.1.12) 和(2.1.14)的部分存在互变异构形式，并且所述部分式(2.1.2)，(2.1.3)， (2.1.7)，(2.1.8)，(2.1.10)，(2.1.12)和(2.1.14)的各部分具有互变异构配对 物。这些互变异构体与氢和一个或多个π-键有关，并且只要需要，技术人 员能够很容易判断或测定存在何种互变异构形式或何种最稳定。

本发明的优选实施方案直接由R5和R6一起构成选自部分式(1.3.1)， (1.3.11)，(1.3.12)，和(1.3.15)的部分的定义得到：

所以，还得到部分式(1.0.15)至(1.0.18)的部分：

其中R23是-H或-CH3；和W1具有含义-O-；-S(＝O)t-，其中t是0，1， 或2；或-N(R3)-，其中R3如同在此定义且优选H或CH3。在式(1.0.0)的优 选化合物中，W具有-O-的含义，由此形成醚键使苯并稠合二环杂环连接 于烟酰胺核心。

式(1.0.0)的化合物的优选实施方案中，R23和R24都不存在，除此类部 分式(1.3.11)所述的该类化合物之外，其中R23或R24中只有一个可以不存 在。也就是，当R23和R24都不存在时，虚线：---表示双键，所得苯并稠合 的二环杂环的苯基部分无法具有该部分式所示的全部双键，因为结果不允 许在该苯基部分中出现五价碳原子。

所以，其中R23和R24都不存在，所得的化合物特征在于如上面部分式 (1.0.16)和(1.0.17)所示的结构。

在式(1.0.0)的化合物的其他实施方案中，部分式(1.3.1)表示的苯并稠合 的二环杂环上的取代基R20和R21是-H，-F，-Cl，-CH3，-CH2F，-CHF2， 或-CF3。优选地，R20和R21都是-H或-F，在该情况中所得化合物特征在于 上面部分式(1.0.15)所示的结构，或其相应的二氟类似物(没有表示)。部分 式(1.3.9)至(1.3.13)部分所示的苯并稠合的二环杂环上的取代基R23和R24各 自独立地是-H；-CH3；-OCH3；或不存在，在该情况中虚线----代表双键。当 然，应理解当R23和R24不存在时；该苯并稠合的二环杂环上的苯基部分中 没有五价碳原子。该苯并稠合的二环杂环结构如上面部分式(1.0.1 5)至 (1.0.18)所示。

5.2.1 Q1 不是苯基

除本发明的这些实施方案中Q1具有苯基的优选含义以外，本发明还定 义了式(1.0.0)的化合物，其中Q1具有上面定义包括饱和或不饱和碳环系的 部分的含义，该碳环系是3-至7-员单环，或是7-至12-员稠合多环；其中 选择性地所述碳环系的一个碳原子可以被选自N，O，和S的杂原子代替； 其中选择性地其第二碳原子，和进一步选择性地其第三碳原子可以被N代 替。本发明进一步涉及式(1.0.0)的化合物，其中Q1尤其包括选自吡咯 基；吡咯烷基；呋喃基；噻吩基；吡啶基；嘧啶基；哌啶基；哌嗪基；咪 唑基；咪唑烷基；噁唑基；异噁唑基；吗啉基；噻唑基；吲哚基；喹啉 基；异喹啉基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；喹宁环基；和氮杂双环[3.3.0]辛 烷基；单环-(C3-C7)环烷基部分；单环-(C5-C7)环烯基部分，它选自环戊烯 基，环己烯基，和环庚烯基；和二环-(C7-C10)环烷基或-(C7-C10)环烯基部 分，它选自降冰片烷基，降冰片烯基，双环[2.2.2]辛烷基，双环[3.2.1]辛烷 基，双环[3.3.0]辛烷基，双环[2.2.2]辛-5-烯基，双环[2.2.2]辛-7-烯基，双环 [3.3.1]壬烷基，环癸烷基，和金刚烷基.

5.2.2代表性亚族Q1 部分

本发明尤其进一步涉及式(1.0.0)的化合物其中特别Q1和取代基R4， R5，和R6以这样的方式选择使该式(1.0.0)的化合物的左侧末端由下列部分 式(2.0.1)至(2.0.72)表示：

5.3.0 Q2 部分

Q2部分是式(1.0.0)的化合物的一个关键特征并且在此称为联芳基部 分。在此使用的术语“联芳基”不但包括传统联芳基如联苯基，而且包括其 稠合变体，其含萘基和含杂原子变体，和其二苯甲基变体。因此定义部分 Q2的联芳基具体包括，联苯基(1.2.1)；3-苯基-吡啶(1.2.2)；环己基-苯 (1.2.3)；[2，2′]联吡啶基(1.2.4)；联环己基(1.2.5)；2-苯基-噻吩(1.2.6)；2-苯 基-呋喃(1.2.7)；萘(1.2.8)；二苯基甲烷(1.2.9)；4，5-二苯基-1H-咪唑 (1.2.10)；3-苄基-吡啶(1.2.11)；4，5-二苯基-噁唑(1.2.12)；芴(1.2.13)；9H-咔 唑(1.2.14)；苯基醚(1.2.15)；1H-吲哚(1.2.16)；喹啉(1.2.17)；菲(1.2.18)；菲 啶(1.2.19)；[3，3′]联吡啶基(1.2.20)；[4，4′]联吡啶基(1.2.21)；2-环己基-吡啶 (1.2.22)；亚联苯基(1.2.23)；3-二苯甲基-吡啶(1.2.24)；2-苯基-噻唑 (1.2.25)；2-苯基-噁唑(1.2.26)；5-苯基-嘧啶(1.2.27)；10H-吩噻嗪(1.2.28)； 2-苯基-苯并噁唑(1.2.29)；2-苯基-苯并噻唑(1.2.30)；2-苯基-1H-苯并咪唑 (1.2.31)；和10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂庚因(1.2.32)。上述部分Q2的上 述含义的括弧中的数字标记相当于结构式，它们可以表示为下面的部分式 (1.2.1)至(1.2.32)。应当注意在联芳基部分的任意侧上的连接点已经举例说 明是非特定的，由此这些部分式可以在各部分中包括变体，其属于本发明 的范围内：

定义部分Q2的部分式(1.2.1)至(1.2.32)的上述说明组选择性被R1和R2 取代，其中R1和R2可以单独或一起存在于包含定义Q2的部分式(1.2.1)至 (1.2.32)的部分或组成部分的任何环上。R1和R2各自独立地选自-H；-F； -Cl；-R12；-OR12；-S(＝O)pR12；-C(＝O)OR12；-OC(＝O)R12；＝O(氧代)； -CN；-NO2；-C(＝O)NR12R13；-OC(＝O)NR15R12；-NR14C(＝O)NR15R12； -NR14C(＝NR14)NR15R12；-NR14C(＝NCN)NR15R12；-NR14C(＝N-NO2)NR15R12； -C(＝NR14)NR15R12；-OC(＝NR14)NR15R12；-OC(＝N-NO2)NR15R12；-NR15R12； -CH2NR15R12；-NR14C(＝O)R12；-NR14C(＝O)OR12；＝NOR12；-NR14S(＝O)pR13； 和-S(＝O)pNR12R13；其中R12，R13，R14，和R15具有如上定义的相同含义。

5.3.102是被R1 和R2 取代的联苯基

式(1.0.0)的化合物的左侧具有含连接于取代苯基的醚、硫醚和磺酰基键 的烟酰胺核；然而，式(1.0.0)的化合物的右侧包括优选的实施方案，其中 Q2具有被取代基R1和R2取代的联苯基的优选含义。优选地，只有一个取 代基，R1或R2存在于各环上，并且联苯基在4-位上被含取代基RA，RB， 和Z的部分取代。这种优选的式(1.0.0)的化合物的右侧可以表示为式 (1.0.4)：

其中R1和/或R2是-H，优选地在与式(1.0.0)分子的左侧的其余位置相连的任 何位置上不带有取代基。优选的其他实施方案是那些带有取代基的本发明 的化合物，尤其是在包含联苯基部分的一个或两个的苯基的2-位带有取代 基。因此，在本发明的化合物的一些优选实施方案中，R1和R2的含义定义 为H；-Cl；-F；氯化-和/或氟化-(C1-C3)烷基；氯化-和/或氟化-(C1-C3)烷氧 基；或(C2-C4)链炔基。

优选在R1或R2取代基占据的分子的位点具有卤素基团，因为这常常 得到改进的抑制剂活性。R1或R2是含有-Cl或-F；氯化-和/或氟化-(C1-C3) 烷基；或氯-和/或氟化-(C1-C3)烷氧基的小亲脂性基团预期在本发明的范围 内。

所以，本发明的实施方案，其中部分Q2被R1取代且R2选择性地包 括部分式(2.6.1)至(2.6.12)表示的那些：

5.3.2在具体实施方案中的Q2

本发明还具体涉及式(1.0.0)的化合物，其中特别是Q2和取代基R1和R2 以这样的方式选择使所述式(1.0.0)的化合物右侧末端部分由下面的部分式 (3.0.1)至(3.0.29)表示：

5.4.0 部分[W2 ]g

式(1.0.0)中部分[W2]g提供了本发明的化合物的醚，硫醚，胺，和碳连 接衍生物的可能性。因此，在其中g是1的情况中，W2是-O-；-S(＝O)t-， 其中t是0，1，或2；-N(R3)-，其中R3具有本文定义的含义，或-CR29R30-。 当W2具有-N(R3)-的含义，R3优选是H并得到简单氨基键。当W2具有 -S(＝O)t-的含义，t优选是0，并且得到简单硫醚键。在其中g是1的情况 中，最优选W2具有-O-的含义，由此得到简单醚键。在其中g是1的情况 中，W2的含义是碳部分-CR29R30-，其中R29和R30各自选自-H；-F； -CF3；-(C1-C3)烷基；-(C3-C6)环烷基；苯基；苄基；和吡啶基；其中所述的 烷基，环烷基，苯基，苄基，和吡啶基部分各自独立地被0-3个取代基R10 取代，其中R10具有本文定义的含义。在其中W2具有CR29R30的情况中， 优选R29和R30都是-H，由此形成简单亚甲基键。

5.4.1 RA 和RB 取代基

上面部分式(1.0.4)的基团在4-位被含取代基Z，RA，和RB的部分取 代，其可以表示为部分式(1.1.15)：

其中m是0，1，或2。在本发明的化合物的更优选实施方案中，m具 有0或1的含义。当m是1时部分[RA-C-RB]m-存在，并且RA和RB优选独 立地选自-H；和(C1-C4)烷基。

本发明的其他优选实施方案中RA和RB可以一起，但只有在其中m是 1的情况中，形成式(1.2.0)的螺部分：

其中r和s独立地是0-4，条件是r+s之和至少是1，但不超过5；XA 是-CH2，-CHR11，或-C(R11)2-，其中各R11彼此独立地选择和各R12具有本 文定义的含义；-NR15-，其中R15具有本文定义的含义；-O-；或-S(＝O)t， 其中t是0，1，或2；和该螺部分在其任意一个或多个碳原子上被0-3个取 代基R14取代，其氮原子上被0或1个取代基R15取代，并且其硫原子被0 或2个碳原子取代。所以，具体得到部分式(1.5.1)至(1.5.12)说明的部分：

其中t是0，1，或2；和R14和R15具有本文定义的含义。

R14取代基的优选含义包括-F；-Cl；＝O；-OH；-CH3；-CH2OH； -CH(CH3)OH；-C(CH3)2OH；-OCH3；-C(＝O)OH；-C(＝O)NH2；-NH2； -NHCH(CH3)2；-NHC(＝O)CH3；-NHC(＝O)OCH2CH3；-NHS(＝O)2CH3；和 -S(＝O)2NH2，得到部分例如部分式(3.1.1)至(3.1.34)的那些：

5.4.2 RC 和RD 取代基

如上所述，RC和RD具有如上定义RA和RB的相同含义，除了其中之 一必须是-H之外，并且它们与RA和RB彼此独立地选择。所以，上面有关 式(1.0.0)详细说明的化合物的RA和RB取代基的全部具体和优选实施方 案，就是有关式(1.0.0)的化合物的RC和RD取代基的全部具体和优选实施 方案。

5.5 部分-[N(R3 )]j -

下标j具有0或1的含义。当j具有优选含义1时，部分-N(R3)-存在 且式(1.0.0)的化合物在主要结构上为烟酰胺。氮原子取代基R3优选选自 -H；-(C1-C3)烷基；和-(C1-C3)烷氧基；和更优选H；-CH3；或-OCH3.。在式 (1.0.0)的化合物的最优选实施方案中，R3具有H的含义中。

当Q1具有苯基的优选含义时；Q2具有联苯基的优选含义；和j具有0 的含义，其不如其中.j是1的优选含义；部分-N(R3)-不存在和式(1.0.0)的化 合物主要是烟酰基部分，即，酮结构。式(1.0.0)的化合物的酮结构表示为式 (1.0.7)：

其中所有的取代基及其组成部分，即，Z；W1；W2；Y；g，k，m，和 n；R1，R2，R4，R5，和R6；和RA，RB，RC，和RD；对于大多数部分，具 有在此详细描述的相同具体和优选含义，如其中j是1的化合物是烟酰胺结 构。

5.6.0 Z是部分式(1.1.1)-(1.1.15)的部分

Z是一个选自由上面说明的部分式(1.1.1)至(1.1.15)定义的部分。定义Z 基团的部分式(1.1.1)至(1.1.5)的部分典型地但不一定是酸，酰胺，和起酸和 酰胺模拟物作用的杂环基，但它们不限于这些类型的官能团。定义Z基团 的部分式(1.1.6)至(1.1.9)的部分典型地但不一定是叔醇及其模拟物，尤其是 类似酰基和腈基团，但它们不限于这些类型的功能团。定义Z基团的部分 式(1.1.10)至(1.1.15)的部分典型地但不一定是反向酰胺及其模拟物，但它们 不限于这些类型的官能团。本文所述的其他部分可以在式(1.0.0)的化合物的 右侧使用。这些部分是生物电子等排的，它们允许含有它们的式(1.0.0)的化 合物获得基本上等同于其他部分，尤其是酸、酰胺、醇和反向酰胺部分的 PDE4抑制作用。

所以，Z是一个选自由部分式(1.1.1)至(1.1.15)定义的部分，并且该部分 包括取代基R7A，R7B，和R7C，以及R8，R9，R16，和R17，和在部分式 (1.1.15)的情况中该部分由含氮杂环环系组成。部分式(1.1.1)至(1.1.15)的所 有部分连接于式(1.0.0)的其余位置。

5.6.1 Z是部分式(1.1.1)，(1.1.2)，或(1.1.3)的部分

本发明的实施方案，其中Z基团的定义由部分式(1.1.1)；(1.1.2)；和 (1.1.3)说明如下：

定义Z基团的优选部分的一个是部分式(1.1.1)，其中R7A具有-H的含 义，其是该取代基的优选含义。式(1.0.0)中R7是氢和m是1，2，或3，得 到简单羧酸-COOH，和该基团变为低级链烷酸。

R10是定义R7A的部分的选择性取代基，并且当这样的取代基存在时可 以至多达3个。R10取代基的含义包括苯基或吡啶基，其中所述的苯基或吡 啶基选择性被至多3个取代基R11取代，其中R11是F，-Cl，-CN，-NO2， -OH，-(C1-C3)烷氧基，-(C1-C3)烷基，或-NR16R17。在包括这样的R11取代的 优选实施方案中，1或2个取代基R11具有-F，-Cl，-CH3，-OCH3，-OH， -CN，或-N(CH3)2的含义。优选地，存在0或1个该R11取代基且当存在时 它是是-F或-Cl。R10取代基的含义进一步包括-F，-Cl，-CF3，氧代(＝O)， -OR16，-NO2，-CN，-C(＝O)OR16，-O-C(＝O)R16，-C(＝O)NR16R17，-O-C(＝O)NR16R17， -NR16R17，-NR16C(＝O)R17，-NR16C(＝O)OR17，-NR16S(＝O)2R17，或-S(＝O)2NR16R17。

次-取代基R16和R17包括-H；-(C1-C4)烷基，优选-CH3；-(C2-C4)链烯 基；-(C3-C6)环烷基，优选环丙基；苯基；苄基；或吡啶基。所述的烷基， 链烯基，环烷基，苯基，苄基，或吡啶基本身选择性被至多3个取代基 -F，-Cl，或-CN取代。在R10的上述另外含义中，优选R10取代基在存在时 是吡啶基，其选择性被-F，-Cl，-OCH3，-CN，-NO2，或NR16R17取代，其 中R16和R17独立地是-H或-CH3；或R10取代基当存在时是-F，-Cl， -CF3，-CN，-NO2，-C(＝O)OR16，或-NR16R17，其中R16和R17独立地是-H或-CH3。

式(1.0.0)的化合物的这些和其他实施方案包括基于上述R7A的优选含义 的部分式(1.1.1)的部分，具体包括下面部分式(3.5.1)至(3.5.15)说明的基团：

Z表示为部分式(1.1.2)，其中氮原子被R9取代，其中R9具有含义 -H；-(C1-C4)烷基；-(C3-C7)环烷基；苯基；苄基；-C(＝O)OR10； -C(＝O)R16；-OR16；-(C1-C2)烷基-OR16；或-(C1-C2)烷基-C(＝O)OR16；其中 R16是-H或-(C1-C4)烷基.R16优选-H或-CH3。

所以，本发明的实施方案其中表示为部分式(1.1.2)的Z基团可以由部分 式(4.1.1)至(4.1.5)说明：

其中Z的定义是酰胺基的那些实施方案，由部分式(1.1.3)举例：

包含基于上述R7A和R9含义的部分式(1.1.3)的式(1.0.0)化合物的这些和 其他优选实施方案，具体包括由下列部分式(4.5.1)至(4.5.20)说明的基团：

5.6.2 Z是部分式(1.1.4)的部分

本发明的优选实施方案还包括那些式(1.0.0)的化合物其中末端部分Z 属于部分式(1.1.4)的范围内，即，此类的实施方案属于当具有部分式(1.1.4) 的含义时Z部分的范围内：

其中R7B是单环或二环杂环基，其选自四唑-5-基；1，2，4-三唑-3-基； 1，2，4-三唑-3-酮-5-基；1，2，3-三唑-5-基；咪唑-2-基；咪唑-4-基；咪唑烷-2- 酮-4-基；1，2，4-噁二唑-3-基；1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基；1，2，4-噁二唑-5-基； 1，2，4-噁二唑-3-酮-5-基；1，3，4-噁二唑基；1，3，4-噁二唑-2-酮-5-基；噁唑基； 异噁唑基；吡咯基；吡唑基；琥珀酰亚氨基；戊二酰亚胺基；吡咯烷酮 基；2-哌啶酮基；2-吡啶酮基；4-吡啶酮基；哒嗪-3-酮基；哒嗪-3-酮基； 噻唑基；异噻唑基；噻二唑基；吗啉基；对噻嗪基；吡啶基；嘧啶基；吡 嗪基；哒嗪基；吲哚基；吲哚啉基；异吲哚啉基；苯并[b]呋喃基；2，3-二氢 苯并呋喃基；1，3-二氢异苯并呋喃基；2H-1-苯并吡喃基；2-H-色烯基；苯 并二氢吡喃基；苯并噻吩基；1H-吲唑基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；苯并 异噁唑基；苯并噻唑基；苯并三唑基；苯并三嗪基；2，3-二氮杂萘基；1，8- 萘啶基；喹啉基；异喹啉基；喹唑啉基；喹喔啉基；吡唑并[3，4-d]嘧啶基； 嘧啶并[4，5-d]嘧啶基；咪唑并[1，2-a]吡啶基；吡啶并吡啶基；喋啶基；和 1H-嘌呤基。

部分式(1.1.3)和(1.1.4)相似且应注意它们之间的区别。部分式(1.1.3)和 (1.1.4)如下所示：

其中v是0，R7B以直接方式连接于式(1.0.0)的化合物的其余部分所以 它是很容易区别于部分式(1.1.3)的部分，其中R7A通过酰胺桥部分 -C(＝O)NR9-连接于式(1.0.0)的化合物的其余部分，其中v是1，另一方面， R7B和R7A部分两者通过酰胺桥部分-C(＝O)NR9-连接于式(1.0.0)的化合物的 其余部分。在这种情况中，部分式(1.1.3)和(1.1.4)的部分之间的区别包括 R7B和R7A部分的含义之间的差异。这种差异已经在上面详细说明。

为了有助于下面的说明，单环杂环基部分和二环杂环基部分首先一起 对待且随后分组讨论。

苯基，苄基或杂环基部分的任何一个或多个碳原子被0-3个取代基R14 取代，其中R14具有上面部分式(1.1.1)，(1.1.2)和(1.1.3)已经描述的含义和 优选含义。任何一个或多个氮原子，其只有在杂环基部分的情况中出现， 并且其不是该杂环基部分的连接点，选择性被至多3个取代基R15取代。任 何存在于杂环基部分且不是该部分连接点的硫原子被0，1，或2氧原子取 代。

选择性氮杂环基取代基R15包括-H；-NR16R17；-C(＝O)R16；-OR16，优 选-OCH3；-(C1-C4)烷基-OR16；-C(＝O)OR16；-(C1-C2)烷 基-C(＝O)OR16；-C(＝O)NR16R17；-(C1-C4)烷基，优选-CH3；-(C2-C4)链烯 基；-(CH2)u-(C3-C7)环烷基，其中u是0，1或2，优选环丙基；苯基；苄 基；吡啶基；或喹啉基。包括的烷基，链烯基，烷氧基，环烷基，苯基， 苄基，吡啶基和喹啉基选择性被至多2个取代基R12取代。

次-取代基R12包括-F；-Cl；-CO2R18；-OR16；-CN；-C(＝O)NR18R19；-NR18R19； -NR18C(＝O)R19；-NR18C(＝O)OR19；-NR18S(＝O)pR19；-S(＝O)pNR18R19，其中 p是1或2，优选2；-(C1-C4)烷基，优选-CH3；和-(C1-C4)烷氧基，其中R12 具有上述-OR16的含义和R16定义为-(C1-C4)烷基，和优选R12是-OCH3；其 中所述的烷基和烷氧基本身选择性地被至多3个取代基取代-F； -Cl；-(C1-C2)烷氧基羰基；-(C1-C2)烷基羰基；和-(C1-C2)烷基羰氧基取代。 R18和R19取代基独立地选自-H；-(C1-C2)烷基，优选-CH3；或苯基；和选 择性地被至多3个-F；或-Cl取代。

在上下文的部分式(1.3.1)至(1.3.20)表示没有R9取代基，因为R9取代 基只连接于氮原子，该氮原子不构成相连杂环部分的一个整体组成部分。 R9取代基特征是选择性的，其中包括“-H”作为R9取代基的定义，并且在 式(1.0.0)的化合物的许多实施方案中，这是R9的优选含义。R9的另一优选 含义是-CH3。

还要指出，取代基R9和R15之间的差异，这两者只相连于部分Z的任 何含义中的氮原子。取代基R15只连接于氮原子，该氮原子是任何杂环部分 的整体组成部分，该部分由部分式(1.1.4)的R7B取代基定义并且特别参考更 具体的部分式(1.3.1)至(1.3.20)的杂环部分，如上下文所示。另一方面，R9 取代基只连接于氮原子，该氮原子连接任何部分式(1.1.2)，(1.1.3)，和(1.1.5) 定义的杂环部分，但不成为其完整组成部分。R15取代基可以连接于一个或 多个氮原子且该氮原子可以存在于部分式(1.1.4)范围内的任何部分中，其特 征可以描述为含有含氮杂环部分。

按照本发明的实施方案的优选亚族实施方案的说明，其中Z基团具有 部分式(1.1.4)范围内的部分的含义，下面给出部分式(1.4.1)至(1.4.28)：

四唑-5-基               1，2，4-三唑-3-基               1，2，4-三唑-3-酮-5-基          1，2，3-三唑-5-基

  (1.4.1)                   (1.4.2)                           (1.4.3)                        (1.4.4)

咪唑-2-基                     咪唑-4-基                    咪唑烷-2-酮-4-基                 1，3，4-噁二唑基

  (1.4.5)                     (1.4.6)                           (1.4.7)                        (1.4.8)

1，3，4-噁二唑-             1，2，4-噁二唑                  1，2，4-噁二唑-                   1，2，4-噁二唑

2-酮-5-基                   -3-基                            5-酮-3-基                         -5-基

  (1.4.9)                   (1.4.10)                          (1.4.11)                        (1.4.12)

1，2，4-噁二唑-                 噁唑基                     异噁唑基                           吡咯基

  3-酮-5-基

  (1.4.13)                      (1.4.14)                   (1.4.15)                           (1.4.16)

吡唑基                         琥珀酰亚氨基                戊二酰亚胺基                       吡咯烷酮基

  (1.4.17)                      (1.4.18)                    (1.4.19)                           (1.4.20)

2-哌啶酮基                    2-吡啶酮基                  4-吡啶酮基                          哒嗪-3-酮基

  (1.4.21)                     (1.4.22)                     (1.4.23)                           (1.4.24)

  吡啶基                       嘧啶基                      吡嗪基                              哒嗪基

  (1.4.25)                     (1.4.26)                    (1.4.27)                            (1.4.28)

为了提供式(1.0.0)化合物的有关Z基团的实施方案的另外说明，其中Z 是部分式(1.1.4)的部分和v是0或1，和R7B是单环杂环基，给出下列部分 式(4.8.1)至(4.8.80)，它们是Z部分在优选实施方案中的选择：

本发明的优选实施方案，其中基团Z是部分式(1.1.4)的部分且v是0或 1，还包括那些其中部分R7B是二环杂环基，选自吲哚基；吲哚啉基；异吲 哚啉基；苯并[b]呋喃基；2，3-二氢苯并呋喃基；1，3-二氢异苯并呋喃基； 2H-1-苯并吡喃基；2-H-色烯基；苯并二氢吡喃基；苯并噻吩基；1H-吲唑 基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；苯并异噁唑基；苯并噻唑基；苯并三唑 基；苯并三嗪基；2，3-二氮杂萘基；1，8-萘啶基；喹啉基；异喹啉基；喹唑 啉基；喹喔啉基；吡唑并[3，4-d]嘧啶基；嘧啶并[4，5-d]嘧啶基；咪唑并[1，2- a]吡啶基；吡啶并吡啶基；喋啶基；和1H-嘌呤基.

为了提供式(1.0.0)的化合物有关Z基团的优选实施方案的另外说明，其 中Z基团是部分式(1.1.4)的部分，v是0或1，和R7B是二环杂环基，下面 给出部分式(5.0.1)至(5.0.28)，它们是Z部分在优选实施方案中的选择：

    吲哚基                    吲哚啉基                   异吲哚啉基                     苯并[b]呋喃基

    (5.0.1)                  (5.0.2)                     (5.0.3)                        (5.0.4)

2，3-二氢苯并-               1，3-二氢异苯并呋            2H-1-苯并                     苯并二氢

    呋喃基                   喃基；phthalanyl             吡喃基                        吡喃基

    (5.0.5)                   (5.0.6)                     (5.0.7)                        (5.0.8)

苯并噻吩基                    1H-吲唑基                  苯并咪唑基                   苯并噁唑基

  (5.0.9)                     (5.0.10)                   (5.0.11)                      (5.0.12)

苯并异噁唑基                  苯并噻唑基                 2H-1，2-苯并噻嗪基           苯并三唑基

  (5.0.13)                    (5.0.14)                   (5.0.15)                      (5.0.16)

  喹啉基                      异喹啉基                   1，8-萘啶基                   2，3-二氮杂萘

                                                                                       基

  (5.0.17)                    (5.0.18)                    (5.0.19)                     (5.0.20)

 喹唑啉基                     喹喔啉基                    1H-吡唑并[3，4-d]-           嘧啶并[5，4-d]-

                                                          嘧啶基                       嘧啶基

  (5.0.21)                   (5.0.22)                     (5.0.23)                     (5.0.24)

咪唑并-[1，2-a]-              吡啶并                       喋啶基                      1H-嘌呤基

  吡啶基                      吡啶基

  (5.0.25)                    (5.0.26)                     (5.0.27)                    (5.0.28)

其中“*”是指与式(1.0.0)的其余部分的连接点；和其中各碳原子是选择 性地被取代基R14取代；和其中R14和R15具有如上定义的相同含义；和所 有互变异构体，和选择性地其N-氧化物形式。

5.6.3 Z是部分式(1.1.5)的部分

式(1.0.0)的化合物的其他实施方案，其中Z部分包括属于部分式(1.1.5) 范围内的基团：

其中q是1，2，或3，条件是在q是2或3时，R9分别在至少一种情 况或两种情况中具有H的含义；W3是-O-；-N(R9)-；或-OC(＝O)-其中R9具 有如上定义的相同含义；和R7A具有如上定义的相同含义。

在部分式(1.1.5)的化合物的优选实施方案中，q是1或2，R9是-H，或 -CH3；W3是-O-，-O(C＝O)-，或-NH-；和R7A是上面已经描述的一个优选部 分。

式(1.0.0)的化合物的代表性实施方案中，其中属于部分式(1.1.5)的范围 内的Z部分由部分式(6.0.1)至(6.0.6)说明：

5.6.4 Z不是羧酸

式(1.0.0)的化合物的实施方案包括那些其中Z部分不是羧酸而是磷酸或 硫酸或其衍生物。许多的Z部分的衍生物可供选择，并且它们包括下 列：-O-P(＝O)(OH)2(磷酸)；-PH(＝O)OH(次膦酸)；-P(＝O)(OH)2(膦 酸)；-[P(＝O)(OH)-O(C1-C4)烷基](烷基膦酰基)；-P(＝O)(OH)-O(C1-C4)烷 基)(烷基氧膦基)；-P(＝O)(OH)NH2(磷酰氨基)；-P(＝O)(OH)NH(C1-C4)烷基 和-P(＝O)(OH)NHR25(取代的磷酰氨基)；-O-S(＝O)2OH(硫酸)； -S(＝O)2OH(磺酸)；-S(＝O)2NHR26或-NHS(＝O)2R26(亚磺酰氨基)其中R26是 -CH3，-CF3，或邻甲苯基；和酰基磺酰氨基，选自-C(＝O)NHS(＝O)2R25； -C(＝O)NHS(＝O)2NH2；-C(＝O)NHS(＝O)2(C1-C4)烷基；-C(＝O)NHS(＝O)2NH(C1-C4) 烷基；-C(＝O)NHS(＝O)2N[(C1-C4)烷基]2；-S(＝O)2NHC(＝O)(C1-C4)烷基； -S(＝O)2NHC(＝OH2；-S(＝O)2NHC(＝O)NH(C1-C4)烷基；-S(＝O)2NHC(＝O)N[(C1-C4) 烷基]2；-S(＝O)2NHC(＝O)R25；-S(＝O)2NHCN；-S(＝O)2NHC(＝S)NH2；- S(＝O)2NHC(＝S)NH(C1-C4)烷基；-S(＝O)2NHC(＝S)N[(C1-C4)烷基]2； 和-S(＝O)2NHS(＝O)2R25；其中R25是H；-(C1-C4)烷基；苯基；或-OR16，其 中R16具有如上定义的相同含义.

式(1.0.0)的化合物的优选实施方案，其中Z是磷或硫酸或其衍生物，是 那些其中Z是-P(＝O)(OH)NHR25(取代的磷酰氨基)；-S(＝O)2NHR26或-NHS(＝O)2R26(亚磺酰氨基)；或-C(＝O)NHS(＝O)2R25(酰基磺酰氨基)；其中 R26和R25具有如上定义的相同含义。这些优选实施方案的一些可以由部分 式(6.5.1)至(6.5.9)说明：

5.6.5 Z是部分式(1.1.6)至(1.1.9)的部分

在式(1.0.0)的化合物的其他实施方案中，端基Z是一个部分，它选自部 分式(1.1.6)，(1.1.7)，(1.1.8)，和(1.1.9)：

其中＂*＂是指部分式(1.1.6)，(1.1.7)，(1.1.8)，或(1.1.9)与式(1.0.0)的化 合物的其余部分的连接点；和R7A和R7B两者同时具有上述含义。R16和R17 也具有上述含义，即，各自独立地选自H；-(C1-C4)烷基；-(C2-C4)链烯 基；-(C3-C6)环烷基；苯基；苄基；和吡啶基；其中所述的烷基，链烯基， 环烷基，苯基，苄基，或吡啶基被0-3个选自-F，-Cl，-CF3，-CN，和- (C1-C3)烷基的取代基取代。

为了说明属于部分式(1.1.6)，(1.1.7)，(1.1.8)，和(1.1.9)范围内的Z的其 他含义，下面给出部分式(3.3.1)至(3.3.15)的部分，其表示部分式(1.1.8)范围 内的不同含义：

Z的其他含义是那些属于部分式(1.1.9)范围内的，其中腈基，-C≡N， 代替部分式(1.1.8)的羟基。所以，描述为下列部分式(3.8.1)至(3.8.10)的部 分，它们表示属于部分式(1.1.9)范围内的不同含义：

为了说明属于部分式(1.1.6)，(1.1.7)，(1.1.8)和(1.1.9)范围内的Z的其他 含义，给出下列部分式(3.9.1)至(3.9.9)的部分，它们表示属于部分式(1.1.6) 范围内的不同含义：

其中R7A选自-H；-(C1-C6)烷基；-(C2-C6)链烯基；或-(C2-C6)链炔基； 被0-3个取代基R10取代。优选地，R7A是-H。R7A也可以是-(C1-C4)烷基， 它未取代或被3个-F，或1个R10其优选是F取代；-Cl；-CF3；-NO2； -CN；-C(＝O)NR16R17；或-NR16R17。R7A也选自被0-3个取代基R10取代 的-CH2)u-(C3-C7)环烷基，其中u是0，1或2，R10具有如上定义的优选含 义。R7A进一步选自被0-3个取代基R10取代的苯基或苄基，它们具有上述 相同的优选含义.

所以，属于部分式(1.1.6)范围内的Z的优选实施方案在部分式(3.9.1)至 (3.9.9)中举例：

5.6.6  Z是部分式(1.1.10)至(1.1.15)的部分

Z也是一个选自上面说明的部分式(1.1.10)至(1.1.15)的部分。在部分式 (1.1.10)至(1.1.14)中，Z的含义由端基R7C组成，其经所谓连接基团与式 (1.0.0)的其余部分相连，其包括所述部分式(1.1.10)至(1.1.14)的其余部分。 R7C本身具有独立地选自R7A的含义和R7B的含义的含义。

部分式(1.1.10)的连接基团包含氨基甲酰基或反向酰胺结构，其可以表 示为式：-N(R9)-C(＝O)-，它从左向右读。取代基R9常常具有H的含义，使 该反向酰胺连接基团可以表示为下列，从左向右读：-NHC(＝O)-。所以，其 中Z具有部分式(1.1.10)的含义，式(1.0.0)的化合物的优选实施方案具有下 列右侧末端：-NHC(＝O)-R7C。

Z也可以选择部分式(1.1.10)定义的部分。当优选两个取代基R9具有-H的含义时，所得的式(1.0.0)的化合物的实施方案具有下面右侧末端： -NHC(＝O)NH-R7C。同样地，其中Z选择为部分式(1.1.12)定义的部分且取代 基R9具有-H的含义，则得到的式(1.0.0)的化合物的实施方案具有下面右侧 末端：-NHC(＝O)O-R7C。

Z也可以选择为部分式(1.1.13)或(1.1.14)定义的部分，并且在其中取代 基R9具有H的优选含义的情况中，得到的式(1.0.0)的化合物的实施方案具 有下面右手末端：-NHS(＝O)2-R7C和-NH-R7C。然而，Z由部分式(1.1.13)和 (1.1.14)定义的含义不如由部分式(1.1.10)和(1.1.11)定义的，和有时(1.1.12)定 义的Z的含义。

最后，Z可以选择为部分式(1.1.6)定义的部分，其中杂环的氮原子通过 直接键连接于式(1.0.0)的化合物的其余部分。在某些优选的实施方案中，所 述含氮杂环中的碳原子，也就是所述氮原子α-位的碳原子，可以是羰基， 即，氧代(＝O)取代的。Z在式(1.0.0)的化合物中的优选含义是那些由部分式 (1.1.10)和(1.1.15)定义的。

5.6.7 Z是部分式(1.1.10)至(1.1.14)的部分

本发明的实施方案中Z基团的定义由部分式(1.1.10)；(1.1.11)； (1.1.12)；(1.1.13)；和(1.1.14)说明如下：

定义Z基团的许多优选部分的一个是部分式(1.1.10)的部分，其中R7C 具有如下含义：(C1-C4)烷基，优选甲基，乙基，正丙基，异丙基，或叔丁 基；环(C3-C6)烷基，优选环丙基，环丁基，环戊基，或环己基，它们均直 接或经亚甲基桥连接；苯基；苄基；或杂环，优选吡咯基，吡咯烷基，咪 唑基，三唑基；四唑基，噁唑基，异噁唑基，噁二唑基，噻唑基，异噻唑 基，噻二唑基，吡啶基，吲唑基，吲哚基，异吲哚基，苯并咪唑基，苯并 异噁唑基，苯并三唑基，喹啉基，异喹啉基，1，6-萘啶基，1，8-萘啶基，或 喹唑啉基。

R9是由部分式(1.1.10)；(1.1.11)；(1.1.12)；(1.1.13)；和(1.1.14)表示的 Z部分中分别出现的取代基。R9具有如下含义：-H；-(C1-C4)烷基，优选甲 基；-(C3-C7)环烷基，优选环丙基或环戊基；苯基；苄基；吡啶 基；-OR18；-(C1-C2)烷基-OR18；和-(C1-C2)烷基-C(＝O)OR18；其中R18是-H或-(C1-C4)烷基。R18优选H或CH3。

R10是定义R7C的上述优选部分的选择性取代基，并且当存在时可以多 达3个。R10取代基的含义包括苯基或吡啶基，其中所述的苯基或吡啶基选 择性被至多3个取代基R12取代，其中R12是-F，-Cl，-CN，-NO2， -OH，-(C1-C3)烷氧基，-(C1-C3)烷基，或-NR16R17。在包括这种R12取代的优 选的实施方案中有1或2个取代基R12具有-F，-Cl，-CH3，-OCH3， -OH，-CN，或-N(CH3)2的含义。R10取代基的含义还包括-F，-Cl，-CF3， 氧代(＝O)，-OR16，-NO2，-CN，-C(＝O)OR16，-O-C(＝O)R16，-C(＝O)NR16R17， -O-C(＝O)NR16R17，-NR16R17，-NR16C(＝O)R17，-NR16C(＝O)OR17， -NR16S(＝O)2R17，或-S(＝O)2NR16R17。在R10取代基的上述含义中优选-F， -Cl，-CF3，氧代(＝O)，-OH，-OCH3，-NO2，-CN，-C(＝O)OH， -C(＝O)NH2，-NH2，-N(CH3)2，或-NHS(＝O)2CH3。

次-取代基R16和R17包括-H；-(C1-C4)烷基，优选-CH3；-(C2-C4)链烯 基；-(C3-C6)环烷基，优选环丙基；苯基；苄基；或吡啶基。该烷基，链烯 基，环烷基，苯基，苄基，或吡啶基选择性被至多3个取代基-F，-Cl，或 CN取代。

关于本发明的优选亚族实施方案的说明，其中Z基团具有部分式 (1.1.10)至(1.1.14)的部分的含义，下面给出环烷基，苯基，苄基，邻甲苯 基，其优选具有R7C在部分式(1.1.12)的亚磺酰基氨基部分的优选含义，和 定义R7C的部分式(7.0.1)至(7.0.39)的单环杂环基团：

 四唑-5-基             1，2，4-三唑-3-基          1，2，4-三唑-3-酮-5-基              1，2，3-三唑-5-基

  (7.0.1)                  (7.0.2)                       (7.0.3)                           (7.0.4)

咪唑-2-基                咪唑-4-基                   咪唑烷-2-酮-4-基                   1，3，4-噁二唑基

  (7.0.5)                (7.0.6)                        (7.0.7)                               (7.0.8)

1，3，4-噁二唑           1，2，4-噁二唑                   1，2，4-噁二唑                   1，2，4-噁二唑

-2-酮-5-基                -3-基                            -5-酮-3-基                      -5-基

  (7.0.9)                (7.0.10)                          (7.0.11)                        (7.0.12)

1，2，4-噁二唑           1，2，5-噻二唑                  1，3，4-噻                        吗啉-3-基

-3-酮-5-基                -2-基                          二唑基

  (7.0.13)               (7.0.14)                        (7.0.15)                           (7.0.16)

对噻嗪-3-基               噁唑基                          异噁唑基                           噻唑基

  (7.0.17)                (7.0.18)                        (7.0.19)                          (7.0.20)

异噻唑基                   吡咯基                          吡唑基                         吡啶基

(7.0.21)                   (7.0.22)                        (7.0.23)                       (7.0.24)

嘧啶基                     吡嗪基                          哒嗪基                       1，2，3-噻二唑-5-基

(7.0.25)                  (7.0.26)                         (7.0.27)                        (7.0.28)

苯基                       苄基                            吡咯烷基                         环丙基

(7.0.29)                   (7.0.30)                         (7.0.31)                        (7.0.32)

环丁基                     环戊基                          环己基                            呋喃基

(7.0.33)                   (7.0.34)                        (7.0.35)                          (7.0.36)

四氢呋喃基                  噻吩基                          邻甲苯基

(7.0.37)                   (7.0.38)                         (7.0.39)

其中“*”是指各部分式(7.0.1)至(7.0.39)与式(1.0.0)的其余部分的连接 点；和其中部分式(7.0.1)至(7.039)的各碳原子选择性被取代基R14取代；和 其中R14和R15具有如上定义的相同含义；和所有互变异构体，和选择性地 其N-氧化物形式。

在上述部分式(7.0.1)至(7.0.39)中没有表示出R9取代基，因为R9取代 基只和不是相连杂环部分的整体组成部分的氮原子相连。R9取代基是选择 性特征，其中包括“-H”作为R9取代基的定义，并且在式(1.0.0)的化合物的 许多实施方案中这是R9的优选含义。R9的另一优选含义是-CH3。

还指出，取代基R9和R15之间的差异，两者只和部分Z的任何含义的 氮原子相连。取代基R15只连接于氮原子，该氮原子是任何杂环部分的整体 组成部分，该杂环由部分式(1.1.10)至(1.1.14)中的R7C取代基定义并且具体 参考部分式(7.0.1)至(7.0.28)和(7.0.31)的更加具体的杂环部分。另一方面， R9取代基只连接于氮原子，它连接于部分式(1.1.10)至(1.1.14)定义的任何杂 环部分，但其不是该杂环部分的整体组成部分。R15取代基可以连接于一个 或多个氮原子且该氮原子可以存在于属于部分式(1.1.10)至(1.1.14)范围内的 任何部分中，其可以描述为含有含氮杂环部分。

本发明的优选实施方案，其中Z是部分式(1.1.10)至(1.1.14)的部分，也 包括那些其中部分R7C是二环杂环基团，选自吲哚基；吲哚啉基；异吲哚 啉基；苯并[b]呋喃基；2，3-二氢苯并呋喃基；1，3-二氢异苯并呋喃基；2H-1- 苯并吡喃基；苯并二氢吡喃基；苯并噻吩基；1H-吲唑基；苯并咪唑基；苯 并噁唑基；苯并异噁唑基；苯并噻唑基；苯并三唑基；2，3-二氮杂萘基； 1，6-萘啶基；1，8-萘啶基；喹啉基；异喹啉基；喹唑啉基；喹喔啉基；吡唑 并[3，4-d]嘧啶基；嘧啶并[4，5-d]嘧啶基；咪唑并[1，2-a]吡啶基；吡啶并吡啶 基；喋啶基；和1H-嘌呤基；

为了提供式(1.0.0)的化合物有关Z基团的优选实施方案的其他实例，其 中它是部分式(1.1.10)至(1.1.14)的部分，R7C是二环杂环基团，下面给出部 分式(7.5.1)至(7.5.29)，从其中选择在优选实施方案中的Z部分：

吲哚基                         吲哚啉基                   异吲哚啉基                   苯并[b]呋喃基

(7.5.1)                        (7.5.2)                    (7.5.3)                      (7.5.4)

2，3-二氢苯并-              1，3-二氢异苯并呋              2H-1-苯并                      苯并二氢

  呋喃基                    喃基；phthalanyl               吡喃基                         吡喃基

  (7.5.5)                   (7.5.6)                        (7.5.7)                        (7.5.8)

苯并噻吩基                  1H-吲唑基                      苯并咪唑基                      苯并噁唑基

  (7.5.9)                   (7.5.10)                       (7.5.11)                        (7.5.12)

苯并异噁唑基                苯并噻唑基                     2H-1，2-苯并噻嗪基               苯并三唑基

  (7.5.13)                  (7.5.14)                       (7.5.15)                         (7.5.16)

   喹啉基                   异喹啉基                        1，6-萘啶基                     1，8-萘啶基

  (7.5.17)                  (7.5.18)                        (7.5.19)                        (7.5.20)

2，3-二氮                   喹唑啉基                        喹喔啉基                        1H-吡唑并[3，4-

   杂萘基                                                                                    d]-嘧啶基

  (7.5.21)                  (7.5.22)                        (7.5.23)                        (7.5.24)

嘧啶并[5，4-d-              咪唑并-[1，2-a]-                 1，7-萘啶基                     喋啶基

    嘧啶基                   吡啶基

   (7.5.25)                 (7.5.26)                         (7.5.27)                        (7.5.28)

  1H-嘌呤基

   (7.5.29)

其中“*”是指式与(1.0.0)的其余部分的连接点；和其中各碳原子选择性 地被取代基R14取代；和其中R14和R15具有如上定义的相同含义；和所有 互变异构体，和选择性地其N-氧化物形式。

5.6.8 Z是部分式(1.1.15)的部分

本发明的优选实施方案还包括那些式(1.0.0)的化合物，其中末端部分Z 属于部分式(1.1.15)的范围内，即，当它具有部分式(1.1.15)的含义时，此类 的实施方案包括在Z部分的范围内，：

应理解其中该末端部分Z由部分式(1.1.15)定义，也就是固有地包括含 氮杂环基。该杂环基的任何一个或多个碳原子被0-3个取代基R14取代。所 以，R14是该部分的任意一个或多个，至多共3个碳原子的选择性取代基， 该部分属于部分式(1.1.6)的范围内。该R14取代基包括-(C1-C4)烷基，优选 -CH3；-(C3-C7)环烷基，优选环丙基；苯基；苄基；吡啶基；或喹啉基；其 中所述的烷基，环烷基，苯基，苄基，吡啶基，或喹啉基部分选择性被1 或2个取代基-F，-Cl，-CH3，-OCH3，-OR16，-CN，或-NR16R17取代。在 优选的实施方案中R16和R17独立地是-H或-CH3。当R14被取代时，优选 该取代基是F或Cl。该R14取代基进一步包括-F；-Cl；-CF3；氧代(＝O)； -OR16；-CN；-NO2，-C＝O))OR16，-O-C(＝O)R16，-C(＝O)NR16R17，-O-C(＝O)NR16R17， -NR16R17，-NR16C(＝O)R17，-NR16C(＝O)OR17，-NR16S(＝O)2R17， 或-S(＝O)2NR16R17。除了那些上述优选实施方案以外，当R14存在时也优选 具有-F，-Cl，-CF3，-OCH3，-CN，或-NO2的含义。

包含在部分式(1.1.15)范围内的含氮杂环基团中的任何一个或多个氮原 子，只要它们不是该杂环基的连接点，选择性地被至多3个取代基R15取 代。任何存在于该杂环基团中的硫原子，只要不是该杂环基的连接点，可 以被0，1，或2个氧原子取代。

选择性氮杂环取代基R15包含-H；-C(＝O)OR16；-C(＝O)NR16R17；- (C1-C4)烷基，优选-CH3；-(C2-C4)链烯基；-(C1-C2)烷氧基，优选 -OCH3；-(C3-C7)环烷基，优选环丙基；苯基；或苄基，其中所述的烷基，链 烯基，烷氧基，环烷基，苯基，或苄基选择性地被至多2个取代基R11取 代。

所述的 次-取代基R11包括-F；-Cl；-CO2R18；-OR16；-CN；-C(＝O)NR18R19； -NR18R19；-NR18C(＝O)R19；-NR18C(＝O)OR19；-NR18S(＝O)pR19；-S(＝O)pNR18R19， 其中p是1或2，优选2；-(C1-C4)烷基，优选CH3；和-(C1-C4)烷氧基，其 中R11具有上述OR16的含义和R16定义为-(C1-C4)烷基，优选-OCH3的含 义；其中所述的烷基和烷氧基选择性被至多3个取代基-F；-Cl；-(C1-C2)烷 氧基羰基；-(C1-C2)烷基羰基；和-(C1-C2)烷基羰氧基取代。R18和R19取代 基包括-H；或-(C1-C2)烷基，优选CH3；选择性被至多3个-F；或-Cl取代。

本发明还涉及式(1.0.0)的化合物，其中端基Z具有部分式(1.1.15)的部 分的含义，其中碳原子及其被一个或多个氮原子替代的数量和位置，以及 其一个或多个碳原子被R14的取代，其中R14是氧代(＝O)，以这样的方式选 择使Z包括选自部分式(1.7.1)至(1.7.46)的一个：

琥珀酰亚氨-1-基              戊二酰亚胺-1-基           吡咯烷-2-酮-1-基                哌啶-2-酮-1-基

    (1.7.1)                      (1.7.2)                    (1.7.3)                        (1.7.4)

 吡啶-2-酮-1-基              吡啶-4-酮-1-基          哒嗪-3-酮-2-基                 氮杂环丁烷-2-酮-

                                                                                    1-基

    (1.7.5)                  (1.7.6)                 (1.7.7)                        (1.7.8)

   咪唑烷-2-                 吡唑-5-酮                   咪唑烷-2，4-                   哌嗪-2，5-

    酮-1-基                   -1-基                      二酮-1-基                     二酮-1-基

    (1.7.9)                  (1.7.10)                    (1.7.1 1)                       (1.7.12)

4，5-二氢-5-氧代-            苯并咪唑啉-2-               1H-喹喔啉                      1H-喹唑啉

  1H-四唑-1-基                酮-1-基                     -2-酮-1-基                     -2-酮-1-基

    (1.7.13)                  (1.7.14)                   (1.7.15)                       (1.7.16)

   1H-环庚三                  2-氮杂双环                 降冰片-5-烯                    邻苯二甲酰亚胺-

  烯并咪唑-2-                 [2.2.1]-庚-5-              -2，3-二甲酰                    1-基；1H-异吲哚-

    酮-1-基                   烯-3-酮-1-基                亚胺-1-基                     1，3(2H)-二酮-1-基

    (1.7.17)                    (1.7.18)                  (1.7.19)                       (1.7.20)

  3-氮杂双环                  2H-氮杂环庚烷-            吡唑烷-3，5-                      咪唑烷-2-

[3.1.0]-己烷                  2-酮-1-基                  二酮-1-基                        酮-1-基

-2，4-二酮-3-基

  (1.7.21)                    (1.7.22)                   (1.7.23)                         (1.7.24)

  噁唑烷-2-                  1，3，4-噁二唑-              噻唑烷                          1H-1，2，3-

  酮-1-基                    2(3H)-酮-3-基                 -3-基                          三唑-1-基

  (1.7.25)                   (1.7.26)                     (1.7.27)                        (1.7.28)

  咪唑-1-基                  吡唑-1-基                    1H-1，2，4-                      氮杂环丁烷

                                                          三唑-1-基                         -1-基

  (1.7.29)                   (1.7.30)                      (1.7.31)                        (1.7.32)

吡咯烷-1-基                  四唑-1-基                     哌啶-1-基                        哌嗪-1-基

  (1.7.33)                   (1.7.34)                      (1.7.35)                        (1.7.36)

  3-氮杂环                 吡咯并[3，4-b]吡             2，3-二氢-异吲哚-             吡咯并[3，4-b]吡

[3.2.2]-壬-3-基            啶-5，7-二酮-6-基            1-酮-2-基                      啶-7-酮-6-基

  (1.7.37)                  (1.7.38)                    (1.7.39)                       (1.7.40)

1，3-二氢-吲哚-2-           吡咯并[4，5-b]吡            1H-吡唑并[4，5-e]              1H-吡唑并[4，5-b]

  酮-1-基                   啶-3-酮-2-基                吡啶-7-酮-2-基                  吡啶-4-酮-2-基

  (1.7.41)                  (1.7.42)                     (1.7.43)                       (1.7.44)

1H-吲唑-3-酮-2-                  1H-苯并咪唑-2-

    基                            酮-3-基

  (1.7.45)                        (1.7.46)

选自上述部分式(1.7.1)至(1.7.46)的任何部分，包括其对于下列的选择 性取代：(1)其任意一个或多个碳原子，被取代基R14取代，其中R14具有 如上定义的相同含义；(2)其任何一个或多个氮原子被取代基R15取代，其 中R15具有如上定义的相同含义，和所有互变异构体，和选择性地其N-氧 化物形式；或(3)其任意硫原子被0，1，或2个氧原子取代。

进一步说明本发明有关属于式(1.0.0)化合物的优选亚族，其中部分式 (1.1.10)至(1.1.15)的R7C和R9均以这样的方式选择使Z包括选自下列部分 式(8.0.1)至(8.0.139)的一个：

选自上述部分式(8.0.1)至(8.0.139)的任何一个部分，包括其对下列的选 择性取代：(1)其任意一个或多个碳原子，被取代基R14取代，其中R14具 有如上定义的相同含义；(2)其任何一个或多个氮原子被取代基R15取代， 其中R15具有如上定义的相同含义，和所有互变异构体，和选择性地其N- 氧化物形式；或(3)其任意硫原子被0，1，或2氧原子取代。

5.7 式(1.0.0)的代表物质

在上面描述中已经给出多种式(1.0.0)的化合物的优选方面。为了进一步 说明本发明的范围和内容，给出包括式(1.0.0)化合物的实施方案的具体化合 物。此类式(1.0.0)的物化合物包括，但不限于下列式(8.5.1)至(8.5.28)的化合 物：

发明详述

6.0制备式(1.0.0)的化合物的方法

一种适于制备右手侧的式(1.0.0)的化合物的方法，其中Q2基团是部分 式(1.2.1)的联苯基部分，并且Z是部分式(1.1.1)的羧基部分，如下面合成方 案(10.0.0)说明。

                    合成方案(10.0.0)

左手侧的式(1.0.0)的化合物是通过适当取代的苯氧基-，苯硫基-或苯基 磺酰基-烟酸与上面制备的右手侧的部分的酰胺偶联制备，此后式(10.0.5)的 中间体转化为相应的胺。这些步骤按照下面合成方案(10.1.0)进行。

                    合成方案(10.1.0)

一旦式(1.0.0)的化合物按照上述合成方案(10.0.0)和(10.1.0)制成，式 (1.0.0)的化合物的其他实施方案可以通过与当其是羧基时的Z基团适当反应 制备。

发明详述

7.0药用盐和其他形式

本发明的上述化合物可以以属于该化合物的酸、酯或其他化学种类的 化合物的形式使用。在本发明的范围内还使用其按照所属领域已知方法衍 生自不同有机和无机酸和碱的药学可接受盐的形式的那些化合物。

式(1.0.0)的化合物的药学可接受盐形式大部分通过常规方法制备。当式 (1.0.0)的化合物含有羧酸基团时，其适当盐可以通过该化合物与适当碱的反 应来制成生成相应的酸加成盐。此类碱的实例是碱金属氢氧化物包括氢氧 化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物例如氢氧化钡和氢氧化 钙；碱金属醇盐，例如，乙醇钾和丙醇钠；和多种有机碱例如哌啶，二乙 醇胺，和N-甲基谷氨酸盐。还包括式(1.0.0)的化合物的铝盐。

对于某些式(1.0.0)的化合物酸加成盐可以通过用药学可接受有机和无机 酸，例如，氢卤化物例如氢氯化物，氢溴化物，氢碘化物处理该化合物而 形成；其他无机酸及其相应盐例如硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐，等；和烷基- 和一-芳基磺酸盐例如乙磺酸盐，甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；和其他有机酸及 其相应盐例如乙酸盐，酒石酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，苯甲 酸盐，水杨酸盐，抗坏血酸盐等。

所以，式(1.0.0)的化合物的药学可接受酸加成盐包括，但不限于：乙酸 盐，己二酸盐，藻酸盐，精氨酸盐(arginate)，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯 磺酸盐(besylate)，硫酸氢盐，亚硫酸氢盐，溴化物，丁酸盐，樟脑酸盐， 樟脑磺酸盐，辛酸盐，氯化物，氯代苯甲酸盐，柠檬酸盐，环戊烷丙酸 盐，二葡萄糖酸盐，磷酸二氢盐，二硝基苯甲酸盐，十二烷基硫酸盐，乙 烷磺酸盐，富马酸盐，半乳糖二酸盐(由粘酸)，半乳糖醛酸盐，葡庚糖酸 盐，葡萄糖酸盐，谷氨酸盐，甘油磷酸盐，半琥珀酸盐，半硫酸盐，庚酸 盐，己酸盐，马尿酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸 盐，碘化物，羟乙磺酸盐，异丁酸盐，乳酸盐，乳糖醛酸盐，苹果酸盐， 马来酸盐，丙二酸盐，扁桃酸盐，偏磷酸盐，甲烷磺酸盐，甲基苯甲酸 盐，磷酸一氢盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，油酸盐， pamoate，果胶酸盐，过硫酸盐，苯基乙酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，膦 酸盐，邻苯二甲酸盐。

此外，本发明的化合物的碱加成盐包括，但不限于铝，铵，钙，铜， 三价铁，亚铁，锂，镁，锰，二价锰，钾，钠，和锌盐。上述盐中优选铵 盐；碱金属钠和钾盐；和碱土金属钙和镁盐。衍生自药学可接受有机无毒 碱的式(1.0.0)的化合物的盐包括，但不限于伯、仲和叔胺的盐，取代的胺 包括天然取代的胺，环状胺，和碱性离子交换树脂，例如，精氨酸，甜菜 碱，咖啡因，氯普鲁卡因，胆碱，N，N′-二苄基亚乙基二胺(苄星)，二环己基 胺，二乙醇胺，二乙胺，2-二乙胺乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，乙二 胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡糖，组氨酸，哈胺，异丙 基胺胺，利多卡因，赖氨酸，葡甲胺，N-甲基-D-葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌 啶，聚胺树脂，普鲁卡因，嘌呤类，可可碱，三乙醇胺，三乙胺，三甲 胺，三丙胺，和三-(羟基甲基)-甲基胺(丁三醇胺)。

本发明的含有碱性含氮基团的化合物可以用此类试剂季铵化，所述试 剂例如(C1-C4)烷基卤化物，例如，甲基，乙基，异丙基和叔丁基氯化物， 溴化物和碘化物；硫酸二(C1-C4)烷基酯，例如，硫酸二甲基，二乙基和二 戊基酯；(C10-C18)烷基卤化物，例如，癸基，十二烷基，月桂基，肉豆蔻基 和硬脂基氯化物，溴化物和碘化物；和芳基-(C1-C4)烷基卤化物，例如，苄 基氯和苯乙基溴。此类盐能够制备溶于水和溶于油的本发明的化合物。

在上述药用盐中优选的那些包括，但不限于乙酸盐，苯磺酸盐，柠檬 酸盐，富马酸盐，葡萄糖酸盐，半琥珀酸盐，马尿酸盐，盐酸盐，氢溴酸 盐，羟乙磺酸盐，扁桃酸盐，葡甲胺，硝酸盐，油酸盐，磺酸盐，三甲基 乙酸盐，磷酸钠盐，硬脂酸盐，硫酸盐，磺基水杨酸盐，酒石酸盐，硫羟 苹果酸盐，对甲苯磺酸盐，和三-(羟基甲基)-甲基胺。

碱性式(1.0.0)的化合物的酸加成盐以常规方式通过游离碱形式与足够量 的所需酸接触生成盐。游离碱可以通过使盐形式与碱接触并以常规方式分 离游离碱再生。游离碱形式在一些物理性质上多少不同于其各自盐形式， 例如在极性溶剂中的溶解性，但在本发明的目的上这些盐等同于其各自的 游离碱形式。

如上所述，式(1.0.0)的化合物的药学可接受碱加成盐是与金属或胺，例 如碱金属和碱土金属，或有机胺形成的。优选的金属是钠，钾，镁，和 钙。优选的有机胺是N，N′-二苄基亚乙基二胺，氯普鲁卡因，胆碱，二乙醇 胺，乙二胺，N-甲基-D-葡糖胺，和普鲁卡因。

本发明的酸性化合物的碱加成盐是以常规方式通过游离酸与足够量的 所需碱接触来制备生成盐。游离酸形式可以通过该盐形式与酸接触且以常 规方式分离该游离酸形式得到再生。游离酸形式在物理性质上多少不同于 其各自的盐形式，例如在极性溶剂中的溶解性，但在本发明的目的上这些 盐等同于其各自的游离碱形式。

多重盐形式属于本发明的范围内，其中本发明的化合物含有多于一个 能够形成药学可接受盐的基团。典型多重盐盐形式的实例包括，但不限于 酒石酸氢盐，二乙酸盐，二富马酸盐，二葡甲胺，二磷酸盐，二钠，和三 氢氯化物.

根据上述内容，可以看出在此使用的术语“药学可接受盐”是指以其盐 形式使用的含有式(1.0.0)的化合物的活性成分，尤其是其中所述的盐形式赋 予该活性成分比该活性成分的游离形式或该活性成分早先使用的某些其他 盐形式改进了的药代动力学性质。该活性成分的药学可接受盐形式也可以 开始赋予该活性成分以预期的先前没有的药代动力学性质，和可以积极影 响该活性成分的药效学和其在机体内的治疗活性。

所述活性成分的可以受到有益影响的药代动力学性质包括，例如，该 活性成分转移穿过细胞膜的方式，其可以直接和主动影响该活性成分的吸 收作用、分布和生物转化和排泄。虽然药物组合物的给药途径是重要的， 并且各种解剖学、生理学和病理学因素可以明显影响生物利用度，该活性 成分的溶解度常常依赖于其使用的具体盐形式的特性。而且，所属领域技 术人员理解，活性成分的水溶液将提供该活性成分进入被治疗患者机体内 的最快速吸收作用，而酯溶液和混悬液，以及固体剂型，将导致该活性成 分的低速吸收作用。

对于安全、方便和经济的原因，式(1.0.0)的活性成分的口服摄取是最优 选的给药途径，但此类口服剂型的吸收作用可以受到下列情况的不利影 响：物理特性例如极性，胃肠道粘膜的刺激引起的呕吐，消化酶和低pH的 破坏，在食物和其他药物存在下无规律的吸收作用或推进，和粘膜的酶、 消化液或肝脏作用下代谢。该活性成分配制为不同的药学可接受盐形式， 可以有效克服或减少口服剂型的吸收作用面临的一个或多个上述问题。

按照本发明所述方法制备的式(1.0.0)的化合物可以由反应混合物分离， 其中最后通过有机化合物制备领域化学技术人员已知的常规方法制成。在 分离时化合物可以通过已知方法纯化。多种方法和技术可以用作分离和纯 化的方法，包括，例如，蒸馏；重结晶；柱色谱；离子交换色谱；凝胶色 谱；亲和色谱；制备薄层色谱；和溶剂萃取。

7.1立体异构体

式(1.0.0)范围内的化合物可以是其组成原子能够在空间上以两种或多种 方式排列，虽然具有相同的连接方式。所以，该化合物存在立体异构体的 形式。Sys-trans异构是一类的立体异构。当立体异构体彼此是非叠加镜像 时，它们是具有手性或手性习惯的对映体，因为其组成结构中存在一个或 多个不对称碳原子。对映体是旋光的且由此可辨识，因为它们等量但反向 旋转偏振光的平面。

当两个或更多个不对称碳原子存在于式(1.0.0)的化合物中时，在各个这 样的碳原子上存在两个可能构型。当存在两个不对称碳原子时，例如，存 在四种可能的立体异构体。而且，这四个可能的立体异构体可以排列为6 对可能的立体异构体对，它们彼此不同。为了使具有多于一个不对称碳原 子的一对分子是对映体，它们必须在每个不对称碳上具有不同的构型。那 些不是呈对映体相关的对具有不同的立体化学关系，称作非对映异构关 系。不是对映体的立体异构体称作非对映异构体，或更常常称作非对映 体。

式(1.0.0)的化合物的所有这些公知的立体化学方面是本发明的组成部 分。在本发明的范围内由此包括是立体异构体的式(1.0.0)的化合物，和其中 这些是对映体，独立对映体，所述对映体的外消旋混合物，和人工，即制 备的含有不同比例的对映体的混合物，其不同于在外消旋混合物中发现的 对映体的比例。式(1.0.0)的化合物包括是非对映异构体的立体异构体，属于 所述化合物范围内的独立非对映异构体以及上述两种或多种的非对映异构 体的以任何比例的混合物。

例如，在式(1.0.0)的化合物中有一个不对称碳原子的情况中，得到其(- )(R)和(+)(S)对映体；在所述化合物范围内包括其所有药学可接受盐形式， 前药和代谢产物，它们在治疗上有活性且适用于治疗或预防在此所述的疾 病和病症。当式(1.0.0)的化合物以(-)(R)和(+)(S)对映体的形式存在时，所述 化合物的范围内还包括单独的(+)(S)对映体，或单独的(-)(R)对映体，在这种 情况中全部、基本上全部或大多数的治疗活性仅仅存在于所述一个对映体 之中，和/或不良副作用仅仅存在在所述一个对映体之中。在两种对映体的 生物活性之间基本上没有差异的情况中，所述式(1.0.0)的化合物的范围内进 一步包括(+)(S)对映体和(-)(R)对映体一起存在成为外消旋混合物或成为以其 成比例量的任何比例的非外消旋混合物。

例如，当存在时一对或一组的式(1.0.0)的化合物的对映体的特定生物活 性和/或物理和化学性质，可以提示所述的对映体以一定比例应用构成最终 的治疗产物。譬如，在一对对映体的情况中，它们可以以例如下列比例使 用例如90％(R)-10％(S)；80％(R)-20％(S)；70％(R)-30％(S)；60％(R)- 40％(S)；50％(R)-50％(S)；40％(R)-60％(S)；30％(R)-70％(S)；20％(R)- 80％(S)；和10％(R)-90％(S)。在评估式(1.0.0)的化合物的存在的各种对映体 之后，可以以常规方式测定构成最终治疗产物的一种或多种的具有某些需 要特性的所述对映体的成比例量。

7.2同位素

式(1.0.0)的化合物的范围内还包括其同位素标记形式。式(1.0.0)的化合 物的同位素标记形式与该化合物相同，但事实上所述化合物的一个或多个 原子被具有不同于该原子原子质量和质量数的原子质量和质量数的原子替 代，其常常可以在自然界中发现。容易商购且可以按照已知方法掺杂在式 (1.0.0)的化合物中的同位素的实例，包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同 位素，例如，分别是2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，31P，32P，35S， 18F，和36Cl。含有一个或多个上述同位素和/或其他原子的其他同位素的式 (1.0.0)的化合物预期在本发明的范围内。

同位素标记的式(1.0.0)的化合物可以以多种有益方式使用。例如，同位 素标记的式(1.0.0)的化合物，例如，结合放射性同位素例如3H或14C的化 合物，将用于药物和/或底物组织分布试验。这些放射性同位素，即，氚， 3H，和碳-14，14C，尤其优选在于其制备的方便性和良好的检测性。重同位 素，例如，氘，2H，在式(1.0.0)的化合物中的结合将提供基于该同位素标记 化合物的更高代谢稳定性的治疗优越性。更高的代谢稳定性直接转化为体 内半衰期增加或减小剂量需求，这在绝大多数情况中将构成本发明的优选 实施方案。同位素标记的式(1.0.0)的化合物常常可以通过实施合成方案和相 关描述、实施例和制备例公开的方法来制备，容易获得的同位素标记的试 剂代替其相应的非-同位素标记的试剂。

对于利用该化合物的氧化代谢作用通过一级动态同位素作用，也可以 将氘2H，结合在式(1.0.0)的化合物中。一级动态同位素效应是化学反应速 率的改变，由于其同位素核的替代，它是由该同位素替代之后共价键形成 所需要的基态能量的改变引起的。重同位素的替代常常导致化学键基态能 量的降低，由此引起限速键断裂步骤的速率的减慢。如果键断裂发生在或 接近沿多产物反应的坐标的鞍点区域，产物分布的比例可以大大改变。例 如，当氘结合位于非可交替位点的碳原子上时，kM/kD的速率差＝2-7是典型 的。这种速率差，成功地适于氧化不稳定的式(1.0.0)的化合物，可以严重影 响该化合物的体内分布且得到提高的药代动力学性质。

在发现和开发治疗剂中，所属领域技术人员寻找最佳的药代动力学参 数同时保持理想的体外性质。合理推测，许多具有不良药代动力学分布的 化合物存在对氧化性代谢不稳定的缺陷。体外肝脏微粒体试验目前用来提 供有关这种氧化性代谢过程的有价值信息，由此通过耐受该氧化性代谢能 够获得具有改进的稳定性的氘代式(1.0.0)的化合物的合理设计。由此获得式 (1.0.0)的化合物的药代动力学性能的明显改进，并且可以定量表达，也就是 提高体内半衰期(t/2)，最高治疗效应的浓度(Cmax)，剂量反应曲线下面积 (AUC)，和F；和减小清除率，剂量和商品成本。

通过上述举例说明，可以制备具有多个氧化性代谢的潜在位点，例如 苄基氢原子和氮原子α位的氢原子的式(1.0.0)化合物，成为一系列的类似 物，其中氢原子的多种联合被氘原子替代，由此一些、大多数或全部的这 些氢原子被氘原子代替。半寿期测定提供耐受氧化性代谢的改善程度的有 利和精确的测定方法。以这种方式测定出，母体化合物的半衰期可以被通 过氘代氢的替代延长达100％。

在式(1.0.0)的化合物中的氘代氢替代也可以用来获得母体化合物的代谢 分布的有益改变，是减小和消除不良毒性代谢物的途径。例如，其中毒性 代谢物引起氧化碳-氢，C-H，键断裂，有理由期望氘代类似物大大减小和 消除了不良代谢物的生成，即使在特定氧化作用不是决定速率的步骤时。

其他现有技术中有关氘代氢替代的信息可以参见，例如，Hanzlik等， J.Org.Chem.55 3992-3997，1990；Reider等，J.Org.Chem.52 3326-3334， 1987；Foster，Adv.Drug Res.141-40，1985；Gillette等，Biochemistry 33(10)2927-2937，1994；和Jarman等，Carcrcinogenes 16(4)683-688，1993 中。

发明详述

8.0治疗用途和临床目标

下面的内容涉及所述式(1.0.0)的化合物可以实施的治疗用途，并且适合 解释与这些治疗用途有关的临床目标。该内容也阐明多种体外试验和动物 模型实验的内容，由此能够提供足以确定和证实式(1.0.0)化合物的治疗实用 性的数据。

式(1.0.0)的化合物的治疗实用性适合于患有本申请所述疾病或病症且因 此需要该治疗的患者或对象。无论施用给动物或给人，该有益结果均为治 疗性的。在此所用的术语＂动物＂和＂多种动物＂目的仅在于指出人类与动物王 国的其他成员不同。式(1.0.0)的化合物在哺乳动物且特别是人的治疗中具有 治疗用途。哺乳动物类的所有主要亚门(subdivision)属于本发明有关在此所 述治疗性处理的接受者的范围内。哺乳动物从宠物到人均有价值并因此可 能成为治疗的对象。这尤其适用于哺乳动物中的犬科和猫科属。其他有价 值的哺乳动物是驯养动物，并且从无法治疗本申请所述疾病和病症的不利 经济效果的角度看，按照本发明对它们进行的治疗是适宜的。这种尤其适 用于哺乳动物中的马、牛、猪和羊科。

式(1.0.0)的化合物抑制PDE4同工酶并由此具有广泛的治疗用途，如下 文进一步所述，这归因于同工酶的PDE4家族在所有哺乳动物的生理机能中 发挥重要作用。PDE4同工酶所实现的酶促作用是3′，5′-一磷酸腺苷(cAMP)在 促炎白细胞中的细胞内水解。也就是cAMP负责介导机体内多种激素的效 应，其结果是，PDE4抑制在不同生理过程中发挥重要作用。现有技术中有 大量文献描述了PDE抑制剂对不同炎性细胞反应的影响，除cAMP升高以 外，包括抑制超氧化物生成，脱粒作用，趋化性以及嗜曙红细胞、嗜中性 白细胞和单核细胞中肿瘤坏死因子(TNF)的释放。

PDE4首次是在1985被鉴定，Nemoz等Biochem.Pharmacol.34 2997- 3000，1985，而PDE4抑制剂咯利普兰和旦布茶碱的早期研究是在临床试验中 用于对CNS适应征，例如抑郁。此后，已经确立PDE4是炎性白细胞中的主 要磷酸二酯酶。PDE4的4种亚型，即PDE4A，PDE4B，PDE4C，和 PDE4D，广泛分布在人组织内，通过其mRNAs的存在来测定。PDE4D表达 在肾脏、胸腺、小肠和结肠组织中，并且强大表达在脑、肺、骨骼肌、前 列腺和外周血白细胞(PBL)组织中。它在心脏、胎盘、肝脏、胰腺、脾和卵 巢组织中仅仅是弱表达。PDE4A和PDE4B也强大表达在脑和骨骼肌组织 中，但只弱表达在胎盘、肝脏和卵巢组织。PDE4C强大表达在骨骼肌组织 中，但也弱表达在卵巢组织内。在大多数的上述组织内通常检测不到 PDE4C。

同工酶的PDE4家族是在参与慢性炎性疾病的细胞类型中所发现的磷酸 二酯酶的主要形式，而且在骨髓衍化的细胞种类中，只有血小板不表达 PDE。PDE4是免疫和炎症细胞中的主要cAMP-代谢酶，并且是呼吸道平滑 肌内两种主要cAMP-代谢酶中的一种。PDE4仅仅存在于嗜中性白细胞、嗜 曙红细胞、嗜碱性细胞和单核细胞中，而在巨噬细胞中PDE3和PDE1的活 性，以及在T淋巴细胞中PDE7的活性也已经被证实。利用体外试验已经证 实了PDE的抑制剂的有益抗炎效果，现已确立这样的化合物能够抑制：人 单核细胞、嗜曙红细胞和嗜中性白细胞中的超氧化物生成；嗜碱性细胞、 巨噬细胞和嗜中性白细胞中介体的释放；和单核细胞和巨噬细胞中TNFα的 释放。PDE抑制剂也抑制炎性细胞如单核细胞和单核细胞衍化的巨噬细 胞、肺肥大细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、肺泡巨噬细胞和嗜曙红细胞的 介体释放。

迄今已经观察到体内有益的抗炎效果，包括抑制微管渗漏到敏化豚鼠 的肺内，并降低支气管超反应性和短尾猴在反复抗原刺激后的嗜曙红细胞 血症。目前也证实了PDE4抑制剂能有效抑制单核吞噬细胞的TNFa释放。

8.1哮喘

一种可用PDE4，尤其是式(1.0.0)的化合物范围内的PDE4D抑制剂治疗 的最重要呼吸性疾病是哮喘，这是一种全球面临的逐渐普遍的慢性疾病， 其特征在于间歇性可逆呼吸道梗阻、呼吸道反应亢进和炎症。哮喘的原因 仍然不确定，但哮喘的最常见病理表现是呼吸道的炎症，这种炎症即使在 患有轻度哮喘的患者的呼吸道中也可能很严重。基于支气管活组织检查和 灌洗研究，已经清楚地证实哮喘牵涉到肥大细胞、嗜曙红细胞和T-淋巴细 胞向患者呼吸道内的浸润。特应性哮喘中支气管肺泡灌洗(BAL)表现出白介 素(IL)-3、IL-4、IL-5和粒细胞/巨噬细胞-集落刺激因子(GM-CSF)的激活， 这提示T-协助子(helper)2(Th-2)-样T-细胞群的存在。

式(1.0.0)的化合物抑制人嗜曙红细胞中的PDE4，因此适用于特应性和 非特应性哮喘。术语“特应性”是指对普通环境的抗原发展I型(直接)过敏性 反应的遗传性素质。最常见的临床表现是变应性鼻炎，而支气管哮喘、特 应性皮炎和食物过敏不常出现。所以，在此所用的术语＂特应性哮喘＂是＂变 应性哮喘＂的同义词，即支气管哮喘，它是过敏性人体中的一种变应性表 现。在此所用的术语＂非特应性哮喘＂是指所有其他哮喘，尤其是自发性和＂ 真性＂哮喘，其是有多种因素，包括剧烈运动、刺激性粒子、心理应激等引 起。

式(1.0.0)的化合物治疗特应性哮喘或非特应性哮喘中的应用已经确立且 通过PDE的抑制、嗜曙红细胞活化的抑制的模型，以及下述细胞浸润模型 证实。

变应性短尾猴子的肺炎--在本方法中评估了本发明的治疗剂抑制蛔虫 (Ascaris)抗原诱发的短尾猴子对象中支气管肺泡灌洗液的炎症细胞含量增加 的性能。利用交叉设计，8-10蛔虫敏感性短尾猴子用载体或药物处理。在 适当的预处理时，将各猴子麻醉(氯胺酮10m/kg+赛拉嗪1mg/kg，i.m.)并且 插入带胶管管头的气管内插管。支气管肺泡灌洗(BAL)利用一个15ml的磷酸 盐缓冲盐水(PBS)洗涤进行，该盐水经插入到气管内插管的儿科导光纤维支 气管镜引入且楔入到第3至5层支气管。轻轻抽吸灌洗液并收集在注射器 内。BAL完成之后，各动物接受2分钟暴露于猪蛔虫(Ascaris suum)气雾剂 下，其在先前的试验中是呼吸系统的抗性成双倍。令各猴子返回其笼内且 在24小时后对相反侧的肺用15ml PBS进行第二次灌洗。首次试验后1周，将 对照和处理的猴子对调并重复该试验。为了测定各种白细胞的百分组成， 由各猴子BAL样本通过在500rpm下在Cytospin离心机中离心2×150ul灌洗 液2分钟得到2个涂片。该图谱用Diff-Quick染色用于分化细胞计数且通过标 准形态学标准鉴定细胞。通过在20ml Isoton中稀释20μl的样本，随后加入3 滴Zapoglobin以溶解红细胞并用Coulter计数器读取样本来测定总白细胞数 /ml的BAL液。将在预先用抗原刺激与抗原刺激后24小时，药物处理存在或 不存在下，支气管肺泡灌洗中嗜曙红细胞、细胞因子或介体水平增高的比 例之间进行比较。

在上述试验模型中，本发明治疗剂的联合形式在0.001-0.1mg/kg i.v.或 0.01-10.0mg/kg p.o.或0.001-0.1mg/kg i.t.的剂量范围内表现出抗炎活性。

另一种基于使用灵长类的有效试验公开在Turner等，＂Characterization of a primate model of asthma using anti-allergy/anti-asthma agents，＂Inflammation Research 45 239-245，1996中。

抗炎活性-本发明治疗剂的联合形式的抗炎活性通过由人全血中交联葡 聚糖珠刺激的LTE4生成测定的对嗜曙红细胞激活的抑制作用来证实。LTE4 的全血试验用交联葡聚糖珠作为刺激剂。试验前一天，用Sigmacote(Sigma， Cat#SL-2)硅化玻璃管。萃取血液之前，在DMSO 1000X中稀释化合物，加 入1μl的DMSO或化合物到各管内，并将管的支架放置在37℃水浴中。将血 液抽吸到肝素化Vacutainer管#6480中(143USP单位肝素钠，10moi)，10管 ＝100ml血液。将血液管放置到两个50ml锥形管内。取1ml的全血至各个含有 DMSO或化合物的硅化管内，涡旋且随后在37℃下温育15分钟。为了制备 交联葡聚糖G-15珠(Pharmacia，Cat#17-0020-01)混悬液，加入3.3g的交联葡聚 糖G-15，与20ml的PBS在100ml烧杯内混和，随后用磁搅拌棒混和。15分钟 之后，将100μl的交联葡聚糖G-15珠加入到各管内但交联葡聚糖管除外，该 管提供LTE4释放的基线值。涡旋和在37℃下温育90分钟。90分钟温育结束 后，加入20μl的15％EDTA，在1000rpm下涡旋且离心5分钟。随后取出并 保藏血浆样本用于分析。通过Cayman半胱氨酰基-LT ELISA试剂盒(Cat #520501)测定LTE4水平。百分抑制率按照100X 1-(药物处理样本中的LTE4 浓度/非药物处理对照样本中的LTE4浓度)计算。

式(1.0.0)的化合物在上述试验方法中产生活性的浓度范围是0.0001μM- 20.0M，并且优选实施方案是在0.5nM-1000nM的浓度范围内具有活性。

从上文可以看出，式(1.0.0)的化合物适用于炎性或阻塞性呼吸道疾病或 其他涉及呼吸道阻塞的病症的治疗。特别是它们适用于支气管哮喘的治 疗。

鉴于其抗炎活性，它们对呼吸道超反应性的影响，和它们与PDE同工 酶抑制作用有关的性能，特别是作为选择性PDE4抑制剂，式(1.0.0)的化合 物适用于治疗、特别是预防性治疗阻塞性或炎性呼吸道疾病。因此，通过 在长时间内持续和有规律的给药，式(1.0.0)的化合物有效提供抗支气管收缩 或其他阻塞性或炎性呼吸道疾病继发的症状发作的复发。式(1.0.0)的化合物 也有效控制、减轻或逆转此类疾病的基础状态。

由于认识到其支气管扩张活性，式(1.0.0)的化合物在例如慢性或急性支 气管收缩的治疗中用作支气管扩张药，并且用于阻塞性或炎性呼吸道疾病 的症状治疗。

本发明整个说明书和权利要求书中使用的与阻塞性或炎性呼吸道疾病 有关的术语＂疗法＂和＂治疗＂应理解为，包括预防和症状模式的治疗。

鉴于上面描述，可以看出本发明还涉及一种治疗哺乳动物中呼吸道超 反应性的方法；涉及一种影响哺乳动物支气管收缩的方法；并且具体地， 涉及一种治疗需要的哺乳动物对象中阻塞性或炎性呼吸道疾病，尤其是哮 喘的方法，该方法包括给该哺乳动物施用有效量的式(1.0.0)的化合物。

本发明适用的阻塞性或炎性呼吸道疾病包括哮喘；尘肺病；慢性嗜曙 红细胞性肺炎；慢性阻塞性呼吸道或肺部疾病(COAD或COPD)；和成人呼 吸窘迫综合征(ARDS)，以及其它药物治疗(例如阿斯匹林或β-激动剂疗法) 继发的呼吸道超反应性的恶化。

式(1.0.0)的化合物适用于任何类型、病因或发病机理的哮喘的治疗；包 括病理生理性紊乱导致的内因性哮喘、某些环境因素引起的外因性哮喘， 和原因不知或不明的基本哮喘。式(1.0.0)的化合物适用于变应性(特应性/支 气管性/IgE-介导的)哮喘的治疗；并且它们也适用于非特应性哮喘的治疗 中，包括，例如支气管炎性、运动引起的和职业性哮喘；感染性哮喘是微 生物引起的后遗症，尤其是细菌、真菌、原生动物或病毒感染；和其它非 变应性哮喘，例如，初期哮喘(气喘性婴儿综合征)。

式(1.0.0)的化合物进一步适用于任何类型、病因或发病机理的尘肺病的 治疗中；包括，例如，矾土肺(铝土矿工人的疾病)；煤矽肺(矿工哮喘)；石 棉肺(汽管装配工气喘)；石末肺(石末沉着肺)；吸入鸵鸟羽毛粉尘引起的鸵 鸟毛尘病；吸入铁微粒引起的铁质沉着病；矽肺(磨工疾病)；棉屑沉着病 (棉屑气喘)；和滑石粉肺病。

8.2 慢性阻塞性肺部疾病(COPD)

式(1.0.0)的化合物还进一步适用于COPD或COAD的治疗中，包括慢性 支气管炎，肺气肿或有关的呼吸困难。COPD特征在于不可逆的、进行性呼 吸道阻塞。慢性支气管炎与大软骨呼吸道中粘膜下层的粘液分泌腺的增生 和肥大有关。杯状细胞增生、粘膜和粘膜下炎性细胞浸润、水肿、纤维变 性、粘液栓和增加的平滑肌均在末端和呼吸性细支气管中发现。已知细呼 吸道是呼吸道阻塞的主要位点。肺气肿特征在于肺泡壁的破坏和肺弹性的 丧失。许多危险因素也被证实与COPD的发生有关。吸烟与COPD之间的关 系是公认的。

其它危险因素包括暴露在煤尘和多种遗传因子下。参见Sandford等， ＂Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease，＂Eur.Respir.J. 10 13801391，1997。COPD的发生率在增高并成为工业化国家的人群的一个 沉重经济负担。COPD本身在临床上表现出多种不同形式，从无患者劳动能 力丧失的简单慢性支气管炎到伴随慢性呼吸衰竭的严重残废状态。

COPD特征在于呼吸道的炎症，如同哮喘的情况，但在患者的支气管肺 泡灌洗液和唾液中发现的炎性细胞是嗜中性白细胞而不是嗜曙红细胞。在 COPD患者中发现高水平的炎症介体，包括IL-8、LTB4，和TNF-α，并且在 此类患者的支气管的上皮和上皮下发现被T-淋巴细胞和巨噬细胞浸润。通 过使用β-激动剂和抗胆硷能的支气管扩张药可以提供对COPD患者的症状缓 解，但该疾病的进程仍然没有改变。目前COPD采用茶硷治疗，但成功的不 多，即使它减少了COPD患者的唾液中的嗜中性白细胞数。甾族化合物也无 法提供更多作为COPD满意治疗剂的承诺。

所以，式(1.0.0)的化合物治疗COPD及其有关和涉及的阻塞呼吸疾病的 应用，代表了该领域中的巨大进步。本发明不限于任何具体作用模式或任 何通过使用式(1.0.0)的化合物达到预期治疗目标的途径的假说。然而，现有 技术认识到PDE4是嗜中性白细胞和巨噬细胞中的主要PDE；Cheng等， ＂Synthesis and in vitro profile of a novel series of catechol benzoimidazoles.The discoverv of potent，selective phosphodiesterase Type IV inhibitors with greatly attenuated affinity for the[3H]rolipram binding site，＂Bioorg.Med.Chem.Lett.5 1969-1972，1995；Wright等＂Differential inhibition of human neutrophil functions：role of cyclic AMP-specific，cyclic GMP-insensitive phosphodiesterase，＂Biochem. Pharmacol. 40 699-707，1990； Schudt等， ＂Influence of selective phosphodiesterase inhibitor on human neutrophil functions and levels of cAMP和Cai，＂Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol. 344 682-690，1991；和Tenor等，＂Cyclic nucleotide phosphodiesterase isoenzyme activities in human alveolar macrphages，＂Clin.Exp.Allergy 25 625- 633，1995.

为了能够更好地理解本发明，在此推定式(1.0.0)的化合物在嗜中性白细 胞中抑制PDE4，导致减弱的趋化性、激活作用、粘着和脱粒作用；Schudt 等，如上.；Nelson等，＂Effect of selective phosphodiesterase inhibitors on the polymorphonuclear leucocyte respiratory burst，＂J. Allergy Clin. Immunol.86 801-808，1990；和Bloeman等，＂Increased cAMP levels in stimulated neutrophil inhibit their adhesion to human bronchial epithelial cells，＂Am.J. Physiol.272 L580-587，1997。

还推定式(1.0.0)的化合物减少外周血嗜中性白细胞中PDE4介导的超氧 化物阴离子生成，和它们调节PDE4s介导的白三烯合成；Wright等，如上； Schudt等，如上；Bloeman等，如上；Al Essa，等，＂Heterogeneity of circulating and exudated polymorphonuclear leucocyte in superoxide-generating response to cyclic AMP and cyclic AMP-elevating agents：investigation of the underlying mechanism，＂Biochem.Pharmacol.49 315-322，1995；Ottonello等， ＂Cyclic AMP-elevating agents down-regulate the oxidative burst induced by granulocyte-macrophage colony stimulationg factor(GM-CSF)in adherent neutrophil，＂Clin.Exp.Immunol.101 502-506，1995；和Ottonello等，＂Tumour necrosis factor alpha-induced oxidative burst in neutrphils adherent to fibronectin： effects ofcyclic AMP-elevating agents，＂Br.J.Haematol.91 566-570，1995。

进一步推定式(1.0.0)的化合物抑制CD11b/CD18的表达；Berends等， ＂Inhibition of PAF-induced expression of CD 11 b and shedding of L-selectin on human neutrophil and eosinophil by the type-IV selectiv PDE inhibitor， rolipram，＂Eur.Respir.J.10 1000-1007，1997；和Derian等，＂Inhibition of chemotactic peptide-induced neutrophil adhesion to vascular endothelium by cAMP modulators，＂J.Immunol.154 308-317，1995。

进一步推断式(1.0.0)的化合物抑制肺泡巨噬细胞PDE4s，由此减少趋化 因子和TNF-α的释放；并且式(1.0.0)的化合物提高抗炎细胞因子IL-10的合成 并促进其从单核细胞的释放，由此能够减少滑液单核细胞的TNF-α、IL-1β 和GM-CSF的生成，从而增强式(1.0.0)的PDE4抑制作用的总抗炎性能； Schudt等，＂PDE isoenzymes as targets for anti-asthma drugs，＂Eur.Respir.J.8 1179-1183，1995；和Kambayashi等，＂Cyclic nucleotide phosphodiesterase Type IV participates in the regulation of IL-10 and the subsequent inhibition of TNF- αlpha和IL-6 release by endotoxintimulated macrophage，＂J.Immunol.155 4909- 4916，1995。

临床试验已经证实了PDE4抑制剂在治疗人患者中COPD中的用途。用 上式(0.1.9)所示的SB-207，499，在15mg的剂量下每天2次共6周的治疗证明使 FEV，和最大肺活量(FVC)的增加；Brown，W.M.，＂SB-207499，＂Anti-inflamm. Immunomodulatory Invest.Drugs 1 39-47，1999。在4周试验中还证明了SB- 207,499的临床功效，其提供了FEVI改善的证据；并且在COPD患者每天接 受2次15mg的6周试验中也提供FEV改善的证据；Brown，如上。SB-207,499 已经在上面进一步说明并由式(0.1.9)表示：

8.3支气管炎和支气管扩张

根据式(1.0.0)的化合物具有的上述特殊和多样抑制活性，它们适用于任 何类型、病因或发病机理的支气管炎的治疗中，包括，例如，急性支气管 炎，其具有短暂但严重的过程并且是由于接触寒冷、呼吸刺激物质或急性 感染引起的；急性喉气管支气管炎，它是非白喉性哮吼的一种形式；花生 性支气管炎，它是由于花生仁存在于支气管内引起的；卡他性支气管炎， 它是伴随大量粘液脓性排出物的急性支气管炎的一种形式；慢性支气管 炎，它是伴随静止阶段后或多或少趋于复发的长期持续形式的支气管炎， 由于急性支气管炎或慢性全身性疾病的反复发作，特征在于咳嗽的发作， 通过或多或少的咳痰，和通过肺组织的继发病变；格鲁布性支气管炎，其 特征在于剧烈咳嗽和呼吸困难的阵发；干性支气管炎，其特征在于唾液分 泌不足；传染性气喘性支气管炎，其是哮喘病人中呼吸道感染后支气管痉 挛症状恶化的一种综合征；增生性支气管炎，它是与排痰性咳嗽有关的支 气管炎；葡萄球菌或链球菌的支气管炎，其是由葡萄球菌或链球菌引起 的；并且肺泡性支气管炎，其中炎症浸润肺泡，有时在胸膜下可见黄白色 肉芽样粒。

支气管扩张是支气管的慢性扩张，特征在于呼气恶臭和阵发性咳嗽和 粘液脓性物质的咳出。它可以影响管的均匀性，在该情况中称作柱状支气 管扩张，或者它可以发生在不规则袋中，在这种情况中称作囊状支气管扩 张。当扩张的支气管具有末端球状膨大时，使用术语纺锭状支气管扩张。 在其中扩张情况是细支气管的情形中，称作毛细管支气管扩张。如果支气 管的扩张呈球形，该状况称作囊状支气管扩张。干性支气管扩张发生在感 染为间歇性的情况中，并且它可以伴随咯血，血或带血唾液的咳出。在干 性支气管扩张的静止期，出现的咳嗽是非产出性的。囊状支气管扩张是支 气管扩张的一种，其中被感染区域中的淋巴样组织逐渐变大，并且发射到 支气管腔，可以严重扭曲和部分阻塞支气管。因此，式(1.0.0)的化合物适于 不同上述类型的支气管扩张的有益治疗，这是其PDE4同工酶抑制作用的直 接结果。

式(1.0.0)的化合物作为支气管扩张药或支气管解痉剂在治疗支气管哮 喘、慢性支气管炎和有关疾病和障碍中的用途，通过利用该领域的公知体 内动物模型来证实，包括下面段落所述的那些。

体外支气管解痉活性-式(1.0.0)的化合物引起豚鼠气管平滑肌松弛的能 力在下面试验中证实。豚鼠(350-500g)用硫喷妥钠(100mg/kg i.p.)处死。将 气管切开并切除长2-3cm的切片。在另一软骨平板上将该气管从横断面截 断得到深3-5mm的组织环。弃去近端和远端环。将各环垂直放在不锈钢支 持器上，其中之一固定在器官浴的底部上，而另一个连接于等长传感器。 这些环浸浴在37℃的Krebs溶液(组成μM∶NaHCO3 25；NaCI 113；KCI4.7；MgSO4-7H2O 1.2；KH2PO4 1.2；CaCl2 2.5；葡萄糖11.7)和通入 O2/CO2(95∶5，v/v)的气体。以这种方法制成的环，预装1g，产生自发性紧 张，并且在平衡期(45-60m)后，随着解痉药的加入松弛。为确定解痉活性， 将试验式(1.0.0)的化合物溶解在生理盐水中并以5m的间隔加入递增量的器 官浴(organ bath)从而得到累积浓度-效应曲线。

在上述试验模型中，式(1.0.0)的化合物在0.001-1.0μM的浓度范围下产 生豚鼠气管环标本的浓度相关性松弛。

本发明的治疗剂的联合形式的抗炎活性通过抑制脂多糖(LPS)刺激的人 全血中的TNFα生成来证实。化合物是在β-激动剂(10ng/ml)和消炎痛(1uM) 的存在下分析。制备在过滤的RPMI 1640中的250ml试验缓冲液200mM HEPES。下面试验是在室温下长台上进行。制备＂IP＂鸡尾酒是在50ml聚丙 烯管中加入0.4ml的消炎痛(储备液4mM)和0.4ml的β激动剂(储备液0.04 mg/m1)用试验缓冲液调至终体积(f.v.)为40ml。从粉状化合物制备在DMSO 中的储备液，得到200或60mM储备液。在玻璃瓶或微管中进行8个点的半 对数连续稀释。将0.01ml的各种化合物稀释液加入到5ml聚丙烯管中，管中 加入0.490ml试验缓冲液和0.50ml＂IP＂鸡尾酒至f.v.1.0ml(该化合物试验终浓 度(f.c.)为100-0.1uM.)。制备LPS溶液将0.08ml LPS(储备液1mg/ml)加入到 40ml试验缓冲液至f.c.为2ug/ml。制备2％DMSO溶液，通过将200ul DMSO加入到9.8ml试验缓冲液。取10ml的IP鸡尾酒加入到2％DMSO溶液 内。该鸡尾酒用于对照孔使消炎痛试验的f.c.为1uM且β激动剂的f.c.为10 ng/ml。此后在组织培养盖下进行。将0.0125ml的稀释化合物加入到U形底 灭菌Costar 96孔平板#3790中的适当孔内。将0.0125ml LPS加入到所有孔(f. c.0.1ug/ml)除阴性对照孔之外。常常从每个供体的4个绿顶(green tops)抽取 新鲜人全血(～22ml/96-孔平板)到保持在37℃的灭菌肝素化管中，将0.225 ml的全血加入到平板中。加盖，在37℃下温育，并且摇动4小时。平板在 2000rpm下离心10分钟。制备ELISA标准品。取100ul血清到平底平板中。 通过取15ul并加入285ul RD6稀释剂1∶20稀释。在-20℃冷冻。为了分析，融 化并加入200ul到R&D Systems TNFαELISA中。按照R&D Systems方案处 理平板。在450nm下用SoftMax Pro.Analyze读取平板并用Java Fitter解析从 而测定IC50值。绘制表示为对照百分率的数据的剂量反应曲线。各化合物 最少为6个一式三份点。用Java Fitter曲线拟合程序在＂IC50 fix both＂参数下 计算IC50。

在上述试验模型中，本发明的治疗剂的联合稀释在0.001-1.0μM的浓度 范围中产生对TNFα生成的浓度相关性抑制作用。

8.4 变应性和其它类型的鼻炎；鼻窦炎

变应性鼻炎特征在于是鼻塞、瘙痒、水性鼻液溢、喷嚏和临时性嗅觉 缺失。变应性鼻炎分为两种疾病种类，季节性和常年性，其中前者归因于 花粉或户外的霉菌孢子，而后者归因于普通变应原例如细室尘、动物头皮 屑，和霉菌孢子。变应性鼻炎一般表现为早期反应和后期反应。早期反应 与肥大细胞脱粒作用有关，而后期反应特征在于嗜曙红细胞、嗜碱性细 胞、单核细胞和T-淋巴细胞的浸润。许多炎性介体也通过这些细胞释放， 它们均可能导致后期反应中所表现的炎症。

季节性变应性鼻炎的最常见形式是花粉热，其特征在于急性结膜炎和 流泪和瘙痒、鼻粘膜的肿胀、鼻粘膜炎、喷嚏的突然发作，并且常常伴随 气喘性症状。式(1.0.0)的化合物尤其适用于花粉热的有益治疗。

可以用式(1.0.0)的化合物作为治疗剂的其它类型的鼻炎包括急性卡他性 鼻炎，其是头部中涉及鼻粘膜的急性充血的感冒，特征在于干燥且随后粘 膜增加粘液分泌，阻碍通过鼻的呼吸，和某些疼痛；萎缩性鼻炎，其是慢 性的，特征在于粘膜和腺体的消耗；化脓性鼻炎，其是慢性鼻炎伴随脓的 形成；和血管舒缩性鼻炎，其是非变应性鼻炎，其中血管紧张和渗透性短 暂改变，如同变应性鼻炎的症状，由微凉、疲劳、愤怒和焦虑等刺激引 起。

在变应性鼻炎和哮喘之间存在明显的关联。变应性鼻炎常常伴随哮 喘，和现已证实治疗变应性鼻炎将改善哮喘。流行病学数据也证明了严重 鼻炎和更严重的哮喘之间的关联。例如，化合物D-22888，处于治疗变应性 鼻炎治疗的临床前开发中，被证明具有强抗变应性作用并抑制抗原刺激的 猪的鼻液溢。参见Marx等＂D-22888-a new PDE4 inhibitor for the treatment of allergic rhinitis and other allergic disorders，＂J.Allergy Clin.ImmunoL 99 S444，1997。另一试验化合物，AWD12,281被证明在变应性鼻炎的大鼠模型 中具有活性。参见Poppe等＂Effect of AWD 12-281，a new selectiv PDE-4 inhibitor，loteprednol and beclomethasone in models of allergic rhinitis and airway inflammation in brown norway-rats，＂Am.J.Respir.Crit. Care Med. A95，1999。化合物D-22888和AWD-12,281在上面已经进一步描述并分别由 式(0.0.28)和(0.0.34)表示：

鼻窦炎与鼻炎有关，也就是在解剖学上接近并且在某些情况中共享病 因和发病机理。鼻窦炎是鼻窦的炎症，该标志可以是化脓性或非化脓性 的，以及急性或慢性的。这依赖于炎症定位在鼻窦何处，该病症称作筛 骨、额骨、上颌骨或蝶骨鼻窦炎。筛骨窦是旁鼻窦的一种，位于筛骨。额 骨鼻窦是成对旁鼻窦之一，位于额骨。上颌骨鼻窦是成对旁鼻窦之一，位 于颌骨体。所以，式(1.0.0)的化合物适于急性或慢性鼻窦炎的有益治疗，尤 其是慢性鼻窦炎。

8.5风湿性关节炎.骨关节炎，疼痛，发热，和痛风

关节炎被定义为关节的炎症，并且风湿性关节炎是主要在关节的慢性 系统性疾病，通常具体地，特征在于滑膜和关节结构的炎性病变，和肌肉 萎缩和骨骼疏松。风湿性关节炎的后期特征在于关节僵硬和畸形。风湿性 关节炎是致残的自身免疫性疾病，其病因不明，该疾病影响着约1％的人 群。在此所用的术语＂风湿性关节炎＂是指该领域中熟知的关节炎的适用有 关和相关形式均包括在此范围内，因为这些也可以用于式(1.0.0)的化合物治 疗。所以，术语＂风湿性关节炎＂包括急性关节炎，它是特征在于由炎症、 感染或创伤导致的疼痛、发热、红色和炎性肿胀的关节炎；急性痛风性关 节炎，它是与痛风有关的急性关节炎；慢性炎性关节炎，它是慢性疾病例 如风湿性关节炎中关节的炎症；变性关节炎，它是骨关节炎；感染性关节 炎，它是由细菌、立克次氏体、支原体属、病毒、真菌或寄生物引起的关 节炎；Lyme关节炎，它是与Lyme 20病有关的大关节的关节炎；增生性关 节炎，它是具有滑膜增生的关节炎症，在风湿性关节炎中可见；牛皮癣性 关节炎，它是一种综合征，其中出现与炎性关节炎有关的牛皮癣；和椎骨 关节炎，它是涉及椎间盘的炎症。

风湿性关节炎导致进行性关节破坏的三种主要病理特征是炎症，异常 细胞和体液反应，和滑膜增生。风湿性关节炎的特定细胞病理学包括T-细 胞和单核细胞的存在。T-细胞，它是主要的记忆T-细胞，占由风湿性关节炎 患者的滑膜组织回收的细胞的高达50％；并且在相同组织中发现单核细 胞，30-50％是抗原表现细胞，它是疾病的自身免疫特性的指征。促炎细胞 因子，例如，IL-1、IL4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-13和TNF-α，是关节组织损 失、炎症、增生、血管翳形成和骨再吸收的主要原因。参见Firestein，.G.S. 和Zvaifier，W J.，＂How important are T-cells in chronic rheumatoid synovitis？＂ Arth.Rheum.33 768-773，1990。这已经通过例如TNF-α的单克隆抗体(Mabs) 在RA临床试验中显示希望的事实证实；Maini等，＂Beneficial effects of tumor necrosis factor-alpha(TNF-αblockade in rheumatoid arthritis(RA)，＂Clin. Exp.Immunol.101 207-212，1995。

式(1.0.0)的PDE4抑制剂适于风湿性关节炎的治疗，这是其抑制多种炎 症细胞包括嗜碱性细胞、嗜曙红细胞，和肥大细胞的活性的性能的结果。 式(1.0.0)的化合物的这些抑制活性在上文中已经进一步描述，因为它们通过 释放反应性氧物质、前列腺素和炎性细胞因子(例如IL-5、IFN-γ和TNF-α)而 具有宽范围的体外抗炎作用。进一步参见Cohan等，＂In vitro pharmacology of the novel phosphodiesterase Type IV inhibitor，CP-80，63 3，＂J.Pharm.Exp. Ther.278 1356-1361，1996；和Barnette等，＂SB207499(Ariflo)，a potent and selective second generation phosphodiesterase 4 inhibitor ：in vitro anti- inflammatory actions，＂J.Pharm.Exp.Ther.284 420-426，1998。式(1.0.0)的 PDE4抑制剂也适于风湿性关节炎的治疗，因为其在抑制多种不同因素截断 的T-细胞增殖中的有效性，包括抗原类，例如房尘螨，现有技术中已经证 明；Barnette等，如上。式(1.0.0)的化合物促进单核细胞释放细胞因子IL-10 的性能，能够减少滑液单核细胞的TNF-α、IL-1、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、 IL-13和GM-CSF的生成，进一步增强式(1.0.0)的PDE4抑制剂的总抗炎性 能；Kambayashi等，如上。而且，式(1.0.0)的化合物抑制刺激单核细胞释放 TNF-α从的性能可以与炎症的动物模型有关，其中证明抗炎效果与TNF-αx蓄 积的抑制相对应。一种这样的动物模型涉及在小鼠中经口给予PDE4抑制剂 对LPS诱发的TNF-α释放的抑制作用；Cheng等，＂The phosphodiesterase Type 4(PDE4)inhibitor CP-80，633 elevates cyclic AMP levels and decreases TNF-α production in mice：effect of adrenalectomy，＂J.Pharm.Exp.Ther.280 621-626，1997。另一种此类动物模型涉及通过经口给予咯利普兰(环戊苯吡 酮)对角叉菜胶诱发的大鼠爪水肿的抑制；Singh等，＂Synovial fluid levels of tumor necrosis factor a in the inflamed rat knee：Modulation by dexamethasone and inhibitors of matix metalloproteinases and phosphodiesterases，＂Inflamm.Res. 46(Suppl.2)S153-S154，1997。

痛风是指一种嘌呤代谢障碍，并且完全恶化的痛风表现为高尿酸血症 的不同合并、复发、由结晶尿酸一钠一水合物诱发的特性急性炎性关节 炎、这种结晶砂砾性沉积在肢体关节内和四周，这可以导致关节破坏和严 重跛残，和尿酸尿石病。风湿性痛风是风湿性关节炎的另一个名称。砂砾 性的痛风是其中出现尿酸钠的痛风石或白垩沉积的痛风。一些治疗剂同时 适合于治疗痛风及其伴随性炎症，例如，保泰松和秋水仙碱；而其它治疗 剂只具有促尿酸尿性质，例如，磺吡酮和苯溴马隆。

发热，或热病，可能是许多不同因素中任一因素的结果，但对于本发 明，该发热或者表现为咽结膜热或风湿热，或表现在炎症过程中。炎症的 伴发症是疼痛，尤其是患有风湿性关节炎和痛风的关节和结缔组织。

所以，式(1.0.0)的PDE4抑制化合物在痛风、发热和炎症有关的疼痛的 治疗中具有有益效果。

风湿性关节炎的动物模型在现有技术中还用于证明PDE4抑制剂对TNF- α的体内调节及其在风湿性关节炎治疗中的实用性之间的关系的目的。咯利 普兰的活性已经在现有技术的急性炎症的动物模型中，例如小鼠佐剂关节 炎模型中，得到证实；Sekut等，＂Anti-inflammatory activity of phosphodiesterase (PDE)IV inhibitors in acute and chronic models of infalmmation，＂Olin.Exp. Immunol.100(1)126-132，1995。咯利普兰在胶原II诱发的关节炎(CIA)中模型 在sc.或ip.注射之后减轻疾病严重性的性能在现有技术中已经证实；Nyman 等，＂Amelioration of collagen 11 induced arthritis in rats by Type IV phosphodiesterase inhibitors rolipram，′Olin.Exp.IrnmunoL 108 415-419，1997。 在该研究中咯利普兰的给药方案是在关节炎开始之前2mg/kg每天2次共5 天，并且明显延迟关节炎症状的出现。停止治疗之后，试验动物发展关节 炎并达到与对照组相同的关节炎最高评分。在同样的研究中咯利普兰还在 出现关节炎的时间点以3mg/kg每天给药2次。这种治疗明显改变疾病的发 展，由此停止了严重性的进程，并且在停止治疗后，关节炎评分没有达到 在未处理动物中观察到的水平。研究人员还能够证明在局部淋巴节中TNF- α和IFN-γ mRNA表达的强烈下调，这提示咯利普兰的主要作用产生在炎症 过程的效应期。Nyman等，同上。

体外人单核细胞的TNF-α生成的抑制-式(1.0.0)的化合物对人单核细胞 的体外TNF-α生成的抑制作用可以按照EP 411 754(Badger等)和WO 90/15534(Hanna)所述的方案测定。该参考文献还描述了内毒素休克的两种 模型，它们可以用来测定式(1.0.0)的化合物的体内抑制活性。这些模型中采 用的方案详细说明且试验化合物由内毒素注射诱发的TNF-α的血清水平降 低证明阳性结果。

在动物模型例如那些涉及链球菌细胞壁(SCW)诱发的关节炎中选择性 PDE4抑制剂例如RP73401已被证明具有显著的疾病改善作用，尤其是改善 关节破坏、滑膜炎和纤维变性；Souness等，＂Potential of phosphodiesterase Type IV inhibitor in the treatment of rheumatism arthritis，＂Drugs 1 541-553， 1998。

特别感兴趣的是风湿性关节炎的治疗观察到，PDE4抑制剂在疾病的作 用位点具有阳性效果。例如，已经证实RP73401减少胶原II处理过的小鼠的 爪关节的血管翳/软骨界面处TNF-α mRNA表达。Souness等，如上。 RP73401也在风湿性关节炎患者中以安慰剂对照、双盲期II试验进行临床研 究，该试验的35名风湿性关节炎患者给予400pg的所述化合物每天3次(t.i. d)。所述化合物能够引起与C-反应性蛋白和IL-6血清水平有关的临床改善作 用的积极趋势。Chikanza等，＂The clinical effects of RP73401 phosphodiesterase Type 4 inhibitor in patients with rheumatism arthritis，＂Br.J. RheumatoL 36：Abstr.Suppl.1，186，1997。

用U-937细胞测试完整组织中增加的cAMP蓄积-另一种适合证明式 (1.0.0)的化合物的PDE4抑制活性的试验是抑制利用得自人单核细胞系的U- 937细胞，该细胞已经被证明含有大量的PDE4。为了评估在完整细胞中的 PDE4活性，将未分化的U-937细胞在约105细胞/反应管的密度与浓度范围在 0.01-1000μM的试验化合物一起温育1分钟，并且与1uM的前列腺素E2一起 继续温育4分钟。引发反应5分钟之后，通过加入17.5％高氯酸溶解细胞，此 后通过加入1M碳酸钾使pH达到中性。反应管中的cAMP含量用RIA技术测 定。实施该试验的详细方案由Brooker等描述在，＂Radioimmunoassay of cyclic AMP and cyclic GMP，＂Adv.Cyclic Nucleotide Res.10 1-33，1979中。

8.6嗜曙红细胞相关的疾病

上面已经描述了式(1.0.0)的PDE4抑制化合物抑制嗜曙红细胞激活的性 能作为其总抗炎活性的组成部分。所以，式(1.0.0)的化合物适于嗜曙红细胞 相关性疾病的治疗。此类疾病包括嗜曙红细胞血症，它是血液中异常大量 的嗜曙红细胞的形成和蓄积。该疾病的名称衍变自＂曙红＂，一种含有 fiuorescein的溴衍生物的玫瑰色染剂或染料，它很容易使患者血液中的“嗜 曙红白细胞”染色，由此易于鉴定。抗炎用本发明治疗的特定嗜曙红细胞 性疾病是肺浸润嗜曙红细胞血症，其特征在于肺实质被嗜曙红细胞浸润。 这种疾病尤其包括单纯性肺嗜酸细胞浸润症(Loffler′s syndrome)，它是一种 特征在于肺部短暂浸润的疾病，伴随咳嗽、发热、呼吸困难和嗜曙红细胞 血症。

其它嗜曙红细胞疾病包括慢性嗜曙红细胞性肺炎，它是慢性间隙性肺 病，特征在于咳嗽、呼吸困难、不舒服、发热、盗汗、体重丧失、嗜曙红 细胞血症，和肺外周中的胸膜暴露的非节段、非迁移性浸润；热带肺嗜曙 红细胞血症，它是潜隐性丝虫病的亚急性或慢性形式，常常涉及马来布鲁 丝病、班氏吴策线虫或感染动物的丝虫，发生在热带地区，并且特征在于 插曲似夜间喘鸣和咳嗽，显著增高的嗜曙红细胞血症，和肺的扩散性 reticulonodular浸润；支气管肺曲霉病，它是Aspergillus funga对支气管和肺 的感染，导致特征在于鼻窦和肺内炎性肉芽肿损害的病症，而且在皮肤、 耳朵、眼眶中，并且有时在骨和脑膜中，造成曲霉肿，通过支气管或肺腔 中曲霉属移生形成的最常见类型的真菌球。

术语＂肉芽肿的＂是指含有肉芽，并且术语＂肉芽肿＂是指单核炎性细胞的 小节性有界聚集或装配上皮细胞的修饰巨噬细胞的收集，通常被淋巴细胞 边围绕，提示在损害四周常见纤维变性。一些肉芽肿含有嗜曙红细胞。肉 芽肿的形成代表由不同感染性或非感染性因素引发的慢性炎症反应。许多 此类肉芽肿的病症用式(1.0.0)的化合物治疗，例如，变应性肉芽肿性脉管 炎，也称作Churg-Strauss综合征，它是系统性坏死性血管炎的一种形式，其 中存在明显的肺部相关，一般表现为嗜曙红细胞血症，肉芽肿反应，并且 常常是严重的哮喘。有关疾病是结节性多动脉炎(PAN)，其特征在于复合性 炎症和破坏性动脉损害，并且是涉及小和中动脉的系统性坏死性血管炎的 一种形式，具有由被感染器官系统，特别是肺的梗塞和瘢痕形成导致的迹 象和症状。可以按照本发明治疗的其它嗜曙红细胞相关性疾病是那些感染 呼吸道引起或导致对与任何式(1.0.0)的化合物无关的治疗剂产生反应的疾 病。

8.7特应性皮炎、荨麻疹、结膜炎和眼色素层炎

特应性皮炎是一种在具有瘙痒低皮肤阈值的遗传素质的个体中发现的 慢性炎性皮肤病，它常常伴随变应性鼻炎、花粉热和哮喘，并且其主要特 征在于非常瘙痒。特应性皮炎也称作变应性皮炎，和变应性或特应性湿 疹。

特应性皮炎(AD)在幼儿中是最常见的慢性炎性皮肤病，它影响儿童人 群中的10％-15％。特应性皮炎常常与哮喘和变态反应有关，因此被称作是 所谓＂特应性三联症＂之一，因为它经常发生在患有哮喘和/或变应性鼻炎的 个体中。参见Leung Dym，Atopic Dermatitis ： From Pathogenesis To Treatment， R.G. Landes Co.，Austin，Texas，1-226，1996。所以，与特应性皮炎有关的免 疫机能障碍用PDE4抑制剂的治疗剂治疗。例如，据报导咯利普兰，Ro- 201724，和旦布茶碱对得自正常患者和患有特应性皮炎的对象的人外周血 单核细胞(HPBM)的增殖具有浓度相关的抑制作用。分别参见Torphy等， Drugs和the Lung，Eds.Page和Metzger，Raven Press，New York，1994；和 O′Brien，Mol.Medicine Today，369，1997。中性研究还证明得自特应性皮炎患 者的HPBM的增殖反应对PDE4抑制比得自正常对象的HPBM增殖更加敏 感。

分泌表达皮肤淋巴细胞相关抗原的T-细胞的Th2型细胞因子在local IgE 反应的诱导和嗜曙红细胞在这种疾病中的募集中起重要作用。特应性皮炎 中观察到的慢性炎症视为是多种相互依赖性因素的结果，例如反复或持续 接触变应原，这可以导致Th2细胞扩张。现已证实在特应性皮炎患者血液中 变应原特应性T-细胞导致的IL-4、IL-5和IL-3水平增高的频率增大。参见 Leung Dym等，＂Allergic and immunological skin disorders，＂JAMA 278(22)1914-1923，1997。这是明显的，因为IL-4和IL-3诱发血管细胞粘着分 子-1(VCAM-1)的表达，它是一种参与单核细胞和嗜曙红细胞迁移到组织炎 症位点的粘着分子。而且，IL-5是嗜曙红细胞激活的关键介体，它是特应性 疾病的共同特征。

cAMP在淋巴细胞和嗜碱性细胞中的浓度增高早已被认为与那些细胞减 少介体释放有关，并且最近据报导作用于H2受体的组胺提高cAMP水平并 抑制鼠Th2细胞中IL-4生成。所以，推测存在特应性疾病，例如特应性皮 炎，受损的β-肾上腺素能反应或白细胞炎症反应的高PDE4活性。减弱的 cAMP反应可能由PDE4活性增高导致，其具有遗传基础或是一种获得性病 症。

现已进行了将特应性患者的不同T-细胞与健康志愿者的不同的T-细胞比 较研究，结果证明特应性细胞中增高的cAMP-PDE活性与特应性皮炎中异 常的炎性和免疫细胞功能有关。此外，得自特应性白细胞的PDE4酶对PDE4 抑制剂比对得自正常细胞的PDE4酶更加敏感，已经证明差别高达14倍。参 见Chan和Hanifin，＂Differential inhibitory effects of cAMP phosphodiesterase isoforms in atopic and normal leucocyte，＂J.Lab.Clin.Med.，121(1)44- 51，1993。用PDE4抑制剂处理得自特应性供体的外周血单核细胞增殖的抑制 作用中也可以看到增高的敏感性。例如，现已发现咯利普兰在抑制PHA刺 激的特应性皮炎PBMC的增殖时比在抑制PHA刺激的正常PBMC的增殖时更 有效，并且是IC50＝280nM比IC50＝2600nM。

此外，现已证实选择性PDE4抑制剂的结构多样性可有效减轻豚鼠中的 皮肤嗜曙红细胞血症，该病是由多种因素例如PAF、花生四烯酸、酵母聚糖 活化的血浆和皮肤过敏反应的蛋白介导。参见Beasley等，＂Synthesis and evaluation of a novel series of phosphodiesterase 4 inhibitor.A potential treatment for asthma，＂Bioorg.Med.Chem.Letts.8 2629-2634，1998。此类数据 显示了PDE4抑制剂在治疗嗜曙红细胞衍化的皮肤病中的实用性。这种治疗 是提高局部给药的方式，例如，在临床试验中给20名患者局部atizoram涂敷 在两侧共8天，发现有效抑制全部的试验炎症参数，表现出定性和定量的改 善作用同时没有副作用。参见Hanifin等，＂Type 4 phosphodiesterase inhibitor have clinical and in vitro anti-inflammatory effects in atopic dermatitis，＂J.Invest. DermatoL 107 51-56，1996。

所以，式(1.0.0)的PDE4抑制剂适合于上述特应性皮炎的有益治疗。式 (1.0.0)的化合物治疗性应用也可产生有益结果的相关领域是荨麻疹的治疗。 荨麻疹是一种血管反应，常常是短暂的，包括上部真皮，出现扩张和毛细 管渗透性增高引起的局部水肿，并且特征在于风块或荨麻疹的恶化。许多 不同的刺激能够诱发荨麻疹反应，并且可以按照病因分类，如：免疫介 导，可以包括免疫或非免疫机理的补体介导，致荨麻疹物质诱发的，生理 因素引起的，应激诱发的，或特发的。该病症也可以根据发作的持续时间 划分为急性或慢性。在深层真皮或皮下或粘膜下组织中相同的反应是血管 水肿。

可以用本发明的式(1.0.0)的化合物治疗的最常见类型的荨麻疹是胆硷能 性荨麻疹，其特征在于在红斑区域的四周出现特别的点状风块，被认为是 非免疫过敏性反应，其中由副交感神经或运动神经末端释放的乙酰胆碱诱 导介体从肥大细胞释放，并且通过运动、应激或环境高热引起；冷荨麻 疹，它是冷空气、水或物体促成的荨麻疹，存在两种形式：以正染色体显 性形式，它与发热、关节痛和白细胞增多有关，损害表现是红斑、烧灼丘 疹和斑疹，和以更常见的获得形式，它常常是特发的和自身限制的；接触 性荨麻疹，这是一种有益暴露在迅速可吸收致荨麻疹剂下引起的局部或全 身性暂时性风块-和-潮红；巨大荨麻疹，它是血管水肿；和丘疹性荨麻疹， 它是一种持续皮疹，表现对昆虫叮咬的过敏性反应。

所以，式(1.0.0)的PDE4抑制剂适于上述不同类型的荨麻疹的有益治 疗。式(1.0.0)的化合物的治疗性应用产生有益结果的相关领域是多种眼科用 途，特别是结膜炎和眼色素层炎的治疗。

结膜是一种柔弱性膜，它衬在眼睑内层并与巩膜表面接触。结膜炎是 结膜的一种炎症，其一般由与排出物有关的结膜充血组成。可以用式(1.0.0) 的化合物治疗的最常见类型的结膜炎，是由紫外线导致的光化性结膜炎； 急性卡他性结膜炎，它是急性、感染性结膜炎，与冷或粘膜炎有关且特征 在于鲜明的充血、水肿、半透明的丧失，和粘膜或粘液脓性排出物；急性 触染性结膜炎，它是由埃及嗜血菌引起的粘液脓性传染性结膜炎，具有与 急性卡他性结膜炎相同的症状并称作＂红眼＂；变应性结膜炎，它是花粉热 的一部分；特应性结膜炎，它是由空中传播的变应原引起的即时类型的变 应性结膜炎，例如花粉、粉尘、孢子和动物皮屑；慢性卡他性结膜炎，它 是轻度的慢性结膜炎，只伴随轻微的充血和粘膜排出；脓性结膜炎，它是 一种由细菌或病毒引起的急性结膜炎，特别是淋球菌、脑膜炎球菌、肺炎 球菌和链球菌引起的结膜炎，并且特征在于结膜的严重炎症和大量脓排 出；和春季结膜炎，它是季节性出现的双侧结膜炎，原因不明，感染儿童 尤其是男孩，并且特征在于扁平丘疹和浑浊、胶状的渗出物。所以，式 (1.0.0)的PDE4抑制剂适于上述多种类型的结膜炎的有益治疗。式(1.0.0)的化 合物产生有益结果的治疗性应用的相关领域是眼色素层炎的治疗。

眼色素层是眼睛的血管中间层或被膜，包括虹膜、睫状体和脉络膜。 眼色素层炎是部分或全部的眼色素层的炎症并常常包括眼睛的其它被膜， 即巩膜和角膜，和视网膜。可以用式(1.0.0)的化合物治疗的最常见类型的眼 色素层炎是前眼色素层炎，它是涉及虹膜和/或睫状体结构的眼色素层炎， 包括虹膜炎，睫状体炎，和虹膜睫状体炎；肉芽肿眼色素层炎，它是眼色 素层束任何部分，特别是后面部分的眼色素层炎，特征在于四周是淋巴细 胞的上皮样细胞和巨大T-细胞的节状聚集；非肉芽肿眼色素层炎，它是眼 色素层束前部的炎症，即虹膜和睫状体；phacoantigenic眼色素层炎，它是 晶状体引起的uveitides的一种，是与交感性眼炎类似的严重眼色素层炎，在 囊外晶状体手术或其它囊创伤后数周或数月内观察到；和后眼色素层炎， 它是涉及眼睛的后段的眼色素层炎，包括脉络膜炎和脉络膜视网膜炎。所 以，式(1.0.0)的PDE4抑制剂适宜上述不同类型眼色素层炎的有益治疗。

8.8牛皮癣

牛皮癣是一种常见的慢性鳞状皮肤病，具有多基因遗传性和波动过 程，其特征在于微脓肿和海绵状脓疱，以及红斑、干燥、不同大小的鱼鳞 斑。牛皮癣是感染约2％人群的常见皮肤病，并且在美国每年超过150万患 者就医治疗。牛皮癣常常复发且在某些情况中可能非常衰弱患者。牛皮癣 的病因不明，但似乎是具有遗传素质的自身免疫性疾病。

牛皮癣在皮肤的感染区域中包括大量T-细胞浸润，并且在真皮中浸润 CD4+淋巴细胞和在表皮中浸润CD8+淋巴细胞。这些淋巴细胞分泌IL-2、 IFN-γ和TNF-α，其改变角质细胞的增殖作用和分化。而且，5％-10％的牛皮 癣患者恶化为牛皮癣性关节炎，其症状非常类似于风湿性关节炎的症状。 上述PDE4抑制剂的广谱抗炎活性，能够这些抑制剂用于有效治疗牛皮癣。

已经证实，在初级培养物中，表皮基底细胞用PDE4抑制剂Ro 20-1724 的处理导致cAMP浓度增高3倍。还证明牛皮癣性表皮切片和角膜刀切的牛 皮癣性表皮切片用Ro 20-1724的处理与对照相比使cAMP浓度明显提高。具 体而言，观察到在角膜刀的牛皮癣性表皮中cAMP浓度升高1395％。PDE4 抑制剂也被证明提高局部或系统性给药抑制许多介体的炎性反应。例如， 已经证明咯利普兰在小鼠中在0.03mg/只耳朵的局部剂量下可以抑制巴豆油 诱发的耳炎症。在两个双盲试验中与载体相比已经证实了选择性PDE4抑制 剂Ro 20-1724的有效性，其中证明改善牛皮癣损害同时没有系统性或皮肤副 作用。

8.9多发性硬化症和其它炎性自身免疫性疾病

硬化症是硬化或变硬，并且尤其是指炎症部分的硬化，和结缔组织的 高度形成部分的硬化和间隙物质的疾病中的硬化。术语＂硬化症＂主要用于 结缔组织沉积引起的神经系统的硬化或表示血管的硬化。多发性硬化症(MS) 是一种疾病，其中中枢神经系统的白质中存在不同大小的脱髓鞘作用的焦 点，有时扩展到灰质，导致乏力、共济失调、感觉异常、言语紊乱，和视 觉不适。多发性硬化症是病因不明且涉及多种缓解和复发的长期过程的疾 病。

多发性硬化症是自身免疫性疾病，其除了慢性炎症和脱髓鞘以外，还 导致中枢神经系统中的神经胶质增生。数种疾病亚型，包括原发性进行性 多发性硬化症，和反复缓解性多发性硬化症。这些疾病亚型可以在发病过 程的基础、炎症类型和使用的磁共振成象(MRI)上彼此区分。基础发病机理 也可以在多发性硬化症过程中改变，炎症基础的过程随后被涉及脱髓鞘和 轴索损伤的过程代替。参见Weilbach和Gold，＂Disease modifying treatments for multiple sclerosis.What is on the horizon？＂CNS Drugs 11 133-157，1999。

在多发性硬化症中炎性损害定位且扩展到中枢神经系统的整个白质， 虽然特征在于脱髓鞘的硬化斑是该疾病的特征。所以，脱髓鞘的发展是通 过少突神经胶质细胞的坏死引起的，并且脱髓鞘与主要由T-细胞和巨噬细 胞组成的渗出物有关，它们与局部细胞例如星形细胞、小神经胶质细胞和 微血管脑内皮细胞一起，表达II类主要组织相容性复合体(MHC)。这些细胞 由此参与抗原提呈和炎症反应，并且许多促炎细胞因子，包括TNF-α、 TNF-β、IL-1、IL-6和IFN-γ已经在多发性硬化症患者的脑组织中被鉴定，并 且其存在一般活性损害有关。特别是TNF-α是注意的焦点，因为它介导体 外髓磷脂和少突神经胶质细胞损伤，诱导星形细胞表达表面粘着分子，并 且与血-脑屏障的分裂有关。

动物模型已经证实TNF-α在多发性硬化症中的作用，例如，在实验变 应性脑脊髓炎(EAE)中抗TNF抗体或可溶性TNF受体的给予显示出具有保护 作用。参见Selmaj等，＂Prevention of chronci relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis by soluble tumor necrosis factor，＂J. Neuroimmunol.56 135-141，1995。TNF-αmRNA的水平与EAE的进程之间的 直接关系已被报导。参见Reeno等，＂TNF-αlpha expression by resident microglia and infiltrating leukocytes in the central nervous system of mice with experimental allergic encephalomyelitis：regulation by the Th 1 cytokines，＂J. Immunol.154 944-953，1995。进一步证实TNF-α是多发性硬化症的一种介体 的证据是，在该疾病的过程中多发性硬化症患者的脑脊液中TNF-α的浓度 增高。而且，在中枢神经系统中过度表达TNF-α的转基因小鼠显示出特发 性脱髓鞘的迹象，而转基因TNF-α剔除小鼠显示保护作用。参见Probert等， ＂Spontaneous inflammation demyelinating disease in transgenic mice showing central nervous system-specific expression of tumor necrosis factor alpha，＂Proc. Natl.Acad.Sci.USA 92 11294-11298，1995；和Liu等，＂TNF is a potent anti- inflammatory cytokine in autommune-mediated demyelination，＂Nature Med.4 78-83，1998。

由于PDE4抑制剂还减少TNF-α，它们有益于多发性硬化症的治疗，因 为TNF-α在介导多发性硬化症中起关键作用，如上所述。例如，在实验变 应性脑脊髓炎的狨模型中，已经发现咯利普兰抑制临床症状的出现并消除 MRI成象中的异常。在咯利普兰对SJL小鼠中的慢性复发性试验变应性脑脊 髓炎的影响的研究中，已经证实咯利普兰减轻该模型的临床症状和病变。 参见Genain等，＂Prevention of autoimmune demyelination in non-human primates by a cAMP-specific phosphodiesterase，＂Proc.Nati.Acad. Sci.USA.92 3601-3605，1995；和Sommer等，＂Therapeutic potential of phosphodiesterase Type 4 inhibition in chronic autoimmune demyelinating disease，＂J. Neuroimmunol.79 54-61，1997。

除抑制PDE4活性和TNF-α的生成外，式(1.0.0)的化合物还具有作为免 疫抑制剂的活性并且尤其适合于治疗自身免疫性疾病，其中炎症是该自身 免疫性疾病的组成部分，或其中炎症是该自身免疫性疾病的部分病因，或 其中炎症参与自身免疫性疾病。另一方面，式(1.0.0)的化合物是适用于炎症 治疗的抗炎药，其中自身免疫反应是该炎症疾病的组成部分，或其中自身 免疫反应是该炎症疾病的部分病因，或其中自身免疫反应参与该炎症疾 病。所以，式(1.0.0)的化合物适合于治疗多发性硬化症，如上文进一步讨论 的。

可以用含式(1.0.0)的化合物的治疗剂治疗的其它自身免疫/炎症疾病包 括，但不限于：自身免疫性血液病，例如溶血性贫血、可塑性贫血、单纯 红细胞贫血和特发性血小板减少性紫癜；系统性红斑狼疮；多软骨炎；硬 皮病；韦格内氏肉芽肿病；皮肤肌炎；慢性活动性肝炎；重症肌无力； Stevens-Johnson综合征；特发性口炎性腹泻；自身免疫炎性肠病，例如溃 疡性结肠炎和节段性回肠炎；内分泌opthamopathy；格雷夫斯病；肉样瘤 病；牙槽炎；慢性过敏性肺炎；原发性胆汁肝硬变；幼年糖尿病(I型糖尿 病)；前眼色素层炎和肉芽肿(后)眼色素层炎；角膜结膜炎和传染性角膜结 膜炎；弥散性间质肺纤维变性(间质肺纤维变性)；特发性肺纤维变性；囊纤 维变性；牛皮癣性关节炎；肾病综合征存在或不存在的肾小球性肾炎，包 括急性肾小球性肾炎，特发性肾病综合征，和微小病变肾病综合征；炎症/ 超增殖性皮肤病，包括上文讨论的牛皮癣和特应性皮炎，接触性皮炎，变 应性接触性皮炎，良性家族性天疱疮，红斑性天疱疮，落叶状天疱疮和寻 常性天疱疮。

而且，式(1.0.0)的化合物可以用作免疫抑制剂用于防止器官移植后的异 源移植排异，而所述的器官通常包括得自骨髓的组织、肠、心脏、肾脏、 肝脏、肺、胰、皮肤和角膜。

8.10炎性肠病

溃疡性结肠炎(UC)是一种在结肠内的慢性、复发性溃疡，主要是粘膜 和粘膜下层，其原因不明，并且它在临床上表现为痛性痉挛腹部疼痛，直 肠出血和血液、浓和粘液的稀排出物同时缺乏排泄物颗粒。有关肠的疾病 包括胶原性结肠炎，它是一种病因不明的结肠炎，其特征在于胶原性物质 沉积在结肠上皮的下面，并且标志为痉挛性腹部疼痛同时液体和电解质吸 收的明显减少导致水样腹泻；息肉状结肠炎，它是与假息肉的形成有关的 溃疡性结肠炎，即，在溃疡区之间粘膜的水肿炎性岛；和透壁性结肠炎， 它是完全厚度的肠的炎症，不是粘膜和粘膜下疾病，通常具有非干酪性肉 芽肿的形成，其临床上类似于溃疡性结肠炎，但其中溃疡经常纵或深，该 疾病常常是节段的，狭窄形成是共有的，并且瘘管，特别是在会阴处，是 常见的并发症。

节段性回肠炎(CD)是病因不明的慢性肉芽肿炎性疾病，涉及胃肠道的 任何部分，但常常在末端回肠并且肠壁的瘢痕形成和增厚，经常导致肠梗 阻，和瘘管和脓肿形成，和治疗后具有高复发率。溃疡性结肠炎、节段性 回肠炎和上述有关疾病总称为炎性肠病(IBD)。这些疾病是病因不明的慢 性、自发复发疾病，它们是免疫学介导的且其发病机理已经通过利用动物 模型和高等免疫技术确定。参见Bickston和Caminelli，＂Recent developments in the medical therapy of IBD，＂Curr.Opin.Gastroenterol.14 6-10，1998；和 Murthy等，＂Inflammatory bowel disease：A new wave of therapy，＂Exp.Opin. Ther.Patents 8(7)785-818，1998。虽然溃疡性结肠炎的发病率保持相对稳定， 节段性回肠炎的发病率明显增加。

炎性肠病的现有疗法包括5-氨基水杨酸，皮质类固醇，和免疫调节剂 例如硫唑嘌呤，6-巯基嘌呤，和氨甲蝶呤。这些药物具有宽范围的辅因子 且无法改变疾病本身，因此不断需要更有效的治疗剂。式(1.0.0)的化合物能 够有益治疗炎性肠病，这归因于其抑制TNF-α的生成的性能，因为TNF-α在 炎性肠病中引起免疫细胞激活、增殖，和介体释放。参见Radford Smith和 Jewell，＂Cytokine and inflammatory bowel disease.＂Baillieres Clin. Gasteroenterol.10 151-164，1996。在患有炎性肠病的患者的粪和肠粘膜中也 检测到TNF-α。而且，对节段性回肠炎的利用TNF单克隆抗体的早期临床研 究显示出巨大的希望。

如上所述，选择性pDE4抑制剂在体外和体内对用多种介体刺激后的外 周血单核细胞释放TNF-α的抑制作用具有显著的影响。选择性PDE4抑制剂 arofylline被证明当在本领域结肠炎模型中试验时具有有益效果。而且，在 本领域的葡聚糖硫酸酯诱发的结肠炎模型中，证明咯利普兰和选择性PDE4 抑制剂LAS31025具有与泼尼松龙相当的有益效果。两种试验化合物能够减 轻出血和炎症迹象。参见Puig等＂Curative effects of phosphodiesterase 4 inhibitor in dextran sulfate sodium induced colonitis in the rat，＂Gastroenterology 114(4)A1064，1998。其它人员采用另外的模型来证明选择性PDE4抑制剂具 有胃肠保护作用的性能。例如，现有证明脂多糖诱发的大鼠中红细胞外渗 和狗中的肠低灌注可以用选择性PDE4抑制剂咯利普兰和旦布茶碱缓解。参 见Cardelus等，＂Inhibiting LPS induced bowel erythrocyte extravasation in rats，and of mesenteric hypoperfusion in dogs，by phosphodiesterase inhibitor，＂Eur. J.Pharmacol.299 153-159，1996；和Cardelus等，＂Protective effects of denbufylline against endotoxin induced bowel hyperplasia，＂Met.Find. Exp.Clin. Pharmacol.17(Suppl.A)142，1995。

8.11脓毒性休克，肾衰竭，恶病质，和感染

脓毒性休克是与无法抵抗的感染有关的休克，尽管也可以由其它细 菌、病毒、真菌和原生动物导致，最常见的是被革兰氏阴性菌感染。脓毒 性休克被认为是由内毒素或其它感染剂的产物对血管系统的作用导致，使 大量体积的血液隐退到毛细管和静脉中。还包括补体和激肽系统的激活和 组胺、细胞因子、前列腺素和其它介体的释放。

现已在内毒素诱发的大鼠急性肾衰竭的模型中证明，选择性PDE4抑制 剂，Ro-201724，以10g/kg/分钟的后处理进行可以明显增加尿内cAMP分 泌，显著减轻内毒素诱发的肾血管抵抗力的增高并减少肾血流和肾小球滤 过率。Ro201724也显示提高内毒素治疗的大鼠的存活率。参见Carcillo等， Pharmacol.Exp.Ther.279 1197，1996。在患有脓毒性休克的患者中还研究了 己酮可可碱。在该研究中，24名个体符合被选择脓毒性休克的标志，其中 12名在24小时期间接受1mg/kg/hr的己酮可可碱，同时其余12名作为对照 组。24小时后发现治疗组中的TNF-α水平明显降低，而IL-6水平明显增高。

在另一研究中，证明用己酮可可碱以5-50mg/kg i.p.3X的预处理，或 用选择性PDE4抑制剂咯利普兰以10-30mg/kg i.p.3x的预处理，和用旦布茶 碱以0.1-3mg/kg i.p.3x的预处理，减少大鼠中脂多糖诱发的肠红细胞外 渗，并且旦布茶碱比己酮可可碱在抑制脂多糖诱发的肠系膜血流减少中高 100倍，并且不影响肾血流或心指数。参见Cardelus等，如上，Eur.J. Pharmacol。

肾衰竭是肾脏失去在正常血浆水平代谢产物在正常负载条件下的能 力，或失去使电解质保持在正常摄取条件下的能力。在急性情形中，特征 是尿毒症且常常尿少或无尿，同时血钾过高和肺水肿。以上述选择性PDE4 抑制剂的活性为基础，已经证明选择性PDE4抑制剂适于治疗肾衰竭，尤其 是急性肾衰竭。参见Begany等，＂Inhibition of Type IV phosphodiesterase by Ro-20-1724 attenuates endotoxin-induced acute renal failure，＂J.Pharmacol. Exp. Tjera.278 37-41，1996。还参见授权给University of Pittsburgh的WO 98/00135。所以，式(1.0.0)的化合物适于治疗肾衰竭，特别是急性肾衰竭。

恶病质是一种全身性疾病的深度和显著状态，其特征在于全身性病态 和营养不良。恶病质可以是多种成因因素的最终结果，例如，可以是由多 种不同单细胞生物或微生物的任一种导致的感染，包括细菌、病毒、真菌 和原生动物。疟疾性恶病质具有代表性且包括一系列的慢性本质的症状， 它们是由严重疟疾的在先发作造成的，主要体征是贫血、皮肤苍白、黄色 巩膜、脾大和肝大。恶病质的另一原因是体液或其它器官功能的丧失或恶 化，例如，垂体恶病质包括一系列的有益脑下垂体的功能的丧失导致的症 状，包括肺结核、性功能的丧失、脑下垂体靶腺的萎缩、低体温、淡漠和 昏迷。尿毒症性恶病质是与晚期肾衰竭的其它系统性症状有关的恶病质。 心性恶病质包括心脏病导致的消瘦。肾上腺素恶病质，或艾迪生氏病，是 特征在于低血压、体重减轻、食欲减退和虚弱的疾病，由肾上腺皮质计算 缺乏导致。归因于肺结核-或自身免疫-引起的的肾上腺皮质的破坏，其导致 醛固酮和皮质醇的缺乏。

恶病质也可以是多种类型的疾病状态。癌性恶病质包括在恶性肿瘤中 看见的虚弱、消瘦状况。恶病质也可以是被人免疫缺陷病毒(HIV)感染的后 果，并且包括常常称作获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的症状。式(1.0.0)的化 合物适用于治疗上述不同类型的恶病质，这归因于其具有下调或一种TNF- α释放的能力。本发明的选择性PDE4抑制剂对外周血单核细胞在它们被多 种介体刺激后的TNF-α释放的抑制作用具有显著影响。TNF-α释放参与或在 疾病或病症中起介导作用，其病因涉及或包括致病的，即不健康的，过度 或上调TNF-α释放。

式(1.0.0)的化合物的PDE4抑制作用进一步适于治疗感染，尤其是病毒 感染，其中所述的病毒使其宿主中的TNF-α的生成增高，或其中所述的病 毒对其宿主中的TNF-α的上调敏感使其复制或其它生命活动有害性地增 强。此类病毒包括，例如，HIV-1，HIV-2，和HIV-3；巨细胞病毒， CMV；流感；腺病毒；和疱疹病毒，尤其是带状疱疹和单纯疱疹。

式(1.0.0)的PDE4抑制化合物进一步适于治疗酵母菌和真菌性感染，其 中所述的酵母菌和真菌对宿主中TNF-α上调敏感或引起TNF-α生成。抑制可 以以这种方式治疗的具体疾病是真菌性脑膜炎。式(1.0.0)的化合物也在与其 它选择用来制备系统性酵母菌和真菌感染的药物联合，即联合给药产生有 益效果。此类可选择的药物包括，但不限于polymixins，例如，多链丝霉素 (Polymycin)B；咪唑类，例如，克霉唑，益康唑，咪康唑，和酮康唑；三唑 类，例如，氟康唑和itranazole；和两性霉素类，例如，两性霉素B和脂质体 两性霉素B。在此对式(1.0.0)的化合物和选择治疗系统性酵母菌和真菌感染 的药物使用的术语＂联合给药＂，是指和包括(a)所述的化合物和药物当一起 配制为单一剂型时同时施用给对象；(b)当各自配制为独立剂型时基本上同 时施用所述化合物和药物给对象；和(c)当各自配制时相继施用所述化合物 和药物给对象且持续给药并其间存在明显的时间间隔。

8.12肝损伤

除了TNF-α的上述副作用外，还在人体中引起肝衰竭，一种在许多动 物模型中证实的现象。例如，在T-细胞介导的肝衰竭的急性模型中，咯利 普兰在用刀豆球蛋白A或葡萄球菌的肠毒素B刺激之前30分钟以0.1-10mg/kg i.p.给药，它证明TNF-α和INF-γ浓度的显著降低，同时明显提高IL-10水 平。参见Gantner等，J.Pharmacol.Exp.Ther.280 53，1997。在同样的研究 中，还证实咯利普兰抑制刀豆球蛋白A诱发的IL-4释放。肝脏特应性酶 ALT、AST和SDH的血浆活性也在该研究中得到评估，因为其水平的任何增 高将表示大块肝脏细胞的破坏。还发现接受刀豆球蛋白A的幼鼠，或接受半 乳糖胺/葡萄球菌肠毒素B的半乳糖胺敏化小鼠，用咯利普兰在0.1-10mg/kg i.p.下的预处理，咯利普兰剂量依赖性地抑制上述血浆酶活性。所以，式 (1.0.0)的化合物适于治疗T-细胞疾病，例如肝衰竭。

8.13 肺高血压

已知磷酸二酯酶水解血管扩张性第二信使cAMP和cGMP的活性，可以 提高氧不足引起的肺高血压(HPH)。低氧症向组织供应氧的减少降低至生理 水平以下，虽然血液对组织的灌注是充分的。导致的肺高血压特征在于在 肺动脉循环中压力增高，即，心收缩期高于30mmHg且心脏舒张期高于12 mm.Hg。利用从正常大鼠和低氧症诱发的肺高血压的大鼠分离的肺动脉环 的模型，证实选择性PDE4抑制剂咯利普兰增强异丙肾上腺素和弗司扣林的 松弛活性。使用米力农(米尔利酮)也可以观察到相同作用，该物质是选择性 PDE3抑制剂，由此支持PDE3和PDE4两者的抑制作用从而明显提高了低氧 症诱发的肺高血压中的肺动脉松弛。参见Wagner等，J. Pharmacol.Exp. Ther.282 1650，1997。所以，式(1.0.0)的化合物适于治疗肺高血压，尤其是 低氧症诱发的肺高血压。

8.14 骨损失病

骨损失病，更常称作骨质疏松症，是低骨质和微体系结构破坏的病 症，其导致骨折和小创伤。继发性骨质疏松症归因于系统性疾病或药疗法 例如糖皮质激素。现已攻克的原发性骨质疏松症，应视为包括两种情况：I 型骨质疏松症，其是归因于绝经期的雌激素缺乏的小梁骨损失，和II型骨质 疏松症，其是由长期改型无效、饮食不当和甲状旁腺轴随年龄的活化引起 的的皮质和小梁骨损失。成年骨质的主要调节方法包括身体活动、生殖内 分泌状态和钙摄取，并且骨的最佳维持方法需要在所有三个方面达到充 分。

现已证实选择性PDE4抑制剂适于骨损失病的、特别是骨质疏松症的治 疗。旦布茶碱携带Walker 256/S的大鼠中对骨损失的作用和对矿化节形成和 破骨细胞氧细胞的形成的作用已经在骨髓培养体系中进行研究。现已发现 旦布茶碱的连续口服给药抑制了携带Walker 256/S的大鼠的股骨的骨矿物密 度的减小，并且恢复骨质和股骨干骺端中每个小梁骨表面的破骨细胞和成 骨细胞的数量。还发现旦布茶碱的给药导致矿化节数目的增加和破骨细胞 氧细胞数量在体外骨髓培养体系中的减少。这些有益结果是PDE4抑制作用 特有的并且通过双丁酰cAMP模拟，证明PDE4同工酶通过cAMP中在骨更新 中发挥重要作用。参见Miyamoto等，Biochem.Pharmacol.54 613，1997； Waki等，＂Effects of XT-44，a phosphodiesterase 4 inhibitor，in osteoblastgenesis and osteoclastgenesis in culture and its therapeutic effects in rat osteopenia models，＂Jpn.J.Pharmacol.79 477-483，.1999；和JP 9169665授权于 Miyamoto(1997)。所以，式(1.0.0)的选择性PDE4抑制剂适于治疗涉及骨损 失的疾病，尤其是骨质疏松症。

8.15 CNS疾病

PDE4选择性抑制剂咯利普兰最初开发作为抗抑郁药在临床试验中连续 用于该适应征。此外，已经证实选择性PDE4抑制剂在其它中枢神经系统疾 病中产生有益效果，包括帕金森氏病，Hulley等，＂Inhibitors of Type IV phosphodiesterase reduce the toxicity of MPTP in substantia nigra neurons in vivo，＂Eur.J. Neurosci.7 2431-2440，1995；以及学习和记忆损伤，Egawa等， ＂Rolipram and its optical isomers，phosphodiesterase 4 inhibitor，attenuate the scopolamineinduced impairments of learning and memory in rats，＂Jpn.J. Pharmacol.75 275-281，1997；Imanishi等，＂Ameliorating effects of rolipram on experimentally induced impairments of learning and memory in rodents，＂Eur. J. Parmacol.321 273-278，1997；和Barad et aL，＂Rolipram，a Type IV-specific phosphodiesterase，facilitates the establishment of long-lasting long-term potentiation and improves memory，＂Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95 15020- 15025，1998。

PDE4抑制剂治疗迟发性运动障碍和药物依赖性中的用途也已在现有技 术中公开，WO 95/28177和JP 92221423(1997)，均授权给both Meiji Seika Kaisha Ltd。发现PDE4同工酶在控制中脑神经元中的多巴胺生物合成中起 主要作用；所以，PDE4抑制剂适于治疗与中脑神经元内和其四周多巴胺有 关和介导的障碍和疾病，Yamashita等，＂Rolipram，a selective inhibitor of phosphodiesterase Type 4，pronouncedly enhances the forskolin-induced promotion of dopamine biosynthsis in primary cultured rat mesencephalic neurons，＂Jpn.J.Pharmacol.75 91-95，1997。

式(1.0.0)的PDE4抑制化合物进一步适于治疗动脉硬化性痴呆和皮层下 痴呆。动脉硬化性痴呆，也称作血管痴呆和多梗塞性痴呆，是具有逐步恶 化过程的以一系列小中风的形式的痴呆，并且由脑血管疾病引起的神经缺 损的不规则分布。皮层下痴呆是由影响皮层下脑结构的损害引起的，并且 特征在于记忆丧失和处理信息或产生知识反应的减慢。包括伴随杭廷顿氏 舞蹈病、Wilson病、震颤麻痹和丘脑萎缩的痴呆。

8.16 其它治疗用途

已经证明PDE4抑制剂适于缺血性再灌注损伤的治疗中，Block等， ＂Delayed treatment with Rolipram protects against neuronal damage following global ischemia in rats，＂NeuroReport 8 3829-3832，1997和Belayev等＂Protection against blood-brain barrier disruption in focal cerebralischemia by the Type IV phosphodiesterase inhibitor BBB022：a quantitative study，＂Brain Res.787 277285，1998；自身免疫性糖尿病的治疗中，Liang等，＂The phosphodiesterase inhibitor pentoxifylline and rolipram prevent diabetes in NOD mice，＂Diabetes 47 570-575，1998；视网膜自身免疫性的治疗中，Xu等， ＂Protective effect of the Type IV phosphodiesterase inhibitor rolipram in EAU： protection is independent of the IL-10-inducing activity，＂Invest.Ophthalmol. Visual Sci.40 942-950，1999；慢性淋巴细胞白血病的治疗中，Kim和 Lerner，＂Type 4 cyclic adenosine monophosphate phosphodiesterase as a therapeusic agents in chronic lymphocytic leukemia，＂Blood 92 24842494，1998； HIV感染的治疗中，Angel等，＂Rolipram，a specific Type IV phosphodiesterase inhibitor，is a potent inhibitor of HIV-1 replication，＂AIDS 9 1137-1144，1995和 Navarro等，＂Inhibition of phosphodiesterase Type IV suppresses human immunodeficiency virus Type 1 replication and cytokine production in primary T- cells：involvement of NF-kappaB and NFAT，＂J. Virol.72 4712-4720，1998；红 斑狼疮的治疗中，授权于Fujisawa Pharm.Co.Ltd的JP 10067682(1998)，.； 肾脏和输尿管疾病的治疗中，授权于Schering AG的DE 4230755(1994)；泌 尿生殖和胃肠疾病的治疗中，授权于Schering AG的WO 94/06423；和前列 腺疾病的治疗中，授权于Porssmann的WO 99/02161和授权于Stief的WO 99/02161。

按照上述说明，应理解式(1.0.0)的化合物适合于下列疾病、障碍和病症 的任何一种或多种的有益治疗：

-任意类型、病因或发病机理的哮喘；或选自下面一种的哮喘：特应性 哮喘；非特应性哮喘；变应性哮喘；特应性支气管IgE-介导的哮喘；支气 管哮喘；自发性哮喘；真哮喘；病生理紊乱引起的内因性哮喘；环境因素 引起的外因性哮喘；原因未知或不明的自发性哮喘；非特应性哮喘；支气 管炎性哮喘；肺气肿性哮喘；运动引起的哮喘；职业哮喘；细菌、真菌、 原生动物或病毒感染引起的感染性哮喘；非变应性哮喘；初期哮喘；气喘 性儿童综合征；

-慢性或急性支气管收缩；慢性支气管炎；小呼吸道阻塞；和肺气肿；

-任意类型、病因或发病机理的阻塞性或炎性呼吸道疾病；或选自下面 一种的阻塞性或炎性呼吸道疾病：哮喘；尘肺病；慢性嗜曙红细胞性肺 炎；慢性阻塞性肺部疾病(COPD)；包括慢性支气管炎的COPD，与其有关 的肺气肿或呼吸困难；特征在于不可逆的、进行性呼吸道阻塞的COPD；成 人呼吸窘迫综合征(ARDS)，和其它药物疗法继发的呼吸道超反应性的恶 化；

-任意类型、病因或发病机理的尘肺病；或选自下面一种的尘肺病：矾 土肺或铝土矿工人的疾病；煤矽肺或矿工性哮喘；石棉肺或蒸汽装配工哮 喘；石末沉着病或燧石病；吸入鸵鸟毛尘引起的驼鸟毛尘肺；吸入铁屑引 起的肺铁末沉着病；矽肺或磨工病；棉屑沉着病或棉尘哮喘；和滑石粉尘 肺病；

-任意类型、病因或发病机理的支气管炎；或选自下面一种的支气管 炎：急性支气管炎；急性喉气管的支气管炎；花生性支气管炎；卡他性支 气管炎；格鲁布性支气管炎；干性支气管炎；传染性气喘性支气管炎；产 出性支气管炎；葡萄球菌或链球菌性支气管炎；和囊状支气管炎；

-任意类型、病因或发病机理的支气管扩张；或选自下面一种的支气管 扩张：柱状支气管扩张；囊状支气管扩张；梭状支气管扩张；毛细管支气 管扩张；胆囊支气管扩张；干性支气管扩张；和滤泡支气管扩张；

-季节变应性鼻炎；或常年性变应性鼻炎；或任意类型、病因或发病机 理的鼻窦炎；或选自下面一种的鼻窦炎：脓性或非脓性鼻窦炎；急性或慢 性鼻窦炎；和筛骨、额骨、上颌骨或蝶骨鼻窦炎；

-任意类型、病因或发病机理的风湿性关节炎；或选自下面一种的风湿 性关节炎：急性关节炎；急性痛风性关节炎；慢性炎性关节炎；变性关节 炎；传染性关节炎；Lyme关节炎；增生性关节炎；牛皮癣性关节炎；和椎 骨关节炎；

-痛风，和发热和与炎症有关的疼痛；

-任意类型、病因或发病机理的嗜曙红细胞相关性疾病；或选自下面一 种的嗜曙红细胞相关性疾病：嗜曙红细胞血症；肺浸润嗜曙红细胞血症； Loffler综合征；慢性嗜曙红细胞性肺炎；热带肺嗜曙红细胞血症；支气管 肺炎曲霉病；曲霉肿；含有嗜曙红细胞的肉芽肿；变应性肉芽肿脉管炎或 Churg-Strauss综合征；结节性多动脉炎(PAN)；和系统性坏死性结节性脉管 炎；

-特应性皮炎；或变应性皮炎；或变应性或特应性湿疹；

-任意类型、病因或发病机理的荨麻疹；或选自下面一种的荨麻疹：免 疫介导的荨麻疹；补体介导的荨麻疹；致荨麻疹物质引起的荨麻疹；物理 因素引起的荨麻疹；应激引起的荨麻疹；特发性荨麻疹；急性荨麻疹；慢 性荨麻疹；血管水肿；胆碱能荨麻疹；正染色体显性形式或获得形式的冷 荨麻疹；接触性荨麻疹；巨大荨麻疹；和丘疹性荨麻疹；

-任意类型、病因或发病机理的结膜炎；或选自下面一种的结膜炎：光 化性结膜炎；急性卡他性结膜炎；急性触染性结膜炎；变应性结膜炎；特 应性结膜炎；慢性卡他性结膜炎；脓性结膜炎；和春季性结膜炎；

-任意类型、病因或发病机理的眼色素层炎；或选自下面一种的眼色素 层炎：全部或部分的眼色素层的炎症；前眼色素层炎；虹膜炎；睫状体 炎；虹膜睫状体炎；肉芽肿眼色素层炎；非肉芽肿眼色素层炎；晶状体抗 原性眼色素层炎；后眼色素层炎；脉络膜炎；和脉络膜视网膜炎；

-牛皮癣；

-任意类型、病因或发病机理的多发性硬化症；或选自下面一种的多发 性硬化症：原发性进行性多发性硬化症；和反复缓解性多发性硬化症；

-任意类型、病因或发病机理的自身免疫/炎性疾病；或选自下面一种的 自身免疫/炎性疾病：自身免疫血液病；溶血性贫血；可塑性贫血；单纯红 细胞性贫血；特发性血小板减少性紫癜；系统性红斑狼疮；多软骨炎；硬 皮病；韦格内氏肉芽肿病；皮肤肌炎；慢性活动性肝炎；重症肌无力；史 约二氏综合征；特发性口炎性腹泻；自身免疫炎性肠病；溃疡性结肠炎； 节段性回肠炎；内分泌的opthamopathy；格雷夫斯病；肉样瘤病；牙槽炎； 慢性过敏性肺炎；原发性胆汁性肝硬变；少年糖尿病或I型糖尿病；前眼色 素层炎；肉芽肿或后眼色素层炎；角膜结膜炎；传染性角膜结膜炎；扩散 性间质肺纤维变性或间质肺纤维变性；特发性肺纤维变性；囊性纤维变 性；牛皮癣性关节炎；具有和没有肾变病综合的肾小球性肾炎；急性肾小 球性肾炎；特发性肾病综合征；微小病变小病变肾病；炎性/高增殖性皮肤 病；牛皮癣；特应性皮炎；接触性皮炎；变应性接触性皮炎；良性家族性 天疱疮；红斑性天疱疮；落叶状天疱疮；和寻常性天疱疮；

-器官移植后的异源移植物排异的预防；

-任意类型、病因或发病机理的炎性肠病(IBD)；或选自下面一种的炎性 肠病：溃疡性结肠炎(UC)；胶原性结肠炎；息肉状结肠炎；透壁性结肠 炎；和节段性回肠炎(CD)；

-任意类型、病因或发病机理的脓毒性休克；或选自下面一种的脓毒性 休克：肾衰竭；急性肾衰竭；恶病质；疟疾性恶病质；垂体性恶病质；尿 毒症性恶病质；心脏性恶病质；肾上腺性恶病质或艾迪生氏病；癌性恶病 质；和人免疫缺陷病毒(HIV)感染导致的恶病质；

-肝损伤；

-肺高血压；和低氧症引起的肺高血压；

-骨损失病；原发性骨质疏松症；和继发性骨质疏松症；

-任意类型、病因或发病机理的中枢神经系统疾病；或选自下面一种的 中枢神经系统疾病：抑郁；帕金森氏病；学习和记忆损伤；迟发性运动障 碍；药物依赖；动脉硬化性痴呆；和伴随杭廷顿氏舞蹈病的痴呆，Wilson 病，震颤麻痹，和丘脑萎缩；

-感染，尤其被病毒感染，其中所述的病毒提高其宿主中的TNF-α生 成，或其中所述的病毒对其宿主中TNF-α的上调每个使其复制或其它病毒 活性不利地被增强，包括选自下面一种的病毒：HIV-1，HIV-2，和HIV-3； 巨细胞病毒，CMV；流感病毒；腺病毒；和疱疹病毒，包括带状疱疹和单 纯疱疹病毒；

-酵母菌和真菌感染，其中该酵母菌和真菌对TNF-α的上调敏感或诱发 其宿主中TNF-α的生成；特别是当与用于治疗系统性酵母菌和真菌感染选 择的其它药物联合给药时，所述其他药物包括但不限于，polymixins，例 如，多链丝霉素B；咪唑类，例如，克霉唑，益康唑，咪康唑，和酮康唑； 三唑类，例如，氟康唑和itranazole；和两性霉素类，例如，两性霉素B和脂 质体两性霉素B；和

-缺血性再灌注损伤；自身免疫性糖尿病；视网膜自身免疫性；慢性淋 巴细胞白血病；HIV感染；红斑狼疮；肾脏和输尿管疾病；泌尿生殖器和胃 肠疾病；和前列腺疾病。

发明详述

9.0 与其它药物和疗法的联合

本发明考虑其中式(1.0.0)的化合物是本发明所述治疗方法中使用的唯一 治疗剂的实施方案，无论是单用或更经常地，与药学可接受载体一起制成 给药于患者的适当剂型。本发明考虑式(1.0.0)的化合物与一种或多种附加治 疗剂联合给药于患者达到某种特别理想的最终治疗效果的联合形式。第二 治疗剂可以是一种或多种式(1.0.0)的化合物，或一种或多种现有技术已知和 在此详述的PDE4抑制剂。更典型地，第二治疗剂应选自不同种类的治疗 剂。这些选择详述如下。

在此所用的术语＂联合用药＂，＂联合给药＂，和＂与...联合＂，是指式(1.0.0) 的化合物与一种或多种治疗剂，意思是，并且是指和包括下面含义：(a)所 述化合物和治疗剂的所述联合形式同时施用给需要治疗的患者，当这些成 分配制在同一剂型中该剂型基本上同时释放上述成分给患者；(b)化合物和 治疗剂的所述联合形式基本上同时施用给需要治疗的患者，当这些成分彼 此分开配制在独立剂型时该剂型基本上同时被所述患者摄取，由此上述成 分基本上同时释放给该患者患者；(c)化合物和治疗剂的联合形式顺序施用 给需要治疗的患者，当这些组分彼此分开配制在独立剂型中时该剂型在连 续时间被所述患者摄取同时每次摄取之间存在显著的时间间隔，由此这些 成分在基本上不同的时间释放给该患者；和(d)化合物和治疗剂的所述联合 形式顺序施用给需要治疗的患者，当这些成分一起配制在同一剂型中时该 剂型以控制方式释放这些组分，由此它们并行地、连续地和/或重叠地在相 同和/或不同时间被该患者摄取。

9.1 与白三烯生物合成抑制剂：5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂和5-脂氧合酶 活化蛋白(FLAP)拮抗剂

一种或多种式(1.0.0)的化合物与白三烯生物合成抑制剂，即5-脂氧合酶 抑制剂和/或5-脂氧合酶活化蛋白拮抗剂联合使用，构成本发明的实施方 案。如上所述，5-脂氧合酶(5-LO)是代谢花生四烯酸的两组酶中的一组，另 一组是环氧合酶，COX-1和COX-2。5-脂氧合酶活化蛋白是一种18kDa膜结 合的、花生四烯酸结合蛋白，其被5-脂氧合酶刺激细胞花生四烯酸的转 化。花生四烯酸转化为5-氢过氧二十碳四烯酸(5-HPETE)，和这条途径最终 导致炎性白三烯类的生成；因此，阻滞5-脂氧合酶活化蛋白或5-脂氧合酶酶 本身为有益干涉该途径提供了预定靶向。一种此类5-脂氧合酶抑制剂是式 (0.1.14)所示的弃白通，其在上下文中均可找到。适合与式(1.0.0)的化合物 形成治疗联合形式的白三烯合成抑制剂的种类是下列：

(a)氧化还原反应活性剂，其包括N-羟基脲类；N-烷基异羟肟酸类；亚 硒酸盐；羟基苯并呋喃类；羟胺类；和儿茶酚类；参见Ford-Hutchinson 等，＂5-lipoxygenase，＂Ann.Rev.Biochem.63 383-417，1994；Weitzel和Wendel， ＂Selenoenzymes regulate the activity of leucocyte 5-lipoxydase via the peroxide tone，＂J. Biol.Chem.268 6288-92，1993；Bjornstedt等＂Selenite incubated with NADPH and mammalian thioredoxin reductase yields selenide，which inhibits lipoxygenase and changes the electron spin resonance spectrum of the active site iron，＂Biochemistry 35 8511-6，1996；和Stewart等，＂Structure-activity relationships of N-hydroxyurea 5-lipoxygenase inhibitor，＂J. Med. Chem.40 1955-68，1997；

(b)能够抑制白三烯体外合成的烷基化剂和与SH基反应的化合物；参见 Larsson等，＂Effects of 1-chloro-2，4，6-trinitro benzene on 5-lipoxygenase activity and cellular leukotriene synthesis，＂Biochem.Pharmacol.55 863- 71，1998；和

(c)5-脂氧合酶的竞争性抑制剂，基于噻喃并吲哚和甲氧基烷基噻唑结 构，它们可以用作5-脂氧合酶的非氧化还原反应抑制剂；参见Ford- Hutchinson等，同上；和Hamel等，＂Substituted(pyridylmethyoxyl)napthalens as potent and orally active 5-lipoxygenase inhibitor-synthesis，biological profile，and pharmacokinetics ofL-739，010，＂J. Med.Chem.40 2866-75，1997。

arachidonoyl hydroxyamate抑制5-脂氧合酶的观察结果导致临床有效选 择性5-脂氧合酶抑制剂的发现，例如式(0.1.14)和(5.2.1)所示的N-羟基脲衍生 物弃白通和ABT-761：

              弃白通                                             ABT-761

             (0.1.14)                                            (5.2.1)

另一种 N-羟基脲化合物是fenleuton(Abbott-76745)，其由式(5.2.2)表 示：

弃白通包括在授权于Abbott Laboratories的US 4,873,259(Summers等) 中，它公开了含吲哚、苯并呋喃和苯并噻吩的脂氧合酶抑制性化合物，其 可以由式(5.2.3)表示：

其中R1是H；(C1-C4)烷基；(C2-C4)链烯基；或NR2R3，其中R2和R3 是H；(C1-C4)烷基；或OH；X是O；S；SO2；或NR4，其中R4是H； (C1-C6)烷基；(C1-C6)烷酰基；芳酰基；或烷基磺酰基；A是(C1-C6)亚烷 基；或(C2-C6)亚链烯基；n是1-5；和Y是H；卤素；OH；CN；卤素取代 的烷基；(C1-C12)烷基；(C2-C12)链烯基；(C1-C12)烷氧基；(C3-C8)环烷基； (C1-C8)硫代烷基；芳基；芳氧基；芳酰基；(C1-C12)芳基烷基；(C2-C12)芳基 链烯基；(C1-C12)芳基烷氧基；(C1-C12)芳硫基烷氧基；或芳基的取代衍生 物；芳氧基；芳酰基；(C1-C12)芳基烷基；(C2-C12)芳基链烯基；(C1-C12)芳 基烷氧基；(C1-C12)芳硫基烷氧基；其中该取代基是卤素；NO2；CN；或 (C1-C12)-烷基烷氧基和卤素取代的烷基；Z是O或S；和M是H；药学可 接受阳离子；芳酰基；或(C1-C12)烷酰基。

有关化合物公开在US 4,769,387(Summers等)；US 4,822,811(Summers)；US 4,822,809(Summers和Stewart)；US 4,897,422(Summers)；US 4,992,464(Summers等)；和US 5,250,565(Brooks 和Summers)；它们分别在此全文引入作为参考。

弃白通或其任何上述衍生物与式(1.0.0)的化合物联合构成本发明的实施 方案。

Fenleuton公开在US 5,432,194；US 5,446,062；US 5,484,786； US 5,559,144；US 5,616,596；US 5,668,146；US 5,668,150；US 5,843,968； US 5,407,959；US 5,426,111；US 5,446,055；US 5,475,009；US 5,512,581； US 5,516,795；US 5,476,873；US 5,714,488；US 5,783,586；US 5,399,699； US 5,420,282；US 5,459,150；和US 5,506,261；它们分别在此全文引入作 为参考。此类N-羟脲和5-脂氧合酶的有关抑制剂和炎症白三烯的合成的进 一步描述可以参见WO 95/30671；WO 96/02507；WO 97/12865；WO 97/12866；WO 97/12867；WO 98/04555；和WO 98/14429.

替波沙林是具有短寿体内活性的双重COX/5-LO抑制剂，它导致两个 系列的杂化化合物的开发，它们是分别由式(5.2.4)和(5.2.5)表示的N-羟脲类 和异羟肟酸：

其中R1至R4是H；Cl；CH3；乙基；异丙基；或正丙基；或R3和R4 一起是(CH2)5或(CH2)2O(CH2)2；和R5是甲基；乙基；异丙基；甲氧基；三 氟甲基；氯甲基；丙酸乙酯；苯基；2-呋喃基；3-吡啶基；或4-吡啶基。参 见Connolly等，“N-hydroxylurea and hydroxamic acid inhibitors of cyclooxygenase and 5-lipoxygenase，”Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 9 979-984，1999。

另一种N-羟脲化合物是Abbott-79175，它由式(5.2.6)表示：

Abbott-79175具有比弃白通更长的作用时间；Brooks等，J.Pharm.Exp. Therapeut.272 724，1995。

另一种N-羟基脲化合物是Abbott-85761，它由式(5.2.7)表示：

Abbott-85761是通过一种均匀、物理上稳定的几乎单分散性的制剂的 气雾给药传递到肺；Gupta等，“Lung delivery of the 5-lipoxygenase inhibitor， Abbott-85761，in beagle dogs，”International Journal of Pharmaceutics 147 207- 218，1997.

Fenleuton，Abbot-79175，Abbott-85761或任何其上述衍生物或替波沙 林，与式(1.0.0)的化合物联合构成本发明的实施方案。

由于阐明了5-LO的生物合成途径，目前还在争议抑制5-脂氧合酶或者 拮抗肽或非肽白三烯受体是否更适宜。5-脂氧合酶的抑制剂被任为优于LT- 受体拮抗剂，因为5-脂氧合酶抑制剂阻断了全谱5-LO产物的作用，而LT- 拮抗剂具有较窄的作用。然而，本发明的实施方案包括式(1.0.0)的化合物与 LT-拮抗剂以及5-LO抑制剂的联合形式，如下所述。具有不同于上述N- 羟脲和异羟圬酸类的化学结构的5-脂氧合酶的抑制剂也可以与式(1.0.0)的化 合物联合使用构成本发明的进一步实施方案。不同类型的一个实例是式 (5.2.8)的N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺：

其中X是O或S；R′是甲基，异丙基，正丁基，正辛基，或苯基；和 R是正戊基，环己基，苯基，四氢-1-萘基，1-或2-萘基，或被Cl，F，Br， CH3，OCH3，SCH3，SO2CH3，CF3，或异丙基一-或二-取代的苯基。一种 优选的化合物是式(5.2.9)的化合物：

这些化合物的进一步描述可以参见Beers等，“N-(5-substituted) thiophene-2-alkylsulfonamides as potent inhibitors of 5-lioxygenase，”Bioorganic & Medicinal Chemistry 5(4)779-786，1997。

另一类不同的5-脂氧合酶抑制剂是2，6-二-叔丁基苯酚腙类，描述在 Cuadro等，“Synthesis and biological evaluation of 2，6-di-tert-butyl phenol hydrazones as 5-lipoxygenase inhibitors，”Bioorganic & Medicinal Chemistry 6 173-180，1998。此类的化合物表示为式(5.2.10)：

其中“Het”是苯并噁唑-2-基；苯并噻唑-2-基；吡啶-2-基；吡嗪-2-基； 嘧啶-2-基；4-苯基嘧啶-2-基；4，6-二苯基嘧啶-2-基；4-甲基嘧啶-2-基；4，6- 二甲基嘧啶-2-基；4-丁基嘧啶-2-基；4，6-二丁基嘧啶-2-基；和4-甲基-6-苯 基嘧啶-2-基。

式(5.2.8)的N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺，或式(5.2.10)的2，6-二-叔 丁基苯酚腙类，或其任何上述衍生物，与式(1.0.0)的化合物联合构成本发明 的实施方案。

另一类不同的5-脂氧合酶抑制剂是甲氧基四氢吡喃类化合物，Zeneca ZD-2138属于此类化合物。ZD-2138表示为式(5.2.11)：

ZD-2138在许多物种中口服时具有高选择性和高活性，并已经在哮喘 和风湿性关节炎的治疗中通过口服给药得到评估。有关ZD-2138及其衍生 物的详细情况公开在Crawley等，J. Med. Chem.，35 2600，1992；和Crawley 等，J.Med.Chem.36 295，1993中。

另一类不同的5-脂氧合酶抑制剂是SmithKline Beecham化合物SB- 210661所属的那类。SB-210661由式(5.2.12)表示：

两类其他不同和相关的5-脂氧合酶抑制剂包括Merck Frosst发现的一 系列的吡啶基-取代的2-氰基萘化合物和一系列的2-氰基喹啉化合物。这两 类的5-脂氧合酶抑制剂的实例分别是式(5.2.13)和(5.2.14)表示的L-739,010 和L-746,530：

有关L-739,010和L-746,530的详情公开在Dubé等，“Quinolines as potent 5-lipoxygenase inhibitors：synthesis和biological profie of L-746,530，” Btoorganic & Medicinal Chemistry 8 1255-1260，1998；和 WO 95/03309(Friesen等)中。

包括式(5.2.11)的Zeneca ZD-2138的甲氧基四氢吡喃类化合物；或式 (5.2.12)的主导化合物SB-210661及其所属于的该类化合物；或多组的L- 739,010属于其中的吡啶基-取代的2-氰基萘化合物，或一系列L-746,530属 于其中的吡啶基取代的2-氰基喹啉化合物；或上述种类化合物的任何上述 衍生物，与式(1.0.0)的化合物联合构成本发明的实施方案。

除了5-脂氧合酶酶以外，在白三烯的生物合成中起重要作用的其他内 源性物质是5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)。这种作用是一种间接作用，与5- 脂氧合酶的直接作用相反。然而，5-脂氧合酶活化蛋白的拮抗剂用于抑制 白三烯的细胞合成，因此业也与式(1.0.0)的化合物联合构成本发明的实施方 案。

结合5-脂氧合酶活化蛋白且由此阻断花生四烯酸的内源池的利用的化 合物目前已经从吲哚和喹啉结构合成；参见Ford-Hutchinson等，同上； Rouzer等“MK-886，a potent and specific leukotriene biosynthesis inhibitor blocks and reverses the membrane association of 5-lipoxygenase in ionophore- challenged leukocytes，＂J. Biol.Chem.265 1436-42，1990；和Gorenne等， “{(R)-2-quinolin-2-yl-methoxyl)phenyl)-2-cyclopentyl acetic acid}(BAY x1005)， a potent leukotriene synthesis inhibitor：effects on anti-IgE challenge in human airways，”J. Pharmacol.Exp.Ther.268 868-72，1994。

MK-591，它被称作quiflipon钠，由式(5.2.15)表示：

上述吲哚和喹啉类的化合物和属于此类的具体化合物MK-591、MK- 886和BAY x 1005，或上述种类化合物的任何上述衍生物，与式(1.0.0)的化 合物联合构成本发明的实施方案.

9.2 与白三烯LTB4 ，LTC4 ，LTD4 和LTE4 的受体拮抗剂

一种或多种的式(1.0.0)的化合物与白三烯LTB4，LTC4，LTD4LTE4的 受体拮抗剂联合使用。这些白三烯类化合物中介导炎症反应最重要的是 LTB4和LTD4。对于这些白三烯的受体的拮抗剂种类如下面的段落所述。

4-溴-2，7-二甲氧基-3H-吩噻嗪-3-酮类化合物，包括L-651,392，是LTB4 的有效受体拮抗剂，公开在US 4,939,145(Guindon等)和US 4,845,083(Lau 等)中。L-651,392由式(5.2.16)表示：

一类包括CGS-25019c的脒基化合物公开在US 5,451,700(Morrissey和 Suh)；US 5,488,160(Morrissey)；和US 5,639,768(Morrissey和Suh)中。这些 LTB4的受体拮抗剂典型例子为CGS-25019c，它表示为式(5.2.17)：

Ontazolast，是苯并噁唑胺(benzoxaolamine)类化合物的一个，它是 LTB4的受体拮抗剂，公开在EP 535 521(Anderskewitz等)；并且表示为式 (5.2.18)：

同一组研究人员还发现了一类苯甲脒(benzene carboximidamides)，它们 是LTB4的受体拮抗剂，公开在WO 97/21670(Anderskewitz等)；和WO 98/11119(Anderskewitz等)；并且其实例为BIIL 284/260，由式(5.2.19)表 示：

Zafirlukast是LTC4，LTD4，和LTE4的受体拮抗剂，它以商品名 Accolate销售。它属于一类杂环酰胺衍生物，公开在US 4,859,692(Bernstein等)；US 5,319,097(Holohan和Edwards)；US 5,294,636(Edwayds和Sherwood)；US 5,482,963；US 5,583,152(Bernstein 等)；和US 5,612,367(Timko等)中。Zafirlukast由(5.2.20)表示：

                        扎鲁司特

                        (5.2.20)

Ablukast是LTD4的受体拮抗剂且被称作Ro 23-3544/001，并且由式 (5.2.21)表示：

孟鲁司特是LTD4的受体拮抗剂，它以商品名Singulair出售且公开在 US 5,565,473中。孟鲁司特由式(5.2.22)表示：

                        孟鲁司特

                        (5.2.22)

其他LTD4的受体拮抗剂包括普仑司特，维卡司特(MK-679)，RG-12525， Ro-245913，iralukast(CGP 45715A)，和BAY x 7195。

上述包括L-651,392的酚噻嗪-3-酮类的化合物；包括CGS-25019c的 脒基类化合物；包括Ontazolast的苯并噁唑安类化合物；以BIIL 284/260 为代表的苯carboximidamides类化合物；包括扎鲁司特；Ablukast和孟鲁司 特的杂环酰胺衍生物和属于此类的化合物；或上述种类化合物的任何上述 衍生物，与式(1.0.0)的化合物联合构成本发明的实施方案。

9.3与其它治疗剂形成进一步的联合形式

一种或多种式(1.0.0)的化合物与其它治疗剂以及非治疗剂一起使用形成 联合形式，其是本发明的进一步实施方案且用于治疗许多这里所述不同的 疾病、障碍和病症。该实施方案包括一种或多种式(1.0.0)的化合物以及一种 或多种下列药剂：

(a)PDE4抑制剂，包括同工型PDE4D的抑制剂；

(b)5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂；或5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂；

(c)5-脂氧合酶(5-LO)二元抑制剂和血小板活化因子(PAF)的拮抗剂；

(d)白三烯拮抗剂(LTRAs)，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的拮抗剂；

(e)抗组胺H1受体拮抗剂，包括西替利嗪，氯雷他定，desloratadine，甲 美芳铵，阿司咪唑，氮斯汀和氯苯那敏；

(f)胃保护H2受体拮抗剂；

(g)经口或局部给药的用于减轻充血用途的α1-和α2-肾上腺素受体激动剂 血管收缩拟交感神经药，包括丙己君，苯福林，苯丙醇胺，伪麻黄硷，萘 甲唑啉盐酸盐，羟甲唑啉盐酸盐，四氢唑啉盐酸盐，噻洛唑林盐酸盐和盐 酸乙基去甲肾上腺素；

(h)与5-脂氧合酶(5-LO)的抑制剂联合的α1-和α2-肾上腺素受体激动剂；

(i)抗胆硷能药，包括异丙托溴铵；

i)(1-至β4-肾上腺素受体激动剂，包括异丙肾上腺素，舒喘宁，沙丁胺 醇，福莫特罗，沙美特罗，特布他林，间羟喘息定，比托特罗甲磺酸盐， 和吡布特罗；

(k)茶硷和氨茶硷；

(I)色甘酸钠；

(m)毒蕈硷受体(M1，M2，和M3)拮抗剂；

(n)COX-1抑制剂(NSAIDs)；COX-2选择性抑制剂，包括罗非克西；和 一氧化氮NSAIDs；

(o)胰岛素类生长因子I型(IGF-1)模拟物；

(p)环缩松；

(q)具有低全身性副作用的吸入糖皮质激素，包括氟尼缩松，曲安奈 德，倍氯美松双丙酸酯，丙酸氟替卡松，和糠酸莫米他松；

(r)类胰蛋白酶抑制剂；

(s)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；

(t)抗内源性炎症实体的单克隆抗体；

(u)IPL 576；

(v)抗肿瘤坏死因子(TNFα)药，包括Etanercept，英夫单抗，和D2E7；

(w)DMARDs，包括来氟米物；

(x)TCR肽；

(y)白介素转化酶(ICE)抑制剂；

(z)IMPDH抑制剂；

(aa)粘着分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；

(bb)组织蛋白酶；

(cc)MAP激酶抑制剂；

(dd)葡萄糖-6磷酸盐脱氢酶抑制剂；

(ee)激肽-B1-和B2-受体拮抗剂；

(ff)与多种亲水性基团一起的亚金硫基形式的金；

(gg)免疫抑制剂，例如，环孢菌素，硫唑嘌呤，和氨甲蝶呤；

(hh)抗痛风药，例如，秋水仙碱；

(ii)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如，别嘌呤醇；

(jj)促尿酸排除剂，例如，丙磺舒，磺吡酮，和苯溴马隆；

(kk)抗肿瘤剂，尤其是抗有丝分裂药物，包括长春花生物碱，例如长 春碱和长春新碱；

(ll)生长激素促分泌剂；

(mm)基质金属蛋白酶的抑制剂(MMPs)，即溶基质素类，胶原酶类，和 明胶酶类，以及聚集蛋白聚糖酶；尤其是胶原酶-1(MMP-1)，胶原酶- 2(MMP-8)，胶原酶-3(MMP--13)，溶基质素-1(MMP-3)，溶基质素-2(MMP- 10)，溶基质素-3(MMP-11)；

(nn)转化生长因子(TGFβ)；

(oo)血小板衍生生长因子(PDGF)；

(pp)成纤维细胞生长因子，例如，碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)；

(qq)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；

(rr)辣椒辣素霜；

(ss)止吐剂，包括NK-1受体拮抗剂和D-4418；和

(tt)抗抑郁药。

发明详述

10.0药物组合物和制剂

下面的描述涉及式(1.0.0)的化合物与需要的其它治疗剂或非治疗剂一起 与大部分常规药学可接受载体联合形成适合不同途径给药的剂型，其适用 于任何指定患者，并且适合于任何被治疗指定患者的疾病、障碍或病症。

式(1.0.0)的化合物的优选给药途径是通过用常规方式制备和衍变的口服 和气溶胶制剂。有关此类制剂的制备和给予需治疗患者的方式的详细信息 在下文中讨论。

本发明的药物组合物含有任何一种或多种上述本发明的抑制化合物， 或其上述药学可接受盐，以及根据相关领域中对其性质和预期性能熟知的 药学可接受载体。

可以与载体物质联合生成单一剂型的活性成分的量应根据被治疗宿主 和具体给药方式而变化。然而，应当理解，对于任何特定患者的具体剂量 和治疗方案将依赖于多种因素，包括所用具体化合物的活性、患者体重、 健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄率、合并药物和主治医师的判断 和被治疗特定疾病的严重性。若有的话，活性成分的量也可以依赖于联合 给药的治疗或预防剂。

上述本发明的化合物可以以属于所述化合物的酸、酯或其它化学种类 给药。本发明的范围内包括使用那些由多种有机和无机酸和碱按照上述和 所属领域熟知的方法衍生的药学可接受盐的形式的化合物。含有式(1.0.0)的 化合物的活性成分常常以其盐的形式使用，尤其是其中该盐形式赋予该活 性成分比所述活性成分的游离形式或以前使用的所述活性成分的一些其他 盐形式改进了的药代动力学性质。该活性成分的药学可接受盐形式也可以 最初赋予该活性成分先前没有的预期药代动力学性质，并且可以积极影响 该活性成分在机体内的治疗活性的药效学。

可以受到有利影响的所述活性成分的药代动力学性质包括，例如，所 述活性成分转移通过细胞膜的方式，它可能直接和正面影响该活性成分的 吸收、分布、生物转化和排泄。尽管药物组合物的给药途径是重要的，而 多种解剖学、生理学和病理学因素可以决定性地影响生物利用度，所述活 性成分的溶解度常常依赖于所用具体盐形式的特性。此外，所属领域技术 人员理解，所述活性成分的水溶液将使该活性成分非常快速吸收到被治疗 患者体内，而类脂溶液和混悬液，以及固体剂型，将使活性成分难以快速 吸收。所述活性成分的口服摄取由于安全、方便和经济的原因是最优选的 给药途径，但这种口服剂型的吸收可以受到物理特性例如极性，胃肠粘膜 的刺激引起的呕吐，消化酶和低pH的破坏，食品和其它药物存在下不规则 吸收和推进，在粘膜、肠内菌丛或肝的酶作用下代谢的不利影响。所述活 性成分成为不同药学可接受盐形式的制剂可以有效克服或减轻上述口服剂 型的吸收所面临的一个或多个问题。

在上述药学盐中，优选的那些盐包括，但不限于乙酸盐，besylate，柠 檬酸盐，富马酸盐，葡萄糖酸盐，半琥珀酸盐，马尿酸盐，盐酸盐，氢溴 酸盐，羟乙基磺酸盐，扁桃酸盐，葡甲胺，硝酸盐，油酸盐，膦酸盐，新 戊酸盐，磷酸钠盐，硬脂酸盐，硫酸盐，磺基水杨酸盐，酒石酸盐，硫羟 苹果酸盐，甲苯磺酸盐，和氨基丁三醇。

多元盐形式在本发明的范围内，其中本发明的化合物含有一个以上的 能够形成药学可接受盐的基团。典型多元盐形式的实例包括，但不限于二 酒石酸盐，二乙酸盐，二富马酸盐，二葡甲胺盐，二磷酸盐，二钠盐和三 盐酸盐。

本发明的药物组合物包含任何一种或多种上述本发明的抑制化合物， 或其上述药学可接受盐，以及根据相关领域熟知其性质和预期性能的药学 可接受载体。

在此使用的术语＂载体＂包括可接受稀释剂、赋形剂、辅剂、载体、增 溶助剂、粘度改性剂、防腐剂和所属领域技术人员熟知的在最终药物组合 物中产生有益性质的其它试剂。为了说明此类载体，下列是可用于本发明 药物组合物中的药学可接受载体简述，并且此后在不同种类的成分的详细 描述中说明。典型载体包括但不限于，离子交换组合物；氧化铝；硬脂酸 铝；卵磷脂；血清蛋白质，例如，人血清白蛋白；磷酸盐；甘氨酸；山梨 酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；氢化棕榈油；水； 盐或电解质，例如，醇溶蛋白硫酸盐，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠和 锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；纤维素基物质，例 如，羧甲基纤维素钠；聚乙二醇；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧化丙烯嵌 段聚合物；和羊毛脂。

更具体地，本发明的药物组合物中使用的载体包括不同种类的添加 剂，它们独立地选自基本上由下列段落所述那些。

加入酸化和碱化剂得到预期或预定pH并且包括酸化剂，例如，乙酸， 冰醋酸，苹果酸，和丙酸。可以使用强酸例如盐酸、硝酸和硫酸，但不优 选。碱化剂包括，例如，依地醇，碳酸钾，氢氧化钾，硼酸钠，碳酸钠和 氢氧化钠。含有活性胺基团的碱化剂例如二乙醇胺和三乙醇胺也可以采 用。

当药物组合物在压力下以气雾剂给药时需要气溶胶抛射剂。所述的抛 射剂包括，例如，可接受的氟氯烃，例如二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷和 三氯一氟甲烷；氮；或挥发性烃，例如丁烷、丙烷、异丁烷或其混合物。

包括抗细菌、抗真菌和抗原生动物剂在内的抗微生物剂加入到局部涂 敷在皮肤区域的药物组合物中，这些皮肤区域可能已经患有不良病症或者 持续磨损或刀伤使皮肤被细菌、真菌或原生动物感染。抗微生物剂包括这 样的化合物例如苄醇、氯丁醇、苯基乙醇、醋酸苯基汞、山梨酸钾和山梨 酸。抗真菌剂包括这样的化合物例如苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基 苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和苯甲酸钠。

抗微生物防腐剂加入到本发明的药物组合物中从而保护它们抵抗潜在 有害微生物的生长，它们常常侵入水相，但在某些情况中也可以在组合物 的油相中生长。由此，具有水和脂溶性的防腐剂是理想的。适当的抗微生 物防腐剂包括，例如，对羟基苯甲酸的烷基酯、丙酸盐、苯氧基乙醇、对 羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠、甲醋吡喃酮钠、苯扎氯铵、苄 索氯铵、苄醇、乙内酰脲衍生物、季铵化合物和阳离子聚合物、咪唑啉 脲、diazolidinyl脲，和乙二胺四乙酸(EDTA)三钠。防腐剂优选以该组合物 总重量的约0.01％-约2.0％(重量)的量使用。

加入抗氧剂保护所述药物组合物的所有组分不被组合物本身或使用环 境中存在的氧化剂的破坏或降解，例如，anoxomer，棕榈酸抗坏血酸，丁 基化羟基苯甲醚，丁基化羟基甲苯，次磷酸，偏亚硫酸氢钾，没食子酸丙 基辛酯和十二烷基酯，偏亚硫酸氢钠，二氧化硫和生育酚类。

缓冲剂用来维持组合物形成时的预期pH，不受外部因素和组合物组分 的移动平衡的影响。缓冲剂可以选自所属领域技术人员制备药物组合物所 熟悉的，例如，醋酸钙、偏磷酸钾、磷酸二氢钾和酒石酸。

螯合剂用来帮助维持药物组合物的离子强度且结合并有效除去破坏性 化合物和金属，而且包括，例如，依地酸二钾、依地酸二钠和依地酸。

皮肤活性剂加入到本发明的药物组合物中，由此它们局部涂敷，并且 包括，例如，创伤愈合剂例如肽衍生物、酵母菌、泛醇、己雷琐辛、苯 酚、盐酸四环素、核纤层蛋白和激动素；治疗皮肤癌的视黄酸类，例如， 视黄醇、全反维生素A酸、异维生素A酸、苯壬四烯酸、阿维A酸、阿维A 和阿罗洛尔；治疗皮肤感染的柔和抗细菌药，例如，间苯二酚，水杨酸， 过氧苯甲酰，红霉素-过氧苯甲酰，红霉素，和克林霉素；治疗体癣、脚 癣、念珠菌病和花斑癣的抗真菌剂，例如，灰黄霉素，唑类如咪康唑，益 康唑，伊曲康唑，氟康唑，和酮康唑，和烯丙胺类例如萘替芬和特非那 定；治疗皮肤单纯疱疹、带状疱疹和水痘的抗病毒剂，例如，阿昔洛韦， 泛昔洛韦和valacyclovir；治疗瘙痒症、特应性和接触性皮炎的抗组胺药， 例如苯海拉明，特非那定，阿司咪唑，氯雷他定，西替利嗪，阿伐斯汀和 替美斯汀；减轻疼痛、刺激和瘙痒的局部麻醉剂，例如苯佐卡因，利多卡 因，二丁卡因，和普拉莫星盐酸盐；缓解疼痛和炎症的局部麻醉剂，例 如，水杨酸甲酯，樟脑，薄荷醇，和雷琐酚；预防感染的局部抗菌剂，例 如，洁尔灭和聚维酮碘；和维生素类及其衍生物例如生育酚，醋酸生育 酚，视黄酸和视黄醇。

分散剂和助悬剂用在制备稳定制剂的助剂并且包括，例如， poligeenan，聚乙烯吡咯酮，和二氧化硅。

润肤剂是使皮肤、尤其是由于失水过多造成的干燥皮肤柔软和光滑的 试剂，优选非油性和水溶性的。此类试剂用在局部涂敷用的本发明的药物 组合物中，并且包括＂例如，烃油和蜡，甘油三酯，乙酰化甘油单酯，C10- C20脂肪酸的甲基和其它烷基酯，C10-C20脂肪酸，C10-C20脂肪醇，羊毛脂和 衍生物，多元醇酯例如聚乙二醇(200-600)，聚氧化乙烯脱水山梨糖醇脂肪 酸酯，蜡酯，磷脂，和甾醇；用于制备水包油乳液的乳化剂；赋形剂，例 如，月桂氮酮和聚乙二醇一甲基醚；保湿剂，例如，山梨糖醇，甘油和 透明质酸；软膏基质，例如，矿脂，聚乙二醇，羊毛脂，和泊咯沙姆；渗 透促进剂，例如，二甲基异山梨醇，二乙二醇一乙基醚，1-十二烷基氮杂 环庚烷-2-酮和二甲基亚砜(DMSO)；防腐剂，例如，洁尔灭，苄索氯铵，对 羟基苯甲酸烷基酯，乙内酰脲衍生物，氯化十六烷基吡啶鎓，对羟基苯甲 酸丙酯，季铵化合物例如苯甲酸钾，和硫柳汞；螯合剂包括环糊精类；溶 剂，例如，丙酮，醇，水合戊烯，丁醇，玉米油，棉籽油，乙酸乙酯，甘 油，己二醇，异丙醇，异硬脂醇，甲醇，二氯甲烷，矿物油，花生油，磷 酸，聚乙二醇，聚氧化丙烯15硬脂基醚，丙二醇，丙二醇二乙酸酯，芝麻 油，和纯水；稳定剂，例如，糖二酸钙和百里酚；表面活性剂，例如，拉 匹氯铵；laureth 4，即，α-十二烷基-ω-羟基-聚氧乙烯或聚乙二醇单十二烷 基醚。

乳化剂，包括乳化剂和硬化剂和乳液辅剂，当它们构成本发明的药物 组合物的基质时用于制备水包油乳液。所述的乳化剂包括，例如，非离子 乳化剂例如C10-C20脂肪醇和与2-20mol的环氧乙烷或环氧丙烷缩合的C10-C20 脂肪醇，与2-20mol环氧乙烷缩合的(C6-C12)烷基酚，乙二醇的一和二C10-C20 脂肪酸酯，C10-C20脂肪酸一甘油酯，二甘醇，MW 200-6000的聚乙二醇， MW 200-3000的聚丙二醇，和特别是山梨糖醇，脱水山梨糖醇，聚氧化乙 烯山梨糖醇，聚氧化乙烯脱水山梨糖醇，亲水性蜡酯，十六醇十八醇混合 物，油醇，羊毛脂醇类，胆甾醇，一和二甘油酯类，甘油一硬脂酸酯，聚 乙二醇一硬脂酸酯，混合的乙二醇和聚乙二醇的一和二硬脂酸酯，丙二醇 一硬脂酸酯和羟丙基纤维素。也可以使用含有活性胺基的乳化剂且典型地 包括阴离子乳化剂例如脂肪酸皂，如，C10-C20脂肪酸的钠、钾和三乙醇铵 皂；碱金属、铵或取代铵(C10-C30)烷基硫酸盐，(C10-C30)烷基磺酸盐和(C10- C30)烷基乙氧基醚磺酸盐。其它适当的乳化剂包括蓖麻油和氢化蓖麻油；卵 磷脂；和2-丙烯酸的聚合物与丙烯酸的聚合物的混合物，皆与糖的烯丙基 醚和/或季戊四醇交联，具有不同的粘度且产品名为carbomer 910，934，934P， 940，941，和1342。也可以使用含活性胺基的阳离子乳化剂，包括那些基于季 铵、吗啉鎓和吡啶鎓的化合物。同样地，可以使用具有活性胺基的两性乳 化剂，例如椰油甜菜碱类，月桂基二甲基胺氧化物和椰油基咪唑啉。有效 的乳化和硬化剂还包括鲸蜡醇和硬脂酸钠；和乳化辅剂，例如油酸，硬脂 酸和硬脂醇。

赋形剂包括，例如，月桂氮酮和聚乙二醇一乙基醚。

当本发明的药物组合物局部涂敷时，可以使用渗透促进剂，它们包 括，例如，二甲基异山梨糖醇，二乙二醇一乙基醚，1-十二烷基氮杂环庚 烷-2-酮，和二甲基亚砜(DMSO)。这样的组合物还典型地包括软膏基质，例 如，矿脂，聚乙二醇，羊毛脂和泊咯沙姆，其是聚氧化乙烯和聚氧丙烯的 嵌段共聚物，它们也可以充当表面活性剂或乳化剂。

防腐剂用来保护本发明的药物组合物不受周围微生物的降解破坏，并 且包括，例如，洁尔灭，苄索氯铵，对羟基苯甲酸的烷基酯，乙内酰脲衍 生物，氯化十六烷基吡啶鎓，一硫代甘油，苯酚，苯氧基乙醇，对羟基苯 甲酸甲酯，咪唑烷基脲，甲醋吡喃酮钠，对羟基苯甲酸丙酯，季铵化合 物，尤其是聚合物例如polixetonium氯化物，苯甲酸钾，甲醛合次硫酸 钠，丙酸钠和硫柳汞。

螯合剂用于提高本发明的药物组合物的稳定性且包括，例如，能够与 多种物质形成包合复合物的天然环状低聚糖家族的环糊精类，并且环大小 不同，它们在环内具有6-、7-和8-葡萄糖残基，常常被分别称作α-环糊精 类，β-环糊精类和γ-环糊精类。适当的环糊精包括，例如，α-环糊精，β-环 糊精，γ-环糊精，δ-环糊精和阳离子化环糊精类。

可以用于制备本发明的药物组合物的溶剂包括，例如，丙酮，醇，水 合戊烯，丁醇，玉米油，棉籽油，乙酸乙酯，甘油，己二醇，异丙醇，异 硬脂醇，甲醇，二氯甲烷，矿物油，花生油，磷酸，聚乙二醇，聚氧化丙 烯15硬脂基醚，丙二醇，丙二醇二乙酸酯，芝麻油，和纯水。

适合使用的稳定剂包括，例如，糖二酸钙和百里酚；

硬化剂通常用于局部涂敷的制剂中，目的在于提供所需粘度和操作特 性并包括，例如，鲸蜡基酯蜡，肉豆蔻醇，石蜡，合成石蜡，乳化蜡，微 晶蜡，白蜡和黄蜡。

糖常常用来为本发明的药物组合物提供多种所需特性从而改进获得的 结果，并包括，例如，单糖类，二糖类和多糖类例如葡萄糖，木糖，果 糖，reose，核糖，戊糖，阿拉伯糖，阿洛糖，tallose，阿糖，甘露糖，半 乳糖，乳糖，蔗糖，赤藓糖，甘油醛，或它们任意联合形式。

表面活性剂用于为本发明的多组分药物组合物提供稳定性，提高这些 组合物的现有性质，并且使组合物具有新的理想特性。表面活性剂用作湿 润剂、消泡剂，用于减小水的表面张力，并且作为乳化剂、分散剂和渗透 剂，包括，例如，拉匹氯铵；laureth 4，即，α-十二烷基-O-羟基-聚氧乙烯 或聚乙二醇单十二烷基醚；laureth 9，即，每分子平均约9个氧化乙烯的聚 乙二醇单十二烷基醚的混合物；一乙醇胺；壬苯聚醇4，9和10，即，聚乙 二醇一(对-壬基苯基)醚；壬苯聚醇15，即，α-(对-壬基苯基)-ω-羟基十五(氧 化乙烯)；壬苯聚醇30，即，α-(对-壬基苯基)-ω-羟基三十(氧化乙烯)； poloxalene，即，聚乙二醇-聚丙二醇型的非离子聚合物，MW＝约3000； 泊咯沙姆，在上面软膏基质中讨论过；polyoxy 8，40和50硬脂酸酯，即， 聚氧乙烯，α-氢-ω-羟基-；十八烷酸酯；polyoxy 10油基醚，即，聚氧乙 烯，α-[(Z)-9-十八烯基-ω-羟基-；聚山梨酯20，即，脱水山梨糖醇，单十二 烷酸酯，聚氧乙烯；聚山梨酯40，即，脱水山梨糖醇，单十六烷酸酯，聚 氧乙烯；聚山梨酯60，即，脱水山梨糖醇，单十八烷酸酯，聚氧乙烯；聚 山梨酯65，即，脱水山梨糖醇，三个十八烷酸酯，聚氧乙烯；聚山梨酯 80，即，脱水山梨糖醇，单9-癸烯酸酯，聚氧乙烯；聚山梨酯85，即，脱 水山梨糖醇，三-9-十八烯酸酯，聚氧乙烯；十二烷基硫酸钠；脱水山梨糖 醇一月桂酸酯；脱水山梨糖醇一油酸酯；脱水山梨糖醇一棕榈酸酯；脱水 山梨糖醇一硬脂酸酯；脱水山梨糖醇倍半油酸酯；脱水山梨糖醇三油酸 酯；和脱水山梨糖醇三硬脂酸酯。

本发明的药物组合物可以用非常简单的方法制备，这些方法是所属领 域普通技术人员熟知的。当本发明的药物组合物是简单水和/或其它溶剂的 溶液时，整个组合物的多种组分是以任何实际顺序混合，这极大地取决于 便利的因素。那些具有低水溶性但在与水相同共溶剂中具有足够溶解度的 组分，可以全部溶解在该共溶剂中，此后将共溶剂溶液加入到载体的水部 分中，由此使其中的溶质溶解在水中。为了协助这种分散/溶解过程，可以 使用表面活性剂。

当本发明的药物组合物是乳液的形式时，该药物组合物的组分按照下 面通用方法混合在一起。首先将连续水相加热至温度约60-约95℃，优选约 70-约85℃，温度的选择取决于组成水包油乳液的组分的物理和化学性质。 一旦该连续水相达到其选定温度，在此阶段加入的最终组合物组分与水混 合并在高速搅拌下分散在其中。随后，水的温度重新达到其约初始水平， 此后将含有下面阶段的组合物的组分在中速搅拌下加入到该组合物混合物 中且持续混合约5-约60分钟，优选约10-约30分钟，这取决于前两步的组 分。此后，使组合物混合物被动或主动地从约20℃冷却至约55℃，加入在 该阶段的所有组分，此后加入足够量的水达到在完整组合物中其最初预定 的浓度。

按照本发明，药物组合物可以是灭菌可注射制剂的形式，例如灭菌可 注射水或油混悬液。这种混悬液可以按照所属领域的已知技术用适当分散 或湿润剂和助悬剂配制。该无菌可注射制剂也可以是在无毒非肠道可接受 稀释剂或溶剂中的灭菌可注射溶液或混悬液，例如成为在1，3-丁二醇中的 溶液。在可接受载体和可使用的溶剂中有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶 液。此外，灭菌、不挥发性油常常用作溶剂或悬浮介质。鉴于这个目的， 可以使用任何适合的非挥发性油，包括合成一或二甘油酯。脂肪酸，例如 油酸及其甘油酯衍生物用于可注射剂的制备中，天然药学可接受的油也适 宜，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧化乙烯化的衍生物。这些油溶液 或混悬液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如Rh，HCIX或类似醇。

本发明的药物组合物可以经口服以任何口服可接受剂型给药，包括， 但不限于，胶囊，片剂，水混悬液或溶液。在口服使用的片剂的情形中， 常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂例如硬脂酸镁。对于 胶囊形式的口服给药，常用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当需要水 混悬液口服使用时，将活性成分与乳化和助悬剂混合。如果需要，也可以 加入某些甜味剂、矫味剂或着色剂。或者，本发明的药物组合物可以以直 肠给药的栓剂形式给药。这些可以通过该药物与室温下为固体直肠温度下 为液体的适当非刺激性赋形剂混合来制备，由此融化在直肠内释放出药 物。此类物质包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇类。

本发明的药物组合物也可以局部给药，尤其是当治疗的靶位包括通过 局部涂敷容易进入的区域或器官，包括眼、皮肤或下部肠道的疾病。适当 的局部制剂很容易制备用于这些区域和器官。

下部肠道的局部使用可以以上述直肠栓剂，或者适当的灌肠剂进行。 也可以使用局部活性透皮贴剂。

为局部使用，所述药物组合物可以配制为含有悬浮或溶解在一种或多 种载体中的活性成分的适当软膏。本发明化合物局部给药的载体包括，但不 限于，矿物油、液体石蜡、白矿脂、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯化合 物、乳化蜡和水。或者，所述的药物组合物可以配制为含有悬浮或溶解在 一种或多种药学可接受载体中的活性成分的适当洗剂或霜剂。适当载体包 括，但不限于，矿物油、脱水山梨糖醇一硬脂酸酯、聚山梨酯、鲸蜡酯 蜡、硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。

本发明范围内的药物组合物，包括那些其中需要治疗的有效量的包括 本发明化合物在内的活性成分，用于治疗或预防上述PDE4、尤其是PDE4D 活性的调节介导或有关的疾病、障碍和病症，是以适合系统给药的剂型提 供。此类药物组合物将含有所述活性成分以适当的液体形式通过下列方式 给药：(1)注射剂或输注剂，其是动脉内、皮内或透皮、皮下、肌肉内、脊 柱内、鞘内或静脉内给药的，其中所述的活性成分：(a)作为溶质含在溶液 中；(b)含在乳液的不连续相中，或注射或输注时可转化的反相乳液的不连 续相中，该乳液含有适当的乳化剂；或(c)作为悬浮固体含在混悬液中成为 胶体或微粒形式，该混悬液含有适当的助悬剂；(2)作为储库注射或输注到 适当机体组织或腔体内，其中该组合物使该活性成分储存且此后延迟释 放、缓释和/或控释放该活性成分达到系统性分布；(3)该药物组合物以适当 固体形式滴注、吸入或吹入到适当机体组织或腔体内，其中所述的活性成 分：(a)含在提供该活性成分延迟、缓慢和/或控制释放的固体植入组合物 中；(b)含在吸入到肺内的微粒组合物中；或(c)含在吹入适当机体组织或腔 体内的微粒组合物中，其中该组合物选择性地提供该活性成分的延迟、缓 慢和/或控制释放；或(4)该药物组合物以适合该活性成分口服给药的固体或 液体形式摄取，其中所述的活性成分含在固体剂型中；或(b)含在液体剂型 中。

上述药物组合物的具体剂型包括(1)作为一种特定植入物的栓剂，含有 室温下为固体但在体温下融化的基质，缓慢释放活性成分同时它们浸渗到 机体的周围组织内，其中该活性成分被吸收和转运达到系统性给药；(2)固 体口服剂型选自(a)延迟释放的口服片剂、胶囊、囊形片(caplet)、锭剂、糖 锭和复合微粒剂；(b)肠溶包衣片和胶囊，其防止在胃内释放和吸收以实现 在远离被治疗患者胃端给药；(c)缓释口服片剂、胶囊和微粒剂，其提供活 性成分以控制方式在长达24小时内的系统性给药；(d)快速溶解片；(e)微囊 溶液；(f)口服糊剂；(g)掺混或被掺混在被治疗患者的食物中的颗粒剂；和 (h)液体口服剂型，选自溶液、混悬液、乳液、反相乳液(invers emulsion)、 酏剂、浸膏剂、酊剂和浓缩液。

本发明范围内的药物组合物，包括那些其中需要的治疗有效量的包括 本发明化合物在内的活性成分，用于治疗或预防上述PDE4、尤其是PDE4D 活性的调节介导或有关的疾病、障碍和病症，是以适合局部施用给被治疗 患者的剂型提供，其中该药物组合物含有所述的活性成分，其以适当的液 体形式通过下列方式给药：(1)注射或输注到局部位点，该位点位于动脉 内、关节内、软骨内、肋内、囊内、皮内或透皮、束内、韧带内、髓内、 肌肉内、鼻尼、神经内、眼内(即眼部给药)、骨内、骨盆内、心包内、脊柱 内、胸骨内、滑膜内、跗骨内或鞘内；包括使所述活性成分延迟释放、控 释和/或缓释进入所述局部位点的组分；其中活性成分含在：(a)作为溶质含 在溶液中；(b)含在乳液的不连续相内，或注射或输注时可转化的反相乳液 的不连续相中，该乳液含有适当乳化剂；或(c)作为悬浮固体含在混悬液中 成为胶体或微粒形式，该混悬液含有适当助悬剂；或(2)作为储库注射或输 注该活性成分到局部位点；其中该组合物使该活性成分储存且此后延迟释 放、缓释和/或控释放该活性成分进入局部位点，并且其中该组合物还含有 确保该组合物具有预定局部活性且没有系统性转换活性的组分；或者其中 该组合物含有所述的活性成分以适当固体形式通过下列方式传输该抑制 剂；(3)滴注、吸入或吹入到所述局部位点，其中该活性成分含在：(a)植入 所述局部位点的固体植入物组合物内，该组合物选择性地提供该活性成分 延迟、缓慢和/或控制释放；(b)吸入到局部位点(包括肺)内的微粒组合物 中；或(c)吹入局部位点内的微粒组合物中，其中该组合物含有确保该活性 成分具有预定局部活性同时没有显著系统性转移活性的组分，并且选择性 地提供该活性成分的延迟、缓慢和/或控制释放到局部位点。为了眼部使 用，该药物组合物可以在等渗、pH调整的灭菌盐水中配制为微粉悬浮液， 或优选成为存在于等渗、pH调整的灭菌盐水中的溶液，含有或不含有防腐 剂例如洁尔灭。或者，为了眼部使用，该药物组合物可以在软膏例如矿脂 中配制。

本发明的药物组合物也可以利用雾化器、干粉吸入器或测量剂量吸入 器通过鼻气雾剂或吸入给药。此类组合物按照药剂领域的公知技术制备且 可以制备成盐水溶液，利用苄醇或其它适当防腐剂、提高生物利用度的吸 收促进剂、氢氟烃类和/或其它常规增溶剂或分散剂。

如上所述，本发明的式(1.0.0)的活性成分可以作为药物组合物以适当液 体形式通过注射或输注系统性给予被治疗患者。在患者的机体内存在许多 位点和器官系统，它们允许适当配制的药物组合物，当经注射或输注时， 渗透到被治疗患者的全身和所有器官系统。注射是强制的药物组合物的单 剂量给药，通常利用注射器进行，注入到所涉及的组织。注射的最常见类 型是肌肉内、静脉内和皮下。相反，输注是药物组合物逐渐引入到所涉及 的组织内。输注的最常见类型是静脉内。其它类型的注射或输注包括动脉 内、皮内或透皮(包括皮下)或脊柱内，尤其是鞘内。在这些液体药物组合物 中，活性成分可以作为溶质含在溶液中。这是最常见和最优选类型的此类 组合物，但需要活性成分是具有合理良好水溶性的盐形式。水(或盐水)是此 类组合物的最优选溶剂。有时可以使用过饱和溶液，但它们存在稳定性问 题，使它们不适用于每天使用。

如果无法获得式(1.0.0)的一些化合物的具有必要程度的水溶解度的形 式，因为有时可能发生，所属领域技术人员可以制备乳液，它是一种液体 的小球，即不连续或内相，在整个第二液体，即连续或外相中的分散体， 同时它们是不能混合的。通过使用药学可接受的乳化剂使两种液体保持乳 化状态。由此，如果活性成分是水溶性油，它可以以不连续相的乳液给 药。另外当活性成分是不溶于水但可以溶解在与水不混溶的溶剂中时，可 以采用乳液。虽然活性成分最常用在不连续相或内相，其称作水包油乳 液，但它也可以用在反相乳液的不连续或内相，该乳液常常称作油包水乳 液。其中活性成分溶于水并作为简单水溶液给药。然而，反相乳液在注射 或输注时逆转到含水介质例如血液中，并且提供使活性成分在该含水介质 中具有比在使用水溶液时更快速和有效的分散作用的优点。利用该领域熟 知的适当的、药学可接受的乳化剂可以制备反相乳液。当活性成分具有有 限的水溶性时，也可以作为悬浮固体以胶体或微粒形式在混悬液中给药， 该混悬液利用适当的、药学可接受的助悬剂制备。含有活性成分的悬浮固 体也可以配制为延迟释放、缓释和/或控释组合物。

虽然系统性给药最经常通过注射或输注液体来进行，但许多情况中这 是不利的或者必须要求活性成分作为固体给药。固体的系统性给药通过滴 注、吸入或吹入以适当固体形式含有活性成分的药物组合物来实现。活性 成分的滴注可能需要将固体植入组合物安放在适当的机体组织或腔体内。 植入物可以含有生物相容性和可生物侵蚀物质的基质，固体活性成分的微 粒分散在其中，或者，其中可以捕获液体活性成分的小球或孤立细胞。理 想地，基质被机体分解和完全吸收。基质的组合物也优选能够在长时间 内，例如数月内，提供活性成分的控释、缓释和/或延迟释放。

术语＂植入物＂最常代表含有活性成分的固体药物组合物，而术语＂储库＂ 通常意味着含有活性成分的液体药物组合物，活性成分沉积在任何适当的 机体组织或腔体内形成贮药库或池，它们缓慢移动到周围组织和器官并且 最终变为系统性分布。然而，现有技术中不总是严格依附这些区别，所 以，考虑本发明的范围内包括液体植入物和固体储库，并且甚至是混合的 固体和液体形式。栓剂可以考虑作为一种植入物，因为它们含有室温下为 固体但在患者体温下融化的基质，缓慢释放活性成分由此它们浸渗到患者 机体的周围组织内，在那里活性成分被吸收且转运实现系统性给药。

系统性给药也可以通过吸入或吹入粉末，即含有活性成分的微粒组合 物来完成。例如，粉末形式的活性成分可以用使微粒制剂雾化的常规装置 吸入到肺内。活性成分以微粒制剂形式也可以通过吹入给药，即通过简单 撒布或使用雾化微粒制剂的常规装置吹出或分散在适当机体组织或腔体 内。这些微粒组合物也可以按照公知原理和已知材料配制为提供使活性成 分的延迟释放、缓释和/或控制。

可以使用本发明活性成分的系统性给药的其它方式或者是液体或者是 固体形式，包括透皮、鼻内和经眼途径。特别是，按照公知给药技术制备 的透皮贴剂可以制备并敷在被治疗患者的皮肤，此后活性成分由于其配制 溶解度特性迁移透过表皮并进入患者皮肤的真皮层，在那里被摄取成为患 者全身循环的组成部分，最终在所需的长时间内提供活性成分的系统性分 布。还包括植入物，它们安放在皮肤的表皮层下，即在被治疗患者的皮肤 的表皮和真皮之间。此类植入物按照公知原理和给药技术中常用的材料配 制，并且可以配制为提供活性成分的控释、缓释和/或延迟释放进入到患者 的全身循环中。这样的表皮下植入物产生与透皮贴剂相同的安装条件和给 药效率，但不会被对象降解、损伤或由于与患者皮肤顶层接触意外除去的 限制。

在含有式(1.0.0)的活性成分的药物组合物的上述描述中，对于所述的药 物组合物使用了等同含义的短语：＂给予＂、＂给药”、＂施用＂和＂使用＂。在此 使用的这些短语是指通过在此所述的任何给药途径给需要治疗的患者提供 本发明的药物组合物，其中所述的活性成分是式(1.0.0)的化合物或其前药、 衍生物或代谢产物，它们有效治疗该患者的由PDE4、尤其是PDE4D活性的 调节介导或有关的疾病、障碍或病症。本发明的范围内包括任何其它化合 物，它们在施用给患者时，能够直接或间接提供式(1.0.0)的化合物。此类化 合物被认为是前药，并且许多现成方法可以用来制备式(1.0.0)的化合物的前 药形式。

有效治疗或预防由PDE4、尤其是PDE4D活性调节介导或有关的疾病、 障碍或病症的式(1.0.0)的化合物的剂量或给药速率，依赖于多种因素，例如 抑制剂的性质、患者大小、治疗目标、被治疗病理的本质、使用的具体药 物组合物，和主治医师的观察结果和结论。

例如，当剂型是口服如片剂或胶囊时，式(1.0.0)的化合物的适当剂量水 平在约0.1μg/kg-约50.0mg/kg体重/天，优选约5.0μg/kg-约5.0mg/kg体重/ 天，更优选约10.0μg/kg-约1.0mg/kg体重/天，并且最优选在20.0μg/kg-约 0.5mg/kg体重/天之间的活性成分。

当剂型是局部给药到支气管和肺时，例如，通过粉末吸入器或雾化器 的装置，式(1.0.0)的化合物的适当剂量水平在约0.001μg/kg-约10.0mg/kg体 重/天，优选约0.5μg/kg-约0.5mg/kg体重/天之间，更优选约1.0μg/kg-约 0.1mg/kg体重/天，并且最优选在约2.0μg/kg-约0.05mg/kg体重/天之间的活性 成分。

使用10kg和100kg的代表性体重来举例说明每天雾化的局部剂量的范 围，它可能按照上述内容使用，式(1.0.0)的化合物合适剂量水平约1.0- 10.0μg和500.0-5000.0mg/天之间，优选在约5.0-50.0μg和5.0-50.0mg/天之 间，更优选在约100.0-1000.0μg和10.0-100.0mg/天之间，并且最优选在 200.0-2000.0μg和约5.0-50.0mg/天之间的含式(1.0.0)的化合物的活性成分。 这些剂量范围代表每天对于指定患者的活性成分的总剂量。每天的给药次 数应依赖于药理学和药代动力学因素，如活性成分的半衰期，它们反映出 其分解代谢和清除的速率，以及该活性成分达到需要这种治疗功效的患者 中的最小和最佳血浆或其它体液水平。

在决定每天给药次数和活性成分每次给药的量时也必需考虑许多其它 因素。重要的所述其它因素是被治疗患者的个体反应。因此，例如，当用 所述的活性成分治疗或预防哮喘，并且经气雾吸入到肺内局部给药时，用 分配装置的acuation(即吸入器的喷射)构成的1-4个剂量，应每天给药，各剂 量含有约50.0μg-约10.0mg的活性成分。

发明详述

11.0制备例和实施例

下面是多种制备例的描述，通过这些制备例制得用于制备具体式(1.0.0) 的化合物所用的中间体。此后是多个说明制备具体式(1.0.0)的化合物的实施 例。这些制备例和实施例进一步举例说明本发明的化合物和方法，所属领 域技术人员按照这些方法可以很容易地制备。技术人员应懂得许多可以利 用的其他适当方法，以及下列方法的可接受变化方式。

下面的说明目的在于举例说明本发明但不以任何方式对本发明的范围 起限定、表达或暗示作用。所附权利要求的目的是限定本发明，表示其预 期范围，并且指出其特征。

在下列制备例中，制备的化合物的分析特性是通过质谱分析由 GCMS、AMPI、APCI或热雾化法测定。所有的1H NMR谱是在400MHz 仪器上进行。

制备例1

式(9.0.1)的4′-甲酰基-联苯-3-甲酸甲酯：

将2.0g(9.3.mmol.)3-溴苯甲酸甲酯、1.5g(10.2mmol.)4-甲酰基本硼酸 和537mg(0.47mmol.)四(三苯基膦)-钯在14mL(27.9mmol.)2M Na2CO3和15 mL二甲氧基乙烷中的混合物在80℃下加热4小时。将该混合物倾入水中 并用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，随后依次用1N NaOH、1N HCl、水、盐水洗涤，进而干燥(MgSO4)和真空浓缩得到油状物。用硅胶色 谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶5)洗脱，得到1.6g 4-甲酰基-联苯-3-甲酸甲 酯，其为油状物。

MS(m/z)：240(M+，100).

制备例2

式(9.0.2)的3′-氟-4′-甲酰基-联苯-3-甲酸甲酯：

将2.0g(9.85mmol.)4-溴-2-氟苯甲醛、2.8g(10.8mmol.)二(频哪酸根 (pinacolato)二硼、2.9g(29.6mmol.)乙酸钾和216mg(0.3mmol.)二(二苯基膦 基)二茂铁合钯二氯化物在60mL二甲基甲酰胺中的混合物在80℃下加热4 小时。使该混合物冷却并加入4.2g(19.7mmol.)3-溴苯甲酸甲酯和216 mg(0.3mmol.)二(二苯基膦基)二茂铁合钯二氯化物且将该混合物在80℃下 加热18小时。将该混合物倾入水中且用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取 液，随后依次用1N NaOH、1N HCl、水、盐水洗涤，进而干燥(MgSO4)和 真空浓缩得到油状物。用硅胶色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶5)洗脱，得到 1.4g 3′-氟-4′-甲酰基-联苯-3-甲酸甲酯，其为油状物。

MS(m/z)：258(M+，100).

制备例3

式(9.0.3)的4′-羟基甲基-联苯-3-甲酸甲酯：

向1.56g(6.5mmol.)4-甲酰基-联苯-3-甲酸甲酯在30mL甲醇中的起始 混合物中0℃下加入307mg(8.1mmol.)硼氢化钠。该混合物在0℃下搅拌1 小时，随后用饱和氯化铵溶液终止。将该混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃 取。合并乙酸乙酯萃取液，依次用水、盐水洗涤随后干燥(MgSO4)并真空浓 缩得到油状物。用硅胶色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶5)洗脱，得到1.5g 4′- 羟基甲基-联苯-3-甲酸甲酯，其为油状物。

1H-NMR(CDCl3)δ 8.3(dd，1H，J＝2，3Hz)，8.0(ddd，1H，J＝1，3，8Hz)7.8(m， 1H)，7.6(ddd，2H，J＝2，4，8Hz)，7.5(m，3H)，4.7(d，2H，J＝6Hz)，3.9(s，3H)。

制备例4

式(9.0.4)的3′-氟-4′-羟基甲基-联苯-3-甲酸甲酯：

该化合物由3′-氟-4′-甲酰基-联苯-3-甲酸甲酯以类似于制备例3的方法 制备。

制备例5

式(9.0.5)的4′-[1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基]-联苯-3-甲酸甲 酯：

向1.4g(5.8mmol.)4′-羟基甲基-联苯-3-甲酸甲酯、1.0g(6.9mmol.)苯邻 二甲酰亚胺和1.8g(6.9mmol.)三苯基膦在25mL四氢呋喃中的起始混合物 中在0℃下加入1.2ml(7.5mmol.)偶氮二甲酸二乙酯。使该混合物升至室温 并搅拌18小时。将该混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃 取液，此后依次用1N NaOH、1N HCl、水、盐水洗涤，随后干燥(MgSO4) 和真空浓缩得到固体。用乙醚研制得到3.0g 4′-[1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲 哚-2-基甲基]-联苯-3-甲酸甲酯，其为固体。

MS(m/z)：371(M+，100)。

制备例6

式(9.0.6)的4′-[1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基]-3′-氟-联苯-3-甲酸 甲酯：

该化合物是由3′-氟-4′-羟基甲基-联苯-3-甲酸甲酯以类似于实施例5的 方法制备。

MS(m/z)：389(M+，100)。

制备例7

式(9.0.7)的4′氨基-甲基-3′-氟-联苯-3-甲酸甲酯：

向832mg(2.14mmol.)4′-[1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基]-3′-氟- 联苯-3-甲酸甲酯在20ml甲醇和10ml四氢呋喃中的起始混合物内室温下加 入0.2ml(6.42mmol.)水合肼。将该混合物搅拌18小时，并且过滤所得的沉 淀。真空浓缩减小滤液的体积并倾入0.5N HCl中和用乙醚洗涤。水萃取液 用6N NaOH调至碱性pH 10，此后用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取 液，依次用水、盐水洗涤，随后干燥(MgSO4)和真空浓缩得到400mg 4′-氨 基甲基-3′-氟-联苯-3-甲酸甲酯，其为油状物。

MS(m/z)：258(M+，100)。

制备例8

式(9.0.8)的4′-氨基甲基-联苯-3-甲酸甲酯：

该化合物是由4′-[1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基]-联苯-3-甲酸甲 酯以类似于制备例7的方法制备。

MS(m/z)：241(M+，60)，240(100)。

制备例9

式(9.0.9)的4′[[[2-[4-氟苯氧基]-吡啶-3-羰基]氨基-]-甲基]-联苯-3-甲酸甲 酯.

向290mg(1.24mmol.)2-[4-氟-苯氧基]-烟酸、300mg(1.24mmol.)4′-氨 基-甲基-联苯-3-甲酸甲酯和184mg(1.36mmol.)1-羟基苯并三唑水合物在 10mL二甲基甲酰胺中的搅拌溶液内在室温下加入285mg(1.49mmol.)1-[3- [二甲基氨基]丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。室温下搅拌该混合物18小时， 随后倾入水中并用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，依次用1N NaOH、水、盐水洗涤，随后干燥(MgSO4)和真空浓缩得到油状物。用硅胶 色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，得到310mg 4′-[[[2-[4-氟苯氧基]-吡 啶-3-羰基]氨基-]-甲基]-联苯-3-甲酸甲酯，其为油状物。

1H-NMR(CDCI3)：δ8.6(dd，1H，J＝2，8Hz)，8.2(m，3H)，8.0(ddd，1H，J＝1，3， 8Hz)，7.7(dd，1H，J＝1，3，8Hz)，7.6(dd，2H，J＝2，6Hz)，7.4(m，3H)，7.2(m，1H)， 7.1(d，4H，J＝7Hz)，3.9(s，3H)。

制备例10

式(9.0.10)的4′-[[[2-苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基氧基]-吡啶-3-羰基]氨 基-]-甲基]-联苯-3-甲酸甲酯：

该化合物由2-[苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基氧基]-烟酸和4′-氨基-甲基- 联苯-3-甲酸甲酯以类似于制备例9的方法制备。

MS(m/z)：483(M+，100)。

制备例11

式(9.0.11)的4′-[[[2-苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基氧基]-吡啶-3-羰基]氨 基-]-甲基]-3′-氟-联苯-3-甲酸甲酯：

该化合物由2-[苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基氧基]-烟酸和4′-氨基-甲基- 3′-氟-联苯-3-甲酸甲酯以类似于制备例9的方法制备。

MS(m/z)：501(M+，100)。

制备例12

式(9.0.12)的4′-[[[2-[3-氰基-苯氧基]-吡啶-3-羰基]氨基-]-甲基]-3′-氟-联 苯-3-甲酸甲酯：

该化合物由2-[3-氰基-苯氧基]-烟酸和4′-氨基甲基-3′-氟-联苯-3-甲酸甲 酯以类似于制备例9的方法制备。

MS(m/z)：482(M+)，100)。

实施例1

式(8.5.1)的4′-[[[2-[4-氟苯氧基]-吡啶-3-羰基]氨基]-甲基]-联苯-3-甲酸：

将300mg(0.66mmol.)4′-[[[2-[4-氟苯氧基]-吡啶-3-羰基]氨基]-甲基]-联 苯-3-甲酸甲酯和1.6mL 1.0N NaOH在10mL叔丁醇和3mL水中的混合物 回流4小时。将该混合物倾入水中，用2N HCl酸化至pH1，随后用乙酸 乙酯萃取。合并萃取的乙酸乙酯，依次用水、盐水洗涤，随后干燥(MgSO4) 和浓缩得到油状物。用硅胶色谱分离，用甲醇/二氯甲烷(1∶40)洗脱，得到泡 沫状物。由乙酸乙酯/己烷重结晶得到151mg 4′-[[[2-[4-氟苯氧基]-吡啶-3-羰 基]氨基-]-甲基]-联苯-3-甲酸，其为固体，mp 184-6℃。

元素分析，C26H19N2O4F的计算值：C，70.58；H，4.33；N，6.33。实测 值：C，70.06；H，4.25；N，6.25。

实施例2

式(8.5.2))的4′-[[[2-苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基氧基]-吡啶-3-羰基]氨 基]-甲基]-联苯-3-甲酸：

该化合物由4′-[[[2-苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基氧基]-吡啶-3-羰基]氨 基]-甲基]-联苯-3-甲酸甲酯以类似于实施例1的方法制备，mp175-7℃。

元素分析，C27H20N2O6的计算值：C，69.23；H，4.30；N，5.98。实测 值：C，69.60；H，4.59；N，5.99。

实施例3

式(8.5.3))的4′-[[[2-苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基氧基]-吡啶-3-羰基]氨 基]-甲基]-3′-氟-联苯-3-甲酸：

该化合物由4′-[[[2-苯并[1，3]二氧杂环戊烷-5-基氧基]-吡啶-3-羰基]氨基]- 甲基]-3′-氟-联苯-3-甲酸甲酯以类似于实施例1的方法制备，mp 190-2℃。

元素分析，C27H19N2O6F的计算值：C，66.67；H，3.94；N，5.76。实测 值：C，66.68；H，4.02；N，5.95。

实施例4

式(8.5.4)的4′-[[[2-[3-氰基-苯氧基]-吡啶-3-羰基]氨基]-甲基]-联苯-3′-氟- 联苯-3-甲酸：

336mg(0.7mmol.)4′-[[[2-[3-氰基-苯氧基]-吡啶-3-羰基]氨基]-甲基]-3′- 氟-联苯-3-甲酸甲酯和0.8mL(0.8mmol.)1.0N LiOH在20mL四氢呋喃和2 mL水中的混合物在室温下搅拌18小时。将该混合物倾入水中，用1N HCl酸化至pH1，随后用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，依次用水、盐 水洗涤，随后干燥(MgSO4)和真空浓缩得到固体。用硅胶色谱分离，用甲醇 /二氯甲烷(1∶20)洗脱，得到固体。由乙酸乙酯/己烷重结晶得到280mg 4′- [[[2-[3-氰基-苯氧基]-吡啶-3-羰基]氨基]-甲基]-3′-氟-联苯-3-甲酸，其为固 体，mp200-2℃。

元素分析，C27H18N3O4F的计算值：C，69.38；H，3.88；N，8.99。实测 值：C，68.44；H，3.97；N，8.91。